CN117209500A - Shp2抑制剂、其晶型及其制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了SHP2抑制剂、其晶型及其制备方法与用途。本发明公开了式(I)所示化合物B晶型、式(II)所示化合物和其A晶型、式(III)所示化合物和其A晶型、式(IV)所示化合物和其A晶型、式(V)所示化合物和其A晶型和式(VI)所示化合物和其A晶型及其制备方法和用途。本发明公开的化合物及其晶型具有以下一个或多个优点：性质稳定、引湿性好、生物利用度好、具有良好的成药前景。
Description
技术领域
本发明涉及SHP2抑制剂、其晶型及其制备方法与用途，属于化学药物领域。
背景技术
蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)在多种细胞过程，如细胞生长、增殖、细胞分化和致癌性转化的调节中起重要作用。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)导致的脱磷酸和其对应物酪氨酸激酶导致的磷酸化之间的平衡对于正常生理功能是关键的。PTP越来越被视为有价值的药物靶点。例如，通过酪氨酸-蛋白磷酸酶非受体类型11(PTPN11)编码的包含Src同源-2(SH2)结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶-2(SHP2)，为包含两个串联Src同源-2(SH2)结构域的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)。SHP2在大多数组织广泛表达且在生长因子和细胞因子受体下游的多种信号转导途径中起积极作用，以调节多种细胞功能。SHP2的催化活性是完全活化Ras-ERK1/2级联所需的，该Ras-ERK1/2级联通过SHP2-催化的底物脱磷酸介导，该底物通过酪氨酸磷酸化负调节。SHP2被识别为一种真实的致癌基因；功能获得性SHP2突变导致了增加的磷酸酶活性导致的Noonan综合征，以及多种形式的白血病(例如，青少年髓单核细胞白血病、急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、急性淋巴白血病)和多种实体瘤(例如，肺腺癌、结肠癌、成神经细胞瘤、成胶质细胞瘤、黑素瘤、肝细胞癌和前列腺癌)。因此，SHP2代表了多种癌症的有希望的靶点(例如，三阴性和HER2+乳腺癌、受体蛋白酪氨酸激酶(PTK)异常活化导致的癌症，其中有些对激酶抑制剂单一治疗响应较差)，并在SHP2抑制剂的开发中吸引越来越多的关注。
因此，发现和寻找具有较好成药性的SHP2抑制剂逐渐成为工业界和学术界的一大热点研究领域。
式(I)所示化合物最早公开于PCT/CN2019/116386，该化合物对SHP2有很强的抑制作用，具有很高的选择性，是新一代SHP2抑制剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题为改善现有技术中(S)-1'-(8-((((2-氨基-3-氯吡啶基-4-基)硫代)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺(即式(I)所示化合物)的物理和化学性质，从而提供了一种(S)-1'-(8-((((2-氨基-3-氯吡啶基-4-基)硫代)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的晶型、其盐和盐的晶型及其制备方法和应用。本发明的(S)-1'-(8-((((2-氨基-3-氯吡啶基-4-基)硫代)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺的晶型、其盐以及各晶型具有以下一个或多个优点：较好的溶解性、性质稳定、引湿性好、具有良好的成药前景。
本发明提供了一种式(II)所示化合物或其晶型：
其中，式(II)中所述M为柠檬酸、甲磺酸、H2SO4、丁二酸、HCl、HNO3、HBr、HF、HI、磷酸、2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸和L-苹果酸；优选柠檬酸、甲磺酸、H2SO4、丁二酸、HCl、HNO3、苯磺酸、马来酸、己二酸、对甲基苯磺酸、丙二酸和L-苹果酸、抗坏血酸、水杨酸、2-乙酸基苯甲酸、烟酸、异烟酸、胆酸、天冬氨酸或谷氨酸；
x为0、0.5、1、1.5、2、2.5或3；
y为0、1、2或3；
x和y不同时为0。
在一些实施方案中，x为0.5。
在一些实施方案中，x为1。
在一些实施方案中，y为0。
本发明提供了式(I)所示化合物的A晶型，所述式(I)所示化合物A晶型的X射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
在一些实施方案中，所述式(I)所示化合物A晶型的差示扫描量热(DSC)曲线在188.96℃和215.23℃处具有吸热峰。
在一些实施方案中，所述式(I)所示化合物A晶型的差示扫描量热(DSC)图谱如图2所示。
在一些实施方案中，所述式(I)所示化合物A晶型的热重分析(TGA)曲线显示在室温至125℃失重0.21％。
在一些实施方案中，所述式(I)所示化合物A晶型的热重分析(TGA)图谱如图3所示。
本发明提供了式(I)所示化合物的B晶型，所述晶型X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：14.2±0.2°、12.53±0.2°、17.44±0.2°、17.76±0.2°、19.88±0.2°和22.54±0.2°。
在一些实施方案中，所述式(I)所示化合物B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：14.2±0.2°、12.53±0.2°、17.44±0.2°、17.76±0.2°、19.88±0.2°、22.54±0.2°、11.50±0.2°、16.52±0.2°、19.52±0.2°、20.17±0.2°、21.27±0.2°、23.44±0.2°、24.24±0.2°和24.96±0.2°。
在一些实施方案中，所述式(I)所示化合物B晶型的X射线粉末衍射图谱基本如图4所示。
在一些实施方案中，所述式(I)所示化合物B晶型的X射线粉末衍射图谱解析数据如表1所示：
表1：式(I)所示化合物B晶型的X射线粉末衍射图谱解析数据
在一些实施方案中，所述式(I)所示化合物B晶型的差示扫描量热(DSC)曲线在207.09℃处具有吸热峰。
在一些实施方案中，所述式(I)所示化合物B晶型的差示扫描量热(DSC)图谱如图5所示。
在一些实施方案中，所述式(I)所示化合物B晶型的热重分析(TGA)曲线显示在室温至112.39℃失重0.41％，室温至224.70℃失重0.66％。
在一些实施方案中，所述式(I)所示化合物B晶型的热重分析(TGA)图谱如图6所示。
本发明提供了式(III)所示化合物(即式(I)所示化合物的甲磺酸盐)、其晶型或水合物；
本发明提供了式(III)所示化合物的A晶型，其中，所述晶型X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：10.2±0.2°、12.2±0.2°、15.9±0.2°、17.2±0.2°、18.6±0.2°和19.5±0.2°。
在一些实施方案中，所述式(III)所示化合物的A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：10.2±0.2°、11.0±0.2°、12.2±0.2°、13.4±0.2°、13.9±0.2°、14.4±0.2°、15.9±0.2°、16.9±0.2°、17.2±0.2°、18.6±0.2°、19.5±0.2°、20.2±0.2°、20.7±0.2°、21.5±0.2°、22.5±0.2°、22.9±0.2°、24.5±0.2°、25.0±0.2°、25.5±0.2°、27.2±0.2°、28.6±0.2°、28.7±0.2°、29.6±0.2°、30.1±0.2°和30.5±0.2°。
在一些实施方案中，所述式(III)所示化合物的A晶型的X射线粉末衍射图谱基本如图7所示。
在一些实施方案中，所述式(III)所示化合物的A晶型的X射线粉末衍射图谱解析数据如表2所示：
表2：式(III)所示化合物的A晶型的X射线粉末衍射图谱解析数据
在一些实施方案中，所述式(III)所示化合物的A晶型的差示扫描量热(DSC)曲线在50.39℃和204.24℃处具有吸热峰。
在一些实施方案中，所述式(III)所示化合物的A晶型的差示扫描量热(DSC)图谱如图8所示。
在一些实施方案中，所述式(III)所示化合物的A晶型的热重分析(TGA)曲线显示在室温至87℃失重3.5％。
在一些实施方案中，所述式(III)所示化合物的A晶型的热重分析(TGA)图谱如图9所示。
本发明提供了式(IV)所示化合物(即式(I)所示化合物的柠檬酸盐)、其晶型或水合物；
本发明提供了式(IV)所示化合物的A晶型，其中，所述晶型X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.5±0.2°、11.5±0.2°、11.8±0.2°、3.5±0.2°、14.1±0.2°、16.3±0.2°、18.0±0.2°20.7±0.2°和25.1±0.2°。
在一些实施方案中，所述式(IV)所示化合物的A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.5±0.2°、10.3±0.2°、11.5±0.2°、11.8±0.2°、12.2±0.2°、12.9±0.2°、13.5±0.2°、14.1±0.2°、15.7±0.2°、16.3±0.2°、17.0±0.2°、18.0±0.2°、18.6±0.2°、20.7±0.2°、21.1±0.2°、22.2±0.2°、23.2±0.2°、23.8±0.2°、24.5±0.2°、24.8±0.2°、25.1±0.2°、26.2±0.2°、28.7±0.2°、29.4±0.2°、29.7±0.2°、30.5±0.2°、31.8±0.2°、32.3±0.2°、33.9±0.2°、34.6±0.2°、35.4±0.2°、36.5±0.2°和40.4±0.2°。
在一些实施方案中，所述式(IV)所示化合物的A晶型的X射线粉末衍射图谱基本如图10所示。
在一些实施方案中，所述式(IV)所示化合物的A晶型的X射线粉末衍射图谱解析数据如表3所示：
表3：式(IV)所示化合物的A晶型的X射线粉末衍射图谱解析数据
在一些实施方案中，所述式(IV)所示化合物的A晶型的差示扫描量热(DSC)曲线在90.14℃、162.81℃和189.67℃处具有吸热峰。
在一些实施方案中，所述式(IV)所示化合物的A晶型的差示扫描量热(DSC)图谱如图11所示。
在一些实施方案中，所述式(IV)所示化合物的A晶型的热重分析(TGA)曲线显示在室温至115℃失重3.64％。
在一些实施方案中，所述式(IV)所示化合物的A晶型的热重分析(TGA)图谱如图12所示。
本发明提供了式(V)所示化合物(即式(I)所示化合物的硫酸盐)、其晶型或水合物；
本发明提供了式(V)所示化合物的A晶型，其中，所述晶型X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：10.02±0.2°、16.06±0.2°、16.58±0.2°、21.96±0.2°、24.38±0.2°和24.96±0.2°。
在一些实施方案中，所述式(V)所示化合物的A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.70±0.2°、10.02±0.2°、10.80±0.2°、11.84±0.2°、13.38±0.2°、14.14±0.2°、15.18±0.2°、14.1±0.2°、16.06±0.2°、16.58±0.2°、17.16±0.2°、18.36±0.2°、19.54±0.2°、21.96±0.2°、22.40±0.2°、23.80±0.2°、24.38±0.2°、24.96±0.2°、27.02±0.2°、27.63±0.2°、28.74±0.2°、30.30±0.2°、32.08±0.2°、33.67±0.2°和34.47±0.2°。
在一些实施方案中，所述式(V)所示化合物的A晶型的X射线粉末衍射图基本如图13所示。
在一些实施方案中，所述式(V)所示化合物的A晶型的X射线粉末衍射图谱解析数据如表4所示：
表4：式(V)所示化合物的A晶型的X射线粉末衍射图谱解析数据
在一些实施方案中，所述式(V)所示化合物的A晶型的差示扫描量热(DSC)曲线在51.72℃和223℃处具有吸热峰。
在一些实施方案中，所述式(V)所示化合物的A晶型的差示扫描量热(DSC)图谱如图14所示。
在一些实施方案中，所述式(V)所示化合物的A晶型的热重分析(TGA)曲线显示在室温至85℃失重3.37％。
在一些实施方案中，所述式(V)所示化合物的A晶型的热重分析(TGA)图谱如图15所示。
本发明提供了式(VI)所示化合物(即式(I)所示化合物的丁二酸盐)、其晶型或水合物；
本发明提供了式(VI)所示化合物的A晶型，其中，所述晶型X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：317.32±0.2°、18.16±0.2°、20.62±0.2°、20.86±0.2°、22.46±0.2°、24.00±0.2°、24.34±0.2°和25.02±0.2°。
在一些实施方案中，所述式(VI)所示化合物的A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.10±0.2°、11.06±0.2°、11.46±0.2°、13.46±0.2°、14.34±0.2°、15.50±0.2°、16.63±0.2°、16.96±0.2°、17.32±0.2°、18.16±0.2°、19.08±0.2°、20.62±0.2°、20.86±0.2°、22.46±0.2°、23.36±0.2°、24.00±0.2°、24.34±0.2°、25.02±0.2°、25.92±0.2°、26.28±0.2°、27.84±0.2°、28.10±0.2°、28.88±0.2°、30.45±0.2°。
在一些实施方案中，所述式(VI)所示化合物的A晶型的X射线粉末衍射图谱基本如图16所示。
在一些实施方案中，所述式(VI)所示化合物的A晶型的X射线粉末衍射图谱解析数据如表5所示：
表5：式(VI)所示化合物的A晶型的X射线粉末衍射图谱解析数据
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在一些实施方案中，所述式(VI)所示化合物的A晶型的差示扫描量热(DSC)曲线在164.53℃处具有吸热峰。
在一些实施方案中，所述式(VI)所示化合物的A晶型的差示扫描量热(DSC)图谱如图17所示。
在一些实施方案中，所述式(VI)所示化合物的A晶型的热重分析(TGA)曲线显示在室温至100℃失重1.42％。
在一些实施方案中，所述式(VI)所示化合物的A晶型的热重分析(TGA)图谱如图18所示。
在一些实施方案中，上述晶型的纯度为95％以上。
本发明提供了一种式(II)所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：将式(I)所示化合物和酸在溶剂中进行成盐反应，得到如式(II)所示的化合物。其中，式(II)中所述M为柠檬酸、甲磺酸、H2SO4、丁二酸、HCl、HNO3、HBr、HF、HI、磷酸、2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸和L-苹果酸；优选柠檬酸、甲磺酸、H2SO4、丁二酸、HCl、HNO3、苯磺酸、马来酸、己二酸、对甲基苯磺酸、丙二酸和L-苹果酸、抗坏血酸、水杨酸、2-乙酸基苯甲酸、烟酸、异烟酸、胆酸、天冬氨酸或谷氨酸。
在一些实施方案中，所述溶剂为卤代烃类、二氧六环、腈类、醇类和水中的一种或多种。优选为DCM、乙腈、二氧六环、水和乙醇中的一种或多种。
本发明提供了一种式(III)所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：将式(I)所示化合物和酸在溶剂中进行成盐反应，得到如式(III)所示的化合物。其中，所述的酸为甲磺酸。所述溶剂为二氧六环。
本发明提供了一种式(IV)所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：将式(I)所示化合物和酸在溶剂中进行成盐反应，得到如式(IV)所示的化合物。其中，所述的酸为柠檬酸。所述溶剂为乙腈和水的混合物溶液。
本发明提供了一种式(V)所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：将式(I)所示化合物和酸在溶剂中进行成盐反应，得到如式(V)所示的化合物。其中，所述的酸为硫酸。所述溶剂为乙醇。
本发明提供了一种式(VI)所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：将式(I)所示化合物和酸在溶剂中进行成盐反应，得到如式(VI)所示的化合物。其中，所述的酸为丁二酸。所述溶剂为二氧六环。
本发明提供了一种式(I)所示化合物A晶型的制备方法，其包括如下步骤：将式H所示化合物在DCM和TFA中进行如下反应，后用DCM萃取，干燥DCM相得到式(I)所示化合物A晶型即可。
在一些实施方案中，所述的式(I)所示化合物A晶型的制备方法中，式H所示化合物与DCM的质量体积比可以为15-45mg/mL。优选为30mg/mL。
在一些实施方案中，所述的式(I)所示化合物A晶型的制备方法中，式H所示化合物与TFA的质量体积比可以为100-200mg/mL。优选为150mg/mL。
在一些实施方案中，所述的式(I)所示化合物A晶型的制备方法中，所述萃取操作为向反应液中加入DCM和饱和Na2CO3水溶液，分离DCM相。
在一些实施方案中，所述的式(I)所示化合物A晶型的制备方法中，所述干燥条件为30-40℃。优选30-40℃旋干。
在一些实施方案中，所述的式(I)所示化合物A晶型的制备方法中，所述反应在室温下进行。
在一些实施方案中，所述的式(I)所示化合物A晶型的制备方法中，所述式(I)所示化合物A晶型制备方法的具体操作为：将式H所示化合物溶于DCM，室温下加入TFA进行反应，浓缩反应液，加入DCM稀释，加入饱和Na2CO3水溶液，萃取，取DCM相在30-40℃下旋干。
本发明提供了一种式(I)所示化合物B晶型的制备方法，其包括如下步骤：将式(I)所示化合物A晶型与乙腈混合后析晶，得到式(I)所示化合物B晶型。
在一些实施方案中，所述的式(I)所示化合物B晶型的制备方法中，式(I)所示化合物A晶型与乙腈的质量体积比可以为10-60mg/mL。优选为30mg/mL。
在一些实施方案中，所述的式(I)所示化合物B晶型的制备方法中，混合的操作可以为摇床震荡。优选在25℃的条件下摇床震荡。更优选在25℃，250rpm的条件下摇床震荡。进一步优选在25℃，250rpm的条件下摇床震荡24h。
在一些实施方案中，所述的式(I)所示化合物B晶型的制备方法中，析晶的操作可以包括以下步骤：将式(I)所示化合物A晶型与乙腈混合后体系中的固体分离出来得到所述的式(I)所示化合物B晶型。优选地，固体分离出来后进一步进行干燥。更优选在50℃条件下干燥。进一步优选在50℃，真空度-0.1M的条件下干燥。进一步优选在50℃，真空度-0.1M的条件下干燥6h。进一步优选在50℃，真空度-0.1M的真空干燥箱中干燥6h。
本发明提供了一种式(III)所示化合物A晶型的制备方法，其包括如下步骤：将式(I)所示化合物A晶型与二氧六环混合后，与甲磺酸甲醇溶液反应析晶，得到式(III)所示化合物A晶型。
在一些实施方案中，所述式(III)所示化合物A晶型的制备方法中，混合的操作可以为搅拌。优选磁力搅拌同时升温至50℃。
在一些实施方案中，所述式(III)所示化合物A晶型的制备方法中，式(I)所示化合物A晶型与二氧六环的质量体积比可以为20-90mg/mL。优选50mg/mL。
在一些实施方案中，所述式(III)所示化合物A晶型的制备方法中，式(I)所示化合物A晶型与甲磺酸甲醇溶液的质量体积比可以为200-900mg/mL。优选500mg/mL。
在一些实施方案中，所述式(III)所示化合物A晶型的制备方法中，甲磺酸甲醇溶液的浓度可以为0.5-2mol/L。优选为1mol/L。
在一些实施方案中，所述式(III)所示化合物A晶型的制备方法中，反应析晶的操作可以包括以下步骤：将式(I)所示化合物A晶型、二氧六环混合后和甲磺酸甲醇溶液反应后，降温，将反应后混合物中的固体分离出来。
在一些实施方案中，所述式(III)所示化合物A晶型的制备方法中，所述反应可以在温度为50℃下进行。优选地，所述反应可以在温度为50℃下反应3h。
在一些实施方案中，所述式(III)所示化合物A晶型的制备方法中，所述降温操作可以包括以10℃/h的降温速度降温至室温，随后置于4℃冰箱中24h。
在一些实施方案中，所述式(III)所示化合物A晶型的制备方法中，固体分离出来后可以进一步进行洗涤。优选二氧六环溶液洗涤。更优选用4℃的二氧六环溶液洗涤。进一步优选，所述式(I)所示化合物A晶型与二氧六环溶液的质量体积比为150mg/mL。
在一些实施方案中，所述式(III)所示化合物A晶型的制备方法中，固体分离出来后可以进一步进行干燥。优选在50℃条件下干燥。进一步优选在50℃，真空度-0.1M的条件下干燥。进一步优选在50℃，真空度-0.1M的条件下干燥24h。进一步优选在50℃，真空度-0.1M的真空干燥箱中干燥24h。
本发明提供了一种式(IV)所示化合物A晶型的制备方法，其包括如下步骤：将式(I)所示化合物A晶型与乙腈、纯化水混合后，与柠檬酸甲醇溶液反应析晶，得到式(IV)所示化合物A晶型。
在一些实施方案中，所述式(IV)所示化合物A晶型的制备方法中，混合的操作可以为搅拌。优选搅拌同时升温至50℃。更优选搅拌(200-300rpm)同时升温至50℃。
在一些实施方案中，所述式(IV)所示化合物A晶型的制备方法中，式(I)所示化合物A晶型与乙腈的质量体积比可以为5-25mg/mL。优选11.1mg/mL。
在一些实施方案中，所述式(IV)所示化合物A晶型的制备方法中，式(I)所示化合物A晶型与纯化水的质量体积比可以为30-170mg/mL。优选100mg/mL。
在一些实施方案中，所述式(IV)所示化合物A晶型的制备方法中，式(I)所示化合物A晶型与柠檬酸甲醇溶液的质量体积比可以为200-900mg/mL。优选500mg/mL。
在一些实施方案中，所述式(IV)所示化合物A晶型的制备方法中，柠檬酸甲醇溶液的浓度可以为0.5-2mol/L。优选为1mol/L。
在一些实施方案中，所述式(IV)所示化合物A晶型的制备方法中，反应析晶的操作可以包括以下步骤：将式(I)所示化合物A晶型与乙腈、纯化水混合后和柠檬酸甲醇溶液反应后，降温，将反应后混合物中的固体分离出来。
在一些实施方案中，所述式(IV)所示化合物A晶型的制备方法中，所述反应可以在温度为50℃下进行。优选地，所述反应可以在温度为50℃下搅拌进行。更优选地，所述反应可以在温度为50℃下搅拌(转速200-300rpm)反应2h。
在一些实施方案中，所述式(IV)所示化合物A晶型的制备方法中，所述降温操作可以包括以15℃/h的降温速度降温至5℃。优选以15℃/h的降温速度降温至5℃，然后养晶0.5h。
在一些实施方案中，所述式(IV)所示化合物A晶型的制备方法中，固体分离出来后可以进一步进行洗涤。优选乙腈溶液洗涤。更优选用4℃的乙腈溶液洗涤。进一步优选地，所述式(I)所示化合物A晶型与乙腈溶液的质量体积比为150mg/mL。
在一些实施方案中，所述式(IV)所示化合物A晶型的制备方法中，固体分离出来后可以进一步进行干燥。优选在50℃条件下干燥。进一步优选在50℃，真空度-0.1M的条件下干燥。进一步优选在50℃，真空度-0.1M的条件下干燥24h。进一步优选在50℃，真空度-0.1M的真空干燥箱中干燥24h。
本发明提供了一种式(V)所示化合物A晶型的制备方法，其包括如下步骤：将式(I)所示化合物A晶型与乙醇混合后，与硫酸甲醇溶液反应析晶，得到式(V)所示化合物A晶型。
在一些实施方案中，所述式(V)所示化合物A晶型的制备方法中，混合后升温至50℃。
在一些实施方案中，所述式(V)所示化合物A晶型的制备方法中，式(I)所示化合物A晶型与乙醇的质量体积比可以为2-10mg/mL。优选5mg/mL。
在一些实施方案中，所述式(V)所示化合物A晶型的制备方法中，式(I)所示化合物A晶型与硫酸甲醇溶液的质量体积比可以为200-900mg/mL。优选500mg/mL。
在一些实施方案中，所述式(V)所示化合物A晶型的制备方法中，硫酸甲醇溶液的浓度可以为0.5-2mol/L。优选为1mol/L。
在一些实施方案中，所述式(V)所示化合物A晶型的制备方法中，反应析晶的操作可以包括以下步骤：将式(I)所示化合物A晶型与乙醇混合后和硫酸甲醇溶液反应后，降温，浓缩，将反应后混合物中的固体分离出来。
在一些实施方案中，所述式(V)所示化合物A晶型的制备方法中，所述反应可以在温度为50℃下进行。优选地，所述反应可以在温度为50℃下搅拌进行。更优选地，所述反应可以在温度为50℃下搅拌(转速200-300rpm)反应3h。
在一些实施方案中，所述式(V)所示化合物A晶型的制备方法中，所述降温操作可以包括以12.5℃/h的降温速度降温至25℃，加入乙腈，以10℃/h的降温速度降温至5℃。优选地，式(I)所示化合物A晶型与乙腈的质量体积比可以为10mg/mL。
在一些实施方案中，所述式(V)所示化合物A晶型的制备方法中，所述浓缩操作可以包括将降温后的反应液置于60℃的条件下浓缩；优选置于旋蒸瓶中(60℃，100rpm)浓缩。
在一些实施方案中，所述式(V)所示化合物A晶型的制备方法中，所述固体分离操作可以包括将浓缩后的反应液置于空气环境中挥干，然后将挥干后的固体进一步进行干燥。所述干燥优选在50℃条件下干燥。进一步优选在50℃，真空度-0.1M的条件下干燥。进一步优选在50℃，真空度-0.1M的条件下干燥24h。进一步优选在50℃，真空度-0.1M的真空干燥箱中干燥24h。
本发明提供了一种式(VI)所示化合物A晶型的制备方法，其包括如下步骤：将式(I)所示化合物A晶型与二氧六环混合后，与丁二酸甲醇溶液反应析晶，得到式(VI)所示化合物A晶型。
在一些实施方案中，所述式(VI)所示化合物A晶型的制备方法中，混合的操作可以为搅拌。优选磁力搅拌同时升温至50℃。
在一些实施方案中，所述式(VI)所示化合物A晶型的制备方法中，式(I)所示化合物A晶型与二氧六环的质量体积比可以为15-70mg/mL。优选37.5mg/mL。
在一些实施方案中，所述式(VI)所示化合物A晶型的制备方法中，式(I)所示化合物A晶型与丁二酸甲醇溶液的质量体积比可以为200-900mg/mL。优选500mg/mL。
在一些实施方案中，所述式(VI)所示化合物A晶型的制备方法中，丁二酸甲醇溶液的浓度可以为0.5-2mol/L。优选为1mol/L。
在一些实施方案中，所述式(VI)所示化合物A晶型的制备方法中，反应析晶的操作可以包括以下步骤：将式(I)所示化合物A晶型与二氧六环混合后和丁二酸甲醇溶液反应后，降温，将反应后混合物中的固体分离出来。
在一些实施方案中，所述式(VI)所示化合物A晶型的制备方法中，所述反应可以在温度为50℃下进行。优选地，所述反应可以在温度为50℃下反应3h。
在一些实施方案中，所述式(VI)所示化合物A晶型的制备方法中，所述降温操作可以包括以10℃/h的降温速度降温至室温，随后置于4℃冰箱中5h。
在一些实施方案中，所述式(VI)所示化合物A晶型的制备方法中，固体分离出来后可以进一步进行洗涤。优选二氧六环溶液洗涤。更优选用4℃的二氧六环溶液洗涤。进一步优选地，所述式(I)所示化合物A晶型与二氧六环溶液的质量体积比为150mg/mL。
在一些实施方案中，所述式(VI)所示化合物A晶型的制备方法中，固体分离出来后可以进一步进行干燥。优选在50℃条件下干燥。进一步优选在50℃，真空度-0.1M的条件下干燥。进一步优选在50℃，真空度-0.1M的条件下干燥24h。进一步优选在50℃，真空度-0.1M的真空干燥箱中干燥24h。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的本发明所述任一项化合物或晶型，和药学上可接受的辅料。
在一些实施方案中，所述药物组合物用于口服给药。
在一些实施方案中，所述药物组合物用于制作片剂或胶囊。
在一些实施方案中，所述药物组合物含有0.2-10重量％的本发明所述任一项化合物晶型。
本发明进一步提供了所述任一项化合物或晶型或药物组合物的在制备药物中的应用。
在一些实施方案中，所述药物为治疗、预防、延迟或阻碍与SHP2蛋白活性或表达相关的疾病的发生或进展的药物。
在一些实施方案中，所述药物为治疗与SHP2蛋白活性或表达相关的疾病的药物。
在一些实施方案中，所述疾病为肿瘤。
在一些实施方案中，所述肿瘤为由Ras-Raf-ERK或PD1/L1信号通路异常导致的肿瘤。
在一些实施方案中，所述肿瘤为食管癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、白血病或胃癌。
本发明中，“具有约如图所示的X射线粉末衍射图”或“其粉末衍射图基本上如图所示”中使用的“约”和“基本上”是表示附图中的峰的精确位置不应当被解释为绝对值。因为本领域技术人员可知，X射线粉末衍射图的2θ值可能会优于不同的测量条件(如所用的设备和仪器)和不同的样品而产生误差，X射线粉末衍射图的衍射角的测量误差为5％或更小，通常，给定的值±0.2°的差别被认为是恰当的。还应理解，峰值的相对强度可能随实验条件和样品制备诸如颗粒在样品中的优选的取向而波动。自动或固定的发散狭缝的使用也会影响相对强度的计算。在这里所包括的PXRD曲线所示强度只是示例性的，不能被用作绝对比较。
本领域的技术人员应当理解，优于样品纯度、样品制备以及测量条件(如加热速率)的变化，由DSC测量的数据可能会发生小的变化。通过其他种类仪器或使用不同于文中描述的条件，可能会给出可替换的熔点的读数。因此，本申请所使用的吸热图不能作为绝对值，且当解释DSC数据时应考虑这样的测量误差。
本发明中未指明热重分析(TGA)测试起始温度的，其起始温度为室温，室温一般为20-35℃。
本文所用术语“治疗有效量”是指一个化合物施用于治疗对象时对于治疗一种疾病、或一种疾病或病症的至少一种临床症状时，足以影响对疾病、病症或症状的这种治疗的量。“治疗有效量”可以随着化合物，疾病、病症和/或疾病或病症的症状，疾病、病症和/或疾病或病症的症状的严重程度，被治疗的患者的年龄，和/或被治疗的患者的体重等变化。在任意特定的情况下，一个合适的量对那些本领域的技术人员可以是显而易见的，也可以是用常规实验确定的。在联合治疗的情况下，“治疗有效量”是指有效治疗疾病、病症或病状的联用对象的总量。
本发明所述的盐型或晶型可以合并用药作为活性组分，与药物载体混合成药物组合物。所述药物载体可以采取各种各样的形式，取决于想采用的给药方式，例如，口服或注射(包括静脉注射)。因此，本发明的药物组合物可以采用适于口服给药的独立形式。如包含预先确定活性组分剂量的胶囊剂，扁囊剂或片剂。进一步地，本发明的药物组合物可采用粉末、颗粒、溶液、水性悬浮液、非水液体、水包油型乳液或油包水型乳液形式。另外，除上述提到的常见的剂型，本发明所述的盐型或晶型也可以通过控释的方式和/或输送装置给药。本发明的药物组合物可以采用任何制药学上的方法制备。一般情况下，这种方法包括使活性组分和构成一个或多个必要组分的载体缔合的步骤。一般情况下，所述药物组合物经由活性组分与液体载体或精细分割的固体载体或两者的混合物经过均匀的密切混合制得。另外，该产品可以方便地制备成所需要的外观。
本文所用术语“药学上可接受的载体”是指适合于期望药物制剂的常规的药用载体，例如：诸如水、各种有机溶剂等的稀释剂、赋形剂；诸如淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、糊精、甘露醇、乳糖、喷雾干燥乳糖、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、无机盐类等的填充剂；诸如淀粉浆、糊精、糖粉、糖浆、胶浆、聚乙二醇、纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、羟丙纤维素、共聚维酮和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等的粘合剂；诸如蒸馏水、乙醇和甘油等的湿润剂；诸如干淀粉、低取代羟丙纤维素、羟丙基淀粉、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠等的崩解剂；诸如季铵化合物、氨基酸乙胺衍生物、乙酰醋酸酯类、β-二羧酸酯、芳香族酸性化合物、脂肪族酸性化合物等的吸收促进剂；诸如十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、二辛基琥珀酸磺酸钠、十二烷基磺酸钠、苯扎溴铵、苯扎氯铵、杜灭芬、卵磷脂、十六烷醇、十二烷基硫酸钠、吐温和司盘等的表面活性剂；诸如聚乙二醇、卡波姆、纤维素衍生物、甘油明胶、聚乙烯醇、可可豆酯、合成或全合成脂肪酸甘油酯、聚乙烯醇40硬脂酸酯、凡士林、固体石蜡、液体石蜡、二甲基硅油、羊毛脂、蜂蜡和豚酯等的载药基质；诸如高岭土和膨润土等的吸收载体；诸如滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅、氢化植物油、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠和聚乙二醇等的润滑剂。另外还可以在药物组合物中加入其它药学上可接受的辅料，如抗氧剂、着色剂、防腐剂、pH调节剂、硬化剂、乳化剂、抛射剂、分散剂、稳定剂、增稠剂、络合剂、缓冲剂、渗透促进剂、聚合物、芳香剂、甜味剂和染料。优选使用适合期望剂型和期望给药方式的辅料。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本申请中保护的式(I)所示化合物A、B晶型、式(III)所示化合物A晶型、式(IV)所示化合物A晶型、式(V)所示化合物A晶型和式(VI)所示化合物A晶型具有以下一个或多个优点：(1)性质稳定；(2)引湿性好；(3)生物利用度好(4)具有良好的成药前景。
附图说明
图1：式(I)所示化合物A晶型的PXRD图谱--X射线粉末衍射图谱。
图2：式(I)所示化合物A晶型DSC图谱--差式扫描量热图谱。
图3：式(I)所示化合物A晶型TGA图谱--热重分析图谱。
图4：式(I)所示化合物B晶型PXRD图谱。
图5：式(I)所示化合物B晶型DSC图谱。
图6：式(I)所示化合物B晶型TGA图谱。
图7：式(III)所示化合物A晶型PXRD图谱。
图8：式(III)所示化合物A晶型DSC图谱。
图9：式(III)所示化合物A晶型TGA图谱。
图10：式(IV)所示化合物A晶型PXRD图谱。
图11：式(IV)所示化合物A晶型DSC图谱。
图12：式(IV)所示化合物A晶型TGA图谱。
图13：式(V)所示化合物A晶型PXRD图谱。
图14：式(V)所示化合物A晶型DSC图谱。
图15：式(V)所示化合物A晶型TGA图谱。
图16：式(VI)所示化合物A晶型PXRD图谱。
图17：式(VI)所示化合物A晶型DSC图谱。
图18：式(VI)所示化合物A晶型TGA图谱。
图19：式(I)所示化合物B晶型的H1NMR图谱。
图20：式(III)所示化合物A晶型的H1NMR图谱。
图21：式(IV)所示化合物A晶型的H1NMR图谱。
图22：式(V)所示化合物A晶型的H1NMR图谱。
图23：式(VI)所示化合物A晶型的H1NMR图谱。
图24：各受试物对人非小细胞肺癌NCI-H358裸鼠异种移植瘤模型动物肿瘤体积的影响图。
图25：各受试物对人非小细胞肺癌NCI-H358裸鼠异种移植瘤模型动物肿瘤重量的影响图。
图26：各受试物对人白血病MV-4-11小鼠异种移植瘤模型动物肿瘤体积的影响图。
图27：各受试物对人白血病MV-4-11小鼠异种移植瘤模型动物肿瘤重量的影响图。
图28：各受试物对人胰腺癌Mia PaCa-2裸鼠异种移植瘤模型动物肿瘤体积的影响图。
图29：各受试物对人胰腺癌Mia PaCa-2裸鼠异种移植瘤模型动物肿瘤重量的影响图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
除非另有说明，本发明所用到的设备与检测方法如下：
实施例1：式(I)所示化合物的制备
第一步，化合物B的合成
反应釜R1中加入乙醇(5.33kg)，开启搅拌。加入A(1.35kg)。保温5～15℃下，滴加三乙胺(1.26kg)。保温5～15℃下，滴加A2(1.13kg)。滴完，保温5～15℃搅拌0.5h。体系升温到30～35℃搅拌反应，反应2～3h。HPLC检测，达到反应终点。R1浓缩去除乙醇。R1中加入水(5.40kg)，乙酸乙酯(4.86kg)，搅拌10分钟。静置分液，上层有机相暂存R1，下层水相转移入R2中。R2中加入乙酸乙酯(4.86kg)，搅拌10分钟。静置分液，上层有机相转入R1，下层水相暂存R2中。R2中加入乙酸乙酯(4.86kg)，搅拌10分钟。静置分液，上层有机相转入R1中合并，下层水相废弃。R1中加入水(5.40kg)，搅拌10分钟。静置分液，上层有机相收集，下层水相废弃。有机相浓缩干，得到黄色油状物1.89kg。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.15(s,1H),5.46(s,1H),4.49(t,J＝5.2Hz,1H),3.59–3.45(m,2H),3.42(s,6H),2.32(s,3H)。
第二步，化合物C的合成
反应釜R1中加入冰醋酸(6.51kg),开启搅拌。加入B(1.24kg)。加入NIS(1.33kg)。反应液升温到30～35℃下反应4～6h。HPLC检测，达到反应终点。体系降温到5～10℃，慢慢向体系中加入水(11.20kg)。滴完，保温5～15℃下搅拌16h。过滤，滤饼用水(2.50kg)淋洗。收集固体，50℃下真空干燥24h。得到固体粗品1.61kg，重量收率：130.1％。直接投入下一步反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.87(s,1H),4.52(t,J＝5.2Hz,1H),3.67(t,J＝5.4Hz,2H),3.48(s,6H),2.59(s,3H)。
第三步，化合物D的合成
反应釜R1中加入冰醋酸(6.72kg)，开启搅拌。加入C(0.80kg)。滴加浓盐酸(0.47kg)。滴完，升温至100～105℃反应1～2h。HPLC检测，达到反应终点。体系快速降温到10～20℃，过滤，滤饼用乙醇(0.63kg)淋洗。收集滤饼，转移入R1中。R1中加入水(5.60kg)，开启搅拌。碳酸氢钠(0.21kg)溶于水(2.40kg)中，配制成饱和溶液滴加到R1中。滴完，搅拌1h。过滤，滤饼用水(0.80kg)淋洗。收集固体，50℃下真空干燥12h，恒重得到0.34kg固体，重量收率：41.8％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.52(s,1H),6.85(s,1H),5.88(t,J＝5.9Hz,1H),3.83(dd,J＝15.4,7.2Hz,1H),3.42(dd,J＝15.5,1.8Hz,1H),2.21(s,3H)。
第四步，化合物E的合成
反应釜R1中加入D(1.00kg)。加入三氯氧磷(8.38kg)，开启搅拌。升温到90～95℃下反应3～4h。保温90～95℃下，滴加DIPEA(2.65kg)。滴完，保温90～95℃下搅拌2h。HPLC检测，达到反应终点。反应液浓缩，尽可能的除掉三氯氧磷，得到黑色油状物。浓缩物中加入甲苯(5.00kg)，浓缩至基本无液滴。浓缩物中加入二氯甲烷(13.30kg)稀释。R2中加入水(20.00kg)，开启搅拌。将上面的二氯甲烷溶液缓慢倒入R2反应釜中进行淬灭，控制温度≤30℃。淬灭后，静置分层，分去下层。R2反应釜中加入二氯甲烷(13.30kg)，搅拌20分钟。静置分层，分去下层，水相暂存。合并二氯甲烷相，加入(5.00kg)2N盐酸，搅拌20分钟。静置分层，所得水相与上面水相合并，二氯甲烷相暂存。向合并水相滴加30％氢氧化钠调节体系PH＝6，R2中加入乙酸乙酯(36.00kg)，搅拌30分钟。停止搅拌，过硅藻土过滤，分液，下层水相废弃，上层有机相暂存R2反应釜。R2反应釜中加入5％碳酸钠溶液(5.00kg)，搅拌10分钟。静置分液，下层水相废弃，上层有机相暂存R2反应釜。R2反应釜中加入5％碳酸钠溶液(5.00kg)，搅拌10分钟。静置分液，下层水相废弃，上层有机相暂存R2。R2中加入水(10.00kg，10.00X)，搅拌10分钟。静置分液，下层水洗废弃，上层有机相收集。有机相浓缩干，得到黄色固体。50℃下真空干燥24h，过筛。得到0.51kg产物，重量收率51.0％。
第五步，化合物F的合成
向反应瓶中加入E(10.00g，1.00eq)，E2(9.66g,1.03eq)，乙腈(150ml，15V)，室温条件下搅拌，加入DIPEA(22.02g，5.00eq)，升温至30℃，搅拌4h，取样送确认反应完毕。将体系在35℃条件下浓缩至体系2-3V，加入水(450ml，45V)搅拌过夜，抽滤，得到淡黄色固体，在49℃条件下烘干，得到产品(HPLC：97.4％，产率：99.8％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.79(d，J＝1.3Hz，1H)，7.57(d，J＝1.3Hz，1H)，7.51(d，J＝6.9Hz，1H)，7.34–7.23(m，3H)，4.28(s，1H)，3.74(t，J＝13.5Hz，2H)，3.25–3.05(m，3H)，2.90(d，J＝16.0Hz，1H)，2.58(s，3H)，1.95(dd，J＝13.2，7.0Hz，2H)，1.57(s，2H)，MS:m/z＝460.2[M+1]。
第六步，化合物G的合成
向反应瓶中加入F(5.0g，1.0eq)，MeOH(30ml，10V)，开启搅拌，使体系溶清，滴加DIPEA(2.21g，1.5eq)，降温至0-10℃，滴加BOC2O(2.85g，1.2eq)的甲醇溶液(20ml)，滴加完毕后，保持0-10℃10min，然后升温至室温，体系旋干，加入水(50ml)，EA萃取(50ml*2)，水洗(50ml*2)，NaCl水溶液洗(50ml)，浓缩至干，得到4.88g产品。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.81(d，J＝1.4Hz，1H)，7.54(d，J＝1.3Hz，1H)，7.21(dd，J＝11.8，7.6Hz，5H)，4.85(d，J＝9.8Hz，1H)，3.62(dd,J＝25.8，13.3Hz，2H)，3.17(d，J＝5.2Hz，2H)，3.08(d，J＝15.8Hz，1H)，2.75(d，J＝15.8Hz，1H)，2.57(s，3H)，2.00–1.76(m，2H)，1.65(d，J＝13.7Hz，1H)，1.53–1.34(m，10H)，MS:m/z＝560.2[M+1]。
第七步，化合物H的合成
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向100ml三口瓶内，加入CuI(35mg，0.2eq)，TMEDA(63mg，0.6eq)，二氧六环(5ml，10V)，用氮气置换三次，室温条件下搅拌1h，加入G(500mg，1.0eq)，G2(239mg，1.5eq)，Cs2CO3(440mg，1.5eq)，再次用氮气置换三次，升温至101℃，搅拌24h，取样，确定反应情况，反应完毕后，加入10ml氨水，过滤(加硅藻土)，乙酸乙酯洗涤滤饼(5V)，震荡后，分液，乙酸乙酯萃取(50ml)，合并有机相，水洗，brine洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，加入乙酸乙酯加热至全部溶解，滴加正庚烷(EA:正庚烷＝3:1)，缓慢降温至室温，搅拌16h后，过滤，将滤饼加入到100ml三口瓶内，加入10V丙酮，滴加2.5V水，室温搅拌4h后，过滤，送检测试纯度，将滤饼置于50℃条件下烘干得到淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.75(d，J＝1.2Hz，1H)，7.54(d，J＝5.4Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.30–7.14(m，5H)，6.30(s，2H)，5.70(d，J＝5.4Hz，1H)，4.87(d，J＝9.8Hz，1H)，3.93–3.70(m，2H)，3.37(s，2H)，3.11(d，J＝15.8Hz，1H)，2.78(d，J＝15.7Hz，1H)，2.46(s，3H)，1.93–1.76(m，2H)，1.69(d，J＝13.4Hz，1H)，1.52(d，J＝13.6Hz，1H)，1.41(d，J＝11.7Hz，9H)，MS:m/z＝592.2[M+1]。
第八步，式(I)所示化合物的合成
将化合物H(0.3g，0.51mmol)，溶于DCM(10ml)，室温下滴加TFA(2mL)，室温下搅拌1小时。浓缩，用DCM稀释，倒入饱和Na2CO3水溶液，DCM萃取3次，30-40℃旋干得到白色固体(203mg)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.74(d，J＝1.1Hz，1H)，7.54(d，J＝5.4Hz，1H)，7.48(d，J＝1.2Hz，1H)，7.33(d，J＝6.3Hz，1H)，7.29–7.08(m，4H)，6.31(s，2H)，5.71(d，J＝5.4Hz，1H)，3.31–3.20(m，2H)，3.08(d，J＝15.6Hz，1H)，2.66(d，J＝15.6Hz，1H)，2.47(s，3H)，2.06–1.88(m，3H)，1.79(s，2H)，1.63(d，J＝13.3Hz，1H)，1.25(d，J＝13.3Hz，1H)。MS:m/z＝492.2[M+1]。所得白色固体即为式(I)所示化合物，经PXRD图谱判断为晶态，其为本发明所称的式(I)所示化合物A晶型。PXRD图谱详见图1。
DSC图谱详见图2，结果显示式(I)所示化合物A晶型在30℃～300℃范围内呈现熔融吸热(Onset：180.54℃，Peak：188.96℃，ΔH＝22.96J/g)转晶放热(Onset：190.55℃，Peak：191.68℃，ΔH＝10.84J/g)熔融吸热(Onset：207.29℃，Peak：215.23℃，ΔH＝73.75J/g)现象，提示该化合物在热力学上存在更稳定的晶型。TGA图谱详见图3，显示式(I)所示化合物A晶型在278±3℃左右开始分解，分解温度以前几乎无失重，表明该化合物为无水无溶剂晶型。
实施例二：式(I)所示化合物B晶型的制备
称取式(I)所示化合物A晶型300.6mg于20mL样品瓶中，加入10ml乙腈中，置于摇床(25℃，250rpm)震荡24h。过滤，过滤所得固体置于50℃真空干燥箱(真空度-0.1MPa)干燥6h，得白色固体，收率64.45％。固体真空干燥后进行PXRD测定，图谱详见图4。DSC和TGA结果显示该化合物为无水无溶剂晶型，DSC图谱详见图5，TGA图谱详见图6，其H1NMR图谱见图19。
式(I)所示化合物B晶型为非溶剂化物，DSC结果显示其为热力学最稳定体系。
实施例三：式(III)所示化合物A晶型的制备
称取式(I)所示化合物A晶型299.9mg于20mL样品瓶中，加入二氧六环6mL，升温至50℃同时磁力搅拌。待溶清后缓慢滴加600μL甲磺酸甲醇溶液(1mol/L)，反应温度为50℃，反应3h。随后以10℃/h的降温速度，降温至室温，随后置于4℃冰箱中24h。过滤，滤饼用4℃的二氧六环溶液2mL洗涤，过滤所得样品置于50℃真空干燥箱(真空度-0.1MPa)干燥24h，得白色固体，收率74.68％。产品进行PXRD测定，图谱详见图7。DSC和TGA结果显示该化合物为无水无溶剂晶型，DSC图谱详见图8，TGA图谱详见图9，其H1NMR图谱见图20。
实施例四：式(IV)所示化合物A晶型的制备
称取式(I)所示化合物A晶型300.6mg于50mL结晶器中，加入乙腈27mL与纯化水3mL，升温至50℃，搅拌均匀(200-300rpm)。缓慢滴加600μL柠檬酸甲醇溶液(1mol/L)，反应温度为50℃，转速200-300rpm，反应2h。以15℃/h的降温速度，降温至5℃，养晶0.5h。收料，滤饼用4℃的乙腈溶液2mL洗涤，过滤所得固体置于50℃真空干燥箱(真空度-0.1MPa)干燥24h，得白色固体，收率52.40％。产品进行PXRD测定，图谱详见图10。DSC和TGA结果显示该化合物为无水无溶剂晶型11，DSC图谱详见图11，TGA图谱详见图12，其H1NMR图谱见图21。
实施例五：式(V)所示化合物A晶型的制备
称取式(I)所示化合物A晶型300.0mg于100mL结晶器中，加乙醇60mL，升温至50℃溶清。缓慢滴加600μL硫酸甲醇溶液(1mol/L)，反应温度为50℃，转速200-300rpm，反应3h。随后以12.5℃/h的降温速度，降温至25℃，加入30mL乙腈(未见固体析出)。以10℃/h的降温速度，降温至5℃(仍未析出)，随后转移至250ml旋蒸瓶中(60℃，100rpm)浓缩至10mL左右(澄清)。将上述清液置于100mL烧杯中，敞口挥干，将挥干得到的固体置于50℃真空干燥箱(真空度-0.1MPa)干燥24h，得白色固体，收率91.16％。产品进行PXRD测定，图谱详见图13。DSC和TGA结果显示该化合物为无水无溶剂晶型，DSC图谱详见图14，TGA图谱详见图15，其H1NMR图谱见图22。
实施例六：式(VI)所示化合物A晶型的制备
称取式(I)所示化合物A晶型300.3mg于20mL样品瓶中，加入二氧六环8mL，升温至50℃同时磁力搅拌。待溶清后缓慢滴加600μL丁二酸甲醇溶液(1mol/L)，反应温度为50℃，反应3h。随后以10℃/h的降温速度，降温至室温，随后置于4℃冰箱中5h。过滤，滤饼用4℃的二氧六环溶液2mL洗涤，过滤所得样品置于50℃真空干燥箱(真空度-0.1MPa)干燥24h，得白色固体，收率51.83％。产品进行PXRD测定，图谱详见图16。DSC和TGA结果显示该化合物为无水无溶剂晶型，DSC图谱详见图17，TGA图谱详见图18，其H1NMR图谱见图23。
实施例七：化合物晶型水吸附与解吸附实验
采用动态水吸附仪(DVS)考察上述化合物晶型在25℃，0～95％相对湿度范围内的吸附与解吸实验，以确定各种不同晶型的引湿性能，实验结果见表6。
表6：样品0～95％RH范围内重量变化
| 晶型 | 吸湿增重 |
| 式(I)所示化合物A晶型 | 0.26％ |
| 式(I)所示化合物B晶型 | 0.13％ |
| 式(III)所示化合物A晶型 | 1.37％ |
| 式(IV)所示化合物A晶型 | 3.25％ |
| 式(V)所示化合物A晶型 | 5.38％ |
| 式(VI)所示化合物A晶型 | 1.28％ |
由所述检测结果可知，式(I)所示化合物B晶型引湿增重小于0.2％，几乎无引湿性；式(III)所示化合物、式(VI)所示化合物和式(I)所示化合物A引湿增重小于2％但不小于0.2％，略有引湿性；式(V)所示化合物A晶型、式(IV)所示化合物A晶型引湿增重小于15％但不小于2％，具有引湿性。
实施例八：化合物晶型溶解度测试
称取10mg上述化合物晶型于10mL样品瓶中，分别加入水、pH 2.0、4.5、6.8缓冲液5mL，置25℃摇床震荡24h后过滤，滤液采用HPLC测定溶解度，以及pH值。
色谱条件如下：
色谱柱：Unitary C18(5μm,100A,4.6×250mm)
流动相：A相为0.1％的甲醇水溶液，B相为乙腈，A:B＝10:90梯度表：
| T(min) | A(％) | B(％) |
| 0 | 95 | 5 |
| 10 | 5 | 95 |
| 13 | 95 | 5 |
| 15 | 95 | 5 |
检测波长：254nm
柱温：40℃
进样量：20μL
溶解度测试结果如表7所示。
表7：化合物晶型的溶解度(25℃,mg/mL)
*盐的溶解度换算成游离碱的溶解度
溶解度测试结果表明式(I)所示化合物晶型的溶解度呈明显的pH依赖性，该弱碱性药物溶解度随着pH值的降低而升高。式(I)所示化合物B晶型在pH 2.0缓冲盐溶液和pH4.5缓冲盐溶液中的溶解度均与式(I)所示化合物A晶型相当，但在pH 6.8缓冲盐溶液和去离子水中的溶解度远小于式(I)所示化合物A晶型。与式(I)所示化合物稳定B晶型相比，成盐能显著提高化合物在pH 6.8缓冲盐溶液和去离子水中的溶解度；与式(I)所示化合物A晶型相比，成盐后在去离子水中的溶解度亦有显著提高，其中式(III)所示化合物A晶型最佳，提高了82倍，在其余pH缓冲盐溶液中的溶解度亦相当。
实施例九：化合物晶型稳定性的测定
高温试验(T)：粉末置于适宜的密封玻璃瓶中，60℃温度下放置10天，并于第5天和第10天取样，测试固体PXRD。
高湿试验(H)：将粉末开口置于恒温恒湿箱中，25℃、90％±5％RH条件下放置10天，并于第5天和第10天取样，测试固体PXRD。考察其吸湿潮解性能。
强光照射试验(L)：将粉末开口放在装有日光灯的光照稳定箱内，于照度为4500±500lx的条件下放置10天，并于第5天和第10天取样，测试固体PXRD。
加速试验(A)：将粉末开口置于恒温恒湿箱中，40℃、75％±5％RH条件下放置10天，并于第5天和第10天取样，测试固体PXRD。
稳定性试验结果如表8所示：
表8：各化合物晶型的稳定性
稳定性结果表明：式(I)所示化合物A、B、式(III)所示化合物A晶型、式(IV)所示化合物A晶型在各考察实验条件下均稳定，不会发生晶型转变；但式(V)所示化合物A晶型在加速条件下晶型部分发生转变，式(VI)所示化合物A晶型在高湿和加速条件下晶型发生转变。
实施例十：式(IV)所示化合物A晶型的异种移植瘤模型实验
实验一
动物：Balb/c裸小鼠，雌性，体重17-19g，由浙江维通利华实验动物技术有限公司提供；SPF级饲养，温度20-26℃，湿度40-70％，自由进食，城市自来水经过滤高压灭菌后饮用。实验前给予小鼠不低7天的适应性饲养.
给药溶液配置：受试物RG001(即式(IV)所示化合物A晶型)溶媒为1％的HPMC。受试物给药溶液现用现配，2-8℃，避光保存。
人癌细胞株：人非小细胞肺癌细胞NCI-H358由中科院细胞生物研究所提供。
培养基：RPMI-1640基础培养基和胎牛血清(FBS)均购自于美国GIBCO公司(GrandIsland,NY,USA)。
肿瘤移植实验及检测：NCI-H358细胞培养于含10％FBS的RPMI-1640培养基中，细胞放置于5％CO2培养箱中37℃培养。收集对数生长期的NCI-H358细胞，计数后重悬于RPMI-1640基础培养基中，1：1加入Matrigel，调整细胞悬液浓度至1*108mL，在无菌条件下，接种0.1mL细胞悬液至小鼠右侧背部皮下。
待肿瘤平均体积达120mm3左右时，采用随机区组法将动物分组，每组8只小鼠。分组当日记Day0，并按照平均体重开始给药。实验期间每周测定两次动物体重和肿瘤大小。式(IV)所示化合物A晶型组口服给药，每天给药一次或每周给药一次，连续给药三周，阳性药组每日口服给药一次RMC4550，连续给药三周。
本研究中，实验数据均以MEAN±SEM表示。以时间点为X轴，肿瘤体积为Y轴绘制肿瘤生长曲线；以时间点为X轴，动物体重为Y轴绘制动物体重变化曲线。组间比较采用双尾t-检验，P<0.05为显著性差异，P<0.01为极显著差异。
本次实验中，所有组动物状态良好，体重无明显改变，未出现动物死亡，给药周期中，动物对各受试物均能耐受。
实验结果显示，与空白溶剂对照组相比，各给药组的肿瘤重量显著降低。RG0010.5mg/kg,1mg/kg,2mg/kg,4mg/kg组，每天口服给药，连续给药21天，第21天时，各组对瘤重的抑制率分别为66.75％，66.50％，88.67％，90.86％；RG001的14mg/kg组，每周给药一次，共给药三次，瘤重的抑制率80.88％。阳性对照RMC455015mg/kg组，对瘤重的抑制率79.42％。具体结果见图25。图25中*对应P<0.05，**对应P<0.01，**对应P<0.001。
与空白溶剂对照组相比，各给药组的对肿瘤均有显著抑制。
RG0010.5 mg/kg,1mg/kg,2mg/kg,4mg/kg组，每天口服给药，连续给药21天，第21天时，各组的相对肿瘤抑制率T/C分别为33.33％，31.58％，12.4％，10.06％；RG001的14mg/kg组，每周给药一次，共给药三次，第21天T/C为23.39％。阳性对照RMC455015mg/kg组，每天口服给药，连续给药21天，第21天时T/C为20.70％。具体实验结果见图24。
实验二
动物：SCID小鼠，雌性，体重15-18g，动物来源于北京维通利华实验动物技术有限公司；SPF级饲养，温度20-26℃，湿度40-70％，自由进食，城市自来水经过滤高压灭菌后饮用。实验前给予小鼠不低7天的适应性饲养.
给药溶液配置：受试物RG001(式(IV)所示化合物A晶型)溶媒为1％的HPMC。受试物给药溶液现用现配，2-8℃，避光保存。
人癌细胞株：人白血病细胞株MV-4-11由ATCC(American Type CultureCollection,USA)提供。
培养基：IMDM基础培养基和胎牛血清(FBS)均购自于美国GIBCO公司(GrandIsland,NY,USA)。
肿瘤移植实验及检测：MV-4-11细胞培养于含10％FBS的IMDM培养基中，细胞放置于5％CO2培养箱中37℃培养。收集对数生长期的MV-4-11细胞，计数后重悬于IMDM基础培养基中，1：1加入Matrigel，调整细胞悬液浓度至5*107mL，在无菌条件下，接种0.1mL细胞悬液至小鼠右侧背部皮下，接种浓度为5*106/0.1mL/只。
待肿瘤平均体积达120mm3左右时，采用随机区组法将动物分组，每组8只小鼠。分组当日记Day0，并按照平均体重开始给药。实验期间每周测定两次动物体重和肿瘤大小。实验组口服给药，每天给药一次或每周给药一次，连续给药三周，阳性药组每日口服给药一次RMC4550，连续给药三周。
本研究中，实验数据均以MEAN±SEM表示。以时间点为X轴，肿瘤体积为Y轴绘制肿瘤生长曲线；以时间点为X轴，动物体重为Y轴绘制动物体重变化曲线。组间比较采用双尾t-检验，P<0.05为显著性差异，P<0.01为极显著差异。
本次实验中，所有组动物状态良好，体重无明显改变，未出现动物死亡，给药周期中，动物对各受试物均能耐受。
实验结果显示，与空白溶剂对照组相比，各给药组的肿瘤重量显著降低。RG0011mg/kg,2mg/kg,4mg/kg组，每天口服给药，给药21天，1mg/kg,2mg/kg,对瘤重的抑制率分别为67.13％，93.72％；4mg/kg组肿瘤完全消退；RG001的14mg/kg组，每周给药一次，共给药三次，瘤重的抑制率88.46％。阳性对照RMC455015mg/kg组，每天给药，给药21天，对瘤重的抑制率88.37％。具体结果见图27。图27中*对应P<0.05，**对应P<0.01，**对应P<0.001。
与空白溶剂对照组相比，各给药组的对肿瘤均有显著抑制。RG001的1mg/kg,2mg/kg,4mg/kg组，每天口服给药，连续给药21天，1mg/kg,2mg/kg剂量组的相对肿瘤增值率T/C分别为33.22％，6.81％；4mg/kg组肿瘤完全消退；RG001的14mg/kg组，每周给药一次，共给药三次，第21天的T/C为12.95％。阳性对照RMC455015mg/kg组，每天口服给药，连续给药21天，第21天时T/C为8.94％。具体结果见图26。
实验三
动物：Balb/c裸小鼠，雌性，体重17-19g，由浙江维通利华实验动物技术有限公司提供；SPF级饲养，温度20-26℃，湿度40-70％，自由进食，城市自来水经过滤高压灭菌后饮用。实验前给予小鼠不低7天的适应性饲养.
给药溶液配置：受试物RG001(式(IV)所示化合物A晶型)溶媒为1％的HPMC。受试物给药溶液现用现配，2-8℃，避光保存。
人癌细胞株：人胰腺癌细胞株Mia PaCa-2由ATCC(American Type CultureCollection,USA)提供。
培养基：DMEM基础培养基和胎牛血清(FBS)均购自于美国GIBCO公司(GrandIsland,NYUSA)。
肿瘤移植实验及检测：MiaPaCa-2细胞培养于含10％FBS的DMEM培养基中，细胞放置。于5％CO2培养箱中37℃培养。收集对数生长期的NCI-H358细胞，计数后重悬于DMEM基础培养基中，1：1加入Matrigel，调整细胞悬液浓度，在无菌条件下，接种0.1mL细胞悬液至小鼠右侧背部皮下。
待肿瘤平均体积达120mm3左右时，采用随机区组法将动物分组，每组8只小鼠。分组当日记Day0，并按照平均体重开始给药，实验周期28天。实验期间每周测定两次动物体重和肿瘤大小。式(IV)所示化合物A晶型组口服给药，每天给药一次或每周给药一次，连续给药四周，阳性药组每日口服给药一次RMC4550，连续给药四周。
本研究中，实验数据均以MEAN±SEM表示。以时间点为X轴，肿瘤体积为Y轴绘制肿瘤生长曲线；以时间点为X轴，动物体重为Y轴绘制动物体重变化曲线。组间比较采用双尾t-检验，P<0.05为显著性差异，P<0.01为极显著差异。
本次实验中，所有组动物状态良好，体重无明显改变，未出现动物死亡，给药周期中，动物对各受试物均能耐受。
实验结果显示，与空白溶剂对照组相比，各给药组的肿瘤重量显著降低。RG001的1mg/kg,2mg/kg,4mg/kg组，每天口服给药，连续给药28天，各剂量组对瘤重的抑制率分别为76.36％，79.08％，81.66％；RG001的14mg/kg组，每周给药一次，共给药四次，瘤重的抑制率69.16％。阳性对照RMC455015mg/kg组，每天给药，给药28天，对瘤重的抑制率78.53％。具体结果见图29。图29中*对应P<0.05，**对应P<0.01，**对应P<0.001。
与空白溶剂对照组相比，各给药组的对肿瘤均有显著抑制。RG001的1mg/kg,2mg/kg,4mg/kg组，每天口服给药，连续给药28天，各剂量组的相对肿瘤增值率T/C分别为27.61％，20.55％，16.75％；RG001的14mg/kg组，每周给药一次，共给药四次，第28天的T/C为30.77％。阳性对照RMC455015mg/kg组，每天口服给药，连续给药28天，第28天时T/C为20.02％。具体结果见图28。
实施例十一：式(I)所示化合物A晶型、式(III)所示化合物A晶型和式(IV)所示化合物A晶型的药代动力学实验
药品和试剂：本研究所使用的(S)-1'-(8-((((2-氨基-3-氯吡啶基-4-基)硫代)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1,3-二氢螺[茚-2,4'-哌啶]-1-胺A晶型(即式(I)所示化合物A晶型)、式(III)所示化合物A晶型、式(IV)所示化合物A晶型被研磨成细颗粒。材料的含量(纯度)不低于95.0％。
试验动物：SPF级SD大鼠被分为式(I)所示化合物组和式(I)所示化合物的各个盐型组，每组包括3只雄鼠。
药物配制：给药当天配制。
首先是溶媒制剂制备：量取需要量的去离子水到合适容器中，称取需要量HPMC加入并搅拌混合至均一，得无色澄清的1％HPMC溶液。
称取所需量化合物至合适容器中，再加入适量1％HPMC溶液，搅拌至均一，再加入1％HPMC溶液至指定体积，搅拌均一，得类白色混悬液。最终各化合物浓度为0.5mg/mL。
给药和样品收集：各悬浮液以10mL/kg的剂量体积，给药剂量5mg/kg口服给药于SD大鼠，口服给药组动物给药前禁食过夜(10-16小时)，给药4小时后给食。给药前(0h)和给药后0.25h，0.5h，1h，2h，4h，6h,8h，24h，经颈静脉采血，每个样品采集约0.20mL，K2EDTA抗凝，采集后放置冰上，并于1小时之内离心分离血浆(离心条件：6800g，6分钟，2-8℃)。血浆样本保存在-80℃条件下以备分析使用。
将血液样品采集于EDTA-K的预抗凝管中。4℃下，经每分钟4000转的转速离心10min分离出样品中的血浆。收集血浆样品并保存在-80℃条件下以备分析使用。样品通过TQ5500 LC/MS结合HPLC分析。液相色谱条件下利用ACQUITYUPLC HSS T31.8 um(2.1*50mm)的色谱柱作为固定相，用0.1％的甲酸乙腈溶液作为流动相。具体实验结果如表9所示：
表9
实验结果可以看出：式(IV)所示化合物A晶型和式(III)所示化合物A晶型相对于式(I)所示化合物A晶型均表现出更优良的代谢性质，暴露量和最大血药浓度都有较大提高。
实施例十二：片剂的制备方法
片剂的制备配方如表10所示：
表10
1此处API特指式(IV)所示化合物A晶型。
所述片剂的制备流程如下：
1)原辅料预处理
将API以及其余辅料过40目筛网，防止结块。
2)配料
按批处方物料信息，称取原辅料备用。
3)过筛、预混
0.25mg和2mg规格同时进行混合：
将大部分胶态二氧化硅(4/5)与部分微晶纤维素(3/5)以200rpm～300rpm转速混合过筛经1.0mm圆孔筛网过粉碎整粒机1次，作为混合物一；
式(IV)所示化合物A晶型与等体积胶态二氧化硅以200rpm～300rpm转速混合过筛经1.0mm圆孔筛网过粉碎整粒机1次，在与剩余胶态二氧化硅以200rpm～300rpm转速混合过筛经1.0mm圆孔筛网过粉碎整粒机1次，作为预混合物二；
将混合物一、混合物二、交联聚维酮以及剩余微晶纤维素转移至料斗混合机中，设置转速15rpm，混合30min。
4)总混
称取处方量硬脂酸镁加入预混物料中，设置转速15rpm，混合5min。总混结束后分别在混合机料斗内物料的上、中、下三层共取10个点测定混合均匀度，其中每层取样点数分别为5个、4个、1个。
5)压片
检测得到的总混合物料的混合均匀度在95.0～105.0％范围内，符合中间体质量标准，理论片重即为标示量片重。
0.25mg规格压片：
压片时采用ZP10A旋转压片机，5.5mm圆形浅凹冲，设置转台转速为15～25rpm，饲料速度为10rpm～15rpm，要求片重差异为±7％，控制片子硬度在30～60N。
2mg规格压片：
压片时采用ZP10A旋转压片机，11mm圆形浅凹冲，设置转台转速为15～25rpm，饲料速度为15rpm～20rpm，要求片重差异为±5％，控制片子硬度在70～100N。
6)包装
包材为口服固体药用高密度聚乙烯瓶和口服固体药用聚丙烯-低密度聚乙烯儿童安全防潮组合瓶盖。
本领域的技术人员应当明了，尽管为了举例说明的目的，本文描述了本发明的具体实施方式，但可以对其进行各种修改而不偏离本发明的精神和范围。因此，本发明的具体实施方式和实施例不应当视为限制本发明的范围。本发明仅受所附权利要求的限制。本申请中引用的所有文献均完整地并入本文作为参考。
Claims (9)
1.一种化合物或其晶型，所述化合物如式(II)所示；
其中，式(II)中所述M为柠檬酸、甲磺酸、H2SO4、丁二酸、HCl、HNO3、HBr、HF、HI、磷酸、2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸和L-苹果酸；优选柠檬酸、甲磺酸、H2SO4、丁二酸、HCl、HNO3、苯磺酸、马来酸、己二酸、对甲基苯磺酸、丙二酸和L-苹果酸、抗坏血酸、水杨酸、2-乙酸基苯甲酸、烟酸、异烟酸、胆酸、天冬氨酸或谷氨酸；
x为0、0.5、1、1.5、2、2.5或3；
y为0、1、2或3；
x和y不同时为0。
2.如权利要求1所述的化合物或其晶型，所述化合物如式(IV)、(III)、(V)或(VI)所示；
3.一种晶型，其为式(IV)所示化合物的A晶型、式(III)所示化合物的A晶型、式(V)所示化合物的A晶型、式(VI)所示化合物的A晶型或式(I)所示化合物的B晶型；
其中，所述式(IV)所示化合物的A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.5±0.2°、11.5±0.2°、11.8±0.2°、3.5±0.2°、14.1±0.2°、16.3±0.2°、18.0±0.2°20.7±0.2°和25.1±0.2°；
所述式(III)所示化合物的A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：10.2±0.2°、12.2±0.2°、15.9±0.2°、17.2±0.2°、18.6±0.2°和19.5±0.2°；
所述式(V)所示化合物的A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：10.02±0.2°、16.06±0.2°、16.58±0.2°、21.96±0.2°、24.38±0.2°和24.96±0.2°；
所述式(VI)所示化合物的A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：317.32±0.2°、18.16±0.2°、20.62±0.2°、20.86±0.2°、22.46±0.2°、24.00±0.2°、24.34±0.2°和25.02±0.2°；
所述式(I)所示化合物的B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：14.2±0.2°、12.53±0.2°、17.44±0.2°、17.76±0.2°、19.88±0.2°和22.54±0.2°。
4.如权利要求3所述的晶型，其特征在于，所述式(I)所示化合物B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：14.2±0.2°、12.53±0.2°、17.44±0.2°、17.76±0.2°、19.88±0.2°、22.54±0.2°、11.50±0.2°、16.52±0.2°、19.52±0.2°、20.17±0.2°、21.27±0.2°、23.44±0.2°、24.24±0.2°、和24.96±0.2°；
和/或，所述式(I)所示化合物B晶型的差示扫描量热(DSC)曲线在207.09℃处具有吸热峰；
和/或，所述式(I)所示化合物B晶型的热重分析(TGA)曲线显示在室温至112.39℃失重0.41％，室温至224.70℃失重0.66％；
和/或，所述式(III)所示化合物的A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：10.2±0.2°、11.0±0.2°、12.2±0.2°、13.4±0.2°、13.9±0.2°、14.4±0.2°、15.9±0.2°、16.9±0.2°、17.2±0.2°、18.6±0.2°、19.5±0.2°、20.2±0.2°、20.7±0.2°、21.5±0.2°、22.5±0.2°、22.9±0.2°、24.5±0.2°、25.0±0.2°、25.5±0.2°、27.2±0.2°、28.6±0.2°、28.7±0.2°、29.6±0.2°、30.1±0.2°和30.5±0.2°；
和/或，所述式(III)所示化合物的A晶型的差示扫描量热(DSC)曲线在50.39℃和204.24℃处具有吸热峰；
和/或，所述式(III)所示化合物的A晶型的热重分析(TGA)曲线显示在室温至87℃失重3.5％；
和/或，所述式(IV)所示化合物的A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.5±0.2°、10.3±0.2°、11.5±0.2°、11.8±0.2°、12.2±0.2°、12.9±0.2°、13.5±0.2°、14.1±0.2°、15.7±0.2°、16.3±0.2°、17.0±0.2°、18.0±0.2°、18.6±0.2°、20.7±0.2°、21.1±0.2°、22.2±0.2°、23.2±0.2°、23.8±0.2°、24.5±0.2°、24.8±0.2°、25.1±0.2°、26.2±0.2°、28.7±0.2°、29.4±0.2°、29.7±0.2°、30.5±0.2°、31.8±0.2°、32.3±0.2°、33.9±0.2°、34.6±0.2°、35.4±0.2°、36.5±0.2°和40.4±0.2°；
和/或，所述式(IV)所示化合物的A晶型的差示扫描量热(DSC)曲线在90.14℃、162.81℃和189.67℃处具有吸热峰；
和/或，所述式(IV)所示化合物的A晶型的热重分析(TGA)曲线显示在室温至115℃失重3.64％；
和/或，所述式(V)所示化合物的A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.70±0.2°、10.02±0.2°、10.80±0.2°、11.84±0.2°、13.38±0.2°、14.14±0.2°、15.18±0.2°、14.1±0.2°、16.06±0.2°、16.58±0.2°、17.16±0.2°、18.36±0.2°、19.54±0.2°、21.96±0.2°、22.40±0.2°、23.80±0.2°、24.38±0.2°、24.96±0.2°、27.02±0.2°、27.63±0.2°、28.74±0.2°、30.30±0.2°、32.08±0.2°、33.67±0.2°和34.47±0.2°；
和/或，所述式(V)所示化合物的A晶型的差示扫描量热(DSC)曲线在51.72℃和223℃处具有吸热峰；
和/或，所述式(V)所示化合物的A晶型的热重分析(TGA)曲线显示在室温至85℃失重3.37％；
和/或，所述式(VI)所示化合物的A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.10±0.2°、11.06±0.2°、11.46±0.2°、13.46±0.2°、14.34±0.2°、15.50±0.2°、16.63±0.2°、16.96±0.2°、17.32±0.2°、18.16±0.2°、19.08±0.2°、20.62±0.2°、20.86±0.2°、22.46±0.2°、23.36±0.2°、24.00±0.2°、24.34±0.2°、25.02±0.2°、25.92±0.2°、26.28±0.2°、27.84±0.2°、28.10±0.2°、28.88±0.2°、30.45±0.2°；
和/或，所述式(VI)所示化合物的A晶型的差示扫描量热(DSC)曲线在164.53℃处具有吸热峰；
和/或，所述式(VI)所示化合物的A晶型的热重分析(TGA)曲线显示在室温至100℃失重1.42％。
5.如权利要求4所述的晶型，其特征在于，所述式(I)所示化合物B晶型的X射线粉末衍射图谱解析数据如表1所示；优选地，所述式(I)所示化合物B晶型的X射线粉末衍射图谱基本如图4所示；
表1
和/或，所述式(I)所示化合物B晶型的差示扫描量热(DSC)图谱如图5所示；
和/或，所述式(I)所示化合物B晶型的热重分析(TGA)图谱如图6所示；
和/或，所述式(III)所示化合物的A晶型的X射线粉末衍射图谱解析数据如表2所示；优选地，所述式(III)所示化合物的A晶型的X射线粉末衍射图谱基本如图7所示；
表2
和/或，所述式(III)所示化合物的A晶型的差示扫描量热(DSC)图谱如图8所示；
和/或，所述式(III)所示化合物的A晶型的热重分析(TGA)图谱如图9所示；
和/或，所述式(IV)所示化合物的A晶型的X射线粉末衍射图谱解析数据如表3所示；优选地，所述式(IV)所示化合物的A晶型的X射线粉末衍射图谱基本如图10所示；
表3
和/或，所述式(IV)所示化合物的A晶型的差示扫描量热(DSC)图谱如图11所示；
和/或，所述式(IV)所示化合物的A晶型的热重分析(TGA)图谱如图12所示；
和/或，所述式(V)所示化合物的A晶型的X射线粉末衍射图谱解析数据如表4所示；优选地，所述式(V)所示化合物的A晶型的X射线粉末衍射图基本如图13所示；
表4
和/或，所述式(V)所示化合物的A晶型的差示扫描量热(DSC)图谱如图14所示；
和/或，所述式(V)所示化合物的A晶型的热重分析(TGA)图谱如图15所示；
和/或，所述式(VI)所示化合物的A晶型的X射线粉末衍射图谱解析数据如表5所示；优选地，所述式(VI)所示化合物的A晶型的X射线粉末衍射图谱基本如图16所示；
表5
和/或，所述式(VI)所示化合物的A晶型的差示扫描量热(DSC)图谱如图17所示；
和/或，所述式(VI)所示化合物的A晶型的热重分析(TGA)图谱如图18所示。
6.一种如权利要求1所述的化合物或如权利要求3所述的晶型的制备方法，其特征在于：
式(II)所示化合物的制备方法包括如下步骤：将式(I)所示化合物和酸在溶剂中进行成盐反应，得到如式(II)所示的化合物，其中，式(II)中所述M为柠檬酸、甲磺酸、H2SO4、丁二酸、HCl、HNO3、HBr、HF、HI、磷酸、2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸和L-苹果酸；优选柠檬酸、甲磺酸、H2SO4、丁二酸、HCl、HNO3、苯磺酸、马来酸、己二酸、对甲基苯磺酸、丙二酸和L-苹果酸、抗坏血酸、水杨酸、2-乙酸基苯甲酸、烟酸、异烟酸、胆酸、天冬氨酸或谷氨酸；
式(I)所示化合物的B晶型的制备方法包括如下步骤：将式(I)所示化合物A晶型与乙腈混合后析晶，得到式(I)所示化合物B晶型；
式(III)所示化合物的A晶型的制备方法包括如下步骤：将式(I)所示化合物A晶型与二氧六环混合后，与甲磺酸甲醇溶液反应析晶，得到式(III)所示化合物A晶型；
式(IV)所示化合物的A晶型的制备方法包括如下步骤：将式(I)所示化合物A晶型与乙腈、纯化水混合后，与柠檬酸甲醇溶液反应析晶，得到式(IV)所示化合物A晶型；
式(V)所示化合物的A晶型的制备方法包括如下步骤：将式(I)所示化合物A晶型与乙醇混合后，与硫酸甲醇溶液反应析晶，得到式(V)所示化合物A晶型；
式(VI)所示化合物的A晶型的制备方法包括如下步骤：将式(I)所示化合物A晶型与二氧六环混合后，与丁二酸甲醇溶液反应析晶，得到式(VI)所示化合物A晶型。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，式(II)所示化合物的制备方法中，所述溶剂为卤代烃类、二氧六环、腈类、醇类和水中的一种或多种；优选为DCM、乙腈、二氧六环、水和乙醇中的一种或多种；
和/或，所述的式(I)所示化合物B晶型的制备方法中，式(I)所示化合物A晶型与乙腈的质量体积比可以为10-60mg/mL；优选为30mg/mL；
和/或，所述的式(I)所示化合物B晶型的制备方法中，混合的操作可以为摇床震荡；优选在25℃的条件下摇床震荡；更优选在25℃，250rpm的条件下摇床震荡；进一步优选在25℃，250rpm的条件下摇床震荡24h；
和/或，所述的式(I)所示化合物B晶型的制备方法中，析晶的操作可以包括以下步骤：将式(I)所示化合物A晶型与乙腈混合后体系中的固体分离出来得到所述的式(I)所示化合物B晶型；优选地，固体分离出来后进一步进行干燥；更优选在50℃条件下干燥；进一步优选在50℃，真空度-0.1M的条件下干燥；进一步优选在50℃，真空度-0.1M的条件下干燥6h；进一步优选在50℃，真空度-0.1M的真空干燥箱中干燥6h；
和/或，所述的式(III)所示化合物A晶型的制备方法中，混合的操作可以为搅拌；优选磁力搅拌同时升温至50℃；
和/或，所述的式(III)所示化合物A晶型的制备方法中，式(I)所示化合物A晶型与二氧六环的质量体积比可以为20-90mg/mL；优选50mg/mL；
和/或，所述的式(III)所示化合物A晶型的制备方法中，式(I)所示化合物A晶型与甲磺酸甲醇溶液的质量体积比可以为200-900mg/mL；优选500mg/mL；
和/或，所述的式(III)所示化合物A晶型的制备方法中，甲磺酸甲醇溶液的浓度可以为0.5-2mol/L；优选为1mol/L；
和/或，所述的式(III)所示化合物A晶型的制备方法中，反应析晶的操作可以包括以下步骤：将式(I)所示化合物A晶型、二氧六环混合后和甲磺酸甲醇溶液反应后，降温，将反应后混合物中的固体分离出来；
和/或，所述的式(III)所示化合物A晶型的制备方法中，所述反应可以在温度为50℃下进行；优选地，所述反应可以在温度为50℃下反应3h；
和/或，所述的式(III)所示化合物A晶型的制备方法中，所述降温操作可以包括以10℃/h的降温速度降温至室温，随后置于4℃冰箱中24h；
和/或，所述的式(III)所示化合物A晶型的制备方法中，固体分离出来后可以进一步进行洗涤；优选二氧六环溶液洗涤；更优选用4℃的二氧六环溶液洗涤；进一步优选，所述式(I)所示化合物A晶型与二氧六环溶液的质量体积比为150mg/mL；
和/或，所述的式(III)所示化合物A晶型的制备方法中，固体分离出来后可以进一步进行干燥；优选在50℃条件下干燥；进一步优选在50℃，真空度-0.1M的条件下干燥；进一步优选在50℃，真空度-0.1M的条件下干燥24h；进一步优选在50℃，真空度-0.1M的真空干燥箱中干燥24h；
和/或，所述的式(IV)所示化合物A晶型的制备方法中，混合的操作可以为搅拌；优选搅拌同时升温至50℃；更优选搅拌(200-300rpm)同时升温至50℃；
和/或，所述的式(IV)所示化合物A晶型的制备方法中，式(I)所示化合物A晶型与乙腈的质量体积比可以为5-25mg/mL；优选11.1mg/mL；
和/或，所述的式(IV)所示化合物A晶型的制备方法中，式(I)所示化合物A晶型与纯化水的质量体积比可以为30-170mg/mL；优选100mg/mL；
和/或，所述的式(IV)所示化合物A晶型的制备方法中，式(I)所示化合物A晶型与柠檬酸甲醇溶液的质量体积比可以为200-900mg/mL；优选500mg/mL；
和/或，所述的式(IV)所示化合物A晶型的制备方法中，柠檬酸甲醇溶液的浓度可以为0.5-2mol/L；优选为1mol/L；
和/或，所述的式(IV)所示化合物A晶型的制备方法中，反应析晶的操作可以包括以下步骤：将式(I)所示化合物A晶型与乙腈、纯化水混合后和柠檬酸甲醇溶液反应后，降温，将反应后混合物中的固体分离出来；
和/或，所述的式(IV)所示化合物A晶型的制备方法中，所述反应可以在温度为50℃下进行；优选地，所述反应可以在温度为50℃下搅拌进行；更优选地，所述反应可以在温度为50℃下搅拌(转速200-300rpm)反应2h；
和/或，所述的式(IV)所示化合物A晶型的制备方法中，所述降温操作可以包括以15℃/h的降温速度降温至5℃；优选以15℃/h的降温速度降温至5℃，然后养晶0.5h；
和/或，所述的式(IV)所示化合物A晶型的制备方法中，固体分离出来后可以进一步进行洗涤；优选乙腈溶液洗涤；更优选用4℃的乙腈溶液洗涤；进一步优选地，所述式(I)所示化合物A晶型与乙腈溶液的质量体积比为150mg/mL；
和/或，所述的式(IV)所示化合物A晶型的制备方法中，固体分离出来后可以进一步进行干燥；优选在50℃条件下干燥；进一步优选在50℃，真空度-0.1M的条件下干燥；进一步优选在50℃，真空度-0.1M的条件下干燥24h；进一步优选在50℃，真空度-0.1M的真空干燥箱中干燥24h；
和/或，所述的式(V)所示化合物A晶型的制备方法中，混合后升温至50℃；
和/或，所述的式(V)所示化合物A晶型的制备方法中，式(I)所示化合物A晶型与乙醇的质量体积比可以为2-10mg/mL；优选5mg/mL；
和/或，所述的式(V)所示化合物A晶型的制备方法中，式(I)所示化合物A晶型与硫酸甲醇溶液的质量体积比可以为200-900mg/mL；优选500mg/mL；
和/或，所述的式(V)所示化合物A晶型的制备方法中，硫酸甲醇溶液的浓度可以为0.5-2mol/L；优选为1mol/L；
和/或，所述的式(V)所示化合物A晶型的制备方法中，反应析晶的操作可以包括以下步骤：将式(I)所示化合物A晶型与乙醇混合后和硫酸甲醇溶液反应后，降温，浓缩，将反应后混合物中的固体分离出来；
和/或，所述的式(V)所示化合物A晶型的制备方法中，所述反应可以在温度为50℃下进行；优选地，所述反应可以在温度为50℃下搅拌进行；更优选地，所述反应可以在温度为50℃下搅拌(转速200-300rpm)反应3h；
和/或，所述的式(V)所示化合物A晶型的制备方法中，所述降温操作可以包括以12.5℃/h的降温速度降温至25℃，加入乙腈，以10℃/h的降温速度降温至5℃；优选地，式(I)所示化合物A晶型与乙腈的质量体积比可以为10mg/mL；
和/或，所述的式(V)所示化合物A晶型的制备方法中，所述浓缩操作可以包括将降温后的反应液置于60℃的条件下浓缩；优选置于旋蒸瓶中(60℃，100rpm)浓缩；
和/或，所述的式(V)所示化合物A晶型的制备方法中，所述固体分离操作可以包括将浓缩后的反应液置于空气环境中挥干，然后将挥干后的固体进一步进行干燥；所述干燥优选在50℃条件下干燥；进一步优选在50℃，真空度-0.1M的条件下干燥；进一步优选在50℃，真空度-0.1M的条件下干燥24h；进一步优选在50℃，真空度-0.1M的真空干燥箱中干燥24h；
和/或，所述的式(VI)所示化合物A晶型的制备方法中，混合的操作可以为搅拌；优选磁力搅拌同时升温至50℃；
和/或，所述的式(VI)所示化合物A晶型的制备方法中，式(I)所示化合物A晶型与二氧六环的质量体积比可以为15-70mg/mL；优选37.5mg/mL；
和/或，所述的式(VI)所示化合物A晶型的制备方法中，式(I)所示化合物A晶型与丁二酸甲醇溶液的质量体积比可以为200-900mg/mL；优选500mg/mL；
和/或，所述的式(VI)所示化合物A晶型的制备方法中，丁二酸甲醇溶液的浓度可以为0.5-2mol/L；优选为1mol/L；
和/或，所述的式(VI)所示化合物A晶型的制备方法中，反应析晶的操作可以包括以下步骤：将式(I)所示化合物A晶型与二氧六环混合后和丁二酸甲醇溶液反应后，降温，将反应后混合物中的固体分离出来；
和/或，所述的式(VI)所示化合物A晶型的制备方法中，所述反应可以在温度为50℃下进行；优选地，所述反应可以在温度为50℃下反应3h；
和/或，所述的式(VI)所示化合物A晶型的制备方法中，所述降温操作可以包括以10℃/h的降温速度降温至室温，随后置于4℃冰箱中5h；
和/或，所述的式(VI)所示化合物A晶型的制备方法中，固体分离出来后可以进一步进行洗涤；优选二氧六环溶液洗涤；更优选用4℃的二氧六环溶液洗涤；进一步优选地，所述式(I)所示化合物A晶型与二氧六环溶液的质量体积比为150mg/mL；
和/或，所述的式(VI)所示化合物A晶型的制备方法中，固体分离出来后可以进一步进行干燥；优选在50℃条件下干燥；进一步优选在50℃，真空度-0.1M的条件下干燥；进一步优选在50℃，真空度-0.1M的条件下干燥24h；进一步优选在50℃，真空度-0.1M的真空干燥箱中干燥24h。
8.一种药物组合物，其含有：
(1)治疗有效量的如权利要求1或2所述化合物或晶型、如权利要求3-5任一项所述的晶型，和
(2)药学上可接受的辅料、辅助剂或载体；
优选地，所述药物组合物用于口服给药；更优选地，所述药物组合物用于制作片剂或胶囊；进一步优选地，所述药物组合物含有0.2重量％-10重量％的如权利要求1或2所述化合物或晶型、如权利要求3-5任一项所述的晶型。
9.如如权利要求1或2所述化合物或晶型、如权利要求3-5任一项所述的晶型或如权利要求8所述的药物组合物在制备治疗、预防、延迟或阻碍与SHP2蛋白活性或表达相关的疾病的发生或进展的药物中的应用；优选地，所述药物为治疗与SHP2蛋白活性或表达相关的疾病的药物；更优选地，所述疾病为肿瘤；进一步优选地，所述肿瘤为由Ras-Raf-ERK或PD1/L1信号通路异常导致的肿瘤；进一步优选地，所述肿瘤为食管癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、白血病或胃癌。
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