JP2021008453A - 翻訳阻害剤およびその使用 - Google Patents

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Abstract

【課題】がん等の過剰増殖性疾患の治療に関し、ｍＲＮＡ翻訳開始に関与する複数の翻訳因子を標的化する、新規治療方法の提供。【解決手段】過剰増殖性疾患を有する対象に、有効量のｅＩＦ４Ａ阻害剤及びＭＮＫ特異的阻害剤を投与することを含む、過剰増殖性疾患を処置する方法。前記投与に加え、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤又はＰＩ３Ｋ阻害剤を投与することをさらに含んでいてもよい。【選択図】なし

Description

翻訳の調節異常は、多くのがんの特徴である。この翻訳機構に影響を与えるのは、腫瘍遺伝子（例えば、ＲＡＳ、ＭＹＤ８８、およびＰＩ３Ｋ）や腫瘍抑制遺伝子（例えば、ＰＴＥＮおよびＴＰ５３）の損失によって活性化される経路を含むシグナル伝達経路である。翻訳の制御の損失は、がんの複数の特徴、例えば、持続的な増殖シグナル伝達、成長抑制因子の回避、細胞死への耐性、複製による不死、変更された代謝、浸潤、転移、および免疫回避や血管新生を引き起こす腫瘍微小環境の再形成などをもたらす。翻訳開始を阻害する治療剤の開発が進められている。
これらのがんの特徴は、主要な翻訳機構とｍＴＯＲ、ＭＮＫ１／２、ｅＩＦ４Ａ、およびｅＩＦ４Ｅなどの調節因子によって制御される。ｅＩＦ４Ｆは、複合体をｍＲＮＡの５’末端に固定するｍ７ＧｐｐｐＮ ｃａｐ結合タンパク質である、ｅＩＦ４Ｅ；ｃａｐ周囲のＲＮＡの二次構造をほどき、リボソームの結合効率を増加させるＲＮＡ ＤＥＡＤボックスヘリカーゼである、ｅＩＦ４Ａ；およびｅＩＦ４Ｆを４３Ｓリボソーム複合体に架橋する大きい足場タンパク質である、ｅＩＦ４Ｇを含むヘテロ三量体の複合体である。ＭＮＫ１およびＭＮＫ２は、腫瘍細胞シグナル伝達、ならびに腫瘍免疫応答を下方調節することがわかっている生存および調節遺伝子において重要な役割を果たすキナーゼである。またＭＮＫ１およびＭＮＫ２は、ｅＩＦ４ＧのＣ末端におけるドッキング部位を使用して、単一の残基であるＳｅｒ２０９でｅＩＦ４Ｅもリン酸化するため、ｅＩＦ４Ｅのリン酸化がｅＩＦ４Ｆ複合体の集合後にのみ起こることを確実にする。ｍＴＯＲＣ１は、細胞のエネルギーおよび栄養素状態を感知し、増殖または飢餓シグナルのいずれかを翻訳装置に伝達することによって、ｅＩＦ４Ｆの集合および翻訳開始を調節する。ｍＴＯＲは、以下の２つの様式：（１）それらがｅＩＦ４Ｅを隔離し、ｅＩＦ４Ｅ／ｅＩＦ４Ｇ相互作用を壊すことを防ぐ、ｅＩＦ４Ｅ結合タンパク質（４Ｅ−ＢＰ）のリン酸化、および（２）そのＰＤＣＤ４の分解をシグナル伝達する、ｅＩＦ４Ａの負の調節因子であるＰＤＣＤ４のリン酸化を介して、ｅＩＦ４Ｆ形成を刺激することができる。ｅＩＦ４Ｆは、全ての真核ｍＲＮＡの５’末端に存在する７−メチル−ＧＴＰ ｃａｐ構造に結合し、リボソームをｍＲＮＡ標的の５’末端の近傍に配置する。
ｍＲＮＡ翻訳が正常な細胞機能に必要なものであるとしても、翻訳機構または調節因子のレベルの変化または活性化が、腫瘍形成を駆動させる可能性がある。本発明者らは、ＭＮＫ１／２、ｅＩＦ４ＡおよびｅＩＦ４Ｅがそれぞれ、ｍＲＮＡの主として固有なサブセットの翻訳を選択的に調節して、各標的を阻害することにより腫瘍生物学および一部の疾患の別個の面に影響を及ぼす機会を提供することを発見した。さらに、ＭＮＫ１／２、ｅＩＦ４Ａ、およびｅＩＦ４Ｅの特異的な阻害剤の組合せは、複数のがんの性能を共に調節する機会を提供し、結果として効能が強化される。
当業界において、特定にはがん経路の調節における翻訳調節因子の役割に関するがんなどの過剰増殖性疾患を処置するの方法の代替の有効な方法の必要性がある。本発明の開示は、このような必要性を満たし、さらに、他の関連する利点を提供する。
一形態において、本発明の開示は、過剰増殖性疾患を有する対象に、有効量のｅＩＦ４Ａ阻害剤およびＭＮＫ特異的阻害剤を投与することを含む、過剰増殖性疾患を処置する方法を提供する。特定の実施態様において、本方法は、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤を投与することをさらに含む。
別の形態において、本発明の開示は、過剰増殖性疾患を有する対象に、有効量のｅＩＦ４Ａ阻害剤およびｅＩＦ４Ｅ阻害剤を投与することを含む、過剰増殖性疾患を処置する方法を提供する。
別の形態において、本発明の開示は、過剰増殖性疾患を有する対象に、有効量のｅＩＦ４Ｅ阻害剤およびＭＮＫ特異的阻害剤を投与することを含む、過剰増殖性疾患を処置する方法を提供する。
特定の実施態様において、本方法は、ｍＴＯＲ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤を投与することをさらに含む。
特定の実施態様において、各阻害剤は、同時に、並行して、逐次的に、またはそれらのあらゆる組合せで対象に投与される。
特定の実施態様において、本方法は、対象に、免疫抑制成分の阻害剤、化学療法剤、養子免疫療法剤、またはそれらのあらゆる組合せを投与することをさらに含む。
さらなる形態において、本発明の開示は、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、およびＭＮＫ特異的阻害剤から選択される少なくとも２種の阻害剤、ならびに医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む組成物を提供する。
本発明の開示は、ｃａｐ依存性ｍＲＮＡ翻訳開始に関与する翻訳因子を標的化する複数の阻害剤の使用を含む、過剰増殖性障害、例えばがんを処置するための組成物および方法を提供する。特定には、本発明の開示は、それぞれｍＲＮＡ転写物の主として固有なセットの翻訳の選択的な調節に関与する、ｅＩＦ４Ａ、ｅＩＦ４Ｅ、ＭＮＫおよび他の上流の標的に対する阻害剤の組合せを提供する。ｅＩＦ４Ａ、ｅＩＦ４Ｅ、ＭＮＫ、ｍＴＯＲ、およびＰＩ３Ｋの選択的阻害剤を組み合わせることによって、腫瘍生物学および一部の疾患の別個の面を標的化することができ、結果として処置効能が強化される。
本開示をより詳細に記載する前に、本明細書において使用される特定の用語の定義を提供することがそれらの理解に有用であり得る。追加の定義は、本開示の全体にわたり記載される。
本発明の説明において、いずれの濃度の範囲、パーセンテージの範囲、比率の範囲、または整数の範囲も、別段の指定がない限り、列挙された範囲内の全ての整数の値を含み、適切な場合は、それらの分数（例えば、整数値の１０分の１や１００分の１）も含むことが理解されるものとする。また、あらゆる物理的な特徴、例えばポリマーのサブユニット、サイズまたは厚さに関する本明細書で列挙されたあらゆる数値範囲も、別段の指定がない限り、列挙された範囲内の全ての整数を含むことが理解されるものとする。用語「約」は、本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、示された範囲、値、または構造の±２０％を意味する。用語「１つの（a）」および「１つの（an）」は、本明細書で使用される場合、列挙された要素の「１つまたはそれより多く」を指すことが理解されるものとする。選択肢（例えば、「または」）の使用は、選択肢のいずれか一つ、両方、またはそれらのあらゆる組合せを意味することが理解されるものとする。用語「包含する」、「有する」および「含む」は、本明細書で使用される場合、同意語として使用され、これらの用語およびそれらの変化形は、非限定的であると解釈されることが意図される。
加えて、本明細書に記載される構造および置換基の様々な組合せから得られる個々の化合物または化合物の群は、各化合物または化合物の群が個々に記載されたのと同程度に本出願によって開示されることが理解されるものとする。したがって、特定の構造または特定の置換基の選択は、本発明の開示の範囲内である。
用語「から本質的になる」は、特許請求の範囲を、特定された材料または工程に、または特許請求された発明の基礎となる特徴にそれほど影響を与えない材料または工程に限定する。例えば、タンパク質のドメイン、領域、もしくはモジュール（例えば、結合ドメイン、ヒンジ領域、リンカーモジュール）またはタンパク質（これは、１つまたはそれより多くのドメイン、領域、またはモジュールを有していてもよい）は、ドメイン、領域、モジュール、またはタンパク質のアミノ酸配列が、組み合わせて、ドメイン、領域、モジュール、またはタンパク質の長さの多くとも２０％（例えば、多くとも１５％、１０％、８％、６％、５％、４％、３％、２％または１％）に寄与する伸長、欠失、突然変異、またはそれらの組合せ（例えば、アミノまたはカルボキシ末端における、またはドメイン間のアミノ酸）を含み、ドメイン、領域、モジュール、またはタンパク質の活性（例えば、結合タンパク質の標的結合親和性）に実質的に影響を与えない（すなわち、活性を、５０％より大きく低減させない、例えば、最大でも４０％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、または１％しか低減させない）場合、特定のアミノ酸配列「から本質的になる」。
「アミノ」は、−ＮＨ２置換基を指す。
「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２置換基を指す。
「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈ置換基を指す。
「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。どちらの表記も、本明細書内では同義的に使用される。
「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ置換基を指す。
「シアノアルキレン」は、−（アルキレン）Ｃ≡Ｎ置換基を指す。
「アセチル」は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３置換基を指す。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ置換基を指す。
「ヒドロキシアルキレン」は、−（アルキレン）ＯＨ置換基を指す。
「オキソ」は、＝Ｏ置換基を指す。
「チオ」または「チオール」は、−ＳＨ置換基を指す。
「アルキル」は、飽和した、直鎖または分岐状の炭化水素鎖ラジカルであって、単に炭素と水素原子とからなり、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）または１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有し、単結合によって分子のその他の部分に結合したものを指す。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどが挙げられる。
「低級アルキル」は、上記で定義されたアルキルと同じ意味を有するが、１〜４個の炭素原子を有する（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）。
「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合、および２〜１２個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、２〜８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）または２〜６個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）を有し、単結合によって分子のその他の部分に結合した不飽和アルキル基を指し、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合、および２〜１２個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、２〜１０個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）、２〜８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ８アルキニル）または２〜６個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）を有し、単結合によって分子のその他の部分に結合した不飽和アルキル基を指し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、それぞれ、分子のその他の部分をラジカル基に連結する、単に炭素と水素とからなる直鎖または分岐状の２価炭化水素（アルキル）鎖を指す。アルキレンは、１〜１２個の炭素原子を有していてもよく、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどである。アルキレン鎖は、単結合または二重結合を介して分子のその他の部分に結合している。アルキレン鎖の分子のその他の部分への結合点は、鎖内の１個の炭素またはいずれか２個の炭素を介していてもよい。「任意選択で置換されていてもよいアルキレン」は、アルキレンまたは置換されたアルキレンを指す。
「アルケニレン」は、２価のアルケンを指す。アルケニレンの例としては、これらに限定されないが、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）およびその全ての立体異性体および配座異性体の形態が挙げられる。「置換されたアルケニレン」は、２価の置換されたアルケンを指す。「任意選択で置換されていてもよいアルケニレン」は、アルケニレンまたは置換されたアルケニレンを指す。
「アルキニレン」は、２価のアルキンを指す。アルキニレンの例としては、これらに限定されないが、エチニレン、プロピニレンが挙げられる。「置換されたアルキニレン」は、２価の置換されたアルキンを指す。
「アルコキシ」は、式−ＯＲａ（式中Ｒａは、上記で定義された通り指定された数の炭素原子を有するアルキルである）のラジカルを指す。アルコキシ基の例としては、これらに限定されないが、−Ｏ−メチル（メトキシ）、−Ｏ−エチル（エトキシ）、−Ｏ−プロピル（プロポキシ）、−Ｏ−イソプロピル（イソプロポキシ）などが挙げられる。
「アシル」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｒａ（式中Ｒａは、指定された数の炭素原子を有するアルキルである）のラジカルを指す。
「アルキルアミニル」は、式−ＮＨＲａまたは−ＮＲａＲａ（式中各Ｒａは、独立して、上記で定義された通り指定された数の炭素原子を有するアルキルラジカルである）のラジカルを指す。
「シクロアルキルアミニル」は、式−ＮＨＲａ（式中Ｒａは、本明細書において定義されるシクロアルキルラジカルである）のラジカルを指す。
「アルキルカルボニルアミニル」は、式−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ（式中Ｒａは、本明細書で定義された通りの指定された数の炭素原子を有するアルキルラジカルである）のラジカルを指す。
「シクロアルキルカルボニルアミニル」は、式−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ（式中Ｒａは、本明細書において定義されるシクロアルキルラジカルである）のラジカルを指す。
「アルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ（式中各Ｒａは、独立して、本明細書で定義された通りの指定された数の炭素原子を有するアルキルラジカルである）のラジカルを指す。
「シクロアルキルアミノカルボニル（Cyclolkylaminocarbonyl）」は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ（式中Ｒａは、本明細書において定義されるシクロアルキルラジカルである）のラジカルを指す。
「アリール」は、水素、６〜１８個の炭素原子および少なくとも１個の芳香環を含む炭化水素環系ラジカルを指す。例示的なアリールは、水素および６〜９個の炭素原子および少なくとも１個の芳香環を含む炭化水素環系ラジカル；水素および９〜１２個の炭素原子および少なくとも１個の芳香環を含む炭化水素環系ラジカル；水素および１２〜１５個の炭素原子および少なくとも１個の芳香環を含む炭化水素環系ラジカル；または水素および１５〜１８個の炭素原子および少なくとも１個の芳香環を含む炭化水素環系ラジカルである。本発明の開示の化合物の目的のために、アリールラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式環系であってもよく、これらは、融合または架橋された環系を含む場合もある。アリールラジカルとしては、これらに限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレンから得られたアリールラジカルが挙げられる。「任意選択で置換されていてもよいアリール」は、アリール基または置換されたアリール基を指す。
「アリーレン」は、２価のアリールを意味し、「置換されたアリーレン」は、２価の置換されたアリールを指す。
「アラルキル」または「アラアルキレン」は、同義的に使用でき、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中Ｒｂは、本明細書で定義された通りのアルキレン鎖であり、Ｒｃは、本明細書で定義された通りの１つまたはそれより多くのアリールラジカルであり、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどである）のラジカルを指す。
「シクロアルキル」は、炭素と水素原子のみからなる安定な非芳香族の単環式または多環式炭化水素ラジカルを指し、これは、３〜１５個の炭素原子を有する、好ましくは、３〜１０個の炭素原子、３〜９個の炭素原子、３〜８個の炭素原子、３〜７個の炭素原子、３〜６個の炭素原子、３〜５個の炭素原子を有する融合または架橋された環系、４個の炭素原子を有する環、または３個の炭素原子を有する環を含む場合もある。シクロアルキル環は、飽和していていもよいし、または、不飽和であり単結合によって分子のその他の部分に結合していてもよい。単環式ラジカルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。多環式ラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル（decalinyl）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。
「シクロアルキルアルキレン」または「シクロアルキルアルキル」は、同義的に使用でき、式−ＲｂＲｅ（式中Ｒｂは、本明細書で定義された通りのアルキレン鎖であり、Ｒｅは、本明細書において定義されるシクロアルキルラジカルである）のラジカルを指す。特定の実施態様において、Ｒｂは、シクロアルキルアルキレンが２つのシクロアルキル部分を含むように、シクロアルキル基でさらに置換されている。シクロプロピルアルキレンおよびシクロブチルアルキレンは、それぞれ少なくとも１つのシクロプロピルまたは少なくとも１つのシクロブチル基を含む、例示的なシクロアルキルアルキレン基である。
「融合」は、本発明の開示の化合物において既存の環構造に融合した、本明細書に記載されるあらゆる環構造を指す。縮合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、融合ヘテロシクリル環または融合ヘテロアリール環の一部になる既存の環構造上のいずれの炭素原子も、窒素原子で置き換えられていてもよい。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ（臭素）、クロロ（塩素）、フルオロ（フッ素）、またはヨード（ヨウ素）を指す。
「ハロアルキル」は、本明細書で定義された通りの指定された数の炭素原子を有するアルキルラジカルであって、アルキル基の１つまたはそれより多くの水素原子が、上記で定義された通りのハロゲン（ハロラジカル）で置換されているものを指す。ハロゲン原子は、同一であってもよいし、または異なっていてもよい。例示的なハロアルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルなどである。
「ヘテロシクリル」、「複素環」、または「複素環」は、安定な３〜１８員環の飽和または不飽和のラジカルであって、２〜１２個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される、１〜６個のヘテロ原子、例えば、１〜５個のヘテロ原子、１〜４個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、または１〜２個のヘテロ原子とからなるものを指す。例示的な複素環としては、これらに限定されないが、安定な３〜１５員環の飽和または不飽和のラジカル、安定な３〜１２員環の飽和または不飽和のラジカル、安定な３〜９員環の飽和または不飽和のラジカル、安定な８員環の飽和または不飽和のラジカル、安定な７員環の飽和または不飽和のラジカル、安定な６員環の飽和または不飽和のラジカル、または安定な５員環の飽和または不飽和のラジカルが挙げられる。
明細書中具体的に別段の指定がない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式環系であってもよく、これらは、融合または架橋された環系を含んでいてもよく；ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は、任意選択で酸化されていてもよく；窒素原子は、任意選択で四級化されていてもよく；ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和していてもよい。非芳香族ヘテロシクリルラジカルの例としては、これらに限定されないが、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル（piperidonyl）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、チエタニル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。ヘテロシクリルは、本明細書で定義された通りのヘテロアリールを含み、芳香族ヘテロシクリルの例は、以下のヘテロアリールの定義に列挙される。
「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクリルアルキレン」は、式−ＲｂＲｆ（式中Ｒｂは、本明細書で定義された通りのアルキレン鎖であり、Ｒｆは、上記で定義された通りのヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが窒素を含有するヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子でアルキルラジカルに結合していてもよい）のラジカルを指す。
「ヘテロアリール」または「ヘテロアリーレン」は、水素原子、１〜１３個の炭素原子、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子、ならびに少なくとも１個の芳香環を含む５〜１４員環の環系ラジカルを指す。本発明の開示の化合物の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、少なくとも１個のヘテロ原子、少なくとも２個のヘテロ原子、少なくとも３個のヘテロ原子、少なくとも４個のヘテロ原子、少なくとも５個のヘテロ原子または少なくとも６個のヘテロ原子を含む、安定な５〜１２員環、安定な５〜１０員環、安定な５〜９員環、安定な５〜８員環、安定な５〜７員環、または安定な６員環であり得る。ヘテロアリールは、単環式、二環式、三環式または四環式環系であってもよく、これらは、融合または架橋された環系を含む場合があり；ヘテロアリールラジカル中の窒素、２個の炭素または硫黄原子は、任意選択で酸化されていてもよく；窒素原子は、任意選択で四級化されていてもよい。ヘテロアリール中の少なくとも１つの環が芳香族である場合、ヘテロ原子が、芳香族または非芳香環の要素であり得る。例としては、これらに限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インタゾリル、インドリル、インタゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。
「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキレン」は、式−ＲｂＲｇ（式中Ｒｂは、上記で定義された通りのアルキレン鎖であり、Ｒｇは、上記で定義された通りのヘテロアリールラジカルである）のラジカルを指す。
「チオアルキル」は、式−ＳＲａ（式中Ｒａは、１〜１２個の炭素原子、少なくとも１〜１０個の炭素原子、少なくとも１〜８個の炭素原子、少なくとも１〜６個の炭素原子、または少なくとも１〜４個の炭素原子を含有する上記で定義された通りのアルキルラジカルである）のラジカルを指す。
「ヘテロシクリルアミニル」は、式−ＮＨＲｆ（式中Ｒｆは、上記で定義された通りのヘテロシクリルラジカルである）のラジカルを指す。
「チオン」は、飽和または不飽和の（Ｃ３〜Ｃ８）環状または（Ｃ１〜Ｃ８）非環式部分の炭素原子に結合した＝Ｓ基を指す。
「スルホキシド」は、硫黄原子が２個の炭素原子に共有結合で結合している−Ｓ（Ｏ）−基を指す。
「スルホン」は、６価の硫黄が、２つの酸素原子のそれぞれに二重結合を介して結合し、２個の炭素原子に単一の共有結合を介してさらに結合している−Ｓ（Ｏ）２−基を指す。
用語「オキシム」は、−Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ−ＯＲａラジカル（式中Ｒａは、水素、上記で定義された通りの低級アルキル、アルキレンまたはアリーレン基である）を指す。
本発明の開示で提供される化合物は、様々な異性体の形態で、加えて、単一の互変異性体と互変異性体の混合物の両方を含む１種またはそれより多くの互変異性体の形態で存在し得る。用語「異性体」は、化合物の互変異性体の形態を含む本発明の開示の化合物の全ての異性体の形態を包含することが意図される。
本明細書に記載される一部の化合物は、不斉中心を有していてもよく、それゆえに様々な鏡像異性体およびジアステレオマーの形態が存在する。本発明の開示で提供される化合物は、光学異性体またはジアステレオマーの形態であってもよい。したがって、本発明は、それらの光学異性体、ジアステレオ異性体、およびラセミ混合物などのそれらの混合物の形態での、本発明の開示で提供される化合物および本明細書に記載されるその使用を包含する。本発明の開示で提供される化合物の光学異性体は、不斉合成、キラルクロマトグラフィーなどの公知の技術により、または光学的に活性な分割剤を用いた立体異性体の化学分離を介して得ることができる。
別段の指定がない限り、「立体異性体」は、化合物の１種の立体異性体であって、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まないものを意味する。したがって、１つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、化合物の逆の鏡像異性体を実質的に含まないことになる。２つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないことになる。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約８０重量％より多くの化合物の一方の立体異性体、および約２０重量％未満の化合物の他方の立体異性体を含み、例えば、約９０重量％より多くの化合物の一方の立体異性体、および約１０重量％未満の化合物の他方の立体異性体を含み、または約９５重量％より多くのの化合物の一方の立体異性体、および約５重量％未満の化合物の他方の立体異性体を含み、または約９７重量％より多くの化合物の一方の立体異性体、および約３重量％未満の化合物の他方の立体異性体を含む。
描写された構造とその構造に与えられた名称との間に矛盾がある場合、描写された構造が優位である。加えて、構造または構造の一部の立体化学が、例えば太字または点線で示されていない場合、構造またはその構造の一部は、その全ての立体異性体を包含すると解釈されることとする。しかしながら、１つより多くのキラル中心が存在する一部の場合において、構造および名称は、相対立体化学の記載を助けるために、単一の鏡像異性体として表される場合がある。有機合成分野の当業者は、調製に使用される方法によって化合物が単一の鏡像異性体として調製されるのかどうかをわかっていると予想される。
この記載において、「医薬的に許容される塩」は、本発明の開示の化合物の、医薬的に許容される、有機または無機の酸または塩基性塩である。代表的な医薬的に許容される塩としては、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類塩、アンモニウム塩、水溶性および水不溶性塩、例えば、酢酸塩、アムソネート（amsonate）（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホネート）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩（benzonate）、炭酸水素塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩（clavulariate）、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩（esylate）、フィウナレート（fiunarate）、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、エンボン酸塩（einbonate））、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩（sulfosaliculate）、スラメート（suramate）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチルヨージド、および吉草酸塩が挙げられる。医薬的に許容される塩は、その構造中に１つより多くの電荷を有する原子を有していてもよい。この例において、医薬的に許容される塩は、複数の対イオンを有していてもよい。したがって、医薬的に許容される塩は、１つまたはそれより多くの電荷を有する原子および／または１つまたはそれより多くの対イオンを有していてもよい。
加えて、本明細書に記載される構造および置換基の様々な組合せから得られる個々の化合物または化合物の群は、各化合物または化合物の群が個々に記載されたのと同程度に本出願によって開示されることが理解されるものとする。したがって、特定の構造または特定の置換基の選択は、本発明の開示の範囲内である。
用語「誘導体」は、本明細書で使用される場合、化学的または生物学的な手段で、酵素を用いてまたは用いないで、化合物を改変したものを指し、このような改変された化合物は、親化合物に構造的に類似しており、その親化合物から（実際に、または理論上）誘導可能である。一般的に、「誘導体」は、親化合物が「誘導体」を生成するための出発材料になり得る点で「類似体」と異なっており、それに対して、「類似体」を生成するには、親化合物が必ずしも出発材料として使用できるとは限らない。誘導体は、親化合物とは異なる化学的、生物学的または物理的特性を有していてもよく、例えば、親化合物と比較して、より高い親水性を有していたり、または変更された反応性を有していたりする。誘導体化（すなわち、改変）は、分子内の１つまたはそれより多くの部分の置換（例えば、官能基における変更）を含んでいてもよい。例えば、水素は、ハロゲン、例えばフッ素または塩素で置換されていてもよいし、またはヒドロキシル基（−ＯＨ）は、カルボン酸部分（−ＣＯＯＨ）で置き換えられていてもよい。他の例示的な誘導体化としては、グリコシル化、アルキル化、アシル化、アセチル化、ユビキチン化、エステル化、およびアミド化が挙げられる。
用語「誘導体」はまた、全ての溶媒和物、例えば、水和物または付加物（例えば、アルコールとの付加物）、活性代謝産物、および親化合物の塩も指す。塩のタイプは、化合物内の部分の性質に依存する。例えば、カルボン酸基などの酸性基は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、さらには、生理学的に許容される第四アンモニウムイオンとの塩、ならびにアンモニアおよび生理学的に許容される有機アミン、例えばトリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのとの酸付加塩）を形成することができる。塩基性基は、例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸などの無機酸との酸付加塩、または酢酸、クエン酸、乳酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸などの有機カルボン酸もしくはスルホン酸との酸付加塩を形成することができる。塩基性基と酸性基を同時に含有する化合物、例えば、塩基性窒素原子に加えてカルボキシル基を同時に含有する化合物は、両性イオンとして存在し得る。塩は、当業者公知の慣例的な方法によって、例えば、溶媒または希釈剤中で化合物を無機酸もしくは有機酸または塩基と化合させることによって得てもよいし、または陽イオン交換または陰イオン交換によって他の塩から得てもよい。
用語「プロドラッグ」は、薬物の前駆体であり、活性な医薬物質になる前に代謝プロセスによって化学変換を受ける必要がある化合物を指す。化合物の例示的なプロドラッグは、例えば、式ＩのｅＩＦ４Ａ阻害剤によれば、エステル、アセトアミド、およびアミドである。
用語「ＭＮＫ」はまた、本明細書で使用される場合、「マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）相互作用セリン／スレオニンキナーゼ」または「ＭＫＮＫ」としても公知であり、これは、ｐ４２ ＭＡＰキナーゼＥＲＫ１およびＥＲＫ２によってリン酸化されるキナーゼや、増殖因子、ホルボールエステル、ならびにＲａｓおよびＭｏｓなどの腫瘍遺伝子に応答して、ならびにストレスシグナル伝達分子およびサイトカインによって活性化するｐ３８−ＭＡＰキナーゼを指す。またＭＮＫは、ｔｏｌｌ様受容体（例えば、ＴＬＲ７）を介した自然免疫応答のシグナル伝達に関与するプロテインキナーゼであるインターロイキン−１受容体関連キナーゼ２（ＩＲＡＫ２）およびＩＲＡＫ４の影響を受けた追加のＭＡＰキナーゼによってリン酸化されるキナーゼも指す（例えば、Wanら、J. Biol. Chem. 284：10367、2009を参照）。ＭＮＫタンパク質のリン酸化は、真核開始因子４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）に対するそのキナーゼ活性を刺激し、順にこれが、ｃａｐ依存性タンパク質の翻訳開始を調節し、加えてｈｎＲＮＰＡ１およびＰＳＦ（スプライシング因子に関連するＰＴＢ（ポリピリミジントラクト結合タンパク質））などの他のエフェクターエレメントの連結を調節する。例えば、特定のｍＲＮＡの３’−ＵＴＲの調節性ＡＵリッチエレメント（ＡＲＥ）に結合するタンパク質（例えば、サイトカイン）は、ＭＮＫによってリン酸化される。したがって、タンパク質のＭＮＫリン酸化は、これらのタンパク質の真核ｍＲＮＡの５’−または３’−ＵＴＲに結合する能力を変更することができる。特定には、ｈｎＲＮＰＡ１のＭＮＫ媒介リン酸化の低減は、そのサイトカイン−ＡＲＥへの結合を減少させる（例えば、Buxadeら、Immunity 23：177、2005；JoshiおよびPlatanias、Biomol. Concepts 3：127、2012を参照）。ＭＮＫは、２つの異なる遺伝子、ＭＮＫ１およびＭＮＫ２によってコードされており、これらは両方ともオルタナティブスプライシングに供される。ＭＮＫ１ａおよびＭＮＫ２ａは、全長転写物を表すが、ＭＮＫ１ｂおよびＭＮＫ２ｂは、ＭＡＰＫ結合ドメインが欠如したスプライスバリアントである。それゆえに、ＭＮＫは、ＭＮＫ１またはそれらのバリアント（例えばＭＮＫ１ａまたはＭＮＫ１ｂ）、ＭＮＫ２またはそれらのバリアント（例えばＭＮＫ２ａまたはＭＮＫ２ｂ）、またはそれらの組合せを指す場合もある。特定の実施態様において、ＭＮＫは、ヒトＭＮＫを指す。
「ｅＩＦ４Ａ」は、本明細書で使用される場合、「真核開始因子−４Ａ」としても公知であり、これは、ＲＮＡリモデリングに関与する７つの高度に保存されたアミノ酸モチーフを特徴とするＡＴＰ依存性ヘリカーゼの「ＤＥＡＤボックス」ファミリーのメンバーを指す。ｅＩＦ４Ａは、ＲＮＡ依存性ＡＴＰアーゼおよびＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼとして作用して、ほとんどの細胞ｍＲＮＡを認識し、その翻訳を開始させて、特異的なタンパク質を合成するｅＩＦ４Ｆ（真核開始因子４Ｆ）複合体の一部として、リボソームへのｍＲＮＡの結合を容易にすることができる。ｅＩＦ４Ａ、ｅＩＦ４ＥおよびｅＩＦ４Ｇからなる機能的なｅＩＦ４Ｆ複合体は、高度に構造化した５’−ＵＴＲまたはＩＲＥＳエレメントを含有するｍＲＮＡの翻訳に関与する。特定には、ｅＩＦ４Ｆは、ｅＩＦ４Ｅを介してｍＲＮＡの５’末端におけるｃａｐ構造を認識し、ｅＩＦ４Ａのヘリカーゼ活性を介して５’−ＵＴＲ領域の二次構造をほどき、ｅＩＦ４ＧとｅＩＦ３との相互作用を介して４３Ｓ複合体と結合する。例えば、Marintchevら、Cell、136：447〜460、2009およびParsyanら、Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 12：235〜245、2012を参照されたい。ｅＩＦ４Ａは、ｍＲＮＡのサブセットの翻訳を選択的に調節する。この選択性は、ｍＲＮＡの５’−ＵＴＲ内に見出された構造的なエレメントおよび配列認識モチーフの結果である。３つのｅＩＦ４Ａファミリーメンバー：ｅＩＦ４ＡＩ、ｅＩＦ４ＡＩＩ、およびｅＩＦ４ＡＩＩＩがある。特定の実施態様において、ｅＩＦ４Ａは、ヒトｅＩＦ４Ａを指す。
用語「ｅＩＦ４Ｅ」は、本明細書で使用される場合、「真核生物翻訳開始因子−４Ｅ」とも称され、これは、翻訳開始因子であって、ｅＩＦ４Ｆ開始前複合体の一部がｅＩＦ４Ａ ＲＮＡヘリカーゼおよびｅＩＦ４Ｇ足場タンパク質も含む場合、真核ｍＲＮＡ上の７−メチル−グアノシン（ｍ７ＧｐｐｐＸ）５’−ｃａｐ構造に結合し、リボソームをｃａｐ構造に方向づけるものを指す。ｅＩＦ４Ｆ複合体の一部としてのｅＩＦ４Ｅの利用可能性が、翻訳速度の制御における限定要素である。ｅＩＦ４Ｅとｍ７Ｇ ｃａｐおよびｅＩＦ４Ｇとの相互作用は、主要な細胞分裂シグナル、例えばＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲおよびＲａｓ／ＭＡＰＫシグナル伝達経路によって強く調節される。ｅＩＦ４Ｅには４つの異なるアイソフォームがあり、アイソフォーム１は、基準の配列であり；アイソフォーム２は、アイソフォーム１と比較して３’−コード領域中に代替のフレーム内エクソンを含有し；アイソフォーム３は、アイソフォーム１と比較して、代替の５’末端エクソンを使用し、それにより異なる５’−ＵＴＲおよび代替の翻訳開始コドンの使用がもたらされ；アイソフォーム４は、アイソフォーム１と比較して、その５’−ＵＴＲの点で異なり、その５’−コード領域中に代替のエクソンを含有する。特定の実施態様において、ｅＩＦ４Ｅは、基準のｅＩＦ４Ｅアイソフォーム１を指す。特定の実施態様において、ｅＩＦ４Ｅは、ヒトｅＩＦ４Ｅを指す。
用語「ｍＴＯＲ」は、本明細書で使用される場合、「哺乳類ラパマイシン標的」としても公知であり、また「ＦＫ５０６結合タンパク質１２−ラパマイシン関連タンパク質１」（ＦＲＡＰ１）としても公知であり、これは、ｍＴＯＲ遺伝子によってコードされるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ関連キナーゼファミリーのメンバーであるセリン／スレオニンキナーゼを指す。ｍＴＯＲは、２つの構造的および機能的に別個のシグナル伝達複合体であるｍＴＯＲ複合体１（ｍＴＯＲＣ１）およびｍＴＯＲ複合体２（ｍＴＯＲＣ２）の一部として機能する。ｍＴＯＲＣ１は、ｍＴＯＲ、Ｒａｐｔｏｒ、ＧβＬ、およびＤＥＰＴＯＲで構成され、ラパマイシンによって阻害される。活性化されたｍＴＯＲＣ１は、ｍＲＮＡ翻訳およびリボソーム合成の主要な調節因子のリン酸化、例えばＥＩＦ４ＥＢＰ１のリン酸化など、および伸長開始因子４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）に対するその阻害の解放によって、タンパク質合成を上方調節する。ｍＴＯＲＣ２は、ｍＴＯＲ、Ｒｉｃｔｏｒ、ＧβＬ、Ｓｉｎ１、ＰＲＲ５／Ｐｒｏｔｏｒ−１、およびＤＥＰＴＯＲで構成される。ｍＴＯＲへの言及は、ｍＴＯＲＣ１の成分として、ｍＴＯＲＣ２の成分として、またはその両方としてのｍＴＯＲを指す場合もある。特定の実施態様において、ｍＴＯＲは、ヒトｍＴＯＲを指す。
用語「ＰＩ３Ｋ」は、本明細書で使用される場合、「ホスファチジルイノシチド３−キナーゼ」としても公知であり、これは、ホスファチジルイノシトールのイノシトール環の３位のヒドロキシル基をリン酸化するキナーゼのファミリーを指す。ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路は、ヒトがんで頻繁に活性化される。ＰＩ３Ｋファミリーは、一次構造、調節、およびインビトロにおける脂質基質特異性に基づいて、４つの異なるクラス：クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩ、およびクラスＩＶに分けられる。クラスＩのＰＩ３Ｋは、触媒サブユニット（すなわち、ｐ１１０）およびアダプター／調節サブユニット（例えば、ｐ８５、ｐ１０１、ｐ８４、またはｐ８７ＰＩＫＡＰ）を含むヘテロ二量体である。クラスＩのＰＩ３Ｋはさらに、２つのサブクラス：タンパク質チロシンキナーゼ活性を有する受容体によって活性化されるサブクラスＩＡ（ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、およびＰＩ３Ｋδ）、およびＧタンパク質共役受容体によって活性化されるサブクラスＩＢ（ＰＩ３Ｋγ）に分けられる。増殖因子刺激とそれに続く受容体チロシンキナーゼの活性化で、サブクラスＩＡのＰＩ３Ｋは細胞膜に動員され、そこでそれらは、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸（ＰＩＰ２）をホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）にリン酸化し、ホスホイノシチド依存性キナーゼ１（ＰＤＫ１）およびＳｅｒ−ＴｈｒキナーゼＡＫＴを含むプレクストリン相同性（ＰＨ）ドメインを有するシグナル伝達タンパク質のためのドッキング部位を提供する。ＰＤＫ１は、ＡＫＴ（ＰＫＢとしても公知）をリン酸化し、それを活性化する。活性化されたＡＫＴは、ｍＴＯＲ活性化を含む幅広い下流シグナル伝達事象を惹起する。特定の実施態様において、ＰＩ３Ｋは、ヒトＰＩ３Ｋを指す。
「アミノ酸」は、本明細書で使用される場合、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸、加えて、天然に存在するアミノ酸と類似の方式で機能するアミノ酸類似体およびアミノ酸模倣体を指す。天然に存在するアミノ酸は、遺伝子コードによってによってコードされたもの、加えて後で改変されたアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタメート、およびＯ−ホスホセリンである。アミノ酸類似体は、天然に存在するアミノ酸と同じ基礎的な化学構造を有する化合物、すなわち、水素、カルボキシル基、アミノ基、およびＲ基、例えばホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムに結合したα−炭素を有する化合物を指す。このような類似体は、改変されたＲ基（例えば、ノルロイシン）または改変されたペプチド骨格を有するが、天然に存在するアミノ酸と同じ基礎的な化学構造を保持する。アミノ酸模倣体は、アミノ酸の一般的な化学構造と異なる構造を有するが、天然に存在するアミノ酸と類似の方式で機能する化学物質を指す。
「保存的置換」は、特定のタンパク質の結合特徴に顕著な影響を与えないかまたは変更しないアミノ酸置換を指す。一般的に、保存的置換は、置換されたアミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えられる置換である。保存的置換としては、以下のグループ：グループ１：アラニン（ＡｌａまたはＡ）、グリシン（ＧｌｙまたはＧ）、セリン（ＳｅｒまたはＳ）、スレオニン（ＴｈｒまたはＴ）；グループ２：アスパラギン酸（ＡｓｐまたはＤ）、グルタミン酸（ＧｌｕまたはＺ）；グループ３：アスパラギン（ＡｓｎまたはＮ）、グルタミン（ＧｌｎまたはＱ）；グループ４：アルギニン（ＡｒｇまたはＲ）、リジン（ＬｙｓまたはＫ）、ヒスチジン（ＨｉｓまたはＨ）；グループ５：イソロイシン（ＩｌｅまたはＩ）、ロイシン（ＬｅｕまたはＬ）、メチオニン（ＭｅｔまたはＭ）、バリン（ＶａｌまたはＶ）；およびグループ６：フェニルアラニン（ＰｈｅまたはＦ）、チロシン（ＴｙｒまたはＹ）、トリプトファン（ＴｒｐまたはＷ）の１つに見出される置換が挙げられる。加えて、または代替として、アミノ酸は、類似の機能、化学構造、または組成（例えば、酸性、塩基性、脂肪族、芳香族、または硫黄含有）によって、保存的置換のグループに分類することができる。例えば、脂肪族のグループは、置換の目的で、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、およびＩｌｅを含む場合がある。他の保存的置換のグループとしては、硫黄含有：Ｍｅｔおよびシステイン（ＣｙｓまたはＣ）；酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、およびＧｌｎ；小さい脂肪族の、非極性の、またはわずかに極性の残基：Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、およびＧｌｙ；極性の、負電荷を有する残基およびそれらのアミド：Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、およびＧｌｎ；極性の、正電荷を有する残基：Ｈｉｓ、Ａｒｇ、およびＬｙｓ；大きい脂肪族の、非極性の残基：Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、およびＣｙｓ；ならびに大きい芳香族の残基：Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、およびＴｒｐが挙げられる。追加の情報は、Creighton（1984）Proteins、W.H. Freeman and Companyに見出すことができる。
「タンパク質」または「ポリペプチド」は、本明細書で使用される場合、アミノ酸残基のポリマーを指す。タンパク質は、天然に存在するアミノ酸ポリマーに加えて、１つまたはそれより多くのアミノ酸残基が対応する天然に存在するアミノ酸の人工の化学的模倣体であるアミノ酸ポリマー、および天然に存在しないアミノ酸ポリマーに適用される。
「核酸分子」または「ポリヌクレオチド」は、共有結合で連結されたヌクレオチドを含むポリマー化合物を指し、天然サブユニット（例えば、プリンまたはピリミジン塩基）または非天然サブユニット（例えば、モルホリン環）で構成されていてもよい。プリン塩基としては、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、およびキサンチンが挙げられ、ピリミジン塩基としては、ウラシル、チミン、およびシトシンが挙げられる。核酸分子としては、ポリリボ核酸（ＲＮＡ）、ポリデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）が挙げられ、その例としては、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、および合成ＤＮＡが挙げられ、これらはいずれも、一本鎖でもよいし、または二本鎖でもよい。一本鎖の場合、核酸分子は、コード鎖でもよいし、または非コード鎖（アンチセンス鎖）でもよい。アミノ酸配列をコードする核酸分子としては、同じアミノ酸配列をコードする全てのヌクレオチド配列が挙げられる。またヌクレオチド配列の一部のバージョンは、イントロンが共転写または転写後メカニズムを介して除去されるような程度に、イントロンを含んでいてもよい。言い換えれば、遺伝子コードの冗長性または縮重の結果として、またはスプライシングによって、異なるヌクレオチド配列が同じアミノ酸配列をコードすることができる。
用語「薬剤」は、本明細書で使用される場合、天然に存在する、または合成のいずれかのあらゆる分子を指し、例えば、ペプチド、タンパク質、オリゴペプチド（例えば、約５〜約２５アミノ酸の長さ、好ましくは約１０〜２０または１２〜１８アミノ酸の長さ、好ましくは１２、１５、または１８アミノ酸の長さを有する）、有機小分子（例えば、約２５００ダルトン未満、例えば、２０００ダルトン未満、１０００ダルトン未満、または５００ダルトン未満の分子量を有する有機分子）、環状ペプチド、ペプチド模擬体、抗体、多糖、脂質、脂肪酸、阻害性ＲＮＡ（例えば、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ）、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、アプタマー、医薬化合物、または他の化合物である。
用語「阻害する」または「阻害剤」は、直接的または間接的に、（１）対照、内因性もしくは参照の標的もしくは経路、または（２）標的もしくは経路の非存在に対する、標的遺伝子、標的タンパク質、またはシグナル伝達経路の発現、量または活性における変更、干渉、低減、下方調節、ブロック、抑制、排除または分解を指し、ここで、変更、干渉、低減、下方調節、ブロック、抑制、排除または分解は、統計学的、生物学的、または臨床的に有意である。用語「阻害する」または「阻害剤」は、遺伝子「ノックアウト」および遺伝子「ノックダウン」方法、例えば染色体編集によるものを含む。
「処置」、「処置する」または「緩和する」は、対象（すなわち患者）の疾患、障害、または状態の医学的管理を指し、これらは、治療的、予防的／防止的処置、またはそれらの組合せ処置であり得る。処置は、疾患の少なくとも１つの症状の重症度を改善するかもしくは減少させる、疾患の悪化または進行を遅延させる、または追加の関連疾患の発症を遅延させるかもしくは防止するものであり得る。「疾患を発生させるリスクを低減する」は、疾患の発症または疾患（例えばがん）の１つまたはそれより多くの症状の再発を防止するか、または遅延させることを指す。
「患者」または「対象」としては、ヒト、ウシ、ウマ、ヒツジ、ラム、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモットなどの動物が挙げられる。動物は、哺乳動物であってもよく、例えば、非霊長類および霊長類（例えば、サルおよびヒト）である。一実施態様において、患者は、ヒトであり、例えばヒト乳児、子供、青年または成人である。
「有効量」または「治療有効量」は、哺乳動物（例えばヒト）に投与される場合、疾患の処置に十分役立つ程度の本明細書に記載される組成物の量を指す。「治療有効量」を構成する組成物の量は、細胞調製物、状態およびその重症度、投与方式、ならびに処置しようとする哺乳動物の年齢に応じて変更されることになるが、当業者によって自身の知見とこの開示を考慮して慣例的に決定することができる。単独で投与される個々の活性成分または組成物を述べる場合、治療有効用量は、その成分または組成物単独について述べられる。組合せを述べる場合、治療有効用量は、連続的に、並行して、または同時に投与されるかどうかにかかわらず、治療作用をもたらす活性成分、組成物またはその両方の組み合わされた量を指す。
「過剰増殖性障害」または「過剰増殖性疾患」は、本明細書で使用される場合、正常細胞または病的ではない細胞と比較して過剰な成長または増殖を指す。例示的な過剰増殖性障害としては、異形成、新形成、非接触阻害の、または発がんによって形質転換した細胞、腫瘍、がん、癌腫、肉腫、悪性細胞、前癌状態の細胞、加えて、非新生物または良性の過剰増殖性障害（例えば、腺腫、線維腫、脂肪腫、平滑筋腫、血管腫、線維症、再狭窄など）が挙げられる。特定の実施態様において、本開示の組成物および方法によって処置されるがんとしては、癌腫（上皮）、肉腫（結合組織）、リンパ腫もしくは白血病（造血細胞）、胚細胞腫瘍（多能性細胞）、芽細胞腫（未成熟「前駆」細胞または胎児組織）、またはそれらのあらゆる組合せが挙げられる。過剰増殖性疾患のこれらの様々な形態は当業界において公知であり、診断および分類のための確立された基準がある（例えば、HanahanおよびWeinberg、Cell 144：646、2011；HanahanおよびWeinberg Cell 100：57、2000；Cavalloら、Canc. Immunol. Immunother. 60：319、2011；Kyrigideisら、J. Carcinog. 9：3、2010）。
ｅＩＦ４Ａ阻害剤
「ｅＩＦ４Ａ阻害剤」は、本明細書で使用される場合、単独で、または複合体（例えば、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４ＡおよびｍＲＮＡの三元複合体）でのいずれかでｅＩＦ４Ａと直接相互作用し、ｅＩＦ４Ａ活性（例えば、ヘリカーゼ活性または翻訳作用）をブロックする、不活性化する、低減する、もしくは最小化するか、またはｅＩＦ４Ａの分解を促進することによって、未処置のｅＩＦ４Ａと比較して、約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれより多く活性を低減することができる薬剤または化合物を指す。特定の実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、ｅＩＦ４Ａヘリカーゼ活性を直接阻害する触媒性阻害剤である。ｅＩＦ４Ａ触媒性阻害剤の例は、ＢＰＳＬ１５４９であり、これは、ｅＩＦ４Ａの Ｇｌｎ３３９を脱アミド化し、それをドミナントネガティブ突然変異体に変換するバークホルデリア・シュードマレイ（Burkholderia pseudomallei）由来の細菌毒素である（Cruz-Migoniら、Science 334：821〜824、2011、ここに記載される阻害剤は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）。
一部の実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、アロステリック阻害剤である。アロステリックｅＩＦ４Ａ阻害剤は、活性部位以外の部位でｅＩＦ４Ａに結合し、その結合は、基質がｅＩＦ４Ａと結合しなくなるか、またはｅＩＦ４Ａ活性が低減されるように、ｅＩＦ４Ａにおけるコンフォメーション変化を誘導する。特定の実施態様において、アロステリックｅＩＦ４Ａ阻害剤としては、ヒップリスタノール（hippuristanol）（Bordeleauら、Nat Chem. Biol. 2：213〜220、2006、ここに記載される化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）およびその誘導体または類似体が挙げられる。ヒップリスタノールは、遊離のｅＩＦ４Ａ（ｅＩＦ４Ａｆ）とｅＩＦ４Ｆ複合体の形態で結合したｅＩＦ４Ａ（ｅＩＦ４Ａｃ）の両方のＣ末端ドメインと結合し、ｅＩＦ４ＡヘリカーゼおよびＡＴＰアーゼ活性を阻害する。
さらなる実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、二量体化の化学的誘導物質である。二量体化のｅＩＦ４Ａ化学的誘導物質は、ｅＩＦ４ＡｆとＲＮＡとの非配列特異的な相互作用を引き起こし、ｅＩＦ４ＡのＡＴＰ加水分解活性を刺激し、結果としてｅＩＦ４Ａｆの隔離およびｅＩＦ４Ａｃの枯渇が生じる。二量体化の化学的誘導物質であるｅＩＦ４Ａ阻害剤の例としては、パテアミンＡ、およびその類似体、誘導体、または前駆体が挙げられる。パテアミンＡ誘導体の例は、米国特許第７，２３０，０２１号；ＰＣＴ公報ＷＯ２０１６／１６１１６８（Ｃ５−メチル基が欠如したα−アミノ誘導体）；および米国特許第７，７３７，１３４号（デスメチル、デスアミノ−パテアミンＡ誘導体）に記載されており、それらに記載される各誘導体は、参照によりその全体が組み入れられる。
よりさらなる実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、部位特異的ｅＩＦ４Ａ阻害剤である。「部位特異的ｅＩＦ４Ａ阻害剤」は、本明細書で使用される場合、ｍＲＮＡ分子の特異的なヌクレオチド配列、例えば非コードヌクレオチド配列（例えば、標的ｍＲＮＡの５’−ＵＴＲに配置された）と相互作用し、部位特異的ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ａおよび標的ｍＲＮＡで構成される安定な三元複合体を形成することが可能な薬剤または化合物を指す。例示的な部位特異的ｅＩＦ４Ａ阻害剤としては、シルベストロール（silverstrol）、ロカグラミド化合物、加えてそれらの類似体、誘導体、または前駆体が挙げられる。代表的なシルベストロール誘導体および類似体としては、ＣＲ−１−３１−Ｂ、シルベストロールのヒドロキサメート誘導体（Rodrigoら、J. Med. Chem. 55：558〜562、2012；ここに記載される化合物は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる）；エピシルベストロール（Hwangら、J. Org. Chem. 69：3350〜3358、2004；ここに記載される化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）；化合物７４および７６（Liuら、J. Med. Chem. 55：8859〜8878、2012、ここに記載される化合物は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる）、シルベストロールジオキサン、エピシルベステロール（episilvesterol）ジオキサン、フラバグリン（Flavagline）６１、（−）−４’−デスメトキシエピシルベストロール、および１−Ｏ−ホルミルアグラフォリン（formylaglafoline）が挙げられる。ロカグラート（rocaglate）および前駆体の例としては、アグラペルビリシン（aglapervirisin）ＡおよびアグラペルビリシンＢ〜Ｊ（Anら、Scientific Reports、論文番号20045、2016）が挙げられる。天然シルベストロールならびにロカグラミド誘導体および類似体のさらなる例は、Panら、Nat. Prod. Rep. 31：924〜939、2014；Kimら、Anticancer Agents Med. Chem. 6：319〜45、2006；および米国特許公報ＵＳ２０１４／０２５５４３２に記載されており、それらに記載の化合物は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
部位特異的ｅＩＦ４Ａ阻害剤のさらなる例としては、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６３３５３で開示された化合物が挙げられ、そこに開示された化合物および合成方法は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。特定の実施態様において、部位特異的ｅＩＦ４Ａ阻害剤としては、式Ｉ
Figure 2021008453
 による化合物またはそれらの立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩が挙げられ、式中、
Ｘは、ＣＲ６Ｒ７、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝ＣＲ６Ｒ７、Ｎ（ＣＯ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｙは、５員環のヘテロアリールまたは６員環のアリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ８（アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８（アルケニル）、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ＯＲ９、ＮＨＲ９、ＮＲ９Ｒ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＯＲ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＨＲ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＨＲ９、Ｃ（Ｏ）［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ９、Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＨＲ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ８、ＮＲ９（ＣＯ）Ｒ８、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ９、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９（ＣＯ）ＮＨＲ９、ＮＲ９（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ９）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ９）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂ、ならびにＲ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、組み合わされて、オキソもしくはアルケニル、またはシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成するか；または
Ｒ３ａおよびＲ４ａ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂまたはＲ４ａおよびＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成するか；または
Ｒ２およびＲ３ａは、それらが結合している炭素原子と共に、二環式環系を形成し；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＳＲ９、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ９、ＳＲ９、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＨ（Ｒ９）またはＮＲ９Ｒ９であり；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、シクロアルキル、Ｏ（シクロアルキル）、ヘテロシクリル、Ｏ（ヘテロシクリル）、アリール、Ｏ（アリール）、ヘテロアリールまたはＯ（ヘテロアリール）であり；
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ヘテロシクリル、アリール、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］アリールまたはヘテロアリールであり；
２つのＲ９は、それらが結合しているＮＲ９Ｒ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９またはＮＲ９（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９の窒素原子と共に、任意選択でヘテロシクリル環を形成し；
いずれのアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールも、任意選択で、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、アセチル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ハロアルキル、チオアルキル、シアノメチレン、アルキルアミニル、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、ＮＨ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、アルキルカルボニルアミニル、ＣＨ２−［ＣＨ（ＯＨ）］ｍ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、ＣＨ２−［ＣＨ（ＯＨ）］ｍ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２またはＣＨ２−アリール−アルコキシから選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよく；または
いずれのアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルも、任意選択で、オキソで置換されていてもよく；
「ｍ」および「ｐ」は、１、２、３、４、５または６であり；
Ｙが６員環のアリールである場合、Ｘは、Ｏではない。
一部の実施態様において、６員環のアリールまたはヘテロアリールは、
Figure 2021008453
 であり、式中
Ａ１は、ＮまたはＣＲ１０であり；
Ａ２は、ＮまたはＣＲ１１であり；
Ａ３は、ＮまたはＣＲ１２であり；
Ａ４は、ＮまたはＣＲ１３であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８（アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ２〜Ｃ８（アルケニル）、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ＯＲ９、ＮＨＲ９、ＮＲ９Ｒ９、ＣＮ、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＯＲ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＨＲ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＨＲ９、Ｃ（Ｏ）［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ９、Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＨＲ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ８、ＮＲ９（ＣＯ）Ｒ８、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ９、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９（ＣＯ）ＮＨＲ９、ＮＲ９（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ９）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ９）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。
特定の実施態様において、５員環のヘテロアリールは、
Figure 2021008453
 であり、
式中、Ｂ１、Ｂ２およびＢ３のいずれか２つは、ＣＲ１４およびＮであり、残りのＢ環の原子は、Ｎ（Ｒ１５）またはＳであり、Ｒ１４は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ９、ＳＲ９、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｒ９またはＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ１５は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。
特定の実施態様において、式ＩのｅＩＦ４Ａ阻害剤化合物は、以下から選択される：
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−８，８ａ−ジヒドロキシ−３−メトキシ−５ａ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物番号１Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−シアノ−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物番号２Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物番号３Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−シアノ−８，８ａ−ジヒドロキシ−５ａ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物番号４Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−５ａ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物番号５Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物番号６Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ−（ｐ−トリル）−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物番号７Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物番号８Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物番号９Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５ａ−（４−フルオロフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物番号１０Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５ａ−（４−クロロフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物番号１１Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５ａ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物番号１２Ｆ）、
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−６−シアノ−３ａ−（４−シアノフェニル）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］シクロペンタ［ｄ］チオフェン−２−カルボキサミド（化合物番号１３Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−シアノ−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物番号１４Ｆ）、
ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−シアノフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（化合物番号１５Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５ａ−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物番号１６Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物番号１７Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物番号１８Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物番号１９Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物番号２０Ｆ）、
ｒａｃ−メチル（４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−４ａ−（４−シアノフェニル）−７，７ａ−ジヒドロキシ−２−メチル−５−フェニル−２，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−６−カルボキシレート（化合物番号２１Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−３−クロロ−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−スルホンアミド（化合物番号２２Ｆ）、
（４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−４ａ−（４−シアノフェニル）−７，７ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−５−フェニル−２，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−６−カルボキサミド（化合物番号２３Ｆ）、
ｒａｃ−メチル（５ａＲ，６Ｒ，６ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）−３−クロロ−５ａ−（４−シアノフェニル）−７ｂ−ヒドロキシ−６−フェニル−５ａ，７，７ａ，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６ａ（６Ｈ）−カルボキシレート（化合物番号２４Ｆ）、
ｒａｃ−メチル（５ａＲ，６Ｒ，６ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）−３−クロロ−５ａ−（４−シアノフェニル）−７ｂ−ヒドロキシ−６−フェニル−５ａ，７，７ａ，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６ａ（６Ｈ）−カルボキシレート（化合物番号２５Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−７−（オキサゾール−２−イル）−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２６Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボチオアミド（化合物番号２７Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボチオアミド（化合物番号２８Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−３，８，８ａ−トリヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物番号２９Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−７−（アミノメチル）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号３０Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｒ，６ａＳ，７ａＳ，７ｂＲ）−３−クロロ−５ａ−（４−シアノフェニル）−７ｂ−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，７，７ａ，７ｂ−テトラヒドロシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６ａ（６Ｈ）−カルボキサミド（化合物番号３１Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＲ）−３−クロロ−５ａ−（４−シアノフェニル）−８ａ−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−オキソ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物番号３２Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，８−トリメチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物番号３３Ｆａ）およびＲａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−３−クロロ−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，８−トリメチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物番号３３Ｆｂ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８−メチレン−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８ａ−オール（化合物番号３４Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８ａ−ヒドロキシ−８−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，８ａ−ジヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物番号３５Ｆ）、
ｒａｃ−（４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−３−クロロ−４ａ−（４−シアノフェニル）−７，７ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−５−フェニル−２，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−６−カルボキサミド（化合物番号３６Ｆ）、
ｒａｃ−（４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−４ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−７，７ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−５−フェニル−２，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−６−カルボキサミド（化合物番号３７Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−６−フェニル−６，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８，２’−オキセタン］−８ａ（５ａＨ）−オール（化合物番号３８Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−７−（（メチルアミノ）メチル）−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号３９Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号４０Ｆａ）、ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号４０Ｆｂ）、およびｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号４０Ｆｃ）
ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−６−フェニル−７−（ピロリジン−１−イルメチル）−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号４１Ｆａ）、ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−６−フェニル−７−（ピロリジン−１−イルメチル）−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号４１Ｆｂ）、およびｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−６−フェニル−７−（ピロリジン−１−イルメチル）−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号４１Ｆｃ）、
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−８ｂ−アジド−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物番号４２Ｆ）、
ｒａｃ−メチル（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８ａ−フルオロ−８−ヒドロキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（化合物番号４３Ｆ）、
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−８ｂ−アミノ−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物番号４４Ｆ）、
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−８ｂ−アセトアミド−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド（化合物番号４５Ｆ）、
ｒａｃ−ジメチル２−［［（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＲ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８ａ−ヒドロキシ−８−オキソ−６−フェニル−６，７−ジヒドロシクロペンタ［４，５］フロ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル］プロパンジオエート（化合物番号４６Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８ａ−ヒドロキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（化合物番号４７Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８−エチニル−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８ａ−オール（化合物番号４８Ｆ）、
ｒａｃ−メチル（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８−シアノ−８ａ−ヒドロキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（化合物番号４９Ｆ）、
ｒａｃ−メチル（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−３−クロロ−８−シアノ−５ａ−（４−シアノフェニル）−８ａ−ヒドロキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（化合物番号５０Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−３−クロロ−８−シアノ−５ａ−（４−シアノフェニル）−８ａ−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物番号５１Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−３−クロロ−８−シアノ−５ａ−（４−シアノフェニル）−８ａ−ヒドロキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物番号５２Ｆ）、
ｒａｃ−（３ａＲ，３ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ，９ａＲ）−８ａ−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−３ｂ−ヒドロキシ−９−フェニル−１，３ａ，３ｂ，８ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［４’’，５’’：４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン（化合物番号５３Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（３ａＲ，３ｂＳ，８ａＲ，９Ｒ，９ａＲ）−６−クロロ−３ｂ−ヒドロキシ−２−オキソ−９−フェニル−１，２，３ａ，３ｂ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−８ａＨ−オキサゾロ［４’’，５’’：４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号５４Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−７−（ヒドロキシメチル）−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８，８ａ−ジオール（化合物番号５５Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−７−（ヒドロキシメチル）−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号５６Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−７−メチル−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８，８ａ−ジオール（化合物番号５７Ｆ）、
ｒａｃ−メチル（５ａＲ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−７−フルオロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（化合物番号５８Ｆ）、
ｒａｃ−メチル（５ａＲ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−３−クロロ−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−フルオロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレート（化合物番号５９Ｆ）、
ｒａｃ−（２ａＳ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ，８ｃＲ）−３ａ−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−３−フェニル−２ａ，３，３ａ，８ｃ−テトラヒドロオキセト［３’’，２’’：４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８ｂ（２Ｈ）−オール（化合物番号６０Ｆ）、
ｒａｃ−（２ａＳ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ，８ｃＲ）−３ａ−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−３−フェニル−２ａ，３，３ａ，８ｃ−テトラヒドロオキセト［３’’，２’’：４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８ｂ（２Ｈ）−オール（化合物番号６１Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−７−（メトキシメチル）−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８，８ａ−ジオール（化合物番号６２Ｆ）、
ｒａｃ−（１ａＳ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−３ａ−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−３−フェニル−１ａ，２，３，３ａ−テトラヒドロ−オキシレノ［２’’，３’’：１’，５’］シクロペンタ［１’，２’：４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン（化合物番号６３Ｆ）、
（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−シアノフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（化合物番号６４Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（アミノメチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号６５Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号６６Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−６−（ピペラジン−１−イルメチル）−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号６７Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号６８Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−６−（（メチルアミノ）メチル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号６９Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（エチルアミノ）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）シクロヘキサ−１，３−ジエン−１−カルボニトリル（化合物番号７０Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（アゼチジン−１−イルメチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号７１Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−６−（ピロリジン−１−イルメチル）−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号７２Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（ジエチルアミノ）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号７３Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号７４Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−６−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号７５Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号７６Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（ベンジルアミノ）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号７７Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−６−（（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号７８Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−６−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−４−メトキシ−７−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号７９Ｆ）、
ｒａｃ−（４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−４ａ−（４−シアノフェニル）−７，７ａ−ジヒドロキシ−２−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−フェニル−２，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−６−カルボキサミド（化合物番号８０Ｆ）、
４−（（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，９ｂＳ，９ｃＲ）−９ｂ−ヒドロキシ−９−メトキシ−２−オキソ−４−フェニル−２，３，３ａ，４，９ｂ，９ｃ−ヘキサヒドロ−４ａＨ−オキサゾロ［４’’，５’’：４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号８１Ｆ）、
ｒａｃ−（４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−３−シアノ−４ａ−（４−シアノフェニル）−７，７ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−５−フェニル−２，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−６−カルボキサミド（化合物番号８２Ｆ）、
４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−６−フェニル−７−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号８３Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−７−（メチルスルホニル）−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８，８ａ−ジオール（化合物番号８４Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−７−（メチルスルホニル）−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号８５Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−７−（メチルスルホニル）−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号８６Ｆ）、
ｒａｃ−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）（モルホリノ）メタノン（化合物番号８７Ｆ）、
ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−メチル−７−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（化合物番号８８Ｆ）、
ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（化合物番号８９Ｆ）、
ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（化合物番号９０Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−７，７−ジフルオロ−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８，８ａ−ジオール（化合物番号９１Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−６−フェニル−５ａ，６−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７，１’−シクロプロパン］−８，８ａ（８Ｈ）−ジオール（化合物番号９２Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−７−（ベンジルスルホニル）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８，８ａ−ジオール（化合物番号９３Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−７−（ベンジルスルホニル）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号９４Ｆ）、
（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−シアノフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（化合物番号９５Ｆ）、
ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４−シアノ−７ａ−（４−シアノフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（化合物番号９６Ｆ）、
ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４−クロロ−４ｂ，５−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（化合物番号９７Ｆ）、
（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４−クロロ−７ａ−（４−シアノフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（化合物番号９８Ｆ）、
ｒａｃ−（４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−４ａ−（４−シアノフェニル）−７，７ａ−ジヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−フェニル−２，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−６−カルボキサミド（化合物番号９９Ｆ）、
ｒａｃ−（４ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−４ａ−（４−シアノフェニル）−７，７ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−フェニル−２，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピラゾール−６−カルボキサミド（化合物番号１００Ｆ）、
ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４−メトキシ−６−（メチルスルホニル）−７−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ，５−ジオール（化合物番号１０１Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−６−（メチルスルホニル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１０２Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１０３Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物番号１０４Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号１０５Ｆ）、
（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メトキシ−７−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ，５−ジオール（化合物番号１０６Ｆ）、
（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メトキシ−７−フェニル−７ａ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ，５−ジオール（化合物番号１０７Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５ａ−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８，８ａ−ジオール（化合物番号１０８Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−６−フェニル−５ａ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８，８ａ−ジオール（化合物番号１０９Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−６−（モルホリノメチル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１１０Ｆ）、
ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−メチル−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（化合物番号１１１Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１１２Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１１３Ｆ）、
ｒａｃ−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）メタノン（化合物番号１１４Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１１５Ｆ）、
ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（化合物番号１１６Ｆ）、
ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４−メトキシ−７−フェニル−６−（（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホニル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ，５−ジオール（化合物番号１１７Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−６−（フェニルスルホニル）−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１１８Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−６−（ピリジン−２−イルスルホニル）−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１１９Ｆ）、
４−（（４ｂＲ，５Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１２０Ｆ）、
ｒａｃ−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メタノン（化合物番号１２１Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１２２Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−３−クロロ−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−スルホンアミド（化合物番号１２３Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−スルホンアミド（化合物番号１２４Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−３−クロロ−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−スルホンアミド（化合物番号１２５Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−６−（モルホリノスルホニル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１２６Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８，８ａ−ジオール（化合物番号１２７Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１２８Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８ａ−ヒドロキシ−６−フェニル−５ａ，６，７，８ａ−テトラヒドロ−８Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８−オン（化合物番号１２９Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８，８ａ−ジオール（化合物番号１３０Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１３１Ｆ）、
ｒａｃ−Ｎ’−（（５ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８ａ−ヒドロキシ−６−フェニル−５ａ，６，７，８ａ−テトラヒドロ−８Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８−イリデン）−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（化合物番号１３２Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−６−フェニル−５ａ，６−ジヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８ａ−オール（化合物番号１３３Ｆ）、
ｒａｃ−メチル（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（化合物番号１３４Ｆ）、
ｒａｃ−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン（化合物番号１３５Ｆ）、
ｒａｃ−メチル（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキシレート（化合物番号１３６Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物番号１３７Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８，８ａ−ジオール（化合物番号１３８Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号１３９Ｆ）、
４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１４０Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１４１Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５ａ−（４−クロロフェニル）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８，８ａ−ジオール（化合物番号１４２Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５ａ−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８，８ａ−ジオール（化合物番号１４３Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８，８ａ−ジオール（化合物番号１４４Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−クロロフェニル）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号１４５Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号１４６Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号１４７Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８，８ａ−ジオール（化合物番号１４８Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８，８ａ−ジオール（化合物番号１４９Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−３−（メチルアミノ）−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１５０Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−７−（モルホリノメチル）−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号１５１Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−７−（モルホリノメチル）−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１５２Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号１５３Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号１５４Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号１５５Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−７−（（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号１５６ａＦ）、
ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１５６ｂＦ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号１５６ｃＦ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−７−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号１５７ａＦ）、
ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１５７ｂＦ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号１５７ｃＦ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−７−（ピロリジン−１−イルメチル）−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号１５８ａＦ）、
ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−７−（ピロリジン−１−イルメチル）−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１５８ｂＦ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−７−（ピロリジン−１−イルメチル）−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号１５８ｃＦ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−７−（（ジエチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号１５９ａＦ）、
ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（ジエチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１５９ｂＦ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（ジエチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号１５９ｃＦ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−６−フェニル−７−（ピリジン−２−イルチオ）−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８，８ａ−ジオール（化合物番号１６０ａＦ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−６−フェニル−７−（ピリジン−２−イルチオ）−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８，８ａ−ジオール（化合物番号１６０ｂＦ）、
ｒａｃ−メチル（１ａＳ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−３ａ−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−３−フェニル−１ａ，２，３，３ａ−テトラヒドロ−オキシレノ［２’’，３’’：１’，５’］シクロペンタ［１’，２’：４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（化合物番号１６１Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８−（ヒドロキシメチル）−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８ａ−オール（化合物番号１６２Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−６−フェニル−７−（ピリジン−２−イルスルホニル）−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８，８ａ−ジオール（化合物番号１６３Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−６−フェニル−７−（ピリジン−２−イルスルホニル）−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１６４Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−８−（アミノメチル）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラ−ｈｙｄｒｏ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８ａ−オール（化合物番号１６５）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８−（ヒドロキシメチル）−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８ａ−オール（化合物番号１６６Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）−３−クロロ−８ａ−ヒドロキシ−８−（ヒドロキシメチル）−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１６７Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３−クロロ−８ａ−ヒドロキシ−８−（ヒドロキシメチル）−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１６８Ｆ）、
ｒａｃ−（２ａＲ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ，８ｃＲ）−３ａ−（４−ブロモフェニル）−６−クロロ−８ｂ−ヒドロキシ−３−フェニル−３，３ａ，８ｂ，８ｃ−テトラヒドロオキセト［３’’，２’’：４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２（２ａＨ）−オン（化合物番号１６９Ｆ）、
ｒａｃ−（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−５−（アミノメチル）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−７−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ−オール（化合物番号１７０Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−５−（アミノメチル）−４ｂ−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１７１Ｆ）、
ｒａｃ−（４ｂＲ，５Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−５−（アミノメチル）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４−メトキシ−７−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ−オール（化合物番号１７２Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（４ｂＲ，５Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−５−（アミノメチル）−４ｂ−ヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１７３Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）−８−（アミノメチル）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８ａ−オール（化合物番号１７４Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）−８−（アミノメチル）−３−クロロ−８ａ−ヒドロキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１７５Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）−８−（アミノメチル）−５ａ−（４−シアノフェニル）−８ａ−ヒドロキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号１７６Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８−（モルホリノメチル）−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８ａ−オール（化合物番号１７７Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）−３−クロロ−８ａ−ヒドロキシ−８−（モルホリノメチル）−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１７８Ｆ）、
ｒａｃ−（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−５−（モルホリノメチル）−７−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ−オール（化合物番号１７９Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−５−（モルホリノ−メチル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１８０Ｆ）、
ｒａｃ−（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−５−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−７−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ−オール（化合物番号１８１Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−５−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−４ｂ−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシル−メチル）−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１８２Ｆ）、
ｒａｃ−（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−７−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ−オール（化合物番号１８３Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−５−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）メチル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１８４Ｆ）、
ｒａｃ−（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−５−（（オキセタン−３−イルアミノ）メチル）−７−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ−オール（化合物番号１８５Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−５−（（オキセタン−３−イルアミノ）−メチル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）−ベンゾニトリル（化合物番号１８６Ｆ）、
ｒａｃ−（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−７−フェニル−５−（（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ−オール（化合物番号１８７Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−７−フェニル−５−（（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１８８Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−６−フェニル−７−（ピリジン−２−イルチオ）−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１８９Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８−エチニル−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物番号１９０Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−８−（プロパ−１−イン−１−イル）−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物番号１９１Ｆ）、
ｒａｃ−（４ｂＲ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ−ヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−オキソ−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（化合物番号１９２Ｆ）、
ｒａｃ−メチル（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−７ａ−（４−ヨードフェニル）−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（化合物番号１９３Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１９４Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−７−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８，８ａ−ジオール（化合物番号１９５Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１９６Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号１９７Ｆ）、
４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１９８ａＦ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号１９８ｂＦ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−７−（ヒドロキシメチル）−１−メトキシ−８−（モルホリノメチル）−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８ａ−オール（化合物番号１９９Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−８ａ−ヒドロキシ−７−（ヒドロキシメチル）−１−メトキシ−８−（モルホリノメチル）−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号２００Ｆ）、
ｒａｃ−（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−５−（（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−７−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ−オール（化合物番号２０１Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−５−（（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル）−４ｂ−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２０２Ｆ）、
ｒａｃ−（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−５−（（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）メチル）−７−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ−オール（化合物番号２０３Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−５−（（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）メチル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２０４Ｆ）、
ｒａｃ−（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−７−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ−オール（化合物番号２０５Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４ｂ−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２０６Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号２０７ａＦ）、
ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２０７ｂＦ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号２０８ａＦ）、
ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２０８ｂＦ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８−（（ジメチルアミノ）メチル）−７−（ヒドロキシメチル）−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８ａ−オール（化合物番号２０９Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−８−（（ジメチルアミノ）メチル）−８ａ−ヒドロキシ−７−（ヒドロキシメチル）−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号２１０Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号２１１ａＦ）、
ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２１１ｂＦ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−７−（アゼチジン−１−イルメチル）−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号２１２Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−８−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−８ａ−ヒドロキシ−７−（ヒドロキシメチル）−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号２１３Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−７−（（３，３−ジメチルモルホリノ）メチル）−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８，８ａ−ジオール（化合物番号２１４Ｆ）、
ｒａｃ−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）（３−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メタノン（化合物番号２１５Ｆ）、
ｒａｃ−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）（３−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メタノン（化合物番号２１６Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（３−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２１７Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（３−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号２１８Ｆ）、
ｒａｃ−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）（１，１−ジフルオロ−４−アザスピロ［２．３］ヘキサン−４−イル）メタノン（化合物番号２１９Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−７−（（１，１−ジフルオロ−４−アザスピロ［２．３］ヘキサン−４−イル）メチル）−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８，８ａ−ジオール（化合物番号２２０Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（１，１−ジフルオロ−４−アザスピロ［２．３］ヘキサン−４−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号２２１Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（１，１−ジフルオロ−４−アザスピロ［２．３］ヘキサン−４−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２２２Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−１−メトキシ−７−（（メチルアミノ）メチル）−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８，８ａ−ジオール（化合物番号２２３Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−７−（（メチルアミノ）メチル）−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２２４Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−７−（（メチルアミノ）メチル）−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号２２５Ｆ）、
ｒａｃ−（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−７−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ−オール（化合物番号２２６Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８ａ−ヒドロキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（化合物番号２２７Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｓ，８ａＲ）−３−クロロ−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８ａ−ヒドロキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−８−カルボニトリル（化合物番号２２８Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１，３−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物番号２２９Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，３−ジメトキシ−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８，８ａ−ジオール（化合物番号２３０Ｆ）、
４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１，３−ジメトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２３１Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−７−（（ジエチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１，３−ジメトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２３２Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−６−（（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２３３Ｆ）、
ｒａｃ−（４ｂＲ，５Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−（アミノメチル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−７−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ−オール（化合物番号２３４Ｆ）、
ｒａｃ−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メタノン（化合物番号２３５Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２３６Ｆ）、
ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（化合物番号２３７Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−６−（（メチル（オキセタン−３−イル）アミノ）メチル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２３８Ｆ）、
ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（化合物番号２３９Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−６−（（オキセタン−３−イルアミノ）メチル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２４０Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−６−（（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）メチル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２４１Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−６−（（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）メチル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２４２Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２４３Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２４４Ｆ）、
ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−メチル−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（化合物番号２４５Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（シクロプロピル（メチル）アミノ）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２４６Ｆ）、
ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−メチル−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（化合物番号２４７Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２４８Ｆ）、
ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（化合物番号２４９Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−６−（（メチル（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）メチル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２５０Ｆ）、
ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（化合物番号２５１Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−６−（（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（メチル）アミノ）メチル）−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２５２Ｆ）、
ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（化合物番号２５３Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−６−（（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）メチル）−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２５４Ｆ）、
ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メトキシ−７−フェニル−７ａ−（ｐ−トリル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ，５−ジオール（化合物番号２５５Ｆ）、
（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メトキシ−７−フェニル−７ａ−（ｐ−トリル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ，５−ジオール（化合物番号２５６Ｆ）、
ｒａｃ−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（化合物番号２５７Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２５８Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（（２−フルオロエチル）アミノ）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２５９Ｆ）、
ｒａｃ−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（化合物番号２６０Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−６−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２６１Ｆ）、
ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（化合物番号２６２Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−６−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（化合物番号２６３Ｆ）、
ｒａｃ−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）メタノン（化合物番号２６４Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２６５Ｆ）、
ｒａｃ−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）メタノン（化合物番号２６６Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２６７Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２６８Ｆ）、
ｒａｃ−（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，９ｂＳ，９ｃＲ）−４ａ−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−９ｂ−ヒドロキシ−９−メトキシ−４−フェニル−３，３ａ，４，４ａ，９ｂ，９ｃ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［４’’，５’’：４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オン（化合物番号２６９Ｆ）、
ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−アミノ−７ａ−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−４−メトキシ−７−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ，５−ジオール（化合物番号２７０Ｆ）、
ｒａｃ−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−クロロフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（化合物番号２７１Ｆ）、
（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−クロロフェニル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メトキシ−７−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ，５−ジオール（化合物番号２７２Ｆ）、
ｒａｃ−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）メタノン（化合物番号２７３Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２７４Ｆ）、
ｒａｃ−（３ａＲ，４Ｓ，４ａＲ，９ｂＳ，９ｃＲ）−４ａ−（４−ブロモフェニル）−９ｂ−ヒドロキシ−９−メトキシ−４−フェニル−３，３ａ，４，４ａ，９ｂ，９ｃ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３’’，２’’：４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−オン（化合物番号２７５Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２７６Ｆ）、
ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−Ｎ−メチル−７−フェニル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（化合物番号２７７Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−６−（（メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２７８Ｆ）、
ｒａｃ−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−ブロモフェニル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メタノン（化合物番号２７９Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２８０Ｆ）、
ｒａｃ−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−７ａ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）（モルホリノ）メタノン（化合物番号２８１Ｆ）、
（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４−メトキシ−６−（モルホリノメチル）−７−フェニル−７ａ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ，５−ジオール（化合物番号２８２Ｆ）、
ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４−メトキシ−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−７−フェニル−７ａ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ，５−ジオール（化合物番号２８３Ｆ）、
（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４−メトキシ−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−７−フェニル−７ａ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ，５−ジオール（化合物番号２８４Ｆ）、
ｒａｃ−（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−７ａ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４ｂ，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（化合物番号２８５Ｆ）、
（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−４−メトキシ−７−フェニル−７ａ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ，５−ジオール（化合物番号２８６Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（４ｂＳ，５Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−５−（モルホリノメチル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２８７Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号２８８Ｆ）、
ｒａｃ−（４ｂＲ，７Ｓ，７ａＲ）−４−メトキシ−５−（モルホリノメチル）−７−フェニル−７ａ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ−オール（化合物番号２８９Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２９０Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−６−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２９１Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−７−（アミノメチル）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８，８ａ−ジオール（化合物番号２９２Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−７−（アミノメチル）−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号２９３Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−７−（アミノメチル）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２９４Ｆ）、および
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（化合物番号２９５Ｆ）。
別の実施態様において、式Ｉによる化合物は、以下から選択される：
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号１４７Ｆ）、
４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１９８ａＦ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−７−（アゼチジン−１−イルメチル）−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号２１２Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−クロロフェニル）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号１４５Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８，８ａ−ジオール（化合物番号１４４Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５ａ−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８，８ａ−ジオール（化合物番号１４３Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−５ａ−（４−クロロフェニル）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−８ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−８，８ａ−ジオール（化合物番号１４２Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１９６Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号１３９Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２０７ｂＦ）、
ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−７−（モルホリノメチル）−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１５２Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１５７ｂＦ）、
ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−７−（ピロリジン−１−イルメチル）−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１５８ｂＦ）、
４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１，３−ジメトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２３１Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（ジエチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１５９ｂＦ）、
４−（（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−３−クロロ−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−５ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−５ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１４０Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号１４６Ｆ）、
（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−７−（モルホリノメチル）−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号１５１Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号１９７Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号２０７ａＦ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号１５７ｃＦ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号１５３Ｆ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−７−（（ジエチルアミノ）メチル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号１５９ｃＦ）、
ｒａｃ−（５ａＲ，６Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＳ）−５ａ−（４−シアノフェニル）−８，８ａ−ジヒドロキシ−１−メトキシ−６−フェニル−７−（ピロリジン−１−イルメチル）−５ａ，７，８，８ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−シクロペンタ［４，５］フロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル（化合物番号１５８ｃＦ）、
ｒａｃ−４−（（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４ｂ−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−５−（モルホリノ−メチル）−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号１８０Ｆ）、
ｒａｃ−４−（（４ｂＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４ｂ−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号２０６Ｆ）、
４−（（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−４ｂ，５−ジヒドロキシ−４−メトキシ−７−フェニル−４ｂ，５，６，７−テトラヒドロ−７ａＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７ａ−イル）ベンゾニトリル（化合物番号６６Ｆ）、
（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−クロロフェニル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メトキシ−７−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ，５−ジオール（化合物番号２７２Ｆ）、
（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メトキシ−７−フェニル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ，５−ジオール（化合物番号１０６Ｆ）、
（４ｂＳ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−メトキシ−７−フェニル−７ａ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４ｂＨ−シクロペンタ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジン−４ｂ，５−ジオール（化合物番号１０７Ｆ）、
またはそれらの２〜４種の化合物のあらゆる組合せ。
特定の実施態様において、部位特異的ｅＩＦ４Ａ阻害剤は、以下の式：
Figure 2021008453
 による化合物であるか、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩である。
ｅＩＦ４Ａ活性を試験する方法は、当業界において公知であり、その例としては、ＡＴＰアーゼアッセイ（PauseおよびSonenberg、EMBO J. 11：2643〜54、1992；Abramsonら、J. Biol. Chem. 262：3826〜3832、1987；ここに記載される各アッセイは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）、ヘリカーゼアッセイ（Rogersら、J. Biol. Chem. 274：12236〜44、1999；PauseおよびSonenberg、1992；ここに記載される各アッセイは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）、およびデュアルルシフェラーゼレポーターアッセイ（Wolfe、Nature 513：65〜70、2014、ここに記載される各アッセイは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）が挙げられる。
ｅＩＦ４Ｅ阻害剤
「ｅＩＦ４Ｅ阻害剤」は、ｅＩＦ４Ｅと直接相互作用し、ｅＩＦ４Ｅ活性（例えば、ｃａｐ依存性翻訳の開始または翻訳作用）をブロックする、不活性化する、低減する、もしくは最小化することが可能な、またはｅＩＦ４Ｅの分解を促進することによって、未処置のｅＩＦ４Ｅと比較して、約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれより多く活性を低減することが可能な薬剤または化合物である。
特定の実施態様において、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤は、ｅＩＦ４ＥとｅＩＦ４Ｇとの相互作用をブロックすること、したがってｅＩＦ４Ｆ複合体の形成を阻害することによって、ｅＩＦ４Ｅ活性を阻害する。ｅＩＦ４Ｅ−ｅＩＦ４Ｇ相互作用阻害剤の例としては、チアゾールヒドラゾン（Chenら、Bioorganic Medicinal Chem. Lett. 14：5401〜5405、2004、ここに記載される化合物は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる）；化合物ＥＧＩ−１（米国特許第８，２５７，９３１号、ここに記載される化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）；ｅＩＦ４Ｇペプチドフラグメント（例えば、ｅＩＦ４Ｇ５６９−５８０）（米国特許第７，１４１，５４１号、ここに記載されるペプチドは、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる）；ｃ−へリックスが安定化するように改変されたｅＩＦ４Ｇ１ペプチド（ＰＣＴ公報ＷＯ２０１１／１３６７４４号、ここに記載されるペプチドは、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる）；および架橋されたｅＩＦ４Ｇ１ペプチド（ＰＣＴ公報ＷＯ２０１４／１４９００１号、ここに記載されるペプチドは、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる）が挙げられる。
一部の実施態様において、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤は、ｅＩＦ４ＥのｍＲＮＡ ｃａｐへの結合をブロックする。ｃａｐ結合阻害剤の例は、ブリシクリブ（briciclib）（Jasaniら、Cancer Res.、75（15 Suppl）：要約番号1649、2015）およびリバビリン（Ribivirin）（Kentsisら、Proc. Nat’l. Acad. Sci. U.S.A. 101：18105〜10、2004）である。
ｍＲＮＡ ｃａｐへの結合をブロックするｅＩＦ４Ｅ阻害剤のさらなる例としては、米国仮出願第６２／８６９，６６２号に開示された化合物が挙げられ、そこに開示された化合物および合成方法は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。
一部の実施態様において、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤としては、式Ｉ
Figure 2021008453
 による化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩が挙げられ、式中、
Ｘ１は、ＣＲ２、−Ｃ−Ｌ１−ＹまたはＮであり；
Ｘ２、Ｘ５およびＸ６は、独立して、ＣＲ２またはＮであり、
Ｘ５およびＸ６は、３または４個の炭素または窒素原子と共に、組み合わさって、５または６員環のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するか、
またはＸ２がＣＲ２である場合、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と共に、６員環のアリールまたはヘテロアリールを形成し；
Ｘ３は、Ｃであるか、またはＸ４が結合である場合、Ｘ３は、ＣまたはＮであり；
Ｘ４は、結合、ＣＲ２またはＮであり、
Ｘ４およびＸ５は、３または４個の炭素または窒素原子と共に、組み合わさって、５または６員環のヘテロアリールを形成し；
Ｑは、Ｈまたは−Ｌ１−Ｙであり；
Ｌ１は、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）（ＣＨ２）−、−ＣＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２（シクロプロピル）−であり；
Ｙは、
Figure 2021008453
 であり、
環Ｂは、６員環のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはＮＲ５Ｒ５であり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ、ＮＯ２、Ｃ≡Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ＣＨ２ＳＲ５、ＯＲ５、ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｒ５、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ヘテロシクリル、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ヘテロアリール、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＨＲ５、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ５Ｒ５、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン（alkylyne）］ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＨＲ５、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ６、ＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、独立して、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ≡Ｈ、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ＣＯ２Ｈ、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ７またはＮＲ７（ＣＯ）Ｒ７であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＳＲ７またはＺであり、Ｚは、
Figure 2021008453
 であり、
環Ｃは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｌ２は、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｒ６）（Ｒ６）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−または結合であり；
Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ヘテロアリール、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］アリール、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ＣＯ２Ｈ、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであるか、
または２つのＲ５置換基が、窒素原子と共に、４、５、６または７員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ＣＯ２Ｈ、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、ＳＲ７、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ７またはＮＲ７（ＣＯ）Ｒ７であり；
Ｒ７は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７、ＣＦ２Ｃ（Ｒ６）２ＯＨ、Ｃ（Ｒ６）２ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＣＦ２ＳＯ２Ｃ（Ｒ６）３、ＣＦ２ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ５、Ｐ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ６）３）Ｃ（Ｒ６）３、Ｂ（ＯＨ）２、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
任意選択で、いずれのアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールも、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、ＮＨ（アリール）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、アセチル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、チオアルキル、シアノメチレン、アルキルアミニル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｍｅ）、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびアルキルカルボニルアミニルから選択されるか、またはＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルもしくはＯ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルで任意選択で置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく、
Ｘ４が結合である場合、環Ａは、５員環のヘテロアリールを形成し、Ｘ１、Ｘ５およびＸ６は、上記の定義された置換基に加えて、ＮＲ２であってもよく、Ｘ１は、加えて、−Ｎ−Ｌ１−Ｙであってもよく；
いずれかのＱは、−Ｌ１−Ｙであるか、またはＸ１は、−Ｃ−Ｌ１−Ｙまたは−Ｎ−Ｌ１−Ｙである。
特定の実施態様において、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤は、式ＩＩ
Figure 2021008453
 による化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩を含み、式中、
Ｘ２およびＸ５は、独立して、ＣＲ２またはＮであるか、
またはＸ２がＣＲ２である場合、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と共に、６員環のアリールまたはヘテロアリールを形成し；
Ｌ１は、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）（ＣＨ２）−、−ＣＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２（シクロプロピル）−であり；
Ｌ２は、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｒ６）（Ｒ６）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−または結合であり；
環Ｃは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはＮＲ５Ｒ５であり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ、ＮＯ２、Ｃ≡Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ＣＨ２ＳＲ５、ＯＲ５、ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｒ５、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ヘテロシクリル、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ヘテロアリール、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＨＲ５、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ５Ｒ５、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン（alkylyne）］ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＨＲ５、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ６、ＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、独立して、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ≡Ｈ、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ＣＯ２Ｈ、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ７またはＮＲ７（ＣＯ）Ｒ７であり；
Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ヘテロアリール、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］アリール、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ＣＯ２Ｈ、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであるか、
または２つのＲ５置換基が、窒素原子と共に、４、５、６または７員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ＣＯ２Ｈ、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、ＳＲ７、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ７またはＮＲ７（ＣＯ）Ｒ７であり；
Ｒ７は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７、ＣＦ２Ｃ（Ｒ６）２ＯＨ、Ｃ（Ｒ６）２ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＣＦ２ＳＯ２Ｃ（Ｒ６）３、ＣＦ２ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ５、Ｐ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ６）３）Ｃ（Ｒ６）３、Ｂ（ＯＨ）２、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
任意選択で、いずれのアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールも、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、ＮＨ（アリール）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、アセチル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、チオアルキル、シアノメチレン、アルキルアミニル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｍｅ）、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびアルキルカルボニルアミニルから選択されるか、またはＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルもしくはＯ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルで任意選択で置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい。
特定の実施態様において、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤は、式ＩＩＩ
Figure 2021008453
 による化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩を含み、式中、
Ｌ１は、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）（ＣＨ２）−、−ＣＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２（シクロプロピル）−であり；
Ｌ２は、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｒ６）（Ｒ６）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−または結合であり；
環Ｃは、ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはＮＲ５Ｒ５であり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ、ＮＯ２、Ｃ≡Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ＣＨ２ＳＲ５、ＯＲ５、ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｒ５、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ヘテロシクリル、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ヘテロアリール、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＨＲ５、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ５Ｒ５、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン（alkylyne）］ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＨＲ５、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ６、ＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、独立して、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ≡Ｈ、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ＣＯ２Ｈ、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ７またはＮＲ７（ＣＯ）Ｒ７であり；
Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ＣＯ２Ｈ、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、ＳＲ７、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ７またはＮＲ７（ＣＯ）Ｒ７であり；
Ｒ７は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７、ＣＦ２Ｃ（Ｒ６）２ＯＨ、Ｃ（Ｒ６）２ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＣＦ２ＳＯ２Ｃ（Ｒ６）３、ＣＦ２ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ５、Ｐ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ６）３）Ｃ（Ｒ６）３、Ｂ（ＯＨ）２、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
任意選択で、いずれのアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールも、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、ＮＨ（アリール）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、アセチル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、チオアルキル、シアノメチレン、アルキルアミニル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｍｅ）、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびアルキルカルボニルアミニルから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい。
特定の実施態様において、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤は、式ＩＶ
Figure 2021008453
 による化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩を含み、式中、
Ｘ２およびＸ５は、独立して、ＣＲ２またはＮであるか、
またはＸ２がＣＲ２である場合、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と共に、６員環のアリールまたはヘテロアリールを形成し；
Ｘ３は、Ｃであるか、またはＸ４が結合である場合、Ｘ３は、ＣまたはＮであり；
Ｘ４は、結合、ＣＲ２またはＮであり、
Ｘ４およびＸ５は、３または４個の炭素または窒素原子と共に、組み合わさって、５または６員環のヘテロアリールを形成し；
Ｌ１は、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）（ＣＨ２）−、−ＣＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２（シクロプロピル）−であり；
Ｌ２は、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｒ６）（Ｒ６）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−であり；
環Ｃは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはＮＲ５Ｒ５であり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ、ＮＯ２、Ｃ≡Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ＣＨ２ＳＲ５、ＯＲ５、ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｒ５、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ヘテロシクリル、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ヘテロアリール、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＨＲ５、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ５Ｒ５、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン（alkylyne）］ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＨＲ５、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ６、ＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、独立して、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ≡Ｈ、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ＣＯ２Ｈ、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ７またはＮＲ７（ＣＯ）Ｒ７であり；
Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ヘテロアリール、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］アリール、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ＣＯ２Ｈ、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであるか、
または２つのＲ５置換基が、窒素原子と共に、４、５、６または７員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ＣＯ２Ｈ、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、ＳＲ７、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ７またはＮＲ７（ＣＯ）Ｒ７であり；
Ｒ７は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７、ＣＦ２Ｃ（Ｒ６）２ＯＨ、Ｃ（Ｒ６）２ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＣＦ２ＳＯ２Ｃ（Ｒ６）３、ＣＦ２ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ５、Ｐ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ６）３）Ｃ（Ｒ６）３、Ｂ（ＯＨ）２、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
任意選択で、いずれのアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールも、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、ＮＨ（アリール）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、アセチル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、チオアルキル、シアノメチレン、アルキルアミニル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｍｅ）、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびアルキルカルボニルアミニルから選択されるか、またはＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルもしくはＯ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルで任意選択で置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく、
Ｘ４が結合である場合、環Ａは、５員環のヘテロアリールを形成し、Ｘ１およびＸ５は、Ｃに加えて、Ｎであってもよい。
特定の実施態様において、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤は、式Ｖ
Figure 2021008453
 による化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩を含み、式中、
Ｑは、−Ｌ１−Ｙであり；
Ｌ１は、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）（ＣＨ２）−、−ＣＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２（シクロプロピル）−であり；
Ｙは、
Figure 2021008453
 であり、
環Ｂは、６員環のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはＮＲ５Ｒ５であり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ、ＮＯ２、Ｃ≡Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ＣＨ２ＳＲ５、ＯＲ５、ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｒ５、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ヘテロシクリル、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ヘテロアリール、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＨＲ５、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ５Ｒ５、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン（alkylyne）］ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＨＲ５、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ６、ＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、独立して、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ≡Ｈ、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ＣＯ２Ｈ、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ７またはＮＲ７（ＣＯ）Ｒ７であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＳＲ７またはＺであり、Ｚは、
Figure 2021008453
 であり、
環Ｃは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｌ２は、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｒ６）（Ｒ６）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−または結合であり；
Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ヘテロアリール、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］アリール、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ＣＯ２Ｈ、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであるか、
または２つのＲ５置換基が、窒素原子と共に、４、５または６員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ＣＯ２Ｈ、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、ＳＲ７、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ７またはＮＲ７（ＣＯ）Ｒ７であり；
Ｒ７は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７、ＣＦ２Ｃ（Ｒ６）２ＯＨ、Ｃ（Ｒ６）２ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＣＦ２ＳＯ２Ｃ（Ｒ６）３、ＣＦ２ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ５、Ｐ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ６）３）Ｃ（Ｒ６）３、Ｂ（ＯＨ）２、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１、２、３または４であり；
任意選択で、いずれのアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールも、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、ＮＨ（アリール）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、アセチル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、チオアルキル、シアノメチレン、アルキルアミニル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｍｅ）、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびアルキルカルボニルアミニルから選択されるか、またはＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルもしくはＯ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルで任意選択で置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい。
特定の実施態様において、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤は、式ＶＩ
Figure 2021008453
 による化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩を含み、式中、
Ｑは、−Ｌ１−Ｙであり；
Ｌ１は、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）（ＣＨ２）−、−ＣＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２（シクロプロピル）−であり；
Ｙは、
Figure 2021008453
 であり、
環Ｂは、６員環のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはＮＲ５Ｒ５であり；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ、ＮＯ２、Ｃ≡Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ＣＨ２ＳＲ５、ＯＲ５、ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｒ５、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ヘテロシクリル、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ヘテロアリール、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＨＲ５、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ５Ｒ５、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン（alkylyne）］ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＨＲ５、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ６、ＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、独立して、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ≡Ｈ、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ＣＯ２Ｈ、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ７またはＮＲ７（ＣＯ）Ｒ７であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＳＲ７またはＺであり、Ｚは、
Figure 2021008453
 であり、
環Ｃは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｌ２は、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｒ６）（Ｒ６）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−または結合であり；
Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ヘテロアリール、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］アリール、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ＣＯ２Ｈ、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであるか、
または２つのＲ５置換基が、窒素原子と共に、４、５または６員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ＣＯ２Ｈ、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、ＳＲ７、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ７またはＮＲ７（ＣＯ）Ｒ７であり；
Ｒ７は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７、ＣＦ２Ｃ（Ｒ６）２ＯＨ、Ｃ（Ｒ６）２ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＣＦ２ＳＯ２Ｃ（Ｒ６）３、ＣＦ２ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ５、Ｐ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ６）３）Ｃ（Ｒ６）３、Ｂ（ＯＨ）２、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｑは、０、１、２、３または４であり；
任意選択で、いずれのアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールも、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、ＮＨ（アリール）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、アセチル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、チオアルキル、シアノメチレン、アルキルアミニル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｍｅ）、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびアルキルカルボニルアミニルから選択されるか、またはＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルもしくはＯ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルで任意選択で置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい。
一実施態様において、式Ｉ、ＩＩ、およびＩＶのＸ２は、Ｎである。
一実施態様において、式ＩおよびＩＶのＸ３は、Ｃである。
一実施態様において、式ＩおよびＩＶのＸ４は、ＣＲ２またはＮである。
一実施態様において、式ＩおよびＩＶのＸ５は、ＣＲ２である。
一実施態様において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩのＬ１は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−である。別の実施態様において、Ｌ１は、−（ＣＨ２）２−Ｏ−である。
一実施態様において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩのＬ２は、結合である。
一実施態様において、式Ｉ、ＶおよびＶＩの環Ｂは、アリールである。
一実施態様において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩの環Ｃは、ヘテロアリールである。
一実施態様において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩの環Ｃは、
Figure 2021008453
 である。
一実施態様において、式ＩＩＩの環Ｃは、
Figure 2021008453
 である。
一実施態様において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩのＲ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルである。
一実施態様において、式ＩＶのＲ１は、ＮＨＲ５またはＮ［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル］（Ｒ５）である。
一実施態様において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩのＲ２は、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルまたはＯＲ５である。別の実施態様において、Ｒ２は、ハロ、ＣＮまたは（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルである。
一実施態様において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩのＲ３は、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルである。
一実施態様において、式Ｉ、ＶおよびＶＩのＲ４は、Ｚであり、Ｚは、
Figure 2021008453
 である。
一実施態様において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶおよびＶＩのＲ５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルである。別の実施態様において、式ＩＶのＲ５は、アリールである。
一実施態様において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩのＲ６は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシである。
一実施態様において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩのＲ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルである。
一実施態様において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩのＲ８は、ＣＯ２ＨまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ５である。
一実施態様において、式ＩＩＩのＲ９は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルである。
一実施態様において、式ＩＩＩのＲ９は、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。
一実施態様において、式ＩおよびＩＩの「ｍ」は、２または３である。別の実施態様において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩの「ｎ」は、１または２である。さらに別の実施態様において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩの「ｐ」は、０または１である。
一実施態様において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールの任意選択の置換基は、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロアルキル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２またはアルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｍｅ）である。
一実施態様において、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールの任意選択の置換基は、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはＯ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルで任意選択で置換されていてもよい、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
よりさらなる実施態様において、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤は、以下から選択される：
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−２−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３−２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−２−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）−５−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
５’−クロロ−２’−（２−（５−シアノ−２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（２−（２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）−５−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−６−（ジフルオロメトキシ）−７−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−６−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）−５−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−２−メチル−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）−５−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−６−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）−５−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−６−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）−５−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−６−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）−５−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）−５−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（２−（２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）−５−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
３−（２−（４−クロロ−２−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）エチル）−２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−カルボニトリル、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−２−メチル−６−（１−メチルシクロプロピル）−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）−５−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
３−（２−（４−クロロ−２−（５−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）エチル）−２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−カルボニトリル、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−２−メチル−４−オキソ−６−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）−５−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−２−メチル−４−オキソ−６−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−６−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−６−（３−（２，２−ジフルオロエタエトキシ）アゼチジン−１−イル）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）−５−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−６−エチル−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）−５−エチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）−５−エチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）−２−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−６−（（トランス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−２−メチル−６−（メチル（１−（２，２，３，３−テトラフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−６−（（１−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−６−（（１−（（１ｒ，３ｒ）−３−（ジフルオロメトキシ）シクロブチル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−６−（２−（２，２−ジフルオロエチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−６−（２−（２，２−ジフルオロプロピル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−６−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）−５−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−６−（（１−（２，２−ジフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−２−メチル−６−（メチル（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−６−（（１−（２，２−ジフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−６−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−６−（（１−（２，２−ジフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルスルホニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−６−（（１−（２，２−ジフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルスルホニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）−５−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−２，８−ジメチル−４−オキソ−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２，８−ジメチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）−５−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（メチルスルホニル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）−２，５−ジメチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−６−（（１ｓ，３ｓ）−３−メトキシシクロブチル）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）−５−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−２−メチル−４−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
５’−クロロ−２’−（３−（５−シアノ−２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（２−（２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−２−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−６−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−２−メチル−６−（メチル（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−６−（６−シクロプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−６−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−２−メチル−４−オキソ−６−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−２−メチル−４−オキソ−６−（４−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−６−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−６−（４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−６−（４−（２，３−ジフルオロ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−６−（（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−６−（（１−（２，２−ジフルオロシクロブチル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−６−（４−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−６−（（１−（２，２−ジフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−６−（（１−（（１−フルオロシクロプロピル）メチル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−２−メチル−６−（メチル（１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−６−（（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−６−（（１−（３−（ジフルオロメトキシ）シクロブチル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−２−メチル−６−（メチル（１−（（１ｓ，３ｓ）−３−（トリフルオロメトキシ）シクロブチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−６−（（１−（（１−フルオロシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−２−メチル−６−（メチル（１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−６−（エチル（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−６−（（１−（２，２−ジフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−６−（６−シクロプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−２−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−６−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−６−（４，４−ジフルオロ−［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−６−（（１−（（１ｒ，３ｒ）−３−フルオロシクロブチル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−６−（（１−（３−（ジフルオロメチル）オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−６−（（１−（２，２−ジフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（オキセタン−３−イルスルホニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−６−（（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−６−（（１−（（３−フルオロオキセタン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−６−（エチル（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−６−（４−（３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−６−（（１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−６−（（１−（（３−（ジフルオロメトキシ）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−６−（（１−（３，３−ジフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−６−（エチル（１−（２，２，３，３−テトラフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−５−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−６−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−６−（（１−（２−シクロプロピル−２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−２−メチル−６−（メチル（１−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
メチル７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−２−メチル−４−オキソ−６−（４−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート、
メチル７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート、
メチル７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−２−メチル−６−（メチル（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート、
メチル７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−６−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−２，８−ジメチル−４−オキソ−６−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−６−（４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−６−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）−５−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−６−（４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）−５−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）−５−エチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）−５−エチル−２−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−６−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−２−メチル−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−２−メチル−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）−５−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（２−（５−シアノ−２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）−５−（メトキシメチル）−２−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、および
７−（５−クロロ−２−（３−（５−シアノ−６−（（トランス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−メチル−４−オキソピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、または
これらの化合物の２〜４種のあらゆる組合せ。
特定の実施態様において、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤は、
Figure 2021008453
 による化合物Ｘである。
特定の実施態様において、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤は、
Figure 2021008453
 による化合物Ｙである。
さらなる実施態様において、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ｅＩＦ４Ｅ特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチドの例は、ＰＣＴ公報ＷＯ２００５／０２８６２８号に記載されており、ここに記載される阻害剤は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。
ｅＩＦ４ＥのｅＩＦ４Gへの結合の阻害を測定する方法は、当業界において公知であり、その例としては、ｍ７ＧＴＰプルダウンアッセイ（Moerkeら、Cell 128：257〜267、2007、ここに記載されるアッセイは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）；蛍光偏光競合アッセイ（Moerkeら、2007；ＰＣＴ公報ＷＯ２０１４／１４９００１号；ここに記載される各アッセイは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）、およびｃ−ｍｙｃの５’−ＵＴＲを用いたガウス（Gaussia）ルシフェラーゼレポーター遺伝子を含む細胞ベースのアッセイ（ＰＣＴ公報ＷＯ２０１１／１３６７４４号、ここに記載されるアッセイは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）が挙げられる。ｅＩＦ４ＥのｍＲＮＡ ｃａｐへの阻害を測定する方法は、当業界において公知であり、その例としては、蛍光偏光競合アッセイ（米国仮出願第６２／８６９，６６２号、ここに記載されるアッセイは、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる）および組換えｅＩＦ４Ｅのｃａｐ標識酸化ｍＲＮＡへの架橋を含む競合結合アッセイ（Sonenbergら、Proc. Nat’l. Acad. Sci. U.S.A. 74：4288〜4292、1977；Sonenbergら、Proc. Nat’l. Acad. Sci. U.S.A. 75：4843〜4847、1978、ここに記載されるアッセイは、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる）が挙げられる。
ＭＮＫ特異的阻害剤
「ＭＮＫ阻害剤」は、本明細書で使用される場合、ＭＮＫ活性（例えば、キナーゼ活性または翻訳作用）を、直接ブロックする、不活性化する、低減する、もしくは最小化するものでもよいし、またはＭＮＫの分解を促進することによって、活性を、未処置のＭＮＫと比較して、約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれより多く低減するものでもよい。特定の実施態様において、ＭＮＫ阻害剤は、ＭＮＫのｅＩＦ４Ｅ、ｈｎＲＮＰＡ１、ＰＳＦまたはそれらの組合せをリン酸化する能力を、ブロックする、不活性化する、低減する、または最小化するものである。さらなる実施態様において、ＭＮＫ阻害剤は、ＣＤ４＋セントラルメモリーＴ細胞、ＣＤ８＋セントラルメモリーＴ細胞、またはその両方の拡張を強化または促進する。よりさらなる実施態様において、ＭＮＫ阻害剤は、Ｔ細胞応答を誘導または強化する。阻害剤の非限定的な例としては、小分子、アンチセンス分子、リボザイム、阻害性核酸分子、エンドヌクレアーゼなどが挙げられる。
「ＭＮＫ特異的阻害剤」は、本明細書で使用される場合、（ａ）ＭＮＫ酵素（キナーゼ）活性（すなわち、ＭＮＫ１およびＭＮＫ２）を阻害する薬剤、（ｂ）表Ａに記載の宿主細胞のカイノームの残り（すなわちＭＮＫ酵素以外のもの）に対して少なくとも約２５分の１の活性を有する薬剤、および（ｃ）Ｔ細胞によるＩＬ−２生産を有意に低減または阻害しない薬剤を指す。「宿主細胞のカイノーム」は、本明細書で使用される場合、表Ａに列挙される４１２種のタンパク質および脂質キナーゼ（ＭＮＫ１およびＭＮＫ２酵素を含まない）を指し、これらは、目的の特定の生物または細胞（例えばヒト）由来であってもよい。候補ＭＮＫ特異的阻害剤または公知のＭＮＫ特異的阻害剤（例えば表Ｂの化合物１０７を参照）の存在および非存在下における宿主細胞のカイノームの活性は、Rodemsら（Assay. Drug Dev. Technol.1：9、2002、ここに記載されるアッセイは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）のＦＲＥＴベースの方法を使用して測定される。
特定の実施態様において、表Ａの宿主細胞のカイノームは、ヒト細胞由来である。さらなる実施態様において、ＭＮＫ特異的阻害剤化合物は、小分子であり、表Ａで列挙されるような生物または細胞のセリン／スレオニンカイノームに対して少なくとも５０分の１の活性を有し、Ｔ細胞によるＩＬ−２生産を有意に低減または阻害しない。特定の実施態様において、表Ａのセリン／スレオニンカイノームは、ヒト細胞由来である。よりさらなる実施態様において、ＭＮＫ特異的阻害剤化合物は、表Ａのセリン／スレオニンカイノーム酵素以外の表Ａのカイノーム酵素に対して、少なくとも約２５分の１、３０分の１、３５分の１、４０分の１、４５分の１、５０分の１、５５分の１、６０分の１、６５分の１、７０分の１、７５分の１、８０分の１、８５分の１、９０分の１、９５分の１、１００分の１、２００分の１、２５０分の１、３００分の１、４００分の１、５００分の１、７５０分の１、１０００分の１の活性、またはそれよりさらに低い活性を有し、Ｔ細胞によるＩＬ−２生産を有意に低減または阻害しない。
Figure 2021008453
Figure 2021008453
Figure 2021008453
上述の実施態様のいずれかにおいて、ＭＮＫ特異的阻害剤化合物は、ＭＮＫ１ａ、ＭＮＫ１ｂ、ＭＮＫ２ａ、ＭＮＫ２ｂ、またはそれらのあらゆる組合せの、ｅＩＦ４Ｅ、ｈｎＲＮＰＡ１、ＰＳＦまたはそれらのあらゆる組合せをリン酸化する能力を、ブロックする、不活性化する、低減する、または最小化することができる。特定の実施態様において、ＭＮＫ特異的阻害剤化合物は、ＭＮＫ１ａ、ＭＮＫ１ｂ、ＭＮＫ２ａ、およびＭＮＫ２ｂの、ｅＩＦ４Ｅをリン酸化する能力を、ブロックする、不活性化する、低減する、または最小化することができる。上述の実施態様のいずれかにおけるＭＮＫ特異的阻害剤は、任意選択で、（ｉ）Ｔ細胞の生存、（ｉｉ）Ｔ細胞の増殖、（ｉｉｉ）ＡＰＣにおけるＭＨＣまたはＨＬＡ分子の発現、または（ｉｖ）ＩＬ−２、ＣＤ２５、ＩＦＮγまたはそれらのあらゆる組合せのＴ細胞による生産を有意に低減または阻害しない場合もある。さらに、任意選択で、上述の実施態様のいずれかにおけるＭＮＫ特異的阻害剤はまた、Ｔ細胞、ＡＰＣまたはその両方における１種またはそれより多くの免疫抑制成分（例えば、免疫チェックポイント分子、免疫抑制サイトカイン）の発現を有意に低減または阻害する場合もある。Ｔ細胞の生存を測定するためのアッセイは、Mosmann（J. Immunol. Meth. 65：55、1983）によって記載されたアッセイである。
ＭＮＫ特異的阻害剤化合物に関して、「Ｔ細胞によるＩＬ−２生産を有意に低減または阻害しない」は、Ｔ細胞によるＩＬ−２生産の低減または阻害が、ＭＮＫ特異的阻害剤化合物に曝露または接触させていない同じＴ細胞と比較して、約２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．２５％未満、０．１％未満であるか、またはそれより低いことを意味する。
またＭＮＫ特異的阻害剤化合物に関して、「Ｔ細胞の生存を有意に低減または阻害しない」、「Ｔ細胞の増殖を有意に低減または阻害しない」、「Ｔ細胞、ＡＰＣまたはその両方におけるＭＨＣまたはＨＬＡ分子の発現を有意に低減または阻害しない」、および「Ｔ細胞によるＩＬ−２、ＣＤ２５、ＩＦＮγまたはそれらのあらゆる組合せの生産を有意に低減または阻害しない」は、Ｔ細胞の生存；Ｔ細胞の増殖；Ｔ細胞、ＡＰＣまたはその両方におけるＭＨＣまたはＨＬＡ分子の発現；またはＴ細胞によるＩＬ−２、ＣＤ２５、ＩＦＮγまたはそれらのあらゆる組合せの生産の低減または阻害がそれぞれ、ＭＮＫ特異的阻害剤に曝露または接触させていない同じ対応する細胞と比較して、約２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．２５％未満、０．１％未満であるか、またはそれより低いことを指す。
またＭＮＫ特異的阻害剤化合物に関して、「１種またはそれより多くの免疫抑制成分の発現を有意に低減または阻害する」は、Ｔ細胞、ＡＰＣまたはその両方における１種またはそれより多くの免疫抑制成分の発現の低減または阻害が、ＭＮＫ特異的阻害剤に曝露または接触させていない同じＴ細胞またはＡＰＣと比較して、少なくとも約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％または７５％であることを意味する。特定の実施態様において、ＡＰＣは、がん細胞または腫瘍細胞である。
阻害剤の存在または非存在下におけるキナーゼ活性を検出するための他のアッセイは当業界において周知であり、このようなアッセイは、特定のＭＮＫ阻害剤化合物がＭＮＫ特異的阻害剤化合物であることを示すためのＦＲＥＴベースの宿主細胞カイノームアッセイのバックアップとして使用することができ、例えばKaramanら（Nat. Biotechnol. 26：127、2007）によって教示されたアッセイなどである。サイトカインレベル（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−１０、ＩＦＮγ）を検出するためのアッセイは当業界において公知であり、例えばＲ＆Ｄシステムズ（R&D Systems）からのＤｕｏＳｅｔ（登録商標）ＥＬＩＳＡアッセイ（製造元の説明書を使用）である。Ｔ細胞の生存、Ｔ細胞の増殖、ＭＨＣまたはＨＬＡ分子の発現、および免疫チェックポイント分子ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ３のような免疫抑制成分の発現などを検出するためのアッセイは、ＰＣＴ公報ＷＯ２０１６／１７２０１０号に記載されるものである。
特定の形態において、本明細書に記載される医薬組成物および使用方法において、有力で選択的なＭＮＫ１およびＭＮＫ２の阻害剤であるＭＮＫ特異的阻害剤化合物を使用することができる。ＭＮＫ特異的阻害剤化合物としては、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａまたはＶＩＩｂの化合物、例えば化合物１０７など（例えば、ＰＣＴ公報ＷＯ２０１６／１７２０１０を参照、ここに記載される化合物および合成方法は、その全体が本明細書に組み入れられる）が挙げられる。バックグラウンドとして、ＭＮＫ１およびＭＮＫ２は、真核開始因子４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）および他のｍＲＮＡ結合タンパク質をリン酸化することによっていくつかの腫瘍形成性および免疫シグナル伝達経路からのシグナルを統合することで、腫瘍増殖および生存に重要な選択されたｍＲＮＡの安定性および翻訳を調節する。
本明細書で開示された改変されたＴ細胞と組み合わせたＭＮＫ特異的阻害剤の対象への投与はさらに、セントラルメモリーＴ細胞の拡張を強化でき、細胞傷害性Ｔ細胞活性を強化でき、またはその両方が可能である。
例示的なＭＮＫ特異的阻害剤化合物は、ＭＮＫ１およびＭＮＫ２キナーゼ活性の両方を阻害する。特定の実施態様において、ＭＮＫ特異的阻害剤は、ＭＮＫ２キナーゼ活性よりもＭＮＫ１キナーゼ活性を選択的に阻害するか、またはＭＮＫ１キナーゼ活性よりもＭＮＫ２キナーゼ活性を選択的に阻害する。他の実施態様において、ＭＮＫ特異的阻害剤は、ＭＮＫ１ｂおよびＭＮＫ２ｂのキナーゼ活性よりも、全長アイソフォームであるＭＮＫ１ａおよびＭＮＫ２ａのキナーゼ活性を選択的に阻害する。さらなる実施態様において、ＭＮＫ特異的阻害剤は、ＭＮＫ１キナーゼ活性またはＭＮＫ２キナーゼ活性のいずれかを選択的に阻害する。よりさらなる実施態様において、ＭＮＫ特異的阻害剤は、全長アイソフォームであるＭＮＫ１ａ、ＭＮＫ１ｂ、ＭＮＫ２ａ、またはＭＮＫ２ｂのいずれか１つのキナーゼ活性を選択的に阻害するか、または全てのＭＮＫアイソフォームのキナーゼ活性を阻害する。
特定の実施態様において、ＭＮＫ特異的阻害剤化合物は、以下の構造（Ｉ）：
Figure 2021008453
 を有する化合物またはそれらの立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮ−ＯＲ’であり、Ｒ’は、低級アルキルであり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ＝Ｏ、−Ｓ（Ｏ）２−、または−ＣＨＲ９−であり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、任意選択で、いずれの低級アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルも、１、２または３つのＪ基で置換されていてもよく；
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレンであり、任意選択で、いずれのアルキル、アリール、アラアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレンも、１、２または３つのＪ基で置換されていてもよく；
またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、任意選択で、いずれのシクロアルキルまたはヘテロシクリルも、１、２または３つのＪ基で置換されていてもよく；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、ヒドロキシアルキレン、シアノ、アルキル、アルコキシ、アシル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ５は、水素、シアノ、または低級アルキルであり；
またはＲ５およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で１、２または３つのＪ基で置換されていてもよい融合ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、いずれのアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、アミノ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルも、任意選択で、１、２または３つのＪ基で置換されていてもよく；
またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で１、２または３つのＪ基で置換されていてもよい融合ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；
Ｊは、−ＳＨ、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨ２、−ＮＲ９Ｒ９、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ９、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アセチル、アルキル、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、チオアルキル、シアノアルキレン、アルキルアミニル、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、ＮＲ９Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、−ＣＨＲ９−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、−ＣＨＲ９−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＣＨＲ９−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＣＨＲ９−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＣＨＲ９−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルアミニル、またはヘテロシクリルであるか；または同じ炭素またはヘテロ原子に結合したいずれか２つのＪ基は、一緒になって、オキソを形成してもよく；
Ｒ９は、水素、低級アルキルまたは−ＯＨである。
構造（Ｉ）の特定の実施態様において、本発明の開示は、以下の構造（Ｉａ）：
Figure 2021008453
 を有する化合物、加えてその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
式Ｉａの化合物について、置換基Ｒ１は、水素または低級アルキルであり、下付き文字ｎは、１、２または３である。式Ｉａにおける置換基Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、任意選択で、これらのアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルはいずれも、１、２または３つのＪ基で置換されていてもよい。
式Ｉａにおける置換基Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成することができ、任意選択で、いずれのこれらのシクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１、２または３つのＪ基で置換されていてもよい。式Ｉａにおいて、Ｒ４ａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルケニルまたはシクロアルキルであり、置換基Ｒ５は、水素または低級アルキルである。
代替として、置換基Ｒ５およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で、１、２または３つのＪ基で置換されていてもよい融合ヘテロシクリルを形成する。
特定の実施態様において、置換基Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、各出現につき、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル（cycloalkly）、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、アミノ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル（alklycarbonylaminyl）、シクロアルキルカルボニルアミニル、アルキルアミニルまたはシクロアルキルアミニルであり、これらのアルキル、アルケニル、シクロアルキル（cycloalkly）、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、アミノ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル（alklycarbonylaminyl）、シクロアルキルカルボニルアミニル、アルキルアミニルまたはシクロアルキルアミニルはいずれも、任意選択で、１、２または３つのＪ基で置換されていてもよい。式Ｉａによる一部の化合物について、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換の、または１、２または３つのＪ基で置換された融合ヘテロシクリルを形成する。
式Ｉａ中の可変値Ｊは、−ＳＨ、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨ２、−ＮＲ９Ｒ９、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ９、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アセチル、アルキル、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、チオアルキル、シアノアルキレン、アルキルアミニル、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、ＮＲ９Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、−ＣＨＲ９−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、−ＣＨＲ９−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＣＨＲ９−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＣＨＲ９−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＣＨＲ９−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルアミニル、またはヘテロシクリルである。式Ｉａによる一部の化合物について、同じ炭素またはヘテロ原子に結合したいずれか２つのＪ基は、一緒になって、オキソ基を形成してもよい。
一部の実施態様において、式Ｉａにおける可変値Ｊは、ハロゲン、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルアミニル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。代替として、特定の式Ｉａの化合物について、いずれか２つのＪ基は、同じ炭素またはヘテロ原子に結合している場合、一緒になって、オキソ基を形成してもよい。
さらなるＭＮＫ特異的阻害剤化合物は、以下で例示される式ＩＩａによる化合物であり、式中、可変値Ｙは、−Ｎ（Ｒ５）−であり、下付き文字「ｎ」は、１である。
Figure 2021008453
 一実施態様によれば、式Ｉにおける可変値Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、スルホキシド、スルホン、−ＣＨＲ９−または−ＣＨ２−であり、下付き文字「ｎ」は、１であり、この化合物は、式ＩＩｂに一致する。式ＩＩｂにおいて「Ｙ」が−ＣＨＲ９−である場合、置換基Ｒ９は、水素、低級アルキルまたはヒドロキシである。
Figure 2021008453
 さらなるＭＮＫ特異的阻害剤化合物の実施態様において、式Ｉにおける可変値「Ｙ」は、−Ｎ（Ｒ５）−であり、下付き文字「ｎ」は、２または３であり、この化合物は、それぞれ式ＩＩＩａまたは式ＩＶａに一致する。
Figure 2021008453
 代替として、特定の実施態様において、式Ｉにおける可変値「Ｙ」は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、スルホキシド、スルホン、−ＣＨＲ９−または−ＣＨ２−であり、「ｎ」は、２または３であり、この化合物は、それぞれ式ＩＩＩｂおよび式ＩＶｂに一致する。式ＩＩＩｂまたは式ＩＶｂにおいて「Ｙ」が−ＣＨＲ９−である場合、置換基Ｒ９は、水素、低級アルキルまたはヒドロキシのいずれかである。
Figure 2021008453
 式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａおよびＩＶｂによるＭＮＫ特異的阻害剤化合物について、可変値Ｗ１およびＷ２は、両方ともオキソである。式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａおよびＩＶｂによる化合物の特定の実施態様において、Ｗ１は、オキソであり、Ｗ２は、チオン基である。一実施態様によれば、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａおよびＩＶｂ化合物は、Ｗ１にオキソを含み、Ｗ２に＝Ｎ−ＯＲ’基を含む。Ｗ１にチオン基を有し、Ｗ２にオキソ基を有する式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａおよびＩＶｂの化合物も、本発明のＭＮＫ特異的阻害剤化合物の範囲内に包含される。
式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａおよびＩＶｂの化合物について、置換基Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、同じであってもよく、その場合、Ｒ２およびＲ３が結合している炭素原子はキラル炭素ではない。しかしながら、特定の実施態様において、置換基Ｒ２およびＲ３は、異なる。したがって、Ｒ２およびＲ３が結合している炭素原子はキラルであり、得られた化合物は立体異性体を有すると予想される。
特定のＭＮＫ特異的阻害剤化合物の実施態様において、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａおよびＩＶｂにおける各Ｒ２およびＲ３は、水素である。代替として、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａおよびＩＶｂにおけるＲ２またはＲ３基の１つは、水素であり、他の基は、任意選択で１、２または３つのＪ基で置換されていてもよいアルキルである。式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａおよびＩＶｂによる特定の化合物について、Ｒ２およびＲ３は、両方とも、任意選択で、１、２または３つのＪ基で置換されていてもよいアルキル基である。
式ＩＩａまたは式ＩＩｂによる一部の化合物について、Ｒ２は、アルキルであり、Ｒ３は、１、２または３つのＪ基で置換されたアルキルである。式ＩＩａおよび式ＩＩｂの化合物のこのカテゴリーの例示は、以下の通りである：アルキルとして置換基Ｒ２を有し、Ｒ３がハロアルキルである化合物；アルキルとして置換基Ｒ２を有し、Ｒ３が任意選択で１、２または３つのＪ基で置換されていてもよいシクロアルキルである化合物；アルキルとして置換基Ｒ２を有し、Ｒ３が任意選択で１、２または３つのＪ基で置換されていてもよいシクロペンチルである化合物；アルキルとして置換基Ｒ２を有し、Ｒ３が任意選択で１、２または３つのＪ基で置換されていてもよいアリールである化合物；アルキルとして置換基Ｒ２を有し、Ｒ３が任意選択で１、２または３つのＪ基で置換されていてもよいフェニルである化合物；アルキルとして置換基Ｒ２を有し、Ｒ３が任意選択で１、２または３つのＪ基で置換されていてもよいシクロアルキルアルキレンである化合物；アルキルとして置換基Ｒ２を有し、Ｒ３が任意選択で１、２または３つのＪ基で置換されていてもよいアラルキレン（aralkylene）である化合物；アルキルとして置換基Ｒ２を有し、Ｒ３が任意選択で１、２または３つのＪ基で置換されていてもよいベンジルである化合物；アルキルとして置換基Ｒ２を有し、Ｒ３が任意選択で１、２または３つのＪ基で置換されていてもよいヘテロシクリルである化合物；アルキルとして置換基Ｒ２を有し、Ｒ３が任意選択で１、２または３つのＪ基で置換されていてもよいヘテロアリールである化合物；アルキルとして置換基Ｒ２を有し、Ｒ３がチオフェニル、チアゾリルまたはピリジニルである化合物；アルキルとして置換基Ｒ２を有し、Ｒ３が置換された、または１、２または３つのＪ基で置換されたヘテロシクリルアルキレンである化合物；またはアルキルとして置換基Ｒ２を有し、Ｒ３が任意選択で１、２または３つのＪ基で置換されていてもよいヘテロアリールアルキレンである化合物。
一部の実施態様において、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａおよびＩＶｂによる化合物について、各Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキレンであり、これらのアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキレンはいずれも、任意選択で、独立してハロゲン、アミノ、アルキルアミニルおよびアルキルからなる群から選択される１、２または３つのＪ基で置換されていてもよい。
特定の式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａおよびＩＶｂの化合物について、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と共に、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成する。
また、Ｙが、−Ｎ（Ｒ５）−であり、下付き文字「ｎ」が、１であり、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子と共に、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環「Ａ」を形成する、式Ｉの化合物も予期される。このような化合物は、式Ｖａに一致し、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環「Ａ」は、任意選択で、１、２または３つのＪ基で置換されていてもよい。
Figure 2021008453
代替として、一部の実施態様において、式ＩにおけるＹは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、スルホキシド、スルホン、−ＣＨＲ９−または−ＣＨ２−であり、「ｎ」は、１であり、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と共に、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環Ａを形成する。このような化合物は、式Ｖｂに一致し、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環「Ａ」は、任意選択で、１、２または３つのＪ基で置換されていてもよい。式Ｖｂにおいて「Ｙ」が−ＣＨＲ９−である場合、置換基Ｒ９は、水素、低級アルキルまたはヒドロキシのいずれかである。
Figure 2021008453
 式Ｖａおよび式Ｖｂの化合物について、Ｗ１およびＷ２は、両方ともオキソであり、環Ａは、任意選択で１、２または３つのＪ基で置換されていてもよいシクロアルキルである。また、環Ａが、任意選択で１、２または３つのＪ基で置換されていてもよい融合シクロアルキルである、式Ｖａおよび式Ｖｂの化合物；環Ａが、任意選択で１、２または３つのＪ基で置換されていてもよいシクロアルキルである、式Ｖａおよび式Ｖｂの化合物；環Ａが、任意選択で１、２または３つのＪ基、例えば、ハロゲン、アミノ、アルキルアミニルおよびアルキルからなる群から選択されるＪ基で置換されていてもよい、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、式Ｖａおよび式Ｖｂの化合物も予期される。
一部の実施態様に関して、式Ｖａまたは式Ｖｂの環Ａは、任意選択で１、２または３つのＪ基で置換されていてもよいヘテロシクリルである。このようなヘテロシクリル基の例示は、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チエタニルまたはアゼチジニルである。一実施態様において、上記の例示されたヘテロシクリルのそれぞれは、任意選択で、１、２または３つのＪ基で置換されていてもよい。特定の式Ｖａまたは式Ｖｂの化合物について、環Ａは、シクロアルキルの同じ炭素原子に結合した少なくとも２つのＪ基であり、同じ炭素に結合した２つのＪ基で置換されたシクロアルキルは一緒になってオキソ基を形成する。別の実施態様において、式Ｖａまたは式Ｖｂの環Ａは、同じヘテロ原子に結合している少なくとも２つのＪ基で置換されたヘテロシクリルであり、これらの２つのＪ基は一緒になってオキソを形成する。一部の式Ｖａまたは式Ｖｂの化合物について、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環Ａは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｎ−メチルアミノ、メチル、ジフルオロエチレン、およびメチレンニトリルからなる群から選択されるＪ基で置換されている。
本発明の開示はまた、式ＶＩによる化合物またはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩も提供する。式ＶＩは、Ｙが−Ｎ（Ｒ５）−であり、置換基Ｒ５およびＲ８が、それらが結合している原子と共に、任意選択で１、２または３つのＪ基で置換されていてもよい複素環Ｂを形成する式Ｉの亜属である。
Figure 2021008453
可変値「Ｙ」が、−Ｎ（Ｒ５）−であり、置換基Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している原子と共に、縮合環Ｃを形成する式Ｉの化合物も、本発明のＭＮＫ特異的阻害剤化合物の範囲内に包含される。このような化合物または立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩は、式ＶＩＩａに一致する。式ＶＩＩａの化合物について、環Ｃは、任意選択で、１、２または３つのＪ基で置換されていてもよい。
Figure 2021008453
 一実施態様によれば、式Ｉにおける可変値「Ｙ」は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、スルホキシド、スルホン、−ＣＨＲ９−または−ＣＨ２−であり、置換基Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している原子と共に、縮合環Ｃを形成する。このような化合物およびそれらの立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩は、式ＶＩＩｂに一致する。「Ｙ」が−ＣＨＲ９−である式ＶＩＩｂの化合物について、置換基Ｒ９は、水素、低級アルキルまたはヒドロキシであってもよい。
Figure 2021008453
式ＶＩＩｂの化合物について、縮合環Ｃは、任意選択で、１、２または３つのＪ基で置換されていてもよい。１つのＭＮＫ特異的阻害剤の実施態様において、式ＶＩ、式ＶＩＩａおよび式ＶＩＩｂの化合物について、Ｗ１およびＷ２は、両方ともオキソである。
この開示のＭＮＫ特異的阻害剤化合物はさらに、Ｒ１が、水素であるか、またはメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから選択される低級アルキル基である、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａおよびＶＩＩｂの化合物も対象とし、例えば、メチルとしてＲ１を有する化合物である。
特定の式Ｉ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａおよびＶＩＩｂの化合物について、Ｒ４ａは、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルケニル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、一方で置換基Ｒ４ｂは、水素またはハロゲンである。式Ｉ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａおよびＶＩＩｂにおけるＲ５は、水素または低級アルキルであり、一方で置換基Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素である。
この開示の特定の実施態様において、式ＶＩにおけるＲ６およびＲ７は、両方とも水素であり、一方で特定の式ＶＩＩａおよび式ＶＩＩｂの化合物について、Ｒ６は、水素である。
この開示のＭＮＫ特異的阻害剤化合物はさらに、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、およびＶｂの化合物であって、置換基Ｒ６およびＲ８が、両方とも水素であり、Ｒ７が、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、アミノ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される上記化合物を対象とする。これらの化合物について、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、アミノ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルも、任意選択で、１、２または３つのＪ基で置換されていてもよい。特定の実施態様において、Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、アミノ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル（alklycarbonylaminyl）、シクロアルキルカルボニルアミニル、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルアミニルからなる群から選択される。このような化合物について、いずれのアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、アミノ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル（alklycarbonylaminyl）、シクロアルキルカルボニルアミニル、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルアミニルも、任意選択で、１、２または３つのＪ基で置換されていてもよい。したがって、特定の実施態様は、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、およびＶｂの化合物であって、置換基Ｒ６およびＲ８が、両方とも水素であり、Ｒ７が、アミノである；置換基Ｒ６およびＲ８が、両方とも水素であり、Ｒ７が、アルキルアミニルである；置換基Ｒ６およびＲ８が、両方とも水素であり、Ｒ７が、−ＮＨＣＨ３である；置換基Ｒ６およびＲ８が、両方とも水素であり、Ｒ７が、シクロアルキル、例えばシクロプロピルである；置換基Ｒ６およびＲ８が、両方とも水素であり、Ｒ７が、１〜３つのＪ基、例えばハロゲンで置換されたシクロアルキルアミニルである、上記化合物を提供する。
一実施態様において、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、およびＶｂによる化合物について、置換基Ｒ６およびＲ８は、両方とも水素であり、Ｒ７は、−ＮＨＣＨ（ＣＦ３）シクロプロピル、シクロアルキルカルボニルアミニル，−ＮＨＣ（Ｏ）シクロプロピル、シクロアルキルアルケニレン、および−ＣＨ＝ＣＨシクロプロピルからなる群から選択される。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、およびＶＩＩｂによるあらゆる化合物について、Ｊは、−ＳＨ、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨ２、−ＮＲ９Ｒ９、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ９、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アセチル、アルキル、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、チオアルキル、シアノアルキレン、アルキルアミニル、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、ＮＲ９Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、−ＣＨＲ９−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、−ＣＨＲ９−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＣＨＲ９−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＣＨＲ９−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＣＨＲ９−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルアミニル、またはヘテロシクリルであり、Ｒ９は、水素、低級アルキルまたは−ＯＨである。加えて、２つのＪ基が同じ炭素またはヘテロ原子に結合している場合、それらは、一緒になって、オキソを形成してもよい。
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａ、およびＶＩＩｂによる特定の化合物について、Ｊは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシアノアルキレンである。例示的なアルキルまたはアルキレン鎖は、Ｃ１〜Ｃ１０の炭素原子、Ｃ１〜Ｃ８の炭素原子、Ｃ１〜Ｃ６の炭素原子、Ｃ１〜Ｃ４の炭素原子、Ｃ１〜Ｃ３の炭素原子を有するもの、加えて、エチルおよびメチル基を有するものである。代替として、Ｊがアルケニル、またはアルキニルである場合、炭素鎖は、それぞれ少なくとも１つの二重または三重結合を有し、Ｃ２〜Ｃ１０の炭素原子、Ｃ２〜Ｃ８の炭素原子、Ｃ２〜Ｃ６の炭素原子、Ｃ２〜Ｃ４の炭素原子、またはＣ２〜Ｃ３の炭素原子を有する。
式（Ｉ）、加えて式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａおよびＶＩＩｂのＭＮＫ特異的阻害剤化合物は、１つまたはそれより多くの原子を、異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えることにより、同位体で標識されていてもよい。構造（Ｉ）の化合物に取り込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが挙げられる。これらの放射標識された化合物は、例えば、部位もしくは作用機序、または薬理学的に重要な作用部位への結合親和性を特徴付けることによって、化合物の有効性を決定または測定することを助けるのに有用であり得る。特定の同位体で標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を取り込んだものは、薬物または基質の組織分布研究において有用である。この目的について、放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃが、それらの取込みの容易さ、およびすぐに検出できる手段であることを考慮して特に有用である。
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体との置換は、より大きい代謝的安定性、例えば、インビボにおける半減期の増加または投薬の必要性の低減をもたらす特定の治療上の利点を付与する可能性があり、したがって、一部の環境では好ましい場合がある。
陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎとの置換は、基質受容体の占有を検査するための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。式（Ｉ）、加えて式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａおよびＶＩＩｂの同位体で標識された化合物は、一般的に、これまでに採用されていた非標識試薬の代わりに適切な同位体で標識された試薬を使用して、当業者公知の従来の技術によって、または２０１５年６月２４日付けで出願された「MNK Inhibitors and Methods Related Thereto」というタイトルの米国特許出願第１４／７４８，９９０号（ここに記載される化合物および合成方法は、その全体が本明細書に組み入れられる）に記載の調製物および実施例で説明されたものに類似したプロセスによって調製することができる。
この開示の実施態様はまた、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａおよびＶＩＩｂのＭＮＫ特異的阻害剤化合物のインビボでの代謝産物を包含することも意味する。このような生成物は、主として酵素的なプロセスによる、投与される化合物の、例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などによって生じる可能性がある。したがって、本発明の開示は、哺乳動物に、この開示のＭＮＫ特異的阻害剤化合物を、その代謝産物が生じるのに十分な期間にわたり投与することを含むプロセスによって生産された化合物を含む。このような生成物は、典型的には、ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトなどの動物に、本明細書に記載される放射標識されたＭＮＫ特異的阻害剤を、検出可能な用量で、代謝が起こるのに十分な時間投与すること、および尿、血液または他の生物学的サンプルから変換生成物を単離することによって同定することができる。
一部の実施態様において、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａおよびＶＩＩｂによる化合物のいずれか１つのＭＮＫ特異的阻害剤化合物は、酸および塩基付加塩の両方を含む医薬的に許容される塩の形態である。
この目的を達成するために、「医薬的に許容される酸付加塩」は、生物学的に、またはそれ以外の点で有害ではない遊離塩基の生物学的な有効性および特性を保持し、これらに限定されないが、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、および例えば酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などの有機酸と形成される塩を指す。
同様に、「医薬的に許容される塩基付加塩」は、生物学的に、またはそれ以外の点で有害ではない遊離酸の生物学的な有効性および特性を保持する塩基付加塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することによって調製される。無機塩基から得られる塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが挙げられる。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。有機塩基から得られる塩としては、第一、第二および第三アミン、天然に存在する置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
結晶化は、この開示のＭＮＫ特異的阻害剤化合物の溶媒和物を生産することが多い。用語「溶媒和物」は、本明細書で使用される場合、本発明の開示の化合物の１つまたはそれより多くの分子を、溶媒の１つまたはそれより多くの分子と共に含む集合体を指す。溶媒は水であってもよく、その場合、溶媒和物は水和物であり得る。代替として、溶媒は、有機溶媒であってもよい。したがって、本発明の開示のＭＮＫ特異的阻害剤化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを含む水和物、加えて対応する溶媒和型として存在していてもよい。この開示のＭＮＫ特異的阻害剤化合物は、真の溶媒和物であってもよいし、一方で他の場合において、本化合物は、単に付随する水を保持していてもよいし、または水と何らかの付随する溶媒の混合物であってもよい。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合した同じ原子で構成されるが、置き換え不可能な異なる３次元構造を有する化合物を指す。本発明の開示は、様々な立体異性体およびそれらの混合物を予期し、「鏡像異性体」を含み、これは、それらの分子が互いの重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す。
この開示のＭＮＫ特異的阻害剤化合物、またはその医薬的に許容される塩は、１つまたはそれより多くの不斉中心を含有していてもよく、それにより鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体の形態を生じる可能性があり、これらは、絶対立体化学の観点で、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、またはアミノ酸の場合、（Ｄ）−または（Ｌ）−として定義することができる。本発明の開示は、このような全ての可能性のある異性体、加えてそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことが意図される。光学的に活性な（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製してもよいし、または従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化を使用して分割してもよい。個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術としては、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用する、ラセミ化合物（または塩または誘導体のラセミ化合物）の分割が挙げられる。本明細書に記載される化合物が、オレフィン二重結合または幾何的な非対称性を有する他の中心を含有する場合、別段の規定がない限り、その化合物は、化合物がＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性体の形態が含まれることも意図される。
用語「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトンシフトを指す。例えば、Ｗ１がオキソであり、Ｒ１がＨである場合、本発明の開示は、以下で例示される式Ｉの化合物の互変異性体を提供する。
Figure 2021008453
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩＩａおよびＶＩＩｂの化合物について、類似の互変異性体が存在する。これらの化合物は、従来の合成方法を使用して、より具体的には、２０１５年６月２４日付けで出願された「MNK Inhibitors and Methods Related Thereto」というタイトルの米国特許出願第１４／７４８，９９０号（ここに記載される化合物および合成方法は、その全体が本明細書に組み入れられる）に記載の一般的な方法および実施例の具体的な合成プロトコールを使用して合成される。
この開示の代表的なＭＮＫ特異的阻害剤化合物は、表Ｂおよび米国特許公開公報ＵＳ２０１５／０３７６１８１号に記載されており、ここに記載される化合物は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。同様に、米国仮特許出願第６２／２４７，９５３号（「Isoindoline, Azaisoindoline, Dihydroindenone and Dihydroazaindenone Inhibitors of MNK1 and MNK2」というタイトル）および６２／２４７，９６６号（「Pyrrolo-, Pyrazolo-, Imidazo-Pyrimidine and Pyridine Compounds that Inhibit MNK1 and MNK2」というタイトル）からの化合物およびその製造方法も、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。このような化合物は、例示の目的で提供され、限定ではない。
Figure 2021008453
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ｍＴＯＲ阻害剤
「ｍＴＯＲ阻害剤」は、ｍＴＯＲと直接相互作用し、ｍＴＯＲ活性（例えば、キナーゼ活性または翻訳作用）をブロックする、不活性化する、低減する、もしくは最小化することができる、またはｍＴＯＲの分解を促進することによって、活性を、未処置のｍＴＯＲと比較して、約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれより多く低減することができる薬剤または化合物を指す。
特定の実施態様において、ｍＴＯＲ阻害剤は、アロステリック阻害剤である。「アロステリックｍＴＯＲ阻害剤」は、活性部位以外の部位でｍＴＯＲに結合し、そこでその結合が、基質がｍＴＯＲと結合できなくなるか、またはｍＴＯＲ活性が低減されるようにｍＴＯＲにおけるコンフォメーション変化を誘導する。アロステリックｍＴＯＲ阻害剤としては、ラパマイシン（シロリムス）、ラパマイシンと構造的および機能的な類似性を有する化合物であるラパマイシン関連化合物、例えば、ラパマイシン誘導体、ラパマイシン類似体（ラパログ（rapalog）とも称される）など、およびｍＴＯＲ活性を阻害する他のマクロライド化合物が挙げられる。アロステリックｍＴＯＲ阻害剤の例としては、ラパマイシン、エベロリムス、エムシロリムス（emsirolimus）、テムシロリムス、ユミロリムス（umirolimus）、リダフォロリムス、およびゾタロリムスが挙げられる。ラパマイシン類似体のさらなる例としては、米国特許第５，６６５，７７２号（参照によりその全体が組み入れられる）に開示された、４０−Ｏ−ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（４’−ヒドロキシメチル）ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［４’−（１，２−ジヒドロキシエチル）］ベンジル−ラパマイシン、４０−Ｏ−アリル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［３’−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４（Ｓ）−イル）−プロパ−２’−エン−イル］−ラパマイシン、（２’Ｅ，４’Ｓ）−４０−Ｏ−（４’，５’−ジヒドロキシペンタ−２’−エン−１’−イル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エトキシカルボニルメチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（６−ヒドロキシ）ヘキシル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［（３Ｓ）−２，２−ジメチルジオキソラン−３−イル］メチル−ラパマイシン、４０−０−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパ−１−イル］−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−アセトキシ）エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ニコチノイルオキシ）エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（Ｎ−モルホリノ）アセトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−Ｎ−イミダゾリルアセトキシ）エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ’−ピペラジニル）アセトキシ］エチル−ラパマイシン、３９−Ｏ−デスメチル−３９，４０−Ｏ，Ｏ−エチレン−ラパマイシン、（２６Ｒ）−２６−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−アミノエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−アセトアミノエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ニコチンアミドエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−（Ｎ−メチル−イミダゾ−２’−イルカルベトキシアミド）エチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−エトキシカルボニルアミノエチル）−ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−トリルスルホンアミドエチル）−ラパマイシンおよび４０−Ｏ−［２−（４’，５’−ジカルボエトキシ−１’，２’，３’−トリアゾール−１’−イル）−エチル］−ラパマイシン、ならびにＰＣＴ公報ＷＯ９５／１６６９１号（ここに記載される化合物は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる）に開示された、１６−デメトキシ−１６−（ペンタ−２−イニル）オキシ−ラパマイシン、１６−デメトキシ−１６−（ブタ−２−イニル）オキシ−ラパマイシン、１６−デメトキシ−１６−（プロパルギル）オキシ−ラパマイシン、１６−デメトキシ−１６−（４−ヒドロキシ−ブタ−２−イニル）オキシ−ラパマイシン、１６−デメトキシ−１６−ベンジルオキシ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、１６−デメトキシ−１６−ベンジルオキシ−ラパマイシン、１６−デメトキシ−１６−オルト−メトキシベンジル−ラパマイシン、１６−デメトキシ−４０−Ｏ−（２−メトキシエチル）−１６−ペンタ−２−イニル）オキシ−ラパマイシン、３９−デメトキシ−４０−デスオキシ−３９−ホルミル−４２−ｎｏｒ−ラパマイシン、３９−デメトキシ−４０−デスオキシ−３９−ヒドロキシメチル−４２−ｎｏｒ−ラパマイシン、３９−デメトキシ−４０−デスオキシ−３９−カルボキシ−４２−ｎｏｒ−ラパマイシン、３９−デメトキシ−４０−デスオキシ−３９−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）カルボニル−４２−ｎｏｒ−ラパマイシン、３９−デメトキシ−４０−デスオキシ−３９−（モルホリン−４−イル）カルボニル−４２−ｎｏｒ−ラパマイシン、３９−デメトキシ−４０−デスオキシ−３９−［Ｎ−メチル、Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）］カルバモイル−４２−ｎｏｒ−ラパマイシン、および３９−デメトキシ−４０−デスオキシ−３９−（ｐ−トルエンスルホニルヒドラゾノメチル）−４２−ｎｏｒ−ラパマイシン、ならびにＰＣＴ公報ＷＯ９６／４１８０７号（ここに記載される化合物は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる）に開示された、３２−デオキソ−ラパマイシン、１６−Ｏ−ペンタ−２−イニル−３２−デオキソ−ラパマイシン、１６−Ｏ−ペンタ−２−イニル−３２−デオキソ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ラパマイシン、１６−０−ペンタ−２−イニル−３２−（Ｓ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、３２（Ｓ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−メトキシ）エチル−ラパマイシン、および３２（Ｓ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンが挙げられる。
ｍＴＯＲＣ１は、ラパマイシンの作用機序により、ラパマイシンならびにその誘導体および類似体などのアロステリックｍＴＯＲ阻害剤に対して感受性を有する。ラパマイシンは、細胞内受容体ＦＫＢＰ１２と細胞内複合体を形成する。ＦＫＢＰ１２−ラパマイシン複合体は、キナーゼ触媒ドメインのアミノ末端にあるｍＴＯＲのＦＫＢＰ１２−ラパマイシン結合ドメインに直接結合する。それにより、ｍＴＯＲＣ１においてコンフォメーション変化が起こり、それが足場タンパク質ラプターをｍＴＯＲから解離させ、順にその基質であるＰ７０Ｓ６キナーゼおよびそれより低い程度であるが４Ｅ−ＢＰ１のｍＴＯＲへの接近およびリン酸化をブロックする。したがって、アロステリックｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲの固有の触媒活性を変更することなくｍＴＯＲシグナル伝達を阻害する。ラパマイシン−ＦＫＢＰ１２はｍＴＯＲＣ２に結合しないが、ラパマイシンでの長期処置は、ｍＴＯＲＣ２の集合に干渉することによって間接的にｍＴＯＲＣ２活性を阻害する可能性がある（Sarbassovら、2006、Mol. Cell. 22：159〜168）。
さらなる実施態様において、ｍＴＯＲ阻害剤は、触媒性阻害剤である。触媒性ｍＴＯＲ阻害剤は、ＡＴＰ競合ｍＴＯＲ阻害剤とも称され、ｍＴＯＲＣ１、ｍＴＯＲＣ２、またはその両方のキナーゼ活性を直接阻害する薬剤であり、すなわちこの薬剤は、ｍＴＯＲＣ１、ｍＴＯＲＣ２、またはその両方のリン酸化活性を阻害する。触媒性ｍＴＯＲ阻害剤の例としては、ＢＥＺ２３５（２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル）（ＰＣＴ公報ＷＯ２００６／１２２８０６号に記載されており、ここに記載される化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）、ＣＣＧ１６８（ＡＺＤ８０５５、｛５−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−メタノールとしても公知）（Chrestaら、Cancer Res. 70：288〜298、2010に記載されており、ここに記載される化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）、ＰＫＩ−５８７（１−［４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル］フェニル］−３−［４−（４，６−ジモルホリノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素）（Venkatesanら、J. Med. Chem. 53：2636〜2645、2010に記載されており、ここに記載される化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）、ＧＳＫ−２１２６４５８（２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛２−メトキシ−５−［４−（４−ピリダジニル）−６−キノリニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド）（Knightら、ACS Med. Chem. Lett.、2010、1：39〜４３、ここに記載される化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）、ＷＹＥ−３５４（Yuら、Cancer Res. 69：6232〜6240、2009に記載されており、ここに記載される化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）、Ｋｕ−００６３７９４（Garcia-Martinezら、Biochem. J. 421：29〜42、2009に記載されており、ここに記載される化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）、Ｋｕ−００６８６５０（Malaguら、Bioorg. Med. Chem. Lett. 19：5950〜3、2009；ここに記載される化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）；トルキニブ（torkinib）（ＰＰ２４２）、サパニセルチブ（sapanisertib）（ＩＮＫ１２８）、トリン（Torin）１（１−［４−［４−（１−オキソプロピル）−１−ピペラジニル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−９−（３−キノリニル）−ベンゾ［ｈ］−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン）（Thoreenら、2009、J. Biol. Chem. 285：8023〜32に記載されており、ここに記載される化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）、およびトリン２（９-（６-アミノ-３-ピリジニル）-１-［３-（トリフルオロメチル）フェニル］-ベンゾ［h］-１,６-ナフチリジン-２（１H）-オン）（Liuら、Cancer Res. 73：2574〜86、2013に記載されており、ここに記載される化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）、ならびにＡＺＤ２０１４（Pikeら、２０１３、Bioorg. Med. Chem. Lett. ２３：１２１２〜６に記載されており、ここに記載される化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）が挙げられる。
ＰＩ３Ｋ阻害剤
「ＰＩ３Ｋ阻害剤」は、ＰＩ３Ｋと直接相互作用し、ＰＩ３Ｋ活性（例えば、キナーゼ活性または翻訳作用）をブロックする、不活性化する、低減する、もしくは最小化することができる、またはＰＩ３Ｋの分解を促進することによって、活性を、未処置のＰＩ３Ｋと比較して、約４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれより多く低減することができる薬剤を指す。
例示的なＰＩ３Ｋ阻害剤としては、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ（Apelisib））；ＢＡＹ８０−６９４６（コパンリシブ）；ＣＨ５１３２７９９；ＧＤＣ−０９４１（ピクチリシブ）；Ａ６６；ＰＩＫ９０；ＨＳ−１７３；ＭＬＮ１１１７；ＧＤＣ−００３２；米国特許第９，１０８，９８４号（ここに記載される化合物は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる）に記載される、ＢＫＭ１２０（ブパルリシブ）、置換されたジアミノ−ピリミジンおよび置換されたジアミノ−ピリジン誘導体化合物；ピリミジノン化合物、例えば、米国特許第８，９４０，７５２号（ここに記載される化合物は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる）に記載される、７−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−６−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オンおよび（Ｓ）−７−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−６−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オンなど；ヘテロシクリルアミン化合物、例えば、米国特許第９，１９９，９８２号（ここに記載される化合物は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる）に記載される、４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−２−｛１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アゼチジン−３−イル｝−３−メトキシベンゾニトリル、４−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−クロロ−２−［１−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−３−イル］−３−メトキシベンゾニトリル、および５−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−６−シアノ−２−エトキシ−５−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド、４−｛３−［１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル｝ピロリジン−２−オンなど；融合アリールおよびヘテロアリール誘導体、例えば、米国特許第８，６８０，１０８号（ここに記載される化合物は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる）に記載される、Ｎ−｛１−［５−クロロ−８−（３−フルオロフェニル）シンノリン−７−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミンなど；ならびにＮ−（１−（置換フェニル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン誘導体化合物、例えば、米国特許第９，０９６，６００号（ここに記載される化合物は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる）に記載される４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチル−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−カルボニトリルなどが挙げられる。
ＰＩ３Ｋ活性を測定する方法は当業界において公知であり、その例としては、ＰＩ３Ｋ発光アッセイ、ＰＩ３Ｋδのためのアルファスクリーン（AlphaScreen）（商標）アッセイ、ＰＩ３Ｋシンチレーションアッセイ、ＰＩ３Ｋδシンチレーション近接アッセイ（米国特許第９，１０８，９８４号に記載されており、ここに記載されるアッセイは、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる）；およびＡＫＴリン酸化アッセイ（米国特許第９，０９６，６００号に記載されており、ここに記載されるアッセイは、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる）が挙げられる。
ｅＩＦ４Ａ、ｅＩＦ４Ｅ、およびＭＮＫ阻害剤の組合せ
特定の実施態様において、本明細書で開示された阻害剤のいずれかが、組合せとして、対象（例えば、ヒト）に投与される場合、目的の特定の疾患または状態（例えば、がん）を処置するのに有効な量で、製剤化される。特定の実施態様において、この開示の組合せは、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せ、および医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含み、任意選択で、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、またはその両方を含む。
一部の実施態様において、医薬組成物は、ｅＩＦ４Ａ阻害剤およびｅＩＦ４Ｅ阻害剤；ｅＩＦ４Ａ阻害剤およびＭＮＫ特異的阻害剤；ｅＩＦ４Ｅ阻害剤およびＭＮＫ特異的阻害剤；またはｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、およびＭＮＫ特異的阻害剤を含む。
これに関して、「医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤」は、米国食品医薬品局によりヒトまたは飼育動物での使用に許容できるとして承認された、あらゆるアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色剤、フレーバーを強化する物質、界面活性剤、浸潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤を含む。
さらに、対象は、ヒト、ウシ、ウマ、ヒツジ、ラム、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモットなどの動物であってもよい。動物は、哺乳動物であってもよく、例えば非霊長類および霊長類（例えば、サルおよびヒト）である。一実施態様において、対象は、ヒトであり、例えばヒト乳児、子供、青年または成人である。
この開示の医薬組成物は、本明細書に記載される阻害剤のいずれかを、適切な医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせるかまたは製剤化することによって調製することができ、固体、半固体、液体またはガス状の形態の製剤に、例えば錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフェア、およびエアロゾルに製剤化してもよい。このような医薬組成物の例示的な投与経路としては、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、口腔内、直腸、経膣、および鼻腔内が挙げられる。非経口という用語は、本明細書で使用される場合、としては、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または輸注技術が挙げられる。この開示の医薬組成物は、そこに含有される活性成分が、患者に投与されると生物的に利用可能になるように製剤化される。対象または患者に投与されると予想される組成物は、１つまたはそれより多くの投薬量単位の形態をとり、その場合、例えば、錠剤は、単一の投薬量単位であってもよく、エアロゾルの形態の本明細書に記載される阻害剤の容器は、複数の投薬量単位を保持することができる。このような剤形の実際の調製方法は公知であるか、または当業者には明白であると予想される；例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy、第２０版（Philadelphia College of Pharmacy and Science、2000）を参照されたい。投与される組成物は、いずれの場合においても、本明細書に記載の教示に従って目的の疾患または状態の処置に役立つように免疫応答を調節するのに治療上有効な量の、本開示の阻害剤、またはそれらの医薬的に許容される塩を含有すると予想される。
本明細書に記載される薬剤の医薬組成物は、固体または液体の形態であってもよい。一形態において、担体は、組成物が例えば錠剤または粉末形態になるような微粒子である。担体は、液体であってもよく、その場合、組成物は、例えば、経口シロップ、注射用の液体、または例えば吸入投与において有用なエアロゾルである。経口投与が意図される場合、この開示の薬剤の医薬組成物は、好ましくは固体または液体形態のいずれかであり、その場合、半固体、半液体、懸濁液およびゲルの形態は、本明細書において固体または液体のいずれかとみなされる形態に含まれる。
経口投与のための固体組成物として、本明細書に記載される薬剤の医薬組成物は、粉剤、顆粒剤、圧縮錠剤、丸剤、カプセル剤、チューインガム、カシェ剤などの形態に製剤化することができる。このような固体組成物は、典型的には、１種またはそれより多くの不活性希釈剤または食用の担体を含有すると予想される。加えて、以下：結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン；賦形剤、例えばデンプン、ラクトースまたはデキストリン、崩壊剤、例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモゲル（Primogel）、コーンスターチなど；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス（Sterotex）；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリン；矯味矯臭剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料；および着色剤の１種またはそれより多くが存在していてもよい。
医薬組成物がカプセル、例えばゼラチンカプセルの形態である場合、医薬組成物は、上記のタイプの材料に加えて、液体担体、例えばポリエチレングリコールまたは油を含有していてもよい。
医薬組成物は、液剤、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、溶液剤、乳剤または懸濁剤の形態であってもよい。液体は、２つの例として、経口投与のため、または注射による送達のためであってもよい。経口投与が意図される場合、好ましい組成物は、薬剤に加えて、甘味剤、保存剤、色素／着色剤およびフレーバーを強化する物質の１種またはそれより多くを含有する。注射によって投与されることが意図された組成物において、界面活性剤、保存剤、浸潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝液、安定剤および等張剤の１種またはそれより多くが含まれていてもよい。
本明細書に記載される薬剤の液体医薬組成物は、それらが溶液剤、懸濁剤または他の類似の形態かどうかにかかわらず、以下のアジュバント：滅菌希釈剤、例えば注射用水、食塩水、好ましくは生理的食塩水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム、不揮発性油、例えば、溶媒または懸濁媒として役立つ可能性がある合成モノまたはジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒；抗細菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝液、例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩および張度調整のための薬剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースの１種またはそれより多くを含んでいてもよい。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチックで作製された、アンプル、使い捨てのシリンジまたは複数用量バイアルに封入することができる。好ましいアジュバントは、生理的食塩水である。注射可能な医薬組成物は、好ましくは滅菌されている。
非経口または経口投与のいずれかが意図された本明細書で提供される阻害剤の液体医薬組成物は、好適な投薬量が達成されるような量のこの開示の阻害剤を含有すると予想される。
阻害剤の医薬組成物は、局所投与を意図していてもよく、その場合、担体は、好適には、溶液、乳剤、軟膏剤またはゲルベースを含んでいてもよい。ベースは、例えば、以下：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、希釈剤、例えば水およびアルコール、ならびに乳化剤および安定剤の１種またはそれより多くを含んでいてもよい。局所投与のための医薬組成物中に、増粘剤が存在していてもよい。経皮投与が意図される場合、この開示の阻害剤の組成物は、経皮パッチまたはイオン導入デバイスと共に含まれていてもよい。
阻害剤の医薬組成物は、例えば直腸で融解して薬物を放出するの形態、例えば坐剤の形態で、直腸内投与を意図したものでもよい。直腸内投与のための組成物は、好適な刺激の少ない賦形剤として油性ベースを含有していてもよい。このようなベースとしては、例えば、ラノリン、カカオバターまたはポリエチレングリコールが挙げられる。
阻害剤の医薬組成物は、固体または液体投薬量単位の物理的形状を改変する様々な材料を含んでいてもよい。例えば、組成物は、活性成分の周りにコーティングシェルを形成する材料を含んでいてもよい。コーティングシェルを形成する材料は、典型的には不活性であり、例えば、糖、セラック、および他の腸溶コーティング剤から選択され得る。代替として、活性成分は、ゼラチンカプセル中に入れられていてもよい。
固体または液体形態でのこの開示の医薬組成物は、本明細書に記載される阻害剤に結合することにより化合物の送達を助ける薬剤を含んでいてもよい。この能力において作用し得る好適な薬剤としては、モノクローナルまたはポリクローナル抗体、タンパク質またはリポソームが挙げられる。
阻害剤の医薬組成物は、エアロゾルとして投与できる投薬量単位からなっていてもよい。エアロゾルという用語は、コロイド状の性質を有するものから加圧パッケージからなる系に至る様々な系を意味するものとして使用される。送達は、液化または圧縮ガスによってなされてもよいし、または活性成分を分配する好適なポンプ系によってなされてもよい。阻害剤のエアロゾルは、活性成分を送達するために、単相、二相、または三相系で送達してもよい。エアロゾルの送達は、必要な容器、活性化剤、バルブ、サブの容器などを含んでいてもよく、これらは一体的にキットを形成していてもよい。当業者は、余計な実験を行うことなく、好ましいエアロゾル製剤および送達様式を決定することができる。
この開示の医薬組成物は、薬学分野において周知の手法によって調製することができる。例えば、注射によって投与されることが意図された医薬組成物は、溶液が形成されるように本明細書に記載される阻害剤を滅菌溶媒と合わせることによって調製することができる。均一な溶液または懸濁液の形成を容易にするために、界面活性剤が添加されてもよい。界面活性剤は、水性送達系中への化合物の溶解または均一な懸濁が容易になるように、この開示の化合物と非共有結合で相互作用する化合物である。
ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、またはＰＩ３Ｋ阻害剤の１種またはそれより多くを含むこの開示の医薬組成物は、単一の医薬投与製剤で、１種またはそれより多くの追加の治療剤をさらに含んでいてもよい。したがって、特定の実施態様において、対象に投与される医薬投与製剤の数は、対象に投与される治療剤の数より少ない。
処置方法およびキット
別の形態において、本発明の開示は、過剰増殖性疾患を処置する方法であって、過剰増殖性疾患を有する対象に、有効量の：（１）ｅＩＦ４Ａ阻害剤およびＭＮＫ阻害剤；（２）ｅＩＦ４Ａ阻害剤およびｅＩＦ４Ｅ阻害剤；（３）ｅＩＦ４Ｅ阻害剤およびＭＮＫ特異的阻害剤；ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ＭＮＫ阻害剤、およびｍＴＯＲ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤；（４）ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、およびｍＴＯＲ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤；（５）ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、およびｍＴＯＲ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤；または（６）ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、およびｍＴＯＲ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤を投与することを含み、これらのそれぞれは、連続的に（逐次的に）、並行して、または同時に投与されてもよい、方法を提供する。
固形腫瘍および白血病を含む様々な過剰増殖性障害が、本明細書で開示される組成物および方法で処理することができる。この開示の組合せ療法によって処置され得る例示的ながんとしては、乳腺腺癌、前立腺、および結腸；肺の気管支原性癌の全ての形態；骨髄腫（myeloid）；黒色腫；肝癌；神経芽細胞腫；乳頭腫；アプドーマ；分離腫；鰓腫；悪性カルチノイド症候群；カルチノイド心疾患；ならびに癌腫（例えば、ウォーカー癌腫、基底細胞癌、基底有棘細胞癌、ブラウン・ピアース癌、腺管癌、エールリッヒ腫瘍、クレブス２癌、メルケル細胞癌、粘液癌、非小細胞肺癌、燕麦細胞癌、乳頭癌、硬性癌、細気管支癌、気管支原性癌、扁平上皮癌、および移行上皮細胞癌）が挙げられる。処置され得る追加の代表的ながんとしては、組織球性障害；悪性組織球症；免疫増殖性小腸疾患；形質細胞腫；細網内皮症；黒色腫；軟骨芽細胞腫；軟骨腫；軟骨肉腫；線維腫；線維肉腫；巨細胞腫瘍；組織球腫；脂肪腫；脂肪肉腫；中皮腫；粘液腫；粘液肉腫；骨腫；骨肉腫；脊索腫；頭蓋咽頭腫；未分化胚細胞腫；過誤腫；間葉腫；中腎腫；筋肉腫；エナメル上皮腫；セメント腫；歯牙腫；奇形腫；胸腺腫；および絨毛性腫瘍が挙げられる。
例示的な血液学的悪性腫瘍としては、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好酸球性白血病（ＣＥＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、または慢性リンパ球性白血病）、または多発性骨髄腫（ＭＭ）が挙げられる。
よりさらなる例示的な過剰増殖性障害としては、腺腫；胆管腫；コレステリン腫；円柱腫（cyclindroma）；嚢胞腺癌；嚢腺腫；顆粒膜細胞腫；半陰陽性卵巣腫瘍；肝癌；汗腺腫；膵島細胞腫瘍；ライディッヒ細胞腫；セルトリ細胞腫；莢膜細胞腫；平滑筋腫（leimyoma）；平滑筋肉腫；筋芽細胞腫；筋腫（myomma）；筋肉腫；横紋筋腫；横紋筋肉腫；上衣細胞腫；節神経腫；神経膠腫；髄芽細胞腫；髄膜腫；神経鞘腫；神経芽細胞腫；神経上皮腫；神経線維腫；神経腫；パラガングリオーマ；非クロム親和性傍神経節腫；角化血管腫；好酸球増加症を伴う血管リンパ様過形成；硬化性血管腫；血管腫症；グロムス血管腫；血管内皮腫；血管腫；血管外皮腫；血管肉腫；リンパ管腫；リンパ管筋腫；リンパ管肉腫；松果体腫；癌肉腫；軟骨肉腫；葉状嚢肉腫；線維肉腫；血管肉腫；平滑筋肉腫；白血肉腫；脂肪肉腫；リンパ管肉腫；筋肉腫；粘液肉腫；卵巣癌；横紋筋肉腫；肉腫；新生物；神経線維腫症（nerofibromatosis）；および子宮頚部異形成が挙げられる。
「組合せ」は、本明細書で使用される場合、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せから選択される少なくとも２種またはそれより多くの阻害剤を含む組合せを指し、これらのそれぞれは、本明細書に記載されるように連続的に（逐次的に）、並行して、または同時に投与されてもよい。このような組合せ療法は、１種またはそれより多くの追加の治療剤をさらに含んでいてもよい。
例えば、（１）ｅＩＦ４Ａ阻害剤およびＭＮＫ阻害剤；（２）ｅＩＦ４Ａ阻害剤およびｅＩＦ４Ｅ阻害剤；（３）ｅＩＦ４Ｅ阻害剤およびＭＮＫ特異的阻害剤；ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ＭＮＫ阻害剤、およびｍＴＯＲ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤；（４）ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、およびｍＴＯＲ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤；（５）ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、およびｍＴＯＲ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤；または（６）またはｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、およびｍＴＯＲ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤を含む組合せは、（ａ）ＰＤ−１に特異的な抗体、例えばピディリズマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０（以前はＡＭＰ−５１４）、ＡＭＰ−２２４、もしくはＢＭＳ−９３６５５８；（ｂ）ＰＤ−Ｌ１に特異的な抗体、例えばＭＤＸ−１１０５（ＢＭＳ−９３６５５９）、デュルバルマブ（以前はＭＥＤＩ４７３６）、アテゾリズマブ（以前はＭＰＤＬ３２８０Ａ）、もしくはアベルマブ（以前はＭＳＢ００１０７１８Ｃ）；（ｃ）ＣＴＬＡ４に特異的な抗体、例えばトレメリムマブもしくはイピリムマブ；（ｄ）化学療法剤、例えばベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ、スニチニブ、エルロチニブ、パクリタキセル、もしくはドセタキセル；（ｅ）抗ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）抗体、例えばウレルマブ；（ｆ）抗ＣＤ１３４（ＯＸ−４０）抗体、例えばＭＤＩ６４６９（ＯＸ−４０アゴニスト）；（ｇ）レナリドマイドもしくはポマリドマイド；または（ｈ）それらのあらゆる組合せと組み合わせてもよく、これらのそれぞれは、本明細書に記載されるように連続的に（逐次的に）、並行して、または同時に投与されてもよい。
また、（１）ｅＩＦ４Ａ阻害剤およびＭＮＫ阻害剤；（２）ｅＩＦ４Ａ阻害剤およびｅＩＦ４Ｅ阻害剤；（３）ｅＩＦ４Ｅ阻害剤およびＭＮＫ特異的阻害剤；ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ＭＮＫ阻害剤、およびｍＴＯＲ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤；（４）ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、およびｍＴＯＲ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤；（５）ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、およびｍＴＯＲ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤；または（６）またはｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、およびｍＴＯＲ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤を含む組合せは、１種またはそれより多くの他の治療剤またはレジメンの投与と同時に、その前に、またはその後に投与することもできる。このような組合せ療法は、この開示のＭＮＫ特異的阻害剤、ＥＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、およびＰＩ３Ｋ阻害剤から選択される２種またはそれより多くの阻害剤を含有する単一の医薬投与製剤、ならびに１種またはそれより多くの追加の活性薬剤（例えば、免疫抑制成分の阻害剤）を含む別個の医薬投与製剤の投与、加えて、それ自体別個の医薬投与製剤中の各活性薬剤の投与を含む。例えば、この開示のＭＮＫ特異的阻害剤、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、およびｅＩＦ４Ｅ阻害剤と別の活性薬剤とは、単一の経口投薬組成物、例えば錠剤またはカプセルまたは液体で一緒に患者に投与してもよいし、または各薬剤は、別個の経口投与製剤で投与されてもよいし、または各薬剤は、異なる投与経路（例えば、経口および非経口）によって投与されてもよい。追加の活性薬剤は、特定の病態または障害のための標準的処置として、例えばがんまたは感染（例えば、ワクチン、化学療法剤）における標準的処置として当業界において容認されたもの、または新興の療法剤（例えば、１種またはそれより多くの免疫抑制成分に対する抗体）であり得る。別個の投薬製剤が使用される場合、この開示の阻害剤および１種またはそれより多くの追加の活性薬剤のそれぞれは、本質的に同じ時間に、すなわち並行して投与してもよいし、または別々に時期をずらして、すなわち逐次的に投与してもよい；組合せ療法は、全てのこれらのレジメンを含むことが理解される。この開示の阻害剤の投与は、単回用量としてなされてもよいし、または投与は、数回行われてもよく、その場合、複数の用量が、それを必要とする対象に与えられる。
特定の実施態様において、本明細書で開示される組合せ阻害剤および免疫抑制成分の阻害剤は、それぞれ連続的に（逐次的に）、並行して、または同時に投与されてもよく、これらは、対象（例えばヒト）における過剰増殖性疾患（例えばがん）を処置するのに使用される。
用語「免疫抑制成分」は、本明細書で使用される場合、免疫応答の制御または抑制を助けるための阻害シグナルを提供する、１種またはそれより多くの細胞、タンパク質、分子、化合物または複合体を指す。例えば、免疫抑制成分としては、免疫刺激を部分的もしくは完全にブロックする分子；免疫活性化を減少させる、防止する、もしくは遅延させる分子；または免疫抑制を増加させる、活性化する、もしくは上方調節する分子が挙げられる。「免疫応答の制御または抑制」は、本明細書で使用される場合、抗原提示、Ｔ細胞の活性化、Ｔ細胞の増殖、Ｔ細胞のエフェクター機能、サイトカインの分泌または生産、および標的細胞の溶解のいずれか１つまたはそれより多くを低減させることを意味する。このような調節、制御または抑制は、過剰増殖性疾患または障害（例えば、がん、慢性感染）の持続を促進したり、または許容したりする可能性がある。
例示的な免疫抑制成分としては、免疫チェックポイントリガンド（例えばＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、アデノシン、ＧＡＬ９、ＶＩＳＴＡ、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３、ＣＥＡＣＡＭ−５、およびＰＶＲＬ２）、免疫チェックポイント受容体（例えばＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、Ａ２ａＲ、ＣＤ２４４／２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ−１、およびＰＶＲＩＧ／ＣＤ１１２Ｒ）、代謝酵素（例えばアルギナーゼ、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ））、免疫抑制サイトカイン（例えばＩＬ−１０、ＩＬ−４、ＩＬ−１ＲＡ、ＩＬ−３５）、Ｔｒｅｇ細胞、またはそれらのあらゆる組合せが挙げられる。特定の実施態様において、免疫抑制成分は、免疫チェックポイント分子であり、これは、リガンド−受容体相互作用を介して、例えば抗原特異的なＴ細胞応答を調節する（例えば、阻害する）ことによって、免疫抑制シグナルを開始させることができる。例えば、Ｔ細胞は、その表面上で、免疫チェックポイント受容体（例えば、ＰＤ−１、ＬＡＧ３）を発現することができ、抗原提示細胞は、その表面上で、免疫チェックポイント受容体リガンド（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＭＨＣ／ＨＬＡ分子）を発現することができる。さらなる実施態様において、免疫抑制成分は、リンパ球、特定にはＴ細胞の生存および機能に必須のアミノ酸の局所的な枯渇を介して、免疫応答を阻害する代謝酵素である。よりさらなる実施態様において、免疫抑制成分は、シグナル伝達分子、例えば免疫抑制サイトカイン（例えば、ＩＬ−１０、ＩＬ−４、ＩＬ−１ＲＡ、ＩＬ−３５）であってもよい。よりさらなる実施態様において、免疫抑制成分は、免疫応答を阻害すること、加えて免疫抑制サイトカイン（例えば、ＩＬ−１０、ＩＬ−４、ＩＬ−１３、ＩＬ−１ＲＡ）を生産または放出することが可能なＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞を含む。
さらに、免疫抑制成分（例えば、ＩＬ−１０）は、主要組織適合複合体（ＭＨＣ）またはヒト白血球抗原（ＨＬＡ）分子の発現またはレベルを低減させることができ、これは順に、抗原提示を低減することができ、それによってＴ細胞の活性化および対応する免疫応答を低減する、妨害する、または検出可能に防止することができる。
例えば、がんを処置することに有用な組合せは、（１）ｅＩＦ４Ａ阻害剤およびＭＮＫ阻害剤；（２）ｅＩＦ４Ａ阻害剤およびｅＩＦ４Ｅ阻害剤；（３）ｅＩＦ４Ｅ阻害剤およびＭＮＫ特異的阻害剤；ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ＭＮＫ阻害剤、およびｍＴＯＲ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤；（４）ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、およびｍＴＯＲ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤；（５）ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、およびｍＴＯＲ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤；または（６）またはｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、およびｍＴＯＲ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤を、（ａ）ＰＤ−１に特異的な抗体、例えばピディリズマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０（以前はＡＭＰ−５１４）、ＡＭＰ−２２４、もしくはＢＭＳ−９３６５５８；（ｂ）ＰＤ−Ｌ１に特異的な抗体、例えばＭＤＸ−１１０５（ＢＭＳ−９３６５５９）、デュルバルマブ（以前はＭＥＤＩ４７３６）、アテゾリズマブ（以前はＭＰＤＬ３２８０Ａ）、もしくはアベルマブ（以前はＭＳＢ００１０７１８Ｃ）；（ｃ）ＣＴＬＡ４に特異的な抗体、例えばトレメリムマブもしくはイピリムマブ；（ｄ）抗ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）抗体、例えばウレルマブ；（ｅ）抗ＣＤ１３４（ＯＸ−４０）抗体、例えばＭＤＩ６４６９（ＯＸ−４０アゴニスト）；（ｆ）レナリドマイドもしくはポマリドマイド；または（ｇ）それらのあらゆる組合せと組み合わせてを含んでいてもよい。
上述の実施態様のいずれかにおいて、処置方法は、化学療法剤をさらに含む組合せの使用を含み、この場合、組合せの各要素は、本明細書に記載されるように連続的に（逐次的に）、並行して、または同時に投与されてもよい。例えば、（１）ｅＩＦ４Ａ阻害剤およびＭＮＫ阻害剤；（２）ｅＩＦ４Ａ阻害剤およびｅＩＦ４Ｅ阻害剤；（３）ｅＩＦ４Ｅ阻害剤およびＭＮＫ特異的阻害剤；ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ＭＮＫ阻害剤、およびｍＴＯＲ阻害剤もしくはＰＩ３Ｋ阻害剤；（４）ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、およびｍＴＯＲ阻害剤もしくはＰＩ３Ｋ阻害剤；（５）ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、およびｍＴＯＲ阻害剤もしくはＰＩ３Ｋ阻害剤；または（６）またはｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、およびｍＴＯＲ阻害剤もしくはＰＩ３Ｋ阻害剤を含む組合せ療法のいずれか１つは、化学療法剤、例えばベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、パクリタキセル、ドセタキセルなどと組み合わせることができる。
上述の実施態様のいずれかにおいて、処置方法は、がん抗原（例えば、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ））に特異的な、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）またはＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を含有するＴ細胞などの養子免疫療法剤をさらに含む組合せの使用を含み、この場合、組合せの各要素は、本明細書に記載されるように連続的に（逐次的に）、並行して、または同時に投与されてもよい。例えば、（１）ｅＩＦ４Ａ阻害剤およびＭＮＫ阻害剤；（２）ｅＩＦ４Ａ阻害剤およびｅＩＦ４Ｅ阻害剤；（３）ｅＩＦ４Ｅ阻害剤およびＭＮＫ特異的阻害剤；ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ＭＮＫ阻害剤、およびｍＴＯＲ阻害剤もしくはＰＩ３Ｋ阻害剤；（４）ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、およびｍＴＯＲ阻害剤もしくはＰＩ３Ｋ阻害剤；（５）ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、およびｍＴＯＲ阻害剤もしくはＰＩ３Ｋ阻害剤；または（６）またはｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、およびｍＴＯＲ阻害剤もしくはＰＩ３Ｋ阻害剤を含む組合せ療法のいずれか１つは、がん抗原（例えば、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ））、例えばＣＤ３、ＣＥＡＣＡＭ６、ｃ−Ｍｅｔ、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥｐｈＡ２、ＩＧＦ１Ｒ、ＧＤ２、Ｏ−アセチルＧＤ２、Ｏ−アセチルＧＤ３、ＧＨＲＨＲ、ＧＨＲ、ＦＬＴ１、ＫＤＲ、ＦＬＴ４、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ１５１、ＣＡ１２５、ＣＥＡ、ＣＴＬＡ−４、ＧＩＴＲ、ＢＴＬＡ、ＴＧＦＢＲ２、ＴＧＦＢＲ１、ＩＬ６Ｒ、ｇｐ１３０、ルイスＡ、ルイスＹ、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２、ＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＨＶＥＭ、ＭＡＧＥ−Ａ、メソテリン、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＰＳＭＡ、ＲＡＮＫ、ＲＯＲ１、ＴＮＦＲＳＦ４、ＣＤ４０、ＣＤ１３７、ＴＷＥＡＫ−Ｒ、ＬＴβＲ、ＬＩＦＲβ、ＬＲＰ５、ＭＵＣ１、ＯＳＭＲβ、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ８６、ＣＤ１２３、ＣＤ１７１、ＣＤ２７６、Ｂ７Ｈ４、ＴＬＲ７、ＴＬＲ９、ＰＴＣＨ１、ＰＴＣＨ１、Ｒｏｂｏ１、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、フリズルド（Frizzled）、ＯＸ４０（ＣＤ１３４とも称される）、またはＣＤ７９ｂに特異的なＣＡＲまたはＴＣＲを含有するＴ細胞と組み合わせてもよい。
さらなる実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤の１つまたはそれより多くの用量は、免疫抑制成分の阻害剤の１つまたはそれより多くの用量、化学療法剤の１つまたはそれより多くの用量、またはＴＡＡに特異的なＣＡＲまたはＴＣＲを含有するＴ細胞と、連続的に（逐次的に）、並行して、または同時に投与される。よりさらなる実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤の複数の用量は、免疫抑制成分の阻害剤の複数の用量または化学療法剤の複数の用量と、連続的に（逐次的に）、並行して、または同時に投与される。よりさらなる実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤の複数の用量は、免疫抑制成分の阻害剤の１〜約４つの用量または化学療法剤の１〜約４つの用量と、連続的に（逐次的に）、並行して、または同時に投与される。全ての上記の実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤が最初に投与されてもよいし、または免疫抑制成分の阻害剤が最初に投与されてもよいし、または化学療法剤が最初に投与されてもよい。本明細書に記載される実施態様のいずれかにおいて、免疫抑制成分の阻害剤は、ＭＮＫ、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、２Ｂ４、アデノシン、Ａ２ａＲ、ＴＧＦβ、ＩＬ−１０、ＩＬ−３５、アルギナーゼ、またはＩＤＯの阻害剤であってもよい。
特定の実施態様において、組合せ療法は、「プライム」および「ブースト」処置を含み、各処置は、同時に、または並行して、対象に投与される。他の実施態様において、「ブースト」処置は、「プライム」処置の後に逐次的に投与される。
組合せは、組合せキットとして提供されてもよい。語句「組合せキット」または「パーツのキット」は、本明細書で使用される場合、この開示に従って、（１）ｅＩＦ４Ａ阻害剤およびＭＮＫ阻害剤；（２）ｅＩＦ４Ａ阻害剤およびｅＩＦ４Ｅ阻害剤；（３）ｅＩＦ４Ｅ阻害剤およびＭＮＫ特異的阻害剤；（４）ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤およびＭＮＫ特異的阻害剤；（５）ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ＭＮＫ阻害剤、およびｍＴＯＲ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤；（６）ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、およびｍＴＯＲ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤；（７）ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、およびｍＴＯＲ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤；または（８）またはｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、およびｍＴＯＲ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤、ならびに任意選択で、免疫抑制成分の阻害剤、化学療法剤、またはその両方を投与するのに使用される１つまたはそれより多くの医薬組成物を意味する。２種またはそれより多くの阻害剤が同時に投与される、２種またはそれより多くの阻害剤は、単一の医薬組成物で、または別個の医薬組成物で投与されてもよい。
例えば、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せ、および任意選択で免疫抑制成分の阻害剤は、同時に投与することができ、組合せキットは、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、および任意選択で免疫抑制成分の阻害剤を、単一の医薬組成物中に、または別個の医薬組成物中に、例えば錠剤、バイアルまたはその両方中に含有していてもよく、さらに化学療法剤をバイアル中に含有していてもよい。他の実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せ、および任意選択で化学療法剤は、同時に投与することができ、組合せキットは、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、および任意選択で化学療法剤を、単一の医薬組成物中に、または別個の医薬組成物中に、例えば錠剤、バイアルまたはその両方中に含有していてもよく、さらに免疫抑制成分の阻害剤をバイアル中に含有していてもよい。ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、およびＭＮＫ特異的阻害剤が、任意選択の免疫抑制成分の阻害剤または任意選択の化学療法剤と同時に投与されない場合、組合せキットは、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、およびＭＮＫ特異的阻害剤と、任意選択の免疫抑制成分の阻害剤または任意選択の化学療法剤とを、別個の医薬組成物中に含有することになり、その場合、キットの要素は、単一のパッケージ中の別個の医薬組成物中にあるか、または別個のパッケージ中の別個の医薬組成物中にあるかのいずれかである。
特定の実施態様において、以下の組合せは、医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤、ならびに（１）ｅＩＦ４Ａ阻害剤およびＭＮＫ阻害剤；（２）ｅＩＦ４Ａ阻害剤およびｅＩＦ４Ｅ阻害剤；（３）ｅＩＦ４Ｅ阻害剤およびＭＮＫ特異的阻害剤；（４）ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤およびＭＮＫ特異的阻害剤を含む医薬組成物として一緒に製剤化される。この開示のキットは、これらの阻害剤の組合せ組成物のいずれか１種またはそれより多くを含有していてもよい。
特定の形態において、以下の要素：（ａ）医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤中のＭＮＫ特異的阻害剤；（ｂ）医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤中のｅＩＦ４Ａ阻害剤、（ｃ）医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤中のｅＩＦ４Ｅ阻害剤、および（ｄ）医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤中の免疫抑制成分の阻害剤；ならびに任意選択で（ｅ）医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤中の化学療法剤を含むパーツのキットが提供される。
特定の実施態様において、パーツのキットは、以下の要素：（ａ）医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤中のＭＮＫ特異的阻害剤；（ｂ）医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤中のｅＩＦ４Ａ阻害剤、（ｃ）医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤中のｅＩＦ４Ｅ阻害剤、および（ｄ）医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤中の免疫抑制成分の阻害剤；ならびに任意選択で（ｅ）医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤中の化学療法剤を含み、上記要素は、逐次的な、別個のおよび／または同時の投与に好適な形態で提供される。
特定の実施態様において、パーツのキットは、（１）医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤中のＭＮＫ特異的阻害剤を含む第１の容器；（２）医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤中のｅＩＦ４Ａ阻害剤を含む第２の容器、（３）医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤中のｅＩＦ４Ｅ阻害剤を含む第３の容器、（４）医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤中の免疫抑制成分の阻害剤を含む第４の容器、および任意選択で（５）医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤中の化学療法剤を含む第５の容器を含む。さらなる実施態様において、パーツのキットは、（１）医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤中の、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、およびＭＮＫ特異的阻害剤を含む第１の容器；ならびに任意選択で（２）医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤中の免疫抑制成分の阻害剤を含む第２の容器、ならびに任意選択で（３）医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤中の化学療法剤を含む第３の容器を含む。
また組合せキットは、説明書、例えば投薬量および投与の説明書と共に提供されてもよい。このような投薬量および投与の説明書は、例えば薬物製品ラベルによって医師に提供される種類のものでもよいし、またはそれらは、患者への説明書などの医師によって提供される種類のものでもよい。
用語「負荷用量」は、本明細書で使用される場合、例えば、薬物の血中濃度レベルを急速に増加させるための、対象に投与される維持用量より多くの投薬量を有する、本発明の開示の阻害剤または化学療法剤の単回用量または短時間レジメンを意味することが理解されるものとする。特定の実施態様において、本明細書に記載される使用のための短時間レジメンは、１〜約１４日；１〜約７日；１〜約３日；約３日；約２日；または１日と予想される。一部の実施態様において、「負荷用量」は、化合物（例えば、この開示のＭＮＫ特異的阻害剤）の血中濃度を治療上有効なレベルに増加させることができる。一部の実施態様において、「負荷用量」は、化合物（例えば、この開示のＭＮＫ特異的阻害剤）の血中濃度を、化合物の維持用量と併せて、治療上有効なレベルに増加させることができる。「負荷用量」は、１日１回、または１日１回より多く（例えば、１日最大４回）投与することができる。特定の実施態様において、「負荷用量」は、１日１回投与される。一部の実施態様において、負荷用量は、維持用量の、２〜約１００倍；約２〜約１０倍；約２〜約５倍；または約２倍〜約３倍；約４倍；または約５倍の量と予想される。他の実施態様において、負荷用量は、１〜約７日間；１〜約５日間；１〜約３日間；１日間；約２日間；約３日間投与され、それに続いて維持投与プロトコールが投与されると予想される。
用語「維持用量」は、本明細書で使用される場合、化合物（例えば、この開示のＭＮＫ特異的阻害剤）の血中濃度レベルを治療上有効なレベルにゆっくり上昇させること、またはこのような治療上有効なレベルを望ましい期間（例えば、数時間、数日、数週間、数ヶ月、数年）にわたり維持することのいずれかが意図される、連続的に（すなわち少なくとも２回）投与される用量を意味することが理解されるものとする。特定の実施態様において、維持用量は、１日１回または２回投与され、１日の維持用量は、トータルの１日の負荷用量より少ない。
これまでに上述した実施態様のいずれかにおいて、本方法は、組合せ療法および任意選択で抗がん応答を誘導または強化する化合物を投与することを含む。特定の実施態様において、誘導または強化される抗がん応答は、抗腫瘍応答である。さらなる実施態様において、抗がん応答を誘導または強化する療法は、ワクチン、免疫抑制シグナルの阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、細胞傷害性物質、化学療法剤、またはそれらのあらゆる組合せである。特定の実施態様において、抗がん応答を誘導または強化する療法は、化学療法剤、例えばＢ−Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、またはＶＥＧＦＲ阻害剤である。
用語「Ｂ−Ｒａｆ阻害剤」は、本明細書で使用される場合、Ｂ−Ｒａｆ癌原遺伝子としても公知のＢ−Ｒａｆの活性を低減または阻害するあらゆる薬剤を指す。Ｂ−Ｒａｆは、細胞分裂、分化、および分泌に影響を与えるＭＡＰキナーゼ／ＥＲＫシグナル伝達経路を調節することにおいて役割を果たすセリン／スレオニンキナーゼである。Ｂ−Ｒａｆ阻害剤の非限定的な例としては、ソラフェニブ、エンコラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ＰＬＸ７９０４、ＰＬＸ８３９４、ＣＥＰ−３２４９６、ＧＤＣ−０８７９、ＰＬＸ−４７２０、ＺＭ３３６３７２、ＧＷ５０７４、ＮＶＰ−ＢＨＧ７１２、およびＲＡＦ２６５が挙げられる。特定の実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せは、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、例えばソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、またはそれらのあらゆる組合せと組み合わせて使用される。さらなる実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せは、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤およびＰＤ−１特異的抗体またはそれらの結合フラグメントと組み合わせて使用される。よりさらなる実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せは、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤およびＰＤ−Ｌ１特異的抗体またはそれらの結合フラグメントと組み合わせて使用される。よりさらなる実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せは、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤およびＣＴＬＡ４特異的抗体またはそれらの結合フラグメント、もしくは融合タンパク質と組み合わせて使用される。よりさらなる実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せは、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤およびＬＡＧ３特異的抗体またはそれらの結合フラグメント、もしくは融合タンパク質と組み合わせて使用される。
用語「ＭＥＫ阻害剤」は、本明細書で使用される場合、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ酵素ＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２の活性を低減または阻害するあらゆる薬剤を指す。ＭＥＫ阻害剤の非限定的な例としては、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３５９０１、ＭＥＫ１６２、ＡＺＤ８３３０、ＴＡＫ−７３３、ＧＤＣ−０６２３、レファメチニブ、ピマセルチブ、ＲＯ４９８７６５５、ＷＸ−５４４、ＨＬ−０８５、ＧＤＣ０９７３、ＧＳＫ１１２０２１２、ＡＺＤ６２４４、およびＰＤ０３５９０１が挙げられる。特定の実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せは、ＭＥＫ阻害剤、例えばトラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３５９０１、ＭＥＫ１６２、ＡＺＤ８３３０、ＴＡＫ−７３３、ＧＤＣ−０６２３、レファメチニブ、ピマセルチブ、ＲＯ４９８７６５５、ＷＸ−５４４、ＨＬ−０８５、ＧＤＣ０９７３、ＧＳＫ１１２０２１２、ＡＺＤ６２４４、ＰＤ０３５９０１、またはそれらのあらゆる組合せと組み合わせて使用される。さらなる実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せは、ＭＥＫ阻害剤およびＰＤ−１特異的抗体またはそれらの結合フラグメントと組み合わせて使用される。よりさらなる実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せは、ＭＥＫ阻害剤およびＰＤ−Ｌ１特異的抗体またはそれらの結合フラグメントと組み合わせて使用される。よりさらなる実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せは、ＭＥＫ阻害剤およびＣＴＬＡ４特異的抗体またはそれらの結合フラグメント、もしくは融合タンパク質と組み合わせて使用される。よりさらなる実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せは、ＭＥＫ阻害剤およびＬＡＧ３特異的抗体またはそれらの結合フラグメント、もしくは融合タンパク質と組み合わせて使用される。
用語「血管内皮増殖因子阻害剤」または「ＶＥＧＦ阻害剤」は、本明細書で使用される場合、ＶＥＧＦの活性を低減または阻害するあらゆる薬剤を指す。ＶＥＧＦは、脈管形成、血管新生を促進し、血管透過性を増加させる血管新生促進因子である。ＶＥＧＦは、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦ−Ｅ、またはそれらのあらゆる組合せを指す場合もある。ＶＥＧＦ阻害剤の非限定的な例としては、ベバシズマブ、ラニビズマブ、ＡＺＤ２１７１、カンビジオール（cannbidiol）、ＴＨＣ、またはそれらのあらゆる組合せが挙げられる。さらなる実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せは、ＶＥＧＦ阻害剤およびＰＤ−１特異的抗体またはそれらの結合フラグメントと組み合わせて使用される。よりさらなる実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せは、ＶＥＧＦ阻害剤およびＰＤ−Ｌ１特異的抗体またはそれらの結合フラグメントと組み合わせて使用される。よりさらなる実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せは、ＶＥＧＦ阻害剤およびＣＴＬＡ４特異的抗体またはそれらの結合フラグメント、もしくは融合タンパク質と組み合わせて使用される。よりさらなる実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せは、ＶＥＧＦ阻害剤およびＬＡＧ３特異的抗体またはそれらの結合フラグメント、もしくは融合タンパク質と組み合わせて使用される。
用語「血管内皮増殖因子受容体阻害剤」または「ＶＥＧＦＲ阻害剤」は、本明細書で使用される場合、ＶＥＧＦ特異的なチロシンキナーゼ受容体ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、またはそれらのあらゆる組合せの活性を阻害するあらゆる薬剤を指す。ＶＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例としては、アキシチニブ、スニチニブ、バタラニブ、ソラフェニブ、ＧＷ−７８６０３４、ＣＰ−５４７６３２、ＡＧ−０１３７３６、レンバチニブ、モテサニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ラムシルマブ、ＣＤＰ−７９１、またはそれらのあらゆる組合せが挙げられる。さらなる実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せは、ＶＥＧＦＲ阻害剤およびＰＤ−１特異的抗体またはそれらの結合フラグメントと組み合わせて使用される。よりさらなる実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せは、ＶＥＧＦＲ阻害剤およびＰＤ−Ｌ１特異的抗体またはそれらの結合フラグメントと組み合わせて使用される。よりさらなる実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せは、ＶＥＧＦＲ阻害剤およびＣＴＬＡ４特異的抗体またはそれらの結合フラグメント、もしくは融合タンパク質と組み合わせて使用される。よりさらなる実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せは、ＶＥＧＦＲ阻害剤およびＬＡＧ３特異的抗体またはそれらの結合フラグメント、もしくは融合タンパク質と組み合わせて使用される。
用語「チロシンキナーゼ阻害剤」は、本明細書で使用される場合、チロシンキナーゼを阻害するあらゆる薬剤を指す。チロシンキナーゼ阻害剤としては、チロシンキナーゼおよびアロステリック阻害剤の触媒性結合部位において競合ＡＴＰ阻害を提供する阻害剤が挙げられる。チロシンキナーゼ阻害剤の非限定的な例としては、アキシチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、およびダサチニブが挙げられる。特定の実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せは、チロシンキナーゼ阻害剤、例えばイマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、ダサチニブ、またはそれらのあらゆる組合せと組み合わせて使用される。さらなる実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せは、チロシンキナーゼ阻害剤およびＰＤ−１特異的抗体またはそれらの結合フラグメントと組み合わせて使用される。よりさらなる実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せは、チロシンキナーゼ阻害剤およびＰＤ−Ｌ１特異的抗体またはそれらの結合フラグメントと組み合わせて使用される。よりさらなる実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せは、チロシンキナーゼ阻害剤およびＣＴＬＡ４特異的抗体またはそれらの結合フラグメント、もしくは融合タンパク質と組み合わせて使用される。よりさらなる実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せは、チロシンキナーゼ阻害剤およびＬＡＧ３特異的抗体またはそれらの結合フラグメント、もしくは融合タンパク質と組み合わせて使用される。
用語「細胞傷害性物質」は、本明細書で使用される場合、細胞増殖を阻害する、細胞の増殖を阻害する、細胞死を引き起こすなどのあらゆる薬剤を指す。特定の実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せは、細胞傷害性物質、例えばアクチノマイシン、ブレオマイシン（belomycin）、プリカマイシン、マイトマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン（pirarubucin）、アクラルビシン、ミトキサントロン、またはそれらの組合せと組み合わせて使用される。抗有糸分裂剤、または抗微小管剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、またはそれらの組合せであり得る。さらなる実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せは、細胞傷害性物質およびＰＤ−１特異的抗体またはそれらの結合フラグメントと組み合わせて使用される。よりさらなる実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せは、細胞傷害性物質およびＰＤ−Ｌ１特異的抗体またはそれらの結合フラグメントと組み合わせて使用される。よりさらなる実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せは、細胞傷害性物質およびＣＴＬＡ４特異的抗体またはそれらの結合フラグメント、もしくは融合タンパク質と組み合わせて使用される。よりさらなる実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せは、細胞傷害性物質およびＬＡＧ３特異的抗体またはそれらの結合フラグメント、もしくは融合タンパク質と組み合わせて使用される。
特定の実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せは、少なくとも１種の抗がん剤と共に使用される。抗がん剤としては、化学療法薬が挙げられる。「化学療法剤」は、本明細書で使用される場合、急速に分裂する細胞において、細胞成長を阻害する、細胞増殖を阻害する、細胞死などを引き起こす従来の細胞傷害性物質、加えて、発癌現象や腫瘍増殖に関与する標的分子を阻害する標的化された細胞増殖抑制性剤を含む。
化学療法剤としては、例えば、クロマチン機能の阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、微小管阻害薬、ＤＮＡ傷害剤、代謝拮抗物質（例えば葉酸拮抗剤、ピリミジン類似体、プリン類似体、および糖修飾類似体）、ＤＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ相互作用剤（例えば挿入剤）、またはＤＮＡ修復阻害剤が挙げられる。さらなる実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せは、化学療法剤およびＰＤ−１特異的抗体またはそれらの結合フラグメントと組み合わせて使用される。よりさらなる実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せは、化学療法剤およびＰＤ−Ｌ１特異的抗体またはそれらの結合フラグメントと組み合わせて使用される。よりさらなる実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せは、化学療法剤およびＣＴＬＡ４特異的抗体またはそれらの結合フラグメント、もしくは融合タンパク質と組み合わせて使用される。よりさらなる実施態様において、ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、ＭＮＫ特異的阻害剤、またはそれらのあらゆる組合せは、化学療法剤およびＬＡＧ３特異的抗体またはそれらの結合フラグメント、もしくは融合タンパク質と組み合わせて使用される。上述の実施態様のいずれかにおいて、組合せは、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、またはその両方をさらに含んでいてもよい。
化学療法剤としては、例えば、以下のグループ：抗代謝産物／抗がん剤、例えばピリミジン類似体（５−フルオロウラシル、フロキシウリジン、カペシタビン、ゲムシタビンおよびシタラビン）ならびにプリン類似体、葉酸拮抗剤および関連の阻害剤（メトトレキセート、ペメトレキセド、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン））；抗増殖性／抗有糸分裂剤、例えばビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビン）、微小管撹乱物質、例えばタキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン、エリブリンおよびナベルビンなどの天然産物；エピポドフィロトキシン（epidipodophyllotoxin）（エトポシド、テニポシド）；ＤＮＡ傷害剤（アクチノマイシン、アムサクリン、アントラサイクリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ヘキサメチルメラミンオキサリプラチン、イホマイド、メルファラン、メクロレタミン（merchlorehtamine）、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソウレア、プリカマイシン、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テモゾロミド（temozolamide）、テニポシド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびエトポシド（ＶＰ１６））；ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（アザシチジン）；抗生物質、例えばダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）およびマイトマイシン；酵素（全身的にＬ−アスパラギンを代謝し、それ自身アスパラギンを合成する能力を有さない細胞を枯渇させるＬ−アスパラギナーゼ）；抗血小板剤；抗増殖性／抗有糸分裂性アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード（メクロレタミン、シクロホスファミドおよび類似体、メルファラン、クロラムブシル）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、スルホン酸アルキル（ブスルファン）、ニトロソウレア（カルムスチン（ＢＣＮＵ）および類似体、ストレプトゾシン）、トリアゼン（ダカルバジン（ＤＴＩＣ））；抗増殖性／抗有糸分裂性代謝拮抗物質、例えば葉酸類似体（メトトレキセート）；白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン、ホルモン類似体（エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド）およびアロマターゼ阻害剤（レトロゾール、アナストロゾール）；抗凝血剤（ヘパリン、合成ヘパリン塩および他のトロンビン阻害剤）；線維素溶解薬（例えば組織プラスミノゲン活性化因子、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼ）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ；遊走阻害剤（antimigratory agent）；抗分泌剤（ブレフェルジン（breveldin））；免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル）；抗血管新生化合物（ＴＮＰ４７０、ゲニステイン、ポマリドマイド）および増殖因子阻害剤（血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、例えばｚｉｖ−アフリベルセプト；線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）阻害剤）；アポトーシスタンパク質（ＩＡＰ）アンタゴニストの阻害剤（ビリナパント）；ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（ボリノスタット、ロミデプシン、カイダマイド（chidamide）、パノビノスタット、モセチノスタット、アベキシノスタット、ベリノスタット、エンチノスタット、レスミノスタット、ギビノスタット、キシノスタット、ＳＢ９３９）；プロテアソーム阻害剤（イキサゾミブ）；アンジオテンシン受容体ブロッカー；酸化窒素供与体；アンチセンスオリゴヌクレオチド；抗体（トラスツズマブ、パニツムマブ、パーツズマブ、セツキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、インフリキシマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、アレムツズマブ、アブシキシマブ、アトリズマブ、ダクリズマブ、デノスマブ、エファリズマブ、エロツズマブ、ロベリズマブ（rovelizumab）、ルプリズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ブレンツキシマブベドチン（brentuximb vedotin））；キメラ抗原受容体；細胞周期阻害剤（フラボピリドール、ロスコビチン、ブリオスタチン−１）および分化誘導物質（トレチノイン）；ｍＴＯＲ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（ドキソルビシン（アドリアマイシン）、アムサクリン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド（eniposide）、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）およびミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン）、コルチコステロイド（コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン（methylpednisolone）、プレドニゾン、およびプレドニゾロン（prenisolone））；ＰＡＲＰ阻害剤（ニラパリブ、オラパリブ）；接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）阻害剤（デファクチニブ（defactinib）（ＶＳ−６０６３）、ＶＳ−４７１８、ＶＳ−６０６２、ＧＳＫ２２５６０９８）；増殖因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤（セディラニブ、ガルニセルチブ、ロシレチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、ＥＧＦ８１６、ＡＺＤ４５４７）；ｃ−Ｍｅｔ阻害剤（カプマチニブ、ＩＮＣ２８０）；ＡＬＫ阻害剤（セリチニブ、クリゾチニブ）；ミトコンドリア機能不全の誘導物質、毒素、例えばコレラ毒素、リシン、シュードモナス外毒素、百日咳菌（Bordetella pertussis）アデニル酸シクラーゼ毒素、またはジフテリア毒素、およびカスパーゼ活性化剤；ならびにクロマチン撹乱物質が挙げられる。
特定の実施態様において、化学療法剤は、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗有糸分裂剤、またはそれらのあらゆる組合せである。具体的な実施態様において、化学療法剤は、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、またはそれらのあらゆる組合せである。
上述の実施態様のいずれかにおいて、本明細書で開示される医薬組成物は、各標的タンパク質の活性を阻害するのに十分な量で、好ましくは、それに対して許容できる毒性を有する量で対象に投与される。適切な濃度および投薬量は、当業者によって容易に決定することができる。
本明細書に記載される阻害剤は、治療有効量で投与され、治療有効量は、採用される具体的な化合物の活性；化合物の作用の代謝的安定性および長さ；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、および食事；投与の様式および時間；排泄の頻度；併用される薬物；特定の障害または状態の重症度；ならびに対象が受けている療法などの様々な要因に応じて変更されることになる。
「有効量」または「治療有効量」は、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与される場合、哺乳動物、例えばヒトにおける疾患を処置するのに十分な本明細書に記載される阻害剤の量を指す。「治療有効量」とみなされる本明細書で開示される阻害剤の量は、化合物、状態およびその重症度、投与方式、ならびに処置しようとする哺乳動物の年齢に応じて変更されることになるが、自身の知見やこの開示を考慮して当業者により慣例的に決定することができる。単独で投与される個々の活性成分を述べる場合、治療有効用量は、その成分単独について述べられる。組合せを述べる場合、治療有効用量は、連続的に、並行して、または同時に投与されるかどうかにかかわらず、治療作用をもたらす活性成分の組み合わされた量について述べられる。
本明細書で提供されるそれらの阻害剤および医薬組成物の組合せは、治療有効量または用量で、がんを有するかまたはがんを発生させるリスクがある対象に投与される。このような用量は、具体的な治療剤または医薬組成物、投与経路、対象の状態、すなわち疾患のステージ、疾患によって引き起こされる症状の重症度、全身の健康状態、加えて年齢、性別、および重量などの様々な要因、ならびに医療分野の当業者には明らかな他の要因に応じて決定または調整することができる。同様に、疾患または障害を処置するための治療剤の用量は、医療分野の当業者によって理解されるパラメーターに従って決定することができる。
一般的に、治療剤は、治療有効量または用量で投与される。治療有効量または用量は、選択される投与経路、組成物の配合、患者の応答、状態の重症度、対象の体重、および担当医師の判断などのいくつかの要因に従って変更されることになる。投薬量は、個々の患者の必要に応じて、経時的に増加または減少させることができる。特定の場合において、患者は、最初のうちは低い用量が与えられ、次いで患者が許容できる有効な投薬量まで増加される。加えて、患者には、決定された期間にわたり、特定には所定時間きざみで（例えば１日１回、週１回、２週に１回、月１回、年４回、年２回、年１回など）、複数の用量を与えてもよい。有効量または用量レジメンの決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。
組合せを述べる場合、治療有効用量は、連続的に、または同時に（同じ製剤で、または別個の製剤で並行して）投与されるかどうかにかかわらず、治療作用をもたらす活性成分の組み合わされた量を指す。最も有効な量は、一般的に、実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定することができる。本明細書に記載される治療剤（予防的利益のために投与される場合を含む）のための前臨床および臨床研究の設計および実行は、十分に関連分野における当業者の能力の範囲内である。
治療剤の投与経路は、経口、腹膜内、経皮、皮下、静脈内もしくは筋肉内注射、吸入、局所、病巣内、輸注；リポソーム媒介送達；局所、髄腔内、歯肉ポケット、直腸、気管支内、経鼻、経粘膜、腸の、眼もしくは耳への送達、または当業界において公知の他のあらゆる方法であってもよい。
上述した様々な実施態様を組み合わせて、さらなる実施態様を提供することができる。本明細書で参照された、および／または出願データシートで列挙された米国特許、米国特許出願公開公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許公報の全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。実施態様の形態は、必要に応じて、様々な特許、出願および公報の概念を採用して、よりさらなる実施態様を提供するために改変することができる。
これらおよび他の変更は、上記の詳細な説明を考慮して実施態様になすことができる。全般的に、以下の特許請求の範囲において、使用される用語は、特許請求の範囲を、明細書および特許請求の範囲で開示された具体的な実施態様に限定するものとして解釈されるべきではないが、このような特許請求の範囲の権利が及ぶ均等物の全範囲と共にあらゆる可能な実施態様を含むものとして解釈されるべきである。したがって、特許請求の範囲は、本開示によって限定されない。
Figure 2021008453
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Claims (32)

  1. 過剰増殖性疾患を有する対象に、有効量のｅＩＦ４Ａ阻害剤およびＭＮＫ特異的阻害剤を投与することを含む、過剰増殖性疾患を処置する方法。
  2. ｅＩＦ４Ｅ阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  3. 過剰増殖性疾患を有する対象に、有効量のｅＩＦ４Ａ阻害剤およびｅＩＦ４Ｅ阻害剤を投与することを含む、過剰増殖性疾患を処置する方法。
  4. 過剰増殖性疾患を有する対象に、有効量のｅＩＦ４Ｅ阻害剤およびＭＮＫ特異的阻害剤を投与することを含む、過剰増殖性疾患を処置する方法。
  5. ｍＴＯＲ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  6. ｅＩＦ４Ａ阻害剤が、シルベストロール、パテアミンＡ、ヒップリスタノール、ロカグラミド、またはそれらの誘導体、類似体、もしくは前駆体である、請求項１〜３および５のいずれか一項に記載の方法。
  7. ｅＩＦ４Ａ阻害剤が、式（Ｉ）：
    Figure 2021008453
     による化合物であるか、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩であり、
    式中、
    Ｘは、ＣＲ６Ｒ７、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝ＣＲ６Ｒ７、Ｎ（ＣＯ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
    Ｙは、５員環のヘテロアリールまたは６員環のアリールもしくはヘテロアリールであり；
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり；
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ８（アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８（アルケニル）、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ＯＲ９、ＮＨＲ９、ＮＲ９Ｒ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＯＲ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＨＲ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＨＲ９、Ｃ（Ｏ）［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ９、Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＨＲ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ８、ＮＲ９（ＣＯ）Ｒ８、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ９、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９（ＣＯ）ＮＨＲ９、ＮＲ９（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ９）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ９）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂ、ならびにＲ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、組み合わされて、オキソもしくはアルケニル、またはシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成するか；または
    Ｒ３ａおよびＲ４ａ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂまたはＲ４ａおよびＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成するか；または
    Ｒ２およびＲ３ａは、それらが結合している炭素原子と共に、二環式環系を形成し；
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ３、ＳＲ９、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＲ９、ＳＲ９、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＮＨ（Ｒ９）またはＮＲ９Ｒ９であり；
    Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、シクロアルキル、Ｏ（シクロアルキル）、ヘテロシクリル、Ｏ（ヘテロシクリル）、アリール、Ｏ（アリール）、ヘテロアリールまたはＯ（ヘテロアリール）であり；
    Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ヘテロシクリル、アリール、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］アリールまたはヘテロアリールであり；
    ２つのＲ９は、それらが結合しているＮＲ９Ｒ９、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｏ）［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ９Ｒ９、Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ９、ＮＨ（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９またはＮＲ９（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ９の窒素原子と共に、任意選択でヘテロシクリル環を形成し；
    任意選択で、いずれのアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールも、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、アセチル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、ハロアルキル、チオアルキル、シアノメチレン、アルキルアミニル、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、ＮＨ（Ｍｅ）−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、アルキルカルボニルアミニル、ＣＨ２−［ＣＨ（ＯＨ）］ｍ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、ＣＨ２−［ＣＨ（ＯＨ）］ｍ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２またはＣＨ２−アリール−アルコキシから選択される１、２、または３つの基で置換されていてもよく；
    または任意選択で、いずれのアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルも、オキソで置換されていてもよく；
    「ｍ」および「ｐ」は、１、２、３、４、５または６であり；
    Ｙが６員環のアリールである場合、Ｘは、Ｏではない、請求項１〜３および５のいずれか一項に記載の方法。
  8. 部位特異的ｅＩＦ４Ａ阻害剤が、以下の式：
    Figure 2021008453
     による化合物であるか、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩である、請求項７に記載の方法。
  9. ＭＮＫ特異的阻害剤が、以下の式：
    Figure 2021008453
     による化合物であるか、またはそれらの立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩であり、式中、
    Ｗ１およびＷ２は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮ−ＯＲ’であり、Ｒ’は、低級アルキルであり；
    Ｙは、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ＝Ｏ、−Ｓ（Ｏ）２−、または−ＣＨＲ９−であり；
    Ｒ１は、水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、任意選択で、いずれの低級アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルも、１、２または３つのＪ基で置換されていてもよく；
    ｎは、１、２または３であり；
    Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレンであり、任意選択で、いずれのアルキル、アリール、アラアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレン、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキレンも、１、２または３つのＪ基で置換されていてもよく；
    またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、任意選択で、いずれのシクロアルキルまたはヘテロシクリルも、１、２または３つのＪ基で置換されていてもよく；
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、ヒドロキシアルキレン、シアノ、アルキル、アルコキシ、アシル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルであり；
    Ｒ５は、水素、シアノ、または低級アルキルであり；
    またはＲ５およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で１、２または３つのＪ基で置換されていてもよい融合ヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、いずれのアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、アミノ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、ヘテロシクリルアミニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルも、任意選択で、１、２または３つのＪ基で置換されていてもよく；
    またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で１、２または３つのＪ基で置換されていてもよい融合ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；
    Ｊは、−ＳＨ、−ＳＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＨ２、−ＮＲ９Ｒ９、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ９Ｒ９、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アセチル、アルキル、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、チオアルキル、シアノアルキレン、アルキルアミニル、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、ＮＲ９Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−アルキレン、−ＣＨＲ９−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、−ＣＨＲ９−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＣＨＲ９−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＣＨＲ９−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＣＨＲ９−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルアミニル、またはヘテロシクリルであるか；または同じ炭素またはヘテロ原子に結合したいずれか２つのＪ基は、一緒になって、オキソを形成してもよく；
    Ｒ９は、水素、低級アルキルまたは−ＯＨである、請求項１、２、４、または５のいずれか一項に記載の方法。
  10. ＭＮＫ特異的阻害剤が、以下の式：
    Figure 2021008453
     による化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩であり、式中、
    Ｒ１は、水素または低級アルキルであり；
    ｎは、１、２または３であり；
    Ｒ２およびＲ３は、独立して、各出現につき、水素、アルキル、炭素環式化合物、カルボシクリルアルキル（carbocyclealkyl）、複素環またはヘテロシクリルアルキル（heterocyclealkyl）であり、これらのアルキル、炭素環式化合物、カルボシクリルアルキル、複素環またはヘテロシクリルアルキルは、非置換であるか、または１、２または３つのＪ基で置換されており；
    またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環式化合物または複素環を形成し、これらのカルボシクリルまたはヘテロシクリルは、非置換であるか、または１、２または３つのＪ基で置換されており；
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルケニルまたはシクロアルキルであり；
    Ｒ５は、水素または低級アルキルであり；
    またはＲ５およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換の、または１、２または３つのＪ基で置換された融合複素環を形成し；
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、各出現につき、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、アミノ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、アルキルアミニルまたはシクロアルキルアミニルであり、これらのアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、アミノ、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、アルキルアミニルまたはシクロアルキルアミニルのそれぞれは、非置換であるか、または１、２または３つのＪ基で置換されており；
    またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換の、または１、２または３つのＪ基で置換された融合複素環を形成し；
    Ｊは、ハロゲン、アミノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アミノまたはアミノアルキルであるか、またはいずれか２つのＪ基が同じ炭素またはヘテロ原子に結合している場合、一緒になって、オキソを形成してもよい、請求項９に記載の方法。
  11. ＭＮＫ特異的阻害剤が、以下の式：
    Figure 2021008453
     による化合物であるか、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩である、請求項９に記載の方法。
  12. ｍＴＯＲ阻害剤が、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、デフォロリムス、ゾタロリムス、ファルネシルチオサリチル酸、ＢＥＺ２３５、ＣＣＧ１６８、ＰＰ２４２、ＩＮＫ１２８、トリン１、トリン２、またはクルクミンである、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. ｅＩＦ４Ｅ阻害剤が、ｅＩＦ４Ｇ１ペプチド、改変されたｅＩＦ４Ｇ１ペプチド、架橋されたｅＩＦ４Ｇ１ペプチド、またはブリシクリブである、請求項２〜１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. ｅＩＦ４Ｅ阻害剤が、式（Ｉ）：
    Figure 2021008453
     による化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩であり、式中、
    Ｘ１は、ＣＲ２、−Ｃ−Ｌ１−ＹまたはＮであり；
    Ｘ２、Ｘ５およびＸ６は、独立して、ＣＲ２またはＮであり、
    Ｘ５およびＸ６は、３または４個の炭素または窒素原子と共に、組み合わさって、５または６員環のシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するか、
    またはＸ２がＣＲ２である場合、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と共に、６員環のアリールまたはヘテロアリールを形成し；
    Ｘ３は、Ｃであるか、またはＸ４が結合である場合、Ｘ３は、ＣまたはＮであり；
    Ｘ４は、結合、ＣＲ２またはＮであり、
    Ｘ４およびＸ５は、３または４個の炭素または窒素原子と共に、組み合わさって、５または６員環のヘテロアリールを形成し；
    Ｑは、Ｈまたは−Ｌ１−Ｙであり；
    Ｌ１は、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）（ＣＨ２）−、−ＣＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２（シクロプロピル）−であり；
    Ｙは、
    Figure 2021008453
     であり、
    環Ｂは、６員環のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
    Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはＮＲ５Ｒ５であり；
    Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ、ＮＯ２、Ｃ≡Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ＣＨ２ＳＲ５、ＯＲ５、ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｒ５、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ヘテロシクリル、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ヘテロアリール、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＨＲ５、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ５Ｒ５、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン（alkylyne）］ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＨＲ５、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ６、ＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
    Ｒ３は、独立して、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ≡Ｈ、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ＣＯ２Ｈ、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ７またはＮＲ７（ＣＯ）Ｒ７であり；
    Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＳＲ７またはＺであり、Ｚは、
    Figure 2021008453
     であり、
    環Ｃは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｌ２は、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｒ６）（Ｒ６）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−または結合であり；
    Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ヘテロアリール、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］アリール、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ＣＯ２Ｈ、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであるか、
    または２つのＲ５置換基が、窒素原子と共に、４、５、６または７員環のヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ６は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ＣＯ２Ｈ、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、ＳＲ７、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ７またはＮＲ７（ＣＯ）Ｒ７であり；
    Ｒ７は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７、ＣＦ２Ｃ（Ｒ６）２ＯＨ、Ｃ（Ｒ６）２ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＣＦ２ＳＯ２Ｃ（Ｒ６）３、ＣＦ２ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ５、Ｐ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ６）３）Ｃ（Ｒ６）３、Ｂ（ＯＨ）２、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
    ｎは、０、１、２または３であり；
    ｐは、０、１、２または３であり；
    任意選択で、いずれのアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールも、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、ＮＨ（アリール）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、アセチル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、チオアルキル、シアノメチレン、アルキルアミニル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｍｅ）、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびアルキルカルボニルアミニルから選択されるか、またはＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルもしくはＯ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルで任意選択で置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよく、
    Ｘ４が結合である場合、環Ａは、５員環のヘテロアリールを形成し、Ｘ１、Ｘ５およびＸ６は、上記の定義された置換基に加えて、ＮＲ２であってもよく、Ｘ１は、加えて、−Ｎ−Ｌ１−Ｙであってもよく；
    Ｑが−Ｌ１−Ｙであるか、またはＸ１が−Ｃ−Ｌ１−Ｙまたは−Ｎ−Ｌ１−Ｙであるか、のいずれかである、請求項２〜１２のいずれか一項に記載の方法。
  15. ｅＩＦ４Ｅ阻害剤が、式ＩＩ
    Figure 2021008453
     による化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩であり、式中、
    Ｘ２およびＸ５は、独立して、ＣＲ２またはＮであるか、
    またはＸ２がＣＲ２である場合、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と共に、６員環のアリールまたはヘテロアリールを形成し；
    Ｌ１は、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）（ＣＨ２）−、−ＣＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２（シクロプロピル）−であり；
    Ｌ２は、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｒ６）（Ｒ６）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−または結合であり；
    環Ｃは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはＮＲ５Ｒ５であり；
    Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ、ＮＯ２、Ｃ≡Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ＣＨ２ＳＲ５、ＯＲ５、ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｒ５、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ヘテロシクリル、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ヘテロアリール、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＨＲ５、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ５Ｒ５、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン（alkylyne）］ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＨＲ５、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ６、ＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
    Ｒ３は、独立して、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ≡Ｈ、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ＣＯ２Ｈ、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ７またはＮＲ７（ＣＯ）Ｒ７であり；
    Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ヘテロアリール、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］アリール、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ＣＯ２Ｈ、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであるか、
    または２つのＲ５置換基が、窒素原子と共に、４、５、６または７員環のヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ６は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ＣＯ２Ｈ、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、ＳＲ７、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ７またはＮＲ７（ＣＯ）Ｒ７であり；
    Ｒ７は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７、ＣＦ２Ｃ（Ｒ６）２ＯＨ、Ｃ（Ｒ６）２ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＣＦ２ＳＯ２Ｃ（Ｒ６）３、ＣＦ２ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ５、Ｐ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ６）３）Ｃ（Ｒ６）３、Ｂ（ＯＨ）２、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
    ｍは、０、１、２または３であり；
    ｎは、０、１、２または３であり；
    ｐは、０、１、２または３であり；
    任意選択で、いずれのアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールも、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、ＮＨ（アリール）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、アセチル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、チオアルキル、シアノメチレン、アルキルアミニル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｍｅ）、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびアルキルカルボニルアミニルから選択されるか、またはＯＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルもしくはＯ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルで任意選択で置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい、請求項２〜１２のいずれか一項に記載の方法。
  16. ｅＩＦ４Ｅ阻害剤が、式ＩＩＩ
    Figure 2021008453
     による化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩であり、式中、
    Ｌ１は、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）（ＣＨ２）−、−ＣＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ２（シクロプロピル）−であり；
    Ｌ２は、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｒ６）（Ｒ６）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ６）（Ｒ６）−または結合であり；
    環Ｃは、ヘテロアリールであり；
    Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはＮＲ５Ｒ５であり；
    Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ、ＮＯ２、Ｃ≡Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、ＣＨ２ＳＲ５、ＯＲ５、ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｒ５、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ヘテロシクリル、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ヘテロアリール、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＨＲ５、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン］ＮＲ５Ｒ５、［（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン（alkylyne）］ＮＲ５Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２ＮＨＲ５、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ５、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ６、ＮＲ５（ＣＯ）Ｒ６、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
    Ｒ３は、独立して、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｃ≡Ｈ、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ＣＯ２Ｈ、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、＝Ｏ、＝Ｓ、ＳＲ７、ＳＯ２Ｒ７、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ７またはＮＲ７（ＣＯ）Ｒ７であり；
    Ｒ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
    Ｒ６は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＣＯ２Ｈ、［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン］ＣＯ２Ｈ、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、ＳＲ７、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ７またはＮＲ７（ＣＯ）Ｒ７であり；
    Ｒ７は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７、ＣＦ２Ｃ（Ｒ６）２ＯＨ、Ｃ（Ｒ６）２ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＣＦ２ＳＯ２Ｃ（Ｒ６）３、ＣＦ２ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ５、Ｐ（Ｏ）（Ｃ（Ｒ６）３）Ｃ（Ｒ６）３、Ｂ（ＯＨ）２、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ９は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
    ｍは、０、１、または２であり；
    ｎは、０、１、２または３であり；
    ｐは、０、１、２または３であり；
    任意選択で、いずれのアルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールも、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］２、ＮＨ（アリール）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、アセチル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、チオアルキル、シアノメチレン、アルキルアミニル、アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｍｅ）、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよびアルキルカルボニルアミニルから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい、請求項２〜１２のいずれか一項に記載の方法。
  17. ｅＩＦ４Ｅ阻害剤が、
    Figure 2021008453
     による化合物Ｘ；または
    Figure 2021008453
     による化合物Ｙである、請求項２〜１２のいずれか一項に記載の方法。
  18. 各阻害剤が、同時に、並行して、逐次的に、またはそれらのあらゆる組合せで対象に投与される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
  19. 対象に、免疫抑制成分の阻害剤、化学療法剤、養子免疫療法剤、またはそれらのあらゆる組合せを投与することをさらに含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 免疫抑制成分の阻害剤が、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、アデノシン、ＧＡＬ９、ＶＩＳＴＡ、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３、ＣＥＡＣＡＭ−５、およびＰＶＲＬ２）、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、Ａ２ａＲ、ＣＤ２４４／２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ−１、ＰＶＲＩＧ／ＣＤ１１２Ｒ、ＩＤＯ、アルギナーゼ、ＴＧＦβ、ＩＬ−１０、ＩＬ−３５、またはそれらのあらゆる組合せの阻害剤を含む、請求項１９に記載の方法。
  21. ＰＤ−１の阻害剤が、ピディリズマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０（以前はＡＭＰ−５１４）、ＡＭＰ−２２４、またはＢＭＳ−９３６５５８、またはそれらのあらゆる組合せである、請求項２０に記載の方法。
  22. ＰＤ−Ｌ１の阻害剤が、ＭＤＸ−１１０５（ＢＭＳ−９３６５５９）、デュルバルマブ（以前はＭＥＤＩ４７３６）、アテゾリズマブ（以前はＭＰＤＬ３２８０Ａ）、またはアベルマブ（以前はＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、またはそれらのあらゆる組合せである、請求項２０に記載の方法。
  23. ＣＴＬＡ４の阻害剤が、トレメリムマブ、イピリムマブ、またはその両方である、請求項２０に記載の方法。
  24. 化学療法剤が、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、細胞傷害性物質、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル、またはそれらのあらゆる組合せである、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 過剰増殖性疾患が、がんである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. がんが、固形腫瘍、黒色腫、非小細胞肺がん、腎細胞癌、腎臓がん、血液がん、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、結腸がん、直腸がん、胃がん、食道がん、膀胱がん、頭頸部がん、甲状腺がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、肺がん、尿路上皮がん、膵臓がん、膠芽腫、肝細胞がん、骨髄腫、多発性骨髄腫、白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄異形成症候群、脳がん、ＣＮＳがん、悪性神経膠腫、またはそれらのあらゆる組合せである、請求項２５に記載の方法。
  27. 対象が、ヒトである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、およびＭＮＫ特異的阻害剤から選択される少なくとも２種の阻害剤、ならびに医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む組成物。
  29. ｅＩＦ４Ａ阻害剤およびｅＩＦ４Ｅ阻害剤を含む、請求項２８に記載の組成物。
  30. ｅＩＦ４Ａ阻害剤およびＭＮＫ特異的阻害剤を含む、請求項２８に記載の組成物。
  31. ｅＩＦ４Ｅ阻害剤およびＭＮＫ特異的阻害剤を含む、請求項２８に記載の組成物。
  32. ｅＩＦ４Ａ阻害剤、ｅＩＦ４Ｅ阻害剤、およびＭＮＫ特異的阻害剤を含む、請求項２８に記載の組成物。
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