KR102460389B1 - Mnk 억제제 및 그와 관련된 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112017008323626-pct00370

여기서 R1, R2, R3, R4a, R4b, R5, R6, R7, R8, W1, W2, Y 및 n은 본원에 정의된 바와 같다. 또한 화학식 I 화합물의 제약상 허용되는 조성물 뿐만 아니라, Mnk의 억제제로서 뿐만 아니라 암과 같은 질환의 치료를 위한 치료제로서 화학식 I의 화합물 및 화학식 I 화합물의 제약상 허용되는 조성물을 사용하는 방법이 기재된다.

Description

Mnk 억제제 및 그와 관련된 방법 {MNK INHIBITORS AND METHODS RELATED THERETO}
본 발명은 일반적으로 MAP 키나제 상호작용 키나제 (Mnk)의 억제제로서의 활성을 갖는 화합물, 뿐만 아니라 이를 함유하거나 사용하는 관련 조성물 및 방법에 관한 것이다. 이러한 화합물에서 암의 치료를 비롯한 임의의 수의 치료 용도에서의 유용성이 발견된다.
진핵 개시 인자 4E (eIF4E)는 일반적인 번역 인자이지만, 악성종양-연관 단백질의 생산을 유발하는 메신저 RNA (mRNA)의 번역을 우선적으로 증진시키는 잠재력을 갖는다. 이러한 선택성은 5'-비번역 영역 (5'-UTR)에 광범위한 2차 구조를 함유하는 mRNA의 번역을 위한 eIF4E 및 그의 결합 파트너에 대한 증가된 요구와 관련될 수 있다. 이들 mRNA는 세포 주기 진행 및 종양발생을 제어하는 특정 단백질을 코딩하는 것을 포함한다. 정상적인 세포 조건 하에서 이들 악성종양-연관 mRNA의 번역은 활성 eIF4E의 이용가능성이 제한됨에 따라 억제되지만; 그의 수준은 eIF4E가 과다-발현되거나 과다활성화되는 경우에 증가할 수 있다. eIF4E의 상승된 수준은 결장암, 유방암, 방광암, 폐암, 전립선암, 위장관암, 두경부암, 호지킨 림프종 및 신경모세포종을 포함하는 수많은 유형의 종양 및 암 세포주에서 발견되었다.
캡-의존성 번역의 개시는 eIF4E, 스캐폴드 단백질 eIF4G, 및 RNA 헬리카제 eIF4A를 포함하는 개시 인자 복합체인 eIF4F의 어셈블리에 의존하는 것으로 생각된다. 이들 단백질 중에서 eIF4E가 mRNA 캡 구조에 직접 결합하는 유일한 것이기 때문에, 이것이 5' 캡에서의 eIF4F의 어셈블리에 핵심적인 인자이다. 스캐폴드 단백질인 eIF4G는 또한 40S 리보솜 서브유닛을 그의 eIF3과의 상호작용을 통해 mRNA로 동원하고, eIF4A의 RNA-헬리카제 기능을 보조하는 단백질인 eIF4B에 결합하여, 구조화된 5'-UTR을 함유하는 mRNA의 번역을 용이하게 한다. eIF4F 복합체의 일부로서의 eIF4E의 이용가능성이 번역을 속도를 제어하는데 있어서의 제한 인자이며, 따라서 eIF4E는 mRNA 번역의 중요한 조절인자이다.
eIF4E 활성의 조절은 PI3K/Akt/mTOR 및 Ras/Raf/MAPK 신호전달 경로의 수렴 노드를 형성한다. PI3K (포스포이노시티드 3-키나제)/PTEN (포스파타제 및 염색체 10 상에서 결실된 텐신 상동체)/Akt/mTOR (포유동물 라파마이신 표적) 경로는 종종 종양발생 및 암 요법에 대한 감수성 및 내성에 관여한다. PI3K/PTEN/Akt/mTOR 경로를 통한 탈조절된 신호전달은 종종 이 경로의 중요한 구성요소에서의 유전자 변경 및/또는 상류 성장 인자 수용체 또는 신호전달 구성요소에서의 돌연변이로부터 비롯된 것이다. PI3K는 예를 들어 세포외 성장 인자, 미토겐, 시토카인 및/또는 수용체에 의해 활성화되는 경우에 사건의 캐스케이드를 개시하고, PDK1은 Akt를 활성화시키고, 이어서 TSC1 및 2를 포함하는 종양 억제 복합체 (결절성 경화증 복합체 1/2)를 인산화 및 불활성화시켜, Rheb-GTP에 의한 mTORC1 (라파마이신 복합체 1의 표적)의 활성화를 발생시킨다. PI3K에 의한 PDK1 및 Akt의 활성화는 PTEN에 의해 음성적으로 조절된다.
PTEN은 중요한 종양 억제 유전자이고, 종종 인간 암에서 돌연변이되거나 침묵화된다. 그의 손실은 Akt의 활성화를 발생시키고, 하류 mTORC1 신호전달을 증가시킨다. 신생물 형질전환에 있어서의 mTOR 복합체1 (mTORC1)의 관여는 eIF4F 복합체를 향한 그의 조절 역할에 의존하는 것으로 보이며; eIF4E의 과다발현은 라파마이신에 대한 내성을 부여할 수 있다. mTORC1은 세포 성장, 아폽토시스의 방지 및 형질전환과 연관된 mRNA의 번역에 중요한 eIF4F 복합체 어셈블리를 조절한다. mTORC1은 이를 4E-BP의 인산화 및 불활성화 및 eIF4E로부터의 4E-BP의 후속 해리에 의해 달성한다. 이어서 이는 eIF4E가 스캐폴드 단백질 eIF4G와 상호작용하여, 구조화된 mRNA의 번역을 위한 eIF4F 복합체의 어셈블리를 허용할 수 있다. mTORC1은 또한 리보솜 단백질 S6, 및 eIF4B를 포함한 다른 기질을 인산화시키는 번역 활성화인자인 S6K의 활성화를 촉진한다. mTORC1 신호전달은, 라파마이신 및 그의 유사체 (라파로그)가 mTOR 키나제 활성을 직접 억제하기보다는 알로스테릭하게 작용하더라도, 이들 화합물에 의해 억제된다.
높은 비율의 암에서의 종양발생-촉진 단백질을 코딩하는 유전자의 mRNA 번역 및 활성화된 mTORC1 신호전달의 조절에서의 PI3K/Akt/mTOR 경로의 중요성을 고려하여, 이들 키나제는 종양학 약물 표적으로서 활발하게 논의되어 왔다. 수많은 약리학적 억제제가 확인되었으며, 이들 중 일부는 진전된 임상 단계에 도달하였다. 그러나, 최근에 mTOR 경로가 Akt의 활성화를 손상시킬 수 있는 복잡한 피드백 루프에 참여한다는 것이 분명해졌다. mTOR 억제제를 사용한 암 세포 또는 환자의 장기간 치료는 상승된 PI3K 활성을 유발하여 Akt 및 eIF4E를 인산화시키고, 암 세포 생존을 촉진하는 것으로 밝혀졌다. Akt 및 mTOR의 하류에 작용하는 eIF4E는 종양발생 및 약물 내성에서의 Akt의 작용을 재현하며, eIF4E를 통한 Akt 신호전달은 생체내 종양발생 및 약물 내성의 중요한 메카니즘이다.
PI3K/Akt/mTOR 경로 뿐만 아니라, eIF4E는 또한 성장 인자에 의해 활성화되는 Ras/Raf/MAP신호전달 캐스케이드 및 스트레스-활성화된 p38 MAP 키나제 경로의 표적이다. Erk1/2 및 p38은 이어서 MAP 키나제-상호작용 키나제 1 (Mnk1) 및 MAP 키나제-상호작용 키나제 2 (Mnk2)를 인산화한다. Erk 경로는 또한 수많은 암에서 활성화되는데, 예를 들어 Ras에서의 활성화 돌연변이 (종양의 대략 20%에서 발견됨) 또는 Ras GTPase-활성화인자 단백질 NF1의 기능의 손실을 반영한다. Mnk1 및 Mnk2는 트레오닌/세린 단백질 키나제이며, eIF4E와 Mnk 사이의 상호작용에 의해 eIF4F 복합체 내의 eIF4E의 세린 209 (Ser209)를 특이적으로 인산화하여, Mnk를 eIF4E 상에서 작용하도록 동원하는 역할을 한다. Ser209가 알라닌으로 대체된 돌연변이된 eIF4E를 갖는 마우스는 eIF4E 인산화 및 유의하게 감쇠된 종양 성장을 보여주지 않는다. 유의하게는, Mnk 활성이 eIF4E-매개된 종양발생 형질전환에는 필요하지만, 정상적인 발생에는 없어도 된다. 따라서 Mnk의 약리학적 억제가 암을 위한 매력적인 치료 전략으로 제시된다.
Mnk 구조 및 기능에 대한 이해가 증가함에도 불구하고, 약리학적 Mnk 억제제의 발견과 관련하여 진전은 거의 이루어지지 않았으며, 상대적으로 적은 Mnk 억제제가 보고되었다: CGP052088 (Tschopp et al., Mol Cell Biol Res Commun. 3(4):205-211, 2000); CGP57380 (Rowlett et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 294(2):G452-459, 2008); 및 세르코스포라미드 (Konicek et al., Cancer Res. 71(5):1849-1857, 2011). 그러나, 이들 화합물은 주로 Mnk 표적 검증의 목적을 위해서 사용되어 왔다. 보다 최근에, 조사자는, 예를 들어 WO 2014/044691 및 본원에 인용된 다양한 특허 문헌에 개시된 화합물 및 문헌 [Yu et al., European Journal of Med. Chem., 95: 116-126, 2015]에 개시된 4-(디히드로피리디논-3-일)아미노-5-메틸티에노[2,3,-d]피리미딘을 비롯하여, Mnk1 및/또는 Mnk2의 키나제 활성의 억제에 의해 영향을 받는 질환의 치료를 위한 추가의 화합물을 제안하였다.
따라서, 이 분야에서 진보가 이루어져 왔으나, 특히 암 경로의 조절에서의 Mnk의 역할과 관련하여, Mnk 키나제 활성을 특이적으로 억제하는 화합물 뿐만 아니라 연관 조성물 및 방법에 대한 상당한 필요가 관련 기술분야에 여전히 존재한다. 본 발명은 이러한 필요를 충족시키며 추가의 관련 이점을 제공한다.
본 발명은 후보 치료제로서의 Mnk의 활성을 억제 또는 조정하는 화합물, 뿐만 아니라 이러한 화합물의 입체이성질체, 호변이성질체 및 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 Mnk 억제로부터 이익을 얻을 상태, 예컨대 암을 치료하기 위한 이러한 화합물을 함유하는 조성물 및 연관 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물 뿐만 아니라 이러한 화합물의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112017008323626-pct00001
화학식 I 화합물의 경우, R1, R2, R3, R4a, R4b, R6, R7, R8, W1, W2, Y 및 "n"은 하기 정의되는 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 구조 (I)의 화합물을 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함하는 조성물이 개시된다.
추가 실시양태에서, Mnk 의존성 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 Mnk 의존성 상태를 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 유효량의 구조 (I)의 화합물, 또는 그를 포함하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 이러한 상태는 하기 보다 상세히 논의되는 다양한 형태의 암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 이들 및 다른 측면은 하기 상세한 설명을 참조로 하여 명백해질 것이다. 이를 위해, 특정 배경기술 정보, 절차, 화합물 및/또는 조성물을 보다 상세하게 기재하는 다양한 참고문헌이 본원에 기재되어 있고, 이들 각각은 그의 전체내용이 본원에 참조로 포함된다.
도 1은 예시적인 화학식 I 화합물의 염화수소 염 형태에 대한 XRPD 데이터를 보여준다.
하기 설명에는 본 발명의 다양한 실시양태의 충분한 이해를 제공하기 위한 특정의 구체적 세부사항이 기재되어 있다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명이 이들 세부사항없이 실시될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위의 전반에 걸쳐 단어 "포함하다" 및 그의 변형, 예컨대, "포함한다" 및 "포함하는"은 개방된 포괄적인 의미로 (즉, "포함하나 이에 제한되지는 않는" 것으로) 해석되어야 한다.
본 명세서 전반에 걸쳐 "한 실시양태" 또는 "하나의 실시양태"에 대한 언급은 그 실시양태와 관련하여 기재된 특정한 특색, 구조 또는 특징이 본 발명의 적어도 하나의 실시양태에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 위치에서 어구 "한 실시양태에서" 또는 "하나의 실시양태에서"의 출현은 동일한 실시양태를 반드시 모두 지칭하는 것은 아니다. 또한, 특정한 특색, 구조 또는 특징은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
정의
본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 하기 용어 및 어구는 하기 언급된 의미를 갖는다.
"아미노"는 -NH2 치환기를 지칭한다.
"아미노카르보닐"은 -C(O)NH2 치환기를 지칭한다.
"카르복실"은 -CO2H 치환기를 지칭한다.
"카르보닐"은 -C(O)- 또는 -C(=O)- 기를 지칭한다. 두 표기법이 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용된다.
"시아노"는 -C≡N 치환기를 지칭한다.
"시아노알킬렌"은 -(알킬렌)C≡N 치환기를 지칭한다.
"아세틸"은 -C(O)CH3 치환기를 지칭한다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 치환기를 지칭한다.
"히드록시알킬렌"은 -(알킬렌)OH 치환기를 지칭한다.
"옥소"는 -O- 치환기의 산소를 지칭한다.
"티오" 또는 "티올"은 -SH 치환기를 지칭한다.
어구 "MAP 키나제 상호작용 키나제" 또는 용어 "Mnk"는 Mnk-1 및 Mnk-2를 포함하는 MAP 키나제 상호작용 키나제 단백질의 모든 이소형을 지칭한다.
"알킬"은 오직 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 1 내지 12개의 탄소 원자 (C1-C12 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자 (C1-C8 알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (C1-C6 알킬)를 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되는 포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다. 예시적인 알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등을 포함한다.
"저급 알킬"은 상기 정의된 알킬과 동일한 의미를 갖지만 1 내지 4개의 탄소 원자 (C1-C4 알킬)를 갖는 것이다.
"알케닐"은 적어도 1개의 이중 결합 및 2 내지 12개의 탄소 원자 (C2-C12 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (C2-C8 알케닐) 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (C2-C6 알케닐)를 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되는 불포화 알킬 기, 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등을 지칭한다.
"알키닐"은 적어도 1개의 삼중 결합 및 2 내지 12개의 탄소 원자 (C2-C12 알키닐), 2 내지 10개의 탄소 원자 (C2-C10 알키닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (C2-C8 알키닐) 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (C2-C6 알키닐)를 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되는 불포화 알킬 기, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 지칭한다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는 각각 오직 탄소 및 수소로만 이루어진, 분자의 나머지 부분을 라디칼 기에 연결하는 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 (알킬) 쇄를 지칭한다. 알킬렌은 1 내지 12개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등이다. 알킬렌 쇄는 단일 또는 이중 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 분자의 나머지 부분에 대한 알킬렌 쇄의 부착 지점은 쇄 내의 1개의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다. "임의로 치환된 알킬렌"은 알킬렌 또는 치환된 알킬렌을 지칭한다.
"알케닐렌"은 2가 알켄을 지칭한다. 알케닐렌의 예는 비제한적으로 에테닐렌 (-CH=CH-) 및 그의 모든 입체이성질체 및 형태 이성질체 형태를 포함한다. "치환된 알케닐렌"은 2가 치환된 알켄을 지칭한다. "임의로 치환된 알케닐렌"은 알케닐렌 또는 치환된 알케닐렌을 지칭한다.
"알키닐렌"은 2가 알킨을 지칭한다. 알키닐렌의 예는 비제한적으로 에티닐렌, 프로피닐렌을 포함한다. "치환된 알키닐렌"은 2가 치환된 알킨을 지칭한다.
"알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Ra는 상기 정의된 바와 같은 지시된 개수의 탄소 원자를 갖는 알킬이다. 알콕시 기의 예는 비제한적으로 -O-메틸 (메톡시), -O-에틸 (에톡시), -O-프로필 (프로폭시), -O-이소프로필 (이소 프로폭시) 등을 포함한다.
"아실"은 화학식 -C(O)Ra의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Ra는 지시된 개수의 탄소 원자를 갖는 알킬이다.
"알킬아미닐"은 화학식 -NHRa 또는 -NRaRa의 라디칼을 지칭하고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 지시된 개수의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이다.
"시클로알킬아미닐"은 화학식 -NHRa의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬 라디칼이다.
"알킬카르보닐아미닐"은 화학식 -NHC(O)Ra의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같은 지시된 개수의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이다.
"시클로알킬카르보닐아미닐"은 화학식 -NHC(O)Ra의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬 라디칼이다.
"알킬아미노카르보닐"은 화학식 -C(O)NHRa 또는 -C(O)NRaRa의 라디칼을 지칭하고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 지시된 개수의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이다.
"시클로알킬아미노카르보닐"은 화학식 -C(O)NHRa의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬 라디칼이다.
"아릴"은 수소, 6 내지 18개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 라디칼을 지칭한다. 예시적인 아릴은 수소 및 6 내지 9개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 라디칼; 수소 및 9 내지 12개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 라디칼; 수소 및 12 내지 15개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 라디칼; 또는 수소 및 15 내지 18개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계 라디칼이다. 본 발명의 목적을 위해, 아릴 라디칼은 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있는, 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있다. 아릴 라디칼은 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌 및 트리페닐렌으로부터 유래된 아릴 라디칼을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "임의로 치환된 아릴"은 아릴 기 또는 치환된 아릴 기를 지칭한다.
"아릴렌"은 2가 아릴을 나타내고 "치환된 아릴렌"은 2가 치환된 아릴을 지칭한다.
"아르알킬" 또는 "아라알킬렌"은 상호교환가능하게 사용될 수 있고, 화학식 -Rb-Rc의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rc는 본원에 정의된 바와 같은 1종 이상의 아릴 라디칼, 예를 들어 벤질, 디페닐메틸 등이다.
"시클로알킬"은 오직 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 3 내지 15개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자, 3 내지 9개의 탄소 원자, 3 내지 8개의 탄소 원자, 3 내지 7개의 탄소 원자, 3 내지 6개의 탄소 원자, 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 융합된 또는 가교된 고리계, 4개의 탄소 원자를 갖는 고리, 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 고리를 포함할 수 있는 안정한 비-방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 시클로알킬 고리는 포화 또는 불포화일 수 있고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 모노시클릭 라디칼은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다. 폴리시클릭 라디칼은 예를 들어 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다.
"시클로알킬알킬렌" 또는 "시클로알킬알킬"은 상호교환가능하게 사용될 수 있고, 화학식 -RbRe의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Rb는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Re는 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬 라디칼이다. 특정 실시양태에서, Rb는 시클로알킬 기로 추가로 치환되고, 이에 따라 시클로알킬알킬렌은 2개의 시클로알킬 모이어티를 포함한다. 시클로프로필알킬렌 및 시클로부틸알킬렌은 각각 적어도 1개의 시클로프로필 또는 적어도 1개의 시클로부틸 기를 포함하는 예시적인 시클로알킬알킬렌 기이다.
"융합된"은 본 발명의 화합물에서 기존의 고리 구조에 융합된 본원에 기재된 임의의 고리 구조를 지칭한다. 융합된 고리가 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리인 경우에, 융합된 헤테로시클릴 고리 또는 융합된 헤테로아릴 고리의 부분이 되는 기존의 고리 구조 상의 임의의 탄소 원자는 질소 원자로 대체될 수 있다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모 (브로민), 클로로 (염소), 플루오로 (플루오린) 또는 아이오도 (아이오딘)를 지칭한다.
"할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 지시된 개수의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬 기의 1개 이상의 수소 원자는 상기 정의된 바와 같이 할로겐 (할로 라디칼)으로 치환된다. 할로겐 원자는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 예시적인 할로알킬은 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등이다.
"헤테로시클릴", 헤테로사이클", 또는 "헤테로시클릭 고리"는 2 내지 12개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자, 예를 들어 1 내지 5개의 헤테로원자, 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 또는 1 내지 2개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 3- 내지 18-원 포화 또는 불포화 라디칼을 지칭한다. 예시적인 헤테로사이클은 비제한적으로 안정한 3-15 원 포화 또는 불포화 라디칼, 안정한 3-12 원 포화 또는 불포화 라디칼, 안정한 3-9 원 포화 또는 불포화 라디칼, 안정한 8-원 포화 또는 불포화 라디칼, 안정한 7-원 포화 또는 불포화 라디칼, 안정한 6-원 포화 또는 불포화 라디칼, 또는 안정한 5-원 포화 또는 불포화 라디칼을 포함한다.
본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 헤테로시클릴 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있고, 이는 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있으며; 헤테로시클릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있고; 헤테로시클릴 라디칼은 부분 또는 완전 포화될 수 있다. 비-방향족 헤테로시클릴 라디칼의 예는 아제티디닐, 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 티에타닐, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로시클릴은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 포함하고, 방향족 헤테로시클릴의 예는 하기 헤테로아릴의 정의에서 제시된다.
"헤테로시클릴알킬" 또는 "헤테로시클릴알킬렌"은 화학식 -RbRf의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rb는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rf는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼이고, 헤테로시클릴이 질소-함유 헤테로시클릴인 경우에, 헤테로시클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 부착될 수 있다.
"헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴렌"은 수소 원자, 1 내지 13개의 탄소 원자, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자, 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 5- 내지 14-원 고리계 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로아릴 라디칼은 적어도 1개의 헤테로원자, 적어도 2개의 헤테로원자, 적어도 3개의 헤테로원자, 적어도 4개의 헤테로원자, 적어도 5개의 헤테로원자 또는 적어도 6개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 5-12 원 고리, 안정한 5-10 원 고리, 안정한 5-9 원 고리, 안정한 5-8 원 고리, 안정한 5-7 원 고리, 또는 안정한 6 원 고리일 수 있다. 헤테로아릴은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있고, 이는 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있고; 헤테로아릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로원자는 방향족 또는 비-방향족 고리의 구성원일 수 있으며, 단 헤테로아릴 내의 적어도 1개의 고리는 방향족이다. 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 및 티오페닐 (즉 티에닐)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알킬렌"은 화학식 -RbRg의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rg는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이다.
"티오알킬"은 화학식 -SRa의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Ra는 1 내지 12개의 탄소 원자, 적어도 1-10개의 탄소 원자, 적어도 1-8개의 탄소 원자, 적어도 1-6개의 탄소 원자, 또는 적어도 1-4개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다.
"헤테로시클릴아미닐"은 화학식 -NHRf의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rf는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼이다.
"티온"은 포화 또는 불포화 (C3-C8)시클릭 또는 (C1-C8)비-시클릭 모이어티의 탄소 원자에 부착된 =S 기를 지칭한다.
"술폭시드"는 황 원자가 2개의 탄소 원자에 공유 부착된 -S(O)- 기를 지칭한다.
"술폰"은 6가 황이 2개의 산소 원자의 각각에 이중 결합을 통해 부착되고 2개의 탄소 원자에 단일 공유 결합을 통해 추가로 부착되는 -S(O)2- 기를 지칭한다.
용어 "옥심"은 -C(Ra)=N-ORa 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 상기 정의된 바와 같은 수소, 저급 알킬, 알킬렌 또는 아릴렌 기이다.
본 발명의 화합물은 다양한 이성질체 형태로 뿐만 아니라 두 단일 호변이성질체 및 호변이성질체의 혼합물을 포함하는 하나 이상의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 용어 "이성질체"는 화합물의 호변이성질체 형태를 포함하여 본 발명의 화합물의 모든 이성질체 형태를 포괄하도록 의도된다.
본원에 기재된 일부 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있고 따라서 상이한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 존재한다. 본 발명의 화합물은 광학 이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태일 수 있다. 따라서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함하는 그의 혼합물의 형태로의 본 발명의 화합물 및 그의 용도를 포괄한다. 본 발명의 화합물의 광학 이성질체는 공지의 기술, 예컨대 비대칭 합성, 키랄 크로마토그래피, 또는 광학적 활성 분할제의 이용을 통한 입체이성질체의 화학적 분리를 통해 얻을 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, "입체이성질체"는 화합물의 다른 입체이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 화합물의 하나의 입체이성질체를 의미한다. 따라서, 1개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 반대의 거울상이성질체를 실질적으로 함유하지 않을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 다른 부분입체이성질체를 실질적으로 함유하지 않을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 약 80 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 20 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 예를 들어 약 90 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 10 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 또는 약 95 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 5 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 또는 약 97 중량% 초과의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 3 중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함한다.
도시된 구조와 그 구조에 주어진 명칭 사이에 차이가 있다면, 도시된 구조에 따른다. 추가로, 구조 또는 구조의 일부의 입체화학이 예를 들어 굵은선 또는 파선으로 표시되어 있지 않다면, 구조 또는 구조의 일부는 그의 모든 입체이성질체를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 그러나, 일부 경우에, 1개 초과의 키랄 중심이 존재하는 경우, 구조 및 명칭은 상대 입체화학의 설명을 돕기 위해 단일의 거울상이성질체로 대표될 수 있다. 유기 합성의 관련 기술분야의 통상의 기술자는 화합물이 그를 제조하는데 사용되는 방법으로부터 단일 거울상이성질체로서 제조되는지를 알 것이다.
이러한 기재에서, "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 산 또는 염기 염이다. 대표적인 제약상 허용되는 염은 예를 들어 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염, 암모늄 염, 수용성 및 수불용성 염, 예컨대 아세테이트, 암소네이트 (4,4-디아미노스틸벤-2,2-디술포네이트), 벤젠술포네이트, 벤조네이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 칼슘, 에데트산칼슘, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라불라리에이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 피우나레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-히드록시-2-나프토에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트 (1,1-메텐-비스-2-히드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔술포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 술포살리쿨레이트, 수라메이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 및 발레레이트 염을 포함한다. 제약상 허용되는 염은 그의 구조 내에 1개 초과의 하전된 원자를 가질 수 있다. 이러한 경우에, 제약상 허용되는 염은 여러 개의 반대이온을 가질 수 있다. 따라서, 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 하전된 원자 및/또는 1개 이상의 반대이온을 가질 수 있다.
용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 또는 질환과 연관된 증상의 호전 또는 근절을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 이러한 용어는 이러한 질환을 갖는 환자에게 1종 이상의 예방제 또는 치료제를 투여함으로써 질환의 확산 또는 악화를 최소화하는 것을 지칭한다.
용어 "유효량"은 질환의 치료 또는 예방 또는 질환과 연관된 증상의 지연 또는 최소화에 있어서 치료적 또는 예방적 이익을 제공하기에 충분한 본 발명의 화합물 또는 다른 활성 성분의 양을 지칭한다. 또한, 본 발명의 화합물과 관련하여 치료 유효량은 질환의 치료 또는 예방에 있어서 치료적 이익을 제공하는, 단독의 또는 다른 치료제와 조합된 치료제의 양을 의미한다. 본 발명의 화합물과 관련하여 사용되는 경우, 용어는 전반적 치료를 개선하거나, 질환의 증상 또는 원인을 감소 또는 회피하거나, 또는 치료 효능 또는 또 다른 치료제와의 상승작용을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다.
용어 "조정하다", "조정" 등은 예를 들어 MAP 키나제 상호작용 키나제 (Mnk)의 기능 또는 활성을 증가 또는 감소시키는 화합물의 능력을 지칭한다. "조정"은, 그의 다양한 형태로, Mnk와 연관된 활성의 억제, 길항작용, 부분 길항작용, 활성화, 효능작용 및/또는 부분 효능작용을 포괄하도록 의도된다. Mnk 억제제는 이에 결합하거나, 부분적으로 또는 전체적으로 자극을 차단하거나, 감소시키거나, 방지하거나, 활성화를 지연시키거나, 불활성화시키거나, 탈감작화시키거나, 또는 신호 전달을 하향 조절하는 화합물이다. Mnk 활성을 조정하는 화합물의 능력은 효소적 검정 또는 세포-기반 검정에서 입증될 수 있다.
"환자" 또는 "대상체"는 동물, 예컨대 인간, 소, 말, 양, 램, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼 또는 기니 피그를 포함한다. 동물은 포유동물, 예컨대 비-영장류 및 영장류 (예를 들면, 원숭이 및 인간)일 수 있다. 한 실시양태에서, 환자는 인간, 예컨대 인간 유아, 소아, 청소년 또는 성인이다.
용어 "전구약물"은 환자에의 투여시, 활성 약리학적 작용제가 되기 전에 대사 과정에 의해 화학적 전환을 겪어야 하는 화합물인 약물의 전구체를 지칭한다. 화학식 I에 따른 화합물의 예시적인 전구약물은 에스테르, 아세트아미드 및 아미드이다.
본 발명의 화합물
본 발명은 일반적으로 화학식 I의 부류에 포괄되는 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure 112017008323626-pct00002
여기서
W1 및 W2는 독립적으로 O, S 또는 N-OR'이고, 여기서 R'는 저급 알킬이고;
Y는 -N(R5)-, -O-, -S-, -C(O)-, -S=O, -S(O)2-, 또는 -CHR9-이고;
R1은 수소, 저급 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 임의의 저급 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환되고;
n은 1, 2 또는 3이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아라알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌, 시클로알킬, 시클로알킬알킬렌, 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴알킬렌이고, 여기서 임의의 알킬, 아릴, 아라알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌, 시클로알킬, 시클로알킬알킬렌, 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴알킬렌은 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환되거나;
또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 임의의 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환되고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 티올, 히드록시알킬렌, 시아노, 알킬, 알콕시, 아실, 티오알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
R5는 수소, 시아노, 또는 저급 알킬이거나;
또는 R5 및 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환되는 융합된 헤테로시클릴을 형성하고;
R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬렌, 시클로알킬알케닐렌, 알킬아미닐, 알킬카르보닐아미닐, 시클로알킬카르보닐아미닐, 시클로알킬아미닐, 헤테로시클릴아미닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 임의의 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬렌, 시클로알킬알케닐렌, 아미노, 알킬아미닐, 알킬카르보닐아미닐, 시클로알킬카르보닐아미닐, 시클로알킬아미닐, 헤테로시클릴아미닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환되거나;
또는 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환되는 융합된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고 ;
J는 -SH, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -S(O)NH2, -S(O)NR9R9, -NH2, -NR9R9, -COOH, -C(O)OR9, -C(O)R9, -C(O)-NH2, -C(O)-NR9R9, 히드록시, 시아노, 할로겐, 아세틸, 알킬, 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 티오알킬, 시아노알킬렌, 알킬아미닐, NH2-C(O)-알킬렌, NR9R9-C(O)-알킬렌, -CHR9-C(O)-저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, 알킬카르보닐아미닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬렌, 시클로알킬알케닐렌, 시클로알킬카르보닐아미닐, 시클로알킬아미닐, -CHR9-C(O)-시클로알킬, -C(O)-시클로알킬, -CHR9-C(O)-아릴, -CHR9-아릴, -C(O)-아릴, -CHR9-C(O)-헤테로시클로알킬, -C(O)-헤테로시클로알킬, 헤테로시클릴아미닐, 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 동일한 탄소 또는 헤테로 원자에 결합된 임의의 2개의 J 기는 함께 옥소를 형성할 수 있고;
R9는 수소, 저급 알킬 또는 -OH이다.
구조 (I)의 한 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 구조 (Ia)를 갖는 화합물 뿐만 아니라 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112017008323626-pct00003
(Ia)
화학식 Ia 화합물의 경우, 치환기 R1은 수소 또는 저급 알킬이고, 아래첨자 n은 1, 2 또는 3이다. 화학식 Ia에서의 치환기 R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬렌, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고, 임의의 이러한 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬렌, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬은 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환될 수 있다.
화학식 Ia에서의 치환기 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께인 경우에 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 이러한 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환된다. 화학식 Ia에서, R4a는 수소, 할로겐, 히드록시, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 알케닐 또는 시클로알킬이고, 치환기 R5는 수소 또는 저급 알킬이다.
대안적으로, 치환 기 R5 및 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환되는 융합된 헤테로시클릴을 형성한다.
한 실시양태에서, 치환기 R6, R7 및 R8은 독립적으로 및 각 경우에 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 아미노, 알킬아미닐, 알킬카르보닐아미닐, 시클로알킬카르보닐아미닐, 알킬아미닐 또는 시클로알킬아미닐이고, 임의의 이러한 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 아미노, 알킬아미닐, 알킬카르보닐아미닐, 시클로알킬카르보닐아미닐, 알킬아미닐 또는 시클로알킬아미닐은 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환된다. 화학식 Ia에 따른 일부 화합물의 경우, R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 J 기로 치환되는 융합된 헤테로시클릴을 형성한다.
화학식 Ia에서의 가변기 J는 -SH, -SR9, -S(O) R9, -S(O)2 R9, -S(O)NH2, -S(O)NR9R9, -NH2, -NR9R9, -COOH, -C(O)OR9, -C(O)R9, -C(O)- NH2, -C(O)-NR9R9, 히드록시, 시아노, 할로겐, 아세틸, 알킬, 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 티오알킬, 시아노알킬렌, 알킬아미닐, NH2-C(O)-알킬렌, NR9R9-C(O)-알킬렌, -CHR9-C(O)-저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, 알킬카르보닐아미닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬렌, 시클로알킬알케닐렌, 시클로알킬카르보닐아미닐, 시클로알킬아미닐, -CHR9-C(O)-시클로알킬, -C(O)-시클로알킬, -CHR9-C(O)-아릴, -CHR9-아릴, -C(O)-아릴, -CHR9-C(O)-헤테로시클로알킬, -C(O)-헤테로시클로알킬, 헤테로시클릴아미닐, 또는 헤테로시클릴이다. 화학식 Ia에 따른 본 발명의 화합물 중 일부의 경우에, 동일한 탄소 또는 헤테로 원자에 결합된 임의의 2개의 J 기는 함께 옥소 기를 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 Ia에서의 가변기 J는 할로겐, 아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬아미닐, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이다. 대안적으로, 특정 화학식 Ia 화합물의 경우, 임의의 2개의 J 기는 동일한 탄소 또는 헤테로 원자에 결합된 경우에 함께 옥소 기를 형성할 수 있다.
본 발명은 추가로 하기 도시된 화학식 IIa에 따른 화합물에 관한 것이며, 여기서 가변기 Y는 -N(R5)-이고, 아래첨자 "n"은 1이다.
<화학식 IIa>
Figure 112017008323626-pct00004
한 실시양태에 따르면, 화학식 I에서의 가변기 Y는 -O-, -S-, -C(O)-, 술폭시드, 술폰, -CHR9- 또는 -CH2-이고, 아래첨자 "n"은 1이고, 본 발명의 화합물은 화학식 IIb에 따른다. 화학식 IIb에서 "Y"가 -CHR9-인 경우, 치환기 R9는 수소, 저급 알킬 또는 히드록시이다.
<화학식 IIb>
Figure 112017008323626-pct00005
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I에서의 가변기 "Y"는 -N(R5)-이고, 아래첨자 "n"은 2 또는 3이고, 본 발명의 화합물은 각각 화학식 IIIa 또는 화학식 IVa에 따른다:
<화학식 IIIa>
Figure 112017008323626-pct00006
<화학식 IVa>
Figure 112017008323626-pct00007
대안적으로, 특정 실시양태에서 화학식 I에서의 가변기 "Y"는 -O-, -S-, -C(O)-, 술폭시드, 술폰, -CHR9- 또는 -CH2-이고, "n"은 2 또는 3이고, 본 발명의 화합물은 각각 화학식 IIIb 및 화학식 IVb에 따른다: 화학식 IIIb 또는 화학식 IVb에서 "Y"가 -CHR9-인 경우, 치환기 R9는 수소, 저급 알킬 또는 히드록시이다.
<화학식 IIIb>
Figure 112017008323626-pct00008
<화학식 IVb>
Figure 112017008323626-pct00009
화학식 IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa 및 IVb에 따른 화합물의 경우, 가변기 W1 및 W2는 둘 다 옥소이다. 화학식 IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa 및 IVb에 따른 화합물에 대한 특정 실시양태에서, W1은 옥소이고, W2는 티온 기이다. 한 실시양태에 따르면, 화학식 IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa 및 IVb 화합물은 W1에 옥소 및 W2에 =N-OR' 기를 포함한다. 또한 본 발명의 범위 내에 W1에 티온 기 및 W2에 옥소 기를 갖는 화학식 IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa 및 IVb 화합물이 포괄된다.
화학식 IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa 및 IVb 화합물의 경우, 치환기 R2 및 R3 각각은 R2 및 R3이 부착되어 있는 탄소 원자가 키랄 탄소가 아닌 경우에 동일할 수 있다. 그러나, 특정 실시양태에서, 치환기 R2 및 R3은 상이하다. 따라서, R2 및 R3이 부착되어 있는 탄소 원자가 키랄이고, 생성된 화합물은 입체이성질체를 가질 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa 및 IVb에서의 각각의 R2 및 R3은 수소이다. 대안적으로, 화학식 IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa 및 IVb에서 R2 또는 R3 기 중 하나는 수소이고, 다른 기는 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환되는 알킬이다. 화학식 IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa 및 IVb에 따른 특정 화합물의 경우, R2 및 R3은 둘 다 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환되는 알킬 기이다.
화학식 IIa 또는 화학식 IIb에 따른 일부 화합물의 경우, R2는 알킬이고, R3은 1, 2 또는 3개의 J 기로 치환되는 알킬이다. 이러한 카테고리의 화학식 IIa 및 화학식 IIb 화합물의 예는 하기이다 - 치환기 R2가 알킬이고 R3이 할로알킬인 화합물; 치환기 R2가 알킬이고 R3이 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환되는 시클로알킬인 화합물; 치환기 R2가 알킬이고 R3이 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환되는 시클로펜틸인 화합물; 치환기 R2가 알킬이고 R3이 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환되는 아릴인 화합물; 치환기 R2가 알킬이고 R3이 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환되는 페닐인 화합물; 치환기 R2가 알킬이고 R3이 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환되는 시클로알킬알킬렌인 화합물; 치환기 R2가 알킬이고 R3이 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환되는 아르알킬렌인 화합물; 치환기 R2가 알킬이고 R3이 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환되는 벤질인 화합물; 치환기 R2가 알킬이고 R3이 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환되는 헤테로시클릴인 화합물; 치환기 R2가 알킬이고 R3이 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환되는 헤테로아릴인 화합물; 치환기 R2가 알킬이고 R3이 티오페닐, 티아졸릴 또는 피리디닐인 화합물; 치환기 R2가 알킬이고 R3이 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 J 기로 치환되는 헤테로시클릴알킬렌인 화합물; 또는 치환기 R2가 알킬이고 R3이 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환되는 헤테로아릴알킬렌인 화합물.
한 실시양태에서, 화학식 IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa 및 IVb에 따른 화합물의 경우 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬렌, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬렌이고, 임의의 이러한 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬렌, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬렌은 할로겐, 아미노, 알킬아미닐 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환될 수 있다.
특정 화학식 IIIa, IIIb, IVa 및 IVb 화합물의 경우, R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성한다.
또한 Y가 -N(R5)-이고, 아래첨자 "n"이 1이고, R2 및 R3이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리 "A"를 형성하는 것인 화학식 I 화합물이 고려된다. 이러한 화합물은 화학식 Va에 따르고, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리 "A"는 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환될 수 있다.
<화학식 Va>
Figure 112017008323626-pct00010
대안적으로, 일부 실시양태에서 화학식 I에서의 Y는 -O-, -S-, -C(O)-, 술폭시드, 술폰, -CHR9- 또는 -CH2-이고, "n"은 1이고, R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리 A를 형성한다. 이러한 화합물은 화학식 Vb에 따르고, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리 "A"는 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환될 수 있다. 화학식 Vb에서 "Y"가 -CHR9-인 경우, 치환기 R9는 수소, 저급 알킬 또는 히드록시이다.
<화학식 Vb>
Figure 112017008323626-pct00011
화학식 Va 및 화학식 Vb 화합물의 경우 W1 및 W2는 둘 다 옥소이고, 고리 A는 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환되는 시클로알킬이다. 고리 A가 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환되는 융합된 시클로알킬이고; 고리 A가 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환되는 시클로알킬이고; 고리 A가 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환되는 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이며, 예를 들어 J 기는 할로겐, 아미노, 알킬아미닐 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학식 Va 및 화학식 Vb 화합물이 또한 고려된다.
일부 실시양태의 경우, 화학식 Va 또는 화학식 Vb의 고리 A는 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환되는 헤테로시클릴이다. 이러한 헤테로시클릴 기의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 티에타닐 또는 아제티디닐이다. 한 실시양태에서, 상기 예시된 헤테로시클릴 각각은 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환될 수 있다. 특정 화학식 Va 또는 화학식 Vb 화합물의 경우 고리 A는 시클로알킬의 동일한 탄소 원자에 부착된 적어도 2개의 J 기로 치환되는 시클로알킬이고, 동일한 탄소에 부착된 2개의 J 기는 함께 옥소 기를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 Va 또는 화학식 Vb의 고리 A는 동일한 헤테로 원자에 부착된 적어도 2개의 J 기로 치환되는 헤테로시클릴이고, 이러한 2개의 J 기는 함께 옥소를 형성한다. 일부 화학식 Va 또는 화학식 Vb 화합물의 경우 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리 A는 할로겐, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, N-메틸 아미노, 메틸, 디플루오로에틸렌, 및 메틸렌니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 J 기로 치환된다.
본 발명은 또한 화학식 VI에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다. 화학식 VI는 Y가 -N(R5)-이고, 치환 기 R5 및 R8이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환될 수 있는 헤테로사이클 고리 B를 형성하는 것인 화학식 I의 하위부류이다.
<화학식 VI>
Figure 112017008323626-pct00012
가변기 "Y"가 -N(R5)-이고, 치환 기 R7 및 R8이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 융합된 고리 C를 형성하는 것인 화학식 I 화합물이 또한 본 발명의 범위 내에 포괄된다. 이러한 화합물 또는 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염은 화학식 VIIa에 따른다. 화학식 VIIa 화합물의 경우 고리 C는 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환될 수 있다.
<화학식 VIIa>
Figure 112017008323626-pct00013
한 실시양태에 따르면, 화학식 I에서의 가변기 "Y"는 -O-, -S-, -C(O)-, 술폭시드, 술폰, -CHR9- 또는 -CH2-이고, 치환 기 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 융합된 고리 C를 형성한다. 이러한 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염은 화학식 VIIb에 따른다. "Y"가 -CHR9-인 화학식 VIIb 화합물의 경우, 치환기 R9는 수소, 저급 알킬 또는 히드록시일 수 있다.
<화학식 VIIb>
Figure 112017008323626-pct00014
화학식 VIIb 화합물의 경우 융합된 고리 C는 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환될 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 VI, 화학식 VIIa 및 화학식 VIIb 화합물의 경우 W1 및 W2는 둘 다 옥소이다.
본 발명은 추가로 R1이 수소이거나 또는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소-프로필, sec-부틸, 또는 tert-부틸로부터 선택된 저급 알킬 기인 화학식 I, Ia, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, VI, VIIa 및 VIIb 화합물, 예를 들어 R1이 메틸인 화합물에 관한 것이다.
특정 화학식 I, Ia, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, VI, VIIa 및 VIIb 화합물의 경우, R4a는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 알케닐, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 한편 치환기 R4b는 수소 또는 할로겐이다. 화학식 I, Ia, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, VI, VIIa 및 VIIb에서의 R5는 수소 또는 저급 알킬인 한편, 치환기 R6, R7 및 R8은 수소이다.
본 발명의 실시양태에서, 화학식 VI에서의 R6 및 R7은 둘 다 수소인 한편, 특정 화학식 VIIa 및 화학식 VIIb 화합물의 경우 R6은 수소이다.
본 발명은 추가로 치환 기 R6 및 R8이 둘 다 수소이고, R7이 히드록시, 할로겐, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬 시클로알킬알킬렌, 시클로알킬알케닐렌, 아미노, 알킬아미닐, 알킬카르보닐아미닐, 시클로알킬카르보닐아미닐, 시클로알킬아미닐, 헤테로시클릴아미닐, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학식 I, Ia, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, 및 Vb 화합물에 관한 것이다. 이들 본 발명의 화합물의 경우 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬렌, 시클로알킬알케닐렌, 아미노, 알킬아미닐, 알킬카르보닐아미닐, 시클로알킬카르보닐아미닐, 시클로알킬아미닐, 헤테로시클릴아미닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서 R7은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬렌, 시클로알킬알케닐렌, 아미노, 알킬아미닐, 알킬카르보닐아미닐, 시클로알킬카르보닐아미닐, 헤테로시클릴아미닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 시클로알킬아미닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 화합물의 경우 임의의 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬렌, 시클로알킬알케닐렌, 아미노, 알킬아미닐, 알킬카르보닐아미닐, 시클로알킬카르보닐아미닐, 헤테로시클릴아미닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬아미닐은 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환될 수 있다. 따라서, 본 발명은 치환 기 R6 및 R8이 둘 다 수소이고, R7이 아미노이고; 치환 기 R6 및 R8이 둘 다 수소이고, R7이 알킬아미닐이고; 치환 기 R6 및 R8이 둘 다 수소이고, R7이 -NHCH3이고; 치환 기 R6 및 R8이 둘 다 수소이고, R7이 시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필이고; 치환 기 R6 및 R8이 둘 다 수소이고, R7이 1 내지 3개의 J 기로 치환된 시클로알킬아미닐, 예를 들어 할로겐인 화학식 I, Ia, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, 및 Vb 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 화학식 I, Ia, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, 및 Vb에 따른 화합물의 경우, 치환 기 R6 및 R8은 둘 다 수소이고, R7은 -NHCH(CF3)시클로프로필, 시클로알킬카르보닐아미닐, -NHC(O)시클로프로필, 시클로알킬알케닐렌, 및 -CH=CH시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I, Ia, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, VI, VIIa, 및 VIIb에 따른 임의의 화합물의 경우, J는 -SH, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2 R9, -S(O)NH2, -S(O)NR9R9, -NH2, -NR9R9, -COOH, -C(O)OR9, -C(O)R9, -C(O)-NH2, -C(O)-NR9R9, 히드록시, 시아노, 할로겐, 아세틸, 알킬, 저급 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 티오알킬, 시아노알킬렌, 알킬아미닐, NH2-C(O)-알킬렌, NR9R9-C(O)-알킬렌, -CHR9-C(O)-저급 알킬, -C(O)-저급 알킬, 알킬카르보닐아미닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬렌, 시클로알킬알케닐렌, 시클로알킬카르보닐아미닐, 시클로알킬아미닐, -CHR9-C(O)-시클로알킬, -C(O)-시클로알킬, -CHR9-C(O)-아릴, -CHR9-아릴, -C(O)-아릴, -CHR9-C(O)-헤테로시클로알킬, -C(O)-헤테로시클로알킬, 헤테로시클릴아미닐, 또는 헤테로시클릴이고, R9는 수소, 저급 알킬 또는 -OH이다. 추가로, 2개의 J 기가 동일한 탄소 또는 헤테로 원자에 결합된 경우 이들은 함께 옥소를 형성할 수 있다.
화학식 I, Ia, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, VI, VIIa, 및 VIIb에 따른 특정 화합물의 경우, J는 할로겐, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시아노알킬렌이다. 예시적인 알킬 또는 알킬렌 쇄는 C1-C10 탄소 원자, C1-C8 탄소 원자, C1-C6 탄소 원자, C1-C4 탄소 원자, C1-C3 탄소 원자 뿐만 아니라 에틸 및 메틸 기를 갖는 것이다. 대안적으로, J가 알케닐, 또는 알키닐인 경우, 탄소 쇄는 각각 적어도 1개의 이중 또는 삼중 결합 및 C2-C10 탄소 원자, C2-C8 탄소 원자, C2-C6 탄소 원자, C2-C4 탄소 원자, 또는 C2-C3 탄소 원자를 갖는다.
화학식 I 뿐만 아니라 화학식 Ia, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb VI, VIIa 및 VIIb에 따른 본 발명의 화합물은 1개 이상의 원자를 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체함으로써 동위원소-표지될 수 있다. 화학식 I에 따른 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소 또는 아이오딘의 동위원소를 포함한다. 이러한 동위원소의 예는 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I이다. 이들 방사성표지된 화합물은 이러한 표지된 화합물이 투여되는 대상체에 포함되는 생물학적 조직으로부터 생체분포, 조직 농도, 및 수송 및 방출의 동역학을 측정하는데 사용될 수 있다. 표지된 화합물은 또한 약리학상 중요한 목적을 위한 후보 치료제의 치료 유효성, 작용 부위 또는 방식, 및 결합 친화도를 결정하는데 사용된다. 따라서 화학식 I에 따른 특정 방사성-표지된 화합물은 약물 및/또는 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는 혼입의 용이성 및 준비된 검출 수단의 측면에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉, 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 발생하는 특정의 치료 이점, 예를 들어 중수소를 함유하는 화합물의 증가된 생체내 반감기를 제공한다. 수소의 중수소로의 치환은 치료 효과에 요구된 용량을 감소시킬 수 있고, 따라서 발견 또는 임상 세팅에서 선호할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에서, 예를 들어, 기질 수용체 점유율을 조사하기 위해 유용한 본 발명의 화합물의 표지된 유사체를 제공한다. 동위원소-표지된 화학식 I 뿐만 아니라 화학식 Ia, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb VI, VIIa 및 VIIb에 따른 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 적절한 동위원소-표지 시약을 사용하여 하기 제시된 바와 같은 제조예 및 실시예 부분에서 기재된 것과 유사한 과정에 의해 제조될 수 있다.
본원에 개시된 본 발명의 실시양태는 또한 화학식 I, Ia, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb VI, VIIa 및 VIIb에 따른 화합물의 생체내 대사 산물을 포함하도록 의도된다. 이러한 산물은 주로 본 발명의 화합물의 투여시 효소적 활성으로 인해 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등의 과정으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 대사 산물을 수득하기에 충분한 기간 동안 포유동물에게 본 발명의 화합물을 투여한 후에 이러한 화합물에 대한 효소적 또는 비-효소적 활성의 부산물로서 생산되는 화합물을 포함한다. 대사 산물, 특히 제약 활성 대사물은 전형적으로 본 발명의 방사성표지된 화합물을 검출가능한 용량으로 대상체, 예컨대 래트, 마우스, 기니 피그, 원숭이, 또는 인간에게 대사가 발생하는 동안 충분한 기간 동안 투여하고, 방사성표지된 화합물을 제공받은 대상체로부터 수득한 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 대사 산물을 단리하여 확인된다.
본 발명은 또한 화학식 I, Ia, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb VI, VIIa 및 VIIb 화합물의 제약상 허용되는 염 형태를 제공한다. 본 발명의 화합물과 제약상 적합한 산 또는 제약상 적합한 염기를 접촉시켜 형성된 산 및 염기 부가 염 둘 다가 본 발명의 범위 내에 포괄된다.
이를 위하여, "제약상 허용되는 산 부가 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아니며, 무기 산, 예컨대 비제한적으로 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기 산, 예컨대 비제한적으로 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등과 형성된, 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다.
유사하게, "제약상 허용되는 염기 부가 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌, 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 이들 염은 유리 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하여 제조된다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망가니즈, 알루미늄 염 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급, 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
결정화는 종종 본 발명의 화합물의 용매화물을 생성한다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물의 하나 이상의 분자를 하나 이상의 용매 분자와 함께 포함하는 응집체를 지칭한다. 용매는 물일 수 있고, 이 경우에 용매화물은 수화물일 수 있다. 대안적으로, 용매는 유기 용매일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 1수화물, 2수화물, 반수화물, 1.5수화물, 3수화물, 4수화물 등을 비롯한 수화물, 뿐만 아니라 상응하는 용매화 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 진성 용매화물일 수 있는 반면, 다른 경우에 본 발명의 화합물은 단지 외래의 물을 보유할 수 있거나, 또는 물과 일부 외래 용매의 혼합물일 수 있다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 이루어져 있으나 상호교환될 수 없는 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 고려하고, 분자들이 서로 중첩될 수 없는 거울상인 2종의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다.
본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 측면에서 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)-, 또는 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 이러한 가능한 모든 이성질체, 뿐만 아니라 그의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분할될 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할을 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 기하 비대칭의 다른 중심을 함유하는 경우에, 및 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
용어 "호변이성질체"는 양성자가 분자의 한 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로 이동한 것을 지칭한다. 예를 들면, W1이 옥소이고 R1이 H일 때, 본 발명은 하기 설명되는 바와 같은 화학식 I 화합물의 호변이성질체를 제공한다:
Figure 112017008323626-pct00015
화학식 I, Ia, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb VI, VIIa 및 VIIb 화합물에 대하여 유사한 호변이성질체가 존재한다. 본 발명의 화합물은 통상적인 합성 방법을 사용하여 합성되고, 보다 구체적으로 하기 언급된 일반적 방법을 사용하여 합성된다. 본 발명에 따른 여러 화합물에 대한 구체적 합성 프로토콜이 실시예에 기재된다.
일반적 합성 방법
방법 1:
Figure 112017008323626-pct00016
n = 1 및 X = 할로겐 또는 다른 이탈기, 예컨대 -OTf, -OTs 또는 -OMs인 경우의 IXa의 형성은 중간체 VIIIa를 알데히드 또는 케톤 Xa, 또는 알데히드 또는 케톤 등가물 Xb-d에 산성 조건 하에 노출시켜 수행하였으며, 여기서 R2-R3은 이전에 정의된 바와 같고 Rm = H, CH3, CH2CH3, 또는 알킬이다. 보다 구체적으로, X가 Cl 또는 Br인 VIIIa를 알데히드 또는 케톤 Xa에 1,4-디옥산 및 진한 황산 중에서 가열하면서 노출시켜 중간체 IXa (n = 1)를 제공한다.
Figure 112017008323626-pct00017
Y가 N(R5), O, 또는 S이고 P가 보호기인 화학식 XIIa 또는 XIIb에 따른 피리미딘-유형 화합물은 구입하거나 또는 XIa로부터 다양한 방법에 의해, 예를 들어 화합물 XIa의 이탈기 X를 적절한 N, O, 또는 S 친핵체로 대체하여 제조할 수 있다. 생성된 화합물 XIIb를 탈보호시켜 XIIa를 제공할 수 있다.
Figure 112017008323626-pct00018
Y가 N(R5), O, 또는 S인 경우의 화학식 I에 따른 본 발명의 화합물은 중간체 IXa를 R6-R8이 이전에 정의된 바와 같은 것인 피리미딘 화합물 XIIa와 적절한 반응 조건 하에 하기 추가로 기재되는 바와 같이 접촉시켜 합성하였다.
Figure 112017008323626-pct00019
보다 구체적으로, Y가 N(R5), O, 또는 S인 경우의 화학식 I 화합물은 부흐발트-하르트비히 커플링, 울만-유형 커플링, 또는 친핵성 방향족 치환을 사용하여 합성하였다. 따라서, X = Cl 또는 Br 및 n = 1인 중간체 IXa를 Y가 N(R5), O, 또는 S인 화학식 XIIa의 화합물과 커플링, 또는 친핵성 방향족 치환에 적합한 조건 하에 접촉시켜 화학식 I 화합물을 제공하였다.
대안적으로, 중간체 IXa의 이탈기 X는 적절한 N, O, 또는 S 친핵체로 XIIa의 합성에 대해 상기 기재된 것과 유사한 조건 하에 대체하여 중간체 XIIIa 또는 보호된 중간체 XIIIb (여기서 Y는 N(R5), O, 또는 S임)를 수득할 수 있다. XIIIb를 탈보호시켜 XIIIa를 제공할 수 있다.
Figure 112017008323626-pct00020
Y가 N(R5), O, 또는 S인 경우의 화학식 I 화합물은 Y가 N(R5), O, 또는 S인 중간체 XIIIa를 X = 할로겐 또는 다른 이탈기, 예컨대 -OTf, -OTs 또는 -OMs인 피리미딘 화합물 XIa와 부흐발트-하르트비히 커플링, 울만-유형 커플링, 또는 친핵성 방향족 치환의 조건 하에 접촉시켜 용이하게 합성된다.
Figure 112017008323626-pct00021
여러 화학식 I 화합물에 대해 보다 구체적인 합성 방법이 하기 제시된다. 보호기가 중간체의 합성 동안 사용된 경우, 또는 화학식 I 화합물이 1개 이상의 보호기를 함유하는 경우에, 이러한 보호기는 화학 기술분야에 공지된 방법에 의해 제거된다는 것이 이해된다. 다른 변환, 예컨대 할로겐의 대체, 예를 들어 R4a, 또는 R4b = Cl의 R4a, 또는 R4b = OMe, SMe, CH=CH2 또는 Me로의 전환, W1, 또는 W2 또는 두 기의 O로부터 S로의 전환; W1, 또는 W2 또는 두 기의 옥소 (= O) 기로부터 = NHOR' 기로의 전환에 의한 옥심의 형성, Y의 S로부터 S=O 또는 S(=O)2로의 전환, 및 중간체 또는 화학식 I 화합물의 제약상 허용되는 염으로의 전환은 화학 기술분야에 공지된 통상적인 방법을 사용하여 수행된다.
방법 2:
Figure 112017008323626-pct00022
n = 2 또는 3이고, 가변기 "X"가 할로겐 또는 또 다른 이탈기, 예컨대 -OTf, -OTs 또는 -OMs이고, 가변기 "V"가 O 또는 N인 경우의 IXa 또는 IXb의 형성은 중간체 VIIIb를 1,2-이관능화된 에틸 중간체 XIVa, 또는 1,3-이관능화된 프로필 중간체 XIVb에 각각 화합물 IXa 및 IXb의 합성에 적합한 조건 하에 접촉시켜 수행할 수 있다. XIVa 및 XIVb 내의 가변기 Z1 및 Z2는 할로겐 또는 다른 이탈기, 예컨대 -OTf, -OTs 또는 -OMs, 또는 OH, NHR1 또는 NHP일 수 있고, 여기서 P는 적절한 보호기이다.
Figure 112017008323626-pct00023
이 합성 전략에 따라, 가변기 "X"가 Cl 또는 Br이고 가변기 "V"가 O인 중간체 VIIIb는 R2 및 R3이 H이고, Z1가 OH이고 Z2가 NH-(4-메톡시벤질)인 XIVa와 아세토니트릴 중에서 아미드 결합 형성 시약, 예컨대 HATU의 존재 하에 접촉시킨다. 반응 혼합물을 가열하여 커플링을 촉진하고, n = 2이고 P가 4-메톡시벤질인 중간체 IXb를 제공한다.
Y가 N(R5), O, 또는 S인 본 발명의 화학식 I 화합물은 중간체 IXa 또는 IXb (n = 2 또는 3이고, X = 할로겐 또는 다른 이탈기, 예컨대 -OTf, -OTs 또는 -OMs임)를 Y가 N(R5), O, 또는 S이고 R6-R8이 이전에 정의된 바와 같은 것인 피리미딘 XIIa와 적절한 조건 하에 접촉시킨 후에 필요한 경우에 생성된 화학식 I 화합물을 탈보호시켜 합성한다.
Figure 112017008323626-pct00024
따라서, n = 2이고, X가 Cl 또는 Br이고, P가 4-메톡시벤질인 중간체 IXb를 Y가 N(R5), O, 또는 S인 피리미딘 XIIa와 부흐발트-하르트비히 커플링, 울만-유형 커플링, 또는 친핵성 방향족 치환에 적합한 조건 하에 접촉시켜 4-메톡시벤질 보호된 화학식 I 화합물을 생성한다. 치료 활성 화학식 I 화합물은 4-메톡시벤질 기를 트리플루오로아세트산으로 탈보호시켜 용이하게 수득할 수 있다.
대안적으로, 특정 화학식 I 화합물은 중간체 IXa의 이탈기 "X"를 방법 1에 기재된 것과 유사한 조건 하에 적합한 N, O, 또는 S 친핵체로 대체하여 XIIIa 또는 탈보호되어 XIIIa를 제공할 수 있는 보호된 중간체 XIIIb를 제공함으로써 합성하였다. 중간체 IXa의 이탈기 "X"는 할로겐, -OTf, -OTs 또는 -OMs일 수 있고, 아래첨자 n은 2 또는 3이다.
Figure 112017008323626-pct00025
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I 화합물은 Y = N(R5), O, S이고 n = 2 또는 3인 경우의 중간체 XIIIa를 X = 할로겐, -OTf, -OTs 또는 -OMs인 피리미딘 XIa와 부흐발트-하르트비히 커플링, 울만-유형 커플링, 또는 친핵성 방향족 치환에 적합한 조건 하에 접촉시켜 용이하게 합성한다.
Figure 112017008323626-pct00026
일부 화학식 I 화합물의 합성은 IXa에서와 유사한 상기 기재된 조건 하에 보호된 중간체 IXb (n = 2 또는 3)를 적절한 N, O, 또는 S 친핵체와 접촉시켜 XIIIc를 제공함으로써 수행하였다.
Figure 112017008323626-pct00027
이와 같이 수득한 중간체 XIIIc는 이어서 X가 할로겐이거나 또는 -OTf, -OTs 및 -OMs로 이루어진 군으로부터 선택된 이탈기인 피리미딘 XIa와 부흐발트-하르트비히 커플링, 울만-유형 커플링, 또는 친핵성 방향족 치환에 적합한 조건 하에 접촉시켰다. 화학 기술분야에 공지된 방법에 의한 탈보호로부터 후보 MnK 억제제 화학식 I 화합물이 제공된다.
Figure 112017008323626-pct00028
방법 3:
Figure 112017008323626-pct00029
n=1, 2, 또는 3인 경우의 화학식 VI 화합물의 합성은 가변기 "X"가 할로겐, -OTf, -OTs 및 -OMs로 이루어진 군으로부터 선택된 이탈기이고 P가 보호기인 중간체 IXa 또는 IXb를 비시클릭 중간체 XV와 균질 팔라듐-포스핀 촉매 및 염기, 예컨대 탄산세슘 또는 소듐 t-부톡시드의 존재 하에 용매로서 1,4-디옥산을 사용하여 접촉시킴으로써 수행하였다. 반응 혼합물을 가열하여 커플링을 촉진시킨 후에 필요한 경우에 탈보호시켰다. 중간체 XV 화합물의 예는 비제한적으로 치환 또는 비치환된 6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 9H-퓨린, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘, 및 5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘이다.
Figure 112017008323626-pct00030
대안적으로, B가 불포화 5-원 고리이고 n = 1, 2 또는 3인 화학식 VI 화합물은 중간체 IXa 또는 IXb를 5-에티닐-4-아미노-피리미딘 중간체 XIIc (여기서 Ra는 본원에 정의된 바와 같은 J 기임)와 균질 팔라듐-포스핀 촉매 및 염기, 예컨대 탄산세슘 또는 소듐 t-부톡시드의 존재 하에 커플링 반응을 위한 용매로서 1,4-디옥산을 사용하여 접촉시켜 합성할 수 있다. 반응 혼합물을 가열하여 커플링을 촉진한 후에 필요한 경우에 탈보호시킬 수 있다. 5-에티닐-4-아미노-피리미딘 중간체 XIIc는 구리 및/또는 균질 팔라듐 촉매를 사용하여 Y = N(R5)이고 R8이 이탈기, 예컨대 할로겐 또는 -OTf인 XIIa와 적합한 알킨 사이의 교차-커플링 반응에 의해 합성하였다.
Figure 112017008323626-pct00031
방법 4:
Figure 112017008323626-pct00032
Y = N(R5), O, 또는 S이고 n이 1, 2 또는 3인 화학식 VIIa 또는 화학식 VIIb에 따른 화합물은, X가 이탈기, 예컨대 할로겐, -OTf, -OTs 또는 -OMs이고 P가 보호기인 중간체 IXa 또는 IXb를 비시클릭 중간체 XVIa와 부흐발트-하르트비히 커플링, 울만-유형 커플링, 또는 친핵성 방향족 치환의 조건 하에 접촉시켜 합성할 수 있다. 비시클릭 중간체의 고리 C는 상기 정의된 바와 같고, 가변기 Y는 -N(R5), O, 또는 S일 수 있다. XVIa 중간체의 대표적인 예는 비제한적으로 치환 또는 비치환된 6-아미노-퓨린, 4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘, 4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 4-아미노-6,7-디히드로-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7-아미노-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘, 4-아미노퀴나졸린, 4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘, 다양한 4-아미노-피리도[d]피리미딘, 피리미도[5,4-d]피리미딘-4-아민, 및 7,8-디히드로-6H-피리미도[5,4-b][1,4]옥사진-4-아민을 포함한다.
Y = N(R5), O, 또는 S인 화학식 XVIa에 따른 비시클릭 피리미딘-유형 중간체 화합물은 구입하거나 또는 화학 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 XVI로부터 이탈기 X를 적절한 N, O, 또는 S 친핵체로 대체하여 제조할 수 있다. XVIb에 따른 중간체 내의 보호기 "P"를 제거하여 중간체 XVIa를 제공할 수 있다.
Figure 112017008323626-pct00033
대안적으로 중간체 XIIIa 또는 XIIIb는 X = 할로겐 또는 다른 이탈기, 예컨대 -OTf, -OTs 또는 -OMs인 융합된 피리미딘 XVI와 부흐발트-하르트비히 또는 울만-유형 커플링에 적합한 조건 또는 친핵성 방향족 치환에 적합한 조건 하에 접촉시킨 후에 필요한 경우에 탈보호시켜 화학식 VIIa 또는 화학식 VIIb 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112017008323626-pct00034
방법 5:
Figure 112017008323626-pct00035
Y가 -C(O)이고 n = 1, 2 또는 3인 경우의 화학식 I의 합성을 위한 방법은 중간체 IXa 또는 중간체 IXb (여기서 X는 이탈기, 예컨대 할로겐, -OTf, -OTs 또는 -OMs이고, P는 보호기임)를 중간체 XIId와 염기, 예컨대 n-부틸리튬의 존재 하에 접촉시키는 것을 포함한다. 생성된 생성물은 필요한 경우에 탈보호시켜 화학식 I 화합물을 제공할 수 있다.
Y = CH이고 n = 1, 2 또는 3인 화학식 I의 형성은 볼프-키슈너 환원 조건 하에 "Y"에서 카르보닐 (-C(O))를 환원시켜 수행할 수 있다.
방법 6:
Figure 112017008323626-pct00036
Y = C(O), n = 1, 2 또는 3 및 C는 이전에 정의된 바와 같은 것인 경우의 화학식 VIIb 화합물의 합성은 중간체 IXa 또는 중간체 IXb (여기서 X는 이탈기, 예컨대 할로겐, -OTf, -OTs 또는 -OMs이고, P는 보호기임)를 중간체 XVIc와 염기, 예컨대 n-부틸리튬의 존재 하에 접촉시켜 수행한다. 생성된 생성물은 필요한 경우에 탈보호시켜 화학식 VIIb 화합물을 제공할 수 있다.
Y = CH이고 n = 1, 2 또는 3인 경우의 VIIb의 형성은 볼프-키슈너 환원 조건 하에 "Y"에서 카르보닐 (-C(O))를 환원시켜 수행할 수 있다.
제약 제제
한 실시양태에서, 화학식 I 내지 VII에 따른 화합물은 화학식 I-VII 화합물을 제약 조성물의 포유동물에의 투여시에 관심있는 특정한 질환 또는 상태를 치료하기에 효과적인 양으로 함유하는 제약상 허용되는 조성물로 제제화된다. 본 발명에 따른 제약 조성물은 화학식 I-VII 화합물을 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함할 수 있다.
이와 관련하여, "제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"는 비제한적으로 미국 식품 의약품국에 의해 인간 또는 가축에서의 사용에 대해 허용가능한 것으로 승인된 임의의 아주반트, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매 또는 유화제를 포함한다.
또한, "포유동물"은 인간, 및 실험 동물 및 가정용 애완동물 (예를 들어 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼)과 같은 가축 및 야생동물 등과 같은 비-가축 둘 다를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은, 본 발명의 화합물을 적절한 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합함으로써 제조될 수 있고, 고체, 반-고체, 액체 또는 기체 형태의 제제로, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌제, 주사제, 흡입제, 겔, 마이크로구체 및 에어로졸로 제제화될 수 있다. 이러한 제약 조성물의 전형적인 투여 경로는 비제한적으로 경구, 국소, 경피, 흡입, 비경구, 설하, 협측, 직장, 질, 및 비강내를 포함한다. 본원에 사용된 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 본 발명의 제약 조성물은 환자에의 조성물의 투여시에 그 내에 함유되어 있는 활성 성분이 생체이용가능하도록 제제화된다. 대상체 또는 환자에게 투여될 조성물은 하나 이상의 투여 단위 형태를 취하며, 예를 들어 정제는 단일 투여 단위일 수 있고, 에어로졸 형태의 본 발명의 화합물의 용기는 다수의 투여 단위를 보유할 수 있다. 이러한 투여 형태의 실제 제조 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있거나, 명백할 것이다; 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)]을 참조한다. 투여될 조성물은 어떠한 경우라도 본 발명의 교시에 따라 관심 질환 또는 상태의 치료를 위한 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유할 것이다.
본 발명의 제약 조성물은 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 한 측면에서, 담체(들)는 미립자이며, 이에 따라 조성물은 예를 들어 정제 또는 분말 형태이다. 조성물이, 예를 들어 경구 시럽, 주사액 또는 예를 들어 흡입 투여에 유용한 에어로졸인 경우, 담체(들)는 액체일 수 있다. 경구 투여를 위한 것으로 의도되는 경우, 제약 조성물은 바람직하게는 고체 또는 액체 형태이고, 여기서 반-고체, 반-액체, 현탁액 및 겔 형태는 고체 또는 액체로서 본원에서 고려된 형태 내에 포함된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서, 제약 조성물은 분말, 과립, 압축 정제, 환제, 캡슐, 츄잉 검, 웨이퍼 등의 형태로 제제화될 수 있다. 이러한 고체 조성물은 전형적으로 1종 이상의 불활성 희석제 또는 식용 담체를 함유할 것이다. 또한, 하기 중 1종 이상이 존재할 수 있다: 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분, 락토스 또는 덱스트린, 붕해제, 예컨대 알긴산, 알긴산나트륨, 프리모겔, 옥수수 전분 등; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테로텍스; 활택제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 향미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향미제; 및 착색제.
제약 조성물이 캡슐, 예를 들어 젤라틴 캡슐의 형태인 경우, 이는 상기 유형의 물질 이외에도 액체 담체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일을 함유할 수 있다.
제약 조성물은 액체, 예를 들어 엘릭시르, 시럽, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 액체는 2가지 예로서 경구 투여 또는 주사에 의한 전달을 위한 것일 수 있다. 경구 투여를 위한 것으로 의도되는 경우, 바람직한 조성물은 본 발명의 화합물 이외에도 감미제, 보존제, 염료/착색제 및 향미 증진제 중 하나 이상을 함유한다. 주사에 의해 투여되도록 의도되는 조성물은 계면활성제, 보존제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 완충제, 안정화제 및 등장화제 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 액체 제약 조성물은 이들이 용액인지, 현탁액인지 또는 기타 다른 형태인지에 관계없이, 하기 아주반트 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 용매 또는 현탁 매질로서의 역할을 할 수 있는 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 염수 용액, 적절하게는 생리 염수, 링거액, 등장성 염화나트륨, 고정 오일, 예컨대 합성 모노 또는 디글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 용매; 항박테리아제, 예컨대 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트화제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 장성 조정을 위한 작용제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 제제는 앰플, 일회용 시린지, 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다중 용량 바이알 내에 넣을 수 있다. 생리 염수는 바람직한 아주반트이다. 주사가능한 제약 조성물은 멸균되는 것이 바람직하다.
비경구 또는 경구 투여를 위한 것으로 의도되는 본 발명의 액체 제약 조성물은 적합한 투여량이 얻어지도록 하는 양의 본 발명의 화합물을 함유해야 한다.
본 발명의 제약 조성물은 국소 투여를 위한 것으로 의도될 수 있으며, 이러한 경우에 담체는 적합하게는 용액, 에멀젼, 연고 또는 겔 베이스를 포함할 수 있다. 베이스는 예를 들어 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 페트롤라툼, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍, 미네랄 오일, 희석제, 예컨대 물 및 알콜, 및 유화제 및 안정화제. 증점제가 국소 투여를 위한 제약 조성물에 존재할 수 있다. 경피 투여를 위한 것으로 의도되는 경우, 조성물은 경피 패치 또는 이온영동 장치를 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은, 예를 들어 좌제의 형태로의, 직장 투여를 위한 것으로 의도될 수 있으며, 이는 직장에서 용융되어 약물을 방출할 것이다. 직장 투여를 위한 조성물은 적합한 비자극성 부형제로서 유질 베이스를 함유할 수 있다. 이러한 베이스는 비제한적으로 라놀린, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 고체 또는 액체 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 활성 성분 주위에 코팅 쉘을 형성하는 물질을 포함할 수 있다. 코팅 쉘을 형성하는 물질은 전형적으로 불활성이고, 예를 들어 당, 쉘락 및 다른 장용 코팅제로부터 선택될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 젤라틴 캡슐에 넣을 수 있다.
고체 또는 액체 형태의 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물에 결합하여 화합물의 전달을 보조하는 작용제를 포함할 수 있다. 이러한 능력을 발휘할 수 있는 적합한 작용제는 모노클로날 또는 폴리클로날 항체, 단백질 또는 리포솜을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 에어로졸로서 투여될 수 있는 투여 단위로 이루어질 수 있다. 용어 에어로졸은 콜로이드성 성질의 시스템으로부터 가압식 포장으로 이루어진 시스템에 이르는 다양한 시스템을 나타내기 위해 사용된다. 전달은 액화 또는 압축 기체에 의해, 또는 활성 성분을 분배하는 적합한 펌프 시스템에 의해 일어날 수 있다. 본 발명의 화합물의 에어로졸은 활성 성분(들)의 전달을 위해 단일 상, 2상, 또는 3상 시스템으로 전달될 수 있다. 에어로졸의 전달은 함께 키트를 형성할 수 있는 필요한 용기, 활성화제, 밸브, 보조용기 등을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 과도한 실험 없이 바람직한 에어로졸을 결정할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 제약 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법론에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사에 의해 투여되도록 의도되는 제약 조성물은 본 발명의 화합물을 멸균 증류수와 배합하여 용액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 계면활성제를 첨가하여 균질 용액 또는 현탁액의 형성을 용이하게 할 수 있다. 계면활성제는 본 발명의 화합물과 비공유적으로 상호작용하여 수성 전달 시스템 중 화합물의 용해 또는 균질 현탁을 용이하게 하는 화합물이다.
특정 실시양태에서 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 포유동물에게 투여시에 Mnk 활성을 억제하기에 충분한 양으로, 바람직하게는 이들에게 허용되는 독성으로 투여된다. 화학식 I 화합물의 Mnk 활성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해, 예를 들어 하기 실시예에 기재되는 바와 같이 결정될 수 있다. 적절한 농도와 투여량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
치료 용도
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 치료 유효량으로 투여되며, 이는 사용되는 구체적 화합물의 활성; 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 투여 방식 및 시간; 배출 속도; 약물 조합; 특정한 장애 또는 상태의 중증도; 및 대상체가 받고 있는 요법을 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.
"유효량" 또는 "치료 유효량"은, 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여되는 경우에 포유동물, 바람직하게는 인간에서 Mnk 관련 상태 또는 질환의, 하기 정의되는 바와 같은, 치료를 달성하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. "치료 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 상태 및 그의 중증도, 투여 방식, 및 치료될 포유동물의 연령에 따라 달라질 것이나, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 그들 자신의 지식 및 본 개시내용을 고려하여 상용적으로 결정할 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 1종 이상의 다른 치료제의 투여와 동시에, 그 전에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 이러한 조합 요법은 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가의 활성제를 함유하는 단일 제약 투여 제제의 투여 뿐만 아니라 본 발명의 화합물 및 각각의 활성제의 그 자신의 별개의 제약 투여 제제로의 투여를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 활성제는 환자에게 단일 경구 투여 조성물, 예컨대 정제 또는 캡슐로 함께 투여될 수 있거나, 또는 각각의 작용제가 별개의 경구 투여 제제로 투여될 수 있다. 별개의 투여 제제를 사용하는 경우, 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가의 활성제는 본질적으로 동일한 시간에, 즉 동시에, 또는 시차를 두고 별개로, 즉 순차적으로 투여될 수 있고, 조합 요법은 이들 모든 요법을 포함하는 것으로 이해된다.
특정 실시양태에서, 개시된 화합물은 Mnk의 활성을 억제하는데 유용하고/거나 모델 시스템에서 Mnk 신호전달 활성을 분석하는데 및/또는 Mnk와 관련된 질환, 장애 또는 병리학적 상태와 연관된 증상, 바람직하게는 인간에게 피해를 주는 것의 예방, 치료 또는 호전에 유용할 수 있다. Mnk의 활성을 억제하는 화합물은 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응, 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환 또는 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응, 또는 부적절한 세포성 염증 반응과 동반되는 질환, 특히 여기서 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응, 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 Mnk에 의해 매개되는 질환, 예컨대 예를 들어, 백혈병 및 골수이형성 증후군을 포함하는 혈액 종양, 고형 종양, 및/또는 그의 전이, 악성 림프종, 예를 들어 B-세포 림프종, T-세포 림프종, 모발상 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종 및 버킷 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 포함하는 두경부 종양, 비-소세포 및 소세포 폐 종양을 포함하는 흉곽의 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 포함하는 비뇨기 종양, 피부 종양, 및 육종, 및/또는 그의 전이의 예방, 치료, 호전, 또는 그의 증상 또는 진행의 감소에 유용할 것이다.
또한, 본 발명의 화합물 및 그의 제약 조성물은 시토카인 관련 질환, 예컨대 염증성 질환, 알레르기, 또는 염증유발 시토카인과 연관된 다른 상태의 예방 및/또는 치료를 위한 후보 치료제이다. 예시적인 염증성 질환은 비제한적으로 만성 또는 급성 염증, 관절의 염증, 예컨대 만성 염증성 관절염, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 소아 류마티스 관절염, 라이터 증후군, 류마티스 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 급성 활막염 및 통풍성 관절염; 염증성 피부 질환, 예컨대 일광화상, 건선, 홍피성 건선, 농포성 건선, 습진, 피부염, 급성 또는 만성 이식편 형성, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 두드러기 및 경피증; 위장관의 염증, 예컨대 염증성 장 질환, 크론병 및 관련 상태, 궤양성 결장염, 결장염, 및 게실염; 신염, 요도염, 난관염, 난소염, 자궁근내막염, 척추염, 전신 홍반성 루푸스 및 관련 장애, 다발성 경화증, 천식, 수막염, 척수염, 뇌척수염, 뇌염, 정맥염, 혈전정맥염, 호흡기 질환, 예컨대 천식, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 염증성 폐 질환 및 성인 호흡 곤란 증후군, 및 알레르기성 비염; 심내막염, 골수염, 류마티스성 열, 류마티스성 심막염, 류마티스성 심내막염, 류마티스성 심근염, 류마티스성 승모 판막 질환, 류마티스성 대동맥 판막 질환, 전립선염, 전립선방광염, 척추관절증, 강직성 척추염, 활막염, 건활막염, 근염, 인두염, 류마티스성 다발근육통, 어깨 건염 또는 윤활낭염, 통풍, 가성 통풍, 혈관염, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 갑상선의 염증성 질환: 육아종성 갑상선염, 림프구성 갑상선염, 침습성 섬유성 갑상선염, 급성 갑상선염; 하시모토 갑상선염, 가와사키병 질환, 레이노 현상, 쇼그렌 증후군, 신경염증성 질환, 패혈증, 결막염, 각막염, 홍채모양체염, 시신경염, 이염, 림프절염, 비인두염, 부비동염, 인두염, 편도염, 후두염, 후두개염, 기관지염, 폐장염, 구내염, 치은염, 식도염, 위염, 복막염, 간염, 담석증, 담낭염, 사구체신염, 굿패스쳐병, 초승달 사구체신염, 췌장염, 자궁근내막염, 자궁근염, 자궁염, 자궁경부염, 자궁경부내막염, 자궁경부외막염, 자궁주위염, 결핵, 질염, 외음염, 규폐증, 사르코이드증, 진폐증, 발열, 염증성 다발관절병증, 건선성 관절병증, 장 섬유증, 기관지확장증 및 장병증성 관절병증을 포함한다.
염증이 이들 질환의 일관적인 발병 과정이나, 현행 요법은 단지 질환의 증상만을 치료하고 염증의 기저 원인은 치료하지 않는다. 본 발명의 조성물은 염증성 질환 및 관련 합병증 및 장애의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
따라서, 특정 실시양태는 유효량의 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물 (즉, 임의의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물)을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, Mnk 의존성 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 Mnk 의존성 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 관심 질환 또는 상태를 갖는 포유동물, 바람직하게는 인간에서의 관심 질환 또는 상태의 치료를 포괄하며, 하기를 포함한다:
(i) 포유동물에서, 특히 이러한 포유동물이 상태에 걸리기 쉬우나 아직 이를 갖는 것으로 진단받지는 않은 경우에, 질환 또는 상태가 발생하는 것을 예방하는 것;
(ii) 질환 또는 상태를 억제하는 것, 즉 그의 진행을 저지하는 것;
(iii) 질환 또는 상태를 경감시키는 것, 즉 질환 또는 상태의 퇴화를 발생시키는 것; 또는
(iv) 질환 또는 상태로부터 발생한 증상을 경감시키는 것, 즉 기저 질환 또는 상태는 다루지 않으면서 통증을 경감시키는 것. 본원에 사용된 용어 "질환" 및 "상태"는 상호교환가능하게 사용될 수 있거나, 또는 특정한 병 또는 상태가 공지된 병원체를 갖지 않을 수 있고 (따라서, 병인이 아직 밝혀지지 않음), 이에 따라 아직 질환으로서가 아니라 단지 바람직하지 않은 상태 또는 증후군으로서 인지된다는 점에서 상이할 수 있으며, 여기서 보다 더 구체적 또는 보다 덜 구체적인 세트의 증상은 임상의에 의해 확인되었다.
상기 기재된 바와 같이 단백질 합성의 탈조절은 인간 암에서의 공통적인 사건이다. 번역 제어의 주요 조절인자는 eIF4E으로 그의 활성이 종양발생성의 주요 결정인자이다. eIF4E의 활성화가 MAP 키나제 상호작용 키나제 (Mnk)에 의해 특이적으로 주요 세린 (Ser209)의 인산화를 포함하기 때문에, Mnk의 억제제가 세포 증식성 장애, 예컨대 암을 치료하기에 적합한 후보 치료제이다. 고형 종양, 림프종 및 백혈병을 비롯한 매우 다양한 암이 본원에 개시된 조성물 및 방법으로 치료될 수 있다. 치료될 수 있는 암의 유형은 유방, 전립선, 및 결장의 선암종; 폐의 기관지원성 암종의 모든 형태; 골수종; 흑색종; 간세포암; 신경모세포종; 유두종; APUD종양; 분리종; 아가미종양; 악성 카르시노이드 증후군; 카르시노이드 심장 질환; 및 암종 (예를 들어, 워커(Walker), 기저 세포, 기저편평세포, 브라운-피어스(Brown-Pearce), 관, 에를리히(Ehrlich) 종양, 크렙스 2, 메르켈 세포, 점액성, 비-소세포 폐, 귀리 세포, 유두상, 경화성, 세기관지, 기관지원성, 편평 세포, 및 이행 세포)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 치료될 수 있는 암의 추가의 유형은 조직구성 장애; 백혈병; 악성 조직구증; 호지킨병; 면역증식성 소; 비호지킨 림프종; 미만성 거대 B 세포 림프종, T-세포 림프종, B-세포 림프종, 모발상 세포 림프종, 버킷 림프종, 형질세포종; 세망내피증; 흑색종; 연골모세포종; 연골종; 연골육종; 섬유종; 섬유육종; 거대 세포 종양; 조직구종; 지방종; 지방육종; 중피종; 점액종; 점액육종; 골종; 골육종; 척삭종; 두개인두종; 미분화배세포종; 과오종; 간엽종; 중신종; 근육종; 사기질모세포종; 시멘트종; 치아종; 기형종; 흉선종; 영양막 종양을 포함한다.
본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 다른 암은 비제한적으로 선종; 담관종; 진주종; 원주종; 낭선암종; 낭선종; 과립막 세포 종양; 음양모세포종; 간세포암; 한선종; 도세포 종양; 라이디히 세포 종양; 유두종; 세르톨리 세포 종양; 난포막 세포 종양; 평활근종; 평활근육종; 근모세포종; 근종; 근육종; 횡문근종; 횡문근육종; 상의세포종; 신경절신경종; 신경교종; 수모세포종; 수막종; 신경초종; 신경모세포종; 신경상피종; 신경섬유종; 신경종; 부신경절종; 비크롬친화성 부신경절종을 포함한다.
한 실시양태에서 본 발명의 화합물은 암, 예컨대 혈관각화종; 호산구증가증을 동반한 혈관림프구 증식증; 혈관종 경화성; 혈관종증; 사구맥관종; 혈관내피종; 혈관종; 혈관주위세포종; 혈관육종; 림프관종; 림프관근종; 림프관육종; 송과체종; 암육종; 연골육종; 엽상 낭육종; 섬유육종; 혈관육종; 평활근육종; 백혈육종; 지방육종; 림프관육종; 근육종; 점액육종; 난소 암종; 횡문근육종; 육종; 신생물; 신경섬유종증; 및 자궁경부 이형성증의 치료를 위한 후보 치료제이다.
특정한 실시양태에서, 본 개시내용은 고형 종양, 결장암, 직장암, 결장직장암, 방광암, 위암, 식도암, 머리 및 경부암, 골수이형성 증후군, 뇌암, CNS 암, 악성 신경교종, 교모세포종, 간세포성암, 간세포성 암종, 갑상선암, 폐암, 비소세포 폐암 (NSCLC), 혈액암, 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 모발상 세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 버킷 림프종, 췌장암, 흑색종, 골수종, 다발성 골수종, 췌장 암종, 신세포 암종, 신암, 자궁경부암, 요로상피암, 전립선암, 거세-저항성 전립선암, 난소암, 유방암 또는 삼중-음성 유방암을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 이러한 방법에 따르면, 치료 유효량의 적어도 하나의 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염은 세포 증식성 질환, 예컨대 암으로 진단받은 대상체에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 적어도 하나의 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 암으로 진단받은 대상체에게 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 암을 가진 대상체에게 다른 통상적인 암 요법, 예컨대 방사선 치료 또는 수술과 함께 투여된다. 방사선 요법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, X-선 요법, 예컨대 감마-조사, 및 방사성제약 요법을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 Mnk 억제제 화합물은 적어도 1종의 항암제와 사용된다. 항암제는 화학요법 약물을 포함한다. 화학요법제는 염색질 기능의 억제제, 토포이소머라제 억제제, 미세관 억제 약물, DNA 손상 작용제, 항대사물 (예컨대 폴레이트 길항제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체, 및 당-변형된 유사체), DNA 합성 억제제, DNA 상호작용제 (예컨대 삽입제), 및 DNA 복구 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 화학요법제는 비제한적으로 하기 군을 포함한다: 항대사물/항암제, 예컨대 피리미딘 유사체 (5-플루오로우라실, 플록수리딘, 카페시타빈, 겜시타빈 및 시타라빈) 및 퓨린 유사체, 폴레이트 길항제 및 관련 억제제 (메르캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 2-클로로데옥시아데노신 (클라드리빈)); 천연 생성물, 예컨대 빈카 알칼로이드 (빈블라스틴, 빈크리스틴, 및 비노렐빈)를 포함하는 항증식제/항유사분열제, 미세관 파괴제, 예컨대 탁산 (파클리탁셀, 도세탁셀), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론 및 나벨빈, 에피포도필로톡신 (에토포시드, 테니포시드), DNA 손상 작용제 (악티노마이신, 암사크린, 안트라시클린, 블레오마이신, 부술판, 캄프토테신, 카르보플라틴, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 시톡산, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 헥사메틸멜라민옥살리플라틴, 이포스파미드, 멜팔란, 메클로레타민, 미토마이신, 미톡산트론, 니트로소우레아, 플리카마이신, 프로카르바진, 탁솔, 탁소테레, 테모졸라미드, 테니포시드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 에토포시드 (VP 16)); 항생제 예컨대 닥티노마이신 (악티노마이신 D), 다우노루비신, 독소루비신 (아드리아마이신), 이다루비신, 안트라시클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신 (미트라마이신) 및 미토마이신; 효소 (L-아스파라긴을 전신 대사하고 그 자신의 아스파라긴을 합성하는 능력을 갖지 않은 세포를 박탈하는 L-아스파라기나제); 항혈소판제; 항증식/항유사분열 알킬화 작용제, 예컨대 질소 머스타드 (메클로레타민, 시클로포스파미드 및 유사체, 멜팔란, 클로람부실), 에틸렌이민 및 메틸멜라민 (헥사메틸멜라민 및 티오테파), 알킬 술포네이트-부술판, 니트로소우레아 (카르무스틴 (BCNU) 및 유사체, 스트렙토조신), 트라제네스-다카르바지닌 (DTIC); 항증식/항유사분열 항대사물, 예컨대 폴산 유사체 (메토트렉세이트); 백금 배위 착물 (시스플라틴, 카르보플라틴), 프로카르바진, 히드록시우레아, 미토탄, 아미노글루테티미드; 호르몬, 호르몬 유사체 (에스트로겐, 타목시펜, 고세렐린, 비칼루타미드, 닐루타미드) 및 아로마타제 억제제 (레트로졸, 아나스트로졸); 항응고제 (헤파린, 합성 헤파린 염 및 트롬빈의 다른 억제제); 섬유소용해제 (예컨대 조직 플라스미노겐 활성화제, 스트렙토키나제 및 우로키나제), 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘, 클로피도그렐, 압식시맙; 항이동제; 항분비제 (브수준딘); 면역억제 (시클로스포린, 타크롤리무스 (FK-506), 시롤리무스 (라파마이신), 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸); 항혈관신생 화합물 (TNP470, 게니스테인) 및 성장 인자 억제제 (혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 억제제, 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 억제제); 안지오텐신 수용체 차단제; 산화질소 공여자; 항-센스 올리고뉴클레오티드; 항체 (트라스투주맙, 리툭시맙); 키메라 항원 수용체; 세포 주기 억제제 및 분화 유도제 (트레티노인); mTOR 억제제, 토포이소머라제 억제제 (독소루비신 (아드리아마이신), 암사크린, 캄프토테신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 에니포시드, 에피루비신, 에토포시드, 이다루비신, 이리노테칸 (CPT-11) 및 미톡산트론, 토포테칸, 이리노테칸), 코르티코스테로이드 (코르티손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸페드니솔론, 프레드니손, 및 프레니솔론); 성장 인자 신호 전달 키나제 억제제; 미토콘드리아 기능장애 유도제, 독소 예컨대 콜레라 독소, 리신, 슈도모나스 외독소, 보르데텔라 페르투시스 아데닐레이트 시클라제 독소, 또는 디프테리아 독소, 및 카스파제 활성화제; 및 염색질 파괴제.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 Mnk 억제제는 조합 치료 요법의 일부로서의 추가의 작용제(들)와 동시에, 동일한 제제로 또는 별개의 제제로, 또는 순차적으로 사용된다.
화학식 I, Ia, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, VI, VIIa, 및 VIIb에 따른 Mnk 억제제 및 그의 상응하는 염 및 화학식 I, Ia, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, VI, VIIa, 및 VIIb 화합물의 제약 조성물은 또한 환자, 바람직하게는 인간에서 시토카인 매개 장애, 예컨대 염증을 치료 또는 예방하기 위한 치료제로서 효과적이다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물은 특히 만성 또는 급성 염증, 만성 염증성 관절염, 류마티스 관절염, 건선, COPD, 염증성 장 질환, 패혈성 쇼크, 크론병, 궤양성 결장염, 다발성 경화증 및 천식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
본 발명의 추가 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 제제는 Mnk 활성의 억제제로서 제공된다. 이러한 억제는 Mnk를 발현하는 세포를 화합물 또는 제약상 허용되는 제제와 접촉시켜 Mnk 활성을 저하 또는 억제시킴으로써 달성되며, 이에 따라 그를 필요로 하는 포유동물에서 Mnk 의존성 상태에 대한 치료 효능을 제공한다.
화학식 I에 따른 화합물 또는 화학식 I 화합물의 조성물의 치료 유효 투여량은 일반적으로 약 1 내지 2000 mg/일, 약 10 내지 약 1000 mg/일, 약 10 내지 약 500 mg/일, 약 10 내지 약 250 mg/일, 약 10 내지 약 100 mg/일, 또는 약 10 내지 약 50 mg/일의 범위일 것이다. 치료 유효 투여량은 1회 또는 다중 투여로 투여될 수 있다. 그러나, 임의의 특정한 환자에 대한 본 발명의 화합물의 구체적 용량은 다양한 요인, 예컨대 치료될 환자의 연령, 성별, 체중, 전반적 건강 상태, 식이, 개별 반응, 치료 시간, 치료될 질환의 중증도, 적용되는 특정한 화합물의 활성, 투여 형태, 적용 방식 및 병용 의약에 따라 달라질 것임을 알 것이다. 주어진 상황에 대한 치료 유효량은 상용 실험에 의해 용이하게 결정될 것이며, 통상의 임상의 또는 의사의 기술 및 판단 내에 있다. 임의의 경우에 화합물 또는 조성물은 환자의 특유한 상태에 기초하여 치료 유효량이 전달되도록 하는 투여량 및 방식으로 투여될 것이다.
합성
하기 실시예는 제한 목적이 아닌 예시 목적으로 제공되는 것이다.
실시예 1
7-(피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-1,6(2H)-디온 (화합물 번호 1)의 합성
Figure 112017008323626-pct00037
7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-(2H)-디온 (3)의 합성
아세토니트릴 (10 mL) 중 5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실산 (1, 0.25 g, 1.44 mmol)의 용액에 2-((4-메톡시벤질)아미노)에탄올 (2, 0.31 g, 1.73 mmol)에 이어 탄산세슘 (1.18 g, 3.61 mmol) 및 HATU (1.26 g, 3.32 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 화합물을 에틸 아세테이트 중에서 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/헥산 = 60%)를 통해 정제하여 7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-(2H)-디온 (3)을 수득하였다. 수율: 0.24 g, 52%; MS (ESI) m/z 319 [M +1]+.
2-(4-메톡시벤질)-7-(피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-1,6(2H)-디온 (5)의 합성
디옥산 (10 mL) 중 7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-1,6-(2H)-디온 (3, 0.45 g, 1.41 mmol)의 용액에 피리미딘-4-아민 (4, 0.13 g, 1.41 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (0.41 g, 4.2 mmol)에 이어 X-Phos (0.14 g, 0.28 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.13 g, 0.14 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 또 다른 5분 동안 탈기시키고, 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 화합물을 에틸 아세테이트 중에서 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 메탄올/디클로로메탄 = 5%)를 통해 정제하여 2-(4-메톡시벤질)-7-(피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-1,6(2H)-디온 (5)을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.42 g, 79%; MS (ESI) m/z 378 [M +1]+.
7-(피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-1,6(2H)-디온 (화합물 번호 1)의 합성
트리플루오로아세트산 (5 mL) 중 2-(4-메톡시벤질)-7-(피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-1,6(2H)-디온 (5, 0.3 g, 0.79 mmol)의 용액을 90℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 중탄산나트륨의 포화 용액으로 중화시키고, 화합물을 에틸 아세테이트 중 10% 메탄올 중에서 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 메탄올/디클로로메탄 = 10%)를 통해 정제하여 7-(피리미딘-4-일아미노)-3,4-디히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-1,6(2H)-디온 (화합물 번호 1)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.12 g, 59%; MS (ESI) m/z 258 [M +1] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 8.79-8.64 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 6.0, 1.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.23-4.16 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 2H).
실시예 2
3,3-디메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 2)의 합성
Figure 112017008323626-pct00038
Figure 112017008323626-pct00039
5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (2)의 합성
수성 암모니아 (15 mL, 30% 용액)를 에틸 5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실레이트 (1, 0.65 g, 3.2 mmol)에 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜 5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (2)를 수득하였다. 수율: 0.43 g, 75%; MS (ESI) m/z 173[M +1]+.
6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (4)의 합성
절차 A: 1,4-디옥산 (20 mL) 중 5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (2, 1.4 g, 7.9 mmol)의 용액에 아세톤 (3, 4.6 g, 79 mmol) 및 진한 황산 (0.038 g, 0.39 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 가열되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 및 헥산으로 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (4)을 수득하였다. 수율: 1.4 g, 83%; MS (ESI) m/z 213[M +1]+.
3,3-디메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 2)의 합성
절차 B: 1,4-디옥산 (8 mL) 중 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (4, 0.25 g, 1.18 mmol)의 용액에 피리미딘-4-아민 (5, 0.14 g, 1.41 mmol), Brettphos (0.19 g, 0.23 mmol) 및 탄산세슘 (0.76 g, 2.36 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기시켰다. 트리스 디벤질리덴아세톤 디팔라듐 (0) (0.11 g, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 또 다른 5분 동안 탈기시키고, 이어서 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 5% 메탄올을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3,3-디메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 2)을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.036 g, 11%; MS (ESI) m/z 272[M +1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.81-8.73 (m, 2H), 8.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 6.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 1.82 (s, 6H).
실시예 3
3-(4-플루오로벤질)-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 3)의 합성
Figure 112017008323626-pct00040
6-클로로-3-(4-플루오로벤질)-3-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 0.17 g, 49%; MS (ESI) m/z 307[M +1]+.
3-(4-플루오로벤질)-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 3)의 합성
화합물 3의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 백색 고체; 수율: 0.012 g, 40%; MS (ESI) m/z 366[M +1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.04-6.92 (m, 4H), 6.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.97 (s, 3H).
실시예 4
3-(4-클로로벤질)-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 4)의 합성
Figure 112017008323626-pct00041
6-클로로-3-(4-클로로벤질)-3-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 0.278 g, 59%; MS (ESI) m/z 323 [M +1]+.
3-(4-클로로벤질)-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 4)의 합성
화합물 4의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 진갈색 고체; 수율: 0.18 g, 59%; MS (ESI) m/z 382[M +1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.20-7.01 (m, 1H), 6.99-6.92 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 8.6, 5.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H).
실시예 5
3-(3-플루오로벤질)-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 5)의 합성
Figure 112017008323626-pct00042
6-클로로-3-(3-플루오로벤질)-3-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 0.265 g, 59%; MS (ESI) m/z 307 [M +1]+.
3-(3-플루오로벤질)-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 5)의 합성
화합물 5의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 베이지색 고체; 수율: 0.17 g, 56%; MS (ESI) m/z 366[M +1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.2-7.08 (m, 1H), 6.99-6.91 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 8.6, 5.0 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H).
실시예 6
6'-(피리미딘-4-일아미노)-1'H-스피로[시클로펜탄-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'(2'H)-디온 (화합물 번호 6)의 합성
Figure 112017008323626-pct00043
6'-클로로-1'H-스피로[시클로펜탄-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'(2'H)-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 0.18 g, 42%; MS (ESI) m/z 239[M +1]+.
6'-(피리미딘-4-일아미노)-1'H-스피로[시클로펜탄-1,3'-이미다조[1,5-a]-피리딘]-1',5'(2'H)-디온 (화합물 번호 6)의 합성
화합물 6의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담갈색 고체; 수율: 0.1 g, 45%; MS (ESI) m/z 298.10[M +1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.82-8.73 (m, 2H), 8.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.08-1.92 (m, 2H), 1.96-1.70 (m, 4H).
실시예 7
3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 7)의 합성
Figure 112017008323626-pct00044
Figure 112017008323626-pct00045
6-클로로-3-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 0.12 g, 22%.
3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 7)의 합성
화합물 7의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 녹황색 고체; 수율: 0.020 g, 15%; MS (ESI) m/z 340[M +1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.70 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.30-8.20 (m, 1H), 7.73 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 3.38-3.75 (m, 1H), 3.19-3.08 (m, 1H), 1.81 (s, 3H).
실시예 8
3-이소프로필-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 8)의 합성
Figure 112017008323626-pct00046
6-클로로-3-이소프로필-3-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 0.32 g, 77%.
3-이소프로필-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 8)의 합성
화합물 8의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.036 g, 19%; MS (ESI) m/z 300[M +1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.83-8.73 (m, 2H), 8.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.1-2.90 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.05 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.46 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 9
3-시클로펜틸-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 9)의 합성
Figure 112017008323626-pct00047
6-클로로-3-시클로펜틸-3-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 0.2 g, 47%; MS (ESI) m/z 267[M +1]+.
3-시클로펜틸-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 9)의 합성
화합물 9의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 베이지색 고체; 수율: 0.12 g, 47%; MS (ESI) m/z 326[M +1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.81-8.73 (m, 2H), 8.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 6.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.45-3.40 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.68-1.35 (m, 4H), 1.18-1.1 (m, 1H), 0.85-0.80 (m, 1H).
실시예 10
N-(6-((3,3-디메틸-1,5-디옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 10)의 합성
Figure 112017008323626-pct00048
N-(6-((3,3-디메틸-1,5-디옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)-아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 10)의 합성
화합물 10의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 베이지색 고체; 수율: 0.075 g, 15%; MS (ESI) m/z 355[M +1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.88 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.02 (m, J = 6.2 Hz, 1H), 1.80 (s, 6H), 0.84 (d, J = 6.1 Hz, 4H).
실시예 11
3-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 11)의 합성
Figure 112017008323626-pct00049
6-클로로-3-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 0.216 g, 52%; MS (ESI) m/z 293 [M +1]+.
3-(4-플루오로페닐)-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 11)의 합성
화합물 11의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 갈색 고체; 수율: 0.14 g, 41%; MS (ESI) m/z 252.15 [M +1] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.83-8.73 (m, 2H), 8.35 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.5, 5.2 Hz, 2H), 7.31-7.16 (m, 3H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H).
실시예 12
3-(3-플루오로페닐)-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 12)의 합성
Figure 112017008323626-pct00050
6-클로로-3-(3-플루오로페닐)-3-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 0.208 g, 50%; MS (ESI) m/z 293 [M +1]+.
3-(3-플루오로페닐)-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 12)의 합성
화합물 12의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.08 g, 34%; MS (ESI) m/z 252.25 [M +1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.84-8.73 (m, 2H), 8.35 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.32-7.12 (m, 4H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H).
실시예 13
3-(4-클로로페닐)-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 13)의 합성
Figure 112017008323626-pct00051
6-클로로-3-(4-클로로페닐)-3-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 0.17 g, 31%; MS (ESI) m/z 309 [M +1]+.
3-(4-클로로페닐)-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 13)의 합성
화합물 13의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.11 g, 55%; MS (ESI) m/z 368.15 [M +1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.84-8.73 (m, 2H), 8.35 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.27 (dd, J = 5.9, 1.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H).
실시예 14
3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-3-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 14)의 합성
Figure 112017008323626-pct00052
Figure 112017008323626-pct00053
6-클로로-3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 0.255 g, 66%; MS (ESI) m/z 267 [M +1]+
3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-3-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 14)의 합성
화합물 14의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.06 g, 19%; MS (ESI) m/z 326 [M +1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.84-8.76 (m, 2H), 8.41 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 5.9, 1.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H).
실시예 15
3-(아미노메틸)-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 15)의 합성
Figure 112017008323626-pct00054
Figure 112017008323626-pct00055
6-클로로-3-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-3-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 0.5 g, 50%; MS (ESI) m/z 358 [M +1]+.
3-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 0.09 g, 26%; MS (ESI) m/z 417[M +1]+.
3-(아미노메틸)-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 15)의 합성
절차 C: 메탄올 (20 mL) 중 3-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (5, 0.085 g, 0.29 mmol)의 용액에 히드라진 수화물 (2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하고, 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 이를 디에틸 에테르 및 헥산으로 반복 세척함으로써 정제하여 3-(아미노메틸)-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 15)을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.008 g, 9%; MS (ESI) m/z 287.05[M +1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.76 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.44 (s, 1H), 1.41-1.34 (m, 2H).
실시예 16
3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-3-(티오펜-3-일)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 16)의 합성
Figure 112017008323626-pct00056
6-클로로-3-메틸-3-(티오펜-3-일)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
아세토니트릴 (4 mL) 중 5-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (1, 0.1 g, 0.58 mmol)의 용액에 1-(티오펜-3-일)에타논 (2, 0.37 g, 2.9 mmol) 및 염화제2철 (0.094 g, 0.58 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열되도록 하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/헥산 = 50%)에 의해 정제하여 6-클로로-3-메틸-3-(티오펜-3-일)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)을 수득하였다. 수율: 0.021 g, 13%; MS (ESI) m/z 281[M +1]+.
3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-3-(티오펜-3-일)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 16)의 합성
화합물 16의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 베이지색 고체; 수율: 0.008 g, 12%; MS (ESI) m/z 340[M +1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.81-8.73 (m, 2H), 8.35 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 5.1, 2.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.00-6.92 (m, 2H), 2.25 (s, 3H).
실시예 17
3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-3-(티아졸-4-일)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 17)의 합성
Figure 112017008323626-pct00057
6-클로로-3-메틸-3-(티아졸-4-일)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 0.2 g, 49%; MS (ESI) m/z 282[M +1]+.
3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-3-(티아졸-4-일)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]-피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 17)의 합성
화합물 17의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체. 수율: 0.013 g, 21%; MS (ESI) m/z 341[M +1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.83-8.71 (m, 2H), 8.35 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H).
실시예 18
3-(3-클로로페닐)-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 18)의 합성
Figure 112017008323626-pct00058
6-클로로-3-(3-클로로페닐)-3-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 0.210 g, 39%; MS (ESI) m/z 309 [M +1]+.
3-(3-클로로페닐)-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 18)의 합성
화합물 18의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담황색 고체; 수율: 0.053 g, 22%; MS (ESI) m/z 368 [M +1] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.86-8.73 (m, 2H), 8.35 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.51-7.34 (m, 3H), 7.34-7.23 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H).
실시예 19
3-(3-클로로벤질)-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 19)의 합성
Figure 112017008323626-pct00059
6-클로로-3-(3-클로로벤질)-3-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 0.4 g, 70%; MS (ESI) m/z 324 [M +1]+
3-(3-클로로벤질)-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 19)의 합성
화합물 19의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 백색 고체; 수율: 0.2 g, 56%; MS (ESI) m/z 382 [M +1] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.24-7.12 (m, 2H), 7.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 6.8, 2.1 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.97 (s, 3H).
실시예 20
6-(피리미딘-4-일아미노)-1H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1,5(2H)-디온 (화합물 번호 20)의 합성
Figure 112017008323626-pct00060
6-클로로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 0.504 g, 조 물질; MS (ESI) m/z 254 [M +1]+.
tert-부틸 6-클로로-1,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (4)의 합성
테트라히드로푸란 (8 mL) 및 물 (4 mL) 중 1'-벤질-6-클로로-1H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1,5(2H)-디온 (3, 0.5 g, 1.9 mmol)의 용액에 중탄산나트륨 (0.66 g, 7.8 mmol) 및 디-tert 부틸 디카르보네이트 (1.31 mL, 5.9 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 화합물을 에틸 아세테이트 중에서 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 메탄올/디클로로메탄 = 2%)에 의해 정제하여 tert-부틸 6-클로로-1,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 4를 수득하였다. 수율: 0.33 g, 47%; MS (ESI) m/z 354 [M +1]+.
tert-부틸 1,5-디옥소-6-(피리미딘-4-일아미노)-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (6)의 합성
중간체 6의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 0.126 g, 31%; MS (ESI) m/z 413 [M +1]+.
6-(피리미딘-4-일아미노)-1H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1,5(2H)-디온 (화합물 번호 20)의 합성
절차 D: 디옥산 (1 mL) 중 1'-벤질-6-(피리미딘-4-일아미노)-1H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1,5(2H)-디온 (5, 0.12 g, 0.29 mmol)의 교반된 용액에 디옥산 중 4 M 염화수소 (2 mL)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 펜탄으로의 반복 세척에 의해 정제하였다. 화합물을 물에 용해시키고, 스트라타 칼럼을 통과시켜 6-(피리미딘-4-일아미노)-1H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1,5(2H)-디온 (화합물 번호 20)을 담갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.062 g, 67%; MS (ESI) m/z 313.15 [M +1] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.80-8.73 (m, 2H), 8.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 5.9, 1.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.95 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.46 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 13.0 Hz, 1H).
실시예 21
N-[6-[(1,5-디옥소스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로펜탄]-6-일)아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 21)의 합성
Figure 112017008323626-pct00061
Figure 112017008323626-pct00062
6-클로로스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로펜탄]-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.8 g, 58%; MS (ESI) m/z 237 [M-1] -; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.70 (m, 2H).
N-[6-[(1,5-디옥소스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로펜탄]-6-일)아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 21)의 합성
화합물 21의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.12 g, 15%; MS (ESI) m/z 381.13 [M+1]+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.85 (d, J =7.6 Hz,1H), 2.80 (m, 2H), 2.01 (m, 3H), 1.86 (s, 2H), 1.72 (m, 2H), 0.83 (m, 4H).
실시예 22
N-(6-((3-메틸-1,5-디옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 22)의 합성
Figure 112017008323626-pct00063
Figure 112017008323626-pct00064
6-클로로-3-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 갈색 고체; 수율: 0.35 g, 43%; MS (ESI) m/z 279.1 [M-1]-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (bs, 1H), 7.99 (d, J = 4Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.74-3.65 (m, 1H), 3.17-3.01 (m, 1H), 1.84 (s, 3H).
N-[6-[[3-메틸-1,5-디옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-6-일]아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 22)의 합성
화합물 22의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 갈색 고체; 수율: 0.2 g, 28%; MS (ESI) m/z 423.1[M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.82-3.70 (m, 1H), 3.16-3.04 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 0.84 (d, J = 6.0 Hz, 4H).
실시예 23
N-[6-[(3-시클로펜틸-3-메틸-1,5-디옥소-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 23)의 합성
Figure 112017008323626-pct00065
Figure 112017008323626-pct00066
6-클로로-3-시클로펜틸-3-메틸-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 1.61 g, 52%; MS (ESI) m/z 267.0 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 0.91 (m, 1H).
N-[6-[(3-시클로펜틸-3-메틸-1,5-디옥소-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)-아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 23)의 합성
화합물 23의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 1.4 g, 57%; MS (ESI) m/z 409.36 [M+1] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.51 (m, 5H), 1.10 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 0.78 (m, 1H).
실시예 24
N-[6-[[3-메틸-1,5-디옥소-3-(트리플루오로메틸)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-6-일]아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 24)의 합성
Figure 112017008323626-pct00067
Figure 112017008323626-pct00068
6-클로로-3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 6.50 g, 84%; MS (ESI) m/z 267.11 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H).
N-[6-[[3-메틸-1,5-디옥소-3-(트리플루오로메틸)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-6-일]아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 24)의 합성
화합물 24의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담황색 고체; 수율: 1.75 g, 64%; MS (ESI) m/z 409.29 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.0 Hz, 4H).
실시예 25
3-메틸-3-((메틸아미노)메틸)-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 25)의 합성
Figure 112017008323626-pct00069
Figure 112017008323626-pct00070
6-클로로-3-메틸-3-((메틸아미노)메틸)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 0.56 g, 조 물질; MS (ESI) m/z 242 [M +1]+.
tert-부틸 ((6-클로로-3-메틸-1,5-디옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (4)의 합성
테트라히드로푸란 (2 mL) 중 6-클로로-3-메틸-3-((메틸아미노)메틸)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3, 0.56 g, 2.3 mmol)의 교반된 용액에 중탄산나트륨 (2.91 g, 34.0 mmol)에 이어 디-tert 부틸 디카르보네이트 (2.58 mL, 11.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 화합물을 에틸 아세테이트 중에서 추출하였다. 유기 층을 0.5 M 염산 및 염수로 세척하고, 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 펜탄으로의 반복 세척에 의해 정제하여 tert-부틸 ((6-클로로-3-메틸-1,5-디옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (4)를 수득하였다. 수율: 0.67 g, 조 물질; MS (ESI) m/z 343[M +1]+.
tert-부틸 메틸((3-메틸-1,5-디옥소-6-(피리미딘-4-일아미노)-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (6)의 합성
중간체 6의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 0.340 g, 72%; MS (ESI) m/z 401 [M +1]+.
3-메틸-3-((메틸아미노)메틸)-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 25)의 합성
화합물 25의 합성을 절차 D의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담황색 고체; 수율: 0.11 g, 44%; MS (ESI) m/z 301.20 [M +1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 2H), 8.75 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.76 (s, 3H).
실시예 26
6-(피리미딘-4-일아미노)-1H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피롤리딘]-1,5(2H)-디온 (화합물 번호 26)의 합성
Figure 112017008323626-pct00071
Figure 112017008323626-pct00072
벤질 6-클로로-1,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 0.4 g, 37%; MS (ESI) m/z 374 [M +1]+.
벤질 1,5-디옥소-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,5-디히드로-1H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 0.1 g, 34%; MS (ESI) m/z 432 [M +1]+.
6-(피리미딘-4-일아미노)-1H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피롤리딘]-1,5(2H)-디온 (화합물 번호 26)의 합성
에틸 아세테이트: 메탄올 (10:1, 33 mL) 중 벤질 1,5-디옥소-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,5-디히드로-1H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피롤리딘]-1'-카르복실레이트 (5, 0.06 g, 0.138 mmol)의 교반된 용액에 20% 수산화팔라듐 (0.03 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 풍선 압력 하에 4시간 동안 수소화하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 출발 물질의 완전 소모 후에, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC 및 에테르로의 반복 세척에 의해 정제하여 6-(피리미딘-4-일아미노)-1H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피롤리딘]-1,5(2H)-디온 (화합물 번호 26)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.025 g, 60%; MS (ESI) m/z 299.20 [M +1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.83-8.74 (m, 2H), 8.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.19-3.03 (m, 2H), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.05-1.88 (m, 1H).
실시예 27
3-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 27)의 합성
Figure 112017008323626-pct00073
6-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 백색 고체; 수율: 0.21 g, 23%; MS (ESI) m/z 311 [M +1]+.
3-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 27)의 합성
화합물 27의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.12 g, 50%; MS (ESI) m/z 370 [M +1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.85-8.74 (m, 2H), 8.36 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H).
실시예 28
3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 28)의 합성
Figure 112017008323626-pct00074
6-클로로-3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 0.2 g, 21%; MS (ESI) m/z 326[M +1]+.
3-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 28)의 합성
화합물 28의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.065 g, 27%; MS (ESI) m/z 286.25[M +1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.86-8.74 (m, 2H), 8.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.33-7.24 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 2.23 (s, 3H).
실시예 29
N-[6-[(3-이소프로필-3-메틸-1,5-디옥소-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 29)의 합성
Figure 112017008323626-pct00075
6-클로로-3-이소프로필-3-메틸-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체. 수율: 0.80 g, 82%; MS (ESI) m/z 241.08 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.94 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
N-[6-[(3-이소프로필-3-메틸-1,5-디옥소-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)-아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 29)의 합성
화합물 29의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.060 g, 13%; MS (ESI) m/z 383.30 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 0.46 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 30
N-[6-[[3-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1,5-디옥소-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-6-일]아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 30)의 합성
Figure 112017008323626-pct00076
6-클로로-3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 백색 고체; 수율: 300 mg, 59%; MS (ESI) m/z 293.13 [M+1]+.
N-[6-[[3-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1,5-디옥소-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-6-일]아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 30)의 합성
화합물 30의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 백색 고체; 수율: 100 mg, 22%; MS (ESI) m/z 435.28 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.01 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.0 Hz, 4H).
실시예 31
6-[[6-[(E)-2-시클로프로필비닐]피리미딘-4-일]아미노]-3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 31)의 합성
Figure 112017008323626-pct00077
tert-부틸 N-[6-[(E)-2-시클로프로필비닐]피리미딘-4-일]카르바메이트 (3)의 합성
[(E)-2-시클로프로필비닐]보론산 (1, 1.0 g, 8.93 mmol), tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-(6-클로로피리미딘-4-일)카르바메이트 (2, 3.24 g, 9.83 mmol), 탄산나트륨 (2.84 g, 26.8 mmol), 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (3 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브 바이알 중에서 아르곤으로 10분 동안 탈기시켰다. 이 혼합물에 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.73 g, 0.89 mmol)을 첨가하고, 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 밀폐 후에, 바이알을 마이크로웨이브 반응기 중에서 130℃에서 45분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기물을 물 (2 x 10 mL) 및 포화 염수 용액 (1 x 10 mL)으로 세척하였다. 유기물을 이어서 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후에 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/헥산 = 25%)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[6-[(E)-2-시클로프로필비닐]피리미딘-4-일]카르바메이트 (3)를 담갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 370 mg, 16%; MS (ESI) m/z 262.22 [M +1-Boc]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.50 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.91 (m, 2H), 0.64 (m, 2H)
6-[(E)-2-시클로프로필비닐]피리미딘-4-아민 (4)의 합성
디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 N-[6-[(E)-2-시클로프로필비닐]피리미딘-4-일]카르바메이트 (3, 350 mg, 1.34 mmol)의 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산 (1.5 mL, 1.34 mmol)을 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 혼합물을 수성 암모니아를 사용하여 잔류물과 함께 염기성으로 만들었다. 여과 및 디에틸 에테르로의 세척에 의해 (6-[(E)-2-시클로프로필비닐]피리미딘-4-아민 (4)을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 170 mg, 79%; MS (ESI) m/z 162.10 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 6.70 (brs, 2H), 6.32-6.27 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 1.60 (m, 1H), 0.84 (m, 2H), 0.55 (m, 2H).
6-[[6-[(E)-2-시클로프로필비닐]피리미딘-4-일]아미노]-3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 31)의 합성
화합물 31의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담갈색 고체; 수율: 70 mg, 19%; MS (ESI) m/z 392.26 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (brs, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.46 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.69 (m, 1H), 0.90 (m, 2H), 0.62 (m, 2H).
실시예 32
3,3-디메틸-6-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 32)의 합성
Figure 112017008323626-pct00078
Figure 112017008323626-pct00079
3,3-디메틸-6-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 32)의 합성
화합물 32의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.13 g, 42%; MS (ESI) m/z 296[M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.1 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.18-8.27 (m, 1H), 7.98-7.87 (m, 1H), 6.99 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 1.88 (s, 6H).
실시예 33
3-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 33)의 합성
Figure 112017008323626-pct00080
6-클로로-3-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 0.21 g, 21%.
3-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 33)의 합성
화합물 33의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.042 g, 17%; MS (ESI) m/z 402[M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.85-8.74 (m, 2H), 8.36 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H).
실시예 34
3-메틸-3-(피리딘-2-일)-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 34)의 합성
Figure 112017008323626-pct00081
6-클로로-3-메틸-3-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 0.26 g, 33%; MS (ESI) m/z 276[M+1] +.
3-메틸-3-(피리딘-2-일)-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 34)의 합성
화합물 34의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.012 g, 5%; MS (ESI) m/z 335.10[M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.83-8.73 (m, 2H), 8.55-8.48 (m, 1H), 8.34 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H).
실시예 35
8-클로로-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-3-(트리플루오로메틸)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 35)의 합성
Figure 112017008323626-pct00082
6-브로모-8-클로로-3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 1.8 g, 66%; MS (ESI) m/z 346.6 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 2.06 (s, 3H).
8-클로로-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-3-(트리플루오로메틸)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 35)의 합성
화합물 35의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.52 g, 35%; MS (ESI) m/z 360.22 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.81 (m, 1H), 8.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H).
실시예 36
2',2'-디메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로펜탄]-1,5-디온 (화합물 번호 36)의 합성
Figure 112017008323626-pct00083
6-클로로-2',2'-디메틸-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로펜탄]-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 크림빛 고체; 수율: 0.12 g, 16%; MS (ESI) m/z 267.15 [M+1]+.
2',2'-디메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로펜탄]-1,5-디온 (화합물 번호 36)의 합성
화합물 36의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 17 mg, 9%; MS (ESI) m/z 326.30[M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 6.06 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.50-1.66 (m, 6H), 1.03 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).
실시예 37
6-[(8-시클로프로필-9H-퓨린-6-일)아미노]-3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 37)의 합성
Figure 112017008323626-pct00084
6-클로로-8-시클로프로필-9H-퓨린 (3)의 합성
메탄올 (100 mL) 중 6-클로로피리미딘-4,5-디아민 (1, 2.0 g, 13.84 mmol) 및 시클로프로판카르브알데히드 (2, 1.16 g, 16.6 mmol)의 용액에 아세트산 (1.0 mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 염화철(III) (11.22 g, 69.18 mmol)을 첨가하고, 24시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/헥산 = 70%)를 통해 정제하여 6-클로로-8-시클로프로필-9H-퓨린 (3)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.2 g, 45%; MS (ESI) m/z 195.14 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.65 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.18 (m, 4H).
2-[(6-클로로-8-시클로프로필-퓨린-9-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란 (5)의 합성
디메틸포름아미드 (10 mL) 중 수소화나트륨 (0.18 g, 7.71 mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 6-클로로-8-시클로프로필-9H-퓨린 (3, 1.0 g, 5.14 mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에, 2-(클로로메톡시)에틸-트리메틸-실란 (4, 2.0 mL, 6.17 mmol)을 적가하고, 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 빙냉수 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후에 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 70%)를 통해 정제하여 2-[(6-클로로-8-시클로프로필-퓨린-9-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란 (5)을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.84 g, 50%; MS (ESI) m/z 325.30 [M+1]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.61 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.88 (m, 2H), 0.05 (s, 9H).
8-시클로프로필-9-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)퓨린-6-아민 (6)의 합성
밀폐된 튜브에서 에탄올 (10 mL) 중 2-[(6-클로로-8-시클로프로필-퓨린-9-일)메톡시]에틸-트리메틸-실란 (5, 0.8 g, 2.46 mmol) 및 30% 수성 암모니아 (10 mL)의 교반된 현탁액을 120℃에서 14시간 동안 가열하였다. TLC가 5의 소모를 보여준 후에, 에탄올을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 (10 mL) 및 디에틸 에테르 (10 mL)로 세척하여 8-시클로프로필-9-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)퓨린-6-아민 (6)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 703 mg, 93%; MS (ESI) m/z 306.30 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 5.64 (s, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.08 (m, 4H), 0.83 (m, 2H), 0.09 (s, 9H).
6-[[8-시클로프로필-9-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)퓨린-6-일]아미노]-3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (8)의 합성
중간체 8의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 300 mg, 50%; MS (ESI) m/z 536.26 [M+1]+.
6-[(8-시클로프로필-9H-퓨린-6-일)아미노]-3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 37)의 합성
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 6-[[8-시클로프로필-9-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)퓨린-6-일]아미노]-3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (8, 0.25 g, 0.47 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 수화물 (0.61 g, 2.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. TLC가 8의 소모를 보여준 후에, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 메탄올/디클로로메탄 = 2%)를 통해 정제하여 6-[(8-시클로프로필-9H-퓨린-6-일)아미노]-3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 37)을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 135 mg, 71%; MS (ESI) m/z 406.29 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.24 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.12 (m, 4H).
실시예 38
N-[6-[(8-클로로-1,5-디옥소-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로펜탄]-6-일)아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 38)의 합성
Figure 112017008323626-pct00085
Figure 112017008323626-pct00086
에틸 5-브로모-3-클로로-피리딘-2-카르복실레이트 (2)의 합성
에탄올 (1.5 L) 중 5-브로모-3-클로로-피리딘-2-카르복실산 (1, 150.0 g, 634.38 mmol)의 교반된 용액에 황산 (93.26 g, 951.58 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물 덩어리를 80℃에서 밤새 교반하였다. TLC에 의해 나타난 바와 같이 출발 물질의 소모 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 1 L)로 추출하였다. 유기 층을 이어서 분리하고, 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축 건조시켜 에틸 5-브로모-3-클로로-피리딘-2-카르복실레이트 (2)를 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 163 g, 97%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
에틸 5-브로모-3-클로로-1-옥시도-피리딘-1-윰-2-카르복실레이트 (3)의 합성
디클로로메탄 (1.73 L) 중 에틸 5-브로모-3-클로로-피리딘-2-카르복실레이트 (2, 151.0 g, 570.89 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (30.0 mL, 1.14 mol) 및 우레아 과산화수소 (112.69 g, 1.20 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 인산칼륨 이염기성 용액으로 중화시켰다. 중아황산나트륨 용액을 첨가한 후에 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켜 에틸 5-브로모-3-클로로-1-옥시도-피리딘-1-윰-2-카르복실레이트 3을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 150.5 g, 94%; MS (ESI) m/z 281.8 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 12.12 Hz, 3H).
에틸 5-브로모-3-클로로-6-옥소-1H-피리딘-2-카르복실레이트 (4)의 합성
디메틸포름아미드 (900 mL) 중 에틸 5-브로모-3-클로로-1-옥시도-피리딘-1-윰-2-카르복실레이트 (3, 150 g, 534.8 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산 무수물 (224.63 g, 1.07 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 50℃로 올리고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 산화 완료 후에, 반응물 덩어리를 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 생성물을 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 하에 농축 건조시켜 에틸 5-브로모-3-클로로-6-옥소-1H-피리딘-2-카르복실레이트 (4)를 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 75 g, 50%; MS (ESI) m/z 281.8 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44-10.02 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 5.6 Hz, 3H).
5-브로모-3-클로로-6-옥소-1H-피리딘-2-카르복스아미드 (5)의 합성
에틸 5-브로모-3-클로로-6-옥소-1H-피리딘-2-카르복실레이트 (4, 75.0 g, 267.38 mmol)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크 중에 에탄올 (100 mL) 중 액체 암모니아 (150.0 mL, 267.38 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시점에 혼합물을 농축시켜 에탄올성 암모니아를 제거하였다. 조 고체를 디에틸 에테르 (500 mL)로 세척하고, 환류 메탄올 (1 L)에 용해시키고, 고온 여과하였다. 여과물을 용매 부피의 1/3이 남을 때까지 감압 하에 농축시켰다. 디에틸 에테르를 모든 고체가 침전될 때까지 첨가하였다. 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 5-브로모-3-클로로-6-옥소-1H-피리딘-2-카르복스아미드 (5)를 담갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 45 g, 69%; MS (ESI) m/z 248.9 [M-1]-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92-7.82 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.36 (s, 1H).
6-브로모-8-클로로-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로펜탄]-1,5-디온 (7)의 합성
중간체 7의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 450 mg, 87%; MS (ESI) m/z 317.03 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 2.73 (m, 4H), 2.21 (m, 2H), 1.93 (m, 2H).
N-[6-[(8-클로로-1,5-디옥소-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로펜탄]-6-일)아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 38)의 합성
화합물 38의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 백색 고체; 수율: 50 mg, 17%; MS (ESI) m/z 415.32 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.02 (m, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 0.84 (d, J = 6.0 Hz, 4H).
실시예 39
8'-클로로-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2'H-스피로[시클로펜탄-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 39)의 합성
Figure 112017008323626-pct00087
8'-클로로-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2'H-스피로[시클로펜탄-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 39)의 합성
화합물 39의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.07 g, 30%; MS (ESI) m/z 332.28 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.6, 1H), 2.77 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.74 (m, 2H).
실시예 40
3,3-디메틸-6-(5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 40)의 합성
Figure 112017008323626-pct00088
3,3-디메틸-6-(5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7(6H)-일)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 40)의 합성
메탄올 (25 ml) 중 3,3-디메틸-6-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (1, 0.095g, 0.32 mmol)의 교반된 용액에 10% 탄소상 팔라듐 (25 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 풍선 압력 수소 기체 하에 24시간 동안 수소화하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 출발 물질의 완전 소모 후에, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율: 8.0 mg, 8%; MS (ESI) m/z 298.20 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 2.59 (s, 2H), 1.79 (s, 6H).
실시예 41
3-(2-아미노에틸)-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 41)의 합성
Figure 112017008323626-pct00089
6-클로로-3-[2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸]-3-메틸-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 갈색 고체; 수율: 3.01 g, 59%; MS (ESI) m/z 372.0 [M+1]+.
3-[2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에틸]-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 1.03 g, 36%; MS (ESI) m/z 431.31 [M+1]+.
3-(2-아미노에틸)-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 41)의 합성
화합물 41의 합성을 절차 C의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 크림빛 고체; 수율: 300 mg, 54%; MS (ESI) m/z 301.32 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (brs, 1H), 8.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.39 (brs, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.80 (s, 3H).
실시예 42
N-[6-[(8-클로로-3-시클로펜틸-3-메틸-1,5-디옥소-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 42)의 합성
Figure 112017008323626-pct00090
6-브로모-8-클로로-3-시클로펜틸-3-메틸-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담갈색 고체; 수율: 605 mg, 54%; MS (ESI) m/z 346.98 [M+1]+.
N-[6-[(8-클로로-3-시클로펜틸-3-메틸-1,5-디옥소-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 42)의 합성
화합물 42의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 16 mg, 5%; MS (ESI) m/z 443.35 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.77 (m, 1H), 1.57-1.37 (m, 5H), 1.14 (m, 1H), 0.83 (m, 5H).
실시예 43
N-[6-[(8-클로로-3,3-디메틸-1,5-디옥소-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 43)의 합성
Figure 112017008323626-pct00091
6-브로모-8-클로로-3,3-디메틸-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 백색 고체; 수율: 390 mg, 48%; MS (ESI) m/z 288.93 [M-1]-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 1.75 (s, 6H).
N-[6-[(8-클로로-3,3-디메틸-1,5-디옥소-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)-아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 43)의 합성
화합물 43의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담황색 고체; 수율: 42 mg, 17%; MS (ESI) m/z 389.28 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.79 (s, 6H), 0.84 (d, J = 6.0 Hz, 4H).
실시예 44
N-(6-((8'-클로로-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로부탄-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-6'-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 44)의 합성
Figure 112017008323626-pct00092
6'-브로모-8'-클로로-2'H-스피로[시클로부탄-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 갈색 고체; 수율: 0.260 g, 72%; MS (ESI) m/z 300.94 [M-1]-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.5 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.89 (m, 1H).
N-(6-((8'-클로로-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로부탄-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-6'-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 44)의 합성
화합물 44의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담황색 고체; 수율: 0.110 g, 33%; MS (ESI) m/z 401.27 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 0.82 (m, 4H).
실시예 45
N-(6-((8'-클로로-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-6'-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 45)의 합성
Figure 112017008323626-pct00093
6'-브로모-8'-클로로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 1.93 g, 64%; MS (ESI) m/z 330.99 [M+1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 2.84 (t, J = 10.74, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.63 (m, 3H), 1.53 (m, 2H), 1.20 (m, 1H).
N-(6-((8'-클로로-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-6'-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 45)의 합성
화합물 45의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.051 g, 2.07%; MS (ESI) m/z 429.34 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 2.93 (t, J = 11.16 Hz, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.64 (m, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.21 (m, 1H), 0.84 (m, 4H).
실시예 46
N-[6-[[8-클로로-3-메틸-1,5-디옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-6-일]아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 46)의 합성
Figure 112017008323626-pct00094
6-브로모-8-클로로-3-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-이미다조[1,5-a]-피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 갈색 고체; 수율: 325 mg, 57%; MS (ESI) m/z 358.95 [M+1]+.
N-[6-[[8-클로로-3-메틸-1,5-디옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-6-일]아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 46)의 합성
화합물 46의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담갈색 고체; 수율: 120 mg, 32%; MS (ESI) m/z 457.31 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 0.84 (d, J = 6.0 Hz, 4H).
실시예 47
8-클로로-3,3-디메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 47)의 합성
Figure 112017008323626-pct00095
Figure 112017008323626-pct00096
8-클로로-3,3-디메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 47)의 합성
화합물 47의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.020 g, 10%; MS (ESI) m/z 306.25 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 1.81 (s, 6H).
실시예 48
8-클로로-3-시클로펜틸-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 48)의 합성
Figure 112017008323626-pct00097
8-클로로-3-시클로펜틸-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 48)의 합성
화합물 48의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담황색 고체; 수율: 0.019 g, 6%; MS (ESI) m/z 360.23 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.38 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.79 (m, 1H), 1.51 (m, 5H), 1.13 (m, 1H), 0.83 (m, 1H).
실시예 49
N-(6-((8-클로로-3-메틸-1,5-디옥소-3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 49)의 합성
Figure 112017008323626-pct00098
6-브로모-8-클로로-3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담갈색 고체; 수율: 0.7 g, 조 물질; MS (ESI) m/z 342.97 [M-1]-.
N-(6-((8-클로로-3-메틸-1,5-디옥소-3-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 49)의 합성
화합물 49의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담황색 고체. 수율: 0.16 g, 42%; MS (ESI) m/z 443.27 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 10.55 (bs, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.0 Hz, 4H).
실시예 50
N-[6-[(8-클로로-4',4'-디플루오로-1,5-디옥소-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-6-일)아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 50)의 합성
Figure 112017008323626-pct00099
6-브로모-8-클로로-4',4'-디플루오로-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.41 g, 93%; MS (ESI) m/z 366.94 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 2.12 (m, 6H), 1.66 (m, 2H).
N-[6-[(8-클로로-4',4'-디플루오로-1,5-디옥소-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-6-일)아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 50)의 합성
화합물 50의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담황색 고체; 수율: 0.098 g, 39%; MS (ESI) m/z 465.16 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.35-2.15 (m, 4H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.75-1.67 (m, 2H), 0.97-0.80 (m, 4H).
실시예 51
N-[6-[[8-클로로-3-(3-클로로페닐)-3-메틸-1,5-디옥소-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-6-일]아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 51)의 합성
Figure 112017008323626-pct00100
6-브로모-8-클로로-3-(3-클로로페닐)-3-메틸-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 백색 고체; 수율: 0.13 g, 17%; MS (ESI) m/z 386.83 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H).
N-[6-[[8-클로로-3-(3-클로로페닐)-3-메틸-1,5-디옥소-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-6-일]아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 51)의 합성
화합물 51의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담황색 고체; 수율: 0.04 g, 25%; MS (ESI) m/z 485.30 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 0.82 (m, 4H).
실시예 52
N-[6-[[8-클로로-3-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1,5-디옥소-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-6-일]아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 52)의 합성
Figure 112017008323626-pct00101
6-브로모-8-클로로-3-(3-플루오로페닐)-3-메틸-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 백색 고체; 수율: 0.18 g, 20%; MS (ESI) m/z 373.01 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.31 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 2.19 (s, 3H).
N-[6-[[8-클로로-3-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1,5-디옥소-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-6-일]아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 52)의 합성
화합물 52의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 백색 고체; 수율: 0.035 g, 15%; MS (ESI) m/z 469.34 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 0.823 (m, 4H).
실시예 53
(3'S)-3'-아미노-6-(피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 (화합물 번호 53)의 합성
Figure 112017008323626-pct00102
2-[(1S,3R)-3-히드록시시클로헥실]이소인돌린-1,3-디온 (3)의 합성
물 (50 mL) 중 (1R,3S)-3-아미노시클로헥사놀 히드로클로라이드 (2, 1.0 g, 6.57 mmol)의 용액에 0℃에서 에틸 1,3-디옥소이소인돌린-2-카르복실레이트 (1, 1.6 g, 7.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 TLC에 의해 모니터링하면서 25℃에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 완료 후에, 현탁액을 여과하고, 잔류물을 물 (50 mL)로 세척하고, 건조시켜 2-[(3R)-3-히드록시시클로헥실]이소인돌린-1,3-디온 (3)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.45 g, 81%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83(m, 4H), 4.77 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 2.04-1.29 (m, 9H).
(S)-2-(3-옥소시클로헥실)이소인돌린-1,3-디온 (4)의 합성
디클로로메탄 (50 mL) 중 2-[(3R)-3-히드록시시클로헥실]이소인돌린-1,3-디온 (3, 1.4 g, 5.71 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 피리디늄 클로로크로메이트 (3.69 g, 17.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 TLC에 의해 모니터링하면서 25℃에서 5시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 염기성으로 만들고 (pH 8), 디클로로메탄 (2 x 150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-(3-옥소시클로헥실)이소인돌린-1,3-디온 (4)을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.31 g, 94%; MS (ESI) m/z 244.15 [M+1]+.
(3'S)-6-클로로-3'-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 (6)의 합성
중간체 6의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 크림빛 고체; 수율: 1.51 g, 71%; MS (ESI) m/z 398.19 [M+1]+.
(3'S)-3'-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-6-(피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 (8)의 합성
중간체 8의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 104 mg, 45%; MS (ESI) m/z 457.0 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.84 (m, 4H), 7.38 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.99-1.56 (m, 5H).
(3'S)-3'-아미노-6-(피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 (화합물 번호 53)의 합성
화합물 53의 합성을 절차 C의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 연녹색빛 고체; 수율: 60.0 mg, 21%; MS (ESI) m/z 327.35 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.37 (s, 1H), 8.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.46 (m, 1H), 1.05 (m, 1H).
실시예 54
8-클로로-6-(피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1,5-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 54)의 합성
Figure 112017008323626-pct00103
tert-부틸 8-클로로-1,5-디옥소-6-(피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담황색 고체; 수율: 0.08 g, 50%; MS (ESI) m/z 447.17 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 1.93 (m, 3H), 1.41 (s, 9H).
8-클로로-6-(피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1,5-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 54)의 합성
화합물 54의 합성을 절차 D의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담갈색 고체; 수율: 0.024 g, 35%; MS (ESI) m/z 347.31 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.72 (bs, 1H), 9.48 (bs, 1H), 8.99 (bs, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.53 (bs, 1H), 7.54 (bs, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.84 (m, 1H).
실시예 55
8-클로로-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 55)의 합성
Figure 112017008323626-pct00104
8-클로로-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 55)의 합성
화합물 55의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담황색 고체; 수율: 0.1 g, 30%; MS (ESI) m/z 374.25 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 1.89 (s, 3H).
실시예 56
N-(6-((8-클로로-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-6-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 히드로클로라이드 (화합물 번호 56)의 합성
Figure 112017008323626-pct00105
Figure 112017008323626-pct00106
tert-부틸 6-브로모-8-클로로-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (3)의 합성
절차 E: 1,4-디옥산 (12 mL) 중 5-브로모-3-클로로-6-옥소-1H-피리딘-2-카르복스아미드 (1, 0.4 g, 1.59 mmol)의 교반된 용액에 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (2, 1.58 g, 7.95 mmol)를 바이알 중에서 실온에서 첨가하였다. 진한 황산 (0.16 g, 1.59 mmol)을 이어서 적가하였다. 바이알을 밀폐시키고, 120℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 1,4-디옥산 (30 mL), 물 (25 mL)로 희석하고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.44 g, 2.03 mmol)를 적가하여 0℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질 소모 후에 반응물을 디클로로메탄 중 10% 메탄올 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 이어서 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 용리하는 중성 알루미나를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 분획을 진공에서 농축 건조시켜 tert-부틸 6-브로모-8-클로로-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (3)를 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.26 g, 44%; MS (ESI) m/z 430.11 [M-1]-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 8.27 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.92 (m, 4H), 1.57 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
tert-부틸 8-클로로-6-((6-(시클로프로판카르복스아미도)피리미딘-4-일)아미노)-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.14 g, 44%; MS (ESI) m/z 530.36 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.09 (m, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.84 (m, 4H).
N-(6-((8-클로로-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-6-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 히드로클로라이드 (화합물 번호 56)의 합성
화합물 56의 합성을 절차 D의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.10 g, 87%; MS (ESI) m/z 430.38 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.33 (d, J =9.6 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.86 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 0.84 (m, 4H).
실시예 57
8-클로로-3-(3-플루오로페닐)-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 57)의 합성
Figure 112017008323626-pct00107
Figure 112017008323626-pct00108
8-클로로-3-(3-플루오로페닐)-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 57)의 합성
화합물 57의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 백색 고체; 수율: 0.025 g, 10%; MS (ESI) m/z 386.31 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 2.24 (s, 3H).
실시예 58
8-클로로-3-(3-클로로페닐)-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 58)의 합성
Figure 112017008323626-pct00109
8-클로로-3-(3-클로로페닐)-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 58)의 합성
화합물 58의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담황색 고체; 수율: 0.07 g, 32%; MS (ESI) m/z 402.25 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 2.24 (s, 3H).
실시예 59
6-((6-((1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 59)의 합성
Figure 112017008323626-pct00110
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[6-[(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로-에틸)아미노]피리미딘-4-일]카르바메이트 (3)의 합성
모노글림 (15 mL) 중 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-(6-클로로피리미딘-4-일)카르바메이트 (1, 0.50 g, 1.52 mmol) 및 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로-에탄아민 히드로클로라이드 (2, 0.40 g, 2.27 mmol)의 용액에 바이알 중에서 소듐 tert-부톡시드 (0.729 g, 7.58 mmol)를 첨가하였다. 아르곤 기체로 30분 동안 퍼징한 후에, BINAP (0.14 g, 0.23 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (69 mg, 0.080 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀폐시키고, 내용물을 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 조 혼합물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 10-12% 구배로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 분획을 가압 하에 농축시켜 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[6-[(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로-에틸)아미노]피리미딘-4-일]-카르바메이트 (3)를 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 110 mg, 17%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.47 (m, 1H), 1.46 (s, 1H), 0.61 (m, 1H), 0.49 (m, 2H), 0.39 (m, 1H).
N4-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로-에틸)피리미딘-4,6-디아민 히드로클로라이드 (4)의 합성
절차 F: 디클로로메탄 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[6-[(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로-에틸)아미노]피리미딘-4-일]-카르바메이트 (3, 250 mg, 0.58 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4 M 염화수소 (5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 디클로로메탄으로 분쇄하였다. 고체를 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 수성 암모니아를 첨가하여 pH를 8-9로 조정하였다. 용매 내용물을 제거하고, 물을 첨가하였다. 고체를 여과하고, 건조시켜 N4-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로-에틸)피리미딘-4,6-디아민 히드로클로라이드 (4)를 담갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 130 mg, 조 물질; MS (ESI) m/z 233 [M +1-HCl]+.
6-[[6-[(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로-에틸)아미노]피리미딘-4-일]아미노]-3-메틸-3-(트리플루오로메틸)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 59)의 합성
화합물 59의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 33 mg, 19%; MS (ESI) m/z 463.36 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (brs, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.36 (brs, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.12 (m, 1H), 0.67 (m, 1H), 0.51 (m, 2H), 0.35 (m, 1H).
실시예 60
N-(6-((8-클로로-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-6-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 히드로클로라이드 (화합물 번호 60)의 합성
Figure 112017008323626-pct00111
tert-부틸 6-브로모-8-클로로-1,5-디옥소-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (3)의 합성
1,4-디옥산 (10 mL) 중 5-브로모-3-클로로-6-옥소-1H-피리딘-2-카르복스아미드 (1, 0.7 g, 2.78 mmol)의 교반된 용액에 바이알 중에서 피페리딘-3-온 히드로클로라이드 (2, 1.13 g, 8.35 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이 용액에 진한 황산 (0.27 g, 2.78 mmol)을 적가하였다. 반응물 바이알을 밀폐시키고, 100℃로 48시간 동안 가열하였다. 완료 후에 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 반응물 덩어리를 물 (20 mL)로 희석하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 세척하였다. 6-브로모-8-클로로-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1,5-디온 (~ 0.5 g)의 수용액 (20.0 mL)을 수산화나트륨 (90 mg, 2.26 mmol)으로 처리하였다. 1,4-디옥산 (20 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.39 g, 1.80 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 완료되면 용매를 감압 하에 제거하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하고, 유기 층을 물 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 용리하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 분획을 농축 건조시켜 tert-부틸 6-브로모-8-클로로-1,5-디옥소-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (3)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.4 g; MS (ESI) m/z 432 [M+1]+.
tert-부틸 8-클로로-6-((6-(시클로프로판카르복스아미도)피리미딘-4-일)아미노)-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담황색 고체; 수율: 0.07 g, 19%; MS (ESI) m/z 530.0 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.9 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.01 (m, 3H), 1.35 (s, 9H), 0.84 (m, 4H).
N-(6-((8-클로로-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-6-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 히드로클로라이드 (화합물 번호 60)의 합성
화합물 60의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담갈색 고체; 수율: 22 mg, 35%; MS (ESI) m/z 430.39 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.98 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.19 (bs, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.08 (m, 3H), 1.81 (m, 1H), 0.84 (s, 4H).
실시예 61
N-(6-((8-클로로-1,5-디옥소-1,2',3',5,5',6'-헥사히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피란]-6-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 61)의 합성
Figure 112017008323626-pct00112
6-브로모-8-클로로-2',3',5',6'-테트라히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피란]-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담갈색 고체; 수율: 1.0 g, 조 물질; MS (ESI) m/z 330.8 [M-1]-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 1.52 (m, 2H).
N-(6-((8-클로로-1,5-디옥소-1,2',3',5,5',6'-헥사히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피란]-6-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 61)의 합성
화합물 61의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담황색 고체; 수율: 0.11 g, 21%; MS (ESI) m/z 431.36 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.68 (t, J =12.4 Hz, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.52 (d, J =12.4 Hz, 2H), 0.81 (d, J =6.0 Hz, 4H).
실시예 62
N-[6-[(8-클로로-1',1'-디플루오로-1,5-디옥소-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-시클로부탄]-6-일)아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 62)의 합성
Figure 112017008323626-pct00113
6-브로모-8-클로로-1',1'-디플루오로-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-시클로부탄]-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 갈색 고체; 수율: 0.4 g, 59%; MS (ESI) m/z 337 [M+1]+.
N-[6-[(8-클로로-1',1'-디플루오로-1,5-디옥소-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-시클로부탄]-6-일)아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 62)의 합성
화합물 62의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 백색 고체; 수율: 0.025 g, 11%; MS (ESI) m/z 437.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 3.13-2.90 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 0.85-0.77 (s, 4H).
실시예 63
8-클로로-2',2'-디메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로펜탄]-1,5-디온 (화합물 번호 63)의 합성
Figure 112017008323626-pct00114
6-브로모-8-클로로-2',2'-디메틸-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로펜탄]-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 크림빛 고체; 수율: 0.2 g, 14%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 4H), 1.63-1.58 (m, 1H), 0.99 (s, 3H), 0.65 (s, 3H).
8-클로로-2',2'-디메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로펜탄]-1,5-디온 (화합물 번호 63)의 합성
화합물 63의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 통상적인 오일조 가열 대신에 마이크로웨이브 반응기를 사용하여 가열하였다. 회백색 고체; 수율: 0.03 g, 29%; MS (ESI) m/z 360.29 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.44-2.42 (m, 1H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.65-1.62 (m, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.67, (s, 3H).
실시예 64
8-클로로-6-(피리미딘-4-일아미노)-2',3',5',6'-테트라히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피란]-1,5-디온 (화합물 번호 64)의 합성
Figure 112017008323626-pct00115
8-클로로-6-(피리미딘-4-일아미노)-2',3',5',6'-테트라히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피란]-1,5-디온 (화합물 번호 64)의 합성
화합물 64의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담황색 고체; 수율: 0.10 g, 32%; MS (ESI) m/z 348.27 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.84 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 1.54 (d, J = 11.4 Hz, 2H).
실시예 65
N-(6-((8-클로로-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-티에탄]-6-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 65)의 합성
Figure 112017008323626-pct00116
Figure 112017008323626-pct00117
6-브로모-8-클로로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-티에탄]-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 암갈색 고체; 수율: 0.25 g, 20%; MS (ESI) m/z 318.96 [M-1]-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (bs, 1H), 8.27 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.32 (s, 2H).
N-(6-((8-클로로-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-티에탄]-6-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 65)의 합성
화합물 65의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.05 g, 30%; MS (ESI) m/z 419.26 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.03 (m, 1H), 0.85 (s, 4H).
실시예 66
8-클로로-2'-플루오로-6-(피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 (화합물 번호 66)의 합성
Figure 112017008323626-pct00118
Figure 112017008323626-pct00119
6-브로모-8-클로로-2'-플루오로-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담갈색 고체; 수율: 0.40 g, 57%; MS (ESI) m/z 349 [M-1]-.
8-클로로-2'-플루오로-6-(피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 (화합물 번호 66)의 합성
화합물 66의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.1 g, 38%; MS (ESI) m/z 364.29 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31(s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.85 (d, J = 12 Hz, 1H) 8.45 (d, J = 4 Hz, 1H) 7.46 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.74-5.58 (m, 1H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 1H), 1.80-1.23 (m, 1H).
실시예 67
3,3,8-트리메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 67)의 합성
Figure 112017008323626-pct00120
Figure 112017008323626-pct00121
3,3,8-트리메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 67)의 합성
절차 G: 바이알을 1,4-디옥산 (10 mL) 중 8-클로로-3,3-디메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (1, 0.20 g, 0.65 mmol), 트리메틸보록신 (2, 0.16 g, 1.31 mmol) 및 인산칼륨 (0.28 g, 1.31 mmol)으로 실온에서 아르곤 하에 채웠다. 이어서 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하고, 이어서 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (60 mg, 0.07 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀 (18 mg, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀폐시키고, 140℃에서 마이크로웨이브 반응기 중에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 조 잔류물을 디클로로메탄 중 0.2-0.5% 메탄올의 용매 구배로 실리카 겔 100-200 메쉬를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 적용하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 수득한 고체를 n-펜탄 중에서 교반하고, 여과하였다. 생성된 생성물 3,3,8-트리메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 67)을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.035 g, 18%; MS (ESI) m/z 286.3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.64 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.79 (s, 6H).
실시예 68
8-시클로프로필-3,3-디메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 68)의 합성
Figure 112017008323626-pct00122
8-시클로프로필-3,3-디메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 68)의 합성
화합물 68의 합성을 절차 G의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.032 g, 16%; MS (ESI) m/z 312.3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.35 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.17-3.15 (m, 1H), 1.80 (s, 6H), 1.10-0.98 (m, 2H), 0.69-0.68 (m, 2H).
실시예 69
8-플루오로-3,3-디메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 69)의 합성
Figure 112017008323626-pct00123
Figure 112017008323626-pct00124
에틸 5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-카르복실레이트 (2)의 합성
에탄올 (20 mL) 중 5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-카르복실산 (1, 1.0 g, 4.55 mmol)의 교반된 용액에 황산 (0.67 g, 6.82 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. TLC에 의해 나타난 바와 같이 출발 물질 소모 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켜 에틸 5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-카르복실레이트 (2)를 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.0 g, 89%; MS (ESI) m/z 249.9 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (m, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 4.51 (q, J = 7.16 Hz, 2H), 1.43 (t, J =7.12 Hz, 3H).
에틸 5-브로모-3-플루오로-1-옥시도-피리딘-1-윰-2-카르복실레이트 (3)의 합성
디클로로메탄 (50 mL) 중 에틸 5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-카르복실레이트 (2, 0.9 g, 3.63 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산 무수물 (1.52 g, 7.26 mmol), 우레아 과산화수소 (0.72 g, 7.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 산화 완료 후에 반응 혼합물을 인산수소이칼륨 용액으로 중화시키고, 중아황산나트륨 용액으로 켄칭하였다. 생성물을 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켜 에틸 5-브로모-3-플루오로-1-옥시도-피리딘-1-윰-2-카르복실레이트 (3)를 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.9 g, 89%; MS (ESI) m/z 265.95 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.22 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 4.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
에틸 5-브로모-3-플루오로-6-옥소-1H-피리딘-2-카르복실레이트 (4)의 합성
디메틸포름아미드 (15 mL) 중 에틸 5-브로모-3-플루오로-1-옥시도-피리딘-1-윰-2-카르복실레이트 (3, 0.85 g, 3.21 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (1.35 g, 6.42 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축 건조시켜 에틸 5-브로모-3-플루오로-6-옥소-1H-피리딘-2-카르복실레이트 (4)를 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.8 g, 94%; MS (ESI) m/z 264 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (m, 1H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
5-브로모-3-플루오로-6-옥소-1H-피리딘-2-카르복스아미드 (5)의 합성
에틸 5-브로모-3-플루오로-6-옥소-1H-피리딘-2-카르복실레이트 (4, 0.8 g, 3.03 mmol)로 채운 둥근 바닥 플라스크 중에 0℃에서 에탄올 (5 mL) 중 액체 암모니아 (15 mL, 3.03 mmol)를 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물을 45℃로 2시간 동안 가온하였다. 에스테르가 완전히 소모된 후에 액체 암모니아 및 에탄올을 감압 하에 증발시켰다. 메탄올 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 고온 여과하였다. 여과물의 부피를 2/3까지 감소시키고, 남아있는 메탄올에 고체가 침전될 때까지 디에틸 에테르를 첨가하였다. 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 5-브로모-3-플루오로-6-옥소-1H-피리딘-2-카르복스아미드 (5)를 담갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.6 g, 85%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88-7.86 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50 (s, 1H).
6-브로모-8-플루오로-3,3-디메틸-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (7)의 합성
중간체 7의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.24 g, 34%; MS (ESI) m/z 275.07 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 1.96 (s, 6H).
8-플루오로-3,3-디메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 69)의 합성
화합물 69의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.032 g, 13%; MS (ESI) m/z 290.32 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.83 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.82 (s, 6H).
실시예 70
6'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8'-클로로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 70)의 합성
Figure 112017008323626-pct00125
6'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8'-클로로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 70)의 합성
화합물 70의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 22 mg; MS (ESI) m/z 361.33 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.24 (s, 1H), 2.94 (t, J = 11.36 Hz, 2H), 1.65 (m, 5H), 1.51 (d, J =12.1 Hz, 2H), 1.21 (m, 1H).
실시예 71
8-에틸-3,3-디메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 71)의 합성
Figure 112017008323626-pct00126
8-에틸-3,3-디메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 71)의 합성
화합물 71의 합성을 절차 G의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.04 g, 12%; MS (ESI) m/z 300.3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.84 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.36 Hz, 1H), 2.89 (q, J = 7.76 Hz, 2H), 1.79 (s, 6H), 1.11 (t, J = 7.36 Hz, 3H).
실시예 72
8-클로로-3-메틸-3-(3-피리딜)-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 72)의 합성
Figure 112017008323626-pct00127
Figure 112017008323626-pct00128
6-브로모-8-클로로-3-메틸-3-(3-피리딜)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.4 g, 57%; MS (ESI) m/z 354.02 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.4 (bs, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 2.22 (s, 3H).
8-클로로-3-메틸-3-(3-피리딜)-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 72)의 합성
절차 H: 1,4-디옥산 (12 mL) 중 6-브로모-8-클로로-3-메틸-3-(3-피리딜)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (100 mg, 0.28 mmol) 및 피리미딘-4-아민 (30 mg, 0.31 mmol)의 용액에 탄산세슘 (276 mg, 0.85 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하였다. XPhos (13 mg, 0.03 mmol), XantPhos (16 mg, 0.030 mmol), 아세트산팔라듐 (6 mg, 0.030 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (26 mg, 0.030 mmol)을 첨가하고, 또 다른 10분 동안 계속 퍼징하였다. 반응물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후에 반응물 덩어리를 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 희석하고, 셀라이트 패드를 통과시켰다. 조 여과물을 이어서 디클로로메탄 중 10% 메탄올을 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 분획을 진공 하에 농축 건조시켜 8-클로로-3-메틸-3-(3-피리딜)-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온을 연황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.059 g, 57%; MS (ESI) m/z 369.29 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.84 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.24 Hz, 1H), 8.56-8.55 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 2.27 (s, 3H).
실시예 73
N-(6-((8-클로로-3-메틸-1,5-디옥소-3-(피리딘-4-일)-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 73)의 합성
Figure 112017008323626-pct00129
N-(6-((8-클로로-3-메틸-1,5-디옥소-3-(피리딘-4-일)-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 73)의 합성
화합물 73의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.030 g, 16%; MS (ESI) m/z 352.34 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (brs, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.45 (brs, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.58 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.40 (brs, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 1H), 0.90-0.75 (m, 4H).
실시예 74
8-클로로-3-메틸-3-(2-피리딜)-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 74)의 합성
Figure 112017008323626-pct00130
6-브로모-8-클로로-3-메틸-3-(피리딘-2-일)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 백색 고체; 수율: 0.30 g, 42%; MS (ESI) m/z 354 [M+1]+.
8-클로로-3-메틸-3-(2-피리딜)-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 74)의 합성
화합물 74의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 55 mg, 35%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (bs, 1H), 9.51 (bs, 1H), 8.84 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 8.52 (d, J= 3.28 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 5.72 Hz, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.24 (d, J = 5.84 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H).
실시예 75
8-클로로-3-메틸-3-(4-피리딜)-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 75)의 합성
Figure 112017008323626-pct00131
6-브로모-8-클로로-3-메틸-3-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.36 g, 51%; MS (ESI) m/z 354.02 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.4 (bs, 1H), 8.57 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.40 (d, J =4.5 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H).
8-클로로-3-메틸-3-(4-피리딜)-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 75)의 합성
화합물 75의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 59 mg, 57%; MS (ESI) m/z 369.29 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (bs, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.88 Hz, 2H ), 8.59 (d, J = 5.64 Hz, 2H), 8.41 (d, J = 5.88 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.76 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H).
실시예 76
N-(6-((8-클로로-3-메틸-1,5-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 76)의 합성
Figure 112017008323626-pct00132
N-(6-((8-클로로-3-메틸-1,5-디옥소-3-(피리딘-2-일)-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 76)의 합성
화합물 76의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 15 mg, 8%; MS (ESI) m/z 452.35 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.32 Hz,1H), 7.85 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.96, 1H), 7.37 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.99 (m, 1H), 0.81 (m, 4H).
실시예 77
N-[6-[[8-클로로-3-메틸-1,5-디옥소-3-(3-피리딜)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-6-일]아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 77)의 합성
Figure 112017008323626-pct00133
Figure 112017008323626-pct00134
N-[6-[[8-클로로-3-메틸-1,5-디옥소-3-(3-피리딜)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-6-일]아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 77)의 합성
화합물 77의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 연황색 고체; 수율: 58 mg, 15%; MS (ESI) m/z 452.36 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (bs, 1H), 10.12 (bs, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.56 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.02-1.96 (m, 1H), 0.82-0.81 (m, 4H).
실시예 78
N-(6-((8'-클로로-2-플루오로-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-6'-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 78)의 합성
Figure 112017008323626-pct00135
6'-브로모-8'-클로로-2-플루오로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.31 g; MS (ESI) m/z 348.8 [M+1]+.
N-(6-((8'-클로로-2-플루오로-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-6'-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 78)의 합성
화합물 78의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담황색 고체; 수율: 50 mg, 16%; MS (ESI) m/z 447.34 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 5.64 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.72 (m, 4H), 1.57 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 0.84 (d, J = 5.12 Hz, 4H).
실시예 79
3,3-디메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-8-비닐-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 79)의 합성
Figure 112017008323626-pct00136
3,3-디메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-8-비닐-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 79)의 합성
화합물 79의 합성을 절차 G의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 연황색 고체; 수율: 50 mg, 17%; MS (ESI) m/z 298.3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.40 (d, J =5.88 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 11.04 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.88 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 6.12 Hz, 1H), 5.37 (d, J =11.24 Hz, 1H), 1.81 (s, 6H).
실시예 80
N-(6-((8-클로로-3-메틸-1,5-디옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 80)의 합성
Figure 112017008323626-pct00137
6-브로모-8-클로로-3-메틸-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.12 g, 14%; MS (ESI) m/z 419 [M-1]-.
N-(6-((8-클로로-3-메틸-1,5-디옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 80)의 합성
화합물 80의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 16 mg, 11%; MS (ESI) m/z 519 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 0.81 (m, 4H).
실시예 81
8-메톡시-3,3-디메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 81)의 합성
Figure 112017008323626-pct00138
6-브로모-8-메톡시-3,3-디메틸-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담갈색 고체; 수율: 0.5 g, 41%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 6.75 (bs, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.93 (s, 6H).
8-메톡시-3,3-디메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 81)의 합성
화합물 81의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.060 g, 15%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50-9.41(bs, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.39 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0Hz, 1H),7.13 (bs, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.76 (s, 6H).
실시예 82
3,3-디메틸-8-메틸술파닐-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 82)의 합성
Figure 112017008323626-pct00139
3,3-디메틸-8-메틸술파닐-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 82)의 합성
바이알에 디메틸포름아미드 (5 mL) 중 8-클로로-3,3-디메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (1, 0.30 g, 0.98 mmol)을 첨가하였다. 소듐 티오메톡시드 (0.14 g, 1.96 mmol)를 실온에서 첨가하고, 바이알을 밀폐시키고, 110℃에서 36시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 이를 농축 건조시켰다. 고체를 얼음을 첨가하여 침전시키고, 여과하고, 건조시켰다. 고체 물질을 정제용 HPLC에 적용하여 3,3-디메틸-8-메틸술파닐-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 82)을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.060 g, 19%; MS (ESI) m/z 318.42 [M+1]+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.80 (s, 6H).
실시예 83
N-(6-((8-클로로-3-메틸-1,5-디옥소-3-(m-톨릴)-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 83)의 합성
Figure 112017008323626-pct00140
6-브로모-8-클로로-3-메틸-3-(m-톨릴)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.30 g, 41%; MS (ESI) m/z 367 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.18(s, 3H).
N-(6-((8-클로로-3-메틸-1,5-디옥소-3-(m-톨릴)-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 83)의 합성
화합물 83의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 연황색 고체; 수율: 60 mg, 16%; MS (ESI) m/z 465.49 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.26 (m, 1H),7.21 (m, 1H),7.12 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (s, 3 H) 1.99 (m, 1H), 0.82 (m, 4H).
실시예 84
N-[6-[(3-tert-부틸-8-클로로-3-메틸-1,5-디옥소-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 84)의 합성
Figure 112017008323626-pct00141
6-브로모-3-tert-부틸-8-클로로-3-메틸-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 150 mg, 28%; MS (ESI) m/z 332.8 [M+1]+.
N-[6-[(3-tert-부틸-8-클로로-3-메틸-1,5-디옥소-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 84)의 합성
화합물 84의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 갈색 고체; 수율: 0.060 g, 31%; MS (ESI) m/z 431.42 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.92 (s, 1H), 0.98 (s, 9H), 0.83 (m, 4H).
실시예 85
N-[6-[[8-클로로-1,5-디옥소-3-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-6-일]아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 85)의 합성
Figure 112017008323626-pct00142
Figure 112017008323626-pct00143
6-브로모-8-클로로-3-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 갈색 고체; 수율: 200 mg, 61%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 8.34 (m, 1H), 6.57 (m, 1H).
N-[6-[[8-클로로-1,5-디옥소-3-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-6-일]아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 85)의 합성
화합물 85의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 연황색 고체; 수율: 0.035 g, 14%; MS (ESI) m/z 429.33 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.61 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.02 (m, 1H), 0.84 (m, 4H).
실시예 86
N-[6-[(8-클로로-1,5-디옥소-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-아제티딘]-6-일)아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 히드로클로라이드 (화합물 번호 86)의 합성
Figure 112017008323626-pct00144
Figure 112017008323626-pct00145
tert-부틸 6-브로모-8-클로로-1,5-디옥소-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-아제티딘]-1'-카르복실레이트 (3)의 합성
1,4-디옥산 (12 mL) 중 5-브로모-3-클로로-6-옥소-1H-피리딘-2-카르복스아미드 (1, 1.0 g, 3.98 mmol)의 교반된 용액에 바이알 중에서 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (2, 2.72 g, 15.91 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 진한 황산 (0.39 g, 3.98 mmol)을 이어서 적가하였다. 바이알을 밀폐시키고, 95℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물 (30 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 따라내었다.
1,4-디옥산 (30 mL) 및 물 (25 mL, 1.35 mmol) 중 6-브로모-8-클로로-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-아제티딘]-1,5-디온 (0.41 g, 1.35 mmol)의 교반된 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.59 g, 2.71 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 2 M 수성 수산화나트륨 용액을 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC에 의해 나타난 바와 같이 출발 물질의 소모 후에, 혼합물을 디클로로메탄 중 10% 메탄올 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 이어서 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 중성 알루미나를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 분획을 진공 하에 농축 건조시켜 tert-부틸 6-브로모-8-클로로-1,5-디옥소-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-아제티딘]-1'-카르복실레이트 (3)를 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 180 mg, 33%; MS (ESI) m/z 404.03 [M+1] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.88-4.68 (m, 2H), 3.97-3.89 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
tert-부틸 8-클로로-6-[[6-(시클로프로판카르보닐아미노)피리미딘-4-일]아미노]-1,5-디옥소-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-아제티딘]-1'-카르복실레이트 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.065 g; 29%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 4.89-4.84 (m, 2H), 3.97-3.95 (m, 2H), 2.02-2.0 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.79-0.75 (m, 4H).
N-[6-[(8-클로로-1,5-디옥소-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-아제티딘]-6-일)아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 히드로클로라이드 (화합물 번호 86)의 합성
화합물 86의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담황색 고체; 수율: 0.03 g; 61%; MS (ESI) m/z 402.34 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.67 (s, 1H) 9.5 (bs, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.06(s, 1H).
실시예 87
6-[(6-아미노피리미딘-4-일)아미노]-8-클로로-3-(3-플루오로페닐)-3-메틸-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 87)의 합성
Figure 112017008323626-pct00146
6-[(6-아미노피리미딘-4-일)아미노]-8-클로로-3-(3-플루오로페닐)-3-메틸-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 87)의 합성
절차 I: 테트라히드로푸란 (5 mL), 물 (5 mL) 및 에탄올 (10 mL) 중 N-[6-[[8-클로로-3-(3-플루오로페닐)-3-메틸-1,5-디옥소-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-6-일]아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (1, 0.23 g, 0.49 mmol)를 함유하는 바이알에 실온에서 수산화칼륨의 진한 수용액 (0.14 g, 2.45 mmol)을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (3X 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 이어서 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 디클로로메탄 중 2% 메탄올로의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 적용하였다. 목적 분획을 농축 건조시켰다. 생성된 고체를 펜탄 및 디에틸 에테르로 세척하여 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.095 g, 48%; MS (ESI) m/z 401.40 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (brs, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 6.58 (brs, 2H), 6.17 (s, 1H), 2.21 (s, 1H).
실시예 88
6-[(6-아미노피리미딘-4-일)아미노]-8-클로로-3,3-디메틸-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 88)의 합성
Figure 112017008323626-pct00147
6-[(6-아미노피리미딘-4-일)아미노]-8-클로로-3,3-디메틸-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 88)의 합성
화합물 88의 합성을 절차 I의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담황색 고체; 수율: 0.14 g, 68%; MS (ESI) m/z 321.34 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.60 (s, 2H), 6.25 (s, 1H),1.79 (s, 6H).
6-[(6-아미노피리미딘-4-일)아미노]-8-클로로-3,3-디메틸-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 히드로겐클로라이드 (화합물 번호 88의 히드로겐클로라이드 염)의 합성
디클로로메탄 (10 mL), 메탄올 (10 mL) 중 6-[(6-아미노피리미딘-4-일)아미노]-8-클로로-3,3-디메틸-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 88, 0.55 g, 1.71 mmol)에 바이알 중에서 1,4-디옥산 중 4 M 염화수소 (10 mL)를 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후에 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 여과하고, 메탄올에 이어서 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.61 g, 100%; MS (ESI) m/z 319.43 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 1.79 (s, 6H).
실시예 89
8-클로로-3-(3-클로로페닐)-3-메틸-6-[[6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노]-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 89)의 합성
Figure 112017008323626-pct00148
8-클로로-3-(3-클로로페닐)-3-메틸-6-[[6-(메틸아미노)피리미딘-4-일]아미노]-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 89)의 합성
화합물 89의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 50 mg, 16%.; MS (ESI) m/z 431.32 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.24(s, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
실시예 90
8-클로로-3-메틸-3-(6-메틸-2-피리딜)-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 90)의 합성
Figure 112017008323626-pct00149
6-브로모-8-클로로-3-메틸-3-(6-메틸-2-피리딜)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 갈색 고체; 수율: 0.41 g, 56%; MS (ESI) m/z 370 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
8-클로로-3-메틸-3-(6-메틸-2-피리딜)-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 90)의 합성
화합물 90의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담황색 고체; 수율: 0.15 g, 48%; MS (ESI) m/z 383.37 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.39 (d, J = 11.92 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
실시예 91
N-[6-[[8-클로로-3-(3-플루오로페닐)-1,5-디옥소-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-6-일]아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 91)의 합성
Figure 112017008323626-pct00150
6-브로모-8-클로로-3-(3-플루오로페닐)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
5-브로모-3-클로로-6-옥소-1H-피리딘-2-카르복스아미드 (1, 0.4 g, 1.59 mmol), 3-플루오로벤즈알데히드 (2, 0.69 g, 5.57 mmol), 아세토니트릴 (15 mL) 및 염화철(III) (1.81 g, 11.13 mmol)의 혼합물을 밀폐된 튜브에서 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. TLC가 출발 물질의 소모를 보여주면, 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 셀라이트를 아세토니트릴로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 헥산 중 35% 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 적용하였다. 목적 분획을 수집하고, 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 6-브로모-8-클로로-3-(3-플루오로페닐)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.35 g, 61%; MS (ESI) m/z 357.20 [M+1]+.
N-[6-[[8-클로로-3-(3-플루오로페닐)-1,5-디옥소-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]-피리딘-6-일]아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 91)의 합성
화합물 91의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 46 mg, 18%. MS (ESI) m/z 455.33 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 2.00 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 0.81 (m, 4H).
실시예 92
6-[(6-아미노피리미딘-4-일)아미노]-3-(3-클로로페닐)-3,8-디메틸-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 92)의 합성
Figure 112017008323626-pct00151
6-브로모-3-(3-클로로페닐)-3,8-디메틸-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 크림빛 고체; 수율: 0.25 g, 39%; MS (ESI) m/z 397.23 [M+1]+.
tert-부틸 N-[6-[[3-(3-클로로페닐)-3,8-디메틸-1,5-디옥소-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-6-일]아미노]피리미딘-4-일]카르바메이트 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 반-고체; 수율: 0.26 g, 31%; MS (ESI) m/z 497.06[M+1]+.
6-[(6-아미노피리미딘-4-일)아미노]-3-(3-클로로페닐)-3,8-디메틸-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 92)의 합성
화합물 92의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.077g, 37%; MS (ESI) m/z 397.13 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.27 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 6.10 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
실시예 93
6-[(6-아미노피리미딘-4-일)아미노]-8-클로로-3-(3-클로로페닐)-3-메틸-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 93)의 합성
Figure 112017008323626-pct00152
6-[(6-아미노피리미딘-4-일)아미노]-8-클로로-3-(3-클로로페닐)-3-메틸-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 93)의 합성
화합물 93의 합성을 절차 I의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.17 g, 57 %; MS (ESI) m/z 417.08 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.39-7.35 (m, 3H), 6.08 (s, 1H), 2.17 (s, 3H).
실시예 94
6-[(6-아미노피리미딘-4-일)아미노]-8-클로로-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로펜탄]-1,5-디온 (화합물 번호 94)의 합성
Figure 112017008323626-pct00153
6-브로모-8-클로로-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로펜탄]-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 380 mg; 60%; MS (ESI) m/z 315.06 [M-1]-.
tert-부틸 N-[6-[(8-클로로-1,5-디옥소-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로펜탄]-6-일)아미노]피리미딘-4-일]카르바메이트 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담황색 고체; 수율: 0.30 g, 71%. MS (ESI) m/z 447.03 [M+1]+.
6-[(6-아미노피리미딘-4-일)아미노]-8-클로로-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로펜탄]-1,5-디온 (화합물 번호 94)의 합성
화합물 94의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담황색 고체; 수율: 0.07 g, 45%. MS (ESI) m/z 347.14 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.30 (s, 1H), 2.77 (s, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.77 (m, 4H).
실시예 95
N-[6-[(8-클로로-1,1',5-트리옥소-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-티에탄]-6-일)아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 95)의 합성
Figure 112017008323626-pct00154
6-브로모-8-클로로-1'-옥소-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-티에탄]-1,5-디온 (2)의 합성
과산화수소의 30% 용액 (0.53 g, 15.55 mmol)을 아세톤 (15 mL)에 용해시킨 6-브로모-8-클로로-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-티에탄]-1,5-디온 (1, 1.0 g, 3.11 mmol)에 적가하였다. 아세트산 (18.66 mg, 0.31 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC가 출발 물질의 소모를 보여준 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 고체를 디에틸 에테르, 디클로로메탄으로 세척하였다. 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 6-브로모-8-클로로-1'-옥소-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-티에탄]-1,5-디온 (2)을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.4 g, 38%; MS (ESI) m/z 335 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 4.62 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 16 Hz, 2H).
N-[6-[(8-클로로-1,1',5-트리옥소-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-티에탄]-6-일)아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 95)의 합성
화합물 95의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담황색 고체; 수율: 0.08 g, 24%; MS (ESI) m/z 435.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (bs, 1H), 10.45-10.32 (m, 1H), 8.76 (bs, 1H), 8.59 (bs, 1H), 8.04 (bs, 1H), 4.66-4.63 (m, 2H), 3.59-3.56 (m, 2H), 2.01 (bs, 1H), 0.84 (s, 4H).
실시예 96
8-클로로-1',1'-디메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,2'-시클로헥산]-1,5-디온 (화합물 번호 96)의 합성
Figure 112017008323626-pct00155
Figure 112017008323626-pct00156
6-브로모-8-클로로-1',1'-디메틸-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,2'-시클로헥산]-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담갈색 고체; 수율: 0.41 g, 57%; MS (ESI) m/z 360.8 [M+1]+.
8-클로로-1',1'-디메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,2'-시클로헥산]-1,5-디온 (화합물 번호 96)의 합성
화합물 96의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 25 mg, 10%; MS (ESI) m/z 374.19[M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (bs, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.84 (s, 1H) 8.76 (s, 1H) 8.43 (d, J = 4Hz, 1H), 7.47 (d, J = 4Hz, 1H), 3.61-3.50 (m, 1H), 1.75-1.36 (m, 7H), 1.25 (s, 3H), 0.64 (s, 3H).
실시예 97
N-(6-((8-클로로-3-메틸-1,5-디옥소-3-페닐-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 97)의 합성
Figure 112017008323626-pct00157
Figure 112017008323626-pct00158
6-브로모-8-클로로-3-메틸-3-페닐-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 녹색 고체; 수율: 525 mg, 75%; MS (ESI) m/z 353.21 [M+1]+.
N-[6-[(8-클로로-3-메틸-1,5-디옥소-3-페닐-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (화합물 번호 97)의 합성
화합물 97의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담황색 고체; 수율: 97 mg, 15%. MS (ESI) m/z 451.13 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.39 (s, 5H), 2.24 (s, 3H), 1.99 (s, 1H), 0.81 (s, 4H).
실시예 98
6-[(6-아미노피리미딘-4-일)아미노]-8-메틸-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로펜탄]-1,5-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 98)의 합성
Figure 112017008323626-pct00159
Figure 112017008323626-pct00160
6-브로모-8-메틸-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로펜탄]-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 1.8 g, 70%; MS (ESI) m/z 297.15 [M+1]+.
N-[6-[(8-메틸-1,5-디옥소-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로펜탄]-6-일)아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 백색 고체; 수율: 1.30 g, 58%; MS (ESI) m/z 395.37 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.51 (d, J = 15.96 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.45 (m, 3H), 2.09 (m, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 0.72 (m, 4H).
6-[(6-아미노피리미딘-4-일)아미노]-8-메틸-스피로[2H-이미다조[1,5-a]-피리딘-3,1'-시클로펜탄]-1,5-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 98)의 합성
화합물 98의 합성을 절차 I의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 백색 고체; 수율: 0.76 g, 87%; MS (ESI) m/z 327.49 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.70 (m, 2H).
실시예 99
6-[(6-아미노피리미딘-4-일)아미노]-8-클로로-4',4'-디플루오로-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 99)의 합성
Figure 112017008323626-pct00161
6-브로모-8-클로로-4',4'-디플루오로-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 5.9 g. 80%; MS (ESI) m/z 364.92 [M-1]-.
N-[6-[(8-클로로-4',4'-디플루오로-1,5-디옥소-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-6-일)아미노]피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 4.71g, 63%; MS (ESI) m/z 465.38 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.24 (m, 4H), 2.02 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 0.64 (m, 4H).
6-[(6-아미노피리미딘-4-일)아미노]-8-클로로-4',4'-디플루오로-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 (6)의 합성
중간체 6의 합성을 절차 I의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담황색 고체; 수율: 0.35g, 41%; MS (ESI) m/z 397.33 [M+1]+.
6-[(6-아미노피리미딘-4-일)아미노]-8-클로로-4',4'-디플루오로-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 99)의 합성
화합물 99의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.66 g, 92%; MS (ESI) m/z 397.17 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.21 (m, 4H), 1.74 (d, J = 12.12 Hz, 2H).
실시예 100
8-클로로-6-((7-시클로프로필피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-3,3-디메틸-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 100)의 합성
Figure 112017008323626-pct00162
Figure 112017008323626-pct00163
4-아미노-6-클로로-피리딘-3-카르복스아미드 (2)의 합성
강철 용기에서 1,4-디옥산 (20 mL) 중 4,6-디클로로피리딘-3-카르복스아미드 (11.0 g, 57.59 mmol)의 잘 교반된 용액에 액체 암모니아 (50 mL, 57.59 mmol)를 첨가하였다. 강철 용기를 닫고, 반응물을 100℃로 9시간 동안 가열하였다. 치환 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료 후에 형성된 고체를 여과하였다. 또한 여과물을 이것이 또한 50% 생성물을 함유하도록 농축시켰다. 합한 고체를 진공 하에 건조시켜 4-아미노-6-클로로-피리딘-3-카르복스아미드 (2)를 담갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 10.6 g, 조 물질, 47%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.65 (s, 1H).
7-클로로-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온 (3)의 합성
4-아미노-6-클로로-피리딘-3-카르복스아미드 (2, 4.5 g, 26.23 mmol)를 압력 튜브에 첨가하고, 트리에틸오르토포르메이트 (30 mL)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀폐시키고, 140℃로 11시간 동안 가열하였다. 고리화가 완료된 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득한 고체에 디에틸 에테르를 첨가하였다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켜 7-클로로-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온 (3)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 181.90 [M+1]+.
7-클로로-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4-온 (4)의 합성
건조된 둥근 바닥 플라스크에서 N2 분위기 하에 7-클로로-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온 (3, 9.0 g, 49.56 mmol)을 디메틸포름아미드 (50 mL)에 첨가하였다. 용액을 0℃에서 교반하고, 수소화나트륨 (1.78 g, 74.35 mmol)을 10분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 음이온성 현탁액을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후에 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (12.4 g, 74.35 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 나타난 바와 같이 출발 물질의 소모 후에, 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하였다. 고체가 침전되었다. 이를 여과하고, 과량의 n-펜탄으로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 7-클로로-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4-온 (4)을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 9.1g, 59%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.65 (t, J = 16 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 16 Hz, 2H), -0.03 (s, 9H).
7-시클로프로필-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4-온 (6)의 합성
중간체 6의 합성을 절차 G의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 액체; 수율: 2.1 g, 52%; MS (ESI) m/z 319 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.63-3.59 (m, 2H), 2.32-2.26 (m, 1H) 1.07-1.05 (m, 4H), 0.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 0.04 (s, 9H).
7-시클로프로필-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온 (7)의 합성
디클로로메탄 (10 mL) 중 7-시클로프로필-3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)피리도[4,3-d]피리미딘-4-온 (6, 2.0 g, 6.3 mmol)에 0℃에서 디클로로메탄 중 20% 트리플루오로아세트산 용액 (10 mL, 6.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 나타난 바와 같이 완전 탈보호 후에 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄에 녹이고, 농축시켰다. 이 과정을 2-3회 반복하였다. 테트라히드로푸란 (20 mL)을 조 잔류물에 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 3 M 수산화칼륨 용액 (10 mL, 6.3 mmol)을 용액에 첨가하여 pH가 9-10이 되도록 하였다. 현탁액을 6-7시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 희석하고, 유기 층을 10 mL 물 및 10 mL의 포화 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 7-시클로프로필-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온 (7)을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.00 g, 85%; MS (ESI) m/z 188.18 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (bs, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 2.27 (bs, 1H), 1.03 (bs, 4H).
7-시클로프로필피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민 (8)의 합성
둥근 바닥 플라스크 중에서 질소 분위기 하에 7-시클로프로필-3H-피리도[4,3-d]피리미딘-4-온 (7, 1.0 g, 5.34 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (9.45 mL, 53.42 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 이 교반된 혼합물에 옥시염화인(V) (7.48 mL, 80.13 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2-3시간 동안 맑은 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 용액을 감압 하에 불활성 조건 하에 농축시키고, 과량의 톨루엔에 녹이고 재농축시켰다. 이 과정을 수회 반복하였다. 잔류물을 아세토니트릴에 용해시키고, 여기에 30% 수성 암모니아 (30 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 밀폐된 튜브에서 120℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 희석하고, 수성 암모니아로부터 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 메탄올 세척하였다. 수득한 고체를 건조시켜 7-시클로프로필피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민 (8)을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.60 g, 60%; MS (ESI) m/z 375.8 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.26-7.99 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.01-0.84 (s, 4H).
8-클로로-6-[(7-시클로프로필피리도[4,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-3,3-디메틸-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 100)의 합성
화합물 100의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 연황색 고체; 수율: 0.37 g, 58%; MS (ESI) m/z 397.48 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 2.32-2.29 (m, 1H), 1.82 (s, 6H), 1.08-1.02 (m, 4H).
실시예 101
6-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-3-(3-플루오로페닐)-3,8-디메틸-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 101)의 합성
Figure 112017008323626-pct00164
6-브로모-3-(3-플루오로페닐)-3,8-디메틸-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.35 g, 46%; MS (ESI) m/z: 351.17 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.1 (s, 3H).
tert-부틸 (6-((3-(3-플루오로페닐)-3,8-디메틸-1,5-디옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-4-일)카르바메이트 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.15 g, 34%; MS (ESI) m/z 481.47 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.0-9.80 (brs, 2H), 9.01 (brs, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
6-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-3-(3-플루오로페닐)-3,8-디메틸-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 101)의 합성
화합물 101의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.09 g, 76%; MS (ESI) m/z 381.50 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.25-7.10 (m, 3H), 6.54 (brs, 2H), 6.10 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
실시예 102
6-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-3,3,8-트리메틸-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 102)의 합성
Figure 112017008323626-pct00165
N-(6-((3,3,8-트리메틸-1,5-디옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.85 g, 50%; MS (ESI) m/z 369.0 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.77 (s, 6H), 0.88-0.80 (m, 4H).
6-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-3,3,8-트리메틸-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (4)의 합성
중간체 4의 합성을 절차 I의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.55 g, 80%; MS (ESI) m/z 301.29 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.53 (brs, 2H), 6.16 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.77 (s, 6H).
6-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-3,3,8-트리메틸-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 102)의 합성
화합물 102의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.60 g, 97%; MS (ESI) m/z 301.25 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95-7.70 (brs, 2H), 6.39 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.77 (s, 6H).
실시예 103
6-[(6-아미노피리미딘-4-일)아미노]-4',4'-디플루오로-8-메틸-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 103)의 합성
Figure 112017008323626-pct00166
Figure 112017008323626-pct00167
6-브로모-4',4'-디플루오로-8-메틸-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 1.2 g, 53%; MS (ESI) m/z 346.99 [M+1]+.
tert-부틸 N-[6-[(4',4'-디플루오로-8-메틸-1,5-디옥소-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-6-일)아미노]피리미딘-4-일]카르바메이트 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.8 g, 58%; MS (ESI) m/z 477.48 [M+1]+.
6-[(6-아미노피리미딘-4-일)아미노]-4',4'-디플루오로-8-메틸-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 103)의 합성
화합물 103의 합성을 절차 D의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.75 g, 97%; MS (ESI) m/z 377.40 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (brs, 2H), 6.40 (s, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.32-2.29 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 3H), 1.65 (m, 2H).
실시예 104
8-클로로-6-(피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 104)의 합성
Figure 112017008323626-pct00168
tert-부틸 8-클로로-1,5-디옥소-6-(피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.8 g, 52%; MS (ESI) m/z 447 [M+1]+.
8-클로로-6-(피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 104)의 합성
화합물 104의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 연황색 고체; 수율: 0.6 g, 93%; MS (ESI) m/z 347.37 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 10.52 (brs, 1H), 9.46 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.52 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.36-3.12 (m, 4H), 1.91-1.86 (m, 2H).
실시예 105
6-[(6-아미노피리미딘-4-일)아미노]-3-tert-부틸-8-클로로-3-메틸-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 105)의 합성
Figure 112017008323626-pct00169
tert-부틸 N-[6-[(3-tert-부틸-8-클로로-3-메틸-1,5-디옥소-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)아미노]피리미딘-4-일]카르바메이트 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.21 g, 50%; MS (ESI) m/z 431.39 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 1.92 (s, 3 H), 1.48 (s, 9H), 0.99 (s, 9H).
6-[(6-아미노피리미딘-4-일)아미노]-3-tert-부틸-8-클로로-3-메틸-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 105)의 합성
화합물 105의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.08 g, 54%; MS (ESI) m/z 363.46 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.89 (brs, 2H), 6.54 (s, 1H), 1.92 (s, 3H), 0.99 (s, 9H).
실시예 106
6-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 디히드로클로라이드 (화합물 번호 106)의 합성
Figure 112017008323626-pct00170
Figure 112017008323626-pct00171
tert-부틸 6-브로모-8-메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 E의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 1.7 g, 43%; MS (ESI) m/z 409.9 [M-1]-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 4.03 (brs, 2H), 3.56 (brs, 1H), 3.11 (brs, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).
tert-부틸 6-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 1.6 g, 60%; MS (ESI) m/z 542.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (brs, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.50-8.45 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 4.05 (brs, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.43 (s, 9H).
6-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]-피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 디히드로클로라이드 (화합물 번호 106)의 합성
화합물 106의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 연황색 고체; 수율: 1.02 g, 83%; MS (ESI) m/z 342.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (brs, 1H), 9.55 (brs, 1H), 9.24 (brs, 1H), 8.78 (brs, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.58 (brs, 2H), 6.37 (s, 1H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.40-3.28 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.73 (m, 2H).
실시예 107
6'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 107)의 합성
Figure 112017008323626-pct00172
6'-브로모-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 2.4 g, 71%; MS (ESI) m/z 311.18 [M+1]+.
tert-부틸 (6-((8'-메틸-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-6'-일)아미노)피리미딘-4-일)카르바메이트 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 2.10 g, 30%.
6'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 107)의 합성
화합물 107의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.55 g, 64%; MS (ESI) m/z 341.50; [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (brs, 2H), 6.39 (s, 1H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.80-1.60 (m, 5H), 1.42 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.25-1.12 (m, 1H).
실시예 108
6-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8-클로로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 디히드로클로라이드 (화합물 번호 108)의 합성
Figure 112017008323626-pct00173
tert-부틸 6-[[6-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리미딘-4-일]아미노]-8-클로로-1,5-디옥소-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 1.6 g, 54%; MS (ESI) m/z 562.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.09 (brs, 1H), 3.33 (m, 4H), 1.74 (brs, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.43 (s, 9H).
6-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8-클로로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 디히드로클로라이드 (화합물 번호 108)의 합성
화합물 108의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 연황색 고체; 수율: 0.8 g, 96%; MS (ESI) m/z 362.16 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.49-9.46 (m, 1H), 9.01-8.98 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.91 (brs, 2H), 6.54 (s, 1H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.38-3.18 (m, 4H), 1.88-1.85 (m, 2H).
실시예 109
8-클로로-6-(피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 109)의 합성
Figure 112017008323626-pct00174
8-클로로-6-(피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.8 g, 64%; MS (ESI) m/z 346.04 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.43 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.9 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 1.65-1.54 (m, 6H), 1.25-1.23 (m, 2H).
8-클로로-6-(피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 109)의 합성
화합물 109의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담황색 고체; 수율: 0.6 g, 77%; MS (ESI) m/z 346.04 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.48 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.9 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 1.78-1.54 (m, 6H), 1.23-1.27 (m, 2H).
실시예 110
8-클로로-4',4'-디플루오로-6-(피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 110)의 합성
Figure 112017008323626-pct00175
8-클로로-4',4'-디플루오로-6-(피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.85 g, 35%; MS (ESI) m/z 382.36 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.80-8.84 (m, 2H), 8.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.4.0 Hz, 1H), 3.34-3.17 (m, 2H), 2.32-2.17 (m, 4H), 1.76-1.72 (m, 2H).
8-클로로-4',4'-디플루오로-6-(피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 110)의 합성
화합물 110의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.81 g, 87%; MS (ESI) m/z 382.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.35-2.15 (m, 4H), 1.80-1.72 (m, 2H).
실시예 111
6-[(6-아미노피리미딘-4-일)아미노]-6',8-디클로로-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-인단]-1,5-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 111)의 합성
Figure 112017008323626-pct00176
Figure 112017008323626-pct00177
6-브로모-6',8-디클로로-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-인단]-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.52 g, 35%; MS (ESI) m/z: 399.23 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.39 (m, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.43 (m, 1H).
tert-부틸 N-[6-[(6',8-디클로로-1,5-디옥소-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-인단]-6-일)아미노]피리미딘-4-일]카르바메이트 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.38 g, 56%; MS (ESI) m/z 529.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37 (m, 3H), 3.10 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
6-[(6-아미노피리미딘-4-일)아미노]-6',8-디클로로-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-인단]-1,5-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 111)의 합성
화합물 111의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 연황색 고체; 수율: 0.17 g, 55%; MS (ESI) m/z 429.3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.91 (brs, 2H), 7.38 (m, 3H ), 6.42 (s, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.47 (m, 1H).
실시예 112
8-클로로-6-[(5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 (화합물 번호 112)의 합성
Figure 112017008323626-pct00178
8-클로로-6-[(5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 (화합물 번호 112)의 합성
화합물 112의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.14 g, 43%; MS (ESI) m/z 364.3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 2.95-2.87 (m, 2H), 1.80-1.54 (m, 7H), 1.30-1.18 (m, 1H).
실시예 113
8-클로로-6-(피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,2'-인단]-1,1',5-트리온 (화합물 번호 113)의 합성
Figure 112017008323626-pct00179
6-브로모-8-클로로-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,2'-인단]-1,1',5-트리온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 갈색 고체; 수율: 0.12 g, 28%; MS (ESI) m/z 378.94 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.32, 1H), 7.57 (t, J = 7.36, 1H), 4.12 (d, J = 18.32, 1H), 3.43 (d, J = 18.08, 1H).
8-클로로-6-(피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,2'-인단]-1,1',5-트리온 (화합물 번호 113)의 합성
화합물 113의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.065 g, 26%; MS (ESI) m/z 394.06 [M +1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (brs, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.41 (d, J = 5.68 Hz,1H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.44, 1H), 7.30 (d, J = 5.92 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 3.50 (d. J = 18.44 Hz, 1H).
실시예 114
6-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8-클로로-6'-플루오로-2',3'-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-인덴]-1,5-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 114)의 합성
Figure 112017008323626-pct00180
6-브로모-8-클로로-6'-플루오로-2',3'-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-인덴]-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 백색 고체; 수율: 0.46 g, 32%; MS (ESI) m/z 381.19 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.31-8.28 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 2H), 2.42-2.35 (m, 1H).
tert-부틸 (6-((8-클로로-6'-플루오로-1,5-디옥소-1,2',3',5-테트라히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-인덴]-6-일)아미노)피리미딘-4-일)카르바메이트 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 320 mg, 53%; MS (ESI) m/z 513.35 [M+1]+.
6-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8-클로로-6'-플루오로-2',3'-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-인덴]-1,5-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 114)의 합성
화합물 114의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.089 g, 37%; MS (ESI) m/z 413.32 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.49-8.46 (d, 2H), 7.86-7.69 (bs, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.31-3.35 (m, 2H), 3.17-2.96 (m, 2H).
실시예 115
8-클로로-6-[(5-클로로피리미딘-4-일)아미노]스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 (화합물 번호 115)의 합성
Figure 112017008323626-pct00181
8-클로로-6-[(5-클로로피리미딘-4-일)아미노]스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 (화합물 번호 115)의 합성
화합물 115의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 75 mg, 13%; MS (ESI) m/z 380.23 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 2.93-2.88 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.65-1.61 (m, 3H), 1.57-1.57 (m, 2H), 1.04-1.02 (m, 1H).
실시예 116
8-클로로-6-[(6-메틸피리미딘-4-일)아미노]스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 (화합물 번호 116)의 합성
Figure 112017008323626-pct00182
8-클로로-6-[(6-메틸피리미딘-4-일)아미노]스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 (화합물 번호 116)의 합성
화합물 116의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 190 mg, 58%; MS (ESI) m/z 359.81 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 3H), 1.55-1.52 (m, 2H), 1.26-1.19 (m, 1H).
실시예 117
6'-((7H-퓨린-6-일)아미노)-8'-클로로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 117)의 합성
Figure 112017008323626-pct00183
N-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-퓨린-6-일)이소부티르아미드 (2)의 합성
디메틸포름아미드 (20 mL) 중 2-메틸-N-(7H-퓨린-6-일)프로판아미드 (1, 5 g, 24.36 mmol)의 교반된 용액에 수소화나트륨 (0.88 g, 36.55 mmol)을 10분 내에 0℃에서 나누어 첨가하였다. 상기 현탁액을 10분 동안 0℃에서 교반한 후에 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (4.87 g, 29.24 mmol)를 서서히 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액으로 켄칭하고, 생성물을 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기물을 이어서 분리하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 진공 하에 농축 건조시키고, 조 물질을 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 분획을 농축시켜 2-메틸-N-[7-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)퓨린-6-일]프로판아미드 (2)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 2 g, 24%.
7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-퓨린-6-아민 히드로클로라이드 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 I의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 백색 고체; 수율: 3.0 g, 73%; MS (ESI) m/z 266.31[M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.26 (brs, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.52 (t, J = 1.56 Hz, 2H), 0.835 (t, J = 1.56 Hz, 2H), 0.088 (s, 9H).
8'-클로로-6'-((7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-퓨린-6-일)아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.10 g, 26%; MS (ESI) m/z 516.44 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.61 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 0.852 (t, J = 1.64 Hz, 2H), 0.081 (s, 9H).
6'-((7H-퓨린-6-일)아미노)-8'-클로로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 117)의 합성
플라스크 중에서 8-클로로-6-[[7-(2-트리메틸실릴에톡시)퓨린-6-일]아미노]스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 (5, 0.6 g, 1.2 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.36 g, 11.95 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 후에, 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 중탄산나트륨의 포화 수용액에 의해 pH 8로 염기화하고, 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 디클로로메탄 중 2.5% 메탄올로 용리하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 분획을 진공 하에 농축 건조시켜 8-클로로-6-(7H-퓨린-6-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 (화합물 번호 117)을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.06 g, 13%; MS (ESI) m/z 386.39 [M+1]+; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (m, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 2.94 (t, J = 2.32 Hz, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.63 (m, 3H), 1.57 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.23 (m, 1H).
실시예 118
6-[(6-아미노피리미딘-4-일)아미노]-3-시클로펜틸-3-메틸-1,5-디옥소-이미다조[1,5-a]피리딘-2-카르보니트릴 (화합물 번호 118)의 합성
Figure 112017008323626-pct00184
6-[(6-아미노피리미딘-4-일)아미노]-3-시클로펜틸-3-메틸-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (2)의 합성
중간체 2의 합성을 절차 I의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.36 g, 71%; MS (ESI) m/z 341.16 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.64, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.80 (d, J = 7.68, 1H), 6.51 (s, 2H), 6.16 (s, 1H), 3.4 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.63-1.41 (m, 5H), 1.1 (m, 1H), 0.87-0.75 (m, 2H).
6-[(6-아미노피리미딘-4-일)아미노]-3-시클로펜틸-3-메틸-1,5-디옥소-이미다조[1,5-a]피리딘-2-카르보니트릴 (화합물 번호 118)의 합성
2-목 둥근 바닥 플라스크에서 6-[(6-아미노피리미딘-4-일)아미노]-3-시클로펜틸-3-메틸-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (2, 0.28 g, 0.82 mmol)을 건조 테트라히드로푸란 (15 mL)에 녹였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (164 mg, 4.11 mmol)을 나누어 첨가하였다. 10분 동안 실온에서 교반한 후에, 브로민화시아노겐 (436 mg, 4.11 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭한 후에 농축시켜 조 물질 덩어리를 수득하였다. 이 조 물질을 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물을 펜탄으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 6-[(6-아미노피리미딘-4-일)아미노]-3-시클로펜틸-3-메틸-1,5-디옥소-이미다조[1,5-a]피리딘-2-카르보니트릴 (화합물 번호 118)을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.018 g, 6%; MS (ESI) m/z 366.16 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.71 (d, J = 7.84, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.96, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.49-3.43 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.7-1.58 (m, 4H), 1.48 (m, 1H), 1.23 (m, 1H), 1.06-1.02 (m, 1H).
실시예 119
6-[(6-아미노피리미딘-4-일)아미노]-8-클로로-3-(3-플루오로페닐)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 119)의 합성
Figure 112017008323626-pct00185
6-브로모-8-클로로-3-(3-플루오로페닐)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
아세토니트릴 (15 mL) 중 5-브로모-3-클로로-6-옥소-1H-피리딘-2-카르복스아미드 (1, 0.5 g, 1.99 mmol)의 현탁액에 3-플루오로벤즈알데히드 (0.86 g, 6.96 mmol) 및 염화제2철 (2.25 g, 13.92 mmol)을 바이알 중에서 첨가하였다. 바이알을 밀폐시키고, 반응물 덩어리를 85℃로 16시간 동안 가열하였다. 완료 후에, 반응물 덩어리를 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 세척한 후에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 이어서 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용리하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 8-클로로-3-(3-플루오로페닐)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.45 g, 63%; MS (ESI) m/z 256.17 [M+1]+.
tert-부틸 (6-((8-클로로-3-(3-플루오로페닐)-1,5-디옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-4-일)카르바메이트 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.15 g, 33%; MS (ESI) m/z 487.43 [M+1]+.
6-[(6-아미노피리미딘-4-일)아미노]-8-클로로-3-(3-플루오로페닐)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 119)의 합성
화합물 119의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.012 g, 10%; MS (ESI) m/z 387.29 [M+]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.19 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.58 (s, 2H), 6.17 (s, 1H).
실시예 120
8'-클로로-2,2-디메틸-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2'H-스피로[시클로부탄-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 120)의 합성
Figure 112017008323626-pct00186
Figure 112017008323626-pct00187
6'-브로모-8'-클로로-2,2-디메틸-2'H-스피로[시클로부탄-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.51 g; 64%; MS (ESI) m/z 331.59 [M+1]+.
8'-클로로-2,2-디메틸-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2'H-스피로[시클로부탄-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 120)의 합성
화합물 120의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담황색 고체; 수율: 0.12 g, 39%; MS (ESI) m/z 346.80 [M+1]+;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 9.75(s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.84 (d, J = 16.88 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.72 Hz, 2H), 3.13-3.08 (m, J = 9.44 Hz, 1H), 2.66-2.59 (m, J = 9.64 Hz, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.98 (s, 3H).
실시예 121
6'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8'-클로로-2,2-디메틸-2'H-스피로[시클로부탄-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 121)의 합성
Figure 112017008323626-pct00188
tert-부틸 (6-((8'-클로로-2,2-디메틸-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로부탄-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-6'-일)아미노)피리미딘-4-일)카르바메이트 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.31 g, 조 물질; MS (ESI) m/z 461.90 [M+1]+.
6'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8'-클로로-2,2-디메틸-2'H-스피로[시클로부탄-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 121)의 합성
화합물 121의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.070 g, 30%; MS (ESI) m/z 361.92 [M+1]+; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.61 (s, 2H), 3.12-3.05 (m, J = 2.48 Hz, 1H), 2.66-2.58 (m, J = 5.4 Hz, 1H), 1.55-1.50 (m, J = 3.0 Hz, 1H), 1.19 (s, 3H), 0.96 (s, 3H).
실시예 122
6-[(6-아미노-5-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-8-클로로-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 122)의 합성
Figure 112017008323626-pct00189
Figure 112017008323626-pct00190
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-(5,6-디클로로피리미딘-4-일)카르바메이트 (2)의 합성
절차 J: 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 5,6-디클로로피리미딘-4-아민 (1, 3.0 g, 18.29 mmol)의 교반된 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (0.16 g, 1.31 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (8.77 g, 40.2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물 덩어리를 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 후에, 용매를 증류시켰다. 상기 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기물을 이어서 분리하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 진공 하에 농축 건조시켜 에틸 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-(5,6-디클로로피리미딘-4-일)카르바메이트 (2)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 3.1 g, 47%; MS (ESI) m/z 364.3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 1.40 (s, 18H).
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[5-클로로-6-[(8-클로로-1,5-디옥소-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-6-일)아미노]피리미딘-4-일]카르바메이트 (4)의 합성
중간체 4의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.10 g, 26%; MS (ESI) m/z 595.45 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 2.90 (m, 2H), 1.65 (m, 7H), 1.46 (s, 18H), 1.20 (m, 1H).
6-[(6-아미노-5-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-8-클로로-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 122)의 합성
화합물 122의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.059 g, 81%; MS (ESI) m/z 395.35 [M+1]+; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 2.91 (t, J = 2.28, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.63 (m, 3H), 1.53 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.23 (m, 1H).
실시예 123
6'-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-8'-클로로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 123)의 합성
Figure 112017008323626-pct00191
6'-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-8'-클로로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.60 g, 조 물질; MS (ESI) m/z 385.19 [M+1]+
6'-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-8'-클로로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 123)의 합성
메탄올 (6 mL) 중 8-클로로-6-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 (3, 0.6 g, 1.56 mmol)의 교반된 용액에 디옥산 중 4 M 염화수소 (4 mL)를 냉각 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 후에 반응물 덩어리를 소결 깔때기를 사용하여 여과하고, 에탄올 (10 mL)로 세척하였다. 수득한 고체를 고진공 하에 건조시켜 8-클로로-6-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 123)를 담황색 고체로서 수득하였다; 수율: 0.21 g, 32%; MS (ESI) m/z 385.31 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.95 (t, J = 11.14 Hz, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.62 (m, 5H), 1.22 (m, 1H).
실시예 124
8-클로로-3,3-디메틸-6-(피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 124)의 합성
Figure 112017008323626-pct00192
8-클로로-3,3-디메틸-6-(피리도[4,3-d]피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 124)의 합성
화합물 124의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.060 g, 16%; MS (ESI) m/z 357.77 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 2H), 9.69 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.90-8.86 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 1.84 (s, 6H).
실시예 125
8'-클로로-6'-((2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 125)의 합성
Figure 112017008323626-pct00193
8'-클로로-6'-((2-메틸피리미딘-4-일)아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 125)의 합성
화합물 125의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.16 g, 45%; MS (ESI) m/z 360.38 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.45 (m, 1H), 7.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 11.74 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.65 (m, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.19 (m, 1H).
실시예 126
6-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8-클로로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,6'-[1,4]디아제판]-1,5-디온 (화합물 번호 126)의 합성
Figure 112017008323626-pct00194
6-브로모-8-클로로-1',4'-디토실-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,6'-[1,4]디아제판]-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 백색 고체; 수율: 1.7 g, 43%; MS (ESI) m/z 442.31 [M+1]+.
6-브로모-8-클로로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,6'-[1,4]디아제판]-1,5-디온 (4)의 합성
1,4-디옥산 중 아세트산 (30 mL) 중 브로민화수소 (1.43 g, 15.24 mmol)의 교반된 용액에 6-브로모-8-클로로-1',4'-디토실-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,6'-[1,4]디아제판]-1,5-디온 (1 g, 1.52 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 바이알을 밀폐시키고, 반응물 덩어리를 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 완료 후에, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄으로 분쇄하여 6-브로모-8-클로로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,6'-[1,4]디아제판]-1,5-디온 (4)을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.5 g, 94%; MS (ESI) m/z 362.28 [M+1]+.
디-tert-부틸 6-브로모-8-클로로-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,6'-[1,4]디아제판]-1',4'-디카르복실레이트 (5)의 합성
디클로로메탄 (30 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.94 g, 4.32 mmol)의 교반된 용액에 바이알 중에서 실온에서 6-브로모-8-클로로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,6'-[1,4]디아제판]-1,5-디온 (4, 0.5 g, 1.44 mmol) 및 트리에틸아민 (0.73 g, 7.19 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀폐시키고, 반응물 덩어리를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 제거하고, 조 물질을 헥산으로 분쇄하여 디-tert-부틸 6-브로모-8-클로로-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,6'-[1,4]디아제판]-1',4'-디카르복실레이트 (5)를 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.45 g, 57%; MS (ESI) m/z 547.13 [M+1]+.
디-tert-부틸 6-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-8-클로로-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,6'-[1,4]디아제판]-1',4'-디카르복실레이트 (7)의 합성
중간체 7의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.41 g, 74%; MS (ESI) m/z 677.32 [M+1]+.
6-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8-클로로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,6'-[1,4]디아제판]-1,5-디온 (화합물 번호 126)의 합성
화합물 126의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.04 g, 18%; MS (ESI) m/z 377.32 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.61 (s 2H), 6.25 (s, 1H), 3.61-3.58 (m, 2H), 2.95-2.91 (m, 2H), 2.82 (s, 4H), 2.66-2.61 (m, 2H).
실시예 127
6'-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-8'-클로로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 127)의 합성
Figure 112017008323626-pct00195
6'-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-8'-클로로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 127)의 합성
화합물 127의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 0.037g, 6%; MS (ESI) m/z 386.36 [M+1]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 2.97 (m, 2H), 1.76-1.56 (m, 7H), 1.23 (m, 1H).
실시예 128
6-[(6-아미노피리미딘-4-일)아미노]-8-클로로-1'-메틸-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 128)의 합성
Figure 112017008323626-pct00196
Figure 112017008323626-pct00197
6-브로모-8-클로로-1'-메틸-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담갈색 고체; 수율: 1.0 g, 36%; MS (ESI) m/z 346.13 [M+1]+.
tert-부틸 N-[6-[(8-클로로-1'-메틸-1,5-디옥소-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-6-일)아미노]피리미딘-4-일]카르바메이트 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 60 mg, 14%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.44-8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.38 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.24-3.17 (m, 2H), 2.80-2.66 (m, 2H), 2.39-2.35 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.50-1.47 (m, 2H), 1.23 (s, 9H).
6-[(6-아미노피리미딘-4-일)아미노]-8-클로로-1'-메틸-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 128)의 합성
화합물 128의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.032 g, 62%; MS (ESI) m/z 375.82 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (brs, 1H), 10.60 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.81 (brs, 2H), 6.53 (s, 1H), 3.66-3.33 (m, 6H), 2.78 (s, 3H), 1.91-1.88 (m, 2H).
실시예 129
8-클로로-1'-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 129)의 합성
Figure 112017008323626-pct00198
8-클로로-1'-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 129)의 합성
화합물 129의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 65 mg, 31%; MS (ESI) m/z 360.80 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.43-8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47-7.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.25-3.17 (m, 2H), 2.80-2.78 (m, 2H), 2.39-2.33 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.50-1.47 (m, 2H).
실시예 130
1',8-디메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 130)의 합성
Figure 112017008323626-pct00199
Figure 112017008323626-pct00200
6-브로모-1',8-디메틸-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 백색 고체; 수율: 0.7 g, 25%; MS (ESI) m/z 326.19 [M+1]+.
1',8-디메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 130)의 합성
화합물 130의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 190 mg, 58%; MS (ESI) m/z 359.81 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.37-8.38 (d, J = 5.88 Hz, 1H), 7.35-7.36 (d, J = 5.88 Hz, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.50 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.91-1.97 (m, 2H), 1.71-1.73 (m, 1H), 1.48-1.51 (m, 1H).
실시예 131
6'-(피리미딘-4-일아미노)-1'-티옥소-1',2'-디히드로-5'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-5'-온 (화합물 번호 131)의 합성
Figure 112017008323626-pct00201
Figure 112017008323626-pct00202
6'-(피리미딘-4-일아미노)-1'-티옥소-1',2'-디히드로-5'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-5'-온 (화합물 번호 131)의 합성
테트라히드로푸란 (10 mL)을 함유하는 바이알을 6-(피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 (1, 0.6 g, 1.93 mmol) 및 오황화인 (857 mg, 3.85 mmol)으로 채웠다. 바이알을 밀폐시키고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 완료 후에, 반응물 덩어리를 디클로로메탄 중 5% 메탄올 (100 mL)로 희석하고, 물 (2 x 100mL) 및 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 중 3-4% 메탄올로의 실리카 겔에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 분획을 합하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 메탄올로 분쇄하고, 여과하고, 메탄올 (3 mL), 에테르 (5 mL)로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 목적 생성물 6'-(피리미딘-4-일아미노)-1'-티옥소-1',2'-디히드로-5'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-5'-온 (화합물 번호 131)을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.050 g, 8%; MS (ESI) m/z 328.41 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.80-8.77 (d, 2H), 8.39-8.38 (d, 1H), 7.39-7.38 (d, 1H), 7.07-7.06 (d, 1H), 2.97 (t, 2H), 1.78-1.72 (m, 5H), 1.59-1.56 (d, 1H), 1.26 (m, 1H).
실시예 132
8'-클로로-1'-(메톡시이미노)-6'-(피리미딘-4-일아미노)-1',2'-디히드로-5'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-5'-온 (화합물 번호 132)의 합성
Figure 112017008323626-pct00203
Figure 112017008323626-pct00204
8'-클로로-1'-(메톡시이미노)-6'-(피리미딘-4-일아미노)-1',2'-디히드로-5'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-5'-온 (화합물 번호 132)의 합성
클로로포름 (30 mL) 중 8'-클로로-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (1, 1 g, 2.89 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.21 mL, 8.67 mmol) 및 O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (241 mg, 2.89 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 8'-클로로-1'-(메톡시이미노)-6'-(피리미딘-4-일아미노)-1',2'-디히드로-5'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-5'-온 (화합물 번호 132)을 수득하였다.
실시예 133
8'-클로로-6'-(피리미딘-4-일아미노)-5'-티옥소-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1'(5'H)-온 (화합물 번호 133)의 합성
Figure 112017008323626-pct00205
Figure 112017008323626-pct00206
에틸 3-클로로-6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실레이트 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.42 g, 20%; MS (ESI) m/z 295 [M+1]+
에틸 3-클로로-5-(피리미딘-4-일아미노)-6-티옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실레이트 (4)의 합성
바이알을 3-클로로-6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실레이트 (3, 0.35, 1.2 mmol)로 채우고, 피리딘 (10 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 오황화인 (0.53 g, 2.4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. TLC가 출발 물질의 존재를 보여주었고, 오황화인 (0.265 g, 1.2 mmol)을 다시 첨가하고, 반응물을 115℃로 24시간 동안 가열하였다. 피리딘을 감압 하에 제거하고, 물 (20 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄 중 5% 메탄올 (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 층을 농축 건조시켜 에틸 3-클로로-5-(피리미딘-4-일아미노)-6-티옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실레이트 (4)를 갈색빛 황색 고체로서 수득하고, 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다. 수율: 350 mg, 조 물질; MS (ESI) m/z 310.94 [M+1]+.
3-클로로-5-(피리미딘-4-일아미노)-6-티옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (5)의 합성
절차 K: 바이알을 3-클로로-5-(피리미딘-4-일아미노)-6-티옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실레이트 (4, 0.35 g, 1.2 mmol)로 채우고, 메탄올성 암모니아 (12 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60 - 65℃에서 40시간 동안 TLC가 출발 물질의 완전 전환을 보여줄 때까지 서서히 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 디에틸 에테르 (10 mL)로 분쇄하여 3-클로로-5-(피리미딘-4-일아미노)-6-티옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (5)를 적갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 350 mg, 조 물질; MS (ESI) m/z 282.04 [M+1]+.
8'-클로로-6'-(피리미딘-4-일아미노)-5'-티옥소-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1'(5'H)-온 (화합물 번호 133)의 합성
화합물 133의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 17 mg, 4%; MS (ESI) m/z 362.06 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (brs, 1H), 9.93 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.22-3.12 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 3H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 1H).
실시예 134
8'-클로로-5'-(메톡시이미노)-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1'(5'H)-온 (화합물 번호 134)의 합성
Figure 112017008323626-pct00207
Figure 112017008323626-pct00208
8'-클로로-5'-(메톡시이미노)-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1'(5'H)-온 (화합물 번호 134)의 합성
클로로포름 (30 mL) 중 8'-클로로-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (1, 1 g, 2.89 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.21 mL, 8.67 mmol) 및 O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (241 mg, 2.89 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 8'-클로로-5'-(메톡시이미노)-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1'(5'H)-온 (화합물 번호 134)을 수득하였다.
실시예 135
8'-클로로-2'-시클로프로필-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 135)의 합성
Figure 112017008323626-pct00209
6'-브로모-8'-클로로-2'-시클로프로필-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (3)의 합성
1,2-디클로로에탄 (15 mL) 중 6'-브로모-8'-클로로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (1, 1 g, 3.02 mmol)의 용액에 시클로프로필보론산 (2, 0.58 g, 6.80 mmol), 아세트산구리(II) (0.59 g, 3.23 mmol), 2,2'-비-피리딜 (0.50 g, 3.23 mmol) 및 탄산나트륨 (0.73 g, 6.86 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 6'-브로모-8'-클로로-2'-시클로프로필-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (3)을 수득하였다.
8'-클로로-2'-시클로프로필-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 135)의 합성
화합물 135의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
실시예 136
8'-클로로-2'-(피리딘-3-일)-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 136)의 합성
Figure 112017008323626-pct00210
8'-클로로-2'-(피리딘-3-일)-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 136)의 합성
디메틸포름아미드 (10 mL) 중 8'-클로로-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (1, 450 mg, 1.3 mmol) 및 3-아이오도피리딘 (800 mg, 3.9 mmol)의 용액에 바이알 중에서 탄산세슘 (550 mg, 1.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기시켰다. 이 혼합물에 1,10,-페난트롤린 (37 mg, 0.2 mmol), 요오드화구리(I) (12 mg, 0.05 mmol), XantPhos (26 mg, 0.065 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 130℃에서 26시간 동안 가열하였다. TLC는 출발 물질의 소모를 보여주었고, 반응 혼합물을 셀라이트 베드 상에서 여과하고, 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 세척한 후에 여과물을 농축시켰다. 수득한 고체를 용리액으로서 3% 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 중성 알루미나 상의 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 적절한 분획을 감압 하에 농축시켜 8'-클로로-2'-(피리딘-3-일)-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 136)을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.025 g, 4.6%; MS (ESI) m/z 423.12 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.85-2.79 (m, 2H), 1.74-1.53 (m, 6H), 1.17-1.14 (m, 1H).
실시예 137
7'-플루오로-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 137)의 합성
Figure 112017008323626-pct00211
Figure 112017008323626-pct00212
메틸 4-플루오로피콜리네이트 (2)의 합성
톨루엔 (20 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 4-플루오로피콜린산 (1, 1 g, 7.09 mmol)의 용액에 실온에서 (트리메틸실릴)디아조메탄 (헥산 중 2 M, 5.32 mL, 10.64 mmol)을 적가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 메틸 4-플루오로피콜리네이트 (2)를 수득하였다.
4-플루오로-2-(메톡시카르보닐)피리딘 1-옥시드 (3)의 합성
디클로로메탄 (30 mL) 중 메틸 4-플루오로피콜리네이트 (2, 1 g, 6.45 mmol)의 용액에 우레아 과산화수소 (1.27 g, 13.54 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (1.79 mL, 12.9 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 0.5 M 염산에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 메틸 4-플루오로-2-(메톡시카르보닐)피리딘 1-옥시드 (3)를 수득하였다.
메틸 4-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실레이트 (4)의 합성
디메틸포름아미드 (25 mL) 중 메틸 4-플루오로-2-(메톡시카르보닐)피리딘 1-옥시드 (3, 1 g, 5.84 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (1.62 mL, 11.68 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 메틸 4-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실레이트 (4)를 수득하였다.
메틸 5-브로모-4-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실레이트 (5)의 합성
아세토니트릴 (25 mL) 중 메틸 4-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실레이트 (4, 1 g, 5.84 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (1.56 g, 8.76 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 절반 포화 수성 중아황산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 메틸 5-브로모-4-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실레이트 (5)를 수득하였다.
5-브로모-4-플루오로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (6)의 합성
중간체 6의 합성을 절차 K의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
6'-브로모-7'-플루오로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (8)의 합성
중간체 8의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
7'-플루오로-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 137)의 합성
화합물 137의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
실시예 138
8-페닐-6-(피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 (화합물 번호 138)의 합성
Figure 112017008323626-pct00213
8-페닐-6-(피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 (화합물 번호 138)의 합성
화합물 138의 합성을 절차 G의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.15 g, 67%; MS (ESI) m/z 388.48 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.84 Hz, 1H), 7.47-7.35 (m, 6H), 3.10-3.04 (m, 2H), 1.76-1.49 (m, 7H), 1.04-1.02 (m, 1H).
실시예 139
8'-(옥세탄-2-일)-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 139)의 합성
Figure 112017008323626-pct00214
8'-클로로-2'-(4-메톡시벤질)-6'-((4-메톡시벤질)(피리미딘-4-일)아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (2)의 합성
디메틸포름아미드 (15 mL) 중 8'-클로로-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (1, 1 g, 2.89 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.21 g, 8.67 mmol) 및 4-메톡시벤질 클로라이드 (1.57 mL, 11.56 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 빙수에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 8'-클로로-2'-(4-메톡시벤질)-6'-((4-메톡시벤질)(피리미딘-4-일)아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (2)을 수득하였다.
2'-(4-메톡시벤질)-6'-((4-메톡시벤질)(피리미딘-4-일)아미노)-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-8'-카르보니트릴 (3)의 합성
아세토니트릴 (20 mL) 중 8'-클로로-2'-(4-메톡시벤질)-6'-((4-메톡시벤질)(피리미딘-4-일)아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (2, 1 g, 1.71 mmol))의 용액에 시안화칼륨 (0.17 g, 2.56 mmol), 트리부틸주석 클로라이드 (0.038 mL, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기시킨 후에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (64 mg, 0.07 mmol) 및 트리-tert-부틸포스핀 (63 mg, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2회 더 탈기시켰다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 2'-(4-메톡시벤질)-6'-((4-메톡시벤질)(피리미딘-4-일)아미노)-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-8'-카르보니트릴 (3)을 수득하였다.
2'-(4-메톡시벤질)-6'-((4-메톡시벤질)(피리미딘-4-일)아미노)-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-8'-카르브알데히드 (4)의 합성
디클로로메탄 (20 mL) 중 2'-(4-메톡시벤질)-6'-((4-메톡시벤질)(피리미딘-4-일)아미노)-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-8'-카르보니트릴 (3, 1 g, 1.73 mmol)의 용액에 0℃에서 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (디클로로메탄 중 1 M, 3.46 mL, 3.46 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 로쉐(Rochelle) 염 용액에 부었다. 2상 혼합물을 밤새 교반하고, 여과하였다. 여과물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 2'-(4-메톡시벤질)-6'-((4-메톡시벤질)(피리미딘-4-일)아미노)-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-8'-카르브알데히드 (4)를 수득하였다.
2'-(4-메톡시벤질)-6'-((4-메톡시벤질)(피리미딘-4-일)아미노)-8'-(옥시란-2-일)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (5)의 합성
디메틸술폭시드 (2 mL) 중 수소화나트륨 (미네랄 오일이 없는 세척된 50% 분산액, 90 mg, 1.87 mmol)의 현탁액을 65℃로 아르곤 하에 1시간 동안 가열하였다. 오일조를 제거하고, 맑은 용액에 테트라히드로푸란 (2 mL)을 첨가하였다. 용액을 -15℃로 냉각시키고, 디메틸술폭시드 (2 mL) 중 트리메틸술포늄 아이오다이드 (0.35 g, 1.72 mmol)의 용액으로 처리하였다. 3분 후에 3 ml의 테트라히드로푸란 중 2'-(4-메톡시벤질)-6'-((4-메톡시벤질)(피리미딘-4-일)아미노)-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-8'-카르브알데히드 (4, 1 g, 1.72 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 2'-(4-메톡시벤질)-6'-((4-메톡시벤질)(피리미딘-4-일)아미노)-8'-(옥시란-2-일)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (5)을 수득하였다.
2'-(4-메톡시벤질)-6'-((4-메톡시벤질)(피리미딘-4-일)아미노)-8'-(옥세탄-2-일)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (6)의 합성
포타슘 tert-부톡시드 (0.23 g, 2.02 mmol)를 tert-부탄올 (10 mL) 중 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (0.44 g, 2.02 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 15분 후에, 디메틸술폭시드 (5 mL) 중 2'-(4-메톡시벤질)-6'-((4-메톡시벤질)(피리미딘-4-일)아미노)-8'-(옥시란-2-일)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (5, 1 g, 1.68 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 염수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축 후에, 잔류물을 플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 2'-(4-메톡시벤질)-6'-((4-메톡시벤질)(피리미딘-4-일)아미노)-8'-(옥세탄-2-일)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (6)을 수득하였다.
8'-(옥세탄-2-일)-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 139)의 합성
2'-(4-메톡시벤질)-6'-((4-메톡시벤질)(피리미딘-4-일)아미노)-8'-(옥세탄-2-일)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (6, 100 mg, 0.16 mmol)을 트리플루오로아세트산 (5 mL)에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 8'-(옥세탄-2-일)-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 139)을 수득하였다.
실시예 140
8-클로로-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-3-비닐-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 140)의 합성
Figure 112017008323626-pct00215
6-브로모-8-클로로-3-메틸-3-비닐-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
8-클로로-3-메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-3-비닐-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 140)의 합성
화합물 140의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
실시예 141
8-클로로-3-메틸-3-(프로프-1-인-1-일)-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 141)의 합성
Figure 112017008323626-pct00216
6-브로모-8-클로로-3-메틸-3-(프로프-1-인-1-일)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
8-클로로-3-메틸-3-(프로프-1-인-1-일)-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 141)의 합성
화합물 141의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
실시예 142
4-((8'-클로로-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-6'-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 번호 142)의 합성
Figure 112017008323626-pct00217
Figure 112017008323626-pct00218
4-((8'-클로로-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-6'-일)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 번호 142)의 합성
화합물 142의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.25 g, 76%; MS (ESI) m/z 371.38 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 2.93-2.87 (m, 2H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.75-1.54 (m, 5H), 1.27-1.23 (m, 1H).
실시예 143
8'-클로로-6'-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 143)의 합성
Figure 112017008323626-pct00219
Figure 112017008323626-pct00220
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민 (3)의 합성
디옥산/물 (15 mL, 9:1.5) 중 5-아이오도피리미딘-4-아민 (1, 0.5 g, 2.26 mmol) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸 (2, 0.56 g, 2.71 mmol)의 용액에 바이알 중에서 탄산세슘 (1.84 g, 5.66 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기시켰다. 이 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 첨가하고, 디클로로메탄 (0.09 g, 0.11 mmol)으로 착화시킨 후에 110℃로 16시간 동안 가열하였다. TLC는 출발 물질의 소모를 보여주었고, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 덩어리를 셀라이트 베드 상에서 여과하고, 디클로로메탄 (30 mL)으로 세척한 후에 여과물을 농축시켰다. 조 화합물을 디클로로메탄 중 3% 메탄올로 용리하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 분획을 농축 건조시켜 5-(1-메틸피라졸-4-일)피리미딘-4-아민 (3)을 회백색 고체로서 수득하였다; 수율: 0.2 g, 50%; MS (ESI) m/z 176.08 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.61 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
8'-클로로-6'-((5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-일)아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 143)의 합성.
화합물 143의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 연황색 고체; 수율: 0.14 g, 36%; MS (ESI) m/z 426.44 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.76-8.73 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.86 (m, 2H), 1.74-1.49 (m, 7H), 1.25 (m, 1H).
실시예 144
8'-클로로-6'-((5-에티닐피리미딘-4-일)아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 144)의 합성
Figure 112017008323626-pct00221
5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-4-아민 (3)의 합성
5-아이오도피리미딘-4-아민 (1, 1 g, 4.52 mmol), 요오드화구리(I) (172 mg, 0.90 mmol), 에티닐(트리메틸) 실란 (2, 0.67g, 6.79 mmol), 트리페닐포스핀 (119 mg, 0.45 mmol), 트리에틸아민 (0.914 mg, 9.04 mmol) 및 염화팔라듐(II) (80 mg, 0.45 mmol)을 플라스크에서 녹이고, 테트라히드로푸란을 첨가한 후에 아르곤으로 5분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 셀라이트 베드 상에서 여과하고, 생성된 여과물을 농축시켜 5-(2-트리메틸실릴에티닐)피리미딘-4-아민 (3)을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.76 g, 88%; MS (ESI) m/z 192.1 [M+1]+.
8'-클로로-6'-((5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-4-일)아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체. 수율: 0.30 g, 45%; MS (ESI) m/z 441.99 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.67 (m, 2H), 5.80 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 2H), 1.74-1.57 (m, 7H), 1.23 (m, 1H), 0.34 (s, 9H).
8'-클로로-6'-((5-에티닐피리미딘-4-일)아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 144)의 합성
플라스크를 8'-클로로-6'-((5-((트리메틸실릴)에티닐)피리미딘-4-일)아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (5, 300 mg, 0.67 mmol)으로 채우고, 메탄올 (20 mL)에 이어 탄산칼륨 (469 mg, 3.39 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 물에 이어 디에틸 에테르 및 펜탄으로 추가로 세척하여 8'-클로로-6'-((5-에티닐피리미딘-4-일)아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 144)을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 100 mg, 40%; MS (ESI) m/z 370.09 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 5.22 (s, 1H), 2.90 (brs, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.61-1.56 (m, 3H), 1.56-1.53 (m, 2H), 1.27 (m, 1H).
실시예 145
6'-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-8'-클로로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 145)의 합성
Figure 112017008323626-pct00222
Figure 112017008323626-pct00223
6'-((1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)아미노)-8'-클로로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 145)의 합성
tert-부탄올 (20 mL) 중 6-브로모-8-클로로-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 (1, 0.5 g, 1.51 mmol), 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (2, 0.2 g, 1.51 mmol)의 현탁액에 바이알 중에서 인산칼륨 (0.96 g, 4.54 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기시켰다. 이 혼합물에 XantPhos (4 mg, 0.08 mmol) 및 Pd2(dba)3 (7 mg, 0.08 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 추가로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. TLC는 출발 물질의 소모를 보여주었고, 반응 혼합물을 셀라이트 베드 상에서 여과하고, 디클로로메탄으로 세척한 후에 여과물을 농축시켰다. 조 물질을 메탄올 (10 mL)과 교반하고, 여과하였다. 생성된 고체를 디에틸 에테르 (20 mL)로 추가로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 8-클로로-6-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 (화합물 번호 145)을 수득하였다. 수율: 0.037g, 6%; MS (ESI) m/z 386.36 [M+1]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 9.55(s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 2.97 (m, 2H), 1.76-1.56 (m, 7H), 1.23 (m, 1H).
실시예 146
8-클로로-6-(3H-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 (화합물 번호 146)의 합성
Figure 112017008323626-pct00224
2-메틸-N-(3H-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)프로판아미드 (3)의 합성
바이알에 디메틸포름아미드 (20 mL) 중 3H-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민 (1, 2.0 g, 14.69 mmol)을 첨가한 후에 2-메틸프로파노일 2-메틸프로파노에이트 (2, 6.97 g, 44.08 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 160℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하였다. 침전된 백색 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 2-메틸-N-(3H-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)프로판아미드 (3)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.5 g, 82%; MS (ESI) m/z 205.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.75 (m, 2H), 11.57 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 2.94-2.97 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
N-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-N-(3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)이소부티르아미드 (4)의 합성
디메틸포름아미드 (20 mL) 중 2-메틸-N-(3H-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)프로판아미드 (3, 1.5 g, 7.27 mmol)의 교반된 용액에 수소화나트륨 (0.26 g, 10.91 mmol)을 10분 내에 0℃에서 나누어 첨가하였다. 상기 현탁액을 10분 동안 0℃에서 교반하고, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (1.82 g, 10.91 mmol)를 질소 하에 동일한 온도에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응물 덩어리를 염화암모늄의 포화 수용액으로 켄칭하고, 조 물질을 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기물을 이어서 분리하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 진공 하에 농축 건조시키고, 조 물질을 헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 분획을 농축시켜 2-메틸-N-(2-트리메틸실릴에톡시)-N-[3-(2-트리메틸실릴에톡시)트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]프로판아미드 (4)를 투명한 점성 오일로서 수득하였다. 수율: 1.1 g, 44%; MS (ESI) m/z 467.42 [M+1]+.
N,3-비스((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 I의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.8 g, 94%; MS (ESI) m/z 397 [M+1]+.
8'-클로로-6'-(((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)(3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (7)의 합성
중간체 7의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 갈색 고체; 수율: 0.3 g, 조 물질.
8-클로로-6-(3H-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 (화합물 번호 146)의 합성
디클로로메탄 (15 mL) 중 8-클로로-6-[2-트리메틸실릴에톡시메틸-[3-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노]스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 (7, 0.3 g, 0.46 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL, 4.63 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응물 덩어리를 밤새 실온에서 교반하였다. 완료 후에, 반응물 덩어리를 농축시키고, 디에틸 에테르로 공-증발시켰다. 조 물질을 이어서 테트라히드로푸란/에탄올 용액에 용해시키고, 수산화칼륨 (5 mL, 0.46 mmol) 용액 (물 중 3 M)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에 수성 층을 분리하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 메탄올, n-펜탄으로 세척하고, 건조시켜 8-클로로-6-(3H-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 (화합물 번호 146)을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 70 mg, 39%; MS (ESI) m/z 387.39 [M+1]+; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (brs, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 2.94 (t, J = 2.32, 2H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.67-1.51 (m, 5H), 1.27-1.23 (m, 1H).
실시예 147
8-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-10-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[1,2-a][1,4]디아제핀-1,7-디온 (화합물 번호 147)의 합성
Figure 112017008323626-pct00225
Figure 112017008323626-pct00226
N-벤질-5-브로모-N-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (3)의 합성
디메틸포름아미드 (50 mL) 중 N-벤질-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판-1-아민 (2, 3.0 g, 12.9 mmol)의 교반된 용액에 5-브로모-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실산 (1, 3.6 g, 12.9 mmol), HBTU (6.4 g, 16.9 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.2 g, 16.9 mmol)을 바이알 중에서 실온에서 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 보여주었고, 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (250 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 N-벤질-5-브로모-N-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (3)를 황색 액체로서 수득하였다. 수율: 3.0 g, 47%; MS (ESI) m/z 495.24 [M-1]-.
N-벤질-5-브로모-N-(3-히드록시프로필)-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (4)의 합성
디옥산 (20 mL) 중 N-벤질-5-브로모-N-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (3, 3.0 g, 6.0 mmol)의 교반된 용액에 디옥산 중 염화수소 (20 mL)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 제거하고, 반응물을 수성 중탄산나트륨 용액으로 염기화하고, 5% 메탄올/디클로로메탄 (3 x 200 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 N-벤질-5-브로모-N-(3-히드록시프로필)-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (4)를 갈색 액체로서 수득하였다. 수율: 2.2 g, 95%; MS (ESI) m/z 381.22 [M-1]-.
2-벤질-8-브로모-10-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[1,2-a][1,4]디아제핀-1,7-디온 (5)의 합성
테트라히드로푸란 (30 mL) 중 N-벤질-5-브로모-N-(3-히드록시프로필)-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (4, 1.5 g, 3.9 mmol)의 교반된 용액에 트리페닐포스핀 (1.5 g, 5.9 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.2 g, 5.9 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 감압 하에 농축시켜 2-벤질-8-브로모-10-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[1,2-a][1,4]디아제핀-1,7-디온 (5)을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.9 g, 64%; MS (ESI) m/z 361.18 [M+1]+.
8-((6-(디-(tert-부톡시카르보닐)-아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-벤질-10-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[1,2-a][1,4]디아제핀-1,7-디온 (7)의 합성
중간체 7의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.9 g, 69%; MS (ESI) m/z 591.66 [M+1]+.
8-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-2-벤질-10-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[1,2-a][1,4]디아제핀-1,7-디온 (8)의 합성
중간체 8의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.59 g, 99%; MS (ESI) m/z 391.32 [M+1]+.
8-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-10-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[1,2-a][1,4]디아제핀-1,7-디온 (화합물 번호 147)의 합성
바이알을 8-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-2-벤질-10-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[1,2-a][1,4]디아제핀-1,7-디온 (8, 0.3 g, 76.9 mmol)으로 채우고, 트리플루오로아세트산 (7.0 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 하에 150℃에서 20분 동안 가열하였다. TLC가 반응 완료를 보여주었고, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 이를 이어서 수성 중탄산나트륨 용액으로 염기화하고, 5% 메탄올/디클로로메탄 (3 x 200 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 8-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-10-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[1,2-a][1,4]디아제핀-1,7-디온 (화합물 번호 147)을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.06 g, 26%; MS (ESI) m/z 301.15 [M+1]+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.44 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 6.52 (m, 2H), 6.13 (s 1H), 5.05 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.87 (m, 2H).
실시예 148
3,3-디-tert-부틸-8-클로로-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 148)의 합성
Figure 112017008323626-pct00227
Figure 112017008323626-pct00228
6-브로모-3,3-디-tert-부틸-8-클로로-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
3,3-디-tert-부틸-8-클로로-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 148)의 합성
화합물 148의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
실시예 149
8-클로로-6-(피리미딘-4-일아미노)-3,3-디(티오펜-2-일)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 149)의 합성
Figure 112017008323626-pct00229
6-브로모-8-클로로-3,3-디(티오펜-2-일)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
8-클로로-6-(피리미딘-4-일아미노)-3,3-디(티오펜-2-일)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 149)의 합성
화합물 149의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
실시예 150
8-클로로-6-(피리미딘-4-일아미노)-3,3-디(티오펜-3-일)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 150)의 합성
Figure 112017008323626-pct00230
6-브로모-8-클로로-3,3-디(티오펜-3-일)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
8-클로로-6-(피리미딘-4-일아미노)-3,3-디(티오펜-3-일)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 150)의 합성
화합물 150의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
실시예 151
8-클로로-3,3-디프로필-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 151)의 합성
Figure 112017008323626-pct00231
6-브로모-8-클로로-3,3-디프로필-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.23 g, 66%; MS (ESI) m/z 347.01 [M+1]+.
8-클로로-3,3-디프로필-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 151)의 합성
화합물 151의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.14 g, 57%; MS (ESI) m/z 362.13 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.88 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.88, 1H), 2.54 (m, 2H), 1.86 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 1.15 (m, 2H), 0.82 (m, 8H).
실시예 152
3,3-비스(2-아미노에틸)-8-클로로-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 152)의 합성
Figure 112017008323626-pct00232
2,2'-((6-브로모-8-클로로-1,5-디옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-3,3-디일)비스(에탄-2,1-디일))비스(이소인돌린-1,3-디온) (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
2,2'-((8-클로로-1,5-디옥소-6-(피리미딘-4-일아미노)-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-3,3-디일)비스(에탄-2,1-디일))비스(이소인돌린-1,3-디온) (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
3,3-비스(2-아미노에틸)-8-클로로-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 152)의 합성
화합물 152의 합성을 절차 C의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
실시예 153
8-클로로-3,3-비스(2-히드록시에틸)-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 153)의 합성
Figure 112017008323626-pct00233
디메틸 2,2'-(6-브로모-8-클로로-1,5-디옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-3,3-디일)디아세테이트 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.65 g, 27%; MS (ESI) m/z 407.18 [M-1]-.
디메틸 2,2'-(8-클로로-1,5-디옥소-6-(피리미딘-4-일아미노)-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-3,3-디일)디아세테이트 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.34 g, 51%; MS (ESI) m/z 422.49 [M+1]+.
8-클로로-3,3-비스(2-히드록시에틸)-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 153)의 합성
테트라히드로푸란 (3 mL) 중 수소화리튬알루미늄 (71 mg, 1.9 mmol)의 슬러리에 0℃에서 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 디메틸 2,2'-(8-클로로-1,5-디옥소-6-(피리미딘-4-일아미노)-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-3,3-디일)디아세테이트 (5, 280 mg, 0.66 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 출발 물질의 소모 후에 반응 혼합물을 10% 수산화나트륨 용액 (1 mL)으로 켄칭하고, 10 ml의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 8-클로로-3,3-비스(2-히드록시에틸)-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 153)을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.047 g, 19%; MS (ESI) m/z 366.09 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58-9.57 (brs, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.44-7.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.44 (brs, 2H), 3.34-3.26 (m, 4H), 2.79-3.73 (m, 2H), 2.11-2.08 (m, 2H).
실시예 154
3,3-비스(아미노메틸)-8-클로로-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 154)의 합성
Figure 112017008323626-pct00234
Figure 112017008323626-pct00235
2,2'-((6-브로모-8-클로로-1,5-디옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-3,3-디일)비스(메틸렌))비스(이소인돌린-1,3-디온) (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
2,2'-((8-클로로-1,5-디옥소-6-(피리미딘-4-일아미노)-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-3,3-디일)비스(메틸렌))비스(이소인돌린-1,3-디온) (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
3,3-비스(아미노메틸)-8-클로로-6-(피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 154)의 합성
화합물 154의 합성을 절차 C의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
실시예 155
8-클로로-1'-(2-히드록시에틸)-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 155)의 합성
Figure 112017008323626-pct00236
6-브로모-8-클로로-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 히드로클로라이드 (2)의 합성
중간체 2의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 3.5 g, 95%; MS (ESI) m/z 332.1 [M +1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 9.45 (brs, 1H), 8.67 (brs, 1H), 8.30 (s, 1H), 3.70-3.36 (m, 4H), 2.59-2.57 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 2H).
6-브로모-1'-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-8-클로로-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (4)의 합성
플라스크를 6-브로모-8-클로로-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 히드로클로라이드 (2, 0.5 g, 1.35 mmol)로 채우고, 아세토니트릴 (15 mL)을 첨가하였다. 반응물 덩어리를 0℃로 냉각시키고, 탄산칼륨 (281 mg, 2.03 mmol) 및 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (3, 388 mg, 1.62 mmol)을 첨가하고, 반응물 덩어리를 80℃에서 2일 동안 가열하였다. 완료 후에, 용매를 제거하여 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 디클로로메탄 중 0.2% 메탄올을 사용하는 플래쉬 칼럼에 의해 정제하였다. 목적 분획을 농축시켜 6-브로모-1'-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-8-클로로-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (4)을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.3 g, 45%; MS (ESI) m/z 373.01 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 3.69-3.63 (m, 4H), 3.10-2.83 (m, 4H), 1.52 (m, 2H), 1.04 (s, 9H), 0.058 (s, 6H).
1'-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-8-클로로-6-(피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (6)의 합성
중간체 6의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.15 g, 49%; MS (ESI) m/z 505 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 9.63-9.60 (m, 1H), 8.84-8.75 (m, 2H), 8.43-8.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.72-3.70 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 4H), 2.98-2.90 (m, 4H), 1.53-1.46 (m, 2H), 1.33-1.29 (m, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.058 (s, 6H).
8-클로로-1'-(2-히드록시에틸)-6-(피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 155)의 합성
화합물 155의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.035 g, 49%; MS (ESI) m/z 391.34 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 9.59 (m, 1H), 8.84 (d, J = 16.48 Hz, 2H), 8.43-8.36(d, J = 5.8Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.43 (brs, 2H), 3.53 (brs, 2H), 3.21-3.16 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 2H), 1.48-1.46 (m, 2H).
실시예 156
8-클로로-1'-(2,2-디플루오로에틸)-6-(피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 156)의 합성
Figure 112017008323626-pct00237
Figure 112017008323626-pct00238
6-브로모-8-클로로-1'-(2,2-디플루오로에틸)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (3)의 합성
플라스크를 6-브로모-8-클로로-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 히드로클로라이드 (1, 0.5 g, 1.35 mmol)로 채우고, 아세토니트릴 (15 mL)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (1.17 mL, 6.77 mmol)을 적가한 후에 2-브로모-1,1-디플루오로-에탄 (2, 589 mg, 4.06 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60-110℃에서 48시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 감압 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 디클로로메탄 중 1-3% 메탄올을 사용하는 플래쉬 칼럼에 의해 정제하였다. 목적 분획을 농축시켜 6-브로모-8-클로로-1'-(2,2-디플루오로에틸)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (3)을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.27 g, 50%; MS (ESI) m/z 396.11 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.29 (t, J = 55.68 Hz, 1H), 3.12-3.06 (m, 2H), 2.84-2.79 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 2H) 1.49-1.46 (m, 2H).
8-클로로-1'-(2,2-디플루오로에틸)-6-(피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 156)의 합성
화합물 156의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.13 g, 50%; MS (ESI) m/z 411.38 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.43-8.36(d, J = 6.28 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.32 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 3.26-3.22 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.88-2.79 (m, 2H), 2.70-2.64 (m, 2H), 1.51-1.48 (m, 2H).
실시예 157
8-클로로-6-(피리미딘-4-일아미노)-1'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 157)의 합성
Figure 112017008323626-pct00239
6-브로모-8-클로로-1'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 1.1 g, 50%; MS (ESI) m/z 414.28 [M-1]-.
8-클로로-6-(피리미딘-4-일아미노)-1'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 157)의 합성
화합물 157의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.21 g, 41%; MS (ESI) m/z 429.24 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.84-8.80 (m, 2H), 8.44-8.43 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 3.28-3.17 (m, 4H), 2.97-2.95 (m, 2H), 2.86-2.79 (m, 2H), 1.51-1.48 (d, 2H).
실시예 158
8'-클로로-8-메틸-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2'H-8-아자스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-3,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 158)의 합성
Figure 112017008323626-pct00240
Figure 112017008323626-pct00241
6'-브로모-8'-클로로-8-메틸-2'H-8-아자스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-3,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 갈색 고체; 수율: 0.15 g, 10%; MS (ESI) m/z 372.21 [M+1]+.
8'-클로로-8-메틸-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2'H-8-아자스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-3,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 158)의 합성
화합물 158의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.029 g, 20%; MS (ESI) m/z 387.35 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.88 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.84 Hz, 1H), 3.23 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 1.94 (s, 4H). 1.40 (d, J = 12.8 Hz, 2H).
실시예 159
8'-클로로-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2'H-8-아자스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-3,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 159)의 합성
Figure 112017008323626-pct00242
Figure 112017008323626-pct00243
tert-부틸 6'-브로모-8'-클로로-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-8-아자스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-3,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-8-카르복실레이트 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 E의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
tert-부틸 8'-클로로-1',5'-디옥소-6'-(피리미딘-4-일아미노)-1',5'-디히드로-2'H-8-아자스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-3,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-8-카르복실레이트 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
8'-클로로-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2'H-8-아자스피로[비시클로[3.2.1]옥탄-3,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 159)의 합성
화합물 159의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
실시예 160
2-(8-클로로-1,5-디옥소-6-(피리미딘-4-일아미노)-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-일)아세토니트릴 (화합물 번호 160)의 합성
Figure 112017008323626-pct00244
2-(6-브로모-8-클로로-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-일)아세토니트릴 (3)의 합성
플라스크를 6-브로모-8-클로로-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 히드로클로라이드 (1, 0.5 g, 1.35 mmol)로 채우고, 아세토니트릴 (15 mL)을 첨가하였다. 반응물 덩어리를 0℃로 냉각시키고, 탄산칼륨 (281 mg, 2.03 mmol)을 첨가한 후에 2-브로모아세토니트릴 (2, 218 mg, 1.63 mmol)을 첨가하였다. 반응물 덩어리를 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 감압 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 디클로로메탄 중 1-3 % 메탄올을 사용하여 바이오타지(Biotage) 스냅에 의해 정제하였다. 목적 분획을 농축시켜 3-(6-브로모-8-클로로-1,5-디옥소-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-일)프로판니트릴 (3)을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.42 g, 83%; MS (ESI) m/z 373.18 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.15-3.10 (m, 2H), 2.87-2.72 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 2H) 1.57-1.54 (m, 2H).
2-[8-클로로-1,5-디옥소-6-(피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-일]아세토니트릴 (화합물 번호 160)의 합성
화합물 160의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.2 g, 49%; MS (ESI) m/z 385.97 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.43-8.36 (d, J = 6.28 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.26-3.22 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.67-2.61 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 2H).
실시예 161
8-클로로-1'-(피리미딘-4-일)-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 161)의 합성
Figure 112017008323626-pct00245
6-브로모-8-클로로-1'-(피리미딘-4-일)-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체. 수율: 0.1 g, 61%; MS (ESI) m/z 410.02 [M+1]+.
8-클로로-1'-(피리미딘-4-일)-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 161)의 합성
화합물 161의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체. 수율: 0.06 g, 23%; MS (ESI) m/z 425.34 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.84 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 6.08 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.72 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.01 Hz, 1H), 4.53 (brs, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 1.68 (d, J = 12.6 Hz, 1H).
실시예 162
8-클로로-4'-(메틸아미노)-6-(피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 162)의 합성
Figure 112017008323626-pct00246
6'-브로모-4'-클로로-4-(메틸아미노)스피로[시클로헥산-1,1'-이소인돌]-3',7'(2'H,7a'H)-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 0.72 g, 조 물질; MS (ESI) m/z 359.65 [M-1]-.
tert-부틸 N-(6-브로모-8-클로로-1,5-디옥소-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-시클로헥산]-1'-일)-N-메틸-카르바메이트 (4)의 합성
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 6-브로모-8-클로로-4'-(메틸아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 (3, 0.72 g, 1.99 mmol)의 혼합물에 수산화칼륨 (0.56 g, 9.94 mmol)을 첨가한 후에 tert-부톡시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트 (651 mg, 2.98 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 생성된 혼합물을 여과하였다. 침전물을 디클로로메탄 중 10% 메탄올에 용해시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 N-(6-브로모-8-클로로-1,5-디옥소-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-시클로헥산]-1'-일)-N-메틸-카르바메이트 (4)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.9 g, 98%; 1H- NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 4.00-3.97 (m, 1H), 2.98 (brs, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).
tert-부틸 N-[8-클로로-1,5-디옥소-6-(피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-시클로헥산]-1'-일]-N-메틸-카르바메이트 (6)의 합성
중간체 6의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.11 g, 21%; MS (ESI) m/z 475.31 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.6, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.12-3.06 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.89-1.85 (m, 3H), 1.66-1.64 (m, 4H), 1.41(s, 3H).
8-클로로-4'-(메틸아미노)-6-(피리미딘-4-일아미노)스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 162)의 합성
화합물 162의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.060 g, 69%; MS (ESI) m/z 375.26 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.16-3.13 (m, 1H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.13-2.10 (m, 2H), 1.72-1.66 (m, 4H).
실시예 163
1'-아세틸-8-클로로-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 163)의 합성
Figure 112017008323626-pct00247
Figure 112017008323626-pct00248
1'-아세틸-6-브로모-8-클로로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.60 g, 81%; MS (ESI) m/z 375.41 [M+1]+.
1'-아세틸-8-클로로-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 163)의 합성
화합물 163의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.35 g, 43%; MS (ESI) m/z 389 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.84 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.92 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 12.64 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 2.95 Hz, 1H), 3.10-3.07 (m, 1H), 3.06-3.03 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.68-1.59 (m, 2H).
실시예 164
8'-클로로-1',5'-디옥소-6'-(피리미딘-4-일아미노)-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-4-카르보니트릴 (화합물 번호 164)의 합성
Figure 112017008323626-pct00249
Figure 112017008323626-pct00250
6'-브로모-8'-클로로-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-4-카르보니트릴 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.75 g, 53%; MS (ESI) m/z 354.08 [M-1]-.
8'-클로로-1',5'-디옥소-6'-(피리미딘-4-일아미노)-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-4-카르보니트릴 (화합물 번호 164)의 합성
화합물 164의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.21 g, 29%; MS (ESI) m/z 371.18 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 9.58(s, 1H), 8.84-8.78 (m, 2H), 8.44-8.39 (m, 1H), 7.44-7.43 (m, 1H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.15-2.12 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 3H), 1.67-1.64 (m, 2H).
실시예 165
8-클로로-3,3-디메틸-6-(피리도[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 165)의 합성
Figure 112017008323626-pct00251
Figure 112017008323626-pct00252
8-클로로-3,3-디메틸-6-(피리도[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 165)의 합성
화합물 165의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 25 mg, 8%; MS (ESI) m/z 357.34 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (brs, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.61 (m, 2H), 8.18 (d, J = 5.24 Hz, 1H), 1.82 (s, 6H).
실시예 166
8-클로로-3,3-디메틸-6-(피리미도[5,4-c]피리다진-8-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 166)의 합성
Figure 112017008323626-pct00253
8-클로로-3,3-디메틸-6-(피리미도[5,4-c]피리다진-8-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 166)의 합성
화합물 166의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
실시예 167
8-클로로-3,3-디메틸-6-(피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 167)의 합성
Figure 112017008323626-pct00254
8-클로로-3,3-디메틸-6-(피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 167)의 합성
화합물 167의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
실시예 168
(Z)-8-클로로-6-((6-(2-시클로프로필-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-3-(3-플루오로페닐)-3-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 168)의 합성
Figure 112017008323626-pct00255
(Z)-8-클로로-6-((6-(2-시클로프로필-3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-3-(3-플루오로페닐)-3-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 168)의 합성
화합물 168의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
실시예 169
6'-((6-아미노-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)-8'-클로로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 169)의 합성
Figure 112017008323626-pct00256
Figure 112017008323626-pct00257
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-(6-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)카르바메이트 (2)의 합성
중간체 2의 합성을 절차 J의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 2.3 g, 97%; MS (ESI) m/z 348 [M+1]+.
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[6-(시클로프로판카르보닐아미노)-5-플루오로-피리미딘-4-일]카르바메이트 (4)의 합성
중간체 4의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.9 g, 38%; MS (ESI) m/z 397.29 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.6 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 2.41 (brs, 1H), 1.46 (s, 18H), 1.30 (m, 4H).
N-(6-아미노-5-플루오로-피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (5)의 합성
디클로로메탄 (20 mL) 중 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[6-(시클로프로판카르보닐아미노)-5-플루오로-피리미딘-4-일]카르바메이트 (4, 0.89 g, 2.25 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산 (20 mL, 2.25 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응물 덩어리를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 트리플루오로아세트산을 증류시키고, 조 화합물을 액체 암모니아로 염기화하였다. 침전된 고체를 여과하고, 건조시켜 N-(6-아미노-5-플루오로-피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (5)를 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.4 g, 90%; MS (ESI) m/z 197.06 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 2.06 (m, 1H), 0.82-0.78 (m, 4H).
N-[6-[(8-클로로-1,5-디옥소-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-6-일)아미노]-5-플루오로-피리미딘-4-일]시클로프로판카르복스아미드 (7)의 합성
중간체 7의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.22 g, 40%; MS (ESI) m/z 447 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.59-8.53 (m, 1H), 8.50-8.42 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.98-1.98 (m, 1H), 1.77-1.53 (m, 8H), 0.82-0.84 (m, 4H).
6'-((6-아미노-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노)-8'-클로로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 169)의 합성
화합물 169의 합성을 절차 I의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 110 mg, 65%; MS (ESI) m/z 378.9 [M+1]+; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (brs, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 2.94 (t, J = 2.32, 2H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.67-1.51 (m, 5H), 1.27-1.23 (m, 1H).
실시예 170
6-[(6-아미노피리미딘-4-일)아미노]-1',8-디메틸-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 170)의 합성
Figure 112017008323626-pct00258
Figure 112017008323626-pct00259
6-브로모-1',8-디메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 백색 고체; 수율: 0.7 g, 25%; MS (ESI) m/z 326.19 [M+1]+.
tert-부틸 (6-((1',8-디메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-6-일)아미노)피리미딘-4-일)카르바메이트 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.25 g, 64%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.52-8.46 (m, 2H), 7.84 (m, 1H), 3.00-2.98 (m, 2H), 2.81-2.79 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.03-1.90 (m, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.48-1.4 (s, 9H).
6-[(6-아미노피리미딘-4-일)아미노]-1',8-디메틸-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 170)의 합성
화합물 170의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.1 g, 34%; MS (ESI) m/z 356.47 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 6.14 (s, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.48-1.45 (m, 1H).
실시예 171
8-클로로-6-(피리미딘-4-일아미노)-2',3'-디히드로-1'H,2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-이소퀴놀린]-1,5-디온 (화합물 번호 171)의 합성
Figure 112017008323626-pct00260
tert-부틸 6-브로모-8-클로로-1,5-디옥소-1,5-디히드로-1'H,2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-이소퀴놀린]-2'(3'H)-카르복실레이트 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 E의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
tert-부틸 8-클로로-1,5-디옥소-6-(피리미딘-4-일아미노)-1,5-디히드로-1'H,2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-이소퀴놀린]-2'(3'H)-카르복실레이트 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
8-클로로-6-(피리미딘-4-일아미노)-2',3'-디히드로-1'H,2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-이소퀴놀린]-1,5-디온 (화합물 번호 171)의 합성
화합물 171의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
실시예 172
6-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8-클로로-2',3'-디히드로-1'H,2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-이소퀴놀린]-1,5-디온 (화합물 번호 172)의 합성
Figure 112017008323626-pct00261
tert-부틸 6-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-8-클로로-1,5-디옥소-1,5-디히드로-1'H,2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-이소퀴놀린]-2'(3'H)-카르복실레이트 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
6-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8-클로로-2',3'-디히드로-1'H,2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-이소퀴놀린]-1,5-디온 (화합물 번호 172)의 합성
화합물 172의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
실시예 173
8-클로로-6'-플루오로-6-(피리미딘-4-일아미노)-2',3'-디히드로-1'H,2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-이소퀴놀린]-1,5-디온 (화합물 번호 173)의 합성
Figure 112017008323626-pct00262
tert-부틸 6-브로모-8-클로로-6'-플루오로-1,5-디옥소-1,5-디히드로-1'H,2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-이소퀴놀린]-2'(3'H)-카르복실레이트 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 E의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
tert-부틸 8-클로로-6'-플루오로-1,5-디옥소-6-(피리미딘-4-일아미노)-1,5-디히드로-1'H,2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-이소퀴놀린]-2'(3'H)-카르복실레이트 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
8-클로로-6'-플루오로-6-(피리미딘-4-일아미노)-2',3'-디히드로-1'H,2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-이소퀴놀린]-1,5-디온 (화합물 번호 173)의 합성
화합물 173의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
실시예 174
6-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8-클로로-6'-플루오로-2',3'-디히드로-1'H,2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-이소퀴놀린]-1,5-디온 (화합물 번호 174)의 합성
Figure 112017008323626-pct00263
tert-부틸 6-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-8-클로로-6'-플루오로-1,5-디옥소-1,5-디히드로-1'H,2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-이소퀴놀린]-2'(3'H)-카르복실레이트 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
6-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8-클로로-6'-플루오로-2',3'-디히드로-1'H,2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-이소퀴놀린]-1,5-디온 (화합물 번호 174)의 합성:
화합물 174의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
실시예 175
8-클로로-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-인돌린]-1,5-디온 (화합물 번호 175)의 합성
Figure 112017008323626-pct00264
tert-부틸 6-브로모-8-클로로-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-인돌린]-1'-카르복실레이트 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 E의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
tert-부틸 8-클로로-1,5-디옥소-6-(피리미딘-4-일아미노)-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-인돌린]-1'-카르복실레이트 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
8-클로로-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-인돌린]-1,5-디온 (화합물 번호 175)의 합성
화합물 175의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
실시예 176
8-클로로-5'-플루오로-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-인돌린]-1,5-디온 (화합물 번호 176)의 합성
Figure 112017008323626-pct00265
tert-부틸 6-브로모-8-클로로-5'-플루오로-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-인돌린]-1'-카르복실레이트 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 E의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
tert-부틸 8-클로로-5'-플루오로-1,5-디옥소-6-(피리미딘-4-일아미노)-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-인돌린]-1'-카르복실레이트 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
8-클로로-5'-플루오로-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-인돌린]-1,5-디온 (화합물 번호 176)의 합성
화합물 176의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
실시예 177
8-클로로-4',4'-디플루오로-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 177)의 합성
Figure 112017008323626-pct00266
tert-부틸 6-브로모-8-클로로-4',4'-디플루오로-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 E의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
tert-부틸 8-클로로-4',4'-디플루오로-1,5-디옥소-6-(피리미딘-4-일아미노)-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
8-클로로-4',4'-디플루오로-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 177)의 합성
화합물 177의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
실시예 178
6-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8-클로로-4',4'-디플루오로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 178)의 합성
Figure 112017008323626-pct00267
tert-부틸 6-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-8-클로로-4',4'-디플루오로-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
6-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8-클로로-4',4'-디플루오로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,3'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 178)의 합성
화합물 178의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
실시예 179
8'-클로로-2,2-디메틸-6'-(피리미딘-4-일아미노)-4,5-디히드로-2H,2'H-스피로[푸란-3,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 179)의 합성
Figure 112017008323626-pct00268
6'-브로모-8'-클로로-2,2-디메틸-4,5-디히드로-2H,2'H-스피로[푸란-3,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
8'-클로로-2,2-디메틸-6'-(피리미딘-4-일아미노)-4,5-디히드로-2H,2'H-스피로[푸란-3,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 179)의 합성
화합물 179의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
실시예 180
6'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8'-클로로-2,2-디메틸-4,5-디히드로-2H,2'H-스피로[푸란-3,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 180)의 합성
Figure 112017008323626-pct00269
tert-부틸 (6-((8'-클로로-2,2-디메틸-1',5'-디옥소-1',4,5,5'-테트라히드로-2H,2'H-스피로[푸란-3,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-6'-일)아미노)피리미딘-4-일)카르바메이트 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
6'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8'-클로로-2,2-디메틸-4,5-디히드로-2H,2'H-스피로[푸란-3,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 180)의 합성
화합물 180의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
실시예 181
3,3-디메틸-1,5-디옥소-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르보니트릴 (화합물 번호 181)의 합성
Figure 112017008323626-pct00270
Figure 112017008323626-pct00271
3,3-디메틸-1,5-디옥소-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르보니트릴 (화합물 번호 181)의 합성
바이알에 1,4-디옥산 (10 mL) 중 8-클로로-3,3-디메틸-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (1, 1000 mg, 3.27 mmol), 시안화구리(I) (293 mg, 3.27 mmol) 및 시안화나트륨 (160 mg, 3.27 mmol)을 실온에서 아르곤 하에 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 5-10분 동안 퍼징한 후에 트리시클로헥실포스핀 (92 mg, 0.33 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (299 mg, 0.33 mmol)을 아르곤 하에 첨가하였다. 바이알을 이어서 밀폐시키고, 150℃에서 48시간 동안 가열하였다. 완료 후에 반응물을 과망가니즈산칼륨의 포화 용액으로 켄칭하고, 조 화합물을 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 추출하였다. 유기 층을 농축 건조시키고, 조 물질을 디클로로메탄 중 2% 메탄올을 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100-200 메쉬)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 진공 하에 농축 건조시켜 3,3-디메틸-1,5-디옥소-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-8-카르보니트릴 (화합물 번호 181)을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.2 g, 20%; MS (ESI) m/z 297.36 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.84 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.36 Hz, 1H), 1.82 (s, 6H).
실시예 182
6'-((2-아미노피리딘-4-일)아미노)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피라진]-1',5'-디온 (화합물 번호 182)의 합성
Figure 112017008323626-pct00272
N,N-디tert부톡시카르보닐-2-클로로피리딘-4-아민 (2)의 합성
중간체 2의 합성을 절차 J의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담갈색 고체; 수율: 5.3 g, 70%; MS (ESI) m/z 329.21 [M+1]+.
N,N-디-tert부톡시카르보닐(2-(시클로프로판카르복스아미도))피리딘-4-아민 (4)의 합성
중간체 4의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담갈색 고체; 수율: 2.5 g, 51%; MS (ESI) m/z 378.61 [M+1]+.
N-(4-아미노피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드 히드로클로라이드 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 1.6 g, 조 물질; MS (ESI) m/z 178.45 [M+1]+.
메틸 5-((2-(시클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)아미노)-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-카르복실레이트 (7)의 합성
중간체 7의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 1.5 g, 48%; MS (ESI) m/z 344.05 [M+1]+.
5-((2-(시클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)아미노)-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-카르복스아미드 (8)의 합성
중간체 8의 합성을 절차 K의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 600 mg, 조 물질; MS (ESI) m/z 329.06 [M+1]+.
N-(4-((8'-메틸-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피라진]-6'-일)아미노)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (10)의 합성
5-((2-(시클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)아미노)-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-카르복스아미드 (8, 600 mg, 1.83 mmol) 및 시클로헥사논 (538 mg, 5.48 mmol)을 아세토니트릴 중에 20 mL 마이크로웨이브 바이알 중에서 채웠다. 염화철(III) (889 mg, 1.83 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완료되면, 용매를 진공 하에 제거하고, 화합물을 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 (200-400 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 칼럼 분획을 감압 하에 농축시켜 N-(4-((8'-메틸-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피라진]-6'-일)아미노)피리딘-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (10, 100 mg, 조 물질)를 담갈색 조 고체로서 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. MS (ESI) m/z 409.43 [M+1]+.
6'-((2-아미노피리딘-4-일)아미노)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피라진]-1',5'-디온 (화합물 번호 182)의 합성
화합물 182의 합성을 절차 I의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 2 mg; MS (ESI) m/z 341.21[M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 10.18, (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 2.82-2.76 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 3H), 1.55-1.52 (m, 2H), 1.23-1.19 (m, 1H).
실시예 183
3'-아미노-6-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8-클로로-6'-플루오로-2',3'-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-인덴]-1,5-디온 (화합물 번호 183)의 합성
Figure 112017008323626-pct00273
6-브로모-8-클로로-6'-플루오로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-인덴]-1,3',5(2'H)-트리온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
N-(6-((8-클로로-6'-플루오로-1,3',5-트리옥소-1,2',3',5-테트라히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-인덴]-6-일)아미노)피리미딘-4-일) 시클로프로판카르복스아미드 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
N-(6-((3'-아미노-8-클로로-6'-플루오로-1,5-디옥소-1,2',3',5-테트라히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-인덴]-6-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (6)의 합성
2-프로판올 (20 mL) 중 N-(6-((3'-아미노-8-클로로-6'-플루오로-1,5-디옥소-1,2',3',5-테트라히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-인덴]-6-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (6, 1 g, 2.02 mmol)의 용액에 아세트산암모늄 (0.47 g, 6.06 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (1.02 g, 16.16 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 N-(6-((3'-아미노-8-클로로-6'-플루오로-1,5-디옥소-1,2',3',5-테트라히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-인덴]-6-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (6)를 수득하였다.
3'-아미노-6-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8-클로로-6'-플루오로-2',3'-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-인덴]-1,5-디온 (화합물 번호 183)의 합성
화합물 183의 합성을 절차 I의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
실시예 184
N-(6-((8-클로로-3-(3-클로로페닐)-3-메틸-1,5-디옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-4-일)시안아미드 (화합물 번호 184)의 합성
Figure 112017008323626-pct00274
Figure 112017008323626-pct00275
8-클로로-3-(3-클로로페닐)-6-((6-플루오로피리미딘-4-일)아미노)-3-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
N-(6-((8-클로로-3-(3-클로로페닐)-3-메틸-1,5-디옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-4-일)시안아미드 (화합물 번호 184)의 합성
N-메틸-2-피롤리디논 (4 mL) 중 8-클로로-3-(3-클로로페닐)-6-((6-플루오로피리미딘-4-일)아미노)-3-메틸-2,3-디히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3, 100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 시안화수소나트륨 (46 mg, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 진한 염산을 사용하여 pH = 5.5로 산성화하였다. 혼합물을 여과하였다. 고체 조 물질을 HPLC를 통해 정제하여 N-(6-((8-클로로-3-(3-클로로페닐)-3-메틸-1,5-디옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)아미노)피리미딘-4-일)시안아미드 (화합물 번호 184)를 수득하였다.
실시예 185
8'-클로로-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2'H-스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 185)의 합성
Figure 112017008323626-pct00276
Figure 112017008323626-pct00277
6'-브로모-8'-클로로-2'H-스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
8'-클로로-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2'H-스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 185)의 합성
화합물 185의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
실시예 186
6'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8'-클로로-2'H-스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 186)의 합성
Figure 112017008323626-pct00278
N-(6-((8'-클로로-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-6'-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
6'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8'-클로로-2'H-스피로[비시클로[2.2.1]헵탄-7,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 186)의 합성
화합물 186의 합성을 절차 I의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
실시예 187
8-클로로-6-[(5-메톡시피리미딘-4-일)아미노]스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 (화합물 번호 187)의 합성
Figure 112017008323626-pct00279
8-클로로-6-[(5-메톡시피리미딘-4-일)아미노]스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-1,5-디온 (화합물 번호 187)의 합성
화합물 187의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회색 고체; 수율: 0.052 g, 17%; MS (ESI) m/z 376.31 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.46-3.40 (m, 1H), 2.93-2.87 (m, 2H) 1.77-1.74 (m, 2H), 1.64-1.61 (m, 3H), 1.55-1.52 (m, 2H), 1.23 (m, 1H).
실시예 188
6'-((6-아미노-5-에틸피리미딘-4-일)아미노)-8'-클로로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 188)의 합성
Figure 112017008323626-pct00280
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-(6-클로로-5-에틸-피리미딘-4-일)카르바메이트 (2)의 합성
중간체 2의 합성을 절차 J의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담갈색 고체. 수율: 3.5 g, 96%; MS (ESI) m/z 358.5 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 2.70 (m, 3H), 1.4 (m, 18H), 1.20 (m, 3H).
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[6-[(8-클로로-1,5-디옥소-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-6-일)아미노]-5-에틸-피리미딘-4-일]카르바메이트 (4)의 합성
중간체 4의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체. 수율: 0.48 g, 42%; MS (ESI) m/z 589.45 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.14 (m, 18H), 1.25 (m, 1H), 1.22 (m, 4H).
6'-((6-아미노-5-에틸피리미딘-4-일)아미노)-8'-클로로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 188)의 합성
화합물 188의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체. 수율: 0.32 g, 94%; MS (ESI) m/z 389.06 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.44-8.33 (m, 2H), 7.74 (brs, 2H), 2.93-2.90 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 3H), 1.55-1.52 (m, 2H), 1.25-1.22 (m, 1H), 1.10 (t, J = 14.8 Hz, 3H).
실시예 189
6'-((6-아미노-5-이소프로필피리미딘-4-일)아미노)-8'-클로로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 189)의 합성
Figure 112017008323626-pct00281
Figure 112017008323626-pct00282
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-(6-클로로-5-이소프로필-피리미딘-4-일)카르바메이트 (2)의 합성
중간체 2의 합성을 절차 J의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 백색 고체; 수율: 4.5 g, 90%; MS (ESI) m/z 372.3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 3.32-3.20 (m, 1H), 1.52-1.20 (m, 24H).
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[6-[(8-클로로-1,5-디옥소-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-6-일)아미노]-5-이소프로필-피리미딘-4-일]카르바메이트 (4)의 합성
중간체 4의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.41g, 30%; MS (ESI) m/z 603.55 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 8.75-8.72 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 3.32-3.19 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.65 (m, 3H), 1.57 (m, 2H), 1.14 (m, 24H), 1.20-1.00 (m, 1H).
6'-((6-아미노-5-이소프로필피리미딘-4-일)아미노)-8'-클로로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 189)의 합성
화합물 189의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.30 g, 93%; MS (ESI) m/z 403.17 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 7.69-7.68 (brs, 2H), 3.59-3.56 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.36 (m, 6H), 1.26 (m, 1H).
실시예 190
8'-클로로-6'-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 190)의 합성
Figure 112017008323626-pct00283
8'-클로로-6'-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 190)의 합성
화합물 190의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체. 수율: 0.070 g, 7%; MS (ESI) m/z 370.09 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.93 (d, J = 3.56 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 3.56 Hz, 2H), 2.94-2.89 (m, 2H), 1.74-1.57 (m, 7H), 1.23 (m, 1H).
실시예 191
8'-클로로-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 191)의 합성
Figure 112017008323626-pct00284
6'-브로모-8'-클로로-2-(트리플루오로메틸)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.40 g, 43%; MS (ESI) m/z 400.59 [M+1]+.
8'-클로로-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2-(트리플루오로메틸)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 191)의 합성
화합물 191의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 백색 고체; 수율: 0.030 g, 8%; MS (ESI) m/z 346.80 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.84 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 8.45 (d, J = 5.92 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.80 (m, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.41 (s, 1H).
실시예 192
8-클로로-3-메틸-3-(2-메틸프로프-1-에닐)-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 192)의 합성
Figure 112017008323626-pct00285
Figure 112017008323626-pct00286
6-브로모-8-클로로-3-메틸-3-(2-메틸프로프-1-에닐)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담갈색 농후 액체. 수율: 1.5 g, 28%; MS (ESI) m/z 329 [M-1]-.
8-클로로-3-메틸-3-(2-메틸프로프-1-에닐)-6-(피리미딘-4-일아미노)-2H-이미다조[1,5-a]피리딘-1,5-디온 (화합물 번호 192)의 합성
화합물 192의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 백색 고체; 수율: 65 mg, 31%; MS (ESI) m/z 360.80 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.25-3.17 (m, 2H), 280-2.78 (m, 2H), 2.39-2.33 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.50-1.47 (m, 2H).
실시예 193
6'-((6-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-8'-클로로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 193)의 합성
Figure 112017008323626-pct00287
Figure 112017008323626-pct00288
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-(6-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)카르바메이트 (2)의 합성
중간체 2의 합성을 절차 J의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 백색 고체; 수율: 1.1 g, 94%; MS (ESI) m/z 344.27 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 2.22 (s, 1H), 1.38 (s, 18H).
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[6-[(8-클로로-1,5-디옥소-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-6-일)아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일]카르바메이트 (4)의 합성
중간체 4의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.20 g, 35%; MS (ESI) m/z 575.32 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.77-1.66 (m, 7H), 1.46 (m, 18H), 1.20 (m, 1H).
6'-((6-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-8'-클로로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 193)의 합성
화합물 193의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.11 g, 80%; MS (ESI) m/z 375.26 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 8.47 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.79 (brs, 2H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 3H), 1.56-1.53 (m, 2H), 1.09 (m, 1H).
실시예 194
8'-클로로-6'-((5-에틸피리미딘-4-일)아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 194)의 합성
Figure 112017008323626-pct00289
8'-클로로-6'-((5-에틸피리미딘-4-일)아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 194)의 합성
화합물 194의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.026 g, 22%;MS (ESI) m/z 374.21 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.70-2.64 (m, 2H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.69-1.65 (m, 3H), 1.57-1.54 (m, 2H), 1.26 (m, 4H).
실시예 195
6'-((6-아미노-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-8'-클로로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 195)의 합성
Figure 112017008323626-pct00290
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-(6-클로로-5-메톡시-피리미딘-4-일)카르바메이트 (2)의 합성
중간체 2의 합성을 절차 J의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 092 g, 59%; MS (ESI) m/z 360.12 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ 1.44 (s, 18 H), 3.92 (s, 3 H), 8.64 (s, 1 H).
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[6-[(8-클로로-1,5-디옥소-스피로[2H-이미다조[1,5-a]피리딘-3,1'-시클로헥산]-6-일)아미노]-5-메톡시-피리미딘-4-일]카르바메이트 (4)의 합성
중간체 4의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율 : 0.14 g; 23%; MS (ESI) m/z 591.23 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.40 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 1.81-1.54 (m, 7H), 1.40 (s, 18H), 1.23 (m, 1H)
6'-((6-아미노-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-8'-클로로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 195)의 합성
화합물 195의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.075 g, 80%; MS (ESI) m/z 391.12 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.35 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.33 (brs, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 1.76-1.52 (m, 7H), 1.26 (m, 1H).
실시예 196
8'-클로로-6'-((5-에톡시피리미딘-4-일)아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 196)의 합성
Figure 112017008323626-pct00291
8'-클로로-6'-((5-에톡시피리미딘-4-일)아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 196)의 합성
화합물 196의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.055 g, 20%; MS (ESI) m/z 390.13 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.42 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 4.30 (q, J = 6.96 Hz, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.74-1.53 (m, 7H), 1.43 (t, J = 6.96 Hz, 3H), 1.25 (m, 1H).
실시예 197
8'-클로로-6'-((5-이소프로폭시피리미딘-4-일)아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 197)의 합성
Figure 112017008323626-pct00292
N,N-디-boc-4-아미노피리미딘-5-올 (2)의 합성
중간체 2의 합성을 절차 J의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 갈색 고체; 수율: 1.2 g, 86%; MS (ESI) m/z 312.15 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ 8.96 (s, 1 H), 8.76 (s, 1H), 1.42 (s, 18 H).
N,N-디-boc-5-이소프로폭시피리미딘-4-아민 (3)의 합성
디메틸포름아미드 (15 mL) 중 N,N-디-boc-4-아미노피리미딘-5-올 (2, 1.0 g, 3.21 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1.11 g, 8.03 mmol)을 첨가한 후에 2-아이오도 프로판 (1.64 g, 9.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 빙수 (3 x 20 mL) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 N,N-디boc-5-이소프로폭시피리미딘-4-아민 (3)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.1 g, 97%; MS (ESI) m/z 354.20 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 4.89 (m, 1H), 1.37 (s, 18H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
5-이소프로폭시피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (4)의 합성
중간체 4의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.55 g, 93%; MS (ESI) m/z 154.09 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 14.32 (brs, 1H ), 9.10-8.60 (m, 2H ), 8.48 (s, 1H ), 8.31 (brs, 1H), 8.06 (s, 1H), 4.72 (m, 1H ), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H)
8'-클로로-6'-((5-이소프로폭시피리미딘-4-일)아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 197)의 합성
화합물 197의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.22 g, 61%; MS (ESI) m/z 404.14 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.4 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 4.87 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 1.77-1.53 (m, 7H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.23 (m, 1H).
실시예 198
8'-클로로-2'-시클로펜틸-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 198)의 합성
Figure 112017008323626-pct00293
8'-클로로-2'-시클로펜틸-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 198)의 합성
바이알 중에서 8'-클로로-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (0.5 g, 1.44 mmol), 브로모시클로펜탄 (0.26 g, 1.73 mmol) 및 인산칼륨 (0.49 g, 3.62 mmol)을 1,4-디옥산 (10 mL)에 녹였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하고, 요오드화구리(I) (0.027 g, 0.14 mmol), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민( 0.041 g, 0.14 mmol)을 또 다른 10분 동안 계속 퍼징하면서 첨가하였다. 반응물을 밀폐시키고, 110℃에서 24시간 동안 가열하였다. 완료 후에, 반응물을 디클로로메탄 중 5% 메탄올 (300 mL)로 희석하고, 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 조 화합물을 중성 알루미나를 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 화합물을 디클로로메탄으로 용리하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 고체를 수득하였으며, 이를 고진공 하에 건조시켜 8'-클로로-2'-시클로펜틸-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 198)을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.035 g, 6%; MS (ESI) m/z 414.14 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.84 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.32 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 2.93 (m, 2H), 1.92 (m, 12H), 1.62 (m, 2H), 1.37 (m, 2H).
실시예 199
6'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8'-메틸-5'-티옥소-2'H-스피로[시클로펜탄-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1'(5'H)-온 (화합물 번호 199)의 합성
Figure 112017008323626-pct00294
n-부틸 5-((6-(시클로프로판카르복스아미도)피리미딘-4-일)아미노)-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실레이트 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
5-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실산 (4)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 I의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
5-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-3-메틸-6-티옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실산 (5)의 합성
피리딘 (10 mL) 중 5-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실산 (4, 0.5 g, 1.91 mmol)의 용액에 오황화인 (1.27 g, 5.73 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류시켰다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 5-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-3-메틸-6-티옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실산 (5)을 수득하였다.
메틸 5-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-3-메틸-6-티옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실레이트 (6)의 합성
테트라히드로푸란 (10 mL) 및 메탄올 중 5-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-3-메틸-6-티옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실산 (5, 0.5 g, 1.72 mmol)의 용액에 (트리메틸실릴)디아조메탄 (헥산 중 2 M, 1.29 mL, 2.58 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 메틸 5-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-3-메틸-6-티옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실레이트 (6)를 수득하였다.
5-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-3-메틸-6-티옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (7)의 합성
중간체 7의 합성을 절차 K의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
6'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8'-메틸-5'-티옥소-2'H-스피로[시클로펜탄-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1'(5'H)-온 (화합물 번호 199)의 합성
화합물 199의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
실시예 200
6'-((6-아미노피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-8'-클로로-2'H-스피로[시클로펜탄-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 200)의 합성
Figure 112017008323626-pct00295
tert-부틸 (6-(시클로프로판카르복스아미도)피리미딘-4-일)(메틸)카르바메이트 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 2.5 g, 80%; MS (ESI) m/z 293.51 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 0.85-0.83 (m, 4H).
N-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 히드로클로라이드 (4)의 합성
중간체 4의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 백색 고체; 수율: 1.4 g, 90%; MS (ESI) m/z 193.30 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (brs, 1H), 9.10 (brs, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.05 (brs, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.01 (m, 1H), 0.93-0.89 (m, 4H).
N-(6-((8'-클로로-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로펜탄-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-6'-일)(메틸)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (6)의 합성
중간체 6의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 120 mg, 18%; MS (ESI) m/z 427.01 [M-1]-.
6'-((6-아미노피리미딘-4-일)(메틸)아미노)-8'-클로로-2'H-스피로[시클로펜탄-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 200)의 합성
화합물 200의 합성을 절차 I의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담갈색 고체; 수율: 27 mg, 32%; MS (ESI) m/z 361.12 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.59 (brs, 2H), 5.72 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.76-2.69 (m, 2H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.74-1.69 (m, 2H).
실시예 201
6'-(피리미딘-4-일아미노)-8'-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 201)의 합성
Figure 112017008323626-pct00296
8'-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (3)의 합성
바이알을 1,4-디옥산 (10 mL) 중 8'-클로로-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (1, 0.50 g, 1.44 mmol) 및 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2, 0.36 g, 1.73 mmol)으로 채웠다. 탄산나트륨 (0.46 g, 4.33 mmol)에 이어 물 (1.44 mL)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 디클로로메탄 (0.11g, 0.144 mmol)으로 착화시킨 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 이어서 첨가하고, 5분 동안 더 계속 퍼징하였다. 반응물을 밀폐시키고, 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. TLC 및 LCMS에 의해 반응 완료 후에 물 (100 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄 중 10% 메탄올 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 유기물을 염수 (1 x 100 mL)로 세척하였다. 유기물을 이어서 분리하고, 건조시키고 (황산나트륨) 이어서 농축 건조시켰다. 조 물질을 이어서 디클로로메탄 중 2-3% 메탄올로 용리하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 분획을 진공 하에 농축 건조시켜 8'-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (3)을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.35 g, 61%; MS (ESI) m/z 394 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.43 (d, J = 6.08 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.72 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.84 (m, 6H), 1.56 (s, 2H).
6'-(피리미딘-4-일아미노)-8'-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 201)의 합성
이중 목 둥근 바닥 플라스크를 메탄올 (10 mL) 및 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 8'-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (3, 0.22 g, 0.57 mmol)으로 채웠다. 탄소상 팔라듐 (0.10 g)에 이어 수산화암모늄 (1.0 mL)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 수소로 채우고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하여 반응 완료 후에, 반응물 덩어리를 디클로로메탄 중 5% 메탄올 (100 mL)로 희석하고, 셀라이트 베드를 통과시키고, 10% 메탄올/디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 6'-(피리미딘-4-일아미노)-8'-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 201)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.11 g, 49%; MS (ESI) m/z 396.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (6, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.88 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 5.88 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.42 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 3.01 (m, 2H), 1.70 (m, 9H), 1.58 (m, 2H), 1.22 (m, 1H).
실시예 202
6'-((6-아미노-5-히드록시피리미딘-4-일)아미노)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 202)의 합성
Figure 112017008323626-pct00297
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-(5-메톡시-6-((8'-메틸-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-6'-일)아미노)피리미딘-4-일)카르바메이트 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.45 g, 64%; MS (ESI) m/z 571.15 [M+1]+.
6'-((6-아미노-5-히드록시피리미딘-4-일)아미노)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 202)의 합성
플라스크를 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-(5-메톡시-6-((8'-메틸-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-6'-일)아미노)피리미딘-4-일)카르바메이트 (3, 0.40 g, 0.70 mmol)로 채우고, 디클로로메탄 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다. 삼브로민화붕소 (0.87 g, 3.50 mmol)를 이어서 혼합물에 적가하였다. 반응물 덩어리를 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 후에, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 pH 8까지 켄칭하였다. 황색 고체가 침전되었으며, 이를 여과하고, 물 (20 mL)에 이어 디에틸 에테르로 세척한 후에 최종적으로 고진공 하에 건조시켜 6'-((6-아미노-5-히드록시피리미딘-4-일)아미노)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 202)을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.085 g, 34%; MS (ESI) m/z 357.16 [M+1]+; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 9.15 (brs, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.65 (brs, 2H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.73-1.62 (m, 5H), 1.46-1.43 (m, 2H), 1.24-1.21 (m, 1H).
실시예 203
6'-((6-아미노-2-히드록시피리미딘-4-일)아미노)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 203)의 합성
Figure 112017008323626-pct00298
6'-((6--(디-(tert-부톡시카르보닐)-아미노)-2-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.77 g, 51%; MS (ESI) m/z 571.21 [M+1]+.
6'-((6-아미노-2-히드록시피리미딘-4-일)아미노)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 203)의 합성
디클로로메탄 (15 mL) 중 6'-((6--(디-(tert-부톡시카르보닐)-아미노)-2-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (3, 0.77 g, 1.35 mmol)의 교반된 용액에 -20℃에서 삼브로민화붕소 (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 또 다른 20분 동안 동일한 온도에서 교반한 후에 TLC가 출발 물질의 완전 전환을 보여주었을 때 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 메탄올 (2 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 메탄올 (5 mL), 디클로로메탄 (5 mL) 및 펜탄 (25 mL)으로의 세척에 의해 정제하여 6'-((6-아미노-2-히드록시피리미딘-4-일)아미노)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 203)을 연황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.28 g, 58%; MS (ESI) m/z 357.16 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (brs, 2H), 8.58 (brs, 1H), 8.47 (brs, 1H), 6.46 (brs, 2H), 5.39 (brs, 1H), 3.05-2.92 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.80-1.54 (m, 6H), 1.48-1.50 (m, 2H), 1.28-1.16 (m, 1H).
실시예 204
6'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-2-히드록시-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 204)의 합성
Figure 112017008323626-pct00299
Figure 112017008323626-pct00300
6'-브로모-2-히드록시-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 연황색 고체; 수율: 1.3 g, 62%; MS (ESI) m/z 326.97 [M+1]+.
tert-부틸 (6-((2-히드록시-8'-메틸-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-6'-일)아미노)피리미딘-4-일)카르바메이트 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 연황색 고체; 수율: 1.1 g, 79%; MS (ESI) m/z 457.34 [M+1]+.
6'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-2-히드록시-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 204)의 합성
화합물 204의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.21 g, 25%; MS (ESI) m/z 357.16 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.60 (brs, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.19 (brs, 1H), 6.62 (brs, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.00-4.95 (m, 1H), 4.70-4.62 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 1.82-1.48 (m, 6H), 1.38-1.28 (m, 1H).
실시예 205
6'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-3-히드록시-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 205)의 합성
Figure 112017008323626-pct00301
6'-브로모-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',3,5'-트리온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 1.6 g, 22%; MS (ESI) m/z 329.9 [M+1]+.
N-(6-((8'-메틸-1',3,5'-트리옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-6'-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.40 g, 51%; MS (ESI) m/z 457.31 [M+1]+ .
6'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-3-히드록시-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 205)의 합성
테트라히드로푸란 및 에탄올 (1:1, 20 mL)을 함유하는 플라스크를 N-(6-((8'-메틸-1',3,5'-트리옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-6'-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (5, 0.4 g, 0.9 mmol)로 채우고, 3 M 수산화칼륨 용액 (8.0 mL)을 상기 반응물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 가수분해 완료 후에, 수소화붕소나트늄 (0.18 g, 0.4 mmol)을 상기 반응물에 실온에서 첨가하였다. 반응물 덩어리를 TLC가 출발 물질의 완료를 보여주었을 때 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄 중 10% 메탄올에 용해시키고, 10% 시트르산으로 중화시켰다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 고체를 수득하였다. 고체를 여과하고, 메탄올 (5 mL) 및 펜탄 (20 mL)으로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 6'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-4-히드록시-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 205)을 황색 고체로서 부분입체이성질체의 혼합물로 수득하였다. 수율: 0.045 g, 13%; MS (ESI) m/z 357.19 [M+1]+; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 & 8.48 (2 s, 각각 1H, 이성질체 A & B), 8.59 & 8.57 (2 s, 각각 1H, 이성질체 A & B), 8.42 (brs, 1H), 8.16 (brs, 1H), 6.52 (brs, 2H), 6.16 (brs, 1H), 5.16 & 4.85 (2 s, 각각 1H, 이성질체 A & B), 4.22 및 3.73 (2 m, 각각 1H, 이성질체 A & B), 2.99 & 2.88 (2 m, 각각 2H, 이성질체 A & B), 2.42 (s, 3H), 1.98-1.11 (m, 6H).
실시예 206
6'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-4-히드록시-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 206)의 합성
Figure 112017008323626-pct00302
Figure 112017008323626-pct00303
6'-브로모-4-히드록시-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 1.0 g, 35%; MS (ESI) m/z 326.91 [M+1]+.
tert-부틸 (6-((4-히드록시-8'-메틸-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-6'-일)아미노)피리미딘-4-일)카르바메이트 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.45 g, 81%; MS (ESI) m/z 457.31 [M+1]+.
6'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-4-히드록시-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 206)의 합성
화합물 206의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 부분입체이성질체의 혼합물로서 황색 고체; 수율: 0.049 g, 12%; MS (ESI) m/z 357.09 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 & 9.97 (2 s, 각각 1H, 이성질체 A & B), 8.58 & 8.56 (2 s, 각각 1H, 이성질체 A & B), 8.38 & 8.35 (2 s, 각각 1H, 이성질체 A & B), 8.16 (s, 1H), 6.51 (brs, 2H), 6.15 & 6.14 (2 s, 각각 1H, 이성질체 A & B), 4.78 & 4.46 (2 brs, 각각 1H, 이성질체 A & B), 3.86 & 3.53 (2 m, 각각 1H, 이성질체 A & B), 3.41 & 3.09 (2 m, 각각 2H, 이성질체 A & B), 2.42 (s, 3H), 1.85-1.56 (m, 4H), 143 & 1.17 (2 m, 각각 2H, 이성질체 A & B).
실시예 207
6'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8'-(히드록시메틸)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 207)의 합성
Figure 112017008323626-pct00304
N-(6-((1',5'-디옥소-8'-비닐-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-6'-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 G의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 갈색 고체; 수율: 1.5 g, 51%; MS (ESI) m/z 421.22 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.92-7.84 (m, 2H), 5.70 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.99-2.93 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.72-1.66 (m, 5H), 1.43-1.40 (m, 2H), 1.34-1.16 (m, 1H), 0.85 (m, 4H).
N-(6-((8'-포르밀-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-6'-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (4)의 합성
디옥산 및 물 (2:1, 30 mL) 중 N-(6-((1',5'-디옥소-8'-비닐-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-6'-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (3, 2.0 g, 4.75 mmol) 및 과아이오딘산나트륨 (3.05 g, 14.26 mmol)의 교반된 용액에 부탄올 중 사산화오스뮴 (0.60 g, 2.38 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응물 덩어리를 실온에서 밤새 교반하였다. TLC가 완료를 보여준 후에, 용매를 감압 하에 증발시키고, 물 (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 중 10% 메탄올 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기물을 이어서 분리하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 진공 하에 농축 건조시켜 N-(6-((8'-포르밀-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-6'-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (4)를 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.2 g, 60%; MS (ESI) m/z 423.26 [M+1]+.
N-(6-((8'-(히드록시메틸)-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-6'-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (5)의 합성
메탄올/테트라히드로푸란 (1:2, 30 mL) 중 N-(6-((8'-포르밀-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-6'-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (1.2 g, 2.85 mmol)의 교반된 용액에 수소화붕소나트륨을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 반응물 덩어리를 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 혼합물을 디클로로메탄 중 10% 메탄올 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기물을 이어서 분리하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 진공 하에 농축 건조시켜 N-(6-((8'-(히드록시메틸)-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-6'-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (5)를 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.7 g, 62%; MS (ESI) m/z 423.43 [M-1]-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 10.24-10.18 (m, 1H), 8.71-8.62 (m, 1H), 8.56-8.52 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.13-5.33 (m, 1H), 4.47-4.33 (m, 3H), 3.16-2.84 (m, 4H), 2.01-1.86 (m, 2H), 1.72-1.66 (m, 5H), 1.43-1.40 (m, 2H), 1.34-1.16 (m, 1H).
6'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8'-(히드록시메틸)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 207)의 합성
화합물 207의 합성을 절차 I의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 갈색 고체; 수율: 0.18 g, 29%; MS (ESI) m/z 357.35 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 9.23 (m, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.25 (brs, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.18 (brs, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.01 (m, 2H), 1.73-1.62 (m, 5H), 1.46-1.44 (m, 2H), 1.23 (m, 1H).
실시예 208
6'-((5-시클로프로필피리미딘-4-일)아미노)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 208)의 합성
Figure 112017008323626-pct00305
5-시클로프로필피리미딘-4-아민 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 G의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 갈색 고체; 수율: 0.41 g, 78%; MS (ESI) m/z 136.08 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.75 (brs, 2H), 1.57-1.53 (m, 1H), 0.86-0.82 (m, 2H), 0.56-0.53 (m, 2H).
6'-((5-시클로프로필피리미딘-4-일)아미노)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 208)의 합성
화합물 208의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.14 g, 24%; MS (ESI) m/z 366.20 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 3.01-2.96 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 1.84-1.59 (m, 6H), 1.48-1.45 (m, 2H), 1.30-1.27 (m, 1H), 1.05-1.01 (m, 2H), 0.73-0.69 (m, 2H).
실시예 209
8'-메틸-6'-(피리미딘-4-일옥시)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 209)의 합성
Figure 112017008323626-pct00306
6'-((4-메톡시벤질)옥시)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (2)의 합성
디메틸포름아미드 (30 mL) 중 6'-브로모-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (2 g, 6.43 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.46 g, 19.29 mmol) 및 4-메톡시벤질 알콜 (3.19 mL, 25.72 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 빙수에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 6'-((4-메톡시벤질)옥시)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (2)을 수득하였다.
6'-히드록시-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (3)의 합성
디클로로메탄 (20 mL) 중 6'-((4-메톡시벤질)옥시)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (2, 1.5 g, 4.07 mmol)의 용액에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (1.38 g, 6.10 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 6'-히드록시-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (3)을 수득하였다.
8'-메틸-6'-(피리미딘-4-일옥시)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 209)의 합성
디메틸아세트아미드 (20 mL) 중 6'-히드록시-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (3, 1 g, 4.03 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1.67 g, 12.09 mmol) 및 4-브로모피리미딘 (4, 0.77 g, 4.84 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 130℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 8'-메틸-6'-(피리미딘-4-일옥시)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 209)을 수득하였다.
실시예 210
8'-메틸-6'-(피리미딘-4-일티오)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 210)의 합성
Figure 112017008323626-pct00307
6'-((4-메톡시벤질)티오)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (3)의 합성
디메틸포름아미드 (30 mL) 중 6'-브로모-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (1, 2 g, 6.43 mmol)의 용액에 탄산세슘 (6.28 g, 19.29 mmol) 및 (4-메톡시페닐)메탄티올 (2, 1.19 g, 7.72 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 6'-((4-메톡시벤질)티오)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (3)을 수득하였다.
6'-메르캅토-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (4)의 합성
클로로포름 (40 mL) 중 6'-((4-메톡시벤질)티오)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (3, 3.3 g, 8.58 mmol)의 용액에 메탄술폰산 (3 mL, 46. 23 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 6'-메르캅토-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (4)을 수득하였다.
6'-((2-클로로피리미딘-4-일)티오)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (6)의 합성
2-프로판올 (10 mL) 중 6'-메르캅토-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (4, 0.50 g, 1.89 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.99 mL, 5.67 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘 (5, 0.34 g, 2.27 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 6'-((2-클로로피리미딘-4-일)티오)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (6)을 수득하였다.
8'-메틸-6'-(피리미딘-4-일티오)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 210)의 합성
아세트산 (4 mL) 중 6'-((2-클로로피리미딘-4-일)티오)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (6, 0.3 g, 0.80 mmol)의 용액에 아연 구리 커플 (0.5 g)을 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 8'-메틸-6'-(피리미딘-4-일티오)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 210)을 수득하였다.
실시예 211
8'-메틸-6'-(피리미딘-4-카르보닐)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 211)의 합성
Figure 112017008323626-pct00308
8'-메틸-6'-(피리미딘-4-카르보닐)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 211)의 합성
테트라히드로푸란 (25 mL) 중 6'-브로모-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (2, 0.3 g, 0.96 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (0.58 g, 2.89 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 N-메톡시-N-메틸피리미딘-4-카르복스아미드 (1, 0.25 g, 1.44 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응물을 염화암모늄의 수용액 (50 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (25 mL)로 세척하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 용리액으로서 디클로로메탄 중 0.5 % 메탄올을 사용하는 실리카 겔 (220-400 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 농축시켜 8'-메틸-6'-(피리미딘-4-카르보닐)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.001 g, 3.0%; MS (ESI) m/z 339.13 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 9.07 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 9.97 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.68-162 (m, 2H), 1.60-1.53 (m, 3H), 1.46-1.43 (m, 2H), 1.10- 1.09 (m, 1H).
실시예 212
8'-메틸-6'-(피리미딘-4-일메틸)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 212)의 합성
Figure 112017008323626-pct00309
8'-메틸-6'-(피리미딘-4-카르보닐)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (3)의 합성
테트라히드로푸란 (30 mL) 중 6'-브로모-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (2, 2 g, 6.43 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 12.06 mL, 19.29 mmol)을 적가한 후에 N-메톡시-N-메틸피리미딘-4-카르복스아미드 (1, 1.29 g, 7.72 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 서서히 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물을 서서히 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 8'-메틸-6'-(피리미딘-4-카르보닐)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (3)을 수득하였다.
6'-(히드라조노(피리미딘-4-일)메틸)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (4)의 합성
에탄올 (4 mL), 아세트산 (4 mL) 및 물 (4 mL) 중 8'-메틸-6'-(피리미딘-4-카르보닐)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (3, 0.7 g, 2.07 mmol)의 용액에 히드라진 수화물 (0.13 g, 4.14 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조 물질을 디클로로메탄에 재현탁시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 6'-(히드라조노(피리미딘-4-일)메틸)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (4)을 수득하였다.
8'-메틸-6'-(피리미딘-4-일메틸)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 212)의 합성
톨루엔 (4 mL) 중 6'-(히드라조노(피리미딘-4-일)메틸)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (4, 100 mg, 0.28 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (94 mg, 0.84 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류시켰다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 1 M 염화암모늄 용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 HPLC를 통해 정제하여 8'-메틸-6'-(피리미딘-4-일메틸)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 212)을 수득하였다.
실시예 213
5-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-3-클로로-1-이소부틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 번호 213)의 합성
Figure 112017008323626-pct00310
에틸 5-브로모-3-클로로-1-이소부틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실레이트 (3)의 합성
디메틸포름아미드 (12 mL) 중 에틸 5-브로모-3-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실레이트 (1, 1.0 g, 3.56 mmol) 및 1-아이오도-2-메틸프로판 (2, 1.31 g, 7.13 mmol)의 용액에 바이알 중에서 탄산칼륨 (261 mg, 1.89 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응물 덩어리를 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 용리액으로서 헥산 중 50% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 (220-400 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 5-브로모-3-클로로-1-이소부틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실레이트 (3)를 담황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.70 g, 58%; MS (ESI) m/z 336.3 [M+1]+.
에틸 5-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-3-클로로-1-이소부틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실레이트 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.36 g, 40%; MS (ESI) m/z 466.2 [M+1]+.
5-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-3-클로로-1-이소부틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 번호 213)의 합성
메탄올 (20 mL) 중 에틸 5-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-3-클로로-1-이소부틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실레이트 (5, 300 mg, 0.64 mmol)의 용액에 질화마그네슘 (3.25 g, 3.21 mmol)을 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 환류시켰다. 완료 후에, 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 2 N 염산 중에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득한 고체를 감압 하에 건조시켰다. 조 물질을 정제용 정제에 의해 정제하여 5-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-3-클로로-1-이소부틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 번호 213)를 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 70 mg, 32%; MS (ESI) m/z 336.99 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.59-7.54 (m, 3H), 6.05 (s, 1H), 4.17-4.16 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.08-2.01 (m, 1H), 0.95-0.93 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 214
5-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-3-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 번호 214)의 합성
Figure 112017008323626-pct00311
Figure 112017008323626-pct00312
에틸 5-브로모-3-클로로-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실레이트 (2)의 합성
디메틸포름아미드 (40 ml) 중 에틸 5-브로모-3-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실레이트 (3.0 g, 10.7 mmol), 4-메톡시벤질 클로라이드 (4.19, 26.74 mmol) 및 탄산칼륨 (4.43 g, 32.09 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 빙수 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 다시 염수로 세척하고, 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 최종적으로 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 5-브로모-3-클로로-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실레이트 (2)를 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.2 g, 28%; MS (ESI) m/z 399.99 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.64 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.12 Hz, 3H).
에틸 5-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-3-클로로-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실레이트 (4)의 합성
중간체 4의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 갈색 고체; 수율: 0.70 g, 44%; MS (ESI) m/z 530.17 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.23 (q, J = 6.92 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.13 (t, J = 7.04 Hz, 3H).
5-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-3-클로로-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실산 (5)의 합성
수산화나트륨 (0.26 g, 6.6 mmol)을 메탄올/테트라히드로푸란/물 (2:1:1, 30 mL) 중 에틸 5-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-3-클로로-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실레이트 (0.70 g, 1.32 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 감압 하에 증발 건조시켰다. 조 물질을 1 N 염산으로 희석하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시키고, 펜탄으로 세척하고, 추가로 건조시켜 5-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-3-클로로-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실산 (5)을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.45 g, 85%; MS (ESI) m/z 402.09 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.67 (brs, 2H), 7.19 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.12 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
5-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-3-클로로-N,1-비스(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (6)의 합성
디메틸포름아미드 (20 mL) 중 5-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-3-클로로-1-(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실산 (5, 0.40 g, 0.99 mmol) 및 4-메톡시벤질아민 (0.16 g, 1.19 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.39 g, 2.99 mmol) 및 HATU (0.57 g, 1.99 mmol)를 실온에서첨가하였다. 반응 혼합물을 40시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 (20 mL)을 첨가하고, 반응물을 7시간 동안 환류시켰다. 완료 후에, 반응물을 물 (20 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 중 10% 메탄올 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 디클로로메탄 중 1% 메탄올로 용리하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 최고 분획을 농축시켜 5-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-3-클로로-N,1-비스(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (6)를 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.44 g, 84%; MS (ESI) m/z 521.16 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.19-7.16 (m, 4H), 6.87-6.80 (m, 4H), 6.53 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.73 (s, 6H).
5-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-3-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 번호 214)의 합성
디클로로메탄 (10 mL) 중 5-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-3-클로로-N,1-비스(4-메톡시벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (6, 0.40 g, 0.77 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (20 mL) 및 트리플루오로메탄술폰산 (1 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 수성 암모니아에 의해 0℃에서 염기화하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 메탄올로 교반하고, 여과하고, 펜탄으로 세척하고, 건조시켜 5-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-3-클로로-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (화합물 번호 214)를 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.035 g, 16%; MS (ESI) m/z 281.05 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.53 (s, 2H), 6.18 (s, 1H).
실시예 215
3'-(피리미딘-4-일아미노)-4'H-스피로[시클로헥산-1,6'-이미다조[1,5-a]피리미딘]-4',8'(7'H)-디온 (화합물 번호 215)의 합성
Figure 112017008323626-pct00313
에틸 5-브로모피리미딘-2-카르복실레이트 (2)의 합성
에탄올 (70 mL) 중 5-브로모피리미딘-2-카르복실산 (1, 4.0 g, 19.8 mmol)의 용액에 실온에서 황산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. TLC는 출발 물질의 소모를 보여주었다. 반응 혼합물 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 중탄산나트륨 용액 (50 mL)으로 세척한 후에 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 에틸 5-브로모피리미딘-2-카르복실레이트 (2)를 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 3.5 g, 77%; MS (ESI) m/z 230.91 [M+1]+.
5-브로모-2-(에톡시카르보닐)피리미딘 1-옥시드 (3)의 합성
디클로로메탄 (30 mL) 중 1-에틸 5-브로모피리미딘-2-카르복실레이트 (2, 1.5 g, 6.5 mmol)의 0℃ 냉각된 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (13.69 g, 65 mmol) 및 우레아 과산화수소 (6.1 g, 65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질의 소모를 보여주었고, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 고체 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 용액을 디클로로메탄 (2 x 40 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 5-브로모-2-(에톡시카르보닐)피리미딘 1-옥시드 (3)를 황색 액체로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 수율: 0.64 g, 조 물질; MS (ESI) m/z 247.13 [M+1]+.
에틸 5-브로모-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-카르복실레이트 (4)의 합성
디메틸포름아미드 (6 mL) 중 5-브로모-2-(에톡시카르보닐)피리미딘 1-옥시드 (3, 0.62 g, 2.5 mmol)의 0℃ 냉각된 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (3.1 g, 15 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. TLC는 출발 물질의 소모를 보여주었고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 메탄올 (2 mL)로 분쇄하고, 여과하였다. 고체를 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 에틸 5-브로모-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-카르복실레이트 (4)를 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.21 g, 34%; MS (ESI) m/z 245.09 [M-1]-.
5-브로모-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-카르복스아미드 (5)의 합성
에탄올 (4 mL) 중 에틸 5-브로모-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-카르복실레이트 (4, 0.2 g, 0.81 mmol)의 용액에 액체 암모니아 (4 mL)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. TLC는 출발 물질의 소모를 보여주었다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 메탄올 (1 mL)로 처리하고, 여과하였다. 고체를 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 5-브로모-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-2-카르복스아미드 (5)를 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.14 g, 76%; MS (ESI) m/z 218.87 [M+1]+.
3'-브로모-4'H-스피로[시클로헥산-1,6'-이미다조[1,5-a]피리미딘]-4',8'(7'H)-디온 (7)의 합성
중간체 7의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.085 g, 50%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 6.94-7.20 (m, 2H), 3.36 (s, 1H), 2.65-2.71 (m, 2H), 1.61-1.73 (m, 2H), 1.19-1.22 (m, 1H).
3'-(피리미딘-4-일아미노)-4'H-스피로[시클로헥산-1,6'-이미다조[1,5-a]피리미딘]-4',8'(7'H)-디온 (화합물 번호 215)의 합성
화합물 215의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.014 g,17%; MS (ESI) m/z 313.14 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 2.85-2.72 (m, 2H), 1.85-1.54 (m, 7H), 1.30-1.20 (m, 1H).
실시예 216
8'-메틸-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피라진]-1',5'-디온 (화합물 번호 216)의 합성
Figure 112017008323626-pct00314
메틸 5-브로모-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-카르복실레이트 (2)의 합성
메틸 3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-카르복실레이트 (2.0 g, 11.89 mmol)를 디클로로메탄 (30 mL)에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 (2.12 g, 11.89 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 완료 시에, 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 고체를 에테르로 세척하여 메틸 5-브로모-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피라진-2-카르복실레이트 (2)를 담갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.25 g, 42%; MS (ESI) m/z 247.04 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (brs, 1H), 3.87 (s, 4H), 2.50 (s, 3H).
메틸 3-메틸-6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피라진-2-카르복실레이트 (4)의 합성
중간체 4의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 500 mg, 48%; MS (ESI) m/z 262.22 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (brs, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.49-8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
3-메틸-6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피라진-2-카르복스아미드 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 K의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 갈색 고체. 수율: 350 mg, 74%; MS (ESI) m/z 247.01 [M+1]+.
8'-메틸-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피라진]-1',5'-디온 (화합물 번호 216)의 합성
20 mL 마이크로웨이브 바이알 중에서 아세토니트릴 중 3-메틸-6-옥소-5-(피리미딘-4-일아미노)-1,6-디히드로피라진-2-카르복스아미드 (5, 100 mg, 0.41 mmol) 및 시클로헥사논 (199 mg, 2.03 mmol)의 용액에 염화철(III) (197 mg, 1.21 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완료되면, 용매를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 (200-400 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 칼럼 분획을 감압 하에 농축시켜 8'-메틸-6'-(피리미딘-4-일아미노)-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피라진]-1',5'-디온 (화합물 번호 216)을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 8.5 mg, 6%; MS (ESI) m/z 327.13 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.72 (d, J = 4.0 Hz 1H), 8.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.85-2.74 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.80-1.50 (m, 7H), 1.30-120 (m, 1H).
실시예 217
8-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-10-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[1,2-a][1,4]디아제핀-1,7-디온 (화합물 번호 217)의 합성
Figure 112017008323626-pct00315
N-벤질-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판-1-아민 (2)의 합성
디클로로메탄 (20 mL) 중 3-(벤질아미노)프로판-1-올 (1, 2.0 g, 12.1 mmol)의 교반된 용액에 이미다졸 (2.47 g, 36.0 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.1 g, 13 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물 덩어리를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-벤질-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판-1-아민 (2)을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 3.2 g, 94%; MS (ESI) m/z 280.29 [M-1]-.
N-벤질-5-브로모-N-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (4)의 합성
디메틸포름아미드 (50 mL) 중 N-벤질-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판-1-아민 (2, 3.0 g, 12.9 mmol)의 교반된 용액에 5-브로모-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실산 (3, 3.6 g, 12.9 mmol), HBTU (6.4 g, 16.9 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.2 g, 16.9 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. TLC가 반응 완료를 보여주었다. 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (250 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-벤질-5-브로모-N-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (4)를 황색 액체로서 수득하였다. 수율: 3.0 g, 47%; MS (ESI) m/z 495.24 [M-1]- .
N-벤질-5-브로모-N-(3-히드록시프로필)-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (5)의 합성
디옥산 (20 mL) 중 N-벤질-5-브로모-N-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (4, 3.0 g, 6.0 mmol)의 교반된 용액에 디옥산 중 염산 (20 mL)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 제거하였다. 잔류물을 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 5% 메탄올/디클로로메탄 (3 x 200 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-벤질-5-브로모-N-(3-히드록시프로필)-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (5)를 갈색 액체로서 수득하였다. 수율: 2.2 g, 95%; MS (ESI) m/z 381.22 [M-1]-.
2-벤질-8-브로모-10-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[1,2-a][1,4]디아제핀-1,7-디온 (6)의 합성
테트라히드로푸란 (30 mL) 중 N-벤질-5-브로모-N-(3-히드록시프로필)-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (5, 1.5 g, 3.9 mmol)의 교반된 용액에 트리페닐포스핀 (1.5 g, 5.9 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.2 g, 5.9 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 감압 하에 농축시켜 2-벤질-8-브로모-10-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[1,2-a][1,4]디아제핀-1,7-디온 (6)을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.9 g, 64%; MS (ESI) m/z 361.18 [M+1]+.
8-((6--(디-(tert-부톡시카르보닐)-아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-벤질-10-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[1,2-a][1,4]디아제핀-1,7-디온 (8)의 합성
중간체 8의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.9 g, 69%; MS (ESI) m/z 591.66 [M+1]+.
8-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-2-벤질-10-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[1,2-a][1,4]디아제핀-1,7-디온 (9)의 합성
중간체 9의 합성을 절차 D의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체. 수율: 0.59 g, 99%; MS (ESI) m/z 391.32 [M+1]+.
8-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-10-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[1,2-a][1,4]디아제핀-1,7-디온 (화합물 번호 217)의 합성
바이알을 8-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-2-벤질-10-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[1,2-a][1,4]디아제핀-1,7-디온 (9, 0.3 g, 76.9 mmol)으로 채우고, 트리플산 (7.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 하에 150℃에서 20분 동안 가열하였다. TLC가 반응 완료를 보여주었고, 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 이를 이어서 수성 중탄산나트륨 용액으로 염기화하고, 5% 메탄올/디클로로메탄 (3 x 200 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 8-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-10-메틸-2,3,4,5-테트라히드로피리도[1,2-a][1,4]디아제핀-1,7-디온 (화합물 번호 217)을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.06 g, 26%; MS (ESI) m/z 301.15 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.36-8.20 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 6.52 (brs, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.05 (brs, 1H), 3.26-3.04 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.87 (brs, 2H).
실시예 218
6-아미노-4-((8'-메틸-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-6'-일)아미노)피리미딘 1-옥시드 (화합물 번호 218)의 합성
Figure 112017008323626-pct00316
6-아미노-4-((8'-메틸-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-6'-일)아미노)피리미딘 1-옥시드 (화합물 번호 218)의 합성
디클로로메탄 (25 mL) 중 6'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (1, 0.1 g, 0.29 mmol)의 용액에 3-클로로퍼벤조산 (0.10 g, 0.59 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후에 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL)으로 희석하고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 황색 고체가 침전되었으며, 이를 여과하고, 건조시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 정제용 정제에 의해 정제하여 6-아미노-4-((8'-메틸-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-6'-일)아미노)피리미딘 1-옥시드 (화합물 번호 218)를 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 50 mg, 50%; MS (ESI) m/z 357.18 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.48 (brs, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.02-2.96 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.75-1.58 (m, 5H), 1.45-1.42 (m, 2H), 1.22-1.19 (m, 1H).
실시예 219
6-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-1',8-디메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 219)의 합성
Figure 112017008323626-pct00317
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-(6-((1',8-디메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-6-일)아미노)피리미딘-4-일)카르바메이트 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 320 mg, 38%; MS (ESI) m/z 556.67 [M+1]+.
6-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-1',8-디메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 219)의 합성
화합물 219의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담황색 고체. 수율: 274 mg, 97%; MS (ESI) m/z 356.18 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (brs, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 (brs, 2H), 6.45 (s, 1H), 3.62-3.42 (m, 6H), 2.82 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.81-1.78 (m, 2H).
실시예 220
6-((6-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-1',8-디메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 220)의 합성
Figure 112017008323626-pct00318
N-(6-((1',8-디메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-6-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체. 수율: 450 mg, 67%; MS (ESI) m/z 438.36 [M+1]+.
6-((6-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-1',8-디메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 220)의 합성
화합물 220의 합성을 절차 I의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체. 수율: 150 mg, 39%; MS (ESI) m/z 370.20 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.40-1.36 (m, 2H).
실시예 221
6'-((2-클로로피리미딘-4-일)티오)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 221)의 합성
Figure 112017008323626-pct00319
6'-((4-메톡시벤질)티오)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (3)의 합성
6'-브로모-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (1, 2.0 g, 6.42 mmol)을 2-프로판올 (20 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물에 탄산세슘 (6.28 g, 19.28 mmol)에 이어 (4-메톡시페닐)메탄티올 (1.18 g, 7.71 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 물질을 물 (50 mL)에 이어 디에틸 에테르로 세척한 후에 감압 하에 건조시켜 6'-((4-메톡시벤질)티오)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (3)을 회색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.15 g, 87%; MS (ESI) m/z 385.5 [M+1]+.
6'-메르캅토-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (4)의 합성
6'-((4-메톡시벤질)티오)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (3, 3.3 g, 8.59 mmol)을 클로로포름 (20 mL)에 용해시키고, 메탄술폰산 (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득한 조 물질을 물 (50 mL)에 이어 에틸 아세테이트로 세척하고, 이어서 감압 하에 건조시켜 6'-메르캅토-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온을 회색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.3 g, 59%; MS (ESI) m/z 265.6 [M+1]+.
6'-((2-클로로피리미딘-4-일)티오)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 221)의 합성
화합물 221의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 백색 고체; 수율: 0.4 g, 56%; MS (ESI) m/z 377.27 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.52 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.74-1.71 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 3H), 1.47-1.44 (m, 2H), 1.18-1.15 (m, 1H).
실시예 222
6'-((6-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 222)의 합성
Figure 112017008323626-pct00320
N-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-6'-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.17 g, 31%; MS (ESI) m/z 423.21 [M+1]+.
6'-((6-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 222)의 합성
화합물 222의 합성을 절차 I의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 백색 고체; 수율: 0.10 g, 70%; MS (ESI) m/z 355.18 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 2.98 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.73-1.58 (m, 5H), 1.48-1.42 (m, 2H), 1.30-1.23 (m, 1H).
실시예 223
6'-((6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 223)의 합성
Figure 112017008323626-pct00321
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-(5-클로로-6-((8'-메틸-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-6'-일)아미노)피리미딘-4-일)카르바메이트 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.32 g, 39%; MS (ESI) m/z 575.23 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 1.76-1.58 (m, 5H), 1.49 (m, 2H), 1.39 (s, 18H), 1.25 (m, 1H).
6'-((6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 히드로클로라이드 (화합물 번호 223)의 합성
화합물 223의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체. 수율: 0.20 g, 88%; MS (ESI) m/z 375.13 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.23 (brs, 2H), 2.97 (t, J = 9.6, Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.76-1.58 (m, 5H), 1.48-1.42 (m, 2H), 1.30-1.21 (m, 1H).
실시예 224
6'-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 224)의 합성
Figure 112017008323626-pct00322
6'-((4-메톡시벤질)옥시)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (3)의 합성
디메틸포름아미드 (20 mL) 중 6'-브로모-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (1, 2.5 g, 8.03 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (1.15 g, 48.23 mmol)을 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 (4-메톡시페닐)메탄올 (3.34 g, 24.11 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득한 조 물질을 물 (50 mL)에 이어 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 6'-((4-메톡시벤질)옥시)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (3)을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.4 g, 48%; MS (ESI) m/z 369.15 [M+1]+.
6'-히드록시-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (4)의 합성
6'-((4-메톡시벤질)옥시)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (3, 3.3 g, 8.59 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (25 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득한 조 물질을 물 (50 mL)에 이어 n-펜탄으로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 6'-히드록시-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (4)을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.85 g, 90%; MS (ESI) m/z 249.07 [M+1]+.
6'-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 224)의 합성
6'-히드록시-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (4, 0.5 g, 2.01 mmol)을 2-프로판올 (20 mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (780 mg, 6.05 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘 (0.30 g, 2.83 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 36시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 용매를 감압 하에 증발시키고, 물 (100 mL)을 첨가하였다. 침전된 황색 고체를 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 이 조 물질을 용리액으로서 디클로로메탄 중 2-5% 메탄올을 사용하는 실리카 겔 (220-400 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6'-((2-클로로피리미딘-4-일)옥시)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 224)을 수득하였다. 수율: 0.33 g, 46%; MS (ESI) m/z 361.12 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.37 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.55 (s, 2H), 2.88-2.72 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.64-1.58 (m, 3H), 1.45-1.42 (m, 2H), 1.17-1.13 (m, 1H).
실시예 225
2-(6-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-일)아세토니트릴 (화합물 번호 225)의 합성
Figure 112017008323626-pct00323
디-tert-부틸 (6-((1'-(시아노메틸)-8-메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-6-일)아미노)피리미딘-4-일)-l2-아잔 카르복실레이트 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.25 g, 60%; MS (ESI) m/z 581.49 [M+1]+.
2-(6-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-일)아세토니트릴 (화합물 번호 225)의 합성
화합물 225의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 백색 고체; 수율: 37 mg, 38%; MS (ESI) m/z 381.19 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.54 (brs, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.30-3.23 (m, 2H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.66-2.64 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.50-1.47 (m, 2H).
실시예 226
6-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-1'-(2,2-디플루오로에틸)-8-메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 226)의 합성
Figure 112017008323626-pct00324
6-브로모-1'-(2,2-디플루오로에틸)-8-메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (3)의 합성
아세토니트릴 중 6-브로모-8-메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 히드로클로라이드 (1, 300 mg, 0.96 mmol)의 용액에 2-브로모-1,1-디플루오로에탄 (348 mg, 2.40 mmol) 및 탄산칼륨 (397 mg, 2.88 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 완료 시에, 용매를 제거하고, 조 물질을 디클로로메탄 중 5-7% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 (200-400 메쉬) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 칼럼 분획을 감압 하에 농축시켜 6-브로모-1'-(2,2-디플루오로에틸)-8-메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (3)을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율: 180 mg, 37%; MS (ESI) m/z 378.22 [M+1]+.
tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N- (6-((1'-(2,2-디플루오로에틸)-8-메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-6-일)아미노)피리미딘-4-일)카르바메이트 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 200 mg, 69%; MS (ESI) m/z 606.18.
6-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-1'-(2,2-디플루오로에틸)-8-메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 226)의 합성
화합물 226의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 백색 고체; 수율: 14 mg, 8%; MS (ESI) m/z 406.20 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.51 (s, 2H), 6.30-6.00 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 2H), 2.69-2.63 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.39-1.36 (m, 2H).
실시예 227
6-((5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-1',8-디메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 227)의 합성
Figure 112017008323626-pct00325
6-브로모-1',8-디메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (3)의 합성
1,4-디옥산 (25 mL) 중 5-브로모-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (1, 3 g, 12.98 mmol)의 교반된 용액에 1-메틸피페리딘-4-온 (2.2 g, 19.47 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물에 디옥산 중 4 M 염화수소 (6.5 mL, 2.59 mmol)를 적가하였다. 반응물을 110℃까지 16시간 동안 가열하였다. 완료 후에, 용매를 감압 하에 제거하고, 수득한 고체를 온수에 이어 펜탄 및 에테르로 세척하여 6-브로모-1',8-디메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (3)을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.5 g, 59%; MS (ESI) m/z 326 [M+1]+.
6-((5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-1',8-디메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 227)의 합성
화합물 227의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 103 mg, 18%; MS (ESI) m/z 371.16 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (brs, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.25-3.21 (m, 2H), 2.84-2.81 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.48-2.42 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.44-1.41 (m, 2H).
실시예 228
6-((6-아미노-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-1',8-디메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 228)의 합성
Figure 112017008323626-pct00326
Figure 112017008323626-pct00327
N-(6-((1',8-디메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-6-일)아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담황색 고체; 수율: 103 mg, 31%; MS (ESI) m/z 454.15 [M+1]+.
6-((6-아미노-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-1',8-디메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 228)의 합성
테트라히드로푸란, 에탄올 및 물 (1:1:1, 각각 5 mL)을 함유하는 플라스크를 6-((6-아미노-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-1',8-디메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (3, 0.2 g, 0.441 mmol) 및 수산화나트륨 (88 mg, 2.2 mmol)으로 채웠다. 반응물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응물 덩어리를 클로로포름 중 10% 2-프로판올 (5 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 수득한 고체를 메탄올로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 6-((6-아미노-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-1',8-디메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 228)을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율: 88 mg, 52%; MS (ESI) m/z 386.19 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.00 (s, 2H), 6.67 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.90 (brs, 2H), 2.50-2.46 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.47-1.45 (m, 2H).
실시예 229
2-(6-((5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-일)아세토니트릴 (화합물 번호 229)의 합성
Figure 112017008323626-pct00328
2-(6-브로모-8-메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-일)아세토니트릴 (3)의 합성
플라스크를 6-브로모-8-메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (1, 0.50 g, 1.6 mmol) 및 아세토니트릴 (15 mL)로 채웠다. 반응물 덩어리를 0℃로 냉각시키고, 탄산칼륨 (664 mg, 4.8 mmol)을 첨가한 후에 2-브로모아세토니트릴 (288.18 mg, 2.40 mmol)을 첨가하였다. 반응물 덩어리를 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (50 mL)으로 희석하였다. 침전물을 여과하고, 감압 하에 건조시켜 2-(6-브로모-8-메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-일)아세토니트릴 (3)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 0.32 g, 58%; MS (ESI) m/z 351.26 [M+1]+.
2-(6-((5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-일)아세토니트릴 (화합물 번호 229)의 합성
화합물 229의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체. 수율: 0.068 g, 20%; MS (ESI) m/z 396.5 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + d1-TFA) δ 8.94 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.71-3.68 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.92-1.89 (m, 2H).
실시예 230
1'-(2,2-디플루오로에틸)-6-((5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 230)의 합성
Figure 112017008323626-pct00329
1'-(2,2-디플루오로에틸)-6-((5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 230)의 합성
화합물 230의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 65 mg, 45%; MS (ESI) m/z 421.13 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 6.30-6.00 (m, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.31-3.17 (m, 2H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 2H), 2.68-2.62 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.43-1.40 (m, 2H).
실시예 231
6'-((6-아미노-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 231)의 합성
Figure 112017008323626-pct00330
N-(5-메톡시-6-((8'-메틸-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-6'-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담황색 고체; 수율: 0.3 g, 71%; MS (ESI) m/z 439.14 [M+1]+.
6'-((6-아미노-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (화합물 번호 231)의 합성
화합물 231의 합성을 절차 I의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.085 g, 27%; MS (ESI) m/z 371.16 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.78-1.58 (m, 5H), 1.47-1.43 (m, 2H), 1.29-1.20 (m, 1H).
실시예 232
6-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-1'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 232)의 합성
Figure 112017008323626-pct00331
N-(6-((8-메틸-1,5-디옥소-1'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-6-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체. 수율: 300 mg, 60%; MS (ESI) m/z 492.10 [M+1]+.
6-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-1'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 232)의 합성
화합물 232의 합성을 절차 I의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 백색 고체; 수율: 60 mg, 23%; MS (ESI) m/z 424.19 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.60 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 3.27-3.22 (m, 4H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.85-2.76 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.41-1.36 (m, 2H).
실시예 233
6-((6-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-1'-(2,2-디플루오로에틸)-8-메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 233)의 합성
Figure 112017008323626-pct00332
N-(6-((1'-(2,2-디플루오로에틸)-8-메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-6-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담황색 고체; 수율: 0.35 g, 65%; MS (ESI) m/z 488.27 [M+1]+.
6-((6-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-1'-(2,2-디플루오로에틸)-8-메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 233)의 합성
화합물 233의 합성을 절차 I의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 80 mg, 26%; MS (ESI) m/z 420.20 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 6.30-6.00 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.86-2.77 (m, 2H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.41-1.38 (m, 2H).
실시예 234
6-((6-아미노-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-1'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 234)의 합성
Figure 112017008323626-pct00333
N-(5-메톡시-6-((8-메틸-1,5-디옥소-1'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-6-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담황색 고체; 수율: 400 mg, 76%; MS (ESI) m/z 522.19 [M+1]+.
6-((6-아미노-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-1'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 234)의 합성
화합물 234의 합성을 절차 I의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담황색 고체; 수율: 100 mg, 29%; MS (ESI) m/z 354.12 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.27-3.21 (m, 4H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.83-2.77 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.42-1.38 (m, 2H).
실시예 235
6-((5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-1'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 235)의 합성
Figure 112017008323626-pct00334
6-((5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-1'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 235)의 합성
화합물 235의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.13 g, 39%; MS (ESI) m/z 439.21 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.32-3.22 (m, 4H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.42-1.39 (m, 2H).
실시예 236
6-((6-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-1'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 236)의 합성
Figure 112017008323626-pct00335
Figure 112017008323626-pct00336
6-브로모-8-메틸-1'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 5.0 g, 58%; MS (ESI) m/z 394.08 [M+1]+.
N-(5-메틸-6-((8-메틸-1,5-디옥소-1'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-6-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 갈색 고체; 수율: 0.32 g, 62%; MS (ESI) m/z 506.23 [M+1]+.
6-((6-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-1'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 236)의 합성
화합물 236의 합성을 절차 I의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 70 mg, 27%; MS (ESI) m/z 438.16 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + d1-TFA) δ 10.17 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 3.32-3.20 (m, 4H), 2.95-2.93 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.41-1.38 (m, 2H).
실시예 237
6-((6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-1',8-디메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 237)의 합성
Figure 112017008323626-pct00337
N-(5-클로로-6-((1',8-디메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-6-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담갈색 고체; 수율: 210 mg, 50%; MS (ESI) m/z 458.12 [M+1]+.
6-((6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-1',8-디메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 237)의 합성
테트라히드로푸란, 에탄올 및 물 (1:1:1, 각각 5 mL)을 함유하는 플라스크를 6-((6-아미노-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-1',8-디메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (3, 0.17 g, 0.371 mmol) 및 수산화나트륨 (75 mg, 1.85 mmol)으로 채웠다. 반응물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응물 덩어리를 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 수득한 고체를 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 6-((6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-1',8-디메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율: 88 mg, 31%; MS (ESI) m/z 390.14 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.10 (brs, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.90-2.82 (brs, 2H), 2.49-2.40 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.46-1.40 (m, 2H).
실시예 238
2-(6-((6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-일)아세토니트릴 (화합물 번호 238)의 합성
Figure 112017008323626-pct00338
tert-부틸 6-((5-클로로-6-(시클로프로판카르복스아미도)피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담황색 고체; 수율: 0.35 g, 조 물질; MS (ESI) m/z 544.27 [M+1]+.
tert-부틸 6-((6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (4)의 합성
중간체 4의 합성을 절차 I의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 300 mg, 조 물질; MS (ESI) m/z 476.23 [M+1]+.
6-((6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 히드로클로라이드 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담황색 고체; 수율: 0.075 g, 조 물질; MS (ESI) m/z 376.23 [M+1]+.
2-(6-((6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-일)아세토니트릴 (화합물 번호 238)의 합성
6-((6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 히드로클로라이드 (5, 75 mg, 0.20 mmol)를 디메틸포름아미드 (5 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (77 mg, 0.60 mmol) 및 브로모아세토니트릴 (36 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후에 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (50 mL)으로 희석하였다. 황색 침전물을 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 조 물질을 정제용 정제에 의해 정제하여 2-(6-((6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-일)아세토니트릴 (화합물 번호 238)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 14 mg, 17%; MS (ESI) m/z 414.85 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + d1-TFA) δ 8.49 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.76-3.71 (m, 2H), 3.58-3.41 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.90-1.87 (m, 2H).
실시예 239
6-((6-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-2',3',5',6'-테트라히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피란]-1,5-디온 (화합물 번호 239)의 합성
Figure 112017008323626-pct00339
6-브로모-8-메틸-2',3',5',6'-테트라히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피란]-1,5-디온 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 A의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 1.4 g, 69%; MS (ESI) m/z 313 [M+1]+.
tert-부틸 (8-메틸-1,5-디옥소-1,2',3',5,5',6'-헥사히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피란]-6-일)카르바메이트 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 1.2 g, 조 물질; MS (ESI) m/z 350 [M+1]+.
6-아미노-8-메틸-2',3',5',6'-테트라히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피란]-1,5-디온 히드로클로라이드 (6)의 합성
중간체 6의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.45 g, 42%; MS (ESI) m/z 285 [M+1]+.
6-((6--(디-(tert-부톡시카르보닐)-아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-2',3',5',6'-테트라히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피란]-1,5-디온 (8)의 합성
중간체 8의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.26 g, 44%; MS (ESI) m/z 557 [M+1]+.
6-((6-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-2',3',5',6'-테트라히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피란]-1,5-디온 (화합물 번호 239)의 합성
화합물 239의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.12 g, 72%; MS (ESI) m/z 357 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.73 (brs, 2H), 3.96-3.90 (m, 2H), 3.69 (t, J = 12.44 Hz, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.46 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.46-1.41 (m, 2H).
실시예 240
2-(6-((6-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-일)아세토니트릴 (화합물 번호 240)의 합성
Figure 112017008323626-pct00340
tert-부틸 6-((6-(시클로프로판카르복스아미도)-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담황색 고체; 수율: 0.75 g, 83%; MS (ESI) m/z 524.41 [M+1]+.
tert-부틸 6-((6-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (4)의 합성
중간체 4의 합성을 절차 I의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체. 수율: 650 mg, 33%; MS (ESI) m/z 456.33 [M+1]+.
6-((6-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 히드로클로라이드 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담갈색 고체; 수율: 0.41 g, 80%; MS (ESI) m/z 356.12 [M+1]+.
2-(6-((6-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-일)아세토니트릴 (화합물 번호 240)의 합성
6-((6-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 히드로클로라이드 (5, 0.2 g, 0.56 mmol)를 디메틸포름아미드 (10 mL)에 용해시켰다. 여기에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 g, 1.68 mmol)에 이어 브로모아세토니트릴 (0.10 g, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 완료 후에 반응 혼합물을 50 mL 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이를 포화 염화암모늄 용액 및 염수 용액으로 세척하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 메탄올 에테르 및 펜탄으로 추가로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2-(6-((6-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-일)아세토니트릴 (화합물 번호 240)을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율: 95 mg, 43%; MS (ESI) m/z 395.18 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.33-3.30 (m, 2H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.53-1.46 (m, 2H).
실시예 241
6-((6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-1'-(2,2-디플루오로에틸)-8-메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 241)의 합성
Figure 112017008323626-pct00341
N-(5-클로로-6-((1'-(2,2-디플루오로에틸)-8-메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-6-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담황색 고체; 수율: 0.38 g, 70%; MS (ESI) m/z 508.18 [M+1]+.
6-((6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-1'-(2,2-디플루오로에틸)-8-메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 241)의 합성
화합물 241의 합성을 절차 I의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 백색 고체; 수율: 25 mg, 8%; MS (ESI) m/z 410.14 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.21 (brs, 2H), 6.46 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 3.35-2.98 (m, 8H), 2.46 (s, 3H), 1.71-1.52 (m, 2H).
실시예 242
6-((6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-1'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 242)의 합성
Figure 112017008323626-pct00342
N-(5-클로로-6-((8-메틸-1,5-디옥소-1'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-6-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 회백색 고체; 수율: 0.40 g; MS (ESI) m/z 524.1 [M-1]-.
6-((6-아미노-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-1'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 242)의 합성
화합물 242의 합성을 절차 I의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 60 mg, 17%; MS (ESI) m/z 458.11 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (brs, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.10 (brs, 2H), 3.40-3.22 (m, 4H), 2.96-2.93 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.42-1.39 (m, 2H).
실시예 243
2-(6-((6-아미노-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-일)아세토니트릴 (화합물 번호 243)의 합성
Figure 112017008323626-pct00343
tert-부틸 6-((6-(시클로프로판카르복스아미도)-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담황색 고체; 수율: 0.55 g; MS (ESI) m/z 540.31 [M+1]+.
tert-부틸 6-((6-아미노-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (4)의 합성
중간체 4의 합성을 절차 I의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 250 mg; MS (ESI) m/z 472.28 [M+1]+.
6-((6-아미노-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 히드로클로라이드 (5)의 합성
중간체 5의 합성을 절차 F의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 황색 고체; 수율: 0.18 g; MS (ESI) m/z 372.22 [M+1]+.
2-(6-((6-아미노-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-일)아세토니트릴 (화합물 번호 243)의 합성
6-((6-아미노-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 히드로클로라이드 (5, 0.18 g, 0.44 mmol)를 디메틸포름아미드 (5 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.23 g, 1.76 mmol)에 이어 브로모아세토니트릴 (79 mg, 0.66 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후에 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (50 mL)으로 희석하였다. 황색 침전물을 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 화합물을 이어서 정제용 정제에 의해 정제하여 2-(6-((6-아미노-5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1'-일)아세토니트릴 (화합물 번호 243)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 40 mg, 22%; MS (ESI) m/z 411.20 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + d1-TFA) δ 8.37 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.74-3.71 (m, 2H), 3.56-3.40 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.90-1.87 (m, 2H).
실시예 244
1'-(2,2-디플루오로에틸)-6-((5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 244)의 합성
Figure 112017008323626-pct00344
N-(6-((1'-(2,2-디플루오로에틸)-8-메틸-1,5-디옥소-1,5-디히드로-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-6-일)아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담황색 고체; 수율: 0.30 g, 26%; MS (ESI) m/z 504.14 [M+1]+.
1'-(2,2-디플루오로에틸)-6-((5-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-8-메틸-2H-스피로[이미다조[1,5-a]피리딘-3,4'-피페리딘]-1,5-디온 (화합물 번호 244)의 합성
화합물 244의 합성을 절차 I의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 담갈색 고체; 수율: 27 mg, 10%; MS (ESI) m/z [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + d1-TFA) δ 8.42 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.56 (t, J = 56 Hz, 1H), 384-3.64 (m, 7H), 3.60-3.40 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.92-1.86 (m, 2H).
실시예 245
3'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-1'-메틸스피로[시클로헥산-1,5'-피롤로[3,4-b]피리딘]-4',7'(1'H,6'H)-디온 (화합물 번호 245)의 합성
Figure 112017008323626-pct00345
Figure 112017008323626-pct00346
4-메톡시-6-(4-메톡시벤질)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (2)의 합성
테트라히드로푸란 중 메틸 3-(브로모메틸)-4-메톡시피콜리네이트 (1.0 mmol, 1 eq)의 용액을 4-메톡시벤질아민 (2.0 mmol, 2 eq)으로 처리하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 완료 후에 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 1 M 염산 및 물로 세척하였다. 유기 층을 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-메톡시-6-(4-메톡시벤질)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (2)을 수득하였다.
4'-메톡시-6'-(4-메톡시벤질)스피로[시클로헥산-1,5'-피롤로[3,4-b]피리딘]-7'(6'H)-온 (4)의 합성
테트라히드로푸란 (25 mL) 중 4-메톡시-6-(4-메톡시벤질)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (2, 1.0 mmol, 1 eq)의 용액에 수소화나트륨 (2.5 mmol, 2.5 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후에 1,5-디브로모 펜탄 (3, 1.5 mmol, 1.5 eq)을 첨가하고 8시간 동안 교반하였다. 완료 후에 혼합물을 물로 0℃에서 켄칭하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층을 분리하고, 용매를 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4'-메톡시-6'-(4-메톡시벤질)스피로[시클로헥산-1,5'-피롤로[3,4-b]피리딘]-7'(6'H)-온 (4)을 수득하였다.
4'-히드록시-6'-(4-메톡시벤질)스피로[시클로헥산-1,5'-피롤로[3,4-b]피리딘]-7'(6'H)-온 (5)의 합성
디클로로메탄 (25 mL) 중 4'-메톡시-6'-(4-메톡시벤질)스피로[시클로헥산-1,5'-피롤로[3,4-b]피리딘]-7'(6'H)-온 (4, 1.0 mmol, 1 eq)의 용액을 삼브로민화붕소 (2.0 mmol, 2 eq)로 0℃에서 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 물로 0℃에서 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4'-히드록시-6'-(4-메톡시벤질)스피로[시클로헥산-1,5'-피롤로[3,4-b]피리딘]-7'(6'H)-온 (5)을 수득하였다.
6'-(4-메톡시벤질)-1'-메틸스피로[시클로헥산-1,5'-피롤로[3,4-b]피리딘]-4',7'(1'H,6'H)-디온 (6)의 합성
테트라히드로푸란 (25 mL) 중 4'-히드록시-6'-(4-메톡시벤질)스피로[시클로헥산-1,5'-피롤로[3,4-b]피리딘]-7'(6'H)-온 (1.0 mmol, 1 eq)의 용액에 수소화나트륨 (2.5 mmol, 2.5 eq)을 0℃에서 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (2.5 mmol, 2.5 eq)을 상기 혼합물에 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 완료 후에 물을 반응물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6'-(4-메톡시벤질)-1'-메틸스피로[시클로헥산-1,5'-피롤로[3,4-b]피리딘]-4',7'(1'H,6'H)-디온 (6)을 수득하였다.
3'-브로모-6'-(4-메톡시벤질)-1'-메틸스피로[시클로헥산-1,5'-피롤로[3,4-b]피리딘]-4',7'(1'H,6'H)-디온 (7)의 합성
사염화탄소 (25 mL) 중 6'-(4-메톡시벤질)-1'-메틸스피로[시클로헥산-1,5'-피롤로[3,4-b]피리딘]-4',7'(1'H,6'H)-디온 (1.0 mmol, 1 eq)의 용액에 N-브로모숙신이미드를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 완료 후에 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3'-브로모-6'-(4-메톡시벤질)-1'-메틸스피로[시클로헥산-1,5'-피롤로[3,4-b]피리딘]-4',7'(1'H,6'H)-디온 (7)을 수득하였다.
N-(6-((1'-메틸-4',7'-디옥소-1',4',6',7'-테트라히드로스피로[시클로헥산-1,5'-피롤로[3,4-b]피리딘]-3'-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (9)의 합성
중간체 9의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
3'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-6'-(4-메톡시벤질)-1'-메틸스피로[시클로헥산-1,5'-피롤로[3,4-b]피리딘]-4',7'(1'H,6'H)-디온 (10)의 합성
중간체 10의 합성을 절차 I의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
3'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-1'-메틸스피로[시클로헥산-1,5'-피롤로[3,4-b]피리딘]-4',7'(1'H,6'H)-디온 (화합물 번호 245)의 합성
1,2-디클로로에탄 (15 mL) 중 3'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-6'-(4-메톡시벤질)-1'-메틸스피로[시클로헥산-1,5'-피롤로[3,4-b]피리딘]-4',7'(1'H,6'H)-디온 (1.0 mmol, 1 eq)의 용액을 트리플루오로아세트산 (20 mmol, 20 eq)으로 처리하고, 혼합물을 100℃로 5시간 동안 가열하였다. 완료 후에, 혼합물을 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 혼합물을 에테르로 분쇄하여 고체를 수득하였다. 고체를 다시 메탄올로 분쇄하여 3'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-1'-메틸스피로[시클로헥산-1,5'-피롤로[3,4-b]피리딘]-4',7'(1'H,6'H)-디온 (화합물 번호 245)을 수득하였다.
실시예 246
6'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-인돌리진]-1',5'-디온 (화합물 번호 246)의 합성
Figure 112017008323626-pct00347
5-브로모-N-메톡시-N,3-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (2)의 합성
디메틸포름아미드 (25 mL) 중 5-브로모-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실산 (1, 1.0 mmol, 1 eq)의 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (2 mmol, 2 eq), 트리에틸아민 (3.0 mmol, 3 eq) 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (1.5 mmol, 1.5 eq)를 첨가하고, 반응물을 6시간 동안 교반하였다. 완료 후에 물을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하고, 용매를 감압 하에 제거하여 5-브로모-N-메톡시-N,3-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (2)를 수득하였다.
5-브로모-N-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-N,3-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (3)의 합성
수소화나트륨 (2.5 mmol, 2.5 eq)을 디메틸포름아미드 (25 mL) 중 5-브로모-N-메톡시-N,3-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (2, 1.0 mmol, 1 eq)의 냉각된 용액에 첨가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 4-메톡시벤질 클로라이드 (1.2 mmol, 1.2 eq)를 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 완료 후에, 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거하고, 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-N-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-N,3-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (3)를 수득하였다.
에틸 3-(5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-(1-히드록시시클로헥실)-3-옥소프로파노에이트 (5)의 합성
테트라히드로푸란 (15 mL) 중 에틸 2-(1-히드록시시클로헥실)아세테이트 (4, 1.2 mmol, 1.2 eq)의 용액에 리튬 디이소프로필아미드 (2.5 mmol, 2.5 eq)를 -78℃에서 첨가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 5-브로모-N-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-N,3-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (3, 1.0 mmol, 1.0 eq)의 용액을 -78℃에서 10분 동안 첨가하고, 또 다른 3시간 동안 계속 교반하였다. 완료 후에, 포화 수성 염화암모늄 용액을 첨가하고, 반응물 덩어리를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 베드를 통과시켜 에틸 3-(5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-(1-히드록시시클로헥실)-3-옥소프로파노에이트 (5)를 수득하였다.
에틸 6'-브로모-8'-메틸-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-인돌리진]-2'-카르복실레이트 (6)의 합성
1,2-디클로로에탄 (15 mL) 중 에틸 3-(5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-2-(1-히드록시시클로헥실)-3-옥소프로파노에이트 (5, 1.0 mmol, 1.0 eq)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10 mmol, 10 eq)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 완료 후에, 용매를 제거하고, 반응물을 암모니아로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 에틸 6'-브로모-8'-메틸-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-인돌리진]-2'-카르복실레이트 (6)를 수득하였다.
6'-브로모-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-인돌리진]-1',5'-디온 (7)의 합성
디메틸술폭시드 (15 mL) 중 에틸 6'-브로모-8'-메틸-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-인돌리진]-2'-카르복실레이트 (6, 1.0 mmol, 1.0 eq)의 용액에 염화리튬 (5.0 mmol, 5 eq)을 첨가하고, 반응물을 140℃에서 16시간 동안 가열하였다. 완료 후에 반응물을 냉각시키고, 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6'-브로모-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-인돌리진]-1',5'-디온 (7)을 수득하였다.
N-(6-((8'-메틸-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-인돌리진]-6'-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (9)의 합성
중간체 9의 합성을 절차 H의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
6'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-인돌리진]-1',5'-디온 (화합물 번호 246)의 합성
화합물 246의 합성을 절차 I의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
실시예 247
6'-((6-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-인돌리진]-1',5'-디온 (화합물 번호 247)의 합성
Figure 112017008323626-pct00348
N-(5-메틸-6-((8'-메틸-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-인돌리진]-6'-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (3)의 합성
중간체 3의 합성을 절차 B의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
6'-((6-아미노-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-인돌리진]-1',5'-디온 (화합물 번호 247)의 합성
화합물 247의 합성을 절차 I의 일반적 프로토콜을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
실시예 248
중간체 및 화학식 I 화합물의 대규모 합성
본 발명에 따른 화합물은 Mnk 관련 장애, 예컨대 염증성 장애 및 암을 치료하기 위한 후보 치료제이다. 상업적 품질의 본 발명의 화합물을 제공하기 위해, 본 발명은 예시적인 화학식 I 화합물에 대한 대규모 합성 프로토콜 뿐만 아니라 이러한 화합물의 히드로클로라이드 염 형태 (HCl-염 형태)의 제조 및 특징화를 위한 방법을 설명한다.
N-(6-아미노피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드의 제조:
Figure 112017008323626-pct00349
A. 디-tert-부틸 (6-클로로피리미딘-4-일)카르바메이트 (2)의 제조
테트라히드로푸란 (10 V, 50 L) 중 6-클로로피리미딘-4-아민 (4900 g, 1 당량, 37.08 moles)의 교반된 용액에 0℃에서 N,N-디메틸아미노피리딘 (463 g, 0.1 당량, 3.70 moles)을 첨가하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (24.8 L, 3 당량, 113.9 moles)를 이어서 1시간에 걸쳐 생성된 반응물에 서서히 첨가하였다 (기체 발생이 관찰됨). 실온에서 16시간의 기간에 걸쳐 교반하였을 때 반응 혼합물은 암갈색이 되었다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. LCMS는 SM의 완전한 사라짐 뿐만 아니라 생성물, 73.89% ＠ RT-2.55 ((M+1) - 330.3); tert-부틸 (6-클로로피리미딘-4-일)카르바메이트 부산물, 4.09% ＠ RT-1.98 ((M+1) - 330.3)에 상응하는 피크를 보여주었다.
반응 완료 후에, 반응 혼합물을 얼음/물 혼합물 (30 L)에 붓고, 에틸 아세테이트 (10 L)로의 수성 상의 용매 추출 전에 30분 동안 추가로 교반하였다. 유기 및 수성 상을 분리하고, 생성된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 L)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 10 L)에 이어서 염수 (1 x 10 L)로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조 유기 층을 감압 하에 50℃에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 헥산 (10 L)으로 1시간 동안 슬러리화하고, 여과하고, 감압 하에 50℃에서 건조시켜 벽돌색 고체를 수득하였다. 수율: 10.3 Kg, (82.6%). MS (ESI) m/z 329.78 [M+1]+; LCMS 순도: 99.37%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.86 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 1.48 (s, 18H).
B. 디-tert-부틸 (6-(시클로프로판카르복스아미도)피리미딘-4-일)카르바메이트 (3)의 제조:
디옥산 (5 V, 25 L) 중 디-tert-부틸 (6-클로로피리미딘-4-일)카르바메이트 (5000 g, 1 당량, 15.20 moles)의 교반 용액에 실온에서 시클로프로판카르복스아미드 (1291 g, 1 당량, 15.20 moles)를 첨가한 후에 탄산세슘 (3950 g, 0.8 당량, 12.15 moles)을 첨가하였다. 반응 혼합물 (암갈색 용액)을 아르곤으로 30분 동안 퍼징한 후에, xantphos (120 g, 0.015 당량, 0.23 moles), 및 아세트산팔라듐(II) (51 g, 0.015 당량, 0.23 moles)을 첨가하였다. 반응물 덩어리를 아르곤으로 또 다른 15분 동안 계속 퍼징하고, 반응 혼합물을 이어서 90℃로 가열하고, 그 온도에서 4시간 동안 유지하였으며, 이 시간 동안 반응물 덩어리의 색은 오렌지색으로 변하였다. 반응 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. LCMS는 SM의 완전한 사라짐, 및 생성물, 86.92% ＠ RT-2.32분 ((M+1) - 379.15)에 상응하는 피크를 보여주었다. 또한, LCMS는 tert-부틸 (6-(시클로프로판카르복스아미도)피리미딘-4-일)카르바메이트; 3.83% ＠ RT-1.94 ((M+1) - 279.08) 및 일부 미지의 부산물 ( 5.18% ＠ RT-2.43 (M+1) - 605.2, 1.48% ＠ RT-2.83 (M+1) - 589.2)에 상응하는 피크를 보여주었다.
TLC 및 LCMS에 판단된 바와 같이 반응 완료 후에, 반응 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 셀라이트 베드를 생성물이 완전하게 추출되도록 EtOAc (3 x 10 L)로 세척하였다. 합한 유기 층을 물 (2 x 10L)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다 (6.2 Kg). 디에틸 에테르 (6.0 L)를 조 물질에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하여 자유 유동 고체를 수득하였다. 고체를 여과하고, 에테르 (2 x 1L)로 세척한 후에 건조시켜 디-tert-부틸 (6-(시클로프로판카르복스아미도)피리미딘-4-일)카르바메이트를 오렌지색 고체로서 수득하였다. 이 화합물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 수율: 4.5 Kg, (78.2%); MS (ESI) m/z 378.43 [M+1]+; LCMS 순도: 95.10%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.30 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.46 (s, 18H), 0.85 (m, 4H).
C. N-(6-아미노피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (4)의 제조:
트리플루오로아세트산 (16 L, 10 당량, 212 moles)을 1시간에 걸쳐 디클로로메탄 (5 V, 40 L) 중 디-tert-부틸 (6-(시클로프로판카르복스아미도)피리미딘-4-일) ((3); 8050 g, 1 당량, 21.20 moles)의 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 트리플루오로아세트산의 첨가 동안 기체 발생이 관찰되었으며, 반응물은 4시간 동안 실온에서 계속 교반하였을 때 암갈색이 되었다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다.
반응 완료 후에, 반응물 덩어리를 감압 하에 농축 건조시키고 (TFA는 암모니아의 첨가 전에 가능한 많이 증류되어야 함), 디클로로메탄 (25 L)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NH4OH (25% 수용액, 6 L)를 반응 혼합물을 계속 교반하면서 30분에 걸쳐 서서히 첨가하였다 (pH-10). 생성된 혼합물을 0℃에서 추가의 30분 동안 교반하고, 형성된 고체를 여과하고, 물 (2 x 10 L)로 세척한 후에 메탄올 (2 x 2 L) 및 디클로로메탄 (15 L)로 세척하였다. 세척된 고체를 고진공하에 밤새 건조시켜 N-(6-아미노피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드를 크림빛 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.32 Kg (61.02%); MS (ESI) m/z 178.19 [M+1]+; UPLC: 99.80%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.54 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.72 (brs, 2H), 1.97 (m, 1H), 0.79 (m, 4H).
모든 배치로부터의 최종 물질을 합하고, 디클로로메탄 (10 L)으로 20분 동안 슬러리화하고, 여과하고, 진공 하에 6시간 동안 건조시켜 N-(6-아미노피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드의 단일 배치 (3665.3)를 수득하였다.
에틸 5-브로모-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드의 제조:
Figure 112017008323626-pct00350
A. 에틸 5-브로모-3-메틸피콜리네이트 (2)의 제조:
에탄올 (50 L) 중 5-브로모-3-메틸피콜린산 (10000 g, 1 당량, 46.29 moles)의 교반 용액에 0℃에서 황산 (2.52 L, 1 당량, 46.29 moles)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 황산 첨가 후에, 혼합물을 95℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 TLC 및 LCMS를 사용하여 모니터링하였다. 20시간 후에, LCMS는 12.61% 미반응 SM ＠ RT-0.67 ((M-1) - 215.92) 및 86.95% 생성물 ＠ RT-2.04 ((M+1) - 244.2)를 보여주었다. 반응물 덩어리를 추가의 6시간 동안 가열하고, 추가의 가열 후의 LCMS 분석은 10.07 % 미반응 SM ＠ RT-0.7 및 89.93% 생성물 ＠ RT-2.08 ((M+1) - 244.2를 보여주었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 가능한 많은 용매를 제거함으로써 반응을 중지시켰다. 잔류물에 디클로로메탄 (DCM) (25 L)을 첨가하고, 반응 혼합물을 빙냉수 (20 L)에 부었다. 유기 (DCM) 층을 수성 층으로부터 분리하고, 후자를 추가로 DCM (10 L)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액 (30 L)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이 갈색 오일을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 수율: 10.1 Kg, (89.4%); MS (ESI) m/z 244.2 [M+1]+; LCMS 순도: 99.11%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.61 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 4.29 (q, 2H), 2.44 (s, 1H), 1.28 (t, 3H).
B. 5-브로모-2-(에톡시카르보닐)-3-메틸피리딘 1-옥시드 (3)의 제조:
디클로로메탄 (47.5 L) 중 에틸 5-브로모-3-메틸피콜리네이트 (9.49 Kg, 1 당량, 38.88 moles)의 교반 용액에 0℃에서 우레아 과산화수소 (6.3 Kg, 1.75 당량, 68.04 moles)를 첨가한 후에 트리플루오로아세트산 무수물 (9.7 L, 1.75 당량, 68.04 moles)을 0℃에서 3시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 이 반응은 강하게 발열하였다 (0-30℃). 첨가 후에, 반응 혼합물을 실온 (RT)으로 천천히 가온하고, 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 진행을 TLC 및 LCMS 분석을 사용하여 모니터링하였다. 16시간 말기에, LCMS는 0.74% 미반응 SM ＠ RT-2.04 ((M+1) - 244.02); 91.61% 생성물 ＠ RT-1.38 ((M+1) - 260.01) 및 일부 미지의 부산물 ( 4.67% ＠ RT-1.28 (M+1) - 188.1, 2.98% ＠ RT-1.90 (M+1) - 217.11)을 보여주었다.
조 반응 혼합물을 얼음/물 혼합물 (30 L)에 붓고, 유기 및 수성 상을 분리되도록 하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (10 L)으로 추출하고, 수성 층으로부터 분리하고, 제1 유기 층과 합하였다. 합한 유기 층을 이어서 수성 중탄산나트륨 용액 (50 L)에 이어 물 (20 L)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 5-브로모-2-(에톡시카르보닐)-3-메틸피리딘 1-옥시드를 적황색 오일로서 수득하였다. 이 화합물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 수율: 9 Kg, (89%); MS (ESI) m/z 260.09 [M+1]+; LCMS 순도: 99.34%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.56 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.32 (q, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.27 (t, 3H).
C. 에틸 5-브로모-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실레이트 (4)의 제조:
N,N-디메틸포름아미드 (35 L) 중 5-브로모-2-(에톡시카르보닐)-3-메틸피리딘 1-옥시드 (9 Kg, 1 당량, 34.62 moles)의 교반 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 무수물 (8.65 L, 1.75 당량, 60.58 moles)을 3시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 온도를 트리플루오로아세트산 무수물을 첨가하면서 35 - 40℃에서 유지하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 (내부) 2시간 동안 교반하고, 반응 진행을 TLC 및 LCMS 분석을 사용하여 모니터링하였다. LCMS 분석은 6.26% 미반응 SM ＠ RT-1.37 ((M+1) - 260.01), 31.33% 생성물 ＠ RT-1.58 ((M+1) - 259.97), 25.88% DMF ＠ RT-0.31 및 일부 미지의 부산물 (8.06% ＠ RT-1.06 (M+1) - 259.97, 22.42% ＠ RT-2.29 (M+1) - 323.86)을 보여주었다.
LCMS 분석 후에, 반응물 덩어리를 추가의 1시간 동안 교반하고, 이어서 빙냉수 (100 L)에 부어 백색 고체를 수득하였고, 이를 여과하고, 물 (20 L)로 세척하였다. 조 고체 화합물을 n-헥산 (20 L)으로 추가로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 에틸 5-브로모-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실레이트를 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 6 Kg (66.6%); MS (ESI) m/z 260.09 [M+1]+; UPLC: 66.49% (HPLC에 의해 96.85%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.53 (brs, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.23 (q, 2H), 2.27 (brs, 3H), 1.28 (t, 3H).
D. 에틸 5-브로모-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (5)의 제조:
에탄올 (5 L) 중 에틸 5-브로모-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실레이트 (1 Kg, 1 당량, 3.84 moles)의 교반 용액에 30% 수성 암모니아 (7 L)를 첨가하였다. 둥근 바닥 플라스크를 이어서 닫고 밀폐시켜 암모니아가 반응물 덩어리를 빠져나가는 것을 방지하였다. 반응 혼합물을 이어서 40℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응 진행을 TLC 및 LCMS 분석을 사용하여 모니터링하였다. 반응 혼합물의 LCMS 분석은 SM의 사라짐, 64.82% ＠ RT-1.09 ((M+1) -231.17)의 생성물, 및 18.2% ＠ RT-0.83 ((M+1) - 232.11), 4.74% ＠ RT-1.76 ((M+1) -262.19)의 일부 미지의 부산물을 보여주었다.
LCMS 후에, 반응물 덩어리를 감압 하에 농축시켜 에탄올 및 물을 제거함으로써 조 고체 물질을 수득하였다. 여러 합성 배치로부터 수득한 조 물질 (습윤)을 합하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (50 L)으로 2시간 동안 슬러리화하고, 여과하고, 이어서 물 (2 x 10 L)로 세척하였다. 이와 같이 수득한 백색 고체를 디클로로메탄 (20 L)으로 세척하고, 이어서 디클로로메탄 중 20% 메탄올 (30 L)로 1시간 동안 슬러리화하였다. 슬러리를 여과하고, 디클로로메탄 (15 L)으로 세척하고, 진공 하에 6시간 동안 60℃에서 건조시켜 2.69 Kg의 5-브로모-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (5)를 회백색 고체로서 수득하였다. 수율: 2.69 Kg (50.94%); MS (ESI) m/z 231[M+1]+; UPLC: 99.80%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.85 (brs, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 2.14 (s, 1H).
별개의 실험에서, 여러 합성 배치로부터의 고체를 합하여 수득한 5-브로모-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드, 2.2 Kg을 디클로로메탄 (5.0 L) 중에서 30분 동안 슬러리화하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 4554.1 g의 5-브로모-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드를 수득하였다.
6'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 히드로클로라이드 (화합물 107)의 합성:
Figure 112017008323626-pct00351
A. 5-브로모-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (1)의 정제를 위한 절차:
고체 중탄산나트륨 (3.3 kg) 및 물 (40.0 L, DI)을 45 L 카보이에 채우고, 고체가 용해될 때까지 교반하였다. 5-브로모-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (1; 1.5 kg)를 50-L 반응기에 넣고, 포화 중탄산나트륨의 용액을 이 반응 혼합물의 온도를 18℃에서 유지하면서 첨가하였다. 16시간 후의 반응 혼합물의 HPLC 분석은 5-브로모-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (1)가 92.8%의 순도를 가졌음을 보여주었다. 고체 5-브로모-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드를 누체(Nutsche) 필터 (18" 폴리프로필렌 타이트 위브 클로스(tight weave cloth))를 통해 여과하였다. 반응기 및 필터 케이크를 물 (3.0 L)로 세정하고, 고체를 주위 온도에서 액체가 더 이상 흘러나오지 않을 때까지 컨디셔닝하였다. 고체 물질을 건조 트레이로 옮기고, 진공 하에 45-50℃에서 건조시켰다. 건조된 물질은 중량이 1.16 kg (수율 -77%)이었고, 순도는 92.8%였다. KF 분석은 2.6% 잔류 물을 보여주었다.
B. 6'-브로모-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (2)의 합성:
5-브로모-3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복스아미드 (1) (1.16 kg, 1.0 당량); 1,4-디옥산 (13.8 L); 및 시클로헥사논 (1.96 kg)을 50-L 반응기에 첨가하고, 75-125 RPM에서 교반하였다. 황산 (0.13 L)을 투여 펌프를 사용하여 반응기에 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도는 황산 첨가 시작시에 19.5℃였고, 황산 첨가가 완료되면 21.8℃로 증가하였다. 반응 혼합물의 온도 (배치 온도)를 95℃로 올렸다. 3시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물의 HPLC 분석이 반응의 완료를 나타내었다. 배치 온도를 이어서 20-30℃로 조정하고, 용매를 초기 반응 부피의 75% 이상으로 진공 하에 증류하였다 (28.5"/Hg, 80℃ 재킷 온도).
증류 후에, 배치 온도를 25℃로 조정하고, 그 온도에서 13시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물 (배치)을 누체 필터 (18")를 통해 여과하고, 모액을 세정액으로서 다시 반응기에 첨가하고, 이어서 필터 케이크에 첨가하였다. 물 (12 L, DI)을 이어서 세정액으로서 반응기에 첨가하고, 이어서 필터 케이크로 옮겼다. 필터 케이크를 액체가 더 이상 흘러나오지 않을 때까지 컨디셔닝하였다. 이와 같이 수득한 고체 물질을 건조 트레이로 옮기고, 진공 하에 45-50℃에서 건조시켰다. 건조된 물질은 중량이 1.28 kg (82 % 수율)이었고, 순도는 >99%였다. KF 분석은 1.4% 잔류 물을 보여주었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 2.82-2.92 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.75-1.65 (m, 5H), 1.43 (d, J = 24 Hz, 2H), 1.25-1.15 (m, 1H).
C. N-(6-((8'-메틸-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-6'-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (4)의 합성:
50-L 반응기에 6'-브로모-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (2) (1.23 kg); 1,4-디옥산 (15.4 L), N-(6-아미노피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (3) (0.65 kg); 및 탄산세슘 (1.03 kg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하면서 아르곤으로 20분 동안 주위 온도에서 스파징하였다. 반응기에 이어서 팔라듐 (II) 아세테이트 (18.0 g) 및 xantphos (46.0 g)를 첨가하고, 아르곤으로 추가의 20분 동안 계속 스파징하였다. 스파징 튜브를 이어서 제거하고, 배치 온도를 95℃로 조정하였다. 반응 혼합물 (배치)을 18시간 동안 교반하였고, 이 때에 HPLC의 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 완료 후에, 배치 온도를 20℃로 조정하였다. 물 (24.6 L, DI)을 반응기에 첨가하고, 배치를 1시간 동안 교반하고, 이어서 누체 필터 (18")를 통해 여과하였다. 모액을 사용하여 반응기를 세정하고, 이어서 필터 케이크에 첨가하였다. 다음에, 아세톤 (6.15 L)을 세정액으로서 반응기에 첨가하고, 이어서 필터 케이크로 옮겼다. 필터 케이크를 액체가 필터로부터 흐르지 않을 때까지 컨디셔닝하였다. 그 후에, 케이크를 다시 반응기에 첨가하고, 메탄올 (12.0 L)을 사용하여 현탁시키고, 125 RPM에서 교반하였다. 배치 온도를 20℃로 조정하고, 10분 동안 계속 교반하였다. 배치를 다시 누체 필터 (18")를 통해 여과하고, 액체가 더 이상이 필터로부터 흐르지 않을 때까지 컨디셔닝하였다. 이와 같이 수득한 고체 물질을 건조 트레이로 옮기고, 진공 하에 45℃에서 건조시켰다. 건조된 물질의 중량은 1.42 kg (98% 수율)이었고, 순도는 97.5%였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (brs, 1H), 10.07 (brs, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 3.95-3.05 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 5H), 1.44 (d, J = 24 Hz, 2H), 1.25-1.15 (m, 1H), 0.89-0.80 (m, 4H).
D. 6'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 (107)의 합성:
N-(6-((8'-메틸-1',5'-디옥소-1',5'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-6'-일)아미노)피리미딘-4-일)시클로프로판카르복스아미드 (화합물 4) (1.42 kg); 테트라히드로푸란 (5.7 L); 및 EtOH (5.7 L)를 50-L 반응기에 첨가하고, 100 RPM에서 교반하였다. 배치 온도를 20℃로 조정하였다. 45-L 카보이에 물 (5.7 L, DI) 및 KOH (1.17 kg)를 첨가하고, 카보이의 내용물을 용액이 형성될 때까지 교반하였다. KOH 용액을 이어서 50-L 반응기에 첨가하고, 이어서 에틸렌디아민 (2.83 L)을 첨가하였다. 에틸렌디아민을 첨가하면 배치 온도가 33℃로 증가하였으며, 이를 20℃로 재조정하였다. 16시간 동안 교반한 후에 HPLC 분석은 18.6%의 미반응 화합물 (4)이 남아있음을 나타내었다. 이에 따라 KOH (1.17 kg) 및 물 (5.7 L)의 용액을 반응기에 첨가하고, 20℃에서 추가의 16시간 동안 계속 교반하였다. 교반 후에, HPLC 분석은 1.3%의 미반응 화합물 (4)을 나타내었다. 배치의 pH를 진한 HCl (11.8 kg)을 첨가하여 2.5시간의 기간에 걸쳐 2로 조정하였으며, 배치 (반응 혼합물)가 12.7의 pH에 있을 때 고체가 형성되기 시작한다. 배치 온도를 20℃로 조정하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 후에 고체 물질을 함유하는 배치를 누체 필터 (18")를 통해 여과하였다.
반응기를 이어서 물 (14.15 L, DI)로 세정하고, 고체를 세척액 중에 수동으로 현탁시키면서 수성 세정액을 필터로 옮겼다. 제2 세정을 물 (14.15 L, DI)을 사용하여 수행하고, 고체를 세척액 중에 수동으로 현탁시키면서 세정액을 다시 필터로 옮겼다. 중탄산나트륨 (1.3 kg) 및 물 (26.0 L, DI)을 이어서 세정된 50-L 반응기에 첨가하고, 필터 케이크를 반응기 내에 약 30분의 기간에 걸쳐 서서히 도입시켜 과도한 기체 방출을 피하였다. 생성된 현탁액을 2시간 동안 교반하고, 이어서 누체 필터 (18")를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 물 (15.0 L)로 세척하고, 밤새 컨디셔닝하였다. 필터 케이크를 다시 한 번 중탄산나트륨의 수용액에 현탁시키고, 2시간 동안 교반하고, 누체 필터 (18")를 통해 여과하였다. 물로 세척한 후에, 필터 케이크를 밤새 컨디셔닝되도록 하고, 이어서 건조 트레이로 옮기고, 진공 하에 45℃에서 건조시켰다. 건조된 배치는 중량이 1.05 kg (80% 수율)이었고, 순도는 98.5%였다. IC 분석은 0.7% 클로라이드를 보여주었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (brs, 2H), 6.42 (s, 1H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.80-1.60 (m, 5H), 1.5 (d, J = 24 Hz, 2H), 1.25-1.12 (m, 1H).
E. 6'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 히드로클로라이드 (107 HCl)의 합성:
6'-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-8'-메틸-2'H-스피로[시클로헥산-1,3'-이미다조[1,5-a]피리딘]-1',5'-디온 ((107), (0.99 kg))을 50-L 용기에 첨가하였다. 개별 45-L 카보이에 테트라히드로푸란 (8.22 L), 에탄올 (8.22 L), 및 물 (8.22 L, DI)을 첨가하였다. 이 용액을 이어서 화합물 9107)을 함유하는 50-L 용기로 옮기고, 반응 혼합물의 온도를 5℃로 조정하였다. 냉각된 반응 혼합물에 KOH (0.45 kg)를 첨가하고, 전체 반응물을 용액이 형성될 때까지 교반하였다. 용액을 이어서 45-L 카보이로 옮기고, 이어서 통과시키고, 진공 하에 다공성 필터 (0.3u 헤파 캡(Hepa Cap) 다공성 필터)를 통해 다시 50-L 용기로 전달하였다.
용액 (배치)의 온도를 5℃로 조정하고, pH를 진한 HCl (37%, 1.17 L)을 첨가하여 pH 1로 조정하였다. 산성 배치의 온도를 20℃로 조정한 후에 배치를 16시간 동안 교반하였다. 시드 결정 (9.2 g)을 배치에 첨가하고, 16시간 동안 계속 교반하였다. 교반 후에, 배치를 누체 필터 (18")를 통해 여과하고, 반응기를 다시 한번 모액으로 세정하였다. 세정액을 필터 케이크에 첨가하고, 이어서 필터 케이크를 THF, 에탄올 및 물 (1:1:1)의 용액으로 세정하였다. 필터 케이크를 밤새 컨디셔닝한 후에, 이를 건조 트레이로 옮기고, 진공 하에 45℃에서 건조시켰다. 건조된 배치의 중량은 1.12 kg, 102% 수율이었고, 4.0 % 물 (KF 오븐)이 있었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (brs, 2H), 6.42 (s, 1H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.80-1.60 (m, 5H), 1.5 (d, J = 24 Hz, 2H), 1.25-1.12 (m, 1H). XRPD (Cu, °2θ (세타) 값): 3.5 (s), 8.5 (l), 10.5 (m), 14 (s), 17 (s), 19.5 (s), 27 (m).
생물학적 연구
실시예 249: Mnk 생화학적 효소적 검정
화합물은 Mnk 억제에 대하여 ADP-Glo 키나제 검정 키트 (프로메가(Promega), 카탈로그 번호 V9101)를 사용하여 스크리닝한다. 모든 키나제 반응은 반응 완충제 E (15 mM HEPES pH7.4, 20 mM NaCl, 1 mM EGTA, 10 mM MgCl2, 0.1 mg/ml BGG, 및 0.02% 트윈-20) 중에서 수행한다. 최종 Mnk1 반응물은 10 nM 재조합 Mnk1 (라이프 테크놀로지스(Life Technologies), PR9138A), 100 μM Mnk 기질 펩티드 Ac-TATKSGSTTKNR-NH2 (아메리칸 펩티드 캄파니(American Peptide Company)), 300 μM ATP, 및 변화하는 농도의 관심 억제 화합물을 함유하였다. 최종 Mnk2 반응물은 3 nM 재조합 Mnk2 (라이프 테크놀로지스, PV5607), 50 μM Mnk 기질 펩티드 Ac-TATKSGSTTKNR-NH2 (아메리칸 펩티드 캄파니), 10 μM ATP, 및 변화하는 농도의 관심 억제 화합물을 함유하였다. 각 반응에서의 최종 DMSO 농도는 1%이다.
키나제 반응은 96-웰 절반-구역 백색 편평-바닥 폴리스티렌 플레이트 중에서 25 μl의 최종 부피로 수행한다. Mnk1/2 효소는 ATP의 첨가 전에 화합물 및 펩티드 기질과 5분 동안 사전-인큐베이션한다. ATP의 투여 후에, 키나제 반응물을 실온에서 40분 동안 인큐베이션한다. 이후에 25 μl의 ADP-Glo 시약을 첨가하고 추가의 40분 동안 인큐베이션하여 반응을 중지시킨다. 키나제 활성 판독에 사용되는 최종 발광 신호는 45 μl의 키나제 검출 시약 (ADP-Glo 키트, 프로메가)을 첨가하고 40분 동안 인큐베이션하여 생성된다. 발광 신호는 빅터(Victor) 2 멀티라벨 카운터 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 사용하여 검출하고, 50%만큼의 효소 활성의 억제를 달성하기에 필요한 화합물의 농도 (IC50)는 8-지점 화합물 희석 연속물로부터의 신호를 사용하여 계산한다.
이들 검정의 결과는 하기 표 1에 제시된다. 이를 위하여, IC50 값을 0.01 μM 미만은 "+++"로 라벨링하고, 0.01 내지 0.1 μM은 "++"로 라벨링하고, 0.1 초과 내지 10.0 μM은 "+"로 라벨링하였다 (NA은 "이용가능하지 않음"을 의미한다).
표 1
Mnk 생화학적 효소적 검정 (IC50)
Figure 112017008323626-pct00352
Figure 112017008323626-pct00353
Figure 112017008323626-pct00354
Figure 112017008323626-pct00355
Figure 112017008323626-pct00356
실시예 250: peIF4E 신호전달 세포 검정
인산화된 eIF4E는 시스바이오(CisBio) peIF4E HTRF® 검정 키트 (시스바이오, 카탈로그 번호 64EF4PEG)를 사용하여 검정한다. 세포를 적절한 성장 배지 (90 μL) 중에 96-웰 조직-배양물 처리된 플레이트에 플레이팅한다. 화합물 (10X)을 세포 배양 배지 중에서 3-배 연속 희석을 사용하여 희석하고, 세포에 첨가한다. 플레이트를 2시간 동안 37℃에서 인큐베이션한다. 세포 상청액은 상청액을 흡인하거나 또는 플레이트를 가볍게 두드려 조심스럽게 제거한다. 즉시 50 μL의 보충된 용해 완충제 (1X)를 첨가하고, 진탕하면서 실온에서 적어도 30분 동안 인큐베이션한다. 상하로 피펫팅하여 균질화시킨 후에, 16 μL의 세포 용해물을 96-웰 세포-배양 플레이트에서 384-웰 작은 부피 백색 플레이트로 옮긴다. 4 μL의 사전-혼합된 항체 용액 (vol/vol)을 검출 완충제 중에서 제조하고 첨가한다. 플레이트를 플레이트 실러로 덮고, 실온에서 밤새 인큐베이션한다. 2개의 상이한 파장에서의 형광 방출을 왈락 빅터2(Wallac Victor2) 상에서 판독한다 (665nm 및 620nm). 방출 비를 억제 퍼센트로 전환시키고, 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어로 불러들인다. 50%만큼의 효소 활성의 억제를 달성하기에 필요한 화합물의 농도 (IC50)는 20 μM 내지 0.1 nM 범위의 농도를 사용하여 계산한다 (12-지점 곡선). IC50 값은 그래프패드 프리즘 5에서 이용가능한 비선형 회귀 모델을 사용하여 결정한다.
이들 검정의 결과는 하기 표 2에 제시된다. 이를 위하여, IC50 값을 0.05 μM 미만은 "+++"로 라벨링하고, 0.05 내지 1.0μM은 "++"로 라벨링하고, 1.0 초과 내지 100 μM은 "+"로 라벨링하였으며, NA는 "이용가능하지 않음"을 의미한다.
표 2
peIF4E 신호전달 세포 검정 (IC50)
Figure 112017008323626-pct00357
Figure 112017008323626-pct00358
Figure 112017008323626-pct00359
Figure 112017008323626-pct00360
실시예 251: 약동학적 연구
Balb/c 마우스 또는 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트 군 (투여 군당 n ≥ 3)에게 단일 용량의 시험 화합물을 투여한다. 화합물은 10 mg/kg의 공칭 용량 수준에서의 경구 위관영양 투여를 위해 10% N-메틸피롤리돈, 90% 폴리에틸렌글리콜 400 중의 용액으로 또는 물 중 0.5% 메틸셀룰로스 중 현탁액으로 제제화한다. 화합물은 1 mg/kg의 공칭 용량 수준에서의 정맥내 투여를 위해 10% 디메틸이소소르비드, 15% 에탄올, 35% 프로필렌 글리콜, 및 40% 염수 (또는 40% D5W) 중에 제제화된다. 정맥내로 투여한 동물의 경우, 혈액 샘플을 투여후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 및 24시간에서 수집한다. 경구로 투여한 동물의 경우, 혈액 샘플을 투여후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 및 24시간에서 수집한다. 혈액 샘플은 마우스로부터 악하 정맥을 통해 연속적으로 (각각 대략 0.1 mL) 또는 심장 천자를 통해 정기적으로 (각각 대략 0.5 mL) 수집한다. 혈액 샘플은 래트로부터 경정맥 카테터를 통해 연속적으로 (각각 대략 0.2 mL) 수집한다. 각 혈액 샘플은 냉각되어 있고 항응고제로서 칼륨 EDTA를 함유하는 튜브에 수집한다. 혈장을 분리하고 분석시까지 대략 -80℃에 저장한다. 내부 표준을 함유하는 아세토니트릴로의 단백질 침전 후에, 혈장 농도를 결정하기 위해 혈장 샘플을 액체 크로마토그래피/고해상도 질량 분광측정 (LC-HRMS) 방법을 사용하여 분석한다. 곡선하 면적 (AUC), 클리어런스 (Cl), 정상-상태에서의 분포 부피 (Vss), 및 말기 반감기 (T1/2)를 포함하는 약동학적 파라미터를 결정하기 위해 혈장 농도 대 시간 데이터를 포에닉스(Phoenix)™ 윈논린(Winnonlin)® (세르타라 엘피(Certara LP))을 사용하여 비구획화 약동학적 분석에 적용한다. 경구 및 정맥내 투여로부터의 데이터는 각각 표 3 및 4에 강조표시되어 있다.
표 3
10 mg/kg에서의 단일 경구 위관영양 투여에 따른 Balb/c 마우스에서의 약동학 파라미터
Figure 112017008323626-pct00361
Figure 112017008323626-pct00362
Figure 112017008323626-pct00363
약어: NMP - N-메틸피롤리돈; PEG400 - 폴리에틸렌글리콜 400; MC - 메틸셀룰로스
표 4
1 mg/kg에서의 단일 정맥내 볼루스 투여에 따른 Balb/c에서의 약동학 파라미터
Figure 112017008323626-pct00364
약어: DMI - 디메틸이소소르비드; EtOH - 에탄올; PG - 프로필렌글리콜; D5W - 물 중 5% 덱스트로스
상기 기재된 다양한 실시양태는 조합되어 추가 실시양태를 제공할 수 있다. 본 명세서에 언급되고/거나 응용 데이터 시트에 열거된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, 해외 특허, 해외 특허 출원 및 비-특허 공개는 그의 전체내용이 본원에 참조로 포함된다. 실시양태의 측면은 필요한 경우 다양한 특허, 출원 및 공개의 개념을 사용하여 또 다른 추가 실시양태를 제공하도록 변형될 수 있다.
이들 및 다른 변화가 상기 상세한 설명에 비추어 실시양태에 대해 이루어질 수 있다. 일반적으로, 하기 청구범위에서, 사용된 용어는 청구범위를 본 명세서 및 청구범위에 개시된 구체적 실시양태로 제한하는 것으로 해석되는 것이 아니라, 그러한 청구범위가 부과하는 전체 범위의 등가물과 함께 모든 가능한 실시양태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 청구범위는 본 개시내용에 의해 제한되지 않는다.

Claims (48)

  1. 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112022043585216-pct00372

    여기서
    W1 및 W2는 독립적으로 O, S 또는 N-OR'이고, 여기서 R'는 C1-4 알킬이고;
    Y는 -N(R5)-, -O-, -S-, -C(O)-, -S=O, -S(O)2-, 또는 -CHR9-이고;
    R1은 수소, C1-4 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 임의의 C1-4 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환되고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아라알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌, 시클로알킬, 시클로알킬알킬렌, 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴알킬렌이고, 여기서 임의의 알킬, 아릴, 아라알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬렌, 시클로알킬, 시클로알킬알킬렌, 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴알킬렌은 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환되거나;
    또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 임의의 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환되고;
    R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 티올, 히드록시알킬렌, 시아노, 알킬, 알콕시, 아실, 티오알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
    R5는 수소, 시아노, 또는 C1-4 알킬이거나;
    또는 R5 및 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환되는 융합된 헤테로시클릴을 형성하고;
    R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬렌, 시클로알킬알케닐렌, 알킬아미닐, 알킬카르보닐아미닐, 시클로알킬카르보닐아미닐, 시클로알킬아미닐, 헤테로시클릴아미닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 임의의 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬렌, 시클로알킬알케닐렌, 아미노, 알킬아미닐, 알킬카르보닐아미닐, 시클로알킬카르보닐아미닐, 시클로알킬아미닐, 헤테로시클릴아미닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환되거나;
    또는 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환되는 융합된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
    J는 -SH, -SR9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -S(O)NH2, -S(O)NR9R9, -NH2, -NR9R9, -COOH, -C(O)OR9, -C(O)R9, -C(O)-NH2, -C(O)-NR9R9, 히드록시, 시아노, 할로겐, 아세틸, 알킬, C1-4 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알킬, 티오알킬, 시아노알킬렌, 알킬아미닐, NH2-C(O)-알킬렌, NR9R9-C(O)-알킬렌, -CHR9-C(O)-C1-4 알킬, -C(O)-C1-4 알킬, 알킬카르보닐아미닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬렌, 시클로알킬알케닐렌, 시클로알킬카르보닐아미닐, 시클로알킬아미닐, -CHR9-C(O)-시클로알킬, -C(O)-시클로알킬, -CHR9-C(O)-아릴, -CHR9-아릴, -C(O)-아릴, -CHR9-C(O)-헤테로시클로알킬, -C(O)-헤테로시클로알킬, 헤테로시클릴아미닐, 또는 헤테로시클릴이거나; 또는 동일한 탄소 또는 헤테로 원자에 결합된 임의의 2개의 J 기는 함께 옥소를 형성할 수 있고;
    R9는 수소, C1-4 알킬 또는 -OH이다.
  2. 제1항에 있어서, n이 1이고, Y가 -N(R5)-인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, W1 및 W2가 O인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에테닐렌, 프로피닐렌, 2-메틸-1-프로페닐렌, 벤질, 플루오로벤질, 클로로벤질, 시클로펜틸, 시클로헥실, 디플루오로시클로헥실, 이소-프로필, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸렌, 티오펜, 티아졸, 메틸렌니트릴, 클로로페닐, 플루오로페닐, 플루오로클로로페닐, 디플루오로페닐, 피리딘, 메틸피리딘, 클로로피리딘, N-메틸아미노메틸렌, 아미노메틸렌, 1-아미노에틸렌, t-부틸, 메틸아미노메틸렌, 프로필, 1-히드록시에틸렌, 또는 1,1-디플루오로에틸렌인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, R2 및 R3이 각각 독립적으로 메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸렌, 시클로펜틸, 시클로헥실, 디플루오로시클로헥실, 클로로페닐, 또는 플루오로페닐인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, n이 1이고, R2 및 R3이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환되는 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하는 것인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, R2 및 R3이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되는 시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 임의의 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실은 할로겐, 히드록시, 또는 트리플루오로메틸렌 기로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  8. 제6항에 있어서, R2 및 R3이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 할로겐, -CN, N-메틸 아미노, 메틸, 디플루오로에틸렌, 및 메틸렌니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환되는 헤테로시클릴 고리를 형성하는 것인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서, 헤테로시클릴이 동일한 원자 상에서 적어도 2개의 J 기로 치환되고, 이러한 적어도 2개의 J 기는 함께 옥소를 형성하는 것인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, R7 및 R8이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환되는 융합된 헤테로아릴 고리를 형성하는 것인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, R4a 및 R4b가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 알킬인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, R5가 수소인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서, R6 및 R8이 수소이고, R7이 히드록시, 할로겐, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬렌, 시클로알킬알케닐렌, 아미노, 알킬아미닐, 알킬카르보닐아미닐, 시클로알킬카르보닐아미닐, 시클로알킬아미닐, 헤테로시클릴아미닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬렌, 시클로알킬알케닐렌, 아미노, 알킬아미닐, 알킬카르보닐아미닐, 시클로알킬카르보닐아미닐, 시클로알킬아미닐, 헤테로시클릴아미닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 J 기로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  14. 제13항에 있어서, R6 및 R8이 수소이고, R7이 아미노, 시클로알킬카르보닐아미닐, 헤테로시클릴아미닐, 또는 시클로알킬알킬렌인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항에 있어서,
    Figure 112022043585216-pct00373

    Figure 112022043585216-pct00374

    Figure 112022043585216-pct00375

    Figure 112022043585216-pct00376

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항에 있어서, 화학식 I 화합물의 제약상 허용되는 염이 아세테이트, 시트레이트, 옥살레이트, 클로라이드, 히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 이소티오네이트, 락테이트, 및 라우레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기 또는 무기 산 염인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  17. (i) 치료 유효량의 적어도 하나의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염; (ii) 이와 조합하여 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, Mnk 의존성 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 Mnk 의존성 상태를 치료하는데 사용하기 위한 제약 조성물이며, 여기서 Mnk 의존성 상태가 고형 종양, 결장암, 직장암, 결장직장암, 방광암, 위암, 식도암, 두경부암, 골수이형성 증후군, 뇌암, CNS 암, 악성 신경교종, 교모세포종, 간세포성암, 간세포성 암종, 갑상선암, 폐암, 비소세포 폐암, 혈액암, 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 모발상 세포 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 버킷 림프종, 췌장암, 흑색종, 골수종, 다발성 골수종, 췌장 암종, 신세포 암종, 신암, 자궁경부암, 요로상피암, 전립선암, 거세-내성 전립선암, 난소암, 유방암 또는 삼중-음성 유방암인 제약 조성물.
  18. 제17항에 있어서, Mnk 의존성 상태가 비호지킨 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 유방암, 비소세포 폐암, 두경부암, 결장직장암, 전립선암, 간세포성 암종 또는 췌장 암종인 제약 조성물.
  19. 제16항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염이 메실레이트, 술페이트 및 히드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염이 히드로클로라이드인 화합물.
  21. 제15항에 있어서,
    Figure 112022043585216-pct00377

    로부터 선택되는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  22. 제17항에 있어서, 화합물이
    Figure 112022043585216-pct00378

    로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  23. Figure 112022043585216-pct00379

    인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  24. 제23항에 있어서, 제약상 허용되는 염이 메실레이트, 술페이트 및 히드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  25. 제24항에 있어서, 제약상 허용되는 염이 히드로클로라이드인 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  26. Figure 112022043585216-pct00380

    인 화합물.
  27. 하기 단계를 포함하는, 화학식 5a에 따른 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 5a>
    Figure 112022043585216-pct00381

    (a) 화학식 1a의 화합물을
    <화학식 1a>
    Figure 112022043585216-pct00382

    시클로헥사논과 접촉시켜 화학식 2a의 화합물을 수득하는 단계;
    <화학식 2a>
    Figure 112022043585216-pct00383

    (b) 화학식 2a의 화합물을 비-극성 비양성자성 용매 중에서 금속 촉매, 무기 염기, 및 포스핀 리간드의 존재 하에 화학식 3a의 화합물과 커플링시켜
    <화학식 3a>
    Figure 112022043585216-pct00384

    화합물 4a를 수득하는 단계; 및
    <화학식 4a>
    Figure 112022043585216-pct00385

    (c) 수성 염기 및 유기 용매 중에서 화학식 4a의 화합물을 반응시켜 화학식 5a의 화합물을 수득하는 단계.
    <화학식 5a>
    Figure 112022043585216-pct00386

    여기서,
    X는 할로겐, -OTf, -B(OH)2 또는 -B(OR')2이고,
    R4a는 -H, 할로겐, -OH, -SH, 히드록시알킬렌, -CN, 알킬, 알콕시, 아실, 티오알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
    R'는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이다.
  28. 제27항에 있어서, 화학식 5a의 화합물을 산과 반응시켜 제약상 허용되는 염을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 산이 HCl, 황산 또는 메탄술폰산인 방법.
  30. 제27항에 있어서, 단계 a가, 화합물 1a를 비-극성 유기 용매 및 산 중에서 시클로헥사논과 접촉시켜 화합물 2a를 수득하는 것인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 산이 화합물 1a에 대하여 0.1 내지 0.9 몰 당량 범위의 양의 황산 또는 염산인 방법.
  32. 제30항에 있어서, 비-극성 유기 용매는 1,4-디옥산인 방법.
  33. 제30항에 있어서, 반응 온도는 90℃ 내지 105℃인 방법.
  34. 제27항에 있어서, 단계 b에서, 금속 촉매가 팔라듐 촉매이고, 무기 염기가 Cs2CO3이고, 포스핀 리간드가 xantphos인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 팔라듐 촉매가 Pd2(dba)3 또는 Pd(OAc)2인 방법.
  36. 제34항에 있어서, 비-극성 비양성자성 용매가 1,4-디옥산인 방법.
  37. 제34항에 있어서, 반응 온도가 90℃ 내지 105℃인 방법.
  38. 제27항에 있어서, 단계 c에서, 수성 염기가 KOH이고, 유기 용매가 에탄올, 테트라히드로푸란 및 물의 혼합물인 방법.
  39. 제27항에 있어서, R4a가 알킬인 방법.
  40. 제27항에 있어서, X가 브로민인 방법.
  41. 제27항에 있어서, R'가 시클로알킬인 방법.
  42. 화합물 1a 또는 그의 입체이성질체 또는 호변이성질체.
    <화학식 1a>
    Figure 112022043585216-pct00387

    여기서,
    X는 할로겐, -OTf, -B(OH)2 또는 -B(OR')2이고,
    R4a는 -H, 할로겐, -OH, -SH, 히드록시알킬렌, -CN, 알킬, 알콕시, 아실, 티오알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이다.
  43. 제42항에 있어서, R4a가 알킬이고, X는 Br인 화합물.
  44. 화합물 2a 또는 그의 입체이성질체 또는 호변이성질체.
    <화학식 2a>
    Figure 112022043585216-pct00388

    여기서,
    X는 할로겐, -OTf, -B(OH)2 또는 -B(OR')2이고,
    R4a는 -H, 할로겐, -OH, -SH, 히드록시알킬렌, -CN, 알킬, 알콕시, 아실, 티오알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이다.
  45. 제44항에 있어서, R4a가 알킬이고, X는 Br인 화합물.
  46. 제45항에 있어서, R4a가 메틸인 화합물.
  47. 삭제
  48. 삭제
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