CN114585625A - 作为a2a/a2b抑制剂的三唑并嘧啶 - Google Patents

作为a2a/a2b抑制剂的三唑并嘧啶 Download PDF

Info

Publication number
CN114585625A
CN114585625A CN202080068863.6A CN202080068863A CN114585625A CN 114585625 A CN114585625 A CN 114585625A CN 202080068863 A CN202080068863 A CN 202080068863A CN 114585625 A CN114585625 A CN 114585625A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyrimidin
amino
triazolo
benzonitrile
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080068863.6A
Other languages
English (en)
Inventor
H·韩
L·赵
姚文庆
王晓钊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Incyte Corp
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Publication of CN114585625A publication Critical patent/CN114585625A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本申请涉及式(I)化合物：

Description

作为A2A/A2B抑制剂的三唑并嘧啶
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年8月26日提交的美国临时申请第62/891,685号的权益，所述美国临时申请的公开内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明提供三唑并嘧啶化合物，其调节腺苷受体(例如亚型A2A和A2B)的活性，并且可用于治疗与腺苷受体的活性有关的疾病，包括例如癌症、炎症性疾病、心血管疾病和神经退行性疾病。
背景技术
腺苷是可经由许多免疫细胞类型调节免疫反应的细胞外信号传导分子。Drury和
Figure BDA0003572462810000011
首次将腺苷识别为冠状血管紧张性的生理调控剂(Sachdeva,S.和Gupta,M.Saudi Pharmaceutical Journal,2013,21,245-253)，然而，直至1970年Sattin和Rall才表明腺苷经由占据细胞表面上的特定受体来调控细胞功能(Sattin,A.和Rall,T.W.,1970.Mol.Pharmacol.6,13-23；Hasko′,G.等人,2007,Pharmacol.Ther.113,264-275)。
腺苷在多种其他生理功能中起重要作用。其在连接至三个磷酸基团时参与核酸的合成；其形成细胞能量系统的整体组分ATP。腺苷可通过细胞外ATP的酶分解产生，或者也可通过穿过受损质膜从受损神经元和神经胶质细胞释放(Tautenhahn,M.等人,Neuropharmacology,2012,62,1756-1766)。在外周神经系统和在中枢神经系统中，腺苷经由定位于细胞膜上的特定受体的作用产生多种药理学效应(Matsumoto,T.等人,Pharmacol.Res.,2012,65,81-90)。已阐述细胞外腺苷产生的替代途径。这些途径包括通过CD38、CD203a和CD73的协同作用从烟酰胺二核苷酸(NAD)而非ATP产生腺苷。腺苷的CD73非依赖性产生也可通过其他磷酸酯(例如碱性磷酸酶或前列腺特异性磷酸酶)来进行。
在人类中存在腺苷受体的四种已知亚型，包括A1受体、A2A受体、A2B受体和A3受体。A1和A2A是高亲和力受体，而A2B和A3是低亲和力受体。腺苷及其激动剂可经由这些受体中的一者或多者起作用并且可调节腺苷酸环化酶的活性，所述酶负责增加环状AMP(cAMP)。不同受体对此酶具有差异刺激和抑制效应。增加细胞内cAMP浓度可抑制免疫细胞和炎性细胞的活性(Livingston,M.等人,Inflamm.Res.,2004,53,171-178)。
A2A腺苷受体可在外周神经系统和CNS中进行信号传导，其中激动剂用作抗炎药物并且拮抗剂用于神经退行性疾病(Carlsson,J.等人,J.Med.Chem.,2010,53,3748-3755)。在大多数细胞类型中，A2A亚型抑制细胞内钙水平，而A2B加强细胞内钙水平。A2A受体通常似乎抑制免疫细胞的炎性反应(Borrmann,T.等人,J.Med.Chem.,2009,52(13),3994-4006)。
A2B受体在胃肠道、膀胱、肺中以及在肥大细胞上高度表达(Antonioli,L.等人,Nature Reviews Cancer,2013,13,842-857)。A2B受体尽管在结构上与A2A受体密切相关并且能够激活腺苷酸环化酶，但其功能有所不同。已假定，此亚型可利用除腺苷酸环化酶外的信号转导系统(Livingston,M.等人,Inflamm.Res.,2004,53,171-178)。在所有腺苷受体中，A2B腺苷受体是低亲和力受体，认为其在生理条件下保持沉默并且因细胞外腺苷水平增加而激活(Ryzhov,S.等人,Neoplasia,2008,10,987-995)。A2B腺苷受体的激活可经由激活Gs和Gq蛋白分别刺激腺苷酸环化酶和磷脂酶C。也已阐述与促分裂原激活的蛋白激酶偶联(Borrmann,T.等人,J.Med.Chem.,2009,52(13),3994-4006)。
在免疫系统中，腺苷信号传导的参与可为保护组织免于过度免疫反应的关键调控机制。腺苷可经由许多免疫细胞类型负调节免疫反应，所述免疫细胞类型包括T细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞、树突细胞、肥大细胞和骨髓源性抑制细胞(Allard,B.等人,CurrentOpinion in Pharmacology,2016,29,7-16)。
在肿瘤中，这种途径由肿瘤微环境劫持并破坏免疫系统的抗肿瘤能力，从而促进癌症进展。在肿瘤微环境中，腺苷主要是通过CD39和CD73从细胞外ATP产生。多种细胞类型可通过表达CD39和CD73产生腺苷。肿瘤细胞、T效应细胞、T调控细胞、肿瘤相关巨噬细胞、骨髓源性抑制细胞(MDSC)、内皮细胞、癌症相关纤维母细胞(CAF)和间叶基质细胞/干细胞(MSC)就是这种情况。肿瘤微环境中的低氧、炎症和其他免疫抑制信号传导可诱导CD39、CD73的表达和后续腺苷产生。因此，实体肿瘤中的腺苷水平通常高于正常生理条件。
A2A主要在淋巴源性细胞(包括T效应细胞、T调控细胞和自然杀伤细胞)上表达。阻断A2A受体可防止暂时使T细胞失活的下游免疫抑制信号。A2B受体主要在单核细胞源性细胞(包括树突细胞、肿瘤相关巨噬细胞、骨髓源性抑制细胞(MDSC)和间叶基质细胞/干细胞(MSC))上表达。在临床前模型中阻断A2B受体可抑制肿瘤生长，阻断转移，并增加肿瘤抗原的呈递。
根据ADORA2A/ADORA2B(A2A/A2B)阻断的安全性特征，A2A和A2B受体基因剔除小鼠都有活力，这表明无生长异常并且是可生育的(Allard,B.等人,Current Opinion inPharmacology,2016,29,7-16)。A2A KO小鼠显示仅在用LPS激发时促炎性细胞因子的水平增加并且在基线时无炎症的证据(Antonioli,L.等人,Nature Reviews Cancer,2013,13,842-857)。A2B KO小鼠展现正常的血小板、红血球和白细胞计数，但在幼稚A2B KO小鼠中在基线时炎症增加(TNF-α、IL-6)(Antonioli,L.等人,Nature Reviews Cancer,2013,13,842-857)。在LPS治疗后检测到TNF-α和IL-6的过度产生。A2B KO小鼠也展现增加的介导炎症以及白细胞粘附/滚动的血管粘附分子；增强的肥大细胞活化；增加的对IgE介导的过敏反应的敏感性和在低氧下增加的血管渗漏和嗜中性粒细胞流入(Antonioli,L.等人,Nature Reviews Cancer,2013,13,842-857)。
总之，需要开发出新的腺苷受体选择性配体，例如亚型A2A和A2B的腺苷受体选择性配体，用于治疗例如癌症、炎症性疾病、心血管疾病和神经退行性疾病的疾病。本申请涉及这种需要和其他需要。
发明内容
本发明尤其涉及式(I)化合物：
Figure BDA0003572462810000041
或其药学上可接受的盐，其中组成成员定义于本文中。
本发明还提供药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明还提供抑制腺苷受体活性的方法，其包括使受体与式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触。
本发明还提供治疗与腺苷受体的异常表达相关的疾病或病症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于任何本文所述方法中。
本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于任何本文所述方法中的药物。
具体实施方式
化合物
本发明尤其涉及式(I)化合物：
Figure BDA0003572462810000051
或其药学上可接受的盐；其中：
R2选自L-W和L-W'-Z；
其中L选自C1-3烷基、-C1-3烷基-O-、-O-C1-3烷基-、-C1-3烷基-NH-、-NH-C1-3烷基-、-NH-C1-3烷基-NH-和-N(C1-3烷基)-；
其中W是5-6元杂芳基，其任选地被1个、2个或3个各自独立地选自氰基、卤素和C1-3烷基的基团取代；
其中W'是苯基或5-6元杂芳基，其中W'的每个苯基或5-6元杂芳基任选地被1个、2个或3个各自独立地选自氰基、卤素和C1-3烷基的基团取代；并且
其中Z是苯基或5-6元杂芳基，其中Z的每个苯基或5-6元杂芳基任选地被1个、2个或3个各自独立地选自氰基、卤素、C1-3烷基、胺和C1-3烷氧基的基团取代；
Cy1选自氰基苯基和氰基氟苯基；并且
Cy2是任选地被1个、2个或3个各自独立地选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、NH2、NH(C1-3烷基)和N(C1-3烷基)2的基团取代的5-6元杂芳基，并且其中Cy2的成环碳原子任选地被氧代基取代。
在一些实施方案中，R2是L-W。
在一些实施方案中，R2是L-W'-Z。
在一些实施方案中，L选自-CH2-、-NH-CH2-、-O-CH2-、-NH-、-CH2-O-、-NH-CH(CH3)-和-NH-C(CH3)2-
在一些实施方案中，W是吡啶基，其任选地被1个或2个各自独立地选自甲基、氟和氰基的基团取代，
在一些实施方案中，W'选自四唑基和苯基，其中苯基任选地被氟取代。
在一些实施方案中，Z选自苯基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、嘧啶基和吡嗪基，其各自任选地被1个或2个独立地选自氰基、卤素、甲基、氨基和甲氧基的基团取代。
在一些实施方案中，Cy1是任选地被氟取代的3-氰基苯基。
在一些实施方案中，Cy2选自嘧啶基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪基、吡啶基、二甲基氨基吡啶基、氨基吡啶基、1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶基、甲基吡啶基、二甲基吡啶基和甲氧基甲基吡啶基。
在一些实施方案中，式(I)化合物选自：
3-(5-氨基-2-((5-(3-氨基苯基)-1H-四唑-1-基)甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((5-(吡啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(2-((5-(1H-吡唑-1-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((5-(噻唑-4-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((5-(嘧啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((5-(吡嗪-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-((5-(吡啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((5-(吡啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-8-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)-2-((5-(吡啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(2-氨基吡啶-4-基)-2-((5-(吡啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-(2-氟-6-(吡啶-4-基)苄基)-8-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(2-氨基吡啶-4-基)-2-(2-(2-氨基吡啶-4-基)-6-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-8-(3-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)-2-氟苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)-2-氟苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)-2-氟苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-2-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)-2-氟苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-(吡啶-2-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-8-(3-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-8-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-(吡啶-2-基氨基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(吡啶-2-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-(吡啶-2-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(3-甲基吡啶-4-基)-2-(吡啶-2-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-(吡啶-2-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-2-(吡啶-2-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
2-((5-氨基-7-(3-氰基苯基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)甲氧基)烟腈；
2-((5-氨基-7-(3-氰基苯基)-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)甲氧基)烟腈；
2-((5-氨基-7-(3-氰基苯基)-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)甲氧基)烟腈；
2-((5-氨基-7-(3-氰基苯基)-8-(3-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)甲氧基)烟腈；
2-((5-氨基-7-(3-氰基苯基)-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)甲氧基)烟腈；
2-((5-氨基-7-(3-氰基苯基)-8-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)甲氧基)烟腈；
3-(5-氨基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((2-(吡啶-2-基)丙-2-基)氨基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((5-(吡啶-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((5-(嘧啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(嘧啶-4-基)-2-((5-(嘧啶-4-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((5-(吡啶-3-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((5-(吡啶-4-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-8-(3-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((3,6-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((3,6-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((3,6-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)-8-(3-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((3,6-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((3,6-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)-8-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-8-(3-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；和
3-(5-氨基-8-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-2-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)化合物选自：
3-(5-氨基-2-((5-(3-氨基苯基)-1H-四唑-1-基)甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((5-(吡啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(2-((5-(1H-吡唑-1-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((5-(噻唑-4-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((5-(嘧啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((5-(吡嗪-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-((5-(吡啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((5-(吡啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-8-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)-2-((5-(吡啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(2-氨基吡啶-4-基)-2-((5-(吡啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-(2-氟-6-(吡啶-4-基)苄基)-8-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(2-氨基吡啶-4-基)-2-(2-(2-氨基吡啶-4-基)-6-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-8-(3-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)-2-氟苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)-2-氟苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)-2-氟苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-2-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)-2-氟苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-(吡啶-2-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-8-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-(吡啶-2-基氨基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-2-(吡啶-2-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
2-((5-氨基-7-(3-氰基苯基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)甲氧基)烟腈；
2-((5-氨基-7-(3-氰基苯基)-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)甲氧基)烟腈；
2-((5-氨基-7-(3-氰基苯基)-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)甲氧基)烟腈；
2-((5-氨基-7-(3-氰基苯基)-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)甲氧基)烟腈；
2-((5-氨基-7-(3-氰基苯基)-8-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)甲氧基)烟腈；
3-(5-氨基-2-((5-(吡啶-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((5-(嘧啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(嘧啶-4-基)-2-((5-(嘧啶-4-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((5-(吡啶-3-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((5-(吡啶-4-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-8-(3-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-8-(3-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；和
3-(5-氨基-8-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-2-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物是前述化合物中的一者的(S)-对映异构体或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物是前述化合物中的一者的(R)-对映异构体或其药学上可接受的盐。
应进一步了解，为清楚起见，在单独实施方案的背景中阐述的本发明的某些特征也可在单个实施方案中组合提供。相反，为简洁起见，在单个实施方案的背景中阐述的本发明的各个特征也可单独地或以任何合适的子组合提供。
在本说明书的不同位置，阐述了二价连接取代基。每个二价连接取代基明确地旨在包括连接取代基的正向和反向形式。例如，-NR(CR'R”)n-包括-NR(CR'R”)n-和-(CR'R”)nNR-二者。当结构明显需要连接基团时，对于所述基团列出的马库什变量(Markushvariable)应理解为连接基团。
术语“n元”在n是整数时通常阐述在成环原子的数量为n的部分中成环原子的数量。例如，哌啶基是6元杂环烷基环的实例，吡唑基是5元杂芳基环的实例，吡啶基是6元杂芳基环的实例，并且1,2,3,4-四氢-萘是10元环烷基的实例。
如本文所用，短语“任选地取代”意指未被取代或被取代。取代基是独立选择的，并且取代可处于任何化学可及位置。如本文所用，术语“被取代”意指氢原子被去除并且被取代基代替。单个二价取代基(例如氧代基)可代替两个氢原子。应理解，给定原子处的取代受化合价的限制。
如本文所用，短语“每个‘变量’独立地选自”意指基本上与其中“在每次出现时‘变量’选自”相同。
在整个定义中，术语“Cn-m”指示包括终点的范围，其中n和m是整数并且指示碳数。实例包括C1-3、C1-4、C1-6等。
如本文所用，单独使用或与其他术语组合使用的术语“Cn-m烷基”是指具有n至m个碳的饱和烃基，其可为直链或支链的。烷基部分的实例包括(但不限于)例如以下的化学基团：甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(n-Pr)、异丙基(iPr)、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；更高级同系物，例如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基等。在一些实施方案中，烷基含有1至6个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子或1至2个碳原子。
如本文所用，单独使用或与其他术语组合使用的术语“Cn-m烷氧基”是指式-O-烷基的基团，其中烷基具有n至m个碳。实例烷氧基包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(例如正丁氧基和叔丁氧基)等。在一些实施方案中，烷基具有1至6个、1至4个或1至3个碳原子。
如本文所用，术语“氨基”是指式-NH2的基团。
如本文所用，“卤基”或“卤素”是指F、Cl、Br或I。在一些实施方案中，卤基是F、Cl或Br。在一些实施方案中，卤基是F或Cl。在一些实施方案中，卤基是F。在一些实施方案中，卤基是Cl。
如本文所用，“杂芳基”是指具有至少一个选自N、O、S和B的杂原子环成员的单环芳族杂环。在一些实施方案中，杂芳基环具有1个、2个、3个或4个独立地选自N、O、S和B的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基部分中的任何成环N可为N-氧化物。在一些实施方案中，杂芳基是5元杂芳基环。在一些实施方案中，杂芳基是六元杂芳基环。在一些实施方案中，杂芳基具有1至4个成环杂原子、1至3个成环杂原子、1至2个成环杂原子或1个成环杂原子。当杂芳基含有一个以上杂原子环成员时，杂原子可相同或不同。实例杂芳基包括(但不限于)吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、二氢吡啶、二氢哒嗪、吡咯、吡唑、唑基、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、呋喃、噻吩、三唑、四唑、噻二唑、三嗪。
在某些地方，定义或实施方案是指特定环(例如氮杂环丁烷环、吡啶环等)。除非另有指示，否则这些环可连接至任何环成员上，条件是不超过原子的化合价。例如，氮杂环丁烷环可在环的任何位置连接，而吡啶-3-基环在3位连接。
如本文所用，术语“氧代基”是指氧原子(即＝O)作为二价取代基，在连接至碳时形成羰基(例如C＝O或C(O))或连接至氮或硫杂原子时形成亚硝基、亚磺酰基或磺酰基。
如本文所用，术语“独立地选自”意指变量或取代基的每次出现在每次出现时独立地选自适用的列表。
本文所述的化合物可为不对称的(例如，具有一个或多个立构中心)。除非另有指示，否则所有立体异构体(例如对映异构体和非对映异构体)都是预期的。含有不对称取代碳原子的本公开的化合物可以光学活性或外消旋形式分离。从光学无活性起始材料制备光学活性形式的方法是本领域中已知的，例如通过外消旋混合物的拆分或通过立体选择性合成来制备。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可存在于本文所述的化合物中，并且所有的此类稳定异构体都涵盖于本发明中。阐述本公开的化合物的顺式和反式几何异构体，并且所述顺式和反式几何异构体可以异构体的混合物或分离的异构体形式分离。在一些实施方案中，化合物具有(R)-构型。在一些实施方案中，化合物具有(S)-构型。本文提供的式(例如式(I)、式(II)等)包括所述化合物的立体异构体。
化合物的外消旋混合物的拆分可通过本领域中已知的多种方法中的任一者进行。实例方法包括使用手性拆分酸进行分级重结晶，手性拆分酸是一种光学活性的成盐有机酸。适用于分级重结晶方法的拆分剂是例如光学活性酸，例如D和L形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性樟脑磺酸(例如β-樟脑磺酸)。适用于分级结晶方法的其他拆分剂包括α-甲基苯甲胺的立体异构纯形式(例如，S和R形式或非对映异构纯形式)、2-苯基甘氨醇、去甲麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷等。
外消旋混合物的拆分也可通过在填充有光学活性拆分剂(例如二硝基苯甲酰苯基甘氨酸)的柱上洗脱来进行。本领域技术人员可确定合适的洗脱溶剂组成。
本文提供的化合物也包括互变异构形式。互变异构形式是由单键与相邻双键的交换以及伴随的质子迁移产生。互变异构形式包括质子转移互变异构体，其是具有相同经验式和总电荷的异构质子化状态。实例质子转移互变异构体包括酮-烯醇对、酰胺-亚氨酸对、内酰胺-内酰亚胺对、烯胺-亚胺对，以及其中质子可占据杂环系统的两个或更多个位置的环状形式，例如1H-和3H-咪唑、1H-、2H-和4H-1,2,4-三唑、1H-和2H-异吲哚、2-羟基吡啶和2-吡啶酮以及1H-和2H-吡唑。互变异构形式可处于平衡或通过适当的取代空间锁定成一种形式。
所有化合物及其药学上可接受的盐可与其他物质(例如水和溶剂)一起存在(例如水合物和溶剂化物)，或者可分离。
在一些实施方案中，化合物的制备可涉及添加酸或碱，以影响例如期望反应的催化或盐形式(例如酸加成盐)的形成。
在一些实施方案中，本文提供的化合物或其盐是基本上分离的。“基本上分离”意指化合物至少部分地或基本上从形成或检测到其的环境分离。部分分离可包括例如富集本文提供的化合物的组合物。基本分离可包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％的本文所提供化合物或其盐的组合物。分离化合物及其盐的方法是本领域中的常规方法。
如本文所用的术语“化合物”意在包括所绘示结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。除非另有说明，否则本文通过名称或结构鉴定为一种特定互变异构形式的化合物旨在包括其他互变异构形式。
短语“药学上可接受”在本文中用于指在合理的医学判断范围内，适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症并且与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
本申请还包括本文所述化合物的药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物是通过将现有的酸或碱部分转化成其盐形式来改性。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基(例如胺)的矿物酸盐或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱盐或有机盐；等。本公开的药学上可接受的盐包括母体化合物的例如从无毒无机酸或有机酸形成的常规无毒盐。本公开的药学上可接受的盐可通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的合适碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常，非水性介质如醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)是优选的。合适盐的列表见于Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985，第1418页和Journal ofPharmaceutical Science,66,2(1977)，所述文献各自通过引用整体并入本文。
合成
如本领域技术人员应了解，本文提供的化合物(包括其盐和立体异构体)可使用已知的有机合成技术来制备，并且可根据许多可能的合成路线中的任一者来合成。
方案1
Figure BDA0003572462810000231
式1-9的化合物可经由方案1中所概述的合成路线合成。起始材料1-1首先在标准铃木交叉偶联(Suzuki cross-coupling)条件下(例如，在钯催化剂和合适的碱存在下)或在标准斯蒂尔交叉偶联(Stille cross-coupling)条件下(例如，在钯催化剂存在下)或在标准根岸交叉偶联(Negishi cross-coupling)条件下(例如，在钯催化剂存在下)经受与试剂1-2的交叉偶联反应以产生化合物1-3，其中M是硼酸、硼酸酯或经适当取代的金属[例如，M是B(OR)2、Sn(烷基)3或Zn-Hal]。然后，化合物1-3与酰肼1-4的亲核芳族取代(SNAr)反应提供化合物1-5，其在升高温度下在合适的试剂(例如N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺)存在下经受环化反应，以产生二环1-6。1-6与适当试剂(例如N-溴代琥珀酰亚胺(NBS))的卤化提供化合物1-7。最终产物1-9可通过化合物1-7与式1-8的衍生物之间的交叉偶联反应，使用与从起始材料1-1制备化合物1-3所述相似的程序来制备。在此合成顺序期间的各个阶段，R2基团可进一步官能化。
方案2
Figure BDA0003572462810000232
式2-4的化合物可经由方案2中所概述的合成路线合成。高级中间体2-1(其可使用如方案1中所概述的合成程序来制备)首先经受卤化反应(使用合适的试剂，例如亚硫酰氯)以产生化合物2-2(Hal是卤化物，例如F、Cl、Br或I)。然后可使化合物2-2经历与式2-3的试剂的亲核取代反应(SN2)，以提供化合物2-4。
方案3
Figure BDA0003572462810000241
式3-6的化合物可经由方案3中所概述的合成路线合成。高级中间体3-1(其可使用如方案1中所概述的合成程序来制备)首先在标准铃木交叉偶联条件下(例如，在钯催化剂和合适的碱存在下)或在标准斯蒂尔交叉偶联条件下(例如，在钯催化剂存在下)或在标准根岸交叉偶联条件下(例如，在钯催化剂存在下)经受与试剂3-2的交叉偶联反应以产生化合物3-3，其中M是硼酸、硼酸酯或经适当取代的金属[例如，M是B(OR)2、Sn(烷基)3或Zn-Hal]。3-3的溴化反应(NBS)产生化合物3-4。然后可使用与从3-1制备化合物3-3所述相似的程序使化合物3-4经历与试剂3-5的交叉偶联反应，以提供化合物3-6。
方案4
Figure BDA0003572462810000251
式4-10的化合物可经由方案4中所概述的合成路线合成。起始材料4-1与胺4-2(PG表示合适的保护基团，例如4-甲氧基苄基)的选择性亲核芳族取代(SNAr)反应提供化合物4-3。然后可使化合物4-3环化成中间体4-4，其是经由适当化学转化(例如使用异硫氰酸乙氧羰酯和羟胺盐酸盐的两步顺序)来进行。在标准铃木交叉偶联条件下(例如，在钯催化剂和合适的碱存在下)或在标准斯蒂尔交叉偶联条件下(例如，在钯催化剂存在下)或在标准根岸交叉偶联条件下(例如，在钯催化剂存在下)4-4与式4-5试剂(其中M是硼酸、硼酸酯或经适当取代的金属[例如，M是B(OR)2、Sn(烷基)3或Zn-Hal])的交叉偶联反应将产生中间体4-6。然后可使用合适的化学转化(例如布赫瓦尔德-哈特维希偶联(Buchwald-Hartwigcoupling)条件，在钯催化剂(例如氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II))和碱(例如，叔丁醇钠)存在下，或还原胺化条件(例如在合适的氢化物源存在下))将4-6的氨基官能化以提供4-7。4-7使用合适的试剂(例如N-溴代琥珀酰亚胺(NBS))的卤化获得化合物4-8。使用与从化合物4-4制备化合物4-6所述相似的程序，4-8与式4-9的衍生物之间发生交叉偶联反应，然后去除保护基团，提供产物4-10。
方案5
Figure BDA0003572462810000261
式5-7的化合物可经由方案5中所概述的合成路线合成。5-1(其可使用如方案4中所概述的合成程序来制备)的氨基可使用合适的化学转化(例如桑德迈尔反应(SandmeyerReaction)(例如，在合适的氧化剂(例如亚硝酸异丁基酯)和合适的卤素源存在下))首先转化成卤素以提供5-2。然后，在合适的碱存在下化合物5-2与醇5-3的亲核芳族取代(SNAr)反应提供化合物5-4。5-4使用合适的试剂(例如N-溴代琥珀酰亚胺(NBS))的卤化获得化合物5-5。5-5与式5-6的衍生物之间的交叉偶联反应，然后去除保护基团，提供产物5-7。
使用方法
本公开的化合物可调节腺苷受体(例如亚型A2A和A2B受体)的活性。因此，本文所述的化合物、盐或立体异构体可用于抑制腺苷受体(例如，A2A和/或A2B受体)的方法中，所述方法是通过使受体与本文所述的化合物、盐或组合物中的任一者或多者接触进行。在一些实施方案中，化合物或盐可用于抑制需要抑制的个体/患者中的腺苷受体活性的方法中，所述方法是通过施用有效量的本文所述化合物或盐进行。在一些实施方案中，调节是抑制。在一些实施方案中，接触是在体内。在一些实施方案中，接触是离体或在体外。
本文所述的化合物或盐可为选择性的。“选择性”意指化合物分别以比至少一种其他受体、激酶等更大的亲和力或效能结合或抑制腺苷受体。本公开的化合物也可为腺苷受体(例如A2A和A2B腺苷受体)的双重拮抗剂(即抑制剂)。
本公开的另一方面涉及治疗个体(例如患者)的腺苷受体相关疾病或病症的方法，所述方法是通过向需要所述治疗的个体施用治疗有效量或剂量的一种或多种本公开的化合物或其药物组合物来进行。腺苷受体相关疾病或病症可包括与腺苷受体的表达或活性直接或间接相关的任何疾病、病症或疾患，包括过表达和/或异常活性水平。
本公开的化合物可用于治疗与腺苷受体的活性有关的疾病，包括例如癌症、炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、免疫调节病症、中枢神经系统疾病和糖尿病。
基于腺苷(例如A2A、A2B)受体在多种免疫抑制机制中的重要作用，开发抑制剂可增强免疫系统以抑制肿瘤进展。腺苷受体抑制剂可单独或与其他疗法组合用于治疗膀胱癌、肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC)、肺转移)、黑色素瘤(例如转移性黑色素瘤)、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、结肠直肠癌、胰腺癌、食管癌、前列腺癌、肾癌、皮肤癌、甲状腺癌、肝癌、子宫癌、头颈癌和肾细胞癌(Antonioli,L.等人,Nature Reviews Cancer,2013,13,842-857)。还参见https://globenewswire.com/news-release/2017/04/04/954192/0/en/Corvus-Pharmaceuticals-Announces-Interim-Results-from-Ongoing-Phase-1-1b-Study-Demonstrating-Safety-and-Clinical-Activity-of-Lead-Checkpoint-Inhibitor-CPI-444-in-Patients-with-Adva.html；Cekic C.等人,J Immunol,2012,188:198-205；Iannone,R.等人,Am.J.Cancer Res.2014,4:172-181(研究表明，A2A和CD73阻断都增强B16F10鼠类黑色素瘤模型中抗CTLA-4mAb疗法的抗肿瘤活性)；Iannone,R.等人,Neoplasia,2013,15:1400-1410和Beavis PA.,等人,Proc Natl Acad Sci.USA,2013,110:14711-14716(研究表明，A2A和CD73阻断减少具有CD73高表达的4T1乳房肿瘤模型中的转移)。在一些实施方案中，前列腺癌是转移性去势抗性前列腺癌(mCRPC)。在一些实施方案中，结肠直肠癌是结肠直肠癌(CRC)。
在一些实施方案中，疾病或病症是肺癌(例如非小细胞肺癌)、黑色素瘤、胰腺癌、乳腺癌、头颈鳞状细胞癌、前列腺癌、肝癌、结肠癌、子宫内膜癌、膀胱癌、皮肤癌、子宫癌、肾癌、胃癌或肉瘤。在一些实施方案中，肉瘤是阿斯金肿瘤(Askin's tumor)、葡萄状肉瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、恶性血管内皮瘤、恶性神经鞘瘤、骨肉瘤、腺泡软组织肉瘤、血管肉瘤、叶状囊肉瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、类结缔织瘤、促结缔组织增生性小圆细胞瘤、上皮样肉瘤、骨外软骨肉瘤、骨外骨肉瘤、纤维肉瘤、胃肠间质瘤(GIST)、血管外皮细胞瘤、血管肉瘤、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴肉瘤、恶性周围神经鞘瘤(MPNST)、神经纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤或未分化的多形性肉瘤。
在一些实施方案中，疾病或病症是间皮瘤或腺癌。在一些实施方案中，疾病或病症是间皮瘤。在一些实施方案中，疾病或病症是腺癌。
MDSC(骨髓源性抑制细胞)是骨髓谱系(来源于骨髓干细胞的细胞家族)的一组异源免疫细胞。MDSC在例如慢性感染和癌症的病理情况下会因造血功能改变而强烈扩增。MDSC与其他骨髓细胞类型不同，后者具有强免疫抑制活性而非免疫刺激特性。与其他骨髓细胞相似，MDSC与其他免疫细胞类型(包括T细胞、树突细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞)相互作用，以调控所述其他免疫细胞类型的功能。在一些实施方案中，本文所述的化合物等可用于与MDSC高浸润的癌组织(例如肿瘤)有关的方法中，包括具有高基底巨噬细胞水平和/或MDSC浸润的实体肿瘤。
在一些实施方案中，疾病或病症是头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、结肠直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌、膀胱癌、肾细胞癌、肝癌或肝细胞癌。
在一些实施方案中，本公开的化合物可用于治疗肺部炎症，包括博来霉素(bleomycin)诱发的肺纤维化和与腺苷脱氨酶缺乏相关的损伤(Baraldi等人,Chem.Rev.,2008,108,238-263)。
在一些实施方案中，本公开的化合物可用作炎症性疾病(例如过敏反应(例如A2B腺苷受体依赖性过敏反应)和其他腺苷受体依赖性免疫反应)的治疗。可通过本公开的化合物治疗的其他炎症性疾病包括呼吸病症、败血症、再灌注损伤和血栓形成。
在一些实施方案中，本公开的化合物可用作心血管疾病(例如冠状动脉疾病(心肌梗塞、心绞痛、心脏衰竭)、脑血管疾病(中风、短暂性缺血发作)、外周动脉疾病和主动脉粥样硬化和动脉瘤)的治疗。动脉粥样硬化是许多类型的心血管疾病的潜在病因。动脉粥样硬化始于青春期，伴有脂肪斑纹，脂肪斑纹成年后进展为斑块，并且最终导致血栓形成事件，引起血管阻塞，从而导致临床上显著的发病率和死亡率。A2B腺苷受体和A2A腺苷受体的拮抗剂可能有益于防止动脉粥样硬化斑块的形成(Eisenstein,A.等人,J.Cell Physiol.,2015,230(12),2891-2897)。
在一些实施方案中，本公开的化合物可用作以下病症的治疗：运动活动病症；由纹状黑质多巴胺系统退化引起的缺陷；和帕金森病(Parkinson's disease)；抑郁症的一些动机症状(Collins,L.E.等人,Pharmacol.Biochem.Behav.,2012,100,498-505。)。
在一些实施方案中，本公开的化合物可用作糖尿病和相关病症(例如胰岛素抵抗)的治疗。糖尿病影响腺苷的产生以及刺激IL-6和CRP产生的A2B腺苷受体(A2BR)的表达、胰岛素抵抗以及A2BR基因单核苷酸多态性(ADORA2B SNP)与炎性标志物之间的关联。糖尿病中A2BR信号传导的增加可能部分地通过升高促炎介体来增加胰岛素抵抗。选择性A2BR阻断剂可用于治疗胰岛素抵抗(Figler,R.A.等人,Diabetes,2011,60(2),669-679)。
据认为，本文提供的化合物(例如式(I)化合物)或其任何实施方案可具有令人满意的药理学特征和有前景的生物医药特性，例如毒理学特征、代谢和药物动力学特性、溶解性和渗透性。应理解，确定适当的生物医药特性在本领域技术人员的知识范围内，例如确定细胞中的细胞毒性或抑制某些靶标或通道以确定潜在毒性。
术语“个体”或“患者”可互换使用并且是指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其他啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，并且最佳人类。
短语“治疗有效量”是指研究者、兽医、医生或其他临床医师正在寻找的在组织、系统、动物、个体或人类中引发生物或药物反应的活性化合物或医药剂的量。
如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指以下中的一者或多者：(1)抑制疾病；例如，抑制正在经历或显示疾病、疾患或病症的病理或症状的个体的疾病、疾患或病症(即，阻止病理和/或症状的进一步发展)；和(2)改善疾病；例如，改善正在经历或显示疾病、疾患或病症的病理或症状的个体的疾病、疾患或病症(即，逆转病理和/或症状)，例如降低疾病的严重程度。
在一些实施方案中，本发明的化合物可用于预防或降低发生本文所提及任何疾病的风险；例如，预防或降低在可能易患疾病、疾患或病症但尚未经历或显示所述疾病的病理或症状的个体中罹患疾病、疾患或病症的风险。
组合疗法
I.免疫检查点疗法
在一些实施方案中，本文提供的A2A和A2B双重抑制剂可与一种或多种免疫检查点抑制剂组合使用来治疗如本文所述的癌症。在一个实施方案中，与一种或多种如本文所述免疫检查点抑制剂的组合可用于治疗黑色素瘤。本公开的化合物可与一种或多种免疫检查点抑制剂组合使用。示例性免疫检查点抑制剂包括针对免疫检查点分子(例如CD20、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、精氨酸酶、HPK1、CD137(也称为4-1BB)、ICOS、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、TIGIT、PD-1、PD-L1和PD-L2)的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点分子是选自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR和CD137的刺激性检查点分子。在一些实施方案中，免疫检查点分子是选自A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、TIGIT和VISTA的抑制性检查点分子。在一些实施方案中，本文提供的本公开的化合物可与一种或多种选自KIR抑制剂、TIGIT抑制剂、LAIR1抑制剂、CD160抑制剂、2B4抑制剂和TGFRβ抑制剂的剂组合使用。
在一些实施方案中，本文提供的A2A和A2B双重抑制剂可与一种或多种免疫检查点分子(例如OX40、CD27、OX40、GITR和CD137(也称为4-1BB))的激动剂组合使用。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是抗PD1抗体、抗PD-L1抗体或抗CTLA-4抗体。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是PD-1的抑制剂，例如抗PD-1单克隆抗体。在一些实施方案中，抗PD-1单克隆抗体是纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)(也称为MK-3475)、德瓦鲁单抗(durvalumab)
Figure BDA0003572462810000311
匹利珠单抗(pidilizumab)、SHR-1210、PDR001、MGA012、PDR001、AB122或AMP-224。在一些实施方案中，抗PD-1单克隆抗体是纳武单抗或派姆单抗。在一些实施方案中，抗PD1抗体是派姆单抗。在一些实施方案中，抗PD-1单克隆抗体是MGA012。在一些实施方案中，抗PD1抗体是SHR-1210。其他抗癌剂包括抗体治疗剂，例如4-1BB(例如乌瑞鲁单抗(urelumab)或乌托鲁单抗(utomilumab))。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是PD-L1的抑制剂，例如抗PD-L1单克隆抗体。在一些实施方案中，抗PD-L1单克隆抗体是BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A(也称为RG7446)或MSB0010718C。在一些实施方案中，抗PD-L1单克隆抗体是MPDL3280A或MEDI4736。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是PD-1和PD-L1的抑制剂，例如抗PD-1/PD-L1单克隆抗体。在一些实施方案中，抗PD-1/PD-L1是MCLA-136。
在一些实施方案中，抑制剂是INCB086550。
在一些实施方案中，抑制剂是MCLA-145。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是CTLA-4的抑制剂，例如抗CTLA-4抗体。在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体是伊匹单抗(ipilimumab)、曲美木单抗(tremelimumab)、AGEN1884或CP-675,206。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是LAG3的抑制剂，例如抗LAG3抗体。在一些实施方案中，抗LAG3抗体是BMS-986016、LAG525或INCAGN2385。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是TIM3的抑制剂，例如抗TIM3抗体。在一些实施方案中，抗TIM3抗体是INCAGN2390、MBG453或TSR-022。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是GITR的抑制剂，例如抗GITR抗体。在一些实施方案中，抗GITR抗体是TRX518、MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323或MEDI1873。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是OX40的激动剂，例如OX40激动剂抗体或OX40L融合蛋白。在一些实施方案中，抗OX40抗体是MEDI0562、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998或BMS-986178。在一些实施方案中，OX40L融合蛋白是MEDI6383。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是CD20的抑制剂，例如抗CD20抗体。在一些实施方案中，抗CD20抗体是阿托珠单抗(obinutuzumab)或利妥昔单抗(rituximab)。
本公开的化合物可与双特异性抗体组合使用。在一些实施方案中，双特异性抗体的一个结构域靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3、肿瘤特异性抗原(例如CD70)或TGFβ受体。
在一些实施方案中，本公开的化合物可与一种或多种代谢酶抑制剂组合使用。在一些实施方案中，代谢酶抑制剂是IDO1、TDO或精氨酸酶的抑制剂。IDO1抑制剂的实例包括爱帕司他(epacadostat)、NLG919、BMS-986205、PF-06840003、IOM2983、RG-70099和LY338196。
如全文所提供，其他化合物、抑制剂、药剂等可以单一或连续的剂型与本发明化合物组合，或者其可以单独的剂型同时或依序施用。
II.癌症疗法
癌细胞生长和存活可受多种信号通路的影响。因此，将不同的酶/蛋白质/受体抑制剂组合起来治疗所述疾患是有用的，所述不同的酶/蛋白质/受体抑制剂在其调节活性的靶标中表达出不同的偏好。靶向一个以上的信号通路(或参与给定信号通路的一种以上的生物分子)可降低细胞群体中产生耐药性的可能性，和/或降低治疗的毒性。
本公开的化合物可与一种或多种其他酶/蛋白质/受体抑制剂或一种或多种疗法组合使用来治疗疾病，例如癌症。可用组合疗法治疗的疾病和适应症的实例包括如本文所述的那些疾病和适应症。
本公开的化合物可与一种或多种其他医药剂(例如化学治疗剂、免疫肿瘤剂、代谢酶抑制剂、趋化因子受体抑制剂和磷酸酶抑制剂)以及靶向疗法(例如Bcr-Abl、Flt-3、EGFR、HER2、JAK、c-MET、VEGFR、PDGFR、c-Kit、IGF-1R、RAF和FAK激酶抑制剂)组合使用。一种或多种其他医药剂可同时或依序施用于患者。
例如，如本文所公开的化合物可与以下激酶的一种或多种抑制剂组合来治疗癌症和本文所述的其他疾病或病症：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK和B-Raf。可与本公开的化合物组合治疗癌症和本文所述的其他疾病和病症的抑制剂的非限制性实例包括FGFR抑制剂(FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4，例如INCB54828、INCB62079和INCB63904)、JAK抑制剂(JAK1和/或JAK2，例如鲁索替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)或INCB39110)、IDO抑制剂(例如爱帕司他、NLG919或BMS-986205)、LSD1抑制剂(例如INCB59872和INCB60003)、TDO抑制剂、PI3K-δ抑制剂(例如INCB50797和INCB50465)、Pim抑制剂、CSF1R抑制剂、TAM受体酪氨酸激酶(Tyro-3、Axl和Mer)、组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC)(例如HDAC8抑制剂)、血管生成抑制剂、介白素受体抑制剂、溴和额外末端家族成员抑制剂(例如溴结构域抑制剂或BET抑制剂，例如INCB54329和INCB57643)和腺苷受体拮抗剂或其组合。
用于组合疗法的实例抗体包括(但不限于)曲妥珠单抗(Trastuzumab)(例如抗HER2)、兰尼单抗(Ranibizumab)(例如抗VEGF-A)、贝伐珠单抗(Bevacizumab)(商品名Avastin，例如抗VEGF)、帕尼单抗(Panitumumab)(例如抗EGFR)、西妥昔单抗(Cetuximab)(例如抗EGFR)、美罗华(Rituxan)(抗CD20)和针对c-MET的抗体。
以下药剂中的一者或多者可与本公开的化合物组合使用并且呈现为非限制性列表：细胞生长抑制剂、顺铂、多柔比星(doxorubicin)、泰索帝(taxotere)、紫杉醇(taxol)、依托泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、坎托斯塔(camptostar)、拓扑替康(topotecan)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、埃博霉素(epothilone)、他莫昔芬(tamoxifen)、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤(methotrexate)、替莫唑胺(temozolomide)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS214662、IRESSATM(吉非替尼(gefitinib))、TARCEVATM(厄罗替尼(erlotinib))、针对EGFR的抗体、内含子、ara-C、阿霉素(adriamycin)、cytoxan、吉西他滨(gemcitabine)、尿嘧啶氮芥、氮芥(chlormethine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、哌泊溴烷(pipobroman)、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷胺、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、链脲霉素(streptozocin)、达卡巴嗪(dacarbazine)、氟尿苷(floxuridine)、阿糖胞苷(cytarabine)、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)、奥沙利铂(oxaliplatin)、甲酰四氢叶酸、ELOXATINTM(奥沙利铂)、喷司他丁(pentostatine)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、博来霉素、更生霉素(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、多柔比星、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、光辉霉素(mithramycin)、脱氧助间型霉素(deoxycoformycin)、丝裂霉素-C(mitomycin-C)、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷(teniposide)17.α.-乙炔雌二醇、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、睾固酮、泼尼松(Prednisone)、氟羟甲睾酮、丙酸曲他雄酮(Dromostanolone propionate)、睾内酯、乙酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲基睾固酮、泼尼松龙、曲安西龙(triamcinolone)、氯烯雌醚、羟孕酮、氨基格鲁米特(aminoglutethimide)、雌莫司汀(estramustine)、乙酸甲羟孕酮(medroxyprogesteroneacetate)、亮丙瑞林(leuprolide)、氟他胺(flutamide)、托瑞米芬(toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、卡铂、羟基脲、安吖啶(amsacrine)、丙卡巴肼(procarbazine)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、左旋咪唑(levamisole)、诺维本(navelbene)、阿那曲唑(anastrazole)、来曲唑(letrazole)、卡培他滨(capecitabine)、瑞罗沙芬(reloxafine)、屈洛昔芬(droloxafine)、六甲基三聚氰胺、阿瓦斯汀(avastin)、HERCEPTINTM(曲妥珠单抗)、BEXXARTM(托西莫单抗(tositumomab))、VELCADETM(硼替佐米(bortezomib))、ZEVALINTM(替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan))、TRISENOXTM(三氧化二砷)、XELODATM(卡培他滨)、长春瑞滨(vinorelbine)、卟菲尔钠(porfimer)、ERBITUXTM(西妥昔单抗)、塞替派(thiotepa)、六甲蜜胺(altretamine)、美法仑、曲妥珠单抗、来曲唑、氟维司群(fulvestrant)、依西美坦(exemestane)、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225(西妥昔单抗)、坎帕斯(Campath)(阿仑单抗(alemtuzumab))、氯法拉滨(clofarabine)、克拉屈滨(cladribine)、阿非迪霉素(aphidicolon)、美罗华、舒尼替尼(sunitinib)、达沙替尼(dasatinib)、替扎他滨(tezacitabine)、Sml1、氟达拉滨(fludarabine)、喷司他丁、曲阿平(triapine)、地多西(didox)、曲美多(trimidox)、阿米多西(amidox)、3-AP和MDL-101,731。
本公开的化合物可进一步与其他治疗癌症的方法组合使用，例如通过化学疗法、放射疗法、肿瘤靶向疗法、辅助疗法、免疫疗法或手术。免疫疗法的实例包括细胞因子治疗(例如干扰素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫疗法、癌症疫苗、单克隆抗体、过继性T细胞转移、Toll受体激动剂、STING激动剂、溶瘤病毒疗法和免疫调节小分子，包括沙利度胺(thalidomide)或JAK1/2抑制剂等。化合物可与一种或多种抗癌药物(例如化学治疗剂)组合施用。实例化学治疗剂包括以下中的任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿地介白素(aldesleukin)、阿仑单抗、阿利维A酸(alitretinoin)、异嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷(azacitidine)、贝伐珠单抗、贝沙罗汀(bexarotene)、巴瑞替尼、博来霉素、硼替佐米、硼替佐米、静脉内白消安、口服白消安、卡普睾酮(calusterone)、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、达肝素钠(dalteparinsodium)、柔红霉素、地西他滨(decitabine)、地尼介白素(denileukin)、地尼白介素2(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他赛、多柔比星、丙酸曲他雄酮、依库珠单抗(eculizumab)、表柔比星、厄罗替尼、雌莫司汀、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦、柠檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、乙酸戈舍瑞林、乙酸组胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、干扰素α2a、伊立替康、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinibditosylate)、来那度胺(lenalidomide)、来曲唑、甲酰四氢叶酸、乙酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、麦克劳胺(meclorethamine)、乙酸甲地孕酮、美法仑、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林(methoxsalen)、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、苯丙酸诺龙(nandrolonephenpropionate)、奈拉滨(nelarabine)、诺莫单抗(nofetumomab)、奥拉帕尼(olaparib)、奥沙利铂、太平洋紫杉醇、帕米膦酸(pamidronate)、帕尼单抗、培门冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素(plicamycin)、丙卡巴肼、奎那克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔单抗、鲁索替尼、卢卡帕尼(rucaparib)、链脲霉素、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睾内酯、沙利度胺、硫鸟嘌呤、塞替派、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维A酸、尿嘧啶氮芥、戊柔比星(valrubicin)、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、伏立诺他(vorinostat)、尼拉帕尼(niraparib)、维利帕尼(veliparib)、他拉唑帕尼(talazoparib)和唑来膦酸(zoledronate)。
化学治疗剂的其他实例包括蛋白体抑制剂(例如硼替佐米)、沙利度胺、瑞复美(revlimid)和DNA损伤剂，例如美法仑、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、依托泊苷、卡莫司汀等。
实例Bcr-Abl抑制剂包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVACTM)、尼罗替尼(nilotinib)、达沙替尼、博舒替尼(bosutinib)和普纳替尼(ponatinib)和药学上可接受的盐。其他合适的实例Bcr-Abl抑制剂包括美国专利第5,521,184号、第WO 04/005281号和美国专利第60/578,491号中所公开的属类和种类的化合物及其药学上可接受的盐。
合适的实例Flt-3抑制剂包括米哚妥林(midostaurin)、来他替尼(lestaurtinib)、利尼伐尼(linifanib)、舒尼替尼、马来酸舒尼替尼、索拉菲尼(sorafenib)、奎扎替尼(quizartinib)、克来拉尼(crenolanib)、帕克替尼(pacritinib)、坦度替尼(tandutinib)、PLX3397和ASP2215及其药学上可接受的盐。其他合适的实例Flt-3抑制剂包括如WO 03/037347、WO 03/099771和WO 04/046120中所公开的化合物及其药学上可接受的盐。
合适的实例RAF抑制剂包括达拉非尼(dabrafenib)、索拉菲尼和威罗菲尼(vemurafenib)及其药学上可接受的盐。其他合适的实例RAF抑制剂包括如WO 00/09495和WO 05/028444中所公开的化合物及其药学上可接受的盐。
合适的实例FAK抑制剂包括VS-4718、VS-5095、VS-6062、VS-6063、BI853520和GSK2256098及其药学上可接受的盐。其他合适的实例FAK抑制剂包括如WO 04/080980、WO04/056786、WO 03/024967、WO 01/064655、WO 00/053595和WO 01/014402中所公开的化合物及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本公开的化合物可与一种或多种其他激酶抑制剂(包括伊马替尼)组合使用，特别是用于治疗对伊马替尼或其他激酶抑制剂有抗性的患者。
在一些实施方案中，本公开的化合物可与治疗癌症的化学治疗剂组合使用，并且与对单独化学治疗剂的反应相比，可改善治疗反应，而不会加重其毒性效应。在一些实施方案中，本公开的化合物可与本文提供的化学治疗剂组合使用。例如，用于治疗多种骨髓瘤的其他医药剂可包括(但不限于)美法仑、美法仑加泼尼松[MP]、多柔比星、地塞米松(dexamethasone)和Velcade(硼替佐米)。用于治疗多种骨髓瘤的其他额外剂包括Bcr-Abl、Flt-3、RAF和FAK激酶抑制剂。在一些实施方案中，所述剂是烷化剂、蛋白酶体抑制剂、皮质类固醇或免疫调节剂。烷化剂的实例包括环磷酰胺(CY)、美法仑(MEL)和苯达莫斯汀(bendamustine)。在一些实施方案中，蛋白酶体抑制剂是卡非佐米(carfilzomib)。在一些实施方案中，皮质类固醇是地塞米松(DEX)。在一些实施方案中，免疫调节剂是来那度胺(LEN)或泊马度胺(pomalidomide)(POM)。加和或协同效应是组合本公开的PI3K抑制剂与另一药剂的期望结果。
在一些实施方案中，本公开的化合物可与JAK或PI3Kδ的抑制剂组合使用。
所述剂可与本发明化合物组合为单一或连续剂型，或者所述剂可作为单独剂型同时或依序施用。
本公开的化合物可与一种或多种其他抑制剂或一种或多种疗法组合使用来治疗感染。感染的实例包括病毒感染、细菌感染、真菌感染或寄生虫感染。
在一些实施方案中，将皮质类固醇(例如地塞米松)与本公开的化合物组合施用于患者，其中地塞米松是间歇施用而非连续施用。
式(I)或如本文所述的任何式的化合物、如权利要求中任一项所列举和本文所述的化合物或其盐可与另一种免疫原性剂组合，所述另一种免疫原性剂是例如癌细胞、纯化的肿瘤抗原(包括重组蛋白、肽和碳水化合物分子)、细胞和用编码免疫刺激细胞因子的基因转染的细胞。可使用的肿瘤疫苗的非限制性实例包括黑色素瘤抗原的肽，例如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI和/或酪氨酸酶的肽或经转染以表达细胞因子GM-CSF的肿瘤细胞。
式(I)或如本文所述的任何式的化合物、如权利要求中任一项所列举和本文所述的化合物或其盐可与疫苗接种方案组合使用来治疗癌症。在一些实施方案中，肿瘤细胞经转导以表达GM-CSF。在一些实施方案中，肿瘤疫苗包括来自与人类癌症相关的病毒的蛋白质，所述病毒为例如人类乳头瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV和HCV)和卡波西疱疹肉瘤病毒(KHSV)。在一些实施方案中，本公开的化合物可与肿瘤特异性抗原(例如从肿瘤组织本身分离的热休克蛋白)组合使用。在一些实施方案中，式(I)或如本文所述的任何式的化合物、如权利要求中任一项所列举和本文所述的化合物或其盐可与树突细胞免疫组合以激活高效的抗肿瘤反应。
本公开的化合物可与使表达Feα或Feγ受体的效应细胞靶向肿瘤细胞的双特异性大环肽组合使用。本公开的化合物也可与激活宿主免疫反应性的大环肽组合。
在一些其他实施方案中，可在骨髓移植或干细胞移植之前、期间和/或之后将本公开的化合物与其他治疗剂的组合施用于患者。本公开的化合物可与骨髓移植组合使用来治疗多种造血来源的肿瘤。
式(I)或如本文所述的任何式的化合物、如权利要求中任一项所列举和本文所述的化合物或其盐可与疫苗组合使用来刺激对病原体、毒素和自身抗原的免疫反应。此治疗方法可能特别有用的病原体的实例包括目前没有有效疫苗的病原体或常规疫苗不完全有效的病原体。这些病原体包括(但不限于)HIV、肝炎(A型、B型和C型)、流感、疱疹、贾第虫属(Giardia)、疟疾(Malaria)、利什曼原虫属(Leishmania)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、绿脓杆菌(Pseudomonas Aeruginosa)。
引起可通过本公开的方法治疗的感染的病毒包括(但不限于)人类乳头瘤病毒、流感病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或丁型肝炎病毒、腺病毒、痘病毒、单纯疱疹病毒、人类巨细胞病毒、严重急性呼吸综合征病毒、埃博拉病毒(ebola virus)、麻疹病毒、疱疹病毒(例如VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II和CMV、爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein Barrvirus))、黄病毒、埃可病毒(echovirus)、鼻病毒、柯萨奇病毒(coxsackie virus)、冠状病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒(mumpsvirus)、轮状病毒、麻疹病毒、风疹病毒、小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革热病毒(dengue virus)、乳头瘤病毒、软疣病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒和虫媒病毒脑炎病毒。
引起可通过本公开的方法治疗的感染的病原菌包括(但不限于)衣原体属(chlamydia)、立克次体细菌(rickettsial bacteria)、分枝杆菌属(mycobacteria)、葡萄球菌属(staphylococci)、链球菌属(streptococci)、肺炎球菌(pneumonococci)、脑膜炎球菌(meningococci)和锥球菌(conococci)、克雷伯氏菌属(klebsiella)、变形杆菌属(proteus)、沙雷氏菌属(serratia)、假单胞菌属(pseudomonas)、军团菌属(legionella)、白喉(diphtheria)、沙门氏菌属(salmonella)、杆菌(bacilli)、霍乱(cholera)、破伤风(tetanus)、肉毒中毒(botulism)、炭疽(anthrax)、瘟疫(plague)、钩端螺旋体病(leptospirosis)和莱姆病细菌(Lyme's disease bacteria)。
引起可通过本公开的方法治疗的感染的病原真菌包括(但不限于)念珠菌属(Candida)(白色念珠菌(Candida albicans)、克鲁斯念珠菌(Candida krusei)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、热带念珠菌(Candida tropicalis)等)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、曲霉菌属(Aspergillus)(烟曲霉菌(Aspergillusfumigatus)、黑曲霉菌(Aspergillus niger)等)、毛霉属(Genus Mucorales)(毛霉(Mucorales mucor)、犁头毛霉(Mucorales absidia)、根毛霉(Mucorales rhizophus))、申克孢子丝菌(Sporothrix schenkii)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)和荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)。引起可通过本公开的方法治疗的感染的病原寄生虫包括(但不限于)溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica)、结肠小袋纤毛虫(Balantidium coli)、福氏耐格里变形虫(Naegleriafowleri)、棘状变形虫属(Acanthamoeba sp.)、蓝氏贾第鞭毛虫(Giardia lambia)、隐孢子虫属(Cryptosporidiumsp.)、卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、小鼠巴贝斯虫(Babesia microti)、布鲁氏锥虫(Trypanosoma brucei)、克鲁氏锥虫(Trypanosomacruzi)、杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)、弓形虫(Toxoplasma gondi)和巴西鼠钩虫(Nippostrongylus brasiliensis)。
大多数这些化学治疗剂的安全且有效的施用方法是本领域技术人员已知的。此外，其施用阐述于标准文献中。例如，许多化学治疗剂的施用阐述于“Physicians'DeskReference”(PDR，例如1996版，Medical Economics Company,Montvale,NJ))中，其公开内容如同整体阐述一样通过引用并入本文。
药物制剂和剂型
当用作药物时，本公开的化合物可以药物组合物的形式施用。这些组合物可以制药领域众所周知的方式制备，并且可通过多种途径施用，这取决于期望局部或全身治疗以及待治疗的区域。施用可为外用施用(包括透皮施用、表皮施用、眼部施用和粘膜施用，包括鼻内递送、阴道递送和直肠递送)、肺部施用(例如通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过喷雾器；气管内或鼻内)、口服或肠胃外施用。肠胃外施用包括静脉内施用、动脉内施用、皮下施用、腹膜内施用、肌内施用或注射或输注；或颅内施用，例如鞘内施用或室内施用。肠胃外施用可为单次浓注剂量的形式，或者可例如通过连续灌注泵进行。用于外用施用的药物组合物和制剂可包括透皮贴片、软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和散剂。常规药物载体、水性、粉末或油性基质、增稠剂等可能是必要的或合意的。
本公开还包括药物组合物，其含有作为活性成分的本公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体(赋形剂)的组合。在一些实施方案中，组合物适于外用施用。在制备本公开的组合物时，活性成分通常与赋形剂混合，由赋形剂稀释或封装在呈例如胶囊、小药囊、纸或其他容器形式的载体中。当赋形剂用作稀释剂时，其可为用作活性成分的媒介物、载体或介质的固体、半固体或液体材料。因此，组合物可为片剂、丸剂、散剂、菱形片剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳化剂、溶液、糖浆、气雾剂(呈固体或于液体介质中)、含有例如高达10重量％活性化合物的软膏、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液和无菌包装粉末的形式。
在制备制剂时，可在与其他成分组合之前将活性化合物研磨以提供适当的粒度。如果活性化合物基本上不可溶，则可将其研磨至小于200目的粒度。如果活性化合物基本上是水溶性的，则可通过研磨来调节粒度，以在制剂中提供基本上均匀的分布，例如约40目。
本公开的化合物可使用已知的研磨程序(例如湿磨)来研磨，以获得适于片剂形成和其他制剂类型的粒度。本公开化合物的细粉状(纳米微粒)制剂可通过本领域中已知的工艺制备，例如参见国际申请第WO 2002/000196号。
合适赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂可另外包括：润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和调味剂。本公开的组合物可经配制以通过采用本领域中已知的程序在施用于患者后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
组合物可配制成单位剂型，每个剂量含有约5至约1000mg(1g)、更通常约100至约500mg的活性成分。术语“单位剂型”是指适合作为人类受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有与合适的药物赋形剂缔合的经计算以产生期望的治疗效果的预定量的活性材料。
在一些实施方案中，本公开的组合物含有约5至约50mg活性成分。本领域技术人员将了解，这包括含有约5至约10mg、约10至约15mg、约15至约20mg、约20至约25mg、约25至约30mg、约30至约35mg、约35至约40mg、约40至约45mg、或约45至约50mg活性成分的组合物。
在一些实施方案中，本公开的组合物含有约50至约500mg活性成分。本领域技术人员将了解，这包括含有约50至约100mg、约100至约150mg、约150至约200mg、约200至约250mg、约250至约300mg、约350至约400mg、或约450至约500mg活性成分的组合物。
在一些实施方案中，本公开的组合物含有约500至约1000mg活性成分。本领域技术人员将理解，这包括含有约500至约550mg、约550至约600mg、约600至约650mg、约650至约700mg、约700至约750mg、约750至约800mg、约800至约850mg、约850至约900mg、约900至约950mg、或约950至约1000mg活性成分的组合物。
在本公开的方法和用法中，可使用相似的剂量的本文所述化合物。
活性化合物可在宽剂量范围内有效并且通常以药物有效量施用。然而，将理解，实际施用的化合物的量通常由医师根据相关情况来确定，包括待治疗的疾患、所选施用途径、实际施用的化合物、个别患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等。
为制备固体组合物(例如片剂)，将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本公开化合物的均质混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均质时，活性成分通常均匀地分散在整个组合物中，以使得组合物可容易地细分为同等有效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。然后将此固体预制剂细分为上述类型的含有例如约0.1至约1000mg的本公开的活性成分的单位剂型。
本公开的片剂或丸剂可经包衣或以其他方式复合，以提供具有延长作用的优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量和外部剂量组分，后者是前者的包膜形式。所述两种组分可通过肠溶层分离，所述肠溶层用于抵抗胃中的崩解，并允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括多种聚合酸和聚合酸与例如虫胶、十六醇和乙酸纤维素的混合物。
可并入本公开的化合物和组合物用于经口或通过注射施用的液体形式包括水溶液、经适当调味的糖浆、水性悬浮液或油性悬浮液以及含有食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的调味乳液以及酏剂和类似药物媒介物。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液以及粉末。液体或固体组合物可含有如上所述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，为了局部或全身效果，通过口或鼻呼吸途径施用组合物。组合物可通过使用惰性气体雾化。雾化溶液可直接从雾化装置中吸入，或者雾化装置可附接至面罩、帐篷或间歇正压呼吸机上。溶液、悬浮液或粉末组合物可从以适当方式递送制剂的装置经口或经鼻施用。
外用制剂可含有一种或多种常规载体。在一些实施方案中，软膏可含有水和一种或多种疏水性载体，所述一种或多种疏水性载体选自例如液体石蜡、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林等。乳膏的载体组合物可基于水与甘油和一种或多种其他组分(例如甘油单硬脂酸酯、PEG-甘油单硬脂酸酯和鲸蜡硬脂醇)的组合。凝胶可使用异丙醇和水适当地与其他组分(例如甘油、羟乙基纤维素等)组合来配制。在一些实施方案中，外用制剂含有至少约0.1wt％、至少约0.25wt％、至少约0.5wt％、至少约1wt％、至少约2wt％或至少约5wt％的本公开的化合物。外用制剂可适当地包装在例如100g的管中，所述管任选地与治疗所选适应症(例如牛皮癣或其他皮肤疾患)的说明书相关联。
向患者施用的化合物或组合物的量将根据所施用的物质、施用目的(例如预防或治疗)、患者的状态、施用方式等而变化。在治疗应用中，可向已经患有疾病的患者施用足以治愈或至少部分阻止疾病及其并发症症状的量的组合物。有效剂量将取决于所治疗的疾病状况以及通过主治医师根据例如疾病的严重程度、患者的年龄、体重和一般状况等因素的判断。
施用于患者的组合物可呈上述药物组合物的形式。这些组合物可通过常规灭菌技术灭菌，或者可无菌过滤。水溶液可按原样包装使用，或者冻干，冻干制剂在施用前与无菌水性载体组合。化合物制剂的pH通常介于3与11之间，更优选5至9，并且最优选7至8。将理解，使用某些前述赋形剂、载体或稳定剂将形成药物盐。
本公开的化合物的治疗剂量可根据例如进行治疗的特定用途、化合物的施用方式、患者的健康状况以及处方医师的判断而变化。本公开的化合物在药物组合物中的比例或浓度可根据许多因素而变化，包括剂量、化学特性(例如疏水性)和施用途径。例如，本公开的化合物可在生理缓冲水溶液中提供，所述生理缓冲水溶液含有约0.1％至约10％w/v的用于肠胃外施用的化合物。一些典型的剂量范围是每天约1μg/kg至约1g/kg体重。在一些实施方案中，剂量范围为每天约0.01mg/kg至约100mg/kg体重。剂量可能取决于例如疾病或病症的类型和进展程度、特定患者的总体健康状况、所选化合物的相对生物功效、赋形剂的配制及其施用途径等变量。有效剂量可从体外或动物模型测试系统得出的剂量-反应曲线外推。
本公开的组合物还可包括一种或多种其他医药剂，例如化学治疗剂、类固醇、抗炎化合物或免疫抑制剂，其实例在本文列出。
经标记化合物和测定方法
本公开的另一方面涉及本公开的经标记化合物(放射性标记、荧光标记等)，其不仅可用于成像技术中，而且也可用于体外和体内测定中，用于对包括人类在内的组织样品中的A2A和/或A2B受体进行定位和定量，以及用于通过抑制经标记化合物的结合来鉴定A2A和/或A2B拮抗剂。本公开的化合物的一个或多个原子的取代也可用于产生有差异的ADME(吸附、分布、代谢和排泄)。因此，本公开包括含有此类经标记或被取代化合物的腺苷受体(例如，A2A和/或A2B)测定。
本公开还包括本公开的经同位素标记的化合物。“同位素”或“放射性标记”化合物是其中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常发现(即，天然存在)的原子质量或质量数的原子代替或取代的本公开化合物。可并入本公开的化合物中的合适的放射性核素包括(但不限于)2H(对于氘也写为D)、3H(对于氚也写为T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。例如，本公开的化合物中的一个或多个氢原子可被氘原子代替(例如，式(I)的C1-6烷基的一个或多个氢原子可任选地被氘原子取代，例如用-CD3取代-CH3)。在一些实施方案中，任何所公开式(例如式(I))中的烷基可经全氘化。
本文所呈现化合物的一个或多个组成原子可被天然或非天然丰度的原子的同位素代替或取代。在一些实施方案中，化合物包括至少一个氘原子。例如，本文所呈现化合物中的一个或多个氢原子可被氘代替或取代(例如，C1-6烷基的一个或多个氢原子可被氘原子代替，例如用-CD3取代-CH3)。在一些实施方案中，化合物包括两个或更多个氘原子。在一些实施方案中，化合物包括1-2个、1-3个、1-4个、1-5个或1-6个氘原子。在一些实施方案中，化合物中的所有氢原子都可被氘原子代替或取代。
在一些实施方案中，如本文所述，连接至任何“烷基”、“烯基”、“炔基”、“芳基”、“苯基”、“环烷基”、“杂环烷基”或“杂芳基”取代基或“-C1-6烷基-”、“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”连接基团的碳原子的1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个氢原子各自任选地被氘原子代替。
将同位素纳入有机化合物中的合成方法是本领域中已知的(Deuterium Labelingin Organic Chemistry，Alan F.Thomas(New York,N.Y.,Appleton-Century-Crofts,1971；The Renaissance of H/D Exchange，Jens Atzrodt,Volker Derdau,Thorsten Fey和Jochen Zimmermann,Angew.Chem.Int.2007版,7744-7765；The Organic Chemistry ofIsotopic Labelling，James R.Hanson,Royal Society of Chemistry,2011)。经同位素标记的化合物可用于各种研究，例如NMR光谱、代谢实验和/或测定。
用较重同位素(例如氘)取代可提供某些治疗优点，这是由更高的代谢稳定性引起，例如体内半衰期延长或剂量需求降低，因此这在一些情况下可能是优选的。(参见例如A.Kerekes等人,J.Med.Chem.2011,54,201-210；R.Xu等人,J.LabelCompd.Radiopharm.2015,58,308-312)。特别地，在一个或多个代谢位点的取代可提供一个或多个治疗优点。
并入本发明放射性标记化合物中的放射性核素将取决于所述放射性标记化合物的具体应用。例如，对于体外腺苷受体标记和竞争测定，并入3H、14C、82Br、125I、131I或35S的化合物可为有用的。对于放射成像应用，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br可为有用的。
应理解，“放射性标记”或“经标记化合物”是已并入至少一种放射性核素的化合物。在一些实施方案中，放射性核素选自由3H、14C、125I、35S和82Br组成的组。
本公开还可包括用于将放射性同位素并入本公开的化合物中的合成方法。用于将放射性同位素并入有机化合物中的合成方法在本领域中是众所周知的，并且本领域的普通技术人员将容易认识到适用于公开的化合物的方法。
本公开的经标记化合物可用于筛选测定以鉴定/评估化合物。例如，经标记的新合成或鉴定的化合物(即测试化合物)可通过监测其与腺苷受体接触时的浓度变化、经由跟踪标记来评估其结合腺苷受体的能力。例如，可评估测试化合物(经标记)降低已知与腺苷受体结合的另一种化合物(即标准化合物)结合的能力。因此，测试化合物与标准化合物竞争结合至腺苷受体的能力与其结合亲和力直接相关。相反，在一些其他筛选测定中，标准化合物经标记，而测试化合物未经标记。因此，监测经标记的标准化合物的浓度，以评估标准化合物与测试化合物之间的竞争，从而确定测试化合物的相对结合亲和力。
试剂盒
本公开还包括可用于例如治疗或预防腺苷受体相关疾病或病症(例如癌症、炎症性疾病、心血管疾病或神经退行性疾病)的药物试剂盒，其包括一个或多个含有药物组合物的容器，所述药物组合物包含治疗有效量的本公开的化合物。此类试剂盒还可包括(如果需要)多种常规药物试剂盒组分中的一者或多者，例如具有一种或多种药学上可接受的载体的容器、其他容器等，如本领域技术人员显而易见的。指示待施用组分的量、施用指南和/或混合组分的指南的呈插页或标记形式的说明书也可包括在试剂盒中。
将通过具体实施例更详细地阐述本发明。提供以下实施例用于说明性目的，而不打算以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易认识到各种非关键参数，所述非关键参数可经改变或修改以产生基本相同的结果。根据本文所述的至少一种测定，已发现实施例的化合物抑制腺苷受体(例如A2A和/或A2B)的活性。
实施例
所制备的一些化合物的制备型LC-MS纯化是在Waters质量导向分级系统中进行。文献中已详细阐述了用于操作这些系统的基本设备设置、方案和控制软件(参见例如“Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS”,K.Blom,J.Combi.Chem.,4,295(2002)；“Optimizing Preparative LC-MS Configurations andMethods for Parallel Synthesis Purification”,K.Blom,R.Sparks,J.Doughty,G.Everlof,T.Haque,A.Combs,J.Combi.Chem.,5,670(2003)；和“Preparative LC-MSPurification:Improved Compound Specific Method Optimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Combi.Chem.,6,874-883(2004))。所分离的化合物通常在以下条件下经受分析型液相色谱质谱(LCMS)以用于纯度分析：仪器：Agilent 1100系列，LC/MSD，柱：Waters SunfireTM C18 5μm,2.1×50mm，缓冲液：流动相A：水中的0.025％TFA和流动相B：乙腈；梯度2％至80％的B，保持3分钟，流量为2.0mL/分钟。
如实施例中所指示，也通过具有MS检测器的反相高效液相色谱(RP-HPLC)或快速色谱(硅胶)在制备规模上分离一些制备的化合物。
典型的制备型反相高效液相色谱(RP-HPLC)柱条件如下：
pH＝2，纯化：Waters SunfireTM C18 5μm，30×100mm或Waters XBridgeTM C18 5μm，30×100mm柱，用流动相A(水中的0.1％TFA(三氟乙酸))和流动相B(乙腈)洗脱；流量为60mL/分钟，使用如文献中所述的化合物特异性方法优化方案对每种化合物的分离梯度进行优化(参见例如“Preparative LCMS Purification:Improved Compound SpecificMethod Optimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004))。
pH＝10，纯化：Waters XBridgeTM C18 5μm，30×100mm柱，用流动相A(水中的0.1％NH4OH)和流动相B(乙腈)洗脱；流量为60mL/分钟，使用如文献中所述的化合物特异性方法优化方案对每种化合物的分离梯度进行优化(参见例如“Preparative LCMSPurification:Improved Compound Specific Method Optimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004))。
在以下条件下通过手性相高效液相色谱以制备规模制备一些外消旋化合物分离成对映异构纯样品：仪器：Agilent 1100 Prep HPLC；柱：Phenomenex Lux Cellulose-4，21.2×250mm，5μm；用等梯度流动相(己烷中的45％EtOH)以20mL/分钟的流量洗脱。
实施例1. 3-(5-氨基-2-((5-(3-氨基苯基)-1H-四唑-1-基)甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000511
步骤1：3-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000512
将4,6-二氯嘧啶-2-胺(2.5g,15.2mmol)、(3-氰基苯基)硼酸(2.02g,13.7mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(1.06g,0.92mmol)和碳酸钠(3.23g,30.5mmol)于1,4-二噁烷(60mL)和水(5mL)中的混合物用氮气脱气，然后将所得混合物加热并在60℃下搅拌两天。冷却至室温(r.t.)后，浓缩混合物，用水稀释，并用DCM(30mL×3)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。通过用二氯甲烷中的8％EtOAc洗脱的硅胶柱快速色谱纯化所得残余物，得到所需产物。针对C11H8ClN4(M+H)+的LCMS计算值：231.0。实验值：231.0。
步骤2：3-(5-氨基-2-(羟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000521
在室温下，将2-羟乙酰肼(2.34g,26.01mmol)加入到3-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)苯甲腈(4.00g,17.34mmol)的乙醇(35mL)溶液中。加热并在回流下搅拌2h后，将反应混合物冷却至室温，并浓缩。将所得残余物溶于N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(20mL)中并在120℃下搅拌7h。然后将混合物冷却至室温，倒在冰上，并在室温下搅拌1h。通过过滤收集所得固体，并溶于20mL 1N HCl溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1h，过滤，并通过添加饱和NaHCO3溶液中和水层。通过过滤收集所得沉淀物，并干燥，得到棕色固体状所需产物。针对C13H11N6O(M+H)+的LCMS计算值：267.1；实验值267.1。
步骤3：3-(5-氨基-8-溴-2-(羟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000522
在-30℃下向3-(5-氨基-2-(羟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(1.0g,3.76mmol)于DMF(12mL)中的混合物中逐份加入NBS(0.67g,3.76mmol)。将反应混合物缓慢升温至0℃，产生均质溶液。在0℃下搅拌1h后，用饱和NaHCO3溶液稀释反应混合物并通过过滤收集所需产物并干燥。针对C13H10BrN6O(M+H)+的LCMS计算值：345.0；实验值345.0。
步骤4：3-(5-氨基-2-(羟甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000531
将四(三苯基膦)钯(0)(0.067g,0.058mmol)加入到4-(三丁基锡烷基)嘧啶(0.321g,0.869mmol)、3-(5-氨基-8-溴-2-(羟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(0.20g,0.579mmol)、CsF(0.176g,1.159mmol)和碘化铜(I)(0.022g,0.116mmol)于1,4-二噁烷(5.0mL)中的混合物中。用N2吹扫反应混合物并在80℃下搅拌7h。将所得混合物冷却至室温，浓缩并通过用DCM中的0％至10％甲醇洗脱的快速柱色谱纯化，得到产物。针对C17H13N8O(M+H)+的LC-MS计算值：345.1；实验值345.1。
步骤5：3-(5-氨基-2-(氯甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000532
在室温下，向3-(5-氨基-2-(羟甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(0.1g,0.290mmol)于乙腈(10ml)中的混合物中加入亚硫酰氯(0.212ml,2.90mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5h，浓缩，并通过用DCM中的0％至5％甲醇洗脱的快速色谱纯化，得到产物。针对C17H12ClN8(M+H)+的LC-MS计算值：363.1；实验值363.1。
步骤6：3-(5-氨基-2-((5-(3-氨基苯基)-1H-四唑-1-基)甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
将3-(5-氨基-2-(氯甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(10mg,0.028mmol)、3-(1H-四唑-5-基)苯胺(8.9mg,0.055mmol)和Cs2CO3(20.7mg,0.064mmol)于DMF(1mL)中的混合物在100℃下搅拌10min。然后将反应混合物冷却至室温，用甲醇(4mL)稀释，并通过制备型LC-MS(pH 2，含TFA的乙腈/水)纯化，得到呈TFA盐形式的产物。针对C24H18N13(M+H)+的LCMS计算值：488.2；实验值488.2。
实施例2. 3-(5-氨基-2-((5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000541
此化合物是使用与针对实施例1所述相似的程序，用5-(间甲苯基)-1H-四唑代替3-(1H-四唑-5-基)苯胺来制备。通过制备型LC-MS(pH 2，含TFA的乙腈/水)纯化产物以提供呈TFA盐形式的产物。针对C24H18N13(M+H)+的LCMS计算值：488.2；实验值488.2。
实施例3. 3-(5-氨基-2-((5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000542
此化合物是使用与针对实施例1所述相似的程序，用2-甲氧基-6-(1H-四唑-5-基)吡啶代替3-(1H-四唑-5-基)苯胺来制备。通过制备型LC-MS(pH 2，含TFA的乙腈/水)纯化产物以提供呈TFA盐形式的产物。针对C24H18N13O(M+H)+的LCMS计算值：504.2；实验值504.2
实施例4. 3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((5-(吡啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000551
步骤1：3-(5-氨基-2-(羟甲基)-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000552
用氮气冲洗3-(5-氨基-8-溴-2-(羟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(20mg,0.046mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(100mg,0.46mmol)、XPhos Pd G2(35mg,47μmol)和Na2CO3(200mg,1.9mmol)于1,4-二噁烷(5.0mL)和水(1.0mL)中的混合物并密封。将反应混合物在110℃下搅拌1h。将所得混合物冷却至室温，浓缩并通过用DCM中的0％至10％甲醇洗脱的快速柱色谱纯化，得到产物。针对C19H16N7O2(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝374.1；实验值374.1。
步骤2：3-(5-氨基-2-(氯甲基)-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000561
此化合物是使用与针对实施例1步骤5所述相似的程序，用3-(5-氨基-2-(羟甲基)-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈代替3-(5-氨基-2-(羟甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈来制备。针对C19H15ClN7O(M+H)+的LCMS计算值：392.1；实验值392。
步骤3：3-(5-氨基-2-(氯甲基)-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
此化合物是使用与针对实施例1步骤6所述相似的程序，用3-(5-氨基-2-(氯甲基)-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈代替3-(5-氨基-2-(氯甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈来制备。通过制备型LC-MS(pH 2，含TFA的乙腈/水)纯化产物以提供呈TFA盐形式的产物。针对C24H18N13O(M+H)+的LCMS计算值：504.2；实验值504.2
实施例5. 3-(2-((5-(1H-吡唑-1-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000562
此化合物是使用与针对实施例4所述相似的程序，用5-(1H-吡唑-1-基)-1H-四唑代替2-(1H-四唑-5-基)吡啶来制备。通过制备型LC-MS(pH 2，含TFA的乙腈/水)纯化产物以提供呈TFA盐形式的产物。针对C23H18N13O(M+H)+的LCMS计算值：492.5；实验值492.4
实施例6. 3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((5-(噻唑-4-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000571
此化合物是使用与针对实施例4所述相似的程序，用4-(1H-四唑-5-基)噻唑代替2-(1H-四唑-5-基)吡啶来制备。通过制备型LC-MS(pH2，含TFA的乙腈/水)纯化产物以提供呈TFA盐形式的产物。针对C23H17N12OS(M+H)+的LCMS计算值：509.1；实验值509.2
实施例7. 3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((5-(嘧啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000572
此化合物是使用与针对实施例4所述相似的程序，用2-(1H-四唑-5-基)嘧啶代替2-(1H-四唑-5-基)吡啶来制备。通过制备型LC-MS(pH2，含TFA的乙腈/水)纯化产物以提供呈TFA盐形式的产物。针对C24H18N13O(M+H)+的LCMS计算值：504.2；实验值504.2
实施例8. 3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((5-(吡嗪-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000581
此化合物是使用与针对实施例4所述相似的程序，用2-(1H-四唑-5-基)吡嗪代替2-(1H-四唑-5-基)吡啶来制备。通过制备型LC-MS(pH2，含TFA的乙腈/水)纯化产物以提供呈TFA盐形式的产物。针对C24H18N13O(M+H)+的LCMS计算值：504.2；实验值504.2
实施例9. 3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-((5-(吡啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000582
此化合物是使用与针对实施例4所述相似的程序，在步骤1中用2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮来制备。通过制备型LC-MS(pH 2，含TFA的乙腈/水)纯化产物以提供呈TFA盐形式的产物。针对C24H18N13O(M+H)+的LCMS计算值：504.2；实验值504.2
实施例10. 3-(5-氨基-2-((5-(吡啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-8-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000591
此化合物是使用与针对实施例4所述相似的程序，在步骤1中用吡啶-4-基硼酸代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮来制备。通过制备型LC-MS(pH 2，含TFA的乙腈/水)纯化产物以提供呈TFA盐形式的产物。针对C24H17N12(M+H)+的LCMS计算值：473.2；实验值473.2
实施例11. 3-(5-氨基-8-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)-2-((5-(吡啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000592
此化合物是使用与针对实施例4所述相似的程序，在步骤1中用(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)硼酸代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮来制备。通过制备型LC-MS(pH2，含TFA的乙腈/水)纯化产物以提供呈TFA盐形式的产物。针对C26H22N13(M+H)+的LCMS计算值：515.2；实验值515.2
实施例12. 3-(5-氨基-8-(2-氨基吡啶-4-基)-2-((5-(吡啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000593
此化合物是使用与针对实施例4所述相似的程序，在步骤1中用(2-氨基吡啶-4-基)硼酸代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮来制备。通过制备型LC-MS(pH 2，含TFA的乙腈/水)纯化产物以提供呈TFA盐形式的产物。针对C24H18N13(M+H)+的LCMS计算值：488.2；实验值488.2
实施例13. 3-(5-氨基-2-(2-氟-6-(吡啶-4-基)苄基)-8-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000601
步骤1：3-(5-氨基-2-(2-溴-6-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000602
此化合物是使用与针对实施例1步骤2所述相似的程序，用2-(2-溴-6-氟苯基)乙酰肼代替2-羟乙酰肼来制备。针对C19H13BrFN6(M+H)+的LCMS计算值：423.0；实验值423.0。
步骤2：3-(5-氨基-8-溴-2-(2-溴-6-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000603
在室温下，将NBS(126mg,0.709mmol)加入到3-(5-氨基-2-(2-溴-6-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(300mg,0.709mmol)的DMF(2.00mL)溶液中。在室温下搅拌1h后，用水稀释并通过过滤收集所得沉淀物。将棕色固体溶解于DCM中并通过用DCM中的0至50％EtOAc洗脱的硅胶柱快速色谱纯化，得到所需产物。针对C19H12Br2N6(M+H)+的LCMS计算值：501.0；实验值501.0。
步骤3：3-(5-氨基-2-(2-氟-6-(吡啶-4-基)苄基)-8-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
将3-(5-氨基-8-溴-2-(2-溴-6-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(30mg,0.060mmol)和吡啶-4-基硼酸(8.8mg,0.072mmol)、XPhos Pd G2(4.7mg,6.0μmol)和碳酸钠(13.0mg,0.123mmol)于1,4-二噁烷(2.0mL)和水(0.20mL)中的混合物在100℃下搅拌3h。通过制备型LC-MS(pH 2，含TFA的乙腈/水)纯化产物以提供呈TFA盐形式的产物。针对C29H20FN8(M+H)+的LCMS计算值：499.2；实验值499.2
实施例14. 3-(5-氨基-8-(2-氨基吡啶-4-基)-2-(2-(2-氨基吡啶-4-基)-6-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000611
此化合物是使用与针对实施例13所述相似的程序，在步骤3中用(2-氨基吡啶-4-基)硼酸代替吡啶-4-基硼酸来制备。通过制备型LC-MS(pH 2，含TFA的乙腈/水)纯化产物以提供呈TFA盐形式的产物。针对C29H22FN10(M+H)+的LCMS计算值：529.2；实验值529.3
实施例15. 3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000621
步骤1：6-氯-N2,N2-双(4-甲氧基苄基)嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0003572462810000622
向2,6-二氯嘧啶-4-胺(5.0g,31mmol)于2-丙醇(31mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(6.4ml,37mmol)和双(4-甲氧基苄基)胺(7.9g,31mmol)。将所得溶液在100℃下搅拌16h，冷却至室温，用水(100mL)稀释，并用EtOAc(100mL)萃取。用水和盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，并浓缩以产生粗产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。针对C20H22ClN4O2(M+H)+的LC-MS计算值：385.1；实验值385.1。
步骤2：7-氯-N5,N5-双(4-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2,5-二胺
Figure BDA0003572462810000623
在室温下，将异硫氰酸乙氧羰酯(3.1mL,26mmol)加入到6-氯-N2,N2-双(4-甲氧基苄基)嘧啶-2,4-二胺(1.0g,2.6mmol)的1,4-二噁烷(5.0mL)溶液中。然后将反应混合物在90℃下搅拌过夜，冷却至室温，并浓缩。将所得物质溶解于甲醇(12mL)和乙醇(12mL)中，并添加N,N-二异丙基乙胺(0.91mL,5.2mmol)，然后添加羟胺盐酸盐(0.54g,7.8mmol)。将反应混合物在45℃下搅拌2h，冷却至室温，并浓缩。将所得物质溶于EtOAc中，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩。然后通过用己烷中的0％至50％EtOAc洗脱的硅胶色谱纯化粗物质，得到产物。针对C21H22ClN6O2(M+H)+的LC-MS计算值：425.1；实验值425.2。
步骤3：3-(2-氨基-5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000631
将氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(330mg,0.42mmol)加入到(3-氰基苯基)硼酸(460mg,3.2mmol)、7-氯-N5,N5-双(4-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2,5-二胺(890mg,2.1mmol)和碳酸钠(890mg,8.4mmol)于1,4-二噁烷(8.8mL)和水(1.8mL)中的混合物中。用N2吹扫混合物并在95℃下搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温，浓缩，并通过用DCM中的0％至50％EtOAc洗脱的硅胶色谱纯化，得到所需产物。针对C28H26N7O2(M+H)+的LC-MS计算值：492.2；实验值492.2。
步骤4：3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000641
将3-(2-氨基-5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(300mg,0.610mmol)、原甲酸三乙酯(508μl,3.05mmol)、3-甲基吡啶甲醛(148mg,1.221mmol)组合并加入EtOH(5ml)。将悬浮液在120℃下加热过夜，然后冷却至室温，用DCM(2ml)稀释。向溶液中小心地加入四氢硼酸钠(46.2mg,1.221mmol)。在室温下搅拌1h后，用饱和NH4Cl水溶液小心地淬灭混合物，用DCM萃取并分离。经Na2SO4干燥有机层，过滤，蒸发。残余物未经进一步纯化即用于下一反应中。针对C35H33N8O2(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝597.2；实验值597.2。
步骤5：3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-8-溴-2-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000642
在室温下，向3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(300mg,0.503mmol)于DCM(1ml)中的溶液中加入NBS(89mg,0.503mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭，分离。经Na2SO4干燥有机层，过滤，蒸发。通过柱色谱(己烷中的10％至50％AcOEt)纯化残余物以得到所需产物。针对C35H32BrN8O2(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝675.2；实验值675.2。
步骤6：3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
将3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-8-溴-2-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(30mg,0.044mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(20.88mg,0.089mmol)、Xphos-G2(3.49mg,4.44μmol)、碳酸钠(9.41mg,0.089mmol)组合。向混合物中加入1,4-二噁烷(1ml)和水(0.100ml)。将混合物加热至100℃并搅拌3h，然后蒸发。向残余物中加入TFA(1ml)并且将混合物在120℃下加热20min。冷却至室温后，用乙腈稀释混合物，过滤并通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。针对C25H22N9O(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝464.2；实验值464.2。
实施例16. 3-(5-氨基-8-(1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000651
此化合物是使用与实施例15中所述相似的程序，使用1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮来制备。通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化最终物质，得到呈TFA盐形式的所需产物。针对C26H24N9O(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝478.2；实验值478.2。
实施例17. 3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000661
此化合物是使用与实施例15中所述相似的程序，使用2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮来制备。通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化最终物质，得到呈TFA盐形式的所需产物。针对C24H21N10O(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝465.2；实验值465.2。
实施例18. 3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000662
步骤1：3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000663
向3-(2-氨基-5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(实施例15，步骤3，250mg，0.509mmol)的CH2Cl2(3.00ml)/乙腈(3ml)溶液中加入HI(57％于水中，201μl，1.526mmol)。将混合物加热至60℃，然后加入亚硝酸叔丁酯(134μl,1.017mmol)。将反应物在60℃下加热20min。冷却至室温后，加入1N NH4OH水溶液并且用CH2Cl2将混合物萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。通过硅胶色谱(己烷中的10％至50％AcOEt)纯化残余物，得到所需产物。针对C28H24IN6O2(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝603.1；实验值603.1。
步骤2：3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000671
将3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(250mg,0.415mmol)、(3-甲基吡啶-2-基)甲醇(153mg,1.245mmol)组合并加入1,4-二噁烷(5ml)。向溶液中加入氢化钠(60％于矿物油中，41.5mg，1.037mmol)。将悬浮液加热至105℃并搅拌1h，然后冷却至室温并用NH4Cl水溶液淬灭，用AcOEt稀释，分离。用AcOEt萃取水层并且用盐水洗涤合并的有机层，分离，经N2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物未经进一步纯化即用于下一反应。针对C35H32N7O3(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝598.2；实验值598.2。
步骤3：3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-8-溴-2-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000681
在室温下，向3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(292mg,0.488mmol)(300mg,0.503mmol)于DCM(5ml)中的溶液中加入NBS(87mg,0.488mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭，分离。经Na2SO4干燥有机层，过滤，蒸发。通过柱色谱(己烷中的10％至50％AcOEt)纯化残余物，得到所需产物。针对C35H31BrN7O3(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝676.2；实验值676.2。
步骤4：3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
将3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-8-溴-2-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(20mg,0.030mmol)(30mg,0.044mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(13.90mg,0.059mmol)、Xphos-G2(2.326mg,2.96μmol)和碳酸钠(6.27mg,0.059mmol)组合。向混合物中加入1,4-二噁烷(1ml)和水(0.100ml)。将混合物加热至100℃并搅拌3h，然后蒸发。向残余物中加入TFA(1ml)并且将混合物在120℃下加热20min。冷却至室温后，用乙腈稀释混合物，过滤并通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。针对C25H21N8O2(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝465.2；实验值465.2。
实施例19. 3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000691
此化合物是使用与实施例18中所述相似的程序，使用2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮来制备。通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化最终物质，得到呈TFA盐形式的所需产物。针对C24H20N9O2(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝466.2；实验值466.2。
实施例20. 3-(5-氨基-2-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-8-(3-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000692
此化合物是使用与实施例18中所述相似的程序，使用3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮来制备。通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化最终物质，得到呈TFA盐形式的所需产物。针对C25H21N8O(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝449.2；实验值449.2。
实施例21. 3-(5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000701
此化合物是使用与实施例18中所述相似的程序，使用2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮来制备。通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化最终物质，得到呈TFA盐形式的所需产物。针对C26H23N8O(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝463.2；实验值463.2。
实施例22. 3-(5-氨基-8-(1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000702
此化合物是使用与实施例18中所述相似的程序，使用1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮来制备。通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化最终物质，得到呈TFA盐形式的所需产物。针对C26H23N8O2(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝479.2；实验值479.2。
实施例23. 3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)-2-氟苯甲腈
Figure BDA0003572462810000711
步骤1：3-(2-氨基-5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)-2-氟苯甲腈
Figure BDA0003572462810000712
将氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(0.185g,0.235mmol)加入到(3-氰基-2-氟苯基)硼酸(0.582g,3.53mmol)、7-氯-N5,N5-双(4-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2,5-二胺(实施例15，步骤2，1g，2.354mmol)、碳酸钠(0.499g,4.71mmol)于1,4-二噁烷(13.08ml)和水(2.62ml)中的混合物中。用N2吹扫混合物并在110℃下加热过夜。用AcOEt和水稀释混合物并分离。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，浓缩并通过柱色谱(DCM中的0至50％AcOEt)纯化。针对C28H25FN7O2(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝510.2；实验值510.2。
步骤2：3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)-2-氟苯甲腈
Figure BDA0003572462810000721
将3-(2-氨基-5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)-2-氟苯甲腈(300mg,0.589mmol)(300mg,0.610mmol)、原甲酸三乙酯(490μl,2.94mmol)、3-甲基吡啶甲醛(143mg,1.178mmol)组合并加入EtOH(5ml)。将悬浮液在120℃下加热过夜。然后将混合物冷却至室温，用DCM(2ml)稀释。将四氢硼酸钠(46.2mg,1.221mmol)小心地加入到溶液中。在室温下搅拌1h后，用NH4Cl水溶液小心地淬灭混合物，用DCM萃取并分离。经Na2SO4干燥有机层，过滤并蒸发。残余物未经进一步纯化即用于下一反应中。针对C35H32FN8O2(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝615.2；实验值615.2。
步骤3：3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-8-溴-2-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)-2-氟苯甲腈
Figure BDA0003572462810000722
在室温下，向3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)-2-氟苯甲腈(300mg,0.488mmol)于DCM(5ml)中的溶液中加入NBS(87mg,0.488mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭并分离。经Na2SO4干燥有机层，过滤并蒸发。通过柱色谱(己烷中的10％至50％AcOEt)纯化残余物，得到所需产物。针对C35H31BrFN8O2(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝693.2；实验值693.2。
步骤4：3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)-2-氟苯甲腈
将3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-8-溴-2-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)-2-氟苯甲腈(20mg,0.029mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(13.56mg,0.058mmol)、碳酸钠(6.11mg,0.058mmol)组合。向混合物中加入1,4-二噁烷(1ml)和水(0.100ml)。将混合物加热至100℃并搅拌3h，然后蒸发。向残余物中加入TFA(1ml)并且将混合物在120℃下加热20min。冷却至室温后，用乙腈稀释混合物，过滤并通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。针对C25H21FN9O(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝482.2；实验值482.2。
实施例24. 3-(5-氨基-8-(1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)-2-氟苯甲腈
Figure BDA0003572462810000731
此化合物是使用与实施例23中所述相似的程序，使用1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮来制备。通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化最终物质，得到呈TFA盐形式的所需产物。针对C26H23FN9O(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝496.2；实验值496.2。
实施例25. 3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)-2-氟苯甲腈
Figure BDA0003572462810000741
此化合物是使用与实施例23中所述相似的程序，使用2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮来制备。通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化最终物质，得到呈TFA盐形式的所需产物。针对C24H20FN10O(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝483.2；实验值483.2。
实施例26. 3-(5-氨基-8-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-2-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)-2-氟苯甲腈
Figure BDA0003572462810000742
此化合物是使用与实施例23中所述相似的程序，使用2-甲氧基-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮来制备。通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化最终物质，得到呈TFA盐形式的所需产物。针对C26H23FN9O(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝496.2；实验值496.2。
实施例27. 3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-(吡啶-2-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000751
步骤1：2-(吡啶-2-基)乙酰肼
Figure BDA0003572462810000752
在室温下，将肼(4.15mL,132mmol)加入到2-(吡啶-2-基)乙酸甲酯(10g,66.2mmol)的乙醇(66mL)溶液中。将混合物在85℃下加热并搅拌4h，然后冷却至室温。在静置时形成白色固体，经由过滤收集所述白色固体并且不经进一步纯化即用于下一步骤中。针对C7H10N3O(M+H)+的LCMS计算值:152.1。实验值：152.0。
步骤2：3-(5-氨基-2-(吡啶-2-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000753
在室温下，将2-(吡啶-2-基)乙酰肼(2.62g,17.34mmol)加入到3-(2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)苯甲腈(实施例1，步骤1,4.00g,17.34mmol)的乙醇(35mL)溶液中。加热并在回流下搅拌2h后，将反应混合物冷却至室温，并浓缩。将所得残余物溶于N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(20mL)中并在120℃下搅拌7h。然后将混合物冷却至室温，倒在冰上，并在室温下搅拌1h。通过过滤收集所得固体，并溶于20mL 1N HCl溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1h，过滤，并通过添加饱和NaHCO3溶液中和水层。通过过滤收集所得沉淀物，并干燥，得到棕色固体状所需产物。针对C18H14N7(M+H)+的LCMS计算值：328.1；实验值328.1。
步骤3：3-(5-氨基-8-溴-2-(吡啶-2-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000761
在-30℃下，向3-(5-氨基-2-(吡啶-2-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(2g,6.11mmol)于DMF(12mL)中的混合物中逐份加入NBS(1.09g,6.11mmol)。将反应混合物缓慢升温至0℃，产生均质溶液。在0℃下搅拌1h后，用饱和NaHCO3溶液稀释反应混合物并且通过过滤收集所得固体。然后通过用DCM中的0至10％MeOH洗脱的硅胶柱快速色谱纯化固体，得到所需产物。针对C18H13BrN7(M+H)+的LCMS计算值：406.0；实验值406.0。
步骤4：3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-(吡啶-2-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
将3-(5-氨基-8-溴-2-(吡啶-2-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(15mg,0.037mmol)、2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(17.43mg,0.074mmol)、碳酸钠(7.48mg,0.070mmol)和Xphos-G2(1.387mg,1.763μmol)组合。向混合物中加入1,4-二噁烷(1ml)和水(0.100ml)。将混合物加热至100℃并搅拌3h，然后冷却至室温，用乙腈和TFA稀释，过滤并通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。针对C23H18N9O(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝436.2；实验值436.2。
实施例28. 3-(5-氨基-2-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000771
步骤1：3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000772
将3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(250mg,0.415mmol)、(3-氟吡啶-2-基)甲醇(158mg,1.245mmol)组合并加入1,4-二噁烷(5ml)。向溶液中加入氢化钠(60％于矿物油中，41.5mg，1.037mmol)。将悬浮液加热至105℃并搅拌1h，然后冷却至室温并用NH4Cl水溶液淬灭，用AcOEt稀释，分离。用AcOEt萃取水层并用盐水洗涤合并的有机层，分离，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物未经进一步纯化即用于下一反应。针对C34H29FN7O3(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝602.2；实验值602.2。
步骤2：3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-8-溴-2-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000773
在室温下，向3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(294mg,0.488mmol)(300mg,0.503mmol)于DCM(5ml)中的溶液中加入NBS(87mg,0.488mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭，分离。经Na2SO4干燥有机层，过滤并蒸发。通过柱色谱(己烷中的10％至50％AcOEt)纯化残余物，得到所需产物。针对C34H28BrFN7O3(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝680.2；实验值680.2。
步骤3：3-(5-氨基-2-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
将3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-8-溴-2-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(30mg,0.044mmol)、四(10.19mg,8.82μmol)、4-(三丁基锡烷基)嘧啶(24.41mg,0.066mmol)组合并加入1,4-二噁烷(1ml)。将混合物加热至110℃并搅拌3h，然后蒸发。向残余物中加入TFA(1ml)并且将混合物在120℃下加热20min。冷却至室温后，用乙腈稀释混合物，过滤并通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化，得到呈TFA盐形式的产物。针对C22H15FN9O(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝440.2；实验值440.2。
实施例29. 3-(5-氨基-2-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000781
将3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-8-溴-2-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(12mg,0.018mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(8.29mg,0.035mmol)、碳酸钠(3.74mg,0.035mmol)、Xphos-G2(1.387mg,1.763μmol)组合。向混合物中加入1,4-二噁烷(1ml)和水(0.100ml)。将混合物加热至100℃并搅拌3h，然后蒸发。向残余物中加入TFA(1ml)并且将混合物在120℃下加热20min。冷却至室温后，用乙腈稀释混合物，过滤并通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。针对C24H18FN8O2(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝469.2；实验值469.2。
实施例30. 3-(5-氨基-2-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000791
此化合物是使用与实施例29中所述相似的程序，使用2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮来制备。通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化最终物质，得到呈TFA盐形式的所需产物。针对C23H17FN9O2(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝470.2；实验值470.2。
实施例31. 3-(5-氨基-2-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-8-(3-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000792
此化合物是使用与实施例29中所述相似的程序，使用3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮来制备。通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化最终物质，得到呈TFA盐形式的所需产物。针对C24H18FN8O(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝453.2。
实施例32. 3-(5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000801
此化合物是使用与实施例29中所述相似的程序，使用2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮来制备。通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化最终物质，得到呈TFA盐形式的所需产物。针对C25H20FN8O(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝467.2；实验值467.2。
实施例33. 3-(5-氨基-2-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-8-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000802
此化合物是使用与实施例29中所述相似的程序，使用2-甲氧基-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮来制备。通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化最终物质，得到呈TFA盐形式的所需产物。针对C25H20FN8O2(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝483.2；实验值483.2。
实施例34. 3-(5-氨基-2-(吡啶-2-基氨基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000811
步骤1：3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(吡啶-2-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000812
将3-(2-氨基-5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(实施例15，步骤3,200mg,0.407mmol)、2-溴吡啶(79μl,0.814mmol)、2-甲基丙-2-醇钠(78mg,0.814mmol)、XPhos-G2(64.0mg,0.081mmol)组合并加入t-BuOH(5ml)。将混合物在70℃下加热过夜，然后用NH4Cl水溶液淬灭，用AcOEt稀释并分离。通过盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物未经进一步纯化即用于下一反应。针对C33H29N8O2(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝569.2；实验值569.2。
步骤2：3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-8-溴-2-(吡啶-2-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000821
在室温下，向3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-(吡啶-2-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(278mg,0.488mmol)(300mg,0.503mmol)于DCM(5ml)中的溶液中加入NBS(87mg,0.488mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭并分离。经Na2SO4干燥有机层，过滤，蒸发。通过柱色谱(己烷中的10％至60％AcOEt)纯化残余物，得到所需产物。针对C33H28BrN8O2(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝647.2；实验值647.2。
步骤3：3-(5-氨基-2-(吡啶-2-基氨基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
将3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-8-溴-2-(吡啶-2-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(30mg,0.046mmol)、四(10.71mg,9.27μmol)、4-(三丁基锡烷基)嘧啶(25.7mg,0.069mmol)组合并加入1,4-二噁烷(1ml)。将混合物加热至110℃并搅拌3h，然后蒸发。向残余物中加入TFA(1ml)并且将混合物在120℃下加热20min。冷却至室温后，用乙腈稀释混合物，过滤并通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化，得到呈TFA盐形式的产物。针对C21H15N10(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝407.2；实验值407.2。
实施例35. 3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(吡啶-2-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000831
将3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-8-溴-2-(吡啶-2-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(20mg,0.031mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(14.52mg,0.062mmol)、碳酸钠(6.55mg,0.062mmol)、Xphos-G2(2.430mg,3.09μmol)合并，并且向混合物中加入1,4-二噁烷(1ml)和水(0.100ml)。将混合物在100℃下加热3h，然后蒸发。向残余物中加入TFA(1ml)并且将混合物在120℃下加热20min。冷却至室温后，用乙腈稀释混合物，过滤并通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化以提供呈TFA盐形式的所需产物。针对C23H18N9O(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝436.2。
实施例36. 3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-(吡啶-2-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000832
此化合物是使用与实施例35中所述相似的程序，使用2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮来制备。通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化最终物质，得到呈TFA盐形式的所需产物。针对C22H17N10O(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝437.2。
实施例37. 3-(5-氨基-8-(3-甲基吡啶-4-基)-2-(吡啶-2-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000841
此化合物是使用与实施例35中所述相似的程序，使用3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮来制备。通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化最终物质，得到呈TFA盐形式的所需产物。针对C23H18N9(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝420.2。
实施例38. 3-(5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-(吡啶-2-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000842
此化合物是使用与实施例35中所述相似的程序，使用2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮来制备。通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化最终物质，得到呈TFA盐形式的所需产物。针对C24H20N9(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝434.2。
实施例39. 3-(5-氨基-8-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-2-(吡啶-2-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000851
此化合物是使用与实施例35中所述相似的程序，使用2-甲氧基-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮来制备。通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化最终物质，得到呈TFA盐形式的所需产物。针对C24H20N9O(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝450.2。
实施例40. 3-(5-氨基-2-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000852
此化合物是使用与实施例34中所述相似的程序，使用2-溴-6-甲基吡啶代替2-溴吡啶来制备。通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化最终物质，得到呈TFA盐形式的所需产物。针对C22H17N10(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝421.2；实验值421.2。
实施例41. 3-(5-氨基-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000853
向3-(5-氨基-2-(羟甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(实施例1，步骤4,15mg，0.044mmol)和2-氟吡啶(0.011ml,0.131mmol)的1,4-二噁烷(1ml)溶液中加入氢化钠(60％于矿物油中，3.48mg，0.087mmol)。将混合物在60℃下加热3h，然后冷却至室温，用乙腈和TFA稀释，过滤并通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。针对C22H16N9O(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝422.2；实验值422.2。
实施例42. 2-((5-氨基-7-(3-氰基苯基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)甲氧基)烟腈
Figure BDA0003572462810000861
步骤1：2-((5-氨基-7-(3-氰基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)甲氧基)烟腈
Figure BDA0003572462810000862
向3-(5-氨基-2-(羟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(实施例1，步骤2，100mg，0.376mmol)和2-氟烟腈(138mg,1.127mmol)的1,4-二噁烷(5ml)溶液中加入氢化钠(60％于矿物油中，30.0mg，0.751mmol)。将混合物在60℃下加热3h，然后冷却至室温，用NH4Cl水溶液淬灭，用DCM稀释，分离。经Na2SO4干燥有机层，过滤并蒸发。残余物未经进一步纯化即用于下一反应。针对C19H13N8O(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝369.2；实验值369.2。
步骤2：2-((5-氨基-8-溴-7-(3-氰基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)甲氧基)烟腈
Figure BDA0003572462810000871
在室温下，向2-((5-氨基-7-(3-氰基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)甲氧基)烟腈(185mg,0.503mmol)于DCM(1ml)中的悬浮液中加入NBS(89mg,0.503mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。冷却至室温后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭混合物，用DCM稀释并分离。经Na2SO4干燥有机层，过滤并蒸发。通过柱色谱(DCM中的0至10％MeOH)纯化残余物，得到所需产物。针对C19H12BrN8O(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝447.0；实验值447.0。
步骤3：2-((5-氨基-7-(3-氰基苯基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)甲氧基)烟腈
将2-((5-氨基-8-溴-7-(3-氰基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)甲氧基)烟腈(15mg,0.034mmol)、四(7.75mg,6.71μmol)、4-(三丁基锡烷基)嘧啶(18.57mg,0.050mmol)组合并加入1,4-二噁烷(1ml)。将混合物在110℃下加热3h，然后冷却至室温，淬灭并用TFA(0.5ml)稀释，过滤并通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。针对C23H15N10O(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝447.2；实验值447.2。
实施例43. 2-((5-氨基-7-(3-氰基苯基)-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)甲氧基)烟腈
Figure BDA0003572462810000881
将2-((5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-8-溴-7-(3-氰基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)甲氧基)烟腈(20mg,0.029mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(13.68mg,0.058mmol)、碳酸钠(6.17mg,0.058mmol)、Xphos-G2(2.289mg,2.91μmol)组合。加入1,4-二噁烷(1ml)和水(0.100ml)并且将混合物加热至100℃并搅拌3h，然后蒸发。向残余物中加入TFA(1ml)并且将混合物在120℃下加热20min。冷却至室温后，用乙腈稀释混合物，过滤并通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化，得到呈TFA盐形式的所需产物。针对C25H18N9O2(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝476.2；实验值476.2。
实施例44. 2-((5-氨基-7-(3-氰基苯基)-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)甲氧基)烟腈
Figure BDA0003572462810000882
此化合物是使用与实施例43中所述相似的程序，使用2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮来制备。通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化最终物质，得到呈TFA盐形式的所需产物。针对C24H17N10O2(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝477.2；实验值477.2。
实施例45. 2-((5-氨基-7-(3-氰基苯基)-8-(3-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)甲氧基)烟腈
Figure BDA0003572462810000891
此化合物是使用与实施例43中所述相似的程序，使用3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮来制备。通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化最终物质，得到呈TFA盐形式的所需产物。针对C25H18N9O(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝460.2。
实施例46. 2-((5-氨基-7-(3-氰基苯基)-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)甲氧基)烟腈
Figure BDA0003572462810000892
此化合物是使用与实施例43中所述相似的程序，使用2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮来制备。通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化最终物质，得到呈TFA盐形式的所需产物。针对C26H20N9O(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝474.2；实验值474.2。
实施例47. 2-((5-氨基-7-(3-氰基苯基)-8-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)甲氧基)烟腈
Figure BDA0003572462810000901
此化合物是使用与实施例43中所述相似的程序，使用2-甲氧基-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮来制备。通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化最终物质，得到呈TFA盐形式的所需产物。针对C26H20N9O2(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝490.2；实验值490.2。
实施例48. 3-(5-氨基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000902
步骤1：3-(2-氨基-5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000903
在0℃下，向3-(2-氨基-5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(实施例15，步骤3，330mg，0.66mmol)于DMF(1.4ml)中的溶液中缓慢添加NBS(120mg,0.66mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌30min，随后加入水(10ml)。通过过滤收集所得固体，并干燥，得到所需产物。针对C28H25BrN7O2(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝570.1。
步骤2：3-(2-氨基-5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000911
将3-(2-氨基-5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(350mg,0.61mmol)、4-(三丁基锡烷基)嘧啶(0.21ml,0.67mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(70mg,0.060mmol)、碘化铜(I)(23mg,0.12mmol)和氟化铯(180mg,1.2mmol)于二噁烷(4.7ml)中的混合物在微波反应器中在140℃下加热并搅拌30min。然后将反应混合物冷却至室温，经由硅藻土塞过滤(用DCM洗涤)，并浓缩。通过用0-20％MeOH/DCM洗脱的硅胶柱色谱纯化所得物质，得到所需产物。针对C32H28N9O2(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝570.2。
步骤3：3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-溴-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000921
在50℃下在氮气下，向溴化铜(II)(91mg,0.407mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.054ml,0.407mmol)于乙腈(3ml)中的溶液中滴加乙腈(3ml)中的3-(2-氨基-5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(100mg,0.203mmol)。将混合物在50℃下搅拌2小时。冷却至室温后，加入1N NH4OH水溶液(20ml)并用CH2Cl2(20ml)将混合物萃取三次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发溶剂。通过用50-100％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶柱色谱纯化残余物，得到所需产物。针对C32H26BrN8O2(M+H)+的LC-MS计算值：m/z＝633.2。
步骤4：3-(5-氨基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
将3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-溴-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(750mg,1.184mmol)、1-(吡啶-2-基)乙-1-胺(289mg,2.368mmol)、叔丁醇钠(228mg,2.368mmol)和(t-Bu)PhCPhos Pd G3(92mg,0.118mmol)组合并加入1,4-二噁烷(10ml)。将混合物在60℃下加热3h，然后冷却至室温并蒸发。向残余物中加入TFA(5ml)并且将混合物在120℃下加热20min。冷却至室温后，用乙腈稀释混合物，过滤，并通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化以提供呈TFA盐形式的所需产物。针对C23H19N10(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝435.2。
实施例49. 3-(5-氨基-2-((2-(吡啶-2-基)丙-2-基)氨基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000931
此化合物是使用与实施例48中所述相似的程序，使用2-(吡啶-2-基)丙-2-胺代替1-(吡啶-2-基)乙-1-胺来制备。通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化最终物质，得到呈TFA盐形式的所需产物。针对C24H21N10(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝449.2。
实施例50. 3-(5-氨基-2-((5-(吡啶-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000932
此化合物是使用与针对实施例1所述相似的程序，用2-(1H-四唑-5-基)吡啶代替3-(1H-四唑-5-基)苯胺来制备。通过制备型LC-MS(pH2，含TFA的乙腈/水)纯化产物以提供呈TFA盐形式的产物。针对C23H16N13(M+H)+的LCMS计算值：474.2；实验值474.2
实施例51. 3-(5-氨基-2-((5-(嘧啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000933
此化合物是使用与针对实施例1所述相似的程序，用2-(1H-四唑-5-基)嘧啶代替3-(1H-四唑-5-基)苯胺来制备。通过制备型LC-MS(pH2，含TFA的乙腈/水)纯化产物以提供呈TFA盐形式的产物。针对C22H15N14(M+H)+的LCMS计算值：475.2；实验值475.2
实施例52. 3-(5-氨基-8-(嘧啶-4-基)-2-((5-(嘧啶-4-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000941
此化合物是使用与针对实施例1所述相似的程序，用4-(1H-四唑-5-基)嘧啶代替3-(1H-四唑-5-基)苯胺来制备。通过制备型LC-MS(pH 2，含TFA的乙腈/水)纯化产物以提供呈TFA盐形式的产物。针对C22H15N14(M+H)+的LCMS计算值：475.2；实验值475.2
实施例53. 3-(5-氨基-2-((5-(吡啶-3-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000942
此化合物是使用与针对实施例1所述相似的程序，用3-(1H-四唑-5-基)吡啶代替3-(1H-四唑-5-基)苯胺来制备。通过制备型LC-MS(pH 2，含TFA的乙腈/水)纯化产物以提供呈TFA盐形式的产物。针对C23H16N13(M+H)+的LCMS计算值：474.2；实验值474.2
实施例54. 3-(5-氨基-2-((5-(吡啶-4-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000951
此化合物是使用与针对实施例1所述相似的程序，用4-(1H-四唑-5-基)吡啶代替3-(1H-四唑-5-基)苯胺来制备。通过制备型LC-MS(pH2，含TFA的乙腈/水)纯化产物以提供呈TFA盐形式的产物。针对C23H16N13(M+H)+的LCMS计算值：474.2；实验值474.2
实施例55. 3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000952
步骤1：3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-8-溴-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000953
此化合物是使用与实施例28中所述相似的程序，在步骤1中使用(6-甲基吡啶-2-基)甲醇代替(3-氟吡啶-2-基)甲醇来制备。通过柱色谱(己烷中的10％至60％AcOEt)纯化产物，得到所需产物。针对C35H31BrN7O3(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝676.2；实验值676.2。
步骤2：3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
将3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-8-溴-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(20mg,0.030mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(6.95mg,0.030mmol)、碳酸钠(6.27mg,0.059mmol)、Xphos-G2(2.326mg,2.96μmol)组合。向混合物中加入1,4-二噁烷(1ml)和水(0.100ml)。将混合物加热至100℃并搅拌3h，然后蒸发。向残余物中加入TFA(1ml)并且将混合物在120℃下加热20min。然后用乙腈稀释，过滤并通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化，得到呈TFA盐形式的产物。针对C25H21N8O2(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝465.2；实验值465.2。
实施例56. 3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000961
此化合物是使用与实施例55中所述相似的程序，在步骤2中使用2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮来制备。通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化最终物质以提供呈TFA盐形式的所需产物。针对C24H20N9O2(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝466.2。
实施例57. 3-(5-氨基-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-8-(3-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000971
此化合物是使用与实施例55中所述相似的程序，在步骤2中使用3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮来制备。通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化最终物质，得到呈TFA盐形式的所需产物。针对C25H21N8O(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝449.2；实验值449.2。
实施例58. 3-(5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000972
此化合物是使用与实施例55中所述相似的程序，在步骤2中使用2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮来制备。通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化最终物质，得到呈TFA盐形式的所需产物。针对C26H23N8O(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝463.2；实验值463.2。
实施例59. 3-(5-氨基-8-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000981
此化合物是使用与实施例55中所述相似的程序，在步骤2中使用2-甲氧基-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮来制备。通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化最终物质，得到呈TFA盐形式的所需产物。针对C26H23N8O2(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝479.2；实验值479.2。
实施例60. 3-(5-氨基-2-((3,6-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000982
步骤1：3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-8-溴-2-((3,6-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000983
此化合物是使用与实施例28中所述相似的程序，在步骤1中使用(3,6-二甲基吡啶-2-基)甲醇代替(3-氟吡啶-2-基)甲醇来制备。通过柱色谱(己烷中的10％至60％AcOEt)纯化产物，得到所需产物。针对C36H33BrN7O3(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝690.2。
步骤2：3-(5-氨基-2-((3,6-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
将3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-8-溴-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(20mg,0.030mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(6.95mg,0.030mmol)、碳酸钠(6.27mg,0.059mmol)、Xphos-G2(2.326mg,2.96μmol)组合。向混合物中加入1,4-二噁烷(1ml)和水(0.100ml)。将混合物加热至100℃并搅拌3h，然后蒸发。向残余物中加入TFA(1ml)并且将混合物在120℃下加热20min。然后用乙腈稀释混合物，过滤，并通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化，得到呈TFA盐形式的产物。针对C26H23N8O2(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝479.2。
实施例61. 3-(5-氨基-2-((3,6-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810000991
此化合物是使用与实施例60中所述相似的程序，在步骤2中使用2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮来制备。通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化最终物质以提供呈TFA盐形式的所需产物。针对C25H22N9O2(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝480.2。
实施例62. 3-(5-氨基-2-((3,6-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)-8-(3-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810001001
此化合物是使用与实施例60中所述相似的程序，在步骤2中使用3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮来制备。通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化最终物质以提供呈TFA盐形式的所需产物。针对C26H23N8O(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝463.2。
实施例63. 3-(5-氨基-2-((3,6-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810001002
此化合物是使用与实施例60中所述相似的程序，在步骤2中使用2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮来制备。通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化最终物质以提供呈TFA盐形式的所需产物。针对C27H25N8O(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝477.2。
实施例64. 3-(5-氨基-2-((3,6-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)-8-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810001011
此化合物是使用与实施例60中所述相似的程序，在步骤2中使用2-甲氧基-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮来制备。通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化最终物质以提供呈TFA盐形式的所需产物。针对C27H25N8O2(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝493.2。
实施例65. 3-(5-氨基-2-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810001012
步骤1：3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-8-溴-2-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810001013
此化合物是使用与实施例15中所述相似的程序，在步骤4中使用6-甲基吡啶甲醛代替3-甲基吡啶甲醛来制备。通过柱色谱(己烷中的10％至60％AcOEt)纯化产物，得到所需产物。针对C35H32BrN8O2(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝675.2；实验值675.2。
步骤2：3-(5-氨基-2-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
将3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-8-溴-2-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(20mg,0.030mmol)、四(6.84mg,5.92μmol)、4-(三丁基锡烷基)嘧啶(16.39mg,0.044mmol)组合。向混合物中加入1,4-二噁烷(1ml)。将混合物在110℃下加热3h，蒸发。向残余物中加入TFA(1ml)并且将混合物在120℃下加热20min，然后用乙腈稀释，过滤并通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化，得到呈TFA盐形式的产物。针对C23H19N10(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝435.2；实验值435.2。
实施例66. 3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810001021
将3-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-8-溴-2-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈(20mg,0.030mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(6.96mg,0.030mmol)、碳酸钠(6.28mg,0.059mmol)、Xphos-G2(2.329mg,2.96μmol)组合。向混合物中加入1,4-二噁烷(1ml)和水(0.100ml)。将混合物在100℃下加热3h，然后蒸发。向残余物中加入TFA(1ml)并且将混合物在120℃下加热20min，然后用乙腈稀释，过滤，并通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化，得到呈TFA盐形式的产物。针对C25H22N9O(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝464.2。
实施例67. 3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810001031
此化合物是使用与实施例66中所述相似的程序，使用2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)哒嗪-3(2H)-酮代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮来制备。通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化最终物质，得到呈TFA盐形式的所需产物。针对C24H21N10O(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝465.2；实验值465.2。
实施例68. 3-(5-氨基-2-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-8-(3-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810001032
此化合物是使用与实施例66中所述相似的程序，使用3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮来制备。通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化最终物质，得到呈TFA盐形式的所需产物。针对C25H22N9(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝448.2；实验值448.2。
实施例69. 3-(5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810001041
此化合物是使用与实施例66中所述相似的程序，使用2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮来制备。通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化最终物质，得到呈TFA盐形式的所需产物。针对C26H24N9(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝462.2；实验值462.2。
实施例70. 3-(5-氨基-8-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-2-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0003572462810001042
此化合物是使用与实施例66中所述相似的程序，使用2-甲氧基-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮来制备。通过制备型LC-MS(pH＝2，含TFA的MeCN/水)纯化最终物质，得到呈TFA盐形式的所需产物。针对C26H24N9O(M+H)+的LCMS计算值：m/z＝478.2；实验值478.2。
实施例A.腺苷A2A受体环状AMP GS测定
将稳定转染的表达人类腺苷A2A受体的HEK-293细胞(Perkin Elmer)维持在含有10％FBS和400μg/ml遗传霉素(Geneticin)的MEM培养基(Life Technologies)中。在测定前18至24小时，从培养物中去除遗传霉素。将使用FRET(荧光共振能量转移)技术的cisbiocAMP-GS动态试剂盒用于测量细胞中的cAMP累积。将适当浓度的本公开的化合物与白色96孔半区板(Perkin Elmer)中的10000个细胞/孔混合，在室温(RT)下轻轻振荡30min。将4nM的激动剂CGS21680(R&D Technologies)加入到每个孔，在RT下轻轻振荡60min。将检测试剂d2标记的cAMP(受体)和抗cAMP穴状化合物(供体)加入到每个孔，在RT下轻轻振荡60min。在Pherastar(BMG Labtech)上读取板，计算荧光比率665/620，并通过使用GraphPad Prism拟合对照百分比对化合物浓度对数的曲线来进行EC50测定。
实施例B.腺苷A2B受体环状AMP GS测定
将稳定转染的表达人类腺苷A2B受体的HEK-293细胞(Perkin Elmer)维持在含有10％FBS和100μg/ml遗传霉素的MEM培养基(Life Technologies)中。在测定前18至24小时，从培养物中去除遗传霉素。将使用FRET(荧光共振能量转移)技术的cisbio cAMP-GS动态试剂盒用于测量细胞中的cAMP累积。将适当浓度的本公开的化合物与白色96孔半区板(Perkin Elmer)中的10000个细胞/孔混合，在RT下轻轻振荡30min。将12nM的激动剂NECA(R&D Technologies)加入到每个孔，在RT下轻轻振荡60min。将检测试剂d2标记的cAMP(受体)和抗cAMP穴状化合物(供体)加入到每个孔，在RT下轻轻振荡60min。在Pherastar(BMGLabtech)上读取板，计算荧光比率665/620，并通过使用GraphPad Prism拟合对照百分比对化合物浓度对数的曲线来进行EC50测定。经由此方法获得的EC50数据显示于表1中。
实施例C.A2A
Figure BDA0003572462810001061
HTRF测定
在黑色低体积384孔聚苯乙烯板(Greiner 784076-25)中进行测定，最终体积为10μL。首先将测试化合物在DMSO中连续稀释，并将100nl加入到板孔，之后添加其他反应组分。DMSO的最终浓度为1％。将
Figure BDA0003572462810001062
腺苷A2A标记的细胞(CisBio C1TT1A2A)以1:5稀释至Tag-lite缓冲液(CisBio LABMED)中，并以1200g旋转5min。将团粒以10.4X初始细胞悬液体积的体积重悬于Tag-lite缓冲液中，并加入腺苷A2A受体红色拮抗剂荧光配体(CisBioL0058RED)，最终浓度为12.5nM。将10ul细胞和配体混合物加入到测定孔中，并在室温下温育45分钟，然后在配有HTRF 337/620/665光学模块的PHERAstar FS读板器(BMG Labtech)上读取。计算荧光配体的结合百分比；其中100nM的A2A拮抗剂对照ZM 241385(Tocris1036)置换配体100％，并且1％DMSO具有0％置换。将结合％数据对抑制剂浓度的对数拟合至单位点竞争结合模型(GraphPad Prism 7.02版)，其中配体常数＝12.5nM并且配体Kd＝1.85nM。经由此方法获得的Ki数据显示于表1中。
实施例D.A2B过滤结合测定
在深孔聚丙烯板(Greiner 786201)中进行测定，最终体积为550μL。首先将测试化合物于DMSO中连续稀释，然后将5.5ul加入到板孔中，随后加入其他反应组分。DMSO的最终浓度为3％。将过表达人类腺苷受体A2B的HEK293细胞膜(Perkin Elmer ES-113-M400UA)在50mM HEPES pH 7.0、5mM MgCl2、1mM EDTA(测定缓冲液)中稀释至40μg/ml。将[3H]8-环戊基-1,3-二丙基黄嘌呤(Perkin Elmer NET974001MC)在测定缓冲液+22％DMSO中稀释至24.2nM，然后通过加入到稀释的膜中进一步稀释至1nM。将545μl的膜和配体混合物加入到测定孔中，并在室温下在振荡器上温育1小时。然后将膜混合物经预浸泡在50mM HEPES pH6.5、5mM MgCl2、1mM EDTA0.5％BSA中的UniFilter GF/C滤板(Perkin Elmer 6005174)过滤，然后用5ml冰冷的50mM HEPES pH 6.5、5mM MgCl2、1mM EDTA 0.2％BSA洗涤。加入50μlMicroScintTM混合剂(Perkin Elmer 6013621)，并在Topcount NXT FS(Perkin Elmer)上读取板。计算[3H]配体的结合百分比，其中1000nM的LUF 5834(Tocris 4603)对照置换配体100％并且3％DMSO具有0％置换。将结合％数据对抑制剂浓度的对数拟合至单位点竞争结合模型(GraphPad Prism 7.02版)，其中配体常数＝2nM并且配体Kd＝13nM。
实施例E.A1和A3 SPA结合测定
两种测定都在白色384孔聚苯乙烯板(Greiner 781075)中以50μL的最终体积进行。首先将抑制剂于DMSO中连续稀释并且将100nL加入到板孔中，然后加入其他反应组分。DMSO的最终浓度为2％。
将小麦胚芽凝集素包被的硅酸钇SPA珠(Perkin Elmer RPNQ0023)和过表达每种人类腺苷受体的CHO-K1细胞膜在旋转搅拌器上于4℃在50mM HEPES pH 7.0、5mM MgCl2、1mM EDTA(测定缓冲液)中温育2小时。通过以6000g离心1分钟使珠沉淀，然后丢弃带有未结合膜的上清液。将珠在测定缓冲液中重悬至原始体积。将每种放射性配体于测定缓冲液+22％DMSO中稀释，最终浓度为12.2X，然后加入到SPA珠悬浮液中。将50μl的SPA珠反应混合物加入到测定孔中，并在室温下以600rpm将板振荡1小时。然后使珠沉降1小时，然后在Topcount NXT FS(Perkin Elmer)上读取。计算放射性标记配体的结合百分比，其中>100XKi的对照置换配体100％并且2％DMSO具有0％置换。将结合％数据对抑制剂浓度的对数拟合至单位点竞争结合模型(GraphPad Prism 7.02版)。测定条件提供于下表中。
Figure BDA0003572462810001071
Figure BDA0003572462810001081
表1.A2A_Ki数据(实施例C)和A2B_cAMP_EC50数据(实施例B)提供于下文中。
Figure BDA0003572462810001082
Figure BDA0003572462810001091
Figure BDA0003572462810001092
指示A2A_Ki或A2B_cAMP_EC50≤10nM，
Figure BDA0003572462810001101
指示A2A_Ki或A2B_cAMP_EC50>10nM但≤100nM，
Figure BDA0003572462810001102
指示A2A_Ki或A2B_cAMP_EC50>100nM但≤1μM，
Figure BDA0003572462810001103
指示A2A_Ki或A2B_cAMP_EC50大于1μM，并且
NA指示“未获得”。
根据前面的描述，除了本文所述的那些修改外，本发明的各种修改对于本领域技术人员来说将是显而易见的。此类修改也旨在落入所附权利要求的范围内。本申请中引用的每篇参考文献(包括所有专利、专利申请和公开)都通过引用整体并入本文。

Claims (26)

1.一种化合物，所述化合物选自：
3-(5-氨基-2-((5-(3-氨基苯基)-1H-四唑-1-基)甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((5-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((5-(吡啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(2-((5-(1H-吡唑-1-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((5-(噻唑-4-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((5-(嘧啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((5-(吡嗪-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-((5-(吡啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((5-(吡啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-8-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)-2-((5-(吡啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(2-氨基吡啶-4-基)-2-((5-(吡啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-(2-氟-6-(吡啶-4-基)苄基)-8-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(2-氨基吡啶-4-基)-2-(2-(2-氨基吡啶-4-基)-6-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-8-(3-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)-2-氟苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)-2-氟苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)-2-氟苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-2-(((3-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)-2-氟苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-(吡啶-2-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-8-(3-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-8-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-(吡啶-2-基氨基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(吡啶-2-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-(吡啶-2-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(3-甲基吡啶-4-基)-2-(吡啶-2-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-(吡啶-2-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-2-(吡啶-2-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
2-((5-氨基-7-(3-氰基苯基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)甲氧基)烟腈；
2-((5-氨基-7-(3-氰基苯基)-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)甲氧基)烟腈；
2-((5-氨基-7-(3-氰基苯基)-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)甲氧基)烟腈；
2-((5-氨基-7-(3-氰基苯基)-8-(3-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)甲氧基)烟腈；
2-((5-氨基-7-(3-氰基苯基)-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)甲氧基)烟腈；
2-((5-氨基-7-(3-氰基苯基)-8-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)甲氧基)烟腈；
3-(5-氨基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((2-(吡啶-2-基)丙-2-基)氨基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((5-(吡啶-2-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((5-(嘧啶-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(嘧啶-4-基)-2-((5-(嘧啶-4-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((5-(吡啶-3-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((5-(吡啶-4-基)-1H-四唑-1-基)甲基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-8-(3-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-2-((6-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((3,6-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((3,6-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((3,6-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)-8-(3-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((3,6-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-((3,6-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)-8-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-8-(嘧啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-2-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-8-(3-甲基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
3-(5-氨基-8-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-2-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；和
3-(5-氨基-8-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-4-基)-2-(((6-甲基吡啶-2-基)甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)苯甲腈；
或其药学上可接受的盐。
2.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂或载体。
3.一种抑制腺苷受体活性的方法，所述方法包括使所述受体与权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
4.一种治疗患者的疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症与A2A或A2B受体的异常表达相关，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症、炎症性疾病、心血管疾病或神经退行性疾病。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述癌症是膀胱癌、肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、结肠直肠癌、胰腺癌、食管癌、前列腺癌、肾癌、皮肤癌、甲状腺癌、肝癌、子宫癌、头颈癌或肾细胞癌。
7.如权利要求5所述的方法，其中所述癌症是头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。
8.如权利要求5所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。
9.如权利要求5所述的方法，其中所述癌症是结肠直肠癌。
10.如权利要求5所述的方法，其中所述癌症是黑色素瘤。
11.如权利要求5所述的方法，其中所述癌症是卵巢癌。
12.如权利要求5所述的方法，其中所述癌症是膀胱癌。
13.如权利要求5所述的方法，其中所述癌症是肾细胞癌。
14.如权利要求5所述的方法，其中所述癌症是肝癌。
15.如权利要求5所述的方法，其中所述癌症是肝细胞癌。
16.如权利要求5所述的方法，其中所述炎症性疾病是肺部炎症。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述肺部炎症是博来霉素诱发的肺纤维化。
18.如权利要求5所述的方法，其中所述炎症性疾病是腺苷受体依赖性过敏反应或腺苷受体免疫反应。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述腺苷受体依赖性过敏反应是A2B受体依赖性的。
20.如权利要求5所述的方法，其中所述炎症性疾病是呼吸病症、败血症、再灌注损伤或血栓形成。
21.如权利要求5所述的方法，其中所述心血管疾病是冠状动脉疾病、脑血管疾病、外周动脉疾病、主动脉粥样硬化或动脉瘤。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述冠状动脉疾病是心肌梗塞、心绞痛或心脏衰竭。
23.如权利要求21所述的方法，其中所述脑血管疾病是中风或短暂性缺血发作。
24.如权利要求5所述的方法，其中所述神经退行性疾病是帕金森病。
25.如权利要求4所述的方法，其中所述疾病或病症是糖尿病或胰岛素抵抗。
26.一种治疗或预防有需要的患者的动脉粥样硬化斑块形成的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
CN202080068863.6A 2019-08-26 2020-08-25 作为a2a/a2b抑制剂的三唑并嘧啶 Pending CN114585625A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962891685P 2019-08-26 2019-08-26
US62/891,685 2019-08-26
PCT/US2020/047714 WO2021041360A1 (en) 2019-08-26 2020-08-25 Triazolopyrimidines as a2a / a2b inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114585625A true CN114585625A (zh) 2022-06-03

Family

ID=72422275

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080068863.6A Pending CN114585625A (zh) 2019-08-26 2020-08-25 作为a2a/a2b抑制剂的三唑并嘧啶

Country Status (18)

Country Link
US (2) US20210061809A1 (zh)
EP (1) EP4021907A1 (zh)
JP (1) JP2022545923A (zh)
KR (1) KR20220066074A (zh)
CN (1) CN114585625A (zh)
AR (1) AR119822A1 (zh)
AU (1) AU2020337350A1 (zh)
BR (1) BR112022003408A2 (zh)
CA (1) CA3150766A1 (zh)
CL (1) CL2022000457A1 (zh)
CO (1) CO2022003457A2 (zh)
CR (1) CR20220124A (zh)
EC (1) ECSP22022322A (zh)
IL (1) IL290529A (zh)
MX (1) MX2022002219A (zh)
PE (1) PE20230372A1 (zh)
TW (1) TW202115082A (zh)
WO (1) WO2021041360A1 (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL303087B1 (en) 2018-02-27 2024-08-01 Incyte Corp Midazopyrimidines and triazolopyrimidines as A2A /A2B inhibitors
US11168089B2 (en) 2018-05-18 2021-11-09 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as A2A / A2B inhibitors
CN113166153A (zh) 2018-07-05 2021-07-23 因赛特公司 作为a2a/a2b抑制剂的稠合吡嗪衍生物
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
WO2021138498A1 (en) 2020-01-03 2021-07-08 Incyte Corporation Cd73 inhibitor and a2a/a2b adenosine receptor inhibitor combination therapy
BR112022013236A2 (pt) 2020-01-03 2022-09-06 Incyte Corp Anticorpos anti-cd73 e usos dos mesmos
KR20240108482A (ko) * 2021-11-19 2024-07-09 크로시그널 테라퓨틱스, 인크. 아데노신 수용체 길항제
AU2023252914A1 (en) 2022-04-13 2024-10-17 Arcus Biosciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998042711A1 (fr) * 1997-03-24 1998-10-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. DERIVES [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINIQUES
WO2018184590A1 (zh) * 2017-04-07 2018-10-11 南京明德新药研发股份有限公司 作为A 2A受体抑制剂的[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶衍生物
CN109535161A (zh) * 2017-09-22 2019-03-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 三唑并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2019168847A1 (en) * 2018-02-27 2019-09-06 Incyte Corporation Imidazopyrimidines and triazolopyrimidines as a2a / a2b inhibitors
WO2019206336A1 (zh) * 2018-04-28 2019-10-31 南京明德新药研发有限公司 一种三唑并嘧啶类化合物的晶型、盐型及其制备方法
WO2019222677A1 (en) * 2018-05-18 2019-11-21 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as a2a / a2b inhibitors
WO2020052631A1 (en) * 2018-09-12 2020-03-19 Dizal (Jiangsu) Pharmaceutical Co., Ltd. Triazolo-pyrimidine compounds and uses thereof
WO2020106560A1 (en) * 2018-11-20 2020-05-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amino triazolopyrimidine and amino triazolopyrazine adenosine receptor antagonists, pharmaceutical compositions and their use
WO2020106558A1 (en) * 2018-11-20 2020-05-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amino triazolopyrimidine and amino triazolopyrazine adenosine receptor antagonists, pharmaceutical compositions and their use

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
BR9912938B1 (pt) 1998-08-11 2011-06-28 derivados de isoquinolina, composição que os compreende, processo para preparação e uso dos mesmos.
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
CZ303572B6 (cs) 2000-06-28 2012-12-12 Smithkline Beecham P. L. C. Jemne rozmelnený prostredek a zpusob jeho prípravy
CN100391958C (zh) 2001-09-19 2008-06-04 安万特医药股份有限公司 化合物
CA2462657C (en) 2001-10-30 2011-04-26 Novartis Ag Staurosporine derivatives as inhibitors of flt3 receptor tyrosine kinase activity
AR037647A1 (es) 2002-05-29 2004-12-01 Novartis Ag Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
CL2003002353A1 (es) 2002-11-15 2005-02-04 Vertex Pharma Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
AR045944A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Novartis Ag Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998042711A1 (fr) * 1997-03-24 1998-10-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. DERIVES [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINIQUES
WO2018184590A1 (zh) * 2017-04-07 2018-10-11 南京明德新药研发股份有限公司 作为A 2A受体抑制剂的[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶衍生物
CN109535161A (zh) * 2017-09-22 2019-03-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 三唑并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2019168847A1 (en) * 2018-02-27 2019-09-06 Incyte Corporation Imidazopyrimidines and triazolopyrimidines as a2a / a2b inhibitors
WO2019206336A1 (zh) * 2018-04-28 2019-10-31 南京明德新药研发有限公司 一种三唑并嘧啶类化合物的晶型、盐型及其制备方法
WO2019222677A1 (en) * 2018-05-18 2019-11-21 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as a2a / a2b inhibitors
WO2020052631A1 (en) * 2018-09-12 2020-03-19 Dizal (Jiangsu) Pharmaceutical Co., Ltd. Triazolo-pyrimidine compounds and uses thereof
WO2020106560A1 (en) * 2018-11-20 2020-05-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amino triazolopyrimidine and amino triazolopyrazine adenosine receptor antagonists, pharmaceutical compositions and their use
WO2020106558A1 (en) * 2018-11-20 2020-05-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amino triazolopyrimidine and amino triazolopyrazine adenosine receptor antagonists, pharmaceutical compositions and their use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JULIUS J. MATASI ET AL.: "2-(2-Furanyl)-7-phenyl[1, 2, 4]triazolo[1, 5-c]pyrimidin-5-amine analogs as adenosine A 2A antagonists: The successful reduction of hERG activity. Part 2", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》, vol. 15, pages 3675 - 3678 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021041360A1 (en) 2021-03-04
PE20230372A1 (es) 2023-03-06
JP2022545923A (ja) 2022-11-01
MX2022002219A (es) 2022-06-14
CR20220124A (es) 2022-06-15
ECSP22022322A (es) 2022-05-31
TW202115082A (zh) 2021-04-16
AR119822A1 (es) 2022-01-12
BR112022003408A2 (pt) 2022-05-17
US20230124485A1 (en) 2023-04-20
KR20220066074A (ko) 2022-05-23
US20210061809A1 (en) 2021-03-04
CA3150766A1 (en) 2021-03-04
IL290529A (en) 2022-04-01
CL2022000457A1 (es) 2022-10-21
EP4021907A1 (en) 2022-07-06
AU2020337350A1 (en) 2022-03-10
CO2022003457A2 (es) 2022-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11999740B2 (en) Fused pyrazine derivatives as A2A / A2B inhibitors
JP7474709B2 (ja) Ａ２ａ／ａ２ｂ阻害剤としてのイミダゾピリミジン及びトリアゾロピリミジン
CN114585625A (zh) 作为a2a/a2b抑制剂的三唑并嘧啶
US11168089B2 (en) Fused pyrimidine derivatives as A2A / A2B inhibitors
TW201726623A (zh) 作為免疫調節劑之雜環化合物
CN113906022B (zh) 作为a2a/a2b抑制剂的吡唑并吡啶和三唑并吡啶
US20220213112A1 (en) Pyrrole tricyclic compounds as a2a / a2b inhibitors
JP2023530088A (ja) Ａｌｋ２阻害剤としての活性を有するイミダゾピリダジン化合物
TWI853802B (zh) 作為a2a/a2b抑制劑之咪唑并嘧啶及三唑并嘧啶
EA046328B1 (ru) Производные конденсированных пиразинов как ингибиторы a2a/a2b

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination