KR20240108482A - 아데노신 수용체 길항제 - Google Patents
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Abstract
아데노신 수용체와 연관된 질환 및 장애, 예컨대 암의 치료를 위해 유용한 화합물이 본원에서 제공된다. 또한 아데노신 수용체의 활성을 억제하는 약제학적 조성물, 방법 및 이들 화합물을 사용한 질환 및 장애를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
Description
관련 출원의 상호-참조
본 출원은 2021년 11월 19일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 제63/281,445호의 우선권의 이익을 주장한다.
기술 분야
아데노신 수용체와 연관된 질환 및 장애, 예컨대 암의 치료를 위해 유용한 화합물이 본원에서 제공된다. 또한 아데노신 수용체의 활성을 억제하는 약제학적 조성물, 방법 및 이들 화합물을 사용한 질환 및 장애를 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
아데노신은 특히 산소 및 기질 공급이 제한된 손상 조건 하에서 세포-보호 활성을 갖는 내인성 인자이다. 아데노신은 아데노신 5'-모노포스페이트(AMP)의 세포내 분해 동안 중간체로서 발생하지만, 세포로부터 방출될 수 있으며 특이적인 수용체에 결합함으로써 호르몬-유사 물질 또는 신경전달물질로서 기능할 수 있다. 주로 Gs 및 -Gi 단백질과 커플링되는 4개의 하위유형의 아데노신 수용체 A1, A2a, A2b 및 A3가 있으며, 모두 G 단백질 커플링 수용체 패밀리에 속한다. Jamwal et al., Curr. Pharm. Des., 2019, 25(26):2892-2905를 참조한다. 아데노신 수용체의 활성은 사이클릭 AMP(cAMP)에 의해 조정된다. A2a 또는 A2b 수용체의 활성은 결과적으로 막-결합 아데닐산 고리화효소를 활성화하며, 이는 cAMP의 세포내 농도의 증가로 이어지는 반면에, Al 또는 A3 수용체의 활성화는 cAMP의 세포내 농도의 감소를 초래한다.
cAMP 수준을 조정하는 그들의 역할을 고려해볼 때, 아데노신 수용체는 다양한 생리적 과정, 예컨대 심박수, 혈압, 뼈 항상성, 면역 반응, 및 세포 성장 및 분열에 역할을 한다. Fishman et al., Handb. Exp. Pharmacol. (2009) 193:399-441을 참조한다. 아데노신 수용체 조정에의, 특히 아데노신 수용체 길항제의 개발에서의 유의적인 연구에도 불구하고, 인간 사용이 승인된 경우는 거의 없다. Franco et al., Cells, 2021, 10, 2831을 참조한다. 그러하여, 아데노신 수용체 길항제에 대한 필요성이 있다.
요약
일부 구현예는 구조식 (I)의 화합물:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기서:
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 4원-7원 헤테로사이클릴, C3-C6 사이클로알킬, C2-C4 알케닐, 또는 C2-C4 알키닐이거나;
R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개-2개의 치환기로 임의로 치환된 4원-7원 헤테로사이클릴을 형성하거나;
R1 및 R2 중 하나는 수소이고; R1 및 R2 중 다른 하나는 이것이 부착된 질소 원자와 함께, (아실옥시)C1-C6 알킬 카바메이트 또는 (옥소디옥솔레닐)메틸 카바메이트를 형성하고;
각각의 는 이중 또는 단일 결합을 나타내고;
X 및 Y 중 하나는 탄소이고 X 및 Y 중 다른 하나는 질소이고;
각각의 RA는 독립적으로, 1개-3개의 독립적으로 선택된 R3로 임의로 치환된 C5-C7 사이클로알킬, 1개-3개의 독립적으로 선택된 R3로 임의로 치환된 4원-7원 헤테로사이클릴, 1개-3개의 독립적으로 선택된 R3로 임의로 치환된 페닐, 또는 1개-3개의 독립적으로 선택된 R3로 임의로 치환된 5원-10원 헤테로아릴이고;
m은 1 또는 2이며;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, -OR4, -NR4R5, -C(=O)R4A, -CO2R4B, -C(=O)NR4R5, -SR4, -S(=O)R4A, -SO2R4A, -NO2, -OC(=O)R4A, -OC(=O)NR4R5, -S(=O)NR4R5, -SO2NR4R5, -NR4C(=O)NR4R5, -NR4C(=O)R4A, -NR4CO2R4A, -NR4S(=O)R4A, -NR4SO2R4A, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 또는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6-알키닐, 또는 -C(=O)R6이고;
R4A는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6-알키닐, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
R4B는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6-알키닐, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
R6은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6-알키닐, 또는 C3-C6 사이클로알킬이다.
일부 구현예는 구조식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 구현예는 A2a, A2b, 및 A1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아데노신 수용체의 활성을 억제하는 데 사용하기 위한 화합물을 제공하며, 여기서 화합물은 구조식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
일부 구현예는 A2a, A2b, 및 A1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아데노신 수용체의 활성을 억제하는 방법을 제공하며, 이는 하나 이상의 수용체를, 수용체의 활성을 억제하기에 충분한 양의 구조식 (I)의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
일부 구현예는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 구조식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예는 면역 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 면역 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 구조식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 아데노신 수용체를 차단하는 방법, 질환, 예컨대 암을 치료하는 방법, 및 이의 약제학적 조성물을 제공한다.
본원에 개시된 많은 변형 및 기타 실시예가 전술한 상세한 설명 및 연관된 도면에 제시된 교시내용의 이점을 갖는 개시된 조성물 및 방법이 속하는 당해 분야의 숙련자에게 떠오를 것이다. 그러므로, 본 개시내용은 개시된 구체적인 구현예에 제한되지 않아야 하며 변형 및 기타 구현예는 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되도록 의도된다는 사실이 이해되어야 한다. 본원에서 구체적인 용어가 이용되지만, 이들은 일반적이고 설명적인 의도로만 사용되며 제한의 목적으로 사용되지 않는다.
또한 본원에서 사용된 용어는 특정한 양태를 기재하기 위한 것일 뿐 제한되고자 하는 의도가 아니라는 사실이 이해되어야 한다. 명세서 및 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하는"은 "로 이루어지는"의 양태를 포함할 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 개시된 조성물 및 방법이 속한 당해 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 같은 의미를 갖는다.
화합물
본원에 개시된 화합물은 구조식 (I)의 구조:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 가지며, 여기서:
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 4원-7원 헤테로사이클릴, C3-C6 사이클로알킬, C2-C4 알케닐, 또는 C2-C4-알키닐이거나;
R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개-2개의 치환기로 임의로 치환된 4원-7원 헤테로사이클릴을 형성하거나;
R1 및 R2 중 하나는 수소이고; R1 및 R2 중 다른 하나는 이것이 부착된 질소 원자와 함께, (아실옥시)C1-C6 알킬 카바메이트 또는 (옥소디옥솔레닐)메틸 카바메이트를 형성하고;
각각의 는 이중 또는 단일 결합을 나타내고;
X 및 Y 중 하나는 탄소이고 X 및 Y 중 다른 하나는 질소이고;
각각의 RA는 독립적으로, 1개-3개의 독립적으로 선택된 R3로 임의로 치환된 C5-C7 사이클로알킬, 1개-3개의 독립적으로 선택된 R3로 임의로 치환된 4원-7원 헤테로사이클릴, 1개-3개의 독립적으로 선택된 R3로 임의로 치환된 페닐, 또는 1개-3개의 독립적으로 선택된 R3로 임의로 치환된 5원-10원 헤테로아릴이고;
m은 1 또는 2이며;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, -OR4, -NR4R5, -C(=O)R4A, -CO2R4B, -C(=O)NR4R5, -SR4, -S(=O)R4A, -SO2R4A, -NO2, -OC(=O)R4A, -OC(=O)NR4R5, -S(=O)NR4R5, -SO2NR4R5, -NR4C(=O)NR4R5, -NR4C(=O)R4A, -NR4CO2R4A, -NR4S(=O)R4A, -NR4SO2R4A, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 또는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6-알키닐, 또는 -C(=O)R6이고;
R4A는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6-알키닐, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
R4B는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6-알키닐, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
R6은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6-알키닐, 또는 C3-C6 사이클로알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 4원-7원 헤테로사이클릴, C3-C6 사이클로알킬, C2-C4 알케닐, 또는 C2-C4-알키닐이다. 일부 구현예에서, R1은 수소, C1-C4 알킬, 4원-7원 헤테로사이클릴, 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 알케닐, 또는 C2-C4-알키닐이다. 일부 구현예에서, R1은 수소 또는 C1-C4 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 수소이다. 일부 구현예에서, R1은 C1-C4 알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 또는 tert-부틸이다. 구현예에서, R1은 메틸이다. 일부 구현예에서, R1은 에틸이다. 일부 구현예에서, R1은 이소프로필이다. 일부 구현예에서, R1은 tert-부틸이다. 일부 구현예에서, R1은 C2-C4 알케닐이다. 일부 구현예에서, R1은 C2-C4-알키닐이다. 일부 구현예에서, R1은 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 4원-7원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R1은 C1-C4 할로알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 CF3이다.
일부 구현예에서, R1은 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 4원-7원 헤테로사이클릴, C3-C6 사이클로알킬, C2-C4 알케닐, 또는 C2-C4-알키닐이다. 일부 구현예에서, R2는 수소, C1-C4 알킬, 4원-7원 헤테로사이클릴, 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R2는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 알케닐, 또는 C2-C4-알키닐이다. 일부 구현예에서, R2는 수소 또는 C1-C4 알킬이다. 일부 구현예에서, R2는 수소이다. 일부 구현예에서, R2는 C1-C4 알킬이다. 일부 구현예에서, R2는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 또는 tert-부틸이다. 구현예에서, R2는 메틸이다. 일부 구현예에서, R2는 에틸이다. 일부 구현예에서, R2는 이소프로필이다. 일부 구현예에서, R2는 tert-부틸이다. 일부 구현예에서, R2는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R2는 4원-7원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R2는 C1-C4 할로알킬이다. 일부 구현예에서, R2는 CF3이다. 일부 구현예에서, R2는 C2-C4 알케닐이다. 일부 구현예에서, R2는 C2-C4-알키닐이다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 각각 수소이다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬이다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 각각 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 또는 tert-부틸이다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 각각 메틸이다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개-2개의 치환기로 임의로 치환된 4원-7원 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 1개-2개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 치환된 5원-6원 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 1개-2개의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬로 치환된 5원-6원 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 1개의 할로겐 및 1개의 C1-C4 알킬로 치환된 5원-6원 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 비치환된 5원-6원 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 구현예에서, R1 및 R2 중 하나는 수소이고; R1 및 R2 중 다른 하나는 이것이 부착된 질소 원자와 함께, (아실옥시)C1-C6 알킬 카바메이트를 형성한다. 일부 구현예에서, R1 및 R2 중 하나는 수소이고; R1 및 R2 중 다른 하나는 이것이 부착된 질소 원자와 함께, (옥소디옥솔레닐)메틸 카바메이트를 형성한다,
일부 구현예에서, X 및 Y 중 하나는 탄소이고 X 및 Y 중 다른 하나는 질소이다. 일부 구현예에서, X는 탄소이고 Y는 질소이다. 일부 구현예에서, X는 질소이고 Y는 탄소이다.
일부 구현예에서, 각각의 RA는 독립적으로, 1개-3개의 독립적으로 선택된 R3로 임의로 치환된 C5-C7 사이클로알킬, 1개-3개의 독립적으로 선택된 R3로 임의로 치환된 4원-7원 헤테로사이클릴, 1개-3개의 독립적으로 선택된 R3로 임의로 치환된 페닐, 또는 1개-3개의 독립적으로 선택된 R3로 임의로 치환된 5원-10원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 RA는 1개-3개의 독립적으로 선택된 R3로 임의로 치환된 페닐 또는 1개-3개의 독립적으로 선택된 R3로 임의로 치환된 5원-10원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 RA는 1개-3개의 독립적으로 선택된 R3로 임의로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 RA는 1개-3개의 독립적으로 선택된 R3로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 RA는 1개-2개의 독립적으로 선택된 R3로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 RA는 1개의 R3로 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 RA는 1개-3개의 독립적으로 선택된 R3로 임의로 치환된 5원-10원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 RA는 1개-3개의 독립적으로 선택된 R3로 치환된 5원-10원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 RA는 1개-2개의 독립적으로 선택된 R3로 치환된 5원-10원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 RA는 1개의 R3로 치환된 5원-10원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 RA는 1개-3개의 독립적으로 선택된 R3로 임의로 치환된 C5-C7 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 RA는 1개-3개의 독립적으로 선택된 R3로 치환된 C5-C7 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 RA는 1개-2개의 독립적으로 선택된 R3로 치환된 C5-C7 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 RA는 1개의 R3로 치환된 C5-C7 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 RA는 1개-3개의 독립적으로 선택된 R3로 임의로 치환된 4원-7원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 RA는 1개-3개의 독립적으로 선택된 R3로 치환된 4원-7원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 RA는 1개-2개의 독립적으로 선택된 R3로 치환된 4원-7원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 RA는 1개의 R3로 치환된 4원-7원 헤테로사이클릴이다.
일부 구현예에서, 각각의 RA는:
로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 RA는:
로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 1개의 RA는
이다.
일부 구현예에서, 1개의 RA는
이다.
일부 구현예에서, 1개의 RA는
이다.
일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 RA는 비치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 RA는 비치환된 5원-10원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 RA는 비치환된 C5-C7 사이클로알킬이다.
일부 구현예에서, m은 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, m은 2이다. 일부 구현예에서, m은 2이고 각각의 RA는 같다. 일부 구현예에서, m은 2이고 각각의 RA는 상이하다. 일부 구현예에서, m은 2이고; 하나의 RA는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R3로 치환된 페닐, 또는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R3로 치환된 6원 헤테로아릴이고; 다른 하나의 RA는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R3로 치환된 6원-10원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, m은 2이고; 하나의 RA는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R3로 치환된 페닐, 또는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R3로 치환된 6원 헤테로아릴이고; 다른 하나의 RA는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R3로 치환된 6원-10원 헤테로아릴이며; 각각의 R3은 C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 메톡시, 플루오로, 클로로, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, -OR4, -NR4R5, -C(=O)R4A, -CO2R4B, -C(=O)NR4R5, -SR4, -S(=O)R4A, -SO2R4A, -NO2, -OC(=O)R4A, -OC(=O)NR4R5, -S(=O)NR4R5, -SO2NR4R5, -NR4C(=O)NR4R5, -NR4C(=O)R4A, -NR4CO2R4A, -NR4S(=O)R4A, -NR4SO2R4A, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 또는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, 각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, -OR4, -NR4R5, -C(=O)R4A, -CO2R4B, 또는 -C(=O)NR4R5이다. 일부 구현예에서, 각각의 R3은 독립적으로 -SR4, -S(=O)R4A, -SO2R4A, -NO2, -OC(=O)R4A, -OC(=O)NR4R5, -S(=O)NR4R5, -SO2NR4R5, -NR4C(=O)NR4R5, -NR4C(=O)R4A, -NR4CO2R4A, -NR4S(=O)R4A, 또는 -NR4SO2R4A이다. 일부 구현예에서, 각각의 R3은 독립적으로 C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 또는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 할로겐이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 시아노이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 -OR4이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 NR4R5이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 -C(=O)R4A이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 -CO2R4B이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 -C(=O)NR4R5이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 -SR4이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 -S(=O)R4A이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 -SO2R4A이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 -NO2이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 -OC(=O)R4A이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 -OC(=O)NR4R5이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 -S(=O)NR4R5이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 -SO2NR4R5이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 -NR4C(=O)NR4R5이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 -NR4C(=O)R4A이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 -NR4CO2R4A이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 -NR4S(=O)R4A이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 -NR4SO2R4A이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 C2-C6 알케닐이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 C2-C6-알키닐이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 하이드록실로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 하이드록시메틸이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 비치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 또는 tert-부틸이다. 일부 구현예에서, 1개 또는 2개의 R3는 메틸이다. 일부 구현예에서, 각각의 R3는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 시아노, 또는 -OR4이다. 일부 구현예에서, 각각의 R3는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 -OR4이다. 일부 구현예에서, 각각의 R3는 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 메톡시, 플루오로, 클로로, 및 시아노로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 R4는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6-알키닐, 또는 -C(=O)R6이다. 일부 구현예에서, 각각의 R4는 독립적으로 수소, C2-C6 알케닐, C2-C6-알키닐, 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, 각각의 R4는 독립적으로 수소 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, 각각의 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에서, 각각의 R4는 독립적으로 수소 또는 -C(=O)R6이다. 일부 구현예에서, 각각의 R4는 독립적으로 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, 각각의 R4는 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 또는 tert-부틸이다. 일부 구현예에서, 각각의 R4는 메틸이다. 일부 구현예에서, 각각의 R4는 수소이다.
일부 구현예에서, 각각의 R5는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6-알키닐, 또는 -C(=O)R6이다. 일부 구현예에서, 각각의 R5는 독립적으로 수소, C2-C6 알케닐, C2-C6-알키닐, 또는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, 각각의 R5는 독립적으로 수소 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, 각각의 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에서, 각각의 R5는 독립적으로 수소 또는 -C(=O)R6이다. 일부 구현예에서, 각각의 R5는 독립적으로 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, 각각의 R5는 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 또는 tert-부틸이다. 일부 구현예에서, 각각의 R5는 메틸이다. 일부 구현예에서, 각각의 R5는 수소이다.
일부 구현예에서, R4 및 R5는 같다. 일부 구현예에서, R4 및 R5는 상이하다.
일부 구현예에서, R4A는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6-알키닐, 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R4A는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6-알키닐이다. 일부 구현예에서, R4A는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R4A는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 또는 tert-부틸이다. 일부 구현예에서, R4A는 메틸이다. 일부 구현예에서, R4A는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에서, R4A는 CF3이다. 일부 구현예에서, R4A는 C3-C6 사이클로알킬이다.
일부 구현예에서, R4B는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6-알키닐, 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R4B는 수소이다. 일부 구현예에서, R4B는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6-알키닐이다. 일부 구현예에서, R4B는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R4B는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 또는 tert-부틸이다. 일부 구현예에서, R4B는 메틸이다. 일부 구현예에서, R4B는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에서, R4B는 CF3이다. 일부 구현예에서, R4B는 C3-C6 사이클로알킬이다.
일부 구현예에서, R6는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6-알키닐, 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R6는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6-알키닐이다. 일부 구현예에서, R6는 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R6는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, 또는 tert-부틸이다. 일부 구현예에서, R6는 메틸이다. 일부 구현예에서, R6는 C1-C6 할로알킬이다. 일부 구현예에서, R6는 CF3이다. 일부 구현예에서, R6는 C3-C6 사이클로알킬이다.
일부 구현예에서, m은 2이고, 하나의 RA는 RA1이고, 다른 하나의 RA는 RA2이며, 여기서 RA1 및 RA2는 각각 독립적으로, 본원에 기재된 바와 같은 RA로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 구조식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 구조식 (I-A)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
.
일부 구현예에서, 구조식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 구조식 (I-B)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
.
일부 구현예에서, 화합물은 표 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
표 1
일부 구현예에서, 구조식 (I)의 화합물은: 5-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(3-클로로-5-메틸페닐)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(8-아미노-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-5-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온, 6-(4-플루오로페닐)-5-(8-메톡시퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-플루오로페닐)-5-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-플루오로페닐)-5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(벤조[d]옥사졸-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-플루오로페닐)-5-(퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-플루오로페닐)-5-(퀴나졸린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-플루오로페닐)-5-(티에노[3,2-c]피리딘-2-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-플루오로페닐)-5-(8-플루오로퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, (6-(8-아미노-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올, 5-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(8-아미노-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보니트릴, 5-(3-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(8-클로로-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 7-(4-플루오로페닐)-8-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 5-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-6-(2-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-6-(3-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 8-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-7-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 5-(5-아미노-7-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-8-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온, 7-(4-플루오로페닐)-8-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 3-(8-아미노-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-6-일)벤조니트릴, 5-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-6-페닐테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 8-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-7-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-7-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 8-(4-클로로퀴놀린-6-일)-7-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 7-(4-플루오로페닐)-8-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 7-(4-플루오로페닐)-8-(퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 5-(3-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-6-페닐테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 2-(8-아미노-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-6-일)벤조니트릴, 4-(8-아미노-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-6-일)벤조니트릴, 6-(4-메톡시페닐)-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-클로로페닐)-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(3-클로로페닐)-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(2-클로로페닐)-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(4-메틸퀴놀린-6-일)-6-(피리딘-3-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(4-메틸퀴놀린-6-일)-6-(피리딘-4-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 4-(8-아미노-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-N,N-디메틸벤즈아미드, 4-(5-아미노-7-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-8-일)-6-클로로피콜리노니트릴, 및 8-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-7-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염의 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 구조식 (I)의 화합물은: 5-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(3-클로로-5-메틸페닐)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(8-아미노-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-5-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온, 6-(4-플루오로페닐)-5-(8-메톡시퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-플루오로페닐)-5-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-플루오로페닐)-5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(벤조[d]옥사졸-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-플루오로페닐)-5-(퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-플루오로페닐)-5-(퀴나졸린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-플루오로페닐)-5-(티에노[3,2-c]피리딘-2-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-플루오로페닐)-5-(8-플루오로퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, (6-(8-아미노-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올, 5-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(8-아미노-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보니트릴, 5-(3-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(8-클로로-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 7-(4-플루오로페닐)-8-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 5-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-6-(2-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-6-(3-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 8-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-7-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 5-(5-아미노-7-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-8-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온, 7-(4-플루오로페닐)-8-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 3-(8-아미노-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-6-일)벤조니트릴, 5-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-6-페닐테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 8-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-7-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-7-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 8-(4-클로로퀴놀린-6-일)-7-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 7-(4-플루오로페닐)-8-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 7-(4-플루오로페닐)-8-(퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 5-(3-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-6-페닐테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 2-(8-아미노-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-6-일)벤조니트릴, 4-(8-아미노-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-6-일)벤조니트릴, 6-(4-메톡시페닐)-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-클로로페닐)-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(3-클로로페닐)-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(2-클로로페닐)-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(4-메틸퀴놀린-6-일)-6-(피리딘-3-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(4-메틸퀴놀린-6-일)-6-(피리딘-4-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 4-(8-아미노-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-N,N-디메틸벤즈아미드, 4-(5-아미노-7-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-8-일)-6-클로로피콜리노니트릴, 8-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-7-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 5-(3-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 2-(8-아미노-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-6-일)벤조니트릴, 6-(3-클로로페닐)-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 4-(8-아미노-5-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-6-일)벤조니트릴, 5-(2-(디플루오로메틸)-6-메틸피리딘-4-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-메톡시페닐)-5-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-메톡시페닐)-5-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 4-(5-아미노-8-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴, 7-(4-메톡시페닐)-8-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 8-(2-(디플루오로메틸)-6-메틸피리딘-4-일)-7-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 및 8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-7-(4-메톡시페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염의 군으로부터 선택된다.
정의
본원의 개시내용의 맥락에서(특히 청구범위의 맥락에서) 용어 "a", "an", "the", 및 유사한 지시어의 사용은, 달리 지시되지 않는 한 단수 및 복수 둘 모두를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에서 값의 범위의 열거는 단지, 본원에서 달리 나타내지 않는 한, 범위 내에 속하는 각각의 별개의 값을 개별적으로 언급하는 속기 방법으로서 역할을 하도록 의도된 것이며, 각각의 별개의 값은 이들이 본원에서 개별적으로 인용된 것처럼 명세서에 통합된다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 언어(예를 들어, "예컨대")의 사용은 본원의 개시내용을 보다 잘 예시하도록 의도되며 달리 나타내지 않는 한 본원의 개시내용의 범주 상의 제한이 아니다. 명세서 내의 어떤 언어도 임의의 청구되지 않은 요소를 본원의 개시내용의 실시에 필수적인 것으로 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
용어 "대상체"는, 인간 및 동물, 예컨대 말 또는 개, 및 고등 영장류를 포함하는 포유류 강의 임의의 구성원을 포함하는 척추동물을 의미한다. 바람직한 구현예에서, 대상체는 인간이다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 본원에 기재된 질환 또는 장애를 갖는 대상체의 상태의 개선을 의미한다. 예를 들어, 암을 치료하는 것은 대상체에서 하나 이상의 종양(들)의 크기의 감소, 대상체에서 하나 이상의 종양(들)의 성장 속도의 감소 또는 실질적인 변화 없음, 대상체에서 전이의 감소, 및 대상체에 대해(예를 들어, 치료를 받지 않거나 상이한 치료를 받은 유사한 암을 갖는 대상체에서의 하나 이상의 측정 기준(들)과 비교 시, 또는 치료에 앞선 같은 대상체에서의 하나 이상의 측정 기준(들)과 비교 시) 관해의 기간의 증가 중 하나 이상을 지칭할 수 있다. 본원에 기재된 암 또는 장애를 갖는 대상체에서의 치료에 대한 반응을 평가하기 위한 추가적인 측정 기준은 당해 분야에 공지되어 있다.
보다 정확한 상세한 설명을 제공하기 위해, 본원에 주어진 정량적 표현의 일부는 용어 "약"으로 수식되지 않는다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되든 그렇지 않든 간에, 본원에 주어진 모든 양은 실제로 주어진 값을 지칭함을 의미하며, 또한 이러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 근사치를 포함하여, 당업자에 기반하여 합리적으로 추론될 그러한 주어진 값에 대한 근사치를 지칭함을 의미한다는 사실이 이해된다. 일부 구현예에서, 용어 "약"은 대략적으로(approximately), 영역 내에, 대략(rough), 또는 그 부근을 의미하기 위해 본원에서 사용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용될 때, 이는 제시된 수치 값 위와 아래의 경계를 확장함으로써 해당 범위를 수정한다. 일반적으로, 용어 "약"은 10%의 변화량만큼 언급된 값 위와 아래의 수치 값을 수정하기 위해 본원에서 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 1개 내지 22개의 탄소 원자, 예를 들어, 1 내지 20개의 탄소 원자, 또는 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 및 분지형 포화 탄화수소기를 지칭한다. 용어 Cn은 "n"개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다. 예를 들어, C4 알킬은 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭한다. C1-C6 알킬 및 C1-C6 알킬은 전체 범위(즉, 1개 내지 6개의 탄소 원자)뿐만 아니라 모든 하위그룹(예를 들어, 1개 내지 6개, 2개 내지 5개, 1개 내지 5개, 3개 내지 4개, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 및 6개의 탄소 원자)를 포괄하는 탄소 원자의 수를 갖는 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸(2-메틸프로필), tert-부틸(1,1-디메틸에틸), 3,3-디메틸펜틸, 및 2-에틸헥실을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로알킬"은, 본원에서 기재된 바와 같이, 하나 이상의 수소 원자가 할로겐(예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도)으로 대체된 알킬기를 지칭한다. 할로알킬의 대표적인 예는, 이에 제한되지는 않으나, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 및 1,1-디플루오로에틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알케닐"은 본원의 상기에 정의된 바와 같이 2개 내지 22개 탄소 원자를 함유하고 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 "알킬"기를 지칭한다. 알케닐의 대표적인 예는, 이에 제한되지는 않으나, 알릴, 비닐 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알키닐"은 상기에 정의된 바와 같이 2개 내지 22개 탄소 원자를 함유하고 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 "알킬"기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은 5개 내지 7개 탄소 원자(예를 들어, 5개, 6개, 또는 7개 탄소 원자)를 함유하는, 포화된 또는 부분적으로 불포화된(그러나 방향족은 아닌) 사이클릭 탄화수소기를 지칭한다. 용어 Cn은 "n"개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬기를 의미한다. 예를 들어, C5 사이클로알킬은 고리 내에 5개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬기를 지칭한다. C5-C8 사이클로알킬 및 C5-C8 사이클로알킬은 전체 범위(즉, 5개 내지 8개의 탄소 원자)뿐만 아니라 모든 하위그룹(예를 들어, 5개 내지 6개, 6개 내지 8개, 7개 내지 8개, 5개 내지 7개, 5개, 6개, 7개, 및 8개의 탄소 원자)를 포괄하는 탄소 원자의 수를 갖는 사이클로알킬기를 지칭한다. 사이클로알킬기는 융합형, 가교형, 및 스피로 고리 시스템을 포함한다. 사이클로알킬기의 비제한적인 예는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴"은, 고리가 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유한다는 점을 제외하고는 사이클로알킬과 유사하게 정의된다. 특히, 용어 "헤테로사이클릴"은 총 4개 내지 10개의 고리 원자 중 1개, 2개 또는 3개의 원자가 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 고리 내 나머지 원자는 탄소 원자인 4개 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 고리를 지칭한다. 헤테로사이클릴기의 비제한적인 예는 테트라하이드로피란, 아제티디닐, 아제파닐, 아지르디닐, 디아제파닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디티올라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이소옥사졸리닐, 이소옥사졸리디닐, 모르포리닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디니트, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐. 피롤리닐, 피로티디닐, 디테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도틀로모르폴리닐 등을 포함한다. 헤테로사이클릴기는 포화되거나 부분적으로 불포화된 고리 시스템이지만 방향족은 아닐 수 있으며, 탄소, 질소, 및/또는 황 원자가 산화되어, 예를 들어, 옥소(C=O)기, N-옥사이드, 또는 설폰을 형성하는 기를 포함할 수 있다. 헤테로사이클릴기는 융합형, 가교형, 및 스피로 고리 시스템을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 5개 내지 12개의 총 고리 원자를 갖고(예를 들어, 5개 내지 6개의 총 고리 원자가 있는 모노사이클릭 방향족 고리), 방향족 고리 내에 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 모노 또는 바이사이클릭 방향족 고리를 지칭한다. 헤테로아릴 고리는 탄소, 질소, 및/또는 황 원자가 산화되어, 예를 들어, 옥소(C=O)기, N-옥사이드, 또는 설폰을 형성하는 기를 포함한다. 헤테로아릴기의 예는, 이에 제한되지는 않으나, 티에닐, 퓨릴, 피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 퀴놀릴, 티오페닐, 이소퀴놀릴, 인돌릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 및 티아디아졸릴을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "하이드록시" 또는 "하이드록실"은 "-OH"기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "시아노"는 질소 원자에 삼중 결합된 탄소 원자("-CN")를 지칭한다.
약제학적 조성물
추가로 약제학적 조성물이 본원에서 개시된다. 약제학적 조성물은 전형적으로 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 이에 따라, 본원에 기재된 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 제형이 본원에서 제공된다.
어구 "약제학적으로 허용가능한"은, 정상적인 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증이 없이 합리적인 유익성/위해성 비에 비례하여, 인간 및 동물의 조직과의 접촉 시 사용하기에 적합한 리간드, 재료, 조성물, 및/또는 투약 형태를 지칭하기 위해 본원에서 이용된다.
수용체 활성을 억제하는 방법
일부 구현예는 A2a, A2b, 및 A1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아데노신 수용체의 활성을 억제하는 방법을 제공하며, 이는 하나 이상의 수용체를, 수용체의 활성을 억제하기에 충분한 양의 구조식 (I)의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, A2a, A2b, 및 A1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아데노신 수용체의 활성은 약 10% 내지 약 95%, 예를 들어, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 이 사이의 임의의 값만큼 감소된다. 일부 구현예에서, A2a, A2b, 및 A1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아데노신 수용체의 활성은 약 10% 내지 약 30%만큼 감소된다. 일부 구현예에서, A2a, A2b, 및 A1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아데노신 수용체의 활성은 약 20% 내지 약 40%만큼 감소된다. 일부 구현예에서, A2a, A2b, 및 A1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아데노신 수용체의 활성은 약 30% 내지 약 50%만큼 감소된다. 일부 구현예에서, A2a, A2b, 및 A1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아데노신 수용체의 활성은 약 40% 내지 약 60%만큼 감소된다. 일부 구현예에서, A2a, A2b, 및 A1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아데노신 수용체의 활성은 약 50% 내지 약 70%만큼 감소된다. 일부 구현예에서, A2a, A2b, 및 A1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아데노신 수용체의 활성은 약 60% 내지 약 80%만큼 감소된다. 일부 구현예에서, A2a, A2b, 및 A1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아데노신 수용체의 활성은 약 70% 내지 약 95%만큼 감소된다.
일부 구현예에서, 접촉은 시험관내에서 발생한다. 일부 구현예에서, 접촉은 생체내에서 발생한다.
치료하는 방법
일부 구현예는 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 구조식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 암은 고형 종양이다.
일부 구현예에서, 암은 전립선암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 췌장암, 자궁경부암, 위암, 자궁내막암, 뇌암, 간암, 방광암, 난소암, 고환암, 두부암, 경부암, 피부암(흑색종 및 기저 암종 포함), 중피내막암, 백혈구암(림프종 및 백혈병 포함), 식도암, 유방암, 근육암, 결합 조직암, 폐암(소-세포 폐 암종 및 비-소-세포 폐 암종 포함), 부신암, 갑상선암, 신장암, 골암, 교모세포종, 중피종, 콩팥 세포 암종, 위 암종, 육종(카포시 육종 포함), 융모막암종, 피부 기저세포 암종, 또는 고환 정상피종의 암이다.
일부 구현예에서, 암은 전립선암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 췌장암, 자궁경부암, 위암, 자궁내막암, 뇌암, 간암, 방광암, 난소암, 고환암, 두부암, 경부암, 중피내막암, 식도암, 유방암, 근육암, 결합 조직암, 소-세포 폐 암종 및 비-소-세포 폐 암종, 부신암, 갑상선암, 신장암, 골암, 교모세포종, 중피종, 콩팥 세포 암종, 위 암종, 융모막암종, 피부 기저세포 암종, 또는 고환 정상피종의 암이다.
일부 구현예에서, 암은 흑색종, 결장직장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 백혈병, 뇌암, 림프종, 난소암, 카포시 육종, 콩팥 세포 암종, 두부 및 경부암, 및 식도암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예는 면역 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 면역 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 구조식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 면역 질환 또는 장애는 ADA-결핍 연관 SCID, 면역-관련 신부전, 천식, 건선, 대장염, 췌장염, 알러지, 섬유증, 빈혈, 섬유근육통, 알츠하이머병, 울혈성 심부전, 뇌졸중, 대동맥 판막 협착증, 동맥경화증, 골다공증, 파킨슨병, 감염, 궤양성 대장염, 알러지성 접촉 피부염 및 기타 습진, 전신성 경화증, 및 다발성 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 면역 질환 또는 장애는 ADA-결핍 연관 SCID이다.
구조식 (I)의 화합물의 제조를 위한 과정
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 3은 반응식 A에 기재된 바와 같이 제조된다.
반응식 A
중간체 3은 반응식 A에 기재된 합성 경로를 통해 제조될 수 있다. 상업적으로 이용 가능한 2,3-디클로로피라진은 유기 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 하이드라진과 친핵성 방향족 치환(SNAr) 반응을 거쳐, 트리플루오로아세트산 무수물로 처리함으로써 다음에 화합물 1로 전환되는 하이드라지닐피라진 부가물을 산출한다. NBS를 이용한 1의 브롬화는 전자-공여기의 파라 위치로 위치선택적으로 진행된다. HCl으로 처리함으로써 2에서 트리플루오로아세틸기를 제거하는 것은 화합물 3을 생산한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 반응식 B에 기재된 바와 같이 제조된다.
반응식 B
화합물 6은 반응식 B에 기재된 합성 경로를 통해 제조될 수 있다. AcOH의 존재 하에서 NaNO2와 3의 축합 반응은, 그 후에 NH4OH를 이용한 친핵성 방향족 치환(SNAr) 반응에 의해 다음에 화합물 4로 전환되는 6-브로모-8-클로로테트라졸로[1,5-a]피라진을 생성한다. 잇따라서, Ar1기는 교차-커플링 반응, 예컨대 표준 스즈키(Suzuki)(M은 B(OR)2임), 스틸(Stille)(M은 Sn(알킬)3임), 또는 네기시(Negishi)(M은 Zn-hal임) 반응에 의해 도입되며, 그 후에 NIS로 처리함으로써 요오드가 삽입된다. 마지막으로, 화합물 6이 단계 c에 기재된 교차-커플링 반응 중 하나로부터 수득된다. 화합물 6은 방법 B에 약술된 바와 같이 대안적인 순서에 의해 또한 합성될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 반응식 C에 기재된 바와 같이 제조된다.
반응식 C
화합물 6은 반응식 C에 기재된 합성 경로를 통해 대안적으로 제조될 수 있다. 상업적으로 이용가능한 9의 10으로의 전환은 3-단계 순서인 전이 금속 촉매화 커플링 반응, 하이드라진을 이용한 친핵성 방향족 치환(SNAr), 및 트리플루오로 아세틸기를 이용한 하이드라지닐 보호에 의해 완료된다. 다음에, NBS를 이용한 브롬화에 이어 탈보호가 화합물 11을 산출한다. AcOH의 존재 하에서 NaNO2를 이용한 11의 축합 반응은 반응식 B, 단계 c에 기재된 바와 같은 방식에 의해 6으로 전환되는 테트라졸로[1,5-a]피라진(8)을 생산한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 반응식 D에 기재된 바와 같이 제조된다.
반응식 D
화합물 17은 반응식 D에 기재된 합성 경로를 통해 제조될 수 있다. 상업적으로 이용 가능한 12의 13으로의 전환은 반응식 B, 단계 c에 기재된 바와 같은 전이 금속 촉매화 커플링 반응에 의해 달성된다. 유기 염기의 존재 하에서의 하이드라진을 이용한 13의 친핵성 방향족 치환(SNAr)은 화합물 14를 산출한다. 이 부가물은 AcOH의 존재 하에서 NaNO2와의 축합 반응을 거쳐 테트라졸로[1,5-c]피리미딘(15)을 생산하고, 이어 NIS를 처리함으로써 16으로 요오드화된다. 다음에, 17이 반응식 B, 단계 e에 기재된 바와 같은 방식으로부터 수득될 수 있다. 화합물 17은 방법 D에 약술된 바와 같이 대안적인 순서에 의해 또한 합성될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 반응식 E에 기재된 바와 같이 제조된다.
반응식 E
화합물 17은 또한 반응식 E에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 화합물 21은 상업적으로 이용 가능한 20과 하이드라진 사이의 친핵성 방향족 치환(SNAr) 반응으로부터 수득된다. 다음에, AcOH의 존재 하에서의 NaNO2와의 축합 반응은 디할로 테트라졸로[1,5-c]피리미딘(22)을 생산한다. 그 후에, 디할로 중간체는 순차적인 전이 금속 촉매화 커플링 반응을 거쳐 17을 산출한다.
실시예
약어:
DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민;
DMSO: 디메틸 설폭시드;
Pd(PPh3)4: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
Pd(dppf)Cl2: [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드;
Pd(PPh3)2Cl2: 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드;
Pd2(dba)3 CHCl3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름
CuCl: 염화구리(I);
PdAMphos: 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀) 디클로로팔라듐(II);
TBAF: 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드;
P(t-Bu)3: 트리-tert-버이틀포스핀(buytlphosphine);
HBF4: 테트라플루오로붕산;
DBU: 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔;
Prep-HPLC: 분취 고성능 액체 크로마토그래피;
TLC: 박막 크로마토그래피
TFA: 트리플루오로아세트산;
CH3CN: 아세토니트릴;
MeOD: 중수소화 메탄올;
CDCl3: 중수소화 클로로포름
DME: 1,2-디메톡시에탄;
EtOAc/EA: 에틸 아세테이트;
NaOAc: 아세트산나트륨;
Cs2CO3: 탄산세슘
Na2CO3: 탄산나트륨
K2CO3: 탄산칼륨
Na2SO4: 황산나트륨
K3PO4: 제3인산칼륨
P-TsOH: p-톨루엔설폰산;
NaNO2: 질산나트륨;
KI: 요오드화칼륨;
THF: 테트라하이드로퓨란;
NBS: N-브로모숙신이미드;
NIS: N-요오도숙신이미드;
NH4OH: 수산화암모늄
Br2: 브로민;
LiAlH4: 수소화알루미늄리튬;
NaBH4: 수소화붕소나트륨
TEA: 트리메틸아민;
EDCI: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드;
hrs: 시간;
h 또는 hr: 시간.
화합물의 합성
실시예 1: 5-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민 (1-1)
단계 1-1, 2-클로로-3-하이드라진일피라진의 제조: 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 2,3-디클로로피라진(10 g, 67.6 mmol), 하이드라진 수화물(6.76 g, 135 mmol) 및 에탄올(40 mL)로 충전하였다. 생성된 혼합물을 3h 동안 환류 하에서 교반하였다. 반응 진행은 TLC(EtOAc/석유 에테르= 2:1)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고(30 mL ×2) 건조하여 8.4 g(86%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 산출하였다. LCMS (M+H)+: 145.0.
단계 1-2, N'-(3-클로로피라진-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세토하이드라지드의 제조: 500 mL 둥근 바닥 플라스크를 2-클로로-3-하이드라지닐피라진(20 g, 140 mmol) 및 THF(180 mL)로 충전하였다. 얼음조 내의 상기의 용액에 무수 N2 하에서 THF(20 mL) 중의 트리플루오로아세트산 무수물(35 g, 170 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 3h 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 진행은 TLC(EtOAc/석유 에테르= 1/2)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 그 후에 CH2Cl2로 추출하였다(50 mL×3). 합한 유기층을 염수(40 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 진공내 농축하여 29.7 g(89%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 산출하였다. LCMS (M+H)+: 241.0.
단계 1-3, N'-(5-브로모-3-클로로피라진-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세토하이드라지드의 제조: 500 mL 둥근 바닥 플라스크를 N'-(3-클로로피라진-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세토하이드라지드(17 g, 71 mmol) 및 CHCl3(200 mL)로 충전하였다. 상기의 용액에 0℃에서 NBS(19 g, 110 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 rt까지 가온하고 1h 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC(EtOAc/석유 에테르= 1/2)에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 진공내 농축하였다. 잔여물을 석유 에테르 중 20% EtOAc를 이용한 실리카 겔 상에서의 플래시(flash) 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 17.7 g(76%)의 표제 화합물을 담황색 고체로서 산출하였다. LCMS (M+H)+: 319.0.
단계 1-4, 5-브로모-3-클로로-2-하이드라진일피라진의 제조: 250 mL 둥근 바닥 플라스크를 N'-(5-브로모-3-클로로피라진-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세토하이드라지드(17 g, 53 mmol), 농축된 HCl(35 mL) 및 에탄올(100 mL)로 충전하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 4h 동안 가열하였다. 그 후에 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키도록 하고 Na2CO3로 중화시켰다. 그 후에 이를 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다(50 mL×3). 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 진공내 농축하였다. 잔여물을 석유 에테르 중 20% EtOAc를 이용한 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 9.0 g(72%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 산출하였다. LCMS (M+H)+: 222.9.
단계 1-5, 6-브로모-8-클로로테트라졸로[1,5-a]피라진의 제조: 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 5-브로모-3-클로로-2-하이드라진일피라진(200 mg, 0.895 mmol) 및 AcOH(1 mL)으로 충전하였다. 상기의 것에 물(0.5 mL) 중 NaNO2(68 mg, 0.985 mmol)의 용액을 10℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 10℃에서 1h 동안 교반하였고, 생산물을 교반 동안 침전시켰다. 결정질 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOH(10 mL)로 세척하고, 건조하여 150 mg(70%)의 표제 화합물을 적색 고체로서 산출하였다. LCMS (M+H)+: 234.0.
단계 1-6, 6-브로모테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민의 제조: 50 mL 둥근 바닥 플라스크를 6-브로모-8-클로로테트라졸로[1,5-a]피라진(20 mg, 85 μmol) 및 NH4OH(5 mL)으로 충전하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 2h 동안 교반하였고 반응 동안 생산물을 고체로서 형성하였다. 반응을 rt까지 냉각시키고 여과하여 10 mg(53%)의 표제 화합물을 회색 고체로서 산출하였다. LCMS (M+H)+: 215.0.
단계 1-7, 6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민의 제조: 1,4-디옥산/H2O(3:1, 16 mL) 중의 6-브로모테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민(2.16 g, 10.1 mmol)의 용액에 (4-플루오로페닐)보론산(1.41 g, 10.1 mmol, 1 eq.), Pd(PPh3)4(1.17 g, 1.01 mmol, 0.1 eq.), 및 탄산칼륨(2.79 g, 20.2 mmol, 2 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 무수 N2로 퍼징(purging)하고 80℃에서 2h 동안 교반하였다. 반응을 rt까지 냉각시키고 물(50 mL)로 퀀칭하고 EtOAc로 추출하였다(50 mL x 3). 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에서 건조한 상태를 위해 농축하여 조 생산물을 제공하였는데, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 산출하였다(2.0 g, 87% 수율) LCMS (M+H)+: 231.0.
단계 1-8, 6-(4-플루오로페닐)-5-요오도테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민의 제조: 50 mL 둥근 바닥 플라스크를 6-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-아민(280 mg, 1.22 mmol) 및 DMF(5 mL)로 충전하였다. 0℃까지의 냉각 후, 반응을 한 부분의 NIS(231 mg, 1.34 mmol)로 처리하였다. 이를 천천히 rt까지 가온하고 추가적인 2h 동안 교반하였다. 반응을 물(50 mL)로 퀀칭하고 EtOAc(50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 건조한 상태를 위해 농축하여 조 생산물을 제공하였는데, 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 산출하였다(310 mg, 66% 수율) LCMS (M+H)+: 357.3.
단계 1-9, 5-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민의 제조: 1,4-딕산/H2O(3:1, 16 mL) 중의 6-(4-플루오로페닐)-5-요오도테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민(300 mg, 842 μmol, 1 equiv.)의 용액에 2-클로로-6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(320 mg, 1.26 mmol, 1.5 eq.), Pd(dtbpf)Cl2(54.8 mg, 84.2 μmol, 0.1 eq.) 및 탄산세슘(233 mg, 1.68 mmol, 2 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 N2로 퍼징하고 N2 하에서 80℃에서 2h 동안 교반하였다. 반응을 rt까지 냉각시키고 물(50 mL)로 퀀칭하고 EtOAc로 추출하였다(50 mL x 3). 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 생산물을 산출하였다. 이를 X셀렉트(Xselect) CSH OBD C18 150 mm x 30 mm x 5 μm 컬럼(용리제: 10 mmol/L NH4HCO3과 함께 17% 내지 47% (v/v) CH3CN 및 H2O)을 사용하여 분취 HPLC에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(25.4 mg, 8.5% 수율). LCMS (M+H)+: 356.05. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.43 (s, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 2.43 (s, 3H).
다음의 화합물을 상이한 단계에서 적절한 대체 시약 및 기질을 이용해 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 2: 5-(8-아미노-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-5-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (1-4)
단계 2-1, 5-(8-아미노-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-5-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조: 표제 화합물을 실시예 1의 단계 1-9에 기재된 바와 같은 절차를 사용함으로써 제조하였다. 조 생산물을 YMC-액터스 트리아트(Actus Triart) C18 ExRS 150 mm x 30 mm x 5 μm 컬럼(용리제: 10 mmol/L NH4HCO3과 함께 49% 내지 79% (v/v) CH3CN 및 H2O)을 사용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생산물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H)+: 338.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21 (s, 2H), 7.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.23 (t, 2H), 6.45 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H).
실시예 3: 6-(4-플루오로페닐)-5-(8-메톡시퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민 (1-5)
단계 3-1, (8-메톡시퀴놀린-6-일)보론산의 제조: 플레임(flame)-건조된 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 트리이소프로필 보레이트(94.8 mg, 504 μmol), 6-브로모-8-메톡시퀴놀린(100 mg, 420 μmol) 및 THF(10 mL)로 충전하였다. 혼합물을 -78℃까지 냉각하고 1.6 M n-BuLi(0.32 mL, 504 μmol)을 비활성 대기 하에서 1h에 걸쳐 반응에 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5h 동안 교반하였고 그 후에 -20℃까지 가온하였다. 반응을 2.0N HCl(5 mL)로 처리하고 rt까지 가온하고, 감압 하에서 침전물이 형성될 때까지 농축하였다. HCl 염으로서의 조 생산물을 여과에 의해 수득하였다. 이를 C18 역 컬럼(용리제: 5% 내지 10%(v/v) CH3CN 및 H2O)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(60 mg, 70% 수율). LCMS (M+H)+: 204.05.
단계 3-2, 6-(4-플루오로페닐)-5-(8-메톡시퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민의 제조: 표제 화합물을 실시예 1의 단계 1-9에 기재된 바와 같은 절차를 사용함으로써 제조하였다. 조 생산물을 YMC-액터스 트리아트 C18 ExRS 150 mm x 30 mm x 5 μm 컬럼(용리제: 10 mmol/L NH4HCO3과 함께 49% 내지 79% (v/v) CH3CN 및 H2O)을 사용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생산물을 백색 고체로서 산출하였다. LCMS (M+H)+: 388.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 (s, 1H), 8.32 - 8.24 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H).
실시예 4: 6-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민 (1-6)
단계 4-1, 6-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민의 제조: (4-메틸퀴놀린-6-일)보론산을 6-브로모-4-메틸퀴놀린으로부터 시작하여 실시예 3의 단계 3-1에 기재된 바와 같이 합성하였다. 표제 화합물을 실시예 1의 단계 1-9에 기재된 바와 같은 절차를 사용함으로써 제조하였다. 조 생산물을 YMC-액터스 트리아트 C18 ExRS 150 mm x 30 mm x 5 μm 컬럼(용리제: 10 mmol/L NH4HCO3과 함께 49% 내지 79% (v/v) CH3CN 및 H2O)을 사용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생산물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H)+: 372.05. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 - 8.74 (m, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 3H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), -NH2는 관찰되지 않았음.
실시예 5: 6-(4-플루오로페닐)-5-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민 (1-7)
단계 5-1, 6-(4-플루오로페닐)-5-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민의 제조: 표제 화합물을 실시예 1의 단계 1-9에 기재된 바와 같은 절차를 사용함으로써 제조하였다. 조 생산물을 X브릿지 프렙(XBridge Prep) OBD C18 150 mm x 30 mm x 5 μm 컬럼(용리제: 10 mmol/L NH4HCO3과 함께 19% 내지 49% (v/v) CH3CN 및 H2O)을 사용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생산물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H)+: 361.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 7.59 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 3H), 7.26 - 7.07 (m, 3H), 2.33 (s, 3H).
실시예 6: 6-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민 (1-13)
단계 6-1, 6-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민의 제조: 표제 화합물을 실시예 1의 단계 1-9에 기재된 바와 같은 절차를 사용함으로써 제조하였다. 조 생산물을 C18 역 컬럼(용리제: 10 mmol/L NH4HCO3과 함께 30% 내지 50% (v/v) ACN 및 물)에 의해 정제하여 원하는 생산물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H)+: 361.05. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 2H), 3.79 (s, 3H).
실시예 7: (6-(8-아미노-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올(1-20)
단계 7-1, (6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올의 제조: MeOH/DCM/H2O(8/2/2 mL) 중의 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카브알데하이드(900 mg, 4 mmol)의 용액에 무수 N2 하의 0℃에서 NaBH4(302 mg, 8 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 N2 하의 0℃에서 2h 동안 교반하였다. 반응 진행을 LCMS 및 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응을 물로 퀀칭하고 EtOAc로 추출하였다(3 x 50 mL). 합한 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다(800 mg, 88% 수율). LCMS (M+H)+: 227.1.
단계 7-2, (3-(하이드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산의 제조: 1,4-디옥산(10 mL) 중의 (6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올(200 mg, 881 μmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란)(447 mg, 1.76 mmol), PdCl2(64.4 mg, 88.1 μmol) 및 KOAc(170 mg, 1.76 mmol)을 첨가하였다. 반응을 무수 N2로 퍼징하고 N2 하의 90℃에서 2h 동안 교반하였다. 반응을 rt까지 냉각시키고 여과하고 EtOAc로 추출하였다(50 mL x 3). 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 산출하였다(119 mg, 70% 수율). LCMS (M+H)+: 193.2.
단계 7-3, (6-(8-아미노-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올의 제조: 표제 화합물을 실시예 1의 단계 1-9에 기재된 바와 같은 절차를 사용함으로써 제조하였다. 조 생산물을 X브릿지 프렙 OBD C18 150 mm x 30 mm x 5 μm 컬럼(용리제: 10 mmol/L NH4HCO3과 함께 15% 내지 41% (v/v) CH3CN 및 H2O)을 사용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생산물을 황백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H)+: 377.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 - 7.52 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 9.0, 2.5 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), -NH2는 관찰되지 않았음.
실시예 8: 6-(8-아미노-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보니트릴(1-22)
단계 8-1, 6-(8-아미노-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보니트릴의 제조: 표제 화합물을 실시예 1의 단계 1-9에 기재된 바와 같은 절차를 사용함으로써 제조하였다. 조 생산물을 X브릿지 프렙 OBD C18 150 mm x 30 mm x 5 μm 컬럼(용리제: 10 mmol/L NH4HCO3과 함께 15% 내지 41% (v/v) CH3CN 및 H2O)을 사용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생산물을 백색 고체로서 산출하였다. LCMS (M+H)+: 372.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.91 (s, 1H), 8.53 (s, 1 H), 8.36 (s, 2H), 7.91 (dd, J = 9.2, 1.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 3H), 7.21 - 7.10 (m, 2H).
실시예 9: 5-(3-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민(1-23)
단계 9-1, 5-(3-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민의 제조: (3-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산을 6-브로모-3-클로로이미다조[1,2-a]피리딘으로부터 시작하여 실시예 3의 단계 3-1에 기재된 바와 같이 합성하였다. 표제 화합물을 실시예 1의 단계 1-9에 기재된 바와 같은 절차를 사용함으로써 제조하였다. 조 생산물을 X브릿지 프렙 OBD C18 컬럼 150 mm x 30 mm x 5 μm 컬럼(용리제: 10 mmol/L NH4HCO3과 함께 31% 내지 43% (v/v) CH3CN 및 H2O)을 사용하여 분취 HPLC에 의해 추가로 원하는 생산물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (M+H)+: 381.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.55 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H).
실시예 10: 5-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-6-(2-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민(1-26)
단계 10-1, 5-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-6-(2-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민의 제조: 표제 화합물을 실시예 1의 합성에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 제조하였다. 조 생산물을 X브릿지 프렙 OBD C18 150 mm x 30 mm x 5 μm 컬럼(용리제: 10 mmol/L NH4HCO3과 함께 27% 내지 52% (v/v) CH3CN 및 H2O)을 사용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생산물을 백색 고체로서 산출하였다. LCMS (M+H)+: 356.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 (s, 2H), 7.54-7.42 (m, 2H), 7.32-7.14 (m, 4H), 2.40 (s, 3H).
실시예 11: 5-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-6-(3-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민(1-27)
단계 11-1, 5-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-6-(3-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민의 제조: 표제 화합물을 실시예 1의 합성에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 제조하였다. 조 생산물을 X브릿지 프렙 OBD C18 150 mm x 30 mm x 5 μm 컬럼(용리제: 10 mmol/L NH4HCO3과 함께 29% 내지 54% (v/v) CH3CN 및 H2O)을 사용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생산물을 백색 고체로서 산출하였다. LCMS (M+H)+: 356.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (s, 2H), 7.44 -7.33 (m, 3H), 7.28-7.17 (m, 2H), 7.16-7.07 (m, 1H), 2.44 (s, 3H).
실시예 12: 6-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민 (1-43)
단계 12-1, 6-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민의 제조: 표제 화합물을 실시예 1의 합성에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 제조하였다. 조 생산물을 X브릿지 프렙 OBD C18 150 mm x 30 mm x 5 μm 컬럼(용리제: 10 mmol/L NH4HCO3과 함께 25% 내지 46% (v/v) CH3CN 및 H2O)을 사용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생산물을 백색 고체로서 산출하였다. LCMS (M+H)+: 390.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.09 - 7.99 (m, 2H), 7.92 - 7.82 (m, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 1H), 7.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.07 (m, 2H), 2.46 (s, 3H).
실시예 13: 7-(4-플루오로페닐)-8-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민(1-25)
단계 13-1, 4-클로로-6-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-아민의 제조: 1,4-디옥산/H2O(20/1, 210 mL) 중의 4,6-디클로로피리미딘-2-아민(10 g, 61 mmol, 1 eq.)의 용액에 (4-플루오로페닐)보론산(3.4 g, 24 mmol, 0.4 eq.), Pd(dppf)Cl2(2.2 g, 3 mmol, 0.05 eq.), 및 K2CO3(17 g, 0.12 mol, 2 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 무수 N2로 퍼징하고 그 후에 80℃에서 2h 동안 교반하였다. 반응을 rt까지 냉각시키고 물(200 mL)로 퀀칭하고 EA로 추출하였다(500 mL x 3). 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다(2.0 g, 14.6% 수율). LCMS (M+H)+: 224.2.
단계 13-2, 4-(4-플루오로페닐)-6-하이드라진일피리미딘-2-아민의 제조: BuOH(10 mL) 중의 4-클로로-6-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-아민(1.0 g, 4 mmol, 1 eq.)의 용액에 N2H4.H2O(1.2 g, 0.03 mol, 6 eq.)를 첨가하였다. 반응을 N2 하의 100℃에서 0.5h 동안 교반하였다. 이를 rt까지 냉각시키고 물(10 mL)로 퀀칭하고 EA로 추출하였다(20 mL x 3). 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다(0.9 g, 90% 수율). LCMS (M+H)+: 220.05.
단계 13-3, 7-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민의 제조: AcOH/H2O(1/1, 10 mL) 중의 4-(4-플루오로페닐)-6-하이드라진일피리미딘-2-아민(700 mg, 3.19 mmol, 1 eq.)의 용액에 NaNO2(242 mg, 3.51 mmol, 1.1 eq.)를 첨가하였다. 반응을 N2 하의 10℃에서 2h 동안 교반하였다. 반응을 물(50 mL)로 퀀칭하고 EA로 추출하였다(50 mL x 3). 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 생산물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 산출하였다(500 mg, 68% 수율). LCMS (M+H)+: 231.1.
단계 13-4, 7-(4-플루오로페닐)-8-요오도테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민의 제조: 0 ℃에서 DMF (5 mL) 중의 7-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민(200 mg, 869 μmol, 1 eq.)의 용액에 NIS(293 mg, 1.3 mmol, 1.5 eq.)를 첨가하였다. 반응을 N2 하의 25℃에서 16h 동안 교반하고, 물(5 mL)로 퀀칭하고 EA로 추출하였다(10 mL x 3). 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 산출하였다(190 mg, 62% 수율). LCMS (M+H)+: 356.9.
단계 13-5, 7-(4-플루오로페닐)-8-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민의 제조: 1,4-디옥산/H2O(3:1, 12 mL) 중의 7-(4-플루오로페닐)-8-요오도테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민(190 mg, 534 μmol, 1 eq.)의 용액에 3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘(165 mg, 640 μmol, 1.5 eq.), Pd(dtbpf)Cl2(34.8 mg, 53.4 μmol, 0.1 eq.), 및 K3PO4(226 mg, 1.07 mmol, 2 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 무수 N2로 퍼징하고 그 후에 N2 하의 60℃에서 2h 동안 교반하였다. 반응을 rt까지 냉각시키고 물(50 mL)로 퀀칭하고 EA로 추출하였다(50 mL x 3). 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 생산물을 산출하였는데, 이를 X브릿지 프렙 C18 OBD 컬럼 150 mm x 30 mm x 5 μm 컬럼(용리제: 10 mmol/L NH4HCO3과 함께 15% 내지 40% (v/v) CH3CN 및 H2O)을 사용하여 분취 HPLC에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다(20.7 mg, 11% 수율). LCMS (M+H)+: 361.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 - 8.78 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 2H), 6.94 (d, J = 9.3, 1H), 2.38 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
실시예 14: 8-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-7-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민(1-28)
단계 14-1, 8-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-7-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민의 제조: 표제 화합물을 실시예 13의 단계 13-5에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 제조하였다. 조 생산물을 X브릿지 프렙 OBD C18 150 mm x 30 mm x 5 μm 컬럼(용리제: 10 mmol/L NH4HCO3과 함께 33% 내지 63% (v/v) CH3CN 및 H2O)을 사용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생산물을 백색 고체로서 산출하였다. LCMS (M+H)+: 336.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 (s, 2H), 7.43 (dd, J = 8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 10.2, 7.5 Hz, 2H), 6.97 (s, 2H), 2.36 (s, 6H).
실시예 15: 7-(4-플루오로페닐)-8-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민(1-30)
단계 15-1, 7-(4-플루오로페닐)-8-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민의 제조: 표제 화합물을 실시예 13의 단계 13-5에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 제조하였다. 조 생산물을 X브릿지 프렙 OBD C18 150 mm x 30 mm x 5 μm 컬럼(용리제: 10 mmol/L NH4HCO3과 함께 33% 내지 53% (v/v) CH3CN 및 H2O)을 사용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생산물을 백색 고체로서 산출하였다. LCMS (M+H)+: 361.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.14 - 6.95 (m, 3H), 3.77 (s, 3H).
실시예 16: 8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-7-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민(1-34)
단계 16-1, 8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-7-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민의 제조: 표제 화합물을 실시예 13의 단계 13-5에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 제조하였다. 조 생산물을 X브릿지 프렙 OBD C18 150 mm x 30 mm x 5 μm 컬럼(용리제: 10 mmol/L NH4HCO3과 함께 19% 내지 35% (v/v) CH3CN 및 H2O)을 사용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생산물을 백색 고체로서 산출하였다. LCMS (M+H)+: 410.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.25 - 8.97 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 8.8 Hz, 2H).
실시예 17: 8-(4-클로로퀴놀린-6-일)-7-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민(1-35)
단계 17-1, 8-(4-클로로퀴놀린-6-일)-7-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민의 제조: 4-클로로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린을 6-브로모-4-클로로퀴놀린으로부터 시작하여 실시예 7의 단계 7-2에 기재된 바와 같이 합성하였다. 표제 화합물을 실시예 13의 단계 13-5에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 제조하였다. 조 생산물을 X브릿지 프렙 OBD C18 150 mm x 30 mm x 5 μm 컬럼(용리제: 10 mmol/L NH4HCO3과 함께 28% 내지 53% (v/v) CH3CN 및 H2O)을 사용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생산물을 백색 고체로서 산출하였다. LCMS (M+H)+: 392.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 - 8.72 (m, 3H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 8.9 Hz, 2H).
실시예 18: 7-(4-플루오로페닐)-8-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민(1-36)
단계 18-1, 7-(4-플루오로페닐)-8-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민의 제조: 표제 화합물을 실시예 13의 단계 13-5에 기재된 바와 유사한 절차를 사용함으로써 제조하였다. 조 생산물을 X브릿지 프렙 OBD C18 150 mm x 30 mm x 5 μm 컬럼(용리제: 10 mmol/L NH4HCO3과 함께 29% 내지 51% (v/v) CH3CN 및 H2O)을 사용하여 분취 HPLC에 의해 정제하여 원하는 생산물을 백색 고체로서 산출하였다. LCMS (M+H)+: 372.0. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 - 8.72 (m, 3H), 8.10 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 3H), 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 3H).
다음의 화합물을 상이한 단계에서 적절한 대체 시약 및 기질을 이용해 실시예 13과 유사하게 제조하였다.
생물학적 데이터
실시예 A: 아데노신 A2a 수용체 전체 세포 사이클릭 AMP 검정
인간 아데노신 A2a 수용체를 발현하는 안정적으로 형질감염된 HEK293 세포를 10% FBS 및 500 μg/mL 게네티신(Geneticin)(Invitrogen)이 보충된 둘베코의 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium)(DMEM)에서 37℃, 10% CO2에서 유지하였다. 1일차에, 384-웰 플레이트를 50 μL의 세포를 이용해 웰당 총 2,000개 세포에 대해 40,000 세포/mL로 시딩하고 37℃, 10 % CO2에서 밤새도록 인큐베이션하였다. 2일차에, 세포에 FBS 및 게네티신이 없는 배양 배지를 재공급하였다. 2시간 혈청 기아 다음에, 세포를 1 μM, 10 μM, 또는 100 μM의 아데노신의 존재 하에서 시험 화합물로 1시간 동안 처리하였다. 용량-반응 및 IC50의 결정을 위해, 세포를 11개의 시험 화합물 농도와 함께 인큐베이션하였다(10 μM 내지 169 pM의 3-배 연속 희석). 화합물 처리 후, 처리된 세포에서의 cAMP의 수준을 FRET(형광성 공명 에너지 전이) 기술을 활용하는 cAMP-GS 다이나믹 키트(Cisbio)를 사용하여 측정하였다. 간략하게, 검출 시약, d2-표지된 cAMP 접합체(수여체) 및 크립테이트-표지된 항-cAMP 항체(공여체)를 각각의 웰에 첨가하고 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 다음에, 18 μL의 상층액을 프록시플레이트(ProxiPlate)-384 플러스(Perkin Elmer)로 옮겼다. 형광 강도는 350 nm에서의 여기(excitation)와 함께 665 nm 및 615 nm의 방출에서 CLARIOstarplus(BMG Labtech)를 사용하여 측정하였고 형광 비율 665/620을 계산하였다. IC50은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)을 사용하여 용량-반응 데이터를 4-파라미터 로지스틱 곡선에 피팅(fitting)함으로써 결정하였다.
실시예 B: 아데노신 A2b 수용체 전체 세포 사이클릭 AMP 검정
HEK293 세포를 10% FBS가 보충된 DMEM에서 37℃, 10 % CO2에서 유지하였다. 1일차에, 4 x 106개의 세포를 10 cm 디쉬에 플레이팅하였다. 2일차에, 제조업자의 프로토콜에 따라 세포를 리포펙타민 2000(Invitrogen)을 사용하여 인간 아데노신 A2b 수용체를 발현하는 플라스미드로 형질감염시켰다. 3일차에, 384-웰 플레이트를 50 μL의 세포를 이용해 웰당 총 4,000개 세포에 대해 80,000 세포/mL로 시딩하고 37℃, 10% CO2에서 밤새도록 인큐베이션하였다. 4일차에, 세포에 FBS가 없는 배양 배지를 재공급하였다. 2시간 혈청 기아 다음에, 세포를 1 μM, 10 μM, 또는 100 μM의 아데노신의 존재 하에서 시험 화합물로 1시간 동안 처리하였다. 용량-반응 및 IC50의 결정을 위해, 세포를 11개의 시험 화합물 농도로 인큐베이션하였다(10 μM 내지 169 pM의 3-배 연속 희석). 화합물 처리 후, 처리된 세포에서의 cAMP의 수준을 FRET(형광성 공명 에너지 전이) 기술을 활용하는 cAMP-GS 다이나믹 키트(Cisbio)를 사용하여 측정하였다. 간략하게, 검출 시약, d2-표지된 cAMP 접합체(수여체) 및 크립테이트-표지된 항-cAMP 항체(공여체)를 각각의 웰에 첨가하고 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 다음에, 18 μL의 상층액을 프록시플레이트-384 플러스(Perkin Elmer)로 옮겼다. 형광 강도는 350 nm에서의 여기와 함께 665 nm 및 615 nm의 방출에서 CLARIOstarplus(BMG Labtech)를 사용하여 측정하였고 형광 비율 665/620을 계산하였다. IC50은 그래프패드 프리즘을 사용하여 용량-반응 데이터를 4-파라미터 로지스틱 곡선에 피팅함으로써 결정하였다.
1 μM 및 100 μM의 아데노신에서의 A2a cAMP IC50 데이터 및 10 μM의 아데노신에서의 A2b cAMP IC50 데이터가 표 2에 제공되어 있다. "+" 기호는 A2a 또는 A2b IC50이 1 μM보다 크다는 것을 나타낸다. "++"는 A2a 또는 A2b IC50이 >100 nM이지만 ≤1 μM임을 나타낸다. "+++"는 A2a 또는 A2b IC50이 ≤100 nM임을 나타낸다. "NR"은 A2a 또는 A2b 평균 억제가 최고 농도에서 <25%임을 나타낸다. 기호가 없는 세포는 IC50이 결정되지 않았음을 나타낸다. 여기서, 비교 화합물(예를 들어, AZD4635, CPI-444, AB928, SEL330-639, EOS-805)의 IC50 데이터는 내부(in-house) 검정에 의해 결정하였다.
표 2
a) Cayman, 카탈로그 # 26322, b) MCE, 카탈로그 # HY-101978, c) MCE, 카탈로그 # HY-129393, d) Int. Immunopharmacol. 2021, 96, 107645, e) MCE, 카탈로그 # HY-137442
본원에서 인용된 각각의 및 모든 특허, 특허 출원, 및 간행물의 개시내용은 이로써 그들 전문이 본원에 참조로 통합된다.
Claims (140)
- 구조식 (I)의 화합물:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 여기서:
R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 4원-7원 헤테로사이클릴, C3-C6 사이클로알킬, C2-C4 알케닐, 또는 C2-C4 알키닐이거나;
R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개-2개의 치환기로 임의로 치환된 4원-7원 헤테로사이클릴을 형성하거나;
R1 및 R2 중 하나는 수소이고; R1 및 R2 중 다른 하나는 이것이 부착된 질소 원자와 함께, (아실옥시)C1-C6 알킬 카바메이트 또는 (옥소디옥솔레닐)메틸 카바메이트를 형성하고;
각각의 는 이중 또는 단일 결합을 나타내고;
X 및 Y 중 하나는 탄소이고 X 및 Y 중 다른 하나는 질소이고;
각각의 RA는 독립적으로, 1개-3개의 독립적으로 선택된 R3로 임의로 치환된 C5-C7 사이클로알킬, 1개-3개의 독립적으로 선택된 R3로 임의로 치환된 4원-7원 헤테로사이클릴, 1개-3개의 독립적으로 선택된 R3로 임의로 치환된 페닐, 또는 1개-3개의 독립적으로 선택된 R3로 임의로 치환된 5원-10원 헤테로아릴이고;
m은 1 또는 2이며;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, -OR4, -NR4R5, -C(=O)R4A, -CO2R4B, -C(=O)NR4R5, -SR4, -S(=O)R4A, -SO2R4A, -NO2, -OC(=O)R4A, -OC(=O)NR4R5, -S(=O)NR4R5, -SO2NR4R5, -NR4C(=O)NR4R5, -NR4C(=O)R4A, -NR4CO2R4A, -NR4S(=O)R4A, -NR4SO2R4A, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 또는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6-알키닐, 또는 -C(=O)R6이고;
R4A는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6-알키닐, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
R4B는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6-알키닐, 또는 C3-C6 사이클로알킬이고;
R6은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6-알키닐, 또는 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서, R1는 수소, C1-C4 알킬, 4원-7원 헤테로사이클릴, 또는 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물.
- 제1항에 있어서, R1는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 알케닐, 또는 C2-C4-알키닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소 또는 C1-C4 알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-C4 알킬인, 화합물.
- 제5항에 있어서, R1은 메틸인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 4원-7원 헤테로사이클릴인, 화합물.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, R1은 C1-C4 할로알킬인, 화합물.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, R1은 C2-C4 알케닐인, 화합물.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, R1은 C2-C4 알키닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소, C1-C4 알킬, 4원-7원 헤테로사이클릴, 또는 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C2-C4 알케닐, 또는 C2-C4-알키닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소 또는 C1-C4 알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인, 화합물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C1-C4 알킬인, 화합물.
- 제17항에 있어서, R2은 메틸인 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 4원-7원 헤테로사이클릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제12항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C1-C4 할로알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제12항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C2-C4 알케닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제12항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 C2-C4-알키닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제5항 및 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 각각 수소인, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 및 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C4 알킬인, 화합물.
- 제25항에 있어서, R1 및 R2는 각각 메틸인, 화합물.
- 제1항에 있어서, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개-2개의 치환기로 임의로 치환된 4원-7원 헤테로사이클릴을 형성하는, 화합물.
- 제27항에 있어서, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 1개-2개의 독립적으로 선택된 할로겐으로 치환된 5원-6원 헤테로사이클릴을 형성하는, 화합물.
- 제27항에 있어서, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 1개-2개의 독립적으로 선택된 C1-C4 알킬로 치환된 5원-6원 헤테로사이클릴을 형성하는, 화합물.
- 제27항에 있어서, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 1개의 할로겐 및 1개의 C1-C4 알킬로 치환된 5원-6원 헤테로사이클릴을 형성하는, 화합물.
- 제27항에 있어서, R1 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 비치환된 5원-6원 헤테로사이클릴을 형성하는, 화합물.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, X는 탄소이고 Y는 질소인, 화합물.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, X는 질소이고 Y는 탄소인, 화합물.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 RA는 1개-3개의 독립적으로 선택된 R3로 임의로 치환된 페닐 또는 1개-3개의 독립적으로 선택된 R3로 임의로 치환된 5원-10원 헤테로아릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 RA는 1개-3개의 독립적으로 선택된 R3로 임의로 치환된 페닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 RA는 1개-3개의 독립적으로 선택된 R3로 치환된 페닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 RA는 1개-2개의 독립적으로 선택된 R3로 치환된 페닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 RA는 1개의 R3로 치환된 페닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 RA는 1개-3개의 독립적으로 선택된 R3로 임의로 치환된 5원-10원 헤테로아릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제34항 및 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 RA는 1개-3개의 독립적으로 선택된 R3로 치환된 5원-10원 헤테로아릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제34항 및 제39항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 RA는 1개-2개의 독립적으로 선택된 R3로 치환된 5원-10원 헤테로아릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제34항 및 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 RA는 1개의 R3로 치환된 5원-10원 헤테로아릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 RA는 1개-3개의 독립적으로 선택된 R3로 임의로 치환된 C5-C7 사이클로알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제33항 및 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 RA는 1개-3개의 독립적으로 선택된 R3로 치환된 C5-C7 사이클로알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제33항 및 제43항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 RA는 1개-2개의 독립적으로 선택된 R3로 치환된 C5-C7 사이클로알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제33항 및 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 RA는 1개의 R3로 치환된 C5-C7 사이클로알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 RA는 1개-3개의 독립적으로 선택된 R3로 임의로 치환된 4원-7원 헤테로사이클릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제33항 및 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 RA는 1개-3개의 독립적으로 선택된 R3로 치환된 4원-7원 헤테로사이클릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제33항 및 제47항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 RA는 1개-2개의 독립적으로 선택된 R3로 치환된 4원-7원 헤테로사이클릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제33항 및 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 RA는 1개의 R3로 치환된 4원-7원 헤테로사이클릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1인, 화합물.
- 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, m은 2인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 할로겐인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 시아노인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 -OR4인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 NR4R5인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 -C(=O)R4A인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 -CO2R4B인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 -C(=O)NR4R5인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 -SR4인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 -S(=O)R4A인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 -SO2R4A인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 -NO2인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 -OC(=O)R4A인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 -OC(=O)NR4R5인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 -S(=O)NR4R5인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 -SO2NR4R5인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 -NR4C(=O)NR4R5인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 -NR4C(=O)R4A인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 -NR4CO2R4A인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 -NR4S(=O)R4A인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 -NR4SO2R4A인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 및 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 C2-C6 알케닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 C2-C6-알키닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 및 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 하이드록실로 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 및 제78항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 하이드록시메틸인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 및 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 R3는 독립적으로 비치환된 C1-C6 알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 및 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 R3는 메틸인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 -OR4인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항, 제55항 내지 제56항, 제59항 내지 제60항, 제65항 내지 제72항 및 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4는 독립적으로 수소, C2-C6 알케닐, C2-C6-알키닐, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항, 제55항 내지 제56항, 제59항 내지 제60항, 제65항 내지 제72항 및 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4는 독립적으로 수소 또는 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항, 제55항 내지 제56항, 제59항 내지 제60항, 제65항 내지 제72항 및 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항, 제55항 내지 제56항, 제59항 내지 제60항, 제65항 내지 제72항 및 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4는 독립적으로 수소 또는 -C(=O)R6인, 화합물.
- 제84항에 있어서, 각각의 R4는 독립적으로 C1-C6 알킬인, 화합물.
- 제88항에 있어서, 각각의 R4는 메틸인, 화합물.
- 제84항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4는 수소인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항, 제56항, 제59항 및 제65항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는 독립적으로 수소, C2-C6 알케닐, C2-C6-알키닐, 또는 C1-C6 알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항, 제56항, 제59항 및 제65항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는 독립적으로 수소 또는 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항, 제56항, 제59항 및 제65항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항, 제56항, 제59항 및 제65항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는 독립적으로 수소 또는 -C(=O)R6인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항, 제56항, 제59항, 제65항 내지 제68항 및 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는 독립적으로 C1-C6 알킬인, 화합물.
- 제95항에 있어서, 각각의 R5는 메틸인, 화합물.
- 제91항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5는 수소인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항, 제56항, 제59항, 및 제65항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 같은, 화합물.
- 제1항 내지 제52항, 제56항, 제59항, 및 제65항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 상이한, 화합물.
- 제1항 내지 제52항, 제57항, 제61항 내지 제62항, 제64항 및 제69항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, R4A는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6-알키닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항, 제57항, 제61항 내지 제62항, 제64항, 제69항 내지 제72항, 및 제100항 중 어느 한 항에 있어서, R4A는 C1-C6 알킬인, 화합물.
- 제101항에 있어서, R4A는 메틸인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항, 제57항, 제61항 내지 제62항, 제64항, 및 제69항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, R4A는 C1-C6 할로알킬인, 화합물
- 제1항 내지 제52항, 제57항, 제61항 내지 제62항, 제64항, 및 제69항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, R4A는 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 및 제58항 중 어느 한 항에 있어서, R4B는 수소인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 및 제58항 중 어느 한 항에 있어서, R4B는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6-알키닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항, 제58항 및 제106항 중 어느 한 항에 있어서, R4B는 C1-C6 알킬인, 화합물.
- 제107항에 있어서, R4B는 메틸인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 및 제58항 중 어느 한 항에 있어서, R4B는 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항 및 제58항 중 어느 한 항에 있어서, R4B는 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항, 제87항 및 제94항 중 어느 한 항에 있어서, R6는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6-알키닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항, 제87항, 제94항 및 제111항 중 어느 한 항에 있어서, R6는 C1-C6 알킬인, 화합물.
- 제112항에 있어서, R6는 메틸인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항, 제87항 및 제94항 중 어느 한 항에 있어서, R6는 C1-C6 할로알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제52항, 제87항 및 제94항 중 어느 한 항에 있어서, R6는 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 RA는 비치환된 페닐인, 화합물.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 RA는 비치환된 5원-10원 헤테로아릴인, 화합물.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 또는 2개의 RA는 비치환된 C5-C7 사이클로알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RA는:
로부터 독립적으로 선택되는, 화합물. - 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RA는:
로부터 독립적으로 선택되는, 화합물. - 제119항 또는 제120항에 있어서, 1개의 RA는
인, 화합물. - 제119항 또는 제120항에 있어서, 1개의 RA는
인, 화합물. - 제119항 내지 제122항에 있어서, 1개의 RA는
인, 화합물. - 제1항 내지 제50항 및 제118항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, m은 2이고 각각의 RA는 같은, 화합물.
- 제1항 내지 제50항 및 제118항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, m은 2이고 각각의 RA는 상이한, 화합물.
- 제124항 또는 제125항에 있어서, m은 2이고; 하나의 RA는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R3로 치환된 페닐, 또는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R3로 치환된 6원 헤테로아릴이고; 다른 하나의 RA는 1개 또는 2개의 독립적으로 선택된 R3로 치환된 6원-10원 헤테로아릴인, 화합물.
- 제126항에 있어서, 각각의 R3는 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 메톡시, 플루오로, 클로로, 및 시아노로부터 선택되는, 화합물.
- 다음의 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염: 5-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(3-클로로-5-메틸페닐)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(8-아미노-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-5-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온, 6-(4-플루오로페닐)-5-(8-메톡시퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-플루오로페닐)-5-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-플루오로페닐)-5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(벤조[d]옥사졸-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-플루오로페닐)-5-(퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-플루오로페닐)-5-(퀴나졸린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-플루오로페닐)-5-(티에노[3,2-c]피리딘-2-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-플루오로페닐)-5-(8-플루오로퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, (6-(8-아미노-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올, 5-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(8-아미노-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보니트릴, 5-(3-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(8-클로로-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 7-(4-플루오로페닐)-8-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 5-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-6-(2-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-6-(3-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 8-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-7-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 5-(5-아미노-7-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-8-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온, 7-(4-플루오로페닐)-8-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 3-(8-아미노-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-6-일)벤조니트릴, 5-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-6-페닐테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 8-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-7-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-7-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 8-(4-클로로퀴놀린-6-일)-7-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 7-(4-플루오로페닐)-8-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 7-(4-플루오로페닐)-8-(퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 5-(3-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-6-페닐테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 2-(8-아미노-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-6-일)벤조니트릴, 4-(8-아미노-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-6-일)벤조니트릴, 6-(4-메톡시페닐)-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-클로로페닐)-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(3-클로로페닐)-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(2-클로로페닐)-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(4-메틸퀴놀린-6-일)-6-(피리딘-3-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(4-메틸퀴놀린-6-일)-6-(피리딘-4-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 4-(8-아미노-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-N,N-디메틸벤즈아미드, 4-(5-아미노-7-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-8-일)-6-클로로피콜리노니트릴, 및 8-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-7-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민.
- 다음의 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염: 5-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(3-클로로-5-메틸페닐)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(8-아미노-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-5-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온, 6-(4-플루오로페닐)-5-(8-메톡시퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-플루오로페닐)-5-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-플루오로페닐)-5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(벤조[d]옥사졸-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-플루오로페닐)-5-(퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(벤조[d]티아졸-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-플루오로페닐)-5-(퀴나졸린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-플루오로페닐)-5-(티에노[3,2-c]피리딘-2-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-플루오로페닐)-5-(2-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-플루오로페닐)-5-(8-플루오로퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, (6-(8-아미노-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올, 5-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(8-아미노-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보니트릴, 5-(3-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(8-클로로-3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 7-(4-플루오로페닐)-8-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 5-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-6-(2-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-6-(3-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 8-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-7-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 5-(5-아미노-7-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-8-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온, 7-(4-플루오로페닐)-8-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 3-(8-아미노-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-6-일)벤조니트릴, 5-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-6-페닐테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 8-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-7-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-7-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 8-(4-클로로퀴놀린-6-일)-7-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 7-(4-플루오로페닐)-8-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 7-(4-플루오로페닐)-8-(퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 5-(3-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-6-페닐테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 2-(8-아미노-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-6-일)벤조니트릴, 4-(8-아미노-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-6-일)벤조니트릴, 6-(4-메톡시페닐)-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-클로로페닐)-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(3-클로로페닐)-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(2-클로로페닐)-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(4-메틸퀴놀린-6-일)-6-(피리딘-3-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(4-메틸퀴놀린-6-일)-6-(피리딘-4-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 4-(8-아미노-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-N,N-디메틸벤즈아미드, 4-(5-아미노-7-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-8-일)-6-클로로피콜리노니트릴, 8-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-7-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 5-(3-(디플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 2-(8-아미노-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-6-일)벤조니트릴, 6-(3-클로로페닐)-5-(4-메틸퀴놀린-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 4-(8-아미노-5-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-6-일)벤조니트릴, 5-(2-(디플루오로메틸)-6-메틸피리딘-4-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-메톡시페닐)-5-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 5-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-6-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 6-(4-메톡시페닐)-5-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)테트라졸로[1,5-a]피라진-8-아민, 4-(5-아미노-8-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-7-일)벤조니트릴, 7-(4-메톡시페닐)-8-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 8-(2-(디플루오로메틸)-6-메틸피리딘-4-일)-7-(4-플루오로페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 및 8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-7-(4-메톡시페닐)테트라졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민, 또는 전술한 것의 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제129항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- A2a, A2b, 및 A1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아데노신 수용체의 활성을 억제하는 데 사용하기 위한 화합물로서, 화합물은 제1항 내지 제129항 중 어느 한 항의 화합물인, 화합물.
- 제130항에 있어서, A2a, A2b, 및 A1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아데노신 수용체의 활성을 억제하는 데 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
- A2a, A2b, 및 A1으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아데노신 수용체의 활성을 억제하는 방법으로서, 하나 이상의 수용체를, 수용체의 활성을 억제하기에 충분한 양의 제1항 내지 제129항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
- 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제129항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제134항에 있어서, 암은 전립선암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 췌장암, 자궁경부암, 위암, 자궁내막암, 뇌암, 간암, 방광암, 난소암, 고환암, 두부암, 경부암, 피부암(흑색종 및 기저 암종 포함), 중피내막암, 백혈구암(림프종 및 백혈병 포함), 식도암, 유방암, 근육암, 결합 조직암, 폐암(소-세포 폐 암종 및 비-소-세포 폐 암종 포함), 부신암, 갑상선암, 신장암, 골암, 교모세포종, 중피종, 콩팥 세포 암종, 위 암종, 육종(카포시 육종 포함), 융모막암종, 피부 기저세포 암종, 또는 고환 정상피종의 암인, 방법.
- 제134항 또는 제135항에 있어서, 암은 흑색종, 결장직장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 백혈병, 뇌암, 림프종, 난소암, 카포시 육종, 콩팥 세포 암종, 두부 및 경부암, 및 식도암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제134항에 있어서, 암은 고형 종양인, 방법.
- 면역 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 면역 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제129항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제138항에 있어서, 면역 질환 또는 장애는 ADA-결핍 연관 SCID, 면역-관련 신부전, 천식, 건선, 대장염, 췌장염, 알러지, 섬유증, 빈혈, 섬유근육통, 알츠하이머병, 울혈성 심부전, 뇌졸중, 대동맥 판막 협착증, 동맥경화증, 골다공증, 파킨슨병, 감염, 궤양성 대장염, 알러지성 접촉 피부염 및 기타 습진, 전신성 경화증, 및 다발성 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제138항 또는 제139항에 있어서, 면역 질환 또는 장애는 ADA-결핍 연관 SCID인, 방법.
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