CN110183449B - Mnk抑制剂及其相关方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式5a的化合物的制备方法，
Figure RE-DDA0002143306250000011
其中，X、R4a、R′如本文定义。还描述了式5a化合物的药学上可接受的组合物以及使用式5a化合物和式5a化合物的药学上可接受的组合物作为Mnk抑制剂的方法，以及用于治疗疾病(例如，癌)的方法。

Description

Mnk抑制剂及其相关方法
技术领域
本发明一般涉及具有MAP激酶相互作用性激酶(Mnk)抑制剂活性的化合物，以及包含或应用该化合物的相关组合物和方法。所述化合物可用于许多治疗应用，包括癌治疗。
背景技术
真核起始因子4E(eIF4E)是一般的翻译因子，但其具有优先增强信使RNA(mRNA)的翻译的潜力，其导致恶性相关的蛋白质的产生。该选择性可能有关于对用于翻译在5'-未翻译区域(5'-UTR)中包含大量二级结构的mRNA的eIF4E及其结合伴侣的增加的需求。这些mRNA包括编码控制细胞周期进程和肿瘤发生的某些蛋白质的那些。在正常细胞条件下，这些恶性相关的mRNA的翻译受到阻遏，因为活性eIF4E的可利用度受限；然而，当eIF4E过表达或过度活化时，它们的水平会增加。已发现许多类型的肿瘤和癌细胞系中存在升高水平的eIF4E，包括结肠癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、前列腺癌、胃肠道癌、头颈癌、霍奇金氏淋巴瘤和成神经细胞瘤。
认为帽依赖性翻译的起始取决于eIF4F的组装，其为一种起始因子复合物，包括eIF4E、支架蛋白eIF4G，和RNA解旋酶eIF4A。因为这些蛋白质中，eIF4E是能够直接结合至mRNA帽结构的唯一一种，它是用于在5'帽处进行eIF4F组装的关键因素。支架蛋白eIF4G，也通过其与eIF3的相互作用将40S核糖体亚基招募至mRNA，并结合eIF4B，一种协助eIF4A的RNA-解旋酶功能的蛋白质，因此促进包含结构化5'-UTR的mRNA的翻译。eIF4E作为eIF4F复合物的部分的可利用度是控制翻译速率的一项限制因素，因而eIF4E是mRNA翻译的重要调节物。
eIF4E活性的调节形成了PI3K/Akt/mTOR和Ras/Raf/MAPK信号转导通路的会聚的结点。肿瘤发生和癌症治疗的敏感性与抗性中常常涉及PI3K(磷酸肌醇3-激酶)/PTEN(第10号染色体上缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物)/Akt/mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标)通路。通过PI3K/PTEN/Akt/mTOR通路下调的信号转导通常是这条通路的关节组分的遗传变化和/或上游生长因子受体或信号转导组分的突变的结果。当被例如胞外生长因子、分裂素、细胞因子和/或受体激活时，PI3K引发一系列事件，PDK1活化Akt，其进而使包含TSC1和2(结节性硬化复合物1/2)的肿瘤遏制复合物磷酸化且失活，通过Rheb-GTP导致mTORC1(雷帕霉素复合物1的靶标)的活化。通过PI3K所致的PDK1和Akt的活化受到PTEN的负向调节。
PTEN是关键的肿瘤遏制物基因，并且常在人类癌症中突变或沉默。它的损失导致Akt的活化，并且增加下游mTORC1信号转导。致瘤性转化中mTOR复合物1(mTORC1)的参与似乎取决于其对eIF4F复合物的调节性作用；eIF4E的过表达能够提供对雷帕霉素的抗性。mTORC1调节eIF4F复合物组装，其为与细胞生长、防止凋亡和转化相关联的mRNA翻译的关键。这通过mTORC1使4E-BP磷酸化且失活以及后续的4E-BP从eIF4E的分离来实现。然后，这使eIF4E能够与支架蛋白eIF4G相互作用，允许eIF4F复合物组装以用于翻译结构化的mRNA。mTORC1还能促进翻译活化物S6K的活化，其使核糖体蛋白S6和其它亚基，包括eIF4B，磷酸化。mTORC1信号转导被雷帕霉素及其类似物(雷帕类似物(rapalog))抑制，但这些化合物以变构方式作用，而不是直接抑制mTOR激酶活性。
鉴于PI3K/Akt/mTOR通路在调节编码致癌性蛋白质的基因的mRNA翻译中的重要性，以及活化的mTORC1信号转导在相当多数癌中的重要性，这些激酶被积极用作肿瘤学药物靶标。已鉴定多种药学抑制剂，它们中的一些已经达到高级临床阶段。然而，最近明确的是，mTOR通路参与复杂的反馈回路，这会影响Akt活化。已显示采用mTOR抑制剂对癌细胞或患者进行长期治疗会造成升高的PI3K活性，这导致Akt和eIF4E的磷酸化，并且促进癌细胞存活。eIF4E，其作用于Akt和mTOR下游，涵盖了肿瘤发生和药物抗性中的Akt作用，并且通过eIF4E的Akt信号转导是体内肿瘤发生和药物抗性的重要机制。
除了PI3K/Akt/mTOR通路之外，eIF4E也是Ras/Raf/MAP信号转导级联的靶标，其通过生长因子活化，并且用于应激激活的p38MAP激酶通路。然后，Erk1/2和p38使MAP激酶相互作用性激酶1(Mnk1)和MAP激酶相互作用性激酶2(Mnk2)磷酸化。Erk通路还在多种癌症中活化，这反映了，例如，使Ras中的突变活化(存在于约20％的肿瘤中)或Ras GTP酶-活化物蛋白NF1的功能缺失。Mnk1和Mnk2是苏氨酸/丝氨酸蛋白质激酶，并且通过eIF4E和Mnk之间的相互作用，特异性地使eIF4F复合物中eIF4E的丝氨酸209(Ser209)磷酸化，其作用是招募Mnk以作用于eIF4E。具有突变的eIF4E(其中Ser209被丙氨酸替代)的小鼠显示无eIF4E磷酸化，以及显著减少的肿瘤生长。值得注意的是，尽管Mnk活性对于eIF4E介导的致癌性转化而言是必需的，其对于正常发育而言是非必要的。因此，从药理学上抑制Mnk能提供针对癌症的吸引人的治疗策略。
尽管对于Mnk结构和功能的了解有所增加，但在药理学Mnk抑制剂的发现方面几乎没有进展，并且已经报道的Mnk抑制剂也相对较少：CGP052088(Tschopp等，Mol Cell BiolRes Commun.3(4):205–211，2000)；CGP57380(Rowlett等，Am J Physiol GastrointestLiver Physiol.294(2):G452–459，2008)；和尾孢素酰胺(Cercosporamide)(Konicek等，Cancer Res.71(5):1849–1857，2011)。然而，这些化合物主要用于Mnk靶标验证。近期，研究者提出了用于治疗通过抑制Mnk1和/或Mnk2的激酶活性影响的疾病的其它化合物，包括例如，WO 2014/044691以及其中引用的各专利文件中公开的化合物，和Yu等，EuropeanJournal of Med.Chem.，95:116-126，2015公开的4-(二氢吡啶酮-3-基)氨基-5-甲基噻吩并[2,3,-d]嘧啶。
因此，尽管在该领域中已经取得了一些进步，本领域中仍然极其需要能特异性抑制Mnk激酶活性，尤其是Mnk在调节癌症通路的方面的作用的一些化合物以及相关联的组合物和方法。本发明致力于满足该需求，并提供其它相关的优点。
发明概述
本发明涉及抑制或调节Mnk活性的化合物，以及所述化合物的立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐，作为候选治疗剂。本发明还涉及包含所述化合物的组合物，以及相关的方法，以用于治疗能从Mnk抑制中获得有益效果的病症，例如癌症。
在一个实施方式中，本发明涉及符合式I的化合物，以及所述化合物的立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
Figure BDA0002107078720000041
对于式I化合物，R1、R2、R3、R4a、R4b、R6、R7、R8、W1、W2、Y和“n”定义如下。
在另一个实施方式中，本文所述的组合物包含结构(I)的化合物，与药学上可接受的运载体、稀释剂或赋形剂的组合。
在另一个实施方式中，提供治疗有需要的哺乳动物中的Mnk依赖性病症的方法。所述方法包括，给予有效量的结构(I)的化合物，或包含其的组合物，至所述哺乳动物。所述病症包括但不限于，各种形式的癌症，其将在下文中详细描述。
参考下文详细描述，本发明的这些和其它方面将是容易理解的。为此，本文中列举了多篇参考文献，其更详细地描述了某些背景信息、方法、化合物和/或组合物，并且其通过引用其全文纳入本文。
附图
图1说明了示例性的式I化合物的氯化氢盐形式的XRPD数据。
发明详述
在以下描述中，为了提供对本发明各实施方式的透彻理解，陈述了一些具体的细节。然而，本领域技术人员应理解，可以在不要求这些细节的情况下实施本发明。除非上下文中另有说明，贯穿本发明说明书和权利要求书，词语“包含”及其变化形式，例如，“包含”和“包括”理解为开放、可兼形式(即，“包括(包含)但不限于”)。
说明书中提及的“一个实施方式”或“一种实施方式”表示连同实施方式描述的具体特征、结构或特性包括在本发明的至少一个实施方式中。因此，在说明书中各处出现的短语“在一个实施方式中”或“在一种实施方式中”不一定全部都涉及同一个实施方式。而且，具体的特征、结构、或性质可以任何合适的方式组合在一个或多个实施方式中。
定义
除非另有说明，本文中所用的如下术语和短语具有下述含义。
“氨基”指-NH2取代基。
“氨基羰基”指：–C(O)NH2取代基。
“羧基”指：–CO2H取代基。
“羰基”指：–C(O)-或–C(＝O)-基团。本说明书中，两种表示法可互换使用。
“氰基”指：–C≡N取代基。
“氰基亚烷基”指：-(亚烷基)C≡N取代基。
“乙酰基”指：–C(O)CH3取代基。
“羟基(Hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”指：-OH取代基。
“羟基亚烷基”指：-(亚烷基)OH取代基。
“氧代”指：–O-取代基的氧。
“硫代”或“硫醇”指：–SH取代基。
短语“MAP激酶相互作用性激酶”或术语“Mnk”指：MAP激酶相互作用性激酶蛋白的所有同种型，包括Mnk-1和Mnk-2。
“烷基”指：饱和、直链或支化的烃链基团，其仅由碳和氢原子组成，具有一至十二个碳原子(C1-C12烷基)、一至八个碳原子(C1-C8烷基)或一至六个碳原子(C1-C6烷基)，并且其通过单键与分子的剩余部分相连。示例性的烷基基团包括：甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。
“低级烷基”与上述烷基的含义相同，但具有一至四个碳原子(C1-C4烷基)。
“烯基”指：不饱和烷基基团，其具有至少一个双键和二至十二个碳原子(C2-C12烯基)、二至八个碳原子(C2-C8烯基)或二至六个碳原子(C2-C6烯基)，并且其通过单键与分子的剩余部分相连，例如，乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基等。
“炔基”指：不饱和烷基基团，其具有至少一个三键，和二至十二个碳原子(C2-C12炔基)、二至十个碳原子(C2-C10炔基)、二至八个碳原子(C2-C8炔基)或二至六个碳原子(C2-C6炔基)，并且其通过单键与分子的剩余部分相连，例如，乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基等。
“亚烷基”或“亚烷基链”指：直链或支化的二价烃(烷基)链，其将分子的剩余部分与原子团基团相连，分别仅由碳和氢组成。亚烷基可具有一至十二个碳原子，例如，亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚正丁基等。亚烷基链通过单键或双键连接至分子的剩余部分。亚烷基链与分子的剩余部分的连接点可通过一个碳或该链中的任何两个碳。“任选取代的亚烷基”指：亚烷基或取代的亚烷基。
“亚烯基”指：二价烯烃。亚烯基的示例包括但不限于，亚乙烯基(-CH＝CH-)及其全部立体异构体形式和构象异构形式。"取代的亚烯基"指：二价的取代的烯烃。"任选取代的亚烯基"指：亚烯基或取代的亚烯基。
"亚炔基"指：二价炔烃。亚炔基的示例包括但不限于，亚乙炔基，亚丙炔基。"取代的亚炔基"指：二价的取代的炔烃。
“烷氧基”指：式-ORa的基团，其中，Ra是具有如上定义的指示数量的碳原子的烷基。烷氧基基团的示例包括但不限于：–O-甲基(甲氧基)，-O-乙基(乙氧基)，-O-丙基(丙氧基)，-O-异丙基(异丙氧基)等。
“酰基”指：式–C(O)Ra的基团，其中，Ra是具有指示数量的碳原子的烷基。
“烷基胺基”指：式-NHRa或-NRaRa的基团，其中，各Ra独立地是，具有如上定义的指示数量的碳原子的烷基基团。
“环烷基胺基(cycloalkylaminyl)”指：式-NHRa的基团，其中，Ra是本文中定义的环烷基基团。
“烷基羰基胺基”指：式–NHC(O)Ra的基团，其中Ra是具有如本文限定所示数量的碳原子的烷基基团。
“环烷基羰基胺基”指：式-NHC(O)Ra的基团，其中Ra是如本文定义的环烷基基团。
“烷基氨基羰基”指：式-C(O)NHRa或-C(O)NRaRa的基团，其中各Ra独立地是，具有如本文限定所示数量的碳原子的烷基基团。
“环烷基氨基羰基”指：式-C(O)NHRa的基团，其中Ra是如本文定义的环烷基基团。
“芳基”指：包含氢、6-18个碳原子和至少一个芳环的烃环系基团。示例性的芳基是包含氢和6-9个碳原子和至少一个芳环的烃环系基团；包含氢和9-12个碳原子和至少一个芳环的烃环系基团；包含氢和12-15个碳原子和至少一个芳环的烃环系基团；或包含氢和15-18个碳原子和至少一个芳环的烃环系基团。出于本发明目的，芳基基团可以是单环、双环、三环或四环环系，其可包括稠合或桥接环系。芳基基团包括但不限于，源自如下构成的芳基基团：醋蒽烯(aceanthrylene)、苊烯、荧蒽(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、屈、荧蒽、芴、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯、芘，和苯并菲。“任选取代的芳基”指：芳基基团或取代的芳基基团。
"亚芳基"指：二价芳基，而"取代的亚芳基"指：二价的取代的芳基。
“芳烷基”或“亚芳烷基(araalkylene)”可互换使用，并且指：式-Rb-Rc的基团，其中，Rb是本文中定义的亚烷基链，而Rc是一个或多个本文中定义的芳基基团，例如，苄基、二苯基甲基等。
“环烷基”指：稳定的非芳族单环或多环烃基团，其仅由碳和氢原子组成，其可包括稠合或桥接环系，具有三至十五个碳原子，优选具有三至十个碳原子，三至九个碳原子，三至八个碳原子，三至七个碳原子，三至六个碳原子，三至五个碳原子，具有四个碳原子的环，或具有三个碳原子的环。环烷基环可以是饱和或不饱和的，并且通过单键与分子的剩余部分相连。单环基团包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括，例如，金刚烷基、冰片基、十氢萘基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚基等。
“环烷基亚烷基”或“环烷基烷基”可互换使用，并且指：式-RbRe的基团，其中，Rb是本文中定义的亚烷基链，而Re是本文中定义的环烷基基团。在某些实施方式中，Rb还被环烷基基团取代，从而该环烷基亚烷基包含两个环烷基部分。环丙基亚烷基和环丁基亚烷基是示例性的环烷基亚烷基基团，分别包含至少一个环丙基或至少一个环丁基基团。
“稠合”指：本文中所述的任何环结构，其与本发明化合物中已有的环结构稠合。当稠合环是杂环基环或杂芳基环时，成为稠合杂环基环或稠合杂芳基环的部分的已有环结构上的任何碳原子可被氮原子替代。
“卤代”或“卤素”指：溴代(溴)、氯代(氯)、氟代(氟)或碘代(碘)。
“卤代烷基”指：如本文中定义的，具有指示数量的碳原子的烷基基团，其中所述烷基基团的一个或多个氢原子被卤素取代(卤代基团)，如上定义。卤素原子可以相同或不同。示例性的卤代烷基有：三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。
“杂环基”，杂环”，或“杂环环”指：稳定的3-18元饱和或不饱和基团，其由二至十二个碳原子和选自氮、氧和硫的一至六个杂原子，例如，一至五个杂原子、一至四个杂原子、一至三个杂原子，或一至二个杂原子组成。示例性的杂环包括但不限于：稳定的3-15元饱和或不饱和基团、稳定的3-12元饱和或不饱和基团、稳定的3-9元饱和或不饱和基团、稳定的8元饱和或不饱和基团、稳定的7元饱和或不饱和基团、稳定的6元饱和或不饱和基团，或稳定的5元饱和或不饱和基团。
除非说明书中另有特定说明，杂环基基团可以是单环、双环、三环或四环环系，其可包括稠合或桥接环系；并且，所述杂环基基团中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可任选地分成四部分；并且杂环基基团可部分或完全饱和。非芳族杂环基基团的示例包括但不限于，吖丁啶基、二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、硫杂环丁基(硫杂环丁基(thietanyl))、三噻烷基(trithianyl)、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基，和1,1-二氧代-硫代吗啉基。杂环基包括本文定义的杂芳基，并且芳族杂环基的示例列于下文中的杂芳基的定义中。
“杂环基烷基”或“杂环基亚烷基”指：式-RbRf的基团，其中，Rb是本文定义的亚烷基链，而Rf是如上定义的杂环基基团，并且，如果所述杂环基是含氮杂环基，则所述杂环基可在氮原子处连接至烷基基团。
“杂芳基”或“杂亚芳基”指：5-14元环系基团，其包含氢原子、一至十三个碳原子、选自氮、氧和硫的一至六个杂原子，和至少一个芳环。出于本发明目的，杂芳基基团可以是稳定的5-12元环、稳定的5-10元环、稳定的5-9元环、稳定的5-8元环、稳定的5-7元环，或稳定的6元环，其包含至少1个杂原子、至少2个杂原子、至少3个杂原子、至少4个杂原子、至少5个杂原子或至少6个杂原子。杂芳基可以是单环、双环、三环或四环环系，其可包括稠合或桥接环系；并且，杂芳基基团中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地分成四部分。杂原子可以是芳族或非芳族环的成员，限制条件是该杂芳基中的至少一个环是芳族的。示例包括但不限于，氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二噁茂基、苯并呋喃基、苯并氧氮茂基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚三烯基(benzo[b][1,4]dioxepinyl)、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二噁茂基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并硫代苯基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并硫代苯基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异恶唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧吡啶基、1-氧嘧啶基、1-氧吡嗪基、1-氧哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基，和硫代苯基(即，噻吩基)。
“杂芳基烷基”或“杂芳基亚烷基”指：式-RbRg的基团，其中，Rb是如上定义的亚烷基链，而Rg是如上定义的杂芳基基团。
“硫代烷基”指：式-SRa的基团，其中，Ra是如上定义的烷基基团，其包含一至十二个碳原子、至少1-10个碳原子、至少1-8个碳原子、至少1-6个碳原子，或至少1-4碳原子。
“杂环基胺基”指：式–NHRf的基团，其中，Rf是如上定义的杂环基基团。
“硫酮”指：连接至饱和或不饱和(C3-C8)环或(C1-C8)环部分的碳原子的＝S基团。
“亚砜”指：–S(O)-基团，其中硫原子共价连接至两个碳原子。
“砜”指：–S(O)2-基团，其中，六价硫通过双键连接至各两个氧原子，并且通过单个共价键进一步连接至两个碳原子。
术语"肟"指：–C(Ra)＝N-ORa基团，其中Ra是氢、低级烷基、亚烷基或亚芳基基团，如上定义。
本发明化合物可以多种异构形式，以及一种或多种互变异构形式存在，包括两种单一互变异构体，和互变异构体的混合物。术语"异构体"意在涵盖本发明化合物的全部异构形式，包括所述化合物的互变异构形式。
本文所述的一些化合物可具有不对称中心，并因此以不同的对映和非对映异构形式存在。本发明化合物可以是光学异构体或非对映异构体的形式。因此，本发明涵盖本发明的化合物和它们如本文所述的以其光学异构体、非对映异构体及其混合物，包括外消旋混合物的形式的应用。本发明化合物的光学异构体可通过已知技术获得，例如不对称合成、手性色谱法，或通过利用光学活性拆分剂对立体异构体进行化学分离。
除非另有指示，"立体异构体"指，化合物的一种立体异构体，其基本不含该化合物的另一种立体异构体。因此，具有手性中心的立体异构纯化合物基本不含该化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的立体异构纯的化合物基本不含该化合物的其他非对映异构体。典型的立体异构纯的化合物包含大于约80重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约20重量％的该化合物的另一种立体异构体，例如，大于约90重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约10重量％的该化合物的另一种立体异构体，或大于约95重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约5重量％的该化合物的另一种立体异构体，或大于约97重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约3重量％的该化合物的另一种立体异构体。
如果在描述的结构和对该结构给定的名称之间存在差异，则以描述的结构为准。此外，若结构或结构的部分的立体化学未用例如粗或虚线指示，则该结构或结构的部分应被理解为涵盖其全部立体异构体。然而，在其中存在多于一个手性中心的一些情况中，结构和名称单一对映异构体的形式表示，以助于描述相关的立体化学。有机合成领域的技术人员应知晓用制备所述化合物的单一对映异构体的方法制备它们的情况。
本说明书中，"药学上可接受的盐"是本发明化合物的药学上可接受的、有机或无机酸或碱盐。典型的药物上可接受的盐例如包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、水溶性盐和水不溶性盐，例如乙酸盐、氨芪磺酸盐(4,4-二氨基芪-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸基阿散酸盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐(己基resorcinate)、哈胺、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘酸盐、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲溴化物、甲基硝酸盐、甲磺酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1，1-亚甲基-双-2.2-羟基-3-萘甲酸盐，双羟萘酸盐(einbonate))、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉酸盐(suramate)、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙碘化物和戊酸盐。药学上可接受的盐可在结构中具有超过一个的带电原子。在该情况中，该药学上可接受的盐可具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
术语"治疗"、"处理"和"疗法"指：减轻或根除疾病或与疾病相关的症状。在某些实施方式中，此类术语指：通过给予一种或多种预防或治疗剂至患有疾病的患者，使该疾病的扩散或恶化最小化。
术语"有效量"指：在对于疾病的治疗或预防中足以提供治疗或预防益处或延缓疾病相关症状或使之最小化的一定量的本发明化合物或其它活性成分。此外，关于本发明化合物的治疗有效量指：一定量的治疗剂，其单独或与其它疗法联合，能在疾病的治疗或预防中提供治疗益处。在联合本发明化合物使用时，所述术语可涵盖这样的量，其改善全体治疗，降低或避免疾病症状或病因，或者增强其它治疗剂疗效或增强与其它治疗剂的协同作用。
术语"调节"、"调控"等指：化合物增加或减少，例如，MAP激酶相互作用性激酶(Mnk)的功能或活性的能力。"调节"及其各种形式意在涵盖抑制、拮抗、部分拮抗、活化、激动和/或部分激动与Mnk相关的活性。Mnk抑制剂是结合至、部分或完全阻断刺激、降低、防止、延迟活化、灭活、降低敏感性或下调信号转导的化合物。化合物调节Mnk活性的能力可在酶测定法或细胞型测定法中证实。
"患者"或"对象"包括动物，例如人、奶牛、马、绵羊、羔羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠。该动物可以是哺乳动物，例如非灵长类和灵长类(例如，猴子和人类)。在一个实施方式中，患者是人，例如，人类婴儿、孩童、青少年或成人。
术语"前药"指：药物的前体，其为一种化合物，该化合物在给予患者后必需通过代谢过程经历化学转化，随后成为活性药理学物质。式I化合物的示例性前药是酯、乙酰胺，和酰胺。
本发明化合物
本发明一般涉及由式I类涵盖的化合物
Figure BDA0002107078720000131
或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其中：
W1和W2独立地是O、S或N-OR’，其中R’是低级烷基；
Y是–N(R5)–、-O-、-S-、-C(O)-、-S＝O、-S(O)2-，或–CHR9–；
R1是氢、低级烷基、环烷基或杂环基，其中任何低级烷基、环烷基或杂环基任选被1、2或3个J基团取代；
n是1、2或3；
R2和R3各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、亚芳烷基、杂芳基、杂芳基亚烷基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基，或杂环基亚烷基，其中，任何烷基、芳基、亚芳烷基、杂芳基、杂芳基亚烷基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基或杂环基亚烷基任选被1、2或3个J基团取代；
或者，R2和R3与其连接的碳原子共同形成环烷基或杂环基，其中，任何环烷基或杂环基任选被1、2或3个J基团取代；
R4a和R4b各自独立地是氢、卤素、羟基、硫醇、羟基亚烷基、氰基、烷基、烷氧基、酰基、硫代烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基，或杂环基；
R5是氢、氰基或低级烷基；
或者，R5和R8与其连接的原子共同形成稠合杂环基，其任选被1、2或3个J基团取代；
R6、R7和R8各自独立地是氢、羟基、卤素、氰基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基亚烷基、环烷基亚烯基、烷基胺基、烷基羰基胺基、环烷基羰基胺基、环烷基胺基、杂环基胺基、杂芳基，或杂环基，并且其中任何氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基亚烷基、环烷基亚烯基、氨基、烷基胺基、烷基羰基胺基、环烷基羰基胺基、环烷基胺基、杂环基胺基、杂芳基，或杂环基任选被1、2或3个J基团取代；
或者，R7和R8与其连接的原子共同形成稠合杂环基或杂芳基，其任选被1、2或3个J基团取代；
J是–SH、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-S(O)NH2、-S(O)NR9R9、-NH2、-NR9R9、-COOH、-C(O)OR9、-C(O)R9、-C(O)-NH2、-C(O)-NR9R9、羟基、氰基、卤素、乙酰基、烷基、低级烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、硫代烷基、氰基亚烷基、烷基胺基、NH2-C(O)-亚烷基、NR9R9-C(O)-亚烷基、-CHR9-C(O)-低级烷基、-C(O)-低级烷基、烷基羰基胺基、环烷基、环烷基亚烷基、环烷基亚烯基、环烷基羰基胺基、环烷基胺基、-CHR9-C(O)-环烷基、-C(O)-环烷基、-CHR9-C(O)-芳基、-CHR9-芳基、-C(O)-芳基、-CHR9-C(O)-杂环烷基、-C(O)-杂环烷基、杂环基胺基，或杂环基；或结合至相同碳或杂原子的任何两个J基团可一起形成氧代；并且
R9是氢、低级烷基或-OH。
在结构(I)的一个实施方式中，本发明提供一种化合物，其具有如下结构(Ia)，及其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
Figure BDA0002107078720000151
对于式Ia化合物，取代基R1是氢或低级烷基，且下标n是1、2或3。式Ia中的取代基R2和R3各自独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基或杂环基烷基，并且，任何所述烷基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基或杂环基烷基可任选被1、2或3个J基团取代。
式Ia中的取代基R2和R3可与其连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中任何所述环烷基或杂环基任选被1、2或3个J基团取代。在式Ia中，R4a是氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、硫代烷基、烯基或环烷基，且取代基R5是氢或低级烷基。
或者，取代基基团R5和R8与其连接的原子共同形成稠合杂环基，其任选被1、2或3个J基团取代。
在一个实施方式中，取代基R6、R7和R8独立地且在每次出现时是氢、卤素、烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、氨基、烷基胺基、烷基羰基胺基、环烷基羰基胺基、烷基胺基或环烷基胺基，并且任何所述烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、氨基、烷基胺基、烷基羰基胺基、环烷基羰基胺基、烷基胺基或环烷基胺基任选被1、2或3个J基团取代。对于式I的一些化合物，R7和R8与其连接的原子共同形成稠合杂环基，其未被取代或被1、2或3个J基团取代。
式Ia中的变量J是-SH、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-S(O)NH2、-S(O)NR9R9、-NH2、-NR9R9、-COOH、-C(O)OR9、-C(O)R9、-C(O)-NH2、-C(O)-NR9R9、羟基、氰基、卤素、乙酰基、烷基、低级烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、硫代烷基、氰基亚烷基、烷基胺基、NH2-C(O)-亚烷基、NR9R9-C(O)-亚烷基、-CHR9-C(O)-低级烷基、-C(O)-低级烷基、烷基羰基胺基、环烷基、环烷基亚烷基、环烷基亚烯基、环烷基羰基胺基、环烷基胺基、-CHR9-C(O)-环烷基、-C(O)-环烷基、-CHR9-C(O)-芳基、-CHR9-芳基、-C(O)-芳基、-CHR9-C(O)-杂环烷基、-C(O)-杂环烷基、杂环基胺基或杂环基。对于本发明的式Ia的一些化合物，结合至相同碳或杂原子的任何两个J基团可一起形成氧代基团。
在一些实施方式中，式Ia中的变量J是卤素、氨基、烷基、卤代烷基、烷基胺基、环烷基或杂环基。或者，对于某些式Ia化合物，任何两个J基团在结合至相同碳或杂原子时可一起形成氧代基团。
本发明还涉及式IIa的化合物，如下所示，其中变量Y是–N(R5)–且下标“n”是1。
Figure BDA0002107078720000161
在一个实施方式中，式I中的变量Y是-O-、-S-、-C(O)-，亚砜，砜，–CHR9–或–CH2–，下标“n”是1且本发明化合物符合式IIb。当式IIb中的“Y”是–CHR9-时，取代基R9是氢、低级烷基或羟基。
Figure BDA0002107078720000171
在本发明的另一个实施方式中，式I中的变量“Y”是–N(R5)–，下标“n”是2或3，且本发明化合物分别符合式IIIa或式IVa：
Figure BDA0002107078720000172
或者，在某些实施方式中，式I中的变量“Y”是-O-、-S-、-C(O)-，亚砜，砜，–CHR9-或–CH2-，“n”是2或3，且本发明化合物分别符合式IIIb和式IVb：当式IIIb或式IVb中的“Y”是–CHR9-时，取代基R9是氢、低级烷基或羟基。
Figure BDA0002107078720000173
对于式IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa和IVb的化合物，变量W1和W2均为氧代基。在式IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa和IVb的化合物的某些实施方式中，W1是氧代基且W2是硫酮基团。在一个实施方式中，式IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa和IVb化合物在W1处包含氧代基，且在W2处包含＝N-OR’基团。本发明范围还涵盖式IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa和IVb化合物，其在W1处具有硫酮基团，且在W2处具有氧代基团。
对于式IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa和IVb化合物，各取代基R2和R3可以是相同的，在这种情况中，R2和R3所连接的碳原子不是手性碳。然而，在某些实施方式中，取代基R2和R3不同。因此，R2和R3连接的碳原子是手性的，并且所得的化合物将具有立体异构体。
在本发明的一个实施方式中，式IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa和IVb中的各R2和R3是氢。或者，式IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa和IVb中的R2或R3基团之一是氢，且另一个基团是烷基，其任选被1、2或3个J基团取代。对于某些式IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa和IVb的化合物，R2和R3均为任选被1、2或3个J基团取代的烷基基团。
对于式IIa或式IIb的一些化合物，R2是烷基且R3是被1、2或3个J基团取代的烷基。示例性的此类式IIa和式IIb化合物如下：其中取代基R2为烷基且R3是卤代烷基的化合物；具有取代基的化合物，其中取代基R2为烷基且R3是任选被1、2或3个J基团取代的环烷基的化合物；其中取代基R2为烷基且R3是任选被1、2或3个J基团取代的环戊基的化合物；其中取代基R2为烷基且R3是任选被1、2或3个J基团取代的芳基的化合物；其中取代基R2为烷基且R3是任选被1、2或3个J基团取代的苯基的化合物；其中取代基R2为烷基且R3是任选被1、2或3个J基团取代的环烷基亚烷基的化合物；其中取代基R2为烷基且R3是任选被1、2或3个J基团取代亚芳烷基的化合物；其中取代基R2为烷基且R3是任选被1、2或3个J基团取代的苄基的化合物；其中取代基R2为烷基且R3是任选被1、2或3个J基团取代的杂环基的化合物；其中取代基R2为烷基且R3是任选被1、2或3个J基团取代的杂芳基的化合物；其中取代基R2为烷基且R3是硫代苯基、噻唑基或吡啶基的化合物；其中取代基R2为烷基且R3是被1、2或3个J基团取代或取代的杂环基亚烷基的化合物；或，其中取代基R2为烷基且R3为任选被1、2或3个J基团取代的杂芳基亚烷基的化合物。
在一个实施方式中，对于式IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa和IVb的的化合物，各R2和R3独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基或杂环基亚烷基，并且，任何此类烷基、环烷基、环烷基亚烷基、杂环基或杂环基亚烷基可任选地被1、2或3个J基团取代，其独立地选自下组：卤素、氨基、烷基胺基和烷基。
对于某些式IIIa、IIIb、IVa和IVb化合物，R2和R3与其连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基环。
还设想式I化合物，其中，Y是–N(R5)-，下标“n”是1，且R2和R3与其连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基环“A”。所述化合物符合式Va，并且，环烷基或杂环基环“A”可任选被1、2或3个J基团取代。
Figure BDA0002107078720000191
或者，在一些实施方式中，式I中的Y是-O-、-S-、-C(O)-、亚砜、砜、–CHR9-或–CH2-，“n”是1，且R2和R3与其连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基环A。此类化合物符合式Vb，并且，环烷基或杂环基环“A”可任选被1、2或3个J基团取代。当式Vb中的“Y”是–CHR9-时，取代基R9是氢、低级烷基或羟基。
Figure BDA0002107078720000201
对于式Va和式Vb化合物，W1和W2均为氧代基，并且环A是环烷基，其任选被1、2或3个J基团取代。还设想这样的式Va和式Vb化合物，其中，环A是稠合环烷基，其任选被1、2或3个J基团取代；环A是环烷基，其任选被1、2或3个J基团取代；环A是环丁基、环戊基或环己基，其任选被1、2或3个J基团取代，例如，选自下组的J基团：卤素，氨基，烷基胺基和烷基。
对于一些实施方式，式Va或式Vb的环A是杂环基，其任选被1、2或3个J基团取代。示例性的此类杂环基基团是：吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、硫杂环丁基(thietanyl)或吖丁啶基。在一个实施方式中，上述示例的各杂环基可任选被1、2或3个J基团取代。对于某些式Va或式Vb化合物，环A是被至少2个J基团取代的环烷基，该至少2个J基团连接至所述环烷基的相同碳原子，并且，连接至相同碳的这两个J基团一起形成氧代基团。在另一个实施方式中，式Va或式Vb的环A是被至少2个J基团取代的杂环基，所述至少两个J基团连接至相同杂原子，并且其中，这2个J基团一起形成氧代基。对于一些式Va或式Vb化合物，环烷基或杂环基环A被选自下组的J基团取代：卤素、氰基、羟基、三氟甲基、N-甲基氨基、甲基、二氟乙烯基，和亚甲基腈。
本发明还提供式VI化合物，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。式VI是式I的亚类，其中，Y是–N(R5)-，并且取代基基团R5和R8与其连接的原子一起形成杂环环B，其可任选被1、2或3个J基团取代。
Figure BDA0002107078720000211
本发明范围还涵盖式I化合物，其中，变量“Y”是–N(R5)-，并且取代基基团R7和R8与其连接的原子一起形成稠合环C。此类化合物或立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐符合式VIIa。对于式VIIa化合物，环C可任选被1、2或3个J基团取代。
Figure BDA0002107078720000212
在一个实施方式中，式I中的变量“Y”是-O-、-S-、-C(O)-、亚砜、砜、–CHR9-或–CH2-，并且取代基基团R7和R8与其连接的原子一起形成稠合环C。此类化合物及其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐符合式VIIb。对于式VIIb化合物，其中，“Y”是–CHR9-，取代基R9可以是氢、低级烷基或羟基。
Figure BDA0002107078720000213
对于式VIIb化合物，稠合环C可任选被1、2或3个J基团取代。在本发明的一个实施方式中，对于式VI、式VIIa和式VIIb化合物，W1和W2均为氧代基。
本发明还涉及式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb、VI、VIIa和VIIb化合物，其中，R1是氢或选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、仲丁基，或叔丁基的低级烷基基团，例如，R1为甲基的化合物。
对于某些式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb、VI、VIIa和VIIb化合物，R4a选自下组：氢、卤素、烷基、烷氧基、硫代烷基、烯基和环烷基，而取代基R4b是氢或卤素。式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb、VI、VIIa和VIIb中的R5是氢或低级烷基，而取代基R6、R7和R8是氢。
在本发明的一个实施方式中，式VI中的R6和R7均为氢，而对于某些式VIIa和式VIIb化合物，R6是氢。
本发明还涉及式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va和Vb化合物，其中，取代基基团R6和R8均为氢，并且R7选自下组：羟基、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基环烷基亚烷基、环烷基亚烯基、氨基、烷基胺基、烷基羰基胺基、环烷基羰基胺基、环烷基胺基、杂环基胺基、杂芳基和杂环基。对于这些本发明化合物，任何烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷基亚烷基、环烷基亚烯基、氨基、烷基胺基、烷基羰基胺基、环烷基羰基胺基、环烷基胺基、杂环基胺基、杂芳基，或杂环基任选被1、2或3个J基团取代。在一个实施方式中，R7选自下组：烷基、环烷基、环烷基亚烷基、环烷基亚烯基、氨基、烷基胺基、烷基羰基胺基、环烷基羰基胺基、杂环基胺基、杂芳基、杂环基和环烷基胺基。对于此类化合物，任何烷基、烯基、环烷基、环烷基亚烷基、环烷基亚烯基、氨基、烷基胺基、烷基羰基胺基、环烷基羰基胺基、杂环基胺基、杂芳基、杂环基或环烷基胺基可任选被1、2或3个J基团取代。因此，本发明提供式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va和Vb化合物，其中，取代基基团R6和R8均为氢，并且R7是氨基；取代基基团R6和R8均为氢，并且R7是烷基胺基；取代基基团R6和R8均为氢，并且R7是–NHCH3；取代基基团R6和R8均为氢，并且R7是环烷基，例如环丙基；取代基基团R6和R8均为氢，并且R7是被1-3个J基团(例如卤素)取代的环烷基胺基。
在一个实施方式中，对于式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va和Vb的化合物，取代基基团R6和R8均为氢，并且R7选自下组：–NHCH(CF3)环丙基、环烷基羰基胺基、–NHC(O)环丙基、环烷基亚烯基，和–CH＝CH环丙基。
对于式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb、VI、VIIa和VIIb的任何化合物，J是–SH、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-S(O)NH2、-S(O)NR9R9、-NH2、-NR9R9、-COOH、-C(O)OR9、-C(O)R9、-C(O)-NH2、-C(O)-NR9R9、羟基、氰基、卤素、乙酰基、烷基、低级烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、硫代烷基、氰基亚烷基、烷基胺基、NH2-C(O)-亚烷基、NR9R9-C(O)-亚烷基、-CHR9-C(O)-低级烷基、-C(O)-低级烷基、烷基羰基胺基、环烷基、环烷基亚烷基、环烷基亚烯基、环烷基羰基胺基、环烷基胺基、-CHR9-C(O)-环烷基、-C(O)-环烷基、-CHR9-C(O)-芳基、-CHR9-芳基、-C(O)-芳基、-CHR9-C(O)-杂环烷基、-C(O)-杂环烷基、杂环基胺基，或杂环基，且R9是氢、低级烷基或-OH。此外，当两个J基团结合至相同碳或杂原子时，它们可一起形成氧代基。
对于式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb、VI、VIIa和VIIb的某些化合物，J是卤素、羟基、烷基、烯基、炔基或氰基亚烷基。说明性的烷基或亚烷基链是具有C1-C10碳原子、C1-C8碳原子、C1-C6碳原子、C1-C4碳原子、C1-C3碳原子，以及乙基和甲基基团的那些。或者，当J是烯基或炔基时，该碳链分别具有至少一个双键或三键，和C2-C10碳原子、C2-C8碳原子、C2-C6碳原子、C2-C4碳原子，或C2-C3碳原子。
式I，以及式Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb VI、VIIa和VIIb的本发明化合物可以用同位素标记，其中，一个或多个原子被具有不同原子质量或原子质量数的原子代替。可被纳入式I化合物的同位素的示例包括：氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯或碘。此类同位素的示例分别是：2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。这些带有放射性标记的化合物可用于检测生物分布、组织浓度，和从生物组织，包括给予该带标记的化合物的对象，运输和排出的动力学。带标记的化合物还用于确定治疗效果、作用位点或模式，以及候选治疗物对药学上重要的靶标的结合亲和性。因此，式I的某些放射性物质标记的化合物有利于药物和/或组织分布研究。放射性同位素氚，即3H，和碳-14，即14C，特别有用于该目的，因为它们易于纳入并且检测手段现成。
用重同位素如氘即2H取代能提供因代谢稳定性较高(例如含氘化合物的体内半衰期延长)而产生的某些治疗优势。用氘取代氢能减小获得疗效所需的剂量，并因此可优选用于发现或临床环境。
正电子发射型同位素(例如11C，18F，15O和13N)的取代能提供本发明化合物的经标记的类似物，其有用于正电子成象术(PET)研究，例如，用于检测物质受体占用率。同位素标记的式I化合物，以及式Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb VI、VIIa和VIIb化合物可一般地通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与下文所述的制备和实施例部分中描述的那些类似的方式，采用合适的同位素标记试剂来制备。
本文所述的本发明实施方式还意在涵盖式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb VI、VIIa和VIIb化合物的体内代谢产物。这些产物可源自，例如，主要归因于本发明化合物给予后的酶促活性的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等过程。因此，本发明包括这样的化合物，它们在将本发明化合物给予哺乳动物足以产生代谢产物的一段时间之后，以基于对本发明化合物发挥酶促或非酶促活性的副产物的形式产生。代谢产物，尤其是具有药物活性的代谢物，通常通过如下方式鉴定：向对象，例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或人类给予可检测剂量的放射性标记的本发明化合物，其持续在此过程中发生代谢的一段足够的时间，和，从获自接受所述放射性标记的化合物的对象的尿液、血液或其它生物样品分离所述代谢产物。
本发明还提供式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb VI、VIIa和VIIb化合物的药学上可接受的盐形式。本发明范围涵盖酸加成盐和碱加成盐，其通过使药学上合适的酸或药学上合适的碱与本发明化合物接触来形成。
为此，“药学上可接受的酸加成盐”指：保留生物有效性和游离碱的性质的那些盐，它们不是在生物或其它方面中不希望的，并且它们的形成采用无机酸，例如但不限于，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有机酸，例如但不限于，乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
类似地，“药学上可接受的碱加成盐”指：保留生物有效性和游离酸的性质的那些盐，它们不是生物学或其它方面中不希望的。这些盐通过向游离酸添加无机碱或有机碱来制备。源自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐是铵、钠、钾、钙、和镁盐。源自有机碱的盐包括但不限于，如下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺，包括天然产生的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、苯乙胺、苄星青霉素、乙二胺、葡糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱是异丙基胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因。
结晶化通常产生本发明化合物的溶剂合物。本文中所用术语“溶剂合物”指：包含具有一分子或多分子溶剂的本发明化合物的一个或多个分子的聚集体。溶剂可以是水，此时溶剂合物可以是水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可以水合物形式存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及对应的溶剂合物形式。本发明化合物可以是真溶剂合物，而在其它情况中，本发明化合物可以仅保留不定水或是水加上一些不定溶剂的混合物。
“立体异构体”指：一种化合物，其通过由相同键键连的相同原子组成，但具有不同的三维结构，它们是不可互换的。本发明设想各种立体异构体及其混合物，并且包括“对映异构体”，其指：两个立体异构体的分子不可重叠地彼此互成镜像。
本发明化合物，或其药学上可接受的盐，可包含一个或多个非对称中心，由此产生对映异构体、非对映异构体，和就绝对立体化学而言可确定的其它立体异构形式，例如(R)-或(S)-，或者，对于如(D)-或(L)-。本发明意在包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-或者(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术解析，例如色谱和分级结晶。用于制备/分离个体对映体的传统技术包括从合适的光学纯前体手性合成或采用例如手性高压液相色谱法(HPLC)来解析外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。当本文所述的化合物包含烯双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，其意在表示该化合物包括E和Z几何异构体。同样，还意在包括全部互变异构形式。
术语“互变异构体”指：从分子的一个原子到同一分子的另一个原子的质子迁移。例如，当W1是氧代基且R1是H时，本发明提供式I化合物的互变异构体，如下所示：
Figure BDA0002107078720000271
对于式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb VI、VIIa和VIIb化合物存在相似的互变异构体。本发明化合物采用传统合成方法合成，更具体地，采用如下所述的通用方法合成。对于本发明数种化合物的具体合成方案描述于如下实施例中。
一般合成方法
方法1：
Figure BDA0002107078720000272
IXa(当n＝1且X＝卤素或其它离去基团，例如–Otf、-OTs或-OMs时)的形成通过如下方式完成：在酸性条件下，将中间体VIIIa暴露至醛或酮Xa或醛或酮等同物Xb-d，其中，R2-R3如前文定义，且Rm＝H、CH3、CH2CH3或烷基。更具体地，加热条件下，将VIIIa(其中，X是Cl或Br)暴露至1,4-二噁烷中的醛或酮Xa和浓硫酸，产生中间体IXa(n＝1)。
Figure BDA0002107078720000273
式XIIa或XIIb的嘧啶型化合物(其中，Y是N(R5)、O或S且P是保护基团)可通过多种方法从Xia制备或获得，例如，通过用合适的N、O或S亲核物替代化合物Xla的离去基团X。所得的化合物XIIb可去保护以产生XIIa。
Figure BDA0002107078720000281
本发明式I化合物(当Y是N(R5)、O或S时)通过如下方式合成：在合适的反应条件下(如下文进一步描述)，使中间体IXa与嘧啶化合物XIIa接触，其中，R6-R8如前文定义。
Figure BDA0002107078720000282
更具体地，式I化合物(当Y是N(R5)、O或S时)采用布赫瓦尔德-哈特维希偶联法、乌尔曼型偶联法，或芳香族亲核取代法合成。因此，在适于偶联或芳香族亲核取代的条件下，使中间体IXa(其中，X＝Cl或Br且n＝1)与式XIIa化合物接触，其中，Y是N(R5)、O或S，获得式I化合物。
或者，中间体IXa的离去基团X可用合适的N、O或S亲核物在与上文所述的用于XIIa的合成的相似条件下替换，从而获得中间体XIIIa或经保护的中间体XIIIb，其中，Y是N(R5)、O或S。XIIIb可去保护以产生XIIIa。
Figure BDA0002107078720000283
式I化合物(当Y是N(R5)、O或S时)可通过如下方式容易地合成：在布赫瓦尔德-哈特维希偶联、乌尔曼型偶联或芳香族亲核取代的条件下，使中间体XIIIa(其中，Y是N(R5)、O或S)与嘧啶化合物Xia(其中，X＝卤素或其它离去基团，例如-OTf，-OTs或-OMs)接触。
Figure BDA0002107078720000291
用于多种式I化合物的更具体的合成方法如下所述。应理解，如果在中间体的合成过程中使用保护基团，或如果式I化合物包含一个或多个保护基团，那么此类保护基团可通过化学领域中已知的方法去除。其它转化，例如卤素的取代，例如，R4a或R4b＝Cl向R4a或R4b＝OMe、SMe、CH＝CH2或Me的转化，W1或W2或这两个基团从O向S的转化；通过将W1或W2或这两个基团从氧代(＝O)基团转化成＝NHOR’基团所致的肟的形成，Y从S向S＝O或S(＝O)2的转化，以及中间体或式I化合物向药学上可接受的盐的转化，均采用化学领域中已知的传统方法进行。
方法2：
Figure BDA0002107078720000292
IXa或IXb(当n＝2或3，变量“X”是卤素或其它离去基团，例如-OTf、-OTs或-OMs，并且变量“V”是O或N时)的形成可通过如下方式完成：使中间体VIIIb与1,2-双官能化的乙基中间体XIVa，或1,3-双官能化的丙基中间体XIVb，在适于化合物IXa和IXb分别的的合成的条件下接触。XIVa和XIVb中的变量Z1和Z2可以是卤素或其它离去基团，例如-OTf、-OTs或-OMs，或OH、NHR1或NHP，其中P是合适的保护基团。
Figure BDA0002107078720000293
根据该合成策略，在乙腈中于酰胺键形成试剂(例如HATU)的存在下，使中间体VIIIb(其中，变量“X”是Cl或Br且变量“V”是O)与XIVa接触，其中，R2和R3是H，Z1是OH且Z2是NH-(4-甲氧基苄基)。反应混合物经加热以促进偶联并产生中间体IXb，其中，n＝2且P是4-甲氧基苄基。
本发明式I化合物(当Y是N(R5)、O或S时)通过如下方式合成：在合适的条件下，使中间体IXa或IXb(n＝2或3且X＝卤素或其它离去基团，例如-OTf、-OTs或–OMs时)与嘧啶XIIa接触，其中，Y是N(R5)、O或S且R6-R8如前文定义，然后按需对所得的式I化合物去保护。
Figure BDA0002107078720000301
因此，在适于布赫瓦尔德-哈特维希偶联，乌尔曼型偶联，或芳香族亲核取代的条件下，使中间体IXb(其中，n＝2，X是Cl或Br且P是4-甲氧基苄基)与嘧啶XIIa接触，其中Y是N(R5)、O或S，获得4-甲氧基苄基保护的式I化合物。具有治疗活性的式I化合物可通过用三氟乙酸对4-甲氧基苄基基团去保护来容易地获得。
或者，某些式I化合物可通过如下方式合成：与方法1中所述的那些条件相似的条件下，用合适的N、O或S亲核物取代中间体Ixa的离去基团“X”，以产生XIIIa或经保护的中间体XIIIb，其可去保护以产生XIIIa。中间体Ixa的离去基团“X”可以是卤素，-OTf，-OTs或–Oms，且下标n是2或3。
Figure BDA0002107078720000302
如上所述，本发明式I化合物可通过如下方式容易地合成：在适于布赫瓦尔德-哈特维希偶联，乌尔曼型偶联，或芳香族亲核取代的条件下，使中间体XIIIa(当Y＝N(R5)、O、S且n＝2或3时)与嘧啶Xia接触，其中，X＝卤素、-Otf、-OTs或-OMs。
Figure BDA0002107078720000311
一些式I化合物的的合成如下进行：在上文关于IXa所述的相似的条件下，使受保护的中间体IXb(n＝2或3)与合适的N、O或S亲核物接触，以产生XIIIc。
Figure BDA0002107078720000312
然后，在适于布赫瓦尔德-哈特维希偶联，乌尔曼型偶联，或芳香族亲核取代的条件下，使由此获得的中间体XIIIc与嘧啶Xia(其中，X是卤素或选自下组的离去基团：-OTf，-OTs和-Oms)接触。通过化学领域中已知的方法的去保护获得候选MnK抑制剂式I化合物。
Figure BDA0002107078720000313
方法3：
Figure BDA0002107078720000314
式VI化合物(其中n＝1、2或3)的合成通过如下方式完成：使中间体IXa或IXb(其中，变量“X”是选自下组的离去基团：卤素、-Otf、-OTs和-OMs，并且P是保护基团)与双环中间体XV在均质钯-膦催化剂和碱例如碳酸铯或叔丁醇钠的存在下接触，采用1,4-二噁烷作为溶剂。加热反应混合物以促进偶联，然后按需去保护。中间体XV化合物的示例不限于取代或未取代的6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，9H-嘌呤，1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，和5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶)。
Figure BDA0002107078720000321
或者，式VI化合物(其中，B是不饱和5元环且n＝1、2或3)可通过如下方式合成：使中间体IXa或IXb与5-乙炔基-4-氨基-嘧啶中间体XIIc(其中Ra是本文定义的J基团)在均质钯-膦催化剂和碱例如碳酸铯或叔丁醇钠的存在下接触，采用1,4-二噁烷作为用于偶联反应的溶剂。可加热反应混合物以促进偶联，然后按需去保护。5-乙炔基-4-氨基-嘧啶中间体XIIc如下合成：通过XIIa(其中，Y＝N(R5)且R8是离去基团，例如卤素或–Otf)和合适的炔烃之间的交叉偶联反应，采用铜和/或同类钯催化剂。
Figure BDA0002107078720000322
方法4：
Figure BDA0002107078720000323
式VIIa或式VIIb的化合物(其中Y＝N(R5)、O或S且n是1、2或3)可通过如下方式合成：使中间体IXa或IXb(其中，X是离去基团，例如，卤素，-Otf、-OTs或-OMs，并且P是保护基团)与双环中间体XVIa，在布赫瓦尔德-哈特维希偶联、乌尔曼型偶联或芳香族亲核取代条件下接触。双环中间体的环C如上定义，且变量Y可以是-N(R5)、O或S。代表性的XVIa中间体示例包括但不限于：取代或未取代的6-氨基-嘌呤，4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，4-氨基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，7-氨基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶，4-氨基喹唑啉，4-氨基-5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶，各种4-氨基-吡啶并[d]嘧啶，嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-胺，和7,8-二氢-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]嗪-4-胺)。
式XVIa的双环嘧啶型中间体化合物(其中，Y＝N(R5)、O或S)可购得，或通过采用化学领域已知的方法，用合适的N、O或S亲核物替代离去基团X来由XVI制备。XVIb中间体中的保护基团“P”可被去除以产生中间体XVIa。
Figure BDA0002107078720000331
或者，中间体XIIIa或XIIIb可与稠合嘧啶XVI(其中，X＝卤素或其它离去基团，例如-OTf、-OTs或-Oms)在适于布赫瓦尔德-哈特维希或乌尔曼型偶联的条件下，或适于芳香族亲核取代的条件接触，然后按需去保护，以产生式VIIa或式VIIb化合物。
Figure BDA0002107078720000332
方法5：
Figure BDA0002107078720000341
用于合成式I(当Y是-C(O)且n＝1、2或3)的方法包括：使中间体IXa或中间体IXb(其中X是离去基团，例如，卤素、-Otf、-OTs或-OMs，并且P是保护基团)与中间体XIId在碱(例如，正丁基锂)的存在下接触。按需对所得产物去保护以获得式I化合物。
式I的化合物(其中Y＝CH且n＝1、2或3)的形成可通过在沃尔夫－基希纳还原条件下还原“Y”处的羰基(-C(O))来进行。
方法6：
Figure BDA0002107078720000342
式VIIb化合物(当Y＝C(O)，n＝1、2或3且C如前文定义时)的合成通过如下方式进行：使中间体IXa或中间体IXb(其中X是离去基团，例如，卤素、-Otf、-OTs或-OMs，并且P是保护基团)与中间体XVIc在碱(例如，正丁基锂)的存在下接触。按需对所得产物去保护以获得式VIIb化合物。
VIIb(当Y＝CH且n＝1、2或3时)的形成可通过在沃尔夫－基希纳还原条件下还原“Y”处的羰基(-C(O))来完成。
药物制剂
在一个实施方式中，式I至VII的化合物，以药学上可接受的组合物的形式形成，所述组合物包含一定量的式I–VII化合物，在给予所述药物组合物至哺乳动物后，该量有效于治疗感兴趣的特定疾病或病症。本发明的药物组合物可包含式I-VII化合物，其与药学上可接受的运载体、稀释剂或赋形剂相组合。
就此而言，“药学上可接受的运载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于任何佐剂、运载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂，或乳化剂，其均被美国食品和药物管理局批准为是人类或家畜可接受的。
此外，“哺乳动物”包括人和家畜，例如，实验动物和家养宠物(例如，猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)，和非家畜，例如，野生动物等。
本发明的药物组合物可通过将本发明化合物与合适的药学上可接受的运载体、稀释剂或赋形剂联合来制备，并且可制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如，片剂、胶囊、粉末、颗粒、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球，和气溶胶。给予此类药物组合物的典型途径包括但不限于，口服、局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、颊、直肠、阴道，和鼻内。本文所用术语肠胃外包括，皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。本发明的药物组合物配制为允许其中含有的活性成分在将组合物给予患者后是生物可利用的。将给予对象或患者的组合物可使用一种或多种剂量单位的形式，例如片剂可以是单个剂量单位，且气溶胶形式的本发明的化合物的容器可含有多个剂量单位。制备这种剂型的实际方法是已知的，或是本领域技术人员所明白的；例如参见《雷明顿：药物科学和实践》(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)，第20版(费城药物与科学学院(Philadelphia College of Pharmacy and Science)，2000)。在任何情况下待给予的组合物含有治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，以根据本发明的教导治疗感兴趣的疾病或病症。
本发明的药物组合物可以是固体或液体形式。一方面，运载体是颗粒，从而组合物是，例如，片剂或粉末形式。运载体可以是液体，其中，所述组合物是，例如，口服型糖浆、可注射的液体，或气溶胶，其可用于，例如，吸入式给予。意图用于经口给予时，所述药物组合物优选是固体或液体形式，其中，半固体、半液体、悬液和凝胶形式包括在本文考虑的固体或液体形式中。
作为用于经口给予的固体组合物，该药物组合物可配制成粉末、颗粒、压缩片剂、丸剂、胶囊、咀嚼胶、薄片等形式。此类固体组合物将通常包含一种或多种惰性稀释剂或可食用运载体。此外，可存在一种或多种如下物质：粘合剂，如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉、乳糖或糊精，崩解剂，如藻酸、藻酸钠、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂，如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂；和着色剂。
若该药物组合物是胶囊(例如，明胶胶囊)形式，除了上述类型的物质之外，其可包含液体运载体，例如，聚乙二醇或油。
该药物组合物可以是液体形式，例如酏剂、糖浆、溶液、乳液或悬浮液。作为两个示例，该液体可以是用于口服给药或用于通过注射递送。若旨在进行经口给药，除了本发明化合物之外，优选的组合物可含有一种或多种甜味剂、防腐剂、染料/着色剂和风味增强剂。对于旨在通过注射给药的组合物，可包含一种或多种表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、缓冲剂、稳定剂和等张剂。
本发明的液体药物组合物，无论它们是溶液、悬液还是其它类似形式，可包括一种或多种如下佐剂：无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液，优选生理盐水、林格氏溶液、等渗氯化钠；不挥发油，例如可用作溶剂或悬浮介质的合成甘油单酯或甘油二酯、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶剂；抗菌剂，如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，和用于调节张力的试剂，如氯化钠或葡萄糖。胃肠道外制剂可封装在安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。生理盐水是优选的佐剂。可注射的药物组合物优选是无菌的。
意在用于胃肠外或经口给予的本发明的液体药物组合物应包含一定量的本发明化合物，从而将获得合适的剂量。
本发明的药物组合物可旨在用于局部给药，其中运载体可合适地包含溶液、乳液、油膏或凝胶基底。该基底，例如，可包含如下物质中的一种或多种：凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂如水和醇，以及乳化剂和稳定剂。增稠剂可存在于药物组合物中用于局部给药。如果旨在进行透皮给药，该组合物可包含透皮贴或离子电渗装置。
本发明的药物组合物可考虑用于直肠给予，以例如栓剂形式，其将融化在直肠中并释放药物。用于直肠给予的组合物可包含油质基底作为合适的无刺激性赋形剂。此类基底包括但不限于，羊毛脂、可可脂和聚乙二醇。
本发明的药物组合物可包含多种物质，其改良固体或液体剂量单位的物理形态。例如，组合物可包括形成围绕活性成分的壳的物质。形成该包被壳的物质通常是惰性的，并且可选自，例如，糖、虫胶，和其它肠溶包衣剂。或者，活性成分可包封在明胶胶囊中。
本发明的固体或液体形式的药物组合物可包括与本发明化合物结合且由此协助该化合物的递送的物质。可发挥该作用的合适的物质包括单克隆或多克隆抗体、蛋白质或脂质体。
本发明的药物组合物可由能以气溶胶形式给予的计量单位组成。术语气溶胶用于表示从具有胶体性质的那些到由加压包装组成的体系的各种体系。递送可通过液化或压缩气体或通过合适的分配该活性成分的泵系统来进行。本发明化合物的气溶胶可在单相、双相或三相系统中递送，以递送一种或多种活性成分。气溶胶的递送包括：必要的容器、活化物、阀门、子容器等，其一起可形成药盒。本领域技术人员无需繁杂实验即可确定优选的气溶胶。
本发明的药物组合物可通过药学领域中熟知的任何方法制备。例如，意图通过注射给予的药物组合物可通过将本发明化合物与无菌、蒸馏水组合以形成溶液来制备。可添加表面活性剂来促进形成均一溶液或悬液。表面活性剂是不与本发明化合物共价相互作用的化合物，从而促进所述化合物在水性递送系统中的溶解或均匀悬浮。
在某些实施方式中，将一定量的包含式I化合物的药物组合物给予哺乳动物，该量足以在给予后抑制Mnk活性，并且优选对其具有可接受的毒性。式I化合物的Mnk活性可由本领域技术人员，例如，如下文实施例所述来确定。合适的浓度和剂量可由本领域技术人员容易地确定。
治疗应用
给予治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，所述治疗有效量根据各种因素而变化，包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时长、患者的年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给予方式和时间、消除速率、联合用药、具体疾病或病症的严重程度和接受治疗的对象。
“有效量”或“治疗有效量”指：本发明化合物的一定量，其(当给予哺乳动物，优选人类时)足以提供对于该哺乳动物(优选人类)中Mnk相关病症或疾病的有效治疗，如下所述。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量将根据化合物、病症及其严重性、给予方式，以及待治疗的哺乳动物的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据其所掌握的知识和本发明内容来常规地确定。
本发明的化合物，或其药学上可接受的盐，也可在一种或多种其它治疗剂的给予之前、同时或之后给予。此类联合治疗包括给予单一药物剂量制剂，其包含本发明化合物和一种或多种其它活性物质，以及在分开的药物剂量制剂中给予本发明化合物和各活性物质。例如，本发明化合物和其它活性物质可在单一口服剂量组合物(例如片剂或胶囊)中一起给予患者，或各物质在分开的口服剂量制剂中给予。使用单独的剂量制剂时，本发明的化合物和一种或多种其他活性剂的组合物可在基本相同时间(即同时)给予，或在单独的交错时间(即依次)给予；应理解组合疗法包括所有这些方案。
在某些实施方式中，本文公开的化合物有用于抑制Mnk活性和/或可用于在模型系统中分析Mnk信号转导活性，和/或用于预防、治疗或减轻与涉及Mnk的疾病、紊乱或病理性状况相关联的症状，优选是使人类痛苦的症状。能够抑制Mnk活性的化合物将有利于预防、治疗、减轻或减少如下事件中的症状或疾病进程：失控的细胞生长、增殖和/或存活、不适的细胞免疫反应，或不适的细胞炎性反应，或与失控的细胞生长、增殖和/或存活、不适的细胞免疫反应，或不适的细胞炎性反应相伴的疾病，尤其是其中该失控的细胞生长、增殖和/或存活、不适的细胞免疫反应，或不适的细胞炎性反应由Mnk介导的情况，例如，血液肿瘤、实体瘤和/或其转移，包括白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤，例如B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和Burkitts淋巴瘤、头颈部肿瘤，包括脑肿瘤和脑转移、胸部肿瘤，包括非小细胞和小细胞肺肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺和其它妇科肿瘤、泌尿系统肿瘤，包括肾、膀胱和前列腺肿瘤、皮肤肿瘤，和肉瘤，和/或其转移。
此外，本发明化合物及其药物组合物是用于预防和/或治疗细胞因子相关疾病，例如炎性疾病、过敏，或与促炎性细胞因子相关联的其它病症的候选治疗剂。示例性的炎性疾病包括但不限于，慢性或急性炎症、关节炎症，例如慢性炎性关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、幼年型类风湿性关节炎、莱特尔综合征、类风湿性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎和痛风性关节炎；炎性皮肤疾病如晒伤、牛皮癣、红皮病性牛皮癣、脓疱性牛皮癣、湿疹、皮炎、急性或慢性移植物形成、特应性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹和硬皮病；胃肠道炎症如炎性肠病、克罗恩病和相关病症、溃疡性结肠炎、结肠炎和憩室炎；肾炎、尿道炎、输卵管炎、卵巢炎、子宫内膜炎、脊柱炎、系统性红斑狼疮和相关疾病、多发性硬化、哮喘、脑膜炎、脊髓炎、脑脊髓炎、脑炎、静脉炎、血栓性静脉炎、呼吸系统疾病如哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎性肺病和成人呼吸窘迫综合征、和过敏性鼻炎；心内膜炎、骨髓炎、风湿热、风湿性心包炎、风湿性心内膜炎、风湿性心肌炎、风湿性二尖瓣病、风湿性主动脉瓣疾病、前列腺炎(prostatitis)、前列腺炎(prostatocystitis)、脊柱关节病、强直性脊柱炎、滑膜炎、腱鞘炎、肌炎、咽炎、风湿性多肌痛、肩腱炎或滑囊炎、痛风、假性痛风、血管炎、选自肉芽肿性甲状腺炎、淋巴细胞性甲状腺炎、浸润性纤维性甲状腺炎、急性甲状腺炎的甲状腺炎症性炎症；桥本氏甲状腺炎、川崎病、雷诺现象、干燥综合征、神经炎症性疾病、脓毒症、结膜炎、角膜炎、虹膜睫状体炎、视神经炎、耳炎、淋巴腺炎、鼻咽炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎、喉炎、会厌炎、支气管炎、肺炎、口腔炎、龈炎。食管炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、胆石病、胆囊炎、肾小球肾炎、良性肺炎、新月体性肾小球肾炎、胰腺炎、子宫内膜炎、子宫肌炎、子宫颈炎、子宫颈炎、子宫颈炎、子宫颈炎、子宫颈炎、子宫颈炎、参数炎、结核、阴道炎、炎性多关节病、银屑病关节病、肠纤维化、支气管扩张和肠病性关节病。
尽管炎症是统一致病性病程，目前的疗法仅治疗所述疾病的症状而不治疗炎症的潜在病因。本发明的组合物有用于治疗和/或预防炎性疾病和相关并发症及紊乱。
因此，某些实施方式涉及用于治疗有需要的哺乳动物中的Mnk依赖性病症的方法，所述方法包括：给予有效量的上文所述的药物组合物(即，包含任何一种或多种式I化合物的药物组合物)至哺乳动物。
本文所述的“治疗”或“疗法”涵盖对于患有感兴趣的疾病或病症的哺乳动物(优选人类)中感兴趣疾病或病症的治疗，并且包括：
(i)预防所述疾病或病症在哺乳动物中发生，具体是在所述哺乳动物倾向于患上该病症但尚未诊断患有该病症时；
(ii)抑制该疾病或病症，即阻止其发展；
(iii)减轻该疾病或病症，即，使该疾病或病症消退；或
(iv)减轻由该疾病或病症所致的症状，即，减轻痛苦但不解决潜在的疾病或病症。本文中所用术语“疾病”和“病症”可互换使用，或可不同，其中具体的疾病或病症可不具有已知的致病物(从而病因尚不知晓)，因此其尚未被视作疾病而仅仅是作用不希望的病症或综合征，其中由临床医师或多或少地鉴定出了具体的一组症状。
如上所述，蛋白质合成的失调是人类癌症的常见事件。翻译控制的关键调节物是eIF4E，其活性是致瘤性的关键决定因素。因为eIF4E的活化涉及由MAP激酶相互作用性激酶(Mnk)特异性作用的关键丝氨酸(Ser209)的磷酸化，Mnk抑制剂是用于治疗细胞增生性疾病(例如，癌症)的合适的候选治疗剂。本文所述的组合物与方法可用于治疗包括实体肿瘤、淋巴瘤和白血病在内的多种癌症。可被治疗的癌症类型包括但不限于，乳腺、前列腺和结肠腺癌；所有形式的肺支气管癌；骨髓；黑素瘤；肝癌；神经母细胞瘤；乳头状瘤；胺前体摄取脱羧细胞瘤；迷芽瘤；分支瘤；恶性类癌综合征；类癌心脏病；和癌(例如Walker、基底细胞、基底鳞状细胞、Brown-Pearce、导管、Ehrlich瘤、Krebs 2、默克细胞、粘液、非小细胞肺、燕麦细胞、乳头状细胞、硬癌、支气管、支气管源性、鳞状细胞和过渡细胞)。可被治疗的其它癌症类型包括：组织细胞紊乱；白血病；恶性组织细胞增多症；霍奇金病；免疫增殖小瘤；非霍奇金淋巴瘤；弥漫性大B细胞淋巴瘤；T细胞淋巴瘤；B细胞淋巴瘤；毛细胞淋巴瘤；Burkitts淋巴瘤；浆细胞瘤；网状内皮组织增生；黑素瘤；软骨母细胞瘤；软骨瘤；软骨肉瘤；纤维瘤；纤维肉瘤；巨细胞肿瘤；组织细胞瘤；脂肪瘤；脂肪肉瘤；间皮瘤；粘液瘤；粘液肉瘤；骨瘤；骨肉瘤；脊索瘤；颅咽管瘤；无性细胞瘤；错构瘤；间质瘤；中肾瘤；肌肉瘤；成釉细胞瘤；牙骨质瘤；牙瘤；畸胎瘤；胸腺瘤；滋养细胞肿瘤。
可采用本发明化合物治疗的其它癌症包括但不限于：腺瘤；胆管瘤；胆脂瘤；圆柱瘤；囊腺癌；囊腺瘤；粒层细胞肿瘤；两性母细胞瘤；肝细胞瘤；汗腺腺癌；胰岛细胞癌；Leydig细胞瘤；乳头状瘤；Sertoli细胞瘤；膜细胞瘤；平滑肌瘤；平滑肌肉瘤；成肌细胞瘤；肌瘤；肌肉瘤；横纹肌瘤；横纹肌肉瘤；室管膜瘤；神经节瘤；胶质瘤；成神经管细胞瘤；脑脊膜瘤；神经鞘瘤；神经母细胞瘤；神经上皮瘤；神经纤维瘤；神经瘤；副神经节瘤；非嗜铬性副神经节瘤。
在一个实施方式中，本发明化合物是用于治疗如下癌症的候选治疗剂，例如，血管瘤；伴随嗜酸粒细胞增多的血管淋巴细胞增生；硬化性血管瘤；血管瘤病；血管瘤；血管内皮瘤；血管瘤；血管外皮细胞瘤；血管肉瘤；淋巴管瘤；淋巴管肌瘤；淋巴管肉瘤；松果体瘤；癌肉瘤；软骨肉瘤；叶状囊肉瘤；纤维肉瘤；血管肉瘤；平滑肌肉瘤；白细胞肉瘤；脂肪肉瘤；淋巴管肉瘤；肌肉瘤；粘液肉瘤；卵巢癌；横纹肌肉瘤；肉瘤；赘生物；神经纤维瘤病；和宫颈非典型增生。
在具体实施方式中，本发明提供用于治疗如下病症的方法：实体瘤、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、膀胱癌、胃癌、食管癌、头颈癌、骨髓增生异常综合征、脑癌、CNS癌、恶性胶质瘤、成胶质细胞瘤、肝细胞癌、肝细胞癌、甲状腺癌、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、血液癌症、白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、胰腺癌、黑素瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、胰腺癌、肾细胞癌、肾癌、子宫颈癌、尿路上皮癌、前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌或三阴性乳腺癌。根据所述方法，可给予已诊断患有细胞增生性疾病(例如癌症)的对象给予治疗有效量的至少一种式I化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。或者，可向已诊断患有癌症的对象给予包含至少一种式I化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐的药物组合物。
在某些实施方式中，向患癌对象联合给予本发明的化合物和其它传统癌治疗物，例如，放疗或手术。放疗是本领域熟知的并且包括X射线治疗，例如伽马放射，和放射药物治疗。
在某些实施方式中，本发明Mnk抑制剂化合物与至少一种抗癌剂联用。抗癌剂包括化疗药物。化疗剂包括但不限于，染色质功能抑制剂、拓朴异构酶抑制剂、微管抑制性药物、DNA破坏及、抗代谢剂(例如叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和糖修饰类似物)、DNA合成抑制剂、DNA相互作用剂(例如嵌入剂)，和DNA修复抑制剂。
示例性的化疗剂包括但不限于下组：抗代谢物/抗癌剂，例如嘧啶类似物(5-氟尿嘧啶、氟尿苷、卡培他滨、吉西他滨和阿糖胞苷)和嘌呤类似物、叶酸拮抗剂和相关抑制剂(巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨))；抗增殖剂/抗有丝分裂剂、包括天然产物如长春花生物碱(长春花碱、长春新碱和长春瑞滨)、微管干扰剂如紫杉烷(紫杉醇、多西他赛)、长春新碱、长春花碱、诺考达唑、埃坡霉素和长春瑞滨、表鬼臼毒素(依托泊苷、替尼泊苷)、DNA损伤剂(放线菌素、环磷酰胺、环磷酰胺、放线菌素、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、六甲蜜胺肟酸、异磷酰胺、美法仑、美洛欣、丝裂霉素、米托蒽醌、亚硝基脲、普卡霉素、丙卡巴肼、紫杉醇、泰索帝、替莫唑胺、替尼泊苷、三乙烯硫代磷酰胺和依托泊苷(VP16))；抗生素、例如、放线菌素(放线菌素D)、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、伊达比星、蒽环霉素、米托蒽醌、博莱霉素、普卡霉素酶(L-天冬酰胺酶、其全身代谢L-天冬酰胺并剥夺不具有合成其自身天冬酰胺的能力的细胞)；抗血小板剂；抗增殖/抗有丝分裂烷基化剂、例如氮芥(甲氮芥、环磷酰胺和类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)、乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(六甲蜜胺和噻替派)、烷基磺酸盐-白消安、亚硝基脲(卡莫司汀(BCNU)和类似物、链脲霉素)、曲马沙明(DTIC)；抗增殖性/抗有丝分裂的抗代谢物、例如、叶酸类似物(甲氨蝶呤)；铂配位络合物(顺铂、卡铂)、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特；激素类似物(雌激素、他莫昔芬、戈舍瑞林、比卡鲁胺、尼鲁米特)和芳香酶抑制剂(来曲唑、阿那曲唑)；抗凝血剂(肝素、合成的肝素盐和其他凝血酶抑制剂)；纤维蛋白溶解剂(例如组织纤溶酶原激活剂、链激酶和尿激酶)、阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗；抗霉剂；抗分泌剂(breveldin)；免疫抑制剂(环孢菌素、他克莫司(FK-506)、西罗莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、霉酚酸吗乙酯)；抗血管生成化合物(TNP470、染料木素)和生长因子抑制剂(血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂、成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂)；血管紧张素受体阻断剂；一氧化氮供体；反义寡核苷酸；抗体(曲妥珠单抗、利妥昔单抗)；嵌合抗原受体；细胞周期抑制剂和分化诱导剂(维甲酸)；mTOR抑制剂、拓扑异构酶抑制剂(多柔比星(阿霉素)、安吖啶、喜树碱、柔红霉素、更生霉素、依诺比星、表柔比星、依托泊苷、伊达比星、伊立替康(CPT-11)和泼尼松龙、拓扑替康、伊立替康)；皮质类固醇(可的松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松和泼尼松龙)；生长因子信号转导激酶抑制剂；线粒体功能障碍诱导剂、毒素例如霍乱毒素、蓖麻毒素、假单胞菌外毒素、百日咳博德特氏菌腺苷酸环化酶毒素或白喉毒素，和胱天蛋白酶激活剂；和，染色质破坏剂。
在某些实施方式中，本发明的Mnk抑制剂在相同或分开的制剂中与作为联合治疗方案的部分的其它试剂同时使用，或与所述其它试剂依次使用。
式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb、VI、VIIa和VIIb的Mnk抑制剂，包括其对应的盐和式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb、VI、VIIa和VIIb化合物的药物组合物也有效于作为治疗剂治疗或预防细胞因子介导的病症，例如，患者(优选人类)中的炎症。在一个实施方式中，本发明的化合物或组合物特别有利于治疗或预防选自下组的疾病：慢性或急性炎症、慢性炎性关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、COPD、炎性肠病、败血性休克、克罗恩病、溃疡性结肠炎、多发性硬化和哮喘。
在本发明的另一个方面中，提供本发明化合物或本发明化合物的药学上可接受的制剂作为Mnk活性抑制剂。所述抑制通过将表达Mnk的细胞与化合物或药学上可接受的制剂接触来实现，以降低或抑制Mnk活性，以提供针对有需要的哺乳动物中Mnk依赖性病症的治疗功效。
式I化合物或式I化合物的组合物的治疗有效剂量的一般范围将是：约1-2000mg/天、约10-约1000mg/天、约10-约500mg/天、约10-约250mg/天、约10-约100mg/天，或约10-约50mg/天。治疗有效剂量将以一个或多个剂量给予。然而，应理解，对于任何特定患者的本发明化合物的特定剂量将取决于多种因素，例如，待治疗的患者的年龄、性别、体重、一般健康状况、饮食、个体响应，给予时间、待治疗的疾病的严重性、施用的具体化合物的活性、剂型、应用模式和伴用药物。给定情况的有效量能用常规实验测定，并在临床医生或医师判断范围内。在任何情况中，所述化合物或组合物将基于患者的个体情况以多个剂量给予并以允许递送治疗有效量的方式给予。
合成
下面提供的实施例仅用于说明而非限制。
实施例1
7-(嘧啶-4-基氨基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6(2H)-二酮(第1号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000451
7-氯-2-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-(2H)-二酮(3)的合成
向乙腈(10mL)中的5-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸(1，0.25g，1.44mmol)溶液添加2-((4-甲氧基苄基)氨基)乙醇(2，0.31g，1.73mmol)，然后添加碳酸铯(1.18g，3.61mmol)和HATU(1.26g，3.32mmol)，然后反应混合物在50℃搅拌的16小时。反应混合物用水稀释，并且在乙酸乙酯中萃取该化合物。有机层用盐水洗涤、分离，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得残余物通过柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷＝60％)纯化，以获得7-氯-2-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-(2H)-二酮(3)。产率:0.24g,52％；MS(ESI)m/z 319[M+1]+。
2-(4-甲氧基苄基)-7-(嘧啶-4-基氨基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6(2H)-二酮(5)的合成
向二噁烷(10mL)中的7-氯-2-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6-(2H)-二酮(3，0.45g，1.41mmol)溶液添加嘧啶-4-胺(4，0.13g，1.41mmol)、叔丁醇钠(0.41g，4.2mmol)，然后添加X-Phos(0.14g，0.28mmol)，然后该反应混合物用氩气脱气5分钟。添加三(二亚苄基酮)二钯(0)(0.13g，0.14mmol)，然后反应混合物用氩气另脱气5分钟，并在110℃搅拌16小时。反应混合物用水稀释，并且化合物在乙酸乙酯中萃取。有机层用盐水洗涤、分离，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得残余物通过柱色谱(二氧化硅，甲醇/二氯甲烷＝5％)纯化以获得2-(4-甲氧基苄基)-7-(嘧啶-4-基氨基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6(2H)-二酮(5)，黄色固态。产率：0.42g，79％；MS(ESI)m/z 378[M+1]+。
7-(嘧啶-4-基氨基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6(2H)-二酮(第1号化合物)的合成
三氟乙酸(5mL)中的2-(4-甲氧基苄基)-7-(嘧啶-4-基氨基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6(2H)-二酮(5，0.3g，0.79mmol)溶液在90℃加热48小时。反应混合物冷却至室温并减压浓缩。残余物用碳酸氢钠的饱和溶液中和，并且在乙酸乙酯中的10％甲醇中萃取该化合物。有机层经分离、用硫酸钠干燥，减压浓缩，并且所得残余物通过柱色谱(二氧化硅，甲醇/二氯甲烷＝10％)纯化以获得7-(嘧啶-4-基氨基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,6(2H)-二酮(第1号化合物)，米黄色固态。产率:0.12g,59％；MS(ESI)m/z 258[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.79-8.64(m,2H),8.48(s,1H),8.38(d,J＝5.9Hz,1H),7.41(dd,J＝6.0,1.3Hz,1H),7.11(d,J＝7.9Hz,1H),4.23-4.16(m,2H),3.55-3.48(m,2H)。
实施例2
3,3-二甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第2号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000471
5-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(2)的合成
将水性氨(15mL，30％溶液)添加至0℃的5-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(1，0.65g，3.2mmol)，然后允许反应混合物在室温搅拌16小时。反应混合物经减压浓缩，并且残余物用二乙醚研磨、过滤并干燥以获得5-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(2)。产率：0.43g，75％；MS(ESI)m/z 173[M+1]+。
6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(4)的合成
过程A：室温下向1,4-二噁烷(20mL)中的5-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(2，1.4g，7.9mmol)溶液添加丙酮(3，4.6g，79mmol)和浓硫酸(0.038g，0.39mmol)，然后允许反应混合物在100℃加热8小时。反应混合物经减压浓缩，并且残余物用二乙醚和己烷研磨、过滤并干燥，以获得6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(4)。产率：1.4g，83％；MS(ESI)m/z 213[M+1]+。
3,3-二甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第2号化合物)的合成
过程B：向1,4-二噁烷(8mL)中的6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(4，0.25g，1.18mmol)溶液添加嘧啶-4-胺(5，0.14g，1.41mmol)，Brettphos(0.19g，0.23mmol)和碳酸铯(0.76g，2.36mmol)，然后反应混合物用氩气脱气5分钟。添加三(二亚苄基酮)二钯(0)(0.11g，0.12mmol)。该反应用氩气另脱气5分钟，然后在100℃搅拌10小时。反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤并对滤出物减压浓缩。残余物通过二氧化硅凝胶柱色谱采用二氯甲烷中的5％甲醇纯化，以获得3,3-二甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第2号化合物)，淡黄色固态。产率：0.036g,11％；MS(ESI)m/z 272[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),9.42(s,1H),8.81-8.73(m,2H),8.37(d,J＝5.9Hz,1H),7.40-7.34(m,1H),6.87(d,J＝7.7Hz,1H),1.82(s,6H)。
实施例3
3-(4-氟苄基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第3号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000481
6-氯-3-(4-氟苄基)-3-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。产率：0.17g，49％；MS(ESI)m/z 307[M+1]+。
3-(4-氟苄基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并-[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第3号化合物)的合成
化合物3的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。白色固体；产率：0.012g,40％；MS(ESI)m/z 366[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),9.50(s,1H),8.75(s,1H),8.68(d,J＝7.6Hz,1H),8.40(d,J＝5.9Hz,1H),7.41(d,J＝5.9Hz,1H),7.04-6.92(m,4H),6.57(d,J＝7.7Hz,1H),3.99(d,J＝13.9Hz,1H),3.07(d,J＝13.9Hz,1H),1.97(s,3H)。
实施例4
3-(4-氯苄基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第4号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000491
6-氯-3-(4-氯苄基)-3-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。产率：0.278g，59％；MS(ESI)m/z 323[M+1]+。
3-(4-氯苄基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并-[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第4号化合物)的合成
化合物4的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。黄褐色固体；产率：0.18g，59％；MS(ESI)m/z 382[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.68(s，1H)，9.51(s，1H)，8.75(s，1H)，8.68(d，J＝7.6Hz，1H)，8.40(d，J＝5.9Hz，1H)，7.41(d，J＝6.1Hz，1H)，7.20-7.01(m，1H)，6.99-6.92(m，2H)，6.77(dd，J＝8.6，5.0Hz，1H)，6.58(d，J＝7.6Hz，1H)，4.02(d，J＝13.8Hz，1H)，3.12(d，J＝13.8Hz，1H)，1.98(s，3H)。
实施例5
3-(3-氟苄基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第5号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000501
6-氯-3-(3-氟苄基)-3-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。产率：0.265g，59％；MS(ESI)m/z 307[M+1]+。
3-(3-氟苄基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并-[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第5号化合物)的合成
化合物5的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。米黄色固体；产率：0.17g，56％；MS(ESI)m/z 366[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.68(s，1H)，9.51(s，1H)，8.75(s，1H)，8.68(d，J＝7.6Hz，1H)，8.40(d，J＝5.9Hz，1H)，7.41(d，J＝6.1Hz，1H)，7.2-7.08(m，1H)，6.99-6.91(m，1H)，6.77(dd，J＝8.6，5.0Hz，2H)，6.58(d，J＝7.6Hz，1H)，4.02(d，J＝13.8Hz，1H)，3.12(d，J＝13.8Hz，1H)，1.98(s，3H)。
实施例6
6'-(嘧啶-4-基氨基)-1'H-螺[环戊烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'(2'H)-二酮(第6号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000502
Figure BDA0002107078720000511
6'-氯-1'H-螺[环戊烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'(2'H)-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。产率：0.18g，42％；MS(ESI)m/z 239[M+1]+。
6'-(嘧啶-4-基氨基)-1'H-螺[环戊烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]-吡啶]-1',5'(2'H)-二酮(第6号化合物)的合成
化合物6的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。浅棕色固体；产率：0.1g，45％；MS(ESI)m/z 298.10[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.01(s，1H)，9.43(s，1H)，8.82-8.73(m，2H)，8.37(d，J＝5.9Hz，1H)，7.37(d，J＝5.9Hz，1H)，6.88(d，J＝7.6Hz，1H)，2.89-2.81(m，2H)，2.08-1.92(m，2H)，1.96-1.70(m，4H)。
实施例7
3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第7号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000512
6-氯-3-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。产率：0.12g，22％。
3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第7号化合物)的合成
化合物7的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。绿-黄色固体；产率：0.020g，15％；MS(ESI)m/z 340[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，9.42(s，1H)，8.70(dd，J＝4.5，1.7Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.30-8.20(m，1H)，7.73(d，J＝1.1Hz，1H)，7.32(dd，J＝9.2，4.4Hz，1H)，3.38-3.75(m，1H)，3.19-3.08(m，1H)，1.81(s，3H)。
实施例8
3-异丙基-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第8号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000521
6-氯-3-异丙基-3-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。产率：0.32g，77％。
3-异丙基-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第8号化合物)的合成
化合物8的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.036g，19％；MS(ESI)m/z 300[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.67(s，1H)，9.41(s，1H)，8.83-8.73(m，2H)，8.37(d，J＝5.9Hz，1H)，7.37(d，J＝5.9Hz，1H)，6.87(d，J＝7.6Hz，1H)，3.1-2.90(m，1H)，1.83(s，3H)，1.05(d，J＝7.0Hz，3H)，0.46(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例9
3-环戊基-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第9号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000531
6-氯-3-环戊基-3-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。产率：0.2g，47％；MS(ESI)m/z 267[M+1]+。
3-环戊基-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第9号化合物)的合成
化合物9的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。米黄色固体；产率：0.12g，47％；MS(ESI)m/z 326[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.72(s，1H)，9.39(s，1H)，8.81-8.73(m，2H)，8.37(d，J＝5.9Hz，1H)，7.39-7.32(m，1H)，6.86(d，J＝7.7Hz，1H)，3.45-3.40(m，1H)，1.84(s，3H)，1.68-1.35(m，4H)，1.18-1.1(m，1H)，0.85-0.80(m，1H)。
实施例10
N-(6-((3,3-二甲基-1,5-二氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(第10号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000541
N-(6-((3,3-二甲基-1,5-二氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(第10号化合物)的合成
化合物10的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。米黄色固体；产率：0.075g，15％；MS(ESI)m/z 355[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.87(s，1H)，9.68(s，1H)，9.20(s，1H)，8.64(d，J＝7.7Hz，1H)，8.51(s，1H)，7.88(d，J＝1.0Hz，1H)，6.85(d，J＝7.6Hz，1H)，2.02(m，J＝6.2Hz，1H)，1.80(s，6H)，0.84(d，J＝6.1Hz，4H)。
实施例11
3-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第11号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000542
Figure BDA0002107078720000551
6-氯-3-(4-氟苯基)-3-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。产率：0.216g，52％；MS(ESI)m/z 293[M+1]+。
3-(4-氟苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并-[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第11号化合物)的合成
化合物11的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。棕色固体；产率：0.14g，41％；MS(ESI)m/z 252.15[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.05(s，1H)，9.35(s，1H)，8.83-8.73(m，2H)，8.35(d，J＝5.9Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.5，5.2Hz，2H)，7.31-7.16(m，3H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，2.26(s，3H)。
实施例12
3-(3-氟苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第12号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000552
6-氯-3-(3-氟苯基)-3-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。产率：0.208g，50％；MS(ESI)m/z 293[M+1]+。
3-(3-氟苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并-[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第12号化合物)的合成
化合物12的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。黄色固体；产率：0.08g，34％；MS(ESI)m/z 252.25[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.07(s，1H)，9.34(s，1H)，8.84-8.73(m，2H)，8.35(d，J＝5.9Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.32-7.12(m，4H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，2.26(s，3H)。
实施例13
3-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第13号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000561
6-氯-3-(4-氯苯基)-3-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。产率：0.17g，31％；MS(ESI)m/z 309[M+1]+。
3-(4-氯苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并-[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第13号化合物)的合成
化合物13的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。黄色固体；产率：0.11g，55％；MS(ESI)m/z 368.15[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.05(s，1H)，9.32(s，1H)，8.84-8.73(m，2H)，8.35(d，J＝5.9Hz，1H)，7.42(m，4H)，7.27(dd，J＝5.9，1.3Hz，1H)，7.00(d，J＝7.7Hz，1H)，2.25(s，3H)。
实施例14
3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第14号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000571
6-氯-3-甲基-3-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。产率：0.255g，66％；MS(ESI)m/z 267[M+1]+。
3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并-[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第14号化合物)的合成
化合物14的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.06g，19％；MS(ESI)m/z 326[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，9.58(s，1H)，8.84-8.76(m，2H)，8.41(d，J＝5.9Hz，1H)，7.40(dd，J＝5.9，1.4Hz，1H)，7.02(d，J＝7.7Hz，1H)，2.14(s，3H)。
实施例15
3-(氨基甲基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第15号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000581
6-氯-3-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-3-甲基-2,3-二氢咪唑并-[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。产率：0.5g，50％；MS(ESI)m/z 358[M+1]+。
3-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。产率：0.09g，26％；MS(ESI)m/z 417[M+1]+。
3-(氨基甲基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第15号化合物)的合成
过程C：向甲醇(20mL)中的3-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(5，0.085g，0.29mmol)溶液添加水合肼(2mL)，然后使反应混合物在室温搅拌16小时。反应混合物经过滤并对滤出物减压浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷并用水洗涤、分离，用硫酸钠干燥并减压浓缩，其通过用二乙醚和己烷重复清洗来纯化，以获得3-(氨基甲基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第15号化合物)，灰白色固态。产率：0.008g，9％；MS(ESI)m/z287.05[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.76(d，J＝7.8Hz，2H)，8.36(d，J＝5.9Hz，1H)，7.36(d，J＝6.0Hz，1H)，6.83(d，J＝7.6Hz，1H)，3.55(d，J＝13.6Hz，1H)，2.92(d，J＝13.7Hz，1H)，1.75(s，3H)，1.44(s，1H)，1.41-1.34(m，2H)。
实施例16
3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-3-(噻吩-3-基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第16号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000591
6-氯-3-甲基-3-(噻吩-3-基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
向乙腈(4mL)中的5-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(1，0.1g，0.58mmol)溶液添加1-(噻吩-3-基)乙酮(2，0.37g，2.9mmol)和氯化铁(0.094g，0.58mmol)，然后使反应混合物在90℃加热18小时。反应混合物经过滤并对滤出物减压浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷＝50％)纯化以获得6-氯-3-甲基-3-(噻吩-3-基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)。产率：0.021g，13％；MS(ESI)m/z 281[M+1]+。
3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-3-(噻吩-3-基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第16号化合物)的合成
化合物16的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。米黄色固体；产率：0.008g，12％；MS(ESI)m/z 340[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.05(s，1H)，9.35(s，1H)，8.81-8.73(m，2H)，8.35(d，J＝5.9Hz，1H)，7.74-7.68(m，1H)，7.49(dd，J＝5.1，2.9Hz，1H)，7.29(d，J＝5.9Hz，1H)，7.00-6.92(m，2H)，2.25(s，3H)。
实施例17
3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-3-(噻唑-4-基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第17号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000601
6-氯-3-甲基-3-(噻唑-4-基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。产率：0.2g，49％；MS(ESI)m/z 282[M+1]+。
3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-3-(噻唑-4-基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]-吡啶-1,5-二酮(第17号化合物)的合成
化合物17的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。黄色固体。产率：0.013g,21％；MS(ESI)m/z 341[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),9.43(s,1H),8.99(d,J＝1.8Hz,1H),8.83-8.71(m,2H),8.35(d,J＝6.0Hz,1H),8.07(d,J＝1.9Hz,1H),7.27(d,J＝6.0Hz,1H),6.94(d,J＝7.6Hz,1H),2.30(s,3H)。
实施例18
3-(3-氯苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第18号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000611
6-氯-3-(3-氯苯基)-3-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。产率：0.210g，39％；MS(ESI)m/z 309[M+1]+。
3-(3-氯苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并-[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第18号化合物)的合成
化合物18的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。淡黄色固体；产率：0.053g，22％；MS(ESI)m/z 368[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.07(s，1H)，9.35(s，1H)，8.86-8.73(m，2H)，8.35(d，J＝5.9Hz，1H)，7.51-7.34(m，3H)，7.34-7.23(m，2H)，7.09(s，1H)，7.01(d，J＝7.6Hz，1H)，2.25(s，3H)。
实施例19
3-(3-氯苄基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第19号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000612
Figure BDA0002107078720000621
6-氯-3-(3-氯苄基)-3-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。产率：0.4g，70％；MS(ESI)m/z 324[M+1]+。
3-(3-氯苄基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并-[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第19号化合物)的合成
化合物19的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。白色固体；产率：0.2g，56％；MS(ESI)m/z 382[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.67(s，1H)，9.49(s，1H)，8.75(s，1H)，8.68(d，J＝7.7Hz，1H)，8.39(d，J＝5.9Hz，1H)，7.41(d，J＝5.9Hz，1H)，7.24-7.12(m，2H)，7.04(d，J＝2.3Hz，1H)，6.87(dd，J＝6.8，2.1Hz，1H)，6.58(d，J＝7.7Hz，1H)，4.00(d，J＝13.8Hz，1H)，3.11(d，J＝13.8Hz，1H)，1.97(s，3H)。
实施例20
6-(嘧啶-4-基氨基)-1H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-哌啶]-1,5(2H)-二酮(第20号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000622
Figure BDA0002107078720000631
6-氯-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-哌啶]-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。产率：0.504g，粗制物；MS(ESI)m/z 254[M+1]+。
6-氯-1,5-二氧代-2,5-二氢-1H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(4)的合成
0℃下向四氢呋喃(8mL)和水(4mL)中的1'-苄基-6-氯-1H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-哌啶]-1,5(2H)-二酮(3，0.5g，1.9mmol)溶液添加碳酸氢钠(0.66g，7.8mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.31mL，5.9mmol)，然后反应混合物允许在室温搅拌2小时。反应混合物用水稀释，并在乙酸乙酯中萃取该化合物。有机层经分离，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过柱色谱(二氧化硅，甲醇/二氯甲烷＝2％)纯化以获得6-氯-1,5-二氧代-2,5-二氢-1H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯4。产率：0.33g，47％；MS(ESI)m/z 354[M+1]+。
1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基氨基)-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(6)的合成
中间体6的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。产率：0.126g，31％；MS(ESI)m/z 413[M+1]+。
6-(嘧啶-4-基氨基)-1H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-哌啶]-1,5(2H)-二酮(第20号化合物)的合成
过程D：0℃下向搅拌的二噁烷(1mL)中的1'-苄基-6-(嘧啶-4-基氨基)-1H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-哌啶]-1,5(2H)-二酮(5，0.12g，0.29mmol)溶液添加，二噁烷(2mL)中的4M氯化氢，并使反应混合物室温搅拌3小时。在减压下去除溶剂，并且残余物通过用戊烷重复洗涤来纯化。化合物溶解于水并通过层柱，以获得6-(嘧啶-4-基氨基)-1H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-哌啶]-1,5(2H)-二酮(第20号化合物)，浅棕色固态。产率：0.062g，67％；MS(ESI)m/z 313.15[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(s，1H)，9.40(s，1H)，8.80-8.73(m，2H)，8.38(d，J＝5.9Hz，1H)，7.37(dd，J＝5.9，1.3Hz，1H)，6.89(d，J＝7.7Hz，1H)，3.94(d，J＝12.5Hz，1H)，3.16-3.12(m，1H)，2.95(d，J＝13.1Hz，1H)，2.74-2.65(m，1H)，2.60(s，1H)，2.46(d，J＝11.7Hz，1H)，1.72(d，J＝8.2Hz，2H)，1.61(d，J＝13.0Hz，1H)。
实施例21
N-[6-[(1,5-二氧代螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环戊烷]-6-基)氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(第21号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000641
6-氯螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环戊烷]-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.8g，58％；MS(ESI)m/z 237[M-1]–；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，7.94(m，1H)，6.72(m，1H)，2.76(m，2H)，1.95(m，2H)，1.82(m，2H)，1.70(m，2H)。
N-[6-[(1,5-二氧代螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环戊烷]-6-基)氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(第21号化合物)的合成
化合物21的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.12g，15％；MS(ESI)m/z 381.13[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.87(s，1H)，10.01(s，1H)，9.24(s，1H)，8.65(d，J＝7.6Hz，1H)，8.50(s，1H)，7.87(s，1H)，6.85(d，J＝7.6Hz,1H)，2.80(m，2H)，2.01(m，3H)，1.86(s，2H)，1.72(m，2H)，0.83(m，4H)。
实施例22
N-(6-((3-甲基-1,5-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(第22号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000651
6-氯-3-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。棕色固体；产率：0.35g，43％；MS(ESI)m/z 279.1[M-1]–；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(bs，1H)，7.99(d，J＝4Hz，1H)，6.79(d，J＝4Hz，1H)，3.74-3.65(m，1H)，3.17-3.01(m,1H)，1.84(s，3H)。
N-[6-[[3-甲基-1,5-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(第22号化合物)的合成
化合物22的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。棕色固体；产率：0.2g，28％；MS(ESI)m/z 423.1[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.88(s，1H)，9.80(s,1H)，9.29(s，1H)，8.69(d，J＝7.6Hz，1H)，8.51(s，1H)，7.90(s，1H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，3.82-3.70(m，1H)，3.16-3.04(m，1H)，2.07-1.99(m，1H)，1.80(s，3H)，0.84(d，J＝6.0Hz，4H)。
实施例23
N-[6-[(3-环戊基-3-甲基-1,5-二氧代-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(第23号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000661
6-氯-3-环戊基-3-甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。灰白色固体；产率：1.61g，52％；MS(ESI)m/z 267.0[M+1]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，7.71(d，J＝7.2Hz，1H)，6.77(d，J＝7.2Hz，1H)，3.54(m，1H)，2.01(m，1H)，1.98(s，3H)，1.68(m，2H)，1.55(m，2H)，1.34(m，2H)，0.91(m，1H)。
N-[6-[(3-环戊基-3-甲基-1,5-二氧代-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(第23号化合物)的合成
化合物23的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。灰白色固体；产率：1.4g，57％；MS(ESI)m/z 409.36[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.88(s，1H)，9.69(s，1H)，9.17(s，1H)，8.63(d，J＝7.6Hz，1H)，8.50(s，1H)，7.85(s，1H)，6.83(d，J＝7.6Hz，1H)，3.39(m，1H)，2.02(m，1H)，1.83(s，3H)，1.82(m，1H)，1.51(m，5H)，1.10(m，1H)，0.83(d，J＝6.0Hz，4H)，0.78(m，1H)。
实施例24
N-[6-[[3-甲基-1,5-二氧代-3-(三氟甲基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(第24号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000671
6-氯-3-甲基-3-(三氟甲基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。灰白色固体；产率：6.50g，84％；MS(ESI)m/z 267.11[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H)，8.10(d，J＝7.2Hz，1H)，6.85(d，J＝7.2Hz，1H)，2.09(s，3H)。
N-[6-[[3-甲基-1,5-二氧代-3-(三氟甲基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(第24号化合物)的合成
化合物24的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。淡黄色固体；产率：1.75g，64％；MS(ESI)m/z 409.29[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，10.48(s，1H)，9.43(s，1H)，8.68(d，J＝7.6Hz，1H)，8.53(s，1H)，7.94(s，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，2.17(s，3H)，2.02(m，1H)，0.84(d，J＝6.0Hz，4H)。
实施例25
3-甲基-3-((甲基氨基)甲基)-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第25号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000681
6-氯-3-甲基-3-((甲基氨基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。产率：0.56g，粗制物；MS(ESI)m/z 242[M+1]+。
((6-氯-3-甲基-1,5-二氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(4)的合成
向搅拌的四氢呋喃(2mL)中的6-氯-3-甲基-3-((甲基氨基)甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3，0.56g，2.3mmol)溶液添加碳酸氢钠(2.91g，34.0mmol)，然后添加二碳酸二叔丁酯(2.58mL，11.0mmol)，并使反应混合物在100℃加热16小时。反应混合物用水淬灭，然后在乙酸乙酯中萃取该化合物。有机层用0.5M盐酸和盐水洗涤、分离、用硫酸钠干燥并减压浓缩，然后，残余物通过用丙烷重复洗涤来纯化，以获得((6-氯-3-甲基-1,5-二氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(4)。产率：0.67g，粗制物；MS(ESI)m/z 343[M+1]+。
甲基((3-甲基-1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基氨基)-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(6)的合成
中间体6的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。产率：0.340g，72％；MS(ESI)m/z 401[M+1]+。
3-甲基-3-((甲基氨基)甲基)-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第25号化合物)的合成
化合物25的合成如上所述采用过程D的一般方案进行。淡黄色固体；产率：0.11g，44％；MS(ESI)m/z 301.20[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.37(s，2H)，8.75(d，J＝6.8Hz，2H)，8.36(d，J＝5.8Hz，1H)，7.36(d，J＝5.9Hz，1H)，6.82(d，J＝7.1Hz，1H)，3.58(d，J＝13.1Hz，1H)，2.82(d，J＝13.1Hz，1H)，2.16(s，3H)，1.76(s，3H)。
实施例26
6-(嘧啶-4-基氨基)-1H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-吡咯烷]-1,5(2H)-二酮(第26号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000691
Figure BDA0002107078720000701
苄基6-氯-1,5-二氧代-2,5-二氢-1H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-吡咯烷]-1'-羧酸酯(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。产率：0.4g，37％；MS(ESI)m/z 374[M+1]+。
苄基1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,5-二氢-1H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-吡咯烷]-1'-羧酸酯(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。产率：0.1g，34％；MS(ESI)m/z 432[M+1]+。
6-(嘧啶-4-基氨基)-1H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-吡咯烷]-1,5(2H)-二酮(第26号化合物)的合成
向搅拌的乙酸乙酯:甲醇(10:1，33mL)中的1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,5-二氢-1H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-吡咯烷]-1'-羧酸苄酯(5，0.06g，0.138mmol)溶液中添加20％氢氧化钯(0.03g)。在气囊气压下下，该反应混合物氢化约4小时。通过TLC监测反应过程。起始物质完全消耗后，反应混合物通过硅藻土垫过滤，然后对滤出物减压浓缩。残余物通过制备型TLC纯化并用乙醚重复洗涤以获得6-(嘧啶-4-基氨基)-1H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-吡咯烷]-1,5(2H)-二酮(第26号化合物)，白色固态。产率：0.025g，60％；MS(ESI)m/z 299.20[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.47(s，1H)，8.83-8.74(m，2H)，8.38(d，J＝5.9Hz，1H)，7.37(d，J＝5.9Hz，1H)，6.92(d，J＝7.7Hz，1H)，3.67(d，J＝12.6Hz，1H)，3.19-3.03(m，2H)，2.95-2.75(m，2H)，2.05-1.88(m，1H)。
实施例27
3-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第27号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000711
6-氯-3-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。白色固体；产率：0.21g，23％；MS(ESI)m/z 311[M+1]+。
3-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第27号化合物)的合成
化合物27的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。黄色固体；产率：0.12g，50％；MS(ESI)m/z 370[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.09(s，1H)，9.37(s，1H)，8.85-8.74(m，2H)，8.36(d，J＝5.9Hz，1H)，7.33-7.23(m，2H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，7.01(d，J＝7.7Hz，1H)，2.23(s，3H)。
实施例28
3-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第28号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000721
6-氯-3-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。产率：0.2g，21％；MS(ESI)m/z 326[M+1]+。
3-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第28号化合物)的合成
化合物28的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。黄色固体；产率：0.065g，27％；MS(ESI)m/z 286.25[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.10(s，1H)，9.39(s，1H)，8.86-8.74(m，2H)，8.36(d，J＝5.8Hz，1H)，7.53-7.45(m，1H)，7.33-7.24(m，3H)，7.22(s，1H)，2.23(s，3H)。
实施例29
N-[6-[(3-异丙基-3-甲基-1,5-二氧代-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(第29号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000722
Figure BDA0002107078720000731
6-氯-3-异丙基-3-甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。灰白色固态。产率：0.80g，82％；MS(ESI)m/z 241.08[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ9.94(s，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，6.71(m，1H)，3.01(m，1H)，1.79(s，3H)，1.03(d，J＝6.8Hz，3H)，0.42(d，J＝6.4Hz，3H)。
N-[6-[(3-异丙基-3-甲基-1,5-二氧代-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(第29号化合物)的合成
化合物29的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.060g，13％；MS(ESI)m/z 383.30[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.88(s，1H)，9.65(s，1H)，9.20(s，1H)，8.66(d，J＝7.6Hz，1H)，8.51(s，1H)，7.87(s，1H)，6.84(d，J＝7.6Hz，1H)，3.08(m，1H)，2.02(m，1H)，1.82(s，3H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，0.83(d，J＝6.0Hz，4H)，0.46(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例30
N-[6-[[3-(3-氟苯基)-3-甲基-1,5-二氧代-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(第30号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000732
Figure BDA0002107078720000741
6-氯-3-甲基-3-(三氟甲基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。白色固体；产率：300mg，59％；MS(ESI)m/z 293.13[M+1]+。
N-[6-[[3-(3-氟苯基)-3-甲基-1,5-二氧代-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(第30号化合物)的合成
化合物30的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。白色固体；产率：100mg，22％；MS(ESI)m/z 435.28[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.86(s，1H)，10.03(s，1H)，9.17(s，1H)，8.69(d，J＝7.6Hz，1H)，8.50(s，1H)，7.81(s，1H)，7.43(m，1H)，7.23(m，2H)，7.14(m，1H)，6.85(d，J＝7.6Hz，1H)，2.24(s，3H)，2.01(m，1H)，0.82(d，J＝6.0Hz，4H)。
实施例31
6-[[6-[(E)-2-环丙基乙烯基]嘧啶-4-基]氨基]-3-甲基-3-(三氟甲基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第31号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000742
Figure BDA0002107078720000751
N-[6-[(E)-2-环丙基乙烯基]嘧啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(3)的合成
[(E)-2-环丙基乙烯基]硼酸(1，1.0g，8.93mmol)、N-叔丁氧基羰基-N-(6-氯嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2，3.24g，9.83mmol)、碳酸钠(2.84g，26.8mmol)、1,4-二噁烷(10mL)和水(3mL)的混合物在微波小瓶中用氩气脱气10分钟。向该混合物添加1,1-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化合物二氯甲烷复合物(0.73g，0.89mmol)，然后用氩气吹扫5分钟。密封后，小瓶在130℃的微波反应器中辐照45分钟。反应混合物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。有机层用水(2x10mL)和饱和盐水溶液(1x10mL)洗涤。然后分离有机层，其用硫酸钠干燥，并且过滤，然后浓缩至干。粗残余物用柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷＝25％)纯化，以获得N-[6-[(E)-2-环丙基乙烯基]嘧啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(3)，浅棕色固态。产率：370mg，16％；MS(ESI)m/z 262.22[M+1-Boc]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，8.60(s，1H)，7.63(s，1H)，6.50(m，2H)，1.48(s，9H)，0.91(m，2H)，0.64(m，2H)
6-[(E)-2-环丙基乙烯基]嘧啶-4-胺(4)的合成
0℃下，二氯甲烷(10mL)中的N-[6-[(E)-2-环丙基乙烯基]嘧啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(3，350mg，1.34mmol)溶液中添加三氟乙酸(1.5mL，1.34mmol)，并在25℃搅拌16小时。减压下去除溶剂，然后通过用水性氨处理残余物来使混合物变为碱性。过滤并用二乙醚洗涤提供(6-[(E)-2-环丙基乙烯基]嘧啶-4-胺(4)，棕色固态。产率：170mg，79％；MS(ESI)m/z162.10[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(s，1H)，6.70(brs，2H)，6.32-6.27(m，2H)，6.17(s，1H)，1.60(m，1H)，0.84(m，2H)，0.55(m，2H)。
6-[[6-[(E)-2-环丙基乙烯基]嘧啶-4-基]氨基]-3-甲基-3-(三氟甲基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第31号化合物)的合成
化合物31的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。浅棕色固体；产率：70mg，19％；MS(ESI)m/z 392.26[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(brs，1H)，9.42(s，1H)，8.78(d，J＝7.6Hz，1H)，8.63(s，1H)，7.19(s，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，6.46(m，2H)，2.13(s，3H)，1.69(m，1H)，0.90(m，2H)，0.62(m，2H)。
实施例32
3,3-二甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第32号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000761
3,3-二甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第32号化合物)的合成
化合物32的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。黄色固体；产率：0.13g，42％；MS(ESI)m/z 296[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.1(s，1H)，9.15(s，1H)，8.83(s，1H)，8.18-8.27(m，1H)，7.98-7.87(m，1H)，6.99(d，J＝5.9Hz，1H)，6.87(d，J＝7.7Hz，1H)，1.88(s，6H)。
实施例33
3-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第33号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000771
6-氯-3-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。产率：0.21g，21％。
3-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第33号化合物)的合成
化合物33的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。黄色固体；产率：0.042g，17％；MS(ESI)m/z 402[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.09(s，1H)，9.38(s，1H)，8.85-8.74(m，2H)，8.36(d，J＝5.9Hz，1H)，7.66(t，J＝1.9Hz，1H)，7.44(d，J＝1.9Hz，2H)，7.29(d，J＝6.0Hz，1H)，7.02(d，J＝7.7Hz，1H)，2.23(s，3H)。
实施例34
3-甲基-3-(吡啶-2-基)-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第34号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000781
6-氯-3-甲基-3-(吡啶-2-基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。产率：0.26g，33％；MS(ESI)m/z 276[M+1]+。
3-甲基-3-(吡啶-2-基)-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第34号化合物)的合成
化合物34的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.012g，5％；MS(ESI)m/z 335.10[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.96(s，1H)，9.28(s，1H)，8.83-8.73(m，2H)，8.55-8.48(m，1H)，8.34(d，J＝5.9Hz，1H)，7.88-7.84(m，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.6，4.7Hz，1H)，7.25(d，J＝5.9Hz，1H)，6.97(d，J＝7.6Hz，1H)，2.29(s，3H)。
实施例35
8-氯-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-3-(三氟甲基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第35号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000782
Figure BDA0002107078720000791
6-溴-8-氯-3-甲基-3-(三氟甲基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。灰白色固体；产率：1.8g，66％；MS(ESI)m/z 346.6[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，8.36(s，1H)，2.06(s，3H)。
8-氯-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-3-(三氟甲基)-2H-咪唑并-[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第35号化合物)的合成
化合物35的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.52g，35％；MS(ESI)m/z 360.22[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，9.82(s，1H)，8.87(s，1H)，8.81(m，1H)，8.47(d，J＝6.0Hz，1H)，7.46(d，J＝6.0Hz，1H)，2.12(s，3H)。
实施例36
2',2'-二甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环戊烷]-1,5-二酮(第36号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000792
6-氯-2',2'-二甲基-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环戊烷]-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。奶油色固体；产率：0.12g，16％；MS(ESI)m/z 267.15[M+1]+。
2',2'-二甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环戊烷]-1,5-二酮(第36号化合物)的合成
化合物36的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。灰白色固体；产率：17mg，9％；MS(ESI)m/z 326.30[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.66(s，1H)，9.48(s，1H)，8.78(d，J＝7.6Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.37(d，J＝6.0Hz，1H)，7.40(d，J＝6.06Hz，1H)，6.87(d，J＝7.6Hz，1H)，2.94(m，1H)，2.50-1.66(m，6H)，1.03(s，3H)，0.72(s，3H)。
实施例37
6-[(8-环丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-3-甲基-3-(三氟甲基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第37号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000801
6-氯-8-环丙基-9H-嘌呤(3)的合成
向甲醇(100mL)中的6-氯嘧啶-4,5-二胺(1，2.0g，13.84mmol)和环丙烷醛(2，1.16g，16.6mmol)溶液添加乙酸(1.0mL)，并在室温搅拌2小时。向该混合物添加氯化铁(III)(11.22g，69.18mmol)，并搅拌持续24小时。减压下去除溶剂，并使粗残余物通过柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷＝70％)纯化以获得6-氯-8-环丙基-9H-嘌呤(3)，白色固态。产率：1.2g，45％；MS(ESI)m/z 195.14[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.65(s，1H)，8.60(s，1H)，2.19(m，1H)，1.18(m，4H)。
2-[(6-氯-8-环丙基-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(5)的合成
向0℃的搅拌的二甲基甲酰胺(10mL)中的氢化钠(0.18g，7.71mmol)悬浮液添加6-氯-8-环丙基-9H-嘌呤(3，1.0g，5.14mmol)，并搅拌30分钟。向该混合物逐滴添加2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-硅烷(4，2.0mL，6.17mmol)，并允许其在室温搅拌16小时。反应混合物用冰冷的水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机层经分离并用硫酸镁干燥，然后浓缩至干。粗残余物通过柱色谱乙酸乙酯/己烷＝70％)纯化以获得2-[(6-氯-8-环丙基-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(5)，灰白色固态。产率：0.84g，50％；MS(ESI)m/z325.30[M+1]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(s，1H)，5.73(s，2H)，3.61(m，2H)，2.44(m，1H)，1.43(m，2H)，1.26(m，2H)，0.88(m，2H)，0.05(s，9H)。
8-环丙基-9-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)嘌呤-6-胺(6)的合成
在密封管中，搅拌的乙醇(10mL)中的2-[(6-氯-8-环丙基-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(5，0.8g，2.46mmol)和30％水性氨(10mL)的悬液在120℃加热14小时。在TLC显示消耗5之后，减压下去除乙醇，并且残余物用水(10mL)和二乙醚(10mL)洗涤，以获得8-环丙基-9-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)嘌呤-6-胺(6)，白色固态。产率：703mg，93％；MS(ESI)m/z 306.30[M+1]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.10(s，2H)，5.64(s，2H)，3.57(m，2H)，2.24(m，1H)，1.08(m，4H)，0.83(m，2H)，0.09(s，9H)。
6-[[8-环丙基-9-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)嘌呤-6-基]氨基]-3-甲基-3-(三氟甲基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(8)的合成
中间体8的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。黄色固体；产率：300mg，50％；MS(ESI)m/z 536.26[M+1]+。
6-[(8-环丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-3-甲基-3-(三氟甲基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第37号化合物)的合成
向四氢呋喃(50mL)中的6-[[8-环丙基-9-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)嘌呤-6-基]氨基]-3-甲基-3-(三氟甲基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(8，0.25g，0.47mmol)溶液添加四丁基氟化铵水合物(0.61g，2.33mmol)。混合物在70℃加热4小时。在TLC显示8消耗后，反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有机层通过硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。粗制混合物通过柱色谱(二氧化硅，甲醇/二氯甲烷＝2％)纯化以获得6-[(8-环丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-3-甲基-3-(三氟甲基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第37号化合物)，黄色固态。产率：135mg，71％；MS(ESI)m/z 406.29[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.24(s，1H)，10.55(s，1H)，8.80(d，J＝7.6Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.49(s，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，2.16(m，1H)，2.15(s，3H)，1.12(m，4H)。
实施例38
N-[6-[(8-氯-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环戊烷]-6-基)氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(第38号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000821
Figure BDA0002107078720000831
5-溴-3-氯-吡啶-2-羧酸乙酯(2)的合成
室温下，向搅拌的乙醇(1.5L)中的5-溴-3-氯-吡啶-2-羧酸(1，150.0g，634.38mmol)溶液添加硫酸(93.26g，951.58mmol)。该反应质在80℃下搅拌过夜。TLC显示起始物质消耗之后，反应混合物冷却至室温并减压去除溶剂。所得残余物用饱和水性碳酸氢钠溶液中和并用乙酸乙酯(2×1L)萃取。有机层随后经分离、合并，用硫酸镁干燥并真空浓缩至干，以获得5-溴-3-氯-吡啶-2-羧酸乙酯(2)，灰白色固态。产率：163g，97％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.69(m，1H)，8.08(m，1H)，7.81(m，1H)，4.47(m，2H)，1.43(t，J＝7.2Hz，3H)。
5-溴-3-氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-2-羧酸乙酯(3)的合成
0℃，向搅拌的二氯甲烷(1.73L)中的5-溴-3-氯-吡啶-2-羧酸乙酯(2，151.0g，570.89mmol)溶液中添加三氟乙酸酐(30.0mL，1.14mol)和脲过氧化氢(112.69g，1.20mol)。反应在室温搅拌过夜。反应完成后，反应混合物用磷酸氢二钾溶液中和。添加亚硫酸氢钠溶液，然后用二氯甲烷(2×100mL)萃取。有机层经分离、合并，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩至干，以获得5-溴-3-氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-2-羧酸酯3，灰白色固态。产率：150.5g，94％；MS(ESI)m/z 281.8[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝1.2Hz，1H)，7.48(d，J＝1.2Hz，1H)，4.50(q，J＝7.12Hz，2H)，1.42(t，J＝12.12Hz，3H)。
5-溴-3-氯-6-氧代-1H-吡啶-2-羧酸乙酯(4)的合成
0℃，向搅拌的二甲基甲酰胺(900mL)中的5-溴-3-氯-1-氧化-吡啶-1-鎓-2-羧酸乙酯(3，150g，534.8mmol)溶液添加三氟乙酸酐(224.63g，1.07mmol)。将反应混合物的升温至50℃，并持续搅拌1小时。在氧化完全后，反应物质用饱和水性碳酸氢钠溶液淬灭，并且产物用二氯甲烷(2×100mL)萃取。有机层经分离、合并，用硫酸镁干燥并真空浓缩至干以获得5-溴-3-氯-6-氧代-1H-吡啶-2-羧酸乙酯(4)，黄色固态。产率：75g，50％；MS(ESI)m/z281.8[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.44-10.02(m，1H)，7.86(s，1H)，4.47(q，J＝7.2Hz，2H)，1.43(t，J＝5.6Hz，3H)。
5-溴-3-氯-6-氧代-1H-吡啶-2-甲酰胺(5)的合成
0℃，在包含乙醇(100mL)中的5-溴-3-氯-6-氧代-1H-吡啶-2-羧酸乙酯(4，75.0g，267.38mmol)的圆底烧瓶中添加液氨(150.0mL，267.38mmol)。反应混合物在45℃搅拌2小时。此时，该混合物经浓缩以去除乙醇/氨。粗制物固体用二乙醚(500mL)此地并溶解于回流的甲醇(1L)，然后热过滤。滤出物经减压浓缩直至剩下1/3的溶剂体积。添加二乙醚直至全部固体沉淀。固体经过滤和真空干燥以获得5-溴-3-氯-6-氧代-1H-吡啶-2-甲酰胺(5)，浅棕色固态。产率：45g，69％；MS(ESI)m/z 248.9[M-1]-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92-7.82(m，1H)，7.61-7.59(m，1H)，7.36(s，1H)。
6-溴-8-氯-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环戊烷]-1,5-二酮(7)的合成
中间体7的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。灰白色固体；产率：450mg，87％；MS(ESI)m/z 317.03[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.39(s，1H)，8.25(s，1H)，2.73(m，4H)，2.21(m，2H)，1.93(m，2H)。
N-[6-[(8-氯-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环戊烷]-6-基)氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(第38号化合物)的合成
化合物38的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。白色固体；产率：50mg，17％；MS(ESI)m/z 415.32[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.92(s，1H)，10.08(s，1H)，9.52(s，1H)，8.72(s，1H)，8.59(s，1H)，7.98(s，1H)，2.78(m，2H)，2.02(m，3H)，1.83(m，2H)，1.72(m，2H)，0.84(d，J＝6.0Hz，4H)。
实施例39
8'-氯-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2'H-螺[环戊烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第39号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000851
8'-氯-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2'H-螺[环戊烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第39号化合物)的合成
化合物39的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.07g，30％；MS(ESI)m/z 332.28[M+1]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.11(s，1H)，9.67(s，1H)，8.84(s，1H)，8.79(s，1H)，8.43(d，J＝5.6Hz，1H)，7.43(d，J＝5.6，1H)，2.77(m，2H)，1.98(m，2H)，1.82(m，2H)，1.74(m，2H)。
实施例40
3,3-二甲基-6-(5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第40号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000852
Figure BDA0002107078720000861
3,3-二甲基-6-(5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基)-2,3-二氢咪唑并-[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第40号化合物)的合成
向搅拌的甲醇(25ml)中的3,3-二甲基-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(1，0.095g，0.32mmol)溶液添加10％碳载钯(25mg)。反应混合物在气囊气压下氢气氢化24小时。TLC监测反应过程。起始物质完全消耗后，反应混合物通过硅藻土垫过滤并对滤出物减压浓缩，以获得粗残余物。残余物通过制备型HPLC纯化以获得产物，淡黄色固态。产率：8.0mg，8％；MS(ESI)m/z 298.20[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，8.15(s，1H)，7.96(d，J＝7.4Hz，1H)，6.81(d，J＝7.5Hz，1H)，4.17(t，J＝8.6Hz，2H)，3.13(t，J＝8.6Hz，2H)，2.59(s，2H)，1.79(s，6H)。
实施例41
3-(2-氨基乙基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第41号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000862
Figure BDA0002107078720000871
6-氯-3-[2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基]-3-甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。棕色固体；产率：3.01g，59％；MS(ESI)m/z 372.0[M+1]+。
3-[2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基]-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。黄色固体；产率：1.03g，36％；MS(ESI)m/z 431.31[M+1]+。
3-(2-氨基乙基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第41号化合物)的合成
化合物41的合成如上所述采用过程C的一般方案进行。奶油色固体；产率：300mg，54％；MS(ESI)m/z 301.32[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(brs，1H)，8.77(d，J＝7.6Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.37(d，J＝6.0Hz，1H)，7.37(d，J＝5.6Hz，1H)，6.86(d，J＝7.6Hz，1H)，4.39(brs，2H)，2.59(m，1H)，2.41(m，1H)，2.22(m，1H)，2.15(m，1H)，1.80(s，3H)。
实施例42
N-[6-[(8-氯-3-环戊基-3-甲基-1,5-二氧代-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(第42号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000881
6-溴-8-氯-3-环戊基-3-甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。浅棕色固体；产率：605mg，54％；MS(ESI)m/z 346.98[M+1]+。
N-[6-[(8-氯-3-环戊基-3-甲基-1,5-二氧代-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(第42号化合物)的合成
化合物42的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。灰白色固体；产率：16mg，5％；MS(ESI)m/z 443.35[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.93(s，1H)，9.78(s，1H)，9.46(s，1H)，8.70(s，1H)，8.59(s，1H)，7.97(s，1H)，3.39(m，1H)，2.01(m，1H)，1.82(s，3H)，1.77(m，1H)，1.57-1.37(m，5H)，1.14(m，1H)，0.83(m，5H)。
实施例43
N-[6-[(8-氯-3,3-二甲基-1,5-二氧代-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(第43号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000882
Figure BDA0002107078720000891
6-溴-8-氯-3,3-二甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。白色固体；产率：390mg，48％；MS(ESI)m/z 288.93[M-1]-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.03(s，1H)，8.24(s，1H)，1.75(s，6H)。
N-[6-[(8-氯-3,3-二甲基-1,5-二氧代-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(第43号化合物)的合成
化合物43的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。淡黄色固体；产率：42mg，17％；MS(ESI)m/z 389.28[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.92(s，1H)，9.74(s，1H)，9.49(s，1H)，8.70(s，1H)，8.59(s，1H)，7.98(s，1H)，2.02(m，1H)，1.79(s，6H)，0.84(d，J＝6.0Hz，4H)。
实施例44
N-(6-((8'-氯-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环丁烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺的合成
(第44号化合物)
Figure BDA0002107078720000892
Figure BDA0002107078720000901
6'-溴-8'-氯-2'H-螺[环丁烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。棕色固体；产率：0.260g，72％；MS(ESI)m/z 300.94[M-1]-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.5(s，1H)，8.24(s，1H)，3.45(m，2H)，2.28(m，2H)，2.10(m，1H)，1.89(m，1H)。
N-(6-((8'-氯-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环丁烷-1,3'-咪唑并-[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(第44号化合物)的合成
化合物44的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。淡黄色固体；产率：0.110g，33％；MS(ESI)m/z 401.27[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.94(s，1H)，10.24(s，1H)，9.59(s，1H)，8.71(s，1H)，8.59(s,1H)，8.00(s，1H)，3.26(m，2H)，2.34(m，2H)，2.15(m，1H)，2.04(m，1H)，1.89(m，1H)，0.82(m，4H)。
实施例45
N-(6-((8'-氯-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺的合成
(第45号化合物)
Figure BDA0002107078720000902
Figure BDA0002107078720000911
6'-溴-8'-氯-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。灰白色固体；产率：1.93g，64％；MS(ESI)m/z 330.99[M+1]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，8.24(s，1H)，2.84(t，J＝10.74，2H)，1.74(m，2H)，1.63(m，3H)，1.53(m，2H)，1.20(m，1H)。
N-(6-((8'-氯-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(第45号化合物)的合成
化合物45的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。黄色固体；产率：0.051g，2.07％；MS(ESI)m/z 429.34[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.93(s，1H)，10.29(s，1H)，9.43(s，1H)，8.70(s，1H)，8.58(s,1H),7.97(s，1H)，2.93(t，J＝11.16Hz，2H)，2.02(m，1H)，1.75(m，2H)，1.64(m，3H)，1.54(m，2H)，1.21(m，1H)，0.84(m，4H)。
实施例46
N-[6-[[8-氯-3-甲基-1,5-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(第46号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000912
6-溴-8-氯-3-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-咪唑并[1,5-a]-吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。棕色固体；产率：325mg，57％；MS(ESI)m/z 358.95[M+1]+。
N-[6-[[8-氯-3-甲基-1,5-二氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(第46号化合物)的合成
化合物46的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。浅棕色固体；产率：120mg，32％；MS(ESI)m/z 457.31[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.95(s，1H)，9.92(s，1H)，9.59(s，1H)，8.75(s，1H)，8.60(s，1H)，8.01(s，1H)，3.69(m，1H)，3.12(m，1H)，2.02(m，1H)，1.87(s，3H)，0.84(d，J＝6.0Hz，4H)。
实施例47
8-氯-3,3-二甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第47号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000921
8-氯-3,3-二甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第47号化合物)的合成
化合物47的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.020g，10％；MS(ESI)m/z 306.25[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，9.64(s，1H)，8.84(s，1H)，8.79(s，1H)，8.43(d，J＝5.6Hz，1H)，7.44(d，J＝5.2Hz，1H)，1.81(s，6H)。
实施例48
8-氯-3-环戊基-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第48号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000931
8-氯-3-环戊基-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第48号化合物)的合成
化合物48的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。淡黄色固体；产率：0.019g，6％；MS(ESI)m/z 360.23[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.83(s，1H)，9.63(s，1H)，8.84(s，1H)，8.79(s，1H)，8.44(d，J＝5.7Hz，1H)，7.43(d，J＝5.6Hz，1H)，3.38(m，1H)，1.84(s，3H)，1.79(m，1H)，1.51(m，5H)，1.13(m，1H)，0.83(m，1H)。
实施例49
N-(6-((8-氯-3-甲基-1,5-二氧代-3-(三氟甲基)-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(第49号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000941
6-溴-8-氯-3-甲基-3-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。浅棕色固体；产率：0.7g，粗制物；MS(ESI)m/z 342.97[M-1]-。
N-(6-((8-氯-3-甲基-1,5-二氧代-3-(三氟甲基)-1,2,3,5-四氢-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(第49号化合物)的合成
化合物49的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。淡黄色固态。产率：0.16g，42％；MS(ESI)m/z 443.27[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.95(s，1H)，10.55(bs，1H)，9.72(s，1H)，8.74(s，1H)，8.61(s,1H)，8.04(s,1H)，2.11(s，3H)，2.03(m，1H)，0.84(d，J＝6.0Hz，4H)。
实施例50
N-[6-[(8-氯-4',4'-二氟-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-6-基)氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(第50号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000942
Figure BDA0002107078720000951
6-溴-8-氯-4',4'-二氟-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.41g，93％；MS(ESI)m/z 366.94[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.79(s，1H)，7.89(s，1H)，2.12(m，6H)，1.66(m，2H)。
N-[6-[(8-氯-4',4'-二氟-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-6-基)氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(第50号化合物)的合成
化合物50的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。淡黄色固体；产率：0.098g，39％；MS(ESI)m/z 465.16[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.92(s，1H)，10.47(s，1H)，9.52(s，1H)，8.72(s，1H)，8.59(s，1H)，7.98(s，1H)，3.30-3.20(m，2H)，2.35-2.15(m，4H)，2.05-1.98(m，1H)，1.75-1.67(m，2H)，0.97-0.80(m，4H)。
实施例51
N-[6-[[8-氯-3-(3-氯苯基)-3-甲基-1,5-二氧代-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(第51号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000952
Figure BDA0002107078720000961
6-溴-8-氯-3-(3-氯苯基)-3-甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。白色固体；产率：0.13g，17％；MS(ESI)m/z 386.83[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.38(s，1H)，8.32(s，1H)，7.52(s，1H)，7.43(m，2H)，7.34(d，J＝7.6Hz，1H)，2.18(s，3H)。
N-[6-[[8-氯-3-(3-氯苯基)-3-甲基-1,5-二氧代-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(第51号化合物)的合成
化合物51的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。淡黄色固体；产率：0.04g，25％；MS(ESI)m/z 485.30[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，10.09(s，1H)，9.44(s，1H)，8.75(s，1H)，8.59(s，1H)，7.90(s，1H)，7.52(s，1H)，7.43(m，2H)，7.34(d，J＝7.2Hz，1H)，2.23(s，3H)，2.00(m，1H)，0.82(m，4H)。
实施例52
N-[6-[[8-氯-3-(3-氟苯基)-3-甲基-1,5-二氧代-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(第52号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000962
Figure BDA0002107078720000971
6-溴-8-氯-3-(3-氟苯基)-3-甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。白色固体；产率：0.18g，20％；MS(ESI)m/z 373.01[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.38(s，1H)，8.31(s，1H)，7.43(m，1H)，7.31(d，J＝10.3Hz，1H)，7.22(m，2H)，2.19(s，3H)。
N-[6-[[8-氯-3-(3-氟苯基)-3-甲基-1,5-二氧代-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(第52号化合物)的合成
化合物52的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。白色固体；产率：0.035g，15％；MS(ESI)m/z 469.34[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.91(s，1H)，10.10(s，1H)，9.44(s，1H)，8.75(s，1H)，8.59(s，1H)，7.90(s，1H)，7.42(m，1H)，7.32(m，1H)，7.23(m，2H)，2.23(s，3H)，2.00(m，1H)，0.823(m，4H)。
实施例53
(3'S)-3'-氨基-6-(嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮(第53号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000972
Figure BDA0002107078720000981
2-[(1S,3R)-3-羟基环己基]异吲哚啉-1,3-二酮(3)的合成
0℃，向水(50mL)的(1R，3S)-3-氨基环己醇盐酸盐(2，1.0g，6.57mmol)溶液添加1,3-二氧代异吲哚啉-2-羧酸乙酯(1，1.6g，7.3mmol)。允许该混合物在25℃搅拌3小时，同时用TLC监测。完成后，悬液经过滤，并且残余物用水(50mL)洗涤并干燥，以获得2-[(3R)-3-羟基环己基]异吲哚啉-1,3-二酮(3)，白色固态。产率：1.45g，81％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83(m，4H)，4.77(m，1H)，3.99(m，1H)，2.04-1.29(m，9H)。
(S)-2-(3-氧代环己基)异吲哚啉-1,3-二酮(4)的合成
0℃，向搅拌的二氯甲烷(50mL)中的2-[(3R)-3-羟基环己基]异吲哚啉-1,3-二酮(3，1.4g，5.71mmol)溶液添加氯铬酸吡啶(3.69g，17.12mmol)。允许该混合物在25℃搅拌5小时，同时用TLC监测。反应混合物用饱和水性碳酸氢钠溶液处理为碱性(pH 8)，并用二氯甲烷(2x150mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩，以获得2-(3-氧代环己基)异吲哚啉-1,3-二酮(4)，棕色固态。产率：1.31g，94％；MS(ESI)m/z 244.15[M+1]+。
(3'S)-6-氯-3'-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮(6)的合成
中间体6的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。奶油色固体；产率：1.51g，71％；MS(ESI)m/z 398.19[M+1]+。
(3'S)-3'-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-6-(嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮(8)的合成
中间体8的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。黄色固体；产率：104mg，45％；MS(ESI)m/z 457.0[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，9.47(s，1H)，8.76(s，2H)，8.37(s，1H)，7.84(m，4H)，7.38(s，1H)，6.91(m，1H)，4.60(m，1H)，3.96(m，1H)，3.32(m，1H)，3.06(m，1H)，2.32(m，1H)，1.99-1.56(m，5H)。
(3'S)-3'-氨基-6-(嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮(第53号化合物)的合成
化合物53的合成如上所述采用过程C的一般方案进行。浅绿色固体；产率：60.0mg，21％；MS(ESI)m/z 327.35[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ9.37(s，1H)，8.78(d，J＝7.6Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.37(d，J＝6.0Hz，1H)，7.37(d，J＝5.6Hz，1H)，6.89(d，J＝7.6Hz，1H)，2.89(m，2H)，2.72(m，1H)，1.82(m，2H)，1.65(m，2H)，1.46(m，1H)，1.05(m，1H)。
实施例54
8-氯-6-(嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-哌啶]-1,5-二酮盐酸盐(第54号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720000991
Figure BDA0002107078720001001
8-氯-1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。淡黄色固体；产率：0.08g，50％；MS(ESI)m/z 447.17[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.51(s，1H)，9.63(s，1H)，8.85(s，1H)，8.79(s，1H)，8.44(d，J＝5.8Hz，1H)，7.45(d，J＝5.6Hz，1H)，4.14(m，2H)，3.89(m，1H)，3.05(m，1H)，2.90(m，1H)，1.93(m，3H)，1.41(s，9H)。
8-氯-6-(嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-哌啶]-1,5-二酮盐酸盐(第54号化合物)的合成
化合物54的合成如上所述采用过程D的一般方案进行。浅棕色固体；产率：0.024g，35％；MS(ESI)m/z 347.31[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，9.99(s，1H)，9.72(bs，1H)，9.48(bs，1H)，8.99(bs，1H)，8.78(s，1H)，8.53(bs，1H)，7.54(bs，1H)，4.15(m，1H)，3.52(m，1H)，3.38(m，1H)，3.03(m，1H)，2.92(m，1H)，2.17(m，1H)，2.04(m，1H)，1.84(m，1H)。
实施例55
8-氯-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第55号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001002
Figure BDA0002107078720001011
8-氯-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第55号化合物)的合成
化合物55的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。淡黄色固体；产率：0.1g，30％；MS(ESI)m/z 374.25[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.95(s，1H)，9.70(s，1H)，8.86(s，1H)，8.83(s，1H)，8.45(d，J＝5.6Hz，1H)，7.45(d，J＝5.6Hz，1H)，3.73(m，1H)，3.14(m，1H)，1.89(s，3H)。
实施例56
N-(6-((8-氯-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-6-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺盐酸盐的合成
(第56号化合物)
Figure BDA0002107078720001012
Figure BDA0002107078720001021
6-溴-8-氯-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(3)的合成
过程E：室温下，向小瓶中搅拌的1,4-二噁烷(12mL)中的5-溴-3-氯-6-氧代-1H-吡啶-2-甲酰胺(1，0.4g，1.59mmol)溶液添加4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(2，1.58g，7.95mmol)。然后逐滴添加浓硫酸(0.16g，1.59mmol)。小瓶经密封并加热至120℃3小时。反应混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。有机层经分离且水性层用1,4-二噁烷(30mL)、水(25mL)稀释并用二碳酸二叔丁酯(0.44g，2.03mmol)在0℃逐滴处理。反应混合物室温搅拌过夜。在起始物质消耗后，反应用二氯甲烷(2×25mL)中的10％甲醇萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。然后，粗残余物通过快速柱色谱采用中性氧化铝用二氯甲烷中的2％甲醇洗脱来纯化。所需组分真空浓缩至干，以获得6-溴-8-氯-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(3)，黄色固态。产率：0.26g，44％；MS(ESI)m/z 430.11[M-1]-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.77(s，1H)，8.27(m，1H)，4.04(s，2H)，2.92(m，4H)，1.57(m，2H)，1.42(s，9H)。
8-氯-6-((6-(环丙烷甲酰胺)嘧啶-4-基)氨基)-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。黄色固体；产率：0.14g，44％；MS(ESI)m/z 530.36[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.93(s，1H)，10.49(s，1H)，9.51(s，1H)，8.72(s，1H)，8.59(s，1H)，8.00(s，1H)，4.05(m，2H)，3.20(m，1H)，3.09(m，3H)，2.02(m，1H)，1.58(m，2H)，1.43(s，9H)，0.84(m，4H)。
N-(6-((8-氯-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-6-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺盐酸盐(第56号化合物)的合成
化合物56的合成如上所述采用过程D的一般方案进行。黄色固体；产率：0.10g，87％；MS(ESI)m/z 430.38[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.98(s，1H)，10.54(s，1H)，9.43(s，1H)，9.33(d，J＝9.6Hz，1H),8.77(d，J＝11.6Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.60(s，1H)，8.00(s，1H)，3.48(s，2H)，3.32(m，2H)，3.18(m，2H)，2.02(m，1H)，1.86(d，J＝12.4Hz，2H)，0.84(m，4H)。
实施例57
8-氯-3-(3-氟苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第57号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001031
8-氯-3-(3-氟苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第57号化合物)的合成
化合物57的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。白色固体；产率：0.025g，10％；MS(ESI)m/z 386.31[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，9.56(s，1H)，8.84(s，1H)，8.82(s，1H)，8.41(d，J＝5.9Hz，1H)，7.42(m，1H)，7.33(m，2H)，7.22(m，2H)，2.24(s，3H)。
实施例58
8-氯-3-(3-氯苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第58号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001041
8-氯-3-(3-氯苯基)-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第58号化合物)的合成
化合物58的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。淡黄色固体；产率：0.07g，32％；MS(ESI)m/z 402.25[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，9.57(s，1H)，8.84(s，1H)，8.82(s，1H)，8.41(d，J＝5.9Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.43(m，2H)，7.35(m，2H)，2.24(s，3H)。
实施例59
6-((6-((1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-甲基-3-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第59号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001051
N-叔丁氧基羰基-N-[6-[(1-环丙基-2,2,2-三氟-乙基)氨基]嘧啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(3)的合成
向小瓶中的单甘醇二甲醚(15mL)中的N-叔丁氧基羰基-N-(6-氯嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1，0.50g，1.52mmol)和1-环丙基-2,2,2-三氟-乙醇胺盐酸盐(2，0.40g，2.27mmol)溶液添加叔丁醇钠(0.729g，7.58mmol)。用氩气吹扫30分钟后，添加BINAP(0.14g，0.23mmol)和三(二亚苄基酮)二钯(0)(69mg，0.080mmol)。小瓶经密封并且在90℃加热内容物24小时。去除溶剂并使粗制物通过快速色谱用10-12％梯度的己烷中的乙酸乙酯洗脱来纯化。所需的组分经减压浓缩，以获得N-叔丁氧基羰基-N-[6-[(1-环丙基-2,2,2-三氟-乙基)氨基]嘧啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(3)，灰白色固态。产率：110mg，17％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，8.15(s，1H)，7.79(d，J＝9.2Hz，1H)，7.10(s，1H)，4.47(m，1H)，1.46(s，1H)，0.61(m，1H)，0.49(m，2H)，0.39(m，1H)。
N4-(1-环丙基-2,2,2-三氟-乙基)嘧啶-4,6-二胺盐酸盐(4)的合成
过程F：向二氯甲烷(2mL)和甲醇(2mL)中的N-叔丁氧基羰基-N-[6-[(1-环丙基-2,2,2-三氟-乙基)氨基]嘧啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(3，250mg，0.58mmol)添加1,4-二噁烷(5mL)中的4M氯化氢。反应物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，所得残留物用二氯甲烷研磨。固体置于圆底烧瓶中，并添加水性氨来调节pH至8-9。减少添加溶剂成分并添加水。固体经过滤和干燥以获得N4-(1-环丙基-2,2,2-三氟-乙基)嘧啶-4,6-二胺盐酸盐(4)，浅棕色固态。产率：130mg，粗制物；MS(ESI)m/z 233[M+1-HCl]+。
6-[[6-[(1-环丙基-2,2,2-三氟-乙基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]-3-甲基-3-(三氟甲基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第59号化合物)的合成
化合物59的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。灰白色固体；产率：33mg，19％；MS(ESI)m/z 463.36[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.44(brs，1H)，9.05(s，1H)，8.62(d，J＝7.6Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，6.43(s，1H)，4.36(brs，1H)，2.12(s，3H)，1.12(m，1H)，0.67(m，1H)，0.51(m，2H)，0.35(m，1H)。
实施例60
N-(6-((8-氯-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-哌啶]-6-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺盐酸盐的合成
(第60号化合物)
Figure BDA0002107078720001061
Figure BDA0002107078720001071
6-溴-8-氯-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(3)的合成
室温下，向小瓶中的搅拌的1,4-二噁烷(10mL)中的5-溴-3-氯-6-氧代-1H-吡啶-2-甲酰胺(1，0.7g，2.78mmol)溶液添加哌啶-3-酮盐酸盐(2，1.13g，8.35mmol)。向该溶液逐滴添加浓硫酸(0.27g，2.78mmol)。密封反应小瓶，并使其升温至100℃48小时。完成后，减压去除溶剂，并使所得反应物质用水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(3×20mL)洗涤水性层。6-溴-8-氯-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-哌啶]-1,5-二酮(约0.5g)的水性溶液(20.0mL)用氢氧化钠(90mg，2.26mmol)处理。添加1,4-二噁烷(20mL)中的二碳酸二叔丁酯(0.39g，1.80mmol)，并且反应混合物在25℃搅拌6小时。一旦完成，减压去除溶剂。水性层用乙酸乙酯(2×25mL)萃取，且有机层用水(2×10mL)洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。粗残余物用快速柱色谱用二氯甲烷中的2％甲醇洗脱来纯化。所需组分浓缩至干以获得叔丁基6-溴-8-氯-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-哌啶]-1'-羧酸酯(3)，白色固态。产率：0.4g；MS(ESI)m/z 432[M+1]+。
8-氯-6-((6-(环丙烷甲酰胺)嘧啶-4-基)氨基)-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。淡黄色固体；产率：0.07g，19％；MS(ESI)m/z 530.0[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.94(s，1H)，9.48(s，1H)，8.72(s，1H)，8.60(s，1H)，7.99(s，1H)，4.05(m，2H)，3.9(m，1H)，3.32(m，2H)，2.95(m，1H)，2.01(m，3H)，1.35(s，9H)，0.84(m，4H)。
N-(6-((8-氯-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-哌啶]-6-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺盐酸盐(第60号化合物)的合成
化合物60的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。浅棕色固体；产率：22mg，35％；MS(ESI)m/z 430.39[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.98(s，1H)，10.04(s，1H)，9.55(s，1H)，9.19(bs，1H)，8.75(s，1H)，8.61(s，1H)，8.02(s，1H)，4.17(m，1H)，3.35(m，2H)，3.02(m，2H)，2.08(m，3H)，1.81(m，1H)，0.84(s，4H)。
实施例61
N-(6-((8-氯-1,5-二氧代-1,2',3',5,5',6'-六氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-吡喃]-6-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(第61号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001081
6-溴-8-氯-2',3',5',6'-四氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-吡喃]-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。浅棕色固体；产率：1.0g，粗制物；MS(ESI)m/z 330.8[M-1]-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H)，8.28(s，1H)，3.92(m，2H)，3.64(m，2H)，3.09(m，2H)，1.52(m，2H)。
N-(6-((8-氯-1,5-二氧代-1,2',3',5,5',6'-六氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-吡喃]-6-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(第61号化合物)的合成
化合物61的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。淡黄色固体；产率：0.11g，21％；MS(ESI)m/z 431.36[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.94(s，1H)，10.54(s，1H)，9.51(s，1H)，8.72(s，1H)，8.59(s，1H)，8.0(s，1H)，3.94(m，2H)，3.68(t，J＝12.4Hz，2H)，3.19(m，2H)，2.05(m，1H)，1.52(d，J＝12.4Hz，2H)，0.81(d，J＝6.0Hz，4H)。
实施例62
N-[6-[(8-氯-1',1'-二氟-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-环丁烷]-6-基)氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(第62号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001091
6-溴-8-氯-1',1'-二氟-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-环丁烷]-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。棕色固体；产率：0.4g，59％；MS(ESI)m/z 337[M+1]+。
N-[6-[(8-氯-1',1'-二氟-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-环丁烷]-6-基)氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(第62号化合物)的合成
化合物62的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。白色固体；产率：0.025g，11％；MS(ESI)m/z 437.4[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.92(s，1H)，10.39(s，1H)，9.74(s,1H)，8.74(s,1H)，8.59(s,1H)，8.03(s，1H)，4.22-4.15(m，1H)，3.13-2.90(m,1H)，2.07-1.96(m，1H)，0.85-0.77(s，4H)。
实施例63
8-氯-2'，2’-二甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1，5-a]吡啶-3,1'-环戊烷]-1，5-二酮(第63号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001101
6-溴-8-氯-2',2'-二甲基-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环戊烷]-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。奶油色固体；产率：0.2g，14％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.03(s,1H)，8.29(s，1H)，2.96-2.91(m,1H)，2.67(m,1H)，2.05-1.92(m，4H)，1.63-1.58(m，1H)，0.99(s，3H)，0.65(s，3H)。
8-氯-2',2'-二甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环戊烷]-1,5-二酮(第63号化合物)的合成
化合物63的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。用微波反应器加热替代传统的油浴加热。灰白色固体；产率：0.03g，29％；MS(ESI)m/z 360.29[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.76(s,1H)，9.66(s，1H)，8.84(s，1H)，8.81(s，1H)，8.44(d，1H)，7.47(d，1H)，3.00-2.92(m，1H)，2.44-2.42(m，1H)，2.14-2.10(m，1H)，1.99-1.90(m,1H)，1.65-1.62(m，1H)，1.02(s，3H)，0.67，(s，3H)。
实施例64
8-氯-6-(嘧啶-4-基氨基)-2',3',5',6'-四氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-吡喃]-1,5-二酮(第64号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001111
8-氯-6-(嘧啶-4-基氨基)-2',3',5',6'-四氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-吡喃]-1,5-二酮(第64号化合物)的合成
化合物64的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。淡黄色固体；产率：0.10g，32％；MS(ESI)m/z 348.27[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，9.65(s，1H)，8.84(d，J＝12.0Hz，2H)，8.44(s，1H)，7.47(s，1H)，3.94(m，2H)，3.70(m，2H)，3.19(m，2H)，1.54(d，J＝11.4Hz，2H)。
实施例65
N-(6-((8-氯-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-噻丁环]-6-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(第65号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001112
Figure BDA0002107078720001121
6-溴-8-氯-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-噻丁环]-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。深棕色固体；产率：0.25g，20％；MS(ESI)m/z 318.96[M-1]-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(bs，1H)，8.27(s，1H)，4.65(s，2H)，3.32(s，2H)。
N-(6-((8-氯-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-噻丁环]-6-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(第65号化合物)的合成
化合物65的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.05g，30％；MS(ESI)m/z 419.26[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.95(s，1H)，10.80(s，1H)，9.65(s，1H)，8.69(s，1H)，8.59(s，1H)，8.02(s，1H)，4.66(s，2H)，3.32(s，2H)，2.03(m，1H)，0.85(s，4H)。
实施例66
8-氯-2'-氟-6-(嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮(第66号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001122
6-溴-8-氯-2'-氟-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。浅棕色固体；产率：0.40g，57％；MS(ESI)m/z 349[M-1]-。
8-氯-2'-氟-6-(嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮(第66号化合物)的合成
化合物66的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.1g，38％；MS(ESI)m/z 364.29[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.31(s，1H)，9.65(s，1H)，8.85(d，J＝12Hz，1H)8.45(d，J＝4Hz，1H)7.46(d，J＝8Hz，1H)，5.74-5.58(m，1H)，2.98-2.92(m,1H)，2.14-2.12(m，1H)，1.80-1.23(m,1H)。
实施例67
3,3,8-三甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第67号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001131
3,3,8-三甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第67号化合物)的合成
过程G：室温，氩气下，对小瓶充装1,4-二噁烷(10mL)中的8-氯-3,3-二甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(1，0.20g，0.65mmol)、三甲基环三硼氧烷(2，0.16g，1.31mmol)和磷酸钾(0.28g，1.31mmol)。然后，反应混合物用氩气吹扫10分钟。然后添加三(二亚苄基酮)二钯(0)(60mg，0.07mmol)和三环己基膦(18mg，0.07mmol)。小瓶经密封并在微波反应器中于140℃加热1小时。反应混合物浓缩至干，且使粗残余物经快速柱色谱采用二氧化硅凝胶100-200目使用0.2-0.5％二氯甲烷中的甲醇的溶剂梯度纯化。所需组分经收集并真空浓缩至干。获得的固体在正戊烷中搅拌并过滤。获得所得产物3,3,8-三甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第67号化合物)，灰白色固态。产率：0.035g，18％；MS(ESI)m/z 286.3[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.57(s，1H)，9.39(s，1H)，8.77(s，1H)，8.60(s，1H)，8.37(d，J＝5.76Hz，1H)，7.77(d，J＝5.64Hz，1H)，2.44(s，3H)，1.79(s，6H)。
实施例68
8-环丙基-3,3-二甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第68号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001141
8-环丙基-3,3-二甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第68号化合物)的合成
化合物68的合成如上所述采用过程G的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.032g，16％；MS(ESI)m/z 312.3[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.57(s，1H)，9.40(s，1H)，8.75(s，1H)，8.37(d，J＝5.6Hz，1H)，8.26(s，1H)，7.35(d，J＝5.8Hz，1H)，3.17-3.15(m,1H)，1.80(s，6H)，1.10-0.98(m，2H)，0.69-0.68(m，2H)。
实施例69
8-氟-3,3-二甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第69号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001151
5-溴-3-氟-吡啶-2-羧酸乙酯(2)的合成
室温下，向搅拌的乙醇(20mL)中的5-溴-3-氟-吡啶-2-羧酸(1，1.0g，4.55mmol)溶液添加硫酸(0.67g，6.82mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜。TLC监测起始物质消耗后，将反应混合物冷却至室温，并且真空去除溶剂。残余物用饱和水性碳酸氢钠溶液中和并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。有机层经分离并用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩至干以获得5-溴-3-氟-吡啶-2-羧酸乙酯(2)，灰白色固态。产率：1.0g，89％；MS(ESI)m/z 249.9[M+1]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.61(m，1H)，7.77-7.75(m，1H)，4.51(q，J＝7.16Hz，2H)，1.43(t，J＝7.12Hz，3H)。
5-溴-3-氟-1-氧化-吡啶-1-鎓-2-羧酸乙酯(3)的合成
0℃，向搅拌的二氯甲烷(50mL)中的5-溴-3-氟-吡啶-2-羧酸乙酯(2，0.9g，3.63mmol)溶液添加三氟乙酸酐(1.52g，7.26mmol)、脲过氧化氢(0.72g，7.62mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。氧化完成后，反应混合物用磷酸氢二钾溶液中和，并用亚硫酸氢钠溶液淬灭。产物用二氯甲烷(2×100mL)萃取。有机层经分离，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩至干以获得5-溴-3-氟-1-氧化-吡啶-1-鎓-2-羧酸乙酯(3)，灰白色固态。产率：0.9g，89％；MS(ESI)m/z 265.95[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:8.22(s，1H)，7.30-7.26(m，1H)，4.50(q，J＝7.2Hz，2H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)。
5-溴-3-氟-6-氧代-1H-吡啶-2-羧酸乙酯(4)的合成
0℃，向搅拌的二甲基甲酰胺(15mL)中的5-溴-3-氟-1-氧化-吡啶-1-鎓-2-羧酸乙酯(3，0.85g，3.21mmol)溶液添加三氟乙酸酐(1.35g，6.42mmol)。反应混合物升温至50℃并搅拌1小时，用饱和水性碳酸氢钠溶液淬灭并用二氯甲烷(2×100mL)萃取。有机层经分离，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩至干以获得5-溴-3-氟-6-氧代-1H-吡啶-2-羧酸乙酯(4)，黄色固态。产率：0.8g，94％；MS(ESI)m/z 264[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86(m，1H)，4.47(q，J＝7.2Hz，2H)，1.43(t，J＝7.2Hz，3H)。
5-溴-3-氟-6-氧代-1H-吡啶-2-甲酰胺(5)的合成
0℃，向充装5-溴-3-氟-6-氧代-1H-吡啶-2-羧酸乙酯(4，0.8g，3.03mmol)的圆底烧瓶中添加乙醇(5mL)中的液氨(15mL，3.03mmol)。搅拌的反应混合物升温至45℃，持续2小时。酯完全消耗后，减压下蒸发液氨和乙醇。添加甲醇，且混合物回流2小时并滤出白色高温物。将滤出物的体积减少2/3并向剩余甲醇添加二乙醚直至固体沉淀。固体经过滤和真空干燥以获得5-溴-3-氟-6-氧代-1H-吡啶-2-甲酰胺(5)，浅棕色固态。产率：0.6g，85％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88-7.86(m，1H)，7.67(s，1H)，7.50(s，1H)。
6-溴-8-氟-3,3-二甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(7)的合成
中间体7的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.24g，34％；MS(ESI)m/z 275.07[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J＝7.44Hz，1H)，7.06(s，1H)，1.96(s，6H)。
8-氟-3,3-二甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第69号化合物)的合成
化合物69的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.032g，13％；MS(ESI)m/z 290.32[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.72(s，1H)，9.61(s，1H)，8.83(d，J＝5.1Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.45(d，J＝5.7Hz，1H)，7.46(d，J＝5.6Hz，1H)，1.82(s，6H)。
实施例70
6'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8'-氯-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第70号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001171
6'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8'-氯-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第70号化合物)的合成
化合物70的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。产率：22mg；MS(ESI)m/z361.33[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，8.90(s，1H)，8.63(s，1H)，8.20(s，1H)，6.61(s，2H)，6.24(s，1H)，2.94(t，J＝11.36Hz，2H)，1.65(m，5H)，1.51(d，J＝12.1Hz，2H)，1.21(m，1H)。
实施例71
8-乙基-3,3-二甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第71号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001181
8-乙基-3,3-二甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第71号化合物)的合成
化合物71的合成如上所述采用过程G的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.04g，12％；MS(ESI)m/z 300.3[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.58(s，1H)，9.40(s，1H)，8.78(s，1H)，8.67(s，1H)，8.38(d，J＝5.84Hz，1H)，7.38(d，J＝5.36Hz，1H)，2.89(q，J＝7.76Hz，2H)，1.79(s，6H)，1.11(t，J＝7.36Hz，3H)。
实施例72
8-氯-3-甲基-3-(3-吡啶基)-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第72号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001182
Figure BDA0002107078720001191
6-溴-8-氯-3-甲基-3-(3-吡啶基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。黄色固体；产率：0.4g，57％；MS(ESI)m/z 354.02[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.4(bs，1H)，8.70(s，1H)，8.57(d，J＝4Hz，1H)，8.31(s，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42-7.39(m，1H)，2.22(s，3H)。
8-氯-3-甲基-3-(3-吡啶基)-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第72号化合物)的合成
过程H：向1,4-二噁烷(12mL)中的6-溴-8-氯-3-甲基-3-(3-吡啶基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(100mg，0.28mmol)和嘧啶-4-胺(30mg，0.31mmol)溶液添加碳酸铯(276mg，0.85mmol)。反应用氩气吹扫15分钟。添加XPhos(13mg，0.03mmol)、XantPhos(16mg，0.030mmol)、乙酸钯(6mg，0.030mmol)和三(二亚苄基酮)二钯(0)(26mg，0.030mmol)并另持续吹扫10分钟。反应在100℃搅拌16小时。完成后，反应物质用二氯甲烷中的10％甲醇稀释并通过硅藻土垫。然后，粗制滤出物通过快速柱色谱采用二氯甲烷中的10％甲醇纯化。所需组分真空浓缩至干，以获得8-氯-3-甲基-3-(3-吡啶基)-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮，浅黄色固态。产率：0.059g，57％；MS(ESI)m/z 369.29[M+1]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(s，1H)，9.57(s，1H)，8.84(d，J＝6.2Hz，1H)，8.75(d，J＝2.24Hz，1H)，8.56-8.55(m，1H)，7.82(d，J＝8.2Hz，1H)，7.42-7.38(m，1H)，2.27(s，3H)。
实施例73
N-(6-((8-氯-3-甲基-1,5-二氧代-3-(吡啶-4-基)-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(第73号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001201
N-(6-((8-氯-3-甲基-1,5-二氧代-3-(吡啶-4-基)-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(第73号化合物)的合成
化合物73的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.030g，16％；MS(ESI)m/z 352.34[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.91(brs，1H)，10.15(s，1H)，9.45(brs，1H)，8.76(s，1H)，8.58(m，3H)，7.90(s，1H)，7.40(brs，2H)，2.21(s，3H)，2.05-1.95(m，1H)，0.90-0.75(m，4H)。
实施例74
8-氯-3-甲基-3-(2-吡啶基)-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第74号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001202
Figure BDA0002107078720001211
6-溴-8-氯-3-甲基-3-(吡啶-2-基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。白色固体；产率：0.30g，42％；MS(ESI)m/z 354[M+1]+。
8-氯-3-甲基-3-(2-吡啶基)-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第74号化合物)的合成
化合物74的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。灰白色固体；产率：55mg，35％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.05(bs，1H)，9.51(bs，1H)，8.84(d，J＝11.1Hz，2H)，8.52(d，J＝3.28Hz，1H)，8.40(d，J＝5.72Hz，1H)，7.88-7.84(m，1H)，7.66(d，J＝8.12Hz，1H)，7.38-7.35(m，1H),7.24(d，J＝5.84Hz，1H)，2.26(s，3H)。
实施例75
8-氯-3-甲基-3-(4-吡啶基)-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第75号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001212
6-溴-8-氯-3-甲基-3-(吡啶-4-基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.36g，51％；MS(ESI)m/z 354.02[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.4(bs，1H)，8.57(d，J＝5.2Hz，2H)，8.33(s，1H)，7.40(d，J＝4.5Hz，2H)，2.17(s，3H)。
8-氯-3-甲基-3-(4-吡啶基)-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第75号化合物)的合成
化合物75的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。灰白色固体；产率：59mg，57％；MS(ESI)m/z 369.29[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(bs，1H)，9.58(s，1H)，8.84(d，J＝2.88Hz，2H)，8.59(d，J＝5.64Hz，2H)，8.41(d，J＝5.88Hz，1H)，7.43(d，J＝5.76Hz，2H)，7.34(d，J＝5.76Hz，1H)，2.23(s，3H)。
实施例76
N-(6-((8-氯-3-甲基-1,5-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(第76号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001221
N-(6-((8-氯-3-甲基-1,5-二氧代-3-(吡啶-2-基)-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(第76号化合物)的合成
化合物76的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。灰白色固体；产率：15mg，8％；MS(ESI)m/z 452.35[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，10.01(s，1H)，9.36(s，1H)，8.73(s，1H)，8.58(s，1H)，8.51(d，J＝4.32Hz,1H)，7.85(m，2H)，7.63(d，J＝7.96，1H)，7.37(m，1H)，2.27(s，3H)，1.99(m，1H)，0.81(m，4H)。
实施例77
N-[6-[[8-氯-3-甲基-1,5-二氧代-3-(3-吡啶基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(第77号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001231
N-[6-[[8-氯-3-甲基-1,5-二氧代-3-(3-吡啶基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(第77号化合物)的合成
化合物77的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。浅黄色固体；产率：58mg，15％；MS(ESI)m/z 452.36[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.99(bs，1H)，10.12(bs,1H)，9.44(s，1H)，8.75(s，1H)，8.73(d，J＝2.0Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.56(d，J＝3.7Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.42-7.38(m，1H)，2.26(s，3H)，2.02-1.96(m，1H)，0.82-0.81(m，4H)。
实施例78
N-(6-((8'-氯-2-氟-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(第78号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001241
6'-溴-8'-氯-2-氟-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.31g；MS(ESI)m/z 348.8[M+1]+。
N-(6-((8'-氯-2-氟-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(第78号化合物)的合成
化合物78的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。淡黄色固体；产率：50mg，16％；MS(ESI)m/z 447.34[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.95(s，1H)，10.27(s，1H)，9.51(s，1H)，8.74(s，1H)，8.60(s，1H)，7.99(s，1H)，5.64(m，1H)，2.95(m，1H)，2.1(m，1H)，2.02(m，1H)，1.72(m，4H)，1.57(m，1H)，1.39(m，1H)，0.84(d，J＝5.12Hz，4H)。
实施例79
3,3-二甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-8-乙烯基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第79号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001251
3,3-二甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-8-乙烯基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第79号化合物)的合成
化合物79的合成如上所述采用过程G的一般方案进行。浅黄色固体；产率：50mg，17％；MS(ESI)m/z 298.3[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.74(s，1H)，9.47(s，1H)，9.14(s，1H)，8.81(s，1H)，8.40(d，J＝5.88Hz，1H)，7.85(dd，J＝11.04Hz，1H)，7.40(d，J＝5.88Hz，1H)，5.75(d，J＝6.12Hz，1H)，5.37(d，J＝11.24Hz，1H)，1.81(s，6H)。
实施例80
N-(6-((8-氯-3-甲基-1,5-二氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(第80号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001252
Figure BDA0002107078720001261
6-溴-8-氯-3-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.12g，14％；MS(ESI)m/z 419[M-1]-。
N-(6-((8-氯-3-甲基-1,5-二氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(第80号化合物)的合成
化合物80的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。灰白色固体；产率：16mg，11％；MS(ESI)m/z 519[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.75(s，1H)，8.58(s，1H)，7.90(s，1H)，7.82(s，1H)，7.75(d，J＝7.4Hz，1H)，7.68(d，J＝7.92Hz，1H)，7.62(d，J＝7.7Hz，1H)，2.27(s，3H)，1.98(m，1H)，0.81(m，4H)。
实施例81
8-甲氧基-3,3-二甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第81号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001262
6-溴-8-甲氧基-3,3-二甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。浅棕色固体；产率：0.5g，41％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(s，1H)，6.75(bs，1H)，3.94(s，3H)，1.93(s，6H)。
8-甲氧基-3,3-二甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第81号化合物)的合成
化合物81的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。黄色固体；产率：0.060g，15％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.50-9.41(bs，1H)，8.79(s，1H)，8.39(d，J＝4.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H),7.13(bs，1H)，3.85(s，3H)，1.76(s，6H)。
实施例82
3,3-二甲基-8-甲基磺酰基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第82号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001271
3,3-二甲基-8-甲基磺酰基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第82号化合物)的合成
向小瓶添加二甲基甲酰胺(5mL)中的8-氯-3,3-二甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(1，0.30g，0.98mmol)。室温添加甲硫醇钠(0.14g，1.96mmol)，小瓶经密封并在110℃加热36小时。反应混合物用水性氯化铵溶液淬灭并用二氯甲烷中的10％甲醇萃取。分离有机层，合并，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。通过加冰使固体沉淀，过滤并干燥。固体物质经制备型HPLC纯化以获得3,3-二甲基-8-甲基磺酰基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第82号化合物)，黄色固态。产率：0.060g，19％；MS(ESI)m/z 318.42[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.02(s，1H)，9.66(s，1H)，8.92(s，1H)，8.84(s，1H)，8.45(d，J＝6.0Hz，1H)，7.47(d，J＝6.4Hz，1H)，2.47(s，3H)，1.80(s，6H)。
实施例83
N-(6-((8-氯-3-甲基-1,5-二氧代-3-(间甲苯基)-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(第83号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001281
6-溴-8-氯-3-甲基-3-(间甲苯基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.30g，41％；MS(ESI)m/z 367[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，8.29(s，1H)，7.26(m，1H)，7.16(m，3H)，2.30(s，3H)，2.18(s，3H)。
N-(6-((8-氯-3-甲基-1,5-二氧代-3-(间甲苯基)-1,2,3,5-四氢咪唑并-[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(第83号化合物)的合成
化合物83的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。浅黄色固体；产率：60mg，16％；MS(ESI)m/z 465.49[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，10.04(s，1H)，9.40(s，1H)，8.73(s，1H)，8.58(s，1H)，7.88(s，1H)，7.26(m，1H),7.21(m，1H),7.12(m，2H)，2.29(s，3H)，2.28(s，3H)1.99(m，1H)，0.82(m，4H)。
实施例84
N-[6-[(3-叔丁基-8-氯-3-甲基-1,5-二氧代-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(第84号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001291
6-溴-3-叔丁基-8-氯-3-甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。黄色固体；产率：150mg，28％；MS(ESI)m/z 332.8[M+1]+。
N-[6-[(3-叔丁基-8-氯-3-甲基-1,5-二氧代-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(第84号化合物)的合成
化合物84的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。棕色固体；产率：0.060g，31％；MS(ESI)m/z 431.42[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.91(s，1H)，9.73(s,1H)，9.49(s,1H)，8.67(s,1H)，8.58(s,1H)，7.98(s,1H)，2.02(m,1H)，1.92(s,1H)，0.98(s,9H)，0.83(m,4H)。
实施例85
N-[6-[[8-氯-1,5-二氧代-3-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(第85号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001301
6-溴-8-氯-3-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。棕色固体；产率：200mg，61％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.93(s，1H)，8.34(m，1H)，6.57(m，1H)。
N-[6-[[8-氯-1,5-二氧代-3-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(第85号化合物)的合成
化合物85的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。浅黄色固体；产率：0.035g，14％；MS(ESI)m/z 429.33[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.95(s，1H)，10.58(s，1H)，9.80(s，1H)，8.76(s，1H)，8.61(s，1H)，8.06(s，1H)，6.61(d，J＝3.0Hz，1H)，2.02(m，1H)，0.84(m，4H)。
实施例86
N-[6-[(8-氯-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3’-氮杂环丁烷]-6-基)氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺盐酸盐的合成
(第86号化合物)
Figure BDA0002107078720001302
Figure BDA0002107078720001311
6-溴-8-氯-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-羧酸叔丁酯(3)的合成
室温下，向小瓶中搅拌的1,4-二噁烷(12mL)中的5-溴-3-氯-6-氧代-1H-吡啶-2-甲酰胺(1，1.0g，3.98mmol)溶液添加3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2，2.72g，15.91mmol)。然后逐滴添加浓硫酸(0.39g，3.98mmol)。小瓶经密封并加热至95℃持续16小时。反应混合物经浓缩，添加水(30mL)并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。有机层经分离并弃去。
向搅拌的1,4-二噁烷(30mL)和水(25mL，1.35mmol)中的6-溴-8-氯-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-氮杂环丁烷]-1,5-二酮(0.41g，1.35mmol)溶液添加二碳酸二叔丁酯(0.59g，2.71mmol)。溶液冷却至0℃并在搅拌下逐滴添加2M水性氢氧化钠溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC指示起始物质消耗后，混合物用二氯甲烷中的10％甲醇(2x25mL)萃取。有机层经分离并用硫酸镁干燥、过滤和浓缩至干。然后，粗残余物通过快速柱色谱采用中性氧化铝用二氯甲烷中的2％甲醇纯化。所需组分真空浓缩至干以获得6-溴-8-氯-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3’-氮杂环丁烷]-1'-羧酸叔丁酯(3)，黄色固态。产率：180mg，33％；MS(ESI)m/z 404.03[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，8.28(s，1H)，4.88-4.68(m，2H)，3.97-3.89(m，2H)，1.42(s，9H)。
8-氯-6-[[6-(环丙烷羰基氨基)嘧啶-4-基]氨基]-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-氮杂环丁烷]-1'-羧酸叔丁酯(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。黄色固体；产率：0.065g；29％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.93(s，1H)，10.46(s，1H)，9.63(s，1H)，8.71(s，1H)，8.59(s，1H)，8.10(s，1H)，4.89-4.84(m，2H)，3.97-3.95(m，2H)，2.02-2.0(m，1H)，1.42(s，9H)，0.79-0.75(m，4H)。
N-[6-[(8-氯-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-氮杂环丁烷]-6-基)氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺盐酸盐(第86号化合物)的合成
化合物86的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。淡黄色固体；产率：0.03g；61％；MS(ESI)m/z 402.34[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，10.41(s，1H)，9.67(s，1H)9.5(bs，1H)，8.79(s，1H)，8.74(s，1H)，8.06(s，1H)。
实施例87
6-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-8-氯-3-(3-氟苯基)-3-甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第87号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001321
6-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-8-氯-3-(3-氟苯基)-3-甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第87号化合物)的合成
过程I：室温下，在包含四氢呋喃(5mL)、水(5mL)和乙醇(10mL)中的N-[6-[[8-氯-3-(3-氟苯基)-3-甲基-1,5-二氧代-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(1，0.23g，0.49mmol)的小瓶中添加浓缩的水性氢氧化钾(0.14g，2.45mmol)溶液。然后，反应混合物搅拌16小时并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。然后，有机层经分离并用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩至干。粗残余物用快速柱色谱采用二氯甲烷中的2％甲醇纯化。所需组分浓缩至干。所得固体用戊烷和二乙醚洗涤以获得产物，黄色固态。产率：0.095g，48％；MS(ESI)m/z 401.40[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.02(brs，1H)，8.86(s，1H)，8.68(s，1H)，8.19(s，1H)，7.45-7.38(m，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23-7.15(m，2H)，6.58(brs，2H)，6.17(s，1H)，2.21(s，1H)。
实施例88
6-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-8-氯-3,3-二甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第88号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001331
6-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-8-氯-3,3-二甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第88号化合物)的合成
化合物88的合成如上所述采用过程I的一般方案进行。淡黄色固体；产率：0.14g，68％；MS(ESI)m/z 321.34[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.64(s，1H)，8.92(s，1H)，8.64(s，1H)，8.20(s，1H)，6.60(s，2H)，6.25(s，1H),1.79(s，6H)。
6-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-8-氯-3,3-二甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮盐酸盐(第88号化合物的盐酸盐)的合成
向小瓶中的二氯甲烷(10mL)、甲醇(10mL)中的6-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-8-氯-3,3-二甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第88号化合物，0.55g，1.71mmol)添加1,4-二噁烷(10mL)中的4M盐酸。室温搅拌过夜后，反应混合物在真空下浓缩，过滤，用甲醇洗涤，然后二乙醚洗涤，并真空干燥以获得产物，淡黄色固态。产率：0.61g，100％；MS(ESI)m/z 319.43[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.83(s，1H)，9.77(s，1H)，8.48(s，1H)，8.42(s，1H)，7.75(s，2H)，6.49(s，1H)，1.79(s，6H)。
实施例89
8-氯-3-(3-氯苯基)-3-甲基-6-[[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]氨基]-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第89号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001341
8-氯-3-(3-氯苯基)-3-甲基-6-[[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]氨基]-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第89号化合物)的合成
化合物89的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。黄色固体；产率：50mg，16％。；MS(ESI)m/z 431.32[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.03(s，1H)，8.89(s，1H)，8.70(s，1H)，8.25(s，1H)，7.51(s，1H)，7.41(m，2H)，7.37(m，1H)，7.05(s，1H)，6.24(s，1H)，2.68(s，3H)，2.19(s，3H)。
实施例90
8-氯-3-甲基-3-(6-甲基-2-吡啶基)-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第90号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001351
6-溴-8-氯-3-甲基-3-(6-甲基-2-吡啶基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。棕色固体；产率：0.41g，56％；MS(ESI)m/z 370[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.28(m，1H)，8.30(s，1H)，7.73(m，1H)，7.39(m，1H)，7.24(m，1H)，2.29(s，3H)，2.20(s，3H)。
8-氯-3-甲基-3-(6-甲基-2-吡啶基)-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第90号化合物)的合成
化合物90的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。淡黄色固体；产率：0.15g，48％；MS(ESI)m/z 383.37[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00(s，1H)，9.48(s，1H)，8.83(s，1H)，8.81(s，1H)，8.39(d，J＝11.92Hz，1H)，7.72(t，J＝7.78Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.31(m，1H)，7.22(m，1H)，2.38(s，3H)，2.25(s，3H)。
实施例91
N-[6-[[8-氯-3-(3-氟苯基)-1,5-二氧代-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(第91号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001361
6-溴-8-氯-3-(3-氟苯基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
5-溴-3-氯-6-氧代-1H-吡啶-2-甲酰胺(1，0.4g，1.59mmol)、3-氟苯甲醛(2，0.69g，5.57mmol)、乙腈(15mL)和氯化铁(III)(1.81g，11.13mmol)的混合物在密封管中于90℃加热16小时。一旦TLC显示起始物质消耗，即将该混合物冷却并过滤通过硅藻土垫。
该硅藻土用乙腈洗涤，并将滤出物真空浓缩。粗残余物经快速柱色谱用己烷中的35％乙酸乙酯洗脱。所需组分经收集，浓缩和高真空下干燥以获得6-溴-8-氯-3-(3-氟苯基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)，黄色固态。产率：0.35g，61％；MS(ESI)m/z357.20[M+1]+。
N-[6-[[8-氯-3-(3-氟苯基)-1,5-二氧代-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]-吡啶-6-基]氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(第91号化合物)的合成
化合物91的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。黄色固体；产率：46mg，18％。MS(ESI)m/z 455.33[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.89(s，1H)，10.06(s，1H)，9.47(s，1H)，8.76(s，1H)，8.58(s，1H)，7.90(s，1H)，7.44(m，1H)，7.41(m，1H)，7.24(m，2H)，6.62(s，1H)，2.00(t，J＝5.68Hz，1H)，0.81(m，4H)。
实施例92
6-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-3-(3-氯苯基)-3,8-二甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第92号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001371
6-溴-3-(3-氯苯基)-3,8-二甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。奶油色固体；产率：0.25g，39％；MS(ESI)m/z 397.23[M+1]+。
N-[6-[[3-(3-氯苯基)-3,8-二甲基-1,5-二氧代-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]氨基]嘧啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。灰白半半固体；产率：0.26g，31％；MS(ESI)m/z 497.06[M+1]+。
6-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-3-(3-氯苯基)-3,8-二甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第92号化合物)的合成
化合物92的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。黄色固体；产率：0.077g，37％；MS(ESI)m/z 397.13[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，8.57(s，1H)，8.46(s，1H)，8.15(s，1H)，7.41(m，3H)，7.27(d，J＝6.3Hz，1H)，6.50(s，2H)，6.10(s，1H)，2.47(s，3H)，2.20(s，3H)。
实施例93
6-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-8-氯-3-(3-氯苯基)-3-甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第93号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001381
6-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-8-氯-3-(3-氯苯基)-3-甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第93号化合物)的合成
化合物93的合成如上所述采用过程I的一般方案进行。黄色固体；产率：0.17g，57％；MS(ESI)m/z 417.08[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.55(s，1H)，8.15(s，1H)，7.39-7.35(m，3H)，6.08(s，1H)，2.17(s，3H)。
实施例94
6-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-8-氯-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环戊烷]-1,5-二酮(第94号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001382
Figure BDA0002107078720001391
6-溴-8-氯-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环戊烷]-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。灰白色固体；产率：380mg；60％；MS(ESI)m/z 315.06[M-1]-。
N-[6-[(8-氯-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环戊烷]-6-基)氨基]嘧啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。淡黄色固体；产率：0.30g，71％。MS(ESI)m/z 447.03[M+1]+。
6-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-8-氯-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环戊烷]-1,5-二酮(第94号化合物)的合成
化合物94的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。淡黄色固体；产率：0.07g，45％。MS(ESI)m/z 347.14[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.04(s，1H)，9.15(s，1H)，8.60(s，1H)，8.26(s，1H)，6.85(s，2H)，6.30(s，1H)，2.77(s，2H)，1.97(s，2H)，1.77(m，4H)。
实施例95
N-[6-[(8-氯-1,1',5-三氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-噻丁环]-6-基)氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(第95号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001401
6-溴-8-氯-1'-氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-噻丁环]-1,5-二酮(2)的合成
30％过氧化氢(0.53g，15.55mmol)溶液逐滴添加至溶解于丙酮(15mL)中的6-溴-8-氯-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-噻丁环]-1,5-二酮(1，1.0g，3.11mmol)。添加乙酸(18.66mg，0.31mmol)并使混合物在室温搅拌16小时。TLC显示起始物质消耗后，反应混合物减压浓缩。固体用二乙醚和二氯甲烷洗涤。固体经过滤和真空干燥以获得6-溴-8-氯-1'-氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-噻丁环]-1,5-二酮(2)，灰白色固态。产率：0.4g，38％；MS(ESI)m/z 335[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(s，1H)，4.62(d，J＝12Hz，2H)，3.54(d，J＝16Hz，2H)。
N-[6-[(8-氯-1,1',5-三氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-噻丁环]-6-基)氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(第95号化合物)的合成
化合物95的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。淡黄色固体；产率：0.08g，24％；MS(ESI)m/z 435.4[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.91(bs，1H)，10.45-10.32(m，1H)，8.76(bs，1H)，8.59(bs，1H)，8.04(bs，1H)，4.66-4.63(m，2H)，3.59-3.56(m，2H)，2.01(bs，1H)，0.84(s，4H)。
实施例96
8-氯-1',1'-二甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,2'-环己烷]-1,5-二酮(第96号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001411
6-溴-8-氯-1',1’-二甲基-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,2'-环己烷]-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。浅棕色固体；产率：0.41g，57％；MS(ESI)m/z 360.8[M+1]+。
8-氯-1',1'-二甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,2'-环己烷]-1,5-二酮(第96号化合物)的合成
化合物96的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。灰白色固体；产率：25mg，10％；MS(ESI)m/z 374.19[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.98(bs，1H)，9.60(s，1H)，8.84(s，1H)8.76(s，1H)8.43(d，J＝4Hz，1H)，7.47(d，J＝4Hz，1H)，3.61-3.50(m，1H)，1.75-1.36(m,7H)，1.25(s，3H)，0.64(s，3H)。
实施例97
N-(6-((8-氯-3-甲基-1,5-二氧代-3-苯基-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(第97号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001421
6-溴-8-氯-3-甲基-3-苯基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。绿色固体；产率：525mg，75％；MS(ESI)m/z 353.21[M+1]+。
N-[6-[(8-氯-3-甲基-1,5-二氧代-3-苯基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(第97号化合物)的合成
化合物97的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。淡黄色固体；产率：97mg，15％。MS(ESI)m/z 451.13[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.89(s，1H)，10.06(s，1H)，9.39(s，1H)，8.73(s，1H)，8.58(s，1H)，7.88(s，1H)，7.39(s，5H)，2.24(s，3H)，1.99(s，1H)，0.81(s，4H)。
实施例98
6-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-8-甲基-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环戊烷]-1,5-二酮盐酸盐(第98号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001422
Figure BDA0002107078720001431
6-溴-8-甲基-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环戊烷]-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。灰白色固体；产率：1.8g，70％；MS(ESI)m/z 297.15[M+1]+。
N-[6-[(8-甲基-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环戊烷]-6-基)氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。白色固体；产率：1.30g，58％；MS(ESI)m/z 395.37[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.86(s，1H)，9.88(s，1H)，9.20(s，1H)，8.51(d，J＝15.96Hz，2H)，7.86(s，1H)，2.81(m，2H)，2.45(m，3H)，2.09(m，3H)，1.82(m，2H)，1.67(m，2H)，0.72(m，4H)。
6-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-8-甲基-螺[2H-咪唑并[1,5-a]-吡啶-3,1'-环戊烷]-1,5-二酮盐酸盐(第98号化合物)的合成
化合物98的合成如上所述采用过程I的一般方案进行。白色固体；产率：0.76g，87％；MS(ESI)m/z 327.49[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.02(s，1H)，9.75(s，1H)，8.46(s，1H)，8.12(s,1H)，7.88(s，2H)，6.39(s，1H)，2.77(m，2H)，2.41(s，3H)，1.96(m，2H)，1.83(m，2H)，1.70(m，2H)。
实施例99
6-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-8-氯-4',4'-二氟-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮盐酸盐(第99号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001441
6-溴-8-氯-4',4'-二氟-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。灰白色固体；产率：5.9g.80％；MS(ESI)m/z 364.92[M-1]-。
N-[6-[(8-氯-4',4'-二氟-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-6-基)氨基]嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。灰白色固体；产率：4.71g，63％；MS(ESI)m/z 465.38[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.92(s，1H)，10.47(s，1H)，9.51(s，1H)，8.71(s，1H)，8.59(s，1H)，7.98(s，1H)，3.32(m，2H)，2.24(m，4H)，2.02(m，1H)，1.71(m，2H)，0.64(m，4H)。
6-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-8-氯-4',4'-二氟-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮(6)的合成
中间体6的合成如上所述采用过程I的一般方案进行。淡黄色固体；产率：0.35g，41％；MS(ESI)m/z 397.33[M+1]+。
6-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-8-氯-4',4'-二氟-螺[2H-咪唑并-[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮盐酸盐(第99号化合物)的合成
化合物99的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。黄色固体；产率：0.66g，92％；MS(ESI)m/z 397.17[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，9.87(s，1H)，8.51(s，1H)，8.43(s，1H)，7.89(s，2H)，6.52(s，1H)，3.22(m，2H)，2.21(m，4H)，1.74(d，J＝12.12Hz，2H)。
实施例100
8-氯-6-((7-环丙基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-3,3-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第100号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001451
4-氨基-6-氯-吡啶-3-甲酰胺(2)的合成
向钢瓶中充分搅拌的1,4-二噁烷(20mL)中的4,6-二氯吡啶-3-甲酰胺(11.0g，57.59mmol)溶液添加液氨(50mL，57.59mmol)。闭合钢瓶并加热反应至100℃持续9小时。通过TLC和LCMS监测置换反应进程。完成后，形成的固体经过滤。将滤出物浓缩的，因为其还包含50％产物。合并的固体经真空干燥以获得4-氨基-6-氯-吡啶-3-甲酰胺(2)，浅棕色固态。产率：10.6g，粗制物，47％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(s，1H)，7.97(s，1H)，7.50(s，1H)，7.37(s，1H)，6.65(s，1H)。
7-氯-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮(3)的合成
向压力管添加4-氨基-6-氯-吡啶-3-甲酰胺(2，4.5g，26.23mmol)并添加原甲酸三乙酯(30mL)。反应容器经密封并加热至140℃持续11小时。环化完成后，反应混合物减压浓缩，并且向所得固体添加二乙醚。固体经过滤，用二乙醚洗涤并真空干燥以获得7-氯-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮(3)，棕色固态。MS(ESI)m/z 181.90[M+1]+。
7-氯-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮(4)的合成
向N2气氛下的干燥圆底烧瓶添加7-氯-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮(3，9.0g，49.56mmol)至二甲基甲酰胺(50mL)。该溶液在0℃搅拌并在10分钟内分批添加氢化钠(1.78g，74.35mmol)。阴离子悬液在0℃搅拌1小时，然后在0℃添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(12.4g，74.35mmol)。反应混合物在室温搅拌5小时。TLC指示起始物质消耗后，反应混合物用冰淬灭。固体沉淀。其经过滤并用过量正戊烷洗涤。固体真空干燥以获得7-氯-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮(4)，棕色固态。产率：9.1g，59％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.72(s，1H)，7.79(s，1H)，5.49(s，2H)，3.65(t，J＝16Hz，2H)，0.90(t，J＝16Hz，2H)，-0.03(s，9H)。
7-环丙基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮(6)的合成
中间体6的合成如上所述采用过程G的一般方案进行。黄色液体；产率：2.1g，52％；MS(ESI)m/z 319[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，8.57(s，1H)，7.52(s，1H)，7.27(s，1H)，5.33(s，2H)，3.63-3.59(m，2H)，2.32-2.26(m，1H)1.07-1.05(m，4H),0.89(t，J＝8.0Hz，1H)，0.04(s，9H)。
7-环丙基-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮(7)的合成
0℃，向二氯甲烷(10mL)中的7-环丙基-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮(6，2.0g，6.3mmol)添加二氯甲烷(10mL，6.3mmol)中的20％三氟乙酸溶液。反应混合物升温至室温并搅拌3小时。TLC指示完全去保护之后，反应混合物经浓缩，收集在二氯甲烷中并浓缩。该过程重复2-3次。将四氢呋喃(20mL)添加至粗残余物并冷却至0℃。向该溶液添加3M氢氧化钾溶液(10mL，6.3mmol)，使pH升至9-10。该悬液搅拌6-7小时。反应经浓缩，残余物用二氯甲烷中的10％甲醇稀释，并且有机层用10mL水和10mL饱和盐水溶液洗涤。有机层经分离，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干以获得7-环丙基-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮(7)，棕色固态。产率：1.00g，85％；MS(ESI)m/z 188.18[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.57(bs，1H)，9.15(s，1H)，8.32(s，1H)，7.38(s，1H)，2.27(bs，1H)，1.03(bs，4H)。
7-环丙基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(8)的合成
0℃，向圆底烧瓶中的氮气气氛下的7-环丙基-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮(7，1.0g，5.34mmol)添加N,N-二异丙基乙基胺(9.45mL，53.42mmol)。向该搅拌的混合物缓慢添加氧氯化磷(V)(7.48mL，80.13mmol)。反应混合物在室温下搅拌2-3小时直至获得澄清溶液。该溶液在惰性条件下减压浓缩，收集在过量甲苯中并再次浓缩。该过程重复数次N,N-二异丙基乙基胺。残余物溶解于乙腈，向其添加30％水性氨(30mL)。在密封管中将混合物加热至120℃持续16小时。反应混合物用二氯甲烷中的10％甲醇稀释并从水性氨萃取。有机层经分离，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。粗残余物进行甲醇洗涤。所得固体经干燥以获得7-环丙基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺(8)，棕色固态。产率：0.60g，60％；MS(ESI)m/z 375.8[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，8.43(s，1H)，8.26-7.99(m，2H)，7.39(s，1H)，1.75(s，1H)，1.01-0.84(s，4H)。
8-氯-6-[(7-环丙基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基]-3,3-二甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第100号化合物)的合成
化合物100的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。浅黄色固体；产率：0.37g，58％；MS(ESI)m/z 397.48[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.46(s，1H)，8.85(s，1H)，8.75(s，1H)，7.58(s，1H)，2.32-2.29(m，1H)，1.82(s，6H)，1.08-1.02(m，4H)。
实施例101
6-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-3-(3-氟苯基)-3,8-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第101号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001481
6-溴-3-(3-氟苯基)-3,8-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。黄色固体；产率：0.35g，46％；MS(ESI)m/z:351.17[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(s，1H)，8.08(s，1H)，7.42(m，1H)，7.21(m，2H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.1(s，3H)。
(6-((3-(3-氟苯基)-3,8-二甲基-1,5-二氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。黄色固体；产率：0.15g，34％；MS(ESI)m/z 481.47[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.0-9.80(brs，2H)，9.01(brs，1H)，8.47(s，1H)，8.43(s，1H)，7.52(s，1H)，7.38(m，1H)，7.10-7.22(m，3H)，2.43(s，3H)，2.16(s，3H)，1.46(s，9H)。
6-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-3-(3-氟苯基)-3,8-二甲基-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第101号化合物)的合成
化合物101的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.09g，76％；MS(ESI)m/z 381.50[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.82(s，1H)，8.60(s，1H)，8.45(s，1H)，8.17(s，1H)，7.42(m，1H)，7.25-7.10(m，3H)，6.54(brs，2H)，6.10(s，1H)，2.47(s，3H)，2.20(s，3H)。
实施例102
6-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-3,3,8-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮盐酸盐(第102号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001491
Figure BDA0002107078720001501
N-(6-((3,3,8-三甲基-1,5-二氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。黄色固体；产率：0.85g，50％；MS(ESI)m/z 369.0[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.86(s，1H)，9.52(s，1H)，9.16(s，1H)，8.53(s，1H)，8.47(s，1H)，7.86(s，1H)，5.75(s，1H)，2.42(s，3H)，2.02(m，1H)，1.77(s，6H)，0.88-0.80(m，4H)。
6-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-3,3,8-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(4)的合成
中间体4的合成如上所述采用过程I的一般方案进行。黄色固体；产率：0.55g，80％；MS(ESI)m/z 301.29[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.46(s，1H)，8.61(s，1H)，8.38(s，1H)，8.16(s，1H)，6.53(brs，2H)，6.16(s，1H)，2.40(s，3H)，1.77(s，6H)。
6-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-3,3,8-三甲基-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮盐酸盐(第102号化合物)的合成
化合物102的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。黄色固体；产率：0.60g，97％；MS(ESI)m/z 301.25[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.71(s，1H)，9.67(s，1H)，8.45(s，1H)，8.12(s，1H)，7.95-7.70(brs，2H)，6.39(s，1H)，2.41(s，3H)，1.77(s，6H)。
实施例103
6-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-4',4'-二氟-8-甲基-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮盐酸盐(第103号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001511
6-溴-4',4'-二氟-8-甲基-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。灰白色固体；产率：1.2g，53％；MS(ESI)m/z 346.99[M+1]+。
N-[6-[(4',4'-二氟-8-甲基-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-6-基)氨基]嘧啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。黄色固体；产率：0.8g，58％；MS(ESI)m/z 477.48[M+1]+。
6-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-4',4'-二氟-8-甲基-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮盐酸盐(第103号化合物)的合成
化合物103的合成如上所述采用过程D的一般方案进行。黄色固体；产率：0.75g，97％；MS(ESI)m/z 377.40[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，9.73(s，1H)，8.46(s，1H)，8.15(s，1H)，7.87(brs，2H)，6.40(s，1H)，3.30(m，2H)，2.43(s，3H)，2.32-2.29(m，1H)，2.20-2.10(m，3H)，1.65(m，2H)。
实施例104
8-氯-6-(嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮盐酸盐(第104号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001521
8-氯-1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。黄色固体；产率：0.8g，52％；MS(ESI)m/z 447[M+1]+。
8-氯-6-(嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮盐酸盐(第104号化合物)的合成
化合物104的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。浅黄色固体；产率：0.6g，93％；MS(ESI)m/z 347.37[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，10.52(brs，1H)，9.46(m，1H)，8.72(s，1H)，8.52(d，J＝6.0Hz，1H)，7.57(d，J＝5.6Hz，1H)，3.50-3.45(m，2H)，3.36-3.12(m，4H)，1.91-1.86(m，2H)。
实施例105
6-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-3-叔丁基-8-氯-3-甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮盐酸盐(第105号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001531
N-[6-[(3-叔丁基-8-氯-3-甲基-1,5-二氧代-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基]嘧啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。黄色固体；产率：0.21g，50％；MS(ESI)m/z 431.39[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.04(s，1H)，9.73(s，1H)，9.50(s，1H)，8.57(s，1H)，8.51(s，1H)，7.77(s，1H)，1.92(s，3H)，1.48(s，9H)，0.99(s，9H)。
6-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-3-叔丁基-8-氯-3-甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮盐酸盐(第105号化合物)的合成
化合物105的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。黄色固体；产率：0.08g，54％；MS(ESI)m/z 363.46[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.82(s，2H)，8.51(s，1H)，8.40(s，1H),7.89(brs，2H)，6.54(s，1H)，1.92(s，3H)，0.99(s，9H)。
实施例106
6-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮二盐酸盐(第106号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001541
6-溴-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程E的一般方案进行。灰白色固体；产率：1.7g，43％；MS(ESI)m/z 409.9[M-1]-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，8.04(s，1H)，4.03(brs，2H)，3.56(brs，1H)，3.11(brs，4H)，2.23(s，3H)，1.42(s，9H)。
6-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。黄色固体；产率：1.6g，60％；MS(ESI)m/z 542.2[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.27(brs，1H)，9.98(s，1H)，9.19(s，1H)，8.50-8.45(m，2H)，7.66(s，1H)，4.05(brs，1H)，3.32(m，2H)，2.24(s，3H)，1.48(s，9H)，1.43(s，9H)。
6-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]-吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮二盐酸盐(第106号化合物)的合成
化合物106的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。浅黄色固体；产率：1.02g，83％；MS(ESI)m/z 342.2[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.42(brs，1H)，9.55(brs，1H)，9.24(brs，1H)，8.78(brs，1H)，8.41(s，1H)，8.16(s，1H)，7.58(brs，2H)，6.37(s，1H)，3.48-3.40(m，2H)，3.40-3.28(m，2H)，3.20-3.10(m，1H)，2.38(s，3H)，1.73(m，2H)。
实施例107
6'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮盐酸盐(第107号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001551
6'-溴-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。灰白色固体；产率：2.4g，71％；MS(ESI)m/z 311.18[M+1]+。
(6-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。灰白色固体；产率：2.10g，30％。
6'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮盐酸盐(第107号化合物)的合成
化合物107的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.55g，64％；MS(ESI)m/z 341.50；[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，9.68(s，1H)，8.45(s，1H)，8.10(s，1H)，7.88(brs，2H)，6.39(s，1H)，3.00-2.90(m，2H)，2.42(s，3H)，1.80-1.60(m，5H)，1.42(d，J＝12Hz，2H)，1.25-1.12(m，1H)。
实施例108
6-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8-氯-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮二盐酸盐(第108号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001561
Figure BDA0002107078720001571
6-[[6-(叔丁氧基羰基氨基)嘧啶-4-基]氨基]-8-氯-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。灰白色固体；产率：1.6g，54％；MS(ESI)m/z 562.2[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，10.05(s，1H)，9.49(s，1H)，8.72(s，1H)，8.51(s，1H)，7.78(s，1H)，4.09(brs，1H)，3.33(m，4H)，1.74(brs，1H)，1.48(s，9H)，1.43(s，9H)。
6-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8-氯-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮二盐酸盐(第108号化合物)的合成
化合物108的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。浅黄色固体；产率：0.8g，96％；MS(ESI)m/z 362.16[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，9.82(s，1H)，9.49-9.46(m，1H)，9.01-8.98(m，1H)，8.51(s，1H)，8.40(s，1H)，7.91(brs，2H)，6.54(s，1H)，3.54-3.47(m，2H)，3.38-3.18(m，4H)，1.88-1.85(m，2H)。
实施例109
8-氯-6-(嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮盐酸盐(第109号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001581
8-氯-6-(嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.8g，64％；MS(ESI)m/z 346.04[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.61(s，1H)，8.84(s，1H)，8.43(d，J＝6.4Hz，1H)，7.45(d，J＝6.4Hz，1H)，2.9(t，J＝9.2Hz，2H)，1.65-1.54(m，6H)，1.25-1.23(m，2H)。
8-氯-6-(嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮盐酸盐(第109号化合物)的合成
化合物109的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。淡黄色固体；产率：0.6g，77％；MS(ESI)m/z 346.04[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.41(s，1H)，10.23(s，1H)，9.0(s，1H)，8.71(s，1H)，8.48(d，J＝6.4Hz，1H)，7.52(d，J＝6.4Hz，1H)，2.9(t，J＝9.2Hz，2H)，1.78-1.54(m，6H)，1.23-1.27(m，2H)。
实施例110
8-氯-4',4'-二氟-6-(嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮盐酸盐(第110号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001591
8-氯-4',4'-二氟-6-(嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。黄色固体；产率：0.85g，35％；MS(ESI)m/z 382.36[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.51(s，1H)，9.68(s，1H)，8.80-8.84(m，2H)，8.44(d，J＝6.8Hz，1H)，7.44(d，J＝6.4.0Hz，1H)，3.34-3.17(m，2H)，2.32-2.17(m，4H)，1.76-1.72(m，2H)。
8-氯-4',4'-二氟-6-(嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮盐酸盐(第110号化合物)的合成
化合物110的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。黄色固体；产率：0.81g，87％；MS(ESI)m/z 382.4[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，10.45(s，1H)，9.05(s，1H)，8.71(s，1H)，8.52(d，J＝6.8Hz，1H)，7.56(d，J＝6.4Hz，1H)，3.30-3.20(m，2H)，2.35-2.15(m，4H)，1.80-1.72(m，2H)。
实施例111
6-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-6',8-二氯-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-茚满]-1,5-二酮盐酸盐(第111号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001601
6-溴-6',8-二氯-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-茚满]-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.52g，35％；MS(ESI)m/z:399.23[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，8.28(s，1H)，7.39(m，3H)，3.23(m，1H)，3.08(m，2H)，2.43(m，1H)。
N-[6-[(6',8-二氯-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-茚满]-6-基)氨基]嘧啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.38g，56％；MS(ESI)m/z 529.2[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.07(s，1H)，9.99(s，1H)，9.42(s，1H)，8.72(s，1H)，8.50(s，1H)，7.65(s，1H)，7.37(m，3H)，3.10(m，2H)，3.01(m，2H)，1.45(s，9H)。
6-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-6',8-二氯-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-茚满]-1,5-二酮盐酸盐(第111号化合物)的合成
化合物111的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。浅黄色固体；产率：0.17g，55％；MS(ESI)m/z 429.3[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，9.78(s，1H)，8.52(s，1H)，8.44(s，1H)，7.91(brs，2H)，7.38(m，3H)，6.42(s，1H)，3.30(m，1H)，3.21(m，1H)，2.96(m，1H)，2.47(m，1H)。
实施例112
8-氯-6-[(5-氟嘧啶-4-基)氨基]螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮(第112号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001611
8-氯-6-[(5-氟嘧啶-4-基)氨基]螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮(第112号化合物)的合成
化合物112的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。黄色固体；产率：0.14g，43％；MS(ESI)m/z 364.3[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.41(s，1H)，8.73(s，1H)，8.62(s，2H)，8.54(s，1H)，2.95-2.87(m，2H)，1.80-1.54(m，7H)，1.30-1.18(m，1H)。
实施例113
8-氯-6-(嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,2'-茚满]-1,1',5-三酮(第113号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001621
6-溴-8-氯-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,2'-茚满]-1,1',5-三酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。棕色固体；产率：0.12g，28％；MS(ESI)m/z 378.94[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，8.40(s，1H)，7.88-7.81(m，2H)，7.70(d，J＝7.32，1H)，7.57(t，J＝7.36，1H)，4.12(d，J＝18.32，1H)，3.43(d，J＝18.08，1H)。
8-氯-6-(嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,2'-茚满]-1,1',5-三酮(第113号化合物)的合成
化合物113的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。黄色固体；产率：0.065g，26％；MS(ESI)m/z 394.06[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.05(brs，1H)，9.64(s，1H)，8.85(s，2H)，8.41(d，J＝5.68Hz,1H)，7.86-7.80(m，2H)，7.69(d，J＝7.44Hz，1H)，7.55(t，J＝7.44，1H)，7.30(d，J＝5.92Hz，1H)，4.15(d，J＝18.2Hz，1H)，3.50(d.J＝18.44Hz，1H)。
实施例114
6-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8-氯-6'-氟-2',3'-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-茚]-1,5-二酮盐酸盐(第114号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001631
6-溴-8-氯-6'-氟-2',3'-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-茚]-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。白色固体；产率：0.46g，32％；MS(ESI)m/z 381.19[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，8.31-8.28(s，1H),7.37-7.34(m，1H),7.20-7.16(m，2H),3.22(m，1H)，3.06-2.97(m，2H)，2.42-2.35(m，1H)。
(6-((8-氯-6'-氟-1,5-二氧代-1,2',3',5-四氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-茚]-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酸酯(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。灰白色固体；产率：320mg，53％；MS(ESI)m/z 513.35[M+1]+。
6-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8-氯-6'-氟-2',3'-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-茚]-1,5-二酮盐酸盐(第114号化合物)的合成
化合物114的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。黄色固体；产率：0.089g，37％；MS(ESI)m/z 413.32[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(s，1H)，9.72(s，1H)，8.49-8.46(d，2H)，7.86-7.69(bs，2H)，7.36(m，1H)，7.19(m，1H)，7.11(m，1H)，6.41(s，1H)，3.31-3.35(m，2H),3.17-2.96(m，2H)。
实施例115
8-氯-6-[(5-氯嘧啶-4-基)氨基]螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮(第115号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001641
8-氯-6-[(5-氯嘧啶-4-基)氨基]螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮(第115号化合物)的合成
化合物115的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。黄色固体；产率：75mg，13％；MS(ESI)m/z 380.23[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，8.85(s，1H)，8.80(s，1H)，8.72(s，1H)，8.66(s，1H)，2.93-2.88(m，2H)，1.77-1.74(m，2H)，1.65-1.61(m，3H)，1.57-1.57(m，2H)，1.04-1.02(m，1H)。
实施例116
8-氯-6-[(6-甲基嘧啶-4-基)氨基]螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮(第116号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001651
8-氯-6-[(6-甲基嘧啶-4-基)氨基]螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮(第116号化合物)的合成
化合物116的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。黄色固体；产率：190mg，58％；MS(ESI)m/z 359.81[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.29(s，1H)，10.08(s，1H)，9.41(s，1H)，8.76(s，1H)，8.71(s，1H)，7.27(s，1H)，2.98-2.91(m，2H)，2.33(s，3H)，1.77-1.74(m，2H)，1.67-1.58(m，3H)，1.55-1.52(m，2H)1.26-1.19(m，1H)。
实施例117
6'-((7H-嘌呤-6-基)氨基)-8'-氯-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第117号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001652
Figure BDA0002107078720001661
N-(7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-6-基)异丁酰胺(2)的合成
0℃下于10分钟内向搅拌的二甲基甲酰胺(20mL)中的2-甲基-N-(7H-嘌呤-6-基)丙酰胺(1，5g，24.36mmol)溶液分批添加氢化钠(0.88g，36.55mmol)。上述悬液在0℃搅拌10分钟，然后在0℃于氮气气氛下缓慢添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(4.87g，29.24mmol)。反应在室温搅拌16小时。反应完成后，混合物用饱和水性氯化铵溶液淬灭，并且产物用二氯甲烷(2×50mL)萃取。然后分离有机层，干燥(硫酸镁)并真空浓缩至干，并且粗制物通过快速色谱用二氯甲烷中的2％甲醇洗脱来纯化。浓缩所需组分以获得2-甲基-N-[7-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)嘌呤-6-基]丙酰胺(2)，白色固态。产率：2g，24％。
7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-6-胺盐酸盐(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程I的一般方案进行。白色固体；产率：3.0g，73％；MS(ESI)m/z 266.31[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(s，1H)，8.16(s，1H)，7.26(brs，2H)，5.50(s，2H)，3.52(t，J＝1.56Hz，2H)，0.835(t，J＝1.56Hz，2H)，0.088(s，9H)。
8'-氯-6'-((7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-嘌呤-6-基)氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。黄色固体；产率：0.10g，26％；MS(ESI)m/z 516.44[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.42(s，1H)，9.07(s，1H)，9.03(s，1H)，8.71(s，1H)，8.58(s，1H)，5.74(s，2H)，3.61(t，J＝1.6Hz，2H)，0.852(t，J＝1.64Hz，2H)，0.081(s，9H)。
6'-((7H-嘌呤-6-基)氨基)-8'-氯-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第117号化合物)的合成
8-氯-6-[[7-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)嘌呤-6-基]氨基]螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮(5，0.6g，1.2mmol)溶解于烧瓶中的二氯甲烷(10mL)，并逐滴添加三氟乙酸(1.36g，11.95mmol)，且在室温搅拌该混合物过夜。完成后，减压蒸发溶剂且用饱和水性碳酸氢钠溶液将粗制物碱化至pH 8，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。有机层用无水干燥。硫酸钠并浓缩以获得粗制物。粗制物经快速柱色谱用二氯甲烷中的2.5％甲醇洗脱来纯化。所需组分经真空浓缩至干以获得8-氯-6-(7H-嘌呤-6-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮(第117号化合物)，黄色固态。产率：0.06g，13％；MS(ESI)m/z 386.39[M+1]+；1H NMR:(400MHz，DMSO-d6)δ10.43(m，1H)，10.37(s，1H)，8.88(s，1H)，8.64(s，1H)，8.43(s，1H)，2.94(t，J＝2.32Hz，2H)，1.77(m，2H)，1.63(m，3H)，1.57(d，J＝12.8Hz，2H)，1.23(m，1H)。
实施例118
6-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-3-环戊基-3-甲基-1,5-二氧代-咪唑并[1,5-a]吡啶-2-腈(第118号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001671
Figure BDA0002107078720001681
6-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-3-环戊基-3-甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(2)的合成
中间体2的合成如上所述采用过程I的一般方案进行。黄色固体；产率：0.36g，71％；MS(ESI)m/z 341.16[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.61(s，1H)，8.62(s，1H)，8.57(d，J＝7.64，1H)，8.15(s，1H)，6.80(d，J＝7.68，1H)，6.51(s，2H)，6.16(s，1H)，3.4(m，1H)，1.82(s，3H)，1.63-1.41(m，5H)，1.1(m，1H)，0.87-0.75(m，2H)。
6-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-3-环戊基-3-甲基-1,5-二氧代-咪唑并[1,5-a]吡啶-2-腈(第118号化合物)的合成
在2颈圆底烧瓶中，6-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-3-环戊基-3-甲基-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(2，0.28g，0.82mmol)收集于干燥四氢呋喃(15mL)中。反应混合物冷却至0℃并分批添加氢化钠(164mg，4.11mmol)。室温搅拌10分钟后，添加溴化氰(436mg，4.11mmol)，并使所得反应混合物室温搅拌20小时。反应混合物用水性氯化铵溶液淬灭，然后浓缩以获得粗制物物质。该粗制物通过快速色谱用二氯甲烷中的2％甲醇洗脱来纯化。化合物用戊烷洗涤并真空干燥以获得6-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-3-环戊基-3-甲基-1,5-二氧代-咪唑并[1,5-a]吡啶-2-腈(第118号化合物)，黄色固态。产率：0.018g，6％；MS(ESI)m/z 366.16[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，8.71(d，J＝7.84，1H)，8.19(s，1H)，7.28(d，J＝7.96，1H)，6.65(s，2H)，6.29(s，1H)，3.49-3.43(m，1H)，2.21(s，3H)，1.94(m，1H)，1.7-1.58(m，4H)，1.48(m，1H)，1.23(m，1H)，1.06-1.02(m，1H)。
实施例119
6-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-8-氯-3-(3-氟苯基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第119号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001691
6-溴-8-氯-3-(3-氟苯基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
向小瓶中的乙腈(15mL)中的5-溴-3-氯-6-氧代-1H-吡啶-2-甲酰胺(1，0.5g，1.99mmol)添加3-氟苯甲醛(0.86g，6.96mmol)和氯化铁(2.25g，13.92mmol)。小瓶经密封并加热反应物质至85℃持续16小时。完成后，反应物质冷却至室温，通过硅藻土床过滤，用二氯甲烷中的5％甲醇洗涤，然后浓缩以获得粗制物。然后，粗制物经柱色谱用二氯甲烷中的5％甲醇洗脱来纯化以获得8-氯-3-(3-氟苯基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮，白色固态。产率：0.45g，63％；MS(ESI)m/z 256.17[M+1]+。
(6-((8-氯-3-(3-氟苯基)-1,5-二氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。黄色固体；产率：0.15g，33％；MS(ESI)m/z 487.43[M+1]+。
6-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-8-氯-3-(3-氟苯基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第119号化合物)的合成
化合物119的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.012g，10％；MS(ESI)m/z 387.29[M+]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.98(s，1H)，8.90(s，1H)，8.70(s，1H)，8.20(s，1H)，7.43(m，1H)，7.33(m，1H)，7.19(s，2H)，6.61(s，1H)，6.58(s，2H)，6.17(s，1H)。
实施例120
8'-氯-2,2-二甲基-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2'H-螺[环丁烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第120号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001701
6'-溴-8'-氯-2,2-二甲基-2'H-螺[环丁烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.51g；64％；MS(ESI)m/z 331.59[M+1]+。8'-氯-2,2-二甲基-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2'H-螺[环丁烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第120号化合物)的合成
化合物120的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。淡黄色固体；产率：0.12g，39％；MS(ESI)m/z 346.80[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.03(s，1H)，9.75(s，1H)，8.85(s，1H)，8.80(s，1H)，8.84(d，J＝16.88Hz，1H)，7.48(d，J＝5.72Hz，2H)，3.13-3.08(m，J＝9.44Hz，1H)，2.66-2.59(m，J＝9.64Hz，1H)，1.20(s，3H)，0.98(s，3H)。
实施例121
6'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8'-氯-2,2-二甲基-2'H-螺[环丁烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第121号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001711
(6-((8'-氯-2,2-二甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环丁烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.31g，粗制物；MS(ESI)m/z 461.90[M+1]+。
6'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8'-氯-2,2-二甲基-2'H-螺[环丁烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第121号化合物)的合成
化合物121的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。黄色固体；产率：0.070g，30％；MS(ESI)m/z 361.92[M+1]+；1H NMR:(400MHz，DMSO-d6)δ9.94(s，1H)，9.07(s，1H)，8.67(s，1H)，8.21(s，1H)，6.61(s，2H)，3.12-3.05(m，J＝2.48Hz，1H)，2.66-2.58(m，J＝5.4Hz，1H)，1.55-1.50(m，J＝3.0Hz，1H)，1.19(s，3H)，0.96(s，3H)。
实施例122
6-[(6-氨基-5-氯-嘧啶-4-基)氨基]-8-氯-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮盐酸盐(第122号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001721
N-叔丁氧基羰基-N-(5,6-二氯嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2)的合成
过程J：室温下，向搅拌的四氢呋喃(30mL)中的5,6-二氯嘧啶-4-胺(1，3.0g，18.29mmol)溶液添加4-二甲基氨基吡啶(0.16g，1.31mmol)和二碳酸二叔丁酯(8.77g，40.2mmol)。将反应物质在室温下搅拌过夜。完成后，馏出溶剂。残留物用水稀释，并萃取到乙酸乙酯中(2×50mL)。然后，有机层分离并干燥(硫酸镁)并真空浓缩至干以获得叔丁基N-叔丁氧基羰基-N-(5,6-二氯嘧啶-4-基)氨基甲酸乙酯(2)，白色固态。产率：3.1g，47％；MS(ESI)m/z 364.3[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.04(s，1H)，1.40(s，18H)。
N-叔丁氧基羰基-N-[5-氯-6-[(8-氯-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-6-基)氨基]嘧啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(4)的合成
中间体4的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。黄色固体；产率：0.10g，26％；MS(ESI)m/z 595.45[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，8.99(s，1H)，8.95(s，1H)，8.66(s，1H)，2.90(m，2H)，1.65(m，7H)，1.46(s，18H)，1.20(m，1H)。
6-[(6-氨基-5-氯-嘧啶-4-基)氨基]-8-氯-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮盐酸盐(第122号化合物)的合成
化合物122的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。黄色固体；产率：0.059g，81％；MS(ESI)m/z 395.35[M+1]+；1H NMR:(400MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，8.62(s，1H)，8.55(s，1H)，8.23(s，2H)，7.27(s，1H)，2.91(t，J＝2.28，2H)，1.75(m，2H)，1.63(m，3H)，1.53(d，J＝12.8Hz，2H)，1.23(m，1H)。
实施例123
6'-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-8'-氯-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮盐酸盐(第123号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001731
6'-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-8'-氯-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。黄色固体；产率：0.60g，粗制物；MS(ESI)m/z 385.19[M+1]+
6'-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-8'-氯-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮盐酸盐(第123号化合物)的合成
冷却条件下，向搅拌的甲醇(6mL)中的8-氯-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮(3，0.6g，1.56mmol)溶液添加二噁烷(4mL)中的4M盐酸，并室温搅拌反应混合物过夜。完成后，反应物质用烧结漏斗过滤并用乙醇(10mL)洗涤。所获固体高真空下干燥以获得8-氯-6-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮盐酸盐(第123号化合物)，淡黄色固体；产率：0.21g，32％；MS(ESI)m/z 385.31[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.24(s，1H)，10.39(s，1H)，9.12(s，1H)，8.75(s，1H)，8.50(s，1H)，7.43(s，1H)，6.88(s，1H)，2.95(t，J＝11.14Hz，2H)，1.76(m，2H)，1.62(m，5H)，1.22(m，1H)。
实施例124
8-氯-3,3-二甲基-6-(吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第124号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001741
8-氯-3,3-二甲基-6-(吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第124号化合物)的合成
化合物124的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。黄色固体；产率：0.060g，16％；MS(ESI)m/z 357.77[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.91(s，2H)，9.69(s，1H)，8.96(s，1H)，8.90-8.86(d，1H)，8.87(s，1H)，7.73(d，1H)，1.84(s，6H)。
实施例125
8'-氯-6'-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮盐酸盐(第125号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001751
8'-氯-6'-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮盐酸盐(第125号化合物)的合成
化合物125的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.16g，45％；MS(ESI)m/z 360.38[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，10.47(s，1H)，8.67(s，1H)，8.45(m，1H)，7.44(d，J＝4.8Hz，1H)，2.91(t，J＝11.74Hz，2H)，2.65(s，3H)，1.76(m，2H)，1.65(m，3H)，1.56(m，2H)，1.19(m，1H)。
实施例126
6-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8-氯-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,6'-[1,4]二氮杂环庚烷]-1,5-二酮(第126号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001752
Figure BDA0002107078720001761
6-溴-8-氯-1',4'-二tosyl-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,6'-[1,4]二氮杂环庚烷]-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。白色固体；产率：1.7g，43％；MS(ESI)m/z 442.31[M+1]+。
6-溴-8-氯-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,6'-[1,4]二氮杂环庚烷]-1,5-二酮(4)的合成
室温下，向搅拌的1,4-二噁烷(30mL)中乙酸中的氢溴酸盐(1.43g，15.24mmol)溶液添加6-溴-8-氯-1',4'-二甲苯磺酰基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,6'-[1,4]二氮杂环庚烷]-1,5-二酮(1g，1.52mmol)。小瓶经密封并加热反应物质至100℃持续16小时。完成后，减压去除溶剂并且粗制物用二氯甲烷研磨以获得6-溴-8-氯-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,6'-[1,4]二氮杂环庚烷]-1,5-二酮(4)，棕色固态。产率：0.5g，94％；MS(ESI)m/z 362.28[M+1]+。
二叔丁基6-溴-8-氯-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,6'-[1,4]二氮杂环庚烷]-1',4'-二羧酸酯(5)的合成
室温下，向小瓶中搅拌的二氯甲烷(30mL)中的二碳酸二叔丁酯(0.94g，4.32mmol)溶液添加6-溴-8-氯-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,6'-[1,4]二氮杂环庚烷]-1,5-二酮(4，0.5g，1.44mmol)和三乙基胺(0.73g，7.19mmol)。小瓶经密封并在室温搅拌反应物质16小时。完成后，移去溶剂并用己烷研磨粗制物以获得6-溴-8-氯-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,6'-[1,4]二氮杂环庚烷]-1',4'-二羧酸二叔丁酯(5)，黄色固态。产率：0.45g，57％；MS(ESI)m/z 547.13[M+1]+。
6-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-8-氯-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,6'-[1,4]二氮杂环庚烷]-1',4'-二羧酸二叔丁酯(7)的合成
中间体7的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。黄色固体；产率：0.41g，74％；MS(ESI)m/z 677.32[M+1]+。
6-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8-氯-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,6'-[1,4]二氮杂环庚烷]-1,5-二酮(第126号化合物)的合成
化合物126的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.04g，18％；MS(ESI)m/z 377.32[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.87(s，1H)，8.98(s，1H)，8.66(s，1H)，8.20(s，1H)，6.61(s2H)，6.25(s，1H)，3.61-3.58(m，2H)，2.95-2.91(m，2H)，2.82(s，4H)，2.66-2.61(m，2H)。
实施例127
6'-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-8'-氯-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第127号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001771
Figure BDA0002107078720001781
6'-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-8'-氯-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第127号化合物)的合成
化合物127的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。产率：0.037g，6％；MS(ESI)m/z 386.36[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.39(s，1H)，9.55(s，1H)，8.91(s，1H)，8.61(s，2H)，2.97(m，2H)，1.76-1.56(m，7H)，1.23(m，1H)。
实施例128
6-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-8-氯-1'-甲基-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮盐酸盐(第128号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001782
6-溴-8-氯-1'-甲基-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。浅棕色固体；产率：1.0g，36％；MS(ESI)m/z 346.13[M+1]+。
N-[6-[(8-氯-1'-甲基-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-6-基)氨基]嘧啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。灰白色固体；产率：60mg，14％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，9.63(s，1H)，8.84(s，1H)，8.80(s，1H)，8.44-8.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47-7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39-7.38(m，1H)，5.75(s，2H)，3.24-3.17(m，2H)，2.80-2.66(m，2H)，2.39-2.35(m，2H)，2.32(s，3H)，1.50-1.47(m，2H)，1.23(s，9H)。
6-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-8-氯-1'-甲基-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮盐酸盐(第128号化合物)的合成
化合物128的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.032g，62％；MS(ESI)m/z 375.82[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.72(brs，1H)，10.60(s，1H)，9.80(s，1H)，8.49(s，1H)，8.44(s，1H)，7.81(brs，2H)，6.53(s，1H)，3.66-3.33(m，6H)，2.78(s，3H)，1.91-1.88(m，2H)。
实施例129
8-氯-1'-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第129号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001801
8-氯-1'-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第129号化合物)的合成
化合物129的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。灰白色固体；产率：65mg，31％；MS(ESI)m/z 360.80[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.62(s，1H)，8.43-8.42(d，J＝5.6Hz，1H)，7.47-7.45(d，J＝4.8Hz，1H)，3.25-3.17(m，2H)，2.80-2.78(m，2H)，2.39-2.33(m，2H)，2.24(s，3H)，1.50-1.47(m，2H)。
实施例130
1',8-二甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-哌啶]-1,5-二酮(第130号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001802
6-溴-1',8-二甲基-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-哌啶]-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。白色固体；产率：0.7g，25％；MS(ESI)m/z 326.19[M+1]+。
1',8-二甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-哌啶]-1,5-二酮(第130号化合物)的合成
化合物130的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。黄色固体；产率：190mg，58％；MS(ESI)m/z 359.81[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.93(s，1H)，9.35(s，1H)，8.77(s，1H)，8.59(s，1H)，8.37-8.38(d，J＝5.88Hz，1H)，7.35-7.36(d，J＝5.88Hz，1H)，3.01(m，2H)，2.95(m，1H)，2.50(s，2H)，2.45(s，3H)，2.25(s，3H)，1.91-1.97(m，2H)，1.71-1.73(m，1H)，1.48-1.51(m，1H)。
实施例131
6'-(嘧啶-4-基氨基)-1'-硫代-1',2'-二氢-5'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-5'-酮(第131号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001811
6'-(嘧啶-4-基氨基)-1'-硫代-1',2'-二氢-5'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-5'-酮(第131号化合物)的合成
包含四氢呋喃(10mL)的小瓶充装6-(嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮(1，0.6g，1.93mmol)和五硫化二磷(857mg，3.85mmol)。密封小瓶并50℃加热反应混合物16小时。完成后，反应物质用二氯甲烷(100mL)中的5％甲醇稀释，用水(2x100mL)和盐水溶液(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。粗制物通过快速色谱在二氧化硅凝胶中于二氯甲烷中的3-4％甲醇中纯化，组分经合并减压浓缩。产物用甲醇研磨，用甲醇(3mL)、乙醚(5mL)过滤洗涤，高真空下干燥以获得所需产物6'-(嘧啶-4-基氨基)-1'-硫代-1',2'-二氢-5'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-5'-酮(第131号化合物)，淡黄色固态。产率：0.050g，8％；MS(ESI)m/z 328.41[M+1]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.26(s，1H)，9.46(s，1H)，8.80-8.77(d，2H)，8.39-8.38(d，1H)，7.39-7.38(d，1H)，7.07-7.06(d，1H)，2.97(t，2H)，1.78-1.72(m，5H)，1.59-1.56(d，1H)，1.26(m，1H)。
实施例132
8'-氯-1'-(甲氧基亚氨基)-6'-(嘧啶-4-基氨基)-1',2'-二氢-5'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-5'-酮(第132号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001821
8'-氯-1'-(甲氧基亚氨基)-6'-(嘧啶-4-基氨基)-1',2'-二氢-5'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-5'-酮(第132号化合物)的合成
向氯仿(30mL)中的8'-氯-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(1，1g，2.89mmol)溶液添加三乙胺(1.21mL，8.67mmol)和O-甲基羟基l胺盐酸盐(241mg，2.89mmol)。该反应在回流下搅拌过夜。所得混合物冷却至室温并用水洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。粗制物通过快速柱色谱纯化以获得8'-氯-1'-(甲氧基亚氨基)-6'-(嘧啶-4-基氨基)-1',2'-二氢-5'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-5'-酮(第132号化合物)。
实施例133
8'-氯-6'-(嘧啶-4-基氨基)-5'-硫代-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1'(5'H)-酮(第133号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001831
3-氯-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1,6-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。黄色固体；产率：0.42g，20％；MS(ESI)m/z 295[M+1]+
3-氯-5-(嘧啶-4-基氨基)-6-硫代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(4)的合成
对小瓶充装3-氯-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1,6-二氢吡啶-2-羧酸酯(3，0.35，1.2mmol)并添加吡啶(10mL)。向上述混合物添加五硫化二磷(0.53g，2.4mmol)，并使反应在110℃加热16小时。TLC显示存在起始物质，且再添加五硫化二磷(0.265g，1.2mmol)，并使反应加热至115℃持续24小时。减压移除吡啶，并添加水(20mL)，然后用二氯甲烷(100mL)中的5％甲醇萃取。有机层用碳酸氢钠和盐水洗涤，并且层浓缩至干以获得3-氯-5-(嘧啶-4-基氨基)-6-硫代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(4)，褐黄色固体，并直接使用无需进一步纯化。产率：350mg，粗制物；MS(ESI)m/z 310.94[M+1]+。
3-氯-5-(嘧啶-4-基氨基)-6-硫代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(5)的合成
过程K：对小瓶充装3-氯-5-(嘧啶-4-基氨基)-6-硫代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸酯(4，0.35g，1.2mmol)并添加甲醇氨(12mL)。混合物在60-65℃缓慢加热40小时，此时TLC显示起始物质完全转化。混合物经冷却和减压浓缩，并用二乙醚(10mL)研磨以获得3-氯-5-(嘧啶-4-基氨基)-6-硫代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(5)，微红棕色固态。产率：350mg，粗制物；MS(ESI)m/z 282.04[M+1]+。
8'-氯-6'-(嘧啶-4-基氨基)-5'-硫代-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1'(5'H)-酮(第133号化合物)的合成
化合物133的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。黄色固体；产率：17mg，4％；MS(ESI)m/z 362.06[M+1]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(brs，1H)，9.93(s，1H)，9.00(s，1H)，8.90(s，1H)，8.51(d，J＝5.6Hz，1H)，7.43(d，J＝6.0Hz，1H)，4.22-3.12(m，2H)，1.84-1.78(m，2H)，1.75-1.60(m，3H)，1.54-1.47(m，2H)，1.30-1.22(m，1H)。
实施例134
8'-氯-5'-(甲氧基亚氨基)-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1'(5'H)-酮(第134号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001841
Figure BDA0002107078720001851
8'-氯-5'-(甲氧基亚氨基)-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1'(5'H)-酮(第134号化合物)的合成
向氯仿(30mL)中的8'-氯-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(1，1g，2.89mmol)溶液添加三乙胺(1.21mL，8.67mmol)和O-甲基羟基胺盐酸盐(241mg，2.89mmol)。该反应在回流下搅拌过夜。所得混合物冷却至室温并用水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩。粗制物通过快速色谱纯化以获得8'-氯-5'-(甲氧基亚氨基)-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1'(5'H)-酮(第134号化合物)。
实施例135
8'-氯-2'-环丙基-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第135号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001852
6'-溴-8'-氯-2'-环丙基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)的合成
向1,2-二氯乙烷(15mL)中的6'-溴-8'-氯-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(1，1g，3.02mmol)溶液添加环丙基硼酸(2，0.58g，6.80mmol)，乙酸铜(II)(0.59g，3.23mmol)、2,2’-双-吡啶基(0.50g，3.23mmol)和碳酸钠(0.73g，6.86mmol)。在70℃搅拌所述反应过夜。然后将反应冷却至室温。用饱和水性氯化铵溶液淬灭所得混合物，用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩。粗制物通过柱色谱纯化以获得6'-溴-8'-氯-2'-环丙基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)。
8'-氯-2'-环丙基-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第135号化合物)的合成
化合物135的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。
实施例136
8'-氯-2'-(吡啶-3-基)-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第136号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001861
8'-氯-2'-(吡啶-3-基)-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第136号化合物)的合成
向小瓶中的二甲基甲酰胺(10mL)中的8'-氯-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(1，450mg，1.3mmol)和3-碘代吡啶(800mg，3.9mmol)溶液添加碳酸铯(550mg，1.6mmol)，并使混合物用氩气脱气15分钟。向该混合物添加1,10,-菲咯啉(37mg，0.2mmol)、碘化亚铜(I)(12mg，0.05mmol)、XantPhos(26mg，0.065mmol)，并使反应130℃加热混合物26小时。TLC显示起始物质消耗，反应混合物经硅藻土床过滤并用二氯甲烷中的5％甲醇洗涤，然后浓缩滤出物。所得固体用Combi快速色谱在中性氧化铝上采用3％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂纯化，合适的组分经减压浓缩以获得8'-氯-2'-(吡啶-3-基)-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第136号化合物)，黄色固态。产率：0.025g，4.6％；MS(ESI)m/z 423.12[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，8.61(d，J＝2.0Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.49(d，J＝4.8Hz，1H)，8.33(d，J＝6.0Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝4.4，8.8Hz，1H)，6.65(d，J＝6.0Hz，1H)，2.85-2.79(m，2H)，1.74-1.53(m，6H)，1.17-1.14(m，1H)。
实施例137
7'-氟-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第137号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001871
Figure BDA0002107078720001881
4-氟吡啶甲酸甲酯(2)的合成
室温下向甲苯(20mL)和甲醇(5mL)中的4-氟吡啶甲酸(1，1g，7.09mmol)溶液逐滴添加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(己烷中2M，5.32mL，10.64mmol)。反应在80℃搅拌2小时。所得混合物经浓缩并通过快速色谱纯化以获得4-氟吡啶甲酸甲酯(2)。
4-氟-2-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物(3)的合成
向二氯甲烷(30mL)中的4-氟吡啶甲酸甲酯(2,1g,6.45mmol)溶液添加脲过氧化氢(1.27g,13.54mmol)和三氟醋酐(1.79mL,12.9mmol)。反应室温搅拌2小时。将所得混合物倾倒进入0.5M盐酸并用二氯甲烷萃取。有机层用饱和水性碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗制物通过快速色谱纯化以获得甲基4-氟-2-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物(3)。
甲基4-氟-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸酯(4)的合成
向二甲基甲酰胺(25mL)中的甲基4-氟-2-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物(3，1g，5.84mmol)溶液添加三氟乙酸酐(1.62mL，11.68mmol)。反应在50℃搅拌3小时。所得混合物经浓缩并通过快速色谱纯化以获得4-氟-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(4)。
5-溴-4-氟-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(5)的合成
向乙腈(25mL)中的4-氟-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(4，1g，5.84mmol)溶液添加N-溴代琥珀酰亚胺(1.56g，8.76mmol)。反应在回流下搅拌2小时。将所得混合物倾倒进入半饱和水性亚硫酸氢钠并用乙酸乙酯萃取。有机层经合并，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗制物通过快速色谱纯化以获得5-溴-4-氟-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(5)。
5-溴-4-氟-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(6)的合成
中间体6的合成如上所述采用过程K的一般方案进行。
6'-溴-7'-氟-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(8)的合成
中间体8的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。
7'-氟-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第137号化合物)的合成
化合物137的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。
实施例138
8-苯基-6-(嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1’-环己烷]-1,5-二酮(第138号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001891
Figure BDA0002107078720001901
8-苯基-6-(嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1’-环己烷]-1,5-二酮(第138号化合物)的合成
化合物138的合成如上所述采用过程G的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.15g，67％；MS(ESI)m/z 388.48[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(s，1H)，9.49(s，1H)，8.74(s，1H)，8.71(s，1H)，8.38(d，J＝5.84Hz，1H)，7.47-7.35(m，6H)，3.10-3.04(m，2H)，1.76-1.49(m，7H)，1.04-1.02(m，1H)。
实施例139
8'-(氧杂环丁-2-基)-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第139号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001902
Figure BDA0002107078720001911
8'-氯-2'-(4-甲氧基苄基)-6'-((4-甲氧基苄基)(嘧啶-4-基)氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(2)的合成
向二甲基甲酰胺(15mL)中的8'-氯-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(1，1g，2.89mmol)溶液添加氢化钠(0.21g，8.67mmol)和4-甲氧基苄基氯(1.57mL，11.56mmol)。反应在室温搅拌过夜。所得混合物倾倒进入冰水，并用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗制物通过柱色谱纯化以获得8’-氯-2’-(4-甲氧基苄基)-6’-((4-甲氧基苄基)(嘧啶-4-基)氨基)-2’H-螺[环己烷-1,3’-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1’,5’-二酮(2)。
2’-(4-甲氧基苄基)-6’-((4-甲氧基苄基)(嘧啶-4-基)氨基)-1’,5’-二氧代-1’,5’-二氢-2’H-螺[环己烷-1,3’-咪唑并[1,5-a]吡啶]-8’-腈(3)的合成
向乙腈(20mL)中的8’-氯-2’-(4-甲氧基苄基)-6’-((4-甲氧基苄基)(嘧啶-4-基)氨基)-2’H-螺[环己烷-1,3’-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1’,5’-二酮(2，1g，1.71mmol))溶液添加氰化钾(0.17g，2.56mmol)、三丁基氯化锡(0.038mL，0.14mmol)。使混合物脱气，然后添加三(二亚苄基酮)二钯(0)(64mg，0.07mmol)和三叔丁基膦(63mg，0.31mmol)。混合物再脱气两次。反应在80℃搅拌过夜。所得混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。滤出物经浓缩并通过柱色谱纯化以获得2’-(4-甲氧基苄基)-6’-((4-甲氧基苄基)(嘧啶-4-基)氨基)-1’,5’-二氧代-1’,5’-二氢-2’H-螺[环己烷-1,3’-咪唑并[1,5-a]吡啶]-8’-腈(3)。
2'-(4-甲氧基苄基)-6'-((4-甲氧基苄基)(嘧啶-4-基)氨基)-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-8'-醛(4)的合成
0℃下，向二氯甲烷(20mL)中的2’-(4-甲氧基苄基)-6’-((4-甲氧基苄基)(嘧啶-4-基)氨基)-1’,5’-二氧代-1’,5’-二氢-2’H-螺[环己烷-1,3’-咪唑并[1,5-a]吡啶]-8’-腈(3，1g，1.73mmol)溶液逐滴添加二异丁基氢化铝(二氯甲烷中1M，3.46mL，3.46mmol)。反应在0℃搅拌2小时。所得混合物倾倒进入饱和水性罗谢尔盐溶液。双相混合物搅拌过夜并过滤。滤出物用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗制物通过柱色谱纯化以获得2'-(4-甲氧基苄基)-6'-((4-甲氧基苄基)(嘧啶-4-基)氨基)-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-8'-醛(4)。
2'-(4-甲氧基苄基)-6'-((4-甲氧基苄基)(嘧啶-4-基)氨基)-8'-(环氧乙烷-2-基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(5)的合成
二甲基亚砜(2mL)中的氢化钠(50％分散液经洗涤无矿物油，90mg，1.87mmol)悬液在氩气下加热至65℃持续1小时。移开油浴并向澄清溶液添加四氢呋喃(2mL)。该溶液冷却至-15℃并用二甲基亚砜(2mL)中的三甲基碘化锍(0.35g，1.72mmol)处理。3分钟后，添加3ml四氢呋喃中的2'-(4-甲氧基苄基)-6'-((4-甲氧基苄基)(嘧啶-4-基)氨基)-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-8'-醛(4，1g，1.72mmol)溶液。反应搅拌过夜。将所得反应混合物倾倒入水中，用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗涤、干燥并蒸发以获得2'-(4-甲氧基苄基)-6'-((4-甲氧基苄基)(嘧啶-4-基)氨基)-8'-(环氧乙烷-2-基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(5)。
2'-(4-甲氧基苄基)-6'-((4-甲氧基苄基)(嘧啶-4-基)氨基)-8'-(氧杂环丁-2-基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(6)的合成
室温下，向叔丁醇(10mL)中的三甲基碘化亚砜(0.44g，2.02mmol)溶液添加叔丁醇钾(0.23g，2.02mmol)。15分钟后，逐滴添加二甲基亚砜(5mL)中的2'-(4-甲氧基苄基)-6'-((4-甲氧基苄基)(嘧啶-4-基)氨基)-8'-(环氧乙烷-2-基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(5，1g，1.68mmol)溶液。反应在50℃搅拌过夜。所得混合物用盐水淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，残余物通过快速柱纯化以获得2'-(4-甲氧基苄基)-6'-((4-甲氧基苄基)(嘧啶-4-基)氨基)-8'-(氧杂环丁-2-基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(6)。
8'-(氧杂环丁-2-基)-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第139号化合物)的合成
将2'-(4-甲氧基苄基)-6'-((4-甲氧基苄基)(嘧啶-4-基)氨基)-8'-(氧杂环丁-2-基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(6，100mg，0.16mmol)溶解于三氟乙酸(5mL)。反应在室温搅拌过夜。所得混合物经浓缩并通过柱色谱纯化以获得8'-(氧杂环丁-2-基)-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第139号化合物)。
实施例140
8-氯-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-3-乙烯基-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第140号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001931
Figure BDA0002107078720001941
6-溴-8-氯-3-甲基-3-乙烯基-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。
8-氯-3-甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-3-乙烯基-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第140号化合物)的合成
化合物140的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。
实施例141
8-氯-3-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第141号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001942
6-溴-8-氯-3-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。
8-氯-3-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第141号化合物)的合成
化合物141的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。
实施例142
4-((8'-氯-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-5-腈(第142号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001951
4-((8'-氯-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-5-腈(第142号化合物)的合成
化合物142的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。黄色固体；产率：0.25g，76％；MS(ESI)m/z 371.38[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，9.06(s，1H)，9.03(s，1H)，8.98(s，1H)，8.59(s，1H)，2.93-2.87(m，2H),1.93-1.88(m，2H)，1.75-1.54(m，5H)，1.27-1.23(m，1H)。
实施例143
8'-氯-6'-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第143号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001961
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(3)的合成
向小瓶中二噁烷/水(15mL，9:1.5)中的5-碘代嘧啶-4-胺(1，0.5g，2.26mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(2，0.56g，2.71mmol)添加碳酸铯(1.84g，5.66mmol)，且混合物用氩气脱气15分钟。向该混合物添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，与二氯甲烷(0.09g，0.11mmol)复合，并随后加热至110℃持续16小时。TLC显示起始物质消耗，冷却反应混合物至常温，将物质过滤通过硅藻土床，用二氯甲烷(30mL)洗涤，然后浓缩滤出物。粗制化合物通过快速柱色谱采用二氯甲烷中的3％甲醇洗脱来纯化。所需组分浓缩至干以获得5-(1-甲基吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(3)，灰白色固体；产率：0.2g，50％；MS(ESI)m/z 176.08[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(s，1H)，8.13(s，1H)，8.01(s，1H)，7.70(s，1H)，6.61(s，2H)，3.87(s，3H)。
8'-氯-6'-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第143号化合物)的合成。
化合物143的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。浅黄色固体；产率：0.14g，36％；MS(ESI)m/z 426.44[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，8.83(s，1H)，8.76-8.73(s，2H)，8.46(s，1H)，8.17(s，1H)，7.85(s，1H)，3.96(s，3H)，2.86(m，2H)，1.74-1.49(m，7H)，1.25(m，1H)。
实施例144
8'-氯-6'-((5-乙炔基嘧啶-4-基)氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第144号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001971
5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-4-胺(3)的合成
5-碘代嘧啶-4-胺(1，1g，4.52mmol)、碘化亚铜(I)(172mg，0.90mmol)、乙炔基(三甲基)硅烷(2，0.67g，6.79mmol)、三苯基膦(119mg，0.45mmol)、三乙胺(0.914mg，9.04mmol)和氯化钯(II)(80mg，0.45mmol)溶剂在烧瓶中并添加四氢呋喃，然后用氩气脱气5分钟。反应混合物在40℃搅拌16小时。完成后，反应混合物经硅藻土床过滤，并且所得滤出物经浓缩以获得5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)嘧啶-4-胺(3)，棕色固态。产率：0.76g，88％；MS(ESI)m/z 192.1[M+1]+。
8'-氯-6'-((5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-4-基)氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。黄色固态。产率：0.30g，45％；MS(ESI)m/z 441.99[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，9.06(s，1H)，8.88(s，1H)，8.67(m，2H)，5.80(m，1H)，2.94-2.89(m，2H)，1.74-1.57(m，7H)，1.23(m，1H)，0.34(s，9H)。
8'-氯-6'-((5-乙炔基嘧啶-4-基)氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第144号化合物)的合成
烧瓶充装8'-氯-6'-((5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-4-基)氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(5，300mg，0.67mmol)和甲醇(20mL)，然后室温添加碳酸钾(469mg，3.39mmol)，并且将反应混合物搅拌16小时。完成后，溶剂减压浓缩，并且所得残余物进一步用水洗涤，然后用二乙醚和戊烷洗涤，以获得8'-氯-6'-((5-乙炔基嘧啶-4-基)氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第144号化合物)，黄色固态。产率：100mg，40％；MS(ESI)m/z 370.09[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.42(s，1H)，8.99(s，1H)，8.90(s，1H)，8.70(s，2H)，5.22(s，1H)，2.90(brs，2H)，1.73-1.64(m，2H)，1.61-1.56(m，3H)，1.56-1.53(m，2H)，1.27(m，1H)。
实施例145
6'-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-8'-氯-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第145号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720001991
6'-((1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-8'-氯-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第145号化合物)的合成
向小瓶中的叔丁醇(20mL)中的6-溴-8-氯-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮(1，0.5g，1.51mmol)、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(2，0.2g，1.51mmol)悬液添加磷酸钾(0.96g，4.54mmol)，然后反应混合物用氩气脱气15分钟。向该混合物添加XantPhos(4mg，0.08mmol)和Pd2(dba)3(7mg，0.08mmol)，然后反应混合物进一步用氩气脱气5分钟。反应混合物在90℃加热18小时。TLC显示起始物质消耗，反应混合物经硅藻土床过滤并用二氯甲烷洗涤，然后浓缩滤出物。粗制物用甲醇(10mL)搅拌并过滤。所得固体进一步二乙醚(20mL)洗涤并真空干燥以获得8-氯-6-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮(第145号化合物)。产率：0.037g，6％；MS(ESI)m/z 386.36[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.39(s，1H)，9.55(s，1H)，8.91(s，1H)，8.61(s，2H)，2.97(m，2H)，1.76-1.56(m，7H)，1.23(m，1H)。
实施例146
8-氯-6-(3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮(第146号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002001
2-甲基-N-(3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)丙酰胺(3)的合成
向小瓶添加二甲基甲酰胺(20mL)中的3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(1，2.0g，14.69mmol)，然后添加2-甲基丙酸2-甲基丙酰基酯(2，6.97g，44.08mmol)。反应混合物在160℃搅拌1小时。完成后，反应冷却至室温并用水(100mL)稀释。沉淀的白色固体经过滤和真空干燥以获得2-甲基-N-(3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)丙酰胺(3)，白色固态。产率：2.5g，82％；MS(ESI)m/z 205.2[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.75(m，2H)，11.57(s，1H)，8.80(s，1H)，2.94-2.97(m，1H)，1.20(d，J＝6.8Hz，6H)。
N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-N-(3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)异丁酰胺(4)的合成
在0℃，在10分钟内，向搅拌的二甲基甲酰胺(20mL)中的2-甲基-N-(3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)丙酰胺(3，1.5g，7.27mmol)溶液分批添加氢化钠(0.26g，10.91mmol)。上述悬液在0℃搅拌10分钟，然后在相同温度下于氮气下添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.82g，10.91mmol)。反应在室温搅拌6小时。完成后，反应物质用氯化铵的饱和水性溶液淬灭，并且粗制物用二氯甲烷(2×50mL)萃取。然后分离有机层，干燥(硫酸镁)并真空浓缩至干和粗制物经快速色谱用己烷中的5％乙酸乙酯洗脱来纯化。浓缩所需组分，提供2-甲基-N-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)-N-[3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]丙酰胺(4)，透明粘性油状物。产率：1.1g，44％；MS(ESI)m/z 467.42[M+1]+。
N,3-双((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程I的一般方案进行。黄色固体；产率：0.8g，94％；MS(ESI)m/z 397[M+1]+。
8'-氯-6'-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)(3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(7)的合成
中间体7的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。棕色固体；产率：0.3g，粗制物。
8-氯-6-(3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮(第146号化合物)的合成
0℃下，向搅拌的二氯甲烷(15mL)中的8-氯-6-[2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基-[3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]氨基]螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮(7，0.3g，0.46mmol)溶液逐滴添加三氟乙酸(5mL，4.63mmol)。反应物质室温搅拌过夜。完成后，反应物质经浓缩并与二乙醚共蒸发。粗制物随后溶解于四氢呋喃/乙醇溶液，并添加氢氧化钾(5mL，0.46mmol)溶液(水中3M)，然后搅拌该混合物16小时。反应完成后，水性层经分离，且有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以获得粗制物。粗制物用甲醇和正戊烷洗涤并干燥，以获得8-氯-6-(3H-三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮(第146号化合物)，棕色固态。产率：70mg，39％；MS(ESI)m/z 387.39[M+1]+；1H NMR:(400MHz，DMSO-d6)δ10.45(brs，1H)，9.29(s，1H)，8.88(s，1H)，7.77(s，1H)，2.94(t，J＝2.32，2H)，1.79-1.76(m，2H)，1.67-1.51(m，5H)，1.27-1.23(m，1H)。
实施例147
8-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-10-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-1,7-二酮(第147号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002021
N-苄基-5-溴-N-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(3)的合成
室温下，向小瓶中搅拌的二甲基甲酰胺(50mL)中的N-苄基-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-胺(2，3.0g，12.9mmol)溶液添加5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸(1，3.6g，12.9mmol)、HBTU(6.4g，16.9mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(2.2g，16.9mmol)，，并搅拌该混合物16小时。TLC显示反应完全，反应混合物用水性碳酸氢钠溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取(250mL)。有机层用硫酸钠干燥，减压去除溶剂，以获得N-苄基-5-溴-N-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(3)，黄色液体。产率：3.0g，47％；MS(ESI)m/z 495.24[M-1]-。
N-苄基-5-溴-N-(3-羟基丙基)-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(4)的合成
室温下，向搅拌的二噁烷(20mL)中的N-苄基-5-溴-N-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(3，3.0g，6.0mmol)溶液添加二噁烷(20mL)中的氯化氢，且混合物搅拌16小时。完成后，移去溶剂，并用水性碳酸氢钠溶液使反应碱化，然后用5％甲醇/二氯甲烷(3×200mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥和减压去除溶剂以获得N-苄基-5-溴-N-(3-羟基丙基)-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(4)，棕色液体。产率：2.2g，95％；MS(ESI)m/z 381.22[M-1]-。
2-苄基-8-溴-10-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-1,7-二酮(5)的合成
0℃下，向搅拌的四氢呋喃(30mL)中的N-苄基-5-溴-N-(3-羟基丙基)-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(4，1.5g，3.9mmol)溶液添加三苯基膦(1.5g，5.9mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(1.2g，5.9mmol)。反应在室温搅拌16小时。完成后，减压去除溶剂，并且粗制物通过快速色谱用己烷中的40％乙酸乙酯洗脱来纯化。合适的组分经减压浓缩以获得2-苄基-8-溴-10-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-1,7-二酮(5)，黄色固态。产率：0.9g，64％；MS(ESI)m/z 361.18[M+1]+。
8-((6-(二-(叔丁氧基羰基)-氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-苄基-10-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-1,7-二酮(7)的合成
中间体7的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。黄色固体；产率：0.9g，69％；MS(ESI)m/z 591.66[M+1]+。
8-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-2-苄基-10-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-1,7-二酮(8)的合成
中间体8的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。黄色固体；产率：0.59g，99％；MS(ESI)m/z 391.32[M+1]+。
8-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-10-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-1,7-二酮(第147号化合物)的合成
对小瓶充装8-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-2-苄基-10-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-1,7-二酮(8，0.3g，76.9mmol)，并添加三氟乙酸(7.0mL)，然后反应混合物在150℃微波加热20分钟。TLC显示反应完全且混合物冷却至常温，然后用水性碳酸氢钠溶液使其碱化并用5％甲醇/二氯甲烷(3×200mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥并减压去除溶剂，以获得8-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-10-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-1,7-二酮(第147号化合物)，棕色固态。产率：0.06g，26％；MS(ESI)m/z 301.15[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，8.44(m，2H)，8.15(s，1H)，6.52(m，2H)，6.13(s1H)，5.05(m，1H)，3.17(m，2H)，2.95(m，1H)，2.13(s，3H)，1.87(m，2H)。
实施例148
3,3-二-叔丁基-8-氯-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第148号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002041
Figure BDA0002107078720002051
6-溴-3,3-二-叔丁基-8-氯-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。
3,3-二-叔丁基-8-氯-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第148号化合物)的合成
化合物148的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。
实施例149
8-氯-6-(嘧啶-4-基氨基)-3,3-二(噻吩-2-基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第149号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002052
6-溴-8-氯-3,3-二(噻吩-2-基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。
8-氯-6-(嘧啶-4-基氨基)-3,3-二(噻吩-2-基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第149号化合物)的合成
化合物149的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。
实施例150
8-氯-6-(嘧啶-4-基氨基)-3,3-二(噻吩-3-基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第150号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002061
6-溴-8-氯-3,3-二(噻吩-3-基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。
8-氯-6-(嘧啶-4-基氨基)-3,3-二(噻吩-3-基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第150号化合物)的合成
化合物150的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。
实施例151
8-氯-3,3-二丙基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第151号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002062
6-溴-8-氯-3,3-二丙基-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.23g，66％；MS(ESI)m/z 347.01[M+1]+。
8-氯-3,3-二丙基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第151号化合物)的合成
化合物151的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.14g，57％；MS(ESI)m/z 362.13[M+1]+；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.64(s，1H)，9.59(s，1H)，8.85(s，1H)，8.81(s，1H)，8.44(d，J＝5.88Hz，1H)，7.42(d，J＝5.88，1H)，2.54(m，2H)，1.86(t，J＝10.9Hz，2H)，1.15(m，2H)，0.82(m，8H)。
实施例152
3,3-双(2-氨基乙基)-8-氯-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第152号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002071
Figure BDA0002107078720002081
2,2'-((6-溴-8-氯-1,5-二氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3-二基)双(乙烷-2,1-二基))双(异吲哚啉-1,3-二酮)(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。
2,2'-((8-氯-1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基氨基)-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3-二基)双(乙烷-2,1-二基))双(异吲哚啉-1,3-二酮)(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。
3,3-双(2-氨基乙基)-8-氯-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第152号化合物)的合成
化合物152的合成如上所述采用过程C的一般方案进行。
实施例153
8-氯-3,3-双(2-羟基乙基)-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第153号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002082
Figure BDA0002107078720002091
二甲基2,2'-(6-溴-8-氯-1,5-二氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3-二基)二乙酸酯(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.65g，27％；MS(ESI)m/z 407.18[M-1]-。
二甲基2,2'-(8-氯-1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基氨基)-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3-二基)二乙酸酯(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.34g，51％；MS(ESI)m/z 422.49[M+1]+。
8-氯-3,3-双(2-羟基乙基)-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第153号化合物)的合成
在0℃，向四氢呋喃(3mL)中的氢化铝锂(71mg，1.9mmol)浆料缓慢添加四氢呋喃(2mL)中的2,2'-(8-氯-1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基氨基)-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3-二基)二乙酸二甲酯(5，280mg，0.66mmol)溶液。起始物质消耗后，反应混合物用10％氢氧化钠溶液(1mL)淬灭，用10ml乙酸乙酯稀释。有机层经分离并用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得残余物。残余物用制备型HPLC纯化以获得8-氯-3,3-双(2-羟基乙基)-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第153号化合物)，黄色固态。产率：0.047g，19％；MS(ESI)m/z 366.09[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.58-9.57(brs，1H)，8.83(s，1H)，8.75(s，1H)，8.42(d，J＝5.6Hz，1H)，7.44-7.42(d，J＝5.6Hz，1H)，4.44(brs，2H)，3.34-3.26(m，4H)，2.79-3.73(m，2H)，2.11-2.08(m，2H)。
实施例154
3,3-双(氨基甲基)-8-氯-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第154号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002101
2,2'-((6-溴-8-氯-1,5-二氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3-二基)双(亚甲基))双(异吲哚啉-1,3-二酮)(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。
2,2'-((8-氯-1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基氨基)-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3-二基)双(亚甲基))双(异吲哚啉-1,3-二酮)(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。
3,3-双(氨基甲基)-8-氯-6-(嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第154号化合物)的合成
化合物154的合成如上所述采用过程C的一般方案进行。
实施例155
8-氯-1'-(2-羟基乙基)-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第155号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002111
6-溴-8-氯-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮盐酸盐(2)的合成
中间体2的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。灰白色固体；产率：3.5g，95％；MS(ESI)m/z 332.1[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.89(s，1H)，9.45(brs，1H)，8.67(brs，1H)，8.30(s，1H)，3.70-3.36(m，4H)，2.59-2.57(m，2H)，1.89-1.85(m，2H)。
6-溴-1'-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-8-氯-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(4)的合成
向烧瓶充装6-溴-8-氯-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮盐酸盐(2，0.5g，1.35mmol)并添加乙腈(15mL)。反应物质冷却至0℃，并添加碳酸钾(281mg，2.03mmol)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(3,388mg，1.62mmol)，然后使反应物质在80℃加热2天。完成后，移去溶剂以获得粗制化合物。粗制化合物通过快速柱采用二氯甲烷中的0.2％甲醇纯化。所需组分经浓缩以获得6-溴-1'-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-8-氯-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(4)，棕色固态。产率：0.3g，45％；MS(ESI)m/z 373.01[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，8.25(s，1H)，3.69-3.63(m，4H)，3.10-2.83(m，4H)，1.52(m，2H)，1.04(s，9H)，0.058(s，6H)。
1'-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-8-氯-6-(嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(6)的合成
中间体6的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。黄色固体；产率：0.15g，49％；MS(ESI)m/z 505[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，9.63-9.60(m，1H)，8.84-8.75(m，2H)，8.43-8.36(d，J＝5.8Hz，1H)，7.47(d，J＝5.8Hz，1H)，3.72-3.70(m，2H)，3.26-3.22(m，4H)，2.98-2.90(m，4H)，1.53-1.46(m，2H)，1.33-1.29(m，2H)，0.95(s，9H)，0.058(s，6H)。
8-氯-1'-(2-羟基乙基)-6-(嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第155号化合物)的合成
化合物155的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。黄色固体；产率：0.035g，49％；MS(ESI)m/z 391.34[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，9.59(m，1H)，8.84(d，J＝16.48Hz，2H)，8.43-8.36(d，J＝5.8Hz，1H)，7.47(d，J＝5.8Hz，1H)，4.43(brs，2H)，3.53(brs，2H)，3.21-3.16(m，2H)，2.98-2.90(m，2H)，2.46-2.41(m，2H)，1.48-1.46(m，2H)。
实施例156
8-氯-1'-(2,2-二氟乙基)-6-(嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第156号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002131
6-溴-8-氯-1'-(2,2-二氟乙基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(3)的合成
向烧瓶充装6-溴-8-氯-螺[1H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮盐酸盐(2，0.5g，1.35mmol)并添加乙腈(15mL)。反应冷却至0℃并逐滴添加N,N-二异丙基乙基胺(1.17mL，6.77mmol)，然后添加2-溴-1,1-二氟-乙烷(2，589mg，4.06mmol)。反应在60-110℃搅拌48小时。完成后，减压去除溶剂以获得粗制物。粗制物经快速柱采用二氯甲烷中的1-3％甲醇纯化。所需组分经浓缩以获得6-溴-8-氯-1'-(2,2-二氟乙基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(3)，棕色固态。产率：0.27g，50％；MS(ESI)m/z 396.11[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，8.25(s，1H)，6.29(t，J＝55.68Hz，1H)，3.12-3.06(m，2H)，2.84-2.79(m，2H)，2.66-2.60(m，2H)1.49-1.46(m，2H)。
8-氯-1'-(2,2-二氟乙基)-6-(嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第156号化合物)的合成
化合物156的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。黄色固体；产率：0.13g，50％；MS(ESI)m/z 411.38[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.39(s，1H)，9.60(s，1H)，8.84(s，1H)，8.80(s，1H)，8.43-8.36(d，J＝6.28Hz，1H)，7.47(d，J＝5.8Hz，1H)，6.32(t，J＝56.0Hz，1H)，3.26-3.22(m，2H)，2.98-2.90(m，2H)，2.88-2.79(m，2H)，2.70-2.64(m，2H)，1.51-1.48(m，2H)。
实施例157
8-氯-6-(嘧啶-4-基氨基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第157号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002141
6-溴-8-氯-1'-(2,2,2-三氟乙基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。灰白色固体；产率：1.1g，50％；MS(ESI)m/z 414.28[M-1]-。
8-氯-6-(嘧啶-4-基氨基)-1'-(2,2,2-三氟乙基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第157号化合物)的合成
化合物157的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。黄色固体；产率：0.21g，41％；MS(ESI)m/z 429.24[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，9.61(s，1H)，8.84-8.80(m，2H)，8.44-8.43(m，1H)，7.46-7.44(m，1H)，3.28-3.17(m，4H),2.97-2.95(m，2H)，2.86-2.79(m，2H)，1.51-1.48(d，2H)。
实施例158
8'-氯-8-甲基-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2'H-8-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-3,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第158号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002151
6'-溴-8'-氯-8-甲基-2'H-8-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-3,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。棕色固体；产率：0.15g，10％；MS(ESI)m/z 372.21[M+1]+。
8'-氯-8-甲基-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2'H-8-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-3,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第158号化合物)的合成
化合物158的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。黄色固体；产率：0.029g，20％；MS(ESI)m/z 387.35[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.64(s，1H)，9.53(s，1H)，8.84(s，1H)，8.80(s，1H)，8.43(d，J＝5.88Hz，1H)，7.46(d，J＝5.84Hz，1H)，3.23(m，4H)，2.59(s，3H)，1.94(s，4H).1.40(d，J＝12.8Hz，2H)。
实施例159
8'-氯-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2'H-8-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-3,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第159号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002161
6'-溴-8'-氯-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-8-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-3,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-8-羧酸叔丁酯(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。
8'-氯-1',5'-二氧代-6'-(嘧啶-4-基氨基)-1',5'-二氢-2'H-8-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-3,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-8-羧酸叔丁酯(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。
8'-氯-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2'H-8-氮杂螺[二环[3.2.1]辛烷-3,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第159号化合物)的合成
化合物159的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。
实施例160
2-(8-氯-1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基氨基)-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-基)乙腈(第160号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002171
2-(6-溴-8-氯-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-基)乙腈(3)的合成
向烧瓶充装6-溴-8-氯-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮盐酸盐(1，0.5g，1.35mmol)并添加乙腈(15mL)。反应物质冷却至0℃并添加碳酸钾(281mg，2.03mmol)，然后添加2-溴乙腈(2，218mg，1.63mmol)。反应物质室温搅拌10小时。完成后，减压去除溶剂以获得粗制物。粗制物采用二氯甲烷中的1-3％甲醇经Biotage SNAP纯化。所需组分经浓缩以获得3-(6-溴-8-氯-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-基)丙腈(3)，棕色固态。产率：0.42g，83％；MS(ESI)m/z 373.18[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.83(s，1H)，8.25(s，1H)，3.75(s，2H)，3.15-3.10(m，2H)，2.87-2.72(m，2H)，2.66-2.60(m，2H)1.57-1.54(m，2H)。
2-[8-氯-1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-基]乙腈(第160号化合物)的合成
化合物160的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。黄色固体；产率：0.2g，49％；MS(ESI)m/z 385.97[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，9.62(s，1H)，8.84(s，1H)，8.80(s，1H)，8.43-8.36(d，J＝6.28Hz，1H)，7.47(d，J＝5.8Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.26-3.22(m，2H)，2.98-2.90(m，2H)，2.67-2.61(m，2H)，1.60-1.57(m，2H)。
实施例161
8-氯-1'-(嘧啶-4-基)-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第161号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002181
6-溴-8-氯-1'-(嘧啶-4-基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。黄色固态。产率：0.1g，61％；MS(ESI)m/z 410.02[M+1]+。
8-氯-1'-(嘧啶-4-基)-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第161号化合物)的合成
化合物161的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。黄色固态。产率：0.06g，23％；MS(ESI)m/z 425.34[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，9.59(s，1H)，8.83(s，1H)，8.79(s，1H)，8.56(s，1H)，8.41(d，J＝5.84Hz，1H)，8.25(d，J＝6.08Hz，1H)，7.39(d，J＝5.72Hz，1H)，7.00(d，J＝6.01Hz，1H)，4.53(brs，2H)，3.28(m，2H)，3.05(m，2H)，1.68(d，J＝12.6Hz，1H)。
实施例162
8-氯-4'-(甲基氨基)-6-(嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮盐酸盐(第162号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002191
6'-溴-4'-氯-4-(甲基氨基)螺[环己烷-1,1'-异吲哚]-3',7'(2'H,7a'H)-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。产率：0.72g，粗制物；MS(ESI)m/z 359.65[M-1]-。
N-(6-溴-8-氯-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-环己烷]-1'-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(4)的合成
向1,4-二噁烷(10mL)和水(10mL)中的6-溴-8-氯-4'-(甲基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮(3，0.72g，1.99mmol)混合物添加氢氧化钾(0.56g，9.94mmol)，然后添加碳酸叔丁氧基羰基叔丁酯(651mg，2.98mmol)，然后在室温搅拌该混合物24小时。反应完成后，所得混合物经过滤。将沉淀溶解于二氯甲烷中的10％甲醇中有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以获得N-(6-溴-8-氯-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-环己烷]-1'-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(4)，白色固态。产率：0.9g，98％；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，1H)，8.26(s，1H)，4.00-3.97(m，1H)，2.98(brs，2H)，2.73(s，3H)，1.98-1.81(m，2H)，1.73-1.60(m，4H)，1.41(s，9H)。
N-[8-氯-1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-环己烷]-1'-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(6)的合成
中间体6的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.11g，21％；MS(ESI)m/z 475.31[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.51(s，1H)，9.67(s，1H)，8.84(s，1H)，8.80(s，1H)，8.44(d，J＝5.6，1H)，7.46(s，1H)，3.94-3.87(m，1H)，3.12-3.06(m，2H)2.75(s，3H)，1.89-1.85(m，3H)，1.66-1.64(m，4H)，1.41(s，3H)。
8-氯-4'-(甲基氨基)-6-(嘧啶-4-基氨基)螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮盐酸盐(第162号化合物)的合成
化合物162的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。黄色固体；产率：0.060g，69％；MS(ESI)m/z 375.26[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.60(s，1H)，8.46(d，J＝6.8Hz，1H)，7.58(d，J＝6.0Hz，1H)，3.16-3.13(m，1H)，3.04-2.98(m，2H)，2.57(s，3H)，2.13-2.10(m，2H)，1.72-1.66(m，4H)。
实施例163
1'-乙酰基-8-氯-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-螺[咪唑并[1，5-a]吡啶-3，4’-哌啶]-1,5-二酮(第163号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002201
Figure BDA0002107078720002211
1'-乙酰基-6-溴-8-氯-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.60g，81％；MS(ESI)m/z 375.41[M+1]+。
1'-乙酰基-8-氯-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第163号化合物)的合成
化合物163的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。黄色固体；产率：0.35g，43％；MS(ESI)m/z 389[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，9.66(s，1H)，8.84(s，1H)，8.79(s，1H)，8.43(d，J＝5.84Hz，1H)，7.43(d，J＝5.92Hz，1H)，4.50(d，J＝12.64Hz，1H)，3.96(d，J＝2.95Hz，1H)，3.10-3.07(m，1H)，3.06-3.03(m，1H)，2.06(s，3H)，1.68-1.59(m，2H)。
实施例164
8'-氯-1',5'-二氧代-6'-(嘧啶-4-基氨基)-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-4-腈(第164号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002212
Figure BDA0002107078720002221
6'-溴-8'-氯-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-4-腈(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.75g，53％；MS(ESI)m/z 354.08[M-1]-。
8'-氯-1',5'-二氧代-6'-(嘧啶-4-基氨基)-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-4-腈(第164号化合物)的合成
化合物164的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。黄色固体；产率：0.21g，29％；MS(ESI)m/z 371.18[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，9.58(s，1H)，8.84-8.78(m，2H)，8.44-8.39(m，1H)，7.44-7.43(m，1H)，3.00-2.94(m，2H)，2.82-2.76(m，1H)，2.15-2.12(m，2H)，1.99-1.90(m，3H)，1.67-1.64(m，2H)。
实施例165
8-氯-3,3-二甲基-6-(吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第165号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002222
Figure BDA0002107078720002231
8-氯-3,3-二甲基-6-(吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第165号化合物)的合成
化合物165的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。黄色固体；产率：25mg，8％；MS(ESI)m/z 357.34[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.05(brs，1H)，10.37(s，1H)，9.17(s，1H)，8.61(m，2H)，8.18(d，J＝5.24Hz，1H)，1.82(s，6H)。
实施例166
8-氯-3,3-二甲基-6-(嘧啶并[5,4-c]哒嗪-8-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第166号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002232
8-氯-3,3-二甲基-6-(嘧啶并[5,4-c]哒嗪-8-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第166号化合物)的合成
化合物166的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。
实施例167
8-氯-3,3-二甲基-6-(嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第167号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002241
8-氯-3,3-二甲基-6-(嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基氨基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第167号化合物)的合成
化合物167的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。
实施例168
(Z)-8-氯-6-((6-(2-环丙基-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-3-(3-氟苯基)-3-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第168号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002242
Figure BDA0002107078720002251
(Z)-8-氯-6-((6-(2-环丙基-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基)嘧啶-4-基)氨基)-3-(3-氟苯基)-3-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第168号化合物)的合成
化合物168的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。
实施例169
6'-((6-氨基-5-氟嘧啶-4-基)氨基)-8'-氯-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮盐酸盐(第169号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002252
N-叔丁氧基羰基-N-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2)的合成
中间体2的合成如上所述采用过程J的一般方案进行。灰白色固体；产率：2.3g，97％；MS(ESI)m/z 348[M+1]+。
N-叔丁氧基羰基-N-[6-(环丙烷羰基氨基)-5-氟-嘧啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(4)的合成
中间体4的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.9g，38％；MS(ESI)m/z 397.29[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.6(s，1H)，7.83(s，1H)，2.41(brs，1H)，1.46(s，18H)，1.30(m，4H)。
N-(6-氨基-5-氟-嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(5)的合成
0℃下，向搅拌的二氯甲烷(20mL)中的N-叔丁氧基羰基-N-[6-(环丙烷羰基氨基)-5-氟-嘧啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(4，0.89g，2.25mmol)溶液添加三氟乙酸(20mL，2.25mmol)，然后在室温搅拌反应物质16小时。反应完成后，三氟乙酸经蒸馏并且粗制化合物用液氨碱化。沉淀出来的固体经过滤并干燥以获得N-(6-氨基-5-氟-嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(5)，灰白色固态。产率：0.4g，90％；MS(ESI)m/z 197.06[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，7.99(s，1H)，7.16(s，2H)，7.04(s，1H)，2.06(m，1H)，0.82-0.78(m，4H)。
N-[6-[(8-氯-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-6-基)氨基]-5-氟-嘧啶-4-基]环丙烷甲酰胺(7)的合成
中间体7的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。黄色固体；产率：0.22g，40％；MS(ESI)m/z 447[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.87(s，1H)，10.45(s，1H)，8.59-8.53(m，1H)，8.50-8.42(m，2H)，2.90(m，2H)，1.98-1.98(m，1H)，1.77-1.53(m，8H)，0.82-0.84(m，4H)。
6'-((6-氨基-5-氟嘧啶-4-基)氨基)-8'-氯-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮盐酸盐(第169号化合物)的合成
化合物169的合成如上所述采用过程I的一般方案进行。灰白色固体；产率：110mg，65％；MS(ESI)m/z 378.9[M+1]+；1H NMR:(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(brs，1H)，8.51(s，1H)，8.16(s，1H)，8.08(s，1H)，7.10(s，1H)，2.94(t，J＝2.32，2H)，1.79-1.76(m，2H)，1.67-1.51(m，5H)，1.27-1.23(m，1H)。
实施例170
6-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-1',8-二甲基-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-哌啶]-1,5-二酮(第170号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002271
6-溴-1',8-二甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-哌啶]-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。白色固体；产率：0.7g，25％；MS(ESI)m/z 326.19[M+1]+。
(6-((1',8-二甲基-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-哌啶]-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。黄色固体；产率：0.25g，64％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.92(s，1H)，9.80(s，1H)，9.10(s，1H)，8.52-8.46(m，2H)，7.84(m，1H)，3.00-2.98(m，2H)，2.81-2.79(m，1H)，2.43(s，3H)，2.21(s，3H)，2.03-1.90(m，3H)，1.70(m，1H)，1.48-1.4(s，9H)。
6-[(6-氨基嘧啶-4-基)氨基]-1',8-二甲基-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-哌啶]-1,5-二酮(第170号化合物)的合成
化合物170的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。黄色固体；产率：0.1g，34％；MS(ESI)m/z 356.47[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.82(s，1H)，8.59(s，1H)，8.38(s，1H)，8.16(s，1H)，6.52(s，2H)，6.14(s，1H)，3.32-3.30(m，1H)，2.98(s，1H)，2.80(s，1H)，2.50(s，1H)，2.41(s，3H)，2.20(s，3H)，1.91(s，2H)，1.76-1.69(m，1H)，1.48-1.45(m，1H)。
实施例171
8-氯-6-(嘧啶-4-基氨基)-2',3'-二氢-1'H,2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-异喹啉]-1,5-二酮(第171号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002281
6-溴-8-氯-1,5-二氧代-1,5-二氢-1'H,2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-异喹啉]-2'(3'H)-羧酸叔丁酯(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。
8-氯-1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基氨基)-1,5-二氢-1'H,2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-异喹啉]-2'(3'H)-羧酸叔丁酯(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。
8-氯-6-(嘧啶-4-基氨基)-2',3'-二氢-1'H,2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-异喹啉]-1,5-二酮(第171号化合物)的合成
化合物171的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。
实施例172
6-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8-氯-2',3'-二氢-1'H,2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-异喹啉]-1,5-二酮(第172号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002291
6-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-8-氯-1,5-二氧代-1,5-二氢-1'H,2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-异喹啉]-2'(3'H)-羧酸叔丁酯(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。
6-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8-氯-2',3'-二氢-1'H,2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-异喹啉]-1,5-二酮(第172号化合物)的合成
化合物172的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。
实施例173
8-氯-6'-氟-6-(嘧啶-4-基氨基)-2',3'-二氢-1'H,2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-异喹啉]-1,5-二酮(第173号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002301
6-溴-8-氯-6'-氟-1,5-二氧代-1,5-二氢-1'H,2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-异喹啉]-2'(3'H)-羧酸叔丁酯(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。
8-氯-6'-氟-1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基氨基)-1,5-二氢-1'H,2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-异喹啉]-2'(3'H)-羧酸叔丁酯(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。
8-氯-6'-氟-6-(嘧啶-4-基氨基)-2',3'-二氢-1'H,2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-异喹啉]-1,5-二酮(第173号化合物)的合成
化合物173的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。
实施例174
6-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8-氯-6'-氟-2',3'-二氢-1'H,2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-异喹啉]-1,5-二酮(第174号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002311
6-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-8-氯-6'-氟-1,5-二氧代-1,5-二氢-1'H,2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-异喹啉]-2'(3'H)-羧酸叔丁酯(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。
6-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8-氯-6'-氟-2',3'-二氢-1'H,2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-异喹啉]-1,5-二酮(第174号化合物)的合成：
化合物174的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。
实施例175
8-氯-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-吲哚啉]-1,5-二酮(第175号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002312
Figure BDA0002107078720002321
6-溴-8-氯-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-吲哚啉]-1'-羧酸叔丁酯(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。
8-氯-1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基氨基)-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-吲哚啉]-1'-羧酸叔丁酯(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。
8-氯-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-吲哚啉]-1,5-二酮(第175号化合物)的合成
化合物175如上所述采用过程F的一般方案进行的合成。
实施例176
8-氯-5'-氟-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-吲哚啉]-1,5-二酮(第176号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002322
Figure BDA0002107078720002331
6-溴-8-氯-5'-氟-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-吲哚啉]-1'-羧酸叔丁酯(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。
8-氯-5'-氟-1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基氨基)-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-吲哚啉]-1'-羧酸叔丁酯(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。
8-氯-5'-氟-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-吲哚啉]-1,5-二酮(第176号化合物)的合成
化合物176的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。
实施例177
8-氯-4',4'-二氟-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-哌啶]-1,5-二酮(第177号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002332
Figure BDA0002107078720002341
6-溴-8-氯-4',4'-二氟-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。
8-氯-4',4'-二氟-1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基氨基)-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。
8-氯-4',4'-二氟-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-哌啶]-1,5-二酮(第177号化合物)的合成
化合物177的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。
实施例178
6-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8-氯-4',4'-二氟-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-哌啶]-1,5-二酮(第178号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002342
Figure BDA0002107078720002351
6-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-8-氯-4',4'-二氟-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。
6-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8-氯-4',4'-二氟-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,3'-哌啶]-1,5-二酮(第178号化合物)的合成
化合物178的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。
实施例179
8'-氯-2,2-二甲基-6'-(嘧啶-4-基氨基)-4,5-二氢-2H,2'H-螺[呋喃-3,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第179号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002352
6'-溴-8'-氯-2,2-二甲基-4,5-二氢-2H,2'H-螺[呋喃-3,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。
8'-氯-2,2-二甲基-6'-(嘧啶-4-基氨基)-4,5-二氢-2H,2'H-螺[呋喃-3,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第179号化合物)的合成
化合物179的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。
实施例180
6'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8'-氯-2,2-二甲基-4,5-二氢-2H,2'H-螺[呋喃-3,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第180号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002361
(6-((8'-氯-2,2-二甲基-1',5'-二氧代-1',4,5,5'-四氢-2H,2'H-螺[呋喃-3,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。
6'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8'-氯-2,2-二甲基-4,5-二氢-2H,2'H-螺[呋喃-3,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第180号化合物)的合成
化合物180的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。
实施例181
3,3-二甲基-1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-8-腈(第181号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002362
Figure BDA0002107078720002371
3,3-二甲基-1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-8-腈(第181号化合物)的合成
室温下，向氩气下的小瓶添加1,4-二噁烷(10mL)中的8-氯-3,3-二甲基-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(1，1000mg，3.27mmol)，氰化亚铜(I)(293mg，3.27mmol)和氢化钠(160mg，3.27mmol)。反应用氩气吹扫5-10分钟，然后在氩气下添加三环己基膦(92mg，0.33mmol)和三(二亚苄基酮)二钯(0)(299mg，0.33mmol)。然后密封小瓶并在150℃加热48小时。完成后，反应用饱和高锰酸钾溶液淬灭，并用二氯甲烷中的10％甲醇萃取粗制化合物。有机层浓缩至干，并且粗制物采用二氯甲烷中的2％甲醇用快速柱色谱(二氧化硅凝胶100-200目)纯化。所需组分经真空浓缩至干，以获得3,3-二甲基-1,5-二氧代-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-8-腈(第181号化合物)，灰白色固态。产率：0.2g，20％；MS(ESI)m/z297.36[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，9.69(s，1H)，8.90(s，1H)，8.85(s，1H)，8.44(d，J＝5.84Hz，1H)，7.44(d，J＝5.36Hz，1H)，1.82(s，6H)。
实施例182
6'-((2-氨基吡啶-4-基)氨基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡嗪]-1',5'-二酮(第182号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002381
N，N-二叔丁氧基羰基-2-氯吡啶-4-胺(2)的合成
中间体2的合成如上所述采用过程J的一般方案进行。浅棕色固体；产率：5.3g，70％；MS(ESI)m/z 329.21[M+1]+。
N，N-二-叔丁氧基羰基(2-(环丙烷甲酰胺))吡啶-4-胺(4)的合成
中间体4的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。浅棕色固体；产率：2.5g，51％；MS(ESI)m/z 378.61[M+1]+。
N-(4-氨基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺盐酸盐(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。灰白色固体；产率：1.6g，粗制物；MS(ESI)m/z 178.45[M+1]+。
5-((2-(环丙烷甲酰胺)吡啶-4-基)氨基)-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-羧酸甲酯(7)的合成
中间体7的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。黄色固体；产率：1.5g，48％；MS(ESI)m/z 344.05[M+1]+。
5-((2-(环丙烷甲酰胺)吡啶-4-基)氨基)-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-甲酰胺(8)的合成
中间体8的合成如上所述采用过程K的一般方案进行。产率：600mg，粗制物；MS(ESI)m/z 329.06[M+1]+。
N-(4-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡嗪]-6'-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(10)的合成
在20mL微波小瓶中，将5-((2-(环丙烷甲酰胺)吡啶-4-基)氨基)-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-甲酰胺(8，600mg，1.83mmol)和环己酮(538mg，5.48mmol)充装进入乙腈。添加氯化铁(III)(889mg，1.83mmol)并在80℃加热反应混合物16小时。反应完成后，真空去除溶剂，并通过二氧化硅凝胶(200-400目)柱色谱采用二氯甲烷中的5％甲醇纯化化合物。合适的柱组分经减压浓缩，以获得N-(4-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡嗪]-6'-基)氨基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(10，100mg，粗制物)，浅棕色粗制固体，其直接用于后续步骤。MS(ESI)m/z 409.43[M+1]+。
6'-((2-氨基吡啶-4-基)氨基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡嗪]-1',5'-二酮(第182号化合物)的合成
化合物182的合成如上所述采用过程I的一般方案进行。灰白色固体；产率：2mg；MS(ESI)m/z 341.21[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.59(s，1H)，10.36(s，1H)，10.18，(s，1H)，8.09(s，1H)，7.79(s，1H)，7.77(s，2H)，7.27(s，1H)，2.82-2.76(m，2H)，2.50(s，3H)，1.77-1.74(m，2H)，1.70-1.60(m，3H)，1.55-1.52(m，2H)，1.23-1.19(m，1H)。
实施例183
3'-氨基-6-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8-氯-6'-氟-2',3'-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-茚]-1,5-二酮(第183号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002401
6-溴-8-氯-6'-氟-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-茚]-1,3',5(2'H)-三酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。
N-(6-((8-氯-6'-氟-1,3',5-三氧代-1,2',3',5-四氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-茚]-6-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。
N-(6-((3'-氨基-8-氯-6'-氟-1,5-二氧代-1,2',3',5-四氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-茚]-6-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(6)的合成
向2-丙醇(20mL)中的N-(6-((3'-氨基-8-氯-6'-氟-1,5-二氧代-1,2',3',5-四氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-茚]-6-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(6，1g，2.02mmol)溶液添加乙酸铵(0.47g，6.06mmol)和氰基硼氢化钠(1.02g，16.16mmol)。反应在110℃搅拌过夜。所得混合物冷却至室温并倾倒进入饱和水性碳酸氢钠溶液。该混合物用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗制物通过柱色谱纯化以获得N-(6-((3'-氨基-8-氯-6'-氟-1,5-二氧代-1,2',3',5-四氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-茚]-6-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(6)。
3'-氨基-6-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8-氯-6'-氟-2',3'-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-茚]-1,5-二酮(第183号化合物)的合成
化合物183的合成如上所述采用过程I的一般方案进行。
实施例184
N-(6-((8-氯-3-(3-氯苯基)-3-甲基-1,5-二氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨腈(第184号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002411
8-氯-3-(3-氯苯基)-6-((6-氟嘧啶-4-基)氨基)-3-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。
N-(6-((8-氯-3-(3-氯苯基)-3-甲基-1,5-二氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨腈(第184号化合物)的合成
向N-甲基-2-吡咯烷酮(4mL)中的8-氯-3-(3-氯苯基)-6-((6-氟嘧啶-4-基)氨基)-3-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3，100mg，0.24mmol)溶液添加氰胺一钠(46mg，0.72mmol)。反应50℃搅拌2小时。所得混合物冷却至室温，倾倒进入水并用浓盐酸酸化至pH＝5.5。过滤混合物。该固体粗制物通过HPLC纯化以获得N-(6-((8-氯-3-(3-氯苯基)-3-甲基-1,5-二氧代-1,2,3,5-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨腈(第184号化合物)。
实施例185
8'-氯-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2'H-螺[二环[2.2.1]庚烷-7,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第185号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002421
6'-溴-8'-氯-2'H-螺[二环[2.2.1]庚烷-7,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。
8'-氯-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2'H-螺[二环[2.2.1]庚烷-7,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第185号化合物)的合成
化合物185的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。
实施例186
6'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8'-氯-2'H-螺[二环[2.2.1]庚烷-7,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第186号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002431
N-(6-((8'-氯-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[二环[2.2.1]庚烷-7,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。
6'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8'-氯-2'H-螺[二环[2.2.1]庚烷-7,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第186号化合物)的合成
化合物186的合成如上所述采用过程I的一般方案进行。
实施例187
8-氯-6-[(5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮(第187号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002432
Figure BDA0002107078720002441
8-氯-6-[(5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-1,5-二酮(第187号化合物)的合成
化合物187的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。灰色固体；产率：0.052g，17％；MS(ESI)m/z 376.31[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，8.69(s，1H)，8.64(s，1H)，8.53(s，1H)，8.29(s，1H)，4.01(s，3H)，3.46-3.40(m，1H)，2.93-2.87(m，2H)1.77-1.74(m，2H)，1.64-1.61(m，3H)，1.55-1.52(m，2H)，1.23(m，1H)。
实施例188
6'-((6-氨基-5-乙基嘧啶-4-基)氨基)-8'-氯-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮盐酸盐(第188号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002442
Figure BDA0002107078720002451
N-叔丁氧基羰基-N-(6-氯-5-乙基-嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2)的合成
中间体2的合成如上所述采用过程J的一般方案进行。浅棕色固态。产率：3.5g，96％；MS(ESI)m/z 358.5[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.71(s，1H)，2.70(m，3H)，1.4(m，18H)，1.20(m，3H)。
N-叔丁氧基羰基-N-[6-[(8-氯-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-6-基)氨基]-5-乙基-嘧啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(4)的合成
中间体4的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。黄色固态。产率：0.48g，42％；MS(ESI)m/z 589.45[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，8.75(s，1H)，8.71(s，1H)，8.54(s，1H)，2.94(m，2H)，2.59(m，2H)，1.74(m，2H)，1.65(m，2H)，1.57(m，2H)，1.14(m，18H)，1.25(m，1H)，1.22(m，4H)。
6'-((6-氨基-5-乙基嘧啶-4-基)氨基)-8'-氯-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮盐酸盐(第188号化合物)的合成
化合物188的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。黄色固态。产率：0.32g，94％；MS(ESI)m/z 389.06[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，8.59(s，1H)，8.44-8.33(m，2H)，7.74(brs，2H)，2.93-2.90(m，2H)，2.66(m，2H)，1.77-1.74(m，3H)，1.55-1.52(m，2H)，1.25-1.22(m，1H)，1.10(t，J＝14.8Hz，3H)。
实施例189
6'-((6-氨基-5-异丙基嘧啶-4-基)氨基)-8'-氯-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第189号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002461
N-叔丁氧基羰基-N-(6-氯-5-异丙基-嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2)的合成
中间体2的合成如上所述采用过程J的一般方案进行。白色固体；产率：4.5g，90％；MS(ESI)m/z 372.3[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.92(s，1H)，3.32-3.20(m，1H)，1.52-1.20(m，24H)。
N-叔丁氧基羰基-N-[6-[(8-氯-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-6-基)氨基]-5-异丙基-嘧啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(4)的合成
中间体4的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。黄色固体；产率：0.41g，30％；MS(ESI)m/z 603.55[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，8.75-8.72(m，2H)，8.67(s，1H)，3.32-3.19(m，1H)，2.94(m，2H)，1.74(m，2H)，1.65(m，3H)，1.57(m，2H)，1.14(m，24H)，1.20-1.00(m，1H)。
6'-((6-氨基-5-异丙基嘧啶-4-基)氨基)-8'-氯-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮盐酸盐(第189号化合物)的合成
化合物189的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。黄色固体；产率：0.30g，93％；MS(ESI)m/z 403.17[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.38(s，1H)，9.51(s，1H)，8.45(s，2H)，7.69-7.68(brs，2H)，3.59-3.56(m，2H)，2.93-2.87(m，2H)，1.77-1.74(m，2H)，1.68-1.65(m，3H)，1.56(m，2H)，1.36(m，6H)，1.26(m，1H)。
实施例190
8'-氯-6'-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第190号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002471
8'-氯-6'-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第190号化合物)的合成
化合物190的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。黄色固态。产率：0.070g，7％；MS(ESI)m/z 370.09[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，9.11(s，1H)，8.87(s，1H)，8.26(s，1H)，7.93(d，J＝3.56Hz，2H)，6.82(d，J＝3.56Hz，2H)，2.94-2.89(m，2H)，1.74-1.57(m，7H)，1.23(m，1H)。
实施例191
8'-氯-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第191号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002481
6'-溴-8'-氯-2-(三氟甲基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.40g，43％；MS(ESI)m/z 400.59[M+1]+。
8'-氯-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2-(三氟甲基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第191号化合物)的合成
化合物191的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。白色固体；产率：0.030g，8％；MS(ESI)m/z 346.80[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，9.66(s，1H)，8.84(d，J＝9.6Hz，2H)，8.45(d，J＝5.92Hz，1H)，7.44(d，J＝4.8Hz，1H)，4.03(m，1H)，2.88(m，1H)，2.04(m，1H)，1.80(m，3H)，1.67(m，1H)，1.41(s，1H)。
实施例192
8-氯-3-甲基-3-(2-甲基丙-1-烯基)-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第192号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002491
6-溴-8-氯-3-甲基-3-(2-甲基丙-1-烯基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。浅棕色稠厚液体。产率：1.5g，28％；MS(ESI)m/z 329[M-1]-。
8-氯-3-甲基-3-(2-甲基丙-1-烯基)-6-(嘧啶-4-基氨基)-2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-1,5-二酮(第192号化合物)的合成
化合物192的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。白色固体；产率：65mg，31％；MS(ESI)m/z 360.80[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.62(s，1H)，8.43(d，J＝5.6Hz，1H)，7.47(d，J＝4.8Hz，1H)，3.25-3.17(m，2H)，280-2.78(m，2H)，2.39-2.33(m，2H)，2.24(s，3H)，1.50-1.47(m，2H)。
实施例193
6'-((6-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-8'-氯-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮盐酸盐(第193号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002492
Figure BDA0002107078720002501
N-叔丁氧基羰基-N-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2)的合成
中间体2的合成如上所述采用过程J的一般方案进行。白色固体；产率：1.1g，94％；MS(ESI)m/z 344.27[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.90(s，1H)，2.22(s，1H)，1.38(s，18H)。
N-叔丁氧基羰基-N-[6-[(8-氯-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-6-基)氨基]-5-甲基-嘧啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(4)的合成
中间体4的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。黄色固体；产率：0.20g，35％；MS(ESI)m/z 575.32[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.41(s，1H)，8.73(s，2H)，8.46(s，1H)，2.14(s，3H)，1.77-1.66(m，7H)，1.46(m，18H)，1.20(m，1H)。
6'-((6-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-8'-氯-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮盐酸盐(第193号化合物)的合成
化合物193的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。黄色固体；产率：0.11g，80％；MS(ESI)m/z 375.26[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.41(s，1H)，8.47(s，2H)，8.40(s，1H)，7.79(brs，2H)，2.93-2.87(m，1H)，2.07(s，1H)，1.77-1.74(m，2H)，1.65-1.56(m，3H)，1.56-1.53(m，2H)，1.09(m，1H)。
实施例194
8'-氯-6'-((5-乙基嘧啶-4-基)氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第194号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002511
8'-氯-6'-((5-乙基嘧啶-4-基)氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第194号化合物)的合成
化合物194的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。黄色固体；产率：0.026g，22％；MS(ESI)m/z 374.21[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，8.78(s，1H)，8.72(s，1H)，8.39(s，1H)，8.34(s，1H)，2.95-2.89(m，2H)，2.70-2.64(m，2H)，1.77-1.74(m，2H)，1.69-1.65(m，3H)，1.57-1.54(m，2H)，1.26(m，4H)。
实施例195
6'-((6-氨基-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-8'-氯-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮盐酸盐(第195号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002512
Figure BDA0002107078720002521
N-叔丁氧基羰基-N-(6-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2)的合成
中间体2的合成如上所述采用过程J的一般方案进行。灰白色固体；产率：092g，59％；MS(ESI)m/z 360.12[M+1]+；1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ1.44(s，18H)，3.92(s，3H)，8.64(s，1H)。
N-叔丁氧基羰基-N-[6-[(8-氯-1,5-二氧代-螺[2H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3,1'-环己烷]-6-基)氨基]-5-甲氧基-嘧啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(4)的合成
中间体4的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。黄色固体；产率：0.14g；23％；MS(ESI)m/z 591.23[M+1]+ ； 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，8.78(s，1H)，8.67(s，1H)，8.6(s，1H)，3.87(s，3H)，2.92(m，2H)，1.81-1.54(m，7H)，1.40(s，18H)，1.23(m，1H)。
6'-((6-氨基-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-8'-氯-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮盐酸盐(第195号化合物)的合成
化合物195的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.075g，80％；MS(ESI)m/z 391.12[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，8.53(s，1H)，8.48(s，1H)，8.19(s，1H)，7.33(brs，2H)，3.74(s，3H)，2.91(m，2H)，1.76-1.52(m，7H)，1.26(m，1H)。
实施例196
8'-氯-6'-((5-乙氧基嘧啶-4-基)氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第196号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002531
8'-氯-6'-((5-乙氧基嘧啶-4-基)氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第196号化合物)的合成
化合物196的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。黄色固体；产率：0.055g，20％；MS(ESI)m/z 390.13[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.42(s，1H)，8.82(s，1H)，8.75(s，1H)，8.62(s，1H)，8.33(s，1H)，4.30(q，J＝6.96Hz，2H)，2.90(m，2H)，1.74-1.53(m，7H)，1.43(t，J＝6.96Hz，3H)，1.25(m，1H)。
实施例197
8'-氯-6'-((5-异丙氧基嘧啶-4-基)氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第197号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002541
N,N-二-Boc-4-氨基嘧啶-5-醇(2)的合成
中间体2的合成如上所述采用过程J的一般方案进行。棕色固体；产率：1.2g，86％；MS(ESI)m/z 312.15[M+1]+；1H NMR(400MHz；CDCl3)δ8.96(s，1H)，8.76(s,1H)，1.42(s，18H)。
N,N-二-Boc-5-异丙氧基嘧啶-4-胺(3)的合成
向二甲基甲酰胺(15mL)中的N,N-二-Boc-4-氨基嘧啶-5-醇(2，1.0g，3.21mmol)添加碳酸钾(1.11g，8.03mmol)，然后添加2-碘代丙烷(1.64g，9.64mmol)。反应混合物60℃搅拌3小时。反应混合物经冷却，用乙酸乙酯(50mL)稀释并用冷水(3×20mL)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩以获得N,N-二Boc-5-异丙氧基嘧啶-4-胺(3)，白色固态。产率：1.1g，97％；MS(ESI)m/z 354.20[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.75(s，1H)，8.70(s，1H)，4.89(m，1H)，1.37(s，18H)，1.27(d，J＝6.0Hz，6H)。
5-异丙氧基嘧啶-4-胺盐酸盐(4)的合成
中间体4的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.55g，93％；MS(ESI)m/z 154.09[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.32(brs，1H)，9.10-8.60(m，2H)，8.48(s，1H)，8.31(brs，1H)，8.06(s，1H)，4.72(m，1H)，1.32(d，J＝6.0Hz，6H)
8'-氯-6'-((5-异丙氧基嘧啶-4-基)氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第197号化合物)的合成
化合物197的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。黄色固体；产率：0.22g，61％；MS(ESI)m/z 404.14[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.71(s，2H)，8.56(s，1H)，8.34(s，1H)，4.87(m，1H)，2.92(m，2H)，1.77-1.53(m，7H)，1.37(d，J＝6.0Hz，6H)，1.23(m，1H)。
实施例198
8'-氯-2'-环戊基-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第198号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002551
8'-氯-2'-环戊基-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第198号化合物)的合成
在小瓶中，8'-氯-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(0.5g，1.44mmol)、溴环戊烷(0.26g，1.73mmol)和磷酸钾(0.49g，3.62mmol)收集于1,4-二噁烷(10mL)。反应混合物用氩气吹扫10分钟，并添加碘化亚铜(I)(0.027g，0.14mmol)，反-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.041g，0.14mmol)，然后再继续吹扫10分钟。反应经封闭并在110℃加热24小时。完成后，反应用二氯甲烷(300mL)中的5％甲醇稀释并过滤通过硅藻土床。浓缩滤出物。粗制化合物通过柱色谱采用中性氧化铝纯化，并用二氯甲烷洗脱化合物。减压去除溶剂以获得固体，其在高真空下干燥以获得8'-氯-2'-环戊基-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第198号化合物)，灰白色固态。产率：0.035g，6％；MS(ESI)m/z 414.14[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.50(s，1H)，8.81(s，1H)，8.77(s，1H)，8.40(d，J＝5.84Hz，1H)，7.41(d，J＝5.32Hz，1H)，5.33(s，1H)，2.93(m，2H)，1.92(m，12H)，1.62(m，2H)，1.37(m，2H)。
实施例199
6'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8'-甲基-5'-硫代-2'H-螺[环戊烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1'(5'H)-酮(第199号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002561
Figure BDA0002107078720002571
5-((6-(环丙烷甲酰胺)嘧啶-4-基)氨基)-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸正丁酯(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。
5-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸(4)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程I的一般方案进行。
5-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-3-甲基-6-硫代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸(5)的合成
向吡啶(10mL)中的5-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸(4，0.5g，1.91mmol)溶液添加五硫化二磷(1.27g，5.73mmol)。反应回流过夜。所得混合物冷却至室温并浓缩。粗制物通过柱色谱纯化以获得5-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-3-甲基-6-硫代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸(5)。
5-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-3-甲基-6-硫代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(6)的合成
向四氢呋喃(10mL)和甲醇中的5-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-3-甲基-6-硫代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸(5，0.5g，1.72mmol)溶液添加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(己烷中2M，1.29mL，2.58mmol)。反应室温搅拌1小时。所得混合物经浓缩并纯化通过柱色谱以获得5-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-3-甲基-6-硫代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(6)。
5-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-3-甲基-6-硫代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(7)的合成
中间体7的合成如上所述采用过程K的一般方案进行。
6'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8'-甲基-5'-硫代-2'H-螺[环戊烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1'(5'H)-酮(第199号化合物)的合成
化合物199的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。
实施例200
6'-((6-氨基嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-8'-氯-2'H-螺[环戊烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第200号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002581
(6-(环丙烷甲酰胺基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。黄色固体；产率：2.5g，80％；MS(ESI)m/z 293.51[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，8.63(s，1H)，8.59(s，1H)，2.05-1.99(m，1H)，1.49(s，9H)，0.85-0.83(m，4H)。
N-(6-(甲基氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺盐酸盐(4)的合成
中间体4的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。白色固体；产率：1.4g，90％；MS(ESI)m/z 193.30[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.87(brs，1H)，9.10(brs，1H)，8.45(s，1H)，7.05(brs，1H)，2.91(s，3H)，2.01(m，1H)，0.93-0.89(m，4H)。
N-(6-((8'-氯-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环戊烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)(甲基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(6)的合成
中间体6的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。黄色固体；产率：120mg，18％；MS(ESI)m/z 427.01[M-1]-。
6'-((6-氨基嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-8'-氯-2'H-螺[环戊烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第200号化合物)的合成
化合物200的合成如上所述采用过程I的一般方案进行。浅棕色固体；产率：27mg，32％；MS(ESI)m/z 361.12[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，8.29(s，1H)，8.04(s，1H)，7.59(brs，2H)，5.72(s，1H)，3.27(s，3H)，2.76-2.69(m，2H)，1.91-1.84(m，2H)，1.82-1.79(m，2H)，1.74-1.69(m，2H)。
实施例201
6'-(嘧啶-4-基氨基)-8'-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第201号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002591
Figure BDA0002107078720002601
8'-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)的合成
对小瓶充装1,4-二噁烷(10mL)中的8'-氯-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(1，0.50g，1.44mmol)和2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2，0.36g，1.73mmol)。添加碳酸钠(0.46g，4.33mmol)，然后添加水(1.44mL)并用氩气吹扫该混合物10分钟。然后添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，与二氯甲烷(0.11g，0.144mmol)的复合物，并继续另吹扫5分钟。反应经密封并在110℃加热16小时。完成后，通过TLC和LCMS监测反应。添加水(100mL)并用二氯甲烷(3×150mL)中的10％甲醇萃取。有机层用盐水(1×100mL)洗涤。然后分离有机层并干燥(硫酸钠)，之后浓缩至干。然后，粗制物用快速柱色谱采用二氯甲烷中的2-3％甲醇洗脱来纯化。所需组分经真空浓缩至干以获得8'-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)，灰白色固态。产率：0.35g，61％；MS(ESI)m/z 394[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，9.41(s，1H)，8.78(s，1H)，8.61(s，1H)，8.43(d，J＝6.08Hz，1H)，7.44(d，J＝5.72Hz，1H)，5.75(s，1H)，4.18(s，2H)，3.79(s，2H)，3.05(m，2H)，2.45(m，2H)，1.84(m，6H)，1.56(s，2H)。
6'-(嘧啶-4-基氨基)-8'-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第201号化合物)的合成
向双颈圆底烧瓶充装甲醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)中的8'-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3，0.22g，0.57mmol)。在氮气气氛下添加碳载钯(0.10g)，然后添加氢氧化铵(1.0mL)。反应充氢，并室温搅拌3天。反应完成后，用TLC和LCMS监测，反应物质用二氯甲烷(100mL)中的5％甲醇稀释并通过硅藻土床，然后用10％甲醇/二氯甲烷(3×50mL)洗涤。真空移去溶剂，并且粗制物质通过制备型HPLC纯化以获得6'-(嘧啶-4-基氨基)-8'-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第201号化合物)，白色固态。产率：0.11g，49％；MS(ESI)m/z 396.4[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(6，1H)，9.40(s，1H)，8.85(s，1H)，8.81(s，1H)，8.38(d，J＝5.88Hz，1H)，7.37(d，J＝5.88Hz，1H)，4.20(m，1H)，3.96(m，2H)，3.42(t，J＝11.3Hz，2H)，3.01(m，2H)，1.70(m，9H)，1.58(m，2H)，1.22(m，1H)。
实施例202
6'-((6-氨基-5-羟基嘧啶-4-基)氨基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第202号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002611
N-叔丁氧基羰基-N-(5-甲氧基-6-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。黄色固体；产率：0.45g，64％；MS(ESI)m/z 571.15[M+1]+。
6'-((6-氨基-5-羟基嘧啶-4-基)氨基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第202号化合物)的合成
向烧瓶充装N-叔丁氧基羰基-N-(5-甲氧基-6-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(3，0.40g，0.70mmol)并添加二氯甲烷(20mL)，然后使混合物冷却至-20℃。然后向该混合物逐滴添加三溴化硼(0.87g，3.50mmol)。将反应物质在室温下搅拌过夜。完成后，向反应混合物添加水并用碳酸氢钠的饱和水性溶液淬灭直至pH 8。黄色固体沉淀出来，过滤并用水(20mL)洗涤，然后用二乙醚洗涤，最终在高真空下干燥以获得6'-((6-氨基-5-羟基嘧啶-4-基)氨基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第202号化合物)，黄色固态。产率：0.085g，34％；MS(ESI)m/z 357.16[M+1]+；1H NMR:(400MHz，DMSO-d6)δ10.06(s，1H)，9.15(brs，1H)，8.50(s，1H)，8.40(m，1H)，8.08(s，1H)，6.65(brs，2H)，3.00-2.94(m，2H)，2.44(s，3H)，1.73-1.62(m，5H)，1.46-1.43(m，2H)，1.24-1.21(m，1H)。
实施例203
6'-((6-氨基-2-羟基嘧啶-4-基)氨基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第203号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002621
6'-((6--(二-(叔丁氧基羰基)-氨基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。黄色固体；产率：0.77g，51％；MS(ESI)m/z 571.21[M+1]+。
6'-((6-氨基-2-羟基嘧啶-4-基)氨基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第203号化合物)的合成
-20℃，向搅拌的二氯甲烷(15mL)中的6'-((6--(二-(叔丁氧基羰基)-氨基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3，0.77g，1.35mmol)溶液添加三溴化硼(1mL)。混合物在相同温度另搅拌20分钟，然后在室温搅拌48小时，此时TLC显示起始物质的完全转化。混合物通过添加甲醇(2mL)来淬灭，然后减压去除溶剂以获得粗制物。粗制物通过用甲醇(5mL)、二氯甲烷(5mL)和戊烷(25mL)洗涤来纯化，以获得6'-((6-氨基-2-羟基嘧啶-4-基)氨基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第203号化合物)，浅黄色固态。产率：0.28g，58％；MS(ESI)m/z 357.16[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.03(brs，2H)，8.58(brs，1H)，8.47(brs，1H)，6.46(brs，2H)，5.39(brs，1H)，3.05-2.92(m，2H)，2.40(s，3H)，1.80-1.54(m，6H)，1.48-1.50(m，2H)，1.28-1.16(m，1H)。
实施例204
6'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-2-羟基-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第204号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002631
Figure BDA0002107078720002641
6'-溴-2-羟基-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。浅黄色固体；产率：1.3g，62％；MS(ESI)m/z 326.97[M+1]+。
(6-((2-羟基-8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。浅黄色固体；产率：1.1g，79％；MS(ESI)m/z 457.34[M+1]+。
6'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-2-羟基-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第204号化合物)的合成
化合物204的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。黄色固体；产率：0.21g，25％；MS(ESI)m/z 357.16[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.55(s，1H)，8.60(brs，1H)，8.30(s，1H)，8.19(brs，1H)，6.62(brs，2H)，6.17(s，1H)，5.00-4.95(m，1H)，4.70-4.62(m，1H)，3.10-3.00(m，1H)，1.82-1.48(m，6H)，1.38-1.28(m，1H)。
实施例205
6'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-3-羟基-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第205号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002651
6'-溴-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',3,5'-三酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。灰白色固体；产率：1.6g，22％；MS(ESI)m/z 329.9[M+1]+。
N-(6-((8'-甲基-1',3,5'-三氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.40g，51％；MS(ESI)m/z 457.31[M+1]+。
6'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-3-羟基-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第205号化合物)的合成
包含四氢呋喃和乙醇(1:1，20mL)的烧瓶充装N-(6-((8'-甲基-1',3,5'-三氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(5，0.4g，0.9mmol)，并向上述反应添加3M氢氧化钾溶液(8.0mL)。反应在室温搅拌18小时。完全水解后，室温下向上述反应添加硼氢化钠(0.18g，0.4mmol)。反应物质搅拌2小时，此时TLC显示起始物质完全。减压下去除溶剂，并将粗制物溶解于二氯甲烷中的10％甲醇，并用10％柠檬酸中和。有机层经分离并用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，以获得固体。固体经过滤并用甲醇(5mL)和戊烷(20mL)洗涤，然后高真空下干燥，以获得6'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-4-羟基-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第205号化合物)，黄色固态，非对映异构体的混合物。产率：0.045g，13％；MS(ESI)m/z 357.19[M+1]+；1H NMR:(400MHz，DMSO-d6)δ9.89和8.48(2s，各1H，异构体A和B)，8.59和8.57(2s，各1H，异构体A和B)，8.42(brs，1H)，8.16(brs，1H)，6.52(brs，2H)，6.16(brs，1H)，5.16和4.85(2s，各1H，异构体A和B)，4.22和3.73(2m，各1H，异构体A和B)，2.99和2.88(2m，各2H，异构体A和B)，2.42(s，3H)，1.98-1.11(m，6H)。
实施例206
6'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-4-羟基-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮盐酸盐(第206号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002661
Figure BDA0002107078720002671
6'-溴-4-羟基-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。灰白色固体；产率：1.0g，35％；MS(ESI)m/z 326.91[M+1]+。
(6-((4-羟基-8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.45g，81％；MS(ESI)m/z 457.31[M+1]+。
6'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-4-羟基-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮盐酸盐(第206号化合物)的合成
化合物206的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。黄色固体，非对映异构体的混合物；产率：0.049g，12％；MS(ESI)m/z 357.09[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.04和9.97(2s，各1H，异构体A和B)，8.58和8.56(2s，各1H，异构体A和B)，8.38和8.35(2s，各1H，异构体A和B)，8.16(s，1H)，6.51(brs，2H)，6.15和6.14(2s，各1H，异构体A和B)，4.78和4.46(2brs，各1H，异构体A和B)，3.86和3.53(2m，各1H，异构体A和B)，3.41和3.09(2m，各2H，异构体A和B)，2.42(s，3H)，1.85-1.56(m，4H)，143和1.17(2m，各2H，异构体A和B)。
实施例207
6'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8'-(羟基甲基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第207号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002681
N-(6-((1',5'-二氧代-8'-乙烯基-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程G的一般方案进行。棕色固体；产率：1.5g，51％；MS(ESI)m/z 421.22[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.88(s，1H)，10.25(s，1H)，9.20(s，1H)，8.99(s，1H)，8.56(s，1H)，7.92-7.84(m，2H)，5.70(d，J＝17.6Hz，1H)，5.34(d，J＝11.6Hz，1H)，3.32(m，1H)，2.99-2.93(m，2H)，2.05-1.98(m，2H)，1.72-1.66(m，5H)，1.43-1.40(m，2H)，1.34-1.16(m，1H)，0.85(m,4H)。
N-(6-((8'-甲酰基-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(4)的合成
0℃下，向搅拌的二噁烷和水(2:1，30mL)中的N-(6-((1',5'-二氧代-8'-乙烯基-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(3，2.0g，4.75mmol)和过碘酸钠(3.05g，14.26mmol)溶液逐滴添加丁醇(0.60g，2.38mmol)中的四氧化锇溶液。反应物质室温搅拌过夜。TLC显示完全后，减压蒸发溶剂并添加水(100mL)。混合物用二氯甲烷(2×50mL)中的10％甲醇萃取。然后分离有机层并干燥(硫酸镁)，并且真空浓缩至干以获得N-(6-((8'-甲酰基-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(4)，棕色固态。产率：1.2g，60％；MS(ESI)m/z 423.26[M+1]+。
N-(6-((8'-(羟基甲基)-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(5)的合成
0℃下，向搅拌的甲醇/四氢呋喃(1:2，30mL)中的N-(6-((8'-甲酰基-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(1.2g，2.85mmol)溶液分批添加硼氢化钠。反应物质0℃搅拌2小时。完成后，反应混合物用水(100mL)稀释，并且混合物用二氯甲烷(2×50mL)中的10％甲醇萃取。然后分离有机层并干燥(硫酸镁)并真空浓缩至干，以获得N-(6-((8'-(羟基甲基)-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(5)，棕色固态。产率：0.7g，62％；MS(ESI)m/z 423.43[M-1]-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.86(s，1H)，10.24-10.18(m，1H)，8.71-8.62(m，1H)，8.56-8.52(m，1H)，7.84(s，1H)，6.13-5.33(m，1H)，4.47-4.33(m，3H)，3.16-2.84(m，4H)，2.01-1.86(m，2H)，1.72-1.66(m，5H)，1.43-1.40(m，2H)，1.34-1.16(m，1H)。
6'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8'-(羟基甲基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第207号化合物)的合成
化合物207的合成如上所述采用过程I的一般方案进行。棕色固体；产率：0.18g，29％；MS(ESI)m/z 357.35[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，9.23(m，1H)，8.47(m，1H)，8.33(s，1H)，7.25(brs，2H)，6.27(s，1H)，5.18(brs，1H)，4.81(s，2H)，3.01(m，2H)，1.73-1.62(m，5H)，1.46-1.44(m，2H)，1.23(m，1H)。
实施例208
6'-((5-环丙基嘧啶-4-基)氨基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第208号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002701
5-环丙基嘧啶-4-胺(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程G的一般方案进行。棕色固体；产率：0.41g，78％；MS(ESI)m/z 136.08[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(s，1H)，7.81(s，1H)，6.75(brs，2H)，1.57-1.53(m，1H)，0.86-0.82(m，2H)，0.56-0.53(m，2H)。
6'-((5-环丙基嘧啶-4-基)氨基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第208号化合物)的合成
化合物208的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.14g，24％；MS(ESI)m/z 366.20[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(s，1H)，8.88(s，1H)，8.72(s，1H)，8.62(s，1H)，8.29(s，1H)，3.01-2.96(m，2H)，2.5(s，3H)，1.84-1.59(m，6H)，1.48-1.45(m，2H)，1.30-1.27(m，1H)，1.05-1.01(m，2H)，0.73-0.69(m，2H)。
实施例209
8'-甲基-6'-(嘧啶-4-基氧基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第209号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002711
6'-((4-甲氧基苄基)氧基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(2)的合成
向二甲基甲酰胺(30mL)中的6'-溴-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(2g，6.43mmol)溶液添加氢化钠(0.46g，19.29mmol)和4-甲氧基苄醇(3.19mL，25.72mmol)。反应物在室温下搅拌过夜。将所得反应混合物倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩。粗制物通过柱色谱纯化以获得6'-((4-甲氧基苄基)氧基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(2)。
6'-羟基-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)的合成
向二氯甲烷(20mL)中的6'-((4-甲氧基苄基)氧基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(2，1.5g，4.07mmol)溶液添加2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌(1.38g，6.10mmol)。反应室温搅拌2小时。所得混合物经浓缩并通过柱色谱纯化以获得6'-羟基-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)。
8'-甲基-6'-(嘧啶-4-基氧基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第209号化合物)的合成
向二甲基乙酰胺(20mL)中的6'-羟基-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3，1g，4.03mmol)溶液添加碳酸钾(1.67g，12.09mmol)和4-溴嘧啶(4，0.77g，4.84mmol)。反应在130℃搅拌过夜。所得混合物冷却至室温，倾倒进入水中并用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗制物通过柱色谱纯化以获得8'-甲基-6'-(嘧啶-4-基氧基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第209号化合物)。
实施例210
8'-甲基-6'-(嘧啶-4-基硫代)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第210号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002721
6'-((4-甲氧基苄基)硫)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)的合成
向二甲基甲酰胺(30mL)中的6'-溴-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(1，2g，6.43mmol)溶液添加碳酸铯(6.28g，19.29mmol)和(4-甲氧基苯基)甲硫醇(2，1.19g，7.72mmol)。在100℃搅拌所述反应过夜。所得混合物冷却至室温，倾倒进入水中并用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗制物通过柱色谱纯化以获得6'-((4-甲氧基苄基)硫)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)。
6'-巯基-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(4)的合成
向氯仿(40mL)中的6'-((4-甲氧基苄基)硫)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3，3.3g，8.58mmol)溶液添加甲磺酸(3mL，46.23mmol)。所述反应在50℃搅拌过夜。所得混合物冷却至室温，倾倒进入水中并用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗制物通过柱色谱纯化以获得6'-巯基-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(4)。
6'-((2-氯嘧啶-4-基)硫)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(6)的合成
向2-丙醇(10mL)中的6'-巯基-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(4，0.50g，1.89mmol)溶液添加N,N-二异丙基乙基胺(0.99mL，5.67mmol)和2,4-二氯嘧啶(5，0.34g，2.27mmol)。在70℃搅拌所述反应过夜。所得混合物冷却至室温，倾倒进入水中并用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗制物通过柱色谱纯化以获得6'-((2-氯嘧啶-4-基)硫)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(6)。
8'-甲基-6'-(嘧啶-4-基硫代)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第210号化合物)的合成
向乙酸(4mL)中的6'-((2-氯嘧啶-4-基)硫)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(6，0.3g，0.80mmol)溶液添加锌铜试剂(0.5g)。反应回流搅拌4小时。所得混合物冷却至室温，过滤并浓缩。粗制物通过柱色谱纯化以获得8'-甲基-6'-(嘧啶-4-基硫代)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第210号化合物)。
实施例211
8'-甲基-6'-(嘧啶-4-羰基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第211号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002741
8'-甲基-6'-(嘧啶-4-羰基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第211号化合物)的合成
向-78℃下的四氢呋喃(25mL)中的6'-溴-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(2，0.3g，0.96mmol)溶液添加正丁基锂(0.58g，2.89mmol)。反应混合物搅拌30分钟。向-78℃的该混合物添加N-甲氧基-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺(1，0.25g，1.44mmol)，然后该混合物室温搅拌16小时。完成后，反应用氯化铵(50mL)的水性溶液淬灭并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。有机层经分离并用盐水(25mL)处理，然后减压蒸发溶剂。粗制物经采用二氯甲烷中的0.5％甲醇作为洗脱剂二氧化硅凝胶(220-400目)柱色谱纯化。组分经浓缩以获得8'-甲基-6'-(嘧啶-4-羰基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮，黄色固态。产率：0.001g，3.0％；MS(ESI)m/z 339.13[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，9.26(s，1H)，9.07(d，J＝5.08Hz，1H)，9.97(s，1H)，7.83(d，J＝5.2Hz，1H)，2.85-2.75(m，2H)，2.45(s，3H)，1.68-162(m，2H)，1.60-1.53(m，3H)，1.46-1.43(m，2H)，1.10-1.09(m，1H)。
实施例212
8'-甲基-6'-(嘧啶-4-基甲基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第212号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002751
8'-甲基-6'-(嘧啶-4-羰基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)的合成
向-78℃的四氢呋喃(30mL)中的6'-溴-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(2，2g，6.43mmol)逐滴溶液添加正丁基锂(己烷中1.6M，12.06mL，19.29mmol)，然后添加N-甲氧基-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺(1，1.29g，7.72mmol)。反应缓慢升温至室温，并搅拌4小时。反应通过缓慢添加水来淬灭。混合物升温至室温并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗制物通过柱色谱纯化以获得8'-甲基-6'-(嘧啶-4-羰基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)。
6'-(肼叉(嘧啶-4-基)甲基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(4)的合成
向乙醇(4mL)、乙酸(4mL)和水(4mL)中的8'-甲基-6'-(嘧啶-4-羰基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3，0.7g，2.07mmol)溶液添加水合肼(0.13g，4.14mmol)。反应在80℃搅拌过夜。将反应冷却至室温并浓缩。粗制物在二氯甲烷中重悬，并用饱和水性碳酸氢钠溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗制物通过柱色谱纯化以获得6’-(肼叉(嘧啶-4-基)甲基)-8’-甲基-2’H-螺[环己烷-1,3’-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1’,5’-二酮(4)。
8’-甲基-6’-(嘧啶-4-基甲基)-2’H-螺[环己烷-1,3’-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1’,5’-二酮(第212号化合物)的合成
向甲苯(4mL)中的6’-(肼叉(嘧啶-4-基)甲基)-8’-甲基-2’H-螺[环己烷-1,3’-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1’,5’-二酮(4，100mg，0.28mmol)溶液添加叔丁醇钾(94mg，0.84mmol)。反应回流过夜。所得混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释并用1M氯化铵溶液处理。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗制物通过HPLC纯化以获得8’-甲基-6’-(嘧啶-4-基甲基)-2’H-螺[环己烷-1,3’-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1’,5’-二酮(第212号化合物)。
实施例213
5-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-3-氯-1-异丁基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(第213号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002761
Figure BDA0002107078720002771
5-溴-3-氯-1-异丁基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(3)的合成
向小瓶中的二甲基甲酰胺(12mL)中的5-溴-3-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(1，1.0g，3.56mmol)和1-碘代-2-甲基丙烷(2，1.31g，7.13mmol)溶液添加碳酸钾(261mg，1.89mmol)，且混合物室温搅拌16小时。完成后，反应物质用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合并有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。粗制物采用己烷中的50％乙酸乙酯作为洗脱剂经二氧化硅凝胶(220-400目)柱色谱纯化，以获得5-溴-3-氯-1-异丁基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(3)，淡黄色固态。产率：0.70g，58％；MS(ESI)m/z 336.3[M+1]+。
5-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-氯-1-异丁基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.36g，40％；MS(ESI)m/z 466.2[M+1]+。
5-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-3-氯-1-异丁基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(第213号化合物)的合成
向甲醇(20mL)中的5-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-氯-1-异丁基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(5，300mg，0.64mmol)溶液添加氮化镁(3.25g，3.21mmol)，然后反应回流16小时。完成后，减压去除溶剂并使所得残余物在2N盐酸中搅拌10分钟。反应混合物经过滤，并且获得的固体经减压干燥。粗制物经制备型纯化法纯化，以获得5-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-3-氯-1-异丁基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(第213号化合物)，灰白色固态。产率：70mg，32％；MS(ESI)m/z 336.99[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.46(s，1H)，8.33(s，1H)，8.27(s，1H)，7.87(s，1H)，7.59-7.54(m，3H)，6.05(s，1H)，4.17-4.16(d，J＝6.8Hz，2H)，2.08-2.01(m，1H)，0.95-0.93(d，J＝6.8Hz，6H)。
实施例214
5-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-3-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(第214号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002781
Figure BDA0002107078720002791
5-溴-3-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(2)的合成
二甲基甲酰胺(40ml)中的5-溴-3-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(3.0g，10.7mmol)、4-甲氧基苄基氯(4.19，26.74mmol)和碳酸钾(4.43g，32.09mmol)溶液室温搅拌16小时。完成后，反应混合物用冷水(20mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。有机层用盐水再次洗涤，分离，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物最终用快速柱色谱纯化以获得5-溴-3-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(2)，灰白色固态。产率：1.2g，28％；MS(ESI)m/z 399.99[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(s，1H)，7.11(d，J＝8.64Hz，2H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，5.11(s，2H)，4.27(q，J＝7.12Hz，2H)，3.72(s，3H)，1.13(t，J＝7.12Hz，3H)。
5-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(4)的合成
中间体4的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。棕色固体；产率：0.70g，44％；MS(ESI)m/z 530.17[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.04(s，1H)，9.49(s，1H)，8.64(s，1H)，8.50(s，1H)，7.76(s，1H)，7.11(d，J＝8.2Hz，2H)，6.89(d，J＝8.44Hz，2H)，5.21(s，2H)，4.23(q，J＝6.92Hz，2H)，3.72(s，3H)，1.48(s，9H)，1.13(t，J＝7.04Hz，3H)。
5-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-3-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸(5)的合成
向甲醇/四氢呋喃/水(2:1:1，30mL)中的5-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(0.70g，1.32mmol)的悬液添加氢氧化钠(0.26g，6.6mmol)。混合物80℃搅拌16小时。完成后，溶剂在减压下蒸发至干。粗制物用1N盐酸稀释。获得的沉淀通过过滤收集，干燥，用戊烷洗涤并进一步干燥以获得5-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-3-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸(5)，棕色固态。产率：0.45g，85％；MS(ESI)m/z 402.09[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.62(s，1H)，8.43(s，1H)，8.33(s，1H)，7.67(brs，2H)，7.19(d，J＝8.16Hz，2H)，6.87(d，J＝8.12Hz，2H)，6.39(s，1H)，5.18(s，2H)，3.71(s，3H)。
5-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-3-氯-N,1-双(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(6)的合成
向室温下的二甲基甲酰胺(20mL)中的5-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-3-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸(5，0.40g，0.99mmol)和4-甲氧基苄基胺(0.16g，1.19mmol)溶液添加N,N-二异丙基乙基胺(0.39g，2.99mmol)和HATU(0.57g，1.99mmol)。反应混合物搅拌40小时。用LCMS监测反应进程。向反应混合物添加四氢呋喃(20mL)，并使反应回流7小时。完成后，反应用水(20mL)稀释并用二氯甲烷(2×30mL)中的10％甲醇萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空下蒸发，得到粗制物。利粗制物以二氯甲烷中的1％甲醇洗脱经快速柱色谱纯化。最佳组分经浓缩以获得5-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-3-氯-N,1-双(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(6)，黄色固态。产率：0.44g，84％；MS(ESI)m/z 521.16[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(m，1H)，8.74(s，1H)，8.53(s，1H)，8.17(s，1H)，7.19-7.16(m，4H)，6.87-6.80(m，4H)，6.53(s，2H)，6.17(s，1H)，5.07(s，2H)，4.34(s，2H)，3.73(s，6H)。
5-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-3-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(第214号化合物)的合成
0℃下向的二氯甲烷(10mL)中的5-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-3-氯-N,1-双(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(6，0.40g，0.77mmol)溶液添加三氟乙酸(20mL)和三氟甲磺酸(1mL)。反应混合物70℃搅拌2小时。完成后，反应混合物经浓缩并在0℃用水性氨碱化。获得的沉淀经过滤收集，用水洗涤并干燥，以获得粗制物。粗制物与甲醇搅拌，过滤，用戊烷洗涤并干燥以获得5-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-3-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(第214号化合物)，黄色固态。产率：0.035g，16％；MS(ESI)m/z281.05[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.02(s，1H)，8.66(s，1H)，8.50(s，1H)，8.17(s，1H)，7.92(s,1H)，7.86(s，1H)，6.53(s，2H)，6.18(s，1H)。
实施例215
3'-(嘧啶-4-基氨基)-4'H-螺[环己烷-1,6'-咪唑并[1,5-a]嘧啶]-4',8'(7'H)-二酮(第215号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002811
Figure BDA0002107078720002821
5-溴嘧啶-2-羧酸乙酯(2)的合成
室温下，向乙醇(70mL)中的5-溴嘧啶-2-羧酸(1，4.0g，19.8mmol)溶液添加硫酸(0.5mL)。将反应混合物在80℃加热16小时。TLC显示起始物质被消耗。浓缩的反应混合物减压处理以产生残余物，该残余物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并的有机层用碳酸氢钠溶液(50mL)然后用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，以获得5-溴嘧啶-2-羧酸乙酯(2)，灰白色固态。产率：3.5g，77％；MS(ESI)m/z 230.91[M+1]+。
5-溴-2-(乙氧基羰基)嘧啶1-氧化物(3)的合成
向0℃冷却的二氯甲烷(30mL)中的5-溴嘧啶-2-羧酸1-乙基酯(2，1.5g，6.5mmol)溶液添加三氟乙酸酐(13.69g，65mmol)和脲过氧化氢(6.1g，65mmol)。反应混合物室温搅拌16小时。TLC显示起始物质消耗，反应混合物用水(10mL)稀释并用固体碳酸氢钠中和。溶液用二氯甲烷(2×40mL)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以获得5-溴-2-(乙氧基羰基)嘧啶1-氧化物(3)，黄色液体，其直接使用无需进一步纯化。产率：0.64g，粗制物；MS(ESI)m/z 247.13[M+1]+。
5-溴-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-羧酸乙酯(4)的合成
向0℃冷却的二甲基甲酰胺(6mL)中的5-溴-2-(乙氧基羰基)嘧啶1-氧化物(3，0.62g，2.5mmol)溶液逐滴添加三氟乙酸酐(3.1g，15mmol)。反应混合物50℃加热18小时。TLC显示起始物质消耗，并减压去除溶剂。残余物用甲醇(2mL)研磨并过滤。该固体用二乙醚洗涤并减压干燥以获得5-溴-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-羧酸乙酯(4)，灰白色固态。产率：0.21g，34％；MS(ESI)m/z 245.09[M-1]-。
5-溴-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-甲酰胺(5)的合成
室温下，向乙醇(4mL)中的5-溴-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-羧酸乙酯(4，0.2g，0.81mmol)溶液逐滴添加液氨(4mL)。反应混合物在50℃加热16小时。TLC显示起始物质被消耗。减压去除溶剂，并且残余物用甲醇(1mL)处理并过滤。该固体用二乙醚洗涤并减压干燥以获得5-溴-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-甲酰胺(5)，灰白色固态。产率：0.14g，76％；MS(ESI)m/z 218.87[M+1]+。
3'-溴-4'H-螺[环己烷-1,6'-咪唑并[1,5-a]嘧啶]-4',8'(7'H)-二酮(7)的合成
中间体7的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.085g，50％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.96(s，1H)，8.55(s，1H)，6.94-7.20(m，2H)，3.36(s，1H)，2.65-2.71(m，2H)，1.61-1.73(m，2H)，1.19-1.22(m，1H)。
3'-(嘧啶-4-基氨基)-4'H-螺[环己烷-1,6'-咪唑并[1,5-a]嘧啶]-4',8'(7'H)-二酮(第215号化合物)的合成
化合物215的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。黄色固体；产率：0.014g,17％；MS(ESI)m/z 313.14[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.77(s，1H)，9.42(s，1H)，9.34(s，1H)，8.77(s，1H)，8.38(s，1H)，7.35(s，1H)，2.85-2.72(m，2H)，1.85-1.54(m，7H)，1.30-1.20(m，1H)。
实施例216
8'-甲基-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡嗪]-1',5'-二酮(第216号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002841
5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-羧酸甲酯(2)的合成
3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-羧酸甲酯(2.0g，11.89mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)并添加N-溴代琥珀酰亚胺(2.12g，11.89mmol)。反应允许在室温搅拌16小时。完成后，反应混合物用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。该固体用乙醚洗涤以获得5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡嗪-2-羧酸甲酯(2)，浅棕色固态。产率：1.25g，42％；MS(ESI)m/z 247.04[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.92(brs，1H)，3.87(s，4H)，2.50(s，3H)。
3-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1,6-二氢吡嗪-2-羧酸甲酯(4)的合成
中间体4的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。黄色固体；产率：500mg，48％；MS(ESI)m/z 262.22[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.16(brs，1H)，9.14(s，1H)，8.69-8.68(d，J＝5.6Hz，1H)，8.49-8.47(d，J＝5.6Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.50(s，3H)。
3-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1,6-二氢吡嗪-2-甲酰胺(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程K的一般方案进行。棕色固态。产率：350mg，74％；MS(ESI)m/z 247.01[M+1]+。
8'-甲基-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡嗪]-1',5'-二酮(第216号化合物)的合成
向微波小瓶中的乙腈(20mL)中的3-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1,6-二氢吡嗪-2-甲酰胺(5，100mg，0.41mmol)和环己酮(199mg，2.03mmol)溶液添加氯化铁(III)(197mg，1.21mmol)。反应80℃加热16小时。反应完成后，真空去除溶剂，并且粗制物经二氧化硅凝胶(200-400目)柱色谱，用二氯甲烷中的5％甲醇洗脱来纯化。合适的柱组分经减压浓缩以获得8'-甲基-6'-(嘧啶-4-基氨基)-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡嗪]-1',5'-二酮(第216号化合物)，灰白色固态。产率：8.5mg，6％；MS(ESI)m/z 327.13[M+1]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(s，1H)，9.11(s，1H)，8.88(s，1H)，8.72(d，J＝4.0Hz 1H)，8.47(d，J＝4.0Hz，1H)，2.85-2.74(m，2H)，2.54(s，3H)，1.80-1.50(m，7H)，1.30-120(m，1H)。
实施例217
8-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-10-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-1,7-二酮(第217号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002851
Figure BDA0002107078720002861
N-苄基-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-胺(2)的合成
向室温搅拌的二氯甲烷(20mL)中的3-(苄基氨基)丙-1-醇(1，2.0g，12.1mmol)溶液添加咪唑(2.47g，36.0mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.1g，13mmol)。反应物质室温搅拌16小时。向反应混合物添加水并分离多个层。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以获得N-苄基-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-胺(2)，棕色固态。产率：3.2g，94％；MS(ESI)m/z 280.29[M-1]-。
N-苄基-5-溴-N-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(4)的合成
向室温搅拌的二甲基甲酰胺(50mL)中的N-苄基-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-胺(2，3.0g，12.9mmol)溶液添加5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸(3，3.6g，12.9mmol)、HBTU(6.4g，16.9mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(2.2g，16.9mmol)。混合物搅拌的16小时。TLC显示反应完全。反应混合物用水性碳酸氢钠溶液淬灭，并用乙酸乙酯(250mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以获得N-苄基-5-溴-N-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-3-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-甲酰胺(4)，黄色液体.产率：3.0g，47％；MS(ESI)m/z 495.24[M-1]-。
N-苄基-5-溴-N-(3-羟基丙基)-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(5)的合成
向室温下搅拌的二噁烷(20mL)中的N-苄基-5-溴-N-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(4，3.0g，6.0mmol)溶液添加盐酸。搅拌该混合物16小时。完成后，去除溶剂。残余物用水性碳酸氢钠稀释并用5％甲醇/二氯甲烷(3×200mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以获得N-苄基-5-溴-N-(3-羟基丙基)-3-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-甲酰胺(5)，棕色液体。产率：2.2g，95％；MS(ESI)m/z 381.22[M-1]-。
2-苄基-8-溴-10-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-1,7-二酮(6)的合成
0℃下向搅拌的四氢呋喃(30mL)中的N-苄基-5-溴-N-(3-羟基丙基)-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(5，1.5g，3.9mmol)溶液添加三苯基膦(1.5g，5.9mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(1.2g，5.9mmol)。混合物室温搅拌16小时。完成后，减压去除溶剂，并且粗制物经快速色谱纯化，用己烷中的40％乙酸乙酯洗脱。合适的组分经减压浓缩以获得2-苄基-8-溴-10-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-1,7-二酮(6)，黄色固态。产率：0.9g，64％；MS(ESI)m/z 361.18[M+1]+。
8-((6--(二-(叔丁氧基羰基)-氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-苄基-10-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-1,7-二酮(8)的合成
中间体8的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。黄色固体；产率：0.9g，69％；MS(ESI)m/z 591.66[M+1]+。
8-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-2-苄基-10-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-1,7-二酮(9)的合成
中间体9的合成如上所述采用过程D的一般方案进行。黄色固态。产率：0.59g，99％；MS(ESI)m/z 391.32[M+1]+。
8-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-10-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-1,7-二酮(第217号化合物)的合成
对小瓶充装8-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-2-苄基-10-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-1,7-二酮(9，0.3g，76.9mmol)，并添加三氟利克酸(7.0mL)。反应混合物150℃微波加热20分钟。TLC显示反应完成，并使反应混合物冷却至常温。随后用水性碳酸氢钠溶液使其碱化，并用5％甲醇/二氯甲烷(3×200mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥并减压去除溶剂，以获得8-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-10-甲基-2,3,4,5-四氢吡啶并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-1,7-二酮(第217号化合物)，棕色固态。产率：0.06g，26％；MS(ESI)m/z301.15[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，8.36-8.20(m，2H)，8.15(s，1H)，6.52(brs，2H)，6.13(s，1H)，5.05(brs，1H)，3.26-3.04(m，2H)，2.95-2.80(m，1H)，2.13(s，3H)，1.87(brs，2H)。
实施例218
6-氨基-4-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶1-氧化物(第218号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002881
6-氨基-4-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶1-氧化物(第218号化合物)的合成
向二氯甲烷(25mL)中的6'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(1，0.1g，0.29mmol)溶液添加3-氯过苯甲酸(0.10g，0.59mmol)。反应混合物室温搅拌16小时。反应完成后，混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)稀释并室温搅拌30分钟。黄色固体沉淀出来，经过滤并干燥，以获得粗制物。粗制物经制备型纯化法纯化以获得6-氨基-4-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶1-氧化物(第218号化合物)，黄色固态。产率：50mg，50％；MS(ESI)m/z 357.18[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.02(s，1H)，9.01(s，1H)，8.53(s，1H)，8.23(s，1H)，7.48(brs，1H)，6.65(s，1H)，3.02-2.96(m，2H)，2.42(s，3H)，1.75-1.58(m，5H)，1.45-1.42(m，2H)，1.22-1.19(m，1H)。
实施例219
6-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-1',8-二甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮盐酸盐(第219号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002891
N-叔丁氧基羰基-N-(6-((1',8-二甲基-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。灰白色固体；产率：320mg，38％；MS(ESI)m/z 556.67[M+1]+。
6-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-1',8-二甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮盐酸盐(第219号化合物)的合成
化合物219的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。淡黄色固态。产率：274mg，97％；MS(ESI)m/z 356.18[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(brs，1H)，10.45(s，1H)，9.73(s，1H)，8.46(s，1H)，8.15(s，1H)，7.91(brs，2H)，6.45(s，1H)，3.62-3.42(m，6H)，2.82(s，3H)，2.46(s，3H)，1.81-1.78(m，2H)。
实施例220
6-((6-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-1',8-二甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第220号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002901
Figure BDA0002107078720002911
N-(6-((1',8-二甲基-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-6-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。黄色固态。产率：450mg，67％；MS(ESI)m/z 438.36[M+1]+。
6-((6-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-1',8-二甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第220号化合物)的合成
化合物220的合成如上所述采用过程I的一般方案进行。灰白色固态。产率：150mg，39％；MS(ESI)m/z 370.20[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.07(s，1H)，8.47(s，1H)，8.11(s，1H)，8.00(s，1H)，6.48(s，2H)，3.30-3.20(m，2H)，2.78-2.75(m，2H)，2.44(s，3H)，2.40-2.32(m，2H)，2.24(s，3H)，1.98(s，3H)，1.40-1.36(m，2H)。
实施例221
6'-((2-氯嘧啶-4-基)硫)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第221号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002912
Figure BDA0002107078720002921
6'-((4-甲氧基苄基)硫)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)的合成
6'-溴-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(1，2.0g，6.42mmol)溶解于2-丙醇(20mL)。向该混合物添加碳酸铯(6.28g，19.28mmol)，然后添加(4-甲氧基苯基)甲硫醇(1.18g，7.71mmol)。反应混合物70℃搅拌16小时。完成后，减压蒸发溶剂，并使粗制物用水(50mL)洗涤，然后用二乙醚洗涤，随后减压干燥以获得6'-((4-甲氧基苄基)硫)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)，灰色固态。产率：2.15g，87％；MS(ESI)m/z 385.5[M+1]+。
6'-巯基-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(4)的合成
6'-((4-甲氧基苄基)硫)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3，3.3g，8.59mmol)溶解于氯仿(20mL)，并添加甲磺酸(10mL)。反应混合物50℃搅拌16小时。完成后，减压蒸发溶剂。获得的粗制物用水(50mL)然后用乙酸乙酯洗涤，然后减压干燥以获得6'-巯基-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮，灰色固态。产率：1.3g，59％；MS(ESI)m/z 265.6[M+1]+。
6'-((2-氯嘧啶-4-基)硫)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第221号化合物)的合成
化合物221的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。白色固体；产率：0.4g，56％；MS(ESI)m/z 377.27[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.52(s，1H)，8.45(d，J＝5.2Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.32(d，J＝5.6Hz，1H)，2.92-2.84(m，2H)，2.42(s，3H)，1.74-1.71(m，2H)，1.65-1.52(m，3H)，1.47-1.44(m，2H)，1.18-1.15(m，1H)。
实施例222
6'-((6-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第222号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002931
N-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。黄色固体；产率：0.17g，31％；MS(ESI)m/z 423.21[M+1]+。
6'-((6-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第222号化合物)的合成
化合物222的合成如上所述采用过程I的一般方案进行。白色固体；产率：0.10g，70％；MS(ESI)m/z 355.18[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.05(s，1H)，8.48(s，1H)，8.12(s，1H)，8.01(s，1H)，6.48(s，2H)，2.98(t，J＝9.2Hz，2H)，2.45(s，3H)，1.98(s，3H)，1.73-1.58(m，5H)，1.48-1.42(m，2H)，1.30-1.23(m，1H)。
实施例223
6'-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮盐酸盐(第223号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002941
N-叔丁氧基羰基-N-(5-氯-6-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.32g，39％；MS(ESI)m/z 575.23[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.26(s，1H)，9.03(s，1H)，8.79(s，1H)，8.55(s，1H)，2.96(m，2H)，2.5(s，3H)，1.76-1.58(m，5H)，1.49(m，2H)，1.39(s，18H)，1.25(m，1H)。
6'-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮盐酸盐(第223号化合物)的合成
化合物223的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。黄色固态。产率：0.20g，88％；MS(ESI)m/z 375.13[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(s，1H)，8.60(s，1H)，8.47(s，1H)，8.21(s，1H)，7.23(brs，2H)，2.97(t，J＝9.6，Hz，2H)，2.46(s，3H)，1.76-1.58(m，5H)，1.48-1.42(m，2H)，1.30-1.21(m，1H)。
实施例224
6'-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第224号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002951
6'-((4-甲氧基苄基)氧基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)的合成
向二甲基甲酰胺(20mL)中的6'-溴-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(1，2.5g，8.03mmol)溶液分批添加氢化钠(1.15g，48.23mmol)。反应混合物0℃搅拌30分钟。向反应混合物添加(4-甲氧基苯基)甲醇(3.34g，24.11mmol)并80℃搅拌反应16小时。完成后，减压蒸发溶剂。获得的粗制物用水(50mL)然后用二乙醚洗涤并减压干燥，以获得6'-((4-甲氧基苄基)氧基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3)，黄色固态。产率：1.4g，48％；MS(ESI)m/z 369.15[M+1]+。
6'-羟基-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(4)的合成
6'-((4-甲氧基苄基)氧基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(3，3.3g，8.59mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(25mL)，并添加三氟乙酸(10mL)。反应混合物50℃搅拌2小时。完成后，减压蒸发溶剂。获得的粗制物用水(50mL)然后用正戊烷洗涤，并减压干燥，以获得6'-羟基-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(4)，黄色固态。产率：0.85g，90％；MS(ESI)m/z 249.07[M+1]+。
6'-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第224号化合物)的合成
6'-羟基-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(4，0.5g，2.01mmol)溶解于2-丙醇(20mL)和N,N-二异丙基乙基胺(780mg，6.05mmol)，并添加2,4-二氯嘧啶(0.30g，2.83mmol)。反应混合物120℃搅拌36小时。完成后，减压蒸发溶剂并添加水(100mL)。沉淀的黄色固体经过滤并减压干燥。该粗制物采用二氯甲烷中的2-5％甲醇作为洗脱剂，通过二氧化硅凝胶(220-400目)柱色谱纯化，以获得6'-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第224号化合物)。产率：0.33g，46％；MS(ESI)m/z 361.12[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，8.65(d，J＝5.6Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.28(d，J＝5.6Hz，1H)，6.55(s，2H)，2.88-2.72(m，2H)，2.44(s，3H)，1.72-1.70(m，2H)，1.64-1.58(m，3H)，1.45-1.42(m，2H)，1.17-1.13(m，1H)。
实施例225
2-(6-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-基)乙腈(第225号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002971
(6-((1'-(氰基甲基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-6-基)氨基)嘧啶-4-基)-l2-氮烷羧酸二叔丁酯(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。黄色固体；产率：0.25g，60％；MS(ESI)m/z 581.49[M+1]+。
2-(6-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-基)乙腈(第225号化合物)的合成
化合物225的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。白色固体；产率：37mg，38％；MS(ESI)m/z 381.19[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，9.47(s，1H)，8.38(s，1H)，8.18(s，1H)，7.54(brs，2H)，6.34(s，1H)，3.74(s，2H)，3.30-3.23(m，2H)，2.89-2.87(m，2H)，2.66-2.64(s，2H)，2.42(s，3H)，1.50-1.47(m，2H)。
实施例226
6-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-1'-(2,2-二氟乙基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第226号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002981
6-溴-1'-(2,2-二氟乙基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(3)的合成
向乙腈中的6-溴-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮盐酸盐(1，300mg，0.96mmol)溶液添加2-溴-1,1-二氟乙烷(348mg，2.40mmol)和碳酸钾(397mg，2.88mmol)。反应90℃加热18小时。反应完成后，去除溶剂，并且粗制物采用二氯甲烷中的5-7％甲醇洗脱，经二氧化硅凝胶(200-400目)柱色谱纯化。合适的柱组分经减压浓缩以获得6-溴-1'-(2,2-二氟乙基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(3)，淡黄色固态。产率：180mg，37％；MS(ESI)m/z 378.22[M+1]+。
N-叔丁氧基羰基-N-(6-((1'-(2,2-二氟乙基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-6-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。灰白色固体；产率：200mg，69％；MS(ESI)m/z 606.18。
6-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-1'-(2,2-二氟乙基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第226号化合物)的合成
化合物226的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。白色固体；产率：14mg，8％；MS(ESI)m/z 406.20[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.08(s，1H)，8.57(s，1H)，8.38(s，1H)，8.16(s，1H)，6.51(s，2H)，6.30-6.00(m，2H)，3.25-3.22(m，2H)，2.94-2.91(m，2H)，2.87-2.79(m，2H)，2.69-2.63(m，2H)，2.42(s，3H)，1.39-1.36(m，2H)。
实施例227
6-((5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-1',8-二甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第227号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720002991
6-溴-1',8-二甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(3)的合成
室温下向搅拌的1,4-二噁烷(25mL)中的5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(1，3g，12.98mmol)溶液添加1-甲基哌啶-4-酮(2.2g，19.47mmol)。向该混合物逐滴添加二噁烷(6.5mL，2.59mmol)中的4M盐酸。反应加热至110℃持续16小时。完成后，减压去除溶剂，并且获得的固体用温水洗涤，然后用戊烷和乙醚洗涤以获得6-溴-1',8-二甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(3)，灰白色固态。产率：2.5g，59％；MS(ESI)m/z 326[M+1]+。
6-((5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-1',8-二甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第227号化合物)的合成
化合物227的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。灰白色固体；产率：103mg，18％；MS(ESI)m/z 371.16[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(brs，1H)，8.62(s，1H)，8.58(s，1H)，8.48(s，1H)，8.24(s，1H)，4.00(s，3H)，3.25-3.21(m，2H)，2.84-2.81(m，2H)，2.45(s，3H)，2.48-2.42(m，2H)，2.28(s，3H)，1.44-1.41(m，2H)。
实施例228
6-((6-氨基-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-1',8-二甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第228号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720003001
Figure BDA0002107078720003011
N-(6-((1',8-二甲基-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-6-基)氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。淡黄色固体；产率：103mg，31％；MS(ESI)m/z 454.15[M+1]+。
6-((6-氨基-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-1',8-二甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第228号化合物)的合成
包含四氢呋喃、乙醇和水(1:1:1，各5mL)的烧瓶充装6-((6-氨基-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-1',8-二甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(3，0.2g，0.441mmol)和氢氧化钠(88mg，2.2mmol)。反应60℃搅拌16小时。完成后，反应物质用氯仿(5×50mL)中的10％2-丙醇萃取。合并的有机层经浓缩，并且获得的固体用甲醇洗涤并真空干燥以获得6-((6-氨基-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-1',8-二甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第228号化合物)，淡黄色固态。产率：88mg，52％；MS(ESI)m/z386.19[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.11(s，1H)，8.45(s，1H)，8.32(s，1H)，8.00(s，2H)，6.67(s，2H)，3.69(s，3H)，3.30-3.20(m，2H)，2.90(brs，2H)，2.50-2.46(m，2H)，2.45(s，3H)，2.33(s，3H)，1.47-1.45(m，2H)。
实施例229
2-(6-((5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-基)乙腈(第229号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720003021
2-(6-溴-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-基)乙腈(3)的合成
向烧瓶充装6-溴-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(1，0.50g，1.6mmol)和乙腈(15mL)。反应物质冷却至0℃，并添加碳酸钾(664mg，4.8mmol)，然后添加2-溴乙腈(288.18mg，2.40mmol)。反应物质70℃搅拌16小时。完成后，反应混合物用饱和氯化铵溶液(50mL)稀释。沉淀经过滤并减压干燥以获得2-(6-溴-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-基)乙腈(3)，白色固态。产率：0.32g，58％；MS(ESI)m/z 351.26[M+1]+。
2-(6-((5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-基)乙腈(第229号化合物)的合成
化合物229的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。黄色固态。产率：0.068g，20％；MS(ESI)m/z 396.5[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6with d1-TFA)δ8.94(s，1H)，8.53(s，1H)，8.44(s，1H)，4.47(s，2H)，4.07(s，3H)，3.71-3.68(m，2H)，3.47-3.39(m，4H)，2.47(s，3H)，1.92-1.89(m，2H)。
实施例230
1'-(2,2-二氟乙基)-6-((5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第230号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720003031
1'-(2,2-二氟乙基)-6-((5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第230号化合物)的合成
化合物230的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。灰白色固体；产率：65mg，45％；MS(ESI)m/z 421.13[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，8.64(s，1H)，8.58(s，1H)，8.48(s，1H)，8.24(s，2H)，6.30-6.00(m，1H)，4.00(s，1H)，3.31-3.17(m，2H)，2.95-2.92(m，2H)，2.87-2.78(m，2H)，2.68-2.62(m，2H)，2.49(s，3H)，1.43-1.40(m，2H)。
实施例231
6'-((6-氨基-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第231号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720003041
N-(5-甲氧基-6-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。淡黄色固体；产率：0.3g，71％；MS(ESI)m/z 439.14[M+1]+。
6'-((6-氨基-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(第231号化合物)的合成
化合物231的合成如上所述采用过程I的一般方案进行。黄色固体；产率：0.085g，27％；MS(ESI)m/z 371.16[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.06(s，1H)，8.47(s，1H)，8.33(s，1H)，8.00(s，1H)，6.67(s，2H)，3.69(s，3H)，3.02-2.95(m，2H)，2.45(s，3H)，1.78-1.58(m，5H)，1.47-1.43(m，2H)，1.29-1.20(m，1H)。
实施例232
6-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第232号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720003042
Figure BDA0002107078720003051
N-(6-((8-甲基-1,5-二氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-6-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。黄色固态。产率：300mg，60％；MS(ESI)m/z 492.10[M+1]+。
6-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第232号化合物)的合成
化合物232的合成如上所述采用过程I的一般方案进行。白色固体；产率：60mg，23％；MS(ESI)m/z 424.19[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，8.65(s，1H)，8.37(s，1H)，8.18(s，1H)，6.60(s，2H)，6.18(s，1H)，3.27-3.22(m，4H)，2.95-2.90(m，2H)，2.85-2.76(m，2H)，2.42(s，3H)，1.41-1.36(m，2H)。
实施例233
6-((6-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-1'-(2,2-二氟乙基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第233号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720003052
Figure BDA0002107078720003061
N-(6-((1'-(2,2-二氟乙基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-6-基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。淡黄色固体；产率：0.35g，65％；MS(ESI)m/z 488.27[M+1]+。
6-((6-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-1'-(2,2-二氟乙基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第233号化合物)的合成
化合物233的合成如上所述采用过程I的一般方案进行。灰白色固体；产率：80mg，26％；MS(ESI)m/z 420.20[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(s，1H)，8.48(s，1H)，8.12(s，1H)，8.00(s，1H)，6.48(s，2H)，6.30-6.00(m，1H)，3.27-3.21(m，2H)，2.94-2.91(m，2H)，2.86-2.77(m，2H)，2.67-2.61(m，2H)，2.44(s，3H)，1.98(s，3H)，1.41-1.38(m，2H)。
实施例234
6-((6-氨基-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第234号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720003062
Figure BDA0002107078720003071
N-(5-甲氧基-6-((8-甲基-1,5-二氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-6-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。淡黄色固体；产率：400mg，76％；MS(ESI)m/z 522.19[M+1]+。
6-((6-氨基-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第234号化合物)的合成
化合物234的合成如上所述采用过程I的一般方案进行。淡黄色固体；产率：100mg，29％；MS(ESI)m/z 354.12[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(s，1H)，8.45(s，1H)，8.32(s，1H)，8.00(s，1H)，6.67(s，2H)，3.69(s，3H)，3.27-3.21(m，4H)，2.97-2.90(m，2H)，2.83-2.77(m，2H)，2.45(s，3H)，1.42-1.38(m，2H)。
实施例235
6-((5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第235号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720003072
Figure BDA0002107078720003081
6-((5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第235号化合物)的合成
化合物235的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.13g，39％；MS(ESI)m/z 439.21[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.29(s，1H)，8.65(s，1H)，8.58(s，1H)，8.48(s，1H)，8.24(s，1H)，4.00(s，3H)，3.32-3.22(m，4H)，2.96-2.90(m，2H)，2.85-2.79(m，2H)，2.45(s，3H)，1.42-1.39(m，2H)。
实施例236
6-((6-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第236号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720003082
Figure BDA0002107078720003091
6-溴-8-甲基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。产率：5.0g，58％；MS(ESI)m/z 394.08[M+1]+。
N-(5-甲基-6-((8-甲基-1,5-二氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-6-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。棕色固体；产率：0.32g，62％；MS(ESI)m/z 506.23[M+1]+。
6-((6-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第236号化合物)的合成
化合物236的合成如上所述采用过程I的一般方案进行。产率：70mg，27％；MS(ESI)m/z 438.16[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6with d1-TFA)δ10.17(s，1H)，8.48(s，1H)，8.12(s，1H)，8.00(s，1H)，6.48(s，2H)，3.32-3.20(m，4H)，2.95-2.93(m，2H)，2.85-2.75(m，2H)，2.45(s，3H)，1.98(s，3H)，1.41-1.38(m，2H)。
实施例237
6-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-1',8-二甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第237号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720003101
N-(5-氯-6-((1',8-二甲基-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-6-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。浅棕色固体；产率：210mg，50％；MS(ESI)m/z 458.12[M+1]+。
6-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-1',8-二甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第237号化合物)的合成
包含四氢呋喃、乙醇和水(1:1:1，各5mL)的烧瓶充装6-((6-氨基-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-1',8-二甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(3，0.17g，0.371mmol)和氢氧化钠(75mg，1.85mmol)。反应50℃搅拌16小时。完成后，反应物质用二氯甲烷中的10％甲醇萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩以获得固体，该固体用乙醚洗涤并真空干燥以获得6-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-1',8-二甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮，淡黄色固态。产率：88mg，31％；MS(ESI)m/z 390.14[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.16(s，1H)，8.52(s，1H)，8.50(s，1H)，8.17(s，1H)，7.10(brs，2H)，3.30-3.20(m，2H)，2.90-2.82(brs，2H)，2.49-2.40(m，2H)，2.46(s，3H)，2.30(s，3H)，1.46-1.40(m，2H)。
实施例238
2-(6-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-基)乙腈(第238号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720003111
6-((5-氯-6-(环丙烷甲酰胺)嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。淡黄色固体；产率：0.35g，粗制物；MS(ESI)m/z 544.27[M+1]+。
6-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(4)的合成
中间体4的合成如上所述采用过程I的一般方案进行。黄色固体；产率：300mg，粗制物；MS(ESI)m/z 476.23[M+1]+。
6-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮盐酸盐(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。淡黄色固体；产率：0.075g，粗制物；MS(ESI)m/z 376.23[M+1]+。
2-(6-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-基)乙腈(第238号化合物)的合成
6-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮盐酸盐(5，75mg，0.20mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5mL)。向该混合物添加N,N-二异丙基乙基胺(77mg，0.60mmol)和溴乙腈(36mg，0.30mmol)。反应混合物室温搅拌2小时。反应完成后，混合物用饱和氯化铵溶液(50mL)稀释。黄色沉淀物经过滤并减压干燥.粗制物经制备型纯化法纯化以获得2-(6-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-基)乙腈(第238号化合物)，白色固态。产率：14mg，17％；MS(ESI)m/z 414.85[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6with d1-TFA)δ8.49(s，1H)，8.33(s，1H)，4.49(s，2H)，3.76-3.71(m，2H)，3.58-3.41(m，4H)，2.42(s，3H)，1.90-1.87(m，2H)。
实施例239
6-((6-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-2',3',5',6'-四氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-吡喃]-1,5-二酮(第239号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720003131
6-溴-8-甲基-2',3',5',6'-四氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-吡喃]-1,5-二酮(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程A的一般方案进行。灰白色固体；产率：1.4g，69％；MS(ESI)m/z 313[M+1]+。
(8-甲基-1,5-二氧代-1,2',3',5,5',6'-六氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-吡喃]-6-基)氨基甲酸叔丁酯(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。灰白色固体；产率：1.2g，粗制物；MS(ESI)m/z 350[M+1]+。
6-氨基-8-甲基-2',3',5',6'-四氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-吡喃]-1,5-二酮盐酸盐(6)的合成
中间体6的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.45g，42％；MS(ESI)m/z 285[M+1]+。
6-((6--(二-(叔丁氧基羰基)-氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-2',3',5',6'-四氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-吡喃]-1,5-二酮(8)的合成
中间体8的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.26g，44％；MS(ESI)m/z 557[M+1]+。
6-((6-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-2',3',5',6'-四氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-吡喃]-1,5-二酮(第239号化合物)的合成
化合物239的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.12g，72％；MS(ESI)m/z 357[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，8.54(s，1H)，8.41(s，1H)，8.21(s，1H)，7.73(brs，2H)，3.96-3.90(m，2H)，3.69(t，J＝12.44Hz，2H)，3.25-3.15(m，2H)，2.46(m，3H)，2.07(s，3H)，1.46-1.41(m，2H)。
实施例240
2-(6-((6-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-基)乙腈(第240号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720003141
6-((6-(环丙烷甲酰胺)-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。淡黄色固体；产率：0.75g，83％；MS(ESI)m/z 524.41[M+1]+。
6-((6-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(4)的合成
中间体4的合成如上所述采用过程I的一般方案进行。黄色固态。产率：650mg，33％；MS(ESI)m/z 456.33[M+1]+。
6-((6-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮盐酸盐(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。浅棕色固体；产率：0.41g，80％；MS(ESI)m/z 356.12[M+1]+。
2-(6-((6-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-基)乙腈(第240号化合物)的合成
6-((6-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮盐酸盐(5，0.2g，0.56mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)。向其添加N,N-二异丙基乙基胺(0.22g，1.68mmol)，然后添加溴乙腈(0.10g，0.84mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。反应完成后，混合物用50mL乙酸乙酯稀释，其用饱和氯化铵溶液和盐水溶液洗涤，减压去除溶剂，并且所得残余物进一步用甲醇乙醚和戊烷洗涤，真空干燥以获得2-(6-((6-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-基)乙腈(第240号化合物)，淡黄色固态。产率：95mg，43％；MS(ESI)m/z 395.18[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.26(s，1H)，8.48(s，1H)，8.12(s，1H)，7.99(s，1H)，6.47(s，2H)，3.74(s，2H)，3.33-3.30(m，2H)，2.92-2.85(m，2H)，2.70-2.58(m，2H)，2.44(s，3H)，1.98(s，3H)，1.53-1.46(m，2H)。
实施例241
6-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-1'-(2,2-二氟乙基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第241号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720003161
N-(5-氯-6-((1'-(2,2-二氟乙基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-6-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。淡黄色固体；产率：0.38g，70％；MS(ESI)m/z 508.18[M+1]+。
6-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-1'-(2,2-二氟乙基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第241号化合物)的合成
化合物241的合成如上所述采用过程I的一般方案进行。白色固体；产率：25mg，8％；MS(ESI)m/z 410.14[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.26(s，1H)，8.53(s，1H)，8.51(s，1H)，8.18(s，1H)，7.21(brs，2H)，6.46(t，J＝56.0Hz，1H)，3.35-2.98(m，8H)，2.46(s，3H)，1.71-1.52(m，2H)。
实施例242
6-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第242号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720003162
Figure BDA0002107078720003171
N-(5-氯-6-((8-甲基-1,5-二氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-6-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。灰白色固体；产率：0.40g；MS(ESI)m/z 524.1[M-1]-。
6-((6-氨基-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第242号化合物)的合成
化合物242的合成如上所述采用过程I的一般方案进行。产率：60mg，17％；MS(ESI)m/z 458.11[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.26(brs，1H)，8.53(s，1H)，8.50(s，1H)，8.17(s，1H)，7.10(brs，2H)，3.40-3.22(m，4H)，2.96-2.93(m，2H)，2.84-2.78(m，2H)，2.46(s，3H)，1.42-1.39(m，2H)。
实施例243
2-(6-((6-氨基-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-基)乙腈(第243号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720003172
Figure BDA0002107078720003181
6-((6-(环丙烷甲酰胺)-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(3的合成)
中间体3的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。淡黄色固体；产率：0.55g；MS(ESI)m/z 540.31[M+1]+。
6-((6-氨基-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(4)的合成
中间体4的合成如上所述采用过程I的一般方案进行。黄色固体；产率：250mg；MS(ESI)m/z 472.28[M+1]+。
6-((6-氨基-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮盐酸盐(5)的合成
中间体5的合成如上所述采用过程F的一般方案进行。黄色固体；产率：0.18g；MS(ESI)m/z 372.22[M+1]+。
2-(6-((6-氨基-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-基)乙腈(第243号化合物)的合成
6-((6-氨基-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮盐酸盐(5，0.18g，0.44mmol)溶解于二甲基甲酰胺(5mL)。向该混合物添加N,N-二异丙基乙基胺(0.23g，1.76mmol)，然后添加溴乙腈(79mg，0.66mmol)。反应混合物室温搅拌2小时。反应完成后，混合物用饱和氯化铵溶液(50mL)稀释。黄色沉淀物经过滤并减压干燥。化合物随后通过制备型纯化法纯化以获得2-(6-((6-氨基-5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1'-基)乙腈(第243号化合物)，白色固态。产率：40mg，22％；MS(ESI)m/z 411.20[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6with d1-TFA)δ8.37(s，1H)，8.27(s，1H)，4.49(s，2H)，3.76(s，3H)，3.74-3.71(m，2H)，3.56-3.40(m，4H)，2.43(s，3H)，1.90-1.87(m，2H)。
实施例244
1'-(2,2-二氟乙基)-6-((5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第244号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720003191
N-(6-((1'-(2,2-二氟乙基)-8-甲基-1,5-二氧代-1,5-二氢-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-6-基)氨基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。淡黄色固体；产率：0.30g，26％；MS(ESI)m/z 504.14[M+1]+。
1'-(2,2-二氟乙基)-6-((5-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基-2H-螺[咪唑并[1,5-a]吡啶-3,4'-哌啶]-1,5-二酮(第244号化合物)的合成
化合物244的合成如上所述采用过程I的一般方案进行。浅棕色固体；产率：27mg，10％；MS(ESI)m/z[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6with d1-TFA)δ8.42(s，1H)，8.26(s，1H)，6.56(t，J＝56Hz，1H)，384-3.64(m，7H)，3.60-3.40(m，4H)，2.46(s，3H)，1.92-1.86(m，2H)。
实施例245
3'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-1'-甲基螺[环己烷-1,5'-吡咯并[3,4-b]吡啶]-4',7'(1'H,6'H)-二酮(第245号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720003201
4-甲氧基-6-(4-甲氧基苄基)-5,6-二氢-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮(2)的合成
用4-甲氧基苄基胺(2.0mmol，2当量)处理四氢呋喃中的3-(溴甲基)-4-甲氧基吡啶甲酸酯(1.0mmol，1当量)溶液，并搅拌该反应16小时。完成后，混合物用乙酸乙酯和水稀释，并分离多个层。有机层用1M盐酸和水洗涤。浓缩有机层以产生粗制物。通过二氧化硅凝胶柱色谱纯化粗制物以获得4-甲氧基-6-(4-甲氧基苄基)-5,6-二氢-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮(2)。
4'-甲氧基-6'-(4-甲氧基苄基)螺[环己烷-1,5'-吡咯并[3,4-b]吡啶]-7'(6'H)-酮(4)的合成
0℃，向四氢呋喃(25mL)中的4-甲氧基-6-(4-甲氧基苄基)-5,6-二氢-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮(2，1.0mmol，1当量)溶液添加氢化钠(2.5mmol，2.5当量)。混合物搅拌20分钟，然后添加1,5-二溴戊烷(3，1.5mmol，1.5当量)，并搅拌8小时。完成后，混合物用0℃的水淬灭，并添加乙酸乙酯。分离层并去除溶剂，以获得粗制物。通过二氧化硅凝胶柱色谱纯化粗制物，以获得4'-甲氧基-6'-(4-甲氧基苄基)螺[环己烷-1,5'-吡咯并[3,4-b]吡啶]-7'(6'H)-酮(4)。
4'-羟基-6'-(4-甲氧基苄基)螺[环己烷-1,5'-吡咯并[3,4-b]吡啶]-7'(6'H)-酮(5)的合成
用0℃的三溴化硼(2.0mmol，2当量)处理二氯甲烷(25mL)中的4'-甲氧基-6'-(4-甲氧基苄基)螺[环己烷-1,5'-吡咯并[3,4-b]吡啶]-7'(6'H)-酮(4，1.0mmol，1当量)溶液。混合物室温搅拌2小时，并用0℃的水淬灭。用乙酸乙酯萃取该混合物并减压去除溶剂以获得粗制物。通过二氧化硅凝胶柱色谱纯化粗制物以获得4'-羟基-6'-(4-甲氧基苄基)螺[环己烷-1,5'-吡咯并[3,4-b]吡啶]-7'(6'H)-酮(5)。
6'-(4-甲氧基苄基)-1'-甲基螺[环己烷-1,5'-吡咯并[3,4-b]吡啶]-4',7'(1'H,6'H)-二酮(6)的合成
向四氢呋喃(25mL)中的4'-羟基-6'-(4-甲氧基苄基)螺[环己烷-1,5'-吡咯并[3,4-b]吡啶]-7'(6'H)-酮(1.0mmol，1当量)溶液添加0℃的氢化钠(2.5mmol，2.5当量)并搅拌20分钟。添加碘代甲烷(2.5mmol，2.5当量)至上述混合物并搅拌16小时。完成后，添加水至反应并用乙酸乙酯萃取。减压去除溶剂以获得粗制物，其通过柱色谱纯化以产生6'-(4-甲氧基苄基)-1'-甲基螺[环己烷-1,5'-吡咯并[3,4-b]吡啶]-4',7'(1'H,6'H)-二酮(6)。
3'-溴-6'-(4-甲氧基苄基)-1'-甲基螺[环己烷-1,5'-吡咯并[3,4-b]吡啶]-4',7'(1'H,6'H)-二酮(7)的合成
向四氯化碳(25mL)中的6'-(4-甲氧基苄基)-1'-甲基螺[环己烷-1,5'-吡咯并[3,4-b]吡啶]-4',7'(1'H,6'H)-二酮(1.0mmol，1当量)溶液添加N-溴代琥珀酰亚胺，并90℃加热该混合物16小时。完成后，混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。减压去除溶剂以获得粗制物。通过柱色谱纯化粗制物以获得3'-溴-6'-(4-甲氧基苄基)-1'-甲基螺[环己烷-1,5'-吡咯并[3,4-b]吡啶]-4',7'(1'H,6'H)-二酮(7)。
N-(6-((1'-甲基-4',7'-二氧代-1',4',6',7'-四氢螺[环己烷-1,5'-吡咯并[3,4-b]吡啶]-3'-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(9)的合成
中间体9的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。
3'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-6'-(4-甲氧基苄基)-1'-甲基螺[环己烷-1,5'-吡咯并[3,4-b]吡啶]-4',7'(1'H,6'H)-二酮(10)的合成
中间体10的合成如上所述采用过程I的一般方案进行。
3'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-1'-甲基螺[环己烷-1,5'-吡咯并[3,4-b]吡啶]-4',7'(1'H,6'H)-二酮(第245号化合物)的合成
用三氟乙酸(20mmol，20当量)处理1,2-二氯乙烷(15mL)中的3'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-6'-(4-甲氧基苄基)-1'-甲基螺[环己烷-1,5'-吡咯并[3,4-b]吡啶]-4',7'(1'H,6'H)-二酮(1.0mmol，1当量)溶液，并加热混合物至100℃持续5小时。完成后，冷却混合物并去除溶剂。混合物用乙醚研磨以获得固体。该固体再次用甲醇研磨以获得3'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-1'-甲基螺[环己烷-1,5'-吡咯并[3,4-b]吡啶]-4',7'(1'H,6'H)-二酮(第245号化合物)。
实施例246
6'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-吲嗪]-1',5'-二酮(第246号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720003221
Figure BDA0002107078720003231
5-溴-N-甲氧基-N,3-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(2)的合成
向二甲基甲酰胺(25mL)中的5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸(1，1.0mmol，1当量)溶液添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基carbodiimide(2mmol，2当量)、三乙胺(3.0mmol，3当量)和N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.5mmol，1.5当量)，并搅拌反应6小时。完成后，添加水至该混合物并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤乙酸乙酯层，减压去除溶剂，以获得5-溴-N-甲氧基-N,3-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(2)。
5-溴-N-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-N,3-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(3)的合成
向冷却的二甲基甲酰胺(25mL)中的5-溴-N-甲氧基-N,3-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(2，1.0mmol，1当量)溶液添加氢化钠(2.5mmol，2.5当量)，并搅拌反应20分钟。添加4-甲氧基苄基氯(1.2mmol，1.2当量)并搅拌反应16小时。完成后，反应用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。去除溶剂并通过柱色谱纯化该粗制物以获得5-溴-N-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-N,3-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(3)。
3-(5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-2-(1-羟基环己基)-3-氧代丙酸乙酯(5)的合成
向四氢呋喃(15mL)中的2-(1-羟基环己基)乙酸乙酯(4，1.2mmol，1.2当量)溶液添加-78℃的二异丙基酰胺锂(2.5mmol，2.5当量)并搅拌反应20分钟。10分钟内添加-78℃的四氢呋喃(10mL)中的5-溴-N-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-N,3-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(3，1.0mmol，1.0当量)溶液并另持续搅拌3小时。完成后，添加饱和水性氯化铵溶液并用乙酸乙酯萃取反应物质。减压蒸发溶剂，并获得粗制物，使其通过二氧化硅凝胶床以获得3-(5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-2-(1-羟基环己基)-3-氧代丙酸乙酯(5)。
6'-溴-8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-吲嗪]-2'-羧酸乙酯(6)的合成
向1,2-二氯乙烷(15mL)中的3-(5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-2-(1-羟基环己基)-3-氧代丙酸乙酯(5，1.0mmol，1.0当量)溶液添加三氟乙酸(10mmol，10当量)并60℃加热反应16小时。完成后，去除溶剂，反应用氨淬灭并用二氯甲烷萃取。减压去除溶剂，并且粗制物用二氧化硅凝胶柱色谱纯化以获得6'-溴-8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-吲嗪]-2'-羧酸乙酯(6)。
6'-溴-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-吲嗪]-1',5'-二酮(7)的合成
向二甲基亚砜(15mL)中的6'-溴-8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-吲嗪]-2'-羧酸乙酯(6，1.0mmol，1.0当量)溶液添加氯化锂(5.0mmol，5当量)，并在140℃加热反应16小时。完成后冷却反应，添加水并用二氯甲烷萃取。减压去除溶剂，并且粗制物通过二氧化硅凝胶柱色谱纯化以获得6'-溴-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-吲嗪]-1',5'-二酮(7)。
N-(6-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-吲嗪]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(9)的合成
中间体9的合成如上所述采用过程H的一般方案进行。
6'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-吲嗪]-1',5'-二酮(第246号化合物)的合成
化合物246的合成如上所述采用过程I的一般方案进行。
实施例247
6'-((6-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-吲嗪]-1',5'-二酮(第247号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720003251
N-(5-甲基-6-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-吲嗪]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(3)的合成
中间体3的合成如上所述采用过程B的一般方案进行。
6'-((6-氨基-5-甲基嘧啶-4-基)氨基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-吲嗪]-1',5'-二酮(第247号化合物)的合成
化合物247的合成如上所述采用过程I的一般方案进行。
实施例248
中间体和式I化合物的大规模合成
本发明的化合物是用于治疗Mnk相关的病症(例如，炎性病症和癌)的候选治疗剂。为了提供市售规模的本发明化合物，本发明说明用于示例性的式I化合物的大规模合成方案，以及用于制备并表征此类化合物的盐酸盐盐形式(HCl盐形式)的方法。
N-(6-氨基嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺的制备：
Figure BDA0002107078720003261
A.(6-氯嘧啶-4-基)氨基甲酸二-叔丁酯(2)的制备
向0℃的搅拌的四氢呋喃(10V，50L)中的6-氯嘧啶-4-胺(4900g，1当量，37.08摩尔)溶液添加N,N-二甲基氨基吡啶(463g，0.1当量，3.70摩尔)。然后，在1小时中向所得反应缓慢添加二碳酸二叔丁酯(24.8L，3当量，113.9摩尔)(观察到气体逸出)。反应混合物室温搅拌16小时变为深棕色。通过TLC和LCMS监测反应进程。LCMS显示SM完全消失，以及对应于产物的峰，RT-2.55((M+1)-330.3)为73.89％；(6-氯嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯副产物，RT-1.98((M+1)-330.3)为4.09％。
反应完成后，将反应混合物倾倒进入冰/水混合物(30L)中，并且另搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯(10L)对水相进行溶剂萃取。分离有机相和水相，并且所得水性层用乙酸乙酯萃取两次(2×10L)。合并的有机层用水洗涤两次(2×10L)，然后用盐水洗涤(1×10L)，并且用无水硫酸钠干燥。干燥有机层50℃减压浓缩，以获得粗制产物，其与己烷(10L)形成浆料持续1小时，过滤并在50℃减压干燥，以获得砖红色固体。产率：10.3Kg，(82.6％)。MS(ESI)m/z 329.78[M+1]+；LCMS纯度：99.37％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:8.86(s，1H)，7.85(s，1H)，1.48(s，18H)。
B.(6-(环丙烷甲酰胺)嘧啶-4-基)氨基甲酸二叔丁酯(3)的制备：
向搅拌的二噁烷(5V，25L)中的(6-氯嘧啶-4-基)氨基甲酸二叔丁酯(5000g，1当量，15.20摩尔)溶液室温添加环丙烷甲酰胺(1291g，1当量，15.20摩尔)，然后添加碳酸铯(3950g，0.8当量，12.15摩尔)。用氩气吹扫反应混合物(深棕色溶液)30分钟后，添加Xantphos(120g，0.015当量，0.23摩尔)，并且添加乙酸钯(II)(51g，0.015当量，0.23摩尔)。反应物质用氩气持续另吹扫15分钟，然后将反应混合物加热至90℃并在该温度保持4小时，其间反应物质的颜色变为橙色。通过TLC和LCMS监测反应进程。LCMS显示SM完全消失，以及对应于产物的位于RT-2.32分钟的峰，86.92％，((M+1)–379.15)。此外，LCMS显示对应于(6-(环丙烷甲酰胺)嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的峰3.83％；位于RT-1.94((M+1)–279.08)，和一些未知副产物(5.18％位于RT-2.43(M+1)–605.2，1.48％位于RT-2.83(M+1)–589.2)的峰。
TLC和LCMS判断反应完成后，将反应混合物冷却至50℃并通过硅藻土床过滤。硅藻土床用EtOAc(3×10L)洗涤以确保对产物的完全萃取。合并的有机层用水洗涤(2×10L)，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以获得粗制物(6.2Kg)。向粗制物质添加二乙醚(6.0L)，并搅拌混合物30分钟以获得自由流动的(free flowing)固体。该固体经过滤，用乙醚洗涤(2×1L)，然后干燥以获得(6-(环丙烷甲酰胺)嘧啶-4-基)氨基甲酸二叔丁酯，橙色固态。该化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。产率：4.5Kg，(78.2％)；MS(ESI)m/z 378.43[M+1]+；LCMS纯度：95.10％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:11.30(s，1H)，8.66(s，1H)，8.25(s，1H)，2.02(m，1H)，1.46(s，18H)，0.85(m，4H)。
C.N-(6-氨基嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(4)的制备：
在1小时内，向搅拌的二氯甲烷(5V，40L)中的二-叔丁基(6-(环丙烷甲酰胺)嘧啶-4-基)((3)；8050g，1当量，21.20摩尔)溶液缓慢添加三氟乙酸(16L，10当量，212摩尔)。在添加三氟乙酸过程中观察到气体逸出，并且在室温持续搅拌4小时时观察到反应变成深棕色。通过TLC监测反应过程。
反应完成后，反应物质减压浓缩至干(在添加氨之前，TFA必须尽量多地蒸馏)，并向该残余物添加二氯甲烷(25L)。混合物冷却至0℃并在30分钟内向持续搅拌的反应混合物中缓慢添加NH4OH(25％水性溶液，6L)(pH-10)。所得混合物在0℃另搅拌30分钟，并且经过滤形成固体，该固体用水洗涤(2×10L)，然后用甲醇(2×2L)和二氯甲烷(15L)洗涤。经洗涤的固体高真空下干燥过夜，以获得N-(6-氨基嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺，奶油状黄色固态。产率：2.32Kg(61.02％)；MS(ESI)m/z 178.19[M+1]+；UPLC:99.80％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:10.54(s，1H)，8.10(s，1H)，7.10(s，1H)，6.72(brs，2H)，1.97(m，1H)，0.79(m，4H)。
合并来自全部批料的最终物质，与二氯甲烷(10L)合并20分钟形成浆料，过滤并真空干燥6小时，以获得N-(6-氨基嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(3665.3)的单一批料。
乙基5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺的制备：
Figure BDA0002107078720003281
A.5-溴-3-甲基吡啶甲酸乙酯(2)的制备：
1小时中，向搅拌的0℃乙醇(50L)中的5-溴-3-甲基吡啶甲酸(10000g，1当量，46.29摩尔)溶液添加硫酸(2.52L，1当量，46.29摩尔)。添加硫酸后，将该混合物在95℃加热20小时。用TLC和LCMS监测反应进程。20小时后，LCMS显示12.61％未处理的SM，位于RT-0.67((M-1)–215.92)和86.95％产物，位于RT-2.04((M+1)–244.2)。反应物质另加热6小时，并且该额外加热后的LCMS分析显示RT-0.7处的10.07％未处理的SM，和RT-2.08((M+1)–244.2处的89.93％。通过在减压下浓缩反应混合物来移除尽可能多的溶剂来终止反应。向残余物添加二氯甲烷(DCM)(25L)并将反应混合物倾倒进入冰冷的水(20L)。有机(DCM)层从水性层分离，后者进一步用DCM(10L)萃取两次。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(30L)洗涤，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩，以获得棕色油状物。该棕色油状物无须进一步纯化即可用于下一步骤。产率：10.1Kg，(89.4％)；MS(ESI)m/z 244.2[M+1]+；LCMS纯度：99.11％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:8.61(s，1H)，8.13(s，1H)，4.29(q，2H)，2.44(s，1H)，1.28(t，3H)。
B.5-溴-2-(乙氧基羰基)-3-甲基吡啶1-氧化物(3)的制备：
向搅拌的0℃二氯甲烷(47.5L)中的乙基5-溴-3-甲基吡啶甲酸(9.49Kg，1当量，38.88摩尔)溶液添加脲过氧化氢(6.3Kg，1.75当量，68.04摩尔)，然后在3小时内添加0℃的三氟乙酸酐(9.7L，1.75当量，68.04摩尔)。该反应强放热(0-30℃)。添加之后，反应混合物缓慢升温至室温(RT)，并允许在室温搅拌16小时。采用TLC和LCMS分析监测反应进程。在16小时末尾时，LCMS显示RT-2.04((M+1)–244.02)处的0.74％未处理的SM；RT-1.38((M+1)–260.01)处的91.61％产物，和一些未知副产物(4.67％，RT-1.28(M+1)–188.1处，2.98％，RT-1.90(M+1)–217.11处)。
将粗制反应混合物倾倒进入冰/水混合物(30L)，并允许有机相和水相分离。水性层用二氯甲烷(10L)萃取，从该水性层分离并与第一有机层合并。然后，合并的有机层用水性碳酸氢钠溶液(50L)洗涤，然后用水(20L)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩以获得5-溴-2-(乙氧基羰基)-3-甲基吡啶1-氧化物，红调黄色油状物。该化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。产率：9Kg，(89％)；MS(ESI)m/z 260.09[M+1]+；LCMS纯度：99.34％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:8.56(s，1H)，7.67(s，1H)，4.32(q，2H)，2.21(s，3H)，1.27(t，3H)。
C.5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(4)的制备：
在3小时内，向室温搅拌的N,N-二甲基甲酰胺(35L)中的5-溴-2-(乙氧基羰基)-3-甲基吡啶1-氧化物(9Kg，1当量，34.62摩尔)溶液添加三氟乙酸酐(8.65L，1.75当量，60.58摩尔)。在添加三氟乙酸酐的过程中，反应温度保持在35–40℃。反应混合物在40℃(内部)搅拌2小时，并利用TLC和LCMS分析来监测反应进程。LCMS分析显示RT-1.37((M+1)–260.01)处的6.26％未处理的SM，RT-1.58((M+1)–259.97)处的31.33％产物，RT-0.31处的25.88％DMF和一些未知副产物(8.06％，RT-1.06(M+1)–259.97处，22.42％，RT-2.29(M+1)–323.86处)。
LCMS分析之后，反应物质另搅拌1小时，然后倾倒进入冰冷水中(100L)，以获得白色固体，其经过滤并用水洗涤(20L)。粗制固体化合物进一步用正己烷(20L)洗涤并在高真空下干燥以获得5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸乙酯，灰白色固态。产率：6Kg(66.6％)；MS(ESI)m/z 260.09[M+1]+；UPLC:66.49％(96.85％，由HPLC检测)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:11.53(brs，1H)，7.99(s，1H)，4.23(q，2H)，2.27(brs，3H)，1.28(t，3H)。
D.乙基5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(5)的制备：
向搅拌的乙醇(5L)中的5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸乙酯(1Kg，1当量，3.84摩尔)溶液添加30％水性氨(7L)。然后盖上并密闭该圆底烧瓶以避免氨从反应物质逸出。然后，反应混合物在40℃搅拌16小时，并采用TLC和LCMS分析监测反应进程。反应混合物的LCMS分析显示SM小时，RT-1.09((M+1)–231.17)处的64.82％产物，以及一些未知副产物，18.2％在RT-0.83((M+1)–232.11)处，4.74％在RT-1.76((M+1)–262.19)处。
LCMS之后，反应物质经减压浓缩以去除乙醇和水，由此产生粗制固体物质。合并获自数个合成批料的粗制物质(湿)，并使其与饱和水性碳酸氢钠溶液(50L)合并2小时以形成浆料，过滤，然后用水洗涤(2x10L)。由此获得的白色固体用二氯甲烷(20L)洗涤，然后与二氯甲烷(30L)中的20％甲醇合并1小时以形成浆料。该浆料经过滤，用二氯甲烷(15L)洗涤，然后在60℃真空干燥6小时以获得2.69Kg的5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(5)，灰白色固态。产率：2.69Kg(50.94％)；MS(ESI)m/z 231[M+1]+；UPLC:99.80％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:11.85(brs，1H)，7.88(s，2H)，7.75(s，1H)，2.14(s，1H)。
在分开的实验中，5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺，2.2Kg，通过如下方式获得：将来自数个合成批料的固体置于二氯甲烷(5.0L)中30分钟成浆，过滤并真空干燥以产生4554.1g 5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺。
6'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1'，5'-二酮盐酸盐(第107号化合物)的合成
Figure BDA0002107078720003311
A.纯化5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(1)的方法：
将固体碳酸氢钠(3.3kg)和水(40.0L，DI)充装进入45L小口大玻璃瓶，并搅拌直至固体溶解。将5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(1；1.5kg)置于50-L反应器中，并添加饱和碳酸氢钠溶液，同时将该反应混合物的温度维持在18℃。16小时后HPLC分析反应混合物显示5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(1)的纯度为92.8％。该固体5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺经过滤通过Nutsche滤器(18”聚丙烯紧密编织布)。反应器和滤饼用水(3.0L)漂洗，并且该固体在常温放置直至不再有液体流出。将该固体物质转移至干燥盘，并在45-50℃真空干燥。干燥物质称重为1.16kg(产率-77％)，并且纯度为92.8％。KF分析显示2.6％残留的水。
B.6'-溴-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(2)的合成：
向50-L反应器添加5-溴-3-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酰胺(1)，(1.16kg，1.0当量.)；1,4-二噁烷(13.8L)；和环己酮(1.96kg)，并以75-125RPM搅拌。采用给料泵向该反应器添加硫酸(0.13L)。在添加硫酸起始时，反应混合物的温度为19.5℃，并在添加硫酸完成时升高至21.8℃。使反应温度混合物(批料温度)升高至95℃。在搅拌3小时之后，HPLC分析反应混合物指示反应完全。然后将批料温度调至20-30℃，并在真空下蒸馏溶剂(28.5”/Hg，80℃水套内冷却水温度)至不小于初始反应体积的75％。
蒸馏后，将批料温度调至25℃，并在该温度保持13小时。反应混合物(批料)通过Nutsche滤器(18”)过滤，并且将母液添加回该反应器，漂洗并随后添加至滤饼。然后向该反应器添加水(12L，DI)，漂洗并随后转移至滤饼。该滤饼经处理直至不再有液体流出。将由此获得的固体物质转移至干燥盘，并在45-50℃真空干燥。干燥物质称重1.28kg(82％产率)并且纯度>99％。KF分析显示1.4％残留的水。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，8.01(s，1H)，2.82-2.92(m，2H)，2.38(s，3H)，1.75-1.65(m，5H)，1.43(d，J＝24Hz，2H)，1.25-1.15(m，1H)。
C.N-(6-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(4)的合成：
向50-L反应器添加6'-溴-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(2)(1.23kg)；1,4-二噁烷(15.4L)，N-(6-氨基嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(3)，(0.65kg)；和碳酸铯(1.03kg)，并常温搅拌反应混合物，同时用氩气对其喷气20分钟。然后向该反应器添加乙酸钯(II)(18.0g)和Xantphos(46.0g)，并用氩气继续对其喷气20分钟。然后移开喷气管，并将批料温度调至95℃。反应混合物(批料)搅拌18小时，此时，HPLC分析指示反应完全。反应完全后，将批料温度调节至20℃。向反应器添加水(24.6L，DI)，然后搅拌批料1小时，然后通过Nutsche滤器(18”)过滤。母液用于漂洗反应器，然后加至滤饼。接着，添加丙酮(6.15L)，漂洗反应器并随后转移至滤饼。滤饼放置至不再有液体从滤器流出。之后，将滤饼添加回反应器，用甲醇(12.0L)重悬并以125RPM搅拌。将批料温度调节至20℃并继续搅拌10分钟。批料再次通过Nutsche滤器(18”)过滤经放置直至不再有液体从滤器流出。将由此获得的固体物质转移至干燥盘，并在45℃真空干燥。干燥物质称重1.42kg(98％产率)并且纯度为97.5％。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.85(brs，1H)，10.07(brs，1H)，9.09(s，1H)，8.53(s，1H)，8.46(s，1H)，7.85(s，1H)，3.95-3.05(m，2H)，2.45(s，3H)，1.95-2.05(m，1H)，1.80-1.60(m，5H)，1.44(d，J＝24Hz，2H)，1.25-1.15(m，1H)，0.89-0.80(m，4H)。
D.6'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮(107)的合成：
向50-L反应器添加N-(6-((8'-甲基-1',5'-二氧代-1',5'-二氢-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-6'-基)氨基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺(化合物4)，(1.42kg)；四氢呋喃(5.7L)；和EtOH(5.7L)并以100RPM搅拌。将批料温度调节至20℃。向45-L小口大玻璃瓶添加水(5.7L，DI)和KOH(1.17kg)，并使该小口大玻璃瓶中的内容物搅拌直至形成溶液。然后向50-L反应器添加KOH溶液，然后添加乙二胺(2.83L)。添加乙二胺之后，将批料温度升高至33℃，并再次调节至20℃。在搅拌16小时之后，HPLC分析指示剩下18.6％的未反应的化合物(4)。因此，向反应器添加KOH(1.17kg)和水(5.7L)的溶液并在20℃持续搅拌另16小时。搅拌后，HPLC分析指示1.3％的未反应的化合物(4)。在2.5小时时程中，通过添加浓HCl(11.8kg)将批料的pH调节至2，并且当批料(反应混合物)在pH 12.7时开始形成固体。批料温度调节至20℃且混合物搅拌10分钟，然后，使包含固体物质的批料过滤通过Nutsche滤器(18”)。
然后，反应器用水(14.15L，DI)漂洗，并将水性漂洗物转移至滤器，同时手动使该固体在洗出物中悬浮。用水(14.15L，DI)进行二次漂洗，并将漂洗物再次转移至滤器，同时手动使该固体在洗出物中悬浮。然后向漂洗的50-L反应器添加碳酸氢钠(1.3kg)和水(26.0L，DI)，并将滤饼在约30分钟的时程内缓慢引入反应器以避免过度气体释放。所得悬液搅拌2小时，然后过滤通过Nutsche滤器(18”)。滤饼用水洗涤(15.0L)并允许放置过夜。滤饼再次悬浮于碳酸氢钠的水性溶液中，搅拌2小时并过滤通过Nutsche滤器(18”)。用水洗涤之后，允许滤饼放置过夜并随后转移至干燥盘，并在45℃真空干燥。干燥批料称重1.05kg，(80％产率)且纯度为98.5％。IC分析显示0.7％氯化物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，9.68(s，1H)，8.47(s，1H)，8.09(s，1H)，7.97(brs，2H)，6.42(s，1H)，3.00-2.90(m，2H)，2.43(s，3H)，1.80-1.60(m，5H)，1.5(d，J＝24Hz，2H)，1.25-1.12(m，1H)。
E.6'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮盐酸盐(107HCl)的合成：
向50-L容器添加6'-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮((107)，(0.99kg))。向分开的45-L小口大玻璃瓶添加四氢呋喃(8.22L)，乙醇(8.22L)，和水(8.22L，DI)。然后将该溶液转移至包含化合物9107)的50-L容器，并将反应温度混合物调节至5℃。向该冷反应混合物添加KOH(0.45kg)并搅拌整个混合物直至形成溶液。然后将该溶液转移至45-L小口大玻璃瓶并在真空下通过精(polish)滤器(0.3u Hepa Cap精滤器)回到50-L容器。
溶液(批料)温度调节至5℃，并通过添加浓HCl(37％，1.17L)将pH调节至pH 1。酸性批料的温度调节至20℃，然后搅拌该批料16小时。向该批料添加晶种(9.2g)并持续搅拌16小时。搅拌后，批料经过滤通过Nutsche滤器(18”)，并且反应器用母液漂洗一次。向滤饼添加漂洗物，然后用THF、乙醇和水(1:1:1)溶液漂洗滤饼。滤饼放置过夜后，将其转移至干燥盘并在45℃真空干燥。干燥批料称重1.12kg，102％产率，具有4.0％水(KF炉)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，9.68(s，1H)，8.47(s，1H)，8.09(s，1H)，7.97(brs，2H)，6.42(s，1H)，3.00-2.90(m，2H)，2.43(s，3H)，1.80-1.60(m，5H)，1.5(d，J＝24Hz，2H)，1.25-1.12(m，1H)。XRPD(Cu，°2θ(塞塔)值):3.5(s)，8.5(l)，10.5(m)，14(s)，17(s)，19.5(s)，27(m)。
生物学研究
实施例249：Mnk生物学酶测定
利用ADP-Glo激酶测定试剂盒(普洛麦格(Promega)，目录号V9101)筛选Mnk抑制化合物。所有激酶反应均在反应缓冲液E(15mM HEPES pH7.4，20mM NaCl，1mM EGTA，10mMMgCl2，0.1mg/ml BGG，和0.02％吐温-20)中进行。最终Mnk1反应包含10nM重组Mnk1(生命科学公司(Life Technologies)，PR9138A)、100μM Mnk底物肽Ac-TATKSGSTTKNR-NH2(美国肽公司(American Peptide Company))、300μM ATP，和不同浓度的感兴趣的抑制性化合物。最终Mnk2反应包含3nM重组Mnk2(生命科学公司，PV5607)、50μM Mnk底物肽Ac-TATKSGSTTKNR-NH2(美国肽公司)、10μM ATP，和不同浓度的感兴趣抑制性化合物。各反应中的最终DMSO浓度是1％。
激酶反应在96-孔半区白平底聚苯乙烯板中以终体积25μl进行。Mnk1/2酶与化合物和肽底物预孵育5分钟，然后添加ATP。添加ATP之后，激酶反应在室温孵育40分钟。反应后续通过添加25μl的ADP-Glo试剂来终止，并且另孵育40分钟。用于激酶活性读出的最终发光信号通过添加45μl的激酶检测试剂(ADP-Glo试剂盒，普洛麦格)并孵育40分钟来产生。发光信号用Victor 2多标记计数器(Perkin Elmer)检测，并且利用来自8-点化合物稀释系列的信号来计算实现50％酶活抑制的所需的化合物浓度(IC50)。
这些测定的结果列于下表1。就此而言，小于0.01μM的IC50值标记为“+++”，从0.01到0.1μM标记为“++”，并且大于0.1至10.0μM标记为“+”(NA表示“未测得”)。
表1
Mnk生物学酶测定(IC50)
Figure BDA0002107078720003361
Figure BDA0002107078720003371
Figure BDA0002107078720003381
Figure BDA0002107078720003391
Figure BDA0002107078720003401
Figure BDA0002107078720003411
实施例250：peIF4E信号转导细胞测定
磷酸化eIF4E采用CisBio peIF4E
Figure BDA0002107078720003412
测定试剂盒(CisBio，目录号64EF4PEG)来测定。细胞铺板于96孔组织培养处理板中的合适生长培养基(90μL)中。化合物(10X)用三倍连续稀释度在细胞培养液中稀释并添加至细胞。板在37℃孵育两小时。通过析出上清液或通过轻弹板来小心移出细胞上清液。立即添加50μL的补充裂解缓冲液(1X)，并室温振荡孵育至少30分钟。通过捶打均质化之后，将16μL的细胞裂解物从96孔细胞培养板转移至384孔小体积白板。在检测缓冲液中制备4μL的预混抗体溶液(体积/体积)并添加。该板用封板器覆盖并室温孵育过夜。在Wallac Victor2仪器上读取两个不同波长的荧光发射(665nm和620nm)。发射比率转化成抑制百分比，并导入GraphPad Prism软件。实现酶活性50％抑制所需的化合物浓度(IC50)采用20μM～0.1nM范围内的浓度计算(12-点曲线)。IC50值利用GraphPad Prism 5中可用的非线性回归模型来确定。
这些测定的结果列于下表2。就此而言，小于0.05μM的IC50值标为“+++”，0.05～1.0μM标为“++”，大于1.0至100μM标为“+”，并且NA指“未测得”。
表2
peIF4E信号转导细胞测定(IC50)
Figure BDA0002107078720003421
Figure BDA0002107078720003431
Figure BDA0002107078720003441
Figure BDA0002107078720003451
实施例251：药代动力学研究
向Balb/c小鼠或Sprague-Dawley大鼠组(n≥3/给药组)给予单一剂量的测试化合物。化合物以溶液形式在10％N-甲基吡咯烷酮、90％聚乙二醇400中配制，或以悬液形式在水中的0.5％甲基纤维素中配制，以供以10mg/kg的标称剂量水平经口饲喂给予。化合物在10％二甲基异山梨醇、15％乙醇、35％丙二醇和40％盐水(或40％D5W)中配制，用于以1mg/kg的标称剂量水平静脉内给予。对于静脉内给药的动物，血样在给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时收集。低于经口给药的动物，血样在给药后0.25、0.5、1、2、4、8和24小时收集。血样依次通过下颌下静脉(各约0.1mL)或最后通过心穿刺(各约0.5mL)从小鼠收集。血样通过颈静脉导管(各约0.2mL)依次从大鼠收集。各血样收集于管中，该管经冷冻并包含EDTA作为抗凝剂。血浆经分离并贮存于约-80C直至分析。在蛋白质用包含内标的乙腈沉淀之后，血浆样品采用液色谱/高分辨质谱(LC-HRMS)法分析以确定血浆浓度。采用PhoenixTM
Figure BDA0002107078720003461
(Certara LP)对血浆浓度与时间关系的数据进行非区划药物动力学分析，以确定药代动力学参数，包括曲线下面积(AUC)、清除率(Cl)、稳态分布体积(Vss)，和终末半衰期(T1/2)。来自经口和静脉内给药的数据分别在表3和4中强调。
表3
Balb/c小鼠中的药代动力学参数以10mg/kg单一经口饲喂给药之后
Figure BDA0002107078720003462
Figure BDA0002107078720003471
Figure BDA0002107078720003481
缩写：NMP–N-甲基吡咯烷酮；PEG400–聚乙二醇400；MC–甲基纤维素
表4.
Balb/c中的药代动力学参数以1mg/kg单一静脉推注给予之后
Figure BDA0002107078720003482
Figure BDA0002107078720003491
缩写：DMI–二甲基异山梨醇；EtOH–乙醇；PG–丙二醇；D5W–水中的5％右旋糖
也可以组合所述各种实施方式以提供其他实施方式。本说明书中提及的和/或列于申请数据表单中的所有美国专利、美国专利申请公开文本、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利公开文本均通过引用其全文纳入本文。所述实施方式的各方面可被修改，必要时可应用各种专利、申请和出版物的概念，以提供更多的实施方式。
根据上述详细说明可对实施方式进行这些和其他改变。总体而言，权利要求中所用的术语应不被认为是将权利要求限制到本说明书和权利要求中公开的具体的实施方式，而应认为是包括遵循与所列权利要求等同的完全范围的所有可能的实施方式。因此，权利要求并不受本公开内容限制。

Claims (9)

1.式5a的化合物的制备方法，
Figure FDA0003603447710000011
包括：
(a)使式1a的化合物
Figure FDA0003603447710000012
与环己酮接触，得到式2a的化合物；
Figure FDA0003603447710000013
(b)使所述式2a的化合物与式3a的化合物
Figure FDA0003603447710000021
在金属催化剂、无机碱和膦配体的存在下在非极性非质子溶剂中偶联，得到式4a的化合物；以及
Figure FDA0003603447710000022
(c)使所述式4a的化合物在水性碱和有机溶剂中反应，得到式5a的化合物；
Figure FDA0003603447710000023
其中：
X是Br；
R4a是甲基；并且
R′是C3环烷基。
2.如权利要求1所述的方法，其中还包括使式5a的化合物与HCl反应而形成药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的方法，其中，使(a)中的化合物1a在1，4-二噁烷和硫酸中与环己酮接触，得到化合物2a。
4.如权利要求3所述的方法，其中，所述硫酸的量相对于化合物1a在0.1～0.9摩尔当量的范围内。
5.如权利要求3所述的方法，其中，(a)中的反应温度在90℃～105℃之间。
6.如权利要求1所述的方法，其中，(b)中的金属催化剂是Pd(OAc)2，无机碱是Cs2CO3，膦配体是XantPhos。
7.如权利要求6所述的方法，其中，(b)中的非极性非质子溶剂是1，4-二噁烷。
8.如权利要求6所述的方法，其中，(b)中的反应温度在90℃～105℃之间。
9.如权利要求1所述的方法，其中，(c)中的水性碱是KOH，有机溶剂是乙醇、四氢呋喃和水的混合物。
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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI713455B (zh) * 2014-06-25 2020-12-21 美商伊凡克特治療公司 ＭｎＫ抑制劑及其相關方法
CA2982984C (en) * 2015-04-20 2023-10-17 Effector Therapeutics, Inc. Inhibitors of immune checkpoint modulators for use in treating cancer and infections
KR20180070696A (ko) 2015-10-29 2018-06-26 이펙터 테라퓨틱스, 인크. Mnk1 및 mnk2를 억제하는 피롤로-, 피라졸로-, 이미다조-피리미딘 및 피리딘 화합물
SG11201803242TA (en) 2015-10-29 2018-05-30 Effector Therapeutics Inc Isoindoline, azaisoindoline, dihydroindenone and dihydroazaindenone inhibitors of mnk1 and mnk2
US10000487B2 (en) 2015-11-20 2018-06-19 Effector Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds that inhibit the kinase activity of Mnk useful for treating various cancers
WO2017117052A1 (en) * 2015-12-31 2017-07-06 Effector Therapeutics, Inc. Mnk biomarkers and uses thereof
US11261188B2 (en) 2016-11-28 2022-03-01 Praxis Precision Medicines, Inc. Fused heteroaryl compounds, and methods thereof for treating diseases, disorders, and conditions relating to aberrant function of a sodium channel
EP3548033B1 (en) 2016-11-28 2024-04-10 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
WO2018134335A1 (en) * 2017-01-20 2018-07-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted imidazopyridinpyrimidines
TW201831479A (zh) 2017-01-20 2018-09-01 德商拜耳製藥公司 經取代二氫咪唑并吡啶二酮
US11492345B2 (en) 2017-02-13 2022-11-08 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
FI3582776T3 (fi) 2017-02-14 2024-01-03 Effector Therapeutics Inc Piperidiinisubstituoituja mnk:n inhibiittoreita ja niihin liittyviä menetelmiä
WO2018187480A1 (en) 2017-04-04 2018-10-11 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
CA3064000A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Effector Therapeutics, Inc. Methods and compositions for cellular immunotherapy
CN109020957B (zh) * 2017-06-12 2023-01-13 南京天印健华医药科技有限公司 作为mnk抑制剂的杂环化合物
WO2019035951A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Praxis Precision Medicines, Inc. COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE
EP3697777A1 (en) 2017-10-19 2020-08-26 eFFECTOR Therapeutics, Inc. Benzimidazole-indole inhibitors of mnk1 and mnk2
IL309843A (en) 2018-05-30 2024-02-01 Praxis Prec Medicines Inc ion channel modulators
CN113286592A (zh) * 2018-10-24 2021-08-20 效应治疗股份有限公司 Mnk抑制剂的结晶形式
CN111253397B (zh) * 2018-11-30 2023-11-14 上海迪诺医药科技有限公司 Mnk抑制剂
CN111484494B (zh) * 2019-01-29 2022-09-13 诺沃斯达药业(上海)有限公司 抑制mnk1和mnk2的多环化合物
US20220226321A1 (en) * 2019-05-23 2022-07-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitor of mnk for the treatment of neuropathic pain
US11773099B2 (en) 2019-05-28 2023-10-03 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US11505554B2 (en) 2019-05-31 2022-11-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted pyridines as ion channel modulators
US11279700B2 (en) 2019-05-31 2022-03-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Ion channel modulators
TW202114681A (zh) 2019-07-02 2021-04-16 美商ｅＦＦＥＣＴＯＲ醫療公司 轉譯抑制劑及其用途
TWI748541B (zh) 2019-07-02 2021-12-01 美商ｅＦＦＥＣＴＯＲ醫療公司 ｅＩＦ４Ｅ抑制性化合物與方法
WO2021016263A1 (en) * 2019-07-21 2021-01-28 University Of Virginia Patent Foundation Cysteine binding compositions and methods of use thereof
AU2020387982B2 (en) * 2019-11-18 2023-08-03 Jumbo Drug Bank Co., Ltd. Pyrrolotriazine compounds acting as MNK inhibitor
US11767325B2 (en) 2019-11-26 2023-09-26 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as ion channel modulators
KR20230041715A (ko) * 2020-06-30 2023-03-24 4이 테라퓨틱스, 인크. Mnk 억제를 나타내는 피리딘-1,5-디온 및 이의 사용 방법
EP4200296A1 (en) * 2020-08-20 2023-06-28 Hepagene Therapeutics (HK) Limited Mnk inhibitors
US11925642B2 (en) 2020-10-08 2024-03-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Regulation of eIF4E activity for migraine therapy
AU2022271540A1 (en) * 2021-05-08 2023-11-16 Jumbo Drug Bank Co., Ltd. Salt form of pyrrolotriazine compound, crystal form thereof, and preparation method therefor
CN117980305A (zh) * 2021-06-30 2024-05-03 4E治疗公司 表现出mnk抑制作用的螺环吡啶-1,5-二酮及其使用方法
IL310590A (en) * 2021-08-05 2024-04-01 4E Therapeutics Inc Methods of treating migraine with MNK inhibitors
CN114853756B (zh) * 2022-03-31 2023-03-28 武汉九州钰民医药科技有限公司 化合物Tomivosertib的制备工艺
CN114736205B (zh) * 2022-03-31 2023-03-03 武汉九州钰民医药科技有限公司 化合物Tomivosertib的制备方法
CN114671869B (zh) * 2022-03-31 2023-06-30 武汉九州钰民医药科技有限公司 化合物Tomivosertib的合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101472912A (zh) * 2006-06-22 2009-07-01 比奥维特罗姆上市公司 作为mnk激酶抑制剂的吡啶和吡嗪衍生物
CN101511837A (zh) * 2006-07-10 2009-08-19 德维洛根股份公司 用于药物组合物的吡咯并嘧啶
CN102186857A (zh) * 2008-08-26 2011-09-14 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 用于药物组合物的噻吩并嘧啶
WO2014044691A1 (en) * 2012-09-20 2014-03-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted pyrrolopyrimidinylamino-benzothiazolones as mknk kinase inhibitors

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5491144A (en) 1991-05-30 1996-02-13 Ciba-Geigy Corporation Substituted diaminophthalimides and analogues
US9357797B2 (en) * 1999-11-06 2016-06-07 Janmarie Hornack Dietary supplement containing alkaline electrolyte buffers
ATE360422T1 (de) * 2001-06-05 2007-05-15 Lilly Icos Llc Tetrazyklische verbindungen als pde5-inhibitoren
TWI301760B (en) 2004-02-27 2008-10-11 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Tetrahydroquinolinones and their use as antagonists of metabotropic glutamate receptors
US7488745B2 (en) 2004-07-16 2009-02-10 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
TW200613272A (en) 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
CN101277934A (zh) 2005-08-12 2008-10-01 阿斯利康(瑞典)有限公司 使代谢型谷氨酸-受体-增效的异吲哚酮
JP5569956B2 (ja) 2007-03-16 2014-08-13 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート 接着斑キナーゼのインヒビター
GB0706072D0 (en) 2007-03-28 2007-05-09 Sterix Ltd Compound
JP2009173629A (ja) 2007-12-21 2009-08-06 Banyu Pharmaceut Co Ltd Ｒｓｋ１阻害作用を有する新規スピロインダン誘導体
WO2009112445A1 (en) 2008-03-10 2009-09-17 Novartis Ag Method of increasing cellular phosphatidyl choline by dgat1 inhibition
TWI468402B (zh) 2009-07-31 2015-01-11 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
US8637525B2 (en) 2009-07-31 2014-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the reduction of beta-amyloid production
US8609676B2 (en) 2009-08-04 2013-12-17 Merck Sharp & Dohme, Corp. 4, 5, 6-trisubstituted pyrimidine derivatives as factor IXa inhibitors
WO2011106168A1 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Dcam Pharma Inc Purine compounds for treating autoimmune and demyelinating diseases
US9381177B2 (en) 2010-10-01 2016-07-05 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted N-(2-arylamino)aryl sulfonamide-containing combinations
WO2012075140A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Pharmasset, Inc. Compounds
US9938269B2 (en) 2011-06-30 2018-04-10 Abbvie Inc. Inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A
US9447087B2 (en) 2011-09-23 2016-09-20 University Of Utah Research Foundation Galactokinase inhibitors for the treatment and prevention of associated diseases and disorders
SG10201701999QA (en) 2011-12-30 2017-04-27 Hanmi Pharm Ind Co Ltd THIENO[3,2-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING INHIBITORY ACTIVITY FOR PROTEIN KINASES
CA2868966C (en) 2012-03-29 2021-01-26 Francis Xavier Tavares Lactam kinase inhibitors
GB201205669D0 (en) 2012-03-30 2012-05-16 Agency Science Tech & Res Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof
US10280168B2 (en) 2012-03-30 2019-05-07 Agency For Science, Technology And Research Bicyclic heteroaryl derivatives as MNK1 and MNK2 modulators and uses thereof
WO2013151975A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Northeastern University Compositions and methods for the inhibition of methyltransferases
WO2013174743A1 (en) * 2012-05-21 2013-11-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted pyrrolopyrimidines
JP6306035B2 (ja) * 2012-11-09 2018-04-04 エヴォテック・インターナショナル・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＥｖｏｔｅｃ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＧｍｂＨ 医薬組成物のためのスルホキシミン置換キナゾリン
GB2508652A (en) 2012-12-07 2014-06-11 Agency Science Tech & Res Heterocyclic piperazine derivatives
WO2014099941A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
CN105143227A (zh) 2013-02-20 2015-12-09 拜耳医药股份公司 作为mknk1抑制剂的取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪类化合物
TW201605867A (zh) 2013-11-20 2016-02-16 拜耳製藥公司 噻吩并嘧啶
TWI713455B (zh) * 2014-06-25 2020-12-21 美商伊凡克特治療公司 ＭｎＫ抑制劑及其相關方法
CR20170264A (es) * 2014-12-19 2017-07-21 Bayer Pharma AG Pirazolpiridinaminas como inhibidores de mknk1 y mknk2
KR20180070696A (ko) 2015-10-29 2018-06-26 이펙터 테라퓨틱스, 인크. Mnk1 및 mnk2를 억제하는 피롤로-, 피라졸로-, 이미다조-피리미딘 및 피리딘 화합물
SG11201803242TA (en) 2015-10-29 2018-05-30 Effector Therapeutics Inc Isoindoline, azaisoindoline, dihydroindenone and dihydroazaindenone inhibitors of mnk1 and mnk2
GB201520499D0 (en) 2015-11-20 2016-01-06 Medical Res Council Technology Compounds
GB201520500D0 (en) 2015-11-20 2016-01-06 Medical Res Council Technology Compounds
US10000487B2 (en) 2015-11-20 2018-06-19 Effector Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds that inhibit the kinase activity of Mnk useful for treating various cancers

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101472912A (zh) * 2006-06-22 2009-07-01 比奥维特罗姆上市公司 作为mnk激酶抑制剂的吡啶和吡嗪衍生物
CN101511837A (zh) * 2006-07-10 2009-08-19 德维洛根股份公司 用于药物组合物的吡咯并嘧啶
CN102186857A (zh) * 2008-08-26 2011-09-14 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 用于药物组合物的噻吩并嘧啶
WO2014044691A1 (en) * 2012-09-20 2014-03-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted pyrrolopyrimidinylamino-benzothiazolones as mknk kinase inhibitors

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Publication number Publication date
WO2015200481A1 (en) 2015-12-30
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EA201790078A1 (ru) 2017-05-31

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