BR112021005518A2 - métodos para tratar distúrbios mieloproliferativos - Google Patents
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Abstract
MÉTODOS PARA TRATAR DISTÚRBIOS
MIELOPROLIFERATIVOS. A presente invenção refere-se a métodos para
mitigar deficiência de tiamina.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOS PARA TRATAR DISTÚRBIOS MIELOPROLIFERATIVOS".
[001] O presente pedido reivindica prioridade aos Pedidos de Patente Provisórios Nº U.S. 62/736.369, depositado em 25 de setembro de 2018 e 62/783.076, depositado em 20 de dezembro de 2018, em que a totalidade dos mesmos está incorporada aqui a título de referência.
[002] A presente invenção fornece métodos para tratar, estabilizar ou diminuir a gravidade ou progressão de um distúrbio mieloproliferativo.
[003] A busca por novos agentes terapêuticos foi muito auxiliada nos últimos anos por um melhor entendimento da estrutura das enzimas e outras biomoléculas associadas às doenças. Uma classe importante de enzimas que foi a matéria de estudos extensivos são as proteínas quinases.
[004] Proteínas quinases constituem uma grande família de enzimas estruturalmente relacionadas que são responsáveis pelo controle de uma variedade de processos de transdução de sinal dentro da célula. Acredita-se que as proteínas quinases tenham evoluído a partir de um gene de ancestral comum devido à conservação de sua estrutura e função catalítica. Quase todas as quinases contêm um domínio catalítico de 250 a 300 aminoácidos similar. As quinases podem ser categorizadas em famílias pelos substratos que fosforilam (por exemplo, proteína tirosina, proteína serina/treonina, lipídios, etc.).
[005] Em geral, proteínas quinases mediam sinalização intracelular efetuando-se uma transferência de fosforila de um trifosfato de nucleosídeo para um aceitante de proteína que está envolvido em uma trajetória de sinalização. Esses eventos de fosforilação atuam como comutações de ativação/desativação moleculares que podem modular ou regular a função biológica de proteína-alvo. Esses eventos de fosforilação são finalmente disparados em resposta a uma variedade de estímulos extracelulares e outros estímulos. Exemplos de tais estímulos incluem sinais de estresse ambiental e químico (por exemplo, choque osmótico, choque térmico, radiação ultravioleta, endotoxina bacteriana e H2O2), citocinas (por exemplo, interleucina-1 (IL-1) e fator de necrose tumoral α (TNF-α)), e fatores de crescimento (por exemplo, fator estimulante de colônia de macrófago granulócito (GM-CSF), e fator de crescimento de fibroblasto (FGF)). Um estímulo extracelular pode afetar uma ou mais respostas celulares relacionadas ao crescimento celular, migração, diferenciação, secreção de hormônios, ativação de fatores de transcrição, contração muscular, metabolismo de glicose, controle de síntese de proteína e regulação do ciclo celular.
[006] Diversas doenças estão associadas às respostas celulares anormais disparadas pelos eventos mediados por proteína quinase, conforme descrito acima. Essas doenças incluem, porém, sem limitação, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, doenças ósseas, doenças metabólicas, doenças neurológicas e neurodegenerativas, câncer, doenças cardiovasculares, alergias e asma, mal de Alzheimer e doenças relacionadas aos hormônios. Consequentemente, resta uma necessidade por encontrar inibidores de proteína quinase úteis como agentes terapêuticos.
[007] A presente descrição fornece métodos para tratar, estabilizar ou diminuir a gravidade ou progressão de um ou mais distúrbios mieloproliferativos. Em determinadas modalidades, os métodos fornecidos compreendem a mitigação de um ou mais eventos adversos associados ao tratamento de um distúrbio mieloproliferativo. Em algumas dessas modalidades, o um ou mais eventos adversos são uma deficiência de tiamina.
[008] Em alguns aspectos, a presente descrição fornece métodos para tratar, estabilizar ou diminuir a gravidade ou progressão de um ou mais distúrbios mieloproliferativos que compreendem administrar a um paciente uma composição farmaceuticamente aceitável que compreende um composto de Fórmula I:
I ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo. O composto de Fórmula I também é denominado no presente documento "Composto I". Em algumas modalidades, o Composto I está na forma de um sal de dicloridrato. Composto I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, também pode existir em uma forma de hidrato. Em algumas tais modalidades, o Composto I está na forma de um mono-hidrato de dicloridrato. Consequentemente, em algumas modalidades, métodos fornecidos compreendem administrar a um paciente que necessita do mesmo, o Composto II:
[009] Em algumas modalidades, a descrição fornece um método para tratar um distúrbio mieloproliferativo que compreende:
administrar a um paciente que necessita do mesmo, o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, Composto II); e monitorar os níveis de tiamina do paciente; sendo que os níveis de tiamina do paciente são ajustados se o nível de tiamina for abaixo de um padrão de referência.
[0010] Em algumas modalidades, os níveis de tiamina do paciente são ajustados se os níveis de tiamina forem cerca de 10%, 15%, 20 %, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, ou mais abaixo de um padrão de referência. Em algumas modalidades, um padrão de referência é o nível de linha de base de tiamina do paciente antes da administração do Composto I. Em algumas modalidades, um padrão de referência é um nível de tiamina que é de cerca de 74 nM/l a cerca de 222 nM/l de sangue total.
[0011] Em algumas modalidades, o paciente está em risco de desenvolver encefalopatia de Wernicke.
[0012] Em algumas modalidades, os níveis de tiamina do paciente são avaliados analisando-se um ou mais biomarcadores para a deficiência de tiamina. Em algumas modalidades, um biomarcador para deficiência de tiamina é um nível de tiamina em soro.
[0013] Em algumas modalidades, os níveis de tiamina do paciente são ajustados administrando-se tiamina ou um equivalente de tiamina ao paciente.
[0014] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece um método para tratar um paciente que compreende: administrar ao paciente o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, Composto II); analisar o nível de tiamina no paciente; e administrar ao paciente tiamina ou um equivalente de tiamina se o nível de tiamina do paciente for menor que cerca de 74 nM/l a cerca de 222 nM/l de sangue total, porém, maior que cerca de 30 nM/l de sangue total.
[0015] Em algumas modalidades, o paciente recebe 100 mg de tiamina por dia. Em algumas modalidades, o paciente recebe um equivalente de tiamina suficiente para entregar cerca de 100 mg de tiamina por dia. Em algumas tais modalidades, a tiamina ou o equivalente de tiamina é administrado por via oral.
[0016] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece um método para tratar um paciente que compreende: administrar ao paciente o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, Composto II); analisar o nível de tiamina no paciente; e administrar ao paciente tiamina ou um equivalente de tiamina se o nível de tiamina do paciente for menor ou igual a cerca de 30 nM/l de sangue total.
[0017] Em algumas modalidades, a tiamina ou o equivalente de tiamina é administrado por via intravenosa. Em algumas modalidades, a tiamina é administrada ao paciente em uma quantidade de cerca de 250 mg. Em algumas modalidades, a tiamina é administrada ao paciente em uma quantidade de cerca de 250 mg por dia (QD). Em algumas modalidades, o paciente recebe um equivalente de tiamina suficiente para entregar cerca de 250 mg de tiamina por dia.
[0018] Em algumas modalidades, a tiamina é administrada ao paciente em uma quantidade de cerca de 500 mg. Em algumas modalidades, a tiamina é administrada ao paciente em uma quantidade de cerca de 500 mg por dia (QD). Em algumas modalidades, o paciente recebe um equivalente de tiamina suficiente para entregar cerca de 500 mg de tiamina QD. Em algumas modalidades, a tiamina é administrada ao paciente em uma quantidade de cerca de 500 mg três vezes ao dia (TID). Em algumas modalidades, o paciente recebe um equivalente de tiamina suficiente para entregar cerca de 500 mg de tiamina TID.
[0019] Em algumas modalidades, tiamina é administrada ao paciente em uma quantidade de cerca de 500 mg TID por 2 ou 3 dias, seguida pela administração de tiamina em uma quantidade de cerca de 250 mg a cerca de 500 mg por dia (QD) por 3 a 5 dias, seguida pela administração de tiamina em uma quantidade de cerca de 100 mg QD por 90 dias.
[0020] Em algumas modalidades, métodos fornecidos compreendem ainda aumentar o nível de magnésio do paciente.
[0021] Em algumas modalidades, o paciente tem um distúrbio mieloproliferativo. Em algumas tais modalidades, o distúrbio mieloproliferativo é mielofibrose. Em algumas modalidades, a mielofibrose é mielofibrose primária. Em algumas modalidades, a mielofibrose primária é mielofibrose primária de risco intermediário ou alto no Sistema de Pontuação de Prognóstico Internacional Dinâmico (DIPSS). Em algumas modalidades, a mielofibrose é mielofibrose secundária. Em algumas modalidades, a mielofibrose é mielofibrose pós-trombocitemia essencial. Em algumas modalidades, a mielofibrose é mielofibrose pós-policitemia vera. Em algumas modalidades, o distúrbio mieloproliferativo é policitemia vera. Em algumas modalidades, o distúrbio mieloproliferativo é trombocitemia essencial. Em algumas modalidades, o distúrbio mieloproliferativo é leucemia mieloide aguda (AML).
[0022] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece um método para tratar um paciente que compreende: administrar o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, Composto II), e conduzir uma avaliação cognitiva.
[0023] Em algumas modalidades, a avaliação cognitiva ocorre durante o 2º ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, a avaliação cognitiva ocorre durante o 3º ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, a avaliação cognitiva ocorre durante, pelo menos, cada 3º ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, a avaliação cognitiva compreende um miniexame de estado mental. Em algumas modalidades, o método compreende ainda analisar o nível de tiamina no paciente.
[0024] O termo "cerca de", conforme usado no presente documento, ao se referir a um valor mensurável, tal como um parâmetro, uma quantidade, uma duração temporal e semelhantes, deve englobar variações de +/-10% ou menos, de preferência +/-5% ou menos, mais de preferência +/-1% ou menos, e ainda mais de preferência +/-0,1% ou menos de e a partir do valor especificado, na medida em que tais variações são apropriadas para realização na invenção descrita. Como um exemplo, quando o termo "cerca de" é usado em combinação com um determinado número de dias, o mesmo inclui o dito número específico de dias mais ou menos 1 dia, por exemplo, "cerca de 6 dias" inclui qualquer número de dias entre 5 e 7. Deve-se entender que o valor ao qual o modificador "cerca de" se refere também é, ele mesmo, descrito de maneira específica e preferencial.
[0025] O termo "biomarcador" é usado no presente documento para se referir a uma entidade, evento ou característica cuja presença, nível, grau, tipo e/ou forma, que se correlaciona com um evento ou estado biológico particular de interesse, de modo que seja considerado como um "marcador" desse evento ou estado. Para dar apenas alguns exemplos, em algumas modalidades, um biomarcador pode ser ou compreender um marcador para um estado de doença particular, ou para a probabilidade de que uma doença, distúrbio ou afecção particular possa se desenvolver, ocorrer ou reaparecer. Em algumas modalidades, um biomarcador pode ser ou compreender um marcador para uma doença ou resultado terapêutico particular, ou a probabilidade dos mesmos. Assim, em algumas modalidades, um biomarcador é preditivo, em algumas modalidades, um biomarcador é prognóstico, em algumas modalidades, um biomarcador é diagnóstico, do evento biológico relevante ou estado de interesse. Um biomarcador pode ser ou compreender uma entidade de qualquer classe química, e pode ser ou compreender uma combinação de entidades. Por exemplo, em algumas modalidades, um biomarcador pode ser ou compreender um ácido nucleico, um polipeptídeo, um lipídio, um carboidrato, uma molécula pequena, um agente inorgânico (por exemplo, um metal ou íon), ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, um biomarcador é um marcador de superfície celular. Em algumas modalidades, um biomarcador é intracelular. Em algumas modalidades, um biomarcador é detectado fora das células (por exemplo, é secretado ou é gerado ou está presente, de outra forma, fora das células, por exemplo, em um fluido corporal, tal como sangue, urina, lágrima, saliva, líquido cefalorraquidiano, etc. Em algumas modalidades, um biomarcador pode ser ou compreender uma assinatura genética ou epigenética. Em algumas modalidades, um biomarcador pode ser ou compreender uma assinatura de expressão de gene.
[0026] Conforme usado no presente documento, o termo "terapia de combinação" se refere às situações nas quais um indivíduo é simultaneamente exposto a dois ou mais regimes terapêuticos (por exemplo, dois ou mais agentes terapêuticos que incluem um ou mais compostos, conforme descrito no presente documento). Os dois ou mais regimes podem ser administrados simultânea ou sequencialmente (por exemplo, todas as doses de um primeiro regime são administradas antes da administração de quaisquer doses de um segundo regime). Em outras modalidades, tais compostos são administrados em regimes de dosagem sobrepostos. "Administração" de uma terapia de combinação pode envolver a administração de um ou mais compostos a um indivíduo que recebe o outro composto (ou compostos) na combinação. Para fins de clareza, a terapia de combinação não exige que compostos individuais sejam administrados em conjunto em uma única composição (ou mesmo necessariamente ao mesmo tempo ou pela mesma rota de administração), embora, em algumas modalidades, dois ou mais compostos possam ser administrados em conjunto em uma composição de combinação, ou mesmo em um composto de combinação (por exemplo, como parte de um único complexo químico ou entidade covalente).
[0027] O termo "equivalente de tiamina" se refere a um agente que entrega ou tem capacidade para entregar uma quantidade bioequivalente de tiamina. Tais equivalentes de tiamina incluem pró- fármacos de tiamina assim como derivados de tiamina, tais como monofosfato de tiamina, pirofosfato de tiamina (também conhecido como difosfato de tiamina), e trifosfato de tiamina. Em algumas modalidades, um equivalente de tiamina é uma forma alimentar de tiamina, tal como aquela encontrada em legumes ou outras fontes alimentares.
[0028] Os termos "tratar" ou "que trata", conforme usado no presente documento, se referem ao alívio, à inibição, ao início atrasado de, à prevenção, amenização e/ou atenuação parcial ou completa de um distúrbio ou afecção, ou um ou mais sintomas do distúrbio ou afecção. Conforme usados no presente documento, os termos "tratamento", "tratar" e "que trata" se referem ao alívio, à inibição, ao início atrasado de, à prevenção, amenização e/ou atenuação parcial ou completa de um distúrbio ou afecção, ou um ou mais sintomas do distúrbio ou afecção, conforme descrito no presente documento. Em algumas modalidades, o tratamento pode ser administrado após um ou mais sintomas terem se desenvolvido. Em algumas modalidades, o termo "que trata" inclui prevenção ou suspensão da progressão de uma doença ou distúrbio. Em outras modalidades, o tratamento pode ser administrado na ausência de sintomas. Por exemplo, tratamento pode ser administrado a um individual suscetível antes do início dos sintomas (por exemplo, à luz de um histórico de sintomas e/ou à luz de fatores de susceptibilidade genética ou outros). Tratamento também pode ser continuado após sintomas terem se resolvido, por exemplo, para evitar ou atrasar sua recorrência. Assim, em algumas modalidades, o termo "que trata" inclui a prevenção de reincidência ou recorrência de uma doença ou distúrbio.
[0029] A expressão "forma de dosagem unitária" conforme usada no presente documento se refere a uma unidade fisicamente discreta da formulação inventiva apropriada para o indivíduo a ser tratado. Será entendido, no entanto, que uso diário total das composições da presente invenção será decidido pelo médico responsável dentro do escopo de seu julgamento médico. O nível de dose eficaz específico para qualquer indivíduo ou organismo particular dependerá de uma variedade de fatores que incluem o distúrbio que é tratado e da gravidade do distúrbio; atividade de agente ativo específico empregado; composição específica empregada; idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo; tempo de administração e taxa de excreção do agente ativo específico empregado; duração do tratamento; fármacos e/ou terapias adicionais usadas em combinação com composto (ou compostos) específico empregado ou coincidentes ao mesmo, e fatores semelhantes bem conhecidos nas técnicas médicas.
[0030] Mielofibrose (MF) associada ao neoplasma mieloproliferativo (MPN) é uma doença grave e mortal que pode se apresentar como uma mielofibrose de novo ou primária (PMF) ou evoluir da policitemia vera anterior (MF pós-PV) ou trombocitemia essencial (MF pós-ET) (Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jafie ES, Pileri SA, Stein H, et al. World Health Organization classification of tumors of haematopoietic e lymphoid tissues. Lyon: IARC Press 2008). A doença é caracterizada por mieloproliferação clonal, eritropoiese ineficaz, alterações estromais de medula óssea, hematopoiese extramedular hepatosplênica e expressão de citocina aberrante (Tefferi A, Pardanani A. JAK inhibitors in myeloproliferative neoplasms: rationale, current data and perspective. Blood Rev. setembro de 2011;25(5):229 a 237). Pacientes tipicamente se apresentam com esplenomegalia, sintomas constitucionais, anemia de moderada a grave, trombocitopenia e leucocitose.
[0031] Mielofibrose primária é um membro de um grupo de MPN de cromossomo Filadélfia (Ph1) negativo que também inclui PV e ET (Tefferi A. The recent advances in classic BCR-ABL-negative myeloproliferative disorders. Clin Adv Hematol Oncol. 2007a;5:113 a 115). Quase todos os pacientes com PV e aproximadamente a metade dos pacientes com ET e PMF têm uma mutação de JAK2, tipicamente JAK2V617F. Outras mutações em pacientes com PMF incluem CALR e MPL. Cerca de 20% dos pacientes com PMF não têm mutação detectável em JAK2, CALR ou MPL, e são denominados triplo negativo (Levine RL, Wadleigh M, Cools J, Ebert BL, Wernig G, Huntly BJ, et al. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis. Cancer Cell. 2005;7:387 a 397; Werning G, Mercher T, Okabe R, Levine L, Lee BH, Gilliland GL. Expression of JAK2V617F causes a polycythemia vera-like disease with associated myelofibrosis in a murine bone marrow transplant model. Blood. 2006;107:4.274 a 4.281). Mutações em JAK2, CALR e MPL resultam na ativação da trajetória de sinalização de JAK/STAT que resulta na proliferação de célula e inibição da morte celular. O resultado é expansão clonal (Ilhe JN, Gilliland DG.
JAK2: normal function and role in hematopoietic disorders. Curr Opin Genet Dev. 2007;17:8 a 14). Assim, se espera que um inibidor de JAK2 que pode regular de maneira decrescente a trajetória de JAK/STAT seja útil na redução da proliferação celular.
[0032] Policitemia vera (PV) e trombocitemia essencial (ET) são caracterizadas pelos níveis aumentados de hemácias (RBC) e plaquetas. No entanto, cerca de 10% dos pacientes afetados desenvolvem fibrose de medula óssea morfologicamente indistinguível de PMF. Essas afecções são nomeadas MF pós-PV e MF pós-ET (Campbell PJ, Green AR. Management of polycythemia vera and essential thrombocythemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2005;201 a 208), e são clinicamente nomeadas mielofibrose associada ao MPN. Pacientes com mielofibrose associada ao MPN têm prognóstico de sobrevivência similar àqueles da PMF e um risco de cerca de 10% acumulativo de transformação para leucemia mieloide aguda (AML).
[0033] Existem diversos sistemas de pontuação de prognóstico que preveem sobrevivência de pacientes com PMF. O Sistema de Pontuação de Prognóstico Internacional (IPSS) é usado para prever sobrevivência durante o diagnóstico e o Sistema de Pontuação de Prognóstico Internacional Dinâmico (DIPSS) em qualquer momento no curso da doença (Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood. 26 de março de 2009;113(13):2.895 a 2.901; Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, Morra E, Rumi E, Pereira A, et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: a study by the IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment). Blood. 4 de março de 2010;115(9):1.703 a 1.708). Variáveis incluídas no IPSS são idade > 65 anos, sintomas constitucionais, nível de hemoglobina < 10 g/dl e contagens de glóbulos brancos (WBC). Sistemas de pontuação de prognóstico recentes adicionais incluem o Sistema de Pontuação de Prognóstico Internacional Dinâmico Plus (DIPSS Plus) e sistemas de pontuação que incorporam dados de análises de mutação. Existe uma forte associação entre sobrevivência geral para pacientes com MF e a categoria de risco de DIPSS para pacientes com risco intermediário baixo 1, risco intermediário 2 ou risco alto com mediana de sobrevivência de 15,4, 6,5, 2,9, e 1,3 anos, respectivamente (Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2017 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am. J. Hematol. Dezembro de 2016;91(12):1.262 a
1.271).
[0034] Aproximadamente 70% dos indivíduos com MF estão nas categorias de risco intermediário 2 ou de alto risco (Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, George G, Begna K, Schwager S, et al. DIPSS plus: a refined Dynamic International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusion status. J. Clin. Oncol. 1 de fevereiro de 2011;29(4):392 a 397), que representam a maior necessidade médica não atendida. Alargamento assintomático do baço e fígado, a necessidade por transfusões de RBC, caquexia e os outros sintomas associados à MF resultam em qualidade de vida muito comprometida nesses pacientes (Mesa RA, Camoriano JK, Geyer SM, Wu W, Kaufmann SH, Rivera CE, et al. A phase II trial of tipifarnib in myelofibrosis: primary, post-polycythemia vera and post-essential thrombocythemia. Leukemia. Setembro de 2007;21(9):1.964 a 1.970).
[0035] A síntese do Composto I é descrita no Exemplo 90 do documento de Patente Nº U.S. 7.528.143, emitido em 5 de maio de 2009, que está incorporado aqui a título de referência em sua totalidade.
Composto I, também conhecido como fedratinibe, é um inibidor potente e seletivo de atividade de JAK2 quinase que em ensaios celulares inibe sinalização de JAK2, proliferação celular acionada por JAK2 mutante ou MPL mutante, e induz apoptose em células que expressam JAK2 constitutivamente ativa. Composto I também inibe formação de colônia eritroide de progenitores hematopoieticos isolados de pacientes com neoplasma mieloproliferativo (MPN).
[0036] Mielofibrose (MF) é uma doença clonal que resulta das mutações em células tronco hematopoiéticas CD34+ que promovem proliferação anormal e diferenciação de mieloide (Mead AJ, 2017). Além de JAK2V617F, diversas outras mutações, em JAK2 e outros genes, são encontradas em pacientes com MF e estiveram associadas ao prognóstico, à progressão de AML e à resposta ao inibidor de JAK, ruxolitinibe (Vainchenker W, Kralovics R. Genetic basis and molecular pathophysiology of classical myeloproliferative neoplasms. Blood. 9 de fevereiro de 2017;129(6):667 a 679, Tefferi A, Guglielmelli P, Nicolosi M, Mannelli F, et al. GIPSS: genetically inspired prognostic scoring system for primary myelofibrosis. Leukemia. 23 de março de 2018; Spiegel JY, McNamara C, Kennedy JA, Panzarella T, et al. Impact of genomic alterations on outcomes in myelofibrosis patients undergoing JAK1/2 inhibitor therapy. Blood. 8 de setembro de 2017;1(20):1.729 a
1.738; Newberry KJ, Patel K, Masarova L, Luthra R, et al. Clonal evolution and outcomes in myelofibrosis after ruxolitinib discontinuation. Blood. 31 de agosto de 2017;130(9):1.125 a 1.131; Patel KP, Newberry KJ, Luthra R, Jabbour E, et al. Correlation of mutation profile and response in patients with myelofibrosis treated with ruxolitinib. Blood. 6 de agosto de 2015;126(6):790 a 797; Levine RL, Wadleigh M, Cools J, Ebert BL, Wernig G, Huntly BJ, et al. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis. Cancer Cell. 2005;7:387 a 397;
Werning G, Mercher T, Okabe R, Levine L, Lee BH, Gilliland GL. Expression of JAK2V617F causes a polycythemia vera-like disease with associated myelofibrosis in a murine bone marrow transplant model. Blood. 2006;107:4.274 a 4.281; Mercher T, Wernig G, Moore SA, Levine RL, Gu TL, Fröhling S, Cullen D, Polakiewicz RD, Bernard OA, Boggon TJ, Lee BH, Gilliland DG. JAK2T875N is a novel activating mutation that results in myeloproliferative disease with features of megakaryoblastic leukemia in a murine bone marrow transplantation model. Blood. 15 de outubro de 2006;108(8):2.770 a 2.779; Scott LM, Tong W, Levine RL, Scott MA, Beer PA, Stratton MR, et al. JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idiopathic erythrocytosis. N. Engl. J. Med. 1 de fevereiro de 2007;356(5):459 a 468; Pardanani A, Tefferi A, Jamieson C, Gabrail NY, et al. A phase 2 randomized dose-ranging study of the JAK2-selective inhibitor fedratinib (SAR302503) in patients with myelofibrosis. Blood Cancer J. 7 de agosto de 2015;5:e335).
[0037] STAT3 fosforilado (pSTAT3) é um efetor a jusante de JAK2 ativada. Nível de pSTAT3 de rastreamento nas células de circulação se provou um biomarcador de farmacodinâmica (PD) útil do engate de fedratinibe-JAK2 em pacientes com MF (Pardanani A, Tefferi A, Jamieson C, Gabrail NY, et al. A phase 2 randomized dose-ranging study of the JAK2-selective inhibitor fedratinib (SAR302503) in patients with myelofibrosis. Blood Cancer J. 7 de agosto de 2015;5:e335). Dados pré-clínicos indicam que fedratinibe também tem capacidade para inibir pSTAT5; e relatou-se que níveis basais de pSTAT5 em células de AML preveem a resposta ao fedratinibe em modelos de xenoenxerto de AML (Chen WC, Yuan JS, Xing Y, Mitchell A, Mbong N, et al. An Integrated Analysis of Heterogeneous Drug Responses in Acute Myeloid Leukemia That Enables the Discovery of Predictive Biomarkers. Cancer Res. 1 de março de 2016; 76(5):1.214 a 1.224). Expressão de citocina anormal e fibrose de medula óssea são marcos de MF (Vainchenker W, Kralovics
R. Genetic basis and molecular pathophysiology of classical myeloproliferative neoplasms. Blood. 9 de fevereiro de 2017;129(6):667 a 679; Mondet J, Hussein K, Mossuz P. Circulating Cytokine Levels as Markers of Inflammation in Philadelphia Negative Myeloproliferative Neoplasms: Diagnostic and Prognostic Interest. Mediators Inflamm. 2015;2015:670580). Altos níveis de citocinas pró-inflamatórias e fibrogênicas foram relatados para contribuir para alterações estromais de medula óssea (BM), eritropoiese ineficaz/hematopoiese extramedular e sintomas constitucionais em MF (Mondet J, Hussein K, Mossuz P. Circulating Cytokine Levels as Markers of Inflammation in Philadelphia Negative Myeloproliferative Neoplasms: Diagnostic and Prognostic Interest. Mediators Inflamm. 2015;2015:670580; Tefferi A, Pardanani A. JAK inhibitors in myeloproliferative neoplasms: rationale, current data and perspective. Blood Rev. setembro de 2011;25(5):229 a 237). Constatou-se que fedratinibe modula citocinas de circulação em pacientes com MF não tratados anteriormente com inibidores de JAK (Pardanani A, Tefferi A, Jamieson C, Gabrail NY, et al. A phase 2 randomized dose-ranging study of the JAK2-selective inhibitor fedratinib (SAR302503) in patients with myelofibrosis. Blood Cancer J. 7 de agosto de 2015;5:e335). Modulação de citocina correlacionada à resposta viral prolongada (SVR) e melhoramento em sintomas constitucionais nesses pacientes (Pardanani A, Tefferi A, Jamieson C, Gabrail NY, et al. A phase 2 randomized dose-ranging study of the JAK2-selective inhibitor fedratinib (SAR302503) in patients with myelofibrosis. Blood Cancer J. 7 de agosto de 2015;5:e335).
[0038] Estudos recentes começam a revelar papeis reguladores imunológicos para JAK2V617F, assim como para inibidores de JAK como ruxolitinibe. Por exemplo, constatou-se que JAK2V617F contribui para a evasão imunológica de células mieloides de MPN através de regulação ascendente de morte-ligante 1 de programa (PD-L1)
(Prestipino A, Emhardt AJ, Aumann K, O'Sullivan D, et. al.
Oncogenic JAK2V617F causes PD-L1 expression, mediating immune escape in myeloproliferative neoplasms.
Sci Transl Med. 21 de fevereiro de 2018;10(429)), e relatou-se que ruxolitinib modula expressão de PD-L1 nessas células (Prestipino A, Emhardt AJ, Aumann K, O'Sullivan D, et. al.
Oncogenic JAK2V617F causes PD-L1 expression, mediating immune escape in myeloproliferative neoplasms.
Sci Transl Med. 21 de fevereiro de 2018;10(429)). No entanto, dados pré-clínicos e clínicos indicam que ruxolitinibe também é um potente fármaco imunossupressor, que pode suprimir doença de enxerto contra hospedeiro (GVHD), diminuir frequência e prejudicar ativação de células T e NK de pacientes com MF (Betts BC, Bastian D, Iamsawat S, Nguyen H, et al.
Targeting JAK2 reduces GVHD and xenograft rejection through regulation of T cell differentiation.
Proc Natl Acad Sci, EUA, 13 de fevereiro de 2018;115(7):1.582 a 1.587. Epub 2018; Schönberg K, Rudolph J, Vonnahme M, Parampalli et al.
Cancer JAK Inhibition Impairs NK Cell Function in Myeloproliferative Neoplasms.
Res. 1 de junho de 2015;75(11):2.187 a 2.199; Parampalli Yajnanarayana S, Stübig T, Cornez I, Alchalby H, et al.
JAK1/2 inhibition impairs T cell function in vitro and in patients with myeloproliferative neoplasms.
Br J.
Haematol.
Junho de 2015;169(6):824 a 833). Dados pré-clínicos sugerem que fedratinibe tem capacidade para modular expressão de PD-L1 em células tumorais de linfoma (Hao Y, Chapuy B, Monti S, Sun HH, Rodig SJ, Shipp MA.
Selective JAK2 inhibition specifically decreases Hodgkin lymphoma and mediastinal large B-cell lymphoma growth in vitro and in vivo.
Clin Cancer Res. 15 de maio de 2014;20(10):2.674 a 2.683), no entanto, o mesmo não é um supressor potente de GVHD, nem tem capacidade para prejudicar o desenvolvimento de célula T humana em modelos de camundongo de xenoenxerto (Betts BC, Veerapathran A, Pidala J, Yang H, et al.
Targeting Aurora kinase A and JAK2 prevents
GVHD while maintaining Treg and antitumor CTL function. Sci Transl Med. 11 de janeiro de 2017;9(372)). A atividade seletiva de fedratinibe em JAK2 aumenta a possibilidade de que fedratinibe possa ter efeitos imunomoduladores sem prejudicar a função de célula T ou NK em pacientes com MF.
[0039] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece um método para prevenir e/ou mitigar deficiência de tiamina em um paciente que recebe o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, (por exemplo, Composto II). Em algumas modalidades, a presente descrição fornece um método para tratar um paciente que compreende administrar o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, (por exemplo, Composto II), e monitorar os níveis de tiamina no paciente.
[0040] Em algumas modalidades, a descrição fornece um método para tratar um distúrbio mieloproliferativo que compreende: administrar a um paciente que necessita do mesmo um inibidor de JAK1 e/ou JAK2; e monitorar os níveis de tiamina do paciente.
[0041] Em algumas tais modalidades, o método compreende ainda ajustar os níveis de tiamina do paciente se o nível de tiamina estiver abaixo de um padrão de referência (por exemplo, nível de linha de base). Em algumas modalidades, o inibidor de JAK1 e/ou JAK2 é o Composto I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (por exemplo, Composto II).
[0042] Consequentemente, em algumas modalidades, a descrição fornece um método para tratar um distúrbio mieloproliferativo que compreende: administrar a um paciente que necessita do mesmo, o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, Composto II); e monitorar os níveis de tiamina do paciente; sendo que os níveis de tiamina do paciente são ajustados se o nível de tiamina for abaixo de um padrão de referência.
[0043] Em algumas modalidades, os níveis de tiamina do paciente são avaliados analisando-se um ou mais biomarcadores para a deficiência de tiamina. Em algumas modalidades, um biomarcador para deficiência de tiamina é um nível de tiamina em soro.
[0044] Em algumas modalidades, o nível do biomarcador é comparado a um padrão de referência. Em algumas modalidades, o padrão de referência é um nível de linha de base do biomarcador (por exemplo, o nível do biomarcador antes da administração do Composto I ou Composto II). Em algumas modalidades, o padrão de referência é um nível do biomarcador que é considerado como dentro de uma faixa tipicamente observada em uma população saudável (por exemplo, uma população que não é afligida com a doença ou distúrbio-alvo). Em algumas modalidades, o padrão de referência é um nível do biomarcador que é considerado como dentro de uma faixa tipicamente observada em uma população que foi diagnostica com a doença ou distúrbio-alvo.
[0045] Em algumas modalidades, o nível do biomarcador depois da administração do Composto I ou Composto II é inferior ao do padrão de referência (por exemplo, inferior ao nível de linha de base do biomarcador).
[0046] Em algumas modalidades, os níveis de tiamina do paciente são ajustados se os níveis de tiamina forem cerca de 10%, 15%, 20 %, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, ou mais abaixo de um padrão de referência. Em algumas modalidades, um padrão de referência é o nível de linha de base de tiamina do paciente antes da administração do Composto I ou Composto II. Em algumas modalidades, um padrão de referência é um nível de tiamina que é de cerca de 74 nM/l a cerca de 222 nM/l de sangue total.
[0047] Em algumas modalidades, o paciente está em risco de desenvolver encefalopatia de Wernicke.
[0048] Em algumas modalidades, os níveis de tiamina do paciente são ajustados administrando-se tiamina ou um equivalente de tiamina ao paciente.
[0049] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece um método para tratar um paciente que compreende: administrar ao paciente o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, Composto II), analisar o nível de tiamina no paciente, e administrar ao paciente tiamina ou um equivalente de tiamina se o nível de tiamina do paciente for menor ou igual a cerca de 30 nM/l de sangue total.
[0050] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece um método para mitigar deficiência de tiamina, sendo que o método compreende administrar o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, Composto II), a um paciente em risco de desenvolver deficiência de tiamina, sendo que o paciente é simultaneamente exposto à tiamina ou a um equivalente de tiamina.
[0051] Em algumas tais modalidades, o paciente recebe cerca de 100 mg de tiamina por dia. Em algumas modalidades, o paciente recebe um equivalente de tiamina suficiente para entregar cerca de 100 mg de tiamina por dia. Em algumas modalidades, a tiamina ou o equivalente de tiamina é administrado por via oral.
[0052] Em algumas modalidades, o paciente recebe um equivalente de tiamina que entrega cerca de 100 mg de tiamina por dia.
[0053] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece uma terapia de combinação que compreende (i) Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, (por exemplo, Composto II), e (ii) tiamina ou um equivalente de tiamina.
[0054] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece um método para tratar mielofibrose que compreende administrar a um paciente que necessita do mesmo, uma terapia de combinação que compreende o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, Composto II), e tiamina ou um equivalente de tiamina. Em algumas tais modalidades, a tiamina é administrada em uma quantidade de cerca de 100 mg por dia (QD). Em algumas modalidades, o paciente recebe um equivalente de tiamina suficiente para entregar cerca de 100 mg de tiamina por dia. Em algumas modalidades, a tiamina ou o equivalente de tiamina é administrado por via oral.
[0055] Em algumas tais modalidades, a tiamina é administrada em uma quantidade de cerca de 500 mg de tiamina TID. Em algumas tais modalidades, o paciente recebe cerca de 250 ou cerca de 500 mg de tiamina QD. Em algumas modalidades, o paciente recebe um equivalente de tiamina suficiente para entregar cerca de 250 mg ou cerca de 500 mg de tiamina por dia (QD). Em algumas modalidades, cerca de 250 mg ou cerca de 500 mg de tiamina são administrados por via oral. Em algumas modalidades, o equivalente de tiamina é administrado por via oral.
[0056] Em algumas modalidades, um equivalente de tiamina é pirofosfato de tiamina.
[0057] Em algumas modalidades, métodos fornecidos compreendem ainda aumentar o nível de magnésio do paciente. Em algumas modalidades, o nível de magnésio do paciente é aumentado administrando-se um complemento de magnésio.
[0058] Em algumas modalidades, o paciente tem um distúrbio mieloproliferativo.
[0059] Em algumas modalidades, o distúrbio mieloproliferativo é mielofibrose. Em algumas modalidades, a mielofibrose é mielofibrose primária. Em algumas modalidades, a mielofibrose é mielofibrose secundária. Em algumas modalidades, a mielofibrose é mielofibrose pós-trombocitemia essencial. Em algumas modalidades, a mielofibrose é mielofibrose pós-policitemia vera.
[0060] Em algumas modalidades, o distúrbio mieloproliferativo é policitemia vera. Em algumas modalidades, o distúrbio mieloproliferativo é trombocitemia essencial. Em algumas modalidades, o distúrbio mieloproliferativo é leucemia mieloide aguda.
[0061] Em algumas modalidades, o Composto I é administrado na forma de um mono-hidrato de dicloridrato (por exemplo, o Composto II).
[0062] Em algumas modalidades, o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, (por exemplo, Composto II), é administrado ao paciente em uma forma de dosagem unitária. Em algumas modalidades, a forma de dosagem unitária do Composto I ou Composto II é com base no peso de base livre do composto. Por exemplo, uma dose de 100 mg da forma de base livre do Composto I se iguala a cerca de 117,30 mg do Composto I em sua forma de mono-hidrato de dicloridrato (isto é, Composto II). Em algumas modalidades, a forma de dosagem unitária do Composto I ou Composto II é de cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, ou cerca de 200 mg, com base no peso de base livre do composto. Em algumas modalidades, a forma de dosagem unitária do Composto I ou Composto II é 100 mg com base no peso de base livre do composto.
[0063] Em algumas modalidades, o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, (por exemplo, Composto II), é administrado em uma forma de dosagem oral. Em algumas tais modalidades, a forma de dosagem oral é uma cápsula. Em algumas modalidades, a forma de dosagem oral é um tablete.
[0064] Em algumas modalidades, o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, (por exemplo, Composto II), é administrado uma vez ao dia (QD). Em algumas modalidades, o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, (por exemplo, Composto II), é administrado em uma dose diária total de cerca de 200 mg, cerca de 300 mg ou cerca de 400 mg. Em algumas modalidades, o Composto I ou Composto II é administrado ao paciente em uma dose diária total de cerca de 400 mg. Em algumas modalidades, o Composto I ou Composto II é administrado ao paciente em uma dose diária total de cerca de 300 mg. Em algumas modalidades, o Composto I ou Composto II é administrado ao paciente em uma dose diária total de cerca de 200 mg. Em algumas modalidades, a dose diária total do Composto I ou Composto II é modificada devido a um evento adverso. Em algumas modalidades, a dose diária total do Composto I ou Composto II é reduzida. Em algumas modalidades, a dose diária total do Composto I ou Composto II é reduzida de cerca de 400 mg a cerca de 300 mg. Em algumas modalidades, a dose diária total do Composto I ou Composto II é reduzida a cerca de 200 mg.
[0065] Em algumas modalidades, o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, (por exemplo, Composto II), é administrado uma vez ao dia por um ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, (por exemplo, Composto II), é administrado uma vez ao dia por dois ciclos de 28 dias. Em algumas modalidades, o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, (por exemplo, Composto II), é administrado uma vez ao dia por três, quatro, cinco ou mais ciclos de 28 dias. Em algumas modalidades, o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, (por exemplo, Composto II), é administrado uma vez ao dia por seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze ou mais ciclos de 28 dias. Em algumas modalidades, o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, (por exemplo, Composto II), é administrado uma vez ao dia até os sintomas da doença não serem mais mensuráveis. Em algumas modalidades, o Composto I ou Composto II é administrado ao longa da vida de um paciente. Em algumas modalidades, o Composto I ou Composto II é administrado uma vez ao dia por um ou mais ciclos de 28 dias, seguido por um feriado de dose. Um "feriado de dose" conforme usado no presente documento se refere a um período de tempo em que o Composto I ou Composto II não é administrado ao paciente. Em algumas modalidades, um feriado de dose é um dia, uma semana, ou um ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, o Composto I ou Composto II é administrado uma vez a dia por um ou mais ciclos de 28 dias, seguido por um feriado de dose e, então, a retomada de administração do Composto I ou Composto II uma vez ao dia no mesmo nível de dose antes do feriado de dose. Em algumas modalidades, o Composto I ou Composto II é administrado uma vez a dia por um ou mais ciclos de 28 dias, seguido por um feriado de dose e, então, a retomada de administração do Composto I ou Composto II uma vez ao dia em um nível de dose que é 100 mg menor que a dose do Composto I ou Composto II antes do feriado de dose. Em algumas modalidades, a dose diária total do Composto I ou Composto II é titulada para cima em 100 mg depois de uma redução de dose anterior.
[0066] Em algumas modalidades, métodos fornecidos compreendem administrar o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, (por exemplo, Composto II), uma vez ao dia por dois ou mais ciclos de 28 dias. Em algumas tais modalidades, os níveis de tiamina do paciente são avaliados no começo do 2º ciclo de 28 dias.
[0067] Em algumas modalidades, métodos fornecidos compreendem administrar o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, (por exemplo, Composto II), uma vez ao dia ao paciente por dois ou mais ciclos de 28 dias, sendo que os níveis de tiamina do paciente são avaliados no começo de cada ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, métodos fornecidos compreendem administrar o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, (por exemplo, Composto II), uma vez ao dia ao paciente por dois ou mais ciclos de 28 dias, sendo que os níveis de tiamina do paciente são avaliados no fim de cada ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, métodos fornecidos compreendem administrar o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, (por exemplo, Composto II), uma vez ao dia ao paciente por dois ou mais ciclos de 28 dias, sendo que os níveis de tiamina do paciente são avaliados no começo do 2º ciclo de 28 dias e no começo do 3º ciclo de 28 dias. Em algumas tais modalidades, os níveis de tiamina do paciente são avaliados a cada 3º ciclo de 28 dias depois disso. Por exemplo, se um paciente for tratado por doze ciclos de 28 dias, os níveis de tiamina são avaliados no dia 1 (± 3 dias) de cada um dentre o 2º ciclo, 3º ciclo, 6º ciclo, 9º ciclo e 12º ciclo. Em algumas modalidades, métodos fornecidos compreendem administrar o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, (por exemplo, Composto II), uma vez ao dia ao paciente por seis ou mais ciclos de 28 dias, sendo que os níveis de tiamina do paciente são avaliados no começo de cada um dentre o 1º ciclo, 2º ciclo, 3º ciclo, 4º ciclo, 5º ciclo e 6º ciclo.
[0068] Em algumas modalidades, métodos fornecidos compreendem administrar tiamina ou um equivalente de tiamina ao paciente quando os níveis de tiamina do paciente estão abaixo do normal (por exemplo, 74 a 222 nM/l de sangue total), porém, maiores ou iguais a 30 nM/l de sangue total. Em algumas tais modalidades, a tiamina ou o equivalente de tiamina é administrado por via oral. Em algumas modalidades, tiamina é administrada ao paciente em uma dose de cerca de 100 mg por dia. Em algumas modalidades, o paciente recebe um equivalente de tiamina suficiente para entregar cerca de 100 mg de tiamina por dia.
[0069] Em algumas modalidades, métodos fornecidos compreendem administrar tiamina ou um equivalente de tiamina quando os níveis de tiamina do paciente são ≤ 30 nM/l de sangue total. Em algumas tais modalidades, a tiamina é administrada ao paciente de acordo com a seguinte programação: cerca de 500 mg três vezes por dia (TID) por 2 ou 3 dias, cerca de 250 mg a cerca de 500 mg por dia (QD) por 3 a 5 dias, e cerca de 100 mg por dia (QD) por pelo menos 90 dias.
[0070] Em algumas modalidades, um paciente cujos níveis de tiamina são ≤ 30 nM/l de sangue total recebe um equivalente de tiamina suficiente para entregar uma quantidade de tiamina de acordo com a seguinte programação: cerca de 500 mg três vezes por dia (TID) por 2 ou 3 dias, cerca de 250 mg a cerca de 500 mg por dia (QD) por 3 a 5 dias, e cerca de 100 mg por dia (QD) por pelo menos 90 dias.
[0071] Em algumas modalidades, a tiamina ou o equivalente de tiamina é administrado por via intravenosa.
[0072] Em algumas modalidades, métodos fornecidos compreendem ainda monitorar os níveis de magnésio do paciente. Em algumas tais modalidades, métodos fornecidos compreendem aumentar o nível de magnésio do paciente.
[0073] Em algumas modalidades, o paciente tem uma doença ou afecção mieloproliferativa. Em algumas modalidades, a doença ou afecção mieloproliferativa é selecionada dentre mielofibrose primária, mielofibrose secundária, policitemia vera, trombocitemia essencial, pós- policitemia vera e pós-trombocitemia essencial. Em algumas modalidades, o distúrbio mieloproliferativo é leucemia mieloide aguda (AML). Em algumas modalidades, a mielofibrose primária é mielofibrose primária de risco intermediário ou alto no Sistema de Pontuação de Prognóstico Internacional Dinâmico (DIPSS). Em algumas modalidades, o dito método compreende administrar a um paciente que necessita do mesmo, uma composição de acordo com a presente invenção.
[0074] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece um método para tratar um paciente que compreende: administrar o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, Composto II), e conduzir uma avaliação cognitiva.
[0075] Em algumas modalidades, a avaliação cognitiva ocorre durante o 2º ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, a avaliação cognitiva ocorre durante o 3º ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, a avaliação cognitiva ocorre durante, pelo menos, cada 3º ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, a avaliação cognitiva compreende um miniexame de estado mental. Em algumas modalidades, o método compreende ainda analisar o nível de tiamina no paciente.
[0076] Resumo de Protocolo. Um estudo de eficácia e segurança aberto, de braço único, multicentral de fedratinibe em indivíduos tratados anteriormente com ruxolitinibe e com mielofibrose primária (PMF) de risco alto ou intermediário do DIPSS (Sistema de Pontuação de Prognóstico Internacional Dinâmico), mielofibrose pós-policitemia vera (MF pós-PV), ou mielofibrose pós-trombocitemia essencial (MF pós-ET).
[0077] Objetivos. O objetivo primário do estudo é avaliar a porcentagem de indivíduos com uma redução de pelo menos 35% de volume de baço com fedratinibe. Os objetivos secundários são: ● Avaliar a segurança de fedratinibe;
● Avaliar a redução de tamanho de baço por palpação; ● Avaliar sintomas associados à mielofibrose (MF) conforme medidos pela Forma de Avaliação de Sintoma de Mielofibrose (MFSAF); ● Avaliar a duração de resposta de baço por imaginologia de ressonância magnética (MRI)/tomografia computadorizada (CT) e por palpação; ● Avaliar a duração de resposta de sintomas; ● Analisar a eficácia da estratégia de mitigação de risco para eventos gastrointestinais (GI); ● Analisar a estratégia de mitigação de risco para encefalopatia de Wernicke (WE).
[0078] Os objetivos exploratórios são: ● Avaliar Sobrevivência Geral (OS); ● Avaliar o efeito do tratamento de estudo em sintomas relacionados ao tratamento selecionado a partir da perspectiva do indivíduo (diarreia, náusea, vômito, tontura, dor de cabeça), avaliados pela Versão de Resultado Relatado pelo Paciente dos Critérios de Tecnologia Comum para Eventos Adversos (PRO-CTCAE); ● Explorar marcadores de prognóstico (por exemplo, mutações de gene, citogênico) em linha de base e em relação aos parâmetros de eficácia; ● Explorar biomarcadores relacionados aos mecanismos de ação de fedratinibe (por exemplo, citocinas de circulação).
[0079] População de Estudo. O estudo inscreverá aproximadamente 110 indivíduos com mielofibrose primária de risco alto ou intermediário (PMF), mielofibrose pós-policitemia vera (MF pós-PV), ou mielofibrose pós-trombocitemia essencial (MF pós-ET).
[0080] Todos os indivíduos que interromperam terapia de protocolo prescrito por qualquer razão serão seguidos para terapias subsequentes de sobrevivência e progressão de mielofibrose para leucemia mieloide aguda (AML) a cada 3 meses até a morte ou até 12 meses após o Fim do Tratamento (EOT), perda para acompanhamento, retirada de consentimento para coleta adicional de dados ou encerramento de estudo, qualquer que seja o primeiro.
[0081] Projeto de Estudo. O estudo consistirá nas 3 fases a seguir: ● Um Período de Exame de 28 dias; ● Período de Tratamento de Fedratinibe que inclui um Acompanhamento de 30 Dias Após Visita de Última Dose; ● Um Período de Acompanhamento de Sobrevivência de 12 meses.
[0082] Extensão do Estudo. A duração esperada do estudo é de aproximadamente 4 anos, que inclui aproximadamente 18 meses para inscrição completa e 24 meses para tratamento e acompanhamento.
[0083] O Fim de Ensaio é definido como a data da última visita do último indivíduo para completar o Acompanhamento de Sobrevivência, ou a data de recebimento do último ponto de dados do último indivíduo que é necessário para análises primária, secundária e/ou exploratória, conforme pré-especificado no protocolo, qualquer que seja a última data.
[0084] Período de Exame. Todos os indivíduos inscritos passarão por procedimentos de exame durante o período de exame que deve ser concluído dentro de 28 dias antes do começo do tratamento de estudo. Isso servirá para determinar a elegibilidade de indivíduo com base em todos os critérios de inclusão e exclusão definidos no protocolo. Para indivíduos que recebem ruxolitinibe durante o período de exame ou que têm anormalidades laboratoriais potencialmente reversíveis (ou outros critérios que excluem o indivíduo da inscrição) detectadas durante o exame, o período de exame pode ser estendido até 35 dias (7 dias a mais).
[0085] Período de Tratamento. Mediante confirmação de elegibilidade, os indivíduos serão inscritos e receberão tratamento com fedratinibe em uma dose de 400 mg uma vez por dia por via oral continuamente. Fedratinibe é administrado como a forma de mono- hidrato de dicloridrato (isto é, Composto II). Ciclos são definidos para fins administrativos como períodos de 4 semana (28 dias). A menos que seja observado de outra forma, as janelas de visita são de ± 3 dias exceto para procedimentos de varredura de MRI/CT que têm uma janela de visita de ± 7 dias. Para os primeiros 3 ciclos, as visitas ao local serão realizadas no Dia 1 e Dia 15 e, depois disso, no Dia 1 para os ciclos subsequentes. No Dia 8 do Ciclo 1 o local entrará em contato com o indivíduo por telefone para avaliar a ocorrência e discutir o controle de náusea, vômito e diarreia. Indivíduos podem continuar o tratamento com fedratinibe até a toxicidade inaceitável, falta de efeito terapêutico ou retirada de consentimento. Todos os indivíduos serão monitorados para eventos adversos durante o estudo. Todos os indivíduos interrompidos da terapia de protocolo prescrito por qualquer razão serão seguidos durante um período de 30 dias depois da última dose de fedratinibe.
[0086] Fedratinibe é autoadministrado por via oral uma vez por dia continuamente em uma base ambulatorial, preferencialmente em conjunto com o alimento no jantar à noite, ao mesmo tempo todo dia. No caso de uma dose se omitida, a próxima dose deve ser admitida no dia seguinte no mesmo momento do dia que àquela admitida anteriormente antes da dose ter sido omitida.
[0087] Para os primeiros 3 ciclos, as visitas ao local serão realizadas no Dia 1 e Dia 15 e, depois disso, no Dia 1 para os ciclos subsequentes. No Dia 8 do Ciclo 1 o local entrará em contato com o indivíduo por telefone para avaliar a ocorrência e discutir o controle de náusea, vômito e diarreia.
[0088] Indivíduos podem continuar o tratamento com fedratinibe até a toxicidade inaceitável, falta de efeito terapêutico, progressão de doença ou até o consentimento ser retirado.
[0089] Todos os indivíduos serão monitorados para eventos adversos durante o estudo.
[0090] Todos os indivíduos interrompidos da terapia de protocolo prescrito por qualquer razão serão seguidos por um período de pelo menos 30 dias depois da última dose de fedratinibe.
[0091] Os eventos adversos mais comuns associados ao fedratinibe são hematológicos e gastrointestinais. Eventos adversos hematológicos associados aos inibidores de JAK são dependentes de dose, à base de mecanismo e são controlados através de reduções de dose, interrupções de dose e transfusões.
[0092] A dose de fedratinibe nesse estudo é de 400 mg/dia. Se um indivíduo sente uma toxicidade de fármaco, conforme especificado na tabela de Programação de Modificação de Dose (Tabela 1), a dosagem deve ser interrompida e a dose pode precisar ser modificada.
[0093] Se um indivíduo não tolera terapia de fedratinibe após duas reduções de nível de dose da dose de partida, o mesmo deve ser retirado do tratamento de estudo. Se a toxicidade não se resolve no período de tempo conforme especificado na Tabela de Programação de Modificação de Dose (Tabela 1), indivíduos devem ser retirados do tratamento de estudo. Reescalação de doses é possível em determinados casos, conforme definido na tabela de Programação de Modificação de Dose (Tabela 1). A dose diária de fedratinibe não pode exceder 400 mg/dia.
[0094] Indivíduos podem continuar o tratamento com fedratinibe até a toxicidade inaceitável, falta de efeito terapêutico ou até um indivíduo não estar de acordo com o tratamento ou retirar consentimento.
Programação de Modificação de Dose
[0095] Um regime de modificação de dose flexível pode ser empregado para minimizar a toxicidade de fármaco para indivíduos únicos, em que as doses diárias possíveis são de 200 mg, 300 mg ou 400 mg.
[0096] Os eventos adversos mais comuns associados ao fedratinibe são eventos hematológicos e gastrointestinais. Eventos adversos hematológicos associados aos inibidores de JAK são dependentes de dose, à base de mecanismo e são controlados através de reduções de dose, interrupções de dose e transfusões.
[0097] Se um indivíduo sente uma toxicidade de fármaco, conforme especificado na Tabela 1 infra, a dosagem deve ser interrompida; em alguns casos (isto é, quando não é uma anormalidade de teste de função hepática (LFT)) a dose pode ser titulada por um decréscimo de 100 mg/dia durante o estudo, dependendo do julgamento do Investigador, até uma dose mínima de 200 mg/dia. Para indivíduos com grave prejuízo de função renal e a coadministração de inibidores de CYP3A4 fortes ou moderados da dose de fedratinibe é ajustada.
[0098] Se um indivíduo não tolera terapia de fedratinibe após duas reduções de nível de dose da dose de partida, o mesmo deve ser retirado do tratamento de estudo. Se a toxicidade não se resolve no período de tempo conforme especificado na Tabela 1, indivíduos devem ser retirados do tratamento de estudo. Reescalação de doses é possível em determinados casos. A dose diária de fedratinibe não pode exceder 400 mg/dia (com base no peso de base livre).
TABELA 1. PROGRAMAÇÃO DE MODIFICAÇÃO DE DOSE Evento Adverso Controle de Recuperação Dose de Fedratinibe Após Recuperação Fedratinibe
Hematológico
Trombocitopenia de Grau 4 ou Manter fedratinibe Trombocitopenia Decréscimo de dose em 1 nível de dose: Grau 3 com hemorragia grave até 28 dias de Grau ≤ 3 sem diminuição de 100 mg/diariamente hemorragia
Neutropenia de Grau 4 Manter fedratinibe Neutropenia de Decréscimo de dose em 1 nível de dose: até 28 dias Grau ≤ 2 diminuição de 100 mg/diariamente
Toxicidade hematológica de Toxicidade Titulação de dose ascendente subsequente Grau 4 com redução de dose em solucionada por possível de 1 nível de dose (100 mg - ciclo subsequente pelo menos 1 diariamente) por ciclo de acordo com o critério ciclo do Investigador
Recorrência de uma toxicidade Titulação de dose ascendente subsequente não hematológica de grau 4 permitida - - Interrupção de fedratinibe de acordo com o critério do Investigador
Não hematológico
Toxicidade de Grau 4 não Titulação de dose ascendente subsequente não hematológica ou Grau 3 não permitida controlável relacionada ao - - Interrupção de fedratinibe de acordo com o fármaco com redução de dose critério do Investigador no ciclo subsequente
Hepático (anormalidades de LFT)
AST de Grau ≥ 3 ou ALT ou Manter fedratinibe Grau ≤ 1 Manter Fedratinibe ≤ 14 dias: bilirrubina total Monitoramento Decréscimo de dose em 1 nível de dose: semanal de LFTs, diminuição de 100 mg diariamente até a resolução, Titulação de dose ascendente subsequente não Após fedratinibe ser permitida solucionado, Manter Fedratinibe > 14 dias (AE não retorna monitoramento de ao Grau ≤ 1): fedratinibe permanentemente LFT a cada 2 interrompido semanas durante Grau 4 na ausência de causa demonstrável: os 3 ciclos interromper permanentemente fedratinibe subsequentes em um mínimo
Recorrência de anormalidade de Interromper - - LFT (isto é ≥ toxicidade de Grau fedratinibe
Evento Adverso Controle de Recuperação Dose de Fedratinibe Após Recuperação Fedratinibe 3) após a redução de dose permanentemente Gastrointestinal Náusea, vômito, diarreia ou Manter fedratinibe Toxicidade se Considerar resumir a dose no mesmo nível após constipação de Grau 2 que não até 14 dias resolve para Grau resolução do evento adverso respondem às medições ≤1 terapêuticas ou de apoio adequadas dentro de 48 horas Náusea, vômito, diarreia ou Manter fedratinibe Toxicidade se Considerar reduzir um nível de dose após constipação de Grau ≥ 3 ou até 14 dias resolve para Grau resolução do evento adverso recorrência de Grau 2 que não ≤1 respondem às medições terapêuticas ou de apoio adequadas dentro de 48 horas Outros Eventos Adversos Não Descritos Acima Grau ≥ 3 ou recorrência de Manter fedratinibe Toxicidade se Considerar reduzir um nível de dose após Grau 2 que não respondem às até 14 dias resolve para Grau resolução do evento adverso medições terapêuticas ou de ≤1 apoio adequadas dentro de 48 horas Toxicidade não hematológica de Manter fedratinibe Toxicidade Decréscimo de dose em 1 nível de dose: Grau ≥ 3, toxicidade não até 14 dias determinada em diminuição de 100 mg diariamente gastrointestinal ou neuropatias Grau ≤ 1 periféricas de Grau ≥ 2 Ajuste de dose para coadministração com inibidores de CYP3A4 fortes e moderados
[0099] Administração simultânea de fedratinibe com inibidores de CYP3A4 fortes ou moderados pode aumentar exposição ao fedratinibe. Exposição de fedratinibe aumentada pode aumentar o risco de AEs relacionados à exposição e deve ser considerada com cuidado.
[00100] Para indivíduos com uma coadministração de um inibidor de CYP3A4 forte, uma redução de dose da dose de partida de fedratinibe de 400 mg a 200 mg é recomendada. No caso em que é necessário que um inibidor de CYP3A4 forte seja introduzido durante o tratamento de fedratinibe, considera-se a redução de dose em 2 níveis de dose de decréscimo (por exemplo, 300 mg para 100 mg). Inibidores de CYP3A4 fortes incluem, porém, sem limitação, boceprevir, cobicistate, conivaptana, danoprevir e ritonavir, elvitegravir e ritonavir, suco de toranja, indinavir e ritonavir, itraconazol, cetoconazol, lopinavir e ritonavir, paritaprevir e ritonavir e (ombitasvir e/ou dasabuvir), posaconazol, ritonavir, saquinavir e ritonavir, telaprevir, tipranavir e ritonavir, troleandomicina e voriconazol.
[00101] Para indivíduos com uma coadministração de um inibidor de CYP3A4 moderado, uma redução de dose da dose de partida de fedratinibe de 400 mg a 300 mg é recomendada. No caso em que é necessário que um inibidor de CYP3A4 moderado seja introduzido durante o tratamento de fedratinibe, considera-se a redução de dose em 1 níveis de dose de decréscimo (por exemplo, 300 mg para 200 mg). Inibidores de CYP3A4 moderados incluem, porém, sem limitação, aprepitanto, cimetidina, ciprofloxacina, clotrimazol, crizotinibe, ciclosporina, dronedarona, eritromicina, fluconazol, fluvoxamina, imatinibe, tofisopam e verapamil.
[00102] Se a dose de fedratinibe precisa ser reduzida abaixo de 100 mg diariamente com base em quaisquer AEs relacionados ao fedratinibe devido a uma concentração plasmática potencialmente aumentada de fedratinibe, considerar uma dose diária média inferior administrando-se, por exemplo, 100 mg de fedratinibe um dia sim outro não que é equivalente a uma dose diária média de 50 mg.
[00103] Se AEs não estão solucionados ainda após redução de dose de fedratinibe, considerar interromper a dosagem de fedratinibe ou inibidores de CYP3A4 fortes com base na razão de benefício/risco geral para um paciente.
[00104] Em casos em que a coadministração com o inibidor de
CYP3A4 é interrompida, a dose de fedratinibe deve ser consequentemente reescalada.
[00105] Ajuste de dose para insuficiência renal. Nenhum ajuste de dose é recomendado em indivíduos com insuficiência renal leve e moderada. Em indivíduos que desenvolveram insuficiência renal grave durante o estudo, a dose de fedratinibe deve ser ajustada em um nível de decréscimo de dose (por exemplo, de 400 mg para 300 mg uma vez ao dia [QD]). Permite-se que o indivíduo em uma dose planejada de 200 mg QD reduza para 100 mg. Controle de Potencial Encefalopatia de Wernicke (WE)
[00106] Um potencial caso de WE é uma emergência médica. Exame para WE e controle de potenciais casos de WE durante tratamento com fedratinibe serão realizados de acordo com as seguintes etapas:
[00107] Avaliação Clínica e Cognitiva. Histórico de intervalo: que inclui uma revisão do histórico do indivíduo para confusão, problemas de memória, problemas de visão (por exemplo, visão dupla), assim como nutrição fraca, sinais e sintomas de má absorção, e uso de álcool.
[00108] ● Exame físico: que inclui avaliação para movimento anormais do olho, anormalidades cerebelares e peso corporal (perda de peso em comparação com exame anterior ou histórico do paciente) durante exame e Dia 1 de cada ciclo de tratamento, no Fim de Tratamento (EOT), e na visita de Acompanhamento de 30 Dias;
[00109] ● Miniexame de Estado Mental (MEEM): para avaliar de maneira objetiva sinais/sintomas de encefalopatia durante exame, no Dia 1 dos Ciclos 2 e 3 e a cada terceiro ciclo depois dos mesmos, em EOT e mais frequentemente conforme clinicamente indicado.
[00110] Controle de Potencial WE. No caso de sinais ou sintomas que possam indicar WE: ● Manter fedratinibe até WE ser descartada; ● Obter amostra para nível de tiamina;
● Começar empiricamente suplementação com tiamina; ● Relatar o evento como um AESI ao Patrocinador; ● Obter uma consulta neurológica; ● Realizar uma ressonância magnética cerebral; ● Se WE for confirmada interromper fedratinibe permanentemente.
[00111] Monitoramento e Correção de Tiamina. Níveis de tiamina (para sangue total) serão monitorados e complementação de tiamina será administrada a todos os indivíduos com níveis de tiamina abaixo da faixa normal.
[00112] ● Níveis de tiamina são avaliados no exame e precisam ser corrigidos e testados novamente antes de começar o tratamento de fedratinibe;
[00113] ● Durante o tratamento com fedratinibe, níveis de tiamina são avaliados no começo dos Ciclos 2, 3 e a cada terceiro ciclo depois disso, ou conforme clinicamente indicado: - Se um indivíduo estiver sob suplementação de tiamina, os níveis de tiamina devem ser avaliados em um estado em jejum para suplementação com tiamina e tiamina dada após a coleta de sangue; - Se um resultado de nível de tiamina estiver abaixo do normal, o local entrará em contato com o indivíduo assim que possível para começar a suplementação com tiamina. - Para níveis de tiamina abaixo da faixa normal, porém, ≥ 30 nM/l sem sinais ou sintomas de WE: ○ Suplementação com tiamina oral de 100 mg deve ser iniciada; ○ Se os resultados forem obtidos por um laboratório local, relatar o evento como um Evento Adverso de Interesse Especial (AESI) ao Patrocinador.
[00114] - Para o nível de tiamina < 30 nM/l com ou sem sinais ou sintomas de WE: ○ O tratamento imediato com tiamina (preferencialmente intravenoso (IV)), em dosagens terapêuticas (por exemplo, 500 mg infundidos durante 30 minutos 3 vezes ao dia por 2 a 3 dias) ou alternativamente intramuscular (IM) em doses equivalentes de acordo com o padrão de cuidado local; ○ Relatar o evento como um Evento Adverso de Interesse Especial (AESI) ao Patrocinador; ○ Isso será seguido por 250 mg a 500 mg de tiamina IV infundida uma vez ao dia por 3 a 5 dias ou alternativamente IM em doses equivalentes de acordo com o padrão de cuidado local; ○ E, então, continuar a uma dose diária oral de 100 mg de tiamina por pelo menos 90 dias; ○ Fedratinibe deve ser mantido até que os níveis de tiamina sejam recuperados para a faixa normal; - Suplementação de tiamina deve ser administrada como uma formulação apenas de tiamina; - Se os níveis de tiamina estiverem baixos, se assegurar de que os níveis de magnésio estejam normais ou corrigidos, caso estejam baixos.
[00115] Um evento adverso de interesse especial (AESI) é um de interesse científico e médico específico para o entendimento do Produto Investigativo e pode exigir monitoramento próximo e rápida comunicação do Investigador com o patrocinador.
[00116] Os seguintes são considerados como Eventos Adversos de Interesse Especial (AESI): ● Encefalopatia de Wernicke (WE) ou casos suspeitos de WE associados aos níveis de tiamina abaixo da faixa normal;
● Níveis de tiamina abaixo da faixa normal com ou sem sinais ou sintomas de WE; ● Nova malignidade após começo do tratamento de estudo; ● Progressão de mielofibrose até leucemia mieloide aguda (AML); ● Insuficiência cardíaca ou cardiomegalia; ● Hiperlipasemia de Grau 3 e 4 ou Hiperamilasemia de Grau 3 e 4 de acordo com critérios de CTCAE, v 5.0 ou eventos de pancreatite; ● Alanina transaminase de Grau 3 ou 4 (ALT), aspartato transaminase (AST), ou elevação de bilirrubina total ou eventos de hepatotoxicidade.
[00117] Controle de Náusea e Vômito. Controle de náusea e vômito durante o tratamento com fedratinibe será realizado de acordo com as seguintes etapas: ● Indivíduos receberão instruções de controle (que incluem quando entrar em contato com o local de estudo) antes do começo do tratamento; ● De modo a mitigar eventos de náusea e vômito, recomenda-se ingerir fedratinibe com alimento durante uma refeição noturna; ● É altamente recomendado usar tratamento antináusea/vômito profilaticamente de acordo com a prática local para as primeiras 8 semanas de tratamento (por exemplo, ondansetron). Se dimenidrinato ou outros antagonistas de receptor muscarínico são usados para náusea e vômito, se administra esses agentes a noite para minimizar sonolência e outros potenciais AEs neurológicos; ● Manter/reduzir a dose de fedratinibe de acordo com a Tabela 1;
● Hospitalização pode ser indicada para náusea ou vômito de Grau 3 ou superior ou eventos que persistem; ● Para medicações que são administradas para uso profilático de náusea e vômito, se nenhuma náusea e vômito clinicamente significativo ocorre durante as primeiras 8 semanas de tratamento com fedratinibe, se considera o desmame do indivíduo dessas medicações.
[00118] Controle de Diarreia. Controle de diarreia durante o tratamento com fedratinibe será realizado de acordo com as seguintes etapas: ● Indivíduos devem ter loperamida disponível em casa e devem ser dotados de instruções de controle de diarreia (que incluem quando entrar em contato com o local de estudo) antes do começo do tratamento; ● Loperamida não deve ser dada como prevenção no caso de o indivíduo não sentir diarreia; ● Tratamento com loperamida como prática local no início de diarreia. Considerar começar a loperamida em uma dose de carregamento de 4 mg e, então, 2 mg após cada movimento intestinal de diarreia sem exceder 16 mg/24 horas; ● Modificações na dieta que incluem hidratação adequada, evitar alimentos que contêm lactose e álcool, pequenas refeições com arroz, bananas, pão, etc. ● Manter/reduzir a dose de fedratinibe de acordo com a Tabela 1; ● Hospitalização pode ser indicada para diarreia persistente de Grau 3 ou superior; ● Controle de náusea, vômito e diarreia será avaliado durante a visita do indivíduo no Dia 1 de cada ciclo de 28 dias seguinte, no Dia 15 dos primeiros três ciclos e por um contato de telefone obrigatório no Dia 8 do primeiro ciclo.
[00119] A menos que seja especificado de outra forma, a análise de resposta de volume de baço será realizada na população de eficácia avaliável, análises de resposta de sintoma de mielofibrose serão realizadas na população com MFSAF e análises de resposta de tamanho de baço serão realizadas na população de segurança.
[00120] Taxa de Resposta (RR) de Volume de Baço por MRI/CT. A taxa de resposta de redução em volume de baço é definida como a proporção de indivíduos que têm uma redução ≥ 35% em volume de baço no fim do Ciclo 6 em comparação com a linha de base. A taxa de resposta e intervalo de confiança de 95% serão fornecidos. Além disso, um resumo descritivo de medições de volumes de baço e alteração de porcentagem da linha de base será fornecido. Indivíduos com um volume de baço por ressonância magnética/tomografia computadorizada omitido no fim do Ciclo 6, que incluem aqueles que atingiram os critérios para progressão de esplenomegalia antes do fim do Ciclo 6, serão considerados não respondedores.
[00121] Uma análise de sensibilidade será conduzida para a taxa de resposta de indivíduos que têm uma redução ≥ 25% em volume de baço no fim do Ciclo 6 em comparação com a linha de base.
[00122] Taxa de Resposta de Baço por Palpação (RRP). Taxa de resposta de baço por palpação é a proporção de indivíduos com uma resposta de baço de acordo com o IWG-MRT 2013 no fim do Ciclo 6 em comparação com a linha de base. Isso será calculado para indivíduos que têm um baço alargado (≥ 5 cm abaixo da LCM) na linha de base. Indivíduos com uma avaliação de tamanho de baço omitida no fim do Ciclo 6, que incluem aqueles que atingiram os critérios para progressão de esplenomegalia antes do fim do Ciclo 6, não serão considerados respondedores. A taxa de resposta e intervalo de confiança de 95% serão fornecidos.
[00123] Taxa de Resposta ao Sintoma (SRR). Taxa de resposta ao sintoma (SRR) é definida como a proporção de indivíduos com redução ≥ 50% da linha de base até o fim do Ciclo 6 em pontuação de sintoma total (TSS) medida por MFSAF versão 4.0. A SRR e o intervalo de confiança de 95% serão fornecidos. A TSS será definida como a soma de cada uma das 7 pontuações de sintoma (Gwaltney C, Paty J, Kwitkowski VE, Mesa RA, Dueck AC, Papadopoulos EJ, et al. Development of a harmonized patient-reported outcome questionnaire to assess myelofibrosis symptoms in clinical trials. Leuk Res. Agosto de 2017;59:26 a 31). Para permitir a comparação indireta com estudos de MF anteriores, uma TSS modificada (Mesa RA, Gotlib J, Gupta V, Catalano JV, Deininger MW, Shields AL, et al. Effect of ruxolitinib therapy on myelofibrosis-related symptoms and other patient-reported outcomes in COMFORT-I: a randomized, double-blind, placebo- controlled trial. J Clin Oncol. 1 de abril de 2013;31(10):1.285 a 1.92) também será derivada dos 6 sintomas considerados (sudorese noturna, prurido, desconforto abdominal, saciedade precoce, dor sob as costelas no lado esquerdo, dor óssea ou muscular) e análise de SRR também será realizada.
[00124] Em cada ponto no tempo, a TSS (com base em 7 sintomas) e a TSS modificada serão calculadas. Estatísticas resumidas descritivas (tamanho, média, desvio padrão, mediana, faixa) serão fornecidas para pontuações de linha de base, pontuações após linha de base e alteração da linha de base para TSS, TSS modificada e pontuações de sintoma.
[00125] Indivíduos sem uma TSS de linha de base > 0 serão considerados não avaliáveis (devido à ausência de lugar para redução de sintoma) para a análise de SRR. Indivíduos com uma TSS omitida no fim do Ciclo 6 ou que tiveram progressão de doença antes do fim do Ciclo 6 serão considerados não respondedores.
[00126] Duração de Resposta de Volume de Baço por MRI/CT (DR). Duração de resposta de volume de baço (DR) por MRI/CT é definida como o tempo da primeira resposta de baço documentada (isto é, redução ≥ 35% em volume de baço) até a primeira redução de volume de baço documentada < 35%. Na ausência de um evento (isto é, redução de volume de baço subsequente < 35% antes da análise ser realizada), a DR será censurada na data da última avaliação válida realizada antes da data de análise realizada.
[00127] Duração de resposta de volume de baço por varredura de ressonância magnética/tomografia computadorizada será analisada com o uso do método Kaplan-Meier. Estimativas de K-M do 25º, 50º e 75º percentis e o intervalo de confiança de 95% de mediana serão fornecidos. Curvas de K-M serão plotadas.
[00128] Duração de Resposta de Baço por Palpação (DRP). Duração da resposta de baço por palpação (DRP) é definida como o tempo da primeira resposta de baço palpável documentada de acordo com o IWG-MRT 2013 até o tempo da primeira perda de resposta documentada de acordo com o IWG-MRT 2013. Duração de resposta de baço por palpação de acordo com os critérios de IWG-MRT 2013 será calculada para indivíduos que têm um baço alargado na linha de base (≥ 5 cm abaixo da LCM), e que têm uma resposta de baço por palpação. Na ausência de um evento (isto é, nenhuma resposta de perda de baço por palpação) antes da análise ser realizada, a DRP será censurada na data da última avaliação válida realizada antes da data de análise realizada.
[00129] Duração de Resposta de Sintomas (DSR). Duração de resposta de sintomas é definida como o tempo da primeira resposta documentada em TSS (isto é, redução em TSS ≥ 50%) medida por MFSAF versão 4.0 até a primeira redução de TSS documentada < 50%. Na ausência de redução de TSS < 50% antes da análise realizada, a
DSR será censurada na data da última avaliação válida realizada antes da data de análise realizada. DRS será analisada com o uso do método K-M. As estimativas de K-M dos 25º, 50º e 75º percentis e os intervalos de confiança de 95% de mediana serão fornecidos, e as curvas de K-M serão plotadas. TABELA 2. PONTOS FINAIS DE ESTUDO Ponto Final Nome Descrição Período de Tempo Primário Taxa de Proporção de indivíduos que têm Do Exame até o fim do Ciclo 6 resposta de uma redução ≥ 35% em volume volume de baço de baço no fim do Ciclo 6 Secundário Perfil de Incidência e gravidade de eventos Da assinatura de ICF até 30 dias segurança de adversos (AEs) de todos os graus após a última dose fedratinibe por NCI CTC Para AEs relacionados a Incidência e gravidade de AEs de fedratinibe, qualquer momento Grau 3 a 4 de acordo com NCI até a última visita de estudo CTC, que inclui parâmetros laboratoriais Taxa de Proporção de indivíduos que têm De C1D1 até o fim do Ciclo 6 resposta de redução ≥ 50% em tamanho de baço por baço por palpação palpação Taxa de Proporção de indivíduos com uma De C1D1 até o fim do Ciclo 6 resposta de redução ≥ 50% em pontuações sintoma de sintoma total medida por
MFSAF Durabilidade de Duração de redução ≥ 35% em Do exame até a visita de Fim de resposta de volume de baço Tratamento baço Durabilidade de Duração de redução ≥ 50% em De C1D1 até o resposta de tamanho de baço por palpação acompanhamento de 30 dias baço por para indivíduos com um baço após a visita de última de dose palpação palpável pelo menos 5 cm abaixo da margem costal esquerda (LCM) em C1D1 Durabilidade de Duração de redução ≥ 50% em De C1D1 até o resposta de pontuações de sintoma totais acompanhamento de 30 dias sintomas medidas por MFSAF após a visita de última de dose
Ponto Final Nome Descrição Período de Tempo
Avaliação de Incidência de pacientes com um Da assinatura de ICF até o estratégia de CTCAE grau ≥ 3 de náusea, acompanhamento de 30 dias mitigação de diarreia, ou vômito, ou ocorrência após a visita de última dose risco para de WE (confirmada por eventos ressonância magnética ou adversos autopsia cerebral). gastrointestinais Avaliação de níveis de tiamina no e potencial exame, no Dia 1 dos primeiros 3 encefalopatia ciclos e a cada terço de ciclo de Wernicke depois disso, e na visita de Fim de (WE) Tratamento
HRQoL medida Alterações médias na função de De C1D1 até o Dia 1 de cada pelos domínios HRQoL e pontuações de domínio ciclo, na visita de Fim de de EORTC de sintoma ao longo do estudo em Tratamento até o QOL-C30 comparação com C1D1 acompanhamento de 30 dias após a última visita de dose
PRO medido Alterações médias nas De C1D1 até o Dia 1 de cada por EQ-5D-5L pontuações de serviço de saúde ciclo até o acompanhamento de ao longo do estudo em 30 dias após a última visita de comparação com a inscrição dose medida por EQ-5D-5L
Exploratório Sobrevivência Tempo desde C1D1 até a morte Desde a inscrição até 12 meses geral devido a qualquer razão após a visita de Fim de Tratamento
Sintomas Avaliação dos cinco sintomas De C1D1 até o Dia 1 de cada relacionados ao relacionados ao tratamento ciclo, na visita de Fim de tratamento a selecionado a partir da perspectiva Tratamento até o partir da do indivíduo (diarreia, náusea, acompanhamento de 30 dias perspectiva do vômito, tontura, dor de cabeça) com após a última visita de dose o uso do PRO-CTCAE indivíduo
Marcadores de Alterações genéticas que incluem Desde C1D1 até a visita de Fim prognóstico citogenética e mutações de gene de Tratamento em sangue periférico
Mecanismo de Proteínas de circulação que Desde C1D1 até a visita de Fim Ação incluem marcadores de citocinas, de Tratamento imunológicos e hematopoiéticos
AEs = eventos adversos; C1D1 = Dia 1 do Ciclo 1; CTC = Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos; ICF = formulário de consentimento informado; MFSAF = Forma de Avaliação de Sintoma de Mielofibrose; MRI = imaginologia de ressonância magnética; NCI = Instituto Nacional de Câncer; PRO-CTCAE = Versão de Resultado Relatado pelo Paciente dos Critérios de Tecnologia Comum para Eventos Adversos; SVR = redução de volume de baço.
[00130] Fase de Acompanhamento de Sobrevivência. Todos os indivíduos que interromperam terapia de protocolo prescrito por qualquer razão serão seguidos para terapias subsequentes de sobrevivência, nova malignidade e progressão de mielofibrose para leucemia mieloide aguda (AML) a cada 3 meses até a morte ou até 12 meses após o fim de tratamento (EOT), perda para acompanhamento, retirada de consentimento para coleta adicional de dados ou encerramento de estudo.
Claims (40)
1. Método para tratar um distúrbio mieloproliferativo caracterizado pelo fato de que compreende (i) administrar o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo a um paciente que necessita do mesmo; e (ii) monitorar os níveis de tiamina do paciente; sendo que os níveis de tiamina do paciente são ajustados se o nível de tiamina estiver abaixo de um padrão de referência.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os níveis de tiamina do paciente são avaliados analisando- se um ou mais biomarcadores quanto à deficiência de tiamina.
3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o biomarcador para deficiência de tiamina é um nível de tiamina em soro.
4. Método, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que o nível do biomarcador depois da administração do Composto I é inferior ao do padrão de referência
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que os níveis de tiamina do paciente são ajustados administrando-se tiamina ou um equivalente de tiamina ao paciente.
6. Método para tratar mielofibrose caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma terapia de combinação que compreende o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e tiamina ou um equivalente de tiamina a um paciente que necessita do mesmo.
7. Método para mitigar deficiência de tiamina caracterizado pelo fato de que compreende administrar o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente em risco de desenvolver deficiência de tiamina, sendo que o paciente é simultaneamente exposto à tiamina ou a um equivalente de tiamina.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o equivalente de tiamina é pirofosfato de tiamina.
9. Método para tratar um paciente caracterizado pelo fato de que compreende: (i) administrar o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente (ii) analisar o nível de tiamina no paciente, e (iii) administrar tiamina ou um equivalente de tiamina ao paciente se o nível de tiamina do paciente for menor ou igual a cerca de 30 nM/l.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a tiamina é administrada ao paciente em uma quantidade de cerca de 100 mg por dia.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a tiamina é administrada por via oral.
12. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a tiamina é administrada ao paciente em uma quantidade de cerca de 250 mg a cerca de 500 mg.
13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a tiamina é administrada ao paciente em uma quantidade de cerca de 250 mg.
14. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a tiamina é administrada ao paciente em uma quantidade de cerca de 500 mg.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizado pelo fato de que a tiamina é administrada por via intravenosa.
16. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a tiamina é administrada de acordo com a seguinte programação: cerca de 500 mg TID por 2 ou 3 dias; cerca de 250 mg a cerca de 500 mg diariamente (QD) por 3 a 5 dias; e cerca de 100 mg QD por 90 dias.
17. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o paciente recebe um equivalente de tiamina suficiente para entregar cerca de 100 mg de tiamina mg por dia.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o equivalente de tiamina é administrado por via oral.
19. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o paciente recebe um equivalente de tiamina suficiente para entregar cerca de 250 mg a cerca de 500 mg de tiamina.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o equivalente de tiamina é suficiente para entregar cerca de 250 mg de tiamina.
21. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o equivalente de tiamina é suficiente para entregar cerca de 500 mg de tiamina.
22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 21, caracterizado pelo fato de que o equivalente de tiamina é administrado por via intravenosa.
23. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o equivalente de tiamina é suficiente para entregar uma quantidade de tiamina de acordo com a seguinte programação: cerca de 500 mg TID por 2 ou 3 dias; cerca de 250 mg a cerca de 500 mg diariamente (QD) por 3 a 5 dias; e cerca de 100 mg QD por 90 dias.
24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que compreende ainda aumentar o nível de magnésio do paciente.
25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que o paciente tem um distúrbio mieloproliferativo.
26. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o distúrbio mieloproliferativo é mielofibrose.
27. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a mielofibrose é mielofibrose primária.
28. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a mielofibrose primária é selecionada dentre mielofibrose primária de risco intermediário e mielofibrose primária de alto risco.
29. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a mielofibrose é mielofibrose secundária.
30. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a mielofibrose é mielofibrose pós-trombocitemia essencial.
31. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a mielofibrose é mielofibrose pós-policitemia vera.
32. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o distúrbio mieloproliferativo é leucemia mieloide aguda (AML).
33. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o distúrbio mieloproliferativo é policitemia vera.
34. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o distúrbio mieloproliferativo é trombocitemia essencial.
35. Método para tratar um paciente caracterizado pelo fato de que compreende:
(i) administrar o Composto I, ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (ii) conduzir uma avaliação cognitiva.
36. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a avaliação ocorre durante o 2° ciclo de 28 dias da administração de Composto I.
37. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a avaliação ocorre durante o 3° ciclo de 28 dias da administração de Composto I.
38. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a avaliação ocorre durante pelo menos cada 3° ciclo de 28 dias da administração de Composto I.
39. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a avaliação compreende um exame de estado minimental.
40. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que compreende ainda analisar o nível de tiamina no paciente.
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