JP2022545923A - Ａ２ａ／ａ２ｂ阻害剤としてのトリアゾロピリミジン - Google Patents

Ａ２ａ／ａ２ｂ阻害剤としてのトリアゾロピリミジン Download PDF

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Abstract

本出願は、Ａ２Ａ及びＡ２Ｂ受容体などのアデノシン受容体の活性を調節し、かつ例えば、がん、炎症性疾患、心血管疾患、及び神経変性疾患を含むアデノシン受容体の活性に関連する疾患の処置に有用な式（Ｉ）：TIFF2022545923000117.tif30164（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩または立体異性体に関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年８月２６日出願の米国仮特許出願第６２／８９１，６８５号の利益を主張し、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明は、アデノシン受容体、例えば、サブタイプＡ２Ａ及びＡ２Ｂの活性を調節し、かつ例えば、がん、炎症性疾患、心血管疾患、及び神経変性疾患を含むアデノシン受容体の活性に関連する疾患の治療に有用なトリアゾロピリミジン化合物を提供する。
アデノシンは、多くの種類の免疫細胞を介して免疫応答を調節し得る細胞外シグナル伝達分子である。アデノシンは最初、Ｄｒｕｒｙ及びＳｚｅｎｔ－Ｇｙｏｒｇｙｕによって冠血管緊張の生理的制御因子として認識された（Ｓａｃｈｄｅｖａ，Ｓ．ａｎｄ Ｇｕｐｔａ，Ｍ．Ｓａｕｄｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１３，２１，２４５－２５３）が、Ｓａｔｔｉｎ及びＲａｌｌが、アデノシンが細胞表面上の特定の受容体の占有を介して細胞機能を制御することを示したのは１９７０年になってからであった（Ｓａｔｔｉｎ，Ａ．，ａｎｄ Ｒａｌｌ，Ｔ．Ｗ．，１９７０．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６，１３－２３；Ｈａｓｋｏ’，Ｇ．，ａｔ ａｌ．，２００７，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１１３，２６４－２７５）。
アデノシンは、様々な他の生理的機能において重要な役割を果たしている。それは、３つのリン酸基に連結した場合、核酸の合成に関与する；それは、細胞エネルギーシステムの不可欠な成分であるＡＴＰを形成する。アデノシンは、細胞外ＡＴＰの酵素分解によって生成され得るか、または損傷した細胞膜を通過することによって傷ついたニューロン及びグリア細胞からも放出され得る（Ｔａｕｔｅｎｈａｈｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１２，６２，１７５６－１７６６）。アデノシンは、細胞膜上に局在する特定の受容体への作用を介して、末梢及び中枢神経系の両方で様々な薬理作用をもたらす（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．，２０１２，６５，８１－９０）。細胞外アデノシン生成の代替経路が記載されている。これらの経路は、ＣＤ３８、ＣＤ２０３ａ、及びＣＤ７３の協働作用によるＡＴＰではなく、ニコチンアミドジヌクレオチド（ＮＡＤ）からのアデノシンの産生を含む。アデノシンのＣＤ７３非依存的産生は、アルカリホスファターゼまたは前立腺特異的ホスファターゼなどの他のホスフェートによっても生じ得る。
Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、及びＡ３受容体を含むヒトにおけるアデノシン受容体の４つの既知のサブタイプが存在する。Ａ１及びＡ２Ａは高親和性受容体である一方で、Ａ２Ｂ及びＡ３は低親和性受容体である。アデノシン及びそのアゴニストは、これらの受容体の１つ以上を介して作用し得、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）を増加させるのに寄与する酵素であるアデニル酸シクラーゼの活性を調節し得る。異なる受容体は、この酵素に対して異なる刺激及び抑制作用を有する。ｃＡＭＰの細胞内濃度の増加は、免疫及び炎症細胞の活性を抑制し得る（Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．，２００４，５３，１７１－１７８）。
Ａ２Ａアデノシン受容体は、抗炎症薬として探索されたアゴニスト及び神経変性疾患のために探索されたアンタゴニストにより、末梢及びＣＮＳにおいてシグナル伝達し得る（Ｃａｒｌｓｓｏｎ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１０，５３，３７４８－３７５５）。ほとんどの種類の細胞では、Ａ２Ａサブタイプは、細胞内カルシウムレベルを阻害する一方で、Ａ２Ｂはそれを増大させる。Ａ２Ａ受容体は一般に、免疫細胞からの炎症応答を阻害するようである（Ｂｏｒｒｍａｎｎ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００９，５２（１３），３９９４－４００６）。
Ａ２Ｂ受容体は、消化管、膀胱、肺内に及び肥満細胞上に高度に発現している（Ａｎｔｏｎｉｏｌｉ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１３，１３，８４２－８５７）。Ａ２Ｂ受容体は、構造的にはＡ２Ａ受容体と密接に関連しており、アデニル酸シクラーゼを活性化することができるが、機能的には異なる。このサブタイプは、アデニル酸シクラーゼ以外のシグナル伝達系を利用し得ることが仮定されている（Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．，２００４，５３，１７１－１７８）。全てのアデノシン受容体の中で、Ａ２Ｂアデノシン受容体は、生理的条件下では無作用のままであり、細胞外アデノシンレベルの増加の結果として活性化されると考えられている低親和性受容体である（Ｒｙｚｈｏｖ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２００８，１０，９８７－９９５）。Ａ２Ｂアデノシン受容体の活性化は、アデニル酸シクラーゼ及びホスホリパーゼＣをそれぞれＧｓ及びＧｑタンパク質の活性化を介して刺激し得る。マイトジェン活性化プロテインキナーゼへのカップリングも記載されている（Ｂｏｒｒｍａｎｎ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００９，５２（１３），３９９４－４００６）。
免疫系では、アデノシンシグナル伝達の関与は、過剰な免疫反応に対して組織を保護する重要な制御機構であり得る。アデノシンは、Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、樹状細胞、肥満細胞、及び骨髄由来サプレッサー細胞を含む多くの種類の免疫細胞を介して免疫応答を抑制的に調節し得る（Ａｌｌａｒｄ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１６，２９，７－１６）。
腫瘍では、この経路は、腫瘍微小環境によって乗っ取られ、免疫系の抗腫瘍能力を妨害し、がんの進行を促進する。腫瘍微小環境では、アデノシンは主に、ＣＤ３９及びＣＤ７３によって細胞外ＡＴＰから生成された。複数の細胞型が、ＣＤ３９及びＣＤ７３を発現することによってアデノシンを生成し得る。これは、腫瘍細胞、エフェクターＴ細胞、制御性Ｔ細胞、腫瘍関連マクロファージ、骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）、内皮細胞、がん関連線維芽細胞（ＣＡＦ）、及び間葉系間質／幹細胞（ＭＳＣ）の場合である。腫瘍微小環境における低酸素状態、炎症、及び他の免疫抑制性シグナル伝達は、ＣＤ３９、ＣＤ７３の発現、及びその後のアデノシン産生を誘導し得る。結果として、固形腫瘍におけるアデノシンレベルは、正常な生理的状態と比較して異常に高い。
Ａ２Ａは主に、エフェクターＴ細胞、制御性Ｔ細胞、及びナチュラルキラー細胞を含むリンパ由来細胞に発現している。Ａ２Ａ受容体の遮断は、Ｔ細胞を一時的に不活性化する下流の免疫抑制シグナルを阻害し得る。Ａ２Ｂ受容体は主に、樹状細胞、腫瘍関連マクロファージ、骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）、及び間葉系間質／幹細胞（ＭＳＣ）を含む単球由来細胞に発現している。前臨床モデルでのＡ２Ｂ受容体の遮断は、腫瘍成長を抑制し、転移を阻止し、腫瘍抗原の提示を増加させ得る。
ＡＤＯＲＡ２Ａ／ＡＤＯＲＡ２Ｂ（Ａ２Ａ／Ａ２Ｂ）遮断の安全性プロファイルに関して、Ａ２Ａ及びＡ２Ｂ受容体ノックアウトマウスはすべて成長異常を示さずに生存可能であり、繁殖可能である（Ａｌｌａｒｄ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１６，２９，７－１６）。Ａ２Ａノックアウトマウスは、ＬＰＳでの負荷時にのみ、炎症誘発性サイトカインのレベルの増加を示し、ベースラインでは炎症の根拠を示さなかった（Ａｎｔｏｎｉｏｌｉ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１３，１３，８４２－８５７）。Ａ２Ｂノックアウトマウスは、正常な血小板、赤血球、及び白血球数を示したが、ナイーブＡ２Ｂノックアウトマウスではベースライン（ＴＮＦ－アルファ、ＩＬ－６）時で増加した炎症を示した（Ａｎｔｏｎｉｏｌｉ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１３，１３，８４２－８５７）。ＴＮＦ－アルファ及びＩＬ－６の過度の産生は、ＬＰＳ処理後に検出された。Ａ２Ｂノックアウトマウスはまた、炎症及び白血球の接着／ローリングを媒介する血管接着分子の増加；肥満細胞活性化の増強；ＩｇＥ媒介アナフィラキシーに対する感受性の増加ならびに低酸素下での血管漏出及び好中球流入の増加を示した（Ａｎｔｏｎｉｏｌｉ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１３，１３，８４２－８５７）。
要約すると、がん、炎症性疾患、心血管疾患、及び神経変性疾患などの疾患の治療のために、例えば、サブタイプＡ２Ａ及びＡ２Ｂに対する新規のアデノシン受容体選択的リガンドを開発する必要性が存在する。本出願は、この必要性などに関する。
本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：
Figure 2022545923000002
 の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、構成要素は、本明細書で定義されている）に関する。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を提供する。
本発明は、アデノシン受容体の活性を阻害する方法であって、受容体を式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法をさらに提供する。
本発明は、アデノシン受容体の異常発現に関連する疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含む、方法をさらに提供する。
本発明は、本明細書に記載の方法のいずれかでの使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
本発明は、本明細書に記載される方法のうちのいずれかでの使用のための医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用をさらに提供する。
化合物
本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：
Figure 2022545923000003
 の化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ２は、Ｌ－Ｗ及びＬ－Ｗ’－Ｚから選択され；
Ｌは、Ｃ１－３アルキル、－Ｃ１－３アルキル－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル－、－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル－、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル－ＮＨ－、及び－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）－から選択され；
Ｗは、シアノ、ハロゲン、及びＣ１－３アルキルからそれぞれ独立して選択される１、２または３個の基で任意に置換された５～６員ヘテロアリールであり；
Ｗ’は、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールであり、Ｗ’の各フェニルまたは５～６員ヘテロアリールは、シアノ、ハロゲン、及びＣ１－３アルキルからそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の基で任意に置換されており；
Ｚは、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールであり、Ｚの各フェニルまたは５～６員ヘテロアリールは、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、アミン、及びＣ１－３アルコキシからそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の基で任意に置換されており；
Ｃｙ１は、シアノフェニル及びシアノフルオロフェニルから選択され；
Ｃｙ２は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－３アルキル）及びＮ（Ｃ１－３アルキル）２からそれぞれ独立して選択される１、２または３個の基で任意に置換された５～６員ヘテロアリールであり、Ｃｙ２の環形成炭素原子は、オキソによって任意に置換されている）に関する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｌ－Ｗである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｌ－Ｗ’－Ｚである。
いくつかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ２－、－ＮＨ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－ＣＨ２－Ｏ－、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ３）－、及び－ＮＨ－Ｃ（ＣＨ３）２－から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｗは、メチル、フルオロ、及びシアノからそれぞれ独立して選択される１または２個の基によって任意に置換されたピリジニルである。
いくつかの実施形態では、Ｗ’は、テトラゾリル及びフェニルから選択され、フェニルは、フルオロで任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｚは、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、及びピラジニルから選択され、その各々は、シアノ、ハロゲン、メチル、アミノ、及びメトキシから独立して選択される１または２個の基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｃｙ１は、フルオロで任意に置換された３－シアノフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｃｙ２は、ピリミジニル、１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジニル、１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジニル、ピリジニル、ジメチルアミノピリジニル、アミノピリジニル、１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジニル、メチルピリジニル、ジメチルピリジニル、及びメトキシメチルピリジニルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
３－（５－アミノ－２－（（５－（３－アミノフェニル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（５－（６－メトキシピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（５－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（２－（（５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（５－（チアゾール－４－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（５－（ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（５－（ピラジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－２－（（５－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（５－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－８－（ピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－４－イル）－２－（（５－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（２－アミノピリジン－４－イル）－２－（（５－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（２－フルオロ－６－（ピリジン－４－イル）ベンジル）－８－（ピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（２－アミノピリジン－４－イル）－２－（２－（２－アミノピリジン－４－イル）－６－フルオロベンジル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－２－（（３－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（３－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（３－メチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－２－（（３－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－４－イル）－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－２－（ピリジン－２－イルメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（３－メチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－２－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（ピリジン－２－イルアミノ）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（３－メチルピリジン－４－イル）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－４－イル）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（６－メチルピリジン－２－イル）アミノ）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
２－（（５－アミノ－７－（３－シアノフェニル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）メトキシ）ニコチノニトリル；
２－（（５－アミノ－７－（３－シアノフェニル）－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）メトキシ）ニコチノニトリル；
２－（（５－アミノ－７－（３－シアノフェニル）－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）メトキシ）ニコチノニトリル；
２－（（５－アミノ－７－（３－シアノフェニル）－８－（３－メチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）メトキシ）ニコチノニトリル；
２－（（５－アミノ－７－（３－シアノフェニル）－８－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）メトキシ）ニコチノニトリル；
２－（（５－アミノ－７－（３－シアノフェニル）－８－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）メトキシ）ニコチノニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（１－（ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（２－（ピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（５－（ピリジン－２－イル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）メチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（５－（ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（ピリミジン－４－イル）－２－（（５－（ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（５－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（６－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－２－（（６－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（６－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（３－メチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－２－（（６－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－４－イル）－２－（（６－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（３，６－ジメチルピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（３，６－ジメチルピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（３，６－ジメチルピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（３－メチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（３，６－ジメチルピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（３，６－ジメチルピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（（６－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（（６－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－２－（（（６－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（（６－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－８－（３－メチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－２－（（（６－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；及び
３－（５－アミノ－８－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－４－イル）－２－（（（６－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
化合物またはその薬学的に許容可能な塩から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
３－（５－アミノ－２－（（５－（３－アミノフェニル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（５－（６－メトキシピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（５－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（２－（（５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（５－（チアゾール－４－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（５－（ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（５－（ピラジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－２－（（５－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（５－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－８－（ピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－４－イル）－２－（（５－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（２－アミノピリジン－４－イル）－２－（（５－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（２－フルオロ－６－（ピリジン－４－イル）ベンジル）－８－（ピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（２－アミノピリジン－４－イル）－２－（２－（２－アミノピリジン－４－イル）－６－フルオロベンジル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－２－（（３－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（３－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（３－メチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－２－（（３－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－４－イル）－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－２－（ピリジン－２－イルメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－２－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（ピリジン－２－イルアミノ）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－４－イル）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（６－メチルピリジン－２－イル）アミノ）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
２－（（５－アミノ－７－（３－シアノフェニル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）メトキシ）ニコチノニトリル；
２－（（５－アミノ－７－（３－シアノフェニル）－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）メトキシ）ニコチノニトリル；
２－（（５－アミノ－７－（３－シアノフェニル）－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）メトキシ）ニコチノニトリル；
２－（（５－アミノ－７－（３－シアノフェニル）－８－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）メトキシ）ニコチノニトリル；
２－（（５－アミノ－７－（３－シアノフェニル）－８－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）メトキシ）ニコチノニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（５－（ピリジン－２－イル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）メチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（５－（ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（ピリミジン－４－イル）－２－（（５－（ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（５－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（６－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（６－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（３－メチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－２－（（６－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－４－イル）－２－（（６－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（（６－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－２－（（（６－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－２－（（（６－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－８－（３－メチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
３－（５－アミノ－８－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－２－（（（６－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；及び
３－（５－アミノ－８－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－４－イル）－２－（（（６－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
化合物またはその薬学的に許容可能な塩から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、前述の化合物のうちの１つの（Ｓ）－エナンチオマー、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、前述の化合物のうちの１つの（Ｒ）－エナンチオマー、またはその薬学的に許容される塩である。
明確性のため、別々の実施形態の文脈で記載されている本発明の所定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせて提供され得ることもさらに理解される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態と関連して記載される、本発明の様々な特徴はまた、別個に、または任意の好適な部分的組合せで提供され得る。
本明細書の様々な箇所に、二価連結置換基が記載されている。各二価連結置換基が、連結置換基の前方形式及び後方形式の両方を含むことを具体的に意図する。例えば、－ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ－は、－ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ－と－（ＣＲ’Ｒ’’）ｎＮＲ－の両方を含む。構造が明らかに連結基を必要とする場合、その基について列挙されたマーカッシュ可変要素は、連結基であると理解される。
用語「ｎ員」（ｎは整数である）は典型的には、環形成原子の数がｎである部分における環形成原子の数を表す。例えば、ピペリジニルは、６員ヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは、５員ヘテロアリール環の例であり、ピリジルは、６員ヘテロアリール環の例であり、１，２，３，４－テトラヒドロ－ナフタレンは、１０員シクロアルキル基の例である。
本明細書で使用される場合、「任意選択で置換されている」という語句は、非置換または置換されていることを意味する。置換基は独立して選択され、置換は任意の化学的に利用可能な位置におけるものであってよい。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、水素原子が除去され、置換基によって置き換えられていることを意味する。単一の二価置換基、例えば、オキソは、２つの水素原子を置き換え得る。所与の原子における置換は、原子価によって制限されることを理解されたい。
本明細書で使用される場合、「それぞれの「可変要素」が～から独立して選択される」とうい語句は、「それぞれの存在において「可変要素」が～から選択される」ことと実質的に同じ意味を有する。
定義を通じて、「Ｃｎ－ｍ」という用語は、端点を含む範囲であって、ｎ及びｍが整数であり、炭素の数を示すものを示す。例としては、Ｃ１～３、Ｃ１～４、Ｃ１～６などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃｎ～ｍアルキル」という用語は、ｎ～ｍ個の炭素を有する、直鎖または分岐状であってよい飽和炭化水素基を指す。アルキル部分の例としては、化学基、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル（ｎ－Ｐｒ）、イソプロピル（ｉＰｒ）、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルなど、高級同族体、例えば、２－メチル－１－ブチル、ｎ－ペンチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、１，２，２－トリメチルプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子、１～４個の炭素原子、１～３個の炭素原子、または１～２個の炭素原子を含有する。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃｎ～ｍアルコキシ」という用語は、式－Ｏ－アルキルの基を指し、アルキル基がｎ～ｍ個の炭素を有する。例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシ）、ブトキシ（例えば、ｎ－ブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシ）などが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、式－ＮＨ２の基を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。いくつかの実施形態では、ハロは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。いくつかの実施形態では、ハロは、ＦまたはＣｌである。いくつかの実施形態では、ハロは、Ｆである。いくつかの実施形態では、ハロは、Ｃｌである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＢから選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する、単環式芳香族複素環を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＢから独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール部分における任意の環形成Ｎは、Ｎ－オキシドであり得る。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、１～４個の環形成ヘテロ原子、１～３個の環形成ヘテロ原子、１～２個の環形成ヘテロ原子または１個の環形成ヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基が１個を超えるヘテロ原子環員を含む場合、ヘテロ原子は同じでも異なっていてもよい。例示的なヘテロアリール基には、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ピロール、ピラゾール、アゾリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、トリアジンが含まれるがこれらに限定されない。
ある特定の箇所では、定義または実施形態は、特定の環（例えば、アゼチジン環、ピリジン環など）を指す。別段の指示がない限り、これらの環は、原子の原子価が超過しないことを条件として任意の環員に結合され得る。例えば、アゼチジン環は、環の任意の位置で結合され得る一方で、ピリジン－３－イル環は、３位で結合される。
本明細書で使用される場合、用語「オキソ」は、炭素に結合した場合にカルボニル基（例えば、Ｃ＝ＯまたはＣ（Ｏ））を形成し、または窒素もしくは硫黄ヘテロ原子に結合した場合にニトロソ、スルフィニルまたはスルホニル基を形成する二価置換基としての酸素原子（すなわち、＝Ｏ）を指す。
本明細書で使用される場合、用語「から独立して選択される」は、可変要素または置換基のそれぞれの存在が、適用可能なリストからそれぞれの存在について独立して選択されることを意味する。
本明細書に記載の化合物は、非対称であり得る（例えば、１つ以上の立体中心を有する）。別段の指示がない限り、全ての立体異性体、例えば、エナンチオマー及びジアステレオマーなどが意図されている。非対称的に置換された炭素原子を含有する本開示の化合物は、光学活性またはラセミ形態で単離され得る。光学的に不活性な出発物質から光学的に活性な形態を調製する手法に関する方法は、当該技術分野において既知であり、ラセミ混合物の分割によるもの、または立体選択的合成などによるものである。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本明細書に記載される化合物中に存在し得、全てのそのような安定した異性体が本発明において企図される。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載されていて、これらは異性体の混合物として、または別個の異性体型として単離されてよい。いくつかの実施形態では、化合物は（Ｒ）－配置を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、（Ｓ）－配置を有する。本明細書で提供される式（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）など）には、化合物の立体異性体が含まれる。
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野で既知である多数の方法のいずれかによって実施され得る。例示的な方法としては、光学活性の塩形成有機酸であるキラル分割酸を用いた分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法に適した分割剤は、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、またはβ－カンファースルホン酸などの様々な光学活性カンファースルホン酸のＤ形態及びＬ形態などの光学活性酸である。分別結晶法に好適な他の分割剤としては、α－メチルベンジルアミンの立体異性的に純粋な形態（例えば、Ｓ及びＲ体、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２－フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ－メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２－ジアミノシクロヘキサンなどの立体異性的に純粋な形態が挙げられる。
ラセミ混合物の分割はまた、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラム上での溶出によっても実施され得る。好適な溶出溶媒組成は、当業者によって決定され得る。
本明細書で提供される化合物はまた、互変異性型を含む。互変異性型は、単結合と隣接する二重結合との交換と共に、それに付随するプロトンの移動に起因する。互変異性型としては、同じ実験式及び全電荷を有する異性体プロトン化状態であるプロトトロピー互変異性体が挙げられる。例示的なプロトトロピー互変異性体の例としては、ケトン－エノール対、アミド－イミド酸対、ラクタム－ラクチム対、エナミン－イミン対、ならびにプロトンが複素環系の２つ以上の位置を占有し得る環状形態、例えば、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、２－ヒドロキシピリジン及び２－ピリドン、ならびに１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールが挙げられる。互変異性型は、平衡であり得るか、または適切な置換によって１つの形態に立体的に固定され得る。
全ての化合物及びその薬学的に許容される塩は、水及び溶媒などの他の物質と一緒に見出され得る（例えば、水和物及び溶媒和物）か、または、単離され得る。
いくつかの実施形態では、化合物の調製は、例えば、所望の反応の触媒作用または酸付加塩などの塩形態の形成に影響を及ぼすために、酸または塩基の添加を含み得る。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離されている」とは、化合物が形成または検出された環境から少なくとも部分的に、または実質的に分離されていることを意味する。部分的な分離は、例えば、本明細書で提供される化合物を濃縮した組成物を含み得る。実質的な分離は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の本明細書で提供される化合物、またはその塩を含有する組成物を含み得る。化合物及びその塩を単離する方法は、当該技術分野において日常的である。
「化合物」という用語は、本明細書で使用される場合、示された構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体を含むことを意味する。１つの特定の互変異性型として名称または構造によって特定される本明細書の化合物は、別段の指定がない限り、他の互変異性型を含むことを意図する。
「薬学的に許容される」という語句は、妥当な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症もなくヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した化合物、物質、組成物、及び／または剤形を指すために本明細書で使用される。
本発明には、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩も含まれる。本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、存在する酸部分または塩基部分をその塩形態に変換することにより修飾されている、開示されている化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。本開示の薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機または有機酸から形成された親化合物の従来の非毒性塩を含む。本開示の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基または酸部分を含有する親化合物から合成され得る。一般に、そのような塩は、水中もしくは有機溶媒中において、またはそれら２つの混合物中においてそれらの化合物の遊離酸または塩基形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製され得、その溶媒は一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソ－プロパノール、もしくはブタノール）またはアセトニトリル（ＡＣＮ）のような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８ ａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見出され、その各々は参照により本明細書に組み込まれる。
合成
当業者によって理解されるように、本明細書で提供される化合物（その塩及び立体異性体を含む）は、既知の有機合成技術を使用して調製され得、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成され得る。
スキーム１
Figure 2022545923000004
 式１－９の化合物は、スキーム１に概説されている合成経路を介して合成され得る。出発物質１－１はまず、標準的な鈴木クロスカップリング条件下（例えば、パラジウム触媒及び好適な塩基の存在下）で、または標準的なスティルクロスカップリング条件下（例えば、パラジウム触媒の存在下）で、または標準的な根岸クロスカップリング条件下（例えば、パラジウム触媒の存在下）で、試薬１－２（式中、Ｍは、ボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属である［例えば、Ｍは、Ｂ（ＯＲ）２、Ｓｎ（アルキル）３、またはＺｎ－Ｈａｌである］）とのクロスカップリング反応を受けて化合物１－３を生成する。次いでヒドラジド１－４との化合物１－３の求核芳香族置換（ＳＮＡｒ）反応が化合物１－５を提供し、これは、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミドなどの好適な試薬の存在下で高温で環化反応を受けて二環式化合物１－６を生成する。Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などの適切な試薬での１－６のハロゲン化は、化合物１－７を提供する。最終生成物１－９は、出発物質１－１からの化合物１－３の調製について記載されているものと同様の手順を使用して、化合物１－７と式１－８の誘導体との間のクロスカップリング反応によって調製され得る。この合成過程の間の様々な段階で、Ｒ２基はさらに官能化され得る。
スキーム２
Figure 2022545923000005
 式２－４の化合物は、スキーム２に概説されている合成経路を介して合成され得る。進展した中間体２－１（スキーム１に概説されているような合成手順を使用して調製され得る）はまず、ハロゲン化反応（塩化チオニルなどの好適な試薬を使用する）を受けて化合物２－２（Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩなどのハライドである）を生成する。次いで化合物２－２は、式２－３の試薬で求核置換反応（ＳＮ２）を受けて化合物２－４が得られ得る。
スキーム３
Figure 2022545923000006
 式３－６の化合物は、スキーム３に概説されている合成経路を介して合成され得る。進展した中間体３－１（スキーム１に概説されているような合成手順を使用して調製され得る）はまず、標準的な鈴木クロスカップリング条件下（例えば、パラジウム触媒及び好適な塩基の存在下）で、または標準的なスティルクロスカップリング条件下（例えば、パラジウム触媒の存在下）で、または標準的な根岸クロスカップリング条件下（例えば、パラジウム触媒の存在下）で、試薬３－２（式中、Ｍは、ボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属である［例えば、Ｍは、Ｂ（ＯＲ）２、Ｓｎ（アルキル）３、またはＺｎ－Ｈａｌである］）とのクロスカップリング反応を受けて化合物３－３を生成する。３－３のブロモ化反応（ＮＢＳ）により化合物３－４が生成される。次いで化合物３－４は、３－１からの化合物３－３の調製について記載されているものと同様の手順を使用して、試薬３－５とのクロスカップリング反応に供されて化合物３－６が提供され得る。
スキーム４
Figure 2022545923000007
 式４－１０の化合物は、スキーム４に概説されている合成経路を介して合成され得る。出発物質４－１とアミン４－２（ＰＧは、４－メトキシベンジルなどの好適な保護基を表す）との選択的求核芳香族置換（ＳＮＡｒ）反応は、化合物４－３を提供する。次いで化合物４－３は、Ｏ－エチルカルボンイソチオシアナチデート及びヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して２段階過程などの適切な化学変換を介して中間体４－４に環化され得る。標準的な鈴木クロスカップリング条件下（例えば、パラジウム触媒及び好適な塩基の存在下）で、または標準的なスティルクロスカップリング条件下（例えば、パラジウム触媒の存在下）で、または標準的な根岸クロスカップリング条件下（例えば、パラジウム触媒の存在下）で、４－４と式４－５の試薬（式中、Ｍは、ボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属である［例えば、Ｍは、Ｂ（ＯＲ）２、Ｓｎ（アルキル）３、またはＺｎ－Ｈａｌである］）とのクロスカップリング反応により中間体４－６が生成される。次いで４－６のアミノ基は、パラジウム触媒（例えば、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）及び塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド）の存在下のバックワルド・ハートウィッグカップリング条件、または還元的アミノ化条件（例えば、好適なヒドリド源の存在下）などの好適な化学変換を使用して官能化されて４－７を提供し得る。Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などの好適な試薬を使用する４－７のハロゲン化により化合物４－８が得られる。化合物４－４からの化合物４－６の調製について記載されているものと同様の手順を使用した、４－８と式４－９の誘導体とのクロスカップリング反応と、それに続く保護基除去により生成物４－１０が提供される。
スキーム５
Figure 2022545923000008
 式５－７の化合物は、スキーム５に概説されている合成経路を介して合成され得る。５－１（スキーム４に概説されている合成経路を介して調製され得る）のアミノ基はまず、ザンドマイヤー反応（例えば、イソブチルニトリル及び好適なハロゲン源などの好適な酸化剤の存在下）などの好適な化学変換を使用してハロゲンに変換されて５－２が提供され得る。次いで好適な塩基の存在下でのアルコール５－３を用いた化合物５－２の求核芳香族置換（ＳＮＡｒ）反応により化合物５－４が提供される。Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などの好適な試薬を使用する５－４のハロゲン化により化合物５－５が得られる。５－５と式５－６の誘導体とのクロスカップリング反応と、それに続く保護基除去により生成物５－７が提供される。
使用方法
本開示の化合物は、アデノシン受容体、例えば、サブタイプＡ２Ａ及びＡ２Ｂ受容体の活性を調節し得る。したがって、本明細書に記載の化合物、塩または立体異性体は、本明細書に記載の化合物、塩、または組成物のいずれか１つ以上と受容体を接触させることによってアデノシン受容体（例えば、Ａ２Ａ及び／またはＡ２Ｂ受容体）を阻害する方法において使用され得る。いくつかの実施形態では、その化合物または塩は、有効量の本明細書に記載の化合物または塩を投与することによって、それを必要とする個体／患者においてアデノシン受容体の活性を阻害する方法において使用され得る。いくつかの実施形態では、調節することは、阻害することである。いくつかの実施形態では、接触させることは、インビボである。いくつかの実施形態では、接触さえることは、エクスビボまたはインビトロである。
本明細書に記載の化合物または塩は、選択的であり得る。「選択的」とは、化合物が、少なくとも１つの他の受容体、キナーゼなどと比較して、それぞれより高い親和性または効力でアデノシン受容体に結合するか、またはそれを阻害することを意味する。本開示の化合物は、アデノシン受容体、例えば、Ａ２Ａ及びＡ２Ｂアデノシン受容体の二重アンタゴニスト（すなわち、阻害剤）ともなり得る。
本開示の別の態様は、個体（例えば、患者）におけるアデノシン受容体関連疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量または治療有効用量の本開示の１つ以上の化合物またはその医薬組成物をそのような治療を必要とする個体に投与することによる、方法に関する。アデノシン受容体関連疾患または障害としては、過剰発現及び／または異常な活性レベルを含む、アデノシン受容体の発現または活性に直接または間接的に関連する任意の疾患、障害、または状態が挙げられ得る。
本開示の化合物は、例えば、がん、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、免疫調節障害、中枢神経系疾患、及び糖尿病を含む、アデノシン受容体の活性に関連する疾患の治療に有用である。
複数の免疫抑制機構におけるアデノシン、例えば、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ受容体の有力な役割に基づいて、阻害剤を開発することは、腫瘍の進行を抑制するための免疫系を増進し得る。アデノシン受容体阻害剤は、単独でまたは他の療法と組み合わせて、膀胱癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺転移）、黒色腫（例えば、転移性黒色腫）、乳癌、子宮頸癌、卵巣癌、大腸癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、腎臓癌、皮膚癌、甲状腺癌、肝臓癌、子宮癌、頭頸部癌、及び腎細胞癌を治療するために使用され得る（Ａｎｔｏｎｉｏｌｉ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１３，１３，８４２－８５７）。zｈｔｔｐｓ：／／ｇｌｏｂｅｎｅｗｓｗｉｒｅ．ｃｏｍ／ｎｅｗｓ－ｒｅｌｅａｓｅ／２０１７／０４／０４／９５４１９２／０／ｅｎ／Ｃｏｒｖｕｓ－Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ－Ａｎｎｏｕｎｃｅｓ－Ｉｎｔｅｒｉｍ－Ｒｅｓｕｌｔｓ－ｆｒｏｍ－Ｏｎｇｏｉｎｇ－Ｐｈａｓｅ－１－１ｂ－Ｓｔｕｄｙ－Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｎｇ－Ｓａｆｅｔｙ－ａｎｄ－Ｃｌｉｎｉｃａｌ－Ａｃｔｉｖｉｔｙ－ｏｆ－Ｌｅａｄ－Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ－Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ－ＣＰＩ－４４４－ｉｎ－Ｐａｔｉｅｎｔｓ－ｗｉｔｈ－Ａｄｖａ．ｈｔｍｌ；Ｃｅｋｉｃ Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１２，１８８：１９８－２０５；Ｉａｎｎｏｎｅ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１４，４：１７２－１８１（研究は、Ａ２ＡとＣＤ７３の両方の遮断が、Ｂ１６Ｆ１０マウス黒色腫モデルにおける抗ＣＴＬＡ－４ｍＡｂ療法の抗腫瘍活性を増強することを示している）；Ｉａｎｎｏｎｅ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２０１３，１５：１４００－１４１０ ａｎｄ Ｂｅａｖｉｓ ＰＡ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２０１３，１１０：１４７１１－１４７１６（研究は、Ａ２Ａ及びＣＤ７３の遮断が、高いＣＤ７３発現を有する４Ｔ１乳房腫瘍モデルにおいて転移を減少させたことを示している）も参照されたい。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）である。いくつかの実施形態では、大腸癌は、結腸直腸癌（ＣＲＣ）である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、黒色腫、膵臓癌、乳癌、頭頸部扁平上皮癌、前立腺癌、肝臓癌、結腸癌、子宮内膜癌、膀胱癌、皮膚癌、子宮癌、腎臓癌、胃癌、または肉腫である。いくつかの実施形態では、肉腫は、アスキン腫瘍、ブドウ状肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性血管内皮腫、悪性神経鞘腫、骨肉腫、胞巣状軟部肉腫、血管肉腫、葉状嚢肉腫、隆起性皮膚線維肉腫、デスモイド腫瘍、線維形成性小円形細胞腫瘍、類上皮肉腫、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、線維肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、血管周囲細胞腫、血管肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、リンパ肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、神経線維肉腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、または未分化多形肉腫である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、中皮腫または腺癌である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、中皮腫である。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、腺癌である。
ＭＤＳＣ（骨髄由来サプレッサー細胞）は、骨髄細胞系列（骨髄幹細胞に由来する細胞のファミリー）からの免疫細胞の異種群である。ＭＤＳＣは、慢性感染症及びがん等の病的状況では、造血の変化の結果として強く増殖する。ＭＤＳＣは、それらが免疫刺激特性ではなく強力な免疫抑制活性を有する点で、他の骨髄系細胞型とは区別される。他の骨髄系細胞と同様に、ＭＤＳＣは、Ｔ細胞、樹状細胞、マクロファージ、及びナチュラルキラー細胞を含む他の免疫細胞型と相互作用して、それらの機能を調節する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物等は、マクロファージ及び／またはＭＤＳＣ浸潤の基底レベルが高い固形腫瘍を含む、ＭＤＳＣの浸潤が高いがん組織（例えば、腫瘍）に関連する方法において、使用することができる。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、大腸癌、黒色腫、卵巣癌、膀胱癌、腎細胞癌、肝臓癌、または肝細胞癌である。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ブレオマイシン誘発性肺線維症及びアデノシンデアミナーゼ欠乏症に関連する傷害を含む肺炎の治療に使用され得る（Ｂａｒａｌｄｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００８，１０８，２３８－２６３）。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、アレルギー反応（例えば、Ａ２Ｂアデノシン受容体依存性アレルギー反応）及び他のアデノシン受容体依存性免疫反応などの炎症性疾患のための治療剤として使用され得る。本開示の化合物によって治療され得るさらなる炎症性疾患には、呼吸器障害、敗血症、再灌流傷害、及び血栓症が含まれる。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、冠動脈疾患（心筋梗塞、狭心症、心不全）などの心血管疾患、脳血管疾患（脳卒中、一過性脳虚血発作）、末梢動脈疾患、ならびにアテローム性大動脈硬化症及び動脈瘤のための治療剤として使用され得る。アテローム性動脈硬化症は、多くの種類の心血管疾患における基礎となる病因的因子である。アテローム性動脈硬化症は、思春期に脂肪線条から始まり、これは成人期にプラークに進行し、最終的には臨床的に有意な罹患率及び死亡率をもたらす血管の閉塞を引き起こす血栓性事象をもたらす。Ａ２Ｂアデノシン受容体及びＡ２Ａアデノシン受容体に対するアンタゴニストは、アテローム性動脈硬化性プラークの形成の防止に有益であり得る（Ｅｉｓｅｎｓｔｅｉｎ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２０１５，２３０（１２），２８９１－２８９７）。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、運動活動の障害；線条体黒質ドーパミン系の変性によって引き起こされる欠乏；及びパーキンソン病；うつ病の動機的症状の一部のための治療剤として使用され得る（Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｌ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，２０１２，１００，４９８－５０５．）。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、インスリン抵抗性などの糖尿病及び関連障害のための治療剤として使用され得る。糖尿病は、アデノシンの産生、ならびにＩＬ－６及びＣＲＰ産生を刺激するＡ２Ｂアデノシン受容体（Ａ２ＢＲ）の発現、インスリン抵抗性、ならびにＡ２ＢＲ遺伝子の単一ヌクレオチド多型（ＡＤＯＲＡ２Ｂ ＳＮＰ）と炎症性マーカーとの間の関係性に影響を及ぼす。糖尿病におけるＡ２ＢＲシグナル伝達の増加は、炎症誘発性メディエーターを漸増することによって部分的にインスリン抵抗性を増加させ得る。選択的Ａ２ＢＲ遮断薬は、インスリン抵抗性を治療するのに有用であり得る（Ｆｉｇｌｅｒ，Ｒ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１１，６０（２），６６９－６７９）。
本明細書で提供される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその実施形態のいずれかは、十分な薬理学的プロファイル及び有望な生物薬学的特性、例えば、毒性学的プロファイル、代謝及び薬物動態学的特性、溶解性、ならびに透過性を有し得ると考えられる。適切な生物薬学的特性の決定、例えば、細胞における細胞毒性または潜在的な毒性を決定するためのある特定の標的もしくはチャネルの阻害の決定は、当業者の知識の範囲内であることが理解されるであろう。
互換的に使用される「個体」または「患者」という用語は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくはヒトを含む任意の動物を指す。
「治療有効量」という語句は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって求められる組織、システム、動物、個体、またはヒトにおける生物学的応答または薬物応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を指す。
本明細書で使用される場合、用語「治療すること」または「治療」は、（１）疾患を阻害すること；例えば、疾患、病態または障害の病状または症候を経験しているかまたは示している個体における疾患、病態または障害を阻害すること（すなわち、病状及び／または症候のさらなる進展を停止させること）；及び（２）疾患を改善すること；例えば、疾患、病態または障害の病状または症候を経験しているかまたは示している個体における疾患、病態または障害を改善すること（すなわち、病状及び／または症候を逆転させること）、例えば、疾患の重症度を減少させることを指す。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、本明細書で言及される疾患のいずれかの予防またはそれを発症するリスクの低減；例えば、疾患、状態、または障害にかかりやすい素因を有し得るが、疾患の病状または症候をまだ経験しておらず、示してもいない個体における疾患、状態、または障害を発症するリスクの予防または低減に有用である。
併用療法
Ｉ．免疫チェックポイント療法
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡ２ＡとＡ２Ｂの二重阻害剤は、本明細書に記載されるようながんの治療のための１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用され得る。一実施形態では、本明細書に記載されるような１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤との組み合わせは、黒色腫の治療のために使用され得る。本開示の化合物は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用され得る。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、ＣＤ２０、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＧＩＴＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＨＰＫ１、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとしても知られている）、ＩＣＯＳ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２などの免疫チェックポイント分子に対する阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及びＣＤ１３７から選択される刺激性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ－１、ＴＩＭ３、ＴＩＧＩＴ、及びＶＩＳＴＡから選択される阻害性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される本開示の化合物は、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤、及びＴＧＦＲベータ阻害剤から選択される１つ以上の薬剤と組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＡ２ＡとＡ２Ｂの二重阻害剤は、免疫チェックポイント分子、例えば、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及びＣＤ１３７（４－１ＢＢとしても知られている）の１つ以上のアゴニストと組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ－４抗体である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ（ＭＫ－３４７５としても知られる）、デュルバルマブ（イミフィンジ（登録商標））、ピジリズマブ、ＳＨＲ－１２１０、ＰＤＲ００１、ＭＧＡ０１２、ＰＤＲ００１、ＡＢ１２２、またはＡＭＰ－２２４である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペンブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ペンブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＭＧＡ０１２である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体はＳＨＲ－１２１０である。他の抗がん剤（複数可）としては、抗体治療薬、例えば、４－１ＢＢ（例えば、ウレルマブまたはウトミルマブ）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＢＭＳ－９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６としても知られる）、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＭＰＤＬ３２８０ＡまたはＭＥＤＩ４７３６である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１は、ＭＣＬＡ－１３６である。
いくつかの実施形態では、阻害剤は、ＩＮＣＢ０８６５５０である。
いくつかの実施形態では、阻害剤は、ＭＣＬＡ－１４５である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＴＬＡ－４の阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、またはＣＰ－６７５，２０６である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ３抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６、ＬＡＧ５２５、またはＩＮＣＡＧＮ２３８５である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ３抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＭ３抗体は、ＩＮＣＡＧＮ２３９０、ＭＢＧ４５３、またはＴＳＲ－０２２である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＧＩＴＲの阻害剤、例えば、抗ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８、ＭＫ－４１６６、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、ＭＫ－１２４８、ＡＭＧ２２８、ＢＭＳ－９８６１５６、ＧＷＮ３２３、またはＭＥＤＩ１８７３である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＯＸ４０のアゴニスト、例えば、ＯＸ４０アゴニスト抗体またはＯＸ４０Ｌ融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＯＸＲ－０９１６、ＰＦ－０４５１８６００、ＧＳＫ３１７４９９８、またはＢＭＳ－９８６１７８である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質は、ＭＥＤＩ６３８３である。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ２０の阻害剤、例えば、抗ＣＤ２０抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブまたはリツキシマブである。
本開示の化合物は、二重特異性抗体と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体のドメインの１つは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ３、腫瘍特異的抗原（例えば、ＣＤ７０）、またはＴＧＦβ受容体を標的とする。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、１つ以上の代謝酵素阻害剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、代謝酵素阻害剤は、ＩＤＯ１、ＴＤＯ、またはアルギナーゼの阻害剤である。ＩＤＯ１阻害剤の例としては、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９、ＢＭＳ－９８６２０５、ＰＦ－０６８４０００３、ＩＯＭ２９８３、ＲＧ－７００９９、及びＬＹ３３８１９６が挙げられる。
全体を通して提供されるように、追加の化合物、阻害剤、薬剤等は、単一のもしくは連続的な剤形において本化合物と組み合わせられ得るか、またはそれらは、別々の剤形として同時にもしくは逐次的に投与され得る。
ＩＩ．がん療法
がん細胞の増殖と生存は、複数のシグナル伝達経路によって影響を受け得る。したがって、酵素／タンパク質／レセプター阻害剤が標的の活性を調節する標的において異なる選択性を示す異なる酵素／タンパク質／レセプター阻害剤を組み合わせて、そのような状態を治療するのに有用である。１つを超えるシグナル伝達経路（または所与のシグナル伝達経路に関与する１つを超える生体分子）を標的とすると、細胞集団で発生する薬剤耐性の可能性を低減し得、及び／または治療の毒性を低減し得る。
本開示の化合物は、がんなどの疾患の治療のために、１つ以上の他の酵素／タンパク質／受容体阻害剤または１つ以上の療法と組み合わせて使用することができる。組み合わせ療法で治療可能な疾患及び適応症の例としては、本明細書に記載されているようなものが挙げられる。
本開示の化合物は、例えば、化学療法剤、腫瘍免疫療法薬、代謝酵素阻害剤、ケモカイン受容体阻害剤、及びホスファターゼ阻害剤、ならびにＢｃｒ－Ａｂｌ、Ｆｌｔ－３、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＪＡＫ、ｃ－ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｃ－Ｋｉｔ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＲＡＦ、及びＦＡＫキナーゼ阻害剤などの標的療法などの１つ以上の追加の医薬品と組み合わせて使用され得る。１種以上の追加の医薬品は、同時にまたは逐次的に患者に投与することができる。
例えば、本明細書に開示されるような化合物は、がん及び本明細書に記載される他の疾患または障害の治療のために、以下のキナーゼの１つ以上の阻害剤と組み合わせることができる：Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＴＧＦ－βＲ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭ－キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ－Ｒ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＲ－Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβＲ、ＣＳＦＩＲ、ＫＩＴ、ＦＬＫ－ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ－１、ＦＬＫ－４、ｆｌｔ－１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ－Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、ＡＬＫ、及びＢ－Ｒａｆ。がんならびに本明細書に記載の他の疾患及び障害の治療のために本開示の化合物と組み合わされ得る阻害剤の非限定的な例としては、ＦＧＦＲ阻害剤（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４、例えば、ＩＮＣＢ５４８２８、ＩＮＣＢ６２０７９、及びＩＮＣＢ６３９０４）、ＪＡＫ阻害剤（ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２、例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブまたはＩＮＣＢ３９１１０）、ＩＤＯ阻害剤（例えば、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９、またはＢＭＳ－９８６２０５）、ＬＳＤ１阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５９８７２及びＩＮＣＢ６０００３）、ＴＤＯ阻害剤、ＰＩ３Ｋ－デルタ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５０７９７及びＩＮＣＢ５０４６５）、Ｐｉｍ阻害剤、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ（Ｔｙｒｏ－３、Ａｘｌ、及びＭｅｒ）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ）、例えば、ＨＤＡＣ８阻害剤、血管形成阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、ブロモ及びエクストラターミナルファミリーメンバー阻害剤（例えば、ブロモドメイン阻害剤またはＢＥＴ阻害剤、例えば、ＩＮＣＢ５４３２９及びＩＮＣＢ５７６４３）、ならびにアデノシン受容体アンタゴニスト、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
組み合わせ療法で使用するための抗体の例としては、トラスツズマブ（例えば、抗ＨＥＲ２）、ラニビズマブ（例えば、抗ＶＥＧＦ－Ａ）、ベバシズマブ（商標名アバスチン、例えば、抗ＶＥＧＦ）、パニツムマブ（例えば、抗ＥＧＦＲ）、セツキシマブ（例えば、抗ＥＧＦＲ）、リツキサン（抗ＣＤ２０）、及びｃ－ＭＥＴに対する抗体が挙げられるがこれらに限定されない。
以下の薬剤のうちの１つ以上が、本開示の化合物と組み合わせて使用されてもよく、非限定的なリストとして提示される：細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ（商標）（ゲフィチニブ）、タルセバ（商標）（エルロチニブ）、ＥＧＦＲに対する抗体、イントロン、ａｒａ－Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、エロキサチン（商標）（オキサリプラチン）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン－Ｃ、Ｌ－アスパラギナーゼ、テニポシド１７．アルファ－．－エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、メグストロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン（商標）（トラスツズマブ）、ベキサール（商標）（トシツモマブ）、ベルケイド（商標）（ボルテゾミブ）、ゼヴァリン（商標）（イブリツモマブチウキセタン）、トリセノックス（商標）（三酸化ヒ素）、ゼローダ（商標）（カペシタビン）、ビノレルビン、ポルフィマー、アービタックス（商標）（セツキシマブ）、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イホスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５（セツキシマブ）、カンパス（アレムツズマブ）、クロファラビン、クラドリビン、アフィジコロン、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドックス、トリミドックス、アミドックス、３－ＡＰ、及びＭＤＬ－１０１，７３１。
本開示の化合物はさらに、がんを治療する他の方法、例えば、化学療法、放射線療法、腫瘍標的療法、補助療法、免疫療法、または外科手術によるものと組み合わせて使用することができる。免疫療法の例としては、サイトカイン処置（例えば、インターフェロン、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＩＬ－２）、ＣＲＳ－２０７免疫療法、がんワクチン、モノクローナル抗体、養子Ｔ細胞移入、Ｔｏｌｌ受容体アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、腫瘍溶解性ウイルス療法、及びサリドマイドまたはＪＡＫ１／２阻害剤等を含む免疫調節小分子が挙げられる。化合物は、１つ以上の抗がん剤、例えば、化学療法剤と組み合わせて投与され得る。化学療法剤の例としては、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、バリシチニブ、ブレオマイシン、ボルテゾンビ、ボルテゾミブ、静注ブスルファン、経口ブスルファン、カルスステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトックス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、ジトシル酸ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ルカパリブ、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ニラパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブ、及びゾレドロネートのいずれかが挙げられる。
化学療法剤の追加の例としては、プロテオソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、サリドマイド、レブリミド、及びＤＮＡ損傷剤、例えば、メルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチンなどが挙げられる。
Ｂｃｒ－Ａｂｌ阻害剤の例としては、メシル酸イマチニブ（グリベック（商標））、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、及びポナチニブ、ならびに薬学的に許容される塩が含まれる。他の適切なＢｃｒ－Ａｂｌ阻害剤の例には、米国特許第５，５２１，１８４号、ＷＯ０４／００５２８１、及び米国連続番号６０／５７８，４９１に開示されている属及び種の化合物、及びその薬学的に許容される塩が含まれる。
例示的で好適なＦｌｔ－３阻害剤としては、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、リニファニブ、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、ソラフェニブ、キザルチニブ、クレノラニブ、パクリチニブ、タンズチニブ、ＰＬＸ３３９７及びＡＳＰ２２１５、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。他の適切なＦｌｔ－３阻害剤の例には、ＷＯ０３／０３７３４７、ＷＯ０３／０９９７７１、及びＷＯ０４／０４６１２０に開示されているような化合物及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
例示的で好適なＲＡＦ阻害剤としては、ダブラフェニブ、ソラフェニブ、及びベムラフェニブ、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。他の例示的で好適なＲＡＦ阻害剤としては、ＷＯ００／０９４９５及びＷＯ０５／０２８４４４に開示されるような化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
例示的で好適なＦＡＫ阻害剤としては、ＶＳ－４７１８、ＶＳ－５０９５、ＶＳ－６０６２、ＶＳ－６０６３、ＢＩ８５３５２０、及びＧＳＫ２２５６０９８、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。好適なＦＡＫ阻害剤の他の例には、ＷＯ０４／０８０９８０、ＷＯ０４／０５６７８６、ＷＯ０３／０２４９６７、ＷＯ０１／０６４６５５、ＷＯ００／０５３５９５、及びＷＯ０１／０１４４０２に開示されているような化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、特にイマチニブまたは他のキナーゼ阻害剤に抵抗性の患者を治療するために、イマチニブを含む１つ以上の他のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、がんの治療において化学療法薬と組み合わせて使用することができ、その毒性作用を悪化させることなく、化学療法剤単独に対する応答と比較して治療の応答を改善し得る。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、本明細書で提供される化学療法薬と組み合わせて使用され得る。例えば、多発性骨髄腫の処置に使用される追加の医薬品としては、メルファラン、メルファランとプレドニゾン［ＭＰ］、ドキソルビシン、デキサメタゾン、及びＶｅｌｃａｄｅ（ボルテゾミブ）が挙げられ得るが、これらに限定されない。多発性骨髄腫の処置に使用されるさらに追加の薬剤としては、Ｂｃｒ－Ａｂｌ、Ｆｌｔ－３、ＲＡＦ及びＦＡＫキナーゼ阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、その薬剤は、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド、または免疫調節剤である。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド（ＣＹ）、メルファラン（ＭＥＬ）、及びベンダムスチンが挙げられる。いくつかの実施形態では、プロテアソーム阻害剤はカルフィルゾミブである。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、デキサメタゾン（ＤＥＸ）である。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、レナリドミド（ＬＥＮ）またはポマリドミド（ＰＯＭ）である。相加効果または相乗効果は、本開示のＰＩ３Ｋ阻害剤を追加の薬剤と組み合わせることの望ましい結果である。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＪＡＫまたはＰＩ３Ｋδの阻害剤と組み合わせて使用することができる。
薬剤は、単一のもしくは連続的な剤形において本化合物と組み合わせられ得るか、または薬剤は、別々の剤形として同時にもしくは逐次的に投与され得る。
本開示の化合物は、感染症を処置するための１つ以上の他の阻害剤または１つ以上の療法と組み合わせて使用され得る。感染症の例としては、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、または寄生虫感染症が挙げられる。
いくつかの実施形態では、デキサメタゾン等のコルチコステロイドが、本開示の化合物と組み合わせて患者に投与され、ここで、デキサメタゾンは、連続的ではなく断続的に投与される。
本明細書に記載される式（Ｉ）またはいずれかの式の化合物、請求項のいずれか及び本明細書に記載される化合物、またはそれらの塩は、別の免疫原、例えば、がん性細胞、精製された腫瘍抗原（組換えタンパク質、ペプチド、及び炭水化物分子を含む）、細胞、及び免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクトされた細胞と組み合わされ得る。使用され得る腫瘍ワクチンの非限定的な例には、ｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ－２、ＭＡＲＴＩ、及び／またはチロシナーゼのペプチドなどの黒色腫抗原のペプチド、あるいはサイトカインＧＭ－ＣＳＦを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞などが挙げられる。
本明細書に記載される式（Ｉ）またはいずれかの式の化合物、請求項のいずれか及び本明細書に記載される化合物、またはそれらの塩は、がんの治療のためのワクチン接種プロトコールと組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は、ＧＭ－ＣＳＦを発現するように形質導入される。いくつかの実施形態では、腫瘍ワクチンには、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶ及びＨＣＶ）、及びカポジヘルペス肉腫ウイルス（ＫＨＳＶ）などのヒトのがんに関係するウイルス由来のタンパク質が含まれる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、腫瘍組織自体から単離された熱ショックタンパク質などの腫瘍特異的抗原と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）またはいずれかの式の化合物、請求項のいずれか及び本明細書に記載される化合物、またはそれらの塩は、強力な抗腫瘍応答を活性化するための樹状細胞の免疫化と組み合わせることができる。
本開示の化合物は、ＦｅアルファまたはＦｅガンマ受容体発現エフェクター細胞を腫瘍細胞に標的化する二重特異性大環状ペプチドと組み合わせて使用することができる。本開示の化合物はまた、宿主の免疫応答性を活性化する大環状ペプチドと組み合わされ得る。
いくつかのさらなる実施形態では、本開示の化合物と他の治療剤との組み合わせは、骨髄移植または幹細胞移植の前、最中、及び／または後に患者に投与することができる。本開示の化合物は、造血由来の様々な腫瘍の治療のために骨髄移植と組み合わせて使用され得る。
本明細書に記載される式（Ｉ）またはいずれかの式の化合物、請求項のいずれか及び本明細書に記載される化合物、またはそれらの塩は、病原体、毒素、及び自己抗原に対する免疫反応を刺激するためにワクチンと組み合わせて使用され得る。この治療アプローチが特に有用であり得る病原体の例には、現在有効なワクチンがない病原体、または従来のワクチンが完全に有効ではない病原体が含まれる。これらには、これらに限定されないが、ＨＩＶ、肝炎（Ａ、Ｂ、及びＣ型）、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａが含まれる。
本開示の方法によって治療可能な感染症を引き起こすウイルスには、これらに限定されないが、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザ、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、またはＤ型肝炎ウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、エボラウイルス、麻疹ウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ－１、ＨＡＶ－６、ＨＳＶ－ＩＩ、及びＣＭＶ、エプスタインバーウイルス）、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コルノウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、マンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、伝染性ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス、及びアルボウイルス性脳炎ウイルスが含まれる。
本開示の方法により治療可能な感染症を引き起こす病原性細菌には、これらに限定されないが、ｃｈｌａｍｙｄｉａ、ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｌ ｂａｃｔｅｒｉａ、ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ、ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ、ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、ｐｎｅｕｍｏｎｏｃｏｃｃｉ、ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃｉ及びｃｏｎｏｃｏｃｃｉ、ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、ｐｒｏｔｅｕｓ、ｓｅｒｒａｔｉａ、ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ、ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ、ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、ｂａｃｉｌｌｉ、ｃｈｏｌｅｒａ、ｔｅｔａｎｕｓ、ｂｏｔｕｌｉｓｍ、ａｎｔｈｒａｘ、ｐｌａｇｕｅ、ｌｅｐｔｏｓｐｉｒｏｓｉｓ、ならびにライム病菌が含まれる。
本開示の方法によって治療可能な感染症を引き起こす病原性真菌には、これらに限定されないが、Ｃａｎｄｉｄａ（ａｌｂｉｃａｎｓ、ｋｒｕｓｅｉ、ｇｌａｂｒａｔａ、ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ等）、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、ｎｉｇｅｒ等）、Ｇｅｎｕｓ Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ（ｍｕｃｏｒ、ａｂｓｉｄｉａ、ｒｈｉｚｏｐｈｕｓ）、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｋｉｉ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ、及びＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍが含まれる。本開示の方法によって治療可能な感染症を引き起こす病原性寄生生物の例には、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ ｃｏｌｉ、Ｎａｅｇｌｅｒｉａｆｏｗｌｅｒｉ、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ ｓｐ．、Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｉａ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｓｐ．、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ、Ｂａｂｅｓｉａ ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉ、及びＮｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓが含まれるがこれらに限定されない。
これらの化学療法剤のほとんどを安全かつ効果的に投与するための方法は、当業者に既知である。加えて、それらの投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、多くの化学療法剤の投与は、その開示の全体が記載されたように参照により本明細書に組み込まれる“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”（ＰＤＲ，ｅ．ｇ．，１９９６ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ）に記載されている。
医薬製剤及び剤形
医薬として使用される場合、本開示の化合物は、医薬組成物の形態で投与され得る。これらの組成物は、製薬分野において周知の方法で調製することができ、局所治療または全身治療のどちらが望ましいか、及び治療される領域に応じて、様々な経路によって投与されることが可能である。投与は、局所（経皮、表皮、眼及び鼻腔内、膣、及び直腸送達を含む粘膜への送達を含む）、肺（例えば、ネブライザーによるものを含む粉末またはエアロゾルの吸入または吹送による；気管内または鼻腔内）、経口または非経口であり得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、または注射もしくは注入、または頭蓋内、例えば、髄腔内もしくは脳室内の投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態または例えば、連続灌流ポンプによるものであり得る。局所的投与のための医薬組成物及び製剤は、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐剤、スプレー、液体、及び粉末を含んでもよい。従来の医薬担体、水性基剤、粉末基剤または油性基剤、増粘剤などが、必要となるかまたは望ましい場合がある。
本開示には、１種以上の薬学的に許容される担体（賦形剤）と組み合わせて、活性成分として、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物も含まれる。いくつかの実施形態では、組成物は、局所的投与に適している。本開示の組成物を作製する際に、活性成分は典型的には賦形剤と混合され、賦形剤によって希釈されるか、または例えば、カプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態のそのような担体に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは、活性成分のためのビヒクル、担体、または媒質として作用する固体、半固体、または液体の材料であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸薬、粉末、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁剤、乳剤、溶液、シロップ、エアロゾル（固体または液体媒体として）、例えば、１０重量％までの活性化合物を含む軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射用溶液、及び無菌包装粉末の形態であり得る。
製剤を調製する際、他の成分と組み合わせる前に、活性化合物を粉砕して適切な粒径をもたらすことができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは、２００メッシュ未満の粒径に粉砕できる。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は、製剤中で実質的に均一な分布、例えば、約４０メッシュを提供するように粉砕することによって、調整することができる。
本開示の化合物は、錠剤形成及び他の種類の製剤に好適な粒径を得るために、湿式粉砕等の既知の粉砕手順を使用して粉砕され得る。本開示の化合物の細分化された（ナノ粒子状の）調製物は、当該技術分野で知られているプロセスによって調製され得る。例えば、国際出願第ＷＯ２００２／０００１９６号を参照されたい。
適切な賦形剤のいくつかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが含まれる。製剤には、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱物油などの潤滑剤；湿潤剤；乳化剤及び懸濁剤；メチルベンゾエート及びプロピルヒドロキシベンゾエートなどの保存剤；甘味料；ならびに香味料をさらに含み得る。本開示の組成物は、当該技術分野において既知の方法を用いることにより、患者に投与した後に、活性成分の迅速な、徐放性の、または遅延性の放出を提供するように製剤化され得る。
組成物は、単位剤形で製剤化され得、それぞれの投与量は、約５～約１０００ｍｇ（１ｇ）、より通常は約１００～約５００ｍｇの活性成分を含む。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物のための単位投与量として適切な、物理的に別個の単位を指し、各単位は、適切な薬学的賦形剤と関連して、所望の治療効果を生じるように計算された、予め決定された量の活性物質を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、約５～約５０ｍｇの活性成分を含む。当業者は、これが、約５～約１０、約１０～約１５、約１５～約２０、約２０～約２５、約２５～約３０、約３０～約３５、約３５～約４０、約４０～約４５、または約４５～約５０ｍｇの活性成分を含む組成物を具体化することを理解する。
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、約５０～約５００ｍｇの活性成分を含む。当業者は、これが、約５０～約１００、約１００～約１５０、約１５０～約２００、約２００～約２５０、約２５０～約３００、約３５０～約４００、または約４５０～約５００ｍｇの活性成分を含む組成物を具体化することを理解する。
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、約５００～約１０００ｍｇの活性成分を含む。当業者は、これが、約５００～約５５０、約５５０～約６００、約６００～約６５０、約６５０～約７００、約７００～約７５０、約７５０～約８００、約８００～約８５０、約８５０～約９００、約９００～約９５０、または約９５０～約１０００ｍｇの活性成分を含む組成物を具体化することを理解する。
本開示の方法及び使用において、本明細書に記載の化合物の同様の投与量が使用され得る。
活性化合物は、広範な投与量範囲にわたって有効であり得るので、概して薬学的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、治療される症状、選択した投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連状況に従い、医師によって決定されることは理解されよう。
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分を医薬賦形剤と混合して、本開示の化合物の均一な混合物を含む固体予備処方組成物を形成する。均質であるとしてこれらの予備処方組成物を指すとき、活性成分が典型的には組成物全体にわたって均等に分散し、組成物が、錠剤、丸剤、及びカプセル等の同等に効果的な単位剤形へと容易に分割することができる。さらに、この固体の予備処方組成物は、例えば約０．１～約１０００ｍｇの本開示の活性成分を含む、上述した種類の単位剤形に分割される。
本開示の錠剤または丸剤は、長期作用の利点をもたらす剤形を提供するためにコーティングまたは別様に調合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部用量及び外部用量の成分を含み得、後者は前者上のエンベロープの形態である。２つの成分は、胃における崩壊に抵抗し、かつその内部成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、または放出を遅延させることができる、腸溶性の層によって分離することができる。多数のポリマー酸、及びシェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロース等の物質とのポリマー酸の混合物を含む物質等の様々な物質は、そのような腸溶性層またはコーティングとして利用することができる。
本開示の化合物及び組成物が組み込まれ得る経口または注射による投与のための液体形態は、水溶液、適切に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツオイル、またはピーナッツオイルなどの食用油、ならびにエリキシル、及び同様の製薬媒体を含む風味付けされたエマルションを含む。
吸入または吹送用の組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、ならびに粉末が含まれる。液体または固体組成物は、前出の適切な薬学的に許容される賦形剤を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、局所または全身効果のために、経口または経鼻呼吸経路によって投与される。組成物は、不活性ガスを使用することにより噴霧されてもよい。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接呼吸されてもよく、または噴霧装置は、フェイスマスク、テントまたは間欠的陽圧呼吸器に取り付けられてもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、適切な方法で製剤を送達するデバイスから、経口的または経鼻的に投与することができる。
局所製剤は、１つ以上の従来の担体を含み得る。いくつかの実施形態では、軟膏は、水と、例えば、流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリンなどから選択される１種以上の疎水性担体を含み得る。クリームの担体組成物は、グリセロールと、例えば、グリセリンモノステアレート、ＰＥＧ－グリセリンモノステアレート、及びセチルステアリルアルコールなどの１種以上の他の成分と組み合わせた水に基づき得る。ゲルは、イソプロピルアルコール及び水を使用して、好適には、例えばグリセロール、ヒドロキシエチルセルロースなどの他の成分と組み合わせて製剤化され得る。いくつかの実施形態では、局所製剤は、少なくとも約０．１、少なくとも約０．２５、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約２、または少なくとも約５重量％の本開示の化合物を含む。局所製剤は、例えば、乾癬または他の皮膚症状などの選択された適応症を治療するための指示書を任意選択で添付した１００ｇのチューブ中に適切に包装され得る。
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、予防または治療などの投与の目的、患者の状態、投与の方法などに応じて変化するであろう。治療適用では、組成物は、疾患及びその合併症の症状を治癒または少なくとも部分的に抑止するのに十分な量で、すでにその疾患に罹患している患者に投与され得る。有効用量は、治療される疾患の状態、ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重、及び一般的な健康状態などの因子に基づいて担当の臨床医の判断に依存する。
患者に投与される組成物は、上記の医薬組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技法によって滅菌され得るかまたは滅菌濾過され得る。水溶液は、そのままで使用するために包装または凍結乾燥され得るが、凍結乾燥された調製物は、投与前に滅菌水性担体と組み合わされる。化合物調製物のｐＨは、典型的には３～１１、より好ましくは５～９、最も好ましくは７～８であろう。特定の前述の賦形剤、担体、または安定剤の使用によって、薬学的塩の製剤が得られることは理解されよう。
本開示の化合物の治療用量は、例えば、治療を行う特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康及び状態、ならびに処方する医師の判断に従って変動し得る。医薬組成物中の本開示の化合物の割合または濃度は、投与量、化学的特性（例えば、疎水性）、及び投与経路を含む多くの因子に応じて変動し得る。例えば、本開示の化合物は、非経口投与の場合、約０．１～約１０％ｗ／ｖの化合物を含む生理的緩衝水溶液中で提供され得る。いくつかの典型的な用量は、１日当たり約１μｇ／ｋｇ体重～約１ｇ／ｋｇ体重の範囲である。いくつかの実施形態では、用量範囲は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投与量は、疾患または障害の種類及び進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の配合、及びその投与経路などの変数に依存する可能性がある。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から得られた用量反応曲線から推定することができる。
本開示の組成物は、化学療法薬、ステロイド、抗炎症化合物、または免疫抑制剤等の１つ以上の追加の医薬品をさらに含むことができ、それらの例が本明細書に列挙される。
標識化合物及びアッセイ方法
本開示の別の態様は、ヒトを含む組織サンプル中のＡ２Ａ及び／またはＡ２Ｂ受容体を局在化及び定量するため、ならびに標識化合物の阻害結合によるＡ２Ａ及び／またはＡ２Ｂアンタゴニストを同定するため、画像化技術だけでなく、インビトロとインビボの両方でのアッセイでも有用であろう本開示の標識化合物（放射性標識、蛍光標識など）に関する。本開示の化合物の原子の１つ以上の置換はまた、区別されたＡＤＭＥ（吸収、分布、代謝、及び排泄）をもたらすのに有用であり得る。したがって、本開示は、そのような標識または置換された化合物を含むアデノシン受容体（例えば、Ａ２Ａ及び／またはＡ２Ｂ）アッセイを含む。
本開示は、同位体標識された本開示の化合物をさらに含む。「同位体的」または「放射性標識」化合物は、１つ以上の原子が、自然界で通常見られる（すなわち、自然発生）原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられるかまたは置換される本開示の化合物である。本開示の化合物に組み込まれ得る好適な放射性核種には、２Ｈ（重水素としてＤとも記される）、３Ｈ（トリチウムとしてＴとも記される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、及び１３１Ｉが含まれるが、これらに限定されない。例えば、本開示の化合物中の１つ以上の水素原子は、重水素原子によって置き換えられ得る（例えば、式（Ｉ）のＣ１－６アルキル基の１つ以上の水素原子は、－ＣＨ３が－ＣＤ３で置換されるように重水素原子で任意に置き換えられ得る）。いくつかの実施形態では、開示された式のいずれか、例えば、式（Ｉ）におけるアルキル基は、過重水素化されていてもよい。
本明細書で提供される化合物の１つ以上の構成原子は、天然または非天然存在度の原子の同位体で置き換えられ得るかまたは置換され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも１個の重水素原子を含む。例えば、本明細書で提供される化合物における１つ以上の水素原子が、重水素原子と置き換えられ得るかまたは置換され得る（例えば、Ｃ１－６アルキル基の１つ以上の水素原子は、－ＣＨ３が－ＣＤ３で置換されるように重水素原子で置き換えられ得る）。いくつかの実施形態では、化合物は、２個以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、１～２個、１～３個、１～４個、１～５個、または１～６個の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物中の全ての水素原子は、重水素原子で置き換えられ得るかまたは置換され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような任意の「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「フェニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、もしくは「ヘテロアリール」置換基または「－Ｃ１－６アルキル－」、「アルキレン」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」連結基の炭素原子に結合した１、２、３、４、５、６、７、または８個の水素原子はそれぞれ、重水素原子によって任意選択で置き換えられている。
同位体を有機化合物に含めるための合成方法は、当該技術分野で知られている（Ａｌａｎ Ｆ．ＴｈｏｍａｓによるＯｒｇａｎｉｃ ＣｈｅｍｉｓｔｒｙにおけるＤｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｌａｂｅｌｉｎｇ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ａｐｐｌｅｔｏｎ－Ｃｅｎｔｕｒｙ－Ｃｒｏｆｔｓ，１９７１）；Ｊｅｎｓ Ａｔｚｒｏｄｔ、Ｖｏｌｋｅｒ Ｄｅｒｄａｕ、Ｔｈｏｒｓｔｅｎ Ｆｅｙ、Ｊｏｃｈｅｎ Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎによる、Ｔｈｅ Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ ｏｆ Ｈ／Ｄ Ｅｘｃｈａｎｇｅ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，７７４４－７７６５、Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｉｓｏｔｏｐｉｃ Ｌａｂｅｌｌｉｎｇ ｂｙ Ｊａｍｅｓ Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ，Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１）。同位体標識された化合物は、ＮＭＲ分光法、代謝実験、及び／またはアッセイ等の様々な研究において使用することができる。
重水素等より重い同位体への置換は、代謝安定性がより高まることに由来するある特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または投薬必要量の減少等、をもたらすことができ、したがって、場合によっては、好ましくなり得る（例えば、Ａ．Ｋｅｒｅｋｅｓ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，２０１－２１０；Ｒ．Ｘｕ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｌａｂｅｌ Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２０１５，５８，３０８－３１２を参照されたい）。特に、１つ以上の代謝部位での置換は、１つ以上の治療上の利点をもたらし得る。
当該放射性標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射性標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、インビトロアデノシン受容体標識及び競合アッセイの場合、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、または３５Ｓを組み込む化合物が有用であり得る。放射性画像化用途の場合、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒが有用であり得る。
「放射性標識」または「標識化合物」は、少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ化合物であることが理解される。いくつかの実施形態では、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ、及び８２Ｂｒからなる群から選択される。
本開示は、本開示の化合物に放射性同位体を組み込むための合成方法をさらに含み得る。放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法は、当該技術分野で周知であり、当業者であれば、本開示の化合物に適用可能な方法を容易に認識するであろう。
本開示の標識化合物は、化合物を同定／評価するためのスクリーニングアッセイで使用され得る。例えば、標識された新規に合成されたまたは同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、標識の追跡を通じて、アデノシン受容体と接触したときのその濃度変化をモニターすることによって、アデノシン受容体に結合するその能力について評価され得る。例えば、試験化合物（標識済）は、アデノシン受容体に結合することが知られている別の化合物（すなわち、標準化合物）の結合を減少させるその能力について評価され得る。したがって、アデノシン受容体に対する結合について試験化合物が標準化合物と競合する能力は、その結合親和性に直接相関する。逆に、いくつかの他のスクリーニングアッセイでは、標準化合物は標識され、試験化合物は標識されない。したがって、標準化合物と試験化合物間の競合を評価するために、標識された標準化合物の濃度をモニターし、それにより、試験化合物の相対的結合親和性を確認する。
キット
本開示はまた、例えば、アデノシン受容体関連疾患または障害（例えば、がん、炎症性疾患、心血管疾患、または神経変性疾患など）の治療または予防に有用な薬学的キットを含み、これは、治療有効量の本開示の化合物を含む医薬組成物を含む１つ以上の容器を含む。当業者には明らかなように、そのようなキットは、必要に応じて、例えば、１つ以上の薬学的に許容される担体を有する容器、追加の容器等の様々な従来の薬学的キット構成要素のうちの１つ以上をさらに含むことができる。挿入物またはラベルのいずれかとして、投与される成分の量、投与のガイドライン、及び／または成分を混合するためのガイドラインを示す取扱説明書も、キットに含めることができる。
本発明を、具体的な実施例によってより詳細に記載する。以下の実施例は、例示の目的のために提供され、いかなる様式でも本発明を限定するようには意図されるものではない。当業者は、本質的に同じ結果をもたらすように変更または修正され得る、様々な重要でないパラメータを容易に認識するであろう。実施例の化合物は、本明細書に記載の少なくとも１つのアッセイに従ってアデノシン受容体（例えば、Ａ２Ａ及び／またはＡ２Ｂ）の活性を阻害することが見出された。
調製した化合物の一部の分取ＬＣ－ＭＳ精製は、Ｗａｔｅｒｓの質量指向分取システムで行った。これらのシステムの動作に関する基本的な設備の設定、プロトコール、及び制御ソフトウェアは、文献に詳細に記載されている（例えば、“Ｔｗｏ－Ｐｕｍｐ Ａｔ Ｃｏｌｕｍｎ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，４，２９５（２００２）；“Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ｊ．Ｄｏｕｇｈｔｙ，Ｇ．Ｅｖｅｒｌｏｆ，Ｔ．Ｈａｑｕｅ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，５，６７０（２００３）；ａｎｄ “Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４－８８３（２００４）を参照されたい）。分離された化合物は典型的には、以下の条件下で純度分析のための分析用液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）に供した：装置；Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ、ＬＣ／ＭＳＤ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ、２．１×５０ｍｍ、緩衝液：移動相Ａ：水中０．０２５％のＴＦＡ及び移動相Ｂ：アセトニトリル；２．０ｍＬ／分の流速で３分間で２％から８０％へのＢの勾配。
調製した化合物の一部はまた、実施例に示されるように、ＭＳ検出器を備える逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）またはフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって分取規模で分離した。典型的な分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）のカラム条件は以下のとおりである：
ｐＨ＝２精製：移動相Ａ：水中０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）及び移動相Ｂ：アセトニトリルで溶離する、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ、３０×１００ｍｍまたはＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ、３０×１００ｍｍカラム；流速は６０ｍＬ／分であり、分離勾配は文献に記載されているように化合物特定法最適化プロトコールを使用してそれぞれの化合物について最適化した（例えば、“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４－８８３（２００４）を参照されたい）。
ｐＨ＝１０精製：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ、３０×１００ｍｍカラム、移動相Ａ：水中０．１％ＮＨ４ＯＨ及び移動相Ｂ：アセトニトリルで溶離する；流速は６０ｍＬ／分であり、分離勾配は文献に記載されているように化合物特定法最適化プロトコールを使用してそれぞれの化合物について最適化した（例えば、“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４－８８３（２００４）を参照されたい）。
ラセミ化合物の一部のエナンチオピュア試料への分離は、以下の条件下でキラル相高速液体クロマトグラフィーによって分取規模で実施した：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００分取ＨＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘセルロース－４、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ；２０ｍＬ／分の流速でヘキサン中４５％のＥｔＯＨのイソクラティック移動相で溶離する。
実施例１．３－（５－アミノ－２－（（５－（３－アミノフェニル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000009
 工程１：３－（２－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000010
 １，４－ジオキサン（６０ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）中の４，６－ジクロロピリミジン－２－アミン（２．５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、（３－シアノフェニル）ボロン酸（２．０２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０６ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３．２３ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気し、次いで得られた混合物を６０℃で２日間加熱し、撹拌した。室温（ｒ．ｔ．）に冷却した後、混合物を濃縮し、水で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン中８％のＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。Ｃ１１Ｈ８ＣｌＮ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：２３１．０、実測値：２３１．０。
工程２：３－（５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000011
 ２－ヒドロキシアセトヒドラジド（２．３４ｇ、２６．０１ｍｍｏｌ）を３－（２－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）ベンゾニトリル（４．００ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）のエタノール（３５ｍＬ）溶液に室温で添加した。還流下で２時間加熱し、撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２０ｍＬ）に取り、１２０℃で７時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、氷上に注ぎ、室温で１時間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、２０ｍＬの１ＮのＨＣｌ溶液に取った。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、水層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加によって中和した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、乾燥させて所望の生成物を茶色の固体として得た。Ｃ１３Ｈ１１Ｎ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：２６７．１；実測値２６７．１。
工程３：３－（５－アミノ－８－ブロモ－２－（ヒドロキシメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000012
 －３０℃のＤＭＦ（１２ｍＬ）中の３－（５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル（１．０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の混合物にＮＢＳ（０．６７ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を０℃に徐々に温めた結果、均質な溶液が生じた。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、所望の生成物を濾過によって収集し、乾燥させた。Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＮ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：３４５．０；実測値３４５．０。
工程４：３－（５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000013
 テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６７ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の４－（トリブチルスタンニル）ピリミジン（０．３２１ｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）、３－（５－アミノ－８－ブロモ－２－（ヒドロキシメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル（０．２０ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（０．１７６ｇ、１．１５９ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．０２２ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物をＮ２でパージし、８０℃で７時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、濃縮し、ＤＣＭ中０％～１０％のメタノールで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して生成物を得た。Ｃ１７Ｈ１３Ｎ８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ－ＭＳ：３４５．１；実測値３４５．１。
工程５：３－（５－アミノ－２－（クロロメチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000014
 アセトニトリル（１０ｍｌ）中の３－（５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル（０．１ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の混合物に塩化チオニル（０．２１２ｍｌ、２．９０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、濃縮し、ＤＣＭ中０％～５％のメタノールで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して生成物を得た。Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＮ８（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ－ＭＳ：３６３．１；実測値３６３．１。
工程６：３－（５－アミノ－２－（（５－（３－アミノフェニル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－（５－アミノ－２－（クロロメチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）アニリン（８．９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２０．７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１０分間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、メタノール（４ｍＬ）で希釈し、分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ２、ＴＦＡを有するアセトニトリル／水）によって精製して生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２４Ｈ１８Ｎ１３（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：４８８．２；実測値４８８．２。
実施例２．３－（５－アミノ－２－（（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000015
 この化合物は、実施例１について記載されているものと同様の手順を使用して、３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）アニリンに代えて５－（ｍ－トリル）－１Ｈ－テトラゾールを用いて調製した。生成物を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ２、ＴＦＡを有するアセトニトリル／水）によって精製して生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２４Ｈ１８Ｎ１３（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：４８８．２；実測値４８８．２。
実施例３．３－（５－アミノ－２－（（５－（６－メトキシピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000016
 この化合物は、実施例１について記載されているものと同様の手順を使用して、３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）アニリンに代えて２－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジンを用いて調製した。生成物を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ２、ＴＦＡを有するアセトニトリル／水）によって精製して生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２４Ｈ１８Ｎ１３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：５０４．２；実測値５０４．２。
実施例４．３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（５－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000017
 工程１：３－（５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000018
 １，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中の３－（５－アミノ－８－ブロモ－２－（ヒドロキシメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（３５ｍｇ、４７μｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でフラッシュし、密封した。反応混合物を１１０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、濃縮し、ＤＣＭ中０％～１０％のメタノールで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して生成物を得た。Ｃ１９Ｈ１６Ｎ７Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４．１；実測値３７４．１。
工程２：３－（５－アミノ－２－（クロロメチル）－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000019
 この化合物は、実施例１の工程５について記載されているものと同様の手順を使用して、３－（５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリルに代えて３－（５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリルを用いて調製した。Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＮ７Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：３９２．１；実測値：３９２。
工程３：３－（５－アミノ－２－（クロロメチル）－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１、工程６について記載されているものと同様の手順を使用して、３－（５－アミノ－２－（クロロメチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリルに代えて３－（５－アミノ－２－（クロロメチル）－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリルを用いて調製した。生成物を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ２、ＴＦＡを有するアセトニトリル／水）によって精製して生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２４Ｈ１８Ｎ１３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：５０４．２；実測値５０４．２
実施例５．３－（２－（（５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000020
 この化合物は、実施例４について記載されているものと同様の手順を使用して、２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジンに代えて５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１Ｈ－テトラゾールを用いて調製した。生成物を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ２、ＴＦＡを有するアセトニトリル／水）によって精製して生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２３Ｈ１８Ｎ１３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：４９２．５；実測値：４９２．４。
実施例６．３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（５－（チアゾール－４－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000021
 この化合物は、実施例４について記載されているものと同様の手順を使用して、２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジンに代えて４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）チアゾールを用いて調製した。生成物を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ２、ＴＦＡを有するアセトニトリル／水）によって精製して生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２３Ｈ１７Ｎ１２ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：５０９．１；実測値：５０９．２。
実施例７．３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（５－（ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000022
 この化合物は、実施例４について記載されているものと同様の手順を使用して、２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジンに代えて２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリミジンを用いて調製した。生成物を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ２、ＴＦＡを有するアセトニトリル／水）によって精製して生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２４Ｈ１８Ｎ１３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：５０４．２；実測値５０４．２
実施例８．３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（５－（ピラジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000023
 この化合物は、実施例４について記載されているものと同様の手順を使用して、２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジンに代えて２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピラジンを用いて調製した。生成物を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ２、ＴＦＡを有するアセトニトリル／水）によって精製して生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２４Ｈ１８Ｎ１３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：５０４．２；実測値５０４．２
実施例９．３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－２－（（５－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000024
 この化合物は、実施例４について記載されているものと同様の手順を使用して、工程１において１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンに代えて２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを用いて調製した。生成物を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ２、ＴＦＡを有するアセトニトリル／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２４Ｈ１８Ｎ１３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：５０４．２；実測値５０４．２
実施例１０．３－（５－アミノ－２－（（５－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－８－（ピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000025
 この化合物は、実施例４について記載されているものと同様の手順を使用して、工程１において１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンに代えてピリジン－４－イルボロン酸を用いて調製した。生成物を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ２、ＴＦＡを有するアセトニトリル／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２４Ｈ１７Ｎ１２（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：４７３．２；実測値４７３．２。
実施例１１．３－（５－アミノ－８－（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－４－イル）－２－（（５－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000026
 この化合物は、実施例４について記載されているものと同様の手順を使用して、工程１において１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンに代えて（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－４－イル）ボロン酸を用いて調製した。生成物を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ２、ＴＦＡを有するアセトニトリル／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２６Ｈ２２Ｎ１３（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：５１５．２；実測値５１５．２。
実施例１２．３－（５－アミノ－８－（２－アミノピリジン－４－イル）－２－（（５－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル

Figure 2022545923000027
 この化合物は、実施例４について記載されているものと同様の手順を使用して、工程１において１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンに代えて（２－アミノピリジン－４－イル）ボロン酸を用いて調製した。生成物を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ２、ＴＦＡを有するアセトニトリル／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２４Ｈ１８Ｎ１３（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：４８８．２；実測値４８８．２。
実施例１３．３－（５－アミノ－２－（２－フルオロ－６－（ピリジン－４－イル）ベンジル）－８－（ピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000028
 工程１：３－（５－アミノ－２－（２－ブロモ－６－フルオロベンジル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000029
 この化合物は、実施例１、工程２について記載されているものと同様の手順を使用して、２－ヒドロキシアセトヒドラジドに代えて２－（２－ブロモ－６－フルオロフェニル）アセトヒドラジドを用いて調製した。Ｃ１９Ｈ１３ＢｒＦＮ６（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：４２３．０；実測値４２３．０。
工程２：３－（５－アミノ－８－ブロモ－２－（２－ブロモ－６－フルオロベンジル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000030
 ＮＢＳ（１２６ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）を３－（５－アミノ－２－（２－ブロモ－６－フルオロベンジル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル（３００ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）溶液に室温で添加した。室温で１時間撹拌した後、水で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって収集した。茶色の固体をＤＣＭに溶解し、ＤＣＭ中０～５０％のＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。Ｃ１９Ｈ１２Ｂｒ２Ｎ６（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：５０１．０；実測値５０１．０。
工程３：３－（５－アミノ－２－（２－フルオロ－６－（ピリジン－４－イル）ベンジル）－８－（ピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）及び水（０．２０ｍＬ）中の３－（５－アミノ－８－ブロモ－２－（２－ブロモ－６－フルオロベンジル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）及びピリジン－４－イルボロン酸（８．８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（４．７ｍｇ、６．０μｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１３．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。生成物を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ２、ＴＦＡを有するアセトニトリル／水）によって精製して生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２９Ｈ２０ＦＮ８（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：４９９．２；実測値４９９．２
実施例１４．３－（５－アミノ－８－（２－アミノピリジン－４－イル）－２－（２－（２－アミノピリジン－４－イル）－６－フルオロベンジル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000031
 この化合物は、実施例１３について記載されているものと同様の手順を使用して、工程３においてピリジン－４－イルボロン酸に代えて（２－アミノピリジン－４－イル）ボロン酸を用いて調製した。生成物を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ２、ＴＦＡを有するアセトニトリル／水）によって精製して生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２９Ｈ２２ＦＮ１０（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：５２９．２；実測値５２９．３。
実施例１５．３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000032
 工程１：６－クロロ－Ｎ２，Ｎ２－ビス（４－メトキシベンジル）ピリミジン－２，４－ジアミン
Figure 2022545923000033
 ２－プロパノール（３１ｍＬ）中の２，６－ジクロロピリミジン－４－アミン（５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．４ｍｌ、３７ｍｍｏｌ）及びビス（４－メトキシベンジル）アミン（７．９ｇ、３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１００℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を生成し、これをさらなる精製をせずに次の工程で使用した。Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ－ＭＳ：３８５．１；実測値３８５．１。
工程２：７－クロロ－Ｎ５，Ｎ５－ビス（４－メトキシベンジル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２，５－ジアミン

Figure 2022545923000034
 Ｏ－エチルカルボンイソチオシアナチデート（３．１ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を６－クロロ－Ｎ２，Ｎ２－ビス（４－メトキシベンジル）ピリミジン－２，４－ジアミン（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）溶液に室温で添加した。次いで反応混合物を９０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、濃縮した。得られた物質をメタノール（１２ｍＬ）及びエタノール（１２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．９１ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮した。得られた物質をＥｔＯＡｃに取り、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。次いで粗物質をヘキサン中０％～５０％のＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して生成物を得た。Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ－ＭＳ：４２５．１；実測値４２５．２。
工程３：３－（２－アミノ－５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000035
 クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（３３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８．８ｍＬ）及び水（１．８ｍＬ）中の（３－シアノフェニル）ボロン酸（４６０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、７－クロロ－Ｎ５，Ｎ５－ビス（４－メトキシベンジル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２，５－ジアミン（８９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（８９０ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物をＮ２でパージし、９５℃で一晩撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、ＤＣＭ中０％～５０％のＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。Ｃ２８Ｈ２６Ｎ７Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ－ＭＳ：４９２．２；実測値４９２．２。
工程４：３－（５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000036
 ３－（２－アミノ－５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル（３００ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（５０８μｌ、３．０５ｍｍｏｌ）、３－メチルピコリンアルデヒド（１４８ｍｇ、１．２２１ｍｍｏｌ）を組み合わせ、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）を添加した。懸濁液を１２０℃で一晩加熱し、次いで室温に冷却し、ＤＣＭ（２ｍｌ）で希釈した。溶液に四水素化ホウ素ナトリウム（４６．２ｍｇ、１．２２１ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで慎重にクエンチし、ＤＣＭで抽出し、分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をさらなる精製をせずに次の反応において使用した。Ｃ３５Ｈ３３Ｎ８Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５９７．２；実測値５９７．２。
工程５：３－（５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－８－ブロモ－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000037
 室温のＤＣＭ（１ｍｌ）中の３－（５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル（３００ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（８９ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０～５０％のＡｃＯＥｔ）によって精製して所望の生成物を得た。Ｃ３５Ｈ３２ＢｒＮ８Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６７５．２；実測値６７５．２。
工程６：３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
３－（５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－８－ブロモ－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（２０．８８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ－Ｇ２（３．４９ｍｇ、４．４４μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９．４１ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を組み合わせた。混合物に１，４－ジオキサン（１ｍｌ）及び水（０．１００ｍｌ）を添加した。混合物を１００℃に加熱し、３時間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣にＴＦＡ（１ｍｌ）を添加し、混合物を１２０℃で２０分間加熱した。室温に冷却した後、混合物をアセトニトリルで希釈し、濾過し、分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２５Ｈ２２Ｎ９Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４．２；実測値４６４．２。
実施例１６．３－（５－アミノ－８－（１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000038
 この化合物は、実施例１５に記載されているものと同様の手順を使用して、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンを使用して調製した。最終物質を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２６Ｈ２４Ｎ９Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４７８．２；実測値４７８．２。
実施例１７．３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000039
 この化合物は、実施例１５に記載されているものと同様の手順を使用して、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを使用して調製した。最終物質を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２４Ｈ２１Ｎ１０Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６５．２；実測値４６５．２。
実施例１８．３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000040
 工程１：３－（５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ヨード－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000041
 ３－（２－アミノ－５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル（実施例１５、工程３、２５０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．００ｍｌ）／アセトニトリル（３ｍｌ）溶液にＨＩ（水中５７％、２０１μｌ、１．５２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に加熱し、次いでｔｅｒｔ－ブチルニトリル（１３４μｌ、１．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で２０分間加熱した。室温に冷却した後、１Ｎ水性ＮＨ４ＯＨ溶液を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０～５０％のＡｃＯＥｔ）によって精製して所望の生成物を得た。Ｃ２８Ｈ２４ＩＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６０３．１；実測値６０３．１。
工程２：３－（５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－（（３－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000042
 ３－（５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ヨード－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル（２５０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、（３－メチルピリジン－２－イル）メタノール（１５３ｍｇ、１．２４５ｍｍｏｌ）を組み合わせ、１，４－ジオキサン（５ｍｌ）を添加した。溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、４１．５ｍｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を１０５℃に加熱し、１時間撹拌し、次いで室温に冷却し、水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＡｃＯＥｔで希釈し、分離した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、分離し、Ｎ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をさらなる精製をせずに次の反応のために使用した。Ｃ３５Ｈ３２Ｎ７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５９８．２；実測値５９８．２。
工程３：３－（５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－８－ブロモ－２－（（３－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000043
 室温のＤＣＭ（５ｍｌ）中の３－（５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－（（３－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル（２９２ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）（３００ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（８７ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０～５０％のＡｃＯＥｔ）によって精製して所望の生成物を得た。Ｃ３５Ｈ３１ＢｒＮ７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６７６．２；実測値６７６．２。
工程４：３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
３－（５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－８－ブロモ－２－（（３－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）（３０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１３．９０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ－Ｇ２（２．３２６ｍｇ、２．９６μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（６．２７ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を組み合わせた。混合物に１，４－ジオキサン（１ｍｌ）及び水（０．１００ｍｌ）を添加した。混合物を１００℃に加熱し、３時間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣にＴＦＡ（１ｍｌ）を添加し、混合物を１２０℃で２０分間加熱した。室温に冷却した後、混合物をアセトニトリルで希釈し、濾過し、分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２５Ｈ２１Ｎ８Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６５．２；実測値４６５．２。
実施例１９．３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－２－（（３－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000044
 この化合物は、実施例１８に記載されているものと同様の手順を使用して、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを使用して調製した。最終物質を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２４Ｈ２０Ｎ９Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６．２；実測値４６６．２。
実施例２０．３－（５－アミノ－２－（（３－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（３－メチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000045
 この化合物は、実施例１８に記載されているものと同様の手順を使用して、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを使用して調製した。最終物質を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２５Ｈ２１Ｎ８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４９．２；実測値４４９．２。
実施例２１．３－（５－アミノ－８－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－２－（（３－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000046
 この化合物は、実施例１８に記載されているものと同様の手順を使用して、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに２，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを使用して調製した。最終物質を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２６Ｈ２３Ｎ８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３．２；実測値４６３．２。
実施例２２．３－（５－アミノ－８－（１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000047
 この化合物は、実施例１８に記載されているものと同様の手順を使用して、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンを使用して調製した。最終物質を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２６Ｈ２３Ｎ８Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９．２；実測値４７９．２。
実施例２３．３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2022545923000048
 工程１：３－（２－アミノ－５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2022545923000049
 クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（０．１８５ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１３．０８ｍｌ）及び水（２．６２ｍｌ）中の（３－シアノ－２－フルオロフェニル）ボロン酸（０．５８２ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、７－クロロ－Ｎ５，Ｎ５－ビス（４－メトキシベンジル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２，５－ジアミン（実施例１５、工程２、１ｇ、２．３５４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．４９９ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物をＮ２でパージし、１１０℃で一晩加熱した。混合物をＡｃＯＥｔ及び水で希釈し、分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～５０％ＡｃＯＥｔ）によって精製した。Ｃ２８Ｈ２５ＦＮ７Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５１０．２；実測値５１０．２。
工程２：３－（５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2022545923000050
 ３－（２－アミノ－５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロベンゾニトリル（３００ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）（３００ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（４９０μｌ、２．９４ｍｍｏｌ）、３－メチルピコリンアルデヒド（１４３ｍｇ、１．１７８ｍｍｏｌ）を組み合わせ、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）を添加した。懸濁液を１２０℃で一晩加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（２ｍｌ）で希釈した。四水素化ホウ素ナトリウム（４６．２ｍｇ、１．２２１ｍｍｏｌ）を溶液に慎重に添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を水性ＮＨ４Ｃｌで慎重にクエンチし、ＤＣＭで抽出し、分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をさらなる精製をせずに次の反応において使用した。Ｃ３５Ｈ３２ＦＮ８Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６１５．２；実測値６１５．２。
工程３：３－（５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－８－ブロモ－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2022545923000051
 室温のＤＣＭ（５ｍｌ）中の３－（５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロベンゾニトリル（３００ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（８７ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０～５０％のＡｃＯＥｔ）によって精製して所望の生成物を得た。Ｃ３５Ｈ３１ＢｒＦＮ８Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６９３．２；実測値６９３．２。
工程４：３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
３－（５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－８－ブロモ－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロベンゾニトリル（２０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１３．５６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６．１１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を組み合わせた。混合物に１，４－ジオキサン（１ｍｌ）及び水（０．１００ｍｌ）を添加した。混合物を１００℃に加熱し、３時間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣にＴＦＡ（１ｍｌ）を添加し、混合物を１２０℃で２０分間加熱した。室温に冷却した後、混合物をアセトニトリルで希釈し、濾過し、分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２５Ｈ２１ＦＮ９Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２．２；実測値４８２．２。
実施例２４．３－（５－アミノ－８－（１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2022545923000052
 この化合物は、実施例２３に記載されているものと同様の手順を使用して、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンを使用して調製した。最終物質を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ９Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６．２；実測値４９６．２。
実施例２５．３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2022545923000053
 この化合物は、実施例２３に記載されているものと同様の手順を使用して、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを使用して調製した。最終物質を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２４Ｈ２０ＦＮ１０Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３．２；実測値４８３．２。
実施例２６．３－（５－アミノ－８－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－４－イル）－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 2022545923000054
 この化合物は、実施例２３に記載されているものと同様の手順を使用して、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに２－メトキシ－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを使用して調製した。最終物質を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ９Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６．２；実測値４９６．２。
実施例２７．３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－２－（ピリジン－２－イルメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000055
 工程１：２－（ピリジン－２－イル）アセトヒドラジド
Figure 2022545923000056
 ヒドラジン（４．１５ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）をメチル２－（ピリジン－２－イル）アセテート（１０ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）のエタノール（６６ｍＬ）溶液に室温で添加した。混合物を８５℃で４時間加熱し、撹拌し、次いで室温に冷却した。起立時に白色の固体が形成され、これを濾過により収集し、さらなる精製をせずに次の工程で使用した。Ｃ７Ｈ１０Ｎ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：１５２．１、実測値：１５２．０。
工程２：３－（５－アミノ－２－（ピリジン－２－イルメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000057
 ２－（ピリジン－２－イル）アセトヒドラジド（２．６２ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）を３－（２－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）ベンゾニトリル（実施例１、工程１、４．００ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）のエタノール（３５ｍＬ）の溶液に室温で添加した。還流下で２時間加熱し、撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２０ｍＬ）に取り、１２０℃で７時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、氷上に注ぎ、室温で１時間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、２０ｍＬの１ＮのＨＣｌ溶液に取った。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、水層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加によって中和した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、乾燥させて所望の生成物を茶色の固体として得た。Ｃ１８Ｈ１４Ｎ７（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：３２８．１；実測値３２８．１。
工程３：３－（５－アミノ－８－ブロモ－２－（ピリジン－２－イルメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000058
 －３０℃のＤＭＦ（１２ｍＬ）中の３－（５－アミノ－２－（ピリジン－２－イルメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル（２ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）の混合物にＮＢＳ（１．０９ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を０℃に徐々に温めた結果、均質な溶液が生じた。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、得られた固体を濾過によって収集した。次いで固体をＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。Ｃ１８Ｈ１３ＢｒＮ７（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：４０６．０；実測値４０６．０。
工程４：３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－２－（ピリジン－２－イルメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
３－（５－アミノ－８－ブロモ－２－（ピリジン－２－イルメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１７．４３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７．４８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及びＸｐｈｏｓ－Ｇ２（１．３８７ｍｇ、１．７６３μｍｏｌ）を組み合わせた。混合物に１，４－ジオキサン（１ｍｌ）及び水（０．１００ｍｌ）を添加した。混合物を１００℃に加熱し、３時間撹拌し、次いで室温に冷却し、アセトニトリル及びＴＦＡで希釈し、濾過し、分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２３Ｈ１８Ｎ９Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３６．２；実測値４３６．２。
実施例２８．３－（５－アミノ－２－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000059
 工程１：３－（５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000060
 ３－（５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ヨード－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル（２５０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、（３－フルオロピリジン－２－イル）メタノール（１５８ｍｇ、１．２４５ｍｍｏｌ）を組み合わせ、１，４－ジオキサン（５ｍｌ）を添加した。溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、４１．５ｍｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を１０５℃に加熱し、１時間撹拌し、次いで室温に冷却し、水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＡｃＯＥｔで希釈し、分離した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をさらなる精製をせずに次の反応のために使用した。Ｃ３４Ｈ２９ＦＮ７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６０２．２；実測値６０２．２。
工程２：３－（５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－８－ブロモ－２－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000061
 室温のＤＣＭ（５ｍｌ）中の３－（５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル（２９４ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）（３００ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（８７ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０～５０％のＡｃＯＥｔ）によって精製して所望の生成物を得た。Ｃ３４Ｈ２８ＢｒＦＮ７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６８０．２；実測値６８０．２。
工程３：３－（５－アミノ－２－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
３－（５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－８－ブロモ－２－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、テトラキス（１０．１９ｍｇ、８．８２μｍｏｌ）、４－（トリブチルスタンニル）ピリミジン（２４．４１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を組み合わせ、１，４－ジオキサン（１ｍｌ）を添加した。混合物を１１０℃に加熱し、３時間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣にＴＦＡ（１ｍｌ）を添加し、混合物を１２０℃で２０分間加熱した。室温に冷却した後、混合物をアセトニトリルで希釈し、濾過し、分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２２Ｈ１５ＦＮ９Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０．２；実測値４４０．２。
実施例２９．３－（５－アミノ－２－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000062
 ３－（５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－８－ブロモ－２－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル（１２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（８．２９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３．７４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ－Ｇ２（１．３８７ｍｇ、１．７６３μｍｏｌ）を組み合わせた。混合物に１，４－ジオキサン（１ｍｌ）及び水（０．１００ｍｌ）を添加した。混合物を１００℃に加熱し、３時間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣にＴＦＡ（１ｍｌ）を添加し、混合物を１２０℃で２０分間加熱した。室温に冷却した後、混合物をアセトニトリルで希釈し、濾過し、分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２４Ｈ１８ＦＮ８Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６９．２；実測値４６９．２。
実施例３０．３－（５－アミノ－２－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000063
 この化合物は、実施例２９に記載されているものと同様の手順を使用して、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを使用して調製した。最終物質を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２３Ｈ１７ＦＮ９Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０．２；実測値４７０．２。
実施例３１．３－（５－アミノ－２－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（３－メチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000064
 この化合物は、実施例２９に記載されているものと同様の手順を使用して、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを使用して調製する。最終物質を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得る。Ｃ２４Ｈ１８ＦＮ８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５３．２。
実施例３２．３－（５－アミノ－８－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－２－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000065
 この化合物は、実施例２９に記載されているものと同様の手順を使用して、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに２，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを使用して調製した。最終物質を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２５Ｈ２０ＦＮ８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６７．２；実測値４６７．２。
実施例３３．３－（５－アミノ－２－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000066
 この化合物は、実施例２９に記載されているものと同様の手順を使用して、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに２－メトキシ－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを使用して調製した。最終物質を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２５Ｈ２０ＦＮ８Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３．２；実測値４８３．２。
実施例３４．３－（５－アミノ－２－（ピリジン－２－イルアミノ）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000067
 工程１：３－（５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000068
 ３－（２－アミノ－５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル（実施例１５、工程３、２００ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）、２－ブロモピリジン（７９μｌ、０．８１４ｍｍｏｌ）、ナトリウム２－メチルプロパン－２－オレート（７８ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ－Ｇ２（６４．０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を組み合わせ、ｔ－ＢｕＯＨ（５ｍｌ）を添加した。混合物を７０℃で一晩加熱し、次いで水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔで希釈し、分離した。有機層をブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をさらなる精製をせずに次の反応のために使用した。Ｃ３３Ｈ２９Ｎ８Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５６９．２；実測値５６９．２。
工程２：３－（５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－８－ブロモ－２－（ピリジン－２－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000069
 室温のＤＣＭ（５ｍｌ）中の３－（５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル（２７８ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）（３００ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（８７ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０～６０％のＡｃＯＥｔ）によって精製して所望の生成物を得た。Ｃ３３Ｈ２８ＢｒＮ８Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６４７．２；実測値６４７．２。
工程３：３－（５－アミノ－２－（ピリジン－２－イルアミノ）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
３－（５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－８－ブロモ－２－（ピリジン－２－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、テトラキス（１０．７１ｍｇ、９．２７μｍｏｌ）、４－（トリブチルスタンニル）ピリミジン（２５．７ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を組み合わせ、１，４－ジオキサン（１ｍｌ）を添加した。混合物を１１０℃に加熱し、３時間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣にＴＦＡ（１ｍｌ）を添加し、混合物を１２０℃で２０分間加熱した。室温に冷却した後、混合物をアセトニトリルで希釈し、濾過し、分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２１Ｈ１５Ｎ１０（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．２；実測値４０７．２。
実施例３５．３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000070
 ３－（５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－８－ブロモ－２－（ピリジン－２－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１４．５２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６．５５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ－Ｇ２（２．４３０ｍｇ、３．０９μｍｏｌ）を組み合わせ、混合物に１，４－ジオキサン（１ｍｌ）及び水（０．１００ｍｌ）を添加する。混合物を１００℃で３時間加熱し、次いで蒸発させる。残渣にＴＦＡ（１ｍｌ）を添加し、混合物を１２０℃で２０分間加熱する。室温に冷却した後、混合物をアセトニトリルで希釈し、濾過し、分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得る。Ｃ２３Ｈ１８Ｎ９Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３６．２。
実施例３６．３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000071
 この化合物は、実施例３５に記載されているものと同様の手順を使用して、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを使用して調製する。最終物質を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得る。Ｃ２２Ｈ１７Ｎ１０Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７．２。
実施例３７．３－（５－アミノ－８－（３－メチルピリジン－４－イル）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000072
 この化合物は、実施例３５に記載されているものと同様の手順を使用して、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを使用して調製する。最終物質を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得る。Ｃ２３Ｈ１８Ｎ９（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２０．２。
実施例３８．３－（５－アミノ－８－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000073
 この化合物は、実施例３５に記載されているものと同様の手順を使用して、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに２，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを使用して調製する。最終物質を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得る。Ｃ２４Ｈ２０Ｎ９（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３４．２。
実施例３９．３－（５－アミノ－８－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－４－イル）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000074
 この化合物は、実施例３５に記載されているものと同様の手順を使用して、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに２－メトキシ－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを使用して調製する。最終物質を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得る。Ｃ２４Ｈ２０Ｎ９Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５０．２。
実施例４０．３－（５－アミノ－２－（（６－メチルピリジン－２－イル）アミノ）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000075
 この化合物は、実施例３４に記載されているものと同様の手順を使用して、２－ブロモピリジンの代わりに２－ブロモ－６－メチルピリジンを使用して調製した。最終物質を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２２Ｈ１７Ｎ１０（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１．２；実測値４２１．２。
実施例４１．３－（５－アミノ－２－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000076
 ３－（５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル（実施例１、工程４、１５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及び２－フルオロピリジン（０．０１１ｍｌ、０．１３１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３．４８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で加熱し、３時間撹拌し、次いで室温に冷却し、アセトニトリル及びＴＦＡで希釈し、濾過し、分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２２Ｈ１６Ｎ９Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２．２；実測値４２２．２。
実施例４２．２－（（５－アミノ－７－（３－シアノフェニル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）メトキシ）ニコチノニトリル
Figure 2022545923000077
 工程１：２－（（５－アミノ－７－（３－シアノフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）メトキシ）ニコチノニトリル
Figure 2022545923000078
 ３－（５－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル（実施例１、工程２、１００ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）及び２－フルオロニコチノニトリル（１３８ｍｇ、１．１２７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３０．０ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却し、水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭで希釈し、分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をさらなる精製をせずに次の反応のために使用した。Ｃ１９Ｈ１３Ｎ８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９．２；実測値３６９．２。
工程２：２－（（５－アミノ－８－ブロモ－７－（３－シアノフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）メトキシ）ニコチノニトリル
Figure 2022545923000079
 室温のＤＣＭ（１ｍｌ）中の２－（（５－アミノ－７－（３－シアノフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）メトキシ）ニコチノニトリル（１８５ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮＢＳ（８９ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで希釈し、分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）によって精製して所望の生成物を得た。Ｃ１９Ｈ１２ＢｒＮ８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７．０；実測値４４７．０。
工程３：２－（（５－アミノ－７－（３－シアノフェニル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）メトキシ）ニコチノニトリル
２－（（５－アミノ－８－ブロモ－７－（３－シアノフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）メトキシ）ニコチノニトリル（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、テトラキス（７．７５ｍｇ、６．７１μｍｏｌ）、４－（トリブチルスタンニル）ピリミジン（１８．５７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を組み合わせ、１，４－ジオキサン（１ｍｌ）を添加した。混合物を１１０℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却し、クエンチし、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）で希釈し、濾過し、分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２３Ｈ１５Ｎ１０Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７．２；実測値４４７．２。
実施例４３．２－（（５－アミノ－７－（３－シアノフェニル）－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）メトキシ）ニコチノニトリル
Figure 2022545923000080
 ２－（（５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－８－ブロモ－７－（３－シアノフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）メトキシ）ニコチノニトリル（２０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１３．６８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６．１７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ－Ｇ２（２．２８９ｍｇ、２．９１μｍｏｌ）を組み合わせた。１，４－ジオキサン（１ｍｌ）及び水（０．１００ｍｌ）を添加し、混合物を１００℃に加熱し、３時間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣にＴＦＡ（１ｍｌ）を添加し、混合物を１２０℃で２０分間加熱した。室温に冷却した後、混合物をアセトニトリルで希釈し、濾過し、分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２５Ｈ１８Ｎ９Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４７６．２；実測値４７６．２。
実施例４４．２－（（５－アミノ－７－（３－シアノフェニル）－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）メトキシ）ニコチノニトリル
Figure 2022545923000081
 この化合物は、実施例４３に記載されているものと同様の手順を使用して、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを使用して調製した。最終物質を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２４Ｈ１７Ｎ１０Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７．２；実測値４７７．２。
実施例４５．２－（（５－アミノ－７－（３－シアノフェニル）－８－（３－メチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）メトキシ）ニコチノニトリル
Figure 2022545923000082
 この化合物は、実施例４３に記載されているものと同様の手順を使用して、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを使用して調製する。最終物質を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得る。Ｃ２５Ｈ１８Ｎ９Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０．２。
実施例４６．２－（（５－アミノ－７－（３－シアノフェニル）－８－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）メトキシ）ニコチノニトリル
Figure 2022545923000083
 この化合物は、実施例４３に記載されているものと同様の手順を使用して、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに２，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを使用して調製した。最終物質を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２６Ｈ２０Ｎ９Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４．２；実測値４７４．２。
実施例４７．２－（（５－アミノ－７－（３－シアノフェニル）－８－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）メトキシ）ニコチノニトリル
Figure 2022545923000084
 この化合物は、実施例４３に記載されているものと同様の手順を使用して、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに２－メトキシ－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを使用して調製した。最終物質を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２６Ｈ２０Ｎ９Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０．２；実測値４９０．２。
実施例４８．３－（５－アミノ－２－（（１－（ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000085
 工程１：３－（２－アミノ－５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－８－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000086
 ＤＭＦ（１．４ｍｌ）中の３－（２－アミノ－５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル（実施例１５、工程３、３３０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（１２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加する。次いで反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、水（１０ｍＬ）を添加する。得られた固体を濾過によって収集し、乾燥させて所望の生成物を得る。Ｃ２８Ｈ２５ＢｒＮ７Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７０．１。
工程２：３－（２－アミノ－５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000087
 ジオキサン（４．７ｍｌ）中の３－（２－アミノ－５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－８－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル（３５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、４－（トリブチルスタンニル）ピリミジン（０．２１ｍｌ、０．６７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（１８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器内で１４０℃で３０分間加熱し、撹拌する。次いで反応混合物を室温に冷却し、セライトプラグを介して濾過し（ＤＣＭで洗浄し）、濃縮する。得られた物質を０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得る。Ｃ３２Ｈ２８Ｎ９Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７０．２。
工程３：３－（５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブロモ－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000088
 ５０℃の窒素下のアセトニトリル（３ｍｌ）中の臭化銅（ＩＩ）（９１ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルニトリル（０．０５４ｍｌ、０．４０７ｍｍｏｌ）の溶液にアセトニトリル（３ｍｌ）中の３－（２－アミノ－５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を滴下添加する。混合物を５０℃で２時間撹拌する。室温に冷却した後、１Ｎ水性ＮＨ４ＯＨ溶液（２０ｍｌ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で３回抽出する。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を５０～１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得る。Ｃ３２Ｈ２６ＢｒＮ８Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３３．２。
工程４：３－（５－アミノ－２－（（１－（ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
３－（５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－ブロモ－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル（７５０ｍｇ、１．１８４ｍｍｏｌ）、１－（ピリジン－２－イル）エタン－１－アミン（２８９ｍｇ、２．３６８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２２８ｍｇ、２．３６８ｍｍｏｌ）及び（ｔ－Ｂｕ）ＰｈＣＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（９２ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を組み合わせ、１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）を添加する。混合物を６０℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却し、蒸発させる。残渣にＴＦＡ（５ｍｌ）を添加し、混合物を１２０℃で２０分間加熱する。室温に冷却した後、混合物をアセトニトリルで希釈し、濾過し、分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得る。Ｃ２３Ｈ１９Ｎ１０（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５．２。
実施例４９．３－（５－アミノ－２－（（２－（ピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000089
 この化合物は、実施例４８に記載されているものと同様の手順を使用して、１－（ピリジン－２－イル）エタン－１－アミンの代わりに２－（ピリジン－２－イル）プロパン－２－アミンを使用して調製する。最終物質を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって調製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得る。Ｃ２４Ｈ２１Ｎ１０（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４９．２。
実施例５０．３－（５－アミノ－２－（（５－（ピリジン－２－イル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）メチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000090
 この化合物は、実施例１について記載されているものと同様の手順を使用して、３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）アニリンに代えて２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジンを用いて調製した。生成物を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ２、ＴＦＡを有するアセトニトリル／水）によって精製して生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２３Ｈ１６Ｎ１３（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：４７４．２；実測値４７４．２
実施例５１．３－（５－アミノ－２－（（５－（ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000091
 この化合物は、実施例１について記載されているものと同様の手順を使用して、３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）アニリンに代えて２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリミジンを用いて調製した。生成物を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ２、ＴＦＡを有するアセトニトリル／水）によって精製して生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２２Ｈ１５Ｎ１４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：４７５．２；実測値４７５．２
実施例５２．３－（５－アミノ－８－（ピリミジン－４－イル）－２－（（５－（ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000092
 この化合物は、実施例１について記載されているものと同様の手順を使用して、３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）アニリンに代えて４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリミジンを用いて調製した。生成物を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ２、ＴＦＡを有するアセトニトリル／水）によって精製して生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２２Ｈ１５Ｎ１４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：４７５．２；実測値４７５．２
実施例５３．３－（５－アミノ－２－（（５－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000093
 この化合物は、実施例１について記載されているものと同様の手順を使用して、３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）アニリンに代えて３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジンを用いて調製した。生成物を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ２、ＴＦＡを有するアセトニトリル／水）によって精製して生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２３Ｈ１６Ｎ１３（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：４７４．２；実測値４７４．２
実施例５４．３－（５－アミノ－２－（（５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000094
 この化合物は、実施例１について記載されているものと同様の手順を使用して、３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）アニリンに代えて４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジンを用いて調製した。生成物を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ２、ＴＦＡを有するアセトニトリル／水）によって精製して生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２３Ｈ１６Ｎ１３（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：４７４．２；実測値４７４．２
実施例５５．３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（６－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000095
 工程１：３－（５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－８－ブロモ－２－（（６－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000096
 この化合物は、実施例２８に記載されているものと同様の手順を使用して、工程１において（３－フルオロピリジン－２－イル）メタノールの代わりに（６－メチルピリジン－２－イル）メタノールを使用して調製した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０～６０％ＡｃＯＥｔ）によって精製して所望の生成物を得た。Ｃ３５Ｈ３１ＢｒＮ７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６７６．２；実測値６７６．２。
工程２：３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（６－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
３－（５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－８－ブロモ－２－（（６－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（６．９５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６．２７ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ－Ｇ２（２．３２６ｍｇ、２．９６μｍｏｌ）を組み合わせた。混合物に１，４－ジオキサン（１ｍｌ）及び水（０．１００ｍｌ）を添加した。混合物を１００℃に加熱し、３時間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣にＴＦＡ（１ｍｌ）を添加し、混合物を１２０℃で２０分間加熱した。次いでアセトニトリルで希釈し、濾過し、分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２５Ｈ２１Ｎ８Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６５．２；実測値４６５．２。
実施例５６．３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－２－（（６－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000097
 この化合物は、実施例５５に記載されている手順と同様の手順を使用して、工程２において１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを使用して調製する。最終物質を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得る。Ｃ２４Ｈ２０Ｎ９Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６．２。
実施例５７．３－（５－アミノ－２－（（６－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（３－メチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000098
 この化合物は、実施例５５に記載されているものと同様の手順を使用して、工程２において１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを使用して調製した。最終物質を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２５Ｈ２１Ｎ８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４９．２；実測値４４９．２。
実施例５８．３－（５－アミノ－８－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－２－（（６－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000099
 この化合物は、実施例５５に記載されているものと同様の手順を使用して、工程２において１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに２，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを使用して調製した。最終物質を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２６Ｈ２３Ｎ８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３．２；実測値４６３．２。
実施例５９．３－（５－アミノ－８－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－４－イル）－２－（（６－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000100
 この化合物は、実施例５５に記載されているものと同様の手順を使用して、工程２において１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに２－メトキシ－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを使用して調製した。最終物質を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２６Ｈ２３Ｎ８Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９．２；実測値４７９．２。
実施例６０．３－（５－アミノ－２－（（３，６－ジメチルピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000101
 工程１：３－（５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－８－ブロモ－２－（（３，６－ジメチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000102
 この化合物は、実施例２８に記載されているものと同様の手順を使用して、工程１において（３－フルオロピリジン－２－イル）メタノールの代わりに（３，６－ジメチルピリジン－２－イル）メタノールを使用して調製する。生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０～６０％のＡｃＯＥｔ）によって精製して所望の生成物を得る。Ｃ３６Ｈ３３ＢｒＮ７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６９０．２。
工程２：３－（５－アミノ－２－（（３，６－ジメチルピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
３－（５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－８－ブロモ－２－（（６－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（６．９５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６．２７ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ－Ｇ２（２．３２６ｍｇ、２．９６μｍｏｌ）を組み合わせる。混合物に１，４－ジオキサン（１ｍｌ）及び水（０．１００ｍｌ）を添加する。混合物を１００℃に加熱し、３時間撹拌し、次いで蒸発させる。残渣にＴＦＡ（１ｍｌ）を添加し、混合物を１２０℃で２０分間加熱する。次いで混合物をアセトニトリルで希釈し、濾過し、分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して生成物をＴＦＡ塩として得る。Ｃ２６Ｈ２３Ｎ８Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９．２。
実施例６１．３－（５－アミノ－２－（（３，６－ジメチルピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000103
 この化合物は、実施例６０に記載されているものと同様の手順を使用して、工程２において１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを使用して調製する。最終物質を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得る。Ｃ２５Ｈ２２Ｎ９Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０．２。
実施例６２．３－（５－アミノ－２－（（３，６－ジメチルピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（３－メチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000104
 この化合物は、実施例６０に記載されているものと同様の手順を使用して、工程２において１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを使用して調製する。最終物質を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得る。Ｃ２６Ｈ２３Ｎ８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３．２。
実施例６３．３－（５－アミノ－２－（（３，６－ジメチルピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000105
 この化合物は、実施例６０に記載されているものと同様の手順を使用して、工程２において１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに２，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを使用して調製する。最終物質を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得る。Ｃ２７Ｈ２５Ｎ８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７．２。
実施例６４．３－（５－アミノ－２－（（３，６－ジメチルピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000106
 この化合物は、実施例６０に記載されているものと同様の手順を使用して、工程２において１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに２－メトキシ－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを使用して調製する。最終物質を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得る。Ｃ２７Ｈ２５Ｎ８Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９３．２。
実施例６５．３－（５－アミノ－２－（（（６－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000107
 工程１：３－（５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－８－ブロモ－２－（（（６－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000108
 この化合物は、実施例１５に記載されているものと同様の手順を使用して、工程４において３－メチルピコリンアルデヒドの代わりに６－メチルピコリンアルデヒドを使用して調製した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０～６０％ＡｃＯＥｔ）によって精製して所望の生成物を得た。Ｃ３５Ｈ３２ＢｒＮ８Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６７５．２；実測値６７５．２。
工程２：３－（５－アミノ－２－（（（６－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
３－（５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－８－ブロモ－２－（（（６－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、テトラキス（６．８４ｍｇ、５．９２μｍｏｌ）、４－（トリブチルスタンニル）ピリミジン（１６．３９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を組み合わせた。混合物に１，４－ジオキサン（１ｍｌ）を添加した。混合物を１１０℃で３時間加熱し、蒸発させた。残渣にＴＦＡ（１ｍｌ）を添加し、混合物を１２０℃で２０分間加熱し、次いでアセトニトリルで希釈し、濾過し、分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２３Ｈ１９Ｎ１０（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５．２；実測値４３５．２。
実施例６６．３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（（６－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000109
 ３－（５－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－８－ブロモ－２－（（（６－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（６．９６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６．２８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ－Ｇ２（２．３２９ｍｇ、２．９６μｍｏｌ）を組み合わせる。混合物に１，４－ジオキサン（１ｍｌ）及び水（０．１００ｍｌ）を添加する。混合物を１００℃で３時間加熱し、次いで蒸発させる。残渣にＴＦＡ（１ｍｌ）を添加し、混合物を１２０℃で２０分間加熱し、次いで混合物をアセトニトリルで希釈し、濾過し、分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して生成物をＴＦＡ塩として得る。Ｃ２５Ｈ２２Ｎ９Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４．２。
実施例６７．３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－２－（（（６－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000110
 この化合物は、実施例６６に記載されているものと同様の手順を使用して、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを使用して調製した。最終物質を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２４Ｈ２１Ｎ１０Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６５．２；実測値４６５．２。
実施例６８．３－（５－アミノ－２－（（（６－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－８－（３－メチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000111
 この化合物は、実施例６６に記載されているものと同様の手順を使用して、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを使用して調製した。最終物質を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２５Ｈ２２Ｎ９（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８．２；実測値４４８．２。
実施例６９．３－（５－アミノ－８－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－２－（（（６－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000112
 この化合物は、実施例６６に記載されているものと同様の手順を使用して、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに２，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを使用して調製した。最終物質を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２６Ｈ２４Ｎ９（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２．２；実測値４６２．２。
実施例７０．３－（５－アミノ－８－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－４－イル）－２－（（（６－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022545923000113
 この化合物は、実施例６６に記載されているものと同様の手順を使用して、１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの代わりに２－メトキシ－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを使用して調製した。最終物質を分取ＬＣ－ＭＳ（ｐＨ＝２、ＴＦＡを有するＭｅＣＮ／水）によって精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ２６Ｈ２４Ｎ９Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４７８．２；実測値４７８．２。
実施例Ａ．アデノシンＡ２Ａ受容体サイクリックＡＭＰ ＧＳアッセイ
ヒトアデノシンＡ２Ａ受容体（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を発現する安定的にトランスフェクトされたＨＥＫ－２９３細胞を１０％のＦＢＳ及び４００μｇ／ｍｌのジェネティシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を有するＭＥＭ培地で維持する。アッセイの１８～２４時間前に、ジェネティシンを培養物から除去する。ＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）技術を利用するｃｉｓｂｉｏのｃＡＭＰ－ＧＳダイナミックキットを使用して細胞内のｃＡＭＰ蓄積を測定する。適切な濃度の本開示の化合物を、白色９６ウェル半領域プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）において室温（ＲＴ）で穏やかに振盪しながら３０分間、１００００細胞／ウェルと混合する。４ｎｍのアゴニストであるＣＧＳ２１６８０（Ｒ＆Ｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を室温で穏やかに振盪しながら６０分間、各ウェルに添加する。検出試薬であるｄ２標識ｃＡＭＰ（受容体）及び抗ｃＡＭＰクリプタート（供与体）を室温で穏やかに振盪しながら６０分間、各ウェルに添加する。プレートをＰｈｅｒａｓｔａｒ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）で読み取り、蛍光比６６５／６２０を算出し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して化合物の濃度の対数に対する対照のパーセントの曲線を適合させることによってＥＣ５０を決定する。
実施例Ｂ．アデノシンＡ２Ｂ受容体サイクリックＡＭＰ ＧＳアッセイ
ヒトアデノシンＡ２Ｂ受容体（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を発現する安定的にトランスフェクトされたＨＥＫ－２９３細胞を１０％のＦＢＳ及び１００μｇ／ｍｌのジェネティシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を有するＭＥＭ培地で維持した。アッセイの１８～２４時間前に、ジェネティシンを培養物から除去した。ＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）技術を利用するｃｉｓｂｉｏのｃＡＭＰ－ＧＳダイナミックキットを使用して細胞内のｃＡＭＰ蓄積を測定した。適切な濃度の本開示の化合物を、白色９６ウェル半領域プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）において室温（ＲＴ）で穏やかに振盪しながら３０分間、１００００細胞／ウェルと混合した。１２ｎｍのアゴニストであるＮＥＣＡ（Ｒ＆Ｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を室温で穏やかに振盪しながら６０分間、各ウェルに添加した。検出試薬であるｄ２標識ｃＡＭＰ（受容体）及び抗ｃＡＭＰクリプタート（供与体）を室温で穏やかに振盪しながら６０分間、各ウェルに添加した。プレートをＰｈｅｒａｓｔａｒ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）で読み取り、蛍光比６６５／６２０を算出し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して化合物の濃度の対数に対する対照の百分率の曲線をフィッティングすることによってＥＣ５０の決定を実施した。この方法により得られたＥＣ５０データが表１に示されている。
実施例Ｃ．Ａ２Ａ Ｔａｇ－ｌｉｔｅ（登録商標）ＨＴＲＦアッセイ
黒色の低容量３８４ウェルポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ７８４０７６－２５）において１０μＬの最終容量でアッセイを行った。試験化合物をまずＤＭＳＯで段階希釈し、１００ｎｌをプレートウェルに添加してから、他の反応成分を添加した。ＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。Ｔａｇ－ｌｉｔｅ（登録商標）アデノシンＡ２Ａ標識細胞（ＣｉｓＢｉｏ Ｃ１ＴＴ１Ａ２Ａ）をＴａｇ－ｌｉｔｅ緩衝液（ＣｉｓＢｉｏ ＬＡＢＭＥＤ）に１：５で希釈し、１２００ｇで５分間回転させた。ペレットをＴａｇ－ｌｉｔｅ緩衝液中に初期細胞懸濁液容量の１０．４倍の容量で再懸濁し、アデノシンＡ２Ａ受容体赤色アンタゴニスト蛍光リガンド（ＣｉｓＢｉｏ Ｌ００５８ＲＥＤ）を１２．５ｎＭの最終濃度で添加した。１０ｕｌの細胞及びリガンド混合物をアッセイウェルに添加し、室温で４５分間インキュベートしてから、ＨＴＲＦ３３７／６２０／６６５光学モジュールを備えるＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）で読み取った。蛍光リガンドの結合パーセントを算出した；１００ｎＭのＡ２Ａアンタゴニスト対照ＺＭ ２４１３８５（Ｔｏｃｒｉｓ１０３６）は１００％のリガンドに取って代わり、１％ＤＭＳＯは０％に取って代わる。阻害剤濃度の対数に対する結合％のデータを１サイト競合結合モデル（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン７．０２）（リガンド定数＝１２．５ｎＭ及びリガンドＫｄ＝１．８５ｎＭ）にフィッティングした。この方法により得られたＫｉデータが表１に示されている。
実施例Ｄ．Ａ２Ｂフィルター結合アッセイ
深いウェルのポリプロピレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ７８６２０１）において５５０μＬの最終容量でアッセイを行う。試験化合物をまずＤＭＳＯで段階希釈し、次いで、５．５ｕｌをプレートウェルに添加してから、他の反応成分を添加する。ＤＭＳＯの最終濃度は３％である。ヒトアデノシン受容体Ａ２Ｂを過剰発現するＨＥＫ２９３細胞膜（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＥＳ－１１３－Ｍ４００ＵＡ）を５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．０、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ（アッセイ緩衝液）に４０μｇ／ｍｌまで希釈する。［３Ｈ］８－シクロペンチル－１，３－ジプロピルキサンチン（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＮＥＴ９７４００１ＭＣ）をアッセイ緩衝液＋２２％ＤＭＳＯに２４．２ｎＭまで希釈し、次いで希釈した膜への添加によって１ｎＭまでさらに希釈する。５４５μｌの膜及びリガンドの混合物をアッセイウェルに添加し、室温で１時間振盪器上でインキュベートする。次いで膜混合物をＵｎｉＦｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ６００５１７４）で濾過し、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ６．５、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．５％のＢＳＡに事前浸漬し、次いで５ｍｌの氷冷された５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ６．５、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．２％のＢＳＡで洗浄する。５０μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）カクテル（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ６０１３６２１）を添加し、プレートをＴｏｐｃｏｕｎｔ ＮＸＴ ＦＳ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読み取る。［３Ｈ］リガンドの結合率を算出し、１０００ｎＭのＬＵＦ５８３４（Ｔｏｃｒｉｓ４６０３）対照はリガンド１００％に取って代わり、３％ＤＭＳＯは０％に取って代わる。阻害剤濃度の対数に対する結合％のデータを１部位競合結合モデル（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン７．０２）リガンド定数＝２ｎＭ及びリガンドＫｄ＝１３ｎＭに適合させる。
実施例Ｅ．Ａ１及びＡ３ ＳＰＡ結合アッセイ
白色３８４ウェルポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ７８１０７５）において５０μＬの最終容量で両方のアッセイを行う。阻害剤をまずＤＭＳＯで段階希釈し、１００ｎＬをプレートウェルに添加してから、他の反応成分を添加する。ＤＭＳＯの最終濃度は２％である。
コムギ胚芽凝集素が被覆されたケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＲＰＮＱ００２３）及びそれぞれのヒトアデノシン受容体を過剰発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞膜を５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．０、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ（アッセイ緩衝液）中でロータリー撹拌器上で４℃で２時間インキュベートする。ビーズを６０００ｇで１分間遠心分離することによってペレット化し、次いで未結合膜を有する上清を廃棄する。ビーズをアッセイ緩衝液中で元の容量まで再懸濁する。それぞれの放射性リガンドをアッセイ緩衝液＋２２％ＤＭＳＯに最終濃度の１２．２倍で希釈し、次いでＳＰＡビーズ懸濁液に添加する。５０μｌのＳＰＡビーズ反応混合物をアッセイウェルに添加し、プレートを６００ｒｐｍで１時間室温で振盪する。次いでビーズを１時間静置してから、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ ＮＸＴ ＦＳ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読み取る。放射性標識されたリガンドの結合パーセントを算出し、＞１００ＸのＫｉでの対照は１００％のリガンドに取って代わり、２％ＤＭＳＯは０％に取って代わる。阻害剤濃度の対数に対する結合％のデータを１サイト競合結合モデル（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン７．０２）にフィッティングする。アッセイ条件を以下の表に提供する。
Figure 2022545923000114
Figure 2022545923000115
Figure 2022545923000116
本明細書で説明されるものに加えて、本発明の様々な修正は、前述の説明から当業者には明らかとなろう。そのような修正はまた、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図される。本出願に引用される全ての特許、特許出願、及び刊行物を含むそれぞれの参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

Claims (26)

  1. ３－（５－アミノ－２－（（５－（３－アミノフェニル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－２－（（５－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－２－（（５－（６－メトキシピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（５－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（２－（（５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（５－（チアゾール－４－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（５－（ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（５－（ピラジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－２－（（５－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－２－（（５－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－８－（ピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－８－（２－（ジメチルアミノ）ピリジン－４－イル）－２－（（５－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－８－（２－アミノピリジン－４－イル）－２－（（５－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－２－（２－フルオロ－６－（ピリジン－４－イル）ベンジル）－８－（ピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－８－（２－アミノピリジン－４－イル）－２－（２－（２－アミノピリジン－４－イル）－６－フルオロベンジル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－８－（１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－２－（（３－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－２－（（３－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（３－メチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－８－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－２－（（３－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－８－（１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（３－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－８－（１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－８－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－４－イル）－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－２－（ピリジン－２－イルメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－２－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－２－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－２－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－２－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（３－メチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－８－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－２－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－２－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－２－（ピリジン－２－イルアミノ）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－８－（３－メチルピリジン－４－イル）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－８－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－８－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－４－イル）－２－（ピリジン－２－イルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－２－（（６－メチルピリジン－２－イル）アミノ）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－２－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ２－（（５－アミノ－７－（３－シアノフェニル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）メトキシ）ニコチノニトリル；
    ２－（（５－アミノ－７－（３－シアノフェニル）－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）メトキシ）ニコチノニトリル；
    ２－（（５－アミノ－７－（３－シアノフェニル）－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）メトキシ）ニコチノニトリル；
    ２－（（５－アミノ－７－（３－シアノフェニル）－８－（３－メチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）メトキシ）ニコチノニトリル；
    ２－（（５－アミノ－７－（３－シアノフェニル）－８－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）メトキシ）ニコチノニトリル；
    ２－（（５－アミノ－７－（３－シアノフェニル）－８－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－２－イル）メトキシ）ニコチノニトリル；
    ３－（５－アミノ－２－（（１－（ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－２－（（２－（ピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）アミノ）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－２－（（５－（ピリジン－２－イル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）メチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－２－（（５－（ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－８－（ピリミジン－４－イル）－２－（（５－（ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－２－（（５－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－２－（（５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（６－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－２－（（６－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－２－（（６－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（３－メチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－８－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－２－（（６－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－８－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－４－イル）－２－（（６－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－２－（（３，６－ジメチルピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－２－（（３，６－ジメチルピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－２－（（３，６－ジメチルピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（３－メチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－２－（（３，６－ジメチルピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－２－（（３，６－ジメチルピリジン－２－イル）メトキシ）－８－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－２－（（（６－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－８－（ピリミジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２－（（（６－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－８－（１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－２－（（（６－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－２－（（（６－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－８－（３－メチルピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－アミノ－８－（２，６－ジメチルピリジン－４－イル）－２－（（（６－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；及び
    ３－（５－アミノ－８－（２－メトキシ－６－メチルピリジン－４－イル）－２－（（（６－メチルピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）ベンゾニトリル；
    から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤または担体を含む薬学的組成物。
  3. アデノシン受容体の活性を阻害する方法であって、前記受容体を請求項１の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、前記方法。
  4. 患者における疾患または障害を処置する方法であって、前記疾患または前記障害は、Ａ２ＡまたはＡ２Ｂ受容体の異常な発現に関連し、治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含む、前記方法。
  5. 前記疾患または前記障害は、がん、炎症性疾患、心血管疾患、または神経変性疾患である、請求項４に記載の方法。
  6. 前記がんは、膀胱癌、肺癌、黒色腫、乳癌、子宮頸癌、卵巣癌、大腸癌、膵臓癌、食道癌、前立腺癌、腎臓癌、皮膚癌、甲状腺癌、肝臓癌、子宮癌、頭頚部癌、または腎細胞癌である、請求項５に記載の方法。
  7. 前記がんは、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）である、請求項５に記載の方法。
  8. 前記がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項５に記載の方法。
  9. 前記がんは、大腸癌である、請求項５に記載の方法。
  10. 前記がんは、黒色腫である、請求項５に記載の方法。
  11. 前記がんは、卵巣癌である、請求項５に記載の方法。
  12. 前記がんは、膀胱癌である、請求項５に記載の方法。
  13. 前記がんは、腎細胞癌である、請求項５に記載の方法。
  14. 前記がんは、肝臓癌である、請求項５に記載の方法。
  15. 前記がんは、肝細胞癌である、請求項５に記載の方法。
  16. 前記炎症性疾患は、肺炎である、請求項５に記載の方法。
  17. 前記肺炎は、ブレオマイシン誘発性肺線維症である、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記炎症性疾患は、アデノシン受容体依存性アレルギー反応またはアデノシン受容体免疫反応である、請求項５に記載の方法。
  19. 前記アデノシン受容体依存性アレルギー反応は、Ａ２Ｂ受容体依存性である、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記炎症性疾患は、呼吸器障害、敗血症、再灌流傷害、または血栓症である、請求項５に記載の方法。
  21. 前記心血管疾患は、冠動脈疾患、脳血管疾患、末梢動脈疾患、アテローム性大動脈硬化症、または動脈瘤である、請求項５に記載の方法。
  22. 前記冠動脈疾患は、心筋梗塞、狭心症、または心不全である、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記脳血管疾患は、脳卒中または一過性脳虚血発作である、請求項２１に記載の方法。
  24. 前記神経変性疾患は、パーキンソン病である、請求項５に記載の方法。
  25. 前記疾患または前記障害は、糖尿病またはインスリン抵抗性である、請求項４に記載の方法。
  26. アテローム性動脈硬化性プラーク形成の処置または予防を、それを必要とする患者において行う方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含む、前記方法。
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