TW202114681A - 轉譯抑制劑及其用途 - Google Patents

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Abstract

本揭露提供包含複數種靶向涉及cap依賴性mRNA轉譯起始之轉譯因子的抑制劑之組成物，該抑制劑包括對抗eIF4A、eIF4E、MNK或其任何組合之抑制劑。本揭露亦提供以轉譯抑制劑之組合療法治療過度增生性疾患(諸如癌症)之方法。

Description

轉譯抑制劑及其用途
本揭露提供包含複數種靶向涉及cap依賴性mRNA轉譯起始之轉譯因子的抑制劑之組成物。
轉譯失調為許多癌症的特徵。包括以致癌基因(例如RAS、MYD88和PI3K)及腫瘤抑制基因(例如PTEN和TP53)的失去而活化之路徑的傳訊路徑影響轉譯機制。轉譯控制的失去導致多種癌症標誌，包括：持續的增生傳訊、生長抑制因子的逃避、對抗細胞死亡、永遠複製、代謝改變、侵襲、轉移及腫瘤微環境的再成形，其導致免疫逃避及血管生成。正在進行抑制轉譯起始之治療劑的開發。 該等癌症標誌係以關鍵的轉譯機制及調節因子(包括mTOR、MNK 1/2、eIF4A和eIF4E)控制。eIF4F為異三聚合複合體，其包含eIF4E，其為錨定複合體至mRNA之5'端的m7 GpppN cap結合蛋白；eIF4A，其為解開cap周圍的RNA二級結構且增加核糖體結合效率之RNA DEAD盒解旋酶；及eIF4G，其為橋連eIF4F至43S核糖體複合體之大型支架蛋白質。MNK1和MNK2為在腫瘤細胞傳訊及生存中扮演重要角色且調節已知調降腫瘤免疫反應的基因之激酶。MNK1和MNK2亦使用在eIF4G之C端的泊接位點使單一殘基，Ser 209上的eIF4E磷酸化，因此確保eIF4E僅在eIF4F複合體組裝後磷酸化。mTORC1係藉由感測細胞的能量和營養狀態及傳輸生長或飢餓信號至轉譯設備來調節eIF4F組裝及轉譯起始。mTOR可通過兩種模式刺激eIF4F形成：(1)eIF4E-結合蛋白(4E-BP)之磷酸化，其阻止該等蛋白質螯合eIF4E及破壞eIF4E/eIF4G相互作用，及(2)PDCD4 (eIF4A之負調節劑)之磷酸化，其傳訊PDCD4的降解。eIF4F結合至存在於所有真核mRNA之5'端的7-甲基-GTP cap結構且安置核糖體於mRNA標靶之5′端附近。 儘管mRNA轉譯為正常的細胞功能所必需的，但是轉譯機制或調節因子的水平或活化變化可驅動腫瘤生成。本發明者發現MNK1/2、eIF4A及eIF4E分別選擇性地調節很多獨特的mRNA亞群之轉譯，提供藉由抑制各靶標來影響腫瘤生物學及疾病亞群的不同方面之機會。此外，MNK1/2、eIF4A及eIF4E之特異性抑制劑的組合提供共同調節多種癌症能力之機會，導致增強的效率。 在本技術中對用於治療過度增生性疾病(諸如癌症)之方法的替代性有效方法有需求，特別關於在調節癌症路徑中的轉譯調節因子角色。本揭露滿足此等需求且進一步提供其他相關優點。
在一個態樣中，本揭露提供治療過度增生性疾病之方法，其包含對患有過度增生性疾病的個體投予有效量的eIF4A抑制劑及MNK特異性抑制劑。在特定的實施態樣中，該方法進一步包含投予eIF4E抑制劑。 在另一態樣中，本揭露提供治療過度增生性疾病之方法，其包含對患有過度增生性疾病的個體投予有效量的eIF4A抑制劑及eIF4E抑制劑。 在另一態樣中，本揭露提供治療過度增生性疾病之方法，其包含對患有過度增生性疾病的個體投予有效量的eIF4E抑制劑及MNK特異性抑制劑。 在特定的實施態樣中，該方法進一步包含投予mTOR抑制劑或PI3K抑制劑。 在特定的實施態樣中，各抑制劑係同時、並行、依序或其任何組合投予個體。 在特定的實施態樣中，該方法進一步包含對個體投予免疫抑制組分之抑制劑、化學治療劑、過繼性免疫治療劑(adoptive immunotherapeutic agent)或其任何組合。 在進一步的態樣中，本揭露提供包含至少兩種選自eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑及MNK特異性抑制劑之抑制劑及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之組成物。
本揭露提供用於治療過度增生性疾患(例如癌症)之組成物及方法，其包含使用複數種靶向涉及cap依賴性mRNA轉譯起始之轉譯因子的抑制劑。本揭露特別地提供對抗eIF4A、eIF4E、MNK及其他上游標靶之抑制劑的組合，每一該等標靶涉及選擇性調節很多獨特群之mRNA轉錄本的轉譯。藉由組合eIF4A、eIF4E、MNK、mTOR及PI3K之選擇性抑制劑可靶向腫瘤生物學及疾病亞群的不同方面，導致增強的治療效率。 在更詳細提出本揭露之前，提供本文所使用之特定術語的定義可能有助於理解本發明。額外的定義係於本揭露的各處提出。 在本發明之說明中，應理解任何濃度範圍、百分比範圍、比例範圍或整數範圍包括在列舉之範圍內的任何整數之值，且在適當時包括其分數(諸如整數的十分之一和百分之一)，除非另有其他指示。亦應理解本文所列舉之與任何物理特徵(諸如聚合物次單元、大小或厚度)有關的任何數字範圍包括在列舉範圍內的任何整數，除非另有其他指示。如本文所使用之術語「約」意指所指示之範圍、值或結構的±20%，除非另有其他指示。應理解如本文所使用之術語「一(a)」及「一(an)」係指所列舉之組分中之「一或多者」。應理解替代物(例如「或」)的使用意指替代物中之一、二或其任何組合。如本文所使用之術語「包括」、「具有」及「包含」係以同義詞性質使用，該術語及其變型不意欲解讀為限制。 另外，應理解自本文所述之結構及取代基的各種組合所衍生之個別化合物或化合物群組以本發明揭露之程度如同各化合物或化合物群組係個別提出。因此，特定的結構或特定的取代基之選擇係在本揭露之範圍內。 術語「基本上由…所組成」限制請求範圍至指定的材料或步驟或那些不實質地影響所請求之發明的基本特徵的材料或步驟。例如，當結構域、區、模組或蛋白質之胺基酸序列包括組合促成至多20%(例如至多15%、10%、8%、6%、5%、4%、3%、2%或1%)之結構域、區、模組或蛋白質長度且不實質地影響(亦即不降低超過50%，諸如不超過40%、30%、25%、20%、15%、10%、5%或1%之活性)結構域、區、模組或蛋白質之活性(例如結合蛋白之標靶結合親和性)的延伸、缺失、突變或其組合(例如在胺基端或羧基端或在域之間的胺基酸)時，則蛋白質結構域、區或模組(例如結合結構域、鉸鏈區、連結模組)或蛋白質(其可能具有一或多個結構域、區或模組)「基本上由」特定的胺基酸序列「所組成」。 「胺基」係指-NH2 取代基。 「胺基羰基」係指-C(O)NH2 取代基。 「羧基」係指-CO2 H取代基。 「羰基」係指-C(O)-或-C(=O)-基團。兩種符號在說明書內可交換使用。 「氰基」係指-C≡N取代基。 「氰基伸烷基」係指-(伸烷基)C≡N取代基。 「乙醯基」係指-C(O)CH3 取代基。 「羥基(Hydroxy)」或「羥基(hydroxyl)」係指-OH取代基。 「羥基伸烷基」係指-(伸烷基)OH取代基。 「側氧基」係指=O取代基。 「硫基」或「巰基」係指-SH取代基。 「烷基」係指僅由碳及氫原子所組成之飽和、直鏈或支鏈烴基團，具有1至12個碳原子(C1 -C12 烷基)、1至8個碳原子(C1 -C8 烷基)或1至6個碳原子(C1 -C6 烷基)，且其以單鍵連接至分子的其餘部分。例示性烷基包括甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(第三丁基)、3-甲基己基、2‑甲基己基及類似者。 「低碳烷基」具有與上文定義之烷基相同的意義，但是具有1至4個碳原子(C1 -C4 烷基)。 「烯基」係指具有至少一個雙鍵及2至12個碳原子(C2 -C12 烯基)、2至8個碳原子(C2 -C8 烯基)或2至6個碳原子(C2 -C6 烯基)的不飽和烷基，且其以單鍵連接至分子的其餘部分，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基及類似者。 「炔基」係指具有至少一個參鍵及2至12個碳原子(C2 -C12 炔基)、2至10個碳原子(C2 -C10 炔基)、2至8個碳原子(C2 -C8 炔基)或2至6個碳原子(C2 -C6 炔基)的不飽和烷基，且其以單鍵連接至分子的其餘部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及類似者。 「伸烷基」或「伸烷基鏈」係指分別僅由碳及氫所組成之連結分子的其餘部分至基團之直線或支鏈二價烴(烷基)鏈。伸烷基可具有1至12個碳原子，例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基及類似者。伸烷基鏈係通過單鍵或雙鍵連接至分子的其餘部分。伸烷基鏈至分子的其餘部分之連接點可通過鏈內的一個碳或任何兩個碳。「視需要地經取代之伸烷基」係指伸烷基或經取代之伸烷基。 「伸烯基」係指二價烯烴。伸烯基的實例包括而不限於伸乙烯基(-CH=CH-)及其所有的立體異構物和構形異構物形式。「經取代之伸烯基」係指二價經取代之烯烴。「視需要地經取代之伸烯基」係指伸烯基或經取代之伸烯基。 「伸炔基」係指二價炔烴。伸炔基的實例包括而不限於伸乙炔基、伸丙炔基。「經取代之伸炔基」係指二價經取代之炔烴。 「烷氧基」係指式-ORa 之基團，其中Ra 為如上文所定義之具有指示之碳原子數目的烷基。烷氧基的實例包括而不限於-O-甲基(甲氧基)、-O-乙基(乙氧基)、-O-丙基(丙氧基)、-O-異丙基(異丙氧基)及類似者。 「醯基」係指式-C(O)Ra 之基團，其中Ra 為具有指示之碳原子數目的烷基。 「烷基胺基(aminyl)」係指式-NHRa 或-NRa Ra 之基團，其中各Ra 獨立為如上文所定義之具有指示之碳原子數目的烷基。 「環烷基胺基」係指式-NHRa 之基團，其中Ra 為如本文所定義之環烷基。 「烷基羰基胺基」係指式-NHC(O)Ra 之基團，其中Ra 為如本文所定義之具有指示之碳原子數目的烷基。 「環烷基羰基胺基」係指式-NHC(O)Ra 之基團，其中Ra 為如本文所定義之環烷基。 「烷基胺基羰基」係指式-C(O)NHRa 或-C(O)NRa Ra 之基團，其中各Ra 獨立為如上文定義之具有指示之碳原子數目的烷基。 「環烷基胺基羰基」係指式-C(O)NHRa 之基團，其中Ra 為如本文所定義之環烷基。 「芳基」係指包含氫、6至18個碳原子及至少一個芳族環之烴環系統基團。例示性芳基為包含氫、6至9個碳原子及至少一個芳族環之烴環系統基團；包含氫和9至12個碳原子及至少一個芳族環之烴環系統基團；包含氫和12至15個碳原子及至少一個芳族環之烴環系統基團；或包含氫和15至18個碳原子及至少一個芳族環之烴環系統基團。出於本揭露之化合物的目的，芳基可能為單環、雙環、三環或四環的環系統，其可能包括稠合或橋連環系統。芳基包括但不限於自下列者所衍生之芳基：乙烯合蒽(aceanthrylene)、乙烯合萘(acenaphthylene)、乙烯合菲(acephenanthrylene)、蒽、薁(azulene)、苯、䓛(chrysene)、丙二烯合茀(fluoranthene)、茀、不對稱苯並二茚(as-indacene)、對稱苯並二茚(s-indacene)、茚烷(indane)、茚、萘、萉(phenalene)、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和聯伸三苯(triphenylene)。「視需要地經取代之芳基」係指芳基或經取代之芳基。 「伸芳基」表示二價芳基，及「經取代之伸芳基」係指二價經取代之伸芳基。 「芳烷基」或「芳基伸烷基」可交換使用且係指式  -Rb -Rc 之基團，其中Rb 為如本文所定義之伸烷基鏈及Rc 為如本文所定義之一或多種芳基，例如苯甲基、二苯基甲基及類似者。 「環烷基」係指僅由碳及氫原子所組成之穩定的非芳族單環或多環烴基，其可能包括稠合或橋連環系統，具有3至15個碳原子，較佳為具有3至10個碳原子、3至9個碳原子、3至8個碳原子、3至7個碳原子、3至6個碳原子、3至5個碳原子，具有4個碳原子的環或具有3個碳原子的環。環烷基環可為飽和或不飽和且以單鍵連接至分子的其餘部分。單環基團包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。多環基團包括例如金剛烷基、降莰基、十氫萘基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基及類似者。 「環烷基伸烷基」或「環烷基烷基」可交換使用且係指式-Rb Re 之基團，其中Rb 為如本文所定義之伸烷基鏈及Re 為如本文所定義之環烷基。在特定的實施態樣中，Rb 係經環烷基進一步取代，使得環烷基伸烷基包含兩個環烷基部分。環丙基伸烷基和環丁基伸烷基為分別包含至少一個環丙基或至少一個環丁基的例示性環烷基伸烷基。 「稠合」係指與本揭露之化合物中現有的環結構稠合之本文所述的任何環結構。當稠合環為雜環基環或雜芳基環時，則成為稠合雜環基環或稠合雜芳基環的一部分之現有環結構上的任何碳原子可經氮原子置換。 「鹵基」或「鹵素」係指溴基(溴)、氯基(氯)、氟基(氟)或碘基(碘)。 「鹵烷基」係指如本文所定義之具有指示之碳原子數目的烷基，其中烷基的一或多個氫原子係經如上文所定義之鹵素(鹵基)取代。鹵素原子可相同或不同。例示性鹵烷基為三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及類似者。 「雜環基」、「雜環」或「雜環狀環」係指由2至12個碳原子及1至6個雜原子(例如1至5個雜原子、1至4個雜原子、1至3個雜原子或1至2個雜原子)所組成之穩定的3至18員飽和或不飽和基團，該雜原子係選自由氮、氧和硫所組成之群組。例示性雜環包括而不限於穩定的3至15員飽和或不飽和基團、穩定的3至12員飽和或不飽和基團、穩定的3至9員飽和或不飽和基團、穩定的8員飽和或不飽和基團、穩定的7員飽和或不飽和基團、穩定的6員飽和或不飽和基團或穩定的5員飽和或不飽和基團。 除非在說明書中另有其他陳述，否則雜環基可能為單環、雙環、三環或四環的環系統，其可能包括稠合或橋連環系統；且在雜環基中的氮、碳或硫原子可視需要地氧化；氮原子可視需要地四級銨化；且雜環基可為部分或完全飽和。非芳族雜環基的實例包括但不限於氮呾基、二氧環戊基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異㗁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、㗁唑啶基、哌啶基、哌𠯤基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、硫雜環丁基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫代嗎啉基、硫雜嗎啉基、1-側氧基硫代嗎啉基和1,1-二側氧基硫代嗎啉基。雜環基包括如本文所定義之雜芳基，且芳族雜環基的實例列示於下文的雜芳基之定義中。 「雜環基烷基」或「雜環基伸烷基」係指式-Rb Rf 之基團，其中Rb 為如本文所定義之伸烷基鏈及Rf 為如上文所定義之雜環基，且若雜環基為含氮雜環基，則雜環基可在氮原子上連接至烷基。 「雜芳基」或「伸雜芳基」係指包含氫原子、1至13個碳原子、1至6個選自由氮、氧和硫所組成之群組的雜原子及至少一個芳族環之5至14員環系統基團。出於本揭露之化合物的目的，雜芳基可能為包含至少1個雜原子、至少2個雜原子、至少3個雜原子、至少4個雜原子、至少5個雜原子或至少6個雜原子之穩定的5至12員環、穩定的5至10員環、穩定的5至9員環、穩定的5至8員環、穩定的5至7員環或穩定的6員環。雜芳基可能為單環、雙環、三環或四環的環系統，其可能包括稠合或橋連環系統；且在雜芳基中的氮、碳或硫原子可視需要地氧化；氮原子可視需要地四級銨化。雜原子可為芳族或非芳族環的一員，其先決條件為雜芳基中的至少一個環為芳族。實例包括但不限於氮呯基、吖啶基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並吲哚基、苯並二氧呃基(benzodioxolyl)、苯並呋喃基、苯並㗁唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並[b][1,4]二氧呯基、1,4-苯並二㗁烷基、苯並萘並呋喃基、苯並㗁唑基、苯並二氧呃基、苯並二氧雜環己二烯基(benzodioxinyl)、苯並哌喃基、苯並哌喃酮基、苯並呋喃基、苯並呋喃酮基、苯並噻吩基(benzothienyl)(苯並噻吩基(benzothiophenyl))、苯並三唑基、苯並[4,6]咪唑並[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯並呋喃基、二苯並噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲哚𠯤基、異㗁唑基、㖠啶基、㗁二唑基、2-側氧基氮呯基、㗁唑基、環氧乙烷基、1-氧離子基吡啶基、1-氧離子基嘧啶基、1-氧離子基吡𠯤基、1-氧離子基嗒𠯤基、1-苯基-1H-吡咯基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁𠯤基、酞𠯤基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、喹唑啉基、喹㗁啉基、喹啉基、奎寧環基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三𠯤基及噻吩基(thiophenyl)(亦即噻吩基(thienyl))。 「雜芳基烷基」或「雜芳基伸烷基」係指式-Rb Rg 之基團，其中Rb 為如上文所定義之伸烷基鏈及Rg 為如上文所定義之雜芳基。 「硫烷基」係指式-SRa 之基團，其中Ra 為含有1至12個碳原子、至少1至10個碳原子、至少1至8個碳原子、至少1至6個碳原子或至少1至4個碳原子的如上文所定義之烷基。 「雜環基胺基」係指式-NHRf 之基團，其中Rf 為如上文所定義之雜環基。 「硫酮」係指連接至飽和或不飽和(C3 -C8 )環部分或(C1 -C8 )非環部分的碳原子之=S基團。 「亞碸」係指其中硫原子經共價連接至兩個碳原子的-S(O)-基團。 「碸」係指其中六價硫係通過雙鍵連接至兩個氧原子之各者且通過單一共價鍵進一步連接至兩個碳原子的 -S(O)2 -基團。 術語「肟」係指-C(Ra )=N-ORa 基團，其中Ra 為如上文所定義之氫、低碳烷基、伸烷基或伸芳基。 以本揭露所提供之化合物可以各種異構物形式，以及一或多種互變異構物形式存在，包括單一互變異構物及互變異構物之混合物兩者。術語「異構物」意欲包含本揭露之化合物的所有異構物形式，包括化合物之互變異構物形式。 本文所述之一些化合物可具有不對稱中心且因此以不同的鏡像異構物和非鏡像異構物形式存在。以本揭露所提供之化合物可呈光學異構物或非鏡像異構物的形式。因此，本發明包含以本揭露所提供之化合物及其光學異構物、非鏡像異構物和其混合物形式(包括消旋性混合物)的如本文所述之其用途。以本揭露所提供之化合物的光學異構物可以已知的技術獲得，諸如不對稱合成、手性層析術或經由通過使用光學活性拆解劑之立體異構物的化學分離。 除非另有其他指示，否則「立體異構物」意指化合物的一種立體異構物，實質上沒有該化合物的其他立體異構物。因此，具有一個手性中心的立體異構性純化合物實質上沒有該化合物的相反鏡像異構物。具有兩個手性中心的立體異構性純化合物實質上沒有該化合物的其他非鏡像異構物。典型的立體異構性純化合物包含大於約80重量%之化合物的一種立體異構物及少於約20重量%之之化合物的其他立體異構物，例如大於約90重量%之化合物的一種立體異構物及少於約10重量%之化合物的其他立體異構物，或大於約95重量%之化合物的一種立體異構物及少於約5重量%之化合物的其他立體異構物，或大於約97重量%之化合物的一種立體異構物及少於約3重量%之化合物的其他立體異構物。 若在所描述之結構與對該結構所給出的名稱之間有差異，則以所描述之結構為準。另外，若結構或結構的一部分之立體化學未以例如粗線或虛線表明，則結構或結構的一部分經解釋為包含其所有的立體異構物。然而在一些例子中，在超過一個手性中心存在的情況下，結構及名稱可能以單一鏡像異構物代表，以幫助說明相對立體化學。那些熟習有機合成技術領域者已知自用於製備化合物之方法是否製得成為單一鏡像異構物之化合物。 在本說明中，「醫藥上可接受之鹽類」為本揭露之化合物的醫藥上可接受之有機或無機酸或鹼鹽。代表性醫藥上可接受之鹽類包括例如鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽、水溶性鹽和非水溶性鹽，諸如乙酸鹽、胺茋磺酸鹽(amsonate)(4,4-二胺基茋-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣、依地酸鈣(calcium edetate)、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽(clavulariate)、二氫氯化物、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、菲那酸鹽(fiunarate)、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、對羥乙醯胺基苯砷酸鹽(glycollylarsanilate)、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚酸鹽(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基磺酸鹽、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡萄糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸酯、雙羥萘酸鹽(1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽，恩波酸鹽(einbonate))、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、蘇拉酸鹽(suramate)、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘(triethiodide)和戊酸鹽。醫藥上可接受之鹽類可具有超過一個荷電原子於其結構中。在此情況下，醫藥上可接受之鹽類可具有多重相對離子。因此，醫藥上可接受之鹽類可具有一或多個荷電原子及/或一或多個相對離子。 另外，應理解自本文所述之結構及取代基的各種組合所衍生之個別化合物或化合物群組於本發明揭露之程度如同各化合物或化合物群組係個別提出。因此，特定的結構或特定的取代基之選擇係在本揭露之範圍內。 如本文所使用之術語「衍生物」係指藉由化學或生物方式以或不以酵素進行的化合物修飾，該經修飾之化合物在結構上類似於母體化合物且(實際上或理論上)可衍生自該母體化合物。「衍生物」通常不同於「類似物」，該不同在於母體化合物可為產生「衍生物」之起始材料，而母體化合物不一定可用作為產生「類似物」之起始材料。衍生物可能具有與母體化合物不同的化學、生物或物理性質，諸如與母體化合物相比而更具有親水性或具有改變的反應性。衍生(亦即修飾)可包含分子內的一或多個部分的取代(例如改變官能基)。例如，氫可經鹵素(諸如氟或氯)取代或羥基(-OH)可經羧酸部分(-COOH)置換。其他的例示性衍生包括糖化、烷化、醯化、乙醯化、泛素化、酯化和醯胺化。 術語「衍生物」亦指母體化合物的所有溶劑合物(例如水合物或加成物，例如與醇的加成物)、活性代謝物和鹽。鹽的類型係取決於化合物內的部分之性質而定。例如，酸性基團(諸如羧酸基團)可形成鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、以及與生理上可耐受的四級銨離子之鹽)及與氨和生理上可耐受的有機胺(諸如三乙胺、乙醇胺或參-(2-羥乙基)胺)之酸加成鹽。鹼性基團可與例如無機酸(諸如氫氯酸、硫酸或磷酸)或與有機羧酸或磺酸(諸如乙酸、檸檬酸、乳酸、苯甲酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、甲烷磺酸或對甲苯磺酸)形成酸加成鹽。同時含有鹼性基團及酸性基團的化合物(例如除了鹼性氮原子以外的羧基)可以兩性離子存在。鹽可以那些熟習本技術領域者已知的慣例方法獲得，例如藉由化合物與無機或有機酸或鹼在溶劑或稀釋劑中組合或自其他的鹽以陽離子交換或陰離子交換。 術語「前藥」係指藥物的前驅物，化合物在投予患者後，其在變成活性醫藥劑前必須經歷以代謝過程的化學轉變。依照例如式I之eIF4A抑制劑的化合物之例示性前藥為酯、乙醯胺和醯胺。 如本文所使用之術語「MNK」(亦稱為「絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)-相互作用絲胺酸/蘇胺酸激酶」或「MKNK」)係指以反應生長因子、巴豆酯及致癌基因(諸如Ras和Mos)觸發之p42 MAP激酶ERK1和ERK2及p38-MAP激酶及以壓力傳訊分子和細胞激素磷酸化之激酶。MNK亦指以介白素-1受體相關激酶2(IRAK2)和IRAK4(其為涉及通過toll樣受體(例如TLR7)傳訊先天性免疫反應之蛋白質激酶)影響之額外的MAP激酶磷酸化之激酶(參見例如Wan等人之J. Biol. Chem. 284: 10367, 2009)。MNK蛋白質之磷酸化刺激其針對真核起始因子4E(eIF4E)之激酶活性，其進而調節cap依賴性蛋白轉譯起始，以及調節其他效應子元件(包括hnRNPA1和PSF(PTB(多嘧啶區結合蛋白)相關剪接因子)之接合。例如，結合特定的mRNA(例如細胞激素)之3′-UTR的調節性AU富含元件(ARE)之蛋白質係以MNK磷酸化。因此，蛋白質之MNK磷酸化可改變該等蛋白質結合至真核mRNA之5′-或3′-UTR的能力。降低經MNK媒介之hnRNPA1磷酸化特別地減少其與細胞激素-ARE之結合(參見例如Buxadé等人之Immunity 23:177, 2005；Joshi和Platanias之Biomol. Concepts 3:127, 2012)。MNK係經兩種不同的基因MNK1和MNK2編碼，兩者皆經受選擇性剪接。MNK1a和MNK2a代表全長轉錄本，而MNK1b和MNK2b為缺乏MAPK結合結構域之剪接變異體。因此，MNK可指MNK1或其變異體(諸如MNK1a或MNK1b)、MNK2或其變異體(諸如MNK2a或MNK2b)或其組合。在特定的實施態樣中，MNK係指人類MNK。 如本文所使用之「eIF4A」(亦稱為「真核起始因子  -4A」係指以牽連RNA重塑之七個高度保留性胺基酸基序為特徵的ATP依賴性解旋酶之「DEAD盒」家族的成員。eIF4A係充當為RNA依賴性ATPase及ATP依賴性RNA解旋酶以促成mRNA結合至核糖體，作為eIF4F(真核起始因子4F)複合體的一部分，其識別及啟動大多數細胞mRNA之轉譯以合成特異性蛋白質。由eIF4A、eIF4E及eIF4G所組成之功能性eIF4F複合體涉及含有高度結構化5'-UTRs或IRES元件的mRNA之轉譯。eIF4F特別地通過eIF4E識別在mRNA之5'端的cap結構、通過eIF4A之解旋酶活性解開5'-UTR區域的二級結構及通過eIF4G與eIF3之間的相互作用結合43S複合體。參見例如Marintchev等人之Cell, 136: 447-460, 2009及Parsyan等人之Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 12:235-245, 2012。eIF4A選擇性地調節mRNA亞群之轉譯。此選擇性為mRNA之5'-UTR內所發現的結構元件及序列識別基序的結果。有三個eIF4A家族成員：eIF4AI、eIF4AII及eIF4AIII。在特定的實施態樣中，eIF4A係指人類eIF4A。 如本文所使用之術語「eIF4E」(亦稱為「真核轉譯起始因子-4E」)係指當eIF4F前起始複合體的一部分亦包含eIF4A RNA解旋酶及eIF4G支架蛋白時，結合至真核mRNA上的7-甲基鳥苷(m7GpppX)5'-cap結構且引導核糖體至cap結構之轉譯起始因子。作為eIF4F複合體的一部分之eIF4E的可用性為控制轉譯速率之限制因子。eIF4E與m7 G cap及eIF4G之相互作用係以關鍵的絲裂原信號(諸如PI3K/mTOR及Ras/MAPK信號轉導路徑)緊密地調節。eIF4E有四種不同的同功型：同功型1為正規序列；與同功型1相比，同功型2係於3'編碼區內含有替代的框內外顯子；與同功型1相比，同功型3係使用替代的5'端外顯子，其導致不同的5'‑UTR，且使用替代的轉譯開始密碼子；及與同功型1相比，同功型4的差別在於其5'-UTR且於其5'‑編碼區內含有替代的外顯子。在特定的實施態樣中，eIF4E係指正規eIF4E同功型1。在特定的實施態樣中，eIF4E係指人類eIF4E。 如本文所使用之術語「mTOR」亦稱為「雷帕黴素(rapamycin)之哺乳動物標靶」，亦稱為「FK506-結合蛋白12-雷帕黴素相關蛋白質1」(FRAP1)係指絲胺酸/蘇胺酸激酶，其為以mTOR基因編碼之磷脂醯肌醇3-激酶相關激酶家族的成員。mTOR係作為兩個結構及功能不同的傳訊複合體-mTOR複合體1(mTORC1)及mTOR複合體 2(mTORC2)的一部分起作用。mTORC1係由mTOR、Raptor、GβL和DEPTOR所組成且以雷帕黴素抑制。經活化之mTORC1係藉由磷酸化mRNA轉譯及核糖體合成之關鍵性調節劑來調升蛋白質合成，包括EIF4EBP1之磷酸化及其抑制伸長起始因子4E(eIF4E)之釋放。mTORC2係由mTOR、Rictor、GβL、Sin1、PRR5/Protor-1和DEPTOR所組成。述及之mTOR可指作為mTORC1之組分、作為mTORC2之組分或兩者的mTOR。在特定的實施態樣中，mTOR係指人類mTOR。 如本文所使用之術語「PI3K」(亦稱為「磷脂醯肌醇脂(phosphatidylinositide)3-激酶」係指使磷脂醯肌醇之肌醇環的3‑位置羥基磷酸化之激酶家族。PI3K傳訊路徑經常於人類癌症中活化。PI3K家族係基於初級結構、調節及試管內脂質受質特異性而分成四個不同的類別：類別I、類別II、類別III和類別IV。類別I之PI3K為包含催化次單元(亦即p110)及轉接子/調節次單元(例如p85、p101、p84或p87PIKAP)之異二聚體。類別I之PI3K進一步分成兩個子類別：以具有蛋白質酪胺酸激酶活性的受體活化之子類別IA(PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ)及以G蛋白偶合受體活化之子類別IB(PI3Kγ)。在受體酪胺酸激酶之生長因子刺激及接著活化後，子類別IA之PI3K被募集至細胞膜，在此使磷脂醯肌醇-4,5-雙磷酸(PIP2 )磷酸化成磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3 )，對具有包括肌醇磷脂依賴性激酶1(PDK1)和Ser-Thr激酶AKT的普列克受質蛋白同源(pleckstrin-homology)(PH)結構域之傳訊蛋白提供泊接位點。PDK1磷酸化及活化AKT(亦稱為PKB)。經活化之AKT引誘廣效性下游傳訊事件，包括mTOR活化。在特定的實施態樣中，PI3K係指人類PI3K。 如本文所使用之「胺基酸」係指天然生成及合成胺基酸，以及以類似於天然生成胺基酸的方式起作用之胺基酸類似物和胺基酸模擬物。天然生成胺基酸為那些以基因密碼編碼之胺基酸，以及那些後來經修飾之胺基酸，例如羥基脯胺酸、γ-羧基麩胺酸和O-磷絲胺酸。胺基酸類似物係指與天然生成胺基酸具有相同的基本化學結構之化合物，亦即α碳結合至氫、羧基、胺基及R基團，例如高絲胺酸、正亮胺酸、甲硫胺酸亞碸、甲硫胺酸甲基鋶。此等類似物具有經修飾之R基團(例如正亮胺酸)或經修飾之肽主鏈，但保留與天然生成胺基酸相同的基本化學結構。胺基酸模擬物係指具有與胺基酸的一般化學結構不同的結構，但是以類似於天然生成胺基酸的方式起作用之化學化合物。 「保留性取代」係指不顯著地影響或改變特定蛋白質的結合特徵之胺基酸取代。保留性取代通常為其中經取代之胺基酸殘基經具有類似側鏈的胺基酸殘基置換之取代。保留性取代包括在以下群組之一中發現的取代：群組1：丙胺酸(Ala或A)、甘胺酸(Gly或G)、絲胺酸(Ser或S)、蘇胺酸(Thr或T)；群組2：天冬胺酸(Asp或D)、麩胺酸(Glu或Z)；群組3：天冬醯胺(Asn或N)、麩胺醯胺(Gln或Q)；群組4：精胺酸(Arg或R)、離胺酸(Lys或K)、組胺酸(His或H)；群組5：異亮胺酸(Ile或I)、亮胺酸(Leu或L)、甲硫胺酸(Met或M)、纈胺酸(Val或V)；及群組6：苯基丙胺酸(Phe或F)、酪胺酸(Tyr或Y)、色胺酸(Trp或W)。另外或另一選擇地，胺基酸可以類似的功能、化學結構或組成(例如酸性、鹼性、脂族、芳族或含硫)分組成保留性取代基。例如，出於取代的目的，脂族分組可包括Gly、Ala、Val、Leu和Ile。其他的保留性取代基包括：含硫：Met和半胱胺酸(Cys或C)；酸性：Asp、Glu、Asn和Gln；小脂族、非極性或微極性殘基：Ala、Ser、Thr、Pro和Gly；極性、帶負電荷殘基及其醯胺：Asp、Asn、Glu和Gln；極性、帶正電荷殘基：His、Arg和Lys；大脂族、非極性殘基：Met、Leu、Ile、Val和Cys；及大芳族殘基：Phe、Tyr和Trp。額外的資訊可於Creighton(1984)Proteins, W.H. Freeman and Company中發現。 如本文所使用之「蛋白質」或「多肽」係指胺基酸殘基之聚合物。蛋白質適用於天然生成胺基酸聚合物，以及其中一或多個胺基酸殘基為相應的天然生成胺基酸及非天然生成胺基酸聚合物的人造化學模擬物之胺基酸聚合物。 「核酸分子」或「多核苷酸」係指包括經共價連結之核苷酸的聚合性化合物，其可由天然次單元(例如嘌呤鹼或嘧啶鹼)或非天然次單元(例如嗎啉環)組成。嘌呤鹼包括腺嘌呤、鳥嘌呤、次黃嘌呤和黃嘌呤，及嘧啶鹼包括尿嘧啶、胸嘧啶和胞嘧啶。核酸分子包括多核糖核酸(RNA)、多去氧核糖核酸(DNA)，其包括cDNA、基因組DNA和合成DNA，任一者可為單股或雙股。若為單股，則核酸分子可為編碼股或未編碼(反義股)。編碼胺基酸序列之核酸分子包括編碼相同的胺基酸序列之所有核苷酸序列。核苷酸序列的一些型式亦可能包括內含子，達到使內含子能通過共轉錄或轉錄後機制移除的程度。換言之，不同的核苷酸序列可由於基因密碼之冗餘性或簡併性或以剪接而編碼相同的胺基酸序列。 如本文所使用之術語「劑」係指天然生成或合成的任何分子，例如肽、蛋白質、寡肽(例如約5至約25個胺基酸長度，較佳為約10至20或12至18個胺基酸長度，較佳為12、15或18個胺基酸長度)、小的有機分子(例如具有分子量少於約2500道耳吞，例如少於2000、少於1000或少於500道耳吞之有機分子)、環狀肽、擬肽物、抗體、多糖、脂質、脂肪酸、抑制性RNA(例如siRNA或shRNA)、多核苷酸、寡核苷酸、適體、藥物化合物或其他化合物。 術語「抑制」或「抑制劑」係指相對於(1)對照物、內源或參考標靶或路徑，或(2)沒有標靶或路徑的存在而直接或間接改變、干擾、降低、調降、阻斷、抑制、廢除或降解標靶基因、標靶蛋白質或傳訊路徑的表現、量或活性，其中改變、干擾、降低、調降、阻斷、抑制、廢除或降解具有統計學、生物學或臨床顯著性。術語「抑制」或「抑制劑」包括基因「剔除」及基因「剔除」方法，諸如以染色體編輯。 「治療(Treatment)」、「治療(treating)」或「改善」係指個體(亦即患者)的疾病、疾患或病症的醫療管理，其可能為治療性、預防性(prophylactic)/預防性 (preventative)或其組合治療。治療可能改進或降低疾病之至少一種症狀的嚴重性、延遲疾病之惡化或進展、或延遲或預防額外相關疾病的發作。「減低疾病發展的風險」係指預防或延遲疾病之發作或疾病(例如癌症)之一或多種症狀的復發。 「患者」或「個體」包括動物，諸如人類、牛、馬、綿羊、羔羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔子或天竺鼠。動物可為哺乳動物，諸如非靈長類動物和靈長類動物(例如猴和人類)。在一個實施態樣中，患者為人類，諸如人類的嬰兒、兒童、青少年或成人。 「有效量」或「治療有效量」係指本文所述之組成物在投予哺乳動物(例如人類)時足以協助治療疾病的量。構成「治療有效量」的組成物量係取決於細胞製劑、病症和其嚴重性、投予方式及欲治療之哺乳動物的年齡而改變，但是可由一般熟習本技術領域者考慮到其自身的知識及本揭露而照例地確定。當述及單獨投予之個別活性成分或組成物時，則治療有效劑量係指單獨的該成分或組成物。當述及組合時，則治療有效劑量係指導致治療效應之活性成分、組成物或兩者的組合量，不論是否經連續、並行或同時投予。 如本文所使用之「過度增生性疾患」或「過度增生性疾病」係指與正常細胞或未患病細胞相比而過度生長或增生。例示性過度增生性疾患包括發育不良、贅瘤形成、非接觸抑制或致癌轉形細胞、腫瘤、癌症、癌、肉瘤、惡性細胞、癌前細胞、以及非瘤或非惡性過度增生性疾患(例如腺瘤、纖維瘤、脂瘤、平滑肌瘤、血管瘤、纖維變性、再狹窄症或類似者)。在特定的實施態樣中，以本揭露之組成物及方法治療之癌症包括癌(上皮)、肉瘤(結締組織)、淋巴瘤或白血病(造血細胞)、生殖細胞腫瘤(多潛能細胞)、胚細胞瘤(未成熟「前驅」細胞或胚組織)或其任何組合。該等多種形式的過度增生性疾病為本技術中已知且已建立用於診斷和分類的標準(例如Hanahan和Weinberg之Cell 144:646, 2011；Hanahan和Weinberg之Cell 100:57, 2000；Cavallo等人之Canc. Immunol. Immunother. 60:319, 2011；Kyrigideis等人之J. Carcinog. 9:3, 2010)。 eIF4A抑制劑 如本文所使用之「eIF4A抑制劑」係指單獨或於複合體中與eIF4A直接相互作用之劑或化合物(例如eIF4A抑制劑、eIF4A與mRNA之三元複合體)，且可能阻斷、去活化、降低或最小化eIF4A活性(例如解旋酶活性或轉譯效應)，或藉由促進eIF4A降解而降低活性，其與未處理之eIF4A相比而降低約40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多。在特定的實施態樣中，eIF4A抑制劑為直接抑制eIF4A解旋酶活性之催化性抑制劑。eIF4A催化性抑制劑的實例為BPSL1549，來自伯克霍爾德氏菌(Burkholderia pseudomallei)之細菌毒素，其使eIF4A之Gln339去醯胺化且將其轉化成顯性負突變體(Cruz-Migoni等人之Science 334:821-824, 2011，將該抑制劑以其完整內容併入本文以供參考)。 在一些實施態樣中，eIF4A抑制劑為別位抑制劑。別位 eIF4A抑制劑係在除了活性位點以外的位點上結合至eIF4A，其中其結合誘導eIF4A的構形變化，使得受質可不再結合eIF4A或降低eIF4A活性。在特定的實施態樣中，別位eIF4A抑制劑包括亥普瑞斯坦諾(hippuristanol) (Bordeleau等人之Nat Chem. Biol. 2: 213-220, 2006，將該化合物以其完整內容併入本文以供參考)及其衍生物或類似物。結合游離eIF4A(eIF4Af )及在eIF4F複合體(eIF4Ac )中結合之eIF4A兩者的C端結構域之亥普瑞斯坦諾抑制eIF4A解旋酶及ATPase活性。 在進一步的實施態樣中，eIF4A抑制劑為二聚合之化學誘導劑。二聚合之eIF4A化學誘導劑引起eIF4Af 與RNA之間的非序列特異性相互作用且刺激eIF4A之ATP水解活性，導致eIF4Af 螯合及eIF4Ac 耗竭。eIF4A抑制劑(其為二聚合之化學誘導劑)的實例包括帕替明A(pateamine A)及其類似物、衍生物或前驅物。帕替明A衍生物的實例已說明於美國專利第7,230,021號；PCT公開案WO 2016/161168 (缺乏C5-甲基之α-胺基衍生物)；及美國專利第7,737,134號(去甲基、去胺基-帕替明A衍生物)中，將彼等之各衍生物以其完整內容併入以供參考。 在又進一步的實施態樣中，eIF4A抑制劑為位點導向式eIF4A抑制劑。如本文所使用之「位點導向式eIF4A抑制劑」係指與mRNA分子的特異性核苷酸序列(諸如未編碼核苷酸序列，例如設置於標靶mRNA之5'-UTR)相互作用之劑或化合物，且能夠形成由位點導向式eIF4A抑制劑、eIF4A和標靶mRNA所組成之穩定的三元複合體。例示性位點導向式eIF4A抑制劑包括希爾維斯妥(silverstrol)、洛克葛蘭米(rocaglamide)化合物以及其類似物、衍生物或前驅物。代表性希爾維斯妥衍生物和類似物包括CR-1-31-B，希爾維斯妥之羥肟酸鹽(hydroxamate)衍生物(Rodrigo等人之J. Med. Chem. 55:558-562, 2012；將該化合物以其完整內容併入本文以供參考)；表希爾維斯妥(episilvestrol)(Hwang等人之J. Org. Chem. 69:3350-3358, 2004；將該化合物以其完整內容併入本文以供參考)；化合物74和76(Liu等人之J. Med. Chem. 55:8859-8878, 2012，將該化合物以其完整內容併入本文以供參考)、希爾維斯妥二㗁烷、表希爾維斯妥二㗁烷、扶雷瓦格林(Flavagline)61，(−)-4′-去甲氧基表希爾維斯妥和1-O-甲醯基阿格拉逢林(formylaglafoline)。洛克葛雷特(rocaglate)和前驅物的實例包括阿格拉帕維辛(aglapervirisin)A和阿格拉帕維辛B-J(An等人之Scientific Reports, Article No. 20045, 2016)。天然希爾維斯妥及洛克葛蘭米衍生物和類似物的更多實例說明於Pan等人之Nat. Prod. Rep. 31:924-939, 2014；Kim等人之Anticancer Agents Med. Chem. 6:319-45, 2006；及美國專利公開案US 2014/ 0255432，將來自該等的化合物以其完整內容併入本文以供參考。 位點導向式eIF4A抑制劑的更多實例包括在PCT申請案第PCT/US2016/063353號中所揭露之化合物，將其中所揭露之化合物及合成方法以其完整內容併入本文以供參考。在特定的實施態樣中，位點導向式eIF4A抑制劑包括根據式I之化合物，
Figure 02_image001
或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽類，其中： X為CR6 R7 、O、S、NH、N(C1 -C8 )烷基、C(O)、C=CR6 R7 、N(CO)R8 、S(O)或S(O)2 ； Y為5員雜芳基或6員芳基或雜芳基； R1 和R2 獨立為芳基、雜環基、雜芳基或環烷基； R3a 、R3b 、R4a 和R4b 獨立為H、鹵素、CN、C1 -C8 (烷基)、(C1 -C8 )鹵烷基、C2 -C8 (烯基)、(C2 -C8 )炔基、OR9 、NHR9 、NR9 R9 、[(C1 -C8 )伸烷基]OR9 、[(C1 -C8 )伸烷基]NHR9 、[(C1 -C8 )伸烷基]NR9 R9 、C(O)R8 、C(O)NHR9 、C(O)NR9 R9 、C(O)[(C1 -C8 )伸烷基]NHR9 、C(O)[(C1 -C8 )伸烷基]NR9 R9 、CO2 R9 、C(S)NHR9 、C(S)NR9 R9 、SR9 、S(O)R9 、SO2 R9 、SO2 NHR9 、SO2 NR9 R9 、NH(CO)R8 、 NR9 (CO)R8 、NH(CO)NHR9 、NH(CO)NR9 R9 、 NR9 (CO)NHR9 、NR9 (CO)NR9 R9 、P(O)(OH)(OR9 )、 P(O)(OR9 )(OR9 )、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； R3a 和R3b ，及R4a 和R4b 獨立地組合以形成側氧基或烯基或環烷基或雜環基環；或 R3a 和R4a ，R3b 和R4b ，或R4a 和R5 與彼等連接的碳原子一起形成環烷基或雜環基環；或 R2 和R3a 與彼等連接的碳原子一起形成雙環狀環系統； R5 為H、鹵素、OH、CN、N3 、SR9 、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、O(C1 -C8 )烷基、O(C1 -C8 )鹵烷基、(C2 -C8 )炔基、NHC(O)(C1 -C8 )烷基或雜芳基； R6 和R7 獨立為H、CN、鹵素、OR9 、SR9 、(C1 -C8 )烷基、NH(R9 )或NR9 R9 ； R8 為H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、O(C1 -C8 )烷基、O(C1 -C8 )鹵烷基、環烷基、O(環烷基)、雜環基、O(雜環基)、芳基、O(芳基)、雜芳基或O(雜芳基)； R9 為H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、環烷基、雜環基、[(C1 -C8 )伸烷基]雜環基、芳基、[(C1 -C8 )伸烷基]芳基或雜芳基； 其中NR9 R9 、[(C1 -C8 )伸烷基]NR9 R9 、C(O)NR9 R9 、C(O)[(C1 -C8 )伸烷基]NR9 R9 、C(S)NR9 R9 、SO2 NR9 R9 、NH(CO)NR9 R9 或NR9 (CO)NR9 R9 的兩個R9 與彼等連接的氮原子一起視需要地形成雜環基環； 其中任何烷基、烯基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基視需要地經1、2或3個選自下列的基團取代：OH、CN、SH、SO2 NH2 、SO2 (C1 -C4 )烷基、SO2 NH(C1 -C4 )烷基、鹵素、NH2 、NH(C1 -C4 )烷基、N[(C1 -C4 )烷基]2 、C(O)NH2 、COOH、COOMe、乙醯基、(C1 -C8 )烷基、O(C1 -C8 )烷基、O(C1 -C8 )鹵烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、鹵烷基、硫烷基、氰基亞甲基、烷基胺基、NH2 -C(O)-伸烷基、NH(Me)-C(O)-伸烷基、CH2 -C(O)-低碳烷基、C(O)-低碳烷基、烷基羰基胺基、CH2 -[CH(OH)]m -(CH2 )p -OH、CH2 -[CH(OH)]m -(CH2 )p -NH2 或CH2 -芳基-烷氧基；或 其中任何烷基、環烷基或雜環基視需要地經側氧基取代； 「m」和「p」為1、2、3、4、5或6；及 其中當Y為6員芳基時，則X不為O。 在一些實施態樣中，6員芳基或雜芳基為
Figure 02_image003
其中 A1 為N或CR10 ； A2 為N或CR11 ； A3 為N或CR12 ； A4 為N或CR13 ；及 R10 、R11 、R12 和R13 獨立為H、鹵素、C1 -C8 (烷基)、(C1 -C8 )鹵烷基、C(O)O(C1 -C8 )烷基、C(O)(C1 -C8 )烷基、SO2 (C1 -C8 )烷基、C2 -C8 (烯基)、(C2 -C8 )炔基、OR9 、NHR9 、NR9 R9 、CN、[(C1 -C8 )伸烷基]OR9 、[(C1 -C8 )伸烷基]NHR9 、[(C1 -C8 )伸烷基]NR9 R9 、C(O)R8 、C(O)NHR9 、C(O)NR9 R9 、C(O)[(C1 -C8 )伸烷基]NHR9 、C(O)[(C1 -C8 )伸烷基]NR9 R9 、CO2 R9 、C(S)NHR9 、C(S)NR9 R9 、SR9 、S(O)R9 、SO2 R9 、SO2 NHR9 、SO2 NR9 R9 、NH(CO)R8 、 NR9 (CO)R8 、NH(CO)NHR9 、NH(CO)NR9 R9 、 NR9 (CO)NHR9 、NR9 (CO)NR9 R9 、P(O)(OH)(OR9 )、 P(O)(OR9 )(OR9 )、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基。 在特定的實施態樣中，5員雜芳基為
Figure 02_image005
其中B1 、B2 和B3 中之任兩者為CR14 和N，而其餘的B環原子為N(R15 )或S，其中R14 為H、CN、鹵素、OR9 、SR9 、(C1 -C8 )烷基、C(O)O(C1 -C8 )烷基、C(O)(C1 -C8 )烷基、SO2 (C1 -C8 )烷基、SO2 NR9 R9 、C(O)NR9 R9 、NR9 R9 或NR9 C(O)R8 ，且R15 為H或(C1 -C8 )烷基。 在特別的實施態樣中，式I之eIF4A抑制劑化合物係選自： Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-8,8a-二羥基-3-甲氧基-5a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號1F)， (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-5a-(4-氰苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號2F)， (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號3F)， (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-8,8a-二羥基-5a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號4F)， (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-5a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號5F)， (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰苯基)-8,8a-二羥基-3-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號6F)， (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a-(對甲苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號7F)， (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號8F)， (5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號9F)， (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氟苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號10F)， (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號11F)， (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-5a-(4-(甲基磺醯基)苯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號12F)， Rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-6-氰基-3a-(4-氰苯基)-1,8b-二羥基-N,N-二甲基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氫-1H-苯並b]環戊[d]噻吩-2-甲醯胺(化合物編號13F)， Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氰基-5a-(4-氰苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號14F)， Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氰苯基)-4b,5-二羥基-2-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃並[2,3-b]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號15F)， (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號16F)， (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號17F)， (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰苯基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號18F)， Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號19F)， (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰苯基)-8,8a-二羥基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號20F)， Rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰苯基)-7,7a-二羥基-2-甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡唑-6-羧酸甲酯(化合物編號21F)， Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-7-磺醯胺(化合物編號22F)， (4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰苯基)-7,7a-二羥基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(化合物編號23F)， Rac-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-氯-5a-(4-氰苯基)-7b-羥基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氫環丙[4',5']環戊[1',2':4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-6a(6H)-羧酸甲酯(化合物編號24F)， Rac-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-氯-5a-(4-氰苯基)-7b-羥基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氫環丙[4',5']環戊[1',2':4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-6a(6H)-羧酸甲酯(化合物編號25F)， Rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-7-(㗁唑-2-基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號26F)， Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-7-硫代甲醯胺(化合物編號27F)， Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-7-硫代甲醯胺(化合物編號28F)， Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-氰苯基)-3,8,8a-三羥基-N,N-二甲基-6-苯基-2-(三氟甲基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號29F)， Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺基甲基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號30F)， Rac-(5aR,6R,6aS,7aS,7bR)-3-氯-5a-(4-氰苯基)-7b-羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,7a,7b-四氫環丙[4',5']環戊[1',2':4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-6a(6H)-甲醯胺(化合物編號31F)， Rac-(5aR,6S,7R,8aR)-3-氯-5a-(4-氰苯基)-8a-羥基-N,N-二甲基-8-側氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號32F)， Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰苯基)-8,8a-二羥基-N,N,8-三甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號33Fa)和Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰苯基)-8,8a-二羥基-N,N,8-三甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號33Fb)， Rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-亞甲基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號34F)， Rac-(5aR,6R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-8-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,8a-二氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號35F)， Rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-氯-4a-(4-氰苯基)-7,7a-二羥基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(化合物編號36F)， Rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-溴苯基)-3-氯-7,7a-二羥基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(化合物編號37F)， Rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-6,7-二氫螺[環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-8,2'-氧呾基]-8a(5aH)-醇(化合物編號38F)， Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-7-((甲基胺基)甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號39F)， Rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號40Fa)、rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號40Fb)和rac-4-((5aR,6S,7S,8S, 8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7, 8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號40Fc)， Rac-4-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號41Fa)、rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號41Fb)和rac-4-((5aR,6S,7S,8S, 8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號41Fc)， Rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-疊氮基-1-羥基-6-甲氧基-3a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-2,3-二氫-1H-環戊[b]苯並呋喃-2-甲醯胺(化合物編號42F)， Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-氟-8-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-7-羧酸甲酯(化合物編號43F)， Rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-胺基-1-羥基-6-甲氧基-3a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氫-1H-環戊[b]苯並呋喃-2-甲醯胺(化合物編號44F)， Rac-(1R,2R,3S,3aR,8bS)-8b-乙醯胺-1-羥基-6-甲氧基-3a-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-3-苯基-2,3,3a,8b-四氫-1H-環戊[b]苯並呋喃-2-甲醯胺(化合物編號45F)， Rac-2-[[(5aR,6S,7R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-8-側氧基-6-苯基-6,7-二氫環戊[4,5]呋喃並[1,2-b]吡啶-7-基]甲基]丙二酸二甲酯(化合物編號46F)， Rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-8-甲腈(化合物編號47F)， Rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-乙炔基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號48F)， Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-氰基-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-7-羧酸甲酯(化合物編號49F)， Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-氯-8-氰基-5a-(4-氰苯基)-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-7-羧酸甲酯(化合物編號50F)， Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-氯-8-氰基-5a-(4-氰苯基)-8a-羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號51F)， Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-3-氯-8-氰基-5a-(4-氰苯基)-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號52F)， Rac-(3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-8a-(4-溴苯基)-6-氯-3b-羥基-9-苯基-1,3a,3b,8a,9,9a-六氫-2H-㗁唑並[4'',5'':4',5']環戊[1',2':4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-2-酮(化合物編號53F)， Rac-4-((3aR,3bS,8aR,9R,9aR)-6-氯-3b-羥基-2-側氧基-9-苯基-1,2,3a,3b,9,9a-六氫-8aH-㗁唑並[4'',5'':4',5']環戊[1',2':4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-8a-基)苯甲腈(化合物編號54F)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(羥甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號55F)， Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-7-(羥甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號56F)， Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-甲基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號57F)， Rac-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-氟-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-7-羧酸甲酯(化合物編號58F)， Rac-(5aR,6S,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰苯基)-7-氟-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-7-羧酸甲酯(化合物編號59F)， Rac-(2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-3-苯基-2a,3,3a,8c-四氫氧呾並[3'',2'':4',5']環戊[1',2':4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-8b(2H)-醇(化合物編號60F)， Rac-(2aS,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-3-苯基-2a,3,3a,8c-四氫氧呾並[3'',2'':4',5']環戊[1',2':4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-8b(2H)-醇(化合物編號61F)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(甲氧基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號62F)， Rac-(1aS,3S,3aR,8bS)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-3-苯基-1a,2,3,3a-四氫環氧乙烯並[2'',3'':1',5']環戊[1',2':4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶(化合物編號63F)， (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氰苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號64F)， Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(胺基甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號65F)， 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號66F)， 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(哌𠯤-1-基甲基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號67F)， Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號68F)， Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((甲基胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號69F)， Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((乙基胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)環己-1,3-二烯-1-甲腈(化合物編號70F)， Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(氮呾-1-基甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號71F)， Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(吡咯啶-1-基甲基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號72F)， 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二乙基胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號73F)， Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((乙基(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號74F)， Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-6-(((2-羥乙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號75F)， Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((苯甲基(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號76F)， Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((苯甲基胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號77F)， Rac-4-((5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(((吡啶-3-基甲基)胺基)甲基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號78F)， Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-6-(((2-羥乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號79F)， Rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰苯基)-7,7a-二羥基-2-異丙基-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(化合物編號80F)， 4-((3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-9b-羥基-9-甲氧基-2-側氧基-4-苯基-2,3,3a,4,9b,9c-六氫-4aH-㗁唑並[4'',5'':4',5']環戊[1',2':4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-4a-基)苯甲腈(化合物編號81F)， Rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-3-氰基-4a-(4-氰苯基)-7,7a-二羥基-N,N,2-三甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(化合物編號82F)， 4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基磺醯基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號83F)， Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(甲基磺醯基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號84F)， Rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-7-(甲基磺醯基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號85F)， (5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-氰苯基)-8,8a-二羥基-7-(甲基磺醯基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-3-甲腈(化合物編號86F)， Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-6-基)(嗎啉基)甲酮(化合物編號87F)， Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號88F)， Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-環丙基-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號89F)， Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號90F)， Rac-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7,7-二氟-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號91F)， Rac-(5aR,6R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6-二氫螺[環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-7,1'-環丙烷]-8,8a(8H)-二醇(化合物編號92F)， Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(苯甲基磺醯基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號93F)， Rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-7-(苯甲基磺醯基)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號94F)， (4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氰苯基)-4b,5-二羥基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號95F)， Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-氰基-7a-(4-氰苯基)-4b,5-二羥基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號96F)， Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-氯-4b,5-二羥基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號97F)， (4bS,5R,6R,7S,7aR)-4-氯-7a-(4-氰苯基)-4b,5-二羥基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號98F)， Rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰苯基)-7,7a-二羥基-2-(4-甲氧基苯甲基)-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(化合物編號99F)， Rac-(4aR,5S,6R,7R,7aS)-4a-(4-氰苯基)-7,7a-二羥基-N,N-二甲基-5-苯基-2,4a,5,6,7,7a-六氫環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡唑-6-甲醯胺(化合物編號100F)， Rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-6-(甲基磺醯基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號101F)， 4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-(甲基磺醯基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號102F)， 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號103F)， (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氰苯基)-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號104F)， (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-3-甲腈(化合物編號105F)， (4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號106F)， (4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號107F)， (5aR,6S,7R,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號108F)， (5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號109F)， 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-(嗎啉基甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號110F)， Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號111F)， 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號112F)， 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號113F)， Rac-((1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)((4bS,5R,6R, 7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物編號114F)， 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號115F)， Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號116F)， Rac-(4bS,5S,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-6-((2,2,2-三氟乙基)磺醯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號117F)， Rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(苯基磺醯基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號118F)， Rac-4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(吡啶-2-基磺醯基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號119F)， 4-((4bR,5R,7S,7aR)-4b-羥基-5-(羥甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號120F)， Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-6-基)(3,3-二氟氮呾-1-基)甲酮(化合物編號121F)， 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((3,3-二氟氮呾-1-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號122F)， Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰苯基)-8,8a-二羥基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-7-磺醯胺(化合物編號123F)， Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-7-磺醯胺(化合物編號124F)， Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-5a-(4-氰苯基)-8,8a-二羥基-N-甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-7-磺醯胺(化合物編號125F)， 4-((4bS,5S,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-(嗎啉基磺醯基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號126F)， Rac-(5aR,6S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號127F)， Rac-4-((5aR,6S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號128F)， Rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-8-酮(化合物編號129F)， Rac-(5aR,6S,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號130F)， Rac-4-((5aR,6S,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號131F)， Rac-N'-((5aR,6S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-5a,6,7,8a-四氫-8H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]亞吡啶-8-基)-4-甲基苯磺酸基醯肼(sulfonohydrazide)(化合物編號132F)， Rac-(5aR,6S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6-二氫-8aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號133F)， Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-6-羧酸甲酯(化合物編號134F)， Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-6-基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(化合物編號135F)， Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-7-羧酸甲酯(化合物編號136F)， Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號137F)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號138F)， (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號139F)， 4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號140F)， Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號141F)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號142F)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號143F)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號144F)， (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氯苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號145F)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號146F)， (5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號147F)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號148F)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號149F)， Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-3-(甲基胺基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號150F)， (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-7-(嗎啉基甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號151F)， Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-7-(嗎啉基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號152F)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰苯基)-7-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號153F)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰苯基)-7-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號154F)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((第三丁基胺基)甲基)-5a-(4-氰苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號155F)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號156aF)， Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號156bF)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰苯基)-7-((4-氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號156cF)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號157aF)， Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號157bF)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰苯基)-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號157cF)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號158aF)， Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號158bF)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號158cF)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號159aF)， Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號159bF)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰苯基)-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號159cF)， Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-硫基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號160aF)， Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-硫基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號160bF)， Rac-(1aS,2R,3S,3aR,8bS)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-3-苯基-1a,2,3,3a-四氫環氧乙烯並[2'',3'':1',5']環戊[1',2':4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(化合物編號161F)， Rac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-(羥甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號162F)， Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-7-(吡啶-2-基磺醯基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號163F)， Rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-7-(吡啶-2-基磺醯基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號164F)， Rac-(5aR,6S,8S,8aR)-8-(胺基甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號165)， Rac-(5aR,6S,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-(羥甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號166F)， Rac-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-氯-8a-羥基-8-(羥甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號167F)， Rac-4-((5aR,6S,8S,8aR)-3-氯-8a-羥基-8-(羥甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號168F)， Rac-(2aR,3S,3aR,8bS,8cR)-3a-(4-溴苯基)-6-氯-8b-羥基-3-苯基-3,3a,8b,8c-四氫氧呾並[3'',2'':4',5']環戊[1',2':4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-2(2aH)-酮(化合物編號169F)， Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(胺基甲基)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號170F)， Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(胺基甲基)-4b-羥基-6-(羥甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號171F)， Rac-(4bR,5R,7S,7aR)-5-(胺基甲基)-7a-(4-溴苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號172F)， Rac-4-((4bR,5R,7S,7aR)-5-(胺基甲基)-4b-羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號173F)， Rac-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(胺基甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號174F)， Rac-4-((5aR,6S,8R,8aR)-8-(胺基甲基)-3-氯-8a-羥基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號175F)， Rac-(5aR,6S,8R,8aR)-8-(胺基甲基)-5a-(4-氰苯基)-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-3-甲腈(化合物編號176F)， Rac-(5aR,6S,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-(嗎啉基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-8a-醇(化合物編號177F)， Rac-4-((5aR,6S,8R,8aR)-3-氯-8a-羥基-8-(嗎啉基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號178F)， Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥甲基)-4-甲氧基-5-(嗎啉基甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號179F)， Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羥基-6-(羥甲基)-4-甲氧基-5-(嗎啉基-甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號180F)， Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-6-(羥甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號181F)， Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-4b-羥基-6-(羥基-甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號182F)， Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥甲基)-4-甲氧基-5-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號183F)， Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羥基-6-(羥甲基)-4-甲氧基-5-((4-甲基-哌𠯤-1-基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號184F)， Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥甲基)-4-甲氧基-5-((氧呾基-3-基胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號185F)， Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羥基-6-(羥甲基)-4-甲氧基-5-((氧呾基-3-基胺基)-甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)-苯甲腈(化合物編號186F)， Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5-(((吡啶-4-基甲基)胺基)甲基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號187F)， Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羥基-6-(羥甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5-(((吡啶-4-基甲基)胺基)甲基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號188F)， Rac-4-((5aR,6S,7R,8S,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-6-苯基-7-(吡啶-2-硫基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號189F)， Rac-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-乙炔基-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號190F)， Rac-(5aR,6S,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-N,N-二甲基-6-苯基-8-(丙-1-炔-1-基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號191F)， Rac-(4bR,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b-羥基-4-甲氧基-N,N-二甲基-5-側氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號192F)， Rac-(4bS,5R,6R,7aR)-4b,5-二羥基-7a-(4-碘苯基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-6-羧酸甲酯(化合物編號193F)， Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((4-乙醯基哌𠯤-1-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號194F)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號195F)， Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號196F)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰苯基)-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號197F)， 4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-7-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號198aF)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-7-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號198bF)， Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-(羥甲基)-1-甲氧基-8-(嗎啉基甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-8a-醇(化合物編號199F)， Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-氰苯基)-8a-羥基-7-(羥甲基)-1-甲氧基-8-(嗎啉基甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號200F)， Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號201F)， Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-4b-羥基-6-(羥甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號202F)， Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-6-(羥甲基)-4-甲氧基-5-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號203F)， Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羥基-6-(羥甲基)-4-甲氧基-5-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號204F)， Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-((二甲基胺基)甲基)-6-(羥甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號205F)， Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((二甲基胺基)甲基)-4b-羥基-6-(羥甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號206F)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰苯基)-7-((3,3-二氟氮呾-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號207aF)， Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((3,3-二氟氮呾-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號207bF)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰苯基)-7-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號208aF)， Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號208bF)， Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8-((二甲基胺基)甲基)-7-(羥甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-8a-醇(化合物編號209F)， Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-氰苯基)-8-((二甲基胺基)甲基)-8a-羥基-7-(羥甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號210F)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰苯基)-7-((3-氟氮呾-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號211aF)， Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((3-氟氮呾-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號211bF)， (5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(氮呾-1-基甲基)-5a-(4-氰苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號212F)， Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aR)-5a-(4-氰苯基)-8-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8a-羥基-7-(羥甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號213F)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((3,3-二甲基嗎啉基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號214F)， Rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-7-基)(3-(二氟甲基)氮呾-1-基)甲酮(化合物編號215F)， Rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-7-基)(3-(二氟甲基)氮呾-1-基)甲酮(化合物編號216F)， Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((3-(二氟甲基)氮呾-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號217F)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰苯基)-7-((3-(二氟甲基)氮呾-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號218F)， Rac-((5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-7-基)(1,1-二氟-4-氮雜螺[2.3]己-4-基)甲酮(化合物編號219F)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((1,1-二氟-4-氮雜螺[2.3]己-4-基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號220F)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰苯基)-7-((1,1-二氟-4-氮雜螺[2.3]己-4-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號221F)， Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((1,1-二氟-4-氮雜螺[2.3]己-4-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號222F)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-7-((甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號223F)， Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-7-((甲基胺基)甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號224F)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-7-((甲基胺基)甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號225F)， Rac-(4bR,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-5-((第三丁基胺基)甲基)-6-(羥甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號226F)， Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-8-甲腈(化合物編號227F)， Rac-(5aR,6S,7R,8S,8aR)-3-氯-5a-(4-氰苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8a-羥基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-b]吡啶-8-甲腈(化合物編號228F)， Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-8,8a-二羥基-1,3-二甲氧基-N,N-二甲基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-7-甲醯胺(化合物編號229F)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1,3-二甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號230F)， 4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1,3-二甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號231F)， Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1,3-二甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號232F)， 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號233F)， Rac-(4bR,5R,7S,7aR)-7a-(4-(胺基甲基)苯基)-5-(羥甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號234F)， Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-6-基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮(化合物編號235F)， Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號236F)， Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-N-(氧呾基-3-基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號237F)， Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((甲基(氧呾基-3-基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號238F)， Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-(氧呾基-3-基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號239F)， Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((氧呾基-3-基胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號240F)， Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號241F)， Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號242F)， 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((第三丁基(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號243F)， Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((環丙基胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號244F)， Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-環丙基-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號245F)， Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((環丙基(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號246F)， Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-N-(2-氟乙基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號247F)， 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2-氟乙基)(甲基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號248F)， Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號249F)， 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((甲基((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號250F)， Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號251F)， 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-6-(((2-羥基-2-甲基丙基)(甲基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號252F)， Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號253F)， 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-6-(((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號254F)， Rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-7a-(對甲苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號255F)， (4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-7a-(對甲苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號256F)， Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-6-基)(哌啶-1-基)甲酮(化合物編號257F)， 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(哌啶-1-基甲基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號258F)， Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2-氟乙基)胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號259F)， Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號260F)， 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-(((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號261F)， Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號262F)， 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈鹽酸鹽(化合物編號263F)， Rac-((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物編號264F)， 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號265F)， Rac-((1R,5S)-3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物編號266F)， Rac-4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號267F)， 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號268F)， Rac-(3aR,4R,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-(二氟甲基)苯基)-9b-羥基-9-甲氧基-4-苯基-3,3a,4,4a,9b,9c-六氫-2H-㗁唑並[4'',5'':4',5']環戊[1',2':4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-2-酮(化合物編號269F)， Rac-(4bS,5R,6R,7R,7aR)-6-胺基-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號270F)， Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N,N-二甲基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號271F)， (4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號272F)， Rac-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)((4bS,5R,6R, 7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-6-基)甲酮(化合物編號273F)， 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號274F)， Rac-(3aR,4S,4aR,9bS,9cR)-4a-(4-溴苯基)-9b-羥基-9-甲氧基-4-苯基-3,3a,4,4a,9b,9c-六氫-2H-呋喃並[3'',2'':4', 5']環戊[1',2':4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-2-酮(化合物編號275F)， Rac-4-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-6-(2-(二甲基胺基)乙基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號276F)， Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-N-甲基-7-苯基-N-(吡啶-3-基甲基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號277F)， 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-6-((甲基(吡啶-3-基甲基)胺基)甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號278F)， Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-7a-(4-溴苯基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-6-基)(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲酮(化合物編號279F)， 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號280F)， Rac-((4bS,5R,6R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-6-基)(嗎啉基)甲酮(化合物編號281F)， (4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-甲氧基-6-(嗎啉基甲基)-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號282F)， Rac-(4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-甲氧基-6-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號283F)， (4bS,5R,6S,7S,7aR)-4-甲氧基-6-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號284F)， Rac-(4bS,5R,6R,7S,7aR)-N-(2,2-二氟乙基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-4b,6,7,7a-四氫-5H-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-6-甲醯胺(化合物編號285F)， (4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號286F)， Rac-4-((4bS,5R,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-5-(嗎啉基甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號287F)， (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰苯基)-7-((3,3-二氟氮呾-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號288F)， Rac-(4bR,7S,7aR)-4-甲氧基-5-(嗎啉基甲基)-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-4b-醇(化合物編號289F)， 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((第三丁基胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號290F)， 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-6-(((2,2,2-三氟乙基)胺基)甲基)-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號291F)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺基甲基)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號292F)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺基甲基)-5a-(4-氰苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號293F)， Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(胺基甲基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號294F)，及 Rac-(5aR,6S,7R,8R,8aS)-5a-(4-溴苯基)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-7-羧酸(化合物編號295F)。 在另一實施態樣中，根據式I化合物係選自 (5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號147F)， 4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-7-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號198aF)， (5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(氮呾-1-基甲基)-5a-(4-氰苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號212F)， (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氯苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號145F)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號144F)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號143F)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-5a-(4-氯苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a,6,7,8-四氫-8aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物編號142F)， Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號196F)， (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號139F)， Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((3,3-二氟氮呾-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號207bF)， Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-7-(嗎啉基甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號152F)， Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號157bF)， Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號158bF)， 4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1,3-二甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號231F)， Rac-4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號159bF)， 4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-6,7,8,8a-四氫-5aH-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物編號140F)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-(二氟甲基)苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號146F)， (5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-7-(嗎啉基甲基)-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號151F)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰苯基)-7-(((2,2-二氟乙基)胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號197F)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰苯基)-7-((3,3-二氟氮呾-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號207aF)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰苯基)-7-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號157cF)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰苯基)-7-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號153F)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰苯基)-7-((二乙基胺基)甲基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號159cF)， Rac-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氰苯基)-8,8a-二羥基-1-甲氧基-6-苯基-7-(吡咯啶-1-基甲基)-5a,7,8,8a-四氫-6H-環戊[4,5]呋喃並[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物編號158cF)， Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-4b-羥基-6-(羥甲基)-4-甲氧基-5-(嗎啉基-甲基)-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號180F)， Rac-4-((4bR,5R,6R,7S,7aR)-5-((二甲基胺基)甲基)-4b-羥基-6-(羥甲基)-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號206F)， 4-((4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4b,5-二羥基-4-甲氧基-7-苯基-4b,5,6,7-四氫-7aH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-7a-基)苯甲腈(化合物編號66F)， (4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-氯苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號272F)， (4bS,5R,6S,7S,7aR)-7a-(4-(二氟甲基)苯基)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號106F)， (4bS,5R,6S,7S,7aR)-6-((二甲基胺基)甲基)-4-甲氧基-7-苯基-7a-(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,7a-四氫-4bH-環戊[4,5]呋喃並[2,3-c]吡啶-4b,5-二醇(化合物編號107F)， 或其二至四種化合物之任何組合。 在特定的實施態樣中，位點導向式eIF4A抑制劑為根據下式之化合物：
Figure 02_image007
或為其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽類。 測試eIF4A活性之方法為本技術中已知且包括ATPase檢定法(Pause和Sonenberg之EMBO J. 11:2643-54, 1992；Abramson等人之J. Biol. Chem. 262:3826-3832, 1987；將該各檢定法以其完整內容併入本文以供參考)、解旋酶檢定法(Rogers等人之J. Biol. Chem. 274:12236-44, 1999；Pause和Sonenberg，1992，將該各檢定法以其完整內容併入本文以供參考)及雙螢光素酶報導基因檢定法(Wolfe等人之Nature 513:65-70, 2014，將該各檢定法以其完整內容併入本文以供參考)。 eIF4E抑制劑 「eIF4E抑制劑」為與eIF4E直接相互作用之劑或化合物，且可能阻斷、去活化、降低或最小化eIF4A活性(例如cap依賴性轉譯或轉譯效應之起始)，或藉由促進eIF4E降解而降低活性，其與未處理之eIF4E相比而降低約40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多。 在特定的實施態樣中，eIF4E抑制劑係藉由阻斷eIF4E與eIF4G之相互作用來抑制eIF4E活性，因此抑制eIF4F複合體的形成。eIF4E-eIF4G相互作用抑制劑的實例包括噻唑腙(Chen等人之Bioorganic Medicinal Chem. Lett. 14:5401-5405, 2004，將該化合物以其完整內容併入本文以供參考)；化合物EGI-1(美國專利第8,257,931號，將該化合物以其完整內容併入本文以供參考)；eIF4G肽片段(例如eIF4G569-580 )(美國專利第7,141,541號，將該肽以其完整內容併入本文以供參考)；eIF4G1肽，其經修飾以穩定c-螺旋(helix)(PCT發表案第WO 2011/136744號，將該肽以其完整內容併入本文以供參考)；及交聯eIF4G1肽(PCT公開案第WO 2014/149001號，將該肽以其完整內容併入本文以供參考)。 在一些實施態樣中，eIF4E抑制劑阻斷eIF4E結合至mRNA cap。cap結合抑制劑的實例為博瑞西尼(briciclib) (Jasani等人之Cancer Res., 75(15 Suppl):Abstract No. 1649, 2015)及利巴韋林(Ribivirin)(Kentsis等人之Proc. Nat'l. Acad. Sci. U.S.A. 101:18105-10, 2004)。 阻斷與mRNA cap結合之eIF4E抑制劑的更多實例包括在美國臨時申請案第62/869,662號中所揭露之化合物，將其中所揭露之化合物及合成方法以其完整內容併入本文以供參考。 在一些實施態樣中，eIF4E抑制劑包括根據式I之化合物
Figure 02_image009
或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽類，其中： X1 為CR2 、-C-L1 -Y或N； X2 、X5 和X6 獨立為CR2 或N， 其中X5 和X6 與3或4個碳或氮原子一起組合以形成5或6員環烷基或雜環基， 或當X2 為CR2 時，則R1 和R2 與彼等連結的原子一起形成6員芳基或雜芳基； X3 為C，或當X4 為鍵時，則X3 為C或N； X4 為鍵、CR2 或N， 其中X4 和X5 與3或4個碳或氮原子一起組合以形成5或6員雜芳基； Q為H或-L1 -Y； L1 為-(CH2 )-、-(CH2 )2 -、-(CH2 )3 -、-CH((C1 -C8 )烷基)(CH2 )-、-CH((C1 -C8 )烷基)(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、 -CH2 CH=CH-、-CH2 C≡C-或-CH2 (環丙基)-； Y為
Figure 02_image011
，其中 環B為6員芳基、雜芳基或雜環基； R1 為H、OH、鹵基、CN、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、(C3 -C6 )環烷基或NR5 R5 ； R2 獨立為H、鹵基、CN、NO、NO2 、C≡H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、CH2 SR5 、OR5 、NHR5 、NR5 R5 、[(C1 -C8 )伸烷基]雜環基、[(C1 -C8 )伸烷基]雜芳基、[(C1 -C8 )伸烷基]NHR5 、[(C1 -C8 )伸烷基]NR5 R5 、[(C1 -C8 )炔基(alkylyne)]NR5 R5 、C(O)R5 、C(O)OR5 、C(O)NHR5 、 C(O)NR5 R5 、SR5 、S(O)R5 、SO2 R5 、SO2 NHR5 、SO2 NR5 R5 、NH(CO)R6 、NR5 (CO)R6 、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； R3 獨立為OH、鹵基、CN、NO2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )烷氧基、C≡H、NHR7 、NR7 R7 、CO2 H、CO2 R7 、[(C1 -C3 )伸烷基](C1 -C3 )烷氧基、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、(C3 -C5 )環烷基、=O、=S、SR7 、SO2 R7 、NH(CO)R7 或NR7 (CO)R7 ； R4 為H、OH、鹵基、CN、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C3 )烷氧基、SR7 或Z，其中Z為
Figure 02_image013
環C為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； L2 為-C(R6 )(R6 )-、-C(R6 )(R6 )C(R6 )(R6 )-、 -C(R6 )=C(R6 )-、-N(R5 )C(R6 )(R6 )-、-OC(R6 )(R6 )-、-C(=O)-、-C(=O)N(R5 )C(R6 )(R6 )-或鍵； R5 獨立為H、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C3 -C5 )環烷基、CO2 H、[(C1 -C3 )伸烷基]雜芳基、[(C1 -C3 )伸烷基]芳基、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、雜環基、芳基或雜芳基， 或其中兩個R5 取代基與氮原子一起形成4、5、6或7員雜環基； R6 獨立為H、OH、鹵基、CN、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C3 )烷氧基、NHR7 、NR7 R7 、CO2 H、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、(C3 -C5 )環烷基、SR7 、NH(CO)R7 或 NR7 (CO)R7 ； R7 獨立為H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R8 為H、OH、CO2 H、CO2 R7 、CF2 C(R6 )2 OH、 C(R6 )2 OH、C(CF3 )2 OH、SO2 H、SO3 H、CF2 SO2 C(R6 )3 、 CF2 SO2 N(H)R5 、SO2 N(H)R5 、SO2 N(H)C(O)R6 、 C(O)N(H)SO2 R5 、C(O)鹵烷基、C(O)N(H)OR5 、 C(O)N(R5 )OH、C(O)N(H)R5 、C(O)NR5 C(O)N(R5 )2 、 P(O)(OR5 )OH、P(O)(O)N(H)R5 、P(O)(C(R6 )3 )C(R6 )3 、 B(OH)2 、雜環基或雜芳基； n為0、1、2或3； p為0、1、2或3； 其中任何烷基、伸烷基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基視需要地經1、2或3個選自下列的基團取代：OH、CN、SH、SCH3 、SO2 CH3 、SO2 NH2 、SO2 NH(C1 -C4 )烷基、鹵素、NH2 、NH(C1 -C4 )烷基、N[(C1 -C4 )烷基]2 、NH(芳基)、C(O)NH2 、C(O)NH(烷基)、CH2 C(O)NH(烷基)、COOH、COOMe、乙醯基、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、O(C1 -C8 )烷基、O(C1 -C8 )鹵烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、硫烷基、氰基亞甲基、烷基胺基、伸烷基-C(O)NH2 、伸烷基-C(O)-NH(Me)、NHC(O)烷基、CH2 -C(O)-(C1 -C8 )烷基、C(O)-(C1 -C8 )烷基和烷基羰基胺基，或視需要地經OH、鹵素、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、O(C1 -C8 )烷基或O(C1 -C8 )鹵烷基取代之環烷基、雜環基、芳基或雜芳基， 其中當X4 為鍵時，則環A形成5員雜芳基，其中X1 、X5 和X6 可為除了上文所定義之取代基以外的NR2 ，及X1 可另外為-N-L1 -Y；且 其中任一Q為-L1 -Y，或X1 為-C-L1 -Y或-N-L1 -Y。 在特定的實施態樣中，eIF4E抑制劑包括根據式II之化合物
Figure 02_image015
或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽類，其中： X2 和X5 獨立為CR2 或N， 或當X2 為CR2 時，則R1 和R2 與彼等連結的原子一起形成6員芳基或雜芳基； L1 為-(CH2 )-、-(CH2 )2 -、-(CH2 )3 -、-CH((C1 -C8 )烷基)(CH2 )-、-CH((C1 -C8 )烷基)(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、 -CH2 CH=CH-、-CH2 C≡C-或-CH2 (環丙基)-； L2 為-C(R6 )(R6 )-、-C(R6 )(R6 )C(R6 )(R6 )-、 -C(R6 )=C(R6 )-、-N(R5 )C(R6 )(R6 )-、-OC(R6 )(R6 )-、 -C(=O)-、-C(=O)N(R5 )C(R6 )(R6 )-或鍵； 環C為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R1 為H、OH、鹵基、CN、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、(C3 -C6 )環烷基或NR5 R5 ； R2 獨立為H、鹵基、CN、NO、NO2 、C≡H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、CH2 SR5 、OR5 、NHR5 、NR5 R5 、[(C1 -C8 )伸烷基]雜環基、[(C1 -C8 )伸烷基]雜芳基、[(C1 -C8 )伸烷基]NHR5 、[(C1 -C8 )伸烷基]NR5 R5 、[(C1 -C8 )炔基( alkylyne)]NR5 R5 、C(O)R5 、C(O)OR5 、C(O)NHR5 、 C(O)NR5 R5 、SR5 、S(O)R5 、SO2 R5 、SO2 NHR5 、SO2 NR5 R5 、NH(CO)R6 、NR5 (CO)R6 、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； R3 獨立為OH、鹵基、CN、NO2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )烷氧基、C≡H、NHR7 、NR7 R7 、CO2 H、CO2 R7 、[(C1 -C3 )伸烷基](C1 -C3 )烷氧基、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、(C3 -C5 )環烷基、=O、=S、SR7 、SO2 R7 、NH(CO)R7 或NR7 (CO)R7 ； R5 獨立為H、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C3 -C5 )環烷基、CO2 H、[(C1 -C3 )伸烷基]雜芳基、[(C1 -C3 )伸烷基]芳基、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、雜環基、芳基或雜芳基， 或其中兩個R5 取代基與氮原子一起形成4、5、6或7員雜環基； R6 獨立為H、OH、鹵基、CN、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C3 )烷氧基、NHR7 、NR7 R7 、CO2 H、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、(C3 -C5 )環烷基、SR7 、NH(CO)R7 或NR7 (CO)R7 ； R7 獨立為H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R8 為H、OH、CO2 H、CO2 R7 、CF2 C(R6 )2 OH、 C(R6 )2 OH、C(CF3 )2 OH、SO2 H、SO3 H、CF2 SO2 C(R6 )3 、 CF2 SO2 N(H)R5 、SO2 N(H)R5 、SO2 N(H)C(O)R6 、 C(O)N(H)SO2 R5 、C(O)鹵烷基、C(O)N(H)OR5 、 C(O)N(R5 )OH、C(O)N(H)R5 、C(O)NR5 C(O)N(R5 )2 、 P(O)(OR5 )OH、P(O)(O)N(H)R5 、P(O)(C(R6 )3 )C(R6 )3 、 B(OH)2 、雜環基或雜芳基； m為0、1、2或3； n為0、1、2或3； p為0、1、2或3； 其中任何烷基、伸烷基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基視需要地經1、2或3個選自下列的基團取代：OH、CN、SH、SCH3 、SO2 CH3 、SO2 NH2 、SO2 NH(C1 -C4 )烷基、鹵素、NH2 、NH(C1 -C4 )烷基、N[(C1 -C4 )烷基]2 、NH(芳基)、C(O)NH2 、C(O)NH(烷基)、CH2 C(O)NH(烷基)、COOH、COOMe、乙醯基、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、O(C1 -C8 )烷基、O(C1 -C8 )鹵烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、硫烷基、氰基亞甲基、烷基胺基、伸烷基-C(O)NH2 、伸烷基-C(O)-NH(Me)、NHC(O)烷基、CH2 -C(O)-(C1 -C8 )烷基、C(O)-(C1 -C8 )烷基和烷基羰基胺基，或視需要地經OH、鹵素、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、O(C1 -C8 )烷基或O(C1 -C8 )鹵烷基取代之環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。 在特定的實施態樣中，eIF4E抑制劑包括根據式III之化合物，
Figure 02_image017
或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽類，其中： L1 為-(CH2 )-、-(CH2 )2 -、-(CH2 )3 -、-CH((C1 -C8 )烷基)(CH2 )-、-CH((C1 -C8 )烷基)(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、 -CH2 CH=CH-、-CH2 C≡C-或-CH2 (環丙基)-； L2 為-C(R6 )(R6 )-、-C(R6 )(R6 )C(R6 )(R6 )-、 -C(R6 )=C(R6 )-、-N(R5 )C(R6 )(R6 )-、-OC(R6 )(R6 )-、-C(=O)-、-C(=O)N(R5 )C(R6 )(R6 )-或鍵； 環C為雜芳基； R1 為H、OH、鹵基、CN、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、(C3 -C6 )環烷基或NR5 R5 ； R2 獨立為H、鹵基、CN、NO、NO2 、C≡H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、CH2 SR5 、OR5 、NHR5 、NR5 R5 、[(C1 -C8 )伸烷基]雜環基、[(C1 -C8 )伸烷基]雜芳基、[(C1 -C8 )伸烷基]NHR5 、[(C1 -C8 )伸烷基]NR5 R5 、[(C1 -C8 )炔基]NR5 R5 、C(O)R5 、C(O)OR5 、C(O)NHR5 、C(O)NR5 R5 、SR5 、 S(O)R5 、SO2 R5 、SO2 NHR5 、SO2 NR5 R5 、NH(CO)R6 、 NR5 (CO)R6 、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； R3 獨立為OH、鹵基、CN、NO2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )烷氧基、C≡H、NHR7 、NR7 R7 、CO2 H、CO2 R7 、[(C1 -C3 )伸烷基](C1 -C3 )烷氧基、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、(C3 -C5 )環烷基、=O、=S、SR7 、SO2 R7 、 NH(CO)R7 或NR7 (CO)R7 ； R5 獨立為H、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C3 -C5 )環烷基或雜環基； R6 獨立為H、OH、鹵基、CN、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C3 )烷氧基、NHR7 、NR7 R7 、CO2 H、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、(C3 -C5 )環烷基、SR7 、NH(CO)R7 或 NR7 (CO)R7 ； R7 獨立為H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R8 為H、OH、CO2 H、CO2 R7 、CF2 C(R6 )2 OH、 C(R6 )2 OH、C(CF3 )2 OH、SO2 H、SO3 H、CF2 SO2 C(R6 )3 、 CF2 SO2 N(H)R5 、SO2 N(H)R5 、SO2 N(H)C(O)R6 、 C(O)N(H)SO2 R5 、C(O)鹵烷基、C(O)N(H)OR5 、 C(O)N(R5 )OH、C(O)N(H)R5 、C(O)NR5 C(O)N(R5 )2 、 P(O)(OR5 )OH、P(O)(O)N(H)R5 、P(O)(C(R6 )3 )C(R6 )3 、 B(OH)2 、雜環基或雜芳基； R9 為H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、環烷基或雜環基； m為0、1或2； n為0、1、2或3； p為0、1、2或3； 其中任何烷基、伸烷基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基視需要地經1、2或3個選自下列的基團取代：OH、CN、SH、SCH3 、SO2 CH3 、SO2 NH2 、SO2 NH(C1 -C4 )烷基、鹵素、NH2 、NH(C1 -C4 )烷基、N[(C1 -C4 )烷基]2 、NH(芳基)、C(O)NH2 、C(O)NH(烷基)、CH2 C(O)NH(烷基)、COOH、COOMe、乙醯基、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、O(C1 -C8 )烷基、O(C1 -C8 )鹵烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、硫烷基、氰基亞甲基、烷基胺基、伸烷基-C(O)NH2 、伸烷基-C(O)-NH(Me)、NHC(O)烷基、CH2 -C(O)-(C1 -C8 )烷基、C(O)-(C1 -C8 )烷基和烷基羰基胺基。 在特定的實施態樣中，eIF4E抑制劑包括根據式IV之化合物
Figure 02_image019
或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽類，其中： X2 和X5 獨立為CR2 或N， 或當X2 為CR2 時，則R1 和R2 與彼等連結的原子一起形成6員芳基或雜芳基； X3 為C，或當X4 為鍵時，則X3 為C或N； X4 為鍵、CR2 或N， 其中X4 和X5 與3或4個碳或氮原子一起組合以形成5或6員雜芳基； L1 為-(CH2 )-、-(CH2 )2 -、-(CH2 )3 -、-CH((C1 -C8 )烷基)(CH2 )-、-CH((C1 -C8 )烷基)(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、 -CH2 CH=CH-、-CH2 C≡C-或-CH2 (環丙基)-； L2 為-C(R6 )(R6 )-、-C(R6 )(R6 )C(R6 )(R6 )-、 -C(R6 )=C(R6 )-、-N(R5 )C(R6 )(R6 )-、-OC(R6 )(R6 )-、-C(=O)-、-C(=O)N(R5 )C(R6 )(R6 )-； 環C為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基; R1 為H、OH、鹵基、CN、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、(C3 -C6 )環烷基或NR5 R5 ； R2 獨立為H、鹵基、CN、NO、NO2 、C≡H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、CH2 SR5 、OR5 、NHR5 、NR5 R5 、[(C1 -C8 )伸烷基]雜環基、[(C1 -C8 )伸烷基]雜芳基、[(C1 -C8 )伸烷基]NHR5 、[(C1 -C8 )伸烷基]NR5 R5 、[(C1 -C8 )炔基]NR5 R5 、C(O)R5 、C(O)OR5 、C(O)NHR5 、C(O)NR5 R5 、SR5 、 S(O)R5 、SO2 R5 、SO2 NHR5 、SO2 NR5 R5 、NH(CO)R6 、 NR5 (CO)R6 、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； R3 獨立為OH、鹵基、CN、NO2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )烷氧基、C≡H、NHR7 、NR7 R7 、CO2 H、CO2 R7 、[(C1 -C3 )伸烷基](C1 -C3 )烷氧基、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、(C3 -C5 )環烷基、=O、=S、SR7 、SO2 R7 、 NH(CO)R7 或NR7 (CO)R7 ； R5 獨立為H、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C3 -C5 )環烷基、CO2 H、[(C1 -C3 )伸烷基]雜芳基、[(C1 -C3 )伸烷基]芳基、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、雜環基、芳基或雜芳基， 或其中兩個R5 取代基與氮原子一起形成4、5、6或7員雜環基； R6 獨立為H、OH、鹵基、CN、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C3 )烷氧基、NHR7 、NR7 R7 、CO2 H、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、(C3 -C5 )環烷基、SR7 、NH(CO)R7 或 NR7 (CO)R7 ； R7 獨立為H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R8 為H、OH、CO2 H、CO2 R7 、CF2 C(R6 )2 OH、 C(R6 )2 OH、C(CF3 )2 OH、SO2 H、SO3 H、CF2 SO2 C(R6 )3 、 CF2 SO2 N(H)R5 、SO2 N(H)R5 、SO2 N(H)C(O)R6 、 C(O)N(H)SO2 R5 、C(O)鹵烷基、C(O)N(H)OR5 、 C(O)N(R5 )OH、C(O)N(H)R5 、C(O)NR5 C(O)N(R5 )2 、 P(O)(OR5 )OH、P(O)(O)N(H)R5 、P(O)(C(R6 )3 )C(R6 )3 、 B(OH)2 、雜環基或雜芳基； n為0、1、2或3； p為0、1、2或3； 其中任何烷基、伸烷基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基視需要地經1、2或3個選自下列的基團取代：OH、CN、SH、SCH3 、SO2 CH3 、SO2 NH2 、SO2 NH(C1 -C4 )烷基、鹵素、NH2 、NH(C1 -C4 )烷基、N[(C1 -C4 )烷基]2 、NH(芳基)、C(O)NH2 、C(O)NH(烷基)、CH2 C(O)NH(烷基)、COOH、COOMe、乙醯基、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、O(C1 -C8 )烷基、O(C1 -C8 )鹵烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、硫烷基、氰基亞甲基、烷基胺基、伸烷基-C(O)NH2 、伸烷基-C(O)-NH(Me)、NHC(O)烷基、CH2 -C(O)-(C1 -C8 )烷基、C(O)-(C1 -C8 )烷基和烷基羰基胺基，或視需要地經OH、鹵素、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、O(C1 -C8 )烷基或O(C1 -C8 )鹵烷基取代之環烷基、雜環基、芳基或雜芳基， 其中當X4 為鍵時，則環A形成5員雜芳基，其中X1 和X5 可為除了C以外的N。 在特定的實施態樣中，eIF4E抑制劑包括根據式V之化合
Figure 02_image021
或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽類，其中： Q為-L1 -Y； L1 為-(CH2 )-、-(CH2 )2 -、-(CH2 )3 -、-CH((C1 -C8 )烷基)(CH2 )-、-CH((C1 -C8 )烷基)(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、 -CH2 CH=CH-、-CH2 C≡C-或-CH2 (環丙基)-； Y為
Figure 02_image023
，其中 環B為6員芳基、雜芳基或雜環基； R1 為H、OH、鹵基、CN、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、(C3 -C6 )環烷基或NR5 R5 ； R2 獨立為H、鹵基、CN、NO、NO2 、C≡H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、CH2 SR5 、OR5 、NHR5 、NR5 R5 、[(C1 -C8 )伸烷基]雜環基、[(C1 -C8 )伸烷基]雜芳基、[(C1 -C8 )伸烷基]NHR5 、[(C1 -C8 )伸烷基]NR5 R5 、[(C1 -C8 )炔基]NR5 R5 、C(O)R5 、C(O)OR5 、C(O)NHR5 、C(O)NR5 R5 、SR5 、 S(O)R5 、SO2 R5 、SO2 NHR5 、SO2 NR5 R5 、NH(CO)R6 、 NR5 (CO)R6 、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； R3 獨立為OH、鹵基、CN、NO2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )烷氧基、C≡H、NHR7 、NR7 R7 、CO2 H、CO2 R7 、[(C1 -C3 )伸烷基](C1 -C3 )烷氧基、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、(C3 -C5 )環烷基、=O、=S、SR7 、SO2 R7 、 NH(CO)R7 或NR7 (CO)R7 ； R4 為H、OH、鹵基、CN、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C3 )烷氧基、SR7 或Z，其中Z為
Figure 02_image025
環C為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； L2 為-C(R6 )(R6 )-、-C(R6 )(R6 )C(R6 )(R6 )-、-C(R6 )= C(R6 )-、-N(R5 )C(R6 )(R6 )-、-OC(R6 )(R6 )-、-C(=O)-、 -C(=O)N(R5 )C(R6 )(R6 )-或鍵； R5 獨立為H、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C3 -C5 )環烷基、CO2 H、[(C1 -C3 )伸烷基]雜芳基、[(C1 -C3 )伸烷基]芳基、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、雜環基、芳基或雜芳基， 或其中兩個R5 取代基與氮原子一起形成4、5或6員雜環基； R6 獨立為H、OH、鹵基、CN、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C3 )烷氧基、NHR7 、NR7 R7 、CO2 H、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、(C3 -C5 )環烷基、SR7 、NH(CO)R7 或 NR7 (CO)R7 ； R7 獨立為H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R8 為H、OH、CO2 H、CO2 R7 、CF2 C(R6 )2 OH、 C(R6 )2 OH、C(CF3 )2 OH、SO2 H、SO3 H、CF2 SO2 C(R6 )3 、 CF2 SO2 N(H)R5 、SO2 N(H)R5 、SO2 N(H)C(O)R6 、 C(O)N(H)SO2 R5 、C(O)鹵烷基、C(O)N(H)OR5 、 C(O)N(R5 )OH、C(O)N(H)R5 、P(O)(OR5 )OH、 P(O)(O)N(H)R5 、P(O)(C(R6 )3 )C(R6 )3 、B(OH)2 、雜環基或雜芳基； n為0、1、2或3； p為0、1、2或3； q為0、1、2、3或4； 其中任何烷基、伸烷基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基視需要地經1、2或3個選自下列的基團取代：OH、CN、SH、SCH3 、SO2 CH3 、SO2 NH2 、SO2 NH(C1 -C4 )烷基、鹵素、NH2 、NH(C1 -C4 )烷基、N[(C1 -C4 )烷基]2 、NH(芳基)、C(O)NH2 、C(O)NH(烷基)、CH2 C(O)NH(烷基)、COOH、COOMe、乙醯基、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、O(C1 -C8 )烷基、O(C1 -C8 )鹵烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、硫烷基、氰基亞甲基、烷基胺基、伸烷基-C(O)NH2 、伸烷基  -C(O)-NH(Me)、NHC(O)烷基、CH2 -C(O)-(C1 -C8 )烷基、C(O)-(C1 -C8 )烷基和烷基羰基胺基，或視需要地經OH、鹵素、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、O(C1 -C8 )烷基或O(C1 -C8 )鹵烷基取代之環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。 在特定的實施態樣中，eIF4E抑制劑包括根據式VI之化合物
Figure 02_image027
或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽類，其中： Q為-L1 -Y； L1 為-(CH2 )-、-(CH2 )2 -、-(CH2 )3 -、-CH((C1 -C8 )烷基)(CH2 )-、-CH((C1 -C8 )烷基)(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、 -CH2 CH=CH-、-CH2 C≡C-或-CH2 (環丙基)-； Y為
Figure 02_image029
，其中 環B為6員芳基、雜芳基或雜環基； R1 為H、OH、鹵基、CN、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、(C3 -C6 )環烷基或NR5 R5 ； R2 獨立為H、鹵基、CN、NO、NO2 、C≡H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、CH2 SR5 、OR5 、NHR5 、NR5 R5 、[(C1 -C8 )伸烷基]雜環基、[(C1 -C8 )伸烷基]雜芳基、[(C1 -C8 )伸烷基]NHR5 、[(C1 -C8 )伸烷基]NR5 R5 、[(C1 -C8 )炔基]NR5 R5 、 C(O)R5 、C(O)OR5 、C(O)NHR5 、C(O)NR5 R5 、SR5 、 S(O)R5 、SO2 R5 、SO2 NHR5 、SO2 NR5 R5 、NH(CO)R6 、 NR5 (CO)R6 、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； R3 獨立為OH、鹵基、CN、NO2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )烷氧基、C≡H、NHR7 、NR7 R7 、CO2 H、CO2 R7 、[(C1 -C3 )伸烷基](C1 -C3 )烷氧基、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、(C3 -C5 )環烷基、=O、=S、SR7 、SO2 R7 、 NH(CO)R7 或NR7 (CO)R7 ； R4 為H、OH、鹵基、CN、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C3 )烷氧基、SR7 或Z，其中Z為
Figure 02_image031
環C為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； L2 為-C(R6 )(R6 )-、-C(R6 )(R6 )C(R6 )(R6 )-、-C(R6 )= C(R6 )-、-N(R5 )C(R6 )(R6 )-、-OC(R6 )(R6 )-、-C(=O)-、 -C(=O)N(R5 )C(R6 )(R6 )-或鍵； R5 獨立為H、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C3 -C5 )環烷基、CO2 H、[(C1 -C3 )伸烷基]雜芳基、[(C1 -C3 )伸烷基]芳基、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、雜環基、芳基或雜芳基， 或其中兩個R5 取代基與氮原子一起形成4、5或6員雜環基； R6 獨立為H、OH、鹵基、CN、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C3 )烷氧基、NHR7 、NR7 R7 、CO2 H、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、(C3 -C5 )環烷基、SR7 、NH(CO)R7 或NR7 (CO)R7 ； R7 獨立為H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R8 為H、OH、CO2 H、CO2 R7 、CF2 C(R6 )2 OH、 C(R6 )2 OH、C(CF3 )2 OH、SO2 H、SO3 H、CF2 SO2 C(R6 )3 、 CF2 SO2 N(H)R5 、SO2 N(H)R5 、SO2 N(H)C(O)R6 、 C(O)N(H)SO2 R5 、C(O)鹵烷基、C(O)N(H)OR5 、 C(O)N(R5 )OH、C(O)N(H)R5 、C(O)NR5 C(O)N(R5 )2 、 P(O)(OR5 )OH、P(O)(O)N(H)R5 、P(O)(C(R6 )3 )C(R6 )3 、 B(OH)2 、雜環基或雜芳基； n為0、1、2或3； p為0、1、2或3； q為0、1、2、3或4； 其中任何烷基、伸烷基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基視需要地經1、2或3個選自下列的基團取代：OH、CN、SH、SCH3 、SO2 CH3 、SO2 NH2 、SO2 NH(C1 -C4 )烷基、鹵素、NH2 、NH(C1 -C4 )烷基、N[(C1 -C4 )烷基]2 、NH(芳基)、C(O)NH2 、C(O)NH(烷基)、CH2 C(O)NH(烷基)、COOH、COOMe、乙醯基、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、O(C1 -C8 )烷基、O(C1 -C8 )鹵烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、硫烷基、氰基亞甲基、烷基胺基、伸烷基-C(O)NH2 、伸烷基-C(O)-NH(Me)、NHC(O)烷基、CH2 -C(O)-(C1 -C8 )烷基、C(O)-(C1 -C8 )烷基和烷基羰基胺基，或視需要地經OH、鹵素、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、O(C1 -C8 )烷基或O(C1 -C8 )鹵烷基取代之環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。 在一個實施態樣中，式I、II和IV之X2 為N。 在一個實施態樣中，式I和IV之X3 為C。 在一個實施態樣中，式I和IV之X4 為CR2 或N。 在一個實施態樣中，式I和IV之X5 為CR2 。。 在一個實施態樣中，式I、II、III、IV、V和VI之L1 為-(CH2 )2 -O-、-CH2 CH=CH-或-CH2 C≡C-。在另一實施態樣中，L1 為-(CH2 )2 -O-。 在一個實施態樣中，式I、II、III、IV、V和VI之L2 為鍵。 在一個實施態樣中，式I、V和VI之環B為芳基。 在一個實施態樣中，式I、II、III、IV、V和VI之環C為雜芳基。 在一個實施態樣中，式I、II、III、IV、V和VI之環C為
Figure 02_image033
。 在一個實施態樣中，式III之環C為
Figure 02_image035
。 在一個實施態樣中，式I、II、III、IV、V和VI之R1 為H、(C1 -C8 )烷基或(C1 -C8 )鹵烷基。 在一個實施態樣中，式IV之R1 為NHR5 或N[(C1 -C3 )烷基](R5 )。 在一個實施態樣中，式I、II、III、IV、V和VI之R2 為鹵基、CN、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基或OR5 。在另一實施態樣中，R2 為鹵基、CN或(C1 -C8 )鹵烷基。 在一個實施態樣中，式I、II、III、IV、V和VI之R3 為鹵基、CN、(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )鹵烷基。 在一個實施態樣中，式I、V和VI之R4 為Z，其中Z為
Figure 02_image037
。 在一個實施態樣中，式I、II、III、V和VI之R5 為H、(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )鹵烷基。在另一實施態樣中，式IV之R5 為芳基。 在一個實施態樣中，式I、II、III、IV、V和VI之R6 為H、OH、鹵基、CN、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基或(C1 -C3 )烷氧基。 在一個實施態樣中，式I、II、III、IV、V和VI之R7 為H、(C1 -C8 )烷基或(C1 -C8 )鹵烷基。 在一個實施態樣中，式I、II、III、IV、V和VI之R8 為CO2 H或C(O)N(H)SO2 R5 。 在一個實施態樣中，式III之R9 為(C1 -C8 )烷基或(C1 -C8 )鹵烷基。 在一個實施態樣中，式III之R9 為環烷基或雜環基。 在一個實施態樣中，式I和II之「m」=2或3。在另一實施態樣中，式I、II、IV、V和VI之「n」=1或2。在又另一實施態樣中，式I、II、III、IV、V和VI之「p」=0或1。 在一個實施態樣中，烷基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基之視需要的取代基為OH、CN、鹵素、(C1 -C8 )烷基、O(C1 -C8 )烷基、鹵烷基、伸烷基-C(O)NH2 或伸烷基-C(O)-NH(Me)。 在一個實施態樣中，烷基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基之視需要的取代基為視需要地經OH、鹵素、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、O(C1 -C8 )烷基或O(C1 -C8 )鹵烷基取代之環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。 在又進一步的實施態樣中，eIF4E抑制劑係選自 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-(4,4-二氟環己基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-((二甲基胺基)甲基)-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)噻吩並[3-2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 5'-氯-2'-(2-(5-氰基-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)-[1,1'-聯苯基]-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-(二氟甲氧基)-7-((二甲基胺基)甲基)-2-甲基-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-6-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-((二甲基胺基)甲基)-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-(2-(二甲基胺基)乙基)-2-甲基-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-(2-(二甲基胺基)乙基)-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-4-側氧基-7-(三氟甲基)吡啶並[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 3-(2-(4-氯-2-(噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-4-側氧基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-6-(1-甲基環丙基)-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 3-(2-(4-氯-2-(5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基)苯氧基)乙基)-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-4-側氧基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-4-側氧基-6-(1-(三氟甲基)環丙基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-2-甲基-4-側氧基-6-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-(3-(2,2-二氟乙氧基)氮呾-1-基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-乙基-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-乙基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-乙基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-2-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((反式-4-(3,3-二氟氮呾-1-基)環己基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-2-甲基-6-(甲基(1-(2,2,3,3-四氟丙基)哌啶-4-基)胺基)-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(2,2-二氟-3-羥基-3-甲基丁基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-((1r,3r)-3-(二氟甲氧基)環丁基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-(2-(2,2-二氟乙基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-(2-(2,2-二氟丙基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-(2-(二甲基胺基)乙基)-2-甲基-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基-N-(甲基磺醯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-((1-(2,2-二氟丙基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-2-甲基-6-(甲基(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)胺基)-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(2,2-二氟丙基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(2,2-二氟丙基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(吡啶-4-基磺醯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(2,2-二氟丙基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(吡啶-3-基磺醯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2,8-二甲基-4-側氧基-6-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-(3-羥基吡咯啶-1-基)-2,8-二甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-7-(甲基磺醯基)-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-2,5-二甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-N-(甲基磺醯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-((1s,3s)-3-甲氧基環丁基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-4-側氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 5'-氯-2'-(3-(5-氰基-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)-[1,1'-聯苯基]-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-4-側氧基-7-(三氟甲基)吡啶並[3,2-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-N-(甲基磺醯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)-6-(4-(3,3,3-三氟丙基)哌𠯤-1-基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-6-(甲基(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)胺基)-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-N-(甲基磺醯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-(6-環丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-(4-環丙基哌𠯤-1-基)-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-2-甲基-4-側氧基-6-(4-(3,3,3-三氟丙基)哌𠯤-1-基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-2-甲基-4-側氧基-6-(4-(2-(三氟甲氧基)乙基)哌𠯤-1-基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-(4-環丙基哌𠯤-1-基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-(4-(3,3-二氟環丁基)哌𠯤-1-基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-(4-(2,3-二氟-2-甲基丙基)哌𠯤-1-基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟環丁基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(2,2-二氟環丁基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-(4-((1-氟環丙基)甲基)哌𠯤-1-基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-((1-(2,2-二氟丁基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-((1-氟環丙基)甲基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-2-甲基-6-(甲基(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)哌啶-4-基)胺基)-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-環丙基哌啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3-(二氟甲氧基)環丁基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-2-甲基-6-(甲基(1-((1s,3s)-3-(三氟甲氧基)環丁基)哌啶-4-基)胺基)-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-((1-氟環丁基)甲基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-2-甲基-6-(甲基(1-((1R,2R)-2-(三氟甲基)環丙基)哌啶-4-基)胺基)-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-(乙基(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(2,2-二氟丙基)哌啶-4-基)(乙基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-(6-環丙基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-(4-環丙基哌𠯤-1-基)-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-N-(甲基磺醯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-(4,4-二氟-[1,4'-雙哌啶]-1'-基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-((1r,3r)-3-氟環丁基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3-(二氟甲基)氧呾基-3-基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(2,2-二氟丙基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(氧呾基-3-基磺醯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟環丁基)哌啶-4-基)(乙基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-((3-氟氧呾基-3-基)甲基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-(乙基(1-(氧呾基-3-基)哌啶-4-基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-(4-(3-(二氟甲氧基)氮呾-1-基)哌啶-1-基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟環丁基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲基磺醯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-((3-(二氟甲氧基)環丁基)甲基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟丁基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-(乙基(1-(2,2,3,3-四氟丙基)哌啶-4-基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-(4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-((1-(2-環丙基-2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-2-甲基-6-(甲基(1-(3-甲基氧呾基-3-基)哌啶-4-基)胺基)-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-2-甲基-4-側氧基-6-(4-(2-(三氟甲氧基)乙基)哌𠯤-1-基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯， 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-2-甲基-6-(甲基(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)胺基)-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-(4-環丙基哌𠯤-1-基)-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2,8-二甲基-4-側氧基-6-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-(4-(2-氟乙基)哌𠯤-1-基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-(4-(2,2-二氟乙基)哌𠯤-1-基)-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-(4-(2-氟乙基)哌𠯤-1-基)-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-乙基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-乙基-2-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-(4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-基)-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-(氟甲基)-2-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-6-(4-(氧呾基-3-基)哌𠯤-1-基)-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-6-(4-(氧呾基-3-基)哌𠯤-1-基)-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸， 7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-(甲氧基甲基)-2-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸，及 7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((反式-4-(3,3-二氟氮呾-1-基)環己基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲基磺醯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺，或 該等化合物中之二至四種的任何組合。 在特定的實施態樣中，eIF4E抑制劑為根據下式之化合物X：
Figure 02_image039
。 在特定的實施態樣中，eIF4E抑制劑為根據下式之化合物Y：
Figure 02_image041
。 在進一步的實施態樣中，eIF4E抑制劑為反義寡核苷酸。eIF4E特異性反義寡核苷酸的實例說明於PCT發表案第WO 2005/028628號中，將該抑制劑以其完整內容併入本文以供參考。 測量抑制eIF4E結合至eIF4G之方法為本技術中已知，且包括m7 GTP下拉(pull-down)檢定法(Moerke等人之Cell 128:257-267, 2007，將該檢定法以其完整內容併入本文以供參考)；螢光偏振競爭檢定法(Moerke等人，2007；PCT發表案第WO 2014/149001號；將各該檢定法以其完整內容併入本文以供參考)及包含以c-myc之5'-UTR的高斯(Gaussia)螢光素酶報導基因的基於細胞之檢定法(PCT發表案第WO 2011/136744號，將該檢定法以其完整內容併入本文以供參考)。測量抑制eIF4E結合至mRNA cap之方法為本技術中已知，且包括螢光偏振競爭檢定法(美國臨時申請案第62/869,662號，將該檢定法以其完整內容併入本文以供參考)及涉及重組eIF4E與經cap標記之氧化型mRNA交聯之競爭結合檢定法(Sonenberg等人之Proc. Nat'l. Acad. Sci. U.S.A. 74:4288-4292, 1977；Sonenberg等人之Proc. Nat'l. Acad. Sci. U.S.A. 75:4843-4847, 1978，將該檢定法以其完整內容併入本文以供參考)。 MNK特異性抑制劑 如本文所使用之「MNK抑制劑」可能直接阻斷、去活化、降低或最小化MNK活性(例如激酶活性或轉譯效應)，或藉由促進MNK降解而降低活性，其與未處理之MNK相比而降低約40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多。在特定的實施態樣中，MNK抑制劑阻斷、去活化、降低或最小化MNK使eIF4E、hnRNPA1、PSF或其組合磷酸化的能力。在進一步的實施態樣中，MNK抑制劑增強或促進CD4+中央記憶T細胞、CD8+中央記憶T細胞或兩者的擴張。在又進一步的實施態樣中，MNK抑制劑誘導或增強T細胞反應。抑制劑的非限制性實例包括小分子、反義分子、核糖酵素、抑制性核酸分子、核酸內切酶或類似者。 如本文所使用之「MNK特異性抑制劑」係指(a)抑制MNK酵素(激酶)活性(亦即MNK1和MNK2)，(b)具有少於至少約25倍對抗如表A中所提出之其餘宿主細胞激酶組(kinome)(亦即除了MNK酵素以外)之活性，及(c)不顯著地降低或抑制以T細胞生產IL‑2之劑。如本文所使用之「宿主細胞激酶組」係指表A中所列出之412種蛋白及脂質激酶(不包括MNK1和MNK2酵素)，其可能來自關注(例如人類)之特定的生物體或細胞。宿主細胞激酶組在候選MNK特異性抑制劑或已知的MNK特異性抑制劑(參見例如表B的化合物107)存在及不存在下的活性係使用Rodems等人基於FRET之方法測量(Assay. Drug Dev. Technol. 1:9, 2002，將該檢定法以其完整內容併入本文以供參考)。 在特定的實施態樣中，表A的宿主細胞激酶組係來自人類細胞。在進一步的實施態樣中，MNK特異性抑制劑化合物為小分子且具有少於至少50倍對抗如表A中所列出之生物體或細胞的絲胺酸/蘇胺酸激酶組之活性，且不顯著地降低或抑制以T細胞生產IL‑2。在特定的實施態樣中，表A的絲胺酸/蘇胺酸激酶組係來自人類細胞。在又進一步的實施態樣中，MNK特異性抑制劑化合物具有少於至少約25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、55倍、60倍、65倍、70倍、75倍、80倍、85倍、90倍、95倍、少於100倍、少於200倍、少於250倍、少於300倍、少於400倍、少於500倍、少於750倍、少於1000倍或甚至更少對抗表A的激酶組酵素(除了表A的絲胺酸/蘇胺酸激酶組酵素以外)之活性，且不顯著地降低或抑制以T細胞生產IL-2。
Figure 02_image043
Figure 02_image045
Figure 02_image047
Figure 02_image049
在前述實施態樣之任一者中，MNK特異性抑制劑化合物可阻斷、去活化、降低或最小化MNK1a、MNK1b、MNK2a、MNK2b或其任何組合使eIF4E、hnRNPA1、PSF或其任何組合磷酸化的能力。在特定的實施態樣中，MNK特異性抑制劑化合物可阻斷、去活化、降低或最小化MNK1a、MNK1b、MNK2a和MNK2b使eIF4E磷酸化的能力。在前述實施態樣之任一者中的MNK特異性抑制劑可視需要地不顯著地降低或抑制(i)T細胞生存力，(ii)T細胞增生，(iii)MHC或HLA分子於APC中的表現，或(iv)以T細胞生產IL‑2、CD25、IFNγ或其任何組合。再者，在前述實施態樣之任一者中的MNK特異性抑制劑可視需要地亦顯著地降低或抑制一或多種免疫抑制組分(例如免疫檢查點分子、免疫抑制細胞激素)於T細胞、APC或兩者中的表現。測量T細胞生存力之檢定法為Mosmann所述之檢定法(J. Immunol. Meth .65 :55, 1983)。 關於MNK特異性抑制劑化合物，「不顯著地降低或抑制以T細胞生產IL-2」意指以T細胞生產IL-2之降低或抑制與未暴露或接觸MNK特異性抑制劑化合物之相同的T細胞相比而少於約25%、20%、15%、10%、5%、2%、1%、0.5%、0.25%、0.1%或更少。 亦關於MNK特異性抑制劑化合物，「不顯著地降低或抑制T細胞生存力」、「不顯著地降低或抑制T細胞增生」、「不顯著地降低或抑制MHC或HLA分子於T細胞、APC或兩者中的表現」及「不顯著地降低或抑制以T細胞生產IL-2、CD25、IFNγ或其任何組合」係指T細胞生存力；T細胞增生；MHC或HLA分子於T細胞、APC或兩者中的表現；或以T細胞生產IL‑2、CD25、IFNγ或其任何組合之降低或抑制與未暴露或接觸MNK特異性抑制劑之相同的對應細胞相比而少於約25%、20%、15%、10%、5%、2%、1%、0.5%、0.25%、0.1%或更少。 亦關於MNK特異性抑制劑化合物，「顯著地降低或抑制一或多種免疫抑制組分的表現」意指一或多種免疫抑制組分於T細胞、APC或兩者中的表現之降低或抑制與未暴露或接觸MNK特異性抑制劑之相同的T細胞或APC相比而為至少約20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%或75%。在特定的實施態樣中，APC為癌細胞或腫瘤細胞。 用於檢測在抑制劑存在或不存在下的激酶活性之其他檢定法為本技術中所熟知，其可用作為基於FRET之宿主細胞激酶組檢定法的補充，以證明特定的MNK抑制劑化合物為MNK特異性抑制劑化合物，諸如以Karaman等人所指導之檢定法(Nat. Biotechnol. 26 :127, 2007)。用於檢測細胞激素含量(例如IL-2、IL-10、IFNγ)之檢定法為本技術中已知，諸如來自R&D Systems之DuoSet® ELISA檢定法(使用製造商的用法說明)。用於檢測T細胞生存力、T細胞增生、MHC或HLA分子的表現及免疫抑制組分(如免疫檢查點分子PD-1、PD-L1、LAG3或類似者)的表現之檢定法為那些在PCT發表案第WO 2016/172010中所說明者。 在特定的態樣中，MNK特異性抑制劑化合物為MNK1和MNK2之潛效性及選擇性抑制劑，其可用於本文所述之醫藥組成物及使用方法中。MNK特異性抑制劑化合物包括式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb、VI、VIIa或VIIb之化合物，包括化合物107(參見例如PCT公開案WO 2016/172010，將該化合物及合成方法以其完整內容併入本文中)。以背景方式說明，MNK1和MNK2係藉由使真核起始因子4E(eIF4E)及其他的mRNA結合蛋白磷酸化而整合來自幾種致癌及免疫傳訊路徑之信號，其調節對腫瘤生長及生存重要的選出之mRNA的穩定性及轉譯。 MNK特異性抑制劑與本文所揭露的經修飾之T細胞組合投予個體可進一步增強中央記憶T細胞之擴張、增強細胞毒性T細胞活性或兩者。 例示性MNK特異性抑制劑化合物抑制MNK1和MNK2激酶活性兩者。在特定的實施態樣中，MNK特異性抑制劑選擇性地抑制MNK1激酶活性超越抑制MNK2激酶活性或選擇性地抑制MNK2激酶活性超越抑制MNK1激酶活性。在其他的實施態樣中，MNK特異性抑制劑選擇性地抑制全長同功型MNK1a和MNK2a之激酶活性超越抑制MNK1b和MNK2b之激酶活性。在進一步的實施態樣中，MNK特異性抑制劑選擇性地抑制任一MNK1激酶活性或MNK2激酶活性。在又進一步的實施態樣中，MNK特異性抑制劑選擇性地抑制全長同功型MNK1a、MNK1b、MNK2a或MNK2b中任一者之激酶活性或抑制全部的MNK同功型之激酶活性。 在特定的實施態樣中，MNK特異性抑制劑化合物為具有以下結構(I)之化合物：
Figure 02_image051
或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽類，其中： W1 和W2 獨立為O、S或N-OR'，其中R'為低碳烷基； Y為-N(R5 )-、-O-、-S-、-C(O)-、-S=O、-S(O)2 -或   -CHR9 -； R1 為氫、低碳烷基、環烷基或雜環基，其中任何低碳烷基、環烷基或雜環基視需要地經1、2或3個J基團取代； n為1、2或3； R2 和R3 各自獨立為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基伸烷基、雜芳基、雜芳基伸烷基、環烷基、環烷基伸烷基、雜環基或雜環基伸烷基，其中任何烷基、芳基、芳基伸烷基、雜芳基、雜芳基伸烷基、環烷基、環烷基伸烷基、雜環基、或雜環基伸烷基視需要地經1、2或3個J基團取代； 或R2 和R3 與彼等連接的碳原子一起形成環烷基或雜環基，其中任何環烷基或雜環基視需要地經1、2或3個J基團取代； R4a 和R4b 各自獨立為氫、鹵素、羥基、巰基、羥基伸烷基、氰基、烷基、烷氧基、醯基、硫烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基或雜環基； R5 為氫、氰基或低碳烷基； 或R5 和R8 與彼等連接的原子一起形成視需要地經1、2或3個J基團取代之稠合雜環基； R6 、R7 和R8 各自獨立為氫、羥基、鹵素、氰基、胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烷基伸烷基、環烷基伸烯基、烷基胺基、烷基羰基胺基、環烷基羰基胺基、環烷基胺基、雜環基胺基、雜芳基或雜環基，且其中任何胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烷基伸烷基、環烷基伸烯基、胺基、烷基胺基、烷基羰基胺基、環烷基羰基胺基、環烷基胺基、雜環基胺基、雜芳基或雜環基視需要地經1、2或3個J基團取代； 或R7 和R8 與彼等連接的原子一起形成視需要地經1、2或3個J基團取代之稠合雜環基或雜芳基； J為-SH、-SR9 、-S(O)R9 、-S(O)2 R9 、-S(O)NH2 、 -S(O)NR9 R9 、-NH2 、-NR9 R9 、-COOH、-C(O)OR9 、 -C(O)R9 、-C(O)-NH2 、-C(O)-NR9 R9 、羥基、氰基、鹵素、乙醯基、烷基、低碳烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、硫烷基、氰基伸烷基、烷基胺基、NH2 -C(O)-伸烷基、NR9 R9 -C(O)-伸烷基、-CHR9 -C(O)-低碳烷基、-C(O)-低碳烷基、烷基羰基胺基、環烷基、環烷基伸烷基、環烷基伸烯基、環烷基羰基胺基、環烷基胺基、-CHR9 -C(O)-環烷基、-C(O)-環烷基、-CHR9 -C(O)-芳基、-CHR9 -芳基、-C(O)-芳基、-CHR9 -C(O)-雜環烷基、-C(O)-雜環烷基、雜環基胺基或雜環基；或與相同的碳或雜原子結合之任何兩個J基團可一起形成側氧基；及 R9 為氫、低碳烷基或-OH。 在結構(I)之特定的實施態樣中，本揭露提供具有以下結構(Ia)之化合物，以及其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽類：
Figure 02_image053
關於式Ia化合物，取代基R1 為氫或低碳烷基，且下標n為1、2或3。在式Ia中，取代基R2 和R3 各自獨立為氫、烷基、環烷基、環烷基伸烷基、雜環基或雜環基烷基，且任何此等烷基、環烷基、環烷基伸烷基、雜環基或雜環基烷基可視需要地經1、2或3個J基團取代。 在式Ia中的取代基R2 和R3 與彼等連接的碳原子一起時可形成環烷基或雜環基，其中任何此等環烷基或雜環基視需要地經1、2或3個J基團取代。在式Ia中的R4a 為氫、鹵素、羥基、烷基、烷氧基、硫烷基、烯基或環烷基，且取代基R5 為氫或低碳烷基。 另一選擇地，取代基R5 和R8 與彼等連接的原子一起形成視需要地經1、2或3個J基團取代之稠合雜環基。 在特定的實施態樣中，取代基R6 、R7 和R8 獨立且在每次出現時為氫、鹵素、烷基、烯基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烯基、胺基、烷基胺基、烷基羰基胺基、環烷基羰基胺基、烷基胺基或環烷基胺基，且任何此等烷基、烯基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烯基、胺基、烷基胺基、烷基羰基胺基、環烷基羰基胺基、烷基胺基或環烷基胺基視需要地經1、2或3個J基團取代。關於依照式Ia的一些化合物，R7 和R8 與彼等連接的原子一起形成未經取代或經1、2或3個J基團取代之稠合雜環基。 在式Ia中的可變J為-SH、-SR9 、-S(O)R9 、-S(O)2 R9 、 -S(O)NH2 、-S(O)NR9 R9 、-NH2 、-NR9 R9 、-COOH、 -C(O)OR9 、-C(O)R9 、-C(O)-NH2 、-C(O)-NR9 R9 、羥基、氰基、鹵素、乙醯基、烷基、低碳烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、硫烷基、氰基伸烷基、烷基胺基、NH2 -C(O)-伸烷基、NR9 R9 -C(O)-伸烷基、-CHR9 -C(O)-低碳烷基、-C(O)-低碳烷基、烷基羰基胺基、環烷基、環烷基伸烷基、環烷基伸烯基、環烷基羰基胺基、環烷基胺基、  -CHR9 -C(O)-環烷基、-C(O)-環烷基、-CHR9 -C(O)-芳基、 -CHR9 -芳基、-C(O)-芳基、-CHR9 -C(O)-雜環烷基、-C(O)-雜環烷基、雜環基胺基或雜環基。關於根據式Ia的一些化合物，與相同的碳或雜原子結合之任何兩個J基團可一起形成側氧基。 在一些實施態樣中，在式Ia中的可變J為鹵素、胺基、烷基、鹵烷基、烷基胺基、環烷基或雜環基。另一選擇地，關於特定的式Ia之化合物，任何兩個J基團在與相同的碳或雜原子結合時可一起形成側氧基。 更多的MNK特異性抑制劑化合物為根據下文例證的式IIa之化合物，其中可變Y為-N(R5 )-，且下標「n」為1。
Figure 02_image055
根據一個實施態樣，在式I中的可變Y為-O-、-S-、  -C(O)-、亞碸、碸、-CHR9 -或-CH2 -，下標「n」為1，且化合物符合式IIb。當式IIb中的「Y」為-CHR9 -時，則取代基R9 為氫、低碳烷基或羥基。
Figure 02_image057
在更多的MNK特異性抑制劑化合物實施態樣中，在式I中的可變「Y」為-N(R5 )-，下標「n」為2或3，且化合物分別符合式IIIa或式IVa：
Figure 02_image059
另一選擇地，在特定的實施態樣中，在式I中的可變「Y」為-O-、-S-、-C(O)-、亞碸、碸、-CHR9 -或-CH2 -，「n」為2或3，且化合物分別符合式IIIb和式IVb：當式IIIb或式IVb中的「Y」為-CHR9 -時，則取代基R9 為氫、低碳烷基或羥基。
Figure 02_image061
關於根據式IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa和IVb之MNK特異性抑制劑化合物，可變W1 和W2 兩者皆為側氧基。在根據式IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa和IVb之化合物特定的實施態樣中，W1 為側氧基及W2 為酮硫基。根據一個實施態樣，式IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa和IVb之化合物包含在W1 之側氧基及在W2 之=N-OR'基團。在本發明之MNK特異性抑制劑化合物的範圍內亦包含在W1 具有酮硫基及在W2 具有側氧基的式IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa和IVb之化合物。 關於式IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa和IVb之化合物，取代基R2 和R3 之各者可相同，在該例子中，與R2 和R3 連接的碳原子不為手性碳。然而在特定的實施態樣中，取代基R2 和R3 不相同。因此，與R2 和R3 連接的碳原子為手性且所得化合物具有立體異構物。 在特定的MNK特異性抑制劑化合物實施態樣中，在式IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa和IVb中的各R2 和R3 為氫。另一選擇地，在式IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa和IVb中的R2 或R3 基團之一為氫及另一基團為視需要地經1、2或3個J基團取代之烷基。關於根據式IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa和IVb之特定的化合物，R2 和R3 兩者為視需要地經1、2或3個J基團取代之烷基。 關於依照式IIa或式IIb的一些化合物，R2 為烷基及R3 為經1、2或3個J基團取代之烷基。此種類的式IIa和式IIb之化合物的實例係如下：具有取代基R2 為烷基及R3 為鹵烷基之化合物；具有取代基R2 為烷基及R3 為視需要地經1、2或3個J基團取代之環烷基的化合物；具有取代基R2 為烷基及R3 為視需要地經1、2或3個J基團取代之環戊基的化合物；具有取代基R2 為烷基及R3 為視需要地經1、2或3個J基團取代之芳基的化合物；具有取代基R2 為烷基及R3 為視需要地經1、2或3個J基團取代之苯基的化合物；具有取代基R2 為烷基及R3 為視需要地經1、2或3個J基團取代之環烷基伸烷基的化合物；具有取代基R2 為烷基及R3 為視需要地經1、2或3個J基團取代之芳基伸烷基的化合物；具有取代基R2 為烷基及R3 為視需要地經1、2或3個J基團取代之苯甲基的化合物；具有取代基R2 為烷基及R3 為視需要地經1、2或3個J基團取代之雜環基的化合物；具有取代基R2 為烷基及R3 為視需要地經1、2或3個J基團取代之雜芳基的化合物；具有取代基R2 為烷基及R3 為噻吩基、噻唑基或吡啶基的化合物；具有取代基R2 為烷基及R3 為經取代或經1、2或3個J基團取代之雜環基伸烷基的化合物；或具有取代基R2 為烷基及R3 為視需要地經1、2或3個J基團取代之雜芳基伸烷基的化合物。 在一些實施態樣中，關於根據式IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa和IVb之化合物，各R2 和R3 獨立為氫、烷基、環烷基、環烷基伸烷基、雜環基或雜環基伸烷基，且任何此等烷基、環烷基、環烷基伸烷基、雜環基或雜環基伸烷基可視需要地經1、2或3個獨立地選自由下列者所組成之群組的J基團取代：鹵素、胺基、烷基胺基和烷基。 關於特定的式IIIa、IIIb、IVa和IVb之化合物，R2 和R3 與彼等連接的碳原子一起形成環烷基或雜環基環。 亦涵蓋其中Y為-N(R5 )-，下標「n」為1及R2 和R3 與彼等連接的碳原子一起形成環烷基或雜環基環「A」的式I之化合物。此等化合物符合式Va，且環烷基或雜環基環「A」可視需要地經1、2或3個J基團取代。
Figure 02_image063
另一選擇地，在一些實施態樣中，在式I中的Y為-O-、-S-、-C(O)-、亞碸、碸、-CHR9 -或-CH2 -，「n」為1，且R2 和R3 與彼等連接的碳原子一起形成環烷基或雜環基環A。此等化合物符合式Vb，且環烷基或雜環基環「A」可視需要地經1、2或3個J基團取代。當式Vb中的「Y」為　　-CHR9 -時，則取代基R9 為氫、低碳烷基或羥基。
Figure 02_image065
關於式Va和式Vb之化合物，W1 和W2 兩者為側氧基，且環A為視需要地經1、2或3個J基團取代之環烷基。亦涵蓋其中環A為視需要地經1、2或3個J基團取代之稠合環烷基；環A為視需要地經1、2或3個J基團取代之環烷基；環A為視需要地經1、2或3個J基團取代之環丁基、環戊基或環己基的式Va和式Vb之化合物，例如J基團係選自由下列者所組成之群組：鹵素、胺基、烷基胺基和烷基。 關於一些實施態樣，式Va或式Vb之環A為視需要地經1、2或3個J基團取代之雜環基。此等雜環基的實例為吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基、硫雜環丁基或氮呾基。在一個實施態樣中，上文例示的雜環基之各者可視需要地經1、2或3個J基團取代。關於特定的式Va或式Vb之化合物，環A為經至少2個連接至環烷基之相同碳原子的J基團取代之環烷基，且連接至相同碳的兩個J基團一起形成側氧基。在另一實施態樣中，式Va或式Vb之環A為經至少2個連接至相同雜原子的J基團取代之雜環基，且其中此2個J基團一起形成側氧基。關於一些式Va或式Vb之化合物，環烷基或雜環基環A係經選自由下列者所組成之群組的J基團取代：鹵素、氰基、羥基、三氟甲基、N-甲基胺基、甲基、二氟伸乙基和亞甲基腈。 本揭露亦提供依照式VI之化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽類。式VI為式I之亞屬，其中Y為-N(R5 )-，且取代基R5 和R8 與彼等連結的原子一起形成雜環環B，其可視需要地經1、2或3個J基團取代。
Figure 02_image067
在本發明之MNK特異性抑制劑化合物的範圍內亦包含其中可變「Y」為-N(R5 )-，且取代基R7 和R8 與彼等連結的原子一起形成稠合環C的式I之化合物。此等化合物或立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽類符合式VIIa。關於式VIIa之化合物，環C可視需要地經1、2或3個J基團取代。
Figure 02_image069
根據一個實施態樣，在式I中的可變「Y」為-O-、　　-S-、-C(O)-、亞碸、碸、-CHR9 -或-CH2 -，且取代基R7 和R8 與彼等連結的原子一起形成稠合環C。此等化合物及其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽類符合式VIIb。關於其中「Y」為-CHR9 -的式VIIb之化合物，取代基R9 可為氫、低碳烷基或羥基。
Figure 02_image071
關於式VIIb之化合物，稠合環C可視需要地經1、2或3個J基團取代。在一個MNK特異性抑制劑實施態樣中，W1 和W2 兩者為式VI、式VIIa和式VIIb之化合物的側氧基。 本揭露之MNK特異性抑制劑化合物進一步指向式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb、VI、VIIa和VIIb之化合物，其中R1 為氫或選自甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、第二丁基或第三丁基之低碳烷基，例如具有R1 為甲基之化合物。 關於特定的式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb、VI、VIIa和VIIb之化合物，R4a 係選自由下列者所組成之群組：氫、鹵素、烷基、烷氧基、硫烷基、烯基和環烷基，而取代基R4b 為氫或鹵素。在式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb、VI、VIIa和VIIb中的R5 為氫或低碳烷基，而取代基R6 、R7 和R8 為氫。 在本揭露之特定的實施態樣中，在式VI中的R6 和R7 兩者為氫，而關於特定的式VIIa和式VIIb之化合物，R6 為氫。 本揭露之MNK特異性抑制劑化合物進一步指向式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va和Vb之化合物，其中取代基R6 和R8 兩者為氫，且R7 係選自由下列者所組成之群組：羥基、鹵素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基 環烷基伸烷基、環烷基伸烯基、胺基、烷基胺基、烷基羰基胺基、環烷基羰基胺基、環烷基胺基、雜環基胺基、雜芳基和雜環基。關於該等化合物，任何烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烷基伸烷基、環烷基伸烯基、胺基、烷基胺基、烷基羰基胺基、環烷基羰基胺基、環烷基胺基、雜環基胺基、雜芳基或雜環基視需要地經1、2或3個J基團取代。在特定的實施態樣中，R7 係選自由下列者所組成之群組：烷基、環烷基、環烷基伸烷基、環烷基伸烯基、胺基、烷基胺基、烷基羰基胺基、環烷基羰基胺基、雜環基胺基、雜芳基、雜環基和環烷基胺基。關於此等化合物，任何烷基、烯基、環烷基、環烷基伸烷基、環烷基伸烯基、胺基、烷基胺基、烷基羰基胺基、環烷基羰基胺基、雜環基胺基、雜芳基、雜環基或環烷基胺基可視需要地經1、2或3個J基團取代。因此，特定的實施態樣提供式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va和Vb之化合物，其中取代基R6 和R8 兩者為氫，且R7 為胺基；取代基R6 和R8 兩者為氫，且R7 為烷基胺基；取代基R6 和R8 兩者為氫，且R7 為-NHCH3 ；取代基R6 和R8 和R8 兩者為氫，且R7 為環烷基，例如環丙基；取代基R6 和R8 兩者為氫，且R7 為經1至3個J基團(例如鹵素)取代之環烷基胺基。 在一個實施態樣中，關於依照式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va和Vb之化合物，取代基R6 和R8 兩者為氫，且R7 係選自由下列者所組成之群組： -NHCH(CF3 )環丙基、環烷基羰基胺基、-NHC(O)環丙基、環烷基伸烯基和‑CH=CH環丙基。 關於依照式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb、VI、VIIa和VIIb之任何化合物，J為-SH、-SR9 、-S(O)R9 、-S(O)2 R9 、-S(O)NH2 、-S(O)NR9 R9 、-NH2 、 -NR9 R9 、-COOH、-C(O)OR9 、-C(O)R9 、-C(O)-NH2 、 -C(O)-NR9 R9 、羥基、氰基、鹵素、乙醯基、烷基、低碳烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、硫烷基、氰基伸烷基、烷基胺基、NH2 -C(O)-伸烷基、NR9 R9 -C(O)-伸烷基、-CHR9 -C(O)-低碳烷基、-C(O)-低碳烷基、烷基羰基胺基、環烷基、環烷基伸烷基、環烷基伸烯基、環烷基羰基胺基、環烷基胺基、-CHR9 -C(O)-環烷基、-C(O)-環烷基、-CHR9 -C(O)-芳基、-CHR9 -芳基、-C(O)-芳基、 -CHR9 -C(O)-雜環烷基、-C(O)-雜環烷基、雜環基胺基或雜環基，且R9 為氫、低碳烷基或-OH。另外，當兩個J基團與相同的碳或雜原子結合時，彼等可一起形成側氧基。 關於根據式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb、VI、VIIa和VIIb之特定化合物，J為鹵素、羥基、烷基、烯基、炔基或氰基伸烷基。例示性烷基或伸烷基鏈為那些具有C1 -C10 個碳原子、C1 -C8 個碳原子、C1 -C6 個碳原子、C1 -C4 個碳原子、C1 -C3 個碳原子，以及乙基和甲基之鏈。另一選擇地，當J為烯基或炔基時，則碳鏈分別具有至少一個雙鍵或參鍵及C2 -C10 個碳原子、C2 -C8 個碳原子、C2 -C6 個碳原子、C2 -C4 個碳原子或C2 -C3 個碳原子。 式(I)，以及式Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb、VI、VIIa和VIIb之MNK特異性抑制劑化合物可藉由具有一或多個經具有不同的原子質量或質量數之原子置換的原子而經同位素標記。可併入結構(I)之化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘之同位素，諸如分別為2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、31 P、32 P、35 S、18 F、36 Cl、123 I和125 I。該等經放射標記之化合物可用於幫助測定或測量化合物的有效性，以例如作用位點或模式或對藥理學上重要的作用位點之結合親和性特徵化。特定的經同位素標記之式(I)之化合物(例如那些併入放射活性同位素之化合物)有用於藥物或受質組織分布研究。放射活性同位素氚(亦即3 H)及碳14(亦即14 C)係鑑於彼等容易併入及現成的檢測方式而特別有用於此目的。 經較重的同位素(諸如氘，亦即2 H)取代可由於更大的代謝穩定性(例如增加的活體內半生期或降低的劑量需求)而供給特定的治療優勢，且因此在一些情況中可能較佳。 經正子發射同位素(諸如11 C、18 F、15 O和13 N)取代可用於正子發射斷層攝影術(PET)研究以檢查受質受體佔有率。經同位素標記之式(I)，以及式Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb、VI、VIIa和VIIb之化合物通常可以那些熟習本技術領域者已知的慣例技術或以類似於那些在2015年6月24日申請及以"MNK Inhibitors and Methods Related Thereto"為標題之美國專利申請案第14/748,990號提出之製備例和實施例中所述之方法(將該化合物及合成方法以其完整內容併入本文中)製備，其係使用經適當的同位素標記之試劑代替先前使用的未經標記之試劑。 本揭露之實施態樣亦指在包含式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb、VI、VIIa和VIIb之MNK特異性抑制劑化合物的活體內代謝產物。此等產物可起因於例如所投予之化合物的氧化、還原、水解、醯胺化、酯化及類似者，主要由於酵素催化方法。因此，本揭露包括由包含對哺乳動物投予本揭露之MNK特異性抑制劑化合物經一段足以產出其代謝產物的期間之方法所產生之化合物。此等產物通常係藉由以下方式鑑定：對動物(諸如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴或人類)投予可檢測的劑量之如本文所述的經放射標記之MNK特異性抑制劑，容許經足以發生代謝的時間及自尿液、血液或其他生物樣品分離轉換產物。 在一些實施態樣中，根據式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb、VI、VIIa和VIIb之化合物中任一者之MNK特異性抑制劑化合物係呈醫藥上可接受之鹽類的形式，其包括酸和鹼加成鹽兩者。 為此目的，「醫藥上可接受之酸加成鹽」係指那些保留游離鹼之生物有效性及性質的鹽，其不為生物學或其他方面所不希望的，且其係以下列酸形成：無機酸，諸如但不限於氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者，及有機酸，諸如乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡萄糖甲酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、2-側氧基戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲烷磺酸、黏液酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、焦麩胺酸、丙酮酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸或類似者。 同樣地，「醫藥上可接受之鹼加成鹽」係指那些保留游離酸之生物有效性及性質的鹽，其不為生物學或其他方面所不希望的。該等鹽係藉由添加無機鹼或有機鹼至游離酸中來製備。自無機鹼衍生之鹽包括鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽及類似者。較佳的無機鹽為銨、鈉、鉀、鈣和鎂鹽。自有機鹼衍生之鹽包括一級、二級和三級胺、經取代之胺，包括天然生成的經取代之胺、環狀胺和鹼性離子交換樹脂，諸如氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺(deanol)、2-二甲基胺基乙醇、2-二乙基胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明、膽鹼、甜菜鹼、苯乙苯甲胺 (benethamine)、比西林(benzathine)、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可鹼、三乙醇胺、胺基丁三醇 (tromethamine)、嘌呤、哌𠯤、哌啶、N‑乙基哌啶、聚胺樹脂及類似者。特佳的有機鹼為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己胺、膽鹼和咖啡因。 時常以結晶生產本揭露之MNK特異性抑制劑化合物的溶劑合物。如本文所使用之術語「溶劑合物」係指包含本揭露之化合物的一或多個分子與溶劑的一或多個分子之聚集體。溶劑可為水，在該例子中，溶劑合物可為水合物。另一選擇地，溶劑可為有機溶劑。因此，本揭露之MNK特異性抑制劑化合物可以水合物(包括單水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物或類似者)以及相應的溶劑化形式存在。本揭露之MNK特異性抑制劑化合物可為真實溶劑合物，而在其他的例子中，化合物可僅保留偶存的水或為水加上一些偶存的溶劑之混合物。 「立體異構物」係指由相同的鍵鍵結之相同的原子所組成，但具有不可交換的不同三維結構之化合物。本揭露涵蓋各種立體異構物及其混合物，且包括「鏡像異構物」，其係指兩種其分子彼此為不可重疊的鏡像之立體異構物。 本揭露之MNK特異性抑制劑化合物或其醫藥上可接受之鹽類可含有一或多個不對稱中心，且因此可能引起鏡像異構物、非鏡像異構物及其他的立體異構物形式，其可根據絕對立體化學而定義為(R)-或(S)-，或出於胺基酸而定義為(D)-或(L)-。本揭露旨在包括所有此等可能的異構物，以及其消旋性及光學純形式。光學活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-異構物可使用手性合成子或手性試劑來製備或使用慣例技術(例如層析術和分段結晶)來拆解。用於製備/分離個別的鏡像異構物之慣例技術包括自適合的光學純前驅物之手性合成或使用例如手性高壓液相層析術(HPLC)之消旋物(或鹽或衍生物之消旋物)拆解。當本文所述之化合物含有烯烴雙鍵或其他的幾何不對稱性中心時，且除非另有其他指定，否則意欲使化合物包括E和Z幾何異構物兩者。同樣地，亦意欲包括所有的互變異構物形式。 術語「互變異構物」係指自分子的一個原子至相同分子的另一原子之質子位移。例如，當W1 為側氧基及R1 為H時，則本揭露提供如下文例證的式I之化合物的互變異構物：
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式I、Ia、IIa、IIb、IIIa、IIIb、IVa、IVb、Va、Vb、VI、VIIa和VIIb之化合物有類似的互變異構物存在。化合物係使用慣例的合成方法且更特別地使用在2015年6月24日申請及以"MNK Inhibitors and Methods Related Thereto"為標題之美國專利申請案序號14/748,990中發現的實施例之通用方法和特定合成方案合成，將該化合物及合成方法以其完整內容併入本文中。 本揭露之代表性MNK特異性抑制劑化合物係於表B及美國專利申請公開案第US 2015/0376181號中提出，將該化合物以其完整內容併入本文以供參考。同樣地，以其完整內容併入本文以供參考的是來自美國臨時專利申請案第62/247,953號(以"Isoindoline, Azaisoindoline, Dihydroindenone and Dihydroazaindenone Inhibitors of MNK1 and MNK2"為標題)及第62/247,966號(以"Pyrrolo-, Pyrazolo-, Imidazo-Pyrimidine and Pyridine Compounds that Inhibit MNK1 and MNK2"為標題)之化合物及其製造方法。此等化合物係出於例證及非限制的目的提供。 表B. 例示性MNK特異性抑制劑
化合物編號 結構
1
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mTOR抑制劑 「mTOR抑制劑」係指與mTOR直接相互作用之劑或化合物，且可能阻斷、去活化、降低或最小化mTOR活性(例如激酶活性或轉譯效應)，或藉由促進mTOR降解而降低活性，其與未處理之mTOR相比而降低約40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多。 在特定的實施態樣中，mTOR抑制劑為別位抑制劑。「別位 mTOR抑制劑」係在除了活性位點以外的位點上結合至mTOR，其中其結合誘導mTOR的構形變化，使得受質不可再結合mTOR或降低mTOR活性。別位mTOR抑制劑包括雷帕黴素(西羅莫司(sirolimus))、雷帕黴素相關化合物(其為對雷帕黴素具有結構及功能相似性之化合物，包括例如雷帕黴素衍生物、雷帕黴素類似物(亦稱為rapalog))和抑制mTOR活性之其他的巨環內酯化合物。別位mTOR抑制劑的實例包括雷帕黴素、依維莫司、安羅莫司(emsirolimus)、特癌適(temsirolimus)、烏米莫司(umirolimus)、瑞達莫司(ridaforolimus)和柔塔莫司(zotarolimus)。雷帕黴素類似物的更多實例包括40-O-苯甲基雷帕黴素、40-O-(4'-羥甲基)苯甲基雷帕黴素、40-O-[4'-(l,2-二羥乙基)]苯甲基雷帕黴素、40-O-烯丙基雷帕黴素、40-O-[3'-(2,2-二甲基-l,3-二氧環戊基-4(S)-基)-丙-2'-烯-基]雷帕黴素、(2'E,4'S)-40-O-(4',5'-二羥基戊-2'-烯-l'-基)雷帕黴素、40-O-(2-羥基)乙氧基羰基甲基雷帕黴素、40-O-(2-羥基)乙基雷帕黴素、40-O-(3-羥基)丙基雷帕黴素、40-O-(6-羥基)己基雷帕黴素、40-O-[2-(2-羥基)乙氧基]乙基雷帕黴素、40-O-[(3S)-2,2-二甲基二氧環戊基-3-基]甲基雷帕黴素、40-O-[(2S)-2,3-二羥基丙-l-基]雷帕黴素、40-O-(2-乙醯氧基)乙基雷帕黴素、40-O-(2-菸鹼醯氧基)乙基雷帕黴素、40-O-[2-(N-嗎啉基)乙醯氧基]乙基雷帕黴素、40-O-(2-N-咪唑基乙醯氧基)乙基雷帕黴素、40-O-[2-(N-甲基-N'-哌𠯤基)乙醯氧基]乙基雷帕黴素、39-O-去甲基-39,40-O,O-伸乙基雷帕黴素、(26R)-26-二氫-40-O-(2-羥基)乙基雷帕黴素、40-O-(2-胺基乙基)雷帕黴素、40-O-(2-乙醯胺基乙基)雷帕黴素、40-O-(2-菸鹼醯胺基乙基)雷帕黴素、40-O-(2-(N-甲基咪唑-2'-基乙氧基甲醯胺基(carbethoxamido))乙基)雷帕黴素、40-O-(2-乙氧基羰基胺基乙基)雷帕黴素、40-O-(2-甲苯基磺醯胺基乙基)雷帕黴素和40-O-[2-(4',5'-二羰乙氧基-l',2',3'-三唑-l'-基)-乙基]雷帕黴素，如美國專利第5,665,772號中所揭露，以其完整內容併入以供參考)，及16-去甲氧基-16-(戊-2-炔基)氧基雷帕黴素、16-去甲氧基-16-(丁-2-炔基)氧基雷帕黴素、16-去甲氧基-16-(炔丙基)氧基雷帕黴素、16-去甲氧基-16-(4-羥基丁-2-炔基)氧基雷帕黴素、16-去甲氧基-16-苯甲氧基-40-O-(2-羥乙基)雷帕黴素、16-去甲氧基-16-苯甲氧基雷帕黴素、16-去甲氧基-16-鄰-甲氧基苯甲基雷帕黴素、16-去甲氧基-40-O-(2-甲氧基乙基)-16-戊-2-炔基)氧基雷帕黴素、39-去甲氧基-40-去氧-39-甲醯基-42-降雷帕黴素、39-去甲氧基-40-去氧-39-羥甲基-42-降雷帕黴素、39-去甲氧基-40-去氧-39-羧基-42-降雷帕黴素、39-去甲氧基-40-去氧-39-(4-甲基哌𠯤-l-基)羰基-42-降雷帕黴素、39-去甲氧基-40-去氧-39-(嗎啉-4-基)羰基-42-降雷帕黴素、39-去甲氧基-40-去氧-39-[N-甲基,N-(2-吡啶-2-基乙基)]胺甲醯基-42-降雷帕黴素和39-去甲氧基-40-去氧-39-(對甲苯磺醯基亞肼基甲基)-42-降雷帕黴素(如PCT發表案第WO95/16691號中所揭露，將該化合物以其完整內容併入本文以供參考)，及32-去側氧基雷帕黴素、16-O-戊-2-炔基-32-去側氧基雷帕黴素、16-O-戊-2-炔基-32-去側氧基-40-O-(2-羥乙基)雷帕黴素、16-O-戊-2-炔基- 32-(S)-二氫-40-O-(2-羥乙基)雷帕黴素、32(S)-二氫-40-O-(2-甲氧基)乙基雷帕黴素和32(S)-二氫-40-O-(2-羥乙基)-雷帕黴素(如PCT發表案第WO 96/41807號中所揭露，將該化合物以其完整內容併入本文以供參考)。 mTORC1係由於雷帕黴素的作用機制而對別位mTOR抑制劑(諸如雷帕黴素及其衍生物和類似物)具有敏感性。雷帕黴素係與細胞內受體FKBP12形成細胞內複合體。FKBP12-雷帕黴素複合體係直接結合至mTOR之FKBP12-雷帕黴素結合結構域，其為相對於激酶催化結構域的胺基端。此導致mTORC1的構形變化，其引起支架蛋白raptor自mTOR解離，進而阻斷其受質P70 S6激酶且以較低的程度阻斷4E-BP1進入mTOR及磷酸化。因此，別位mTOR抑制劑抑制mTOR傳訊而不改變mTOR的固有催化活性。儘管雷帕黴素-FKBP12不結合至mTORC2，但是以雷帕黴素的長期治療可藉由干擾mTORC2之組裝而間接抑制mTORC2活性(Sarbassov等人之2006, Mol. Cell. 22:159-168)。 在進一步的實施態樣中，mTOR抑制劑為催化性抑制劑。催化性mTOR抑制劑(亦稱為ATP競爭性mTOR抑制劑)為直接抑制mTORC1、mTORC2或兩者的激酶活性之劑，亦即該劑抑制mTORC1、mTORC2或兩者之磷酸化活性。催化性mTOR抑制劑的實例包括BEZ235(2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-側氧基-8-喹啉-3-基-2,3-二氫咪唑並[4,5-c]喹啉-l-基)-苯基]-丙腈)(說明於PCT發表案第WO2006/122806號中，將該化合物以其完整內容併入本文以供參考)、CCG168(亦稱為AZD8055，{5-[2,4-雙-((S)-3-甲基嗎啉-4-基)-吡啶並[2,3d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基}-甲醇)(說明於Chresta等人之Cancer Res. 70 :288-298, 2010中，將該化合物以其完整內容併入本文以供參考)、PKI-587(l-[4-[4-(二甲基胺基)哌啶-l-羰基]苯基]-3-[4-(4,6-二嗎啉基-l,3,5-三𠯤-2-基)苯基]尿素)(說明於Venkatesan等人之 J. Med. Chem. 53 :2636-2645, 2010中，將該化合物以其完整內容併入本文以供參考)、GSK-2126458(2,4-二氟-N-{2-甲氧基-5-[4-(4-嗒𠯤基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺醯胺)(Knight等人之ACS Med. Chem. Lett., 2010, 1:39-43，將該化合物以其完整內容併入本文以供參考)、WYE-354(說明於Yu等人之Cancer Res. 69 :6232-6240, 2009中，將該化合物以其完整內容併入本文以供參考)、Ku-0063794(說明於Garcia-Martinez等人之Biochem. J. 421 :29-42, 2009中，將該化合物以其完整內容併入本文以供參考)、Ku-0068650(Malagu等人之Bioorg. Med. Chem. Lett. 19 :5950-3, 2009；將該化合物以其完整內容併入本文以供參考)、托克尼布(torkinib)(PP242)、賽泮替布(sapanisertib)(INK128)、Torin 1(1-[4-[4-(1-側氧丙基)-1-哌𠯤基]-3-(三氟甲基)苯基]-9-(3-喹啉基)-苯並[h ]-1,6-㖠啶-2(1H )-酮)(說明於Thoreen等人之2009, J. Biol. Chem. 285:8023-32中，將該化合物以其完整內容併入本文以供參考)和Torin 2(9-(6-胺基-3-吡啶基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-苯並[h ]-1,6-㖠啶-2(1H )-酮)(說明於Liu等人之Cancer Res. 73 :2574-86, 2013中，將該化合物以其完整內容併入本文以供參考)及AZD2014(說明於Pike 等人之 2013, Bioorg. Med. Chem. Lett. 23:1212-6中，將該化合物以其完整內容併入本文以供參考)。 PI3K抑制劑 「PI3K抑制劑」係指與PI3K直接相互作用之劑，且可能阻斷、去活化、降低或最小化PI3K活性(例如激酶活性或轉譯效應)，或藉由促進PI3K降解而降低活性，其與未處理之PI3K相比降低約40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多。 例示性PI3K抑制劑包括BYL719(阿沛利希布(Apelisib))；BAY80-6946(可潘利希布(Copanlisib))；CH5132799；GDC-0941(匹替利希布(Pictilisib))；A66；PIK 90；HS-173；MLN1117；GDC-0032；BKM120(布帕利希布(buparlisib))，在美國專利9,108,984中所述的經取代之二胺基嘧啶和經取代之二胺基吡啶衍生化合物(將該化合物以其完整內容併入本文以供參考)；嘧啶酮化合物，包括在美國專利第8,940,752號中所述之7-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑並[3,2-a]嘧啶-5-酮和(S)-7-(1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基)-6-(3-氟苯基)-3-甲基-5H-噻唑並[3,2-a]嘧啶-5-酮(將該等化合物以其完整內容併入本文以供參考)；雜環胺化合物，包括在美國專利第9,199,982號中所述之4-[1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-6-氯-2-{1-[(2S)-2-羥丙基]氮呾-3-基}-3-甲氧基苯甲腈、4-[1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-6-氯-2-[1-(2-羥乙基)氮呾-3-基]-3-甲氧基苯甲腈和5-{3-[1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-6-氰基-2-乙氧基-5-甲基苯基}-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺、4-{3-[1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基}吡咯啶-2-酮(將該等化合物以其完整內容併入本文以供參考)；稠合芳基和雜芳基衍生物，包括在美國專利第8,680,108號中所述之N-{1-[5-氯-8-(3-氟苯基)噌啉-7-基]乙基}-9H-嘌呤-6-胺(將該化合物以其完整內容併入本文以供參考)；及N-(1-(經取代之苯基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺衍生化合物，包括在美國專利第9,096,600號中所述之4-氯-3′-氟-3-甲基-6-[1-(9H-嘌呤-6-基胺基)乙基]聯苯基-2-甲腈(將該化合物以其完整內容併入本文以供參考)。 測量PI3K活性之方法為本技術中已知，且包括PI3K發光檢定法、用於PI3Kδ之AlphaScreen™檢定法、PI3K閃爍檢定法、PI3Kδ閃爍鄰近檢定法，該等說明於美國專利第9,108,984號中，將該等檢定法以其完整內容併入本文以供參考)；及AKT磷酸化檢定法(說明於美國專利第9,096,600號中，將該檢定法以其完整內容併入本文以供參考)。 eIF4A、eIF4E與MNK抑制劑組合 在特定的實施態樣中，本文所揭露之抑制劑中任一者經調配為組合，當投予個體(例如人類)時，其量有效治療關注之特定疾病或病症(例如癌症)。在特定的實施態樣中，本揭露之組合包含eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑或其任何組合及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑，視需要地包含mTOR抑制劑、PI3K抑制劑或兩者。 在一些實施態樣中，醫藥組成物包含eIF4A抑制劑及eIF4E抑制劑；eIF4A抑制劑及MNK特異性抑制劑；eIF4E抑制劑及MNK特異性抑制劑；或eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑及MNK特異性抑制劑。 關於此點，「醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑」包括經美國食品及藥物管理局批准為可接受用於人類或家畜之任何佐劑、載劑、賦形劑，助滑劑、甜味劑、稀釋劑、保存劑、染料/著色劑、調味增強劑、界面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑或乳化劑。 再者，個體可為動物，諸如人類、牛、馬、綿羊、羔羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔子或天竺鼠。動物可為哺乳動物，諸如非靈長類動物和靈長類動物(例如猴和人類)。在一個實施態樣中，個體為人類，諸如人類的嬰兒、兒童、青少年或成人。 本揭露之醫藥組成物可藉由組合或調配如本文所述之抑制劑中任一者與適當的醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑來製備，且可調配成固體、半固體、液體或氣體形式的製劑，諸如錠劑、膠囊、粉劑、顆粒、軟膏、溶液、栓劑、注射液、吸入劑、凝膠、微球體和霧劑。投予此等醫藥組成物的例示性途徑包括經口、局部、經皮、吸入、腸胃外、舌下、頰內、直腸、陰道和鼻內。如本文所使用之術語腸胃外包括皮下注射、靜脈內注射、肌內注射、胸骨內注射或輸注技術。本揭露之醫藥組成物經調配以容許內含於其中的活性成分在投予患者時為生物可利用的。投予個體或患者之組成物係呈一或多個劑量單位的形式，其中例如錠劑可為單一劑量單位，且呈霧劑形式的如本文所述之抑制劑的容器可容納複數個劑量單位。製備此等劑型之實際方法為那些熟習本技術領域者已知或顯而易見；例如參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition(Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)。欲投予之組成物在任何情況中含有治療有效量的本揭露之抑制劑或其醫藥上可接受之鹽類，依照本文的指導用於調節免疫反應以協助治療關注之疾病或病症。 如本文所述之劑的醫藥組成物可呈固體或液體形式。在一個態樣中，載劑為微粒，使得組成物例如呈錠劑或粉劑形式。載劑可為液體，使組成物為例如經口糖漿、可注射液體或可用於例如吸入投予之霧劑。當意欲經口投予時，本揭露之劑的醫藥組成物較佳地呈固體或液體形式，其中半固體、半液體、懸浮液及凝膠形式包括在本文被視為固體或液體的形式內。 如本文所述之劑作為經口投予之固體組成物的醫藥組成物可調配成粉劑、顆粒、壓縮錠劑、藥丸、膠囊、咀嚼膠、粉片或類似形式。此等固體組成物通常含有一或多種惰性稀釋劑或可食性載劑。另外，可能有下列中之一或多者的存在：黏合劑，諸如羧甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉、乳糖或糊精；崩解劑，諸如海藻酸、海藻酸鈉、澱粉羥基乙酸鈉(Primogel)、玉米澱粉及類似者；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或史提若特(Sterotex)；助滑劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；調味劑，諸如薄荷、水楊酸甲酯或柑橘調味劑；及著色劑。 當醫藥組成物係呈膠囊形式(例如明膠膠囊)時，除了上述型式的材料以外，其可含有液體載劑，諸如聚乙二醇或油。 醫藥組成物可呈液體形式，例如酏劑、糖漿、溶液、乳液或懸浮液。以兩個實例說明，液體可用於經口投予或藉由注射投遞。當意欲經口投予時，除了劑以外，較佳的組成物含有甜味劑、保存劑、染料/著色劑和調味增強劑中之一或多者。在意欲以注射投予之組成物中，可包括界面活性劑、保存劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、緩衝劑、穩定劑和等張劑中之一或多者。 如本文所述之劑的液體醫藥組成物不論是否為溶液、懸浮液或其他類似的形式，其可包括以下佐劑中之一或多者：無菌稀釋劑，諸如注射用水、鹽水溶液(較佳為生理鹽水)、林格氏(Ringer's)溶液、等張氯化鈉、不揮發性油(諸如合成單或二甘油酯，其可能適合作為溶劑或懸浮介質)、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶劑；抗細菌劑，諸如苯甲醇或對羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；及用於調節張力之劑，諸如氯化鈉或右旋糖。可將腸胃外製劑封入由玻璃或塑膠製成之安瓿、可棄式注射器或多劑量小瓶中。生理鹽水為較佳的佐劑。可注射的醫藥組成物較佳為無菌的。 意欲經腸胃外或經口投予之本文所提供的抑制劑之液體醫藥組成物應含有定量的本揭露之抑制劑，使得獲得適合的劑量。 意欲使抑制劑之醫藥組成物可經局部投予，在該例子中，載劑可適合地包含溶液、乳液、軟膏或凝膠基底。基底可包含例如下列中之一或多者：石蠟脂、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蠟、礦物油、稀釋劑(諸如水和醇)及乳化劑和穩定劑。增稠劑可存在於局部投予之醫藥組成物中。若意欲經皮投予，則本揭露之抑制劑的組成物可包括在經皮貼片或電離子透入裝置內。 意欲使抑制劑之醫藥組成物可以例如栓劑形式經直腸投予，該栓劑係於直腸中融化且釋放藥物。用於直腸投予之組成物可含有油性基底作為適合的非刺激性賦形劑。此等基底包括例如羊毛脂、可可脂或聚乙二醇。 抑制劑之醫藥組成物可包括修飾固體或液體劑量單位之物理形式的各種材料。例如，組成物可包括形成圍繞活性成分之包膜殼的材料。形成包膜殼的材料通常為惰性，且可選自例如糖、蟲膠和其他腸溶性包膜劑。另一選擇地，活性成分可包封於明膠膠囊內。 呈固體或液體形式的本揭露之醫藥組成物可包括結合至本文所述之抑制劑且由此輔助化合物投遞之劑。可以此能力起作用之適合的劑包括單株或多株抗體、蛋白質或脂質體。 抑制劑之醫藥組成物可由可作為以霧劑投予之劑量單位所組成。術語霧劑係用於表示自那些具有膠態性質的系統至由加壓包裝所組成之系統為範圍的多種系統。霧劑可藉由液化或壓縮氣體或藉由分配活性成分之適合的幫浦系統投遞。抑制劑之霧劑可以單相、雙相或三相系統投遞，以便於投遞活性成分。霧劑之投遞包括必要的容器、啟動器、閥、子容器及類似者，其可一起構成套組。熟習本技術領域者可確定較佳的霧劑調配物及投遞模式而無需過度的實驗。 本揭露之醫藥組成物可以醫藥技術中熟知的方法製備。例如，意欲以注射投予之醫藥組成物可藉由組合如本文所述之抑制劑與無菌溶劑以形成溶液來製備。可添加界面活性劑以促成均勻溶液或懸浮液的形成。界面活性劑為與本揭露之化合物非共價相互作用之化合物，以便於促成化合物溶解或均勻懸浮於水性投遞系統中。 包含eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑、mTOR抑制劑或PI3K抑制劑中之一或多者的本揭露之醫藥組成物可另外包含一或多種額外的治療劑於單一醫藥劑量調配物中。因此，在特定的實施態樣中，投予個體之醫藥劑量調配物的數量比投予個體之治療劑的數量少。 治療方法及套組 在另一態樣中，本揭露提供治療過度增生性疾病之方法，其包含對患有過度增生性疾病的個體投予有效量的：(1)eIF4A抑制劑及MNK抑制劑；(2)eIF4A抑制劑及eIF4E抑制劑；(3)eIF4E抑制劑及MNK特異性抑制劑；eIF4A抑制劑、MNK抑制劑及mTOR抑制劑或PI3K抑制劑；(4)eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑及mTOR抑制劑或PI3K抑制劑；(5)eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑及mTOR抑制劑或PI3K抑制劑；或(6)eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑及mTOR抑制劑或PI3K抑制劑，每一該等劑可連續(依序)、並行或同時投予。 各種廣泛的過度增生性疾患(包括實性腫瘤和白血病)順應於本文所揭露之組成物及方法。可以本揭露之組合療法治療之例示性癌症包括乳房、前列腺和結腸之腺癌；所有形式的肺支氣管癌；骨髓；黑色素瘤；肝腫瘤；神經胚細胞瘤；乳頭狀瘤；脫羧細胞瘤(apudoma)；迷芽瘤；鰓瘤；惡性類癌症候群；類癌心臟病；及癌(例如沃克(Walker)癌、基底細胞癌、基底鱗狀細胞癌、布朗-皮西二氏上皮癌(Brown-Pearce)、導管癌、埃利希(Ehrlich)腫瘤、Krebs 2、莫克爾氏細胞癌、黏蛋白癌、非小細胞肺癌、燕麥細胞癌、乳頭狀癌、硬癌、細支氣管癌、支氣管癌、鱗狀細胞癌和移行細胞癌)。可治療之額外的代表性癌症包括組織細胞疾患；惡性組織球增多；免疫增生性小腸疾病；漿細胞瘤；網狀內皮增生病；黑色素瘤；軟骨胚細胞瘤；軟骨瘤；軟骨肉瘤；纖維瘤；纖維肉瘤；巨大細胞腫瘤；組織球瘤；脂瘤；脂肉瘤；中皮瘤；黏液瘤；黏液肉瘤；骨瘤；骨肉瘤；脊索瘤；顱咽管瘤；無性胚胎瘤；錯構瘤；間葉瘤 ；中腎瘤；肌肉瘤；釉質母細胞瘤；齒堊質瘤；齒瘤；畸胎瘤；胸腺瘤；及滋養層細胞腫瘤。 例示性血液惡性腫瘤包括急性淋巴性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性髓細胞白血病(CML)、慢性嗜伊紅球性白血病(CEL)、骨髓增生不良症候群(MDS)、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非何杰金氏淋巴瘤(NHL)(例如濾泡性淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤或慢性淋巴球性白血病)或多發性骨髓瘤(MM)。 又更多的例示性過度增生性疾患包括腺瘤；膽管瘤；膽脂瘤；圓柱瘤；囊腺癌(cystadenocarcinoma)；囊腺瘤(cystadenoma)；粒層細胞腫瘤；半陰陽胚細胞瘤；肝腫瘤；汗腺瘤；胰島細胞瘤；萊狄吉(Leydig)細胞腫瘤；賽托利(sertoli)細胞腫瘤；卵泡膜細胞瘤；平滑肌瘤；平滑肌肉瘤；肌胚細胞瘤；肌瘤；肌肉瘤；橫紋肌瘤；橫紋肌肉瘤；室管膜瘤；神經節細胞瘤；神經膠質腦瘤；神經管胚細胞瘤；腦脊髓膜瘤；神經鞘瘤；神經胚細胞瘤；神經上皮細胞瘤；神經纖維瘤；神經瘤；副神經節瘤；非嗜鉻性副神經節瘤；血管角化瘤；血管淋巴球增生伴嗜伊紅球增多症；硬化性血管瘤；血管瘤病；球塊狀血管瘤；血管內皮瘤；血管瘤；血管外皮細胞瘤；血管肉瘤；淋巴管瘤；淋巴管肌瘤(lymphangiomyoma)；淋巴管肉瘤；松果體瘤；癌肉瘤；軟骨肉瘤；葉狀囊肉瘤；纖維肉瘤；血管肉瘤；平滑肌肉瘤；白血病性肉瘤；脂肉瘤；淋巴管肉瘤；肌肉瘤；黏液肉瘤；卵巢癌；橫紋肌肉瘤；肉瘤；贅瘤；神經纖維瘤病；及子宮頸發育不良。 如本文所使用之「組合」係指包含至少二或更多種選自下列的抑制劑之組合：eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K抑制劑或其任何組合，每一該等劑可如本文所述方式連續(依序)、並行或同時投予。此等組合療法可另外包含一或多種額外的治療劑。 例如，包含(1)eIF4A抑制劑及MNK抑制劑；(2)eIF4A抑制劑及eIF4E抑制劑；(3)eIF4E抑制劑及MNK特異性抑制劑；eIF4A抑制劑、MNK抑制劑及mTOR抑制劑或PI3K抑制劑；(4)eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑及mTOR抑制劑或PI3K抑制劑；(5)eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑及mTOR抑制劑或PI3K抑制劑；或(6)eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑及mTOR抑制劑或PI3K抑制劑之組合可與下列者組合：(a)對PD-1具有特異性之抗體，諸如皮立珠單抗(pidilizumab)、納武單抗(nivolumab)、潘布立珠單抗(pembrolizumab)、MEDI0680(以前為AMP-514)、AMP-224或BMS-936558；(b)對PD-L1具有特異性之抗體，諸如MDX-1105(BMS-936559)、德瓦魯單抗(durvalumab) (以前為MEDI4736)、阿替珠單抗(atezolizumab)(以前為MPDL3280A)或阿維魯單抗(avelumab)(以前為MSB0010718C)；(c)對CTLA4具有特異性之抗體，諸如曲美目單抗(tremelimumab)或伊匹單抗(ipilimumab)；(d)化學治療劑，諸如維羅菲尼(vemurafenib)、達拉菲尼 (dabrafenib)、曲美替尼(trametinib)、卡比替尼 (cobimetinib)、舒尼替尼(sunitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)或歐洲紫杉醇(docetaxel)；(e)抗CD137(4-1BB)抗體，諸如烏瑞魯單抗(urelumab)；(f)抗CD134(OX-40)抗體，諸如MDI6469(OX-40促效劑)；(g)來那度胺(lenalidomide)或泊馬度胺(pomalidomide)；或(h)其任何組合，每一該等劑可如本文所述方式連續(依序)、並行或同時投予。 包含(1)eIF4A抑制劑及MNK抑制劑；(2)eIF4A抑制劑及eIF4E抑制劑；(3)eIF4E抑制劑及MNK特異性抑制劑；eIF4A抑制劑、MNK抑制劑及mTOR抑制劑或PI3K抑制劑；(4)eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑及mTOR抑制劑或PI3K抑制劑；(5)eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑及mTOR抑制劑或PI3K抑制劑；或(6)eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑及mTOR抑制劑或PI3K抑制劑之組合亦可與一或多種其他的治療劑或方案之投予同時、之前或之後投予。此等組合療法包括投予含有二或更多種選自本揭露之MNK特異性抑制劑、EIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、mTOR抑制劑及PI3K抑制劑之抑制劑的單一醫藥劑量調配物，及投予包含一或多種額外的活性劑(例如免疫抑制組分之抑制劑)之單獨的醫藥劑量調配物，以及投予在其本身單獨的醫藥劑量調配物中的各活性劑。例如，本揭露之MNK特異性抑制劑、eIF4A抑制劑及eIF4E抑制劑與另一活性劑可於單一經口劑量組成物中(諸如錠劑或膠囊或液體)一起投予患者，或各劑可於單獨的經口劑量組成物中投予，或各劑可以不同的投予途徑投予(例如經口及腸胃外)。額外的活性劑可為本技術中公認為用於特定疾病狀態或疾患(諸如癌症或感染)的標準治療之劑(例如疫苗、化學治療劑)或新興療法之劑(例如對抗一或多種免疫抑制組分之抗體)。當使用單獨的劑量調配物時，本揭露之抑制劑中之各者及一或多種額外的活性劑可在基本上相同的時間(亦即並行)或在單獨交錯的時間(亦即依序)投予；應理解組合療法包括所有該等方案。本揭露之抑制劑可作為單一劑量投予或可進行多次投予，其中將複數個劑量給予對其有需要的個體。 在特定的實施態樣中，如本文所揭露之組合抑制劑及免疫抑制組分之抑制劑係用於治療個體(例如人類)的過度增生性疾病(諸如癌症)，每一該等劑可連續(依序)、並行或同時投予。 如本文所使用之術語「免疫抑制組分」係指提供抑制信號以輔助控制或抑制免疫反應的一或多種細胞、蛋白質、分子、化合物或複合體。例如，免疫抑制組分包括部分或完全阻斷免疫刺激；降低、防止或延遲免疫活化；或增加、活化或調升免疫抑制的那些分子。如本文所使用之「控制或抑制免疫反應」意指降低抗原呈現、T細胞活化、T細胞增生、T細胞效應子功能、細胞激素分泌或生產及標靶細胞溶解中任一或多者。此等調節、控制或抑制可促進或允許過度增生性疾病或疾患(例如癌症、慢性發炎)的持續性。 例示性免疫抑制組分包括免疫檢查點配體(諸如PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、B7-H3、B7-H4、HVEM、腺苷、GAL9、VISTA、CEACAM-1、CEACAM-3、CEACAM-5和PVRL2)、免疫檢查點受體(諸如PD-1、CTLA-4、BTLA、KIR、LAG3、TIM3、A2aR、CD244/2B4、CD160、TIGIT、LAIR-1和PVRIG/CD112R)、代謝酵素(諸如精胺酸酶、吲哚胺2,3-二氧合酶(IDO))、免疫抑制細胞激素(諸如IL-10、IL-4、IL-1RA、IL-35)、Treg 細胞或其任何組合。在特定的實施態樣中，免疫抑制組分為免疫檢查點分子，其可通過配體-受體相互作用來啟動免疫抑制信號，諸如藉由調節(例如抑制)抗原特異性T細胞反應。例如，T細胞可表現在其表面上的免疫檢查點受體(例如PD-1、LAG3)及抗原呈現細胞可表現在其表面上的免疫檢查點受體配體(例如PD‑L1、MHC/HLA分子)。在進一步的實施態樣中，免疫抑制組分為代謝酵素，其係通過淋巴細胞(特別為T細胞)生存及功能必需的胺基酸之局部耗竭來抑制免疫免應。在又進一步的實施態樣中，免疫抑制組分可為傳訊分子，諸如免疫抑制細胞激素(例如IL-10、IL-4、IL-1RA、IL-35)。在又進一步的實施態樣中，免疫抑制組分包含CD4+ Treg 細胞，其能夠抑制免疫反應以及生產或釋放免疫抑制細胞激素(例如IL-10、IL-4、IL-13、IL-1RA)。 此外，免疫抑制組分(例如IL-10)可引起主要組織相容性複合體(MHC)或人類白血球抗原(HLA)分子的表現或水平降低，其可進而降低抗原呈現及因此降低、阻礙或可檢測地防止T細胞活化及相應的免疫反應。 例如，有用於治療癌症的組合可包含(1)eIF4A抑制劑及MNK抑制劑；(2)eIF4A抑制劑及eIF4E抑制劑；(3)eIF4E抑制劑及MNK特異性抑制劑；eIF4A抑制劑、MNK抑制劑及mTOR抑制劑或PI3K抑制劑；(4)eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑及mTOR抑制劑或PI3K抑制劑；(5)eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑及mTOR抑制劑或PI3K抑制劑；或(6)eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑及mTOR抑制劑或PI3K抑制劑，該組合係與下列者的組合：(a)對PD-1具有特異性之抗體，諸如皮立珠單抗、納武單抗、潘布立珠單抗、MEDI0680(以前為AMP-514)、AMP-224或BMS-936558；(b)對PD-L1具有特異性之抗體，諸如MDX-1105(BMS-936559)、德瓦魯單抗(以前為MEDI4736)、阿替珠單抗(以前為MPDL3280A)或阿維魯單抗(以前為MSB0010718C)；(c)對CTLA4具有特異性之抗體，諸如曲美目單抗或伊匹單抗；(d)抗CD137(4-1BB)抗體，諸如烏瑞魯單抗；(e)抗CD134(OX-40)抗體，諸如MDI6469(OX-40促效劑)；(f)來那度胺或泊馬度胺；或(g)其任何組合。 在前述實施態樣之任一者中，治療方法包含使用另外包含化學治療劑之組合，其中組合之各組分可如本文所述方式連續(依序)、並行或同時投予。例如，包含下列者的組合療法中任一者：(1)eIF4A抑制劑及MNK抑制劑；(2)eIF4A抑制劑及eIF4E抑制劑；(3)eIF4E抑制劑及MNK特異性抑制劑；eIF4A抑制劑、MNK抑制劑及mTOR抑制劑或PI3K抑制劑；(4)eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑及mTOR抑制劑或PI3K抑制劑；(5)eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑及mTOR抑制劑或PI3K抑制劑；或(6)eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑及mTOR抑制劑或PI3K抑制劑可與化學治療劑組合，諸如維羅菲尼、達拉菲尼、曲美替尼、卡比替尼、舒尼替尼、厄洛替尼、太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇或類似者。 在前述實施態樣之任一者中，治療方法包含使用另外包含過繼性免疫治療劑(諸如含有對癌抗原(例如腫瘤相關抗原(TAA))具有特異性之嵌合抗原受體(CAR)或T細胞受體(TCR)的T細胞)之組合，其中組合之各組分可如本文所述方式連續(依序)、並行或同時投予。例如，包含下列者的組合療法中任一者：(1)eIF4A抑制劑及MNK抑制劑；(2)eIF4A抑制劑及eIF4E抑制劑；(3)eIF4E抑制劑及MNK特異性抑制劑；eIF4A抑制劑、MNK抑制劑及mTOR抑制劑或PI3K抑制劑；(4)eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑及mTOR抑制劑或PI3K抑制劑；(5)eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑及mTOR抑制劑或PI3K抑制劑；或(6)eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑及mTOR抑制劑或PI3K抑制劑可與含有對癌抗原(例如腫瘤相關抗原(TAA))具有特異性之CAR或TCR的T細胞組合，諸如CD3、CEACAM6、c-Met、EGFR、EGFRvIII、ErbB2、ErbB3、ErbB4、EphA2、IGF1R、GD2、O-乙醯基GD2、O-乙醯基GD3、GHRHR、GHR、FLT1、KDR、FLT4、CD44v6、CD151、CA125、CEA、CTLA-4、GITR、BTLA、TGFBR2、TGFBR1、IL6R、gp130、Lewis A、Lewis Y、TNFR1、TNFR2、PD1、PD-L1、PD‑L2、HVEM、MAGE-A、間皮素(mesothelin)、NY-ESO-1、PSMA、RANK、ROR1、TNFRSF4、CD40、CD137、TWEAK-R、LTβR、LIFRβ、LRP5、MUC1、OSMRβ、TCRα、TCRβ、CD19、CD20、CD22、CD25、CD28、CD30、CD33、CD52、CD56、CD80、CD81、CD86、CD123、CD171、CD276、B7H4、TLR7、TLR9、PTCH1、PTCH1、Robo1、α-胎兒蛋白(AFP)、捲曲蛋白(Frizzled)、OX40(亦稱為CD134)或CD79b。 在進一步的實施態樣中，eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑、mTOR抑制劑或PI3K抑制劑中之一或多個劑量係與免疫抑制組分之抑制劑中之一或多個劑量、化學治療劑中之一或多個劑量或含有對TAA具有特異性之CAR或TCR的T細胞連續(依序)、並行或同時投予。在又進一步的實施態樣中，eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑、mTOR抑制劑或PI3K抑制劑的多劑量係與免疫抑制組分之抑制劑的多劑量或化學治療劑的多劑量連續(依序)、並行或同時投予。在又進一步的實施態樣中，eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑，mTOR抑制劑或PI3K抑制劑的多劑量係與免疫抑制組分之抑制劑中之一或約四個劑量或化學治療劑中之一或約四個劑量連續(依序)、並行或同時投予。在所有上述實施態樣中，可先投予eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑、mTOR抑制劑或PI3K抑制劑，或可先投予免疫抑制組分之抑制劑，或可先投予化學治療劑。在本文所述的實施態樣之任一者中，免疫抑制組分之抑制劑可為MNK、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、CD80、CD86、B7-H3、B7-H4、HVEM、BTLA、KIR、LAG3、GAL9、TIM3、2B4、腺苷、A2aR、TGFβ、IL-10、IL-35、精胺酸酶或IDO之抑制劑。 在特定的實施態樣中，組合療法包含「主要」及「加強」治療，其中各治療係同時或並行投予個體。在其他的實施態樣中，「加強」治療係在「主要」治療後依序投予。 組合可以組合套組呈現。根據本揭露，如本文所使用之短語「組合套組」或「多份之套組(kit of parts)」意指用於投予下列者之一或多種醫藥組成物：(1)eIF4A抑制劑及MNK抑制劑；(2)eIF4A抑制劑及eIF4E抑制劑；(3)eIF4E抑制劑及MNK特異性抑制劑；(4)eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑及MNK特異性抑制劑；(5)eIF4A抑制劑、MNK抑制劑及mTOR抑制劑或PI3K抑制劑；(6)eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑及mTOR抑制劑或PI3K抑制劑；(7)eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑及mTOR抑制劑或PI3K抑制劑；或(8)eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑及mTOR抑制劑或PI3K抑制劑與視需要的免疫抑制組分之抑制劑、化學治療劑或兩者。當二或更多種抑制劑係同時投予時，則二或更多種抑制劑可以單一醫藥組成物或單獨的醫藥組成物投予。 例如，eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑或其任何組合與視需要的免疫抑制組分之抑制劑可同時投予，且組合套組可含有在單一醫藥組成物中或單獨的醫藥組成物中(諸如錠劑、小瓶或兩者)的eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑與視需要的免疫抑制組分之抑制劑，及在小瓶中的化學治療劑。在其他的實施態樣中，eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑或其任何組合與視需要的化學治療劑可同時投予，且組合套組可含有在單一醫藥組成物中或單獨的醫藥組成物中(諸如錠劑、小瓶或兩者)的eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑與視需要的化學治療劑，及在小瓶中的免疫抑制組分之抑制劑。當eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑和MNK特異性抑制劑與視需要的免疫抑制組分之抑制劑或視需要的化學治療劑不同時投予時，則組合套組含有在單獨的醫藥組成物中的eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑及MNK特異性抑制劑與視需要的免疫抑制組分之抑制劑或化學治療劑，其中套組組分係在單一包裝中之單獨的醫藥組成物中或在單獨包裝中之單獨的醫藥組成物中。 在特定的實施態樣中，下列組合係一起調配成醫藥組成物，其包含醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑及：(1)eIF4A抑制劑及MNK抑制劑；(2)eIF4A抑制劑及eIF4E抑制劑；(3)eIF4E抑制劑及MNK特異性抑制劑；(4)eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑及MNK特異性抑制劑。本揭露之套組可含有該等抑制劑組合組成物中之一或多者。 在特定的態樣中，其係提供包含下列組分的多份之套組：(a)在醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中的MNK特異性抑制劑；(b)在醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中的eIF4A抑制劑；(c)在醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中的eIF4E抑制劑；及(d)在醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中的免疫抑制組分之抑制劑；與視需要地(e)在醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中的化學治療劑。 在特定的實施態樣中，多份之套組包含下列組分：(a)在醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中的MNK特異性抑制劑；(b)在醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中的eIF4A抑制劑；(c)在醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中的eIF4E抑制劑；及(d)在醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中的免疫抑制組分之抑制劑；與視需要地(e)在醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中的化學治療劑，其中組分係以適合於依序、單獨及/或同時投予的形式提供。 在特定的實施態樣中，多份之套組包含：(1)包含在醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中的MNK特異性抑制劑之第一容器；(2)包含在醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中的eIF4A抑制劑之第二容器；(3)包含在醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中的eIF4E抑制劑之第三容器；(4)包含在醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中的免疫抑制組分之抑制劑之第四容器；與視需要地(5)包含在醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中的化學治療劑之第五容器。在進一步的實施態樣中，多份之套組包含：(1)包含在醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中的eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑和MNK特異性抑制劑之第一容器；與視需要地(2)包含在醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中的免疫抑制組分之抑制劑之第二容器；與視需要地(3)包含在醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑中的化學治療劑之第三容器。 組合套組亦可配備有用法說明，諸如劑量及投予用法說明。此等劑量及投予用法說明可具有提供給醫師的類型，例如以藥物產品標籤，或該等用法說明可具有由醫師提供給患者的類型，諸如用法說明。 應理解如本文所使用之術語「負荷劑量」意指本揭露之抑制劑或化學治療劑之單一劑量或短期方案，具有比投予個體之維持劑量更高的劑量，例如使血液的藥物濃度含量快速增加。在特定的實施態樣中，如本文所述之短期使用方案為1至約14天；1至約7天；1至約3天；約3天；約2天；或1天。在一些實施態樣中，「負荷劑量」可增加血液的化合物濃度(例如本揭露之MNK特異性抑制劑)至治療有效水平。在一些實施態樣中，「負荷劑量」可與化合物之維持劑量聯合增加血液的化合物濃度(例如本揭露之MNK特異性抑制劑)至治療有效水平。「負荷劑量」可每天投予一次或每天投予一次以上(例如每天至多四次)。在特定的實施態樣中，「負荷劑量」係一天投予一次。在一些實施態樣中，負荷劑量的量為2至約100倍維持劑量；約2至約10倍；約2至約5倍；或約2倍至約3倍；約4倍；或約5倍。在其他的實施態樣中，負荷劑量係投予1至約7天；1至約5天；1至約3天；1天；約2天；約3天，繼而以維持給藥方案。 應理解如本文所使用之術語「維持劑量」意指意欲緩慢地升高血液的化合物濃度水平(例如本揭露之MNK特異性抑制劑)至治療有效水平或維持此治療有效水平經一段所欲期間(例如幾小時、幾天、幾週、幾月、幾年)的連續投予(亦即至少兩次)之劑量。在特定的實施態樣中，維持劑量係每天投予一次或兩次，且每日維持劑量低於每日總負荷劑量。 在前述實施態樣之任一者中，該方法包含投予組合治療及視需要地包含誘導或增強抗癌反應之化合物。在特定的實施態樣中，經誘導或增強之抗癌反應為抗腫瘤反應。在進一步的實施態樣中，誘導或增強抗癌反應之治療為疫苗、免疫抑制信號之抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑、細胞毒性劑、化學治療劑或其任何組合。在特定的實施態樣中，誘導或增強抗癌反應之治療為化學治療劑，諸如B‑Raf抑制劑、MEK抑制劑、VEGF抑制劑或VEGFR抑制劑。 如本文所使用之術語「B-Raf抑制劑」係指降低或抑制B-Raf(亦稱為B-Raf原癌基因)活性之任何劑。B-Raf為扮演調節MAP激酶/ERK傳訊路徑的角色之絲胺酸/蘇胺酸激酶，其影響細胞分裂、分化及分泌。B-Raf抑制劑的非限制性實例包括索拉非尼(sorafenib)、恩拉菲尼 (encorafenib)、維羅菲尼、達拉菲尼、PLX7904、 PLX8394、CEP-32496、GDC-0879、PLX-4720、 ZM 336372、GW5074、NVP-BHG712和RAF265。在特定的實施態樣中，eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑或其任何組合係與B-Raf抑制劑組合使用，諸如索拉非尼、維羅菲尼、達拉菲尼或其任何組合。在進一步的實施態樣中，eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑或其任何組合係與B-Raf抑制劑及PD-1特異性抗體或其結合片段組合使用。在又進一步的實施態樣中，eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑或其任何組合係與B-Raf抑制劑及PD-L1特異性抗體或其結合片段組合使用。在又進一步的實施態樣中，eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑或其任何組合係與B-Raf抑制劑及CTLA4特異性抗體或其結合片段或融合蛋白組合使用。在又進一步的實施態樣中，eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑或其任何組合係與B-Raf抑制劑及LAG3特異性抗體或其結合片段或融合蛋白組合使用。 如本文所使用之術語「MEK抑制劑」係指降低或抑制絲裂原活化蛋白激酶酵素MEK1及/或MEK2活性之任何劑。MEK抑制劑的非限制性實例包括曲美替尼、司美替尼(selumetinib)、比尼替尼(binimetinib)、PD-325901、卡比替尼、CI-1040、PD035901、MEK162、AZD8330、TAK-733、GDC-0623、萊法替尼(refametinib)、匹麻舍替(pimasertib)、RO4987655、WX-544、HL-085、GDC0973、GSK1 120212、AZD6244和PD035901。在特定的實施態樣中，eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑或其任何組合係與MEK抑制劑組合使用，諸如曲美替尼、司美替尼、比尼替尼、PD-325901、卡比替尼、CI-1040、PD035901、MEK162、AZD8330、TAK-733、GDC-0623、萊法替尼、匹麻舍替、RO4987655、WX-544、HL-085、GDC0973、GSK1 120212、AZD6244、PD035901或其任何組合。在進一步的實施態樣中，eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑或其任何組合係與MEK抑制劑及PD-1特異性抗體或其結合片段組合使用。在又進一步的實施態樣中，eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑或其任何組合係與MEK抑制劑及PD-L1特異性抗體或其結合片段組合使用。在又進一步的實施態樣中，eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑或其任何組合係與MEK抑制劑及CTLA4特異性抗體或其結合片段或融合蛋白組合使用。在又進一步的實施態樣中，eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑或其任何組合係與MEK抑制劑及LAG3特異性抗體或其結合片段或融合蛋白組合使用。 如本文所使用之術語「血管內皮生長因子抑制劑」或「VEGF抑制劑」係指降低或抑制VEGF活性之任何劑。VEGF為促進血管新生、血管生成及增加血管滲透性之促血管生成因子。VEGF可指VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E或其任何組合。VEGF抑制劑的非限制性實例包括貝伐珠單抗(bevacizumab)、蘭尼單抗(ranibizumab)、AZD2171、大麻二酚、THC或其任何組合。在進一步的實施態樣中，eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑或其任何組合係與VEGF抑制劑及PD-1特異性抗體或其結合片段組合使用。在又進一步的實施態樣中，eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑或其任何組合係與VEGF抑制劑及PD-L1特異性抗體或其結合片段組合使用。在又進一步的實施態樣中，eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑或其任何組合係與VEGF抑制劑及CTLA4特異性抗體或其結合片段或融合蛋白組合使用。在又進一步的實施態樣中，eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑或其任何組合係與VEGF抑制劑及LAG3特異性抗體或其結合片段或融合蛋白組合使用。 如本文所使用之術語「血管內皮生長因子受體抑制劑」或「VEGFR抑制劑」係指抑制VEGF特異性酪胺酸激酶受體VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3或其任何組合的活性之任何劑。VEGFR抑制劑的非限制性實例包括阿西替尼(axitinib)、舒尼替尼、凡塔藍尼(vatalanib)、索拉非尼、GW-786034、CP-547632、AG-013736、樂伐替尼(lenvatinib)、莫替沙尼(motesanib)、帕佐泮尼(pazopanib)、瑞戈非尼(regorafenib)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、CDP-791或其任何組合。在進一步的實施態樣中，eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑或其任何組合係與VEGFR抑制劑及PD-1特異性抗體或其結合片段組合使用。在又進一步的實施態樣中，eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑或其任何組合係與VEGFR抑制劑及PD-L1特異性抗體或其結合片段組合使用。在又進一步的實施態樣中，eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑或其任何組合係與VEGFR抑制劑及CTLA4特異性抗體或其結合片段或融合蛋白組合使用。在又進一步的實施態樣中，eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑或其任何組合係與VEGFR抑制劑及LAG3特異性抗體或其結合片段或融合蛋白組合使用。 如本文所使用之術語「酪胺酸激酶抑制劑」係指抑制酪胺酸激酶之任何劑。酪胺酸激酶抑制劑包括在酪胺酸激酶之催化結合位點上提供競爭性ATP抑制之抑制劑及別位抑制劑。酪胺酸激酶抑制劑的非限制性實例包括阿西替尼、伊馬替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼、拉帕替尼(lapatinib)、索拉非尼、舒尼替尼、帕佐泮尼、凡德他尼(vandetanib)和達沙替尼(dasatinib)。在特定的實施態樣中，eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑或其任何組合係與酪胺酸激酶抑制劑組合使用，諸如伊馬替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、帕佐泮尼、凡德他尼、達沙替尼或其任何組合。在進一步的實施態樣中，eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑或其任何組合係與酪胺酸激酶抑制劑及PD-1特異性抗體或其結合片段組合使用。在又進一步的實施態樣中，eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑或其任何組合係與酪胺酸激酶抑制劑及PD‑L1特異性抗體或其結合片段組合使用。在又進一步的實施態樣中，eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑或其任何組合係與酪胺酸激酶抑制劑及CTLA4特異性抗體或其結合片段或融合蛋白組合使用。在又進一步的實施態樣中，eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑或其任何組合係與酪胺酸激酶抑制劑及LAG3特異性抗體或其結合片段或融合蛋白組合使用。 如本文所使用之術語「細胞毒性劑」係指抑制細胞生長、抑制細胞增生、導致細胞死亡或類似者之任何劑。在特定的實施態樣中，eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑或其任何組合係與細胞毒性劑組合使用，諸如放線菌素(actinomycin)、博來黴素(belomycin)、普卡黴素(plicamycin)、絲裂黴素(mitomycin)、多柔比星 (doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星 (epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、皮拉比星 (pirarubucin)、阿克拉黴素(aclarubicin)、米托蒽醌 (mitoxantrone)或其組合。抗有絲分裂劑或抗微小管劑可為太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇、長春花鹼、長春新鹼、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)或其組合。在進一步的實施態樣中，eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑或其任何組合係與細胞毒性劑及PD-1特異性抗體或其結合片段組合使用。在又進一步的實施態樣中，eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑或其任何組合係與細胞毒性劑及PD-L1特異性抗體或其結合片段組合使用。在又進一步的實施態樣中，eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑或其任何組合係與細胞毒性劑及CTLA4特異性抗體或其結合片段或融合蛋白組合使用。在又進一步的實施態樣中，eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑或其任何組合係與細胞毒性劑及LAG3特異性抗體或其結合片段或融合蛋白組合使用。 在特定的實施態樣中，eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑或其任何組合係與至少一種抗癌劑一起使用。抗癌劑包括化學治療藥物。如本文所使用之「化學治療劑」包括在快速分裂細胞中抑制細胞生長、抑制細胞增生、導致細胞死亡或類似者的傳統細胞毒性劑，以及抑制涉及致癌作用及腫瘤生長之標靶分子的經靶向之細胞生長抑制劑。 化學治療劑包括例如染色質功能抑制劑、拓樸異構酶抑制劑、微小管抑制藥物、DNA損害劑、抗代謝物(諸如葉酸鹽拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物和經糖修飾之類似物)、DNA合成抑制劑、DNA相互作用劑(諸如嵌入劑)或DNA修復抑制劑。在進一步的實施態樣中，eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑或其任何組合係與化學治療劑及PD-1特異性抗體或其結合片段組合使用。在又進一步的實施態樣中，eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑或其任何組合係與化學治療劑及PD-L1特異性抗體或其結合片段組合使用。在又進一步的實施態樣中，eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑或其任何組合係與化學治療劑及CTLA4特異性抗體或其結合片段或融合蛋白組合使用。在又進一步的實施態樣中，eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑、MNK特異性抑制劑或其任何組合係與化學治療劑及LAG3特異性抗體或其結合片段或融合蛋白組合使用。在前述實施態樣之任一者中，組合可另外包含mTOR抑制劑、PI3K抑制劑或兩者。 化學治療劑包括例如下列群組：抗代謝物/抗癌劑，諸如嘧啶類似物(5-氟尿嘧啶、氟尿苷(floxuridine)、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)和阿糖胞苷(cytarabine))和嘌呤類似物、葉酸鹽拮抗劑和相關抑制劑(胺甲喋呤(methotrexate)、培美曲塞(pemetrexed)、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁(pentostatin)和2-氯去氧腺苷(克拉屈濱(cladribine)))；抗增生/抗有絲分裂劑，包括天然產品，諸如長春花生物鹼(vinca alkaloid)(長春花鹼、長春新鹼和長春瑞濱)、微小管破壞劑，諸如紫杉烷(taxane)(太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇)、長春新鹼、長春花鹼、諾考達唑(nocodazole)、埃博黴素(epothilone)、埃雷布林 (eribulin)和溫諾平(navelbine)；表鬼臼毒素 (epidipodophyllotoxin)(依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷 (teniposide))；DNA損害劑(放線菌素、安吖啶(amsacrine)、蒽環黴素(anthracycline)、博萊黴素(bleomycin)、白消安(busulfan)、喜樹鹼、卡鉑(carboplatin)、氯芥苯丁酸、順鉑(cisplatin)、環磷酸醯胺、癌得星(Cytoxan)、放線菌素D(dactinomycin)、道諾黴素、多柔比星、表柔比星、六甲基密胺(hexamethylmelamine)奧沙利鉑(oxaliplatin)、異環磷醯胺(iphosphamide)、美法侖(melphalan)、甲基二(氯乙基)胺(merchlorehtamine)、絲裂黴素、米托蒽醌、亞硝基脲、普卡黴素、丙卡巴肼(procarbazine)、紫杉醇、剋癌易(taxotere)、替莫唑胺(temozolamide)、替尼泊苷、三伸乙基硫代磷醯胺和依託泊苷(VP 16))；DNA甲基轉移酶抑制劑(阿扎胞苷(azacytidine))；抗生素，諸如放線菌素D(dactinomycin)(放線菌素D(actinomycin D))、道諾黴素、多柔比星(阿德力黴素(adriamycin))、伊達比星、蒽環黴素、米托蒽醌、博萊黴素、普卡黴素(光輝黴素( mithramycin))和絲裂黴素；酵素(L-天冬醯胺酶，其經全身性代謝L-天冬醯胺且剝離不具有合成其本身天冬醯胺的能力之細胞)；抗血小板劑；抗增生/抗有絲分裂烷化劑，諸如氮芥子氣(甲基二(氯乙基)胺、環磷酸醯胺和類似物、美法侖、氯芥苯丁酸)、伸乙亞胺和甲基密胺(六甲基密胺和噻替哌(thiotepa))、烷基磺酸鹽(白消安)、亞硝基脲(雙氯乙基亞硝脲(BCNU)和類似物、鏈脲佐菌素(streptozocin))、三氮烯(氮烯唑胺(dacarbazine)(DTIC))；抗增生/抗有絲分裂抗代謝物，諸如葉酸類似物(胺甲喋呤)；鉑配位複合體(順鉑、卡鉑)、丙卡巴肼、羥基尿素、米托坦(mitotane)、胺麩精(aminoglutethimide)；激素、激素類似物(雌性素、他莫昔芬(tamoxifen)、戈舍瑞林(goserelin)、比卡魯胺(bicalutamide)、尼魯米特(nilutamide))和芳香酶抑制劑(來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole))；抗凝血劑(肝素、合成肝素鹽和凝血酶的其他抑制劑)；纖維蛋白溶解劑(諸如組織性血漿蛋白原活化劑、鏈球菌激酶和尿激酶)、阿司匹靈、雙吡大莫(dipyridamole)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯匹格雷(clopidogrel)、阿昔單抗(abciximab)；抗遷移劑(antimigratory agent)；抗分泌劑(布雷非德菌素(breveldin))；免疫抑制劑(環孢黴素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)(FK-506)、西羅莫司(雷帕黴素)、硫唑嘌呤(azathioprine)、黴酚酸酯(mycophenolate mofetil))；抗血管生成化合物(TNP470、金雀異黃酮(genistein)、泊馬度胺)和生長因子抑制劑(血管內皮生長因子(VEGF)抑制劑，諸如阿柏西普(ziv-aflibercept)；纖維母細胞生長因子(FGF)抑制劑)；細胞凋亡抑制蛋白(IAP)拮抗劑(比林納潘特(birinapant))；組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑(伏立諾他汀(vorinostat)、羅米地辛(romidepsin)、西達本胺(chidamide)、帕比司他汀(panobinostat)、莫西妥他汀(mocetinostat)、艾貝司他汀(abexinostat)、貝林諾他汀(belinostat)、因提諾他汀(entinostat)、瑞米諾他汀(resminostat)、吉威諾他汀(givinostat)、奎希諾他汀(quisinostat)、SB939)；蛋白酶體抑制劑(伊沙佐米(ixazomib))；血管收縮素受體阻斷劑；一氧化氮供體；反義寡核苷酸；抗體(曲妥珠單抗(trastuzumab)、帕尼單抗(panitumumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、阿達木單抗(adalimumab)、戈利木單抗(golimumab)、英夫利昔單抗(infliximab)、利妥昔單抗(rituximab)、歐可利珠單抗(ocrelizumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、歐比托珠單抗(obinutuzumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿昔單抗、艾特珠單抗(atlizumab)、達利珠單抗(daclizumab)、地諾蘇單抗(denosumab)、艾法珠單抗(efalizumab)、依羅珠單抗(elotuzumab)、洛維珠單抗(rovelizumab)、茹利珠單抗(ruplizumab)、優斯金單抗(ustekinumab)、維希珠單抗(visilizumab)、吉妥珠單抗(gemtuzumab ozogamicin)、貝倫妥單抗維多汀(brentuximb vedotin))；嵌合抗原受體；細胞週期抑制劑(夫拉平度(flavopiridol)、羅斯維汀(roscovitine)、苔蘚抑素-1 (bryostatin-1)和分化誘導劑(維A酸(tretinoin))；mTOR抑制劑、拓樸異構酶抑制劑(多柔比星(阿德力黴素)、安吖啶、喜樹鹼、道諾黴素、放線菌素D、艾尼平苷(eniposide)、表柔比星、依託泊苷、伊達比星、伊立替康(irinotecan) (CPT-11)和米托蒽醌、托泊替康(topotecan)、伊立替康)、皮質類固醇(皮質酮、地塞米松(dexamethasone)、氫皮質酮、甲基普賴蘇龍(methylpednisolone)、普賴蘇( prednisone)和普賴蘇龍(prednisolone))；PARP抑制劑(尼拉帕利(niraparib)、奧拉帕利(olaparib))；局部黏附激酶(FAK)抑制劑(狄法替尼(defactinib)(VS-6063)、VS-4718、VS-6062、GSK2256098)；生長因子信號轉導激酶抑制劑(西地拉尼(cediranib)、高倫替布(galunisertib)、羅西替尼 (rociletinib)、凡德他尼、阿法替尼(afatinib)、EGF816、AZD4547)；c-Met抑制劑(卡普替尼(capmatinib)、INC280)；ALK抑制劑(色瑞替尼(ceritinib)、克卓替尼(crizotinib))；粒線體功能障礙誘導劑、毒素，諸如霍亂毒素、昆麻毒素、綠膿桿菌外毒素、百日咳博德氏桿菌、腺苷酸環化酶毒素或白喉毒素，和半胱天冬酶活化劑；及染色質破壞劑。 在特定的實施態樣中，化學治療劑為B-Raf抑制劑、MEK抑制劑、VEGF抑制劑、VEGFR抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑、抗有絲分裂劑或其任何組合。在特定的實施態樣中，化學治療劑為維羅菲尼、達拉菲尼、曲美替尼、卡比替尼、舒尼替尼、厄洛替尼、太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇或其任何組合。 在前述實施態樣之任一者中，如本文所揭露之醫藥組成物係以足以抑制各標靶蛋白質活性的量投予個體，且該量較佳地具有個體可接受的毒性。適當的濃度及劑量可由熟習本技術領域者輕易地確定。 本文所述之抑制劑係以治療有效量投予，該量係取決於多種因素而改變，包括所使用之特定化合物的活性；化合物的代謝穩定性和作用長度；患者的年齡、體重、總體健康、性別和飲食；投予模式和時間；排泄率；藥物組合；特定疾患或病症的嚴重性；及個體正經歷的治療。 「有效量」或「治療有效量」係指本文所述之抑制劑在投予哺乳動物(例如人類)時足以治療哺乳動物(諸如人類)之疾病的量。構成「治療有效量」的本文所揭露之抑制劑的量係取決於化合物、病症和其嚴重性、投予方式及欲治療之哺乳動物的年齡而改變，但是可由一般熟習本技術領域者考慮到其自身的知識及本揭露而照例地確定。當述及單獨投予之個別活性成分時，則治療有效劑量係指單獨的該成分。當述及組合時，則治療有效劑量係指導致治療效應之活性成分的組合量，不論是否經連續、並行或同時投予。 本文所提供之抑制劑及其醫藥組成物之組合係以治療有效量或劑量投予患有癌症或處於發展癌症之風險的個體。此劑量可取決於多種因素來確定或調整，包括特定的治療劑或醫藥組成物、投予途徑、個體的病症(亦即疾病階段)、由疾病引起的症狀嚴重性、總體健康狀態、以及年齡、性別和體重、及由熟習醫學技術領域者顯而易見的其他因素。同樣地，用於治療疾病或疾患之治療劑的劑量可根據熟習醫學技術領域者所理解的參數來確定。 治療劑通常係以治療有效量或劑量投予。治療有效量或劑量係根據幾個因素而改變，包括所選擇之投予途徑、組成物之調配物、患者反應、病症的嚴重性、個體的體重及處方醫師的判斷。劑量可依照個別患者的需要而隨時間增加或減少。在特定的事例中，最初給予患者低劑量，接著增加至患者可耐受的有效劑量。另外，可在確定之時間期限內且特別經時間增量(諸如每天、每週、每兩週、每月、每季、每半年、每年或類似者)給予患者複數個劑量。有效量或給藥分案的確定係在那些熟習本技術領域者的能力範圍內。 當述及組合時，則治療有效劑量係指導致治療效應之活性成分的組合量，不論是否經連續或同時投予(在相同的調配物中或並行地於單獨的調配物中)。最有效的劑量通常可使用實驗模式及/或臨床試驗確定。本文所述之治療劑的臨床前及臨床研究的設計及執行(包括當出於預防效益而投予時)完全在熟習相關技術領域者的技術範圍內。 治療劑之投予途徑可為經口、腹膜內、經皮、皮下、經靜脈內或肌內注射、經吸入、局部、病灶內、輸注；經脂質體媒介之投遞；局部、鞘內、齦袋、直腸、支氣管內、經鼻、經黏膜、經腸、經眼部或耳部投遞或本技術中已知的任何其他方法。 可將上述各種實施態樣組合以提供更多的實施態樣。將本說明書所述及及/或應用數據表所列出之所有的美國專利、美國專利申請案發表、美國專利申請案、國外專利、國外專利申請案及非專利發表以其完整內容併入本文以供參考。若必須使用各種專利、申請案及發表以提供其他更多的實施態樣，則可修飾實施態樣的觀點。 可依照上文詳細的說明對實施態樣進行該等及其他變化。在下列的申請專利範圍中，通常所使用之術語不應被解讀為限制申請專利範圍至說明書及申請專利範圍中所揭露之特定的實施態樣，而是應解讀為包括所有可能的實施態樣連同此等專利申請案所賦予之等效物的完整範圍。因此，申請專利範圍不受揭露內容的限制。
Figure 109121771-A0101-11-0002-1

Claims (32)

  1. 一種治療過度增生性疾病之方法，其包含對患有該過度增生性疾病的個體投予有效量的eIF4A抑制劑及MNK特異性抑制劑。
  2. 如請求項1之方法，其進一步包含投予eIF4E抑制劑。
  3. 一種治療過度增生性疾病之方法，其包含對患有該過度增生性疾病的個體投予有效量的eIF4A抑制劑及eIF4E抑制劑。
  4. 一種治療過度增生性疾病之方法，其包含對患有該過度增生性疾病的個體投予有效量的eIF4E抑制劑及MNK特異性抑制劑。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其進一步包含投予mTOR抑制劑或PI3K抑制劑。
  6. 如請求項1至3及5中任一項之方法，其中該eIF4A抑制劑為希爾維斯妥(silvestrol)、帕替明A (pateamine A)、亥普瑞斯坦諾(hippuristanol)、洛克葛蘭米(rocaglamide)或其衍生物、類似物或前驅物。
  7. 如請求項1至3及5中任一項之方法，其中該eIF4A抑制劑為根據式(I)之化合物：
    Figure 03_image001
    ， 或為其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽類，其中： X為CR6 R7 、O、S、NH、N(C1 -C8 )烷基、C(O)、C=CR6 R7 、N(CO)R8 、S(O)或S(O)2 ； Y為5員雜芳基或6員芳基或雜芳基； R1 和R2 獨立為芳基、雜環基、雜芳基或環烷基； R3a 、R3b 、R4a 和R4b 獨立為H、鹵素、CN、C1 -C8 (烷基)、(C1 -C8 )鹵烷基、C2 -C8 (烯基)、(C2 -C8 )炔基、OR9 、 NHR9 、NR9 R9 、[(C1 -C8 )伸烷基]OR9 、[(C1 -C8 )伸烷基]NHR9 、[(C1 -C8 )伸烷基]NR9 R9 、C(O)R8 、C(O)NHR9 、 C(O)NR9 R9 、C(O)[(C1 -C8 )伸烷基]NHR9 、C(O)[(C1 -C8 )伸烷基]NR9 R9 、CO2 R9 、C(S)NHR9 、C(S)NR9 R9 、SR9 、 S(O)R9 、SO2 R9 、SO2 NHR9 、SO2 NR9 R9 、NH(CO)R8 、 NR9 (CO)R8 、NH(CO)NHR9 、NH(CO)NR9 R9 、 NR9 (CO)NHR9 、NR9 (CO)NR9 R9 、P(O)(OH)(OR9 )、 P(O)(OR9 )(OR9 )、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； R3a 與R3b ，及R4a 與R4b 獨立地組合以形成側氧基或烯基，或環烷基或雜環基環；或 R3a 和R4a ，R3b 和R4b ，或R4a 和R5 與彼等連接的碳原子一起形成環烷基或雜環基環；或 R2 和R3a 與彼等連接的碳原子一起形成雙環狀環系統； R5 為H、鹵素、OH、CN、N3 、SR9 、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、O(C1 -C8 )烷基、O(C1 -C8 )鹵烷基、(C2 -C8 )炔基、NHC(O)(C1 -C8 )烷基或雜芳基； R6 和R7 獨立為H、CN、鹵素、OR9 、SR9 、(C1 -C8 )烷基、NH(R9 )或NR9 R9 ； R8 為H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、O(C1 -C8 )烷基、O(C1 -C8 )鹵烷基、環烷基、O(環烷基)、雜環基、O(雜環基)、芳基、O(芳基)、雜芳基或O(雜芳基)； R9 為H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、環烷基、雜環基、[(C1 -C8 )伸烷基]雜環基、芳基、[(C1 -C8 )伸烷基]芳基或雜芳基； 其中NR9 R9 、[(C1 -C8 )伸烷基]NR9 R9 、C(O)NR9 R9 、 C(O)[(C1 -C8 )伸烷基]NR9 R9 、C(S)NR9 R9 、SO2 NR9 R9 、 NH(CO)NR9 R9 或NR9 (CO)NR9 R9 的兩個R9 與彼等連接的氮原子一起視需要地形成雜環基環； 其中任何烷基、烯基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基視需要地經1、2或3個選自下列的基團取代：OH、CN、SH、SO2 NH2 、SO2 (C1 -C4 )烷基、SO2 NH(C1 -C4 )烷基、鹵素、NH2 、NH(C1 -C4 )烷基、N[(C1 -C4 )烷基]2 、C(O)NH2 、COOH、COOMe、乙醯基、(C1 -C8 )烷基、O(C1 -C8 )烷基、O(C1 -C8 )鹵烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、鹵烷基、硫烷基、氰基亞甲基、烷基胺基(aminyl)、NH2 -C(O)-伸烷基、NH(Me)-C(O)-伸烷基、CH2 -C(O)-低碳烷基、C(O)-低碳烷基、烷基羰基胺基、CH2 -[CH(OH)]m -(CH2 )p -OH、CH2 -[CH(OH)]m -(CH2 )p -NH2 或CH2 -芳基-烷氧基； 或其中任何烷基、環烷基或雜環基視需要地經側氧基取代； 「m」和「p」為1、2、3、4、5或6；且 其中當Y為6員芳基時，則X不為O。
  8. 如請求項7之方法，其中該位點導向式eIF4A抑制劑為根據下式之化合物：
    Figure 03_image003
    ， 或為其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽類。
  9. 2、4或5中任一項之方法，其中該MNK特異性抑制劑為根據下式之化合物：
    Figure 03_image005
    或為其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽類，其中： W1 和W2 獨立為O、S或N-OR’，其中R’為低碳烷基； Y為-N(R5 )-、-O-、-S-、-C(O)-、-S=O、-S(O)2 -或   -CHR9 -； R1 為氫、低碳烷基、環烷基或雜環基，其中任何低碳烷基、環烷基或雜環基視需要地經1、2或3個J基團取代； n為1、2或3； R2 和R3 各自獨立為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基伸烷基、雜芳基、雜芳基伸烷基、環烷基、環烷基伸烷基、雜環基或雜環基伸烷基，其中任何烷基、芳基、芳基伸烷基、雜芳基、雜芳基伸烷基、環烷基、環烷基伸烷基、雜環基或雜環基伸烷基視需要地經1、2或3個J基團取代； 或R2 和R3 與彼等連接的碳原子一起形成環烷基或雜環基，其中任何環烷基或雜環基視需要地經1、2或3個J基團取代； R4a 和R4b 各自獨立為氫、鹵素、羥基、巰基、羥基伸烷基、氰基、烷基、烷氧基、醯基、硫烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基或雜環基； R5 為氫、氰基或低碳烷基； 或R5 和R8 與彼等連接的原子一起形成視需要地經1、2或3個J基團取代之稠合雜環基； R6 、R7 和R8 各自獨立為氫、羥基、鹵素、氰基、胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烷基伸烷基、環烷基伸烯基、烷基胺基、烷基羰基胺基、環烷基羰基胺基、環烷基胺基、雜環基胺基、雜芳基或雜環基，且其中任何胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烷基伸烷基、環烷基伸烯基、胺基、烷基胺基、烷基羰基胺基、環烷基羰基胺基、環烷基胺基、雜環基胺基、雜芳基或雜環基視需要地經1、2或3個J基團取代； 或R7 和R8 與彼等連接的原子一起形成視需要地經1、2或3個J基團取代之稠合雜環基或雜芳基； J為-SH、-SR9 、-S(O)R9 、-S(O)2 R9 、-S(O)NH2 、 -S(O)NR9 R9 、-NH2 、-NR9 R9 、-COOH、-C(O)OR9 、 -C(O)R9 、-C(O)-NH2 、-C(O)-NR9 R9 、羥基、氰基、鹵素、乙醯基、烷基、低碳烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、硫烷基、氰基伸烷基、烷基胺基、NH2 -C(O)-伸烷基、NR9 R9 -C(O)-伸烷基、-CHR9 -C(O)-低碳烷基、-C(O)-低碳烷基、烷基羰基胺基、環烷基、環烷基伸烷基、環烷基伸烯基、環烷基羰基胺基、環烷基胺基、-CHR9 -C(O)-環烷基、-C(O)-環烷基、-CHR9 -C(O)-芳基、-CHR9 -芳基、-C(O)-芳基、-CHR9 -C(O)-雜環烷基、-C(O)-雜環烷基、雜環基胺基或雜環基；或與相同的碳或雜原子鍵結的任何兩個J基團可一起形成側氧基；且 R9 為氫、低碳烷基或-OH。
  10. 如請求項9之方法，其中該MNK特異性抑制劑為根據下式之化合物：
    Figure 03_image007
    或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽類，其中： R1 為氫或低碳烷基；n 為1、2或3； R2 和R3 獨立且在每次出現時為氫、烷基、碳環、碳環烷基、雜環或雜環烷基，其中此等烷基、碳環、碳環烷基、雜環或雜環烷基未經取代或經1、2或3個J基團取代； 或R2 和R3 與彼等連接的碳原子一起形成碳環或雜環，其中此等碳環基或雜環基未經取代或經1、2或3個J基團取代； R4 為氫、鹵素、烷基、烷氧基、硫烷基、烯基或環烷基； R5 為氫或低碳烷基； 或R5 和R8 與彼等連接的原子一起形成未經取代或經1、2或3個J基團取代之稠合雜環； R6 、R7 和R8 獨立且在每次出現時為氫、鹵素、烷基、烯基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烯基、胺基、烷基胺基、烷基羰基胺基、環烷基羰基胺基、烷基胺基或環烷基胺基，每一該等烷基、烯基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烯基、胺基、烷基胺基、烷基羰基胺基、環烷基羰基胺基、烷基胺基或環烷基胺基未經取代或經1、2或3個J基團取代； 或R7 和R8 與彼等連接的原子一起形成未經取代或經1、2或3個J基團取代之稠合雜環；且 J為鹵素、胺基、烷基、鹵烷基、環烷基、胺基或胺基烷基，或當任何兩個J基團與相同的碳原子或雜原子鍵結時可一起形成側氧基。
  11. 如請求項9之方法，其中該MNK特異性抑制劑為根據下式之化合物：
    Figure 03_image009
    ， 或為其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽類。
  12. 如請求項9至11中任一項之方法，其中該mTOR抑制劑為西羅莫司(sirolimus)、特癌適(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、狄弗莫司(deforolimus)、柔塔莫司(zotarolimus)、法呢基(farnesyl)硫代水楊酸、BEZ235、CCG168、PP242、INK128、Torin 1、Torin 2或薑黃素。
  13. 如請求項2至12中任一項之方法，其中該eIF4E抑制劑為eIF4G1肽、經修飾之eIF4G1肽、經交聯之eIF4G1肽或博瑞西尼(briciclib)。
  14. 如請求項2至12中任一項之方法，其中該eIF4E抑制劑為根據式(I)之化合物：
    Figure 03_image011
    或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽類，其中： X1 為CR2 、-C-L1 -Y或N； X2 、X5 和X6 獨立為CR2 或N， 其中X5 和X6 與3或4個碳或氮原子一起組合以形成5或6員環烷基或雜環基， 或當X2 為CR2 時，則R1 和R2 與彼等連結的原子一起形成6員芳基或雜芳基； X3 為C，或當X4 為鍵時，則X3 為C或N； X4 為鍵、CR2 或N， 其中X4 和X5 與3或4個碳或氮原子一起組合以形成5或6員雜芳基； Q為H或-L1 -Y； L1 為-(CH2 )-、-(CH2 )2 -、-(CH2 )3 -、-CH((C1 -C8 )烷基)(CH2 )-、-CH((C1 -C8 )烷基)(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、 -CH2 CH=CH-、-CH2 C≡C-或-CH2 (環丙基)-； Y為
    Figure 03_image013
    ，其中 環B為六員芳基、雜芳基或雜環基； R1 為H、OH、鹵基、CN、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、(C3 -C6 )環烷基或NR5 R5 ； R2 獨立為H、鹵基、CN、NO、NO2 、C≡H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、CH2 SR5 、OR5 、NHR5 、NR5 R5 、[(C1 -C8 )伸烷基]雜環基、[(C1 -C8 )伸烷基]雜芳基、[(C1 -C8 )伸烷基]NHR5 、[ (C1 -C8 )伸烷基]NR5 R5 、[(C1 -C8 )炔基(alkylyne)]NR5 R5 、C(O)R5 、C(O)OR5 、C(O)NHR5 、 C(O)NR5 R5 、SR5 、S(O)R5 、SO2 R5 、SO2 NHR5 、SO2 NR5 R5 、NH(CO)R6 、NR5 (CO)R6 、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； R3 獨立為OH、鹵基、CN、NO2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )烷氧基、C≡H、NHR7 、NR7 R7 、CO2 H、CO2 R7 、[(C1 -C3 )伸烷基](C1 -C3 )烷氧基、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、(C3 -C5 )環烷基、=O、=S、SR7 、SO2 R7 、NH(CO)R7 或NR7 (CO)R7 ； R4 為H、OH、鹵基、CN、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C3 )烷氧基、SR7 或Z，其中Z為
    Figure 03_image015
    ； 環C為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； L2 為-C(R6 )(R6 )-、-C(R6 )(R6 )C(R6 )(R6 )-、-C(R6 )= C(R6 )-、-N(R5 )C(R6 )(R6 )-、-OC(R6 )(R6 )-、-C(=O)-、 -C(=O)N(R5 )C(R6 )(R6 )-或鍵； R5 獨立為H、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C3 -C5 )環烷基、CO2 H、[(C1 -C3 )伸烷基]雜芳基、[(C1 -C3 )伸烷基]芳基、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、雜環基、芳基或雜芳基， 或其中兩個R5 取代基與氮原子一起形成4、5、6或7員雜環基； R6 獨立為H、OH、鹵基、CN、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C3 )烷氧基、NHR7 、NR7 R7 、CO2 H、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、(C3 -C5 )環烷基、SR7 、NH(CO)R7 或 NR7 (CO)R7 ； R7 獨立為H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R8 為H、OH、CO2 H、CO2 R7 、CF2 C(R6 )2 OH、 C(R6 )2 OH、C(CF3 )2 OH、SO2 H、SO3 H、CF2 SO2 C(R6 )3 、 CF2 SO2 N(H)R5 、SO2 N(H)R5 、SO2 N(H)C(O)R6 、 C(O)N(H)SO2 R5 、C(O)鹵烷基、C(O)N(H)OR5 、 C(O)N(R5 )OH、C(O)N(H)R5 、C(O)NR5 C(O)N(R5 )2 、 P(O)(OR5 )OH、P(O)(O)N(H)R5 、P(O)(C(R6 )3 )C(R6 )3 、 B(OH)2 、雜環基或雜芳基； n為0、1、2或3； p為0、1、2或3； 其中任何烷基、伸烷基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基視需要地經1、2或3個選自下列的基團取代：OH、CN、SH、SCH3 、SO2 CH3 、SO2 NH2 、SO2 NH(C1 -C4 )烷基、鹵素、NH2 、NH(C1 -C4 )烷基、N[(C1 -C4 )烷基]2 、NH(芳基)、C(O)NH2 、C(O)NH(烷基)、CH2 C(O)NH(烷基)、COOH、COOMe、乙醯基、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、O(C1 -C8 )烷基、O(C1 -C8 )鹵烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、硫烷基、氰基亞甲基、烷基胺基、伸烷基-C(O)NH2 、伸烷基-C(O)-NH(Me)、NHC(O)烷基、CH2 -C(O)-(C1 -C8 )烷基、C(O)-(C1 -C8 )烷基和烷基羰基胺基，或視需要地經OH、鹵素、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、O(C1 -C8 )烷基或O(C1 -C8 )鹵烷基取代之環烷基、雜環基、芳基或雜芳基， 其中當X4 為鍵時，則環A形成5員雜芳基，其中X1 、X5 和X6 可為除了上文所定義之取代基以外的NR2 ，及X1 可另外為-N-L1 -Y；且 其中任一Q為-L1 -Y，或X1 為-C-L1 -Y或-N-L1 -Y。
  15. 如請求項2至12中任一項之方法，其中該eIF4E抑制劑為根據式II之化合物
    Figure 03_image017
    或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽類，其中： X2 和X5 獨立為CR2 或N， 或當X2 為CR2 時，則R1 和R2 與彼等連結的原子一起形成6員芳基或雜芳基； L1 為-(CH2 )-、-(CH2 )2 -、-(CH2 )3 -、-CH((C1 -C8 )烷基)(CH2 )-、-CH((C1 -C8 )烷基)(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、 -CH2 CH=CH-、-CH2 C≡C-或-CH2 (環丙基)-； L2 為-C(R6 )(R6 )-、-C(R6 )(R6 )C(R6 )(R6 )-、 -C(R6 )=C(R6 )-、-N(R5 )C(R6 )(R6 )-、-OC(R6 )(R6 )-、-C(=O)-、-C(=O)N(R5 )C(R6 )(R6 )-或鍵； 環C為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R1 為H、OH、鹵基、CN、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、(C3 -C6 )環烷基或NR5 R5 ； R2 獨立為H、鹵基、CN、NO、NO2 、C≡H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、CH2 SR5 、OR5 、NHR5 、NR5 R5 、[(C1 -C8 )伸烷基]雜環基、[(C1 -C8 )伸烷基]雜芳基、[(C1 -C8 )伸烷基]NHR5 、[(C1 -C8 )伸烷基]NR5 R5 、[(C1 -C8 )炔基 (alkylyne)]NR5 R5 、C(O)R5 、C(O)OR5 、C(O)NHR5 、 C(O)NR5 R5 、SR5 、S(O)R5 、SO2 R5 、SO2 NHR5 、 SO2 NR5 R5 、NH(CO)R6 、NR5 (CO)R6 、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； R3 獨立為OH、鹵基、CN、NO2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )烷氧基、C≡H、NHR7 、NR7 R7 、CO2 H、CO2 R7 、[(C1 -C3 )伸烷基](C1 -C3 )烷氧基、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、(C3 -C5 )環烷基、=O、=S、SR7 、SO2 R7 、 NH(CO)R7 或NR7 (CO)R7 ； R5 獨立為H、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C3 -C5 )環烷基、CO2 H、[(C1 -C3 )伸烷基]雜芳基、[(C1 -C3 )伸烷基]芳基、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、雜環基、芳基或雜芳基， 或其中兩個R5 取代基與氮原子一起形成4、5、6或7員雜環基； R6 獨立為H、OH、鹵基、CN、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C3 )烷氧基、NHR7 、NR7 R7 、CO2 H、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、(C3 -C5 )環烷基、SR7 、NH(CO)R7 或 NR7 (CO)R7 ； R7 獨立為H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R8 為H、OH、CO2 H、CO2 R7 、CF2 C(R6 )2 OH、 C(R6 )2 OH、C(CF3 )2 OH、SO2 H、SO3 H、CF2 SO2 C(R6 )3 、 CF2 SO2 N(H)R5 、SO2 N(H)R5 、SO2 N(H)C(O)R6 、 C(O)N(H)SO2 R5 、C(O)鹵烷基、C(O)N(H)OR5 、 C(O)N(R5 )OH、C(O)N(H)R5 、C(O)NR5 C(O)N(R5 )2 、 P(O)(OR5 )OH、P(O)(O)N(H)R5 、P(O)(C(R6 )3 )C(R6 )3 、 B(OH)2 、雜環基或雜芳基； m為0、1、2或3； n為0、1、2或3； p為0、1、2或3； 其中任何烷基、伸烷基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基視需要地經1、2或3個選自下列的基團取代：OH、CN、SH、SCH3 、SO2 CH3 、SO2 NH2 、SO2 NH(C1 -C4 )烷基、鹵素、NH2 、NH(C1 -C4 )烷基、N[(C1 -C4 )烷基]2 、NH(芳基)、C(O)NH2 、C(O)NH(烷基)、CH2 C(O)NH(烷基)、COOH、COOMe、乙醯基、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、O(C1 -C8 )烷基、O(C1 -C8 )鹵烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、硫烷基、氰基亞甲基、烷基胺基、伸烷基-C(O)NH2 、伸烷基-C(O)-NH(Me)、NHC(O)烷基、CH2 -C(O)-(C1 -C8 )烷基、C(O)-(C1 -C8 )烷基和烷基羰基胺基，或視需要地經OH、鹵素、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、O(C1 -C8 )烷基或O(C1 -C8 )鹵烷基取代之環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
  16. 如請求項2至12中任一項之方法，其中該eIF4E抑制劑為根據式III之化合物
    Figure 03_image019
    或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽類，其中： L1 為-(CH2 )-、-(CH2 )2 -、-(CH2 )3 -、-CH((C1 -C8 )烷基)(CH2 )-、-CH((C1 -C8 )烷基)(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、 -CH2 CH=CH-、-CH2 C≡C-或-CH2 (環丙基)-； L2 為-C(R6 )(R6 )-、-C(R6 )(R6 )C(R6 )(R6 )-、 -C(R6 )=C(R6 )-、-N(R5 )C(R6 )(R6 )-、-OC(R6 )(R6 )-、-C(=O)-、-C(=O)N(R5 )C(R6 )(R6 )-或鍵； 環C為雜芳基； R1 為H、OH、鹵基、CN、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、(C3 -C6 )環烷基或NR5 R5 ； R2 獨立為H、鹵基、CN、NO、NO2 、C≡H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、CH2 SR5 、OR5 、NHR5 、NR5 R5 、[(C1 -C8 )伸烷基]雜環基、[(C1 -C8 )伸烷基]雜芳基、[(C1 -C8 )伸烷基]NHR5 、[(C1 -C8 )伸烷基]NR5 R5 、[(C1 -C8 )炔基( alkylyne)]NR5 R5 、C(O)R5 、C(O)OR5 、C(O)NHR5 、 C(O)NR5 R5 、SR5 、S(O)R5 、SO2 R5 、SO2 NHR5 、 SO2 NR5 R5 、NH(CO)R6 、NR5 (CO)R6 、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； R3 獨立為OH、鹵基、CN、NO2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )烷氧基、C≡H、NHR7 、NR7 R7 、CO2 H、CO2 R7 、[(C1 -C3 )伸烷基](C1 -C3 )烷氧基、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、(C3 -C5 )環烷基、=O、=S、SR7 、SO2 R7 、NH(CO)R7 或NR7 (CO)R7 ； R5 獨立為H、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C3 -C5 )環烷基或雜環基； R6 獨立為H、OH、鹵基、CN、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C3 )烷氧基、NHR7 、NR7 R7 、CO2 H、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、(C3 -C5 )環烷基、SR7 、NH(CO)R7 或NR7 (CO)R7 ； R7 獨立為H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R8 為H、OH、CO2 H、CO2 R7 、CF2 C(R6 )2 OH、 C(R6 )2 OH、C(CF3 )2 OH、SO2 H、SO3 H、CF2 SO2 C(R6 )3 、 CF2 SO2 N(H)R5 、SO2 N(H)R5 、SO2 N(H)C(O)R6 、 C(O)N(H)SO2 R5 、C(O)鹵烷基、C(O)N(H)OR5 、 C(O)N(R5 )OH、C(O)N(H)R5 、C(O)NR5 C(O)N(R5 )2 、 P(O)(OR5 )OH、P(O)(O)N(H)R5 、P(O)(C(R6 )3 )C(R6 )3 、 B(OH)2 、雜環基或雜芳基； R9 為H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、環烷基或雜環基； m為0、1或2； n為0、1、2或3； p為0、1、2或3； 其中任何烷基、伸烷基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基視需要地經1、2或3個選自下列的基團取代：OH、CN、SH、SCH3 、SO2 CH3 、SO2 NH2 、SO2 NH(C1 -C4 )烷基、鹵素、NH2 、NH(C1 -C4 )烷基、N[(C1 -C4 )烷基]2 、NH(芳基)、C(O)NH2 、C(O)NH(烷基)、CH2 C(O)NH(烷基)、COOH、COOMe、乙醯基、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、O(C1 -C8 )烷基、O(C1 -C8 )鹵烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、硫烷基、氰基亞甲基、烷基胺基、伸烷基-C(O)NH2 、伸烷基-C(O)-NH(Me)、NHC(O)烷基、CH2 -C(O)-(C1 -C8 )烷基、C(O)-(C1 -C8 )烷基和烷基羰基胺基。
  17. 如請求項2至12中任一項之方法，其中該eIF4E抑制劑為： 根據下式之化合物X：
    Figure 03_image021
    ；或 根據下式之化合物Y：
    Figure 03_image023
    。
  18. 如請求項1至18中任一項之方法，其中各抑制劑係同時、並行、依序或其任何組合投予個體。
  19. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含對該個體投予免疫抑制組分之抑制劑、化學治療劑、過繼性免疫治療劑(adoptive immunotherapeutic agent)或其任何組合。
  20. 如請求項19之方法，其中該免疫抑制組分之抑制劑包含PD-L1、PD‑L2、CD80、CD86、B7-H3、B7-H4、HVEM、腺苷、GAL9、VISTA、CEACAM-1、CEACAM-3、CEACAM-5和PVRL2)、PD-1、CTLA-4、BTLA、KIR、LAG3、TIM3、A2aR、CD244/2B4、CD160、TIGIT、LAIR-1、PVRIG/CD112R、IDO、精胺酸酶、TGFβ、IL-10、IL-35或其任何組合之抑制劑。
  21. 如請求項20之方法，其中該PD-1抑制劑為皮立珠單抗(pidilizumab)、納武單抗(nivolumab)、潘布立珠單抗(pembrolizumab)、MEDI0680(以前為AMP-514)、AMP-224或BMS-936558或其任何組合。
  22. 如請求項20之方法，其中該PD-L1抑制劑為MDX-1105(BMS-936559)、德瓦魯單抗(durvalumab) (以前為MEDI4736)、阿替珠單抗(atezolizumab)(以前為MPDL3280A)或阿維魯單抗(avelumab)(以前為 MSB0010718C)或其任何組合。
  23. 如請求項20之方法，其中該CTLA4抑制劑為曲美目單抗(tremelimumab)、伊匹單抗(ipilimumab)或兩者。
  24. 如請求項18至23中任一項之方法，其中該化學治療劑為B-Raf抑制劑、MEK抑制劑、VEGF抑制劑、VEGFR抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑、細胞毒性劑、維羅菲尼(vemurafenib)、達拉菲尼(dabrafenib)、曲美替尼(trametinib)、卡比替尼(cobimetinib)、舒尼替尼(sunitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、歐洲紫杉醇(docetaxel)或其任何組合。
  25. 如前述請求項中任一項之方法，其中該過度增生性疾病為癌症。
  26. 如請求項25之方法，其中該癌症為實性腫瘤、黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、腎癌、血液腫瘤、前列腺癌、去勢抗性前列腺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、頭頸癌、甲狀腺癌、乳癌、三陰性乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、尿路上皮癌、胰腺癌、神經膠母細胞瘤、肝細胞癌、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、白血病、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非何杰金氏淋巴瘤、骨髓增生不良症候群、腦癌、CNS癌、惡性神經膠質腦瘤或其任何組合。
  27. 如前述請求項中任一項之方法，其中該個體為人類。
  28. 一種組成物，其包含至少兩種選自eIF4A抑制劑、eIF4E抑制劑和MNK特異性抑制劑之抑制劑及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  29. 如請求項28之組成物，其中該組成物包含該eIF4A抑制劑及該eIF4E抑制劑。
  30. 如請求項28之組成物，其中該組成物包含該eIF4A抑制劑及該MNK特異性抑制劑。
  31. 如請求項28之組成物，其中該組成物包含該eIF4E抑制劑及該MNK特異性抑制劑。
  32. 如請求項28之組成物，其中該組成物包含該eIF4A抑制劑、該eIF4E抑制劑及該MNK特異性抑制劑。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
CN1046944C (zh) 1993-12-17 1999-12-01 山道士有限公司 雷怕霉素类衍生物
AU712193B2 (en) 1995-06-09 1999-10-28 Novartis Ag Rapamycin derivatives
GB9914480D0 (en) 1999-06-21 1999-08-18 Univ Dundee Use of peptides
ATE554764T1 (de) 2002-03-13 2012-05-15 Texas A & M Univ Sys Wirkungsvolle vereinfachte derivate von immunosuppressiva
US7737134B2 (en) 2002-03-13 2010-06-15 The Texas A & M University System Anticancer agents and use
EP1668130A2 (en) 2003-09-18 2006-06-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of eif4e expression
JP5225691B2 (ja) 2005-01-21 2013-07-03 プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ タンパク質合成の調節
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
AR077280A1 (es) 2009-06-29 2011-08-17 Incyte Corp Pirimidinonas como inhibidores de pi3k, y composiciones farmaceuticas que los comprenden
WO2011075630A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as pi3k inhibitors
WO2011136744A1 (en) 2010-04-27 2011-11-03 Agency For Science, Technology And Research Eif4e binding peptides
TW201249844A (en) 2010-12-20 2012-12-16 Incyte Corp N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors
WO2012125629A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors
WO2013016658A1 (en) 2011-07-27 2013-01-31 The Ohio State University Research Foundation Silvestrol, silvestrol analogs and uses thereof
SI2751109T1 (sl) 2011-09-02 2017-03-31 Incyte Holdings Corporation Heterociklilamini kot inhibitorji pi3k
ES2689921T3 (es) * 2012-11-30 2018-11-16 Novomedix, Llc Biarilsulfonamidas sustituidas y sus usos
SG11201507798YA (en) 2013-03-21 2015-10-29 Agency Science Tech & Res STAPLING eIF4E INTERACTING PEPTIDES
TWI713455B (zh) 2014-06-25 2020-12-21 美商伊凡克特治療公司 ＭｎＫ抑制劑及其相關方法
CA2981472C (en) 2015-03-31 2023-08-22 The Texas A&M University System Alpha-amino pateamine a derivatives and methods for treating chronic lymphocytic leukemia
US10702526B2 (en) 2015-04-20 2020-07-07 Effector Therapeutics Inc. Inhibitors of immune checkpoint modulators and related methods
WO2017117052A1 (en) * 2015-12-31 2017-07-06 Effector Therapeutics, Inc. Mnk biomarkers and uses thereof
WO2018218072A1 (en) * 2017-05-24 2018-11-29 Effector Therapeutics, Inc. Compositions and methods for an improved antitumor immune response

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