JP2005531514A

JP2005531514A - 効力のある簡素化した免疫抑制剤誘導体

Info

Publication number: JP2005531514A
Application number: JP2003575916A
Authority: JP
Inventors: ロモ、ダニエル; リウ、ジュン、オー．; チォイ、ナム、ソン; シー、ジョン、ガオ
Original assignee: ザテキサスエーアンドエムユニバーシティーシステム
Priority date: 2002-03-13
Filing date: 2003-03-13
Publication date: 2005-10-20
Also published as: WO2003077862A3; WO2003077862A2; EP1482933B1; ATE554764T1; AU2003218141A8; US20030216436A1; US7230021B2; EP1482933A2; AU2003218141A1; EP1482933A4

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ａ〜Ｂ、Ｋ、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ及びＲ１は請求項１で定義した通りである化合物、その関連立体異性体全て及び薬剤として許容される塩を提供する。本発明はまた、それらの調製方法、免疫介在疾患及び症状の治療におけるそれらの使用及びこのような治療において使用するための医薬組成物を提供する。

Description

（関連出願へのクロスリファレンス）
本出願は、米国法典３５編１１９条に基づいて２００２年３月１３日出願の米国特許仮出願番号６０／３６４３４７号の優先権を主張する。

（連邦助成の研究又は開発に関する記述）
本発明は、国立衛生研究所助成基金、助成番号５Ｒ０１ＧＭ５２９６４−０７によって行われた。

パテアミンＡ（ＰａｔｅａｍｉｎｅＡ）は、当初ニュージーランド沖合で発見された海綿ミカーレ（Ｍｙｃａｌｅ）から単離された。Ｎｏｒｔｈｃｏｔｅ、Ｐ．Ｔ．ｅｔａｌ、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．、３２：６４１１〜６４１４（１９９１）。その天然型は、１９員環の大環状化合物内にチアゾール及びＥ，Ｚ−ジエノエートを含み、トリエニルアミン側鎖を有する。他の２個のパテアミン、パテアミンＢ及びＣもまた、単離された。これらの構造は、トリエニルアミン側鎖の末端基の性質のみがパテアミンＡと異なっている。単離された天然型３種類全ての構造を以下に示す。

単離されたパテアミンＡ（「天然パテアミンＡ」）は、生化学物質として非常に有用であることが見込まれ、細胞毒性は低いが潜在的免疫抑制特性を発揮する新規海産物である。Ｎｏｒｔｈｃｏｔｅ、Ｐ．Ｔ．；Ｂｌｕｎｔ、Ｊ．Ｗ．；Ｍｕｎｒｏ、Ｍ．Ｈ．Ｇ．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９９１、３２、６４１１；ＡｌｅｘａｎｄｅｒＡｋｈｉｅｚｅｒ、Ｐｈ．Ｄ．Ｔｈｅｓｉｓ、ＭａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１９９９。ＭＬＲ（混合リンパ球反応）では、ＩＣ_５０＝２．６ｎＭであり、ＬＣＶ（リンパ球生存率アッセイ）／ＭＬＲ比は、１０００を上回る。マウス皮膚移植拒絶アッセイで天然パテアミンＡをサイクロスポリンＡと比較したところ、皮膚移植後の存続日数がサイクロスポリンＡではほんの１０日間であったのに対して、天然パテアミンＡでは１５日間であった。さらに、高用量における毒性は、これらの研究では１７％であった。その他の用量では、毒性は全くなかった。いずれの用量でも活性はあった。

さらに近年、天然パテアミンＡが特に、ＩＬ−２転写を導くＴ細胞受容体シグナル伝達経路の細胞内段階を阻害することが発見された。Ｒｏｍｏ、Ｄ．ｅｔａｌ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１２０：１２２３７〜１２２５４（１９９８）。天然パテアミンＡの２種類の合成法が報告された。Ｒｚａｓａ、Ｒ．Ｍ．、ｅｔａｌ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１２０：５９１〜５９２（１９９８）、Ｒｅｍｕｉｎａｎ、Ｍ．Ｊ．及びＰａｔｔｅｎｄｅｎ、Ｇ．、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．、４１：７３６７〜７３７１（２０００）。これらの分子の免疫抑制剤又は免疫誘発剤としての用途は、分子の安定性が欠如しているために厳しく制限されている。さらに、これらの分子の天然の材料源も限られている。したがって、同様又はより低い毒性、潜在的活性を備え、安定性の高い合成パテアミン誘導体を継続的に開発することが必要である。

ＰｈａｒｍＭａｒのグループによる予備研究で、混合リンパ球反応、及びマウス皮膚移植拒絶アッセイにおいても、天然パテアミンＡの潜在的活性が示された。天然パテアミンＡは本来、混合リンパ球反応（ＩＣ_５０２．６ｎＭ）及びマウス皮膚移植拒絶アッセイにおいて活性を示した。天然パテアミンＡは、サイクロスポリンＡよりも効果が高く、高用量においてほんのわずかな毒性があるが、いずれの用量でも活性を有することが発見された。さらに近年の研究では、天然パテアミンＡはＴ細胞受容体媒介ＩＬ−２産生に関与する特定の細胞内シグナル伝達経路を阻害することが示された。Ｒｏｍｏ、Ｄ．；Ｒｚａｓａ、Ｒ．Ｍ．；Ｓｈｅａ、Ｈ．Ａ．；Ｐａｒｋ、Ｋ．；Ｌａｎｇｅｎｈａｎ、Ｊ．Ｍ．；Ｓｕｎ、Ｌ．；Ａｋｈｉｅｚｅｒ、Ａ．；Ｌｉｕ、Ｊ．Ｏ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８、１２０、１２２３７〜１２２５４。ＴＣＲシグナリング経路に対する影響に加えて、天然パテアミンＡは、ある種の哺乳類細胞系、特に癌遺伝子Ｒａｓで形質転換された細胞系でアポトーシスを誘導することが発見された。Ｈｏｏｄ、Ｋ．Ａ．；Ｗｅｓｔ、Ｌ．Ｍ．；Ｎｏｒｔｈｃｏｔｅ、Ｐ．Ｔ．；Ｂｅｒｒｉｄｇｅ、Ｍ．Ｖ．；Ｍｉｌｌｅｒ、Ｊ．Ｈ．Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ２００１、６、２０７〜２１９。

天然パテアミンＡ構造の分析によって、チアゾール、ジエノエート、及び伸長結合によるトリエン側鎖を含む柔軟性のない東半分（Ｃ６〜Ｃ２４）、並びにより柔軟な西半分（Ｃ１〜Ｃ５）が明らかにされた。さらに、Ｃ３−Ｂｏｃ−ＰａｔＡの活性は、天然パテアミンＡのほんの３分の１〜４分の１であることが発見された。前述。

関連技術の説明
天然産物は、生物学的方法の検査物質として極めて有用であることが明らかになった。Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ、Ｓ．Ｌ．；Ｈｕｎｇ、Ｄ．Ｔ．；Ｊａｍｉｓｏｎ、Ｔ．Ｆ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１９９６、３、６２３〜６３９。免疫抑制微生物２次代謝物、サイクロスポリンＡ、ＦＫ５０６及びラパマイシンが例として含まれる。Ｈｕｎｇ、Ｄ．Ｔ．；Ｊａｍｉｓｏｎ、Ｔ．Ｆ．；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ、Ｓ．Ｌ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ１９９６、３、６２３〜６３９。海洋生物はまた、薬剤源及び生物物質として有用であることが明らかになってきた生物活性化合物に富んだ材料である。Ｎｅｗｍａｎｎ、ｄ．Ｊ．；Ｃｒａｇｇ、Ｇ．Ｍ．；Ｓｎａｄｅｒ、Ｋ．Ｍ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．Ｒｅｐ．２０００、１７、２１５〜２３４。たとえば、ブリオスタチン、エピチロン（ｅｐｉｔｈｉｌｏｎｅ）、ディスコデルモリド及びエクチナサイジンは、抗癌剤として優れた能力を示し、新規生物学的作用機構を有していることが明らかになった。Ｈｕｎｇ、Ｄ．Ｔ．；Ｎｅｒｅｎｂｅｒｇ、Ｊ．Ｂ．；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ、Ｓ．Ｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６、１１８、１１０５４〜１１０８０；Ｃｖｅｔｋｏｖｉｃ、Ｒ．Ｓ．；Ｆｉｇｇｉｔｔ、Ｄ．Ｐ．；Ｐｌｏｓｋｅｒ、Ｇ．Ｌ．Ｄｒｕｇｓ２００２、６２、１１８５〜１１９２。

海洋生命体は、様々な生物学的活性を有する化合物が発見されてきた材料である。以下の米国特許、たとえば米国特許６０５７３３３号は、バツェラ（Ｂａｔｚｅｌｌａ）属の海綿から得られた、又は合成方法によって調製されたディスコハブディン化合物の発明について発行された。これらの化合物及び活性成分としてこれらを含有する医薬組成物は、免疫調節剤、抗腫瘍剤及び／又はカスパーゼ阻害剤として有用である。

海洋生物からの化合物に関するその他の特許には、海洋尾索類から単離された抗ウイルス活性を有するディデムニンを使用した米国特許第４５４８８１４号、海綿Ｔｅｉｃｈａｘｎｅｌｌａｍｏｒｃｈｅｌｌａ及びＰｔｉｌｏｃａｕｌｉｓｗａｌｐｅｒｓｉから単離された抗腫瘍性を有する化合物を開示した米国特許第４７２９９９６号、海綿Ｔｈｅｏｎｅｌｌａ種由来の抗ウイルス、抗腫瘍及び抗真菌性を有する化合物を開示した米国特許第４８０８５９０号並びにカリブ海産海綿Ａｇｅｌａｓｃｏｎｉｆｅｒｉｎから単離された抗ウイルス性及び抗細菌性を有する化合物を開示した米国特許第４７３７５１０号が含まれる。

免疫調節剤は、エリテマトーデス及び糖尿病などの全身性自己免疫疾患並びに免疫不全病の治療に有用である。免疫調節剤はまた、癌を免疫治療するために、或いは移植臓器、たとえば腎臓、心臓又は骨髄における外来器官或いはその他の組織の拒絶を防ぐために有用である。免疫調節剤の例には、ＦＫ５０６、ムラミル酸ジペプチド誘導体、レバミソール、ニリダゾール、オキシスラン、フラギル及びインターフェロン、インターロイキン、ロイコトリエン、コルチコステロイド及びサイクロスポリンの群のその他のものが含まれる。しかしながら、これらの化合物の多くは、望ましくない副作用があり、かつ／又は毒性が強い。望ましくない副作用を最小限に抑え、特異領域に広範な免疫調節機能をもたらす新規免疫調節化合物が必要である。

しかしながら、現在入手できる免疫調節剤の多くは望ましくない副作用を有し、かつ／又は毒性が強く、薬理学的有効量で合成することが困難なことが多い。必要とされるのは、安定性が高く、望ましくない副作用が少なく、広範な免疫調節機能をもたらす有効量で合成製造することが可能な１種又は複数の免疫調節化合物である。

本発明は、以下に説明したような式Ｉの化合物及びその薬剤として許容される塩であり、

式中、Ａ〜Ｂはエタン、（Ｅ）及び（Ｚ）−エテン、（Ｅ）及び（Ｚ）置換エテン、エチンであり、
Ｋは水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｑ＝ＮＨ又はＯであり、
Ｘは水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミノカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノであり、
ＹはＳ、ＮＨ又はＯであり、
Ｚは水素、ヒドロキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノであるが、Ｒ_４がジメチルアミノであるとき、ｔ−ブトキシカルボニルアミノではなく、
Ｒ_１は水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
Ｒは
（ａ）下式のアルケンであって、

式中、Ｒ２がアルキル、アルキルヒドロキシ、アルキルアイコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル又はアルキルアミノジアルキルから選択された１個又は複数の置換基によって場合によって置換されたアルケン、
（ｂ）下式のアルケニルアリールであって、

Ｒ_３が水素、アルキル、アルキエニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメタン又はフルオロから選択された１個又は複数の置換基によって場合によって置換されたアルケニルアニール、
（ｃ）下式のメチルジエニルペンチルであって、

Ｒ_４が水素、アルキル、アルキエニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノから選択された１個又は複数の置換基によって場合によって置換されたメチルジエニルペンチル、
（ｄ）下式のメチルアルケニルペンチルであって、

式中、Ｒ_４が水素、アルキル、アルキエニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノから選択された１個又は複数の置換基によって場合によって置換されたメチルアルケニルペンチルから選択される。

より詳細には、本発明には、

の式の化合物及び薬剤として許容されるその塩が含まれる。

さらに他の実施形態は、下式の化合物及び薬剤として許容されるその塩であり、

式中、Ｒ１は、

から選択される。

本発明の他の実施形態は、下式の化合物及びその薬剤として許容される塩であり、

式中、Ｒ１はヒドロキシルアルケン、メトキシアルケン、ジメチルアミノアルケン及びジメチルアミノメチルジエンから選択され、
Ｒ２は、アミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、水素、フェノキシカルボニルアミノ及びトリ−フルオロメチルアセトアミドから選択され、
Ｒ３は、メチル及び水素から選択される。

好ましい組み合わせをすぐ下の表１に記載する。

表１では、以下の略語を使用する。ＮＨ_２はアミノであり、ＮＨＢｏｃはｔ−ブトキシカルボニルアミノであり、Ｈは水素であり、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＰｈはフェノキシカルボニルアミノ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ_３はトリ−フルオロメチルアセトアミド及びＭｅはメチルである。

本発明の他の実施形態は、以下の化合物及びその薬剤として許容される塩である。

本発明にはまた、以下の段階を含むＰａｔＡビオチン化誘導体の製造方法が含まれる。

本発明には、医薬組成物、及び本発明の化合物を必要とする人に投与することによる治療方法が含まれる。本発明の化合物は、抗腫瘍性、抗真菌性及び抗癌性を有する免疫調節剤として有用である。この化合物はまた、移植片対宿主拒絶の治療、自己免疫疾患、化学療法及び／又は感染性疾患の治療に有用である。本発明の化合物は、（天然に生成する）天然分子の限界を克服しており、潜在的活性を備え、毒性は同様であるか、又はより低い。

パテアミンＡ（「天然パテアミンＡ」）、ミカーレ種の海産代謝物は、インターロイキン（ＩＬ−２）などのサイトカインの転写を導くＴ細胞受容体から生じる細胞内シグナル伝達経路の潜在的阻害剤である。天然パテアミンＡの構造、生物学的初期結果及び分子モデル形成研究に基づいて、推定細胞受容体との相互作用に関して天然パテアミンＡの構造には別個の結合ドメイン及び骨格ドメインが存在することが示された。分子全体合成を介して集中的Ｈａｎｔｚｓｃｈカップリング方法を使用することによって、簡素化したＰａｔＡ誘導体（デスメチル、デスアミノＰａｔＡ、ＤＭＤＡＰａｔＡ、図１に示した３）を調製した。この誘導体の調製には、合成段階が天然パテアミンＡよりも１０段階少なく、ＩＬ−２産生の阻害能力が天然パテアミンＡ（ＩＣ_５０４．０１±０．９４ｎＭ）に対して同等程度からそれ以上（ＩＣ_５００．８１±０．２７ｎＭ）であることがわかった。さらに、より安定した誘導体を発見し、構造活性相関をさらに洞察する手段として、ＰａｔＡ誘導体を合成し、ＩＬ−２受容体遺伝子アッセイで調べた。これらの誘導体の多くの能力は低かったが、天然産物よりもはるかに安定しており、活性に必要な結合ドメインの性質に対するさらなる洞察がもたらされた。

免疫抑制天然海産物、パテアミンＡ（「天然パテアミンＡ」）の潜在的結合ドメイン及び骨格ドメインに関する仮説を立てた。生物学的予備研究及び分子モデル形成研究を前提として、天然パテアミンＡ構造の分析を行った。Ｃ３−アミノ基及びＣ５−メチル基を除去した簡素化誘導体、ＤＭＤＡＰａｔＡは、ＩＬ−２受容体遺伝子アッセイにおいて天然パテアミンＡよりも能力が大きいことを発見した。分析によって証明されたように、分子（Ｃ１〜Ｃ５）の部分は、チアゾール、ジエノエート及びトリエン側鎖を含む分子の残りの構造的に柔軟性のない部分（Ｃ６〜Ｃ２４）の骨格として働く。この結果は、その他の環状ペプチド及び大環状免疫抑制天然産物、いわゆるサイクロスポリンＡ、ＦＫ５０６及びラパマイシンの早期研究で提案された同様の受容体結合仮説を思い出させる。Ｈｕｎｇ、Ｄ．Ｔ．；Ｊａｍｉｓｏｎ、Ｔ．Ｆ．；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ、Ｓ．Ｌ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ１９９６、３、６２３〜６３９。しかしながら、それらの場合では、これらの天然産物は分子「接着剤」として作用する２種類の細胞蛋白質に結合することがわかったので、このようなドメインは、エフェクタードメイン及び結合ドメインと改名された。

この誘導体（クロチルアルコール、最長の直鎖配列から２４段階に対して１４段階）の合成は、ＰａｔＡ（図１に示した１）、天然パテアミンＡよりもはるかに簡素であることは重要である。既に認められたように、Ｃ３−アミノアシル化誘導体は、ＩＬ−２受容体遺伝子アッセイにおいて活性を保持している。さらに、ジエノエート対エニノエート含有大環状化合物を比較したとき、ジエノエート部分（Ｃ１８〜Ｃ２２）とトリエン側鎖との間の微妙な相互作用が明らかになった。推定細胞受容体への天然パテアミンＡの結合における大環状構造の重要性及び側鎖の機能性を証明する。

本発明をより良く理解し、かつ本発明をどのように実行に移すかを例示するために、ここで添付の図と共に本発明の詳細な説明について言及する。異なる図の対応する数字は対応する部分を意味する。

天然パテアミンＡは、別個の結合（Ｃ６〜Ｃ２４）ドメイン及び骨格（Ｃ１〜Ｃ５）ドメインから成る。Ｃ３−アミノ基及びＣ５−メチル基を除いた簡素化誘導体（ＤＭＤＡＰａｔＡ）の分子モデル形成研究及び全合成及び生物学的分析を提供する。ＤＭＤＡＰａｔＡの合成には、Ｈａｎｔｚｓｃｈチアゾールカップリングを含む集中的結合方法が組み入れられる。さらに、天然パテアミンＡ構造と比較して安定なその他のパテアミンＡ誘導体の合成及び生物学的試験を提供する。特に、酸感受性トリアリル酢酸部分（すなわち、Ｃ１０位）の安定化はこのような誘導体でもたらされる。

天然パテアミンＡ及びＤＭＤＡＰａｔＡの分子モデル形成研究
天然パテアミンＡに結合ドメイン及び骨格ドメインが存在することは、分子機構／動力学（ＭＭ／ＭＤ）計算を使用して確かめた。天然パテアミンＡの構造空間を測定するために、模擬アニーリングを使用した。模擬アニーリングから得られた、トリエン部分のＣ１１〜Ｃ１６部分が重複した１００個の重複構造は、「マッシュルーム」構造を示す。１００個の構造から、最低エネルギー配座異性体が３ｋｃａｌ／ｍｏｌ以内である１３個の特有の配座異性体（表１）が同定された。Ｍｕｎｒｏ及びＢｌｕｎｔグループによる天然パテアミンＡの詳細なＮＭＲ研究によって、Ｈ_Ｃ３とＨ_Ｃ２１との間にＣＤＣｌ_３中における重要な交差−環ｎＯｅが明らかになり（スキームの番号については図１を参照のこと）、これらの２個の水素原子は他より約３Å小さいことが示された。Ｒｏｂｅｒｔ、Ｇ．Ｃ．Ｋ．Ｅｄ．；ＯｓｆｏｒｄＵｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ、１９９３、Ｃｈ．１０。ＭＭ／ＭＤ計算によって、Ｈ_Ｃ３〜Ｈ_Ｃ２１の距離が３．２から７．１Åの範囲であり、最小エネルギーコンホメーションの距離が４．３Åである配座異性体が得られた。

エネルギー論をより深め、詳細な構造を得るために、ＭＭ／ＭＤレベルの理論で決定された１３個の特有なコンホメーションについてＢ３ＬＹＰ機能を使用してＤＦＴレベルの理論に最適化した。自由エネルギーを得、各構造がゼロの虚振動を有することを確かめるために振動計算を実施した。表２に１３個の特有の配座異性体のＣＶＦＦ相対エネルギー（ΔＥ（０Ｋ））及びＨ_Ｃ３〜Ｈ_Ｃ２１結合距離、並びにＢ３ＬＹＰ相対自由エネルギー（ΔＧ^０）及びＨ_Ｃ３〜Ｈ_Ｃ２１結合距離を挙げる。

表２において、以下の略号を使用した。ＣＶＦＦはＣｏｎｓｉｓｔｅｎｔＶａｌｅｎｃｅＦｏｒｃｅＦｉｅｌｄ、ＤＦＴは密度汎関数理論、及びＢ３ＬＹＰはＢｅｃｋｅ３変数ハイブリッド交換関数及びＬｅｅ−Ｙａｎｇ−Ｐａｒｒ相関関数である。

ＣＶＦＦによって立体構造エネルギーの差が過小評価されるためにＣＶＦＦとＢ３ＬＹＰとの間にはエネルギーに大きな相違が現れる。ＣＶＦＦエネルギーはＢ３ＬＹＰと非常に異なっているが、その構造は類似している。１３個のＢ３ＬＹＰ最適コンホメーションを重ね合わせた。重ね合わせたものを調べたところ、２つの基本的コンホメーション、１）曝露されたトリエン部分の大部分を残した低エネルギーの伸長構造、及び２）トリエン部分上に重ねられた大環状を有する高エネルギーコンホメーションが明らかになった。ＤＦＴは、ファンデルワール相互作用を過小評価することが知られており、したがって、Ｈ_Ｃ３〜Ｈ_Ｃ２１の距離は過小評価されるようである。

Ｂ３ＬＹＰレベルで同定された最低エネルギー配座異性体、Ｈ_Ｃ３〜Ｈ_Ｃ２１は、距離が４．５Åで、交差−環ｎＯｅに照らした予想値よりも長い。他の配座異性体は最低エネルギー配座異性体よりもエネルギーがほんの３．３ｋｃａｌ／ｍｏｌ高く、Ｈ_Ｃ３〜Ｈ_Ｃ２１距離は３．３Åで、交差−環ｎＯｅと非常に良く一致している。

調べた１３個のコンホメーションのうち、４個のＨ_Ｃ３〜Ｈ_Ｃ２１距離は４Å未満で、最低エネルギー配座異性体は５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以内であった。コンホメーションを重ね合わせると、最低エネルギー配座異性体は５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以内で、Ｈ_Ｃ３〜Ｈ_Ｃ２１距離はＮＭＲデータと一致している。図１に示したように、伸長コンホメーションは主にＣ１〜Ｃ５領域が異なっていて、柔軟な領域であることを示しており、一方チアゾール、トリエン及びジエノエート領域（Ｃ６〜Ｃ２２）の性質は比較的柔軟性がない。チアゾールは、互いに約１８０度で、すなわちＣ５〜Ｃ６及びＣ８〜Ｃ９の回りに同時回転している２個のコンホメーションを有する。したがって、これらのコンホメーションにおいて、チアゾール環原子を含有する平面の相対位置はほとんど変化しないが、窒素と硫黄原子は位置が入れ替わる。

模擬アニーリングをまた使用して、ＤＭＤＡＰａｔＡの構造空間を調べた。模擬アニーリングから得られた１００個の構造のトリエン部分のＣ１１〜Ｃ１６部分を重ね合わせることによって、天然パテアミンＡで見いだされたのと同様の「マッシュルーム」構造が示された。Ｂ３ＬＹＰ計算の算定コスト及びＣＶＦＦ計算から得られた同様の結果によって、ＤＭＤＡＰａｔＡでは３個のコンホメーション（Ａ、Ｅ及びＧ）のみがＢ３ＬＹＰレベルの理論で最適であった。ＤＭＤＡＰａｔＡの相対自由エネルギーは天然パテアミンＡで見いだされたものと同様で（表２）、コンホメーション間の自由エネルギーの違いは天然パテアミンＡよりも約１ｋｃａｌ／ｍｏｌ少ない。天然パテアミンＡの最低エネルギー配座異性体と対応するＤＭＤＡＰａｔＡ配座異性体の重ね合わせを使用した。さらに、天然パテアミンＡ及び対応するＤＭＤＡＰａｔＡ配座異性体のｎＯｅ制限をも満たす最低エネルギー配座異性体の重ね合わせを使用した。この分析によってわかるように、天然パテアミンＡ及びＤＭＤＡＰａｔＡは、同様の最小パラメータを使用すると同一の構造及びエネルギー論を有する。

これらの構造研究と既に報告されたアシル化Ｃ３−アミン誘導体（たとえば、２、Ｒ＝Ｂｏｃ）の潜在的生物学的活性を組み合わせて、天然パテアミンＡ構造には別個の結合（Ｃ６〜Ｃ２４）ドメイン及び骨格（Ｃ１〜Ｃ５）ドメインが存在する可能性が示唆された。Ｒｏｍｏ、Ｄ．；Ｒｚａｓａ、Ｒ．Ｍ．；Ｓｈｅａ、Ｈ．Ａ．；Ｐａｒｋ、Ｋ．；Ｌａｎｇｅｎｈａｎ、Ｊ．Ｍ．；Ｓｕｎ、Ｌ．；Ａｋｈｉｅｚｅｒ、Ａ．；Ｌｉｕ、Ｊ．Ｏ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８、１２０、１２２３７〜１２２５４。多くの蛋白質リガンドは、受容体に結合するときコンホメーションを変化させるか、或いは結合現象によってより限定された構造が導かれることが知られている。Ｒｏｓｅｎ、Ｍ．Ｋ．；Ｂｅｌｓｈａｗ、Ｐ．Ｊ．；Ａｌｂｅｒｇ、Ｄ．Ｇ．；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ、Ｓ．Ｌ．Ｂｉｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９２、２、７４７〜７５３。予備的な生物学的データ及び前述のモデル形成によって、Ｃ３−アミノ基及びＣ５−メチル基を除去したＤＭＤＡＰａｔＡを含めた簡素化ＰａｔＡ誘導体の合成が可能になる。

ＰａｔＡ誘導体の合成
ＤＭＤＡＰａｔＡ３を合成するための、Ｈａｎｔｚｓｃｈカップリング反応を使用したＣ１〜Ｃ１２チアゾール含有断片により集中的な方法（図２、スキーム１）。Ｐａｔｔｅｎｄｅｎは天然パテアミンＡの合成に関連した方法を使用した。Ｒｅｍｕｉｎａｎ、Ｍ．Ｊ．；Ｐａｔｔｅｎｄｅｎ、Ｇ．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．２０００、４１、７３６７〜７３７１。図２に示したように、必要不可欠なブロモケトン６の合成は、６−オキソヘプタン酸（４）のエステル化及び臭素化から開始した。改変Ｍｅｙｅｒｓ条件を使用したこのブロモケトンと既に記載したチオアミド７との間のＨａｎｔｚｓｃｈチアゾールカップリングによって、チアゾール９が良好な全体収率（６４％）で得られた。Ｒｏｍｏ、Ｄ．；Ｒｚａｓａ、Ｒ．Ｍ．；Ｓｈｅａ、Ｈ．Ａ．；Ｐａｒｋ、Ｋ．；Ｌａｎｇｅｎｈａｎ、Ｊ．Ｍ．；Ｓｕｎ、Ｌ．；Ａｋｈｉｅｚｅｒ、Ａ．；Ｌｉｕ、Ｊ．Ｏ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８、１２０、１２２３７〜１２２５４；Ａｇｕｉｌａｒ、Ｅ．；Ｍｅｙｅｒｓ、Ａ．Ｉ．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９９４、３５、２４７３〜２４７６。このカップリングの最適収率に重要な必要条件は、以前にこの反応を適用した時とは対照的に、脱水段階前に中間体チアゾリン８を精製することで、この方法は単一の容器で実施することができた。Ｒｏｍｏ、Ｄ．；Ｒｚａｓａ、Ｒ．Ｍ．；Ｓｈｅａ、Ｈ．Ａ．；Ｐａｒｋ、Ｋ．；Ｌａｎｇｅｎｈａｎ、Ｊ．Ｍ．；Ｓｕｎ、Ｌ．；Ａｋｈｉｅｚｅｒ、Ａ．；Ｌｉｕ、Ｊ．Ｏ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８、１２０、１２２３７〜１２２５４。ＴＩＰＳエーテルを脱保護した後、既に記載したエニン酸１１のＴＩＰＳ保護変種とＭｉｔｓｕｎｏｂｕカップリングすることによって、大環状前駆体１２が得られた。前述。ジエステル１２のＴＩＰＳエーテル及びトリクロロエチルエステルを脱保護した後、Ｙａｍａｇｕｃｈｉ大環状化によって大環状化合物１５が得られた。Ｄｏｎｇ、Ｑ．；Ａｎｄｅｒｓｏｎ、Ｃ．Ｅ．；Ｃｉｕｆｏｌｉｎｉ、Ｍ．Ａ．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９９５、３６、５６８１〜５６８２；Ｉｎａｎａｇａ、Ｊ．；Ｈｉｒａｔａ、Ｋ．；Ｓａｅｋｉ、Ｈ．；Ｋａｔｓｕｋｉ、Ｔ．；Ｙａｍａｇｕｃｈｉ、Ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ１９７９、５２、１９８９〜１９９３。その後のＬｉｎｄｌａｒ還元によってＥ，Ｚ−ジエン１６が得られ、既に説明したジエニルスタンナン１７とのＳｔｉｌｌｅカップリングによってチオアミド７から１１段階でＤＭＤＡＰａｔＡ（３）が得られた。前述。Ｆａｒｉｎａ、Ｖ．；Ｋｒｉｓｈｎａｎ、Ｂ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１、１１３、９５８５〜９５９５もまた参照のこと。

ほんの微量の構造変種を含む他のＰａｔＡ誘導体の合成は、前述のβ−ラクタム１８で開始した（図３、スキーム２）。この系列の誘導体全ての合成は、天然パテアミンＡの全合成について既に報告されたものと同様であった。Ｒｏｍｏ、Ｄ．；Ｒｚａｓａ、Ｒ．Ｍ．；Ｓｈｅａ、Ｈ．Ａ．；Ｐａｒｋ、Ｋ．；Ｌａｎｇｅｎｈａｎ、Ｊ．Ｍ．；Ｓｕｎ、Ｌ．；Ａｋｈｉｅｚｅｒ、Ａ．；Ｌｉｕ、Ｊ．Ｏ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８、１２０、１２２３７〜１２２５４。合成の最終段階として、Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応によって側鎖を導入することは、一部には３級アミンによって導入される極性よりも好ましく、主としてトリアリルエステル部分に関連した不安定性のために好ましい。

誘導体２３〜２５及び２６〜２８は、ＰａｔＡの側鎖に耐えられる構造柔軟性を決定するため、及び１個の不飽和を除去することによって酸に不安定なトリアリル酢酸部分の安定性を高めるために調製した。この目的のために、側鎖変更ＰａｔＡ誘導体に必要なスタンナンを標準条件によって調製し、スタニルキュプレーション（ｓｔａｎｎｙｌｃｕｐｒａｔｉｏｎ）は、ビニルスタンナン１７について既に説明したように実施した（図４、スキーム３）。Ｒｏｍｏ、Ｄ．；Ｒｚａｓａ、Ｒ．Ｍ．；Ｓｈｅａ、Ｈ．Ａ．；Ｐａｒｋ、Ｋ．；Ｌａｎｇｅｎｈａｎ、Ｊ．Ｍ．；Ｓｕｎ、Ｌ．；Ａｋｈｉｅｚｅｒ、Ａ．；Ｌｉｕ、Ｊ．Ｏ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８、１２０、１２２３７〜１２２５４。Ｃ３−Ｂｏｃ−保護基は、活性に与える影響はわずかで（活性が２分の１〜３分の１に減少）あることが既に発見されており、したがって扱いやすく、この基は全ての誘導体で保持された。ジエニルアルコールを有するＰａｔＡ誘導体（２３及び２６）及びジエニルメチルエーテルを有するＰａｔＡ誘導体（２６及び２７）を合成した。さらに、１個の不飽和及びＣ１６メチル基以外はＰａｔＡで見いだされたのと同一の側鎖を有する誘導体２５を調製した。生物学的活性に対するより柔軟性のない大環状化合物（すなわち、エニン対ジエノエート）の影響は、エニン２６〜２９を合成することによって調べた。これらの誘導体は、Ｌｉｎｄｌａｒ還元段階を省略することによって容易に調製された（図３、スキーム２）。

前述のＣ３−ＢｏｃＰａｔＡの活性から、同様の能力が備わるであろうことを見込んで、他の２個のＣ３−アミノ誘導体を調製した。これに関して、Ｂｏｃ−大環状化合物２１を脱保護した後、アシル化を行って大環状３０及び３１を得ることによってＣ３−フェニルカルバメート３２及びＣ３−トリフルオロアセトアミド３３を合成した。その後のＬｉｎｄｌａｒ還元及びＳｔｉｌｌｅ反応によって、Ｃ３−アシル化誘導体３２及び３３が得られた。

これらの誘導体がＴ細胞受容体媒介ＩＬ−２産生を阻害する能力は、ＩＬ−２受容体遺伝子アッセイを使用して分析した。このアッセイではまず、ＩＬ−２プロモータ制御下でレポーター遺伝子（ルシフェラーゼ）をコードするプラスミドをトランスフェクションによってＪｕｒｋａｔＴ細胞に導入した。次にこのトランスフェクトしたＪｕｒｋａｔＴ細胞を２種類の薬剤、蛋白質キナーゼＣを活性化するホルボールミリスチルアセテート（ＰＭＡ）、カルシウムイオンをＴ細胞に進入させて、カルモジュリン及びカルシニュールンを活性化させるｉｎｏｎｍｙｃｉｎで刺激した。ＰＭＡ及びイオノマイシンは一緒にＴ細胞受容体シグナリングを繰り返し、ＩＬ−２プロモータ活性化によるルシフェラーゼレポーター遺伝子の活性化を導く。ＰａｔＡ及びその誘導体がＴ細胞受容体媒介ＩＬ−２発現を遮断する能力は、このレポーター遺伝子アッセイに対する影響によって測定した。Ｓｕ、Ｂ．；Ｊａｃｉｎｔｏ、Ｅ．；Ｈｉｂｉ、Ｍ．；Ｋａｌｌｕｎｋｉ、Ｔ．；Ｋａｒｉｎ、Ｍ．；ＢｅｎＮｅｒｉａｈ、Ｙ．Ｃｅｌｌ１９９４、７７、７２７〜７３６。

ほとんどの誘導体は一般的に天然パテアミンＡ、ＰａｔＡ（１）よりも能力が劣っていた。予測通りに、Ｃ３−フェニルカルバメート誘導体３２は、ＢｏｃＰａｔＡ（２、１６〜１７ｎＭ）に匹敵する活性（約１５ｎＭ）を有することが発見された。しかしながら、トリフルオロアセトアミド３３の活性の低さは（約３０３ｎＭ）、この置換基の極性が高く、細胞透過性が乏しいためによる可能性がある。しかしながら、ジエノエート大環状化合物（２３〜２５）対エニノエート大環状化合物（２６〜２９）誘導体を比較すると、可能性のある傾向が認められた。天然産物よりも柔軟性のない大環状化合物を有し、側鎖の末端に窒素ではなく酸素を有するエニン誘導体（すなわち、２６及び２７）は、ＩＬ−２レポーター遺伝子アッセイで５５〜３３５ｎＭの範囲の活性を有することが発見された。しかしながら、天然産物にさらに良く類似した側鎖（すなわち、アミノ末端基）を有するエニン誘導体（すなわち、２８及び２９）は活性を有さなかった。さらに、天然産物と類似した大環状コンホメーションを有するが、側鎖末端に窒素ではなく酸素を有するジエノエート誘導体（すなわち、２３及び２４）の活性は非常に低かった。しかしながら、誘導体２５のように一旦窒素を側鎖に導入すると、活性が回復する（３２８ｎＭ）。したがって、酸素を添加した側鎖は、エニンを導入することによって生じる大環状コンホメーションの変化を補うようである。しかしながら、側鎖に窒素ではなく酸素があると、天然のジエノエート含有大環状化合物に結合したとき活性の低下が引き起こされる。大環状化合物のコンホメーションの変化が蛋白質受容体によって受け入れられない側鎖の再適応をもたらすものと考えられる。しかしながら、荷電した３級アミノ基を天然及びより小さなヒドロキシル基又はメトキシ基で置換すると、この誘導体とこれら２種類の構造変更物との結合が可能になる。

結合／骨格仮説を直接支持する誘導体はＤＭＤＡＰａｔＡ３である。誘発ＪｕｒｋａｔＴ細胞でＩＬ−２レポーター遺伝子の発現を阻害する能力において、この誘導体は、天然パテアミンＰａｔＡ（ＩＣ_５０４．０±０．９ｎＭ）と同等以上の能力（ＩＣ_５００．８±０．３ｎＭ）を示した。天然パテアミンＡのＣ１〜Ｃ５部分は推定細胞受容体と直接相互作用しないが、大環状コンホメーションを確定して維持する骨格としての役割を果たすことができるという仮説は、前記の結果によって支持される。ＤＭＤＡＰａｔＡ３は、天然パテアミンＡよりも安定であること（ＣＤＣｌ_３中で、２５℃で３〜４週間安定）は重要である。天然パテアミンＡは、ＣＤＣｌ_３中で、２５℃で１０分以内に分解する。

本発明はまた、形成することができる場合、式Ｉの薬剤として許容される塩を含む。薬剤として許容される塩は、式Ｂの化合物及び、塩化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、安息香酸、コハク酸などが含まれるが、それだけには限定されない薬剤として許容される有機酸又は無機酸から形成することができる。このような塩は、式Ｉの化合物の合成中又は合成後に形成することが可能である。

一般的に、本発明の薬剤として許容される塩は、薬剤として許容される担体に入れて動物又はヒトに投与することが可能である。全身的免疫抑制を得るために、生理食塩水などの液体担体に入れて化合物を注射することが適していることがわかった。局所的な効果のためには、軟膏又はクリームに入れて局所投与することがより役立つ可能性がある。担体は全て、化合物の所望する効果（免疫抑制又は免疫誘発）を打ち消さないように選択すべきである。さらに、担体は化合物の安定性を促進するために選択すべきである。ｉｎｖｉｔｒｏ及びｉｎｖｉｖｏの両方の適用において、式Ｉの複数の化合物を式Ｉの他の化合物又は異なる化合物と一緒に組み合わせて、複数の効果又は相乗効果を実現することができる。

式Ｉの免疫抑制化合物を使用して、長期又は短期の移植拒絶を防御することができる。免疫誘発化合物を使用して、自己免疫疾患に対抗し、化学療法又はその他の癌治療を施し、かつ真菌感染を含めた感染と戦うことができる。

本明細書で開示した活性化合物は、たとえば不活性希釈剤又は同化可能な食用担体と共に経口投与することが可能であり、或いは硬又は軟ゼラチンカプセルに封入することが可能であり、或いは錠剤に圧縮することが可能であり、或いは食料品に直接取り込ませることが可能である。治療として経口投与するためには、活性化合物を賦形剤に組み入れて、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシール、懸濁剤、シロップ、カシェ剤などの形態で使用することが可能である。このような組成物及び調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。組成物及び調製物の割合は、もちろん変化させることが可能であり、単位重量の約２％から約６０％の間であると都合が良い。このような治療に有用な組成物における活性化合物の量は、適切な投与量が得られるようにする。

錠剤、トローチ、丸剤、カプセルなどには、以下のもの、トラガカントゴム、アカシアゴム、コーンスターチ又はゼラチンなどの結合剤、リン酸二カルシウムなどの賦形剤、コーンスターチ、馬鈴薯澱粉、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤沢剤、スクロース、乳糖又は添加可能なサッカリンなどの甘味剤或いはペパーミント、ウィンターグリーン油又はサクランボフレーバなどの香味料もまた含めてよい。投与単位形態がカプセルの時、前記の種類の材料に加えて、液体担体を含有してよい。様々なその他の物質をコーティングとして、又はその他の場合では投与単位の物理的形態を変更させるために存在させることが可能である。たとえば、錠剤、丸剤又はカプセルは、シェラック、糖又はその両方でコーティングすることが可能である。エリキシールのシロップには、活性化合物、甘味剤としてシュクロース及び保存剤としてメチルパラベン及びプロピルパラベン、色素及びサクランボ又はオレンジフレーバなどの香味料を含めてよい。もちろん、投与単位形態を調製するために使用される材料はいずれも、薬剤として純粋で、使用量では実質的に非毒性であるべきである。さらに、活性化合物は、持続放出調製物及び製剤に組み入れることが可能である。

活性化合物はまた、非経口的に、又は腹腔内に投与することができる。遊離塩基又は薬剤として許容される塩としての活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合した水で調製することができる。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びそれらの混合物及び油中で調製することができる。通常の保存条件及び使用条件下では、これらの調製物には微生物の増殖を抑える保存剤を含める。

注射に使用するために適した剤形には、滅菌水性溶液又は分散液及び滅菌注射溶液又は分散液を即時調製するための滅菌粉末が含まれる。いずれの場合も、剤形は滅菌されており、容易に注射器内に存在させる範囲の流動性がなければならない。製造及び保存条件下で安定で、細菌及び真菌など微生物の汚染作用から防御されていなければならない。担体は、たとえば、水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適切な混合物及び植物油を含有する溶媒又は分散溶媒であることができる。適切な流動性は、たとえば、レシチンなどのコーティングを使用したり、分散剤の場合は必要な粒径を維持したり、界面活性剤を使用したりすることによって維持することができる。微生物作用の防御は、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの様々な抗菌剤及び抗真菌剤によってもたらすことができる。多くの場合、等張剤、たとえば、糖又は塩化ナトリウムを含めることが好ましいだろう。注射可能な組成物の持続吸収は、組成物に持続吸収剤、たとえば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを使用することによってもたらすことができる。

滅菌注射溶液は、前記に挙げたその他の様々な成分を含めた適切な溶媒に必要量の活性化合物を組み入れて、必要ならば濾過滅菌することによって調製する。一般的に、分散剤は、基礎分散溶媒及び前記に挙げたもののうち必要なその他の成分を含有する様々な滅菌媒体に滅菌活性成分を組み入れることによって調製する。滅菌注射溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、既に濾過滅菌したそれらの溶液から活性成分及び任意のその他の所望する成分の粉末を生じる真空乾燥及び凍結乾燥技術である。

本明細書では、「薬剤として許容される担体」には、いずれか及び全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌及び抗真菌剤、等張及び吸収持続剤などが含まれる。薬剤として活性のある物質のためのこのような媒体及び薬剤は当業界では良く知られている。従来の媒体又は薬剤が活性成分に不適合な場合を除いて、治療組成物の使用を企図する。補足活性成分はまた、組成物に組み込むことができる。

経口予防薬のために、ポリペプチドを賦形剤に組み入れて、非摂取用口内洗浄剤及び歯磨き剤の形態で使用することができる。口内洗浄剤は、適切な溶媒、たとえばホウ酸ナトリウム溶液（Ｄｏｂｅｌｌ’ｓ溶液）に必要量で活性成分を組み入れて調製することができる。或いは、活性成分は、ホウ酸ナトリウム、グリセリン及び重炭酸カリウムを含有する殺菌洗浄剤に組み入れることができる。この活性成分はまた、ジェル、ペースト、粉末及びスラリーを含めた歯磨き剤に含めることができる。この活性成分は、水、結合剤、研磨剤、香味料、発泡剤、及び湿潤剤を含むことができるペースト歯磨き粉に治療有効量で添加することができる。

ビオチン−ＰＥＯ−大環状化合物の合成

ＤＭＦに溶かしたアミノジエン大環状化合物（６ｍｇ、０．０１１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にビオチン−ＰＥＯ−ヨウ化物（６．３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（３．２ｍｇ、０．０２３４ｍｍｏｌ）を添加した。１５時間後、さらにビオチン−ＰＥＯ−ヨウ化物（６．３ｍｇ、０．０１１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌して、真空下で濃縮した。ＳｉＯ_２を含有するフラッシュカラムに直接添加し、ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ．：Ｅｔ_３Ｎ（４５：５２：８）からＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ（９：１）で溶出することによって残渣を精製すると、ビオチン−ＰＥＯ−ジエン大環状化合物８．５ｍｇ（７８％）が淡黄色の油状物質として得られた。

ビオチン−ＰＥＯ−パテアミンＡ

Ｐｄ_２ｄｂａ_３・ＣＨＣｌ_３（１．７ｍｇ、０．００１６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルアルシン（４．１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、（数回凍結／解凍することによって）脱気したＴＨＦ０．１ｍＬを添加した。このパラジウム触媒保存溶液の最終濃度は０．０３１Ｍであった。ＴＨＦ０．１ｍｌに溶かしたビオチン−ＰＥＯ−ジエン−大環状化合物（７ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）及びトリブチルスタンニルジメチルアミノジエン（９．３ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム触媒０．０２４ｍＬを添加した。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌し、真空下で濃縮した。Ｃ１８逆相クロマトグラフィーに直接添加し、Ｈ_２Ｏ：ＣＨ_３ＣＮ：ＡｃＯＨ：Ｅｔ_３Ｎ（６５：３５：３ｍｍｏｌ：１．５ｍｍｏｌ）で溶出することによって残渣を精製すると、ビオチン−ＰＥＯ−パテアミンＡ２．１ｍｇが淡黄色の油状物質として得られた。この残渣をＭｅＯＨで予め平衡化したアミノカートリッジに添加して、ＭｅＯＨで溶出すると、ビオチン−ＰＥＯ−パテアミンＡ２．１ｍｇ（２９％）を淡黄色の油状物質として得た。

分子モデル形成の詳細
分子機構及び動力学的計算は、Ｃｅｒｉｕｓ４．６（Ａｃｃｅｌｒｙｓ、Ｉｎｃ．、カリフォルニア州ＳａｎＤｉｅｇｏ）に装備されているようなＣＶＦＦ９５０（ＣｏｎｓｉｓｔｅｎｔＶａｌｅｎｃｅＦｏｒｃｅＦｉｅｌｄ）を備えたＯＦＦ（ＯｐｅｎＦｏｒｃｅＦｉｅｌｄ）プログラムを使用して実行した。模擬アニーリングは、Ｎｏｓｅ温度サーモスタットを使用して、２８０．０ｐｓで、温度範囲３００〜５００Ｋ、緩和時間０．１ｐｓ、タイムステップ（ｔｉｍｅｓｔｅｐ）０．００１ｐｓで実施した。各アニーリング段階の後、構造を最小化して、１００個の最小構造を導いた。誘導率８６．７５を使用して、水中におけるバルク溶媒化（ｂｕｌｋｓｏｌｖａｔｉｏｎ）をシミュレートした。（Ｃｅｒｉｕｓ４．６に装備されているような）アルゴリズムに当てはめた剛体最小２乗を使用して、模擬アニーリングから得られた１００個の構造と１６Ｂ３ＬＹＰ最適構造を重ね合わせた。トリエン領域に属する炭素は、最小２乗当てはめに使用した唯一の原子であった。分子全てを重ね合わせた後、最低エネルギー構造が３ｋｃａｌ／ｍｏｌ以内である２４個の構造を視覚によって精査して、分子の柔軟な環部分の１３個の特有のコンホメーションを引き出した。完全な構造最適化（気相）及び振動計算は、一連のＧａｕｓｓｉａｎ９８プログラムで実施したようなＢｅｃｋｅ３変数ハイブリッド交換関数及びＬｅｅ−Ｙａｎｇ−Ｐａｒｒ相関関数（Ｂ３ＬＹＰ）による密度関数理論（ＤＦＴ）を使用して１３個の特有のコンホメーションについて実施した。Ｐａｒｒ、Ｒ．Ｇ．；Ｙａｎｇ、Ｗ．Ｄｅｎｓｉｔｙ−ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｔｈｅｏｒｙｏｆａｔｏｍｓａｎｄｍｏｌｅｃｕｌｅｓＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｉｓｔｙＰｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９８９；Ｂｅｃｋｅ、Ａ．Ｄ．；Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ．Ａ．１９８８、３８、３０９８；Ｂｅｃｋｅ、Ａ．Ｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．１９９３、９８、１３７２；Ｂｅｃｋｅ、Ａ．Ｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．１９９３、９８、５６４８；Ｌｅｅ、Ｃ．；Ｙａｎｇ、Ｗ．；Ｐａｒｒ、Ｒ．Ｇ．ＰｈｙｓｉｃａｌＲｅｖｉｅｗＢ１９８８、３７、７８５；Ｇａｕｓｓｉａｎ９８（Ｒｅｖ．Ａ．９）、Ｆｒｉｓｃｈ、Ｍ．Ｊ．；Ｔｒｕｃｋｓ、Ｇ．Ｗ．；Ｓｃｈｌｅｇｅｌ、Ｈ．Ｂ．；Ｓｃｕｓｅｒｉａ、Ｇ．Ｅ．；Ｒｏｂｂ、Ｍ．Ａ．；Ｃｈｅｅｓｅｍａｎ、Ｊ．Ｒ．；Ｚａｋｒｚｅｗｓｋｉ、Ｖ．Ｇ．；Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ、Ｊ．Ａ．；Ｓｔｒａｔｍａｎｎ、Ｒ．Ｅ．；Ｂｕｒａｎｔ、Ｊ．Ｃ．；Ｄａｐｐｒｉｃｈ、Ｓ．；Ｍｉｌｌａｍ、Ｊ．Ｍ．；Ｄａｎｉｅｌｓ、Ａ．Ｄ．；Ｋｕｄｉｎ、Ｋ．Ｎ．；Ｓｔｒａｉｎ、Ｍ．Ｃ．；Ｆａｒｋａｓ、Ｏ．；Ｔｏｍａｓｉ、Ｊ．；Ｂａｒｏｎｅ、Ｖ．；Ｃｏｓｓｉ、Ｍ．；Ｃａｍｍｉ、Ｒ．；Ｍｅｎｎｕｃｃｉ、Ｂ．；Ｐｏｍｅｌｌｉ、Ｃ．；Ａｄａｍｏ、Ｃ．；Ｃｌｉｆｆｏｒｄ、Ｓ．；Ｏｃｈｔｅｒｓｋｉ、Ｊ．；Ｐｅｔｅｒｓｓｏｎ、Ｇ．Ａ．；Ａｙａｌａ、Ｐ．Ｙ．；Ｃｕｉ、Ｑ．；Ｍｏｒｏｋｕｍａ、Ｋ．；Ｍａｌｉｃｋ、Ｄ．Ｋ．；Ｒａｂｕｃｋ、Ａ．Ｄ．；Ｒａｇｈａｖａｃｈａｒｉ、Ｋ．；Ｆｏｒｅｓｍａｎ、Ｊ．Ｂ．；Ｃｉｏｓｌｏｗｓｋｉ、Ｊ．；Ｏｒｔｉｚ、Ｊ．Ｖ．；Ｓｔｅｆａｎｏｖ、Ｂ．Ｂ．；Ｌｉｕ、Ｇ．；Ｌｉａｓｈｅｎｋｏ、Ａ．；Ｐｉｓｋｏｒｚ、Ｐ．；Ｋｏｍａｒｏｍｉ、Ｉ．；Ｇｏｍｐｅｒｔｓ、Ｒ．；Ｍａｒｔｉｎ、Ｒ．Ｌ．；Ｆｏｘ、Ｄ．Ｊ．；Ｋｅｉｔｈ、Ｔ．；Ａｌ−Ｌａｈａｍ、Ｍ．Ａ．；Ｐｅｎｇ、Ｃ．Ｙ．；Ｎａｎａｙａｋｋａｒａ、Ａ．；Ｇｏｎｚａｌｅｚ、Ｃ．；Ｃｈａｌｌａｃｏｍｂｅ、Ｍ．；Ｇｉｌｌ、Ｐ．Ｍ．Ｗ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｂ．Ｇ．；Ｃｈｅｎ、Ｗ．；Ｗｏｎｇ、Ｍ．Ｗ．；Ａｎｄｒｅｓ、Ｊ．Ｌ．；Ｈｅａｄ−Ｇｏｒｄｏｎ、Ｍ．；ＲｅｐｌｏｇｌｅＥ．Ｓ．；Ｐｏｐｌｅ、Ｊ．Ａ．；Ｇａｕｓｓｉａｎ、Ｉｎｃ．、ＰｉｔｔｓｂｕｒｇｈＰＡ、１９９８。ｄｏｕｂｌｅ−ζ ｑｕａｌｉｔｙｂａｓｉｓｓｅｔを使用してＣ、Ｎ、Ｏ、及びＨ（６−３１Ｇ）を記述し、極性関数を使用したｄｏｕｂｌｅ−ζｑｕａｌｉｔｙｂａｓｉｓｓｅｔを使用して（６−３１Ｇ^＊）を記述した。Ｈｅｈｒｅ、Ｗ．Ｊ．；Ｄｉｔｃｈｆｉｅｌｄ、Ｒ．；Ｐｏｐｌｅ、Ｊ．Ａ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．１９７２、５６、２２５７；Ｆｒａｎｃｌ、Ｍ．Ｍ．；Ｐｅｔｒｏ、Ｗ．Ｊ．；Ｈｅｈｒｅ、Ｗ．Ｊ．；Ｂｉｎｋｌｅｙ、Ｊ．Ｓ．；Ｇｏｒｄｏｎ、Ｍ．Ｓ．；ＤｅＦｒｅｅｓ、Ｄ．Ｊ．；Ｐｏｐｌｅ、Ｊ．Ａ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．１９８２、７７、３６５４。

トリクロロエチルエステル５
ベンゼン（４０ｍＬ）に溶かした６−オキソヘプタン酸（２．０ｇ、１２．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリクロロエタノール（１．０８ｍＬ、１１．３２ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ_２（１．１ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を８時間還流して、その後留去して、ＥｔＯＡｃ３０ｍＬで希釈した。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ_４で乾燥して真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２のフラッシュカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２０：８０）で溶出して精製すると、エステル５、２．１ｇ（６１％）が淡黄色の油状物質として得られた。

α−ブロモケトエステル６
ＣＨＣｌ_３（２０ｍＬ）に溶かした６−オキソヘプタン酸（１．００ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）撹拌溶液に、ＣＣｌ_４に溶かした臭素（０．２０ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を１時間かけてゆっくり添加して、この溶液を０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２３０ｍＬで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、食塩水で洗浄して、次にＭｇＳＯ_４で乾燥して、真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２のフラッシュカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１０：９０）で溶出して迅速に精製することによって、α−ブロモエステル６、４６５ｍｇ（３６％）が黄色油状物質として得られた。

Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ、Ｓ．Ｌ．；Ｈｕｎｇ、Ｄ．Ｔ．：Ｊａｍｉｓｏｎ、Ｔ．Ｆ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１９９６、３、６２３〜６３９。

チアゾール９
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶かしたα−ブロモケトエステル（３５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の冷却（−５℃）撹拌溶液に、２，６−ルチジン（０．２３２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）及びチオアミド７（３８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２５℃で１２時間撹拌し、次にＣＨ_２Ｃｌ_２３０ｍＬで希釈した。有機層を食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ_４で乾燥して、真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２のフラッシュカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２０：８０）で溶出して迅速に精製することによって、中間体チアゾリン８、５２８ｍｇがジアステレオマーの混合物の無色油状物質として得られ、次の段階で直接使用した。いくつかのスペクトルデータが得られた。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶かしたチアゾリン（５２８ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）撹拌溶液に、Ｈｕｎｉｇ塩基（１．２６ｍＬ、７．２６ｍｍｏｌ）、ピリジン（２００μＬ、２．４２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（３４１μＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を２５℃で３時間撹拌して、次にＣＨ_２Ｃｌ_２３０ｍＬで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ_４で乾燥して、真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２のフラッシュカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２０：８０）で溶出して迅速に精製することによって、チアゾール９、４０５ｍｇ（８０％）が黄色油状物質として得られた。

チアゾールエニン１２
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶かしたチアゾール８（５３ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の冷却した（−２０℃）撹拌溶液に、２０ｍｏｌ％ＡｃＯＨで緩衝した１ＭＴＢＡＦ０．２０ｍＬ（０．２０ｍｍｏｌ）を添加して、この溶液を−２０℃で３時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２１０ｍＬで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ_４で乾燥して、真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２のフラッシュカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２０：８０→５０：５０）で溶出して粗精製することによって、アルコール１０、３８ｍｇが淡黄色油状物質として得られ、次の段階で直接使用した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶かしたＤＩＡＤ（０．０３２ｍＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ_３（３５ｍｇ、０．１３３６ｍｍｏｌ）を固形物として添加し、この溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。得られた異種混合物を冷却して（−２０℃）、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）に溶かした酸（３０ｍｇ、０．０９３５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２０分後、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）に溶かしたアルコール（３２ｍｇ、０．０６６８ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、撹拌を１時間継続した。ｐＨ７緩衝液２ｍＬを添加することによって反応を停止し、次に２５℃に加温して、ＥｔＯＡｃ２０ｍＬで希釈した。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して、真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２のフラッシュカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１０：９０）で溶出して精製することによって、チアゾールエニン１２、３７ｍｇ（７１％）が淡黄色油状物質として得られた。

アルコール１３
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶かしたシリルエーテル（３０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２０ｍｏｌ％ＡｃＯＨ／ＴＢＡＦ（０．０９５ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２１０ｍＬで希釈した。一緒にした有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ_４で乾燥して、真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２のフラッシュカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５０：５０）で溶出して精製することによって、アルコール１３、１８ｍｇ（７５％）が淡黄色油状物質として得られた。

大環状化合物１５
ＴＨＦ（０．２ｍＬ）及び１ＭＮＨ_４ＯＡｃ（０．２ｍＬ）に溶かしたアルコール１３（１０ｍｇ、０．０１５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｃｄ／Ｐｄ組み合わせ（５．０ｍｇ）を添加した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ１０ｍＬで希釈して、次にセライトパッドで濾過した。有機層を食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ_４で乾燥して、真空下で濃縮した。粗ヒドロキシ酸１４を精製せずに直接大環状化条件に供した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶かしたヒドロキシ酸１４（８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）撹拌溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１３μＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）及び２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（１２．５μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌して、次にトルエン（８ｍＬ）に溶かしたＤＭＡＰ（１９．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で添加し、２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ１０ｍＬで希釈した。有機層を食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ_４で乾燥して、真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２のフラッシュカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３０：７０）で溶出して精製することによって、大環状化合物１５、７．０ｍｇ（９２％、２段階）が淡黄色油状物質として得られた。

ＤＭＤＡＰａｔＡ（３）
ＭｅＯＨ０．３ｍＬに溶かしたＰｄ入りＰｄ／ＣａＣＯ_３（５．０ｍｇ）及び大環状化合物１５（５．０ｍｇ、０．０１０４ｍｍｏｌ）のスラリーを水吸引圧下で排液して、Ｈ_２をパージした。２５℃で１２時間Ｈ_２１ａｔｍ下で撹拌して、反応物をセライトで濾過して、真空下で濃縮した。ＳｉＯ_２のプラグからＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５０：５０）で溶出することによって、Ｅ，Ｚ−大環状化合物１６、４．６ｍｇ（９２％）が無色油状物質として得られた。

この物質をさらに精製することなく次の段階で直接使用した。Ｐｄ_２ｄｂａ_３・ＣＨＣｌ_３（１．７ｍｇ、０．００１６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルアルシン（４．１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに数回凍結／解凍することによって調製した脱気ＴＨＦ０．１ｍＬを添加した。このパラジウム触媒保存溶液の最終濃度は約０．０３１Ｍであった。ＴＨＦ０．１ｍＬに溶かした大環状化合物１６（４．０ｍｇ、０．００８３ｍｍｏｌ）及びスタンナン１７（７．０ｍｇ、０．０１６６ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム触媒保存溶液０．０２７ｍＬ（０．０００８３７ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を添加した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌して、真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２のフラッシュカラムクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ：ヘキサン：Ｅｔ_３Ｎ（４５：５２：８）で溶出して精製することによって、ＤＭＤＡＰａｔＡ（３）、２．１ｍｇ（４９％）が淡黄色油状物質として得られた。

この説明で引用した発行物、特許及び特許出願全ての全内容は、それぞれ個々の発行物、特許又は特許出願であるように参考として本明細書に援用した。

前記の発明は、明瞭に理解することを目的とした例示及び実施例によってある程度詳細に前記に説明した。前記実施例は、例示するだけの目的のために提供したものであり、実施例の前に広義な用語で説明された本発明の範囲を限定するものではない。当業者には、本発明の教示に照らして、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく変更及び改変を行うことができることは容易に明らかであろう。

天然パテアミンＡ、ｂｏｃパテアミンＡ及び新規ｄｅｍｄａＰａｔＡの化学的構造を示す図である。スキーム１を使用したＤＭＤＡＰａｔＡ合成を示す図である。スキーム２を使用した他のＰａｔＡ誘導体の合成を示す図である。スキーム３を使用した側鎖変更ＰａｔＡ誘導体に必要なスタンナンを示す図である。

Claims

下式の化合物及びその薬剤として許容される塩：

［式中、Ａ〜Ｂはエタン、（Ｅ）及び（Ｚ）−エテン、（Ｅ）及び（Ｚ）置換エテン、エチンであり、
Ｋは水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｑ＝ＮＨ又はＯであり、
Ｘは水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミノカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノであり、
ＹはＳ、ＮＨ又はＯであり、
Ｚは水素、ヒドロキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノであるが、Ｒ_４がジメチルアミノであるとき、ｔ−ブトキシカルボニルアミノではなく、
Ｒ_１は水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
Ｒは
（ａ）下式のアルケンであって、

式中、Ｒ_２がアルキル、アルキルヒドロキシ、アルキルアイコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル又はアルキルアミノジアルキルから選択された１個又は複数の置換基によって場合によって置換されたアルケン、
（ｂ）下式のアルケニルアリールであって、

式中、Ｒ_３が水素、アルキル、アルキエニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメタン又はフルオロから選択された１個又は複数の置換基によって場合によって置換されたアルケニルアリール、
（ｃ）下式のメチルジエニルペンチルであって、

式中、Ｒ_４が水素、アルキル、アルキエニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノから選択された１個又は複数の置換基によって場合によって置換されたメチルジエニルペンチル、
（ｄ）下式のメチルアルケニルペンチルであって、

式中、Ｒ_４が水素、アルキル、アルキエニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノから選択された１個又は複数の置換基によって場合によって置換されたメチルアルケニルペンチルから選択される］。
下式の化合物及びその薬剤として許容される塩。
下式の化合物及びその薬剤として許容される塩：

［式中、Ｒ１はヒドロキシアルケン、メトキシアルケン、ジメチルアミノアルケン及びジメチルアミノメチルジエンから選択される］。
下式の化合物及びその薬剤として許容される塩：

［式中、Ｒ１はヒドロキシアルケン、メトキシアルケン、ジメチルアミノアルケン及びジメチルアミノメチルジエンから選択され、
Ｒ２はアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、水素、フェノキシカルボニルアミノ、及びトリ−フルオロメチルアセトアミドから選択され、
Ｒ３はメチル及び水素から選択される］。
下式の化合物及びその薬剤として許容される塩。
下式の化合物及びその薬剤として許容される塩。
下式の化合物及びその薬剤として許容される塩。
下式の化合物及びその薬剤として許容される塩。
下式の化合物及びその薬剤として許容される塩。
下式の化合物及びその薬剤として許容される塩。
下式の化合物及びその薬剤として許容される塩。
下式の化合物及びその薬剤として許容される塩：

［式中、Ｘ＝Ｏ、ＮＨ又はＮＲであり、
Ｙ＝Ｏ、ＮＨ又はＮＲである］。
以下の段階を含むＰａｔＡのビオチン化誘導体の製造方法。
以下の段階を含むＰａｔＡ誘導体の合成方法。
以下の段階を含むＤＭＤＡＰａｔＡの合成方法。
治療有効量の下式の化合物及びその薬剤として許容される塩を含むＩＬ−２転写阻害用医薬組成物：

［式中、Ａ〜Ｂはエタン、（Ｅ）及び（Ｚ）−エテン、（Ｅ）及び（Ｚ）置換エテン、エチンであり、
Ｋは水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｑ＝ＮＨ又はＯであり、
Ｘは水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミノカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノであり、
ＹはＳ、ＮＨ又はＯであり、
Ｚは水素、ヒドロキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノであるが、Ｒ_４がジメチルアミノであるとき、ｔ−ブトキシカルボニルアミノではなく、
Ｒ_１は水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、
Ｒは
（ａ）下式のアルケンであって、

式中、Ｒ２がアルキル、アルキルヒドロキシ、アルキルアイコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル又はアルキルアミノジアルキルから選択された１個又は複数の置換基によって場合によって置換されたアルケン、
（ｂ）下式のアルケニルアリールであって、

式中、Ｒ_３が水素、アルキル、アルキエニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメタン又はフルオロから選択された１個又は複数の置換基によって場合によって置換されたアルケニルアリール、
（ｃ）下式のメチルジエニルペンチルであって、

式中、Ｒ_４が水素、アルキル、アルキエニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノから選択された１個又は複数の置換基によって場合によって置換されたメチルジエニルペンチル、
（ｄ）下式のメチルアルケニルペンチルであって、

式中、Ｒ_４が水素、アルキル、アルキエニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノから選択された１個又は複数の置換基によって場合によって置換されたメチルアルケニルペンチルから選択される］。
全身性自己免疫疾患、免疫不全疾患、癌、移植片対宿主疾患及び移植拒絶、並びに感染性疾患を治療又は緩和するための治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
治療有効量の請求項１に記載の化合物を、必要とする人に投与することを含む自己免疫疾患の治療方法。
治療有効量の請求項１に記載の化合物を人に投与することを含むｉｎｖｉｖｏでＩＬ−２転写を阻害する方法。