JP6892444B2 - Mnk1およびmnk2のイソインドリン、アザイソインドリン、ジヒドロインデノンならびにジヒドロアザインデノン阻害薬 - Google Patents
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Description
(式中、A1およびA2は独立して−N−または−CR6aであり;
A3は−N−または−CR7であり;
A4は−N−または−CR6bであり;
A5は−NR8または−CR8aR8bであり;
W1はO、S、NH、NO(R9)またはCR9aR9bであり;
Yは、−O−、−S−、−C(O)−、−NR10、−S=O、−S(O)2−、−CH2−または−CH(OH)であり;
nは1、2または3であり;
R1およびR2は独立して、−H、−NHR10、NHR10−アルキレン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルアルキレン、またはヘテロアリールアルキレンであり、R1またはR2の少なくとも一方は−Hではない;または、
R1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し;
R3、R4、R5およびR6bは独立して、−H、−OH、−CN、−SR10、ハロゲン、−S(O)2(C1−C8)アルキル、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R10、−NHR10、−NR10R10、NHR10−アルキレン、NR10R10−アルキレン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C1−C8)ハロアルキル、−O(C1−C8)アルキル、−O(C1−C8)ハロアルキル、−O(C1−C8)アルキレンNHR10、−O(C1−C8)アルキレンNR10R10、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニルまたはヘテロシクリルアミニルであり;または、
R4およびR5は、それらが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって、縮合アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し;
R6aは、−H、−OH、ハロゲン、−CN、アセチル、−(C1−C8)アルキル、−S(C1−C8)アルキル、−(C2−C8)アルケニル、−(C2−C8)アルキニル、−O(C1−C8)アルキル、−(C1−C8)ハロアルキル、−NHR10、−NR10R10、NHR10−アルキレン、NR10R10−アルキレンまたは−O(C1−C8)ハロアルキルであり;
R7は、−H、−OH、−SH、−CN、−S(O)2R10、ハロゲン、−S(C1−C8)アルキル、−NHR10、−NR10R10、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C1−C8)ハロアルキル、−O(C1−C8)ハロアルキル、−O(C1−C8)アルキル、−O(C1−C8)アルキレンNHR10、−O(C1−C8)アルキレンNR10R10、−(C1−C8)アルキレンNHR10、−(C1−C8)アルキレンNR10R10、−S(C1−C8)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり;
R8は、−H、−OH、アセチル、−(C1−C8)アルキル、−C(O)アルキル、−C(O)シクロアルキル、−C(O)O−(C1−C8)アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
R8aおよびR8bは独立して、−H、−OH、アセチル、−(C1−C8)アルキル、−O(C1−C8)アルキル、−C(O)アルキル、−C(O)シクロアルキル、−C(O)O−(C1−C8)アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
R9、R9aおよびR9bは独立して、−H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルアルキレンまたはヘテロアリールアルキレンであり;または
R9aおよびR9bはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの環を形成し;
R10は、−H、−OH、−C(O)O(C1−C8)アルキル、−C(O)(C1−C8)アルキル、−C(O)−NH2、−C(O)−NH(C1−C8)アルキル、NH2−C(O)−アルキレン、−S(C1−C8)アルキル、アセチル、−(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、−O(C1−C8)アルキル、−(C1−C8)ハロアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アルキルアミニル、−C(O)アルキル、−C(O)シクロアルキル、−C(O)O−(C1−C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり;
ここに、いずれのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、またはヘテロシクリルアミニルも、−OH、−CN、−SH、−S(O)NH2、−S(O)NH2、ハロゲン、−NH2、−NH(C1−C4)アルキル、−N[(C1−C4)アルキル]2、−C(O)NH2、−COOH、−COOMe、アセチル、−(C1−C8)アルキル、−O(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、ハロアルキル、チオアルキル、シアノメチレン、アルキルアミニル、NH2−C(O)−アルキレン、NH2−C(O)−アルキレン、−NH(Me)−C(O)−アルキレン、−CH2−C(O)−低級アルキル、−C(O)−低級アルキル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、−CH2C(O)−シクロアルキル、−C(O)−シクロアルキル、−CH2−C(O)−アリール、−CH2−アリール、−C(O)−アリール、−CH2−C(O)−ヘテロシクロアルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルアミニルおよびヘテロシクリルから選択された1、2または3個の基で所望により置換されていてもよい。)
以下の記載において、本発明の種々の具体例についての完全な理解を提供するために、ある種の具体的な詳細を記載する。しかしながら、当業者ならば、本発明をこれらの詳細なくして実施し得ることを理解するであろう。本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって、文脈が必要としない限りは、「含む(comprise)」なる語彙およびその変形、例えば、「含む(comprises)」および「含む(comprising)」は、オープンでの包括的意味で(すなわち、「限定されるものではないが、...含む」として)解釈されるべきである。
本明細書に用い、かつ反対に記載されない限りは、以下の用語および語句は、後記の意味を有する。
(i) 特に、かかる哺乳動物がその疾患に罹り易いが、まだそれを有すると診断されていない場合に、疾患または病態が哺乳動物に生じることを予防する;
(ii) 疾患または病態を抑制する、すなわち、その発生を妨げる;
(iii) 疾患または病態を緩和する、すなわち、疾患または病態の後退を生じさせる;または
(iv) 疾患または病態に起因する症状を緩和する、すなわち、基礎の疾患または病態に対処することなく、痛みを緩和する、
ことをいう。本明細書に用いた「疾患」および「病態」なる用語は、互換的に用いることもでき、特別な疾患または病態が公知の病原体を有しなくてもよい点で異なってもよい(したがって、病因学がまだ解明されていない)、したがって、それは疾患として認められないが、単に望ましくない疾患または症候群、ここに、多かれ少なかれ特定のセットの症状が臨床医によって認識されているものとして認められる。
本発明は、概して、式Iで表される属により包含される化合物、その立体異性体、互変異性体または医薬上許容される塩に指向される。
一つの具体例において、式Iの化合物は、哺乳動物への医薬組成物の投与に際して、注目する特定の疾患または病態を処置するのに有効な量の式Iの化合物を含有する医薬上許容される組成物として処方される。本発明による医薬組成物は、医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて式Iを含むことができる。
本発明の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩は、使用される特定の化合物の活性:化合物の代謝安定性および作用の長さ;患者の年齢、体重、健康全般、性別および食事;投与の様式および時間;排泄率;薬物組合せ;特定の疾患もしくは病態の重症度;ならびに治療を受ける対象を含めた種々の因子に依存して変化する治療上有効量において投与される。
ナイトロジェンマスタード(メクロレタミン、シクロホスファミドおよびアナログ、メルファラン、クロラムブシル)、エチレンイミン類およびメチルメラミン類(ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ)、スルホン酸アルキル−ブスルファン、ニトロソ尿素類(カルマスティン(BCNU)およびアナログ、ストレプトゾシン)、トラゼン類−ダカルバジニン(DTIC);葉酸アナログ(メトトレキセート)のごとき抗増殖性/抗有糸分裂代謝拮抗物質;白金配位化合物(シスプラチン、カルボプラチン)、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド;ホルモン、ホルモンアナログ(エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド)およびアロマターゼ阻害薬(レトロゾール、アナストロゾール);抗凝血薬(ヘパリン、合成ヘパリン塩およびトロンビンの他の阻害薬);線維素溶解剤(例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼ)、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ;抗遊走剤;抗分泌薬(ブレベルジン);免疫抑制薬(シクロスポリン、タクロリムス(FK−506)、シロリムス(ラパマイシン)、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル);抗血管新生化合物(TNP470、ゲニステイン)および増殖因子阻害薬(血管内皮細胞増殖因子(VEGF)阻害薬、線維芽細胞成長因子(FGF)阻害薬);アンギオテンシン受容体遮断薬;一酸化窒素供与剤;抗センスオリゴヌクレオチド;
抗体(トラスツズマブ、リツキシマブ);キメラ抗原受容体;細胞周期阻害剤および分化誘導剤(トレチノイン);mTOR阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬(ドキソルビシン(アドリアマイシン)、アムサクリン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン(CPT−11)およびミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン)、コルチコステロイド(コルチゾン、デキサメサゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾンおよびプレドニゾロン;増殖因子情報伝達キナーゼ阻害薬;ミトコンドリア機能不全誘導薬、コレラ毒素、リシン、シュードモナス菌体外毒素、百日咳菌アデニル酸シクラーゼ毒素またはジフテリア毒素のごとき毒素およびカスパーゼ活性化薬;および染色質撹乱物質を含む。
方法1:
以下の実施例は例示のみの目的で提供される。
5−((9H−プリン−6−イル)アミノ)イソインドリン−1−オン(化合物番号1F)の合成
イソプロパノール(10mL)中の6−クロロ−9H−プリン(1、0.15g、0.97ミリモル)、5−アミノイソインドリン−1−オン(2、0.14g、0.97ミリモル)および(1S)−(+)−ショウノウ−10−スルホン酸(0.27g、1.16ミリモル) の混合物を100℃にて4時間封管中で加熱した。反応完了後、混合物を濃縮した。得られた固体をろ過し、エタノールおよびイソプロパノールから再結晶して、オフホワイト固体として5−((9H−プリン−6−イル)アミノ)イソインドリン−1−オン(化合物番号1F)を得た。収量:0.15g、58%;MS(ESI) m/z 267[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.01(s,1H)、8.66(s,2H)、8.44(s,1H)、8.31(d,J=1.9Hz,1H)、7.99(dd,J=8.3,1.8Hz,1H)、7.67(d,J=8.3Hz,1H)、4.40(s,2H)。
5−((9H−プリン−6−イル)アミノ)−2−メチルイソインドリン−1−オン(化合物番号2F)の合成
4−ブロモ−2−(ブロモメチル)安息香酸メチル(1、1g、3.26ミリモル)、テトラヒドロフラン中の2Mメチルアミン(1.95mL、3.9ミリモル)、およびトリエチルアミン(0.9mL、6.52ミリモル)の混合物を封管中で100℃にて12時間加熱した。反応完了後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。その有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンでトリチュレートして、5−ブロモ−2−メチルイソインドリン−1−オン(2)を得た。収量:0.5g、68%;MS(ESI) m/z 226,228[M+1]+。
手順A:トルエン(10mL)中の9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−プリン−6−アミン(3、0.10g、0.37ミリモル)、5−ブロモ−2−メチルイソインドリン−1−オン(2、0.10g、0.45ミリモル)、ナトリウムtert−ブトキシド(54mg、0.56ミリモル)およびXPhos(5mg、0.01ミリモル)の混合物をアルゴンで30分間脱気した。トリス(ジベンシリデンアセトン)ジパラジウム(0)(20mg、0.022ミリモル)をアルゴン雰囲気下で加え、反応混合物を100℃にて12時間加熱した。反応完了後、反応混合物をセライトパッドを介してろ過し、ろ液を濃縮した。粗残渣を溶離剤としてヘキサン中の0〜10%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−メチル−5−((9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−プリン−6−イル)アミノ)イソインドリン−1−オン(4)を得た。収量:0.11g、71%;MS(ESI) m/z 411[M+1]+。
エタノール(2mL)中の2−メチル−5−((9−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−9H−プリン−6−イル)アミノ)イソインドリン−1−オン(4、0.11g、0.26ミリモル)の溶液に、3M塩酸(3mL)を加え、反応混合物を70℃にて3時間加熱した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。残渣をメタノール/アセトニトリル/水(2:2:1)でろ過しトリチュレートして、白色固体として5−((9H−プリン−6−イル)アミノ)−2−メチルイソインドリン−1−オン(化合物番号2F)を得た。収量:0.04g、54%;MS(ESI) m/z 281[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.19(s,1H)、10.10(s,1H)、8.46(s,1H)、8.35(d,J=10.6Hz,2H)、8.00(d,J=8.4Hz,1H)、7.60(d,J=8.3Hz,1H)、4.46(s,2H)、3.05(s,3H)。
5−(ピリミジン−4−イルアミノ)イソインドリン−1−オン(化合物番号3F)の合成
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体3の合成を行った。収量:0.05g、32%;MS(ESI) m/z 347[M+1]+。
手順B:トリフルオロ酢酸(0.5mL)中の2−(4−メトキシベンジル)−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)イソインドリン−1−オン(3、0.048g、0.14ミリモル)の混合物を24時間加熱還流した。反応完了後(TLCによりモニターした)、反応混合物を0℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基化した。残渣をろ過し、水に続いてヘキサンで洗浄し、乾燥させて、オフホワイト固体として5−(ピリミジン−4−イルアミノ)イソインドリン−1−オン(化合物番号3F)を得た。収量:0.03g、96%;MS(ESI) m/z 227[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.94(s,1H)、8.70(s,1H)、8.38−8.30(m,2H)、8.12(s,1H)、7.68−7.57(m,2H)、6.95(s,1H)、4.36(s,2H)。
5−((6−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)イソインドリン−1−オン(化合物番号4F)の合成
ジクロロメタン(30mL)中の2−(ブロモメチル)−4−ニトロ安息香酸エチル(1、1.5g、4.85ミリモル)の撹拌溶液にトリエチルアミン(0.74g、7.27ミリモル)およびp−メトキシベンジルアミン(0.59g、4.36ミリモル)を滴下し、反応混合物を室温にて15時間撹拌した。反応完了後(TLCによりモニターした)、反応混合物は水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、2−(4−メトキシベンジル) −5−ニトロイソインドリン−1−オン(2)を得た。収量:1.1g、76%。
メタノール(25mL)中の2−(4−メトキシベンジル)−5−ニトロイソインドリン−1−オン(2、1.1g、3.69ミリモル)の溶液に、10%炭素上パラジウム(1.1g)を加え、反応混合物を室温にて10時間バルーン圧力下、水素化した。反応完了後(TLCによりモニターした)、反応混合物をセライトパッドを介してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、5−アミノ−2−(4−メトキシベンジル)イソインドリン−1−オン(3)を得た。収量:0.8g、81%;MS(ESI) m/z 269[M+1]+。
イソプロピルアルコール(15mL)中の5−アミノ−2−(4−メトキシベンジル)イソインドリン−1−オン(3、0.3g、1.11ミリモル)および4,6−ジクロロピリミジン(4、0.33g、2.23ミリモル)の撹拌溶液に、(1S)−(+)−10−カンファースルホン酸(0.28g、1.22ミリモル)を加え、反応混合物を90℃にて4時間加熱した。反応完了後(TLCによりモニターした)、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をエタノールおよびアセトニトリル(1:4)でトリチュレートして、5−((6−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)−2−(4−メトキシベンジル)イソインドリン−1−オン(5)を得た。収量:0.19g、45%;MS(ESI) m/z 381[M+1]+。
手順Bの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物4Fの合成を行った。オフホワイト固体;収量:0.03g、31%;MS(ESI) m/z 261[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.54(s,1H)、8.38(s,1H)、8.02(s,1H)、7.62(t,J=6.4Hz,2H)、6.90(s,1H)、4.36(s,2H)、3.68(s,1H)。
5−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(化合物番号5)の合成
ジメチルホルムアミド(3mL)中の5−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(1、0.1g、0.68ミリモル)、4−クロロピリミジン(2、0.20g、1.36ミリモル)および炭酸カリウム(0.23g、1.7ミリモル)の混合物を110℃にて15時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中の3%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体として5−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(化合物番号5)を得た。収量:0.08g、52%;MS(ESI) m/z 226[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.09(s,1H)、8.76(s,1H)、8.39(d,J=5.9Hz,1H)、8.12(s,1H)、7.66−7.53(m,2H)、6.93(dd,J=6.0,1.3Hz,1H)、3.12−3.04(m,2H)、2.63−2.51(m,2H)。
5−((6−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アミノ)イソインドリン−1−オン(化合物番号6F)の合成
テトラヒドロフラン(12mL)中の6−クロロピリミジン−4−アミン(1、0.54g、4.18ミリモル)の撹拌溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート(1.92g、8.8ミリモル)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.026g、0.21ミリモル)を加えた。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。反応完了後(TLCによりモニターした)、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をペンタンでトリチュレートして、(6−クロロピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(2)を得た。収量:0.64g、66%;MS(ESI) m/z 230[M+1]+。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体4の合成を行った。収量:0.39g、58%;MS(ESI) m/z 291[M+1]+。
手順C:ジオキサン(4mL)中の4M塩化水素中の(6−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(4、0.38g、1.31ミリモル)の混合物を室温にて3時間撹拌した。反応完了後(TLCによりモニターした)、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、N4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン(5)を得、これをさらなる精製なくして次の工程に用いた。収量:0.3g、粗製;MS(ESI) m/z 191[M+1]+。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体7の合成を行った。白色固体。収量:0.12g、30%;MS(ESI) m/z 442[M+1]+。
手順Bの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物6Fの合成を行った。オフホワイト固体。収量:0.025g、31%;MS(ESI) m/z 322[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.41(s,1H)、8.91(s,1H)、8.27(d,J=11.0Hz,2H)、8.01(s,1H)、7.85(s,1H)、7.53(s,2H)、7.41(s,1H)、6.03(s,1H)、4.32(s,2H)、3.81(s,3H)。
5−(メチル(ピリミジン−4−イル)アミノ)イソインドリン−1−オン(化合物番号7)の合成
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体3の合成を行った。収量:0.25g、80%;MS(ESI) m/z 347[M+1]+。
ジメチルホルムアミド(5mL)中の2−(4−メトキシベンジル)−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)イソインドリン−1−オン(3、0.3g、0.86ミリモル)の溶液に、炭酸セシウム(0.56g、1.73ミリモル)を加えた。その混合物を10分間撹拌した。ヨードメタン(0.12g、0.86ミリモル)を加え、反応混合物を室温にて2時間撹拌した。反応完了後、それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を溶離剤としてジクロロメタン中の3%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−(4−メトキシベンジル)−5−(メチル(ピリミジン−4−イル)アミノ)イソインドリン−1−オン(4)を得た。収量:0.14g、38%;MS(ESI) m/z 361[M+1]+。
手順Bの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物7の合成を行った。淡黄色固体。収量:0.045g、48%;MS(ESI) m/z 241[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.60(d,J=1.3Hz,2H)、8.16(d,J=6.1Hz,1H)、7.75(d,J=8.1Hz,1H)、7.57(dd,J=1.8,0.9Hz,1H)、7.44(dd,J=8.1,1.9Hz,1H)、6.52(dd,J=6.2,1.3Hz,1H)、4.39(s,2H)、3.45(s,3H)。
3−メチル−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)イソインドリン−1−オン(化合物番号8)の合成
乾燥したテトラヒドロフラン(5mL)中の水素化ナトリウム(0.072g、鉱油、1.8ミリモル中の60%分散)の氷冷懸濁液に、5−ブロモ−2−(4−メトキシベンジル)イソインドリン−1−オン(1、0.5g、乾燥テトラヒドロフラン5mL中の1.5ミリモル)の溶液を窒素雰囲気下で滴下した。反応混合物を1時間撹拌し、ヨードメタン(0.14mL、2.2ミリモル)を加えた。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を溶離剤としてヘキサン中の0〜8%の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、5−ブロモ−2−(4−メトキシベンジル)−3−メチルイソインドリン−1−オン(2)を得た。収量:0.29g、57%;MS(ESI) m/z 246,248[M+1]+。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体4の合成を行った。収量:0.12g、58%;MS(ESI) m/z 361[M+1]+。
手順Bの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物8の合成を行った。オフホワイト固体。収量:0.015g、19%;MS(ESI) m/z 241[M+1]+;1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.67(s,1H)、8.27(d,J=6.1Hz,1H)、8.13(s,1H)、7.74−7.61(m,2H)、6.86(d,J=6.0Hz,1H)、4.69(q,J=6.8Hz,1H)、1.48(d,J=6.7Hz,3H)、1.15(d,J=6.2Hz,1H)。
5−((5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)アミノ)イソインドリン−1−オン(化合物番号9)の合成
メタノール(1mL)中のピロリジン−2,4−ジオン(1、18mg、0.18ミリモル)および5−アミノイソインドリン−1−オン(2、27mg、0.18ミリモル)の混合物を60℃にて1時間撹拌した。冷却に際して、混合物をろ過し、続いてメタノールで濯いだ。固体は真空下で乾燥して、オフホワイト固体として5−((5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)アミノ)イソインドリン−1−オン(化合物番号9)を得た。収量:23mg、55%;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.44(s,1H)、8.28(s,1H)、7.57(d,J=4.8Hz,1H)、7.32(s,1H)、7.19(s,1H)、7.15(dd,J=1.2,5.1Hz,1H)、5.40(s,1H)、4.32(s,2H)、4.01(s,2H)。
6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン)(化合物番号10)の合成
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体3の合成を行った。収量:0.48g、44.98%。
ジクロロメタン(5ml)中の5−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(3、0.48g、2.1ミリモル)の撹拌溶液に、メタンスルホン酸(1.01ml、15.5ミリモル)を−15℃にて10分間の期間で加えた。15分間の撹拌後、アジ化ナトリウム(0.42g、6.39ミリモル)を−15℃にて3時間の期間にわたり少しずつ滴下し、反応混合物を−15℃にてさらに1時間撹拌した。反応混合物を0℃に暖め、0〜5℃にて2時間撹拌した。その反応混合物を4M水酸化ナトリウム溶液でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体として6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン(化合物番号10)を得た。収量:0.075g、15%;MS(ESI) m/z 241[M+1]+;1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.66(d,J=1.0Hz,1H)、8.26(d,J=6.1Hz,1H)、7.89(d,J=8.5Hz,1H)、7.79(d,J=2.2Hz,1H)、7.61(dd,J=8.5,2.2Hz,1H)、6.86(dd,J=6.1,1.3Hz, 1H)、3.51(t,J=6.7Hz,2H)、3.35(d,J=2.5Hz,1H)、3.28(s,1H)、2.99(t,J=6.7Hz,2H)。
N−(6−((1−オキソイソインドリン−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)アセトアミド(化合物番号11)の合成
テトラヒドロフラン(40mL)中の6−クロロピリミジン−4−アミン(1、2g、15.5ミリモル) の撹拌溶液に、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.035g、0.78ミリモル)およびジ−tert−ブチルジカルボナート(7.1g、32.55ミリモル)を滴下した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。反応完了後(TLCによりモニターした)、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、(6−クロロピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(2)を得、これをさらなる精製なくして次の工程に用いた。収量:2.4g、68%;MS(ESI) m/z 230[M+1]+。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体3の合成を行った。オフホワイト固体。収量:0.81g、61%;MS(ESI) m/z 253[M+1]+。
手順Cの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体4の合成を行った。収量:0.42g、粗製;MS(ESI) m/z 153[M+1]+。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体6の合成を行った。オフホワイト固体。収量:0.38g、44%;MS(ESI) m/z 404[M+1]+。
手順Bの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物11の合成を行った。オフホワイト固体。収量:0.086g、33%;MS(ESI) m/z 284[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.58(s,1H)、9.94(s,1H)、8.46(s,1H)、8.32(s,1H)、8.10(s,1H)、7.70−7.53(m,3H)、4.34(s,2H)、2.11(s,3H)。
N−(6−((1−オキソイソインドリン−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号12)の合成
テトラヒドロフラン(20mL)中の6−クロロピリミジン−4−アミン(1、1g、7.75ミリモル)の撹拌溶液に、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.047g、0.387ミリモル)およびジ−tert−ブチルジカルボナート(3.55g、16.27ミリモル)を滴下した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。反応完了後(TLCによりモニターした)、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、tert−ブチル N−tert−ブトキシカルボニル−N−(6−クロロピリミジン−4−イル)カルバメート(2)を得、これをさらなる精製なくして次の工程に用いた。収量:1.3g、51%;MS(ESI) m/z 330[M+1]+。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体4の合成を行った。黄色固体。収量:0.55g、96%;MS(ESI) m/z 379[M+1]+。
手順Cの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体5の合成を行った。収量:0.3g、粗製;MS(ESI) m/z 179[M+1]+。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体7の合成を行った。収量:0.3g、42%;MS(ESI) m/z 430[M+1]+。
手順Bの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物12の合成を行った。オフホワイト固体;収量:0.066g、46%;MS(ESI) m/z 310[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.88(s,1H)、9.91(s,1H)、8.47(d,J=1.1Hz,1H)、8.32(s,1H)、8.10−8.05(m,1H)、7.69−7.53(m,3H)、4.34(s,2H)、2.03(p、J=6.2Hz,1H)、1.23(s,1H)、0.84(d,J=6.3Hz,4H)。
3−イソプロピル−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)イソインドリン−1−オン(化合物番号13)の合成
0℃のテトラヒドロフラン(20mL)中の5−ブロモ−2−(4−メトキシベンジル)イソインドリン−1−オン(1、2g、6ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(0.29g、7.2ミリモル)を少しずつ滴下し、反応混合物を室温にて30分間撹拌させた。2−ヨードプロパン(2、0.9mL、9ミリモル)を加え、反応混合物を90℃にて16時間撹拌させた。反応混合物を水でクエンチし、化合物を酢酸エチル中で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を溶離剤としてヘキサン中の30%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、5−ブロモ−3−イソプロピル−2−(4−メトキシベンジル)イソインドリン−1−オン(3)を得た。収量:0.56g、25%;MS(ESI) m/z 375[M+1]+。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体5の合成を行った。収量:0.18g、30%;MS(ESI) m/z 389[M+1]+。
手順Bの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物13の合成を行った。収量:0.11g、96%;MS(ESI) m/z 269[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.06(s,1H)、8.94(s,1H)、8.63(s,1H)、8.41(dd,J=6.8,1.2Hz,1H)、7.96−7.91(m,1H)、7.75−7.64(m,2H)、7.04(dd,J=6.9,1.0Hz,1H)、4.55(d,J=3.3Hz,1H)、2.2−2.18(m,1H)、1.00(d,J=6.8Hz,3H)、0.62(d,J=6.7Hz,3H)。
5−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン 1,1−ジオキシド(化合物番号14)の合成
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物14の合成を行った。収量:0.044g、12%;MS(ESI) m/z 262[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.04(s,1H)、8.73(d,J=1.1Hz,1H)、8.38(d,J=5.9Hz,1H)、8.00(d,J=1.7Hz,1H)、7.79−7.62(m,2H)、6.90(dd,J=5.9,1.3Hz,1H)、3.55(dd,J=7.5,6.2Hz,2H)、3.40−3.27(m,2H)。
3,3−ジメチル−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)イソインドリン−1−オン(化合物番号15)の合成
0℃のテトラヒドロフラン(10mL)中の5−ブロモ−2−(4−メトキシベンジル)イソインドリン−1−オン(1、1g、3ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(0.3g、7.5ミリモル)を少しずつ滴下し、反応混合物を室温にて30分間撹拌させた。ヨウ化メチル(0.57mL、9ミリモル)を加え、反応混合物を70℃にて16時間撹拌させた。反応混合物を水でクエンチし、化合物を酢酸エチル中で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を溶離剤としてヘキサン中の30%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、5−ブロモ−2−(4−メトキシベンジル)−3,3−ジメチルイソインドリン−1−オン(2)を得た。収量:0.4g、37%;MS(ESI) m/z 361[M+1]+。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体4の合成を行った。収量:0.2g、65%;MS(ESI) m/z 375[M+1]+。
手順Bの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物15の合成を行った。収量:0.038g、22%;MS(ESI) m/z 255[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.89(s,1H)、8.66(s,1H)、8.42(s,1H)、8.30(d,J=5.9Hz,1H)、7.87(d,J=1.9Hz,1H)、7.69(dd,J=8.3,1.9Hz,1H)、7.52(d,J=8.3Hz,1H)、6.83(dd,J=5.9,1.3Hz,1H)、1.40(s,6H)。
3−メチル−5−((6−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)アミノ)イソインドリン−1−オン(化合物番号16)の合成
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体3の合成を行った、淡黄色泡状固体。収量:66mg、21%;MS(ESI) m/z 437[M+1]+。
アニソール(3mL)中の2−(3,4−ジメチルベンジル)−3−メチル−5−((6−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)アミノ)イソインドリン−1−オン(3、47mg、0.11ミリモル)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2.0mL、26.1ミリモル)を加えた。その反応物を95℃にて16.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、クリ色の残渣を生成した。残渣をエーテル(5×2mL)でトリチュレートして、ベージュ色の非晶性固体を得、これを高真空下で乾燥して、明るいベージュ色固体として3−メチル−5−((6−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)アミノ)イソインドリン−1−オン(化合物番号16)を得た。収量:23mg、75%;MS(ESI) m/z 287[M+1]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ9.87(bs,1H)、8.52(s,1H)、8.43(s,1H)、7.96(s,1H)、7.63(dd,J=8.5,2.0Hz,1H)、7.57(d,J=8.0Hz,1H)、6.70(d,J=1Hz,1H)、4.60(q,J=6.5Hz,1H)、1.35(d,J=7.0Hz,3H)。
N−(6−((3−メチル−1−オキソイソインドリン−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号17)の合成
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体3の合成を行った。収量:0.17g、68%;MS(ESI) m/z 444[M+1]+。
手順Bの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物17の合成を行った。オフホワイト固体;収量:0.04g、32%;MS(ESI) m/z 324[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.87(s,1H)、9.91(s,1H)、8.49−8.39(m,2H)、8.00−7.94(m,1H)、7.72−7.59(m,2H)、7.54(d,J=8.3Hz,1H)、4.59(q,J=6.7Hz,1H)、2.03(m,1H)、1.35(d,J=6.7Hz,3H)、0.84(d,J=6.1Hz,4H)。
N−(6−((3−メチル−1−オキソイソインドリン−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)ピバルアミド(化合物番号18)の合成
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体3の合成を行った。収量:0.5g、84%;MS(ESI) m/z 395[M+1]+。
手順Cの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体4の合成を行った。収量:0.3g、粗製:MS(ESI) m/z 195[M+1]+。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体6の合成を行った。収量:0.18g、54%;MS(ESI) m/z 460[M+1]+。
手順Bの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物18の合成を行った。オフホワイト固体;収量:0.055g、42%;MS(ESI) m/z 340[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.92(d,J=3.1Hz,2H)、8.48(s,1H)、8.41(s,1H)、7.99(s,1H)、7.72−7.64(m,2H)、7.55(d,J=8.3Hz,1H)、4.59(q,J=6.9Hz,1H)3.17(s,1H)1.35(d,J=6.6Hz,3H)、1.24(s,9H)。
N−(6−((3−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号19)の合成
1,4−ジオキサン(20mL)中のN−(6−アミノピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(1、0.64g、3.5ミリモル)の撹拌溶液に、5−ブロモ−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(2、0.8g、3.5ミリモル)およびリン酸カリウム(2.28g、10.7ミリモル)を加えた。反応混合物をアルゴンバルーンを用いて15分間脱気した。次いで、トランス−1,2−シクロヘキサンジアミン(0.34g、1.79ミリモル)およびヨウ化銅(I)(0.20g、1.79ミリモル)を反応混合物に加え、反応物をさらに15分間脱気した。その反応物を110℃にて16時間撹拌した。反応の進行はTLCによってモニターした。出発物質の消費後、反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン中の2〜5%メタノールを用いるシリカゲル(100〜200メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。所望の画分を濃縮して、褐色固体としてN−(6−((3−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号19)を得た。収量:0.057g、4%;MS(ESI) m/z 323.09[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.931(s,1H)、10.066(s,1H)、8.518(s,1H)、8.042(s,1H)、7.69−7.66(m,2H)、7.54(d,J=8.4Hz,1H)、3.32(m,1H)、2.87(m,1H)、2.20−2.14(m,1H)、2.06−2.00(m,1H)、1.329−1.312(d,J=6.8Hz,3H)、0.85(s,4H)。
2,3−ジメチル−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)イソインドリン−1−オン(化合物番号20)の合成
−78℃のテトラヒドロフラン(20mL)中の5−ブロモ−2−メチルイソインドリン−1−オン(1、1g、4.42ミリモル)の溶液に、ナトリウムヘキサメチルジシラザン(4.4mL、4.86ミリモル テトラヒドロフラン中の1M溶液)を加え、反応混合物を同じ温度にて15分間撹拌させた。ヨウ化メチル(0.55mL、8.85ミリモル)を加え、反応混合物を−78℃にて2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を溶離剤としてヘキサン中の30%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、5−ブロモ−2,3−ジメチルイソインドリン−1−オン(2)を得た。収量:0.1g、9%;MS(ESI) m/z 240[M+1]+。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物20の合成を行った。収量:0.07g、22%;MS(ESI) m/z 255[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.93(s,1H)、8.70(s,1H)、8.34(d,J=5.9Hz,1H)、8.02(s,1H)、7.70(d,J=8.3Hz,1H)、7.60(d,J=8.2Hz,1H)、6.87(d,J=5.9Hz,1H)、4.54(q,J=6.7Hz,1H)、2.98(s,3H)、1.41(d,J=6.7Hz,3H)。
3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号21)の合成
65℃のトルエン(50mL)中の5−ブロモ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(1、5.0g、22.2ミリモル)の溶液に、濃硫酸(21.7g、222.0ミリモル)を加え、続いて、アジ化ナトリウム(1.8gm、28.8ミリモル)を何回かに分けて滴下した。加熱は65℃にて3時間継続した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了後、反応塊を冷水でクエンチし、炭酸ナトリウムで塩基化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の18%酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として6−ブロモ−3−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(2)を得た。収量:1.6g、30%;MS(ESI) m/z 240.95[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(bs,1H)、7.29(s,1H)、7.27(d,J=5.7Hz,1H)、6.62(d,J=6.0Hz,1H)、2.97(dd,J=5.2,15.6Hz,1H)、2.73(t,J=13.0Hz,1H)、2.63(m,1H)、1.28(d,J=6.8Hz,3H)。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物21の合成を行った。オフホワイト固体;収量:0.035g、13%;MS(ESI) m/z 255.09[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.01(s,1H)、9.42(s,1H)、8.54(s,1H)、8.19(d,J=6.0Hz,1H)、7.45(s,1H)、7.34(d,J=8.4 8Hz,1H)、6.80(d,J=8.4Hz,1H)、6.69(d,J=5.6Hz, 1H)、2.91(dd,J=5.6Hz,J=15.6Hz,1H)、2.64(m,1H)、2.46(bs,溶媒ピークと併合,1H)、1.12(d,J=6.8Hz,3H)。
4−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン(化合物番号22)の合成
塩化ナトリウム(22.33g、382.35ミリモル)および塩化アルミニウム(101.93g、764.7ミリモル)を室温にて混合し、130℃にて1時間加熱した。1−(4−ブロモフェニル)−4−クロロ−ブタノ−1−オン(1、20.0g、76.47ミリモル)を加え、反応混合物を180℃にて30分間撹拌した。反応の進行はTLCによってモニターした。完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、1M塩酸でpH=3〜4に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の5%酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、薄褐色固体として5−ブロモ−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(2)を得た。収量:14.02g、83%;MS(ESI) m/z 224.82[M+1]+。
65℃のトルエン中の5−ブロモ−3−メチル−インダン−1−オン(2、4.0g、17.77ミリモル)の撹拌溶液に、硫酸(17.42g、177.71ミリモル)はゆっくり加えた。次いで、アジ化ナトリウム(1.5g、23.1ミリモル)を少しずつ滴下した。その反応を65℃にて2時間行った。反応の進行はTLCによってモニターした。完了後、反応塊を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。その混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の20%酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として6−ブロモ−4−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン(3)を得た。収量:0.5g、12%;MS(ESI) m/z 240.02[M+1]+。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物22の合成を行った。白色固体。収量:0.045g、13%;MS(ESI) m/z 255.09[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.87(s,1H)、8.69(s,1H)、8.33(s,1H)、7.72(m,4H)、6.87(s,1H)、3.44(s,1H)、3.07(m,2H)、1.25(s,3H)。
3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン(化合物番号23)の合成
室温のn−ブタノール中の4−クロロピリミジン(1、0.83g、7.31ミリモル)および5−アミノ−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(2、0.98g、6.09ミリモル)の溶液に、6M塩酸(0.1mL)を加えた。反応混合物を室温にて0.5時間撹拌し、次いで、マイクロ波中の120℃にて0.5時間撹拌した。反応の進行はTLCによってモニターした。完了後、反応塊を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、褐色固体として2−メチル−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(3)を得た。得られた残渣をいずれの精製もなくして次の工程に用いた。収量:0.6g、41%;質量m/z 240.3[M+1]+。
65℃のトルエン中の2−メチル−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(3、0.5g、2.09ミリモル)の溶液に、濃硫酸(2.05g、20.9ミリモル)を加え、続いて、アジ化ナトリウム(0.18g、2.72ミリモル)を何回かに分けて滴下した。加熱は65℃にて3時間継続した。反応の進行はTLCによってモニターした。完了後、反応塊を冷水でクエンチし、炭酸ナトリウムで塩基化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の18%酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として、3−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン(化合物番号23)を得た。収量:0.018g、4%;MS(ESI) m/z 255.09[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.89(s,1H)、8.70(s,1H)、8.33(d,J=6.0Hz,1H)、7.79(d,J=8.4Hz,1H)、7.73(s,1H)、7.66(s,1H)、7.63(d,J=9.6Hz,1H)、6.87(d,J=6.0Hz、1H)、3.68(bs,1H)、2.92(d,J=12.4Hz,1H)、2.69(t,J=9.2Hz,1H)、1.19(d,J=6.4Hz,3H)。
N−(4−((3−メチル−1−オキソイソインドリン−5−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号24)の合成
トルエン(12ml)中の5−ブロモ−2−(4−メトキシベンジル)−3−メチルイソインドリン−1−オン(1、0.6g、1.74ミリモル)、カルバミン酸tert−ブチル(0.30g、2.61ミリモル)および炭酸セシウム(1.6g、5.22ミリモル)の溶液をアルゴンで15分間脱気した。次いで、酢酸パラジウム(0.039g、0.17ミリモル)およびXantPhos(0.1g、0.17ミリモル)を窒素雰囲気下で加え、パージングをさらに10分間継続した。その反応物を110℃にて16時間還流した。反応の進行はTLCによってモニターした。完了後、反応塊は水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。さらに、有機層をブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘキサン中の10〜20%酢酸エチルを用いるシリカゲル(100〜200メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、黄色固体として(2−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−1−オキソイソインドリン−5−イル)カルバミン酸tert−ブチル(2)を得た。収量:0.36g、54%;MS(ESI) m/z 383.08[M+1]+。
(2−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−1−オキソイソインドリン−5−イル)カルバミン酸tert−ブチル(2、0.31g、0.81ミリモル)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、ジオキサン(3.1ml)中の4M塩化水素を加えた。反応混合物を3時間40℃にて3時間還流した。反応の進行はTLCによってモニターした。完了後、溶媒を除去し、反応塊を水で希釈した。得られた水層を水性の飽和重炭酸ナトリウムで塩基化し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、褐色固体として5−アミノ−2−(4−メトキシベンジル)−3−メチルイソインドリン−1−オン(3)を得た。収量:0.22g、粗製;MS(ESI) m/z 283.13[M+1]+。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体5の合成を行った。黄色固体;収量:0.18g、50%;MS(ESI) m/z 443.14[M+1]+。
手順Bの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物24の合成を行った。白色固体。収量:0.03g、24%;MS(ESI) m/z 323.10[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.55(s,1H)、9.19(s,1H)、8.41(s,1H)、8.00(d,J=5.6Hz,1H)、7.89(s,1H)、7.54(d,J=8.4Hz,1H)、7.32(s,1H)、7.20(d,J=8.8Hz,1H)、6.75(t,J=5.6Hz,1H)、4.56(m,1H)、1.98(bs,1H)、1.35(d,J=6.4Hz,3H)、0.78(bs,4H)。
3−メチル−5−((2−(メチルアミノ)ピリジン−4−イル)アミノイソインドリン−1−オン(化合物番号25)の合成
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体3の合成を行った。黄色固体;収量:0.22グラム、25%;MS(ESI) m/z 389.30[M+1]+。
手順Bの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物25の合成を行った。白色固体。収量:0.042g、27%;MS(ESI) m/z 269.13[M+1]+;NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.86(s,1H)、8.37(s,1H)、7.75(d,J=5.6Hz,1H)、7.52(d,J=8.4Hz,1H)、7.26(s,1H)、7.16(d,J=7.2Hz,1H)、6.34(s,1H)、6.27(d,J=5.6Hz,1H)、6.14(s,1H)、4.55(m,1H)、2.73(d,J=4.8Hz,3H)、1.35(d,J=6.4Hz,3H)。
3−メチル−5−((6−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)イソインドリン−1−オン(化合物番号26)の合成
5−ブロモ−2−(2,4−ジメトキシベンジル)−3−メチルイソインドリン−1−オン(1、643mg、1.71ミリモル)、カルバミン酸tert−ブチル(200mg、1.71ミリモル)および炭酸セシウム(1.11g、3.41ミリモル)の懸濁液に室温にてアルゴンを30分間注入した。酢酸パラジウム(26mg、0.11ミリモル)およびXantPhos(66mg、0.11ミリモル)を加え、反応混合物にさらにアルゴンをさらに10分間注入した。その反応物を100℃にて16時間撹拌した。雰囲気温度に冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でデカントし濃縮した。次いで、後の黄色−オレンジ色の粗製固体をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、勾配(ISCOゴールドシリーズ−24gのシリカ;20〜60%酢酸エチル/ヘキサン)を利用し、所望の生成物を溶出して、薄オレンジ色固体として(2−(2,4−ジメトキシベンジル)−3−メチル−1−オキソイソインドリン−5−イル)カルバミン酸tert−ブチル(2)を得た。収量:112mg、24%。
メタノール(1.4mL)中の(2−(2,4−ジメトキシベンジル)−3−メチル−1−オキソイソインドリン−5−イル)カルバミン酸tert−ブチル(2、112mg、0.27ミリモル)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.1mL、1.36ミリモル)を加えた。出発物質がTLCによって消費された後、反応混合物を濃縮して、きれいな残渣を得た。残渣を減圧下でさらに乾燥し、さらなる精製なくして用いた。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体5の合成を行った。収量:15mg、48%。MS(ESI) m/z 405[M+1]+。
アニソール(1mL)中の2−(2,4−ジメトキシベンジル)−3−メチル−5−((6−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)イソインドリン−1−オン(5、15mg、0.04ミリモル)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.7mL、9.14ミリモル)を加えた。その反応物を95℃にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、このように得られた赤褐色残渣をエーテル(5×3mL)でトリチュレートして、ベージュ−褐色固体として3−メチル−5−((6−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)イソインドリン−1−オン(化合物番号26)を得た。収量:6.3mg、66%;MS(ESI) m/z 255[M+1]+;1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.74(s,1H)、7.92(s,1H)、7.75(d,J=8.1Hz,1H)、7.64(dd,J=8.1,1.5Hz,1H)、6.86(s,1H)、4.68(q,J=6.6Hz,1H)、2.49(s,3H)、1.43(d,J=6.6Hz,3H)。
6−(ピリミジン−4−イルアミノ)ベンゾ[d]イソチアゾール−3(2H)−オン(化合物番号27)の合成
0℃のテトラヒドロフラン(26mL)中のフェニルメタンチオール(2、1.29g、10.0ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(0.48g、12.0ミリモル)を少しずつ滴下し、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。テトラヒドロフラン(10mL)中の4−ブロモ−2−フルオロベンズアミド(1、2.38g、10.0ミリモル) の溶液を加え、反応混合物を70℃にて4時間加熱した。その反応物を水でクエンチし、酢酸エチル中で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントし、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(85mL)に溶解し、0℃に冷却した。この溶液に、塩化スルフリル(1mL)を加えた。その反応物を室温にて1時間撹拌した。反応混合物をペンタン(64mL)で希釈し、ろ過し、乾燥して、6−ブロモベンゾ[d]イソチアゾール−3(2H)−オン(3)を得た。粗製化合物自体を精製なくして次の工程に用いた。収量:1.2g、47%;MS(ESI) m/z 231[M+1]+。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物27の合成を行った。収量:0.042g、6%;MS(ESI) m/z 245.10[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.0(brs,1H)、10.06(s,1H)、8.72(s,1H)、8.51(d,J=1.7Hz,1H)、8.36(d,J=5.9Hz,1H)、7.79(d,J=8.6Hz,1H)、7.55(dd,J=8.7,1.9Hz,1H)、6.92(dd,J=6.0,1.2Hz,1H)。
3−アミノ−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(化合物番号28)の合成
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体3の合成を行った。収量:0.27g、64%;MS(ESI) m/z 341[M+1]+。
手順Cの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物28の合成を行った。収量:0.093g、51%;MS(ESI) m/z 241[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.09(s,1H)、8.74(d,J=1.2Hz,1H)、8.39(d,J=5.9Hz,1H)、8.20−8.14(m,1H)、7.72(dd,J=8.4,1.9Hz,1H)、7.56(d,J=8.4Hz,1H)、6.94(dd,J=5.9,1.3Hz,1H)、4.41(dd,J=7.1,3.5Hz,1H)、2.93(dd,J=18.4,7.1Hz,1H)、2.58−2.51(m,1H)、2.46−2.40(m,1H)、2.28(dd,J=18.4,3.6Hz,1H)。
6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−3H−シクロプロパ[c]イソキノリン−3−オン(化合物番号29)の合成
9−91:N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中のN−[(4−メトキシフェニル)メチル]シクロプロパンアミン(1、0.72g、4.06ミリモル)、2−ブロモ−4−ニトロ−安息香酸(2、1g、4.06ミリモル)およびHATU(1.7g、4.47ミリモル) の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.71mL、4.06ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、1M塩酸およびブラインで引き続いて洗浄した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/ヘキサン=5〜50%)によって精製して、2−ブロモ−N−シクロプロピル−N−(4−メトキシベンジル)−4−ニトロベンズアミド(3)を得た。収量:1.30g、79%。
トルエン中の2−ブロモ−N−シクロプロピル−N−[(4−メトキシフェニル)メチル]−4−ニトロ−ベンズアミド(3、1g、2.47ミリモル)の溶液に、酢酸パラジウム(II)(28mg、0.12ミリモル)、(メチル)ホスホニウムテトラフルオロホウ酸ジ−tert−ブチル(61mg、0.25ミリモル)、三塩基性リン酸カリウム(786mg、3.7ミリモル)およびピバル酸セシウム(173mg、0.74ミリモル)を加えた。その反応物を窒素で5分間パージし、16時間還流撹拌した。冷却に際して、混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドを通した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/ヘキサン=0〜40%)によって精製して、オフホワイト粉末として2−(4−メトキシベンジル)−6−ニトロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−3H−シクロプロパ[c]イソキノリン−3−オン(4)を得た。収量:110mg、14%。
手順Bの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体5の合成を行った。収量:189mg、100%。
テトラヒドロフラン(15mL)中の2−(4−メトキシベンジル)−6−ニトロ−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−3H−シクロプロパ[c]イソキノリン−3−オン(5、250mg、1.22ミリモル)の溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート(267mg、1.22ミリモル)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(150mg、1.22ミリモル)を加えた。固体がすべて溶解するまで、その反応物を室温にて撹拌した。粗製物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/ヘキサン=0〜100%)によって精製し、6−ニトロ−3−オキソ−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−2H−シクロプロパ[c]イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルを得た。収量:242mg、65%;MS(ESI) m/z 305.2[M+1]+。
エタノール(10mL)中の6−ニトロ−3−オキソ−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−2H−シクロプロパ[c]イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチル(6、124mg、0.41ミリモル)の懸濁液に、鉄(750mg、0.41ミリモル)および濃塩酸(0.5mL)を加えた。その反応物を55℃にて20分間撹拌した。冷却に際して、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブライン(25mL)で洗浄した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、メタノール/ジクロロメタン=0〜5%)によって精製して、6−アミノ−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−3H−シクロプロパ[c]イソキノリン−3−オン(7)を得た。収量:68mg、96%。
2−プロパノール(2.5mL)中の6−アミノ−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−3H−シクロプロパ[c]イソキノリン−3−オン(7、35mg、0.20ミリモル)の溶液に、4−クロロピリミジン塩酸塩(30mg、0.20ミリモル)を加えた。その反応物を70℃にて1時間撹拌した。冷却に際して、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、メタノール/ジクロロメタン=0〜8%)によって精製した。得られた固体をさらにジクロロメタンでトリチュレートして、6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1,1a,2,7b−テトラヒドロ−3H−シクロプロパ[c]イソキノリン−3−オン(化合物番号29)を得た。収量:20mg、39%;MS(ESI) m/z 253.1[M+1]+;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ9.88(s,1H)、8.72(s,1H)、8.34(dd,J=0.6,6.0Hz,1H)、8.31(d,J=3.0Hz,1H)、7.97(d,J=2.4Hz,1H)、7.85(d,J=8.4Hz,1H)、7.54(dd,J=2.4,8.4Hz,1H)、6.88(dd,J=1.2,6.0Hz,1H)、3.19−3.12(m,1H)、2.34−2.27(m,1H)、1.36−1.29(m,1H)、0.13−0.09(m,1H)。
3−アミノ−3−メチル−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン(化合物番号30)の合成
テトラヒドロフラン(28mL)中の亜鉛(4.95g、76.15ミリモル)および塩化第一銅(0.89g、9.13ミリモル)の溶液を30分間還流した。反応混合物を室温に冷却し、臭化酢酸エチル(2、2.1mL、19.03ミリモル)を滴下し、反応混合物を50℃にて45分間撹拌させた。反応混合物を0℃に冷却し、テトラヒドロフラン(28mL)中の(E)−N−(1−(3−ブロモフェニル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1、2.3g、7.61ミリモル)の溶液を加え、反応混合物を30分間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、セライトベッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、化合物を酢酸エチル中で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、3−(3−ブロモフェニル)−3−(1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド) ブタン酸エチル(3)を得た。化合物自体を精製なくして次の工程に用いた。収量:2.7g、粗製;MS(ESI) m/z 390[M+1]+。
メタノールおよび水(20mL、4:1)中の3−(3−ブロモフェニル)−3−(1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)ブタン酸エチル(3、2g、5.12ミリモル)の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.71g、16.92ミリモル)を加え、反応混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチした。反応混合物を1M塩酸水溶液で酸性化し、沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、3−(3−ブロモフェニル)−3−(1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)ブタン酸(4)を得た。化合物自体を精製なくして次の工程に用いた。収量:1.6g、粗製;MS(ESI) m/z 362[M+1]+。
トリフルオロ酢酸(20mL)中の3−(3−ブロモフェニル)−3−(1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)ブタン酸(4、1g、2.76ミリモル)の溶液を室温にて16時間撹拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮して、粘性油として3−アミノ−3−(3−ブロモフェニル)ブタン酸トリフルオロ酢酸塩(5)を得た。化合物自体を精製なくして次の工程に用いた。収量:1.1g、粗製;MS(ESI) m/z 258[M+1]+。
トリフルオロ酢酸無水物(20mL)中の3−アミノ−3−(3−ブロモフェニル)ブタン酸トリフルオロ酢酸塩(5、1.1g、2.95ミリモル)の溶液を室温にて1時間撹拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を溶離剤としてヘキサン中の50%酢酸エチルを用いるシリカゲル(100:200メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製して、3−(3−ブロモフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)ブタン酸(6)を得た。収量:0.85g、81%。
塩化チオニル(20mL)中の3−(3−ブロモフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)ブタン酸(6、0.85g、2.4ミリモル)の溶液を3時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、0℃〜5℃に冷却した。アルミニウムトリクロリド(0.64g、4.8ミリモル)を少しずつ滴下し、反応混合物を2時間還流した。反応混合物を氷でクエンチし、有機層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフによって精製して、N−(6−ブロモ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(7)を得た。収量:0.35g、43%。
6M塩酸水溶液(20mL)中のN−(6−ブロモ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(7、0.35g、1.04ミリモル)の溶液を12時間還流した。反応混合物を乾燥まで濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートした。残渣をろ過し、乾燥して、白色固体として3−アミノ−5−ブロモ−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン塩酸塩(8)を得た。化合物自体を精製なくして次の工程に用いた。収量:0.28g、粗製;MS(ESI) m/z 240[M+1]+。
テトラヒドロフランおよび水(5mL、4:1)中の3−アミノ−5−ブロモ−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−オン塩酸塩(8、0.28g、1.01ミリモル)の溶液に、重炭酸ナトリウム(0.34g、4.05ミリモル)およびジ−tert−ブチルジカルボナート(0.35mL、1.52ミリモル))を0℃にて加え、反応混合物を室温にて8時間撹拌させた。反応混合物を水で希釈し、化合物を酢酸エチル中で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を溶離剤としてジクロロメタン中の5%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、(6−ブロモ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)カルバミン酸tert−ブチル(9)を得た。収量:0.26g、76%。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体11の合成を行った。収量:0.19g、92%;MS(ESI) m/z 355[M+1]+。
手順Cの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物30の合成を行った。収量:0.08g、56%;MS(ESI) m/z 255[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.08(s,1H)、8.74(s,1H)、8.38(d,J=5.9Hz,1H)、8.04(d,J=1.9Hz,1H)、7.78(dd,J=8.4,1.9Hz,1H)、7.53(d,J=8.4Hz,1H)、6.93(dd,J=5.9,1.3Hz,1H)、2.71−2.51(m,2H)、2.48(s,1H)、1.43(s,3H)。
5−(ピロロ[1,2−b]ピリダジン−5−イルアミノ)イソインドリン−1−オン(化合物番号31)の合成
アセトニトリル(20mL)中の5−ニトロイソインドリン−1−オン(1、0.4g、2.24ミリモル)の撹拌溶液に、N,N−ジメチルアミノピリジン(0.41g、3.37ミリモル)に続いて、ジ−tert−ブチルジカルボナート(0.75mL、3.37ミリモル)を加えた。反応混合物を室温にて12時間撹拌させた。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物をヘキサン中の25%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、5−ニトロ−1−オキソイソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル(2)を得た。収量:0.36g、57%;MS(ESI) m/z 279[M+1]+。
エタノール(30mL)中の5−ニトロ−1−オキソイソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル(2、0.36g、1.29ミリモル)の撹拌溶液に、10%炭素上パラジウム(0.07g)を加え、反応混合物を水素雰囲気下、室温にて2時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドを介してろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、5−アミノ−1−オキソイソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル(3)を得た。収量:0.3g、93%;MS(ESI) m/z 249[M+1]+。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体5の合成を行った。収量:0.24g、54%;MS(ESI) m/z 365[M+1]+。
手順Cの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物31の合成を行った。収量:0.032g、29%;MS(ESI) m/z 265[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.17(s,1H)、8.09(dd,J=4.4,1.8Hz,1H)、7.95(s,1H)、7.86−7.74(m,2H)、7.39(d,J=8.3Hz,1H)、6.88−6.74(m,3H)、6.55(dd,J=9.1,4.4Hz,1H)、4.18(s,2H)。
4−アミノ−4−メチル−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン(化合物番号32)の合成
ジクロロメタン(20mL)中のN−(6−ブロモ−1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(1、0.8g、2.38ミリモル)の溶液に、メタンスルホン酸(1.54mL、23.80ミリモル)を加え、反応物を0℃に冷却し、続いて、アジ化ナトリウム(0.46g、7.14ミリモル)を少しずつ滴下した。その反応物を室温にて16時間撹拌した。その反応物を2M水酸化ナトリウム溶液で塩基化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離剤としてクロロホルム中の2%メタノールを用いるコンビ−フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−(6−ブロモ−4−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(2)を得た。収量:0.7g、84%。
メタノール(10mL)中のN−(6−ブロモ−4−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(2、0.3g、0.85ミリモル)の溶液に、水酸化バリウム(4.39g、25.64ミリモル)を加え、反応物を室温にて1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、化合物を酢酸エチルで抽出した。水層を分離し、ジクロロメタン中の10%メタノールで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離剤としてクロロホルム中の5%メタノールを用いるコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、4−アミノ−6−ブロモ−4−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン(3)を得た。収量:0.16g、74%。
テトラヒドロフランおよび水(6mL、2:1)中の4−アミノ−6−ブロモ−4−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン−1(2H)−オン(3、0.16g、0.63ミリモル)の溶液に、重炭酸ナトリウム(0.26g、3.13ミリモル)を加え、続いて、0℃のジ−tert−ブチルジカルボナート(0.27g、1.25ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて16時間撹拌させた。反応混合物を水で希釈し、化合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離剤としてクロロホルム中の3%メタノールを用いるコンビ−フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、(6−ブロモ−4−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(4)を得た。収量:0.14g、63%。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体6の合成を行った。収量:0.12g、83%;MS(ESI) m/z 370[M+1]+。
手順Cの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物32の合成を行った。収量:0.043g、50%;MS(ESI) m/z 270[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.89(s,1H)、8.68(s,1H)、8.32(d,J=5.9Hz,1H)、7.86(d,J=7.8Hz,2H)、7.77(d,J=7.4Hz,2H)、6.88(d,J=5.9Hz,1H)、3.28(dd,J=12.1,4.3Hz,1H)、3.11(dd,J=12.1,4.3Hz,1H)、2.14(s,2H)、1.29(s,3H)。
3,7−ジメチル−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)イソインドリン−1−オン(化合物番号33)の合成
窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン(20mL)中のメチル 5−ブロモ−2−(4−メトキシベンジル)−7−メチルイソインドリン−1−オン(1、2.2g、6.30ミリモル)の撹拌溶液に、0℃のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.39g、7.60ミリモル)およびヨードメタン(1.17g、8.20ミリモル)を加えた。反応混合物を0℃にて4時間撹拌した。反応の進行はTLCによってモニターした。出発物質の消費後、反応混合物を水で希釈し、化合物を酢酸エチル中で抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘキサン中の0〜20%酢酸エチルを用いるコンビフラシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、所望の画分を濃縮して、白色固体として5−ブロモ−2−(4−メトキシベンジル)−3,7−ジメチルイソインドリン−1−オン(2)を得た。収量:1.0g、44%。MS(ESI) m/z 360.16[M+1]+。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体4の合成を行った。白色固体;収量:0.27g、58%。MS(ESI) m/z 375.16[M+1]+。
手順Bの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物33の合成を行った。オフホワイト固体;収量:0.05g、30%;MS(ESI) m/z 253[M−1]−;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.82(s,1H)、8.68(s,1H)、8.33−8.23(m,2H)、7.80(s,1H)、7.39(s,1H)、6.85(d,J=5.6Hz,1H)、4.52(m,1H)、2.56(s,3H)、1.32(d,J=6.4Hz,3H)。
3−メチル−5−(ピリミジン−4−イルオキシ)イソインドリン−1−オン(化合物番号34)の合成
−78℃のテトラヒドロフラン(30mL)中の5−メトキシ−1−オキソイソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル(1、1.7g、6.45ミリモル)の溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(7.1mL、12.91ミリモル)を滴下した。その反応物を15分間撹拌した。ヨウ化メチル(1.83g、12.91ミリモル)を加え、反応混合物を室温にて3時間撹拌させた。反応混合物を水でクエンチし、化合物を酢酸エチル中で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を溶離剤としてヘキサン中の8%酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、5−メトキシ−3−メチル−1−オキソイソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル(2)を得た。収量:1.6g、89%;MS(ESI) m/z 278[M+1]+。
0℃のジクロロメタン(50mL)中の5−メトキシ−3−メチル−1−オキソイソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル(2、1g、3.60ミリモル)の溶液に、塩化アルミニウム(3.8g、28.8ミリモル)を加え、反応物を15分間撹拌した。エタンチオール(1.79g、28.8ミリモル)を加え、反応混合物を室温にて16時間撹拌させた。反応混合物を水に続いて重炭酸ナトリウムでクエンチし、化合物をn−ブタノールで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、5−ヒドロキシ−3−メチルイソインドリン−1−オン(3)を得た。収量:0.3g、粗製;MS(ESI) m/z 164[M+1]+。
N,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)中の5−ヒドロキシ−3−メチルイソインドリン−1−オン(3、0.12g、0.73ミリモル)の溶液に、4−クロロピリミジン(0.13g、0.88ミリモル)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.177g、1.83ミリモル)およびトランス−N,N ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.052g、0.36ミリモル)を加え、反応混合物をアルゴンで15分間脱気した。ヨウ化銅(I)(0.028g、0.15ミリモル)を加え、反応混合物を120℃にて18時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈した。反応混合物をセライトのベッドを介してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を分取用HPLCによって精製して、3−メチル−5−(ピリミジン−4−イルオキシ)イソインドリン−1−オン(化合物番号34)を得た。収量:0.072g、29%;MS(ESI) m/z 242[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.79(d,J=1.1Hz,1H)、8.75−8.66(m,2H)、7.70(d,J=8.2Hz,1H)、7.50(d,J=2.1Hz,1H)、7.31(dd,J=8.2,2.1Hz,1H)、7.23(dd,J=5.9,1.2Hz,1H)、4.64(q,J=6.7Hz,1H)、1.37(d,J=6.7Hz,3H)。
7−クロロ−3−メチル−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)イソインドリン−1−オン(化合物番号35)の合成
窒素雰囲気下のテトラヒドロフラン(44mL)中の5−ブロモ−7−クロロ−2−(4−メトキシベンジル)イソインドリン−1−オン(1、1.6g、4.38ミリモル)の撹拌溶液に、0℃のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.95g、5.19ミリモル)およびヨードメタン(2.7mL、43.80ミリモル)を加えた。反応混合物を0℃にて3時間撹拌した。反応の進行はTLCによってモニターした。出発物質の消費後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル中で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘキサン中の0〜30%酢酸エチルを用いるコンビフラシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、所望の画分を濃縮して、黄色固体として5−ブロモ−7−クロロ−2−(4−メトキシベンジル)−3−メチルイソインドリン−1−オン(2)を得た。収量:0.72g、粗製;MS(ESI) m/z 380[M+1]+。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体4の合成を行った。オフホワイト固体;収量:0.32g、粗製;MS(ESI) m/z 395.1[M+1]+。
[0285] 手順Bの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物35の合成を行った。収量:0.028g、50%;MS(ESI) m/z 275.03[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.08(s,1H)、8.75(s,1H)、8.56(s,1H)、8.38(d,J=8.0Hz,1H)、7.88(s,1H)、7.83(s,1H)、6.88(d,1H)、4.57(q,1H)、1.34(d,3H)。
7−クロロ−3,3−ジメチル−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)イソインドリン−1−オン(化合物番号36)の合成
窒素雰囲気下のテトラヒドロフラン(44mL)中の5−ブロモ−7−クロロ−2−(4−メトキシベンジル)イソインドリン−1−オン(1、1.6g、4.38ミリモル)の撹拌溶液に、0℃のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.95g、5.19ミリモル)およびヨードメタン(2.7mL、43.80ミリモル)を加えた。反応混合物を0℃にて3時間撹拌した。反応の進行はTLCによってモニターした。出発物質の消費後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル中で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘキサン中の0〜30%酢酸エチルを用いるコンビフラシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、所望の画分を濃縮して、黄色固体として5−ブロモ−7−クロロ−2−(4−メトキシベンジル)−3,3−ジメチルイソインドリン−1−オン(2)を得た。収量:0.72g、粗製;MS(ESI) m/z 396[M+1]+。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体4の合成を行った。オフホワイト固体;収量:0.16g、粗製;MS(ESI) m/z 409.1[M+1]+。
手順Bの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物35の合成を行った。収量:0.015g、35%;MS(ESI) m/z 289.03[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.83(s,1H)、8.75(s,1H)、8.58(s,1H)、8.38(d,J=8.0Hz,1H)、7.92(d,1H)、7.72(d,1H)、6.88(d,1H)、1.42(s,6H)。
5−(ピリミジン−4−イルアミノ)−3−(チオフェン−3−イル)イソインドリン−1−オン(化合物番号37)の合成
エーテル/ベンゼン(270ml/100ml)中の1,2−ジブロモエタン(20ml、230.35ミリモル)の溶液をエーテル(100ml)中の削り状マグネシウム(8.64g、355.6ミリモル)の撹拌懸濁液に加えた。その反応物を室温にて2時間撹拌した。これに、テトラヒドロフラン(200ml)中のn−ブチルリチウム(110ml、177.6ミリモル)および3−ブロモチオフェン(2、29g、177.6ミリモル)の溶液(−78℃にて調製した)を加え、反応物を室温にて1時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン(50ml)中の4−ブロモフタルイミド(1、4g、17.7ミリモル)の溶液を加え、反応物を室温にて1時間撹拌した。反応の進行はTLCによってモニターした。完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の25%酢酸エチルを用いるコンビフラシュで精製して、黄色固体として5−ブロモ−3−ヒドロキシ−3−(チオフェン−3−イル) イソインドリン−1−オン(3)の混合物を得た。収量:0.97g、粗製;MS(ESI) m/z 307.95[M−1]−。
ジクロロメタン(20mL)中の5−ブロモ−3−ヒドロキシ−3−(チオフェン−3−イル)イソインドリン−1−オン(3、0.97g、3.13ミリモル)の撹拌溶液に、ナトリウムシアノボロヒドリド(0.43g、6.89ミリモル)をゆっくり加えた。次いで、トリフルオロ酢酸(2ml)を加え、反応を室温にて48時間行った。反応の進行はTLCによってモニターした。完了後、反応塊を重炭酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中の20%酢酸エチルを用いるコンビフラシュで精製して、オフホワイト固体として5−ブロモ−3−(チオフェン−3−イル)イソインドリン−1−オン(4)を得た。収量:368mg、40%;MS(ESI) m/z 294.02[M+1]+。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物37の合成を行った。収量:0.16g、31%;MS(ESI) m/z 309.23[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.91(s,1H)、8.86(s,1H)、8.65(s,1H)、8.31(d,J=8.4Hz,1H)、7.84(s,J=4Hz,1H)、7.73(s,1H)、7.64(s,J=8Hz,1H)、7.53(m,J=8Hz, 2H)、6.90(d,J=4Hz,1H)、6.81(d,J=4Hz,1H)、5.80(s,1H)。
5−(7,8−ジヒドロ−6H−ピリミド[5,4−b][1,4]オキサジン−4−イルアミノ)−3−メチル−イソインドリン−1−オン(化合物番号38)の合成
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)およびテトラヒドロフラン(4mL)中の4−クロロ−7,8−ジヒドロ−6H−ピリミド[5,4−b][1,4]オキサジン(1、560mg、3.26ミリモル)およびtert−ブトキシカルボニル tert−ブチルカーボネート(1.07g、4.9ミリモル)を含む混合物に、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(199mg、1.63ミリモル)およびトリエチルアミン(1.0mL、7.18ミリモル)を加えた。ガスを反応物から発生させ、反応物を室温にて一晩撹拌した。次いで、その反応物を真空下濃縮し、次いで、酢酸エチルおよび1M塩酸間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、4−クロロ−6,7−ジヒドロピリミド[5,4−b][1,4]オキサジン−8−カルボン酸tert−ブチル(2)を得た。収量:632mg、71%;MS(ESI) m/z 272[M+1]+。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体4の合成を行った。収量:15mg、35%;MS(ESI) m/z 548[M+1]+。
手順Bの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、そのトリフルオロ酢酸塩としての化合物38の合成を行った。収量:9mg、62%;MS(ESI) m/z 297[M+1]+;1H NMR(400MHz,CD3OD−d4)δ8.04(bs,1H)、7.83(m,1H)、7.74−7.63(m,2H)、4.69(q,1H)、4.37(t,2H)、3.69(t,2H)、1.47(d,3H)。
5−(6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ)−3−メチル−イソインドリン−1−オン(化合物番号39)の合成
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体3の合成を行った。収量:25mg、52%;MS(ESI) m/z 582[M+1]+。
手順Bの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物39の合成を行った。収量:13mg、100%;MS(ESI) m/z 282[M+1]+;1H NMR(400MHz,CD3OD−d4)δ8.16(s,1H)、7.75−7.70(m,2H)、7.45(dd,1H)、4.70(q,1H)、3.90(t,2H)、3.08(t,2H)、1.47(d,3H)。
3−(アミノメチル)−3−メチル−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)イソインドリン−1−オン塩酸塩(化合物番号40)の合成
−78℃のテトラヒドロフラン(42mL)中の5−ブロモ−2−(4−メトキシベンジル)−3−メチルイソインドリン−1−オン(1、1g、2.89ミリモル)の溶液に、テトラヒドロフラン(15mL)中のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(530mg、2.89ミリモル)の溶液を滴下した。その反応物を15分間撹拌し、続いて、テトラヒドロフラン(10mL)中の2−ブロモ酢酸エチル(2、555mg、3.32ミリモル)を滴下した。その反応物を−78℃にて20分間撹拌した後、室温にゆっくり暖めた。反応混合物を半飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/ヘキサン=0〜10%)によって精製して、2−(6−ブロモ−2−(4−メトキシベンジル)−1−メチル−3−オキソイソインドリン−1−イル)酢酸エチル(3)を得た。収量:0.52g、42%;MS(ESI) m/z 432.0[M+1]+。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体5の合成を行った。オフホワイトの脆いフォーム。収量:329mg、95%;MS(ESI) m/z 469.3[M+1]+。
手順Cの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体6の合成を行った。ベージュ色固体;収量:308mg、95%;MS(ESI) m/z 369.2[M+1]+。
2−プロパノール(10mL)中の2−(6−アミノ−2−(4−メトキシベンジル)−1−メチル−3−オキソイソインドリン−1−イル)酢酸エチル(6、300mg、0.81ミリモル)および4−クロロピリミジン塩酸塩(7、123mg、0.81ミリモル)の混合物を60℃にて16時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、ジクロロメタンに再溶解した。その混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/ヘキサン=0〜40%)によって精製して、2−(2−(4−メトキシベンジル)−1−メチル−3−オキソ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)イソインドリン−1−イル)酢酸エチル(8)を得た。収量:156mg、43%;MS(ESI) m/z 447.2[M+1]+。
メタノール(4mL)およびテトラヒドロフラン(4mL)中の2−(2−(4−メトキシベンジル)−1−メチル−3−オキソ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)イソインドリン−1−イル)酢酸エチル(8、150mg、0.34ミリモル)の溶液に、1M水酸化リチウム溶液(4mL、1.36ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて4時間撹拌した後、pH約6.8までの1M塩化水素の添加によって中和した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、白色粉末として2−(2−(4−メトキシベンジル)−1−メチル−3−オキソ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)イソインドリン−1−イル)酢酸(9)を得た。収量:90mg、64%;MS(ESI) m/z 419.3[M+1]+。
トルエン(18mL)およびテトラヒドロフラン(4mL)中の2−(2−(4−メトキシベンジル)−1−メチル−3−オキソ−6−(ピリミジン−4−イルアミノ)イソインドリン−1−イル)酢酸(9、82mg、0.20ミリモル)の懸濁液に、tert−ブタノール(290mg、3.92ミリモル)、トリエチルアミン(51mg、0.39ミリモル)およびジフェニルホスホリルアジド(54mg、0.20ミリモル)を加えた。その反応物を85℃にて16時間撹拌した。4M塩酸(8mL)を加え、反応物を2時間激しく撹拌した。得られた混合物をメタノールで希釈し濃縮した。粗製物を逆相HPLC(C18、アセトニトリル/水=5〜60%)によって精製して、油として3−(アミノメチル)−2−(4−メトキシベンジル)−3−メチル−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)イソインドリン−1−オン塩酸塩(10)を得た。収量:40mg、42%;MS(ESI) m/z 390.2[M+1]+。
手順Bの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物40の合成を行った。オフホワイト固体;収量:9mg、29%;MS(ESI) m/z 270.1[M+1]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.94(s,1H)、8.40(s,1H)、8.18(s,1H)、7.89−7.83(m,2H)、7.20(d,J=6.0Hz,1H)、3.66(d,J=13.8Hz,1H)、3.37(d,J=13.5Hz,1H)、1.65(s,3H)。
4−[(3−メチル−1−オキソ−イソインドリン−5−イル)アミノ]−5,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン(化合物番号41)の合成
1−メチル−2−ピロリジノン(0.1mL)および1,2−ジメトキシエタン(0.3mL)中の5−アミノ−2−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−3−メチル−イソインドリン−1−オン(2、50mg、0.16ミリモル)、4−クロロ−7−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン(1、51mg、0.16ミリモル)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(15mg、0.08ミリモル)の溶液をマイクロ波反応バイアルに入れた。その反応物を200℃にて2時間照射した。その反応物をアセトニトリルで希釈し、HPLCによって精製して、7−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−4−[[2−[(2,4−ジメトキシフェニル)メチル]−3−メチル−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]アミノ]−5H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン(3)を得た。収量:15mg、95%;MS(ESI) m/z 596[M+1]+。
手順Bの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物41の合成を行った。収量:3mg、40%;MS(ESI) m/z 367[M+1]+;1H NMR(400MHz,CD3OD−d4)δ8.37(s,1H)、8.04(d,1H)、7.68(d,1H)、4.69(q,1H)、3.56(s,2H)、1.48(d,3H)。
N−(4−((1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−6−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号42)の合成
0℃のテトラヒドロフラン(60mL)中の4−アセチル−6−クロロニコチン酸(1、6.0g、301.01ミリモル)の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン(6mL)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて2時間撹拌させた。完了後、反応混合物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、白色固体として4−アセチル−6−クロロニコチン酸メチル(2)を得た。収量:4.3g、68%;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:8.87(s,1H)、7.83(s,1H)、3.85(s,3H)、2.52(s,3H)。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体4の合成を行った。白色固体。収量:0.32g、25%;MS(ESI) m/z 355.01[M+1]+。
4−アセチル−6−((2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−4−イル)アミノ)ニコチン酸メチル(4、0.20g、0.56ミリモル)を10mLマイクロ波バイアル中のメタノール(4mL)に溶解した。酢酸アンモニウム(0.66g、8.40ミリモル)に続けてナトリウムシアノボロヒドリド(0.35g、5.60ミリモル)を加えた。バイアルを130℃にて30分間マイクロ波下で照射した。完了後、溶媒を真空下で除去し、水(5mL)を加え、混合物をジクロロメタン中の10%メタノール(2×10mL)で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下乾燥まで濃縮した。次いで、粗製物をジクロロメタン中の2%メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、オフホワイト固体としてN−(4−((1−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−6−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号42)を得た。収量:0.030g、16%;MS(ESI) m/z 324.32[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.60(s,1H)、9.98(s,1H)、8.49(m,2H)、8.16(m,1H)、8.09(m,1H)、7.79(d,J=4.4Hz,1H)、7.02(s,1H)、4.64(m,1H)、2.00(m,1H)、1.34(d,J=6.4Hz,3H)、1.05(m,4H)。
5−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−7−クロロ−3,3−ジメチルイソインドリン−1−オン(化合物番号43)の合成
テトラヒドロフラン(35mL)中の4−ブロモ−2−(ブロモメチル)−6−クロロ−安息香酸メチル(1、5g、14.6ミリモル)をフラスコに充填し、続いて、窒素下、室温にて4−メトキシベンジルアミン(4.0g、29.2ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(3.8g、29.2ミリモル)を加えた。反応塊を室温にて12時間撹拌した。完了後、沈殿した固体をろ過し、冷n−ペンタンで洗浄した。固体を乾燥して、黄色固体として5−ブロモ−7−クロロ−2−[(4−メトキシフェニル)メチル]イソインドリン−1−オン(2)を得た。収量:3.3g、62%;MS(ESI) m/z 366[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.88−7.80(m,2H)、7.23(d,J=8.44Hz,2H)、6.89(d,J=8.44Hz,2H)、4.63(s,2H)、4.36(s,2H)、3.79(s,3H)。
窒素下、テトラヒドロフラン(25mL)中の5−ブロモ−7−クロロ−2−[(4−メトキシフェニル)メチル]イソインドリン−1−オン(2、2.5g、6.82ミリモル)をフラスコに充填し、水素化ナトリウム(818mg、34.09ミリモル)を室温にて加えた。その懸濁液は室温にて30分間撹拌し、次いで、ヨードメタン(4839mg、34.09ミリモル)を加えた。さらに、その反応物を室温にて5時間撹拌した。完了後、反応塊を0℃の飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、有機層を水(2×10mL)、次いでブライン(10mL)で洗浄した。有機物を分離し、乾燥(硫酸マグネシウム)後、乾燥まで濃縮した。次いで、粗製物をヘキサン中の10%酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、黄色固体として5−ブロモ−7−クロロ−2−[(4−メトキシフェニル)メチル]−3,3−ジメチル−イソインドリン−1−オン(3)を得た。収量:1.8g、66%;MS(ESI) m/z 394.28[M−1]−;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.01(s,1H)、7.76(s,1H)、7.31(d,J=8.5Hz,2H)、6.87(d,J=8.5Hz,2H)、4.58(s,2H)、3.72(s,3H)、1.36(s,6H)。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体5の合成を行った。褐色固体;収量:0.5g、33%;MS(ESI) m/z 492[M+1]+。
手順D:テトラヒドロフラン(10mL)およびエタノール(10mL)中のN−[6−[[7−クロロ−2−[(4−メトキシフェニル)メチル]−3,3−ジメチル−1−オキソ−イソインドリン−5−イル]アミノ]ピリミジン−4−イル]シクロプロパンカルボキサミド(5、0.49g、1ミリモル)の溶液に、3M水酸化カリウム水溶液(8mL)を加えた。その反応物を40℃にて18時間撹拌した。完了後、反応塊を酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた粗製物をジクロロメタン中の1〜2%メタノールでのカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。所望の画分を濃縮して、薄褐色固体として5−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−7−クロロ−2−[(4−メトキシフェニル)メチル]−3,3−ジメチル−イソインドリン−1−オン(6)を得た。収量:400mg、95%;MS(ESI) m/z 424.26[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.14(s,1H)、7.86(s,1H)、7.65(s,1H)、7.30(d,J=8.44Hz,2H)、6.87(d,J=8.44Hz,2H)、6.57(brs,1H)、5.83(s,1H)、4.56(s,2H)、3.71(s,3H)、1.31(s,6H)。
手順E:ジクロロメタン(2mL)中の5−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−7−クロロ−2−[(4−メトキシフェニル)メチル]−3,3−ジメチル−イソインドリン−1−オン(6、0.08g、0.19ミリモル)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(215mg、1.89ミリモル)を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、110℃にて28時間加熱した。完了後、反応混合物を室温に冷却し濃縮した。粗製物をジクロロメタンで共蒸発させ、次いで、液体アンモニアを加えて、反応塊を中和した。沈殿した固体をろ過し乾燥して、褐色固体として5−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−7−クロロ−3,3−ジメチル−イソインドリン−1−オン(化合物番号43)を得た。収量:0.040g、69%;MS(ESI) m/z 304.3[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.03(s,1H)、8.60(s,1H)、8.34(s,1H)、7.71(s,1H)、7.64(s,1H)、7.36(brs,2H)、5.90(s,1H)、1.41(s,6H)。
5−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−3,3,7−トリメチルイソインドリン−1−オン(化合物番号44)の合成
手順F:5−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−7−クロロ−2−[(4−メトキシフェニル)メチル]−3,3−ジメチル−イソインドリン−1−オン(1、0.26g、0.61ミリモル)、トリメチルボロキシン(380mg、3.04ミリモル)およびリン酸カリウム(0.5g、1.52ミリモル)を1,4−ジオキサン(15mL)を含むバイアルに充填した。その反応物をアルゴンで10分間パージし、次いで、トリス(ジベンシリデンアセトン)ジパラジウム(0)(55.7mg、0.06ミリモル)およびトリシクロヘキシルホスフィン(17.05mg、0.06ミリモル)を加えた。パージをさらに5分間継続した。バイアルを密閉し、反応混合物を130℃にて16時間撹拌した。完了後、反応物をジクロロメタン中の10%メタノール(150mL)で希釈し、セライトベッドを介してろ過し、濃縮した。粗製物をジクロロメタンとメタノールでトリチュレートし、高真空下で乾燥して、黄色固体として5−[(6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ]−2−[(4−メトキシフェニル)メチル]−3,3,7−トリメチル−イソインドリン−1−オン(2)を得た。収量:0.21g、88%;MS(ESI) m/z 404.3[M+1]+。
手順Eの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物44の合成を行った。オフホワイト固体;収量:0.040g、28%;MS(ESI) m/z 284.03[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.16(s,1H)、8.24(s,1H)、8.09(s,1H)、7.55(s,1H)、7.31(s,1H)、6.42(brs,2H)、5.83(s,1H)、1.33(s,6H)。
5−(6−アミノピリミジン−4−イル)−2−ナフトアミド(化合物番号45)の合成
0℃のエタノール(50mL)中の5−ブロモ−2−ナフトエ酸(1、2.0g、8.0ミリモル)の溶液に、塩化チオニル(5mL)を加えた。反応混合物を80℃にて5時間還流した。完了後、反応物を0℃にて飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基化し、酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、白色固体として5−ブロモ−2−ナフトエ酸エチル(2)を得た。収量:2.2g、98%;MS(ESI) m/z 279[M+1]+。
1,4−ジオキサン(10mL)中の5−ブロモ−2−ナフトエ酸エチル(2、2.0g、7.19ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(3、2.3g、9.3ミリモル)および酢酸カリウム(1.7g、17.9ミリモル)の混合物をアルゴンで5分間パージした。ジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(293mg、0.36ミリモル)を加え、パージをさらに5分間継続した。バイアルを密閉し、110℃にて3時間加熱した。完了後、溶媒を減圧下で除去し、水を加えた。沈殿した固体をろ過し、n−ペンタンおよびジエチルエーテルで洗浄した。化合物を真空下で乾燥して、白色固体として5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−ナフトエ酸エチル(4)を得た。収量:1.2g、52%;MS(ESI) m/z 327.2[M+1]+。
1,4−ジオキサン(10mL)中の5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−ナフトエ酸エチル(4、1.0g、3.06ミリモル)、tert−ブチル N−tert−ブトキシカルボニル−N−(6−クロロピリミジン−4−イル)カルバメート(5、1.5g、4.6ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.81g、7.60ミリモル)の混合物をアルゴンで5分間パージした。ジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(124mg、0.15ミリモル)を加え、パージをさらに5分間継続した。バイアルを密閉し、110℃にて3時間加熱した。完了後、溶媒を減圧下で除去し、水を加えた。沈殿した固体をろ過し、n−ペンタンおよびジエチルエーテルで洗浄した。化合物を真空下で乾燥して、褐色固体として5−(6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−ナフトエ酸エチル(6)を得た。収量:1.0g、83%;MS(ESI) m/z 394.1[M+1]+。
0℃の5−(6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−2−ナフトエ酸エチル(6、1.0g、2.53ミリモル)および水酸化アンモニウム(20mL)をエタノール(50mL)を含む封管に充填した。反応混合物を100℃にて8時間還流した。溶媒を減圧下で除去して、褐色固体として5−(6−アミノピリミジン−4−イル)−2−ナフトエ酸(7)を得た。収量:0.5g、74%;MS(ESI) m/z 266.6[M+1]+。
0℃の5−(6−アミノピリミジン−4−イル)−2−ナフトエ酸(7、0.5g、1.88ミリモル)および塩化チオニル(10mL)をフラスコに充填した。反応混合物を100℃にて3時間還流した。完了後、塩化チオニルを減圧下で除去した。粗製物をジクロロメタンで希釈し、液体アンモニアを0℃にて加えた。その反応物を室温にて18時間撹拌した。完了後、溶媒を減圧下で除去して粗製物を得た。粗製物を分取用HPLCによって精製して、白色固体として5−(6−アミノピリミジン−4−イル)−2−ナフトアミド(化合物番号45)を得た。収量:0.15g、30%;MS(ESI) m/z 265.30[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.55(d,J=1.4Hz,1H)、8.52(s,1H)、8.19(d,J=8.9Hz,1H)、8.16(brs,1H)、8.10(dd,J=7.2,2.4Hz,1H)、7.96(dd,J=9.2,1.8Hz,1H)、7.68−7.63(m,2H)、7.50(brs,1H)、7.02(s,2H)、6.65(s,1H)。
4’−クロロ−6’−(ピリミジン−4−イルアミノ)スピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号46)の合成
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体3の合成を行った。オフホワイト固体;収量:0.05g、19%;MS(ESI) m/z 447.43[M+1]+。
手順Eの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物46の合成を行った。オフホワイト固体;収量:0.025g、43%;MS(ESI) m/z 329.19[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.07(s,1H)、9.09(s,1H)、8.75(s,1H)、8.39(d,J=5.7Hz,1H)、7.89(d,J=1.5Hz,1H)、7.76(d,J=1.5Hz,1H)、6.88(d,J=3.8Hz,1H)、1.83−1.76(m,2H)、1.68(m,4H)、1.43−1.35(m,2H)。
6’−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチルスピロ[シクロペンタン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号47)の合成
手順Fの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物47の合成を行った。白色固体。収量:0.015g、46%;MS(ESI) m/z 310.34[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.13(s,1H)、8.49(s,1H)、8.08(s,1H)、7.56(s,1H)、7.30(s,1H)、6.42(s,2H)、5.82(s,1H)、2.55(s,3H)、1.91−1.87(m,8H)。
6’−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−クロロスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号48)の合成
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体3の合成を行った。褐色固体;収量:0.53g、粗製;MS(ESI) m/z 532.4[M+1]+。
手順Eの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体4の合成を行った。褐色固体;収量:85mg、粗製;MS(ESI) m/z 412.34[M+1]+。
手順Dの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物48の合成を行った。オフホワイト固体;収量:17mg、33%;MS(ESI) m/z 344.04[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.44(s,1H)、8.98(s,1H)、8.14(s,1H)、7.81(s,1H)、7.63(s,1H)、6.54(s,2H)、5.83(s,1H)、1.75−1.68(m,8H)、1.42(m,2H)。
1−(6−アミノピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド(化合物番号49)の合成
塩化チオニル(15.9g、135.1ミリモル)を窒素下0℃のトルエン(100mL)中の4−フルオロ−3−ニトロ安息香酸(1、5g、27.0ミリモル)の溶液に加えた。反応混合物を5時間還流し、次いで、揮発物を減圧下で除去した。粗製物をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、0℃に冷却した。トリエチルアミン(8.1g、80.1ミリモル)に続けてp−メトキシベンジルアミン(5.5g、40.1ミリモル)を加えた。撹拌を16時間継続した。反応完了後、水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル(250mL)で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、乾燥まで濃縮して、4−フルオロ−N−(4−メトキシベンジル)−3−ニトロベンズアミド(2)を得た。収量:6.5g、粗製;MS(ESI) m/z 304.28[M+1]+。
テトラヒドロフラン(100mL)中の4−フルオロ−N−(4−メトキシベンジル)−3−ニトロベンズアミド(2、6.5g、21.38ミリモル)の溶液を雰囲気温度にてアンモニア水で処理した。反応混合物を60℃にて16時間加熱した。反応完了後、溶媒の半分を蒸発させ、粗製混合物を氷水でトリチュレートした。固体を水(50mL)で洗浄し、真空下で乾燥して、黄色固体として4−アミノ−N−(4−メトキシベンジル)−3−ニトロベンズアミド(3)を得た。収量:3.0g、粗製;MS(ESI) m/z 302.21[M+1]+。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体5の合成を行った。黄色固体;収量:2.1g、64%;MS(ESI) m/z 495.37[M+1]+。
室温のエタノールおよびテトラヒドロフラン(2:1、60mL)中の(6−((4−((4−メトキシベンジル)カルバモイル)−2−ニトロフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(5、1.38g、2.80ミリモル)の溶液に、10%炭素上パラジウム(138mg)を加えた。その反応物をパージし、水素で満たし、16時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をセライトのベッドを介してろ過した。セライトベッドをジクロロメタン中の10%メタノール(100mL)で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し乾燥して、(6−((2−アミノ−4−((4−メトキシベンジル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(6)を得、これをさらなる精製なくして次の工程へ送った。収量:1.3g、粗製;MS(ESI) m/z 465.12[M+1]+。
オルトギ酸トリエチル(4.3mL、25.8ミリモル)中の(6−((2−アミノ−4−((4−メトキシベンジル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(6、1.2g、2.58ミリモル)の溶液を100℃にて2時間撹拌した。完了後、混合物をジクロロメタン中の10%メタノール(200mL)で希釈し、冷水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をメタノールおよびペンタンでトリチュレートして、褐色固体として(6−(5−((4−メトキシベンジル)カルバモイル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(7)を得た。収量:0.81g、66%;MS(ESI) m/z 475.39[M+1]+。
0℃のジクロロメタン(5mL)中の(6−(5−((4−メトキシベンジル)カルバモイル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(7、0.60g、1.26ミリモル)の懸濁液に、トリフルオロ酢酸(10mL)に続いて、トリフル酸(3mL)を加えた。その反応物を室温にし、70℃にて2時間加熱した。完了後、反応混合物を撹拌下、氷冷アンモニア水に注いだ。形成された沈殿をろ過し、水で洗浄し乾燥して、粗製物を得た。粗製物をジクロロメタン中の10%メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって最後に精製した。所望の画分を濃縮し、ジエチルエーテルおよびペンタンでトリチュレートして、オフホワイト固体として1−(6−アミノピリミジン−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミドを得た。収量:0.22g、70%;MS(ESI) m/z 255.03[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.96(s,1H)、8.45(s,1H)、8.33(s,1H)、8.22(d,J=8.8Hz,1H)、8.08(brs,1H)、7.95(d,J=8.8Hz,1H)、7.39(brs,1H)、7.26(brs,2H)、6.82(s,1H)。
5−((6−アミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)−7−クロロ−3,3−ジメチルイソインドリン−1−オン(化合物番号50)の合成
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体3の合成を行った。褐色固体;収量:0.19g、粗製;MS(ESI) m/z 526[M+1]+。
手順Eの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体4の合成を行った。褐色固体;収量:80mg、58%;MS(ESI) m/z 406[M+1]+。
手順Dの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物50の合成を行った。オフホワイト固体;収量:23mg、40%;MS(ESI) m/z 338.04[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.82(s,1H)、8.55(s,1H)、8.06(s,1H)、7.91(s,1H)、7.79(s,1H)、6.98(s,2H)、1.4(s,6H)。
6’−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号51)の合成
室温の四塩化炭素中の4−ブロモ−2,6−ジメチル安息香酸メチル(1、5.5g、22.63ミリモル)の溶液に、N−ブロモスクシンアミド(4.4g、24.89ミリモル)および過酸化ベンゾイル(0.5g、2.23ミリモル)を加えた。その反応物を16時間還流した。TLCによってモニターされた反応完了後、混合物を室温に冷却し、ろ過し、四塩化炭素(30mL)で洗浄した。ろ液を乾燥まで減圧下で濃縮して、褐色液体として4−ブロモ−2−(ブロモメチル)−6−安息香酸メチル(2)を得た。収量:7.5g、粗製;MS(ESI) m/z 322.12[M+1]+。
0℃のジメチルホルムアミド(70mL)中の4−ブロモ−2−(ブロモメチル)−6−安息香酸メチル(2、7.5g、23.29ミリモル)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(9.0g、69.87ミリモル)およびp−メトキシベンジルアミン(4.7g、34.93ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて16時間撹拌した。TLCによってモニターされた反応完了後、水(150mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をヘキサン中の15%酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下で濃縮し乾燥した、薄黄色固体として5−ブロモ−2−(4−メトキシベンジル)−7−メチルイソインドリン−1−オン(3)を得た。収量:3.5g、38%;MS(ESI) m/z 346.19[M+1]+。
0℃のジメチルホルムアミド(15mL)中の5−ブロモ−2−(4−メトキシベンジル)−7−メチルイソインドリン−1−オン(3、1.5g、4.34ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(0.5g、10.86ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて30分間撹拌した。1,5−ジブロモペンタン(4、1.29g、5.65ミリモル)を加え、反応物を室温にて16時間撹拌した。TLCによってモニターされた反応完了後、水を加え、反応物をクエンチし、混合物を酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をヘキサン中の20%酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、薄黄色固体として6’−ブロモ−2’−(4−メトキシベンジル)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(5)を得た。収量:0.45g、25%;MS(ESI) m/z 414.04[M+1]+。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体7の合成を行った。薄黄色固体。収量:0.2g、26%;MS(ESI) m/z 644.43[M+1]+。
手順Eの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物51の合成を行った。薄黄色固体;収量:0.05g、26%;MS(ESI) m/z 324.36[M+1]+;
NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.16(s,1H)、8.74(s,1H)、8.09(s,1H)、7.57(s,1H)、7.30(s,1H)、6.42(s,2H)、5.83(s,1H)、2.48(s,3H)、1.67(m,7H)、1.35(m,3H)。
5−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−4−クロロ−3,3−ジメチルイソインドリン−1−オン(化合物番号52)の合成
ジメチルスルホキシド(100mL)中のシアン化銅(I)(5.28g、59.0ミリモル)および亜硝酸tert−ブチル(14g、136.1ミリモル)の溶液を60℃にて30分間撹拌した。DMSO中の4−ブロモ−3−クロロ−2−メチルアニリン(1、10.0g、45.4ミリモル)の溶液をこの混合物に30分間の期間滴下した。その反応物を60℃にて1時間撹拌した。完了後、反応物を6M塩酸でクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をヘキサン中の5〜10%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として4−ブロモ−3−クロロ−2−メチルベンゾニトリル(2)を得た。収量:4.5g、43%;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.84(d,J=8.4Hz,1H)、7.72(d,J=6.4Hz,1H)、2.62(s,3H)。
4−ブロモ−3−クロロ−2−メチルベンゾニトリル(2、4.4g、19.08ミリモル)を水(25mL)中の5M水酸化ナトリウムと混合した。その混合物を100℃にて16時間加熱した。完了後、反応物をクエン酸の水溶液でpH8までクエンチした。オフホワイト固体が沈殿した。それをろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、オフホワイト固体として4−ブロモ−3−クロロ−2−メチルベンズアミド(3)を得た。収量:3.5g、74%;MS(ESI) m/z 250.16[M+1]+。
0℃の50%硫酸(50mL)中の4−ブロモ−3−クロロ−2−メチルベンズアミド(3、2.5g、10.0ミリモル)の混合物に、亜硝酸ナトリウム(2.0g、27.0ミリモル)の飽和水溶液を加えた。その反応物を100℃にて16時間撹拌した。完了後、反応物を冷却し、氷冷水を加えた。沈殿した白色固体をろ過し、冷n−ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥して、白色固体として4−ブロモ−3−クロロ−2−メチル安息香酸(4)を得た。収量:2.0g、61%;MS(ESI) m/z 248.88[M−1]−。
室温のジメチルホルムアミド(100mL)中の4−ブロモ−3−クロロ−2−メチル安息香酸(4、4.5g、18.03ミリモル)および炭酸カリウム(4.97g、36.07ミリモル)の混合物に、ヨードメタン(3.83g、27.0ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて1時間撹拌し、氷冷水でクエンチした。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をヘキサン中の2〜5%酢酸エチルでを溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、褐色液体として4−ブロモ−3−クロロ−2−安息香酸メチル(5)を得た。収量:2.2g、38%。
四塩化炭素(50mL)中の4−ブロモ−3−クロロ−2−安息香酸メチル(5、2.0g、7.59ミリモル)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(1.35g、7.59ミリモル)およびアゾビスイソブチロニトリル(125mg、0.75ミリモル)を加えた。その反応物を100℃にて24時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮し、乾燥して、無色液体として4−ブロモ−2−(ブロモメチル)−3−クロロ安息香酸メチル(6)を得た。収量:2.2g、84%。
テトラヒドロフラン(35mL)中の4−ブロモ−2−(ブロモメチル)−3−クロロ安息香酸メチル(6、2.2g、6.42ミリモル)の溶液に、4−メトキシベンジルアミン(1.05g、7.71ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(2.49g、19.27ミリモル)を加えた。その混合物を室温にて16時間撹拌した。完了後、沈殿した固体をろ過し、冷n−ペンタンで洗浄し、乾燥して、黄色固体として5−ブロモ−4−クロロ−2−(4−メトキシベンジル)イソインドリン−1−オン(7)を得た。収量:1.45g、61%;MS(ESI) m/z 366.2[M+1]+。
ジメチルホルムアミド(25mL)中の5−ブロモ−4−クロロ−2−(4−メトキシベンジル)イソインドリン−1−オン(7、1.4g、3.81ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(0.45g、19.09ミリモル)を加えた。その懸濁液を室温にて30分間撹拌した後、ヨードメタン(5.95g、38.18ミリモル)を加えた。その反応物をさらに2時間撹拌した。完了後、反応物を0℃の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。その混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を水(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をヘキサン中の5〜50%酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として5−ブロモ−4−クロロ−2−(4−メトキシベンジル)−3,3−ジメチルイソインドリン−1−オン(8)を得た。収量:0.5g、33%;MS(ESI) m/z 394.28[M+1]+。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体10の合成を行った。褐色固体;収量:0.2g、50%;MS(ESI) m/z 252[M+1]+。
ジクロロメタン(2mL)中の(6−((4−クロロ−2−(4−メトキシベンジル)−3,3−ジメチル−1−オキソイソインドリン−5−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(10、0.3g、0.57ミリモル)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)およびトリフル酸(2mL)を加えた。バイアルを密閉し、70℃に48時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、濃縮した。粗製物をジクロロメタンで共蒸発し、液体アンモニアを加えて、反応塊を中和した。固体の沈殿をろ過し、分取用HPLCによって精製して、黄色固体として5−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−4−クロロ−3,3−ジメチルイソインドリン−1−オン(化合物番号52)を得た。収量:0.018g、10%;MS(ESI) m/z 304.09[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.72(s,1H)、8.60(s,1H)、8.01(s,1H)、7.90−7.89(m,1H)、7.52(m,1H)、6.46(brs,2H)、5.87(s,1H)、1.58(s,6H)。
6’−((6−アミノ−5−エチルピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号53)の合成
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体3の合成を行った。薄黄色固体;収量:0.25g、38%;MS(ESI) m/z 540.5[M+1]+。
手順Eの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体4の合成を行った。薄黄色固体;収量:0.16g、84%;MS(ESI) m/z 418.17[M+1]+。
手順Dの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物53の合成を行った。薄黄色固体;収量:0.03g、25%;MS(ESI) m/z 352.28[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.73(s,1H)、8.10(s,1H)、7.95(s,1H)、7.58(s,1H)、7.43(s,1H)、6.26(s,2H)、2.50(m,5H)、1.80−1.62(m,6H)、1.40−1.30(m,4H)、1.01(t,J=7.6Hz,3H)。
6’−((5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号54)の合成
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体3の合成を行った。褐色固体;収量:0.47g、粗製;MS(ESI) m/z 479.4[M+1]+。
手順Fの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体4の合成を行った。黄色固体;収量:0.42g、粗製;MS(ESI) m/z 459.3[M+1]+。
手順Eの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物54の合成を行った。褐色固体;収量:0.13g、28%;MS(ESI) m/z 337.01[M−1]−;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.04(s,1H)、8.83(s,1H)、8.35(s,1H)、8.12(s,1H)、7.87(s,1H)、7.70(s,1H)、3.95(s,3H)、2.55(s,3H)、1.76−1.69(m,7H)、1.40−1.34(m,3H)。
6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号55)の合成
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体3の合成を行った。薄黄色固体;収量:0.5g、79%;MS(ESI) m/z 526.62[M+1]+。
手順Eの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体4の合成を行った。薄黄色固体;収量:0.15g、39%;MS(ESI) m/z 406.43[M+1]+。
手順Dの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物55の合成を行った。薄黄色固体;収量:0.03g、14%;MS(ESI) m/z 338.40[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.72(s,1H)、8.14(s,1H)、7.98(s,1H)、7.54(s,1H)、7.39(s,1H)、6.25(s,2H)、5.83(s,1H)、2.48(s,3H)、1.96(s,3H)、1.68(m,7H)、1.36(m,3H)。
6’−((5−エチルピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号56)の合成
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体3の合成を行った。褐色固体;収量:0.45g、粗製;MS(ESI) m/z 477.12[M+1]+。
手順Eの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体4の合成を行った。黄色固体;収量:0.35g、粗製;MS(ESI) m/z 357.23[M+1]+。
手順Fの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物56の合成を行った。黄色固体;収量:0.050g、18%;MS(ESI) m/z 337.01[M−1]−;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.86(s,1H)、8.61(s,1H)、8.52(s,1H)、8.20(s,1H)、7.71(s,1H)、7.55(s,1H)、2.66(q,J=7.6Hz,2H)、1.82−1.69(m,7H)、1.40−1.34(m,3H)、1.20(t,J=7.6Hz,3H)。
6’−((6−アミノ−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号57)の合成
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体3の合成を行った。褐色固体;収量:0.35g、粗製;MS(ESI) m/z 542.46[M+1]+。
手順Eの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体4の合成を行った。褐色固体;収量:195mg、粗製;MS(ESI) m/z 422.46[M+1]+。
手順Dの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物57の合成を行った。オフホワイト固体;収量:50mg、31%;MS(ESI) m/z 354.21[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.74(s,1H)、8.56(s,1H)、7.89(s,1H)、7.76(s,1H)、7.60(s,1H)、6.44(s,2H)、3.62(s,3H)、2.55(s,1H)、1.75−1.68(m,7H)、1.34(m,3H)。
6’−((6−アミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号58)の合成
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体3の合成を行った。薄黄色固体;収量:0.15g、23%;MS(ESI) m/z 546.41[M+1]+。
手順Eの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体4の合成を行った。薄黄色固体。収量:0.09g、81%;MS(ESI) m/z 426.14[M+1]+。
手順Dの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物58の合成を行った。白色固体。収量:25mg、32%;MS(ESI) m/z 358.13[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.82(s,1H)、8.55(s,1H)、8.00(s,1H)、7.63(s,1H)、7.49(s,1H)、6.87(brs,2H)、2.53(s,3H)、1.82−1.64(m,7H)、1.42−1.30(m,3H)。
6’−((6−アミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−クロロスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号59)の合成
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体3の合成を行った。黄色固体;収量:0.21g、粗製;MS(ESI) m/z 566.4[M+1]+。
手順Eの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体4の合成を行った。褐色固体;収量:150mg、粗製。
手順Dの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物59の合成を行った。MS(ESI) m/z 310.34[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.06(s,1H)、8.85(s,1H)、8.07(s,1H)、7.90(s,1H)、7.81(s,1H)、7.02(brs,2H)、1.83−1.63(m,7H)、1.45−1.30(m,3H)。
6−((5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−1’,4−ジメチルスピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(化合物番号60)の合成
テトラヒドロフラン(25mL)中の5−ブロモ−2−(4−メトキシベンジル)−7−メチルイソインドリン−1−オン(1、3.0g、8.66ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(694mg、17.32ミリモル)を加えた。その反応物を40℃にて30分間撹拌し、次いで、(2−ブロモエトキシ)−tert−ブチルジメチルシラン(2、6.2g、25.92ミリモル)を加えた。その反応物を80℃にて16時間撹拌した。完了後、反応物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。その混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を水(2×20mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗製物をヘキサン中の10%酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して。オフホワイト固体として5−ブロモ−3,3−ビス(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−2−(4−メトキシベンジル)−7−メチルイソインドリン−1−オン(3)を得た。収量:2.8g、24%;MS(ESI) m/z 584.5[M+1]+。
0℃のテトラヒドロフラン(50mL)中の5−ブロモ−3,3−ビス(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−2−(4−メトキシベンジル)−7−メチルイソインドリン−1−オン(3、2.8g、4.22ミリモル)の溶液に、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド溶液(テトラヒドロフラン中の1M、21.0mL、21.0ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて1時間撹拌した。完了後、反応物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、白色固体として5−ブロモ−3,3−ビス(2−ヒドロキシ−エチル)−2−(4−メトキシベンジル)−7−メチルイソインドリン−1−オン(4)を得た。収量:1.7g、93%;MS(ESI) m/z 434.0[M+1]+。
0℃のテトラヒドロフラン(50mL)中の5−ブロモ−3,3−ビス(2−ヒドロキシ−エチル)−2−(4−メトキシベンジル)−7−メチルイソインドリン−1−オン(4、1.7g、3.91ミリモル)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.7g、8.61ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて1時間撹拌した。完了後、反応物をジクロロメタンを含む氷水でクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、白色固体として(6−ブロモ−2−(4−メトキシベンジル)−4−メチル−3−オキソイソインドリン−1,1−ジイル)ビス(エタン−2,1−ジイル)ジメタンスルフォナート(5)を得た。収量:2.1g、91%;MS(ESI) m/z 592.0[M+1]+。
室温の6−ブロモ−2−(4−メトキシベンジル)−4−メチル−3−オキソイソインドリン−1,1−ジイル)ビス(エタン−2,1−ジイル)ジメタンスルフォナート(5、1.0g、1.69ミリモル)およびメタノール(10mL)中のメチルアミンを封管に充填した。バイアルを密封し、80℃に16時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し濃縮した。次いで、粗製物をヘキサン中の10%酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、白色固体として(6−ブロモ−2−(4−メトキシベンジル)−1’,4−ジメチルスピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(6)を得た。収量:2.1g、91%;MS(ESI) m/z 592.0[M+1]+。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体8の合成を行った。黄色固体;収量:0.2g、90%;MS(ESI) m/z 354.2[M+1]+。
手順G:1,2−ジクロルエタン(5mL)中の2−(4−メトキシベンジル)−6−((5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−1’,4−ジメチルスピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(8、0.2g、0.42ミリモル)の溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を加えた。バイアルを密封し、100℃にて1.5時間マイクロ波中で加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し濃縮した。粗製物をアンモニア水で中和し濃縮した。粗製物をジクロロメタン中の5〜6%メタノールを溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、褐色固体として6−((5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−1’,4−ジメチルスピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(化合物番号60)を得た。収量:100mg、67%;MS(ESI) m/z 354.1[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.03(s,1H)、8.87(s,1H)、8.35(s,1H)、8.13(s,1H)、7.96(s,1H)、7.69(s,1H)、3.95(s,3H)、2.78(m,2H)、2.55(s,3H)、2.30(s,3H)、2.05−2.03(m,2H)、1.42−1.39(m,2H)。
4−((1’,4−ジメチル−3−オキソスピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−6−イル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩(化合物番号61)の合成
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体3の合成を行った。黄色固体;収量:0.14g、66%;MS(ESI) m/z 469.45[M+1]+。
手順Gの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物61の合成を行った。褐色固体;収量:4mg、38%;MS(ESI) m/z 349.1[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.14(s,1H)、9.68(s,1H)、9.19(s,1H)、8.89(s,1H)、8.79(s,1H)、7.57(s,1H)、7.51(s,1H)、3.48−3.61(m,2H)、3.20(m,2H)、2.82(s,3H)、2.58(s,3H)、2.36−2.22(m,2H)、1.71−1.62(m,2H)。
6−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−1’,4−ジメチルスピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(化合物番号62)の合成
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体3の合成を行った。褐色固体。収量:0.60g、粗製;MS(ESI) m/z 541.2[M+1]+。
手順Dの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体4の合成を行った。褐色固体。収量:0.31g、粗製;MS(ESI) m/z 473.29[M+1]+。
手順Gの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物62の合成を行った。褐色固体。収量:75mg、33%;MS(ESI) m/z 353.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.76(s,1H)、8.19(s,1H)、7.99(s,1H)、7.64(s,1H)、7.37(s,1H)、6.28(s,2H)、2.75−2.65(m,2H)、2.52(s,3H)、2.4(m,2H)、2.25(s,3H)、2.01(m,2H)、1.97(s,3H)、1.41−1.35(m,2H)。
4−((4’−メチル−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物番号63)の合成
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体3の合成を行った。黄色固体。収量:0.45g、41%;MS(ESI) m/z 454.24[M+1]+。
手順Gの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物63の合成を行った。薄黄色固体。収量:30mg、21%;MS(ESI) m/z 332.07[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.03(s,1H)、9.10(s,1H)、8.92(s,1H)、8.78(s,1H)、7.55(s,1H)、7.42(s,1H)、2.56(s,3H)、1.83−1.68(m,7H)、1.39−1.33(m,3H)。
4−((4’−メチル−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−5−カルボキサミド(化合物番号64)の合成
窒素下、トリフルオロ酢酸(5mL)中の4−((2’−(4−メトキシベンジル)−4’−メチル−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(1、0.1g、0.22ミリモル)をバイアルに充填した。バイアルを密閉し、マイクロ波下100℃にて1時間照射した。完了後、反応混合物を室温に冷却し濃縮した。粗製物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、再濃縮した。粗製物をジクロロメタン中の5〜6%メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、薄黄色固体として4−((4’−メチル−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−5−カルボキサミド(化合物番号64)を得た。収量:30mg、38%;MS(ESI) m/z 352.19[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.03(s,1H)、8.97(s,1H)、8.85(s,1H)、8.78(s,1H)、7.58(s,1H)、7.42(s,1H)、2.66(s,3H)、1.78−1.68(m,7H)、1.39−1.36(m,3H)。
1’−(2,2−ジフルオロエチル)−6−((5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−4−メチルスピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(化合物番号65)の合成
室温のメタノール(10mL)中の(6−ブロモ−2−(4−メトキシベンジル)−4−メチル−3−オキソイソインドリン−1,1−ジイル)ビス(エタン−2,1−ジイル)ジメタンスルフォナート(1、1.0g、1.69ミリモル)およびアンモニアを封管に充填した。バイアルを密閉し、80℃にて16時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し濃縮した。次いで、粗製物をジクロロメタン中の10%メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、白色固体として6−ブロモ−2−(4−メトキシベンジル)−4−メチルスピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(2)を得た。収量:0.5g、68%;MS(ESI) m/z 416[M+1]+。
室温のジメチルホルムアミド中の6−ブロモ−2−(4−メトキシベンジル)−4−メチルスピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(2、0.50g、1.2ミリモル)、炭酸カリウム(0.50g、3.6ミリモル)および1,1−ジフルオロ−2−ヨードエタン(3、0.69g、3.6ミリモルを封管に充填した。バイアルを密閉し、100℃にて16時間加熱した。完了後、反応物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を水(2×20mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。次いで、それを硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗製物をヘキサン中の20〜30%酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して、白色固体として6−ブロモ−1’−(2,2−ジフルオロエチル)−2−(4−メトキシベンジル)−4−メチルスピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(4)を得た。収量:0.4g、粗製;MS(ESI) m/z 481.0[M+1]+。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体6の合成を行った。黄色固体。収量:0.2g、粗製;MS(ESI) m/z 524.2[M+1]+。
手順Gの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物65の合成を行った。オフホワイト固体。収量:50mg、33%;MS(ESI) m/z 404.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.00(s,1H)、8.92(s,1H)、8.37(s,1H)、8.14(brs,1H)、7.99(s,1H)、7.69(s,1H)、6.34−6.04(tt,J=55.6,4.16Hz,1H)、3.96(s,1H)、2.95−2.76(m,4H)、2.7−2.64(m,2H)、2.56(s,3H)、2.01(m,2H)、1.43−1.36(m,2H)。
6−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−1’−(2,2−ジフルオロエチル)−4−メチルスピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(化合物番号66)の合成
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体3の合成を行った。褐色固体。収量:0.3g、粗製;MS(ESI) m/z 591.2[M+1]+。
手順Dの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体4の合成を行った。褐色固体。収量:0.21g、粗製;MS(ESI) m/z 523.3[M+1]+。
手順Gの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物66の合成を行った。オフホワイト固体。収量:50mg、33%;MS(ESI) m/z 403.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.79(s,1H)、8.15(s,1H)、8.01(s,1H)、7.68(s,1H)、7.37(s,1H)、6.26(s,2H)、6.33−6.02(tt,J=55.72,4.16Hz,1H)、2.19−2.79(m,4H)、2.68−2.60(m,3H)、2.53(s,3H)、2.01(m,2H)、1.97(s,3H)、1.40−1.32(m,2H)。
4−((1’−(2,2−ジフルオロエチル)−4−メチル−3−オキソスピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−6−イル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物番号67)の合成
手順Gの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体2の合成を行った。褐色固体。収量:0.2g、89%;MS(ESI) m/z 359.0[M+1]+。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物67の合成を行った。黄色固体。収量:0.08g、36%;MS(ESI) m/z 399.1[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.03(s,1H)、9.05(s,1H)、8.85(s,1H)、8.80(s,1H)、7.68(s,1H)、7.41(s,1H)、6.32−6.02(m,1H)、2.89−2.86(m,2H)、2.85−2.84(m,2H)、2.67−2.64(m,2H)、2.57(s, 3H)、2.07−2.02(m,2H)、1.39−1.36(m,2H)。
6−((6−アミノ−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−1’,4−ジメチルスピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(化合物番号68)の合成
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体3の合成を行った。褐色固体。収量:0.60g、粗製;MS(ESI) m/z 557.2[M+1]+。
手順Dの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体4の合成を行った。黄色固体。収量:0.31g、粗製;MS(ESI) m/z 489.1[M+1]+。
手順Gの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物68の合成を行った。黄色固体。収量:75mg、50%;MS(ESI) m/z 369.1[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.78(s,1H)、8.61(s,1H)、7.90(s,1H)、7.88(s,1H)、7.56(s,1H)、6.45(s,2H)、3.63(s,3H)、2.8−2.69(m,2H)、2.52(s,3H)、2.49−2.35(m,2H)、2.27(s,3H)、2.05−1.95(m,2H)、1.42−1.35(m,2H)。
6−((6−アミノ−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−1’−(2,2−ジフルオロエチル)−4−メチルスピロ[イソインドリン−1,4’−ピペリジン]−3−オン(化合物番号69)の合成
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体3の合成を行った。黄色固体。収量:0.4g、粗製;MS(ESI) m/z 607.3[M+1]+。
手順Dの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体4の合成を行った。褐色固体。収量:0.3g、84%;MS(ESI) m/z 539.3[M+1]+。
手順Gの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物69の合成を行った。オフホワイト固体。収量:50mg、33%;MS(ESI) m/z 418.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.82(s,1H)、8.57(s,1H)、7.92(s,1H)、7.90(s,1H)、7.56(s,1H)、6.45(s,2H)、6.31−6.04(tt,J=55.6,5.2Hz,1H)、3.63(s,3H)、2.89−2.79(m,4H)、2.66−2.60(m, 2H)、2.52(s,3H)、1.99−1.90(m,2H)、1.39−1.36(m,2H)。
2’−((6−アミノピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,7’−ピロロ[3,4−b]ピリジン]−5’(6’H)−オン(化合物番号70)の合成
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体3の合成を行った。黄色固体。収量:0.3g、76%;MS(ESI) m/z 392.2[M+1]+。
手順Dの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物70の合成を行った。ピンク色固体。収量:0.24g、97%、MS(ESI) m/z 345.2[M+1]+;1H NMR:(400MHz,DMSO−d6)δ9.84(s,1H)、8.88(s,1H)、8.10(s,1H)、7.28(s,1H)、6.99(s,2H)、6.63(S,2H)、2.50(s,3H)、2.02−1.96(m,2H)、1.70−1.62(m,5H)、1.44−1.42(m,1H)、1.34−1.31(m,2H)。
2’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,7’−ピロロ[3,4−b]ピリジン]−5’(6’H)−オン(化合物番号71)の合成
ジクロロメタン(200mL)中の2,4−ジメチルニコチン酸エチル(1、10g、0.055モル)の撹拌溶液に、1,3,5−トリクロロ−1,3,5−トリアジナン−2,4,6−トリオン(2、19.35g、0.083モル)を加えた。その反応物を室温にて一晩撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、pH8まで炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチした。その混合物をジクロロメタン(2×150mL)で抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、黄色油として2−(クロロメチル)−4−メチルニコチン酸エチル(2)を得た。収量:10.0g、84%;MS(ESI) m/z 214.2[M+1]+。
0℃のジクロロメタン(250mL)中の2−(クロロメチル)−4−メチルニコチン酸エチル(3、15g、0.070モル)の溶液に、3−クロロ過安息香酸(30.28g、0.18モル)を少しずつ滴下した。添加完了後、反応物を室温にて16時間撹拌した。完了後、反応塊を炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(2×150mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、褐色液体として2−(クロロメチル)−4−メチルニコチン酸エチルn−酸化物(4)を得た。収量:15g、85%;MS(ESI) m/z 230.1[M+1]+。
2−(クロロメチル)−4−メチル−1−(l1−オキシダニル)−1l4−ピリジン−3−カルボン酸エチル(4、15g、0.065モル)をフラスコに充填し、塩化ホスホリル(60mL)を0℃にて滴下した。添加完了後、反応物を90℃にて16時間加熱した。完了後、反応混合物を濃縮し、水(200mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をジクロロメタン中の0〜5%メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色液体として6−クロロ−2−(クロロメチル)−4−メチルニコチン酸エチル(5)を得た。収量:6g、38%;MS(ESI) m/z 248.2[M+1]+。
6−クロロ−2−(クロロメチル)−4−メチルニコチン酸エチル(5、5.0g、20.15ミリモル)、4−メトキシベンジルアミン(4.15g、30.25ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(7.86g、60.46ミリモル)をアセトニトリル(50mL)を含むフラスコに充填した。その反応物を室温にて16時間撹拌した。完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製物をジクロロメタン中の2.5%メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として2−クロロ−6−(4−メトキシベンジル)−4−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−5−オン(6)を得た。収量:6.1g、65%;MS(ESI) m/z 302.2[M+1]+。
テトラヒドロフラン(25mL)中の2−クロロ−6−(4−メトキシベンジル)−4−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−5−オン(6、1.0g、3ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(240mg、6ミリモル、60%)および1,5−ジヨードペンタン(1.18g、3.4ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて3時間撹拌した。完了後、反応物を0℃の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を水(2×20mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗製物をヘキサン中の10%酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、黄色固体として2’−クロロ−6’−(4−メトキシベンジル)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,7’−ピロロ[3,4−b]ピリジン]−5’(6’H)−オン(7)を得た。収量:0.4g、33%;MS(ESI) m/z 370.2[M−1]−。
手順Gの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体8の合成を行った。黄色固体。収量:40mg、30%;MS(ESI) m/z 250.7[M+1]+。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体10の合成を行った。黄色固体。収量:0.3g、粗製;MS(ESI) m/z 407.2[M+1]+。
手順Dの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物71の合成を行った。ピンク色固体。収量:0.05g、24%;MS(ESI) m/z 339.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.02(brs,1H)、8.98(s,1H)、8.17(s,1H)、7.46(s,1H)、6.80(brs,2H)、2.49(s,3H)、1.98(s,3H)、1.94−1.91(m,2H)、1.70−1.64(m,5H)、1.44−1.42(m,1H)、1.36−1.33(m,2H)。
2’−((6−アミノ−5−メトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,7’−ピロロ[3,4−b]ピリジン]−5’(6’H)−オン(化合物番号72)の合成
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体3の合成を行った。黄色固体。収量:0.3g、75%;MS(ESI) m/z 423.2[M+1]+。
手順Dの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物72の合成を行った。ピンク色固体。収量:0.24g、97%;MS(ESI) m/z 355.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.92(s,1H)、8.30(s,1H)、8.08(s,1H)、7.97(s,2H)、6.67(s,1H)、3.73(s,3H)、2.55(s,3H)、1.93−1.92(m,2H)、1.72−1.60(m,5H)、1.37−1.30(m,2H)。
2’−((6−アミノ−5−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,7’−ピロロ[3,4−b]ピリジン]−5’(6’H)−オン(化合物番号73)の合成
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体3の合成を行った。黄色固体。収量:0.2g、47%;MS(ESI) m/z 425.8[M+1]+。
手順Dの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物73の合成を行った。オフホワイト固体。収量:0.24g、97%;MS(ESI) m/z 359.12[M+1]+;1H NMR:(400MHz,DMSO−d6)δ8.98(s,1H)、8.40(s,1H)、8.13(s,1H)、7.95(s,1H)、7.10(brs,2H)、2.56(s,3H)、1.94−1.91(m,2H)、1.72−1.66(m,5H)、1.37−1.30(m,3H)。
6−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−4−メチル−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[イソインドリン−1,4’−ピラン]−3−オン(化合物番号74)の合成
ジメチルホルムアミド(25mL)中の5−ブロモ−2−(4−メトキシベンジル)−7−メチルイソインドリン−1−オン(1、1.0g、2.89ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(0.35g、8.66ミリモル)を加えた。反応物を室温にて15分間撹拌した。1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(2、0.871mg、3.75ミリモル)を加え、反応物を室温にて16時間撹拌した。完了後、反応物を0℃の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を水(2×20mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗製物をヘキサン中の10%酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、オフホワイト固体として、6−ブロモ−2−(4−メトキシベンジル)−4−メチル−2’,3’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[イソインドリン−1,4’−ピラン]−3−オン)(3)を得た。収量:0.65g、54%;MS(ESI) m/z 418.0[M+1]+。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体5の合成を行った。黄色固体。収量:0.51g;粗製;MS(ESI) m/z 528.0[M+1]+。
手順Dの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体6の合成を行った。黄色固体。収量:0.30g、70%;MS(ESI) m/z 458.2[M+1]+。
手順Gの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物74の合成を行った。褐色固体。収量:43mg、19%;MS(ESI) m/z 344.04[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.22(s,1H)、9.12(s,1H)、8.26(s,1H)、7.52(s,1H)、7.45(brs,2H)、7.29(s,1H)、3.90−3.80(m,2H)、3.80−3.70(m,2H)、2.57(s,3H)、2.15−2.07(m,2H)、2.04(s,3H)、1.37−1.29(m,2H)。
6’−((7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号75)の合成
ジオキサン(15mL)中の4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1、0.5g、3.26ミリモル)、トリエチルアミン(0.99g、9.80ミリモル)、ジ−tert−ブチルジカルボナート(0.71g、3.26ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン(0.08g、0.65ミリモル)の混合物を室温にて16時間撹拌した。TLCが完了を示した後、反応混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗製物をヘキサン中の30〜40%酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、オフホワイト固体として4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(2)を得た。収量:0.6g、73%;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.80(s,1H)、7.96−7.95(d,J=4.0Hz,1H)、6.83−6.82(d,J=4.0Hz,1H)、1.62(s,9H)。
1,4−ジオキサン(12mL)中の4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−カルボン酸tert−ブチル(2、0.09g、0.36ミリモル)および6’−アミノ−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(3、0.095g、0.36ミリモル)の溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(7mg、0.035ミリモル)を加え、得られた混合物を120℃にて2日間撹拌した。完了後、反応混合物を乾燥まで濃縮し、pH8まで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、ジクロロメタン中の10%メタノール(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製物をジクロロメタン中の0〜5%メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト固体として6’−((7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号75)を得た。収量:0.07g、73%;MS(ESI) m/z 348.19[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.81(s,1H)、9.46(s,1H)、8.81(s,1H)、8.34(s,1H)、7.92(s,1H)、7.73(s,1H)、7.27(s,1H)、6.82(s,1H)、2.58(s,3H)、1.86−1.74(m,2H)、1.73−1.65(m,5H)、1.46−1.32(m,3H)。
6’−((6−アミノ−5−エトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号76)の合成
アセトン(20mL)中の4−アミノ−6−クロロピリミジン−5−オール(1、0.5g、3.43ミリモル)およびヨードエタン(0.80g、5.15ミリモル)の溶液に、炭酸セシウム(3.35g、10.2ミリモル)を加えた。その反応物を50℃にて16時間加熱した。TLCが完了を示した後、溶媒を減圧下で除去し、粗製物を得た。それをヘキサン中の20〜30%酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、オフホワイト固体として6−クロロ−5−エトキシピリミジン−4−アミン(2)を得た。収量:0.25g、42%;MS(ESI) m/z 173.88[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.95(s,1H)、7.20(brs,2H)、3.96−3.90(q,J=6.8Hz,2H)、1.34−1.30(t,J=7.2Hz,3H)。
テトラヒドロフラン(10mL)中の6−クロロ−5−エトキシピリミジン−4−アミン(2、0.25g、1.44ミリモル)の溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート(0.78g、3.60ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン(0.087g、0.72ミリモル)を加えた。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。TLCが完了を示した後、反応塊を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をヘキサン中の20%酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、淡黄色固体としてtert−ブチル N−tertブトキシカルボニル−N−(6−クロロ−5−エトキシピリミジン−4−イル)カルバメート(3)を得た。収量:0.20g、37%;MS(ESI) m/z 374.23[M+1]+。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体5の合成を行った。黄色固体。収量:0.080g、17%;MS(ESI) m/z 568.39[M+1]+。
0℃のジクロロメタン(10mL)およびメタノール(2mL)中のtert−ブチル N−tert−ブトキシカルボニル−N−(5−エトキシ−6−((4’−メチル−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)カルバメート(5、80mg、0.14ミリモル)の溶液に、ジオキサン(5mL)中の4M塩化水素を加えた。その反応物を16時間撹拌した。完了後、溶媒を減圧下除去し、得られた残渣をジエチルエーテルおよびペンタンで洗浄して、オフホワイト固体として6’−((6−アミノ−5−エトキシピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号76)を得た。収量:0.025g、48%;MS(ESI) m/z 368.17[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.36(s,1H)、8.92(s,1H)、8.17(s,1H)、7.60(brs,2H)、7.53(s,1H)、7.36(s,1H)、3.91−3.86(q,J=7.6Hz,2H)、2.55(s,3H)、1.79(m,2H)、1.67(m,5H)、1.39−13.2(m,6H)。
4−アミノ−6−((4’−メチル−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物番号77)の合成
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体3の合成を行った。オフホワイト固体。収量:2.0g、89%;MS(ESI) m/z 331.18[M+1]+。
手順Cの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体4の合成を行った。褐色固体。収量:1.5g、94%;MS(ESI) m/z 231.0[M+1]+。
6’−アミノ−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン塩酸塩(4、150mg、0.57ミリモル)、(6−クロロ−5−シアノピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(5、140mg、0.57ミリモル)および2−プロパノール(8mL)をバイアルに充填した。前記の撹拌した混合物にジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.13ミリモル)を加え、反応混合物を100℃にて24時間加熱した。TLCはより多くの出発物質を示し、反応物を再度120℃にて48時間加熱した。溶媒を除去した。残渣を水で希釈し、ジクロロメタン中の10%メタノールで抽出した。粗製物をジクロロメタン中の4.5%メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。減圧下の適切な画分の濃縮により、オフホワイト固体として4−アミノ−6−((4’−メチル−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(化合物番号77)を得た。収量:0.05g、19%;MS(ESI) m/z 349.20[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.34(s,1H)、8.87(s,1H)、8.15(s,1H)、7.54(s,1H)、7.45−7.56(brs,2H)、7.39(s,1H)、2.54(s,3H)、1.80−1.62(m,7H)、1.41−1.30(s,3H)。
6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メトキシスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号78)の合成
アセトニトリル(100mL)中の4−ブロモ−2−メトキシ−6−メチル安息香酸(1、5.0g、20.5ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(7.8g、56.5ミリモル)に続いてヨウ化エチル(3.2g、20.5ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて16時間撹拌した。その反応物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、白色固体としての4−ブロモ−2−メトキシ−6−安息香酸エチル(2)を得た。収量:3.3g、60%。
四塩化炭素(50mL)中の4−ブロモ−2−メトキシ−6−安息香酸エチル(2、2.5g、9.19ミリモル)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(1.96g、11.9ミリモル)および過酸化ベンゾイル(220mg、0.92ミリモル)を加えた。その反応物を90℃にて12時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。その混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、薄褐色液体として4−ブロモ−2−(ブロモメチル)−6−メトキシ安息香酸エチル(3)を得た。収量:2.8g、粗製。
トルエン(30mL)中の4−ブロモ−2−(ブロモメチル)−6−メトキシ安息香酸エチル(3、2.5g、7.14ミリモル)の溶液に、4−メトキシベンジルアミン(1.4g、10.7ミリモル)に続いて、炭酸カリウム(3.05g、22.1ミリモル)を加えた。次いで、その混合物を120℃にて2時間加熱した。完了後、溶媒を蒸発させ、粗製物をヘキサン中の20〜30%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切なカラム画分を減圧下で濃縮して、黄色粘性固体として5−ブロモ−7−メトキシ−2−(4−メトキシベンジル)イソインドリン−1−オン(4)を得た。収量:2.0g、78%;MS(ESI) m/z 362.13[M+1]+。
ジメチルホルムアミド(18mL)中の5−ブロモ−7−メトキシ−2−(4−メトキシベンジル)イソインドリン−1−オン(4、1.3g、3.6ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(0.55g、14.4ミリモル)を加えた。懸濁液を室温にて30分間撹拌し、次いで、ジメチルホルムアミド(5mL)中の1,5−ジブロモペンタン(1.65g、7.2ミリモル)を加えた。その反応物を室温にてさらに12時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。粗製物をヘキサン中の20〜30%酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、黄色固体として6’−ブロモ−4’−メトキシ−2’−(4−メトキシベンジル)スピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(5)を得た。収量:1.15g、73%;MS(ESI) m/z 430.03[M−1]−。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体7の合成を行った。褐色固体。収量:370mg、28%;MS(ESI) m/z 542.19[M+1]+。
手順Dの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体8の合成を行った。褐色固体。収量:250mg;MS(ESI) m/z 474.38[M+1]+。
6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メトキシ−2’−(4−メトキシベンジル)スピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(8、150mg、0.32ミリモル)およびジオキサン(5mL)中の4M塩化水素をバイアルに充填した。次いで、その反応物を60℃にて16時間加熱した。その混合物を濃縮し、アンモニア水で塩基化し、ジクロロメタン中の10%2−プロパノールで抽出した。有機層を濃縮し、分取用HPLCによって精製して、黄色固体として6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メトキシスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号78)を得た。収量:29mg、26%;MS(ESI) m/z 354.21[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.19(s,1H)、8.72(s,1H)、8.27(s,1H)、7.62(s,2H)、7.21(s,1H)、7.10(s,1H)、3.80(s,3H)、2.05(s,3H)1.76−1.73(m,2H)、1.68−1.64(m,5H)、1.37−1.29(m,3H)。
6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−(トリフルオロメチル)スピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号79)の合成
ジメチルスルホキシド(200mL)中のシアン化銅(I)(11.1g、123.9ミリモル)および亜硝酸t−ブチル(42.58g、413ミリモル)の混合物を60℃にて30分間撹拌した。ジメチルスルホキシド(100mL)中の4−ブロモ−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)アニリン(1、21g、82.6ミリモル)の溶液を前記混合物に30分間の期間にわたりる滴下した。その反応物を60℃にて30分間撹拌した。完了後、反応物を6M塩酸でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をヘキサン中の10〜20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切なカラム画分を減圧下で濃縮して、オフホワイト固体として4−ブロモ−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(2)を得た。収量:12g、55%;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.76(s,1H)、7.72(s,1H)、2.62(s,3H)。
水中の5M水酸化ナトリウム(46mL)中の4−ブロモ−3−クロロ−2−メチルベンゾニトリル(2、12g、45.4ミリモル)の混合物を120℃にて48時間撹拌した。その反応物を室温に冷却した。沈殿をろ過し、水およびペンタンで洗浄し、真空下で乾燥して、薄褐色固体として4−ブロモ−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(3)を得た。収量:12.05g、94%;MS(ESI) m/z 279.91[M−1]−。
0℃の50%硫酸(50mL)中の4−ブロモ−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(3、2.5g、10.0ミリモル)の混合物に、亜硝酸ナトリウム(11.74g、170.18ミリモル)の水溶液を加えた。その反応物を130℃にて16時間撹拌した。完了後、反応混合物を冷却し、氷冷水を加えた。沈殿した白色固体をろ過し、水およびn−ペンタンで洗浄した。化合物を真空下で乾燥して、オフホワイト固体として4−ブロモ−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)安息香酸(4)を得た。収量:8.0g、66%;MS(ESI) m/z 280.82[M−1]−。
ジメチルホルムアミド(500mL)中の4−ブロモ−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)安息香酸(4、8.0g、28.2ミリモル)および炭酸カリウム(7.8g、56.5ミリモル)の混合物に、ヨードメタン(6.0g、42.3ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて1時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、濃褐色液体として4−ブロモ−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(5)を得た。収量:8.5g、粗製;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.65(s,1H)、7.58(s,1H)、3.92(s,2H)、2.34(s,3H)。
四塩化炭素(200mL)中の4−ブロモ−2−メチル−6−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(5、8.5g、28.6ミリモル)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(6.11g、34.3ミリモル)および過酸化ベンゾイル(692mg、2.86ミリモル)を加えた。次いで、その反応物を90℃にて16時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、薄褐色液体として4−ブロモ−2−(ブロモメチル)−6−(トリフルオロメチル)ベンゾアート(6)を得た。収量:10.5g、粗製。
テトラヒドロフラン(25mL)中の4−ブロモ−2−(ブロモメチル)−6−(トリフルオロメチル)ベンゾアート(6、5.0g、13.2ミリモル)の溶液に、4−メトキシベンジルアミン(2.18g、15.9ミリモル)に続いて、ジイソプロピルエチルアミン(4.32g、33.1ミリモル)を加えた。その混合物を室温にて16時間撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、粗製物をヘキサン中の20〜30%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切なカラム画分を減圧下で濃縮して、オフホワイト固体として5−ブロモ−2−(4−メトキシベンジル)−7−(トリフルオロメチル)イソインドリン−1−オン(7)を得た。収量:2.5g、47%;MS(ESI) m/z 401.11[M+1]+。
ジメチルホルムアミド(50mL)中の5−ブロモ−2−(4−メトキシベンジル)−7−(トリフルオロメチル)イソインドリン−1−オン(7、2.0g、3.81ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(0.36g、15.0ミリモル)を加えた。懸濁液を室温にて30分間撹拌し、次いで、ジメチルホルムアミド(10mL)中のジブロモペンタン(2.3g、10ミリモル)の溶液を加えた。その反応物を室温にてさらに3時間撹拌した。完了後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をヘキサン中の20〜30%酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として6’−ブロモ−2’−(4−メトキシベンジル)−4’−(トリフルオロメチル)スピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(8)を得た。収量:0.65g、28%;MS(ESI) m/z 467.16[M−1]−。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体10の合成を行った。黄色固体。収量:450mg、粗製。
手順Dの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体11の合成を行った。黄色固体。収量:300mg、粗製;MS(ESI) m/z 498.16[M+1]+。
手順Gの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物79の合成を行った。白色固体。収量:5mg、3%;MS(ESI) m/z 378.15[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.09(s,1H)、8.59(s,1H)、8.08(s,2H)、8.03(s,1H)、6.39(s,2H)、1.99(s,3H)、1.90(s,1H)1.80−1.77(m,2H)、1.72−1.68(m,5H)、1.42−1.35(m,2H)。
6’−((6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号80)の合成
1,4−ジオキサン(3.5mL)中の6−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−アミン(1、0.10g、0.50ミリモル)および6’−アミノ−2’−(4−メトキシベンジル)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン塩酸塩(2、0.13g、0.50ミリモル)の溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(20mg、0.10ミリモル)を加え、得られた混合物を100℃にて30時間撹拌した。完了後、反応物を濃縮し、pH8まで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、ジクロロメタン中の10%メタノール(2×10mL)で抽出した。次いで、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をジクロロメタン中の0〜5%メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として6’−((6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号80)を得た。収量:0.05g、26%;MS(ESI) m/z 392.15[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.85(s,1H)、8.41(s,1H)、8.06(s,1H)、7.43(s,1H)、7.26(s,1H)、6.9−7.1(brs,2H)、2.53(s,3H)、1.82−1.75(m,2H)、1.72−1.60(m,5H)、1.37−1.34(m,3H)。
6’−((6−アミノ−5−(2−アミノエトキシ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン塩酸塩(化合物番号81)の合成
ジメチルホルムアミド(50mL)中の4−アミノ−6−クロロピリミジン−5−オール(1、1.0g、6.87ミリモル)および(2−ブロモエチル)カルバミン酸tert−ブチル(2、1.85g、8.24ミリモル)の溶液に、炭酸セシウム(4.48g、13.7ミリモル)を加えた。その混合物を室温にて16時間撹拌した。TLCが完了を示した後、溶媒を蒸発させ、粗製物をヘキサン中の30〜35%酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、無色粘性固体として(2−((4−アミノ−6−クロロピリミジン−5−イル)オキシ)エチル)カルバミン酸tert−ブチル(3)を得た。収量:210mg、11%;MS(ESI) m/z 289.09[M+1]+。
テトラヒドロフラン(10mL)中の(2−((4−アミノ−6−クロロピリミジン−5−イル)オキシ)エチル)カルバミン酸tert−ブチル(3、0.21g、0.73ミリモル)、ジ−tert−ブチルジカルボナート(0.40g、0.18ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン(0.044g、0.36ミリモル)の溶液を室温にて24時間撹拌した。TLCが完了を示した後、反応物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機物を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をヘキサン中の20〜30%酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、無色油としてtert−ブチル N−tert ブトキシカルボニル−N−(2−((4−((ジ−tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−クロロピリミジン−5−イル)オキシ)エチル)カルバメート(4)を得た。収量:0.49g、59%;MS(ESI) m/z 487.24[M−1]−。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体6の合成を行った。オフホワイト固体。収量:0.20g、28%;MS(ESI) m/z 783.48[M+1]+。
エタノール(3mL)中のtert−ブチル−tert−ブトキシカルボニル−(5−(2−((ジ−tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)−6−((2’−(4−メトキシベンジル)−4’−メチル−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)カルバメート(6、200mg、0.22ミリモル)の溶液に、濃塩酸(8mL)を加えた。その反応物を100℃にて18時間加熱した。完了後、反応物をジクロロメタン中の10%メタノールで洗浄した。水層を濃縮した。得られた固体をメタノール(1mL)に続いて、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、結晶性白色固体として6’−((6−アミノ−5−(2−アミノエトキシ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン塩酸塩(化合物番号81)を得た。収量:41mg、48%;MS(ESI) m/z 383.19[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.84(s,1H)、8.92(s,1H)、8.26(brs,3H)、8.14(s,1H)、7.61(s,1H)、7.52(s,1H)、7.40(s,1H)、3.99−3.97(m,2H)、3.30−3.29(m,2H)、2.56(s,3H)、1.78−1.75(m,2H)、1.68(m,5H)、1.39−1.36(m,2H)、1.31−1.29(m,1H)。
6’−((6−アミノ−5−(ジフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号82)の合成
室温の2−プロパノール中の4−アミノ−6−クロロピリミジン−5−カルバルデヒド(1、0.16g、1ミリモル)および6’−アミノ−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(2、0.23g、1ミリモル)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.52mL、3ミリモル)を加えた。その反応物を100℃にて48時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物を分取用HPLCによって精製して、4−アミノ−6−((4’−メチル−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−5−カルバルデヒド(3)を得た。
0℃のジクロロメタン(4mL)中の4−アミノ−6−((4’−メチル−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−5−カルバルデヒド(3、0.35g、1ミリモル)の溶液に、(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(1.32mL、10ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を40℃にて16時間撹拌した。反応完了後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン中の5%メタノールで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、6’−((6−アミノ−5−(ジフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号82)を得た。
6’−((6−アミノ−5−(トリフルオロメトキシ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号83)の合成
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体3の合成を行った。オフホワイト固体。収量:1.4g、58%;MS(ESI) m/z 554.57[M+1]+。
0℃のジクロロメタン(30mL)中のtert−ブチル−tert−ブトキシカルボニル−(5−メトキシ−6−((4’−メチル−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)カルバメート(3、1.0g、1.81ミリモル)の溶液に、三臭化ホウ素(1.36g、5.42ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて16時間撹拌した。TLCが完了を示した後、反応物を−40℃に冷却し、メタノール(2mL)でクエンチした。反応のpHを水酸化アンモニウムを用いて、7に調節した。得られた混合物をジクロロメタン中の10%メタノールで抽出して、薄褐色固体として6’−((6−アミノ−5−ヒドロキシピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(4)を得た。収量:0.20g、20%;MS(ESI) m/z 340.12[M+1]+。
ジメチルホルムアミド(10mL)中の6’−((6−アミノ−5−ヒドロキシピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(4、200mg、0.589ミリモル)の溶液に、1−(トリフルオロメチル)−1l3−ベンゾ[d][1,2]ヨーダオキソール−3(1H)−オン(223mg、0.71ミリモル)および炭酸セシウム(480mg、1.47ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて16時間撹拌した。完了後、反応塊を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液およびブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をヘキサン中の50〜70%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切なカラム画分を減圧下で濃縮して、黄色固体を得、これを分取用HPLCによってさらに精製して、白色固体として6’−((6−アミノ−5−(トリフルオロメトキシ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号83)を得た。収量:7.5mg、3%;MS(ESI) m/z 408.21[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.01(s,1H)、8.81(s,1H)、7.97(s,1H)、7.62(s,1H)、7.46(s,1H)、6.96(s,2H)、2.49(s,3H)、1.80−1.67(m,7H)、1.39−1.33(s,3H)。
6’−((6−アミノ−5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号84)の合成
ジメチルホルムアミド(20mL)中の4−アミノ−6−クロロピリミジン−5−オール(1、1.0g、6.87ミリモル)および2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチル(2、2.09g、10.3ミリモル)溶液に、炭酸セシウム(4.48g、13.7ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて16時間撹拌した。TLCが完了を示した後、反応物を氷水でクエンチし、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、褐色粘性塊として6−クロロ−5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン−4−アミン(3)を得た。収量:1.2g、粗製。
テトラヒドロフラン(25mL)中の6−クロロ−5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン−4−アミン(3、1.2g粗製、6.15ミリモル)の溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート(3.35g、15.3ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン(0.075g、0.615ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて16時間撹拌した。TLCが完了を示した後、混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗製物をヘキサン中の30〜40%酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、濃い淡黄色液体としてtert−ブチル−N−tert−ブトキシカルボニル−N−(6−クロロ−5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン−4−イル)カルバメートを得た。収量:0.52g、21%;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.80、6.70−6.34(t,J=72Hz,1H)、1.42(s,18H)(s,1H)。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体6の合成を行った。オフホワイト固体。収量:78g、26%。MS(ESI) m/z 590.43[M+1]+。
メタノール(3mL)およびジクロロメタン(9mL)中のtert−ブチル−N−tert−ブトキシカルボニル−(5−(ジフルオロメトキシ)−6−((4’−メチル−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)カルバメート(6、75mg、0.13ミリモル)の溶液に、ジオキサン(3mL)中の4M塩化水素を加えた。その反応物を室温にて18時間撹拌した。反応完了後、溶媒を留去した。得られた固体をメタノール(2mL)に続いて、ジエチルエーテルおよびペンタンで洗浄した。固体を真空下で乾燥して、白色固体として6’−((6−アミノ−5−(ジフルオロメトキシ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号84)を得た。収量:32mg、65%;MS(ESI) m/z 390.17[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.39(s,1H)、8.89(s,1H)、8.16(s,1H)、7.56(s,1H)、7.46(s,1H)、7.38(s,1H)、7.13−6.76(t,J=72Hz,1H)、2.55(s,3H)、1.77−1.74(m,2H)、1.68−1.64(m,5H)、1.39−1.36(m,2H)。
6’−((6−アミノ−5−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オントリフルオロ酢酸塩(化合物番号85)の合成
ジメチルスルホキシド(30mL)中の1−(イソチオシアナトメチル)−4−メトキシベンゼン(1、6.0g、33ミリモル)の溶液に、硫黄(1.07g、33ミリモル)、トリエチルアミン(3.39g、33ミリモル)および2−シアノアセトアミド(2、3.81g、33ミリモル)を充填した。その反応物を室温にて16時間撹拌した。TLCによってモニターした完了後、混合物を水(100mL)で希釈した。黄色固体沈殿をろ過し、メタノール(20mL)およびジエチルエーテル(50mL)で洗浄し、減圧下で乾燥して、黄色固体として4−アミノ−3−(4−メトキシベンジル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロチアゾール−5−カルボキサミド(3)を得た。収量:6.0g、60%;MS(ESI) m/z 296.29[M+1]+。
オルトギ酸トリエチルおよび無水酢酸(1:1)の混合物(30mL)に、室温にて4−アミノ−3−(4−メトキシベンジル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロチアゾール−5−カルボキサミド(3、5.0g、16.9ミリモル)を加えた。その反応物を130℃にて5時間撹拌した。完了後、混合物を冷却した。固体をろ過し、エタノール(30mL)およびジエチルエーテル(30mL)で洗浄し、減圧下で乾燥して、オフホワイト固体として3−(4−メトキシベンジル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロチアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(6H)−オン(4)を得た。収量:4.5g、86%;MS(ESI) m/z 305.94[M+1]+。
4M水酸化ナトリウム(25mL)中の3−(4−メトキシベンジル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロチアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(6H)−オン(4、4.0g、13.1ミリモル)の混合物を110℃にて4時間撹拌した。完了後、混合物を0℃に冷却し、1,4−ジオキサン(4mL)中のヨードメタン(2.7g、19.1ミリモル)の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。完了後、混合物を0℃に再び冷却し、pHを濃HCl(3mL)を用いて4に調節した。得られた混合物を10分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、氷冷水(30mL)、ジエチルエーテル(20mL)およびペンタン(20mL)で洗浄した。それを最後に減圧下乾燥して、オフホワイト固体として6−((4−メトキシベンジル)アミノ)−5−(メチルチオ)ピリミジン−4(3H)−オン(5)を得た。収量:3.2g、88%;MS(ESI) m/z 278.01[M+1]+。
0℃の封管中の6−((4−メトキシベンジル・アミノ)−5−(メチルチオ)ピリミジン−4(3H)−オン(5、1.0g、3.6ミリモル)に、塩化ホスホリル(10mL)を加えた。その反応物を110℃にて2時間加熱した。完了後、塩化ホスホリルを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル(10mL)で希釈し、冷却水(10mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を溶離剤として3%メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲル(100〜200メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を集め、減圧下濃縮して、オフホワイト固体としての6−クロロ−N−(4−メトキシベンジル)−5−(メチルチオ)ピリミジン−4−アミン(6)を得た。収量:0.61g、57%;MS(ESI) m/z 296.20[M+1]+。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体8の合成を行った。オフホワイト固体。収量:0.29g、29%;MS(ESI) m/z 490[M+1]+。
手順Eの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物85の合成を行った。オフホワイト固体。収量:0.17g、80%;MS(ESI) m/z 370.19[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.19(b、1H)、8.91(s,1H)、8.18(s,1H)、7.61(s,1H)、7.49(brs,2H)、7.43(s,1H)、2.56(s,3H)、2.22(s,3H)、1.84−1.80(m,2H)、1.77−1.68(s,5H)、1.39−1.32(s,3H)。
6’−((6−アミノ−5−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号86)の合成
0℃のジオキサン(40mL)中のN−(6−アミノピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(1、5.0g、28ミリモル)の溶液に、N−ヨードスクシンイミド(7.58g、33ミリモル)に続いて、トリフル酸(4.2g、28ミリモル)を少しずつ滴下した。反応混合物を室温にて26時間撹拌した。TLCによってモニターさた反応完了後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗製物を溶離剤として2%メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を集め、減圧下濃縮して、オフホワイト固体としてN−(6−アミノ−5−ヨードピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(2)を得た。収量:3.7g、43%;MS(ESI) m/z 304.91[M+1]+。
ジメチルスルホキシド中のN−(6−アミノ−5−ヨードピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(2、2.0g、6.5ミリモル)、ナトリウムメタンスルフィナート(1.6g、16ミリモル)、N,N’−ジメチルエチレンジアミンおよびトリフル酸銅(II)(0.23g、0.65ミリモル)の混合物を115℃にて16時間撹拌した。完了後、反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、セライトベッドを介してろ過した。合わせた有機層を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を溶離剤として10%メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト固体としてN−(6−アミノ−5−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(3)を得た。収量:0.77g、粗製。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体5の合成を行った。オフホワイト固体。収量:1.18g。
手順Dの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物86の合成を行った。オフホワイト固体。収量:0.11g、11%;MS(ESI) m/z 402.2[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.49(s,1H)、8.92(s,1H)、8.17(s,1H)、7.61(s,1H)、7.46(brs,1H)、3.46(s,3H)、2.55(s,3H)、1.87−1.83(m,2H)、1.65−1.58(m,5H)、1.34−1.19(s,3H)。
6’−((6−アミノ−5−(3−アミノプロポキシ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン塩酸塩(化合物番号87)の合成
アセトン(50mL)中の4−アミノ−6−クロロピリミジン−5−オール(1、500mg、3.44ミリモル)および(3−ブロモプロピル)カルバミン酸tert−ブチル(2、1.23g、5.17ミリモル)の溶液に、炭酸セシウム(2.25g、6.89ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて16時間撹拌した。TLCが完了を示した後、溶媒を蒸発させた。粗製物をヘキサン中の30〜35%酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、オフホワイト固体として(3−((4−アミノ−6−クロロピリミジン−5−イル)オキシ)プロピル)カルバミン酸tert−ブチル(3)を得た。収量:300mg、29%;MS(ESI) m/z 303.35[M+1]+。
テトラヒドロフラン(15mL)中の(3−((4−アミノ−6−クロロピリミジン−5−イル)オキシ)プロピル)カルバミン酸tert−ブチル(3、0.30g粗製、0.99ミリモル)、ジ−tert−ブチルジカルボナート(0.64mL、2.98ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン(0.025g、0.20ミリモル)の混合物を室温にて16時間撹拌した。TLCが完了を示した後、反応物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、無色油としてtert−ブチル (tert−ブトキシカルボニル)(5−(3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロポキシ)−6−クロロピリミジン−4−イル)カルバメート(4)を得た。収量:0.48g、96%;MS(ESI) m/z 503.22[M+1]+。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体6の合成を行った。オフホワイト固体。収量:0.44g、60%;MS(ESI) m/z 817.73[M+1]+。
エタノール(5mL)中のtert−ブチル (tert−ブトキシカルボニル)(5−(3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロポキシ)−6−((2’−(4−メトキシベンジル)−4’−メチル−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−6’−イル)アミノ)ピリミジン−4−イル)カルバメート(6、400mg、0.49ミリモル)の溶液に、濃塩酸(8mL)を加えた。その反応物を100℃にて36時間撹拌した。完了後、反応塊をジクロロメタン中の10%メタノールで洗浄した。水層を濃縮し、分取用HPLC精製によって精製して、白色固体として6’−((6−アミノ−5−(2−アミノエトキシ)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン塩酸塩(化合物番号87)を得た。収量:50mg、23%;MS(ESI) m/z 397.23[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.84(s,1H)、8.68(s,1H)、8.01(s,1H)、7.68(brs,2H)、7.63(s,1H)、7.40(s,1H)、6.87(brs,2H)、3.87−3.84(t,J=6.4Hz,2H)、3.00−2.96(q,J=6.4Hz,2H)、2.54(s,3H)、2.09.2.02(m,2H)、1.82−1.68(m,7H)、1.39−1.32(m,3H)。
6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−(ジフルオロメチル)スピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号88)の合成
トルエン(12mL)中の触媒(0.096g、0.17ミリモル)、(4’−クロロ−2’−(4−メトキシベンジル)−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−6’−イル)カルバミン酸tert−ブチル(1、0.8g、1.7ミリモル)、炭酸セシウム(1.1g、3.4ミリモル)および2,2−ジフルオロ−1−フェニルエタン−1−オン(2、0.53g、3.4ミリモル)の混合物をアルゴンで5分間パージした。その反応物を120℃にて72時間加熱した。完了後、反応物をジクロロメタン(150mL)中の5%メタノールで希釈し、アルミナベッドを通過させた。ろ液を濃縮し、ヘキサン中の20%酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を減圧下で除去して、褐色固体として(4’−(1,1−ジフルオロ−2−オキソ−2−フェニルエチル)−2’−(4−メトキシベンジル)−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−6’−イル)カルバミン酸tert−ブチル(3)を得た。収量:0.15g、粗製;MS(ESI) m/z 591.76[M+1]+。
手順Cの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体4の合成を行った。黄色固体。収量:0.12g、96%;MS(ESI) m/z 491[M+1]+。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体6の合成を行った。黄色固体。収量:0.05g、粗製;MS(ESI) m/z 798[M+1]+。
手順Gの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体7の合成を行った。黄色固体。収量:40mg、粗製。
手順Dの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物88の合成を行った。褐色固体。収量:1.8mg、6%;MS(ESI) m/z 374[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.17(s,1H)、8.49(s,1H)、8.02(s,1H)、7.97(s,2H)、7.73(t,J=55.6Hz,1H)、6.35(s,2H)、1.99(s,3H)、1.83−1.79(m,2H)、1.77−1.67(m,5H)、1.44−1.41(m,2H)、1.30−1.40(m,1H)。
6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−フルオロスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号89)の合成
ジメチルホルムアミド(100mL)中の4−ブロモ−2−フルオロ−6−メチル安息香酸(1、10.0g、43.2ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(11.9g、86.5ミリモル)およびヨードメタン(12.0g、86.5ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて16時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液に続いて、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をヘキサン中の10〜20%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切なカラム画分を減圧下で濃縮して、濃い褐色液体として4−ブロモ−2−フルオロ−6−安息香酸メチル(2)を得た。収量:7.5g、70%;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.55−7.52(d,J=9.6Hz,1H)、7.45(s,1H)、3.86(s,3H)、2.32(s,3H)。
四塩化炭素(100mL)中の4−ブロモ−2−フルオロ−6−安息香酸メチル(2、8.0g、32.3ミリモル)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(7.49g、42.1ミリモル)および過酸化ベンゾイル(784mg、3.23ミリモル)を加えた。その反応物を90℃にて16時間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、薄褐色液体として4−ブロモ−2−(ブロモメチル)−6−フルオロベンゾアート(3)を得た。収量:12g、粗製。
テトラヒドロフラン(150mL)中の4−ブロモ−2−(ブロモメチル)−6−フルオロベンゾアート(3、12.0g、36.8ミリモル)の溶液に、4−メトキシベンジルアミン(7.5g、55.2ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(19mL、110ミリモル)を加えた。その混合物を室温にて16時間撹拌した。完了後、反応物を氷水でクエンチし、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を水に続いて、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をヘキサン中の20〜30%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切なカラム画分を減圧下で濃縮して、オフホワイト固体として5−ブロモ−7−フルオロ−2−(4−メトキシベンジル)イソインドリン−1−オン(4)を得た。収量:5.5g、43%;MS(ESI):m/z 347.93[M−1]−。
−40℃のテトラヒドロフラン(100mL)中の5−ブロモ−7−フルオロ−2−(4−メトキシベンジル)イソインドリン−1−オン(4、4.3g、12.2ミリモル)の溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中の1M溶液)(36.8mL、36.8ミリモル)を加えた。懸濁液を同じ温度にて30分間撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン(10mL)中の1,5−ジヨードペンタン(4.83g、14.7ミリモル)の溶液を20分間の期間にわたり撹拌した。その反応物を−40〜−20℃にてさらに1時間撹拌した。完了後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層を水に続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をヘキサン中の15〜25%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切なカラム画分を減圧下で濃縮して、オフホワイト固体として6’−ブロモ−4’−フルオロ−2’−(4−メトキシベンジル)スピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(5)を得た。収量:0.85g、16%;MS(ESI) m/z 418.10[M+1]+。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体6の合成を行った。淡褐色固体。収量:800mg、粗製;MS(ESI) m/z 455.13[M+1]+。
手順Cの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体7の合成を行った。黄色固体。収量:350mg、41%;MS(ESI) m/z 355.40[M−1]+。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体9の合成を行った。褐色固体。収量:200mg、粗製;MS(ESI) m/z 362.36[M+1]+。
手順Cの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体10の合成を行った。黄色固体。収量:275mg、粗製;MS(ESI) m/z 462.24[M+1]+。
手順Gの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物89の合成を行った。白色固体。収量:30mg、11%;MS(ESI) m/z 342.22[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.86(s,1H)、8.52(s,1H)、8.05(s,1H)、7.62(d,J=12.8Hz,1H)、7.51(s,1H)、6.49(brs,2H)、1.99(s,3H)、1.82−1.69(m,7H)、1.45−1.41(m,2H)、1.35−1.33(m,1H)。
6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−エチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号90)の合成
1,4−ジオキサン(10mL)中のエチルボロン酸(0.24g、3.19ミリモル)、(4’−クロロ−2’−(4−メトキシベンジル)−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−6’−イル)カルバミン酸tert−ブチル(1、0.30g、0.63ミリモル)およびリン酸カリウム(0.40g、1.89ミリモル)の混合物を5分間アルゴンでパージした。トリシクロヘキシルホスフィン(18mg、0.063ミリモル)、トリス(ジベンシリデンアセトン)ジパラジウム(0)(58mg、0.063ミリモル)を加え、パージをさらに5分間継続した。その反応物を密閉し、マイクロ波照射下120℃にて2時間撹拌した。完了後、反応物をジクロロメタン(150mL)中の5%メタノールで希釈し、アルミナベッドを通過させた。ろ液を濃縮し、ジクロロメタンおよびメタノールでトリチュレートして、褐色固体として(4’−エチル−2’−(4−メトキシベンジル)−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−6’−イル)カルバミン酸tert−ブチル(2)を得た。収量:0.30g、粗製;MS(ESI) m/z 465.2[M+1]+。
手順Cの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体3の合成を行った。黄色液体。収量:0.10g、42%;MS(ESI) m/z 365.14[M+1]+。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体5の合成を行った。褐色固体。収量:0.13g、粗製;MS(ESI) m/z 672.4[M+1]+。
手順Gの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物90の合成を行った。黄色固体。収量:10mg、33%;MS(ESI) m/z 352.15[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.71(s,1H)、8.16(s,1H)、7.98(s,1H)、7.59(s,1H)、7.40(s,1H)、6.25(s,2H)、2.97(t,J=7.6Hz,2H)、1.96(s,3H)、1.74−1.68(m,3H)1.38−1.23(m,7H)、1.17(t,J=7.5Hz,3H)。
6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−4’−カルボニトリル(化合物番号91)の合成
アセトニトリルおよび水中の6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−クロロスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(1、0.08g、0.22ミリモル)、酢酸パラジウム(100mg、0.44ミリモル)、SPhos(0.21g、0.44ミリモル)、トリエチルアミン(0.5ml)、炭酸ナトリウム(0.023g、0.22ミリモル)およびフェロシアン化カリウム(0.46g、1.1ミリモル)をバイアルに充填した。バイアルを密閉し、反応物を110℃にて16時間撹拌した。完了後、反応物をジクロロメタン(50mL)中の5%メタノールで希釈し、水で洗浄した。有機相を濃縮し、分取用HPLCによって精製して、白色固体として6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−4’−カルボニトリル(化合物番号91)を得た。収量:0.010g、13%;MS(ESI) m/z 349.17[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.26(s,1H)、8.58(s,1H)、8.19(s,1H)、8.04(s,2H)、6.42(s,2H)、1.99(s,3H)、1.78−1.69(m,8H)、1.44−1.41(m,2H)。
6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号92)の合成
−78℃のジクロロメタン(10mL)中の6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メトキシスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(1、150mg、0.42ミリモル)の溶液に、三臭化ホウ素(318mg、1.27ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて16時間撹拌させた。その反応物をメタノールでクエンチし、アンモニア水で塩基化した。その混合物をジクロロメタン中の10%イソプロパノール(5×20mL)で抽出した。合わせた有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物を分取用HPCLによって精製して、オフホワイト固体として6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号92)を得た。収量:40mg、28%;MS(ESI):m/z 340.20[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.11(s,1H)、8.68(s,1H)、8.14(s,1H)、7.99(s,1H)、7.18(s,1H)、7.10(s,1H)、6.28(s,2H)、1.96(s,3H)、2.05(s,3H)1.68−1.60(m,7H)、1.44−1.41(m,2H)、1.37−1.30(m,1H)。
6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−7’−ヒドロキシ−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号93)の合成
ジクロロメタン(10mL)中の6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−7’−メトキシ−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(1、0.37g、1ミリモル)の溶液に、0℃にて三臭化ホウ素(0.28mL、3ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて18時間撹拌した。完了後、反応物を0℃に冷却し、メタノールでクエンチした。混合物をアンモニア水を用いてpH7まで中和した。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルおよびペンタンで洗浄して、6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−7’−ヒドロキシ−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号93)を得た。
6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−7’−メトキシ−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号94)の合成
0℃のジメチルホルムアミド(250mL)中の3−メトキシ−2,6−ジメチルアニリン(1、31.2g、206.6ミリモル)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(44.16g、247.9ミリモル)を何回かに分けて滴下した。その反応物を室温にて4時間撹拌した。完了後、反応物を冷却塩化アンモニウム溶液(200mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。合わせた有機層を水(300mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、暗褐色液体として4−ブロモ−3−メトキシ−2,6−ジメチルアニリン(2)を得た。収量:28.3g、60%;MS(ESI) m/z 230.29[M+1]+。
−5℃〜0℃の塩酸(25mL)およびアセトン(246mL)中の4−ブロモ−3−メトキシ−2,6−ジメチルアニリン(2、28.3g、122.9ミリモル)の溶液に、水(410mL)中の亜硝酸ナトリウム(10.18g、147.5ミリモル)の溶液をゆっくり加えた。その反応物を30分間撹拌した後、水(41mL)中のヨウ化ナトリウム(36.8g、245.18ミリモル)の溶液を加えた。その反応物を室温にて16時間撹拌した。完了後、反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。合わせた有機層を水(300mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、褐色液体として1−ブロモ−4−ヨード−2−メトキシ−3,5−ジメチルベンゼン(3)を得た。収量:41g、98%。
−78℃のテトラヒドロフラン(350mL)中の1−ブロモ−4−ヨード−2−メトキシ−3,5−ジメチルベンゼン(3、30.8g、90.58ミリモル)の溶液に、イソプロピル塩化マグネシウム(181.2mL、362.3ミリモル、テトラヒドロフラン中の2M)をゆっくり加えた。その反応物を−20℃にて30分間撹拌し、次いで、過剰のドライアイスを1時間にわたりゆっくり加えた。その反応物を室温にて1時間撹拌した。完了後、反応物を2M塩酸(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×500mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をペンタンでトリチュレートして、白色固体として4−ブロモ−3−メトキシ−2,6−ジメチル安息香酸(4)を得た。収量:18g、77%;MS(ESI) m/z 256.92[M−1]−。
ジメチルホルムアミド(160mL)中の4−ブロモ−3−メトキシ−2,6−ジメチル安息香酸(4、18.0g、69.5ミリモル)の溶液に、炭酸カリウム(19.2g、138.99ミリモル)に続いて、ヨードメタン(5.2mL、83.39ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて1時間撹拌した。完了後、反応物を冷却水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×200mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、淡黄色液体として4−ブロモ−3−メトキシ−2,6−ジメチル安息香酸メチル(5)を得た。収量:18.8g、99%;MS(ESI) m/z 274.44[M+1]+。
四塩化炭素(200mL)中の4−ブロモ−3−メトキシ−2,6−ジメチル安息香酸メチル(5、18.8g、69.11ミリモル)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(13.53g、76.02ミリモル)に続いて、過酸化ベンゾイル(1.68g、6.91ミリモル)を加えた。その反応物を16時間還流した。完了後、反応物を冷却水(100mL)でクエンチし、ジクロロメタン(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、薄褐色液体としての4−ブロモ−2−(ブロモメチル)−3−メトキシ−6−安息香酸メチル(6)を得た。収量:24g、粗製。
テトラヒドロフラン(200mL)中の4−ブロモ−2−(ブロモメチル)−3−メトキシ−6−安息香酸メチル(24.0g、68.17ミリモル)の溶液に、p−メトキシベンジルアミン(10.7mL、81.81ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(35.6mL、204.53ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて16時間撹拌した。完了後、反応物を水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×200mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、ヘキサン中の20〜30%酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を集め、減圧下濃縮して、白色固体として5−ブロモ−4−メトキシ−2−(4−メトキシベンジル)−7−メチルイソインドリン−1−オン(7)を得た。収量:15.2g、59%;MS(ESI) m/z 377.8[M+1]+。
0℃のジメチルホルムアミド(70mL)中の5−ブロモ−4−メトキシ−2−(4−メトキシベンジル)−7−メチルイソインドリン−1−オン(6.3g、16.75ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(1.67g、41.86ミリモル)を加えた。反応物を20分間撹拌し、ジメチルホルムアミド(10mL)中の1,5−ジブロモペンタン(2.5mL、18.41ミリモル)の溶液をゆっくり加えた。その反応物を室温にて16時間撹拌した。完了後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×150mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘキサン中の8〜10%酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色粘性固体として6’−ブロモ−7’−メトキシ−2’−(4−メトキシベンジル)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(8)を得た。収量:1.1g、15%;MS(ESI) m/z 444.01[M+1]+。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体10の合成を行った。淡褐色固体。収量:0.12g、21%;MS(ESI) m/z 556.27[M+1]+。
手順Dの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体11の合成を行った。オフホワイト固体。収量:60mg、53%;MS(ESI) m/z 488.25[M+1]+。
手順Gの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物94の合成を行った。白色固体。収量:18mg、40%;MS(ESI) m/z 368.25[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.92(s,1H)、7.89(s,1H)、7.55(s,1H)、7.43(s,1H)、6.22(s,2H)、3.68(s,3H)、2.48(s,3H)、2.22−2.10(m,2H)、1.97(s,3H)、1.76−1.62(m,5H)、1.38−1.25(m,3H)。
6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−7’−フルオロ−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号95)の合成
0℃のジクロロメタン(3mL)中の6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−7’−ヒドロキシ−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(1、0.35g、1ミリモル)の溶液に、(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(0.26mL、2ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて6時間撹拌した。完了後、反応物を0℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でゆっくりクエンチした。混合物をジクロロメタン中の10%メタノールで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−7’−フルオロ−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号95)を得た。
6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−7’−クロロ−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号96)の合成
0℃のジクロロメタン(200mL)中の3−アミノ−2,6−ジメチル安息香酸メチル(1、17.5g、97.64ミリモル)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(19.11g、107.40ミリモル)を加えた。その混合物を30分間撹拌した。完了後、反応物を冷却水(250mL)でクエンチし、ジクロロメタン(2×250mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×300mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、暗褐色液体として3−アミノ−4−ブロモ−2,6−ジメチル安息香酸メチル(2)を得た。収量:22.10g、87%;MS(ESI) m/z 258[M+1]+。
0℃のアセトニトリル(200mL)中の亜硝酸tert−ブチル(87.9g、852.30ミリモル)の溶液に、塩化銅(II)(13.74g、102.27ミリモル)を加えた。アセトニトリル(150mL)中の3−アミノ−4−ブロモ−2,6−ジメチル安息香酸メチル(2、22.0g、85.23ミリモル)の溶液を前記の懸濁液にゆっくり加え、反応物を16時間撹拌した。反応完了後、それを冷却水(250mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。有機層を水(2×250mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をヘキサン中の3〜5%酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色液体として4−ブロモ−3−クロロ−2,6−ジメチル安息香酸メチル(3)を得た。収量:18.0g、76%;MS(ESI) m/z 277[M+1]+。
四塩化炭素(250mL)中の4−ブロモ−3−クロロ−2,6−ジメチル安息香酸メチル(3、18.0g、64.85ミリモル)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(12.7g、71.34ミリモル)に続いて過酸化ベンゾイル(3.1g、12.97ミリモル)を加えた。その反応物を24時間還流した。完了後、反応物を綿栓を介してろ過した。ろ液を乾燥まで濃縮して、薄褐色液体として4−ブロモ−2−(ブロモメチル)−3−クロロ−6−安息香酸メチル(4)を得た。収量:25.1g、粗製;MS(ESI) m/z 355[M+1]+。
0℃のジメチルホルムアミド(200mL)中の4−ブロモ−2−(ブロモメチル)−3−クロロ−6−安息香酸メチル(4、25.0g、70.13ミリモル)の溶液に、p−メトキシベンジルアミン(9.6g、70.13ミリモル)に続いて、ジイソプロピルエチルアミン(36.7mL、210.41ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて16時間撹拌した。完了後、反応物を冷却水(500mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。有機層を水(2×500mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をヘキサン中の3〜5%酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト固体として5−ブロモ−4−クロロ−2−(4−メトキシベンジル)−7−メチルイソインドリン−1−オン(5)を得た。収量:6.0g、22%;MS(ESI) m/z 380[M+1]+。
0℃のジメチルホルムアミド(35mL)中の5−ブロモ−4−クロロ−2−(4−メトキシベンジル)−7−メチルイソインドリン−1−オン(5、2.0g、5.23ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(0.63g、15.76ミリモル)を加えた。反応物を10分間撹拌し、ジメチルホルムアミド(35mL)中の1,5−ジブロモペンタン(1.45g、6.30ミリモル)の溶液をゆっくり加えた。その混合物を室温にて2時間撹拌した。完了後、反応物を冷却水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機層を水(2×150mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘキサン中の10〜15%酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト固体として6’−ブロモ−7’−クロロ−2’−(4−メトキシベンジル)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(6)を得た。収量:0.80g、34%;MS(ESI) m/z 448[M+1]+。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体8の合成を行った。淡褐色固体。収量:0.25g、80%;MS(ESI) m/z 560.0[M+1]+。
手順Dの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体9の合成を行った。黄色固体。収量:0.21g、粗製;MS(ESI) m/z 492[M+1]+。
手順Gの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物96の合成を行った。白色固体。収量:11mg、10%;MS(ESI) m/z 372[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.05(s,1H)、7.94(s,1H)、7.89(s,1H)、7.69(s,1H)、6.35(s,2H)、2.68(s,3H)、1.99(s,3H)、1.83−1.73(m,2H)、1.72−1.62(m,5H)、1.39−1.33(m,2H)。
6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ−4’,7’−ジメチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号97)の合成
1,4−ジオキサン(10mL)および水(2mL)中のN−(6−((7’−クロロ−2’−(4−メトキシベンジル)−4’−メチル−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−6’−イル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(1、0.56g、1ミリモル)、トリメチルボロキシン(0.21mL、1.5ミリモル))および炭酸ナトリウム(0.32g、3ミリモル)の混合物を10分間アルゴンでパージした。ジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(82mg、0.1ミリモル)を加え、さらに5分間パージし続けた。その反応物を120℃にて16時間撹拌した。完了後、反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトベッドを通過させた。ろ液を濃縮して、溶離剤として20〜40%酢酸エチルおよびヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、(6−((2’−(4−メトキシベンジル)−4’,7’−ジメチル−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−6’−イル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(2)を得た。
手順Dの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体3の合成を行った。
手順Eの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物97の合成を行った。
6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−7’−エチル−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号98)の合成
1,4−ジオキサン(10mL)および水(2mL)中のN−(6−((7’−クロロ−2’−(4−メトキシベンジル)−4’−メチル−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−6’−イル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(1、0.56g、1ミリモル)、エチルボロン酸(1.5ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.32g、3ミリモル)の混合物を10分間アルゴンでパージした。ジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(82mg、0.1ミリモル)を加え、さらに5分間パージし続けた。その反応物を120℃にて16時間撹拌した。完了後、反応物を酢酸エチルで希釈し、セライトベッドを通過させた。ろ液を濃縮し、溶離剤として20〜40%酢酸エチルおよびヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、N−(6−((7’−エチル−2’−(4−メトキシベンジル)−4’−メチル−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−6’−イル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(3)を得た。
手順Dの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体4の合成を行った。
手順Eの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物98の合成を行った。
6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチル−7’−(メチルチオ)スピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号99)の合成
テトラヒドロフラン(10mL)中のN−(6−((7’−クロロ−2’−(4−メトキシベンジル)−4’−メチル−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−6’−イル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(1、0.56g、1ミリモル)およびナトリウムメタンチオラート(0.35g、5ミリモル)の混合物をアルゴンで10分間パージした。テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(116mg、0.10ミリモル)を加え、パージをさらに5分間継続した。その反応物を75℃にて24時間撹拌した。完了後、反応物をジクロロメタン(150mL)中の5%メタノールで希釈し、アルミナベッドを通過させた。ろ液を濃縮し、溶離剤として酢酸エチルおよびヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−(6−((2’−(4−メトキシベンジル)−4’−メチル−7’−(メチルチオ)−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−6’−イル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(2)を得た。
手順Dの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体3の合成を行った。
手順Eの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物99の合成を行った。
6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチル−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−7’−カルボニトリル(化合物番号100)の合成
手順Dの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体2の合成を行った。
手順Gの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体3の合成を行った。
N,N−ジメチルアセトアミドおよび水(4:1)中の6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−7’−クロロ−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(3、0.37g、1ミリモル)、フェロシアン化カリウム(1.84g、5ミリモル)、トリエチルアミン(0.42mL、3ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.21g、2ミリモル)の混合物をアルゴンで10分間パージした。SPhos(0.82g、2ミリモル)および酢酸パラジウム(II)(0.45g、2ミリモル)を加え、パージをさらに5分間継続した。その反応物をマイクロ波下120℃にて1時間撹拌した。完了後、反応物をジクロロメタン中の5%メタノールで希釈し、アルミナベッドを通過させた。ろ液を濃縮し、分取用HPLCによって精製して、6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチル−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−7’−カルボニトリル(化合物番号100)を得た。
7’−アセチル−6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号101)の合成
トルエン(8mL)中のN−(6−((7’−クロロ−2’−(4−メトキシベンジル)−4’−メチル−3’オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−6’−イルアミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(1、0.56g、1ミリモル)およびトリブチル(1−エトキシビニル)スタンナン(2、0.36g、1.2ミリモル)の混合物をアルゴンで10分間パージした。テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(0.12g、0.1ミリモル)を加え、パージをさらに5分間継続した。その反応物を110℃にて16時間撹拌した。完了後、反応物を酢酸エチルで希釈し、アルミナベッドを通過させた。ろ液をフッ化カリウムの飽和水溶液で洗浄し、濃縮した。粗製物を溶離剤として20〜40%酢酸エチルおよびヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−(6−((7’−アセチル−2’−(4−メトキシベンジル)−4’−メチル−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−6’−イル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(3)を得た。
手順Dの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体4の合成を行った。
手順Gの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物101の合成を行った。
6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−7’−(2−アミノエチル)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号102)の合成
室温のエタノール(20mL)中の2−(6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチル−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−7’−イル)アセトニトリル(1、0.76g、1ミリモル)の溶液に、10%炭素上パラジウム(76mg)を加えた。その反応物を水素下室温にて16時間撹拌した。完了後、反応物をセライトベッドを介してろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−7’−(2−アミノエチル)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号102)を得た。
2−(6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチル−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−7’−イル)アセトニトリル(化合物番号103)の合成
室温のメシチレン(10mL)中のN−(6−((7’−クロロ−2’−(4−メトキシベンジル)−4’−メチル−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−6’−イル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(1、0.56g、1ミリモル)の混合物に、シアノ酢酸ナトリウム(2、80mg、0.75ミリモル)を加えた。その混合物をアルゴンで5分間脱気した。アリルパラジウム(II)クロリド二量体(36mg、0.01ミリモル)、SPhos(12mg、0.03ミリモル)を加え、混合物をさらに5分間脱気した。その反応物を140℃にて6時間撹拌した。完了後、混合物を室温に冷却し濃縮した。粗製物を水で希釈し、ジクロロメタン中の5%メタノールで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、N−(6−((7’−(シアノメチル)−2’−(4−メトキシベンジル)−4’−メチル−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−6’−イル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(3)を得た。
手順Dの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体4の合成を行った。
手順Gの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物103の合成を行った。
6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチル−7’−(トリフルオロメチル)スピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号104)の合成
ジメチルホルムアミド(10mL)中のN−(6−((7’−クロロ−2’−(4−メトキシベンジル)−4’−メチル−3’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−6’−イル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(1、0.56g、1ミリモル)の溶液に、トリフルオロ酢酸ナトリウム(0.27g、2ミリモル)およびヨウ化銅(I)(0.38g、2ミリモル)を加えた。その反応物を140℃にて16時間撹拌した。反応完了後、混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタン中の5%メタノールで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、N−(6−((2’−(4−メトキシベンジル)−4’−メチル−3’−オキソ−7’−(トリフルオロメチル)スピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−6’−イル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド(2)を得た。
手順Dの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体3の合成を行った。
手順Gの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物104の合成を行った。
5−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−7−メチル−1−オキソイソインドリン−4−カルボニトリル(化合物番号105)の合成
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体3の合成を行った。
手順Dの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体4の合成を行った。
手順Gの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体5の合成を行った。
N,N−ジメチルアセトアミドおよび水(10mL、4:1)中の5−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−4−クロロ−7−メチルイソインドリン−1−オン(5、0.30g、1ミリモル)、フェロシアン化カリウム(1.84g、5ミリモル)、トリエチルアミン(0.42mL、3ミリモル)および炭酸ナトリウム(0.21g、2ミリモル)の混合物をアルゴンで10分間パージした。SPhos(0.82g、2ミリモル)および酢酸パラジウム(0.45g、2ミリモル)を加え、パージをさらに5分間継続した。その反応物をマイクロ波下120℃にて1時間である。完了後、反応物をジクロロメタン中の5%メタノールで希釈し、アルミナベッドを通過させた。ろ液を濃縮し、分取用HPLCによって精製して、5−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−7−メチル−1−オキソイソインドリン−4−カルボニトリル(化合物番号105)を得た。
5−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−7−メチルイソインドリン−1−オン(化合物番号106)の合成
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体2の合成を行った;黄色固体。収量:0.8g、83%;MS(ESI) m/z 383[M+1]+。
0℃のジクロロメタン(20mL)およびメタノール(5mL)中の(2−(4−メトキシベンジル)−7−メチル−1−オキソイソインドリン−5−イル)カルバミン酸tert−ブチル(2、200mg、0.52ミリモル)の溶液に、ジオキサン(5mL)中の4M塩化水素を加えた。その反応物を室温にて16時間撹拌した。完了後、溶媒を減圧下で除去した。粗製物をジクロロメタン中の2.5%メタノールで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として5−アミノ−2−(4−メトキシベンジル)−7−メチルイソインドリン−1−オン(3)を得た。収量:0.14g、95%;MS(ESI) m/z 283.2[M+1]+。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体5の合成を行った。黄色固体。収量:0.39g、62%;MS(ESI) m/z 590.3[M+1]+。
0℃のジクロロメタン(20mL)およびメタノール(5mL)中の(6−((2−(4−メトキシベンジル)−7−メチル−1−オキソイソインドリン−5−イル)アミノ)−5−メチルピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(5、0.38g、0.64ミリモル)の溶液に、ジオキサン(10mL)中の4M塩化水素を加えた。その反応物を室温にて16時間撹拌した。完了後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗製物をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、黄色固体として5−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−2−(4−メトキシベンジル)−7−メチルイソインドリン−1−オン(6)を得た。収量:0.2g、80%;MS(ESI) m/z 390.2[M+1]+。
手順Gの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物106の合成を行った。黄色固体。収量:30mg、16%;MS(ESI) m/z 270.11[M+1]+;1H NMR:(400MHz,DMSO−d6)δ9.11(s,1H)、8.32(s,1H)、8.25(s,1H)、7.50(s,1H)、7.25(s,1H)、4.27(s,2H)、2.49(s,3H)、2.04(s,2H)。
6’−((2−アミノ−3−メチルピリジン−4−イル)アミノ)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピロロ[3,4−c]ピリジン]−3’(2’H)−オン(化合物番号107)の合成
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体3の合成を行った。
0℃のテトラヒドロフラン(5mL)中の6’−((2−クロロ−3−メチルピリジン−4−イル)アミノ)−2’−(4−メトキシベンジル)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピロロ[3,4−c]ピリジン]−3’(2’H)−オン(3、0.48g、1ミリモル)の溶液に、メタノール性アンモニア(5mL)を加えた。その反応物を90℃にて16時間撹拌した。反応完了後、溶媒を蒸発させ、残渣を水に続いて、ジエチルエーテルでトリチュレートし、減圧下で乾燥させて、6’−((2−アミノ−3−メチルピリジン−4−イル)アミノ)−2’−(4−メトキシベンジル)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−ピロロ[3,4−c]ピリジン]−3’(2’H)−オン(4)を得た。
手順Gの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物107の合成を行った。
6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−2,2,4’−トリメチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号108)の合成
ジクロロメタン(10mL)中の4−ブロモ−2−ヨード−6−メチル安息香酸(2、0.34g、1ミリモル)の溶液に、2,2−ジメチルシクロヘキサン−1−アミン(1、0.13g、1ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(0.52mL、3ミリモル)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.38g、2ミリモル)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.27g、2ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて16時間撹拌した。反応完了後、反応物を水で希釈し、ジクロロメタン中の5%メタノールで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、4−ブロモ−N−(2,2−ジメチルシクロヘキシル)−2−ヨード−6−メチルベンズアミド(3)を得た。
0℃のテトラヒドロフラン(10mL)中の4−ブロモ−N−(2,2−ジメチルシクロヘキシル)−2−ヨード−6−メチルベンズアミド(3、0.45g、1ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(48mg、2ミリモル)を加えた。反応混合物を室温にて10分間撹拌した後、4−メトキシベンジルクロリド(0.16mL、1.2ミリモル))を加えた。その反応物を室温にて4時間撹拌した。反応完了後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、4−ブロモ−N−(2,2−ジメチルシクロヘキシル)−2−ヨード−N−(4−メトキシベンジル)−6−メチルベンズアミド(4)を得た。
ジメチルスルホキシド(10mL)中の4−ブロモ−N−(2,2−ジメチルシクロヘキシル)−2−ヨード−N−(4−メトキシベンジル)−6−メチルベンズアミド(4、0.57g、1ミリモル)およびビタミンE(22mg、0.05ミリモル)の溶液に、カリウム tert−ブトキシド(0.34g、3ミリモル)を加えた。その反応物を100℃にて16時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン中の5%メタノールで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、6’−ブロモ−2’−(4−メトキシベンジル)−2,2,4’−トリメチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(5)を得た。
手順Gの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体6の合成を行った。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体8の合成を行った。
手順Dの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物109の合成を行った。
6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−2,2−ジフルオロ−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(化合物番号109)の合成
ジクロロメタン(10mL)中の4−ブロモ−2−ヨード−6−メチル安息香酸(2、0.34g、1ミリモル)の溶液に、2,2−ジフルオロシクロヘキサン−1−アミン(1、0.14g、1ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(0.52mL、3ミリモル)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.38g、2ミリモル)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.27g、2ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて16時間撹拌した。反応完了後、反応物を水で希釈し、ジクロロメタン中の5%メタノールで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、4−ブロモ−N−(2,2−ジフルオロシクロヘキシル)−2−ヨード−6−メチルベンズアミド(3)を得た。
0℃のテトラヒドロフラン(10mL)中の4−ブロモ−N−(2,2−ジフルオロシクロヘキシル)−2−ヨード−6−メチルベンズアミド(3、0.46g、1ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(48mg、2ミリモル)を加えた。反応混合物を室温にて10分間撹拌した後、4−メトキシベンジルクロリド(0.16mL、1.2ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて4時間撹拌した。反応完了後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、4−ブロモ−N−(2,2−ジフルオロシクロヘキシル)−2−ヨード−N−(4−メトキシベンジル)−6−メチルベンズアミド(4)を得た。
ジメチルスルホキシド(10mL)中の4−ブロモ−N−(2,2−ジフルオロシクロヘキシル)−2−ヨード−N−(4−メトキシベンジル)−6−メチルベンズアミド(4、0.58g、1ミリモル)およびビタミンE(22mg、0.05ミリモル)の溶液に、カリウム tert−ブトキシド(0.34g、3ミリモル)を加えた。その反応物を100℃にて16時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン中の5%メタノールで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、6’−ブロモ−2,2−ジフルオロ−2’−(4−メトキシベンジル)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(5)を得た。
手順Gの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体6の合成を行った。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体8の合成を行った。
手順Dの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物109の合成を行った。
6’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−インデン]−3’(2’H)−オン(化合物番号110)の合成
テトラヒドロフラン(20mL)中の1−ブロモ−3−メトキシ−5−メチルベンゼン(2、8.0g、39.80ミリモル)の溶液に、テトラヒドロフラン(30mL)中の削り状Mg(1.36g、55.72ミリモル)を含むフラスコに滴下した。触媒性ヨウ素を混合物に加え、反応物を2時間還流した。
250mLフラスコ中のメタンスルホン酸(50mL)中の5−(1−(3−メトキシ−5−メチルフェニル)シクロヘキシル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(8.0g、23.18ミリモル)の溶液を100℃にて8時間加熱した。完了後、反応物をpH8まで飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。次いで、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下乾燥まで濃縮した。次いで、粗製物をヘキサン中の5%酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、無色液体として6’−メトキシ−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−インデン]−3’(2’H)−オン(4)を得た。収量:2.4g、42%;MS(ESI) m/z 245.15[M+1]+。
−78℃のジクロロメタン(30mL)中の6’−メトキシ−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−インデン]−3’(2’H)−オン(4、2.4g、9.8ミリモル)の溶液に、三臭化ホウ素(4.91g、19.67ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて16時間撹拌させた。完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、pH8に調整した。混合物をジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗製物をヘキサン中の10%酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、無色液体として6’−ヒドロキシ−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−インデン]−3’(2’H)−オン(5)を得た。収量:1.50g、66%;MS(ESI) m/z 231.07[M+1]+。
−30℃のジクロロメタン(15mL)中の6’−ヒドロキシ−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−インデン]−3’(2’H)−オン(5、1.50g、6.55ミリモル)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.44g、11.13ミリモル)を加え、続いて、トリフリン酸無水物(2.03g、7.20ミリモル)をゆっくり添加した。その反応物を室温にて1時間撹拌させた。完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液によってpH8に塩基化した。混合物をジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下乾燥まで濃縮した。次いで、粗製物をヘキサン中の5%酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を真空下乾燥まで濃縮して、無色液体として4’−メチル−3’−オキソ−2’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,1’−インデン]−6’−イルトリフルオロメタンスルフォナート(6)を得た。収量:1.10g、47%;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(s,1H)、7.00(s,1H)、2.66(s,3H)、2.61(s,2H)、1.82(m,2H)、1.68(m,2H)、1.56(m,3H)、1.42(m,3H)。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体8の合成を行った。オフホワイト固体。収量:1.10g、粗製;MS(ESI) m/z 405.14[M+1]+。
手順Dの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物110の合成を行った。白色固体。収量:0.090g、10%;MS(ESI) m/z 337.25[M+1]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.10(s,1H)、8.28(s,1H)、7.51(s,1H)、7.47(s,2H)、7.31(s,1H)、2.46(s,3H)、2.44(s,2H)、2.03(s,3H)、1.63(m,5H)、1.38(m,4H)、1.20(m,1H)。
2’−((6−アミノ−5−メチルピリミジン−4−イル)アミノ)−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,7’−シクロペンタ[b]ピリジン]−5’(6’H)−オン(化合物番号111)の合成
ベンゼン(10mL)中の2−ブロモ−6−クロロ−4−メチルニコチン酸メチル(1、0.26g、1ミリモル)、(1−エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(2、0.26g、1.5ミリモル)、トリフェニルフォスフィン(52mg、0.2ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(22mg、0.10ミリモル)の混合物をアルゴンで5分間パージした。反応物を100℃にて5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトの薄層を介してろ過した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、6−クロロ−2−(3−エトキシ−3−オキソプロピル)−4−メチルニコチン酸メチル(3)を得た。
0℃のメタノール(10mL)中の6−クロロ−2−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)−4−メチルニコチン酸メチル(3、0.27g、1ミリモル)の溶液に、ナトリウムメトキシド(0.11g、2ミリモル)を加えた。その反応物を3時間還流撹拌した。室温に冷却後、溶媒を除去し、残渣を氷浴中の濃塩酸(20mL)に溶解した。得られた混合物を100℃にて2時間撹拌した。減圧下での溶媒の除去後、残渣をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液間に分配させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−クロロ−4−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−5−オン(4)を得た。
ベンゼン(15mL)中の2−クロロ−4−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−5−オン(4、0.18g、1ミリモル)の撹拌溶液に、tert−ブチルクロロジメチルシラン(0.23g、1.5ミリモル)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.30mL、2ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて14時間撹拌した。完了後、反応混合物を水(25mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−クロロ−4−メチル−7H−シクロペンタ[b]ピリジン(5)を得た。
0℃のテトラヒドロフラン(10mL)中のヘキサメチルジシラザン(0.32g、2ミリモル)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M)(1.2mL、3ミリモル)を加えた。その反応物を0℃にて1時間撹拌した後、テトラヒドロフラン(5mL)中の5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−クロロ−4−メチル−7H−シクロペンタ[b]ピリジン(0.30g、1ミリモル)を加えた。その反応物を0℃にて1時間撹拌した。テトラヒドロフラン(5mL)中の1,5−ジブロモペンタン(0.14mL、1ミリモル)の溶液を加えた。室温にて一晩撹拌後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、5’−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2’−クロロ−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,7’−シクロペンタ[b]ピリジン](6)を得た。
テトラヒドロフラン(15mL)中の5’−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2’−クロロ−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,7’−シクロペンタ[b]ピリジン](0.36g、1ミリモル)の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中の1M)(2mL、2ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて14時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(2×15mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、2’−クロロ−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,7’−シクロペンタ[b]ピリジン]−5’(6’H)−オン(7)を得た。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体9の合成を行った。
手順Dの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物111の合成を行った。
N4−(3’,4’−ジメチル−2’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,1’−インデン]−6’−イル)−5−メチルピリミジン−4,6−ジアミン(化合物番号112)の合成
テトラヒドロフラン(20mL)中のカリウム tert−ブトキシド(1.75g、15.60ミリモル)の懸濁液に、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(5.46g、15.28ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて1時間撹拌し、次いで、0℃に冷却した。テトラヒドロフラン(10mL)中の6’−メトキシ−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−インデン]−3’(2’H)−オン(1、3.15g、12.89ミリモル)の溶液を加えた。混合物を室温にて16時間撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、6’−メトキシ−4’−メチル−3’−メチレン−2’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,1’−インデン](2)を得た。
エタノール(20mL)中の6’−メトキシ−4’−メチル−3’−メチレン−2’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,1’−インデン](2、1.00g、4.13ミリモル)の溶液に、10%炭素上パラジウム(100mg)を加えた。その反応物を水素でパージし、室温にて一晩撹拌した。混合物をセライトのパッドを介してろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、6’−メトキシ−3’,4’−ジメチル−2’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,1’−インデン](3)を得た。
−78℃のジクロロメタン(20mL)中の6’−メトキシ−3’,4’−ジメチル−2’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,1’−インデン](3、1.00g、4.09ミリモル)の溶液に、三臭化ホウ素(0.79mL、8.18ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて16時間撹拌させた。完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、pH8に調整した。混合物をジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、3’,4’−ジメチル−2’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,1’−インデン]−6’−オール(4)を得た。
−30℃のジクロロメタン(15mL)中の3’,4’−ジメチル−2’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,1’−インデン]−6’−オール(4、1.00g、4.34ミリモル)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.28mL、7.38ミリモル)を加え、続けて、トリフリン酸無水物(0.80mL、4.77ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて1時間撹拌させた。完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液によってpH8に塩基化した。混合物をジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下乾燥まで濃縮した。次いで、粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、3’,4’−ジメチル−2’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,1’−インデン]−6’−イルトリフルオロメタンスルフォナート(5)を得た。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体7の合成を行った。
手順Dの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物112の合成を行った。
5−メチル−N4−(3’,3’,4’−トリメチル−2’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,1’−インデン]−6’−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン(化合物番号113)の合成
0℃のテトラヒドロフラン(20mL)中の2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)酢酸メチル(1、1.00g、5.15ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(0.31g、12.88ミリモル)を滴下し、反応混合物を室温にて30分間撹拌させた。ヨードメタン(0.96mL、5.45ミリモル)を加え、反応混合物を70℃にて16時間撹拌させた。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル中に抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−2−メチルプロパン酸メチル(2)を得た。
テトラヒドロフラン(10mL)およびエタノール(10mL)中の2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−2−メチルプロパン酸メチル(2、1.00g、4.50ミリモル)の溶液に、1M水酸化リチウム水溶液(10mL)を加えた。その反応物を室温にて一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。さらに、得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−2−メチルプロパン酸(3)を得た。
0℃のジクロロメタン(10mL)中の2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−2−メチルプロパン酸(3、1.00g、4.80ミリモル)の溶液に、塩化オキサリル(ジクロロメタン中の1M、5.28mL、5.28ミリモル)に続けて、2滴のN,N−ジメチルホルムアミドを加えた。その反応物を室温にて1時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、乾燥した。残渣をジクロロメタン(10mL)に溶解した。0℃のこの溶液をジアゾメタンでパージした。反応は塩化カルシウム乾燥管を備え、室温にて16時間静置させた。混合物を窒素でパージし、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーを介して精製して、1−ジアゾ−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−3−メチルブタン−2−オン(4)を得た。
ジクロロメタン(10mL)中の1−ジアゾ−3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−3−メチルブタン−2−オン(4、1.00g、4.30ミリモル)の溶液に、酢酸ロジウム(II)二量体二水和物(105mg、0.22ミリモル)を加えた。その反応物を室温にて一晩撹拌した。混合物をセライトのパッドを介してろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、5−メトキシ−1,1,7−トリメチル−1,3−ジヒドロ−2H−インデン−2−オン(5)を得た。
0℃のテトラヒドロフラン(20mL)中の5−メトキシ−1,1,7−トリメチル−1,3−ジヒドロ−2H−インデン−2−オン(5、1.00g、4.90ミリモル)の溶液に、水素化ナトリウム(0.29g、12.25ミリモル)を少しずつ滴下し、反応混合物を室温にて30分間撹拌させた。1,5−ジブロモペンタン(6、1.13g、4.9ミリモル)を加え、反応混合物を70℃にて16時間撹拌させた。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル中に抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製して、6’−メトキシ−3’,3’,4’−トリメチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−インデン]−2’(3’H)−オン(7)を得た。
エチレングリコール(40mL)中の6’−メトキシ−3’,3’,4’−トリメチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−インデン]−2’(3’H)−オン(7、1.00g、3.67ミリモル)の溶液に、ヒドラジン水化物溶液(78〜82%、0.25g、4.04ミリモル)に続いて、水酸化カリウム(0.62g、11.01ミリモル)を加えた。その反応はディーン=シュタルクトラップ(Dean-Stark trap)を備え、120℃にて3時間撹拌して、水および過剰のヒドラジンを留去した。次いで、その反応物を一晩還流撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーを介して精製して、6’−メトキシ−3’,3’,4’−トリメチル−2’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,1’−インデン](8)を得た。
−78℃のジクロロメタン(20mL)中の6’−メトキシ−3’,3’,4’−トリメチル−2’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,1’−インデン](8、1.00g、3.87ミリモル)の溶液に、三臭化ホウ素(0.74mL、7.74ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて16時間撹拌させた。完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、pH8に調整した。混合物をジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗製物をカラムクロマトグラフィーを介して精製して、3’,3’,4’−トリメチル−2’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,1’−インデン]−6’−オール(9)を得た。
−30℃のジクロロメタン(15mL)中の3’,3’,4’−トリメチル−2’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,1’−インデン]−6’−オール(9、1.00g、4.09ミリモル)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.21mL、6.95ミリモル)を加え、続いて、トリフリン酸無水物(0.76mL、4.50ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて1時間撹拌させた。完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液によってpH8に塩基化した。混合物をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下乾燥まで濃縮した。次いで、粗製物をカラムクロマトグラフィーを介して精製して、3’,3’,4’−トリメチル−2’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,1’−インデン]−6’−イル トリフルオロメタンスルフォナート(10)を得た。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体12の合成を行った。
手順Dの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物113の合成を行った。
N4−(3’,4’−ジメチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−6’−イル)−5−メチルピリミジン−4,6−ジアミン(化合物番号114)の合成
テトラヒドロフラン(20mL)中の6’−メトキシ−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−3’−オン(1、1.00g、4.08ミリモル)の溶液に、ボラン硫化ジメチル錯体(12.24mL、24.48ミリモル、テトラヒドロフラン中の2M)を滴下した。その反応物を65℃にて7時間撹拌し、次いで、室温にて一晩撹拌した。0.5M塩酸(8mL)を滴下し、混合物を2時間還流した。混合物を室温に冷却し、1M水酸化ナトリウム水溶液でpH=8に塩基化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーを介して精製して、メチル 6’−メトキシ−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン](2)を得た。
トルエン(20mL)中のメチル 6’−メトキシ−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン](2、1.00g、4.32ミリモル)の溶液に、硫酸アンモニウム(1.14g、8.64ミリモル)に続いて、N’−tert−ブチル−N,N−ジメチルホルムイミダミド(3、0.83g、6.48ミリモル)を加えた。その反応物を一晩還流した。混合物を室温に冷却し、ろ過し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーを介して精製して、N−tert−ブチル−1−(6’−メトキシ−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−2’−イル)メタンイミン(4)を得た。
−78℃のテトラヒドロフラン(20mL)中のN−tert−ブチル−1−(6’−メトキシ−4’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−2’−イル)メタンイミン(4、1.00g、3.18ミリモル)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6M、2.19mL、3.50ミリモル)を滴下し、反応物を30分間撹拌した。ヨードメタン(0.30mL、4.77ミリモル)を加え、反応物を室温に暖め、1時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーを介して精製して、N−tert−ブチル−1−(6’−メトキシ−3’,4’−ジメチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−2’−イル)メタンイミン(5)を得た。
−78℃のジクロロメタン(20mL)中のN−tert−ブチル−1−(6’−メトキシ−3’,4’−ジメチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−2’−イル)メタンイミン(5、1.00g、3.04ミリモル)の溶液に、三臭化ホウ素(0.59mL、6.08ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて16時間撹拌した。完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、pH8に調整した。混合物をジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗製物をカラムクロマトグラフィーを介して精製して、3’,4’−ジメチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−6’−オール(6)を得た。
テトラヒドロフラン(20mL)中の3’,4’−ジメチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−6’−オール(6、1.00g、4.32ミリモル)およびジ−tert−ブチルジカルボナート(1.19mL、5.18ミリモル)の溶液に、水(20mL)中の炭酸カリウム(1.49g、10.80ミリモル)の溶液を加えた。その反応物を室温にて一晩撹拌した。混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーを介して精製して、6’−ヒドロキシ−3’,4’−ジメチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−2’−カルボン酸tert−ブチル(7)を得た。
−30℃のジクロロメタン(15mL)中の6’−ヒドロキシ−3’,4’−ジメチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−2’−カルボン酸tert−ブチル(7、1.00g、3.02ミリモル)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.89mL、5.13ミリモル)を加え、続いて、トリフリン酸無水物(0.56mL、3.32ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて1時間撹拌させた。完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液によってpH8に塩基化した。混合物をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下乾燥まで濃縮した。次いで、粗製物をカラムクロマトグラフィーを介して精製して3’,4’−ジメチル−6’−(((トリフルオロメチル)スルフォニル)オキシ)スピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−2’−カルボン酸tert−ブチル(8)を得た。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体10の合成を行った。
手順Cの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体11の合成を行った。
手順Dの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物114の合成を行った。
5−メチル−N4−(3’,3’,4’−トリメチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−6’−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン(化合物番号115)の合成
−78℃のテトラヒドロフラン(20mL)中のN−tert−ブチル−1−(6’−メトキシ−3’,4’−ジメチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−2’−イル)メタンイミン(1、1.00g、3.04ミリモル)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6M、2.09mL、3.34ミリモル)を加え、その反応物を30分間撹拌した。ヨードメタン(0.28mL、4.56ミリモル))を加え、反応物を室温に暖め、1時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、N−tert−ブチル−1−(6’−メトキシ−3’,4’−ジメチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−2’−イル)メタンイミン(2)を得た。
−78℃のジクロロメタン(20mL)中のN−tert−ブチル−1−(6’−メトキシ−3’,4’−ジメチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−2’−イル)メタンイミン(2、1.00g、2.92ミリモル)の溶液に、三臭化ホウ素(0.56mL、5.84ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて16時間撹拌した。完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、pH8に調整した。混合物をジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗製物をカラムクロマトグラフィーを介して精製して、3’,3’,4’−トリメチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−6’−オール(3)を得た。
テトラヒドロフラン(20mL)中の3’,3’,4’−トリメチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−6’−オール(3、1.00g、4.08ミリモル)およびジ−tert−ブチルジカルボナート(1.12mL、4.90ミリモル)の溶液に、水(20mL)中の炭酸カリウム(1.41g、10.20ミリモル)の溶液を加えた。その反応物を室温にて一晩撹拌した。混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、6’−ヒドロキシ−3’,3’,4’−トリメチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−2’−カルボン酸tert−ブチル(4)を得た。
−30℃のジクロロメタン(15mL)中の6’−ヒドロキシ−3’,3’,4’−トリメチルスピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−2’−カルボン酸tert−ブチル(4、1.00g、2.89ミリモル)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.86mL、4.91ミリモル)を加え、続いて、トリフリン酸無水物(0.54mL、3.18ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて1時間撹拌させた。完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液によってpH8に塩基化した。混合物をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下乾燥まで濃縮した。次いで、粗製物をカラムクロマトグラフィーを介して精製して、3’,3’,4’−トリメチル−6’−(((トリフルオロメチル)スルフォニル)オキシ)スピロ[シクロヘキサン−1,1’−イソインドリン]−2’−カルボン酸tert−ブチル(5)を得た。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体7の合成を行った。
手順Cの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体8の合成を行った。
手順Dの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物115の合成を行った。
5−メチル−N4−(4’−メチル−2’H−ジスピロ[シクロヘキサン−1,1’−インデン−3’,1’’−シクロプロパン]−6’−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン(化合物番号116)の合成
ジエチル亜鉛の1.1Mトルエン溶液(15.02mL、16.52ミリモル)をジクロロメタン(20mL)を含む反応容器に加え、0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(1.26mL、16.52ミリモル)を得られた溶液に加え、その反応物を0℃にて15分間撹拌した。その冷却溶液に、ジヨードメタン(1.33mL、16.52ミリモル)を加え、その反応物をさらに15分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン(10mL)中の6’−メトキシ−4’−メチル−3’−メチレン−2’,3’−ジヒドロスピロ[シクロヘキサン−1,1’−インデン](1、1.00g、4.13ミリモル)の溶液を加えた。その反応物をさらに15分間0℃に維持し、次いで、室温まで徐々に暖めた。完了に際して、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液(40mL)でクエンチし、ジクロロメタン(40mL)で希釈した。合わせた有機物をブライン(40mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、6’−メトキシ−4’−メチル−2’H−ジスピロ[シクロヘキサン−1,1’−インデン−3’,1’’−シクロプロパン](2)を得た。
−78℃のジクロロメタン(20mL)中の6’−メトキシ−4’−メチル−2’H−ジスピロ[シクロヘキサン−1,1’−インデン−3’,1’’−シクロプロパン](2、0.75g、2.92ミリモル)の溶液に、三臭化ホウ素(0.56mL、5.84ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて16時間撹拌した。完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、pH8に調整した。混合物をジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、粗製物をカラムクロマトグラフィーを介して精製して、4’−メチル−2’H−ジスピロ[シクロヘキサン−1,1’−インデン−3’,1’’−シクロプロパン]−6’−オール(3)を得た。
−30℃のジクロロメタン(15mL)中の4’−メチル−2’H−ジスピロ[シクロヘキサン−1,1’−インデン−3’,1’’−シクロプロパン]−6’−オール(3、0.70g、2.89ミリモル)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.86mL、4.91ミリモル)を加え、続いて、トリフリン酸無水物(0.54mL、3.18ミリモル)をゆっくり加えた。その反応物を室温にて1時間撹拌させた。完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液によってpH8に塩基化した。混合物をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下乾燥まで濃縮した。次いで、粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、4’−メチル−2’H−ジスピロ[シクロヘキサン−1,1’−インデン−3’,1’’−シクロプロパン]−6’−イルトリフルオロメタンスルフォナート(4)を得た。
手順Aの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、中間体6の合成を行った。
手順Dの一般的プロトコールを用いて前記のごとく、化合物116の合成を行った。
化合物をADP−Gloキナーゼアッセイキット(Promega、カタログ番号V9101)を用いてMNK阻害をスクリーニングする。すべてのキナーゼ反応は、反応緩衝液E(15mM HEPES pH7.4、20mM NaCl、1mM EGTA、10mM MgCl2、0.1mg/mlBGGおよび0.02%ツイーン−20)において行う。最終的MNK1反応は、10nM組換え体MNK1(Life Technologies、PR9138A)、100μM MNK基質ペプチドAc−TATKSGSTTKNR−NH2(American Peptide Company)、300μM ATPを含み、注目する阻害化合物の濃度を変更した。最終的MNK2反応は、3nM 組換え体MNK2(Life Technologies、PV5607)、50μM MNK基質ペプチドAc−TATKSGSTTKNR−NH2(American Peptide Company)、10μM ATPを含み、注目する阻害化合物の濃度を変更した。各反応における最終的DMSO濃度は1%である。
リン酸化eIF4EをCisBio peIF4E HTRF(登録商標)アッセイキット(CisBio、カタログ番号64EF4PEG)を用いてアッセイする。細胞は、適切な増殖培地(90μL)中で96ウェル組織培養処理プレートに配置する。化合物(10×)を細胞培養培地中に3倍系列希釈を用いて、希釈し、細胞に加えた。プレートを37℃にて2時間インキュベートする。細胞上清を上清を吸引する、またはプレートをはじくことのいずれかににより注意深く除去する。直ちに、50μLの補充用溶解緩衝剤(1×)を加え、振盪下室温にて少なくとも30分間インキュベートする。上下のピペッティングによる均質化の後、16μLの細胞溶解生成物を96ウェル細胞培養プレートから384−ウェルの少量用白色プレートに移す。4μLの予め混合した抗体溶液(体積/体積)を検出緩衝液中で調製し、加える。プレートをプレートシーラーで覆い、室温にて一晩インキュベートする。2種の異なる波長の蛍光発光は、Wallac Victor2で読み取った(665nmおよび620nm)。発光比をパーセント阻害に変換し、GraphPadプリズムソフトウェアに取り込む。50%の酵素活性の阻害を達成するために必要な化合物の濃度(IC50)を20μMから0.1nMまでに及ぶ濃度(12点の曲線)を用いて計算する。IC50値はGraphPad Prism 5において利用可能な非線形回帰モデルを用いて決定する。
単回用量の試験化合物をBalb/cマウスまたはスプラーグ−ドーリー・ラットの群(用量群当たりn≧3)に投与する。化合物は、10mg/kgの名目用量レベルの経口胃管栄養投与用の10%N−メチルピロリドン、90%ポリエチレングリコール400中の溶液、または水中の0.5%メチルセルロース中の懸濁液として処方する。化合物は、1mg/kgの名目用量レベルの静脈内投与用の10%ジメチルイソソルビド、15%エタノール、35%プロピレングリコールおよび40%生理食塩水(または40%D5W)で処方する。静脈内投与した動物については、血液サンプルを投薬後0.083、0.25、0.5、1、2、4、8および24時間に採取する。経口的に投薬した動物については、血液サンプルを投薬後0.25、0.5、1、2、4、8および24時間に採取する。血液サンプルは、顎下静脈を介して連続的に(各約0.1mL)、または心臓穿刺を介して最終的に(各約0.5mL)のいずれかでマウスから採取する。血液サンプルは、頚静脈カテーテルを介してラットから連続的に(各約0.2mL)採取する。各血液サンプルは、冷却され、抗凝血薬としてカリウムEDTAを含有するチューブに採取する。血漿を分離し、分析まで約−80Cで保存する。内部標準を含有するアセトニトリルでのタンパク質析出に続いて、血漿サンプルを液体クロマトグラフィー/高分解能質量分析(LC−HRMS)法を用いて分析して、血漿中濃度を決定する。血漿中濃度−対−時間データをPhoenix(商標)Winnonlin(登録商標)(Certara LP)を用いる非コンパートメント薬物動態学的分析に付して、曲線下面積(AUC)、クリアランス(Cl)、定常状態での分布容積(Vss)および最終半減期(T1/2)を含めた薬物動態学的パラメーターを決定する。経口的および静脈内投与からのデータを各々、表3および4に示す。
Claims (21)
- 式(I):
(式中、A1 は−Nであり、
A2 は−N−または−CR6aであり;
A3は−N−または−CR7であり;
A4は−N−または−CR6bであり;
A5は−NR 8 であり;
W1はOであり;
Yは、−NR 10 であり;
nは1であり;
R1およびR2は独立して−H、−NHR10、NHR10−アルキレン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルアルキレンまたはヘテロアリールアルキレンであり、R1またはR2の少なくとも一方は−Hではない;または、
R1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し;
R3、R4、R5およびR6bは独立して、−H、−OH、−CN、−SR10、ハロゲン、−S(O)2(C1−C8)アルキル、−C(O)NHR10、−C(O)NR10R10、−NHR10、−NR10R10、NHR10−アルキレン、NR10R10−アルキレン、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C1−C8)ハロアルキル、−O(C1−C8)アルキル、−O(C1−C8)ハロアルキル、−O(C1−C8)アルキレンNHR10、−O(C1−C8)アルキレンNR10R10、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニルまたはヘテロシクリルアミニルであり;または、
R4およびR5は、それらが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって、縮合アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し;
R6aは−H、−OH、ハロゲン、−CN、アセチル、−(C1−C8)アルキル、−S(C1−C8)アルキル、−(C2−C8)アルケニル、−(C2−C8)アルキニル、−O(C1−C8)アルキル、−(C1−C8)ハロアルキル、−NHR10、−NR10R10、NHR10−アルキレン、NR10R10−アルキレンまたは−O(C1−C8)ハロアルキルであり;
R7は−H、−OH、−SH、−CN、−S(O)2R10、ハロゲン、−S(C1−C8)アルキル、−NHR10、−NR10R10、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、(C1−C8)ハロアルキル、−O(C1−C8)ハロアルキル、−O(C1−C8)アルキル、−O(C1−C8)アルキレンNHR10、−O(C1−C8)アルキレンNR10R10、−(C1−C8)アルキレンNHR10、−(C1−C8)アルキレンNR10R10、−S(C1−C8)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり;
R8は−H、−OH、アセチル、−(C1−C8)アルキル、−C(O)アルキル、−C(O)シクロアルキル、−C(O)O−(C1−C8)アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
R10は、−H、−OH、−C(O)O(C1−C8)アルキル、−C(O)(C1−C8)アルキル、−C(O)−NH2、−C(O)−NH(C1−C8)アルキル、NH2−C(O)−アルキレン、−S(C1−C8)アルキル、アセチル、−(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、−O(C1−C8)アルキル、(C1−C8)ハロアルキル、アルキルカルボニルアミニル、アルキルアミニル、−C(O)アルキル、−C(O)シクロアルキル、−C(O)O−(C1−C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり;
ここに、いずれのアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクリルアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、アルキルアミニル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、またはヘテロシクリルアミニルも、−OH、−CN、−SH、−S(O)NH2、−S(O)NH2、ハロゲン、−NH2、−NH(C1−C4)アルキル、−N[(C1−C4)アルキル]2、−C(O)NH2、−COOH、−COOMe、アセチル、−(C1−C8)アルキル、−O(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル、(C2−C8)アルキニル、ハロアルキル、チオアルキル、シアノメチレン、アルキルアミニル、NH2−C(O)−アルキレン、NH2−C(O)−アルキレン、−NH(Me)−C(O)−アルキレン、−CH2−C(O)−低級アルキル、−C(O)−低級アルキル、アルキルカルボニルアミニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキレン、シクロアルキルアルケニレン、シクロアルキルカルボニルアミニル、シクロアルキルアミニル、−CH2−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−シクロアルキル、−CH2−C(O)アリール、−CH2−アリール、−C(O)−アリール、−CH2−C(O)−ヘテロシクロアルキル、−C(O)−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルアミニルおよびヘテロシクリルから選択される1、2または3個の基で所望により置換されていてもよい)
で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬上許容される塩。 - R 8が−Hである請求項1記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬上許容される塩。
- R10が−Hまたは−(C1−C8)アルキルである請求項1記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬上許容される塩。
- R1またはR2の少なくとも1つが、メチル、エチル、i−プロピル、−NH2、アミノメチレン、CH3−OC(O)NH−メチレンまたはチオフェンである、請求項1記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬上許容される塩。
- R1およびR2がそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2,2−ジメチルシクロブチル、4−アミノシクロヘキシル、4−メチルシクロヘキシル、4−エチルシクロヘキシル、2,2−ジフルオロエチル−4−シクロヘキシル、4,4−ジフルオロシクロヘキシ、4−シアノシクロヘキシル、4−トリフルオロメチルシクロヘキシル、4−ヒドロキシシクロヘキシル、3−ヒドロキシシクロペンチル、3−アミノシクロペンチルおよび3−メチルシクロペンチルよりなる群から選択されるシクロアルキル環を形成する請求項1記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬上許容される塩。
- A2が−CHであり、A4が−CR6bであって、−CR6bが−C(OH)、−C(CN)、−C(F)、−C(Cl)、−C(OMe)、−C(Me)、−C(Et)、−C(CF3)、−C(アミノアルキレン)、−C(SMe)または−C[C(O)Me]である請求項1記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬上許容される塩。
- A2が−CHであり、A3が−CR7であって、−CR7が−C(OH)、−C(CN)、−C(F)、−C(Cl)、−C(OMe)、−C(Me)、−C(Et)、−C(CHF2)または−C(CF3)である請求項1記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬上許容される塩。
- R3、R4およびR5が独立して−Hである請求項1記載の化合物、その立体異性体、互変異性体または医薬上許容される塩。
- R3が−Hであって、R4およびR5が独立して、塩素、フッ素、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−CN、−NHR10または−O(C1−C8)アルキルNHR10である請求項1記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬上許容される塩。
- R10が−H、−C(O)アルキルまたは−C(O)シクロアルキルである請求項8記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬上許容される塩。
- R3が−Hであって、R4およびR5がそれらが結合するそれぞれの炭素原子と一緒になって、縮合シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する請求項1記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬上許容される塩。
- ヘテロシクリル環が、モルホリン、ピロリジンまたはピロリジン−2−オンである請求項10記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬上許容される塩。
- ヘテロアリール環が、イミダゾール、チアゾール、チオフェン、ピラゾール、N−メチルピラゾールまたはピリジンである請求項10記載の化合物、その立体異性体、互変異性体または医薬上許容される塩。
- (i)治療上有効量の請求項1に記載の少なくとも1つの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬上許容される塩を;
(ii)医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて含む、
医薬組成物。 - Mnkを過剰発現している少なくとも1つの細胞において、Mnkの活性を減弱または抑制するための医薬の製造における請求項1記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくはその医薬上許容される塩の使用であって、少なくとも1つの細胞を請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくはその医薬上許容される塩と接触させることを含む、使用。
- 少なくとも1つの細胞が、結腸直腸がん細胞、胃がん細胞、膀胱がん細胞、食道がん細胞、頭頸部がん細胞、悪性神経膠腫細胞、膠芽腫細胞、肝細胞がん細胞、甲状腺がん細胞、肺がん細胞、白血病細胞、B細胞リンパ腫細胞、T細胞性リンパ腫細胞、毛様細胞リンパ腫細胞、非小細胞がん細胞、小細胞肺がん細胞、ホジキンリンパ腫細胞、非ホジキンリンパ腫細胞、バーキットリンパ腫細胞、膵がん細胞、膵がん腫細胞、黒色腫細胞、多発性黒色腫細胞、骨髄異形成症候群、脳がん細胞、CNSがん細胞、腎細胞がん細胞、前立腺がん細胞、去勢抵抗性前立腺がん細胞、子宮頸がん細胞、尿路上皮がん細胞、卵巣がん細胞、乳がん細胞または三種陰性乳がん細胞である請求項16記載の使用。
- それを必要とする哺乳動物におけるMnk依存性疾患を処置するための医薬の製造における少なくとも1つの請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくはその医薬上許容される塩、または請求項15に記載の医薬組成物の使用。
- Mnk依存性疾患が、結腸直腸がん、膀胱がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、悪性神経膠腫、膠芽腫、肝細胞がん、甲状腺がん、肺がん、非小細胞がん、小細胞肺がん、白血病、B細胞リンパ腫、びまん性大B細胞リンパ腫、T細胞性リンパ腫、毛様細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、膵臓がん、膵がん腫、黒色腫、多発性骨髄腫、脳がん、CNSがん、腎細胞がん腫、子宮頸がん、尿路上皮がん、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、卵巣がん、乳がん、三種陰性乳がんまたは骨髄異形成症候群である、請求項18記載の使用。
- Mnk依存性疾患ががんである請求項18記載の使用。
- 少なくとも1つ細胞ががん細胞である請求項16記載の使用。
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