TWI748541B - ｅＩＦ４Ｅ抑制性化合物與方法 - Google Patents

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TWI748541B TW109122116A TW109122116A TWI748541B TW I748541 B TWI748541 B TW I748541B TW 109122116 A TW109122116 A TW 109122116A TW 109122116 A TW109122116 A TW 109122116A TW I748541 B TWI748541 B TW I748541B
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Abstract

本發明提供依照式I之化合物、或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽之合成、醫藥上可接受的調配物與用途。
Figure 109122116-A0101-11-0001-1
關於式I化合物，X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X6 、Q、L1 、L2 、Y、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及環A、B和C係如說明書中所定義。本發明之式I化合物為eIF4e抑制劑且發現在許多治療應用方面的實用性，包括但不限於發炎及各種癌症之治療。

Description

ｅＩＦ４Ｅ抑制性化合物與方法
本發明概括關於具有作為真核起始因子4e (eIF4e)抑制劑的活性之化合物，以及利用本發明化合物作為治療eIF4e依賴性疾病(包括治療癌症)的治療劑之相關組成物與方法。
真核起始因子4E(eIF4E)為一般的轉譯因子，但是其具有優先增強信使RNA(mRNA)轉譯的潛力，該轉譯導致惡性腫瘤相關蛋白質的產生。此選擇性可能與對eIF4E及其結合伴體的需求增加有關，以轉譯在彼等5’-非轉譯區(5’-UTR)中含有大量二級結構的mRNA。該等mRNA包括那些編碼控制細胞週期進程及腫瘤形成的特定蛋白質之mRNA。在正常的細胞條件下，當活性eIF4E的可用性被限制時，則該等與惡性腫瘤相關聯的mRNA之轉譯受到抑制；然而，當eIF4E過度表現或過度活化時，則其含量可增加。升高的eIF4E含量已於許多類型的腫瘤及癌細胞系中發現，包括結腸癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、前列腺癌、胃腸道癌、頭與頸癌、霍奇金氏(Hodgkin’s)淋巴瘤和神經母細胞瘤。
cap依賴性轉譯之起始被認為取決於eIF4F、包括eIF4E之起始因子複合物、支架蛋白質eIF4G與RNA螺旋酶eIF4A之組合而定。因為eIF4E為該等蛋白質中唯一與mRNA cap結構直接結合之蛋白質，所以其為在5’ cap之eIF4F組合的關鍵因子。支架蛋白質eIF4G亦經由其與eIF3之相互作用而募集40S核糖體次單元至mRNA且結合eIF4B(輔助eIF4A的RNA解旋酶功能之蛋白質)，因此促成含有結構化5’-UTR的mRNA之轉譯。作為eIF4F複合物的一部分之eIF4E的可用性為控制轉譯速率之限制因子，且因此eIF4E為mRNA轉譯之重要的調控劑。
eIF4E活性之調控形成PI3K/Akt/mTOR及Ras/ Raf/MAPK傳訊路徑之會聚節點。PI3K(肌醇磷脂3-激酶)/PTEN(在第十對染色體上缺失的磷酸酶及張力素(tensin)同源物)/Akt/mTOR(雷帕黴素(rapamycin)之哺乳動物標靶)路徑時常涉及腫瘤形成及對癌症療法的敏感性及抗性。通過PI3K/PTEN/Akt/mTOR路徑之傳訊失調時常為此路徑的關鍵組分之基因改變及/或在上游生長因子受體或傳訊組分之突變的結果。當PI3K係以例如細胞外生長因子、促分裂原、細胞激素及/或受體活化時，則PI3K引發一連串的事件，PDK1活化Akt，其依次使包含TSC1和2之腫瘤抑制複合物(結節性硬化複合物1/2)磷酸化且失活，導致mTORC1(雷帕黴素複合物1之標靶)經Rheb-GTP活化。以PI3K之PDK1及Akt活化係經PTEN負調控。
PTEN為關鍵的腫瘤抑制基因且時常於人類癌症中突變或靜默。其丟失導致Akt之活化且增加下游mTORC1傳訊。mTOR複合物1(mTORC1)涉及贅瘤轉形似乎取決於其對eIF4F複合物之調控角色；eIF4E之過度表現可賦予對雷帕黴素之抗性。mTORC1調控eIF4F複合物組合，其對與細胞生長相關聯的mRNA轉譯、預防細胞凋亡及轉形至關重要。mTORC1係藉由4E-BP之磷酸化及失活且隨後自eIF4E解離4E-BP而達成調控。接著使eIF4E能夠與支架蛋白質eIF4G相互作用，允許eIF4F複合物組合用於結構化mRNA之轉譯。mTORC1亦促進轉譯活化子S6K之活化，其使核糖體蛋白S6及其他受質(包括eIF4B)磷酸化。mTORC1傳訊係經雷帕黴素及其類似物(rapalogs)抑制，儘管該等化合物係經別位地起作用而不直接抑制mTOR激酶活性。
鑑於PI3K/Akt/mTOR路徑調控編碼原致癌性蛋白質及經活化之mTORC1傳訊的基因之mRNA轉譯在高比例之癌症中的重要性，已積極地以該等激酶繼續作為腫瘤學藥物標靶。已鑑定出許多藥理抑制劑，其中一些已達到高階臨床階段。然而，最近已明瞭mTOR路徑參與複雜的反饋環路(feedback Loop)，其可損害Akt活化。已顯示以mTOR抑制劑之癌細胞或患者的長期治療引起升高的PI3K活性，其導致Akt及eIF4E之磷酸化且促進癌細胞存活。在Akt及mTOR的下游作用之eIF4E再現Akt之腫瘤形成及抗藥性作用，且經由eIF4E之Akt傳訊為活體內腫瘤形成及抗藥性的重要機制。
除了PI3K/Akt/mTOR路徑以外，eIF4E亦為經生長因子活化且用於經壓力活化之p38 MAP激酶路徑的Ras/Raf/MAP傳訊級聯之標靶。Erk1/2及p38接著使MAP激酶-相互作用激酶1(Mnk1)及MAP激酶-相互作用激酶2 (Mnk2)磷酸化。Erk路徑亦於許多癌中活化，反映例如活化在Ras中的突變(在約20%之腫瘤中發現)或Ras GTPase-活化子蛋白質NF1之功能丟失。Mnk1及Mnk2為蘇胺酸/絲胺酸蛋白激酶且由於eIF4E與Mnk之間的相互作用而使eIF4F複合物內的eIF4E之絲胺酸209(Ser209)特異性地磷酸化，其用於募集Mnk於eIF4E上起作用。具有突變之eIF4E的小鼠(其中Ser209係經丙胺酸置換)顯示沒有eIF4E磷酸化且顯著地減弱腫瘤生長。顯著地，儘管Mnk活性為經eIF4E媒介之致癌性轉形所必要的，但對正常發育為非必要的。在藥理上抑制Mnk因此提出誘人的癌症治療策略。
儘管增加了對Mnk結構及功能的理解，但是關於藥理性Mnk抑制劑的發現進展甚微且比較少的Mnk抑制劑被報導：CGP052088 (Tschopp等人之Mol Cell Biol Res Commun. 3 (4):205-211, 2000)；CGP57380 (Rowlett等人之Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 294 (2):G452-459, 2008)；及Cercosporamide(Konicek等人之Cancer Res. 71 (5):1849-1857, 2011)。然而，該等化合物主要被用於Mnk標靶驗證之目的。最近，研究員已提出用於治療受Mnk1及/或Mnk2之激酶活性抑制影響的疾病之其他化合物，包括例如在國際專利申請公開案WO 2014/044691及其中所引用之各種專利文件中所揭示之化合物、由Yu等人之European Journal of Med. Chem., 95: 116-126, 2015所揭示之4-(二氫吡啶酮-3-基)胺基-5-甲基噻吩並[2,3,-d]嘧啶、及在國際專利申請公開案WO 2015/200481中所揭示之6’-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8’-甲基-2’H -螺[環己烷-1,3’-咪唑並[1,5-a ]吡啶]-1’,5’-二酮及各種化合物。
因此，儘管在此領域已取得進步，但對特異性地抑制eFI4E活性之化合物(特別關於在調控癌症路徑之eIF4E角色)，以及相關組成物與方法仍有顯著的需求。本發明滿足此需求且提供進一步的相關優點。
本發明係指向抑制或調節eIF4E活性之化合物，以及此等化合物之立體異構物、互變異構物及醫藥上可接受的鹽。本發明亦指向含有此等化合物之醫藥上可接受的組成物與用於治療會受益於eIF4E抑制的病症(諸如癌症)之相關方法。
在一個實施態樣中，本發明係指向根據式I之化合物
Figure 02_image001
或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中： X1 為CR2 、-C-L1 -Y或N； X2 、X5 和X6 獨立為CR2 或N， 其中X5 和X6 與3或4個碳或氮原子一起組合形成5或6員環烷基或雜環基， 或當X2 為CR2 時，則R1 和R2 與彼等連接的原子一起形成6員芳基或雜芳基； X3 為C，或當X4 為一鍵時，則X3 為C或N； X4 為一鍵、CR2 或N， 其中X4 和X5 與3或4個碳或氮原子一起組合形成5或6員雜芳基； Q為H或–L1 -Y； L1 為-(CH2 )-、-(CH2 )2 -、-(CH2 )3 -、-CH((C1 -C8 )烷基)(CH2 )-、-CH((C1 -C8 )烷基)(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、 -CH2 CH=CH-、-CH2 C≡C-或-CH2 (環丙基)-； Y為
Figure 02_image003
，其中 環B為六員芳基、雜芳基或雜環基； R1 為H、OH、鹵基、CN、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、(C3 -C6 )環烷基或NR5 R5 ； R2 獨立為H、鹵基、CN、NO、NO2 、C≡H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、CH2 SR5 、OR5 、NHR5 、NR5 R5 、[(C1 -C8 )伸烷基]雜環基、[(C1 -C8 )伸烷基]雜芳基、[(C1 -C8 )伸烷基]NHR5 、[(C1 -C8 )伸烷基]NR5 R5 、[(C1 -C8 )炔基]NR5 R5 、C(O)R5 、C(O)OR5 、C(O)NHR5 、C(O)NR5 R5 、SR5 、 S(O)R5 、SO2 R5 、SO2 NHR5 、SO2 NR5 R5 、NH(CO)R6 、 NR5 (CO)R6 、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； R3 獨立為OH、鹵基、CN、NO2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )烷氧基、C≡H、NHR7 、NR7 R7 、CO2 H、CO2 R7 、[(C1 -C3 )伸烷基](C1 -C3 )烷氧基、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、(C3 -C5 )環烷基、=O、=S、SR7 、SO2 R7 、NH(CO)R7 或NR7 (CO)R7 ； R4 為H、OH、鹵基、CN、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C3 )烷氧基、SR7 或Z，其中Z為
Figure 02_image005
； 環C為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； L2 為-C(R6 )(R6 )-、-C(R6 )(R6 )C(R6 )(R6 )-、 -C(R6 )=C(R6 )-、-N(R5 )C(R6 )(R6 )-、-OC(R6 )(R6 )-、 -C(=O)-、-C(=O)N(R5 )C(R6 )(R6 )-或一鍵； R5 獨立為H、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C3 -C5 )環烷基、CO2 H、[(C1 -C3 )伸烷基]雜芳基、[(C1 -C3 )伸烷基]芳基、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、雜環基、芳基或雜芳基， 或其中兩個R5 取代基與氮原子一起形成4、5、6或7員雜環基； R6 獨立為H、OH、鹵基、CN、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C3 )烷氧基、NHR7 、NR7 R7 、CO2 H、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、(C3 -C5 )環烷基、SR7 、NH(CO)R7 或NR7 (CO)R7 ； R7 獨立為H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R8 為H、OH、CO2 H、CO2 R7 、CF2 C(R6 )2 OH、 C(R6 )2 OH、C(CF3 )2 OH、SO2 H、SO3 H、CF2 SO2 C(R6 )3 、 CF2 SO2 N(H)R5 、SO2 N(H)R5 、SO2 N(H)C(O)R6 、C(O)N(H)SO2 R5 、C(O)鹵烷基、C(O)N(H)OR5 、C(O)N(R5 )OH、C(O)N(H)R5 、C(O)NR5 C(O)N(R5 )2 、P(O)(OR5 )OH、P(O)(O)N(H)R5 、P(O)(C(R6 )3 )C(R6 )3 、B(OH)2 、雜環基或雜芳基； n為0、1、2或3； p為0、1、2或3； 其中任何烷基、伸烷基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基隨意地經1、2或3個選自下列之基團取代：OH、CN、SH、SCH3 、SO2 CH3 、SO2 NH2 、SO2 NH(C1 -C4 )烷基、鹵素、NH2 、NH(C1 -C4 )烷基、N[(C1 -C4 )烷基]2 、NH(芳基)、C(O)NH2 、C(O)NH(烷基)、CH2 C(O)NH(烷基)、COOH、COOMe、乙醯基、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、O(C1 -C8 )烷基、O(C1 -C8 )鹵烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、烷硫基、氰基亞甲基、烷基胺基、伸烷基-C(O)NH2 、伸烷基-C(O)-NH(Me)、NHC(O)烷基、CH2 -C(O)-(C1 -C8 )烷基、C(O)-(C1 -C8 )烷基和烷基羰基胺基，或環烷基、雜環基、芳基或雜芳基隨意地經OH、鹵素、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、O(C1 -C8 )烷基或O(C1 -C8 )鹵烷基取代， 其中當X4 為一鍵時，則環A形成5員雜芳基，其中X1 、X5 和X6 可為除了上文定義之取代以外的NR2 ，及X1 可另外為-N-L1 -Y；且 其中任一Q為-L1 -Y，或X1 為-C-L1 -Y或-N-L1 -Y。
本發明亦提供醫藥組成物，其包含(i)治療有效量的至少一種根據式I、式II、式III、式IV、式V或式VI之化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽；(ii)與醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑之組合。
本發明亦提供用於減弱或抑制至少一種過度表現eIF4E之細胞的eIF4E活性之方法，其包含令至少一種細胞與根據式I之化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽接觸。
根據本發明之方法，至少一種細胞為結腸癌細胞、胃癌細胞、甲狀腺癌細胞、肺癌細胞、白血病細胞、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、髮樣細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤細胞、非霍奇金氏淋巴瘤細胞、伯基特氏(Burkitt’s)淋巴瘤細胞、胰臟癌細胞、黑色素瘤細胞、多發性黑色素瘤細胞、腦癌細胞、CNS癌細胞、腎癌細胞、前列腺癌細胞、卵巢癌細胞或乳癌細胞。
根據又另一實施態樣，本發明提供用於治療對有其需要之哺乳動物的eIF4E依賴性病症之方法，其包含對哺乳動物投予(i)治療有效量的至少一種根據式I、式II、式III、式IV、式V或式VI之化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，或(ii)依照本發明之醫藥組成物。
依照本發明之化合物及醫藥上可接受的調配物有用於治療eIF4E依賴性病症，諸如結腸癌、胃癌、甲狀腺癌、肺癌、白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、髮樣細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、胰臟癌、黑色素瘤、多發性黑色素瘤、腦癌、CNS癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌或乳癌。
本發明之上述實施態樣及其他態樣係自隨後的詳細說明而輕易地明白。在本文提出各種參考文獻，其更詳細地說明特定的背景資訊、程序、化合物及/或組成物，且特此以其全文分別併入本文以供參考。
在以下說明中，提出特定的具體細節以提供本發明之各種實施態樣的徹底理解。然而，熟習此項技術領域者應理解本發明無需該等細節即可實施。除非上下文另有其他要求，否則整篇說明書及申請專利範圍的語詞「包含(comprise)」及其變形(諸如「包含(comprises)」及「包含(comprising)」)應以開放性包容的意義解讀(亦即「包括但不限於」)。
在整篇說明書中提及的「一個實施態樣」或「實施態樣」意指有關實施態樣所述之特定的特徵、結構或特性包括在本發明之至少一個實施態樣中。因此，在整篇說明書的各處出現之短語「在一個實施態樣中」或「在實施態樣中」未必全部皆指相同的實施態樣。而且，特定的特徵、結構或特性可以任何適合的方式組合在一或多個實施態樣中。 定義
如本文所使用及除非另有相反的註明，否則以下的術語及短語具有下文註明的涵義。
「胺基」係指-NH2 取代基。
「胺基羰基」係指-C(O)NH2 取代基。
「羧基」係指-CO2 H取代基。
「羰基」係指-C(O)-，-(CO)-或-C(=O)-基團。所有的符號在本說明書中可互換使用。
「氰基」係指–C≡N取代基。
「氰基伸烷基」係指-(伸烷基)C≡N取代基。
「乙醯基」係指-C(O)CH3 取代基。
「羥基(Hydroxy)」或「羥基(hydroxyl)」係指-OH取代基。
「羥基伸烷基」係指-(伸烷基)OH取代基。
「側氧基」係指=O取代基。
「硫基」或「巰基」係指-SH取代基。
「烷基」係指僅由碳及氫原子所組成、具有1至12個碳原子(C1 -C12 烷基)、1至8個碳原子(C1 -C8 烷基)或1至6個碳原子(C1 -C6 烷基)之飽和直鏈或支鏈烴基團，且其係以單鍵連接至分子的其餘部分。例示性烷基包括甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(三級丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基及類似者。
「低碳烷基」具有與上文定義之烷基相同的涵義，但是具有1至4個碳原子(C1 -C4 烷基)。
「烯基」係指具有至少一個雙鍵及2至12個碳原子(C1 -C12 烯基)、2至8個碳原子(C1 -C8 烯基)或2至6個碳原子(C1 -C6 烯基)之不飽和烷基，且其係以單鍵連接至分子的其餘部分，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基及類似者。
「炔基」係指具有至少一個參鍵及2至12個碳原子(C1 -C12 炔基)、2至10個碳原子(C1 -C10 炔基)、2至8個碳原子(C1 -C8 炔基)或2至6個碳原子(C1 -C6 炔基)之不飽和烷基，且其係以單鍵連接至分子的其餘部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及類似者。
「伸烷基」或「伸烷基鏈」分別係指僅由碳及氫所組成之連結分子的其餘部分至基團之直鏈或支鏈二價烴(烷基)。伸烷基可具有1至12個碳原子，例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基及類似者。伸烷基鏈係通過單鍵或雙鍵連接至分子的其餘部分。伸烷基鏈至分子的其餘部分之連接點可通過鏈內的一個碳或任何兩個碳。「隨意地經取代之伸烷基」係指伸烷基或經取代之伸烷基。
「伸烯基」係指二價烯烴。伸烯基的實例包括而不限於伸乙烯基(-CH=CH-)及其所有的立體異構物和構形異構物形式。「經取代之伸烯基」係指二價經取代之烯烴。「隨意地經取代之伸烯基」係指伸烯基或經取代之伸烯基。
「伸炔基」係指二價炔烴。伸炔基的實例包括而不限於伸乙炔基、伸丙炔基。「經取代之伸炔基」係指二價經取代之炔烴。
「烷氧基」係指式-ORa 之基團，其中Ra 為如上文所定義之具有指示之碳原子數目的烷基。烷氧基的實例包括而不限於-O-甲基(甲氧基)、-O-乙基(乙氧基)、-O-丙基(丙氧基)、-O-異丙基(異丙氧基)及類似者。
「烷基胺基」係指式-NHRa 或-NRa Ra 之基團，其中各Ra 獨立為如上文所定義之具有指示之碳原子數目的烷基。
「環烷基胺基」係指式-NHRa 或-NRa Ra 之基團，其中Ra 為如本文所定義之環烷基。
「烷基羰基胺基」係指式-NHC(O)Ra 或 -NRa C(O)Ra 之基團，其中Ra 為如本文所定義之具有指示之碳原子數目的烷基。
「環烷基羰基胺基」係指式‑NHC(O)Ra 或 -NRa C(O)Ra 之基團，其中Ra 為如本文所定義之環烷基。
「烷基胺基羰基」係指式-C(O)NHRa 或 -C(O)NRa Ra 之基團，其中各Ra 獨立為如本文所定義之具有指示之碳原子數目的烷基。
「環烷基胺基羰基」係指式-C(O)NHRa 之基團，其中Ra 為如本文所定義之環烷基。
「芳基」係指包含氫、6至18個碳原子及至少一個芳族環之烴環系統基團。例示性芳基為包含氫和6至9個碳原子及至少一個芳族環之烴環系統基團；包含氫和9至12個碳原子及至少一個芳族環之烴環系統基團；包含氫和12至15個碳原子及至少一個芳族環之烴環系統基團；或包含氫和15至18個碳原子及至少一個芳族環之烴環系統基團。出於本發明之目的，芳基可能為單環、雙環、三環或四環的環系統，其可能包括稠合或橋連環系統。芳基包括但不限於自下列者所衍生之芳基：乙烯合蒽(aceanthrylene)、乙烯合萘(acenaphthylene)、乙烯合菲(acephenanthrylene)、蒽、薁(azulene)、苯、䓛(chrysene)、丙二烯合茀(fluoranthene)、茀、不對稱苯並二茚(as-indacene)、對稱苯並二茚(s-indacene)、茚烷(indane)、茚、萘、萉(phenalene)、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和聯伸三苯(triphenylene)。「隨意地經取代之芳基」係指芳基或經取代之芳基。
「伸芳基」表示二價芳基，及「經取代之伸芳基」係指二價經取代之芳基。
「芳烷基」或「芳基伸烷基」可互換使用且係指式-Rb -Rc 之基團，其中Rb 為如本文所定義之伸烷基鏈及Rc 為如本文所定義之一或多個芳基，例如苯甲基、二苯基甲基及類似者。
「環烷基」係指僅由碳及氫原子所組成之穩定的非芳族單環或多環烴基，其可能包括稠合或橋連環系統，具有3至15個碳原子，較佳為具有3至10個碳原子、3至9個碳原子、3至8個碳原子、3至7個碳原子、3至6個碳原子、3至5個碳原子，具有4個碳原子的環或具有3個碳原子的環。環烷基環可能為飽和或不飽和且以單鍵連接至分子的其餘部分。單環基團包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。多環基團包括例如金剛烷基、降莰基、十氫萘基、7,7-二甲基雙環[2.2.1]庚基及類似者。
「環烷基伸烷基」或「環烷基烷基」可互換使用且係指式-Rb Re 之基團，其中Rb 為如本文所定義之伸烷基鏈及Re 為如本文所定義之環烷基。在特定的實施態樣中，Rb 係經環烷基進一步取代，使得環烷基伸烷基包含兩個環烷基部分。環丙基伸烷基和環丁基伸烷基分別為包含至少一個環丙基或至少一個環丁基的例示性環烷基伸烷基。
「稠合」係指與本發明化合物中現有的環結構稠合之本文所述的任何環結構。當稠合環為雜環基環或雜芳基環時，則成為稠合雜環基環或稠合雜芳基環的一部分之現有環結構上的任何碳原子可經氮原子置換。
「鹵基」或「鹵素」係指溴基(溴)、氯基(氯)、氟基(氟)或碘基(碘)。
「鹵烷基」係指如本文所定義之具有指示之碳原子數目的烷基，其中烷基之一或多個氫原子係經如上文所定義之鹵素(鹵基)取代。鹵素原子可相同或不同。例示性鹵烷基為三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2‑三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2‑二溴乙基及類似者。
「雜環基」、「雜環」或「雜環狀環」係指由2至12個碳原子及1至6個雜原子(例如1至5個雜原子、1至4個雜原子、1至3個雜原子或1至2個雜原子)所組成之穩定的3至18員飽和或不飽和基團，該雜原子係選自由氮、氧和硫所組成之群組。例示性雜環包括而不限於穩定的3至15員飽和或不飽和基團、穩定的3至12員飽和或不飽和基團、穩定的3至9員飽和或不飽和基團、穩定的8員飽和或不飽和基團、穩定的7員飽和或不飽和基團、穩定的6員飽和或不飽和基團或穩定的5員飽和或不飽和基團。
除非在說明書中另有其他具體的陳述，否則雜環基可能為單環、雙環、三環或四環的環系統，其可能包括稠合、橋連或螺環系統；且在雜環基中的氮、碳或硫原子可隨意地氧化；氮原子可隨意地四級銨化；且雜環基可能部分或完全飽和。非芳族雜環基的實例包括但不限於環氧乙烷、氧呾、氮呾基、二氧環戊基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異㗁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、㗁唑啶基、哌啶基、哌𠯤基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、硫雜環丁基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫代嗎啉基、硫雜嗎啉基、1-側氧基硫代嗎啉基和1,1-二側氧基硫代嗎啉基。雜環基包括如本文所定義之雜芳基，且芳族雜環基的實例列示於下文雜芳基之定義中。
「雜環基烷基」或「雜環基伸烷基」係指式-Rb Rf 之基團，其中Rb 為如本文所定義之伸烷基鏈及Rf 為如上文所定義之雜環基，且若雜環基為含氮雜環基，則雜環基可能在氮原子上連接至烷基。
「雜芳基」或「伸雜芳基」係指包含氫原子、1至13個碳原子、1至6個選自由氮、氧和硫所組成之群組的雜原子及至少一個芳族環之5至14員環系統基團。出於本發明之目的，雜芳基可能為包含至少1個雜原子、至少2個雜原子、至少3個雜原子、至少4個雜原子、至少5個雜原子或至少6個雜原子之穩定的5至12員環、穩定的5至10員環、穩定的5至9員環、穩定的5至8員環、穩定的5至7員環或穩定的6員環。雜芳基可能為單環、雙環、三環或四環的環系統，其可能包括稠合或橋連環系統；且在雜芳基中的氮、碳或硫原子可隨意地氧化；氮原子可隨意地四級銨化。雜原子可能為芳族或非芳族環的一員，其先決條件為雜芳基中的至少一個環為芳族。實例包括但不限於氮呯基、吖啶基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並吲哚基、苯並二氧呃基(benzodioxolyl)、苯並呋喃基、苯並㗁唑基、苯並噻唑基、苯並噻二唑基、苯並[b][1,4]二氧呯基、1,4-苯並二㗁烷基、苯並萘並呋喃基、苯並㗁唑基、苯並二氧呃基、苯並二氧雜環己二烯基(benzodioxinyl)、苯並哌喃基、苯並哌喃酮基、苯並呋喃基、苯並呋喃酮基、苯並噻吩基(benzothienyl)(苯並噻吩基(benzothiophenyl))、苯並三唑基、苯並[4,6]咪唑並[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯並呋喃基、二苯並噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲哚𠯤基、異㗁唑基、㖠啶基、㗁二唑基、2-側氧基氮呯基、㗁唑基、環氧乙烷基、1-氧離子基吡啶基、1-氧離子基嘧啶基、1-氧離子基吡𠯤基、1-氧離子基嗒𠯤基、1-苯基-1H-吡咯基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁𠯤基、酞𠯤基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、喹唑啉基、喹㗁啉基、喹啉基、奎寧環基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三𠯤基及噻吩基(thiophenyl)(亦即噻吩基(thienyl))。
「雜芳基烷基」或「雜芳基伸烷基」係指式-Rb Rg 之基團，其中Rb 為如上文所定義之伸烷基鏈及Rg 為如上文所定義之雜芳基。
「烷硫基」係指式-SRa 之基團，其中Ra 為含有1至12個碳原子、至少1至10個碳原子、至少1至8個碳原子、至少1至6個碳原子或至少1至4個碳原子的如上文所定義之烷基。
「雜環基胺基」係指式-NHRf 之基團，其中Rf 為如上文所定義之雜環基。
「硫酮」係指連接至飽和或不飽和(C3 -C8 )環部分或(C1 -C8 )非環部分的碳原子之=S基團。
「亞碸」係指其中硫原子經共價連接至兩個碳原子的-S(O)-基團。
「碸」係指其中六價硫係通過雙鍵連接至兩個氧原子之各者且通過單一共價鍵進一步連接至兩個碳原子的-S(O)2 -或-(SO2 )-基團。
術語「肟」係指-C(Ra )=N-ORa 基團，其中Ra 為如上文所定義之氫、低碳烷基、伸烷基或伸芳基。
本發明化合物可以各種異構物形式，以及一或多種互變異構物形式存在，包括單一互變異構物及互變異構物之混合物兩者。術語「異構物」意欲涵蓋本發明化合物的所有異構物形式，包括化合物之互變異構物形式。
本文所述之一些化合物可具有不對稱中心且因此以不同的鏡像異構物和非鏡像異構物形式存在。本發明化合物可呈光學異構物或非鏡像異構物的形式。因此，本發明涵蓋呈其光學異構物、非鏡像異構物及其混合物形式(包括消旋性混合物)如本文所述之本發明化合物與其用途。本發明化合物之光學異構物可以已知的技術獲得，諸如不對稱合成、手性層析術或經由通過使用光學活性拆解劑之立體異構物的化學分離。
除非另有其他的指示，否則「立體異構物」意指化合物的一種立體異構物，實質上沒有該化合物的其他立體異構物。因此，具有一個手性中心的立體異構性純化合物實質上沒有該化合物的相反鏡像異構物。具有兩個手性中心的立體異構性純化合物實質上沒有該化合物的其他非鏡像異構物。典型的立體異構性純化合物包含大於約80重量%之化合物的一種立體異構物及小於約20重量%之化合物的其他立體異構物，例如大於約90重量%之化合物的一種立體異構物及小於約10重量%之化合物的其他立體異構物，或大於約95重量%之化合物的一種立體異構物及小於約5重量%之化合物的其他立體異構物，或大於約97重量%之化合物的一種立體異構物及小於約3重量%之化合物的其他立體異構物。
若在所描述之結構與對該結構所給出的名稱之間有差異，則以所描述之結構為準。另外，若結構或結構的一部分之立體化學未以例如粗線或虛線表明，則結構或結構的一部分經解釋為涵蓋其所有的立體異構物。然而在一些例子中，在超過一個手性中心存在的情況下，結構及名稱可能以單一鏡像異構物代表，有助於說明相對立體化學。那些熟習有機合成技術領域者已知自用於製備化合物之方法是否製得為單一鏡像異構物之化合物。
在本說明中，「醫藥上可接受之鹽」為本發明化合物之醫藥上可接受的有機或無機酸或鹼鹽。代表性醫藥上可接受的鹽包括例如鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽、水溶性鹽和非水溶性鹽，諸如乙酸鹽、胺茋磺酸鹽(amsonate)(4,4-二胺基茋-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣、依地酸鈣(calcium edetate)、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽(clavulariate)、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、菲那酸鹽(fiunarate)、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、對羥乙醯胺基苯砷酸鹽( glycollylarsanilate)、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚酸鹽(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡萄糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸酯、雙羥萘酸鹽(1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽，恩波酸鹽(einbonate))、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、蘇拉酸鹽(suramate)、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘(triethiodide)和戊酸鹽。醫藥上可接受的鹽可於其結構中具有一個以上的荷電原子。在此情況下，醫藥上可接受的鹽可具有多重相對離子。因此，醫藥上可接受的鹽可具有一或多個荷電原子及/或一或多個相對離子。
術語「治療(Treat)」、「治療(treating)」及「治療(Treatment)」係指改善或根除疾病或與疾病相關聯的症狀。在特定的實施態樣中，此等術語係指由於對患有此疾病的患者投予一或多種預防劑或治療劑而使疾病的擴散或惡化減至最低。在本發明之上下文中，術語「治療(Treat)」、「治療(treating)」及「治療(Treatment)」亦指： (i)   預防在哺乳動物中發生疾病或病症，特別地當此哺乳動物易患有該病症，但尚未診斷為患有該病症時； (ii)  抑制疾病或病症，亦即制止其發展； (iii) 減輕疾病或病症，亦即引起疾病或病症消退；或 (iv) 減輕由疾病或病症引起的症狀，亦即減輕疼痛而未解決潛在的疾病或病症。如本文所使用之術語「疾病」及「病症」可互換使用或可能不同，因為特定的病或病症可能沒有已知的病原體(使得病因仍未能解決)，且因此仍未被鑑定為疾病，但僅被鑑定為不良病症或症候群，其中已由臨床醫師鑑定出或多或少的特定症狀集。
術語「有效量」係指本發明化合物或其他活性成分的量，該量足以在治療或預防疾病時提供治療或預防效益或足以延緩或最小化與疾病相關聯的症狀。再者，關於本發明化合物之治療有效量意指單獨或與其他治療組合之治療劑的量，該量在治療或預防疾病時提供治療效益。與本發明化合物連結使用之該術語可涵蓋改進整體治療、降低或避免疾病的症狀或起因、或增強治療效率或與另一治療劑之增效性的量。
術語「抑制」或「抑制劑」係指相對於(1)對照物、內源或參考標靶或路徑，或(2)沒有標靶或路徑的存在而直接或間接改變、干擾、降低、調降、阻斷、抑制、廢除或降解標靶基因、標靶蛋白質或傳訊路徑的表現、量或活性，其中改變、干擾、降低、調降、阻斷、抑制、廢除或降解具有統計學、生物學或臨床顯著性。術語「抑制」或「抑制劑」包括基因「剔除」及基因「剔除」方法，諸如以染色體編輯。
術語「調節(modulate)」、「調節( modulation)」及類似術語係指化合物增加或降低例如真核起始因子4E(eIF4E)之功能或活性的能力。「調節(modulation)」(呈其各種形式)意欲涵蓋與eIF4E相關聯的活性之抑制、拮抗、部分拮抗、活化、促效及/或部分促效。eIF4E抑制劑為結合、部分或完全阻斷刺激、降低、防止、延緩活化、去活化、去敏化或調降信號傳導之化合物。化合物調節eIF4E活性的能力可以酵素性檢定法或基於細胞之檢定法證明。
「患者」或「個體」包括動物，諸如人類、牛、馬、綿羊、羔羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔子或天竺鼠。動物可為哺乳動物，諸如非靈長類動物和靈長類動物(例如猴和人類)。在一個實施態樣中，患者為人類，諸如人類的嬰兒、兒童、青少年或成人。
術語「前藥」係指藥物的前驅物，化合物在投予患者後必須在變成活性藥理劑前經歷以代謝過程的化學轉變。依照式I之化合物的例示性前藥為酯、乙醯胺和醯胺。 本發明化合物
本發明概括地指向以式I的種類涵蓋之化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽。
在一個實施態樣中，本發明係指向根據式II之化合物
Figure 02_image007
或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中： X2 和X5 獨立為CR2 或N， 或當X2 為CR2 時，則R1 和R2 與彼等連接的原子一起形成6員芳基或雜芳基； L1 為-(CH2 )-、-(CH2 )2 -、-(CH2 )3 -、-CH((C1 -C8 )烷基) (CH2 )-、-CH((C1 -C8 )烷基)(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、 -CH2 CH=CH-、-CH2 C≡C-或-CH2 (環丙基)-； L2 為-C(R6 )(R6 )-、-C(R6 )(R6 )C(R6 )(R6 )-、 -C(R6 )=C(R6 )-、-N(R5 )C(R6 )(R6 )-、-OC(R6 )(R6 )-、 -C(=O)-、-C(=O)N(R5 )C(R6 )(R6 )-或一鍵； 環C為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R1 為H、OH、鹵基、CN、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、(C3 -C6 )環烷基或NR5 R5 ； R2 獨立為H、鹵基、CN、NO、NO2 、C≡H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、CH2 SR5 、OR5 、NHR5 、NR5 R5 、[(C1 -C8 )伸烷基]雜環基、[(C1 -C8 )伸烷基]雜芳基、[(C1 -C8 )伸烷基]NHR5 、[(C1 -C8 )伸烷基]NR5 R5 、[(C1 -C8 )炔基]NR5 R5 、C(O)R5 、C(O)OR5 、C(O)NHR5 、C(O)NR5 R5 、SR5 、S(O)R5 、SO2 R5 、SO2 NHR5 、SO2 NR5R5 、NH(CO)R6 、NR5 (CO)R6 、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； R3 獨立為OH、鹵基、CN、NO2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )烷氧基、C≡H、NHR7 、NR7 R7 、CO2 H、CO2 R7 、[(C1 -C3 )伸烷基](C1 -C3 )烷氧基、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、(C3 -C5 )環烷基、=O、=S、SR7 、SO2 R7 、NH(CO)R7 或NR7 (CO)R7 ； R5 獨立為H、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C3 -C5 )環烷基、CO2 H、[(C1 -C3 )伸烷基]雜芳基、[(C1 -C3 )伸烷基]芳基、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、雜環基、芳基或雜芳基， 或其中兩個R5 取代基與氮原子一起形成4、5、6或7員雜環基； R6 獨立為H、OH、鹵基、CN、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C3 )烷氧基、NHR7 、NR7 R7 、CO2 H、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、(C3 -C5 )環烷基、SR7 、NH(CO)R7 或NR7 (CO)R7 ； R7 獨立為H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R8 為H、OH、CO2 H、CO2 R7 、CF2 C(R6 )2 OH、C(R6 )2 OH、C(CF3 )2 OH、SO2 H、SO3 H、CF2 SO2 C(R6 )3 、CF2 SO2 N(H)R5 、SO2 N(H)R5 、SO2 N(H)C(O)R6 、C(O)N(H)SO2 R5 、C(O)鹵烷基、C(O)N(H)OR5 、C(O)N(R5 )OH、C(O)N(H)R5 、C(O)NR5 C(O)N(R5 )2 、P(O)(OR5 )OH、P(O)(O)N(H)R5 、P(O)(C(R6 )3 )C(R6 )3 、B(OH)2 、雜環基或雜芳基； m為0、1、2或3； n為0、1、2或3； p為0、1、2或3； 其中任何烷基、伸烷基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基隨意地經1、2或3個選自下列之基團取代：OH、CN、SH、SCH3 、SO2 CH3 、SO2 NH2 、SO2 NH(C1 -C4 )烷基、鹵素、NH2 、NH(C1 -C4 )烷基、N[(C1 -C4 )烷基]2 、NH(芳基)、C(O)NH2 、C(O)NH(烷基)、CH2 C(O)NH(烷基)、COOH、COOMe、乙醯基、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、O(C1 -C8 )烷基、O(C1 -C8 )鹵烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、烷硫基、氰基亞甲基、烷基胺基、伸烷基-C(O)NH2 、伸烷基-C(O)-NH(Me)、NHC(O)烷基、CH2 -C(O)-(C1 -C8 )烷基、C(O)-(C1 -C8 )烷基和烷基羰基胺基，或環烷基、雜環基、芳基或雜芳基隨意地經OH、鹵素、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、O(C1 -C8 )烷基或O(C1 -C8 )鹵烷基取代。
在另一實施態樣中，本發明係指向式III化合物
Figure 02_image009
或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中： L1 為-(CH2 )-、-(CH2 )2 -、-(CH2 )3 -、-CH((C1 -C8 )烷基)(CH2 )-、-CH((C1 -C8 )烷基)(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、 -CH2 CH=CH-、-CH2 C≡C-或-CH2 (環丙基)-； L2 為-C(R6 )(R6 )-、-C(R6 )(R6 )C(R6 )(R6 )-、 -C(R6 )=C(R6 )-、-N(R5 )C(R6 )(R6 )-、-OC(R6 )(R6 )-、 -C(=O)-、-C(=O)N(R5 )C(R6 )(R6 )-或一鍵； 環C為雜芳基； R1 為H、OH、鹵基、CN、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、(C3 -C6 )環烷基或NR5 R5 ； R2 獨立為H、鹵基、CN、NO、NO2 、C≡H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、CH2 SR5 、OR5 、NHR5 、NR5 R5 、[(C1 -C8 )伸烷基]雜環基、[(C1 -C8 )伸烷基]雜芳基、[(C1 -C8 )伸烷基]NHR5 、[(C1 -C8 )伸烷基]NR5 R5 、[(C1 -C8 )炔基]NR5 R5 、C(O)R5 、C(O)OR5 、C(O)NHR5 、C(O)NR5 R5 、SR5 、S(O)R5 、SO2 R5 、SO2 NHR5 、SO2 NR5 R5 、NH(CO)R6 、NR5 (CO)R6 、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； R3 獨立為OH、鹵基、CN、NO2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )烷氧基、C≡H、NHR7 、NR7 R7 、CO2 H、CO2 R7 、[(C1 -C3 )伸烷基](C1 -C3 )烷氧基、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、(C3 -C5 )環烷基、=O、=S、SR7 、SO2 R7 、NH(CO)R7 或NR7 (CO)R7 ； R5 獨立為H、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C3 -C5 )環烷基或雜環基； R6 獨立為H、OH、鹵基、CN、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C3 )烷氧基、NHR7 、NR7 R7 、CO2 H、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、(C3 -C5 )環烷基、SR7 、NH(CO)R7 或NR7 (CO)R7 ； R7 獨立為H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R8 為H、OH、CO2 H、CO2 R7 、CF2 C(R6 )2 OH、C(R6 )2 OH、C(CF3 )2 OH、SO2 H、SO3 H、CF2 SO2 C(R6 )3 、CF2 SO2 N(H)R5 、SO2 N(H)R5 、SO2 N(H)C(O)R6 、C(O)N(H)SO2 R5 、C(O)鹵烷基、C(O)N(H)OR5 、C(O)N(R5 )OH、C(O)N(H)R5 、C(O)NR5 C(O)N(R5 )2 、P(O)(OR5 )OH、P(O)(O)N(H)R5 、P(O)(C(R6 )3 )C(R6 )3 、B(OH)2 、雜環基或雜芳基； R9 為H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、環烷基或雜環基； m為0、1或2； n為0、1、2或3； p為0、1、2或3； 其中任何烷基、伸烷基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基隨意地經1、2或3個選自下列之基團取代：OH、CN、SH、SCH3 、SO2 CH3 、SO2 NH2 、SO2 NH(C1 -C4 )烷基、鹵素、NH2 、NH(C1 -C4 )烷基、N[(C1 -C4 )烷基]2 、NH(芳基)、C(O)NH2 、C(O)NH(烷基)、CH2 C(O)NH(烷基)、COOH、COOMe、乙醯基、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、O(C1 -C8 )烷基、O(C1 -C8 )鹵烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、烷硫基、氰基亞甲基、烷基胺基、伸烷基-C(O)NH2 、伸烷基-C(O)-NH(Me)、NHC(O)烷基、CH2 -C(O)-(C1 -C8 )烷基、C(O)-(C1 -C8 )烷基和烷基羰基胺基。
在一個實施態樣中，本發明係指向根據式IV之化合物
Figure 02_image011
或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中： X2 和X5 獨立為CR2 或N， 或當X2 為CR2 時，則R1 和R2 與彼等連接的原子一起形成6員芳基或雜芳基； X3 為C，或當X4 為一鍵時，則X3 為C或N； X4 為一鍵、CR2 或N， 其中X4 和X5 與3或4個碳或氮原子一起組合形成5或6員雜芳基； L1 為-(CH2 )-、-(CH2 )2 -、-(CH2 )3 -、-CH((C1 -C8 )烷基)(CH2 )-、-CH((C1 -C8 )烷基)(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、 -CH2 CH=CH-、-CH2 C≡C-或-CH2 (環丙基)-； L2 為-C(R6 )(R6 )-、-C(R6 )(R6 )C(R6 )(R6 )-、 -C(R6 )=C(R6 )-、-N(R5 )C(R6 )(R6 )-、-OC(R6 )(R6 )-、 -C(=O)-、-C(=O)N(R5 )C(R6 )(R6 )-； 環C為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R1 為H、OH、鹵基、CN、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、(C3 -C6 )環烷基或NR5 R5 ； R2 獨立為H、鹵基、CN、NO、NO2 、C≡H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、CH2 SR5 、OR5 、NHR5 、NR5 R5 、[(C1 -C8 )伸烷基]雜環基、[(C1 -C8 )伸烷基]雜芳基、[(C1 -C8 )伸烷基]NHR5 、[(C1 -C8 )伸烷基]NR5 R5 、[(C1 -C8 )炔基]NR5 R5 、C(O)R5 、C(O)OR5 、C(O)NHR5 、C(O)NR5 R5 、SR5 、S(O)R5 、SO2 R5 、SO2 NHR5 、SO2 NR5 R5 、NH(CO)R6 、NR5 (CO)R6 、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； R3 獨立為OH、鹵基、CN、NO2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )烷氧基、C≡H、NHR7 、NR7 R7 、CO2 H、CO2 R7 、[(C1 -C3 )伸烷基](C1 -C3 )烷氧基、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、(C3 -C5 )環烷基、=O、=S、SR7 、SO2 R7 、NH(CO)R7 或NR7 (CO)R7 ； R5 獨立為H、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C3 -C5 )環烷基、CO2 H、[(C1 -C3 )伸烷基]雜芳基、[(C1 -C3 )伸烷基]芳基、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、雜環基、芳基或雜芳基， 或其中兩個R5 取代基與氮原子一起形成4、5、6或7員雜環基； R6 獨立為H、OH、鹵基、CN、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C3 )烷氧基、NHR7 、NR7 R7 、CO2 H、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、(C3 -C5 )環烷基、SR7 、NH(CO)R7 或NR7 (CO)R7 ； R7 獨立為H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R8 為H、OH、CO2 H、CO2 R7 、CF2 C(R6 )2 OH、C(R6 )2 OH、C(CF3 )2 OH、SO2 H、SO3 H、CF2 SO2 C(R6 )3 、CF2 SO2 N(H)R5 、SO2 N(H)R5 、SO2 N(H)C(O)R6 、C(O)N(H)SO2 R5 、C(O)鹵烷基、C(O)N(H)OR5 、C(O)N(R5 )OH、C(O)N(H)R5 、C(O)NR5 C(O)N(R5 )2 、P(O)(OR5 )OH、P(O)(O)N(H)R5 、P(O)(C(R6 )3 )C(R6 )3 、B(OH)2 、雜環基或雜芳基； n為0、1、2或3； p為0、1、2或3； 其中任何烷基、伸烷基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基隨意地經1、2或3個選自下列之基團取代：OH、CN、SH、SCH3 、SO2 CH3 、SO2 NH2 、SO2 NH(C1 -C4 )烷基、鹵素、NH2 、NH(C1 -C4 )烷基、N[(C1 -C4 )烷基]2 、NH(芳基)、C(O)NH2 、C(O)NH(烷基)、CH2 C(O)NH(烷基)、COOH、COOMe、乙醯基、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、O(C1 -C8 )烷基、O(C1 -C8 )鹵烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、烷硫基、氰基亞甲基、烷基胺基、伸烷基-C(O)NH2 、伸烷基-C(O)-NH(Me)、NHC(O)烷基、CH2 -C(O)-(C1 -C8 )烷基、C(O)-(C1 -C8 )烷基和烷基羰基胺基，或環烷基、雜環基、芳基或雜芳基隨意地經OH、鹵素、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、O(C1 -C8 )烷基或O(C1 -C8 )鹵烷基取代， 其中當X4 為一鍵時，則環A形成5員雜芳基，其中X1 和X5 可為除了C以外的N。
在另一實施態樣中，本發明係指向式V化合物
Figure 02_image013
或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中： Q為–L1 -Y； L1 為-(CH2 )-、-(CH2 )2 -、-(CH2 )3 -、-CH((C1 -C8 )烷基)(CH2 )-、-CH((C1 -C8 )烷基)(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、 -CH2 CH=CH-、-CH2 C≡C-或-CH2 (環丙基)-； Y為
Figure 02_image015
，其中 環B為六員芳基、雜芳基或雜環基； R1 為H、OH、鹵基、CN、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、(C3 -C6 )環烷基或NR5 R5 ； R2 獨立為H、鹵基、CN、NO、NO2 、C≡H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、CH2 SR5 、OR5 、NHR5 、NR5 R5 、[(C1 -C8 )伸烷基]雜環基、[(C1 -C8 )伸烷基]雜芳基、[(C1 -C8 )伸烷基]NHR5 、[(C1 -C8 )伸烷基]NR5 R5 、[(C1 -C8 )炔基]NR5 R5 、C(O)R5 、C(O)OR5 、C(O)NHR5 、C(O)NR5 R5 、SR5 、S(O)R5 、SO2 R5 、SO2 NHR5 、SO2 NR5 R5 、NH(CO)R6 、NR5 (CO)R6 、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； R3 獨立為OH、鹵基、CN、NO2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )烷氧基、C≡H、NHR7 、NR7 R7 、CO2 H、CO2 R7 、[(C1 -C3 )伸烷基](C1 -C3 )烷氧基、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、(C3 -C5 )環烷基、=O、=S、SR7 、SO2 R7 、NH(CO)R7 或NR7 (CO)R7 ； R4 為H、OH、鹵基、CN、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C3 )烷氧基、SR7 或Z，其中Z為
Figure 02_image017
環C為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； L2 為-C(R6 )(R6 )-、-C(R6 )(R6 )C(R6 )(R6 )-、-C(R6 )=C(R6 )-、-N(R5 )C(R6 )(R6 )-、-OC(R6 )(R6 )-、 -C(=O)-、-C(=O)N(R5 )C(R6 )(R6 )-或一鍵； R5 獨立為H、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C3 -C5 )環烷基、CO2 H、[(C1 -C3 )伸烷基]雜芳基、[(C1 -C3 )伸烷基]芳基、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、雜環基、芳基或雜芳基， 或其中兩個R5 取代基與氮原子一起形成4、5或6員雜環基； R6 獨立為H、OH、鹵基、CN、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C3 )烷氧基、NHR7 、NR7 R7 、CO2 H、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、(C3 -C5 )環烷基、SR7 、NH(CO)R7 或NR7 (CO)R7 ； R7 獨立為H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R8 為H、OH、CO2 H、CO2 R7 、CF2 C(R6 )2 OH、C(R6 )2 OH、C(CF3 )2 OH、SO2 H、SO3 H、CF2 SO2 C(R6 )3 、CF2 SO2 N(H)R5 、SO2 N(H)R5 、SO2 N(H)C(O)R6 、C(O)N(H)SO2 R5 、C(O)鹵烷基、C(O)N(H)OR5 、C(O)N(R5 )OH、C(O)N(H)R5 、P(O)(OR5 )OH、P(O)(O)N(H)R5 、P(O)(C(R6 )3 )C(R6 )3 、B(OH)2 、雜環基或雜芳基； n為0、1、2或3； p為0、1、2或3； q為0、1、2、3或4； 其中任何烷基、伸烷基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基隨意地經1、2或3個選自下列之基團取代：OH、CN、SH、SCH3 、SO2 CH3 、SO2 NH2 、SO2 NH(C1 -C4 )烷基、鹵素、NH2 、NH(C1 -C4 )烷基、N[(C1 -C4 )烷基]2 、NH(芳基)、C(O)NH2 、C(O)NH(烷基)、CH2 C(O)NH(烷基)、COOH、COOMe、乙醯基、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、O(C1 -C8 )烷基、O(C1 -C8 )鹵烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、烷硫基、氰基亞甲基、烷基胺基、伸烷基-C(O)NH2 、伸烷基-C(O)-NH(Me)、NHC(O)烷基、CH2 -C(O)-(C1 -C8 )烷基、C(O)-(C1 -C8 )烷基和烷基羰基胺基，或環烷基、雜環基、芳基或雜芳基隨意地經OH、鹵素、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、O(C1 -C8 )烷基或O(C1 -C8 )鹵烷基取代。
在另一實施態樣中，本發明係指向式VI化合物
Figure 02_image019
或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽，其中： Q為–L1 -Y； L1 為-(CH2 )-、-(CH2 )2 -、-(CH2 )3 -、-CH((C1 -C8 )烷基)(CH2 )-、-CH((C1 -C8 )烷基)(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、 -CH2 CH=CH-、-CH2 C≡C-或-CH2 (環丙基)-； Y為
Figure 02_image021
，其中 環B為六員芳基、雜芳基或雜環基； R1 為H、OH、鹵基、CN、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、(C3 -C6 )環烷基或NR5 R5 ； R2 獨立為H、鹵基、CN、NO、NO2 、C≡H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、CH2 SR5 、OR5 、NHR5 、NR5 R5 、[(C1 -C8 )伸烷基]雜環基、[(C1 -C8 )伸烷基]雜芳基、[(C1 -C8 )伸烷基]NHR5 、[(C1 -C8 )伸烷基]NR5 R5 、[(C1 -C8 )炔基]NR5 R5 、C(O)R5 、C(O)OR5 、C(O)NHR5 、C(O)NR5 R5 、SR5 、S(O)R5 、SO2 R5 、SO2 NHR5 、SO2 NR5 R5 、NH(CO)R6 、NR5 (CO)R6 、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基； R3 獨立為OH、鹵基、CN、NO2 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )烷氧基、C≡H、NHR7 、NR7 R7 、CO2 H、CO2 R7 、[(C1 -C3 )伸烷基](C1 -C3 )烷氧基、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、(C3 -C5 )環烷基、=O、=S、SR7 、SO2 R7 、NH(CO)R7 或NR7 (CO)R7 ； R4 為H、OH、鹵基、CN、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C3 )烷氧基、SR7 或Z，其中Z為
Figure 02_image023
環C為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； L2 為-C(R6 )(R6 )-、-C(R6 )(R6 )C(R6 )(R6 )-、 -C(R6 )=C(R6 )-、-N(R5 )C(R6 )(R6 )-、-OC(R6 )(R6 )-、 -C(=O)-、-C(=O)N(R5 )C(R6 )(R6 )-或一鍵； R5 獨立為H、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C3 -C5 )環烷基、CO2 H、[(C1 -C3 )伸烷基]雜芳基、[(C1 -C3 )伸烷基]芳基、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、雜環基、芳基或雜芳基， 或其中兩個R5 取代基與氮原子一起形成4、5或6員雜環基； R6 獨立為H、OH、鹵基、CN、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基、(C1 -C3 )烷氧基、NHR7 、NR7 R7 、CO2 H、[(C1 -C3 )伸烷基]CO2 H、(C3 -C5 )環烷基、SR7 、NH(CO)R7 或NR7 (CO)R7 ； R7 獨立為H、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R8 為H、OH、CO2 H、CO2 R7 、CF2 C(R6 )2 OH、C(R6 )2 OH、C(CF3 )2 OH、SO2 H、SO3 H、CF2 SO2 C(R6 )3 、CF2 SO2 N(H)R5 、SO2 N(H)R5 、SO2 N(H)C(O)R6 、C(O)N(H)SO2 R5 、C(O)鹵烷基、C(O)N(H)OR5 、C(O)N(R5 )OH、C(O)N(H)R5 、C(O)NR5 C(O)N(R5 )2 、P(O)(OR5 )OH、P(O)(O)N(H)R5 、P(O)(C(R6 )3 )C(R6 )3 、B(OH)2 、雜環基或雜芳基； n為0、1、2或3； p為0、1、2或3； q為0、1、2、3或4； 其中任何烷基、伸烷基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基隨意地經1、2或3個選自下列之基團取代：OH、CN、SH、SCH3 、SO2 CH3 、SO2 NH2 、SO2 NH(C1 -C4 )烷基、鹵素、NH2 、NH(C1 -C4 )烷基、N[(C1 -C4 )烷基]2 、NH(芳基)、C(O)NH2 、C(O)NH(烷基)、CH2 C(O)NH(烷基)、COOH、COOMe、乙醯基、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、O(C1 -C8 )烷基、O(C1 -C8 )鹵烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、烷硫基、氰基亞甲基、烷基胺基、伸烷基-C(O)NH2 、伸烷基-C(O)-NH(Me)、NHC(O)烷基、CH2 -C(O)-(C1 -C8 )烷基、C(O)-(C1 -C8 )烷基和烷基羰基胺基，或環烷基、雜環基、芳基或雜芳基隨意地經OH、鹵素、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、O(C1 -C8 )烷基或O(C1 -C8 )鹵烷基取代。
在一個實施態樣中，式I、II和IV之X2 為N。
在一個實施態樣中，式I和IV之X3 為C。
在一個實施態樣中，式I和IV之X4 為CR2 或N。
在一個實施態樣中，式I和IV之X5 為CR2 。
在一個實施態樣中，式I、II、III、IV、V和VI之L1 為-(CH2 )2 -O-、-CH2 CH=CH-或-CH2 C≡C-。在另一實施態樣中，L1 為-(CH2 )2 -O-。
在一個實施態樣中，式I、II、III、IV、V和VI之L2 為一鍵。
在一個實施態樣中，式I、V和VI之環B為芳基。
在一個實施態樣中，式I、II、III、IV、V和VI之環C為雜芳基。
在一個實施態樣中，式I、II、III、IV、V和VI之環C為
Figure 02_image025
在一個實施態樣中，式III之環C為
Figure 02_image027
在一個實施態樣中，式I、II、III、IV、V和VI之R1 為H、(C1 -C8 )烷基或(C1 -C8 )鹵烷基。
在一個實施態樣中，式IV之R1 為NHR5 或N[(C1 -C3 )烷基](R5 )。
在一個實施態樣中，式I、II、III、IV、V和VI之R2 為鹵基、CN、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基或OR5 。在另一實施態樣中，R2 為鹵基、CN或(C1 -C8 )鹵烷基。
在一個實施態樣中，式I、II、III、IV、V和VI之R3 為鹵基、CN、(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )鹵烷基。
在一個實施態樣中，式I、V和VI之R4 為Z、其中Z為
Figure 02_image029
在一個實施態樣中，式I、II、III、V和VI之R5 為H、(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )鹵烷基。在另一實施態樣中，式IV之R5 為芳基。在另一實施態樣中，式I、II、III、IV、V和VI之R5 為H、(C1 -C3 )烷基或(C1 -C3 )鹵烷基。
在一個實施態樣中，式I、II、III、IV、V和VI之R6 為H、OH、鹵基、CN、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )鹵烷基或(C1 -C3 )烷氧基。
在一個實施態樣中，式I、II、III、IV、V和VI之R7 為H、(C1 -C8 )烷基或(C1 -C8 )鹵烷基。
在一個實施態樣中，式I、II、III、IV、V和VI之R8 為CO2 H或C(O)N(H)SO2 R5 。
在一個實施態樣中，式III之R9 為(C1 -C8 )烷基或(C1 -C8 )鹵烷基。
在一個實施態樣中，式III之R9 為環烷基或雜環基。
在一個實施態樣中，式I和II之「m」=2或3。在另一實施態樣中，式I、II、IV、V和VI之「n」=1或2。在又另一個實施態樣中，式I、II、III、IV、V和VI之「p」=0或1。
在一個實施態樣中，烷基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基之隨意的取代基為OH、CN、鹵素、(C1 -C8 )烷基、O(C1 -C8 )烷基、鹵烷基、伸烷基-C(O)NH2 或伸烷基-C(O)-NH(Me)。
在一個實施態樣中，烷基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基之隨意的取代基為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，其隨意地經OH、鹵素、(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、O(C1 -C8 )烷基或O(C1 -C8 )鹵烷基取代。
在一個實施態樣中，根據式I、II、III、IV、V和VI之化合物係選自化合物1至1250。
根據式I、II、III、IV、V和VI之本發明化合物可藉由具有一或多個經具有不同的原子質量或質量數之原子置換的原子而經同位素標記。可併入根據式I、II、III、IV、V和VI之化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘之同位素。此等同位素的例證分別為2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、31 P、32 P、35 S、18 F、36 Cl、123 I和125 I。該等經放射標記之化合物可用於測量生物分布、組織濃度及自生物組織(包括投予此經標記之化合物的個體)輸送和排泄之動力學。經標記之化合物亦可用於側定治療有效性、作用位點或模式及候選治療劑與藥理上重要的標靶之結合親和力。特定的經放射性標記之根據式I、II、III、IV、V和VI之化合物因此有用於藥物及/或組織分布研究。放射性同位素氚(亦即3 H)及碳-14(亦即14 C)係鑑於彼等容易併入及現成的檢測方式而對此目的特別有用。
經較重的同位素(諸如氘，亦即2 H)取代可由於更大的代謝穩定性(例如增加含氘之化合物的活體內半生期)而供給特定的治療優勢。以氘取代氫可減少治療效應所需的劑量，且因此在發現或臨床環境中可能較佳。
經正子發射同位素(諸如11 C、18 F、15 O和13 N)之取代提供本發明化合物的經標記之類似物，其有用於正子發射斷層攝影術(PET)研究，例如用於檢查受質受體佔有率。經同位素標記之根據式I、II、III、IV、V和VI之化合物通常可以那些熟習此項技術領域者已知的慣例技術或以類似於那些於下文提出之製備例和實施例章節中所述之方法製備，該製備係使用經適當的同位素標記之試劑。
本文所揭示的本發明之實施態樣亦意味著涵蓋根據式I、II、III、IV、V和VI之化合物的活體內代謝產物。此等產物可起因於例如氧化、還原、水解、醯胺化、酯化及類似方法，主要由於在投予本發明化合物時的酵素活性。因此，本發明包括在對哺乳動物投予此等化合物後經一段足以產出代謝產物的期間針對本發明化合物產生為酵素或非酵素活性的副產物之化合物。代謝產物(特別為醫藥活性代謝物)通常係藉由以下方式鑑定：對個體(諸如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴或人類)投予可檢測劑量的經放射標記之本發明化合物，經一段足以發生代謝的期間且自接受經放射標記之化合物的個體獲得的尿液、血液或其他生物樣品分離出代謝產物。
本發明亦提供式I、II、III、IV、V和VI之化合物的醫藥上可接受的鹽形式。在本發明之範圍內涵蓋酸及鹼加成鹽兩者，其係藉由令醫藥上適合的酸或醫藥上適合的鹼與本發明化合物接觸而形成。
為此目的，「醫藥上可接受的酸加成鹽」係指那些保留游離鹼之生物有效性及性質的鹽，其不為生物學或其他方面所不希望的，且其係以下列酸形成：無機酸，諸如但不限於氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者，及有機酸，諸如但不限於乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡萄糖甲酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、2-側氧基戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲烷磺酸、黏液酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、焦麩胺酸、丙酮酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸及類似者。
同樣地，「醫藥上可接受的鹼加成鹽」係指那些保留游離酸之生物有效性及性質的鹽，其不為生物學或其他方面所不希望的。該等鹽係藉由添加無機鹼或有機鹼至游離酸中來製備。自無機鹼衍生之鹽包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽及類似者。較佳的無機鹽為銨、鈉、鉀、鈣和鎂鹽。自有機鹼衍生之鹽包括但不限於一級、二級和三級胺、經取代之胺，包括天然生成的經取代之胺、環狀胺和鹼性離子交換樹脂，諸如氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺(deanol)、2‑二甲基胺基乙醇、2-二乙基胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明、膽鹼、甜菜鹼、苯乙苯甲胺(benethamine)、比西林(benzathine)、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可鹼、三乙醇胺、胺基丁三醇(tromethamine)、嘌呤、哌𠯤、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂及類似者。特佳的有機鹼為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己胺、膽鹼和咖啡因。
時常以結晶生產本發明化合物之溶劑合物。如本文所使用之術語「溶劑合物」係指包含本發明化合物的一或多個分子與溶劑的一或多個分子之聚集體。溶劑可能為水，在該例子中，溶劑合物可能為水合物。另一選擇地，溶劑可能為有機溶劑。因此，本發明化合物可能以水合物(包括單水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物及類似者)以及相應的溶劑化形式存在。本發明化合物可能為真實溶劑合物，而在其他的例子中，化合物可能僅保留偶存的水或為水加上一些偶存的溶劑之混合物。
「立體異構物」係指由相同的鍵鍵結之相同的原子所組成，但是具有不可互換的不同三維結構之化合物。本發明涵蓋各種立體異構物及其混合物，且包括「鏡像異構物」，其係指兩種其分子彼此為不可重疊的鏡像之立體異構物。
本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽可含有一或多個不對稱中心，且因此可能引起鏡像異構物、非鏡像異構物及其他的立體異構物形式，其可根據絕對立體化學而定義為(R)-或(S)-，或出於胺基酸而定義為(D)-或(L)-。本發明意味著包括所有此等可能的異構物，以及其消旋性及光學純形式。光學活性(+)和(‑)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-異構物可使用手性合成子或手性試劑來製備或使用慣例技術(例如層析術和分段結晶)來拆解。用於製備/分離個別的鏡像異構物之慣例技術包括自適合的光學純前驅物之手性合成或使用例如手性高壓液相層析術(HPLC)之消旋物(或鹽或衍生物之消旋物)拆解。當本文所述之化合物含有烯烴雙鍵或其他的幾何不對稱性中心時，且除非另有其他指定，否則意欲使化合物包括E和Z幾何異構物兩者。同樣地，亦意欲包括所有的互變異構物形式。
術語「互變異構物」係指自分子的一個原子至相同分子的另一原子之質子位移。例如：
Figure 02_image031
本發明所提供之化合物可以不同的互變異構物描述，且當化合物具有互變異構物形式時，則意欲使所有的互變異構物形式在本發明之範圍內，且化合物的命名不排除該化合物之任何互變異構物。
本發明化合物係使用慣例的合成方法，且更具體地使用下文指明之通用方法合成。 醫藥調配物
在一個實施態樣中，根據式I、II、III、IV、V和VI之化合物係經調配成醫藥上可接受的組成物，其含有在對哺乳動物投予醫藥組成物時有效治療關注之特定疾病或病症的量之式I、II、III、IV、V和VI之化合物。依照本發明之醫藥組成物可包含式I、II、III、IV、V和VI之化合物與醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑之組合。
關於此點，「醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑」包括而不限於經美國食品及藥物管理局批准為可接受用於人類或家養動物之任何佐劑、載劑、賦形劑，助滑劑、甜味劑、稀釋劑、保存劑、染料/著色劑、調味增強劑、界面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑或乳化劑。
再者，「哺乳動物」包括人類及家養動物(諸如實驗室動物和家庭寵物，例如貓、狗、豬、牛、綿羊、山羊、馬、兔子)和非家養動物(諸如野生動物及類似者)兩者。
本發明之醫藥組成物可藉由令本發明化合物與適當的醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑組合來製備，且可調配成固體、半固體、液體或氣體形式的製劑，諸如錠劑、膠囊、粉劑、顆粒、軟膏、溶液、栓劑、注射液、吸入劑、凝膠、微球體和霧劑。投予此等醫藥組成物之典型途徑包括而不限於經口、局部、經皮、吸入、腸胃外、舌下、頰內、直腸、陰道和鼻內。如本文所使用之術語腸胃外包括皮下注射、靜脈內注射、肌內注射、胸骨內注射或輸注技術。本發明之醫藥組成物係經調配以容許內含於其中的活性成分在對患者投予組成物時為生物可利用的。投予個體或患者之組成物係呈一或多個劑量單位的形式，其中例如錠劑可為單一劑量單位，且呈霧劑形式的本發明化合物之容器可容納複數個劑量單位。製備此等劑型之實際方法為那些熟習此項技術領域者已知或顯而易見的；例如參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)。欲投予之組成物在任何情況中含有治療有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽，依照本發明的指導用於治療關注之疾病或病症。
本發明之醫藥組成物可呈固體或液體形式。在一個態樣中，載劑為微粒，使得組成物例如呈錠劑或粉劑形式。載劑可為為液體，使組成物為例如經口糖漿、可注射液體或可用於例如吸入投予之霧劑。當意欲經口投予時，醫藥組成物較佳地呈固體或液體形式，其中半固體、半液體、懸浮液及凝膠形式包括在本文被視為固體或液體的形式內。
作為經口投予之固體組成物的醫藥組成物可調配成粉劑、顆粒、壓縮錠劑、藥丸、膠囊、咀嚼膠、粉片或類似形式。此等固體組成物通常含有一或多種惰性稀釋劑或可食性載劑。另外，可能有下列中之一或多者的存在：黏合劑，諸如羧甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉、乳糖或糊精；崩解劑，諸如海藻酸、海藻酸鈉、澱粉羥基乙酸鈉(Primogel)、玉米澱粉及類似者；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或史提若特(Sterotex)；助滑劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；調味劑，諸如薄荷、水楊酸甲酯或柑橘調味劑；及著色劑。
當醫藥組成物係呈膠囊形式(例如明膠膠囊)時，除了上述類型的材料以外，其可能含有液體載劑，諸如聚乙二醇或油。
醫藥組成物可呈液體形式，例如酏劑、糖漿、溶液、乳液或懸浮液。以兩個實例說明，液體可用於經口投予或藉由注射投遞。當意欲經口投予時，除了本發明化合物以外，較佳的組成物含有甜味劑、保存劑、染料/著色劑或調味增強劑中之一或多者。在意欲以注射投予之組成物中，可能包括界面活性劑、保存劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、緩衝劑、穩定劑和等張劑中之一或多者。
本發明之液體醫藥組成物不論是否為溶液、懸浮液或其他類似的形式，其可包括以下佐劑中之一或多者：無菌稀釋劑，諸如注射用水、鹽水溶液(較佳為生理鹽水)、林格氏(Ringer’s)溶液、等張氯化鈉、不揮發性油(諸如合成單或二甘油酯，其可能適合作為溶劑或懸浮介質)、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他溶劑；抗細菌劑，諸如苯甲醇或對羥苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；及用於調節張力之劑，諸如氯化鈉或右旋糖。可將腸胃外製劑封入由玻璃或塑膠製成之安瓿、可棄式注射器或多劑量小瓶中。生理鹽水為較佳的佐劑。可注射的醫藥組成物較佳為無菌的。
意欲經腸胃外或經口投予的本發明之液體醫藥組成物應含有定量的本發明化合物，使得獲得適合的劑量。
意欲使本發明之醫藥組成物可經局部投予，在該例子中，載劑可適合地包含溶液、乳液、軟膏或凝膠基底。基底可包含例如下列中之一或多者：石蠟脂、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蠟、礦物油、稀釋劑(諸如水和醇)及乳化劑和穩定劑。增稠劑可存在於局部投予之醫藥組成物中。若意欲經皮投予，則組成物可包括在經皮貼片或電離子透入裝置內。
意欲使本發明之醫藥組成物可以例如栓劑形式經直腸投予，該栓劑係於直腸中融化且釋放藥物。用於直腸投予之組成物可含有油性基底作為適合的無刺激性賦形劑。此等基底包括而不限於羊毛脂、可可脂和聚乙二醇。
本發明之醫藥組成物可包括修飾固體或液體劑量單位之物理形式的各種材料。例如，組成物可包括形成圍繞活性成分之包膜殼的材料。形成包膜殼的材料通常為惰性，且可選自例如糖、蟲膠和其他腸溶性包膜劑。另一選擇地，活性成分可包封於明膠膠囊內。
呈固體或液體形式的本發明之醫藥組成物可包括結合至本發明化合物且由此輔助化合物投遞之劑。可以此能力起作用之適合的劑包括單株或多株抗體、蛋白質或脂質體。
本發明之醫藥組成物可由可作為以霧劑投予之劑量單位所組成。術語霧劑係用於表示自那些具有膠態性質的系統至由加壓包裝所組成之系統為範圍的多種系統。可藉由液化或壓縮氣體或藉由分配活性成分之適合的幫浦系統投遞。本發明化合物之霧劑可以單相、雙相或三相系統投遞，以便於投遞活性成分。霧劑之投遞包括必要的容器、啟動器、閥、子容器及類似者，其可一起構成套組。熟習此項技術領域者可確定較佳的霧劑而無需過度的實驗。
本發明之醫藥組成物可以醫藥技術中熟知的方法製備。例如，意欲以注射投予之醫藥組成物可藉由令本發明化合物與無菌蒸餾水組合以形成溶液來製備。可添加界面活性劑以促成均勻溶液或懸浮液的形成。界面活性劑為與本發明化合物非共價相互作用之化合物，以便於促成化合物溶解或均勻懸浮於水性投遞系統中。
在特定的實施態樣中，包含式I、II、III、IV、V和VI之化合物的醫藥組成物係以投予時足以抑制eIF4E活性的量投予哺乳動物，且較佳地對哺乳動物具有可接受的毒性。式I、II、III、IV、V和VI之化合物的eIF4E活性可由熟習此項技術領域者測定，例如在以下實施例中所述。適當的濃度及劑量可由熟習此項技術領域者輕易地測定。 治療用途
本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽係以治療有效量投予，該量係取決於包括以下的各種因素而改變：所使用之特定化合物的活性；化合物的代謝穩定性和作用長度；患者的年齡、體重、總體健康、性別和飲食；投予模式和時間；排泄率；藥物組合；特定疾患或病症的嚴重性；及個體正經歷的治療。
「有效量」或「治療有效量」係指本發明化合物的量，該量在投予哺乳動物(較佳為人類)時足以在哺乳動物(較佳為人類)中達成eIF4E相關病症或疾病之治療。構成「治療有效量」之本發明化合物的量係取決於化合物、病症和其嚴重性、投予方式及欲治療之哺乳動物的年齡而改變，但是可由一般熟習此項技術領域者考慮其自身的知識及本發明而例行地確定。
本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽亦可在投予一或多種其他的治療劑之同時、之前或之後投予。此組合療法包括投予含有本發明化合物及一或多種額外的活性劑之單一醫藥劑量調配物，以及投予其各自單獨的醫藥劑量調配物之本發明化合物及各活性劑。例如，本發明化合物及其他的活性劑可於單一經口劑量組成物(諸如錠劑或膠囊)中一起投予患者，或各劑係於單獨的經口劑量調配物中投予。在使用單獨的劑量調配物時，本發明化合物及一或多種額外的活性劑基本上可於相同的時間(亦即並行)或在單獨交錯的時間(亦即依序)投予；應理解組合療法包括所有該等方案。
在特定的實施態樣中，所揭示之化合物有用於抑制eIF4E活性，及/或可有用於分析模式系統中的eIF4E傳訊活性及/或預防、治療或改善與涉及eIF4E，較佳為使人類痛苦之疾病、疾患或病理狀況相關聯的症狀。抑制eIF4E活性之化合物有用於預防、治療、改善或降低不受控制的細胞生長、增生及/或存活、不當的細胞免疫反應或不當的細胞發炎反應之疾病，或伴隨不受控制的細胞生長、增生及/或存活、不當的細胞免疫反應或不當的細胞發炎反應之疾病的症狀或進展，特別地其中不受控制的細胞生長、增生及/或存活、不當的細胞免疫反應或不當的細胞發炎反應係由eIF4E媒介，諸如血液腫瘤、實性腫瘤及/或其轉移，包括白血病和骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤(例如B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、髮樣細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤)、頭與頸腫瘤(包括腦腫瘤和腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞和小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳房和其他婦科腫瘤、泌尿腫瘤(包括腎、膀胱和前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤和肉瘤及/或其轉移。
而且，本發明化合物及其醫藥組成物為用於預防及/或治療細胞激素相關疾病(諸如發炎疾病、過敏或與促發炎細胞激素相關聯的病症之候選治療劑。例示性發炎疾病包括而不限於慢性或急性發炎、關節發炎(諸如慢性發炎性關節炎、類風濕性關節炎、乾癬性關節炎、骨關節炎、幼年型類風濕性關節炎、萊特氏(Reiter’s)症候群、類風濕性創傷性關節炎、風疹性關節炎、急性滑膜炎和痛風性關節炎)；發炎性皮膚疾病(諸如曬傷、乾癬、紅皮性乾癬、膿皰性乾癬、濕疹、皮膚炎、急性或慢性移植物(graft)形成、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、蕁麻疹和硬皮病)；胃腸道發炎(諸如發炎性腸病、克隆氏(Crohn’s)病和相關症狀、潰瘍性結腸炎、結腸炎和憩室炎)；腎炎、尿道炎、輸卵管炎、卵巢炎、子宮肌內膜炎、脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡和相關疾患、多發性硬化症、氣喘、腦膜炎、脊髓炎、腦脊髓炎、腦炎、靜脈炎、血栓性靜脈炎、呯吸道疾病(諸如氣喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、發炎性肺病和成人呯吸窘迫症侯群和過敏性鼻炎)；心內膜炎、骨髓炎、風濕熱、風濕性心包炎、風濕性心內膜炎、風濕性心肌炎、風濕性二尖瓣疾病、風濕性主動脈瓣疾病、前列腺炎、前列腺膀胱炎(prostatocystitis )、脊柱關節病變(spondoarthropathies)僵直性脊椎炎、滑膜炎、腱鞘炎、肌炎、咽炎、風濕性多發性肌痛症、肩部腱炎或黏液嚢炎、痛風、假痛風、血管炎、選自肉芽腫性甲狀腺炎、淋巴細胞性甲狀腺炎、侵襲性纖維性甲狀腺炎、急性甲狀腺炎之甲狀腺發炎疾病、橋本氏(Hashimoto’s)甲狀腺炎、川崎氏(Kawasaki’s)病、雷諾氏現象(Raynaud’s phenomenon)、休格倫氏(Sjogren’s)症候群、神經發炎疾病、敗血症、結膜炎、角膜炎、虹膜睫狀體炎、視神經炎、耳炎、淋巴結炎(lymphoadenitis)、鼻咽炎(nasopaharingitis)、鼻竇炎、咽炎、扁桃體炎、喉炎、會厭炎、支氣管炎、肺炎、口腔炎、牙齦炎、食道炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、膽結石、膽嚢炎、腎絲球腎炎、古帕斯捷氏病(Goodpasture’s disease)、新月形腎絲球腎炎、胰臟炎、子宮肌內膜炎、子宮肌炎、子宮炎、子宮頸炎、子宮頸內膜炎、外宮頸炎、子宮旁炎、結核病、陰道炎、外陰炎、矽肺病、結節病、肺塵症、熱症(pyresis)、發炎性多發性關節病、乾癬性關節病、腸纖維化、支氣管擴張症和腸病性關節病。
本發明化合物及其醫藥組成物又進一步為用於預防及/或治療纖維化疾病之候選治療劑，諸如各種形式的纖維變性、纖維瘤或由纖維變性引起的任何疾病，不論是否為主要或次要症狀。例示性纖維化疾病包括而不限於病毒性肝炎、肝纖維變性、住血吸蟲病、脂肪性肝炎(酒精性或非酒精性)、硬化、特發性肺纖維變性(IPF)、全身性硬化症(硬皮病)、腎因性全身性纖維變性(NSF)、糖尿病、未治療之高血壓、心臟病發作、高血壓、動脈粥樣硬化症、再狹窄、黃斑點退化、視網膜和玻璃體視網膜病變、瘢痕瘤、肥厚性瘢痕、克隆氏病及阿茲海默氏(Alzheimer’s)症。
儘管發炎為該等疾病一致的致病過程，但是目前的療法僅治療疾病的症狀，而未治療發炎的根本原因。本發明組成物有用於治療及/或預防發炎疾病及相關併發症和疾患。
因此，特定的實施態樣係指向用於治療對有其需要之哺乳動物的eIF4E依賴性病症之方法，該方法包含對哺乳動物投予有效量的如上文述之醫藥組成物(亦即包含一或多種式I、II、III、IV、V和VI之化合物的醫藥組成物)。
如上文所述，蛋白質合成之失調為人類癌症中的常見事件。轉譯控制之關鍵調控劑為eIF4E，其活性為致腫瘤性之關鍵決定因子。EIF4e抑制劑為適合於治療細胞增生性疾患(諸如癌症)之候選治療劑。各種廣泛的癌症(包括實性腫瘤、淋巴瘤和白血病)可順從於本文所揭示之組成物與方法。可治療之癌症類型包括但不限於：乳房、前列腺和結腸之腺癌；所有形式的肺支氣管上皮癌；骨髓；黑色素瘤；肝腫瘤；神經胚細胞瘤；乳頭狀瘤；脫羧細胞瘤(apudoma)；迷芽瘤；鰓瘤；惡性類癌症候群；類癌心臟病；及癌(例如沃克(Walker)癌、基底細胞癌、基底鱗狀細胞癌、布朗-皮西二氏上皮癌(Brown-Pearce)、導管癌、埃利希(Ehrlich)腫瘤、Krebs 2、莫克爾氏(Merkel)細胞癌、黏蛋白癌、非小細胞肺癌、燕麥細胞癌、乳頭狀癌、硬癌、小支氣管癌、支氣管上皮癌、鱗狀細胞癌和移行細胞癌)。可治療之額外的癌症類型包括：組織細胞疾患；白血病；惡性組織球增多；非霍奇金氏病；免疫增生性小腸病；非霍奇金氏淋巴瘤；T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、髮樣細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、漿細胞瘤、網狀內皮增生病；黑色素瘤；軟骨胚細胞瘤；軟骨瘤；軟骨肉瘤；纖維瘤；纖維肉瘤；巨大細胞腫瘤；組織球瘤；脂瘤；脂肉瘤；中皮瘤；黏液瘤；黏液肉瘤；骨瘤；骨肉瘤；脊索瘤；顱咽管瘤；無性胚胎瘤；錯構瘤；間葉瘤；中腎瘤；肌肉瘤；釉質母細胞瘤；齒堊質瘤；齒瘤；畸胎瘤；胸腺瘤；及滋養層細胞腫瘤。
可使用本發明化合物治療之其他癌症包括而不限於腺瘤；膽管瘤；膽硬脂瘤；圓柱瘤；囊腺癌；囊腺瘤；粒層細胞腫瘤；半陰陽胚細胞瘤；肝腫瘤；汗腺瘤；胰島細胞腫瘤；萊狄吉(Leydig)細胞腫瘤；乳頭狀瘤；賽特利細胞腫瘤；卵泡膜細胞瘤；平滑肌瘤；平滑肌肉瘤；肌胚細胞瘤；肌瘤；肌肉瘤；橫紋肌瘤；橫紋肌肉瘤；室管膜瘤；神經節細胞瘤；神經膠質腦瘤；神經管胚細胞瘤；腦脊髓膜瘤；神經鞘瘤；神經胚細胞瘤；神經上皮細胞瘤；神經纖維瘤；神經瘤；副神經節瘤；非嗜鉻性副神經節瘤(paraganglioma nonchromaffin)。
在一個實施態樣中，本發明化合物為治療下列癌症之候選治療劑，諸如血管角化瘤；血管淋巴球增生伴嗜伊紅球增多症；硬化性血管瘤；血管瘤病；球塊狀血管瘤；血管內皮瘤；血管瘤；血管外皮細胞瘤；血管肉瘤；淋巴管瘤；淋巴管肌瘤(lymphangiomyoma)；淋巴管肉瘤；松果體瘤；癌肉瘤；軟骨肉瘤；葉狀囊肉瘤；纖維肉瘤；血管肉瘤；平滑肌肉瘤；白血病性肉瘤；脂肉瘤；淋巴管肉瘤；肌肉瘤；黏液肉瘤；卵巢癌；橫紋肌肉瘤；肉瘤；贅瘤；神經纖維瘤病；及子宮頸發育不良。
在特定的實施態樣中，本發明提供用於治療下列者之方法：實性腫瘤、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、膀胱癌、胃癌、食道癌、頭與頸癌、骨髓發育不良症候群、腦癌、CNS癌、惡性神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、肝細胞癌、肝细胞惡性腫瘤、甲狀腺癌、肺癌、非小細胞肺癌、血液癌、急性和慢性白血病、B細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症(Waldenström’s macroglobulinemia)、T細胞淋巴瘤、髮樣細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、胰臟癌、黑色素瘤、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、胰臟惡性腫瘤、腎細胞惡性腫瘤、腎癌、子宮頸癌、泌尿上皮癌、前列腺癌、去勢抗性前列腺癌、卵巢癌、乳癌或三重陰性乳癌、激素受體陽性乳癌或HER2+乳癌。根據此方法，可將治療有效量的至少一種根據式I、II、III、IV、V和VI之化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽投予經診斷患有細胞增生性疾病(諸如癌症)之個體。另一選擇地，可將包含至少一種根據式I、II、III、IV、V和VI之化合物或其立體異構物、互變異構物或醫藥上可接受的鹽之醫藥組成物投予經診斷患有癌症之個體。
在特定的實施態樣中，依照本發明之化合物係連同其他慣例的癌症療法(諸如放射治療或外科手術)一起投予患有癌症之個體。放射療法為此項技術中所熟知且包括X射線療法，諸如伽瑪照射和放射藥物療法。
在特定的實施態樣中，本發明之eIF4E抑制劑化合物係與至少一種抗癌劑一起使用。抗癌劑包括化學治療藥物。化學治療劑包括但不限於染色質功能抑制劑、拓樸異構酶抑制劑、微小管抑制藥物、DNA損害劑、抗代謝物(諸如葉酸鹽拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物和經糖修飾之類似物)、DNA合成抑制劑、DNA相互作用劑(諸如嵌入劑)和DNA修復抑制劑。
例證性化學治療劑包括而不限於下列群組：抗代謝物/抗癌劑，諸如嘧啶類似物(5-氟尿嘧啶、氟尿苷(floxuridine)、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱( gemcitabine)和阿糖胞苷(cytarabine))和嘌呤類似物、葉酸鹽拮抗劑和相關抑制劑(巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁(pentostatin)和2-氯去氧腺苷(克拉屈濱(cladribine)))；抗增生/抗有絲分裂劑，包括天然產品，諸如長春花生物鹼(vinca alkaloid)(長春花鹼、長春新鹼和長春瑞濱)、微小管破壞劑，諸如紫杉烷(taxane)(太平洋紫杉醇、歐洲紫杉醇)、長春新鹼、長春花鹼、諾考達唑(nocodazole)、埃博黴素(epothilone)和溫諾平(navelbine)、表鬼臼毒素(epidipodophyllotoxin)(依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide))、DNA損害劑(放線菌素、安吖啶(amsacrine) 、蒽環黴素(anthracycline)、博萊黴素(bleomycin)、白消安(busulfan)、喜樹鹼、卡鉑(carboplatin)、氯芥苯丁酸、順鉑(cisplatin)、環磷酸醯胺、癌得星(Cytoxan)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、六甲基密胺( hexamethylmelamine)奧沙利鉑(oxaliplatin)、異環磷醯胺(iphosphamide)、美法侖(melphalan)、甲基二(氯乙基)胺(merchlorehtamine)、絲裂黴素、米托蒽醌(mitoxantrone) 、亞硝基脲、普卡黴素(plicamycin)、丙卡巴肼( procarbazine)、紫杉醇、剋癌易(taxotere)、替莫唑胺(temozolamide)、替尼泊苷、三伸乙基硫代磷醯胺和依託泊苷(VP 16))；抗生素，諸如放線菌素D (dactinomycin)(放線菌素D(actinomycin D))、道諾黴素、多柔比星(阿德力黴素(adriamycin))、伊達比星(idarubicin)、蒽環黴素、米托蒽醌、博萊黴素、普卡黴素(光輝黴素(mithramycin))和絲裂黴素；酵素(L-天冬醯胺酶，其經全身性代謝L-天冬醯胺且剝離不具有合成其本身天冬醯胺的能力之細胞)；抗血小板劑；抗增生/抗有絲分裂烷化劑，諸如氮芥子氣(甲基二(氯乙基)胺、環磷酸醯胺和類似物、美法侖、氯芥苯丁酸)、伸乙亞胺和甲基密胺(六甲基密胺和噻替哌(thiotepa))、烷基磺酸鹽(白消安)、亞硝基脲(雙氯乙基亞硝脲(BCNU)和類似物、鏈脲佐菌素(streptozocin))、三氮烯(氮烯唑胺(dacarbazine)(DTIC))；抗增生/抗有絲分裂抗代謝物，諸如葉酸類似物(胺甲喋呤)；鉑配位複合物(順鉑、卡鉑)、丙卡巴肼、羥基尿素、米托坦(mitotane)、胺麩精(aminoglutethimide)；激素、激素類似物(雌性素、他莫昔芬(tamoxifen)、戈舍瑞林(goserelin)、比卡魯胺(bicalutamide)、尼魯米特(nilutamide))和芳香酶抑制劑(來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole))；抗凝血劑(肝素、合成肝素鹽和凝血酶的其他抑制劑)；纖維蛋白溶解劑(諸如組織性血漿蛋白原活化劑、鏈球菌激酶和尿激酶)、阿司匹靈、雙吡大莫(dipyridamole)、噻氯匹定( ticlopidine)、氯匹格雷(clopidogrel)、阿昔單抗(abciximab )；抗遷移劑(antimigratory agent)；抗分泌劑(布雷非德菌素(breveldin))；免疫抑制劑(環孢黴素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)(FK-506)、西羅莫司(sirolimus)(雷帕黴素)、硫唑嘌呤(azathioprine)、黴酚酸酯(mycophenolate mofetil))；抗血管生成化合物(TNP470、金雀異黃酮(genistein))和生長因子抑制劑(血管內皮生長因子(VEGF)抑制劑、纖維母細胞生長因子(FGF)抑制劑)；血管收縮素受體阻斷劑；一氧化氮供體；反義寡核苷酸；抗體(曲妥珠單抗(trastuzumab)、利妥昔單抗(rituximab))；嵌合抗原受體；細胞週期抑制劑和分化誘導劑(維A酸(tretinoin))；mTOR抑制劑、拓樸異構酶抑制劑(多柔比星(阿德力黴素)、安吖啶、喜樹鹼、道諾黴素、放線菌素D、艾尼平苷(eniposide)、表柔比星、依託泊苷、伊達比星、伊立替康(irinotecan)(CPT-11)和米托蒽醌、托泊替康(topotecan)、伊立替康)、皮質類固醇(皮質酮、地塞米松( dexamethasone)、氫皮質酮、甲基普賴蘇龍( methylpednisolone)、普賴蘇(prednisone)和普賴蘇龍(prenisolone))；生長因子信號轉導激酶抑制劑；粒線體功能障礙誘導劑、毒素，諸如霍亂菌毒素、昆麻毒素、綠膿桿菌外毒素、百日咳博德氏桿菌、腺苷酸環化酶毒素或白喉毒素，和半胱天冬酶活化劑；及染色質破壞劑。
在特定的實施態樣中，可與eIF4E抑制劑組合使用之額外的治療劑為免疫抑制組分抑制劑，其可為免疫檢查點分子或基因、代謝酵素、免疫抑制細胞激素、Treg 細胞或其任何組合之抑制劑。如本文所使用之術語「免疫抑制組分」係指提供抑制信號以協助控制或抑制免疫反應之一或多種細胞、蛋白質、分子、化合物或複合物。例如，免疫抑制組分包括部分或完全阻斷免疫刺激；降低、防止或延遲免疫活化；或增加、活化或調升免疫抑制的那些分子。如本文所使用之「控制或抑制免疫反應」意指降低抗原呈現、T細胞活化、T細胞增生、T細胞效應子功能、細胞激素分泌或生產及標靶細胞溶解中任一或多者。此等調節、控制或抑制可促進或允許過度增生性疾病或疾患(例如癌症、慢性發炎)的持續性。
免疫檢查點分子包括免疫檢查點配體(諸如PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、B7-H3、B7-H4、HVEM、腺苷、GAL9、VISTA、CEACAM-1、CEACAM-3、CEACAM-5、PVRL2)、及免疫檢查點受體(諸如PD-1、CTLA-4、BTLA、KIR、LAG3、TIM3、A2aR、 CD244/2B4、CD160、TIGIT、LAIR-1和PVRIG/CD112R)。代謝酵素包括精胺酸酶、吲哚胺2,3-二氧合酶(IDO))，及免疫抑制細胞激素包括IL-10、IL-4、IL-1RA和IL-35。在特定的實施態樣中，免疫抑制組分抑制劑為小分子、反義分子、核糖酵素、RNAi分子(例如siRNA)、抗體或其抗原結合片段或融合多肽(例如Fc融合蛋白質)。
對PD-1具有特異性之抗體可為皮立珠單抗(pidilizumab)、納武單抗(nivolumab)、潘布立珠單抗(pembrolizumab)、MEDI0680(以前為AMP-514)、AMP-224或BMS-936558。
對PD-L1具有特異性之抗體可為MDX-1105 (BMS-936559)、德瓦魯單抗(durvalumab)(以前為MEDI4736)、阿替珠單抗(atezolizumab)(以前為MPDL3280A)或阿維魯單抗(avelumab)(以前為MSB0010718C)。對PD-L1具有特異性之化合物可為BMS-1001或BMS-1166。
CTLA4抑制劑可為CTLA4特異性抗體，諸如曲美目單抗(tremelimumab)或伊匹單抗(ipilimumab)或CTLA4-Ig融合蛋白質(例如阿巴西普(abatacept)、貝拉希普(belatacept))。
LAG3抑制劑可為LAG525、IMP321、 IMP701、9H12或BMS-986016。
IDO抑制劑可為左旋-1-甲基色胺酸、依巴卡斯代(epacadostat)(INCB024360；Liu等人之Blood 115 :3520-30, 2010)、依比西崙(ebselen)(Terentis等人之Biochem. 49 :591-600, 2010)、引度西默(indoximod)、NLG919 (Mautino等人之American Association for Cancer Research 104th Annual Meeting 2013; Apr 6-10, 2013)、1-甲基色胺酸(1-MT)-札拉明(tira-pazamine)或其任何組合。
在特定的實施態樣中，依照本發明之eIF4E抑制劑係與作為組合治療方案一部分的額外治療劑於相同的調配物中或單獨的調配物中同時使用或依序使用。
根據式I、II、III、IV、V和VI之eIF4E抑制劑(包括彼等對應鹽)及式I、II、III、IV、V和VI化合物之醫藥上可接受的組成物亦有效作為用於治療或預防患者(較佳為人類)的經細胞激素媒介之疾患(諸如發炎)的治療劑。在一個實施態樣中，依照本發明之化合物或組成物特別有用於治療或預防選自下列的疾病：慢性或急性發炎、慢性發炎關節炎、類風濕性關節炎、乾癬、COPD、發炎性腸病、敗血性休克、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、多發性硬化症和氣喘。
本發明化合物和彼等的鹽及醫藥上可接受的組成物為用於治療腦部相關疾患之候選治療劑，該疾患包括而不限於自閉症、X染色體脆折症、帕金森氏(Parkinson’s)症和阿茲海默氏症。治療係藉由對有治療需要的個體投予式I、II、III、IV、V和VI之化合物、其醫藥上可接受的鹽形式或式I、II、III、IV、V和VI之化合物或其鹽之醫藥上可接受的組成物來實現。
本發明亦支持本發明化合物或本發明化合物之醫藥上可接受的調配物作為eIF4E活性抑制劑之用途。此抑制係藉由令表現eIF4E之細胞與化合物或醫藥上可接受的調配物接觸以降低或抑制eIF4E活性來達成，對有其需要之哺乳動物的eIF4E依賴性病症提供治療效率。
根據式I、II、III、IV、V和VI之化合物或含有式I、II、III、IV、V和VI之化合物的組成物之治療有效劑量通常係在約1至2000 mg/天、約10至約1000 mg/天、約10至約500 mg/天、約10至約250 mg/天、約10至約100 mg/天或約10至約50 mg/天之範圍內。治療有效劑量可以一次或多次劑量投予。然而，應領會用於任何特定患者的本發明化合物之具體劑量係取決於各種因素而定，諸如年齡、性別、體重、總體健康狀況、飲食、欲治療之患者的個別反應、投予時間、欲治療之疾病的嚴重性、施予之特定化合物的活性、劑型、施予模式和伴隨用藥。用於給定情形之治療有效量係由例行的實驗輕易地確定且在一般臨床醫師或醫師的技能與判斷範圍內。在任何例子中，化合物或組成物係以基於患者獨特的病症而容許投遞治療有效量之劑量及方式投予。 用於合成化合物之通用方法
本發明所述之化合物具有以式(II)於下文例證之左手側及右手側：
Figure 02_image033
本發明所述之化合物通常可藉由建構左手側及右手側且令兩側偶合在一起來合成，如下文通用方法中所述。在偶合前以左手側進行之有些反應(諸如氰化作用)可延後，直到完成偶合為止。同樣地，以後偶合方案列出之有些反應可在偶合反應前執行，以給出相同的結果。 實施例1. 用於合成7-氮雜-噻吩基吡啶及衍生性化合物之通用方法
在表1中的7-氮雜-噻吩基吡啶化合物可使用實施例1中所述之方法合成。關於一些化合物，在下文實施例2及/或實施例3中所述之有些反應可用於製備該化合物。 實施例1A. 合成左手側之方法 實施例1A.1
Figure 02_image035
將正丁基鋰(2.5 M於己烷中)(1.2當量)緩慢地添加至0℃下在THF (0.3 M)中的無水N-異丙基丙-2-胺(1.2當量)中，且將混合物攪拌10 min。直接使用在THF中的LDA溶液。將LDA溶液添加至-78℃下在THF(0.3 M)中的3-溴-2-氯-5-氟吡啶(A，1當量)之溶液中且將所得深色混合物攪拌45 min。添加氯(三甲基)矽烷(1.7當量)且容許混合物在約15 h內溫熱至rt。將反應混合物以水淬滅，將層分離且將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層合併，以矽膠蒸發且將自由流動的矽膠裝填至管柱上且將(3-溴-2-氯-5-氟-6-甲基-4-吡啶基)-三甲基矽烷(B)以矽膠層析術純化。
將如上文製備之LDA溶液(1.2當量)添加至 -78℃下在THF(0.25 M)中的(3-溴-2-氯-5-氟-4-吡啶基)-三甲基矽烷(B，1當量)之溶液中，且將所得深色混合物攪拌45 min。添加碘甲烷(10當量)且容許混合物在約15 h內溫熱至rt。將反應混合物以水淬滅，將層分離且將水層再以乙酸乙酯萃取。將有機層合併，以矽膠蒸發且將自由流動的矽膠裝填至管柱上且將(3-溴-2-氯-5-氟-6-甲基-4-吡啶基)-三甲基矽烷(C)經由矽膠層析術純化。
將(3-溴-2-氯-5-氟-6-甲基-4-吡啶基)-三甲基矽烷(C，1當量)溶解於THF (0.67 M)中，冷卻至0℃且添加氟化四丁基銨(於THF中)(1.2當量)，且將混合物在0℃下攪拌。在10 min後，將反應以NH4Cl(水性)淬滅且以EtOAc稀釋。將有機相以水清洗兩次，乾燥，過濾，濃縮且裝填至管柱上，且將3-溴-2-氯-5-氟-6-甲基吡啶(D)經由矽膠層析術純化。 實施例1A.2
Figure 02_image037
將二異丙基胺化鋰溶液(1.2當量；2 M於四氫呋喃中)經60 min期間添加至-96℃(內溫)下在四氫呋喃(0.40 M)中的3-溴-2-氯-5-氟-6-甲基吡啶(A，1當量)之溶液中，維持內溫介於-96與-84℃之間，且將反應混合物在-96至-90℃下維持2 h。將二氧化碳氣體吹洗至反應混合物中35分鐘，維持內溫在-95至-78℃下。反應的進度係以TLC監測且將反應混合物溫熱至-50至-45℃，以氯化銨飽和水溶液淬滅且攪拌10 min。將溶液以6 N氫氯酸酸化至pH 2.0至1.5，以乙酸乙酯稀釋且將有機層以水清洗。將水層以乙酸乙酯萃取且將合併的有機層在減壓下濃縮，在二氯甲烷中攪拌且將固體沉澱物過濾，以二氯甲烷清洗且在真空下乾燥，以供給3-溴-2-氯-5-氟-6-甲基異菸鹼酸(B)。
將乙脒鹽酸鹽(C，1.4當量)添加至N,N-二甲基甲醯胺(0.32 M)中的3-溴-2-氯-5-氟-6-甲基異菸鹼酸(B，1當量)之溶液中，且將反應混合物在0℃下冷卻。添加N,N-二異丙基乙胺(5當量)及HATU(1.1當量)且將反應混合物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物以水稀釋，以乙酸乙酯萃取且將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以供給3-溴-2-氯-5-氟-N-(1-亞胺基乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺(D)。
將氫化鈉(60%)(1當量)在0℃添加至四氫呋喃(2 M)中的3-溴-2-氯-5-氟-N-(1-亞胺基乙基)-6-甲基異菸鹼醯胺(D，1當量)之攪拌溶液中且在0℃下攪拌1 h。將反應物料緩慢地溫熱至室溫且攪拌16 h。將反應物料冷卻至0℃，以2 N氫氯酸酸化(pH~2)且將所得固體過濾，以二乙醚中的10%之甲醇清洗且乾燥，以供給5-溴-6-氯-2,8-二甲基吡啶並[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(E)。
將氰化銅(I)(1.2當量)在室溫下添加至N,N-二甲基甲醯胺(0.056 M)中的5-溴-6-氯-2,8-二甲基吡啶並[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(E，1當量)之攪拌溶液中。將反應加熱至100℃且攪拌16 h。將反應以1 N氫氯酸淬滅且將固體過濾，以二乙醚清洗且經由層析術純化，以供給6-氯-2,8-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-甲腈(F)。
5-溴-6-氯-2,8-二甲基吡啶並[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(E，1當量)、氰化銅(I)(1.2當量)與NMP(0.072 M)在具有攪拌棒的可密封容器中組合。將所得混合物密封，在90℃下攪拌且加熱20 h。一經冷卻至室溫時，將反應混合物以乙腈中的1%之TFA稀釋，過濾且經由層析術純化，以供給6-氯-2,8-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-甲腈(F)。
將氰化鋅(dicyanozinc)(1.4當量)及肆(三苯膦)鈀(2.0當量)在室溫添加至N,N-二甲基乙醯胺(0.07 M)中的5-溴-6-氯-2,8-二甲基吡啶並[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(E，1當量)之溶液中。將混合物以氬氣經5 min脫氣且在130℃下攪拌5 h。一經冷卻至室溫時，將混合物以二甲亞碸及乙腈稀釋且以層析術純化，以供給6-氯-2,8-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-甲腈(F)。 實施例1A.3
Figure 02_image039
將二甲亞碸(0.23 M)中的6-氯-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-甲腈(A，1當量)之溶液以氬氣吹洗10分鐘。將18-冠-6-醚(1.5當量)及氟化鉀(5當量)添加至反應混合物中，持續吹洗5分鐘且在160℃之預加熱之油浴中攪拌2 h。將反應混合物冷卻，倒在冰冷水上，以乙酸乙酯萃取且將乙酸乙酯層以鹽水溶液清洗，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且以二乙醚濕磨，以給出6-氟-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-甲腈(B)。 實施例1A.4
Figure 02_image041
將三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(2，1.25當量)逐滴添加至乙腈(0.35 M)中的甲基(哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(A，1當量)及N,N-二異丙基乙胺(10當量)之溶液中，且將混合物在室溫下攪拌16 h。將反應混合物以水稀釋，以二氯甲烷萃取且將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且以快速管柱層析術純化，以供給甲基(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(C)。
將鹽酸鹽中的甲基(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯(C，1當量)溶液(在1,4-二㗁烷中的4 M溶液，0.34 M)在室溫下攪拌4 h。將反應混合物濃縮，以供給N-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺鹽酸鹽(D)。
將氟化鉀(8當量)及18-冠-6 (1當量)添加至N,N-二甲基乙醯胺(0.24 M)中的6-氯-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-甲腈(E，1當量)及N-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺鹽酸鹽(D，3當量)之溶液中，且將反應混合物在130℃下加熱16 h。將反應混合物冷卻，以水稀釋，以乙酸乙酯萃取且將有機層以水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且以快速管柱層析術純化，以供給2-甲基-6-(甲基(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)胺基)-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-甲腈(F)。 實施例1A.5
Figure 02_image043
將1,4-二㗁烷(24 mL)及水(8 mL)添加至2,3-二溴-5-氟吡啶(A，3000 mg，11.8 mmol)、環丙基硼酸(1112 mg，12.9 mmol)與碳酸銫(8436 mg，25.9 mmol)之混合物中。將混合物以氬氣起泡吹動5 min。將肆(三苯膦)鈀(680 mg，0.590 mmol)添加至混合物中且將混合物抽真空且以氬氣回填三次。將所得澄清黃色反應混合物在110℃下攪拌72 h。將混合物以乙酸乙酯稀釋且以鹽水清洗，經無水硫酸鎂乾燥且在過濾後於真空中濃縮。以矽膠管柱層析術純化(在己烷中的0至5%之乙酸乙酯)給出3-溴-2-環丙基-5-氟吡啶(B)。
將正丁基鋰(2.5 M於己烷中，2.1 mL，5.30 mmol)添加至0℃下於氬氣下在THF (5 mL)中的二異丙胺(0.81 mL，5.80 mmol)之攪拌溶液中。將所得淺黃色溶液在0℃下攪拌10 min且接著緩慢地添加至-78℃下於氬氣下在四氫呋喃(20 mL)中的3-溴-2-環丙基-5-氟吡啶(B，1000 mg，4.60 mmol)之攪拌溶液中。將所得黃色反應混合物在-78℃下於氬氣下攪拌30 min且接著將以二氧化碳氣體起泡2 min。將混合物在-78℃下攪拌10 min且接著經5 min溫熱至室溫。將反應以0.1 N氫氧化鈉稀釋且以二乙醚萃取。將水層以3 M氯化氫酸化且以乙酸乙酯萃取兩次，經無水硫酸鎂乾燥且在過濾後於真空中濃縮，以供給3-溴-2-環丙基-5-氟異菸鹼酸(C)。
將1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(1387 mg，3.60 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.0 mL，11.2 mmol)在0℃下添加至N,N-二甲基甲醯胺(14 mL)中的3-溴-2-環丙基-5-氟異菸鹼酸(C，730. mg，2.81 mmol)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌5 min且將乙脒鹽酸鹽(D，345 mg，3.60 mmol)添加至混合物中。在混合物在室溫下攪拌17 h後，將冰-冷水添加至混合物中且以乙酸乙酯萃取兩次。將合併的萃取物以氯化銨水溶液、碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗，經無水硫酸鎂乾燥且在過濾後於真空中濃縮。將殘餘物溶解於四氫呋喃(18 mL)中且將氫化鈉(60%於礦油中，225 mg，5.60 mmol)在添加至0℃下的混合物中。在混合物攪拌18 h後，將冰-冷水添加至混合物中且以乙酸乙酯萃取三次，經無水硫酸鎂乾燥且在過濾後於真空中濃縮。將殘餘物以二氯甲烷濕磨且過濾，以供給5-溴-6-環丙基-2-甲基吡啶並[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(E)。 實施例1A.6
Figure 02_image045
將苯基硼酸(B，0.68 g，5.62 mmol)及碳酸鉀(1.53 g，11.25 mmol)添加至1,4-二㗁烷與水(4:1，10.0 mL)中的3-胺基-6-氯-5-氰基-2-甲基菸鹼酸乙酯(A，0.90 g，3.75 mmol)之溶液中。將反應混合物以氬氣吹洗5 min。接著添加[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(與二氯甲烷之複合物，0.031 g，0.037 mmol)且將反應混合物在90℃下加熱5 h。在此時間後，將反應混合物冷卻，以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以獲得粗製產物。將其以使用在己烷中的30至40%之乙酸乙酯的矽膠(100至200個篩孔)管柱層析術純化，以供給3-胺基-5-氰基-2-甲基-6-苯基菸鹼酸乙酯(C)。
將氫氧化鋰(0.44 g，10.67 mmol)添加至室溫下在四氫呋喃與水(4:1，6 mL)中的3-胺基-5-氰基-2-甲基-6-苯基菸鹼酸乙酯(C，0.6 g，2.13 mmol)之溶液中。將此反應混合物在室溫下攪拌2 h。在此時間後，將反應混合物以水稀釋，以1 N氫氯酸酸化且以乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以獲得粗製產物。將其以二乙醚清洗以供給3-胺基-5-氰基-2-甲基-6-苯基異菸鹼酸(D)。
將氯化銨(0.31 g，5.92 mmol)及1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(0.840 g，2.21 mmol)添加至N,N-二甲基甲醯胺(5.0 mL)中的3-胺基-5-氰基-2-甲基-6-苯基異菸鹼酸(D，0.5 g，1.97 mmol)之溶液中。將此反應混合物冷卻至0℃，添加N,N-二異丙基乙胺(2.7 mL，14.70 mmol)且將反應混合物在0℃下攪拌10 min。接著將反應混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以獲得粗製產物。將其以使用在己烷中的30至40%之乙酸乙酯的矽膠(100至200個篩孔)管柱層析術純化，以供給3-胺基-5-氰基-2-甲基-6-苯基異菸鹼醯胺(E)。
將原乙酸三乙酯及乙酸(4:1，4 mL)中的3-胺基-5-氰基-2-甲基-6-苯基異菸鹼醯胺(E，0.4 g，1.19 mmol)之溶液在微波下以130℃加熱2 h。在此時間後，將反應混合物冷卻，以己烷稀釋且過濾，以供給2,8-二甲基-4-側氧基-6-苯基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-甲腈(F)。 實施例1A.7
Figure 02_image047
將4,4-二氟環己烷-1-亞磺酸鈉(B，3當量)添加至氬氣下在碳酸二乙酯(0.29 M)及水(0.44 M)中的3-氯-5-氟異菸鹼酸(A，1當量)之攪拌混合物中，且將混合物冷卻至0℃。添加三級丁基過氧化氫(70 wt.%於水中)(10當量)且將混合物攪拌5 min，接著以油浴在90℃下於氬氣下加熱3 h。在旋轉蒸發器上移除揮發物。將殘餘物溶解於水、乙腈與TFA之混合物中，過濾且經由製備性HPLC純化，以供給3-氯-2-(4,4-二氟環己基)-5-氟異菸鹼酸(C)與5-氯-2-(4,4-二氟環己基)-3-氟異菸鹼酸(D)之混合物。
將HATU (1.1當量)添加至室溫下於氬氣下在DMF (0.46 M)中的3-氯-2-(4,4-二氟環己基)-5-氟異菸鹼酸(C)及5-氯-2-(4,4-二氟環己基)-3-氟異菸鹼酸(D，1當量)之攪拌溶液中。在2 min後，添加N,N-二異丙基乙胺(1.1當量)。在室溫下攪拌35 min後，添加在DMF (5.6 M)中的乙脒鹽酸鹽(2當量)及N,N-二異丙基乙胺(2.2當量)之溶液(將其以熱槍加熱且經音波處理，使所有的乙脒溶解)。將所得溶液在室溫下於氬氣下劇烈攪拌1.5 h。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋且以鹽水清洗三次。將有機物經硫酸鎂乾燥，過濾，在旋轉蒸發器上濃縮且在高真空下乾燥，以供給黏性琥珀色油。將油在氬氣下以攪拌溶解於THF(0.046 M)中。添加氫化鈉(2.2當量)且將反應混合物在室溫下於氬氣下劇烈攪拌21 h。以劇烈攪拌添加在水(0.14 M)中的氯化銨(5當量)之溶液。將所得混合物分溶在乙酸乙酯與鹽水之間。將有機物經硫酸鎂乾燥，過濾且在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物溶解於NMP、乙腈及TFA中，過濾且經由製備性HPLC純化，以供給5-氯-6-(4,4-二氟環己基)-2-甲基吡啶並[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(E)及5-氯-8-(4,4-二氟環己基)-2-甲基吡啶並[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(F)。 實施例1A.8
Figure 02_image049
將4-甲氧基苯甲基氯(1.27 mL，9.38 mmol)添加至室溫下於氬氣下在DMA (14 mL)中的5-溴-6-氯-2-甲基吡啶並[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(A，1.98 g，7.21 mmol)與碳酸銫(3.29 g，10.1 mmol)之攪拌混合物中。將所得混合物在50℃下於氬氣下劇烈攪拌且加熱2 h。將反應混合物以乙酸乙酯(1.5 L)稀釋，以水清洗一次及以鹽水清洗兩次。將有機物經硫酸鎂乾燥，過濾，在旋轉蒸發器上以矽膠濃縮且經由矽膠層析術純化(在二氯甲烷中的0至40%之乙酸乙酯)，以供給5-溴-6-氯-3-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基吡啶並[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(B)。
將5-溴-6-氯-3-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基吡啶並[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(B，1.24 g，3.14 mmol)在90℃下於氬氣下以攪拌溶解於DMF (20 mL)中。添加氰化銅(I)(338 mg，3.77 mmol)，且將所得澄清紅色溶液在90℃下於氬氣下攪拌且加熱1 h 40 min。在仍熱時，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋且通過矽藻土過濾至乙酸乙酯(600 mL)中。將濾餅以乙酸乙酯清洗。將過濾物以水搖動以給出乳液，將其過濾。將過濾物分溶在乙酸乙酯與鹽水之間。將有機物以鹽水清洗兩次，經硫酸鎂乾燥，過濾，在旋轉蒸發器上以矽膠濃縮且經由矽膠層析術純化(在二氯甲烷中的0至100%之乙酸乙酯)，以供給6-氯-3-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-甲腈(C)。
將6-氯-3-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-甲腈(C，100 mg，0.293 mmol)、1-(2-氟乙基)哌𠯤雙HCl鹽(D，120 mg，0.587 mmol)、碳酸鉀(183 mg，1.32 mmol)與NMP (1.5 mL)在具有攪拌棒的可密封容器中組合。將所得混合物密封，以油浴在70℃下劇烈攪拌且加熱40 min。添加N,N-二異丙基乙胺(0.26 mL，1.47 mmol)且將所得混合物密封，以油浴在100℃下劇烈攪拌且加熱1 h。在冷卻至室溫後，將反應混合物以甲醇及乙酸(0.34 mL，5.87 mmol)稀釋。將所得混合物過濾且經由製備性HPLC純化(在水(具有0.1%之TFA)中的10至45%之乙腈)。將含有所欲產物的流份合併，在旋轉蒸發器上濃縮至~20 mL且接著冷凍至乾燥，以供給黃色油。將油溶解於乙腈中且裝填至來自Phenomenex的2克Strata X-C離子交換管柱上。將管柱依序以水、乙腈、甲醇及接著在甲醇中的5%之氫氧化銨清洗。將含有所欲產物的溶析物在旋轉蒸發器上濃縮且在高真空下乾燥，以供給6-(4-(2-氟乙基)哌𠯤-1-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-甲腈(E)。
將雙((異丙基亞磺醯基)氧基)鋅(F，54.2 mg，0.194 mmol)添加至氬氣下在碳酸二乙酯(0.4 mL)及水(0.2 mL)中的6-(4-(2-氟乙基)哌𠯤-1-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-甲腈(E，28.2 mg，0.065 mmol)之攪拌混合物中，接著添加三級丁基過氧化氫(70wt.%於水中)(0.092 mL，0.666 mmol)。將混合物以油浴在90℃下於氬氣下攪拌且加熱10 min。將反應混合物以NMP、乙酸及甲醇稀釋，過濾且經由製備性HPLC純化(在水(具有0.1%之TFA)中的15至65%之乙腈)。將含有所欲產物的流份裝填至來自Phenomenex的Strata X-C離子交換管柱上。將管柱依序以水、乙腈、甲醇及接著在甲醇中的5%之氫氧化銨清洗。將含有所欲產物的溶析物在旋轉蒸發器上濃縮且在高真空下乾燥，以供給6-(4-(2-氟乙基)哌𠯤-1-基)-8-異丙基-3-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-甲腈(G)。
將6-(4-(2-氟乙基)哌𠯤-1-基)-8-異丙基-3-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-甲腈(G，23.8 mg，0.050 mmol)、TFA (2 mL)與水(0.1 mL)在具有攪拌棒的可密封容器中組合，密封，在70℃下攪拌且加熱1 h。在旋轉蒸發器上移除揮發物。將殘餘物溶解於NMP及甲醇中，過濾且經由製備性HPLC純化(在水(具有0.1%之TFA)中的10至40%之乙腈)。將含有所欲產物的流份裝填至來自Phenomenex的Strata X-C離子交換管柱上。將管柱依序以水、乙腈、甲醇及接著在甲醇中的5%之氫氧化銨清洗。將含有所欲產物的溶析物在旋轉蒸發器上濃縮且在高真空下乾燥，以供給6-(4-(2-氟乙基)哌𠯤-1-基)-8-異丙基-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-甲腈(H)。 實施例1A.9
Figure 02_image051
將1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-醇(B，206 mg，1.13 mmol)、碳酸銫(367 mg，1.13 mmol)、2,2’-雙(二苯膦基)-1,1’-聯萘(105 mg，0.169 mmol)及參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(103 mg，0.113 mmol)在室溫下添加至1,4-二㗁烷(5.6 mL)中的6-氯-3-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-甲腈(A，192 mg，0.560 mmol)之溶液中。將混合物以氬氣起泡5 min且在100℃下攪拌2 h。將混合物以乙酸乙酯稀釋且通過矽藻土墊過濾。將過濾物在真空中濃縮。以矽膠管柱層析術純化(在己烷中的0至80%之乙酸乙酯)給出粗製3-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-4-側氧基-6-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氧基)-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-甲腈(C)。 實施例1A.10
Figure 02_image053
將苯基甲硫醇(1a，0.09 mL，0.790 mmol)、碳酸銫(256 mg，0.790 mmol)、2,2’-雙(二苯膦基)-1,1’-聯萘(73 mg，0.118 mmol)及參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(72 mg，0.0790 mmol)在室溫下添加至1,4-二㗁烷(3.9 mL)中的6-氯-3-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-甲腈(1，134 mg，0.390 mmol)之溶液中。將混合物以氬氣起泡5 min且在100℃下攪拌2 h。將混合物以乙酸乙酯稀釋且以在水中的5%之breech清洗，經無水硫酸鎂乾燥且在過濾後於真空中濃縮。以製備性HPLC純化(C18 管柱，在水+0.1%之三氟乙酸中的15至85%之乙腈)給出6-(苯甲硫基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-甲腈(2)。
將磺醯氯(0.1 mL，1.21 mmol)在0℃下添加至二氯甲烷(2 mL)及水(0.4 mL)中的6-(苯甲硫基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-甲腈(2，74 mg，0.173 mmol)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌1 h。將有機層分離，經無水硫酸鎂乾燥且在過濾後於真空中濃縮，以給出粗製5-氰基-3-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-磺醯氯(3)。
將1-甲基哌𠯤(0.06 mL，0.520 mmol)及二異丙基乙胺(0.09 mL，0.520 mmol)在0℃下添加至二氯甲烷(1.7 mL)中的5-氰基-3-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-磺醯氯(3，70 mg，0.173 mmol)之溶液中。在混合物於室溫下攪拌1 h後，將混合物以水性碳酸氫鈉稀釋。將有機材料以乙酸乙酯萃取兩次，經無水硫酸鎂乾燥且在過濾後於真空中濃縮。以製備性HPLC純化(C18 管柱，在水+0.1%之三氟乙酸中的15至60%之乙腈)給出3-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基-6-((4-甲基哌𠯤-1-基)磺醯基)-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-甲腈(4)。 實施例1A.11
Figure 02_image055
將四氫呋喃(300 mL)中的5-溴-2-氯-3-氟吡啶(1，30.0 g，143.6 mmol)之溶液冷卻至-78℃且逐滴添加異丙基胺化鋰(2 M於THF中，78.9 mL，157.9 mmol)。將此反應混合物在-78℃下攪拌1 h。接著將反應混合物以二氧化碳氣體吹洗15 min，容許在室溫下溫熱。將反應混合物以氯化銨溶液淬滅且以水稀釋。將水層以乙酸乙酯清洗，以6 N氫氯酸溶液酸化且以二氯甲烷中的15%之甲醇萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以供給5-溴-2-氯-3-氟異菸鹼酸(2)。
將乙脒鹽酸鹽(2a，13.4 g，142.3 mmol)添加至0℃下在N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中的5-溴-2-氯-3-氟異菸鹼酸(2，18.0 g，71.1 mmol)之溶液中。接著添加N,N-二異丙基乙胺(110 mL，711.0 mmol)及1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(40.5 g，106.6 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2 h。在此時間後，將反應混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以供給粗製5-溴-2-氯-3-氟-N-(1-亞胺基乙基)異菸鹼醯胺(3)。
將四氫呋喃(200 mL)中的粗製5-溴-2-氯-3-氟-N-(1-亞胺基乙基)異菸鹼醯胺(3，18.0 g)之溶液冷卻至0℃，接著分批添加在礦油中的60%之氫化鈉(7.30 g NaH，184.3 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌12 h。在此時間後，將反應混合物倒入冰-冷水中。將水層以二氯甲烷中的5%之甲醇清洗，以6 N氫氯酸溶液酸化且以二氯甲烷中的10%之甲醇萃取。將來自此萃取的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以獲得粗製產物，將其以二乙醚清洗，以供給5-溴-8-氯-2-甲基吡啶並[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(4)。
將氰化銅(I)(4.1 g，46.8 mmol)添加至N,N-二甲基甲醯胺(80.0 mL)中的5-溴-8-氯-2-甲基吡啶並[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(4，8.0 g，29.3 mmol)之溶液中。將反應混合物在90℃下加熱3 h。在此時間後，將反應混合物冷卻，以水稀釋，以6 N氫氯酸溶液酸化且以乙酸乙酯萃取。將有機層濃縮以獲得粗製產物，將其以使用己烷中的40至50%之乙酸乙酯作為溶析劑的矽膠(100至200個篩孔)管柱層析術純化，以供給8-氯-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-甲腈(5)。
將2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼烷(5a，1.0 mL，7.5 mmol)、碳酸鉀(2.0 g，15.0 mmol)及水(2 mL)添加至室溫下在1,4-二㗁烷(15.0 mL)中的8-氯-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-甲腈(5，1.0 g，4.55 mmol)之溶液中。將此反應混合物以氮氣經10 min脫氣。接著添加[1,1-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(0.183 g，0.225 mmol)且將反應混合物在95℃下加熱12 h。在此時間後，將反應混合物冷卻且在減壓下濃縮，以獲得粗製產物，將其以使用二氯甲烷中的10%之甲醇作為溶析劑的矽膠純化(100至200個篩孔)管柱層析術純化，以供給2,8-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-甲腈(6)。 實施例1A.12
Figure 02_image057
將三氟化二乙胺基硫(1.44 mL，10.4 mmol)添加至-78℃下於氬氣下在DCM(20 mL)中的5-溴-3-氟吡啶-2-甲醛(1，0.97 g，4.75 mmol)之攪拌溶液中。移除冷浴且容許反應混合物於氬氣下經1.5 h溫熱至室溫。將反應混合物倒入飽和水性碳酸氫鈉與冰之攪拌混合物中。將所得混合物在室溫下劇烈攪拌1 h以完全淬滅反應混合物。將相分離且將水相以二氯甲烷萃取。將合併的有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，在旋轉蒸發器上濃縮且經由矽膠層析術純化(在己烷中的0至10%之乙酸乙酯)。將含有所欲產物的流份合併且在室溫下在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物以無水THF(5 mL)稀釋且在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物在高真空下經2 min乾燥，以供給5-溴-2-(二氟甲基)-3-氟吡啶(2)。 實施例1A.13
Figure 02_image059
將N,N-二甲基甲醯胺(220.0 mL)中的3-氟吡啶-2-醇(1，20.0 g，176.9 mmol)之溶液在0℃下冷卻，逐滴添加溴(10.30 mL，194.6 mmol)且將反應混合物在0℃下攪拌2 h。在完成後，將反應混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層以碳酸氫鈉及鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗製化合物。將粗製化合物以使用矽膠(100至200個篩孔)及在二氯甲烷中的2至3%之甲醇的管柱層析術純化，以供給5-溴-3-氟吡啶-2-醇(2)。
將碳酸銫(24.59 g，74.47 mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸鈉(17.04 g，85.93 mmol)添加至N,N-二甲基甲醯胺(110 mL)中的5-溴-3-氟吡啶-2-醇(2，11.0 g，57.29 mmol)之溶液中，且將反應混合物在55℃下加熱。在完成後，將反應混合物以水稀釋且以二乙醚萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗製化合物。將獲得的粗製化合物在減壓下濃縮，以獲得粗製產物，將其以使用矽膠(100至200個篩孔)及在己烷中的1至2%之乙酸乙酯的管柱層析術純化，以供給5-溴-2-(二氟甲氧基)-3-氟吡啶(3)。 實施例1A.14
Figure 02_image061
將三氟乙酸(0.06 mL，0.8 mmol)及三級丁基過氧化氫(0.23 mL，2.4 mmol)添加至二氯甲烷與水之混合物(4:1，2 mL)中的2,8-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-甲腈(1，0.16 g，0.8 mmol)及二氟甲烷亞磺酸鋅(0.472 g，1.6 mmol)之溶液中。將此混合物在室溫下攪拌16 h。在此時間後，將反應混合物在減壓下濃縮，以水稀釋且以二氯甲烷萃取。將合併的有機層以水及接著以鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗製產物以使用在己烷中的40%之乙酸乙酯作為溶析劑的矽膠(100至200個篩孔)快速層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給6-(二氟甲基)-2,8-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-甲腈(2)。 實施例1A.15
Figure 02_image063
將2,8-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-甲腈(1，0.200 g，0.99 mmol)及雙(((三氟甲基)亞磺醯基)氧基)鋅(1a，0.662 g 1.99 mmol)之溶液在氯仿(2.0 mL)及水(2.0 mL)中攪拌，且在0℃下添加三級丁基過氧化氫(70%)(0.38 mL，2.99 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌15 h。在此時間後，將反應混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經無水經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以獲得粗製產物。將粗製物以使用在己烷中的70至80%之乙酸乙酯作為溶析劑的矽膠(100至200個篩孔)管柱層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給2,8-二甲基-4-側氧基-6-(三氟甲基)-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-甲腈(2)。 實施例1A.16
Figure 02_image065
將2,2,2-三氟乙酸(10.4 mL，13.63 mmol)添加至二氯甲烷：水(1:1)(20.0 mL)中的6-氯-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-甲腈(1，1.0 g，4.54 mmol)之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌15 min，然後添加苯基硼酸(1a，1.65 g，13.63 mmol)且攪拌40 min。添加硝酸銀(0.154 g，0.90 mmol)及過硫酸鉀(2.45 g，9.09 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌24 h。在完成後，將反應混合物以水稀釋且以二氯甲烷萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗製化合物。將粗製物以戊烯中的30%之二乙醚清洗，以供給6-氯-2-甲基-4-側氧基-8-苯基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-甲腈(2)。 實施例1A.17
Figure 02_image067
將鋅粉(＜10微米)(37.7 mg，0.58 mmol)秤重至無水1打蘭(dram)小瓶中且放置於氬氣下。添加DMA (0.4 mL)，接著添加碘(3.6 mg，0.014 mmol)。將所得混合物在室溫下於氬氣下劇烈攪拌，直到褪除碘的紅色為止(5 min)。添加4-(溴甲基)四氫-2H-吡喃(2a，0.072 mL，0.56 mmol)且將所得混合物密封，在80℃下劇烈攪拌且加熱23 h。在冷卻至室溫後，將反應混合物放置於氬氣下且添加6-氯-3-(4-甲氧基苯甲基)-2,8-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-甲腈(2，49.9 mg，0.14 mmol)及二氯化雙(三苯膦)鎳(II)(9.2 mg，0.014 mmol)。將所得混合物在室溫下於氬氣下劇烈攪拌2.5 h且接著在50℃下攪拌2 h。將反應混合物以NMP及甲醇稀釋，過濾且經由製備性HPLC純化(在水(具有0.1%之TFA)中的15至70%之乙腈)。將含有所欲產物的流份合併且冷凍至乾燥，以供給3-(4-甲氧基苯甲基)-2,8-二甲基-4-側氧基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-甲腈(3)。 實施例1A.18
Figure 02_image069
將2,3-二溴-5-氟吡啶(1，3.15 g，12.4 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1a，1.93 mL，13.6 mmol)、碳酸銫(8.86 g，27.2 mmol)、1,4-二㗁烷(24 mL)及水(6 mL)在具有攪拌棒的100 mL圓底燒瓶中組合。在減壓下移除燒瓶中的氣體且以氬氣置換兩次。添加肆(三苯膦)鈀(0)(0.71 g，0.62 mmol)，在減壓下移除燒瓶中的氣體且以氬氣置換兩次。將所得澄清黃色反應混合物在100℃下於氬氣下劇烈攪拌且加熱12 h。在冷卻至室溫後，將反應混合物分溶在鹽水與乙酸乙酯之間。將有機物經硫酸鎂乾燥，過濾，在旋轉蒸發器上濃縮且經由矽膠層析術純化(在己烷中的2至15%之乙酸乙酯)，以供給3-溴-5-氟-2-乙烯基吡啶(2)。
將二甲胺(40 wt.%於水中)(34.1 mL，108 mmol)添加至乙酸(14.2 mL，248 mmol)中的3-溴-5-氟-2-乙烯基吡啶(2，2.18 g，10.8 mmol)之攪拌溶液中。將所得混合物密封，在110℃下劇烈攪拌且加熱68 h。在冷卻至室溫後，將反應混合物倒在冰水中的氫氧化鈉(9.93 g，248 mmol)與碳酸氫鈉(4.53 g，54.0 mmol)之攪拌混合物中。將所得混合物以二氯甲烷萃取三次。將合併的有機物經硫酸鎂乾燥，過濾，在旋轉蒸發器上濃縮且經由矽膠層析術純化(在二氯甲烷中的0至20%之甲醇)。將含有所欲產物的流份合併且在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物自THF濃縮兩次且在高真空下乾燥，以供給2-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-N,N-二甲基乙-1-胺(3)。 實施例1A.19
Figure 02_image071
將N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)中的2,3-二溴-5-氟吡啶(1，10.0 g，39.2 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(1a，15.5 mL，43.1 mmol)及氯化鋰(4.9 g，117.6 mmol)之溶液在氮氣下經10分鐘脫氣。接著添加二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(1.3 g，1.9 mmol)且將混合物在100℃下加熱4 h。將反應混合物冷卻，以水稀釋且以二乙醚萃取。將合併的有機層以水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗製產物以使用矽膠(100至200個篩孔)及己烷中的0至2%之乙酸乙酯的管柱層析術純化，以供給3-溴-2-(1-乙氧基乙烯基)-5-氟吡啶(2)。
將二氯甲烷(60 mL)中的3-溴-2-(1-乙氧基乙烯基)-5-氟吡啶(2，5.7 g，23.1 mmol)之溶液冷卻至0℃，添加在1,4-二㗁烷中的氫氯酸(4 m，10 mL)且將混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物倒入冰冷水中，以碳酸氫鈉中和且以二氯甲烷萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗製產物以使用矽膠(100至200個篩孔)及在己烷中的0至5%之乙酸乙酯的管柱層析術純化，以供給1-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)乙-1-酮(3)。
將二氯甲烷(40 mL)中的1-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)乙-1-酮(3，3.8 g，17.4 mmol)之溶液冷卻至0℃，添加三氟化二乙胺基硫(23.3 mL，174.0 mmol)；將混合物在室溫下攪拌48 h且接著在40℃下加熱72 h。將反應混合物冷卻，倒入碎冰中(非常緩慢，分批)，以碳酸氫鈉中和且以二氯甲烷萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗製物以使用矽膠(100至200個篩孔)及在己烷中的0至1%之乙酸乙酯的管柱層析術純化，以供給3-溴-2-(1,1-二氟乙基)-5-氟吡啶(4)。 實施例1A.20
Figure 02_image073
將(三甲基矽基)重氮甲烷(2 M於二乙醚中)(19.5 mL，39.1 mmol)緩慢地添加至0℃下在濕甲醇(200 mL)中的3,5-二氟異菸鹼酸(1，5.18 g，32.6 mmol)之攪拌混合物(未完全溶解)中。將所得混濁的混合物在0℃下於空氣下劇烈攪拌。在添加期間觀察到起泡且持續45 min。添加二氯甲烷(100 mL)，接著添加更多(三甲基矽基)重氮甲烷(2 M於二乙醚中)(19.5 mL，39.1 mmol)。將所得澄清溶液在0℃下於空氣下劇烈攪拌30 min。添加更多(三甲基矽基)重氮甲烷(2 M於二乙醚中)(19.5 mL，39.1 mmol)且接著再添加更多(三甲基矽基)重氮甲烷(2 M於二乙醚中)(19.5 mL，39.1 mmol)，直到LCMS表明起始材料完全轉化。在旋轉蒸發器上移除揮發物。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且經由矽膠層析術純化(在己烷中的0至50%之乙酸乙酯)(在高真空下僅經數秒鐘乾燥)，以供給3,5-二氟菸鹼酸甲酯(2)。
將水(8 mL)中的哌啶-4-羧酸(2a，1.20 g，9.27 mmol)、過硫酸銨(2.33 g，10.2 mmol)及硝酸銀(590 mg，3.47 mmol)之溶液添加至70℃下在水中的3%之硫酸(8 mL)中的3,5-二氟菸鹼酸甲酯(2，802 mg，4.63 mmol)之攪拌混合物中。將所得棕色混合物在70℃下以劇烈攪拌加熱10 min (觀察到起泡)且接著冷卻至室溫。將反應混合物在70℃下加熱且添加更多在水(8 mL)中的哌啶-4-羧酸(1.20 g，9.27 mmol)、過硫酸銨(2.33 g，10.2 mmol)及硝酸銀(590 mg，3.47 mmol)。將反應混合物在70℃下加熱10 min 且接著冷卻至室溫。將此總共重複四次。將反應混合物以碳酸鉀鹼化。在旋轉蒸發器上移除所有的揮發物。將殘餘物以二氯甲烷中的20%之甲醇漿液化且通過矽藻土過濾。將濾餅以二氯甲烷中的20%之甲醇徹底清洗。將過濾物在旋轉蒸發器上以矽膠濃縮且經由矽膠層析術純化(在二氯甲烷中的0至20%之甲醇)，以供給3,5-二氟-2-(哌啶-4-基)菸鹼酸甲酯(3)。
將三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(3a，1.05 mL，7.32 mmol)添加至室溫下於氬氣下在NMP(10 mL)中的3,5-二氟-2-(哌啶-4-基)菸鹼酸甲酯(3，625 mg，2.44 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.40 mL，19.5 mmol)之攪拌溶液中。將所得混合物在室溫下於氬氣下攪拌3 h。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以鹽水清洗三次，經硫酸鎂乾燥，過濾，在旋轉蒸發器上濃縮且經由矽膠層析術純化(在己烷中的0至50%之乙酸乙酯)，以供給3,5-二氟-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)菸鹼酸甲酯(4)。
將3,5-二氟-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)菸鹼酸甲酯(4，505 mg，1.49 mmol)、三甲基氫氧化錫(1.08 g，5.97 mmol)與DCE (10 mL)在具有攪拌棒的100 mL圓底燒瓶中組合。將所得混合物劇烈攪拌，在80℃下於氬氣下在回流冷凝器下加熱1 h且接著在85℃下加熱3 h。在旋轉蒸發器上移除揮發物。將殘餘物溶解於二氯甲烷中的20%之甲醇中且經由矽膠層析術純化(在二氯甲烷中的0至20%之甲醇)，以供給3,5-二氟-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)異菸鹼酸(5)。 實施例1A.21
Figure 02_image075
將雙(三甲基矽基)胺化鋰(1M於甲苯中)(2.23 mL，2.23 mmol)緩慢地添加至-78℃下於氬氣下在甲苯(5 mL)中的4-氰基哌啶-1-羧酸三級丁酯(1，469 mg，2.23 mmol)及3-溴-2,5-二氟吡啶(2，433 mg，2.23 mmol)之攪拌溶液中。移除冷浴，容許所得橘色溶液於氬氣下以攪拌溫熱至室溫且容許在室溫下攪拌2 h。以劇烈攪拌添加在水中的0.2 M HCl(22.3 mL，4.46 mmol)。將所得混合物以乙酸乙酯萃取。將有機物以鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥，過濾，在旋轉蒸發器上濃縮且經由矽膠層析術純化(在己烷中的0至50%之乙酸乙酯)，以供給4-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-4-氰基哌啶-1-羧酸三級丁酯(3)。
將正丁基鋰(2.5 M於己烷中)(0.48 mL，1.20 mmol)添加至0℃下於氬氣下在THF (4 mL)中的二異丙胺(0.18 mL，1.30 mmol)之攪拌溶液中。將所得淺黃色溶液在0℃下攪拌10 min且接著緩慢地添加至-78℃下於氬氣下在THF(7 mL)中的4-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-4-氰基哌啶-1-羧酸三級丁酯(3，401 mg，1.04 mmol)之攪拌溶液中。將所得橘色反應混合物在-78℃下於氬氣下攪拌30 min且接著以二氧化碳氣體起泡~1 min(褪除橘色)。在10 min後，添加在水中的0.1 N氫氧化鈉(1 mL)以淬滅反應混合物。將所得混合物分溶在水中的0.1 N氫氧化鈉(20 mL)與二乙醚之間。將有機物以水中的0.1 N氫氧化鈉(5 mL)萃取兩次以上。將有機物棄置。將水層以水中的1 N HCl酸化且接著以乙酸乙酯萃取四次。將有機物以鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥，過濾，在旋轉蒸發器上濃縮且在高真空下乾燥，以供給3-溴-2-(1-(三級丁氧基羰基)-4-氰基哌啶-4-基)-5-氟異菸鹼酸(4)。
將HATU (366 mg，0.964 mmol)添加至室溫下於氬氣下在DMF(6 mL)中的3-溴-2-(1-(三級丁氧基羰基)-4-氰基哌啶-4-基)-5-氟異菸鹼酸(4，393 mg，0.918 mmol)之攪拌溶液中。在2 min後，添加N,N-二異丙基乙胺(0.19 mL，1.10 mmol)。將所得橘色混合物在室溫下於氬氣下攪拌20 min。添加在DMF(3 mL)中的乙脒鹽酸鹽(174 mg，1.84 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.80 mL，4.59 mmol)之溶液(將其以熱槍加熱且以音波處理，使所有的乙脒溶解)。將所得橘色混合物在室溫下於氬氣下劇烈攪拌2 h。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以鹽水清洗四次，經硫酸鎂乾燥，過濾且在旋轉蒸發器上濃縮。添加無水THF (10 mL)且再於旋轉蒸發器上移除揮發物。將殘餘物在高真空下乾燥10 min。將殘餘物在氬氣下以攪拌溶解於THF (15 mL)中且冷卻至0℃。添加氫化鈉(44.1 mg，1.84 mmol)。移除冷浴且將所得混濁的橘色混合物在室溫下於氬氣下劇烈攪拌2.5 h。添加在水(2 mL)中的氯化銨(147 mg，2.75 mmol)之溶液且接著將所得混合物分溶在乙酸乙酯與鹽水之間。將有機物經硫酸鎂乾燥，過濾，在旋轉蒸發器上濃縮且經由矽膠層析術純化(在己烷中的20至100%之乙酸乙酯)，以供給4-(5-溴-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基)-4-氰基哌啶-1-羧酸三級丁酯(5)。
將4-(5-溴-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基)-4-氰基哌啶-1-羧酸三級丁酯(5，313 mg，0.698 mmol)、乙醇(17 mL)及氫氧化鋰(1 M於水中)(6.98 mL，6.98 mmol)在具有攪拌棒的可密封容器中組合。將所得混合物密封，以油浴在120℃下劇烈攪拌且加熱44 h。在冷卻至室溫後，將反應混合物以甲醇稀釋且在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物溶解於NMP、甲醇及乙酸(0.60 mL，10.5 mmol)中，過濾且經由製備性HPLC純化(在水(具有0.1%之TFA)中的15至60%之乙腈)。將含有所欲產物的流份合併且冷凍至乾燥，以供給4-(5-溴-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基)-4-胺甲醯基哌啶-1-羧酸三級丁酯(6)。
將在水中的6 M HCl(7 mL)中的4-(5-溴-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-6-基)-4-胺甲醯基哌啶-1-羧酸三級丁酯TFA鹽(6，186 mg，0.321 mmol)之攪拌混合物以油浴在140℃下加熱2 min，且接著密封，以油浴在140℃下劇烈攪拌且加熱2 h。添加更多在水中的6 M HCl(3 mL)且以油浴在140℃下再持續加熱21 h。在冷卻至室溫後，將反應混合物以甲醇稀釋，過濾且經由製備性HPLC純化(在水(具有0.1%之TFA)中的5至18%之乙腈)。將含有所欲產物的流份裝填至來自Phenomenex的Strata X-C離子交換管柱上。將管柱依序以水、乙腈、甲醇及接著在甲醇中的5%之氫氧化銨清洗。將含有所欲產物的溶析物在旋轉蒸發器上濃縮且在高真空下乾燥，以供給5-溴-2-甲基-6-(哌啶-4-基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(7)。 實施例1A.22
Figure 02_image077
將三溴化三甲基苯基銨(29.9 g，0.079 mol)緩慢地添加至0℃下在四氫呋喃(290 mL)中的5-氟吡啶-2-醇(1，9.00 g，0.079 mol)之溶液中，且將反應混合物在室溫下攪拌16 h。在16 h後，將反應混合物分溶在乙酸乙酯與水之間。將水層分離且以乙酸乙酯再萃取。將合併的有機層以5%之偏亞硫酸氫鈉溶液、鹽水飽和溶液清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗製產物。將粗製產物以使用矽膠(100至200個篩孔)及在己烷中的0至30%之乙酸乙酯的管柱層析術純化，以供給成為灰白色固體的3-溴-5-氟吡啶-2-醇(2)。產量：4.90 g，27%；MS(ESI) m/z 189.99 [M-1]- 。
將碳酸銫(3.48 g，0.031 mol)及2-溴-2,2-二氟乙酸鈉(2a，5.05 g，0.025 mmol)添加至N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)中的3-溴-5-氟吡啶-2-醇(2，4.10 g，0.021 mol)之溶液中，且將反應混合物在70℃下加熱4 h。在完成後，將反應混合物冷卻且分溶在二乙醚與水之間。將水層分離且以二乙醚再萃取。將合併的有機層以水、鹽水飽和溶液清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗製產物。將粗製產物以使用矽膠(100至200個篩孔)及己烷作為溶析劑的管柱層析術純化，以供給3-溴-2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶(3)。 實施例1B. 合成右手側之方法 實施例1B.1
Figure 02_image079
將2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(B，1.1當量)及1,1,1-三乙氧基乙烷(C，0.7 M)之溶液在90℃下攪拌且加熱2 h。在90℃下於氬氛圍下分批添加4-胺基噻吩-3-羧酸甲酯(A，1當量)且在90℃下持續加熱6 h。將反應混合物冷卻至室溫，添加水且將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗製產物以二乙醚濕磨，以供給4-((1-(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二㗁烷-5-亞基)乙基)胺基)噻吩-3-羧酸甲酯(D)。
將陶氏熱媒A (Dowtherm A)(0.5 M)中的4-((1-(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二㗁烷-5-亞基)乙基)胺基)噻吩-3-羧酸甲酯(D，1當量)之溶液在235℃下加熱4 h。在完成後，將反應物料冷卻至室溫，將沉澱的固體以過濾分離且在真空中乾燥。將獲得的固體以二乙醚清洗，以供給7-羥基-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(E)。
將三氯化磷醯(3當量)及催化量的N,N-二甲基甲醯胺在室溫下添加至1,2-二氯乙烷(0.22 M)中的7-羥基-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(E，1當量)之溶液中，且將反應混合物在90℃下加熱6 h。將反應混合物在減壓下濃縮，以冰冷水稀釋，且將溶液以10%之氫氧化鈉水溶液鹼化至pH ~7至8，且著以乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且以管柱層析術純化，以供給7-氯-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(F1)。
將氫氧化鋰單水合物(2當量)在室溫下添加至甲醇(1.7 M)、水(1.7 M)與四氫呋喃(0.64 M)之混合物中的7-氯-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(F1，1當量)之溶液中，且將所得混合物攪拌2 h。將固體過濾，將過濾物濃縮且與固體合併。將合併的固體以檸檬酸飽和溶液酸化(至多pH=1)且過濾。將所得固體以甲醇，接著以二乙醚清洗且在高真空下乾燥，以供給7-氯-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸(F2)。
將4-二甲基胺基吡啶(1當量)及Boc-酐(3當量)在室溫下添加至三級丁醇(0.4 M)中的7-氯-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸(F2，1當量)之溶液中。將混合物在90℃下攪拌48 h且將反應混合物在減壓下濃縮。將粗製產物在矽膠上以管柱層析術純化，以供給7-氯-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(F3)。
將碳酸鉀溶液(2當量)在室溫下添加至1,4-二㗁烷(0.5 M)及水(1.2 M)中的7-氯-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(F3，1當量)及(5-氯-2-羥苯基)硼酸(G，1.2當量)之溶液中，且將反應混合物以氬氣經20分鐘脫氣。添加二氯化[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)(0.05當量)且將混合物在90℃下加熱2 h。將反應混合物冷卻至室溫且過濾，且將固體以水，接著以甲醇清洗且在真空下乾燥，以供給7-(5-氯-2-羥苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(H)。
將碳酸鉀(3.5當量)及1,2-二溴乙烷(I，5.0當量)在室溫下添加至丙酮(0.28 M)中的7-(5-氯-2-羥苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(H，1當量)之溶液中，且將反應混合物在40℃下加熱12 h。接著在室溫下添加額外5.0當量1,2-二溴乙烷且將混合物加熱至45℃。將反應混合物通過燒結漏斗過濾，以丙酮清洗，將過濾物濃縮且以管柱層析術純化，以供給7-(2-(2-溴乙氧基)-5-氯苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(J)。 實施例1B.2
Figure 02_image081
將三乙胺(0.3 M)中的2-溴-4-氯-1-碘苯(A，1當量)及丙-2-炔-1-醇(B，1.3當量)之溶液以氬氣經10 min脫氣。添加碘化銅(I)(0.15當量)及氯化雙(三苯膦)鈀(0.08當量)且將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將反應物料在減壓下濃縮且將粗製化合物以Combi-flash純化，以供給3-(2-溴-4-氯苯基)丙-2-炔-1-醇(C)。
將咪唑(3當量)、4-二甲基胺基吡啶(0.045當量)及三級丁基二甲基氯矽烷(1.2當量)在室溫下添加至四氫呋喃(0.8 M)中的3-(2-溴-4-氯苯基)丙-2-炔-1-醇(C，1當量)之溶液中，且將反應混合物攪拌24 h。將反應物料以水稀釋，以乙酸乙酯萃取且將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且以Combi-flash純化，以供給((3-(2-溴-4-氯苯基)丙-2-炔-1-基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(D)。
將正丁基鋰(1.23 M於己烷中，1.3當量)在-78℃下逐滴添加至四氫呋喃(0.14 M)中的((3-(2-溴-4-氯苯基)丙-2-炔-1-基)氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(D，1當量)之溶液中，且將混合物在-78℃下攪拌1 h。在-78℃下逐滴添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(E，1.2當量)且持續攪拌1 h。將反應以冷激水淬滅，以乙酸乙酯萃取且將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且以Combi-flash純化，以供給三級丁基((3-(4-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)丙-2-炔-1-基)氧基)二甲基矽烷(F)。 實施例1B.3
Figure 02_image083
將氟化四-正丁基銨(1.2當量)在室溫下添加至四氫呋喃(0.21 M)中的7-(2-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙-1-炔-1-基)-5-氯苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(A，1當量)之溶液中，且將混合物攪拌2 h。將反應物料以乙酸乙酯稀釋，以冷水清洗且將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且以二乙醚濕磨，以供給7-(5-氯-2-(3-羥基丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(B)。
將三苯膦(1.5當量)在室溫下添加至二氯甲烷(10.0 mL)中的7-(5-氯-2-(3-羥基丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(B，1當量)之溶液中，且將反應混合物冷卻至0℃。添加四溴化碳(1.5當量)且將反應混合物在室溫下攪拌3 h。將反應物料濃縮且以Combi-flash純化，以供給7-(2-(3-溴丙-1-炔-1-基)-5-氯苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(C)。 實施例1B.4
Figure 02_image085
將1,2-二氯乙烷(0.45 M)中的7-羥基-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(A，1當量)及磷醯溴(10當量)之溶液在80℃下加熱16 h。將反應混合物冷卻至室溫，以碳酸氫鈉水溶液淬滅，以二氯甲烷萃取且將合併的有機層以鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且以管柱層析術純化，以供給7-溴-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(B)。
將甲醇：四氫呋喃：水溶劑混合物(1:2:1，0.25 M)中的7-溴-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(B，1當量)及氫氧化鋰(3當量)之溶液在室溫下攪拌16 h。將反應以水稀釋，冷卻至0℃且以1 N氫氯酸酸化至pH ~5。將沉澱物過濾，以戊烷清洗且乾燥，以供給7-溴-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸(C)。
將N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(2當量)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(2.5當量)在室溫下添加至二氯甲烷(0.16 M)中的7-溴-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸(C，1當量)及甲烷磺醯胺(D，1.5當量)之溶液中，且將混合物攪拌16 h。將反應以水稀釋，冷卻至0℃，以1 N氫氯酸酸化至pH~2且以二氯甲烷萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且以管柱層析術純化，以供給7-溴-5-甲基-N-(甲基磺醯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(E)。 實施例1B.5
Figure 02_image087
將二氧化硒(0.55 g，5.02 mmol)添加至1,4-二㗁烷中的7-溴-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(1，1.50 g，4.5 mmol)之溶液中，且將反應混合物在95℃下加熱8 h。在完成後，將反應混合物在矽藻土床上過濾且以乙酸乙酯清洗。將獲得的過濾物在減壓下濃縮，得到粗製產物。將獲得的粗製產物以使用矽膠(100至200個篩孔)及在己烷中的10%之乙酸乙酯的管柱層析術純化，以供給7-溴-5-甲醯基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(2)。
將硼氰化鈉(0.12 g，3.25 mmol)添加至0℃下在甲醇(6 mL)中的7-溴-5-甲醯基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(2，0.55 g，1.62 mmol)之溶液中，且將反應混合物在相同的溫度下攪拌1小時。在完成後，將反應混合物以冰水淬滅且在減壓下濃縮。將粗製材料溶解於乙酸乙酯中，以水、鹽水溶液清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗製化合物。將獲得的粗製化合物以使用矽膠(100至200個篩孔)及在己烷中的20%之乙酸乙酯的管柱層析術純化，以供給7-溴-5-(羥基甲基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(3)。
將DAST (0.18 mL，1.41 mmol)添加至-78℃下在二氯甲烷(5 mL)中的7-溴-5-(羥基甲基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(3，0.325 g，0.94 mmol)之溶液中，且將反應混合物在-78℃下攪拌1小時。在完成後，將反應混合物以冰冷水淬滅且以二氯甲烷萃取。將有機層以碳酸氫鈉飽和溶液清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗製化合物。將獲得的粗製化合物以使用矽膠(100至200個篩孔)及在己烷中的10%之乙酸乙酯的管柱層析術純化，得到7-溴-5-(氟甲基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(4)。 實施例1B.6
Figure 02_image089
將四氯化碳(10 mL)中的7-溴-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(1，500.0 mg，1.523 mmol)、偶氮雙異丁腈(24.98 mg，0.152 mmol)及N-溴琥珀醯亞胺(271.13 mg，1.523 mmol)之溶液在90℃下攪拌5 h。在完成後，將反應混合物在減壓下濃縮且以二氯甲烷稀釋，且添加矽膠。蒸發溶劑。將粗製氧化矽混合物以使用在二氯甲烷中的0至10%之甲醇作為溶析劑的Isco管柱層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給7-溴-5-(溴甲基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(2)。
將碳酸銫(0.480 g，1.474 mmol)在RT下添加至甲醇(0.2 mL)及N-甲基吡咯啶酮(2.0 mL)中的7-溴-5-(溴甲基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(2，0.200 g，0.491 mmol)之攪拌溶液中，且將反應混合物在室溫下攪拌8 h。在完成後，將反應混合物以二氯甲烷稀釋且接著添加矽膠。接著蒸發溶劑，接著將自由流動的矽膠裝填至管柱上且經由以二氯甲烷中的甲醇溶析之矽膠層析術純化，以供給7-溴-5-(甲氧基甲基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(3)。 實施例1B.7
Figure 02_image091
將氫化鈉(3.1 g，65.0 mmol)添加至0℃下在N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)中的4-甲氧基苯甲醇(8.1 g，59.1 mmol)之攪拌溶液中。將此反應混合物在0℃下攪拌30 min。接著在0℃下添加7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶(1，10 g，59.1 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌16 h。在此時間後，將混合物倒入冰中。以過濾收集所得沉澱物且在減壓下乾燥，以供給7-((4-甲氧基苯甲基)氧基)噻吩並[3,2-b]吡啶(2)。
將正丁基鋰(2.3 M於己烷中，38.0 mL，64.9 mmol)在-78℃下逐滴添加至無水四氫呋喃(250 mL)中的7-((4-甲氧基苯甲基)氧基)噻吩並[3,2-b]吡啶(2，8.0 g，29.5 mmol)之攪拌溶液中。將此反應混合物在相同的溫度下攪拌45 min。接著在-78℃下添加四溴化碳(9.7 g，29.5 mmol)且將混合物在相同的溫度下攪拌1 h。在此時間後，將反應以氯化銨飽和水溶液淬滅且以乙酸乙酯萃取。將有機層以水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗製產物以使用在己烷中的15%之乙酸乙酯作為溶析劑的矽膠(100至200個篩孔)管柱層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給2-溴-7-((4-甲氧基苯甲基)氧基)噻吩並[3,2-b]吡啶(3)。
將三氟乙酸與二氯甲烷之混合物(1:1，40 mL)中的2-溴-7-((4-甲氧基苯甲基)氧基)噻吩並[3,2-b]吡啶(3，6.5 g，18.62 mmol)之溶液在室溫下攪拌8 h。在此時間後，將反應混合物在減壓下濃縮。將粗製產物以醚及戊烷再結晶，以供給2-溴噻吩並[3,2-b]吡啶-7-醇(4)。
將甲醇中的30%之甲醇鈉(14.0 g，在甲醇中，76.4 mmol)及溴化銅(I)(0.200 g，1.5 mmol)添加至甲醇(30 mL)中的2-溴噻吩並[3,2-b]吡啶-7-醇(4，3.5 g，15.28 mmol)之溶液中。將此反應混合物在120℃下攪拌30 h。在此時間後，將反應混合物在減壓下濃縮，以2 N氫氯酸酸化至pH~6且以二氯甲烷中的10%之甲醇萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以供給2-甲氧基噻吩並[3,2-b]吡啶-7-醇(5)。
將2-甲氧基噻吩並[3,2-b]吡啶-7-醇(5，1.7 g，9.39 mmol)與氯化磷醯(10 mL)之混合物在90℃下加熱且攪拌6 h。在此時間後，將反應混合物以冰淬滅，以50%之氫氧化鈉水溶液處理且以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及接著以飽和鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將粗製產物以使用在己烷中的30%之乙酸乙酯作為溶析劑的Combiflash純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給7-氯-2-甲氧基噻吩並[3,2-b]吡啶(6)。
將N-溴琥珀醯亞胺(1.4 g，8.04 mmol)添加至室溫下在N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中的3-溴-7-氯-2-甲氧基噻吩並[3,2-b]吡啶(6，0.8 g，4.0 2 mmol)之溶液中。將此反應混合物攪拌30 min。接著將反應混合物倒入冰中且以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥。將粗製產物以使用在己烷中的10%之乙酸乙酯作為溶析劑的Combiflash (12 g，RediSep管柱)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給3-溴-7-氯-2-甲氧基噻吩並[3,2-b]吡啶(7)。
將正丁基鋰(2.3 M於己烷中，1.97 mL，4.54 mmol)在-78℃下逐滴添加至無水四氫呋喃(10 mL)中的3-溴-7-氯-2-甲氧基噻吩並[3,2-b]吡啶(7，0.7 g，2.52 mmol)之攪拌溶液中。將此反應混合物在相同的溫度下攪拌45 min。將無水二氧化碳氣體起泡通過反應混合物，將其緩慢地溫熱至室溫且攪拌16 h。將反應混合物以10%之檸檬酸水溶液淬滅且以二氯甲烷中的10%之甲醇萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以供給7-氯-2-甲氧基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸(8)。
將碳酸鉀(0.85 g，6.17 mmol)及碘甲烷(0.32 g，2.26 mmol)添加至室溫下在N,N-二甲基甲醯胺(5.0 mL)中的7-氯-2-甲氧基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸(8，0.5 g，2.05 mmol)之溶液中。將此反應混合物攪拌16 h。在此時間後，將反應混合物倒入冰中且以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥。將粗製產物以使用在二氯甲烷中的2%之甲醇作為溶析劑之Combiflash(12 g，RediSep管柱)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給7-氯-2-甲氧基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(9)。 實施例1B.8
Figure 02_image093
將羰基二咪唑(112.9 gm，696.5 mmol)在室溫下添加至N,N-二甲基甲醯胺(800 mL)中的3-溴苯甲酸(1，100.0 g，497.5 mmol)之攪拌溶液中，且將反應混合物在50℃下加熱且攪拌1 h。在50℃下添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(105.8 gm，696.5 mmol)及三級丁醇(184.37 gm，2487.5 mmol)且將反應混合物在50℃下持續攪拌16 h。在完成後，將反應物料以水淬滅且以乙酸乙酯萃取。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將獲得的粗製產物以使用100至200個篩孔矽膠及在己烷中的2%之乙酸乙酯作為溶析劑的管柱層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給3-溴苯甲酸三級丁酯(2)。
將二㗁烷(600 mL)中的3-溴苯甲酸三級丁酯(2，113.0 g，439.4 mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(3，167.43 gm，659.1 mmol)及乙酸鉀(107.65 gm，1098.5 mmol)之攪拌溶液以氬氣經30 min脫氣。接著添加[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)且將反應混合物在85℃下加熱且攪拌16 h。在完成後，將反應物料以水淬滅且以乙酸乙酯萃取。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以獲得粗製物料。將此粗製化合物以使用100至200個篩孔矽膠及在己烷中的3%之乙酸乙酯作為溶析劑的管柱層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸三級丁酯(4)。
將二㗁烷與水之混合物(4:1，1.0 Lit)中的4-氯-2-碘酚(5，60.0 g，235.8 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸三級丁酯(4，100.37 g，330.1 mmol)及碳酸鉀(97.76 g，707.4 mmol)之攪拌溶液以氬氣經30 min脫氣。在室溫下添加二氯化雙(三苯膦)鈀(II)且將反應混合物在100℃下攪拌6 h。在完成後，將反應物料以水淬滅且以乙酸乙酯萃取。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將獲得的粗製化合物以使用100至200個篩孔矽膠及在己烷中的4%之乙酸乙酯作為溶析劑的管柱層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給5’-氯-2’-羥基-[1,1’-聯苯基]-3-羧酸三級丁酯(6)。
將溴化四丁基銨(8.72 g，27.07 mmol)及碘化鉀(4.49 g，27.07 mmol)在室溫下添加至1 N氫氧化鈉水溶液(1.1 Lit)中的5’-氯-2’-羥基-[1,1’-聯苯基]-3-羧酸三級丁酯(6，55.0 g，180.5 mmol)之攪拌溶液中，且將反應物料加熱至90℃。在90℃下緩慢地添加1,2-二溴乙烷(7，57.82 mL，667.89 mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌16 h。在完成後，將反應物料以二氯甲烷萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以獲得粗製物料。將粗製化合物以使用100至200個篩孔矽膠及在己烷中的2%之乙酸乙酯的管柱層析術純化，以供給2’-(2-溴乙氧基)-5’-氯-[1,1’-聯苯基]-3-羧酸三級丁酯(8)。 實施例1B.9
Figure 02_image095
將氫化鈉(60%)(5.47 g，136.9 mmol)添加至0℃下在四氫呋喃(100 mL)中的2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(2，23.01 g，102.7 mmol)之攪拌溶液中，且將反應混合物在0℃下攪拌1 h。緩慢地添加在四氫呋喃(3 mL)中的2-溴-4-氯苯甲醛(1，15.0 g，68.4 mmol)且將反應混合物在0℃下攪拌2 h。在完成後，將反應物料以水淬滅且以乙酸乙酯萃取。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗製物料。將粗製材料以使用在己烷中的3%之乙酸乙酯作為溶析劑的Combi-flash純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給(E)-3-(2-溴-4-氯苯基)丙烯酸乙酯(3)。
將氫化二異丁基鋁(1 M於甲苯中)(31.1 mL，31.1 mmol)添加至二氯甲烷(15.0 mL)中的(E)-3-(2-溴-4-氯苯基)丙烯酸乙酯(3，2.0 g，17.3 mmol)之攪拌溶液中，且在-78℃下攪拌1 h。容許反應混合物緩慢地至室溫且攪拌1 h。在完成後，將反應物料以氯化銨水溶液淬滅且以二氯甲烷萃取。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗製物料，將其以使用在己烷中的13%之乙酸乙酯作為溶析劑的Combi-flash純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給(E)-3-(2-溴-4-氯苯基)丙-2-烯-1-醇(4)。
將二㗁烷與水之混合物(4:1)(24.0 mL)中的(E)-3-(2-溴-4-氯苯基)丙-2-烯-1-醇(4，1.5 g，6.07 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸三級丁酯(5，2.03 g，6.68 mmol)及碳酸鉀(2.51 g，18.2 mmol)之攪拌溶液以氬氣經30 min脫氣。添加二氯化[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)(0.222 g，0.3 mmol)且將反應混合物在90℃下加熱12 h。在完成後，將反應物料以水淬滅且以乙酸乙酯萃取。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗製物料。將粗製化合物以使用在己烷中的15%之乙酸乙酯作為溶析劑的Combi-flash純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給(E)-5’-氯-2’-(3-羥基丙-1-烯-1-基)-[1,1’-聯苯基]-3-羧酸三級丁酯(6)。
將甲烷磺醯氯(0.67 mL，8.69 mmol)添加至0℃下在二氯甲烷中的(E)-5’-氯-2’-(3-羥基丙-1-烯-1-基)-[1,1’-聯苯基]-3-羧酸三級丁酯(6，1.5 g，4.34 mmol)及三乙胺(1.82 mL，13.04 mmol)之攪拌溶液中，且容許反應混合物緩慢地至室溫且攪拌16 h。在完成後，將反應物料以水淬滅且以二氯甲烷萃取。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗製材料。將粗製化合物以使用在己烷中的10%之乙酸乙酯作為溶析劑的Combi-flash純化，以供給(E)-5’-氯-2’-(3-氯丙-1-烯-1-基)-[1,1’-聯苯基]-3-羧酸三級丁酯(7)。 實施例1B.10
Figure 02_image097
將三乙胺(30 mL)中的2-溴-4-氯-1-碘苯(1，1.0 g，3.15 mmol)、丙-2-炔-1-醇(2，0.2 mL，3.47 mmol) &碘化銅(I)(0.024 g，0.126 mmol)之攪拌溶液以氬氣經20 min脫氣。添加二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.110 g，0.15 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌16 h。在完成後，將反應物料以水淬滅且以乙酸乙酯萃取。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以獲得粗製材料。將此粗製化合物以使用在己烷中的10%之乙酸乙酯作為溶析劑的Combi-flash純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給成為黃色固體的3-(2-溴-4-氯苯基)丙-2-炔-1-醇(3)。產量：0.725 g，93%，未電離化之MS。
將亞硫醯氯(0.85 mL，11.75 mmol)添加至0℃下在二氯甲烷(10 mL)中的3-(2-溴-4-氯苯基)丙-2-炔-1-醇(3，0.72 g，2.93 mmol)之攪拌溶液中，且將反應混合物在50℃下加熱且攪拌16 h。在完成後，將反應物料在減壓下濃縮，以獲得粗製物，將其以使用在己烷中的3%之乙酸乙酯作為溶析劑的Combi-flash純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給2-溴-4-氯-1-(3-氯丙-1-炔-1-基)苯(4)。 實施例1C. 通用偶合方法 實施例1C1
Figure 02_image099
將碳酸鉀(3當量)及7-(2-(2-溴乙氧基)-5-氯苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(B，1當量)添加至N,N-二甲基甲醯胺(0.2 M溶液)中的6-氯-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-甲腈(A，1當量)之溶液中，且將反應混合物在60℃下加熱16 h。接著將反應混合物冷卻，以水稀釋且以乙酸乙酯萃取2x。將合併的有機層以水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。以矽膠管柱層析術純化供給7-(5-氯-2-(2-(6-氯-5-氰基-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(C)。 實施例1C2
將7-(2-(2-溴乙氧基)-5-氯苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(B，1.3當量)、碘化鉀(0.2當量)及研磨的碳酸鉀(3當量)在室溫下添加至N,N-二甲基甲醯胺(0.14 M)中的6-氯-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-甲腈(A，1當量)之溶液中。將混合物在50℃下攪拌16 h，以水稀釋且以乙酸乙酯萃取2x。將合併的有機層以水清洗，經無水硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮。以矽膠管柱層析術純化給出7-(5-氯-2-(2-(6-氯-5-氰基-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(C)。 實施例1C.3. 替代的偶合反應
Figure 02_image101
將碳酸鉀(6.07 g，43.84 mmol)及碘甲烷(2.05 mL，32.88 mmol)在室溫下添加至二甲基甲醯胺(15 mL)中的3-溴-5-氟異菸鹼酸(A，5.0 g，21.92 mmol)之溶液中，且將反應混合物在室溫下攪拌2 h。在完成後，將反應物料以乙酸乙酯稀釋且以冷水清洗。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以給出粗製物。將粗製物以己烷中的乙酸乙酯(1至10%)溶析化合物的快速層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給3-溴-5-氟菸鹼酸甲酯(B)。
將碳酸鉀(7.0 g，51.51 mmol)在室溫下添加至二甲基甲醯胺(15 mL)中的3-溴-5-氟菸鹼酸甲酯(B，4.0 g，17.17 mmol)之溶液中，接著逐滴添加4-甲氧基苯甲胺(3.52 mL，25.0 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌16 h。在完成後，將反應物料以乙酸乙酯稀釋且以冷水清洗。將有機層分離且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以給出粗製物。將粗製物以己烷中的乙酸乙酯(10至20%)溶析化合物的快速管柱層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給3-溴-5-((4-甲氧基苯甲基)胺基)菸鹼酸甲酯(C)。
將氫氧化鈉(0.64 g，26.0 mmol)添加至甲醇(5.0 mL)及水(5.0 mL)中的3-溴-5-((4-甲氧基苯甲基)胺基)菸鹼酸甲酯(C，2.8 g，8.0 mmol)之溶液中，且將反應混合物在室溫下攪拌6 h。在完成後，將反應物料濃縮以蒸發甲醇。將水層冷卻至0℃且以2 N氫氯酸酸化(pH~4)。將沉澱固體過濾且乾燥，以供給3-溴-5-((4-甲氧基苯甲基)胺基)異菸鹼酸(D)。
將7-(2-(2-胺基乙氧基)-5-氯苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(E，1.16 g，32.0 mmol)及1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(1.48 g，39.0 mmol)在0℃下添加至二甲基甲醯胺(15 mL)中的3-溴-5-((4-甲氧基苯甲基)胺基)異菸鹼酸(D，0.9 g，26.0 mmol)之溶液中。在0℃下逐滴添加二異丙基乙胺且將反應混合物在室溫下攪拌3 h。在完成後，將反應物料以乙酸乙酯稀釋且以冷水清洗。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以給出粗製物。將粗製物以二氯甲烷中的甲醇(2至5%)溶析化合物的快速管柱層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給7-(2-(2-(3-溴-5-((4-甲氧基苯甲基)胺基)異菸鹼醯胺基)乙氧基)-5-氯苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(F)。
將三氟乙酸(10 mL)在0℃下添加至二氯甲烷(10 mL)中的7-(2-(2-(3-溴-5-((4-甲氧基苯甲基)胺基)異菸鹼醯胺基)乙氧基)-5-氯苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(F，1.8 g，26.0 mmol)之溶液中，且將反應混合物在室溫下攪拌2 h。在完成後，將反應物料濃縮，以給出粗製物。將粗製物以二乙醚濕磨，以供給7-(2-(2-(3-胺基-5-溴異菸鹼醯胺基)乙氧基)-5-氯苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(G)。
將2,2-二氟乙酸酐(H，0.26 mL，2.1 mmol)在0℃下添加至四氫呋喃(10 mL)中的7-(2-(2-(3-胺基-5-溴異菸鹼醯胺基)乙氧基)-5-氯苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(G，1.2 g，2.1 mmol)之溶液中，且將反應混合物在室溫下攪拌1 h。在完成後，將反應物料濃縮，以給出粗製物。將粗製物以二乙醚清洗及濕磨純化，以供給7-(2-(2-(3-溴-5-(2,2-二氟乙醯胺基)異菸鹼醯胺基)乙氧基)-5-氯苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(I)。
將乙酸(10 mL)中的7-(2-(2-(3-溴-5-(2,2-二氟乙醯胺基)異菸鹼醯胺基)乙氧基)-5-氯苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(I，1.0 g，1.56 mmol)之溶液在110℃下加熱且攪拌24 h。在完成後，在減壓下移除乙酸以給出粗製物。將粗製物以己烷中的乙酸乙酯(50至70%)溶析化合物的快速管柱層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給7-(2-(2-(5-溴-2-(二氟甲基)-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)-5-氯苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(J)。 實施例1D. 後偶合修飾方法 實施例1D.1
Figure 02_image103
將氫化鈉(3當量)添加至四氫呋喃(0.6 M)中的環丙醇(B，2.5當量)之溶液中，且將反應混合物在0℃下攪拌10 min。將7-(5-氯-2-(2-(6-氯-5-氰基-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(A，1當量)添加至在室溫下的反應混合物中且在120℃下加熱6 h。將反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，以乙酸乙酯萃取且將乙酸乙酯層經硫酸鈉乾燥，濃縮且經矽膠塞柱純化，以供給7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-環丙氧基-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(C1)。
將三氟乙酸(0.1 M)在0℃下添加至二氯甲烷(0.1 M)中的7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-環丙氧基-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(C1，1當量)之溶液中。反應緩慢地來到室溫且攪拌16 h。將反應在減壓下濃縮，以二乙醚清洗且以製備性HPLC純化，以供給7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-環丙氧基-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸(C2)。 實施例1D.2
Figure 02_image105
將碳酸鉀(5當量)在室溫下添加至DMF (0.16 M)中的7-(5-氯-2-(2-(6-氯-5-氰基-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(A，1當量)及氮呾-3-醇鹽酸鹽(B，2當量)之溶液中，接著在100℃下以攪拌加熱16 h。將反應混合物以水稀釋，以乙酸乙酯萃取且將有機層以水及鹽水溶液清洗，經硫酸鈉乾燥，濃縮且以快速層析術純化，以供給7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-(3-羥基氮呾-1-基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(C)。 實施例1D.3
Figure 02_image107
將1,4-二㗁烷(0.12 M)中的7-(5-氯-2-(2-(6-氯-5-氰基-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(A，1當量)及氫氧化銫(3當量)之溶液在氮氣下經5分鐘脫氣。添加參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(0.05當量)及5-(二-三級丁膦基)-1’,3’,5’-三苯基-1’H-[1,4’]聯吡唑(0.03當量)且將混合物在90℃下加熱16 h。將反應混合物冷卻，以水稀釋，以乙酸乙酯萃取且將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以供給7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-羥基-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(B)。 實施例1D.4
Figure 02_image109
將甲醇系氨(20%，0.05 M)中的7-(5-氯-2-(2-(6-氯-5-氰基-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(A，1當量)之溶液在密封試管中以120℃加熱16 h。將反應混合物濃縮，以供給7-(2-(2-(6-胺基-5-氰基-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)-5-氯苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(B)。 實施例1D.5
Figure 02_image111
將乙酸(0.24 M)在室溫下添加至乙酸酐(B，0.06 M)中的7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-6-(甲基胺基)-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(A，1當量)之溶液中，且將混合物在120℃下加熱27 h。將反應混合物在冰上淬滅，以乙酸乙酯萃取且將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且以製備性HPLC純化，以供給7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-6-(N-甲基乙醯胺基)-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸(C)。 實施例1D.6
Figure 02_image113
將甲醇系氨(20%，0.05 M)中的7-(5-氯-2-(2-(6-氯-5-氰基-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(A，1當量)之溶液在密封試管中以120℃加熱16 h。將反應混合物濃縮，以供給7-(2-(2-(6-胺基-5-氰基-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)-5-氯苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(B)。 實施例1D.7
Figure 02_image115
將1-甲基哌𠯤(B，3當量)、氟化鉀(5當量)及18-冠-6(1當量)添加至N,N-二甲基甲醯胺(0.05 M)中的7-(5-氯-2-(2-(6-氯-5-氰基-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-乙基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(A，1當量)之溶液中，且將混合物在90℃下加熱3 h。將反應混合物冷卻，以水稀釋，以乙酸乙酯萃取且將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以供給7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-乙基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(C)。 實施例1D.8
Figure 02_image117
將碳酸銫(0.172 g，0.530 mmol)添加至1,4-二㗁烷(0.088 M)中的7-(5-氯-2-(2-(6-氯-5-氰基-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸(A，1當量)及氮呾-3-基(甲基)胺甲酸三級丁酯鹽酸鹽(B，2當量)之溶液中，且將反應混合物在90℃下加熱3 h。將反應混合物以水稀釋，以乙酸乙酯萃取且將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且以管柱層析術純化，以供給7-(2-(2-(6-(3-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)氮呾-1-基)-5-氰基-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)-5-氯苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸(C1)。
將2,2,2-三氟乙酸(0.14 M)在0℃下添加至二氯甲烷(0.045 M)中的7-(2-(2-(6-(3-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)氮呾-1-基)-5-氰基-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)-5-氯苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸(C1，1當量)之溶液中，且將反應混合物在室溫下攪拌16 h。將反應混合物濃縮且以製備性HPLC純化，以供給7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-6-(3-(甲基胺基)氮呾-1-基)-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸(C2)。 實施例1D.9
Figure 02_image119
將7-(2-(2-(6-溴-5-氰基-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)-5-氯苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(A，1當量)、3-胺基吡啶(B，1.1當量)、xantphos(0.2當量)、碳酸銫(3當量)及參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(0.2當量)在配備有攪拌棒之旋蓋小瓶中懸浮於1,4-二㗁烷(0.047 M)中。將反應混合物以氬氣噴洗3 min，接著密封且在加熱組(heating block)中以100℃加熱75 min。將反應混合物冷卻至室溫且溶解於1:1之N,N 二甲基甲醯胺：甲醇溶液中且通過針筒過濾器過濾。以製備性HPLC供給7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-4-側氧基-6-(吡啶-3-基胺基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(C)。 實施例1D.10
Figure 02_image121
將甲醇(0.68 M)中的碳酸鈉(3.5當量)及1,5-二氯戊烷-3-酮(A，1當量)在室溫下添加至氧呾-3-胺(B，1當量)之攪拌溶液中，且將反應混合物在75℃下加熱3 h。將反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，以乙酸乙酯萃取且將乙酸乙酯層經硫酸鈉乾燥，濃縮且經矽膠塞柱純化，以供給1-(氧呾-3-基)哌啶-4-酮(C)。
將乙胺(2 M於四氫呋喃中，1.3當量)及乙酸(10 M)在室溫下添加至二氯甲烷(0.5 M)中的1-(氧呾-3-基)哌啶-4-酮(C，0.8 g，5.16 mmol)之溶液。將反應混合物攪拌60 min，在0℃下添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.3當量)且在室溫下攪拌16 h。將反應以10%之氫氧化鈉水溶液淬滅，以二氯甲烷中的甲醇(5%)萃取且將有機層以氯化鈉溶液清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以供給N-乙基-1-(氧呾-3-基)哌啶-4-胺(D)。
將N-乙基-1-(氧呾-3-基)哌啶-4-胺(D，2當量)及N,N-二異丙基乙胺(3當量)在室溫下添加至乙腈(0.1 M)中的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-氟-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(E，1當量)之溶液中，且將反應混合物在100℃下攪拌30 h。將反應冷卻至室溫，以水淬滅，以乙酸乙酯萃取且將有機層以氯化鈉溶液清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且以Combi flash純化，以供給7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-(乙基(1-(氧呾-3-基)哌啶-4-基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(F)。 實施例1D.11
Figure 02_image123
將5%之銠/碳(0.5當量)在室溫下添加至甲醇(0.029 M)中的(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(A，1當量)及乙酸(10當量)之溶液中，且將混合物在80℃下於80 psi下加熱15 hr。將反應混合物過濾且濃縮，以供給(2-(二氟甲基)哌啶-4-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(B)。
將甲醛(在水中的37%之溶液，10當量)、乙酸(9當量)及分子篩(以重量計~3x)添加至THF (0.19 M)中的(2-(二氟甲基)哌啶-4-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(B，1當量)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌30 min，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(sodium triacetoxyboranuide)(361 mg，1.7 mmol)且將混合物攪拌30 min。將反應混合物以甲醇稀釋且將殘餘物通過strata離子交換管柱，以水溶析三次，接著以乙腈溶析三次，接著以甲醇溶析三次。以二氯甲烷、甲醇及氫氧化銨(50:40:10)之溶液清洗管柱以溶析(2-(二氟甲基)-1-甲基哌啶-4-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(C)。
將三氟乙酸(0.006 M)中的(2-(二氟甲基)-1-甲基哌啶-4-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(C，1當量)在室溫下攪拌30 min且將反應混合物濃縮，以供給2-(二氟甲基)-N,1-二甲基哌啶-4-胺(D)。
將DIPEA (7當量)中的7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-8-氟-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸(E，1當量)、2-(二氟甲基)-N,1-二甲基哌啶-4-胺(D，5當量)與NMP(0.037 M)之混合物在室溫下攪拌30 min。將反應混合物過濾且以HPLC純化，以供給7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-8-((2-(二氟甲基)-1-甲基哌啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸(F)。 實施例1D.12
Figure 02_image125
將三氟乙酸(0.25 M)在0℃下添加至二氯甲烷(40 mL)中的7-(5-氯-2-(3-(6-氯-5-氰基-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(A，1當量)之溶液中，且在室溫下攪拌17 h。將混合物在真空中濃縮，添加碳酸氫鈉水溶液且以二乙醚清洗。將水層以3 N氯化氫溶液酸化且攪拌15 min。以過濾供給7-(5-氯-2-(3-(6-氯-5-氰基-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸(B)。
將三甲基矽基重氮甲烷(4當量)在0℃下添加至二氯甲烷(0.11 M)及甲醇(0.42 M)中的7-(5-氯-2-(3-(6-氯-5-氰基-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸(B，1160 mg，2.12 mmol)之溶液中。一經在0℃下攪拌10 min時，將反應以乙酸(3.5 M)淬滅，濃縮且以矽膠管柱層析術純化，以供給7-(5-氯-2-(3-(6-氯-5-氰基-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(C)。
將1-(2-(三氟甲氧基)乙基)哌𠯤二鹽酸鹽(D，1.5當量)在室溫下添加至N-甲基-2-吡咯啶酮(0.21 M)中的7-(5-氯-2-(3-(6-氯-5-氰基-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(C，433 mg，0.770 mmol)中，且將混合物在50℃下攪拌2 h，接著在室溫下攪拌17 h。將混合物以甲醇稀釋，過濾且將過濾物以製備性HPLC純化，以給出7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-2-甲基-4-側氧基-6-(4-(2-(三氟甲氧基)乙基)哌𠯤-1-基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(E)。 實施例1D.13
Figure 02_image127
將碳酸銫(2當量)添加至甲苯及水之混合物(2:1，0.7 M)中的7-(5-氯-2-(2-(6-氯-5-氰基-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(A，1當量)及三氟(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)硼酸鉀(B，1.4當量)之溶液中，且將反應混合物以氬氣經15 min脫氣。添加二氯化[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)(0.1當量)且在100℃下加熱16 h。將反應物料通過矽藻土過濾，以乙酸乙酯清洗且將過濾物經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且以Combiflash純化，以供給7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-4-側氧基-6-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(C)。
將selectfluor-II(2當量)在0℃下添加至乙腈及水之混合物(3:1，0.018 M)中的7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-4-側氧基-6-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(C，1當量)之攪拌溶液中，且將混合物在室溫下攪拌48 h。將反應混合物分溶在水與乙酸乙酯之間，將有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮，以供給7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-(2-羥乙基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(D)。
將三氟化二乙胺基硫(1.5當量)在0℃下添加至二氯甲烷(0.4 M)中的7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-(2-羥乙基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(D，1當量)之溶液中，且將混合物在室溫下攪拌3 h。將反應物料在0℃下以10%之氫氧化鈉水溶液淬滅，以二氯甲烷萃取，將有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以供給7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-(2-氟乙基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(E)。 實施例1D.14
Figure 02_image129
將7-(5-氯-2-(2-(6-氯-5-氰基-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(A，1當量)、PdCl2 (PPh3 )2 (0.18當量)及(E)-4,4,5,5-四甲基-2-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(B，1.6當量)在配備有攪拌棒的經烘箱乾燥之微波小瓶中懸浮於1,4-二㗁烷(0.054 M)中。添加水性碳酸鉀(2.0 M，4當量)，且將密封小瓶以氬氣噴洗5 min且在微波反應器中以100℃下加熱4 h。將反應混合物以飽和水性碳酸氫鈉及乙酸乙酯稀釋且將水相以乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機材料以鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥，過濾且經由矽膠層析術純化，以供給(E)-7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-4-側氧基-6-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-烯-1-基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(C)。
將(E)-7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-4-側氧基-6-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-烯-1-基)吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(C，1當量)在配備有攪拌棒之旋蓋小瓶中懸浮於甲醇(0.05 M)及四氫呋喃(0.05 M)及水(0.05 M)中，且將反應混合物在室溫下攪拌，同時添加1份對甲苯磺酸(0.35當量)。在30 min後，溫度上升至55℃且再攪拌1 h。添加水(0.1 M)，在1 h後溫度上升至80℃且在此溫度下加熱8 h。將反應混合物冷卻至室溫且接著在真空中移除揮發性溶劑。將反應混合物以飽和水性碳酸氫鈉及乙酸乙酯稀釋，將層分離且將水相以乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機材料以鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥，將固體過濾且濃縮，以供給(E)-7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-(3-羥基丙-1-烯-1-基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(D)。
將(E)-7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-(3-羥基丙-1-烯-1-基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(D，1當量)在配備有攪拌棒的經烘箱乾燥之旋蓋小瓶中溶解於二氯甲烷(0.086 M)中。將反應混合物在0℃下攪拌，同時緩慢地添加N,N-二異丙基乙胺(6當量)。接著逐滴添加甲烷磺醯氯(2.6當量)，同時移除冰浴。在30 min後，將反應混合物以二氯甲烷稀釋，以飽和水性碳酸氫鈉及鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中移除溶劑，以供給(E)-7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-6-(3-((甲基磺醯基)氧基)丙-1-烯-1-基)-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(E)。
將(E)-7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-6-(3-((甲基磺醯基)氧基)丙-1-烯-1-基)-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(E，54.5 mg，0.07 mmol)在配備有攪拌棒之旋蓋小瓶中溶解於1,2-二氯乙烷(0.05 M)中，且將反應混合物在10℃下攪拌，同時逐滴添加4,4-二氟哌啶(F，3.3當量)。逐滴添加N,N-二異丙基乙胺(6.6當量)，且在5 min後，將反應混合物溫熱至室溫。在15 min後，溫度上升至45℃且持續攪拌3 h。將反應混合物冷卻至室溫且接著在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於DMF中且通過針筒過濾器過濾。以製備性HPLC供給所欲產物，將HPLC流份通過strata離子交換管柱以分離出所欲產物，接著以二氯甲烷、甲醇及氫氧化銨之溶液清洗。於真空中移除溶劑以供給(E)-7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙-1-烯-1-基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(G)。 實施例1D.15
Figure 02_image131
將1-甲基-2-吡咯啶酮(0.1 M)中的7-(5-氯-2-(2-(6-氯-5-氰基-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(A，1當量)、三丁基(甲氧基甲基)錫烷(B，1.5當量)之溶液使用氬氣經10 min脫氣，且在室溫下添加肆(三苯膦)鈀(0)(0.055 g，0.048 mmol)且在130℃下加熱10 h。將反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，以乙酸乙酯萃取且將乙酸乙酯層經硫酸鈉乾燥，濃縮且以製備性HPLC純化，以供給7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-(甲氧基甲基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(C)。 實施例1D.16
Figure 02_image133
將2 M碳酸鉀水溶液(3當量)添加至1,4-二㗁烷中的7-(5-氯-2-(2-(6-氯-5-氰基-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(A，1當量)及(2-氟苯基)硼酸(B，1.5當量)之溶液中，且將反應混合物以氬氣經10 min脫氣。添加[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷複合物(0.05當量)，以氬氣經5 min脫氣且將反應混合物在90℃下加熱3 h。將反應混合物以水稀釋，以乙酸乙酯萃取且將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且以管柱層析術純化，以供給7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-(2-氟苯基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(C)。 實施例1D.17
Figure 02_image135
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(2當量)及4-(二甲基胺基)吡啶(2.5當量)在0℃下添加至二氯甲烷(0.07 M)中的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(2,2-二氟丙基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸(A，1當量)及氧呾-3-磺醯胺(B，2.5當量)之溶液中，且在室溫下攪拌12 h。將反應混合物以水稀釋，以二氯甲烷萃取且將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且以製備性HPLC純化，以供給7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(2,2-二氟丙基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(氧呾-3-基磺醯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(C)。 實施例1D.18
Figure 02_image137
將氰化銅(I)(0.138 g，1.53 mmol)添加至N,N-二甲基甲醯胺中的5-溴-3-(3-(2-溴-4-氯苯基)丙-2-炔-1-基)-2-甲基吡啶並[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(6，0.6 g，1.28 mmol)之攪拌溶液中，且將反應混合物在90℃下加熱且攪拌16 h。在完成後，將反應物料以乙酸乙酯稀釋且以冷水清洗。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將粗製化合物以使用在己烷中的50%之乙酸乙酯作為溶析劑的Combi-flash純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給3-(3-(2-溴-4-氯苯基)丙-2-炔-1-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-甲腈(7)。
將二㗁烷、N,N-二甲基甲醯胺與水之混合物(分別為1.2 mL、0.6 mL、0.2 mL)中的3-(3-(2-溴-4-氯苯基)丙-2-炔-1-基)-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-甲腈(7，0.1 g，0.24 mmol)、4-硼酞酸( boronophthalic acid)(8，0.075 g，0.36 mmol)及碳酸鉀(0.099 g，0.72 mmol)之攪拌溶液以氬氣經25 min脫氣。添加二氯雙(三苯膦)鈀(II)，將反應混合物在90℃下加熱且攪拌2 h。在完成後，在減壓下移除揮發物以獲得殘餘物。將此殘餘物以水稀釋，以1 N水性氫氯酸酸化且以乙酸乙酯萃取。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以獲得化合物。將此化合物以製備性HPLC純化，以供給5’-氯-2’-(3-(5-氰基-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)-[1,1’-聯苯基]-3,4-二羧酸(9)。 實施例1D.18
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將亞硝酸三級丁酯(0.50 g，4.8 mmol)在室溫下添加至乙腈(40 mL)中的2-胺基-5’-氯-2’-(2-(5-氰基-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)-[1,1’-聯苯基]-3-羧酸甲酯(3，1.5 g，3.06 mmol)之溶液中。在室溫下經10 min期間逐滴添加在乙腈(10 mL)中的碘化銅(I)(0.93 g，3.06 mmol)之懸浮液。將反應混合物在60℃下攪拌4 h。在完成後，將反應混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層以水性硫代硫酸鈉清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以供給粗製物。將粗製物以使用在己烷中的0至40%之乙酸乙酯的快速管柱層析術純化，以供給5’-氯-2’-(2-(5-氰基-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)-2-碘-[1,1’-聯苯基]-3-羧酸甲酯(4)。
將二㗁烷(20 mL)中的5’-氯-2’-(2-(5-氰基-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)-2-碘-[1,1’-聯苯基]-3-羧酸甲酯(4，0.57 g，0.95 mmol)之溶液使用氬氣經10 min脫氣。添加三丁基(乙炔基)錫烷(5，0.6 g，1.86 mmol)及肆(三苯膦)鈀(0)(0.076 g，0.066 mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌16 h。在完成後，將反應混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥。將粗製物以使用在己烷中的0至40%之乙酸乙酯的快速管柱層析術純化，以供給5’-氯-2’-(2-(5-氰基-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)-2-乙炔基-[1,1’-聯苯基]-3-羧酸甲酯(6)。
使用上文所述之通用方法中之一或多者所製成的化合物顯示於表1中。在提供特性化數據的情況下，該數據係於化合物的右邊。
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實施例2. 用於合成7-CF3 -噻吩基吡啶及衍生性化合物之通用方法
在表2中的7-CF3-噻吩基吡啶及衍生性化合物可使用實施例2中所述之方法合成。在實施例1中所述之許多反應被用於合成表2中的化合物。關於一些化合物，在下文實施例3中所述之有些反應可用於製備該化合物。 實施例2A. 合成左手側之方法 實施例2A.1
Figure 02_image451
將正丁基鋰(1.6 M，66.5 mL，0.113 mol)在 -78℃於氬氛圍下逐滴添加至無水四氫呋喃(200 mL)中的二異丙胺(17.8 mL，0.123 mol)之溶液中。將反應混合物溫熱至-10℃且攪拌30 min。在-78℃下添加在無水四氫呋喃(50 mL)中的1-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯(1，25.0 g，0.102 mol)之溶液且將混合物在-78℃下攪拌45 min。以二氧化碳氣體吹洗此反應混合物15 min且溫度在2 h內逐漸增加至室溫。在完成後，將反應混合物冷卻至-78℃且以冰水淬滅。將混合物以1 N氫氧化鈉水溶液鹼化且以二乙醚清洗。將水層以2 N氫氯酸酸化至pH~1且以乙酸乙酯萃取。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以供給2-溴-6-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(2)。 實施例2A.2
Figure 02_image453
將碳酸鉀(6.5 g，47.2 mmol)及(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(3.1 mL，20.45 mmol)在室溫下添加至N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)中的2-溴-6-氟-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(3，4.5 g，粗製物，15.7 mmol)之溶液中。將反應混合物加熱至50℃且攪拌16 h。在完成反應後，將反應混合物倒入冰水中且以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水溶液清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下濃縮，得到粗製物。將粗製物以使用二氯甲烷中的5%之甲醇作為溶析劑的管柱層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給2-溴-6-((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(4)。
將三氟乙酸(1.8 mL，23.0 mmol)添加至二氯甲烷(10 mL)中的2-溴-6-((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(4，1.0 g，2.30 mmol)之溶液中，且將混合物攪拌30 min。在完成反應後，將反應混合物濃縮，將所得粗製物以二氯甲烷稀釋且以碳酸氫鈉飽和溶液、鹽水溶液清洗，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗製物。將粗製物以使用在二氯甲烷中的5%之甲醇作為溶析劑的管柱層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給2-胺基-6-溴-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(5)。
將三乙胺(2.93 mL，21 mmol)及2-氟乙醯氯(1.0 mL，14.1 mmol)在0℃下添加至二氯甲烷(20 mL)中的2-胺基-6-溴-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(5，2.0 g，7.06 mmol)之溶液中，且將反應混合物在相同的溫度下攪拌30 min。在完成反應後，將反應混合物以冰水稀釋且以二氯甲烷萃取。將有機層以鹽水飽和溶液清洗，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以供給2-溴-6-(2-氟乙醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(6)。
將5%之氫氧化鈉(4.0 mL)添加至乙醇(5 mL)中的2-溴-6-(2-氟乙醯胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(6，0.600 g，1.749 mmol)之溶液中。將混合物加熱至110℃且攪拌30 min。在完成反應後，將反應混合物以1 N氫氯酸中和且以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水飽和溶液清洗，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗製產物。將粗製產物以使用矽膠(100至200個篩孔)及二氯甲烷中的0至5%之甲醇作為溶析劑的管柱層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給5-溴-2-(氟甲基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(7)。 實施例2A.3
Figure 02_image455
將碘化銅(I)(0.159 g，0.84 mmol)及2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(5a，0.403 g，2.1 mmol)添加至N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中的7-溴-6-氟-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈(5，0.200 g，0.7 mmol)之溶液中，且將反應混合物在100℃下加熱16 h。在完成後，將反應混合物冷卻，將水添加至反應混合物中且以乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以供給6-氟-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈(6)。 實施例2A.4
Figure 02_image457
將乙腈(2500 mL)中的溴化銅(I)(89.8 g，620.1 mmol)及亞硝酸三級丁酯(63.8 mL，620.1 mmol)之懸浮液在65℃下加熱15 min。添加在乙腈中的2-溴-4-氟-6-(三氟甲基)苯胺(1，100 g，387.6 momol)之溶液且將反應混合物在65℃下加熱1 h。在完成後，將反應物料以水淬滅且以乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗製材料。將粗製化合物在矽膠(100至200個篩孔)上以使用在己烷中的0至5%之乙酸乙酯的管柱層析術純化，以供給1,2-二溴-5-氟-3-(三氟甲基)苯(2)。 實施例2A.5
Figure 02_image459
將硫酸(1.25 mL)添加至TFA (4 mL)中的4-氟-1-甲基-2-(三氟甲基)苯(1，1.05 g，5.89 mmol)之攪拌溶液中及接著添加N-溴琥珀醯亞胺(1.05 g，5.89 mmol)。將所得混合物封蓋，以鋁箔覆蓋以避光且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物倒入劇烈攪拌的冰水中且接著以己烷萃取。將有機物以鹽水，接著以飽和水性碳酸氫鈉清洗。將有機物經硫酸鎂乾燥，過濾，在旋轉蒸發器上濃縮且經由矽膠層析術純化(100%之己烷)，以供給1-溴-5-氟-2-甲基-3-(三氟甲基)苯(2)。 實施例2A.6
Figure 02_image461
將對甲苯磺酸(220.9 g，1160.1 mmol)在-10℃逐滴添加至乙腈(2500 mL)中的2-溴-4-氟-6-(三氟甲基)苯胺(1，100.0 g，389.2 mmol)之溶液中。在-10℃下添加在水(100 mL)中的亞硝酸鈉(51.68 g，750 mmol)及碘化鉀(157.7 g，949.2 mmol)之溶液且將混合物在-10℃下攪拌45 min。在完成後，將反應混合物以水淬滅&以乙酸乙酯(5000 mL)萃取。將有機層以水性飽和硫代硫酸鈉(500 mL)清洗。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以供給1-溴-5-氟-2-碘-3-(三氟甲基)苯(2)。
將氰化銅(I)(19.4 g，217.2 mmol)在室溫下添加至N,N-二甲基甲醯胺(500 mL)中的1-溴-5-氟-2-碘-3-(三氟甲基)苯(2，80.0 g，217.3 mmol)之溶液中。將反應混合物在90℃下攪拌12 h。在完成後，將其冷卻至室溫，倒入冰水中且以乙酸乙酯(2.0 L)萃取。將有機層以鹽水溶液清洗，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗製物。將粗製化合物以使用在己烷中的0至5%之乙酸乙酯的快速管柱層析術純化，以供給2-溴-4-氟-6-(三氟甲基)苯甲腈(3)。
將四氫呋喃中的硼烷(1 M，67 mL，67.1 mmol)在0℃下逐滴添加至四氫呋喃(200 mL)中的2-溴-4-氟-6-(三氟甲基)苯甲腈(3，12.0 g，44.9 mmol)之溶液中。容許反應混合物在90℃下攪拌12 h。在完成後，將反應混合物倒入冷激甲醇中且在減壓下濃縮。將粗製化合物以使用在己烷中的0至15%之乙酸乙酯的快速管柱層析術純化，以供給(2-溴-4-氟-6-(三氟甲基) 苯基)甲胺(4)。
將三聚甲醛(6.0 g，200.0 mmol)及水(10 mL)中的乙酸鈉(5.4 g，66.0 mmol)之溶液添加至甲醇(100 mL)中的(2-溴-4-氟-6-(三氟甲基) 苯基)甲胺(4，6.0 g，22.6 mmol)之溶液中，且在室溫下攪拌1 h。在0℃下分批添加氰基硼氫化鈉(4.03 g，66.1 mmol)。容許反應混合物在室溫下攪拌12 h。在完成後，將反應混合物在減壓下濃縮。將粗製殘餘物以水稀釋且以二乙醚(100 mL)萃取。將粗製化合物以使用在己烷中的0至15%之乙酸乙酯的快速管柱層析術純化，以供給1-(2-溴-4-氟-6-(三氟甲基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(5)。 實施例2A.7
Figure 02_image463
將三乙胺(0.39 mL，2.84 mmol)及甲烷磺醯氯(0.11 mL，1.42 mmol)添加至0℃下在二氯甲烷(6 mL)中的5-溴-6-(羥基甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(A，0.32 g，0.94 mmol)之溶液中，且在0℃下攪拌1 h。在完成後，將反應混合物以水稀釋且以二氯甲烷萃取。將有機層以水、飽和鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以供給5-溴-6-(氯甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1)。
將碳酸鉀(1.06 g，7.62 mmol)在室溫下添加至N,N-二甲基甲醯胺(10.0 mL)中的4,4-二氟哌啶(1a，2.0 g，12.7 mmol)之溶液中，且將混合物攪拌20 min。接著將5-溴-6-(氯甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(1，0.9 g，2.54 mmol)添加至室溫下的反應混合物中且持續攪拌24 h。在完成後，將反應混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及鹽水飽和溶液清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗製產物以使用矽膠(100至200個篩孔)及在己烷中的50%之乙酸乙酯作為溶析劑的管柱層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給5-溴-6-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(2)。 實施例2A.8
Figure 02_image465
將1-甲基-4-((三氟-λ4 -硼烷基)甲基)哌𠯤，鉀鹽(1a，497 mg，2.25 mmol)、碳酸銫(196 mg，0.602 mmol)及XPhos Chloro (2-二環己膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(II)(24 mg，0.0301 mmol)添加至四氫呋喃(3 mL)及水(0.75 mL)中的6-溴-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈(1，50 mg，0.151 mmol)之溶液中，且將混合物以氬氣噴洗5 min，接著將其密封且加熱至80℃經15 h。在完成後，將混合物在減壓下濃縮，得到粗製產物。將獲得的粗製產物以prep-HPLC純化，以供給2-甲基-6-((4-甲基哌𠯤-1-基)甲基)-4-側氧基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈(2)。 實施例2A.9
Figure 02_image467
將乙腈(10.0 mL)中的6-溴-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈(1，1.00 g，3.02 mmol)、4-亞甲基哌啶-1-羧酸三級丁酯(1a，5.90 g，30.1 mmol)、三乙胺(1.20 mL，9.03 mmol)及三(鄰甲苯基)膦(0.366 g，1.23 mmol)之溶液以氬氣經10 min脫氣。接著將乙酸鈀(II)(0.134 g，0.60 mmol)添加至反應混合物中且持續脫氣5 min。將反應混合物在90℃下加熱24 h。在此時間後，將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋且在減壓下濃縮至乾燥。將粗製產物以使用在己烷中的30至50%之乙酸乙酯作為溶析劑的矽膠(100至200個篩孔)管柱層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給4-((5-氰基-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-6-基)亞甲基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(2)。
將10%之鈀/碳(1.35 g )在室溫下添加至甲醇(20 mL)中的4-((5-氰基-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-6-基)亞甲基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(2，0.90 g，2.0 mmol)之溶液中。將反應混合物在室溫下於氫氛圍下攪拌2 h。接著將反應混合物以矽藻土過濾。將過濾物以乙酸乙酯清洗且在減壓下濃縮至乾燥，以獲得粗製產物。將粗製產物以使用在二氯甲烷中的3至5%之甲醇作為溶析劑的矽膠(100至200個篩孔)管柱層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給4-((5-氰基-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-6-基)甲基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(3)。 實施例2A.10
Figure 02_image469
將N-氯琥珀醯胺(78.7 g，558.66 mmol)在室溫下添加至N,N-二甲基甲醯胺(500 mL)中的4-氟-2-(三氟甲基)苯胺(1，100.0 g，558.66 mmol)之溶液中。將此反應混合物攪拌16 h。在此時間後，將混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及接著以鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗製產物以使用己烷作為溶析劑的矽膠(100至200個篩孔)管柱層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給2-氯-4-氟-6-(三氟甲基)苯胺(2)。
將對甲苯磺酸單水合物(115.0 g，605.63 mmol)添加至-10℃下在乙腈(200 mL)中的2-氯-4-氟-6-(三氟甲基)苯胺(2，43.0 g，201.87 mmol)之溶液中。將此反應混合物在相同的溫度下攪拌15 min。將水(50 mL)中的亞硝酸鈉(27.85 g，403.74 mmol)及碘化鉀(83.77 g，504.67 mmol)之溶液逐滴添加至反應混合物中，將其在-10℃下攪拌30 min。接下來，將反應混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層以硫代硫酸鈉飽和水溶液及接著以鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗製產物以使用己烷作為溶析劑的矽膠(100至200個篩孔)管柱層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給1-氯-5-氟-2-碘-3-(三氟甲基)苯(3)。
將氰化銅(I)(12.36 g，138.88 mmol)添加至N,N-二甲基甲醯胺(200 mL)中的1-氯-5-氟-2-碘-3-(三氟甲基)苯(3，30 g，92.6 mmol)之溶液中。將此反應混合物在100℃下加熱16 h。在此時間後，將混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗製產物以使用在己烷中的3%之乙酸乙酯作為溶析劑的矽膠(100至200個篩孔)管柱層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給2-氯-4-氟-6-(三氟甲基)苯甲腈(4)。
將氫化二異丁基鋁(1.0 M於甲苯中，134.52 mL，134.52 mmol)逐滴添加至-78℃下在無水二氯甲烷(150 mL)中的2-氯-4-氟-6-(三氟甲基)苯甲腈(4，15.0 g，67.26 mmol)之溶液中。將混合物在相同的溫度下攪拌30 min。接下來，將反應混合物以1 N水性氫氯酸淬滅且以二氯甲烷萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥，以供給2-氯-4-氟-6-(三氟甲基)苯甲醛(5)。
將2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(5a，13.65 g，112.83 mmol)及乙醇鈦(34.30 mL，150.44 mmol)在室溫下逐滴添加至四氫呋喃(100 mL)中的2-氯-4-氟-6-(三氟甲基)苯甲醛(5，17.00 g，75.22 mmol)之溶液中。將此反應混合物在相同的溫度下攪拌16 h。在此時間後，將反應混合物以氯化銨水溶液淬滅，以矽藻土過濾且以乙酸乙酯清洗。將過濾物濃縮且將粗製殘餘物以使用在己烷中的20%之乙酸乙酯作為溶析劑的Combi-flash (40 g，Redi-Sep管柱)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給(E)-N-(2-氯-4-氟-6-(三氟甲基)亞苯甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(6)。
將鎂粉(5.0 g)添加至無水四氫呋喃(50 mL)中，接著添加碘(0.002 g)且將混合物加熱至剛好高於室溫。接著添加2-(2-溴乙基)-1,3-二㗁烷(6a，9.8 mL，72.94 mmol)且將混合物加熱，直到其變無色為止。接著將此混合物逐滴添加至室溫下在四氫呋喃(50 mL)中的(E)-N-(2-氯-4-氟-6-(三氟甲基)亞苯甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(6，12.00 g，36.47 mmol)之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。接下來，將反應混合物以氯化銨水溶液淬滅且以乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將粗製殘餘物以使用在己烷中的30%之乙酸乙酯作為溶析劑的Combi-flash (40 g，Redi-Sep管柱)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給N-(1-(2-氯-4-氟-6-(三氟甲基)苯基)-3-(1,3-二㗁烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(7)。
將水中的三氟乙酸(3:1，180 mL)中的N-(1-(2-氯-4-氟-6-(三氟甲基)苯基)-3-(1,3-二㗁烷-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(7，12.00 g，26.96 mmol)之溶液混合物在室溫下攪拌16 h。在此時間後，將反應混合物以碳酸氫鈉水溶液淬滅且以乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將固體殘餘物溶解於甲醇中，隨後在0℃下添加硼氫化鈉(8.00 g，269.66 mmol)且將混合物在室溫下攪拌8 h。在此時間後，將反應混合物以冰-冷水淬滅且以乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥，以供給2-(2-氯-4-氟-6-(三氟甲基)苯基)吡咯啶(8)。 實施例2A.11
Figure 02_image471
將N-碘琥珀醯亞胺(7.43 g，33.185 mmol)添加至N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中的2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(1，5 g，22.123 mmol)之溶液中且以氬氣吹洗20 min。接著添加乙酸鈀(1.48 g，6.637 mmol)且將反應混合物在100℃下加熱48 h。在完成後，將反應混合物冷卻，以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以冷水及鹽水溶液清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以供給2,3-二氟-6-碘-4-(三氟甲基)苯甲酸(2)。 實施例2B. 合成右手側之方法 實施例2B.1
Figure 02_image473
將溴化四正丁基銨(11.64 g，36.15 mmol)及碘化鉀(6.00 g，36.15 mmol)添加至水性氫氧化鈉(1 M)(1.0 L)中的2-溴-4-氯酚(7，50.0 g，241.0 mmol)之溶液中。在85℃下添加1,2-二溴乙烷(8,165.6 g，891.7 mmol)且在相同的溫度下攪拌16 h。在完成後，將反應混合物倒入水中且以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以水、鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗製物；將粗製化合物以快速管柱層析術純化(使用在己烷中的0至5%之乙酸乙酯)，以供給2-溴-1-(2-溴乙氧基)-4-氯苯(9)。 實施例2B.2
Figure 02_image475
將磷醯溴(7.5 g，26.4 mmol)及1,2-二氯乙烷中的噻吩並[3,2-b]吡啶-7-醇(1，2.0 g，13.2 mmol)之攪拌溶液在90℃下加熱12 h。在完成反應後，將混合物冷卻至室溫，以碳酸氫鈉飽和水溶液淬滅且以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以供給7-溴噻吩並[3,2-b]吡啶(2)。
將新鮮製備之二異丙基胺化鋰(2.0 M於己烷中，8.75 mL，17.5 mmol)在-78℃下添加至無水四氫呋喃(20 mL)中的7-溴噻吩並[3,2-b]吡啶(2，1.5 g，7.04 mmol)之攪拌溶液中，且將混合物在相同的溫度下攪拌1 h。逐滴添加六氯乙烷(2.0 mL，8.44 mmol)且容許反應混合物經3 h溫熱至室溫。將反應以氯化銨水溶液淬滅，以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及鹽水飽和溶液清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗製產物經矽膠塞柱純化，以己烷中的乙酸乙酯(0至10%)溶析化合物。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給7-溴-2-氯噻吩並[3,2-b]吡啶(3)。
將添加至無水四氫呋喃(10 mL)中的7-溴-2-氯噻吩並[3,2-b]吡啶(3，0.5 g，2.02 mmol)之溶液中，且將混合物冷卻至-78℃。逐滴添加二異丙基胺化鋰(2 M，1.5 mL，3.03 mmol)且將反應混合物在-78℃下攪拌1 h。在相同的溫度下以二氧化碳氣體吹洗反應物料20 min且在-78℃下攪拌1 h。將反應混合物緩慢地溫熱至0℃且攪拌30 min。在完成後，將反應混合物以水淬滅且以乙酸乙酯清洗。將乙酸乙酯層棄置且將水層以檸檬酸水溶液酸化。接著將其以乙酸乙酯萃取。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以供給7-溴-2-氯噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸(4)。 實施例2B.3
Figure 02_image477
將二異丙基胺化鋰(11.7 mL，19.5 mmol)在 -78℃下逐滴添加至無水四氫呋喃(50 mL)中的7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶(1，1.5 g，8.9 mmol)之攪拌溶液中，且將混合物在相同的溫度下攪拌1 h。逐滴添加碘(2.25 g，8.87 mmol，溶解於四氫呋喃中，10 mL)且容許反應混合物經4 h溫熱至室溫。將其以氯化銨水溶液淬滅且以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及鹽水飽和溶液清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥。將粗製產物以使用使用在己烷中的5至10%之乙酸乙酯作為溶析劑的Combiflash (12 g，RediSep管柱)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給7-氯-2-碘噻吩並[3,2-b]吡啶(2)。
將N-溴琥珀醯胺在室溫下添加至N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中的7-氯-2-碘噻吩並[3,2-b]吡啶(2，1.0 g，3.4 mmol)之溶液中。將反應混合物在70℃下加熱且攪拌12 h。在完成反應後，將混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及鹽水飽和溶液清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗製產物以使用在己烷中的5至10%之乙酸乙酯作為溶析劑的Combiflash (12 g，RediSep管柱)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給3-溴-7-氯-2-碘噻吩並[3,2-b]吡啶(3)。
將1,4-二㗁烷(10 mL)中的3-溴-7-氯-2-碘噻吩並[3,2-b]吡啶(3，1.0 g，2.7 mmol)及三丁基乙烯基錫(1.01 mL，3.21 mmol)之懸浮液使用氬氣經10 min脫氣。將肆(三苯膦)鈀(0)(0.21 g，0.19 mmol)添加至室溫下的反應混合物中且將混合物在100℃下加熱1 h。在完成後，將反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮至乾燥。將粗製產物經矽膠塞柱純化，以乙酸乙酯：己烷(1至10%)溶析化合物。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給3-溴-7-氯-2-乙烯基噻吩並[3,2-b]吡啶(4)。
將正丁基鋰(1.7 mL，1.3 M於己烷中，2.19 mmol)在-78℃下逐滴添加至無水四氫呋喃(20 mL)中的3-溴-7-氯-2-乙烯基噻吩並[3,2-b]吡啶(4，0.6 g，2.19 mmol)之溶液中，且將反應混合物在相同的溫度下攪拌2 h。在-78℃下以二氧化碳氣體吹洗反應混合物30 min且將反應混合物在相同的溫度下攪拌1 h。將反應混合物緩慢地溫熱至0℃且攪拌30 min。在完成後，將反應混合物以水淬滅且以乙酸乙酯清洗。將乙酸乙酯層棄置，將水層以檸檬酸水溶液酸化且以乙酸乙酯萃取。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以供給7-氯-2-乙烯基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸(5)。 實施例2B.4
Figure 02_image479
將7-溴噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(1，68.0 mg，0.25 mmol)及雙(三氟甲基亞磺醯氧基)鋅(1a，139.8 mg，0.50 mmol)在配備有攪拌棒的經烘箱乾燥之旋蓋小瓶中溶解於二甲亞碸(1.71 mL)中。將混合物在0℃下劇烈攪拌，同時緩慢地添加三級丁基過氧化氫(0.09 mL，0.92 mmol)。在完成添加後，移除冰浴且將反應混合物在加熱組中加熱至50℃經2.5 h，然後冷卻至室溫。將反應混合物以飽和水性碳酸氫鈉及乙酸乙酯稀釋。將層分離且將水相以乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機材料以鹽水清洗且經硫酸鎂乾燥。將固體過濾且在真空中移除溶劑，以供給粗製殘餘物，將其經由矽膠層析術純化(在己烷中的5至40%之乙酸乙酯)，以供給7-溴-2-(三氟甲基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(2)。 實施例2B.5
Figure 02_image481
將六氟異丙醇(1.25 mL)中的7-溴噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(1，150.0 mg，0.480 mmol)、(3-側氧基-1λ^{3},2-苯並碘氧雜戊環(benziodoxol)-1-基)乙酸酯(417.5 mg，0.950 mmol)、2-(三級丁基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1a，132.0 mg，0.720 mmol)及參(2,2’-聯吡啶基)二氯釕(II)六水合物(35.7 mg，0.048 mmol)之溶液在室溫下攪拌且以放置在遠離小瓶10 cm的60 watt家用燈泡照射24 h。在完成後，將反應混合物以二氯甲烷稀釋且添加矽膠。蒸發溶劑。將粗製氧化矽混合物以使用矽膠(100至200個篩孔)及使用在二氯甲烷中的0至10%之甲醇作為溶析劑的快速層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給7-溴-2-(三級丁基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(2)。 實施例2B.6
Figure 02_image483
將7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(1，0.2 g，0.88 mmol)在配備有攪拌棒的經烘箱乾燥之旋蓋小瓶中溶解於二氯甲烷(2.2 mL)中。將反應混合物在室溫下攪拌，同時經2 min以4部分添加3-氯過氧苯甲酸(0.24 g，1.41 mmol)。在24 h後，將反應混合物倒在矽膠上且經由矽膠層析術純化(在己烷中的50至100%之乙酸乙酯，接著在乙酸乙酯中的10%之甲醇)，以供給7-氯-3-(甲氧基羰基)噻吩並[3,2-b]吡啶4-氧化物(2)。
將7-氯-3-(甲氧基羰基)噻吩並[3,2-b]吡啶4-氧化物(2，0.12 g，0.47 mmol)在配備有攪拌棒的經烘箱乾燥之旋蓋小瓶中溶解於二氯甲烷(3.3 mL)中。將混合物在室溫下攪拌，同時逐滴添加甲烷磺醯氯(0.18 mL，2.36 mmol)。在3 h後，逐滴添加更多的甲烷磺醯氯(0.18 mL，2.36 mmol)。在4.5 h後，將反應混合物溫熱至40℃且再攪拌16 h，然後冷卻至室溫。將反應混合物倒在矽膠上且經由矽膠層析術純化(在己烷中的0至50%之乙酸乙酯)，以供給5,7-二氯噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(3)。
將氯化鋅溶液(0.5 M，0.59 mL，0.29 mmol)在配備有攪拌棒的經烘箱乾燥之旋蓋小瓶中溶解於四氫呋喃(1.0 mL)中。將反應混合物在室溫下攪拌，同時緩慢地添加溴(環丙基)鎂(0.59 mL，0.29 mmol)溶液。在45 min後，緩慢地添加在四氫呋喃(1.5 mL)中的5,7-二氯噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(3，67.0 mg，0.25 mmol)之溶液。在1 min後，添加Pd2 (dba)3 (28.4 mg，0.03 mmol)及dppf (30.4 mg，0.06 mmol)且接著將反應混合物加熱至60℃經1 h。將反應混合物冷卻至室溫且倒在飽和水性NH4 Cl上。將水相以乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機材料以鹽水清洗且經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中移除溶劑，以提供棕色油。經由矽膠層析術純化(在己烷中的8至29%之乙酸乙酯)供給7-氯-5-環丙基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(4)。 實施例2B.7
Figure 02_image485
將7-溴-3-(甲氧基羰基)噻吩並[3,2-b]吡啶4-氧化物(2，148 mg，0.514 mmol)溶解於氯仿(10 mL)中且添加POCl3 (0.48 mL，0.79 g，5.1 mmol)。將小瓶密封且將混合物在60℃下攪拌4 h，接著在室溫下攪拌隔夜。接著將混合物濃縮，溶解於DCM中，以NaHCO3 (水性)清洗，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。將粗製產物(140 mg)溶解於THF(9 mL)中且添加甲醇鈉(25%於MeOH中，0.12 mL，0.12 g，0.52 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2.75 h且添加另外0.13 mL NaOMe溶液(25%於MeOH中)。在30 min後，添加另外0.04 mL NaOMe溶液(25%於MeOH中)。再10 min後，添加另外0.04 mL NaOMe溶液(25%於MeOH中)。接著將混合物以DCM稀釋且以水清洗。將有機相乾燥(Na2 SO4 )，過濾，濃縮。以管柱層析術純化產出3:1的3’與3之23.9 mg混合物。 實施例2B.8
Figure 02_image487
將N-三級丁氧基羰基胺基甲酸三級丁酯(160.1 mg，0.736 mmol)及碳酸鉀(203.6 mg，1.473 mmol)添加至N,N-二甲基吡咯啶酮(3 mL)中的7-溴-5-(溴甲基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(2，200.0 mg，0.491 mmol)之溶液中，且將反應混合物在室溫下攪拌24 h。在完成後，將反應混合物以二氯甲烷稀釋且添加矽膠。蒸發溶劑。將粗製氧化矽混合物以使用在二氯甲烷中的0至10%之甲醇作為溶析劑的Isco管柱層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給5-[[雙(三級丁氧基羰基)胺基]甲基]-7-溴-噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(3)。 實施例2B.9
Figure 02_image489
將福馬林(37至40%)10 mL中的7-溴-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(1，3.50 g，12.3 mmol)之懸浮液在120℃下以微波照射1 h。在1 h後，將反應物料冷卻且以乙酸乙酯萃取。起始材料未於1 h內消耗，在整理後，將反應在微波下再照射3次。將反應以LCMS監測，仍剩餘50%之起始材料。將反應物料冷卻且以乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物以使用矽膠(100至200個篩孔)及在己烷中的0至40%之乙酸乙酯的管柱層析術純化，以供給7-溴-5-(2-羥乙基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(2)。
將乙酸酐(0.115 mL，1.22 mmol)添加至吡啶(10 mL)中的7-溴-5-(2-羥乙基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(2，0.32 g，1.01 mmol)之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。在完成反應後，如以薄層層析術及LCMS所確認，將反應混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮至乾燥。將粗製物以使用在己烷中的50%之乙酸乙酯作為溶析劑的combi flash (4 g，Redi Sep管柱)純化，以供給5-(2-乙醯氧基乙基)-7-溴噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(3)。 實施例2B.10
Figure 02_image491
將碘甲烷(5.2 mL，82.00 mmol)及碳酸鉀(5.6 g,41.00 mmol)在室溫下添加至丙酮(30 mL)中的4-氯-3-氟酚(1，3.0 g，20.59 mmol)之溶液中，且將反應混合物在60℃下攪拌12 h。在完成反應後，如以薄層層析術所確認，將反應物料蒸發，將反應混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以供給1-氯-2-氟-4-甲氧基苯(2)。
將二異丙基胺化鋰(2 M於四氫呋喃中)(11.8 mL，23.75 mmol)在-78℃下逐滴添加至四氫呋喃(20 mL)中的1-氯-2-氟-4-甲氧基苯(2，1.9 g，11.84 mmol)之溶液中，且將反應混合物在相同的溫度下攪拌1 h。接著在-78℃下逐滴添加硼酸三異丙酯(3.26 mL，14.16 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。在完成反應後，將反應混合物以氯化銨飽和溶液淬滅且以乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗製化合物。將獲得的粗製化合物以使用12 gm redisep管柱的Combi-flash層析術純化，以己烷中的80%之乙酸乙酯溶析，以供給(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(3)。
將三溴化硼(0.324 mL，3.43 mmol)在0℃下逐滴添加至二氯甲烷(5 mL)中的(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸(3，0.35 g，1.71 mmol)之溶液中，且將反應混合物在室溫下攪拌1 h。在完成反應後，如以薄層層析術所確認，將反應混合物以冰冷水淬滅。將沉澱的固體過濾且以戊烷清洗，以供給(3-氯-2-氟-6-羥苯基)硼酸(4)。
將1,4-二㗁烷(2.0 mL)及水(0.5 mL)中的7-溴-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(4a，0.230 g 0.8 mmol)、(3-氯-2-氟-6-羥苯基)硼酸(4，0.30 g，1.6 mmol)及碳酸鉀(0.334 g,2.4 mmol)之懸浮液以氬氣經10 min脫氣。將[1,1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(0.03 g，0.04 mmol)添加至上述懸浮液中且將反應混合物在90℃下攪拌3 h。以LCMS及薄層層析術監測反應混合物。在完成後，將反應物料通過矽藻土床過濾且以乙酸乙酯清洗。將獲得的粗製化合物通過使用4 gm redisep管柱的Combi-flash層析術純化，以己烷中的90%之乙酸乙酯溶析，以供給7-(3-氯-2-氟-6-羥苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(5)。 實施例2B.11
Figure 02_image493
將間氯過氧苯甲酸(19.3 g，112.1 mmol)在0℃下於氬氛圍下添加至氯仿(100 mL)中的2,5-二甲基吡啶(1，10.0 g，93.4 mmol)之溶液中，且將混合物在室溫下攪拌16 h。在完成後，將反應混合物以10%之氫氧化鈣溶液稀釋且將溶液通過矽藻土過濾，將過濾物濃縮且乾燥，以供給2,5-二甲基吡啶1-氧化物(2)。
將三甲基矽基氰化物(11.2 g，89.4 mmol)在0℃下於氬氛圍下添加至二氯甲烷(100 ml)中的2,5-二甲基吡啶1-氧化物(2，10.0 g，81.3 mmol)之溶液中且在室溫下攪拌30分鐘，添加二乙基胺甲醯氯(2a，11.3 mL，89.4 mmol)且在室溫下持續攪拌24 h。在完成後，將反應混合物以10%之碳酸鉀溶液淬滅且以乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮至乾燥。將粗製產物以使用矽膠(100至200個篩孔)及使用在己烷中的30至40%之乙酸乙酯作為溶析劑的管柱層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給3,6-二甲基-2-氰吡啶(picolinonitrile) (3)。
將間氯過氧苯甲酸(8.75 g，56.6 mmol)在0℃下於氬氛圍下添加至氯仿(70 mL)中的3,6-二甲基-2-氰吡啶(3，7.00 g，46.9 mmol)之溶液中且在室溫下持續攪拌16 h。在完成後，將反應混合物以10%之氫氧化鈣溶液稀釋且通過矽藻土過濾，將過濾物濃縮且乾燥，以供給2-氰基-3,6-二甲基吡啶1-氧化物(4)。
將氯化磷醯(50 mL)中的2-氰基-3,6-二甲基吡啶1-氧化物(4，7.0 g，46.9 mmol)之溶液在90℃下攪拌4 h。在完成後，將反應混合物濃縮且以使用矽膠(100至200個篩孔)及使用在己烷中的20至30%之乙酸乙酯作為溶析劑的管柱層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給4-氯-3,6-二甲基-2-氰吡啶(5)。
將乙醇(20 mL)及10%之氫氧化鉀溶液(20 mL)中的4-氯-3,6-二甲基-2-氰吡啶(5，4.0 g，24.0 mmol)之溶液在100℃下攪拌16 h。在完成後，將反應混合物冷卻，以2M氫氯酸溶液酸化至多pH 5且以乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥。供給4-氯-3,6-二甲基-2-吡啶甲酸(6)。
將二碳酸二-三級丁酯(0.75 mL，3.56 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(1.48 g，12.1 mmol)在0℃下於氬氛圍下添加至三級丁醇(9.0 ml)中的4-氯-3,6-二甲基-2-吡啶甲酸(6，1.50 g，8.10 mmol)之溶液中且在90℃下攪拌4 h。在完成後，將反應混合物在減壓下濃縮。將粗製化合物以使用在己烷中的20至30%之乙酸乙酯的快速管柱層析術純化，以供給4-氯-3,6-二甲基吡啶甲酸三級丁酯(7)。 實施例2B.12
Figure 02_image495
將磷醯溴(143.21 g，496.09 mmol)在室溫下分批添加至1,2-二氯乙烷(50 mL)中的噻吩並[3,2-b]吡啶-7-醇(1，5.0 g，33.07 mmol)之攪拌溶液中，且將混合物在70℃下攪拌10 h。將反應混合物在0℃下冷卻，以10%之氫氧化鈉水溶液鹼化且以二氯甲烷萃取。將有機層以鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥，以供給7-溴噻吩並[3,2-b]吡啶(2)。
將二異丙基胺化鋰溶液(2.0 M於己烷中，26.30 mL，53.60 mmol)在-78℃逐滴添加至無水四氫呋喃(40 mL)中的7-溴噻吩並[3,2-b]吡啶(2，4.0 g，18.78 mmol)之攪拌溶液中，且將混合物在相同的溫度下攪拌1 h。以二氧化碳氣體吹洗反應物料15 min且容許反應混合物經4 h溫熱至室溫。將反應以氯化銨水溶液淬滅，以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以供給7-溴噻吩並[3,2-b]吡啶-2-羧酸(3)。 實施例2B.12
Figure 02_image497
將氫化鈉(4.60 g，119.69 mmol)在0℃下分批添加至N,N-二甲基甲醯胺(150 mL)中的(4-甲氧基苯基)甲硫醇(12.3 g，87.77 mmol)之攪拌溶液中。在10 min後，添加1-溴-2-氟-4-甲苯(1，15.0 g，79.79 mmol)且將反應在室溫下攪拌2 h。在完成後，將反應倒入冰水中且以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗製物。將粗製產物以使用己烷中的0至5%之乙酸乙酯作為溶析劑的Combiflash(40 g，RediSep管柱)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給(2-溴-5-甲基苯基)(4-甲氧基苯甲基)硫烷(2)。
將二氯甲烷(40 mL)中的三氟乙酸(20 mL)與三氟甲磺酸(5 mL)之混合物在0℃下逐滴添加至二氯甲烷(140 mL)中的(2-溴-5-甲基苯基)(4-甲氧基苯甲基)硫烷(2，18.0 g，55.90 mmol)之溶液中，且將反應混合物在室溫下攪拌2 h。在完成後，將反應倒入冰水中且以二氯甲烷萃取。將有機層以水、鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗製產物2-溴-5-甲基苯硫醇(3)。
將碳酸鉀(16.0 g，116.35 mmol)在室溫下添加至丙酮(47.0 mL)中的2-溴-5-甲基苯硫醇(3，4.7 g，23.27 mmol)之溶液中，且將混合物攪拌10 min。將3-溴-2-側氧基丙酸(3a，11.6 g，69.80 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌5 h。在完成後，在減壓下蒸發丙酮；將殘餘物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到3-((2-溴-5-甲基苯基)硫基)-2-側氧基丙酸(4)。
將硫酸(10.0 mL)添加至二氯甲烷(40.0 mL)中的3-((2-溴-5-甲基苯基)硫基)-2-側氧基丙酸(4，4.0 g，13.89 mmol)之溶液中，且將反應混合物在室溫下攪拌5 h。在完成後，將反應混合物倒入冰水中，以二氯甲烷萃取。將有機層以水、鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到7-溴-4-甲基苯並[b]噻吩-3-羧酸(5)。
將碳酸鉀(4.6 g，33.33 mmol)及碘甲烷(1.4 mL，22.22 mmol)在0℃下添加至N,N-二甲基甲醯胺(30.0 mL)中的7-溴-4-甲基苯並[b]噻吩-3-羧酸(5，3.0 g，11.11 mmol)之溶液中，且將反應混合物在室溫下攪拌4 h。在完成後，將反應物料倒入水中且以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮；將粗製產物以使用在己烷中的5%之乙酸乙酯作為溶析劑的快速管柱層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給7-溴-4-甲基苯並[b]噻吩-3-羧酸甲酯(6)。 實施例2B.13
Figure 02_image499
將氰化銅(I)(0.180 g，2.01 mmol)添加至N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中的4-溴-7-氯苯並[b]噻吩-3-羧酸三級丁酯(1，0.7 g，2.01 mmol)之溶液中。將此反應混合物在90℃下加熱2 h。在此時間後，將反應混合物以矽藻土過濾且以乙酸乙酯清洗。將過濾物以水及接著以鹽水溶液清洗，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以獲得粗製產物。將此以使用矽膠(100至200個篩孔)及在己烷中的30至50%之乙酸乙酯作為溶析劑的管柱層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給7-氯-4-氰基苯並[b]噻吩-3-羧酸三級丁酯(2)。 實施例2B.14
Figure 02_image501
將2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(1，0.41 g，2.84 mmol)及二乙氧基甲氧基乙烷(50.0 mL)之溶液在密閉的容器中在90℃下攪拌且加熱2 h。在90℃下於氬氛圍下分批添加3-胺基噻吩-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(1a，0.5 g，2.58 mmol)且在90℃下持續加熱12 h。在完成後，將反應物料冷卻至室溫，添加水且以乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到粗製物。將粗製物以二乙醚濕磨，以供給3-((1-(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二㗁烷-5-亞基)乙基)胺基)噻吩-2-羧酸甲酯(2)。
將N-甲基吡咯啶酮(15 mL)中的3-((1-(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二㗁烷-5-亞基)乙基)胺基)噻吩-2-羧酸甲酯(2，0.200 g，0.61 mmol)之溶液在微波中以200℃加熱30 min。在完成後，將反應物料冷卻至室溫，過濾且將粗製固體以prep-HPLC純化，以供給4-羥基-2-甲基噻吩並[3,4-b]吡啶-7-羧酸甲酯(3)。 實施例2B.15
Figure 02_image503
將1-溴吡咯啶-2,5-二酮(1a，1.93 g，10.8 mmol)及偶氮雙異丁腈(0.088 g，0.540 mmol)在室溫下添加至乙酸乙酯(10 mL)中的7-氯-3-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶(1，1.0 g，5.44 mmol)之攪拌溶液中。將反應在60℃下攪拌4 h。在完成後，將反應混合物以水淬滅且以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水溶液清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥。將粗製產物以使用在己烷中的1至5%之乙酸乙酯作為溶析劑的Combiflash(12 g，RediSep管柱)純化，以供給3-(溴甲基)-7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶(2)。
將氰化鈉(0.561 g，11.40 mmol)添加至N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中的3-(溴甲基)-7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶(2，1.50 g，5.70 mmol)之溶液中，且將混合物在室溫下攪拌3 h。在完成後，將反應以冰冷水淬滅且以乙酸乙酯萃取。將有機層以冷水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥，以供給2-(7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶-3-基)乙腈(3)。
將氫氧化鉀(2.96 g，52.8 mmol)添加至乙醇與水之混合物(1:1，20 mL)中的2-(7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶-3-基)乙腈(3，1.10 g，5.20 mmol)之溶液中，且將混合物在60℃下攪拌10 h。在完成後，將反應混合物濃縮且以二乙醚萃取。將水層以1 N水性氫氯酸溶液酸化且以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水飽和溶液清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以供給2-(7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶-3-基)乙酸(4)。 實施例2B.16
Figure 02_image505
將m-CPBA (5.69 g，25.4 mmol)緩慢地添加至0℃下在DCM(75 mL)中的1H-吡咯並[3,2-b]吡啶(1，2.5 g，21 mmol)之溶液中。將混合物自0℃攪拌至rt。在16 h後，反應完成，如以TLC(SiO2 ，10%之MeOH/DCM)所判斷。將混合物濃縮且將殘餘物以管柱層析術純化(SiO2 ，0至20%之MeOH/DCM)。分離出具有m-CBA之混合物的產物(以1 H-NMR之比為約1:0.7)。因此獲得的材料為1H-吡咯並[3,2-b]吡啶4-氧化物(2)。
將POCl3 (30 mL，50 g，0.32 mol)中的1H-吡咯並[3,2-b]吡啶4-氧化物(2，3.64 g)於氬氣下回流(油浴，130℃)隔夜。接著將混合物小心地轉移至具有碎冰之攪拌的錐形瓶中。接著將混合物以NaOH(水性，12.5%)鹼化至pH約8且以過濾收集沉澱之固體。萃取水相(3 x EtOAc)且將合併的有機相乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。將沉澱且萃取之材料合併，溶解於DCM中且以NaHCO3 (水性)清洗。將有機相乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮，以供給7-氯-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶(3)。
以兩個批組進行反應(各批組0.80 g之(3))且將兩個批組以純化為目的合併。將(5-氯-2-羥苯基)硼酸(3a，1.4 g，8.1 mmol)及碳酸鉀(2.2 g，16 mmol)添加至1,4-二㗁烷(14 mL)及水(3.5 mL)中的7-氯-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶(3，0.80 g，5.2 mmol)之溶液中，且將混合物以起泡氬氣通過5 min脫氣。添加Pd(PPh3 )4 (0.61 g，0.53 mmol)且將混合物再經5 min脫氣，接著放入預加熱之加熱組(100℃)中且攪拌20 h。接著將混合物冷卻至室溫。將兩個批組合併，以水稀釋，以EtOAc萃取。將有機相乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。以管柱層析術純化(SiO2 ，0至20%之MeOH/ DCM)供給4-氯-2-(1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-7-基)酚(4)。
將咪唑(23 mg，0.34 mmol)及三級丁基-氯-二苯基-矽烷(0.05 mL，0.05 g，0.2 mmol)添加至0℃下在DMF(0.7 mL)中的4-氯-2-(1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-7-基)酚(4，37 mg，0.15 mmol)之溶液中，且將混合物在rt下攪拌。在3 h後，將混合物以水及EtOAc稀釋且萃取水相(3 x EtOAc)。將合併的有機相乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。以管柱層析術純化(SiO2 ，0至40%之EtOAc/己烷)供給7-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-5-氯苯基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶(5)。
將N-碘琥珀醯亞胺(503 mg，2.24 mmol)添加至0℃下在THF(20 mL)中的7-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-5-氯苯基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶(5；1.08 g，2.24 mmol)之溶液中，且將混合物攪拌10 min。接著將反應以EtOAc稀釋，以Na2 S2 O3 (水性)及水淬滅且萃取(2 x EtOAc)。將合併的有機相乾燥，過濾且濃縮。以管柱層析術純化(SiO2 ，0至40%之EtOAc/己烷)供給7-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-5-氯苯基)-3-碘-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶(6)。
將三乙胺(0.45 mL，0.33 g，3.2 mmol)、在2 mL MeCN中的二碳酸二-三級丁酯(531 mg，2.43 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(40 mg，0.33 mmol)添加至0℃下在MeCN(11 mL)中的7-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-5-氯苯基)-3-碘-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶(6，990 mg，1.63 mmol)之溶液中，且將混合物在rt下攪拌。在1 h後，添加水且將混合物以DCM(3 x)萃取。將合併的有機相乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。以管柱層析術純化(SiO2 ，0至20%之EtOAc/己烷)供給7-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-5-氯苯基)-3-碘-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(7)。
將三乙胺(0.43 mL，0.31 g，3.1 mmol)及(Ph3 P)2 PdCl2 (105 mg，0.149 mmol)添加至甲醇(11 mL)及DMF(4 mL)中的7-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-5-氯苯基)-3-碘-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(7，1.06 g，1.49 mmol)之溶液中。接著將混合物在50℃下於CO氛圍下攪拌。在18 h後，將混合物濃縮且以管柱層析術純化(SiO2 ，0至50%之EtOAc/己烷)，以供給7-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-5-氯苯基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-1,3-二羧酸1-(三級丁酯)3-甲酯(8)。 實施例2B.17
Figure 02_image507
將銅粉(0.11 g，1.81 mmol)在室溫下添加至二甲亞碸(12.0 mL)中的3-溴-7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶(4，0.30 g，1.21 mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(4a，0.73 g，3.62 mmol)之溶液中，且將混合物在60℃下加熱16 h。在完成後，將反應物料以乙酸乙酯稀釋且通過矽藻土過濾。將過濾物以水及鹽水溶液清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗製物以使用矽膠(100至200個篩孔)及在己烷中的20至30%之乙酸乙酯作為溶析劑的快速管柱層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給2-(7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶-3-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(5)。 實施例2B.18
Figure 02_image509
將正丁基鋰(1.3 M於己烷中，71.1 mL，92.43 mmol)在-78℃下添加至四氫呋喃(100 mL)中的N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(11.69 g，100.42 mmol)之溶液中，接著逐滴添加6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶(1，10.0 g，84.03 mmol)，且將混合物在-78℃下攪拌45 min。接著逐滴添加在四氫呋喃(10 mL)中的碳酸二甲酯(1a，8.31 g，92.43 mmol)之溶液且容許混合物經1 h至室溫。將反應混合物以氯化銨飽和溶液淬滅且以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗製物以使用矽膠(100至200個篩孔)及在己烷中的0至25%之乙酸乙酯作為溶析劑的管柱層析術純化，以供給6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-7-羧酸甲酯(2)。
將3-氯過氧苯甲酸(4.85 g，28.24 mL)在0℃下添加至二氯甲烷(30 mL)中的6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-7-羧酸甲酯(2，2.5 g，14.12 mmol)之溶液中，且將混合物在相同的溫度下攪拌30 min。在完成後，將反應混合物以碳酸氫鈉飽和溶液(10 mL)淬滅且以二氯甲烷萃取。將合併的有機層以鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗製物以使用矽膠(100至200個篩孔)及在二氯甲烷中的0至10%之甲醇作為溶析劑的管柱層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給7-(甲氧基羰基)-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶 1-氧化物(3)。
將溴化鋰(0.67 g，7.77 mmol)及溴化磷(22.3 g，77.72 mmol)添加至乙腈(25 mL)中的7-(甲氧基羰基)-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶 1-氧化物(3，1.5 g，7.77 mmol)之溶液中，且將反應混合物在80℃下加熱24 h。在完成後，將反應混合物冷卻至0℃，以碳酸氫鈉飽和溶液(50 mL)淬滅且以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗製物以使用矽膠(100至200個篩孔)及在己烷中的0至25%之乙酸乙酯的管柱層析術純化，以供給4-溴-6,7-二氫-5H-環戊[b]吡啶-7-羧酸甲酯(4)。 實施例2B.19
Figure 02_image511
在DCM(1 mL)中的7-溴噻吩並[3,2-b]吡啶-3-甲醛(1，36 mg，0.148 mmol)之溶液在配備有攪拌棒的經烘箱乾燥之旋蓋小瓶中。將乙氧基乙烷三氟硼烷(0.02 mL，0.163 mmol)在室溫下以恆定攪拌緩慢地添加至混合物中。接著逐滴添加1,2-雙((三甲基矽基)氧基)環丁-1-烯(1a，0.06 mL，0.222 mmol)且將澄清的黃色混合物在室溫下持續攪拌40 min。添加水(0.030 mL)，接著添加乙氧基乙烷三氟硼烷(ethoxyethane; trifluoroborane)(0.27 mL，2.22 mmol)且容許反應在室溫下攪拌隔夜。觀察到未轉化為頻哪醇重排產物，所以添加水及DCM且將水相以二氯甲烷萃取三次。將合併的有機材料以鹽水清洗且經硫酸鎂乾燥。將固體過濾且在真空中移除溶劑，以供給粗製黃色殘餘物。將水層在真空中濃縮。將水層與有機層兩者合併且溶解於TFA(3.5 mL，0.1480 mmol)中，且放入小瓶中，將其密封且在加熱組中以70℃攪拌3 h。將反應冷卻至室溫且在真空中移除溶劑。以製備性HPLC(具有0.1%之TFA的水)供給產物2-(7-溴噻吩並[3,2-b]吡啶-3-基)-3-羥基環戊-2-烯-1-酮(2)。 實施例2B.20
Figure 02_image513
將氫氧化鋰(13.82 g，329.43 mmol)在0℃下添加至甲醇、四氫呋喃及水(2:1:1，225 mL)中的7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(1，15.0 g，65.88 mmol)之攪拌溶液中，且將反應混合物在室溫下攪拌16 h。在完成後，在減壓下濃縮溶劑且將水層以1 N氫氯酸水溶液酸化至多pH-3。將獲得的固體沉澱物過濾且以正戊烷清洗，以供給7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸(2)。
將1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(32.5 g，85.65 mmol)添加至N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中的7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸(2，12.20 g，57.10 mmol)之溶液中，且將反應混合物攪拌10 min。接著將反應混合物冷卻至0℃，添加N,N-二異丙基乙胺(29.841 mL，171.316 mmol)及氯化銨(15.2 g，285.52 mmol)，且容許反應混合物溫熱至室溫且攪拌16 h。在完成後，將反應以冰冷水淬滅且以乙酸乙酯萃取。將有機層以冷水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥。將粗製產物以戊烷濕磨且乾燥，以供給7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(3)。
將磷醯氯(48.0 mL，513.76 mmol)添加至0℃下在N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)中的7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(3，10.0 g，51.37 mmol)之溶液中。容許反應溫熱至室溫且攪拌16 h。在完成後，將反應混合物在減壓下濃縮至乾燥。將反應混合物以碳酸氫鈉飽和溶液鹼化至多pH-8且以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水溶液清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥。將粗製產物以使用在己烷中的0至20%之乙酸乙酯作為溶析劑的Combiflash (40 g，RediSep管柱)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶-3-甲腈(4)。
將2 M碳酸鉀溶液(14.2 g，102.7 mmol)添加至1,4-二㗁烷(120.0 mL)中的7-氯噻吩並[3,2-b]吡啶-3-甲腈(4，8.0 g，41.10 mmol)及(5-氯-2-羥苯基)硼酸(4a，14.1 g，82.20 mmol)之溶液中，將反應混合物以氬氣經10 min脫氣。接著將二氯化[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)(3.0 g，4.11 mmol)添加至反應混合物中且將反應混合物在110℃下攪拌2 h。在完成後，將反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水溶液清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥。將粗製產物以使用矽膠(100至200個篩孔)及在己烷中的0至50%之乙酸乙酯作為溶析劑的管柱層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給7-(5-氯-2-羥苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-甲腈(5)。
將疊氮化鈉(5.8 g，88.93 mmol)在室溫下添加至N,N-二甲基甲醯胺(50.0 mL)中的7-(5-氯-2-羥苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-甲腈(5，5.1 g，17.78 mmol)之溶液中，且將反應混合物加熱至110℃經36 h。在完成後，將反應混合物在減壓下濃縮至乾燥。將獲得的粗製產物以正戊烷濕磨，以供給2-(3-(1H-四唑-5-基)噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基)-4-氯酚(6)。 實施例2C. 通用的偶合方法
Figure 02_image515
將碳酸鉀(0.33 g，2.37 mmol)在室溫下添加至N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中的2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈(6，0.20 g，0.79 mmol)之溶液中。在10 min後，添加2-溴-1-(2-溴乙氧基)-4-氯苯(9，0.25 g，0.79 mmol)且在室溫下攪拌16 h。在完成後，將反應混合物倒入水中且以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以水、鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗製物；將粗製化合物以快速管柱層析術純化(使用在己烷中的10至70%之乙酸乙酯)，以供給3-(2-(2-溴-4-氯苯氧基)乙基)-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈(10)。 實施例2D. 後偶合修飾方法 實施例2D.1
Figure 02_image517
將1,4-二㗁烷(35 mL)中的3-(2-(2-溴-4-氯苯氧基)乙基)-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈(10，1.8 g，3.71 mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(11，1.13 g，4.45 mmol)及乙酸鉀(0.73 g，7.42 mmol)之溶液使用氬氣經10 min脫氣。添加二氯化1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵-鈀(II) (0.217 g，0.296 mmol)且將反應混合物再經10 min脫氣。將反應混合物在90℃下加熱且攪拌6 h。在完成後，將反應混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥。將粗製化合物以在己烷中的40%之乙酸乙酯作為溶析劑的快速管柱層析術純化，以供給3-(2-(4-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)乙基)-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈(12)。
將氰化銅(I)(0.58 g，6.47 mmol)添加至N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中的3-溴-2-碘苯甲酸甲酯(13, 2.0 g，5.88 mmol)之溶液中且在60℃下加熱4 h。在完成後，將反應物料以水(100 mL)稀釋且以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以水、鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗製物。將粗製化合物以快速管柱層析術純化(使用在己烷中的0至10%之乙酸乙酯)，以供給3-溴-2-氰基苯甲酸甲酯(14)。
將碳酸鉀(0.313 g，2.25 mmol)在室溫下添加至1,4-二㗁烷(8 mL)及水(2 mL)中的3-(2-(4-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)乙基)-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈(12，0.40 g，0.75 mmol)及3-溴-2-氰基苯甲酸甲酯(14，0.215 g，0.90 mmol)之溶液中。將反應物料以氬氣吹洗反應物料10 min來脫氣。在氬氛圍下添加二氯化1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵-鈀(II)(0.055 g，0.075 mmol)，將反應混合物在90℃下加熱且攪拌3 h。在完成後，將反應物料以水稀釋，以乙酸乙酯萃取；將合併的有機層以水、鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗製物。將粗製化合物以快速管柱層析術純化(使用在己烷中的0至50%之乙酸乙酯)，以供給5’-氯-2-氰基-2’-(2-(5-氰基-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)-[1,1’-聯苯基]-3-羧酸甲酯(15)。 實施例2D.2
Figure 02_image519
將氰化鋅(0.011 g，0.095 mmol)及鋅粉(0.030 mg，0.034 mmol)添加至微波小瓶中在N-甲基-2-吡咯啶酮及水(9:1，2 mL)中的5-氯-7-[5-氯-2-[2-[5-氰基-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3-基]乙氧基]苯基]噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(0.050 g，0.079 mmol)之攪拌溶液中，且將混合物以氬氣經30 min脫氣。在添加1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵(0.0131 g，0.023 mmol)及參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(10.8 mg，0.012 mmol)後，將小瓶密封且接著放入80℃之預加熱的加熱組中30 min。在完成反應後，將反應混合物裝填至Isco氧化矽管柱上。以0至5%之甲醇/二氯甲烷溶析之管柱層析術純化，以供給7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-氰基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(2)。
將三甲基氫氧化錫(0.029 g，0.160 mmol)在室溫下添加至1,2-二氯乙烷(2 mL)中的7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-氰基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(2，25.0 mg，0.040 mmol)之溶液中。將反應混合物在90℃下加熱16 h。在完成反應後，蒸發有機溶劑且將粗製物以50%之二甲亞碸/甲醇稀釋。將粗製產物以prep-HPLC純化，以供給5-胺甲醯基-7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸(化合物編號445F)。 實施例2D.3
Figure 02_image521
將氰化銅(I)(0.069 g，0.770 mmol)添加至N,N-二甲基甲醯胺中的7-(2-(2-(5-溴-6-碘-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)-5-氯苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(5，0.20 g，0.256 mmol)之溶液中且在85℃下攪拌2 h。在完成後，將反應混合物冷卻至室溫且倒入冰水中。以過濾收集形成的沉澱物且乾燥。將固體溶解於二氯甲烷中的10%之甲醇中且通過矽藻土床。將過濾物在減壓下濃縮，以供給7-(5-氯-2-(2-(5,6-di氰基-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(6)。 實施例2D.3
Figure 02_image523
將1-甲基哌𠯤(1a，0.06 mL，0.546 mmol)添加至N-甲基-2-吡咯啶酮(5.0 mL)中的7-(2-(2-(6-溴-5-氰基-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)-5-氯苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(1，0.20 g，0.273 mmol)之溶液中，且將反應混合物以氬氣經10 min脫氣。接著添加碘化銅(I)(0.005 g，0.027 mmol)及1,10-啡啉(0.009 g，0.054 mmol)且將反應混合物在150℃下加熱6 h。在完成後，將反應混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗製化合物。將獲得的粗製產物以使用矽膠(100至200個篩孔)及二氯甲烷中的3至4%之甲醇的管柱層析術純化，以供給7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(2)。 實施例2D.4
Figure 02_image525
將氧化銅(II)(11 mg，0.136 mmol)在室溫下添加至N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中的7-(2-(2-(6-溴-5-氰基-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)-5-氯苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(1，50 mg，0.0681 mmol)及3-氟-2-((三丁基錫烷基)甲基)吡啶(1a，190 mg，0.476 mmol)之溶液中。將反應混合物以氬氣吹洗5 min，添加二氯化雙(三苯膦)鈀(II)(9.6 mg，0.0136 mmol)且接著將容器密封，在150℃下微波1 h。在完成後，接著將反應混合物直接裝填至Isco裝填管柱上。以使用在己烷中的5至80%之乙酸乙酯作為溶析劑的管柱層析術純化且以約60%之乙酸乙酯/己烷溶析出產物。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(2)。
使用上文所述之通用方法中之一或多者所製成的化合物顯示於表2中。在提供特性化數據的情況下，該數據係於化合物的右邊。
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Figure 02_image671
實施例3. 用於合成其他化合物之通用方法
在表3中之化合物可使用實施例3中所述之方法合成。在實施例1和2中所述之許多反應亦用於合成表3中的化合物。 實施例3A. 合成左手側之方法 實施例3A.1
Figure 02_image673
將3-胺基-6-氯吡啶-2-甲醯胺(picolinamide) (1，3.00 g，16.6 mmol)在配備有攪拌棒的經火焰乾燥之圓底燒瓶中溶解於1,1,1-三乙氧基乙烷(45 mL，16.6 mmol)中。將反應混合物加熱至110℃經90 min，接著冷卻至10℃且以冷醚稀釋。將固體過濾且以冷醚清洗數次。在真空中乾燥固體供給6-氯-2-甲基吡啶並[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(2)。
將6-氯-2-甲基吡啶並[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(2，1.00 g，5.1 mmol)在配備有攪拌棒的圓底燒瓶中溶解於DMSO (30 mL)中。將反應混合物在10℃下攪拌，同時添加1份雙(三氟甲基磺醯基)鋅(4.23 g，12.8 mmol)。接著經由加料漏斗添加三級丁基過氧化氫(3.53 mL，19.2 mmol)。在5 min後，將反應混合物溫熱至室溫，且再5 min後將其溫熱至50℃經6.5 h。將反應混合物冷卻至室溫且接著將反應混合物以飽和碳酸氫鈉及乙酸乙酯稀釋。將層分離且將水相以乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機材料以鹽水清洗且經硫酸鎂乾燥。將固體過濾且在真空中移除溶劑，以供給6-氯-2-甲基-7-(三氟甲基)吡啶並[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(3)。 實施例3A.2
Figure 02_image675
將甲苯(3 mL)中的6-溴-2-甲基-7-(三氟甲基)吡啶並[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(1，0.3 g，0.977 mmol)、甲硫醇鈉(0.102 g，1.46 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.378 g，2.93 mmol)及Xantphos (0.056 g，0.097 mmol)之溶液使用氬氣經10 min脫氣。接著添加參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(0.042 g，0.048 mmol)且將混合物再以氬氣經5 min脫氣。將反應混合物在90℃下攪拌2 h。在此時間後，將反應混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥，以獲得粗製產物。將此以使用矽膠(100至200個篩孔)及在己烷中的60至80%之乙酸乙酯作為溶析劑的快速管柱層析術純化，以供給2-甲基-6-(甲硫基)-7-(三氟甲基)吡啶並[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(2)。
將氯化釕(III)(0.007 g，0.0363 mmol)添加至乙酸乙酯(4.0 mL)及水(1.0 mL)中的2-甲基-6-(甲硫基)-7-(三氟甲基)吡啶並[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(2，0.2 g，0.727 mmol)之溶液中，接著添加高碘酸鈉(0.929 g，4.36 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。在此時間後，將反應混合物過濾且將過濾物在減壓下濃縮，以獲得粗製產物。將此以戊烷清洗純化，以供給2-甲基-6-(甲基磺醯基)-7-(三氟甲基)吡啶並[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(3)。 實施例3A.3
Figure 02_image677
將6-氯-2-甲基吡啶並[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(1，1.00 g，5.1 mmol)在配備有攪拌棒的圓底燒瓶中溶解於二甲亞碸(30 mL)中。將反應混合物在10℃下攪拌，同時添加1份雙(三氟甲基磺醯基)鋅(4.23 g，12.8 mmol)。接著經由加料漏斗添加三級丁基過氧化氫(3.53 mL，19.2 mmol)。在5 min後，將反應混合物溫熱至室溫，且再5 min後將其溫熱至50℃經6.5 h。將反應混合物冷卻至室溫且接著以飽和水性碳酸氫鈉及乙酸乙酯稀釋。將層分離且將水相以乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機材料以鹽水清洗且經硫酸鎂乾燥。將固體過濾且在真空中移除溶劑，以供給6-氯-2-甲基-8-(三氟甲基)吡啶並[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(2)之混合物。 實施例3A.4
Figure 02_image679
將5-溴-6-氯-3-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基吡啶並[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(1，50 mg，0.13 mmol)與碘化銅(I)(26.5 mg，0.139 mmol)在具有攪拌棒的可密封容器中組合且懸浮在1 mL 2-(二甲基胺基)乙-1-醇(1a)中。將所得混合物以氬氣噴洗3 min且接著密封，在100℃下劇烈攪拌且加熱。在10 min後，LCMS顯示起始材料完全消耗。將混合物冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物溶解於MeCN/DMSO中且以prep-HPLC純化(MeCN/水+0.1%TFA)，以供給6-氯-5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-3-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基吡啶並[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(2)。 實施例3A.5
Figure 02_image681
將N,N-二甲基甲醯胺(0.09 mL，1.27 mmol)在0℃下添加至二氯甲烷(20 mL)中的3-溴-2-氯異菸鹼酸(1，3.0 g，12.76 mmol)之溶液中，接著添加草醯氯(1.7 mL，19.14 mmol)。接著將反應混合物在-25℃下攪拌2 h。在完成後，將反應混合物在減壓下蒸發至乾燥。將粗製反應混合物以二氯甲烷(10 mL)稀釋且以逐滴的方式倒入冰冷水性氨中。將沉澱之固體通過燒結漏斗過濾且在真空下乾燥，以供給3-溴-2-氯異菸鹼醯胺(2)。
將2-二氮雜-3-側氧基丁酸三級丁酯(2b，2.96 g，16.00 mmol)在室溫下於氮氛圍下添加至1,2-二氯乙烷(25 mL)中的3-溴-2-氯異菸鹼醯胺(2，2.5 g，10.68 mmol)、氯化五甲基環戊二烯基銠(III)二聚物(0.33 g，0.53 mmol)及乙酸銫(1.02 g，5.34 mmol)之溶液中。將反應混合物加熱至100℃經16 h。在完成後，將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮至乾燥，接著以醚及戊烷清洗，以供給8-溴-7-氯-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,6-㖠啶-4-羧酸三級丁酯(3)。
將乙酸中的30%之氫溴酸(30 mL)添加至8-溴-7-氯-3-甲基-1-側氧基-1,2-二氫-2,6-㖠啶-4-羧酸三級丁酯(3，3.0 g，8.00 mmol)中，且將反應混合物在80℃下攪拌16 h。在完成後，將反應以冰冷水淬滅且以乙酸乙酯萃取。將有機層以冷水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥，以供給粗製8-溴-7-氯-3-甲基-2,6-㖠啶-1(2H)-酮(4)。 實施例3A.6
Figure 02_image683
將4-胺基-6-甲基菸鹼酸(1，700 mg，4.6 mmol)及乙酸銨(1.58 g，20.6 mmol)在配備有攪拌棒的經烘箱乾燥之微波小瓶中溶解於1,4-二㗁烷(8 mL)及乙酸酐(1a，1.74 mL，18.4 mmol)中。將反應混合物在微波反應器中以200℃攪拌24 h。在真空中移除溶劑。添加乙酸乙酯，將沉澱物過濾且以乙酸乙酯清洗一次。將固體在真空下乾燥，以供給2,7-二甲基吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(2)。
將2,7-二甲基吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(2，92 mg，0.50 mmol)及1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(2a，0.08 mL，0.60 mmol)在配備有攪拌棒的經烘箱乾燥之旋蓋小瓶中溶解於N,N二甲基甲醯胺(2.5 mL)中。將反應混合物在室溫下攪拌，同時依序添加碳酸鉀(137.9 mg，1 mmol)及碘化鉀(16.5 mg，0.10 mmol)。在20 h後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，且接著以50:50之水：鹽水溶液清洗及接著以100%之鹽水清洗兩次以上。接著將有機材料經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中移除溶劑。經由矽膠層析術純化(在己烷中的25至100%之乙酸乙酯)供給3-(4-甲氧基苯甲基)-2,7-二甲基吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(3)。
將3-(4-甲氧基苯甲基)-2,7-二甲基吡啶並[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(3，109 mg，0.37 mmol)在配備有攪拌棒的經烘箱乾燥之旋蓋小瓶中溶解於二氯甲烷(2 mL)中。將反應混合物在0℃下攪拌，同時緩慢地添加3-氯過氧苯甲酸(benzenecarboperoxoic acid)(84 mg，0.49 mmol)。在5 min後，將反應混合物溫熱至室溫。在3 h後，將反應混合物以飽和水性碳酸氫鈉及二氯甲烷稀釋。將層分離且將水相以二氯甲烷萃取一次。將合併的有機材料以鹽水清洗且經硫酸鎂乾燥。將固體過濾且在真空中移除溶劑，以供給3-(4-甲氧基苯甲基)-2,7-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶 6-氧化物(4)。
將3-(4-甲氧基苯甲基)-2,7-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶6-氧化物(4，25 mg，0.06 mmol)在配備有攪拌棒的經烘箱乾燥之旋蓋小瓶中溶解於二氯甲烷(1 mL)中。將反應混合物在25℃下攪拌且接著依序添加三甲基氰矽烷(0.04 mL，0.32 mmol)及N,N-二甲基胺甲醯氯(0.03 mL，0.32 mmol)。在45 min後，將反應混合物溫熱至45℃。在14 h後，將反應混合物冷卻至室溫且在真空中移除溶劑。經由矽膠層析術純化(在二氯甲烷中的25至80%之乙酸乙酯)供給3-(4-甲氧基苯甲基)-2,7-二甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-5-甲腈(5)。 實施例3A.7
Figure 02_image685
將MeCN(4 mL)中的5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1，100 mg，0.51 mmol)及N-溴琥珀醯亞胺(91 mg，0.51 mmol)之溶液在80℃下加熱1 hr。在此時間後，將反應混合物濃縮，以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以水及鹽水溶液清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮。接著將粗製材料直接裝填至Isco裝填管柱上。以使用在己烷中的5至40%之乙酸乙酯作為溶析劑的管柱層析術純化且以約20%之乙酸乙酯/己烷溶析出產物。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給3-溴-5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(2)。
將NMP(3 mL)中的3-溴-5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(2，50 mg，0.18 mmol)及氰化鋅(24 mg，0.19 mmol)之溶液以氬氣吹洗5 min，接著添加Pd(PPh3)4(21 mg，0.018 mmol)。將混合物在微波中以120℃加熱30 min。在完成後，將反應混合物直接裝填至氧化矽管柱上。以使用在二氯甲烷中的0至20%之甲醇作為溶析劑的管柱層析術純化且以約10%之甲醇/二氯甲烷溶析出產物。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給2-胺基-5-氯-6-(三氟甲基)菸鹼甲腈(3)。
將2-胺基-5-氯-6-(三氟甲基)菸鹼甲腈(3，550 mg，2.5 mmol)在圓底燒瓶中溶解於濃縮硫酸(1 mL)中，且將混合物在90℃下攪拌15 min。在此時間後，停止反應且將混合物冷卻至室溫。將反應混合物倒入冰水中且以碳酸氫鈉飽和溶液調整至pH 8。以過濾收集沉澱物，以冷水清洗且在高真空中乾燥，以供給2-胺基-5-氯-6-(三氟甲基)菸鹼醯銨(4)。
將小瓶中的2-胺基-5-氯-6-(三氟甲基)菸鹼醯銨(4，65 mg，0.27 mmol)、1,1,1-三乙氧基乙烷(0.13 mL，1.09 mmol)及乙醇(2 mL)之溶液在油浴中以120℃加熱3 h。在此時間後，將反應混合物以50%之DMSO/MeOH稀釋，過濾且將粗製物以HPLC純化(C18，製備性管柱，5-35%之MeCN/水+0.1%之TFA)，以供給6-氯-2-甲基-7-(三氟甲基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(5)。 實施例3A.8
Figure 02_image687
將2,6-二氯-4-(三氟甲基)吡啶(1，10.0 g，4.6 mmol)、氫氧化銨(50 mL)之溶液在180℃下加熱4 h。在完成後，將反應混合物過濾，以水清洗&乾燥，以供給6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(2)。
將3-乙醯基二氫呋喃-2(3H)-酮(2a，0.256 g，2.0 mmol)在室溫下添加至磷醯氯(5 mL)中的6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(2，2.2 g，1.0 mmol)之混合物中，接著在20℃下加熱且攪拌1.5 h。在完成後，將反應混合物倒入碎冰中 & 以乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮至乾燥，以供給6-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基-8-(三氟甲基)-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-4-酮(3)。 實施例3A.9
Figure 02_image689
將1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮正離子雙環( diazoniabicyclo)[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)或selectfluor (0.42 g，1.190 mmol)及催化量的乙酸添加至乙腈(2 mL)中的3-甲基-1-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫異喹啉-8-甲腈(6，0.2 g，0.793 mmol)之溶液中，且將反應混合物在60℃下攪拌8 h。在完成後，將反應混合物以水淬滅且以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水溶液清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗製物以使用矽膠(100至200個篩孔)及在己烷中的0至40%之乙酸乙酯作為溶析劑的管柱層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給4-氟-3-甲基-1-側氧基-6-(三氟甲基)-1,2-二氫異喹啉-8-甲腈(7)。 實施例3A.10
Figure 02_image691
將1,4-二㗁烷之瓶子以氬氣噴洗10 min。將2-溴-6-氯苯甲酸甲酯(1，257.7 mg，1.0 mmol)、SPhos (37.0 mg，0.09 mmol)、乙酸鈀(II)(6.7 mg，0.03 mmol)、碳酸鉀(276.9 mg，2.0 mmol)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺(1a，257.7 mg，1.0 mmol)在配備有攪拌棒的經烘箱乾燥之旋蓋小瓶中溶解於1,4-二㗁烷(2 mL)及水(0.20 mL)中。將小瓶密封且將反應混合物以氬氣噴洗5 min。將反應混合物在100℃下劇烈攪拌13 h。接著將反應混合物冷卻至室溫且以水(20 mL)稀釋。將固體過濾以供給濃黃色半固體，將其溶解於二氯甲烷(20 mL)中且再過濾。收集剩餘的白色固體且乾燥，以供給7-氯啡啶-6(5H)-酮(2)。 實施例3A.11
Figure 02_image693
將羥胺鹽酸鹽(10.91 g，157.11 mmol)在室溫下添加至水(90 mL)中的3,5-雙(三氟甲基)苯胺(1，10 g，43.64 mmol)及402f (1a，8.66 g，52.37 mmol)之攪拌溶液中，接著添加硫酸鈉(13.63 g，96.01 mmol)，且將混合物在相同的溫度下攪拌10 min。緩慢地添加濃縮氫氯酸(10.0 mL)。將反應混合物加熱至回流經16 h且容許冷卻至室溫。將形成的固體沉澱物過濾，以二乙醚清洗且在真空下乾燥，以供給(E)-N-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-(羥基亞胺基)乙醯胺(2)。
將濃縮硫酸(60.0 mL)中的(E)-N-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-2-(羥基亞胺基)乙醯胺(2，8.0 g，26.65 mmol)之溶液加熱至85℃且攪拌4 h。在完成後，將反應以冰冷水淬滅。獲得固體，過濾，以水清洗且在真空下乾燥，以供給4,6-雙(三氟甲基)吲哚啉-2,3-二酮(3)。
將過氧化氫溶液(30%之水中，9.10 mL，80.36 mmol)在0℃下逐滴添加至1 N氫氧化鈉溶液(120.0 mL)中的4,6-雙(三氟甲基)吲哚啉-2,3-二酮(3，6.5 g，22.96 mmol)之攪拌溶液中。容許反應溫熱至室溫且攪拌4 h。在完成後，將反應混合物以1 N氫氯酸淬滅且以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥，以供給2-胺基-4,6-雙(三氟甲基)苯甲酸(4)。 實施例3A.12
Figure 02_image695
將甲肼(7，0.33 mL，5.85 mmol)添加至乙醇(3 mL)中的7-氯-6-氟-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈(5，0.280 g，1.17 mmol)之溶液中。將此混合物在100℃下加熱16 h。將反應混合物冷卻，以過濾收集所得沉澱物且乾燥，以供給1-胺基-4-氯-3,7-二甲基-3,8-二氫-9H-吡唑並[4,3-f]喹唑啉-9-酮(6)。
將亞硝酸三級丁酯(0.14 mL，1.1 mmol)添加至四氫呋喃(2 mL)中的1-胺基-4-氯-3,7-二甲基-3,8-二氫-9H-吡唑並[4,3-f]喹唑啉-9-酮(6，0.100 g，0.37 mmol)之溶液中。將此混合物在70℃下加熱16 h。將反應混合物冷卻，以水稀釋且以二氯甲烷中的10%之甲醇萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗製產物以使用在己烷中的0至70%之乙酸乙酯作為溶析劑的矽膠(100至200個篩孔)管柱層析術純化，以供給4-氯-3,7-二甲基-3,8-二氫-9H-吡唑並[4,3-f]喹唑啉-9-酮(7)。 實施例3A.13
Figure 02_image697
將對甲苯磺酸單水合物(74.7 mg，0.39 mmol)添加至室溫下在回流冷凝器下於氬氣下在甲醇(15 mL)及原甲酸三甲酯(3.44 mL，31.4 mmol)中的5-苯甲氧基戊-2-酮(5，3.02 g，15.7 mmol)之攪拌溶液中。將所得反應混合物在50℃下於氬氣下在回流冷凝器下加熱1.5 h。在冷卻至室溫後，添加甲醇鈉(25 wt.%於甲醇中)(0.18 mL，0.78 mmol)且接著在旋轉蒸發器上移除大部分的溶劑。將殘餘物分溶在乙酸乙酯與其中具有少量0.1 N NaOH的鹽水之間。將有機物以鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥，過濾，在旋轉蒸發器上濃縮且在高真空下乾燥，以供給粗製(((4,4-二甲氧基戊基)氧基)甲基)苯(6)。
將2-溴-6-(甲基胺基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(4，1.11 g，3.7 mmol)、(((4,4-二甲氧基戊基)氧基)甲基)苯(6，1.33 g，5.6 mmol)、對甲苯磺酸單水合物(35.5 mg，0.19 mmol)及甲苯(20 mL)在具有攪拌棒的100 mL圓底燒瓶中組合，在100℃下於氬氣下劇烈攪拌且加熱40 min。在旋轉蒸發器上移除大部分的揮發物。將殘餘物經由矽膠層析術純化(在己烷中的10至80%之乙酸乙酯)，以供給2-(3-(苯甲氧基)丙基)-5-溴-1,2-二甲基-7-(三氟甲基)-2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮(7)。
將2-(3-(苯甲氧基)丙基)-5-溴-1,2-二甲基-7-(三氟甲基)-2,3-二氫喹唑啉-4(1H)-酮(7，1.64 g，3.48 mmol)、乙酸酐(11.1 mL，118 mmol)及吡啶(1.12 mL，13.9 mmol)在具有攪拌棒的可密封容器中組合，密封，以起動預熱器(block heater)在110℃下攪拌且加熱16 h。在旋轉蒸發器上移除大部分的揮發物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且經由矽膠層析術純化(在己烷中的30至90%之乙酸乙酯)，以供給2-(3-(苯甲氧基)丙基)-5-溴-1-甲基-7-(三氟甲基)喹啉-4(1H)-酮(8)及3-(2-(苯甲氧基)乙基)-5-溴-1,2-二甲基-7-(三氟甲基)喹啉-4(1H)-酮(9)。 實施例3A.14
Figure 02_image699
將丙酮酸乙酯(10.0 g，87.5 mmol)添加至0℃下在乙醇(120 mL)中的4-(4-甲基哌𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(3，12.0 g，43.7 mmol)之溶液中，且將反應混合物在室溫下攪拌3 h。在完成後，將反應混合物冷卻至0℃，過濾且以二乙醚清洗，將其在減壓下乾燥，以供給3-甲基-7-(4-甲基哌𠯤-1-基)-6-(三氟甲基)喹㗁啉-2(1H)-酮(4)。
將氯化磷醯(43 mL)在室溫下添加至3-甲基-7-(4-甲基哌𠯤-1-基)-6-(三氟甲基)喹㗁啉-2(1H)-酮(4，4.3 g，13.1 mmol)之溶液中。接著反應混合物在90℃下攪拌6 h。在完成後，將反應混合物以冰冷水淬滅，以1N氫氯酸水溶液調整至pH 8且以乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗製物料。將粗製化合物以使用在二氯甲烷中的4%之甲醇作為溶析劑的Combi flash(12 g，Redi Sep管柱)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給2-氯-3-甲基-7-(4-甲基哌𠯤-1-基)-6-(三氟甲基)喹㗁啉(5)。 實施例3A.15
Figure 02_image701
將二氯鉑(3.52 mg，0.01320 mmol)添加至1,4-二㗁烷(1 mL)及水(0.01 mL，0.79000 mmol)中的4-苯甲氧基-1-[2-氟-6-丙-1-炔基-4-(三氟甲基)苯基]丁-1-酮(1，50 mg，0.13200 mmol)中，且將CO (29.6 mg，1.06 mmol)起泡通過反應混合物5 min。將混合物在25℃下攪拌30 min，接著加熱至100℃經12 hr，在整理後供給2-(2-(苯甲氧基)乙基)-8-氟-3-甲基-6-(三氟甲基)萘-1-醇(2)。 實施例3A.16
Figure 02_image703
將2-胺基-6-溴-3-氟苯甲酸(2.00 g，8.55 mmol)與尿素(4.00 g，66.60 mmol)之混合物在180℃下加熱3 h，接著冷卻至80℃。添加水(7至10 mL)。將反應在回流下攪拌10 m。將所得混合物冷卻至室溫且過濾。將深棕色固體以水及乙醚清洗且在真空下乾燥，以供給5-溴-8-氟喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(2)。
將N,N-二異丙基乙胺(1.20 mL，6.89 mmol)逐滴添加至磷醯氯(6.2 mL)中的5-溴-8-氟喹唑啉-2,4 (1H,3H)-二酮(2，445 mg，1.72 mmol)之溶液中。將反應在120℃下攪拌隔夜。將所得混合物冷卻至室溫且與甲苯共沸。將粗製物以乙酸乙酯稀釋且以水清洗。將合併的有機物經硫酸鈉乾燥，傾析且濃縮。將粗製物經由管柱層析術純化(氧化矽，乙酸乙酯/己烷=0至10%)，以供給5-溴-2,4-二氯-8-氟喹唑啉(3)。
將1 M氫氧化鈉溶液(6.70 mL，6.70 mmol)添加至四氫呋喃(2 mL)中的5-溴-2,4-二氯-8-氟喹唑啉(3，395 mg，1.33 mmol)之溶液中。將反應在室溫下攪拌1 h 45 min。將所得混合物以乙酸酸化至~pH 4。將沉澱物過濾，以乙醚清洗且在真空下乾燥，以供給5-溴-2-氯-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮(4)。
將1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺(68 uL，0.45 mmol)添加至N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中的5-溴-2-氯-8-氟喹唑啉-4(3H)-酮(4，100 mg，0.36 mmol)之溶液中。將反應在120℃下微波10 m。將所得混合物冷卻至室溫且靜置90 min。將沉澱物過濾且以乙醚清洗。將過濾物濃縮且以乙酸乙酯濕磨。將合併的固體在真空下乾燥，以供給5-溴-8-氟-2-((4-甲氧基苯甲基)(甲基)胺基)喹唑啉-4(3H)-酮(5)。 實施例3A.17
Figure 02_image705
將N-碘琥珀醯亞胺(35.89 g，159.5 mmol)經10 min期間分批添加至四氫呋喃(250 mL)中的2,4-二氯-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶(1，25.0 g，132.9 mmol)之溶液中，且容許反應混合物在室溫下攪拌30 h。在完成後，將反應混合物以水淬滅且以乙酸乙酯萃取。將有機層以水清洗，分離，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以供給2,4-二氯-7-碘-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶(2)。
將碳酸鉀(39.62 g，286.7 mmol)經10 min期間分批添加至甲醇(600 mL)中的2,4-二氯-7-碘-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶(2，30.0 g，95.5 mmol)之溶液中，且容許反應混合物在80℃下攪拌24 h。在完成後，將反應混合物濃縮，以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層以水清洗，分離，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗製物。將粗製物以二乙醚濕磨，以供給2-氯-7-碘-4-甲氧基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶(3)。
將氰化鋅(9.11 g，77.54 mmol)、乙酸鋅(14.22 g，77.54 mmol)及鋅粉(2.02 g，31.01 mmol)在室溫下添加至N,N-二甲基甲醯胺(240 mL)中的2-氯-7-碘-4-甲氧基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶(3，24.0 g，77.54 mmol)之溶液中。將反應混合物以氬氣經15 min脫氣。添加[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)(5.67 g，7.75 mmol)及乙酸鈀(0.87 g，3.87 mmol)且將混合物在80℃下加熱1 h。在完成後，將反應物料以乙酸乙酯稀釋且以冷水清洗。將有機層分離，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗製物。將粗製物在矽膠(100至200個篩孔)上以使用在己烷中的0至50%之乙酸乙酯作為溶析劑的管柱層析術純化。將所欲流份在真空中濃縮，以供給2-氯-4-甲氧基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-7-甲腈(4)。
將苯胺(5，43.76 mL，479.3 mmol)及對甲苯磺酸單水合物(10.93 g，57.48 mmol)添加至異丙醇(100 mL)中的2-氯-4-甲氧基-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-7-甲腈(4，10.0 g，47.9 mmol)之溶液中。容許反應混合物在80℃下攪拌16 h。在完成後，將反應混合物以水淬滅且以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗製物。將粗製物以正戊烷、二乙醚濕磨且在高真空下乾燥，以供給4-甲氧基-2-(苯基胺基)-5H-吡咯並[3,2-d]嘧啶-7-甲腈(6)。 實施例3B. 合成右手側之方法 實施例3B.1
Figure 02_image707
將四氫呋喃(200 mL)中的4-溴-1-氯-2-氟苯(1，20.0 g，95.69 mmol)之溶液在-78℃下冷卻，接著將二異丙基胺化鋰(2 M於四氫呋喃)(57.2 mL，114.83 mmol)逐滴添加至混合物中且將反應混合物在-78℃下攪拌1 h。接著在-78℃下經15 min逐滴添加N,N-二甲基甲醯胺(20.0 mL)且將反應混合物攪拌30 min。在完成後，將反應混合物以氯化銨溶液淬滅，以水稀釋且以二乙醚萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗製化合物。將獲得的粗製化合物以戊烷清洗，以供給6-溴-3-氯-2-氟苯甲醛(2)。
將三乙胺(31.96 mL，227.84 mmol)在0℃下添加至乙腈(180.0 mL)及二甲亞碸(48.0 mL)中的6-溴-3-氯-2-氟苯甲醛(2，18.0 g，75.94 mmol)之溶液中，接著添加2-巰基乙酸乙酯(2a，18.2 g，151.89 mmol)且在50℃下持續攪拌4 h。在完成後，將反應混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取，以1 N氫氯酸、水及鹽水溶液清洗。將有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮至乾燥。以乙醇濕磨，過濾且乾燥，以供給4-溴-7-氯苯並[b]噻吩-2-羧酸乙酯(3)。
將氫氧化鋰(13.54 g，564.26 mmol)添加至四氫呋喃：水：甲醇(90.0 mL：45 mL：45 mL)中的4-溴-7-氯苯並[b]噻吩-2-羧酸乙酯(3，18.0 g，56.42 mmol)之溶液中，且將反應混合物持續攪拌2 h。在完成後，將反應混合物倒在冷激1 N水性氫氯酸上且以乙酸乙酯萃取，以水及鹽水溶液清洗。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮至乾燥。以醚濕磨，過濾且乾燥，以供給4-溴-7-氯苯並[b]噻吩-2-羧酸(4)。
將1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一碳-7-烯(39.55 g，259.51 mmol)添加至N,N-二甲基乙醯胺(150.0 mL)中的4-溴-7-氯苯並[b]噻吩-2-羧酸(4，15.0 g，51.90 mmol)之溶液中，且將混合物在180℃下加熱4 h。在完成後，將反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，以1 N氫氯酸酸化且以乙酸乙酯萃取，以水及鹽水溶液清洗。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮至乾燥，以供給4-溴-7-氯苯並[b]噻吩(5)。
將二氯(甲氧基)甲烷(5a，4.59 g，24.29 mmol)在0℃下添加至二氯甲烷(100.0 mL)中的4-溴-7-氯苯並[b]噻吩(5，4.00 g，16.19 mmol)之溶液中，接著在相同的溫度下添加四氯化鈦(2.79 g，24.29 mmol)且將反應混合物在室溫下持續攪拌16 h。在完成後，將反應混合物以1 N水性氫氯酸淬滅且持續攪拌2 h，以水稀釋且以二氯甲烷萃取，以水及鹽水溶液清洗。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮至乾燥。將粗製產物以使用矽膠(100至200個篩孔)及使用在己烷中的0至10%之乙酸乙酯作為溶析劑的快速層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給4-溴-7-氯苯並[b]噻吩-3-甲醛(6)。
將亞氯酸鈉(1.24 g，13.68 mmol)在室溫下添加至1,4-二㗁烷(24.0 mL)及水(8.0 mL)(3:1之比)中的4-溴-7-氯苯並[b]噻吩-3-甲醛(6，2.50 g，9.12 mmol)之溶液中，接著添加磺胺酸(5.30 g，54.74 mmol)且將混合物持續攪拌16 h。在完成後，將反應混合物在減壓下濃縮；將殘餘物以2 N氫氯酸酸化至pH-2且以乙酸乙酯萃取，以水及鹽水溶液清洗。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物以正戊烷濕磨，過濾且乾燥，以供給4-溴-7-氯苯並[b]噻吩-3-羧酸(7)。
將二碳酸二-三級丁酯(2.0 g，9.62 mmol)在室溫下添加至三級丁醇(15.0 mL)中的4-溴-7-氯苯並[b]噻吩-3-羧酸(7，1.40 g，4.81 mmol)之溶液中，接著添加二甲基胺基吡啶(0.586 g，4.81 mmol)。將溶液在90℃下加熱且持續攪拌16 h。在完成後，將反應混合物在減壓下濃縮；以水稀釋且以乙酸乙酯萃取，以水及鹽水溶液清洗。將有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮至乾燥。將粗製物以使用氧化矽(100至200個篩孔)的快速層析術純化，以己烷中的5至10%之乙酸乙酯梯度溶析。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給4-溴-7-氯苯並[b]噻吩-3-羧酸三級丁酯(8)。
將N,N-二甲基甲醯胺(11 mL)中的4-溴-7-氯苯並[b]噻吩-3-羧酸三級丁酯(8，1.10 g，3.17 mmol)及三丁基(乙烯基)錫烷(1.20 g，3.80 mmol)之溶液使用氬氣經15 min脫氣。將二氯化雙(三苯膦)鈀(0.222 g，0.3170 mmol)添加至反應混合物中且在90℃下加熱2 h。將反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯及水稀釋。將有機層分離，以鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗製物。將粗製物以使用矽膠(100至200個篩孔)及在己烷中的2.0至5.0%之乙酸乙酯作為溶析劑的管柱層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給7-氯-4-乙烯基苯並[b]噻吩-3-羧酸三級丁酯(9)。
將丙酮(10 mL)及水(2 mL)中的7-氯-4-乙烯基苯並[b]噻吩-3-羧酸三級丁酯(9，0.6 g，(2.04 mmol)之溶液冷卻至0℃，且添加四氧化鋨(在水中的4%溶液)(1.3 mL，0.2040 mmol)，接著添加高碘酸鈉(1.3 g，6.12 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1 h。在完成後，將反應混合物過濾且將過濾物在減壓下濃縮，得到粗製產物。將粗製物以戊烷清洗純化，以供給7-氯-4-甲醯基苯並[b]噻吩-3-羧酸三級丁酯(10)。 將三氟化二乙胺基硫(0.503 g，2.77 mmol)在0℃下添加至二氯甲烷(10 mL)中的7-氯-4-甲醯基苯並[b]噻吩-3-羧酸三級丁酯(10，0.550 g，1.85 mmol)之攪拌溶液中。容許反應在室溫下溫熱且攪拌4 h。在完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，得到粗製物。將粗製物以使用矽膠(100至200個篩孔)及在己烷中的5.0至10.0%之乙酸乙酯作為溶析劑的管柱層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給7-氯-4-(二氟甲基)苯並[b]噻吩-3-羧酸三級丁酯(11)。 實施例3B.2
Figure 02_image709
將異丙醇中的3’-溴-5-氯-[1,1’-聯苯基]-2-醇(3，0.5 g，1.7 mmol)、膦酸二異丙酯(4，0.585 g，3.5 mmol)及三乙胺(0.533 g，5.2 mmol)之溶液以氬氣經10 min脫氣，接著添加二氯化雙(二苯膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷複合物。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。在完成後，在減壓下移除揮發物。將粗製物以使用在己烷中的30%之乙酸乙酯的快速管柱層析術純化，以供給(5’-氯-2’-羥基-[1,1’-聯苯基]-3-基)膦酸二異丙酯(5)。 實施例3B.3
Figure 02_image711
將氫化鈉在0℃下添加至N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中的7-溴-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(3，1.50 g，5.55 mmol)之溶液中且攪拌10 min。接著添加二甲基胺甲醯氯(3a，0.71 g，6.66 mmol)且將混合物在室溫下攪拌2 h。在完成後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以冷水及鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗製產物以二乙醚及戊烷濕磨且乾燥，以供給7-溴-N-(二甲基胺甲醯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(4)。 實施例3B.4
Figure 02_image713
2-羥基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(1，748 mg，3.6 mmol)在配備有攪拌棒的經烘箱乾燥之旋蓋小瓶中溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中。添加碳酸鉀(210 mg，1.52 mmol)，接著逐滴添加1-(氯甲基)-4-甲氧苯(1a，0.42 mL，4.2 mmol)。將小瓶密封且加熱至75℃。在22 h後，添加額外的4-甲氧基苯甲基氯(0.42 mL，4.2 mmol)及碳酸鉀(946.2 mg，6.8 mmol)且將反應混合物在75℃下持續攪拌。在3 h後，將反應混合物冷卻至室溫且以乙酸乙酯及水稀釋。將層分離且將水相以乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機材料以鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中移除溶劑，以供給深棕色油。經由以己烷及乙酸乙酯溶析之矽膠層析術純化，以供給2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(2)。
將四氫呋喃之瓶子以氬氣噴洗1 h。將雙(頻哪醇基)二硼(308.4 mg，1.21 mmol)、2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(2，381 mg，1.16 mmol)、3,4,7,8-四甲基-1,10-啡啉(2a，21.8 mg，0.093 mmol)及(1Z,5Z)-環辛-1,5-二烯;甲氧基銥(30.6 mg，0.046 mmol)裝入配備有攪拌棒的經烘箱乾燥之微波小瓶中。添加四氫呋喃(2.3 mL)，將小瓶密封且放置於氬氛圍下，然後在80℃之油浴中攪拌。在16 h後，將反應混合物冷卻至室溫且在真空中移除溶劑。以未進一步純化之粗製殘餘物用於後續反應。2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-7-(4,4,5-三甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(3)。 實施例3B.5
Figure 02_image715
將1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(1a，0.9 g，4.60 mmol)在0℃下添加至0℃下在乙腈、乙酸與水(40:2:1)之混合物(10.0 mL)中的3-(苯甲硫基)-7-氯-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶(1，0.7 g，2.3 mmol)之溶液中，且將混合物攪拌1 h。將氫氧化銨(35%之於水中，6.0 mL)添加至0℃下的反應混合物中且持續攪拌2 h。在完成後，將反應混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗製產物以正戊烷清洗，以供給7-氯-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-磺醯胺(2)。
將氯化鋅(0.08 g，0.57 mmol)在室溫下添加至乙酸酐(6.0 mL)中的7-氯-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-磺醯胺(2，0.50 g，1.9 mmol)之溶液中，且將混合物在75℃下加熱且攪拌16 h。在完成後，將反應混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗製產物以二乙醚及正戊烷清洗純化，以供給N-((7-氯-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-基)磺醯基)乙醯胺(3)。 實施例3B.6
Figure 02_image717
將N-甲基吡咯啶酮(2 mL)中的5-(1-((4-溴噻吩-3-基)胺基)亞乙基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(1，0.250 g，0.722 mmol)之溶液在微波中以200℃加熱30 min。在完成後，將反應混合物以二氯甲烷稀釋且接著添加矽膠。接著蒸發溶劑且接著將自由流動的矽膠裝填至Isco管柱上且經由以甲醇/乙酸乙酯溶析之矽膠層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給3-溴-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-7-醇(2)。
將乙二醇二甲醚(1 mL)中的參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(132 mg，0.145 mmol)及(R)-1-[(SP )-2-(二環己膦基)二茂鐵基]乙基二-三級丁膦(80 mg，0.145 mmol)之預混合溶液在室溫下添加至乙二醇二甲醚(4 mL)中的3-溴-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-7-醇(2，177 mg，0.725 mmol)、苯基甲硫醇(2a，0.361 g，2.91 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.379 mL，2.15 mmol)之溶液中。將反應混合物以氬氣吹洗5 min且將混合物在110℃下加熱15 h。在完成後，將反應混合物以二氯甲烷稀釋且接著添加矽膠。接著蒸發溶劑，接著將自由流動的矽膠裝填至Isco管柱上且經由以乙酸乙酯/己烷溶析之矽膠層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給3-(苯甲硫基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-7-醇(3)。
將三氯化磷醯(0.1 mL，1.04 mmol)及催化量的N,N-二甲基甲醯胺(0.050 mL)在室溫下添加至1,2-二氯乙烷(3.0 mL)中的3-(苯甲硫基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-7-醇(3，0.100 g，0.347 mmol)之溶液中。將反應混合物在90℃下加熱2 h。在完成後，將反應混合物以二氯甲烷稀釋且接著添加矽膠。接著蒸發溶劑，接著將自由流動的矽膠裝填至Isco管柱上且經由以甲醇/二氯甲烷溶析之矽膠層析術純化，以供給3-(苯甲硫基)-7-氯-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶(4)。
將乙腈(3 mL)/水(2 mL)/乙酸(0.4 mL)之混合物中的3-(苯甲硫基)-7-氯-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶(4，50 mg，0.163 mmol)及1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(4a，64 mg，0.329 mmol)之溶液在室溫下攪拌1 h。接著將羥基(三甲基錫烷)(295 mg，1.63 mmol)添加至此混合物中且接著在50℃下攪拌15 h。接著將反應混合物濃縮，以供給粗製7-氯-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-磺酸(5)。 實施例3B.7
Figure 02_image719
將氫化二異丁基鋁(10.40 mL，15.7 mmol)添加至-78℃下在二氯甲烷(30.0 mL)中的7-溴-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(1，3.00 g，10.4 mmol)之溶液中。將反應混合物在此溫度下攪拌3 h。在此時間後，將反應混合物以水稀釋且以二氯甲烷萃取。將有機層以水及接著以鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮至乾燥，以供給(7-溴-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-基)甲醇(2)。
將1,1,1-參(乙醯氧基)-1,1-二氫-1,2-苯並碘氧雜戊環-3-(1H)-酮(3.28 g，7.75 mmol)添加至0℃下在二氯甲烷(20.0 mL)中的(7-溴-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-基)甲醇(2，1.70 g，3.87 mmol)之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌3 h。在此時間後，將反應混合物以矽藻土過濾且以二氯甲烷清洗。將過濾物在減壓下濃縮至乾燥，以獲得粗製產物。將其以使用在己烷中的30至50%之乙酸乙酯作為溶析劑的矽膠(100至200個篩孔)管柱層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給7-溴-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-甲醛(3)。
將三氟甲基三甲基矽烷(0.416 g，2.92 mmol)及碳酸銫(3.17 g 9.75 mmol)添加至0℃下在二氯甲烷(5.0 mL)中的7-溴-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-甲醛(3，0.50 g，1.95 mmol)之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。接著將反應混合物以水稀釋且以二氯甲烷萃取。將有機層以水及接著以鹽水溶液清洗，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮至乾燥，以供給7-溴-5-甲基-3-(2,2,2-三氟-1-((三甲基矽基)氧基)乙基)噻吩並[3,2-b]吡啶(4)。 實施例3B.8
Figure 02_image721
將碘化鈉(24 g，160.0 mmol)及氯胺四水合物(45 g，160.0 mmol)添加至乙腈(80 mL)中的2-氟-4-羥基苯甲腈(1，20 g，145.0 mmol)之攪拌溶液中且在室溫下攪拌16 h。將反應混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗製產物以使用矽膠(100至200個篩孔)及在己烷中的10%之乙酸乙酯作為溶析劑的管柱層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給2-氟-4-羥基-5-碘苯甲腈(2)。
將乙酸鈉(4.36 g，53.23 mmol)及雙頻哪醇基二硼(20.26 g，79.8 mmol)在室溫下添加至1,4-二㗁烷(70 mL)中的2-氟-4-羥基-5-碘苯甲腈(2，7.0 g，26.6 mmol)之溶液中，且將混合物以氬氣經10 min脫氣。將[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀二氯甲烷複合物(1.9 g，2.66 mmol)添加至反應混合物中且再經15 min脫氣。將反應混合物在75℃下加熱16 h。在完成後，將反應物料以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥。將粗製產物以使用在己烷中的20%之乙酸乙酯作為溶析劑的Combiflash(12 g，RediSep管柱)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給2-氟-4-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲腈(3)。 實施例3B.9
Figure 02_image723
將2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(1a，1.048 g，7.27 mmol)及1,1,1-三乙氧基乙烷(10.0 mL)之溶液在密閉的容器中於90℃下攪拌且加熱2 h。在90℃下於氬氛圍下分批添加2-胺基苯甲酸甲酯(1，1 g，6.62 mmol)且在90℃下持續加熱6 h。在完成後，將反應物料冷卻至室溫，添加水且以乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到粗製2-((1-(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二㗁烷-5-亞基)乙基)胺基)苯甲酸甲酯(2)。
將N-甲基吡咯啶酮(1 mL)中的2-((1-(2,2-二甲基-4,6-二側氧基-1,3-二㗁烷-5-亞基)乙基)胺基)苯甲酸甲酯(2，0.900 g，2.82 mmol)之溶液在微波中以200℃加熱30 min。在完成後，將反應混合物以二氯甲烷稀釋且接著添加矽膠。接著蒸發溶劑，接著將自由流動的矽膠裝填至Isco管柱上且經由以甲醇/乙酸乙酯溶析之矽膠層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給4-羥基-2-甲基喹啉-8-羧酸甲酯(3)。 實施例3B.10
Figure 02_image725
將1,4-二㗁烷(20 mL)中的5-甲醯基噻吩-3-羧酸甲酯(1，2.00 g，11.7 mmol)及4-甲基苯磺醯肼(2.19 g，11.7 mmol)之溶液在90℃下加熱16 h。將反應混合物在室溫下冷卻，在減壓下濃縮，得到粗製物。將粗製物以二乙醚清洗且在真空下乾燥，以供給(Z)-5-((2-甲苯磺醯基亞肼基)甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(2)。
將(5-氯-2-羥苯基)硼酸(2a，0.307 g，1.77 mmol)及碳酸鉀(0.40 g，2.94 mmol)添加至1,4-二㗁烷：水(4:1，5 mL)中的(Z)-5-((2-甲苯磺醯基亞肼基)甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(2，0.50 g，1.47 mmol)之溶液中，且將反應混合物在90℃下攪拌16 h。在完成後，將反應混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥，得到粗製物。將粗製物以使用氧化矽(100至200個篩孔)及在己烷中的10至20%之乙酸乙酯作為溶析劑的快速管柱層析術純化，以供給5-(5-氯-2-羥基苯甲基)噻吩-3-羧酸甲酯(3)。 實施例3B.11
Figure 02_image727
將偶氮二羧酸二異丙酯(1.71 mL，8.7 mmol)經由針筒經約2 min添加至5℃下在四氫呋喃(14 mL)中的5’-氯-2’-羥基-[1,1’-聯苯基]-3-羧酸三級丁酯(1，2.65 g，8.7 mmol)、丁-3-炔-1-醇(2，0.66 mL，8.7 mmol)及三苯膦(2.28 g，8.7 mmol)之冷卻溶液中。其在15 min後溫熱至室溫且再攪拌18 h。在真空中移除溶劑且將殘餘物經由以己烷及乙酸乙酯溶析之自動化快速層析術純化，以供給2’-(丁-3-炔-1-氧基)-5’-氯-[1,1’-聯苯基]-3-羧酸三級丁酯(3)。
將2,2,2-三氟乙酸乙酯(4，0.26 mL，2.18 mmol)及四氫呋喃(13 mL)裝入經火焰乾燥之圓底燒瓶中。將其冷卻至-78℃且逐滴添加三氟化硼二乙醚化物(0.29 mL，2.32 mmol)。在50 min後，緩慢地添加2’-(丁-3-炔-1-氧基)-5’-氯-[1,1’-聯苯基]-3-羧酸三級丁酯(3，460 mg，1.29 mmol)，接著緩慢地添加正丁基鋰溶液(2.5 M於己烷中，0.62 mL，1.55 mmol)。在1 h後，將反應在-78℃下以緩慢添加的氯化銨飽和水溶液淬滅。將溶液溫熱至室溫且添加乙酸乙酯。將層分離且將水相以乙酸乙酯萃取兩次。將合併的有機材料以鹽水清洗，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。經由以己烷及乙酸乙酯溶析之自動化快速層析術純化，以供給5’-氯-2’-((6,6,6-三氟-5-側氧基己-3-炔-1-基)氧基)-[1,1’-聯苯基]-3-羧酸三級丁酯(5)。 實施例3C. 通用的偶合方法 實施例3C.1
Figure 02_image729
將甲醇鈉(25 wt.%於甲醇中)(3.16 mL，13.8 mmol)添加至0℃下在甲醇(5 mL)中的3-氯-2,6-二氟吡啶(2a，2.01 g，13.4 mmol)之攪拌溶液中。移除冷浴且將所得混濁的混合物在室溫下於氬氣下攪拌35 min。將反應混合物倒入水(100 mL)中。以真空過濾收集固體，以水徹底清洗且使用真空抽氣進行空氣乾燥30 min。將固體在高真空下乾燥，以供給3-氯-6-氟-2-甲氧基吡啶(2b)。
將碳酸鉀(1.82 g，13.2 mmol)添加至室溫下於氬氣下在DMA (15 mL)中的2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈(1，835 mg，3.30 mmol)及1,2-二溴乙烷(2.84 mL，33.0 mmol)之攪拌溶液中。將所得混合物在60℃下於氬氣下加熱3 h。添加水(0.59 mL，33.0 mmol)。將所得混合物在60℃下於氬氣下加熱1 h 15 min。在冷卻至室溫後，將反應混合物分溶在乙酸乙酯與水之間。將有機物以鹽水清洗三次，經硫酸鎂乾燥，過濾，在旋轉蒸發器上濃縮且經由矽膠層析術純化(在己烷中的20至90%之乙酸乙酯)，以供給3-(2-羥乙基)-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈(2)。
將3-(2-羥乙基)-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈(2，390 mg，1.31 mmol)於氬氣下以攪拌溶解於DMF(4 mL)中。添加THF(6 mL)且將所得溶液冷卻至-78℃。添加氫化鈉(34.6 mg，1.44 mmol)且將所得混濁的混合物在-78℃下於氬氣下攪拌10 min。添加3-氯-6-氟-2-甲氧基吡啶(2b，254 mg，1.57 mmol)且移除冷浴。將所得混合物在室溫下於氬氣下攪拌20 min且接著在50℃下於氬氣下在回流冷凝器下加熱2.5 h。在冷卻至室溫後，將所得混合物分溶在乙酸乙酯與鹽水與飽和水性氯化銨的混合物之間。將有機物以鹽水清洗兩次以上，在旋轉蒸發器上以矽膠濃縮且經由矽膠層析術純化(在己烷中的0至100%之乙酸乙酯)，以供給粗製3-(2-((5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈(3)。 實施例3C.2
Figure 02_image731
將氫化鈉(0.276 g，6.9 mmol)在0℃下添加至四氫呋喃(15 mL)中的7-(5-氯-2-羥苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(3a，2.0 g，5.5 mmol)之溶液中，且將混合物攪拌0.5 h。將四氫呋喃中的6-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基-8-(三氟甲基)-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-4-酮(3，1.5 g，4.6 mmol)添加至反應混合物中且攪拌16 h。在完成後，將反應混合物倒入碎冰中且以乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮至乾燥。將獲得的粗製化合物通過使用在己烷中的0至50%之乙酸乙酯作為溶析劑的管柱層析術純化；將含有所欲產物的流份在減壓下蒸餾，以供給7-(5-氯-2-(2-(6-氯-2-甲基-4-側氧基-8-(三氟甲基)-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-3-基)乙氧基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(4)。 實施例3C.3
Figure 02_image733
將氯三甲基矽烷(1滴)、吡啶(1滴)及錳(25 mg，0.46 mmol)添加至新鮮噴洗之N,N-二甲基乙醯胺(1.2 mL)中的5-溴-8-氟-2-((4-甲氧基苯甲基)(甲基)胺基)喹唑啉-4(3H)-酮(5，95 mg，0.23 mmol)、2’-(2-溴乙氧基)-5’-氯-[1,1’-聯苯基]-3-羧酸三級丁酯(5a，99 mg，0.24 mmol)、碘化鎳(II)水合物(30 mg，0.08 mmol)、碘化鈉(17 mg，0.12 mmol)、對甲苯腈(11 mg，0.09 mmol)、4,4’-二甲氧基-2,2’-聯吡啶(20 mg，0.09 mmol)之混合物中。將反應在80℃下攪拌隔夜。將所得混合物冷卻至室溫且通過矽藻土墊過濾。將過濾物以乙酸乙酯及水萃取。將合併的有機物經硫酸鈉乾燥，傾析且濃縮。將粗製物經由管柱層析術純化(氧化矽，乙酸乙酯/己烷=0至40%)，以供給5’-氯-2’-(2-(8-氟-2-((4-甲氧基苯甲基)(甲基)胺基)-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-5-基)乙氧基)-[1,1’-聯苯基]-3-羧酸(6)。 實施例3C.4
Figure 02_image735
將6-胺基-2-(苯基胺基)嘧啶-4-醇(6，114 mg，0.45 mmol)溶解於二甲亞碸(1.1 mL)中且添加1份5’-氯-2’-((6,6,6-三氟-5-側氧基己-3-炔-1-基)氧基)-[1,1’-聯苯基]-3-羧酸三級丁酯(5，203 mg，0.45 mmol)。將neon溶液在室溫下攪拌19 h。將反應混合物以水稀釋且過濾。將固體在真空烘箱中乾燥2 h，以供給5’-氯-2’-(2-(4-側氧基-2-(苯基胺基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-5-基)乙氧基)-[1,1’-聯苯基]-3-羧酸三級丁酯(7)。 實施例3D. 後偶合修飾方法 實施例3D.1
Figure 02_image737
將溴化甲基鎂(3 M於二乙醚中)(0.051 mL，0.152 mmol)添加至-78℃於氬氣下在THF (2.5 mL)中的7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(1，30.3 mg，0.051 mmol)之攪拌溶液中。反應混合物迅速變成深黃色。在20 min後，將反應混合物以飽和水性氯化銨(0.5 mL)淬滅，以水(0.5 mL)稀釋且分溶在乙酸乙酯與鹽水之間。將有機物經硫酸鎂乾燥，過濾，在旋轉蒸發器上濃縮且在40℃下於高真空下乾燥45 min，以供給橘色殘餘物。將此以攪拌溶解於THF(2.5 mL)中且於氬氣下冷卻至 -78℃。添加溴化甲基鎂(3 M於二乙醚中)(0.051 mL，0.152 mmol)且將反應混合物在-78℃下於氬氣下攪拌20 min。將反應混合物以飽和水性氯化銨(0.5 mL)淬滅，以水稀釋(0.5 mL)且分溶在乙酸乙酯與鹽水之間。將有機物經硫酸鎂乾燥，過濾，在旋轉蒸發器上濃縮且經由製備性HPLC純化(在水(具有0.1%之TFA)中的15至57%之乙腈)。將含有所欲產物的流份合併且以飽和水性碳酸氫鈉中和。在旋轉蒸發器上移除乙腈。將殘餘水相以二氯甲烷萃取三次。將合併的有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物溶解於乙腈及水中且冷凍至乾燥，以供給3-(2-(4-氯-2-(3-(2-羥基丙-2-基)噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基)苯氧基)乙基)-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈(化合物編號352F)。 實施例3D.2
Figure 02_image739
將1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(0.098 g，0.256 mmol)添加至N,N-二甲基甲醯胺(2.0 mL)中的7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-(二氟甲基)-8-氟-2-甲基-4-側氧基喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸(8，0.10 g，0.171 mmol)之溶液中，且將混合物在室溫下攪拌15 min。將反應混合物冷卻至0℃，添加N,N-二異丙基乙胺(0.12 mL，0.684 mmol)及O-甲基羥胺鹽酸鹽(8a，0.017 g，0.205 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1.5 h。在完成後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋且以冷水及鹽水溶液清洗，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將粗製物以prep-HPLC純化，以供給7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-6-(二氟甲基)-8-氟-2-甲基-4-oxo喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-N-甲氧基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(化合物編號303F)。 實施例3D.3
Figure 02_image741
將N,N-二異丙基乙胺(0.028 mL，0.163 mmol)添加至室溫下於氬氣下在DMF (0.3 mL)中的7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸(1，32.5 mg，0.054 mmol)與HATU (22.7 mg，0.060 mmol)之攪拌混合物中。所有的固體於5 min內溶解且隨後立刻沉澱出大量固體。在20 min後，添加甘胺酸(6.1 mg，0.081 mmol)，接著添加更多DMF(0.2 mL)。將所得混合物密封且在室溫下劇烈攪拌20 min。添加更多甘胺酸(18.0 mg，0.240 mmol)。將所得混合物密封，以加熱組在40℃下劇烈攪拌且加熱14 h。將反應混合物以甲醇稀釋，過濾且經由製備性HPLC純化(在水(具有0.1%之TFA)中的20至70%之乙腈)。將含有所欲產物的流份合併且冷凍至乾燥，以供給(7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羰基)甘胺酸(化合物編號398F)。 實施例3D.4
Figure 02_image743
將1-甲基哌𠯤(0.05 mL，0.73 mmol)及7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)噻吩並[3,2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(4，82 mg，0.11 mmol)在配備有攪拌棒之旋蓋小瓶中溶解於N-甲基吡咯啶酮(1.8 mL)中。將小瓶密封且以加熱組在145℃下加熱4.5 h。將反應混合物冷卻至室溫。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，通過矽藻土過濾且在真空中移除揮發性溶劑。將殘餘材料以二甲亞碸稀釋且經由RP-HPLC純化，以供給3-(2-(4-氯-2-(3-羥基噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基)苯氧基)乙基)-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈(化合物編號663F)。 實施例3D.5
Figure 02_image745
將三氟化二乙胺基硫(0.052 g，0.33 mmol)在0℃下添加至二氯甲烷(8 mL)中的2’-(2-(6-氰基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)-5’-甲醯基-[1,1’-聯苯基]-3-羧酸甲酯(7，0.10 g，0.22 mmol)之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。在完成後，將反應混合物在0℃下以10%之氫氧化鈉水溶液淬滅至pH~7且以二氯甲烷(50 mL)萃取。將有機層以水(50 mL)、鹽水(20 mL)清洗，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗製物。將粗製物以使用在己烷中的10至50%之乙酸乙酯的combiflash管柱(4 g，Redisep)純化，以供給2’-(2-(6-氰基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)乙氧基)-5’-(二氟甲基)-[1,1’-聯苯基]-3-羧酸甲酯(8)。 實施例3D.6
Figure 02_image747
將N-溴琥珀醯亞胺(39.2 mg，0.22 mmol)添加至室溫下在DMF (1 mL)中的3-(2-((5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈(3，92 mg，0.21 mmol)之攪拌溶液中。將所得澄清黃色反應混合物封蓋且在室溫下攪拌3.5 h。添加更多N-溴琥珀醯亞胺(19.0 mg，0.11 mmol)，將反應混合物封蓋且在室溫下攪拌2 h。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋且以鹽水清洗三次。將有機物經硫酸鎂乾燥，過濾，在旋轉蒸發器上濃縮且經由矽膠層析術純化(在己烷中的0至100%之乙酸乙酯)，以供給3-(2-((3-溴-5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈(4)。
將3-(2-((3-溴-5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈(4，76.3 mg，0.147 mmol)、乙酸鉀(43.4 mg，0.44 mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(44.9 mg，0.177 mmol)、PdCl2 (dppf).CH2 Cl2 (12 mg，0.015 mmol)與1,4-二㗁烷(0.5 mL)在具有攪拌棒的1打蘭小瓶中組合且以氬氣噴洗1 min。將所得混合物密封，以加熱組在90℃下劇烈攪拌且加熱3 h。將反應混合物直接裝填至矽膠裝填管柱上且經由矽膠層析術純化(在己烷中的0至80%之乙酸乙酯)，以供給粗製3-(2-((5-氯-6-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈(5)。 實施例3D.7
Figure 02_image749
將肆(三苯膦)鈀(0)(5.64 mg，0.0049 mmol)在室溫下添加至1,4-二㗁烷(1.5 mL)中的3-(2-((3-氯嗒𠯤-4-基)氧基)乙基)-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈(2d，20.0 mg，0.049 mmol)、(3-(甲氧基羰基)噻吩並[3,2-b]吡啶-7-基)硼酸(2，15.58 mg，0.049 mmol)、碳酸鉀(0.15 mL，0.150 mmol)之溶液中，且將混合物以起泡氬氣通過5 min脫氣。將反應混合物加熱至90℃經16 h。在完成反應後，將反應以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及鹽水飽和溶液清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥。將粗製產物以使用二氯甲烷中的1至5%之甲醇作為溶析劑的Combiflash (12 g，RediSep管柱)純化，以供給7-(4-(2-(5-氰基-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)嗒𠯤-3-基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸甲酯(3)。 實施例3D.8
Figure 02_image751
將7-(2-(2-(5-溴-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)-5-氯苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(2，106 mg，0.150 mmol)、3,4,7,8-四甲基-1,10-啡啉(10.8 mg，0.0457 mmol)、碘化銅(I)(6.2 mg，0.033 mmol)及碳酸銫(94 mg，0.290 mmol)裝入經火焰乾燥之小瓶中。將小瓶抽真空且以氬氣回充兩次。添加甲苯(1.4 mL)及(4-甲氧基苯基)甲醇(29 uL，33 mg，0.24 mmol)且將混合物經5 min脫氣，接著在110℃下攪拌。在4 h後，容許混合物冷卻至室溫且再攪拌14 h，接著以EtOAc稀釋，接著以水清洗。萃取水相(3 x EtOAc)且將合併的將有機相乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。以管柱層析術純化(SiO2 ，0至50%之EtOAc/己烷)提供約1:1之產物7-(5-氯-2-(2-(5-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(3)與7-(5-氯-2-(2-(2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(4)的61 mg混合物。
使用上文所述之通用方法中之一或多者所製成的化合物顯示於表3中。在提供特性化數據的情況下，該數據係於化合物的右邊。 實施例4. 特定的實施例 實施例4A.化合物1188，7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟環丁基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲基磺醯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺之合成
Figure 02_image753
將二甲亞碸(200 mL)中的6-氯-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-甲腈(1，10.0 g，45.45 mmol)之溶液以氬氣吹洗10分鐘。將18-冠-6-醚(17.99 g，68.18 mmol)及氟化鉀(13.2 g，227.25 mmol)添加至反應混合物中且持續吹洗5分鐘。接著將反應混合物在160℃之預加熱的油浴中攪拌2 h。將反應混合物冷卻，倒在冰冷水上且以乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層以鹽水溶液清洗，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗製產物。將獲得的粗製產物以二乙醚濕磨且乾燥，得到成為淺棕色固體的純6-氟-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-甲腈(2)。產量：7.3 g，78%；MS (ESI) m/z 205.14 [M+1]+。
將7-(2-(3-溴丙-1-炔-1-基)-5-氯苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(3，5.85 g，12.69 mmol)在0℃下添加至N,N-二甲基甲醯胺(74.0 mL)中的6-氟-2-甲基-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[3,4-d]嘧啶-5-甲腈(2，3.70 g，18.13 mmol)及碳酸鉀(4.96 g，36.27 mmol)之溶液中，且容許反應混合物經1 h期間來到室溫下。在完成後，將反應混合物倒在冰冷水上。將沉澱出的固體過濾且乾燥，得到粗製產物。將粗製產物以使用矽膠(100至200個篩孔)及在己烷中的80至90%之乙酸乙酯作為溶析劑的管柱層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，得到固體。將獲得的固體以甲醇濕磨且乾燥，以供給成為淡黃色固體的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-氟-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(4)。產量：4.25 g，40%；MS(ESI)m/z 586.32 [M+1]+。1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.68 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.67-7.63(m, 3H), 7.40 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.59 (s, 9H)。
將2,2,2-三氟乙酸(1.0 mL)在0℃下添加至二氯甲烷(1.0 mL)中的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-氟-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(4，0.13 g，0.22 mmol)之溶液中，且將反應混合物在室溫下攪拌6 h。在完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，得到固體。將獲得的固體以二乙醚濕磨且乾燥，成為灰白色固體的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-氟-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸(5)。產量：0.090 g，81%；MS(ESI)m/z 530.12 [M+1]+。1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.44 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.69-7.68 (m, 2H), 7.52 (d, J = 4.36 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 2.13 (s, 3H)。
將N,N-二異丙基乙胺(0.064 mL，0.37 mmol)添加至N-甲基-2-吡咯啶酮(1.5 mL)中的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-氟-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸(5，0.10 g，0.189 mmol)及1-(3,3-二氟環丁基)-N-甲基哌啶-4-胺(6，0.077 g，0.37 mmol)之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌72 h。在完成後，將反應混合物直接以製備性HPLC純化，以供給成為黃色固體的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟環丁基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸(7)。產量：0.050 g，44%；MS(ESI) m/z, 714.50 [M+1]+；1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.80 (bs, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.56 (bs, 1H), 3.56 (bs, 4H), 3.11 (bs, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.05 (bs, 4H), 2.13 (bs, 4H), 2.11 (s, 3H)。
將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(0.737 g，4.754 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(0.725 g，5.94 mmol)在0℃下添加至二氯甲烷(17.0 mL)中的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟環丁基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸(7，1.70 g，2.377 mmol)及甲烷磺醯胺(8，0.564 g，5.94 mmol)之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌14 h。在完成後，將反應混合物以水稀釋且以二氯甲烷萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗製化合物。將粗製化合物以製備性HPLC純化，以供給成為黃色固體的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟環丁基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲基磺醯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(化合物編號1188)。產量：1.20 g，63%；MS (ESI) m/z 791.62 [M+1]+ ；1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) δ 12.47 (s, 1H), 8.81-8.78 (m, 3H), 7.77 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.62 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.59 (bs, 1H), 3.74-3.54 (m, 6H), 3.08 (s, 3H), 2.98-2.88 (m, 6H), 2.11-2.05 (m, 4H), 2.00 (s, 3H)。 實施例4B. 化合物 1141，7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(2,2-二氟丙基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸之合成
Figure 02_image755
將甲基(哌啶-4-基)胺基甲酸苯甲酯(2，0.990 g，3.99 mmol)、三氟甲烷磺酸2,2-二氟丙酯(1，1.09 g，4.78 mmol)、碳酸鉀(1.10 g，7.97 mmol)及1,4-二㗁烷(15 mL)在具有攪拌棒的100 mL圓底燒瓶中於氬氣下組合。將所得混合物在室溫下於氬氣下劇烈攪拌17 h。將反應混合物通過矽藻土過濾且將濾餅以乙酸乙酯徹底清洗。將過濾物在旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物溶解在二氯甲烷中且經由矽膠層析術純化(在己烷中的5至60%之乙酸乙酯)，以供給成為無色油的(1-(2,2-二氟丙基)哌啶-4-基)(甲基)胺基甲酸苯甲酯(3)。產量：958 mg，74%；MS(ESI)m/z 327.3 [M+1]+；1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 7.40-7.27 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.12-3.81 (m, 1H), 2.99 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.66 (t, J= 13.7 Hz, 2H), 2.32 (bs, 2H), 1.86 - 1.68 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 5H)。
將(1-(2,2-二氟丙基)哌啶-4-基)(甲基)胺基甲酸苯甲酯(3，255 mg，0.781 mmol)在100 mL圓底燒瓶中以攪拌溶解於THF (15 mL)中。連接組合的真空/氬氣/氫氣歧管，移除燒瓶中的氣體且以氬氣更換兩次。添加10%之鈀/碳(41.6 mg，0.039 mmol)，移除燒瓶中的氣體且以氫氣更換兩次。將所得混合物在室溫下於氫氣下劇烈攪拌45 min。將反應混合物通過矽藻土過濾且將濾餅以二乙醚徹底清洗。將過濾物在室溫下於旋轉蒸發器上濃縮，以供給成為無色油的1-(2,2-二氟丙基)-N-甲基哌啶-4-胺(4)，具有一些黑碳雜質。產量：150 mg，定量產量；MS (ESI) m/z 193.2 [M+1]+；1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 2.94-2.86 (m, 2H), 2.65 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.38-2.21 (m, 3H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.62 (t, J = 18.7 Hz, 3H), 1.42-1.30 (m, 2H)；19 F NMR (377 MHz，氯仿-d) δ -91.92 (qt, J = 19.0, 13.6 Hz, 2F)。
將N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-氟-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(5，100 mg，0.17 mmol)、1-(2,2-二氟丙基)-N-甲基哌啶-4-胺(4，98 mg，0.51 mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.3 mL，1.71 mmol)之混合物在50℃下攪拌整個週末。將所得混合物濃縮且經由管柱層析術純化(氧化矽，乙酸乙酯/二氯甲烷=0至40%)，以供給成為黃色固體的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(2,2-二氟丙基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(6)。產量：98 mg，76%；MS(ESI)m/z 758.2 [M+1]+ 。
將7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(2,2-二氟丙基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(6，97 mg，0.13 mmol)溶解於三氟乙酸(3 mL)中。將反應在室溫下攪拌5 h。將所得混合物濃縮。將粗製物經由反相HPLC純化(C18，乙腈/水=15至45%)，以供給成為黃色固體的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(2,2-二氟丙基)哌啶-4-基)(甲基)胺基)-2-甲基-4-側氧基吡啶並[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸(1141)。產量：68 mg，75%；MS(ESI)m/z 702.2 [M+1]+；1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) δ 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.78 (t, J = 19.5 Hz, 3H)。 實施例4C. 化合物 634，7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸之合成
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將乙腈(2500 mL)中的溴化銅(I)(89.8 g，620.1 mmol)及亞硝酸三級丁酯(63.8 mL，620.1 mmol)之懸浮液在65℃下加熱15 min。添加在乙腈中的2-溴-4-氟-6-(三氟甲基)苯胺(1，100 g，387.6 momol)之溶液且將反應混合物在65℃下加熱1 h。在完成後，將反應物料以水淬滅且以乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗製材料。將粗製化合物在矽膠(100至200個篩孔)上以使用己烷中的0至5%之乙酸乙酯的管柱層析術純化，以供給成為灰白色固體的1,2-二溴-5-氟-3-(三氟甲基)苯(2)。產量：70.0 g，55%；在LCMS中未電離化；1 H NMR (400 MHz，CDCl3 ) δ 7.60 (dd, J= 7.32, 2.84, 1H), 7.43 (dd, J= 8.24, 2.80, 1H)。
將正丁基鋰(1.2 M，27.25 mL，32.71 mmol)在-78℃於氬氛圍下逐滴添加至無水四氫呋喃(100 mL)中的2,2,6,6-四甲基哌啶(7.09 mL，43.61 mmol)之溶液中。將反應混合物溫熱至0℃且攪拌30 min。將其再冷卻至-78℃，在-100℃下添加在無水四氫呋喃(70 mL)中的1,2-二溴-5-氟-3-(三氟甲基)苯(2，10.0 g，31.15 mol)之溶液且將反應混合物在-100℃下攪拌45 min。在此溫度下以二氧化碳氣體起泡通過反應物料15 min且其在2 h內逐漸溫熱至室溫。在完成後，將反應混合物以水淬滅且以二乙醚清洗。將水層以6 N水性氯化氫酸化至pH~3至2，以乙酸乙酯萃取，清洗有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以供給成為棕色固體的2,3-二溴-6-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(3)。產量：10.0 g，粗製物，87%；MS(ESI)m/z 362.9 [M-1]- 。
將O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(36.5 g，98.5 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(32.25 mL，221.9 mmol)在-10℃下添加至N,N-二甲基甲醯胺(180 mL)中的2,3-二溴-6-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(3，27.0 g，75.8 mmol)及乙脒鹽酸鹽(4，9.31 g，98.5 mmol)之溶液中且在0℃下攪拌3 h。在完成後，將反應物料以冰水淬滅且以乙酸乙酯萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物以戊烷清洗，以供給成為棕色膠的2,3-二溴-6-氟-N-(1-亞胺基乙基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(4)。產量：30 g(粗製物)；MS(ESI))m/z 404.8 [M+1]+ 。
將氫化鈉(60%)(5.9 g，148.8 mmol)在0℃下添加至四氫呋喃(250 mL)中的2,3-二溴-6-氟-N-(1-亞胺基乙基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(4，30.0 g，74.4 mmol)之溶液中，溫熱至室溫且在室溫下持續攪拌16 h。在完成後，將反應混合物以水淬滅且以乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物以二乙醚清洗，以供給成為白色固體的5,6-二溴-2-甲基-7-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(5)。產量：9.95 g，35%；MS(ESI) m/z 383.01 [M-1]- 。
將氰化銅(I)(1.53 g，17.18 mmol)在室溫下添加至二甲基甲醯胺(90 mL)中的5,6-二溴-2-甲基-7-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(5，6.0 g，15.62 mmol)之攪拌溶液中，且將反應混合物在90℃下加熱且攪拌2 h。在完成後，將反應物料冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋且以水及1 N水性氯化氫清洗。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將粗製化合物以使用在己烷中的70%之乙酸乙酯己烷作為溶析劑的Combi flash(40 g，Redi Sep管柱)純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給成為黃色固體的6-溴-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈(6)。產量：3.2 g，62.7%；MS(ESI)m/z 330.06 [M-1]- 。
將碳酸鉀(2.48 g，18.0 mmol)在室溫下添加至N,N-二甲基甲醯胺(25.0 mL)中的6-溴-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫喹唑啉-5-甲腈(6，2.0 g，6.0 mmol)之攪拌溶液中，且將混合物攪拌20 min。接著將7-(2-(2-溴乙氧基)-5-氯苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(7，2.91 g，6.0 mmol)添加至室溫下的反應混合物中且持續攪拌16 h。在完成後，將反應混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗製產物以使用矽膠(100至200個篩孔)及在己烷中的70%之乙酸乙酯作為溶析劑的管柱層析術純化。將所欲流份在減壓下濃縮，以供給成為白色固體的7-(2-(2-(6-溴-5-氰基-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)-5-氯苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(8)。產量：1.7 g，70%；MS(ESI) m/z 731.14 [M-1]- 。
將1-甲基哌𠯤(9，0.06 mL，0.546 mmol)添加至N-甲基-2-吡咯啶酮(5.0 mL)中的7-(2-(2-(6-溴-5-氰基-2-甲基-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)-5-氯苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(8，0.20 g，0.273 mmol)之溶液中，且將反應混合物以氬氣經10 min脫氣。接著添加碘化銅(I)(0.005 g，0.027 mmol)及1,10-啡啉(0.009 g，0.054 mmol)且將反應混合物在150℃下加熱6 h。在完成後，將反應混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗製化合物。將獲得的粗製化合物以使用矽膠(100至200個篩孔)及在二氯甲烷中的3至4%之甲醇的管柱層析術純化，以供給成為白色固體的7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(10)。產量：0.08 g，39%；MS(ESI) m/z, 751.23 [M-1]- 。
將2,2,2-三氟乙酸(0.5 mL)在0℃下添加至二氯甲烷(1.5 mL)中的7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸三級丁酯(10，0.10 g，0.132 mmol)之溶液中，且將反應混合物在室溫下攪拌12 h。在完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，得到粗製化合物。將粗製化合物以製備性HPLC純化，以供給成為白色固體的7-(5-氯-2-(2-(5-氰基-2-甲基-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-4-側氧基-7-(三氟甲基)喹唑啉-3(4H)-基)乙氧基)苯基)-5-甲基噻吩並[3,2-b]吡啶-3-羧酸(634)。產量：0.020 g，21%；MS (ESI) m/z 697.13 [M+1]+ 。1 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) δ 13.51 (bs, 1H), 9.75 (bs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.61-7.58 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.42-7.41 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.92 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 6.16 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 6.12, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.82 (s, 3H)。
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實施例5. 生物學研究 實施例5A. 螢光偏振
使用螢光偏振競爭檢定法篩選化合物之eIF4E結合效力。所有的結合反應係在含有20 mM Tris pH 7.5、100 mM NaCl、1 mM DTT及0.02%之Tween-20之螢光偏振緩衝液(FPB)中進行。最終的結合反應含有75 nM重組eIF4E(Beryllium，定製訂單)、20 nM EDA-m7 GDP-ATTO-550(Jena Bioscience，NU-827-550)及不同濃度的關注之抑制化合物。在各反應中的最終DMSO濃度為1%。
在添加化合物前，將eIF4E蛋白質與FPB中以2X濃度的EDA-m7 GDP-ATTO-550預培育5分鐘。化合物(100X)係使用在100%之DMSO中的3倍連續稀釋液製備且接著在FPB中以1:50稀釋以產生2X儲備液。將50 µl之2X eIF4E/EDA-m7 GDP-ATTO-550轉移至96孔半面積黑色平底聚苯乙烯盤之孔中。添加50 µl之2X試驗化合物且容許結合反應在室溫下經30分鐘平衡，同時避光。螢光偏振信號係使用Victor 2多重標記計數器(Perkin Elmer)檢測且使用來自8點化合物稀釋系列之數據計算達成50%(IC50 )之eIF4E/EDA-m7 GDP-ATTO-550結合抑制必要的濃度。
將該等檢定的結果於以下表4A和4B中列出。在表4A中，小於0.05 µM之IC50 值被標記為「+++」，1至0.05 µM之IC50 值被標記為「++」，及大於1 µM之IC50 值被標記為「+」。將計算出的IC50 值顯示於表4B中。ND =未測定。
Figure 02_image965
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實施例5B. 細胞增生檢定法
將MDA-MB-361細胞在CO2 培育器中於37℃下維持在以10%之FBS及1X青黴素/鏈黴素溶液補充之DMEM中。將用於細胞增生檢定法之指數生長細胞以每孔2,000個細胞接種至96孔平底白色聚苯乙烯盤( ThermoFisher)中且經隔夜培養。在隔天，化合物係自1或10 μM之最高濃度開始以9點3倍稀釋系列添加(如所示)，連同DMSO對照物。在樣品中的最終DMSO濃度為0.1%。
將細胞在CO2 培育器中於37℃下培育至多6天。未經處理之細胞的基線生存力係在處理當天測量及增生係在使用來自Promega (Madison, WI)之CELLTITER-GLO®試劑根據製造商的指示處理6天小時後測量。對化合物的反應係使用以下公式以相對於DMSO對照物(對照物之%)來計算：對照物(DMSO)之%=[(CTG細胞 +抑制劑)/ (CTGDMSO 對照物 )]×100。數據係使用Prism(GraphPad軟體)繪製，且IC50 及Emax 值係自4參數可變斜率非線性回歸模型計算。將結果顯示於下及圖1至3中。
化合物 平均IC50 (nM) n
1188 46.8* 7
634 3.8 3
1141 361 2
*95%之CI(nM)35.1至62.2，Emax (%)，90.2
可將上文所述之各種實施態樣組合以提供更多的實施態樣。將本說明書中所提及/或申請資料表中所列出之所有美國專利、美國專利申請公開案、美國專利申請案、外國專利、外國專利申請案及非專利發表以其完整內容併入本文以供參考。實施態樣的各方面可經修飾，若必要時採用各種專利、申請案及公開案的觀念，以提供又更多的實施態樣。
可依照上文詳細說明對實施態樣進行該等及其他變化。在下列的申請專利範圍中，通常所使用之術語不應解讀為限制申請專利範圍至說明書及申請專利範圍中所揭示之特定的實施態樣，而應解讀為包括所有可能的實施態樣與享有此等申請專利範圍之等效物的全部範圍。因此，申請專利範圍不受限於揭示內容。
[圖1]為顯示使用化合物1188之細胞增生檢定法的結果之圖形。
[圖2]為顯示使用化合物634之細胞增生檢定法的結果之圖形。
[圖3]為顯示使用化合物1141之細胞增生檢定法的結果之圖形。
Figure 109122116-A0101-11-0003-3

Claims (41)

  1. 一種式III化合物或其醫藥上可接受的鹽，
    Figure 109122116-A0305-02-0615-1
     其中：L1為-(CH2)-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH((C1-C8)烷基)(CH2)-、-CH((C1-C8)烷基)(CH2)2-、-(CH2)2-O-、-CH2CH=CH-、-CH2C≡C-或-CH2(環丙基)-；L2為-C(R6)(R6)-、-C(R6)(R6)C(R6)(R6)-、-C(R6)=C(R6)-、-N(R5)C(R6)(R6)-、-OC(R6)(R6)-、-C(=O)-、-C(=O)N(R5)C(R6)(R6)-或一鍵；環C為雜芳基；R1為H、OH、鹵基、CN、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、(C3-C6)環烷基或NR5R5；R2獨立為H、鹵基、CN、NO、NO2、C≡H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、CH2SR5、OR5、NHR5、NR5R5、[(C1-C8)伸烷基]雜環基、[(C1-C8)伸烷基]雜芳基、[(C1-C8)伸烷基]NHR5、[(C1-C8)伸烷基]NR5R5、[(C1-C8)炔基]NR5R5、 C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NHR5、C(O)NR5R5、SR5、S(O)R5、SO2R5、SO2NHR5、SO2NR5R5、NH(CO)R6、NR5(CO)R6、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基；R3獨立為OH、鹵基、CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)烷氧基、C≡H、NHR7、NR7R7、CO2H、CO2R7、[(C1-C3)伸烷基](C1-C3)烷氧基、[(C1-C3)伸烷基]CO2H、(C3-C5)環烷基、=O、=S、SR7、SO2R7、NH(CO)R7或NR7(CO)R7；R5獨立為H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基、(C3-C5)環烷基或雜環基；R6獨立為H、OH、鹵基、CN、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵烷基、(C1-C3)烷氧基、NHR7、NR7R7、CO2H、[(C1-C3)伸烷基]CO2H、(C3-C5)環烷基、SR7、NH(CO)R7或NR7(CO)R7；R7獨立為H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R8為H、OH、CO2H、CO2R7、CF2C(R6)2OH、C(R6)2OH、C(CF3)2OH、SO2H、SO3H、CF2SO2C(R6)3、CF2SO2N(H)R5、SO2N(H)R5、SO2N(H)C(O)R6、C(O)N(H)SO2R5、C(O)鹵烷基、C(O)N(H)OR5、C(O)N(R5)OH、C(O)N(H)R5、C(O)NR5C(O)N(R5)2、P(O)(OR5)OH、P(O)(O)N(H)R5、P(O)(C(R6)3)C(R6)3、B(OH)2、雜環基或雜芳基；R9為H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、環烷基或雜環 基；m為0、1或2；n為0、1、2或3；p為0、1、2或3；其中任何烷基、伸烷基、環烷基、雜環基、雜芳基或芳基隨意地經1、2或3個選自下列之基團取代：OH、CN、SH、SCH3、SO2CH3、SO2NH2、SO2NH(C1-C4)烷基、鹵素、NH2、NH(C1-C4)烷基、N[(C1-C4)烷基]2、NH(芳基)、C(O)NH2、C(O)NH(烷基)、CH2C(O)NH(烷基)、COOH、COOMe、乙醯基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、O(C1-C8)烷基、O(C1-C8)鹵烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、烷硫基、氰基亞甲基、烷基胺基、伸烷基-C(O)NH2、伸烷基-C(O)-NH(Me)、NHC(O)烷基、CH2-C(O)-(C1-C8)烷基、C(O)-(C1-C8)烷基和烷基羰基胺基。
  2. 如請求項1之化合物或鹽，其中L1為一鍵。
  3. 如請求項1之化合物或鹽，其中環C為雜芳基。
  4. 如請求項1之化合物或鹽，其中環C為
    Figure 109122116-A0305-02-0617-2
  5. 如請求項1之化合物或鹽，其中R1為H、 (C1-C8)烷基或(C1-C8)鹵烷基。
  6. 如請求項1之化合物或鹽，其中R2為鹵基、CN、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基或OR5。
  7. 如請求項1之化合物或鹽，其中R2為鹵基、CN或(C1-C8)鹵烷基。
  8. 如請求項1之化合物或鹽，其中R5為H、(C1-C3)烷基或(C1-C3)鹵烷基。
  9. 如請求項1之化合物或鹽，其中R8為CO2H或C(O)N(H)SO2R5。
  10. 如請求項1之化合物或鹽，其中R9為環烷基或雜環基。
  11. 如請求項1之化合物或鹽，其中p=0或1。
  12. 一種具有下式之化合物或其醫藥上可接受的鹽，
    Figure 109122116-A0305-02-0618-3
  13. 一種具有下式之化合物，
    Figure 109122116-A0305-02-0619-4
  14. 一種具有下式之化合物的醫藥上可接受的鹽，
    Figure 109122116-A0305-02-0619-5
  15. 一種具有下式之化合物或其醫藥上可接受的鹽，
    Figure 109122116-A0305-02-0619-6
  16. 一種具有下式之化合物，
    Figure 109122116-A0305-02-0620-7
  17. 一種具有下式之化合物的醫藥上可接受的鹽，
    Figure 109122116-A0305-02-0620-8
  18. 一種具有下式之化合物或其醫藥上可接受的鹽，
    Figure 109122116-A0305-02-0620-9
  19. 一種具有下式之化合物，
    Figure 109122116-A0305-02-0621-10
  20. 一種具有下式之化合物的醫藥上可接受的鹽，
    Figure 109122116-A0305-02-0621-11
  21. 一種醫藥組成物，其包含：(a)如請求項1至20中任一項之化合物或鹽；及(b)醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑。
  22. 如請求項21之醫藥組成物，其係用於治療癌症。
  23. 如請求項22之醫藥組成物，其中該癌症為結腸癌、胃癌、甲狀腺癌、肺癌、白血病、霍奇金氏(Hodgkin’s)淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、胰臟癌、黑色素瘤、中樞神經系統(CNS)癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌或乳癌。
  24. 如請求項23之醫藥組成物，其中該非霍奇金氏淋巴瘤為B細胞淋巴瘤或T細胞淋巴瘤。
  25. 如請求項24之醫藥組成物，其中該B細胞淋巴瘤為伯基特氏(Burkitt’s)淋巴瘤。
  26. 如請求項23之醫藥組成物，其中該中樞神經系統(CNS)癌為腦癌。
  27. 如請求項22之醫藥組成物，其中該癌症為髮樣細胞淋巴瘤。
  28. 如請求項23之醫藥組成物，其中該癌症為轉移癌。
  29. 如請求項23之醫藥組成物，其中該癌症為乳癌、前列腺癌或肺癌。
  30. 如請求項29之醫藥組成物，其中該癌症為乳癌。
  31. 如請求項30之醫藥組成物，其中該乳癌為激素受體陽性乳癌。
  32. 一種如請求項1至20中任一項之化合物或鹽於製造藥劑之用途，該藥劑係用於治療癌症。
  33. 如請求項32之用途，其中該癌症為結腸癌、胃癌、甲狀腺癌、肺癌、白血病、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、胰臟癌、黑色素瘤、中樞神經系統(CNS)癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌或乳癌。
  34. 如請求項33之用途，其中該非霍奇金氏淋巴瘤為B細胞淋巴瘤或T細胞淋巴瘤。
  35. 如請求項34之用途，其中該B細胞淋巴瘤為伯基特氏(Burkitt’s)淋巴瘤。
  36. 如請求項33之用途，其中該中樞神經系統(CNS)癌為腦癌。
  37. 如請求項32之用途，其中該癌症為髮樣細胞淋巴瘤。
  38. 如請求項33之用途，其中該癌症為轉移癌。
  39. 如請求項33之用途，其中該癌症為乳癌、前列腺癌或肺癌。
  40. 如請求項39之用途，其中該癌症為乳癌。
  41. 如請求項40之用途，其中該乳癌為激素受體陽性乳癌。
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