CN1656073B - 可用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的二芳基脲衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及二芳基脲衍生物在治疗蛋白激酶依赖性疾病中的用途或制备用于治疗所述疾病的药物组合物的用途、使用二芳基脲衍生物治疗所述疾病的方法、含有二芳基脲衍生物的用于治疗所述疾病的药物制剂、用于治疗所述疾病的二芳基脲衍生物、新的二芳基脲衍生物、含有这些新的二芳基脲衍生物的药物制剂、制备新的二芳基脲衍生物的方法、上文所述新的二芳基脲衍生物的用途或使用方法，和/或用于治疗动物或人体的这些新的二芳基脲衍生物。

Description

可用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的二芳基脲衍生物
发明概述
本发明涉及二芳基脲衍生物在治疗蛋白激酶依赖性疾病或制备用于治疗所述疾病的药物组合物中的用途、二芳基脲衍生物治疗所述疾病的方法、用于治疗所述疾病的含有二芳基脲衍生物的药物制剂、用于治疗所述疾病的二芳基脲衍生物、新的二芳基脲衍生物、含有这些新的二芳基脲衍生物的药物制剂、制备新的二芳基脲衍生物的方法、上文所述的新二芳基脲衍生物的用途或使用方法，和/或用于治疗动物和人体的这些新二芳基脲衍生物。
发明背景
蛋白激酶(PK)是催化细胞蛋白中的特定的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基磷酸化的酶。这些基质蛋白的翻译后变体可以作为调节细胞增殖、活化和/或分化的分子转换器。在许多疾病状态包括良性和恶性增殖性病症中均可观察到异常或过度的PK活性。采用PK抑制剂已可能在许多病例中治疗体外疾病，并且在许多病例中也可以治疗体内疾病，例如增殖性病症。
由于大量的蛋白激酶抑制剂和许多增殖性和其它PK-相关的疾病，因此不断地需要提供新类型的可用作PK抑制剂的化合物，以治疗这些PTK相关的疾病。从而需要新类型的药学上更具优势的PK抑制化合物。
发明概述
现已发现不同的二芳基脲衍生物类化合物呈现出对大量蛋白酪氨酸激酶的抑制作用。所述化合物的优势包括其良好的生物利用度以及特别是在下文中给出的式I或I＊的含有A和A’的环上的取代基存在时的对代谢呈现出的低利用度。下文更详细所述的式I或I＊化合物特别地对下列一种或多种蛋白酪氨酸激酶呈现出抑制作用：c-Abl、Bcr-Abl、受体酪氨酸激酶Flt3、VEGF-R或c-Kit，以及两种或多种上述的组合；本发明的新的二芳基脲衍生物适于抑制这些和/或其它蛋白酪氨酸激酶，特别是那些上文所提到的和/或另外地非-受体酪氨酸酶Raf，和/或用于抑制这些酶的突变体，特别是Bcr-Abl，例如Glu255-＞赖氨酸突变体。在这些作用中，该化合物可以用于治疗与特别是这类激酶、特别是所述激酶的异常或过度活性相关的疾病。
发明详述
本发明特别涉及式I的二芳基脲衍生物
其中G不存在或为低级亚烷基或C3-C5亚环烷基，且Z为式Ia基团，
Figure G038122804D00022
或G为不存在且Z为基团式Ib
A为CH、N或N→O且A’为N或N→O，前提是A和A’中不可超过一个为N→O；
n为1或2；
m为0、1或2；
p为0、2或3；
r为0-5；
如果p为0，则X为NR，其中R为氢或有机部分，或如果p为2或3，X为氮，并且与(CH2)p和虚(间隔)线所代表的键(包括它们连接的原子)一起形成环，或者
X为CHK，其中K为低级烷基或氢，且p为0，
前提是如果p为0，则虚线所代表的键不存在；
Y1为O、S或CH2；
Y2为O、S或NH；
前提是(Y1)n-(Y2)m不包括O-O、S-S、NH-O、NH-S或S-O基团；
R1、R2、R3和R5的每一个彼此独立地为氢或无机或有机部分，或它们中的任何两个一起形成通过氧原子连接的低级亚烷基-二氧桥，它们中余下的一个为氢或无机或有机部分；
且R4(如果存在，即如果r不为0)为无机或有机部分；
或其互变异构体；
或其药学上可接受的盐；
在治疗蛋白激酶(特别是酪氨酸蛋白激酶)依赖性疾病或在生产用于治疗所述疾病的药物组合物中的用途、二芳基脲衍生物在治疗所述疾病中的使用方法、用于治疗所述疾病的含有二芳基脲衍生物的药物制剂以及用于治疗所述疾病的二芳基脲衍生物。
本发明进一步涉及如上所述的二芳基脲衍生物的用途，其中二芳基脲衍生物为式I＊化合物，
其中A、A’、n、m、p、r、X、Y1、Y2和R1-R5具有以上式I化合物所定义的含义；
或其互变异构体；
或其药学上可接受的盐。
本发明特别涉及新的二芳基脲衍生物或它们的盐，特别是选自实例中的式I或I＊化合物的化合物，特别是
(i)新的式I化合物，其中
A为CH、N或N→O且A’为N或N→O，前提是A和A’中不可超过一个为N→O；
n为1或2；
m为0、1或2；
p为0、2或3；
r为1-5；
如果p为0，则X为NR，其中R为氢或有机部分，或者如果p为2或3，X为氮，并且与(CH2)p和虚(间隔)线所代表的键(包括它们连接的原子)一起形成环，
前提是如果X为NH，则如果r＞1的话每一个R4彼此独立地为如上文式I中所定义的部分，但不与余下的式I通过-C(＝O)-、-C(NR)-或-S(O2)-桥相连，或者
X为CHK，其中K为低级烷基或氢且p为0，
前提是如果p为0，则虚线所代表的键不存在；
Y1为O、S或CH2；
Y2为O、S或NH；
前提是(Y1)n-(Y2)m不包括O-O、S-S、NH-O、NH-S或S-O基团；
R1、R2、R3和R5的每一个彼此独立地为氢或无机或有机部分或R1、R2和R3的任两个一起形成通过氧原子连接的低级亚烷基-二氧桥，余下的这些部分的一个为氢或无机或有机部分，前提是如果G不存在且Z为式Ia基团，R1、R2和R3不能均为氢且进一步的前提是如果R1、R2和R3中的一个为卤代或低级烷基-磺酰基，则另外两个不能均为氢；
R4为无机或有机部分，前提是如果n为1，m为0，p为0，r为1，X为NH，Y1为O，G不存在且Z为式Ia基团，则R4与含有A和A’的苯环一起不形成甲基吡啶基、2-羟基-吡啶-4-基或1-H-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基；且
G和Z具有上文式I所给出的含义；
或者其互变异构体；
或其药学上可接受的盐；以及
(ii)新的式I＊化合物，其中
A为CH、N或N→O且A’为N或N→O，前提是A和A’中不可超过一个为N→O；
n为1；
m为0；
p为0、2或3；
r为1；
如果p为0，则X为NR，其中R为氢或低级烷基，或如果p为2或3，X为氮，并且与(CH2)p和虚(间隔)线所代表的键(包括它们连接的原子)一起形成环，或者
X为CH2且p为0，
前提是如果p为0，则虚线所代表的键不存在；
Y1为O或CH2；
R1、R2和R3的每一个彼此独立地为氢、低级烷基、卤代特别是溴代或氯代、卤代-低级烷基特别是三氟甲基、低级烷氧基特别是甲氧基、卤代-低级烷氧基特别是2，2，2-三氟乙氧基、苯基、哌啶基特别是哌啶-1-基、哌嗪基特别是哌嗪-1-基、吗啉基特别是吗啉、硫代吗啉基特别是硫代吗啉代，或它们中的任两个一起形成通过氧原子连接的低级亚烷基-二氧桥，且它们中余下的一个为氢或所述部分之一，前提是R1、R2和R3不能均为氢且进一步的前提是如果R1、R2和R3中的一个为卤代，则另两个不能均为氢；
R4为低级烷氧基特别是甲氧基、低级烷酰基氨基特别是乙酰基氨基、羟基苯基氨基特别是对羟基苯基氨基、氨基-低级烷基-氧基苯基-氨基特别是4-[(2-氨基乙基)-氧基苯基]-氨基、氨磺酰基苯基氨基特别是4-氨磺酰基苯基氨基、氨基甲酰基苯基氨基特别是4-氨基甲酰基苯基氨基、[N-(羟基-低级烷基)-氨基甲酰基]-苯基氨基特别是[N-(2-羟基乙基)-氨基甲酰基]-苯基氨基，或卤代特别是氯代；且
R5为氢、低级烷基或卤代，特别是氢；
或其互变异构体；
或其药学上可接受的盐；
本发明还涉及包含这些新的二芳基脲衍生物或其药学上可接受的盐的药物制剂、生产这些新的二芳基脲衍生物或其药学上可接受的盐的方法、如上所述新的二芳基脲衍生物或其药学上可接受的盐的用途或使用方法和/或用于治疗动物或人类疾病的这些新的二芳基脲衍生物或其药学上可接受的盐。
除非特别说明，全文使用的通用术语在公开范围内优选具有下述定义：
前缀“低级”意指具有1-7个(包括7个)，特别是1至4个(包括4个)碳原子的基团，所述基团可以是直链或具有单或多个分支的支链。低级烷基为例如甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基或正庚基。
所述复数形式用于描述化合物、盐、药物制剂、疾病等，但也可以指单数化合物、盐等。
卤代(卤素)优选指碘代、溴代、氯代或氟代、特别是氟代、氯代或溴代。
考虑到二芳基脲衍生物的游离形式和其盐形式、包括例如在新化合物、互变异构体或互变异构体混合物和其盐的纯化或鉴定中可以用作中间体的盐的密切关系，如果没有特别指明，上下文中对这些化合物特别是式I或I＊化合物的指示均可以适当地和有利地理解为也包括这些化合物特别是式I或I＊化合物的相应的互变异构体、这些化合物特别是式I或I＊化合物的互变异构体的混合物或者任何这些化合物的盐。互变异构体可以例如存在于以下情形中：每一个与至少一个氢结合的氨基或羟基与通过双键与相邻的原子结合的碳原子连接(如酮-烯醇或亚胺-烯胺互变异构现象)。优选的互变异构体为化合物的吡啶-酮-基或嘧啶-酮-基形式，在所述化合物中，R4为羟基且其它部分分别如式I或I＊化合物所定义。
所述“化合物...、其互变异构体；或它们的盐”等意指“化合物...、其互变异构体、或化合物或互变异构体的盐”。
任何不对称碳原子可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在，优选以(R)-或(S)-构型存在。如果可能，环上的具有饱和键的原子的取代基可以以顺式-(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在。该化合物也可以以异构体的混合物或优选以纯异构体的形式存在，优选为对映异构体-纯非对映异构体或纯对映异构体。
盐优选为二芳基脲衍生物、特别是具有成盐基团的式I或I＊化合物的药学上可接受的盐。
成盐基团为具有碱性或酸性性质的基团或部分。具有至少一个碱性基团或至少一个碱性原子团如氨基、不形成肽键的仲氨基或吡啶基的化合物可以与酸形成酸加成盐，例如无机酸如盐酸、硫酸或磷酸或适当的有机羧酸或磺酸如脂族单-或二-羧酸，如三氟乙酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或草酸，或者氨基酸如精氨酸或赖氨酸；芳族羧酸如苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸；芳族-脂族羧酸如扁桃酸或肉桂酸；杂芳族羧酸如烟酸或异烟酸；脂族磺酸如甲烷-、乙烷-或2-羟基乙烷磺酸；或者芳族磺酸如苯-、对甲苯-或萘-2-磺酸。当存在数个碱性基团时，则可以形成单-或多-酸加成盐。
具有酸性基团的化合物，如羧基或苯酚羟基，可以形成金属盐或铵盐，如碱金属盐或碱土金属盐，如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，或者具有氨或适当的有机胺的铵盐，如叔单胺，如三乙胺或三-(2-羟基乙基)-胺，或杂环碱，例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪。也可以是盐的混合物。
同时具有酸性和碱性基团的化合物可以形成内盐。
为进行分离或纯化以及在化合物进一步用作中间体的情况下，也可以采用药学上不可接受的盐，如苦味酸盐。只有药学上可接受的无毒性盐可以用于治疗目的，因此优选使用那些盐。
有机部分R优选为未取代或取代的烷基、未取代或取代的链烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烷基或未取代或取代的环烯基；优选未取代的烷基。
“取代的”，不论何时用于一个部分，均指在各部分中的一个或多个氢原子、特别是至多5个、更特别是至多3个该氢原子彼此独立地被相应数量的取代基替代，该取代基优选独立地选自低级烷基如甲基、乙基或丙基；卤代-低级烷基如三氟代甲基；C6-C16-芳基特别是苯基或萘基(其中C6-C16-芳基特别是苯基或萘基为未取代或被一个或多个、特别是至多3个选自下列的部分取代：卤素、羧基、低级烷氧基羰基、羟基、低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、低级烷酰基氧基、低级烷酰基、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-苯基-低级烷基氨基、N，N-双(苯基-低级烷基)-氨基、低级烷酰基氨基、卤代、卤代-低级烷基如三氟甲基、磺基、氨磺酰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N-(羟基-低级烷基)-氨基甲酰基如N-(2-羟基乙基)-氨基甲酰基、氰基、氰基-低级烷基和硝基)；C3-C10-环烷基特别是环丙基或环己基；羟基-C3-C8-环烷基如羟基-环己基；具有5或6个环原子和1-3个选自O、N和S的环杂原子的杂环基特别是哌啶基特别是哌啶-1-基、哌嗪基特别是哌嗪-1-基、吗啉基特别是吗啉-1-基；羟基；低级烷氧基如甲氧基；卤代-低级烷氧基特别是2，2，2-三氟乙氧基；苯基-低级烷氧基；氨基-低级烷氧基如2-氨基乙氧基；低级烷酰基氧基；羟基-低级烷基如羟基甲基或2-羟基乙基；氨基；N-低级烷基氨基；N，N-二-低级烷基氨基；N-苯基-低级烷基氨基；N，N-双(苯基-低级烷基)-氨基；低级烷酰基氨基特别是乙酰基氨基、苯甲酰基氨基；氨基甲酰基-低级烷氧基；N-低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基或N，N-二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基；脒基；N-羟基-脒基；胍基；氨基-低级烷基如氨基甲基或2-氨基乙基；脒基-低级烷基如2-脒基乙基；N-羟基脒基-低级烷基如N-羟基-脒基-甲基或-2-乙基；卤素如氟、氯、溴或碘；羧基；低级烷氧基羰基；苯基-、萘基-或芴基-低级烷氧基羰基如苄基氧基羰基；低级烷酰基；磺基；低级链烷磺酰基如甲烷磺酰基(CH3-S(O)2-)；磷基(-P(＝O)(OH)2)；羟基-低级烷氧基磷酰基或二-低级烷氧基磷酰基；氨基甲酰基；单-或二-低级烷基氨基甲酰基；单-或二-(羟基-低级烷基)-氨基甲酰基；氨磺酰基；单-或二-低级烷基氨基磺酰基；硝基；氰基-低级烷基如氰基甲基和氰基。当然取代基只有在化学上可能的位置存在，而本领域专业技术人员能够容易地确定(实验上或理论上)能否存在取代基。例如如果具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯)相连是不稳定的。
烷基优选具有至多20个、更优选至多12个碳原子且为直链或有一个或多个支链；优选低级烷基，特别是C1-C4-烷基，具体是甲基、乙基或正丙基。烷基为未取代或取代的，优选被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自上文“取代的”中所述的取代基。未取代的烷基、优选低级烷基特别优选作为有机部分R。
在相应的取代的烷基部分中，特别优选羟基-低级烷基，特别是2-羟基乙基和/或卤代-低级烷基，特别是三氟甲基或2，2，2-三氟乙基。
链烯基优选为具有一个或多个双键的部分且优选具有2-20个碳原子，更优选具有至多12个碳原子；并且为直链或具有一个或多个支链(取决于碳原子的数量)。优选为C2-C7-链烯基，特别是C3-C4-链烯基，如烯丙基或巴豆基。链烯基可以是未取代或取代的，特别是被一个或多个、更特别是至多三个如上文“取代的”中所述的取代基取代。取代基如氨基或羟基(具有游离可解离的氢)优选不与参与双键的碳原子相连，并且优选不包括其它不够稳定的取代基。优选未取代的链烯基，特别是C2-C7-链烯基。
炔基为优选具有一个或多个三键的部分，并优选具有2-20个碳原子、更优选至多12个碳原子；并且为直链或具有一个或多个支链(取决于碳原子的数量)。优选为C2-C7-炔基，特别是C3-C4-炔基，如乙炔基或丙炔-2-基。炔基可以为未取代或取代的，特别是被一个或多个、更特别是被至多3个如上文“取代的”中所定义的那些取代。取代基如氨基或羟基(具有游离可解离的氢)优选不与参与三键的碳原子相连，并且优选不包括其它不够稳定的取代基。优选未取代的炔基，特别是C2-C7-炔基。
芳基优选具有一个不超过16个碳原子的环系，优选为单-、双-或三-环，且为未取代或被取代，优选如上文“取代的”中所定义。芳基优选选自苯基、萘基、茚基、薁基和蒽基，并且优选在每种情况下是未取代的或低级烷基特别是甲基、乙基或正丙基、卤代特别是氟代、氯代、溴代或碘代、卤代-低级烷基特别是三氟甲基、羟基、低级烷氧基特别是甲氧基、卤代-低级烷氧基特别是2，2，2-三氟乙氧基、氨基-低级烷氧基特别是2-氨基-乙氧基、低级烷基特别是甲基或乙基、氨基甲酰基、N-(羟基-低级烷基)-氨基甲酰基(特别是N-(2-羟基乙基)-氨基甲酰基)和/或氨磺酰基-取代的芳基特别是相应的取代的或未取代的苯基。
杂环基优选为连接环不饱和、饱和或部分饱和的杂环基团，并优选为单环或本发明更广的方面的双环或三环；具有3-24个、更优选4-16个环原子；其中至少在与式I或I＊分子基团连接的环中有一个或多个、优选1-4个、特别是1或2个碳环原子被选自氮、氧和硫的杂原子取代，连接环优选具有4-12个、特别是5-7个环原子；杂芳基为未取代的或被一个或多个、特别是1-3个取代基取代，取代基独立地选自上文“取代的”中所定义的取代基；特别是为选自下列基团的杂芳基基团：氧杂环丙基(oxiranyl)、氮杂环丙烯基(azirinyl)、1，2-氧硫杂环戊基(oxathiolanyl)、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、硫代吡喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、吡喃酰基(pyranyol)、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基特别是哌啶-1-基、哌嗪基特别是哌嗪-1-基、哒嗪基、吗啉基特别是吗啉代、硫代吗啉基特别是硫代吗啉代、中氮茚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆素基(cumaryl)、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、咱啶基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、苯并吡喃基、异苯并二氢吡喃基和苯并二氢吡喃基，这些基团每个均可以是未取代的或被1-2个选自下列基团的取代基取代：低级烷基特别是甲基或叔-丁基、低级烷氧基特别是甲氧基和卤代特别是溴代或氯代。优选未取代杂环基，特别是哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉代或吗啉代。
环烷基优选为C3-C10-环烷基，特别是环丙基、二甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，环烷基是未取代的或被一个或多个、特别是1-3独立地选自上文“取代的”中所定义的取代基取代。
环烯基优选C5-C10-环烯基，特别是环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。环烯基是未取代的或被一个或多个、特别是1-3独立地选自上文“取代的”中所定义的取代基取代。
无机部分优选卤素、羟基、氨基或硝基。
如果p为2或3，则虚线所代表的键和连接(CH2)p存在，或者如果p为0，则虚线所代表的键和连接(CH2)p不存在。
有机部分优选未取代或取代的烷基、未取代或取代的链烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烷基或者未取代或取代的环烯基、未取代或取代的烷氧基、未取代或取代的链烯基氧基、未取代或取代的炔基氧基、未取代或取代的芳基氧基、未取代或取代的杂环基氧基、未取代或取代的环烷氧基或者未取代或取代的环烯基氧基，或者未取代或取代的烷基氨基、未取代或取代的链烯基氨基、未取代或取代的炔基氨基、未取代或取代的芳基氨基、未取代或取代的杂环基氨基、未取代或取代的环烷基氨基或者未取代或取代的环烯基氨基。
有机部分优选烷基特别是低级烷基如甲基、乙基或丙基；卤代-低级烷基如三氟甲基；低级烷氧基如甲氧基；卤代-低级烷氧基如2，2，2-三氟乙氧基；卤代如氯代或溴代；苯基；苯基氨基；羟基苯基-氨基如4-羟基苯基氨基；氨基-低级烷基-氧基苯基氨基如[4-(2-氨基乙基)氧基]-苯基-氨基；氨基甲酰基苯基-氨基如4-氨磺酰基-苯基氨基；[N-(羟基-低级烷基)-氨基甲酰基]-苯基-氨基如{N-[4-(2-羟基乙基)-氨基甲酰基]-苯基}-氨基；具有1或2个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元饱和杂环基，特别是哌啶基如哌啶-1-基、哌嗪基如哌嗪-1-基、吗啉基如吗啉代或者硫代吗啉基如硫代吗啉代。
碱性有机部分选自文中有机部分所定义的部分，且具有碱性(碱)性质。优选的碱性有机部分为哌啶基特别是哌啶-1-基、哌啶基-低级烷基特别是哌啶-1-基甲基、低级烷基-哌嗪基特别是4-甲基-哌嗪-1-基或4-乙基-哌嗪-1-基或者低级烷基-哌嗪基-低级烷基特别是4-甲基-哌嗪-1-基甲基或4-乙基-哌嗪-1-基甲基。
如果R1、R2和R3中的任两个一起形成通过氧原子连接的低级亚烷基-二氧桥，所述桥优选为亚甲二氧基(O-CH2-O)或亚乙二氧基(O-CH2-CH2-O)，并且通过氧原子与邻近的碳原子相连，且剩余的一个为氢或如上文定义的无机或有机部分。
术语“酪氨酸蛋白激酶依赖性疾病的治疗”意指预防或优选治疗(包括缓解和/或治愈)所述疾病、特别是下文所述疾病。
如果没有特别说明，随后所述术语“用途”分别适当地或有利地包括任何一个或多个本发明的下列实施方案：在治疗(特别是酪氨酸)蛋白激酶依赖性疾病中的用途、在生产用于治疗所述疾病的药物组合物中的用途、二芳基脲衍生物治疗所述疾病的使用方法、含有二芳基脲衍生物的药物制剂用于治疗所述疾病以及二芳基脲衍生物用于治疗所述疾病。特别地，所治疗并因此式I或I＊化合物的用途所优选的疾病选自下文提到的(特别是酪氨酸)蛋白激酶依赖性(“依赖”也指“被支持”，不仅是“单纯的依赖”)疾病，特别是相应的增殖性疾病，更特别是依赖ras、Abl、VEGF-受体酪氨酸激酶、Flt3和/或Bcr-Abl活性的疾病，特别是下文所述特定的酪氨酸蛋白激酶中的疾病。其它重要的激酶包括PDGF受体、c-KIT或EphB4受体。
在实施例中的新的式I或I＊的二芳基脲衍生物或它其盐或新的式I或I＊化合物中，前提即如果X为NH，则每个R4彼此独立地为不与余下的式I或I＊分别通过-C(＝O)-、-C(NR)-或-S(O2)-桥相连的取代基，意指取代基是那些不包含任何这些桥的取代基。优选的是上下文中作为“有机部分”给出的取代基。
二芳基脲衍生物、特别是式I或I＊化合物具有有价值的药理学性质，并可用于治疗蛋白激酶依赖性疾病，特别是酪氨酸蛋白激酶依赖性疾病，例如作为治疗增殖性疾病的药物。
本发明化合物作为c-Abl蛋白-酪氨酸激酶活性抑制剂的功效可以通过下列方法证实：
体外酶测定在96-孔板上根据Geissler等在Cancer Res.52：4492-4498，1992中所述的过滤结合测定法(filter binding assay)进行，变动如下：克隆c-Abl的His标记的激酶域并如Bhat等在J.Biol.Chem.1997；272：16170-16175所述表达于杆状病毒Sf9系统。37kD蛋白(c-Abl激酶)经钴金属螯合柱、随后经阴离子交换柱两个步骤纯化，收率为Sf9细胞1-2mg/L(Bhat等，作为参考)。考马斯蓝染色后经SDS-PAGE确定的c-Abl激酶的纯度为＞90％。测定包含(总体积30μL)：c-Abl激酶(50ng)、20mMTris HCl，pH7.5、10mM MgCl2、10μM Na3VO4、1mM DTT和0.06μCi/测定[γ33P]-ATP(5μM ATP)，采用30μg/mL poly-Ala，Glu，Lys，Tyr-6∶2∶5∶1(Poly-AEKY，Sigma P1152)，含有1％DMSO。通过加入10μL250mM EDTA终止反应并将30μL反应混合物转入Immobilon-PVDF膜(Millipore，Bedford，MA，USA)上，该膜预先用甲醇浸泡5分钟、用水清洗，然后用0.5％H3PO4浸泡5分钟并安装于与真空源断开的真空歧管上。点完所有样本后，连接真空并将每孔用200μL 0.5％H3PO4清洗。除去膜并在振动器上用0.5％H3PO4(4次)和乙醇(1次)洗涤。室温下干燥后，将膜置于Packard TopCount 96-孔架中并加入10μL/孔Microscint TM(Packard)进行计数。使用该测试系统，式I或I＊化合物呈现出的抑制性IC50值在0.001至100μM范围内，通常在0.05和5μM之间。
VEGF-诱导的受体自磷酸化抑制可以通过进一步的细胞如转染的CHO细胞的体外实验来证实，该细胞永久表达人类VEGF-R2受体(KDR)，并于6-孔细胞培养板上在完全培养基(含10％胎牛血清＝FCS)中接种并于37℃、5％CO2中培养至它们呈现出约80％的汇合。然后用培养基(不含FCS，含0.1％牛血清白蛋白)稀释所试化合物并加入细胞中。(对照组包含不含测试化合物的培养基)。于37℃培养2小时后，加入重组VEGF；VEGF终浓度为20ng/ml。于37℃再培养5分钟后，用冰冷的PBS(磷酸盐-缓冲盐水)洗涤细胞2次并迅速溶解于每孔100μl的溶解缓冲液中。然后将溶解液离心除去细胞核并采用市售蛋白质分析试剂(BIORAD)测定上清液的蛋白浓度。然后溶解液可以直接使用或者必要时存放于-20℃下。
进行夹心ELISA以测定VEGF-R2磷酸化：将VEGF-R2的单克隆抗体(例如Mab 1495.12.14；由H.Towbin，Novartis制备或类似单克隆抗体)固定于黑色ELISA板(OptiPlateTM HTRF-96，得自Packard)上。然后洗涤该板并将余下的游离蛋白-结合点用3％
Figure G038122804D00141
(Juro，Cat.#TB232010)的含Tween(聚氧乙烯(20)山梨聚糖单月桂酸脂，ICI/Uniquema)(PBST)的磷酸缓冲盐水饱和。然后于4℃下将该细胞溶解液(每孔20μg蛋白)和与碱性磷酸酶偶联的抗磷酸酪氨酸抗体(PY20：AP得自Zymed)一起在这些板中培养过夜。(再次洗涤该板)然后用发光的AP底物(CDP-Star，即用，含Emerald II；Applied Biosystems)确定抗磷酸酪氨酸抗体与所捕获的磷酰化受体的结合。发光度用Packard Top Count微孔板闪烁计数仪测定。阳性对照(用VEGF刺激)和负阴性对照(非VEGF刺激)信号的差异与VEGF-诱导的VEGF-R2磷酸化(＝100％)相对应。测试物质的活性以VEGF-诱导的VEGF-R2磷酸化抑制的百分比计算，其中诱导半数最大抑制的物质浓度定义为IC50(50％抑制的抑制剂量)。此时式I或I＊化合物呈现的IC50在0.0003至20μM范围内，优选0.001和10μM之间。
类似地，VEGF-R1抑制可以如下显示：采用Flt-1VEGF受体酪氨酸激酶进行试验。详细步骤如下：于室温下，将30μl激酶(10ng Flt-1激酶域、Shibuya等，Oncogene 5，519-24(1990))的20mM Tris-HCl pH 7.5溶液、3mM二氯化锰(MnCl2)、3mM氯化镁(MgCl2)、10mM钒酸钠、0.25mg/ml聚乙二醇(PEG)20000、1mM二硫代苏糖醇和3μg/ml聚(Glu，Tyr)4∶1(Sigma，Buchs，瑞士)、8μM[33P]-ATP(0.2μCi)、1％二甲基亚砜以及0-100μM所试式I或I＊化合物一起培养10分钟。加入10μl的0.25M乙二胺四乙酸盐(EDTA)pH7终止反应。采用多路分配器(LAB SYSTEMS，USA)将20μl等分试样施加于PVDF(＝聚二氟乙烯)Immobilon P膜(Millipore，USA)，微量滴定过滤器通过Millipore连接至真空。随后完全除去液体，顺次将膜用0.5％的磷酸浴(H3PO4)洗涤4次，用乙醇洗涤1次，每次于摇晃下培养10分钟，然后安装于Hewlett Packard TopCount Manifold并于加入10μl(β-闪烁计数液)后测定放射性。IC50值由在三种条件下(通常0.01、0.1和1μmol)每一化合物的抑制百分比的线性回归分析来确定。可以发现式I或I＊化合物的IC50值为0.01-100μM，优选为0.01-50μM。
Flt3激酶抑制如下测定：采用杆状病毒供体载体pFbacG01(GIBCO)产生表达人类Flt-3细胞质激酶域氨基酸区氨基酸563-993的重组杆状病毒。Flt-3细胞质域的编码序列通过PCR自人c-DNA库(Clontech)扩增。经扩增的DNA片段和pFbacG01载体可以通过BamH1和HindIH消化而至相容以用于连接。连接这些DNA片段得到杆状病毒供体质粒Flt-3(1.1)。病毒的产生、Sf9细胞中的蛋白表达和GST-融合蛋白的纯化如下进行：
病毒的产生：将包含Flt-3激酶域的转移载体(pFbacG01-Flt-3)转染至DH10Bac细胞系(GIBCO)，并将转染细胞接种于选择性琼脂板上。未在病毒基因组中插入融合序列的集落(由细菌携带)是蓝色的。精选单一的白色集落并经标准质粒纯化步骤自细菌分离病毒DNA(bacmid)。然后采用脂质体转染(Cellfectin)试剂，将Sf9或Sf21细胞(美国典型菌种保藏中心)在烧瓶中用病毒DNA转染。
Sf9细胞中小规模蛋白表达的测定：自转染细胞培养液中收集包含病毒的培养基并用于感染以增加其滴度。将两轮感染后得到的含有病毒的培养基用于大规模蛋白表达。为进行大规模蛋白表达，在100cm2圆形组织培养板上接种5×107细胞/板并用1mL含病毒的培养基(约5MOIs)感染。3天后，将细胞自板上刮除，并于500rpm离心5分钟。将10-20、100cm2板产生的细胞沉淀物重混悬于50mL冰冷的溶解缓冲液(25mM Tris-HCl，pH7.5，2mM EDTA、1％NP-40、1mM DTT、1mM PMSF)中。将细胞在冰上搅拌15分钟，然后于5000rpms离心20分钟。
GST-标记蛋白的纯化：将经离心的细胞溶解液置于2mL谷胱甘肽-琼脂糖柱(Pharmacia)上，用10mL的25mM Tris-HCl，pH 7.5、2mM EDTA、1mM DTT、200mM NaCl洗涤3次。然后用10份(每份1mL)25mMTris-HCl，pH 7.5、10mM还原型谷胱甘肽、100mM NaCl、1mM DTT、10％甘油洗脱GST-标记蛋白，并于-70℃保存。
酶活性的测定：使用纯化GST-Flt-3的酪氨酸蛋白激酶测定在含有200-1800ng酶蛋白(基于特定活性)、20mM Tris-HCl，pH 7.6、3mM MnCl2、3mM MgCl2、1mM DTT、10μM Na3VO4、3μg/mL聚(Glu，Tyr)4∶1、1％DMSO、8.0μM ATP和0.1μCi[γ33P]ATP的终体积为30μL的溶液中进行。在抑制剂存在或不存在下测定活性，该测定通过测量33P自[γ33P]ATP向聚(Glu，Tyr)底物的掺入而进行。该测定(30μL)于室温、下文所述条件下、在96-孔板中进行20分钟，并加入20μL的125mM EDTA终止反应。随后，将40μL反应混合物转至Immobilon-PVDF膜(Millipore，Bedford，MA，USA)，该膜预先用甲醇浸泡5分钟、用水冲洗，然后用0.5％H3PO4浸泡5分钟，并安装于与真空源断开的真空歧管上。点完所有样本后，连接真空，并将每孔用200μL 0.5％H3PO4清洗。除去膜并在振动器上用1.0％H3PO4洗涤4次，用乙醇洗涤1次。于室温干燥后，将膜置于PackardTopCount 96-孔架并加入10μL/孔Microscint TM(Packard)进行计数。IC50值由每一化合物一式两份在四个浓度(通常为0.01、0.1、1和10μM)下的抑制百分比的线性回归分析计算。一个蛋白激酶活性单位定义如下：于37℃，每分钟每mg蛋白将1nmole的33P ATP自[γ33P]ATP转至底物蛋白。此时式I或I＊化合物呈现的IC50值在0.005至20μM范围内、优选在0.01至10μM的范围内。
Bcr-Abl抑制可以通过捕捉式ELISA如下确定：用p210Bcr-Abl表达载体pGDp210Bcr/Abl(32D-bcr/abl)转染的鼠骨髓祖细胞系32Dcl3得自JGriffin(Bazzoni等，J.Clin Invest.98，521-8(1996)；Zhao等，Blood 90，4687-9(1997))。该细胞表达具有组成型活性abl激酶的融合bcr-abl蛋白并以生长因子-非依赖性方式增殖。使细胞在RPMI 1640(AMIMED；cat#1-41F01)、10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺(Gibco)(“完全培养基”)中增加，工作储备物(working stock)通过在冷冻介质(95％胎牛血清、5％二甲基亚砜(SIGMA，D-2650)中冷冻每瓶2×106细胞来制备。融化后，使用最大10-12传代的细胞用于试验。得自Upstate Biotechnology的抗体抗-abl SH3域cat.#06-466用于ELISA。为检测bcr-abl磷酸化，使用了得自ZYMED的用碱性磷酸酶(PY10(AP))标记的抗-磷酸酪氨酸抗体AbPY20(cat.#03-7722)。作为比较和参比化合物，采用了甲烷磺酸(单甲磺酸盐)盐形式的(N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺(STI571)(商标或Novartis)。用DMSO制备10mM的储备溶液并存放于-20℃。为进行细胞测定，将储备溶液用完全培养基分两步(1∶100和1∶10)稀释，得到起始浓度10μM，随后用完全培养基制备连续三倍的稀释液。采用此方法不会碰到溶解性问题。类似地处理所试式I或I＊化合物。为进行测定，在96孔圆底组织培养板的每孔中接种50μl 200’00032D-bcr/abl细胞。一式三份将50μl每孔的测试化合物的连续三倍稀释液加至细胞中。测试化合物的终浓度为如5μM低至0.01μM。未处理的细胞用作对照。于37℃、5％CO2下，使化合物与细胞一起培养90分钟，随后于1300rpm离心组织培养板(Beckman GPR离心机)并小心吸除上清液，但要注意不能除去任何沉淀的细胞。加入150μl溶解缓冲液(50mM Tris/HCl，pH 7.4、150mM氯化钠、5mM EDTA、1mMEGTA、1％NP-40(非离子型洗涤剂，Roche Diagnostics GmbH，Mannheim，德国)、2mM正钒酸钠、1mM苯基甲基磺酰氟、50μg/ml抑酶肽和80μg/ml亮抑肽酶)溶解细胞沉淀，并立即用于ELISA或冷冻保存于-20℃直至使用。于4℃下以200ng、每孔50μl PBS将抗-abl SH3域抗体包被于黑色ELISA板(Packard HTRF-96黑色板；6005207)过夜。用200μl/孔含有0.05％Tween 20(PBST)和0.5％TopBlock(Juro，cat.#TB232010)的PBS洗涤3次后，将残余蛋白结合点于室温下用200μl/孔PBST、3％TopBlock封闭4小时，随后于4℃下与50μl未处理的或用测试化合物处理的细胞溶解液培养(每孔20μg总蛋白)3-4小时。洗涤3次后，加入用封闭缓冲液稀释至0.5μg/ml的50μl/孔PY20(AP)(Zymed)并培养过夜(4℃)。为进行所有的培养步骤，将该板用板密封物覆盖(Costar，cat.#3095)。最后，将板用洗涤缓冲液再洗涤3次并用去离子水洗涤1次，随后加入90μl/孔含Emerald II的AP底物CPDStar RTU。然后将用Packard Top SealTM-一种板密封物(cat.#6005185)密封的板于室温、黑暗下培养45分钟，通过用Packard Top Count微孔板闪烁计数仪(Top Count)测定每秒计数(CPS)而对发光进行定量。为使ELISA达到最终优化，将生长、处理并溶解在96孔组织培养板中的50μl细胞生长溶解液直接自这些板中转移至用50ng/孔得自Upstate的兔多克隆抗-abl-SH3域AB 06-466包被的ELISA板上。抗-磷酸酪氨酸AB PY20(AP)的浓度可以减至0.2μg/ml。如上文所述洗涤、封闭并与发光底物培养。如下获得定量：计算得自未处理的32D-bcr/abl细胞溶解液的ELISA读数(CPS)与测定背景(所有成分，但没有细胞溶解液)的读数之间的差异并计为100％，反映这些细胞中存在的组成型磷酰化bcr-abl蛋白。化合物对bcr-abl激酶活性的活性以bcr-abl磷酸化减少的百分比表示。IC50值通过图形内-或外推法由剂量反应曲线来确定。此时式I或I＊化合物优选呈现出的IC50值在20nM至200μM之间。
除了抑制上述蛋白激酶外，式I或I＊化合物也可以抑制其它参与由营养因子介导的信号传输的酪氨酸蛋白激酶，例如src激酶家族的激酶，如特别是c-Src激酶；PDGF受体酪氨酸蛋白激酶家族的成员，例如PDGF受体(PDGF-R)、c-Kit、VEGF-R和/或FGF-R；所有这些参与了动物、特别是哺乳动物细胞、包括人类细胞的生长调节和转化。适当的测定法描述于Andrejauskas-Buchdunger等，Cancer Res.52，5353-8(1992)。
因此，根据本发明有用的二芳基脲衍生物、特别是式I或I＊化合物，即抑制所述蛋白激酶活性、特别是上下文所述的酪氨酸蛋白激酶的本发明化合物可以用于治疗蛋白激酶依赖性疾病。所述蛋白激酶依赖性疾病特别指增殖性疾病、优选良性或特别是恶性肿瘤(例如肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤和大量的颈部和头部肿瘤以及白血病)。所述化合物可以使肿瘤消退并预防肿瘤转移的形成和(也包括微小)转移的生长。另外，它们也可以用于表皮过度增殖(即银屑病)、前列腺增生，以及用于治疗瘤形成，特别是上皮特征的瘤形成，例如乳腺癌。也可能采用式I或I＊化合物用于治疗若干或特别是个别酪氨酸蛋白激酶参与的免疫系统疾病；另外，式I或I＊化合物也可以用于治疗中枢或周围神经系统疾病，所述疾病中涉及由至少一种酪氨酸蛋白激酶、特别是选自具体提及的那些激酶参与的信号传输。
p21ras致癌基因是一种人类实体肿瘤发展和扩散的主要的致病因素，并且在30％的所有人类癌症中有突变。如果降低ras突变癌细胞中内生GTPase的活性，则可调节对下游效应器如raf激酶的组成型生长信号。因此抑制raf激酶信号通路可以用于抑制活性ras的效果。因此可用作ras抑制剂的本发明的二芳基脲衍生物、特别是式I或I＊化合物特别适于治疗与ras过度表达或过度活性相关的疾病。
血管内皮生长因子受体-2(VEGF-R2；KDR)在初级血管内皮上选择性表达并且是正常血管生长所必需的。为生长超出最小范围，肿瘤必须生成新的血管。血管生成或新血管的生长是实体肿瘤生长的重要步骤。对许多癌症来说，肿瘤的血管化程度是侵袭性疾病和转移的潜在性提高的负面预兆。最近对肿瘤-相关的血管生成的分子基础的研究确定了几种潜在的治疗目标，包括血管生成因子血管内皮生长因子(VEGF)的受体酪氨酸激酶(参见Zeng等，J.Biol.Chem.276(35)，32714-32719(2001))。因此可以用作KDR抑制剂的本发明的二芳基脲衍生物、特别是式I或I＊化合物特别适于治疗与VEGF受体酪氨酸激酶过度表达相关的疾病。在这些疾病中，特别是视网膜病、老年黄斑病变、银屑病、血管母细胞瘤、血管瘤、动脉硬化、炎性疾病如类风湿性或风湿性炎性疾病特别是关节炎如类风湿性关节炎或其它慢性炎性病症如慢性哮喘、动脉或移植后动脉硬化、子宫内膜异位以及特别是肿瘤性疾病，例如所谓的实体肿瘤(特别是胃肠道癌症、胰腺癌、乳腺癌、胃癌、宫颈癌、膀胱癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌、脑癌、黑素瘤、卡普西氏肉瘤、头和颈鳞状细胞癌、恶性胸膜间皮瘤、淋巴瘤或多发性骨髓瘤)和液体性肿瘤(如白血病)是特别重要的。
Flt3(FMD样酪氨酸激酶)特别表达于造血祖细胞和淋巴和骨髓系统的祖细胞。Flt3基因的异常表达已被证实存在于成人和儿童白血病，包括AML(急性粒细胞白血病)、伴三系脊髓发育不良的AML(AML/TMDS)、ALL(急性淋巴细胞白血病)、CML(慢性粒细胞白血病)和骨髓增生异常综合征(MDS)，因此这些疾病都是式I或I＊化合物优选治疗的疾病。已经发现Flt3的活性突变约占AML患者的25-30％。因此有更多的证据表明Flt3在人类白血病中的作用，且本发明的二芳基脲衍生物、特别是式I或I＊化合物，用作Flt3抑制剂时特别地可用于这些类型疾病的治疗(参见Tse等，Leukemia 15(7)，1001-1010(2001)；Tomoki等，Cancer Chemother.Pharma-col.48(Suppl.1)，S27-S30(2001)；Birkenkamp等，Leukemia 15(12)，1923-1921(2001)；Kelly等，Neoplasia 99(1)，310-318(2002))。
在慢性粒细胞白血病(CML)中，造血干细胞(HSCs)互相平衡的染色体异位形成了BCR-ABL杂合基团。后者编码致癌Bcr-Abl融合蛋白。然而ABL编码精密调节的蛋白酪氨酸激酶，而该激酶在调节细胞增殖、粘连和调亡中起到至关重要的作用，Bcr-Abl融合基因编码组成型活性激酶，其转化HSCs以生成一种显型，该显型呈现出克隆增殖异常、粘附骨髓基质的能力降低和对诱变刺激的凋亡应答减少，从而能够不断积累更为恶性的转化物。所形成的粒细胞不能发育为成熟的淋巴细胞并释放入循环系统，引起成熟细胞的缺乏并增加了对感染的易感性。已经述及Bcr-Abl的ATP-竞争性抑制剂抑制活性有丝分裂和抗-凋亡途径的激酶(如P-3激酶和STAT5)，从而导致BCR-ABL显型细胞死亡并因此提供了CML的有效治疗方法。可用作Bcr-Abl抑制剂的本发明的二芳基脲衍生物、特别是式I或I＊化合物因此特别适于治疗与Bcr-Abl过度表达相关的疾病、特别是白血病如白血病，例如CML或ALL。
式I或I＊化合物由于其作为PDGF受体抑制剂的活性，也特别适于治疗增殖性疾病，特别是小细胞肺癌、动脉硬化、血栓形成、银屑病、硬皮病或纤维化。
也有试验证明式I或I＊化合物在体内的抗肿瘤活性：体内抗肿瘤活性如下测定：例如采用乳腺癌细胞系如人雌激素依赖性乳腺癌MCF-7(ATCC：HTB22)或ZR-75-1(ATCC：CRL1500)，或非雌激素依赖性乳腺癌MDA-MB468(ATCC：HTB132)或MDA-MB231(ATCC：HTB26)；结肠癌细胞系如结肠癌Colo 205(ATCC：CCL222)；成胶质细胞瘤细胞系如成胶质细胞瘤U-87MG(ATCC：HTB14)或U-373MG(ATCC：HTB17)；肺癌细胞系如“小细胞肺癌”NCI-H69(ATCC：HTB119)或NCI-H209(ATCC：HTB172)，或肺癌NCI-H596(ATCC：HTB178)；皮肤肿瘤细胞系如黑素瘤Hs294T(ATCC：HTB140)或A375(ATCC：CRL1619)；生殖泌尿系统的肿瘤细胞系如卵巢癌NIH-Ovcar3(ATCC：HTB161)，以及前列腺癌DU145(ATCC：HTB81)或PC-3(ATCC：CRL1435)，或者膀胱癌T24(ATCC：HTB4)；上皮癌如上皮癌KB31；或者(特别是白血病)K562细胞(美国典型菌种保藏中心，Mannassas，VA)或人CFU-G细胞(CFU-G代表粒细胞菌落形成单元，并且代表早期且确定的粒细胞形成前体细胞，该细胞在血流或骨髓中循环)，每一细胞均植入雌性或雄性Balb/c裸鼠。其它细胞系包括白血病细胞系如K-562、SUPB15、MEG01、Ku812F、MOLM-13、BaF3、CEM/0、JURKAT/0或U87MG。
将各个细胞(每100ml磷酸盐缓冲液生理盐水最少2×106细胞)向载体小鼠(如每细胞系4-8小鼠)皮下注射后形成肿瘤。治疗开始前，将得到的肿瘤连续经过至少三次移植。在异氟烷(Abbott，瑞士)麻醉下，采用13-号套针将肿瘤片段(每个约25mg)皮下注入动物左肋腹进行植入。此外，给植入雌激素依赖性肿瘤的小鼠供给雌激素小丸(采用质量适于药物用途的1.0cm管，Dow Chemicals，含5mg雌二醇，Sigma)。一旦肿瘤平均尺寸达到100mm3，治疗即按常规开始(即在低或中度肿瘤负荷下)。每周一次、两次或三次(取决于细胞系的肿瘤生长)及最后一次治疗后24小时通过测定垂直直径来确定肿瘤的生长。对于肿瘤，肿瘤体积根据式L x D x p/6确定(参见Evans，B.D.，Smith，I.E.，Shorthouse，A.J.和Millar，J.J.，Brit.J.Cancer，45：466-468，1982)。抗肿瘤活性以T/C％表示(治疗组动物的肿瘤体积的平均增长除以对照组动物的肿瘤体积的平均增长乘以100)。肿瘤衰退率(％)代表最小肿瘤体积与治疗开始时的肿瘤体积相比的百分比。处死肿瘤直径超过1.5至2cm3的各个动物。白血病的严重程度是通过测定经白血病细胞系致瘤的动物的外围白细胞数量以及脾和胸腺的重量来评价。
施用二芳基脲衍生物、特别是式I或I＊化合物或它们的盐的示例性(非限制性)方案是每日施用，剂量优选长时间每日1-3次，可能的话直至疾病治愈，或者如果只得到缓解治疗，则根据需要尽可能拉长治疗时间；或者，可以治疗例如5天，和/或在第1、4和9天施用，在一定的无治疗时间后循环治疗。或者也可以一天治疗几次(如2-5次)或连续施用治疗(如灌注)，如按照上述的时点。通常，施用为口服或胃肠外、优选口服方式进行。测试化合物优选用水或无菌0.9％盐水稀释。
如果没有特别指明，所有人肿瘤细胞系得自美国典型菌种保藏中心(ATCC，Rockville，MD.，USA)，并且如果没有特别指明，需在所建议的含相应的添加剂的培养基中培养(ATCC培养条件)。c-sis-和v-sis-转化的BALB/c 3T3细胞得自Dr.C.Stiles (Dana Farber Cancer Institute，Boston，MA，USA)。它们在“Dulbecco′s改进的Eagle′s培养基”(DMEM)中培养，其补充有10％牛血清和浓度为0.2mg/ml的潮霉素B或浓度为0.5mg/ml的G418。将BALB/c AMuLV A.6R.1细胞(ATCC)置于DMEM中，并补充10％的胎牛血清。
式I或I＊的二芳基脲衍生物的药理学活性可以例如通过主要如下文所述的临床研究或试验过程中得到证实。
适当的临床研究为例如在患有一种上述肿瘤疾病的患者中进行的开放、非随机的剂量渐增研究。对增殖性疾病的益处可以直接通过这些研究结果或本领域技术人员所知的研究设计的变化来确定。治疗的效果可以在这样的研究中确定：例如在肿瘤形成后18或24周后每六周进行放射测定，如果是白血病，例如通过测定异常白细胞数量并染色单核细胞和/或借助测定最小残留病灶(MRD)例如通过FACS-LPC MRD或PCR确定。
或者，安慰剂-对照的双盲研究可以用于证明本发明有用的二芳基脲衍生物、特别是文中提到的式I或I＊化合物的益处。
本发明有用的二芳基脲衍生物、特别是式I化合物、优选新的式I化合物可以根据本领域已知的方法制备，特别是
(a)为合成式I化合物，其中如果p为0，则X为NR，或者如果p为2或3，X为氮，并且与(CH2)p以及虚(间隔)线所代表的键(包括它们连接的原子)一起形成环，且G、Z、A、A’、Y1、Y2、R、R1、R2、R3、R4、R5、m、n、p和r具有式I给出的含义，使式II氨基化合物
其中X如上定义，且R4、R5、A、A’、Y1、Y2、m、n、p、r和虚(间隔)线所代表的键具有式I给出的含义，与式III的异氰酸酯反应，
O＝C＝N-G-Z  (III)
其中G、Z、R1、R2和R3如式I化合物所定义，或者
(b)为合成式I化合物，其中m为0(且因此Y2不存在)，n为1，Y1为O且G、Z、X、R1、R2、R3、R4、R5、A、A’、p和r如式I化合物所定义，将式IV的羟基化合物
Figure G038122804D00241
其中G、Z、X、R1、R2、R3、R5、p和虚(间隔)线所代表的键具有式I所给出的含义，与式V的卤代化合物醚化，
其中R4和r具有式I化合物所给出的含义且Hal为卤代，特别是氯代，或者
(c)为合成式I化合物，其中p为0，X为CHK，特别是CH2，且G、Z、K、Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、R5、A、A’、m、n和r具有式I化合物给出的含义，使式VI的羧基化合物或它们的反应性衍生物
Figure G038122804D00243
其中K为低级烷基或优选氢，且A、A’、Y1、Y2、R4、R5、m、n和r具有式I化合物给出的含义，与式VII的氨基化合物缩合，
H2N-G-Z  (VII)
其中G、Z、R1、R2和R3如式I化合物所定义，或者
(d)为合成式I化合物，其中X为NH、p为0且G、Z、A、A’、Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、R5、m、n且r具有式I给出的含义，使式VIII的异氰酸酯
Figure G038122804D00251
其中R4、A、A’、Y1、Y2、m、n、r和R5如式I化合物所定义，与式IX的氨基化合物反应，
H2N-G-Z  (IX)
其中G、Z、R1、R2和R3如式I化合物所定义，
并且如果需要，经(a)、(b)、(c)或(d)后，将可得到的式I化合物转化为不同的式I化合物，将可得到的式I化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐，或将可得到的游离式I化合物转化为盐；和/或将可得到的式I化合物异构体的混合物分离为单独的异构体；
其中在所有所述反应中，如果需要，不参与反应的起始原料的官能团以被易除去的保护基保护的形式存在，并且随后将任何保护基除去。
优选下列反应条件，分别是：
除非文中特别指出，在本文范围内，只有不是特别需要的式I终产物的组成部分的易除去基团才定义为“保护基”。用保护基保护官能团、保护基本身以及它们的裂解反应描述于例如标准教科书中，如J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基”，Plenum出版社，伦敦和纽约1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基”，第三版，Wiley，纽约1999；“肽”；第3卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic出版社，伦敦和纽约1981；“Methoden der organischen Chemie”(有机化学方法)，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart1974；H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit，“
Figure G038122804D00252
Peptide，Proteine”(氨基酸、肽、蛋白质)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，和Basel1982，以及Jochen Lehmann，“Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccha-ride und Derivate”(碳水化合物化学：单糖和衍生物)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。保护基的一个特征是它们可容易地除去(即不发生不必要的副反应)，如通过溶剂分解、还原、光解作用或备选地在生理条件下除去(如酶裂解)。
OH基团的保护基，即三-低级烷基甲硅烷基如叔丁基-二甲基甲硅烷基，可以例如在氟阴离子存在下除去，如与适当的氟化铵如叔丁基氟化铵反应，或优选在氮碱特别是吡啶存在下与HF反应，在适当的非质子溶剂特别是醚如四氢呋喃、腈如乙腈或它们的混合物中，在0至50℃下、例如室温下反应。
反应(a)和(d)优选在适当的溶剂中进行，如醚如四氢呋喃(其它溶剂如甲苯也可以特别地以少量存在)，优选于0-50℃如室温下进行。
反应(b)，即醚的形成，优选在金属醇化物、特别是碱金属醇化物如叔丁醇钾存在下、在适当的溶剂如N，N’-二甲基亚丙基脲或二-低级烷基-低级烷酰基酰胺如二甲基甲酰胺或它们的混合物中、于优选的温度50℃至反应混合物的回流温度如100℃下进行反应。
醚的形成也可以在Hartwig-Buchwald类醚化反应的条件下进行(参见如Mann等，J.Am.Chem.Soc.121(13)，3224-5(1999)或Aranyos等，J.Am.Chem.Soc.121，4369-78(1999))。
反应(c)，即酰胺键的形成，优选在肽键形成的标准条件下进行(缩合反应)。在式I化合物的反应性衍生物中，羧基也被官能化为活化酯(反应形式)。然而，反应性羧基优选原位合成(例如采用在肽化学中常规的试剂，如为制备1-羟基苯并三唑、琥珀酰亚胺-或N-羟基琥珀酰亚胺酯，或进行原位衍生化，使用缩合剂例如碳二亚胺如二环己基碳二亚胺、羰基咪唑、N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐-N-氧化物(HATU)；2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸脲鎓(HBTU)、2-(吡啶酮-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸脲鎓(TPTU)；或苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)-六氟磷酸鏻(BOP)或类似的试剂)。缩合反应优选在缩合剂、特别是HBTU存在下、在非质子极性溶剂、优选N，N-二-(低级烷基)-低级烷酰基酰胺如二甲基甲酰胺中、在优选温度0-50℃如在室温下进行。
式I化合物可以转化为不同的式I化合物。
特别是下列转化值得注意：
在其中A和/或A’为N的式I化合物中，N可以通过氧化反应被氧化为N→O，该反应在过氧化物、特别是过苯甲酸衍生物如3-氯过苯甲酸存在下、在碱如碱金属碳酸盐如碳酸钠存在下并在适当的溶剂如卤化烃如氯仿或二氯甲烷存在下进行。
在其中存在低级烷氧基特别是甲氧基的取代基R4的式I化合物中，该取代基可以转化为相应的羟基取代基R4，该反应例如在醇如乙醇中、在酸如HCl存在下、优选在升高的温度如回流下进行，或在碘化三-低级烷基硅烷、特别是Me3Si-I存在下、在适当的溶剂如氯化烃如氯仿或二氯甲烷中、于升高的温度例如40-60℃下进行。然后相应的羟基可以通过互变异构将氢转移至具有双键的相邻的碳原子上以形成氧代基团，由此如果A和A’只有一个为N，得到吡啶-酮-基部分，如果均为N，则得到嘧啶-酮-基部分。
具有至少一个成盐基团的式I化合物的盐以常规方法制备。例如，具有酸基团的式I化合物的盐可以这样形成，例如通过将该化合物用金属化合物如适当的有机羧酸的碱金属盐如2-乙基己酸钠盐处理、用有机碱金属或碱土金属化合物如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐如钠或钾的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐、用相应的钙化合物或用氨或适当的有机胺处理，优选采用化学计算量的或仅轻微过量的成盐剂。式I化合物的酸加成盐以常规方法得到，如通过将化合物用酸或适当的阴离子交换剂处理。包含酸性和碱性成盐基团如游离羧基和游离氨基的式I化合物的内盐可以这样形成，例如通过将盐如酸加成盐用如弱碱或通过用离子交换剂中和为等电位点。
盐可以以常规方式转化为游离化合物；金属和铵盐可以例如通过用适当的酸处理转化，酸加成盐可以例如通过用适当的碱处理转化。
根据本发明可得到的异构体的混合物可以以已知的方法分离为单独的异构体；非对映异构体可以这样分离：如通过在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或层析分离，例如通过硅胶或如通过反相柱中压液相色谱，外消旋物可以这样分离：如通过用光学纯的成盐试剂形成盐并将这样得到的非对映异构体混合物分离，例如借助分步结晶或通过光学活性柱材料色谱分离。
根据标准方法可以处理和/或纯化中间体和终产物，如通过色谱法、分配法、(重-)结晶等方法。
起始原料
如果没有特别指出，在下列合成原料的描述中，G、Z、X、Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、R5、A、A’、m、n、p和r具有式I化合物所示含义。式II-IX的原料是已知的、市售可得和/或可以根据本领域已知的方法制备；特别地，它们可以采用实施例所述方法制备。
在随后一些优选原料的优选合成方法的描述中，不应参与各反应的官能团可以以保护形式存在并且保护基可以在适当的步骤中除去；对于保护基，它们的导入和除去可以参考标准教科书和上文已提及的方法。
式II化合物，如其中Y1为O且Y2不存在或为CH2，n为1且m为0或1，X为NH且p为0，优选通过使式X的羟基化合物
其中A、A’、R4和r具有式I所示含义，优选A和A’只有一个为N，另一个为CH，且OH在N的对位，与式XI化合物反应而制备，
Figure G038122804D00282
其中R5如式I所定义，Z1为卤代，特别是溴代或碘代，且Y2不存在(m＝0)或为CH2(m＝1)，该反应在碱特别是碱金属碳酸盐如碳酸钾和CuBr或CuI存在下、如果需要在溶剂中进行，得到式XII化合物，
其中A、A’、R4、R5、Y1、Y2、n、m和r具有式X和XI给出的含义，然后在适当的催化剂特别是Raney-Co或更优选Raney-Ni存在下、在适当的溶剂例如醇如甲醇中将式XII化合物用氢还原，得到相应的式II的氨基化合物(X为NH，p为0)。
或者，为合成式II化合物，其中除X为其中R具有式I给出的含义的NR外，所有部分具有式X、XI和XII给出的含义，使式XIII化合物
其中R4和r如式I定义，Z2为卤代特别是氯代，A为N或CH，A’为N且Z2优选在N(A或A’)的对位，与式XIV化合物反应，
其中R具有式I所示含义，Y2和m以及R5如式XI定义(优选Y2不存在，m＝0)，反应在碱金属醇化物如叔-丁醇钾存在下、在适当的溶剂如N，N-二-低级烷基-低级烷酰基酰胺如二甲基甲酰胺和/或N，N’-二甲基亚丙基脲中进行，得到相应的式II化合物。另外备选地，式II化合物，其中A和A’均为氮，X为NH且其余的部分如得自式XII化合物的式II化合物所定义，可如下获得：使式XIII化合物，其中A和A’为N且R4、r和Z2如式XIII所定义，与式XV化合物反应，
Figure G038122804D00294
其中Y2、m和R5具有式XIV化合物给出的含义，反应在碱特别是碱金属氢氧化物如钠氢氧化物存在下、在水溶剂如水和酮如丙酮的混合物中进行，得到式XII化合物，其中A为N，A’为N，Y1为O，n为1、Y2为CH2(m＝1)或不存在(m＝0)，然后如式XII化合物所述还原为相应的式II氨基化合物。
式II化合物，其中X为氮且p为2或3，Y1为O(n＝1)且Y2不存在(m＝0)或为CH2(m＝1)，同时A、A’、R4、R5和r具有式I给出的含义，优选如下制备：使式XVI化合物
其中D为CH2或CH＝CH且Y2、m和R5如适才所定义，与上文定义的式XIII化合物反应，反应在碱金属醇化物如叔丁醇钾存在下、在适当的溶剂如N，N-二-低级烷基-低级烷酰基酰胺如二甲基甲酰胺和/或N，N’-二甲基亚丙基脲中进行，得到相应的式XVII化合物，
Figure G038122804D00302
其中A、A’、R4、R5、r、Y2、m和D如适才所定义。然后将具有D的环中的双键还原，优选采用适当的复合氢化物特别是氰基硼氢化钠(NaBH3CN)、在有机酸特别是乙酸中进行，得到相应的式II化合物。备选地，也可以首先还原具有D的环中的双键，然后与式XIII化合物反应，可得到式II化合物。
式III或VIII化合物可以例如自相应的胺化合物(用-NH2代替-N＝C＝O)合成，例如与光气或三光气在适当的叔氮碱如吡啶中反应。
式IV化合物是本领域已知的或可以根据本领域已知的方法制备；例如，式IV化合物，其中X为CHK，其中K为低级烷基或氢且p为0，可以通过使式XVIII化合物或它们的反应性衍生物
Figure G038122804D00311
其中p和X如适才所定义，与如上定义的式VII化合物缩合得到；反应性衍生物和反应条件相应于上文式VI化合物与式VII化合物的反应中所述。得到相应的式IV化合物。
式V、VI和VII化合物是已知的、可通过本领域已知的方法或类似于上文所述方法制备和/或市售可得。
其它原料也是本领域已知的、可以根据本领域已知的方法制备如类似于上文所述方法或实施例中所述方法制备和/或市售可得。原料也可以根据或类似于WO 00/42012、WO 00/41698、WO 99/32436和WO 99/32463中所述方法获得。
本发明也涉及新的原料和/或中间体以及它们的制备方法。所采用的原料和所选择的反应条件优选那些可以得到优选化合物的原料和条件。
通用反应条件
以下所述通用于上下文中提及的所有方法，优选上下文中具体提到的反应条件：
所有上文所述方法步骤均可以在本身已知的反应条件下进行，优选特别给出的那些：不存在或通常存在溶剂或稀释剂，优选的溶剂或稀释剂是对所用试剂惰性并溶解它们的那些，反应可以存在或不存在催化剂、缩合或中和剂，例如离子交换剂如阳离子交换剂(如H+型)，这取决于反应和/或反应物的性质，反应在降低、正常或升高的温度下进行，如温度范围约-100℃至约190℃、优选自约-80℃至约150℃、例如自-80℃至-60℃、室温、自-20至40℃或回流温度，于大气压下或密封容器中，适当时于压力和/或惰性气氛如于氩气氛或氮气氛下进行。
在所有的反应阶段中，形成的异构体的混合物可以分离为单独异构体，例如非对映异构体或对映异构体，或分离为任何所需的异构体的混合物，如外消旋物或非对映异构体的混合物，例如以类似于“附加的方法步骤”中所述方法进行。
除非在方法说明中特别指出，适于任何特定反应的溶剂可从中选择的溶剂包括具体所提及的那些，或者例如水、酯如低级链烷酸低级烷基酯(例如乙酸乙酯)、醚如脂族醚(例如二乙醚)或环状醚(例如四氢呋喃或二噁烷)、液体芳族烃如苯或甲苯、醇如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇、腈如乙腈、卤化烃如二氯甲烷或氯仿、酰胺如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺、碱如杂环氮碱(如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮)、羧酸酐如低级链烷酸酐(如乙酸酐)、环状、直链或支链烃如环己烷、己烷或异戊烷，或这些溶剂的混合物，如水溶液。这样的溶剂混合物也可以用于进行处理，例如通过层析或分离。
化合物，包括它们的盐，也可以以水合物的形式获得，或者它们的晶体可以例如包括用于结晶的溶剂。可以存在不同的晶体形式。
本发明也涉及这些形式的方法，其中可作为中间体在方法的任何步骤获得的化合物均用作原料，然后进行剩余的方法步骤，或其中原料在反应条件下形成或以衍生物的形式例如保护形式或盐形式使用，或者根据本发明方法可得到的化合物在方法条件下生成并经进一步原位处理。在本发明的方法中，优选使用的原料是可以产生文章开始所描述的特别有价值的新的式I化合物的那些原料。特别优选的反应条件与在实施例中所述相同或类似。
本发明优选的实施方案：
在下列优选的实施方案中，通用表述可以被上下文中相应的更特定的定义所替代，因此得到更加优选的本发明的实施方案。
优选式I或I＊化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐的用途，其中所治疗的酪氨酸蛋白激酶依赖性疾病是依赖于任何一种或多种下列酪氨酸蛋白激酶活性的增殖性疾病：ras、Abl、VEGF受体酪氨酸激酶、Flt3和/或Bcr-Abl。
进一步优选式I化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐的用途，其中在式I化合物中：
G不存在或为低级亚烷基，特别是亚甲基或亚乙基或为C3-C5亚环烷基，特别是亚环丙基，且Z为式Ia基团，或者
G不存在且Z为式Ib基团；
A为CH或N且A’为N或N→O；
n为1；
m为0或1；
p为0、2或3；
r为0或1；
如果p为0，则X为NR，其中R为氢或低级烷基，或者如果p为2或3，X为氮，并与(CH2)p和虚(间隔)线所代表的键一起(包括它们连接的原子)形成环，或者
X为CHK，其中K为氢且p为0，
前提是如果p为0，则虚线所代表的键不存在；
Y1为O、S或CH2；
Y2为O；
前提是(Y1)n-(Y2)m不包括O-O或S-O基团；
R1、R2和R3的每一个彼此独立地为氢；低级烷基特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔-丁基；低级链烯基特别是异丙烯基；羟基-低级烷基特别是羟基-丙基；低级烷氧基特别是甲氧基；卤代特别是氯代或溴代；卤代-低级烷基特别是三氟甲基；卤代-低级烷氧基特别是三氟甲氧基或三氟乙氧基；氨基-低级烷基特别是氨基甲基；氨基-低级烷氧基特别是氨基乙氧基；二-低级烷基-氨基特别是二乙基氨基；羟基-低级烷基-氨基特别是羟基-丙基氨基；双-(低级烷氧基-低级烷基)-氨基特别是双-(2-甲氧基-乙基)-氨基；二-低级烷基-氨基-低级烷基特别是二甲基氨基甲基；苯基；吗啉基特别是吗啉-4-基；哌啶基特别是哌啶-1-基；哌啶基-低级烷基特别是哌啶-1-基甲基；低级烷基-哌嗪基特别是4-甲基-哌嗪-1-基或4-乙基-哌嗪-1-基；低级烷基-哌嗪基-低级烷基特别是4-甲基-哌嗪-1-基甲基或4-乙基-哌嗪-1-基甲基；吡啶基特别是吡啶-2-基；或者低级烷基-咪唑基特别是2-或4-甲基-咪唑-1-基；
如果r为1，则R4为低级烷基特别是甲基、乙基或异丙基；羟基；氨基羰基；低级烷基-羰基特别是甲基羰基；环己基；卤代特别是氯代或氟代；卤代-低级烷基特别是三氟甲基；低级烷氧基特别是甲氧基；氨基；低级烷基-氨基特别是甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基或叔丁基氨基；二-低级烷基-氨基特别是二甲基氨基；低级链烯基-氨基特别是丙-2-烯基氨基或丁-3-烯基氨基；低级烷基-羰基-氨基特别是甲基羰基氨基；氰基；叠氮基；羟基-苯基-氨基特别是3-或4-羟基-苯基-氨基；单或三-低级烷氧基-苯基-氨基特别是甲氧基-苯基-氨基或三甲氧基-苯基-氨基；低级烷氧基-卤代-苯基-氨基特别是甲氧基-氟-苯基-氨基；苯基-低级烷基氨基特别是苄基氨基；(单或二-低级烷氧基)-苯基-低级烷基氨基特别是甲氧基-苄基氨基或二甲氧基-苄基氨基；氨基磺酰基-苯基-低级烷基氨基特别是氨基磺酰基-苄基氨基；氨基-低级烷氧基-苯基-氨基特别是氨基乙氧基-苯基-氨基；低级烷基-氨基-磺酰基-低级烷基-苯基氨基特别是甲基氨基-磺酰基甲基-苯基氨基；低级烷基-哌嗪基-低级烷基氨基特别是4-甲基哌嗪-1-基-丙基氨基；吗啉基-低级烷基氨基特别是吗啉-4-基-丙基氨基；低级烷基-哌啶基-氨基特别是1-甲基-哌啶-4-基氨基；四唑基特别是1H-四唑-5-基；低级烷基-四唑基特别是低级烷基-四唑-5-基如1-甲基-1H-四唑-5-基或2-甲基-2H-四唑-5-基；或者(二-低级烷基)-氨基-低级烷基-四唑基特别是(二-低级烷基)-氨基-低级烷基-四唑-5-基如2-(3-二甲基氨基丙基)-2H-四唑-5-基；且
R5最优选为氢或低级烷基特别是甲基，或卤代特别是氯代。
特别优选的是式I化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐的用途，其中在式I化合物中：
A和A’均为N，n为1，m为0，p为0或2，r为1，如果p为0，则X为NH，或者如果p为2，X为氮，并且与(CH2)2和虚(间隔)线所代表的键(包括它们所连接的原子)一起形成环，Y1为O，G不存在，Z为式Ia基团，R1、R2和R3中至少一个为碱性有机部分，R4为氨基或低级烷基氨基且R5为氢。
还进一步优选式I＊化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐的用途，其中在式I＊化合物中：
A为CH、N或N→O且A’为N或N→O，前提是A和A’中不可超过一个为N→O；
n为1；
m为0；
p为0、2或3；
r为0、1或2；
如果p为0，则X为NR，其中R为氢或低级烷基，或者如果p为2或3，X为氮，并且与(CH2)p和虚(间隔)线所代表的键(包括它们连接的原子)一起形成环，或者
X为CH2且p为0，
前提是如果p为0，则虚线所代表的键不存在；
Y1为O或CH2；
R1、R2和R3的每一个彼此独立地为氢、低级烷基、卤代特别是溴代或氯代、卤代-低级烷基特别是三氟代甲基、低级烷氧基特别是甲氧基、卤代-低级烷氧基特别是2，2，2-三氟乙氧基、苯基、哌啶基特别是哌啶-1-基、哌嗪基特别是哌嗪-1-基、吗啉基特别是吗啉、硫代吗啉基特别是硫代吗啉代，或者它们中的任两个一起形成通过氧原子连接的低级亚烷基-二氧桥键，且它们中余下的一个为氢或所述部分之一；
如果r不为0，则R4为低级烷基特别是甲基或乙基、低级烷氧基特别是甲氧基、低级烷酰基氨基特别是乙酰基氨基、羟基苯基氨基特别是对羟基苯基氨基、氨基-低级烷基-氧基苯基-氨基特别是4-[(2-氨基乙基)-氧基苯基]-氨基、氨磺酰基苯基氨基特别是4-氨磺酰基苯基氨基、氨基甲酰基苯基氨基特别是4-氨基甲酰基苯基氨基、[N-(羟基-低级烷基)-氨基甲酰基]-苯基氨基特别是[N-(2-羟基乙基)-氨基甲酰基]-苯基氨基、卤代特别是氯代、或者羟基；且
R5为氢、低级烷基或卤代，特别是氢。
在新的式I化合物中，优选下列化合物，其中：
G不存在或为低级亚烷基，特别是亚甲基或亚乙基，或者为C3-C5亚环烷基特别是亚环丙基，且Z为式Ia基团，或者
G不存在且Z为式Ib基团；
A为CH或N且A’为N或N→O；
n为1；
m为0或1；
p为0、2或3；
r为1；
如果p为0，则X为NR，其中R为氢或低级烷基，或者如果p为2或3，X为氮，并且与(CH2)p和虚(间隔)线所代表的键(包括它们连接的原子)一起形成环，或者
X为CHK，其中K为氢且p为0，
前提是如果p为0，则虚线所代表的键不存在；
Y1为O、S或CH2；
Y2为O；
前提是(Y1)n-(Y2)m不包括O-O或S-O基团；
R1、R2和R3的每一个彼此独立地为氢；低级烷基特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基；低级链烯基特别是异丙烯基；羟基-低级烷基特别是羟基-丙基；低级烷氧基特别是甲氧基；卤代特别是氯代或溴代；卤代-低级烷基特别是三氟甲基；卤代-低级烷氧基特别是三氟甲氧基或三氟乙氧基；氨基-低级烷基特别是氨基甲基；氨基-低级烷氧基特别是氨基乙氧基；二-低级烷基-氨基特别是二乙基氨基；羟基-低级烷基-氨基特别是羟基-丙基氨基；双-(低级烷氧基-低级烷基)-氨基特别是双-(2-甲氧基-乙基)-氨基；二-低级烷基-氨基-低级烷基特别是二甲基氨基甲基；苯基；吗啉基特别是吗啉-4-基；哌啶基特别是哌啶-1-基；哌啶基-低级烷基特别是哌啶-1-基甲基；低级烷基-哌嗪基特别是4-甲基-哌嗪-1-基或4-乙基-哌嗪-1-基；低级烷基-哌嗪基-低级烷基特别是4-甲基-哌嗪-1-基甲基或4-乙基-哌嗪-1-基甲基；吡啶基特别是吡啶-2-基；或者低级烷基-咪唑基特别是2-或4-甲基-咪唑-1-基，前提是如果G不存在且Z为式Ia基团，则R1、R2和R3不能均为氢且进一步的前提是如果R1、R2和R3中的一个为卤代，则另两个不能均为氢；
R4为低级烷基特别是甲基、乙基或异丙基；羟基；氨基羰基；低级烷基-羰基特别是甲基羰基；环己基；卤代特别是氯代或氟代；卤代-低级烷基特别是三氟甲基；低级烷氧基特别是甲氧基；氨基；低级烷基-氨基特别是甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基或叔丁基氨基；二-低级烷基-氨基特别是二甲基氨基；低级链烯基-氨基特别是丙-2-烯基氨基或丁-3-烯基氨基；低级烷基-羰基-氨基特别是甲基羰基氨基；氰基；叠氮基；羟基-苯基-氨基特别是3-或4-羟基-苯基-氨基；单-或三-低级烷氧基-苯基-氨基特别是甲氧基-苯基-氨基或三甲氧基-苯基-氨基；低级烷氧基-卤代-苯基-氨基特别是甲氧基-氟-苯基-氨基；苯基-低级烷基氨基特别是苄基氨基；(单或二-低级烷氧基)-苯基-低级烷基氨基特别是甲氧基-苄基氨基或二甲氧基-苄基氨基；氨基磺酰基-苯基-低级烷基氨基特别是氨基磺酰基-苄基氨基；氨基-低级烷氧基-苯基-氨基特别是氨基乙氧基-苯基-氨基；低级烷基-氨基-磺酰基-低级烷基-苯基氨基特别是甲基氨基-磺酰基甲基-苯基氨基；低级烷基-哌嗪基-低级烷基氨基特别是4-甲基哌嗪-1-基-丙基氨基；吗啉基-低级烷基氨基特别是吗啉-4-基-丙基氨基；低级烷基-哌啶基-氨基特别是1-甲基-哌啶-4-基氨基；四唑基特别是1H-四唑-5-基；低级烷基-四唑基特别是低级烷基-四唑-5-基如1-甲基-1H-四唑-5-基或2-甲基-2H-四唑-5-基；或者(二-低级烷基)-氨基-低级烷基-四唑基特别是(二-低级烷基)-氨基-低级烷基-四唑-5-基如2-(3-二甲基氨基丙基)-2H-四唑-5-基，前提是如果X为NH，则R4不是氨基羰基或低级烷基-羰基且进一步的前提是如果n为1，m为0，p为0，r为1，X为NH，Y1为O，G不存在且Z为式Ia基团，则R4与含有A和A’的苯环一起不形成甲基吡啶基、2-羟基-吡啶-4-基或1-H-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基；
R5最优选为氢，或低级烷基特别是甲基，或卤代特别是氯代；
或其互变异构体；
或其药学上可接受的盐。
在新的式I化合物中，非常优选以下化合物，其中：
A和A’均为N，n为1，m为0，p为0或2，r为1，如果p为0，则X为NH，或者如果p为2，则X为氮，并且与(CH2)2和虚(间隔)线所代表的键(包括它们连接的原子)一起形成环，Y1为O，G不存在，Z为式Ia基团，R1、R2和R3中至少一个为碱性有机部分，R4为氨基或低级烷基氨基且R5为氢，或其互变异构体或其药学上可接受的盐。
在新的式I＊化合物中，优选下列化合物，其中：
A、A’、n、m、p、Y1、Y2、R1、R2、R3和R4如上文式I＊定义，且r为1-5，如果p为0，则X为NR，其中R为氢或有机部分，或者如果p为2或3，X为氮，并且与(CH2)p和虚(间隔)线所代表的键(包括它们连接的原子)一起形成环，或者
X为CH2且p为0，
并且如果p为0，则虚线所代表的键不存在；
前提是如果X为NH，每个R4如果存在的话彼此独立地为如上文式I＊所定义的部分，但与余下的式I＊不通过-C(＝O)-、-C(NR)-或-S(O2)-桥相连，且取代基R1、R2和R3选自下列部分，其中示出了相对于该环与余下的式I＊分子(通过NH-C(＝O)-X-部分)相连位置的位置(o＝邻位，m＝间位，p＝对位)：
如果只有R1不为氢：
R1＝p-低级烷基，特别是p-甲基、p-乙基、p-正丙基；
m-卤代-低级烷基，特别是m-三氟甲基；或者
苯基、p-哌啶-1-基或p-哌嗪-1-基；
如果R1和R2均不为氢：
R1＝m-卤代-低级烷基，特别是m-三氟甲基，且R2＝p-卤代特别是p-溴代；
R1＝m-卤代-低级烷基，特别是m-三氟甲基，且R2＝p-卤代-低级烷氧基，特别是p-(2，2，2-三氟乙氧基)；
R1＝m-卤代-低级烷基，特别是m-三氟甲基，且R2＝m-低级烷氧基特别是m-甲氧基；
R1＝m-卤代-低级烷基，特别是m-三氟甲基，且R2＝p-苯基；
R1＝m-卤代-低级烷基，特别是m-三氟甲基，且R2＝p-哌啶-1-基或p-哌嗪-1-基；
R1＝m-卤代-低级烷基，特别是m-三氟甲基，且R2＝p-N-吗啉代或p-N-硫代吗啉代；
R1＝m-低级烷氧基，特别是m-甲氧基，且R2＝p-卤代，特别是p-溴代(较次优选)；
R1＝m-低级烷氧基，特别是m-甲氧基，且R2＝p-卤代-低级烷氧基，特别是p-2，2，2-三氟乙氧基；
R1＝m-低级烷氧基，特别是m-甲氧基，且R2＝p-苯基；或者
R1＝m-低级烷氧基，特别是m-甲氧基，且R2＝p-哌啶-1-基或p-哌嗪-1-基；
或者，如果R1、R2和R3均不是氢：
R1＝m-低级烷氧基，特别是m-甲氧基；R2＝m-低级烷氧基，特别是m-甲氧基；且R3＝p-低级烷氧基，特别是p-甲氧基；或者
R1＝低级烷氧基，特别是甲氧基，且R2和R3一起形成低级-亚烷基二氧桥特别是-O-CH2-CH2-O-桥；
且R5为氢、低级烷基或卤代，特别是氢；前提是如果n为1，m为0，p为0，r为1，X为NH且Y1为O，则R4与含有A和A’的苯环一起不形成甲基吡啶基、2-羟基-吡啶-4-基或1-H-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基，或其互变异构体；或其药学上可接受的盐。
在新的式I＊化合物中，进一步优选下列化合物，其中：
A为CH、N或N→O且A’为N或N→O，前提是A和A’中不可超过一个为N→O；
n为1；
m为0；
p为0、2或3；
r为1或2；
如果p为0，则X为NR，其中R为氢或低级烷基，或者如果p为2或3，X为氮，并且与(CH2)p和虚(间隔)线所代表的键(包括它们连接的原子)一起形成环，或者
X为CH2且p为0，
前提是如果p为0，则虚线所代表的键不存在；
Y1为O或CH2；
R1、R2和R3选自下列部分，其中示出了相对于该环与余下的式I＊分子(通过NH-C(＝O)-X-部分)相连位置的位置位置(o＝邻位，m＝间位，p＝对位)：
如果只有R1不是氢：
R1＝p-低级烷基，特别是p-甲基、p-乙基、p-正丙基；
m-卤代-低级烷基，特别是m-三氟甲基；或者
苯基、p-哌啶-1-基或p-哌嗪-1-基；
如果R1和R2均不为氢：
R1＝m-卤代-低级烷基，特别是m-三氟甲基，且R2＝p-卤代特别是p-溴代；
R1＝m-卤代-低级烷基，特别是m-三氟甲基，且R2＝p-卤代-低级烷氧基，特别是p-(2，2，2-三氟乙氧基)；
R1＝m-卤代-低级烷基，特别是m-三氟甲基，且R2＝m-低级烷氧基，特别是m-甲氧基；
R1＝m-卤代-低级烷基，特别是m-三氟甲基，且R2＝p-苯基；
R1＝m-卤代-低级烷基，特别是m-三氟甲基，且R2＝p-哌啶-1-基或p-哌嗪-1-基；
R1＝m-卤代-低级烷基，特别是m-三氟甲基，且R2＝p-N-吗啉代或p-N-硫代吗啉代；
R1＝m-低级烷氧基，特别是m-甲氧基，且R2＝p-卤代，特别是p-溴代(较次优选)；
R1＝m-低级烷氧基，特别是m-甲氧基，且R2＝p-卤代-低级烷氧基，特别是p-2，2，2-三氟乙氧基；
R1＝m-低级烷氧基，特别是m-甲氧基，且R2＝p-苯基；或者
R1＝m-低级烷氧基，特别是m-甲氧基，且R2＝p-哌啶-1-基或p-哌嗪-1-基；
或者，如果R1、R2和R3均不是氢：
R1＝m-低级烷氧基，特别是m-甲氧基；R2＝m-低级烷氧基，特别是m-甲氧基；且R3＝p-低级烷氧基，特别是p-甲氧基；或者
R1＝低级烷氧基，特别是甲氧基，且R2和R3一起形成低级亚烷基二氧桥，特别是-O-CH2-CH2-O-桥；
并且如果r不是0，则R4为低级烷氧基特别是甲氧基、低级烷酰基氨基特别是乙酰基氨基、羟基苯基氨基特别是对羟基苯基氨基、氨基-低级烷基-氧基苯基-氨基特别是4-[(2-氨基乙基)-氧基苯基]-氨基、氨磺酰基苯基氨基特别是4-氨磺酰基苯基氨基、氨基甲酰基苯基氨基特别是4-氨基甲酰基苯基氨基、[N-(羟基-低级烷基)-氨基甲酰基]-苯基氨基特别是[N-(2-羟基乙基)-氨基甲酰基]-苯基氨基，或者卤代特别是氯代；
且R5为卤代特别是氯代、低级烷基特别是甲基，或优选氢；或其互变异构体；或其药学上可接受的盐。
非常优选的新的式I或I＊化合物以及它们的用途或其药学上可接受的盐在实施例中有说明。非常优选的还有类似于实施例所述方法的合成这些化合物的方法。
药物组合物：
本发明还特别涉及含有新的式I或I＊化合物的药物组合物、式I或I＊化合物在治疗性治疗(本发明更广义的方面也包括预防性治疗)中的用途或者治疗(特别是酪氨酸)蛋白激酶依赖性疾病、特别是优选上文所述疾病的方法，以及具有所述用途的式I或I＊化合物和特别是用于所述用途的药物制剂的制备。
本发明的药学上可接受的化合物可以用于例如制备药物组合物，该药物组合物含有药学有效量的式I或I＊化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及或混合有显著量的一种或多种无机或有机、固体或液体药学上可接受的载体。
本发明还涉及适于施用于温血动物特别是人(或施用于衍生自温血动物特别是人的细胞或细胞系如淋巴细胞)的药物组合物，所述药物组合物用于治疗或(本发明更广义的方面)预防(＝防治)应答酪氨酸蛋白激酶活性抑制的疾病，特别是一种上文提及的对于式I或I＊化合物的用途所优选的疾病，包含对所述抑制有效量的新的式I或I＊化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
本发明的药物组合物经肠内如鼻、直肠或口服，或经胃肠外如肌肉内或静脉内施用于温血动物(特别是人)的那些，该药物组合物包含单独的有效剂量的药理学活性成分或还包含显著量的药学上可接受的载体。活性成分的剂量依赖于温血动物的种类、体重、年龄和个体条件、个体的药物代谢动力学数据、所治疗疾病和施用方式。
本发明还涉及治疗应答(特别是酪氨酸)蛋白激酶抑制的疾病的方法，特别是一种上文所述的对于式I或I＊化合物的用途所优选的疾病；该方法包含特别是向由于一种所述疾病并需要此治疗的温血动物例如人施用(对抗所述疾病)预防或特别是治疗有效量的本发明的式I或I＊化合物。
施用于温血动物如约70kg体重的人的式I或I＊化合物或其药学上可接受的盐的剂量优选为约3mg至约30g，更优选为约10mg至约1.5g，最优选为约100mg至约1000mg每人每日，优选分为可例如为等量的1-3个单一剂量。通常，儿童接受半数成人剂量。
药物组合物含有约1％至约95％、优选约20％至约90％的活性成分。本发明药物组合物可以例如呈单位剂量形式，如安瓿、小瓶、栓剂、锭剂、片剂或胶囊的形式。
本发明药物组合物以本身已知的方法制备，例如通过传统的溶解、冻干、混合、制粒或成型方法制备。
活性成分的溶液以及混悬液和特别是等渗水溶液或混悬液是优选的使用形式。例如对于包含单独或与载体如甘露醇一起的活性成分的冻干组合物，可以于使用前制备这类溶液或混悬液。药物组合物可以经灭菌和/或可以包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗压的盐和/或缓冲剂，并且以本身已知的方法制备，例如通过传统的溶解或冻干方法。所述溶液或混悬液可以包含增加粘度物质如羧基甲基纤维素钠、羧基甲基纤维素、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
油中的混悬液包含通常用于注射的植物油、合成或半合成油作为油成分。可提及特别是含有长链脂肪酸作为酸性成分的液态脂肪酸酯，该长链脂肪酸具有8-22、优选12-22个碳原子，例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、真珠酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸或相应的不饱和酸，如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸或亚油酸，如果需要可以加入抗氧化剂，例如维生素E、β-胡萝卜素或3，5-二-叔丁基-4-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇成分具有最多6个碳原子并且为单-或多-羟基醇，例如单-、二-或三-羟基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或它们的异构体，但特别是乙二醇和丙三醇。由此提及了下列脂肪酸酯的实例：油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、“Labrafil M 2375”(聚氧乙烯甘油三油酸酯，Gattefossé，巴黎)、“Miglyol 812”(具有C8至C12链的饱和脂肪酸的甘油三酯，Hüls AG，德国)，但特别是植物油如棉子油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、大豆油且更特别是花生油。
注射用组合物可以以常规方法在无菌条件下制备；这同样适用于将组合物引入安瓿或小瓶并密封容器。
口服施用的药物组合物可如下获得：将活性成分与固体载体混合，如果需要将得到的混合物制粒，如果需要或必要加入适当的赋形剂后，将混合物加工成片剂、锭剂芯或胶囊。也可以将它们引入塑胶载体(plasticscarrier)，使活性成分分散或以计量的剂量释放。
适当的载体为特别是填充剂如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇，纤维素制品和/或磷酸钙例如磷酸三钙或磷酸氢钙，以及粘合剂如采用如玉米、小麦、大米或马铃薯淀粉的淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或如果需要，崩解剂如上文所述淀粉和/或羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或它们的盐如藻酸钠。赋形剂是特别的流动调节剂和润湿剂，例如硅酸、滑石、硬脂酸或它们的盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。锭剂芯具有适当的任选的肠溶性包衣，其中尤其使用浓缩糖溶液，该糖溶液可以包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛，或者使用在适当有机溶剂中的包衣溶液，或者为制备肠溶包衣，可以使用适当的纤维素制品如乙基纤维素酞酸酯或羟丙基甲基纤维素酞酸酯的溶液。胶囊为明胶制成的干填充胶囊和由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。干填充胶囊可以包含颗粒形式的活性成分，例如含有填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或助流剂如滑石或硬脂酸镁，且如果需要可以包含稳定剂。在软胶囊中，活性成分优选溶于或混悬于适当的油状赋形剂如脂肪油、石蜡油或液态聚乙二醇中，也可以加入稳定剂和/或抗菌剂。在片剂或锭剂包衣或胶囊壳中可以加入染料或颜料，例如用于区分目的或表示不同的活性成分剂量。
式I或I＊化合物也可以有利地与其它抗增殖活性剂联合使用。这些抗增殖活性剂包括但不限于芳香酶抑制剂、抗雌激素药、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活性剂、烷化剂、组蛋白去乙酰基酶抑制剂、法呢基转移酶抑制剂、COX-2抑制剂、MMP抑制剂、mTOR抑制剂、抗肿瘤抗代谢物、铂化合物、降低蛋白激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物、促性腺激素释放因子激动剂、抗雄激素药、bengamides、双-膦酸类化合物、抗增殖抗体和替莫唑胺
此处使用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素生成的化合物，即分别将底物雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇。该术语包括但不限于类固醇，特别是依西美坦和福美司坦，以及特别地非类固醇特别是氨鲁米特、伏罗唑、法曲唑、阿纳托唑以及更特别地来曲唑。依西美坦可以例如以其销售形式施用，如商标AROMASINTM。福美司坦可以例如以其销售形式施用，如商标LENTARONTM。法曲唑可以例如以其销售形式施用，如商标AFEMATM。阿纳托唑可以例如以其销售形式施用，如商标ARIMIDEXTM。来曲唑可以例如以其销售形式施用，如商标FEMARATM或FEMARTM。氨鲁米特可以例如以其销售形式施用，如商标ORIMETENTM。
含有为芳香酶抑制剂的抗肿瘤活性剂的本发明的组合尤其可用于治疗激素受体阳性乳腺肿瘤。
此处使用的术语“抗雌激素药”涉及在雌激素受体水平拮抗雌激素作用的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群(fulvestrant)、雷洛昔芬和雷洛昔芬盐酸盐。他莫昔芬可以例如以其销售形式施用，如商标NOLVADEXTM。雷洛昔芬盐酸盐可以例如以其销售形式施用，如商标EVISTATM。氟维司群可以如公开于US 4,659,516中的方法配制或者可以例如以其销售形式施用，如商标FASLODEXTM。
此处使用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于拓扑替康、伊立替康、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如以其销售形式施用，如商标CAMPTOSARTM。拓扑替康可以例如以其销售形式施用，如商标HYCAMTINTM。
此处使用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环霉素(antracyclines)阿霉素(包括脂质体制剂，如CAELYXTM)、表阿霉素、伊达比星和奈莫柔比星(nemorubicin)，蒽醌类的米托蒽醌和洛索蒽醌(losoxantrone)，以及鬼臼毒素依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以其销售形式施用，如商标ETOPOPHOSTM。替尼泊苷可以例如以其销售形式施用，如商标VM 26-BRISTOLTM。阿霉素可以例如以其销售形式施用，如商标ADRIBLASTINTM。表阿霉素可以例如以其销售形式施用，如商标FARMORUBICINTM。伊达比星可以例如以其销售形式施用，如商标ZAVEDOSTM。米托蒽醌可以例如以其销售形式施用，如商标NOVANTRONTM。
术语“微管活化剂”涉及微管稳定剂和微管去稳定剂，包括但不限于紫杉烷类的紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱，如长春碱特别是硫酸长春碱；长春新碱特别是硫酸长春新碱，以及长春烯碱、discodermolide和埃博霉素(epothilone)如埃博霉素B和D。多西他赛可以例如以其销售形式施用，如商标TAXOTERETM。硫酸长春碱可以例如以其销售形式施用，如商标VINBLASTIN R.P.TM。硫酸长春新碱可以例如以其销售形式施用，如商标FARMISTINTM。Discodermolide可以按照公开于US 5,010,099中的方法得到。
此处使用的术语“烷化剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺和美法仑。环磷酰胺可以例如以其销售形式施用，如商标CYCLOSTINTM。异环磷酰胺可以例如以其销售形式施用，如商标HOLOXANTM。
术语“组蛋白去乙酰基酶抑制剂”涉及抑制组蛋白去乙酰基酶和具有抗增殖活性的化合物。
术语“法呢基转移酶抑制剂”涉及抑制法尼基转移酶和具有抗增殖活性的化合物。
术语“COX-2抑制剂”涉及抑制环氧化酶2型酶(COX-2)并具有抗增殖活性的化合物，如塞来昔布洛芬昔布和鲁米昔布(lumiracoxib)(COX189)。
术语“MMP抑制剂”涉及抑制基质金属蛋白酶(MMP)并具有抗增殖活性的化合物。
术语“mTOR抑制剂”涉及抑制哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)目标并具有抗增殖活性的化合物，如西罗莫司依维莫司(everolimus)(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
术语“抗肿瘤抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶核苷、吉西他滨、6-巯基嘌呤、羟基脲、甲氨蝶呤、依达曲沙和这些化合物的盐，以及ZD 1694(RALTITREXEDTM)、LY231514(ALIMTATM)、LY264618(LOMO-TREXOLTM)和OGT719。
此处使用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂可以例如以其销售形式施用，如商标CARBOPLATTM。奥沙利铂可以例如以其销售形式施用，如商标ELOXATINTM。
此处使用的术语“降低蛋白激酶活性的化合物和进一步抗血管生成的化合物”包括但不限于降低如血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、c-Src、蛋白激酶C、血小板-衍生生长因子(PDGF)、Bcr-Abl、c-Kit、Flt-3、胰岛素样生长因子I受体(IGF-IR)和细胞周期蛋白-依赖性激酶(CDKs)活性的化合物，以及具有除降低蛋白激酶活性外的另一作用机制的抗血管生成化合物。
降低VEGF活性的化合物特别是指抑制VEGF受体特别是VEGF受体酪氨酸激酶活性的化合物，以及与VEGF结合的化合物，并且特别是那些概括和特定地公开于以下文献中的化合物、蛋白和单克隆抗体：WO98/35958(描述了式I化合物)、WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819、WO 01/55114、WO 01/58899和EP 0769947；还有M.Prewett等在Cancer Research 59(1999)5209-5218、F.Yuan等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第93卷，第14765-14770页，1996年12月、Z.Zhu等在Cancer Res.58，1998，3209-3214以及J.Mordenti等在Toxicologic Pathology，第27卷，no.1，第14-21页，1999中描述的那些；以及公开于WO 00/37502和WO 94/10202的那些；由M.S.O’Reilly等在Cell 79，1994，315-328中所述的AngiostatinTM；以及由M.S.O’Reilly等在Cell 88，1997，277-285中所述的EndostatinTM。
降低EGF活性的化合物特别是抑制EGF受体特别是EGF受体酪氨酸激酶活性的化合物以及与EGF结合的化合物，特别是那些概括和特定地公开于WO 97/02266(描述了式IV化合物)、EP 0564409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0566226、EP 0787722、EP 0837063、WO 98/10767、WO97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983和特别是WO 96/33980中的那些化合物；
降低c-Src活性的化合物包括但不限于如下文定义的抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，以及SH2相互作用抑制剂如公开于WO97/07131和WO97/08193中的那些；
抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物包括但不限于属于以下结构类型的化合物：吡咯并嘧啶特别是吡咯并[2，3-d]嘧啶、嘌呤类、吡唑并嘧啶特别是吡唑并[3，4-d]嘧啶、吡唑并嘧啶特别是吡唑并[3，4-d]嘧啶和吡啶并嘧啶特别是吡啶并[2，3-d]嘧啶。该术语优选涉及那些公开于WO96/10028、WO 97/28161、WO97/32879和WO97/49706中的化合物；
降低蛋白激酶C活性的化合物特别是那些星形孢菌素衍生物，公开于EP 0296110(药物制备描述于WO 00/48571)，所述化合物为蛋白激酶C抑制剂；
降低蛋白激酶活性且也可以与本发明化合物联合使用的其它化合物为伊马替尼
Figure G038122804D00481
PKC412、IressaTM(ZD1839)、PKI166、PTK787、ZD6474、GW2016、CHIR-200131、CEP-7055/CEP-5214、CP-547632、KRN-633和SU5416；
具有除降低蛋白激酶活性外的另一种作用机制的抗血管生成化合物包括但不限于如沙立度胺(THALOMID)、塞来昔布(Celebrex)和ZD6126。
此处使用的术语“促性腺激素释放因子激动剂”包括但不限于阿巴瑞克(abarelix)、性瑞林和醋酸性瑞林。性瑞林公开于US 4,100,274，并且可以例如以其销售形式施用，如商标ZOLADEXTM。阿巴瑞克可以如公开于US 5,843,901中的方法配制。
此处使用的术语“抗雄激素药”包括但不限于比卡鲁胺(CASODEXTM)，其可以如公开于US 4,636,505中的方法配制。
术语“bengamides”涉及具有抗增殖性质的bengamides和它们的衍生物。
此处使用的术语“双膦酸盐”包括，但不限于伊替膦酸(etridonic acid)、氯屈膦酸、替鲁罗酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“伊替膦酸”可以例如以其销售形式施用，如商标DIDRONELTM。“氯屈膦酸”可以例如以其销售形式施用，如商标BONEFOSTM。“替鲁罗酸”可以例如以其销售形式施用，如商标SKELIDTM。“帕米膦酸”可以例如以其销售形式施用，如商标AREDIATM。“阿仑膦酸”可以例如以其销售形式施用，如商标FOSAMAXTM。“伊本膦酸”可以例如以其销售形式施用，如商标BONDRANATM。“利塞膦酸”可以例如以其销售形式施用，如商标ACTONELTM。“唑来膦酸”可以例如以其销售形式施用，如商标ZOMETATM。
此处使用的术语“抗增殖抗体”包括但不限于曲妥珠单抗(HerceptinTM)、曲妥珠单抗-DM1、埃罗替尼(erlotinib)(TarcevaTM)、贝伐单抗(AvastinTM)、美罗华PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。
为治疗急性骨髓性白血病(AML)，式I或I＊化合物可以与标准白血病疗法特别是与用于治疗AML的疗法联合使用。特别地，式I或I＊化合物可以与如法尼基转移酶抑制剂和/或其它可用于治疗AML的药物如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412联合施用。
活性成分的结构是根据编码、类别或商标来确定，这些资料可以在现行版本的标准目录“默克索引”或数据库如Patents International(如IMSWorld Publications)中查到。
上文所述化合物可以与式I或I＊化合物联用，并且根据本领域已知如上文所述方法制备和施用。
实施例
下列实施例用于举例说明本发明但不限制本发明的范围。
缩略语：
abs.        无水
AcOEt       乙酸乙酯
AcOH        乙酸
分析        元素分析(对于所给出的原子，计算值和测量值之差
            ≤0.4％)
盐水        饱和NaCl水溶液
cat.        催化剂
conc.       浓的
d           天
decomp.     分解
DIBAH       二异丁基氢化铝
DIEA        二异丙基乙胺
DMF         二甲基甲酰胺
DMPU        1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-(1H)嘧啶酮
DMEU        1，3-二甲基-2-咪唑烷酮
DMSO        二甲亚砜
DMSO-d6     全氘代二甲亚砜
醚          乙醚
EtOH        乙醇
equiv       当量
Ex.         实施例
h           小时
HPLC        高压液相色谱法
L           升
Me          甲基
min         分钟
m.p.        熔点
MPLC        中压液相色谱法(Combi Flash系统)
NEt3        三乙胺
NMM         N-甲基吗啉
NMR         核磁共振
Rf          比移值(薄层色谱法)
rt          室温
TBS         叔丁基-二甲基甲硅烷基
TBTU        O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基四氟硼酸脲鎓
THF         四氢呋喃(自Na/二苯酮蒸馏得到)
TFA         三氟乙酸
TLC         薄层色谱法
TPTU        O-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)-N，N，N′，N′-四甲基四氟硼酸
            脲鎓
tR          保留时间(HPLC)
三光气      双(三氯甲基)碳酸酯
吐温80      聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯(商标ICI，
            Uniquema)
HPLC条件：
系统1：使用Nucleosil 100-3C18HD 125×4.0mm柱(1ml/分钟；在7分钟内线性梯度20-100％CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA))在Agilent HP 1100上进行HPLC。
系统2：在10分钟内线性梯度2-100％CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)+2分钟100％CH3CN(0.1％TFA)；在215nm处检测，在25或30℃下流速0.7ml/分钟。柱：Nucleosil 120-3C18(125×3.0mm)。
系统3：在13分钟内线性梯度20-100％CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)+5分钟100％CH3CN(0.1％TFA)；在215nm处检测，在25或30℃下流速1ml/分钟。柱：Nucleosil 120-3C18(125×3.0mm)。
实施例1：N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-N’-(4-乙基-苯基)-脲
Figure G038122804D00521
将吡啶(3.46ml，43mmol)、4-乙基苯胺(0.69ml，5.37mmol)和光气(11.1ml，20％，在甲苯中；21.5mmol)在CH2Cl2(66ml)中的溶液于0℃下搅拌过夜。减压浓缩后，将反应混合物用THF(26ml)处理、过滤、加至4-(吡啶-4-基-氧基)-苯胺(步骤1.1；0.5g，2.69mmol)和吡啶(0.43ml，0.43mmol)在THF(3.3ml)中的溶液中并于室温下搅拌24小时。将反应溶液在硅胶(30g)上过滤，用AcOEt(100ml)吸收，用H2O(20ml)、NaHCO3(5％，20ml)和盐水(20ml，2×)洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩，并用快速色谱法(硅胶，2×18cm；AcOEt/己烷＝2∶1→4∶1)进行分离，得到实施例1的化合物，为无色固体；M+H＝334，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.70(s，1H，NH)，8.60(s，1H，NH)，8.44(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.54(d，9.5Hz，2H，4-乙基-苯基)，7.37(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.11(d/d，9.5Hz，4H，氧代-苯基-胺/4-乙基-苯基)，6.89(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，2.55(qu，7.5Hz，2H，CH2)，1.16(t，7.5Hz，3H，CH3)；Rf(AcOEt/己烷＝2∶1)：0.16；m.p.＝166.5-168℃。
起始原料如下制备：
步骤1.1：(4-(吡啶-4-基-氧基)-苯基-胺)
将4-氨基苯酚(15g，0.135mol)、4-氯吡啶盐酸盐(22.5g，0.148mol)和KOtBu(45.8g，0.404mol)在DMPU(208ml)和DMF(52ml)中的溶液于100℃下搅拌24小时，冷却至室温，倒入H2O(0.6L)中，并用AcOEt(150ml，6×)提取。将合并的有机相用H2O(100ml，2×)、盐水(100ml，2×)洗涤、干燥(Na2SO4)、减压浓缩，并用快速色谱法(硅胶，4.5×25cm；AcOEt/己烷＝1∶9→3∶7)进行分离，得到步骤1.1的标题化合物，为无色固体：M+H＝187.2；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.37(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，6.79(d，9.5Hz，2H，苯基)，6.78(d，9.5Hz，2H，吡啶基)，5.12(s，2H，NH2)；Rf(AcOEt/CH2Cl2＝3∶7)：0.23；m.p.＝165.8-166.6℃。
用类似于实施例1化合物的制备方法分别通过使相应的异氰酸芳酯与4-(吡啶-4-基-氧基)-苯胺、甲基-[4-(吡啶-4-基-氧基)-苯基]胺、4-(吡啶-4-基甲基)-苯胺或甲基-[4-(吡啶-4-基甲基)-苯基]胺形成脲合成实施例2-15的化合物。结构和分析数据如下文(表1)所示。
起始原料：根据步骤1.1化合物的制备方法制备用于合成实施例5-8化合物的甲基-[4-(吡啶-4-基-氧基)-苯基]胺。经快速色谱法分离后，将产物通过库格尔若蒸馏(110℃，0.3毫巴)和用AcOEt/己烷结晶进一步纯化：M+H＝201.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.37(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，6.78(d，9.5Hz，2H，吡啶基)，6.56(d，9.5Hz，2H，苯基)，5.71(s/宽峰，1H，NH)，2.65(d，2.5Hz，3H，CH3-N)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝3∶7)：0.23。
表1：实施例2-15化合物的结构和分析数据
Figure G038122804D00531
  实施例   Y<sub>1</sub>   X   R<sub>1</sub>，R<sub>2</sub>   分析数据
  2   O   NH   3-CF<sub>3</sub>，-   M-H＝372.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d<sub>6</sub>)：9.07(s，1H，NH)，8.95(s，1H，NH)，8.44(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，8.02(s，1H，3-CF<sub>3</sub>-苯基)，7.58(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.5(d，8Hz，1H，3-CF<sub>3</sub>-苯基)，7.53(t，8.0Hz，1H，3-CF<sub>3</sub>-苯基)，7.30(d，8.0Hz，1H，3-CF<sub>3</sub>-苯基)，7.14(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，6.89(d，6.5Hz，2H，吡啶基)；R<sub>f</sub>(AcOEt/己烷＝2∶1)：0.12；m.p.＝147-149℃。
  3   O   NH   4-正丙基，-   M+H＝348.3；1H-NMR(400MHz，DMSO-d<sub>6</sub>)：8.73(s，1H，NH)，8.56(s，1H，NH)，8.42(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.55(d，9.5Hz，2H，4-丙基-苯基)，7.37(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.09(d/d，9.5Hz，4H，氧代-苯基-胺/4-丙基-苯基)，6.84(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，2.47(t，7.5Hz，2H，CH<sub>2</sub>)，1.56(sext，7.5Hz，2H，CH<sub>2</sub>，0.88(t，7.5Hz，3H，CH<sub>3</sub>)；R<sub>f</sub>(AcOEt/己烷＝2∶1)：0.18；m.p.＝173-174.5℃。
  实施例   Y<sub>1</sub>   X   R<sub>1</sub>，R<sub>2</sub>   分析数据
  4   O   NH   4-甲基，-   M+H＝320.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d<sub>6</sub>)：8.73(s，1H，NH)，8.54(s，1H，NH)，8.40(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.54(d，9.5Hz，2H，4-甲基-苯基)，7.32(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.09(d/d，9.5Hz，4H，氧代-苯基-胺/4-甲基-苯基)，6.85(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，2.49(s，3H，CH<sub>3</sub>)；R<sub>f</sub>(AcOEt/己烷＝2∶1)：0.15；m.p.＝190.5-192℃。
  5   O   NMe   4-乙基，-   M+H＝348.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d<sub>6</sub>)：8.49(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，8.10(s，1H，NH)，7.39(d，9.5Hz，2H，4-乙基-苯基)，7.22(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.07(d，9.5Hz，4H，氧代-苯基-胺)，7.07(d，9.5Hz，2H，4-乙基-苯基)，7.00(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，3.26(s，3H，CH<sub>3</sub>-N)，2.49(qu，7.5Hz，3H，CH<sub>2</sub>)，1.11(t，7.5Hz，3H，CH<sub>3</sub>)；R<sub>f</sub>(AcOEt/己烷＝2∶1)：0.10；油状物。
  实施例   Y<sub>1</sub>   X   R<sub>1</sub>，R<sub>2</sub>   分析数据
  6   O   NMe   3-CF<sub>3</sub>，-   M+H＝388.2；1H-NMR(400MHz，DMSO-d<sub>6</sub>)：8.53(s，1H，NH)，8.48(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.83(s，1H，3-CF<sub>3</sub>-苯基)，7.74(d/宽峰，8.0Hz，1H，-CF<sub>3</sub>-苯基)，7.44(t，8.0Hz，1H，3-CF<sub>3</sub>-苯基)，7.41(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.28(d/宽峰，8.0Hz，1H，-CF<sub>3</sub>-苯基)，7.19(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，6.97(d，6.5Hz，2H，吡啶基)；R<sub>f</sub>(AcOEt/己烷＝2∶1)：0.26；m.p.＝126-128.5℃。
  7   O   NMe   4-正丙基，-   M+H＝362.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d<sub>6</sub>)：8.46(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，8.09(s，1H，NH)，7.41(d，9.5Hz，2H，4-丙基-苯基)，7.35(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.19(d，9.5Hz，4H，氧代-苯基-胺)，7.02(d，9.5Hz，2H，4-丙基-苯基)，6.97(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，3.13(s，3H，CH<sub>3</sub>-N)，2.49(t，7.5Hz，3H，CH<sub>2</sub>)，1.53(sext，7.5Hz，2H，CH<sub>2</sub>)，0.84(t，7.5Hz，3H，CH<sub>3</sub>)；R<sub>f</sub>(AcOEt/己烷＝2∶1)：0.38；油状物。
  实施例   Y<sub>1</sub>   X   R<sub>1</sub>，R<sub>2</sub>   分析数据
  8   O   NMe   4-甲基，-   M+H＝334.2；1H-NMR(400MHz，DMSO-d<sub>6</sub>)：8.48(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，8.07(s，1H，NH)，7.41(d，9.5Hz，2H，4-甲基-苯基)，7.31(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.19(d，9.5Hz，4H，氧代-苯基-胺)，7.03(d，9.5Hz，2H，4-甲基-苯基)，6.98(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，3.24(s，3H，CH<sub>3</sub>-N)，2.20(s，3H，CH<sub>3</sub>)；R<sub>f</sub>(AcOEt/己烷＝2∶1)：0.17；油状物。
  9   O   NH   3-CF<sub>3</sub>，4-Br   M+H＝452.1/454.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d<sub>6</sub>)：9.18(s，1H，NH)，8.96(s，1H，NH)，8.42(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，8.11(s，1H，Br/CF<sub>3</sub>-苯基)，7.75(d，8.0Hz，1H，Br/CF<sub>3</sub>-苯基)，7.56(d，8.0Hz，1H，Br/CF<sub>3</sub>-苯基)，7.54(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.11(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，6.84(d，6.5Hz，2H，吡啶基)；R<sub>f</sub>(乙腈/CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>＝1∶3)：0.22；m.p.＝180-183℃。
  实施例   Y<sub>1</sub>   X   R<sub>1</sub>，R<sub>2</sub>   分析数据
  10   O   NH   3-CF<sub>3</sub>，4-O-CH<sub>2</sub>-CF<sub>3</sub>   M+H＝472.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d<sub>6</sub>)：8.89(s，1H，NH)，8.85(s，1H，NH)，8.42(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.88(d，3.0Hz，1H，O-CH<sub>2</sub>-CF<sub>3</sub>/CF<sub>3</sub>-苯基)，7.75(dd，8.0Hz，3.0Hz，1H，O-CH<sub>2</sub>-CF<sub>3</sub>/CF<sub>3</sub>-苯基)，7.54(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.31(d，8.0Hz，1H，O-CH<sub>2</sub>-CF<sub>3</sub>/CF<sub>3</sub>-苯基)，7.08(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，6.89(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，4.90(qu，7.5Hz，2H，CH<sub>2</sub>)；R<sub>f</sub>(MeOH/CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>＝5∶95)：0.15；m.p.＝188.5-190.5℃。
  11   O   NH   5-CF<sub>3</sub>，3-OMe   M+H＝404.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d<sub>6</sub>)：9.07(s，1H，NH)，8.87(s，1H，NH)，8.40(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.55(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.48(s，1H，CH<sub>3</sub>-O-/CF<sub>3</sub>-苯基)，7.24(s，1H，O-CH<sub>3</sub>/CF<sub>3</sub>-苯基)，7.09(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，6.84(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，6.80(s，1H，CH<sub>3</sub>-O-/CF<sub>3</sub>-苯基)，3.79(s，3H，CH<sub>3</sub>-O)；R<sub>f</sub>(MeOH/CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>＝1∶3)：0.19；m.p.＝162.5-164.5℃。
  实施例   Y<sub>1</sub>   X   R<sub>1</sub>，R<sub>2</sub>   分析数据
  12   CH<sub>2</sub>   NH   4-正丙基，-   M+H＝346.3；1H-NMR(400MHz，DMSO-d<sub>6</sub>)：8.58(s，1H，NH)，8.50(s，1H，NH)，8.44(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.36(d，9.5Hz，2H，4-丙基-苯基)，7.33(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.22(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.13/7.04(d/d，9.5Hz，4H，氧代-苯基-胺/4-丙基-苯基)，3.87(s，2H，芳基-CH<sub>2</sub>-芳基)，2.48(t，7.5Hz，2H，CH<sub>2</sub>)，1.56(sext，7.5Hz，2H，CH<sub>2</sub>，0.86(t，7.5Hz，3H，CH<sub>3</sub>)；R<sub>f</sub>(丙酮/CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>＝1∶3)：0.27；m.p.＝164-166℃。
  13   CH<sub>2</sub>   NH   4-乙基，-   M+H＝332.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d<sub>6</sub>)：8.54(s，1H，NH)，8.50(s，1H，NH)，8.43(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.38/7.33(d/d，9.5Hz，4H，4-乙基-苯基/，氧代-苯基-胺)，7.19(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.16/7.09(d/d，9.5Hz，4H，氧代-苯基-胺/4-乙基-苯基)，3.87(s，2H，芳基-CH<sub>2</sub>-芳基)，2.51(qu，7.5Hz，2H，CH<sub>2</sub>)，1.11(t，7.5Hz，3H，CH<sub>3</sub>)；R<sub>f</sub>(AcOEt/己烷＝2.1)：0.25；m.p.＝182.2-183.6℃。
  实施例   Y<sub>1</sub>   X   R<sub>1</sub>，R<sub>2</sub>   分析数据
  14   CH<sub>2</sub>   NH   4-甲基，-   M+＝317；1H-NMR(400MHz，DMSO-d<sub>6</sub>)：8.54(s，1H，NH)，8.50(s，1H，NH)，8.42(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.37/7.31(d/d，9.5Hz，4H，4-甲基-苯基，丙基-苯基)，7.20(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.14/7.06(d/d，9.5Hz，4H，氧代-苯基-胺/4-甲基-苯基)，3.87(s，2H，芳基-CH<sub>2</sub>-芳基)，2.20(s，3H，CH<sub>3</sub>)；R<sub>f</sub>(AcOEt/己烷＝2.1)：0.35；m.p.＝197-198.5℃。
  15   CH<sub>2</sub>   NH   3-CF<sub>3</sub>，-   M+H＝372.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d<sub>6</sub>)：9.14(s/宽峰，1H，NH)，8.89(s/宽峰，1H，NH)，8.44(d，6.0Hz，2H，吡啶基)，8.00(s，1H，苯基-CF<sub>3</sub>)，7.55(d，7.5Hz，1H，苯基-CF<sub>3</sub>)，7.49(t，7.5Hz，1H，苯基-CF<sub>3</sub>)，7.40(d，8.0Hz，2H，苯基-NH)，7.30(d，7.5Hz，4H，苯基-CF<sub>3</sub>)，7.23(d，6.0Hz，2H，吡啶基)，7.18(d，8.0Hz，2H，苯基-NH)，3.90(s，2H，芳基-CH<sub>2</sub>-芳基)；R<sub>f</sub>(AcOEt/己烷＝2∶1)：0.23；m.p.＝127-129℃。
实施例16：N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)乙酰基-(4-乙基-苯基)-酰胺
根据步骤1.1的合成方法使4-氯吡啶和N-(4-乙基-苯基)-2-(4-羟基-苯基)-乙酰胺(步骤16.1)形成芳基醚：M+H＝333.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.10(s，1H，NH)，8.42(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.48/7.41(d/d，9.5Hz，4H，苯基)，6.81(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.10(d/d，9.5Hz，4H，苯基)，3.62(s，2H，芳基-CH2-芳基)，2.52(qu，7.5Hz，2H，CH2)，1.12(t，7.5Hz，3H，CH3)；Rf(AcOEt/己烷＝2∶1)：0.35；油状物。
起始原料如下制备：
步骤16.1：N-(4-乙基-苯基)-2-(4-羟基-苯基)-乙酰胺
将4-羟基苯乙酸(1.55g，10.2mmol)、4-乙基-苯胺(1.28ml，10.3mmol)、TBTU(4.82g，15mmol)和NMM(8.79ml，80mmol)在DMF(30ml)中于室温下搅拌5小时。将反应混合物用AcOEt(0.2L)吸收、用H2O(40ml，2×)和盐水(40ml，2×)洗涤、干燥(Na2SO4)、减压浓缩，并用快速色谱法(硅胶，3.5×25cm，AcOEt/己烷＝1∶2→2∶3)进行分离，得到步骤16.1的标题化合物，为无色固体(1.68g，6.59mmol；66％)：M+H＝256.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.0/9.24(s/s，1H，NH/OH)，7.46(d，8.5Hz，2H，苯基)，7.09(d，8.5Hz，4H，苯基)，6.66(d，8.5Hz，2H，苯基)，3.47(s，2H，芳基-CH2)，2.53(qu，7.5Hz，2H，CH2)，1.13(t，7.5Hz，3H，CH3)；Rf(AcOEt/己烷＝1∶1)：0.66；m.p.＝146-148℃。
用类似于实施例16化合物的制备方法合成实施例17和18的化合物(数据如表2所示)。
表2：实施例17-18化合物的结构和分析数据
Figure G038122804D00571
  实施例   R<sub>1</sub>   分析数据
  17   4-甲基   M+H＝319.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d<sub>6</sub>)：10.10(s，1H，NH)，8.44(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.48(d，9.5Hz，2H，苯基-NH)，7.40(d，9.5Hz，2H，苯基-O)，7.13(d，9.5Hz，2H，苯基-NH)，7.11(d，9.5Hz，2H，苯基-O)，6.91(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，3.65(s，2H，芳基-CH<sub>2</sub>-芳基)，2.24(s，3H，CH<sub>3</sub>)；R<sub>f</sub>(AcOEt/己烷＝2∶1)：0.12；m.p.＝157.5-158℃。
  18   4-正丙基   M+H＝347.3；1H-NMR(400MHz，DMSO-d<sub>6</sub>)：10.12(s，1H，NH)，8.44(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.50(d，9.5Hz，2H，苯基)，7.46(d，9.5Hz，2H，苯基)，7.18(d，9.5Hz，2H，苯基)，7.13(d，9.5Hz，2H，苯基)，6.91(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，3.68(s，2H，芳基-CH<sub>2</sub>-芳基)，2.49(t，7.5Hz，2H，CH<sub>2</sub>)，1.57(sext，7.5Hz，2H，CH<sub>2</sub>)，0.87(t，7.5Hz，3H，CH<sub>3</sub>)；R<sub>f</sub>(AcOEt/己烷＝1∶3)：0.25；油状物。
在表3中给出了起始原料、即步骤17.1和18.1化合物的分析数据。
起始原料：
表3：步骤17.1和18.1化合物的结构和分析数据
  步骤   R<sub>1</sub>   分析数据
  17.1   4-甲基   M+H＝241；1H-NMR(400MHz，DMSO-d<sub>6</sub>)：9.99/9.21(s/s，2H，NH/OH)，7.46(d，9.5Hz，2H，苯基)，7.10(d，9.5Hz，2H，苯基)，7.08(d，9.5Hz，2H，苯基)，6.68(d，9.5Hz，2H，苯基)，3.48(s，2H，芳基-CH<sub>2</sub>-芳基)，3.40(s，3H，CH<sub>3</sub>)；R<sub>f</sub>(AcOEt/己烷＝1∶2)：0.24。
  18.1   4-丙基   M-H＝268.2；1H-NMR(400MHz，DMSO-d<sub>6</sub>)：9.99/9.22(s/s，2H，NH/OH)，7.46(d，9.5Hz，2H，苯基)，7.10(d，9.5Hz，2H，苯基)，7.08(d，9.5Hz，2H，苯基)，6.68(d，9.5Hz，2H，苯基)，3.46(s，2H，芳基-CH<sub>2</sub>-芳基)，2.47(t，7.5Hz，2H，CH<sub>2</sub>)，1.53(sext，7.5Hz，2H，CH<sub>2</sub>)，0.83(t，7.5Hz，3H，CH<sub>3</sub>)；R<sub>f</sub>(AcOEt/己烷＝1∶1)：0.57。
实施例19：5-(4-吡啶基氧基)-N-(3-三氟甲基-苯基)氨基-羰基-2，3-二氢吲哚
将异氰酸3-(三氟甲基)-苯酯(0.348ml，2.45mmol)、5-(吡啶-4-基-氧基)-2，3-二氢吲哚(步骤19.1；0.13g，0.613mmol)、吡啶(0.104ml，1.29mmol)在THF(4ml)中的溶液于室温下搅拌4天。将反应混合物减压浓缩并用快速色谱法(硅胶，2.5×18cm，丙酮/CH2Cl2＝1∶3)进行分离，得到实施例19的化合物，为米黄色固体：M+H＝400.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.87(s，1H，NH)，8.41(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，8.02(s，1H，3-CF3-苯基)，7.93(d，9.5Hz，H，二氢吲哚)，7.86(d，8.0Hz，H，-CF3-苯基)，7.53(t，8.0Hz，1H，3-CF3-苯基)，7.36(d，8.0Hz，H，CF3-苯基)，7.07(d，3.5Hz，1H，二氢吲哚)，6.94(dd，9.5Hz，3.5Hz，1H，二氢吲哚)，6.84(d，6.5Hz，2H，吡啶基，4.19(t，8.0Hz，2H，CH2)，3.19(t，8.0Hz，2H，CH2)；Rf(丙酮/H2Cl2＝1∶3)：0.22；m.p.＝171-172.5℃。
起始原料如下制备：
步骤19.1：5-(吡啶-4-基-氧基)-2，3-二氢吲哚
在5分钟内，于0℃下将NaBH3CN(315mg，4.76mmol)加至5-吡啶-4-基-氧基二氢吲哚(步骤19.2；0.2g，0.95mmol)在AcOH(4.75ml)中的溶液中。于室温下搅拌4小时后，加入冰(10g)并减压蒸发AcOH。通过加入1NNaOH将得到的油状物调至pH＝11，用乙醚(20ml，3×)提取。将合并的醚相用1N NaOH(10ml)、H2O(10ml，2×)和盐水(10ml，2×)洗涤、干燥(MgSO4)、减压浓缩，并用快速色谱法(硅胶，2.5×18cm；丙酮/CH2Cl2＝1∶3)进行分离，得到步骤19.1的标题化合物，为灰白色固体：M+H＝213.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.37(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，6.82(d，3.5Hz，1H，二氢吲哚)，6.80(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，6.67(dd，9.5Hz，3.5Hz，1H，二氢吲哚)，6.50(d，9.5Hz，H，二氢吲哚)，5.54(s/宽峰，1H，NH)，3.44(t，8.0Hz，2H，CH2)，2，92(t，8.0Hz，2H，CH2)；Rf(丙酮/H2Cl2＝1∶3)：0.22；m.p.＝115.5-117.5℃。
步骤19.2：5-吡啶-4-基-氧基二氢吲哚
根据步骤1.1化合物的制备方法合成步骤19.2的标题化合物：M+H＝211.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.37(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.47(d，9.5Hz，1H，吲哚-H7)，7.44(d，2.0Hz，1H，吲哚-H2)，7.34(d，2.0Hz，1H，吲哚-H5)，6.84(d，9.5Hz，H，吲哚-H8)，6.83(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，6.42(d，2.0Hz，1H，吲哚-H3)；Rf(丙酮/H2Cl2＝1∶3)：0.38；m.p.＝176-177.5℃。
实施例20：5-(4-吡啶基-氧基)-N-(3-三氟甲基-苯基)氨基-羰基-1，2，3，4-四氢 喹啉
用类似于实施例19化合物的合成方法通过用6-(吡啶-4-基-氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉(步骤20.1)形成脲制备实施例20的标题化合物：M+H＝414.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.19(s，1H，NH)，8.42(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.94(s，1H，3-CF3-苯基)，7.73(d，9.5Hz，H，二氢吲哚)，7.45(t，8.0Hz，1H，3-CF3-苯基)，7.43(s，1H，1H，二氢quinole-H8)，7.29(d，8.0Hz，H，CF3-苯基)，6.98(d，3.5Hz，1H，二氢quinole-H5)，6.93(dd，9.5Hz，3.5Hz，1H，二氢quinole-H7)，6.89(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，3.75(t，8.0Hz，2H，CH2)，2.75(t，8.0Hz，2H，CH2)，1.90(sext，8.0Hz，2H，CH2)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶3)：0.33；m.p.＝185.5-188℃。
起始原料如下制备：
步骤20.1：6-(吡啶-4-基-氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉
用类似于实施例19.1化合物的合成方法通过还原相应的喹啉(步骤20.2)制备标题化合物：M+H＝227.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.37(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，6.78(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，6.66(m，2H，四氢喹啉)，6.46(d，9.5Hz，3.5Hz，1H，四氢喹啉)，5.74(s/宽峰，1H，NH)，3.17(t，8.0Hz，2H，CH2)，2，65(t，8.0Hz，2H，CH2)，1.74(sext，8.0Hz，2H，CH2)；Rf(丙酮/H2Cl2＝1∶3)：0.26；m.p.＝117-121.5℃。
步骤20.2：6-(吡啶-4-基-氧基)-喹啉
根据步骤19.2化合物的制备方法合成步骤20.2的化合物：M+H＝211.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.87(dd，3.5Hz，2.0Hz，1H，喹啉-H1)，8.48(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，8.35(dd，7.7Hz，2.0Hz，1H，喹啉-H3)，8.11(d，9.0Hz，1H，喹啉-H8)，7.75(d，3.0Hz，1H，喹啉-H5)，7.59(dd，9.0Hz，3.0Hz，H，喹啉-H7)，7.54(dd，7.7Hz，3.5Hz，1H，喹啉-H2)，7.03(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)；Rf(丙酮/H2Cl2＝1∶3)：0.26。
实施例21：N-(4-(6-氯嘧啶-4-基)-氧基苯基)-N’-(3-三氟甲基苯基)-脲
将溶解在THF(3ml)中的异氰酸3-三氟甲基-苯酯(412mg，2.2mmol)、4-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺(步骤21.1；0.25g，1.1mmol)和吡啶(0.18ml)搅拌过夜后，将反应溶液减压浓缩并用快速色谱法(硅胶，2.5×17cm；丙酮/CH2Cl2＝5∶95→1∶9)进行分离，得到实施例21的化合物，为无色固体：M+H＝408.9/410.9；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.07(s，1H，NH)，8.89(s，1H，NH)，8.63(d，2.0Hz，1H，吡啶基)，8.01(s，1H，3-CF3-苯基)，7.57(d/宽峰，8.0Hz，1H，CF3-苯基)，7.52(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.50(m，1H，3-CF3-苯基)，7.32(d，2.0Hz，1H，吡啶基)，7.29(d/宽峰，8.0Hz，1H，-CF3-苯基)，7.15(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，(d，6.5Hz，2H，吡啶基)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶9)：0.54；m.D.＝187.4-189.7℃。
起始原料如下制备：
步骤21.1：4-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺
于40℃、阮内镍(3g)存在下，将溶解在MeOH(250ml)中的4-氯-6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶(步骤21.2；3.6g，14.3mmol)氢化3天。将反应溶液过滤、减压浓缩并用AcOEt/己烷结晶，得到步骤21.1的标题化合物：M+H＝222/224；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.62(s，1H)，7.13(s，1H)，6.83(d，9Hz，2H，苯基)，6.56(d，9Hz，2H，苯基)，5.12(s，2H，NH2)；m.p.＝135.5-138.1℃。
步骤21.2：4-氯-6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶
将溶解在H2O/丙酮(80ml；1∶1)中的4-硝基苯酚(2.8g，20.1mmol)、2，4-二氯-嘧啶(3g，20.1mmol)、NaOH(0.8g，20.1mmol)于60-65℃下搅拌1小时。将反应溶液减压浓缩并用快速色谱法(硅胶，4.5×22cm，AcOEt/己烷＝1∶4)进行分离，得到步骤21.2的标题化合物，为无色固体：M+H＝252/254；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.67(s，1H，嘧啶基)，8.34(d，9Hz，2H，苯基)，7.58(d，9Hz，2H，苯基)，7.53(s，1H，嘧啶基)；Rf(AcOEt/己烷＝1∶1)：0.16；m.p.＝125.4-126.6℃。
实施例22：N-(4-(4-(4-羟基苯基氨基)-嘧啶-6-基)-氧基苯基)-N’-(3-三氟甲基 苯基)-脲
Figure G038122804D00621
于0℃下，将1-(4-{6-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基-氧基}-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)脲(步骤22.1；0.7g，1.17mmol)溶解在HF/吡啶(70％，1ml)和MeCN/THF(4ml/2ml)中。于室温下搅拌3小时后，加入磷酸盐缓冲液(pH＝7，10ml)中和反应混合物并将产物用AcOEt(10ml，2×)吸收、干燥(MgSO4)、用快速色谱法(硅胶，2.5×17cm，MeOH/CH2Cl2＝1∶9)进行分离，得到实施例22的标题化合物，为无色固体：M+H＝481.9；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.23/9.21(s/s，2H，NH，OH)，9.10/8.91(s/s，2H，NH-脲)，8.23(s，1H，嘧啶基)，8.01(s，1H，CF3-苯基)，7.58(d，8.8Hz，1H，CF3-苯基)，7.51(m，3H，苯基-脲/CF3-苯基)，7.26(m，3H，苯基-OH/CF3-苯基)，7.10(d，8.8Hz，2H，苯基-脲)，6.71(d，8.8Hz，2H，苯基-OH)，5.90(s，1H，嘧啶基)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝1∶9)＝0.29(硅胶)；m.p.＝142℃(分解)。
起始原料如下制备：
步骤22.1：1-(4-{6-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基- 氧基}-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)脲
将溶解在DMF(6ml)中的[6-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-4-基][4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-苯基]-胺(步骤22.2；1g，2.45mmol)、异氰酸3-三氟甲基-苯酯(916mg，4.9mmol)、NEt3(0.682ml，4.9mmol)搅拌1小时后，将反应混合物减压浓缩并用快速色谱法(硅胶，2.5×19cm，AcOEt/己烷＝1∶2→2∶1)进行分离，得到步骤22.1的标题化合物，为无色固体：M+H＝595.9；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.36/9.07/8.85(s/s/s，3H，NH-脲，NH)，8.24(s，1H，嘧啶基)，8.02(s，1H，CF3-苯基)，7.57(d，8.8Hz，1H，CF3-苯基)，7.50(m，3H，苯基-脲/CF3-苯基)，7.39(m，3H，苯基-OTBS/CF3-苯基)，7.10(d，8.8Hz，2H，苯基-脲)，6.78(d，8.8Hz，2H，苯基-OTBS)，5.92(s，1H，嘧啶基)，0.90(s，9H，TBS)，0.18(s，6H，TBS)。
步骤22.2：[6-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-4-基][4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)- 苯基]-胺
在3小时内，在EtOH/THF(35/15ml)中用阮内镍(0.4g)还原[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-苯基]-[6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-胺(步骤22.3；1.8g，4.1mmol)并用快速色谱法(硅胶，3.0×18cm，AcOEt/己烷＝1∶1→4∶1)纯化，得到步骤22.2的化合物，为无色固体：M+H＝409.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.22(s，1H，NH)，8.20(s，1H，嘧啶基)，7.37(d，8.8Hz，2H，苯基-OTBS)，6.77(d，8.8Hz，2H，苯基-NH2)，6.70(d，8.8Hz，2H，苯基-OTBS)，6.55(8.8Hz，2H，苯基-NH2)，5.79(s，1H，嘧啶基)，5.02(s，2H，NH2)，0.90(s，9H，TBS)，0.12(s，6H，TBS)；Rf(AcOEt/己烷＝2∶1)：0.22。
步骤22.3：[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-苯基]-[6-(4-硝基-苯氧基)-嘧 啶-4-基]-胺
将溶解在DMF(20ml)中的4-[6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶-4-基氨基]-苯酚(步骤22.4；1.5g，4.63mmol)、叔丁基-二甲基氯硅烷(1.39g，9.26mmol)、NEt3(1.29ml，9.26mmol)搅拌3.5小时。将反应混合物减压浓缩并溶于磷酸盐缓冲液(50ml，pH＝7)后，用AcOEt(10ml)提取产物并用快速色谱法(硅胶，3.0×17cm，AcOEt/己烷＝1∶1→4∶1)纯化，得到步骤22.3的标题化合物，为无色固体：M+H＝439.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.56(s，1H，NH)，8.28(m，3H，嘧啶基，苯基-NO2)，7.40(m，4H，苯基-OTBS，苯基-NO2)，6.81(d，8.8Hz，2H，苯基-OTBS，6.20(s，1H，嘧啶基)，0.93(s，9H，TBS)，0.18(s，6H，TBS)。
步骤22.4：4-[6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶-4-基氨基]-苯酚
将溶解在2-丙醇(50ml)中的4-氯-6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶(步骤22.5；3g，11.9mmol)、4-硝基苯酚(1.95g，17.9mmol)和二异丙基乙胺(DIPEA)(3.04ml，17.9mmol)于85℃下搅拌18小时。减压浓缩反应混合物后，产物沉淀，为无色精细固体：M+H＝245.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.40/9.25(s/s，2H，NH/OH)，8.28(d，7.5Hz，2H，苯基-NO2)，8.26(s，1H，嘧啶基)，7.40(d，7.5Hz，2H，苯基-NO2)，7.24(d，8.0Hz，2H，苯基-OH)，6.77(d，8.0Hz，2H，苯基-OH)，6.15(s，1H，嘧啶基)；Rf(AcOEt/己烷＝2∶1)：0.48。
步骤22.5：4-氯-6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶
将溶解在H2O/丙酮(25/25ml)的4，6-二氯嘧啶(3g，20mmol)、4-硝基苯酚(2.8g，20mmol)、NaOH(0.8g，20mmol)于45℃下搅拌22小时。将沉淀出的产物经过滤分离：M+H＝252.0/254.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.67(s，1H，嘧啶基)，9.32(d，8.2Hz，2H，苯基)，7.58(s，1H，嘧啶基)，7.56(d，8.2Hz，2H，苯基)；Rf(AcOEt/己烷＝1∶1)：0.20。
根据上文所述的方法，制备具有表4中所给出的取代基的下列化合物：
表4：
Figure G038122804D00661
实施例23：
M+H＝450.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.15(s，1H，NH)，8.95(s，1H，NH)，8.44(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，8.09(s，1H，CF3/苯基-苯基)，7.67(d，6.5Hz，1H，CF3/苯基-苯基)，7.57(d，8.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.41(M，3H，苯基)，7.31(t，7.5Hz，2H，苯基)，7.15(d，8.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，6.90(m，4H，吡啶基/哌啶基-苯基)，2.99(t，6.5Hz，4H，CH2，哌啶基)，1.60(t/宽峰，4H，CH2，哌啶基)，1.47(m/宽峰，1H，哌啶基)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶3)：0.22；m.p：120℃(分解)。
实施例24：
M+H＝458.9；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.97(s，1H，NH)，8.85(s，1H，NH)，8.43(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.89(s，1H，3-CF3-苯基)，7.59(d，9.5Hz，1H，3-CF3-苯基)，7.54(d，8.0Hz，2H，氧代-苯基)，7.49(t，8.0Hz，1H，3-CF3-苯基)，7.11(d，8.0Hz，2H，氧代-苯基)，6.84(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，3.68(s/宽峰，4H，吗啉基)，2.78(s/宽峰，4H，吗啉基)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝1∶19)：0.11；m.p.＞120℃(分解)。
实施例25：
M+H＝396.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.73(s，1H，NH)，8.62(s，1H，NH)，8.42(d/宽峰，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.56(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.10(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，6.84(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，6.77(s，2H，三甲氧基-苯基)，3.73(s，6H，CH3)，3.32(s，3H，CH3)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶3)：0.26；m.p：179℃(分解)。
实施例26：
根据实施例1化合物的合成方法合成，以2-甲氧基-联苯-4-基胺(步骤26.1)为原料：M+H＝412.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.81/8.79(s/s，2H，NH)，8.41(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.56(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.44(d，7.0Hz，2H，苯基)，7.36(t/s，7.0Hz，3H，苯基/苯基-OMe)，7.24(t，7.0Hz，1H，苯基)，7.18(d，8.5Hz，1H，苯基-OMe)，7.09(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.01(d，8.5Hz，1H，苯基-OMe)，6.84(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，3.73(s，6H，CH3)，3.73(s，3H，CH3)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝5∶95)：0.31。
步骤26.1：
于室温、Pd/C(100mg)存在下，将溶解在THF/EtOH(1∶5，20ml)中的2-甲氧基-4-硝基-联苯(步骤26.2)(867mg，3.78mmol)氢化30分钟。滤除催化剂并用EtOH(5ml)洗涤后，将反应溶液减压蒸发，得到步骤26.1的化合物，为无色油状物：M+H＝200.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.37(d，7.0Hz，2H，苯基)，7.31(t，7.0Hz，2H，苯基)，7.17(t，7.0Hz，1H，苯基)，6.83(d，8.5Hz，1H，苯基-OMe)，6.30(s，1H，苯基-OMe)，5.21(s，2H，NH2)，3.64(s，3H OMe)；HPLC(系统1)：3.92分钟。
步骤26.2：
在氩气氛下，向溶解在DMF(37ml)中的1-溴-2-甲氧基-4-硝基-苯(1.0g，4.3mmol)中，加入苯基-硼酸(578mg，4.74mmol)、(AcO)2Pd(48mg，0.215mmol)、三邻甲苯基膦(131mg，0.431mmol)和K2CO3(1M，11ml，10.77mmol)。于120℃下搅拌1小时后，将反应溶液在Hyflo上过滤，减压浓缩，在AcOEt和H2O(100mL/100ml)之间分配，并用AcOEt(50ml，2×)提取。将合并的有机相用H2O(50ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、减压浓缩，并用快速色谱法(硅胶，4.5×22cm，己烷/AcOEt＝9∶1)进行分离，得到步骤26.2的化合物，为无色油状物：M+H＝231.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.92(d，7.0Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.57(d，7.0Hz，1H)，7.54(d，7.0Hz，1H)，7.49(t，7.0Hz，3H)，7.42(d，7.0Hz，1H)，3.92(s，3H OMe)；HPLC(系统1)：7.06分钟。
实施例27：
M+H＝434.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.74(s，1H，NH)，8.62(s，1H，NH)，8.41(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.52(d，8.5Hz，2H，氧代-苯基-氨基)，7.29(s，1H，MeO-苯基)，7.09(d，8.0Hz，2H，氧代-苯基-氨基)，6.97(d，8.5Hz，1H，MeO-苯基)，6.94(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，3.77(s，3H，MeO)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝5∶95)：0.27。
实施例28：
根据实施例1化合物的合成方法合成，以3-甲氧基-4-哌啶-1-基-苯胺(步骤28.1)为原料：M+H＝419.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.68/8.51(s/s，2H，NH)，8.39(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.52(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.17(s，1H，苯基-OMe)，7.09(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，6.85(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，6.83/6.78(d/d，8.0Hz，4H，苯基-OMe)，3.74(s，6H，O-CH3)，2.80/1.60(m/m，4H/4H，CH2-哌啶基)，1.48(m，2H，CH2-哌啶基)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝1∶9)：0.42。
步骤28.1：
于室温、Pd/C(100mg)存在下，将溶解在EtOH(20ml)中的1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌啶(步骤28.2)(3.9g，16.5mmol)氢化3小时。滤除催化剂并用EtOH(5ml)洗涤后，将反应溶液减压蒸发，得到步骤28.1的化合物，为无色油状物：M+H＝207.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：6.58(d，8.0Hz，1H，苯基)，6.19(s，1H，苯基)，6.03(d，8.0Hz，1H，苯基)，4.64(s，2H，NH2)，3.66(s，6H，O-CH3)，2.91/1.57(m/m，4H/4H，CH2-哌啶基)，1.42(m，2H，CH2-哌啶基)；HPLC(系统1)：4.36分钟。
步骤28.2 ：
将1-溴-2-甲氧基-4-硝基-苯(5g，21.5mmol)和哌啶(8.5ml，86.2mmol)于回流下搅拌4小时。用H2O(80ml)吸收后，将反应溶液用CH2Cl2(80ml，2×)提取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)、减压浓缩，并用快速色谱法(硅胶，5.5×22cm，己烷/AcOEt＝9∶1)进行分离，得到步骤28.2的化合物，为无色固体：M+H＝237.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.80(d，8.0Hz，1H，苯基)，7.63(s，1H，苯基)，6.97(d，8.0Hz，1H，苯基)，4.64(s，2H，NH2)，3.88(s，6H，O-CH3)，3.16/1.61(m/m，4H/4H，CH2-哌啶基)，1.58(m，2H，CH2-哌啶基)；HPLC(系统1)：4.90分钟。
实施例29：
M+H＝389.2；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.64(s，1H，NH)，8.21(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，8.38(s，1H，NH)，7.51(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.23(s，1H，苯基-哌啶基)，7.07(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，6.86(m，4H，吡啶基/苯基-吡啶基)，2.99/1.60(m/m，4H/4H，CH2-哌啶基)，1.48(m，2H，CH2-哌啶基)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝3∶7)：0.14。
实施例30：
M+H＝387.9；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.07(s，1H，NH)，8.85(s，1H，NH)，8.29(d，Hz，6.5Hz，1H，吡啶基)，8.01(s，1H，3-CF3-苯基)，7.58(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.50(d，8Hz，1H，氧代-苯基)，7.53(t，8.0Hz，1H，3-CF3-苯基)，7.30(d，8.0Hz，1H，3-CF3-苯基)，7.04(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基)，6.73(d，3.5Hz，1H，吡啶基)，6.69(dd，3.5Hz，6.5Hz，1H，吡啶基)，2.18(s，3H，CH3)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶3)：0.19；m.p.＝160-163℃(分解)。
实施例31：
用类似于实施例22化合物的制备方法合成：
M+H＝482.4；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.25/9.98(s/s，2H，NH/OH)，9.27/8.99(s/s，2H，NH-脲)，8.26(d，6.5Hz，1H，嘧啶基)，7.96(s，1H，CF3-苯基)，7.70(m，2H，CF3-苯基)，7.53(d，8Hz，，2H，氧代-苯基-脲)，7.44(d，7.0Hz，1H，CF3-苯基)，7.30(d，8.0Hz，2H，羟基-苯基-氨基)，7.18(d，8.0Hz，2H，氧代-苯基-脲)，6.58(d，8-0Hz，2H，羟基-苯基-氨基)，6.30(d，6.5Hz，1H，嘧啶基)；HPLC(系统1)：6.55分钟。
实施例32：
用类似于实施例22化合物的制备方法合成：
M+H＝579.8；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.25/9.23(s/s，2H，NH，OH)，8.94/8.88(s/s，2H，NH-脲)，8.23(s，1H，嘧啶基)，7.94(d，2Hz，1H，CF3-CH2-O-/CF3-苯基)，7.65(dd，8.5Hz，2Hz，1H，CF3-CH2-O-/CF3-苯基)，7.55(d，9.0Hz，2H，氧代-苯基-氨基)，7.36(d，8.5Hz，1H，CF3-CH2-O-/CF3-苯基)，7.29(d，9.0Hz，2H，氧代-苯基-脲)，7.10(d，8.8Hz，2H，氧代-苯基-脲)，6.75(d，9.0Hz，2H，氧代-苯基-氨基)，5.93(s，1H，嘧啶基)，4.38(q，8.4Hz，2H，CH2)；Rf(NH3/MeOH/CH2Cl2＝0.01∶1∶9)：0.27。
实施例33：
将实施例2的化合物(29mg，0.078mmol)和间-氯-过苯甲酸(28.9mg，0.17mmol)在CH2Cl2/CHCl3(1∶1；3ml)中于45℃下搅拌3小时。经制备TLC(2块板，20×20cm，MeOH/CH2Cl2＝1∶4)进行分离：M+H＝390.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.39(s，1H，NH)，9.21(s，1H，NH)，8.11(d，9.0Hz，2H，吡啶基)，8.01(s，1H，CF3-苯基)，7.59(d，8.5Hz，1H CF3-苯基)，7.54(d，10.0Hz，2H，氧代-苯基)，7.49(t，8.5Hz，1H，CF3-苯基)，7.28(d，8.5Hz，1H，CF3-苯基)，7.09(d，10.0Hz，2H，氧代-苯基)，6.93(d，9.0Hz，1H，吡啶基)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝1∶9)：0.19。
实施例34：
根据实施例22化合物的合成方法制备：
M+H＝525.7；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.13/8.90(s/s，2H，NH-脲)，8.22(s，1H，嘧啶基)，7.98(s，1H，CF3-苯基)，7.56(d，7.5Hz，1H，CF3-苯基)，7.47(t，7.5Hz，1H，CF3-苯基)，7.42(d，8.3Hz，2H，氧代-苯基-脲)，7.29(d，7.5Hz，1H，CF3-苯基)，7.13(d，8.8Hz，2H，氧代-苯基-氨基)，6.96(d，8.3Hz，2H，氧代-苯基-脲)，5.87(s，1H，嘧啶基)，5.42(s，1H，NH)，3.91/2.83(t/t/宽峰，4H，CH2)。
实施例35：N-[4-(吡啶-4-基-氧基)-3-氯-苯基]-N’-(3-三氟甲基-苯基)-脲
在4分钟内，于0℃下将溶解在CH2Cl2(9ml)中的三光气(91mg，0.30mmol)加至3-氯-4-(吡啶-4-基氧基)-苯胺(步骤35.1)(0.2g，0.906mmol)和NEt3(0.11ml，1.5mmol)在CH2Cl2(4.5ml)中的溶液中。将反应溶液于室温下搅拌10分钟后，加入3-三氟甲基-苯胺(0.114ml，0.906mmol)和NEt3(0.11ml，1.5mmol)在CH2Cl2(4.5ml)中的溶液。搅拌4.5小时后，将反应溶液倒在浓NaHCO3溶液上，并用CH2Cl2(25ml，5×)提取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤、干燥(MgSO4)、减压浓缩，并用快速色谱法(硅胶，3.5×35cm；AcOEt/己烷＝2∶1→3∶1)进行分离，得到实施例35的化合物，为浅黄色固体(301mg，0.74mmol；81％)，M+H＝408.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.20/9.11(s/s，2H，NH)，8.45(d，6.5Hz，2H，嘧啶基)，8.01(s，1H，CF3-苯基)，7.90(s，1H，Cl-苯基)，7.60(d，7.5Hz，1H，CF3-苯基)，7.53(t，7.5Hz，1H，CF3-苯基)，7.41(d，8.5Hz，1H，Cl-苯基)，7.33(m，2H，苯基-Cl/CF3-苯基)，6.88(s，2H，嘧啶基)；HPLC(系统1)：5.43分钟。
步骤35.1：
根据步骤1.1化合物的合成方法制备：M+H＝221.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.38(d，6.5Hz，2H，嘧啶基)，6.98(d，8.5Hz，1H Cl-苯基)，6.77(d，7.0Hz，2H，Cl-苯基)，6.73(s，1H，Cl-苯基)，6.53(s，2H，嘧啶基)，5.44(s，2H，NH2)；HPLC(系统1)：5.43分钟。
实施例36：N-[4-(吡啶-4-基-氧基)-3-甲基-苯基]-N’-(3-三氟甲基-苯基)-脲
根据实施例35化合物的制备方法合成标题化合物，以步骤36.1的化合物为原料：M+H＝388.2；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.03/8.90(s/s，2H，NH)，8.39(d，65Hz，2H，嘧啶基)，8.01(s，1H，CF3-苯基)，7.53(d，7.5Hz，1H，CF3-苯基)，7.46(m，2H，CH3-苯基)，7.35(d，8.5Hz，1H，CF3-苯基)，7.29(d，7.5Hz，1H，CF3-苯基)，7.00(d，7.5Hz，1H，CH3-苯基)，6.76(d，6.5Hz，2H，嘧啶基)，3.30(s，3H，CH3)；HPLC(系统1)：5.26分钟。
步骤36.1：
根据步骤35.1化合物的制备方法合成该合物：浅棕色固体：M+H＝201.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.36(d，6.5Hz，2H，嘧啶基)，6.73(m，3H，嘧啶基/苯基-CH3)，6.49(s，1H，苯基-CH3)，6.44(m，2H，苯基-CH3)，5.06(s，2H，NH2)，1.96(s，3H，CH3)；Rf(己烷/AcOEt＝1∶2)：0.14。
实施例37：1-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲
用类似于所述的方法合成标题化合物：M+H＝404.1；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：9.07(s，1H，NH)，8.87(s，1H，NH)，8.40(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.55(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.48(s，1H，CH3-O-/CF3-苯基)，7.24(s，1H，O-CH3/CF3-苯基)，7.09(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，6.84(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，6.80(s，1H，CH3-O-/CF3-苯基)，3.79(s，3H，CH3-O)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝1∶3)：0.19；m.p.＝162.5-164.5℃。
实施例38：1-{4-[双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-3-三氟甲基-苯基}-3-[4-(吡啶-4- 基氧基)-苯基]-脲
根据实施例1化合物的制备方法合成标题化合物，以N＊1＊，N＊1＊-双-(2-甲氧基-乙基)-2-三氟甲基-苯-1，4-二胺(步骤38.1)为原料：M+H＝505.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.97(s，1H，NH)，8.86(s，1H，NH)，8.40(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.88(s，1H，CF3-CH2-O-/CF3-苯基)，7.55(m，4H，氧代-苯基-胺，CF3-CH2-O-/CF3-苯基)，7.11(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，6.84(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，3.27(t，8Hz，4H，CH2)，3.16(s，6H，CH3-O)，3.08(t，8Hz，4H，CH2)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶3)：0.20。
步骤38.1：
通过1-溴-4-硝基-2-三氟甲基-苯和双-(2-甲氧基-乙基)-胺的亲核取代反应(140℃，4小时)并进一步用阮内镍将硝基-官能团氢化还原为胺合成该化合物：M+H＝293.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.24(d，9Hz，1H)，6.77(m，2H)，5.37(s/宽峰，2H，NH2)，3.26(t，8Hz，4H，CH2)，3.16(s，6H，CH3-O)，2.98(t，8Hz，4H，CH2)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶3)：0.50；m.p.＝64.5-65℃。
实施例39：1-(4-二乙氨基-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]- 脲
Figure G038122804D00731
根据实施例1化合物的制备方法合成标题化合物，以N＊1＊，N＊1＊-二乙基-2-三氟甲基-苯-1，4-二胺(步骤39.1)为原料：M+H＝445.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.94(s，1H，NH)，8.86(s，1H，NH)，8.42(d/宽峰，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.89(s，1H，NEt2-/CF3-苯基)，7.59(d/宽峰，9.5Hz，1H，NEt2-/CF3-苯基)，7.56(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.43(d，9.5Hz，1H，NEt2-/CF3-苯基)，7.11(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，6.84(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，2.84(qu，7.5Hz，4H，CH2)，0.90(t，7.5Hz，6H，CH3)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶3)：0.21；m.p.：60℃(分解)。
步骤39.1：
根据步骤38.1的制备方法合成该化合物：M+H＝293.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.24(d，9Hz，1H)，6.77(m，2H)，5.37(s/宽峰，2H，NH2)，3.26(t，8Hz，4H，CH2)，3.16(s，6H，CH3-O)，2.98(t，8Hz，4H，CH2)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶3)：0.50。
实施例40：N-甲基-C-[4-(6-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-嘧啶-4- 基氨基)-苯基]-甲磺酰胺
用类似于实施例22化合物的制备方法合成标题化合物：
M+H＝572.8；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.61(s，1H，NH)，9.01/8.87(s/s，2H，NH-脲)，8.36(s，1H，嘧啶基)，8.02(s，1H，CF3-苯基)，7.58(m，3H，氨基-苯基/CF3-苯基)，7.50(m，3H，氧代-苯基-脲/CF3-苯基)，7.12(d，8.0Hz，2H，氧代-苯基-脲)，6.85(q，5.0Hz，1H，NH-SO2)，6.04(s，1H，嘧啶基)，4.22(s，2H，CH2)，2.57(d，5.0Hz，3H，CH3)；HPLC(系统1)：5.80分钟。
实施例41：1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)- 苯基]-脲
根据实施例1的制备方法合成标题化合物，以4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯胺(步骤41.1)为原料：M+H＝472.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.18(s，1H，NH)，9.08(s，1H，NH)，8.43(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.90(s，1H，3-CF3-苯基)，7.59(d，9.5Hz，1H，3-CF3-苯基)，7.54(d，8.0Hz，2H，氧代-苯基)，7.49(t，8.0Hz，1H，3-CF3-苯基)，7.13(d，8.0Hz，2H，氧代-苯基)，6.89(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，2.85(s/宽峰，4H，哌啶基)，2.56(s/宽峰，4H，哌啶基)，2.32(s/宽峰，3H，NMe)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝1∶9)：0.10；m.p.＞100℃(分解)。
步骤41.1：
根据步骤39.1的制备方法合成该化合物：M+H＝260.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.21(d，9Hz，1H)，6.74(m，2H)，5.35(s/宽峰，2H，NH2)，2.70(m/宽峰，4H，CH2)，2.36(s/宽峰，4H，CH2)，2.18(s，3H，CH3)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝1∶5)：0.17；m.p.＝121-123℃。
实施例42：1-[4-(2-羟基-丙基氨基)-3-三氟甲基-苯基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)- 苯基]-脲
根据实施例22的制备方法合成标题化合物，以4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯胺(步骤42.1)为原料：M+H＝447.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.70(s，1H，NH)，8.48(s，1H，NH)，8.39(d/宽峰，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.62(s，1H，HO-丙基-NH-/CF3-苯基)，7.53(d，11Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.37(d/宽峰，9.5Hz，1H，HO-丙基-NH-/CF3-苯基)，7.09(d，11Hz，2H，氧代-苯基-胺)，6.84(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，6.78(d，9.5Hz，1H，HO-丙基-NH-/CF3-苯基)，4.90(t/宽峰，1H，NH)，4.84(d，6.5Hz，1H，OH)，3.81(sept/宽峰，1H，CH)，3.11/2.90(m/m，2H，CH2)，1.10(d，6.5Hz，3H，CH3)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶3)：0.11；m.p.：140℃(分解)。
步骤42.1：
根据步骤39.1的制备方法合成该化合物：M+H＝236.2；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：6.74(s，1H)，6.72(d，9Hz，1H)，6.60(d，9.0Hz，1H)，4.80(s/宽峰，1H，NH)，4.67(2，2H NH2)，4.37(m/宽峰，1H，OH)，3.80(m/宽峰，1H，CH)，3.02(m/宽峰，1H，CH2)，2.79(m/宽峰，1H，CH2)，1.07(s，3H，CH3)；Rf(己烷/AcOEt＝1∶1)：0.13；m.p.＝91-93℃。
实施例43：1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲
Figure G038122804D00761
用类似于所述的方法合成该化合物：M+H＝388.2；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.96(s，1H，NH)，8.84(s，1H，NH)，8.42(d/宽峰，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.93(s，1H，CF3/Me-苯基)，7.56(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.52(d，9.0Hz，1H，CF3/Me-苯基)，7.33(d，9.0Hz，1H，CF3/Me-苯基)，7.10(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，6.84(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，2.36(s，3H，CH3)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶3)：0.25；m.p.：149℃(分解)。
实施例44：5-(吡啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸[4-(2，2，2，-三氟-乙氧 基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺
用类似于实施例20化合物的合成方法制备：M+H＝497.9；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.73(s，1H，NH)，8.40(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.92(m，2H，二氢吲哚基/3-CF3-苯基)，7.82(d，8.0Hz，H，3-CF3-苯基)，7.36(t，8.0Hz，1H，3-CF3-苯基)，7.04(s，1H，二氢吲哚)，6.95(dd，9.5Hz，3.5Hz，1H，二氢吲哚)，6.84(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，4.89(q，9.0Hz，2H，CF3-CH2)，4.26(t，7.5Hz，2H，CH2-二氢吲哚基)，3.17(t，7.5Hz，2H，CH2-二氢吲哚基)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶3)：0.20。
实施例45：1-{4-[6-(4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-吗啉-4- 基-3-三氟甲基-苯基)-脲
Figure G038122804D00771
根据实施例22化合物的合成方法合成标题化合物：M+H＝564.8；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.23(s，2H，NH，OH)，8.96/8.78(s/s，2H，NH-脲)，8.21(s，1H，嘧啶基)，7.92(s，1H，吗啉基-苯基)，7.53(m，3H，吗啉基-苯基/氧代-苯基-氨基)，7.24(d，8.5Hz，1H，吗啉基-苯基)，7.08(d，9.0Hz，2H，氧代-苯基-脲)，6.69(d，9.0Hz，2H，氧代-苯基-氨基)，5.87(s，1H，嘧啶基)，3.65(m，4H，CH2)，2.79(m，4H，CH2)；Rf(NH3/MeOH/CH2Cl2＝0.01∶1∶9)：0.33。
实施例46：C-[4-(6-{4-[3-(4-乙基-苯基)-脲基]-苯氧基}-嘧啶-4-基氨基)-苯 基]-N-甲基-甲磺酰胺
于0℃下，将1-乙基-4-异氰酸基-苯(25.7mg，0.175mmol)缓慢加至溶解在THF/DMF(2∶1，3ml)中的C-{4-[6-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺(45mg，0.117mmol)和吡啶(18.9ml，0.234mmol)中。于室温下搅拌4小时后，减压蒸发溶剂，并将产物经制备薄层色谱法(4块20×20cm板，丙酮/CH2Cl2＝3.7)分离，得到实施例46的化合物，为白色固体：M+H＝532.5；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.70/8.57(s/s，2H，NH-脲)，8.33(s，1H，嘧啶基)，7.59(d，9.5Hz，2H，苯基-CH2)，7.55(d，9.5Hz，2H，氨基-苯基)，7.36(d，9.5Hz，2H，乙基-苯基)，7.25(d，9.5Hz，2H，苯基-CH2)，7.10(d，9.5Hz，4H，乙基-苯基/氨基-苯基)，6.83(m，2H，NH-磺酰胺)，6.05(s，1H，嘧啶基)，4.22(s，2H，CH2)，2.57(m，5H，CH2-乙基/NH-CH3)，1.16(t，7.5Hz，3H，CH3-乙基)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝3∶7)：0.32。
实施例47：1-{4-[6-(4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-吗啉-4- 基-3-三氟甲基-苯基)-脲
于4℃下，将溶解在CH2Cl2(6ml)中的[6-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺(步骤47.1；200mg，0.648mmol)和三乙胺(0.075ml，0.54mmol)缓慢加至三光气(64mg，0.213mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中。于室温下搅拌15分钟后，加入4-吗啉-4-基-3-三氟甲基-苯胺(160mg，0.648mmol)和三乙胺(0.075ml，0.54mmol)在CH2Cl2(6ml)中的溶液并将反应混合物搅拌2小时。加入浓NaHCO3溶液(20ml)后，将产物用CH2Cl2(20ml，2×)提取。将合并的有机相用水(20ml)洗涤、干燥(Na2SO4)并减压浓缩。将产物用快速色谱法(硅胶，2.5×20cm，MeOH/CH2Cl2＝5∶95)纯化，得到白色固体：M+H＝580.9；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.32(s，1H，NH)，9.35/8.78(s/s，2H，NH-脲)，8.23(s，1H，嘧啶)，7.89(s，苯基-CF3)，7.58(d，8.5Hz，1H，苯基-CF3)，7.53(d，8.5Hz，1H，苯基-CF3)，7.49/7.40/7.08/6.86(d/d/d/d，9.0Hz，8H，苯基-氧代/苯基-OMe)，5.91(s，1H，嘧啶基)，3.70(s，3H，CH3-O)，3.66/2.79(m/m，4H/4H，吗啉基)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝5∶95)：0.16；HPLC(系统1)：6.31分钟。
步骤47.1：[6-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺
在36小时内，于阮内镍(0.2g)存在下将溶解在THF/EtOH(1∶2；27ml)中的(4-甲氧基-苯基)-[6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-胺(步骤47.2；1.06g，3.13mmol)氢化。滤除催化剂并用EtOH(20ml)洗涤后，减压蒸发溶剂并用快速色谱法(硅胶，4.5×26cm，MeOH/CH2Cl2＝5∶95)进行分离，得到白色固体：M+H＝309.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.23(s，1H，NH-嘧啶基)，8.22(s，1H，嘧啶)，7.40/6.85/6.79/6.57(d/d/d/d，9.0Hz，8H，苯基-氧代/苯基-OMe)，5.81(s，1H，嘧啶基)，5.07(s，2H，NH2)，3.72(s，3H，CH3-O)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝1∶9)：0.44；HPLC(系统1)：3.45分钟。
步骤47.2：(4-甲氧基-苯基)-[6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-胺
将溶解在2-丙醇(27ml)中的4-氯-6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶(1g，3.97mmol)、对-氨基苯甲醚(514mg，4.178mmol)和二异丙基乙胺(0.715ml，4.178mmol)在氩气氛、回流下进行搅拌。16小时后，加入对氨基苯甲醚(245mg，1.99mmol)并将反应混合物再搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温后，步骤47.2的化合物沉淀，为白色晶体：M+H＝339.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.49(s，1H，NH-嘧啶基)，8.25(s，1H，嘧啶)，8.23/7.40/6.90(d/d/d/，9.0Hz，2H/4H/2H，苯基-氧代/苯基-OMe)，6.18(s，1H，嘧啶基)，3.72(s，3H，CH3-O)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝1∶9)：0.44；HPLC(系统1)：6.15分钟。
实施例48：N-甲基-C-[4-(6-{4-[3-(4-吗啉-4-基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯 氧基}-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-甲磺酰胺
于0℃下，将4-吗啉-4-基-3-三氟甲基-苯胺(28.8mg，0.117mmol)、三乙胺(0.05ml，0.36mmol)和三光气(35mg，0.117mmol)溶解在CHCl3(2ml)中。于室温下搅拌15分钟后，加入溶解在DMF/DMSO(4∶1；5ml)中的C-{4-[6-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺(45mg，0.117mmol)和三乙胺(0.05ml)并继续搅拌16小时。减压蒸发溶剂后，将产物用制备薄层色谱法(4块20×20cm板，丙酮/CH2Cl2＝3∶7)进行分离，得到实施例48的化合物，为白色固体：M+H＝658.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.57(s，1H，苯基-NH-苯基)，8.97/8.81(s/s，2H，NH-脲)，8.34(s，1H，嘧啶基)，7.89(s，1H，苯基-CF3)，7.58(d，9.0Hz，3H，苯基-CF3/苯基-CH2)，7.50(d，9.0Hz，3H，苯基-CF3/氧代-苯基)，7.24(d，9.0Hz，2H，苯基-CH2)，(d，9.0Hz，2H，氧代-苯基)，6.83(d，4.0Hz，1H，NH-磺酰胺)，6.06(s，1H，嘧啶基)，4.23(s，2H，CH2)，3.64/2.78(m/m，4H/4H，吗啉基)，2.52(d，4.0Hz，CH3-N)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝3∶7)：0.40。
实施例49：1-{4-[6-(3-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-吗啉-4- 基-3-三氟甲基-苯基)-脲
Figure G038122804D00801
于4℃下，向1-(4-{6-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-3-(4-吗啉-4-基-3-三氟甲基-苯基)-脲(步骤49.1)(283mg，0.415mmol)在MeCN/THF(1.9mL/0.95ml)中的溶液中，加入HF(30％在吡啶中；0.5ml)。于室温搅拌2小时后，加入磷酸盐缓冲液(pH＝7，10ml)并用AcOEt(2×，20ml)提取产物。将合并的有机层用H2O(20ml)洗涤、干燥(MgSO4)、减压浓缩并用快速色谱法(硅胶，3.0×20cm，MeOH/CH2Cl2＝5∶95)进行分离，得到白色固体：M+H＝566.9；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.40/9.35(s/s，2H，NH-脲)，9.05/8.87(s/s，2H，OH/NH)，8.33(s，1H，吡啶基)，7.92(s，1H，苯基-CF3)，7.62(d，8.5Hz，1H，苯基-OH)，7.52(d，9.0Hz，3H，苯基-氧代/苯基-CF3)，7.15(s，1H，苯基-OH)，7.13(d，9.0Hz，2H，苯基-氧代)，7.06(t，9.0Hz，1H，苯基-OH)，6.97(d，9.0Hz，1H，苯基-OH)，6.41(d，8.5Hz，1H，苯基-CF3)，6.06(s，1H，嘧啶基)，3.69/2.81(m/m，4H/4H，吗啉基)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝1∶9)：0.31；HPLC(系统1)：5.80分钟。
步骤49.1：1-(4-{6-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基 氧基}-苯基)-3-(4-吗啉-4-基-3-三氟甲基-苯基)-脲
于4℃、氩气氛下，将溶解在CH2Cl2(6ml)中的[6-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-苯基]-胺(步骤49.2；121mg，0.489mmol)和三乙胺(0.057ml，0.83mmol)加至三光气(48mg，0.161mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中。于室温下搅拌15分钟后，加入溶解在CH2Cl2(6ml)中的4-吗啉-4-基-3-三氟甲基-苯胺(121mg，0.489mmol)和三乙胺(0.057ml)并将反应混合物于室温下搅拌2小时。加入浓NaHCO3(20ml)后，将反应混合物用CH2Cl2(20ml，2×)提取。将合并的有机层用H2O洗涤、干燥(Na2SO4)、减压浓缩并用快速色谱法(硅胶，2.5×22cm，MeOH/CH2Cl2＝2∶098)进行分离，得到步骤49.1的化合物，为白色固体：M+H＝680.9；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.49(s，1H，NH-嘧啶基)，8.94/8.80(s/s，2H，NH-脲)，8.33(s，1H，嘧啶基)，7.89(s，1H，苯基-CF3)，7.59(d，8.5Hz，1H，苯基-CF3)，7.50(d，9.0Hz，3H，苯基-OTBS/苯基-氧代)，7.23(s/宽峰，1H，苯基-OTBS)，7.16(t，8.0Hz，1H，苯基-OTBS)，7.11(d，9.0Hz，3H，苯基-OTBS/苯基-氧代)，6.44(d/宽峰，8.0Hz，1H，苯基-CF3)，6.02(s，1H，嘧啶基)，3.69/2.80(m/m，4H/4H，吗啉基)，0.92(s，9H，叔丁基-Si)，0.20(s，6H，Me-Si)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝5∶95)：0.31；HPLC(系统1)：8.54分钟。
步骤49.2：[6-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧 基)-苯基]-胺
在阮内镍(0.2g)存在下，将溶解在EtOH/THF(2∶1；26ml)中的[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-苯基]-[6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-胺(步骤49.3，1.01g，2.306mmol)氢化22小时。滤除催化剂并用EtOH(20ml)洗涤后，蒸发反应溶液并将粗品产物用快速色谱法(硅胶，4.5×28cm，MeOH/CH2Cl2＝2∶98)进行分离，得到步骤49.2的化合物，为白色固体：M+H＝409.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.39(s，1H，NH-嘧啶基)，8.35(s，1H，嘧啶基)，7.23(s，1H，苯基-OTBS)，7.17(d，8.5Hz，1H，苯基-OTBS)，7.11(t，8.5Hz，1H，苯基-OTBS)，7.16(t，8.0Hz，1H，苯基-OTBS)，7.11(d，9.0Hz，1H，苯基-OTBS)，6.82/6.58(d/d，8.5Hz/8.5Hz，4H，苯基-氧代)，6.44(d，8.5Hz，1H，苯基-OTBS)，5.92(s，1H，嘧啶基)，5.09(s，2H，NH2)，0.96(s，9H，叔丁基-Si)，0.19(s，6H，Me-Si)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝5∶95)：0.32；HPLC(系统1)：6.31分钟。
步骤49.3：[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-苯基]-[6-(4-硝基-苯氧基)-嘧 啶-4-基]-胺
将溶解在DMF(11ml)中的3-[6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶-4-基氨基]-苯酚(步骤49.4；830mg，2.56mmol)、叔丁基-二氯硅烷(579mg，3.84mmol)和三乙胺(0.536ml，3.84mmol)于室温、氩气氛下搅拌3。加入H2O(20ml)后，将反应混合物用CH2Cl2(20ml，2×)提取。将合并的有机相用H2O(10ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、减压浓缩，并用快速色谱法(硅胶，5.5×30cm，MeOH/CH2Cl2＝5∶95)进行分离，得到步骤49.3的化合物，为白色固体：M+H＝439.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.65(s，1H，NH-嘧啶基)，8.35(s，1H，嘧啶基)，7.23(s，1H，苯基-OTBS)，7.17(m，2H，苯基-OTBS)，6.50(d，8.0Hz，1H，苯基-OTBS)，8.29/7.43(d/d，8.5Hz/8.5Hz，4H，苯基-氧代)，6.28(s，1H，嘧啶基)，0.96(s，9H，叔丁基-Si)，0.19(s，6H，Me-Si)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝5∶95)：0.34；HPLC(系统1)：8.87分钟。
步骤49.4：3-[6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶-4-基氨基]-苯酚
将溶解在2-丙醇(17ml)中的4-氯-6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶(1g，3.97mmol)、3-氨基-苯酚(456mg，4.175mmol)、二异丙基乙胺(0.715ml，4.175mmol)于回流下进行搅拌。16和22小时后，将相同量的3-氨基-苯酚和二异丙基乙胺加入反应混合物中。42小时后，减压蒸发溶剂，并将反应混合物用快速色谱法(硅胶，4.5×26cm，MeOH/CH2Cl2＝5∶95)进行分离，得到步骤49.4的化合物，为白色固体：M+H＝325.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.59/9.37(s/s，2H，NH-嘧啶基/OH)，8.35(s，1H，嘧啶基)，8.27/7.43(d/d，9.5Hz/9.5Hz，2H/2H，苯基-NO2)，7.12(s，1H，苯基-OH)，7.09(t，8.5Hz，1H，苯基-OH)，6.94/6.44(d/d，8.5Hz/8.5Hz，2H，苯基-OH)，6.31(s，1H，嘧啶基)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝1∶9)：0.58；HPLC(系统1)：5.43分钟。
根据实施例1化合物的合成方法合成下列化合物(表5)。
表5：
通过在3小时内、于40℃、阮内镍存在下、在EtOH中氢化由4-(4-硝基-苯氧基甲基)-吡啶制备用于合成实施例51和54化合物的起始原料4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯胺(步骤51.1)：M+H＝201.0；Rf(CH2Cl2/丙酮＝85∶15)：0.17。
4-(4-硝基-苯氧基甲基)-吡啶：
将4-羟基甲基-吡啶(2.23g，20mmol)加至KOH(1.32g，20mmol)和季铵氯化物(Aliquat 336)(0.937ml)的混悬液中。于室温下搅拌5分钟后，加入1-氯-4-硝基-苯(2.68g，16.7mmol)。将得到的反应混合物于室温下再搅拌5分钟，然后于80℃下搅拌2小时。将反应混合物在硅胶(15g)上过滤、减压浓缩，并用快速色谱法(硅胶，3×50cm，丙酮/CH2Cl2＝5∶95→15∶85)进行分离，得到标题化合物，为黄色固体：M+H＝231.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.58(d，6.5Hz，2H，嘧啶基)，8.22(d，8.5Hz，2H，苯基-NO2)，7.44(d，6.5Hz，嘧啶基)，7.21(d，8.5Hz，2H，苯基-NO2)，5.34(s，2H，CH2)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝15∶85)：0.32；HPLC(系统1)：3.40分钟。
通过溴被相应的胺亲核取代并且随后用阮内镍将硝基官能团氢化为胺由1-溴-3-硝基-5-三氟甲基-苯制备用于合成实施例52和53化合物的取代的3-三氟甲基-苯胺。
实施例55：1-(4-氨基甲基-苯基)-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲
在Pd/C(Engelhard 4505，100mg)存在下，将溶解在EtOH/THF(2∶1，6ml)中的4-{3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苄基)-氨基甲酸苄酯(步骤55.1)(0.1g，0.213mmol)氢化5小时。滤除催化剂后，将反应溶液减压浓缩并用快速色谱法(硅胶，2.5×46cm，CH2Cl2/MeOH/浓NH3＝9∶1∶0.01→85∶15∶0.1)进行分离，得到实施例55的化合物，为白色固体：M+H＝335.0；Rf(CH2Cl2/MeOH/浓NH3＝85∶15∶0.1)：0.15；HPLC(系统1)：5.74分钟。
步骤55.1：4-{3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苄基)-氨基甲酸苄酯
用类似于实施例1化合物的制备方法合成该化合物，以(4-氨基-苄基)-氨基甲酸苄酯(步骤55.2)为原料：M+H＝469.1；Rf(CH2Cl2/MeOH＝85∶15)：0.26；HPLC(系统1)：4.85分钟。
步骤55.2：(4-氨基-苄基)-氨基甲酸苄酯
对在TFA/H2O(95∶5，10ml)中的[4-(苄氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(步骤55.3)(1.06g，2.97mmol)进行搅拌后，将溶剂真空蒸发。将残余物用NaHCO3(20ml)吸收并用AcOEt(20ml)提取。将有机相干燥(MgSO4)、减压浓缩，并用快速色谱法(硅胶，4.5×52cm，MeOH/CH2Cl2＝5∶95)进行分离，得到步骤55.2的化合物，为无色固体：M+H＝257.1；Rf(CH2Cl2/MeOH＝95∶5)：0.67；HPLC(系统1)：3.62分钟。
步骤55.3：[4-(苄氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
向溶解在CH2Cl2(10ml)中的4-(氨基甲基)-1-N-Boc-苯胺(1g，4.5mmol)的溶液中，加入三乙胺(0.626ml，4.5mmol)和氯代甲酸苄酯(0.698ml，4.95mmol)，将反应溶液于室温下搅拌2小时，用CH2Cl2(10ml)吸收并用浓NaHCO3溶液(20ml)和H2O(20ml)洗涤。将水相用CH2Cl2(20ml)洗涤。将合并的有机相干燥(Na2SO4)、减压浓缩并用快速色谱法(硅胶，3.5×60cm，AcOt/己烷＝1∶4)进行分离，得到步骤55.3的化合物，为白色固体：M+H＝355.1；Rf(AcOEt/己烷＝1∶4)：0.15；HPLC(系统1)：6.53分钟。
实施例56：1-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲
将异氰酸3-三氟甲基-苯酯(412mg，2.2mmol)、4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯胺(步骤56.1；0.25g，1.1mmol)和吡啶(0.18ml)搅拌过夜后，将反应溶液减压浓缩并用快速色谱法(硅胶，2.5×17cm；丙酮/CH2Cl2＝5∶95→1∶9)进行分离，得到实施例56的化合物，为白色固体物质：M+H＝408.9/410.9；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.07(s，1H，NH)，8.89(s，1H，NH)，8.63(d，2.0Hz，1H，吡啶基)，8.01(s，1H，3-CF3-苯基)，7.57(d/宽峰，8.0Hz，1H，CF3-苯基)，7.52(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.50(m，1H，3-CF3-苯基)，7.32(d，2.0Hz，1H，吡啶基)，7.29(d/宽峰，8.0Hz，1H，-CF3-苯基)，7.15(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，(d，6.5Hz，2H，吡啶基)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶9)：0.54；m.p.＝187.4-189.7℃。
步骤56.1：4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯胺
在阮内镍(3g)存在下，将溶解在MeOH(250ml)中的4-氯-6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶(步骤56.2；3.6g，14.3mmol)于40℃下氢化3天。将反应溶液过滤、减压浓缩并用AcOEt/己烷结晶，得到步骤56.1的化合物：M+H＝222/224；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.62(s，1H，哌啶基)，7.13(s，1H，哌啶基)，6.83(d，9Hz，2H，苯基)，6.56(d，9Hz，2H，苯基)，5.12(s，2H，NH2)；m.p.＝135.5-138.1℃。
步骤56.2：4-氯-6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶
将溶解在H2O/丙酮(80ml；1∶1)中的4-硝基苯酚(2.8g，20.1mmol)、2，4-二氯-嘧啶(3g，20.1mmol)、NaOH(0.8g，20.1mmol)于60-65℃下搅拌1小时。将反应溶液减压浓缩并用快速色谱法(硅胶，4.5×22cm，AcOEt/己烷＝1∶4)进行分离，得到步骤56.2的化合物，为白色固体物质：M+H＝252/254；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.67(s，1H，哌啶基)，8.34(d，9Hz，2H，苯基)，7.58(d，9Hz，2H，苯基)，7.53(s，1H，哌啶基)；Rf(AcOEt/己烷＝1∶1)：0.16；m.p.＝125.4-126.6℃。
实施例57：1-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)- 脲
Figure G038122804D00861
将1-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(实施例56)(42.7mg，0.1mmol)在可密封的试管中溶解在甲胺(30％，在EtOH中，1ml)中并于50℃、氩气氛下加热10分钟。蒸发溶剂后，将产物用制备TLC(2块20×20cm板，丙酮/CH2Cl2＝3∶7)纯化，得到标题化合物，为白色固体：M+H＝404.1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.22(s，1H，吡啶基)，7.84(s/宽峰，1H，NH)，7.62(s，1H，3-CF3-苯基)，7.52(d，8.0Hz，1H，CF3-苯基)，7.35(t，8.0Hz，1H，3-CF3-苯基)，7.28(m，3H，CF3-苯基/氧代-苯基-胺)，6.97(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，5.62(d/宽峰，2H，吡啶基)，5.44(s/宽峰，1H，NH)，2.89(s/宽峰，CH3-N)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝3∶7)：0.36。
用类似于实施例56化合物的制备方法通过于20至80℃的温度下将相应的氯化物和胺搅拌10分钟至数小时的一段时间合成下列化合物。所述化合物的结构和分析数据如表6所示。
表6：
Figure G038122804D00881
根据步骤38.1化合物的制备方法合成用于合成实施例74化合物的4-哌啶-1-基-3-三氟甲基-苯胺(步骤73.1)：M+H＝245.1；Rf(AcOEt/己烷＝1∶5)：0.11。
实施例74：1-{4-[2-(4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-吗 啉-4- 基-3-三氟甲基-苯基)-脲
用类似于实施例22化合物的制备方法合成该化合物：M+H＝566.8；Rf(CH2Cl2/MeOH)：0.21，HPLC(系统1)：5.59分钟。
实施例75：1-{4-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-哌啶-1- 基-3-三氟甲基-苯基)-脲
用类似于实施例22化合物的制备方法合成该化合物：M+H＝578.9；Rf(己烷/AcOEt＝1∶1)：0.26；HPLC：6.44分钟(系统1)。
实施例76：1-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)- 脲
Figure G038122804D00903
用类似于实施例48化合物的制备方法以步骤56.1化合物为原料合成标题化合物：M+H＝423.1/M+18＝440.1；Rf(CH2Cl2/丙酮＝9∶1)：0.42；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.93/8.80(s/s，2H，脲)，7.91(d，2Hz，1H，嘧啶基)，7.51(d，9.5Hz，2H，苯基)，7.47(d，8.0Hz，1H，苯基-CF3)，7.29(d，8Hz，1H，苯基-CF3)，7.27(s，1H，苯基-CF3)，7.13(d，9.5Hz，2H，苯基)，4.08(m，1H，嘧啶基)，2.63(s/宽峰，3H，CH3)；m.p.＝183.0-184.5℃。
实施例77：1-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲
将实施例56的化合物(50mg，0.122mmol)溶解在2mL EtOH和2mLNH3(25％水溶液)中，并于80℃下在密封试管中搅拌13小时。减压蒸发溶剂后，用TLC(2块20×20cm板，10％在CH2Cl2中的MeOH)分离产物：M+H＝390.0；Rf(CH2Cl2/MeOH＝9∶1)：0.15；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.07/8.87(s/s，2H，脲)，7.98(s/宽峰，1H，嘧啶基)，7.56(d，8.0Hz，H，苯基-CF3)，7.47(d，8.0Hz，1H，苯基-CF3)，7.49(d，8.5Hz，2H，苯基)，7.46(s，1H，苯基-CF3)，7.27(d，8.0Hz，1H，苯基-CF3)，7.04(d，8.5Hz，2H，苯基)，6.77(s/宽峰，2H，NH2)，5.64(s/宽峰，1H，嘧啶基)。
实施例78：1-[4-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(4-乙基-苯基)-脲
用类似于实施例56化合物的制备方法合成标题化合物：M+H＝369.0/371.0；Rf(己烷/AcOEt＝1∶1)：0.31；分析：C：62.20％(61.88％)，H：4.85％(4.65％)，N：14.73％(15.19％)。
实施例79：1-[4-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(4-哌啶-1-基-3-三氟甲基-苯 基)-脲
用类似于实施例56化合物的制备方法合成标题化合物：M+H＝491.9/493.9；Rf(己烷/AcOEt＝1∶1)：0.38；分析：C：55.67％(56.16％)，H：4.32％(4.30％)，N：13.62％(14.24％)。
实施例80：N-(4-(6-氯嘧啶-4-基-氧基)-苯基)-N’-(4-叔丁基苯基)-脲
在N2-气氛下，向4-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺(步骤21.1；3.77g，15mmol)在THF(55ml)中的溶液中，加入溶解在THF(5ml)中的异氰酸4-叔丁基苯酯(5.26g，30mmol)。于室温下搅拌1小时，在此期间形成混悬液。然后将混合物重新溶解在AcOEt和NaHCO3水溶液中，分离出水层并用AcOEt提取两次。将有机相用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并真空浓缩。在Et2O中搅拌得到的固体，最终得到标题化合物：m.p.：111-112℃；1H-NMR(DMSO-d6)：8.75(s，HN)，8.65(s，1H)，8.62(s，HN)，7.51(d，2H)，7.36(d，2H)，7.33(s，1H)，7.31(d，2H)，7.17(d，2H)，1.27(Me3C)。
实施例81：N-(4-(6-氯嘧啶-4-基-氧基)-苯基)-N’-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲
在N2-气氛下，向4-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺(步骤21.1；3.77g，15mmol)在THF(40ml)中的溶液中，加入溶解在THF(20ml)中的异氰酸4-氯-3-三氟甲基苯酯(4.98g，22.5mmol)。于室温下1小时后，将溶液用AcOEt和NaHCO3水溶液稀释，分离出水层并用AcOEt提取两次。将有机相用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并真空浓缩。在Et2O中搅拌得到的固体，最终得到标题化合物：m.p.：180-181℃；1H-NMR(DMSO-d6)：9.22(s，HN)，8.97(s，HN)，8.65(s，1H)，8.11(s，1H)，7.65(m，1H)，7.63(m，1H)，7.53(d，2H)，7.34(s，1H)，7.19(d，2H)；分析：CHNClFO。
实施例82：N-(4-(4-甲基氨基嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N’-(4-叔丁基苯基)-脲
在N2-气氛下，将N-(4-(4-氯嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N’-(4-叔丁基苯基)-脲(319mg，0.80mmol)在甲胺/乙醇(8.03M；5ml)中的溶液于40℃下搅拌50分钟。然后将反应混合物真空浓缩，残余物重新溶解在水和AcOEt中，分离出水层并用AcOEt提取两次。将有机相用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并在加入2g SiO2后真空浓缩。将得到的粉末置于SiO2-柱顶端并用AcOEt/己烷9∶1洗脱，得到标题化合物：m.p.：245-246℃；1H-NMR(DMSO-d6)：8.7(s，HN)，8.6(s，HN)，8.13(s，1H)，7.45(d，2H)，7.35(d，2H)，7.31(d，2H)，7.05(d，2H)，6.78(s，HN)，5.79(s，1H)，2.83(MeN)，1.30(Me3C)。
实施例83：N-(4-(4-苄基氨基嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N’-(4-叔丁基苯基)-脲
在N2-气氛下，将N-(4-(4-氯嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N’-(4-叔丁基苯基)-脲(397mg，1.00mmol)和苄胺(327μM)在异丙醇(3ml)中的混悬液于70℃下搅拌21小时。然后将反应混合物真空浓缩，残余物重新溶解在饱和NaHCO3溶液和AcOEt中，分离出水层并用AcOEt提取两次。将有机相用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗品产物溶于CH2Cl2并在加入SiO2后再次浓缩。将得到的粉末置于SiO2-柱顶端并用AcOEt/己烷3∶1洗脱，得到标题化合物：m.p.：118-120℃；1H-NMR(DMSO-d6)：8.73(s，HN)，8.62(s，HN)，8.13(s，1H)，7.84(s，HN)，7.46(d，2H)，7.35(d，2H)，7.30(m，4H)，7.28(m，2H)，7.24(m，1H)，7.03(d，2H)，5.78(s，1H)，4.49(s，2H)，1.26(Me3C)。
实施例84：N-(4-(4-氨基嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N’-(4-氯-3-三氟甲基-苯 基)- 脲
在密封试管中，于N2-气氛下将在乙醇(2ml)中的N-(4-(4-氯嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N’-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲(443mg，1.00mmol)和25％NH3水溶液(2ml)于80℃下搅拌22小时。然后将反应混合物用水和AcOEt稀释，分离出水层并用AcOEt提取3次。将有机相用3份水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱法(SiO2；CH2Cl2/MeOH 9∶1)得到标题化合物：m.p.：197-198℃；1H-NMR(DMSO-d6)：9.20(s，HN)，8.93(s，HN)，8.12(m，1H)，8.08(s，1H)，7.63(m，2H)，7.51(d，2H)，7.08(d，2H)，6.82(s，H2N)，5.67(s，1H)。
实施例85：N-(4-(4-氯嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N’-(3-甲氧基-4-哌啶-1-基-苯 基)-脲
在N2-气氛下，将三光气(1.4g，4.7mmol)在CH2Cl2(95ml)中的溶液用冰浴进行冷却。然后滴加在CH2Cl2(48ml)中的3-甲氧基-4-哌啶-1-基-苯胺(步骤85.1；2.95g，14.3mmol)和NEt3(2.0ml；14.3mmol)，并将得到的混悬液于室温下搅拌20分钟。然后滴加在CH2Cl2(48ml)中的4-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺(步骤21.1；3.17g，14.3mmol)和NEt3(2.0ml；14.3mmol)，由此形成棕色溶液，将该溶液于室温下搅拌4.5小时。将反应混合物加至饱和NaHCO3溶液(0.3L)中并用CH2Cl2提取。将有机相用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗品产物溶解在AcOEt/甲醇中，然后加入SiO2并真空蒸发除去溶剂。将得到的粉末置于色谱柱(SiO2；AcOEt/己烷4∶1)顶端并用AcOEt/己烷4∶1洗脱标题化合物：m.p.：175℃；1H-NMR(DMSO-d6)：8.68(s，1H)，8.62(s，1H)，8.50(s，1H)，7.50(d，2H)，7.30(s，1H)，7.13(m，3H)，6.85(d，1H)，6.77(d，1H)，3.75(s，3H)，2.82(m，4H)，1.60(m，4H)，1.49(m，2H)。
起始原料如下制备：
步骤85.1：3-甲氧基-4-哌啶-1-基-苯胺
在Pd/C 10％(“Engelhard 4505”；0.4g)存在下，将在乙醇/THF5∶1(90ml)中的1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌啶(步骤85.2；4.0g，17mmol)氢化。然后滤除催化剂并将滤液浓缩，得到标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)：6.58(d，1H)，6.19(d，1H)，6.04(dd，1H)，4.66(s，H2N)，3.65(s，H3CO)，2.70(m，4H)，1.56(m，4H)，1.43(m，2H)。
步骤85.2：1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌啶
在N2-气氛下，将2-溴-5-硝基苯甲醚(5.0g，21.5mmol)和哌啶(8.5ml)于105℃下搅拌5小时。加入水(80ml)并将混合物用CH2Cl2(2×80ml)提取两次。将有机相用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗品产物溶于AcOEt，然后加入SiO2并真空蒸发除去溶剂。将得到的粉末置于色谱柱(SiO2；AcOEt/己烷9∶1)顶端并用己烷/AcOEt 9∶1→4∶1洗脱标题化合物：MS：[M+1]+＝237；Rf＝0.2(AcOEt/己烷9∶1)。
实施例86：N-(4-(6-氯嘧啶-4-基-氧基)-苯基)-N’-(4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲 氧基-苯基)-脲
Figure G038122804D00961
用类似于实施例85的方法由4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲氧基-苯胺(步骤86.1；3.99g，16.5mmol)和4-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺(步骤21.1；3.67g，16.5mmol)制备标题化合物：m.p.：170-171℃；1H-NMR(DMSO-d6)：8.67(s，1H)，8.61(s，1H)，8.52(s，1H)，7.48(d，2H)，7.28(s，1H)，7.15(d，1H)，7.12(d，2H)，6.84(d，1H)，6.77(d，1H)，3.74(s，3H)，2.86(m，4H)，2.44(m，4H)，2.33(q，2H)，0.98(t，H3C)；分析：CHNCl。
起始原料如下制备：
步骤86.1：4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲氧基-苯胺
在Pd/C 10％(“Engelhard 4505”；0.3g)存在下，将在乙醇/THF 5∶1(70ml)中的1-乙基-4-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌嗪(步骤86.2；2.89g，11mmol)氢化。然后滤除催化剂并将滤液浓缩，得到标题化合物：1H-NMR(CD3OD)：6.79(d，1H)，6.44(d，1H)，6.29(dd，1H)，3.80(s，H3CO)，2.97(m，4H)，2.65(m，4H)，2.52(q，2H)，1.14(t，H3C)。
步骤86.2：1-乙基-4-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌嗪
在N2-气氛下，将2-溴-5-硝基苯甲醚(4.7g，20mmol)和N-乙基-哌嗪(10.3ml)于110℃下搅拌13小时。加入水(80ml)并将混合物用CH2Cl2(2×80ml)提取两次。将有机相用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱法(SiO2；CH2Cl2/MeOH 19∶1→9∶1)得到标题化合物：m.p.：84-85℃。
实施例87：N-(4-(4-氯嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N’-(3-甲氧基-4-(哌啶-1-基甲 基)-苯基)-脲
用类似于实施例85的方法由3-甲氧基-4-(哌啶-1-基甲基)-苯胺(步骤87.1)和4-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺(步骤21.1)制备标题化合物：MS：[M+1]+＝468。
起始原料如下制备：
步骤87.1：3-甲氧基-4-(哌啶-1-基甲基)-苯胺
以阮内镍为催化剂，将在THF中的1-(2-甲氧基-4-硝基-苄基)-哌啶(步骤87.2)氢化，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝221。
步骤87.2：1-(2-甲氧基-4-硝基-苄基)-哌啶
于-20℃下将(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌啶-1-基-甲酮(步骤87.3；200mg，0.76mmol)溶解在THF(8ml)中。然后加入DIBAH(1M，在THF中：2.3ml)。于-20℃下90分钟后，加入另一份DIBAH(0.8ml)并继续搅拌2小时。然后将反应混合物用水(30ml)和酒石酸钠钾的饱和溶液(25ml)水解并用AcOEt提取3次。将有机相用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗品产物溶于AcOEt，然后加入SiO2并真空蒸发除去溶剂。将得到的粉末置于色谱柱(SiO2；AcOEt)顶端并用AcOEt洗脱标题化合物：
1H-NMR(DMSO-d6)：7.83(dd，1H)，7.73(d，1H)，7.60(d，1H)，3.91(s，H3CO)，3.49(s，2H)，2.36(m，4H)，1.52(m，4H)，1.39(m，2H)。
步骤87.3：(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌啶-1-基-甲酮
在N2-气氛下，向冰冷却的2-甲氧基-4-硝基-苯甲酸(5.915g，30mmol)在乙腈(50ml)和CH2Cl2(40ml)中的混悬液中，加入TPTU(8.912g，30mmol)和NEt3(8.36ml，60mmol)。搅拌40分钟后，加入哌啶(3.26ml，33mmol)并将反应混合物缓慢温热至室温。16小时后，加入AcOEt(0.5L)、水(0.4L)和饱和NaHCO3溶液(0.2L)，分离出水相并用AcOEt提取3次。将有机层用10％柠檬酸溶液、水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩。用AcOEt/己烷结晶得到标题化合物：m.p.：104℃；1H-NMR(DMSO-d6)：7.88(dd，1H)，7.84(d，1H)，7.47(d，1H)，3.93(s，H3C)，3.7-3.5(m，2H)，3.07(m，2H)，1.64-1.5(m，4H)，1.42(m，2H)。
实施例88：用类似于所述的方法可制备下列化合物(表7)：
Figure G038122804D00981
表7：
Figure G038122804D00982
Figure G038122804D00991
实施例89：(±)-反式-N-(4-(4-乙基氨基嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N’-(2-苯基- 环丙基)-脲(方法A)
在N2-气氛下，向4-(4-乙基氨基嘧啶-6-基-氧基)-苯胺(步骤89.1；271mg，1.177mmol)在THF(5ml)中的溶液中，加入反式-异氰酸2-苯基-环丙基酯(188mg，1.18mmol；Aldrich)。然后将溶液搅拌8小时，由此形成沉淀。过滤并用THF和乙醚洗涤，得到标题化合物：m.p.：205-206℃；1H-NMR(DMSO-d6)：8.50(s，HN)，8.11(s，1H)，7.42(d，2H)，7.27(m，3H)，7.15(m，3H)，7.01(d，2H)，6.67(s，HN)，5.67(s，1H)，3.25(m，2H)，2.74(m，1H)，1.98(m，1H)，1.17(m，2H)，1.09(t，3H)；分析：CHN。
起始原料如下制备：
步骤89.1：4-(4-乙基氨基嘧啶-6-基-氧基)-苯胺
将4-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺(步骤21.1；5.0g，22.6mmol)在溶于乙醇的乙胺(≈35％；5ml)中的悬液于室温、N2-气氛下搅拌16小时。然后将得到的棕色溶液用水和AcOEt稀释，分离出水层并用AcOEt提取两次。将有机相用3份水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩。用沸腾的AcOEt重结晶得到标题化合物：m.p.：143-145℃；1H-NMR(CDCl3)：8.24(s，1H)，7.24(s，HN)，6.91(d，2H)，6.69(d，2H)，5.63(s，1H)，4.97(s，H2N)，3.25(m，2H)，1.25(t，3H)。通过柱色谱法(SiO2；AcOEt→AcOEt/EtOH 19∶1)可由重结晶的滤液中分离出更多产物。
实施例90：N-(4-(4-乙基氨基嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N’-[(R)-5-溴-茚满-2- 基]-脲(方法B)
在N2-气氛下，将三光气(117mg，0.393mmol)在CH2Cl2(12ml)中的溶液用冰浴冷却。滴加(R)-5-溴-茚满-2-基-胺(250mg，1.178mmol；制备方法参见Adv.Synth.Catal.2001，343，461)和NEt3(164μl；1.177mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液，用CH2Cl2(2ml)洗涤滴液漏斗并将得到的混悬液于室温下搅拌60分钟。然后滴加4-(4-乙基氨基嘧啶-6-基-氧基)-苯胺(258mg，1.12mmol)和NEt3(164μl；1.177mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液并用CH2Cl2(2ml)洗涤滴液漏斗。形成棕色溶液，将该溶液于室温下搅拌16小时。然后将SiO2加至得到的混合物中。真空浓缩后，将粉末置于MPLC柱(SiO2)顶端。用SiO2/AcOEt 4∶1→AcOEt洗脱，部分浓缩并过滤结晶物质，得到标题化合物：m.p.：247℃；1H-NMR(DMSO-d6)：8.33(s，1H)，8.06(s，1H)，7.43(s，1H)，7.36(d，2H)，7.30(m，1H)，7.26(t，1H)，7.19(d，1H)，6.96(d，2H)，6.43(d，1H)，5.63(s，1H)，4.40(m，1H)，3.2(m，4H)，2.75(ABxd，2H)，1.07(t，3H)；分析：CHNBr。
实施例91：用类似于所述的方法可制备下列化合物(表8)：
表8：
Figure G038122804D01012
实施例92：N-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基-氧基)-苯基)-N’-(4-乙基-苯基)-脲
用类似于实施例89的方法由4-(4-氨基-苯氧基)-2-甲氧基-吡啶(步骤92.1；91mg，0.42mmol)和异氰酸4-乙基-苯酯(124μl，0.84mmol)制备标题化合物：m.p.：196℃；分析：CHN。
起始原料如下制备：
步骤92.1：4-(4-氨基-苯氧基)-2-甲氧基-吡啶
在阮内镍(20mg)存在下，将在AcOEt(10ml)中的2-甲氧基-4-(4-硝基-苯氧基)-吡啶(步骤92.2；0.12g，0.5mmol)氢化，过滤并浓缩滤液后，得到标题化合物：1H-NMR(CDCl3)：7.97(d，1H)，6.86(d，2H)，6.67(d，2H)，6.48(d，1H)，6.13(s，1H)，3.89(s，H3CO)，3.70(s，H2N)。
步骤92.2：2-甲氧基-4-(4-硝基-苯氧基)-吡啶(A)和1-甲基-4-(4-硝基-苯氧 基)-1H-吡啶-2-酮(B)
在密封试管中，在N2-气氛下将4-(4-硝基-苯氧基)-1H-吡啶-2-酮(步骤92.3；800mg，3.45mmol)、Ag2CO3(552mg，2.0mmol)、甲基碘(474μl，7.6mmol)和乙腈(70ml)于60℃下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液浓缩并进行色谱分离(SiO2；AcOEt)，得到(A)，然后得到(B)：1H-NMR(DMSO-d6)(A)：8.32(d，2H)，8.18(d，1H)，7.37(d，2H)，6.78(d，1H)，6.49(s，1H)，3.86(s，H3CO)；(B)：8.30(d，2H)，7.80(d，1H)，7.40(d，2H)，6.15(d，1H)，5.80(s，1H)，3.40(s，H3CO)。
步骤92.3：4-(4-硝基-苯氧基)-1H-吡啶-2-酮
将2，4-二羟基-吡啶(2.33g，21mmol)、4-氟-硝基苯(2.22ml，21mmol)和Cs2CO3(10.2g，31.3mmol)在N-甲基-吡咯烷(30ml)中的混悬液在100℃、N2-气氛下搅拌3小时。将反应混合物倒入水中，滤出沉淀并用水洗涤。将固体溶于CH2Cl2/MeOH。然后加入SiO2(≈20g)并将混合物真空浓缩。将得到的粉末置于SiO2-柱顶端并用甲苯/AcOEt 3∶1→AcOEt→AcOEt/EtOH 9∶1洗脱，得到标题化合物：m.p.：227-228℃；1H-NMR(DMSO-d6)：11.60(s，HN)，8.31(d，2H)，7.47(d，1H)，7.39(d，2H)，6.07(dd，1H)，5.67(d，1H)。
实施例93：N-(4-(1-H-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基-氧基)-苯基)-N’-(4-叔丁基 -苯基)-脲
用类似于实施例89的方法由在THF(10ml)中的3-(4-氨基-苯氧基)-1H-吡啶-6-酮(步骤93.1；1.00mmol)和异氰酸4-叔丁基-苯酯(346μl，2.0mmol)制备标题化合物：m.p.：234℃；分析：CHN。
起始原料如下制备：
步骤93.1：3-(4-氨基-苯氧基)-1H-吡啶-6-酮
在阮内镍(100mg)存在下，将在DMEU(10ml)中的3-(4-硝基-苯氧基)-1H-吡啶-6-酮(步骤93.2；464mg，2.0mmol)氯化，过滤并浓缩滤液后，得到标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)：11.2(s，HN)，7.25(dd，1H)，7.11(d，1H)，6.68(d，2H)，6.51(d，2H)，6.35(d，1H)，4.87(s，H2N)。
步骤93.2：3-(4-硝基-苯氧基)-1H-吡啶-6-酮
将2，5-二羟基-吡啶(4.65g，41.9mmol)、4-氟-硝基苯(2.22ml，21mmol)和Cs2CO3(13.7g，41.9mmol)在N-甲基-吡咯烷(60ml)中的混悬液于90℃、N2-气氛下搅拌18小时。将反应混合物用水和AcOEt稀释，分离出水层并用AcOEt提取两次。将有机相用NaHCO3溶液和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并部分浓缩。从而使标题化合物结晶，将其滤出并用AcOEt洗涤：m.p.：214-217℃；1H-NMR(DMSO-d6)：11.6(s，HN)，8.22(d，2H)，7.57(d，1H)，7.43(dd，1H)，6.14(d，2H)，6.46(d，1H)。
实施例94：用类似于所述的方法可制备下列化合物(表9)：
Figure G038122804D01041
表9：
实施例95：N-(4-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-苯基)-N’-(4-甲基-苯基)-脲
用类似于实施例89的方法由在THF(11ml)中的4-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-苯胺(步骤95.1；300mg，1.40mmol)和异氰酸4-甲基-苯酯(0.35ml，2.8mmol)制备标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)：8.68(s，2HN)，8.02(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.33(d，2H)，7.29(d，2H)，7.09(d，2H)，7.03(d，2H)，6.70(d，1H)，3.79(2s，5H)，2.21(s，3H)。
起始原料如下制备：
步骤95.1：4-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-苯胺
在1个H2-气压下，用Pd/C 10％(“Engelhard 4505”；≈5g)作为催化剂，将在甲醇(0.3L)中的外消旋-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(4-硝基-苯基)-甲醇(步骤95.2；5.4g，21mmol)氢化3天。然后滤除催化剂，浓缩滤液并进行色谱分离(SiO2；己烷/AcOEt 3∶2→1∶1)，得到标题化合物：1H-NMR(CDCl3)：7.99(d，1H)，7.34(dd，1H)，6.95(d，2H)，6.65(d，1H)，6.62(d，2H)，3.93(s，H3CO)，3.78(s，2H)，3.6(sb，H2N)。
步骤95.2：外消旋-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(4-硝基-苯基)-甲醇
在N2-气氛下，在干燥容器中将正丁基-锂(1.6m，在己烷中；28ml，44.8mmol)在乙醚(40ml)中的溶液冷却至-50℃。然后滴加5-溴-2-甲氧基-吡啶(5.7ml，44mmol)在乙醚(48ml)中的溶液，由此形成黄色混悬液，并将反应混合物于-50℃下搅拌1小时。在第二个容器中，于-60℃下制备在THF(60ml)中的4-硝基-苯甲醛(6.04g，40mmol)。然后将5-锂-2-甲氧基-吡啶的黄色混悬液经导管转移入第二个容器中。于-40℃下搅拌30分钟后，加入水(20ml)和饱和NH4Cl溶液(10ml)的混合物。将得到的混合物倒入水和AcOEt中，分离出水层并用AcOEt提取两次。将有机相用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱法(SiO2；己烷/AcOEt 3∶1→2∶1)得到标题化合物：m.p.：142℃；1H-NMR(CDCl3)：8.20(d，2H)，8.15(dd，1H)，7.57(d，2H)，7.47(dd，1H)，6.73(d，1H)，5.91(d，1H)，3.93(s，H3CO)，2.50(s，HO)。
实施例96：N-(4-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基甲基)-苯基)-N’-(4-甲基-苯基)- 脲
Figure G038122804D01061
将N-(4-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-苯基)-N’-(4-甲基-苯基)-脲(实施例95；0.28g，0.81mmol)和三甲基碘硅烷(0.6ml)在氯仿(10ml)中的混悬液于60℃下搅拌16小时。然后加入CH2Cl2(4ml)、水(10ml)和饱和NaHCO3溶液(5ml)并剧烈搅拌该混悬液。过滤、用CH2Cl2和水洗涤，然后用柱色谱法(SiO2；AcOEt/MeOH 9∶1→4∶1→MeOH)进行分离，得到标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)：11.4(s，HN)，8.52(s，HN)，8.47(s，HN)，7.33(d，2H)，7.29(d，2H)，7.25(dd，1H)，7.16(s，1H)，7.07(d，2H)，7.04(d，2H)，6.24(d，1H)，3.58(s，2H)，2.22(s，3H)。
实施例97：1-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-对甲苯基-脲
于室温、氩气氛下，将4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯胺(331mg，1.50mmol)溶于DMF(3ml)。滴加吡啶(133.2μL，1.65mmol)，然后滴加异氰酸对甲苯基酯(221μL，1.80mmol)。将反应物于室温下搅拌30分钟。在真空下除去溶剂并将残余的粗品产物用乙酸乙酯/己烷9∶1研磨，得到标题化合物，为白色粉末：m.p.＝217-219℃；C18H15N4O2Cl：M+＝355.1；1H-NMR(DMSO-d6)：8.78(s，1H，HN)，8.61(s，1H)，8.59(s，1H，HN)，7.52(d，2H)，7.37(d，2H)，7.17(d，2H)，7.05(d，2H)，2.21(s，3H)。
实施例98：1-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲
用类似于实施例97的方法制备标题化合物，并将其用快速色谱法(SiO2，梯度己烷/乙酸乙酯7∶3至4∶6)纯化，得到白色粉末：m.p.＝180-183℃；1H-NMR(DMSO-d6)：9.15(s，1H，HN)，8.90(s，1H，HN)，8.81(s，1H)，8.00(s，1H)，7.59-7.40(m，3H)，7.37-7.29(m，2H)，7.16(d，2H)。
实施例99：1-[4-(6-乙基-嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-对甲苯基-脲
在氩气氛下，将1-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-对甲苯基-脲(实施例97；106mg，0.3mmol)溶于THF(10ml)，并加入CuCN(215mg，2.4mmol)。然后将混合物冷却至-78℃并通过导管加入EtMgBr(1.8ml，3M的THF溶液)。将反应混合物于-78℃下搅拌30分钟，然后温热至室温，形成棕色混悬液。于室温下再将其搅拌30分钟，然后在真空下除去溶剂。将残余的粗品产物重新溶于CH2Cl2/MeOH 1∶1并用快速色谱法(SiO2，梯度己烷/乙酸乙酯1∶1至3∶7)纯化，得到标题化合物，用制备TLC(SiO2，己烷/AcOEt3∶7)将其进一步纯化：m.p.＝160-162℃；C20H20N4O2：M+＝349.1；1H-NMR(DMSO-d6)：9.55(s，1H，HN)，9.45(s，1H，HN)，8.64(s，1H)，7.55(d，2H)；7.40(d，2H)，7.10-7.06(m，4H)，6.92(s，1H)，2.70(q，2H)，2.24(s，3H)，1.22(t，3H)。
用类似于实施例99的方法制备以下表10中的实施例100的a)-g)化合物：
表10：
  实施例   R1   R2   1H-NMR(DMSO-d<sub>6</sub>)：   m.p.[℃]   MS[M+1]<sup>+</sup>
a) 异丙基 4-Me   8.99(s，1H，HN)；8.70(s，1H，HN)，8.65(s，1H)，7.50(d，2H)，7.34(d，2H)，7.19-6.99(m，4H)，6.95(s，1H)，3.12-2.95(m，1H)，2.24(s，3H)，1.22(d，6H)。 160-162 363.2
b) Et 3-CF<sub>3</sub>   9.26(s，1H，HN)，9.10(s，1H，HN)，8.63(s，1H)，8.02(s，1H)，7.58(d，1H)，7.55-7.50(m，3H)，7.31(d，1H)，7.13(d，2H)，6.95(s，1H)，2.72(q，2H)，1.21(t，3H)。 140-142 402.9
  实施例   R1   R2   1H-NMR(DMSO-d<sub>6</sub>)：   m.p.[℃]   MS[M+1]<sup>+</sup>
c) 环己基 4-Me   8.75(s，1H，HN)，8.53(s，1H)，8.59(s，1H，HN)，7.48(d，2H)，7.33(d，2H)，7.19-7.00(m，4H)，6.91(s，1H)，2.69-2.63(m，1H)，1.93-1.75(m，2H)，1.75-1.70(m，1H)，1.52-1.45(m，2H)，1.36-1.32(m，1H)。 179-181 403.1
d) Me 4-Me   8.77(s，1H，HN)，8.63(s，1H，HN)，8.61(s，1H)，7.49(d，2H)，7.33(d，2H)，7.19-7.01(m，4H)，6.92(s，1H)，2.42(s，3H)，2.24(s，3H)。 180-182 335.1
e) 环己基 3-CF<sub>3</sub>   9.24(s，1H，HN)，9.00(s，1H，HN)，8.64(s，1H)，8.02(s，1H)，7.61(d，1H)，7.55-7.41(m，3H)，7.30(d，1H)，6.92(s，1H)，2.65-6.61(m，1H)，1.85-1.81(m，2H)，1.49-1.44(m，2H)，1.36-1.32(m，1H)。 149-151 457.2
f) 异丙基 3-CF<sub>3</sub>   9.24(s，1H，HN)，8.90(s，1H，HN)，8.65(s，1H)，8.02(s，1H)，7.58(d，1H)，7.53-7.49(m，3H)，7.32(d，1H)，7.14(d，2H)，6.97(s，1H)，3.09-2.90(m，1H)，1.22(d，6H)。 166-168 417.0
g) Me 3-CF<sub>3</sub>   9.20(s，1H，HN)，8.61(s，1H)，8.02(s，1H)，7.58(d，1H)，7.53-7.49(m，3H)，7.32(d，1H)，7.13(d，2H)，6.94(s，1H)，2.43(s，3H)。 149-151 389.1
实施例101：1-[4-(6-乙酰基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)-脲
Figure G038122804D01081
步骤101.1：(4-氯-吡啶-2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮
于室温下，将4-氯-吡啶-2-甲酸甲酯(200mg，1.17mmol)和MgCl2(555mg，0.58mmol)混悬在THF(5ml)中。将混合物搅拌5分钟，然后加入吡咯烷(193μL，2.33mmol)并将混合物再搅拌15分钟。通过加入HCl水溶液(1M，1.2ml)并用乙酸乙酯提取进行后处理。将合并的有机提取物用盐水洗涤、用MgSO4干燥。在减压下除去挥发物，得到标题化合物，为黄色油状物：C10H11ClN2O：M+＝211.3；1H-NMR(DMSO-d6)：8.55(d，1H)，7.82(s，1H)，7.59(d，1H)，3.62-3.42(m，4H)，1.93-1.75(m，4H)。
步骤101.2：[4-(4-氨基-苯氧基)-吡啶-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮
于室温下，将4-氨基苯酚(122mg，1.12mmol)溶于DMF(3ml)并与叔丁醇钾(131mg，1.16mmol)反应。将反应混合物搅拌2小时，得到棕色混悬液。加入(4-氯-吡啶-2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮(步骤101.1；236mg，1.12mmol)和K2CO3(82mg，0.59mmol)。然后将反应混合物于80℃下搅拌12小时。再次使其冷却至室温并在真空下除去溶剂。残余的棕色油用乙酸乙酯吸收并用盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，浓缩并将残余的粗品产物用快速色谱法(SiO2；梯度CH2Cl2/MeOH 99∶1至92∶8)纯化，得到标题化合物，为浅棕色固体：C16H17N3O2：M+＝284.2。
101.3：1-{4-[2-(吡咯烷-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯基}-3-对甲苯基-脲
Figure G038122804D01093
将[4-(4-氨基-苯氧基)-吡啶-2-基]吡咯烷-1-基-甲酮(步骤101.2；118mg，0.42mmol)溶于DMF(3ml)并用冰浴冷却。加入吡啶(37μL，0.46mmol)和异氰酸3-(三氟甲基)苯酯(70μL，0.50mmol)，使反应混合物达到室温。30分钟后，通过在减压下除去所有挥发物并将残余的粗品产物用快速色谱法(SiO2；梯度CH2Cl2/MeOH 99∶1至95∶5)纯化进行后处理，得到标题化合物，为浅棕色固体：C24H21F3N4O3：M+＝471.5；1H-NMR(DMSO-d6)：9.09(s，1H，HN)，8.92(s，1H，HN)，8.42(d，1H)，7.99(s，1H)，7.61-7.42(m，4H)，7.29(d，1H)，7.17(d，2H)，7.03(d，1H)，7.01(dd，1H)，3.62-3.58(m，2H)，3.49-3.39(m，2H)，1.87-1.72(m，4H)。
步骤101.4：1-[4-(6-乙酰基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲
Figure G038122804D01101
将1-{4-[2-(吡咯烷-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯基}-3-对甲苯基-脲(步骤101.3；23mg，0.05mmol)溶于THF(200μL)并冷却至-78℃。滴加甲基锂(98μL，0.10mmol，1.6M的在乙醚中的溶液)。将反应混合物于-78℃下搅拌30分钟，然后使其达到室温并再搅拌2小时。通过在真空下除去所有挥发物进行后处理，残余物用乙酸乙酯吸收并用盐水洗涤，然后用制备TLC(SiO2，己烷/乙酸乙酯7∶3)纯化，得到标题化合物，为白色固体：m.p.＝149-151℃；C21H16F3N3O3：M+＝416.1；1H-NMR(DMSO-d6)：9.36(s，1H)，8.99(s，1H)，8.60(d，1H)，8.02(s，1H)，7.58(d，3H)，7.54-7.51(m，1H)，7.35-7.30(m，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.15(d，2H)，2.16(s，3H)。
实施例102：1-[4-(2-氰基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-3-对甲苯基-脲
Figure G038122804D01102
在氩气氛下，将异氰酸对甲苯基酯(66.4μL，0.521mmol，1.1当量)加至4-(4-氨基-苯氧基)-吡啶-2-甲腈(100mg，0.473mmol)在无水THF(1.45ml)中的溶液中。将得到的混合物于室温下搅拌2小时，用3mL己烷/CH2Cl2(2/1)溶液稀释并经烧结玻板漏斗过滤。将残余物用上述溶剂混合物洗涤并真空干燥，得到标题化合物，为米黄色固体：ES-MS：345.0[M+H]+；tR＝9.04分钟的单峰(系统2)；Rf＝0.19(CH2Cl2/Et2O，90/10)。
4-(4-氨基-苯氧基)-吡啶-2-甲腈：
Figure G038122804D01111
在氩气氛下，将4-氨基-苯酚(2.54g，22.8mmol，1.1当量)一次性加至NaH(60％被油润湿的自由流动的粉末，1.25g，31.2mmol，1.5当量)在无水二噁烷(30ml)中的混悬液中。当氢气释放平息时，一次性加入4-硝基-吡啶N-氧化物(3g，20.8mmol)。将得到的深色混合物加热至100℃(油浴温度)达22小时，然后使其冷却至室温。加入Me3SiCN(3.5ml，27.0mmol，1.3当量)。5分钟后，将反应混合物用10℃的水浴冷却，滴加N，N-二甲基氨基甲酰氯(2.5ml，27.0mmol，1.3当量)。使反应混合物温热至室温。当反应放热时，应用几分钟水浴(10℃)。使反应混合物温热至室温，搅拌1小时，通过加入MeOH(30ml)停止反应，并真空浓缩。向残余物中加入CH2Cl2后，将得到的混悬液经烧体玻板漏斗过滤(用足量的相同溶剂洗涤)。真空浓缩滤液并将残余物用硅胶(200g)柱色谱法(CH2Cl2/Et2O，90/10)纯化，得到标题化合物，为棕色固体：ES-MS：211.9[M+H]+，tR＝4.86分钟的单峰(系统2)；Rf＝0.44(CH2Cl2/Et2O，80/20)。
实施例103：1-[4-(2-氰基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-3-(4-乙基-苯基)-脲
如实施例102所述制备标题化合物，但使用异氰酸4-乙基-苯酯。搅拌2.5小时后，真空浓缩反应混合物并将残余物用硅胶(18g)柱色谱法(CH2Cl2/Et2O，90/10)纯化，得到标题化合物，为米黄色固体：ES-MS：359.0[M+H]+；tR＝9.41分钟的单峰(系统2)；Rf＝0.22(CH2Cl2/Et2O，90/10)。
实施例104：1-[4-(2-氰基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲
Figure G038122804D01121
如实施例102所述制备标题化合物，但使用异氰酸α，α，α-三氟-间甲苯基酯。搅拌3小时后，真空浓缩反应混合物并将残余物用硅胶(18.5g)柱色谱法(CH2Cl2，然后CH2Cl2/MeOH，99/1)纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体：ES-MS：398.9[M+H]+；tR＝9.54分钟的单峰(系统2)；
Rf＝0.067(CH2Cl2/MeOH，99/1)。
实施例105：1-[4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-苯基]-3-对甲苯基-脲
Figure G038122804D01122
如实施例102所述制备标题化合物，但使用4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-苯胺并将反应混合物搅拌3小时。获得的标题化合物为白色固体：ES-MS：354.0[M+H]+；tR＝9.53分钟的单峰(系统2)；Rf＝0.19(CH2Cl2/Et2O，90/10)。
4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-苯胺：
Figure G038122804D01123
在氩气氛下，将4-氨基-苯酚(1.05g，9.40mmol，1.1当量)一次性加至NaH(60％被油润湿的自由流动的粉末，0.513g，12.8mmol，1.5当量)在无水二噁烷(6.5ml)中的混悬液中。当氢气释放平息时，加入2-氯-4-硝基吡啶(1.35g，8.54mmol)在二噁烷(6ml)中的溶液。将得到的深色混合物加热至100℃(油浴温度)达70.5小时，使其冷却至室温，通过加入MeOH停止反应并部分真空浓缩。将油状残余物溶于CH2Cl2/MeOH(80/20)并经含有硅胶(18g)的烧结玻板漏斗过滤，用CH2Cl2/MeOH(90/10)洗脱。将滤液部分真空浓缩，用CH2Cl2/MeOH(90/10)稀释并用硅胶(70g)柱色谱法(CH2Cl2/Et2O，90/10，然后85/15)纯化。经第二次柱色谱法纯化得到标题化合物，为黄色固体：ES-MS：221.1[M+H]+；tR＝6.56分钟的单峰(系统2)；Rf＝0.27(CH2Cl2/Et2O，80/20)。
根据文献方法[M.A.Walters，J.J.Shay，TetRahedron Letters，36(42)，7575-7578(1995)]制备2-氯-4-硝基吡啶并以粗品形式使用。
实施例106：1-[4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-苯基]-3-(4-乙基-苯基)-脲
如实施例102所述制备标题化合物，但使用4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-苯胺(实施例105)和异氰酸4-乙基-苯酯，。将反应混合物搅拌4小时。获得的标题化合物为米黄色固体：ES-MS：368.0[M+H]+；tR＝9.85分钟的单峰(系统2)；Rf＝0.36(CH2Cl2/Et2O，90/10)。
实施例107：1-[4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲
如实施例102所述制备标题化合物，但使用4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-苯胺(实施例105)和异氰酸α，α，α-三氟-间甲苯基酯。将反应混合物搅拌4小时。获得的标题化合物为米黄色固体：ES-MS：407.9[M+H]+；tR＝9.99分钟的单峰(系统2)；Rf＝0.30(CH2Cl2/Et2O，90/10)。
实施例108：1-对甲苯基-3-[4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲
如实施例102所述制备标题化合物，但使用4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基氧基)-苯胺并将反应混合物搅拌4小时。获得的标题化合物为白色固体：ES-MS：388.0[M+H]+；tR＝9.00分钟的单峰(系统2)；Rf＝0.28(CH2Cl2/Et2O，90/10)。
4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基氧基)-苯胺：
Figure G038122804D01142
将4-(4-硝基-苯氧基)-2-三氟甲基-吡啶(1.16g，4.08mmol)和阮内镍(0.4g，在EtOH中)在MeOH(70ml)中的混悬液于室温、氢气氛下搅拌7小时。然后再加入阮内镍(刮铲尖(tip of spatula))并将反应混合物搅拌17小时。混合物经硅藻土垫过滤并将用足量的MeOH洗涤滤饼。在真空下除去溶剂后，将残余物用硅胶(50g)柱色谱法(CH2Cl2/Et2O，95/5)纯化，得到标题化合物，为白色固体：ES-MS：255.0[M+H]+；tR＝5.97分钟的单峰(系统2)；Rt＝0.40(CH2Cl2/Et2O，90/10)。
4-(4-硝基-苯氧基)-2-三氟甲基-吡啶：
在氩气氛下，将2-三氟甲基-吡啶-4-醇(0.675g，4.14mmol)、1-氟-4-硝基-苯(0.54ml，4.97mmol，1.2当量)和NaOH(0.203g，4.97mmol，1.2当量)在无水DMF中的混合物加热至100℃(油浴温度)达21.5小时。使反应混合物冷却至室温，经烧结玻板漏斗过滤并真空浓缩。将残余的黄色固体用硅胶(100g)柱色谱法(CH2Cl2/己烷，70/30)纯化，得到标题化合物，为白色固体：ES-MS：285.0[M+H]+；tR＝8.71分钟的单峰(系统2)；Rf＝0.25(CH2Cl2/己烷，70/30)。
根据已报道的三步法[V.I.Tyvorskii，D.N.Bobrov；ChemistRy ofHeterocyclic Compounds，33(8)，995-996(1997)]制备2-三氟甲基-吡啶-4-醇。
实施例109：1-(4-乙基-苯基)-3-[4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲
Figure G038122804D01151
如实施例102所述制备标题化合物，但使用4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基氧基)-苯胺(实施例108)和异氰酸4-乙基-苯酯。将反应混合物搅拌4.5小时。获得的标题化合物为白色固体：ES-MS：401.9[M+H]+；tR＝9.33分钟的单峰(系统2)；Rf＝0.37(C2Cl2/Et2O，90/10)。
实施例110：1-(3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]- 脲
如实施例102所述制备标题化合物，但使用4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基氧基)-苯胺(实施例108)和异氰酸α，α，α-三氟-间甲苯基酯。将反应混合物搅拌4小时。获得的标题化合物为白色固体：ES-MS：441.8[M+H]+；tR＝9.44分钟的单峰(系统2)；Rf＝0.38(CH2Cl2/Et2O，90/10)。
实施例111：1-[4-(6-氟-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-对甲苯基-脲
如实施例102所述制备标题化合物，但使用4-(6-氟-嘧啶-4-基氧基)-苯胺并将反应混合物搅拌4小时。获得的标题化合物为白色固体：ES-MS：339.0[M+H]+；tR＝8.20分钟的单峰(系统2)；Rf＝0.18(CH2Cl2/Et2O，90/10)。
4-(6-氟-嘧啶-4-基氧基)-苯胺：
在氩气氛下，将4-氨基-苯酚(0.135g，1.21mmol)一次性加至NaH(60％被油润湿的自由流动的粉末，58.2mg，1.45mmol，1.2当量)在无水二噁烷(1.4ml)中的混悬液中。当氢气释放平息时，加入4，6-二氟-嘧啶(0.141g，1.21mmol)在二噁烷(0.4ml)中的溶液。将得到的深色混合物于室温下搅拌1.5小时，通过加入MeOH(2ml)停止反应并真空浓缩。加入CH2Cl2后，将得到的混悬液过滤并真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱法(CH2Cl2/Et2O，90/10，然后85/15)纯化，得到标题化合物，为白色固体：ES-MS：204.0[M+H]+；tR＝4.96分钟的单峰(系统2)；Rf＝0.30(CH2Cl2/Et2O，85/15)。
4，6-二氟-嘧啶：
将4，6-二氯-嘧啶(5g，33.6mmol)、氟化钾(6.3g，107mmol，3.2当量)和四丁基溴化铵(0.134g，0.403mmol，0.012当量)在环丁砜(22.4ml)中的混合物加热至180-190℃(油浴温度)达3.5小时。蒸馏反应混合物，得到标题化合物，为无色液体：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.62(s，1H)，6.65-6.55(m，1H)；tR＝3.5分钟的单峰(系统2)。
实施例112：1-(4-乙基-苯基)-3-[4-(6-氟-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲
如实施例102所述制备标题化合物，但使用4-(6-氟-嘧啶-4-基氧基)-苯胺(实施例111)和异氰酸4-乙基-苯酯。将反应混合物搅拌4小时。获得的标题化合物为白色固体：ES-MS：353.0[M+H]+；tR＝8.61分钟的单峰(系统2)；Rf＝0.14(CH2Cl2/Et2O，90/10)。
实施例113：1-[4-(6-氟-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲
如实施例102所述制备标题化合物，但使用4-(6-氟-嘧啶-4-基氧基)-苯胺(实施例111)和异氰酸α，α，α-三氟-间甲苯基酯。将反应混合物搅拌4小时。获得的标题化合物为白色固体：ES-MS：392.9[M+H]+；tR＝8.90分钟的单峰(系统2)；Rf＝0.14(CH2Cl2/Et2O，90/10)。
实施例114：1-对甲苯基-3-[4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲
Figure G038122804D01172
如实施例102所述制备标题化合物，但使用4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯胺并将反应混合物搅拌4小时。产物经烧结玻板漏斗真空过滤回收，用THF洗涤并真空干燥，得到标题化合物，为白色固体：ES-MS：389.0[M+H]+；tR＝9.38分钟的单峰(系统2)。
4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯胺：
在氩气氛下，将4-氨基-苯酚(1.2g，10.9mmol)一次性加至NaH(60％被油润湿的自由流动的粉末，0.48g，12.0mmol，1.1当量)在无水二噁烷(18ml)中的混悬液中。当氢气释放平息时，加入4-氯-6-三氟甲基-嘧啶(2.0g，10.9mmol)在二噁烷(2.0ml)中的溶液。将得到的深色混合物加热至60-65℃(油浴温度)达40分钟，使其冷却至室温，通过加入MeOH停止反应并真空浓缩。残余物用硅胶(200g)柱色谱法(CH2Cl2/MeOH，99/1，然后98/2)纯化两次，得到标题化合物，为白色固体：ES-MS：256.0[M+H]+；tR＝6.35分钟的单峰(系统2)；Rf＝0.33(CH2Cl2/MeOH，98/2)。
根据文献方法(Kanne，David B.；Prisbylla，Michael P.：美国专利5714438A，1998)制备4-氯-6-三氟甲基-嘧啶。
实施例115：1-(4-乙基-苯基)-3-[4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲
Figure G038122804D01181
如实施例102所述制备标题化合物，但使用4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯胺(实施例114)和异氰酸4-乙基-苯酯。将反应混合物搅拌2.5小时。获得的标题化合物为白色固体：ES-MS：403.0[M+H]+；tR＝9.72分钟的单峰(系统2)。
实施例116：1-(3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]- 脲
Figure G038122804D01182
如实施例102所述制备标题化合物，但使用4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯胺(实施例114)和异氰酸α，α，α-三氟-间甲苯基酯。将反应混合物搅拌2.5小时。获得的标题化合物为白色固体：ES-MS：442.9[M+H]+；tR＝9.83分钟的单峰(系统2)。
实施例117：1-[4-(6-氯-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-3-(4-乙基-苯基)-脲
在氩气氛下，将4N HCl的二噁烷溶液(1.2ml，4.96mmol，30当量)加至[4-(6-氯-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.156mmol)在CH2Cl2(0.67ml)中的溶液中。将得到的白色混悬液于室温下搅拌4小时并真空浓缩，得到50.9mg 4-(6-氯-嘧啶-4-基甲基)-苯胺粗品，为白色固体。在氩气氛下，将DIEA(80μL，0.454mmol，2当量)加至4-(6-氯-嘧啶-4-基甲基)-苯胺粗品(50mg，0.227mmol)在THF(0.4ml)中的混悬液中。然后加入异氰酸4-乙基-苯酯(40μL，0.250mmol，1.1当量)。将得到的黄色溶液于室温下搅拌2小时并真空浓缩。残余物用硅胶(20g)柱色谱法(CH2Cl2/MeOH，98/2)纯化。第二次纯化得到标题化合物，为白色固体：ES-MS：367.0[M+H]+；tR＝8.94分钟的单峰(系统2)；Rf＝0.32(CH2Cl2/MeOH，95/5)。
[4-(6-氯-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯：
Figure G038122804D01191
于室温、氩气氛下，将三乙胺盐酸盐(0.93g，6.60mmol)、N，N-二甲基苯胺(0.8ml，6.60mmol)和POCl3(3.7ml，39.6mmol，6当量)相继加至[4-(6-羟基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(2.0g，6.60mmol)在CH3CN(16.5ml)中的溶液中。将得到的黄色溶液于室温下搅拌1小时，然后加至搅拌的H2O/冰(1/1，v/v；80ml，总体积)混合物中。用CH2Cl2(2×200ml)提取产物。将有机相用饱和Na2CO3水溶液(70ml)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。残余物用硅胶(170g)柱色谱法(CH2Cl2/Et2O，95/5，然后90/10)纯化，得到标题化合物：ES-MS：320.1[M+H]+；tR＝8.76分钟的单峰(系统2)；Rf＝0.13(CH2Cl2/Et2O，95/5)。
[4-(6-羟基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯：
Figure G038122804D01192
在氩气氛下，将阮内镍(6.0g，在EtOH中)加至[4-(6-羟基-2-巯基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(2.0g，5.99mmol)在MeOH(58ml)中的混悬液中。将得到混合物加热至回流达2小时(将油浴预热至90-95℃)，使其冷却至室温，经硅藻土垫过滤并真空浓缩。残余物用硅胶(160g)柱色谱法(CH2Cl2/MeOH，95/5，然后90/10)纯化，得到标题化合物，为白色固体：ES-MS：302.1[M+H]+；tR＝6.54分钟的单峰(系统2)；Rf＝0.34(CH2Cl2/MeOH，90/10)。
[4-(6-羟基-2-巯基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯：
在氩气氛下，将4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-3-氧代-丁酸乙酯(10.5g，32.7mmol)、硫脲(2.5g，32.7mmol)和叔丁醇钾(8.3g，71.9mmol，2.2当量)在丁-1-醇(30ml)中的混合物加热至50℃(油浴温度)达23小时。将得到的黄色混悬液用丁-1-醇(30ml)稀释，通过加入1N HCl(65ml)进行中和，用H2O(20ml)稀释并用CHCl3(2×100ml)提取。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤(用足量的CHCl3洗涤滤饼)并真空浓缩。硅胶(300g)柱色谱法(CHCl3/MeOH，90/10)纯化后，将产物用CH2Cl2(200ml)处理。将得到的混悬液于室温下搅拌20分钟，然后用己烷(200ml)稀释并经烧结玻板漏斗过滤。将白色残余物用CH2Cl2/己烷(1/1，v/v)的混合物(120ml)洗涤并真空干燥，得到标题化合物：ES-MS：334.0[M+H]+；tR＝7.04分钟的单峰(系统2)；Rf＝0.34(CHCl3/MeOH，90/10)。
4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-3-氧代-丁酸乙酯：
将4-(4-硝基-苯基)-3-氧代-丁酸乙酯(8.3g，33.0mmol)、二碳酸二叔丁基酯(14.4g，66.0mmol，2当量)和披钯炭(10％)(0.825g)在EtOH(200ml)和THF(50ml)中的混悬液于室温、氢气氛下搅拌1小时。将反应混合物经硅藻土垫过滤并真空浓缩滤液。残余物用硅胶(300g)柱色谱法(CH2Cl2/AcOEt，90/10)纯化，得到标题化合物，为白色固体：ES-MS：320.1[M+H]+；tR＝8.76分钟的单峰(系统2)；Rf＝0.54(CH2Cl2/AcOEt，90/10)。
根据已报道的方案[M.Ohkubo，A.Kuno，H.Sakai，Y.Sugiyama，H.Takasugi；Chem.Pharm.Bull.42(6)，1279-1285(1994)]制备4-(4-硝基-苯基)-3-氧代-丁酸乙酯。
实施例118：1-[4-(6-氯-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲
Figure G038122804D01211
如实施例117所述制备标题化合物，但使用异氰酸α，α，α-三氟-间甲苯基酯并将反应混合物搅拌3.5小时。色谱法纯化后，将产物用小份CH2Cl2反复洗涤并真空干燥，得到标题化合物，为白色固体：ES-MS：406.9[M+H]+；tR＝8.84分钟的单峰(系统2)；Rf＝0.29(CH2Cl2/MeOH，95/5)。
实施例119：1-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-3-对甲苯基-脲
如实施例102所述制备标题化合物，但使用[6-(4-氨基-苄基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺并将反应混合物搅拌6小时。获得的标题化合物为白色固体：
ES-MS：348.0[M+H]+；tR＝6.67分钟的单峰(系统2)。
[6-(4-氨基-苄基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺：
Figure G038122804D01213
在氩气氛下，将4N HCl的二噁烷溶液(11.7ml，46.9mmol，30当量)加至[4-(6-氯-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例117)(0.50g，1.56mmol)在CH2Cl2(6.7ml)中的溶液中。将得到的白色混悬液于室温下搅拌6.5小时。再加入4N HCl溶液(1.1ml，4.6mmol，3.0当量)。将反应混合物搅拌0.5小时并真空浓缩，得到0.467g 4-(6-氯-嘧啶-4-基甲基)-苯胺粗品，为白色固体。在氩气氛下，将8M甲胺在EtOH中的溶液(5.1ml，40.0mmol，30当量)加至4-(6-氯-嘧啶-4-基甲基)-苯胺粗品(0.300g，1.37mmol)在EtOH(2.7ml)中的溶液中。将混合物加热至50℃(油浴温度)达5小时，使其冷却至室温并真空浓缩。残余物用硅胶(48g)柱色谱法(CH2Cl2/MeOH，85/15)纯化，得到标题化合物，为浅黄色油状物：ES-MS：215.0[M+H]+；tR＝3.03分钟的单峰(系统2)；Rf＝0.49(CH2Cl2/MeOH，85/15)。
实施例120：1-(4-乙基-苯基)-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-脲
Figure G038122804D01221
如实施例102所述制备标题化合物，但使用[6-(4-氨基-苄基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺(实施例119)和异氰酸4-乙基-苯酯。将反应混合物搅拌6小时。获得的标题化合物为白色固体：ES-MS：362.0[M+H]+；tR＝7.14分钟的单峰(系统2)。
实施例121：1-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]3-(3-三氟甲基-苯基)- 脲
Figure G038122804D01222
如实施例102所述制备标题化合物，但使用[6-(4-氨基-苄基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺(实施例119)和异氰酸α，α，α-三氟-间甲苯基酯。将反应混合物搅拌3小时。获得的标题化合物为白色固体：ES-MS：402.0[M+H]+；tR＝7.34分钟的单峰(系统2)；Rf＝0.32(CH2Cl2/MeOH，90/10)。
实施例122：1-{4-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基氧基]-苯基}-3-(3-三氟甲基- 苯基)-脲
如实施例102所述制备标题化合物，但使用4-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基氧基]-苯胺和异氰酸α，α，α-三氟-间甲苯基酯。将反应混合物搅拌4小时。将粗品产物用CH2Cl2/MeOH(95/5)溶液洗涤并真空干燥，得到标题化合物，为米黄色固体：ES-MS：441.9[M+H]+；tR＝7.93分钟的单峰(系统2)；Rf＝0.36(CH2Cl2/MeOH，80/20)。
4-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基氧基]-苯胺：
Figure G038122804D01231
在氩气氛下，将4-(4-氨基-苯氧基)-吡啶-2-甲腈(实施例102)(2.6g，12.3mmol)、叠氮化钠(6.6g，102mmol，8.3当量)和氯化铵在无水DMF(180ml)中的混合物加热至70℃达7.5小时。使反应混合物冷却至室温，经烧结玻板漏斗过滤并真空浓缩。残余物用硅胶(390g)柱色谱法(CH2Cl2/MeOH，80/20)纯化，得到标题化合物，为米黄色固体：ES-MS：255.0[M+H]+；tR＝3.98分钟的单峰(系统2)；Rf＝0.20(CH2Cl2/MeOH，75/25)。
实施例123：1-(4-乙基-苯基)-3-{4-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基氧基]-苯基}- 脲
如实施例102所述制备标题化合物，但使用4-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基氧基]-苯胺(实施例122)和异氰酸4-乙基-苯酯。将反应混合物搅拌4小时。粗品产物用CH2Cl2/MeOH(95/5)溶液洗涤并真空干燥，得到标题化合物，为米黄色固体：ES-MS：402.0[M+H]+；tR＝7.73分钟的单峰(系统2)；Rf＝0.20(CH2Cl2/MeOH，80/20)。
实施例124：1-{4-[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基氧基]-苯基}-3-(3-三氟 甲基-苯基)-脲
Figure G038122804D01241
在氩气氛下，将碘代甲烷(0.21ml，3.40mmol，1.5当量)加至冷的(0℃)1-{4-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基氧基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(实施例122)(1.0g，2.27mmol)和碳酸钾(0.94g，6.80mmol，3.0当量)在无水DMF(5.8ml)中的混合物中。将反应混合物于0℃下搅拌2小时，使其温热至室温并再搅拌20小时。将得到的棕色混悬液过滤并真空浓缩。将MeOH(10ml)和DMF(0.5ml)加至残余物中并过滤得到的混悬液。将白色固体用MeOH洗涤并真空干燥，得到标题化合物，为白色固体。真空浓缩滤液，残余物用MPLC(CH3CN/H2O/TFA)纯化，得到另外的标题化合物，为米黄色固体：ES-MS：455.9[M+H]+；tR＝9.15分钟的单峰(系统2)。
实施例125：1-{4-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡啶-4-基氧基]-苯基}-3-(3-三氟 甲基-苯基)-脲
Figure G038122804D01242
用MPLC纯化自实施例124的浓缩滤液中得到的残余物，得到标题化合物，为米黄色固体：ES-MS：455.9[M+H]+；tR＝8.24分钟的单峰(系统2)。
实施例126：1-(4-乙基-苯基)-3-{4-[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基氧 基]-苯基}-脲
如实施例124所述制备标题化合物，但使用1-(4-乙基-苯基)-3-{4-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基氧基]-苯基}-脲(实施例123)。粗品产物用MPLC(CH3CN/H2O/TFA)纯化，得到标题化合物，为白色固体：
ES-MS：416.0[M+H]+；tR＝8.97分钟的单峰(系统2)。
实施例127：1-(4-乙基-苯基)-3-{4-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡啶-4-基氧 基]-苯基}-脲
Figure G038122804D01251
用MPLC纯化实施例126的粗品产物，得到标题化合物，为白色固体：
ES-MS：416.0[M+H]+；tR＝8.06分钟的单峰(系统2)。
实施例128：N-(4-(4-氯嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N’-(3-三氟甲基-4-(哌啶-1-基 甲基)-苯基)-脲
Figure G038122804D01252
用类似于实施例85的方法由3-三氟甲基-4-(哌啶-1-基甲基)-苯胺(步骤128.1)和4-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺(步骤21.1)制备标题化合物：MS：[M+1]+＝505；1H-NMR(DMSO-d6)：8.99(s，1H)，8.84(s，1H)，8.62(s，1H)，7.93(s，1H)，7.62(d，1H)，7.55(m，1H)，7.51(d，2H)，7.32(s，1H)，7.14(d，2H)，3.47(s，2H)，2.31(sb，4H)，1.49(m，4H)，1.39(m，2H)。
起始原料如下制备：
步骤128.1：3-三氟甲基-4-(哌啶-1-基甲基)-苯胺
向2，2，2-三氟N-(4-哌啶-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(步骤128.2；1.427g，4.03mmol)在沸腾甲醇(42ml)中的溶液中，滴加20ml 1NK2CO3水溶液。搅拌2小时后，将反应混合物冷却至室温、真空浓缩并将残余物重新溶于AcOEt和水。分离出水层并用AcOEt提取两次。将有机相用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝259；1H-NMR(DMSO-d6)：7.28(d，1H)，6.82(d，1H)，7.73(dd，1H)，5.40(s，H2N)，3.32(s，2H)，2.27(sb，4H)，1.46(m，4H)，1.39(m，2H)。
步骤128.2：2，2，2-三氟-N-(4-哌啶-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
在N2-气氛下，向N-(4-溴甲基-3-三氟甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(步骤128.3；1.465g，4.19mmol)在乙腈(35ml)中的溶液中，加入哌啶(1.25ml，12.7mmol)。于室温下30分钟后，将反应混合物用水稀释并部分真空浓缩。通过加入0.1N HCl将水性残余物酸化至pH 5并用AcOEt提取3次。将有机层用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱法(SiO2；己烷/AcOEt 3∶2)得到标题化合物：MS：[M+1]+＝355；1H-NMR(DMSO-d6)：11.48(s，HN)，8.02(s，1H)，7.91(dd，1H)，7.77(d，1H)，3.52(s，2H)，2.32(sb，4H)，1.50(m，4H)，1.40(m，2H)。
步骤128.3：2N-(4-溴甲基-3-三氟甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺
在N2-气氛下，将N-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(步骤128.4；5.21g，19.2mmol)、N-溴丁二酰亚胺(15g，84mmol)和偶氮-异丁腈(740mg，4.5mmol)在430ml CCl4中的混悬液加热至85℃达15小时。过滤热的混合物，将固体用CCl4洗涤并弃去。浓缩滤液，残余物重新溶于CH2Cl2(0.7L)并用0.5M的Na2S2O3溶液和盐水洗涤两次。用2份CH2Cl2提取无机相，将有机相干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱法(SiO2；己烷/CH2Cl2 1∶1)得到标题化合物：1H-NMR(DMSO-d6)：11.59(s，HN)，8.06(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.76(d，1H)，4.77(s，2H)。
步骤128.4：N-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺
在N2-气氛下，向冰冷却的5-氨基-2-甲基三氟甲苯(3.77g，21.5mmol)和吡啶(17.3ml，215mmol)在50ml CH2Cl2中的溶液中，滴加三氟乙酸酐(3.3ml，23mmol)。温热至室温后，将混合物用CH2Cl2稀释并用10％柠檬酸的水溶液洗涤3次。水层用CH2Cl2提取两次，将有机相干燥(Na2SO4)并浓缩。在Kugelrohr炉(0.1毫巴；炉温150℃)中升华，得到标题化合物：m.p.：72-74℃。
实施例129：N-(4-(4-氯嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N’-(3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪 -1-基甲基)-苯基)-脲
在N2-气氛下，将三光气(580mg，1.96mmol)在CH2Cl2(60ml)中的溶液用冰浴冷却。滴加在CH2Cl2(30ml)中的4-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺(步骤21.1；1.30g，5.86mmol)和NEt3(0.82ml，5.86mmol)并将混悬液搅拌15分钟。然后滴加3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺(步骤129.1；1.15g，4.89mmol)和NEt3(0.68ml，4.89mmol)在CH2Cl2(30ml)中的溶液并将混合物在冰浴中搅拌30分钟，由此形成溶液。于室温下搅拌4.5小时后，将反应混合物加至饱和NaHCO3溶液中并用CH2Cl2提取3次。将有机相用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩。通过中压反相液相色谱法(Nucleosil C18；水-乙腈梯度+TFA)在中和后得到标题化合物：MS：[M+1]+＝483；1H-NMR(DMSO-d6)：8.74&8.69(2s，2HN)，8.63(s，1H)，7.50(d，2H)，7.31(s，1H)，7.24(s，1H)，7.13(m，3H)，6.88(d，1H)，3.75(s，H3C)，3.37(s，2H)，2.5-2.2(m，8H)，2.15(s，H3C)。
起始原料如实施例87所述进行制备：
步骤129.1：3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺
将3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-硝基苯氢化(阮内镍，THF)，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝236；1H-NMR(DMSO-d6)：6.80(d，1H)，6.15(s，1H)，6.06(d，1H)，4.95(s，2H)，3.63(s，H3C)，3.22(s，2H)，2.27(sb，8H)，2.10(s，H3C)。
步骤129.2：3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-硝基苯
将(4-甲基-哌嗪-1-基)-(4-硝基-2-甲氧基-苯基)-甲酮还原(DIBAH，THF，-75℃→-40℃)，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝266；分析：CHN。
步骤129.3：(4-甲基-哌嗪-1-基)-(4-硝基-2-甲氧基-苯基)-甲酮
由2-甲氧基-4-硝基苯甲酸和1-甲基-哌嗪(TPTU，CH2Cl2/CH3CN，Et3N)制备：MS：[M+1]+＝280；分析：CHN。
实施例130：N-(4-(4-叠氮基嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N’-(3-三氟甲基-4-(哌啶 -1-基甲基)-苯基)-脲
将N-(4-(4-氯嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N’-(3-三氟甲基-4-(哌啶-1-基甲基)-苯基)-脲(实施例128；350mg，0.69mmol)和NaN3(91mg，1.4mmol)在7mlDMF中的混合物于70℃下搅拌2小时。将得到的混合物真空浓缩，残余物用AcOEt和水稀释，分离出水层并用AcOEt提取两次。将有机相用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝513。
实施例131：N-(4-(4-氨基嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N’-(3-三氟甲基-4-(哌 啶-1- 基甲基)-苯基)-脲
Figure G038122804D01282
于室温、10％Pd/C(40mg)存在下，在2小时内将N-(4-(4-叠氮基嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N’-(3-三氟甲基-4-(哌啶-1-基甲基)-苯基)-脲(实施例130；213mg，0.41mmol)在10ml THF中氢化，过滤并浓缩滤液，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝487；1H-NMR(DMSO-d6)：9.09&8.92(2s，2HN)，8.03&7.93(2s，2H)，7.69&7.65(2m，2H)，7.47&7.03(2d，2×2H)，6.79(s，2H)，5.63(s，1H)，3.46(s，2H)，2.31(m，4H)，1.49(m，4H)，1.40(m，2H)。
实施例132：N-(4-(4-氯嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N’-(3-三氟甲基-5-(哌啶-1-基 甲基)-苯基)-脲
Figure G038122804D01291
用类似于实施例129的方法制备标题化合物：MS：[M+1]+＝506；1H-NMR(CD3OD)：8.53(s，1H)，7.83(s，1H)，7.58(s，1H)，7.54(d，2H)，7.30(s，1H)，7.14(d，2H)，7.09(s，1H)，3.57(s，2H)，2.48(m，4H)，1.64(m，4H)，1.50(m，2H)。
起始原料如实施例87所述进行制备：
步骤132.1：3-三氟甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-苯胺
将3-三氟甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-硝基苯氢化[阮内镍/Mo(BK 113WDegussa)，THF]，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝259；1H-NMR(DMSO-d6)：6.70，6.64&6.62(3d，3H)，5.59(s，H2N)，3.26(s，2H)，2.25(m，4H)，1.44(m，4H)，1.33(m，2H)。
步骤132.2：3-三氟甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-硝基苯
将(哌啶-1-基)-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-甲酮还原(DIBAH，THF，-25℃)，得到标题化合物：MS：[M]-288。
步骤132.3：(哌啶-1-基)-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-甲酮
由3-硝基-5-三氟甲基-苯甲酸和哌啶制备(TPTU，CH2Cl2/CH3CN，Et3N)：MS：[M+1]+＝303；TLC Rf＝0.27(己烷/AcOEt 7∶3)。
实施例133：N-(4-(4-氯嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N’-(3-三氟甲基-4-(4-乙基-哌 嗪-1-基甲基)-苯基)-脲
Figure G038122804D01301
用类似于实施例128的方法制备标题化合物：MS：[M+1]+＝535；1H-NMR(DMSO-d6)：9.00&8.84(2s，2HN)，8.69(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(m，2H)，7.48(d，2H)，7.29(s，1H)，7.12(d，2H)，3.48(s，2H)，2.35(m，10H)，0.94(t，H3C)。
起始原料如实施例128所述进行制备：
步骤133.1：3-三氟甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-苯胺
将2，2，2-三氟-N-[4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺水解，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝288；1H-NMR(DMSO-d6)：7.22(d，1H)，6.79(d，1H)，7.69(dd，1H)，5.38(s，H2N)，3.32(s，2H)，2.29(sb，8H)，2.25(q，2H)，0.92(t，H3C)。
步骤133.2：2，2，2-三氟-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基)-乙酰 胺
使N-(4-溴甲基-3-三氟甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(步骤128.3)与N-乙基哌嗪反应，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝384；1H-NMR(CDCl3)：8.0(sb，HN)，7.8(m，3H)，3.63(s，2H)，2.51(sb，8H)，2.43(q，2H)，1.09(t，H3C)。
实施例134：N-(4-(6-氯嘧啶-4-基-氧基)-苯基)-N’-{5-三氟甲基-3-[(4-乙基哌 嗪-1-基甲基)]-苯基}-脲
Figure G038122804D01302
在N2-气氛下，向冰冷的4-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺(步骤21.1；0.926g，4.18mmol)和NEt3(0.64ml，4.6mmol)在CH2Cl2(30ml)中的溶液中，滴加在CH2Cl2(10ml)中的光气(2.32ml，20％的甲苯溶液，4.39mmol)。将得到的混悬液搅拌1小时，然后在除湿下过滤并真空浓缩滤液。然后将THF(20ml)和NEt3(0.64ml，4.6mmol)加至残余物中。在冰浴中冷却后，滴加溶解在THF(20ml)中的3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯胺(1.00g，3.48mmol)并将反应混合物于0℃下搅拌30分钟，于室温下搅拌2小时。然后将其用水和AcOEt稀释，分离出水层并用AcOEt提取两次。将有机相用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱法(SiO2；AcOEt/EtOH/Et3N 90∶10∶2→80∶20∶2)并用乙醚结晶，得到标题化合物：m.p.：168-169℃；MS：[M+1]+＝535；1H-NMR(CD3OD)：8.54(s，1H)，7.82(s，1H)，7.60(s，1H)，7.54(d，2H)，7.30(s，1H)，7.14(d，2H)，7.09(s，1H)，3.60(s，2H)，2.57(m，8H)，2.47(q，2H)，1.12(t，3H)。
起始原料如下制备：
步骤134.1：3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯胺
在N2-气氛下，向(3-氨基-5-三氟甲基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(14.6g，48.5mmol)在THF(120ml)中的溶液中，滴加1M BH3·THF溶液(145.5ml)(放热)。将混合物于室温下搅拌14小时，然后于65℃下搅拌5小时。冷却至室温后，加入浓HCl/H2O 1∶1(250ml)并将混合物搅拌15小时。过滤混悬液，滤液用AcOEt提取3次。将有机相用1N HCl洗涤两次，然后弃去。通过加入饱和Na2CO3溶液使合并的酸相呈碱性并用AcOEt提取3次。将有机层用水和盐水洗涤两次、干燥(Na2SO4)并浓缩。经柱色谱法(SiO2；AcOEt/EtOH/NH3 95∶5∶1→90∶10∶1)然后在3份AcOEt、3份水、最后是盐水间提取，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到标题化合物，为油状物：MS：[M+1]+＝288；1H-NMR(CDCl3)：6.94(s，1H)，6.82(s，1H)，6.78(s，1H)，3.82(sb，H2N)，3.46(s，2H)，2.51(m，8H)，2.44(q，2H)，1.10(t，3H)。
步骤134.2：(3-氨基-5-三氟甲基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮
在阮内镍(3g)存在下，将在乙醇(300ml)中的(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(16.5g，50mmol)氢化，经硅藻土过滤，浓缩滤液并用己烷结晶，得到标题化合物：m.p.：104℃；MS：[M+1]+＝302；1H-NMR(CDCl3)：6.96(s，1H)，6.91(s，1H)，6.83(s，1H)，3.99(sb，H2N)，3.80(m，2H)，3.44(m，2H)，2.53(m，2H)，2.46(q，2H)，2.40(m，2H)，1.12(t，3H)。
步骤134.3：(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮
在冰浴中、N2-气氛下，将3-硝基-5-三氟甲基-苯甲酸(Lancaster；11.8g，50mmol)、CH2Cl2(150ml)、几滴DMF和草酰氯(7.0ml，81mmol)混合，然后于室温下搅拌3小时。将得到的溶液真空浓缩。残余物溶于CH2Cl2(170ml)并滴加至冰冷却的N-乙基-哌嗪(12.7ml，0.10mol)在CH2Cl2(100ml)中的溶液中。于室温下搅拌1小时后，将混合物用稀释的Na2CO3溶液、2份水、最后用盐水洗涤。水层用AcOEt再提取两次，将合并的有机相干燥(Na2SO4)并浓缩，得到标题化合物，为油状物：MS：[M+1]+＝332；1H-NMR(CDCl3)：8.53(s，1H)，8.44(s，1H)，8.00(s，1H)，3.84(m，2H)，3.43(m，2H)，2.57(m，2H)，2.48(q，2H)，2.44(m，2H)，1.12(t，3H)。
实施例135：N-(4-(6-氯嘧啶-4-基-氧基)-苯基)-N’-[5-三氟甲基-3-(二甲氨基- 甲基)-苯基]-脲
Figure G038122804D01321
在N2-气氛下，将4-氯-6-(4-异氰酸基-苯氧基)-嘧啶(步骤135.1；594mg；2.40mmol)在THF(2ml)中的溶液与3-二甲氨基甲基-5-三氟甲基-苯胺(步骤135.2；524mg；2.40mmol)在乙醚(10ml)中的溶液混合。于室温下搅拌，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝466。
起始原料如下制备：
步骤135.1：4-氯-6-(4-异氰酸基-苯氧基)-嘧啶
仪器：2升的3-颈-圆瓶烧瓶、滴液漏斗、短维格罗分馏柱和冷凝器。将在N2-气氛下将用甲苯(800ml)稀释的光气溶液(20％，在甲苯中，118ml；223mmol)冷却至约-20℃。然后滴加4-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺(步骤21.1；18.52g，83.6mmol)在CH2Cl2(400ml)中的溶液。将得到的混悬液加热至蒸馏除去约400ml溶剂。继续蒸馏(沸点：110℃)，同时滴加光气溶液(20％在甲苯中，59ml)和甲苯(500ml)的混合物、然后滴加甲苯(250ml)。将得到的澄明溶液(≈250ml)在反应容器中冷却至室温，过滤并真空浓缩滤液。在库格尔若蒸馏器上蒸馏得到的蜡状粗品产物(0.2毫巴，200℃)，得到标题化合物，为固体：m.p.：103℃；MS：[M+1]+＝302；1H-NMR(CDCl3)：8.57(s，1H)，7.17(d，2H)，7.10(d，2H)，6.95(s，1H)。
步骤135.2：3-二甲氨基甲基-5-三氟甲基-苯胺
如步骤134.1所述，将溶解在THF(20ml)中的3-氨基-N，N-二甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺(2.0g；8.6mmol)用1M BH3THF溶液(26ml)还原，得到标题化合物：MS：[M+1]+＝219。
步骤135.3：3-氨基-N，N-二甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
在阮内镍(3g)存在下，将在THF(250ml)中的(3-硝基-N，N-二甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺(12.6g，48mmol)氢化，经硅藻土过滤，浓缩滤液并用己烷结晶，得到标题化合物：m.p.：154℃；MS：[M+1]+＝233；1H-NMR(CD3OD)：6.97(s，1H)，6.84(s，2H)，3.09(s，3H)，2.99(s，3H)。
步骤135.4：(3-硝基-N，N-二甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
在冰浴中、于N2-气氛下，将3-硝基-5-三氟甲基-苯甲酸(Lancaster；11.8g，50mmol)、CH2Cl2(150ml)、3滴DMF和草酰氯(7.0ml，81mmol)混合，然后于室温下搅拌2.5小时。将得到的溶液真空浓缩。残余物溶于CH2Cl2(170ml)并滴加至冰冷却的二甲胺盐酸盐(4.5g，55mmol)和NEt3(21ml；0.15mol)在CH2Cl2(100ml)中的溶液中。于室温下搅拌15小时后，如步骤134.3所述将混合物进行后处理，得到标题化合物，为油状物：MS：[M+1]+＝263；1H-NMR(CDCl3)：8.53(s，1H)，8.47(s，1H)，8.03(s，1H)，3.18(s，3H)，3.04(s，3H)。
实施例136：用类似于所述的方法可制备表11的下列化合物：
表11：
Figure G038122804D01342
实施例137：(±)-反式-N-(4-(4-氨基嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N’-(2-苯基-环丙 基)-脲
Figure G038122804D01352
用类似于上述实施例的方法制备标题化合物：MS：[M+1]+＝362；1H-NMR(DMSO-d6)：8.52&8.03(2s，2H)，7.39(d，2H)，7.24(m，2H)，7.12(m，3H)，6.98(d，2H)，6.75(s，H2N)，6.68(s，1H)，5.61(s，1H)，2.73(m，1H)，1.95(m，1H)，1.15(m，2H)。
实施例138：N-甲基-C-[4-(4-{4-[3-(4-哌啶-1-基-3-三氟甲基-苯基)脲基]-苯 氧基}-嘧啶-2-基氨基)-苯基l-甲磺酰胺
将1-[4-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(4-哌啶-1-基-3-三氟甲基-苯基)-脲(实施例79的化合物；140mol，0.285mmol)和C-(4-氨基-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺(855mg，4.27mmol)在乙醇(5ml)中的混悬液在密封试管中于60℃下搅拌27小时。蒸发溶剂后，将反应混合物用快速色谱法(硅胶，2.5×45cm，己烷/AcOEt＝1∶1→1∶2)进行分离，得到实施例138的化合物，为米黄色固体：M+H＝655.8；Rf(己烷/AcOEt＝1∶1)：0.319；HPLC：6.65分钟(系统1)。
用类似于实施例35化合物的制备方法通过在相应的氯-嘧啶基氧基-苯胺和取代的3-三氟甲基-苯胺之间用三光气形成脲合成实施例139和140的化合物。结构和分析数据如表12所示。
表12：
用类似于实施例138化合物的制备方法合成实施例141-143的化合物。结构和分析数据如表13所示。
表13：
Figure G038122804D01371
用类似于实施例35化合物的制备方法，通过分别在相应的苯胺与4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基胺(实施例144-146)和[6-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺(实施例147-151)之间形成脲制备实施例144-151的化合物。结构和分析数据如表14所示。
表14：
6-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-4-基胺(步骤144.1的化合物)：
将溶解在NH3水溶液(25％，80ml)和EtOH(60ml)中的步骤56.1化合物(2.0g，9.725mmol)在密封试管中于80℃下搅拌23小时。于40℃在水浴上减压蒸发溶剂后，将残余物用快速色谱法(硅胶，5.5×65cm；CH2Cl2/MeOH＝9∶1)进行分离，得到步骤144.1的化合物，为白色固体：M+H＝203.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.01(s，1H，嘧啶基)，6.74(d，9Hz，2H，苯基)，6.70(s，2H，NH2)，6.57(d，9Hz，2H，苯基)，5.51(s，1H，嘧啶基)，5.03(s，2H，NH2)；Rf(CH2Cl2/MeOH＝9∶1)：0.37；HPLC：3.75分钟(系统1)。
3-吡啶-2-基-5-三氟甲基-苯胺(步骤146.1的化合物)：
用类似于Zhang等，Synthetic Commun.31(8)，1129-1139(2001)的方法通过Stille偶联合成标题化合物。将溶解在THF(10ml)中的3-氨基-5-溴-三氟甲苯(600mg，2.44mmol)、2-三丁基甲锡烷基-吡啶(1.0g，2.69mmol)和四三苯膦钯(282mg，0.245mmol)于90℃、氩气氛下搅拌7天。减压浓缩后，将反应混合物用快速色谱法(硅胶，2.6×46cm，AcOEt/己烷：1∶2→2∶3)进行分离，得到步骤146.1的化合物，为黄色油状物：M+H＝239.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.64(d，5.0Hz，1H)，7.82(m，2H)，7.54/7.45(s/s，1H/1H)，7.36(m，1H)，6.90(s，1H)，5.73(s/宽峰，2H)；HPLC：3.49分钟(系统1)；Rf(己烷/AcOEt＝2∶1)：1.5。
[6-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺(步骤148.1的化合物)：
在8小时内，于阮内镍存在下将溶解在MeOH/THF(45mL/15ml)中的步骤148.2的化合物(1.28g，5.2mmol)氢化(1大气压)。减压蒸发溶剂后，将残余物用快速色谱法(硅胶，5.5×60cm；AcOEt/己烷＝1∶1)进行分离，得到步骤148.1的化合物，为米黄色固体：M+H＝217.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.04(s，1H，NH)，6.93(s/宽峰，1H，嘧啶基)，6.75(d，9.0Hz，2H，苯基)，6.53(d，9.0Hz，2H，苯基)，5.85(m/宽峰，1H，嘧啶基)，5.03(s，2H，NH2)，2.66(s/宽峰，3H，Me)；Rf(AcOEt/己烷＝1∶1)：0.12；HPLC：3.60分钟(系统1)。
甲基-[4-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-胺(步骤148.2的化合物)：
于室温下，将步骤148.3的化合物(2g，7.95mmol)在MeNH2(30％，在EtOH中，40ml)中搅拌50分钟。减压蒸发溶剂后，将残余物用快速色谱法(硅胶，5.5×60cm；AcOEt/己烷＝1∶1)进行分离，得到步骤148.2的化合物，为白色固体：M+H＝247.1；Rf(AcOEt/己烷＝1∶1)：0.23；HPLC：3.60分钟(系统1)。
2-氯-4-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶(步骤148.3的化合物)：
用类似于步骤22.5化合物的制备方法合成标题化合物：M+H＝252.0/253.8；HPLC：5.97分钟(系统1)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.67(d，5.5Hz，1H，嘧啶基)，8.35(d，9.0Hz，2H，苯基)，7.55(d，9.0Hz，2H，苯基)，76.32(d，5.5Hz，1H，嘧啶基)。
4-甲氧基-3-三氟甲基-苯胺(步骤149.1的化合物)：
通过在15小时内、于阮内镍(0.3g)存在下、在MeOH(20ml)中氢化(5→1.4巴)由1-甲氧基-4-硝基-2-三氟甲基-苯(1g，4.43mmol))制备标题化合物。通过在Hyflo上过滤反应混悬液分离产物并减压蒸发溶剂，得到步骤149.1的化合物，为米黄色固体：M+H＝191.9；Rf(AcOEt/己烷＝1∶1)：0.33。
实施例152：1-{4-[6-(4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-[4-(2-甲 基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-脲
用类似于实施例47化合物的制备方法，通过用[6-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺(步骤47.1)和4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯胺(步骤152.1)形成脲合成标题化合物：M+H＝575.8；HPLC：4.73分钟(系统1)；Rf(AcOEt/己烷＝1∶1)：0.33；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.33(s，1H)，9.29(s，1H)，8.94(s，1H)，8.24(s，1H)，8.14(s，1H)，7.71(d，9.0Hz，1H，苯基-CF3)，7.52(d，8.5Hz，2H)，7.44(d，9.0Hz，1H，苯基-CF3)，7.39(d，8.5Hz，2H)，7.13(s，1H)，7.11(d，8.5Hz，2H)，6.86(d，8.5Hz，2H)，5.94(s，1H，嘧啶基)，3.71(s，3H，CH3-O)，2.04(s，3H，CH3-咪唑基)。
4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯胺(步骤152.1的化合物)：
通过于室温下、在14小时内、在阮内镍存在下、于MeOH中氢化，由2-甲基-1-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑(步骤152.2)制备标题化合物：Rf(MeOH/CH2Cl2＝1∶5)：0.42；M+H＝242.0；m.p.＝217-219℃。
2-甲基-1-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑(步骤152.2的化合物)；
通过在15小时内于100-150℃下加热1-溴-4-硝基2-三氟甲基-苯和2-甲基-咪唑制备标题化合物：M+H＝272.0；Rf(MeOH/CH2Cl2＝1∶5)：0.60。
根据上文所述的方法，制备具有表15中所给出的取代基的下列化合物[实施例153a)-153x)]：
表15：
Figure G038122804D01431
Figure G038122804D01441
Figure G038122804D01451
根据上文所述的方法，制备具有表16中所给出的取代基的下列化合物[实施例154a)-154e)]：
表16：
实施例155：N-(6-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-嘧啶-4-基)-乙酰 胺
将溶解在二噁烷(3ml)中的1-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(实施例56的化合物)(100mg，0.245mmol)、乙酰胺(40mg，0.678mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基-呫吨(xanthrene)(9mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(6mg)于55℃、氩气氛下搅拌8小时。减压蒸发溶剂后，将残余物在H2O(60ml)和AcOEt(200ml)中分配。将有机相分离、干燥(MgSO4)并减压浓缩。产物用制备薄层色谱法(4块20×20cm硅胶板，丙酮/CH2Cl2＝3∶7)纯化：M+H＝431.9；Rf(丙酮/CH2Cl2＝3∶7)：0.29；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.85(s，1H，嘧啶基)，9.03/8.84(s/s，1H/1H，脲)，8.45(s，1H，NH)，7.98(s，1H，嘧啶基)，7.56(d，8.5Hz，1H，苯基-CF3)，7.50(d/s，9.0Hz，2H/1H，苯基/苯基-CF3)，7.49(t，1H，苯基-CF3)，7.29(d，8.5Hz，1H，苯基-CF3)，7.06(d，9.0Hz，2H，苯基)，7.39(d，8.5Hz，2H)，7.13(s，1H)，7.11(d，8.5Hz，2H)，6.86(d，8.5Hz，2H)，5.94(s，1H，嘧啶基)，2.09(s，3H，CH3)。
实施例156：1-[3-甲基-4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基- 苯基)-脲
将溶解在CH2Cl2(7ml)中的[6-(4-氨基-2-甲基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺(73mg，0.31mmol)、异氰酸3-三氟甲基-苯酯(118mg，0.63mmol)、NEt3(63.5mg，0.63mmol)于室温下搅拌1.5小时。滤出沉淀产物并真空干燥：M+H＝431.9；Rf(己烷/AcOEt＝1∶1)：0.43；HPLC(系统1)：5.26分钟；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.85(s，1H，嘧啶基)，9.23/8.92(s/s，1H/1H，脲)，8.07(s/宽峰，1H，NH)，7.98(s，1H，嘧啶基)，7.56(d，8.5Hz，1H，苯基-CF3)，7.50(d，9.0Hz，1H，苯基-CF3)，7.49(t，9.0Hz，1H，苯基-CF3)，7.39(s，1H)，7.36(m，3H)，6.95(d，9.0Hz，1H，苯基-CF3)，7.13(s，1H)，5.66(s/宽峰，1H，嘧啶基)，2.74(s/宽峰，3H，CH3-NH)，2.04(s，3H，CH3)。
[6-(4-氨基-2-甲基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺(步骤156.1的化合物)：
通过于Pd/C存在下在MeOH/THF中氢化由[3-甲基-4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-氨基甲酸苄酯制备标题化合物：M+H＝230.9；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶1)：0.20。
[3-甲基-4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-氨基甲酸苄酯(步骤156.2的 化合物)：
通过氨甲基化(30％在EtOH中的CH3NH2，60分钟，室温)由[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-3-甲基-苯基]-氨基甲酸苄酯制备标题化合物：M+H＝363.9；Rf(丙酮/CH2Cl2＝3∶7)：0.26。
[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-3-甲基-苯基]-氨基甲酸苄酯(步骤156.3的化合物)：
将溶解在DMF(5ml)中的(4-羟基-3-甲基-苯基)-氨基甲酸苄酯(278mg，1.08mmol)和NaH(29mg，1.2mmol)于室温下搅拌15分钟。加入溶解在DMF(5ml)中的4，6-二氯-嘧啶(177mg，1.19mmol)并将反应溶液搅拌1小时，减压浓缩并用快速色谱法(硅胶，2.5×60cm，AcOEt/己烷＝1∶6)进行分离：M+H＝370.8；Rf(AcOEt/己烷＝1∶6)：0.31。
(4-羟基-3-甲基-苯基)-氨基甲酸苄酯(步骤156.4的化合物)：
将4-氨基-2-甲基-苯酚(717mg，5.8mmol)和苄氧基碳酰氯(1.09g，6.4mmol)在AcOEt/浓Na2CO3溶液(50mL/50ml)混悬液中搅拌7小时。将有机相减压浓缩并用快速色谱法(硅胶，3.8×66cm，AcOEt/己烷＝1∶3)进行分离：M+H＝257.9；HPLC(系统1)：5.43分钟。
实施例157：1-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-3-(4-乙基-苯基)-脲
如实施例102所述制备标题化合物，但使用6-(4-氨基苄基)-嘧啶-4-基胺、异氰酸4-乙基-苯酯并用DMF作为溶剂。将反应混合物搅拌2小时。获得的标题化合物为白色固体：ES-MS：348.0[M+H]+；tR＝6.94分钟的单峰(系统2)。
6-(4-氨基苄基)-嘧啶-4-基胺：
在氩气氛下，将4N HCl的二噁烷溶液(19.2ml，76.4mmol，30当量)加至[4-(6-氨基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(770mg，2.56mmol)在CH2Cl2(23ml)中的溶液。将得到的白色混悬液于室温下搅拌1.5小时并真空浓缩。向残余物中加入2M氨的甲醇溶液(3.8ml，7.68mmol，3当量)并将得到的黄色溶液真空浓缩。粗品产物用硅胶(90g)柱色谱法(CH2Cl2/MeOH，90/10，然后80/20)纯化。获得的标题化合物为白色固体：ES-MS：201.0[M+H]+；tR＝2.00分钟的单峰(系统2)；Rf＝0.20(CH2Cl2/MeOH，90/10)。
[4-(6-氨基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯：
Figure G038122804D01483
将[4-(6-叠氮基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(870mg，2.66mmol)和10％Pd/C(174mg)在MeOH(35ml)中的混悬液于室温、氢气氛下搅拌1.5小时。将反应混合物经硅藻土塞过滤(用足量的MeOH洗涤滤饼)。将滤液真空浓缩，得到标题化合物，为米黄色固体：ES-MS：301.1[M+H]+；tR＝6.25分钟的单峰(系统2)。
[4-(6-叠氮基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯：
Figure G038122804D01491
将[4-(6-氯-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(参见实施例117)(1.1g，3.44mmol)和叠氮化钠(0.31g，4.81mmol，1.4当量)在DMF(13ml)中的混悬液加热至80℃达2.5小时。使反应混合物冷却至室温并真空浓缩。残余物用EtOAc(25ml)和H2O(66ml)稀释。分离各层并将水层用EtOAc(2×40mL和2×50ml)提取。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。残余物用硅胶(80g)柱色谱法(CH2Cl2/Et2O，90/10)纯化。获得的标题化合物为白色固体：ES-MS：327.0[M+H]+；tR＝7.42分钟的单峰(系统2)；Rf＝0.26(CH2Cl2/Et2O，90/10)。
实施例158：1-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-3-对甲苯基-脲
如实施例102所述制备标题化合物，但使用6-(4-氨基苄基)-嘧啶-4-基胺(参见实施例157)并用DMF作为溶剂。将反应混合物搅拌3小时。获得的标题化合物为白色固体：ES-MS：348.0[M+H]+；tR＝6.94分钟的单峰(系统2)。
实施例159：1-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲
如实施例102所述制备标题化合物，但使用6-(4-氨基苄基)-嘧啶-4-基胺(参见实施例157)、异氰酸α，α，α-三氟-间甲苯基酯并用DMF作为溶剂。将反应混合物搅拌4小时。将粗品产物用CH2Cl2/MeOH(99/1)溶液洗涤。获得的标题化合物为白色固体：ES-MS：387.9[M+H]+；tR＝7.12分钟的单峰(系统2)；Rf＝0.23(CH2Cl2/MeOH，90/10)。
实施例160：1-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)- 脲
如实施例102所述制备标题化合物，但使用6-(4-氨基苄基)-嘧啶-4-基胺(参见实施例157)、异氰酸4-氯-3-(三氟甲基)-苯酯并用DMF作为溶剂。将反应混合物搅拌2小时。获得的标题化合物为白色固体：ES-MS：422.8[M+H]+；tR＝7.58分钟的单峰(系统2)。
实施例161：1-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-3-(4-叔丁基-苯基)-脲
Figure G038122804D01502
如实施例102所述制备标题化合物，但使用6-(4-氨基苄基)-嘧啶-4-基胺(参见实施例157)、异氰酸4-叔丁基-苯酯并用DMF作为溶剂。将反应混合物搅拌3小时。获得的标题化合物为白色固体：ES-MS：348.0[M+H]+；tR＝6.94分钟的单峰(系统2)。
实施例162：1-(4-{2-[2-(3-二甲氨基-丙基)-2H-四唑-5-基]-吡啶-4-基氧基}- 苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲
根据类似于实施例125所述的方法制备标题化合物。
实施例163：5-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯 基)-酰胺
Figure G038122804D01512
向5-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚(步骤163.1；14.5mmol)在酸(80ml)中的溶液中，滴加NaBH3CN(90％；5.06g，72.5mmol)。45分钟后，加入冰(20g)并将混合物在旋转蒸发器上部分浓缩。然后将1N NaOH溶液加至残余物中(pH＝11)，然后将其用水和AcOEt稀释。分离出水层并用AcOEt提取两次。将有机相用2份水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩，得到5-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚粗品：MS：[M+1]+＝248。然后将2，3-二氢-1H-吲哚粗品溶于THF(70ml)并加入异氰酸3-三氟甲基酯(93％；3.0g，14.9mmol)。于室温下16小时后，将混合物用AcOEt稀释并用水洗涤两次。水层用AcOEt提取两次，有机相用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱法(SiO2；己烷/AcOEt 3∶1→2∶1→1∶1)得到标题化合物：m.p.：181℃；MS：[M+1]+＝435；1H-NMR(DMSO-d6)：8.85(s，HN)，8.62(s，1H)，8.00(s，1H)，7.88(d，1H)，7.84(d，1H)，7.50(t，1H)，7.33(d，1H)，7.29(s，1H)，7.09(s，1H)，6.98(d，1H)，4.19(t，2H)，3.20(t，2H)。
起始原料如下制备：
步骤163.1：5-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚
向NaOH(720mg，18mmol)和丙酮/水1∶1(72ml)的混合物中加入4，6-二氯嘧啶(2.4g，18mmol)和5-羟基-吲哚(2.68g，18mmol)。于65℃下，搅拌70分钟后，将棕色溶液冷却至室温并用AcOEt和水稀释。分离出水层并用AcOEt提取两次。将有机层用水、饱和Na2CO3溶液、水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩。粗品产物可以不经进一步纯化直接使用：m.p.：137-138℃；MS：[M+1]+＝246。
实施例164a)-c)：以5-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(实施例163)为原料，类似地制备下列衍生物：
-a)：5-(6-叠氮基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；
-b)：5-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；和
-c)：5-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
实施例165：药物代谢动力学数据
通过将其溶解在DMSO/吐温80(90∶10v/v)中配制供试的式I或I＊化合物，以施用于得自BRL，FuellinsdoRf，瑞士的雌性MAG小鼠。将所得溶液用蒸馏水以1∶20稀释并简短超声，得到在5％v/v DMSO/0.5％v/v吐温80中的肉眼观察均匀的混悬液。对于50mg/kg的给药剂量，化合物的终浓度分别为10、3和1mg/ml。在相衬显微镜下检查每一制剂并估计所述的微粒形式和大小。
配制的化合物通过管饲法施用以提供50mg/kg的剂量。在规定的时间点将小鼠(每次4只)用3％在氧中的异氟醚麻醉并取出心脏血液置于肝素化试管(约30IU/ml)中。随后趁动物未从麻醉中苏醒将其杀死。通过离心(10,000g，5分钟)由血液制备血浆并将其立即分析或于-70℃下冷冻贮存。将血浆样本与等体积的乙腈混合并在室温下放置20-30分钟。通过离心(10,000×g)除去蛋白质沉淀并在Merck-Hitachi仪器上用反相HPLC分析上清液样品。将样品(100μl)进样至具有相同材料的保护柱(8×4mm)的
Figure G038122804D01531
100-5C18柱(Macherey & Nagel，Düren，F.R.G.)(125×4mm)上。将该柱例如用含有0.05％三氟乙酸(TFA)的5％v/v乙腈水溶液平衡。将样品例如用5％v/v乙腈至95％v/v乙腈(在水中，含有0.05％v/vTFA)的梯度在10分钟中进行洗脱。然后将柱保持在最终条件的梯度下5分钟、然后返回初始条件并再平衡5分钟，准备下一次进样。用例如在320nm的吸收度检测化合物。与对照相比，可以用保留时间和UV吸收光谱(二极管阵列检测器205-400nm)确定色谱峰。用外标法对化合物进行定量。用在如上述方法处理的血浆中的已知量的化合物绘制校正曲线。
此处本发明的式I或I＊化合物呈现的血浆浓度在例如1至50μM范围内。
实施例166：体外抑制数据
酶(c-Abl，KDR，Flt3)数据如表17所示(10μM下的抑制百分数)。(如以上一般描述中所述进行测定)。
表17：酶数据
  实施例  c-Abl(10μM下的百分数)  KDR反式(10μM下的百分数) Flt3(10μM下的百分数)
  1   62   100   -
  2   84   99   -
  3   58   25   -
  4   59   99   98
  5   46   99   64
  6   75   100   87
  7   47   97   67
  8   48   78   57
  9   100   92   90
  10   98   100   100
  11   95   100   100
  12   33   97   92
  13   36   98   95
  14   26   97   89
  15   71   99   96
  16   66   99   94
  17   18   96   92
  实施例  c-Abl(10μM下的百分数)  KDR反式(10μM下的百分数) Flt3(10μM下的百分数)
  18   61   99   88
  19   92   86   63
  20   84   93   69
  21   70   100   94
  30   100   98   100
  32   98   96   100
实施例167：包含式I或I ＊ 化合物的片剂
根据标准方法用以下组合物制备包含100mg任何一种实施例1-164c)的式I或I＊化合物作为活性成分的片剂：
组合物
活性成分        100mg
晶体乳糖        240mg
Avicel          80mg
PVPPXL          20mg
Aerosil         2mg
硬脂酸镁        5mg
--------------------
                447mg
制备：将活性成分与载体物质混合并用压片机(Korsch EKO，Stempeldurchmesser 10mm)进行压制。
Avicel为微晶纤维素(FMC，Philadelphia，美国)。
PVPPXL为交联聚乙烯聚吡咯烷酮(BASF，德国)。
Aerosil为二氧化硅(Degussa，德国)。
实施例168：胶囊剂
根据标准方法制备包含100mg任何一种实施例1-164c)中给出的式I或I＊化合物作为活性成分的下列组合物的胶囊剂：
组合物
活性成分        100mg
Avicel          200mg
PVPPXL          15mg
Aerosil         2mg
硬脂酸镁        1.5mg
--------------------
                318.5mg
通过将各成分混合并填充入1号硬明胶胶囊中进行制备。

Claims (8)

1.式I的二芳基脲衍生物或其药学上可接受的盐，
其中Z是式Ia基团
R1、R2、R3的每一个彼此独立地为氢、羟基、氨基、硝基、C1-C7烷基、卤代-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、卤代-C1-C7烷氧基、卤代、苯基、苯基氨基、羟基苯基-氨基、氨基-C1-C7烷基-氧基苯基氨基、氨甲酰基苯基-氨基、[N-(羟基-C1-C7烷基)-氨甲酰基]-苯基-氨基、具有1或2个选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和杂环，且
至少R1、R2和R3之一是哌啶基、哌啶基-C1-C7烷基、C1-C7烷基-哌嗪基或C1-C7烷基-哌嗪基-C1-C7烷基；且
R4为氨基或C1-C7烷基氨基。
2.权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R2和R3的每一个彼此独立地为氢、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、氯代、溴代、三氟甲基、2，2，2-三氟乙氧基、4-羟基苯基氨基、[4-(2-氨基乙基)氧基]-苯基-氨基、4-氨磺酰基-苯基氨基、{N-[4-(2-羟基乙基)-氨甲酰基]-苯基}-氨基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或硫吗啉基，且
至少R1、R2和R3之一是哌啶基、哌啶基-C1-C7烷基、C1-C7烷基-哌嗪基或C1-C7烷基-哌嗪基-C1-C7烷基。
3.权利要求2的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3的每一个彼此独立地为氢、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、氯代、溴代、三氟甲基、2，2，2-三氟乙氧基、4-羟基苯基氨基、[4-(2-氨基乙基)氧基]-苯基-氨基、4-氨磺酰基-苯基氨基、{N-[4-(2-羟基乙基)-氨甲酰基]-苯基}-氨基、吗啉代、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或硫代吗啉代，且
至少R1、R2和R3之一是哌啶基、哌啶基-C1-C7烷基、C1-C7烷基-哌嗪基或C1-C7烷基-哌嗪基-C1-C7烷基。
4.权利要求1、2或3的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中至少R1、R2和R3之一是哌啶-1-基、哌啶-1-基甲基、4-甲基-哌嗪-1-基、4-乙基-哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基或4-乙基-哌嗪-1-基甲基。
5.式I化合物，选自
1-[4-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(4-哌啶-1-基-3-三氟甲基-苯基)脲，
1-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(4-哌啶-1-基-3-甲氧基-苯基)脲，
1-[4-(6-乙基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(4-哌啶-1-基-3-甲氧基-苯基)脲，
1-[4-(6-叔丁基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(4-哌啶-1-基-3-甲氧基-苯基)-脲，
1-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲氧基-苯基-脲，
1-[4-(6-乙基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲氧基-苯基-脲，
1-[4-(6-叔丁基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲氧基-苯基-脲，
1-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(4-哌啶-1-基甲基-3-甲氧基-苯基)-脲，
1-[4-(6-乙基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(4-哌啶-1-基甲基-3-甲氧基-苯基)-脲，
N-(4-(4-氨基嘧啶-6-基氧基)-苯基)-N’-(3-三氟甲基-4-(哌啶-1-基甲基)-苯基)-脲，
1-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲氧基-苯基]-3-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲，
1-[4-(哌啶-1-基)-3-甲氧基-苯基]-3-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲，
1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲，
1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲，
1-[4-(哌啶-1-基甲基)-3-甲氧基-苯基]-3-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲，
1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-甲氧基-苯基]-3-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲，
1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-甲氧基-苯基]-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲，
1-[3-(哌啶-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-3-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲，
1-[3-(哌啶-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲，
1-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲，
1-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲，
1-[4-(哌啶-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲，
1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲，
1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯基]-3-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲，
1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲，
1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲，
1-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-脲，
1-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-脲，
或其药学可接受的盐。
6.权利要求1至5任一项的式I化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗白血病的药物中的用途。
7.药物制剂，包含权利要求1至5的任一项的式I化合物或药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体物质。
8.制备权利要求1至5任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于：
为合成式I化合物，其中Z、R1、R2、R3和R4具有权利要求1的式I化合物所定义的含义，使式IV的羟基化合物
其中Z、R1、R2和R3具有权利要求1的式I化合物所定义的含义，与式V的卤代化合物醚化
其中R4具有权利要求1的式I化合物所定义的含义，且Hal为卤代，或者
并且如果需要，反应后将可得到的式I化合物转化为不同的式I化合物，将可得到的式I化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐，或将可得到的游离式I化合物转化为盐；
其中在所有所述反应中，如果需要，起始原料中不参与反应的官能团以被易于除去的保护基保护的形式存在，并且随后将任何保护基除去。
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