CN108264512B - 含氮稠杂环化合物、其制备方法、中间体、组合物和应用 - Google Patents

含氮稠杂环化合物、其制备方法、中间体、组合物和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含氮稠杂环化合物、其制备方法、中间体、组合物和应用。本发明的化合物在分子水平对CDK不同的亚型具有较高抑制活性，其在细胞水平对乳腺癌细胞的抑制活性较佳，在动物水平对与周期蛋白依赖性激酶活性相关的肿瘤细胞也具有显著的抑制增殖作用，且其对于人、鼠等的肝微粒体稳定性良好，代谢酶无明显抑制，大小鼠体内吸收性质好，生物利用度高，具有较好的成药性。

Description

含氮稠杂环化合物、其制备方法、中间体、组合物和应用
技术领域
本发明涉及含氮稠杂环化合物、其制备方法、中间体、组合物和应用。
背景技术
肿瘤是一类细胞周期性疾病(Cell Cycle Disease,CCD)，调节或阻断细胞周期是治疗肿瘤的途径之一。目前，已发现的与细胞周期调控有关的分子很多，其中细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-Dependent-Kinases,CDKs)是细胞周期调控网络的核心分子。CDKs为催化亚单位，是一类丝氨酸(Ser)/苏氨酸(Thr)激酶，作为细胞内重要的信号转导分子，和周期素(cyclin)形成的CDK-cyclin复合物，参与细胞的生长、增殖、休眠或者进入凋亡。细胞周期调节蛋白在细胞增殖调控中发挥重要作用，在肿瘤细胞中，G1期周期素和CDK失常是最频繁的，可能有多种机制参与这些变化。这些变化常常通过肿瘤基因的活化和肿瘤抑制基因的沉默引起肿瘤发生。恶性细胞通过遗传和渐生机制影响细胞周期调控蛋白的表达，引起周期素的过表达和CDK抑制剂表达的丢失，随之而来的是CDK活性的失控。
细胞周期检测点(cell cycle checkpoint)是指控制细胞增殖周期中的限速位点，在DNA复制和有丝分裂前，负责确定DNA合成的完整性、监控DNA复制、DNA损伤修复和阻断细胞进入有丝分裂期，精确调节细胞周期的进行，以防止增殖周期中发生错误。细胞应答DNA损伤，使细胞周期检测点被激活，导致细胞周期阻断，以修复损伤的DNA，或者通过细胞凋亡或终止生长的方式诱导细胞死亡。细胞周期阻断经常发生在G1/S或G2/M交界处，细胞周期检测点调控分子也是抗肿瘤药物的新靶点。
在研发药物中，以flavopiridol、UCN-01等为代表的第一代CDK抑制剂为"pan-CDK"抑制剂，它们以等效的方式阻断CDK家族所有亚型。目前，寻找结构新颖的CDK抑制剂仍是研究的一个热门领域。
发明内容
本发明所要解决的问题是现有的细胞周期调节剂的抑制活性不高等缺陷，而提供了一种含氮稠杂环化合物、其制备方法、中间体、组合物和应用。本发明的化合物在分子水平对CDK不同的亚型具有较高抑制活性，其在细胞水平对乳腺癌细胞的抑制活性较佳，在动物水平对与周期蛋白依赖性激酶活性相关的肿瘤细胞也具有显著的抑制增殖作用，且其对于人、鼠等的肝微粒体稳定性良好，代谢酶无明显抑制，大小鼠体内吸收性质好，生物利用度高，具有较好的成药性。
本发明提供了一种如式I所示的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体；
Figure BDA0001533754400000021
其中，环AB体系为
Figure BDA0001533754400000022
Figure BDA0001533754400000023
(例如
Figure BDA0001533754400000024
)、
Figure BDA0001533754400000025
m为0、1、2或3(m表示取代基R1的数目)，R1为环A上的取代基，当有多个R1取代时，R1相同或者不同；
n为0、1、2或3(n表示取代基R2的数目)，R2为环B上的取代基，当有多个R2取代时，R2相同或者不同；
X1和X2各自独立地为C或N(X1优选N；X2优选C；更优选地，当X1为N时，X2为C)；
R1为氢、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)、羟基、氧代、氰基、巯基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代或未取代的C1～C20烷基、取代或未取代C1～C20烷巯基、取代或未取代的C1～C20烷氧基、取代或未取代的C1～C20烷硅基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、或-NRx1Ry1；Rx1和Ry1各自独立地为氢或C1～C20烷基；
R2为氢、羟基、氧代、氰基、取代或未取代的C2～C20烯基(所述的“C2～C20烯基”例如C2～C6烯基，又例如C2～C4烯基，还例如
Figure BDA0001533754400000031
)、取代或未取代的C2～C20炔基、卤素、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基，又例如C1～C4烷基，还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，更例如甲基或异丙基)、取代或未取代的C1～C20烷氧基、取代或未取代的C1～C20烷巯基、取代或未取代的C1～C20烷硅基、取代或未取代的C3～C12环烷基(所述的“C3～C12环烷基”例如C3～C6环烷基，又例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，还例如环丙基)、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、-NRx2Ry2或-C(＝O)R5a；其中，Rx2和Ry2各自独立地为氢或C1～C20烷基；
所述R1或R2中，所述“取代的C2～C20烯基”、“取代的C2～C20炔基”、“取代C1～C20烷基”、“取代的C1～C20烷氧基”、“取代C1～C9杂环烷基”、“取代的C3～C12环烷基”、取代的C3～C12烷硅基”和“取代的C1～C20烷巯基”中的“取代”各自独立地为被一个或多个(例如2个、3个或4个)以下基团取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、硝基、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C1～C20烷氧基、C1～C20烷巯基、C1～C20烷硅基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基和-NRx3Ry3，其中，Rx3和Ry3各自独立地为氢或C1～C20烷基；
R3为氢、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)、羟基、C1～C6烷基、C1～C3烷氧基、氰基或-C(＝O)R5b；
所述的R5a和R5b各自独立地为氢、羟基、C1～C6烷基、取代或未取代的C3～C8环烷基、C1～C6烷氧基或-NRx4Ry4，其中，Rx4和Ry4各自独立地为氢或C1～C20烷基，所述的“取代的C3～C8环烷基”中的“取代”为被一个或多个C1～C6烷基所取代；
R4为氢、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基，又例如C1～C4烷基，还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，更例如甲基或乙基)、取代或未取代的C1～C20烷硅基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代或未取代的C3～C12环烷基(所述的“C3～C12环烷基”例如C3～C6环烷基，又例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，还例如环丁基)、取代或未取代的C1～C9杂环烷基(所述的“C1～C9杂环烷基”例如“含1～2个选自N、O和S中的一种或多种的杂原子的C3～C5杂环烷基”，又例如“含1个选自N、O或S的C3～C5杂环烷基”，还例如氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、四氢吡咯基或哌啶基)、取代或未取代的C1～C12杂芳基、取代或未取代的C6～C14芳基、-C(＝O)C(＝O)R6、-S(＝O)2R6、-S(＝O)R6、-C(＝O)R6、-C(＝NR7)R8、-C(＝S)R8、-S(＝O)2NR9aR9b、-S(＝O)NR9aR9b、-C(＝O)NR9aR9b、-C(＝O)OR10、-C(＝NR7)NR9aR9b、-S(＝O)(＝NR7)R6、-S(＝NR7)R8、-N＝NR7、-N＝CR9aR9b、-S(＝NR11a)(＝NR11b)R6、-PR12aR12b、-P(OR13a)(OR13b)、-P(＝O)R12aR12b、或-P(＝O)(OR13a)(OR13b)；
所述的R4中，所述的“取代的C1～C20烷基”、“取代的C1～C20烷硅基”、“取代的C2～C20烯基”、“取代的C2～C20炔基”、“取代的C3～C12环烷基”、“取代的C1～C9杂环烷基”、“取代的C1～C12杂芳基”和“取代的C6～C14芳基”中“取代”各自独立地为被一个或多个(例如2个、3个或4个)下述基团取代，当存在多个取代基时，取代基相同或不同：氢、卤素(例如溴)、羟基、巯基、氰基、硝基、-SF5、CF3、-C(＝O)R14、-OC(＝O)R14、-OR15、-SR15、-SeR15、-C(＝O)NR16aR16b、-C(＝O)OR15、-OC(＝O)NR16aR16b、-NR16aC(＝O)NR16aR16b、-NR16aC(＝S)NR16aR16b、-NR16aR16b、-NR16aC(＝O)R14、-NR16aC(＝O)OR15、-C(＝NR17)R14、-C(＝NR17)OR15、-C(＝NR17)NR16aR16b、-NR16aC(＝NR17)NR16aR16b、-NR16aC(＝NR17)R14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)2R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)(＝NR17)R14、-S(＝NR17)R14、-S(＝NR18a)(＝NR18b)R14、-PR19aR19b、-P(OR20a)(OR20b)、-P(＝O)R19aR19b、-P(＝O)(OR20a)(OR20b)、-OP(＝O)(OR20a)(OR20b)、-NR16aS(＝O)R14、-NR16aS(＝O)2NR16aR16b、-NR16aS(＝O)2R14、-NR16aS(＝O)2NR16aR16b、-NR16aS(＝O)(＝NR17)R14、-NR16aS(＝NR17)R14、-NR16aS(＝NR18a)(＝NR18b)R14、-NR16aPR19aR19b、-NR16aP(OR20a)(OR20b)、-NR16aP(＝O)R19aR19b、-NR16aP(＝O)(OR20a)(OR20b)、-N＝CR19aR19b、-N＝NR17、-N＝S(＝O)R19aR19b、-N＝S(＝NR17)R19aR19b、-BR19aR19b、-B(OR20a)(OR20b)、R4-1取代或未取代的C1～C6烷基(所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，更例如甲基、异丙基或异丁基；所述的R4-1的个数可为1个或多个[例如2个或3个])、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硅基、C1～C6烷巯基、C3～C12环烷基、C1～C6杂环烷基、取代或未取代C6～C14芳基、和C1～C6杂芳基；所述的R4-1独立地为羟基或氰基；
R6为氢、卤素、羟基、-N(CH3)(OCH3)、取代或未取代的C1～C20烷基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C12杂芳基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、或、取代或未取代的C1～C20烷氧基；
R7为氢、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的C1～C20烷基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C12杂芳基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、取代或未取代的C1～C20烷氧基、-C(＝O)R14、-OC(＝O)R14、-OR15、-C(＝O)NR16aR16b、-C(＝S)NR16aR16b、-C(＝O)OR15、-OC(＝O)NR16aR16b、-C(＝NR17)R14、-C(＝NR17)OR15、-C(＝NR17)NR16aR16b、-NR16aR16b、-S(＝O)R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)2R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)(＝NR17)R14、-S(＝NR17)R14、-S(＝NR18a)(＝NR18b)R14、-PR19aR19b、-P(OR20a)(OR20b)、-P(＝O)R19aR19b、或、-P(＝O)(OR20a)(OR20b)；
R8为氢、卤素、氰基、取代或未取代的C1～C20烷基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9杂芳基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、或、取代或未取代的C1～C20烷氧基；
R9a和R9b独立地为氢、羟基、卤素、氰基、取代或未取代的C1～C20烷基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C12杂芳基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、或、取代或未取代的C1～C20烷氧基；
或者，R9a和R9b与它们相连的原子(例如碳原子或氮原子)共同形成取代或未取代的C1～C9杂环烷基；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的碳原子或氮原子和其他基团进行连接；所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中的“取代”为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、-SF5、CF3、-C(＝O)R14、-OC(＝O)R14、-OR15、-SR15、-SeR15、-C(＝O)NR16aR16b、-C(＝O)OR15、-OC(＝O)NR16aR16b、-NR16aC(＝O)NR16aR16b、-NR16aC(＝S)NR16aR16b、-NR16aR16b、-NR16aC(＝O)R14、-NR16aC(＝O)OR15、-C(＝NR17)R14、-C(＝NR17)OR15、-C(＝NR17)NR16aR16b、-NR16aC(＝NR17)NR16aR16b、-NR16aC(＝NR17)R14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)2R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)(＝NR17)R14、-S(＝NR17)R14、-S(＝NR18a)(＝NR18b)R14、-PR19aR19b、-P(OR20a)(OR20b)、-P(＝O)R19aR19b、-P(＝O)(OR20a)(OR20b)、-OP(＝O)(OR20a)(OR20b)、-NR16aS(＝O)R14、-NR16aS(＝O)2NR16aR16b、-NR16aS(＝O)2R14、-NR16aS(＝O)2NR16aR16b、-NR16aS(＝O)(＝NR17)R14、-NR16aS(＝NR17)R14、-NR16aS(＝NR18a)(＝NR18b)R14、-NR16aPR19aR19b、-NR16aP(OR20a)(OR20b)、-NR16aP(＝O)R19aR19b、-NR16aP(＝O)(OR20a)(OR20b)、-N＝CR19aR19b、-N＝NR17、-N＝S(＝O)R19aR19b、-BR19aR19b、-B(OR20a)(OR20b)、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C1～C20烷氧基、C1～C20烷硅基、C1～C20烷巯基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C6～C14芳基、或、C1～C12杂芳基；
R10为氢、羟基、氰基、取代或未取代的C1～C20烷基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C1～C12杂芳基、取代或未取代的C1～C20烷硅基、或、取代或未取代的C1～C20烷氧基；
R11a和R11b独立地为氢、羟基、巯基、氰基、硝基、取代或未取代的C1～C20烷基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C1～C12杂芳基、取代或未取代的C1～C20烷氧基、-C(＝O)R14、-OC(＝O)R14、-OR15、-C(＝O)NR16aR16b、-C(＝S)NR16aR16b、-C(＝O)OR15、-OC(＝O)NR16aR16b、-C(＝NR17)R14、-C(＝NR17)OR15、-C(＝NR17)NR16aR16b、-NR16aR16b、-S(＝O)R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)2R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)(＝NR17)R14、-S(＝NR17)R14、-S(＝NR18a)(＝NR18b)R14、-PR19aR19b、-P(OR20a)(OR20b)、-P(＝O)R19aR19b、或、-P(＝O)(OR20a)(OR20b)(其中，R11a或R11b优选氢、取代或未取代的C1～C20烷基、-C(＝O)NR16aR16b、-C(＝NR17)NR16aR16b、-S(＝O)2R14、-C(＝O)OR15或-S(＝O)2NR16aR16b)；
或者，R11a和R11b与它们相连的杂原子共同形成取代或未取代的C1～C9杂环烷基；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的硫原子和其他基团进行连接，所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中所述的“取代”为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、-SF5、CF3、-C(＝O)R14、-OC(＝O)R14、-OR15、-SR15、-SeR15、-C(＝O)NR16aR16b、-C(＝O)OR17、-OC(＝O)NR16aR16b、-NR16aC(＝O)NR16aR16b、-NR16aC(＝S)NR16aR16b、-NR16aR16b、-NR16aC(＝O)R14、-NR16aC(＝O)OR15、-C(＝NR17)R14、-C(＝NR17)OR15、-C(＝NR17)NR16aR16b、-NR16aC(＝NR17)NR16aR16b、-NR16aC(＝NR17)R14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)2R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)(＝NR17)R14、-S(＝NR17)R14、-S(＝NR18a)(＝NR18b)R14、-PR19aR19b、-P(OR20a)(OR20b)、-P(＝O)R19aR19b、-P(＝O)(OR20a)(OR20b)、-OP(＝O)(OR20a)(OR20b)、-NR16aS(＝O)R14、-NR16aS(＝O)2NR16aR16b、-NR16aS(＝O)2R14、-NR16aS(＝O)2NR16aR16b、-NR16aS(＝O)(＝NR17)R14、-NR16aS(＝NR17)R14、-NR16aS(＝NR18a)(＝NR18b)R14、-NR16aPR19aR19b、-NR16aP(OR20a)(OR20b)、-NR16aP(＝O)R19aR19b、-NR16aP(＝O)(OR20a)(OR20b)、-N＝CR19aR19b、-N＝NR17、-N＝S(＝O)R19aR19b、-N＝S(＝NR17)R19aR19b、-BR19aR19b、-B(OR20a)(OR20b)、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C1～C20烷氧基、C1～C20烷硅基、C1～C20烷巯基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C6～C14芳基、和、C1～C12杂芳基；
R12a和R12b独立地为卤素、羟基、取代或未取代的C1～C20烷基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C1～C12杂芳基、或取代或未取代的C1～C20烷氧基；
或者，R12a和R12b与它们相连的杂原子共同形成取代或未取代的C1～C9杂环烷基；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的磷原子和其他基团进行连接，所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中所述的“取代”为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、-SF5、CF3、-C(＝O)R14、-OC(＝O)R14、-OR15、-SR15、-SeR15、-C(＝O)NR16aR16b、-C(＝O)OR15、-OC(＝O)NR16aR16b、-NR16aC(＝O)NR16aR16b、-NR16aC(＝S)NR16aR16b、-NR16aR16b、-NR16aC(＝O)R14、-NR16aC(＝O)OR15、-C(＝NR18)R14、-C(＝NR18)OR15、-C(＝NR17)NR16aR16b、-NR16aC(＝NR17)NR16aR16b、-NR16aC(＝NR17)R14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)2R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)(＝NR17)R14、-S(＝NR17)R14、-S(＝NR18a)(＝NR18b)R14、-PR19aR19b、-P(OR20a)(OR20b)、-P(＝O)R19aR19b、-P(＝O)(OR20a)(OR20b)、-OP(＝O)(OR20a)(OR20b)、-NR16aS(＝O)R14、-NR16aS(＝O)2NR16aR16b、-NR16aS(＝O)2R14、-NR16aS(＝O)2NR16aR16b、-NR16aS(＝O)(＝NR17)R14、-NR16aS(＝NR17)R14、-NR16aS(＝NR18a)(＝NR18b)R14、-NR16aPR19aR19b、-NR16aP(OR20a)(OR20b)、-NR16aP(＝O)R19aR19b、-NR16aP(＝O)(OR20a)(OR20b)、-N＝CR19aR19b、-N＝NR17、-N＝S(＝O)R19aR19b、-N＝S(＝NR17)R19aR19b、-BR19aR19b、-B(OR20a)(OR20b)、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C1～C20烷氧基、C1～C20烷硅基、C1～C20烷巯基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C6～C14芳基、或、C1～C12杂芳基；
R13a和R13b独立地为氢、氰基、取代或未取代的C1～C20烷基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、取代或未取代的C6～C14芳基、或、取代或未取代的C1～C12杂芳基；
或者，R13a和R13b与它们相连的杂原子共同形成取代或未取代的C1～C9杂环烷基；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的磷原子和其他基团进行连接；所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中“取代”为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、-SF5、CF3、-C(＝O)R14、-OC(＝O)R14、-OR15、-SR15、-SeR15、-C(＝O)NR16aR16b、-C(＝O)OR15、-OC(＝O)NR16aR16b、-NR16aC(＝O)NR16aR16b、-NR16aC(＝S)NR16aR16b、-NR16aR16b、-NR16aC(＝O)R14、-NR16aC(＝O)OR15、-C(＝NR17)R14、-C(＝NR17)OR15、-C(＝NR17)NR16aR16b、-NR16aC(＝NR17)NR16aR16b、-NR16aC(＝NR17)R14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)2R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)(＝NR17)R14、-S(＝NR17)R14、-S(＝NR18a)(＝NR18b)R14、-PR19aR19b、-P(OR20a)(OR20b)、-P(＝O)R19aR19b、-P(＝O)(OR20a)(OR20b)、-OP(＝O)(OR20a)(OR20b)、-NR16aS(＝O)R14、-NR16aS(＝O)2NR16aR16b、-NR16aS(＝O)2R14、-NR16aS(＝O)2NR16aR16b、-NR16aS(＝O)(＝NR17)R14、-NR16aS(＝NR17)R14、-NR16aS(＝NR18a)(＝NR18b)R14、-NR16aPR19aR19b、-NR16aP(OR20a)(OR20b)、-NR16aP(＝O)R19aR19b、-NR16aP(＝O)(OR20a)(OR20b)、-N＝CR19aR19b、-N＝NR17、-N＝S(＝O)R19aR19b、-N＝S(＝NR17)R19aR19b、-BR19aR19b、-B(OR20a)(OR20b)、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C1～C20烷氧基、C1～C20烷硅基、C1～C20烷巯基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C6～C14芳基、和、C1～C12杂芳基；
所述的R6、R7、R8、R9a、R9b、R11a、R11b、R12a和R12b中，所述的“取代的C1～C20烷基”、“取代的C2～C20烯基”、“取代的C2～C20炔基”、“取代的C3～C12环烷基”、“取代的C1～C9杂环烷基”、“取代的C6～C14芳基”、“取代的C1～C12杂芳基”、和“取代的C1～C20烷氧基”中的“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素(例如溴)、羟基、巯基、氰基、硝基、-SF5、CF3、-C(＝O)R14、-OC(＝O)R14、-OR15、-SR15、-SeR15、-C(＝O)NR16aR16b、-C(＝O)OR15、-OC(＝O)NR16aR16b、-NR16aC(＝O)NR16aR16b、-NR16aC(＝S)NR16aR16b、-NR16aR16b、-NR16aC(＝O)R14、-NR16aC(＝O)OR15、-C(＝NR17)R14、-C(＝NR17)OR15、-C(＝NR17)NR16aR16b、-NR16aC(＝NR17)NR16aR16b、-NR16aC(＝NR17)R14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)2R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)(＝NR17)R14、-S(＝NR17)R14、-S(＝NR18a)(＝NR18b)R14、-PR19aR19b、-P(OR20a)(OR20b)、-P(＝O)R19aR19b、-P(＝O)(OR20a)(OR20b)、-OP(＝O)(OR20a)(OR20b)、-NR16aS(＝O)R14、-NR16aS(＝O)2NR16aR16b、-NR16aS(＝O)2R14、-NR16aS(＝O)2NR16aR16b、-NR16aS(＝O)(＝NR17)R14、-NR16aS(＝NR17)R14、-NR16aS(＝NR18a)(＝NR18b)R14、-NR16aPR19aR19b、-NR16aP(OR20a)(OR20b)、-NR16aP(＝O)R19aR19b、-NR16aP(＝O)(OR20a)(OR20b)、-N＝CR19aR19b、-N＝NR17、-N＝S(＝O)R19aR19b、-N＝S(＝NR17)R19aR19b、-BR19aR19b、-B(OR20a)(OR20b)、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C1～C20烷氧基、C1～C20烷硅基、C1～C20烷巯基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、取代或未取代C6～C14芳基、或、C1～C12杂芳基；
所述的R10中，所述的“取代的C1～C20烷基”、“取代的C2～C20烯基”、“取代的C2～C20炔基”、“取代的C3～C12环烷基”、“取代的C1～C9杂环烷基”、“取代的C6～C14芳基”、“取代的C1～C12杂芳基”、“取代的C1～C20烷硅基”和“取代的C1～C20烷氧基”中的“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素(例如溴)、羟基、巯基、氰基、硝基、-SF5、CF3、-C(＝O)R14、-OC(＝O)R14、-OR15、-SR15、-SeR15、-C(＝O)NR16aR16b、-C(＝O)OR15、-OC(＝O)NR16aR16b、-NR16aC(＝O)NR16aR16b、-NR16aC(＝S)NR16aR16b、-NR16aR16b、-NR16aC(＝O)R14、-NR16aC(＝O)OR15、-C(＝NR17)R14、-C(＝NR17)OR15、-C(＝NR17)NR16aR16b、-NR16aC(＝NR17)NR16aR16b、-NR16aC(＝NR17)R14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)2R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)(＝NR17)R14、-S(＝NR17)R14、-S(＝NR18a)(＝NR18b)R14、-PR19aR19b、-P(OR20a)(OR20b)、-P(＝O)R19aR19b、-P(＝O)(OR20a)(OR20b)、-OP(＝O)(OR20a)(OR20b)、-NR16aS(＝O)R14、-NR16aS(＝O)2NR16aR16b、-NR16aS(＝O)2R14、-NR16aS(＝O)2NR16aR16b、-NR16aS(＝O)(＝NR17)R14、-NR16aS(＝NR17)R14、-NR16aS(＝NR18a)(＝NR18b)R14、-NR16aPR19aR19b、-NR16aP(OR20a)(OR20b)、-NR16aP(＝O)R19aR19b、-NR16aP(＝O)(OR20a)(OR20b)、-N＝CR19aR19b、-N＝NR17、-N＝S(＝O)R19aR19b、-N＝S(＝NR17)R19aR19b、-BR19aR19b、-B(OR20a)(OR20b)、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C1～C20烷氧基、C1～C20烷硅基、C1～C20烷巯基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、取代或未取代C6～C14芳基、或、C1～C12杂芳基；
所述的R13a和R13b中，所述的“取代的C1～C20烷基”、“取代的C2～C20烯基”、“取代的C2～C20炔基”、“取代的C3～C12环烷基”、“取代的C1～C9杂环烷基”、“取代的C6～C14芳基”和“取代的C1～C12杂芳基”中的“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素(例如溴)、羟基、巯基、氰基、硝基、-SF5、CF3、-C(＝O)R14、-OC(＝O)R14、-OR15、-SR15、-SeR15、-C(＝O)NR16aR16b、-C(＝O)OR15、-OC(＝O)NR16aR16b、-NR16aC(＝O)NR16aR16b、-NR16aC(＝S)NR16aR16b、-NR16aR16b、-NR16aC(＝O)R14、-NR16aC(＝O)OR15、-C(＝NR17)R14、-C(＝NR17)OR15、-C(＝NR17)NR16aR16b、-NR16aC(＝NR17)NR16aR16b、-NR16aC(＝NR17)R14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)2R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)(＝NR17)R14、-S(＝NR17)R14、-S(＝NR18a)(＝NR18b)R14、-PR19aR19b、-P(OR20a)(OR20b)、-P(＝O)R19aR19b、-P(＝O)(OR20a)(OR20b)、-OP(＝O)(OR20a)(OR20b)、-NR16aS(＝O)R14、-NR16aS(＝O)2NR16aR16b、-NR16aS(＝O)2R14、-NR16aS(＝O)2NR16aR16b、-NR16aS(＝O)(＝NR17)R14、-NR16aS(＝NR17)R14、-NR16aS(＝NR18a)(＝NR18b)R14、-NR16aPR19aR19b、-NR16aP(OR20a)(OR20b)、-NR16aP(＝O)R19aR19b、-NR16aP(＝O)(OR20a)(OR20b)、-N＝CR19aR19b、-N＝NR17、-N＝S(＝O)R19aR19b、-N＝S(＝NR17)R19aR19b、-BR19aR19b、-B(OR20a)(OR20b)、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C1～C20烷氧基、C1～C20烷硅基、C1～C20烷巯基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、取代或未取代C6～C14芳基、或、C1～C12杂芳基；
R14为氢、卤素、羟基、氨基、巯基、氰基、取代或未取代的C1～C20烷基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C1～C12杂芳基、或、取代或未取代的C1～C20烷氧基；
R15为氢、羟基、氰基、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的C1～C20烷基可为C1～C6烷基；所述的C1～C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基)、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C1～C12杂芳基、取代或未取代的C1～C20烷硅基、或、取代或未取代的C1～C20烷氧基；
R16a和R16b独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基，又例如C1～C4烷基，还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，更例如甲基或乙基)、取代或未取代的C1～C20烷硅基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、取代或未取代的C6～C14芳基、或、取代或未取代的C1～C12杂芳基；
或者，R16a和R16b与它们相连的氮原子共同形成取代或未取代的C1～C9杂环烷基(所述的“C1～C9杂环烷基”例如“杂原子选自氧、氮和硫中的一种或多种，杂原子数为一个的C3～C5杂环烷基[至少一个为氮原子]”，又例如“杂原子为氮，杂原子数为一个的C3～C5杂环烷基”，还例如氮杂环丁基)；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的氮原子和其他基团进行连接；所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中所述的“取代”为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素、羟基、巯基、氰基、醛基、氨基、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR21、-B(OR21)2、-P(＝O)(OR21)2、-OP(＝O)(OR21)2、C1～C20烷基取代或未取代的肟基、C1～C20烷基取代或未取代的脒基(所述的“取代”的个数为一个或多个，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同)、C1～C20烷基取代或未取代的胍基(所述的“取代”的个数为一个或多个，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同)、硝基、-SF5、-CF3、C1～C20烷硒基、C1～C20烷硅基、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C6～C14芳基、C1～C12杂芳基和C1～C20烷氧基；
R17、R18a和R18b独立地为氢、羟基、巯基、氰基、硝基、-NRx5Ry5、取代或未取代的C1～C20烷基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C1～C12杂芳基、或、取代或未取代的C1～C20烷氧基；其中，Rx5和Ry5各自独立地为氢或C1～C20烷基；
或者，R18a和R18b与它们相连的杂原子共同形成取代或未取代的C1～C9杂环烷基；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的硫原子和其他基团进行连接；所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中所述的“取代”为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素、羟基、巯基、氰基、醛基、氨基、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR21、-B(OR21)2、-P(＝O)(OR21)2、-OP(＝O)(OR21)2、C1～C20烷基取代或未取代的肟基、C1～C20烷基取代或未取代的脒基(所述的“取代”的个数为一个或多个，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同)、C1～C20烷基取代或未取代的胍基(所述的“取代”的个数为一个或多个，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同)、硝基、-SF5、-CF3、C1～C20烷硒基、C1～C20烷硅基、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C6～C14芳基、C1～C12杂芳基和C1～C20烷氧基；
R19a和R19b独立地为卤素、羟基、取代或未取代的C1～C20烷基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C1～C12杂芳基、取代或未取代的C1～C20烷氧基；
或者，R19a和R19b与它们相连的杂原子共同形成取代或未取代的C1～C9杂环烷基；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的硫原子、磷原子或硼原子和其他基团进行连接；所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中“取代”为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素、羟基、巯基、氰基、醛基、氨基、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR21、-B(OR21)2、-P(＝O)(OR21)2、-OP(＝O)(OR21)2、C1～C20烷基取代或未取代的肟基、C1～C20烷基取代或未取代的脒基(所述的“取代”的个数为一个或多个，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同)、C1～C20烷基取代或未取代的胍基(所述的“取代”的个数为一个或多个，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同)、硝基、-SF5、-CF3、C1～C20烷硒基、C1～C20烷硅基、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C6～C14芳基、C1～C12杂芳基和C1～C20烷氧基；
R20a和R20b独立地为氢、氰基、取代或未取代的C1～C20烷基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、取代或未取代的C6～C14芳基、或、取代或未取代的C1～C12杂芳基；
或者，R20a和R20b与它们相连的杂原子共同形成取代或未取代的C1～C9杂环烷基；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的磷原子或硼原子和其他基团进行连接；所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中“取代”为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素、羟基、巯基、氰基、醛基、氨基、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR21、-B(OR21)2、-P(＝O)(OR21)2、-OP(＝O)(OR21)2、C1～C20烷基取代或未取代的肟基、C1～C20烷基取代或未取代的脒基(所述的“取代”的个数为一个或多个，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同)、C1～C20烷基取代或未取代的胍基(所述的“取代”的个数为一个或多个，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同)、硝基、-SF5、-CF3、C1～C20烷硒基、C1～C20烷硅基、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C6～C14芳基、C1～C12杂芳基和C1～C20烷氧基；
所述的R14、R17、R18a、R18b、R19a和R19b中，所述的“取代的C1～C20烷基”、“取代的C2～C20烯基”、“取代的C2～C20炔基”、“取代的C3～C12环烷基”、“取代的C1～C9杂环烷基”、“取代的C6～C14芳基”、“取代的C1～C12杂芳基”和“取代的C1～C20烷氧基”中“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素、羟基、巯基、氰基、醛基、氨基、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR21、-B(OR21)2、-P(＝O)(OR21)2、-OP(＝O)(OR21)2、C1～C20烷基取代或未取代的肟基、C1～C20烷基取代或未取代的脒基(所述的“取代”的个数为一个或多个，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同)、C1～C20烷基取代或未取代的胍基(所述的“取代”的个数为一个或多个，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同)、硝基、-SF5、-CF3、C1～C20烷硒基、C1～C20烷硅基、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C6～C14芳基、C1～C12杂芳基和C1～C20烷氧基；
所述的R15中，所述的“取代的C1～C20烷基”、“取代的C2～C20烯基”、“取代的C2～C20炔基”、“取代的C3～C12环烷基”、“取代的C1～C9杂环烷基”、“取代的C6～C14芳基”、“取代的C1～C12杂芳基”、“取代的C1～C20烷硅基”和“取代的C1～C20烷氧基”中“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素、羟基、巯基、氰基、醛基、氨基、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR21、-B(OR21)2、-P(＝O)(OR21)2、-OP(＝O)(OR21)2、C1～C20烷基取代或未取代的肟基、C1～C20烷基取代或未取代的脒基(所述的“取代”的个数为一个或多个，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同)、C1～C20烷基取代或未取代的胍基(所述的“取代”的个数为一个或多个，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同)、硝基、-SF5、-CF3、C1～C20烷硒基、C1～C20烷硅基、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C6～C14芳基、C1～C12杂芳基和C1～C20烷氧基；
所述的R16a和R16b中，所述的“取代的C1～C20烷基”、“取代的C2～C20烯基”、“取代的C2～C20炔基”、“取代的C3～C12环烷基”、“取代的C1～C9杂环烷基”、“取代的C6～C14芳基”、“取代的C1～C12杂芳基”和“取代的C1～C12烷硅基”中“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素、羟基、巯基、氰基、醛基、氨基、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR21、-B(OR21)2、-P(＝O)(OR21)2、-OP(＝O)(OR21)2、C1～C20烷基取代或未取代的肟基、C1～C20烷基取代或未取代的脒基(所述的“取代”的个数为一个或多个，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同)、C1～C20烷基取代或未取代的胍基(所述的“取代”的个数为一个或多个，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同)、硝基、-SF5、-CF3、C1～C20烷硒基、C1～C20烷硅基、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C6～C14芳基、C1～C12杂芳基和C1～C20烷氧基；
所述的R20a或R20b中，所述的“取代的C1～C20烷基”、“取代的C2～C20烯基”、“取代的C2～C20炔基”、“取代的C3～C12环烷基”、“取代的C1～C9杂环烷基”、“取代的C6～C14芳基”和“取代的C1～C12杂芳基”中“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素、羟基、巯基、氰基、醛基、氨基、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR21、-B(OR21)2、-P(＝O)(OR21)2、-OP(＝O)(OR21)2、C1～C20烷基取代或未取代的肟基、C1～C20烷基取代或未取代的脒基(所述的“取代”的个数为一个或多个，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同)、C1～C20烷基取代或未取代的胍基(所述的“取代”的个数为一个或多个，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同)、硝基、-SF5、-CF3、C1～C20烷硒基、C1～C20烷硅基、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C6～C14芳基、C1～C12杂芳基和C1～C20烷氧基；
每个R21独立地为氢或C1～C20烷基；
上述涉及的“杂环烷基”和“杂芳基”中的杂原子个数独立地为一个或多个(例如2个、3个、4个或5个)；杂原子独立地选自氧、氮、磷、硫、硒、硼和硅中的一种或多种。
上述涉及的“杂环烷基”和“杂芳基”可经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接。
上述涉及的C1～C20烷基独立地优选为C1～C6烷基。
上述涉及的C1～C6烷基独立地优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
上述涉及的C1～C20烷氧基独立地优选为C1～C6烷氧基。
上述涉及的C1～C6烷氧基独立地优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
上述涉及的C1～C3烷氧基独立地优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
上述涉及的C1～C20烷巯基独立地优选为C1～C6烷巯基。
上述涉及的C1～C6烷巯基独立地优选为甲巯基、乙巯基、正丙巯基、异丙巯基、正丁巯基、异丁巯基或叔丁巯基。
上述涉及的C1～C20烷硅基独立地优选为C1～C6烷硅基。
上述涉及的C1～C6烷硅基独立地优选为C3～C6烷硅基。
上述涉及的C2～C20烯基独立地优选为C2～C6烯基。
上述涉及的C2～C20炔基独立地优选为C2～C6炔基。
上述涉及的C3～C12环烷基独立地优选为C3～C8环烷基。
上述涉及的C1～C9杂环烷基独立地优选为C1～C6杂环烷基。
上述涉及的C1～C12杂芳基独立地优选为C1～C6杂芳基。
上述涉及的C6～C14芳基独立地优选为苯基或萘基。
优选地，所述的R2可以连接在Y6、Y7和Y8中的一个或几个上。
优选地，所述的R1可以连接在Y1、Y2和Y4中的一个或几个上。
当R1或R3为卤素时，所述的卤素优选氟、氯、溴或碘，更优选氟。
当R2或R4为取代或未取代的C1～C20烷基时，所述的C1～C20烷基优选为C1～C6烷基，更优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
当R4为-NR16aR16b取代的C1～C20烷基时，所述的-NR16aR16b优选-N(CH3)2或-NH(CH3)；所述的-NR16aR16b取代的C1～C20烷基更优选为
Figure BDA0001533754400000141
所述的式I化合物里
Figure BDA0001533754400000142
中的N原子可为氧化态或非氧化态。
优选地，所述的式I化合物为以下任一结构：
Figure BDA0001533754400000143
优选地，所述的环AB体系(即
Figure BDA0001533754400000151
)为下述任一结构：
Figure BDA0001533754400000152
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述：
环AB体系为
Figure BDA0001533754400000153
Figure BDA0001533754400000154
(例如
Figure BDA0001533754400000155
)、
Figure BDA0001533754400000156
Figure BDA0001533754400000161
m为0、1、2或3(m表示取代基R1的数目)，R1为环A上的取代基，当有多个R1取代时，R1相同或者不同；
n为0、1、2或3(n表示取代基R2的数目)，R2为环B上的取代基，当有多个R2取代时，R2相同或者不同；
X1和X2各自独立地为C或N(X1优选N；X2优选C；更优选地，当X1为N时，X2为C)；
R1为氢、卤素、羟基、氧代、氰基、巯基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代或未取代的C1～C20烷基、取代或未取代C1～C20烷巯基、取代或未取代的C1～C20烷氧基、取代或未取代的C1～C20烷硅基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、或-NRx1Ry1；Rx1和Ry1各自独立地为氢或C1～C20烷基；
R2为氢、羟基、氧代、氰基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、卤素、取代或未取代的C1～C20烷基、取代或未取代的C1～C20烷氧基、取代或未取代的C1～C20烷巯基、取代或未取代的C1～C20烷硅基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、-NRx2Ry2或-C(＝O)R5a；其中，Rx2和Ry2各自独立地为氢或C1～C20烷基；
所述R1或R2中，所述“取代的C2～C20烯基”、“取代的C2～C20炔基”、“取代C1～C20烷基”、“取代的C1～C20烷氧基”、“取代C1～C9杂环烷基”、“取代的C3～C12环烷基”、取代的C3～C12烷硅基”和“取代的C1～C20烷巯基”中的“取代”各自独立地为被一个或多个(例如2个、3个或4个)以下基团取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、硝基、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C1～C20烷氧基、C1～C20烷巯基、C1～C20烷硅基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基和-NRx3Ry3，其中，Rx3和Ry3各自独立地为氢或C1～C20烷基；
R3为氢、卤素(例如氟)、羟基、C1～C6烷基、C1～C3烷氧基、氰基或-C(＝O)R5b；
所述的R5a和R5b各自独立地为氢、羟基、C1～C6烷基、取代或未取代的C3～C8环烷基、C1～C6烷氧基或-NRx4Ry4，其中，Rx4和Ry4各自独立地为氢或C1～C20烷基，所述的“取代的C3～C8环烷基”中的“取代”为被一个或多个C1～C6烷基所取代；
R4为氢、取代或未取代的C1～C20烷基、取代或未取代的C1～C20烷硅基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、取代或未取代的C1～C12杂芳基、取代或未取代的C6～C14芳基、-C(＝O)C(＝O)R6、-S(＝O)2R6、-S(＝O)R6、-C(＝O)R6、-C(＝NR7)R8、-C(＝S)R8、-S(＝O)2NR9aR9b、-S(＝O)NR9aR9b、-C(＝O)NR9aR9b、-C(＝O)OR10、-C(＝NR7)NR9aR9b、-S(＝O)(＝NR7)R6、-S(＝NR7)R8、-N＝NR7、-N＝CR9aR9b、-S(＝NR11a)(＝NR11b)R6、-PR12aR12b、-P(OR13a)(OR13b)、-P(＝O)R12aR12b、或-P(＝O)(OR13a)(OR13b)；
所述的R4中，所述的“取代的C1～C20烷基”、“取代的C1～C20烷硅基”、“取代的C2～C20烯基”、“取代的C2～C20炔基”、“取代的C3～C12环烷基”、“取代的C1～C9杂环烷基”、“取代的C1～C12杂芳基”和“取代的C6～C14芳基”中“取代”各自独立地为被一个或多个(例如2个、3个或4个)下述基团取代，当存在多个取代基时，取代基相同或不同：氢、卤素(例如溴)、羟基、巯基、氰基、硝基、-SF5、CF3、-C(＝O)R14、-OC(＝O)R14、-OR15、-SR15、-SeR15、-C(＝O)NR16aR16b、-C(＝O)OR15、-OC(＝O)NR16aR16b、-NR16aC(＝O)NR16aR16b、-NR16aC(＝S)NR16aR16b、-NR16aR16b、-NR16aC(＝O)R14、-NR16aC(＝O)OR15、-C(＝NR17)R14、-C(＝NR17)OR15、-C(＝NR17)NR16aR16b、-NR16aC(＝NR17)NR16aR16b、-NR16aC(＝NR17)R14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)2R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)(＝NR17)R14、-S(＝NR17)R14、-S(＝NR18a)(＝NR18b)R14、-PR19aR19b、-P(OR20a)(OR20b)、-P(＝O)R19aR19b、-P(＝O)(OR20a)(OR20b)、-OP(＝O)(OR20a)(OR20b)、-NR16aS(＝O)R14、-NR16aS(＝O)2NR16aR16b、-NR16aS(＝O)2R14、-NR16aS(＝O)2NR16aR16b、-NR16aS(＝O)(＝NR17)R14、-NR16aS(＝NR17)R14、-NR16aS(＝NR18a)(＝NR18b)R14、-NR16aPR19aR19b、-NR16aP(OR20a)(OR20b)、-NR16aP(＝O)R19aR19b、-NR16aP(＝O)(OR20a)(OR20b)、-N＝CR19aR19b、-N＝NR17、-N＝S(＝O)R19aR19b、-N＝S(＝NR17)R19aR19b、-BR19aR19b、-B(OR20a)(OR20b)、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硅基、C1～C6烷巯基、C3～C12环烷基、C1～C6杂环烷基、取代或未取代C6～C14芳基、和C1～C6杂芳基；
R6为氢、卤素、羟基、-N(CH3)(OCH3)、取代或未取代的C1～C20烷基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C12杂芳基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、或、取代或未取代的C1～C20烷氧基；
R7为氢、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的C1～C20烷基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C12杂芳基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、取代或未取代的C1～C20烷氧基、-C(＝O)R14、-OC(＝O)R14、-OR15、-C(＝O)NR16aR16b、-C(＝S)NR16aR16b、-C(＝O)OR15、-OC(＝O)NR16aR16b、-C(＝NR17)R14、-C(＝NR17)OR15、-C(＝NR17)NR16aR16b、-NR16aR16b、-S(＝O)R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)2R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)(＝NR17)R14、-S(＝NR17)R14、-S(＝NR18a)(＝NR18b)R14、-PR19aR19b、-P(OR20a)(OR20b)、-P(＝O)R19aR19b、或、-P(＝O)(OR20a)(OR20b)；
R8为氢、卤素、氰基、取代或未取代的C1～C20烷基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9杂芳基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、或、取代或未取代的C1～C20烷氧基；
R9a和R9b独立地为氢、羟基、卤素、氰基、取代或未取代的C1～C20烷基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C12杂芳基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、或、取代或未取代的C1～C20烷氧基；
或者，R9a和R9b与它们相连的原子(例如碳原子或氮原子)共同形成取代或未取代的C1～C9杂环烷基；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的碳原子或氮原子和其他基团进行连接；所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中的“取代”为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、-SF5、CF3、-C(＝O)R14、-OC(＝O)R14、-OR15、-SR15、-SeR15、-C(＝O)NR16aR16b、-C(＝O)OR15、-OC(＝O)NR16aR16b、-NR16aC(＝O)NR16aR16b、-NR16aC(＝S)NR16aR16b、-NR16aR16b、-NR16aC(＝O)R14、-NR16aC(＝O)OR15、-C(＝NR17)R14、-C(＝NR17)OR15、-C(＝NR17)NR16aR16b、-NR16aC(＝NR17)NR16aR16b、-NR16aC(＝NR17)R14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)2R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)(＝NR17)R14、-S(＝NR17)R14、-S(＝NR18a)(＝NR18b)R14、-PR19aR19b、-P(OR20a)(OR20b)、-P(＝O)R19aR19b、-P(＝O)(OR20a)(OR20b)、-OP(＝O)(OR20a)(OR20b)、-NR16aS(＝O)R14、-NR16aS(＝O)2NR16aR16b、-NR16aS(＝O)2R14、-NR16aS(＝O)2NR16aR16b、-NR16aS(＝O)(＝NR17)R14、-NR16aS(＝NR17)R14、-NR16aS(＝NR18a)(＝NR18b)R14、-NR16aPR19aR19b、-NR16aP(OR20a)(OR20b)、-NR16aP(＝O)R19aR19b、-NR16aP(＝O)(OR20a)(OR20b)、-N＝CR19aR19b、-N＝NR17、-N＝S(＝O)R19aR19b、-BR19aR19b、-B(OR20a)(OR20b)、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C1～C20烷氧基、C1～C20烷硅基、C1～C20烷巯基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C6～C14芳基、或、C1～C12杂芳基；
R10为氢、羟基、氰基、取代或未取代的C1～C20烷基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C1～C12杂芳基、取代或未取代的C1～C20烷硅基、或、取代或未取代的C1～C20烷氧基；
R11a和R11b独立地为氢、羟基、巯基、氰基、硝基、取代或未取代的C1～C20烷基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C1～C12杂芳基、取代或未取代的C1～C20烷氧基、-C(＝O)R14、-OC(＝O)R14、-OR15、-C(＝O)NR16aR16b、-C(＝S)NR16aR16b、-C(＝O)OR15、-OC(＝O)NR16aR16b、-C(＝NR17)R14、-C(＝NR17)OR15、-C(＝NR17)NR16aR16b、-NR16aR16b、-S(＝O)R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)2R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)(＝NR17)R14、-S(＝NR17)R14、-S(＝NR18a)(＝NR18b)R14、-PR19aR19b、-P(OR20a)(OR20b)、-P(＝O)R19aR19b、或、-P(＝O)(OR20a)(OR20b)(其中，R11a或R11b优选氢、取代或未取代的C1～C20烷基、-C(＝O)NR16aR16b、-C(＝NR17)NR16aR16b、-S(＝O)2R14、-C(＝O)OR15或-S(＝O)2NR16aR16b)；
或者，R11a和R11b与它们相连的杂原子共同形成取代或未取代的C1～C9杂环烷基；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的硫原子和其他基团进行连接，所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中所述的“取代”为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、-SF5、CF3、-C(＝O)R14、-OC(＝O)R14、-OR15、-SR15、-SeR15、-C(＝O)NR16aR16b、-C(＝O)OR17、-OC(＝O)NR16aR16b、-NR16aC(＝O)NR16aR16b、-NR16aC(＝S)NR16aR16b、-NR16aR16b、-NR16aC(＝O)R14、-NR16aC(＝O)OR15、-C(＝NR17)R14、-C(＝NR17)OR15、-C(＝NR17)NR16aR16b、-NR16aC(＝NR17)NR16aR16b、-NR16aC(＝NR17)R14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)2R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)(＝NR17)R14、-S(＝NR17)R14、-S(＝NR18a)(＝NR18b)R14、-PR19aR19b、-P(OR20a)(OR20b)、-P(＝O)R19aR19b、-P(＝O)(OR20a)(OR20b)、-OP(＝O)(OR20a)(OR20b)、-NR16aS(＝O)R14、-NR16aS(＝O)2NR16aR16b、-NR16aS(＝O)2R14、-NR16aS(＝O)2NR16aR16b、-NR16aS(＝O)(＝NR17)R14、-NR16aS(＝NR17)R14、-NR16aS(＝NR18a)(＝NR18b)R14、-NR16aPR19aR19b、-NR16aP(OR20a)(OR20b)、-NR16aP(＝O)R19aR19b、-NR16aP(＝O)(OR20a)(OR20b)、-N＝CR19aR19b、-N＝NR17、-N＝S(＝O)R19aR19b、-N＝S(＝NR17)R19aR19b、-BR19aR19b、-B(OR20a)(OR20b)、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C1～C20烷氧基、C1～C20烷硅基、C1～C20烷巯基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C6～C14芳基、和、C1～C12杂芳基；
R12a和R12b独立地为卤素、羟基、取代或未取代的C1～C20烷基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C1～C12杂芳基、或取代或未取代的C1～C20烷氧基；
或者，R12a和R12b与它们相连的杂原子共同形成取代或未取代的C1～C9杂环烷基；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的磷原子和其他基团进行连接，所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中所述的“取代”为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、-SF5、CF3、-C(＝O)R14、-OC(＝O)R14、-OR15、-SR15、-SeR15、-C(＝O)NR16aR16b、-C(＝O)OR15、-OC(＝O)NR16aR16b、-NR16aC(＝O)NR16aR16b、-NR16aC(＝S)NR16aR16b、-NR16aR16b、-NR16aC(＝O)R14、-NR16aC(＝O)OR15、-C(＝NR18)R14、-C(＝NR18)OR15、-C(＝NR17)NR16aR16b、-NR16aC(＝NR17)NR16aR16b、-NR16aC(＝NR17)R14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)2R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)(＝NR17)R14、-S(＝NR17)R14、-S(＝NR18a)(＝NR18b)R14、-PR19aR19b、-P(OR20a)(OR20b)、-P(＝O)R19aR19b、-P(＝O)(OR20a)(OR20b)、-OP(＝O)(OR20a)(OR20b)、-NR16aS(＝O)R14、-NR16aS(＝O)2NR16aR16b、-NR16aS(＝O)2R14、-NR16aS(＝O)2NR16aR16b、-NR16aS(＝O)(＝NR17)R14、-NR16aS(＝NR17)R14、-NR16aS(＝NR18a)(＝NR18b)R14、-NR16aPR19aR19b、-NR16aP(OR20a)(OR20b)、-NR16aP(＝O)R19aR19b、-NR16aP(＝O)(OR20a)(OR20b)、-N＝CR19aR19b、-N＝NR17、-N＝S(＝O)R19aR19b、-N＝S(＝NR17)R19aR19b、-BR19aR19b、-B(OR20a)(OR20b)、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C1～C20烷氧基、C1～C20烷硅基、C1～C20烷巯基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C6～C14芳基、或、C1～C12杂芳基；
R13a和R13b独立地为氢、氰基、取代或未取代的C1～C20烷基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、取代或未取代的C6～C14芳基、或、取代或未取代的C1～C12杂芳基；
或者，R13a和R13b与它们相连的杂原子共同形成取代或未取代的C1～C9杂环烷基；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的磷原子和其他基团进行连接；所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中“取代”为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、-SF5、CF3、-C(＝O)R14、-OC(＝O)R14、-OR15、-SR15、-SeR15、-C(＝O)NR16aR16b、-C(＝O)OR15、-OC(＝O)NR16aR16b、-NR16aC(＝O)NR16aR16b、-NR16aC(＝S)NR16aR16b、-NR16aR16b、-NR16aC(＝O)R14、-NR16aC(＝O)OR15、-C(＝NR17)R14、-C(＝NR17)OR15、-C(＝NR17)NR16aR16b、-NR16aC(＝NR17)NR16aR16b、-NR16aC(＝NR17)R14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)2R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)(＝NR17)R14、-S(＝NR17)R14、-S(＝NR18a)(＝NR18b)R14、-PR19aR19b、-P(OR20a)(OR20b)、-P(＝O)R19aR19b、-P(＝O)(OR20a)(OR20b)、-OP(＝O)(OR20a)(OR20b)、-NR16aS(＝O)R14、-NR16aS(＝O)2NR16aR16b、-NR16aS(＝O)2R14、-NR16aS(＝O)2NR16aR16b、-NR16aS(＝O)(＝NR17)R14、-NR16aS(＝NR17)R14、-NR16aS(＝NR18a)(＝NR18b)R14、-NR16aPR19aR19b、-NR16aP(OR20a)(OR20b)、-NR16aP(＝O)R19aR19b、-NR16aP(＝O)(OR20a)(OR20b)、-N＝CR19aR19b、-N＝NR17、-N＝S(＝O)R19aR19b、-N＝S(＝NR17)R19aR19b、-BR19aR19b、-B(OR20a)(OR20b)、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C1～C20烷氧基、C1～C20烷硅基、C1～C20烷巯基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C6～C14芳基、和、C1～C12杂芳基；
所述的R6、R7、R8、R9a、R9b、R11a、R11b、R12a和R12b中，所述的“取代的C1～C20烷基”、“取代的C2～C20烯基”、“取代的C2～C20炔基”、“取代的C3～C12环烷基”、“取代的C1～C9杂环烷基”、“取代的C6～C14芳基”、“取代的C1～C12杂芳基”、和“取代的C1～C20烷氧基”中的“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素(例如溴)、羟基、巯基、氰基、硝基、-SF5、CF3、-C(＝O)R14、-OC(＝O)R14、-OR15、-SR15、-SeR15、-C(＝O)NR16aR16b、-C(＝O)OR15、-OC(＝O)NR16aR16b、-NR16aC(＝O)NR16aR16b、-NR16aC(＝S)NR16aR16b、-NR16aR16b、-NR16aC(＝O)R14、-NR16aC(＝O)OR15、-C(＝NR17)R14、-C(＝NR17)OR15、-C(＝NR17)NR16aR16b、-NR16aC(＝NR17)NR16aR16b、-NR16aC(＝NR17)R14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)2R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)(＝NR17)R14、-S(＝NR17)R14、-S(＝NR18a)(＝NR18b)R14、-PR19aR19b、-P(OR20a)(OR20b)、-P(＝O)R19aR19b、-P(＝O)(OR20a)(OR20b)、-OP(＝O)(OR20a)(OR20b)、-NR16aS(＝O)R14、-NR16aS(＝O)2NR16aR16b、-NR16aS(＝O)2R14、-NR16aS(＝O)2NR16aR16b、-NR16aS(＝O)(＝NR17)R14、-NR16aS(＝NR17)R14、-NR16aS(＝NR18a)(＝NR18b)R14、-NR16aPR19aR19b、-NR16aP(OR20a)(OR20b)、-NR16aP(＝O)R19aR19b、-NR16aP(＝O)(OR20a)(OR20b)、-N＝CR19aR19b、-N＝NR17、-N＝S(＝O)R19aR19b、-N＝S(＝NR17)R19aR19b、-BR19aR19b、-B(OR20a)(OR20b)、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C1～C20烷氧基、C1～C20烷硅基、C1～C20烷巯基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、取代或未取代C6～C14芳基、或、C1～C12杂芳基；
所述的R10中，所述的“取代的C1～C20烷基”、“取代的C2～C20烯基”、“取代的C2～C20炔基”、“取代的C3～C12环烷基”、“取代的C1～C9杂环烷基”、“取代的C6～C14芳基”、“取代的C1～C12杂芳基”、“取代的C1～C20烷硅基”和“取代的C1～C20烷氧基”中的“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素(例如溴)、羟基、巯基、氰基、硝基、-SF5、CF3、-C(＝O)R14、-OC(＝O)R14、-OR15、-SR15、-SeR15、-C(＝O)NR16aR16b、-C(＝O)OR15、-OC(＝O)NR16aR16b、-NR16aC(＝O)NR16aR16b、-NR16aC(＝S)NR16aR16b、-NR16aR16b、-NR16aC(＝O)R14、-NR16aC(＝O)OR15、-C(＝NR17)R14、-C(＝NR17)OR15、-C(＝NR17)NR16aR16b、-NR16aC(＝NR17)NR16aR16b、-NR16aC(＝NR17)R14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)2R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)(＝NR17)R14、-S(＝NR17)R14、-S(＝NR18a)(＝NR18b)R14、-PR19aR19b、-P(OR20a)(OR20b)、-P(＝O)R19aR19b、-P(＝O)(OR20a)(OR20b)、-OP(＝O)(OR20a)(OR20b)、-NR16aS(＝O)R14、-NR16aS(＝O)2NR16aR16b、-NR16aS(＝O)2R14、-NR16aS(＝O)2NR16aR16b、-NR16aS(＝O)(＝NR17)R14、-NR16aS(＝NR17)R14、-NR16aS(＝NR18a)(＝NR18b)R14、-NR16aPR19aR19b、-NR16aP(OR20a)(OR20b)、-NR16aP(＝O)R19aR19b、-NR16aP(＝O)(OR20a)(OR20b)、-N＝CR19aR19b、-N＝NR17、-N＝S(＝O)R19aR19b、-N＝S(＝NR17)R19aR19b、-BR19aR19b、-B(OR20a)(OR20b)、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C1～C20烷氧基、C1～C20烷硅基、C1～C20烷巯基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、取代或未取代C6～C14芳基、或、C1～C12杂芳基；
所述的R13a和R13b中，所述的“取代的C1～C20烷基”、“取代的C2～C20烯基”、“取代的C2～C20炔基”、“取代的C3～C12环烷基”、“取代的C1～C9杂环烷基”、“取代的C6～C14芳基”和“取代的C1～C12杂芳基”中的“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素(例如溴)、羟基、巯基、氰基、硝基、-SF5、CF3、-C(＝O)R14、-OC(＝O)R14、-OR15、-SR15、-SeR15、-C(＝O)NR16aR16b、-C(＝O)OR15、-OC(＝O)NR16aR16b、-NR16aC(＝O)NR16aR16b、-NR16aC(＝S)NR16aR16b、-NR16aR16b、-NR16aC(＝O)R14、-NR16aC(＝O)OR15、-C(＝NR17)R14、-C(＝NR17)OR15、-C(＝NR17)NR16aR16b、-NR16aC(＝NR17)NR16aR16b、-NR16aC(＝NR17)R14、-S(＝O)R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)2R14、-S(＝O)2NR16aR16b、-S(＝O)(＝NR17)R14、-S(＝NR17)R14、-S(＝NR18a)(＝NR18b)R14、-PR19aR19b、-P(OR20a)(OR20b)、-P(＝O)R19aR19b、-P(＝O)(OR20a)(OR20b)、-OP(＝O)(OR20a)(OR20b)、-NR16aS(＝O)R14、-NR16aS(＝O)2NR16aR16b、-NR16aS(＝O)2R14、-NR16aS(＝O)2NR16aR16b、-NR16aS(＝O)(＝NR17)R14、-NR16aS(＝NR17)R14、-NR16aS(＝NR18a)(＝NR18b)R14、-NR16aPR19aR19b、-NR16aP(OR20a)(OR20b)、-NR16aP(＝O)R19aR19b、-NR16aP(＝O)(OR20a)(OR20b)、-N＝CR19aR19b、-N＝NR17、-N＝S(＝O)R19aR19b、-N＝S(＝NR17)R19aR19b、-BR19aR19b、-B(OR20a)(OR20b)、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C1～C20烷氧基、C1～C20烷硅基、C1～C20烷巯基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、取代或未取代C6～C14芳基、或、C1～C12杂芳基；
R14为氢、卤素、羟基、氨基、巯基、氰基、取代或未取代的C1～C20烷基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C1～C12杂芳基、或、取代或未取代的C1～C20烷氧基；
R15为氢、羟基、氰基、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的C1～C20烷基可为C1～C6烷基；所述的C1～C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基)、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C1～C12杂芳基、取代或未取代的C1～C20烷硅基、或、取代或未取代的C1～C20烷氧基；
R16a和R16b独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的C1～C20烷基、取代或未取代的C1～C20烷硅基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、取代或未取代的C6～C14芳基、或、取代或未取代的C1～C12杂芳基；
或者，R16a和R16b与它们相连的氮原子共同形成取代或未取代的C1～C9杂环烷基；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的氮原子和其他基团进行连接；所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中所述的“取代”为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素、羟基、巯基、氰基、醛基、氨基、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR21、-B(OR21)2、-P(＝O)(OR21)2、-OP(＝O)(OR21)2、C1～C20烷基取代或未取代的肟基、C1～C20烷基取代或未取代的脒基(所述的“取代”的个数为一个或多个，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同)、C1～C20烷基取代或未取代的胍基(所述的“取代”的个数为一个或多个，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同)、硝基、-SF5、-CF3、C1～C20烷硒基、C1～C20烷硅基、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C6～C14芳基、C1～C12杂芳基和C1～C20烷氧基；
R17、R18a和R18b独立地为氢、羟基、巯基、氰基、硝基、-NRx5Ry5、取代或未取代的C1～C20烷基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C1～C12杂芳基、或、取代或未取代的C1～C20烷氧基；其中，Rx5和Ry5各自独立地为氢或C1～C20烷基；
或者，R18a和R18b与它们相连的杂原子共同形成取代或未取代的C1～C9杂环烷基；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的硫原子和其他基团进行连接；所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中所述的“取代”为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素、羟基、巯基、氰基、醛基、氨基、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR21、-B(OR21)2、-P(＝O)(OR21)2、-OP(＝O)(OR21)2、C1～C20烷基取代或未取代的肟基、C1～C20烷基取代或未取代的脒基(所述的“取代”的个数为一个或多个，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同)、C1～C20烷基取代或未取代的胍基(所述的“取代”的个数为一个或多个，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同)、硝基、-SF5、-CF3、C1～C20烷硒基、C1～C20烷硅基、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C6～C14芳基、C1～C12杂芳基和C1～C20烷氧基；
R19a和R19b独立地为卤素、羟基、取代或未取代的C1～C20烷基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、取代或未取代的C6～C14芳基、取代或未取代的C1～C12杂芳基、取代或未取代的C1～C20烷氧基；
或者，R19a和R19b与它们相连的杂原子共同形成取代或未取代的C1～C9杂环烷基；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的硫原子、磷原子或硼原子和其他基团进行连接；所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中“取代”为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素、羟基、巯基、氰基、醛基、氨基、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR21、-B(OR21)2、-P(＝O)(OR21)2、-OP(＝O)(OR21)2、C1～C20烷基取代或未取代的肟基、C1～C20烷基取代或未取代的脒基(所述的“取代”的个数为一个或多个，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同)、C1～C20烷基取代或未取代的胍基(所述的“取代”的个数为一个或多个，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同)、硝基、-SF5、-CF3、C1～C20烷硒基、C1～C20烷硅基、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C6～C14芳基、C1～C12杂芳基和C1～C20烷氧基；
R20a和R20b独立地为氢、氰基、取代或未取代的C1～C20烷基、取代或未取代的C2～C20烯基、取代或未取代的C2～C20炔基、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C1～C9杂环烷基、取代或未取代的C6～C14芳基、或、取代或未取代的C1～C12杂芳基；
或者，R20a和R20b与它们相连的杂原子共同形成取代或未取代的C1～C9杂环烷基；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的磷原子或硼原子和其他基团进行连接；所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中“取代”为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素、羟基、巯基、氰基、醛基、氨基、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR21、-B(OR21)2、-P(＝O)(OR21)2、-OP(＝O)(OR21)2、C1～C20烷基取代或未取代的肟基、C1～C20烷基取代或未取代的脒基(所述的“取代”的个数为一个或多个，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同)、C1～C20烷基取代或未取代的胍基(所述的“取代”的个数为一个或多个，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同)、硝基、-SF5、-CF3、C1～C20烷硒基、C1～C20烷硅基、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C6～C14芳基、C1～C12杂芳基和C1～C20烷氧基；
所述的R14、R17、R18a、R18b、R19a和R19b中，所述的“取代的C1～C20烷基”、“取代的C2～C20烯基”、“取代的C2～C20炔基”、“取代的C3～C12环烷基”、“取代的C1～C9杂环烷基”、“取代的C6～C14芳基”、“取代的C1～C12杂芳基”和“取代的C1～C20烷氧基”中“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素、羟基、巯基、氰基、醛基、氨基、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR21、-B(OR21)2、-P(＝O)(OR21)2、-OP(＝O)(OR21)2、C1～C20烷基取代或未取代的肟基、C1～C20烷基取代或未取代的脒基(所述的“取代”的个数为一个或多个，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同)、C1～C20烷基取代或未取代的胍基(所述的“取代”的个数为一个或多个，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同)、硝基、-SF5、-CF3、C1～C20烷硒基、C1～C20烷硅基、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C6～C14芳基、C1～C12杂芳基和C1～C20烷氧基；
所述的R15中，所述的“取代的C1～C20烷基”、“取代的C2～C20烯基”、“取代的C2～C20炔基”、“取代的C3～C12环烷基”、“取代的C1～C9杂环烷基”、“取代的C6～C14芳基”、“取代的C1～C12杂芳基”、“取代的C1～C20烷硅基”和“取代的C1～C20烷氧基”中“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素、羟基、巯基、氰基、醛基、氨基、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR21、-B(OR21)2、-P(＝O)(OR21)2、-OP(＝O)(OR21)2、C1～C20烷基取代或未取代的肟基、C1～C20烷基取代或未取代的脒基(所述的“取代”的个数为一个或多个，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同)、C1～C20烷基取代或未取代的胍基(所述的“取代”的个数为一个或多个，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同)、硝基、-SF5、-CF3、C1～C20烷硒基、C1～C20烷硅基、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C6～C14芳基、C1～C12杂芳基和C1～C20烷氧基；
所述的R16a和R16b中，所述的“取代的C1～C20烷基”、“取代的C2～C20烯基”、“取代的C2～C20炔基”、“取代的C3～C12环烷基”、“取代的C1～C9杂环烷基”、“取代的C6～C14芳基”、“取代的C1～C12杂芳基”和“取代的C1～C12烷硅基”中“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素、羟基、巯基、氰基、醛基、氨基、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR21、-B(OR21)2、-P(＝O)(OR21)2、-OP(＝O)(OR21)2、C1～C20烷基取代或未取代的肟基、C1～C20烷基取代或未取代的脒基(所述的“取代”的个数为一个或多个，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同)、C1～C20烷基取代或未取代的胍基(所述的“取代”的个数为一个或多个，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同)、硝基、-SF5、-CF3、C1～C20烷硒基、C1～C20烷硅基、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C6～C14芳基、C1～C12杂芳基和C1～C20烷氧基；
所述的R20a或R20b中，所述的“取代的C1～C20烷基”、“取代的C2～C20烯基”、“取代的C2～C20炔基”、“取代的C3～C12环烷基”、“取代的C1～C9杂环烷基”、“取代的C6～C14芳基”和“取代的C1～C12杂芳基”中“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、卤素、羟基、巯基、氰基、醛基、氨基、-OC(＝O)R21、-C(＝O)OR21、-B(OR21)2、-P(＝O)(OR21)2、-OP(＝O)(OR21)2、C1～C20烷基取代或未取代的肟基、C1～C20烷基取代或未取代的脒基(所述的“取代”的个数为一个或多个，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同)、C1～C20烷基取代或未取代的胍基(所述的“取代”的个数为一个或多个，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同)、硝基、-SF5、-CF3、C1～C20烷硒基、C1～C20烷硅基、C1～C20烷基、C2～C20烯基、C2～C20炔基、C3～C12环烷基、C1～C9杂环烷基、C6～C14芳基、C1～C12杂芳基和C1～C20烷氧基；
每个R21独立地为氢或C1～C20烷基；
上述涉及的“杂环烷基”和“杂芳基”中的杂原子个数独立地为一个或多个(例如2个、3个、4个或5个)；杂原子独立地选自氧、氮、磷、硫、硒、硼和硅中的一种或多种。
上述涉及的“杂环烷基”和“杂芳基”可经其中的碳原子或者杂原子和其他基团进行连接。
上述涉及的C1～C20烷基独立地优选为C1～C6烷基。
上述涉及的C1～C6烷基独立地优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
上述涉及的C1～C20烷氧基独立地优选为C1～C6烷氧基。
上述涉及的C1～C6烷氧基独立地优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
上述涉及的C1～C3烷氧基独立地优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
上述涉及的C1～C20烷巯基独立地优选为C1～C6烷巯基。
上述涉及的C1～C6烷巯基独立地优选为甲巯基、乙巯基、正丙巯基、异丙巯基、正丁巯基、异丁巯基或叔丁巯基。
上述涉及的C1～C20烷硅基独立地优选为C1～C6烷硅基。
上述涉及的C1～C6烷硅基独立地优选为C3～C6烷硅基。
上述涉及的C2～C20烯基独立地优选为C2～C6烯基。
上述涉及的C2～C20炔基独立地优选为C2～C6炔基。
上述涉及的C3～C12环烷基独立地优选为C3～C8环烷基。
上述涉及的C1～C9杂环烷基独立地优选为C1～C6杂环烷基。
上述涉及的C1～C12杂芳基独立地优选为C1～C6杂芳基。
上述涉及的C6～C14芳基独立地优选为苯基或萘基。
优选地，所述的R2可以连接在Y6、Y7和Y8中的一个或几个上。
优选地，所述的R1可以连接在Y1、Y2和Y4中的一个或几个上。
当R1或R3为卤素时，所述的卤素优选氟、氯、溴或碘，更优选氟。
当R2或R4为取代或未取代的C1～C20烷基时，所述的C1～C20烷基优选为C1～C6烷基，更优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
当R4为-NR16aR16b取代的C1～C20烷基时，所述的-NR16aR16b优选-N(CH3)2或-NH(CH3)；所述的-NR16aR16b取代的C1～C20烷基更优选为
Figure BDA0001533754400000271
所述的式I化合物里
Figure BDA0001533754400000272
中的N原子可为氧化态或非氧化态。
优选地，所述的式I化合物为以下任一结构：
Figure BDA0001533754400000273
优选地，所述的环AB体系(即
Figure BDA0001533754400000274
)为下述任一结构：
Figure BDA0001533754400000275
Figure BDA0001533754400000281
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
Y8为C，环AB体系为
Figure BDA0001533754400000282
(例如
Figure BDA0001533754400000283
)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
Y5为N，Y6为C，环AB体系为
Figure BDA0001533754400000284
(例如
Figure BDA0001533754400000285
)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
Y7为N，环AB体系为
Figure BDA0001533754400000286
(例如
Figure BDA0001533754400000287
)、
Figure BDA0001533754400000288
(例如
Figure BDA0001533754400000289
)、
Figure BDA00015337544000002810
(例如
Figure BDA00015337544000002811
)、或、
Figure BDA00015337544000002812
(例如
Figure BDA0001533754400000291
)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
Y7为C(O)，环AB体系为
Figure BDA0001533754400000292
(例如
Figure BDA0001533754400000293
)或
Figure BDA0001533754400000294
(例如
Figure BDA0001533754400000295
)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
m为0或1。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当m为1时，所述的R1可连接在Y1或Y4上。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
所述的R1为卤素(例如氟)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
n为1或2。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当n为1时，所述的R2可连接在Y6上。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当n为2时，所述的R2可连接在Y6和Y7上。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当n为2时，所述的R2可连接在Y6和Y8上。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
所述的R2可为C2～C20烯基、C1～C20烷基或C3～C12环烷基。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
所述的R2为C1～C20烷基(例如C1～C6烷基；所述的C1～C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当一个R2与Y6相连时，所述的R2可为C2～C20烯基、C1～C20烷基或C3～C12环烷基。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当一个R2与Y7相连时，所述的R2可为C2～C20烯基、C1～C20烷基或C3～C12环烷基，又可为C1～C20烷基。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
当一个R2与Y8相连时，所述的R2可为C2～C20烯基、C1～C20烷基或C3～C12环烷基，又可为C1～C20烷基。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R3可为氢、或、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)，又可为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R4为氢、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基，又例如C1～C4烷基，还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，更例如甲基或乙基)、取代或未取代的C3～C12环烷基(所述的“C3～C12环烷基”例如C3～C6环烷基，又例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，还例如环丁基)、或者、取代或未取代的C1～C9杂环烷基(所述的“C1～C9杂环烷基”例如“含1～2个选自N、O和S中的一种或多种的杂原子的C3～C5杂环烷基”，又例如“含1个选自N、O或S的C3～C5杂环烷基”，还例如氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、四氢吡咯基或哌啶基)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R4为氢、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的C1～C20烷基可为C1～C6烷基；所述的C1～C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、取代或未取代的C3～C12环烷基(所述的C3～C12环烷基例如C3～C6环烷基；所述的C3～C6环烷基例如环丁基)、或者、取代或未取代的C1～C9杂环烷基(所述的C1～C9杂环烷基可为“含1～2个选自N、O和S中的一种或多种的杂原子的C3～C5杂环烷基”；所述的“含1～2个选自N、O和S中的一种或多种的杂原子的C3～C5杂环烷基”可为氮杂环丁烷基或哌啶基；所述的氮杂环丁烷基可为氮杂环丁烷-3-基；所述的哌啶基可为哌啶-4-基)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R4为氢、或者、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的C1～C20烷基可为C1～C6烷基；所述的C1～C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
所述的R4中，所述的“取代的C1～C20烷基”、“取代的C3～C12环烷基”、和、“取代的C1～C9杂环烷基”中“取代”各自独立地为被一个或多个(例如2个、3个或4个)下述基团取代，当存在多个取代基时，取代基相同或不同：氰基、-C(＝O)NR16aR16b、-C(＝O)OR15、-NR16aR16b、和、R4-1取代或未取代的C1～C6烷基；所述的R4-1独立地为羟基或氰基。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
所述的R4中，所述的“取代的C1～C20烷基”、“取代的C3～C12环烷基”、和、“取代的C1～C9杂环烷基”中“取代”各自独立地为被一个或多个(例如2个、3个或4个)下述基团取代，当存在多个取代基时，取代基相同或不同：氰基、氰基取代的C1～C6烷基(所述的“C1～C6烷基”可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；所述的氰基的数量为一个或多个)、-C(＝O)OR15、和、-NR16aR16b。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
所述的R4中，所述的“取代的C1～C20烷基”中的“取代”各自独立地为被一个或多个(例如2个、3个或4个)-NR16aR16b取代，当存在多个取代基时，取代基相同或不同。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R15为氢、或者、C1～C20烷基(所述的C1～C20烷基可为C1～C6烷基；所述的C1～C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)；
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R16a和R16b独立地为氢、或、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的C1～C20烷基可为C1～C6烷基；所述的C1～C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)；
或者，R16a和R16b与它们相连的氮原子共同形成取代或未取代的C1～C9杂环烷基；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的氮原子和其他基团进行连接；所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中所述的“取代”为被一个或多个氰基所取代。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R16a和R16b独立地为氢、或、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的C1～C20烷基可为C1～C6烷基；所述的C1～C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
所述的R16a和R16b中，所述的“取代的C1～C20烷基”中“取代”独立地为被一个或多个氰基所取代。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R4为
Figure BDA0001533754400000321
Figure BDA0001533754400000331
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R4为
Figure BDA0001533754400000332
Figure BDA0001533754400000333
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R4为氢、
Figure BDA0001533754400000334
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R4为氢、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C4烷基；所述的C1～C4烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、取代或未取代的C2～C20炔基(所述的“C2～C20炔基”例如C2～C4炔基；所述的C2～C4炔基例如丙炔-2-基)、取代或未取代的C3～C12环烷基(所述的C3～C12环烷基例如C3～C6环烷基；所述的C3～C6环烷基例如环丁基)、取代或未取代的的C1～C9杂环烷基(所述的“C1～C9杂环烷基”例如“含1～2个选自N、O和S中的一种或多种杂原子，C3～C5杂环烷基”；所述的“含1～2个选自N、O和S中的一种或多种杂原子，C3～C5杂环烷基”例如氮杂环丁烷基、哌啶基或四氢吡咯基；所述的氮杂环丁烷基可为氮杂环丁烷-3-基；所述的四氢吡咯基例如四氢吡咯-3-基；所述的哌啶基可为哌啶-4-基)、-C(＝O)C(＝O)R6、-C(＝O)R6、-C(＝O)NR9aR9b或-C(＝O)OR10；
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
所述的R4中，所述的“取代的C1～C20烷基”、“取代的C3～C12环烷基”、“取代的C2～C20炔基”和“取代的C1～C9杂环烷基”中的“取代”各自独立地为被一个或多个(例如2个、3个或4个)下述基团取代，当存在多个取代基时，取代基相同或不同：卤素(例如氟或溴)、羟基、氰基、氰基取代的C1～C6烷基(所述的“C1～C6烷基”可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；所述的氰基的数量为一个或多个)、-C(＝O)NR16aR16b、-C(＝O)OR15、-NR16aC(＝S)NR16aR16b、-NR16aR16b、-C(＝NR17)R14、-NR16aC(＝NR17)NR16aR16b、-NR16aC(＝NR17)R14、-S(＝O)2R14、-S(＝O)(＝NR17)R14、-NR16aP(＝O)R19aR19b、-NR16aP(＝O)(OR20a)(OR20b)、C2～C6炔基(例如C2～C4炔基；所述的C2～C4炔基例如乙炔基、丙炔-1-基或丙炔-2-基)、C1～C6烷硅基(例如
Figure BDA0001533754400000341
其中，R4-1、R4-2和R4-3独立地为C1～C3烷基，例如甲基)、和、R4-4取代或未取代的C1～C6杂环烷基(所述的“C1～C6杂环烷基”例如“含1～2个选自N、O和S中的一种或多种杂原子，C3～C5杂环烷基”或
Figure BDA0001533754400000342
所述的“含1～2个选自N、O和S中的一种或多种杂原子，C3～C5杂环烷基”例如四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或1,2,3,6-四氢吡啶基；所述的四氢吡咯基例如四氢吡咯-1-基或四氢吡咯-2-基；所述的吗啉基例如吗啉-2-基或吗啉-4-基；所述的哌啶基例如哌啶-1-基；所述的哌嗪基例如哌嗪-1-基；所述的1,2,3,6-四氢吡啶基例如1,2,3,6-四氢吡啶-1-基；所述的R4-4的个数为1个或多个<例如2个、3个或4个>)；-NR16aR16b中的N原子为氧化态或非氧化态；
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
所述的R4-4独立地为羟基、C1～C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、C2～C4炔基(例如乙炔基、丙炔-1-基或丙炔-2-基)、-B(OR20a)(OR20b)或-P(＝O)(OR20a)(OR20b)；
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R6独立地为取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C4烷基；所述的C1～C4烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、C2～C20烯基(例如C2～C4烯基；所述的C2～C4烯基例如乙烯基)、取代的C3～C12环烷基(例如环丁基)、取代或未取代的C1～C9杂环烷基(所述的“C1～C9杂环烷基”例如“含1～2个选自N、O和S中的一种或多种杂原子，C3～C5杂环烷基”；所述的“含1～2个选自N、O和S中的一种或多种杂原子，C3～C5杂环烷基”例如四氢吡咯基；所述的四氢吡咯基例如四氢吡咯-2-基)、或、C1～C20烷氧基(例如C1～C4烷氧基；所述的C1～C4烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基)；
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R9a和R9b独立地为氢、或、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C4烷基；所述的C1～C4烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)；
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R10为取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C4烷基；所述的C1～C4烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)；
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
所述的R6、R9a和R9b中，所述的“取代的C1～C20烷基”、“取代的C3～C12环烷基”和“取代的C1～C9杂环烷基”中的“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：羟基、-OR15、-NR16aR16b、和、C1～C20烷基(例如C1～C4烷基；所述的C1～C4烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)；
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
所述的R10中，所述的“取代的C1～C20烷基”中的“取代”独立地为被一个或多个-NR16aR16b所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同；
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R14独立地为氢、氨基、或、C1～C20烷基(例如C1～C4烷基；所述的C1～C4烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)；
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R15独立地为氢、或、C1～C20烷基(例如C1～C4烷基；所述的C1～C4烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又例如甲基)；
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R16a和R16b独立地为氢、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C4烷基；所述的C1～C4烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、或、C2～C20炔基(例如C2～C4炔基；所述的C2～C4炔基例如乙炔基、丙炔-1-基或丙炔-2-基)；
或者，R16a和R16b与它们相连的氮原子共同形成取代或未取代的C1～C9杂环烷基(所述的“C1～C9杂环烷基”例如“含1～2个选自N、O和S中的一种或多种杂原子，C3～C5杂环烷基”；所述的“含1～2个选自N、O和S中的一种或多种杂原子，C3～C5杂环烷基”例如吗啉基或哌嗪基；所述的吗啉基例如吗啉-4-基；所述的哌嗪基例如哌嗪-1-基)；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的氮原子和其他基团进行连接；所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中所述的“取代”为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氰基、和、C1～C20烷基(例如C1～C4烷基；所述的C1～C4烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)；
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R17独立地为氢、或、羟基；
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R19a和R19b独立地为C1～C20烷基(例如C1～C4烷基；所述的C1～C4烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)；
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R20a和R20b独立地为氢、或、C1～C20烷基(例如C1～C4烷基；所述的C1～C4烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)；
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
所述的R16a和R16b中，所述的“取代的C1～C20烷基”中的“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氰基、羟基、-N(R21)2、-P(＝O)(OR21)2、胍基、和、C1～C20烷硅基(例如
Figure BDA0001533754400000371
其中，R16-1、R16-2和R16-3独立地为C1～C3烷基，例如甲基)；
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
每个R21独立地为氢或C1～C20烷基(例如C1～C4烷基；所述的C1～C4烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R4为
Figure BDA0001533754400000372
Figure BDA0001533754400000373
Figure BDA0001533754400000381
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
环AB体系为
Figure BDA0001533754400000382
(例如
Figure BDA0001533754400000383
)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
环AB体系为
Figure BDA0001533754400000384
(例如
Figure BDA0001533754400000385
)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
环AB体系为
Figure BDA0001533754400000386
(例如
Figure BDA0001533754400000387
)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
环AB体系为
Figure BDA0001533754400000391
(例如
Figure BDA0001533754400000392
)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
环AB体系为
Figure BDA0001533754400000393
(例如
Figure BDA0001533754400000394
)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
环AB体系可为
Figure BDA0001533754400000395
又可为
Figure BDA0001533754400000396
(其中，R2-1和R2-2的定义独立地与R2相同；R2-1和R2-2可相同或不同)或
Figure BDA0001533754400000397
(其中，R2-3和R2-4的定义独立地与R2相同；R2-3和R2-4可相同或不同)，还可为
Figure BDA0001533754400000398
Figure BDA0001533754400000399
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
环AB体系为
Figure BDA0001533754400000401
(例如
Figure BDA0001533754400000402
)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
环AB体系为
Figure BDA0001533754400000403
(例如
Figure BDA0001533754400000404
)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
环AB体系为
Figure BDA0001533754400000405
(例如
Figure BDA0001533754400000406
)。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
环AB体系为
Figure BDA0001533754400000407
Figure BDA0001533754400000408
(例如
Figure BDA0001533754400000409
)、
Figure BDA00015337544000004010
Figure BDA0001533754400000411
m为0或1(m表示取代基R1的数目)，R1为环A上的取代基；
n为1或2(n表示取代基R2的数目)，R2为环B上的取代基，当有多个R2取代时，R2相同或者不同；
X1和X2各自独立地为C或N(X1优选N；X2优选C；更优选地，当X1为N时，X2为C)；
R1为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)；
R2为取代或未取代的C2～C20烯基(所述的“C2～C20烯基”例如C2～C6烯基，又例如C2～C4烯基，还例如
Figure BDA0001533754400000412
)、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基，又例如C1～C4烷基，还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，更例如甲基或异丙基)、或、取代或未取代的C3～C12环烷基(所述的“C3～C12环烷基”例如C3～C6环烷基，又例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，还例如环丙基)；
R3为氢、或、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)；
R4为氢、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基，又例如C1～C4烷基，还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，更例如甲基或乙基)、取代或未取代的C3～C12环烷基(所述的“C3～C12环烷基”例如C3～C6环烷基，又例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，还例如环丁基)、或、取代或未取代的C1～C9杂环烷基(所述的“C1～C9杂环烷基”例如“含1～2个选自N、O和S中的一种或多种的杂原子的C3～C5杂环烷基”，又例如“含1个选自N、O或S的C3～C5杂环烷基”，还例如氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、四氢吡咯基或哌啶基)；
所述的R4中，所述的“取代的C1～C20烷基”、“取代的C3～C12环烷基”和“取代的C1～C9杂环烷基”中“取代”各自独立地为被一个或多个(例如2个、3个或4个)下述基团取代，当存在多个取代基时，取代基相同或不同：氰基、-C(＝O)NR16aR16b、-C(＝O)OR15、-NR16aR16b、和、R4-1取代或未取代的C1～C6烷基(所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，更例如甲基、异丙基或异丁基；所述的R4-1的个数可为1个或多个[例如2个或3个])；所述的R4-1独立地为羟基或氰基；
R15为氢、或、取代或未取代的C1～C20烷基；
R16a和R16b独立地为氢、或、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基，又例如C1～C4烷基，还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，更例如甲基或乙基)；
或者，R16a和R16b与它们相连的氮原子共同形成取代或未取代的C1～C9杂环烷基(所述的“C1～C9杂环烷基”例如“杂原子选自氧、氮和硫中的一种或多种，杂原子数为一个的C3～C5杂环烷基[至少一个为氮原子]”，又例如“杂原子为氮，杂原子数为一个的C3～C5杂环烷基”，还例如氮杂环丁基)；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的氮原子和其他基团进行连接；所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中所述的“取代”为被一个或多个氰基所取代；
所述的R16a和R16b中，所述的“取代的C1～C20烷基”中“取代”独立地为被一个或多个氰基所取代；
上述涉及的“杂环烷基”中的杂原子个数独立地为一个或多个(例如2个、3个、4个或5个)；杂原子独立地选自氧、氮、磷、硫、硒、硼和硅中的一种或多种。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
环AB体系为
Figure BDA0001533754400000421
Figure BDA0001533754400000422
X1为N时，X2为C；
R3为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)；
R4为氢、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基，又例如C1～C4烷基，还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，更例如甲基或乙基)、取代或未取代的C3～C12环烷基(所述的“C3～C12环烷基”例如C3～C6环烷基，又例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，还例如环丁基)、或、取代或未取代的C1～C9杂环烷基(所述的“C1～C9杂环烷基”例如“含1～2个选自N、O和S中的一种或多种的杂原子的C3～C5杂环烷基”，又例如“含1个选自N、O或S的C3～C5杂环烷基”，还例如氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、四氢吡咯基或哌啶基)；
所述的R4中，所述的“取代的C1～C20烷基”、“取代的C3～C12环烷基”和“取代的C1～C9杂环烷基”中“取代”各自独立地为被一个或多个(例如2个、3个或4个)下述基团取代，当存在多个取代基时，取代基相同或不同：氰基、-C(＝O)NR16aR16b、-C(＝O)OR15、-NR16aR16b、和、R4-1取代或未取代的C1～C6烷基(所述的“C1～C6烷基”例如C1～C4烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，更例如甲基、异丙基或异丁基；所述的R4-1的个数可为1个或多个[例如2个或3个])；所述的R4-1独立地为羟基或氰基；
R15为氢、或、取代或未取代的C1～C20烷基；
R16a和R16b独立地为氢、或、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的“C1～C20烷基”例如C1～C6烷基，又例如C1～C4烷基，还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，更例如甲基或乙基)；
或者，R16a和R16b与它们相连的氮原子共同形成取代或未取代的C1～C9杂环烷基(所述的“C1～C9杂环烷基”例如“杂原子选自氧、氮和硫中的一种或多种，杂原子数为一个的C3～C5杂环烷基[至少一个为氮原子]”，又例如“杂原子为氮，杂原子数为一个的C3～C5杂环烷基”，还例如氮杂环丁基)；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的氮原子和其他基团进行连接；所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中所述的“取代”为被一个或多个氰基所取代；
所述的R16a和R16b中，所述的“取代的C1～C20烷基”中“取代”独立地为被一个或多个氰基所取代；
上述涉及的“杂环烷基”中的杂原子个数独立地为一个或多个(例如2个、3个、4个或5个)；杂原子独立地选自氧、氮、磷、硫、硒、硼和硅中的一种或多种。
在某一技术方案中，所述的化合物I中各基团的定义可如下所述(未注释的定义如前任一所述)：
R4不为氢、或者、-NR16aR16b取代的C1～C20烷基，R16a和R16b独立地为氢、或、取代或未取代的C1～C20烷基(所述的C1～C20烷基可为C1～C6烷基；所述的C1～C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)。
最优选地，所述的式I化合物为下述任一化合物：
Figure BDA0001533754400000441
Figure BDA0001533754400000451
Figure BDA0001533754400000461
其中，I-167在下述分析条件下的保留时间为14.9min：超临界手性拆分，手性柱为Ic-h(可购自大赛璐药物手性技术(上海)有限公司)，流动相为含0.1％二乙胺的40％异丙醇；
I-168在下述分析条件下的保留时间为25.3min：超临界手性拆分，手性柱为Ic-h(可购自大赛璐药物手性技术(上海)有限公司)，流动相为含0.1％二乙胺的40％异丙醇；
I-179所使用的原料
Figure BDA0001533754400000471
在下述分析条件下的保留时间为8.7min：超临界手性拆分，手性柱为Ic-h(可购自大赛璐药物手性技术(上海)有限公司)，流动相为含0.1％二乙胺的40％异丙醇；
I-180所使用的原料
Figure BDA0001533754400000472
在下述分析条件下的保留时间为18.32min：超临界手性拆分，手性柱为Ic-h(可购自大赛璐药物手性技术(上海)有限公司)，流动相为含0.1％二乙胺的40％异丙醇。
本发明涉及的含氮稠杂环化合物可以表现出互变异构、结构异构和立体异构现象。本发明包括其任意互变或结构或立体异构形式及其混合物，它们对CDK具有较高的抑制活性高，同时，其对乳腺癌细胞的抑制活性较佳，并且此效果并不限于任何一种异构或其混合物的形式。
对于本发明所述的含氮稠杂环化合物，可以用有机合成和药物化学领域及技术人员熟知的多种方法制备，也可以使用下文中所描述的方法，与有机化学领域已知的合成方法一起或本领域技术人员所理解的在其上的变化来的方法合成。
本发明所述的含氮稠杂环化合物的制备方法可以从易于获得的起始原料使用以下的一般性方法和过程来制备本发明的化合物。将理解的是，当给出典型的或优选的工艺操作条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力，等等)时；还可以使用其他工艺操作条件，除非另有说明。最佳反应条件可以随所用的具体反应物或溶剂而变化，但这些条件可以由本领域技术人员通过常规最佳化过程加以确定。
在此所描述的本发明所述的含氮稠杂环化合物的制备方法可以根据本领域已知的任何适宜的方法加以监控。例如，通过核磁共振、红外光谱、分光光度或质谱分析、HPLC或薄层色谱来监控产物的生成。
所述的含氮稠杂环化合物的制备方法可以涉及多个化学基团的保护和脱保护。对于保护和脱保护的需要，以及对适当的保护基的选择可以由本领域技术人员容易的加以确定，保护基的化学过程在例如Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis,第二版,Wiley&Sons,1991中找到，其在此以整体的形式引入作为参考。
可以在适宜的溶剂中进行在此所描述的制备方法，有机合成领域技术人员容易地选择该溶剂。适宜的溶剂基本不与原料、中间体或产物在所描述的反应进行的温度下发生副反应，所述的反应进行的温度可以在从溶剂的冰点到溶剂的沸点温度范围内变化，所给定的反应可以在一种溶剂或多种溶剂的混合物中进行。根据具体的反应步骤，可以选择适宜于具体反应步骤的溶剂。
在此基础上，经特别优选(但并不限于反应条件中的试剂和溶剂)，本发明还提供了上述的含氮稠杂环化合物的制备方法，为如下任一方法：
方法一：
当R4为氢时，式I所示的化合物的制备方法包括如下步骤：通过Suzuki偶联反应得到1-c，再将式1-c所示的化合物与
Figure BDA0001533754400000481
进行Buchwald偶联，脱除保护基得到式I所示的化合物；式1-d所示的化合物上的PG为保护基；
Figure BDA0001533754400000482
其中，所述的X1、X2、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、m、n、R1、R2和R3均同前所述。
所述的方法一中，反应路线中的各步骤反应的方法的条件均可以按照本领域这些反应的方法的常规条件进行。
所述的式1-d所示的化合物中的PG可为本领域各种常规的氨基保护基，优选Boc，其目的是在
Figure BDA0001533754400000491
与化合物1-c进行反应时，使其上的某些活泼基团(例如氨基)不参与反应。
所述的脱除保护基的反应的条件可为本领域各种保护基的常规脱除条件，如水解反应的条件、胺解反应的条件、氢化反应的条件等。
所述的脱除保护基的反应在结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作；所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地为：将反应体系进行洗涤、干燥、过滤、蒸干溶剂，然后柱层析，即可；或者，将反应体系蒸除溶剂、洗涤、过滤，即可；或者，将反应体系蒸除溶剂、薄层层析，即可。
所述的取代反应或所述的过渡金属催化的偶联反应的条件可以为本领域此类反应的各种常规条件；所述的取代反应可以通过加热或者加压或者酸碱催化等条件下进行。
本发明还提供了如下式I-a、式I–b、式I-c和式I-d所示化合物：
Figure BDA0001533754400000492
其中，所述的X1、X2、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、m、n、R1、R2、R3和PG均同前所述。
对于本发明所述的式I-a、式I–b、式I-c和式I-d所示化合物，可以参照本申请实施例公开的内容，结合有机合成和药物化学领域及技术人员熟知的多种方法制备。
本发明还提供了如上所述的式I所示的含氮稠杂环化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体，在制备预防和/或治疗与细胞周期调控异常相关疾病的药物中的应用。所述的“与细胞周期调控异常相关疾病”优选为“与周期蛋白依赖性激酶(优选CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7和CDK9中的一种或者几种，更优选CDK4和CDK6)异常相关疾病”，更优选为肿瘤，最佳地为恶性肿瘤(例如乳腺癌)。
本发明还提供了如上所述的式I所示的含氮稠杂环化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体，在制备周期蛋白依赖性激酶(优选CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7和CDK9中的一种或者几种，更优选CDK4和CDK6)抑制剂中的应用。
本发明还提供了如上所述的式I所示的含氮稠杂环化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体，在制备具有肿瘤细胞抑制活性的药物中的应用。所述的肿瘤细胞可为癌细胞；所述的癌细胞可为乳腺癌细胞、肺癌细胞和结肠癌细胞中的一种或多种；所述的乳腺癌细胞可为乳腺癌细胞MCF-7、T-47D和ZR-75-1中的一种或多种；所述的结肠癌细胞可为结肠癌细胞COLO205；所述的肺癌细胞可为肺癌细胞A549。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含如上所述的式I所示的含氮稠杂环化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体，以及至少一种药用辅料。
所述的药物组合物中，如上所述的式I所示的含氮稠杂环化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体的剂量优选为治疗有效量。
所述的药用辅料的选择因施用途径和作用特点而异，通常可为本领域常规的填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂等。
所述的药物组合物可以通过口服、注射(静脉、肌肉、皮下和冠状动脉内)、舌下、经颊、经直肠、经尿道、经阴道、经鼻、吸入或局部途径施用，优选途径是口服。
本发明中，除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
术语“卤素”优选氟、氯、溴、碘，更优选氟。
术语“烷基”(例如C1～C20烷基)表示包括指定碳数(例如1～20个)的碳原子的支链和直链的饱和脂族烃基，烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其具体实例包括但不限于：甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基丙基或异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)，1-甲基丙基或仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，4-甲基戊基(-CH2CH2CH2CH(CH3)CH3)、3-甲基戊基(-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基戊基(-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)，3,3-二甲基丁基(-CH2CH2CH2(CH3)2CH3)、2,2-二甲基丁基(-CH2C(CH3)2CH2CH3)、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
术语“烯基”(例如C2～C20烯基)指含有指定数目(例如2～20个)碳原子和至少一个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。优选存在一个碳碳双键，并且可以存在高达四个非芳香碳碳双键。由此，“C2-12烯基”是指具有2-12个碳原子的烯基。“C2-6烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基的直链、支链或者环部分可以含有双键，并且如果表明为取代烯基，那么可以被取代。
术语“炔基”(例如C2～C20炔基)指含有指定数目碳原子(例如2～20个)和至少一个碳碳三键的直链、支链或者环状烃基。其中可以存在高达三个碳碳三键。由此，“C2-12炔基”是指具有2-12个碳原子的炔基。“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基，包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基。
术语“烷氧基”(例如C1～C20烷氧基)表示通过氧桥连接的烷基；所述的烷基的定义同上。
术语“烷巯基”(例如C1～C20烷巯基)表示通过硫桥连接的烷基；所述的烷基的定义同上。
术语“烷硒基”(例如C1～C20烷硒基)表示通过硒桥连接的烷基；所述的烷基的定义同上。
术语“烷硅基”(例如C1～C20烷硅基)表示通过硅桥连接的烷基；所述的烷基的定义同上。
术语“环烷基”(例如C3～C12环烷基)表示包含相应数目的(例如3-12个)可形成环的碳原子的环状碳氢基团，其可饱和或部分不饱和(包含1或2个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系)，且不包含杂原子；包括3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环或三环(包含螺环体系、桥环体系和稠环体系)；其中，环上一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，且碳原子可以被氧化。具有7-12个原子的双碳环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，同时具有9或10个原子的双碳环可以是二环[5,6]或[6,6]体系。合适的环烷基基团包括，但并不限于，环烷基，环烯基和环炔基，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基。1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，金刚烷基等等。视结构而定，环烷基可为单价基团或二价基团，即亚环烷基。
术语“杂环烷基”(例如C1～C9杂环烷基)示包含1-6个杂原子(选自N、S、B、P、Si、O或Se中的一种或多种)和指定碳数的(例如1～9个)单环或多环基团(包含螺环，桥环和稠环，优选3-10元杂环烷基)，其中每个环可以含有一个或多个双键，但至少有一个环不具有完全共轭的π电子体系；杂原子上可以取代也可以不取代，N原子可以季铵化。杂环体系可以在任何杂原子或者碳原子上连接到主结构上从而形成稳定的化合物。环上一个或多个氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。例如是3-7元环的单环(1-6个碳原子和选自N，O，P，B，Si，S，Se的1-3个杂原子，在此N，S、B、P或Se任选地被一个或多个氧原子所取代得到像NO，NO2，BOH，SO，SO2，PO，PO2，SeO的基团，同时，-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-、-C(＝S)-或-C(＝N)-替代；-SH2-基团可以任选地被-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝N)-或-S(＝N)2-替代；当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子)，或7-10个原子组成的双环(4-9个碳原子和选自N，O，P，B，Si，S的1-3个杂原子，在此N，S、B、P或Se任选地被一个或多个氧原子所取代得到像NO，NO2，BOH，SO，SO2，PO，PO2，SeO的基团，同时，-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代)。视结构而定，杂环基可为单价基团或二价基团，即亚杂环基。一些实施例中，含氮的杂环中的N原子被氧化，形成氮氧化物。
术语“杂芳基”(例如C1～C12杂芳基)表示包含1-6个(例如1、2、3、4、5或6个)杂原子(选自N、S、B，P、Si、O或Se中的一种或多种)和指定碳数(例如1～12)的单环或多环芳香体系(优选3-14元杂芳基)，其中，杂芳环并芳环、双环杂芳环，三环杂芳环或者四环杂芳环体系以稠合的形式成环，N、S、B、P或Se任选地被一个或多个氧原子所取代得到像NO、SO、SO2、BOH、PO、PO2、SeO的基团，N原子可以季铵化，环上一个或多个氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。杂芳基可以在任何杂原子或者碳原子上连接到主结构上从而形成稳定的化合物。杂芳基包括但不限于是3-7个原子组成的单环，或7-10个原子组成的双环，或10-15个原子组成的三环。具有7-10个原子的双环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，具有10-15个原子的三环可以是三环[5,5,6]，[5,7,6]或[6,5,6]体系。视结构而定，杂芳基可为单价基团或二价基团，即亚杂芳基。杂芳基包括但并不限于：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，4-甲基异噁唑-5-基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，嘧啶-5-基，哒嗪基(如3-哒嗪基)基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5-四唑基)，三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如2-吡唑基)，异噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，1,3,4-噻二唑-2-基，吡嗪基，吡嗪-2-基，1,3,5-三嗪基，苯并[d]噻唑-2-基，咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基，苯并咪唑基，苯并恶唑基，喹喔啉基，1,8-二氮杂萘基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，吲哚(如2-吲哚基)基，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉)，异喹啉基(如1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基)，四氢萘基，苯并吡唑基，吖啶基，苯并咪唑基，苯并吲哚基，苯并异噁嗪基，苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基，苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑基，苯并呋喃基，苯并萘并呋喃基，苯并噻二唑基，苯并噻唑基，苯并硫代苯基，苯并三唑基，苯并硫代吡喃基，苯并噁嗪基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，β-咔啉基，咔唑基，邻二氮杂萘基，二苯并呋喃基，咪唑并吡啶基，咪唑并噻唑基，吲唑基，吲哚嗪基，吲哚基，异苯并噻嗯基，异二氢吲哚基，异喹啉基，异噻唑烷基，异噻唑基，萘啶基，十氢吲哚基，十氢异吲哚基，噁唑烷二酮基，噁唑烷基，噁唑并吡啶基，噁唑基，环氧乙烷基，茶嵌二氮苯基，菲啶基，菲绕啉基，吩砒嗪基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，酞嗪基，蝶啶基，吡啶并吡啶基，喹唑啉基，喹噁啉基，硫代苯基，三嗪基，2H-吡咯并[3,4-c]吡啶基，吡唑并[2’,1’:2,3]恶唑并[4,5-c]吡啶基，咪唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[4,5-c]吡啶基，咪唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[4,5-b]吡啶基，咪唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基，吡唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪基，1H-苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]咪唑基，1-甲基-1H-苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]咪唑基，咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪基，咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基，咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[4,5-c]吡啶基，1H-苯并[f]咪唑并[4,5-b][1,4]硫氮杂卓基等。一些实施例中，含氮的杂环中的N原子被氧化，形成氮氧化物。
术语“芳基”(例如C6～C14芳基)表示具有指定碳数，且共轭π电子体系的单环(如苯基)或稠合多环(如萘基或蒽基)的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，每一个环体系包含6-14个碳原子，环上一个或多个氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。如果连接点在芳香碳原上，稠环可能是非芳香性的(如2-苯并噁唑酮，2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用，例如但不限于苯基，萘基和蒽。视结构而定，芳基可为单价基团或二价基团，即亚芳基。
术语“药学上可接受的盐”表示由适宜的非毒性有机酸、无机酸、有机碱或无机碱与化合物I形成的盐，其保留化合物I的生物活性。所述的有机酸可为本领域常规的能成盐的各种有机酸，优选甲磺酸、三氟甲磺酸、苯甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、草酸、丁二酸、苯甲酸、苯乙酸、羟乙基磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、扁桃酸和水杨酸中的一种或多种。所述的无机酸可为本领域常规的能成盐的各种无机酸，优选盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸中的一种或多种。所述的有机碱可为本领域常规的能成盐的各种有机碱，优选吡啶类、咪唑类、吡嗪类、吲哚类、嘌啉类、叔胺类和苯胺类中的一种或多种。所述的叔胺类有机碱优选三乙胺和/或N,N-二异丙基乙胺。所述的苯胺类有机碱优选N,N-二甲基苯胺。所述的吡啶类有机碱优选吡啶、甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶和2-甲基-5-乙基吡啶中的一种或多种。所述的无机碱可为本领域常规的能成盐的各种无机碱，优选碱金属氢化物、碱金属的氢氧化物、碱金属的烷氧化物、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种。所述的碱金属氢化物优选氢化钠和/或氢化钾。所述的碱金属的氢氧化物优选氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。所述的碱金属的烷氧化物优选甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种。
术语“溶剂化物”表示化合物I与适宜的溶剂形成的物质。所述的溶剂较佳地为水或有机溶剂。
本发明中，对于不同取代基的定义中出现相同基团的情况，可以理解为：不同取代基中的涉及相同基团的定义是相互独立的，例如：R7和R9a等的定义同均出现了-C(＝O)R14这一基团，可以理解为R7和R9a中的R14各自独立地为如上所述的定义。
本发明中，只要不违背有机化学领域的基本原则，R1可以与Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y9中的一个或多个位置进行连接，R2可以与Y6、Y7和Y8中的一个或多个位置进行连接，例如，当Y4为-CH＝时，R1可以与Y4连接形成-C(R1)＝。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的化合物在分子水平对CDK不同的亚型具有较高的抑制活性高，其在细胞水平对乳腺癌细胞的抑制活性较佳，其在动物水平对与周期蛋白依赖性激酶活性相关的肿瘤细胞也具有显著的抑制增殖作用，而且其对于人、鼠等的肝微粒体稳定性良好，代谢酶无明显抑制，大小鼠体内吸收性质好，生物利用度高，具有较好的成药性。
附图说明
图1为制备例8的中间体8-e的二维核磁谱图。
图2为制备例9的中间体9-b的二维核磁谱图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明所有化合物的结构通过核磁共振(1H NMR)和/或质谱检测(MS)鉴定。1H NMR化学位移(δ)以PPM记录(10-6)。NMR通过Bruker AVANCE-400光谱仪进行。LC-MS由Agilent1200HPLC/6120质谱仪测定。
薄层硅胶板是烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。柱层析一般使用烟台黄海200-300目硅胶作为载体。
制备例1
Figure BDA0001533754400000551
第一步:
将5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(2.38g，10mmol)和异丙基胺(660mg，11mmol)溶解到四氢呋喃(50ml)中，室温搅拌16小时，过滤，滤液浓缩得如式1-b所示化合物5-溴-3-氟-N-异丙基-2-硝基苯胺(2.3g，8.3mmol)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝277.1,279.1。
第二步：
将5-溴-3-氟-N-异丙基-2-硝基苯胺(2.3g，8.3mmol)(如式1-b所示的化合物)溶于甲醇(30ml)中，加入雷尼镍(500mg，8.5mmol)，然后缓慢滴加水合肼(1.5ml)，室温搅拌16小时，过滤，滤液浓缩得如式1-c所示化合物5-溴-3-氟-N1-异丙基-苯基-1,2-二胺(1.8g，7.3mmol)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝247.1,249.1。
第三步：
将5-溴-3-氟-N1-异丙基-苯基-1,2-二胺(1.8g，7.3mmol)(如式1-c所示的化合物)溶解到盐酸(2N，15ml)的水溶液中，降至0℃，缓慢加入亚硝酸钠(552mg，8.0mmol)，升至室温并搅拌16小时。反应液用2N的氢氧化钠水溶液调PH＝8，然后用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后，经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～25％)得如式1-d所示化合物6-溴-4-氟-1-异丙基-苯并三唑(0.84g，3.3mmol)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝260.1,262.1。
制备例2
Figure BDA0001533754400000561
第一步：
将5-溴苯并[d]恶唑-2(3H)-酮(500mg,2.3362mmol)(如式2-a所示的化合物),2-碘丙烷(0.8g,4.7mmol)和碳酸钾(1g,7.25mmol)加入到4ml N，N-二甲基甲酰胺中,室温搅拌过夜。反应液过滤，所得滤液浓缩得粗品。过柱(乙酸乙酯：石油醚＝0-10％),得到目标产物白色固体(如式2-b所示的化合物)520mg，收率87％。LC-MS:m/z:(M+H)+＝256。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(td,J＝4.3,1.8Hz,2H),7.14–7.05(m,1H),4.54(dt,J＝13.9,7.0Hz,1H),1.56(d,J＝7.0Hz,6H).
第二步：
5-溴-3-异丙基苯并[d]恶唑-2(3H)-酮(260mg，1.015mmol)(如式2-b所示的化合物),双联频哪醇硼酸酯(292mg,1.15mmol),Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(82mg,0.1mmol)和醋酸钾(200mg,2.04mmol)加入到5ml干燥的1，4-二氧六环中，氩气保护，90度搅拌过夜。上述反应混合物过滤，减压蒸干，所得粗产物(如式2-c所示的化合物)直接用于下一步。LC-MS:m/z:(M+H)+＝304。
第三步：
3-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]恶唑-2(3H)-酮(334mg,1.1mmol)(如式2-c所示的化合物),2,4-二氯-5-氟嘧啶(200mg,1.2mmol),Pd(PPh3)2Cl2(58mg,0.083mmol),碳酸钾(300mg,2.17mmol)和1ml水加入到15ml 1，4-二氧六环中,氩气保护，95度搅拌过夜。反应液过滤，所得滤液浓缩得粗品。过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-40％),得到目标产物白色固体(如式2-d所示的化合物)180mg，收率53％。LC-MS:m/z:(M+H)+＝308。
第四步：
5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3-异丙基苯并[d]恶唑-2(3H)-酮(180mg,0.585mmol)(如式2-d所示的化合物),2-氨基-7,8-二氢-1,6-二氮杂萘-6(5H)-羧酸叔丁酯(150mg,0.6mmol),碳酸铯(380mg,1.17mmol),Pd2(dba)3(28mg,0.03mmol)和Xant-phos(25mg,0.043mmol)加入到20ml1，4-二氧六环中，氩气保护，90度搅拌过夜。反应液过滤，所得滤液浓缩得粗品。过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0-50％),得到目标产物白色固体(如式2-e所示的化合物)240mg，收率78.8％。LC-MS:m/z:(M+H)+＝521。
制备例3
Figure BDA0001533754400000571
第一步：
将如式3-a所示化合物5-溴-2-氰基吡啶(1.4g，7.7mmol)溶解到四氢呋喃(20ml)中，缓慢加入硼烷(276mg，3equiv.，23mmol)，然后室温搅拌约16小时，用水淬灭，60℃搅拌约20分钟，加入2N盐酸(10ml)继续搅拌约20分钟，冷却至室温，加入2N氢氧化钠溶液调PH值到8，浓缩除水，固体用甲醇/二氯甲烷＝10/1的混合溶液溶解，过滤，浓缩得如式所示3-b化合物5-溴-2-氨基甲基吡啶(1.4g，7.5mmol，产率为98％)，黄色油状，未经纯化直接用于下一步。LC-MS:M/Z＝187，189(M+H)+
第二步：
将如式3-b所示化合物5-溴-2-氨基甲基吡啶(1.4g，7.5mmol)溶解到二氯甲烷(20ml)中，然后缓慢加入DIPEA(1.8g，2equiv.，14mmol)和异丁酰氯(954mg，1.3equiv.，9.0mmol)，室温搅拌约3小时，补加二氯甲烷，然后用保护食盐水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析纯化得如式3-c所示化合物N-((5-溴-2-吡啶基)甲基)2-甲基-丙酰胺(350mg，1.36mmol，产率为20％)，茶色固体，LC-MS:M/Z＝257，259(M+H)+
第三步：
将如式3-c所示化合物N-((5-溴-2-吡啶基)甲基)2-甲基-丙酰胺(350mg，1.36mmol)溶解到含有三氯氧磷(4ml)的封管中，70℃搅拌约48小时，浓缩蒸干三氯氧磷，用二氯甲烷溶解，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100％到0％，然后二氯甲烷/甲醇＝10/1)得如式3-d所示化合物6-溴-3-异丙基-咪唑并[1,5-a]吡啶(320mg，1.33mmol，产率为98％)LC-MS:M/Z＝239，241(M+H)+
制备例4
Figure BDA0001533754400000581
第一步:
将乙酰乙酸乙酯(1.29g，2equiv.,9.92mmol,)缓慢滴加到溶有氢化钠(400mg，2equiv.,9.92mmol,)的四氢呋喃(20mL)溶液中，0℃下搅拌10分钟，然后缓慢加入5-溴-1,2-二氟-3-硝基苯(如式4-a所示化合物)(1.18g,4.96mmol,100mass％)的四氢呋喃(20mL)溶液，30℃搅拌16h。然后加入2N HCl调节PH＝5,用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥后浓缩得如式4-b所示化合物乙基-2-(4-溴-2-氟-6-硝基-苯基)-3-氧代-丁酸乙酯(2g,5.74mmol,产率大于100％)，黄色固体，未经纯化直接做下一步。
第二步：
将如式4-b所示化合物乙基-2-(4-溴-2-氟-6-硝基-苯基)-3-氧代-丁酸乙酯(2g,5.74mmol)溶解到浓硫酸(2ml)和冰醋酸(10ml)的混合溶剂中，100℃搅拌约16小时。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液调节PH到7，用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后浓缩，经硅胶柱层析纯化得如式4-c所示化合物1-(4-溴-2-氟-6-硝基-苯基)丙基-2-酮(850mg，3.08mmol，产率为53.6％)，黄色固体。
第三步：
将如式4-c所示化合物1-(4-溴-2-氟-6-硝基-苯基)丙基-2-酮(850mg，3.08mmol)溶解到甲醇(10ml)和水(1ml)的混合溶剂中，加入保险粉(10equiv.，21mmol)，封管加热到90℃搅拌约16小时，冷却到室温后过滤，浓缩，经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100％到25％)得如式4-d所示化合物6-溴-4-氟-2-甲基-1H-吲哚(220mg，0.96mmol，产率为46％)，白色固体。LC-MS:M/Z＝228，230(M+H)+
第四步：
将如式4-d所示化合物6-溴-4-氟-2-甲基-1H-吲哚(220mg，0.96mmol)溶解到DMF(5ml)中，然后缓慢加入钠氢(1.5equiv.,1.45mmol)和2-碘丙烷(1.5equiv.,1.45mmol)，60℃搅拌约16小时。过滤，浓缩，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100％到25％)纯化得如式4-e所示化合物6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-吲哚(140mg，0.52mmol，产率为53％)，白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(s,1H),6.90(d,J＝9.5Hz,1H),6.28(s,1H),4.63(dt,J＝14.1,7.0Hz,1H),2.45(s,3H),1.62(d,J＝7.0Hz,6H).LC-MS:M/Z＝270，272(M+H)+
制备例5
Figure BDA0001533754400000591
第一步：
将5-溴-3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑(1.19g,4.70mmol)(如式5-a所示的化合物)，溶于10mL浓硫酸中，并冷却至0℃。再缓慢加入硝酸钠(439mg,4.906mmol)。反应液升至室温并搅拌16小时后，倒入冰水中，用乙酸乙酯(80mL x 3)萃取，所得萃取液用无水硫酸钠干燥，再减压浓缩得到残余物，经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚10～20％)得如式5-b所示的化合物5-溴-3-异丙基-2-甲基-4-硝基-2H-吲唑(930mg,3.12mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝9.2Hz,1H),7.39(d,J＝9.2Hz,1H),4.25(s,3H),3.36-3.29(m,1H),1.43(d,J＝7.2Hz,6H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝298.1。
第二步：
在0℃下，将锌粉(1.65g，25.4mmol)加入到氯化铵(2.7g，50mmol)、乙醇(20mL)和水(4mL)的混合物中，再将5-溴-3-异丙基-2-甲基-4-硝基-2H-吲唑(如式5-b所示的化合物)(760mg，2.55mmol)的乙醇溶液滴加至以上混合物中。反应液在0℃下反应1小时后，用硅藻土过滤，并浓缩至干，残余物分散在水中，用乙酸乙酯(80mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚10～30％)得如式5-c所示的化合物5-溴-3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-4-胺(600mg,2.24mmol)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝268.1。
第三步：
将5-溴-3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-4-胺(如式5-c所示的化合物)(600mg,2.24mmol)溶于氟化氢吡啶(8mL)中，在0℃下加入亚硝酸钠(168mg，2.43mmol)。反应液回到室温反应45分钟后，加热到100℃反应45分钟，然后冷却至室温，倒入冰水中，所得水溶液用二氯甲烷(80mL x 2)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚10～20％)得如式5-d所示的化合物5-溴-4-氟-3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑(384mg,1.12mmol)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝271.1。
第四步：
将5-溴-4-氟-3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑(384mg,1.416mmol)(如式5-d所示的化合物)，联硼酸频那醇酯(542mg,2.14mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(116mg,0.142mmol)和醋酸钾(418mg,4.26mmol)加入到1,4-二氧六环(15mL)中，氮气保护下升温到90℃反应16小时。冷却至室温后，经硅藻土过滤后浓缩，再经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚0～20％)得如式5-e所示的化合物4-氟-3-异丙基-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吲唑(500mg,1.57mmol)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝319.2。
第五步：
将2,4-二氯-5-氟嘧啶(346mg,2.07mmol)，4-氟-3-异丙基-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-吲唑(600mg,1.886mmol)(如式5-e所示的化合物)，二(三苯基膦)二氯化钯(67mg,0.095mmol)和碳酸钠(400mg，3.77mmol)加入到1,4-二氧六环(14mL)和水(2mL)的混合溶液中，氩气保护下升温到80℃反应16小时。冷却至室温后，反应液用硅藻土过滤，浓缩后再经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚10～25％)得如式5-f所示的化合物5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑(385mg,1.19mmol)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝323.1。
第六步：
将5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑(353mg,1.094mmol)(如式5-f所示的化合物)，2-氨基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(287mg,1.15mmol)，碳酸铯(712mg,2.19mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(51mg,0.088mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(80mg,0.087mmol)加入到1,4-二氧六环(20ml)中，氩气保护下升温到90℃反应16小时。冷却至室温后，用硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷0～5％)得如式5-g所示的化合物2-((5-氟-4-(4-氟-3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(493mg,0.92mmol)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝536.3。
制备例6
Figure BDA0001533754400000611
第一步：
在0℃下，向4-溴吡啶-2-甲腈(如式6-a所示的化合物)(4500mg,24.59mmol)在THF(135mL)的溶液中滴加异丙基氯化镁溶液(13.53mL，27.05mmol)。得到的反应液在0℃下搅拌2小时。然后小心缓慢加入90mL甲醇。之后分批加入硼氢化钠(1.395g,36.885mmol)。得到的反应混合物升温到室温并搅拌16小时。之后加入10mL水淬灭反应。反应液用乙酸乙酯萃取(50mL x 4),合并的有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤。滤液用旋转蒸发仪蒸干，残余物用biotage制备色谱仪纯化(25g硅胶层析柱,甲醇/二氯甲烷＝0～5％，v/v)得到黄色油状如式6-b所示的化合物1-(4-溴-2-吡啶基)-2-甲基丙烷-1-胺(1472mg,6.42mmol)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝229.05。
第二步：
将1-(4-溴-2-吡啶基)-2-甲基丙烷-1-胺(如式6-b所示的化合物)(1470mg,6.42mmol)在甲酸(10mL,265.1mmol)中的溶液在90℃下搅拌20小时,之后冷却到室温，用旋转蒸发仪浓缩至干。残余物溶解在乙酸乙酯(50mL)中并用饱和碳酸钠溶液(50mL)洗涤.水相用乙酸乙酯(50mL x 4)萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤。滤液用旋转蒸发仪蒸干。得到的残余物用biotage制备色谱仪纯化(25g硅胶层析柱,乙酸乙酯/石油醚＝50％,v/v)得到黄色油状如式6-c所示的化合物N-[1-(4-溴-2-吡啶基)-2-甲基-丙基]甲酰胺(1290mg,5.02mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝5.3Hz,1H),8.27(t,J＝1.2Hz,1H),7.43–7.36(m,2H),6.78(br.s,1H),4.94(dd,J＝9.0,6.8Hz,1H),2.14(h,J＝6.8Hz,1H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H),0.84(d,J＝6.8Hz,3H)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝257.10。
第三步：
在氩气保护下，向N-[1-(4-溴-2-吡啶基)-2-甲基-丙基]甲酰胺(如式6-c所示的化合物)(1290mg,5.02mmol)在甲苯(18mL)中的溶液加入三氯氧磷(561μL,6.02mmol)。得到的溶液在80℃下搅拌4小时,之后冷却到室温并用旋转蒸发仪浓缩至干。残留物用饱和碳酸钠水溶液(4mL)调节pH值到10。然后用乙酸乙酯(5mL x 3)萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。滤液用旋转蒸发仪蒸干后的残留物用biotage制备色谱仪纯化(25g硅胶层析柱,甲醇/二氯甲烷＝0～10％,v/v)，得到黄色固体如式6-d所示的化合物产物7-溴-1-异丙基-咪唑[1,5-a]吡啶(1058mg,4.42mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.68(d,J＝7.4Hz,1H),7.60–7.54(m,1H),6.50(dd,J＝7.4,1.8Hz,1H),3.22(p,J＝6.9Hz,1H),1.36(s,3H),1.35(s,3H)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝239.10。
第四步：
在室温和氩气保护下，向盛有双联频那醇硼酸酯(1.593g,6.27mmol),Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(171mg,0.21mmol)和乙酸钾(821mg,8.36mmol)的烧瓶中加入7-溴-1-异丙基-咪唑[1,5-a]吡啶(如式6-d所示的化合物)(1g,4.18mmol)和1,4-二氧六环(25mL)。烧瓶排空并充入氩气三次。反应混合物加热到90℃并搅拌16小时至反应完全。溶剂用旋转蒸发仪蒸除。残留物溶解在100mL的乙酸乙酯中，用饱和食盐水(50mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤。滤液用旋转蒸发仪蒸干。残留物用biotage制备色谱仪纯化(25g硅胶层析柱,乙酸乙酯/石油醚＝5～20％,v/v)得到黄色油状如式6-e所示的化合物1-异丙基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环硼烷-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶(825mg,2.88mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.96(q,J＝1.0Hz,1H),7.77(dd,J＝7.1,1.3Hz,1H),6.76(dd,J＝7.1,1.1Hz,1H),3.37(p,J＝6.9Hz,1H),1.39(s,3H),1.37(s,3H),1.34(s,12H)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝287.20。
第五步：
在室温及氩气保护下，向烧瓶中加入1-异丙基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环硼烷-2-基)咪唑[1,5-a]吡啶(如式6-e所示的化合物)(775mg,2.71mmol),2,4-二氯-5-氟-嘧啶(543mg,3.25mmol)，碳酸钾(599mg,4.33mmol)Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(111mg,0.14mmol)以及1,4-二氧六环(13mL)和水(1.3mL)。烧瓶排空及充入氩气三次。反应混合物加热到90℃并搅拌14小时。反应完成后冷却到室温并用旋转蒸发仪蒸干。残留物使用biotage制备色谱仪纯化(25g硅胶层析柱,甲醇/二氯甲烷＝0～3％,v/v)得到橘红色固体如式6-f所示的化合物7-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-1-异丙基-咪唑[1,5-a]吡啶(550mg,1.89mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝3.6Hz,1H),8.45(t,J＝1.3Hz,1H),8.17(s,1H),7.91(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.39(ddd,J＝7.5,1.8,0.7Hz,1H),3.42(p,J＝6.9Hz,1H),1.44(s,3H),1.42(s,3H)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝291.10。
第六步：
在氩气保护下的烧瓶中装入7-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-1-异丙基-咪唑[1,5-a]吡啶(如式6-f所示的化合物)(545mg,1.88mmol),叔丁基2-氨基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-羧酸酯(561mg,2.25mmol),Pd2(dba)3(86mg,0.094mmol),xantphos(109mg,0.19mmol),碳酸铯(1.22g,3.75mmol)和1,4-二氧六环(14mL)。反应混合物加热到90℃并搅拌16小时。反应完成后冷却到室温并用旋转蒸发仪蒸干。残留物使用biotage制备色谱仪纯化(10g硅胶层析柱,甲醇/二氯甲烷＝0～5％,v/v)得到黄色固体如式6-g所示的化合物叔丁基2-[[5-氟-4-(1-异丙基咪唑[1,5-a]吡啶-7-基)嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-羧酸酯(850mg,1.69mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(q,J＝0.9Hz,1H),8.39(d,J＝3.9Hz,1H),8.20(d,J＝8.5Hz,1H),8.02(s,1H),7.90(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),7.35(dd,J＝7.4,1.8Hz,1H),4.56(s,2H),3.75(t,J＝5.9Hz,2H),3.40(hept,J＝6.8Hz,1H),2.90(t,J＝5.9Hz,2H),1.50(s,9H),1.45(s,3H),1.44(s,3H)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝505.3。
制备例7
Figure BDA0001533754400000631
第一步：
在0℃下，向3-氟吡啶-2-胺(如式7-a所示的化合物)(1g,8.92mmol)在300mL的乙腈溶液中加入NBS(794mg，4.46mmol)。得到的反应混合物在0℃下剧烈搅拌15分钟后升温至室温搅拌1小时。之后将另一份NBS(794mg，4.46mmol)加入到反应混合物中，在室温下再搅拌2小时。将40mL硫代硫酸钠饱和水溶液加入到反应混合物中结束反应，混合液用乙酸乙酯萃取(3x 40mL)。合并的有机相用饱和食盐水洗涤(2x 50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤后用旋转蒸发仪浓缩至干。残留物用Biotage制备色谱仪纯化(10g硅胶柱，0-1％甲醇/二氯甲烷,v/v)得到如式7-b所示的黄色固体产物5-溴-3-氟-吡啶-2-胺(1.543g,8.08mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.37(dd,J＝9.8，2.0Hz，1H)，4.69(s，2H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝191.00。
第二步：
向5-溴-3-氟-吡啶-2-胺(如式7-b所示的化合物)(1.44g,7.54mmol)在乙醇(23mL)的溶液中加入1-溴-2-丙酮(2.07g,15.1mmol)。得到的混合物在80℃下搅拌16小时。然后反应混合物冷却到室温，用旋转蒸发仪浓缩至干。残留物用Biotage制备色谱仪纯化(10g硅胶柱，甲醇/二氯甲烷＝0～10％，v/v)得到如式7-c所示的白色固体产物6-溴-8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶(635mg,2.77mmol)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝229.00。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝1.5Hz,1H),7.37(d,J＝3.0Hz,1H),6.95(dd,J＝9.5,1.6Hz,1H),2.45(s,3H)。
第三步：
向6-溴-8-氟-2-甲基-咪唑[1,2-a]吡啶(如式7-c所示的化合物)(635mg,2.77mmol)在DMF(6.5mL)的溶液中加入NIS(655mg,2.91mmol)。搅拌16个小时后反应完成。反应液中加入100mL水稀释并用乙酸乙酯萃取(100mL x 3)。合并的有机相用50mL饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥并过滤。滤液用旋转蒸发仪浓缩至干。残留物用Biotage制备色谱仪纯化(10g硅胶柱，甲醇/二氯甲烷＝0～5％,v/v)得到如式7-d所示的白色固体产物6-溴-8-氟-3-碘-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶(814mg,2.29mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(dd,J＝1.6,0.6Hz,1H),7.08(dd,J＝9.4,1.5Hz,1H),2.50(s,3H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝354.90。
第四步：
向烧瓶中依次加入6-溴-8-氟-3-碘-2-甲基-咪唑[1,2-a]吡啶(如式7-d所示的化合物)(585mg,1.65mmol),三水合磷酸三钾(658mg,2.47mmol),Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(67mg,82μmol)，异丙烯基硼酸频哪醇酯(291mg，1.73mmol)，1，4-二氧六环(8mL)和水(0.8mL)。烧瓶排空及充入氩气循环三遍。之后反应混合物在90℃及氩气保护下搅拌3小时。反应混合物冷却至室温并用旋转蒸发仪浓缩至干。残留物用制备TLC纯化(硅胶，二氯甲烷：甲醇＝10:1,v/v)得到如式7-e所示的无色油状产物6-溴-8-氟-3-异丙烯基-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶(212mg,788μmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(dd,J＝1.5,0.6Hz,1H),6.99(dd,J＝9.3,1.5Hz,1H),5.62(p,J＝1.6Hz,1H),5.26(dq,J＝1.8,0.9Hz,1H),2.47(s,3H),2.13(dd,J＝1.6,1.0Hz,3H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝269.00。
第五步：
在室温及氩气保护下，向烧瓶中加入双联频哪醇硼酸酯(226mg,892μmol),Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(30mg,37μmol)，乙酸钾(146mg,1.49mmol)，6-溴-8-氟-3-异丙烯基-2-甲基-咪唑[1,2-a]吡啶(如式7-e所示的化合物)(0.2g,743μmol)和1,4-二氧六环(3mL)。烧瓶排空及充入氩气循环三遍。反应混合物在90℃下搅拌6小时后反应完毕。用旋转蒸发仪蒸除溶剂。残留物溶解在20mL乙酸乙酯中并用饱和食盐水洗涤(20mL x 2)，无水硫酸钠干燥并过滤。滤液用旋转蒸发仪浓缩至干。残留物用Biotage制备色谱仪纯化(10g硅胶柱，乙酸乙酯/石油醚＝5～20％,v/v)得到如式7-f所示的黄色油状产物8-氟-3-异丙烯基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(235mg,743μmol)。LC-MS:m/z:(M-4methyl+H)+＝235.10。
第六步：
在烧瓶中加入8-氟-3-异丙烯基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(如式7-f所示的化合物)(0.26g,0.822mmol)，2,4-二氯-5-氟-嘧啶(275mg,1.645mmo)，Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(34mg,41μmol)碳酸钾(284mg,2.056mmol)，1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)。烧瓶排空及充入氩气循环三遍。反应混合物加热到90℃并搅拌6小时。LCMS监测到反应结束后，冷却反应液到室温并用旋转蒸发仪浓缩。残留物用Biotage制备色谱仪纯化(10g硅胶柱，甲醇/二氯甲烷＝0～1％,v/v)得到如式7-g所示的褐色固体产物6-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-8-氟-3-异丙烯基-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶(248mg,773μmol)。1H NMR(400MHz,Benzene-d6)δ8.82(s,1H),8.56(d,J＝2.8Hz,1H),7.76(d,J＝10.9Hz,1H),5.69(s,1H),5.33(s,1H),2.52(s,3H),2.19(s,3H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝321.1。
第七步：
在氩气保护下，向烧瓶中加入6-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-8-氟-3-异丙烯基-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶(如式7-g所示的化合物)(200mg,624μmol)，叔丁基2-氨基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-羧酸酯(187mg,748μmol)，Pd2(dba)3(29mg,31μmol)，xantphos(36mg,62μmol)，碳酸铯(406mg,1.247mmol)和1,4-二氧六环(4mL)。反应混合物加热到90℃并搅拌16小时。LCMC监测到反应结束后，冷却反应液到室温并用旋转蒸发仪浓缩。残留物用制备TLC(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝10:1,v/v)纯化得到如式7-h所示的黄色固体产物叔丁基2-((5-氟-4-(8-氟-2-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸酯(193mg,362μmol)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝534.3。
第八步：
向含有叔丁基2-((5-氟-4-(8-氟-2-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸酯(如式7-h所示的化合物)(237mg，444μmol)的甲醇(4mL)溶液中加入Pd/C(95mg，89μmol)。将烧瓶抽真空并用氢气回填三次。将反应混合物在室温下及1atm氢气压力下搅拌16小时。LCMS显示反应完成后将反应混合物过滤。滤饼用甲醇(10mL x 3)洗涤。滤液通过旋转蒸发器浓缩。残余物通过制备TLC(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝10:1，v/v)纯化，得到如式7-i所示的黄色固体产物叔丁基2-[[5-氟-4-(8-氟-3-异丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-羧酸酯(74mg，138μmol)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝537.3。
制备例8
Figure BDA0001533754400000661
第一步：
室温下，将2,3-二氟苯甲醛(如式8-a所示的化合物)(20.0g,1.0eq)溶解在浓硫酸(160mL,9.0eq)，并在1小时内加热至60℃。45分钟内分三批加入NBS(31.0g,1.2eq)。反应液在N2保护下加热10小时。LCMS监控反应完全。将反应液倒入冰水中(1000mL)，用PE萃取两次(2*400mL)，有机相用水(2*200mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相减压浓缩，残留物经柱层析(PE)纯化得到如式8-b所示的产物黄色油状物10g。收率：32.3％。
第二步：
将乙二醇二甲醚(100mL)，氧-甲基羟胺(4.0g,1.2eq)，如式8-b所示的化合物(9.0g,1.0eq)和碳酸钾(6.8g,1.2eq)加入250mL三口烧瓶中,反应液升温至45℃搅拌16小时，LCMS监控反应完毕。反应液过滤滤去固体，固体用乙二醇二甲醚(20mL)洗涤，有机相减压浓缩得到如式8-c所示的白色固体10g。收率：98.2％。
第三步：
室温下，将二氧六环(100mL)，如式8-c所示的化合物(10.0g,1.0eq)，85％水合肼(40.0g,17.5eq)加入到250mL圆底烧瓶，反应升温至110±5℃反应48小时。LCMS监控原料基本消失，有10-20％的中间态剩余。反应液降温至30±10℃，减压浓缩，残余物柱层析纯化(PE:EA＝40：1到20:1)得如式8-d所示的白色产品5g，收率：58.1％。
第四步：
室温下，N2保护下将甲醇(80mL)，如式8-d所示的化合物(4.0g,1.0eq)，甲醇钠(2.0g,2.0eq)加入到250mL圆底烧瓶，反应升温至30±5℃搅拌10分钟。将碘甲烷(4.0g,1.5eq)滴加到反应液中(大约5分钟)，滴加完毕反应升温至85±5℃反应6小时。LCMS监控反应基本完毕。反应液降温至30±20℃，减压浓缩干；残留物用3％碳酸氢钠水溶液稀释，用EA(100Ml*2)萃取；有机相浓缩至干，并经柱层析(PE:EA＝30：1到10:1)分别得到如式8-e’所示的5-溴-7-氟-1-甲基-1-氢吲唑淡黄色产品1.3g，收率：30.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝2.4Hz,1H),7.65(d,J＝1.5Hz,1H),7.19(dd,J＝11.0,1.5Hz,1H),4.26(d,J＝1.0Hz,3H)和如式8-e所示的5-溴-7-氟-2-甲基-1-氢吲唑淡黄色产品1.1g.收率27％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝2.7Hz,1H),7.62(d,J＝1.5Hz,1H),7.08(dd,J＝10.3,1.5Hz,1H),4.26(s,3H).5-溴-7-氟-2-甲基-1-氢吲唑(即8-e)的二维核磁谱图如图1所示。
第五步：
将二氯甲烷(6mL)，如式8-e所示的化合物(0.6g,1.0eq)加入100mL单口圆底烧瓶中，反应液升温至30±5℃；加入吡啶(0.31g,1.5eq)和双(三氟乙酰氧基)碘苯(1.3g,1.2eq)，反应液搅拌30分钟，再加入碘(0.8g,1.2eq)并在30±5℃下继续反应20小时，LCMS监控反应基本完毕。有机相浓缩至干，并经柱层析(PE:EA＝10：1)得如式8-f所示的粗品1.3g。
第六步：
在100ml反应瓶中加入5-溴-7-氟-3-碘-2-甲基-2-氢吲唑(如式8-f所示的化合物)(300mg,0.845mmol)，异丙烯基硼酸频哪醇酯(275mg,1.01mmol)，Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(82mg,0.1mmol)碳酸钾(420mg,3.03mmol)，1,4-二氧六环(10mL)和水(0.5mL)。反应瓶排空及充入氩气循环三遍。反应混合物加热到90℃并搅拌16小时。LCMS监测到反应结束后，冷却反应液到室温并用旋转蒸发仪浓缩。残留物用Biotage制备色谱仪纯化(25g硅胶柱，甲醇/二氯甲烷＝0～5％,v/v)得到灰色固体产物5-溴-7-氟-3-异丙烯基-2-甲基-2-氢吲唑(如式8-g所示的化合物)(105mg,0.39mmol，收率：43％)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝269.0。
第七步：
室温下，氩气保护下，向反应瓶中加入双联频哪醇硼酸酯(114mg,0.45mmol),Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(30mg,0.037mmol)，乙酸钾(110mg,1.12mmol)，5-溴-7-氟-3-异丙烯基-2-甲基-2-氢吲唑(100mg,0.37mmol)(如式8-g所示的化合物)和1,4-二氧六环(10mL)。反应瓶排空及充入氩气循环三遍。反应混合物在90℃下搅拌16小时后反应完毕。过滤除去钯催化剂和无机盐，得到7-氟-2-甲基-3-异丙烯基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)-2-氢吲唑(如式8-h所示的化合物)1,4-二氧六环(10mL)滤液，滤液直接用于下一步反应。LC-MS:m/z:(M+H)+＝317.2。
第八步：
室温下，氩气保护下，在反应中加入7-氟-2-甲基-3-异丙烯基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)-2-氢吲唑(如式8-h所示的化合物)1,4-二氧六环(10mL)溶液,2,4-二氯-5-氟嘧啶(47mg，0.37mmol)Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(30mg,0.037mmol)碳酸钾(154mg,1.12mmol)。反应瓶排空及充入氩气循环三遍。反应混合物加热到90℃并搅拌16小时。LCMS监测到反应结束后，冷却反应液到室温并用旋转蒸发仪浓缩。残留物用Biotage制备色谱仪纯化(25g硅胶柱，甲醇/二氯甲烷＝0～1％,v/v)得到褐色固体产物5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-7-氟-2-甲基-3-异丙烯基-2基-2-氢吲哚7-氟-2-甲基-3-异丙烯基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)-2-氢吲唑(如式8-i所示的化合物)1,4-二氧六环(10mL)(70mg,0.22mmol，收率(两步)：60％)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝321.1。
第九步：
室温下，氩气保护下，向反应瓶中加入5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-7-氟-2-甲基-3-异丙烯基-2基-2-氢吲唑(如式8-i所示的化合物)(70mg,0.22mmol)，叔丁基2-氨基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-羧酸酯(60mg,0.24mmol)，Pd2(dba)3(23mg,0.025mmol)，xantphos(23mg,0.04mmol)，碳酸铯(230mg,0.7mmol)和1,4-二氧六环(8mL)。反应混合物加热到90℃并搅拌16小时。LCMC监测到反应结束后，冷却反应液到室温并用旋转蒸发仪浓缩。残留物用Biotage制备色谱仪纯化(25g硅胶柱，二氯甲烷/甲醇＝20:1,v/v)纯化得到黄色固体产物叔丁基2-(5-氟-4-(7-氟-2-甲基-3-异丙烯基-2-氢吲唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸酯(如式8-j所示的化合物)(50mg,0.094mmol，收率：43％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝1.3Hz,1H),8.44(d,J＝3.8Hz,1H),8.27(d,J＝8.5Hz,1H),8.01–7.89(m,2H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),5.83(s,1H),5.54–5.45(m,1H),4.60(s,2H),4.30(s,3H),3.79(t,J＝6.0Hz,2H),2.93(d,J＝6.1Hz,2H),2.37(s,3H),1.54(s,9H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝534.3。
第十步：
室温下，向含有叔丁基2-(5-氟-4-(7-氟-2-甲基-3-异丙烯基-2-氢吲唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸酯(如式8-j所示的化合物)(50mg,0.094mmol)的甲醇/四氢呋喃＝2:1(15mL)溶液中加入Pd/C(30mg)。将烧瓶抽真空并用氢气回填三次。将反应混合物在室温下及1atm氢气压力下搅拌16小时。LCMS显示反应完成后将反应混合物过滤。滤饼用四氢呋喃(10mL x 1)和甲醇(10mL x 1)洗涤。滤液通过旋转蒸发器浓缩。残留物通过Biotage制备色谱仪纯化(10g硅胶柱，二氯甲烷/甲醇＝20:1,v/v)，得到黄色固体产物叔丁基叔丁基2-(5-氟-4-(7-氟-3-异丙基2-甲基-2-氢吲唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸酯(如式8-k所示的化合物)(45mg，84μmol，收率：89％)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝536.3。
制备例9
Figure BDA0001533754400000691
第一步：
室温下，100ml反应瓶中加入5-溴-7-氟-1-甲基-1-氢吲唑(400mg，1.75mmol)和二氯甲烷(10ml)，搅拌溶清，然后加入吡啶(207mg，2.63mmol)和双(三氟乙酰氧基)碘苯(754mg，2.1mmol)。20-25℃下搅拌30-40分钟。加入碘(534mg，2.1mmol)。25-30℃搅拌24小时，LCMS显示有5％原料剩余。缓慢滴加10％的亚硫酸氢钠水溶液(20ml)，搅拌15分钟，静置分离有机层，水层有二氯甲烷萃取(20mlX2),合并有机层，用旋转蒸发仪蒸除溶剂。残留物用Biotage制备色谱仪纯化(25g硅胶柱，石油醚/二氯甲烷＝50～100％,v/v)得到白色固体产物5-溴-7-氟-3-碘-1-甲基-1-氢吲唑(300mg,0.845mmol，收率48.3％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.43(d,J＝1.5Hz,1H),7.40(dd,J＝11.0,1.5Hz,1H),4.24(d,J＝1.1Hz,3H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝354.9。
第二步：
在100ml反应瓶中加入5-溴-7-氟-3-碘-1-甲基-1-氢吲唑(300mg,0.845mmol)，异丙烯基硼酸频哪醇酯(170mg,1.01mmol)，Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(69mg,0.085mmol)碳酸钾(350mg,2.54mmol)，1,4-二氧六环(10mL)和水(3mL)。反应瓶排空及充入氩气循环三遍。反应混合物加热到90℃并搅拌16小时。LCMS监测到反应结束后，冷却反应液到室温并用旋转蒸发仪浓缩。残留物用Biotage制备色谱仪纯化(25g硅胶柱，甲醇/二氯甲烷＝0～5％,v/v)得到灰色固体产物5-溴-7-氟-3-异丙烯基-1-甲基-1-氢吲唑(200mg,0.74mmol，收率：87.9％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝1.5Hz,1H),7.18(dd,J＝10.9,1.5Hz,1H),5.66(t,J＝1.1Hz,1H),5.40(p,J＝1.5Hz,1H),4.22(d,J＝1.2Hz,3H),2.30(t,J＝1.1Hz,3H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝271.0。其二维核磁谱图如图2所示。
第三步：
室温下，氩气保护下，向反应瓶中加入双联频哪醇硼酸酯(245mg,0.966mmol),Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(78mg,0.0966mmol)，乙酸钾(284mg,2.90mmol)，5-溴-7-氟-3-异丙烯基-1-甲基-1-氢吲唑(260mg,0.966mmol)和1,4-二氧六环(10mL)。反应瓶排空及充入氩气循环三遍。反应混合物在90℃下搅拌16小时后反应完毕。过滤除去钯催化剂和无机盐，得到7-氟-1-甲基-3-异丙烯基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)-1-氢吲唑1,4-二氧六环(10mL)滤液，滤液直接用于下一步反应。LC-MS:m/z:(M+H)+＝317.2。
第四步：
室温下，氩气保护下，在反应中加入7-氟-1-甲基-3-异丙烯基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)-2-氢吲唑1,4-二氧六环(10mL)溶液,2,4-二氯-5-氟嘧啶(137mg，0.822mmol)，Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(67mg,0.082mmol)碳酸钾(340mg,2.47mmol)。反应瓶排空及充入氩气循环三遍。反应混合物加热到90℃并搅拌16小时。LCMS监测到反应结束后，冷却反应液到室温并用旋转蒸发仪浓缩。残留物用Biotage制备色谱仪纯化(25g硅胶柱，甲醇/二氯甲烷＝0～10％,v/v)得到浅黄色固体产物5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-7-氟-1-甲基-3-异丙烯基-2基-1-氢吲唑(260mg,0.81mmol)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝322.1。
第五步：
室温下，氩气保护下，向反应瓶中加入5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-7-氟-1-甲基-3-异丙烯基-2基-1-氢吲唑(260mg,0.81mmol)，叔丁基2-氨基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-羧酸酯(230mg,0.932mmol)，Pd2(dba)3(37mg,0.04mmol)，xantphos(47mg,0.08mmol)，碳酸铯(528mg,1.62mmol)和1,4-二氧六环(40mL)。反应混合物加热到100℃并搅拌16小时。LCMC监测到反应结束后，冷却反应液到室温并用旋转蒸发仪浓缩。残留物用Biotage制备色谱仪纯化(25g硅胶柱，二氯甲烷/甲醇＝20:1,v/v)纯化得到黄色固体产物叔丁基2-(5-氟-4-(7-氟-1-甲基-3-异丙烯基-1-氢吲唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸酯(360mg,0.675mmol，收率：83.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝1.3Hz,1H),8.44(d,J＝3.8Hz,1H),8.27(d,J＝8.5Hz,1H),8.01–7.89(m,2H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),5.83(s,1H),5.54–5.45(m,1H),4.60(s,2H),4.30(s,3H),3.79(t,J＝6.0Hz,2H),2.93(d,J＝6.1Hz,2H),2.37(s,3H),1.54(s,9H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝534.3。
第六步：
室温下，向含有叔丁基2-(5-氟-4-(7-氟-1-甲基-3-异丙烯基-1-氢吲唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸酯(360mg,0.475mmol)的甲醇/四氢呋喃＝1:10(100mL)溶液中加入Pd/C(150mg)。将烧瓶抽真空并用氢气回填三次。将反应混合物在室温下及1atm氢气压力下搅拌16小时。LCMS显示反应完成后将反应混合物过滤。滤饼用四氢呋喃(10mL x 1)和甲醇(10mL x 1)洗涤。滤液通过旋转蒸发器浓缩。残留物通过Biotage制备色谱仪纯化(10g硅胶柱，二氯甲烷/甲醇＝20:1,v/v)，得到黄色固体产物叔丁基2-(5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-1-甲基-1-氢吲唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸酯(260mg，0.485mmol，收率：72％)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝536.3。
制备例10
Figure BDA0001533754400000711
第一步：
在100ml反应瓶中加入5-溴-7-氟-3-碘-2-甲基-2-氢吲唑(0.5g,1.41mmol)，环丙基硼酸(123mg,1.44mmol)，Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(118mg,0.14mmol)碳酸钾(0.58g,4.22mmol)，二氧六环(45mL)和水(15mL)。反应瓶排空及充入氩气循环三遍。反应混合物加热到100℃并搅拌16小时。LCMS监测到反应结束后，冷却反应液到室温并用旋转蒸发仪浓缩。残留物用Biotage制备色谱仪纯化(25g硅胶柱，乙酸乙酯/石油醚＝0～50％,v/v)得到棕色油状5-溴-7-氟-3-环丙基基-2-甲基-2-氢吲唑(200mg,0.74mmol，收率：52.8％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝1.5Hz，1H)，7.03(dd，J＝10.4,1.5Hz,1H),4.25(s,3H),1.99(tt,J＝8.4,5.3Hz,1H),1.25–1.18(m,2H),0.98–0.92(m,2H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝269.0。
第二步：
室温，氩气保护下，向反应瓶中加入双联频哪醇硼酸酯(245mg,0.966mmol),Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(78mg,0.1mmol)，乙酸钾(284mg,2.9mmol)，5-溴-7-氟-3-环丙基-2-甲基-2-氢吲唑(900mg,3.34)和1,4-二氧六环(10mL)。反应瓶排空及充入氩气循环三遍。反应混合物在100℃下搅拌16小时后反应完毕。过滤除去钯催化剂和无机盐，得到7-氟-2-甲基-3-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)-1-氢吲唑1,4-二氧六环(10mL)滤液，滤液直接用于下一步反应。LC-MS:m/z:(M+H)+＝317.3。
第三步：
室温下，氩气保护下，在反应中加入7-氟-2-甲基-3-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环戊硼烷-2-基)-2-氢吲唑1,4-二氧六环(10mL)溶液,2,4-二氯-5-氟嘧啶(158mg，0.95mmol)Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(77mg,0.095mmol)碳酸钾(393mg,2.85mmol)。反应瓶排空及充入氩气循环三遍。反应混合物加热到90℃并搅拌16小时。LCMS监测到反应结束后，冷却反应液到室温并用旋转蒸发仪浓缩。残留物用Biotage制备色谱仪纯化(25g硅胶柱，甲醇/二氯甲烷＝0～10％,v/v)得到浅黄色固体产物5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-7-氟-2-甲基-3-环丙基-2基-1-氢吲唑(200mg,0.62mmol)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝321.1。
第四步：
室温下，氩气保护下，向反应瓶中加入5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-7-氟-2-甲基-3-环丙基-2基-2-氢吲唑(230mg,0.72mmol)，叔丁基2-氨基-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-羧酸酯(197mg,0.79mmol)，Pd2(dba)3(66mg,0.072mmol)，xantphos(83mg,0.14mmol)，碳酸铯(470mg,1.43mmol)和1,4-二氧六环(20mL)。反应混合物加热到110℃并搅拌16小时。LCMC监测到反应结束后，冷却反应液到室温并用旋转蒸发仪浓缩。残留物用Biotage制备色谱仪纯化(25g硅胶柱，二氯甲烷/甲醇＝20:1,v/v)纯化得到黄色固体产物叔丁基2-(5-氟-4-(7-氟-2-甲基-3-环丙基-2-氢吲唑-5-基)嘧啶-2-基)胺基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸酯(240mg,0.45mmol，收率：62.7％)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝534.2。
制备例11
Figure BDA0001533754400000731
第一步：
室温下，向2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐(1.0g，5.0mmol)和1-叔丁氧碳基-3-吡咯烷酮(1.0g，5.4mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(2.12g，10.0mmol)和醋酸钠(1.36g，10.0mmol)。将反应混合物搅拌加热至回流反应16小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却至室温，用30mL饱和碳酸氢钠水溶液稀释。分离有机层，水层用二氯甲烷(15mL x 2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。通过旋转蒸发器浓缩滤液。残留物用Biotage制备色谱仪纯化(50g硅胶柱，甲醇/二氯甲烷＝0～5％,v/v)得到白色固体产物3-(2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡咯甲酸叔丁酯(1.5g,4.4mmol，收率：88％)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝338.2。
第二步：
室温，氩气保护下，向反应瓶中加入3-(2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡咯甲酸叔丁酯(1.5g,4.4mmol)，二苯甲酮亚胺(900mg,5.0mmol)，Pd2(dba)3(400mg,0.44mmol)，xantphos(508mg,0.88mmol)，碳酸铯(2.86g,8.8mmol)和1,4-二氧六环(40mL)。反应混合物加热到100℃并搅拌16小时。LCMC监测到反应结束后，冷却反应液到室温并用旋转蒸发仪浓缩。残留物用Biotage制备色谱仪纯化(50g硅胶柱，二氯甲烷/甲醇＝20:1,v/v)纯化得到白色固体产物3-(2-(二苯甲酮)胺基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡咯甲酸叔丁酯(2.0g,4.14mmol，收率：93％)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝483.2。
第三步：
室温下，向3-(2-(二苯甲酮)胺基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡咯甲酸叔丁酯(2.0g，4.14mmol)和盐酸羟胺(700mg，10mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入醋酸钠(1.36g，10.0mmol)。将反应混合物室温搅拌反应16小时。LCMS显示反应完成。通过旋转蒸发器浓缩，用30mL二氯甲烷溶液稀释，加入30ml饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。分离有机层，水层用二氯甲烷(15mL x 2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。通过旋转蒸发器浓缩滤液。残留物用Biotage制备色谱仪纯化(50g硅胶柱，甲醇/二氯甲烷＝0～5％,v/v)得到白色固体产物3-(2-氨基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡咯甲酸叔丁酯(750g,2.36mmol，收率：57％)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝319.2。经超临界[Ic-h，40％异丙醇(0.1％DEA)]手性拆分得:11-f(Peak1,230mg，保留时间为8.71min)，11-g(Peak2，200mg，保留时间为18.32min)
实施例1
Figure BDA0001533754400000741
第一步：
将5-溴-3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑(500mg,1.975mmol)(如式1-a所示的化合物)，联硼酸频那醇酯(652mg,1.1mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(80mg,0.098mmol)和醋酸钾(581mg,5.928mmol)加入到1,4-二氧六环(20mL)中，氮气保护下升温到90℃反应16小时。冷却至室温后，反应液用10mL乙酸乙酯稀释，经硅藻土过滤后浓缩，再经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚0～25％)得如式1-b所示的化合物3-异丙基-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-吲唑(800mg,2.665mmol)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝301.2。
第二步：
将2,4-二氯-5-氟嘧啶(184mg,1.102mmol)，3-异丙基-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-吲唑(300mg,0.9993mmol)(如式1-b所示的化合物)，二(三苯基膦)二氯化钯(35mg,0.0497mmol)和碳酸钠(212mg，2mmol)加入到1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶液中，氩气保护下升温到80℃反应16小时。冷却至室温后，反应液用硅藻土过滤，浓缩后再经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚0～25％)得如式1-c所示的化合物5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑(300mg,0.9845mmol)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝305.1。
第三步：
将5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑(600mg,1.969mmol)(如式1-c所示的化合物)，2-氨基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(516mg,2.07mmol)，碳酸铯(1.28g,3.94mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(91mg,0.1572mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(144mg,0.1572)加入到1,4-二氧六环(25ml)中，氩气保护下升温到90℃反应16小时。冷却至室温后，用硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷0～10％)得如式1-d所示的化合物2-((5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-二氮杂萘(5H)-羧酸叔丁酯(915mg,1.771mmol)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝518.3。
第四步：
将2-((5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-二氮杂萘(5H)-羧酸叔丁酯(900mg,1.739mmol)加入到1N的盐酸1,4-二氧六环溶液(20mL)和甲醇(5mL)中。反应液室温下搅拌4小时后，经减压浓缩得到盐酸盐粗品。将粗品悬浮于水中，用1N氢氧化钠溶液中和，再经过滤和真空干燥得到如式1-e所示的化合物N-(5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(550mg，1.317mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.90(s,1H),8.71(s,1H),8.63(d,J＝4.0Hz,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(d,J＝9.2Hz,1H),7.67(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),4.16(s,3H),4.02(s,2H),3.61–3.58(m,1H),3.24–3.22(m,2H),2.85–2.84(m,2H),1.52(d,J＝7.2Hz,6H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝418.2。
实施例2
Figure BDA0001533754400000751
将N-(5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(100mg,0.2395mmol)(如式I-1所示的化合物)和3-氯-N，N-二甲基丙-1-胺盐酸盐(41mg,0.33714mmol)和DIEA(123mg，0.9535)加入到DMF(2mL)中，90℃下搅拌16小时.反应液冷却到室温，减压浓缩得到残余物先用制备TLC板分离(甲醇/二氯甲烷/胺甲醇1/10/0.2)得到40mg粗品，再将粗品通过制备HPLC纯化得到如式I-2所示的化合物6-(3-(二甲基氨基)丙基)-N-(5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)-8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(20mg,0.03979mmol)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.73(s,1H),8.48(d,J＝4.0Hz,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),7.62(d,J＝9.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),4.19(s,3H),3.70(s,2H),3.67-3.62(m,1H),3.24–3.20(m,2H),3.09–2.93(m,4H),2.89(s,6H),2.75–2.72(m,2H),2.16–1.98(m,2H),1.60(d,J＝6.8Hz,6H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝503.3。
实施例3
Figure BDA0001533754400000761
将N-(5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(70mg,0.1677mmol)(如式I-1所示的化合物)和(二甲基氨基)乙醛盐酸盐(130mg,1.492mmol)和NaBH(OAc)3(107mg，0.5047mmol)加入到二氯甲烷(5mL)中，55℃下搅拌16小时.反应液冷却到室温，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，再将反应液浓缩，得到残余物先用制备TLC板分离(甲醇/二氯甲烷/胺甲醇1/10/0.2)得到50mg粗品，再将粗品通过制备HPLC纯化得到如式I-3所示的化合物6-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-(5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)-8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(25mg，0.5047mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.71(s,1H),8.62(d,J＝4.0Hz,1H),8.22(s,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.98–7.90(m,1H),7.68–7.66(m,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),4.16(s,3H),3.65–3.61(m,1H),3.59(s,2H),2.83-2.81(m,4H),2.65–2.52(m,4H),2.30(s,6H),1.52(d,J＝6.8Hz,6H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝489.3。
实施例6
Figure BDA0001533754400000762
第一步：
将N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-1H-苯并三唑-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(210mg,0.5mmol)(如式I-4所示的化合物)和N-叔丁氧羰基-(甲氨基)乙醛(130mg,1.492mmol)和NaBH(OAc)3(318mg，1.5mmol)加入到二氯甲烷(30mL)中，55℃下搅拌16小时.反应液浓缩得到如式I-6-a所示的化合物叔丁基(2-(2-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-1H-苯并三唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙基(甲基)碳酸酯(280mg，0.48mmol)，未经进一步纯化直接用于下一步。LC-MS:m/z:(M+H)+＝580.3。
第二步：
将叔丁基(2-(2-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-1H-苯并三唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙基(甲基)碳酸酯(如式I-6-a所示的化合物)(280mg，0.48mmol)溶于2N HCl水溶液中，室温搅拌16小时，加入2N NaOH水溶液调节PH＝8，用二氯甲烷/甲醇＝10/1的混合溶液萃取，有机溶剂用无水硫酸钠干燥得如式I-6所示化合物N-(5-氟-4-(4-氟-1-异丙基-1H-苯并三唑-6-基)嘧啶-2-基)-6-(2-(甲氨基)乙基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(220mg，0.46mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),8.77(d,J＝3.5Hz,1H),8.45(s,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(d,J＝11.9Hz,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),5.44-5.31(m,1H),3.56(s,2H),2.83(t,J＝5.3Hz,2H),2.77(t,J＝5.6Hz,2H),2.67(t,J＝6.2Hz,2H),2.58(t,J＝6.1Hz,2H),2.32(s,3H),1.71(d,J＝6.7Hz,6H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝480.3。
实施例23
Figure BDA0001533754400000771
向叔丁基2-[[5-氟-4-(8-氟-3-异丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-羧酸酯(如式6-i所示的化合物)(74mg，138μmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(8mmol，2mL)。将所得悬浮液在室温下搅拌2小时。LCMS显示反应完成后通过旋转蒸发器除去溶剂。通过制备HPLC(Xbridgec18 30*150mm，5μm；UV 254nm&214nm；流动相A：水(0.1％甲酸)，流动相B：乙腈；10％～40％，10分钟)纯化残余物，得到如式I-23所示的黄色固体产物N-[5-氟-4-(8-氟-3-异丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基]-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(37mg，85μmol)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.91(d,J＝1.5Hz,1H),8.57(d,J＝3.6Hz,1H),8.22(d,J＝8.6Hz,1H),7.78(dd,J＝11.9,1.3Hz,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,1H),4.34(s,2H),3.60(t,J＝6.4Hz,2H),3.58–3.50(m,1H),3.14(t,J＝6.3Hz,2H),2.51(s,3H),1.52(s,3H),1.50(s,3H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝436.3。
实施例24
Figure BDA0001533754400000781
第一步：
向N-[5-氟-4-(8-氟-3-异丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基]-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(如式I-23所示的化合物)(36mg，83μmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中加入DIPEA(96mg，744μmol，0.130mL)。搅拌2分钟后，加入N-甲基-N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(16mg，91μmol)，然后加入NaBH(OAc)3(28mg，132μmol)。将所得混合物加热至50℃并搅拌12小时。LCMS显示反应完成后将反应混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释。将混合物用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。通过旋转蒸发器浓缩滤液，得到如式I-24-a所示的黄色固体产物N-[2-[2-[[5-氟-4-(8-氟-3-异丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶吡啶-6-基)嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(49mg，83μmol)，直接用于下一步骤。LC-MS:m/z:(M+H)+＝593.4。
第二步：
在室温下向N-[2-[2-[[5-氟-4-(8-氟-3-异丙基-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶吡啶-6-基)嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(如式I-24-a所示的化合物)(49mg，83μmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(8mmol，2mL)。将所得悬浮液在室温下搅拌3小时。LCMS显示反应完成。通过旋转蒸发器除去溶剂。通过制备HPLC(Xbridge c18 30*150mm，5μm；UV 254nm&214nm；流动相A：水(0.1％甲酸)，流动相B：乙腈；10％～40％，10分钟)纯化残余物，得到如式I-24所示的黄色固体产物N-[5-氟-4-(8-氟-3-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基]-6-[2-(甲基氨基)乙基]-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-2-胺(30mg，61μmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.37(dd,J＝3.7,1.7Hz,1H),8.05(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.65–7.56(m,1H),7.38–7.31(m,1H),3.60(s,2H),3.35(d,J＝1.8Hz,1H),2.89(t,J＝5.8Hz,2H),2.83(s,4H),2.77(t,J＝5.9Hz,2H),2.52(d,J＝1.7Hz,3H),2.45(d,J＝1.7Hz,3H),1.44(d,J＝1.7Hz,3H),1.42(d,J＝1.7Hz,3H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝493.3。
实施例25
Figure BDA0001533754400000791
向N-[5-氟-4-(8-氟-3-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基]-6-[2-(甲基氨基)乙基]-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-2-胺(如式I-24所示的化合物)(15mg，31μmol)的DCM(2mL)溶液中加入DIPEA(16mg，122μmol)。将所得混合物在室温下搅拌2分钟。然后加入乙酸(7.3mg，122μmol)和甲醛(3.7mg，46μmol)，然后加入NaBH(OAc)3(13mg，61μmol)。将反应混合物加热至50℃并搅拌3小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却至室温，用5mL水稀释。分离有机层，水层用二氯甲烷和甲醇(二氯甲烷:甲醇＝10:1,10mL x 3)的混合溶剂萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。通过旋转蒸发器浓缩滤液。残余物通过制备TLC(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝5:1，v/v)纯化，得到如式I-25所示的黄色固体产物6-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-(5-氟-4-(8-氟-3-异丙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(如式1-m所示的化合物,10mg，20μmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.44(d,J＝3.7Hz,1H),8.15–8.09(m,2H),7.64(d,J＝11.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),3.67(s,2H),3.42(p,J＝7.2Hz,1H),2.96(d,J＝5.9Hz,2H),2.89(t,J＝6.0Hz,2H),2.82(t,J＝6.7Hz,2H),2.73(t,J＝6.6Hz,2H),2.53(s,3H),2.45(s,6H),1.49(s,3H),1.47(s,3H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝507.3。
实施例44
Figure BDA0001533754400000792
室温下，向叔丁基2-(5-氟-4-(7-氟-3-异丙基2-甲基-2-氢吲哚-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸酯(如式8-k所示的化合物)(45mg，84μmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中加入氯化氢的乙酸乙酯(4mmol，2mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。LCMS显示反应完成后通过旋转蒸发器除去溶剂。通过制备HPLC(Xbridge c18 30*150mm，5μm；UV 254nm&214nm；流动相A：水(0.1％甲酸)，流动相B：乙腈；10％～40％，10分钟)纯化残余物，得到白色固体产物N-(5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-2-氢吲哚-5-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(30mg，67μmol，收率：65％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.55(d,J＝3.9Hz,1H),8.46(d,J＝1.2Hz,1H),8.31(d,J＝8.6Hz,1H),7.96(d,J＝13.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H),4.36(s,2H),4.24–4.18(s,3H),3.61(t,J＝6.4Hz,2H),3.47(p,J＝6.8Hz,1H),3.16(t,J＝6.3Hz,2H),1.50(d,J＝7.0Hz,6H)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝436.2。
实施例68
Figure BDA0001533754400000801
将2-((5-氟-4-(4-氟-3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(如式I-g所示的化合物)(450mg,0.84mmol)加入到三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(10mL)中。反应液室温下搅拌3小时后，经减压浓缩得到三氟乙酸盐粗品。将粗品悬浮于碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取(50mL x 2)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到如式I-68所示的化合物N-(5-氟-4-(4-氟-3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(300mg，0.689mmol)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.55-8.54(m,2H),8.30(d,J＝8.5Hz,1H),7.61–7.52(m,2H),7.47(d,J＝9.0Hz,1H),4.28(s,1H),4.23(s,2H),3.75–3.64(m,1H),3.54(t,J＝6.5Hz,1H),3.11(t,J＝6.5Hz,1H),1.50(d,J＝6.5Hz,3H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝436.2
实施例70
Figure BDA0001533754400000811
将N-(5-氟-4-(4-氟-3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(87mg,0.193mmol)(如式I-1所示的化合物)，(二甲基氨基)乙醛盐酸盐(123mg,1.41mmol)和醋酸硼氢化钠(212mg，1.0mmol)加入到二氯甲烷(8mL)中，55℃下搅拌16小时.反应液冷却到室温，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，再将反应液浓缩，得到残余物通过制备HPLC纯化得到如式I-3所示的化合物6-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-(5-氟-4-(4-氟-3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-2-胺(15mg，0.029mmol)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.56–7.49(m,1H),7.47–7.38(m,2H),4.19(s,3H),3.72–3.57(m,3H),3.11–2.99(m,2H),2.98–2.87(m,4H),2.87–2.76(m,2H),2.67(s,6H),1.47(d,J＝6.8Hz,6H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝507.3。
实施例80
Figure BDA0001533754400000812
第一步:
将6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1-异丙基吲哚-2,3-二酮(320mg，1mmol)，2-氨基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-羧酸叔丁酯(250mg,1mmol)，碳酸铯(716mg,2.2mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(46mg,0.08mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(37mg,0.04mmol)加入到1,4-二氧六环(8ml)中，氩气保护下升温到110℃反应12小时。冷却至室温后，用硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷0～10％)得化合物2-((5-氟-4-(1-异丙基-2,3-二氧代吲哚-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5氢)-叔丁基羧酸酯(450mg，0.846mmol)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝533.2。
第二步：
2-((5-氟-4-(1-异丙基-2,3-二氧代吲哚-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5氢)-叔丁基羧酸酯(450mg，0.846mmol)加入到2M HCl/MeOH溶液中(2ml)，室温下搅拌1小时，浓缩得化合物6-(5-氟-2-((5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-1-异丙基吲哚-2,3-二酮盐酸盐(450mg,0.83mmol)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.90(dd,J＝23.2,3.2Hz,1H),8.19(dd,J＝9.0,3.8Hz,1H),7.95–7.76(m,2H),7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.53(t,J＝8.9Hz,1H),4.61–4.55(m,1H),4.48(s,2H),3.71(s,2H),3.47(s,2H),1.63–1.47(m,6H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝433.2。
实施例81
Figure BDA0001533754400000821
第一步：
将6-(5-氟-2-((5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-1-异丙基吲哚-2,3-二酮盐酸盐(180mg,0.344mmol)和N-叔丁氧羰基-(甲氨基)乙醛(130mg,1.492mmol)和NaBH(OAc)3(220mg，1.03mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，45℃下搅拌16小时.反应液浓缩得到化合物(2-(2-((5-氟-4-(1-异丙基-2,3-二氧代吲哚-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5氢)-基)乙基)(甲基)叔丁基羧酸酯(200mg,0.34mmol)，未经进一步纯化直接用于下一步。LC-MS:m/z:(M+H)+＝590.3。
第二步：
(2-(2-((5-氟-4-(1-异丙基-2,3-二氧代吲哚-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5氢)-基)乙基)(甲基)叔丁基羧酸酯(120mg,0.20mmol)加入到2M HCl/EtOAc溶液中(2ml)，室温下搅拌1小时，过滤得化合物6-(5-氟-2-((6-(2-(甲氨基)乙基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-1-异丙基吲哚-2,3-二酮盐酸盐(100mg,0.20mmol)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.88(d,J＝3.3Hz,1H),8.19(d,J＝9.1Hz,1H),7.90(d,J＝5.1Hz,1H),7.84(s,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),4.70(s,2H),4.58(dt,J＝13.9,7.0Hz,1H),3.91(s,2H),3.80(t,J＝6.4Hz,2H),3.73–3.62(m,5H),2.84(s,3H),1.62–1.46(m,6H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝490.2。
实施例82
Figure BDA0001533754400000831
将6-(5-氟-2-((6-(2-(甲氨基)乙基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)氨基)嘧啶-4-基)-1-异丙基吲哚-2,3-二酮盐酸盐(90mg,0.18mmol)和甲醛水溶液(42mg,0.51mmol)和NaBH(OAc)3(73mg，0.34mmol)加入到甲醇(5mL)中，室温搅拌16小时。反应液浓缩，用DCM/MeOH萃取得到化合物6-(2-((6-(2-(二甲氨基)乙基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-1-异丙基吲哚-2,3-二酮(12mg,0.02mmol)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.59(s,1H),8.19(dd,J＝18.0,8.5Hz,1H),7.97–7.84(m,2H),7.77(s,1H),7.50–7.38(m,1H),4.69–4.58(m,1H),3.69(s,2H),2.95(dd,J＝14.7,4.8Hz,4H),2.77–2.61(m,4H),2.36(s,6H),1.59(dd,J＝15.1,7.0Hz,6H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝504.3。
实施例101
Figure BDA0001533754400000832
在0℃下，向叔丁基2-[[5-氟-4-(1-异丙基咪唑[1,5-a]吡啶-7-基)嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-羧酸酯(如式6-g所示的化合物)(850mg,1.69mmol)在1,4-二氧六环(5mL)的悬浊液中加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(15mL,60mmol)。得到的反应悬浊液升温到室温并搅拌3小时。反应结束后反应混合物用旋转蒸发仪蒸干得到黄色固体如式I-101所示的化合物N-[5-氟-4-(1-异丙基咪唑[1,5-a]吡啶-7-基)嘧啶-2-基]-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺的盐酸盐(740mg,1.68mmol)，不经纯化直接投入下一步反应。其中100mg的上述粗品经制备HPLC纯化后(Xbridge c1830*150mm，5um；UV 254nm&214nm；流动相A:水(0.1％甲酸),流动相B:乙腈；10％～40％,10分钟)可得到上述产品的黄色甲酸盐。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(d,J＝4.1Hz,1H),8.34(s,1H),8.26(s,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),7.30(d,J＝7.5Hz,1H),3.88(s,2H),3.42–3.32(m,1H),3.17–3.09(m,2H),2.81(d,J＝6.5Hz,2H),1.40(s,3H),1.39(s,3H)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝404.2。
实施例102
Figure BDA0001533754400000841
第一步：
向N-[5-氟-4-(1-异丙基咪唑[1,5-a]吡啶-7-基)嘧啶-2-基]-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(如式1-101所示的化合物)(300mg,0.68mmol)在二氯甲烷(6mL)的悬浊液中加入DIPEA(1.07mL,6.14mmol)。搅拌2分钟后，依次加入叔丁基N-甲基-N-(2-氧乙基)氨基甲酸酯(118mg,0.68mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(217mg,1.02mmol)。反应混合物加热到50℃并搅拌12小时。反应结束后冷却到室温并用10mL水稀释。得到的混合物用二氯甲烷萃取(20mL x 3).合并的有机层用饱和食盐水洗涤(10mL),用无水硫酸钠干燥后过滤。滤液用旋转蒸发仪蒸干。残留物经biotage制备色谱仪纯化后(10g硅胶层析柱,甲醇/二氯甲烷＝0～5％,v/v)得到黄色固体如式1-102-a所示的化合物叔丁基N-[2-[2-[[5-氟-4-(1-异丙基咪唑[1,5-a]吡啶-7-基)嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸酯(300mg,0.54mmol)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝561.4。
第二步：
在0℃下及2分钟内，向叔丁基N-[2-[2-[[5-氟-4-(1-异丙基咪唑[1,5-a]吡啶-7-基)嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸酯(如式1-102-a所示的化合物)(200mg,0.36mmol)在二氯甲烷(1mL)的溶液中滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2mL,8mmol)。得到的反应混合物在室温下剧烈搅拌2小时。之后用旋转蒸发仪移除溶剂后得到黄色固体产物N-[5-氟-4-(1-异丙基咪唑[1,5-a]吡啶-7-基)吡唑-2-基]-6-[2-(甲基氨基)乙基]-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-2-胺盐酸盐(164mg,0.36mmol)，无需纯化直接用于下一步反应。LC-MS:m/z:(M+H)2+/2＝231.2。
实施例103
Figure BDA0001533754400000851
向N-[5-氟-4-(1-异丙基咪唑[1,5-a]吡啶-7-基)吡唑-2-基]-6-[2-(甲基氨基)乙基]-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-2-胺盐酸盐(如式I-102所示的化合物)(164mg,0.33mmol)在二氯甲烷(2mL)中的悬浊液加入DIPEA(0.23mL,1.32mmol)。得到的混合物在室温搅拌2分钟后，依次加入乙酸(76μL,1.32mmol)，甲醛水溶液(37μL,0.50mmol)和NaBH(OAc)3(140mg,0.66mmol)。得到的反应混合物在50℃下搅拌16小时。反应结束后冷却到室温并加入30mL水稀释。分离有机层，水层用二氯甲烷与甲醇的混合溶剂萃取(DCM:MeOH＝10:1,v/v,50mL x3)。合并有机层，用饱和食盐水洗涤(50mL),无水硫酸钠干燥并过滤。滤液用旋转蒸发仪蒸干。得到的残留物用制备HPLC纯化(Xbridge c18 30*150mm，5um；UV 254nm&214nm；流动相A:水(0.1％甲酸),流动相B:乙腈；10％～40％,10分钟)得到黄色固体如式I-103所示的化合物6-(2-二甲基氨基乙基)-N-[5-氟-4-(1-异丙基咪唑[1,5-a]吡啶-7-基)嘧啶-2-基]-7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-2-胺(60mg,0.13mmol)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(d,J＝4.2Hz,1H),8.35(s,1H),8.23(d,J＝3.3Hz,1H),8.03(d,J＝7.1Hz,1H),7.93(d,J＝7.9Hz,1H),7.26(d,J＝8.3Hz,1H),7.16(d,J＝6.9Hz,1H),3.59(s,2H),3.36(s,2H),3.31–3.23(m,1H),3.01–2.78(m,12H),1.38(s,3H),1.37(s,3H)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝475.3。
实施例107
Figure BDA0001533754400000852
第一步：
将N-(5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(240mg,0.575mmol)(如式I-107-a所示的化合物),溴乙酸甲酯(如式I-107-b所示的化合物)(90mg,0.588mmol)和碳酸钾(138mg,1mmol)加入到10ml N，N-二甲基乙酰胺中,室温搅拌过夜。反应液中加入30ml二氯甲烷和5ml甲醇组成的混合溶液后,过滤浓缩得粗品。过柱纯化(甲醇:二氯甲烷＝0-15％),得到如式I-107-c所示的目标产物白色固体180mg，收率64％。LC-MS:m/z:(M+H)+＝490。
第二步：
将2-[2-[[5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-吲唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-5H-萘啶-6-基]乙酸甲酯(如式I-107-c所示的化合物)溶解在30ml干燥的二氯甲烷中,在-78度下加入3.3ml的DIBAL-H(1mol/L在环己烷的溶液),在这个温度下搅拌3h.然后用甲醇(1ml)淬灭,再加入5ml饱和的氯化铵.室温搅拌20分钟.有机层用硫酸钠干燥,然后浓缩.所得如式I-107-d所示的粗产物直接用于下一步.黄色固体100mg，收率59％。LC-MS:m/z:(M+H)+＝460。
第三步：
将2-(2-((5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-二氮杂萘-6(5H)-基)乙醛(80mg,0.174mmol)(如式I-107-d所示的化合物),氮杂环丁烷-3-甲腈盐酸盐(如式I-107-e所示的化合物)(45mg,0.379mmol)和醋酸硼氢化钠(85mg,0.4mmol)加入到35ml的1，2-二氯乙烷中,室温搅拌3h。反应液浓缩得粗品。过柱纯化(甲醇:二氯甲烷＝0-10％),所得固体用乙酸乙酯打浆过滤得到如式I-107所示的目标产物白色固体45mg，收率49％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.40(d,J＝3.9Hz,1H),8.27(d,J＝8.4Hz,1H),8.06(d,J＝9.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.74(d,J＝9.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),4.20(s,3H),3.71(t,J＝6.6Hz,2H),3.65(s,2H),3.53(dt,J＝14.0,7.0Hz,1H),3.34(m,3H),2.97(t,J＝5.7Hz,2H),2.87(t,J＝5.9Hz,2H),2.73(t,J＝6.4Hz,2H),2.58(t,J＝6.4Hz,2H),1.62(d,J＝7.0Hz,6H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝526。
实施例108
Figure BDA0001533754400000861
第一步：
将N-(5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(220mg,0.53mmol)(如式1所示的化合物),N-BOC-(甲胺基)乙醛(185mg,1.07mmol)(如式2所示的化合物)和N,N-二异丙基乙胺(1ml)加入到30ml二氯甲烷中,然后加入醋酸硼氢化钠(230mg,1.08mmol),回流搅拌过夜。反应液浓缩得粗品。过柱纯化{甲醇:(乙酸乙酯:二氯甲烷＝1:1)＝0-15％},得到目标产物白色固体260mg，收率85％。LC-MS:m/z:(M+H)+＝575。
第二步：
将叔丁基(2-(2-((5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(300mg,0.52mmol)(如式3所示的化合物)溶于15ml甲醇中，然后加入30ml4M的盐酸二氧六环，室温搅拌1h。减压蒸干溶剂，所得粗产物溶于88ml甲醇和二氯甲烷组成的混合溶液中(甲醇:二氯甲烷＝1:10)，然后加入10ml饱和的碳酸钠溶液洗涤,有机层用无水硫酸钠干燥,浓缩,所得粗品为白色固体240mg，直接用于下一步反应。收率97％。1H NMR(400MHz,CDCl3:CD3OD＝3:1)δ8.64(s,1H),8.32(d,J＝3.6Hz,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.64(d,J＝9.2Hz,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,1H),4.11(s,3H),3.60(s,2H),3.46(d,J＝6.9Hz,1H),2.90(s,2H),2.82(s,2H),2.75(s,2H),2.68(s,2H),2.41(s,3H),1.61–1.46(m,6H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝475。
实施例109
Figure BDA0001533754400000871
将N-(5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(84mg,0.2mmol)(如式1所示的化合物),溴乙腈(12mg，0.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.1ml)加入到3ml N，N-二甲基乙酰胺中,室温搅拌过夜。浓缩得粗品，将粗品溶到30ml二氯甲烷中,依次用15ml水和20ml饱和的食盐水进行洗涤,有机层用无水硫酸钠干燥,浓缩所得固体用6ml甲醇进行洗涤后得到目标产物白色固体75mg，收率68％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),8.39(d,J＝3.9Hz,1H),8.29(d,J＝8.5Hz,1H),8.03(d,J＝10.5Hz,2H),7.72(d,J＝9.2Hz,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),4.17(s,3H),3.77(d,J＝9.7Hz,4H),3.57–3.43(m,1H),3.00(dd,J＝11.8,4.6Hz,4H),1.58(d,J＝7.0Hz,6H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝457。
实施例122
Figure BDA0001533754400000881
将叔丁基2-((5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-氧代-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-二氮杂萘-6(5H)-羧酸酯(220mg,0.423mmol)(如式2-e所示的化合物)溶于5ml二氯甲烷中,然后加入10ml三氟乙酸。室温搅拌过夜。减压蒸干溶剂，所得粗产物溶于30ml甲醇和二氯甲烷的混合溶液中(甲醇:二氯甲烷＝1:10)，然后加入10ml饱和的碳酸钠溶液洗涤,有机层用无水硫酸钠干燥,浓缩,所得固体用乙酸乙酯洗涤后得到目标产物白色固体(如式I-122所示的化合物)170mg，收率95％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J＝3.6Hz,1H),8.16(d,J＝8.5Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(dd,J＝11.2,8.8Hz,2H),4.66–4.53(m,1H),3.93(s,2H),3.18(t,J＝6.0Hz,2H),2.84(t,J＝6.0Hz,2H),1.58(d,J＝7.0Hz,6H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝421。
实施例124
Figure BDA0001533754400000882
将7-氟-5-(5-氟-2-((6-(2-(甲基氨基)乙基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-2-基)氨基)吡啶-4-基)-3-异丙基苯并[d]恶唑-2(3H)-酮(70mg,0.1466mmol)(如式I-123所示的化合物)和37％的甲醛水溶液(0.5ml)加入到10ml甲醇中,室温搅拌0.5h.然后加入醋酸硼氢化钠(70mg,0.283mmol),室温搅拌过夜.减压蒸干溶剂，所得粗产物溶于50ml二氯甲烷中，依次用10ml饱和的碳酸氢钠溶液，10ml水和20ml饱和的氯化钠溶液进行洗涤，浓缩所得固体用乙酸乙酯洗涤后得到目标产物白色固体(如式I-123所示的化合物)50mg，收率69％。1H NMR(400MHz,CD3OD:CDCl3＝1:2)δ8.41(d,J＝3.6Hz,1H),8.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.97–7.90(m,2H),7.40–7.31(m,2H),4.66–4.53(m,1H),3.64(s,2H),2.90(dd,J＝19.1,5.1Hz,4H),2.74–2.65(m,2H),2.61(d,J＝7.7Hz,2H),2.31(s,6H),1.59(d,J＝7.0Hz,6H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝492。
实施例131
Figure BDA0001533754400000891
第一步:
将如式I-131-a所示化合物N-(5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(100mg，0.24mmol)、3-(氰基亚甲基)氮杂环丁基-1-甲酸叔丁酯(139mg，0.72mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(109mg，0.72mmol)溶解到乙腈(20ml)中并升温至80℃搅拌6天，浓缩后经硅胶柱层析(DCM/CH3OH＝10/1)纯化并经制备液相纯化得如式I-131-b所示化合物3-(氰基亚甲基)-3-(2-((5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-yl)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)氮杂丁环-1-甲酸叔丁酯(30mg，产率为20％)，黄色固体。LC-MS:m/z:(M+H)+＝611.3。
第二步：
将如式I-131-b所示化合物3-(氰基亚甲基)-3-(2-((5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-yl)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)氮杂丁环-1-甲酸叔丁酯(30mg，0.05mmol)溶解到1,4-二氧六环(3ml)中，然后加入4N的盐酸二氧六环溶液(1ml)，室温搅拌约16小时，过滤，固体溶于水(5ml)，加入饱和碳酸氢钠水溶液调PH＝7，过滤，固体干燥得如式1-131所示化合物2-(3-(2-((5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)氮杂丁环-3-基)乙腈(10mg，产率为40％)，黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(s,1H),8.49(d,J＝4.0Hz,1H),8.23(d,J＝8.6Hz,1H),8.07(d,J＝9.1Hz,1H),7.66(d,J＝9.2Hz,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H),4.20(s,3H),3.90(dd,J＝37.9,8.4Hz,1H),3.81–3.74(m,2H),3.72(s,1H),3.65(dt,J＝14.0,7.0Hz,1H),3.51(d,J＝9.3Hz,2H),3.04(d,J＝11.1Hz,2H),2.97–2.84(m,4H),1.61(d,J＝7.0Hz,6H).LCMS:M/Z＝512.3(M+H)+.
实施例132
Figure BDA0001533754400000901
将N-(5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(84mg,0.2mmol)(如式I-1所示的化合物),碳酸钾(0.32g,2.3mmol)和3-溴丙腈(300mg,2.24mmol)加入到由2ml二氯甲烷和10ml甲醇组成的混和溶剂中，回流过夜。反应液过滤浓缩，所得粗产物通过硅胶薄层层析板分离纯化{甲醇:(乙酸乙酯:二氯甲烷＝1:3)＝1:8},得到目标产物白色固体(如式I-132所示的化合物)50mg，收率52％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.40(d,J＝3.9Hz,1H),8.29(d,J＝8.5Hz,1H),8.06(d,J＝9.2Hz,1H),7.96(s,1H),7.74(d,J＝9.1Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),4.20(s,3H),3.73(s,2H),3.52(dd,J＝14.1,7.0Hz,1H),3.04–2.87(m,6H),2.66(t,J＝7.0Hz,2H),1.62(d,J＝7.1Hz,6H)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝471。
实施例134
Figure BDA0001533754400000902
将N-(5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)-6-(2-(甲基氨基)乙基)-8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(65mg，0.137mmol)(如式1-108所示的化合物),3-溴丙腈(20mg，0.15mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.1ml)加入到8ml甲醇中,60度搅拌过夜。浓缩得粗品，过柱纯化{甲醇:(乙酸乙酯:二氯甲烷＝1:1)＝0-15％},得到目标产物白色固体(如式1-134所示的化合物)60mg，收率83％。1H NMR(400MHz,CD3OD:CDCl3＝1:1)δ8.68(s,1H),8.39(d,J＝3.9Hz,1H),8.29(d,J＝8.5Hz,1H),8.02(d,J＝9.4Hz,1H),7.63(dd,J＝9.2,0.8Hz,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H),4.14(s,3H),4.07(s,2H),3.59–3.47(m,1H),3.28(d,J＝7.5Hz,2H),3.06(dd,J＝15.5,9.5Hz,4H),2.87–2.76(m,4H),2.62(t,J＝6.6Hz,2H),2.36(s,3H),1.57(d,J＝7.0Hz,6H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝528。
实施例136
Figure BDA0001533754400000911
将N-(5-氟-4-(4-氟-3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(130mg,0.298mmol)(如式I-68所示的化合物)和3-氯-N,N-二甲基丙-1-胺盐酸盐(94mg,0.594mmol)和N,N-二异丙基乙胺(116mg，0.899mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，90℃下搅拌24小时.反应液冷却到室温，减压浓缩得到残余物通过制备HPLC纯化得到如式I-136所示的化合物6-(3-(二甲基氨基)丙基)-N-(5-氟-4-(4-氟-3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-2-胺(19mg,0.036mmol)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.53(d,J＝2.0Hz,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.59–7.51(m,1H),7.51–7.42(m,2H),4.22(s,3H),3.75–3.62(m,3H),3.11–3.01(m,2H),3.00–2.86(m,4H),2.77(s,6H),2.74–2.64(m,2H),2.05–1.92(m,2H),1.47(d,J＝6.8Hz,6H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝521.3。
实施例137
Figure BDA0001533754400000912
将N-(5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)-6-(2-(甲基氨基)乙基)-8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(72mg，0.15mmol)(如式1-108所示的化合物),溴乙腈(18mg，0.15mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.2ml)加入到3ml N，N-二甲基乙酰胺中,室温搅拌1.5h。浓缩得粗品，过柱纯化{甲醇:(乙酸乙酯:二氯甲烷＝1:1)＝0-15％},得到目标产物白色固体(如式1-137所示的化合物)65mg，收率83％。1H NMR(400MHz,CD3OD:CDCl3＝1:2)δ8.71(s,1H),8.43(s,1H),8.34(s,1H),8.06(d,J＝9.2Hz,1H),7.71(t,J＝9.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),4.23–4.09(d,5H),3.79(s,2H),3.62–3.51(m,1H),3.37(s,2H),3.16(s,4H),2.93(s,2H),2.50(s,3H),1.68–1.56(d,J＝7.0Hz,6H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝514。
实施例140
Figure BDA0001533754400000921
将N-(5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-2-胺(如式I-1所示的化合物)(100mg,0.24mmol),2-溴-2-甲基丙酰胺(如式2所示的化合物)(80mg,0.48mmol)和碳酸钾(135mg,0.978mmol)加入到80ml乙腈中，在回流温度下搅拌过夜。反应液过滤浓缩，加入45ml二氯甲烷和5ml甲醇，用2*20ml水进行洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，然后过柱纯化(甲醇:二氯甲烷＝0-10％)，得到白色固体60mg，收率49.8％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.87(s,1H),8.79(d,J＝3.7Hz,1H),8.26(d,J＝9.2Hz,1H),8.16(d,J＝9.1Hz,1H),7.80(d,J＝9.2Hz,1H),7.60(d,J＝9.1Hz,1H),5.46(s,1H),4.60(s,2H),4.26(s,3H),3.75–3.63(m,3H),3.56(t,J＝5.7Hz,2H),1.79(s,6H),1.63(d,J＝7.0Hz,6H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝503。
实施例142
Figure BDA0001533754400000922
将6-(氮杂环丁烷-3-基)-N-[5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-吲唑-5-基)嘧啶-2-基]-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-2-胺(如式1-135所示的化合物)(60mg,0.127mmol)和甲醛水溶液(42mg,0.51mmol)和NaBH(OAc)3(73mg，0.34mmol)加入到甲醇(5mL)中，室温搅拌16小时。反应液浓缩，用DCM/MeOH/H2O萃取得到如式I-142所示的化合物N-[5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-吲唑-5-基)嘧啶-2-基]-6-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-2-胺(20mg,0.04110mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.73(s,1H),8.64(d,J＝4.0Hz,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.69(d,J＝9.1Hz,1H),7.47(d,J＝8.5Hz,1H),4.17(s,3H),3.44(m,5H),3.08(d,J＝6.3Hz,1H),2.96(t,J＝6.4Hz,2H),2.84(t,J＝5.8Hz,2H),2.63(t,J＝5.8Hz,2H),2.31(s,3H),1.54(d,J＝7.0Hz,6H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝487.2。
实施例143
Figure BDA0001533754400000931
将6-(氮杂环丁烷-3-基)-N-[5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-吲唑-5-基)嘧啶-2-基]-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-2-胺(如式1-135所示的化合物)(60mg,0.127mmol)和丙酮(30mg,0.51mmol)和NaBH(OAc)3(73mg，0.34mmol)加入到二氯甲烷(5mL)中，60℃下搅拌16小时。反应液浓缩，用DCM/MeOH/H2O萃取得到如式1-143所示的化合物N-[5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-吲唑-5-基)嘧啶-2-基]-6-(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-2-胺(20mg,0.039mmol)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(s,1H),8.45(d,J＝3.9Hz,1H),8.28(d,J＝8.5Hz,1H),8.08(d,J＝9.3Hz,1H),7.66(d,J＝9.1Hz,1H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),4.51(s,1H),4.19(s,3H),3.70(t,J＝6.9Hz,2H),3.62(dt,J＝14.1,7.1Hz,1H),3.52(d,J＝13.5Hz,2H),3.19(dd,J＝15.3,8.4Hz,1H),3.09(s,2H),2.97(t,J＝6.0Hz,2H),2.75(t,J＝6.0Hz,2H),1.61(d,J＝7.0Hz,6H),1.02(d,J＝6.2Hz,6H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝515.2。
实施例144
Figure BDA0001533754400000932
将6-(氮杂环丁烷-3-基)-N-(5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-2-胺(如式I-135所示的化合物)(65mg,0.137mmol),2,2-二甲基环氧乙烷(100mg,1.387mmol),水(2ml)和碳酸钾(70mg,0.5mmol)加入到8ml四氢呋喃中,在封管中加热到75度过夜。反应液浓缩，所得粗产物溶于30ml甲醇和二氯甲烷组成的混合溶液中(甲醇:二氯甲烷＝1:10)，然后加入10ml水进行洗涤,有机层用无水硫酸钠干燥,浓缩,所得粗品过柱纯化(甲醇:二氯甲烷＝0-25％),得到如式I-144所示的黄色固体40mg，收率53％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.40(d,J＝3.8Hz,1H),8.29(d,J＝8.5Hz,1H),8.06(d,J＝9.2Hz,1H),8.00(s,1H),7.75(d,J＝9.2Hz,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),4.21(s,3H),3.90(s,2H),3.60–3.44(m,3H),3.41–3.28(m,3H),2.99(t,J＝5.7Hz,2H),2.72(t,J＝6.0Hz,2H),2.63(s,2H),1.62(d,J＝7.0Hz,6H),1.21(s,6H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝545。
实施例145
Figure BDA0001533754400000941
第一步:
将N-[5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-吲唑-5-基)嘧啶-2-基]-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(如式1-1所示的化合物)(84mg,0.2012mmol)和N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(100mg,0.51mmol)和NaBH(OAc)3(73mg，0.34mmol)加入到二氯甲烷(5mL)中，45℃下搅拌16小时。反应液浓缩，用DCM/MeOH/H2O萃取得到如式1-145-a所示的化合物4-[2-[[5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-吲唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-6-基]哌啶-1-叔丁基羧酸酯(108mg,0.18mmol)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝601.2。
第二步：
将4-[2-[[5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-吲唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-6-基]哌啶-1-叔丁基羧酸酯(如式1-145-a所示的化合物)(108mg,0.18mmol)加入到2M HCl/EtOAc(5mL)中，室温下搅拌16小时。反应液浓缩，用1M氢氧化钠溶液调节至碱性，过滤得到如式1-145所示的化合物N-[5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-吲唑-5-基)嘧啶-2-基]-6-(4-哌啶)-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-2-胺(80mg,0.16mmol)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.73(s,1H),8.42(d,J＝3.9Hz,1H),8.28(d,J＝8.5Hz,1H),8.06(d,J＝9.2Hz,1H),7.76–7.62(m,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,1H),4.18(s,3H),3.80(s,2H),3.62–3.49(m,1H),3.19(t,J＝13.6Hz,2H),2.98(dd,J＝7.2,4.0Hz,4H),2.68(d,J＝2.2Hz,3H),1.99(t,J＝18.1Hz,2H),1.61(d,J＝7.0Hz,6H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝501.2。
实施例146
Figure BDA0001533754400000951
将N-[5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-吲唑-5-基)嘧啶-2-基]-6-(4-哌啶)-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-2-胺(如式1-145所示的化合物)(32mg,0.064mmol)和甲醛水溶液(42mg,0.51mmol)和NaBH(OAc)3(73mg，0.34mmol)加入到甲醇(5mL)中，室温搅拌16小时。反应液浓缩，用DCM/MeOH/H2O萃取得到如式1-146所示的化合物N-[5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-吲唑-5-基)嘧啶-2-基]-6-(1-甲基-4-哌啶)-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-2-胺(20mg,0.039mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),8.73(s,1H),8.63(d,J＝4.0Hz,1H),8.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.68(d,J＝9.1Hz,1H),7.46(d,J＝8.5Hz,1H),4.17(s,3H),3.68(s,2H),3.62(dd,J＝13.9,6.9Hz,1H),2.96–2.79(m,6H),2.37(d,J＝11.2Hz,1H),2.18(s,3H),1.91(s,2H),1.82(d,J＝11.1Hz,2H),1.54(d,J＝7.0Hz,8H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝515.2。
实施例147
Figure BDA0001533754400000952
将N-[5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-吲唑-5-基)嘧啶-2-基]-6-(4-哌啶)-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-2-胺(如式1-145所示的化合物)(32mg,0.064mmol)和丙酮(30mg,0.51mmol)和NaBH(OAc)3(73mg，0.34mmol)加入到二氯甲烷(5mL)中，60℃下搅拌16小时。反应液浓缩，用DCM/MeOH/H2O萃取得到如式1-147所示的化合物N-[5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-吲唑-5-基)嘧啶-2-基]-6-(1-异丙基-4-哌啶)-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-2-胺(20mg,0.037mmol)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(s,1H),8.44(d,J＝3.9Hz,1H),8.27(d,J＝8.5Hz,1H),8.07(d,J＝9.2Hz,1H),7.74(d,J＝3.4Hz,1H),7.66(d,J＝9.2Hz,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H),4.19(s,3H),3.80(s,2H),3.66–3.52(m,1H),3.14(d,J＝11.3Hz,2H),2.98(dd,J＝8.5,4.2Hz,4H),2.60(s,1H),2.42(s,2H),2.06(d,J＝12.4Hz,2H),1.75(d,J＝10.2Hz,2H),1.61(d,J＝7.0Hz,6H),1.16(d,J＝6.5Hz,6H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝543.2。
实施例148
Figure BDA0001533754400000961
将N-[5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-吲唑-5-基)嘧啶-2-基]-6-(4-哌啶)-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-2-胺(如式1-145所示的化合物)(32mg,0.064mmol)和甲基环氧丙烷(37mg,0.51mmol)和碳酸钾(50mg，0.36mmol)加入到四氢呋喃(5mL)和水(1mL)中，60℃下搅拌16小时。反应液浓缩，用DCM/MeOH/H2O萃取得到如式1-148所示的化合物1-[4-[2-[[5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-吲唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-6-基]-1-哌啶]-2-甲基-2-丙醇(20mg,0.037mmol)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.73(s,1H),8.43(d,J＝3.9Hz,1H),8.28(d,J＝8.5Hz,1H),8.07(d,J＝9.3Hz,1H),7.67(dd,J＝8.8,5.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),4.18(s,3H),3.80(s,2H),3.60(m,1H),3.06(s,2H),2.98(dd,J＝8.2,4.1Hz,4H),2.50(t,J＝11.6Hz,1H),2.34(s,3H),1.91(m,2H),1.77(m,2H),1.61(d,J＝7.0Hz,6H),1.20(s,6H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝573.2。
实施例152
Figure BDA0001533754400000962
将N-[5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-吲唑-5-基)嘧啶-2-基]-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(如式1-1所示的化合物)(160mg,0.38mmol)和3-羰基-环丁烷甲酸甲酯(100mg,0.80mmol)和NaBH(OAc)3(300mg，1.22mmol)加入到二氯甲烷(15mL)中，45℃下搅拌16小时。反应液浓缩，用DCM/MeOH/H2O萃取得到如式1-152所示的化合物3-[2-[[5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-吲唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-6-基]环丁烷甲酸甲酯(180mg,0.34mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.73(s,1H),8.64(d,J＝4.0Hz,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.68(d,J＝9.1Hz,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),4.17(s,3H),3.63(s,3H),3.45(s,2H),2.87(dt,J＝11.3,7.0Hz,3H),2.73–2.60(m,2H),2.44–2.30(m,2H),2.15–1.97(m,2H),1.93(s,2H),1.54(d,J＝7.0Hz,6H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝530.2。
实施例153
Figure BDA0001533754400000971
将3-[2-[[5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-吲唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-6-基]环丁烷甲酸甲酯(如式1-152所示的化合物)(160mg,0.30mmol)和氢氧化钠(100mg,2.5mmol)加入到甲醇(5mL)和水(1mL)中，室温搅拌16小时。反应液调节至酸性，用DCM/MeOH萃取得到如式1-153所示的化合物3-[2-[[5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-吲唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-6-基]环丁烷甲酸(130mg,0.25mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.73(s,1H),8.67(d,J＝4.0Hz,1H),8.22(d,J＝8.5Hz,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.69(d,J＝9.3Hz,1H),7.62(d,J＝8.6Hz,1H),4.18(s,3H),3.63(dt,J＝14.0,7.0Hz,2H),3.31(d,J＝31.4Hz,2H),3.24–3.17(m,3H),1.55(t,J＝5.7Hz,6H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝516.2。
实施例154
Figure BDA0001533754400000972
将3-[2-[[5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-吲唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-6-基]环丁烷甲酸(如式1-153所示的化合物)(52mg,0.1mmol)，氨水(10mg,0.2mmol)和HATU(46mg,0.12mmol)加入到二氯甲烷(5mL)和三异胺(0.2mL)中，室温搅拌16小时。用DCM/MeOH/H2O萃取得到如式1-154所示的化合物3-[2-[[5-氟-4-(3-异丙基-2-甲-吲唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基]-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-6-基]环丁烷甲酰胺(20mg,0.039mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝3.8Hz,1H),8.72(s,1H),7.96(dt,J＝15.9,6.1Hz,3H),7.74(d,J＝9.1Hz,1H),7.44(s,1H),6.98(s,1H),4.18(s,3H),3.85(s,1H),3.71–3.59(m,2H),3.27(s,3H),2.80(s,1H),2.47–2.32(m,4H),1.53(d,J＝7.0Hz,6H),1.39(d,J＝6.5Hz,3H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝515.2。
实施例I-163
Figure BDA0001533754400000981
将N-[5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-吲唑-5-基)嘧啶-2-基]-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-胺(50mg,0.12mmol)和1-甲基-3-吡咯烷酮(30mg,0.3mmol)和NaBH(OAc)3(100mg，0.7mmol)加入到二氯甲烷(5mL)中，45℃下搅拌16小时。反应液浓缩，用DCM/MeOH/H2O萃取得到化合物N-[5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-吲唑-5-基)嘧啶-2-基]-6-(1-甲基吡咯烷-3-
基)-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-2-胺(20mg,0.04mmol)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.73(s,1H),8.64(d,J＝4.0Hz,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.68(d,J＝9.2Hz,1H),7.47(d,J＝8.5Hz,1H),4.17(s,3H),3.64(dd,J＝14.0,7.0Hz,1H),3.54(d,J＝15.9Hz,2H),3.15–2.96(m,1H),2.90–2.78(m,3H),2.72(dt,J＝15.8,9.1Hz,2H),2.43(dt,J＝15.9,8.7Hz,2H),2.27(s,3H),1.98(ddd,J＝16.9,12.2,4.5Hz,1H),1.84–1.68(m,1H),1.54(d,J＝7.0Hz,6H).
LC-MS:m/z:(M+H)+＝501.2。
实施例I-167和I-168
Figure BDA0001533754400000982
I-163经超临界[手性柱Ic-h(购自大赛璐药物手性技术(上海)有限公司)，40％异丙醇(0.1％二乙胺)]手性拆分得:I-167(保留时间为14.9min)，I-168(保留时间为25.3min)
I-167:N-[5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-吲唑-5-基)嘧啶-2-基]-6-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),8.39(d,J＝3.8Hz,1H),8.28(d,J＝8.4Hz,1H),8.07(d,J＝9.1Hz,1H),7.91(s,1H),7.75(d,J＝9.1Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),4.21(s,3H),3.74–3.61(m,2H),3.54(dt,J＝14.1,7.1Hz,1H),3.30–3.14(m,1H),3.11–2.72(m,6H),2.60(d,J＝31.1Hz,2H),2.47(s,3H),2.31–2.11(m,1H),1.96(d,J＝5.4Hz,1H),1.62(d,J＝7.0Hz,6H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝501.2。
I-168:N-[5-氟-4-(3-异丙基-2-甲基-吲唑-5-基)嘧啶-2-基]-6-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基)-7,8-二氢-5氢-1,6-萘啶-2-胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.39(d,J＝3.9Hz,1H),8.28(d,J＝8.5Hz,1H),8.06(d,J＝9.2Hz,1H),7.94(d,J＝13.9Hz,1H),7.75(d,J＝9.2Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),4.21(s,3H),3.75–3.61(m,2H),3.52(dq,J＝14.1,7.0Hz,1H),3.29–3.19(m,1H),3.16–2.73(m,6H),2.69–2.52(m,2H),2.45(d,J＝23.1Hz,3H),2.20(dt,J＝15.2,8.1Hz,1H),1.96(td,J＝14.2,5.9Hz,1H),1.62(d,J＝7.0Hz,6H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝501.2.
实施例180
Figure BDA0001533754400000991
第一步：
室温，氩气保护下，向反应瓶中加入如式11-g所示的化合物3-(2-氨基-7,8-二氢-1,6-二氮杂萘-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.314mmol)，5-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-7-氟-2-甲基-3-异丙烯基-2基-2-氢吲唑(110mg,0.346mmol)，Pd2(dba)3(28mg,0.03mmol)，xantphos(34mg,0.06mmol)，碳酸铯(325mg,1.0mmol)和1,4-二氧六环(10mL)。反应混合物加热到100℃并搅拌16小时。LCMC监测到反应结束后，冷却反应液到室温并用旋转蒸发仪浓缩。残留物用Biotage制备色谱仪纯化(50g硅胶柱，二氯甲烷/甲醇＝20:1,v/v)纯化得到如式I-180-a所示化合物(2-((5-氟-4-(7-氟-2-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(白色固体，140mg,0.232mmol，收率：74％)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝603.3。
第二步：
室温下，向含有如式I-180-a所示化合物(2-((5-氟-4-(7-氟-2-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(140mg,0.232mmol)的甲醇/四氢呋喃＝1:1(20mL)溶液中加入Pd/C(40mg)。将烧瓶抽真空并用氢气回填三次。将反应混合物在50℃下及1atm氢气压力下搅拌16小时。LCMS显示反应完成后将反应混合物过滤。滤饼用四氢呋喃(10mL x 1)和甲醇(10mL x 1)洗涤。滤液通过旋转蒸发器浓缩。残留物通过Biotage制备色谱仪纯化(10g硅胶柱，二氯甲烷/甲醇＝20:1,v/v)，得到如式I-180-b所示化合物(2-((5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(白色固体，120mg，0.198mmol，收率：85％)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝605.3。
第三步：
室温下，向含有如式I-180-b所示化合物(2-((5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)氨基)二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(120mg，0.198mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入氯化氢的乙酸乙酯(4mmol，2mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。LCMS显示反应完成后通过旋转蒸发器除去溶剂。用二氯甲烷(10ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)稀释。将混合物用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。通过旋转蒸发器浓缩滤液，得到如式I-180-c所示化合物N-(5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)-6-(吡咯烷-3-基)-5,6-，7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-2-胺(白色固体，100mg，0.198mmol，收率：100％)。LC-MS:m/z:(M+H)+＝505.3。
第四步：
向含有如式I-180-c所示化合物N-(5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)-6-(吡咯烷-3-基)-5,6-，7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-2-胺(100mg，0.198mmol)和甲醛溶液(0.5ml)的甲醇(15mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(68mg，0.325mmol)。将反应混合物加热至35℃并搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却至室温，用30mL水稀释。分离有机层，水层用二氯甲烷和甲醇(二氯甲烷:甲醇＝10:1,10mL x 3)的混合溶剂萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。通过旋转蒸发器浓缩滤液通过制备HPLC(Xbridge c18 30*150mm，5μm；UV254nm&214nm；流动相A：水(0.1％甲酸)，流动相B：乙腈；30％～60％，20分钟)纯化残余物，得到如式I-180所示化合物N-(5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-2H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)-6-(1-甲基吡咯烷-3-基)-5-，6,7,8-四氢-1,6-二氮杂萘-2-胺(白色固体，50mg，0.096mmol)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.58(d,J＝1.4Hz,1H),8.53–8.48(m,1H),8.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(d,J＝13.1Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),4.22(d,J＝1.4Hz,3H),3.85–3.70(m,2H),3.70–3.53(m,3H),3.53–3.35(m,4H),2.97(d,J＝4.6Hz,6H),2.40(dq,J＝13.3,6.9Hz,1H),2.22(dd,J＝14.0,7.0Hz,1H),1.60(d,J＝7.0Hz,6H).LC-MS:m/z:(M+H)+＝519.3。
参照上述实施例的制备方法，合成了以下化合物，具体结构和表征数据如下：
表1实施例列表
Figure BDA0001533754400001011
Figure BDA0001533754400001021
Figure BDA0001533754400001031
Figure BDA0001533754400001041
Figure BDA0001533754400001051
Figure BDA0001533754400001061
Figure BDA0001533754400001071
Figure BDA0001533754400001081
Figure BDA0001533754400001091
Figure BDA0001533754400001101
Figure BDA0001533754400001111
效果实施例1
测试方法：
CDK激酶抑制活性实验采用
Figure BDA0001533754400001112
Ultra技术，在ATP浓度为Km情况下，分别在CDK1/CycB，CDK2/CycA2，CDK4/CycD3，CDK5/p25，CDK6/CycD3，CDK7/CycH/MAT1和CDK9/CycT1激酶上对受试化合物进行筛选。测试过程中，受试化合物初始浓度均选择为3333nM，各受试化合物均选择10个梯度稀释浓度，梯度稀释倍数为3倍，每浓度2个复孔进行检测。
CDK1/CycB，CDK2/CycA2，CDK4/CycD3，CDK5/p25，CDK6/CycD3和CDK7/CycH/MAT1，购自Carna Biosciences,Inc.，CDK9/CycT1购自Lifetech；二甲基亚砜，ATP、DTT溶液购自Sigma-Aldrich；EDTA溶液，购自GIBCO；
Figure BDA0001533754400001121
Detection Buffer,10×和
Figure BDA0001533754400001122
Ultra Europium-anti-phospho-eIF4E-binding protein 1(Thr37/46)和
Figure BDA0001533754400001123
UltraULightTM-eIF4E-bindingprotein 1(Thr37/46)Peptide，购自Perkinelmer。
测试步骤：
1、取10mM的受试化合物储存液，在96孔化合物板中，用DMSO将为初始浓度100×的化合物，之后再以此浓度化合物为第一个浓度，采用DMSO进行3倍梯度稀释，共稀释10个浓度；之后分别取1μl的梯度稀释液加入19μl的1×反应缓冲液中，配制成5×化合物备用；从96孔板中转移2μl的5×化合物进入384孔板中；无化合物对照孔中加入2μl的如下液体：1μl的DMSO加入19ul的1×反应缓冲液；Min对照孔中加入2μl的250mM的EDTA。
2、采用1×反应缓冲液将激酶、底物、ATP分别配制成2.5×的酶/底物混合液和2.5×的ATP溶液。实验中，CDK1/CycB激酶的终浓度为：3.20ng/μl，ATP终浓度为：12μM；CDK2/CycA2激酶的终浓度为：0.86ng/μl，ATP终浓度为：15μM；CDK4/CycD3激酶的终浓度为：0.76ng/μl，ATP终浓度为：80μM；CDK5/p25激酶的终浓度为：0.0334ng/μl，ATP终浓度为：4μM；CDK6/CycD3激酶的终浓度为：0.5ng/μl，ATP终浓度为：50μM；CDK7/CycH/MAT1激酶的终浓度为：1.93ng/μl，ATP终浓度为：20μM；CDK9/CycT1激酶的终浓度为:0.60ng/μl，ATP终浓度为:12μM；向384孔板中加入2.5×的酶/底物混合液，室温孵育5分钟；再加入2.5×ATP溶液，室温反应30分钟。
3、用
Figure BDA0001533754400001124
Detection Buffer,1×配制2×的
Figure BDA0001533754400001125
Ultra Europium-anti-phospho-eIF4E-binding protein 1(Thr37/46)备用。酶反应进行30分钟后，向384孔板中加入10mM的EDTA，室温反应5分钟。再加入
Figure BDA0001533754400001126
Ultra Europium-anti-phospho-eIF4E-binding protein 1(Thr37/46)，室温反应1小时。
4、将384孔板放于HERAEUS Multifuge X1R离心机中2000rpm离心2分钟；于EnVisionTM上进行数据测定，选用337nM波长的激光作为激发光，测定RFU665nM以及RFU615nM，并以RFU665nM/RFU615nM×10000作为最终数据进行分析。
5、采用Graphpad Prism 5.0对数据进行Log(inhibitor)vs.response-Variableslope(four parameters)曲线拟合，计算相应的IC50(half maximal inhibitoryconcentration)。
测试结果见表3。
表2对照例结构
Figure BDA0001533754400001131
表3激酶水平的活性测试结果
Figure BDA0001533754400001132
Figure BDA0001533754400001141
Figure BDA0001533754400001151
Figure BDA0001533754400001161
效果实施例2
MCF-7,T-47D，ZR-75-1，COLO 205和A549细胞增殖抑制实验采用
Figure BDA0001533754400001162
Luminescent Cell Viability Assay方法测定。实验在人乳腺癌MCF-7,T-47D和ZR-75-1细胞上，人结肠癌COLO 205细胞上，在人非小细胞癌A549细胞上，通过CellTiter的方法检测化合物对五株细胞的增殖抑制作用，检测过程中，受试化合物初始浓度选择为10μM，各实施例化合物均选择10个梯度稀释浓度，梯度稀释倍数为3倍，每浓度2个复孔进行检测。
Mcf-7细胞，购自ATCC,货号HTB-22；
T-47D购自ATCC,货号HTB-133；
ZR-75-1购自上海细胞库,货号TCHu126；
COLO 205人结肠癌细胞，购自中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库/中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心，目录号TCHul02；
A549人非小细胞癌细胞，购自ATCC，目录号:CCL-185TM；
Figure BDA0001533754400001163
发光法细胞活力检测试剂盒，购自Promega，货号：G7573；
RPMI-1640购自Life technologies,货号A1049101；
F-12K Nutrient Mixture购自Life technologies,货号21127-002；
FBS购自Life technologies,货号10099-141；
抗生素购自Life technologies,货号10378-016；
PBS购自Life technologies,货号10010-023；
二甲基亚砜，购自Sigma-Aldrich，货号：D8418；
384孔细胞培养板，Corning，货号：3570。
测试步骤：
1.分别取正常培养人乳腺癌细胞，正常培养的第12代COLO 205人结肠癌细胞，正常培养的第7代A549细胞，按一定细胞密度种板于384孔板；MCF-7和T-47D细胞种板密度为500cells/well，ZR-75-1，COLO 205细胞和A549细胞种板密度为250cells/well，细胞培养板放置于37摄氏度，5％CO2的条件下培养24小时。
2.人乳腺癌细胞种板1天后，一块板用来测本底Celltiter值，记为Control D1。其余板加药：设置细胞对照组。受试化合物起始浓度为10μM，依次10个梯度稀释浓度，梯度稀释倍数为3倍，每浓度2个复孔进行检测。
2’.COLO 205细胞和A549细胞种板24小时后，将配置好的浓度梯度药物分别加入相应的细胞孔中。对照组Conctrol为不含药物、含有0.2％DMSO的相应培养基溶液。取未经药物处理的细胞孔测本底值，记为Blank。细胞培养板放置于37摄氏度，COLO 205细胞在5％的CO2的条件下培养6天，A549细胞在5％的CO2的条件下培养4天。
3.人乳腺癌细胞：受试化合物处理6天后每孔加入50μl CellTiter检测液，振荡2min充分混匀，离心，静置平衡10分钟后检测，记录荧光信号，药物组记为Drug D7，细胞对照组记为Control D7。
3’.COLO 205细胞和A549细胞：将微孔板从培养箱中取出，室温平衡30分钟。于每孔中加入50μl室温平衡后的
Figure BDA0001533754400001171
Luminescent Cell Viability Assay反应液，700rpm室温震荡2分钟，之后将微孔板放置于HERAEUS Multifuge X1R离心机中2000rpm离心1分钟；室温平衡10分钟后，于EnVisionTM上测定荧光信号值。
4.采用Graphpad Prism 5.0对数据进行Log(inhibitor)vs.response-Variableslope(four parameters)曲线拟合，计算相应的IC50(half maximal inhibitoryconcentration)。
测试结果见表4。
表4细胞水平的活性测试结果
Figure BDA0001533754400001172
Figure BDA0001533754400001181
Figure BDA0001533754400001191
Figure BDA0001533754400001201
效果实施例3
肝微粒体酶的代谢稳定性实验。
人肝微粒体，购自CORNING公司(批号：5168001)；
大鼠和小鼠肝微粒体，购自Xenotch公司(批号：1510115、1210302)。
实验试剂：Atenolol、Paroxetine、Midazolam购自药检所；
Testosterone购自IL；
NADPH、Troleandomycin、Furafylline、Dextromethorphan、Diclofenac、Phenacetin、S-(+)-fluoxetine、Naphthoflavone、Sulfaphenazole、Tranylcypromine、Qunidine、Ketoconazole、Tinidazole购自Sigma；
Tienilic acid、S-(+)-mephenytoin购自CORNING；
Imipraminum购自British pharmacopoein。
试验方法
用体系为150μl的肝微粒体(终浓度0.5mg/ml)进行代谢稳定性温孵，体系含NADPH(终浓度1mM)和1μM化合物、阳性对照或阴性对照，分别在0min、5min、10min和30min用含内标(imipraminum，批号：3221；tinidazole，批号：074H0126)的乙腈终止反应，涡旋10min，15000rmp离心10min，取50μl上清于96孔板中进样。通过测定原药的相对减少量计算化合物代谢稳定性。
测试结果见表5。
表5化合物在人、小鼠和大鼠肝微粒体中的清除率和体内肝清除率
Figure BDA0001533754400001211
稳定性数据Clint为体外清除率，单位为μl/min/mg protein；Clin vivo为体内肝清除率，单位为mL/min/kg；ER为体内肝清除率与肝血流量的比值。两者的计算公式分别是：Clint＝K/0.5×1000；Clin vivo＝Clint×蛋白量×肝重×肝血流量/(Clint×蛋白量×肝重+1000×肝血流量)。当Clint>100为代谢快，100>Clint>50为中等代谢，Clint<50为稳定。当ER>0.7为高清除，0.7>ER>0.3为中等清除，ER<0.3为低清除。以此标准可知，化合物I-3、I-166、I-173和I-175在人、小鼠和大鼠肝微粒体中均相对稳定；而对照例A在人和大鼠肝微粒体中不稳定，在小鼠肝微粒体中相对稳定。
效果实施例4
小鼠体内生物利用度实验。
乙腈为HPLC纯试剂(Merck)，甲酸(HCOOH)为CNW公司生产的HPLC纯试剂。甲酸铵为HPLC 99％试剂(sigma)CAS：540-69-2；Lot：BCBF05932。内标对照品盐酸普萘洛尔(Propranolol，中国食品药品检定研究院)CAS：525-66-6；Lot：100783-200401。
其它分析纯有机试剂均由中国医药(集团)上海化学试剂公司提供。分析用纯水由去离子水经MilliQ纯水仪制备而成。
液相-质谱联用分析系统(LC/MS/MS)由Waters AcQμity UPLC串联API 4000Q-trap质谱检测器组成。
ICR小鼠，20g，由上海西普尔必凯实验动物有限公司提供。
实验步骤：
1.化合物母液配制
精密称取需测试化合物用DMSO溶解，配成25mg/ml或者50mg/ml的母液。
2.给药溶液配制
精密量取化合物母液，按0.9％的生理盐水：PEG400＝9：1的比例将其稀释至4浓度为0.3mg/mL，作为静脉给药溶液。另精密量取化合物母液，加入0.5％CMC-Na至浓度为0.5mg/mL，作为灌胃给药溶液。
静脉组：ICR小鼠12只，20g±2g，静注给予相应化合物的静注给药溶液，给药体积：10ml/kg，给药剂量：3mg/kg，于给药前及给药后2、5、15、30、60、90、120、240、360、480、600、1440分钟后，于小鼠眼底静脉从取血0.08ml。
灌胃组：ICR小鼠12只，20g±2g，灌胃给予相应化合物的灌胃给药溶液，给药体积：20mL/kg。给药剂量：10mg/kg，于给药前及给药后5、15、30、60、90、120、240、360、480、600、1440分钟后，于小鼠眼底静脉从取血0.08ml。
血样于8000rpm离心5min，取血浆于离心管中-20℃保存备用。
3.血浆样品处理
3.1.标准曲线配制
标准曲线工作液的浓度范围：60，20，6，2，0.6，0.2，0.1，0.04，0.02μg/mL。
取空白小鼠血浆19μL，加入1μL标准曲线工作液，配制为3，1，0.3，0.1，0.0.3，0.01，0.005，0.002，0.001μg/ml的系列浓度样品，涡旋混匀，取20μL样品加入180μL含内标的乙腈(Propranolol，25ng/mL)沉淀蛋白，涡旋振荡10min，6000g，4℃，离心10min，取上清于96孔板进样。
3.2.QC样品处理
QC工作液的浓度范围：Low：0.06μg/mL；Middle：1.6μg/mL；High：48μg/mL。
取空白小鼠血浆19μL，加入1μL标准曲线工作液，配制为2.4，0.08，0.003μg/ml的系列浓度样品，涡旋混匀，取20μL样品加入180μL含内标的乙腈(Propranolol，25ng/mL)沉淀蛋白，涡旋振荡10min，6000g，4℃，离心10min，取上清于96孔板进样。
3.3.血浆样品处理
血浆样品20μL，加入180μL含内标的乙腈(Propranolol，25ng/mL)沉淀蛋白，涡旋10min，6000g，4℃，离心10min，取上清，再次6000g，4℃，离心10min，取上清(静脉样品1h前的采血点取上清20μl加入80μl含内标的乙腈稀释)于96孔板中进样。
4.样品测定方法
4.1.仪器
液相色谱系统：Acquity UPLC液相色谱系统(包括二元输液泵、自动进样器、柱温箱、脱气机)，美国Waters公司。
MS/MS系统：API 4000Q-Trap型三重四极杆串联质谱仪，配备电喷雾电离源(ESI)，美国Applied Biosystems公司
数据采集：Analyst 1.5.1软件，美国Applied Biosystems公司
4.2.液相条件
分析柱：BEH C18column，1.7μm，50×2.1mm I.D.，美国Waters公司
流速：060ml/min；进样量：3μl；柱温：45℃采用的梯度洗脱程序为：
Figure BDA0001533754400001231
4.3.质谱条件
离子源为电喷雾电离源(Turbo Ionspray，ESI)；离子喷雾电压为500V；温度为500℃；离子源气体1(N2)压力为50psi；离子源气体2(N2)压力为50psi；气帘气体(N2)压力为20psi；碰撞气压力(CAD)为Medium；正离子方式检测；扫描方式为多反应监测(MRM)。
5.实验结果见表6
表6化合物在小鼠体内药代参数
Figure BDA0001533754400001232
Figure BDA0001533754400001241

Claims (19)

1.一种如式I所示的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或互变异构体；
Figure FDA0003436779720000011
其中，环AB体系为
Figure FDA0003436779720000012
Figure FDA0003436779720000013
m为0或1，R1为环A上的取代基；
n为0、1或2，R2为环B上的取代基，当有多个R2取代时，R2相同或者不同；
X1为N，X2为C；
R1为氢或卤素；
R2为氢、未取代的C2～C6烯基、未取代的C1～C6烷基或未取代的C3～C6环烷基；
R3为氢或卤素；
R4为氢、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C3～C6环烷基或取代或未取代的C1～C9杂环烷基；
所述的R4中，所述的“取代的C1～C6烷基”、“取代的C3～C6环烷基”、“取代的C1～C9杂环烷基”中“取代”各自独立地为被一个或多个下述基团取代，当存在多个取代基时，取代基相同或不同：氢、氰基、-C(＝O)NR16aR16b、-C(＝O)OR15、-NR16aR16b、R4-1取代或未取代的C1～C6烷基；所述的R4-1独立地为羟基或氰基；
R15为氢、或未取代的C1～C6烷基；
R16a和R16b独立地为氢、或取代或未取代的C1～C6烷基；
上述涉及的“杂环烷基”中的杂原子个数独立地为一个或多个；杂原子独立地选自氧、氮、和硫中的一种或多种；
或者，R16a和R16b与它们相连的氮原子共同形成取代或未取代的C1～C9杂环烷基；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的氮原子和其他基团进行连接；所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中所述的“取代”为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢、和氰基；当所述的R16a和R16b与它们相连的氮原子共同形成取代或未取代的C1～C9杂环烷基时，所述的C1～C9杂环烷基为“杂原子选自氧、氮和硫中的一种或多种，杂原子数为一个的C3～C5杂环烷基；
所述的R16a和R16b中，所述的“取代的C1～C6烷基”中“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氢和氰基。
2.如权利要求1所述的式I所示的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其特征在于，当所述的环AB体系为
Figure FDA0003436779720000021
时，所述的
Figure FDA0003436779720000022
为
Figure FDA0003436779720000023
R2-1和R2-2的定义独立地与R2相同，R2 -1和R2-2相同或不同；R2-3和R2-4的定义独立地与R2相同，R2-3和R2-4相同或不同；
和/或，当所述的R1为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当所述的R3为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当所述的R4为取代或未取代的C1～C9杂环烷基时，所述的C1～C9杂环烷基为“含1～2个选自N、O和S中的一种或多种的杂原子的C3～C5杂环烷基”；
和/或，当所述的R4中，所述的“取代的C1～C6烷基”、“取代的C3～C6环烷基”和“取代的C1～C9杂环烷基”中“取代”各自独立地为被“R4-1取代或未取代的C1～C6烷基”取代时，所述的C1～C6烷基为C1～C4烷基。
3.如权利要求2所述的式I所示的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其特征在于，
当所述的环AB体系为
Figure FDA0003436779720000031
时，所述的
Figure FDA0003436779720000032
为
Figure FDA0003436779720000033
Figure FDA0003436779720000034
和/或，当所述的环AB体系为
Figure FDA0003436779720000035
时，所述的
Figure FDA0003436779720000036
为
Figure FDA0003436779720000037
Figure FDA0003436779720000038
和/或，当所述的环AB体系为
Figure FDA0003436779720000039
时，所述的
Figure FDA00034367797200000310
为
Figure FDA00034367797200000311
和/或，当所述的环AB体系为
Figure FDA0003436779720000041
时，所述的
Figure FDA0003436779720000042
为
Figure FDA0003436779720000043
和/或，当所述的环AB体系为
Figure FDA0003436779720000044
时，所述的
Figure FDA0003436779720000045
为
Figure FDA0003436779720000046
和/或，当所述的环AB体系为
Figure FDA0003436779720000047
时，所述的
Figure FDA0003436779720000048
为
Figure FDA0003436779720000049
Figure FDA00034367797200000410
和/或，当所述的环AB体系为
Figure FDA00034367797200000411
时，所述的
Figure FDA00034367797200000412
为
Figure FDA0003436779720000051
和/或，当所述的R1为卤素时，所述的卤素为氟；
和/或，当所述的R2为未取代的C2～C6烯基时，所述的C2～C6烯基为C2～C4烯基；
和/或，当所述的R2为未取代的C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为C1～C4烷基；
和/或，当所述的R2为未取代的C3～C6环烷基时，所述的C3～C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
和/或，当所述的R3为卤素时，所述的卤素为氟；
和/或，当所述的R4为取代或未取代的C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为C1～C4烷基；
和/或，当所述的R4为取代或未取代的C3～C6环烷基时，所述的C3～C6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
和/或，当所述的R4为取代或未取代的C1～C9杂环烷基时，所述的C1～C9杂环烷基为“含1个选自N、O或S的C3～C5杂环烷基”；
和/或，当所述的R4中，所述的“取代的C1～C6烷基”、“取代的C3～C6环烷基”和“取代的C1～C9杂环烷基”中“取代”各自独立地为被“R4-1取代或未取代的C1～C6烷基”取代时，所述的C1～C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R15为未取代的C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为C1～C4烷基；
和/或，当所述的R16a为取代或未取代的C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为C1～C4烷基；
和/或，当所述的R16b为取代或未取代的C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为C1～C4烷基。
4.如权利要求3所述的式I所示的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其特征在于，当所述的R2为未取代的C2～C6烯基时，所述的C2～C6烯基为
Figure FDA0003436779720000052
和/或，当所述的R2为未取代的C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R2为未取代的C3～C6环烷基时，所述的C3～C6环烷基为环丙基；
和/或，当所述的R4为取代或未取代的C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R4为取代或未取代的C3～C6环烷基时，所述的C3～C6环烷基为环丁基；
和/或，当所述的R4为取代或未取代的C1～C9杂环烷基时，所述的C1～C9杂环烷基为氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、四氢吡咯基或哌啶基；
和/或，当所述的R4中，所述的“取代的C1～C6烷基”、“取代的C3～C6环烷基”和“取代的C1～C9杂环烷基”中“取代”各自独立地为被“R4-1取代或未取代的C1～C6烷基”取代时，所述的C1～C6烷基为甲基、异丙基或异丁基；
和/或，当所述的R15为未取代的C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R16a为取代或未取代的C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R16b为取代或未取代的C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R16a和R16b与它们相连的氮原子共同形成取代或未取代的C1～C9杂环烷基时，所述的C1～C9杂环烷基为氮杂环丁基。
5.如权利要求4所述的式I所示的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其特征在于，所述的R4为
Figure FDA0003436779720000061
Figure FDA0003436779720000062
Figure FDA0003436779720000071
6.如权利要求1所述的式I所示的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其特征在于，
所述的R1为卤素；
和/或，所述的n为1或2；
和/或，所述的R2为C2～C6烯基、C1～C6烷基或C3～C6环烷基；
和/或，所述的R4中，所述的“取代的C1～C6烷基”、“取代的C3～C6环烷基”、和“取代的C1～C9杂环烷基”中“取代”各自独立地为被一个或多个下述基团取代，当存在多个取代基时，取代基相同或不同：氰基、-C(＝O)NR16aR16b、-C(＝O)OR15、-NR16aR16b、和、R4-1取代或未取代的C1～C6烷基。
7.如权利要求6所述的式I所示的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其特征在于，当m为1时，所述的R1连接在Y1或Y4上；
和/或，当n为1时，所述的R2连接在Y6上；
和/或，当n为2时，所述的R2连接在Y6和Y7上、或者、所述的R2连接在Y6和Y8上；
和/或，所述的R2为C1～C6烷基；
和/或，所述的R3为卤素；
和/或，所述的R4中，所述的“取代的C1～C6烷基”、“取代的C3～C6环烷基”、和、“取代的C1～C9杂环烷基”中“取代”各自独立地为被一个或多个下述基团取代，当存在多个取代基时，取代基相同或不同：氰基、-C(＝O)OR15、-NR16aR16b、和、R4-1取代或未取代的C1～C6烷基。
8.如权利要求1所述的式I所示的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其特征在于，m为0或1；
n为1或2；
R1为卤素；
R2为未取代的C2～C6烯基、未取代的C1～C6烷基、或未取代的C3～C6环烷基；
所述的R4中，所述的“取代的C1～C6烷基”、“取代的C3～C6环烷基”和“取代的C1～C9杂环烷基”中“取代”各自独立地为被一个或多个下述基团取代，当存在多个取代基时，取代基相同或不同：氰基、-C(＝O)NR16aR16b、-C(＝O)OR15、-NR16aR16b、和、R4-1取代或未取代的C1～C6烷基；所述的R4-1独立地为羟基或氰基；
R16a和R16b独立地为氢、或取代或未取代的C1～C6烷基；
或者，R16a和R16b与它们相连的氮原子共同形成取代或未取代的C1～C9杂环烷基；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的氮原子和其他基团进行连接；所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中所述的“取代”为被一个或多个氰基所取代；
所述的R16a和R16b中，所述的“取代的C1～C6烷基”中“取代”独立地为被一个或多个氰基所取代。
9.如权利要求1所述的式I所示的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其特征在于，环AB体系为
Figure FDA0003436779720000081
Figure FDA0003436779720000082
X1为N时，X2为C；
R3为卤素；
所述的R4中，所述的“取代的C1～C6烷基”、“取代的C3～C6环烷基”和“取代的C1～C9杂环烷基”中“取代”各自独立地为被一个或多个下述基团取代，当存在多个取代基时，取代基相同或不同：氰基、-C(＝O)NR16aR16b、-C(＝O)OR15、-NR16aR16b、和、R4-1取代或未取代的C1～C6烷基；所述的R4-1独立地为羟基或氰基；
R16a和R16b独立地为氢、或取代或未取代的C1～C6烷基；
或者，R16a和R16b与它们相连的氮原子共同形成取代或未取代的C1～C9杂环烷基；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的氮原子和其他基团进行连接；所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中所述的“取代”为被一个或多个氰基所取代；
所述的R16a和R16b中，所述的“取代的C1～C6烷基”中“取代”独立地为被一个或多个氰基所取代。
10.如权利要求1所述的式I所示的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其特征在于，所述的R4中，所述的“取代的C1～C6烷基”、“取代的C3～C6环烷基”、和“取代的C1～C9杂环烷基”中的“取代”各自独立地为被一个或多个下述基团取代，当存在多个取代基时，取代基相同或不同：氰基、氰基取代的C1～C6烷基、-C(＝O)NR16aR16b、-C(＝O)OR15、和-NR16aR16b；-NR16aR16b中的N原子为氧化态或非氧化态；
或者，R16a和R16b与它们相连的氮原子共同形成取代或未取代的C1～C9杂环烷基；其中，所述的“C1～C9杂环烷基”经其中的氮原子和其他基团进行连接；所述的“取代或未取代的C1～C9杂环烷基”中所述的“取代”为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同：氰基；
和/或，所述的R16a和R16b中，所述的“取代的C1～C6烷基”中的“取代”独立地为被一个或多个以下基团所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同：氰基。
11.如权利要求10所述的式I所示的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其特征在于，
R4为
Figure FDA0003436779720000091
Figure FDA0003436779720000092
12.如权利要求1所述的式I所示的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其特征在于，
所述的R4中，所述的“取代的C1～C6烷基”、“取代的C3～C6环烷基”和“取代的C1～C9杂环烷基”中“取代”各自独立地为被一个或多个下述基团取代，当存在多个取代基时，取代基相同或不同：氢、氰基、-C(＝O)NR16aR16b、-C(＝O)OR15、-NR16aR16b和C1～C6烷基。
13.如权利要求1所述的式I所示的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，其特征在于，所述的化合物I为下述任一化合物：
Figure FDA0003436779720000101
Figure FDA0003436779720000111
Figure FDA0003436779720000121
Figure FDA0003436779720000131
其中，I-167在下述分析条件下的保留时间为14.9min：超临界手性拆分，手性柱为Ic-h，流动相为含0.1％二乙胺的40％异丙醇；
I-168在下述分析条件下的保留时间为25.3min：超临界手性拆分，手性柱为Ic-h，流动相为含0.1％二乙胺的40％异丙醇；
I-179所使用的原料
Figure FDA0003436779720000132
在下述分析条件下的保留时间为8.7min：超临界手性拆分，手性柱为Ic-h，流动相为含0.1％二乙胺的40％异丙醇；
I-180所使用的原料
Figure FDA0003436779720000141
在下述分析条件下的保留时间为18.32min：超临界手性拆分，手性柱为Ic-h，流动相为含0.1％二乙胺的40％异丙醇。
14.如权利要求1～13中任一项所述的式I所示的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或互变异构体的制备方法，其包括下述步骤：
通过Suzuki偶联反应得到1-c，再将式1-c所示的化合物与
Figure FDA0003436779720000142
进行Buchwald偶联，脱除保护基得到式I所示的化合物；式1-d所示的化合物上的PG为保护基；
Figure FDA0003436779720000143
15.如式I-a、式I–b、式I-c和式I-d所示化合物：
Figure FDA0003436779720000151
其中，所述的X1、X2、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、m、n、R1、R2、和R3均如权利要求1～13中任一项所述；PG为保护基。
16.如权利要求1～13中任一项所述的式I所示的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或互变异构体在制备预防和/或治疗与细胞周期调控异常相关疾病的药物中的应用。
17.如权利要求1～13中任一项所述的式I所示的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或互变异构体在制备周期蛋白依赖性激酶抑制剂中的应用。
18.如权利要求1～13中任一项所述的式I所示的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或互变异构体在制备具有肿瘤细胞抑制活性的药物中的应用。
19.一种药物组合物，其特征在于，其包含如权利要求1～13中任一项所述的式I所示的含氮稠杂环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，以及至少一种药用辅料。
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