CN115124525A - 含氮稠杂环化合物的盐的晶型及其制备方法和应用 - Google Patents

含氮稠杂环化合物的盐的晶型及其制备方法和应用 Download PDF

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CN115124525A CN202210306228.8A CN202210306228A CN115124525A CN 115124525 A CN115124525 A CN 115124525A CN 202210306228 A CN202210306228 A CN 202210306228A CN 115124525 A CN115124525 A CN 115124525A
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Abstract

本发明公开了一种含氮稠杂环化合物的盐的晶型及其制备方法和应用。该晶型为如式II‑b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐的晶型A、如式II‑b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐的晶型B、如式II‑a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐的晶型A、如式II‑c所示的含氮稠杂环化合物的琥珀酸盐的晶型A或如式II‑d所示的含氮稠杂环化合物的盐酸盐的晶型A。该晶型具有较小的吸湿性且相比于游离碱具较好的稳定性和药代动力学性质。
Figure DDA0003565263170000011
。

Description

含氮稠杂环化合物的盐的晶型及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种含氮稠杂环化合物的盐的晶型及其制备方法和应用。
背景技术
一种含氮稠杂环化合物I，其结构如下式所示，该化合物I已经公开于专利CN2016112650832中。
Figure BDA0003565263150000011
该化合物I在分子水平对CDK4和CDK6的选择性高，且对其抑制活性高。该化合物I在细胞水平对乳腺癌细胞的抑制活性较佳，并且在动物水平对与周期蛋白依赖性激酶活性相关的肿瘤细胞也具有显著的抑制增殖作用，可以用于乳腺癌，结肠癌，非小细胞癌，脑星形细胞瘤，慢性粒细胞性白血病，胰腺癌，急性单核细胞白血病，肝癌(包括肝细胞癌，肝腺癌)，胃癌，非小细胞肺癌，恶性胶质母细胞瘤和前列腺腺癌等恶性肿瘤的治疗，而且其对于人、鼠等的肝微粒体稳定性良好，代谢酶无明显抑制，大小鼠体内吸收性质好，生物利用度高，具有较好的成药性。
发明内容
本发明提供了一种全新的含氮稠杂环化合物的盐的晶型及其制备方法和应用。本发明的含氮稠杂环化合物的盐的晶型具有较小的吸湿性且相比于游离碱具较好的稳定性和药代动力学性质。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题。
本发明提供了一种含氮稠杂环化合物的盐的晶型，其为如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐的晶型A、如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐的晶型A、如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐的晶型B、如式II-c所示的含氮稠杂环化合物的琥珀酸盐的晶型A或如式II-d所示的含氮稠杂环化合物的盐酸盐的晶型A；
Figure BDA0003565263150000012
所述的如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在5.818°±0.2°、8.458°±0.2°、11.183°±0.2°、11.562°±0.2°、12.063°±0.2°、13.357°±0.2°、17.701°±0.2°、21.604°±0.2°、23.203°±0.2°、24.423°±0.2°和26.986°±0.2°处有衍射峰；
所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在5.886°±0.2°、8.513°±0.2°、11.715°±0.2°、13.417°±0.2°、17.993°±0.2°、18.844°±0.2°、23.393°±0.2°、24.678°±0.2°和29.458°±0.2°处有衍射峰，其使用的靶型为Cu靶；
所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐的晶型B，其以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在4.139°±0.2°、5.182°±0.2°、9.201°±0.2°、10.822°±0.2°、11.379°±0.2°、14.098°±0.2°、14.723°±0.2°、20.244°±0.2°和25.802°±0.2°，其使用的靶型为Cu靶；
所述的如式II-c所示的含氮稠杂环化合物的琥珀酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在5.918°±0.2°、8.460°±0.2°、11.759°±0.2°、13.364°±0.2°、18.123°±0.2°、18.90°±0.2°、23.523°±0.2°、24.743°±0.2°、25.085°±0.2°和29.684°±0.2°处有衍射峰，其使用的靶型为Cu靶；
所述的如式II-d所示的含氮稠杂环化合物的盐酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在6.657°±0.2°、11.219°±0.2°、11.742°±0.2°、18.220°±0.2°、21.820°±0.2°、22.542°±0.2°、24.183°±0.2°、24.760°±0.2°、25.946°±0.2°和26.841°±0.2°处有衍射峰，其使用的靶型为Cu靶。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X射线粉末衍射图还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：16.903±0.2°、18.782±0.2°、22.222±0.2°或24.781±0.2°。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐的晶型A，其以2θ表示的X-射线粉末衍射图中的特征峰和相对强度如下表1所示：
表1
2θ(±0.2°) 相对强度％
5.818 68.2
8.458 100
11.183 18.6
11.562 18.7
12.063 22.4
13.357 46.2
16.903 7.8
17.701 21.1
18.782 11.1
21.604 18.3
22.222 10.9
23.203 49.4
24.423 36.4
24.781 11.7
26.986 22.4
。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐的晶型A，其具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐的晶型A在0％RH至80％RH范围内吸湿增重为1.1％；其中，所述的增重的百分比为样品吸湿后增重的重量与样品在此次吸湿前的重量的百分比。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐的晶型A，其具有基本如图27所示的等温吸附曲线(DVS)图。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X射线粉末衍射图还在12.376°±0.2°和/或17.108°±0.2°处有衍射峰。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐的晶型A，其以2θ表示的X-射线粉末衍射图中的特征峰和相对强度如下表2所示：
表2
2θ(±0.2°) 相对强度％
5.886 56
8.513 20.3
11.715 27.4
12.376 9.6
13.417 27.8
17.108 9.6
17.993 35.8
18.844 11.8
23.393 100
24.678 29.4
29.458 14.4
。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐的晶型A，其具有基本上如图9所示的X射线粉末衍射图。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐的晶型A，其差示扫描热(DSC)图在261±5℃处具有吸热峰，熔化热为159.47J/g。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐的晶型A，其具有基本上如图31所示的差示扫描热图。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐的晶型A，其热重分析(TGA)图在100±5℃处失重为0.0395±0.0002％，在210±5℃处失重为2.246±0.002％，在293±5℃处失重为43.92±0.02％。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐的晶型A，其具有基本上如图32所示的热重分析图。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐的晶型A在0％RH至80％RH范围内吸湿增重为2.0％，其中，所述的增重的百分比为样品吸湿后增重的重量与样品在此次吸湿前的重量的百分比。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐的晶型A，其具有基本如图28所示的等温吸附曲线(DVS)图。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐的晶型B，其以2θ角度表示的X射线粉末衍射图还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：7.900°±0.2°、10.269°±0.2°、16.161°±0.2°、16.935°±0.2°、21.738°±0.2°、24.401°±0.2°、25.407°±0.2°、26.571°±0.2°或27.600°±0.2°。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐的晶型B，其以2θ表示的X-射线粉末衍射图的特征峰和相对强度如下表3所示：
表3
2θ(±0.2°) 相对强度％
4.139 24.2
5.182 100
7.900 8.4
9.201 24.9
10.269 6.3
10.882 18.3
11.379 18.4
14.098 11.7
14.723 19.4
16.161 6.3
16.935 5.3
20.244 10.7
21.738 6.9
24.401 7.1
25.407 6.8
25.802 13.6
26.571 8.6
27.6 5.8
。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐的晶型B，其具有基本上如图10所示的X射线粉末衍射图。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式II-c所示的含氮稠杂环化合物的琥珀酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X射线粉末衍射图还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：12.421°±0.2°、17.039°±0.2°、21.622°±0.2°或26.920°±0.2°。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式II-c所示的含氮稠杂环化合物的琥珀酸盐的晶型A，其以2θ表示的X-射线粉末衍射图的特征峰和相对强度如下表4所示：
表4
2θ(±0.2°) 相对强度％
5.918 51.9
7.938 3.1
8.460 30.9
11.319 3.4
11.759 24.4
12.421 7.1
13.364 40.6
17.039 4.8
18.123 44
18.900 11.9
21.622 9
23.523 100
24.743 24
25.085 13.4
26.920 5.8
29.684 12.6
35.643 3.1
。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式II-c所示的含氮稠杂环化合物的琥珀酸盐的晶型A，其具有基本上如图14所示的X射线粉末衍射图。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式II-c所示的含氮稠杂环化合物的琥珀酸盐的晶型A在0％RH至80％RH范围内吸湿增重为1.6％，其中，所述的增重的百分比为样品吸湿后增重的重量与样品在此次吸湿前的重量的百分比。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式II-c所示的含氮稠杂环化合物的琥珀酸盐的晶型A，其具有基本如图29所示的等温吸附曲线(DVS)图。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式II-d所示的含氮稠杂环化合物的盐酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X射线粉末衍射图还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：8.921°±0.2°、13.164°±0.2°、14.978°±0.2°、17.584°±0.2°、19.140°±0.2°、20.126°±0.2°、20.583°±0.2°或28.023°±0.2°。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式II-d所示的含氮稠杂环化合物的盐酸盐的晶型A，其以2θ表示的X-射线粉末衍射图的特征峰和相对强度如下表5所示：
表5
2θ(±0.2°) 相对强度％
6.657 38.5
8.921 11.2
11.219 100
11.742 34.0
13.164 14.7
13.649 6.6
14.558 6.2
14.978 14.0
17.584 10.5
18.220 43.9
19.140 9.7
20.126 6.9
20.583 11.5
21.820 28.1
22.542 17.6
24.183 23.5
24.760 23.1
25.946 28.3
26.841 17.1
27.720 6.4
28.023 11.9
28.338 6.9
30.204 6.1
31.841 6.7
。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式II-d所示的含氮稠杂环化合物的盐酸盐的晶型A，其具有基本上如图24所示的X射线粉末衍射图。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式II-d所示的含氮稠杂环化合物的盐酸盐的晶型A在0％RH至40％RH范围内吸湿增重为3.0％，40％RH至80％RH范围内吸湿增重为1.5％，80％RH至0％RH范围内去失重为4.5％；其中，所述的增重的百分比为样品吸湿后增重的重量与样品在此次吸湿前的重量的百分比，所述的失重的百分比为样品去湿后减少的重量与样品在此次去湿前的重量的百分比。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式II-d所示的含氮稠杂环化合物的盐酸盐的晶型A，其具有基本如图30所示的等温吸附曲线(DVS)图。
本发明还提供了一种含氮稠杂环化合物的盐的晶型的制备方法，其为方法1、方法2或方法3：
方法1：其包括以下步骤：将如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐在溶剂中进行结晶，得到所述的如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐的晶型A；所述的溶剂为乙醇、醚类溶剂和体积比为1:28-1:22的水-酮类溶剂中的一种或多种；
方法2：其包括以下步骤：将如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐、如式II-c所示的含氮稠杂环化合物的琥珀酸盐或如式II-d所示的含氮稠杂环化合物的盐酸盐在C1-3醇类溶剂中进行结晶，得到所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐晶型A、所述的如式II-c所示的含氮稠杂环化合物的琥珀酸盐的晶型A或所述的如式II-d所示的含氮稠杂环化合物的盐酸盐的晶型A；
方法3：其包括以下步骤：将如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐在体积比为1:8-1:3的水-醚类溶剂中进行结晶，得到所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐晶型B；
Figure BDA0003565263150000071
方法1中：所述的如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐的摩尔浓度优选为0.009-0.032mol/L，例如0.025mol/L，又例如0.026mol/L。
方法1中，所述的结晶的方法优选为自然冷却法、缓慢挥发法或搅拌结晶法。
当所述的结晶的方法为自然冷却法时，所述的如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐溶解在所述的溶剂中的温度优选30-80℃(例如50-70℃，又例如60℃)。
当所述的结晶的方法为缓慢挥发法时，优选在0-6℃(例如4℃)下进行挥发。
方法1中，所述的醚类溶剂优选甲基叔丁基醚。
方法1中，所述的酮类溶剂-水中的酮类溶剂优选丙酮。
方法1中，所述的水-酮类溶剂的体积比优选为1:26-1:24，例如1:25。
方法2中，所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐、所述的如式II-c所示的含氮稠杂环化合物的琥珀酸盐或所述的如式II-d所示的含氮稠杂环化合物的盐酸盐的摩尔浓度优选为0.010-0.032mol/L，例如0.025mol/L。
方法2中，所述的结晶的方法优选为自然冷却法。
所述的自然冷却法中，所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐、所述的如式II-c所示的含氮稠杂环化合物的琥珀酸盐或所述的如式II-d所示的含氮稠杂环化合物的盐酸盐溶解在所述的C1-3醇类溶剂中的温度优选为30-80℃中，例如50-70℃，又例如60℃。
方法2中，所述的C1-3醇类溶剂优选乙醇。
方法3中，所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐的摩尔浓度优选为0.010-0.032mol/L，例如0.025mol/L。
方法3中，所述的结晶的方法优选为搅拌结晶法。
所述的搅拌结晶法中，所述的搅拌的时间优选为8-12小时。所述的搅拌的温度优先为0-8℃，例如4℃。
方法3中，所述的水-醚类溶剂中的醚类溶剂优选为四氢呋喃。
方法3中，所述的水-醚类溶剂的体积比优选为1:7-1:5，例如1:6。
所述的方法1、所述的方法2或所述的方法3中，所述的如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐、所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐、所述的如式II-c所示的含氮稠杂环化合物的琥珀酸盐、或所述的如式II-d所示的含氮稠杂环化合物的盐酸盐按照如下步骤制得：优选按照如下步骤制得：
在溶剂中，将含氮稠杂环化合物I与酸进行成盐反应，得到所述的含氮稠杂环化合物的盐；
所述的酸为马来酸、富马酸、琥珀酸或盐酸(例如36％盐酸)；
Figure BDA0003565263150000081
所述的成盐反应的条件和操作可以为本领域此类反应常规的条件和操作，本发明特别优选以下条件和操作：
所述的成盐反应中，所述的溶剂优选为C1-3醇类溶剂(例如乙醇)、醚类溶剂(例如甲基叔丁基醚)、体积比为1:28-1:22的水-酮类溶剂(体积比为1:25水-丙酮)或体积比为1:8-1:3的水-醚类溶剂(体积比为1:6的水-四氢呋喃)。
所述的成盐反应中，所述的溶剂的用量可以不做具体限定，不影响反应的进行即可。所述的含氮稠杂环化合物I与所述的溶剂的质量体积比优选为5-40g/ml，例如10-20g/ml，还例如14.0g/ml。
所述的成盐反应中，所述的含氮稠杂环化合物I与所述的酸的摩尔比可为1:1.0-1:1.5，例如1:1.1。
所述的成盐反应中，较佳地，所述的酸的加入到含有所述的含氮稠杂环化合物I的溶液中进行成盐反应；
更佳地，将含有所述的酸的溶液加入到含有所述的含氮稠杂环化合物I的溶液中进行成盐反应。
所述的成盐反应的温度可以为30-80℃，例如50-70℃，又例如60℃。
所述的含氮稠杂环化合物的盐可以不经过后处理直接在溶剂中进行结晶。
所述的成盐反应的进程可以采用本领域常规的监测方法监测(例如TLC)，以所述的含氮稠杂环化合物I不再反应或者消失为反应的终点。所述的成盐反应的时间为8-32h，例如16h。
在本发明一优选实施方案中，所述的含氮稠杂环化合物的盐的晶型的制备方法为方法a、方法b或方法c：
方法a：其包括以下步骤：将含氮稠杂环化合物I和“富马酸、琥珀酸或盐酸”在上述的C1-3醇类溶剂中进行结晶，得到所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐晶型A、所述的如式II-c所示的含氮稠杂环化合物的琥珀酸盐的晶型A或所述的如式II-d所示的含氮稠杂环化合物的盐酸盐的晶型A；所述的含氮稠杂环化合物I与富马酸的摩尔比为1:1.0-1:1.5；
方法b：其包括以下步骤：将含氮稠杂环化合物I和富马酸在上述体积比为1:8-1:3的水-醚类溶剂中进行结晶，得到所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐晶型B；所述的含氮稠杂环化合物I与富马酸的摩尔比为1:1.0-1:1.5；
方法c：其包括以下步骤：将含氮稠杂环化合物I和马来酸在上述的溶剂中进行结晶，得到所述的如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐的晶型A；所述的含氮稠杂环化合物I与马来酸的摩尔比为1:1.0-1:1.5；
Figure BDA0003565263150000091
所述的方法1、所述的方法2、所述的方法3或所述的方法4中，所述的结晶后的后处理包括以下步骤：离心、收集固体和干燥。
本发明还提供了一种按照上述的含氮稠杂环化合物的盐的晶型的制备方法制得的含氮稠杂环化合物的盐的晶型。
本发明还提供一种药物组合物，其包括有效量的上述的含氮稠杂环化合物的盐的晶型或通过上述的含氮稠杂环化合物的盐的晶型的制备方法制得的含氮稠杂环化合物的盐的晶型，以及药学上可接受辅料。
本发明中，所述的药用辅料为本领域中的常规药用辅料，其选择因施用途径和作用特点而异，较佳的包括填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂。
所述药物组合物中的辅料包括糖类，纤维素及其衍生物，淀粉或改性淀粉，固体无机物如磷酸钙、磷酸氢二钙、羟基磷灰石、硫酸钙、碳酸钙，半固体如脂质或石蜡，粘合剂如微晶纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素，助流剂如胶态二氧化硅、轻质无水硅酸、结晶纤维素、滑石粉或硬脂酸镁，崩解剂如乙醇酸淀粉钠、交聚维酮、交联羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、干玉米淀粉，润滑剂如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇。
所述药物组合物可为固态或液态，例如固体口服剂型，包括片剂、颗粒剂、散剂、丸剂和胶囊剂；液体口服剂型，包括溶液剂、糖浆剂、混悬剂、分散剂和乳剂；可注射制剂，包括溶液剂、分散剂和冻干剂。配方可适于活性成分的快速释放、延迟释放或调节释放。可以是常规的、可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或快速熔化的制剂。给药途径包括口服、静脉皮下注射、注射入组织给药、透皮给药、直肠给药、滴鼻给药等，优选的途径是口服。
本发明提供一种物质A在制备周期蛋白依赖性激酶抑制剂中的应用，所述的物质A为上述的含氮稠杂环化合物的盐的晶型、通过上述的含氮稠杂环化合物的盐的晶型的制备方法制得的含氮稠杂环化合物的盐的晶型或上述的药物组合物。
本发明提供一种物质A在制备药物中的应用；所述的物质A为上述的含氮稠杂环化合物的盐的晶型、通过上述的含氮稠杂环化合物的盐的晶型的制备方法制得的含氮稠杂环化合物的盐的晶型或上述的药物组合物，所述的药物用于预防或治疗与细胞周期调控异常相关的疾病。所述的药物用于抑制肿瘤。
本发明提供一种物质A在制备药物中的应用；所述的物质A为上述的含氮稠杂环化合物的盐的晶型、通过上述的含氮稠杂环化合物的盐的晶型的制备方法制得的含氮稠杂环化合物的盐的晶型或上述的药物组合物，所述的药物用于预防或治疗肿瘤(例如乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、肺癌、非小细胞癌、脑星形细胞瘤、慢性粒细胞性白血病、急性单核细胞白血病、肝癌(包括肝细胞癌，肝腺癌)、胃癌、非小细胞肺癌、恶性胶质母细胞瘤和前列腺腺癌中的一种或多种)。
所述的应用中，所述的肿瘤优选为晚期实体瘤，进一步优选乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌和肺癌中的一种或多种。
本发明的详细说明：
物品(例如反应混合物)可能在本文中特征在于处于、或允许达到“室温”，通常缩写为“RT”。这意味着物品的温度接近于空间的温度，或与空间的温度相同，该空间例如该物品所位于的房间或通风橱。典型地，室温为约20℃至约30℃，或约22℃至约27℃，或约25℃。
方法或步骤在本文可以被称为“过夜”。这是指例如方法或步骤的时间间隔，其跨越方法或步骤可能未被积极地观察时的夜晚时间。该时间间隔为约8至约20小时，或约10至18小时，典型地约16小时。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的含氮稠杂环化合物的盐的晶型具有较小的吸湿性且相比于游离碱具较好的稳定性和较高的生物利用度，具有较高的成药性。
附图说明
图1为如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱。
图2为如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱。
图3为如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐晶型C的X射线粉末衍射图谱。
图4为如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐晶型D的X射线粉末衍射图谱。
图5为如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐晶型E的X射线粉末衍射图谱。
图6为如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐晶型F的X射线粉末衍射图谱。
图7为如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐晶型G的X射线粉末衍射图谱。
图8为如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐晶型H的X射线粉末衍射图谱。
图9为如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱。
图10为如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱。
图11为如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐晶型C的X射线粉末衍射图谱。
图12为如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐晶型D的X射线粉末衍射图谱。
图13为如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐晶型E的X射线粉末衍射图谱。
图14为如式II-c所示的含氮稠杂环化合物的琥珀酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱。
图15为含氮稠杂环化合物的二马来酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱。
图16为含氮稠杂环化合物的单L-酒石酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱。
图17为含氮稠杂环化合物的单柠檬酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱。
图18为含氮稠杂环化合物的二柠檬酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱。
图19为含氮稠杂环化合物的单L-苹果酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱。
图20为含氮稠杂环化合物的单磷酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱。
图21为含氮稠杂环化合物的二磷酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱。
图22为含氮稠杂环化合物的二甲磺酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱。
图23为含氮稠杂环化合物的二甲磺酸盐晶型B的X射线粉末衍射图谱。
图24为如式II-d所示的含氮稠杂环化合物的盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱。
图25为含氮稠杂环化合物的二盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱。
图26为含氮稠杂环化合物的硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱。
图27为如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐晶型A的等温吸附曲线。
图28为如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐晶型A的等温吸附曲线。
图29为如式II-c所示的含氮稠杂环化合物的琥珀酸盐晶型A的等温吸附曲线。
图30为如式II-d所示的含氮稠杂环化合物的盐酸盐晶型A的等温吸附曲线。
图31为如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐的晶型A差示扫描热图。
图32为如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐的晶型A热重分析图。
图33为如式II-a所示的含氮稠杂环化合物I马来酸盐晶型A、如式II-b所示的含氮稠杂环化合物I富马酸盐晶型A、如式II-c所示的含氮稠杂环化合物I琥珀酸盐晶型A、如式II-d所示的含氮稠杂环化合物I盐酸盐晶型A和游离碱在大鼠血浆灌胃给药后药时曲线图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本申请效果实施例中，单位M的含义为mol/L，nM的含义为nmol/L，mM的含义为mmol/L。
以下实施中涉及的仪器信息和检测方法参数见下表6：
表6
Figure BDA0003565263150000121
Figure BDA0003565263150000131
Figure BDA0003565263150000141
Figure BDA0003565263150000151
采用通则0512高效液相色谱法(2015版《中国药典》第四部，第59页)检测富马酸盐成盐数。
如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐晶型A
以下实施例中含氮稠杂环化合物I是按照专利CN106928219A实施例63的方法制备所得。
实施例1-1如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐晶型A的制备
Figure BDA0003565263150000161
取120mg含氮稠杂环化合物I，加入8.6ml乙醇在60℃搅拌溶清。取30mg(摩尔比为1:1.1)马来酸，加入0.6ml乙醇溶解，搅拌下滴加至上述含氮稠杂环化合物I溶液中，固体缓慢析出，自然冷却至室温，离心，固体室温真空干燥过夜(16h，下同)，得到127mg含氮稠杂环化合物的马来酸盐晶型A(简称“马来酸盐晶型A”)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.95(s,1H),8.66(d,J＝4.0Hz,1H),8.28(s,1H),8.07(d,J＝3.5Hz,1H),7.68(d,J＝11.5Hz,1H),7.44(d,J＝7.0Hz,1H),6.00(s,2H),4.83(m,1H),3.66(s,2H),3.28(t,J＝6.0Hz,2H),2.87(m,4H),2.81(t,J＝6.0Hz,2H),2.78(s,6H),2.62(s,3H),1.61(d,J＝7.0Hz,6H).
由1H-NMR鉴定结果可知，化合物I和马来酸为1:1成盐，结构式如上所示。
X射线粉末衍射图谱如图1所示，其以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在5.818°±0.2°、8.458°±0.2°、11.183°±0.2°、11.562°±0.2°、12.063°±0.2°、13.357°±0.2°、17.701°±0.2°、21.604°±0.2°、23.203°±0.2°、24.423°±0.2°、26.986°±0.2°、16.903±0.2°、18.782±0.2°、22.222±0.2°和24.781±0.2°处有衍射峰。
马来酸盐晶型A由0％RH至80％RH范围内重量变化为1.1％，等温吸附曲线见如图27所示。
实施例1-2如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐晶型B的制备
向100ml反应瓶中加入游离碱2g和甲醇20ml，室温搅拌下缓慢加入溶有0.5g马来酸的甲醇溶液20ml，继续搅拌过夜。过滤，少量甲醇淋洗滤饼，滤饼经干燥得2.05g浅黄色固体。
1H-NMR数据基本同实施例1-1。X射线粉末衍射图谱如图2所示。
实施例1-3如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸晶型A的制备
取30mg马来酸盐晶型B装于离心管中，于室温下置于氯仿溶剂气氛中静置3天，得到含氮稠杂环化合物的马来酸盐晶型A。1H-NMR数据和X射线粉末衍射图谱基本同实施例1-1。
取约30mg马来酸盐晶型B加入2ml甲基叔丁基醚，得到悬浊液，室温下搅拌晶浆3天，离心，室温真空干燥约2小时，得到含氮稠杂环化合物的马来酸盐晶型A。
1H-NMR数据和X射线粉末衍射图谱基本同实施例1-1。
取约20mg马来酸盐晶型B，加入0.2ml水，溶清，过滤，滤液搅拌下滴加5ml丙酮，析出固体，继续搅拌约30分钟，离心，得到含氮稠杂环化合物的马来酸盐晶型A。
1H-NMR数据和X射线粉末衍射图谱基本同实施例1-1。
实施例1-4如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐晶型C的制备
取30mg如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐晶型B和晶型C的混晶，加入3ml甲醇和3ml乙酸乙酯，60℃搅拌溶清，过滤，转至4℃搅拌过夜，析出固体，离心，晾干，得到如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐晶型C。
1H-NMR数据基本同实施例1-1。
X射线粉末衍射图谱如图3所示。
实施例1-5如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐晶型D的制备
取20mg如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐晶型B，加入0.2ml水和1.2ml丙酮，溶清，过滤，滤液置于40℃下敞口挥发干，得到如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐晶型D。
1H-NMR数据基本同实施例1-1。
X射线粉末衍射图谱如图4所示。
实施例1-6如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐晶型E的制备
取120mg如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐晶型B和晶型C的混晶，依次加入8ml四氢呋喃和0.2ml水，得到悬浊液，4℃搅拌晶浆3天，减压抽滤干，得到如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐晶型E。
1H-NMR数据基本同实施例1-1。
X射线粉末衍射图谱如图5所示。
实施例1-7如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸晶型F的制备
取120mg如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐晶型B和晶型C的混晶，依次加入8ml1,4-二氧六环和0.1ml水，得到悬浊液，室温下搅拌晶浆3天，减压抽滤干，得到如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐晶型F。
1H-NMR数据基本同实施例1-1。
X射线粉末衍射图谱如图6所示。
实施例1-8如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸晶型G的制备
取20mg如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐晶型B，加入2ml甲醇，溶清，过滤，滤液搅拌滴加18ml乙酸异丙酯，析出固体，继续搅拌约30分钟，离心，得到如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐晶型G。
1H-NMR数据基本同实施例1-1。
X射线粉末衍射图谱如图7所示。
实施例1-9如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸晶型H的制备
取30mg如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐晶型B，加入10ml硝基甲烷，60℃搅拌溶清，过滤，转至冰盐浴下搅拌，析出固体，继续搅拌约1小时，离心，得到如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐晶型H。
1H-NMR数据基本同实施例1-1。
X射线粉末衍射图谱如图8所示。
实施例2-1如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐晶型A的制备
Figure BDA0003565263150000181
取120mg含氮稠杂环化合物I，加入8.6ml乙醇在60℃搅拌溶清。取30mg(摩尔比为1:1.1)富马酸，加入0.8ml乙醇溶解，搅拌滴加至上述含氮稠杂环化合物I溶液中，缓慢析出，自然冷却至室温，离心，固体室温真空干燥过夜，得到131mg含氮稠杂环化合物的富马酸盐晶型A(简称“富马酸盐晶型A”)。
1H NMR(400MHz,DMSO+TFA)δ10.30(s,1H),8.69(d,J＝4.0Hz,1H),8.30(d,J＝1.2Hz,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝12.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),6.65(s,2H),4.86(m,1H),4.18(s,2H),3.54(t,J＝6.0Hz,2H),3.38(s,4H),3.07(t,J＝5.6Hz,2H),2.88(s,6H),2.66(s,3H),1.63(d,J＝6.8Hz,6H).
通过1H-NMR和高效液相色谱法(采用2015版《中国药典》第四部，第59页，通则0512高效液相色谱法)显示，化合物I和富马酸为1:1成盐，结构式如上所示。
X射线粉末衍射图谱如图9所示，其以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在5.886°±0.2°、8.513°±0.2°、11.715°±0.2°、13.417°±0.2°、17.993°±0.2°、18.844°±0.2°、23.393°±0.2°、24.678°±0.2°、29.458°±0.2°、12.376°±0.2°和17.108°±0.2°处有衍射峰。
差示扫描热图如图31所示，其差示扫描热(DSC)图在261±5℃处具有吸热峰，熔化热为159.47J/g。
热重分析图如图32所示，其热重分析(TGA)图在100±5℃处失重为0.0395±0.0002％，在210±5℃处失重为2.246±0.002％，在293±5℃处失重为43.92±0.02％。
富马酸盐晶型A由0％RH至80％RH范围内重量变化为2.0％，等温吸附曲线见如图28所示。
实施例2-2如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐晶型B的制备
取100mg含有富马酸盐晶型A的混合物，加入1.0ml水和1.0ml四氢呋喃溶清，将溶清液滴加入搅拌中的5ml四氢呋喃中，立即析出，继而成油，4℃继续搅拌过夜后析出固体，离心，室温真空干燥过夜，得到如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐晶型B(简称“富马酸盐晶型B”)。
1H-NMR和高效液相色谱法基本同实施例2-1。
X射线粉末衍射图谱如图10所示，其以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在4.139°±0.2°、5.182°±0.2°、9.201°±0.2°、10.822°±0.2°、11.379°±0.2°、14.098°±0.2°、14.723°±0.2°、20.244°±0.2°、25.802°±0.2°、7.900°±0.2°、10.269°±0.2°、16.161°±0.2°、16.935°±0.2°、21.738°±0.2°、24.401°±0.2°、25.407°±0.2°、26.571°±0.2°和27.600°±0.2°处有衍射峰。
1H-NMR数据基本同实施例2-1。
实施例2-3如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐晶型C的制备
取100mg含有富马酸盐晶型A的混合物，加入3.0ml水置于室温打浆3天，离心，室温真空干燥过夜，得到富马酸盐晶型C。
1H-NMR数据基本同实施例2-1。
X射线粉末衍射图谱如图11所示。
晶型C性质：根据HPLC和1H-NMR，样品部分解离或降解。
实施例2-4如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐晶型D的制备
取100mg含有富马酸盐晶型A的混合物，加入1.0ml三氟乙醇和1.0ml乙酸异丙酯溶清，置于冰盐浴中搅拌，立即析出，继续搅拌2小时，离心，室温真空干燥过夜，得到晶型D。
1H-NMR数据基本同实施例2-1。
X射线粉末衍射图谱如图12所示。
晶型D性质：根据HPLC和1H-NMR，样品部分解离或降解。
实施例2-5如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐晶型E的制备
取20mg含有富马酸盐晶型A的混合物，加入0.5ml水和0.2ml乙腈溶清，置于40℃敞口挥发，得到晶型E。
1H-NMR数据基本同实施例2-1。
X射线粉末衍射图谱如图13所示。
晶型E性质：根据1H-NMR，样品部分解离或降解。
实施例3如式II-c所示的含氮稠杂环化合物的琥珀酸盐晶型A的制备
Figure BDA0003565263150000191
取120mg含氮稠杂环化合物I，加入8.6ml乙醇在60℃加热搅拌溶清。取31mg(摩尔比为1:1.1)琥珀酸，加入0.6ml乙醇溶解，搅拌下滴加至上述含氮稠杂环化合物I溶液中，缓慢析出，自然冷却至室温，离心，固体室温真空干燥过夜，得到128mg含氮稠杂环化合物的琥珀酸盐晶型A(简称“琥珀酸盐晶型A”)。
1H-NMR(500MHz,DMSO)δ9.91(s,1H),8.65(d,J＝4.0Hz,1H),8.28(s,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(d,J＝12.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),4.82(m,1H),3.58(s,2H),2.81(m,4H),2.66(m,4H),2.62(s,3H),2.34(s,10H),1.61(d,J＝7.0Hz,6H).
由1H-NMR鉴定结果可知，化合物I和富马酸为1:1成盐，结构式如上所示。
X射线粉末衍射图谱如图14所示，其以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在5.918°±0.2°、8.460°±0.2°、11.759°±0.2°、13.364°±0.2°、18.123°±0.2°、18.90°±0.2°、23.523°±0.2°、24.743°±0.2°、25.085°±0.2°、29.684°±0.2°12.421°±0.2°、17.039°±0.2°和21.622°±0.2°和26.920°±0.2°处有衍射峰。
琥珀酸盐晶型A由0％RH至80％RH范围内重量变化为1.6％，等温吸附曲线见如图29所示。
实施例4含氮稠杂环化合物二马来酸盐晶型A的制备
取120mg含氮稠杂环化合物I，加入8.6ml乙醇在60℃搅拌溶清。取60mg(摩尔比为1:2.2)马来酸，加入1ml乙醇溶解，搅拌下滴加至上述含氮稠杂环化合物I溶液中，固体缓慢析出，自然冷却至室温，离心，固体室温真空干燥过夜，得到163mg含氮稠杂环化合物的二马来酸盐晶型A(简称“二马来酸盐晶型A”)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.98(s,1H),8.66(d,J＝4.0Hz,1H),8.28(s,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝10.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.5Hz,1H),6.12(s,4H),4.83(m,1H),3.71(s,2H),3.30(t,J＝6.0Hz,2H),2.91(m,4H),2.86(t,J＝5.5Hz,2H),2.79(s,6H),2.63(s,3H),1.61(d,J＝6.5Hz,6H).
1H-NMR鉴定结果显示化合物I和马来酸为1:2成盐。
X射线粉末衍射图谱见附图15。
二马来酸盐晶型A0％RH至80％RH范围内重量变化为5.3％。
实施例5含氮稠杂环化合物的单L-酒石酸盐晶型A的制备
取120mg含氮稠杂环化合物I，加入8.6ml乙醇在60℃加热搅拌溶清。取39mg(摩尔比为1:1.1)L-酒石酸，加入0.6ml乙醇溶解，搅拌下滴加至上述含氮稠杂环化合物I溶液中，缓慢析出，自然冷却至室温，离心，固体室温真空干燥过夜，得到133mg含氮稠杂环化合物的单L-酒石酸盐晶型A(简称“单L-酒石酸盐晶型A”)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.93(s,1H),8.65(d,J＝2.8Hz,1H),8.28(s,1H),8.05(d,J＝9.0Hz,1H),7.67(d,J＝12.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),4.83(m,1H),3.93(s,2H),3.61(s,2H),2.97(s,2H),2.83(s,4H),2.73(s,2H),2.63(s,3H),2.56(s,6H),1.61(d,J＝7.0Hz,6H).
1H-NMR鉴定结果显示化合物I和L-酒石酸为1:1成盐。
X射线粉末衍射图谱见附图16。
单L-酒石酸盐晶型A由0％RH至80％RH范围内重量变化为10.1％。
实施例6含氮稠杂环化合物的单柠檬酸盐晶型A的制备
取120mg含氮稠杂环化合物I，加入8.6ml乙醇在60℃搅拌溶清。取50mg(摩尔比为1:1.1)柠檬酸，加入0.6ml乙醇溶解，搅拌下滴加至上述含氮稠杂环化合物I溶液中，立即析出，自然冷却至室温，离心，固体室温真空干燥过夜，得到143mg含氮稠杂环化合物的单柠檬酸盐晶型A(简称“单柠檬酸盐晶型A”)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.93(s,1H),8.65(d,J＝4.0Hz,1H),8.28(s,1H),8.06(d,J＝9.0Hz,1H),7.68(d,J＝12.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),4.83(m,1H),3.63(s,2H),3.10(s,2H),2.85(s,4H),2.76(s,2H),2.65(s,6H),2.63(s,3H),2.48(s,4H),1.61(d,J＝6.5Hz,6H).
备注：1H NMR数据中2.48(s,4H)，此峰与溶剂峰重叠，数值为预估值。
1H-NMR鉴定结果显示化合物I和柠檬酸为1:1成盐。
X射线粉末衍射图谱见附图17。
单柠檬酸盐晶型A由0％RH至80％RH范围内重量变化为7.6％。
实施例7含氮稠杂环化合物的二柠檬酸盐A的制备
取120mg含氮稠杂环化合物I，加入12ml丙酮在60℃搅拌得到浑浊液(未溶清)。取100mg(摩尔比为1:2.2)柠檬酸，加入1ml丙酮溶解，搅拌滴加至上述化合物I浑浊液中，立即大量析出，略成油状，自然冷却至室温，离心，固体室温真空干燥过夜，得到197mg含氮稠杂环化合物I的二柠檬酸盐晶型A(简称“二柠檬酸盐晶型A”)。
1H-NMR鉴定结果显示化合物I和柠檬酸为1:2成盐。
X射线粉末衍射图谱见附图18。
二柠檬酸盐晶型A由0％RH至80％RH范围内重量变化为19.2％。
实施例8含氮稠杂环化合物I的单L-苹果酸盐晶型A的制备
取120mg含氮稠杂环化合物I，加入8.6ml乙醇在60℃搅拌溶清。取36mg(摩尔比为1:1.1)L-苹果酸，加入0.6ml乙醇溶解，搅拌下滴加至上述化合物I溶液中，缓慢析出，自然冷却至室温，离心，固体室温真空干燥过夜，得到129mg含氮稠杂环化合物的单L-苹果酸盐晶型A(简称“单L-苹果酸盐晶型A”)。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.93(s,1H),8.65(d,J＝4.0Hz,1H),8.28(d,J＝1.0Hz,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(d,J＝12.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),4.83(m,1H),3.90(dd,J 1＝9.5Hz,J 2＝4.5Hz,1H),3.62(s,2H),3.03(s,2H),2.84(s,4H),2.74(s,2H),2.62(s,3H),2.60(s,6H),2.48(s,2H),1.61(d,J＝7.0Hz,6H).
备注：1HNMR数据中2.48(s,2H)，此峰与溶剂峰重叠，数值为预估，峰形原则上应为d峰。
1H-NMR鉴定结果显示化合物I和L-苹果酸为1:1成盐。
X射线粉末衍射图谱见附图19。
单L-苹果酸盐晶型A由0％RH至80％RH范围内重量变化约为6.0％。
实施例9含氮稠杂环化合物的单磷酸盐晶型A的制备
取120mg含氮稠杂环化合物I，加入8.6ml乙醇在60℃搅拌溶清。取30mg(摩尔比为1:1.1)磷酸，加入0.6ml乙醇溶解，搅拌下滴加至上述含氮稠杂环化合物I溶液中，立即析出，略成油状，自然冷却至室温，离心，固体室温真空干燥过夜，得到105mg含氮稠杂环化合物的单磷酸盐晶型A(简称“单磷酸盐晶型A”)。
离子色谱检测结果显示化合物I和磷酸为1:1成盐。
X射线粉末衍射图谱见附图20。
单磷酸盐晶型A由0％RH至80％RH范围内重量变化为12.0％。
实施例10含氮稠杂环化合物的二磷酸盐晶型A的制备
取120mg含氮稠杂环化合物I，加入12ml丙酮在60℃搅拌得到浑浊液(未溶清)。取60mg(摩尔比为1:2.2)磷酸，加入1ml丙酮溶解，搅拌下滴加至上述化合物I溶液中，立即析出，略成油状，自然冷却至室温，离心，固体室温真空干燥过夜，得到166mg含氮稠杂环化合物的二磷酸盐晶型A(简称“二磷酸盐晶型A”)。
离子色谱检测结果显示化合物I和磷酸为1:2成盐。
X射线粉末衍射图谱见附图21。
实施例11-1含氮稠杂环化合物的一甲磺酸盐晶型A的制备
取120mg含氮稠杂环化合物I，加入8.6ml乙醇在60℃搅拌溶清，取25mg(摩尔比为1:1.1)甲磺酸，加入0.6ml乙醇溶解，搅拌下滴加至上述化合物I溶液中，搅拌1h后自然冷却至室温，冷却过程中析出，离心，固体室温真空干燥过夜，得到117mg含氮稠杂环化合物的一甲磺酸盐晶型A(简称“一甲磺酸盐晶型A”)。
X射线粉末衍射图谱见附图22。
一甲磺酸盐晶型A由0％RH至80％RH范围内重量变化为7.10％。
实施例11-2含氮稠杂环化合物的甲磺酸盐晶型B的制备
取120mg含氮稠杂环化合物I，加入8.6ml乙醇在60℃搅拌溶清，取50mg(摩尔比为1:2.2)甲磺酸，加入0.6ml乙醇溶解，搅拌下滴加至游离态溶液中，搅拌1h后自然冷却至室温，冷却过程中析出，离心，固体室温真空干燥过夜，得到57mg含氮稠杂环化合物的甲磺酸盐晶型B(其中甲磺酸与含氮稠杂环化合物I的摩尔比值为1-2)(简称“甲磺酸盐晶型B”)。
X射线粉末衍射图谱见附图23。
实施例12如式II-d所示的含氮稠杂环化合物的盐酸盐晶型A的制备
取120mg含氮稠杂环化合物I，加入8.6ml乙醇在60℃搅拌溶清。取30mg(摩尔比为1:1.1)盐酸，加入0.6ml乙醇溶解，搅拌下滴加至上述化合物I溶液中，自然冷却至室温，冷却过程中析出，略成油状，离心，固体室温真空干燥过夜，得到95mg含氮稠杂环化合物的盐酸盐晶型A(简称“盐酸盐晶型”)。
离子色谱检测结果显示化合物I和盐酸为1:1成盐。
X射线粉末衍射图谱见附图24，其以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在6.657°±0.2°、11.219°±0.2°、11.742°±0.2°、18.220°±0.2°、21.820°±0.2°、22.542°±0.2°、24.183°±0.2°、24.760°±0.2°、25.946°±0.2°、26.841°±0.2°、8.921°±0.2°、13.164°±0.2°、14.978°±0.2°、17.584°±0.2°、19.140°±0.2°、20.126°±0.2°、20.583°±0.2°和28.023°±0.2°处有衍射峰。
盐酸盐晶型A由40％RH至80％RH范围内重量变化为1.5％，80％RH至0％RH范围内重量变化为4.5％，0％RH至40％RH范围内重量变化为3.0％，等温吸附曲线见如图30所示。
实施例13含氮稠杂环化合物的二盐酸盐晶型A的制备
取120mg含氮稠杂环化合物I，加入8.6ml乙醇在60℃搅拌溶清。取60mg(摩尔比为1:2.2)盐酸，加入0.6ml乙醇溶解，搅拌下滴加至上述化合物I溶液中，缓慢析出，略成油状，自然冷却至室温，离心，固体室温真空干燥过夜，得到116mg含氮稠杂环化合物的二盐酸盐晶型A(简称“二盐酸盐晶型A”)。
离子色谱检测显示化合物I和盐酸为1:2成盐。
X射线粉末衍射图谱见附图25。
实施例14含氮稠杂环化合物的硫酸盐晶型A的制备
取120mg含氮稠杂环化合物I，加入8.6ml乙醇在60℃搅拌溶清。取26mg(摩尔比为1:1.1)硫酸，加入0.6ml乙醇溶解，搅拌下滴加至上述化合物I溶液中，立即析出，略成油状，自然冷却至室温，离心，固体室温真空干燥过夜，得到110mg含氮稠杂环化合物I的硫酸盐晶型A(简称“硫酸盐晶型A”)。
离子色谱检测显示化合物I和硫酸为1:1成盐。
X射线粉末衍射图谱见附图26。
硫酸盐晶型A由0％RH至80％RH范围内重量变化为18.7％。
效果实施例1吸湿性和稳定性测试
实施例1中的1-10得到的如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐晶型A-H进行吸湿性测试及稳定性，测试结果如表7所示：
表7
Figure BDA0003565263150000231
将实施例1-1、2-1、3-1、4-14制备的含氮稠杂环化合物的盐的晶型进行吸湿性测试，测试结果如表8所示：
表8
Figure BDA0003565263150000232
Figure BDA0003565263150000241
结论：吸湿性从小到大依次为：马来酸盐晶型A<琥珀酸盐晶型A<富马酸盐晶型A<2.0％<盐酸盐晶型A<二马来酸盐晶型A<单L-苹果酸盐晶型A<二甲磺酸盐晶型A<单柠檬酸盐晶型A<单L-酒石酸盐晶型A<单磷酸盐晶型A<15％<硫酸盐晶型A<二柠檬酸盐晶型A。
效果实施例2大鼠体内药物动力学测试
1、实验试剂及仪器
1.1、试剂
乙腈为HPLC纯试剂(Merck)，甲酸(HCOOH)为CMW公司生产的HPLC纯试剂。甲酸铵为HPLC 99.0％试剂(Sigma)CAS：540-69-2；Lot:BCBF05932。内标对照品盐酸普萘洛尔(中国食品药品检定研究院)CAS：525-66-6；Lot:100783-200401。
其它分析纯有机试剂均由中国医药(集团)上海化学试剂公司提供。分析用纯水由去离子水经MilliQ纯水仪制备而成。
1.2、实验仪器
液相-质谱联用分析系统(LC/MS/MS)由Waters AcQuity UPLC串联AB-API 4000Q-trap质谱检测器组成。
1.3、实验大鼠SD
实验大鼠SD由上海西普尔必凯实验动物有限公司提供。
2、给药溶液配制
以下实验中如式II-a所示的含氮稠杂环化合物I马来酸盐晶型A、如式II-b所示的含氮稠杂环化合物I富马酸盐晶型A、如式II-c所示的含氮稠杂环化合物I琥珀酸盐晶型A、如式II-d所示的含氮稠杂环化合物I盐酸盐晶型A分别根据上述实施例1-1、2、3、12-1制备方法获得；含氮稠杂环化合物I(简称“游离碱”)按照专利CN106928219A实施例63的方法制备所得。
如式II-a所示的含氮稠杂环化合物I马来酸盐晶型A：精密称取马来酸盐晶型A9.26mg，加入0.9％的生理盐水至10.05ml研磨成均匀的溶液状态，浓度为：0.75mg/ml(按游离碱计)，作为灌胃给药溶液。
如式II-c所示的含氮稠杂环化合物I琥珀酸盐晶型A：精密称取琥珀酸盐晶型A9.05mg，加入0.9％的生理盐水至9.79ml研磨成均匀的溶液状态，浓度为：0.75mg/ml(按游离碱计)，作为灌胃给药溶液。
如式II-b所示的含氮稠杂环化合物I富马酸盐晶型A：精密称取富马酸盐晶型A8.08mg加入0.9％的生理盐水至8.77ml研磨成均匀的溶液状态，浓度为：0.75mg/ml(按游离碱计)，作为灌胃给药溶液。
含氮稠杂环化合物I(游离碱)：精密称取游离碱固体14.77mg，加入0.5％的CMC-Na至19.7ml研磨成均匀的溶液状态，浓度为：0.75mg/ml作为灌胃给药溶液。
如式II-d所示的含氮稠杂环化合物I盐酸盐晶型A：精密称取盐酸盐晶型A13.50mg加入纯水至14.8ml研磨成均匀的溶液状态，浓度为：0.75mg/ml(按游离碱计)，作为灌胃给药溶液。
3、动物实验
灌胃组：SD大鼠15只，由，180±20g，分三组，分别灌胃给予化合物I马来酸盐晶型A、琥珀酸盐晶型A、富马酸盐晶型A、游离碱、盐酸盐晶型A的灌胃给药溶液，给药体积：13.3ml/kg，给药剂量：10mg/kg(按游离碱计)，于给药前及给药后5、15、30、60、90、120、240、360、480、600、1440分钟后，于大鼠眼底静脉从取血0.3ml。
血样于8000rpm离心5min，取血浆于离心管中-20℃保存备用。
血浆样品处理
血浆样品50μL，加入300μL含内标的乙腈(Propranolol，25ng/ml)沉淀蛋白，涡旋10min，6000g，4℃，离心10min，再次6000g，4℃，离心10min，取上清于96孔板中，采用液相-质谱联用分析系统(LC/MS/MS)进行血浆药物浓度测定。
4、实验结果
马来酸盐晶型A、琥珀酸盐晶型A、富马酸盐晶型A、游离碱、盐酸盐晶型A在大鼠血浆灌胃给药后药时曲线见图33。
马来酸盐晶型A、琥珀酸盐晶型A、富马酸盐晶型A、游离碱、盐酸盐晶型A灌胃给药后在大鼠的药代参数见下表9。
表9
Figure BDA0003565263150000251
Figure BDA0003565263150000261
*：剂量按游离碱计
结论：在同一剂量下，经如式II-a所示的含氮稠杂环化合物I马来酸盐晶型A、如式II-b所示的含氮稠杂环化合物I富马酸盐晶型A、如式II-c所示的含氮稠杂环化合物I琥珀酸盐晶型A、如式II-d所示的含氮稠杂环化合物I盐酸盐晶型A分别灌胃给予大鼠后，马来酸盐晶型A、琥珀酸盐晶型A、富马酸盐晶型A体内吸收和消除的速度和程度均非常接近。盐酸盐晶型A与游离碱的吸收比较接近，但盐酸盐晶型A的AUC和Cmax比游离碱稍大。所以，马来酸盐晶型A、富马酸盐晶型A、琥珀酸盐晶型A、盐酸盐晶型A四种晶型在大鼠体内的吸收均优于游离碱。
效果实施例3稳定性分析
含氮稠杂环化合物I游离碱及其盐的晶型影响因素对比实验
1、实验方法
放样量：称取供试品约1.5g，置称量瓶中，敞口放置(共计9个称量瓶)；
放样条件：高温：60℃烘箱；高湿：25℃，相对湿度92.5％干燥器；
光照：光照箱(VIS：4.6klux，UVA：1.0W/m2)；
取样时间：0、5、10、30天；
检测项目：外观、水分、有关物质、含量；
试验仪器：Waters HPLC、Agilent HPLC、水分仪。
2、实验结果如表10所示。
表10
Figure BDA0003565263150000262
Figure BDA0003565263150000271

Claims (10)

1.一种含氮稠杂环化合物的盐的晶型，其特征在于，其为如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐的晶型A、如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐的晶型B、如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐的晶型A、如式II-c所示的含氮稠杂环化合物的琥珀酸盐的晶型A或如式II-d所示的含氮稠杂环化合物的盐酸盐的晶型A；
Figure FDA0003565263140000011
所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在5.886°±0.2°、8.513°±0.2°、11.715°±0.2°、13.417°±0.2°、17.993°±0.2°、18.844°±0.2°、23.393°±0.2°、24.678°±0.2°和29.458°±0.2°处有衍射峰，其使用的靶型为Cu靶；
所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐的晶型B，其以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在4.139°±0.2°、5.182°±0.2°、9.201°±0.2°、10.822°±0.2°、11.379°±0.2°、14.098°±0.2°、14.723°±0.2°、20.244°±0.2°和25.802°±0.2°，其使用的靶型为Cu靶；
所述的如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在5.818°±0.2°、8.458°±0.2°、11.183°±0.2°、11.562°±0.2°、12.063°±0.2°、13.357°±0.2°、17.701°±0.2°、21.604°±0.2°、23.203°±0.2°、24.423°±0.2°和26.986°±0.2°处有衍射峰；
所述的如式II-c所示的含氮稠杂环化合物的琥珀酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在5.918°±0.2°、8.460°±0.2°、11.759°±0.2°、13.364°±0.2°、18.123°±0.2°、18.90°±0.2°、23.523°±0.2°、24.743°±0.2°、25.085°±0.2°和29.684°±0.2°处有衍射峰，其使用的靶型为Cu靶；
所述的如式II-d所示的含氮稠杂环化合物的盐酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X射线粉末衍射图在6.657°±0.2°、11.219°±0.2°、11.742°±0.2°、18.220°±0.2°、21.820°±0.2°、22.542°±0.2°、24.183°±0.2°、24.760°±0.2°、25.946°±0.2°和26.841°±0.2°处有衍射峰，其使用的靶型为Cu靶。
2.如权利要求1所述的含氮稠杂环化合物的盐的晶型，其特征在于，所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X射线粉末衍射图还在12.376°±0.2°和/或17.108°±0.2°处有衍射峰；
和/或，所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐的晶型A，其差示扫描热图在261±5℃处具有吸热峰，熔化热为159.47J/g；
和/或，所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐的晶型A，其热重分析图在100±5℃处失重为0.0395±0.0002％，在210±5℃处失重为2.246±0.002％，在293±5℃处失重为43.92±0.02％；
和/或，所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐的晶型A在0％RH至80％RH范围内吸湿增重为2.0％；
和/或，所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐的晶型B，其以2θ角度表示的X射线粉末衍射图还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：7.900°±0.2°、10.269°±0.2°、16.161°±0.2°、16.935°±0.2°、21.738°±0.2°、24.401°±0.2°、25.407°±0.2°、26.571°±0.2°或27.600°±0.2°；
和/或，所述的如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X射线粉末衍射图还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：16.903±0.2°、18.782±0.2°、22.222±0.2°或24.781±0.2°；
和/或，所述的如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐的晶型A在0％RH至80％RH范围内吸湿增重为1.1％；
和/或，所述的如式II-c所示的含氮稠杂环化合物的琥珀酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X射线粉末衍射图还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：12.421°±0.2°、17.039°±0.2°、21.622°±0.2°或26.920°±0.2°；
和/或，所述的如式II-c所示的含氮稠杂环化合物的琥珀酸盐的晶型A在0％RH至80％RH范围内吸湿增重为1.6％；
和/或，所述的如式II-d所示的含氮稠杂环化合物的盐酸盐的晶型A，其以2θ角度表示的X射线粉末衍射图还在如下一个或多个2θ角度处有衍射峰：8.921°±0.2°、13.164°±0.2°、14.978°±0.2°、17.584°±0.2°、19.140°±0.2°、20.126°±0.2°、20.583°±0.2°或28.023°±0.2°；
和/或，所述的如式II-d所示的含氮稠杂环化合物的盐酸盐的晶型A在0％RH至40％RH范围内吸湿增重为3.0％，40％RH至80％RH范围内吸湿增重为1.5％，80％RH至0％RH范围内去失重为4.5％。
3.如权利要求2所述的含氮稠杂环化合物的盐的晶型，其特征在于，所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐的晶型A，其以2θ表示的X-射线粉末衍射图中的特征峰和相对强度如下表所示：
2θ(±0.2°) 相对强度％ 5.886 56 8.513 20.3 11.715 27.4 12.376 9.6 13.417 27.8 17.108 9.6 17.993 35.8 18.844 11.8 23.393 100 24.678 29.4 29.458 14.4
；
和/或，所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐的晶型B，其以2θ表示的X-射线粉末衍射图的特征峰和相对强度如下表所示：
2θ(±0.2°) 相对强度％ 4.139 24.2 5.182 100 7.900 8.4 9.201 24.9 10.269 6.3 10.882 18.3 11.379 18.4 14.098 11.7 14.723 19.4 16.161 6.3 16.935 5.3 20.244 10.7 21.738 6.9 24.401 7.1 25.407 6.8 25.802 13.6 26.571 8.6 27.6 5.8
；
和/或，所述的如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐的晶型A，其以2θ表示的X-射线粉末衍射图中的特征峰和相对强度如下表所示：
Figure FDA0003565263140000031
Figure FDA0003565263140000041
和/或，所述的如式II-c所示的含氮稠杂环化合物的琥珀酸盐的晶型A，其以2θ表示的X-射线粉末衍射图的特征峰和相对强度如下表所示：
2θ(±0.2°) 相对强度％ 5.918 51.9 7.938 3.1 8.460 30.9 11.319 3.4 11.759 24.4 12.421 7.1 13.364 40.6 17.039 4.8 18.123 44 18.900 11.9 21.622 9 23.523 100 24.743 24 25.085 13.4 26.920 5.8 29.684 12.6 35.643 3.1
；
所述的如式II-d所示的含氮稠杂环化合物的盐酸盐的晶型A，其以2θ表示的X-射线粉末衍射图的特征峰和相对强度如下表所示：
Figure FDA0003565263140000042
Figure FDA0003565263140000051
4.如权利要求1所述的含氮稠杂环化合物的盐的晶型，其特征在于，所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐的晶型A，其具有基本上如图9所示的X射线粉末衍射图；
和/或，所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐的晶型A，其具有基本上如图31所示的差示扫描热图；
和/或，所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐的晶型A，其具有基本上如图32所示的热重分析图；
和/或，所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐的晶型A，其具有基本如图28所示的等温吸附曲线图；
和/或，所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐的晶型B，其具有基本上如图10所示的X射线粉末衍射图；
和/或，所述的如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐的晶型A，其具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图；
和/或，所述的如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐的晶型A，其具有基本如图27所示的等温吸附曲线图；
和/或，所述的如式II-c所示的含氮稠杂环化合物的琥珀酸盐的晶型A，其具有基本上如图14所示的X射线粉末衍射图；
和/或，所述的如式II-c所示的含氮稠杂环化合物的琥珀酸盐的晶型A，其具有基本如图29所示的等温吸附曲线图；
和/或，所述的如式II-d所示的含氮稠杂环化合物的盐酸盐的晶型A，其具有基本上如图24所示的X射线粉末衍射图；
和/或，所述的如式II-d所示的含氮稠杂环化合物的盐酸盐的晶型A，其具有基本如图30所示的等温吸附曲线图。
5.一种如权利要求1-4中任一项所述的含氮稠杂环化合物的盐的晶型的制备方法，其特征在于，其为方法1、方法2或方法3：
方法1：
其包括以下步骤：将如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐在溶剂中进行结晶，得到所述的如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐的晶型A；所述的溶剂为乙醇、醚类溶剂和体积比为1:28-1:22的水-酮类溶剂中的一种或多种；
方法2：
其包括以下步骤：将如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐、如式II-c所示的含氮稠杂环化合物的琥珀酸盐或如式II-d所示的含氮稠杂环化合物的盐酸盐在C1-3醇类溶剂中进行结晶，得到所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐晶型A、所述的如式II-c所示的含氮稠杂环化合物的琥珀酸盐的晶型A或所述的如式II-d所示的含氮稠杂环化合物的盐酸盐的晶型A；
方法3：
其包括以下步骤：将如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐在体积比为1:8-1:3的水-醚类溶剂中进行结晶，得到所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐晶型B；
Figure FDA0003565263140000061
6.如权利要求5所述的含氮稠杂环化合物的盐的晶型的制备方法，其特征在于，方法1中：所述的如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐的摩尔浓度为0.009-0.032mol/L，例如0.009mol/L，又例如0.026mol/L；
和/或，方法1中，所述的结晶的方法为自然冷却法、缓慢挥发法或搅拌结晶法；
当所述的结晶的方法为自然冷却法时，所述的如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐溶解在所述的溶剂中的温度优先为30-80℃，例如50-70℃，又例如60℃；
当所述的结晶的方法为缓慢挥发法时，优选在0-6℃下进行挥发；
和/或，方法1中，所述的醚类溶剂为甲基叔丁基醚；
和/或，方法1中，所述的酮类溶剂-水中的酮类溶剂为丙酮；
和/或，方法1中，所述的水-酮类溶剂的体积比为1:26-1:24，例如1:25；
和/或，方法2中，所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐、所述的如式II-c所示的含氮稠杂环化合物的琥珀酸盐或所述的如式II-d所示的含氮稠杂环化合物的盐酸盐的摩尔浓度为0.010-0.032mol/L，例如0.025mol/L；
和/或，方法2中，所述的结晶的方法为自然冷却法；
所述的自然冷却法中，所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐、所述的如式II-c所示的含氮稠杂环化合物的琥珀酸盐或所述的如式II-d所示的含氮稠杂环化合物的盐酸盐溶解在所述的C1-3醇类溶剂中的温度优选为30-80℃，例如50-70℃，又例如60℃；
和/或，方法2中，所述的C1-3醇类溶剂为乙醇；
和/或，方法3中，所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐的摩尔浓度为0.010-0.032mol/L，例如0.025mol/L；
和/或，方法3中，所述的结晶的方法优选为搅拌结晶法；
所述的搅拌结晶法中，所述的搅拌的时间优选为8-12小时；所述的搅拌的温度优先为0-8℃，例如4℃；
和/或，方法3中，所述的水-醚类溶剂中的醚类溶剂为四氢呋喃；
和/或，方法3中，所述的水-醚类溶剂的体积比为1:7-1:5，例如1:6。
7.如权利要求5所述的含氮稠杂环化合物的盐的晶型的制备方法，其特征在于，所述的含氮稠杂环化合物的盐的晶型的制备方法为方法a、方法b或方法c：
方法a：其包括以下步骤：将含氮稠杂环化合物I和马来酸在上述的溶剂中进行结晶，得到所述的如式II-a所示的含氮稠杂环化合物的马来酸盐的晶型A；所述的含氮稠杂环化合物I与马来酸的摩尔比为1:1.0-1:1.5；
方法b：其包括以下步骤：将含氮稠杂环化合物I和“富马酸、琥珀酸或盐酸”在上述的C1-3醇类溶剂中进行结晶，得到所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐晶型A、所述的如式II-c所示的含氮稠杂环化合物的琥珀酸盐的晶型A或所述的如式II-d所示的含氮稠杂环化合物的盐酸盐的晶型A；所述的含氮稠杂环化合物I与富马酸的摩尔比为1:1.0-1:1.5；
方法c：其包括以下步骤：将含氮稠杂环化合物I和富马酸在上述体积比为1:8-1:3的水-醚类溶剂中进行结晶，得到所述的如式II-b所示的含氮稠杂环化合物的富马酸盐晶型B；所述的含氮稠杂环化合物I与富马酸的摩尔比为1:1.0-1:1.5；
Figure FDA0003565263140000071
8.一种按照如权利要求5-7中任一项所述的含氮稠杂环化合物的盐的晶型的制备方法制得的含氮稠杂环化合物的盐的晶型。
9.一种药物组合物，其包括有效量的如权利要求1-5和8中任一项所述的含氮稠杂环化合物的盐的晶型，以及药学上可接受辅料。
10.一种物质A在制备周期蛋白依赖性激酶抑制剂或药物中的应用，所述的物质A为如权利要求1-5和8中任一项所述的含氮稠杂环化合物的盐的晶型或如权利要求9所述的药物组合物；所述的药物用于预防或治疗与细胞周期调控异常相关的疾病、或、用于预防或治疗抑制肿瘤；所述的肿瘤优选为晚期实体瘤；
所述的肿瘤优选为乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、肺癌、非小细胞癌、脑星形细胞瘤、慢性粒细胞性白血病、急性单核细胞白血病、肝癌、胃癌、非小细胞肺癌、恶性胶质母细胞瘤和前列腺腺癌中的一种或多种；
所述的晚期实体瘤优选为乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌和肺癌中的一种或多种。
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