CN108727368B - 含氮稠杂环化合物、其制备方法、中间体、组合物和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含氮稠杂环化合物、其制备方法、中间体、组合物和应用。本发明的化合物在分子水平对CDK不同的亚型具有较高抑制活性，其在细胞水平对乳腺癌细胞的抑制活性较佳，在动物水平对与周期蛋白依赖性激酶活性相关的肿瘤细胞也具有显著的抑制增殖作用，且其对于人、鼠等的肝微粒体稳定性良好，代谢酶无明显抑制，大小鼠体内吸收性质好，生物利用度高，具有较好的成药性。
Description
技术领域
本发明涉及含氮稠杂环化合物、其制备方法、中间体、组合物和应用。
背景技术
肿瘤是一类细胞周期性疾病(Cell Cycle Disease,CCD)，调节或阻断细胞周期是治疗肿瘤的途径之一。目前，已发现的与细胞周期调控有关的分子很多，其中细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-Dependent-Kinases,CDKs)是细胞周期调控网络的核心分子。CDKs为催化亚单位，是一类丝氨酸(Ser)/苏氨酸(Thr)激酶，作为细胞内重要的信号转导分子，和周期素(cyclin)形成的CDK-cyclin复合物，参与细胞的生长、增殖、休眠或者进入凋亡。细胞周期调节蛋白在细胞增殖调控中发挥重要作用，在肿瘤细胞中，G1期周期素和CDK失常是最频繁的，可能有多种机制参与这些变化。这些变化常常通过肿瘤基因的活化和肿瘤抑制基因的沉默引起肿瘤发生。恶性细胞通过遗传和渐生机制影响细胞周期调控蛋白的表达，引起周期素的过表达和CDK抑制剂表达的丢失，随之而来的是CDK活性的失控。
细胞周期检测点(cell cycle checkpoint)是指控制细胞增殖周期中的限速位点，在DNA复制和有丝分裂前，负责确定DNA合成的完整性、监控DNA复制、DNA损伤修复和阻断细胞进入有丝分裂期，精确调节细胞周期的进行，以防止增殖周期中发生错误。细胞应答DNA损伤，使细胞周期检测点被激活，导致细胞周期阻断，以修复损伤的DNA，或者通过细胞凋亡或终止生长的方式诱导细胞死亡。细胞周期阻断经常发生在G1/S或G2/M交界处，细胞周期检测点调控分子也是抗肿瘤药物的新靶点。
在研发药物中，以flavopiridol、UCN-01等为代表的第一代CDK抑制剂为"pan-CDK"抑制剂，它们以等效的方式阻断CDK家族所有亚型。目前，寻找结构新颖的CDK抑制剂仍是研究的一个热门领域。
发明内容
本发明所要解决的问题是为了克服现有技术中已有的细胞周期调节剂的抑制活性不高等缺陷，而提供了一种含氮稠杂环化合物、其制备方法、中间体、组合物和应用。本发明的化合物在分子水平对CDK不同的亚型具有较高抑制活性，其在细胞水平对乳腺癌细胞的抑制活性较佳，在动物水平对与周期蛋白依赖性激酶活性相关的肿瘤细胞也具有显著的抑制增殖作用，且其对于人、鼠等的肝微粒体稳定性良好，代谢酶无明显抑制，大小鼠体内吸收性质好，生物利用度高，具有较好的成药性。
本发明提供了一种如式I所示的含氮稠杂环化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体；
其中，环A为苯基或“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5或6元的杂芳基”(例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5或6元的杂芳基”；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5或6元的杂芳基”例如噻唑基、噁唑基、咪唑基或吡唑基；所述的噻唑基例如噻唑-5-基；所述的噁唑基例如噁唑-5-基；所述的咪唑基例如咪唑-1-基或咪唑-5-基；所述的吡唑基例如吡唑-1-基或吡唑-4-基)；
n为1；
R1独立地为取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如异丙基或叔丁基)、-NR1aR1b、-OR1e或-SR1f，R1a、R1b、R1e和R1f独立地为氢、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如异丙基或叔丁基)、或、取代或未取代的C3～C20环烷基(所述的“C3～C20环烷基”例如C3～C6环烷基；所述的“C3～C6环烷基”例如环丙基或环戊基；所述的“取代的C3～C20环烷基”例如1-甲基-环丙基)(当环A为五元环时，所述的R1与所述的嘧啶环可互为间位；当环A为六元环时，所述的R1与所述的嘧啶环可互为间位或对位)；
所述的R1中，所述“取代或未取代的C1～C20烷基”中的“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、C1～C20烷基(例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)、或、-C(＝O)R1c，其中，R1c为氢、或、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)；
R3为氢、卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基或异丙基；所述的“取代的C1～C20烷基”例如三氟甲基或2-氧代丙基)、或、-C(＝O)R3a；R3a为取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)；(所述的R3与所述的嘧啶环可互为邻位)
所述的R3中，所述“取代或未取代的C1～C20烷基”中的“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、C1～C20烷基(例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)、或、-C(＝O)R1c，其中，R1c为氢、或、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)；
R4为氢、卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的C2～C20烯基(所述的“C2～C20烯基”例如C2～C6烯基；所述的“C2～C6烯基”例如C2～C4烯基；所述的“C2～C4烯基”例如乙烯基)、取代或未取代的C2～C20炔基(所述的“C2～C20炔基”例如C2～C6炔基；所述的“C2～C6炔基”例如C2～C4炔基；所述的“C2～C4炔基”例如乙炔基)、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基或异丙基；所述的“取代的C1～C20烷基”例如三氟甲基)、或、-C(＝O)R4a；R4a为取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)；
所述的R4中，所述“取代或未取代的C2～C20烯基”、“取代或未取代的C2～C20炔基”和“取代或未取代的C1～C20烷基”中的“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、C1～C20烷基(例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)、或、-C(＝O)R1c，其中，R1c为氢、或、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)；
或者，R3、R4及它们之间的原子一起形成环B，所述的环B为被m个R2取代的下述基团：苯基、或、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～7元的杂芳基”(所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～7元的杂芳基”例如吡啶基)；(所述的环B与所述的嘧啶环、所述的环A稠合形成的三元环例如
)
m为2，R2独立地为C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)、或、-C(＝O)R5a；其中，R5a为取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)；
在R1a、R1b、R1c、R1e、R1f、R3a、R4a和R5a中，所述“取代或未取代的C1～C20烷基、取代或未取代的C3～C20环烷基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、和、取代或未取代的C1～C12杂芳基”中“取代”独立地为被一个或多个以下基团取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)；
Y为CH或N；
R5为氢、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基或乙基；所述的“取代的C1～C20烷基”例如
)、取代或未取代的C3～C20环烷基(所述的“C3～C20环烷基”例如C3～C6环烷基；所述的“C3～C6环烷基”例如环丁基；所述的“取代的C3～C20环烷基”例如
)、或、取代或未取代的C1～C9杂环烷基(所述的“C1～C9杂环烷基”例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基”；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基”例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～4元的杂环烷基”或哌啶基；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～4元的杂环烷基”例如氮杂环丁烷基；所述的哌啶基，例如哌啶-4-基；所述的氮杂环丁烷基，例如氮杂环丁烷-3-基；所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”例如
)；
所述的R5中，所述的“取代的C1～C20烷基”、“取代的C3～C12环烷基”和、“取代的C1～C9杂环烷基”中的“取代”独立地为被一个或多个(例如2个、3个或4个)下述基团取代，当存在多个取代基时，取代基相同或不同：羟基取代或未取代的C1～C6烷基(所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基，又例如甲基或乙基；所述的羟基取代的C1～C6烷基例如
)、氰基、氰基甲基、或、-NR16aR16b；
R16a和R16b独立地为氢、或、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基或乙基；所述的“取代或未取代的C1～C20烷基”例如氰基甲基、2-氰基乙基)；
或者，R16a和R16b与它们相连的氮原子共同形成取代或未取代的C1～C9杂环烷基(所述的“C1～C9杂环烷基”例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基”；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基”例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～4元的杂环烷基”；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～4元的杂环烷基”例如氮杂环丁烷基；所述的氮杂环丁烷基例如氮杂环丁烷-1-基；所述的“取代的C1～C9杂环烷基”例如
)；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的氮原子和其他基团进行连接；所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中所述的“取代”为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素、羟基、巯基、和、氰基；
所述的R16a和R16b中，所述的“取代的C1～C20烷基”中“取代”为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素、羟基、巯基、和、氰基。
上述的“取代或未取代的C2～C20烯基”和“C2～C20烯基”中的C2～C20烯基可独立地为C2～C12烯基；上述的“取代或未取代的C2～C20烯基”和“C2～C20烯基”中的C2～C20烯基还可独立地为C2～C6烯基；上述的“取代或未取代的C2～C20烯基”和“C2～C20烯基”中的C2～C20烯基又可独立地为C2～C4烯基。
上述的“取代或未取代的C2～C20炔基”和“C2～C20炔基”中的C2～C20炔基可独立地为C2～C12炔基；上述的“取代或未取代的C2～C20炔基”和“C2～C20炔基”中的C2～C20炔基还可独立地为C2～C6炔基；上述的“取代或未取代的C2～C20炔基”和“C2～C20炔基”中的C2～C20炔基又可独立地为C2～C4炔基。
上述的“取代或未取代的C1～C20烷基”和“C1～C20烷基”中的C1～C20烷基可独立地为C1～C12烷基；上述的“取代或未取代的C1～C20烷基”和“C1～C20烷基”中的C1～C20烷基还可独立地为C1～C6烷基；上述的“取代或未取代的C1～C20烷基”和“C1～C20烷基”中的C1～C20烷基又可独立地为C1～C4烷基。
上述的“取代或未取代的C1～C20烷氧基”和“C1～C20烷氧基”中的C1～C20烷氧基可独立地为C1～C12烷氧基；上述的“取代或未取代的C1～C20烷氧基”和“C1～C20烷氧基”中的C1～C20烷氧基还可独立地为C1～C6烷氧基；上述的“取代或未取代的C1～C20烷氧基”和“C1～C20烷氧基”中的C1～C20烷氧基又可独立地为C1～C4烷氧基。
上述的“取代或未取代的C1～C20烷巯基”和“C1～C20烷巯基”中的C1～C20烷巯基可独立地为C1～C12烷巯基；上述的“取代或未取代的C1～C20烷巯基”和“C1～C20烷巯基”中的C1～C20烷巯基还可独立地为C1～C6烷巯基；上述的“取代或未取代的C1～C20烷巯基”和“C1～C20烷巯基”中的C1～C20烷巯基又可独立地为C1～C4烷巯基。
上述的“取代或未取代的C1～C20烷硅基”和“C1～C20烷硅基”中的C1～C20烷硅基可独立地为C1～C12烷硅基；上述的“取代或未取代的C1～C20烷硅基”和“C1～C20烷硅基”中的C1～C20烷硅基还可独立地为C1～C6烷硅基；上述的“取代或未取代的C1～C20烷硅基”中的C1～C20烷硅基又可独立地为C1～C4烷硅基。
上述的“取代或未取代的C3～C12环烷基”中的C3～C12环烷基可独立地为C3～C8环烷基；上述的“取代或未取代的C3～C12环烷基”中的C3～C12环烷基还可独立地为C3～C6环烷基。
上述的“取代或未取代的C3～C20环烷基”中的C3～C20环烷基可独立地为C3～C12环烷基；上述的“取代或未取代的C3～C20环烷基”中的C3～C20环烷基还可独立地为C3～C8环烷基；上述的“取代或未取代的C3～C20环烷基”中的C3～C20环烷基又可独立地为C3～C6环烷基。
上述的“取代或未取代的C6～C14芳基”和“C6～C14芳基”中的C6～C14芳基可独立地为C6～C10芳基。
上述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”和“C1～C9杂环烷基”中的C1～C9杂环烷基可独立地为“杂原子为硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数为1-5个(例如2个、3个、4个或5个)”C3～C8杂环烷基；上述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”和“C1～C9杂环烷基”中的C1～C9杂环烷基还可独立地为“杂原子为硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数为1-5个(例如2个、3个、4个或5个)”C3～C5杂环烷基。
上述的“取代或未取代的C1～C12杂芳基”和“C1～C12杂芳基”中的C1～C12杂芳基可独立地为C1～C6杂芳基；上述的“取代或未取代的C1～C12杂芳基”和“C1～C12杂芳基”中的C1～C12杂芳基还可独立地为“杂原子为硼、硅、氧、硫、硒、氮和磷中的一种或多种，杂原子数为1-5个(例如2个、3个、4个或5个)”C1～C6杂芳基。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
环A为苯基或“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5或6元的杂芳基”(例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5或6元的杂芳基”；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5或6元的杂芳基”例如噻唑基、噁唑基、咪唑基或吡唑基；所述的噻唑基例如噻唑-5-基；所述的噁唑基例如噁唑-5-基；所述的咪唑基例如咪唑-1-基或咪唑-5-基；所述的吡唑基例如吡唑-4-基)；
n为1；
R1独立地为取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如叔丁基)、或、-NR1aR1b；R1a和R1b独立地为氢、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如异丙基或叔丁基)、或、取代或未取代的C3～C20环烷基(所述的“C3～C20环烷基”例如C3～C6环烷基；所述的“C3～C6环烷基”例如环丙基或环戊基；所述的“取代的C3～C20环烷基”例如1-甲基-环丙基)(当环A为五元环时，所述的R1与所述的嘧啶环可互为间位；当环A为六元环时，所述的R1与所述的嘧啶环可互为间位或对位)；
所述的R1中，所述“取代或未取代的C1～C20烷基”中的“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、C1～C20烷基(例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)、或、-C(＝O)R1c，其中，R1c为氢、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)；
R3为氢、卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基或异丙基；所述的“取代的C1～C20烷基”例如三氟甲基或2-氧代丙基)、或、-C(＝O)R3a；R3a为取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)；(所述的R3与所述的嘧啶环可互为邻位)
所述的R3中，所述“取代或未取代的C1～C20烷基”中的“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、C1～C20烷基(例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)、或、-C(＝O)R1c，其中，R1c为氢、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)；
R4为氢、卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的C2～C20烯基(所述的“C2～C20烯基”例如C2～C6烯基；所述的“C2～C6烯基”例如C2～C4烯基；所述的“C2～C4烯基”例如乙烯基)、取代或未取代的C2～C20炔基(所述的“C2～C20炔基”例如C2～C6炔基；所述的“C2～C6炔基”例如C2～C4炔基；所述的“C2～C4炔基”例如乙炔基)、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基或异丙基；所述的“取代的C1～C20烷基”例如三氟甲基)、或、-C(＝O)R4a；R4a为取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)；
所述的R4中，所述“取代或未取代的C2～C20烯基”、“取代或未取代的C2～C20炔基”和“取代或未取代的C1～C20烷基”中的“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、C1～C20烷基(例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)、或、-C(＝O)R1c，其中，R1c为氢、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)；
或者，R3、R4及它们之间的原子一起形成环B，所述的环B为被m个R2取代的下述基团：苯基、或、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～7元的杂芳基”(所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～7元的杂芳基”例如吡啶基)；(所述的环B与所述的嘧啶环、所述的环A稠合形成的三元环例如
)
m为2，R2独立地为C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)、或、-C(＝O)R5a；其中，R5a为取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)；
在R1a、R1c、R3a、R4a和R5a中，所述“取代或未取代的C1～C20烷基、取代或未取代的C3～C20环烷基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、和、取代或未取代的C1～C12杂芳基”中“取代”独立地为被一个或多个以下基团取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)；
Y为N；
R5为氢、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基或乙基；所述的“取代的C1～C20烷基”例如
)、或、取代或未取代的C1～C9杂环烷基(所述的“C1～C9杂环烷基”例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基”；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基”例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～4元的杂环烷基”；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～4元的杂环烷基”例如氮杂环丁烷基；所述的氮杂环丁烷基例如氮杂环丁烷-3-基；所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”例如
)；
所述的R5中，所述的“取代的C1～C20烷基”、和、“取代的C1～C9杂环烷基”中的“取代”独立地为被一个或多个(例如2个、3个或4个)下述基团取代，当存在多个取代基时，取代基相同或不同：氰基、氰基甲基、或、-NR16aR16b；
R16a和R16b独立地为氢、或、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基或乙基；所述的“取代或未取代的C1～C20烷基”例如氰基甲基、2-氰基乙基)；
或者，R16a和R16b与它们相连的氮原子共同形成取代或未取代的C1～C9杂环烷基(所述的“C1～C9杂环烷基”例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基”；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基”例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～4元的杂环烷基”；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～4元的杂环烷基”例如氮杂环丁烷基；所述的氮杂环丁烷基例如氮杂环丁烷-1-基；所述的“取代的C1～C9杂环烷基”例如
)；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的氮原子和其他基团进行连接；所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中所述的“取代”为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素、羟基、巯基、和、氰基；
所述的R16a和R16b中，所述的“取代的C1～C20烷基”中“取代”为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素、羟基、巯基、和、氰基。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
环A为苯基或“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5或6元的杂芳基”(例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5或6元的杂芳基”；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5或6元的杂芳基”例如噻唑基、噁唑基、咪唑基或吡唑基；所述的噻唑基例如噻唑-5-基；所述的噁唑基例如噁唑-5-基；所述的咪唑基例如咪唑-1-基或咪唑-5-基；所述的吡唑基例如吡唑-1-基或吡唑-4-基)；
n为1；
R1独立地为C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如叔丁基)、-NR1aR1b、-OR1e或-SR1f；R1a、R1b、R1e和R1f独立地为氢、C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如异丙基或叔丁基)、或、C3～C20环烷基(所述的“C3～C20环烷基”例如C3～C6环烷基；所述的“C3～C6环烷基”例如环丙基或环戊基)(当环A为五元环时，所述的R1与所述的嘧啶环可互为间位；当环A为六元环时，所述的R1与所述的嘧啶环可互为间位或对位)；
R3为C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基或异丙基)；(所述的R3与所述的嘧啶环可互为邻位)
R4为氢、卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基或硝基；
或者，R3、R4及它们之间的原子一起形成环B，所述的环B为被m个R2取代的下述基团：苯基、或、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～7元的杂芳基”(所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～7元的杂芳基”例如吡啶基)；(所述的环B与所述的嘧啶环、所述的环A稠合形成的三元环例如
)
m为2，R2独立地为C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)、或、-C(＝O)R5a；其中，R5a为C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)；
Y为CH或N；
R5为氢、或、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基或乙基；所述的“取代的C1～C20烷基”例如
)；
所述的R5中，所述的“取代的C1～C20烷基”中的“取代”独立地为被一个或多个(例如2个、3个或4个)下述基团取代，当存在多个取代基时，取代基相同或不同：氰基、氰基甲基、或、-NR16aR16b；
R16a和R16b独立地为氢、或、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基或乙基；所述的“取代或未取代的C1～C20烷基”例如氰基甲基、2-氰基乙基)；
或者，R16a和R16b与它们相连的氮原子共同形成取代或未取代的C1～C9杂环烷基(所述的“C1～C9杂环烷基”例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基”；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基”例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～4元的杂环烷基”；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～4元的杂环烷基”例如氮杂环丁烷基；所述的氮杂环丁烷基例如氮杂环丁烷-1-基；所述的“取代的C1～C9杂环烷基”例如
)；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的氮原子和其他基团进行连接；所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中所述的“取代”为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素、羟基、巯基、和、氰基；
所述的R16a和R16b中，所述的“取代的C1～C20烷基”中“取代”为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素、羟基、巯基、和、氰基。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
环A为苯基或“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5或6元的杂芳基”(例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5或6元的杂芳基”；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5或6元的杂芳基”例如噻唑基、噁唑基、咪唑基或吡唑基；所述的噻唑基例如噻唑-5-基；所述的噁唑基例如噁唑-5-基；所述的咪唑基例如咪唑-1-基或咪唑-5-基；所述的吡唑基例如吡唑-4-基)；
n为1；
R1独立地为C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如叔丁基)、或、-NR1aR1b；R1a和R1b独立地为氢、C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如异丙基或叔丁基)、或、C3～C20环烷基(所述的“C3～C20环烷基”例如C3～C6环烷基；所述的“C3～C6环烷基”例如环丙基或环戊基)(当环A为五元环时，所述的R1与所述的嘧啶环可互为间位；当环A为六元环时，所述的R1与所述的嘧啶环可互为间位或对位)；
R3为C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基或异丙基)；(所述的R3与所述的嘧啶环可互为邻位)
R4为氢、卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基或硝基；
或者，R3、R4及它们之间的原子一起形成环B，所述的环B为被m个R2取代的下述基团：苯基、或、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～7元的杂芳基”(所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～7元的杂芳基”例如吡啶基)；(所述的环B与所述的嘧啶环、所述的环A稠合形成的三元环例如
)
m为2，R2独立地为C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)、或、-C(＝O)R5a；其中，R5a为C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)；
Y为N；
R5为氢、或、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基或乙基；所述的“取代的C1～C20烷基”例如
)；
所述的R5中，所述的“取代的C1～C20烷基”中的“取代”独立地为被一个或多个(例如2个、3个或4个)下述基团取代，当存在多个取代基时，取代基相同或不同：氰基、氰基甲基、或、-NR16aR16b；
R16a和R16b独立地为氢、或、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基或乙基；所述的“取代或未取代的C1～C20烷基”例如氰基甲基、2-氰基乙基)；
或者，R16a和R16b与它们相连的氮原子共同形成取代或未取代的C1～C9杂环烷基(所述的“C1～C9杂环烷基”例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基”；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基”例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～4元的杂环烷基”；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～4元的杂环烷基”例如氮杂环丁烷基；所述的氮杂环丁烷基例如氮杂环丁烷-1-基；所述的“取代的C1～C9杂环烷基”例如
)；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的氮原子和其他基团进行连接；所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中所述的“取代”为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素、羟基、巯基、和、氰基；
所述的R16a和R16b中，所述的“取代的C1～C20烷基”中“取代”为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素、羟基、巯基、和、氰基。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
其中，环A为苯基、或、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5或6元的杂芳基”(例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5或6元的杂芳基”；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5或6元的杂芳基”例如噻唑基、噁唑基、咪唑基或吡唑基；所述的噻唑基例如噻唑-5-基；所述的噁唑基例如噁唑-5-基；所述的咪唑基例如咪唑-1-基或咪唑-5-基；所述的吡唑基例如吡唑-1-基或吡唑-4-基)；
n为1；
R1独立地为C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如叔丁基或异丙基)、-NR1aR1b、-OR1e或-SR1f；(当环A为五元环时，所述的R1与所述的嘧啶环可互为间位或邻位；当环A为六元环时，所述的R1与所述的嘧啶环可互为间位或对位)
R1a、R1b、R1e和R1f独立地为氢、C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如异丙基或叔丁基)、或、取代或未取代的C3～C20环烷基(所述的“C3～C20环烷基”例如C3～C6环烷基；所述的“C3～C6环烷基”例如环丙基或环戊基；所述的“取代的C3～C20环烷基”例如1-甲基-环丙基)；
在R1a、R1b、R1e和R1f中，所述“取代的C3～C20环烷基”中“取代”独立地为被一个或多个C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同；
R3为氢或C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基或异丙基)；(所述的R3与所述的嘧啶环可互为邻位)
R4为氢；
或者，R3、R4及它们之间的原子一起形成环B，所述的环B为被m个R2取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～7元的杂芳基”(所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～7元的杂芳基”例如吡啶基)；(所述的环B与所述的嘧啶环、所述的环A稠合形成的三元环例如
)
m为2，R2独立地为C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)或-C(＝O)R5a；其中，R5a独立地为C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)；
Y为CH或N；
R5为氢、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基、乙基或异丁基；所述的“取代的C1～C20烷基”例如
)、取代或未取代的C3～C12环烷基(所述的“C3～C12环烷基”例如C3～C6环烷基，又例如环丁基；所述的“取代的C3～C12环烷基”例如
)、或、取代或未取代的C1～C9杂环烷基(所述的“C1～C9杂环烷基”例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基”；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基”例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～4元的杂环烷基”；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～4元的杂环烷基”例如氮杂环丁烷基；所述的氮杂环丁烷基例如氮杂环丁烷-3-基；所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”例如
)；
所述的R5中，所述的“取代的C1～C20烷基”、“取代的C3～C12环烷基”和“取代的C1～C9杂环烷基”中的“取代”独立地为被一个或多个(例如2个、3个或4个)下述基团取代，当存在多个取代基时，取代基相同或不同：羟基取代或未取代的C1～C6烷基(所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基，又例如甲基或乙基；所述的羟基取代的C1～C6烷基例如
)、氰基、氰基甲基和-NR16aR16b；
R16a和R16b独立地为氢、或、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基或乙基；所述的“取代或未取代的C1～C20烷基”例如氰基甲基、2-氰基乙基)；
所述的R16a和R16b中，所述的“取代的C1～C20烷基”中“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：卤素和氰基。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
其中，环A为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5或6元的杂芳基”(例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5或6元的杂芳基”；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5或6元的杂芳基”例如噻唑基或咪唑基；所述的噻唑基例如噻唑-5-基；所述的咪唑基例如咪唑-1-基或咪唑-5-基)；
n为1；
R1为C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如叔丁基或异丙基)、-NR1aR1b、-OR1e或-SR1f；(当环A为五元环时，所述的R1与所述的嘧啶环可互为间位或邻位；当环A为六元环时，所述的R1与所述的嘧啶环可互为间位或对位)
R1b为氢，R1a、R1e和R1f独立地为C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如异丙基或叔丁基)、或、取代或未取代的C3～C20环烷基(所述的“C3～C20环烷基”例如C3～C6环烷基；所述的“C3～C6环烷基”例如环丙基或环戊基；所述的“取代的C3～C20环烷基”例如1-甲基-环丙基)；
在R1a、R1b、R1e和R1f中，所述“取代的C3～C20环烷基”中“取代”独立地为被一个或多个C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同；
R3为C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基或异丙基)；(所述的R3与所述的嘧啶环可互为邻位)
R4为氢；
或者，R3、R4及它们之间的原子一起形成环B，所述的环B为被m个R2取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～7元的杂芳基”(所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～7元的杂芳基”例如吡啶基)；(所述的环B与所述的嘧啶环、所述的环A稠合形成的三元环例如
)
m为2，一个R2为C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)，另一个R2为-C(＝O)R5a(其与所述的嘧啶环可互为间位)；其中，R5a独立地为C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)；
Y为CH或N；
R5为氢、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基、乙基或异丁基；所述的“取代的C1～C20烷基”例如
)、或、取代或未取代的C1～C9杂环烷基(所述的“C1～C9杂环烷基”例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基”；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基”例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～4元的杂环烷基”；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～4元的杂环烷基”例如氮杂环丁烷基；所述的氮杂环丁烷基例如氮杂环丁烷-3-基；所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”例如
)；
所述的R5中，所述的“取代的C1～C20烷基”和“取代的C1～C9杂环烷基”中的“取代”独立地为被一个或多个(例如2个、3个或4个)下述基团取代，当存在多个取代基时，取代基相同或不同：羟基取代或未取代的C1～C6烷基(所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基，又例如甲基；所述的羟基取代的C1～C6烷基例如
)和-NR16aR16b；
R16a和R16b独立地为氢、或、C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基或乙基)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
环A为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5或6元的杂芳基”(例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5或6元的杂芳基”；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5或6元的杂芳基”例如噻唑基或咪唑基；所述的噻唑基例如噻唑-5-基；所述的咪唑基例如咪唑-1-基或咪唑-5-基)；
n为1；
R1为-NR1aR1b、-OR1e或-SR1f；(当环A为五元环时，所述的R1与所述的嘧啶环可互为间位或邻位；当环A为六元环时，所述的R1与所述的嘧啶环可互为间位或对位)
R1b为氢，R1a、R1e和R1f独立地为C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如异丙基或叔丁基)、或、取代或未取代的C3～C20环烷基(所述的“C3～C20环烷基”例如C3～C6环烷基；所述的“C3～C6环烷基”例如环丙基或环戊基；所述的“取代的C3～C20环烷基”例如1-甲基-环丙基)；
在R1a、R1b、R1e和R1f中，所述“取代的C3～C20环烷基”中“取代”独立地为被一个或多个C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同；
R3为C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基或异丙基)；(所述的R3与所述的嘧啶环可互为邻位)
R4为氢；
Y为N；
R5为取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基、乙基或异丁基；所述的“取代的C1～C20烷基”例如
)、或、取代或未取代的C1～C9杂环烷基(所述的“C1～C9杂环烷基”例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基”；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基”例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～4元的杂环烷基”；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～4元的杂环烷基”例如氮杂环丁烷基；所述的氮杂环丁烷基例如氮杂环丁烷-3-基；所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”例如
)；
所述的R5中，所述的“取代的C1～C20烷基”和“取代的C1～C9杂环烷基”中的“取代”独立地为被一个或多个(例如2个、3个或4个)下述基团取代，当存在多个取代基时，取代基相同或不同：羟基取代或未取代的C1～C6烷基(所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基，又例如甲基；所述的羟基取代的C1～C6烷基例如
)和-NR16aR16b；
R16a和R16b独立地为氢、或、C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基或乙基)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
环A为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5或6元的杂芳基”(例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5或6元的杂芳基”；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5或6元的杂芳基”例如噻唑基或咪唑基；所述的噻唑基例如噻唑-5-基；所述的咪唑基例如咪唑-1-基或咪唑-5-基)；
n为1；
R1为C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如叔丁基或异丙基)；(当环A为五元环时，所述的R1与所述的嘧啶环可互为间位或邻位；当环A为六元环时，所述的R1与所述的嘧啶环可互为间位或对位)
R3、R4及它们之间的原子一起形成环B，所述的环B为被m个R2取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～7元的杂芳基”(所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～7元的杂芳基”例如吡啶基)；(所述的环B与所述的嘧啶环、所述的环A稠合形成的三元环例如
)
m为2，一个R2为C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)，另一个R2为-C(＝O)R5a(其与所述的嘧啶环可互为间位)；其中，R5a独立地为C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)；
Y为CH或N；
R5为氢、或、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基、乙基或异丁基；所述的“取代的C1～C20烷基”例如
)；
所述的R5中，所述的“取代的C1～C20烷基”中的“取代”独立地为被一个或多个(例如2个、3个或4个)-NR16aR16b取代，当存在多个取代基时，取代基相同或不同；
R16a和R16b独立地为氢、或、C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基或乙基)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
环A可为苯基、或、“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5或6元的杂芳基”(例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5或6元的杂芳基”；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5或6元的杂芳基”例如噻唑基、噁唑基、咪唑基或吡唑基；所述的噻唑基例如噻唑-5-基；所述的噁唑基例如噁唑-5-基；所述的咪唑基例如咪唑-1-基或咪唑-5-基；所述的吡唑基例如吡唑-1-基或吡唑-4-基)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
环A为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5或6元的杂芳基”(例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5或6元的杂芳基”；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5或6元的杂芳基”例如噻唑基或咪唑基；所述的噻唑基例如噻唑-5-基；所述的咪唑基例如咪唑-1-基或咪唑-5-基)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R1可为C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如叔丁基或异丙基)、-NR1aR1b、-OR1e或-SR1f。(当环A为五元环时，所述的R1与所述的嘧啶环可互为间位或邻位；当环A为六元环时，所述的R1与所述的嘧啶环可互为间位或对位)
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R1为C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如叔丁基或异丙基)；(当环A为五元环时，所述的R1与所述的嘧啶环可互为间位或邻位；当环A为六元环时，所述的R1与所述的嘧啶环可互为间位或对位)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R1可为-NR1aR1b、-OR1e或-SR1f。(当环A为五元环时，所述的R1与所述的嘧啶环可互为间位或邻位；当环A为六元环时，所述的R1与所述的嘧啶环可互为间位或对位)
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R1a、R1b、R1e和R1f独立地为氢、C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如异丙基或叔丁基)、或、取代或未取代的C3～C20环烷基(所述的“C3～C20环烷基”例如C3～C6环烷基；所述的“C3～C6环烷基”例如环丙基或环戊基；所述的“取代的C3～C20环烷基”例如1-甲基-环丙基)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R1b为氢，R1a、R1e和R1f独立地为C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如异丙基或叔丁基)、或、取代或未取代的C3～C20环烷基(所述的“C3～C20环烷基”例如C3～C6环烷基；所述的“C3～C6环烷基”例如环丙基或环戊基；所述的“取代的C3～C20环烷基”例如1-甲基-环丙基)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
在R1a、R1b、R1e和R1f中，所述“取代的C3～C20环烷基”中“取代”独立地为被一个或多个C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R3为氢或C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基或异丙基)；(所述的R3与所述的嘧啶环可互为邻位)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R3为C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基或异丙基)；(所述的R3与所述的嘧啶环可互为邻位)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R4为氢。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R3、R4及它们之间的原子一起形成环B，所述的环B为被m个R2取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～7元的杂芳基”(所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，5～7元的杂芳基”例如吡啶基)；(所述的环B与所述的嘧啶环、所述的环A稠合形成的三元环例如
)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
m为2，R2独立地为C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)或-C(＝O)R5a；其中，R5a独立地为C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
m为2，一个R2为C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)，另一个R2为-C(＝O)R5a(其与所述的嘧啶环可互为间位)；其中，R5a独立地为C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
Y可为N。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R5为氢、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基、乙基或异丁基；所述的“取代的C1～C20烷基”例如
)、取代或未取代的C3～C12环烷基(所述的“C3～C12环烷基”例如C3～C6环烷基，又例如环丁基；所述的“取代的C3～C12环烷基”例如
)、或、取代或未取代的C1～C9杂环烷基(所述的“C1～C9杂环烷基”例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基”；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基”例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～4元的杂环烷基”；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～4元的杂环烷基”例如氮杂环丁烷基；所述的氮杂环丁烷基例如氮杂环丁烷-3-基；所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”例如
)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R5为氢、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基、乙基或异丁基；所述的“取代的C1～C20烷基”例如
)、或、取代或未取代的C1～C9杂环烷基(所述的“C1～C9杂环烷基”例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基”；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基”例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～4元的杂环烷基”；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～4元的杂环烷基”例如氮杂环丁烷基；所述的氮杂环丁烷基例如氮杂环丁烷-3-基；所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”例如
)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R5为取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基、乙基或异丁基；所述的“取代的C1～C20烷基”例如
)、或、取代或未取代的C1～C9杂环烷基(所述的“C1～C9杂环烷基”例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基”；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基”例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～4元的杂环烷基”；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～4元的杂环烷基”例如氮杂环丁烷基；所述的氮杂环丁烷基例如氮杂环丁烷-3-基；所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”例如
)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R5为氢、或、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基、乙基或异丁基；所述的“取代的C1～C20烷基”例如
)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R5为氢。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R5为取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基、乙基或异丁基；所述的“取代的C1～C20烷基”例如
)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R5为取代或未取代的C3～C12环烷基(所述的“C3～C12环烷基”例如C3～C6环烷基，又例如环丁基；所述的“取代的C3～C12环烷基”例如
)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R5为取代或未取代的C1～C9杂环烷基(所述的“C1～C9杂环烷基”例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基”；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基”例如“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～4元的杂环烷基”；所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～4元的杂环烷基”例如氮杂环丁烷基；所述的氮杂环丁烷基例如氮杂环丁烷-3-基；所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”例如
)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
所述的R5中，所述的“取代的C1～C20烷基”、“取代的C3～C12环烷基”和“取代的C1～C9杂环烷基”中的“取代”独立地为被一个或多个(例如2个、3个或4个)下述基团取代，当存在多个取代基时，取代基相同或不同：羟基取代或未取代的C1～C6烷基(所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基，又例如甲基或乙基；所述的羟基取代的C1～C6烷基例如
)、氰基、氰基甲基和-NR16aR16b。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
所述的R5中，所述的“取代的C1～C20烷基”和“取代的C1～C9杂环烷基”中的“取代”独立地为被一个或多个(例如2个、3个或4个)-NR16aR16b取代，当存在多个取代基时，取代基相同或不同。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
所述的R5中，所述的“取代的C1～C20烷基”和“取代的C1～C9杂环烷基”中的“取代”独立地为被一个或多个(例如2个、3个或4个)下述基团取代，当存在多个取代基时，取代基相同或不同：羟基取代或未取代的C1～C6烷基(所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基，又例如甲基；所述的羟基取代的C1～C6烷基例如
)和-NR16aR16b。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R16a和R16b独立地为氢、或、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基或乙基；所述的“取代或未取代的C1～C20烷基”例如氰基甲基、2-氰基乙基)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R16a和R16b独立地为氢、或、C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基或乙基)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
所述的R16a和R16b中，所述的“取代的C1～C20烷基”中“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：卤素和氰基。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
环A为噻唑基；
R1独立地为-NR1aR1b、-OR1e或-SR1f；R1a、R1b、R1e和R1f独立地为氢、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如异丙基或叔丁基)、或、取代或未取代的C3～C20环烷基(所述的“C3～C20环烷基”例如C3～C6环烷基；所述的“C3～C6环烷基”例如环丙基或环戊基；所述的“取代的C3～C20环烷基”例如1-甲基-环丙基)；
R3为取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)；
R4为氢；
或者，R3、R4及它们之间的原子一起形成环B(所述的环B与所述的嘧啶环、所述的环A稠合形成的三元环例如
)；
R2独立地为C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)或-C(＝O)R5a；其中，R5a独立地为C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基；所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基；所述的“C1～C4烷基”例如甲基)；
R5为氢、取代或未取代的C1～C20烷基(例如
)；取代或未取代的C3～C12环烷基(所述的“C3～C12环烷基”例如C3～C6环烷基，又例如环丁基；所述的“取代的C3～C12环烷基”例如
)、或、取代或未取代的C1～C9杂环烷基例如、
)。
在某一技术方案中，所述的式I化合物还可为以下任一结构(未注释的定义如前任一所述)：
在某一技术方案中，所述的式I化合物又可为下述任一化合物：
本发明涉及的含氮稠杂环化合物可以表现出互变异构、结构异构和立体异构现象。本发明包括其任意互变或结构或立体异构形式及其混合物，它们对CDK具有较高的抑制活性高，同时，其对乳腺癌细胞的抑制活性较佳，并且此效果并不限于任何一种异构或其混合物的形式。
对于本发明所述的含氮稠杂环化合物，可以用有机合成和药物化学领域及技术人员熟知的多种方法制备，也可以使用下文中所描述的方法，与有机化学领域已知的合成方法一起或本领域技术人员所理解的在其上的变化来的方法合成。
本发明所述的含氮稠杂环化合物的制备方法可以从易于获得的起始原料使用以下的一般性方法和过程来制备本发明的化合物。将理解的是，当给出典型的或优选的工艺操作条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力，等等)时；还可以使用其他工艺操作条件，除非另有说明。最佳反应条件可以随所用的具体反应物或溶剂而变化，但这些条件可以由本领域技术人员通过常规最佳化过程加以确定。
在此所描述的本发明所述的含氮稠杂环化合物的制备方法可以根据本领域已知的任何适宜的方法加以监控。例如，通过核磁共振、红外光谱、分光光度或质谱分析、HPLC或薄层色谱来监控产物的生成。
所述的含氮稠杂环化合物的制备方法可以涉及多个化学基团的保护和脱保护。对于保护和脱保护的需要，以及对适当的保护基的选择可以由本领域技术人员容易的加以确定，保护基的化学过程在例如Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis,第二版,Wiley&Sons,1991中找到，其在此以整体的形式引入作为参考。
可以在适宜的溶剂中进行在此所描述的制备方法，有机合成领域技术人员容易地选择该溶剂。适宜的溶剂基本不与原料、中间体或产物在所描述的反应进行的温度下发生副反应，所述的反应进行的温度可以在从溶剂的冰点到溶剂的沸点温度范围内变化，所给定的反应可以在一种溶剂或多种溶剂的混合物中进行。根据具体的反应步骤，可以选择适宜于具体反应步骤的溶剂。
在此基础上，经特别优选(但并不限于反应条件中的试剂和溶剂)，本发明还提供了上述的含氮稠杂环化合物的制备方法，为如下任一方法：
方法一：
当R5为氢时，式1-c所示的化合物的制备方法包括如下步骤：将式1-a所示的化合物与
进行Buchwald偶联，脱除保护基得到式1-c所示的化合物；所述的PG为保护基；
其中，所述的A、Y、n、R1、R3和R4的定义均同前所述。
所述的方法一中，反应路线中的各步骤反应的方法的条件均可以按照本领域这些反应的方法的常规条件进行。
所述的式1-b所示的化合物中的PG可为本领域各种常规的氨基保护基，优选Boc，其目的是在
与化合物1-a进行反应时，使其上的某些活泼基团(例如氨基)不参与反应。
所述的脱除保护基的反应的条件可为本领域各种保护基的常规脱除条件，如水解反应的条件、胺解反应的条件、氢化反应的条件等。
所述的脱除保护基的反应在结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作；所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地为：将反应体系进行洗涤、干燥、过滤、蒸干溶剂，然后柱层析，即可；或者，将反应体系蒸除溶剂、洗涤、过滤，即可；或者，将反应体系蒸除溶剂、薄层层析，即可。
所述的取代反应或所述的过渡金属催化的偶联反应的条件可以为本领域此类反应的各种常规条件；所述的取代反应可以通过加热或者加压或者酸碱催化等条件下进行。
本发明还提供了如下式1–b所示化合物：
其中，所述的PG、A、Y、n、R1、R3和R4的定义均同前所述。
对于本发明所述的式1–b、所示化合物，可以参照本申请实施例公开的内容，结合有机合成和药物化学领域及技术人员熟知的多种方法制备。
本发明还提供了如上所述的式I所示的含氮稠杂环化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体，在制备用于预防和/或治疗与细胞周期调控异常相关疾病的药物中的应用。所述的“与细胞周期调控异常相关疾病”可以为“与周期蛋白依赖性激酶(例如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7和CDK9中的一种或者几种)异常相关疾病”；所述的“与周期蛋白依赖性激酶异常相关疾病”例如肿瘤；所述的肿瘤例如恶性肿瘤(又例如乳腺癌)。
本发明还提供了如上所述的式I所示的含氮稠杂环化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体，在制备周期蛋白依赖性激酶(例如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7和CDK9中的一种或者几种)抑制剂中的应用。
本发明还提供了如上所述的式I所示的含氮稠杂环化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体，在制备具有肿瘤细胞抑制活性的药物中的应用。所述的肿瘤细胞例如癌细胞。所述的癌细胞例如乳腺癌细胞；所述的乳腺癌细胞例如乳腺癌细胞MCF-7、T-47D、ZR-75-1、COLO205和A549中的一种或多种。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含如上所述的式I所示的含氮稠杂环化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体，以及至少一种药用辅料。
所述的药物组合物中，如上所述的式I所示的含氮稠杂环化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体的剂量可为治疗有效量。
所述的药用辅料的选择因施用途径和作用特点而异，通常可为本领域常规的填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂等。
所述的药物组合物可以通过口服、注射(静脉、肌肉、皮下和冠状动脉内)、舌下、经颊、经直肠、经尿道、经阴道、经鼻、吸入或局部途径施用，优选途径是口服。
本发明中，除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
术语“卤素”优选氟、氯、溴、碘，更优选氟。
术语“烷基”(例如C1～C20烷基)表示包括指定碳数(例如1～20个)的碳原子的支链和直链的饱和脂族烃基，烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其具体实例包括但不限于：甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基丙基或异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)，1-甲基丙基或仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，4-甲基戊基(-CH2CH2CH2CH(CH3)CH3)、3-甲基戊基(-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基戊基(-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)，3,3-二甲基丁基(-CH2CH2CH2(CH3)2CH3)、2,2-二甲基丁基(-CH2C(CH3)2CH2CH3)、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
术语“烯基”(例如C2～C20烯基)指含有指定数目(例如2～20个)碳原子和至少一个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。优选存在一个碳碳双键，并且可以存在高达四个非芳香碳碳双键。由此，“C2-12烯基”是指具有2-12个碳原子的烯基。“C2-6烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基的直链、支链或者环部分可以含有双键，并且如果表明为取代烯基，那么可以被取代。
术语“炔基”(例如C2～C20炔基)指含有指定数目碳原子(例如2～20个)和至少一个碳碳三键的直链、支链或者环状烃基。其中可以存在高达三个碳碳三键。由此，“C2-12炔基”是指具有2-12个碳原子的炔基。“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基，包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基。
术语“烷氧基”(例如C1～C20烷氧基)表示通过氧桥连接的烷基；所述的烷基的定义同上。
术语“烷巯基”(例如C1～C20烷巯基)表示通过硫桥连接的烷基；所述的烷基的定义同上。
术语“烷硒基”(例如C1～C20烷硒基)表示通过硒桥连接的烷基；所述的烷基的定义同上。
术语“烷硅基”(例如C1～C20烷硅基)表示通过硅桥连接的烷基；所述的烷基的定义同上。
术语“环烷基”(例如C3～C12环烷基)表示包含相应数目的(例如3-12个)可形成环的碳原子的环状碳氢基团，其可饱和或部分不饱和(包含1或2个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系)，且不包含杂原子；包括3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环或三环(包含螺环体系、桥环体系和稠环体系)；其中，环上一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，且碳原子可以被氧化。具有7-12个原子的双碳环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，同时具有9或10个原子的双碳环可以是二环[5,6]或[6,6]体系。合适的环烷基基团包括，但并不限于，环烷基，环烯基和环炔基，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基。1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，金刚烷基等等。视结构而定，环烷基可为单价基团或二价基团，即亚环烷基。
术语“杂环烷基”(例如C1～C9杂环烷基)示包含1-6个杂原子(选自N、S、B、P、Si、O或Se中的一种或多种)和指定碳数的(例如1～9个)单环或多环基团(包含螺环，桥环和稠环，优选3-10元杂环烷基)，其中每个环可以含有一个或多个双键，但至少有一个环不具有完全共轭的π电子体系；杂原子上可以取代也可以不取代，N原子可以季铵化。杂环体系可以在任何杂原子或者碳原子上连接到主结构上从而形成稳定的化合物。环上一个或多个氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。例如是3-7元环的单环(1-6个碳原子和选自N，O，P，B，Si，S，Se的1-3个杂原子，在此N，S、B、P或Se任选地被一个或多个氧原子所取代得到像NO，NO2，BOH，SO，SO2，PO，PO2，SeO的基团，同时，-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-、-C(＝S)-或-C(＝N)-替代；-SH2-基团可以任选地被-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝N)-或-S(＝N)2-替代；当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子)，或7-10个原子组成的双环(4-9个碳原子和选自N，O，P，B，Si，S的1-3个杂原子，在此N，S、B或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像NO，NO2，BOH，SO，SO2，PO，PO2，SeO的基团，同时，-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代)。视结构而定，杂环基可为单价基团或二价基团，即亚杂环基。一些实施例中，含氮的杂环中的N原子被氧化，形成氮氧化物。
术语“杂芳基”(例如C1～C12杂芳基)表示包含1-6个(例如1、2、3、4、5或6个)杂原子(选自N、S、B，P、Si、O或Se中的一种或多种)和指定碳数(例如1～12)的单环或多环芳香体系(优选3-14元杂芳基)，其中，杂芳环并芳环、双环杂芳环，三环杂芳环或者四环杂芳环体系以稠合的形式成环，N、S、B、P或Se任选地被一个或多个氧原子所取代得到像NO、SO、SO2、BOH、PO、PO2、SeO的基团，N原子可以季铵化，环上一个或多个氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。杂芳基可以在任何杂原子或者碳原子上连接到主结构上从而形成稳定的化合物。杂芳基包括但不限于是3-7个原子组成的单环，或7-10个原子组成的双环，或10-15个原子组成的三环。具有7-10个原子的双环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，具有10-15个原子的三环可以是三环[5,5,6]，[5,7,6]或[6,5,6]体系。视结构而定，杂芳基可为单价基团或二价基团，即亚杂芳基。杂芳基包括但并不限于：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，4-甲基异噁唑-5-基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，嘧啶-5-基，哒嗪基(如3-哒嗪基)基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5-四唑基)，三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如2-吡唑基)，异噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，1,3,4-噻二唑-2-基，吡嗪基，吡嗪-2-基，1,3,5-三嗪基，苯并[d]噻唑-2-基，咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基，苯并咪唑基，苯并恶唑基，喹喔啉基，1,8-二氮杂萘基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，吲哚(如2-吲哚基)基，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉)，异喹啉基(如1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基)，四氢萘基，苯并吡唑基，吖啶基，苯并咪唑基，苯并吲哚基，苯并异噁嗪基，苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基，苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑基，苯并呋喃基，苯并萘并呋喃基，苯并噻二唑基，苯并噻唑基，苯并硫代苯基，苯并三唑基，苯并硫代吡喃基，苯并噁嗪基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，β-咔啉基，咔唑基，邻二氮杂萘基，二苯并呋喃基，咪唑并吡啶基，咪唑并噻唑基，吲唑基，吲哚嗪基，吲哚基，异苯并噻嗯基，异二氢吲哚基，异喹啉基，异噻唑烷基，异噻唑基，萘啶基，十氢吲哚基，十氢异吲哚基，噁唑烷二酮基，噁唑烷基，噁唑并吡啶基，噁唑基，环氧乙烷基，茶嵌二氮苯基，菲啶基，菲绕啉基，吩砒嗪基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，酞嗪基，蝶啶基，吡啶并吡啶基，喹唑啉基，喹噁啉基，硫代苯基，三嗪基，2H-吡咯并[3,4-c]吡啶基，吡唑并[2’,1’:2,3]恶唑并[4,5-c]吡啶基，咪唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[4,5-c]吡啶基，咪唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[4,5-b]吡啶基，咪唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基，吡唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪基，1H-苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]咪唑基，1-甲基-1H-苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]咪唑基，咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪基，咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基，咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[4,5-c]吡啶基，1H-苯并[f]咪唑并[4,5-b][1,4]硫氮杂卓基等。一些实施例中，含氮的杂环中的N原子被氧化，形成氮氧化物。
术语“芳基”(例如C6～C14芳基)表示具有指定碳数，且共轭π电子体系的单环(如苯基)或稠合多环(如萘基或蒽基)的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，每一个环体系包含6-14个碳原子，环上一个或多个氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。如果连接点在芳香碳原上，稠环可能是非芳香性的(如2-苯并噁唑酮，2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用，例如但不限于苯基，萘基和蒽。视结构而定，芳基可为单价基团或二价基团，即亚芳基。
术语“药学上可接受的盐”表示由适宜的非毒性有机酸、无机酸、有机碱或无机碱与化合物I形成的盐，其保留化合物I的生物活性。所述的有机酸可为本领域常规的能成盐的各种有机酸，优选甲磺酸、三氟甲磺酸、苯甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、草酸、丁二酸、苯甲酸、苯乙酸、羟乙基磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、扁桃酸和水杨酸中的一种或多种。所述的无机酸可为本领域常规的能成盐的各种无机酸，优选盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸中的一种或多种。所述的有机碱可为本领域常规的能成盐的各种有机碱，优选吡啶类、咪唑类、吡嗪类、吲哚类、嘌啉类、叔胺类和苯胺类中的一种或多种。所述的叔胺类有机碱优选三乙胺和/或N,N-二异丙基乙胺。所述的苯胺类有机碱优选N,N-二甲基苯胺。所述的吡啶类有机碱优选吡啶、甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶和2-甲基-5-乙基吡啶中的一种或多种。所述的无机碱可为本领域常规的能成盐的各种无机碱，优选碱金属氢化物、碱金属的氢氧化物、碱金属的烷氧化物、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种。所述的碱金属氢化物优选氢化钠和/或氢化钾。所述的碱金属的氢氧化物优选氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。所述的碱金属的烷氧化物优选甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种。
术语“溶剂化物”表示化合物I与适宜的溶剂形成的物质。所述的溶剂可为水或有机溶剂。
本发明中，对于不同取代基的定义中出现相同基团的情况，可以理解为：不同取代基中的涉及相同基团的定义是相互独立的，例如：R7和R9a等的定义同均出现了-C(＝O)R14这一基团，可以理解为R7和R9a中的R14各自独立地为如上所述的定义。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的化合物在分子水平对CDK不同的亚型具有较高的抑制活性高，其在细胞水平对乳腺癌细胞的抑制活性较佳，其在动物水平对与周期蛋白依赖性激酶活性相关的肿瘤细胞也具有显著的抑制增殖作用，而且其对于人、鼠等的肝微粒体稳定性良好，代谢酶无明显抑制，大小鼠体内吸收性质好，生物利用度高，具有较好的成药性。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
第一步:
将如式1-1-a所示化合物5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-环戊基-4-甲基噻唑-2-胺(276mg，1mmol)，2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(269mg,1mmol)，碳酸铯(716mg,2.2mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(46mg,0.08mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(37mg,0.04mmol)加入到1,4-二氧六环(8ml)中，氩气保护下升温到110℃反应12小时。冷却至室温后，用硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷0～10％)得如式1-1-b所示化合物2-((4-(2-(环戊基氨基)-4-甲基噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5氢)-叔丁基羧酸酯(280mg，0.55mmol)。
LC-MS:m/z:(M+H)+＝508.2。
第二步：
将如式1-1-b所示化合物2-((4-(2-(环戊基氨基)-4-甲基噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5氢)-叔丁基羧酸酯(280mg,0.55mmol)加入到2M HCl/MeOH溶液中(2ml)，室温下搅拌1小时，浓缩得1-1所示化合物N-环戊基-4-甲基-5-(2-((5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)噻唑-2-氨基盐。将固体溶于5ml水，饱和碳酸钠溶液调节pH至9，过滤，固体烘干得如式1-1所示化合物N-环戊基-4-甲基-5-(2-((5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)噻唑-2-氨(200mg,0.49mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),8.36(d,J＝5.4Hz,1H),8.20(d,J＝6.9Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(d,J＝5.5Hz,1H),4.06-3.93(m,1H),3.81(s,2H),3.19(d,J＝5.0Hz,1H),3.02(t,J＝5.8Hz,2H),2.70(t,J＝5.4Hz,2H),2.50(s,3H),1.95(d,J＝6.9Hz,2H),1.77-1.63(m,2H),1.62-1.45(m,4H).
LC-MS:m/z:(M+H)+＝408.2。
实施例2
第一步：
将如式1-1所示化合物N-环戊基-4-甲基-5-(2-((5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)噻唑-2-氨(140mg,0.344mmol)和N-叔丁氧羰基-(甲氨基)乙醛(130mg,1.492mmol)和NaBH(OAc)3(220mg，1.03mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，45℃下搅拌16小时.反应液浓缩得到如式1-2-a所示化合物(2-(2-((4-(2-(环戊基氨基)-4-甲基噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5氢)-基)乙基)(甲基)叔丁基羧酸酯(190mg,0.34mmol)，未经进一步纯化直接用于下一步。LC-MS:m/z:(M+H)+＝565.3。
第二步：
将如式1-2-a所示化合物(2-(2-((4-(2-(环戊基氨基)-4-甲基噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5氢)-基)乙基)(甲基)叔丁基羧酸酯(190mg,0.34mmol)加入到2MHCl/EtOAc溶液中(2ml)，室温下搅拌1小时，过滤得如式1-2所示化合物N-环戊基-4-甲基-5-(2-((6-(2-(甲氨基)乙基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)噻唑-2-氨基盐酸盐。(150mg,0.25mmol)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.68(d,J＝6.1Hz,1H),7.99(s,1H),7.46(dd,J＝23.9,7.5Hz,2H),4.24(s,2H),3.54-3.42(m,8H),2.83(s,3H),2.74(s,3H),2.15(d,J＝6.1Hz,2H),1.85-1.62(m,6H).
LC-MS:m/z:(M+H)+＝465.2。
实施例3
将如式1-2所示化合物N-环戊基-4-甲基-5-(2-((6-(2-(甲氨基)乙基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)噻唑-2-氨(80mg,0.17mmol)和甲醛水溶液(42mg,0.51mmol)和NaBH(OAc)3(73mg，0.34mmol)加入到甲醇(5mL)中，室温搅拌16小时。反应液浓缩，用DCM/MeOH萃取得到化合物N-环戊基-5-(2-((6-(2-(二甲氨基)乙基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-4-甲基噻唑-2-氨(80mg,0.167mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.36(d,J＝5.4Hz,1H),8.21(d,J＝6.9Hz,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),6.95(d,J＝5.5Hz,1H),3.99(dd,J＝12.2,5.8Hz,1H),3.57(s,2H),2.80(s,4H),2.59(t,J＝6.9Hz,2H),2.49(s,3H),2.48-2.40(m,2H),2.18(s,6H),1.95(d,J＝6.8Hz,2H),1.76-1.64(m,2H),1.56(dt,J＝10.3,6.3Hz,4H).
LC-MS:m/z:(M+H)+＝479.3。
实施例6
将如式1-2所示化合物N-环戊基-4-甲基-5-(2-((6-(2-(甲氨基)乙基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)噻唑-2-氨(120mg,0.2583mmol)，2-溴乙腈(35mg,0.29mmol)和DIPEA(280mg)加入到DMF(5mL)中，室温下搅拌16小时。过滤得到化合物2-((2-(2-((4-(2-(环戊胺基)-4-甲基噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5氢)-基)乙基)(甲基)氨基)乙腈(20mg,0.04mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.37(d,J＝5.4Hz,1H),8.23(d,J＝7.0Hz,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(d,J＝8.6Hz,1H),6.96(d,J＝5.5Hz,1H),3.99(d,J＝6.7Hz,1H),3.80(s,2H),3.58(s,2H),2.81(s,4H),2.63(s,4H),2.49(s,2H),2.31(s,3H),2.05–1.88(m,2H),1.77–1.65(m,2H),1.56(dt,J＝10.5,6.2Hz,4H).
LC-MS:m/z:(M+H)+＝504.3。
实施例27
第一步：
在20℃下，向环戊胺(如式I-27-a所示的化合物,4.2g,4.9mmol)在50mL的二氯甲烷溶液中缓慢滴加三甲基硅基异氰酸酯(5.7g，49mmol)。反应在室温下搅拌16小时。向反应液中加入80mL甲醇。搅拌2小时。用旋转蒸发仪浓缩至干。残留物加入50mL甲基叔丁基醚打浆。过滤得到白色固体产物环戊基脲如式I-27-b所示(5.3g,41mmol)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝129.2。
第二步：
向乙酰丙酮(14g,140mmol)在四氯化碳(140mL)的溶液中加入NBS(25g,140mmol)。得到的混合物在80℃下搅拌16小时。然后反应混合物冷却到室温，过滤，滤液用旋转蒸发仪浓缩至干。得到3.6g棕色油状3-溴乙酰丙酮。将3-溴乙酰丙酮溶解在50mL甲醇中，加入环戊基脲(如式I-27-b所示的化合物，4.4g,34mmol)和吡啶(1.0eq，34mmol)。得到的混合物加热至回流搅拌16小时。然后反应混合物冷却到室温，用旋转蒸发仪浓缩至干。残留物用Biotage制备色谱仪纯化(50g硅胶柱，甲醇/二氯甲烷＝0～5％,v/v)得到如式I-27-c棕色油状产物1-[2-(环戊基氨基)-4-甲基-恶唑-5-基]乙酮(5.8g,28mmol)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝209.2。
第三步：
向1-[2-(环戊基氨基)-4-甲基-恶唑-5-基]乙酮(如式1-c所示的化合物,2.4g,12mmol)加入1,1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(DMF-DMA)(30mL)。加热至回流搅拌16个小时后反应完成。然后反应混合物冷却到室温，用旋转蒸发仪浓缩至干。所得粗产品(E)-1-[2-(环戊基氨基)-4-甲基-恶唑-5-基]-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮不用纯化直接用于下一步。LC-MS:m/z:(M+H)+＝264.2。
第四步：
向烧瓶中依次加入如式I-27-d所示的化合物(E)-1-[2-(环戊基氨基)-4-甲基-恶唑-5-基]-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮粗产品(,3.0g,11.39mmol),盐酸胍(2.18g,22.79mmol)和氢氧化钠(0.91g,22.79mmol)，乙二醇单甲醚(30mL)。反应混合物加热至回流搅拌16小时。反应混合物冷却至室温，加入50mL水稀释。过滤得到如式I-27-e棕色固体5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-环戊基-4-甲基-恶唑-2-胺(1.6g,6.2mmol)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝260.2。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.10(d,J＝5.4Hz,1H),6.64(d,J＝5.4Hz,1H),4.02(p,J＝6.3Hz,1H),2.49(s,3H),2.08–1.94(m,2H),1.81–1.50(m,6H).
实施例93
第一步：
将如式1-93-a所示化合物1-(7-氨基-5-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙-1-酮(2g,8mmol)和1-溴频哪酮(4g,22.3mmol)加入到20ml N,N-二甲基甲酰胺中，80℃搅拌48h。减压蒸干溶剂，所得粗产物溶于80mL二氯甲烷中，用10mL饱和的碳酸氢钠溶液进行洗涤，浓缩所得粗品经柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝0-50％)得如式1-93-b所示化合物1-(8-(叔丁基)-5-甲基-2-(甲硫基)咪唑并[1'，2'：1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙-1-酮(900mg，产率为30％)黄色固体。LC-MS:m/z:(M+H)+＝329。
第二步：
将如式1-93-b所示化合物1-(8-(叔丁基)-5-甲基-2-(甲硫基)咪唑并[1'，2'：1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙-1-酮(900mg,2.74mmol)溶于25mL二氯甲烷中，然后加入间氯过氧苯甲酸(1.9g,8.5mmol),所得混合物室温搅拌4h。将溶液浓缩至一半，过滤析出的间氯苯甲酸，滤液浓缩过柱(乙酸乙酯:二氯甲烷＝0-30％)得如式1-93-c所示化合物1-(8-(叔丁基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)咪唑并[1'，2'：1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙-1-酮(300mg,0.83mmol，产率为39.7％)黄色固体。LC-MS:m/z:(M+H)+＝361。
第三步：
将如式1-93-c所示化合物1-(8-(叔丁基)-5-甲基-2-(甲基磺酰基)咪唑并[1'，2'：1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)乙-1-酮(300mg,0.83mmol)和2-氨基-7,8-二氢-1,6-二氮杂萘-6(5H)-羧酸叔丁酯(420mg,1.685mmol)溶于10ml干燥的1，4-二氧六环中,115℃搅拌40h。反应液浓缩经柱层析纯化(乙酸乙酯:二氯甲烷＝0-60％)得如式1-93-d所示化合物叔丁基2-((6-乙酰基-8-(叔丁基)咪唑并[1'，2'：1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸酯(175mg，收率为39.7％)黄色固体。LC-MS:m/z:(M+H)+＝530。
第四步：
将如式1-93-d所示化合物叔丁基2-((6-乙酰基-8-(叔丁基)咪唑并[1'，2'：1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸酯(200mg，0.38mmol)溶于3mL甲醇和7mL二氯甲烷中，然后加入12mL4M盐酸二氧六环，室温搅拌3h。减压蒸干溶剂，所得粗产物溶于33mL甲醇和二氯甲烷组成的混合溶液中(甲醇:二氯甲烷＝1:10)，然后加入10ml饱和的碳酸钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经柱层析纯化{甲醇:(乙酸乙酯:二氯甲烷＝1:1)＝0-15％}得如式1-93所示化合物(120mg，收率为74％)浅黄色固体。1H NMR(400MHz,MeOD+CDCl3)δ9.20(s,1H),8.31(d,J＝8.5Hz,1H),7.94(s,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,1H),4.00(s,2H),3.22(s,2H),2.94(s,2H),2.83(s,3H),2.58(s,3H),1.43(s,9H).
LC-MS:m/z:(M+H)+＝430。
实施例100
第一步：
将二硫化碳(7.6g，100mmol)和溴代环戊烷(18g，120mmol)溶解到氨的甲醇溶液中(20mL)，90℃下在封管中反应约40分钟，浓缩，用水稀释后，二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩，经石油醚淋洗后的如式I-100-c所示化合物环戊基氨基二硫代甲酸酯(1g，6.2mmol)，黄色固体。LC-MS:m/z:(M+H)+＝162.1。
第二步：
将如式I-100-c所示化合物环戊基氨基二硫代甲酸酯(1g，6.2mmol)溶解到甲醇(100ml)中，然后加入3-氯-2,4-戊二酮(8.6g，64mmol)和吡啶(10.2ml,130mmol)，室温搅拌约4小时后浓缩，用石油醚稀释，过滤并用石油醚淋洗，固体干燥得如式I-100-d所示化合物1-(2-环戊基硫烷基-4-甲基-噻唑-5-基)乙酮(1.5g,6.2mmol)，黄色固体。LC-MS:m/z:(M+H)+＝242.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.99–3.88(m,1H),2.70(s,3H),2.52(s,3H),2.27(ddd,J＝14.7,9.0,5.6Hz,2H),1.88–1.80(m,2H),1.75–1.68(m,4H).
第三步：
将如式I-100-d所示化合物1-(2-环戊基硫烷基-4-甲基-噻唑-5-基)乙酮(1.5g,6.2mmol)溶解到DMF-DMA(50mL)中，回流搅拌48小时，冷却到室温，过滤，固体用石油醚淋洗得如式I-100-e所示化合物(E)-1-[2-(环戊基硫烷基-4-甲基-噻唑-5-基]-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(1.5g，5.1mmol)，棕色固体。LC-MS:m/z:(M+H)+＝297.1。
第四步：
将如式I-100-e所示化合物(E)-1-[2-(环戊基硫烷基-4-甲基-噻唑-5-基]-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(1.5g，5.1mmol)，盐酸胍(0.97g，10mmol)和碳酸钾(1.4g，10mmol)溶解到乙醇(20mL)中，回流约48小时。冷却到室温，加入水和甲醇并室温搅拌约30分钟，过滤，固体经干燥得如式I-100-f所示化合物4-(2-环戊基硫烷基-4-甲基-噻唑-5-基)嘧啶-2-胺(1.5g，5.1mmol)，黄色固体。LC-MS:m/z:(M+H)+＝293.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝5.3Hz,1H),6.85(d,J＝5.3Hz,1H),5.07(s,2H),3.98–3.87(m,1H),2.69(s,3H),2.28(dt,J＝10.3,5.9Hz,2H),1.91–1.70(m,6H).
实施例104
第一步：
将如式I-100所示化合物N-(4-(2-环戊硫基-4-甲基-噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-氨基(100mg,0.24mmol)，N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(100mg,0.50mmol)和三乙酰基硼氢化钠(320mg)加入到二氯甲烷(5mL)中，室温下搅拌16小时。加入碳酸氢钠溶液洗涤，有机层干燥浓缩得到如式I-100-a所示化合物4-(2-((4-(2-环戊硫基-4-甲基-噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-6-基)哌啶-1-叔丁基羧酸酯(100mg,0.165mmol)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝608.2。
第二步：
将如式I-100-a所示化合物4-(2-((4-(2-环戊硫基-4-甲基-噻唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-6-基)哌啶-1-叔丁基羧酸酯(100mg,0.165mmol)加入到2MHCl/EtOAc溶液中(2ml)，室温下搅拌1小时，过滤得如式I-100-b所示化合物化合物N-[4-(2-环戊硫基-4-甲基-噻唑-5-基)嘧啶-2-基]-6-(4-哌啶基)-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-2-氨基盐酸盐(80mg,0.13mmol)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝508.2。
第三步：
将如式I-100-b所示化合物N-[4-(2-环戊硫基-4-甲基-噻唑-5-基)嘧啶-2-基]-6-(4-哌啶基)-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-2-氨(50mg,0.1mmol)，2,2-二甲基环氧乙烷(50mg,0.69mmol)和碳酸钾(100mg)加入到四氢呋喃(5mL)中，回流搅拌16小时。加入10mL乙酸乙酯和4mL水，有机层干燥浓缩得到如式I-104所示化合物化合物1-[4-[2-[[4-(2-环戊硫基-4-甲基-噻唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-6-基]-1-哌啶基]-2-甲基-2-异丙醇(20mg,0.035mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝5.3Hz,1H),8.20(d,J＝8.5Hz,1H),7.87(s,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(t,J＝8.4Hz,1H),4.10–3.92(m,1H),3.81(s,2H),2.99(s,4H),2.73(s,4H),2.54(d,J＝21.7Hz,4H),2.35–2.23(m,3H),2.14–1.62(m,9H),1.44–1.13(m,9H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝580.2。
实施例105
第一步：
将硫脲(5.18g,68.1mmol)和吡啶(5.5g,70mmol)加入到60ml甲醇中,然后在冰浴下加入如式I-105-a所示化合物3-氯戊烷-2,4-二酮(如式1)(9.3g,69mmol),室温搅拌过夜。将溶液中析出的固体过滤并用50ml甲醇洗涤滤饼，得到10g白色固体目标产物，收率：94％。LC-MS:m/z:(M+H)+＝157。
第二步：
将如式I-105-b所示化合物亚硝酸叔丁酯(5g,48.5mmol)和氯化铜(5.2g,38.5mmol)加入到100ml乙腈中，然后加入1-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)乙酮(如式3)(5g,32mmol),室温搅拌过夜。反应液过滤浓缩后加入100ml乙酸乙酯和40ml 0.5mol/L的盐酸，室温搅拌20分钟，水相用乙酸乙酯萃取两次(2*50ml)，将合并的有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩过柱(乙酸乙酯：石油醚＝0-10％)，得到5.02g无色油状目标产物如式I-105-c。收率：89％。LC-MS:m/z:(M+H)+＝176。
第三步：
将如式I-105-c所示化合物1-(2-氯-4-甲基噻唑-5-基)乙-1-酮(1g,5.69mmol)和碳酸钾(1.6g,11.6mmol)加入到环戊醇(2.5g,29mmol)中，130度搅拌过夜。反应液中加入50ml乙酸乙酯，过滤浓缩过柱(乙酸乙酯：石油醚＝0-10％)，得到0.4g棕色油状目标产物I-105-d，收率30％。LC-MS:m/z:(M+H)+＝226。
第四步：
将如式I-105-d所示化合物1-(2-(环戊基氧基)-4-甲基-噻唑-5-基)乙-1-酮(400mg，1.775mmol)加入到10ml1,1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺中，回流搅拌48h。冷却后，将反应液浓缩过柱(乙酸乙酯：石油醚＝0-10％)，得到0.4g棕色油状目标产物如式I-105-e，收率80％。LC-MS:m/z:(M+H)+＝281。
第五步：
将如式I-105-e所示化合物(E)-1-(2-(环戊基氧基)-4-甲基-噻唑-5-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(如式7)(400mg,1.427mmol),盐酸胍(0.34g,3.56mmol)和氢氧化钠(0.143g,3.58mmol)加入到15ml 2-甲氧基乙醇中，回流搅拌过夜。将反应液浓缩后加入30ml乙酸乙酯，用饱和的碳酸氢钠溶液进行洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩过柱(乙酸乙酯：石油醚＝0-30％)，得到0.21g白色固体目标产物如式I-105-f，收率53％。LC-MS:m/z:(M+H)+＝277。
实施例109
第一步：
将如式I-109-a所示化合物3-溴苯胺(6g,34.880mmol)和环戊酮(3.521g,41.856mmol,3.7mL)在醋酸(0.6284g,10.464mmol,0.5990mL)和二氯甲烷(100mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。然后加入NaBH(OAc)3(11.828g,55.807mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时后再在50℃下搅拌2小时。LCMS显示反应结束。反应混合物分别用水(50mL x2)和饱和碳酸氢钠溶液洗至中性。有机相用旋转蒸发仪浓缩至干。残留物用biotage制备色谱仪纯化(50g硅胶柱，甲醇/二氯甲烷＝1～5％,v/v)得到如式I-109-b所示白色固体产物3-溴-N-环戊基-苯胺(4.83g,20.1mmol,收率57.7％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.99(t,J＝8.0Hz,1H),6.82–6.75(m,1H),6.73(d,J＝2.0Hz,1H),6.50(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),3.74(p,J＝6.2Hz,1H),2.08–1.96(m,2H),1.79–1.57(m,4H),1.51–1.41(m,2H)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝240.1。
第二步：
将I-109-b所示化合物3-溴-N-环戊基-苯胺(4.83g,20.1mmol),双联频哪醇硼酸酯(6.13g,24.1mmol),Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.821g,1.01mmol),乙酸钾(3.95g,40.2mmol)和1,4-二氧六环(80mL)置于氩气保护的反应瓶中。加热到80℃并反应16小时。LCMS显示反应完成，有如式I-109-c所示化合物N-环戊基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺生成。不用后处理，此反应混合液直接用于下一步反应。LC-MS:m/z:(M+H)+＝288.3。
第三步：
在氩气保护下，向含有如式I-109-c所示化合物N-环戊基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺的上一步反应的混合液中加入2,4-二氯嘧啶(5.39g,36.2mmol),Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.657g,0.804mmol),碳酸钾(3.33g,24.1mmol)和水(8mL)。反应混合物加热到80℃并搅拌16小时。LCMS显示反应完成。反应混合液冷却到室温后用100mL水稀释，然后用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)。合并的有机相用饱和食盐水洗涤(50mL),用无水硫酸钠干燥后过滤。滤液用旋转蒸发仪浓缩至干。残留物用biotage制备色谱仪纯化(25g硅胶柱,乙酸乙酯/石油醚＝1～5％,v/v)，得到如式I-109-d所示的白色固体产物3-(2-氯嘧啶-4-基)-N-环戊基-苯胺(3.2g,12mmol,收率58％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.59(d,J＝5.3Hz,1H),7.59(d,J＝5.3Hz,1H),7.40–7.34(m,1H),7.31–7.27(m,2H),6.76(dt,J＝5.6,2.7Hz,1H),3.91–3.83(m,1H),2.11–2.01(m,2H),1.80–1.59(m,4H),1.50(tt,J＝13.0,5.5Hz,2H)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝274.1。
表1实施例列表
效果实施例1
测试方法：
CDK激酶抑制活性实验采用
Ultra技术，在ATP浓度为Km情况下，分别在CDK4/CycD3，CDK6/CycD3和CDK2/CycA2激酶上对受试化合物进行筛选。测试过程中，受试化合物初始浓度均选择为3333nM，各受试化合物均选择10个梯度稀释浓度，梯度稀释倍数为3倍，每浓度2个复孔进行检测。
CDK4/CycD3，CDK6/CycD3和CDK2/CycA2，购自Carna Biosciences,Inc.；二甲基亚砜，ATP、DTT溶液购自Sigma-Aldrich；EDTA溶液，购自GIBCO；
Detection Buffer,10×和
Ultra Europium-anti-phospho-eIF4E-binding protein 1(Thr37/46)和
Ultra ULightTM-eIF4E-bindingprotein 1(Thr37/46)Peptide，购自Perkinelmer。
测试步骤：
1、取10mM的受试化合物储存液，在96孔化合物板中，用DMSO将为初始浓度100×的化合物，之后再以此浓度化合物为第一个浓度，采用DMSO进行3倍梯度稀释，共稀释10个浓度；之后分别取1μl的梯度稀释液加入19μl的1×反应缓冲液中，配制成5×化合物备用；从96孔板中转移2μl的5×化合物进入384孔板中；无化合物对照孔中加入2μl的如下液体：1μl的DMSO加入19ul的1×反应缓冲液；Min对照孔中加入2μl的250mM的EDTA。
2、采用1×反应缓冲液将激酶、底物、ATP分别配制成2.5×的酶/底物混合液和2.5×的ATP溶液。实验中，CDK4/CycD3激酶的终浓度为：0.76ng/μl，ATP终浓度为：80μM；CDK6/CycD3激酶的终浓度为：0.5ng/μl，ATP终浓度为：50μM；CDK2/CycA2激酶的终浓度为：0.86ng/μl，ATP终浓度为：15μm；CDK2/CycE1激酶的终浓度为:1.016ng/μl，ATP终浓度为:20μM；向384孔板中加入2.5×的酶/底物混合液，室温孵育5分钟；再加入2.5×ATP溶液，室温反应30分钟。
3、用
Detection Buffer,1×配制2×的
Ultra Europium-anti-phospho-eIF4E-binding protein 1(Thr37/46)备用。酶反应进行30分钟后，向384孔板中加入10mM的EDTA，室温反应5分钟。再加入
Ultra Europium-anti-phospho-eIF4E-bindingprotein 1(Thr37/46)，室温反应1小时。
4、将384孔板放于HERAEUS Multifuge X1R离心机中2000rpm离心2分钟；于EnVisionTM上进行数据测定，选用337nM波长的激光作为激发光，测定RFU665nM以及RFU615nM，并以RFU665nM/RFU615nM×10000作为最终数据进行分析。
5、采用Graphpad Prism 5.0对数据进行Log(inhibitor)vs.response-Variableslope(four parameters)曲线拟合，计算相应的IC50(half maximal inhibitoryconcentration)。
测试结果见表3。
表2 Palbociclib结构
表3激酶水平的活性测试结果
效果实施例2
MCF-7,T-47D，ZR-75-1，COLO 205和A549细胞增殖抑制实验采用CellTiter-
Luminescent Cell Viability Assay方法测定。实验在人乳腺癌MCF-7,T-47D和ZR-75-1细胞上，人结肠癌COLO 205细胞上，在人非小细胞癌A549细胞上，通过CellTiter的方法检测化合物对五株细胞的增殖抑制作用，检测过程中，受试化合物初始浓度选择为10μM，各实施例化合物均选择10个梯度稀释浓度，梯度稀释倍数为3倍，每浓度2个复孔进行检测。
Mcf-7细胞，购自ATCC,货号HTB-22；
T-47D购自ATCC,货号HTB-133；
ZR-75-1购自上海细胞库,货号TCHu126；
COLO 205人结肠癌细胞，购自中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库/中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心，目录号TCHul02；
A549人非小细胞癌细胞，购自ATCC，目录号:CCL-185TM；
CellTiter-
发光法细胞活力检测试剂盒，购自Promega，货号：G7573；
RPMI-1640购自Life technologies,货号A1049101；
F-12K Nutrient Mixture购自Life technologies,货号21127-002；
FBS购自Life technologies,货号10099-141；
抗生素购自Life technologies,货号10378-016；
PBS购自Life technologies,货号10010-023；
二甲基亚砜，购自Sigma-Aldrich，货号：D8418；
384孔细胞培养板，Corning，货号：3570。
测试步骤：
1.分别取正常培养人乳腺癌细胞，正常培养的第12代COLO 205人结肠癌细胞，正常培养的第7代A549细胞，按一定细胞密度种板于384孔板；MCF-7和T-47D细胞种板密度为500cells/well，ZR-75-1，COLO 205细胞和A549细胞种板密度为250cells/well，细胞培养板放置于37摄氏度，5％CO2的条件下培养24小时。
2.人乳腺癌细胞种板1天后，一块板用来测本底Celltiter值，记为Control D1。其余板加药：设置细胞对照组。受试化合物起始浓度为10μM，依次10个梯度稀释浓度，梯度稀释倍数为3倍，每浓度2个复孔进行检测。
2’.COLO 205细胞和A549细胞种板24小时后，将配置好的浓度梯度药物分别加入相应的细胞孔中。对照组Conctrol为不含药物、含有0.2％DMSO的相应培养基溶液。取未经药物处理的细胞孔测本底值，记为Blank。细胞培养板放置于37摄氏度，COLO 205细胞在5％的CO2的条件下培养6天，A549细胞在5％的CO2的条件下培养4天。
3.人乳腺癌细胞：受试化合物处理6天后每孔加入50μl CellTiter检测液，振荡2min充分混匀，离心，静置平衡10分钟后检测，记录荧光信号，药物组记为Drug D7，细胞对照组记为Control D7。
3’.COLO 205细胞和A549细胞：将微孔板从培养箱中取出，室温平衡30分钟。于每孔中加入50μl室温平衡后的CellTiter-
Luminescent Cell Viability Assay反应液，700rpm室温震荡2分钟，之后将微孔板放置于HERAEUS Multifuge X1R离心机中2000rpm离心1分钟；室温平衡10分钟后，于EnVisionTM上测定荧光信号值。
4.采用Graphpad Prism 5.0对数据进行Log(inhibitor)vs.response-Variableslope(four parameters)曲线拟合，计算相应的IC50(half maximal inhibitoryconcentration)。
测试结果见表4。其中对照例A～F的结构参照效果实施例1中记载。
表4细胞水平的活性测试结果
Claims (28)
1.一种如式I所示的含氮稠杂环化合物或其药学上可接受的盐；
其中，环A为苯基或“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5元的杂芳基”；
n为1；
R1独立地为未取代的C1～C6烷基、-NR1aR1b、-OR1e或-SR1f，R1a、R1b、R1e和R1f独立地为氢、未取代的C1～C6烷基或取代或未取代的C3～C6环烷基；
R3为氢、卤素、羟基、氰基、未取代的C1～C6烷基或-C(＝O)R3a；R3a为未取代的C1～C6烷基；
R4为氢、卤素、羟基、氰基、或未取代的C1～C6烷基或-C(＝O)R4a；R4a为未取代的C1～C6烷基；
在R1a、R1b、R1e和R1f中，所述“取代或未取代的C3～C6环烷基”中“取代”独立地为被一个或多个以下基团取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：C1～C6烷基；
Y为CH或N；
R5为氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C3～C6环烷基或取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基”；
所述的R5中，所述的“取代的C1～C6烷基”、“取代的C3～C6环烷基”和“取代的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基”中的“取代”独立地为被一个或多个下述基团取代，当存在多个取代基时，取代基相同或不同：羟基取代或未取代的C1～C6烷基、氰基、氰基甲基或-NR16aR16b；
R16a和R16b独立地为氢或取代或未取代的C1～C6烷基；
所述的R16a和R16b中，所述的“取代的C1～C6烷基”中“取代”为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素、羟基、巯基或氰基。
2.如权利要求1所述的含氮稠杂环化合物I或其药学上可接受的盐，其特征在于，当所述的环A为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5元的杂芳基”时，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5元的杂芳基”为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～2个，5元的杂芳基”；
和/或，当所述的环A为五元环时，所述的R1与所述的嘧啶环互为间位；
和/或，当所述的R3为卤素时，所述的卤素为氟、氯或溴；
和/或，当所述的R4为卤素时，所述的卤素为氟、氯或溴；
和/或，当所述的R5为取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基”时，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基”为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～4元的杂环烷基”或哌啶基；
和/或，当所述的R5中，所述的“取代的C1～C6烷基”、“取代的C3～C6环烷基”或“取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基””中的“取代”为被多个取代基取代时，所述的多个为2个、3个或4个；
和/或，当所述的R5中，所述的“取代的C1～C6烷基”、“取代的C3～C6环烷基”或“取代的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基”中的“取代”为被羟基取代或未取代的C1～C6烷基取代时，所述的C1～C6烷基为C1～C4烷基。
3.如权利要求2所述的含氮稠杂环化合物I或其药学上可接受的盐，其特征在于，当所述的环A为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5元的杂芳基”时，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5元的杂芳基”为噻唑基、噁唑基、咪唑基或吡唑基；
和/或，当所述的R1为未取代的C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为C1～C4烷基；
和/或，当所述的R1a、R1b、R1e或R1f为未取代的C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为C1～C4烷基；
和/或，当所述的R1a、R1b、R1e或R1f为取代或未取代的C3～C6环烷基时，所述的C3～C6环烷基为环丙基或环戊基；
和/或，当所述的R1a、R1b、R1e或R1f为取代或未取代的C3～C6环烷基、且其中的“取代”为被C1～C6烷基取代时，所述的C1～C6烷基为C1～C4烷基；
和/或，当所述的R3为未取代的C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为C1～C4烷基；
和/或，当所述的R3a为未取代的C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为C1～C4烷基；
和/或，当所述的R4为未取代的C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为C1～C4烷基；
和/或，当所述的R4a为未取代的C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为C1～C4烷基；
和/或，当所述的R5为取代或未取代的C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为C1～C4烷基；
和/或，当所述的R5为取代或未取代的C3～C6环烷基时，所述的C3～C6环烷基为环丁基；
和/或，当所述的R5中，所述的“取代的C1～C6烷基”、“取代的C3～C6环烷基”或“取代的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基”中的“取代”为被羟基取代或未取代的C1～C6烷基取代时，所述的C1～C6烷基为甲基或乙基；
和/或，当所述的R16a或R16b为取代或未取代的C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为C1～C4烷基。
4.如权利要求3所述的含氮稠杂环化合物I或其药学上可接受的盐，其特征在于，当所述的环A为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5元的杂芳基”、且所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5元的杂芳基”为噻唑基时，所述的噻唑基为噻唑-5-基；
和/或，当所述的环A为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5元的杂芳基”、且所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5元的杂芳基”为噁唑基时，所述的噁唑基为噁唑-5-基；
和/或，当所述的环A为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5元的杂芳基”、且所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5元的杂芳基”为咪唑基时，所述的咪唑基为咪唑-1-基或咪唑-5-基；
和/或，当所述的环A为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5元的杂芳基”、且所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5元的杂芳基”为吡唑基时，所述的吡唑基为吡唑-1-基或吡唑-4-基；
和/或，当所述的R1为未取代的C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为异丙基或叔丁基；
和/或，当所述的R1a、R1b、R1e或R1f为未取代的C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为异丙基或叔丁基；
和/或，当所述的R1a、R1b、R1e或R1f为取代或未取代的C1～C6烷基、且其中的“取代”为被C1～C6烷基取代时，所述的C1～C6烷基为甲基；
和/或，当所述的R1a、R1b、R1e或R1f为取代或未取代的C3～C6环烷基、且其中的“取代”为被C1～C6烷基取代时，所述的C1～C6烷基为甲基；
和/或，当所述的R3为未取代的C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为甲基或异丙基；
和/或，当所述的R3a为未取代的C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为甲基；
和/或，当所述的R4为未取代的C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为甲基或异丙基；
和/或，当所述的R4a为未取代的C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为甲基；
和/或，当所述的R5为取代或未取代的C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为甲基或乙基；
和/或，当所述的R5为取代或未取代的C3～C6环烷基时，所述的“取代的C3～C6环烷基”为
和/或，当所述的R5为取代或未取代的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基”时，所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基”为氮杂环丁烷基或哌啶-4-基；
和/或，当所述的R5中，所述的“取代的C1～C6烷基、“取代的C3～C6环烷基”或“取代的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基”中的“取代”为被羟基取代或未取代的C1～C6烷基取代时，所述的羟基取代的C1～C6烷基为
和/或，当所述的R16a或R16b为取代或未取代的C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为甲基或乙基。
5.如权利要求4所述的含氮稠杂环化合物I、其药学上可接受的盐或其对映异构体，其特征在于，当所述的R1a、R1b、R1e或R1f为取代或未取代的C3～C6环烷基时，所述的“取代的C3～C6环烷基”为1-甲基-环丙基；
和/或，当所述的R5为取代或未取代的C1～C6烷基时，所述的“取代的C1～C6烷基”为
和/或，当所述的R5为取代或未取代的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基时，所述的“取代或未取代的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基”为
和/或，当所述的R16a或R16b为取代或未取代的C1～C6烷基时，所述的“取代的C1～C6烷基”为氰基甲基或2-氰基乙基。
6.如权利要求1所述的含氮稠杂环化合物I或其药学上可接受的盐，其特征在于，环A为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5元的杂芳基”；
和/或，R1独立地为C1～C6烷基、-NR1aR1b、-OR1e或-SR1f；
和/或，R1a、R1b、R1e和R1f独立地为氢、C1～C6烷基或取代或未取代的C3～C6环烷基；
和/或，R3为氢或C1～C6烷基；
和/或，R4为氢；
和/或，Y为N；
和/或，R5为氢、取代或未取代的C3～C6环烷基或取代或未取代的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基；
和/或，所述的R5中，所述的“取代的C3～C6环烷基”和“取代的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基”中的“取代”独立地为被一个或多个下述基团取代，当存在多个取代基时，取代基相同或不同：羟基取代或未取代的C1～C6烷基和-NR16aR16b；
和/或，R16a和R16b独立地为氢或C1～C6烷基。
7.如权利要求6所述的含氮稠杂环化合物I或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1独立地为-NR1aR1b、-OR1e或-SR1f；
和/或，R1b为氢，R1a、R1e和R1f独立地为氢、C1～C6烷基或取代或未取代的C3～C6环烷基；
和/或，R3为C1～C6烷基。
8.如权利要求1所述的含氮稠杂环化合物I或其药学上可接受的盐，其特征在于，
环A为苯基或“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5元的杂芳基”；
n为1；
R1独立地为未取代的C1～C6烷基或-NR1aR1b；R1a和R1b独立地为氢、未取代的C1～C6烷基或取代或未取代的C3～C6环烷基；
R3为氢、卤素、羟基、氰基、未取代的C1～C6烷基或-C(＝O)R3a；R3a为未取代的C1～C6烷基；
R4为氢、卤素、羟基、氰基、未取代的C1～C6烷基或-C(＝O)R4a；R4a为未取代的C1～C6烷基；
在R1a中，取代或未取代的C3～C6环烷基中“取代”独立地为被一个或多个以下基团取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：C1～C6烷基；
Y为N；
R5为氢、取代或未取代的C1～C6烷基或取代或未取代的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基；
所述的R5中，所述的“取代的C1～C6烷基”和“取代的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基”中的“取代”独立地为被一个或多个下述基团取代，当存在多个取代基时，取代基相同或不同：氰基、氰基甲基或-NR16aR16b；
R16a和R16b独立地为氢或取代或未取代的C1～C6烷基；
所述的R16a和R16b中，所述的“取代的C1～C6烷基”中“取代”为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素、羟基、巯基或氰基。
9.如权利要求1所述的含氮稠杂环化合物I或其药学上可接受的盐，其特征在于，
环A为苯基或“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5元的杂芳基”；
n为1；
R1独立地为C1～C6烷基或-NR1aR1b；R1a和R1b独立地为氢、C1～C6烷基或C3～C6环烷基；
R3为C1～C6烷基；
R4为氢、卤素、羟基或氰基；
Y为N；
R5为氢或取代或未取代的C1～C6烷基；
所述的R5中，所述的“取代的C1～C6烷基”中的“取代”独立地为被一个或多个下述基团取代，当存在多个取代基时，取代基相同或不同：氰基、氰基甲基或-NR16aR16b；
R16a和R16b独立地为氢或取代或未取代的C1～C6烷基；
所述的R16a和R16b中，所述的“取代的C1～C6烷基”中“取代”为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素、羟基、巯基或氰基。
10.如权利要求1所述的含氮稠杂环化合物I或其药学上可接受的盐，其特征在于，环A为苯基或“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5元的杂芳基”；
n为1；
R1独立地为C1～C6烷基、-NR1aR1b、-OR1e或-SR1f；
R1a、R1b、R1e和R1f独立地为氢、C1～C6烷基或取代或未取代的C3～C6环烷基；
在R1a、R1b、R1e和R1f中，所述“取代的C3～C6环烷基”中“取代”独立地为被一个或多个C1～C6烷基取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同；
R3为氢或C1～C6烷基；
R4为氢。
11.如权利要求1所述的含氮稠杂环化合物I或其药学上可接受的盐，其特征在于，环A为“杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～4个，5或6元的杂芳基”；
n为1；
R1为C1～C6烷基、-NR1aR1b、-OR1e或-SR1f；
R1b为氢，R1a、R1e和R1f独立地为C1～C6烷基或取代或未取代的C3～C6环烷基；
在R1a、R1b、R1e和R1f中，所述“取代的C3～C6环烷基”中“取代”独立地为被一个或多个C1～C6烷基取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同；
R3为C1～C6烷基；
R4为氢；
Y为CH或N；
R5为氢、取代或未取代的C1～C6烷基或取代或未取代的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基；
所述的R5中，所述的“取代的C1～C6烷基”和“取代的杂原子为N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1～3个，3～6元的杂环烷基”中的“取代”独立地为被一个或多个下述基团取代，当存在多个取代基时，取代基相同或不同：羟基取代或未取代的C1～C6烷基或-NR16aR16b；
R16a和R16b独立地为氢或C1～C6烷基。
12.如权利要求1～11中任一项所述的含氮稠杂环化合物I或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的含氮稠杂环化合物I为以下结构：
13.一种含氮稠杂环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述含氮稠杂环化合物为如下任一化合物：
14.一种含氮稠杂环化合物I或其药学上可接受的盐；其特征在于，所述的含氮稠杂环化合物I为以下结构：
其中，R1独立地为未取代的C1～C6烷基；
R2独立地为C1～C6烷基或-C(＝O)R5a；其中，R5a为未取代的C1～C6烷基；
R5为取代或未取代的C1～C6烷基；
所述的R5中，所述的“取代的C1～C6烷基”中的“取代”独立地为被一个或多个下述基团取代，当存在多个取代基时，取代基相同或不同：未取代的C1～C6烷基或-NR16aR16b；R16a和R16b独立地为氢或未取代的C1～C6烷基。
15.如权利要求14所述的含氮稠杂环化合物I或其药学上可接受的盐，其特征在于，
当所述的R1为未取代的C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为C1～C4烷基；
和/或，当所述的R2为C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为C1～C4烷基；
和/或，当所述的R5为取代或未取代的C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为C1～C4烷基；
和/或，当所述的R5中，所述的“取代的C1～C6烷基”中的“取代”为被羟基取代或未取代的C1～C6烷基取代时，所述的C1～C6烷基为甲基或乙基；
和/或，当所述的R16a或R16b为未取代的C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为C1～C4烷基。
16.如权利要求15所述的含氮稠杂环化合物I或其药学上可接受的盐，其特征在于，当所述的R1为未取代的C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为异丙基或叔丁基；
和/或，当所述的R2为C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为甲基；
和/或，当所述的R5a为未取代的C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为甲基；
和/或，当所述的R5为取代或未取代的C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为甲基或乙基；
和/或，当所述的R16a或R16b为未取代的C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为甲基或乙基。
17.如权利要求16所述的含氮稠杂环化合物I或其药学上可接受的盐，其特征在于，
和/或，当所述的R5为取代或未取代的C1～C6烷基时，所述的“取代的C1～C6烷基”为
18.如权利要求17所述的含氮稠杂环化合物I或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的“取代或未取代的C1～C6烷基”中的C1～C6烷基独立地为C1～C4烷基。
19.如权利要求18所述的含氮稠杂环化合物I或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1独立地为C1～C6烷基；
和/或，一个R2为C1～C6烷基，另一个R2为-C(＝O)R5a；
和/或，R5为取代或未取代的C1～C6烷基；
和/或，所述的R5中，所述的“取代的C1～C6烷基”中的“取代”独立地为被一个或多个下述基团取代，当存在多个取代基时，取代基相同或不同：未取代的C1～C6烷基和-NR16aR16b；
和/或，R16a和R16b独立地为氢或C1～C6烷基。
20.如权利要求19所述的含氮稠杂环化合物I或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5为取代或未取代的C1～C6烷基；
和/或，所述的R5中，所述的“取代的C1～C6烷基”中的“取代”独立地为被一个或多个-NR16aR16b取代，当存在多个取代基时，取代基相同或不同。
21.如权利要求14所述的含氮稠杂环化合物I或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1独立地为未取代的C1～C6烷基；
R2独立地为C1～C6烷基或-C(＝O)R5a；其中，R5a为未取代的C1～C6烷基；
R5为取代或未取代的C1～C6烷基；
所述的R5中，所述的“取代的C1～C6烷基”中的“取代”独立地为被一个或多个下述基团取代，当存在多个取代基时，取代基相同或不同：-NR16aR16b；
R16a和R16b独立地为氢或未取代的C1～C6烷基。
22.如权利要求14所述的含氮稠杂环化合物I或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为C1～C6烷基；
一个R2为C1～C6烷基，另一个R2为-C(＝O)R5a；其中，R5a独立地为C1～C6烷基；
R5为取代或未取代的C1～C6烷基；
所述的R5中，所述的“取代的C1～C6烷基”中的“取代”独立地为被一个或多个下述基团取代，当存在多个取代基时，取代基相同或不同：未取代的C1～C6烷基和-NR16aR16b；
R16a和R16b独立地为氢或C1～C6烷基。
23.如权利要求1～13中任一项所述的含氮稠杂环化合物I的制备方法，其特征在于，其为如下任一方法：
方法一：
当R5为氢时，式1-c所示的化合物的制备方法包括如下步骤：将式1-a所示的化合物与
进行Buchwald偶联，脱除保护基得到式1-c所示的化合物；所述的PG为保护基；
其中，所述的环A、Y、n、R1、R3和R4的定义独立地如权利要求1～13中任一项所述。
24.一种如式1–b所示化合物，其特征在于：
其中，PG的定义如权利要求23所述，环A、Y、n、R1、R3和R4的定义均如权利要求1～13中任一项所述。
25.如权利要求1～22中任一项所述的含氮稠杂环化合物I或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述的药物用于预防或治疗与细胞周期调控异常相关的疾病。
26.如权利要求1～22中任一项所述的含氮稠杂环化合物I或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述的药物用于抑制肿瘤细胞。
27.如权利要求1～22中任一项所述的含氮稠杂环化合物I或其药学上可接受的盐在制备周期蛋白依赖性激酶抑制剂中的应用。
28.一种药物组合物，其包含权利要求1～22中任一项所述的含氮稠杂环化合物I或其药学上可接受的盐，和至少一种药用辅料。
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