CN100408576C - 取代的3-氰基-[1.7],[1.5]和[1.8]-二氮杂萘酪氨酸激酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了具有结构(a)的式(I)化合物，其中A″是选自a，b，c的二价基团，该化合物可用作蛋白质酪氨酸激酶的抑制剂。
Description
发明背景
本发明涉及某些取代的3-氰基-[1.7]，[1.5]和[1.8]-二氮杂萘化合物及其药学上可接受的盐。本发明的化合物抑制某些生长因子受体蛋白酪氨酸激酶(PTK)和其它蛋白激酶的作用，从而抑制某些细胞类型的异常生长。因此，本发明的化合物可用来治疗由这些PTK失控而引起的某些疾病。本发明的化合物是抗癌药物，可用来治疗哺乳动物癌症。另外，本发明的化合物可用来治疗哺乳动物多囊肾疾病和结肠息肉。本发明还涉及所述3-氰基-[1.7]，[1.5]和[1.8]-二氮杂萘的生产，它们用来治疗癌症和多囊肾疾病的用途，以及含有所述化合物的药物制剂。
蛋白酪氨酸激酶是一类催化磷酸基团从ATP转移到蛋白底物上的酪氨酸残基的酶。蛋白酪氨酸激酶显然在正常细胞生长中起一定作用。许多生长因子受体蛋白起酪氨酸激酶的作用，并通过该过程来影响信号转导。生长因子与这些受体相互作用是细胞生长正常调节中所需的行为。然而，在某些条件下，由于突变或过度表达，这些受体变得失控，结果细胞增殖不受控制，导致肿瘤生长，最终变成称为癌症的疾病[WilksA.F.，Adv.Cancer.Res.，60，43(1993)和Parsons，J.T.；Parsons，S.J.Important Advances inOncology，DeVita V.T.编，J.B.Lippincott Co.，Phila.，3(1993)]。在已经鉴定的生长因子受体激酶及其原癌基因中，本发明化合物的目标是表皮生长因子受体激酶(EGF-R激酶，erbB癌基因的蛋白产物)以及erbB-2(也称为neu或HER2)癌基因产生的产物。由于磷酸化行为是细胞发生分裂所必需的信号，且由于过度表达的或突变的激酶与癌症有关，因此该行为的抑制剂(蛋白酪氨酸激酶抑制剂)在治疗癌症和以细胞生长失控或异常为特征的其它疾病方面具有治疗价值。例如，erbB-2癌基因的受体激酶产物过度表达与人乳房和卵巢癌有关[Slamon，D.J.，等人，Science，244，707(1989)和Science，235，1146(1987)]。EGF-R激酶的失控与表皮样肿瘤[Reiss，M.等人，Cancer Res.，51，6254(1991)]、乳房肿瘤[Macias，A.，等人，Anticancer Res.，7，459(1987)]和其它主要器官涉及的肿瘤[Gullick，W.J.，Brit.Med Bull.，47，87(1991)]有关。由于失控的受体激酶在癌症发病中起重要作用，最近许多研究已经开发出特异性PTK抑制剂作为潜在的抗癌治疗药物[最近的一些综述：Burke.T.R.，Durgs Future，17，119(1992)和Chang，C.J.；Geahlen，R.L.，J.Nat.Prod.，55，1529(1992)]。本发明化合物抑制EGF-R的激酶活性，因此可用来治疗某些疾病状况，如至少部分由该受体失控引起的癌症。本发明化合物还可用来治疗和预防某些癌前状况，如至少部分由该受体失控而引起的结肠息肉。
还知道EGF受体失控是称为多囊肾疾病的疾病中上皮囊肿生长的一个因素[DuJ.，Wilson P.D.，Amer.J.Physiol.269(2 Pt 1)，487(1995)；Nauta J.等人，PediatricResearch，37(6)，755(1995)；Gattone V.H.等人，Developmental.Biology，169(2)，504(1995)；Wilson P.D.，等人，Eur.J.Cell.Biol.，61(1)，131，(1993)]。本发明化合物抑制EGF受体的催化功能，因此可用来治疗该疾病。
促分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)途径是从生长因子到细胞胞核的细胞信号转导级联的主要途径。该途径涉及两个水平的激酶：MAP激酶激酶(MAPKK)及其底物MAP激酶(MAPK)。MAP激酶家族有不同的同工型。(综述参见Rony Seger和EdwinG.Krebs，FASEB，第9卷，726，1995年6月)。本发明化合物能抑制这些激酶中的两种的作用：它们是MEK(MAP激酶激酶)及其底物ERK(MAP激酶)。MEK是通过上游激酶(如raf家族成员)在两个丝氨酸残基上磷酸化而激活的。激活后，MEK催化ERK的苏氨酸和酪氨酸残基的磷酸化。然后，激活的ERK使胞核中的转录因子如fos和jun或具有PXT/SP序列的其它细胞靶标磷酸化并激活。ERK，p42MAPK发现是细胞增殖和分化所必需的。已经发现MEK或ERK的过度表达和/或过度激活与各种人癌症有关(例如，Vimala S.Sivaraman，Hsien-yu Wang，Gerard J.Nuovo和Craig C.Malbon，J.Clin.Invest.99卷，No.7，1997年4月)。已经证实，MEK的抑制防止了细胞中ERK的激活以及随后细胞中ERK底物的激活，从而导致细胞生长刺激受抑制，ras转化细胞的表型逆转(David T.Dudley，Long Pang，Stuart J.Decker，Alexander J.Bridges，和Alan R.Saltiel，PNAS，92卷，7686，1995年8月)。如下所示，由于本发明化合物能抑制MEK和ERK的偶联反应，因此它们可用来治疗以细胞增殖不受控制为特征的并且至少部分依赖于MAPK途径的疾病，如癌症。
上皮细胞激酶(ECK)是属于EPH(产生促红细胞生成素的肝细胞瘤)家族的受体蛋白酪氨酸激酶(RPTK)。尽管开始时它被鉴定为上皮谱系特异性酪氨酸激酶，但随后ECK显示出表达在血管内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞上。ECK是I型跨膜糖蛋白，其胞外配体结合结构域由富含半胱氨酸区域和随后的三个纤连蛋白III型重复区域组成。ECK的胞内结构域具有酪氨酸激酶催化结构域，该结构域启动反映ECK功能的信号转导级联。ECK结合其反受体(Eph-相关激酶的配体LERK-1)并随后被其激活，该配体是易被促炎性细胞因子如IL-1或TNF以谱系非限制性方式诱导的立即早期反应基因产物。可溶的LERK-1已在角膜血管生成的鼠模型中表明能部分通过刺激ECK来刺激血管生成。与其正常的对应物不同，各种谱系的肿瘤细胞组成型地表达LERK-1，而且该表达能通过缺氧和促炎性细胞因子来进一步上调。这些肿瘤细胞有许多还以高于其正常对应物的水平表达ECK，从而为经过ECK:LERK-1相互作用的自分泌刺激创造机会。ECK和LERK-1表达增加和黑色素瘤从非侵入性水平相生长转化成非常具侵入性的纵向生长的转移性黑色素瘤有关。总之，ECK:LERK-1相互作用被认为通过其促进肿瘤生长和血管生成的作用来促进肿瘤生长。因此，抑制通过其与LERK-1结合并交联诱导的介导信号级联的ECK酪氨酸激酶活性可能对癌症、炎性疾病和增殖过度的失调有治疗效果。如下所述，本发明化合物抑制了ECK的酪氨酸激酶活性，因此可用于治疗上述失调。
大多数实体肿瘤的生长依赖于涉及血管内皮细胞的激活、增殖和迁移及其随后分化成毛细血管的血管生成。肿瘤的血管生成化使它们能获得血液携带的氧和营养物，还为它们提供足够的灌流。因此，不仅在癌症中，而且在诸如类风湿性关节炎、牛皮癣、糖尿病视网膜病、与年龄有关的黄斑变性等慢性病中，抑制血管生成都是一种重要的治疗策略。肿瘤细胞产生了许多血管生成分子。血管内皮生长因子(VEGF)是一种这样的血管生成因子。VEGF是PDGF家族中均二聚体以二硫键连接的成员，它是内皮细胞特异性促分裂原，已知它能使受累组织中的血管内皮渗透性大大增加。VEGF还是内皮细胞防止衰老的存活因子。体内几乎所有带核组织都具有响应包括缺氧、葡萄糖缺乏、高级糖化产物、炎性细胞因子等各种刺激而表达VEGF的能力。VEGF促进生长的血管生成作用主要由其信号转导受体-含有激酶插入结构域的受体(KDR)介导。在大多数内皮细胞上，KDR的表达水平很低；然而，用血管生成剂激活会导致内皮细胞上的KDR水平显著上调。大多数血管生成的血管表达高水平的KDR。KDR是具有胞外VEGF-结合结构域的受体蛋白酪氨酸激酶，它由7个免疫球蛋白样结构域和一个含有催化性酪氨酸激酶结构域的胞质结构域(这两个结构域被激酶插入区隔开)组成。与VEGF的结合使得KDR二聚化，结果导致其自磷酸化并开始信号级联。KDR的酪氨酸激酶活性是作为VEGF受体介导其功能作用所必需的。通过抑制KDR的催化活性来抑制KDR介导的功能作用被认为是治疗依赖于血管生成的疾病状态(包括癌症)中重要的治疗策略。如下所述，本发明化合物抑制KDR的酪氨酸激酶活性，因此可用来治疗上述疾病状况。
胞质蛋白酪氨酸激酶Src家族由参与各个信号传导途径的至少8个成员组成(Schwartzberg，P.L.，Oncogene 17：1463-1468，1998)。该酪氨酸激酶家族的原型成员是p60src(Src)。Src参与许多细胞类型的增殖和迁移应答。在有限的研究中，发现Src活性在乳房、结肠(约90％)、胰(大于90％)和肝(大于90％)肿瘤中升高。大大增加的Src活性也与肿瘤转移(大于90％)和差的预后有关。反义Src信使阻止裸鼠结肠肿瘤细胞的生长(Staley等人，Cell Growth&Differentiation.8(3)：269-74，1997)，暗示Src抑制剂应能减缓肿瘤生长。除了其在细胞增殖中有作用外，Src还在应激应答(包括缺氧应激)途径中起作用，结肠肿瘤细胞表达反义Src信使的裸鼠研究具有减少的血管化(Ellis，等人，J.Biol.Chem.，273(2)：1052-7，1998)，这暗示Src抑制剂将是抗血管生成的，以及抗增殖的。本发明化合物抑制Src激酶，因此可用于治疗至少部分依靠Src激酶失控的疾病状况。
除上述用途外，本发明的一些化合物还可用来制备本发明的其它化合物。
本发明化合物是某些取代的3-氰基-[1.7]，[1.5]和[1.8]-二氮杂萘。在本专利申请的整个篇幅中，二氮杂萘环系统将以下式所示进行标号；
一些3-氰基-喹啉衍生物是酪氨酸激酶抑制剂，这在WO-9843960中有所描述。专利US-5780482和申请WO-9500511描述了一些稠合的4-氨基吡啶化合物具有抗风湿病活性，且在3位可以有氰基。申请WO-9813350描述了一些二氮杂萘是VEGF的抑制剂，但是这些抑制剂没有重要的3-氰基取代基。
某些喹唑啉衍生物已知是蛋白酪氨酸激酶抑制剂。申请EP-520722描述了5位至8位含有简单取代基如氯、三氟甲基或硝基的4-苯胺基喹唑啉。申请EP-566226和US-5616582是类似的，但是5-8位允许有种类更多得多的取代基。申请WO-9609294描述了5-8位具有相似取代基、且4-位具有一些多环系统组成的取代基的化合物。一些简单取代的喹唑啉在申请WO-9524190，WO-9521613和WO-9515758中有所描述。申请EP-602851(US-5580870)和WO-9523141覆盖了相似的喹唑啉衍生物，其中与4位相连的芳基可以是各种杂环结构。申请EP-635498和US-5475001描述了6位有烯酰基氨基和炔酰基氨基、7位有卤原子的某些喹唑啉衍生物。申请WO-9519774和WO-9823613描述了喹唑啉5-8位的一个或多个碳原子能被杂原子取代从而产生各种双环系统的化合物，其中左手环是5和6元杂环；另外，左手环上允许有各种取代基。申请EP-682027-A1描述了PTK的某些吡咯并嘧啶抑制剂。申请WO-9519970描述了喹唑啉基础结构的左手芳环被各种不同的杂环代替的化合物，从而使得到的抑制剂是三环化合物。
发明描述
本发明提供了式1化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X是3-7个碳原子的环烷基，它可被一个或多个1-6个碳原子的烷基任选取代；或
X是吡啶基、嘧啶基或苯基；或
X是8-12个原子的双环芳基或双环杂芳环系统，其中双环杂芳环含有1-4个选自N，O和S的杂原子；其中双环芳基或双环杂芳环可被选自下列的取代基任选地单、双、三或四取代：卤素、氧代、硫代、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲基巯基和苯甲酰氨基；或
X是基团
E是吡啶基、嘧啶基或苯基；
T取代在E的碳上，它是
-NH(CH2)m-，-O(CH2)m-，-S(CH2)m-，-NR(CH2)m-，-(CH2)m-
-(CH2)mNH-，-(CH2)mO-，-(CH2)mS-，或-(CH2)mNR-；
L是苯基；或
L是5或6元杂芳环，其中杂芳环含有选自N，O和S的1-3个杂原子；其中杂芳环可被选自下列的取代基任选地单或二取代：卤素、氧代、硫代、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲基巯基和苯甲酰氨基；
吡啶基、嘧啶基或苯基分别是吡啶基、嘧啶基或苯基，它们可被选自下列的取代基任选地单、二或三取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟烷基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯甲酰基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、3-8个碳原子的烯酰基氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基、2-7个碳原子的羧基烷基、3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、1-5个碳原子的氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9个碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10个碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巯基、甲基巯基和苯甲酰氨基；
Z是-NH-，-O-，-S-或-NR-；
R是1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的烷羰基；
A″是选自下列的二价基团：
G1，G2，G3和G4各自独立为：氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、2-6个碳原子的链烯氧基、2-6个碳原子的炔氧基、羟甲基、卤甲基、2-6个碳原子的烷酰氧基、3-8个碳原子的链烯酰氧基、3-8个碳原子的炔酰氧基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、4-9个碳原子的链烯酰氧甲基、4-9个碳原子的炔酰氧甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、1-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的链烯基亚磺酰氨基、2-6个碳原子的炔基亚磺酰氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苄基、氨基、羟基氨基、1-4个碳原子的烷氧基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、4-12个碳原子的N-烷基-N-链烯基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、6-12个碳原子的N，N-二链烯基氨基、苯基氨基、苄基氨基、R2NH、
R7-(C(R6)2)9-Y-，R7-C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-，条件是G3和G4不是R2NH；
Y是选自下列的二价基团
-S-，-(CH2)a-，-O-，和
R7是-NR6R6，-OR6，-J，-N(R6)3 +，或-NR6(OR6)；
M是＞NR6，-O-，＞N-(C(R6)2)pNR6R6，或＞N-(C(R6)2)p-OR6；
W是＞NR6，-O-或一个键；
Het是选自下列的杂环基团：吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氢噻吩、四氢呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊环、四氢吡喃和
其中的碳上可被R6、羟基、-N(R6)2、-OR6-(C(R6)2)SOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任选地单或二取代，
在氮上被R6任选地单取代；和
在饱和的碳上被二价基团-O-或-O(C(R6)2)sO-任选地单或二取代；
R6是氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、2-7个碳原子的烷羰基、2-7个碳原子的羧基烷基、苯基或被一个或多个卤素任选取代的苯基、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3个碳原子的烷基氨基、2-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、叠氮基、卤甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的烷酰氧甲基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苄基、苯基氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷酰基氨基、或1-6个碳原子的烷基；条件是链烯基或炔基部分通过一个饱和碳原子与氮原子或氧原子相连；
R2选自：
R3为氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，
R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R5是氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7个碳原子的烷羰基、
R7-(C(R6)2)s-，R7(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，
R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；
R8和R9各自独立为-(C(R6)2)rNR6R6，或-(C(R6)2)r-OR6；
J独立为氢、氯、氟或溴；
Q是1-6个碳原子的烷基或氢；
a＝0-1；
g＝1-6；
k＝0-4；
n是0-1；
m是0-3；
p＝2-4；
q＝0-4；
r＝1-4；
s＝1-6；
u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的和为2-4；
条件是
当R6是2-7个碳原子的链烯基或2-7个碳原子的炔基时，这些链烯基或炔基部分通过一个饱和碳原子与氮或氧原子相连；
条件是
当R3与硫相连时，它不能是氢、羧基、烷氧羰基或烷羰基；
其它条件是
当Y是-NR6-，R7是-NR6R6，-N(R6)3 +，或-NR6(OR6)时，g＝2-6；
当M是-O-，R7是-OR6时，p＝1-4；
当Y是-NR6-时，k＝2-4；
当Y是-O-，M或W是-O-时，k＝1-4；
当W不是键，Het通过氮原子连接时，q＝2-4；
当W是键，Het通过氮原子连接，Y是-O-或-NR6-时，k＝2-4。
最后的条件是
当A″是基团
n＝0，
Z是NH，
G1是氢、卤素、烷基、烷氧基、羟基、2-6个碳原子的烷酰氧基或苯氧基，和
G2是氢、卤素、烷基、羟基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、羟烷基、烷氧基、卤甲基、羧基、烷氧羰基、烷酰基氨基或烯酰基氨基时，
X不能是被羟基或烷氧基取代的吡啶基、嘧啶基或苯环。
药学上可接受的盐是从下列这些有机酸和无机酸衍生的那些：乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、葡糖酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸和类似的已知可接受的酸。
较佳的双环芳基或双环杂芳环系统包括萘、1，2，3，4-四氢萘、1，2，3，4-四氢化萘、二氢化茚、1-氧代-二氢化茚、1，2，3，4-四氢喹啉、二氮杂萘、苯并呋喃、3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃、苯并噻吩、1，1-二氧代-苯并噻吩、吲哚、2，3-二氢吲哚、1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚、苯并三唑、1H-吲唑、二氢吲哚、苯并吡唑、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、苯并噁唑、嘌呤、邻苯二甲酰亚胺、香豆素、色酮、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、苯并咪唑、喹唑啉、吡啶并[2，3-b]吡啶、吡啶并-[3，4-b]吡嗪、吡啶并[3，2-c]哒嗪、吡啶并[3，4-b]吡啶、1H-吡唑[3，4-d]嘧啶、1，4-苯并二噁烷、蝶啶、2(1H)-喹诺酮、1(2H)-异喹诺酮、2-氧代-2，3-二氢-苯并噻唑、1，2-亚甲二氧苯、2-羟基吲哚、1，4-苯并异噁嗪、苯并噻唑、喹喔啉、喹啉-N-氧化物、异喹啉-N-氧化物、喹喔啉-N-氧化物、喹唑啉-N-氧化物、苯并吖嗪、2，3-二氮杂萘、1，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-2，3-二氮杂萘、2-氧代-1，2-二氢-喹啉、2，4-二氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪、2，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂草、或1，2-二氮杂萘。
当L是五元或六元杂芳环时，较佳的杂芳环包括吡啶、嘧啶、咪唑、噻唑、噻唑烷、吡咯、呋喃、噻吩、噁唑或1，2，4-三唑。
双环芳基或双环杂芳环基团的一个或两个环可全部不饱和、部分饱和或全部饱和。双环芳基或双环杂芳基部分上的氧代取代基指一个碳原子具有羰基。双环芳基或双环杂芳基部分上的硫代取代基指一个碳原子有硫代羰基。当本发明化合物含有的部分含有杂芳环时，该杂芳环的环中不含O-O、S-S或S-O键。
当L是五元或六元杂芳环时，它可以是全部不饱和的、部分饱和的或全部饱和的。杂芳环可通过碳或氮与T相连。杂芳环上的氧代取代基指一个碳原子具有羰基。杂芳环上的硫代取代基指一个碳原子有硫代羰基。
烷基、烷氧基、烷酰氧基、烷氧基甲基、烷酰氧甲基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰氨基、烷氧羰基、烷羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、烷酰基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、N-烷基氨基烷氧基和N，N-二烷基氨基烷氧基的烷基部分包括直链和支链碳链。链烯基、链烯酰氧甲基、链烯酰氧基、链烯基亚磺酰氨基取代基的链烯基部分包括直链和支链碳链且一处或多处不饱和及其所有可能的构型异构体。炔基、炔酰氧甲基、炔基亚磺酰氨基、炔酰氧基取代基的炔基部分包括直链和支链碳链以及一处或多处不饱和。羧基定义为-CO2H基团。2-7个碳原子的烷氧羰基定义为-COOR″基团，其中R″是1-6个碳原子的烷基。羧基烷基定义为HOOC-R′″，其中R′″是1-6个碳原子的二价烷基。烷氧羰基烷基定义为R″OOC-R′″-基团，其中R′″是二价烷基，R″和R′″总共有2-7个碳原子。烷羰基定义为-COR″基团，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷酰氧基定义为-OCOR″，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷酰氧甲基定义为R″CO2CH2-基团，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷氧基甲基定义为R″OCH2-基团，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷基亚磺酰基定义为R″SO-，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷基磺酰基定义为R″SO2-，其中R″是1-6个碳原子的烷基。烷基亚磺酰氨基、链烯基亚磺酰氨基和炔基亚磺酰氨基定义为R″SO2NH-，其中R″分别是1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基或2-6个碳原子的炔基。N-烷基氨基甲酰基定义为R″NHCO-，其中R″是1-6个碳原子的烷基。N，N-二烷基氨基甲酰基定义为R″R′NCO-，其中R″是1-6个碳原子的烷基，R′是1-6个碳原子的烷基，R′和R″可以相同或不同。X宜为被甲基、羟基、苯氧基或卤素中的一个或多个任选取代的苯基。当X被取代时，它宜被单、二或三取代，最佳的是单和二取代。较佳的是G3和G4取代基中的至少一个是氢，最佳的是两者均为氢。另外，X宜为苯环，Z是-NH-，n为0。
Het是杂环，如上所述，它可在碳上被R6任选地单或二取代，在氮上被R6任选地单取代、在碳上被羟基、-N(R6)2或-OR6任选地单或二取代，在碳上被-(C(R6)2)SOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任选地单或二取代，和在饱和的碳上被二价基团-O-或-O(C(R6)2)sO-(分别为羰基和缩酮基团)任选地单或二取代；在一些情况下，当Het被-O-(羰基)取代时，羰基可以是水化的。当q＝0时，Het可以通过杂环上的碳原子与W相连，或当Het是含氮且还含有饱和的碳-氮键的杂环时，W是一个键时，该杂环可通过氮与碳相连。当q＝0，Het是含氮且还含有不饱和碳-氮键的杂环时，当W是一个键时，杂环的这个氮原子可以和碳相连，得到的杂环将带正电荷。当Het被R6取代时，该取代可在环碳原子上；或在含氮且还含有饱和碳氮键的杂环情况下，该氮可被R6取代；或在含氮且还含有不饱和碳氮键的杂环情况下，该氮可被R6取代，在这种情况下，杂环将带正电荷。较佳的杂环包括吡啶、2，6-二取代的吗啉、2，5-二取代的硫代吗啉、2-取代的咪唑、取代的噻唑、N-取代的咪唑、N-取代的1，4-哌嗪、N-取代的哌啶和N-取代的吡咯烷。
本发明化合物可含有一个或多个不对称的碳原子；在这种情况下，本发明化合物包括单个非对映体、外消旋体及其单个R和S对映异构体。本发明的一些化合物可含有一或多个双键；在这种情况下，本发明化合物包括每种可能的构型异构体以及这些异构体的混合物。当本发明化合物含有的部分中多次有相同的取代基(例如，当R7是-NR6R6时)，每个取代基(在本例中是R6)可以相同或不同。
本发明化合物可从商业上购得的原料或可用文献中描述的步骤制得的原料制得。更具体地说，在流程图1中描述了式8a-c包括的本发明化合物和中间物的制备，其中X，n，G2，G1和G4如上所述。用二甲基甲酰胺作为催化剂，使2与二氯甲烷中的亚硫酰氯或草酰氯等氯化剂反应，得到式3的酰基氯。3和4在回流的二氯甲烷中缩合，得到中间体5。使5在乙醇中和氢氧化铵一起加热，得到喹诺酮6或相应的羟基二氮杂萘互变体。用磷酰氯或草酰氯氯化，得到7。使7与各种胺、苯胺、醇、苯酚、硫醇和苯硫酚缩合，得到本发明化合物8a-c。这样，可通过在四氢呋喃、丁醇或甲氧基乙醇等惰性溶剂中加热，使7与胺或苯胺反应，得到式8a化合物，其中Z是-NH-。7与硫醇或苯硫酚在惰性溶剂中的反应可用氢化钠等碱来实现，从而得到式8c化合物(其中Z是-S-)。7和醇或苯酚在惰性溶剂中的反应可用诸如氢化钠等碱来实现，得到式8b化合物(其中Z是-O-)。
流程图1
在下文流程图2中描述了式12包括的本发明化合物的制备，它是制备本发明其它化合物的重要中间体，其中Z，X，n，G2和G4如上所述。用发烟硝酸和硫酸使9硝化，然后用回流的磷酰氯氯化，得到10。利用上述流程图1所述的方法，将10转变成式11表示的化合物。在回流下，在水-甲醇混合物中用铁和氯化铵回流还原11，得到式12表示的本发明化合物。然后，化合物12可进一步用来制备本发明的其它化合物。
流程图2
在下文流程图3中描述了式19a-c包括的本发明化合物和中间体的制备，其中X，n，G1、G3和G4如上所述。用氢和镍催化剂使13的硝基还原，然后将氨基保护成叔丁氧羰基衍生物(BOC基团)，得到14。在低温下在乙醚中用正丁基锂使14锂化。用二氧化碳捕获，然后酸化，得到羧酸，该羧酸能通过甲醇中的三甲基甲硅烷基重氮甲烷处理转变成甲酯。或者，锂化物可以和氯甲酸乙酯反应，直接得到15。将乙腈加入冷的正丁基锂溶液中，在四氢呋喃中制备乙腈烯醇化物。在低温下将15的四氢呋喃溶液加入锂乙腈溶液中，后处理后得到化合物16。16与二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，得到羟基二氮杂萘中间体17或其互变体。用磷酰氯或草酰氯氯化，得到18。使18与各种胺、苯胺、醇、苯酚、硫醇和苯硫酚缩合，得到本发明化合物19a-c。
流程图3
在下面的流程图4中描述了式22a-d包括的本发明化合物的制备，该化合物是制备本发明其它化合物的重要中间体，其中Z，X，n，G3和G4如上所述，J″是氟或氯。氯吡啶20a可通过在二甲基亚砜中使其溶液与KF加热来转变成相应的氟吡啶20b。利用上文流程图3所述的方法，将20转变成式21表示的化合物。21的氟原子可通过与对甲氧基苄胺一起在惰性溶剂中加热而被对甲氧基苄氨基代替。用三氟乙酸将对甲氧基苄氨基断裂，得到6-氨基衍生物22a。让21与各种其它胺、苯胺、醇、苯酚、硫醇和苯硫酚(其中一些列在下表A和B中)反应，得到本发明化合物22b-d。
流程图4
在下面的流程图5中描述了式29a-c包括的本发明化合物和中间体的制备，其中X，n，G1，G2和G3如上所述。通过在惰性溶剂中催化加氢，将23的硝基还原为氨基。在没有溶剂存在下加热，使24和试剂25缩合，得到26。26在回流的道氏热载体或二苯醚中热环化，得到化合物27或其相应的互变体。27在回流的磷酰氯中氯化，得到28。28与各种胺、苯胺、醇、苯酚、硫醇和苯硫酚缩合，得到本发明29a-c的化合物。
流程图5
在下面的流程图6中描述了式32包括的本发明化合物的制备，该化合物是制备本发明其它化合物的重要的中间体，其中Z，X，n，G2和G3如上所述。从氨基被保护成乙酸衍生物的化合物30开始，利用上述流程图5所述的方法，获得式31表示的化合物。如流程图5所述，使31与各种胺、苯胺、醇、苯酚、硫醇和苯硫酚缩合，得到本发明化合物32。这些缩合反应的条件也导致除去乙酸酯保护基团。
流程图6
下文流程图7中描述了式36、38和40包括的本发明化合物的制备，其中G2，G3，G4，Z，n和X如上所述。R10是1-6个碳原子的烷基(优选异丁基)。R2′是选自下列的基团：
其中R6，R3，R5，J，s，，r，u和v如上定义。根据流程图7所述的反应，在吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存在下，用四氢呋喃(THF)等惰性溶剂中的式34的酰基氯或用式35的混合酸酐(从相应的羧酸制得)使33酰化，得到式36的本发明化合物。当34或35有不对称碳原子时，它们可作为外消旋物或作为单个的R或S对映体使用，此时本发明化合物将分别是外消旋的或R和S光学活性的形式。当R2′含有伯氨或仲氨基团时，首先必须在形成酸酐或酰基氯前保护氨基。合适的保护基团包括但不局限于，叔丁氧羰基(BOC)和苄氧羰基(CBZ)保护基团。前一保护基团可通过酸(例如三氟乙酸)处理从最终产物中除去，而后一保护基团可通过催化加氢除去。当R2′含有羟基时，则在形成酸酐或酰基氯之前，必须首先保护羟基。合适的保护基团包括但不局限于叔丁基二甲基甲硅烷基、四氢吡喃基或苄基保护基团。前两个保护基团可通过诸如乙酸或盐酸的酸处理从最终产物中除去，而后一个保护基团则可通过催化加氢除去。在那些情况下，在X含有伯氨基或仲氨基或羟基的中间体33、37或39中，可能需要在与34或35反应前保护这些基团。可使用上述相同的胺或醇保护基团，它们可如上所述那样从产物中除去。同样，37可以转变成38，39可转变成40。
流程图7
用与上述流程图7相似的方法，将中间体41转变成本发明化合物42。类似的[1.8]-二氮杂萘可用相同方式制得。
为了制备本发明化合物，需要某些胺。一些典型的胺显示在表A中，其中R6，p和r如上所述。这些胺可从商业途径购得，是或可通过本领域熟知的简单程序制得。在一些情况下，这些胺可能有一个或多个不对称的碳原子；它们可以外消旋体的形式使用，或可拆分，以个别的R或S对映异构体的形式使用，在这些情况下，本发明化合物将分别是外消旋的或光学活性的形式。在下文所示的流程图和整篇申请中，这些胺和其它相似的胺将用具有下式的通用结构表示：
(R′)2NH，其中该式能代表伯胺或仲胺。
列表A
为了制备本发明化合物，需要某些醇。一些代表性的醇显示在下文列表B中，其中R6，p和r如上定义。这些醇可市售购得，是化学文献中已知的，或可通过本领域熟知的简单程序制得。在一些情况下，这些醇可能有一个或多个不对称的碳原子；它们可以外消旋体的形式使用，或可拆分后以个别的R或S对映异构体的形式使用，在这些情况下，本发明化合物将分别是外消旋的或光学活性的形式。在下文所示的流程图和整篇申请中，这些醇和其它相似的醇将用式R′OH通用结构表示。
列表B
为了制备本发明的一些化合物，需要某些混合酸酐；它们如下文流程图所示那样制备，其中R6，R10，X，Z，n和s如上定义。J′是卤原子氯、溴或碘，或是甲苯磺酸(对甲苯磺酸)或甲磺酸(甲烷磺酸)基团。43与列表A的胺反应可通过在诸如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺等惰性溶剂中加热，或用丙酮中的碳酸钾或碳酸铯来实现。加热温度和时间取决于43的反应性；当s大于1时，需要较长的反应时间和较高的温度。用烷基锂试剂处理44，然后用干二氧化碳气氛淬灭，得到式45的羧酸。这些可用诸如氯甲酸异丁酯等试剂在诸如四氢呋喃等惰性溶剂中、在诸如N-甲基吗啉等碱存在下转变成式47的混合酸酐。然后，这些酸酐可如上文流程图所述那样来制备本发明的化合物。43与列表B的醇的反应可在惰性溶剂(如四氢呋喃、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺)中用氢化钠或其它非亲核性碱(如碳酸钾或碳酸铯)来实现。在一些情况下，列表B的醇还可以是反应溶剂。用烷基锂试剂处理48，然后用干二氧化碳气氛淬灭，得到式49的羧酸。在惰性溶剂(如四氢呋喃)中碱(如N-甲基吗啉)存在下，利用试剂(如氯甲酸异丁酯)可将它们转变成式50的混合酸酐。然后，这些酸酐可以如上文流程图所述制备本发明化合物。
流程图8
如下文流程图9所示，通过在三乙胺和4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下与二氯甲烷中各自的氯甲硅烷反应，可用叔丁基二甲基甲硅烷基保护基团来保护醇51，其中G2，G3，G4，R6，R10，X，Z，n和s如上定义。得到的受保护的醇52被转变成炔属格利雅试剂，该试剂维持在干二氧化碳气氛下，得到羧酸53。如上所述，将它们转变成混合酸酐55，55与6-氨基-3-[1.7]二氮杂萘56反应，得到57。在该次序的最后一步中，通过质子溶剂混合物中的酸处理，除去甲硅烷基保护基团，得到式58表示的化合物。用相同方法可制得相应的[1.8]二氮杂萘和[1.5]二氮杂萘60。
流程图9
如下文流程图10所示，制得本发明化合物，其中G2，G3，G4，R6，R10，X，Z，n和s如上定义。J′是氯、溴或碘，或是对甲苯磺酸或甲磺酸基团。用烷基锂试剂在低温下处理61，然后用干二氧化碳气氛淬灭，得到式62的羧酸。在惰性溶剂(如四氢呋喃)中碱(如N-甲基吗啉)存在下用诸如氯甲酸异丁酯等试剂将这些转变成式63的混合酸酐。然后如上文流程图所述的那样与6-氨基-3-[1.7]二氮杂萘64反应，这些酸酐可用来制备本发明的化合物。在惰性溶剂(如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中用氢化钠或其它非亲核性碱实现65与列表B的醇的反应，得到66表示的本发明化合物。在一些情况下，列表B的醇还可以是反应溶剂。65与列表A的胺反应得到了67表示的本发明化合物，这是通过在诸如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺等惰性溶剂中加热或用丙酮中的碳酸钾或碳酸铯来实现的。加热温度和时间取决于65的反应性；当s大于1时，可能需要较长的反应时间和较高的温度。
流程图10
用与上述相似的方法，可制得[1.5]二氮杂萘68-70和[1.8]二氮杂萘71和72。
下文流程图11中显示了制备本发明一些化合物所需的其它羧酰氯和酸酐，其中R6，R3，R10，X，Z，J′，n和s如上所述。Q′是1-6个碳原子的烷基。酯73、77或82可用诸如氢氧化钡等碱来水解，得到各自的羧酸74、78或83。这些酸可以用惰性溶剂中的草酰氯和催化性N，N-二甲基甲酰胺转变成各自的羧酰氯75或80，或可用氯甲酸异丁酯和诸如N-甲基吗啉等有机碱转变成各自的混合酸酐79或84。式81和76表示的化合物中的离去基团J′，可通过前述步骤用列表A中的胺或列表B中的醇来取代，分别得到中间产物82和77。这些羧酰氯75和80以及酸酐79和84可用本文上述流程图所示的方法来制备本发明的一些化合物。
流程图11
利用与上文流程图11所示相同的方法，可以制得下表C中给出的类似的羧酰氯和酸酐，其中R6，R3，p和s如上定义。G是基团：
A是基团：
-N(R′)2，-OR′，或-J′
其中-N(R′)2从列表A的胺衍生获得，-OR′从列表B的醇衍生获得，J′是上文定义的离去基团。利用这些羧酰氯和酸酐，根据上文流程图归纳的方法以及下文实施例的详细描述，可以制得许多本发明化合物。
列表C
式88-95表示的本发明化合物可如流程图12所示那样制得，其中G1，G2，G3，G4，R6，R10，X，Z，J′，n和s如上定义。用惰性溶剂中的有机碱，使羧酰氯85和6-氨基-[1.7]二氮杂萘86反应，得到式87表示的本发明化合物。利用在惰性溶剂(如四氢呋喃、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺)中的氢化钠或诸如碳酸钾或碳酸铯等其它非亲核性的碱，使87与列表B的醇反应，得到88表示的本发明化合物。在某些情况下，列表B的醇也可以是反应溶剂。通过在诸如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺等惰性溶剂中加热，87与列表A的胺反应，得到89表示的本发明化合物。加热温度和时间取决于87的反应性；当s大于1时，需要较长的反应时间和较高的温度。另外，利用该方法，列表C所示的羧酰氯和混合酸酐可用来制备本发明的类似化合物。利用上述方法，可制得相应的[1.8]-二氮杂萘90和91，以及相应的[1.5]-二氮杂萘92-95。
流程图12
通过在惰性溶剂中回流，96与含氮、且还含有不饱和碳氮键的杂环HET反应，得到本发明[1.7]-二氮杂萘化合物97，其中化合物携带正电荷。平衡阴离子J′可用合适的离子交换树脂来置换成其它药学上可接受的阴离子。相应的[1.8]-二氮杂萘和[1.5]-二氮杂萘可用类似方法制得。
本发明的一些化合物可如下文流程图13所示那样制得，其中G3，G4，R6，R10，X，Z，J′，n和r如上定义。利用诸如四氢呋喃等惰性溶剂中的碱(如氢化钠)，炔醇98可以和卤化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯99相连。然后用烷基锂试剂在低温下处理得到的炔100。维持该反应在二氧化碳气氛下，得到羧酸101。然后，使这些与6-氨基-[1.7]-二氮杂萘102反应(经混合酸酐)，得到式103表示的本发明化合物。或者，可以从醇104开始，首先用惰性溶剂(如四氢呋喃)中的碱(如氢化钠)处理，然后加入具有合适离去基团的炔105，制得中间产物106。类似地，式(R6)2N-(CR6)2)r-OH表示的氨基醇通过与105反应可转变成式107表示的本发明化合物。相应的[1.5]和[1.8]-二氮杂萘可用完全相同的方法制得。
流程图13
如下文流程图14所示，制得式111和112表示的本发明化合物，其中G3，G4，R6和n如上定义，胺HN(R″)2选自下列基团：
使108和109在诸如乙醇等溶剂中回流，得到中间产物110，使其在回流乙醇中与胺反应，得到式112表示的本发明化合物。用惰性溶剂中或产生该醇钠的溶剂中的过量的醇钠处理110，得到式111表示的本发明化合物。相应的[1.5]和[1.8]-二氮杂萘可用完全相同的方法制得。
流程图14
如下文流程图15所示，可以制得式118表示的本发明化合物，其中G3，G4，R6，R3，R10，X，Z，n和r如上定义。巯基羧酸113与试剂114反应，得到式115表示的化合物。或者，可用巯基酸113、三乙胺和2，2′-二吡啶基二硫化物从硫醇R3SH制得115。形成混合酸酐，得到116，然后与6-氨基-[1.7]二氮杂萘117缩合，得到本发明化合物。相应的[1.5]和[1.8]-二氮杂萘可用完全相同的方法制得。
流程图15
如流程图16所示，可以制得式121-123表示的本发明化合物，其中G3，G4，R5，J′，X，Z和n如上定义。Q′是1-6个碳原子的烷基，1-6个氢原子的烷氧基、羟基或氢。通过在惰性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中加热，用碱(如碳酸钾)使119与6-氨基-[1.7]-二氮杂萘120烷基化，得到式121代表的本发明化合物。当Q′是烷氧基时，可用甲醇中的碱(如氢氧化钠)将酯基团水解成酸。类似的，利用中间产物124和125，可以分别制得式122和123表示的本发明化合物。相应的[1.5]和[1.8]-二氮杂萘可用完全相同的方法制得。
流程图16
如下文流程图17所示，可制得式128表示的本发明化合物，其中G3，G4，R5，X，Z和n如上定义。用过量的有机碱(如三乙胺)和惰性溶剂(如四氢呋喃)，试剂126与6-氨基-[1.7]-二氮杂萘127反应，得到式128表示的本发明化合物。相应的[1.5]和[1.8]-二氮杂萘可用完全相同的方法制得。
流程图17
对于上述流程图1-17，当G1，G2，G3，G4或其它取代基可能含有一个不对称的碳原子时，中间体可作为外消旋物或作为单独的R或S对映体使用，在这些情况下，本发明化合物将分别是外消旋的或R和S光学活性的形式。当取代基含有一个以上不对称碳原子时，可能存在非对映体；这些可用本领域已知的方法来分离，这些方法包括但不局限于，分级结晶和色谱法。当G1，G2，G3，G4或其它取代基含有伯氨或仲氨基团时，氨基首先必须在采用上述流程图中描述的化学方法之前以保护的形式使用。合适的保护基团包括，但不局限于，叔丁氧羰基(BOC)和苄氧羰基(CBZ)保护基团。前一保护基团可通过酸(例如三氟乙酸)处理从最终产物中除去，而后一保护基团可通过催化加氢除去。当G1，G2，G3，G4或其它取代基含有羟基时，则羟基首先必须在采用上述流程图中描述的化学方法以前以保护的形式使用。合适的保护基团包括但不局限于叔丁基二甲基甲硅烷基、四氢吡喃基或苄基保护基团。前两个保护基团可通过诸如乙酸、氢氟酸或盐酸等酸处理从最终产物中除去，而后一个保护基团则可通过催化加氢除去。
有某些官能团操作可用于制备本发明化合物，它们适用于各种中间产物3-氰基-二氮杂萘以及本发明的最终产物。这些操作指上述流程图中位于3-氰基-二氮杂萘上的取代基G1，G2，G3或G4。下面描述了这些官能团操作中的一些：
当G1，G2，G3或G4中的一个或多个是硝基时，它可通过还原剂(如乙酸中的铁)还原或催化加氢转变成相应的氨基。当G1，G2，G3或G4中的一个或多个是氨基时，它可通过在惰性溶剂中加热用至少两当量1-6个碳原子的烷基卤烷基化，或用1-6个碳原子的醛以及还原剂(如氰基氢硼化钠)进行还原性烷基化，转变成2-12个碳原子的相应的二烷基氨基。当G1，G2，G3或G4中的一个或多个是甲氧基时，它可通过与惰性溶剂中的去甲基化试剂(如三溴化硼)反应，或在有或没有溶剂时与氯化吡啶鎓加热来转变成相应的羟基。当G1，G2，G3或G4中的一个或多个是氨基时，它可在惰性溶剂中利用碱性催化剂(如三乙胺或吡啶)，通过和烷基磺酰氯、链烯基磺酰氯或炔基磺酰氯分别反应，转变成相应的有2-6个碳原子的烷基亚磺酰氨基、链烯基亚磺酰氨基或炔基亚磺酰氨基。当G1，G2，G3或G4中的一个或多个是氨基时，它可通过在惰性溶剂中加热与一当量1-6个碳原子的烷基卤烷基化，或是用1-6个碳原子的醛以及还原剂(如氰基氢硼化钠)在质子溶剂(如水或醇或其混合物)中进行还原性烷基化，转变成1-6个碳原子的相应的烷基氨基。当G1，G2，G3或G4中的一个或多个是羟基时，它可通过在惰性溶剂中用吡啶或三烷基胺作为催化剂与合适的羧酰氯、酸酐或混合酸酐反应来转变成1-6个碳原子的相应的烷酰氧基。当G1，G2，G3或G4中的一个或多个是羟基时，它可通过在惰性溶剂中用吡啶或三烷基胺作为催化剂，与合适的羧酰氯、酸酐或混合酸酐反应来转变成1-6个碳原子的相应的链烯酰氧基。当G1，G2，G3或G4中的一个或多个是羟基时，它可通过在惰性溶剂中用吡啶或三烷基胺作为催化剂，与合适的羧酰氯、酸酐或混合酸酐反应来转变成1-6个碳原子的相应的炔酰氧基。当G1，G2，G3或G4中的一个或多个是羧基或2-7个碳原子的烷氧羰基时，它可通过在惰性溶剂中与合适的还原剂(如硼烷、氢硼化锂或氢化铝锂)反应，转变成相应的羟甲基；该羟甲基通过在惰性溶剂中与卤化剂(如提供溴甲基的三溴化磷或提供氯甲基的五氯化磷)反应，转变成相应的卤甲基。羟甲基可在惰性溶剂中以吡啶或三烷基胺作为催化剂用合适的酰基氯、酸酐或混合酸酐酰基化，得到相应的有2-7个碳原子的烷酰氧甲基、2-7个碳原子的链烯酰氧甲基或2-7个碳原子的炔酰氧甲基的本发明化合物。当G1，G2，G3或G4中的一个或多个是卤甲基时，它可通过用惰性溶剂中的醇钠置换卤原子，转变成2-7个碳原子的烷氧基甲基。当G1，G2，G3或G4中的一个或多个是卤甲基时，它可通过在惰性溶剂中分别用氨、伯胺或仲胺置换卤原子来转变成氨甲基、2-7个碳原子的N-烷基氨甲基或3-14个碳原子的N，N-二烷基氨甲基。
除了上文和下文实施例中描述的方法外，WO-9843960描述了用于制备本发明化合物的方法。另外有一些专利申请也描述了某些喹唑啉的制备，这些申请的合成方法中有许多适用于制备本发明的取代的3-氰基-[1.7]，[1.5]和[1.8]二氮杂萘。申请WO-9633981中描述的化学步骤可用来制备用于本发明的、其中G1，G2，G3或G4是烷氧基烷基氨基的二氮杂萘中间产物。申请WO-9633980中描述的化学程序可用来制备用于本发明的、其中G1，G2，G3或G4是氨基烷基烷氧基的3-氰基-二氮杂萘中间产物。申请WO-9633979中描述的化学程序可用来制备用于本发明的、其中G1，G2，G3或G4是烷氧基烷基氨基的二氮杂萘中间产物。申请WO-9633978中描述的化学程序可用来制备用于本发明的、其中G1，G2，G3或G4是氨基烷基氨基的二氮杂萘中间产物。申请WO-9633977中描述的化学程序可用来制备用于本发明的、其中G1，G2，G3或G4是氨基烷基烷氧基的二氮杂萘中间产物。尽管上述专利申请描述的化合物是将指定官能团导入喹唑啉的6位，但可用相同的化学机理将相同的基团导入本发明二氮杂萘化合物G1，G2，G3或G4取代基占据的位置上。
在显示本发明化合物明显具有作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的活性并且是抗增殖剂的几个标准药理试验中，评价本发明的代表性化合物。根据标准药理试验步骤中所示的活性，本发明化合物因此可用作抗肿瘤药。所用的测试步骤和所得结果如下所述。
用重组酶抑制表皮生长因子受体激酶(EGF-R)
评价代表性测试化合物抑制表皮生长因子受体激酶催化肽底物酪氨酸残基磷酸化的能力。肽底物(RR-SRC)的序列为arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly。用于该测试程序的酶是His-加尾的EGFR细胞质结构域。构建重组杆状病毒(vHcEGFR52)，它含有前面有Met-Ala-(His)6的EGFR cDNA编码氨基酸645-1186。以10pfu(菌落形成单位)/细胞的感染复数(moi)感染100毫米平板中的Sf9细胞，感染后48小时收获细胞。用1％Triton X-100制备细胞质抽提物，并上样于Ni-NTA柱。用20mM咪唑洗柱后，用250mM咪唑(在50mM Na2HPO4，pH8.0，300mM NaCl中)洗脱HcEGFR。用10mM HEPES(pH 7.0)，50mM NaCl，10％甘油，1微克/毫升抗蛋白酶(抗痛素)和亮抑酶肽和0.1mM Pefabloc SC对收集级分透析。将蛋白质冷冻于干冰/甲醇并且-70℃保藏。
在100％二甲基亚砜(DMSO)中将测试化合物制成10毫克/毫升贮备液。试验前，用100％DMSO将贮备液稀释至500μM，然后用HEPES缓冲液(30mM HEPES，pH7.4)连续稀释至所需的浓度。
对于酶反应，将10微升各抑制剂(在不同浓度下)加入96孔板的每个孔内。在孔内加入3微升酶(在10mM HEPES，pH7.4中1∶10稀释，最终浓度为1∶120)。使其在冰上静置10分钟，然后加入5微升肽(80μM最终浓度)、10微升4X缓冲液(表A)、0.25微升33P-ATP和12微升水。使反应在室温下反应90分钟，然后将全部体积点样到预先切割的P81滤纸上。用0.5％磷酸洗涤滤纸圆片两次，用液体闪烁计数器测定放射活性。
表A
本发明代表性化合物的抑制数据显示在下表1中。IC50是将磷酸化底物总量减少50％所需的测试化合物浓度。测定测试化合物的至少三个不同浓度的抑制百分数，从剂量反应曲线评价IC50。用下式评价抑制％：
抑制％＝100-[CPM(药物)/CPM(对照)]×100
其中CPM(药物)是每分钟的计数单位，该数值表示酶在室温下90分钟后在测试化合物存在下将放射性标记的ATP(γ-33P)插入RR-SRC肽底物上的数量(通过液体闪烁计数测得)。CPM(对照)是每分钟的计数单位，该数值表示酶在室温下90分钟后在测试化合物不存在下将放射性标记的ATP(γ-33P)插入RR-SRC肽底物上的数量(通过液体闪烁计数测得)。用ATP在不存在酶反应时产生背景计数校正该CPM数值。当可以测定IC50数值时，将该数值报道在表1中，否则将0.5μM浓度测试化合物下的抑制％显示在表1中。
表1：EGF-R激酶的抑制(重组酶)
上皮细胞激酶(ECK)的抑制
在该标准药理试验程序中，首先将生物素化的肽底物固定在中性亲和素(neutravidin)包被的微量滴定板上。然后将测试药物、上皮细胞激酶(ECK)、Mg++、钒酸钠(蛋白酪氨酸磷酸酯酶抑制剂)和维持pH7.2的合适缓冲液加入含有固定化底物的微量滴定孔中。然后加入ATP开始磷酸化。培育后，用合适的缓冲液洗涤试验平板，留下磷酸化肽，使其接触辣根过氧化物酶(HRP)偶联的抗磷酸酪氨酸单抗。再次洗涤经抗体处理的平板，将单个孔内的HRP活性定量为底物磷酸化程度的反映。用非放射活性形式鉴定ECK酪氨酸激酶活性的抑制剂，其中IC50是药物抑制50％底物磷酸化的浓度。本发明代表性化合物所得的结果显示在表2中。对于一给定化合物的多个数值表示它经过多次测试。
表2：上皮细胞激酶(Eck)的抑制
实施例 IC50(μM)
24 ＜.04
24 .03
43 ＞2.3
44 ＞2.1
66 ＞3.3
69 ＞3.1
77 ＞2.4
含有受体的激酶插入结构域的抑制(KDR；VEGF受体的催化性结构域)
在该标准药理试验程序中，在抑制化合物存在或不存在下，使KDR蛋白与待磷酸化的底物肽(谷氨酸和酪氨酸的共聚物，E∶Y＝4∶1)和其它辅因子(如Mg++)和钒酸钠(蛋白质酪氨酸磷酸酯酶抑制剂)在维持pH7.2的合适缓冲液中混合。然后加入ATP和放射活性示踪物(P32-或P33-标记的ATP)启动磷酸化。培育后，定量测定与试验混合物的酸不溶性级分相连的放射活性磷酸作为底物磷酸化的反映。用该放射活性形式来确定KDR酪氨酸激酶活性的抑制剂，其中IC50是抑制50％底物磷酸化的药物浓度。例如，实施例66的化合物抑制KDR的IC50为33.9微克/毫升。
促分裂素激活的蛋白激酶(MAPK)试验
为了评价MAP(促分裂素激活的蛋白)激酶抑制剂，采用两组分偶联的标准药理试验程序，该程序是在推定的抑制剂存在和不存在下测定底物中合适序列的丝氨酸/苏氨酸残基的磷酸化。首先，用重组人MEK1(MAPKK)激活重组人ERK2(MAPK)，使激活的MAPK(ERK)在ATP、Mg2+、和放射性标记的33P ATP存在下和底物(MBP肽或MYC肽)培育。将磷酸化肽捕获在P 81磷酸纤维素滤膜(滤纸或包埋在微量滴定板中)，洗涤并用闪烁法计数。
用于该试验的肽底物是MBP、肽底物(APRTPGGRR)或合成的Myc底物(KKFELLPTPPLSPSRR·5TFA)。所用的重组酶以人ERK2和人MEK1的GST融合蛋白形式制得。抑制剂样品以10％DMSO中10X贮备液的形式制得，用合适的等份输送10微克/毫升(对于单点筛选剂量)或100、10、1和0.1μM的最终浓度(对于剂量反应曲线)。最终的DMSO浓度小于或等于1％。
如下在50mM Tris激酶缓冲液(pH 7.4)中以50微升的反应体积进行反应。在试管中加入合适体积的激酶缓冲液和抑制剂样品。输送合适的酶稀释液，每管2-5微克重组MAPK(Erk)。抑制剂与MAPK(Erk)0℃培育30分钟。加入重组Mek(MAPKK)(0.5-2.5微克)或完全激活的Mek(0.05-0.1单位)，以激活Erk，并30℃培育30分钟。然后，加入底物和γ33P ATP，使最终浓度为0.5-1mM MBPP或250-500μM Myc；每管有0.2-0.5μCiγ33P ATP，ATP最终浓度为50μM。30℃培育样品30分钟，加入25微升冰冷的10％TCA终止反应。在冰上冷却样品30分钟，将20微升样品转移到P81磷酸纤维素滤纸或具有包埋的P81滤纸的合适MTP中。用大量1％乙酸洗涤滤纸或MTP两次，然后用水洗两次。在加入闪烁剂前，简单地用空气干燥滤纸或MTP，然后在设定用来读33P同位素的合适闪烁计数器上对样品计数。样品包括正对照(激活的酶加底物)；没有酶的对照；没有底物的对照；具有不同浓度的推定抑制剂的样品；具有参照抑制剂(其它活性化合物或非特异性抑制剂如星形孢菌素或K252B)的样品。
原始数据以cpm的形式捕获。对样品重复数据取平均值，并校正背景计数。将平均cpm数据按类制表，根据(校正的cpm对照-校正的cpm样品/对照)×100＝抑制百分数，计算测试化合物的抑制％。如果测试抑制剂的几个浓度，则从抑制百分数剂量反应曲线图中或用合适的计算机程序确定IC50值(提供50％抑制的浓度)。本发明代表性化合物获得的结果列在表3中，其中相同化合物可能有分开的项目；这表明该化合物经过多次评价。
表3：促分裂素激活的蛋白激酶(Mek-Erk)的抑制
实施例 IC50(μM)
21 ＞100
21 10
21 ＞50
22 ＞100
22 ＞100
23 ＞100
23 100
24 ＞100
24 ＞100
25 ＞100
25 8
25 50
26 ＞100
27 ＞100
27 ＞100
28 6
30 50
35 ＞100
37 ＞100
43 ＞100
44 ＞100
49 25
49 25
57 ＞100
58 ＞100
通过细胞数测得的癌细胞生长的抑制
将人肿瘤细胞系接种到96孔板(250微升/孔，1-6×104细胞/毫升)中含有5％FBS(胎牛血清)的RPMI1640培养基中。接种24小时后，以5种对数浓度加入测试化合物(0.01-100毫克/毫升)，对于更强效的化合物以更低浓度下加入。接触测试化合物48小时后，用三氯乙酸固定细胞，用磺基若丹明B染色。用三氯乙酸洗涤后，将结合的染料溶解在10mM Tris基础液中，并用平板读数仪测定光密度。在试验条件下，光密度与孔内细胞数成比例。从生长抑制曲线测得IC50(引起50％细胞生长抑制的浓度)。详细的测试程序在Philip Skehan等人，J.Nat.Cane.Inst.，82，1107-1112(1990)中有所描述。这些数据显示在下表4中。关于用于这些测试程序的一些细胞系的信息可从《美国典型组织保藏中心：细胞系和杂交瘤》，1994Reference Guide，第8版获得。Her2Neu细胞系是经Her2受体激酶转染的3T3细胞系。
表4通过细胞数测得的癌细胞生长的抑制(IC50微克/毫升)
实施例 MDA435 A431 SKBR3 A2780S A2780DDP SW620 LOX MCF7 3T3 Her2Neu
30 ＞5 2.761 4.826 1.771 4.002 ＞5
57 ＞5 3.918 ＞5 3.33 ＞5 ＞5
58 2.4 0.4 2.9 1.0 1.8 4.1
59 ＞5 0.4 4.1 3.5 3.1 ＞5
61 0.88 0.23 0.12 0.06 0.13 0.17 0.07 0.40
62 0.373 0.106
62 0.4635 0.08798 0.03565 0.356 0.2716 0.04359
63 49 0.5 0.4 0.5 0.8 41 57
64 0.98 0.31 0.74 0.43 3.60 3.87
64 3.942 0.209 1.876 2.363 2.246 4.621
65 47 59 41 31 52 42 56
74 ＞5 2.228 4.633 ＞5 4.479 ＞5
85 4.203 3.056 3.591 2.344 2.969 4.724
根据本发明代表性化合物获得的结果，本发明化合物是可用于治疗肿瘤、抑制肿瘤生长或消除肿瘤的抗肿瘤药。具体地说，本发明化合物可用来治疗表达EGFR的肿瘤(如乳房、肾、膀胱、口、喉、食管、胃、结肠、卵巢或肺中的那些肿瘤)、抑制其生长或消除该肿瘤。另外，本发明化合物可用来治疗表达erbB2(Her2)癌基因产生的受体蛋白的乳房肿瘤，抑制该肿瘤生长或消除该肿瘤。另外，本发明化合物还可用于治疗或抑制多囊肾疾病和结肠息肉。
本发明化合物可单独配制，或与一种或多种药学上可接受的载体组合给药。例如，溶剂、稀释剂等，并可以下列剂型口服：片剂、胶囊剂、可分散的粉末、颗粒、例如含有大约0.05-5％悬浮剂的悬浮液、例如含有10-50％糖的糖浆以及例如含有20-50％乙醇的酏剂等，或是以无菌可注射溶液或等渗介质中含大约0.05-5％悬浮剂的悬浮液形式肠胃外给予。这些药物制剂可含有，例如，大约0.05-90％的活性组分与载体组合，更通常的在5％-60％(重量)之间。
所用活性组分的有效剂量可能取决于所用的具体化合物、给药方式和待治疗状况的严重性。然而，当本发明化合物以每日大约0.5-1000毫克/千克体重的剂量给药时，任选地以每日分两到四次剂量给药时，或以缓释形式给药时，获得令人满意的结果。对于大多数大型哺乳动物，每日总剂量约为1-1000毫克，较佳的为大约2-500毫克。适用于内科使用的剂型包括大约0.5-1000毫克活性化合物与固态或液态药学上可接受的载体充分掺混。可调节该给药方案以提供最优的治疗反应。例如，每日可分几批给予剂量，或可根据治疗状况的紧急程度按比例减少剂量。
本发明化合物可口服，或通过静脉内、肌内或皮下途径给药。固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体包括无菌水、聚乙二醇、非离子性表面活性剂和食用油如玉米油、花生油和芝麻油、它们适合活性组分特征及所需的具体给药形式。其中宜包括制备药物组合物中常用的佐剂例如调味剂、着色剂、防腐剂和抗氧化剂，如维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。
从容易制备和给药角度出发，较佳的药物组合物是固体组合物，特别是片剂和填充固体或液体的胶囊。口服给予化合物是较佳的。
在一些情况下，可能希望直接将化合物以气溶胶形式给予气管。
本发明化合物还可以肠胃外或腹膜内的方式给予。这些活性化合物作为游离碱或或药学上可接受的盐的溶液或悬浮液可以制备在水中与诸如羟丙基纤维素等表面活性剂混合。分散液还可制备在甘油、聚乙二醇液体及其在油中的混合物中。在通常的保藏和使用条件下，这些制剂含有防腐剂，用来防止微生物生长。
适用于注射用途的药物剂型包括无菌水溶液或分散液，以及用来当场制备无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，剂型都必须是无菌的，并且是便于注射的液体。它必须在生产和保藏条件下稳定，必须能抵抗诸如细菌和真菌等微生物污染作用。载体可以是例如含有水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇液体)的溶剂或分散介质，其合适的混合物以及植物油。
为了治疗癌症，本发明化合物可以结合其它抗肿瘤物质或放疗来给药。其它这些物质或放射治疗可在给予本发明化合物的同时或不同时间给予。这些组合治疗可能会产生增效作用，并改善效果。例如，本发明化合物可与促分裂素抑制剂(如紫衫醇或长春花碱)、烷基化试剂(如顺式铂氨或环磷酰胺)、抗代谢物(如5-氟尿嘧啶或羟基脲)、DNA嵌入剂(如阿霉素或博来霉素)、拓扑异构酶抑制剂(如鬼臼亚乙苷或喜树碱)、抗血管生成剂(如制管张素)和抗雌激素药(如他莫西芬)组合使用。
下面描述本发明代表性化合物例子的制备。
实施例1
4-氯-丁-2-炔酸
在氮气下将炔丙基氯(2毫升，26.84毫摩尔)溶解在40毫升四氢呋喃中，并冷却至-78℃。在加入正丁基锂(5.4毫升，13.42毫摩尔，2.5M，在正己烷中)并搅拌15分钟后，在-78℃下使干二氧化碳气流通过2小时。过滤反应溶液并用3.5毫升10％硫酸中和。在蒸发溶液后，用乙醚抽提残余物。用饱和盐溶液洗涤醚溶液，并用硫酸钠干燥。在蒸发干醚溶液后，获得0.957克(60％)油产物：ESMS m/z 116.6(M-H+)。
实施例2
4-二甲氨基-丁-2-炔酸
在氮气下将己烷中的正丁基锂(96毫升，2.5M在正己烷中)缓慢加入100毫升四氢呋喃中的1-二甲基氨基-2-丙炔(20克，240毫摩尔)。-78℃搅拌混合物1小时，然后使干二氧化碳通过该反应物过夜。将得到的溶液倒入水中，用乙酸乙酯洗涤。减压蒸发水层，得到酸粗品。将干的酸溶解在甲醇中，过滤除去不可溶的盐。收集滤液并真空干燥，得到15.6克4-二甲基氨基-丁-2-炔酸：质谱(m/c)：M-H 126。
实施例3
二-(2-甲氧基-乙基)-丙-2炔基-胺
将炔丙基溴(17.8克，150毫摩尔)滴加入二(2-甲氧基-乙基)胺(20克，150毫摩尔)和碳酸铯(49克，150毫摩尔)在350毫升丙酮的混合物中。室温下氮气下搅拌混合物过夜。然后过滤除去无机盐，并除去溶剂。将残余物溶解在饱和碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取。然后将有机萃取物蒸发，得到20克双-(2-甲氧基-乙基)-丙-2-炔基-胺：质谱(m/e)：M+H 172。
实施例4
4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丁-2-炔酸
在氮气下将己烷中的正丁基锂(42毫升，2.5M在正己烷中)缓慢加入80毫升四氢呋喃中的双-(2-甲氧基-乙基)-丙-2-炔基-胺(18克，105毫摩尔)中。-78℃搅拌混合物1小时，然后使干二氧化碳通过反应物过夜。将得到的溶液倒入水中，并用乙酸乙酯洗涤。减压蒸发水层，得到酸粗品。将干的酸溶解在甲醇中，过滤除去不可溶的盐。收集滤液并真空干燥，得到18克4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丁-2-炔酸：质谱(m/c)：M-H 214。
实施例5
1-甲基-4-丙-2-炔基-哌嗪
将炔丙基溴(23.8克，200毫摩尔)滴加入1-甲基-哌嗪(20克，200毫摩尔)和碳酸铯(65克，200毫摩尔)在350毫升丙酮的混合物中。室温下氮气下搅拌混合物过夜。然后过滤除去无机盐，并除去溶剂。将残余物溶解在饱和碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取。然后将有机萃取物蒸发，得到7.5克1-甲基-4-丙-2-炔基-哌嗪：质谱(m/e)：M+H 139。
实施例6
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔酸
将己烷中的正丁基锂(17.2毫升，2.5M在正己烷中)在氮气下缓慢加入40毫升四氢呋喃中的1-甲基-4-丙-2-炔基-哌嗪(6.0克，43.5毫摩尔)中。-78℃搅拌混合物1小时，然后使干二氧化碳通过该反应物过夜。将得到的溶液倒入水中，并用乙酸乙酯洗涤。减压蒸发水层，得到酸粗品。将干的酸溶解在甲醇中，过滤除去不可溶的盐。收集滤液并真空干燥，得到7克4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁-2-炔酸：质谱(m/c)：M-H 181。
实施例7
(2-甲氧基-乙基)-甲基-丙-2-炔基-胺
将炔丙基溴(26.8克，225毫摩尔)滴加入N-(2-甲氧基乙基)甲基胺(20克，225毫摩尔)和碳酸铯(73克，225毫摩尔)在350毫升丙酮的混合物中。室温下氮气下搅拌混合物过夜。然后过滤除去无机盐，并除去溶剂。将残余物溶解在饱和碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取。然后将有机萃取物蒸发，得到14克(2-甲氧基-乙基)-甲基-丙-2-炔基-胺：质谱(m/e)：M+H 127。
实施例8
4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-丁-2-炔酸
将己烷中的正丁基锂(37.8毫升，2.5M在正己烷中)在氮气下缓慢加入90毫升四氢呋喃中的(2-甲氧基-乙基)-甲基-丙-2-炔基-胺(12.0克，94.5毫摩尔)中。-78℃搅拌混合物1小时，然后使干二氧化碳通过该反应物过夜。将得到的溶液倒入水中，并用乙酸乙酯洗涤。减压蒸发水层，得到酸粗品。将干的酸溶解在甲醇中，过滤除去不可溶的盐。收集滤液并真空干燥，得到15克4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-丁-2-炔酸：质谱(m/c)：M-H 170。
实施例9
烯丙基-甲基-丙-2-炔基-胺
将炔丙基溴(33.4克，281毫摩尔)滴加入异丙基-甲基-胺(20克，281毫摩尔)和碳酸铯(90克，281毫摩尔)在350毫升丙酮的混合物中。室温下氮气下搅拌混合物过夜。然后过滤除去无机盐，并除去溶剂。将残余物溶解在饱和碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取。然后将有机萃取物蒸发，得到4.6克烯丙基-甲基-丙-2-炔基-胺：质谱(m/e)：M+H 110。
实施例10
4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-炔酸
将己烷中的正丁基锂(16.4毫升，2.5M在正己烷中)在氮气下缓慢加入50毫升四氢呋喃中的烯丙基-甲基-丙-2-炔基-胺(4.5克，46毫摩尔)中。-78℃搅拌混合物1小时，然后使干二氧化碳通过该反应物过夜。将得到的溶液倒入水中，并用乙酸乙酯洗涤。减压蒸发水层，得到酸粗品。将干的酸溶解在甲醇中，过滤除去不可溶的盐。收集滤液并真空干燥，得到4.1克4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁-2-炔酸：质谱(m/c)：M-H 152。
实施例11
4-甲氧基甲氧基-丁-2-炔酸
在0℃、氮气下，在271毫升四氢呋喃中8.2克含60％氢化钠的矿物油的悬浮液中，在15分钟内滴加入10克炔丙醇。再搅拌混合物30分钟。在0℃下在搅拌的混合物中加入15.8克氯甲基甲基醚。室温下继续搅拌过夜。过滤混合物，除去滤液中的溶剂。蒸馏残余物(35-38℃，4毫米)，得到8.5克液体。将蒸馏物溶解在200毫升乙醚中。氮气下搅拌溶液，并冷却至-78℃，在15分钟内加入34.1毫升含2.5摩尔正丁基锂的己烷。继续搅拌1.5小时。使干二氧化碳通过搅拌的反应混合物表面，同时使其从-78℃升至室温。在二氧化碳气氛下搅拌该混合物过夜。将该混合物倒入14毫升盐酸和24毫升水的混合物中。分离有机层，用硫酸镁干燥。除去溶剂，使残余物于100℃4毫米处保温1小时，得到10.4克4-甲氧基甲氧基-丁-2-炔酸。
实施例12
4-溴巴豆酸
按照Braun[Giza Braun，J.Am.Chem.Soc.52，3167(1930)]的方法，将32毫升乙醇和93毫升水中的11.76毫升(17.9克，0.1摩尔)4-溴巴豆酸甲酯冷却至-11℃。剧烈搅拌反应物，在大约1小时内分批加入15.77克(0.05摩尔)氢氧化钡细粉末。继续冷却和剧烈搅拌大约16小时。然后用100毫升乙醚萃取反应混合物。用2.67毫升(4.91克；0.05摩尔)浓硫酸处理水层。用3×100毫升乙醚萃取得到的混合物。用50毫升盐水洗涤合并的醚萃取物，然后用硫酸钠干燥。将溶液真空制成油。用大约400毫升沸腾庚烷吸收该油，形成胶状物。分离庚烷溶液并沸腾至大约50毫升。冷却得到3.46克产物。
实施例13
4-(2-甲氧基-乙氧基)-丁-2-炔酸
在0℃下，在200毫升四氢呋喃中6.04克(151毫摩尔)60％氢化钠的悬浮液中，在15分钟内滴加入10克(131.4毫摩尔)2-甲氧基乙醇。1小时后，滴加入19.54克(131.4毫摩尔)80％炔丙基溴。室温下搅拌17小时后，过滤混合物，除去溶剂。蒸馏残余物(48-51℃，4毫米)，得到11.4克无色液体。将它溶解在250毫升乙醚中，冷却至-78℃并在氮气下搅拌。在15分钟内在该溶液中滴加入39.95毫升(99.9毫摩尔)在己烷中的2.5M正丁基锂溶液。1.5小时后，鼓入干二氧化碳，同时将混合物缓慢温至室温。使混合物在二氧化碳气氛下维持过夜。在混合物中加入100毫升3N盐酸和氯化钠固体。分离有机层并用硫酸镁干燥。除去溶剂，在真空下维持残余物，得到11.4克标题化合物：质谱(电雾化，m/e，负模式)：M-H 156.8。
实施例14
4-(甲氧基甲氧基)-丁-2-炔酸
在271毫升四氢呋喃中8.2克(205毫摩尔)60％氢化钠的悬浮液中，0℃搅拌滴加入10.0克(178.4毫摩尔)炔丙醇。30分钟后，加入15.8克(196.2毫摩尔)氯甲基甲基醚。室温下继续搅拌过周末。过滤混合物，除去溶剂。蒸馏残余物(35-38℃，4毫米)，得到8.54克无色液体。将蒸馏物溶解在200毫升乙醚中，氮气下搅拌并冷却至-78℃。在15分钟内在该溶液中加入34.1毫升(85.3毫摩尔)含2.5M正丁基锂的己烷。1.5小时后，鼓入干二氧化碳，同时将混合物缓慢温至室温。使混合物在二氧化碳气氛下维持过夜。在混合物中加入在24毫升水中的14毫升盐酸。分离有机层并用硫酸镁干燥。除去溶剂，在真空下维持残余物，得到10.4克液体形式的标题化合物。
实施例15
4-((2S)-2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)丁炔酸
在-78℃氮气下，在10分钟内将己烷中的正丁基锂溶液(35.9毫摩尔)加入含5.49克(35.9毫摩尔)(2S)-2-甲氧基甲基-1-丙-2-炔基吡咯烷的100毫升THF中。冷搅拌1小时后，在溶液中鼓入二氧化碳，同时使其缓慢温至25℃。搅拌过夜后，加入100毫升水，用乙酸乙酯萃取反应物，弃去萃取物。用20％硫酸调节反应物pH为7，除去溶剂。用甲醇使残余物成为淤浆并过滤。蒸发滤液，真空干燥，得到7.06克棕色泡沫形式的4-((2S)-2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)丙炔酸：质谱(电雾化，m/e)：M+H 198.0。
实施例16
(2S)-2-甲氧基甲基-1-丙-2-炔基吡咯烷
25℃搅拌4.82克(41.9毫摩尔)S-2-(甲氧基甲基)吡咯烷、13.7克(41.9毫摩尔)碳酸铯和5.00克(41.9毫摩尔)炔丙基溴在80毫升丙酮中的混合物过夜。过滤反应物，从滤液中除去溶剂。用少量水和饱和碳酸氢钠稀释残余物并用乙醚萃取。用活性炭处理萃取物，干燥并蒸发得到5.93克(2S)-2-甲氧基甲基-1-丙-2-炔基吡咯烷橙黄色油：质谱(电雾化，m/e)：M+H 153.8。
实施例17
4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸-8-基)丁-2-炔酸
在-78℃氮气下，将己烷中的正丁基锂溶液(55.8毫摩尔)滴加入含10.1克(55.8毫摩尔)3-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸-8-基)丁-2-炔的185毫升THF中。-78℃搅拌1小时后，在溶液中鼓入二氧化碳，同时使其缓慢温至25℃。搅拌过夜后，用150毫升水稀释反应物，用乙酸乙酯萃取，弃去萃取物。用2M硫酸调节溶液pH为6并蒸发。用甲醇使残余物成为淤浆并过滤。蒸发滤液，真空干燥，得到4.5克棕色无定形固体形式的4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸-8-基)丁-2-炔酸：质谱(电雾化，m/e)：M+H 225.8。
实施例18
3-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸-8-基)丁-2-炔
25℃下搅拌10.0克(69.9毫摩尔)1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷、22.8克(69.9毫摩尔)碳酸铯和8.32克(69.9毫摩尔)炔丙基溴在165毫升丙酮中的混合物过夜。过滤反应物，将滤液蒸干。将少量水和饱和碳酸氢钠加入残余物并用乙醚萃取。用活性炭处理醚萃取物，干燥并蒸发得到10.8克3-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸-8-基)丁-2-炔橙黄色油：质谱(电雾化，m/e)：M+H 181.8。
实施例19
2-(2-氯-5-硝基-吡啶-3-羰基)-3-二甲基氨基-丙烯腈
在200毫升二氯甲烷中搅拌含10.6克(52.5毫摩尔)3-羧基-2-氯-5-硝基吡啶(J.Med.Chem.1895，1992)和8.86克(69.8毫摩尔)草酰氯的溶液。加入约0.2毫升N，N-二甲基甲酰胺，搅拌该混合物5.5小时。除去溶剂，所得酰基氯不作额外的纯化而使用。将酰基氯溶解在163毫升含5.55克(55.5毫摩尔)3-二甲基胺丙烯腈和7.46克(57.7毫摩尔)二异丙基乙胺的二氯甲烷中。在氮气下回流该溶液16小时。用氯仿稀释该混合物，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥，然后置于硅胶柱上。产物用氯仿和乙醚的组合物洗脱。除去溶剂，用乙酸乙酯-己烷1∶1的混合物处理残余物，此时结晶混合物。收集固体，得到8.9克橙色固体状标题化合物：质谱(化学电离，m/e)：M+H 281。
实施例19
6-硝基-4-氧代-1，4-二氢-[1.8]二氮杂萘-3-腈
使22.4克(79.8毫摩尔)2-(2-氯-5-硝基-吡啶-3-羰基)-3-二甲基氨基-丙烯腈的溶液在5000毫升乙醇和180毫升浓氢氧化铵的混合物中回流2小时。冷却该混合物，收集固体，用乙醚洗涤。浓缩滤液，得到第二批产物，收集该产物并用乙醚洗涤。合并固体。干燥后，获得19.3克黄色固体状标题化合物：质谱(电雾化，m/e)：M-H 215(负模式)。
实施例20
4-氯-6-硝基-[1.8]二氮杂萘-3-腈
使19.3克(89.3毫摩尔)6-硝基-4-氧代-1，4-二氢-[1.8]二氮杂萘-3-腈在386毫升磷酰氯中的混合物回流24小时。除去过量磷酰氯。使残余物与200毫升冰水中的乙酸乙酯和15克氢氧化钾混合。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取数次。合并萃取物体积为4000毫升。用硫酸镁干燥萃取物，将溶液过滤通过短的硅胶柱。除去溶剂。使残余物与乙醚一起搅拌，收集固体，得到15.7克橙色固体状标题化合物：质谱(电雾化，m/e)：M+H 235。
实施例21
4-(3-溴-苯基氨基)-6-硝基-[1.8]二氮杂萘-3-腈
使7.5克(32毫摩尔)4-氯-6-硝基-[1.8]二氮杂萘-3-腈和5.5克(32毫摩尔)3-溴-苯胺在175毫升异丙醇中的混合物搅拌回流2小时45分钟。冷却混合物，收集固体，用乙醚洗涤，得到12.9克黄色盐酸盐形式的标题化合物：质谱(电雾化，m/e)：M+H 370，373
实施例22
6-氨基-4-(3-溴-苯基氨基)-[1.8]二氮杂萘-3-腈
机械搅拌11.2克(30.3毫摩尔)4-(3-溴-苯基氨基)-6-硝基-[1.8]二氮杂萘-3-腈、5.1克(90.8毫摩尔)铁粉和8.1克(151毫摩尔)氯化铵，在330毫升水和560毫升甲醇的混合物中回流40分钟。将液体层与固体倾析分开，用乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠和盐水稀释。用乙酸乙酯萃取该混合物多次(最终体积为3500毫升)。萃取物合并物用硫酸镁干燥，并过滤通过短的硅胶柱。除去溶剂，残余物和乙醚一起搅拌。收集固体，干燥，得到8.04克橙色固体状标题化合物：质谱(电雾化，m/e)：M+H 340，342.1。
实施例23
N-[5-(3-溴-苯基氨基)-6-氰基-[1.8]二氮杂萘-3-基]-丙烯酰胺
在6毫升N，N-二甲基甲酰胺和35毫升四氢呋喃混合物中的1.4克(4.12毫摩尔)6-氨基-4-(3-溴-苯基氨基)-[1.8]二氮杂萘-3-腈和1.67克(16.5毫摩尔)N-甲基吗啉的溶液中，一边0℃下搅拌，一边在10分钟内加入含0.52克(5.76毫摩尔)丙烯酰氯的10毫升四氢呋喃。0℃3小时后，除去大部分溶剂，加入饱和碳酸氢钠。收集固体，用水洗涤。空气干燥后，用500毫升沸腾的四氢呋喃萃取固体。除去四氢呋喃，在硅胶柱上用乙酸乙酯-甲醇混合物洗脱来纯化该残余物，得到0.29克黄色固体状标题化合物：质谱(电雾化，m/e)：M+H 394，396
实施例24
丁-2-炔酸[5-(3-溴-苯基氨基)-6-氰基-[1.8]-二氮杂萘-3-基]-酰胺
在0.85克(10.1毫摩尔)2-丁炔酸和1.8克(17.96毫摩尔)N-甲基吗啉在18毫升四氢呋喃中的溶液中，边0℃下搅拌边缓慢加入1.35克(9.9毫摩尔)氯甲酸异丁酯。15分钟后，将该混合物加入含1.3克(3.8毫摩尔)6-氨基-4-(3-溴-苯基氨基)-[1.8]二氮杂萘-3-腈、5毫克4-N，N-二甲基氨基-吡啶的10毫升吡啶溶液中。室温下搅拌该混合物2.25小时。除去四氢呋喃，加入稀释的碳酸氢钠，过滤收集固体。固体用空气干燥，并在硅胶上进行色谱，用乙酸乙酯-甲醇混合物洗脱，得到0.46克褐色粉末状标题化合物：质谱(电雾化，m/e)：M+H 408.1，406.0。
实施例25
4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-硝基-[1.8]二氮杂萘-3-腈
利用实施例21的方法，将2.5克(10.66毫摩尔)4-氯-6-硝基-[1.8]二氮杂萘-3-腈和1.55克(10.66毫摩尔)3-氯-4-氟-苯胺转变成3.51克黄色固体状盐酸盐形式的标题化合物：质谱(电雾化，m/e)：M+H 344.1
实施例26
6-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-[1.8]二氮杂萘-3-腈
利用实施例22的方法，使3.2克(8.4毫摩尔)的4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-硝基-[1.8]二氮杂萘-3-腈还原，得到2.07克褐色粉末状标题化合物。
实施例27
丁-2-炔酸[5-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-氰基-[1.8]-二氮杂萘-3-基]-酰胺
利用实施例24的方法，将0.8克(2.55毫摩尔)6-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-[1.8]二氮杂萘-3-腈转变成0.5克棕色固体状标题化合物：质谱(电雾化，m/e)：M+H 380.1
实施例28
N-[5-(3-溴-苯基氨基)-6-氰基-[1.8]二氮杂萘-3-基]-2-氯-乙酰胺
在含0.74克(2.2毫摩尔)6-氨基-4-(3-溴-苯基氨基)-[1.8]二氮杂萘-3-腈和0.7克(5.44毫摩尔)二异丙基乙胺的7毫升N-甲基吡咯烷酮溶液中，边0℃搅拌边在5分钟内加入含0.29克(2.6毫摩尔)氯乙酰氯的5毫升四氢呋喃溶液。0℃下1小时后，将混合物温至室温，将混合物倒入饱和碳酸氢钠中。收集固体并用空气干燥。固体在硅胶上进行色谱纯化，用乙酸乙酯-甲醇混合物洗脱，得到0.7克褐色固体状标题化合物：质谱(电雾化，m/e)：M+H 416.1，418.1
实施例29
4-溴-2-丁烯酰氯
在123.9克(522毫摩尔)三甲基甲硅烷基-4-溴-2-丁烯酸酯(Synthesis 745，1983)和72.9克(50.3毫升，676毫摩尔)草酰氯的搅拌溶液中，加入7滴DMF。有气体迅速释放出来。搅拌该混合物共4小时。除去溶剂。产物在0.4mm下蒸馏。收集在60-62℃下蒸馏的组分，得到79.8克浅黄色液体状标题化合物。
实施例30
4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[5-(3-溴-苯基氨基)-6-氰基-[1.8]二氮杂萘-3-基]-酰胺
在0℃、含2.5克(7.35毫摩尔)6-氨基-4-(3-溴-苯基氨基)-[1.8]二氮杂萘-3-腈和0.95克(7.35毫摩尔)二异丙基乙胺的40毫升四氢呋喃悬浮液中，边搅拌边加入1.42克(7.72毫摩尔)4-溴-2-丁烯酰氯，然后加入5毫升N-甲基吡咯烷酮。1小时后，加入55毫升2M二甲基胺的四氢呋喃。30分钟后，除去溶剂。使该混合物与乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠混合。有机层用硫酸镁干燥，除去溶剂。用硅胶色谱纯化产物，首先用乙酸乙酯-甲醇9∶1洗脱除去极性较低的杂质，然后用乙酸酯-甲醇-三乙胺40∶10∶1洗脱出0.49克产物，所得产物为橙色粉末：质谱(电雾化，m/e)：M+H 450.9，453.0；(M+2H)+2226.7，225.8。
实施例31
2-乙氧基-5-硝基吡啶
在无水乙醇(250毫升)中加入钠(2.25克，97.8毫摩尔)，然后在氩气下加入2-氯-5-硝基吡啶(15克，9.46毫摩尔)。所得混合物回流加热10小时。稍稍冷却后，过滤混合物，除去不溶解的颗粒。旋转蒸发浓缩滤液。残余物用无水乙醇(50毫升)研制。过滤收集固体，干燥，得到13.5克产物：熔点为90-92℃。质谱(电雾化，m/e)：169(M+H)；IR cm-1：1600，1508，1378，1290，1118，1027；H-NMR δ(CDCl3)：1.431(3H，t，CH3)，4.512(2H，q，CH2)，6.800(1H，d，C3-H)，8.337(1H，dd，C4-H)，9.068(1H，d，C5-H).
见Friedman等人，J.Amer.Che.Soc.，69，1947，1204.
实施例32
2-氰基-3-(6-乙氧基-吡啶-3-基氨基)-丙烯酸乙酯
在大气压下用无水甲醇(350毫升)中的10％Pd/C(500毫克)使2-乙氧基-5-硝基吡啶(6.2克，36.9毫摩尔)氢化，得到定量的2-乙氧基-5-氨基吡啶。产物是纯的(TLC，NMR)，因此可用作下一步而无需进一步纯化。使2-乙氧基-5-氨基吡啶和(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯(12克，2摩尔当量)在甲苯中加热回流10小时。冷却反应混合物，收集所得固体，TLC和H-NMR证明是纯的。质谱(电雾化，m/e)：262.0(M+H)；IR cm-1：2989，2213，1672，1628，16110；H-NMR δ(CDCl13)：1.235(3H，t，CH3)，1.304(3H，CH3)，4.166(2H，q，CH2)，4.274(2H，q，CH2)，6.815(1H，d，C3-H)，7.760和7.880(1H，d，d，顺式和反式烯烃H)，8.228(1H，s，C2-H)，8.276(1H，dd，C4-H)，10.50(1H，bs，NH)。
实施例33
6-乙氧基-4-羟基-[1.5]二氮杂萘-3-腈
使2-氰基-3-(6-乙氧基-吡啶-3-基氨基)-丙烯酸乙酯样品在氮气下、257-259℃(内部温度)下道氏热载体中加热10-12小时。冷却后，将反应混合物倒入正己烷中。收集黑色固体，用甲醇和二氯甲烷混合物(1∶5)处理。收集标题化合物(或互变体)，干燥。质谱(电雾化，m/e)：215.9(M+H)；IR cm-1：3063，2226；H-NMR δ(DMSO-d6)：1.355(3H，t，CH3)，4.412(2H，q，CH2)，7.244(1H，d，C7-H)，7.983(1H，d，C8-H)，8.682(1H，s，C2-H)，10.50(1H，bs，OH).
实施例34
4-氯-6-乙氧基-[1.5]二氮杂萘-3-腈
使6-乙氧基-4-羟基-[1.5]二氮杂萘-3-腈(500毫克，毫摩尔)的POCl3溶液在氮气下加热回流2小时。将温度降低至45-50℃(浴温)，在此温度下再加热2小时。冷却后，旋转蒸发除去溶剂。残余物用冰水混合物处理，用氢氧化铵变成碱性，用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，用硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体状标题化合物。(522mg，100％).H-NMRδ(DMSO-d6)：1.437(3H，t，，CH3)，4.572(2H，q，CH2)，7.495(1H，d，C8-H)，8.407(1H，d，C7-H)，9.108(1H，s，C2-H)。
实施例35
4-(3-溴-苯基氨基)-6-乙氧基-[1.5]二氮杂萘-3-腈
在吡啶盐酸盐(250毫克，1.1当量)存在下，使4-氯-6-乙氧基-[1.5]二氮杂萘-3-腈(500毫克，2.14毫摩尔)和间-溴苯胺(0.69毫升，3当量)在氩气下在乙氧基乙醇(20毫升)中加热回流3小时。冷却后，用水稀释该混合物，用氢氧化铵变成碱性，用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤萃取物，用硫酸钠干燥，并浓缩。剩余的固体用二氯甲烷和乙醚的混合物研制，得到黄色固体状标题化合物。质谱(电雾化，m/e)：370.9(M+H)；IR cm-1：3305，2217；H-NMR δ(DMSO-d6)：1.365(3H，t，，CH3)，4.585(2H，q，CH2)，7.327(1H，d，C8-H)，7.395(2H，m，C4′和C6′Hs在溴苯胺中)，7.503，(1H，m，C5’-H)，7.618(1H，s，C2′-H)，8.194(1H，d，C7-H)，8.516(1H，s，C2-H)，9.684(1H，bs，NH).
实施例36
4-羟基-[1.5]二氮杂萘-3-腈
使3-氨基吡啶在氩气下在甲苯中与(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯(2摩尔当量)加热回流10小时。冷却后，收集白色固体并干燥。使该物质在255-257℃下在道氏热载体中加热10小时。在该过程中，蒸馏除去乙醇。冷却后，将反应混合物倒入甲醇和二氯甲烷(1∶2)的混合物中，除去非极性物质。收集标题化合物并干燥。质谱(电雾化，m/e)：171.8(M+H)。
实施例37
4-(3-溴苯基氨基)-[1.5]二氮杂萘-3-腈
使4-羟基-[1.5]二氮杂萘-3-腈(1.0克，毫摩尔)的20毫升POCl3溶液回流3小时。冷却后，旋转蒸发除去溶剂。残余物用冰水混合物处理，用氢氧化铵变成碱性，用二氯甲烷萃取。除去溶剂，得到4-氯-[1.5]二氮杂萘-3-腈(285毫克，28.5％)。在吡啶盐酸盐(350毫克)存在下，使其在乙氧基乙醇中在氩气下和3-溴苯胺(3当量)加热回流3小时。冷却后，旋转蒸发除去溶剂。残余物在冰-水和乙酸乙酯之间分配，用氢氧化铵调至碱性，用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，残余物用乙醚研制。质谱(电雾化，m/e)：326.9(M+H)；IR cm-1：3372，2209；H-NMRδ(DMSO-d6)：7.36-7.90(3H，m，C4′C5′-H和C6′Hs在溴苯胺中)，7.64(1H，s，C2′-H)，7.94(1H，dd，C7-H)，8.36(1H，dd，C8-H)，8.66(1H，s，C2-H)，8.98(1H，dd，C6-H)，10.47(1H，bs，NH).
实施例38
3-吗啉代丙醇
在氩气下，在冷却的(0℃，冰浴)吗啉(31.5毫升，0.36摩尔)的甲苯(300毫升)溶液中加入3-溴丙醇(25克，0.18摩尔)。然后移去冰浴，将所得混合物温至室温，在室温下搅拌1小时。在氩气下，100℃(浴温)加热该混合物3小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释该混合物。用盐水洗涤该有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。对残余物进行色谱(硅胶，用1∶1二氯甲烷-己烷洗脱)，得到澄清油状标题化合物。
实施例39
2-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-5-硝基吡啶
在氩气下，在冷却的(0℃，冰浴)的NaH(0.96克，20毫摩尔)的无水四氢呋喃(100毫升)悬浮液中加入3-吗啉-丙醇(2.9克，20毫摩尔)。再搅拌该溶液1小时。一次性加入含2-氯-5-硝基吡啶(3.2克，20毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液，所得混合物在氩气下加热回流5小时。冷却后，旋转蒸发除去溶剂，用乙酸乙酯溶解该残余物。用盐水洗涤该乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥，浓缩至干。对残余物进行色谱(快速柱，硅胶，10％乙醚的二氯甲烷)，得到标题化合物。质谱(电喷雾，m/e)：267.9(M+H)；IR cm-1：2955，1603，1579，1515；H-NMR δ(CDCl3)：1.95-2.05(2H，m)，2.46-2.54(6H，m)，3.71-3.74(4H，m)，4.489(2H，t)，6.812(1H，d，C3-H)，8.49(1H，dd，C4-H)，9.065(1H，d，C5-H)。
实施例40
2-氰基-3-[6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-吡啶-3-基氨基]-丙烯酸乙酯
在大气压下、室温下，用10％Pd/C(甲醇)使2-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-5-硝基吡啶氢化，得到2-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-5-氨基吡啶(9.2克，100％)。使其和(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯(13.1克，77.4毫摩尔)在甲苯中氩气下加热回流8小时。冷却后，收集得到白色固体状标题化合物，并干燥。(约50％)。质谱(电雾化，m/e)：361.0(M+H)；IR cm-1：2214，1704，1637.
实施例41
4-羟基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-[1.5]二氮杂萘-3-腈
使2-氰基-3-[6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-吡啶-3-基-氨基]-丙烯酸甲酯(10克)的道氏热载体(200毫升)溶液在氩气下260℃(内部温度)下加热。在加热的前8小时期间，通过与装置相连的蒸馏头除去乙醇。然后，260℃下再加热反应混合物5小时。冷却后，将混合物倒入己烷中。收集固体，悬浮于二氯甲烷和甲醇(约5∶1)的混合物中。除去黑色不溶的固体，用乙醚稀释滤液。使黄棕色固体沉淀，收集并干燥，得到标题化合物。质谱(电雾化，m/e)：315.0(M+H)；IR cm-1：2227，1666，1630；H-NMR δ(DMSO-d6)：1.88-1.90(2H，m)，2.26-2.29(6H，m)，2.51(2H，m)，3.49(2H，m)，4.34(2H，m)，6.852(1H，d，C7-H)，8.147(1H，d，C8-H)8.715(1H，s，C2-H)，11.2(1H，bs，OH)。
实施例42
4-氯-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-[1.5]二氮杂萘-3-腈
在氮气下室温下，在4-羟基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-[1.5]二氮杂萘-3-腈的无水二氯甲烷(150毫升)悬浮液中加入草酰氯(2.7毫升，31.8毫摩尔)和DMF(0.1毫升，20％)。悬浮液变成澄清棕黑色溶液。再搅拌所得混合物1小时。旋转蒸发除去溶剂。将残余物溶解在冰-水混合物中，用氢氧化铵调至碱性，用二氯甲烷萃取。萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物(400毫克，38％)。H-NMR δ(DMSO-d6)：1.88(2H，m)，2.26-2.29(6H，m)，2.51(2H，m)，3.49(2H，m)，4.34(2H，m)，6.834(1H，d，C7-H)，8.147(1H，d，C8-H)，8.711(1H，s，C2-H).
实施例43
4-(3-羟基-4-甲基-苯基氨基)-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-[1.5]二氮杂萘-3-腈
使4-氯-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-[1.5]二氮杂萘-3-腈(400毫克，1.202毫摩尔)、5-氨基甲酚(222毫克，1.8毫摩尔)和吡啶盐酸盐(208毫克，1.8毫摩尔)在乙氧基乙醇(20毫升)中的混合物在氩气下加热回流6小时。冷却后，旋转蒸发除去溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠处理。分离乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤合并的萃取物，用硫酸钠干燥，并浓缩。残余物用二氯甲烷研制，加入乙醚和己烷，形成固体。收集黄色固体(200毫克，40％)并干燥。质谱(电雾化，m/e)：420(M+H)；IR cm-1：3322，2226，1628.
实施例44
4-(3-溴-苯基氨基)-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-[1.5]二氮杂萘-3-腈
使4-氯-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-[1.5]二氮杂萘-3-腈(700毫克，2.10毫摩尔)、3-溴苯胺(0.458毫升，4.2毫摩尔)和吡啶盐酸盐(534毫克，2.2毫摩尔)在乙氧基乙醇(30毫升)中的混合物在氩气下加热回流6小时。冷却后，旋转蒸发除去溶剂。残余物用冰水处理，用氢氧化铵调至碱性，用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤合并的萃取物，用硫酸钠干燥，并浓缩。将油状残余物溶解在二氯甲烷中，加入乙醚和正己烷，形成固体。收集黄色固体状标题化合物，并干燥。质谱(电雾化，m/e)：469.9(M+H)；IR cm-1：2224，1668，1628；H-NMR δ(DMSO-d6)：1.88(2H，m)，2.26-2.29(6H，m)，2.51(2H，m)，3.49(2H，m)，4.34(2H，m)，7.110-7.311(3H，m)，7.835(1H，d，C7-H)，8.240(1H，d，C8-H)，8.556(1H，s)，8.721(1H，s，C2-H)，9.850(1H，s，NH).
实施例45
4-(3-羟基-4-甲基-苯基氨基)-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-[1.5]二氮杂萘-3-腈
利用上述实施例39-43所述的方法，从2-吗啉-乙醇开始，获得黄色固体状标题化合物。质谱(电雾化，m/e)：405.9(M+H)；IR cm-1：2227，1628；H-NMR δ(DMSO-d6)：2.08(3H，bs)，2.44-2.48(4H，m)，3.40-3.57(4H，m)，4.226(2H，m)，4.710(2H，bs)，6.96-7.06(2H，m)，7.06(1H，bs)，7.028(1H，d，C7-H)，8.097(1H，d，C8-H)，8.706(1H，s，C2-H)，9.32(1H，bs，OH)，9.42(1H，s，NH).
实施例46
4-(3-溴-苯基氨基)-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-[1.5]-二氮杂萘-3-腈
利用上述实施例39-44所述的方法，从2-吗啉-乙醇开始，获得黄色固体状标题化合物。质谱(电雾化，m/e)：455.9(M+H)；H-NMR δ(DMSO-d6)：2.44-2.48(4H，m)，3.40-3.57(4H，m)，4.226(2H，m)，4.710(2H，bs)，7.110-7.311(3H，m)，7.828(1H，d，C7-H)，8.097(1H，d，C8-H)，8.556(1H，s)，8.706(1H，s，C2-H)，9.42(1H，s，NH).
实施例47
6-乙酰氨基-4-羟基-[1.5]二氮杂萘-3-腈
在氩气下室温下，在4-二甲基氨基吡啶存在下，用干吡啶中的乙酸酐处理2-氨基-5-硝基吡啶24小时。旋转蒸发除去溶剂。将残余物溶解在二氯甲烷中，加入乙醚，形成固体。收集白色固体，干燥，得到2-乙酰氨基-5-硝基吡啶。在大气压、室温下用甲醇中的10％Pd/C给该物质加氢，得到2-乙酰氨基-5-氨基吡啶。
使2-乙酰氨基-5-氨基吡啶(1.6克，10.7毫摩尔)和(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯(3.6克，21.3毫摩尔)的甲苯(50毫升)溶液在氩气下加热回流10小时。冷却后，收集白色固体并干燥。在氮气下，使该固体的道氏热载体(250毫升)溶液在255-260℃下加热6小时。在该过程中，蒸馏除去乙醇。再在260℃下对该混合物加热5小时。冷却后，将混合物倒入己烷中。收集固体，溶解在1∶1的DMF和乙酸乙酯混合物中，加入乙醚，得到固体状标题化合物。质谱(电雾化，m/e)：228.7(M+H)；IR cm-1：2228，1682.；H-NMRδ(DMSO-d6)：2.182(3H，s，CH3)，7.96(1H，s，OH)，8.09(1H，d，C7-H)，8.49(1H，d，C8-H)，8.71(1H，s，C2-H)，11.20(1H，s，NH).
实施例48
6-乙酰氨基-4-氯-[1.5]二氮杂萘-3-腈
使6-乙酰氨基-4-羟基-[1.5]二氮杂萘-3-腈(1.0克，4.386毫摩尔)在氮气下POCl3(20毫升)中加热回流5小时。冷却后，旋转蒸发除去溶剂。在黑色残余物中加入冰水，用冰浴冷却，搅拌1小时。将混合物温至室温，在室温下搅拌1小时。混合物用冰浴冷却，用氢氧化铵调至碱性。水层用二氯甲烷萃取。合并的萃取物用水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩得到深蓝色固体状标题化合物(200毫克，19％)。
实施例49
6-氨基-4-(3-溴-苯基氨基)-[1.5]二氮杂萘-3-腈
使6-乙酰氨基-4-氯-[1.5]二氮杂萘-3-腈(200毫克，0.81毫摩尔)、3-溴苯胺(0.5毫升)和盐酸吡啶(188毫克)在乙氧基乙醇(20毫升)中的溶液加热回流3小时。冷却后，旋转蒸发除去溶剂。冷却残余物，用氢氧化铵调至碱性。水层用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。对残余物进行色谱(快速柱，硅胶，二氯甲烷∶乙醚∶甲醇＝5∶2∶0.5)，得到黄色固体状标题化合物(299毫克，56％)。质谱(电雾化，m/e)：341.8(M+H)；IR cm-1：2215，1628；H-NMRδ(DMSO-d6)：6.816(2H，bs，NH2)，7.093(1H，d，C7-H)，7.35-7.43(3H，m)，7.567(1H，s)，7.931(1H，d，C8-H)，8.333(1H，s，C2-H)，9.236(1H，s，NH).
实施例50
6-氟-吡啶-3-基胺
在惰性气氛下，在含100克2-氯-5-硝基吡啶(Aldrich)的600毫升二甲基亚砜中加入100克无水KF。反应物于70℃加热18小时，然后冷却，用各500毫升盐水、乙酸乙酯和己烷稀释。使该混合物通过硅藻土板过滤，分离有机相，水相用等体积乙酸乙酯和己烷萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂。使该粗品通过硅胶柱，用10-30％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，在旋转蒸发器上除溶剂至恒定重量，得到76克(84％)油状2-氟-5-硝基吡啶，将其用于以后的步骤。
在氮气下，在含76克2-氟-5-硝基吡啶的500毫升乙酸乙酯中加入100克阮内镍，该阮内镍已用乙醇洗过三次，用乙酸乙酯洗过三次。用氢气置换氮气，使反应在30lb/in2下进行18小时。在用氮气代替氢气氛后，使反应物通过硅藻土过滤，除去溶剂。产物通过硅胶柱用氯仿来纯化，从氯仿中重结晶，2批得到42克(70％)白色片状6-氟-吡啶-3-基氨基产物：熔点为90-91℃；质谱(电雾化，m/e)：M+H 112.7。
实施例51
(6-氟-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
在40克6-氟-吡啶-3-基胺和20毫升叔丁醇中加入200克温和的二碳酸二叔丁酯。40℃搅拌4小时后，用己烷稀释反应物，-15℃冷却18小时。过滤晶体，用己烷洗涤，真空干燥，得到72克(96％)(6-氟-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯：熔点＝112-113℃；质谱(m/e)：M+H 213.1
实施例52
5-叔丁氧羰基氨基-2-氟-异烟酸
在-78℃、惰性气体下，在含30克(6-氟-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的60毫升四甲基乙二胺和750毫升乙醚中缓慢加入180毫升2.5M正丁基锂/己烷(3当量)。加完后，将反应物温至-15℃保持5分钟，然后重新冷却至-78℃。使干冰在另一个烧瓶中升华，使蒸气通过迅速搅拌的反应混合物，同时移去冰浴反应物温至0℃。加入足量的水，使沉淀的产物溶解，所得水相在用浓盐酸酸化前用乙醚洗涤两次。过滤沉淀，水洗，真空干燥，得到21.2克5-叔丁氧羰基氨基-2-氟-异烟酸，将其直接用于下一步：熔点240-245℃(分解)；质谱(负模式，m/e)：M-H 255.2
实施例53
5-叔丁氧羰基氨基-2-氟-异烟酸甲酯
在0℃含44克5-叔丁氧羰基氨基-2-氟-异烟酸的100毫升甲醇和300毫升氯仿中加入200毫升2M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的己烷溶液。将反应物温至室温搅拌2小时后，除去溶剂，使粗品和氯仿一起通过硅胶柱来进行纯化。然后从己烷中重结晶产品，得到32.6克(73％)5-叔丁氧羰基氨基-2-氟-异烟酸甲酯：熔点104-105℃(分解)；质谱(m/e)：M+H 270.9。
实施例54
[6-氟-4-(3-次氮基-丙酰基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下，在含140毫升2.5M正丁基锂/己烷的300毫升四氢呋喃中缓慢加入含14.4克无水乙腈的100毫升四氢呋喃。30分钟后，加入32克5-叔丁氧羰基氨基-2-氟-异烟酸甲酯的100毫升四氢呋喃。再过60分钟后，用35毫升冰醋酸将反应物淬灭。反应物用等体积的乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠稀释，水相用乙酸乙酯洗涤两次。合并的有机相用饱和碳酸氢钠洗涤、干燥并除去溶剂。对该物质作进一步纯化，使其通过硅胶柱，用梯度为0-5％的甲醇/氯仿洗脱，得到粗品，该粗品可直接用于以后的步骤。该物质可进一步纯化，从氯仿/己烷中重结晶，得到白色结晶固体：其熔点为106-115℃；质谱(m/e)：M+H 279.9。
实施例55
6-氟-4-羟基-[1.7]二氮杂萘-3-腈
在惰性气氛下，将前一步的粗品溶解在各50毫升二甲基甲酰胺和二甲基甲酰胺二甲基缩醛中。1小时后，加入50毫升含10％水的甲醇，在旋转蒸发器上除去挥发性溶剂。纯化该物质，用梯度为0-30％的甲醇/氯仿对其进行快速色谱，得到19克(85％，两步)6-氟-4-羟基-[1.7]二氮杂萘-3-腈黄色固体：熔点为214-215℃；质谱(负模式，m/e)：M-H 188.1
实施例56
4-氯-6-氟-[1.7]二氮杂萘-3-腈
在惰性气氛下，在含10克6-氟-4-羟基-[1.7]二氮杂萘-3-腈的150毫升二氯甲烷中加入24毫升草酰氯，然后加入0.4毫升N，N-二甲基甲酰胺。回流2小时后，再加入5毫升草酰氯和0.3毫升N，N-二甲基甲酰胺。再回流1小时后，将反应物倒入冰水中，仔细加入固体碳酸钾至pH约为8。用盐水洗涤氯仿层，用硫酸钠干燥，除去溶剂，得到粗品。对该物质作进一步纯化，用氯仿使其通过硅胶柱，从氯仿和己烷的混合物中重结晶，得到10克(92％)4-氯-6-氟-[1.7]二氮杂萘-3-腈黄色固体：熔点150-155℃；质谱(m/e)：M+H2O-Cl 190.0
实施例57
4-(3-溴-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮杂萘-3-腈
在含1.9克4-氯-6-氟-[1.7]二氮杂萘-3-腈的30毫升无水乙醇中加入1.6毫升3-溴苯胺。使反应物在惰性气氛下回流8小时后，将反应混合物冷却至0℃，过滤产物，用冷的乙醇洗涤。真空干燥，得到2.7克(87％)4-(3-溴-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮杂萘-3-腈灰白色固体：熔点185-195℃；质谱(m/e)：M+H 343.0，345.1。
实施例58
4-(3-溴-苯基氨基)-6-(4-甲氧基-苄基氨基)-[1.7]二氮杂萘-3-腈
在含1克4-(3-溴-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮杂萘-3-腈的25毫升无水乙醇中加入2毫升4-甲氧基-苄胺。使反应物回流8天，除去溶剂，用5％甲醇/氯仿通过硅胶垫。合并含有产物的组分，用梯度为1-2％的甲醇/氯仿梯度在硅胶上进行快速色谱纯化，得到595毫克(45％)4-(3-溴-苯基氨基)-6-(4-甲氧基-苄基氨基)-[1.7]二氮杂萘-3-腈，该产物纯得足以进行进一步转化。将其溶解在少量温热氯仿中，用乙醚稀释，然后加入己烷，重结晶产物，得到195毫克：熔点82-86℃(分解)；质谱(m/e)：M+H 460.2，462.2。
实施例59
6-氨基-4-(3-溴-苯基氨基)-[1.7]二氮杂萘-3-腈
在含400毫克4-(3-溴-苯基氨基)-6-(4-甲氧基-苄基氨基)-[1.7]二氮杂萘-3-腈的10毫升二氯甲烷中加入10毫升三氟乙酸。在惰性气氛下搅拌20小时后，加入10毫升甲苯，在旋转蒸发器上除去溶剂。产物用梯度为0-5％甲醇/氯仿进行快速色谱纯化，得到250毫克6-氨基-4-(3-溴-苯基氨基)-[1.7]二氮杂萘-3-腈浅白色固体：熔点185-190℃(分解)；质谱(m/e)：M+H 340.0，342.1
实施例60
6-氨基-4-(4-甲氧基-苄基氨基)-[1.7]二氮杂萘-3-腈
在含1.3克4-(3-溴-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮杂萘-3-腈的20毫升无水乙醇中加入5毫升4-甲氧基苄胺。使反应物回流6天，除去溶剂，并用5％甲醇/氯仿通过硅胶垫。将粗品溶解在10毫升含5％苯甲醚的氯仿中，加入10毫升三氟乙酸。在惰性气氛下搅拌20小时后，加入10毫升甲苯，在旋转蒸发器上除去溶剂。产品用梯度为0-10％甲醇/氯仿进行快速色谱纯化。固体用热的5％甲醇/异丙基醚萃取，然后冷却、过滤、干燥，得到250毫克6-氨基-4-(3-溴-苯基氨基)-[1.7]二氮杂萘-3-腈灰白色固体。质谱(m/e)：M+H 306.2
实施例61
丁-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-[1.7]-二氮杂萘-6-基]-酰胺
在惰性气氛、0℃下，在含100毫克丁炔酸的5毫升无水四氢呋喃中加入0.23毫升N-甲基吗啉和0.15毫升氯甲酸异丁酯。然后在0℃下，将该溶液加入含150毫克6-氨基-4-(3-溴-苯基氨基)-[1.7]二氮杂萘-3-腈的3毫升吡啶中。0℃下静置3天后，加入第二部分的丁炔酰氯。再8小时后，在旋转蒸发器上除去反应物中的溶剂，用梯度为0-20％的甲醇/氯仿对粗品进行快速色谱纯化，得到15毫克丁-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-[1.7]-二氮杂萘-6-基]-酰胺：熔点255℃(分解)；质谱(m/e)：M+H 406.1，408.2
实施例62
4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-[1.7]二氮杂萘-6-基]-酰胺
使4-溴丁-2-烯酸三甲基甲硅烷酯(0.63毫升)和草酰氯(0.33毫升)在有一滴N，N-二甲基甲酰胺的二氯甲烷(6毫升)中反应，产生4-溴丁-2-烯酰氯。除去反应物中的溶剂，重新溶解在8毫升无水四氢呋喃中。在0℃下，将一份4毫升该试剂加入含500毫克6-氨基-4-(3-溴-苯基氨基)-[1.7]二氮杂萘-3-腈的15毫升四氢呋喃(含315微升Hunig′s碱)中。2小时后，再加入2毫升酰基氯/四氢呋喃。再过一小时后，加入饱和的碳酸氢钠水溶液和氯仿，干燥氯仿相，除去溶剂，得到粗品，用乙酸乙酯/氯仿、然后是甲醇/氯仿的梯度对该粗品进行快速色谱纯化，得到360毫克4-溴-丁-2-烯酸[4-(3-溴苯基氨基)-3-氰基-[1.7]二氮杂萘-6-基]-酰胺和4-氯-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-[1.7]二氮杂萘-6-基]-酰胺的1∶1混合物。将该物质溶解在含1毫升N，N-二甲基甲酰胺的10毫升四氢呋喃中，与200毫克NaBr反应3天。然后在0℃下，加入含1M二甲胺的一份2毫升四氢呋喃。反应物用饱和碳酸氢钠水溶液、冰和氯仿稀释。用硫酸钠干燥有机相，蒸发，用梯度为5-10％的甲醇/氯仿进行快速色谱纯化，得到190毫克4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-[1.7]二氮杂萘-6-基]-酰胺无定形黄色固体：熔点180-185℃(分解)；质谱(m/e)：M+H 450.9，452.9
实施例63
4-(3-溴-苯基氨基)-6-(2-吗啉代-4-基-乙基氨基)-[1.7]二氮杂萘-3-腈
在含500毫克4-(3-溴-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮杂萘-3-腈的5毫升吡啶中加入0.4毫升N-氨基乙基吗啉。80℃下加热该反应物3天，除去溶剂，用5％甲醇/氯仿通过硅胶垫。合并含有产物的组分，进一步用梯度为0-5％的甲醇/氯仿进行快速硅胶色谱纯化。从氯仿/己烷中重结晶，得到200毫克4-(3-溴-苯基氨基)-6-(2-吗啉代-4-基-乙基氨基)-[1.7]二氮杂萘-3-腈：熔点80-96℃(分解)；质谱(m/e)：M+H 453.0，455.0
实施例64
4-(3-溴-苯基氨基)-6-甲基氨基-[1.7]二氮杂萘-3-腈
在含500毫克4-(3-溴-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮杂萘-3-腈的15毫升无水乙醇中加入4毫升40％甲胺水溶液。90℃下加热该密封的反应物24小时，除去溶剂，用梯度为0-1％的甲醇/氯仿在硅胶上进行快速色谱纯化，然后用5％甲醇/氯仿进行制备性薄层色谱纯化，得到86毫克4-(3-溴-苯基氨基)-6-甲基氨基-[1.7]二氮杂萘-3-腈无定形固体：熔点250℃(分解)；质谱(m/e)：M+H 354.1，356.1。
实施例65
1-[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-[1.7]二氮杂萘-6-基]-4-二甲基氨基-氟化吡啶鎓
在200毫克4-(3-溴-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮杂萘-3-腈的5毫升无水乙醇中加入200毫克4-二甲基氨基吡啶。使反应物回流3天，然后冷却至室温，过滤产物，用冷乙醇洗涤，然后用乙醚洗涤，干燥得到290毫克(100％)1-[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-[1.7]二氮杂萘-6-基]-4-二甲基氨基-氟化吡啶鎓白色结晶固体；质谱(m/e)：M 445.0，447.1。
实施例66
6-氟-4-(3-羟基-4-甲基-苯基氨基)-[1.7]二氮杂萘-3-腈
在1.5克4-氯-6-氟-[1.7]二氮杂萘-3-腈的40毫升无水乙醇中加入1.1克3-羟基-4-甲基苯胺。惰性气氛下搅拌反应物16小时后，将反应混合物倒入盐水和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中，过滤所得晶体，用水洗涤。然后从氯仿/乙醚/己烷重结晶产物。真空干燥，得到1.9克(90％)6-氟-4-(3-羟基-4-甲基-苯基氨基)-[1.7]二氮杂萘-3-腈黄色粉末：熔点为236-239℃(分解)；质谱(m/e)：M+H 294.9。
实施例67
6-氟-4-(4-苯氧基-苯基氨基)-[1.7]二氮杂萘-3-腈
在2.0克4-氯-6-氟-[1.7]二氮杂萘-3-腈的50毫升甲醇溶液中加入2.2克4-苯氧基苯胺。惰性气氛下搅拌反应物18小时后，将反应混合物倒入盐水和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中，过滤所得晶体并水洗。然后从氯仿/己烷重结晶产物。真空干燥得到2.35克(69％)6-氟-4-(4-苯氧基-苯基氨基)-[1.7]二氮杂萘-3-腈黄色针状物：熔点211-213℃；质谱(m/e)：M+H 356.9。
实施例68
4-(2，4-二氯-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮杂萘-3-腈
在2.0克4-氯-6-氟-[1.7]二氮杂萘-3-腈的50毫升甲醇溶液中加入1.9克2，4-二氯苯胺。惰性气氛下使反应物回流2小时后，将反应混合物倒入盐水和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中，过滤所得晶体并水洗。然后从氯仿/己烷重结晶产物。真空干燥得到2.6克(80％)4-(2，4-二氯-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮杂萘-3-腈黄色针状物：熔点206-208℃；质谱(m/e)：M+H 332.8。
实施例69
4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮杂萘-3-腈
在600毫克4-氯-6-氟-[1.7]二氮杂萘-3-腈的15毫升无水乙醇溶液中加入500毫克3-氯-4-氟苯胺。惰性气氛下使反应物回流2小时后，将反应混合物倒入盐水和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中，过滤所得晶体并水洗。然后从氯仿/己烷重结晶产物。真空干燥得到765毫克(83％)4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮杂萘-3-腈黄色针状物：熔点108-111℃；质谱(m/e)：M+H 316.8。
实施例70
4-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮杂萘-3-腈
在3.5克4-氯-6-氟-[1.7]二氮杂萘-3-腈的100毫升无水乙醇溶液中加入2.3毫升4-氯-2-氟苯胺。惰性气氛下使反应物搅拌24小时后，将反应混合物倒入盐水和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中，过滤所得晶体并水洗。然后从氯仿/乙酸乙酯/己烷重结晶产物。真空干燥得到1.9(40％)4-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮杂萘-3-腈黄色针状物：熔点249-252℃；质谱(m/e)：M+H 316.9。
实施例71
4-(4-氯-2-氟-苯氧基)-6-氟-[1.7]二氮杂萘-3-腈
使2.8毫升4-氯-2-氟苯酚等份和400毫克氢氧化钾粉末在100℃惰性气氛下熔融直至澄清。冷却至60℃后，加入850毫克4-氯-6-氟-[1.7]二氮杂萘-3-腈，用无水乙醇洗涤烧瓶侧面。用氮气流吹去乙醇30分钟以上，此时反应完成。用0.1M NaOH和氯仿稀释反应物，用硫酸钠干燥有机层，蒸发溶剂。
然后从氯仿/乙醚重结晶产物。真空干燥得到0.9克(69％)4-(4-氯-2-氟-苯氧基)-6-氟-[1.7]二氮杂萘-3-腈白色固体：熔点186-188℃；质谱(m/e)：M+H 317.8
实施例72
四氢呋喃中的1M(2-二甲基氨基-乙醇)钠溶液
在0℃、惰性气氛下，在含2.0克NaH的50毫升四氢呋喃中缓慢加入5.0毫升2-二甲基氨基乙醇。使用前使溶液温至室温。
实施例73
6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-(4-苯氧基-苯基氨基)-[1.7]二氮杂萘-3-腈
在惰性气氛下，在250毫克6-氟-4-(4-苯氧基-苯基氨基)-[1.7]二氮杂萘-3-腈中加入8毫升1M(2-二甲基氨基-乙醇)钠的四氢呋喃溶液。回流2小时后，除去反应物中的四氢呋喃，加入水。过滤产物，用水洗涤，干燥，从氯仿/乙醚/己烷重结晶，得到266毫克(85％)6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-(4-苯氧基-苯基氨基)-[1.7]-二氮杂萘-3-腈黄色固体：熔点159-161℃；质谱(m/e)：M+H 426.0
实施例74
4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-[1.7]二氮杂萘-3-腈
在惰性气氛下，在250毫克4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮杂萘-3-腈中加入8毫升1M(2-二甲基氨基-乙醇)钠的四氢呋喃溶液。回流2小时后，除去反应物中的四氢呋喃，加入水。过滤产物，水洗，干燥并从氯仿/乙醚/己烷中重结晶，得到210毫克(66％)4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-[1.7]二氮杂萘-3-腈黄色固体：熔点131-132℃；质谱(m/e)：M+H 386.0
实施例75
4-(2，4-二氯-苯基氨基)-6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-[1.7]二氮杂萘-3-腈
在惰性气氛下，在250毫克4-(2，4-二氯-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮杂萘-3-腈中加入8毫升1M(2-二甲基氨基-乙醇)钠的四氢呋喃溶液。回流2小时后，除去反应物中的四氢呋喃，加入水。过滤产物，水洗，干燥并从氯仿/乙醚/己烷中重结晶，得到186毫克(59％)4-(2，4-二氯-苯基氨基)-6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-[1.7]二氮杂萘-3-腈黄色固体：熔点75-9℃；质谱(m/e)：M+H 401.9
实施例76
4-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-[1.7]二氮杂萘-3-腈
在惰性气氛下，在250毫克4-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮杂萘-3-腈中加入8毫升1M(2-二甲基氨基-乙醇)钠的四氢呋喃溶液。回流2小时后，除去反应物中的四氢呋喃，加入水。过滤产物，水洗，干燥并从氯仿/乙醚/己烷中重结晶，得到204毫克(64％)4-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-[1.7]二氮杂萘-3-腈黄色固体：熔点150-152℃；质谱(m/e)：M+H 385.9
实施例77
4-(3-溴-苯基氨基)-6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-[1.7]二氮杂萘-3-腈
在惰性气氛下，在100毫克4-(3-溴-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮杂萘-3-腈中加入3毫升1M(2-二甲基氨基-乙醇)钠的四氢呋喃溶液。回流3小时后，用水稀释反应物，用氯仿萃取产物5次。粗品用1％三乙胺和10％甲醇/氯仿快速色谱纯化，然后从氯仿/乙醚中重结晶，得到100毫克4-(3-溴-苯基氨基)-6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-[1.7]二氮杂萘-3-腈黄色固体：熔点138-139℃；质谱(m/e)：M+H 411.9，413.9
实施例78
6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-(3-羟基-4-甲基-苯基氨基)-[1.7]二氮杂萘-3-腈
在惰性气氛下，在160毫克6-氟-4-(3-羟基-4-甲基-苯基氨基)-[1.7]二氮杂萘-3-腈中加入3毫升1M(2-二甲基氨基-乙醇)钠的四氢呋喃溶液。回流3小时后，用水稀释反应物，用氯仿萃取产物5次。粗品用1％三乙胺和10％甲醇/氯仿快速色谱纯化，然后从氯仿/乙醚中重结晶，得到106毫克6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-(3-羟基-4-甲基-苯基氨基)-[1.7]二氮杂萘-3-腈黄色固体：熔点100-180℃(分解，泡腾)；质谱(m/e)：M+H419.9
实施例79
(6-氯-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
在氮气下，在50克2-氯-5-硝基吡啶的250毫升乙酸乙酯溶液中加入30克阮内镍，该阮内镍已经用乙醇洗过三次，用乙酸乙酯洗过三次。用氢气置换氮气，使反应在30lb/in2下进行6小时。在用氮气代替氢气氛后，使反应物通过硅藻土过滤并蒸发。在硅胶上采用快速色谱来纯化产物，采用乙酸乙酯/氯仿然后是甲醇/氯仿的梯度，得到16克6-氯-吡啶-3-基胺白色片状物(熔点81-2℃)。该物质如下进一步反应。
在15克6-氯-吡啶-3-基铵的200毫升二氯甲烷溶液中，加入28克温热的二碳酸二叔丁酯和15毫升三乙胺。回流18小时后，用己烷稀释反应物，-15℃下冷却18小时。过滤反应物，用水洗涤有机层并干燥浓缩。然后从氯仿/己烷中重结晶产物，真空干燥，得到14克(6-氯-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯：熔点为126-127℃；质谱(m/e)：M+H 229.0
实施例80
5-叔丁氧羰基氨基-2-氯异烟酸
在-78℃、惰性气氛下，在13克(6-氯-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的24毫升四甲基乙二胺和300毫升乙醚溶液中缓慢加入68毫升2.5M正丁基锂/己烷(3当量)。加完后，将反应物温至-15℃放置2小时，然后重新冷却至-78℃。使干冰在另一个烧瓶中升华，使蒸气通过迅速搅拌的反应混合物，同时移去冰浴，反应物温至0℃。加入足量的水，使沉淀的产物溶解，所得水相在用浓盐酸酸化前用乙醚洗涤两次。过滤沉淀，水洗，真空干燥，得到10.9克5-叔丁氧羰基氨基-2-氯-异烟酸，将其直接用于下一步：熔点250℃和更高(缓慢分解)；质谱(负模式，m/e)：M-H 271.1
实施例81
5-叔丁氧羰基-2-氯-异烟酸甲酯
在0℃下，在5.4克5-叔丁氧羰基氨基-2-氯-异烟酸的50毫升甲醇和100毫升氯仿溶液中加入15毫升2M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的己烷溶液。将反应物温至室温后并搅拌2小时后，除去溶剂，使粗品通过硅胶垫用氯仿进行纯化。然后从己烷中重结晶产物，得到5.8克(100％)5-叔丁氧羰基氨基-2-氯-异烟酸甲酯：熔点＝90-96℃(分解)；质谱(m/e)：M+H 287.1
实施例82
6-氯-4-羟基-[1.7]二氮杂萘-3-腈
在-78℃下，在21毫升1.5M二异丙基氨化锂/环己烷的70毫升四氢呋喃溶液中缓慢加入含1.64毫升无水乙腈的3.4毫升四氢呋喃。15分钟后，加入含3克5-叔丁氧羰基氨基-2-氯-异烟酸甲酯的7毫升四氢呋喃。再过30分钟后，用2毫升冰醋酸淬灭反应。用等体积的乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠稀释反应物，水相用乙酸乙酯洗涤两次。合并的有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥，除去溶剂。用梯度为0-5％的甲醇/氯仿使其通过硅胶垫，对该物质作进一步纯化，得到的粗品可用于下一步。
将前一步的粗品在惰性气氛下溶解在二甲基甲酰胺和二甲基甲酰胺二甲基缩醛各10毫升中。18小时后，在旋转蒸发器上除去挥发性溶剂，用快速色谱纯化产物，首先用5％甲醇/氯仿直至产物开始洗脱，然后用30％甲醇/氯仿结束洗脱。从含有少量氯仿的己烷中重结晶，得到1.5克(69％，两步)6-氯-4-羟基-[1.7]二氮杂萘-3-腈黄色固体：熔点280℃(分解)；质谱(负模式，m/e)：M-H 203.9
实施例83
4-(3-溴-苯基氨基)-6-氯-[1.7]二氮杂萘-3-腈
在惰性气氛下在650毫克6-氯-4-羟基-[1.7]二氮杂萘-3-腈中加入20毫升磷酰氯。回流2小时后，真空除去过量磷酰氯，加入冰水和氯仿。然后仔细加入固体碳酸钾至pH约为8。氯仿层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，除去溶剂，得到粗品。使该物质通过硅胶垫来进一步纯化，采用5％乙酸乙酯/氯仿，得到大约600毫克4，6-二氯-[1.7]二氮杂萘-3-腈黄色固体，将其用于下一步。
在上述600毫克4，6-二氯-[1.7]二氮杂萘-3-腈的20毫升无水乙醇溶液中加入1毫升3-溴苯胺。在惰性气氛下使反应物回流4小时后，将反应混合物冷却至环境温度，用乙醚稀释，过滤产物用乙醚洗涤。真空干燥得到790毫克4-(3-溴-苯基氨基)-6-氯-[1.7]二氮杂萘-3-腈灰白色固体：熔点＝220-223℃；质谱(m/e)：M+H 359.0，361.1
实施例84
4-羟基-6-三甲基甲硅烷基乙炔基-[1.7]二氮杂萘-3-腈
在含1克6-氯-4-羟基-[1.7]二氮杂萘-3-腈的5毫升二甲基甲酰胺和5毫升三乙胺中加入1克三苯膦、7毫升三甲基甲硅烷基乙炔和225毫克乙酸钯(II)。120℃加热反应物18小时，除去溶剂，在硅胶上用甲醇/氯仿梯度快速色谱纯化。从含有少量水的乙醇中重结晶，得到690毫克4-羟基-6-三甲基甲硅烷基乙炔基-[1.7]二氮杂萘-3-腈：熔点307℃(分解)；质谱(m/e)：M+H 268.0
实施例85
4-(3-溴-苯基氨基)-6-三甲基甲硅烷基乙炔基-[1.7]二氮杂萘-3-腈
在惰性气氛下，在500毫克4-羟基-6-三甲基甲硅烷基乙炔基-[1.7]二氮杂萘-3-腈中加入10毫升磷酰氯。回流2小时后，真空除去过量磷酰氯，加入冰水、氯仿、少量甲醇和饱和碳酸氢钠水溶液。用盐水洗涤氯仿层，用硫酸钠干燥，蒸发得到626毫克4-氯-6-三甲基甲硅烷基-乙炔基-[1.7]二氮杂萘-3-腈粗品(黄色固体)，将其用于下一步。
在含626毫克4-氯-6-三甲基甲硅烷基-乙炔基-[1.7]二氮杂萘-3-腈的20毫升无水乙醇溶液中加入1毫升2-溴苯胺。使反应物在惰性气氛下回流18小时后，将反应混合物冷却至室温，浓缩至5毫升，用乙醚稀释，过滤产物，用乙醚洗涤。真空干燥，得到500毫克4-(3-溴-苯基氨基)-6-三甲基甲硅烷基乙炔基-[1.7]二氮杂萘-3-腈浅白色固体：熔点125℃(升华)；质谱(m/e)：M+H 421.1，423.2
实施例86
4-(3-溴-苯基氨基)-6-乙炔基-[1.7]二氮杂萘-3-腈
在0℃、惰性气氛下，在含800毫克4-(3-溴-苯基氨基)-6-三甲基甲硅烷基乙炔基-[1.7]二氮杂萘-3-腈的20毫升四氢呋喃溶液中加入2.5毫升1M四丁基氟化铵/四氢呋喃。在环境温度下1小时后，用乙酸乙酯稀释反应物，并用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层并蒸发。在硅胶上用快速色谱纯化产物，得到300毫克4-(3-溴-苯基氨基)-6-乙炔基-[1.7]二氮杂萘-3-腈：熔点224℃(分解)；质谱(m/e)：M+H 349.1，351.1
Claims (16)
1. 一种有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X是苯基；或
X是基团
E是苯基；
T取代在E的碳上，它是-O(CH2)m-或-(CH2)m-；
L是苯基；或
苯基可被选自下列的取代基任选地单或二取代：卤素、1-6个碳原子的烷基和羟基；
Z是-NH-，或-O-；
A″是选自下列的二价基团：
G1，G2，G3和G4各自独立为：氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的烷氧基、氰基、硝基、氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、R2NH、Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-；
Y是选自二价基团-(CH2)a-；
W是一个键；
Het是吗啉或吡啶，
其中的碳上可被1-6个碳原子的烷氧基或1-3个碳原子的烷基氨基取代，
R2选自
和
R3为氢或1-6个碳原子的烷基；
a＝0；k＝0；n是0；m是0；q＝0；
条件是
当A″是基团
n＝0，
Z是NH，
G1是氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、或1-6个碳原子的烷氧基，和
G2是氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳原子的烷酰基氨基或2-6个碳原子的烯酰基氨基时，
X不能是被羟基取代的苯环。
2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-NH-，n是0。
3. 根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中G3和G4是氢。
4. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，它选自下列：
a.4-(3-溴-苯基氨基)-6-硝基-[1.8]二氮杂萘-3-腈，
b.6-氨基-4-(3-溴-苯基氨基)-[1.8]二氮杂萘-3-腈，
c.N-[5-(3-溴-苯基氨基)-6-氰基-[1.8]二氮杂萘-3-基]-丙烯酰胺，
d.丁-2-炔酸[5-(3-溴-苯基氨基)-6-氰基-[1.8]二氮杂萘-3-基]-酰胺，
e.4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-硝基-[1.8]二氮杂萘-3-腈，
f.6-氨基-4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-[1.8]二氮杂萘-3-腈，
g.丁-2-炔酸[5-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-氰基-[1.8]二氮杂萘-3-基]-酰胺，
h.N-[5-(3-溴-苯基氨基)-6-氰基-[1.8]二氮杂萘-3-基]-2-氯-乙酰胺，和
i.4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[5-(3-溴-苯基氨基)-6-氰基-[1.8]二氮杂萘-3-基]-酰胺。
5. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，它选自下列：
a.4-(3-溴-苯基氨基)-6-乙氧基-[1.5]二氮杂萘-3-腈，
b.4-(3-溴-苯基氨基)-[1.5]二氮杂萘-3-腈，
c.6-氨基-4-(3-溴-苯基氨基)-[1.5]二氮杂萘-3-腈，
d.4-(3-羟基-4-甲基-苯基氨基)-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-[1.5]二氮杂萘-3-腈，
e.4-(3-溴-苯基氨基)-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-[1.5]二氮杂萘-3-腈，
f.4-(3-羟基-4-甲基-苯基氨基)-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-[1.5]二氮杂萘-3-腈，和
g.4-(3-溴-苯基氨基)-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-[1.5]二氮杂萘-3-腈。
6. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，它选自下列：
a.4-(3-溴-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮杂萘-3-腈，
b.4-(3-溴-苯基氨基)-6-(4-甲氧基-苄基氨基)-[1.7]二氮杂萘-3-腈，
c.6-氨基-4-(3-溴-苯基氨基)-[1.7]二氮杂萘-3-腈，
d.4-(3-溴-苯基氨基)-6-甲基氨基-[1.7]二氮杂萘-3-腈，
e.4-(3-溴-苯基氨基)-6-氯-[1.7]二氮杂萘-3-腈，
f.4-(3-溴-苯基氨基)-6-三甲基甲硅烷基乙炔基-[1.7]二氮杂萘-3-腈，
g.4-(3-溴-苯基氨基)-6-乙炔基-[1.7]二氮杂萘-3-腈，
h.丁-2-炔酸[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-[1.7]二氮杂萘-6-基]-酰胺，
i.1-[4-(3-溴-苯基氨基)-3-氰基-[1.7]二氮杂萘-6-基]-4-二甲基氨基-氟化吡啶鎓，
j.4-(3-溴-苯基氨基)-6-(2-吗啉代-4-基-乙基氨基)-[1.7]二氮杂萘-3-腈，
k.4-(3-溴-苯基氨基)-6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-[1.7]二氮杂萘-3-腈，
l.6-氟-4-(3-羟基-4-甲基-苯基氨基)-[1.7]二氮杂萘-3-腈，
m.4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮杂萘-3-腈，
n.6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-(3-羟基-4-甲基-苯基氨基)-[1.7]二氮杂萘-3-腈，
o.4-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-[1.7]二氮杂萘-3-腈，
p.4-(2，4-二氯-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮杂萘-3-腈，
q.4-(4-氯-2-氟-苯基氨基)-6-氟-[1.7]二氮杂萘-3-腈，
r.4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-[1.7]二氮杂萘-3-腈，
s.6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-(4-苯氧基-苯基氨基)-[1.7]二氮杂萘-3-腈，和
t.4-(2，4-二氯-苯基氨基)-6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-[1.7]二氮杂萘-3-腈。
7. 具有以下结构的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制哺乳动物体内需要抑制的失控的蛋白质酪氨酸激酶生物学效应的药物中的用途，
其中：
X是苯基；或
X是基团
E是苯基；
T取代在E的碳上，它是-O(CH2)m-或-(CH2)m-；
L是苯基；或
苯基可被选自下列的取代基任选地单或二取代：卤素、1-6个碳原子的烷基和羟基；
Z是-NH-，或-O-；
A″是选自下列的二价基团：
G1，G2，G3和G4各自独立为：氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的烷氧基、氰基、硝基、氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、R2NH、Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-；
Y是选自二价基团-(CH2)a-；
W是一个键；
Het是吗啉或吡啶，
其中的碳上可被1-6个碳原子的烷氧基或1-3个碳原子的烷基氨基取代，
R2选自
和
R3为氢或1-6个碳原子的烷基；
a＝0；k＝0；n是0；m是0；q＝0；
条件是
当A″是基团
n＝0，
Z是NH，
G1是氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、或1-6个碳原子的烷氧基，和
G2是氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳原子的烷酰基氨基或2-6个碳原子的烯酰基氨基时，
X不能是被羟基取代的苯环。
8. 具有以下结构的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物体内需要治疗的肿瘤、抑制其生长或根除肿瘤的药物中的用途
其中：
X是苯基；或
X是基团
E是苯基；
T取代在E的碳上，它是-O(CH2)m-或-(CH2)m-；
L是苯基；或
苯基可被选自下列的取代基任选地单或二取代：卤素、1-6个碳原子的烷基和羟基；
Z是-NH-，或-O-；
A″是选自下列的二价基团：
G1，G2，G3和G4各自独立为：氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的烷氧基、氰基、硝基、氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、R2NH、Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-；
Y是选自二价基团-(CH2)a-；
W是一个键；
Het是吗啉或吡啶，
其中的碳上可被1-6个碳原子的烷氧基或1-3个碳原子的烷基氨基取代，
R2选自
和
R3为氢或1-6个碳原子的烷基；
a＝0；k＝0；n是0；m是0；q＝0；
条件是
当A″是基团
n＝0，
Z是NH，
G1是氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、或1-6个碳原子的烷氧基，和
G2是氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳原子的烷酰基氨基或2-6个碳原子的烯酰基氨基时，
X不能是被羟基取代的苯环。
9. 根据权利要求8所述的用途，其中所述肿瘤表达EGFR或erbB2(Her2)。
10. 根据权利要求8所述的用途，其中所述肿瘤至少部分依赖于MAPK途径。
11. 根据权利要求8所述的用途，其中所述肿瘤至少部分依赖于ECK/LERK-1途径。
12. 根据权利要求8所述的用途，其中所述肿瘤至少部分依赖于VEGF/KDR途径。
13. 根据权利要求8所述的用途，其中肿瘤选自乳房、肾、膀胱、口、喉、食管、胃、结肠、卵巢或肺肿瘤。
14. 具有以下结构的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物体内需要治疗的多囊肾疾病、抑制该病发展或根除该病的药物中的用途
其中：
X是苯基；或
X是基团
E是苯基；
T取代在E的碳上，它是-O(CH2)m-或-(CH2)m-；
L是苯基；或
苯基可被选自下列的取代基任选地单或二取代：卤素、1-6个碳原子的烷基和羟基；
Z是-NH-，或-O-；
A″是选自下列的二价基团：
G1，G2，G3和G4各自独立为：氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的烷氧基、氰基、硝基、氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、R2NH、Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-；
Y是选自二价基团-(CH2)a-；
W是一个键；
Het是吗啉或吡啶，
其中的碳上可被1-6个碳原子的烷氧基或1-3个碳原子的烷基氨基取代，
R2选自
和
R3为氢或1-6个碳原子的烷基；
a＝0；k＝0；n是0；m是0；q＝0；
条件是
当A″是基团
n＝0，
Z是NH，
G1是氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、或1-6个碳原子的烷氧基，和
G2是氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳原子的烷酰基氨基或2-6个碳原子的烯酰基氨基时，
X不能是被羟基取代的苯环。
15. 具有以下结构的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物体内需要治疗的结肠息肉疾病、抑制该病发展或根除该病的药物中的用途
其中：
X是苯基；或
X是基团
E是苯基；
T取代在E的碳上，它是-O(CH2)m-或-(CH2)m-；
L是苯基；或
苯基可被选自下列的取代基任选地单或二取代：卤素、1-6个碳原子的烷基和羟基；
Z是-NH-，或-O-；
A″是选自下列的二价基团：
G1，G2，G3和G4各自独立为：氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的烷氧基、氰基、硝基、氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、R2NH、Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-；
Y是选自二价基团-(CH2)a-；
W是一个键；
Het是吗啉或吡啶，
其中的碳上可被1-6个碳原子的烷氧基或1-3个碳原子的烷基氨基取代，
R2选自
和
R3为氢或1-6个碳原子的烷基；
a＝0；k＝0；n是0；m是0；q＝0；
条件是
当A″是基团
或
n＝0，
Z是NH，
G1是氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、或1-6个碳原子的烷氧基，和
G2是氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6个碳原子的烷酰基氨基或2-6个碳原子的烯酰基氨基时，
X不能是被羟基取代的苯环。
16. 一种药物组合物，它包含具有以下结构的式I化合物或其药学上可接受的盐
其中：
X是苯基；或
X是基团
E是苯基；
T取代在E的碳上，它是-O(CH2)m-或-(CH2)m-；
L是苯基；或
苯基可被选自下列的取代基任选地单或二取代：卤素、1-6个碳原子的烷基和羟基；
Z是-NH-，或-O-；
A″是选自下列的二价基团：
G1，G2，G3和G4各自独立为：氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的烷氧基、氰基、硝基、氨基、苄基氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、R2NH、Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-；
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W是一个键；
Het是吗啉或吡啶，
其中的碳上可被1-6个碳原子的烷氧基或1-3个碳原子的烷基氨基取代，
R2选自
和
R3为氢或1-6个碳原子的烷基；
a＝0；k＝0；n是0；m是0；q＝0；
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当A″是基团
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Z是NH，
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X不能是被羟基取代的苯环。
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