CN113840604A - Jak2抑制剂的结晶形式 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了JAK2抑制剂的结晶形式、其组合物以及治疗JAK2介导的病症的方法。

Description

JAK2抑制剂的结晶形式
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年2月12日提交的美国临时申请号62/804,332的优先权，所述临时申请的全文据此以引用的方式并入。
发明领域
本发明提供了可用作蛋白激酶抑制剂的化合物及其组合物。
发明背景
近年来，通过更好地了解与疾病相关的酶和其它生物分子的结构，对寻找新的治疗剂有很大帮助。已经成为广泛研究主题的一类重要的酶是蛋白激酶。
蛋白激酶构成一大家族的结构相关酶，这些酶负责控制细胞内的多种信号转导过程。由于结构和催化功能的保守性，蛋白激酶被认为是从共同的祖先基因进化而来的。几乎所有激酶都含有类似的250-300个氨基酸催化结构域。激酶可以根据它们磷酸化的底物(例如，蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)归类到家族中。
一般来说，蛋白激酶通过影响从三磷酸核苷到参与信号传导途径的蛋白受体的磷酰基转移来介导细胞内信号传导。这些磷酸化事件充当可以调节或调控靶蛋白生物功能的分子打开/关闭开关。这些磷酸化事件最终响应多种细胞外和其它刺激而触发。此类刺激的实例包括环境和化学应激信号(例如，渗透性休克、热休克、紫外辐射、细菌内毒素和H2O2)、细胞因子(例如，白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子α(TNF-α))和生长因子(例如，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可以影响与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子激活、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期调控有关的一种或多种细胞反应。
如上文所描述，许多疾病与由蛋白激酶介导的事件触发的异常细胞反应相关。这些疾病包括但不限于自身免疫性疾病、炎性疾病、骨病、代谢疾病、神经和神经退行性疾病、癌症、心血管疾病、过敏和哮喘、阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)和激素相关疾病。因此，仍然需要找到可用作治疗剂的蛋白激酶抑制剂。
发明内容
在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的一种或多种结晶形式：
Figure BDA0003241739200000021
在一些实施方案中，本公开提供了包含化合物1和共形成体X的一种或多种络合物形式，
其中：
X选自由以下组成的组：氢溴酸、硫酸、甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、磷酸、DL-酒石酸、琥珀酸、龙胆酸、马尿酸、己二酸、半乳糖二酸、萘-1，5-二磺酸、(S)-樟脑-10-磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、苯磺酸、草酸、马来酸、双羟萘酸、1-羟基-2-萘甲酸、丙二酸、L-酒石酸、富马酸、柠檬酸、L-乳酸、乙酸、丙酸、DL-乳酸、D-葡萄糖酸、DL-苹果酸、戊二酸、樟脑酸、DL-扁桃酸、谷氨酸、乙醇酸、L-扁桃酸、L-苹果酸、L-天冬氨酸、苯甲酸、糖精、烟酸、抗坏血酸、没食子酸、水杨酸、乳清酸、乙酰水杨酸、胆碱、氢氧化钾和氢氧化钠。
在一些实施方案中，化合物1或其结晶形式或络合物可用于治疗骨髓增生性病症。在一些实施方案中，骨髓增生性病症选自骨髓纤维化、真性红细胞增多症和原发性血小板增多症。在一些实施方案中，骨髓纤维化选自原发性骨髓纤维化或继发性骨髓纤维化。在一些实施方案中，继发性骨髓纤维化选自真性红细胞增多症后骨髓纤维化和原发性血小板增多症后骨髓纤维化。
在一些实施方案中，本公开提供了一种抑制生物样品中JAK2激酶或其突变体的活性的方法，所述方法包括使所述生物样品与化合物1或其结晶形式或络合物或其组合物接触的步骤。
根据另一个实施方案，本公开涉及一种抑制患者中JAK2激酶或其突变体的活性的方法，所述方法包括向所述患者施用化合物1或其结晶形式或络合物或其组合物的步骤。在其它实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的患者的JAK2介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用化合物1或其结晶形式或络合物或其组合物的步骤。
附图说明
图1描绘了化合物1的形式A的X射线粉末衍射(XRPD)图样。
图2A描绘了化合物1的形式A的热重分析(TGA)图样。图2B描绘了化合物1的形式A的差示扫描量热法(DSC)图样。
图2C描绘了化合物1的形式A的动态蒸气吸附(DVS)等温线。
图3描绘了化合物1的形式B的XRPD图样。
图4A描绘了化合物1的形式B的TGA图样。图4B描绘了化合物1的形式B的DSC图样。
图5描绘了化合物1的形式C的XRPD图样。
图6A描绘了化合物1的形式C的TGA图样。图6B描绘了化合物1的形式C的DSC图样。
图7描绘了化合物1的形式C的DVS等温线。
图8描绘了化合物1的形式D的XRPD图样。
图9A描绘了化合物1的形式D的TGA图样。图9B描绘了化合物1的形式D的DSC图样。
图10描绘了化合物1的形式A氢溴酸盐的FT-拉曼光谱。
图11描绘了化合物1的形式A氢溴酸盐的XRPD图样。
图12描绘了化合物1的形式A氢溴酸盐的TGA图样(12A)和化合物1的形式A氢溴酸盐的DSC图样(12B)。
图13描绘了化合物1的形式B氢溴酸盐的FT-拉曼光谱。
图14描绘了化合物1的形式B氢溴酸盐的XRPD图样。
图15描绘了化合物1的形式B氢溴酸盐的TGA图样(15A)和化合物1的形式B氢溴酸盐的DSC图样(15B)。
图16描绘了化合物1的形式B氢溴酸盐的动态蒸气吸附(DVS)等温线。
图17描绘了DVS后化合物1的形式B氢溴酸盐的XRPD图样。
图18描绘了化合物1的形式A硫酸盐的FT-拉曼光谱。
图19描绘了化合物1的形式A硫酸盐的XRPD图样。
图20描绘了化合物1的形式A硫酸盐的TGA图样(20A)和化合物1的形式A硫酸盐的DSC图样(20B)。
图21描绘了化合物1的形式B硫酸盐的FT-拉曼光谱。
图22描绘了化合物1的形式B硫酸盐的XRPD图样。
图23描绘了化合物1的形式B硫酸盐的TGA图样(23A)和化合物1的形式B硫酸盐的DSC图样(23B)。
图24描绘了化合物1的形式C硫酸盐的FT-拉曼光谱。
图25描绘了化合物1的形式C硫酸盐的XRPD图样。
图26描绘了化合物1的形式C硫酸盐的DSC图样。
图27描绘了化合物1的形式D硫酸盐的FT-拉曼光谱。
图28描绘了化合物1的形式D硫酸盐的XRPD图样。
图29描绘了化合物1的形式D硫酸盐的TGA图样(29A)和化合物1的形式D硫酸盐的DSC图样(29B)。
图30描绘了化合物1的形式A甲苯磺酸盐的XRPD图样。
图31描绘了化合物1的形式A甲苯磺酸盐的TGA图样(31A)和化合物1的形式A甲苯磺酸盐的DSC图样(31B)。
图32描绘了化合物1的形式B甲苯磺酸盐的XRPD图样。
图33描绘了化合物1的形式B甲苯磺酸盐的TGA图样(33A)和化合物1的形式B甲苯磺酸盐的DSC图样(33B)。
图34描绘了化合物1的形式C甲苯磺酸盐的FT-拉曼光谱。
图35描绘了化合物1的形式C甲苯磺酸盐的XRPD图样。
图36描绘了化合物1的形式C甲苯磺酸盐的TGA图样(36A)和化合物1的形式C甲苯磺酸盐的DSC图样(36B)。
图37描绘了化合物1的形式C甲苯磺酸盐的DVS等温线。
图38描绘了DVS后化合物1的形式C甲苯磺酸盐的XRPD图样。
图39描绘了化合物1的形式C甲苯磺酸盐的1H-NMR光谱。
图40描绘了化合物1的形式A甲磺酸盐的FT-拉曼光谱。
图41描绘了化合物1的形式A甲磺酸盐的XRPD图样。
图42描绘了化合物1的形式A甲磺酸盐的干燥样品的TGA图样(42A)和化合物1的形式A甲磺酸盐的干燥样品的DSC图样(42B)。
图43描绘了化合物1的形式A甲磺酸盐的1H-NMR光谱。
图44描绘了化合物1的形式B甲磺酸盐的XRPD图样。
图45描绘了化合物1的形式C甲磺酸盐的XRPD图样。
图46描绘了化合物1的形式A甲磺酸盐的DSC图样(46A)、化合物1的形式B甲磺酸盐的DSC图样(46B)和化合物1的形式C甲磺酸盐的DSC图样(46C)。
图47描绘了化合物1的形式A 2-萘磺酸盐的FT-拉曼光谱。
图48描绘了化合物1的形式A 2-萘磺酸盐的XRPD图样。
图49描绘了化合物1的形式A和形式B 2-萘磺酸盐的混合物的XRPD图样。
图50描绘了化合物1的形式A 2-萘磺酸盐的TGA图样(50A)和化合物1的形式A 2-萘磺酸盐的DSC图样(50B)。
图51描绘了化合物1的形式A和形式B 2-萘磺酸盐的混合物的1H NMR。
图52描绘了化合物1的形式A磷酸盐的XRPD图样。
图53描绘了化合物1的形式B磷酸盐的XRPD图样。
图54描绘了化合物1的形式C磷酸盐的XRPD图样。
图55描绘了化合物1的形式D磷酸盐的XRPD图样。
图56描绘了化合物1的形式A磷酸盐的DSC图样(56A)、化合物1的形式B磷酸盐的DSC图样(56B)、化合物1的形式C磷酸盐的DSC图样(56C)和化合物1的形式D磷酸盐的DSC图样(56D)。
图57描绘了化合物1的形式E磷酸盐的FT-拉曼光谱。
图58描绘了化合物1的形式E磷酸盐的XRPD图样。
图59描绘了化合物1的形式E磷酸盐的TGA图样(59A)和化合物1的形式E磷酸盐的DSC图样(59B)。
图60描绘了化合物1的形式A DL-酒石酸盐的FT-拉曼光谱。
图61描绘了化合物1的形式A DL-酒石酸盐的XRPD图样。
图62描绘了化合物1的形式A DL-酒石酸盐的TGA图样(62A)和化合物1的形式ADL-酒石酸盐的DSC图样(62B)。
图63描绘了化合物1的形式A DL-酒石酸盐的DVS等温线。
图64描绘了化合物1的形式A DL-酒石酸盐的1H-NMR光谱。
图65描绘了化合物1的形式B DL-酒石酸盐的XRPD图样。
图66描绘了化合物1的形式B DL-酒石酸盐的TGA图样(66A)和化合物1的形式BDL-酒石酸盐的DSC图样(66B)。
图67描绘了化合物1的形式A琥珀酸盐的XRPD图样。
图68描绘了化合物1的形式A琥珀酸盐的TGA图样(68A)和化合物1的形式A琥珀酸盐的DSC图样(68B)。
图69描绘了化合物1的形式B琥珀酸盐的FT-拉曼光谱。
图70描绘了化合物1的形式B琥珀酸盐的XRPD图样。
图71描绘了化合物1的形式B琥珀酸盐的TGA图样(71A)和化合物1的形式B琥珀酸盐的DSC图样(71B)。
图72描绘了化合物1的形式B琥珀酸盐的1H-NMR光谱。
图73描绘了化合物1的形式A龙胆酸盐的FT-拉曼光谱。
图74描绘了化合物1的形式A龙胆酸盐的XRPD图样。
图75描绘了化合物1的形式A龙胆酸盐的TGA图样(75A)和化合物1的形式A龙胆酸盐的DSC图样(75B)。
图76描绘了化合物1的形式A龙胆酸盐的1H-NMR光谱。
图77描绘了化合物1的形式A马尿酸盐的FT-拉曼光谱。
图78描绘了化合物1的形式A马尿酸盐的XRPD图样。
图79描绘了化合物1的形式A马尿酸盐的TGA图样(79A)和化合物1的形式A马尿酸盐的DSC图样(79B)。
图80描绘了化合物1的形式A马尿酸盐的1H-NMR光谱。
图81描绘了化合物1的形式A己二酸盐的XRPD图样。
图82描绘了化合物1的形式A己二酸盐的TGA图样(82A)和化合物1的形式A己二酸盐的DSC图样(82B)。
图83描绘了化合物1的形式C己二酸盐的FT-拉曼光谱。
图84描绘了化合物1的形式C己二酸盐的XRPD图样。
图85描绘了化合物1的形式C己二酸盐的TGA图样(85A)和化合物1的形式C己二酸盐的DSC图样(85B)。
图86描绘了化合物1的形式C己二酸盐的1H-NMR光谱。
图87描绘了化合物1的形式A半乳糖二酸盐的FT-拉曼光谱。
图88描绘了化合物1的形式A半乳糖二酸盐的XRPD图样。
图89描绘了化合物1的形式A半乳糖二酸盐的TGA图样(89A)和化合物1的形式A半乳糖二酸盐的DSC图样(89B)。
图90描绘了化合物1的形式A半乳糖二酸盐的1H-NMR光谱。
图91描绘了化合物1的形式A萘二磺酸盐的XRPD图样。
图92描绘了化合物1的形式B萘二磺酸盐的XRPD图样。
图93描绘了化合物1的形式C萘二磺酸盐的XRPD图样。
图94描绘了化合物1的形式A萘二磺酸盐的DSC图样(94A)、化合物1的形式B萘二磺酸盐的DSC图样(94B)和化合物1的形式C萘二磺酸盐的DSC图样(94C)。
图95描绘了化合物1的形式A(S)-樟脑磺酸盐的FT-拉曼光谱。
图96描绘了化合物1的形式A(S)-樟脑磺酸盐的XRPD图样。
图97描绘了化合物1的形式A(S)-樟脑磺酸盐的TGA图样(97A)和化合物1的形式A(S)-樟脑磺酸盐的DSC图样(97B)。
图98描绘了化合物1的形式B(S)-樟脑磺酸盐的FT-拉曼光谱。
图99描绘了化合物1的形式B(S)-樟脑磺酸盐的XRPD图样。
图100描绘了化合物1的形式B(S)-樟脑磺酸盐的TGA图样(100A)和化合物1的形式B(S)-樟脑磺酸盐的DSC图样(100B)。
图101描绘了化合物1的形式A乙二磺酸盐的XRPD图样。
图102描绘了化合物1的形式B乙二磺酸盐的XRPD图样。
图103描绘了化合物1的形式C乙二磺酸盐的XRPD图样。
图104描绘了化合物1的形式D乙二磺酸盐的XRPD图样。
图105描绘了化合物1的形式A乙二磺酸盐的TGA图样(105A)和化合物1的形式A乙二磺酸盐的DSC图样(105B)。
图106描绘了化合物1的形式C乙二磺酸盐的DSC图样(106A)、化合物1的形式B乙二磺酸盐的DSC图样(106B)、化合物1的形式D乙二磺酸盐的DSC图样(106C)和化合物1的形式A乙二磺酸盐的DSC图样(106D)。
图107描绘了化合物1的形式A乙磺酸盐的XRPD图样。
图108描绘了化合物1的形式B乙磺酸盐的XRPD图样。
图109描绘了化合物1的形式A乙磺酸盐的TGA图样(109A)和化合物1的形式A乙磺酸盐的DSC图样(109B)。
图110描绘了化合物1的形式B乙磺酸盐的TGA图样(110A)和化合物1的形式B乙磺酸盐的DSC图样(110B)。
图111描绘了化合物1的形式A苯磺酸盐的XRPD图样。
图112描绘了化合物1的形式B苯磺酸盐的XRPD图样。
图113描绘了化合物1的形式C苯磺酸盐的XRPD图样。
图114描绘了化合物1的形式D苯磺酸盐的XRPD图样。
图115描绘了化合物1的形式A苯磺酸盐的DSC图样(115A)、化合物1的形式B苯磺酸盐的DSC图样(115B)、化合物1的形式C苯磺酸盐的DSC图样(115C)和化合物1的形式D苯磺酸盐的DSC图样(115D)。
图116描绘了化合物1的形式D苯磺酸盐的TGA图样(116A)和化合物1的形式D苯磺酸盐的DSC图样(116B)。
图117描绘了化合物1的形式A草酸盐的XRPD图样。
图118描绘了化合物1的形式B草酸盐的XRPD图样。
图119描绘了化合物1的形式A草酸盐的TGA图样(119A)和化合物1的形式A草酸盐的DSC图样(119B)。
图120描绘了化合物1的形式B草酸盐的TGA图样(120A)和化合物1的形式B草酸盐的DSC图样(120B)。
图121描绘了化合物1的形式A马来酸盐的XRPD图样。
图122描绘了化合物1的形式A马来酸盐的TGA图样(122A)和化合物1的形式A马来酸盐的DSC图样(122B)。
图123描绘了化合物1的形式A双羟萘酸盐的XRPD图样。
图124描绘了化合物1的形式A双羟萘酸盐的TGA图样(124A)和化合物1的形式A双羟萘酸盐的DSC图样(124B)。
图125描绘了化合物1的形式A 1-羟基-2-萘甲酸盐的XRPD图样。
图126描绘了化合物1的形式A 1-羟基-2-萘甲酸盐的DSC图样。
图127描绘了化合物1的形式A丙二酸盐的XRPD图样。
图128描绘了化合物1的形式A丙二酸盐的TGA图样(128A)和化合物1的形式A丙二酸盐的DSC图样(128B)。
图129描绘了化合物1的形式B丙二酸盐的XRPD图样。
图130描绘了化合物1的形式B丙二酸盐的TGA图样(130A)和化合物1的形式B丙二酸盐的DSC图样(130B)。
图131描绘了化合物1的形式C丙二酸盐的XRPD图样。
图132描绘了化合物1的形式C丙二酸盐的DSC图样。
图133描绘了化合物1的形式A L-酒石酸盐的XRPD图样。
图134描绘了化合物1的形式A L-酒石酸盐的TGA图样(134A)和化合物1的形式AL-酒石酸盐的DSC图样(134B)。
图135描绘了化合物1的形式B L-酒石酸盐的XRPD图样。
图136描绘了化合物1的形式B L-酒石酸盐的DSC图样。
图137描绘了化合物1的形式C L-酒石酸盐的XRPD图样。
图138描绘了化合物1的形式C L-酒石酸盐的TGA图样(138A)和化合物1的形式CL-酒石酸盐的DSC图样(138B)。
图139描绘了化合物1的形式D L-酒石酸盐的XRPD图样。
图140描绘了化合物1的形式D L-酒石酸盐的TGA图样(140A)和化合物1的形式DL-酒石酸盐的DSC图样(140B)。
图141描绘了化合物1的形式A富马酸盐的XRPD图样。
图142描绘了化合物1的形式A富马酸盐的TGA图样(142A)和化合物1的形式A富马酸盐的DSC图样(142B)。
图143描绘了化合物1的形式B富马酸盐的XRPD图样。
图144描绘了化合物1的形式B富马酸盐的DSC图样。
图145描绘了化合物1的形式C富马酸盐的XRPD图样。
图146描绘了化合物1的形式C富马酸盐的TGA图样(146A)和化合物1的形式C富马酸盐的DSC图样(146B)。
图147描绘了化合物1的形式D富马酸盐的XRPD图样。
图148描绘了化合物1的形式D富马酸盐的TGA图样(148A)和化合物1的形式D富马酸盐的DSC图样(148B)。
图149描绘了化合物1的形式A柠檬酸盐的XRPD图样。
图150描绘了化合物1的形式A柠檬酸盐的TGA图样(150A)和化合物1的形式A柠檬酸盐的DSC图样(150B)。
图151描绘了化合物1的形式A L-乳酸盐的XRPD图样。
图152描绘了化合物1的形式A L-乳酸盐的TGA图样(152A)和化合物1的形式A L-乳酸盐的DSC图样(152B)。
图153描绘了化合物1的形式A乙酸盐的XRPD图样。
图154描绘了化合物1的形式A乙酸盐的TGA图样(154A)和化合物1的形式A乙酸盐的DSC图样(154B)。
图155描绘了化合物1的形式B乙酸盐的XRPD图样。
图156描绘了化合物1的形式B乙酸盐的TGA图样(156A)和化合物1的形式B乙酸盐的DSC图样(156B)。
图157描绘了化合物1的形式A丙酸盐的XRPD图样。
图158描绘了化合物1的形式A丙酸盐的TGA图样(158A)和化合物1的形式A丙酸盐的DSC图样(158B)。
图159描绘了化合物1的形式A DL-乳酸盐的XRPD图样。
图160描绘了化合物1的形式A DL-乳酸盐的TGA图样(160A)和化合物1的形式ADL-乳酸盐的DSC图样(160B)。
图161描绘了化合物1的形式A D-葡萄糖酸盐的XRPD图样。
图162描绘了化合物1的形式A D-葡萄糖酸盐的DSC图样。
图163描绘了化合物1的形式A DL-苹果酸盐的XRPD图样。
图164描绘了化合物1的形式A DL-苹果酸盐的TGA图样(164A)和化合物1的形式ADL-苹果酸盐的DSC图样(164B)。
图165描绘了化合物1的形式B DL-苹果酸盐的XRPD图样。
图166描绘了化合物1的形式B DL-苹果酸盐的TGA图样(166A)和化合物1的形式BDL-苹果酸盐的DSC图样(166B)。
图167描绘了化合物1的形式A乙醇酸盐的XRPD图样。
图168描绘了化合物1的形式A乙醇酸盐的TGA图样(168A)和化合物1的形式A乙醇酸盐的DSC图样(168B)。
图169描绘了化合物1的形式A戊二酸盐的XRPD图样。
图170描绘了化合物1的形式A戊二酸盐的TGA图样(170A)和化合物1的形式A戊二酸盐的DSC图样(170B)。
图171描绘了化合物1的形式B戊二酸盐的XRPD图样。
图172描绘了化合物1的形式B戊二酸盐的TGA图样(172A)和化合物1的形式B戊二酸盐的DSC图样(172B)。
图173描绘了化合物1的形式A L-苹果酸盐的XRPD图样。
图174描绘了化合物1的形式A L-苹果酸盐的TGA图样(174A)和化合物1的形式AL-苹果酸盐的DSC图样(174B)。
图175描绘了化合物1的形式A樟脑酸盐的XRPD图样。
图176描绘了化合物1的形式A樟脑酸盐的TGA图样(176A)和化合物1的形式A樟脑酸盐的DSC图样(176B)。
图177描绘了化合物1的形式B樟脑酸盐的XRPD图样。
图178描绘了化合物1的形式B樟脑酸盐的TGA图样(178A)和化合物1的形式B樟脑酸盐的DSC图样(178B)。
图179描绘了化合物1的形式C樟脑酸盐的XRPD图样。
图180描绘了化合物1的形式C樟脑酸盐的TGA图样(180A)和化合物1的形式C樟脑酸盐的DSC图样(180B)。
图181描绘了化合物1的形式D樟脑酸盐的XRPD图样。
图182描绘了化合物1的形式D樟脑酸盐的TGA图样(182A)和化合物1的形式D樟脑酸盐的DSC图样(182B)。
图183描绘了化合物1的形式A DL-扁桃酸盐的XRPD图样。
图184描绘了化合物1的形式A DL-扁桃酸盐的TGA图样(184A)和化合物1的形式ADL-扁桃酸盐的DSC图样(184B)。
图185描绘了化合物1的形式B DL-扁桃酸盐的XRPD图样。
图186描绘了化合物1的形式B DL-扁桃酸盐的TGA图样(186A)和化合物1的形式BDL-扁桃酸盐的DSC图样(186B)。
图187描绘了化合物1的形式C DL-扁桃酸盐的XRPD图样。
图188描绘了化合物1的形式C DL-扁桃酸盐的TGA图样(188A)和化合物1的形式CDL-扁桃酸盐的DSC图样(188B)。
图189描绘了化合物1的形式A糖精共晶的FT-拉曼光谱。
图190描绘了化合物1的形式A糖精共晶的XRPD图样。
图191描绘了化合物1的形式A糖精共晶(191A)的TGA图样和化合物1的形式A糖精共晶的DSC图样(191B)。
图192描绘了化合物1的形式A糖精共晶的1H-NMR光谱。
图193描绘了化合物1的形式A烟酸盐的FT-拉曼光谱。
图194描绘了化合物1的形式A烟酸盐的XRPD图样。
图195描绘了化合物1的形式A烟酸盐的TGA图样(195A)和化合物1的形式A烟酸盐的DSC图样(195B)。
图196描绘了化合物1的形式A烟酸盐的1H-NMR光谱。
图197描绘了化合物1的形式B烟酸盐的XRPD图样。
图198描绘了化合物1的形式B烟酸盐的TGA图样。图198B描绘了化合物1的形式B烟酸盐的DSC图样。
图199描绘了化合物1的形式C烟酸盐的XRPD图样。
图200描绘了化合物1的形式C烟酸盐的TGA图样(200A)和化合物1的形式C烟酸盐的DSC图样(200B)。
图201描绘了化合物1的形式A抗坏血酸盐的FT-拉曼光谱。
图202描绘了化合物1的形式A抗坏血酸盐的XRPD图样。
图203描绘了化合物1的形式A抗坏血酸盐的TGA图样(203A)和化合物1的形式A抗坏血酸盐的DSC图样(203B)。
图204描绘了化合物1的形式A抗坏血酸盐的1H-NMR光谱。
图205描绘了化合物1的形式A没食子酸盐的FT-拉曼光谱。
图206描绘了化合物1的形式A没食子酸盐的XRPD图样。
图207描绘了化合物1的形式A没食子酸盐的TGA图样(207A)和化合物1的形式A没食子酸盐的DSC图样(207B)。
图208描绘了化合物1的形式A没食子酸盐的1H-NMR光谱。
图209描绘了化合物1的形式A水杨酸盐的FT-拉曼光谱。
图210描绘了化合物1的形式A水杨酸盐的XRPD图样。
图211描绘了化合物1的形式A水杨酸盐的TGA图样(211A)和化合物1的形式A水杨酸盐的DSC图样(211B)。
图212描绘了化合物1的形式A水杨酸盐的1H-NMR光谱。
图213描绘了化合物1的形式A乳清酸盐的XRPD图样。
图214描绘了化合物1的形式A乳清酸盐的TGA图样(214A)和化合物1的形式A乳清酸盐的DSC图样(214B)。
图215描绘了化合物1的形式B和形式E乳清酸盐的混合物的XRPD图样。
图216描绘了化合物1的形式C和形式E乳清酸盐的混合物的XRPD图样。
图217描绘了化合物1的形式D乳清酸盐的XRPD图样。
图218描绘了化合物1的形式D乳清酸盐的TGA图样(218A)和化合物1的形式D乳清酸盐的DSC图样(218B)。
图219描绘了化合物1的形式E乳清酸盐的XRPD图样。
图220描绘了化合物1的形式E乳清酸盐的TGA图样(220A)和化合物1的形式E乳清酸盐的DSC图样(220B)。
图221描绘了化合物1的形式G乳清酸盐的XRPD图样。
图222描绘了化合物1的形式F乳清酸盐的FT-拉曼光谱。
图223描绘了化合物1的形式F乳清酸盐的XRPD图样。
图224描绘了化合物1的形式F乳清酸盐的TGA图样(224A)和化合物1的形式F乳清酸盐的DSC图样(224B)。
图225描绘了化合物1的形式F乳清酸盐的1H-NMR光谱。
图226描绘了化合物1的形式H乳清酸盐的FT-拉曼光谱。
图227描绘了化合物1的形式H乳清酸盐的XRPD图样。
图228描绘了化合物1的形式H乳清酸盐的TGA图样(228A)和化合物1的形式H乳清酸盐的DSC图样(228B)。
图229描绘了化合物1的形式H乳清酸盐的1H-NMR光谱。
图230描绘了化合物1的形式A、化合物1的形式A异烟酰胺共晶和异烟酰胺共形成体的混合物的XRPD图样。
图231描绘了可能与化合物1游离碱的一种或多种形式混合的化合物1的形式A连苯三酚共晶的XRPD图样。
图232描绘了可能与化合物1游离碱的一种或多种形式混合的化合物1的形式A连苯三酚共晶的TGA图样(232A)，以及可能与化合物1游离碱的一种或多种形式混合的化合物1的形式A连苯三酚共晶的混合物的DSC图样(232B)。
图233描绘了可能与化合物1游离碱的一种或多种形式和木糖醇共形成体混合的化合物1的形式A木糖醇共晶的XRPD图样。
图234描绘了化合物1的形式B抗坏血酸盐的XRPD图样。
图235描绘了化合物1的形式B抗坏血酸盐的TGA图样(235A)和化合物1的形式B抗坏血酸盐的DSC图样(235B)。
图236描绘了化合物1的形式A没食子酸盐和化合物1的形式B没食子酸盐的混合物的XRPD图样。
图237描绘了化合物1的形式B水杨酸盐的XRPD图样。
图238描绘了化合物1的形式B水杨酸盐的TGA图样(238A)和化合物1的形式B水杨酸盐的DSC图样(238B)。
图239描绘了化合物1的形式B乙酰水杨酸盐的XRPD图样。
图240描绘了化合物1的形式B乙酰水杨酸盐的TGA图样(240A)和化合物1的形式B乙酰水杨酸盐的DSC图样(240B)。
具体实施方式
本发明的某些方面的一般描述
据此以引用的方式并入本文中的2009年5月5日颁发的美国专利7,528,143(“′143专利”)描述了某些2，4-二取代嘧啶化合物，所述化合物可用于治疗骨髓增生性疾病，包括真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和骨髓纤维化(例如原发性骨髓纤维化和继发性骨髓纤维化，如真性红细胞增多症后骨髓纤维化和原发性血小板增多症后骨髓纤维化)。此类化合物包括化合物1：
Figure BDA0003241739200000201
化合物1，N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺，指定为化合物编号LVII，并且在′143专利的实施例90中详细描述了化合物1的合成。
化合物1在证明对Janus激酶2(JAK2)的抑制的多种测定和治疗模型中有活性。因此，化合物1或其结晶形式或络合物可用于治疗一种或多种与JAK2活性相关的病症。
化合物1的结晶形式
在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的结晶形式。应了解，化合物1的结晶形式可以呈纯净或未溶剂化形式、水合形式和/或溶剂化形式存在。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是纯净或未溶剂化晶体形式，并且因此没有任何水或溶剂并入晶体结构中。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是水合或溶剂化形式。在一些实施方案中，化合物1的结晶形式是水合物/溶剂化物形式(在本文中也称为“杂溶剂化物”)。
因此，在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的一种或多种结晶无水形式：
Figure BDA0003241739200000211
在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的一种或多种结晶水合物形式：
Figure BDA0003241739200000212
在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的一种或多种结晶溶剂化物形式：
Figure BDA0003241739200000213
在一些实施方案中，本公开提供包含化合物1的结晶形式的样品，其中所述样品基本上不含杂质。如本文所用，术语“基本上不含杂质”意指样品不含显著量的外来物质。在一些实施方案中，包含化合物1的结晶形式的样品基本上不含无定形化合物1。在某些实施方案中，样品包含至少约90重量％的化合物1的结晶形式。在某些实施方案中，样品包含至少约95重量％的化合物1的结晶形式。在其它实施方案中，样品包含至少约99重量％的化合物1的结晶形式。
根据一些实施方案，样品包含至少约95、97、97.5、98.0、98.5、99、99.5、99.8重量百分比(wt％)的化合物1的结晶形式，其中百分比基于样品的总重量。根据一些实施方案，包含化合物1的结晶形式的样品包含不超过约5.0％的总有机杂质。在一些实施方案中，包含化合物1的结晶形式的样品包含不超过约3.0％的总有机杂质。在一些实施方案中，包含化合物1的结晶形式的样品包含不超过约1.5％的总有机杂质。在一些实施方案中，包含化合物1的结晶形式的样品包含不超过约1.0％的总有机杂质。在一些实施方案中，包含化合物1的结晶形式的样品包含不超过约0.6％的总有机杂质。在一些实施方案中，包含化合物1的结晶形式的样品包含不超过约0.5％的总有机杂质。在一些实施方案中，通过HPLC测量总有机杂质的百分比。
已经发现化合物1可以呈至少四种不同的晶体形式或多晶型物存在。
在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的无水形式。在一些实施方案中，化合物1的无水形式是化合物1的结晶无水形式。在一些实施方案中，化合物1的结晶无水形式的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自9.7、14.6、19.5、24.3和25.6±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的结晶无水形式是形式A。
在一些实施方案中，化合物1的形式A的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000221
Figure BDA0003241739200000231
在一些实施方案中，化合物1的形式A的特征在于图1中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，化合物1的形式A的特征在于图2A中所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，化合物1的形式A的特征在于图2B中所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的形式A的特征在于图2C中所描绘的动态蒸气吸附(DVS)等温线。
在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的溶剂化物形式。在一些此类实施方案中，化合物1的溶剂化物形式是2-甲基-四氢呋喃溶剂化物。在一些实施方案中，化合物1的2-甲基-四氢呋喃溶剂化物形式是化合物1的结晶2-甲基-四氢呋喃溶剂化物形式。在一些实施方案中，化合物1的结晶2-甲基-四氢呋喃溶剂化物形式的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自12.5、18.3、18.9、20.1和23.8±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的结晶2-甲基-四氢呋喃溶剂化物形式是形式B。
在一些实施方案中，化合物1的形式B的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000232
Figure BDA0003241739200000241
在一些实施方案中，化合物1的形式B的特征在于图3中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，化合物1的形式B的特征在于图4A中所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，化合物1的形式B的特征在于图4B中所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，本公开提供了化合物1的水合物形式。在一些实施方案中，化合物1的水合物形式是化合物1的结晶水合物形式。在一些实施方案中，化合物1的结晶水合物形式是一水合物。在一些实施方案中，化合物1的结晶一水合物形式的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自8.7、15.2、17.3、18.0和19.4±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的结晶一水合物形式是形式C。
在一些实施方案中，化合物1的形式C的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000251
在一些实施方案中，化合物1的形式C的特征在于图5中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，化合物1的形式C的特征在于图6A中所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，化合物1的形式C的特征在于图6B中所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的形式C的特征在于图7中所描绘的动态蒸气吸附(DVS)等温线。
在一些实施方案中，化合物1的结晶水合物形式是四水合物。在一些实施方案中，化合物1的结晶四水合物形式的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自12.4、18.5、19.3、20.3和23.6±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的结晶四水合物形式是形式D。
在一些实施方案中，化合物1的形式D的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000261
在一些实施方案中，化合物1的形式D的特征在于图8中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，化合物1的形式D的特征在于图9A中所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，化合物1的形式D的特征在于图9B中所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，将需要提供化合物1的形式，所述形式与化合物1相比赋予如改善的水溶性、稳定性和易配制等特征。因此，本发明提供了化合物1的络合物。
化合物1的络合物形式
在一些实施方案中，本公开提供了一种络合物，所述络合物包含化合物1：
Figure BDA0003241739200000271
和共形成体X；
其中：
X选自由以下组成的组：氢溴酸、硫酸、甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、磷酸、DL-酒石酸、琥珀酸、龙胆酸、马尿酸、己二酸、半乳糖二酸、萘-1，5-二磺酸、(S)-樟脑-10-磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、苯磺酸、草酸、马来酸、双羟萘酸、1-羟基-2-萘甲酸、丙二酸、L-酒石酸、富马酸、柠檬酸、L-乳酸、乙酸、丙酸、DL-乳酸、D-葡萄糖酸、DL-苹果酸、戊二酸、樟脑酸、DL-扁桃酸、谷氨酸、乙醇酸、L-扁桃酸、L-苹果酸、L-天冬氨酸、苯甲酸、糖精、烟酸、抗坏血酸、没食子酸、水杨酸、乳清酸、乙酰水杨酸、胆碱、氢氧化钾和氢氧化钠。
应了解，包含化合物1和共形成体X的络合物可以呈纯净或未溶剂化形式、水合形式、溶剂化形式和/或杂溶剂化形式存在。在一些实施方案中，包含化合物1和共形成体X的络合物是纯净或未溶剂化晶体形式，并且因此没有任何水或溶剂并入晶体结构中。在一些实施方案中，包含化合物1和共形成体X的络合物是水合或溶剂化形式。在一些实施方案中，包含化合物1和共形成体X的络合物是水合物/溶剂化物形式(在本文中也称为“杂溶剂化物”)。在一些实施方案中，本公开提供了络合物的无水形式，所述络合物包含化合物1：
Figure BDA0003241739200000272
Figure BDA0003241739200000281
和共形成体X；
其中：
X选自由以下组成的组：氢溴酸、硫酸、甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、磷酸、DL-酒石酸、琥珀酸、龙胆酸、马尿酸、己二酸、半乳糖二酸、萘-1，5-二磺酸、(S)-樟脑-10-磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、苯磺酸、草酸、马来酸、双羟萘酸、1-羟基-2-萘甲酸、丙二酸、L-酒石酸、富马酸、柠檬酸、L-乳酸、乙酸、丙酸、DL-乳酸、D-葡萄糖酸、DL-苹果酸、戊二酸、樟脑酸、DL-扁桃酸、谷氨酸、乙醇酸、L-扁桃酸、L-苹果酸、L-天冬氨酸、苯甲酸、糖精、烟酸、抗坏血酸、没食子酸、水杨酸、乳清酸、乙酰水杨酸、胆碱、氢氧化钾和氢氧化钠。
在一些实施方案中，本公开提供了络合物的水合物形式，所述络合物包含化合物1：
Figure BDA0003241739200000282
和共形成体X；
其中：
X选自由以下组成的组：氢溴酸、硫酸、甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、磷酸、DL-酒石酸、琥珀酸、龙胆酸、马尿酸、己二酸、半乳糖二酸、萘-1，5-二磺酸、(S)-樟脑-10-磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、苯磺酸、草酸、马来酸、双羟萘酸、1-羟基-2-萘甲酸、丙二酸、L-酒石酸、富马酸、柠檬酸、L-乳酸、乙酸、丙酸、DL-乳酸、D-葡萄糖酸、DL-苹果酸、戊二酸、樟脑酸、DL-扁桃酸、谷氨酸、乙醇酸、L-扁桃酸、L-苹果酸、L-天冬氨酸、苯甲酸、糖精、烟酸、抗坏血酸、没食子酸、水杨酸、乳清酸、乙酰水杨酸、胆碱、氢氧化钾和氢氧化钠。
在一些实施方案中，本公开提供了络合物的溶剂化物形式，所述络合物包含化合物1：
Figure BDA0003241739200000291
和共形成体X；
其中：
X选自由以下组成的组：氢溴酸、硫酸、甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、磷酸、DL-酒石酸、琥珀酸、龙胆酸、马尿酸、己二酸、半乳糖二酸、萘-1，5-二磺酸、(S)-樟脑-10-磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、苯磺酸、草酸、马来酸、双羟萘酸、1-羟基-2-萘甲酸、丙二酸、L-酒石酸、富马酸、柠檬酸、L-乳酸、乙酸、丙酸、DL-乳酸、D-葡萄糖酸、DL-苹果酸、戊二酸、樟脑酸、DL-扁桃酸、谷氨酸、乙醇酸、L-扁桃酸、L-苹果酸、L-天冬氨酸、苯甲酸、糖精、烟酸、抗坏血酸、没食子酸、水杨酸、乳清酸、乙酰水杨酸、胆碱、氢氧化钾和氢氧化钠。
在一些实施方案中，本公开提供了络合物的杂溶剂化物形式，所述络合物包含化合物1：
Figure BDA0003241739200000301
和共形成体X；
其中：
X选自由以下组成的组：氢溴酸、硫酸、甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、磷酸、DL-酒石酸、琥珀酸、龙胆酸、马尿酸、己二酸、半乳糖二酸、萘-1，5-二磺酸、(S)-樟脑-10-磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、苯磺酸、草酸、马来酸、双羟萘酸、1-羟基-2-萘甲酸、丙二酸、L-酒石酸、富马酸、柠檬酸、L-乳酸、乙酸、丙酸、DL-乳酸、D-葡萄糖酸、DL-苹果酸、戊二酸、樟脑酸、DL-扁桃酸、谷氨酸、乙醇酸、L-扁桃酸、L-苹果酸、L-天冬氨酸、苯甲酸、糖精、烟酸、抗坏血酸、没食子酸、水杨酸、乳清酸、乙酰水杨酸、胆碱、氢氧化钾和氢氧化钠。
在一些实施方案中，术语“络合物”在本文中用于指包含与共形成体非共价缔合的化合物1的形式。此类非共价缔合包括例如离子相互作用、偶极-偶极相互作用、π-堆积相互作用、氢键相互作用等。
应了解，术语“络合物”涵盖由化合物1与酸或碱之间的离子相互作用以及化合物1与中性物质之间的非离子缔合产生的盐形式。
在一些实施方案中，术语“络合物”在本文中用于指包含与共形成体离子缔合的化合物1的形式。因此，在一些此类实施方案中，术语“络合物”在本文中用于指包含化合物1和酸或碱的盐。
在一些实施方案中，“络合物”是包合配合物、盐形式、共晶、笼形物或其水合物和/或溶剂化物等。在一些实施方案中，术语“络合物”用于指1∶1(即，化学计量)比率的化合物1和共形成体。在一些实施方案中，术语“络合物”不一定指示任何特定比率的化合物1和共形成体。在一些实施方案中，络合物是盐形式或其水合物或溶剂化物。在一些实施方案中，络合物是共晶形式或其水合物或溶剂化物。在一些实施方案中，络合物是包合配合物或其水合物或溶剂化物。在一些实施方案中，络合物是笼形物或其水合物或溶剂化物。
在一些实施方案中，共形成体X和化合物1离子缔合。在一些实施方案中，化合物1与共形成体X非共价缔合。
化合物1的络合物形式可以呈多种物理形式存在。举例来说，化合物1的络合物形式可以呈溶液、悬浮液或呈固体形式。在一些实施方案中，化合物1的络合物形式呈溶液形式。在某些实施方案中，化合物1的络合物形式呈固体形式。当化合物1的络合物呈固体形式时，所述化合物可以是无定形的、结晶的或其混合物。在一些实施方案中，化合物1的络合物形式是无定形固体。在一些实施方案中，化合物1的络合物形式是结晶固体。下文更详细地描述了化合物1的示例性络合物形式。
应了解，包含化合物1和共形成体X的络合物可以包含1当量的X。因此，在一些实施方案中，本文所描述的络合物包含化合物1和1当量的X。在一些实施方案中，本文所描述的络合物包含化合物1和2当量的X。在一些实施方案中，本文所描述的络合物包含化合物1和3当量的X。在一些实施方案中，本文所描述的络合物包含化合物1和0.5-2.5当量的X(例如，0.5、0.9、1.2、1.5等当量的X)。
在一些实施方案中，本发明提供了包含化合物1的络合物形式的样品，其中所述样品基本上不含杂质。在一些实施方案中，包含化合物1的络合物形式的样品基本上不含任何过量的共形成体X、过量的化合物1、残留溶剂或可能由化合物1的络合物形式的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施方案中，样品包含至少约90重量％的化合物1的络合物形式。在某些实施方案中，样品包含至少约95重量％的化合物1的络合物形式。在其它实施方案中，样品包含至少约99重量％的化合物1的络合物形式。
根据一些实施方案，样品包含至少约95、97、97.5、98.0、98.5、99、99.5、99.8重量百分比(wt％)的化合物1的络合物形式，其中百分比基于样品的总重量。根据一些实施方案，包含化合物1的络合物形式的样品包含不超过约5.0％的总有机杂质。在一些实施方案中，包含化合物1的络合物形式的样品包含不超过约3.0％的总有机杂质。在一些实施方案中，包含化合物1的络合物形式的样品包含不超过约1.5％的总有机杂质。在一些实施方案中，包含化合物1的络合物形式的样品包含不超过约1.0％的总有机杂质。在一些实施方案中，包含化合物1的络合物形式的样品包含不超过约0.6％的总有机杂质。在一些实施方案中，包含化合物1的络合物形式的样品包含不超过约0.5％的总有机杂质。在一些实施方案中，通过HPLC测量总有机杂质的百分比。
对于化合物1的络合物形式所描绘的结构包括不同之处仅为存在一个或多个同位素富集原子的化合物。举例来说，具有本发明结构但氢被氘或氚置换或碳被13C或14C富集的碳置换的化合物在本发明的范围内。
在一些实施方案中，化合物1的络合物形式是结晶的，其中X选自由以下组成的组：氢溴酸、硫酸、甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、磷酸、DL-酒石酸、琥珀酸、龙胆酸、马尿酸、己二酸、半乳糖二酸、萘-1，5-二磺酸、(S)-樟脑-10-磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、苯磺酸、草酸、马来酸、双羟萘酸、1-羟基-2-萘甲酸、丙二酸、L-酒石酸、富马酸、柠檬酸、L-乳酸、乙酸、丙酸、DL-乳酸、D-葡萄糖酸、DL-苹果酸、戊二酸、樟脑酸、乙醇酸、L-苹果酸、糖精、烟酸、抗坏血酸、没食子酸、水杨酸、乳清酸和乙酰水杨酸。
在一些实施方案中，X选自由以下组成的组：2-萘磺酸、琥珀酸、龙胆酸、马尿酸、己二酸、半乳糖二酸、萘-1，5-二磺酸、(S)-樟脑-10-磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、苯磺酸、马来酸、双羟萘酸、1-羟基-2-萘甲酸、丙二酸、富马酸、L-乳酸、丙酸、DL-乳酸、D-葡萄糖酸、DL-苹果酸、戊二酸、樟脑酸、谷氨酸、乙醇酸、L-苹果酸、L-天冬氨酸、苯甲酸、糖精、烟酸、抗坏血酸、没食子酸、水杨酸、乳清酸、乙酰水杨酸和胆碱。
在一些实施方案中，X选自由以下组成的组：2-萘磺酸、琥珀酸、龙胆酸、马尿酸、己二酸、半乳糖二酸、萘-1，5-二磺酸、(S)-樟脑-10-磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、苯磺酸、马来酸、双羟萘酸、1-羟基-2-萘甲酸、丙二酸、富马酸、L-乳酸、丙酸、DL-乳酸、D-葡萄糖酸、DL-苹果酸、戊二酸、樟脑酸、乙醇酸、L-苹果酸、糖精、烟酸、抗坏血酸、没食子酸、水杨酸、乳清酸和乙酰水杨酸。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是氢溴酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是氢溴酸盐。在一些实施方案中，化合物1的络合物形式包含1当量的氢溴酸。在一些实施方案中，化合物1的氢溴酸盐是结晶氢溴酸盐。在一些实施方案中，化合物1的结晶氢溴酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自9.3、13.9、16.6、19.0和20.0±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A氢溴酸盐。
在一些实施方案中，形式A氢溴酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000331
Figure BDA0003241739200000341
在一些实施方案中，形式A氢溴酸盐的特征在于图10中所描绘的FT-拉曼光谱。
在一些实施方案中，形式A氢溴酸盐的特征在于图11中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A氢溴酸盐的特征在于图12中迹线12A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式A氢溴酸盐的特征在于图12中迹线12B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的络合物形式包含2当量的氢溴酸。在一些实施方案中，化合物1的氢溴酸盐是水合物。在一些实施方案中，化合物1的氢溴酸盐的水合物形式是氢溴酸盐的结晶水合物形式。在一些实施方案中，化合物1的氢溴酸盐的结晶水合物形式的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自8.4、9.8、18.4和25.8±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式B氢溴酸盐。
在一些实施方案中，形式B氢溴酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000351
在一些实施方案中，形式B氢溴酸盐的特征在于图13中所描绘的FT-拉曼光谱。
在一些实施方案中，形式B氢溴酸盐的特征在于图14中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式B氢溴酸盐的特征在于图15中迹线15A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式B氢溴酸盐的特征在于图15中迹线15B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，形式B氢溴酸盐的特征在于图16中所描绘的动态蒸气吸附(DVS)等温线。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是硫酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是硫酸盐。在一些实施方案中，化合物1的硫酸盐是结晶硫酸盐。
在一些实施方案中，化合物1的硫酸盐是水合物。在一些实施方案中，化合物1的硫酸盐的水合物形式是硫酸盐的结晶水合物形式。在一些实施方案中，化合物1的硫酸盐的结晶水合物形式的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自5.9、7.4、10.8、11.8、15.7、17.1和17.7±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A硫酸盐。
在一些实施方案中，形式A硫酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000361
在一些实施方案中，形式A硫酸盐的特征在于图18中所描绘的FT-拉曼光谱。
在一些实施方案中，形式A硫酸盐的特征在于图19中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A硫酸盐的特征在于图20中迹线20A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式A硫酸盐的特征在于图20中迹线20B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的硫酸盐是杂溶剂化物。在一些此类实施方案中，化合物1的硫酸盐的杂溶剂化物形式是水：四氢呋喃杂溶剂化物。在一些实施方案中，化合物1的硫酸盐的水：四氢呋喃杂溶剂化物形式是硫酸盐的结晶水：四氢呋喃杂溶剂化物形式。在一些实施方案中，化合物1的硫酸盐的结晶水：四氢呋喃杂溶剂化物形式的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自5.3、6.9、7.5、10.5、18.1和18.8±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式B硫酸盐。
在一些实施方案中，形式B硫酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000371
在一些实施方案中，形式B硫酸盐的特征在于图21中所描绘的FT-拉曼光谱。
在一些实施方案中，形式B硫酸盐的特征在于图22中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式B硫酸盐的特征在于图23中迹线23A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式B硫酸盐的特征在于图23中迹线23B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的结晶硫酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自6.1、6.5和7.1±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式C硫酸盐。
在一些实施方案中，形式C硫酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000381
在一些实施方案中，形式C硫酸盐的特征在于图24中所描绘的FT-拉曼光谱。
在一些实施方案中，形式C硫酸盐的特征在于图25中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式C硫酸盐的特征在于图26中所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的络合物形式包含0.5当量的硫酸。在一些实施方案中，化合物1的硫酸盐是溶剂化物。在一些实施方案中，化合物1的硫酸盐的溶剂化物形式是丙酮溶剂化物。在一些此类实施方案中，化合物1的硫酸盐的溶剂化物形式是双丙酮溶剂化物。在一些实施方案中，化合物1的硫酸盐的双丙酮溶剂化物形式是硫酸盐的结晶双丙酮溶剂化物形式。在一些实施方案中，化合物1的硫酸盐的结晶双丙酮溶剂化物形式的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自6.9、11.6、12.1、16.4、16.9和18.8±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式D硫酸盐。
在一些实施方案中，形式D硫酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000391
在一些实施方案中，形式D硫酸盐的特征在于图27中所描绘的FT-拉曼光谱。
在一些实施方案中，形式D硫酸盐的特征在于图28中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式D硫酸盐的特征在于图29中迹线29A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式D硫酸盐的特征在于图29中迹线29B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是对甲苯磺酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是对甲苯磺酸盐(也称为“甲苯磺酸盐”)。在一些实施方案中，化合物1的甲苯磺酸盐是结晶甲苯磺酸盐。
在一些实施方案中，化合物1的结晶甲苯磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自4.3、7.1、8.6、9.3、17.2和17.8±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A甲苯磺酸盐。
在一些实施方案中，形式A甲苯磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000401
Figure BDA0003241739200000411
在一些实施方案中，形式A甲苯磺酸盐的特征在于图30中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A甲苯磺酸盐的特征在于图31中迹线31A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式A甲苯磺酸盐的特征在于图31中迹线31B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的结晶甲苯磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自5.5、9.3、11.0、15.2、15.7和16.5±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式B甲苯磺酸盐。
在一些实施方案中，形式B甲苯磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000412
在一些实施方案中，形式B甲苯磺酸盐的特征在于图32中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式B甲苯磺酸盐的特征在于图33中迹线33A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式B甲苯磺酸盐的特征在于图33中迹线33B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的络合物形式包含1当量的对甲苯磺酸。在一些实施方案中，化合物1的结晶甲苯磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自7.6、12.0、15.9、17.9和19.8±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式C甲苯磺酸盐。
在一些实施方案中，形式C甲苯磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000421
在一些实施方案中，形式C甲苯磺酸盐的特征在于图34中所描绘的FT-拉曼光谱。
在一些实施方案中，形式C甲苯磺酸盐的特征在于图35中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式C甲苯磺酸盐的特征在于图36中迹线36A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式C甲苯磺酸盐的特征在于图36中迹线36B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，形式C甲苯磺酸盐的特征在于图37中所描绘的动态蒸气吸附(DVS)等温线。
在一些实施方案中，形式C甲苯磺酸盐的特征在于图38中所描绘的DVS后x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式C甲苯磺酸盐的特征在于图39中所描绘的1H NMR。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是甲磺酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是甲烷磺酸盐(也称为“甲磺酸盐”)。在一些实施方案中，化合物1的络合物形式包含1.2当量的甲磺酸。在一些实施方案中，化合物1的甲磺酸盐是结晶甲磺酸盐。
在一些实施方案中，化合物1的结晶甲磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自12.2、12.6、13.2和18.9±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A甲磺酸盐。
在一些实施方案中，形式A甲磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000441
在一些实施方案中，形式A甲磺酸盐的特征在于图40中所描绘的FT-拉曼光谱。
在一些实施方案中，形式A甲磺酸盐的特征在于图41中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A甲磺酸盐的特征在于图42中迹线42A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式A甲磺酸盐的特征在于图42中迹线42B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，形式A甲磺酸盐的特征在于图43中所描绘的1H NMR。
在一些实施方案中，化合物1的结晶甲磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自13.4、13.6、14.0和18.9±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式B甲磺酸盐。
在一些实施方案中，形式B甲磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000451
在一些实施方案中，形式B甲磺酸盐的特征在于图44中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式B甲磺酸盐的特征在于图46中迹线46B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的结晶甲磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自4.6、8.9、9.1、13.0、13.3、13.6、17.8和18.2±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式C甲磺酸盐。
在一些实施方案中，形式C甲磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000461
在一些实施方案中，形式C甲磺酸盐的特征在于图45中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式C甲磺酸盐的特征在于图46中迹线46C所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是2-萘磺酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是2-萘磺酸盐。在一些实施方案中，化合物1的2-萘磺酸盐是结晶2-萘磺酸盐。
在一些实施方案中，化合物1的络合物形式包含1.5当量的2-萘磺酸。在一些实施方案中，化合物1的2-萘磺酸盐是半溶剂化物。在一些此类实施方案中，化合物1的2-萘磺酸盐的半溶剂化物形式是半丙酮溶剂化物。在一些实施方案中，化合物1的2-萘磺酸盐的半丙酮溶剂化物形式是2-萘磺酸盐的结晶半丙酮溶剂化物形式。
在一些实施方案中，化合物1的2-萘磺酸盐的结晶半丙酮溶剂化物形式的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自6.6、10.5、10.9、11.1、12.6、16.8和17.5±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A 2-萘磺酸盐。
在一些实施方案中，形式A 2-萘磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000471
在一些实施方案中，形式A 2-萘磺酸盐的特征在于图47中所描绘的FT-拉曼光谱。
在一些实施方案中，形式A 2-萘磺酸盐的特征在于图48中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A 2-萘磺酸盐的特征在于图50中迹线50A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式A 2-萘磺酸盐的特征在于图50中迹线50B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是磷酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是磷酸盐。在一些实施方案中，化合物1的磷酸盐是结晶磷酸盐。
在一些实施方案中，化合物1的结晶磷酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自9.2、10.9、13.5、15.0和16.7±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A磷酸盐。
在一些实施方案中，形式A磷酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000481
在一些实施方案中，形式A磷酸盐的特征在于图52中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A磷酸盐的特征在于图56中迹线56A所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的结晶磷酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自4.9、8.3、9.8、11.0、17.2和19.7±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式B磷酸盐。
在一些实施方案中，形式B磷酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000491
在一些实施方案中，形式B磷酸盐的特征在于图53中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式B磷酸盐的特征在于图56中迹线56B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的结晶磷酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自7.4、9.9、10.4、12.3和14.5±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式C磷酸盐。
在一些实施方案中，形式C磷酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000501
在一些实施方案中，形式C磷酸盐的特征在于图54中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式C磷酸盐的特征在于图56中迹线56C所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的结晶磷酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自7.1、11.1、14.2、16.9和22.3±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式D磷酸盐。
在一些实施方案中，形式D磷酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000511
在一些实施方案中，形式D磷酸盐的特征在于图55中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式D磷酸盐的特征在于图56中迹线56D所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的络合物形式包含1当量的磷酸。在一些实施方案中，化合物1的磷酸盐是溶剂化物。在一些实施方案中，化合物1的磷酸盐的溶剂化物形式是甲醇溶剂化物。在一些实施方案中，化合物1的磷酸盐的甲醇溶剂化物形式是结晶甲醇溶剂化物。在一些实施方案中，化合物1的磷酸盐的结晶甲醇溶剂化物形式的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自8.2、10.1、10.9、14.5、14.8、18.0和19.5±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式E磷酸盐。
在一些实施方案中，形式E磷酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000521
在一些实施方案中，形式E磷酸盐的特征在于图57中所描绘的FT-拉曼光谱。
在一些实施方案中，形式E磷酸盐的特征在于图58中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式E磷酸盐的特征在于图59中迹线59A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式E磷酸盐的特征在于图59中迹线59B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是DL-酒石酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是DL-酒石酸盐。在一些实施方案中，化合物1的络合物形式包含1当量的DL-酒石酸。在一些实施方案中，化合物1的DL-酒石酸盐是结晶DL-酒石酸盐。
在一些实施方案中，化合物1的DL-酒石酸盐是水合物。在一些实施方案中，化合物1的DL-酒石酸盐的水合物形式是DL-酒石酸盐的结晶水合物形式。在一些实施方案中，化合物1的DL-酒石酸盐的结晶水合物形式的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自4.7、7.4、9.3、11.0和13.0±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A DL-酒石酸盐。
在一些实施方案中，形式A DL-酒石酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000531
在一些实施方案中，形式A DL-酒石酸盐的特征在于图60中所描绘的FT-拉曼光谱。
在一些实施方案中，形式A DL-酒石酸盐的特征在于图61中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A DL-酒石酸盐的特征在于图62中迹线62A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式A DL-酒石酸盐的特征在于图62中迹线62B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，形式A DL-酒石酸盐的特征在于图63中所描绘的动态蒸气吸附(DVS)等温线图样。
在一些实施方案中，形式A DL-酒石酸盐的特征在于图64中所描绘的1H NMR。
在一些实施方案中，化合物1的结晶DL-酒石酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自5.9、9.7、13.1、13.4、16.9和17.9±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式B DL-酒石酸盐。
在一些实施方案中，形式B DL-酒石酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000541
在一些实施方案中，形式B DL-酒石酸盐的特征在于图65中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式B DL-酒石酸盐的特征在于图66中迹线66A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式B DL-酒石酸盐的特征在于图66中迹线66B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是琥珀酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是琥珀酸盐。在一些实施方案中，化合物1的琥珀酸盐是结晶琥珀酸盐。在一些实施方案中，化合物1的结晶琥珀酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自5.0、5.4、6.0、6.4、6.8和16.7±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A琥珀酸盐。
在一些实施方案中，形式A琥珀酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000551
在一些实施方案中，形式A琥珀酸盐的特征在于图67中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A琥珀酸盐的特征在于图68中迹线68A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式A琥珀酸盐的特征在于图68中迹线68B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的络合物形式包含1当量的琥珀酸。在一些实施方案中，化合物1的结晶琥珀酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自4.7、5.8、6.2、6.7、9.4和10.0±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式B琥珀酸盐。
在一些实施方案中，形式B琥珀酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000561
在一些实施方案中，形式B琥珀酸盐的特征在于图69中所描绘的FT-拉曼光谱。
在一些实施方案中，形式B琥珀酸盐的特征在于图70中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式B琥珀酸盐的特征在于图71中迹线71A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式B琥珀酸盐的特征在于图71中迹线71B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，形式B琥珀酸盐的特征在于图72中所描绘的1H NMR。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是龙胆酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是龙胆酸盐。在一些实施方案中，化合物1的络合物形式包含1当量的龙胆酸。在一些实施方案中，化合物1的龙胆酸盐是结晶龙胆酸盐。在一些实施方案中，化合物1的结晶龙胆酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自3.9、7.9、11.9、15.8和17.0±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A龙胆酸盐。
在一些实施方案中，形式A龙胆酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000571
Figure BDA0003241739200000581
在一些实施方案中，形式A龙胆酸盐的特征在于图73中所描绘的FT-拉曼光谱。
在一些实施方案中，形式A龙胆酸盐的特征在于图74中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A龙胆酸盐的特征在于图75中迹线75A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式A龙胆酸盐的特征在于图75中迹线75B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，形式A龙胆酸盐的特征在于图76中所描绘的1H NMR。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是马尿酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是马尿酸盐。在一些实施方案中，化合物1的络合物形式包含1当量的马尿酸。在一些实施方案中，化合物1的马尿酸盐是结晶马尿酸盐。在一些实施方案中，化合物1的结晶马尿酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自7.6、9.7、11.4、15.2和18.6±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A马尿酸盐。
在一些实施方案中，形式A马尿酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000591
在一些实施方案中，形式A马尿酸盐的特征在于图77中所描绘的FT-拉曼光谱。
在一些实施方案中，形式A马尿酸盐的特征在于图78中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A马尿酸盐的特征在于图79中迹线79A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式A马尿酸盐的特征在于图79中迹线79B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，形式A马尿酸盐的特征在于图80中所描绘的1H NMR。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是己二酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是己二酸盐。在一些实施方案中，化合物1的络合物形式包含0.9当量的己二酸。在一些实施方案中，化合物1的己二酸盐是结晶己二酸盐。在一些实施方案中，化合物1的结晶己二酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自8.0、8.6、9.5、12.0、12.6、13.0、15.4和16.1±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A己二酸盐。
在一些实施方案中，形式A己二酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000601
在一些实施方案中，形式A己二酸盐的特征在于图81中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A己二酸盐的特征在于图82中迹线82A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式A己二酸盐的特征在于图82中迹线82B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的结晶己二酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自8.1、9.5、12.1、15.7、16.1、20.2和20.5±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式C己二酸盐。
在一些实施方案中，形式C己二酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000611
在一些实施方案中，形式C己二酸盐的特征在于图83中所描绘的FT-拉曼光谱。
在一些实施方案中，形式C己二酸盐的特征在于图84中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式C己二酸盐的特征在于图85中迹线85A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式C己二酸盐的特征在于图85中迹线85B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，形式C己二酸盐的特征在于图86中所描绘的1H NMR。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是半乳糖二酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是半乳糖二酸盐。在一些实施方案中，化合物1的络合物形式包含1当量的半乳糖二酸。在一些实施方案中，化合物1的半乳糖二酸盐是结晶半乳糖二酸盐。在一些实施方案中，化合物1的结晶半乳糖二酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自9.3、12.1、12.5、15.2、16.6和17.0±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A半乳糖二酸盐。
在一些实施方案中，形式A半乳糖二酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000621
在一些实施方案中，形式A半乳糖二酸盐的特征在于图87中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A半乳糖二酸盐的特征在于图89中迹线89A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式A半乳糖二酸盐的特征在于图89中迹线89B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，形式A半乳糖二酸盐的特征在于图90中所描绘的1H NMR。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是1，5-萘二磺酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是1，5-萘二磺酸盐(也称为“萘二磺酸盐”)。在一些实施方案中，化合物1的萘二磺酸盐是结晶萘二磺酸盐。在一些实施方案中，化合物1的结晶萘二磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自3.8、6.5和7.5±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A萘二磺酸盐。
在一些实施方案中，形式A萘二磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000631
在一些实施方案中，形式A萘二磺酸盐的特征在于图91中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A萘二磺酸盐的特征在于图94中迹线94A所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的结晶萘二磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自4.0、7.9和11.8±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式B萘二磺酸盐。
在一些实施方案中，形式B萘二磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000641
在一些实施方案中，形式B萘二磺酸盐的特征在于图92中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式B萘二磺酸盐的特征在于图94中迹线94B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的结晶萘二磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自5.6、13.4和14.4±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式C萘二磺酸盐。
在一些实施方案中，形式C萘二磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000651
在一些实施方案中，形式C萘二磺酸盐的特征在于图93中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式C萘二磺酸盐的特征在于图94中迹线94C所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是(S)-樟脑磺酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是(S)-樟脑磺酸盐。在一些实施方案中，化合物1的(S)-樟脑磺酸盐是结晶(S)-樟脑磺酸盐。在一些实施方案中，化合物1的结晶(S)-樟脑磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自5.0、9.9、10.4、11.1和14.3±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A(S)-樟脑磺酸盐。
在一些实施方案中，形式A(S)-樟脑磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000661
在一些实施方案中，形式A(S)-樟脑磺酸盐的特征在于图95中所描绘的FT-拉曼光谱。
在一些实施方案中，形式A(S)-樟脑磺酸盐的特征在于图96中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A(S)-樟脑磺酸盐的特征在于图97中迹线97A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式A(S)-樟脑磺酸盐的特征在于图97中迹线97B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的结晶(S)-樟脑磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自6.9、10.2、11.4和12.4±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式B(S)-樟脑磺酸盐。
在一些实施方案中，形式B(S)-樟脑磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000671
在一些实施方案中，形式B(S)-樟脑磺酸盐的特征在于图98中所描绘的FT-拉曼光谱。
在一些实施方案中，形式B(S)-樟脑磺酸盐的特征在于图99中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式B(S)-樟脑磺酸盐的特征在于图100中迹线100A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式B(S)-樟脑磺酸盐的特征在于图100中迹线100B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是1，2-乙二磺酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是1，2-乙二磺酸盐(也称为“乙二磺酸盐”)。在一些实施方案中，化合物1的乙二磺酸盐是结晶乙二磺酸盐。在一些实施方案中，乙二磺酸盐是水合物。在一些实施方案中，化合物1的乙二磺酸盐的水合物形式是乙二磺酸盐的结晶水合物形式。在一些实施方案中，化合物1的乙二磺酸盐的结晶水合物形式的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自9.1、10.7、11.1、14.0、14.7、18.2和19.0±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A乙二磺酸盐。
在一些实施方案中，形式A乙二磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000681
在一些实施方案中，形式A乙二磺酸盐的特征在于图101中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A乙二磺酸盐的特征在于图105中迹线105A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式A乙二磺酸盐的特征在于图105中迹线105B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的结晶乙二磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自9.8、10.9、13.1、13.6和19.5±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式B乙二磺酸盐。
在一些实施方案中，形式B乙二磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000691
在一些实施方案中，形式B乙二磺酸盐的特征在于图102中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式B乙二磺酸盐的特征在于图106中迹线106B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的结晶乙二磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自7.0、12.8、13.3、13.7和16.7±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式C乙二磺酸盐。
在一些实施方案中，形式C乙二磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000701
在一些实施方案中，形式C乙二磺酸盐的特征在于图103中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式C乙二磺酸盐的特征在于图106中迹线106A所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的结晶乙二磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自6.1、10.2、10.4、12.5、15.8、16.0和17.0±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式D乙二磺酸盐。
在一些实施方案中，形式D乙二磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000711
在一些实施方案中，形式D乙二磺酸盐的特征在于图104中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式D乙二磺酸盐的特征在于图106中迹线106C所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是乙磺酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是乙磺酸盐。在一些实施方案中，化合物1的乙磺酸盐是结晶乙磺酸盐。在一些实施方案中，化合物1的结晶乙磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自8.4、17.0、17.4、18.2、18.7和25.2±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A乙磺酸盐。
在一些实施方案中，形式A乙磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000721
在一些实施方案中，形式A乙磺酸盐的特征在于图107中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A乙磺酸盐的特征在于图109中迹线109A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式A乙磺酸盐的特征在于图109中迹线109B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的结晶乙磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自6.5、9.8、12.5、12.9和14.8±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式B乙磺酸盐。
在一些实施方案中，形式B乙磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000731
在一些实施方案中，形式B乙磺酸盐的特征在于图108中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式B乙磺酸盐的特征在于图110中迹线110A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式B乙磺酸盐的特征在于图110中迹线110B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是苯磺酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是苯磺酸盐(benzenesulfonate)(也称为“苯磺酸盐(besylate)”)。在一些实施方案中，化合物1的苯磺酸盐是结晶苯磺酸盐。在一些实施方案中，化合物1的结晶苯磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自5.5、7.5、10.4、11.0、12.8、14.3和14.9±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A苯磺酸盐。
在一些实施方案中，形式A苯磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000741
在一些实施方案中，形式A苯磺酸盐的特征在于图111中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A苯磺酸盐的特征在于图115中迹线115A所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的结晶苯磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自7.5、9.2、11.1、12.1、14.1和15.1±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式B苯磺酸盐。
在一些实施方案中，形式B苯磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000751
在一些实施方案中，形式B苯磺酸盐的特征在于图112中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式B苯磺酸盐的特征在于图115中迹线115B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的结晶苯磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自4.1、8.2、12.3、16.4和20.5±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式C苯磺酸盐。
在一些实施方案中，形式C苯磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000752
Figure BDA0003241739200000761
在一些实施方案中，形式C苯磺酸盐的特征在于图113中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式C苯磺酸盐的特征在于图115中迹线115C所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的苯磺酸盐是水合物。在一些实施方案中，化合物1的苯磺酸盐的水合物形式是苯磺酸盐的结晶水合物形式。在一些实施方案中，化合物1的苯磺酸盐的结晶水合物形式的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自6.1、7.2、11.5、12.1、12.6和12.9±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式D苯磺酸盐。
在一些实施方案中，形式D苯磺酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000762
Figure BDA0003241739200000771
在一些实施方案中，形式D苯磺酸盐的特征在于图114中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式D苯磺酸盐的特征在于图116中迹线116A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式D苯磺酸盐的特征在于图116中迹线116B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是草酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是草酸盐。在一些实施方案中，化合物1的草酸盐是结晶草酸盐。在一些实施方案中，化合物1的草酸盐是水合物。在一些实施方案中，化合物1的草酸盐的水合物形式是草酸盐的结晶水合物形式。在一些实施方案中，化合物1的草酸盐的结晶水合物形式的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自4.7、6.5、9.4、11.0、11.9和12.5±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A草酸盐。
在一些实施方案中，形式A草酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000772
Figure BDA0003241739200000781
在一些实施方案中，形式A草酸盐的特征在于图117中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A草酸盐的特征在于图119中迹线119A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式A草酸盐的特征在于图119中迹线119B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的结晶草酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自5.3、8.7和12.9±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式B草酸盐。
在一些实施方案中，形式B草酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000782
在一些实施方案中，形式B草酸盐的特征在于图118中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式B草酸盐的特征在于图120中迹线120A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式B草酸盐的特征在于图120中迹线120B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是马来酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是马来酸盐。在一些实施方案中，化合物1的马来酸盐是结晶马来酸盐。在一些实施方案中，化合物1的马来酸盐是水合物。在一些实施方案中，化合物1的马来酸盐的水合物形式是马来酸盐的结晶水合物形式。在一些实施方案中，化合物1的马来酸盐的结晶水合物形式的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自7.7、11.5、14.1、15.4、15.8和16.1±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A马来酸盐。
在一些实施方案中，形式A马来酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000791
Figure BDA0003241739200000801
在一些实施方案中，形式A马来酸盐的特征在于图121中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A马来酸盐的特征在于图122中迹线122A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式A马来酸盐的特征在于图122中迹线122B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是双羟萘酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是双羟萘酸盐。在一些实施方案中，化合物1的双羟萘酸盐是结晶双羟萘酸盐。在一些实施方案中，化合物1的结晶双羟萘酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自6.1、10.7、13.9、15.4、20.8和21.5±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A双羟萘酸盐。
在一些实施方案中，形式A双羟萘酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000802
Figure BDA0003241739200000811
在一些实施方案中，形式A双羟萘酸盐的特征在于图123中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A双羟萘酸盐的特征在于图124中迹线124A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式A双羟萘酸盐的特征在于图124中迹线124B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是1-羟基-2-萘甲酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是1-羟基-2-萘甲酸盐。在一些实施方案中，化合物1的1-羟基-2-萘甲酸盐是结晶1-羟基-2-萘甲酸盐。在一些实施方案中，化合物1的结晶1-羟基-2-萘甲酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自6.7、8.4、9.7、10.8和16.0±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A 1-羟基-2-萘甲酸盐。
在一些实施方案中，形式A 1-羟基-2-萘甲酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000812
Figure BDA0003241739200000821
在一些实施方案中，形式A 1-羟基-2-萘甲酸盐的特征在于图125中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A 1-羟基-2-萘甲酸盐的特征在于图126中所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是丙二酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是丙二酸盐。在一些实施方案中，化合物1的丙二酸盐是结晶丙二酸盐。在一些实施方案中，化合物1的结晶丙二酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自7.8、11.7、13.2、13.7和15.6±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A丙二酸盐。
在一些实施方案中，形式A丙二酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000822
Figure BDA0003241739200000831
在一些实施方案中，形式A丙二酸盐的特征在于图127中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A丙二酸盐的特征在于图128中迹线128A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式A丙二酸盐的特征在于图128中迹线128B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的结晶丙二酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自5.6、7.3、11.2、12.3、14.5和16.8±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式B丙二酸盐。
在一些实施方案中，形式B丙二酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000832
在一些实施方案中，形式B丙二酸盐的特征在于图129中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式B丙二酸盐的特征在于图130中迹线130A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式B丙二酸盐的特征在于图130中迹线130B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的结晶丙二酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自7.8、11.7、15.7和17.7±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式C丙二酸盐。
在一些实施方案中，形式C丙二酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000841
在一些实施方案中，形式C丙二酸盐的特征在于图131中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式C丙二酸盐的特征在于图132中所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是L-酒石酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是L-酒石酸盐。在一些实施方案中，化合物1的L-酒石酸盐是结晶L-酒石酸盐。在一些实施方案中，化合物1的结晶L-酒石酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自9.7、11.1、14.9、16.6、19.8和21.0±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A L-酒石酸盐。
在一些实施方案中，形式A L-酒石酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000851
在一些实施方案中，形式A L-酒石酸盐的特征在于图133中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A L-酒石酸盐的特征在于图134中迹线134A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式A L-酒石酸盐的特征在于图134中迹线134B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的结晶L-酒石酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自7.4、9.7、11.2、11.7和14.9±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式B L-酒石酸盐。
在一些实施方案中，形式B L-酒石酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000861
在一些实施方案中，形式B L-酒石酸盐的特征在于图135中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式B L-酒石酸盐的特征在于图136中所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的结晶L-酒石酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自7.4、9.7、11.2、12.5和14.9±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式C L-酒石酸盐。
在一些实施方案中，形式C L-酒石酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000862
Figure BDA0003241739200000871
在一些实施方案中，形式C L-酒石酸盐的特征在于图137中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式C L-酒石酸盐的特征在于图138中迹线138A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式C L-酒石酸盐的特征在于图138中迹线138B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的结晶L-酒石酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自4.7、7.4、9.5、11.1、13.1、13.5和18.3±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式D L-酒石酸盐。
在一些实施方案中，形式D L-酒石酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000872
Figure BDA0003241739200000881
在一些实施方案中，形式D L-酒石酸盐的特征在于图139中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式D L-酒石酸盐的特征在于图140中迹线140A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式D L-酒石酸盐的特征在于图140中迹线140B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是富马酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是富马酸盐。在一些实施方案中，化合物1的富马酸盐是结晶富马酸盐。在一些实施方案中，化合物1的结晶富马酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自6.7、12.3、13.4、14.3和15.4±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A富马酸盐。
在一些实施方案中，形式A富马酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000882
Figure BDA0003241739200000891
在一些实施方案中，形式A富马酸盐的特征在于图141中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A富马酸盐的特征在于图142中迹线142A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式A富马酸盐的特征在于图142中迹线142B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的结晶富马酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自7.0、14.1、14.6、15.3和19.0±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式B富马酸盐。
在一些实施方案中，形式B富马酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000892
在一些实施方案中，形式B富马酸盐的特征在于图143中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式B富马酸盐的特征在于图144中所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的结晶富马酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自7.6、11.4、15.2和19.0±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式C富马酸盐。
在一些实施方案中，形式C富马酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000901
在一些实施方案中，形式C富马酸盐的特征在于图145中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式C富马酸盐的特征在于图146中迹线146A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式C富马酸盐的特征在于图146中迹线146B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的结晶富马酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自14.0、17.6、23.3、23.9和25.1±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式D富马酸盐。
在一些实施方案中，形式D富马酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000911
在一些实施方案中，化合物1的形式D富马酸盐的特征在于图147中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，化合物1的形式D富马酸盐的特征在于图148中迹线148A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，化合物1的形式D富马酸盐的特征在于图148中迹线148B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是柠檬酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是柠檬酸盐。在一些实施方案中，化合物1的柠檬酸盐是结晶柠檬酸盐。在一些实施方案中，化合物1的结晶柠檬酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自7.5、11.3、13.5、15.1、18.9和19.2±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A柠檬酸盐。
在一些实施方案中，形式A柠檬酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000921
在一些实施方案中，形式A柠檬酸盐的特征在于图149中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A柠檬酸盐的特征在于图150中迹线150A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式A柠檬酸盐的特征在于图150中迹线150B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是L-乳酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是L-乳酸盐。在一些实施方案中，化合物1的L-乳酸盐是结晶L-乳酸盐。在一些实施方案中，化合物1的结晶L-乳酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自7.5、8.2、11.2、12.3和16.0±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式AL-乳酸盐。
在一些实施方案中，形式A L-乳酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000931
在一些实施方案中，形式A L-乳酸盐的特征在于图151中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A L-乳酸盐的特征在于图152中迹线152A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式A L-乳酸盐的特征在于图152中迹线152B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是乙酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是乙酸盐。在一些实施方案中，化合物1的乙酸盐是结晶乙酸盐。在一些实施方案中，化合物1的结晶乙酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自8.9、11.6、11.9、13.5、14.1和17.9±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A乙酸盐。
在一些实施方案中，形式A乙酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000941
在一些实施方案中，形式A乙酸盐的特征在于图153中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A乙酸盐的特征在于图154中迹线154A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式A乙酸盐的特征在于图154中迹线154B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的结晶乙酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自10.3、11.6、12.8、15.6、17.6和19.1±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式B乙酸盐。
在一些实施方案中，形式B乙酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000951
在一些实施方案中，形式B乙酸盐的特征在于图155中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式B乙酸盐的特征在于图156中迹线156A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式B乙酸盐的特征在于图156中迹线156B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是丙酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是丙酸盐。在一些实施方案中，化合物1的丙酸盐是结晶丙酸盐。在一些实施方案中，化合物1的结晶丙酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自8.6、9.7、12.4、14.0、16.4和17.7±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A丙酸盐。
在一些实施方案中，形式A丙酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000961
在一些实施方案中，形式A丙酸盐的特征在于图157中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A丙酸盐的特征在于图158中迹线158A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式A丙酸盐的特征在于图158中迹线158B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是DL-乳酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是DL-乳酸盐。在一些实施方案中，化合物1的DL-乳酸盐是结晶DL-乳酸盐。在一些实施方案中，化合物1的结晶DL-乳酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自8.3、12.4、15.9、17.6和18.8±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A DL-乳酸盐。
在一些实施方案中，形式A DL-乳酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000971
在一些实施方案中，形式A DL-乳酸盐的特征在于图159中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A DL-乳酸盐的特征在于图160中迹线160A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式A DL-乳酸盐的特征在于图160中迹线160B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是D-葡萄糖酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是D-葡萄糖酸盐。在一些实施方案中，化合物1的D-葡萄糖酸盐是结晶D-葡萄糖酸盐。在一些实施方案中，化合物1的结晶D-葡萄糖酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自7.1、11.7、14.7、16.1和16.5±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A D-葡萄糖酸盐。
在一些实施方案中，形式A D-葡萄糖酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000981
在一些实施方案中，形式A D-葡萄糖酸盐的特征在于图161中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A D-葡萄糖酸盐的特征在于图162中所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是DL-苹果酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是DL-苹果酸盐。在一些实施方案中，化合物1的DL-苹果酸盐是结晶DL-苹果酸盐。在一些实施方案中，化合物1的结晶DL-苹果酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自7.5、9.7、11.3、15.1、16.3和21.0±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A DL-苹果酸盐。
在一些实施方案中，形式A DL-苹果酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200000991
在一些实施方案中，形式A DL-苹果酸盐的特征在于图163中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A DL-苹果酸盐的特征在于图164中迹线164A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式A DL-苹果酸盐的特征在于图164中迹线164B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的结晶DL-苹果酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自4.6、8.3、11.7、13.9和18.6±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式B DL-苹果酸盐。
在一些实施方案中，形式B DL-苹果酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200001001
在一些实施方案中，形式B DL-苹果酸盐的特征在于图165中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式B DL-苹果酸盐的特征在于图166中迹线166A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式B DL-苹果酸盐的特征在于图166中迹线166B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是乙醇酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是乙醇酸盐。在一些实施方案中，化合物1的乙醇酸盐是结晶乙醇酸盐。在一些实施方案中，化合物1的结晶乙醇酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自8.4、8.6、10.6、12.7和16.1±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A乙醇酸盐。
在一些实施方案中，形式A乙醇酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200001011
在一些实施方案中，形式A乙醇酸盐的特征在于图167中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A乙醇酸盐的特征在于图168中迹线168A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式A乙醇酸盐的特征在于图168中迹线168B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是戊二酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是戊二酸盐。在一些实施方案中，化合物1的戊二酸盐是结晶戊二酸盐。在一些实施方案中，化合物1的结晶戊二酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自7.4、11.1、14.9、16.1、18.6和18.9±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A戊二酸盐。
在一些实施方案中，形式A戊二酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200001021
在一些实施方案中，形式A戊二酸盐的特征在于图169中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A戊二酸盐特征在于图170中迹线170A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式A戊二酸盐的特征在于图170中迹线170B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的结晶戊二酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自4.8、5.8、9.5、11.3和14.8±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式B戊二酸盐。
在一些实施方案中，形式B戊二酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200001031
在一些实施方案中，形式B戊二酸盐的特征在于图171中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式B戊二酸盐特征在于图172中迹线172A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式B戊二酸盐的特征在于图172中迹线172B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是L-苹果酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是L-苹果酸盐。在一些实施方案中，化合物1的L-苹果酸盐是结晶L-苹果酸盐。在一些实施方案中，化合物1的结晶L-苹果酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自7.5、9.6、11.3、15.1、16.2和16.7±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A L-苹果酸盐。
在一些实施方案中，形式A L-苹果酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200001041
在一些实施方案中，形式A L-苹果酸盐的特征在于图173中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A L-苹果酸盐的特征在于图174中迹线174A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式A L-苹果酸盐的特征在于图174中迹线174B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是樟脑酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是樟脑酸盐。在一些实施方案中，化合物1的樟脑酸盐是结晶樟脑酸盐。在一些实施方案中，化合物1的结晶樟脑酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自6.7、8.3、9.9、15.0和15.2±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A樟脑酸盐。
在一些实施方案中，形式A樟脑酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200001051
在一些实施方案中，形式A樟脑酸盐的特征在于图175中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A樟脑酸盐的特征在于图176中迹线176A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式A樟脑酸盐的特征在于图176中迹线176B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的结晶樟脑酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自6.9、9.9、11.5、15.3、16.1和16.8±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式B樟脑酸盐。
在一些实施方案中，形式B樟脑酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200001061
在一些实施方案中，形式B樟脑酸盐的特征在于图177中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式B樟脑酸盐的特征在于图178中迹线178A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式B樟脑酸盐的特征在于图178中迹线178B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的结晶樟脑酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自4.9、10.3、13.6、15.5和16.2±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式C樟脑酸盐。
在一些实施方案中，形式C樟脑酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200001071
在一些实施方案中，形式C樟脑酸盐的特征在于图179中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式C樟脑酸盐的特征在于图180中迹线180A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式C樟脑酸盐的特征在于图180中迹线180B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的结晶樟脑酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自7.7、8.6、9.6、12.1、13.5和15.3±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式D樟脑酸盐。
在一些实施方案中，形式D樟脑酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200001081
在一些实施方案中，形式D樟脑酸盐的特征在于图181中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式D樟脑酸盐的特征在于图182中迹线182A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式D樟脑酸盐的特征在于图182中迹线182B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是DL-扁桃酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是DL-扁桃酸盐。在一些实施方案中，化合物1的DL-扁桃酸盐是结晶DL-扁桃酸盐。在一些实施方案中，化合物1的结晶DL-扁桃酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自7.4、11.1、13.8、14.9和16.3±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A DL-扁桃酸盐。
在一些实施方案中，形式A DL-扁桃酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200001091
在一些实施方案中，形式A DL-扁桃酸盐的特征在于图183中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A DL-扁桃酸盐的特征在于图184中迹线184A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式A DL-扁桃酸盐的特征在于图184中迹线184B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的结晶DL-扁桃酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自7.5、9.2、11.3、15.1和15.9±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式B DL-扁桃酸盐。
在一些实施方案中，形式B DL-扁桃酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200001101
在一些实施方案中，形式B DL-扁桃酸盐的特征在于图185中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式B DL-扁桃酸盐的特征在于图186中迹线186A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式B DL-扁桃酸盐的特征在于图186中迹线186B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的结晶DL-扁桃酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自8.4、9.9、10.9、14.0和14.6±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式C DL-扁桃酸盐。
在一些实施方案中，形式C DL-扁桃酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200001102
Figure BDA0003241739200001111
在一些实施方案中，形式C DL-扁桃酸盐的特征在于图187中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式C DL-扁桃酸盐的特征在于图188中迹线188A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式C DL-扁桃酸盐的特征在于图188中迹线188B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是糖精。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是糖精共晶。在一些实施方案中，化合物1的糖精共晶是结晶糖精共晶。在一些实施方案中，化合物1的络合物形式包含1当量的糖精。在一些实施方案中，化合物1的结晶糖精共晶的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自3.9、7.9、11.8、15.0和15.8±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A糖精共晶。
在一些实施方案中，形式A糖精共晶的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200001121
在一些实施方案中，形式A糖精共晶的特征在于图189中所描绘的FT-拉曼光谱。
在一些实施方案中，形式A糖精共晶的特征在于图190中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A糖精共晶特征在于图191中迹线191A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式A糖精共晶的特征在于图191中迹线191B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，形式A糖精共晶的特征在于图192中所描绘的1H NMR光谱。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是烟酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是烟酸盐。在一些实施方案中，化合物1的烟酸盐是结晶烟酸盐。在一些实施方案中，化合物1的络合物形式包含1当量的烟酸。在一些实施方案中，化合物1的结晶烟酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自7.8、8.9、14.0、16.8和17.9±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A烟酸盐。
在一些实施方案中，形式A烟酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200001131
在一些实施方案中，形式A烟酸盐的特征在于图193中所描绘的FT-拉曼光谱。
在一些实施方案中，形式A烟酸盐的特征在于图194中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A烟酸盐的特征在于图195中迹线195A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式A烟酸盐的特征在于图195中迹线195B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，形式A烟酸盐的特征在于图196中所描绘的1H NMR光谱。
在一些实施方案中，化合物1的烟酸盐是水合物。在一些实施方案中，化合物1的烟酸盐的水合物形式是烟酸盐的结晶水合物形式。在一些实施方案中，化合物1的烟酸盐的结晶水合物形式的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自8.2、12.4、15.3、17.9和18.2±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式B烟酸盐。
在一些实施方案中，形式B烟酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200001141
在一些实施方案中，形式B烟酸盐的特征在于图197中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式B烟酸盐的特征在于图198中迹线198A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式B烟酸盐的特征在于图198中迹线198B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的结晶烟酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自3.8、7.5、11.3、15.0和18.7±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式C烟酸盐。
在一些实施方案中，形式C烟酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200001151
在一些实施方案中，形式C烟酸盐的特征在于图199中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式C烟酸盐的特征在于图200中迹线200A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式C烟酸盐的特征在于图200中迹线200B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是抗坏血酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是抗坏血酸盐。在一些实施方案中，化合物1的抗坏血酸盐是结晶抗坏血酸盐。在一些实施方案中，化合物1的络合物形式包含1当量的抗坏血酸。在一些实施方案中，化合物1的抗坏血酸盐是水合物。在一些实施方案中，化合物1的抗坏血酸盐的水合物形式是抗坏血酸盐的结晶水合物形式。在一些实施方案中，化合物1的抗坏血酸盐的结晶水合物形式的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自3.7、7.5、11.3、15.0和18.8±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A抗坏血酸盐。
在一些实施方案中，形式A抗坏血酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200001161
在一些实施方案中，形式A抗坏血酸盐的特征在于图201中所描绘的FT-拉曼光谱。
在一些实施方案中，形式A抗坏血酸盐的特征在于图202中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A抗坏血酸盐的特征在于图203中迹线203A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式A抗坏血酸盐的特征在于图203中迹线203B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，形式A抗坏血酸盐的特征在于图204中所描绘的1H NMR光谱。
在一些实施方案中，化合物1的结晶抗坏血酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自7.4、9.8、11.2、14.9和16.1±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式B抗坏血酸盐。
在一些实施方案中，形式B抗坏血酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200001171
在一些实施方案中，形式B抗坏血酸盐的特征在于图234中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式B抗坏血酸盐的特征在于图235中迹线235A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式B抗坏血酸盐的特征在于图235中迹线235B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是没食子酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是没食子酸盐。在一些实施方案中，化合物1的没食子酸盐是结晶没食子酸盐。在一些实施方案中，化合物1的络合物形式包含1当量的没食子酸。在一些实施方案中，化合物1的没食子酸盐是水合物。在一些实施方案中，化合物1的没食子酸盐的水合物形式是没食子酸盐的结晶水合物形式。在一些实施方案中，化合物1的没食子酸盐的结晶水合物形式的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自3.8、7.6、11.5、15.4和19.2±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A没食子酸盐。
在一些实施方案中，形式A没食子酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200001181
在一些实施方案中，形式A没食子酸盐的特征在于图205中所描绘的FT-拉曼光谱。
在一些实施方案中，形式A没食子酸盐的特征在于图206中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A没食子酸盐的特征在于图207中迹线207A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式A没食子酸盐的特征在于图207中迹线207B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，形式A没食子酸盐的特征在于图208中所描绘的1H NMR光谱。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是水杨酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是水杨酸盐。在一些实施方案中，化合物1的水杨酸盐是结晶水杨酸盐。在一些实施方案中，化合物1的水杨酸盐是水合物。在一些实施方案中，化合物1的水杨酸盐的水合物形式是水杨酸盐的结晶水合物形式。在一些实施方案中，化合物1的水杨酸盐的结晶水合物形式的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自3.8、7.6、11.5、15.4和19.2±0.2度20的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A水杨酸盐。
在一些实施方案中，形式A水杨酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200001191
Figure BDA0003241739200001201
在一些实施方案中，形式A水杨酸盐的特征在于图209中所描绘的FT-拉曼光谱。
在一些实施方案中，形式A水杨酸盐的特征在于图210中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A水杨酸盐的特征在于图211中迹线211A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式A水杨酸盐的特征在于图211中迹线211B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，形式A水杨酸盐的特征在于图212中所描绘的1H NMR光谱。
在一些实施方案中，化合物1的结晶水杨酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自5.1、7.0、10.9、13.9、15.9和16.2±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式B水杨酸盐。
在一些实施方案中，形式B水杨酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200001202
Figure BDA0003241739200001211
在一些实施方案中，形式B水杨酸盐的特征在于图241中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式B水杨酸盐的特征在于图242中迹线242A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式B水杨酸盐的特征在于图242中迹线242B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在化合物1的一些实施方案中，X是乳清酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是乳清酸盐。在一些实施方案中，化合物1的乳清酸盐是结晶乳清酸盐。在一些实施方案中，化合物1的络合物形式包含1当量的乳清酸。在一些实施方案中，化合物1的结晶乳清酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自4.7、17.6和20.9±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A乳清酸盐。
在一些实施方案中，形式A乳清酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200001221
在一些实施方案中，形式A乳清酸盐的特征在于图213中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式A乳清酸盐的特征在于图214中迹线214A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式A乳清酸盐的特征在于图214中迹线214B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的结晶乳清酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自4.8、8.6、9.5、10.0、15.5和21.1±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式D乳清酸盐。
在一些实施方案中，形式D乳清酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200001231
在一些实施方案中，形式D乳清酸盐的特征在于图217中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式D乳清酸盐的特征在于图218中迹线218A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式D乳清酸盐的特征在于图218中迹线218B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，化合物1的结晶乳清酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自4.4、5.0、6.2、9.9、12.4和14.9±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式F乳清酸盐。
在一些实施方案中，形式F乳清酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200001241
在一些实施方案中，形式F乳清酸盐的特征在于图222中所描绘的FT-拉曼光谱。
在一些实施方案中，形式F乳清酸盐的特征在于图223中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式F乳清酸盐的特征在于图224中迹线224A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式F乳清酸盐的特征在于图224中迹线224B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，形式F乳清酸盐的特征在于图225中所描绘的1H NMR光谱。
在一些实施方案中，化合物1的结晶乳清酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自5.3、9.0、11.9、13.9、16.8和20.3±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式H乳清酸盐。
在一些实施方案中，形式H乳清酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200001251
在一些实施方案中，形式H乳清酸盐的特征在于图226中所描绘的FT-拉曼光谱。
在一些实施方案中，形式H乳清酸盐的特征在于图227中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式H乳清酸盐的特征在于图228中迹线228A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式H乳清酸盐的特征在于图228中迹线228B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
在一些实施方案中，形式H乳清酸盐的特征在于图229中所描绘的1H NMR光谱。
在化合物1的络合物形式的一些实施方案中，X是乙酰水杨酸。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是乙酰水杨酸盐。在一些实施方案中，化合物1的乙酰水杨酸盐是结晶乙酰水杨酸盐。在一些实施方案中，化合物1的结晶乙酰水杨酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自7.6、10.3、11.4、13.5和15.3±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式A乙酰水杨酸盐。
在一些实施方案中，形式A乙酰水杨酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200001261
在一些实施方案中，化合物1的结晶乙酰水杨酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自3.6、5.0、5.6、7.0、7.9、9.0、9.9和10.5±0.2度2θ的一个或多个峰。在一些此类实施方案中，化合物1的络合物形式是形式B乙酰水杨酸盐。
在一些实施方案中，形式B乙酰水杨酸盐的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200001271
在一些实施方案中，形式B乙酰水杨酸盐的特征在于图239中所描绘的x射线粉末衍射(XRPD)图样。
在一些实施方案中，形式B乙酰水杨酸盐的特征在于图240中迹线240A所描绘的热重分析(TGA)图样。
在一些实施方案中，形式B乙酰水杨酸盐的特征在于图240中迹线240B所描绘的差示扫描量热法(DSC)图样。
用途、配制和施用
药学上可接受的组合物
根据另一个实施方案，本公开提供了一种组合物，所述组合物包含化合物1或其结晶形式或络合物，以及药学上可接受的载体、佐剂或媒剂。在某些实施方案中，本公开的组合物中化合物1或其结晶形式或络合物的量得以有效地可测量地抑制生物样品中或患者中的JAK2或其突变体。在某些实施方案中，配制本公开的组合物用于向需要此种组合物的患者施用。在一些实施方案中，配制本公开的组合物用于向患者经口施用。
根据本发明的方法，使用有效治疗本文所提供的病症(即，JAK2介导的疾病或病症)或减轻其严重性的任何量和任何施用途径来施用化合物和组合物。所需的确切量因受试者而异，这取决于受试者的物种、年龄和一般状况、感染的严重性、特定药剂、其施用模式等。化合物1或其结晶形式或络合物优选配制成单位剂型以便于施用和剂量均匀。
可以经口、肠道外、通过雾化吸入、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道、腹腔内、脑池内或经由植入的贮库施用本公开的组合物。在一些实施方案中，经口、腹腔内或静脉内施用组合物。
本公开的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域中已知的技术，使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是无毒肠道外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒剂和溶剂中，可以采用水、林格氏溶液(Ringer′s solution)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。
为达成此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物，可用于制备可注射剂，如同天然的药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油(尤其是呈聚氧乙烯化型式)一样。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)的类似分散剂。其它通常使用的表面活性剂，如Tween、Span和通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的其它乳化剂或生物利用度增强剂也可以用于达成配制的目的。
可注射配方可以例如通过经细菌截留过滤器过滤或通过并入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂进行灭菌，所述无菌固体组合物可以在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。
为了延长化合物1或其结晶形式或络合物的作用，常常需要使皮下或肌肉内注射的化合物的吸收减缓。这可以通过使用水溶性不良的结晶或无定形物质的液体悬浮液来达成。化合物1或其结晶形式或络合物的吸收速率则取决于它的溶解速率，所述溶解速率又可以取决于晶体大小和结晶形式。或者，肠道外施用的化合物1或其结晶形式或络合物的延迟吸收是通过将化合物溶解或悬浮于油媒剂中来达成。通过在诸如聚丙交酯-聚乙交酯等生物可降解聚合物中形成化合物的微胶囊基质来制备可注射储库形式。取决于化合物与聚合物的比率和所采用的特定聚合物的性质，可以控制化合物释放的速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物1或其结晶形式或络合物包埋于与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库式可注射配方。
在一些实施方案中，配制所提供的药学上可接受的组合物用于经口施用。此类配方可以与食物一起或不与食物一起施用。在一些实施方案中，本公开的药学上可接受的组合物不与食物一起施用。在其它实施方案中，本公开的药学上可接受的组合物与食物一起施用。
本公开的药学上可接受的组合物可以呈任何口服可接受的剂型经口施用，所述剂型包括但不限于胶囊、片剂、水性悬浮剂或溶液。在供经口使用的片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式经口施用，可用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要水性悬浮液供经口使用时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如有需要，还可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
用于经口施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在此类固体剂型中，化合物1或其结晶形式或络合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体(如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，如石蜡；f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)湿润剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸附剂，如高岭土和膨润土；和/或i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
在使用诸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软填充和硬填充明胶胶囊中还可以采用类似类型的固体组合物作为填充剂。可以制备具有诸如肠溶包衣和药物配制领域中熟知的其它包衣的包衣和外壳的片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们可以任选地含有乳浊剂，并且还可以具有使其在肠道的某一部分中任选地以延迟方式仅仅或优先释放一种或多种活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。在使用诸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软填充和硬填充明胶胶囊中还可以采用类似类型的固体组合物作为填充剂。
化合物1或其结晶形式或络合物也可以是具有一种或多种上述赋形剂的微囊形式。可以制备具有诸如肠溶包衣、控释包衣和药物配制领域中熟知的其它包衣的包衣和外壳的片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型。在此类固体剂型中，化合物1或其结晶形式或络合物可以与至少一种惰性稀释剂，如蔗糖、乳糖或淀粉混合。通常的做法是，此类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的另外的物质，例如制片润滑剂以及诸如硬脂酸镁和微晶纤维素等其它制片助剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。它们可以任选地含有乳浊剂，并且还可以具有使其在肠道的某一部分中任选地以延迟方式仅仅或优先释放一种或多种活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于经口施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了化合物1或其结晶形式或络合物以外，液体剂型还可以含有本领域中通常使用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯以及它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包括佐剂，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂。
或者，本公开的药学上可接受的组合物可以呈栓剂形式施用以供直肠施用。这些可以通过将化合物1或其结晶形式或络合物与适合的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体但在直肠温度下是液体，并且因此将在直肠中熔化以释放药物。此类物质包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
用于直肠或阴道施用的组合物优选为栓剂，所述栓剂可以通过将化合物1或其结晶形式或络合物与诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡等适合的非刺激性赋形剂或载体混合来制备，所述赋形剂或载体在环境温度下是固体但在体温下是液体，并且因此在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。
本公开的药学上可接受的组合物还可以局部施用，尤其当治疗目标包括通过局部应用容易到达的区域或器官(包括眼、皮肤或下肠道的疾病)时更是如此。容易制备适合的局部配方用于这些区域或器官中的每一者。
对于下肠道的局部应用可以用直肠栓剂配方(见上文)或适合的灌肠配方来实现。还可以使用局部经皮贴片。
对于局部应用来说，可以将所提供的药学上可接受的组合物配制成适合的软膏，所述软膏含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的化合物1或其结晶形式或络合物。用于化合物1或其结晶形式或络合物的局部施用的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可以将所提供的药学上可接受的组合物配制成适合的洗剂或乳膏，所述洗剂或乳膏含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的化合物1或其结晶形式或络合物。适合的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
对于眼科使用来说，可以将所提供的药学上可接受的组合物在等渗的、pH调节的无菌盐水中配制成微粉化悬浮液，或者优选地，在使用或不使用诸如氯化苯甲烃铵等防腐剂的情况下在等渗的、pH调节的无菌盐水中配制成溶液。或者，对于眼科使用来说，可以将药学上可接受的组合物配制成诸如凡士林等软膏。
本发明的药学上可接受的组合物也可以通过鼻用气雾剂或吸入施用。根据药物配制领域中熟知的技术制备此类组合物，并且可以采用苯甲醇或其它适合的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶或分散剂制备成盐水中的溶液。
用于化合物1或其结晶形式或络合物的局部或经皮施用的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾、吸入剂或贴片。如有需要，化合物1或其结晶形式或络合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂或缓冲剂混合。眼用配方、滴耳剂和滴眼剂也涵盖于本发明的范围内。另外，本公开涵盖使用经皮贴片，所述经皮贴片具有增加的优点，即，提供化合物1或其结晶形式或络合物向身体的受控递送。此类剂型可以通过将化合物溶解或分配于适当的介质中来制备。吸收增强剂也可以用于增加化合物1或其结晶形式或络合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物1或其结晶形式或络合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
在一些实施方案中，本文所描述的组合物包含一定量的化合物1或其结晶形式或络合物，所述量是游离碱N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺的摩尔当量。举例来说，化合物1(即，未溶剂化游离碱母体N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺，MW＝524.26)的100mg配方包含117.30mg化合物1的二盐酸盐一水合物形式(MW＝614.22)。
在一些实施方案中，本公开提供了一种组合物，所述组合物包含化合物1或其结晶形式或络合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，一种或多种药学上可接受的赋形剂选自粘合剂和润滑剂。
在一些实施方案中，粘合剂是微晶纤维素。在一些此类实施方案中，微晶纤维素是硅化微晶纤维素。
在一些实施方案中，粘合剂是硬脂酰富马酸钠。
在一些实施方案中，组合物包含：
Figure BDA0003241739200001331
在某些实施方案中，组合物包含：
Figure BDA0003241739200001332
Figure BDA0003241739200001341
化合物和药学上可接受的组合物的用途
本文所描述的化合物和组合物一般可用于抑制一种或多种酶的激酶活性。由本文所描述的化合物和组合物抑制并且本文所描述的方法可用于的激酶的实例包括JAK2或其突变体。
可以在体外、体内或在细胞系中测定用作JAK2激酶或其突变体的抑制剂的化合物1或其结晶形式或络合物的活性。体外测定包括确定磷酸化活性和/或后续功能结果或者激活的JAK2激酶或其突变体的ATPase活性的抑制的测定。
根据一个实施方案，本发明涉及一种抑制生物样品中的蛋白激酶活性的方法，所述方法包括使所述生物样品与化合物1或其结晶形式或络合物或其组合物接触的步骤。
根据另一个实施方案，本发明涉及一种抑制生物样品中JAK2激酶或其突变体的活性的方法，所述方法包括使所述生物样品与化合物1或其结晶形式或络合物或其组合物接触的步骤。
根据另一个实施方案，本发明涉及一种抑制患者中JAK2激酶或其突变体的活性的方法，所述方法包括向所述患者施用化合物1或其结晶形式或络合物或其组合物的步骤。在其它实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的患者的JAK2介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用化合物1或其结晶形式或络合物或其药学上可接受的组合物的步骤。此类病症在本文中详细描述。
化合物1或其结晶形式或络合物可用于治疗多种病症，包括但不限于例如骨髓增生性病症、增生性糖尿病视网膜病变和其它血管生成相关病症，包括实体瘤和其它类型的癌症、眼病、炎症、牛皮癣和病毒感染。可以治疗的癌症种类包括但不限于消化道/胃肠道癌、结肠癌、肝癌、皮肤癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病(包括急性骨髓性白血病和慢性骨髓性白血病)、肾癌、肺癌、肌肉癌、骨癌、膀胱癌或脑癌。
可以治疗的疾病和病症的一些实例还包括眼部新血管形成、婴儿血管瘤；器官缺氧、血管增生、器官移植排斥反应、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、1型糖尿病和糖尿病并发症、炎性疾病、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、哮喘、过敏、成人呼吸窘迫综合征、心血管疾病、肝病、其它血液病症、哮喘、鼻炎、特应性、皮炎、自身免疫性甲状腺病症、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn′s disease)、转移性黑色素瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi′ssarcoma)、多发性骨髓瘤、与细胞因子相关的疾患；以及其它自身免疫性疾病，包括肾小球肾炎、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯氏病(Graves′ disease)、自身免疫性胃炎、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应症(例如，过敏性哮喘、特应性皮炎或过敏性鼻炎)、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化症、炎性肠病、移植物抗宿主病；神经退行性疾病，包括运动神经元病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病(Parkinson′s disease)、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿氏病(Huntington′s disease)、脑缺血或由外伤性损伤、撞击、谷氨酸盐神经毒性或缺氧引起的神经退行性疾病；中风、心肌缺血、肾缺血、心脏病发作、心脏肥大、动脉粥样硬化和动脉硬化、器官缺氧和血小板聚集中的缺血/再灌注损伤。
可以治疗的一些其它疾病和病症的实例还包括细胞介导的超敏症(过敏性接触性皮炎、超敏性肺炎)、风湿性疾病(例如，全身性红斑狼疮(SLE)、幼年型关节炎、斯耶格伦氏综合征(Sjogren′s Syndrome)、硬皮病、多肌炎、强直性脊柱炎、牛皮癣关节炎)、病毒性疾病(爱泼斯坦巴尔病毒(Epstein Barr Virus)、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、HTLVI、水痘-带状疱疹病毒、人乳头瘤病毒)、食物过敏、皮肤炎症以及由实体瘤诱发的免疫抑制。
在一些实施方案中，化合物1或其结晶形式或络合物可用于治疗骨髓增生性病症。在一些实施方案中，骨髓增生性病症选自原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症和原发性血小板增多症。在一些实施方案中，骨髓增生性病症选自原发性骨髓纤维化和继发性骨髓纤维化。在一些实施方案中，骨髓增生性病症是继发性骨髓纤维化。在一些此类实施方案中，继发性骨髓纤维化选自真性红细胞增多症后骨髓纤维化和原发性血小板增多症后骨髓纤维化。
在一些实施方案中，所提供的方法包括向先前用JAK2抑制剂治疗的患者施用化合物1或其结晶形式或络合物。在一些此类实施方案中，所提供的方法包括向先前用鲁索替尼(ruxolitinib)
Figure BDA0003241739200001361
治疗的患者施用化合物1或其结晶形式或络合物。
在一些实施方案中，所提供的方法包括向罹患或经诊断患有对鲁索替尼无反应的骨髓增生性病症的患者施用化合物1或其结晶形式或络合物。在一些实施方案中，患者罹患或已经诊断患有鲁索替尼难治或抗性的骨髓增生性病症。
在一些实施方案中，患者在鲁索替尼疗法期间或之后已复发。
在一些实施方案中，患者对鲁索替尼不耐受。在一些实施方案中，患者对鲁索替尼的不耐受由血液毒性(例如，贫血、血小板减少症等)或非血液毒性来证明。
在一些实施方案中，患者对羟基脲的反应不足或不耐受。
在一些实施方案中，患者在用鲁索替尼治疗期间正在展现或经历或已经展现或经历以下一者或多者：在鲁索替尼治疗期间的任何时间，反应缺乏、疾病进展或反应丧失。在一些实施方案中，疾病进展通过鲁索替尼治疗期间脾脏大小的增加来证明。
在一些实施方案中，先前用鲁索替尼治疗的患者具有与骨髓增生性病症相关或指示骨髓增生性病症的体细胞突变或克隆标记。在一些实施方案中，体细胞突变选自JAK2突变、CALR突变或MPL突变。在一些实施方案中，JAK2突变是V617F。在一些实施方案中，CALR突变是外显子9中的突变。在一些实施方案中，MPL突变选自W515K和W515L。
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗复发性或难治性骨髓增生性病症的方法，其中所述骨髓增生性病症是复发性的或鲁索替尼难治的。
在一些实施方案中，骨髓增生性病症选自中风险骨髓纤维化和高风险骨髓纤维化。
在一些实施方案中，中风险骨髓纤维化选自原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后(PV后)骨髓纤维化和原发性血小板增多症后(ET后)骨髓纤维化。在一些实施方案中，骨髓纤维化是中风险1级(也称为中等1级风险)。在一些实施方案中，骨髓纤维化是中风险2级(也称为中等2级风险)。
在一些实施方案中，高风险骨髓纤维化选自原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后(PV后)骨髓纤维化和原发性血小板增多症后(ET后)骨髓纤维化。
在一些实施方案中，本公开提供了一种制品，所述制品包括包装材料和所述包装材料内所含的药物组合物。在一些实施方案中，包装材料包括标签，所述标签指示药物组合物可以用于治疗上文所鉴定的一种或多种病症。
另外的实施方案
实施方案1.一种化合物1的结晶形式：
Figure BDA0003241739200001381
实施方案2.实施方案1的结晶形式，其中所述形式是未溶剂化的。
实施方案3.实施方案2的结晶形式，其中所述形式的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自9.7、14.6、19.5、24.3和25.6±0.2度2θ的一个或多个峰。
实施方案4.实施方案2的结晶形式，其中所述形式的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200001382
实施方案5.实施方案1的结晶形式，其中所述形式是溶剂化的。
实施方案6.实施方案5的结晶形式，其中所述形式是2-甲基-四氢呋喃溶剂化物。
实施方案7.实施方案6的结晶形式，其中所述形式的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自12.5、18.3、18.9、20.1和23.8±0.2度2θ的一个或多个峰。
实施方案8.实施方案6的结晶形式，其中所述形式的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200001391
实施方案9.实施方案1的结晶形式，其中所述形式是水合物。
实施方案10.实施方案9的结晶形式，其中所述形式是一水合物。
实施方案11.实施方案10的结晶形式，其中所述形式的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自8.7、15.2、17.3、18.0和19.4±0.2度2θ的一个或多个峰。
实施方案12.实施方案10的结晶形式，其中所述形式的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200001401
实施方案13.实施方案9的结晶形式，其中所述形式是四水合物。
实施方案14.实施方案13的结晶形式，其中所述形式的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自12.4、18.5、19.3、20.3和23.6±0.2度2θ的一个或多个峰。
实施方案15.实施方案13的结晶形式，其中所述形式的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure BDA0003241739200001402
Figure BDA0003241739200001411
实施方案16.一种包含实施方案1-15中任一项的结晶形式的样品，其中所述样品基本上不含杂质。
实施方案17.实施方案16的样品，其中所述样品包含至少约90重量％的化合物1。
实施方案18.实施方案16的样品，其中所述样品包含至少约95重量％的化合物1。
实施方案19.实施方案16的样品，其中所述样品包含至少约99重量％的化合物1。
实施方案20.实施方案16的样品，其中所述样品包含不超过约5.0％的总有机杂质。
实施方案21.实施方案16的样品，其中所述样品包含不超过约3.0％的总有机杂质。
实施方案22.实施方案16的样品，其中所述样品包含不超过约1.5％的总有机杂质。
实施方案23.实施方案16的样品，其中所述样品包含不超过约1.0％的总有机杂质。
实施方案24.实施方案16的样品，其中所述样品包含不超过约0.5％的总有机杂质。
实施方案25.一种络合物，所述络合物包含化合物1：
Figure BDA0003241739200001422
和共形成体X；
其中所述络合物是结晶的，并且
X选自由以下组成的组：氢溴酸、硫酸、甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、磷酸、DL-酒石酸、琥珀酸、龙胆酸、马尿酸、己二酸、半乳糖二酸、萘-1，5-二磺酸、(S)-樟脑-10-磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、苯磺酸、草酸、马来酸、双羟萘酸、1-羟基-2-萘甲酸、丙二酸、L-酒石酸、富马酸、柠檬酸、L-乳酸、乙酸、丙酸、DL-乳酸、D-葡萄糖酸、DL-苹果酸、戊二酸、樟脑酸、DL-扁桃酸、谷氨酸、乙醇酸、L-扁桃酸、L-苹果酸、L-天冬氨酸、苯甲酸、糖精、烟酸、抗坏血酸、没食子酸、水杨酸、乳清酸、乙酰水杨酸、胆碱、氢氧化钾和氢氧化钠。
实施方案26.一种络合物，所述络合物包含化合物1：
Figure BDA0003241739200001421
和共形成体X；
其中：
X选自由以下组成的组：2-萘磺酸、琥珀酸、龙胆酸、马尿酸、己二酸、半乳糖二酸、萘-1，5-二磺酸、(S)-樟脑-10-磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、苯磺酸、马来酸、双羟萘酸、1-羟基-2-萘甲酸、丙二酸、富马酸、L-乳酸、丙酸、DL-乳酸、D-葡萄糖酸、DL-苹果酸、戊二酸、樟脑酸、谷氨酸、乙醇酸、L-苹果酸、L-天冬氨酸、苯甲酸、糖精、烟酸、抗坏血酸、没食子酸、水杨酸、乳清酸、乙酰水杨酸和胆碱。
实施方案27.实施方案25的络合物，其中X是氢溴酸。
实施方案28.实施方案25的络合物，其中X是硫酸。
实施方案29.实施方案25的络合物，其中X是甲苯磺酸。
实施方案30.实施方案25的络合物，其中X是甲磺酸。
实施方案31.实施方案25或实施方案26的络合物，其中X是2-萘磺酸。
实施方案32.实施方案25的络合物，其中X是磷酸。
实施方案33.实施方案25的络合物，其中X是DL-酒石酸。
实施方案34.实施方案25或实施方案26的络合物，其中X是琥珀酸。
实施方案35.实施方案25或实施方案26的络合物，其中X是龙胆酸。
实施方案36.实施方案25或实施方案26的络合物，其中X是马尿酸。
实施方案37.实施方案25或实施方案26的络合物，其中X是己二酸。
实施方案38.实施方案25或实施方案26的络合物，其中X是半乳糖二酸。
实施方案39.实施方案25或实施方案26的络合物，其中X是1，5-萘二磺酸。
实施方案40.实施方案25或实施方案26的络合物，其中X是(S)-樟脑磺酸。
实施方案41.实施方案25或实施方案26的络合物，其中X是1，2-乙二磺酸。
实施方案42.实施方案25或实施方案26的络合物，其中X是乙磺酸。
实施方案43.实施方案25或实施方案26的络合物，其中X是苯磺酸。
实施方案44.实施方案25的络合物，其中X是草酸。
实施方案45.实施方案25或实施方案26的络合物，其中X是马来酸。
实施方案46.实施方案25或实施方案26的络合物，其中X是双羟萘酸。
实施方案47.实施方案25或实施方案26的络合物，其中X是1-羟基-2-萘甲酸。
实施方案48.实施方案25或实施方案26的络合物，其中X是丙二酸。
实施方案49.实施方案25的络合物，其中X是L-酒石酸。
实施方案50.实施方案25或实施方案26的络合物，其中X是富马酸。
实施方案51.实施方案25的络合物，其中X是柠檬酸。
实施方案52.实施方案25或实施方案26的络合物，其中X是L-乳酸。
实施方案53.实施方案25的络合物，其中X是乙酸。
实施方案54.实施方案25或实施方案26的络合物，其中X是丙酸。
实施方案55.实施方案25或实施方案26的络合物，其中X是DL-乳酸。
实施方案56.实施方案25或实施方案26的络合物，其中X是D-葡萄糖酸。
实施方案57.实施方案25或实施方案26的络合物，其中X是DL-苹果酸。
实施方案58.实施方案25或实施方案26的络合物，其中X是乙醇酸。
实施方案59.实施方案25或实施方案26的络合物，其中X是戊二酸。
实施方案60.实施方案25或实施方案26的络合物，其中X是L-苹果酸。
实施方案61.实施方案25或实施方案26的络合物，其中X是樟脑酸。
实施方案62.实施方案25的络合物，其中X是DL-扁桃酸。
实施方案63.实施方案25或实施方案26的络合物，其中X是糖精。
实施方案64.实施方案25或实施方案26的络合物，其中X是烟酸。
实施方案65.实施方案25或实施方案26的络合物，其中X是抗坏血酸。
实施方案66.实施方案25或实施方案26的络合物，其中X是没食子酸。
实施方案67.实施方案25或实施方案26的络合物，其中X是水杨酸。
实施方案68.实施方案25或实施方案26的络合物，其中X是乳清酸。
实施方案69.实施方案25或实施方案26的络合物，其中X是乙酰水杨酸。
实施方案70.一种包含实施方案25-69中任一项的络合物的样品，其中所述样品基本上不含杂质。
实施方案71.实施方案70的样品，其中所述样品包含至少约90重量％的所述络合物。
实施方案72.实施方案70的样品，其中所述样品包含至少约95重量％的所述络合物。
实施方案73.实施方案70的样品，其中所述样品包含至少约99重量％的所述络合物。
实施方案74.实施方案70的样品，其中所述样品包含不超过约5.0％的总有机杂质。
实施方案75.实施方案70的样品，其中所述样品包含不超过约3.0％的总有机杂质。
实施方案76.实施方案70的样品，其中所述样品包含不超过约1.5％的总有机杂质。
实施方案77.实施方案70的样品，其中所述样品包含不超过约1.0％的总有机杂质。
实施方案78.实施方案70的样品，其中所述样品包含不超过约0.5％的总有机杂质。
实施方案79.一种抑制生物样品中JAK2激酶或其突变体的活性的方法，所述方法包括使所述生物样品与实施方案1-15中任一项的结晶形式或其组合物接触的步骤。
实施方案80.一种抑制患者中JAK2激酶或其突变体的活性的方法，所述方法包括向所述患者施用实施方案1-15中任一项的结晶形式或其组合物的步骤。
实施方案81.一种治疗有需要的患者的JAK2介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用实施方案1-15中任一项的结晶形式或其药学上可接受的组合物的步骤。
实施方案82.一种抑制生物样品中JAK2激酶或其突变体的活性的方法，所述方法包括使所述生物样品与实施方案25-69中任一项的络合物或其组合物接触的步骤。
实施方案83.一种抑制患者中JAK2激酶或其突变体的活性的方法，所述方法包括向所述患者施用实施方案25-69中任一项的络合物或其组合物的步骤。
实施方案84.一种治疗有需要的患者的JAK2介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用实施方案25-69中任一项的络合物或其药学上可接受的组合物的步骤。
实施方案85.实施方案27的络合物，其中所述络合物包含1当量的氢溴酸。
实施方案86.实施方案27的络合物，其中所述络合物包含2当量的氢溴酸。
实施方案87.实施方案28的络合物，其中所述络合物包含0.5当量的硫酸。
实施方案88.实施方案29的络合物，其中所述络合物包含1当量的甲苯磺酸。
实施方案89.实施方案30的络合物，其中所述络合物包含1.2当量的甲磺酸。
实施方案90.实施方案31的络合物，其中所述络合物包含1.5当量的2-萘磺酸。
实施方案91.实施方案32的络合物，其中所述络合物包含1当量的磷酸。
实施方案92.实施方案33的络合物，其中所述络合物包含1当量的DL-酒石酸。
实施方案93.实施方案34的络合物，其中所述络合物包含1当量的琥珀酸。
实施方案94.实施方案35的络合物，其中所述络合物包含1当量的龙胆酸。
实施方案95.实施方案36的络合物，其中所述络合物包含1当量的马尿酸。
实施方案96.实施方案37的络合物，其中所述络合物包含0.9当量的己二酸。
实施方案97.实施方案38的络合物，其中所述络合物包含1当量的半乳糖二酸。
实施方案98.实施方案63的络合物，其中所述络合物包含1当量的糖精。
实施方案99.实施方案64的络合物，其中所述络合物包含1当量的烟酸。
实施方案100.实施方案65的络合物，其中所述络合物包含1当量的抗坏血酸。
实施方案101.实施方案66的络合物，其中所述络合物包含1当量的没食子酸。
实施方案102.实施方案68的络合物，其中所述络合物包含1当量的乳清酸。
实施方案103.实施方案27、33、41、43、44、45、64、65、66、67、86和92中任一项的络合物，其中所述络合物是水合物。
实施方案104.实施方案28的络合物，其中所述络合物是杂溶剂化物。
实施方案105.实施方案104的络合物，其中所述杂溶剂化物是水：四氢呋喃。
实施方案106.实施方案28、32和91中任一项的络合物，其中所述络合物是溶剂化物。
实施方案107.实施方案106的络合物，其中所述溶剂化物是丙酮溶剂化物。
实施方案108.实施方案106的络合物，其中所述溶剂化物是甲醇溶剂化物。
范例
仪器
FT-拉曼光谱法.使用配备有1064nm Nd：YVO4激发激光器、InGaAs和液态N2冷却的Ge检测器以及MicroStage的Nicolet NXR9650或NXR 960光谱仪(Thermo Electron)收集拉曼光谱。以4cm-1分辨率、64次扫描、使用Happ-Genzel切趾函数和2级零填充获得所有光谱。
粉末X射线衍射(PXRD或XRPD).在PANalytical X′Pert Pro衍射仪上使用Ni过滤的Cu Ka(45kV/40mA)辐射和0.02°2θ步长以及X′celeratorTM RTMS(实时多条)检测器获得PXRD(或XRPD)衍射图。入射光束侧的配置：固定发散狭缝(0.25°)、0.04rad Soller狭缝、防散射狭缝(0.25°)和10mm光束掩模。衍射光束侧的配置：固定发散狭缝(0.25°)和0.04radSoller狭缝。将样品平放于零背景Si晶片上。
差示扫描量热法(DSC).使用配备有自动进样器和冷冻冷却系统的TAInstruments Q100差示扫描量热仪在40mL/min N2吹扫下进行DSC。以15℃/min在卷曲的A1盘中获得DSC热谱图。
热重分析(TGA).使用TA Instruments Q500热重分析仪在40mL/minN2吹扫下以15℃/min在Pt或A1盘中获得TGA热谱图。
热重分析与红外废气检测(TGA-IR).使用与配备有外部TGA-IR模块与气流池和DTGS检测器的Nicolet 6700 FT-IR光谱仪(Thermo Electron)对接的TA InstrumentsQ5000热重分析仪进行TGA-IR。以60mL/min N2流量和15℃/min加热速率在Pt或A1盘中进行TGA。以4cm-1分辨率和32次扫描在每个时间点收集IR光谱。
高效液相色谱法(HPLC).使用配备有G1131四极泵、G1367A自动进样器和G1315B二极管阵列检测器的HP1100系统进行HPLC分析。柱：Luna C18(2)(50x2.0mm，3μm)。流动相：在8分钟内100％水(0.05％TFA)至95％ACN(0.05％TFA)和2分钟再平衡。流速：1mL/min。检测：254nm。
质子核磁共振(1H NMR).通过将固体溶解于DMSO-d6中来制备用于1H NMR的溶液。使用具有TMS参考的Agilent DD2 500 MHz光谱仪收集光谱。
离子色谱法(IC).在Dionex ICS-3000上进行离子色谱法。柱：Dionex IonPacAS12A 4x200mm；检测：抑制电导率，具有22mA抑制电流的ASRS 300；洗脱液(2.7mM Na2CO3/0.3mM NaHCO3)，1.5mL/min。
实施例1.化合物1游离碱(形式C)
将化合物1二盐酸盐(44.5g)溶解于水(498mL)中。缓慢添加氢氧化钠水溶液(2.0当量；5N；28.9mL)，继而添加乙腈(80mL)和化合物1形式C的晶种(400mg)。在室温下搅拌悬浮液2小时。通过真空过滤分离结晶固体，用水(2x100mL)和MTBE(2x50mL)洗涤，并且在真空下风干1小时并在40℃真空烘箱中干燥，同时通氮气24小时。结晶游离碱的产率为97.5％(37g)。
化合物1形式C是白色结晶粉末并且通过XRPD(图5)、TGA(图6A)、DSC(图6B)和DVS(图7)表征。热数据显示游离碱是一水合物形式，重量损失为3.2％水。HPLC分析指示纯度为99.5％。IC数据未检测到氯化物的存在，从而确认转化为游离碱。
通过在室温和40℃下于各种溶剂中的溶解的视觉评估来估计化合物1游离碱(形式C)的溶解度。在室温下将溶剂的等分试样添加至10mg游离碱中直至完全溶解或直至添加1.8mL的最大体积。将在室温下未溶解的悬浮液加热至40℃并且检查溶解情况。在视觉评估溶解度之后，将另外的形式C添加至溶解的样品中以产生稀悬浮液。在室温下搅拌悬浮液18小时，并且通过真空过滤分离固体。通过PXRD分析固体，并且与同时进行盐筛选期间鉴定的母体组相比较。
实施例2.菲卓替尼(Fedratinib)的初级盐筛选
菲卓替尼具有两个碱性位点(pKa＝9.3、6.4)用于盐形成。选择了五十三个抗衡离子和化学计量组合。表1提供了添加剂、pKa值、给药方法和每种添加剂的剂量当量的汇总。
表1-筛选研究中利用的添加剂
Figure BDA0003241739200001521
Figure BDA0003241739200001531
多种结晶模式用于盐筛选研究并且如下所示：
1.在40℃与5℃之间进行温度循环的溶液/悬浮液熟化两天。
2.在减压下快速蒸发溶剂。
3.在5℃下冷却溶液长达两天。
4.在室温下缓慢蒸发溶剂长达七天。
在每个结晶模式结束时，通过偏振光显微术(PLM)检查所有样品的结晶度。如果实验得到双折射选中物，那么通过真空过滤分离固体，在室温下风干至多两小时，同时抽真空。通过FT-拉曼光谱法和/或PXRD分析固体。
比较使用相同添加剂制备的样品的FT-拉曼光谱/PXRD图样，以确定它们是否是相同的晶体形式。使用PXRD、DSC、TGA和TGA-IR分析(视情况而定)对来自每个独特组的代表性样品进行进一步表征。
表2总结了盐筛选研究的结果。盐筛选实验从42种独特添加剂中的36种得到结晶盐选中物。所有剩余的实验都得到非结晶产物(胶/无定形玻璃质材料)并且未被分离。
表2-菲卓替尼的盐筛选结果
Figure BDA0003241739200001541
Figure BDA0003241739200001551
符号表：
字母代表每个抗衡离子的拉曼/PXRD分组
Figure BDA0003241739200001561
实施例3.菲卓替尼的二级盐筛选
在36种盐选中物中，将以下13种盐按比例放大至200mg规模：HBr(形式A和B)、硫酸盐(形式A)、甲苯磺酸盐(形式A)、甲磺酸盐(形式A)、2-萘磺酸盐(形式A/B混合物)、磷酸盐(形式D)、DL-酒石酸盐(形式A)、琥珀酸盐(形式A)、龙胆酸盐(形式A)、马尿酸盐(形式A)、己二酸盐(形式A)和半乳糖二酸盐(形式A)。
实施例3.1.氢溴酸盐
氢溴酸盐的两种结晶形式从盐筛选实验中鉴定出并且指定为形式A和形式B。使用1当量的HBr鉴定形式A，而使用2当量的HBr鉴定形式B。形式A和B两者都具有有前景的热特性并且被选择用于按比例放大。
形式A的制备.将THF(6.3mL)与结晶游离碱形式C(315mg)和氢溴酸水溶液(1.0当量；3M水溶液；200μL)合并。添加形式A氢溴酸盐的晶种(约1mg)。在室温(约25℃)下搅拌悬浮液16小时。通过真空过滤分离结晶固体，在真空下风干1小时并且在40℃真空烘箱中干燥1小时。结晶形式A的产率为89.9％(327mg)。
通过FT-拉曼(图10)和PXRD(图11)确定形式A是结晶的，并且通过PLM确定这种材料是双折射的，具有微小的不规则粒子。DSC分析显示在215℃和231℃处有两个大的吸热线(图12，迹线12B)，而TGA分析显示直至100℃之前重量损失为0.4％(图12，迹线12A)。通过离子色谱法确定形式A是1.1∶1.0(抗衡离子∶母体)盐。HBr的略微过量可能是由于痕量的形式B(二氢溴酸盐)所致。
形式B的制备.将2-丙醇(6.0mL)与结晶游离碱形式C(300mg)和氢溴酸水溶液(2.0当量；3M水溶液；381μL)合并。添加氢溴酸盐的晶种(约1mg)。在室温(约25℃)下搅拌悬浮液16小时。通过真空过滤分离结晶固体，在真空下风干1小时并且在40℃真空烘箱中干燥1小时。结晶形式B的产率为83.8％(329mg)。
通过FT-拉曼(图13)和PXRD(图14)确定形式B是结晶的，并且通过PLM确定这种材料是双折射的，具有微小的针状物。DSC分析显示在72℃处有小的宽吸热线并且在233℃处有大的尖锐吸热线(图15，迹线15B)，而TGA-IR分析显示直至100℃之前重量损失为2.4％水，带有痕量的IPA(图15，迹线15A)。DVS分析显示在5-95％RH之间的水分吸收为0.9％(图16)。DVS后样品的PXRD图样未显示出晶体形式的任何变化(图17)。通过离子色谱法确定形式B是2.0∶1.0(抗衡离子∶母体)盐。
实施例3.2.硫酸盐
硫酸盐的至少三种结晶形式从盐筛选实验中鉴定出并且指定为形式A、B和C。通过FT-拉曼(图18)、PXRD(图19)、TGA-IR(图20，迹线20A)和DSC(图20，迹线20B)表征形式A。通过FT-拉曼(图21)、PXRD(图22)、TGA-IR(图23，迹线23A)和DSC(图23，迹线23B)表征形式B。通过FT-拉曼(图24)、PXRD(图25)和DSC(图26)表征形式C。
形式A具有最有前景的热特性并且被选择用于按比例放大。从按比例放大的实验中鉴定了一种新的形式-形式D。
形式D的制备.将丙酮(7.4mL)与结晶游离碱形式C(372mg)和硫酸水溶液(0.5当量；2.5M；142μL)合并。添加硫酸盐的晶种(约1mg)。在室温(约25℃)下搅拌悬浮液16小时。通过真空过滤分离结晶固体，在真空下风干1小时并且在40℃真空烘箱中干燥4小时。结晶硫酸盐的产率为77.4％(315mg)。
通过FT-拉曼(图27)和PXRD(图28)确定形式D是结晶的，但与形式A不匹配。DSC分析显示多个复杂的吸热线(图29，迹线29B)，而TGA-IR分析显示直至160℃之前重量损失为1.0％水，继而是6.7％丙酮(图29，迹线29A)。热数据表明形式D是丙酮溶剂化物。通过离子色谱法确定形式D是0.5∶1.0(抗衡离子∶母体)硫酸盐。
实施例3.3.甲苯磺酸盐
两种结晶形式从盐筛选实验中鉴定出并且指定为形式A和形式B。使用1当量的对甲苯磺酸鉴定形式A，而使用2当量的对甲苯磺酸鉴定形式B。通过PXRD(图30)、TGA-IR(图31，迹线31A)和DSC(图31，迹线31B)表征形式A。通过PXRD(图32)、TGA-IR(图33，迹线33A)和DSC(图33，迹线33B)表征形式B。
形式A具有最有前景的热特性并且被选择用于按比例放大。从按比例放大的实验中鉴定了一种新的形式-形式C。
形式C的制备.将丙酮(5.3mL)与结晶游离碱形式C(265mg)和甲基苯磺酸水溶液(1.0当量；3M；168μL)合并。添加甲苯磺酸盐的晶种(形式A，约1mg)。在室温(约25℃)下搅拌悬浮液16小时。通过真空过滤分离结晶固体，在真空下风干1小时并且在40℃真空烘箱中干燥4小时。结晶甲苯磺酸盐的产率为86.7％(305mg)。
通过FT-拉曼(图34)和PXRD(图35)确定甲苯磺酸盐是结晶的，但与形式A不匹配。DSC分析(图36，迹线36B)显示在241℃处有尖锐的较高温度吸热线，而TGA分析(图36，迹线36A)显示直至100℃之前重量损失为0.1％。热数据表明形式C是非溶剂化的并且是比形式A更稳定的形式。DVS分析(图37)显示在5-95％RH之间的水分吸收为1.2％。DVS后样品的PXRD图样未显示出晶体形式的任何变化(图38)。通过1H NMR(图39)确定形式C是1.0∶1.0(抗衡离子∶母体)甲苯磺酸盐。
实施例3.4.甲磺酸盐
三种结晶形式从盐筛选实验中鉴定出并且指定为形式A、B和C。使用1当量的甲磺酸鉴定形式A和B，而使用2当量的甲磺酸鉴定形式C。通过PXRD(图44)和DSC(图46，迹线46B)表征形式B。通过PXRD(图45)和DSC(图46，迹线46C)表征形式C。形式A具有最有前景的热特性并且被选择用于按比例放大。
形式A的制备.将丙酮(6.0mL)与结晶游离碱形式C(298mg)和甲基磺酸水溶液(1.0当量；3M；189μL)合并。将甲磺酸盐的晶种(形式A，约1mg)添加至溶液中，并且将溶液真空浓缩至干燥。添加丙酮(3.0mL)，并且将悬浮液用形式A重新种晶。在室温(约25℃)下搅拌悬浮液16小时。通过真空过滤分离结晶固体，在真空下风干1小时并且在40℃真空烘箱中干燥4小时。结晶甲磺酸盐的产率为91.3％(322mg)。
通过FT-拉曼(图40)和PXRD(图41)确定甲磺酸盐是结晶的并且与形式A大体上相符。DSC分析(图42，迹线42B)显示在207℃处有尖锐的吸热线，而TGA分析(图42，迹线42A)显示直至100℃之前重量损失为0.3％。通过1H NMR(图43)确定形式A是1.2∶1.0(抗衡离子∶母体)甲磺酸盐。1H NMR数据表明形式A的PXRD中的痕量额外峰可能是由于二甲磺酸盐杂质所致并且可能难以控制化学计量。
实施例3.5.2-萘磺酸盐
使用1或2当量的2-萘磺酸，从盐筛选实验中鉴定了2-萘磺酸盐的一种结晶形式(形式A)。形式A具有有前景的热特性并且被选择用于按比例放大。
形式A的制备.将丙酮(5.0mL)与结晶游离碱形式C(252mg)和2-萘磺酸(1.0当量；3M THF溶液；160μL)合并。添加2-萘磺酸盐的晶种(形式A，约1mg)。在室温(约25℃)下搅拌悬浮液16小时。通过真空过滤分离结晶固体，在真空下风干1小时并且在40℃真空烘箱中干燥4小时。结晶2-萘磺酸盐的产率为86.8％(349mg)。
通过FT-拉曼(图47)和PXRD(图48)确定2-萘磺酸盐是结晶的。发现形式A是与B组(丙酮溶剂化物)的混合物(图49)。热数据非常复杂，并且显示直至75℃之前逐步损失0.9％的水，继而在75-175℃期间损失2.6％的丙酮(图50)。通过1H NMR(图51)确定形式A是1.5∶1.0(抗衡离子∶母体)2-萘磺酸盐并且具有0.5当量的丙酮。热数据和1H NMR数据表明存在丙酮溶剂化物杂质(形式B)并且可能难以控制化学计量。
实施例3.6.磷酸盐
磷酸盐的四种结晶形式从盐筛选实验中鉴定出并且指定为形式A、B、C和D。通过PXRD(图52)和DSC(图56，迹线56A)表征形式A。通过PXRD(图53)和DSC(图56，迹线56B)表征形式B。通过PXRD(图54)和DSC(图56，迹线56C)表征形式C。通过PXRD(图55)和DSC(图56，迹线56D)表征形式D。
形式D具有最有前景的热特性并且被选择用于按比例放大。从按比例放大的实验中鉴定了一种新的形式-形式E。
形式E的制备.将甲醇(7.0mL)与结晶游离碱形式C(350mg)和磷酸水溶液(1.0当量；3M；222μL)合并。将磷酸盐的晶种(形式D，约1mg)添加至溶液中，并且将溶液真空浓缩至干燥。添加甲醇(3.0mL)，并且将悬浮液重新种晶。在室温(约25℃)下搅拌悬浮液16小时。通过真空过滤分离结晶固体，在真空下风干1小时并且在40℃真空烘箱中干燥4小时。结晶磷酸盐的产率为81.4％(338mg)。
通过FT-拉曼(图57)和PXRD(图58)确定磷酸盐是结晶的，但与目标形式，即形式D不匹配。DSC分析显示多个复杂的吸热线(图59，迹线59B)，而TGA-IR分析显示直至125℃之前重量损失为3.8％水和甲醇(图59，迹线59A)。热数据表明形式E是甲醇溶剂化物。通过离子色谱法确定形式E是1.0∶1.0(抗衡离子∶母体)磷酸盐。
实施例3.7.DL-酒石酸盐
从所有八个盐形成实验中分离出结晶DL-酒石酸盐选中物。基于FT-拉曼光谱匹配将这八个选中物分为两组(指定为形式A和形式B)。从八个实验中的七个实验中分离出形式A并且在200mg规模上按比例放大。通过PXRD(图65)、TGA(图66，迹线66A)和DSC(图66，迹线66B)表征形式B。
形式A的制备.将THF(4.0mL)与结晶游离碱形式C(198.88mg)和DL-酒石酸(1.0当量，以固体形式给药)合并。添加DL-酒石酸盐的晶种(约1mg)。将悬浮液加热至50℃，在50℃下搅拌15分钟，缓慢冷却(0.1℃/min)至25℃，并且在25℃下搅拌16小时。通过真空过滤分离结晶固体，在真空下风干2小时并且在40℃真空烘箱中干燥4小时。结晶DL-酒石酸盐的产率为66.8％(171mg)。
通过FT-拉曼(图60)和PXRD(图61)确定形式A是结晶的。DSC数据显示在25.4℃处开始出现小而宽的吸热线，继而在194.4℃处有第二个尖锐的吸热线(图62，迹线62B)。TGA数据显示在30-85℃之间损失约3重量％(图62，迹线62A)。逸出气体的TGA-IR分析显示有水损失，表明DL-酒石酸盐的形式A是水合物。DVS分析(图63)显示在5-95％RH之间的水分吸收为约2.2％。DVS后样品的PXRD图样未显示出晶体形式的任何变化。通过1H NMR分析(图64)，DL-酒石酸盐的化学计量显示1.0∶1.0(抗衡离子∶母体)。
实施例3.8.琥珀酸盐
从八个盐形成实验中的四个实验中分离出结晶琥珀酸盐选中物。所有四个选中物的FT-拉曼光谱彼此一致，从而指示单晶形式(指定为形式A)。通过PXRD(图67)、TGA(图68，迹线68A)和DSC(图68，迹线68B)表征形式A。在200mg规模上制备琥珀酸盐形式A的尝试未取得成功并且得到新的晶体形式(指定为形式B)。
形式B的制备.将IPA(7.5mL)与结晶游离碱形式C(213.26mg)和琥珀酸(1.0当量，以固体形式给药)合并。添加琥珀酸盐的晶种(约1mg)。将悬浮液加热至40℃，在40℃下搅拌5小时，缓慢冷却(0.1℃/min)至25℃，并且在25℃下搅拌16小时。向悬浮液中添加MeOH(0.75mL)。将悬浮液加热至50℃，在50℃下搅拌5小时，缓慢冷却(0.1℃/min)至25℃，并且在25℃下搅拌16小时。通过真空过滤分离结晶固体，在真空下风干2小时并且在40℃真空烘箱中干燥4小时。结晶琥珀酸盐的产率为76.2％(199.3mg)。
通过FT-拉曼(图69)和PXRD(图70)确定形式B是结晶的。DSC数据(图71，迹线71B)显示在153.2℃处有单一吸热线。TGA数据(图71，迹线71A)显示在30-165℃之间损失约0.8重量％，表明形式B可能是非溶剂化形式。通过1H NMR分析(图72)，琥珀酸盐的化学计量显示1.0∶1.0(抗衡离子∶母体)。
实施例3.9.龙胆酸盐
从八个盐形成实验中的六个实验中分离出结晶龙胆酸盐选中物。剩余的实验得到胶/油。所有六个选中物的FT-拉曼光谱彼此一致，从而指示单晶形式(指定为形式A)。将形式A在200mg规模上按比例放大。
形式A的制备.将IPA(7.5mL)与结晶游离碱形式C(230.82mg)和龙胆酸(1.0当量，以固体形式给药)合并。添加龙胆酸盐的晶种(约1mg)。将悬浮液加热至40℃，在40℃下搅拌5小时，缓慢冷却(0.1℃/min)至25℃，并且在25℃下搅拌16小时。通过真空过滤分离结晶固体，在真空下风干2小时并且在40℃真空烘箱中干燥4小时。结晶龙胆酸盐的产率为79.3％(237.2mg)。
通过FT-拉曼(图73)和PXRD(图74)确定形式A是结晶的。DSC数据显示在200.2℃处有单一吸热线(图75，迹线75B)。TGA数据显示在30-196℃之间损失约0.8重量％，表明形式A龙胆酸盐可能是非溶剂化形式(图75，迹线75A)。通过1H NMR分析(图76)，龙胆酸盐的化学计量显示1.0∶1.0(抗衡离子∶母体)。
实施例3.10.马尿酸盐
从八个盐形成实验中的六个实验中分离出结晶马尿酸盐选中物。剩余的实验得到胶/油。所有六个选中物的FT-拉曼光谱彼此一致，从而指示单晶形式(指定为形式A)。将马尿酸盐形式A在200mg规模上按比例放大。
形式A的制备.将丙酮(7.5mL)与结晶游离碱形式C(218.98mg)和马尿酸(1.0当量，以固体形式给药)合并。添加马尿酸盐的晶种(约1mg)。将悬浮液加热至40℃，在40℃下搅拌5小时，缓慢冷却(0.1℃/min)至25℃，并且在25℃下搅拌16小时。通过真空过滤分离结晶固体，在真空下风干2小时并且在40℃真空烘箱中干燥4小时。结晶马尿酸盐的产率为73.7％(217mg)。
通过FT-拉曼(图77)和PXRD(图78)确定形式A是结晶的。DSC数据显示在170.1℃处有单一吸热线(图79，迹线79B)。TGA数据显示在30-157℃之间损失约0.1重量％，表明马尿酸盐形式A是非溶剂化形式(图79，迹线79A)。通过1H NMR分析(图80)，马尿酸盐的化学计量显示1.0∶1.0(抗衡离子∶母体)。
实施例3.11.己二酸盐
从八个盐形成实验中的六个实验中分离出结晶己二酸盐选中物。六个结晶选中物中的五个选中物的FT-拉曼光谱彼此一致，从而指示单晶形式(指定为形式A)，而从丙酮中分离的样品的FT-拉曼光谱表明是形式的混合物。通过PXRD(图81)、TGA(图82，迹线82A)和DSC(图82，迹线82B)表征形式A。在200mg规模上制备形式A的尝试未取得成功并且得到新的晶体形式(指定为形式C)。
C组的制备.将EtOAc(7.5mL)与结晶游离碱形式C(210.27mg)和己二酸(1.0当量，以固体形式给药)合并。添加己二酸盐的晶种(约1mg)。将悬浮液加热至40℃，在40℃下搅拌5小时，缓慢冷却(0.1℃/min)至25℃，并且在25℃下搅拌16小时。将悬浮液加热至50℃，在50℃下搅拌5小时，缓慢冷却(0.1℃/min)至25℃，并且在25℃下搅拌16小时。通过真空过滤分离结晶固体，在真空下风干2小时并且在40℃真空烘箱中干燥4小时。结晶己二酸盐的产率为76.2％(205.2mg)。
通过FT-拉曼(图83)和PXRD(图84)确定形式C是结晶的。DSC数据显示在93.2℃处开始出现小的吸热线，继而在132.6℃和171.2℃处有两个尖锐的吸热线(图85，迹线85B)。TGA数据显示在30-180℃之间损失约0.9重量％(图85，迹线85A)。通过1H NMR分析(图86)，己二酸盐的化学计量显示0.9∶1.0(抗衡离子∶母体)。
实施例3.12.半乳糖二酸盐
从八个盐形成实验中的五个实验中分离出结晶半乳糖二酸盐选中物。剩余的实验得到胶/油、游离碱或抗衡离子。所有五个盐选中物的FT-拉曼光谱彼此一致，从而指示单晶形式(指定为形式A)。将半乳糖二酸盐形式A在200mg规模上按比例放大。
形式A的制备.将丙酮(7.5mL)与结晶游离碱形式C(194.89mg)和半乳糖二酸(1.0当量，以固体形式给药)合并。添加半乳糖二酸盐的晶种(约1mg)。将悬浮液加热至40℃，在40℃下搅拌5小时，缓慢冷却(0.1℃/min)至25℃，并且在25℃下搅拌16小时。通过真空过滤分离结晶固体，在真空下风干2小时并且在40℃真空烘箱中干燥4小时。结晶半乳糖二酸盐的产率为86.9(237.5mg)。
通过FT-拉曼(图87)和PXRD(图88)确定形式A是结晶的。DSC数据显示在184.4℃处有单一吸热线(图89，迹线89B)。TGA数据显示在30-157℃之间损失约0.7重量％，表明半乳糖二酸盐形式A是非溶剂化形式(图89，迹线89A)。通过1H NMR分析(图90)，半乳糖二酸盐的化学计量显示1.0∶1.0(抗衡离子∶母体)。
实施例3.13.结晶盐选中物
除了实施例3.1-3.12中讨论的结晶盐以外，盐筛选研究还从多种添加剂得到盐。这些盐选中物的表征数据在表3中提供。
表3-来自筛选的结晶选中物
Figure BDA0003241739200001651
Figure BDA0003241739200001661
Figure BDA0003241739200001671
Figure BDA0003241739200001681
实施例4.菲卓替尼的初级共晶筛选
基于氢键倾向、分子多样性和药物可接受性，总共选择了24种共晶形成体(CCF)。在所有筛选实验中给予1当量的CCF。表4呈现了所利用的CCF的集合。
表4-筛选中利用的共晶形成体
Figure BDA0003241739200001682
Figure BDA0003241739200001691
在所呈现的共晶筛选实验中总共利用了五种纯溶剂和两种二元混合物：THF、EtOAc、DCM、MIBK、MeOH、THF/环己烷(2∶8v/v)和IPA∶水(9∶1v/v)。选择是基于分子结构的多样性和溶剂的特性(例如极性、化学多样性)以及来自溶解度视觉评估的游离碱形式C(“API”)的溶解度。
使用24种CCF和以下的组合总共进行了约240个共晶筛选试验：i)溶剂滴加研磨(SDG)-使用四种溶剂，ii)在六种溶剂中浆液熟化(SR)，以及iii)蒸发步骤ii中获得的溶液。
溶剂滴加研磨(SDG).进行了几个初步实验以确定用于SDG实验的适当研磨参数。表5总结了这些实验的结果(用一个研磨球在15Hz下研磨15分钟)。数据指示，对于100mgAPI与2-15μL溶剂，用一个研磨球在15Hz下研磨15分钟是适当的。对于四种溶剂所选的特定(初始)溶剂体积为：THF-5μL；EtOAc、DCM和MIBK-15μL。
表5-适当溶剂滴加研磨(SDG)参数的确定
Figure BDA0003241739200001692
Figure BDA0003241739200001701
对于SDG实验，将API(约100mg)、化学计量的CCF(1当量)和溶剂THF、EtOAc、DCM或MIBK在不锈钢研磨罐(10mL)中合并。在室温(约23℃)下于Retsch研磨机(型号MM301)上用一个研磨球(7mm)在15Hz下研磨15分钟。在观察到或预期这些参数(基于CCF的特性)导致产量低或胶结的情况下，将研磨时间减至10分钟或使用研钵和研杵进行手动研磨。
浆液熟化(SR).利用来自SDG实验的产物并且与SDG实验中使用的相同的四种纯溶剂合并以进行SR研究，例外的是用THF∶环己烷(2∶8v/v)代替THF。对于从SDG得到潜在共晶(或盐)的CCF，在得到潜在共晶或盐的特定溶剂中制备CCF的饱和溶液并且用于SR实验。
对于另外两种溶剂(MeOH和IPA∶水(9∶1v/v))，制备1∶1(API∶CCF)当量的混合物并且与两种溶剂系统合并。
通过将CCF(用以获得悬浮液的估计量)与2mL溶剂合并，然后在23℃下混合16小时来制备CCF的饱和溶液。通过0.20μm PTFE滤膜过滤悬浮液，得到饱和溶液。
在容纳翻转式搅拌圆片的2mL小瓶中进行SR实验，并且采用至多1.9mL溶剂[THF∶环己烷(2∶8v/v)、EtOAc、DCM、MIBK、MeOH或IPA∶水(9∶1v/v)]。将样品混合并且在40℃与5℃之间温度循环7天，继而在25℃下混合5天。在此处理时间期间，添加另外的溶剂以得到具有足以用于分离和分析的固体的可混合悬浮液。通过过滤分离悬浮的固体并且风干18小时。
蒸发(EV).在通风橱中缓慢蒸发(通过松开小瓶盖)浆液熟化实验中获得的溶液直至干燥。首先通过PLM检查产物的双折射，并且如果是双折射的，那么通过PXRD进一步分析。
通过PXRD分析筛选的所有固体输出以评估共晶形成。视情况而定并且如果样品量允许的话，通过另外的技术(FT-拉曼、DSC、TGA-IR、PLM等)对可能的共晶进行分析。
所进行的实验得到形式C游离碱与异烟酰胺、连苯三酚、糖精和木糖醇的潜在共晶(纯的或与母体及/或CCF混合)，以及与L-抗坏血酸、烟酸、没食子酸、乳清酸、水杨酸和乙酰水杨酸的潜在盐。从SR/EV实验获得大多数潜在共晶(或盐)。观察到水杨酸形式A和乙酰水杨酸形式A的PXRD图样是相同的。质子NMR分析确认了乙酰水杨酸盐形式A与水杨酸盐形式A一致，这是因为没有观察到乙酰基。这可能是由于在浆液熟化期间乙酰水杨酸水解成水杨酸所致。
不会得到潜在共晶的共晶形成体包括脲、咖啡因、烟酰胺、L-脯氨酰胺、香草醛、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、丁基化羟基茴香醚、白杨素、白藜芦醇、槲皮素、阿斯巴甜、三氯蔗糖和D-甘露糖醇。这些共晶形成体得到无定形材料、母体形式、CCF或它们的组合。SDG和SR/EV实验中获得的产物分别示于表6和表7中。
表6-从SDG方法获得的共晶或盐筛选产物
Figure BDA0003241739200001711
Figure BDA0003241739200001721
符号表：
Figure BDA0003241739200001722
注：A、B-所鉴定的晶体形式
Figure BDA0003241739200001731
Figure BDA0003241739200001741
Figure BDA0003241739200001751
表8-按比例放大的共晶或盐的属性
Figure BDA0003241739200001761
实施例5.共晶的按比例放大.
在潜在的共晶(或盐)选中物中，以下七种展现出理想的物理化学特性并且在250mg规模上按比例放大：糖精形式A、烟酸形式A、抗坏血酸形式A、没食子酸形式A、水杨酸形式A以及乳清酸形式F和H。结果在下文详细描述。
实施例5.1.糖精共晶
从六个SR实验获得糖精共晶选中物。样品的PXRD分析指示一种形式，指定为形式A。将形式A(非溶剂化)按比例放大(250mg规模)并且进行详细表征。
形式A(非溶剂化)的制备.将形式C游离碱(244.5mg)与糖精(83.1mg；1当量)和溶剂(DCM，3.5mL)合并，并且在40℃下混合30分钟，得到悬浮液。添加晶种(约5mg)，并且在40℃下混合悬浮液2小时，缓慢冷却至20℃，并且在20℃下混合60小时，得到中等稠度的浆液。通过真空过滤2小时分离出固体并且在40℃真空烘箱中干燥18小时。产物重量为287mg形式A(87％产率，相对于共晶)。
通过FT-拉曼(图189)和PXRD(图190)确定形式A是结晶粉末。DSC分析显示在183.8℃(ΔH＝104.2J/g)处开始出现熔化吸热线(图191，迹线191B)。TGA分析显示在26-174℃之间重量损失为0.1％，指示非溶剂化形式(图191，迹线191A)。形式A的质子NMR分析指示形式A包含1当量的糖精(图192)。
实施例5.2.烟酸盐
从三个SR和一个EV实验获得烟酸盐选中物。样品的PXRD分析指示三种形式，指定为形式A、形式B和形式C。将形式A(非溶剂化)按比例放大(250mg规模)并且进行详细表征。通过PXRD(图197)、TGA(图198，迹线198A)和DSC(图198，迹线198B)表征形式B。通过PXRD(图199)、TGA(图200，迹线200A)和DSC(图200，迹线200B)表征形式C。
形式A(非溶剂化)的制备.将形式C游离碱(252.8mg)与烟酸(57.9mg；1当量)和溶剂(THF/环己烷(2∶8)，3.0mL)合并，并且在40℃下混合30分钟，得到悬浮液。添加晶种(约5mg)，并且在40℃下混合悬浮液2小时，缓慢冷却至20℃，并且在20℃下混合60小时，得到中等稠度的浆液。通过真空过滤2小时分离出固体并且在40℃真空烘箱中干燥18小时。产物重量为247mg烟酸盐形式A(79％产率，相对于盐)。
通过FT-拉曼(图193)和PXRD(图194)确定形式A是结晶粉末。DSC分析显示在179.9℃(ΔH＝120.4J/g)处开始出现熔化吸热线(图195，迹线195B)。TGA分析显示在29-168℃之间重量损失为0.2％，指示非溶剂化形式(图195，迹线195A)。形式A的质子NMR分析指示形式A包含1当量的烟酸(图196)。
实施例5.3.L-抗坏血酸盐
从六个SR实验获得抗坏血酸盐选中物。样品的PXRD分析指示两种形式，指定为形式A和形式B。将形式A(水合物)按比例放大(250mg规模)并且进行详细表征。
形式A(水合物)的制备.将形式C游离碱(249.7mg)与L-抗坏血酸(81.6mg；1当量)和溶剂(IPA/水(9：1)v/v，6.0mL)合并，并且在40℃下混合30分钟，得到悬浮液。添加晶种(约5mg)，并且在40℃下混合悬浮液2小时，缓慢冷却至20℃，并且在20℃下混合60小时，得到中等稠度的浆液。通过真空过滤4小时分离出固体并且在通风橱中保持敞开18小时。产物重量为294mg抗坏血酸盐形式A(83％产率，相对于盐)。
通过FT-拉曼(图201)和PXRD(图202)确定形式A是结晶粉末。DSC分析显示在46.0℃(ΔH＝168.5J/g)处开始出现脱水吸热线，继而在116.8℃(ΔH＝7.5J/g)处有小的吸热线以及在157.0℃(ΔH＝71.4J/g)处开始出现熔化吸热线(可能两个合并)(图203，迹线203B)。TGA分析显示在29-140℃之间有5.4重量％(2.2当量)的水损失，指示水合形式(图203，迹线203A)。形式A的质子NMR分析指示形式A包含1当量的L-抗坏血酸(图204)。
实施例5.4.没食子酸盐
从四个SR实验获得没食子酸盐选中物。样品的PXRD分析指示两种形式，指定为形式A和形式B。以纯的形式获得形式A，而仅以与形式A的混合物获得形式B。将没食子酸盐形式A(水合物)按比例放大(250mg规模)并且进行详细表征。
形式A(水合物)的制备.将形式C游离碱(245.0mg)与没食子酸(77.0mg；1当量)和溶剂(MeOH，4.0mL)合并，并且在40℃下混合30分钟，得到悬浮液。添加晶种(约5mg)，并且在40℃下混合悬浮液2小时，缓慢冷却至20℃，并且在20℃下混合60小时，得到中等稠度的浆液。通过真空过滤4小时分离出固体并且在通风橱中保持敞开18小时。产物重量为256mg没食子酸盐形式A(77％产率，相对于盐)。
通过FT-拉曼(图205)和PXRD(图206)确定形式A是结晶粉末。DSC分析显示在48.5℃(ΔH＝79.8J/g)处开始出现脱水吸热线，继而在193.5℃(ΔH＝176.1J/g)处开始出现熔化吸热线(图207，迹线207B)。TGA分析显示在22-89℃之间有2.4重量％(1.0当量)的水损失，指示水合形式(图207，迹线207A)。形式A的质子NMR分析指示形式B包含1当量的没食子酸(图208)。
实施例5.5.水杨酸盐
从一个SDG实验和六个SR实验获得水杨酸盐选中物；然而，来自SDG的选中物是潜在盐、母体和CCF的混合物。六个SR选中物的PXRD分析指示两种形式，指定为形式A和形式B。大多数选中物(5/6)与形式A一致。将水杨酸盐形式A(水合物)按比例放大(250mg规模)并且进行详细表征。
形式A(水合物)的制备.将形式C游离碱(253.8mg)与水杨酸(64.7mg；1当量)和溶剂(IPA/水9∶1，4.5mL)合并，并且在40℃下混合30分钟，得到悬浮液。添加晶种(约5mg)，并且在40℃下混合悬浮液2小时，缓慢冷却至20℃，并且在20℃下混合60小时，得到中等稠度的浆液。通过真空过滤18小时分离出固体。产物重量为272mg水杨酸盐形式A(83％产率，相对于盐)。
通过FT-拉曼(图209)和PXRD(图210)确定形式A是结晶粉末。DSC分析显示在34.9℃(ΔH＝71.0J/g)处开始出现脱水吸热线，继而在159.8℃(ΔH＝83.8J/g)处开始出现熔化吸热线(图211，迹线211B)。TGA分析显示在26-96℃之间有2.5重量％(1.0当量)的水损失，指示水合形式(图211，迹线211A)。形式A的质子NMR分析指示形式A包含1当量的水杨酸(图212)。
实施例5.6.乳清酸盐
从六个SR实验获得乳清酸盐选中物。选中物的PXRD分析指示六种形式，指定为形式A、形式B、形式C、形式D、形式E和形式F。对于形式E和F(水合物)进行按比例放大实验(250mg)，并且其它组由于溶剂化或因为它们是两个组的混合物而取消优先级，如表7中所示。形式E的按比例放大实验未取得成功并且产生两个新组：形式G和形式H。形式G是在环境条件下去溶剂化成形式H水合物的MeOH/水溶剂化物。通过PXRD(图213)、TGA(图214，迹线214A)和DSC(图214，迹线214B)表征形式A。通过PXRD(图215)表征形式B和形式E的混合物。通过PXRD(图216)表征形式C和形式E的混合物。通过PXRD(图217)、TGA(图218，迹线218A)和DSC(图218，迹线218B)表征形式D。通过PXRD(图219)、TGA(图220，迹线220A)和DSC(图220，迹线220B)表征形式E。通过PXRD(图221)表征形式G。将乳清酸盐的形式F和形式H(水合物)按比例放大(250mg)并且进行详细表征。
形式F(水合物)的制备.将形式C游离碱(250.0mg)与乳清酸(77.0mg；1当量)和溶剂(IPA/水9∶1，10.0mL)合并，并且在40℃下混合30分钟，得到悬浮液。添加晶种(约5mg)，并且在40℃下混合悬浮液2小时，缓慢冷却至20℃，并且在20℃下混合60小时，得到中等稠度的浆液。通过真空过滤22小时分离出固体。产物重量为297mg乳清酸盐形式F(82％产率，相对于共晶)。
通过FT-拉曼(图222)和PXRD(图223)确定形式F是结晶粉末。DSC分析显示分别在56.5℃(ΔH＝86.1J/g)和104.7℃(ΔH＝15.4J/g)处开始出现两个脱水吸热线，紧接着在135.2℃(ΔH＝12.3J/g)处开始出现熔化吸热线(图224，迹线224B)。TGA分析显示在24°-129℃之间有10.8重量％(4.5当量)的水损失，指示水合形式(图224，迹线224A)。形式F的质子NMR分析指示形式F包含1当量的乳清酸(图225)。
加热后样品的PXRD分析指示结晶度显著损失，但形式没有变化。
形式H(水合物)的制备.将形式C游离碱(251.7mg)与乳清酸(72.7mg；1当量)和溶剂(MeOH，1.0mL)合并，并且在40℃下混合10分钟，得到近澄清溶液。添加晶种(E组，约5mg)，并且悬浮液变得极稠，因此添加另外的溶剂(MeOH，1.5mL)。在40℃下混合悬浮液2小时，缓慢冷却至20℃，并且在20℃下混合18小时，得到中等稠度的浆液。PXRD指示一种新的形式，并且DSC/TGA-IR指示MeOH/水溶剂化物，指定为形式G。通过真空过滤18小时分离出批料固体。产物重量为178mg。PXRD又指示一种新的形式，并且DSC/TGA-IR指示水合物，指定为形式H(53％产率，相对于盐)。
通过FT-拉曼(图226)和PXRD(图227)确定形式H是结晶粉末。DSC分析显示在34.3℃(ΔH＝23.4J/g)处开始出现宽的脱水吸热线，紧接着分别在134.5℃和144.4℃处有两个小的吸热线，在165.8℃(ΔH＝44.6J/g)处开始出现大的吸热线，以及在203.4℃(ΔH＝11.1J/g)处开始出现宽的吸热线(图228，迹线228B)。TGA分析显示在23-95℃之间有3.2重量％(1.2当量)的水损失，指示水合形式(图228，迹线228A)。形式H的质子NMR分析指示形式H包含1当量的乳清酸(图229)。
加热后样品的PXRD分析指示结晶度有所损失和几个主要峰的损失。
实施例5.7.其它共晶或盐选中物
将乙酰水杨酸盐形式A按比例放大，然而，观察到PXRD图样与水杨酸盐形式A的PXRD图样相同。质子NMR分析确认了乙酰水杨酸盐形式A与水杨酸盐形式A一致，这是因为没有观察到乙酰基。这可能是由于在浆液熟化期间乙酰水杨酸水解成水杨酸所致。
除了按比例放大的共晶(或盐)以外，还从筛选获得几种其它潜在的共晶。这些选中物未被完全表征和/或按比例放大，这是由于：
-样本量有限，
-物理化学特性不理想(结晶性差/热特性差)，
-鉴定为与母体和/或CCF的混合物。
表9总结了这些共晶(或盐)选中物的代表性样品。
表9-筛选中鉴定的其它共晶或盐选中物的属性
Figure BDA0003241739200001821
Figure BDA0003241739200001831
实施例6.某些络合物的水溶性
将固体/盐形式(约20-30mg)转移至透明玻璃小瓶(4ml)中。向容纳固体形式的每个小瓶中分别添加水(约0.2-2ml)。适当调节所添加水的体积和固体/盐形式的重量以得到过量的未溶解固体/盐形式。将容纳固体/盐形式/水混合物的小瓶转移至保持旋转的架子上，并且在环境温度下将样品边搅拌边平衡24小时。在平衡过程结束时，对悬浮液进行目视观察，并且取出样品并在Costar SPIN-X聚丙烯离心管(2.0ml)过滤器(0.22mm尼龙过滤器)中离心(14,000rpm，持续3分钟)以分离任何未溶解的药物。测定澄清滤液的药物含量，必要时在乙腈/水(50∶50)中适当稀释后确定溶液中活性物质的溶解度。使用游离碱制定0.126mg/ml至0.001mg/ml浓度范围内的标准曲线。使用HPLC测定样品和标准品的药物含量。结果列于表10中：
表10-化合物1的某些形式的溶解度
固体形式 溶解度(mg/mL)
游离碱形式A 0.003
HBr形式A 2.3
HBr形式B 14.6
硫酸盐形式D 2.9
甲苯磺酸盐形式C 0.1
甲磺酸盐形式A 11.0
2-萘磺酸盐A 0.1
磷酸盐形式E 5.0
龙胆酸盐形式A 0.1
马尿酸盐形式A 1.4
己二酸盐形式A 9.7
琥珀酸盐形式B 10.6
DL-酒石酸盐形式A 0.6
半乳糖二酸盐形式A 15.3
烟酸形式A 4.0
糖精形式A 0.1
抗坏血酸形式A 5.4
没食子酸形式A 0.2
乳清酸形式F 0.9
乳清酸形式H 0.6
水杨酸形式A 0.05

Claims (25)

1.一种化合物1的结晶形式：
Figure FDA0003241739190000011
2.如权利要求1所述的结晶形式，其中所述形式是未溶剂化的。
3.如权利要求2所述的结晶形式，其中所述形式的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自9.7、14.6、19.5、24.3和25.6±0.2度2θ的一个或多个峰。
4.如权利要求2所述的结晶形式，其中所述形式的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure FDA0003241739190000012
Figure FDA0003241739190000021
5.如权利要求1所述的结晶形式，其中所述形式是溶剂化的。
6.如权利要求5所述的结晶形式，其中所述形式是2-甲基-四氢呋喃溶剂化物。
7.如权利要求6所述的结晶形式，其中所述形式的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自12.5、18.3、18.9、20.1和23.8±0.2度2θ的一个或多个峰。
8.如权利要求6所述的结晶形式，其中所述形式的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure FDA0003241739190000022
9.如权利要求1所述的结晶形式，其中所述形式是水合物。
10.如权利要求9所述的结晶形式，其中所述形式是一水合物。
11.如权利要求10所述的结晶形式，其中所述形式的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自8.7、15.2、17.3、18.0和19.4±0.2度2θ的一个或多个峰。
12.如权利要求10所述的结晶形式，其中所述形式的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure FDA0003241739190000031
13.如权利要求9所述的结晶形式，其中所述形式是四水合物。
14.如权利要求13所述的结晶形式，其中所述形式的特征在于其X射线粉末衍射图样中选自12.4、18.5、19.3、20.3和23.6±0.2度2θ的一个或多个峰。
15.如权利要求13所述的结晶形式，其中所述形式的特征在于其X射线粉末衍射图样中的以下峰：
Figure FDA0003241739190000032
Figure FDA0003241739190000041
16.一种包含权利要求1-15中任一项所述的结晶形式的样品，其中所述样品基本上不含杂质。
17.一种络合物，所述络合物包含化合物1：
Figure FDA0003241739190000042
和共形成体X；
其中所述络合物是结晶的，并且
X选自由以下组成的组：氢溴酸、硫酸、甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、磷酸、DL-酒石酸、琥珀酸、龙胆酸、马尿酸、己二酸、半乳糖二酸、萘-1,5-二磺酸、(S)-樟脑-10-磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、苯磺酸、草酸、马来酸、双羟萘酸、1-羟基-2-萘甲酸、丙二酸、L-酒石酸、富马酸、柠檬酸、L-乳酸、乙酸、丙酸、DL-乳酸、D-葡萄糖酸、DL-苹果酸、戊二酸、樟脑酸、DL-扁桃酸、谷氨酸、乙醇酸、L-扁桃酸、L-苹果酸、L-天冬氨酸、苯甲酸、糖精、烟酸、抗坏血酸、没食子酸、水杨酸、乳清酸、乙酰水杨酸、胆碱、氢氧化钾和氢氧化钠。
18.一种络合物，所述络合物包含化合物1：
Figure FDA0003241739190000051
和共形成体X；
其中：
X选自由以下组成的组：2-萘磺酸、琥珀酸、龙胆酸、马尿酸、己二酸、半乳糖二酸、萘-1,5-二磺酸、(S)-樟脑-10-磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、苯磺酸、马来酸、双羟萘酸、1-羟基-2-萘甲酸、丙二酸、富马酸、L-乳酸、丙酸、DL-乳酸、D-葡萄糖酸、DL-苹果酸、戊二酸、樟脑酸、谷氨酸、乙醇酸、L-苹果酸、L-天冬氨酸、苯甲酸、糖精、烟酸、抗坏血酸、没食子酸、水杨酸、乳清酸、乙酰水杨酸和胆碱。
19.一种包含权利要求17或权利要求18所述的络合物的样品，其中所述样品基本上不含杂质。
20.一种抑制生物样品中JAK2激酶或其突变体的活性的方法，所述方法包括使所述生物样品与权利要求1-15中任一项所述的结晶形式或其组合物接触的步骤。
21.一种抑制患者中JAK2激酶或其突变体的活性的方法，所述方法包括向所述患者施用权利要求1-15中任一项所述的结晶形式或其组合物的步骤。
22.一种治疗有需要的患者的JAK2介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用权利要求1-15中任一项所述的结晶形式或其药学上可接受的组合物的步骤。
23.一种抑制生物样品中JAK2激酶或其突变体的活性的方法，所述方法包括使所述生物样品与权利要求17或权利要求18所述的络合物或其组合物接触的步骤。
24.一种抑制患者中JAK2激酶或其突变体的活性的方法，所述方法包括向所述患者施用权利要求17或权利要求18所述的络合物或其组合物的步骤。
25.一种治疗有需要的患者的JAK2介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用权利要求17或权利要求18所述的络合物或其药学上可接受的组合物的步骤。
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