BR112019015011A2 - combinações de cabozantinibe e atezolizumabe para tratar câncer

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BR112019015011A2

Publication number: BR112019015011A2
Application number: BR112019015011A
Authority: BR
Inventors: Scheffold Christian; Hessel Colin; Schwab Gisela
Original assignee: Exelixis Inc
Priority date: 2017-01-20
Filing date: 2018-01-19
Publication date: 2020-04-28
Also published as: JP7222895B2; JP2020514311A; MX2019008032A; US20220056138A1; KR20190107103A; US11198731B2; US20190352403A1; AU2024203472A1; CN117205312A; KR102610764B1; JP2024019720A; JP2022121594A; AU2018210397A1; MA47310A; AU2018210397B2; IL268138A; IL268138B; CN117771363A; KR20230169458A; EP3570840A1

esta invenção se refere à combinação de cabozantinibe e atezolizumabe para tratar tumores sólidos metastáticos ou localmente avançados, particularmente, câncer urotelial avançado ou carcinoma celular renal.

“COMBINAÇÕES DE CABOZANTINIBE E ATEZOLIZUMABE PARA TRATAR CÂNCER”

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS [001] Este pedido reivindica o benefício e a prioridade dos pedidos provisórios U.S. n^ 62/448.869, depositado em 20 de janeiro de 2017, e 62/458.447, depositado em 13 de fevereiro de 2017, cujas divulgações estão incorporadas ao presente documento a título de referência em sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO [002] Esta invenção se refere à combinação de cabozantinib e atezolizumab para tratar tumores sólidos metastáticos ou localmente avançados.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [003] Os inibidores da tirosina quinase com múltiplos alvos (TKIs) e inibidor de ponto de verificação imunológico (ICIs) representam duas modalidades sistêmicas que foram instrumentais nos recentes avanços de tratamento anticâncer durante os últimos diversos anos. Ambas as classes de terapias demonstraram efeitos clínicos amplos, levando a novas opções de tratamento aprovadas através de múltiplos tipos de tumor, incluindo carcinoma celular renal (RCC), carcinoma urotelial (UC), melanoma, câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC) e outros. O sucesso destes tipos de terapia como agentes únicos com mecanismos de ação distintos levou naturalmente ao interesse em avaliar combinações de TKIs com ICIs em busca de outros efeitos clínicos anticâncer possivelmente sinérgicos.

[004] Atezolizumab (TECENTRIQ®) (Genentech Oncology, uma subsidiária da Roche) é um anticorpo monoclonal de imunoglobulina humanizada (Ig) G1 que tem como alvo o ligante do receptor de morte programada 1 (PD-L1) e inibe a interação entre PD-L1 e seus receptores, receptor de morte programada 1 (PD-1) e B7-1 (também conhecido como CD80), ambos os quais funcionam como receptores inibidores expressos em células T. O mesmo é aprovado nos Estados Unidos e na União europeia para o tratamento de pacientes com UC metastático ou avançado localizado após quimioterapia contendo platina anterior ou que são considerados inelegíveis para cisplatina (Rosenberg et al 2016, Loriot et al 2016). Atezolizumab é também aprovado para pacientes com NSCLC metastático ou localmente avançado após quimioterapia anterior (Fehrenbacher et al 2016;

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Tecentriq US Prescribing Information; EMA SmPC). Os pacientes com mutações que ativam o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) ou mutações tumorais positivas para quinase de linfoma anaplástico (ALK) não devem ter recebido terapia alvejada antes de receber atezolizumab. Ademais, atezolizumab demonstrou atividade clínica em NSCLC sem tratamento e em estágio avançado positivo para PD-L1 que passou por quimioterapia (Peters et al 2017) e em RCC avançado como agente único (McDermott et al 2016) e em combinação com um anticorpo de alvejamento de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), bevacizumab (Sznol et al 2015). Adicionalmente, atezolizumab está atualmente sendo avaliado em combinação com enzalutamida em câncer de próstata de castração-recorrente metastático (CRPC; NCT03016312). A resistência a enzalutamida em CRPC foi associada à expressão de PD-L1 regulada de modo crescente (Bishop et al 2015) e os dados clínicos anteriores sugerem que terapia com ICI pode fornecer benefícios clínicos em pacientes com CRPC após a progressão em enzalutamida (Graff et al 2016).

[005] A despeito destas vantagens, há ainda espaço para melhora. Há também ainda uma necessidade do desenvolvimento de terapias sistêmicas inovadoras para tumores sólidos metastáticos ou localmente avançados.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [006] Estas e outras necessidades são atendidas pela presente invenção, que se refere a um método para tratar um tumor sólido metastático ou localmente avançado, que compreende administrar para um paciente que precisa de tal tratamento um composto da fórmula I:

[007] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica que compreende o composto da fórmula I ou um sal

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3/277 farmaceuticamente aceitável do mesmo, e urn carreador farmaceuticamente aceitável, em que:

[008] R¹ é halo;

[009] R² é halo; e [010] QéCH ou N;

[011] em combinação com atezolizumab. O tumor sólido metastático ou localmente avançado pode ser UC avançado, RCC, câncer de próstata de castração-recorrente (CRPC) e câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC).

[012] Outro aspecto se refere a um método para tratar tumor sólido metastático ou localmente avançado, que compreende administrar para um paciente que precisa de tal tratamento o composto 1:

[013] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica que compreende o composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável; em combinação com atezolizumab. O tumor sólido metastático ou localmente avançado pode ser UC avançado, RCC, CRPC e NSCLC.

[014] Em outro aspecto, a invenção compreende uma forma de dosagem farmacêutica que compreende um composto da fórmula I ou o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com atezolizumab.

DEFINIÇÕES

ACTH	hormônio adrenocorticotrópico
ADT	terapia de privação de androgênio
AE	evento adverso
AESI	evento adverso de interesse especial

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AIDS	síndrome da imunodeficiência adquirida
ALK	quinase de linfoma anaplástico
ALP	fosfatase alcalina
ALT	alanina aminotransferase
ANC	contagem absoluta de neutrófilos
AST	aspartato aminotransferase
AUC	área sob a curva de concentração plasmática de fármaco vs tempo
BP	pressão sanguínea
BSR	resposta de tomografia óssea
BUN	nitrogênio ureico no sangue
Cn²Dn² (por exemplo, C1D1)	Ciclo n² Dia η²
CAP	peito/abdômen/pélvis
CBC	contagem sanguínea completa
CFR	Código de Regulações Federais
Cl	intervalo de confiança
CNS	sistema nervoso central
CR	resposta completa
CRC	Comitê de Análise de Coorte
CRF	formulário de relatório de caso
CRPC	câncer de próstata de castração-recorrente
CT	tomografia computadorizada
CTCAE	Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos

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CTEP	Programa de Avaliação de Terapia contra Câncer
CYP	citocromo P450
ddMVAC	metotrexato, vinblastina, doxorubicina e cisplatina de dose densa
DILI	lesão hepática induzida por fármaco
DLT	toxicidade limitante de dose
DOR	duração de response
DVT	trombose de veia profunda
EC	Comitê de Ética
ECG	eletrocardiograma
ECOG	Eastern Cooperative Oncology Group
EGFR	receptor do fator de crescimento epidérmico
ESC	Comitê Executivo de Segurança
FACS	separação de células ativadas por fluorescência
FDA	Administração de Alimentos e Medicamentos
FSH	hormônio estimulante de folículo
FXa	Fator Xa
GCP	Boa Prática Clínica
GFR	taxa de filtração glomerular
Gl	gastrointestinal
GLP	Boa prática laboratorial
GnRH	hormônio de liberação de gonadotropina
GU	genitourinário
HBsAg	Antígeno superficial de hepatite B
HCV	Vírus da hepatite C

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HCV Ab	Anticorpo contra vírus da hepatite C
HIV	vírus da imunodeficiência humana
HR	razão de risco
ICF	formulário de consentimento informado
ICH	Conferência Internacional sobre Harmonização
ICI	Inibidor de ponto de verificação imunológico
Ig	imunoglobulina
IHC	imunoistoquímica
IMDC	Consórcio Internacional de Banco de Dados de RCC Metastático
INR	Razão Normalizada Internacional
irAE	evento adverso relacionado ao sistema imunológico
IRB	Conselho de Análise Institucional
IRC	comitê de radiologia independente
IRF	instalação de análise independente
irSAE	eventos adversos sérios relacionados ao sistema imunológico
ITT	intenção de tratar
IV	intravenoso
LDH	lactato desidrogenase
LFT	teste de função hepática
LH	hormônio luteinizante
LMWH	heparinas de baixo peso molecular
MDSC	célula supressora derivada de mieloide
MedDRA	Dicionário Médico para Atividades Reguladoras
MHC	complexo principal de histocompatibilidade

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Ml	infarto do miocárdio
MMR	reparo de mau pareamento
IRM	imageamento por ressonância magnética
MSI	instabilidade de microssatélite
MSKCC	Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
MTC	câncer da tireoide medular
MTD	dose máxima tolerada
NA	Não aplicável
NCCN	Rede Nacional Abrangente de Câncer
NCI	Instituto Nacional do Câncer
NE	não estimável
NR	Não relatado
NSAID	fármaco anti-inflamatório não esteroide
NSCLC	câncer de pulmão de célula não pequena
ONJ	osteonecrose da mandíbula
ORR	taxa de resposta objetiva
OS	sobrevida global
PD	doença progressiva
PD-1	receptor de morte programada 1
PD-L1	ligante do receptor de morte programada 1
PFS	sobrevida sem progressão
PK	farmacocinético ou farmacocinética
PO	Pela boca
PPE	eritrodisestesia palmar-plantar

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PPI	inibidor de bomba de prótons
PR	resposta parcial
PSA	antígeno específico para próstata
PT	tempo de protrombina
PTT	tempo de tromboplastina parcial
qd	uma diariamente
qod	em dias alternados
QTcF	Intervalo de QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia
RCC	carcinoma de célula renal
RECIST (1.1)	Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (versão 1.1)
RPLS	síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível
RSI	informações de segurança de referência
RTK	tirosina quinase receptora
SAE	evento adverso sério
SAP	plano de análise estatística
SD	doença estável
SI	Système Internationale
SLD	Soma de diâmetro da lesão
SNP	polimorfismo de nucleotídeo único
SoD	Soma dos diâmetros
T3	tri-iodotironina
T4	tiroxina
TAM	macrófago assistido por tumor
TBS	tomografia óssea por tecnécio

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TIA	ataque isquêmico temporário
TKI	inibidor de tirosina quinase
TPR	resposta de ponto no tempo
Treg	célula T reguladora
TSH	hormônio estimulante de tireoide
UC	carcinoma urotelial
ULN	limite superior de normal
UPCR	razão entre proteína na urina/creatinina
VAD	dispositivo de assistência ventricular
VEGF	fator de crescimento endotelial vascular
VEGFR	receptor do fator de crescimento endotelial vascular
Wn²Dn²	Semana n² Dia n²
WBC	glóbulos brancos

DESCRIÇÃO DETALHADA [015] Conforme indicado acima, a invenção se refere a um método para tratar um tumor sólido metastático ou localmente avançado, que compreende administrar um composto da fórmula I, ou composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com atezolizumab.

[016] O Composto 1 é conhecido por seu nome químico N-(4-{[6,7bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida e pelo nome cabozantinib. COMETRIQ™ (cápsulas orais de S-malato de Cabozantinib) foi aprovado pela Administração de Alimentos e Medicamentos (FDA) nos Estados Unidos para o tratamento de pacientes com câncer da tireoide medular metastático progressivo (MTC) em 29 de novembro de 2012. CABOMETYX™ (tabletes orais de S-malato de Cabozantinib) foi aprovado pela Administração de Alimentos e Medicamentos (FDA) nos Estados Unidos para o tratamento carcinoma celular renal (RCC) avançado que receberam terapia

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10/277 antiangiogênica anterior em 25 de abril de 2016. Cabozantinib é formulado como o sal L-malato de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N’-(4fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida. O documento n² WO 2005/030140, cujo conteúdo inteiro está incorporado ao presente documento a título de referência, divulga o composto 1 e descreve como o mesmo é fabricado e também divulga a atividade terapêutica deste composto para inibir, regular e/ou modular a transdução de sinal de quinases (Ensaios, Tabela 4, entrada 289). Em novembro de 2012, cabozantinib atingiu aprovação regulamentar nos Estados Unidos para o tratamento de câncer da tireoide medular metastático. O documento n² WO 2005/030140 descreve a síntese de cabozantinib (Exemplo 48) e também divulga a atividade terapêutica desta molécula para inibir, regular e/ou modular a transdução de sinal de quinases (Ensaios, Tabela 4, entrada 289). O Exemplo 48 começa no parágrafo [0353] no documento n² WO 2005/030140. As informações para o Composto 1 estão disponíveis junto à FDA em http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index. cfm?event=overview.process &ApplNo=208692 (última visita em 19 de dezembro de 2016) e estão incorporadas ao presente documento a título de referência em sua totalidade.

[017] Atezolizumab é conhecido pelo nome TECENTRIQ®, (Genentech Oncology, uma subsidiária da Roche Group). Atezolizumab atingiu aprovação regulamentar junto à Administração de Alimentos e Medicamentos (FDA) nos Estados Unidos em 18 de maio de 2016 para o tratamento de carcinoma urotelial metastático ou localmente avançado que: tem progressão da doença durante ou após quimioterapia contendo platina e teve progressão da doença dentro de 12 meses de tratamento neoadjuvante ou adjuvante com quimioterapia contendo platina. Atezolizumab atingiu aprovação regulamentar junto à Administração de Alimentos e Medicamentos (FDA) nos Estados unidos em 18 de outubro de 2016 para o tratamento de câncer de pulmão de célula não pequena metastático em pacientes com câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC) metastático que tiveram progressão da doença durante ou após quimioterapia contendo platina.

[018] As informações referentes a atezolizumab estão disponíveis junto à FDA em http://www.fda.gov/Drugs/lnformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm525780.html

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11/277 (última visita em 19 de dezembro de 2016) e estão incorporadas ao presente documento a título de referência em sua totalidade.

[019] Nestas e em outras modalidades, o composto da fórmula I ou o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado como uma composição farmacêutica, em que a composição farmacêutica adicionalmente compreende um diluente, excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável. Numa modalidade específica, o composto da fórmula I é o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[020] O composto da fórmula I ou composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme descrito no presente documento, inclui ambos os compostos mencionados, assim como isômeros individuais e misturas de isômeros. Em cada caso, o composto da fórmula I inclui os solvatos, hidratos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos mencionados e quaisquer isômeros individuais ou mistura de isômeros dos mesmos.

[021] Em outras modalidades, o composto da fórmula I ou o composto 1 pode ser o sal (L)-malato (também denominado o sal S-malato) ou o sal (D) (também denominado o sal R-malato). O sal malato do composto da fórmula I e do composto 1 é divulgado no documento n² PCT/US2010/021194 e Pedido de Patente U.S. de número de série 61/325095, cujo conteúdo inteiro está incorporado ao presente documento a título de referência.

[022] Em outras modalidades, o composto da fórmula I pode ser sal malato.

[023] Em outras modalidades, o composto da fórmula I pode ser o sal (D)malato.

[024] Em outras modalidades, o composto da fórmula I pode ser sal (L)malato.

[025] Em outras modalidades, o composto 1 pode ser o sal malato.

[026] Em outras modalidades, o composto 1 pode ser o sal (D)-malato.

[027] Em outras modalidades, o composto 1 pode ser o sal (L)-malato.

[028] Em outra modalidade, o sal malato está na forma N-1 cristalina do sal (L) malato e/ou do sal (D) malato do composto 1, conforme divulgado no Pedido de Patente U.S. de número de série 61/325095. Consultar também o documento n²WO 2008/083319 para as propriedades de enantiômeros cristalinos, incluindo as

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12/277 formas cristalinas N-2 do sal (L)-malato, (também denominado o S-malato) ou o sal (D), (também denominado o sal R-malato) e/ou as formas cristalinas N-1 do sal (L)malato, (também denominado o sal S-malato) ou o sal (D)-malato, (também denominado o sal R-malato) de composto 1. Os métodos para produzir e caracterizar tais formas são completamente descritos no documento n^ PCT/US10/21194, que está incorporado ao presente documento em sua totalidade a título de referência.

[029] Numa modalidade, o composto da fórmula I ou o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado concomitantemente (ao mesmo tempo) ou sequencialmente (um após o outro) com atezolizumab. Numa modalidade adicional, o composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado uma vez diariamente, e atezolizumab é administrado uma vez a cada três semanas (q3wk). Numa modalidade adicional, um composto da fórmula I ou o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado com jejum (isto é, sem comer) por aproximadamente duas horas antes e 1 hora após a administração. O composto da fórmula I, ou composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é, de preferência, administrado com um copo de água (aproximadamente 8 onças ou 240 mL).

[030] Em outra modalidade, o composto da fórmula I ou o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por via oral uma vez diariamente como um tablete ou cápsula. Em outra modalidade, atezolizumab é administrado de modo intravenoso (IV) uma vez a cada três semanas (q3wk) como uma infusão.

[031] Em outra modalidade, o composto da fórmula I ou o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por via oral como sua base livre ou sal malato como uma cápsula ou tablete.

[032] As quantidades do composto da fórmula I ou composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que são administradas variarão. Numa modalidade, o composto da fórmula I ou o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado como um tablete de 60 mg. Em outra modalidade, a quantidade do composto da fórmula I ou composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrada como um tablete de

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13/277 mg. Em outra modalidade, a quantidade do composto da fórmula I ou composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrada como um tablete de 20 mg. Em cada uma destas modalidades, a quantidade de atezolizumab administrada é 1200 mg, que é administrada de modo intravenoso (IV) como uma infusão.

[033] Nestas e em outras modalidades, o composto da fórmula I ou o composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por via oral uma vez diariamente como sua base livre ou como o sal malato como uma cápsula ou tablete. Numa modalidade adicional, o composto 1 é administrado como o sal (L)-malato (também denominado o sal S-malato) ou o sal (D)-malato (também denominado o sal R-malato). Numa modalidade adicional:

[034] até e incluindo 100 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[035] até e incluindo 95 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[036] até e incluindo 90 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[037] até e incluindo 85 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[038] até e incluindo 80 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[039] até e incluindo 75 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[040] até e incluindo 70 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[041] até e incluindo 65 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[042] até e incluindo 60 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[043] até e incluindo 55 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[044] até e incluindo 50 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente

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14/277 aceitável do mesmo são administrados;

[045] · até e incluindo 45 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[046] · até e incluindo 40 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[047] · até e incluindo 35 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[048] · até e incluindo 30 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[049] · até e incluindo 25 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[050] · até e incluindo 20 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[051] · até e incluindo 15 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[052] · até e incluindo 10 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados; ou [053] · até e incluindo 5 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados.

[054] Nestas e em outras modalidades, até e incluindo 1200 mg de atezolizumab são administrados uma vez a cada três semanas (q3wk) em combinação com o Composto 1, que é administrado por via oral uma vez diariamente em jejum como sua base livre ou como um sal malato (sal (L)-malato (também denominado o sal S-malato) ou o sal (D)-malato (também denominado o sal R-malato)) como uma cápsula ou tablete. Numa modalidade adicional:

[055] · até e incluindo 100 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[056] · até e incluindo 95 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[057] · até e incluindo 90 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[058] · até e incluindo 85 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente

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15/277 aceitável do mesmo são administrados;

[059] até e incluindo 80 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[060] até e incluindo 75 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[061] até e incluindo 70 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[062] até e incluindo 65 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[063] até e incluindo 60 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[064] até e incluindo 55 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[065] até e incluindo 50 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[066] · até e incluindo 45 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[067] · até e incluindo 40 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[068] · até e incluindo 35 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[069] · até e incluindo 30 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[070] · até e incluindo 25 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[071] · até e incluindo 20 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[072] · até e incluindo 15 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[073] · até e incluindo 10 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados; ou [074] · até e incluindo 5 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente

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16/277 aceitável do mesmo são administrados.

[075] Nestas e em outras modalidades, até e incluindo 1100 mg de atezolizumab são administrados uma vez a cada três semanas (q3wk) em combinação com o Composto 1, que é administrado por via oral uma vez diariamente em jejum como sua base livre ou como um sal malato (sal (L)-malato (também denominado o sal S-malato) ou o sal (D)-malato (também denominado o sal R-malato)) como uma cápsula ou tablete. Numa modalidade adicional:

[076] até e incluindo 100 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[077] até e incluindo 95 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[078] até e incluindo 90 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[079] até e incluindo 85 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[080] até e incluindo 80 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[081] até e incluindo 75 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[082] até e incluindo 70 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[083] até e incluindo 65 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[084] até e incluindo 60 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[085] até e incluindo 55 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[086] até e incluindo 50 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[087] até e incluindo 45 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[088] até e incluindo 40 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente

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17/277 aceitável do mesmo são administrados;

[089] · até e incluindo 35 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[090] · até e incluindo 30 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[091] · até e incluindo 25 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[092] · até e incluindo 20 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[093] · até e incluindo 15 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[094] · até e incluindo 10 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados; ou [095] · até e incluindo 5 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados.

[096] Nestas e em outras modalidades, até e incluindo 1000 mg de atezolizumab são administrados uma vez a cada três semanas (q3wk) em combinação com o Composto 1, que é administrado por via oral uma vez diariamente em jejum como sua base livre ou como um sal malato (sal (L)-malato (também denominado o sal S-malato) ou o sal (D)-malato (também denominado o sal R-malato)) como uma cápsula ou tablete contendo: até e incluindo 100 mg de composto 1 são administrados;

[097] aceitável do mesmo ou um sal farmaceuticamente [098] aceitável do até e mesmo incluindo 95 mg de composto 1 são administrados;

ou um sal farmaceuticamente [099] aceitável do até e mesmo incluindo 90 mg de composto 1 são administrados;

ou um sal farmaceuticamente [0100] · até e aceitável do mesmo incluindo 85 mg de composto 1 são administrados;

ou um sal farmaceuticamente [0101] · até e aceitável do mesmo incluindo 80 mg de composto 1 são administrados;

ou um sal farmaceuticamente [0102] · até e incluindo 75 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente

Petição 870190080070, de 19/08/2019, pág. 23/283

18/277 aceitável do mesmo são administrados;

[0103] · até e incluindo 70 mg de composto 1 aceitável do mesmo são administrados;

[0104] · até e incluindo 65 mg de composto 1 aceitável do mesmo são administrados;

[0105] · até e incluindo 60 mg de composto 1 aceitável do mesmo são administrados;

[0106] · até e incluindo 55 mg de composto 1 aceitável do mesmo são administrados;

[0107] · até e incluindo 50 mg de composto 1 aceitável do mesmo são administrados;

[0108] · até e incluindo 45 mg de composto 1 aceitável do mesmo são administrados;

[0109] · até e incluindo 40 mg de composto 1 aceitável do mesmo são administrados;

[0110] · até e incluindo 35 mg de composto 1 aceitável do mesmo são administrados;

[0111]· até e incluindo 30 mg de composto 1 aceitável do mesmo são administrados;

[0112]· até e incluindo 25 mg de composto 1 aceitável do mesmo são administrados;

[0113] · até e incluindo 20 mg de composto 1 aceitável do mesmo são administrados;

[0114]· até e incluindo 15 mg de composto 1 aceitável do mesmo são administrados;

[0115]· até e incluindo 10 mg de composto 1 aceitável do mesmo são administrados; ou [0116]· até e incluindo 5 mg de composto 1 aceitável do mesmo são administrados.

ou ou ou ou ou ou ou ou ou ou ou ou ou ou até urn urn urn urn urn urn urn urn urn urn urn urn urn urn sal farmaceuticamente sal farmaceuticamente sal farmaceuticamente sal farmaceuticamente sal farmaceuticamente sal farmaceuticamente sal farmaceuticamente sal farmaceuticamente sal farmaceuticamente sal farmaceuticamente sal farmaceuticamente sal farmaceuticamente sal farmaceuticamente sal farmaceuticamente incluindo 900 mg semanas (q3wk) combinação com o Composto 1, que é administrado por via oral uma [0117] Nestas e em outras modalidades, atezolizumab são administrados uma vez a cada três de em vez

Petição 870190080070, de 19/08/2019, pág. 24/283

19/277 diariamente em jejum como sua base livre ou como urn sal malato (sal (L)-malato (também denominado o sal S-malato) ou o sal (D)-malato (também denominado ο sal R-malato)) como uma cápsula ou tablete contendo:

[0118]· até e incluindo 100 mg de composto 1 aceitável do mesmo são administrados;

[0119]· até e incluindo 95 mg de composto 1 aceitável do mesmo são administrados;

[0120] · até e incluindo 90 mg de composto 1 aceitável do mesmo são administrados;

[0121] · até e incluindo 85 mg de composto 1 aceitável do mesmo são administrados;

[0122] · até e incluindo 80 mg de composto 1 aceitável do mesmo são administrados;

[0123] · até e incluindo 75 mg de composto 1 aceitável do mesmo são administrados;

[0124] · até e incluindo 70 mg de composto 1 aceitável do mesmo são administrados;

[0125] · até e incluindo 65 mg de composto 1 aceitável do mesmo são administrados;

[0126] · até e incluindo 60 mg de composto 1 aceitável do mesmo são administrados;

[0127] · até e incluindo 55 mg de composto 1 aceitável do mesmo são administrados;

[0128] · até e incluindo 50 mg de composto 1 aceitável do mesmo são administrados;

[0129] · até e incluindo 45 mg de composto 1 aceitável do mesmo são administrados;

[0130] · até e incluindo 40 mg de composto 1 aceitável do mesmo são administrados;

[0131] · até e incluindo 35 mg de composto 1 aceitável do mesmo são administrados;

[0132] · até e incluindo 30 mg de composto 1 ou ou ou ou ou ou ou ou ou ou ou ou ou ou ou urn urn urn urn urn urn urn urn urn urn urn urn urn urn urn sal farmaceuticamente sal farmaceuticamente sal farmaceuticamente sal farmaceuticamente sal farmaceuticamente sal farmaceuticamente sal farmaceuticamente sal farmaceuticamente sal farmaceuticamente sal farmaceuticamente sal farmaceuticamente sal farmaceuticamente sal farmaceuticamente sal farmaceuticamente sal farmaceuticamente

Petição 870190080070, de 19/08/2019, pág. 25/283

20/277 aceitável do mesmo são administrados;

[0133] · até e incluindo 25 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[0134] · até e incluindo 20 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[0135] · até e incluindo 15 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados;

[0136] · até e incluindo 10 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados; ou [0137]· até e incluindo 5 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados.

[0138] Em outras modalidades, 1500 mg, ou 1400 mg, ou 1300 mg, ou 1200 mg, ou 1100 mg, ou 1000 mg, 900 mg, ou 800 mg, ou 700 mg, ou 600 mg de atezolizumab são administrados uma vez a cada três semanas (q3wk) em combinação com o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como uma formulação de tablete ou cápsula contendo 60, 40 ou 20 mg de Composto 1, que é administrada por via oral uma vez diariamente em jejum como sua base livre ou como um sal malato (sal (L)-malato (também denominado o sal S-malato), ou o sal (D)-malato (também denominado o sal R-malato)).

[0139] Em outras modalidades, 1300 mg de atezolizumab são administrados uma vez a cada três semanas (q3wk) em combinação com o Composto 1 como uma formulação de tablete ou cápsula contendo 60, 40 ou 20 mg de Composto 1, que é administrada por via oral uma vez diariamente em jejum como sua base livre ou como um sal malato (sal (L)-malato (também denominado o sal S-malato) ou o sal (D)-malato (também denominado o sal R-malato)).

[0140] Em outras modalidades, 1200 mg de atezolizumab são administrados uma vez a cada três semanas (q3wk) em combinação com o Composto 1 como uma formulação de tablete ou cápsula contendo 60 40, ou 20 mg de Composto 1, que é administrada por via oral uma vez diariamente em jejum como sua base livre ou como um sal malato (sal (L)-malato (também denominado o sal S-malato) ou o sal (D)-malato (também denominado o sal R-malato)).

[0141] Em outras modalidades, 1100 mg de atezolizumab são administrados

Petição 870190080070, de 19/08/2019, pág. 26/283

21/277 uma vez a cada três semanas (q3wk) em combinação com o Composto 1 como uma formulação de tablete ou cápsula contendo 60, 40 ou 20 mg de Composto 1, que é administrada por via oral uma vez diariamente em jejum como sua base livre ou como um sal malato (sal (L)-malato (também denominado o sal S-malato) ou o sal (D)-malato (também denominado o sal R-malato)).

[0142] Em outra modalidade, o tratamento compreende administrar 1300 mg, ou 1200 mg, ou 1100 mg de atezolizumab uma vez a cada três semanas de modo intravenoso como uma infusão IV em combinação com (S)-malato de cabozantinib, que são administrados por via oral, uma vez diariamente em jejum como um tablete que compreende (S)-malato de cabozantinib, celulose microcristalina, lactose anidra, hidroxipropil celulose, croscarmelose sódica, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio e revestimento de filme que compreende hipromelose, dióxido de titânio, triacetina e amarelo de óxido de ferro.

[0143] Numa modalidade adicional, o (S)-malato de cabozantinib é administrado como uma formulação de tablete que compreende aproximadamente:

[0144] · 30 a 32 por cento em peso de cabozantinib, sal (S)-malato;

[0145] · 38 a 40 por cento em peso de celulose microcristalina;

[0146] · 18 a 22 por cento em peso de lactose;

[0147] · 2 a 4 por cento em peso de hidroxipropil celulose;

[0148] · 4 a 8 por cento em peso de croscarmelose sódica;

[0149] · 0,2 a 0,6 por cento em peso de dióxido de silicone coloidal;

[0150]· 0,5 a 1 por cento em peso de estearato de magnésio; e que compreende, ainda:

[0151 ]· um material de revestimento de filme que compreende hipromelose, dióxido de titânio, triacetina e amarelo de óxido de ferro.

[0152] Numa modalidade adicional, o (S)-malato de cabozantinib é administrado como uma formulação de tablete que compreende aproximadamente (% em p/p):

[0153] · 31 a 32 por cento em peso de cabozantinib, sal (S)-malato;

[0154] · 39 a 40 por cento em peso de celulose microcristalina;

[0155] · 19 a 20 por cento em peso de lactose;

[0156] · 2,5 a 3,5 por cento em peso de hidroxipropil celulose;

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22/277 [0157] · 5,5 a 6,5 por cento em peso de croscarmelose sódica;

[0158] · 0,25 a 0,35 por cento em peso de dióxido de silicone coloidal;

[0159]· 0,7 a 0,8 por cento em peso de estearato de magnésio; e que compreende, ainda:

[0160] · 3,9 a 4,1 por cento em peso de urn material de revestimento de filme que compreende hipromelose, dióxido de titânio, triacetina e amarelo de óxido de ferro.

[0161] Numa modalidade adicional, o (S)-malato de cabozantinib é administrado como uma formulação de tablete contendo 20, 40 ou 60 mg de cabozantinib por via oral uma vez diariamente em jejum.

[0162] Numa modalidade adicional, o (S)-malato de cabozantinib é administrado como uma formulação de tablete selecionada a partir do grupo que consiste em:

Ingrediente	Quantidade teórica (mg/dose unitária)
Tablete de 20 mg	Tablete de 40 mg	Tablete de 60 mg
(S)-malato de cabozantinib	25,34	50,69	76,03
Celulose microcristalina, PH-102	31,08	62,16	93,24
Lactose Anidra, 60M	15,54	31,07	46,61
Hidroxipropilcelulose, EXF	2,400	4,800	7,200
Croscarmelose Sódica	4,800	9,600	14,40
Dióxido de Silício Coloidal	0,2400	0,4800	0,7200
Estearato de Magnésio (Não Bovino)	0,6000	1,200	1,800
Amarelo Opadry® (03K92254)	3,200	6,400	9,600
Peso total do tablete	83,20	166,4	249,6

[0163] Numa modalidade adicional, o (S)-malato de cabozantinib é administrado por via oral uma vez diariamente.

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23/277 [0164] Numa modalidade adicional, a quantidade de (S)-malato de cabozantinib que é administrada por via oral uma vez diariamente é 60 mg.

[0165] Numa modalidade adicional, a quantidade de (S)-malato de cabozantinib que é administrada por via oral uma vez diariamente é 40 mg.

[0166] Numa modalidade adicional, a quantidade de (S)-malato de cabozantinib que é administrada por via oral uma vez diariamente é 20 mg.

[0167] Numa modalidade adicional, o (R)-malato de cabozantinib é administrado por via oral uma vez diariamente.

[0168] Numa modalidade adicional, a quantidade de (R)-malato de cabozantinib que é administrada por via oral uma vez diariamente é 60 mg.

[0169] Numa modalidade adicional, a quantidade de (R)-malato de cabozantinib que é administrada por via oral uma vez diariamente é 40 mg.

[0170] Numa modalidade adicional, a quantidade de (R)-malato de cabozantinib que é administrada por via oral uma vez diariamente é 20 mg.

[0171 ] Em outra modalidade, o composto 1 é administrado por via oral como sua base livre ou um sal malato (sal (L)-malato (também denominado o sal Smalato) ou o sal (D)-malato (também denominado o sal R-malato)) uma vez diariamente como um tablete conforme fornecido na tabela a seguir.

Ingrediente	(% em p/p)
Composto 1	25,0-33,3
Celulose Microcristalina	q.s
Hidroxipropil Celulose	3
Poloxâmero	0 a3
Croscarmelose Sódica	6,0
Dióxido de Silício Coloidal	0,5
Estearato de Magnésio	0,5 a 1,0
Total	100

[0172] Em outra modalidade, o composto 1 é administrado por via oral como sua base livre ou um sal malato (sal (L)-malato (também denominado o sal S

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24/277 malato) ou o sal (D)-malato (também denominado o sal R-malato)) uma vez diariamente como um tablete conforme fornecido na tabela a seguir.

Ingrediente	Quantidade teórica (mg/dose unitária)
Composto 1	100,0
Celulose microcristalina PH-102	155,4
Lactose Anidra 60M	77,7
Hidroxipropilcelulose, EXF	12,0
Croscarmelose Sódica	24
Dióxido de Silício Coloidal	1,2
Estearato de Magnésio (Não Bovino)	3,0
Amarelo Opadry	16,0
Total	416

[0173] Em outra modalidade, o composto 1 é administrado por via oral como sua base livre ou um sal malato (sal (L)-malato (também denominado o sal Smalato) ou o sal (D)-malato (também denominado o sal R-malato)) uma vez diariamente como um tablete conforme fornecido na tabela a seguir.

Ingrediente	Função	% em p/p
Substância Farmacêutica Cabozantinib (25%	Ingrediente	31,7
da carga de fármaco como base livre)	Ativo
Celulose microcristalina (Avicel PH-102)	Carga	38,9
Lactose Anidra (60M)	Carga	19,4
Hidroxipropilcelulose EXF	Aglutinante	3,0
Croscarmelose Sódica (Ac-Di-Sol)	Desintegrante	6,0
Dióxido de Silício Coloidal,	Agente antiaderente	0,3
Estearato de Magnésio	Lubrificante	0,75
Revestimento de Filme Amarelo Opadry que	Revestimento	4,00
inclui:	de filme

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- HPMC 2910 /Hipromelose 6 cp

- Dióxido de titânio

- Triacetina

- Amarelo de Óxido de Ferro [0174] Em algumas modalidades, atezolizumab é administrado como uma infusão de modo intravenoso (IV) contendo 1200 mg do anticorpo monoclonal do isotipo lgG1 completamente humanizado. A dosagem de atezolizumab utilizada como parte do tratamento de combinação com um composto da fórmula I ou composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, como o sal malato, por exemplo, o sal (L)-malato (também denominado o sal S-malato) ou o sal (D)-malato (também denominado o sal R-malato), é 1200 mg/20 ml (60 mg/ml) como um frasco de dose única que pode ser diluída com injeção de Cloreto de Sódio a 0,9% apenas diluente e misturada suavemente por inversão suave e infundida no paciente que precisa do mesmo durante 60 minutos ou 30 minutos.

[0175] Qualquer uma das formulações de tablete fornecidas acima pode ser ajustada de acordo com a dose de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, desejada. Assim, a quantidade de cada um dos ingredientes da formulação pode ser proporcionalmente ajustada para fornecer uma formulação de tablete contendo várias quantidades de composto 1 ou a sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme fornecido nos parágrafos anteriores. Em outra modalidade, as formulações podem conter 20, 40, 60 ou 80 mg de composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0176] Modalidades [0177] A invenção é, ainda, definida pelas modalidades não limitantes a seguir.

[0178] Modalidade 1. Um método para tratar tumores sólidos metastáticos ou localmente avançados que compreende administrar, para um paciente que precisa de tal tratamento, um composto da fórmula I:

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XJ^r2) [0179] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica que compreende o composto da fórmula I ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável, em que:

[0180] R¹ é halo;

[0181] R² é halo; e [0182] Qé CH ou N;

[0183] em combinação com atezolizumab.

[0184] Modalidade 2. O método da modalidade 1, em que o composto da fórmula I é composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0185] Modalidade 3. O método da modalidade 2, em que o composto 1 é administrado como o sal L-malato.

[0186] Modalidade 4. O método da modalidade 2, em que o composto 1 é administrado como o sal S-malato.

[0187] Modalidade 5. O método das modalidades 2 a 4, em que atezolizumab é administrado de modo intravenoso (IV).

[0188] Modalidade 6. O método de modalidades 1 a 5, em que os tumores sólidos metastáticos ou localmente avançados são UC avançado, RCC, CRPC e

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NSCLC.

[0189] Modalidade 7. O método das modalidades 2 a 6, em que o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e atezolizumab são administrados simultânea ou seqüencialmente.

[0190] Modalidade 8. O método da modalidade 6, em que até e incluindo 1200 mg de atezolizumab é administrado ao paciente uma vez a cada três semanas em combinação com 100 mg, 95 mg, 90 mg, 85 mg, 80 mg, 75 mg, 70 mg, 65 mg, 60 mg, 55 mg, 50 mg, 45 mg, 40 mg, 35 mg, 30 mg, 25 mg, 20 mg, 15 mg, 10 mg, ou 5 mg de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma vez diariamente em jejum.

[0191] Modalidade 9. O método da modalidade 8, em que até e incluindo 1200 mg de atezolizumab é administrado ao paciente uma vez a cada três semanas em combinação com 60 mg, 40 mg, ou 20 mg de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma vez diariamente em jejum.

[0192] Modalidade 10. O método da modalidade 6, em que até e incluindo 1100 mg de atezolizumab é administrado ao paciente uma vez a cada três semanas em combinação com 100 mg, 95 mg, 90 mg, 85 mg, 80 mg, 75 mg, 70 mg, 65 mg, 60 mg, 55 mg, 50 mg, 45 mg, 40 mg, 35 mg, 30 mg, 25 mg, 20 mg, 15 mg, 10 mg, ou 5 mg de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma vez diariamente em jejum.

[0193] Modalidade 11.0 método da modalidade 10, em que até e incluindo 1100 mg de atezolizumab é administrado ao paciente uma vez a cada três semanas em combinação com 60 mg, 40 mg, ou 20 mg de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma vez diariamente em jejum.

[0194] Modalidade 12. O método da modalidade 6, em que até e incluindo 1000 mg de atezolizumab é administrado ao paciente uma vez a cada três semanas em combinação com 100 mg, 95 mg, 90 mg, 85 mg, 80 mg, 75 mg, 70 mg, 65 mg, 60 mg, 55 mg, 50 mg, 45 mg, 40 mg, 35 mg, 30 mg, 25 mg, 20 mg, 15 mg, 10 mg, ou 5 mg de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma vez diariamente em jejum.

[0195] Modalidade 13. O método da modalidade 12, em que até e incluindo 1000 mg de atezolizumab é administrado ao paciente uma vez a cada três semanas

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28/277 em combinação com 60 mg, 40 mg, ou 20 mg de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma vez diariamente em jejum.

[0196] Modalidade 14. O método da modalidade 6, em que até e incluindo 900 mg de atezolizumab é administrado ao paciente uma vez a cada três semanas em combinação com 100 mg, 95 mg, 90 mg, 85 mg, 80 mg, 75 mg, 70 mg, 65 mg, 60 mg, 55 mg, 50 mg, 45 mg, 40 mg, 35 mg, 30 mg, 25 mg, 20 mg, 15 mg, 10 mg, ou 5 mg de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma vez diariamente em jejum.

[0197] Modalidade 15. O método da modalidade 14, em que até e incluindo 900 mg de atezolizumab é administrado ao paciente uma vez a cada três semanas em combinação com 60 mg, 40 mg, ou 20 mg de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma vez diariamente em jejum.

[0198] Modalidade 16. O método das modalidades 8 a 15, em que o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e atezolizumab são administrados simultânea ou sequencialmente.

[0199] Modalidade 17. O método das modalidades 7 a 16, em que o atezolizumab é administrado de modo intravenoso por meio de infusão por 60 minutos ou 30 minutos.

[0200] Modalidade 18. O método das modalidades 1 a 17, em que uma resposta sorológica completa é observada em pacientes que estão sendo tratados com a combinação.

[0201] Modalidade 19. O método das modalidades 1 a 17, em que uma resposta sorológica parcial é observada em pacientes que estão sendo tratados com a combinação.

[0202] Modalidade 20. O método das modalidades 1 a 17, em que a doença estável é observada em pacientes tratados com a combinação.

PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 1

PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 1-(4FLUOROFENILCARBAMOIL)CICLOPROPANOCARBOXÍLICO (COMPOSTO A1)

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[0203] O ácido 1,1-ciclopropanodicarboxílico de partida foi tratado com cloreto de tionila (1,05 equivalente) em aproximadamente 8 volumes de acetato de isopropila a 25°C por 5 horas. A mistura resultante foi, então, tratada com uma solução de 4-fluoroanilina (1,1 equivalente) e trietilamina (1,1 equivalente) em acetato de isopropila (2 volumes) durante 1 hora. A pasta fluida de produto foi bruscamente arrefecida com solução de NaOH 5 N (5 volumes), e a fase aquosa foi descartada. A fase orgânica foi extraída com solução de NaOH 0,5 N (10 volumes), e o extrato básico foi lavado com heptano (5 volumes) e subsequentemente acidificado com solução de HCI 30% para gerar uma pasta fluida. O Composto A-1 foi isolado por filtração.

[0204] O Composto A-1 foi preparado numa escala de 1,00 kg usando ácido 1,1-ciclopropanodicarboxílico como o reagente limitante para fornecer 1,32 kg de Composto A-1 (77% de rendimento isolado; 84% de saldo de massa) com 99,92% de pureza (HPLC) e 100,3% de ensaio.

PREPARAÇÃO DE N-(4-{[6,7-BIS(METILOXI)QUINOLIN-4-IL]OXI}FENIL)N’-(4-FLUOROFENIL)CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXAMIDA (COMPOSTO 1) E O SAL (L)-MALATO DA MESMA [0205] Uma via sintética que pode ser usada para a preparação de N-(4-{[6,7bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida e o sal (L)-malato da mesma é representada no Esquema 1.

ESQUEMA 1

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χι :S:DMA / 'si

[0206] Outra via sintética que pode ser usada para a preparação de N-(4{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N’-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1dicarboxamida e o sal (L)-malato da mesma é representada no Esquema 2.

ESQUEMA 2

PREPARAÇÃO DE 4-CLORO-6,7-DIMETOXI-QUINOLINA [0207] Um reator foi carregado sequencialmente com 6,7-dimetoxiquinolina-4-ol (47,0 kg) e acetonitrila (318,8 kg). A mistura resultante foi aquecida até aproximadamente 60°C, e oxicloreto de fósforo (POCh, 130,6 kg) foi adicionado. Após a adição de POCh, a temperatura da mistura de reação foi elevada até

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31/277 aproximadamente 77°C. A reação foi considerada completa (aproximadamente 13 horas) quando menos de 3% do material de partida permaneceu, conforme medido por análise por cromatografia líquida de alto desempenho [HPLC] em processo-. A mistura de reação foi resfriada até aproximadamente 2 a 7°C e, então, bruscamente arrefecida numa solução resfriada de diclorometano (DCM, 482,8 kg), 26% de NH4OH (251,3 kg) e água (900 I). A mistura resultante foi amornada até aproximadamente 20 a 25°C, e as fases foram separadas. A fase orgânica foi filtrada através de um leito de AW hyflo super-cel NF (Celite; 5,4 kg), e 0 leito de filtro foi lavado com DCM (118,9 kg). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (282,9 kg) e misturada com água (120 I). As fases foram separadas, e a fase orgânica foi concentrada por destilação a vácuo com a remoção de solvente (aproximadamente 95 I de volume residual). DCM (686,5 kg) foi carregado no reator contendo a fase orgânica e concentrado por destilação a vácuo com a remoção de solvente (aproximadamente 90 I de volume residual). Éter metil t-butílico (MTBE, 226,0 kg) foi, então, carregado, e a temperatura da mistura foi ajustada a - 20 a 25°C e mantida por 2,5 horas, resultando em precipitado sólido, que foi, então, filtrado, lavado com n-heptano (92,0 kg) e seco em um filtro a aproximadamente 25°C sob nitrogênio para proporcionar 0 composto título (35,6 kg).

PREPARAÇÃO DE 4-(6,7-DIMETOXI-QUINOLINA-4-ILOXI)FENILAMINA [0208] 4-Aminofenol (24,4 kg) dissolvido em Ν,Ν-dimetilacetamida (DMA, 184,3 kg) foi carregado em um reator contendo 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina (35,3 kg), t-butóxico de sódio (21,4 kg), e DMA (167,2 kg) a 20 a 25°C. Esta mistura foi, então, aquecida a 100 a 105°C por aproximadamente 13 horas. Após a reação ter sido considerada completa conforme determinado usando análise por HPLC em processo (menos de 2% de material de partida restantes), 0 conteúdo do reator foi resfriado a 15 a 20°C, e água (pré-resfriada, 2 a 7°C, 587 I) foi carregada a uma taxa para manter a temperatura de 15 a 30°C. O precipitado sólido resultante foi filtrado, lavado com uma mistura de água (47 I) e DMA (89,1 kg) e finalmente lavado com água (214 I). A torta do filtro foi, então, seca a aproximadamente 25°C em filtro para produzir 4-(6,7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi)-fenilamina bruta (59,4 kg úmidos, 41,6 kg secos calculados com base em LOD). A 4-(6,7-dimetoxi-quinolina-4

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32/277 iloxi)—fenilamina bruta foi refluxada (aproximadamente 75°C) numa mistura de tetrahidrofurano (THF, 211,4 kg) e DMA (108,8 kg) por aproximadamente 1 hora, então, resfriada a 0 a 5°C, e envelhecida por aproximadamente 1 hora, após cujo tempo o sólido foi filtrado, lavado com THF (147,6 kg) e seco num filtro sob vácuo a aproximadamente 25°C para produzir 4-(6,7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi)fenilamina (34,0 kg).

PREPARAÇÃO ALTERNATIVA DE 4-(6,7-DIMETOXI-QUINOLINA-4ILOXI)-FENILAMINA [0209] 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina (34,8 kg), 4-Aminofenol (30,8 kg) e tercpentóxido de sódio (1,8 equivalente) 88,7 kg, 35 por cento em peso em THF) foram carregados num reator, seguidos por Ν,Ν-dimetilacetamida (DMA, 293,3 kg). Esta mistura foi, então, aquecida a 105 a 115°C por aproximadamente 9 horas. Após a reação ter sido considerada completa conforme determinado usando análise por HPLC em processo (menos de 2% de material de partida remanescentes), o conteúdo do reator foi resfriado a 15 a 25°C, e água (315 kg) foi adicionada durante um período de duas horas enquanto a temperatura é mantida entre 20 e 30°C. A mistura de reação foi, então, agitada por uma hora adicional a 20 a 25°C. O produto bruto foi coletado por filtração e lavado com uma mistura de 88 kg de água e 82,1 kg de DMA, seguidos por 175 kg de água. O produto foi seco num filtro mais seco por 53 horas. O LOD mostrou menos de 1% em p/p.

[0210] Num procedimento alternativo, 1,6 equivalente de terc-pentóxido de sódio foi usado, e a temperatura de reação foi aumentada de 110 para 120°C. Adicionalmente, a temperatura resfriada foi aumentada até 35 a 40°C, e a temperatura de partida da adição de água foi ajustada em 35 a 40°C, com um exoterma permitido a 45°C.

PREPARAÇÃO DE CLORETO DE 1-(4-FLUORO-FENILCARBAMOIL)CICLOPROPANOCARBONILA [0211 ] Cloreto de oxalila (12,6 kg) foi adicionado a uma solução de ácido 1 (4-fluoro-fenilcarbamoil)-ciclopropanocarboxílico (22,8 kg) numa mistura de THF (96,1 kg) e N, N-dimetilformamida (DMF; 0,23 kg) numa taxa de modo que a temperatura de batelada não excedesse 25°C. Esta solução foi usada na etapa seguinte sem processamento adicional.

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PREPARAÇÃO ALTERNATIVA DE CLORETO DE 1-(4-FLUOROFENILCARBAMOIL)-CICLOPROPANOCARBONILA [0212] Um reator foi carregado com ácido 1-(4-fluoro-fenilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico (35 kg), DMF (344 g) e THF (175 kg). A mistura de reação foi ajustada em 12 a 17°C, e, então, à mistura de reação foram carregados 19,9 kg de cloreto de oxalila durante um período de 1 hora. A mistura de reação foi deixada em agitação a 12 a 17°C por 3 a 8 horas. Esta solução foi usada na etapa seguinte sem processamento adicional.

PREPARAÇÃO DE [4-(6,7-DIMETOXI- QUINOLINA-4-ILOXI)-FENIL]AMIDA (4-FLUORO-FENIL)-AMIDA DO ÁCIDO CICLOPROPANO-1,1DICARBOXÍLICO [0213] A solução da etapa anterior contendo cloreto de 1-(4-fluorofenilcarbamoil)-ciclopropanocarbonila foi adicionada a uma mistura de composto 4(6,7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi)-fenilamina (23,5 kg) e carbonato de potássio (31,9 kg) em THF (245,7 kg) e água (116 I) numa taxa de modo que a temperatura de batelada não excedesse 30°C. Quando a reação foi concluída (em aproximadamente 20 minutos), água (653 I) foi adicionada. A mistura foi agitada a 20 a 25°C por aproximadamente 10 horas, o que resultou na precipitação do produto. O produto foi recuperado por filtração, lavado com uma solução pré-produzida THF (68,6 kg) e água (256 I) e seco primeiramente num filtro sob nitrogênio a aproximadamente 25°C e, então, a aproximadamente 45°C sob vácuo para proporcionar o composto título (41,0 kg, 38,1 kg, calculados com base em LOD).

PREPARAÇÃO ALTERNATIVA DE [4-(6,7-DIMETOXI-QUINOLINA-4ILOXI)-FENIL]-AMIDA (4-FLUORO-FENIL)-AMIDA DO ÁCIDO CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXÍLICO [0214] Um reator foi carregado com 4-(6,7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi)fenilamina (35,7 kg, 1 equivalente), seguida por THF (412,9 kg). À mistura de reação foi carregada uma solução de K2CO3 (48,3 kg) em água (169 kg). A solução de cloreto ácido descrita na Preparação Alternativa de cloreto de 1-(4-Fluorofenilcarbamoil)-ciclopropanocarbonila acima foi transferida para 0 reator contendo 4-(6,7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi)-fenilamina enquanto a temperatura é mantida

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34/277 entre 20 a 30°C durante um mínimo de duas horas. A mistura de reação foi agitada a 20 a 25°C por um mínimo de três horas. A temperatura de reação foi, então, ajustada a 30 a 25°C, e a mistura foi agitada. A agitação foi interrompida, e as fases da mistura foram deixadas se separar. A fase aquosa inferior foi removida e descartada. À fase orgânica superior remanescente foi adicionada água (804 kg). A reação foi deixada em agitação a 15 a 25°C por um mínimo de 16 horas.

[0215] O produto precipitou. O produto foi filtrado e lavado com uma mistura de água (179 kg) e THF (157,9 kg) em duas porções. O produto bruto foi seco sob um vácuo por pelo menos duas horas. O produto seco foi, então, coletado em THF (285,1 kg). A suspensão resultante foi transferida para o vaso de reação e agitada até a suspensão ter se tornado uma solução transparente (dissolvida), o que exigiu aquecimento a 30 a 35°C por aproximadamente 30 minutos. Água (456 kg) foi, então, adicionada à solução, assim como etanol SDAG-1 (20 kg, etanol desnaturado com metanol durante duas horas). A mistura foi agitada a 15 a 25°C por pelo menos 16 horas. O produto foi filtrado e lavado com uma mistura de água (143 kg) e 126,7 kg de THF (143 kg) em duas porções. O produto foi seco num ponto de ajuste de temperatura máxima de 40°C.

[0216] Num procedimento alternativo, a temperatura de reação durante formação de cloreto ácido foi ajustada a 10 a 15°C. A temperatura de recristalização foi alterada de 15 a 25°C para 45 a 50°C por 1 hora e, então, resfriada a 15 a 25°C durante 2 horas.

PREPARAÇÃO DE [4-(6,7-DIMETOXI- QUINOLINA-4-ILOXI)-FENIL]AMIDA (4-FLUORO-FENIL)-AMIDA DO ÁCIDO CICLOPROPANO-1,1DICARBOXÍLICO, SAL (L) MALEATO DE CABOZANTINIB [0217] [4-(6,7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi)-fenil]-amida(4-fluoro-fenil)amida do ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico (13,3 kg), ácido L-málico (4,96 kg), metil etil cetona (MEK; 188,6 kg) e água (37,3 kg) foram carregados em um reator, e a mistura foi aquecida até refluxo (aproximadamente 74°C) por aproximadamente 2 horas. A temperatura do reator foi reduzida a 50 a 55°C, e o conteúdo do reator foi filtrado. Estas etapas sequenciais descritas acima foram repetidas duas ou mais vezes a partir de quantidades similares de [4-(6,7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi)fenil]-amida (4-fluoro-fenil)-amida do ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico (13,3

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35/277 kg), ácido L-málico (4,96 kg), MEK (198,6 kg) e água (37,2 kg). O filtrado combinado foi seco azeotropicamente em pressão atmosférica usando MEK (1133,2 kg) (volume residual aproximado de 711 I; KF < 0,5% em p/p) a aproximadamente 74°C. A temperatura do conteúdo do reator foi reduzida até 20 a 25°C e mantida por aproximadamente 4 horas, resultando em precipitado sólido que foi filtrado, lavado com MEK (448 kg) e seco a vácuo a 50°C para proporcionar o composto título (45,5 kg).

PREPARAÇÃO ALTERNATIVA DE [4-(6,7-DIMETOXI-QUINOLINA-4ILOXI)-FENIL]-AMIDA (4-FLUORO-FENIL)-AMIDA DO ÁCIDO CICLOPROPANO-1,1-DICARBOXÍLICO, SAL (L) MALEATO [0218] [4-(6,7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi)-fenil]-amida(4-fluoro-fenil)amida do ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico (47,9 kg), ácido L-málico (17,2 kg), metil etil cetona (658,2 kg) e água (129,1 kg) foram carregados num reator, e a mistura foi aquecida 50 a 55°C por aproximadamente 1 a 3 horas e, então, a 55 a 60°C por mais 4 a 5 horas. A mistura foi clarificada por filtração através de um cartucho de 1 pm. A temperatura do reator foi ajustada a 20 a 25°C e destilada a vácuo com um vácuo a 150 a 200 mm Hg com uma temperatura de camisa máxima de 55°C à faixa de volume de 558 a 731 I.

[0219] A destilação a vácuo foi realizada mais duas vezes com a carga de 380 kg e 380,2 kg de metil etil cetona, respectivamente. Após a terceira destilação, o volume da batelada foi ajustado a 18 v/p de [4-(6,7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi)fenil]-amida(4-fluoro-fenil)-amida do ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico carregando-se metil etil cetona (159,9 kg) para gerar um volume total de 880 I. Uma destilação a vácuo adicional foi executada ajustando-se a metil etil cetona (245,7 kg). A mistura de reação foi deixada com agitação moderada a 20 a 25°C por pelo menos 24 horas. O produto foi filtrado e lavado com metil etil cetona (415,1 kg) em três porções. O produto foi seco a vácuo sob um ponto de ajuste de temperatura de camisa a 45°.

[0220] Num procedimento alternativo, a ordem de adição foi alterada de modo que uma solução de ácido L-málico (17,7 kg) dissolvida em água (129,9 kg) fosse adicionada a [4-(6,7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi)-fenil]-amida(4-fluorofenil)-amida do ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico (48,7 kg) em metil etil cetona

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[0221] Cabozantinib (XL184) é um inibidor potente de múltiplas tirosina quinases receptoras (RTKs) conhecidas por exercer papéis importantes na proliferação de células tumorais e/ou neovascularização tumoral, incluindo MET, receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR), AXL e RET. A expressão aumentada de MET e AXL foi implicada no desenvolvimento de resistência a inibidores de VEGFR em modelos pré-clínicos de diversos cânceres (Shojaei et al 2010, Zhou et al 2015, Sennino et al 2012, Ciamporcero et al 2015). Adicionalmente, os alvos de cabozantinib estão implicados na promoção de supressão imune tumoral, incluindo TYRO3, MER e AXL (quinases da família de macrófagos assistidos por tumor [TAM]). As cápsulas de cabozantinib (140 mg) são aprovadas para o tratamento de câncer da tireoide medular metastático progressivo (MTC) nos Estados Unidos e na União Européia (Elisei et al 2013; CometriqTM US PI e EMA SmPC).

[0222] Os tabletes de cabozantinib (60 mg) são aprovados nos Estados Unidos e na União Européia para o tratamento de RCC avançado após terapia antiangiogênica/ que tem como alvo VEGFR anterior (Choueiri et al 2016, CabometyxTM US PI e EMA SmPC). Cabozantinib é também listado como terapia recomendada em pacientes com RCC não tratado de risco intermediário e baixo (NCCN 2017) e está atualmente sob análise por agências reguladoras nos Estados Unidos e na União Européia com base em sobrevida sem progressão estatisticamente melhorada (PFS) em comparação com sunitinib (Choueiri et al [J Clin Oncol] 2017, Choueiri et al [Ann Oncol] 2017).

[0223] Cabozantinib (60 mg) também demonstrou atividade clínica num estudo de Fase 2 de indivíduos com UC metastático recidivo ou refratário (Apoio et al [J Clin Oncol] 2016) e num teste de Fase 3 de indivíduos com CRPC após terapia com docetaxel e receptor de antiandrogênio anterior (Smith et al 2016). Embora o ponto final primário de sobrevida global (OS) no estudo de CRPC de Fase 3 não tenha sido atendido, o tratamento com cabozantinib resultou numa melhora significativa de PFS em comparação com prednisona e outros benefícios clínicos e alterações de biomarcador, tal como melhora em resposta de tomografia óssea (BSR) e marcadores de renovação óssea, diminuição em incidência de eventos

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37/277 relacionados ao esqueleto, assim como redução de células tumorais em circulação. Incentivo à atividade clínica de cabozantinib também foi observado em diversos testes clínicos de fase inicial em NSCLC avançado (Drilon et al 2016, Neal et al 2016, Hellerstedt et al 2012, Wakelee et al 2017; Schõffski et al. 2017). A taxa de resposta objetiva (ORR) em NSCLC não seletivo altamente pré-pré-tratado foi aproximadamente 10%, e 28% em NSCLC reorganizado com RET. PFS mediana e OS mediana foram comparáveis ao padrão de quimioterapia de tratamento nesta população de pacientes (Alimta [pemetrexed] US PI, Taxotere [docetaxel] US PI).

[0224] Estudos pré-clínicos (Kwilas et al 2014, Song et al 2015, Lu et al 2017) e observações clínicas sobre células supressivas imunes em circulação e células efetoras imunológicas (Apoio et al 2014) sugerem que cabozantinib promove um ambiente imunopermissivo através de inibição de alvos imunomodulatórios em células imunes. Isto pode apresentar uma oportunidade para efeitos sinérgicos a partir de tratamento de combinação com ICIs. Num estudo de Fase 1 em andamento em cânceres geniturinários (GU), cabozantinib está sendo avaliado em combinação com o ICI nivolumab, um anticorpo monoclonal para PD-1. O estágio de escalonamento de dose foi concluído e nenhuma toxicidade limitante de dose (DLT) foi relatada. A dose recomendada para a fase 2 (R2PD) foi determinada como sendo 40 mg diariamente (qd) para cabozantinib em combinação com 3 mg/kg de nivolumab (intravenoso [IV], em semanas alternadas [q2w]). No corte de dados, o ORR representava 39% entre uma variedade de tipos de tumor GU diferentes. Entre os indivíduos com UC, 44% de ORR foram relatados e, entre nove indivíduos com CRPC arrolados, 67% atingiram doença estável e um indivíduo teve uma resposta parcial (Nadai et al 2017). A combinação de cabozantinib com ICIs pode também fornecer uma estratégia para superar a resistência à terapia com ICI. Isto é baseado numa observação recente num teste clínico em que novo tratamento com um ICI em combinação com o VEGFR-TKI sitravatinib que tem um perfil alvo similar a cabozantinib, resultou em reversão de resistência a ICI anterior em pacientes com NSCLC (Leal et al 2017). Estes resultados sugerem que combinar ICIs com cabozantinib pode resultar num microambiente tumoral que é favorável à ressensibilização à terapia com ICI após progressão anterior num ICI.

[0225] O Estágio de Escalonamento de Dose do estudo atual (XL184-021)

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38/277 foi iniciado e está em andamento em indivíduos com UC ou RCC avançado. No Coorte 1 do Estágio de Escalonamento de Dose, nenhuma DLT foi identificada para a combinação de 40 mg de cabozantinib qd e 1200 mg de atezolizumab q3w. O Coorte 2 está atualmente avaliando a combinação de 60 mg de cabozantinib qd e 1200 mg de atezolizumab q3w. Após uma dose de cabozantinib recomendada para a terapia de combinação com uma dose padrão de atezolizumab ter sido estabelecida, o Estágio de Expansão com coorte específico para tumor em UC, RCC, CRPC e NSCLC será registrado a fim de avaliar adicionalmente a segurança e a eficácia desta combinação nestas indicações de tumor.

EXEMPLO 1. SUMÁRIO DE UM TESTE CLÍNICO EXPERIMENTAL QUE ESTUDA A COMBINAÇÃO DE CABOZANTINIB (XL184) COM ATEZOLIZUMAB EM INDIVÍDUOS COM TUMORES SÓLIDOS METASTÁTICOS E LOCALMENTE AVANÇADOS TAL COMO UC AVANÇADO, RCC, CRPC E NSCLC

FUNDAMENTO LÓGICO [0226] Os inibidores da tirosina quinase com múltiplos alvos (TKIs) e inibidor de ponto de verificação imunológico (ICIs) representam duas modalidades sistêmicas que foram instrumentais nos recentes avanços de tratamento anticâncer durante os últimos diversos anos. Ambas as classes de terapias demonstraram efeitos clínicos amplos, levando a novas opções de tratamento aprovadas através de múltiplos tipos de tumor, incluindo carcinoma celular renal (RCC), carcinoma urotelial (UC), melanoma, câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC) e outros. O sucesso destes tipos de terapia como agentes únicos com mecanismos de ação distintos levou naturalmente ao interesse em avaliar combinações de TKIs com ICIs em busca de outros efeitos clínicos anticâncer possivelmente sinérgicos.

[0227] Atezolizumab é um anticorpo monoclonal de imunoglobulina humanizada (Ig) G1 que tem como alvo o ligante do receptor de morte programada 1 (PD-L1) e inibe a interação entre PD-L1 e seus receptores, receptor de morte programada 1 (PD-1) e B7-1 (também conhecido como CD80), ambos os quais funcionam como receptores inibidores expressos em células T. O mesmo é aprovado nos Estados Unidos e na União europeia para o tratamento de pacientes com UC metastático ou avançado localizado após quimioterapia contendo platina anterior ou que são considerados inelegíveis para cisplatina (Rosenberg et al 2016,

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Loriot et al 2016). Atezolizumab é também aprovado para pacientes com NSCLC metastático ou localmente avançado após quimioterapia anterior (Fehrenbacher et al 2016; Tecentriq US Prescribing Information; EMA SmPC). Os pacientes com mutações que ativam o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) ou mutações tumorais positivas para quinase de linfoma anaplástico (ALK) não devem ter recebido terapia alvejada antes de receber atezolizumab. Ademais, atezolizumab demonstrou atividade clínica em NSCLC sem tratamento e em estágio avançado positivo para PD-L1 que passou por quimioterapia (Peters et al 2017) e em RCC avançado como agente único (McDermott et al 2016) e em combinação com um anticorpo de alvejamento de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), bevacizumab (Sznol et al 2015). Adicionalmente, atezolizumab está atualmente sendo avaliado em combinação com enzalutamida em câncer de próstata de castração-recorrente metastático (CRPC; NCT03016312). A resistência a enzalutamida em CRPC foi associada à expressão de PD-L1 regulada de modo crescente (Bishop et al 2015) e os dados clínicos anteriores sugerem que terapia com ICI pode fornecer benefícios clínicos em pacientes com CRPC após a progressão em enzalutamida (Graff et al 2016).

[0228] Cabozantinib (XL184) é um inibidor potente de múltiplas tirosina quinases receptoras (RTKs) conhecidas por exercer papéis importantes na proliferação de células tumorais e/ou neovascularização tumoral, incluindo MET, receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR), AXL e RET. A expressão aumentada de MET e AXL foi implicada no desenvolvimento de resistência a inibidores de VEGFR em modelos pré-clínicos de diversos cânceres (Shojaei et al 2010, Zhou et al 2015, Sennino et al 2012, Ciamporcero et al 2015). Adicionalmente, os alvos de cabozantinib estão implicados na promoção de supressão imune tumoral, incluindo TYRO3, MER e AXL (quinases da família de macrófagos assistidos por tumor [TAM]). As cápsulas de cabozantinib (140 mg) são aprovadas para o tratamento de câncer da tireoide medular metastático progressivo (MTC) nos Estados Unidos e na União Européia (Elisei et al 2013; CometriqTM US PI e EMA SmPC).

[0229] Os tabletes de cabozantinib (60 mg) são aprovados nos Estados Unidos e na União Européia para o tratamento de RCC avançado após terapia

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40/277 antiangiogênica/ que tem como alvo VEGFR anterior (Choueiri et al 2016, CabometyxTM US PI e EMA SmPC). Cabozantinib é também listado como terapia recomendada em pacientes com RCC não tratado de risco intermediário e baixo (NCCN 2017) e está atualmente sob análise por agências reguladoras nos Estados Unidos e na União Européia com base em sobrevida sem progressão estatisticamente melhorada (PFS) em comparação com sunitinib (Choueiri et al [J Clin Oncol] 2017, Choueiri et al [Ann Oncol] 2017).

[0230] Cabozantinib (60 mg) também demonstrou atividade clínica num estudo de Fase 2 de indivíduos com UC metastático recidivo ou refratário (Apoio et al [J Clin Oncol] 2016) e num teste de Fase 3 de indivíduos com CRPC após terapia com docetaxel e receptor de antiandrogênio anterior (Smith et al 2016). Embora o ponto final primário de sobrevida global (OS) no estudo de CRPC de Fase 3 não tenha sido atendido, o tratamento com cabozantinib resultou numa melhora significativa de PFS em comparação com prednisona e outros benefícios clínicos e alterações de biomarcador, tal como melhora em resposta de tomografia óssea (BSR) e marcadores de renovação óssea, diminuição em incidência de eventos relacionados ao esqueleto, assim como redução de células tumorais em circulação. Incentivo à atividade clínica de cabozantinib também foi observado em diversos testes clínicos de fase inicial em NSCLC avançado (Drilon et al 2016, Neal et al 2016, Hellerstedt et al 2012, Wakelee et al 2017; Schõffski et al. 2017). A taxa de resposta objetiva (ORR) em NSCLC não seletivo altamente pré-pré-tratado foi aproximadamente 10%, e 28% em NSCLC reorganizado com RET. PFS mediana e OS mediana foram comparáveis ao padrão de quimioterapia de tratamento nesta população de pacientes (Alimta [pemetrexed] US PI, Taxotere [docetaxel] US PI).

[0231 ] Estudos pré-clínicos (Kwilas et al 2014, Song et al 2015, Lu et al 2017) e observações clínicas sobre células supressivas imunes em circulação e células efetoras imunológicas (Apoio et al 2014) sugerem que cabozantinib promove um ambiente imunopermissivo através de inibição de alvos imunomodulatórios em células imunes. Isto pode apresentar uma oportunidade para efeitos sinérgicos a partir de tratamento de combinação com ICIs. Num estudo de Fase 1 em andamento em cânceres geniturinários (GU), cabozantinib está sendo avaliado em combinação com o ICI nivolumab, um anticorpo monoclonal para PD-1. O estágio

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41/277 de escalonamento de dose foi concluído e nenhuma toxicidade limitante de dose (DLT) foi relatada. A dose recomendada para a fase 2 (R2PD) foi determinada como sendo 40 mg diariamente (qd) para cabozantinib em combinação com 3 mg/kg de nivolumab (intravenoso [IV], em semanas alternadas [q2w]). No corte de dados, o ORR representava 39% entre uma variedade de tipos de tumor GU diferentes. Entre os indivíduos com UC, 44% de ORR foram relatados e, entre nove indivíduos com CRPC arrolados, 67% atingiram doença estável e um indivíduo teve uma resposta parcial (Nadai et al 2017). A combinação de cabozantinib com ICIs pode também fornecer uma estratégia para superar a resistência à terapia com ICI. Isto é baseado numa observação recente num teste clínico em que novo tratamento com um ICI em combinação com o VEGFR-TKI sitravatinib que tem um perfil alvo similar a cabozantinib, resultou em reversão de resistência a ICI anterior em pacientes com NSCLC (Leal et al 2017). Estes resultados sugerem que combinar ICIs com cabozantinib pode resultar num microambiente tumoral que é favorável à ressensibilização à terapia com ICI após progressão anterior num ICI.

[0232] O Estágio de Escalonamento de Dose do estudo atual (XL184-021) foi iniciado e está em andamento em indivíduos com UC ou RCC avançado. No Coorte 1 do Estágio de Escalonamento de Dose, nenhuma DLT foi identificada para a combinação de 40 mg de cabozantinib qd e 1200 mg de atezolizumab q3w. O Coorte 2 está atualmente avaliando a combinação de 60 mg de cabozantinib qd e 1200 mg de atezolizumab q3w. Após uma dose de cabozantinib recomendada para a terapia de combinação com uma dose padrão de atezolizumab ter sido estabelecida, o Estágio de Expansão com coorte específico para tumor em UC, RCC, CRPC e NSCLC será arrolado a fim de avaliar adicionalmente a segurança e a eficácia desta combinação nestas indicações de tumor.

OBJETIVOS

ESTÁGIO DE ESCALONAMENTO DE DOSE:

[0233] O objetivo principal é conforme segue:

[0234] Para determinar a dose máxima tolerada (MTD) e/ou a dose recomendada e cronograma para o subsequente Estágio de Expansão de administração oral diária de cabozantinib em indivíduos com tumores sólidos quando tomado em combinação com atezolizumab.

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42/277 [0235] O objetivo secundário é conforme segue:

[0236] Avaliar a farmacocinética plasmática (PK) de administração oral diária de cabozantinib em indivíduos com tumores sólidos quando oferecido em combinação com atezolizumab.

[0237] Avaliar a segurança para a terapia de combinação através da avaliação de incidência e gravidade de eventos adversos não sérios (AEs) e eventos adversos sérios (SAEs), incluindo eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (irAEs) e eventos adversos de interesse especial (AESIs).

[0238] O objetivo exploratório é conforme segue:

[0239] Correlação de análises de célula imune, célula tumoral e biomarcador sanguíneo com resultado clínico [0240] Estágio de Expansão:

[0241] O objetivo principal e o ponto final primário são conforme segue:

[0242] Avaliar a eficácia preliminar estimando-se o ORR conforme avaliado pelo Investigador por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (versão 1.1) (RECIST 1.1) [0243] O objetivo secundário é conforme segue:

[0244] Avaliar a segurança para a terapia de combinação através da avaliação de incidência e gravidade de AEs não sérios e SAEs, incluindo irAEs e AESIs.

[0245] Os objetivos e pontos finais exploratórios são conforme segue:

[0246] ORR conforme avaliado pelo Investigador por RECIST modificado quanto à resposta imunológica.

[0247] Duração de resposta (DOR) conforme avaliado pelo Investigador por RECIST 1.1 [0248] Sobrevida sem progressão conforme avaliada pelo Investigador por RECIST 1.1 [0249] Sobrevida global [0250] Correlação de análises de célula imune, célula tumoral e biomarcador sanguíneo com resultado clínico [0251 ] Alterações em infiltração e/ou histologia de tumor ou outras alterações moleculares conforme determinado a partir de biópsia tumoral opcional.

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43/277 [0252] Avaliar adicionalmente a farmacocinética plasmática (PK) de administração oral diária de cabozantinib em indivíduos com tumores sólidos quando oferecido em combinação com atezolizumab.

[0253] Para CRPC apenas: alterações em antígeno específico para próstata (PSA) e avaliação de reparo de mau pareamento (MMR) e situação de instabilidade de microssatélite (MSI).

PROJETO DO ESTUDO [0254] Este é um estudo de Fase 1 b, com rótulo aberto, multicentralizado para avaliar segurança, tolerabilidade, eficácia preliminar e PK de cabozantinib tomado em combinação com atezolizumab em indivíduos com UC, RCC, CRPC e NSCLC avançados. Este estudo consiste em dois estágios:

[0255] Estágio de Escalonamento de Dose: para determinar o cronograma e MTD e/ou dose de Estágio de Expansão recomendada de cabozantinib quando tomado em combinação com um regime de dosagem padrão de atezolizumab (1200 mg de infusão, uma vez a cada 3 semanas). Três níveis de dose diária de tablete de cabozantinib serão considerados para avaliação: 20 mg, 40 mg e 60 mg. Os indivíduos serão reunidos em coortes de escalonamento de 3 a 6 indivíduos usando um projeto “3 mais 3” e a dosagem começará no nível de dose de 40 mg de cabozantinib. Os indivíduos com UC ou RCC avançado serão elegíveis para aqueles coortes de Escalonamento de Dose, e os coortes podem compreender misturas de indivíduos com aqueles tipos de tumor. Durante este estágio, a decisão de abrir um novo coorte será realizada pelo Comitê de Análise de Coorte (CRC) quando todos os indivíduos no coorte atual tiverem sido acompanhados por pelo menos 21 dias após a primeira dose de atezolizumab (definida como o Período de Avaliação de DLT). Todos os dados de segurança e PK disponíveis serão considerados numa decisão de escalonar ou desescalonar a dose do coorte seguinte ou de expandir o coorte atual. Uma MTD de cabozantinib será definida como o nível de dose mais alto avaliado em que não mais de 1 dentre 6 indivíduos experimenta uma DLT. A dose e o cronograma recomendados para o Estágio de Expansão serão determinados pelo CRC com base em DLTs e outras informações de segurança relevantes.

Nível de Dose

Cabozantinib

Atezolizumab

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Relativo
2	60 mg oral qd	1200 mg IV q3w
1	40 mg oral qd	1200 mg IV q3w
-1	20 mg oral qd	1200 mg IV q3w

IV, intravenoso; qd, uma vez diariamente; q3w, uma vez a cada três semanas [0256] A toxicidade limitante de dose será determinada pelo CRC mediante análise de todos os dados disponíveis e é definida como qualquer uma das seguintes ocorrências durante o Período de Avaliação de DLT:

[0257] Qualquer AE relacionado que, na opinião do CRC, seja de significância clínica potencial de modo que escalonamento de dose adicional de cabozantinib pudesse expor indivíduos a risco inaceitável.

[0258] Qualquer AE > Grau 3 relacionado que é inesperado em gravidade e/ou duração em comparação com os perfis de segurança conhecidos de cabozantinib e atezolizumab quando usados como agentes únicos e que não podem ser gerenciados por modificação de dose (redução ou interrupção) e cuidado de suporte adequado, e exige descontinuação permanente cabozantinib e/ou atezolizumab.

[0259] A incapacidade de tomar > 75% da dose de cabozantinib planejada total para o Período de Avaliação de DLT devido a um AE relacionado a tratamento que leva a reduções e/ou interrupções de dose.

[0260] Os indivíduos no Estágio de Escalonamento de Dose receberão o tratamento do estudo em um dentre dois cronogramas de dosagem: o Cronograma de Dosagem Padrão ou o Cronograma de Dosagem Admissional de Cabozantinib. O Estágio de Escalonamento de Dose será iniciado com o Cronograma de Dosagem Padrão. O Cronograma de Dosagem Admissional de Cabozantinib pode ser implantado mediante solicitação do CRC se nenhuma dose de Estágio de Expansão recomendada for identificada após a avaliação do Cronograma de Dosagem Padrão.

[0261] Cronograma de Dosagem Padrão: Os coortes de escalonamento de dose inicial receberão o regime de combinação num “Cronograma de Dosagem Padrão” com a primeira infusão de atezolizumab dada no mesmo dia que a primeira

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45/277 dose de cabozantinib (no Ciclo 1 Dia 1 [C1D1]).

[0262] Cronograma de Dosagem Admissional de Cabozantinib: Se a análise de dados de segurança para todos os indivíduos arrolados que receberam a Cronograma de Dosagem Padrão não produzir uma dose recomendada para o Estágio de Expansão, o CRC pode decidir arrolar coortes adicionais tratados num “Cronograma de Dosagem Admissional de Cabozantinib”. Os indivíduos nestes coortes receberão a primeira infusão de atezolizumab em C2D1,21 dias após sua primeira dose de cabozantinib como agente único (os mesmos níveis de dose possíveis conforme descrito acima). Os indivíduos serão apenas avaliados quanto a DLTs durante o período de 21 dias após receber a primeira infusão de atezolizumab (o Período de Avaliação de DLT). Estes coortes poderíam ser arrolados de acordo com a estratégia “3+3” descrita acima, mas o CRC pode incluir indivíduos adicionais num ou mais níveis de dose a fim de assegurar que indivíduos suficientes atinjam o Período de Avaliação de DLT enquanto ainda recebem a dose de coorte designada (isto é, não experimentam reduções de dose no Cronograma de Dosagem Admissional de Cabozantinib). A administração da primeira dose de atezolizumab não deve ocorrer enquanto o tratamento com cabozantinib é interrompido; o início do Ciclo 2 deve ser atrasado até após o tratamento com cabozantinib ter sido retomado, ser bem tolerado, e o investigador determinar que atezolizumab pode ser administrado com segurança. Os indivíduos que descontinuam o tratamento com cabozantinib durante o Ciclo 1 no Cronograma de Dosagem Admissional de Cabozantinib não serão elegíveis para receber atezolizumab no estudo. O propósito deste cronograma de dosagem é ajudar o CRC a avaliar se os indivíduos poderíam ter tolerabilidade melhorada à combinação de cabozantinib e atezolizumab se for dada primeiro a oportunidade de otimizar sua tolerabilidade a cabozantinib sozinho durante um período admissional de três semanas. Assim, o CRC considerará dados de segurança de todos os coortes de Escalonamento de Dose ao determinar a dose e o cronograma de Estágio de Expansão recomendados.

[0263] Estágio de Expansão. Uma vez que o CRC identifica a dose e o cronograma recomendados de cabozantinib em combinação com a dose padrão de atezolizumab, o estudo entrará no Estágio de Expansão. Neste estágio, oito coortes

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46/277 de expansão em indivíduos com UC, RCC, CRPC e NSCLC avançados serão arrolados para obter a segurança de eficácia adicional, PK e dados farmacodinâmicos na dose e cronograma recomendados. Apenas um nível de dose e cronograma de dosagem será avaliado no Estágio de Expansão (o Cronograma de Dosagem Padrão ou o Cronograma de Dosagem Admissional de Cabozantinib).

[0264] O seguinte é uma descrição abreviada dos Coortes de Expansão 1 a

8:

Coort e	Tipo de Tumor (Histologia)	Descrição de Elegibilidade Abreviada	Tama nho do Coort e Inicial (n)	Arrolame nto Adiciona I Potência l(n)
1	RCC (célula clara)	Sem terapia anticâncer sistêmica anterior	30	-
2	UC (célula transicional)	Quimioterapia contendo platina anterior	30	-
3	UC (célula transicional)	Inelegível para cisplatina, mas sem terapia anticâncer sistêmica anterior	30	-
4	UC (célula transicional)	Elegível para cisplatina, mas sem terapia anticâncer sistêmica anterior	30	-
5	UC (célula transicional)	Terapia com inibidor de ponto de verificação imunológico anterior	30	50
6	CRPC (adeno)	Terapia com enzalutamida e/ou abiraterona anterior	30	-
7	NSCLC (não	Terapia com inibidor de ponto de	30	50

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	escamoso)	verificação imunológico anterior
8	NSCLC (não escamoso)	Sem terapia com inibidor de ponto de verificação imunológico anterior	30	-
ARROLAMENTO TOTAL		240	340

[0265] Todos os coortes de expansão inicialmente arrolarão 30 indivíduos. Devido à alta necessidade não atendida de pacientes que progrediram em terapia com ICI anterior, o Comitê de Supervisão de Estudo do estudo pode decidir, após analisar os dados dos Coortes de Expansão 5 e 7, permitir o arrolamento adicional de cada 50 indivíduos para avaliar adicionalmente a atividade clínica e a segurança de cabozantinib em combinação com atezolizumab após progressão de ICI. Todos os indivíduos arrolados no Coorte de Expansão seguirão as mesmas avaliações e instruções de dosagem. Para mais detalhes em relação à elegibilidade de indivíduos para este estudo, consultar os critérios de inclusão e exclusão. Os fundamentos lógicos para arrolamento em cada Coorte de Expansão são fornecidos na Seção 1.3.1.

[0266] Períodos de Tratamento para Ambos os Estágios:

[0267] O curso de tratamento de cada indivíduo consistirá nos seguintes períodos:

[0268] Período Pré-Tratamento: Os indivíduos potenciais serão triados para determinar se atendem os critérios de elegibilidade exigidos. Avaliações de triagem de qualificação precisam ser realizadas dentro de 28 dias antes da primeira dose de tratamento do estudo a não ser que especificado de outro modo.

[0269] Período de tratamento: Os indivíduos elegíveis receberão tratamento de combinação com rótulo aberto. Cabozantinib (20, 40 ou 60 mg dependendo do estágio do estudo e do coorte de escalonamento de dose) será administrado por via oral qd. A data da primeira dose de cabozantinib será definida como sendo C1D1. Atezolizumab (1200 mg de infusão) será administrado uma vez a cada três semanas (-2 dias) no Dia 1 de cada ciclo, a partir do C1D1 para o Cronograma de

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Dosagem Padrão ou C2D1 para o Cronograma de Dosagem Admissional de Cabozantinib.

[0270] As modificações de fármaco de estudo permitiras compreendem reduções de dose (de 60 mg a 40 mg qd, de 40 mg a 20 mg qd ou de 20 mg qd a 20 mg em dias alternados [qod]) ou interrupções para cabozantinib e atrasos de dose para atezolizumab.

[0271] Os indivíduos receberão o tratamento do estudo contanto que continuem a experimentar benefício clínico na opinião do investigador ou até haver toxicidade inaceitável ou a necessidade de tratamento anticâncer sistêmico subsequente. O tratamento pode continuar após a progressão radiográfica contanto que o investigador acredite que o indivíduo esteja ainda recebendo benefício clínico do tratamento do estudo e que o benefício potencial de continuar o tratamento do estudo supere o risco potencial. Após notificação do patrocinador, pode ser permitido que os indivíduos descontinuem um componente do tratamento do estudo, mas continuem a receber o outro.

[0272] Período Pós-Tratamento: A avaliação de segurança final ocorrerá na visita de acompanhamento pós-tratamento 30 (+14) dias após a data da decisão de descontinuar o tratamento. Se um indivíduo estiver experimentando um SAE, AESI ou AE de Grau 3 ou 4 ou no momento desta visita, o indivíduo continuará a ser acompanhado até o AE ser solucionado, o AE ter melhorado para Grau 2 ou inferior, ou o investigador determinar que o evento se tornou estável ou irreversível.

[0273] Fase de Manutenção: Quando dados suficientes tiverem sido coletados para avaliar adequadamente todos os pontos finais de estudo e, mediante notificação local pelo Patrocinador, os indivíduos remanescentes no tratamento do estudo entrarão na Fase de Manutenção do estudo. Nos indivíduos em Fase de Manutenção continuarão a receber o tratamento do estudo até um critério definido por protocolo para descontinuação ter sido atendido. Após notificação do patrocinador, pode ser permitido que os indivíduos descontinuem um componente do tratamento do estudo, mas continuem a receber o outro.

[0274] Na Fase de Manutenção, os indivíduos devem passar por avaliações de segurança periódicas (incluindo testes de laboratório locais) e avaliações de tumor; a natureza e a frequência destas avaliações devem ser realizadas por

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49/277 padrão de tratamento se permitidas por regulações locais. A fim de continuar a coletar informações de segurança importante sobre os indivíduos ainda arrolados no estudo, relatório de SAEs; AEs (incluindo irAEs), sejam sérios ou não, levando a modificações de dose ou descontinuação de tratamento; AESIs; e outros eventos relatáveis (gravidez e erros de medicação com sequelas), deve continuar de acordo com requisitos de protocolo específicos para a Fase de Manutenção.

[0275] As avaliações no Período Pós-Tratamento (incluindo a visita de acompanhamento pós-tratamento) não são necessárias para indivíduos que descontinuaram o tratamento do estudo na Fase de Manutenção (tais indivíduos devem ser acompanhados de acordo com o padrão de tratamento).

[0276] Apenas dados coletados antes da implantação da Fase de Manutenção serão relatados num relatório de estudo clínico.

[0277] Conclusão do Estudo por País ou Sítio: Após dados suficientes terem sido coletados para avaliar adequadamente todos os pontos finais do estudo e mediante notificação local pelo Patrocinador, o estudo será considerado concluído em sítios e países que não têm mais indivíduos ativos.

NÚMERO DE INDIVÍDUOS [0278] No estágio de escalonamento de dose, 9 a 36 indivíduos podem ser tratados. No Estágio de Expansão de Dose, entre aproximadamente 240 e 340 indivíduos serão tratados através de oito coortes de tumor diferentes: Todos os Coortes de Expansão arrolarão inicialmente, cada um, aproximadamente 30 indivíduos. O arrolamento nos Coortes 5 e 7 pode ser, ainda, expandido por 50 indivíduos adicionais até aproximadamente 80 indivíduos, cada um, mediante a decisão do Comitê de Supervisão de Estudo que confirma que atividade clinicamente significativa foi observada, o que garante a avaliação adicional da segurança e eficácia da terapia de combinação nestes coortes.

POPULAÇÃO ALVO [0279] Para ser elegível para o estudo, o indivíduo precisa atender todos os critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão. O Patrocinador não concederá exceções a estes critérios de elegibilidade:

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO [0280] 1. Tumor sólido confirmado de modo citológico ou histológico e

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50/277 radiologicamente que seja inoperável localmente avançado, metastático ou reincidente:

[0281] Estágio de Escalonamento de Dose:

[0282] Indivíduos com UC (incluindo pélvis renal, ureter, bexiga urinária, uretra) após terapia à base de platina anterior ou [0283] Indivíduos com RCC (histologia de célula clara, célula não clara) com ou sem Estágio de Expansão de terapia anticâncer sistêmica anterior:

[0284] Coorte de Expansão 1: Indivíduos com RCC com histologia de célula clara (incluindo aquelas com componente sarcomatoide misto) e sem terapia anticâncer sistêmica anterior.

[0285] Coorte de Expansão 2: Indivíduos com UC com histologia de célula transicional (incluindo pélvis renal, ureter, bexiga urinária, uretra) que progrediram radiograficamente em ou após quimioterapia contendo platina, incluindo indivíduos que receberam terapia contendo platina neoadjuvante ou adjuvante anterior com reincidência da doença < 12 meses a partir do final da última terapia.

[0286] Coorte de Expansão 3: Indivíduos com UC com histologia de célula transicional (incluindo pélvis renal, ureter, bexiga urinária, uretra) que são inelegíveis para quimioterapia à base de cisplatina e não receberam terapia anticâncer sistêmica anterior para doença metastática ou localmente avançada inoperável.

[0287]-Inelegível para quimioterapia à base de cisplatina é definido atendendo um dos seguintes critérios:

[0288] Função renal comprometida (taxa de filtração glomerular [GFR] > 30 ml/min/1,73 m2 e < 60 ml/min/1,73 m2, perda de audição de > 25 dB em duas frequências contíguas ou neuropatia periférica > Grau 2 de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) v4.

[0289] - Quimioterapia à base de platina neoadjuvante ou adjuvante anterior é permitida se a reincidência da doença ocorrer > 12 meses a partir do final da última terapia.

[0290] Coorte de Expansão 4: Indivíduos com UC com histologia de célula transicional (incluindo pélvis renal, ureter, bexiga urinária, uretra) elegíveis para quimioterapia à base de cisplatina e não receberam terapia anticâncer sistêmica

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51/277 anterior para doença metastática ou localmente avançada inoperável.

[0291] - Quimioterapia à base de platina neoadjuvante ou adjuvante anterior é permitida se a reincidência da doença ocorrer > 12 meses a partir do final da última terapia.

[0292] Coorte de Expansão 5: Indivíduos com UC com histologia de célula transicional (incluindo pélvis renal, ureter, bexiga urinária, uretra) que progrediram radiograficamente em ou após um inibidor de ponto de verificação imunológico anterior (anti-PD-1 ou anti-PD-L1) como a terapia mais recente para o tratamento de doença metastática ou localmente avançada inoperável.

[0293] - São permitidas até 2 linhas de terapia anticâncer sistêmica anterior para tratar UC metastático ou localmente avançado, incluindo tratamento anterior com um agente anti-CTLA-4.

[0294] - São excluídos indivíduos que tiveram uma terapia de combinação anterior de um inibidor de ponto de verificação imunológico (anti-PD-1 ou anti-PDL1) com TKI que tem como alvo VEGFR.

[0295] Coorte de Expansão 6: Indivíduos CRPC metastático (adenocarcinoma da próstata sem diferenciação neuroendócrina ou características de célula pequena) que progrediram radiograficamente em tecido mole em ou após enzalutamida e/ou acetato de abiraterona para doença metastática. (Observação: a progressão de PSA ou a progressão óssea sozinhas não são permitidas como determinação de elegibilidade).

[0296]- Quimioterapia anterior não é permitida com exceção de docetaxel oferecido em combinação com terapia de privação de androgênio (ADT) para doença nunca submetida a castração progressiva antes do tratamento com enzalutamida e/ou acetato de abiraterona.

[0297] - Dicloreto de rádio Ra 223 anterior não é permitido.

[0298] - O indivíduo precisa ter testosterona em nível castrado (< 50 ng/dl [< 2 nM]) após orquiectomia bilateral ou por terapia de privação de androgênio em andamento com um análogo de hormônio de liberação de gonadotropina (GnRH) que foi iniciada > 4 semanas antes da primeira dose de tratamento do estudo e precisa ser continuada por todo o estudo.

[0299] Coorte de Expansão 7: Indivíduos com NSCLC não escamoso em

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Estágio IV que progrediram radiograficamente em ou após o tratamento com um inibidor de ponto de verificação imunológico anterior (anti-PD-1 ou anti-PD-L1) como a terapia mais recente para doença metastática.

[0300] - São permitidas até 2 linhas de terapia anticâncer sistêmica anterior para tratar NSCLC metastático, incluindo tratamento anterior com um agente antiCTLA-4.

[0301]- São excluídos indivíduos que passaram por terapia de combinação anterior de um inibidor de ponto de verificação imunológico (anti-PD-1 ou anti-PD1) com um TKI que tem como alvo VEGFR e indivíduos que foram diagnosticados com uma mutação de EGFR, translocação de ALK, reorganização de ROS1 ou mutação BRAF V600E.

[0302] Coorte de Expansão 8: Indivíduos com NSCLC não escamoso em Estágio IV que não receberam terapia com inibidor de ponto de verificação imunológico anterior (anti-PD-1 ou anti-PD-L1).

[0303] - Uma linha de terapia anticâncer sistêmica anterior para tratar NSCLC metastático é permitida.

[0304]- São excluídos indivíduos que foram diagnosticados com uma mutação de EGFR, translocação de ALK, reorganização de ROS1 ou mutação BRAF V600E.

[0305] 2. Doença mensurável por RECIST 1.1 conforme determinado pelo investigador. A doença mensurável precisa estar fora do campo de radiação se radioterapia anterior tiver sido administrada.

[0306] 3. Material de tecido tumoral disponível (biópsia tumoral arquivada ou recente) [0307] 4. Recuperação à linha de base ou CTCAE v4 < Grau 1 a partir de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a não ser que o AE (ou AEs) não seja clinicamente significativo e/ou estável em terapia de suporte.

[0308] 5. Dezoito anos de idade ou mais no dia do consentimento.

[0309] 6. Situação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

[0310] 7. Função adequada dos órgãos e medula, com base no atendimento de todos os seguintes critérios de laboratório dentro de 14 dias antes da primeira

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53/277 dose de tratamento do estudo:

[0311] Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1500/mm3 (> 1,5 Gl/I) sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos dentro de 2 semanas antes da coleta da amostra laboratorial de triagem.

[0312] Contagem de glóbulos brancos > 2500/mm3 (> 2,5 Gl/I).

[0313] Plaquetas > 100000/mm3 (> 100 Gl/I) sem transfusão dentro de 2 semanas antes da coleta da amostra laboratorial de triagem.

[0314] Hemoglobina > 9 g/dl (> 90 g/l) sem transfusão dentro de 2 semanas antes da coleta da amostra laboratorial de triagem.

[0315] Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (ALP) < 3 x limite superior de normal (ULN). ALP < 5 x ULN com metástases ósseas documentadas.

[0316] Bilirrubina total < 1,5 x ULN (para indivíduos com doença de Gilbert < 3 x ULN).

[0317] Creatinina sérica < 2,0 x ULN ou liberação de creatinina calculada > 30 ml/min (> 0,5 ml/s) usando a equação de Cockcroft-Gault (consultar a Tabela 52 para a fórmula de Cockcroft-Gault).

[0318] Razão entre proteína na urina/creatinina (UPCR) < 1 mg/mg (< 113,2 mg/mmol) para indivíduos com RCC, CRPC ou NSCLC; e < 2 mg/mg (< 226,4 mg/mmol) de creatinina para indivíduos com UC.

[0319] 8. Capaz de entender e cumprir os requisitos de protocolo e deve ser assinado o documento de consentimento informado.

[0320] 9. Indivíduos férteis sexualmente ativos e seus parceiros precisam concordar em usar métodos de contracepção medicamente aceitos (por exemplo, métodos de barreira, incluindo camisinha masculina, camisinha feminina ou diafragma com gel espermicida) durante o curso do estudo e por 5 meses após a última dose de tratamento do estudo.

[0321] 10. Os indivíduos do sexo feminino com potencial fértil não devem estar grávidos na triagem. As mulheres com potencial fértil são definidas como mulheres em pré-menopausa capazes de engravidar (isto é, mulheres que tiveram qualquer evidência de menstruação nos últimos 12 meses, com a exceção daquelas que passaram por histerectomia anterior). Entretanto, as mulheres que foram

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54/277 amorreicas por 12 ou mais meses são ainda consideradas como tendo potencial fértil se a amorreia possivelmente for devido a quimioterapia anterior, antiangiogênicos, baixo peso corporal, supressão ovariana ou outras razões.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO [0322] Tratamento anterior com cabozantinib ou ICIs, incluindo terapia com anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-OX-40, anti-CD137, exceto para os Coortes de Expansão 5 e 7, em que a terapia com anti-PD-1 ou anti-PD-L1 anterior é necessária para elegibilidade (consultar Critérios de Inclusão 1g e 1i, respectivamente, para mais detalhes).

[0323] Receita de qualquer tipo de inibidores de quinase de molécula pequena (incluindo inibidor de quinase investigacional) dentro de 2 semanas antes da primeira dose de tratamento do estudo.

[0324] Para indivíduos com CRPC: receita de flutamida ou nilutamida dentro de 4 semanas ou bicalutamida dentro de 6 semanas antes da primeira dose de tratamento do estudo.

[0325] 4. Receita de qualquer tipo de anticorpo anticâncer (incluindo anticorpo investigacional) ou quimioterapia sistêmica dentro de 4 semanas antes da primeira dose de tratamento do estudo, exceto nos Coortes de Expansão 5 e 7 para os quais a receita de um anticorpo que tem como alvo PD-1, PD-L1 ou CTLA4 é permitida dentro de 4 semanas antes da primeira dose de tratamento do estudo.

[0326] 5. Radioterapia para metástase óssea dentro de 2 semanas, qualquer outra radioterapia dentro de 4 semanas antes da primeira dose de tratamento do estudo. Indivíduos com complicações em andamento clinicamente relevantes provenientes de radioterapia anterior não são elegíveis.

[0327] 6. Metástase cerebral conhecida ou doença epidural craniana a não ser que tratada adequadamente com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estável por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose de tratamento do estudo. Os indivíduos elegíveis precisam ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroide no momento da primeira dose de tratamento do estudo.

[0328] 7. Anticoagulação concomitante com anticoagulantes orais (por exemplo, vafarina, trombina direta e inibidores de Fator Xa) ou inibidores de

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55/277 plaqueta (por exemplo, clopidogrel).

[0329] Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

[0330] Aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com diretivas aplicáveis locais) e heparinas de baixo peso molecular em baixa dose (LMWH).

[0331 ] Anticoagulação com doses terapêuticas de LMWH em indivíduos sem metástase cerebral conhecida que estão tomando uma dose estável de LMWH por pelo menos 6 semanas antes da primeira dose de tratamento do estudo e que não tiveram complicações hemorrágicas clinicamente significativas provenientes do regime de anticoagulação ou do tumor.

[0332] 8. Diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia sistêmica com esteroides ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 2 semanas antes da primeira dose de tratamento do estudo. Corticosteroides e mineralocorticoides inalados ou tópicos são permitidos.

[0333] 9. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose de tratamento do estudo.

[0334] 10. O indivíduo tem enfermidade não controlada, intercorrente significativa ou recente, incluindo, porém sem limitação, as seguintes afecções:

[0335] a. Distúrbios cardiovasculares:

[0336] Insuficiência cardíaca congestiva Classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas sérias.

[0337] Hipertensão não controlada definida como pressão sanguínea prolongada (BP) > 150 mm Hg sistólica ou > 100 mm Hg diastólica a despeito de tratamento anti-hipertensivo ideal.

[0338] Derrame (incluindo ataque isquêmico temporário [TIA]), infarto do miocárdio (Ml), ou outro evento isquêmico, ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda [DVT], embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da primeira dose. Indivíduos com um diagnóstico de DVT dentro de 6 meses são permitidos se estáveis, assintomáticos e tratados com LMWH por pelo menos 6 semanas antes da primeira dose.

[0339] b. Distúrbios gastrointestinais (Gl), incluindo aqueles associados a um alto risco de perfuração ou formação de fistula:

[0340] Tumores que invadem o trato Gl, doença de úlcera péptica ativa,

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56/277 doença inflamatória intestinal, diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda ou obstrução aguda do duto pancreático ou biliar ou obstrução da saída gástrica.

[0341] Fistula abdominal, perfuração Gl, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose.

[0342] Observação: A cura completa de um abscesso intra-abdominal precisa ser confirmada antes da primeira dose.

[0343] Hematuria, hematemese ou hemoptise clinicamente significativa de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho, ou outro histórico de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose.

[0344] Lesão (ou lesões) pulmonar cavitária ou manifestação de doença endobronquial conhecida.

[0345] Lesões que invadem grandes vasos sanguíneos pulmonares.

[0346] Outros distúrbios clinicamente significativos tais como:

[0347] i. Situação ativa ou histórico de doença autoimune ou deficiência imunológica, incluindo, porém sem limitação, miastenia grave, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, artrite psoriática, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolipídio, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjõgren, síndrome de Guillain-Barré ou esclerose múltipla (consultar o Anexo D para uma lista mais abrangente de doenças autoimunes e deficiências imunológicas). Indivíduos com as seguintes afecções são elegíveis para o estudo:

[0348] Um histórico de hipotiroidismo relacionado à autoimunidade e tomando hormônio de reposição da tireoide.

[0349] Diabetes mellitus tipo 1 controlada e tomando um regime de insulina.

[0350] Asma que exige uso intermitente de broncodilatadores.

[0351] Eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo com manifestações dermatológicas apenas se todos os seguintes forem verdadeiros:

[0352] A erupção cutânea cobre < 10% da área de superfície do corpo.

[0353] A doença está bem controlada na linha de base e exige apenas corticoesteroides tópicos de baixa potência.

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57/277 [0354] Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da afecção subjacente que exija psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inibidores de calcineurina orais ou corticoesteroides de alta potência ou orais dentro dos últimos 12 meses.

[0355] Infecção ativa que exija tratamento sistêmico, infecção com vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou enfermidade relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), ou infecção por hepatite B ou C crônica ou aguda, ou teste positivo para tuberculose.

[0356] Histórico de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por fármaco, pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonite ativa em tomografia por tomografia computadorizada (CT) do peito de triagem. Histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitido.

[0357] Ferimento/úlcera/fratura óssea não cicatrizados sérios.

[0358] Síndrome de má absorção.

[0359] Hipotiroidismo não compensado/sintomático.

[0360] Comprometimento hepático moderado a grave (Child-Pugh B ou C).

[0361] Necessidade de hemodiálise ou diálise peritoneal.

[0362] Histórico de transplante de órgão sólido ou célula-tronco alogênica.

[0363] Grande cirurgia (por exemplo, cirurgia Gl, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 8 semanas antes da primeira dose de tratamento do estudo, exceto nefrectomia anterior dentro de 6 semanas antes da primeira dose. A cicatrização de ferimento completa proveniente de grande cirurgia precisa ter ocorrido 3 semanas antes da primeira dose e proveniente de pequena cirurgia (por exemplo, excisão simples, extração de dente) pelo menos 10 dias antes da primeira dose. Indivíduos com complicações em andamento clinicamente relevantes provenientes de cirurgia anterior não são elegíveis.

[0364] Intervalo de QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms de acordo com eletrocardiograma (ECG) dentro de 28 dias antes da primeira dose de tratamento do estudo (consultar a Seção 5.6.4 para fórmula de Fridericia).

[0365] Observação: Se um único ECG mostrar um QTcF com um valor

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58/277 absoluto > 500 ms, dois ECGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 min precisam ser realizados dentro de 30 min após o ECG inicial, e a média destes três resultados consecutivos para QTcF será usada para determinar a elegibilidade.

[0366] Mulheres grávidas e lactantes.

[0367] Incapacidade de engolir tabletes.

[0368] Alergia ou hipersensibilidade anteriormente identificada a componentes das formulações de tratamento do estudo.

[0369] Diagnóstico de outra malignidade dentro de 2 anos antes da primeira dose de tratamento do estudo, exceto para cânceres de pele superficiais, ou localizados, tumores de baixo grau considerados curados e não tratados com terapia sistêmica. Câncer de próstata incidentalmente diagnosticado é permitido em indivíduos com UC se avaliado como estágio < T2N0M0, escore de Gleason < 6 e indetectável por PSA.

EXTENSÃO ESTIMADA DE PARTICIPAÇÃO DO INDIVÍDUO [0370] Estima-se que os indivíduos com UC, CRPC, NSCLC avançado anteriormente tratado podem receber o tratamento do estudo por uma média de 6 meses, e indivíduos com UC, RCC, NSCLC avançado não submetido a tratamento podem receber tratamento do estudo por uma média de 9 meses. Os indivíduos serão, entretanto, acompanhados até a morte, retirada do consenso ou decisão do Patrocinador de não coletar mais estes dados.

DURAÇÃO ESTIMADA DO ESTUDO [0371] Estima-se que 6 meses serão necessários para arrolar os indivíduos e determinar a dose e o cronograma recomendados no Estágio de Escalonamento de Dose. Estima-se que 16 meses serão necessários para arrolar os oito coortes no Estágio de Expansão.

DOSE/VIA/INTERVALO DE REGIMA INVESTIGACIONAL [0372] Cabozantinib será fornecido como tabletes de 60 mg e 20 mg (expresso como peso em base livre). No Estágio de Escalonamento de Dose, cabozantinib será administrado por via oral diariamente em níveis de dose de 20, 40 ou 60 mg.

[0373] Atezolizumab será administrado num regime de dosagem padrão de 1200 mg como uma infusão IV uma vez a cada 3 semanas (q3w). A infusão inicial

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59/277 de atezolizumab será dada durante 60 (± 15) minutos sem pré-medicação por reações relacionadas a infusão potenciais. As infusões IV subsequentes podem ser dadas durante 30 (± 10) minutos se a infusão inicial for tolerada. A pré-medicação para reação por infusão é permitida após a infusão inicial. Nenhum bolus ou impulso IV de atezolizumab é permitido.

[0374] Os coortes iniciais no Estágio de Escalonamento de Dose receberão o regime de combinação num Cronograma de Dosagem Padrão com a primeira infusão de atezolizumab dada no mesmo dia que a primeira dose de cabozantinib. Se considerado necessário, o CRC pode decidir arrolar coortes adicionais no Estágio de Escalonamento de Dose num Cronograma de Dosagem Admissional de Cabozantinib com a primeira infusão de atezolizumab dada no Ciclo 2 Dia 1 (C2D1), 21 dias após sua primeira dose de cabozantinib como agente único. No Estágio de Expansão, todos os indivíduos receberão cabozantinib na dose e cronograma recomendados conforme determinado pelo CRC.

AVALIAÇÕES DE SEGURANÇA [0375] As avaliações de segurança incluirão avaliações de AEs (incluindo irAEs e AESIs), sinais vitais, ECGs, testes de laboratório e medicações concomitantes. Gravidade de evento adverso, grau de gravidade, relação com tratamento do estudo e relação com efeitos imunológicos (isto é, irAEs) serão avaliados pelo investigador. O grau de gravidade será definido pelo NCI CTCAE versão 4.

AVALIAÇÕES DE TUMOR [0376] A resposta do tumor será avaliada usando RECIST 1.1 (Anexo F). A avaliação de eficácia exploratória adicional incluirá a aplicação do RECIST modificado para resposta imunológica (Anexo G). Os indivíduos serão avaliados usando um imageamento por ressonância magnética (IRM) ou uma tomografia por CT a partir da data da primeira dose de tratamento do estudo até o final da progressão radiográfica da doença de acordo com RECIST 1.1, conforme determinado pelo investigador ou a data da decisão de descontinuar permanentemente o tratamento do estudo. As avaliações radiográficas do tumor continuarão no cronograma definido por protocolo, a despeito de se o tratamento do estudo é reduzido, interrompido, atrasado ou descontinuado.

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60/277 [0377] Peito / Abdômen / Pélvis (CAP): CT de CAP ou CT peito e IRM abdômen/pélvis serão realizados em todos os indivíduos na triagem e a cada 6 semanas (± 5 dias) após a iniciação do tratamento do estudo por todos os primeiros 12 meses no estudo. Mediante conclusão de 12 meses em estudo, estas avaliações serão realizadas a cada 12 semanas (± 7 dias).

[0378] Cérebro: IRM (ou CT) do cérebro será realizado na triagem em todos os indivíduos com RCC e NSCLC e para indivíduos com CRPC ou UC que têm um histórico ou sintomas clínicos de metástase cerebral. Após a iniciação do tratamento do estudo, tomografias por IRM (ou CT) do cérebro são apenas necessárias em indivíduos com metástase cerebral conhecida ou se clinicamente indicado por sinais e sintomas que sugerem novas metástases do sistema nervoso central (CNS). As avaliações serão realizadas a cada 12 semanas (± 7 dias). IRM é o método de imaginologia preferencial para o cérebro. Se CT do cérebro for realizada em vez de IRM, resultados ambíguos precisam ser confirmados por IRM. Os indivíduos sem metástase cerebral documentada durante a avaliação de triagem não precisam passar por imaginologia cerebral após C1D1 a não ser que clinicamente indicado. A fim de atender os requisitos de elegibilidade do estudo, a metástase cerebral precisa ter sido tratada e ser estável por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose.

[0379] Tomografias ósseas: Tomografias ósseas por tecnécio (TBS) serão realizadas na triagem em todos os indivíduos com CRPC e para indivíduos com RCC, UC ou NSCLC que têm um histórico ou sintomas clínicos (isto é, dor óssea) de metástases ósseas. Após a iniciação do tratamento do estudo, tomografias ósseas são apenas necessárias em indivíduos com lesões ósseas documentadas ou se clinicamente indicado por sinais e sintomas que sugerem novas metástases ósseas. As avaliações após a primeira dose seguirão a prática clínica de rotina (aproximadamente a cada 12 semanas por todos os primeiros 12 meses e a cada 24 semanas posteriormente). As lesões identificadas em tomografia óssea não devem ser registradas como alvo, não alvo ou novas lesões. As tomografias ósseas devem ser usadas para direcionar imaginologia corroborativa com CT/IRM se necessário (estas conclusões de CT/IRM serão usadas para avaliação RECIST v1.1), e as conclusões de tomografia óssea sozinhas não devem ser usadas para

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61/277 a determinação de progressão neste estudo.

AVALIAÇÕES DE ACOMPANHAMENTO DE SOBREVIDA GERAL [0380] Os indivíduos serão colocados em contato aproximadamente a cada 12 semanas após a visita de acompanhamento pós-tratamento para avaliar a situação de sobrevida e documentar a receita de terapia anticâncer subsequente a não ser que o consentimento de participar no acompanhamento de sobrevida seja retirado ou o Patrocinador considere suficientes os dados sobre eficácia coletados para o estudo.

AVALIAÇÕES FARMACOCINÉTICAS [0381] Estágio de Escalonamento de Dose:

[0382] Para indivíduos no Cronograma de Dosagem Padrão, amostras de sangue para análise PK serão obtidas na data da primeira dose de tratamento do estudo (C1D1; antes da administração de tratamento do estudo [cabozantinib e atezolizumab], aproximadamente 5 min após a conclusão da infusão de atezolizumab, eem 2 h, 4he6a8h após a dosagem de cabozantinib), e antes da dosagem de tratamento do estudo em C1D10, C2D1 e C3D1. Para indivíduos no Cronograma de Dosagem Admissional de Cabozantinib, amostras de sangue para análise PK serão obtidas na data da primeira dose (C1D1; amostras coletadas antes da administração de tratamento do estudo [cabozantinib e atezolizumab] e em 2 h, 4 h e 6 a 8 h após a dosagem de cabozantinib) e antes do tratamento do estudo em C2D1, C2D10 e C3D1.

[0383] Estágio de Expansão:

[0384] Para indivíduos no Cronograma de Dosagem Padrão, amostras de sangue para análise PK serão obtidas na data da primeira dose de tratamento do estudo (C1D1; antes da administração de tratamento do estudo [cabozantinib e atezolizumab], aproximadamente 5 min após a conclusão da infusão de atezolizumab, e 2 h após a primeira dose de cabozantinib), e antes da dosagem de tratamento do estudo em C2D1 e C3D1. Para indivíduos no Cronograma de Dosagem Admissional de Cabozantinib, amostras de sangue para análise PK serão obtidas na data da primeira dose (C1D1; amostras coletadas antes da administração de tratamento do estudo [cabozantinib e atezolizumab] e 2 h após a primeira dose de cabozantinib) e antes do tratamento do estudo em C2D1 e C3D1.

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62/277 [0385] Em ambos os estágios, as amostras serão analisadas quanto à concentração de cabozantinib; as concentrações de atezolizumab podem ser medidas se necessário. A coleta de amostras PK pode ser interrompida precocemente ou a frequência de amostragem pode ser modificada à discrição do Patrocinador.

AVALIAÇÕES DE BIOMARCADOR [0386] Sangue periférico e tecido tumoral serão coletados e podem ser avaliados para análises exploratórias de biomarcador. As amostras de sangue periférico serão obtidas conforme especificado no Cronograma de Avaliações. O tecido tumoral (arquivado) será obtido antes da primeira dose de tratamento do estudo, e biópsias de tecido tumoral frescas opcionais podem ser também realizadas. Análises exploratórias podem incluir os seguintes: MET, AXL e PD-L1 em espécimes tumorais para associação com resultados clínicos.

[0387] Infiltração de célula imune e características tumorais (isto é, avaliação de carga mutacional) em espécimes tumorais e sangue para associação com resultado clínico [0388] Células imunes em circulação em sangue periférico (isto é, análises de subconjunto de linfócitos por citometria de fluxo) [0389] Biomarcadores sanguíneos (isto é, citocinas/quimiocinas, VEGF) [0390] Para CRPC apenas: Alterações em PSA e avaliação de situação de MMRe MSI [0391] A coleta de amostras de biomarcador pode ser interrompida precocemente ou a frequência de amostragem pode ser modificada à discrição do Patrocinador.

[0392] Para indivíduos com NSCLC, os relatórios de análise de mutação tumoral disponível devem ser fornecidos na triagem.

MÉTODOS ESTATÍSTICOS [0393] Estágio de Escalonamento de Dose:

[0394] O número de indivíduos de acordo com o coorte de escalonamento de dose foi escolhido com base num projeto de teste de escalonamento de dose de Fase 1 bem estabelecido. Os indivíduos são reunidos em coortes de uma forma “3 mais 3” com cada coorte consistindo inicialmente de 3 indivíduos e expandindo

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63/277 potencialmente para 6 indivíduos com base no número de DLTs observadas. Espera-se que um total de 9 a 36 indivíduos seja arrolado neste estágio, dependendo do número de coortes de escalonamento e indivíduos necessários para estabelecer uma MTD ou dose de cronograma de Estágio de Expansão recomendados.

[0395] Os sumários focarão em AEs e resposta tumoral por coorte. Uma narrativa será também preparada para descrever a reunião e a expansão de coortes de escalonamento de dose, substituição de indivíduo, as DLTs observadas, decisões de CRC e o fundamente lógico final para a dose e cronograma de Estágio de Expansão recomendados.

[0396] Estágio de Expansão:

[0397] Taxa de Resposta Objetiva: O objetivo do Estágio de Expansão é estimar ORR, definido como a proporção de indivíduos com uma resposta completa confirmada (CR) ou resposta parcial (PR) de acordo com RECIST 1.1, conforme determinado pelo investigador. ORR será avaliado independentemente dentro de cada um dos Coortes de Expansão.

[0398] O propósito primário de estimar ORR é avaliar se a taxa de resposta verdadeira com este regime de combinação é melhor que aquela esperada com monoterapia. Assim, intervalos de confiança (CIs) de Blyth-Still-Casella bilaterais de 80% e 60% serão construídos para ORR, fornecendo confiança unilateral de 90% e 80%, respectivamente, ao interpretar o limite inferior. O tamanho da amostra de 30 indivíduos para os Coortes de Expansão foi escolhido para garantir o limite inferior do Cl de 80% bilateral estendido não mais de 12 pontos percentuais a partir da estimativa pontual. Os CIs bilaterais de 80% e 60% exemplificativos, com as interpretações unilaterais do limite inferior, são mostrados na tabela abaixo para uma faixa de valores potenciais para ORR observado.

INTERVALOS DE CONFIANÇA DE BLYTH-STILL-CASELLA EXEMPLIFICATIVOS PARA ORR PARA OS COORTES DE EXPANSÃO DE 30 INDIVÍDUOS COM INTERPRETAÇÕES UNILATERAIS DO LIMITE INFERIOR

Respost as Observa	ORR Observa do	80% de Cl bilateral	60% de Cl bilateral
LCL	UCL	ORR^a	LCL	UCL	ORR^a

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das (Total N=30)				Verdadeiro (90% de Confiança)			Verdadeiro (80% de Confiança)
17	0,57	0,44	0,69	> 44%	0,47	0,66	> 47%
15	0,50	0,38	0,62	> 38%	0,41	0,59	>41%
12	0,40	0,28	0,53	> 28%	0,31	0,47	> 31%
11	0,37	0,25	0,50	> 25%	0,28	0,44	> 28%
10	0,33	0,23	0,46	> 23%	0,25	0,41	> 25%
9	0,30	0,19	0,42	> 19%	0,24	0,38	> 24%
8	0,27	0,16	0,38	> 16%	0,19	0,34	> 19%
7	0,23	0,15	0,34	> 15%	0,16	0,31	> 16%
6	0,20	0,11	0,31	>11%	0,13	0,28	> 13%
5	0,17	0,09	0,28	> 9%	0,12	0,24	> 12%
4	0,13	0,06	0,25	>6%	0,08	0,19	> 8%
Cl, interva	o de confiança;	LCL, limite de confiança inferior; ORR taxa de resposta

objetiva; UCL, limite de confiança superior, a De acordo com interpretação unilateral do limite inferior.

[0399] O arrolamento planejado de 30 indivíduos, cada um, nos Coortes de Expansão 5 e 7 será dividido entre 15 indivíduos com doença refratária a ICI (PD como melhor resposta à terapia com ICI anterior) e 15 indivíduos com doença resistente a ICI (CR, PR, doença estável [SD] como melhor resposta a terapia com ICI anterior). O tamanho da amostra de 15 indivíduos foi escolhido para garantir o limite inferior do Cl de 80% bilateral estendido não mais de 19 pontos percentuais a partir da estimativa pontual. Os CIs bilaterais de 80% e 60% exemplificativos, com as interpretações unilaterais do limite inferior, são mostrados na tabela abaixo para uma faixa de valores potenciais para ORR observado. Caso os indivíduos gue são refratários a ICI e/ou resistentes a ICI atinjam um ORR clinicamente significativo conforme definido pelo Comitê de Supervisão de Estudo, aproximadamente 50 indivíduos podem ser adicionados ao Coorte 5 e/ou 7 (isto é, até um total de 80

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65/277 indivíduos por coorte) para investigar adicionalmente a segurança e o benefício clínico da combinação neste ambiente de tratamento que tem alta necessidade não atendida e um mecanismo de ação inovador de ressensibilização à terapia com ICI. Decisões relacionadas à significância clínica do ORR atingido nos Coortes de Expansão 5 e 7 pelo Comitê de Supervisão de Estudo serão baseadas no limite inferior de Cl de 80% para o Coorte inteiro de 30 indivíduos ou 15 indivíduos com doença refratária a ICI e 15 indivíduos com doença resistente a ICI, conforme for adequado. Um ORR observado alvo de 20 a 25% para o Coorte de Expansão 5 e 15 a 20% para o Coorte de Expansão 7 pode ser usado como diretiva pelo Comitê de Supervisão de Estudo. Isto corresponde, de modo geral, a 80% de confiança, o ORR verdadeiro é >11% para n=15 ou >13% para n=30. A expansão do Coorte 5 e/ou 7 com 50 indivíduos adicionais pode ser limitada a indivíduos refratários a ICI ou resistentes a ICI ou pode incluir indivíduos de ambos os grupos, dependendo do ORR observado.

INTERVALOS DE CONFIANÇA DE BLYTH-STILL-CASELLA EXEMPLIFICATIVOS PARA ORR PARA OS COORTES DE EXPANSÃO DE 15 INDIVÍDUOS COM INTERPRETAÇÕES UNILATERAIS DO LIMITE INFERIOR

Respost as Observa das (Total N=15)	ORR Observa do	80% de Cl bilateral	60% de Cl bilateral
LCL	UCL	ORR^a Verdadeiro (90% de Confiança)	LCL	UCL	ORR^a Verdadeiro (80% de Confiança)
9	0,60	0,42	0,77	> 43%	0,46	0,70	> 46%
7	0,47	0,28	0,64	> 28%	0,33	0,61	> 33%
6	0,40	0,23	0,57	> 23%	0,30	0,54	> 30%
5	0,33	0,20	0,51	> 20%	0,23	0,46	> 23%
4	0,27	0,12	0,44	> 12%	0,16	0,39	> 16%
3	0,20	0,10	0,36	> 10%	0,11	0,33	>11%

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2	0,13	0,06	0,28	>6%	0,08	0,23	> 8%
1	0,07	0,01	0,23	> 1%	0,03	0,16	> 3%
Cl, interva	o de confiança;	LCL, limite de confiança inferior; ORR taxa de resposta

[0400] PFS e OS: PFS e OS medianas serão estimadas usando os métodos de Kaplan-Meier.

[0401] DOR: Medianas de DOR serão estimadas usando análise de KaplanMeier e serão limitadas a pacientes que experimentaram uma resposta objetiva confirmada.

[0402] Segurança: Os sumários de AEs, irAEs, AESIs e SAEs serão tabulados por coorte de acordo com a classe do órgão do sistema e o termo preferencial por incidência geral; pior gravidade relatada; e relação com o tratamento do estudo. Os resultados de teste de laboratório selecionados serão sumarizados pelo grupo de tratamento para avaliar a pior posição.

EXEMPLO 2. ESTUDO DE FASE IB DE CABOZANTINIB COM ATEZOLIZUMAB PARA O TRATAMENTO DE TUMORES SÓLIDOS METASTÁTICOS OU LOCALMENTE AVANÇADOS

1. ANTECEDENTES E FUNDAMENTO LÓGICO

1.1 ANTECEDENTES [0403] As imunoterapias com inibidores da tirosina quinase com múltiplos alvos (TKIs) e inibidor de ponto de verificação imunológico (ICIs) representam duas modalidades sistêmicas que foram instrumentais nos recentes avanços de tratamento anticâncer durante os últimos diversos anos. Ambas as classes de terapias demonstraram efeitos clínicos amplos, levando a novas opções de tratamento aprovadas através de múltiplos tipos de tumor, incluindo carcinoma celular renal (RCC), carcinoma urotelial (UC), melanoma, câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC) e outros. O sucesso destes tipos de terapia como agentes únicos com mecanismos de ação distintos levou naturalmente ao interesse em avaliar combinações de TKIs com ICIs em busca de outros efeitos clínicos anticâncer possivelmente sinérgicos.

1.1.1 ATEZOLIZUMAB

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67/277 [0404] Atezolizumab é um anticorpo monoclonal G1 de imunoglobulina (Ig) humanizada que inibe potencial e seletivamente a ligação de ligante de receptor de morte programada 1 (PD-L1) em células tumorais e células imunes infiltrantes de tumor no microambiente tumoral (McDermott et al 2016). Através desta interação, o atezolizumab interrompe os efeitos regulatórios negativos de PD-L1 sobre a proliferação e função de células T que resultam da ligação de PD-L1 ao receptor de morte programada 1 (PD-1) e B7.1 (CD80) expresso em linfócitos T e outras células imunes. O resultado é um aumento na suscetibilidade de células tumorais à resposta imunológica mediada por células T, um efeito que foi demonstrado em atividade clínica através de diversos tipos de tumor.

[0405] Atezolizumab foi aprovado nos Estados Unidos e na União europeia para o tratamento de pacientes com UC metastático ou avançado localizado após quimioterapia contendo platina anterior ou que são considerados inelegíveis para cisplatina (Rosenberg et al 2016, Loriot et al 2016). Atezolizumab é também aprovado para pacientes com NSCLC metastático ou localmente avançado após quimioterapia anterior (Fehrenbacher et al 2016; Tecentriq US Prescribing Information e EMA SmPC). Os pacientes com mutações que ativam o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) ou mutações tumorais positivas para quinase de linfoma anaplástico (ALK) não devem ter recebido terapia alvejada antes de receber atezolizumab. Nestas indicações de tumor, atezolizumab tem sobrevida global prolongada (OS) ou respostas a doença durável induzidas. Notavelmente, similarmente a outros ICIs, os efeitos de atezolizumab sobre a sobrevida sem progressão (PFS) foram modestos, sugerindo a possibilidade de efeitos imunológicos anticâncer atrasados que contribuem para o benefício de sobrevida observado (Fehrenbacher et al 2016). Como outros ICIs, o tratamento com atezolizumab é, de modo geral, bem tolerado, mas pode estar associado a eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (irAEs), incluindo pneumonite, hepatite, colite, endocrinopatias, incluindo hipofisite, toxicidade ocular, miocardite e pancreatite (Michot et al 2016).

1.1.1.1 EXPERIÊNCIA CLÍNICA EM CARCINOMA UROTELIAL [0406] A aprovação regulamentar de atezolizumab em UC metastático ou localmente avançado foi recebida com base em resultados de um estudo de Fase

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2, com rótulo aberto, multicentralizado usando taxa de resposta objetiva (ORR) de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (versão 1.1) (RECIST 1.1) por instalação de análise independente (IRF) como ponto final primário e com base nos resultados de um estudo de Fase 3 multicentralizado randomizado comparando atezolizumab com a quimioterapia de padrão de tratamento em indivíduos anteriormente tratados com uma quimioterapia à base de platina.

[0407] No coorte 2 do estudo de Fase 2, que arrolou indivíduos com UC que receberam quimioterapia à base de platina anterior, a ORR geral por IRF foi 14.8% (95% de intervalo de confiança [Cl]: 11,1, 19,3), para indivíduos com? 5% expressão de PD-L1 26,0% [95% de Cl: 17,7, 35,7], e para indivíduos com < 5% expressão de PD-L1 9.5% [95% de Cl: 5,9, 14,3] (Rosenberg et al 2016; TECENTRIQ® US Prescribing Information). A PFS mediana para a população geral foi 2,1 meses (95% Cl: 2,1,2,1); a análise de subgrupo de PFS produziu resultados similares independentemente do nível de expressão de PD-L1. A OS mediana para a população geral foi 7,9 meses (95% Cl: 6,6, 9,3); entretanto, a sobrevida foi mais longa em indivíduos com 5% de expressão de PD-L1 com uma OS mediana de 11,9 meses [95% de Cl: 9,0, não estimável {NE}] (Loriot et al 2016). Atezolizumab foi bem tolerado nesta população do estudo; os eventos adversos mais frequentemente relatados (AEs) em ordem decrescente de frequentemente foram fadiga, apetite diminuído, náusea, infecção do trato urinário, pirexia e constipação. Os eventos adversos levaram à descontinuação do tratamento em 3,2% dos indivíduos. Os irAEs mais frequentemente relatados (2% cada) foram pneumonite e aspartato aminotransferase (AST) aumentado. Anticorpos antiterapêuticos emergentes por tratamento foram detectados em 41,5% dos indivíduos num ou mais pontos no tempo após a dose. Entretanto, a presença destes anticorpos não aprece ter um impacto clinicamente significativo sobre a farmacocinética (PK), a segurança ou a eficácia.

[0408] No estudo de Fase 3, que também arrolou indivíduos com UC após quimioterapia à base de platina anterior, os resultados de atezolizumab foram, de modo geral, consistentes com os dados do estudo de Fase 2. A ORR geral foi 13% (95% de Cl: 11, 17), e para indivíduos com 5% expressão de PD-L1 23.0% [95%

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69/277 de Cl: 16, 32], A duração de resposta (DOR) na população geral para o braço de atezolizumab foi 21,7 meses em comparação com 7,4 meses no braço de quimioterapia. Embora o ponto final primário de OS neste estudo no PD-L1 positivo (5% de nível de expressão) não tenha sido atendido, houve melhorias numéricas em OS na população geral (HR=0,85; 95% de Cl 0,73, 0,99) que confirmam o benefício clínico de atezolizumab nesta população de pacientes em comparação com a quimioterapia de padrão de tratamento. Adicionalmente, o perfil de segurança de atezolizumab neste estudo foi mais favorável que para quimioterapia (Powles et al 2017).

[0409] No coorte 1 do estudo de Fase 2, que arrolou indivíduos não submetidos a tratamento com UC inelegível para cisplatina, a ORR geral por IRF foi 23% (95% de Cl: 16, 31), para indivíduos com > 5% de expressão de PD-L1 28% (95% Cl: 14, 47), e para indivíduos com < 5% de PD-L1 21% (Bellmunt et al 2016). A OS mediana para todos os indivíduos independentemente do nível de expressão de PD-L1 foi 15,9 meses (95% de Cl: 10,4, NE). A experiência de segurança em indivíduos com UC não submetidos a tratamento foi similar aos indivíduos que receberam terapia à base de platina anterior.

[0410] Um estudo de Fase 3 randomizado, multicentralizado que avalia atezolizumab como único agente ou em combinação com quimioterapia à base de platina em indivíduos com UC avançado não submetido a tratamento (elegível para cisplatina e inelegível para cisplatina) está em andamento e os resultados deste estudo não estão ainda disponíveis (NCT02807636).

1.1.1.2 EXPERIÊNCIA CLÍNICA EM CARCINOMA DE CÉLULA RENAL [0411 ] A segurança, a tolerabilidade e a atividade clínica preliminar de agente único atezolizumab em indivíduos com RCC avançado de histologia de célula clara ou célula não clara foram demonstradas num estudo de Fase 1 (McDermott et al 2016). Aproximadamente 10% dos indivíduos neste estudo não receberam tratamento sistêmico anterior para RCC. As ORRs para RCC de célula clara situaram-se na faixa de 9 a 18% dependendo da situação de expressão de PD-L1. PFS mediana e OS mediana gerais para indivíduos com RCC de célula clara foram 5,6 meses (95% de Cl: 3,9, 8,2) e 28,9 meses (95% de Cl: 20,0, NE), respectivamente. Um indivíduo com RCC de célula não clara experimentou uma

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70/277 resposta de acordo com os critérios de resposta relacionada ao sistema imunológico. Eventos de Grau 3 relacionados ao tratamento foram relatados para 17% dos indivíduos, e não houve AEs relacionados ao tratamento de Grau 4 ou 5.

[0412] Atezolizumab também demonstrou incentivar a atividade clínica em combinação com o anticorpo que tem como alvo o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) bevacizumab num estudo de Fase 2 randomizado em RCC metastático não submetido a tratamento (Atkins et al 2017). A ORR a despeito do nível de expressão de PD-L1 foi 32% e em indivíduos positivos para PD-L1 (> 1% de expressão de PD-L1) foi 46%. A PFS mediana a despeito do nível de expressão de PD-L1 foi 11,7 meses (95% de Cl: 8,4 a 17,3) e em indivíduos positivos para PD-L1, 14,7 meses (95% de Cl: 8,2 a 25,1). O perfil de segurança desta terapia de combinação foi consistente com os perfis de segurança dos componentes do tratamento individual.

[0413] Um estudo de Fase 3, randomizado, multicentralizado que compara atezolizumab em combinação com bevacizumab com sunitinib como terapia de primeira linha em RCC avançado está em andamento (NCT01984242). Recentemente, um resultado positivo de primeira linha da PFS de ponto final coprimário foi anunciado. A combinação de atezolizumab com bevacizumab demonstrou uma melhora estatisticamente significativa de PFS avaliada por investigador em comparação com sunitinib em pacientes com expressão de PDL1 (dados da Roche em arquivo),

1.1.1.3 EXPERIÊNCIA CLÍNICA EM CÂNCER DE PULMÃO DE CÉLULA NÃO PEQUENA [0414] A aprovação regulamentar de atezolizumab em NSCLC pré-tratado com platina foi recebida com base nos resultados de um estudo de Fase 3, randomizado, multicentralizado de atezolizumab em comparação com docetaxel (Rittmeyer et al 2017). Os indivíduos receberam atezolizumab (1200 mg) ou docetaxel (75 mg/m²) a cada 3 semanas. Os pontos finais coprimários foram OS na população de ITT e população positiva para PD-L1 (21% de expressão de PD-L1). A sobrevida global foi significativamente melhorada com atezolizumab em comparação com docetaxel na população de ITT (OS mediana: 13,8 vs 9,6 meses; razão de risco [HR]=0,73, p=0,0003) e a população positiva para PD-L1 (OS

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71/277 mediana: 15,7 vs 10,3 meses; HR=0,74, p=0,0102). A ORR foi similar para os braços de tratamento (14% para atezolizumab vs 13% para docetaxel) na população de ITT; entretanto, DOR mediana foi mais longa com atezolizumab (16,3 meses vs 6,2 meses). Menos indivíduos descontinuaram o tratamento devido a AE no braço de atezolizumab (8%) versus o braço de docetaxel (19%). Os AEs mais comuns de qualquer grau para indivíduos no braço de atezolizumab forram fadiga (14%), náusea (9%), apetite diminuído (9%) e astenia (8%). Os AEs relacionados ao sistema imunológico relatados com atezolizumab incluíram pneumonite (quatro indivíduos, todos Grau 3), hepatite (dois indivíduos, ambos de Grau 4) e colite (dois indivíduos, ambos de Grau 2). Menos indivíduos tiveram AEs de Grau 3 ou 4 relacionados ao tratamento com atezolizumab (15%) do que com docetaxel (43%).

[0415] O incentivo de atividade clínica de atezolizumab como terapia de primeira linha em NSCLC avançado foi demonstrado num estudo de Fase 2 multicentralizado (Peters et al 2017). O arrolamento foi selecionado com base na expressão de PD-L1 (25%) em células tumorais ou células imunes. Em pacientes com NSCLC não tratado com expressão de PD-L1 de 250% em células tumorais ou 210% em células imunes (grupo de PD-L1 alto), a ORR (31%) por IRF foi comparável à quimioterapia de padrão de tratamento neste ambiente de tratamento. A OS mediana (26,9 meses) no grupo de PD-L1 alto foi mais longa em comparação com a quimioterapia de padrão de tratamento neste ambiente de tratamento. A duração mediana de resposta no grupo de PD-L1 alto foi -10 meses e a PFS mediana foi 5,4 meses. As análises de subgrupo suportaram a hipótese de que os resultados em PFS e ORR de pontos finais radiográficos foram dependentes da situação de expressão de PD-L1; entretanto, o benefício de OS observado foi considerado independentemente da situação de expressão de PD-L1. Os AEs relacionados ao tratamento de Grau 3 ou 4 de monoterapia de atezolizumab ocorrem em 9% dos indivíduos. Não houve evento de Grau 5 relacionado ao tratamento. Os eventos adversos que levam à descontinuação do tratamento ocorreram em 7% dos indivíduos e incluíram pneumonite de Grau 3 ou 4 (1%) e pneumonia de qualquer grau (1 %).

[0416] Testes de Fase 3 randomizados, multicentralizados em NSCLC avançado não submetido a quimioterapia estão avaliando atezolizumab versus

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72/277 quimioterapia (NSCLC não escamoso: NCT02409342, NSCLC escamoso:

NCT02409355), atezolizumab em combinação com quimioterapia versus quimioterapia (NSCLC não escamoso: NCT02367781; NSCLC escamoso:

NCT02367794) ou atezolizumab em combinação com quimioterapia e bevacizumab versus quimioterapia e bevacizumab (NSCLC não escamoso: NCT02366143). Recentemente, resultados de primeira linha positivos foram anunciados para a combinação de atezolizumab/quimioterapia/bevacizumab. A combinação de atezolizumab/quimioterapia/bevacizumab demonstrou uma melhora da PFS de ponto final coprimário em comparação com quimioterapia/bevacizumab em indivíduos com NSCLC não escamoso (PFS mediana 8,3 meses vs 6,8 meses; HR 0,617 (95% de Cl: 0,517, 0,737; P < 0,0001). Um benefício de PFS foi também observado em indivíduos com alterações genéticas de EGFR e ALK, tumores negativos para PD-L1 e metástase hepática. No momento da análise de PFS, os dados de OS coprimários não estavam maduros (Reck et al 2017).

1.1.1.4 EXPERIÊNCIA CLÍNICA EM CÂNCER DE PRÓSTATA CASTRAÇÃO-RECORRENTE [0417] Os pacientes com câncer de próstata que progrediram em terapia de privação de androgênio (câncer de próstata de castração-recorrente, CRPC) tiveram prognóstico ruim. Neste estágio da doença, as opções de tratamento padrão incluem terapia antiandrogênio (por exemplo, enzalutamida, abiraterona), quimioterapia (por exemplo, docetaxel, cabazitaxel) e radionuclídeos (por exemplo, rádio 223). Há evidência emergente de que certos tipos de imunoterapia podem fornecer benefícios clínicos a pacientes com câncer de próstata avançado. Por exemplo, Sipuleucel T, uma vacina contra câncer, foi aprovado para CRPC metastático minimamente sintomático (Kantoff et al 2010). Recentemente, inibidor de ponto de verificação imunológico (ICIs) foram avaliados como uma nova modalidade de tratamento potencial para pacientes com CRPC. Por exemplo, o inibidor de PD-1 pembrolizumab mostrou atividade clínica preliminar de incentivo em pacientes com CRPC após a progressão no bloqueador antiandrogênio enzalutamida com normalização de antígeno específico para próstata (PSA), respostas radiográficas e resolução de dor por câncer (Graff et al 2016). Uma possível explicação da atividade clínica observada é baseada na observação de

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73/277 expressão de PD-L1 regulada de modo crescente por exposição a enzalutamida (Bishop et al 2015). Estes dados sugerem que a probabilidade de uma resposta à imunoterapia em CRPC pode ser melhorada após a progressão em terapia com enzalutamida. Adicionalmente, ter como alvo subconjuntos de células imunossupressoras encontradas tanto no tumor quanto no sangue periférico pode ser importante para aumentar as respostas imunológicas antitumorais em pacientes (Miller et al 2010; Idorn et al. 2014).

[0418] Um teste de Fase 3 randomizado, multicentralizado da combinação de atezolizumab com enzalutamida após falha de um inibidor da síntese de androgênio em CRPC está em andamento; os resultados deste estudo não estão ainda disponíveis (NCT03016312).

1.2 CABOZANTINIB [0419] Cabozantinib (XL184) é um inibidor potente de múltiplas tirosina quinases receptoras (RTKs) conhecidas por exercer papéis importantes na proliferação de células tumorais e/ou neovascularização tumoral, incluindo MET, receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR), AXL e RET. A expressão aumentada de MET e AXL foi implicada no desenvolvimento de resistência a inibidores de VEGFR em modelos pré-clínicos de diversos cânceres (Shojaei et al 2010, Zhou et al 2016, Sennino et al 2012, Ciamporcero et al 2015). Adicionalmente, os alvos de cabozantinib estão implicados na promoção de supressão imune tumoral, incluindo TYRO3, MER e AXL (quinases da família de macrófagos assistidos por tumor [TAM]). Cabozantinib demonstrou ampla atividade pré-clínica e clínica através de diversos tipos de tumor, incluindo RCC, UC, CRPC e NSCLC. Nos Estados Unidos e na União Européia, as cápsulas de cabozantinib (140 mg) são aprovadas para o tratamento de câncer da tireoide medular metastática progressivo (Elisei et al 2013; CometriqTM US PI e EMA SmPC) e os tabletes de cabozantinib (60 mg) são aprovados para pacientes com RCC avançado após terapia anterior antiangiogênica/que tem como alvo VEGFR (Choueiri et al 2015, Choueiri et al 2016, CabometyxTM US PI e EMA SmPC). Cabozantinib é também listado como terapia recomendada em pacientes com RCC não tratado de risco intermediário e baixo (NCCN 2017) e está atualmente sob análise por agências reguladoras nos Estados Unidos e na União Européia com base em PFS

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74/277 estatisticamente melhorada em comparação com sunitinib (Choueiri et al [J Clin Oncol] 2017, Choueiri et al [Ann Oncol] 2017).

[0420] Os sumários de farmacologia, toxicologia, PK e dados clínicos de cabozantinib estão contidos na Brochura do Investigador fornecida pelo Patrocinador (ou representante), que precisa ser analisada antes de iniciar o estudo.

1.2.1 TOXICOLOGIA NÃO CLÍNICA [0421 ] A toxicologia não clínica de cabozantinib foi caracterizada em estudos de dose única ou repetida em múltiplas espécies. Os detalhes podem ser encontrados na Brochura do Investigador.

1.2.2 EXPERIÊNCIA CLÍNICA EM CARCINOMA DE CÉLULA RENAL [0422] A aprovação de cabozantinib em RCC anteriormente tratado foi baseada nos resultados de um estudo de Fase 3 multicentralizado, randomizado, controlado que compara cabozantinib com rótulo aberto (60 mg, tabletes) com everolimo em 658 indivíduos (330 cabozantinib, 328 everolimo) com doença avançada que receberam terapia com pelo menos um VEGFR-TKI (Choueiri et al 2015, Choueiri et al 2016, Cabometyx US Pl e EMA SmPC). Cabozantinib demonstrou melhoras estatisticamente significativas no ponto final primário (PFS) e ambos os pontos finais secundários (ORR, OS) em comparação com o padrão de tratamento no braço de controle (everolimo). Na análise primária de PFS realizada nos primeiros 375 indivíduos randomizados (população Intenção de Tratamento de Ponto Final Primário), a HR de acordo com o comitê de radiologia independente (IRC) ajustada para frações de estratificação foi 0,58 (95% de Cl: 0,45, 0,74; valor p de log-rank estratificado < 0,0001), e as estimativas de Kaplan-Meier para duração mediana de PFS foram 7,4 meses no braço de cabozantinib vs 3,8 meses no braço de everolimo. Na análise primária de ORR de acordo com o IRC conduzida na população de intensão de tratamento (ITT) no momento da análise primária de PFS, as ORRs para os braços de cabozantinib e everolimo foram 17% (95% de Cl: 13, 22) e 3% (95% de Cl: 2, 6), respectivamente (valor p não estratificado < 0,0001). Numa análise de OS interina não planejada subsequente com uma data de corte prospectivamente definida que fornece um acompanhamento mínimo de 13 meses a partir do último indivíduo randomizado, um prolongamento altamente significativo

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75/277 de modo estatístico de OS para indivíduos no braço de cabozantinib em comparação com o braço de everolimo foi demonstrado: a HR, ajustada para fatores de estratificação, foi 0,66 (95% de Cl: 0,53, 0,83; valor p de log-rank 0,0003). As estimativas de Kaplan-Meier para duração mediana de OS foram 21,4 meses no braço de cabozantinib e 16,5 meses no braço de everolimo. Os resultados para análises extensivas de subgrupo de PFS, OS e ORR mostraram um benefício consistente para tratamento com cabozantinib versus everolimo. A atividade clínica observada de cabozantinib foi aplicável a indivíduos em todas as categorias de risco de acordo com os critérios do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) e foi independente de tratamentos anteriores e da extensão da carga tumoral. Consistente com o perfil de segurança conhecido para cabozantinib, os AEs mais frequentemente relatados para indivíduos que receberam cabozantinib no estudo em ordem decrescente de frequência foram diarréia, fadiga, náusea, apetite diminuído, eritrodisestesia palmar-plantar (PPE), hipertensão, vômito, diminuição de peso e constipação (Cabometyx US Prescribing Information). Os eventos adversos foram, de modo geral, adequadamente gerenciados com modificações de dose (reduções e interrupções) com reduções de dose de 60 mg para 40 mg ocorrendo em 60% dos indivíduos e, ainda, reduções de dose de 40 mg para 20 mg ocorrendo em 20% dos indivíduos. As descontinuações de tratamento devido a AEs foram similares entre os dois braços de tratamento (10% de incidência em cada braço), e os AEs mais frequentes que levam a descontinuação do tratamento no braço de cabozantinib foram apetite diminuído e fadiga.

[0423] Adicionalmente, os resultados do estudo foram positivos a partir de um teste de Fase 2 randomizado de cabozantinib (60 mg) em 157 indivíduos (79 cabozantinib, 78 sunitinib) com RCC anteriormente não tratado conduzido como parte de uma colaboração com o Programa de Avaliação de Terapia contra Câncer (CTEP; Choueiri et al [J Clin Oncol] 2017) do Instituto Nacional do Câncer (NCI). O teste atende seu ponto final primário, demonstrando uma melhora estatisticamente significativa e clinicamente expressiva em PFS para cabozantinib em comparação com sunitinib em indivíduos anteriormente não tratados com RCC avançado de risco intermediário ou ruim de acordo com os critérios do Consórcio Internacional de Banco de Dados de RCC Metastático. A PFS mediana de acordo com o

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76/277 investigador para o braço de cabozantinib foi 8,2 meses (95% de Cl 6,2, 8,8) em comparação com 5,6 meses (95% de Cl 3,4, 8,1) no braço de sunitinib. O cabozantinib reduziu a taxa de progressão da doença ou morte em 34% em comparação com sunitinib (HR ajustada, 0,66, 95% de Cl 0,46 a 0,95; Choueiri et al [J Clin Oncol] 2017). A PFS mediana de acordo com o p IRC para o braço de cabozantinib foi 8,6 meses (95% de Cl 6,8, 14,0) em comparação com 5,3 meses (95% de Cl 3,0, 8,2) no braço de sunitinib (Choueiri et al [Ann Oncol] 2017). A OS mediana foi 26,6 meses no braço de cabozantinib e 21,2 meses no braço de sunitinib (HR 0,79, 95% de Cl 0,53, 1,2; p bilateral=0,27). Eventos adversos de > Grau 3 a despeito da causalidade ocorreram em 68% dos indivíduos com cabozantinib e 65% dos indivíduos com sunitinib; estes eventos incluíram diarréia (cabozantinib 10%, sunitinib 11%), fadiga (6%, 17%), hipertensão (28%, 21%), PPE (8%, 4%) e eventos hematológicos (2%, 21%). Em ambos os braços do estudo, 16 indivíduos (20% para cabozantinib, 21% para sunitinib) descontinuaram o tratamento do estudo devido a um AE. Os dados de segurança no braço tratado com cabozantinib do estudo foram consistentes com aqueles observados nos estudos anteriores em indivíduos com RCC avançado.

1.2.3 EXPERIÊNCIA CLÍNICA EM CARCINOMA UROTELIAL [0424] Cabozantinib (60 mg) foi avaliado como um agente único num estudo de Fase 2 com rótulo aberto de indivíduos com UC metastático recidivo ou refratário (NCT01688999, Apoio et al [J Clin Oncol] 2016). Um total de 67 indivíduos elegíveis com diagnósticos de carcinoma metastático progressivo da bexiga, uretra, ureter ou pélvis renal foi arrolado em três coortes. O maior coorte (Coorte 1) arrolou 50 indivíduos com UC metastático. No Coorte 1, o ponto final primário de ORR para 42 indivíduos avaliáveis foi 19,1% com 7 PRs e 1 resposta completa (CR) para cabozantinib como agente único. A PFS mediana e a OS mediana para estes indivíduos foram 3,7 meses (95% de Cl: 3,1, 6,5) e 8,0 meses (95% de Cl: 5,2, 10,3), respectivamente. Através de todos os coortes (n=67), os AEs de Grau 3 mais frequentes (> 5% de incidência) relacionados ao tratamento com cabozantinib foram fadiga (9%), hipertensão (7%) e hipofosfatemia (6%). AEs de Grau 4 relacionados a cabozantinib foram relatados para hipomagnesemia (3%) e lipase aumentada (1%).

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77/277 [0425] Num teste clínico de Fase 1 em andamento em indivíduos com UC metastático refratário e outros tumores geniturinários (GU), cabozantinib foi avaliado em combinação com nivolumab, um anticorpo monoclonal para PD-1 (denominado dupleto) e, em combinação com nivolumab e ipilimumab, um anticorpo monoclonal que tem como alvo CTL4-A (denominado tripleto) (Apoio et al 2016, Nadai et al 2017). As combinações de dupleto e tripleto foram bem toleradas e nenhuma toxicidade limitante de dose (DLT) foi relatada (Apoio et al 2016). As doses recomendadas de fase 2 para a combinação de dupleto foram cabozantinib 40 mg diariamente (qd) com nivolumab 3 mg/kg IV em semanas alternadas (q2w) e, para a combinação de tripleto, cabozantinib 40 mg qd com nivolumab 3 mg/kg IV q2w e ipilimumab 1 mg/kg IV a cada três semanas (q3w; 4 doses no máximo). No corte de dados, 42 indivíduos através de combinações tanto de dupleto quanto de tripleto foram avaliáveis para análises de segurança e resposta. A ORR por todos os indivíduos com tumores GU altamente pré-tratados foi 33% (Nadai et al 2017). Entre os indivíduos com UC metastáticos, uma ORR de 38% foi relatada com 15%, atingindo uma CR. Além disso, os indivíduos com tipos de UC raros, tal como adenocarcinoma uracal e carcinoma de célula escamosa da bexiga, responderam a esta terapia de combinação. Após um acompanhamento mediano de 16 meses, a DOR mediana não foi atingida com aproximadamente 70% das respostas em andamento; a OS mediana foi 20 meses entre os cânceres GU arrolados. AEs relacionados ao tratamento de Grau 3 ou 4 através de todos os níveis de dose diferentes explorados para a combinação de dupleto (n=24 indivíduos) foram fadiga (12%), hipertensão (8%), diarréia (4%), náusea ou vômito (4%), dor abdominal (4%), eventos tromboembólicos (4%) e infecção renal (4%). AEs relacionados ao tratamento de Grau 3 ou 4 mais frequentes através de todos os níveis de dose diferentes explorados para a combinação de tripleto (n=18 indivíduos) foram fadiga (11%), hipertensão (17%), diarréia (5%), anorexia (5%), mucosite oral ou dor de garganta (5%), eventos tromboembólicos (5%). Os AEs de Grau 3 ou Grau 4 relacionados ao sistema imunológico no braço de combinação de dupleto compreenderam um caso se meningite asséptica, e no braço de combinação de tripleto, um evento de colite e hepatite cada. As anomalias de laboratório de Grau 3 ou 4 relatadas em 2 indivíduos no braço de dupleto através de todos os níveis de

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78/277 dose explorados foram contagem de neutrófilos diminuída (n=6), hipofosfatemia (n=5), lipase aumentada (n=4), contagem de plaquetas diminuída (n=2), hiponatremia (n=2) e proteinúria (n=2). As anomalias de laboratório de Grau 3 ou 4 relatadas em 2 indivíduos no braço de tripleto através de todas os níveis de dose explorados foram hipofosfatemia (n=4), lipase aumentada (n=4), contagem de linfócitos diminuída (n=3), hiponatremia (n=2), hipocalcemia (n=2), alanina aminotransferase (ALT) aumentada (n=2, ambos Grau 3), AST aumentado (n=1, Grau 3) e amilase aumentada (n=1). Não houve AE de Grau 5. Este teste está atualmente arrolando indivíduos adicionais com cânceres GU nos Coortes de Expansão.

1.2.4 EXPERIÊNCIA CLÍNICA EM CÂNCER DE PRÓSTATA CASTRAÇÃO-RECORRENTE [0426] Após resultados preliminares de incentivo para indivíduos com CRPC tratados com cabozantinib num estudo de Fase 2 (Smith et al 2013, Smith et al 2014, Basch et al 2015), um estudo de Fase 3 randomizado, duplo cego, comparador, controlado foi conduzido em indivíduos altamente pré-tratados com CRPC avançado com metástases ósseas. Os indivíduos foram randomizados para receber cabozantinib ou prednisona, e o ponto final primário foi OS. A análise primária pré-especificada de OS foi baseada numa análise de ITT de todos os indivíduos randomizados e não demonstrou uma melhora estatisticamente significativa para indivíduos no braço de cabozantinib em comparação com o braço de prednisona (HR=0,90 [95% de Cl: 0,76, 1,06; valor p de log-rank estratificado 0,213]); as estimativas de Kaplan-Meier para duração mediana de OS foram 11,0 meses no braço de cabozantinib e 9,8 meses no braço de prednisona (Smith et al 2016). Embora o estudo tenha falhado em atingir seu ponto final primário, a atividade de incentivo foi ainda demonstrada em pontos finais secundários e exploratórios. O ponto final secundário de eficácia foi a proporção de indivíduos com uma resposta de tomografia óssea (BSR; definida como uma diminuição > 30% em área de lesão de tomografia óssea total em comparação com a linha de base sem progressão da doença de tecido mole) de acordo com o IRC na Semana 12. A análise demonstrou uma melhora estatisticamente significativa de BSR no braço de cabozantinib em comparação com o braço de prednisona (42% vs 3%; valor p de

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Cochran-Mantel-Haenszel [CMH] estratificado < 0,001). A duração mediana de BSR foi 5,8 vs 1,8 meses. A PFS mediana de acordo com o investigador (ponto final exploratório) foi 5,6 meses no braço de cabozantinib e 2,8 meses no braço de prednisona (HR=0,48 [95% de Cl: 0,40, 0,57; valor p de log-rank < 0,0001]). O tratamento com cabozantinib foi também associado a melhoras em biomarcadores relacionados a osso e incidência de eventos relacionados ao esqueleto.

[0427] Resultados preliminares de incentivo adicionais em indivíduos com CRPC foram observados no estudo de Fase 1 em andamento que combina cabozantinib com o ICI nivolumab (+/- ipilimumab). Um dos nove indivíduos arrolados com CRPC metastático (11%) experimentou uma PR, e 67% tiveram doença estável como sua melhor resposta. (Nadai et al 2017). Estes resultados asseguram avaliação adicional da combinação de cabozantinib com ICIs em CRPC.

1.2.5 EXPERIÊNCIA CLÍNICA EM CÂNCER DE PULMÃO DE CÉLULA NÃO PEQUENA [0428] Cabozantinib foi avaliado como um agente único ou em combinação em diversos testes clínicos de estágio inicial em pacientes com NSCLC avançado.

[0429] Num estudo de Fase 2 randomizado, com rótulo aberto, 125 indivíduos com NSCLC sem alterações genéticas de EGFR receberam cabozantinib, erlotinib ou ambos os agentes em combinação como tratamento de segunda ou terceira linha (Neal et al 2016). Em comparação com erlotinib sozinho, a PFS de ponto final primário foi significativamente melhorada em indivíduos que receberam cabozantinib como agente único (4,3 vs 1,8 meses; HR=0,39, p=0,0003) e em combinação com erlotinib (4,7 vs 1,8 meses; HR=0,37, p=0,0003). A OS mediana estimada para indivíduos tratados com cabozantinib foi 9,2 meses (95% de Cl 5,1,15,0), para cabozantinib com erlotinib foi 13,3 meses (95% de Cl 7,6, NR), e para erlotinib sozinho foi 5,1 meses (95% de Cl 3,3 a 9,3). A ORR para indivíduos tratados com cabozantinib sozinho foi 11 %, com a combinação de cabozantinib com erlotinib foi 3% e com erlotinib sozinho foi 3%. Notavelmente, a progressão como melhor resposta foi relatada para 66% dos indivíduos tratados com erlotinib sozinho em comparação com 23 a 24% para indivíduos tratados com cabozantinib sozinho ou em combinação com erlotinib. Os AEs de Grau 3 ou 4 mais comuns para cabozantinib como agente único foram hipertensão (25%), fadiga (15%), mucosite

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80/277 oral (10%), diarréia (8%) e evento tromboembólico (8%). Uma morte devido a insuficiência respiratória avaliada como possivelmente relacionada ao fármaco do estudo ocorreu no braço de cabozantinib, e uma morte devido a pneumonite avaliada como relacionada ao fármaco do estudo ou à combinação ocorreu no braço de erlotinib mais cabozantinib.

[0430] Num estudo de Fase 2 de descontinuação randomizado, 60 indivíduos com NSCLC avançado foram arrolados e receberam cabozantinib como terapia de agente único (Schõffski et al 2017). A ORR foi 10% e 48,3% dos indivíduos experimentaram doença estável como sua melhor resposta. A PFS mediana neste estudo foi 4,0 meses.

[0431] Num teste de Fase 2 com rótulo aberto, de braço único, 26 indivíduos com NSCLC reorganizado por RET avançado receberam cabozantinib como terapia de agente único (Drilon et al 2016). O estudo alcançou seu ponto final primário, com uma taxa de resposta geral de 28% (95% de Cl 12, 49). A duração mediana do tratamento foi 4,7 meses. A PFS mediana foi 5,5 meses (95% de Cl 3,8 a 8,4). A OS mediana foi 9,9 meses (95% de Cl 8,1 a não atingida). Os AEs relacionados ao tratamento de Grau 3 mais comuns foram elevação de lipase (15%), ALT aumentada (8%), AST aumentada (8%), contagem de plaquetas diminuída (8%) e hipofosfatemia (8%). Nenhuma morte relacionada ao tratamento foi relatada.

1.2.6 EFEITOS IMUNOLÓGICOS [0432] Cabozantinib é um inibidor potente de múltiplas RTKs conhecidas por exercer papéis importantes na proliferação de células tumorais e/ou neovascularização tumoral, incluindo MET, VEGFR e RET. Adicionalmente, os alvos de cabozantinib estão implicados na promoção desupressão imunológica de tumor, incluindo TYRO3, MER e AXL (quinases da família TAM). Através de avaliação pré-clínica e preliminar, o tratamento com cabozantinib mostrou afetar as células tumorais e o microambiente tumoral de uma maneira que podería potencialmente tornar as mesmas sensíveis ao ataque mediado pelo sistema imunológico. Experimentos in vitro e in vivo que empregam linhagem de células de carcinoma de cólon murino (MC38-CEA) demonstraram que o tratamento com cabozantinib alterou a modulação imune e o condicionamento de subconjunto

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81/277 imune (Kwilas et al 2014). Especificamente, o tratamento de células tumorais com cabozantinib in vitro levou à expressão de célula tumoral aumentada de antígeno de classe 1 do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) e maior sensibilidade de células tumorais ao extermínio mediado por célula T. Num modelo tumoral MC38-CEA de camundongo, o tratamento com cabozantinib levou a contagens de células T CD8+ periféricas aumentadas, células T reguladoras aumentadas (Tregs) e células supressoras derivadas de mieloide (MDSCs) e atividade supressora de Treg diminuída. Ademais, efeitos sinérgicos, incluindo infiltração de células T CD8+ aumentadas e infiltração diminuída por MDSCs e TAMs foram observados quando uma vacina contra câncer com base poxviral foi administrada adicionalmente a cabozantinib no modelo tumoral de camundongo.

[0433] No ambiente clínico, reduções em linfócitos Treg imunossupressores após o tratamento com cabozantinib foram observadas no estudo de Fase 2 de indivíduos com UC refratário avançado discutido na Seção 1.2.3 (Apoio et al 2014). Num estudo de Fase 2 em câncer de mama triplo negativo metastático, indivíduos tratados com cabozantinib experimentaram um aumento persistente na fração linfócitos T CD3+ em circulação e uma diminuição persistente nos monócitos CD14+, possivelmente refletindo a ativação de imunidade antitumoral sistêmica (Tolaney et al 2016).

[0434] Juntas, as observações pré-clínicas e clínicas apresentadas acima sugerem que cabozantinib promove um ambiente imunopermissivo, que pode apresentar uma oportunidade para efeitos sinérgicos do tratamento de combinação com inibidores de ponto de verificação de PD-1.

1.3 FUNDAMENTO LÓGICO

1.3.1 FUNDAMENTO LÓGICO FOR O ESTUDO E O PROJETO DE ESTUDO

FUNDAMENTO LÓGICO PARA A COMBINAÇÃO DE TRATAMENTO:

[0435] Através de inibição potente de RTKs, incluindo MET, VEGFR e RET, o cabozantinib demonstrou atividade clínica como um agente único por múltiplos tipos de tumor, incluindo UC, RCC, CRPC e NSCLC avançados. Adicionalmente, os alvos de cabozantinib estão implicados na promoção de supressão imune tumoral, incluindo TYRO3, MER, AXL (quinases da família de TAM). Estudos pré

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82/277 clínicos (Kwilas et al 2014, Song et al 2015, Lu et al 2017) e observações clínicas sobre células supressivas imunes e células efetoras imunes em circulação (Apoio et al [J Clin Oncol] 2014) sugerem que o cabozantinib promove um ambiente imunopermissivo que pode apresentar uma oportunidade para efeitos sinérgicos do tratamento de combinação com ICIs que podem ser independentes da expressão de PD-L1 tumoral. Atezolizumab, um inibidor de PD-L1 potente que também demonstrou atividade clínica em múltiplos tipos de tumor, incluindo UC, RCC e NSCLC avançados, é uma terapia de combinação adequada para esta avaliação.

FUNDAMENTO LÓGICO PARA O ESTÁGIO DE ESCALONAMENTO DE DOSE:

[0436] No Estágio de Escalonamento de Dose do estudo, um cronograma de tratamento e uma dose de cabozantinib adequados para a combinação de cabozantinib com o regime de dosagem padrão de atezolizumab serão estabelecidos em indivíduos com UC ou RCC avançado. Isto será atingido através da implantação de um projeto de estudo de escalonamento de dose “3 mais 3” tradicional que avalia três níveis de dose de cabozantinib possíveis e dois cronogramas de tratamento possíveis.

[0437] O Estágio de Escalonamento de Dose foi iniciado com o Cronograma de Dosagem Padrão. Três indivíduos foram reunidos no Coorte 1 em nível de dose 1 (cabozantinib 40 mg qd com atezolizumab 1200 mg IV q3w). No momento da análise de CRC do Coorte 1, não houve nenhuma toxicidade limitante de dose (DLT), irAE, AESI ou SAE nos primeiros três indivíduos; todos os três indivíduos concluíram o Período de Avaliação de DLT, e acompanhamento de segurança até o Ciclo 4 estava disponível para o primeiro indivíduo arrolado. Os AEs seguintes relacionados a cabozantinib foram relatados no Coorte 1 (num indivíduo cada): estomatite, PPE, dispepsia (cada um de Grau 1); hipertensão (Grau 3). As seguintes anomalias laboratoriais relacionadas a cabozantinib foram relatadas (num indivíduo cada a não ser que indicado de outro modo): AST aumentada, lipase aumentada, hiponatremia, hipoalbuminemia, creatinina sérica aumentada, proteinúria, fosfatase alcalina (ALP) aumentada (dois indivíduos), neutrófilos absolutos diminuídos (cada um de Grau 1); hipofosfatemia (Grau 2). Não houve nenhum evento de Grau 4 ou 5. A reunião continuou no Coorte 2 em nível de dose

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83/277 (cabozantinib 60 mg qd com atezolizumab 1200 mg IV q3w) e no Coorte 1 com 3 indivíduos adicionais em nível de dose 1.

FUNDAMENTO LÓGICO PARA AVALIAR TIPOS DE TUMOR SELECIONADOS:

[0438] No Estágio de Expansão, oito coortes específicos para tumor em UC, RCC, CRPC e NSCLC serão arrolados para receber o tratamento de combinação a fim de avaliar adicionalmente a segurança e a eficácia nestas indicações de tumor na dose e cronograma recomendados. O fundamento lógico para os Coortes de Expansão planejados é baseado na segurança e atividade clínica de agente único disponível de ambos os fármacos nestes tumores sólidos. A atividade de agente único de cabozantinib foi demonstrada em RCC não tratado ou pré-tratado (Choueiri et al 2015; Choueiri et al 2016; Choueiri et al [J Clin Oncol] 2017), UC prétratado (Apoio et al [J Clin Oncol] 2016), CRPC pré-tratado (Smith et al 2013, Smith et al 2014, Basch et al 2015, Smith et al 2016) e NSCLC (Neal et al 2016, Drilon et al 2016, Schõffski et al 2017). Atezolizumab demonstrou atividade clínica como um agente único em UC pré-tratado com platina e não tratado inelegível para cisplatina (Rosenberg et al 2016; Loriot et al 2016), em RCC pré-tratado (Bellmunt et al 2016; McDermott et al 2016), assim como em NSCLC não tratado por quimioterapia e prétratado com quimioterapia (Peters et al 2017; Rittmeyer et al 2017; Fehrenbacher et al 2016, Reck et al 2017). Adicionalmente, atezolizumab mostrou atividade clínica de incentivo em combinação com um anticorpo que tem como alvo VEGF em RCC não tratado (Atkins et al 2017).

[0439] Adicionalmente a explorar cabozantinib em combinação com atezolizumab em indivíduos que já receberam terapia contra câncer de padrão de tratamento, os Coortes de Expansão 1, 3 e 4 incluirão aqueles que não foram submetidos a tratamento. Isto é sustentado pela atividade de agente único observada tanto de cabozantinib quanto de atezolizumab nestas indicações de tumor e no panorama de tratamento em evolução em que a terapia com ICI está sendo explorada em pacientes com câncer não submetidos a tratamento e prétratados.

FUNDAMENTO LÓGICO PARA O COORTE DE EXPANSÃO 1:

[0440] No Coorte de Expansão 1, os indivíduos com RCC não tratado

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84/277 avançado serão avaliados. As diretivas de tratamento atuais para pacientes com RCC avançado incluem agentes que têm como alvo VEGFR como terapia anticâncer sistêmica (Escudier et al 2016; Sutent [sunitinib] SmPC; Votrient [pazopanib] SmPC). Cabozantinib foi aprovado em RCC após terapia que tem como alvo VEGFR anterior (Choueiri et al 2015; Choueiri et al 2016; Cabometyx [cabozantinib] SmPC). Recentemente, cabozantinib demonstrou resultado clínico melhorado em comparação com sunitinib em pacientes não tratados com RCC de célula clara de risco intermediário ou ruim de acordo com os critérios do Consórcio Internacional de Banco de Dados de RCC Metastático (IMDC) (Choueiri et al [J Clin Oncol] 2017; Choueiri et al [Ann Oncol] 2017). Com base nestes resultados, cabozantinib foi listado como terapia recomendada em RCC não tratado de risco intermediário e ruim (NCCN 2017). Adicionalmente, o inibidor de PD-1 nivolumab foi aprovado como único agente após terapia anterior (Opdivo [nivolumab] SmPC) e, mais recentemente, a combinação de nivolumab e ipilimumab (um antagonista de CTLA-4) demonstrou OS melhorada em comparação com sunitinib em pacientes com RCC não tratados de prognóstico intermediário e ruim (Escudier et al 2017; NCT02231749). Atezolizumab também demonstrou atividade clínica preliminar como agente único ou em combinação com o agente que tem como alvo VEGF bevacizumab em indivíduos com RCC avançado (McDermott et al 2016; Atkins et al 2017). Adicionalmente, diversos estudos de Fase 3 de ICIs em combinação com agentes que têm como alvo CTLA-4 ou em combinação com terapia que tem como alvo VEGF(R) estão em andamento (NCT02231749; NCT02684006; NCT02811861; NCT02853331; NCT02420821; NCT03141177). Estas observações clínicas prometem atividade clínica da combinação de cabozantinib e atezolizumab em indivíduos com RCC não tratado avançado.

FUNDAMENTO LÓGICO PARA OS COORTES DE EXPANSÃO 2, 3, 5 E 7:

[0441] Conforme discutido acima, cabozantinib e atezolizumab demonstraram atividade clínica como agentes únicos em pacientes com UC, RCC e NSCLC avançado anteriormente tratado. A avaliação da combinação dos dois agentes nestas populações de pacientes pode servir para identificar efeitos sinérgicos que fornecem maior benefício clínico aos pacientes. Nos coortes 5 (UC)

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85/277 e 7 (NSCLC) que arrolam pacientes que progrediram anteriormente em terapia com ICI, a combinação de cabozantinib com atezolizumab é usada como uma estratégia para ressensibilização à terapia com ICI com o objetivo de prolongar a DOR e a sobrevida de pacientes com câncer. ICIs são terapias de padrão de tratamento tanto em UC quanto em NSCLC avançado no ambiente de primeira linha assim como o ambiente de segunda linha (Davarpanah et al 2017, Hanna et al 2017). Dependendo do ambiente de tratamento, tipo de tumor e nível de expressão de PDL1, entre 20 a 45% dos pacientes respondem inicialmente a terapia com ICI de agente único. A despeito deste benefício clínico, um grande número de paciente se tornou resistente à terapia com ICI e desenvolveu progressão da doença. Adicionalmente, um subconjunto de pacientes não responde e é refratário a priori à terapia com ICI (doença progressiva [PD] como melhor resposta). Há uma alta necessidade não atendida de superar a resistência à terapia com ICI. Num estudo recente que arrola pacientes com NSCLC, a resistência à terapia com ICI anterior podería ser revertida por um VEGFR-TKI (sitravatinib) que tem um perfil alvo similar a cabozantinib em combinação com nivolumab (Leal et al 2017). Estas observações sustentam o fundamento lógico para avaliar a combinação cabozantinib e atezolizumab em indivíduos que progrediram na ou após a terapia com ICI anterior em coortes 5 e 7.

FUNDAMENTO LÓGICO PARA O COORTE DE EXPANSÃO 4:

[0442] No Coorte de Expansão 4, os indivíduos com UC não tratado elegíveis para cisplatina serão avaliados. As diretivas de tratamento atuais para pacientes com UC incluem quimioterapias à base de cisplatina (Milowsky et al 2017; Witjes et al 2017). Entretanto, a terapia à base cisplatina está associada a toxicidades consideráveis e, portanto, é somente aplicável para pacientes “aptos” (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] 0 a 1, função renal com GFR > 65 ml/min, ausência de comprometimento de audição e neuropatia periférica [ambas menores que Grau 2 de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos {CTCAE} v4]). Adicionalmente, a maior parte dos pacientes com UC invasivo tem mais de 65 anos. O tratamento de pacientes idosos com quimioterapias à base de cisplatina é desafiador devido à presença de condições comórbidas. Em pacientes que são capazes de receber quimioterapia à base de

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86/277 cisplatina de primeira linha, a sobrevida mediana é aproximadamente 15 meses, a PFS mediana é aproximadamente 8 meses e a ORR é aproximadamente 50% (von der Maase et al 2000, von der Maase et al 2005). A despeito da disponibilidade de quimioterapias de combinação à base cisplatina, a taxa de sobrevida por 5 anos é atualmente apenas aproximadamente 15% e é menor que 10% em pacientes que apresentam doença visceral (Sternberg et al 2006; von der Maase et al 2005). Isto indica que terapias de primeira linha mais eficazes são necessárias para o tratamento de UC. Recentemente, terapias com ICI que têm como alvo a trajetória de sinalização de PD-1 ou PD-L1 de células imunes e células tumorais demonstraram eficácia clínica, segurança e tolerabilidade em pacientes prétratados com platina e inelegíveis para cisplatina com UC (Tecentriq [atezolizumab] SmPC; Keytruda [pembrolizumab] SmPC). Adicionalmente, ICIs estão atualmente sendo avaliados como agentes únicos ou como combinações em pacientes elegíveis para cisplatina não tratados em diversos estudos de Fase 3 (NCT02807636, NCT02853305, NCT02516241, NCT03036098). Ademais, num estudo de Fase 1 de cabozantinib em combinação com o inibidor de PD-1 nivolumab, atividade clínica de incentivo foi observada em indivíduos com tumores GU (Nadai et al 2017). Estas observações clínicas prometem atividade clínica da terapia de combinação de cabozantinib com atezolizumab no Coorte de Expansão 4.

FUNDAMENTO LÓGICO PARA O COORTE DE EXPANSÃO 6:

[0443] No Coorte de Expansão 6, os indivíduos com CRPC que receberam anteriormente enzalutamida e/ou acetato de abiraterona e experimentaram progressão radiográfica da doença em tecido mole serão arrolados. A superexpressão de PD-L1 após exposição a enzalutamida foi associada à resposta antitumoral imunológica à terapia com ICI (Graff et al 2016, Bishop et al 2015). Adicionalmente, ter como alvo células imunossupressoras foi sugerido como uma estratégia de tratamento para aumentar ainda mais a resposta imunológica antitumoral em pacientes com câncer de próstata. Por exemplo, a inibição de MET mostrou impedir o recrutamento de neutrófilos para tumores e nódulos linfáticos e esta atividade potencializa a imunidade antitumoral de células T (Glodde et al 2017). Os estudos pré-clínicos em camundongos com deficiência de PTEN/p53 tratados

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87/277 com cabozantinib mostraram a eliminação rápida de câncer de próstata invasivo através de uma resposta imunológica inata mediada por neutrófilo (Patnaik et al 2017). Além disso, altos níveis de MDSCs em circulação, que estão envolvidas em evasão imunológica tumoral (Gabrilovich e Nagaraj 2009), foram associados a níveis de PSA e metástase (Vuk-Pavlovic et al 2010, Brusa et al 2013, Hossain et al 2015, Idorn et al. 2014). Adicionalmente, altos níveis de células T reguladoras de sangue periférico imunossupressoras (Treg) foram identificados em pacientes com câncer de próstata e podem impedir a resposta antitumoral (Miller et al 2010). A terapia combinada de cabozantinib e ICIs demonstrou ser potencialmente relevante num modelo de CRPC pré-clínico, em que a combinação induziu uma resposta robusta em sítios tanto primários quanto metastáticos reduzindo a atividade imunossupressora de MDSC no microambiente do tumor (Lu et al 2017). A evidência pré-clínica coletiva sustenta a combinação de cabozantinib com atezolizumab como uma estratégia terapêutica para CRPC.

FUNDAMENTO LÓGICO PARA O COORTE DE EXPANSÃO 8:

[0444] No Coorte de Expansão 8, os indivíduos com NSCLC não escamoso de Estágio IV sem alteração genética do tumor (EGFR, ALK, ROS1, BRAF V600E) que não receberam terapia com ICI anterior serão arrolados. As diretivas de tratamento atuais para este subconjunto de pacientes com NSCLC incluem pembrolizumab como agente único como uma terapia de primeira linha em pacientes com alta expressão de PD-L1 (escore de proporção tumoral >50%) (Reck et al 2016, Hanna et al 2017). Cabozantinib demonstrou atividade de agente único em indivíduos com NSCLC pré-tratado não selecionados com resultados comparáveis à quimioterapia de padrão de tratamento de segunda linha (Neal et al 2016; Schõffski et al 2017). A atividade de agente único de incentivo de cabozantinib foi também demonstrada em indivíduos com NSCLC não tratados ou pré-tratados com reorganização por RET (Drilon et al 2016). Atezolizumab foi aprovado e NSCLC pré-tratado com quimioterapia com base em OS melhorada em comparação com docetaxel (Rittmeyer et al 2017). A atividade clinicamente significativa de agente único atezolizumab foi também demonstrada em indivíduos com NSCLC não tratado não selecionados. Por exemplo, OS para pacientes tratados com atezolizumab comparou-se favoravelmente a dados históricos com

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88/277 quimioterapia de combinação (23,5 meses com atezolizumab vs 1012 meses com quimioterapia à base de platina). A taxa de resposta objetiva em indivíduos com NSCLC não tratado e pré-tratado dependeu da situação de PD-L1 (Peters et al 2017). Os resultados preliminares em pacientes com cânceres GU sugerem que a combinação de cabozantinib com ICIs pode desdobrar efeitos sinérgicos com maior benefício clínico (Nadai et al ESMO 2017). Estas observações clínicas prometem atividade clínica da terapia de combinação de cabozantinib com atezolizumab em pacientes com NSCLC no Coorte de Expansão 8. Recentemente, a combinação de atezolizumab/quimioterapia/bevacizumab demonstrou uma melhora estatisticamente significativa da PFS de ponto final coprimário em comparação com quimioterapia/bevacizumab. No momento da análise de PFS, os dados para o ponto final coprimário de OS não estavam maduros (Reck et al 2017)

1.3.2 FUNDAMENTO LÓGICO PARA SELEÇÃO DE DOSAGEM E CRONOGRAMA DE TRATAMENTO [0445] Em conformidade com as informações de prescrição dos EUA, atezolizumab será administrado num regime de dosagem padrão de 1200 mg como uma infusão IV durante 60 min (± 15 min) a cada 3 semanas (-2 dias) no Dia 1 de cada ciclo de 21 dias).

[0446] No Estágio de Escalonamento de Dose, cabozantinib será administrado por via oral em níveis de dose de 20, 40 ou 60 mg em coortes de escalonamento. Sessenta (60) mg é o nível de dose de tablete aprovado para o tratamento com agente único de RCC avançado e foi também a dose usada para a avaliação de cabozantinib como um agente único no estudo de Fase 2 de indivíduos com UC metastático recidivo ou refratário UC. O Estágio de Escalonamento de Dose foi iniciado no nível de dose de cabozantinib de 40 mg no Coorte 1. Esta dose é consistente com a dose diária média de 41 mg/dia recebida pelos indivíduos no estudo METEOR de Fase 3 em RCC e foi também a dose recomendada determinada para cabozantinib para a avaliação clínica em combinação com nivolumab, outro inibidor de anticorpo da trajetória de PD-1/PD-L1 (Apoio et al [Ann Oncol] 2016). No Coorte 1, nenhuma DLT foi identificada, e o arrolamento no Coorte 2 em 60 mg de cabozantinib e extensão de Coorte 1 com três indivíduos acionais está em andamento.

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89/277 [0447] Os coortes iniciais estão usando o cronograma de Dosagem Padrão, em que cabozantinib e atezolizumab são iniciados no Dia 1 do Ciclo 1. Após os Coortes de Escalonamento de Dose iniciais no Cronograma de Dosagem Padrão terem sido avaliados, o Comitê de Análise de Coorte (CRC) pode escolher arrolar coortes adicionais de indivíduos no Estágio de Escalonamento de Dose que receberão sua primeira infusão de atezolizumab 21 dias após sua primeira dose de cabozantinib (Cronograma de Dosagem Admissional de Cabozantinib). O propósito de permitir a implantação deste cronograma é ajudar o CRC a avaliar se os indivíduos poderíam ter tolerabilidade melhorada à combinação de cabozantinib e atezolizumab se for dada primeiro a oportunidade de otimizar sua tolerabilidade a cabozantinib sozinho. Os níveis de dose de cabozantinib dose para estes coortes serão determinados pelo CRC, mas não excederão 60 mg qd.

[0448] Após todos os indivíduos arrolados no Estágio de Escalonamento de Dose terem concluído o Período de Avaliação de DLT, o CRC recomendará uma dose e um cronograma de cabozantinib para o Estágio de Expansão com base em todos os dados de segurança disponíveis. Os indivíduos arrolados no Estágio de Expansão de Dose receberão esta dose diária de cabozantinib assim como infusões de 1200 mg IV de atezolizumab a cada 3 semanas.

1.4 AVALIAÇÃO DE BENEFÍCIO DE RISCO GERAL [0449] O estudo avaliará a segurança, a tolerabilidade e a atividade preliminar de cabozantinib em combinação com atezolizumab em indicações de tumor em que ambos os agentes como agentes únicos receberam aprovação regulamentar ou demonstraram atividade clínica de incentivo em testes estágios clínicos iniciais (consultar as Seções 1.1.1 e 1.2). Adicionalmente, um fundamento lógico científico para uma combinação de tratamento de cabozantinib com um ICI foi estabelecido em ambientes tanto pré-clínicos quanto clínicos (Kwilas et al 2014, Apoio et al 2014, Tolaney et al 2016). Ademais, a segurança e a atividade clínica preliminar de cabozantinib em combinação com o inibidor de PD-1 nivolumab em pacientes não submetidos a ICI foram demonstradas num estudo de Fase 1 em indivíduos com câncer GU, incluindo UC e RCC metastáticos (Nadal et al [Ann Oncol] 2017). Além disso, num estudo recente, foi demonstrado que nivolumab em combinação com um TKI com um perfil alvo similar como cabozantinib (que inibe

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90/277 alvos que regulam o sistema imunológico) foi capaz de fornecer benefício clínico em pacientes com câncer que estão progredindo em terapia com ICI (Leal et al 2017). O último sugere que combinar tratamento com ICI com cabozantinib pode resultar num microambiente que é propício para a ressensibilização ao tratamento com ICI após progressão que podería solucionar potencialmente uma importante necessidade não atendida, visto que a maior parte dos pacientes com câncer desenvolve resistência e alguns pacientes são refratários a priori à terapia com ICI.

[0450] Os perfis de segurança tanto de cabozantinib quanto de atezolizumab são bem descritos com base em múltiplas avaliações clínicas. Entretanto, é desconhecido se a combinação de cabozantinib com atezolizumab tem um perfil de segurança similarmente aceitável conforme visto com os agentes únicos individuais. Durante o estágio de escalonamento de dose “3 + 3” padrão inicial, uma dose e um cronograma de dosagem seguros de cabozantinib que pode ser administrado em combinação com a dose padrão de atezolizumab nesta população do estudo será determinada por um CRC (Seção 12.1). A dose recomendada para a fase 2 será avaliada através de todos os oito coortes de tumor no Estágio de Expansão. Por todo o estudo, todos os indivíduos arrolados terão que passar por visitas de segurança regulares a fim de assegurar o gerenciamento adequado e relatório de AEs. Um Comitê de Supervisão de Estudo analisará os dados de segurança e eficácia do estágio de Expansão e decidirá sobre expansão adicional do coorte 5 e 7 após os 30 indivíduos iniciais terem sido arrolados (Seção 9.1.2 e 12.2). Adicionalmente ao CRC, o Comitê Executivo de Segurança do Patrocinador (ESC; Seção 12.3) analisará todos os dados de segurança dos indivíduos neste estudo. Na data de análise pelo CRC para os primeiros três indivíduos arrolados no Coorte 1, o Coorte 1 (40 mg de cabozantinib em combinação com 1200 mg de atezolizumab) no Cronograma de Dosagem Padrão do Estágio de Escalonamento de Dose foi concluído com um perfil de segurança favorável. O arrolamento no Coorte 2 (dose de cabozantinib de 60 mg) e extensão de Coorte 1 com indivíduos adicionais está atualmente em andamento.

[0451] A fim de minimizar os riscos de segurança para os indivíduos participantes, este protocolo tem critérios de elegibilidade adequados para as populações e inclui permissões para reduções de dose (cabozantinib) e atrasos de

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91/277 tratamento (cabozantinib, atezolizumab). Avaliações clínicas periódicas (exame físico, sinais virais e avaliações eletrocardiográficas) e testes clínicos laboratoriais monitorarão as toxicidades relacionadas a cabozantinib e atezolizumab. Os indivíduos serão também monitorados cuidadosamente quanto a AEs potencialmente relacionados à inibição de VEGFR por cabozantinib, incluindo perfuração gastrointestinal (Gl), formação de fistula, deiscência da ferida, sangramento sério, proteinúria, hipertensão, eventos tromboembólicos, osteonecrose e síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (RPLS) assim como efeitos colaterais relacionados ao sistema imunológico relacionados a atezolizumab (pneumonite, hepatite, colite, endocrinopatias, distúrbio da pele, eventos oculares, toxicidade neurológica, pancreatite e infecções).

[0452] Com base na atividade de cabozantinib e atezolizumab como agentes únicos e a tolerabilidade demonstrada de cabozantinib em combinação com outro ICI (nivolumab), o benefício potencial de cabozantinib em combinação com atezolizumab parece compensar os riscos potenciais em indivíduos com UC, RCC, CRPC e NSCLC avançados.

OBJETIVOS DO ESTUDO

ESTÁGIO DE ESCALONAMENTO DE DOSE:

[0453] O objetivo principal é conforme segue:

[0454]· Para determinar a dose máxima tolerada (MTD) e/ou a dose recomendada e cronograma para o subsequente Estágio de Expansão de administração oral diária de cabozantinib em indivíduos com tumores sólidos quando tomado em combinação com atezolizumab.

[0455] O objetivo secundário é conforme segue:

[0456] Avaliar a farmacocinética PK de administração oral diária de cabozantinib em indivíduos com tumores sólidos quando oferecido em combinação com atezolizumab.

[0457] · Avaliar a segurança para a terapia de combinação através da avaliação de incidência e gravidade de AEs não sérios e eventos adversos sérios (SAEs), incluindo irAEs e AESIs.

[0458] O objetivo exploratório é conforme segue:

[0459] · Correlação de análises de célula imune, célula tumoral e

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92/277 biomarcador sanguíneo com resultado clínico

ESTÁGIO DE EXPANSÃO:

[0460] O objetivo principal e o ponto final primário são conforme segue:

[0461] · Avaliar eficácia preliminar estimando o ORR conforme avaliado pelo investigador por RECIST 1.1 [0462] O objetivo secundário é conforme segue:

[0463] · Avaliar a segurança para a terapia de combinação através da avaliação de incidência e gravidade de AEs não sérios e SAEs, incluindo irAEs e AESIs.

[0464] Os objetivos e pontos finais exploratórios são conforme segue:

[0465] · ORR conforme avaliado pelo Investigador por RECIST modificado quanto à resposta imunológica.

[0466] · DOR conforme avaliado pelo Investigador por RECIST 1.1 [0467] · PFS conforme avaliado pelo Investigador por RECIST 1.1 [0468] · Sobrevida global [0469] · Correlação de análises de célula imune, célula tumoral e biomarcador sanguíneo com resultado clínico [0470] · Alterações em infiltração e/ou histologia de tumor ou outras alterações moleculares conforme determinado a partir de biópsia tumoral opcional.

[0471] Avaliar adicionalmente a PK plasmática de administração oral diária de cabozantinib em indivíduos com tumores sólidos quando oferecido em combinação com atezolizumab.

[0472] · Para CRPC apenas: Alterações em PSA e avaliação de situação de reparo de mau pareamento (MMR) e instabilidade de microssatélite (MSI).

PROJETO DO ESTUDO

3.1 VISÃO GERAL [0473] Este é um estudo de Fase 1 b, com rótulo aberto, multicentralizado para avaliar segurança, tolerabilidade, eficácia preliminar e PK de cabozantinib tomado em combinação com atezolizumab em indivíduos com UC, RCC, CRPC ou NSCLC avançados. Este estudo consiste em dois estágios: o Estágio de Escalonamento de Dose e o Estágio de Expansão.

3.2 SÍTIOS DE ESTUDO

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93/277 [0474] O Estágio de Escalonamento de Dose deste estudo será conduzido em até 5 sítios clínicos nos Estados Unidos. Os sítios Norte-americanos e europeus adicionais serão adicionados (aproximadamente 50 sítios totais) para o Estágio de Expansão.

3.3 CARÁTER CEGO E RANDOMIZAÇÃO [0475] Este é um estudo com rótulo aberto com atribuição de braço de tratamento com base no nível de dose de arrolamento atual no Estágio de Escalonamento de Dose e pelo tipo de tumor e terapia anticâncer anterior no Estágio de Expansão. Não haverá caráter cego ou randomização neste estudo.

3.4 PERÍODO DE PRÉ-TRATAMENTO [0476] Os indivíduos potenciais serão triados para determinar se atendem os critérios de elegibilidade. As avaliações de triagem qualificativas precisam ser realizadas dentro de 28 dias antes da primeira dose de tratamento do estudo a não ser que determinado de outro modo (certos valores laboratoriais precisam ser obtidos mais próximo à primeira dose; consultar os cronogramas de avaliação para detalhes [Estágio de Escalonamento de Dose, Anexo A; Estágio de Expansão, Anexo B]).

3.5 PERÍODO DE TRATAMENTO [0477] Os indivíduos receberão o tratamento do estudo contanto que continuem a experimentar benefício clínico na opinião do investigador ou até haver toxicidade inaceitável, necessidade de tratamento anticâncer sistêmico subsequente ou até quaisquer outras razões para descontinuação de tratamento listadas no protocolo (Seção 3.8). O tratamento pode continuar após a progressão radiográfica contanto que o investigador acredite que o indivíduo esteja ainda recebendo benefício clínico do tratamento do estudo e que o benefício potencial de continuar o tratamento do estudo supere o risco potencial. O julgamento clínico deve ser usado para permitir tratamento além da progressão radiográfica. Os indivíduos com deterioração sintomática clinicamente significativa no momento da progressão radiográfica podem não ser adequados para tratamento adicional. A possibilidade de uma resposta imunológica antitumoral atrasada deve ser considerada: respostas mistas com tamanhos de lesão tumoral crescentes e decrescentes no mesmo ponto de imaginologia ou o aparecimento de novas lesões

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94/277 antes de atingir uma resposta radiológica foram relatados com ICI. A descontinuação de um componente do tratamento de combinação do estudo continua o recebimento do outro pode ser permitida com notificação do Patrocinador.

[0478] Todos os indivíduos arrolados serão tratados com o melhor cuidado de suporte enquanto estiver no tratamento do estudo. Isto exclui terapia anticâncer não protocolar sistêmica que exige que o tratamento do estudo seja descontinuado. As modificações de fármaco de estudo permitiras para gerenciar AEs compreenderão reduções de dose (de 60 mg a 40 mg diários, de 40 mg a 20 mg diários ou de 20 mg diários a 20 mg em dias alternados [qod]) ou interrupções para cabozantinib e atrasos de dose para atezolizumab.

3.5.1 ESTÁGIO DE ESCALONAMENTO DE DOSE [0479] O objetivo principal do Estágio de Escalonamento de Dose é determinar a MTD e/ou a dose e cronograma recomendados de Estágio de Expansão para cabozantinib quando tomado em combinação com um regime de dosagem padrão de atezolizumab (1200 mg de infusão, uma vez a cada 3 semanas).

[0480] Três níveis de dose diária de tablete de cabozantinib serão considerados para avaliação: 20 mg, 40 mg e 60 mg. Atezolizumab será administrado como uma infusão de 1200 mg uma vez a cada 3 semanas (Tabela 3-1).

[0481] O Período de Avaliação de DLT é definido como os 21 dias após a administração da primeira dose de atezolizumab. Os indivíduos serão reunidos em coortes de escalonamento de 3 a 6 indivíduos usando um projeto “3 mais 3” e a dosagem começará no nível de dose de 40 mg de cabozantinib. Os indivíduos com UC ou RCC avançado serão elegíveis para estes coortes, e os coortes podem compreender misturas de indivíduos com aqueles tipos de tumor. Durante este estágio, a decisão de abrir um novo coorte será tomada pelo CRC quando todos os indivíduos no coorte atual tiverem concluído o Período de Avaliação de DLT. As decisões de arrolamento de coorte dependerão amplamente do relatório de DLT para indivíduos através do Período de Avaliação de DLT, mas todos os dados de segurança e PK disponíveis serão considerados numa decisão de escalonar ou

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95/277 desescalonar dose do coorte seguinte ou expandir o coorte atual. As regras de decisão de escalonamento/desescalonamento de dose com base em DLTs são fornecidas na Tabela 3-2, e as definições de DLT são fornecidas na Seção 3.5.1.4. Um indivíduo que é retirado do estudo por falhar em receber a primeira dose de atezolizumab ou pelo menos 75% das doses obrigatórias de cabozantinib durante o Período de Avaliação de DLT por razões além de segurança (por exemplo, retirada de consentimento, não adesão do paciente ao tratamento, progressão da doença ou AEs avaliados como não relacionados ao tratamento do estudo) pode ser substituído.

TABELA 3-1: COMBINAÇÕES DE DOSAGEM PARA AVALIAÇÃO POTENCIAL DURANTE O ESTÁGIO DE ESCALONAMENTO DE DOSE

Nível de Dose Relativo	Cabozantinib	Atezolizumab
2	60 mg oral qd	1200 mg IV q3w
1	40 mg oral qd	1200 mg IV q3w
-1	20 mg oral qd	1200 mg IV q3w

IV, intravenoso; qd, uma vez diariamente; q3w, uma vez a cada três semanas

TABELA 3-2: REGRAS DE DECISÃO DE ESTÁGIO DE

ESCALONAMENTO DE DOSE

Número de Indivíduos por Coorte

Regra de Decisão de Escalonamento com DLTs em Coorte Atual de Dose

Ode 3

Inserir três indivíduos no nível de dose mais alta seguinte. Se o nível de dose atual não estiver na dose de cabozantinib máxima definida por protocolo (60 mg), o CRC pode decidir arrolar três indivíduos adicionais no nível de dose atual paralelamente. Se o coorte atual tiver sido tratado na dose de cabozantinib máxima definida por

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	protocolo (60 mg), inserir três indivíduos adicionais neste nível de dose.
Ode 6	Manter arrolamento adicional no nível de dose.
1 de 3	Inserir mais três indivíduos no nível de dose atual.
1 de 6	Inserir três indivíduos no nível de dose mais alta seguinte a não ser que a avaliação deste nível de dose já esteja concluída. Se o coorte atual tiver sido tratado no nível de dose de cabozantinib máximo definido por protocolo (60 mg), manter o arrolamento adicional no Estágio de Escalonamento de Dose.
> 2 de 3 ou 6	Inserir três indivíduos adicionais no nível de dose mais baixo seguinte, a não ser que seis indivíduos já tenham sido tratados neste nível. Se o coorte atual tiver sido tratado no nível de dose de cabozantinib mínimo definido por protocolo (20 mg), manter o arrolamento adicional no Estágio de Escalonamento de Dose.

CRC, Comitê de Análise de Coorte; DLT, toxicidade limitante de dose.

[0482] Uma MTD de cabozantinib será definida como o nível de dose mais alto avaliado em que não mais de 1 dentre 6 indivíduos experimenta uma DLT. Visto que níveis de dose de cabozantinib acima de 60 mg não serão avaliados, uma MTD para cabozantinib pode não ser atingida. A dose e recomendada para o Estágio de Expansão serão determinados pelo CRC com base em DLTs observadas durante o Período de Avaliação de DLT e outras informações de segurança relevantes.

[0483] Os indivíduos no Estágio de Escalonamento de Dose podem continuar

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97/277 a receber tratamento do estudo após a conclusão do Período de Avaliação de DLT. O CRC avaliará a os dados de segurança e PK coletados durante e após o Período de Avaliação de DLT para tomar decisões informadas sobre arrolamento de coorte, escalonamento/desescalonamento de dose e MTD ou dose recomendada e determinação de cronograma.

3.5.1.1 CRONOGRAMAS DE DOSAGEM [0484] Os indivíduos no Estágio de Escalonamento de Dose receberão o tratamento do estudo em um dentre dois cronogramas de dosagem: o Cronograma de Dosagem Padrão ou o Cronograma de Dosagem Admissional de Cabozantinib. Os coortes de Estágio de Escalonamento de Dose iniciais seguirão o Cronograma de Dosagem Padrão. Coortes de Estágio de Escalonamento de Dose adicionais após o Cronograma de Dosagem Admissional de Cabozantinib podem ser implantados mediante solicitação do CRC se nenhuma dose de Estágio de Expansão recomendada for identificada após a avaliação do Cronograma de Dosagem Padrão. Serão aplicados os mesmos níveis de dose de cabozantinib ao Cronograma de Dosagem Admissional de Cabozantinib do que ao Cronograma de Dosagem Padrão (Tabela 3-1).

3.5.1.2 CRONOGRAMA DE DOSAGEM PADRÃO [0485] Os coortes de escalonamento de dose inicial receberão o regime de combinação num “Cronograma de Dosagem Padrão” com a primeira infusão de atezolizumab dada no mesmo dia que a primeira dose de cabozantinib (em C1D1).

3.5.1.3 CRONOGRAMA DE DOSAGEM ADMISSIONAL DE CABOZANTINIB [0486] Se a análise de dados de segurança para todos os indivíduos arrolados que receberam a Cronograma de Dosagem Padrão não produzir uma dose recomendada para o Estágio de Expansão, o CRC pode decidir arrolar coortes adicionais de indivíduos no Estágio de Escalonamento de Dose tratados num “Cronograma de Dosagem Admissional de Cabozantinib”. Os indivíduos nestes coortes iniciarão o tratamento com cabozantinib em C1D1 e poderíam receber sua primeira infusão de atezolizumab 21 dias após no Ciclo 2 Dia 1 (C2D1). Os indivíduos poderíam ser apenas avaliados quanto a DLTs no período de 21 dias após receber a primeira infusão de atezolizumab (o Período de Avaliação de DLT).

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Estes coortes poderíam ser arrolados de acordo com a estratégia “3+3” descrita acima, mas o CRC pode também incluir indivíduos adicionais num ou mais níveis de dose a fim de assegurar que indivíduos suficientes atinjam o Período de Avaliação de DLT enquanto ainda recebem a dose de coorte designada (isto é, não experimentam reduções de dose no Cronograma de Dosagem Admissional de Cabozantinib). A administração da primeira dose de atezolizumab não deve ocorrer enquanto o tratamento com cabozantinib é interrompido; o início do Ciclo 2 deve ser atrasado até após o tratamento com cabozantinib ter sido retomado, ser bem tolerado, e o investigador determinar que atezolizumab pode ser administrado com segurança. Os indivíduos que descontinuam o tratamento com cabozantinib durante o Ciclo 1 no Cronograma de Dosagem Admissional de Cabozantinib não serão elegíveis para receber atezolizumab no estudo.

[0487] O propósito deste cronograma de dosagem é ajudar o CRC a avaliar se os indivíduos poderíam ter tolerabilidade melhorada à combinação de cabozantinib e atezolizumab se for dada primeiro a oportunidade de otimizar sua tolerabilidade a cabozantinib sozinho durante um período admissional de três semanas. O CRC considerará dados de segurança de todos os coortes de Escalonamento de Dose ao determinar a dose e o cronograma de Estágio de Expansão recomendados.

3.5.1.4 TOXICIDADES LIMITANTES DE DOSE [0488] As toxicidades limitantes de dose serão determinadas pelo CRC mediante análise de todos os dados de coorte disponíveis e são definidas como qualquer uma das seguintes ocorrências durante o Período de Avaliação de DLT:

[0489] 1. Qualquer AE relacionado que, na opinião do CRC, seja de significância clínica potencial de modo que escalonamento de dose adicional de cabozantinib pudesse expor indivíduos a risco inaceitável.

[0490] 2. Qualquer ? AE de Grau 3 relacionado que é inesperado em gravidade e/ou duração em comparação com os perfis de segurança conhecidos de cabozantinib e atezolizumab quando usados como agentes únicos e que não podem ser gerenciados por modificação de dose (redução ou interrupção) e cuidado de suporte adequado, e exige descontinuação permanente cabozantinib e/ou atezolizumab.

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99/277 [0491] 3. Incapacidade de tomar? 75% da dose de cabozantinib planejada durante o Período de Avaliação de DLT devido a um AE relacionado ao tratamento [0492] Exemplos de AEs que não serão considerados DLTs:

[0493] · AEs relacionados à infusão temporários que podem ser controlados com gerenciamento médico (isto é, sintomas semelhantes a gripe, febre) [0494] · AEs relacionados à exacerbação tumoral (isto é, dor localizada, irritação nos sítios tumorais) [0495] · Qualquer AE de Grau 3 (a despeito da relação com o tratamento do estudo) que o CRC determine ter probabilidade de comprometer a segurança do indivíduo e diminui a < Grau 1 ou é controlado com cuidado de suporte adequado, incluindo atraso curtos de dose ou reduções de dose. Estes poderíam incluir eventos que se espera que ocorram com terapia com agente único com cabozantinib ou atezolizumab [isto é, hipertensão, toxicidade da pele, dor de cabeça, náusea, fadiga, emese, diarréia].

[0496] · Valores de laboratório únicos que estão fora da faixa normal e provavelmente não estão relacionados ao tratamento do estudo e não têm qualquer correlação clínica.

3.5.2 ESTÁGIO DE EXPANSÃO [0497] Uma vez que o CRC identifica a dose e o cronograma recomendados de cabozantinib em combinação com atezolizumab, o estudo entrará no Estágio de Expansão. Neste estágio, oito coortes de expansão em indivíduos com UC, RCC, CRPC e NSCLC avançados serão arrolados para obter a segurança de eficácia adicional, PK e dados farmacodinâmicos na dose e cronograma recomendados (o Cronograma de Dosagem Padrão ou o Cronograma de Dosagem Admissional de Cabozantinib). Uma descrição abreviada dos Coortes de Expansão 1 a 8 é fornecida na Tabela 3-3.

TABELA 3-3: SUMÁRIO DE COORTES DE ESTÁGIO DE EXPANSÃO

Coorte

Tipo de Tumor (Histologia)

Descrição de elegibilidade abreviada

Taman ho do Coorte Inicial (n)

Arrolame nto Adicional Potencial (n)

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1	RCC (célula clara)	Sem terapia anticâncer sistêmica anterior	30	-
2	UC (célula transicional)	Quimioterapia contendo platina anterior	30	-
3	UC (célula transicional)	Inelegível para cisplatina, mas sem terapia anticâncer sistêmica anterior	30	-
4	UC (célula transicional)	Elegível para cisplatina, mas sem terapia anticâncer sistêmica anterior	30	-
5	UC (célula transicional)	Terapia com inibidor de ponto de verificação imunológico anterior	30	50
6	CRPC (adeno)	Terapia com enzalutamida e/ou abiraterona anterior	30	-
7	NSCLC (não escamoso)	Terapia com inibidor de ponto de verificação imunológico anterior	30	50
8	NSCLC (não escamoso)	Sem terapia com inibidor de ponto de verificação imunológico anterior	30	-

Arrolamento Total 240 340 [0498] Todos os coortes de expansão inicialmente arrolarão 30 indivíduos. Devido à alta necessidade não atendida de pacientes que progrediram em terapia com ICI anterior, o Comitê de Supervisão de Estudo (Seção 12.2) do estudo pode decidir, após analisar os dados dos Coortes de Expansão 5 e 7, permitir o arrolamento adicional de cada 50 indivíduos para avaliar adicionalmente a atividade clínica e a segurança de cabozantinib em combinação com atezolizumab após progressão de ICI (Seção 9.1.2). Todos os indivíduos arrolados no Coorte de Expansão seguirão as mesmas avaliações e instruções de dosagem. Para mais

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101/277 detalhes em relação à elegibilidade de indivíduos para este estudo, consultar os critérios de inclusão e exclusão (Seção 4.2 e 4.3). Os fundamentos lógicos para arrolamento em cada Coorte de Expansão são fornecidos na Seção 1.3.1.

[0499] Apenas um nível de dose e cronograma de dosagem será avaliado no Estágio de Expansão: o Cronograma de Dosagem Padrão (Seção 3.5.1.2) ou o Cronograma de Dosagem Admissional de Cabozantinib) (Seção 3.5.1.3). Se o Cronograma de Dosagem Admissional de Cabozantinib for o cronograma de dosagem selecionado para CRC para o Estágio de Expansão, os indivíduos que descontinuam o tratamento com cabozantinib durante o Ciclo 1 não serão elegíveis para receber atezolizumab no estudo.

3.6 PERÍODO PÓS-TRATAMENTO E ACOMPANHAMENTO DE SOBREVIDA [0500] A avaliação de segurança final ocorrerá na Visita de Acompanhamento Pós-tratamento 30 (+14) dias após a data da decisão de descontinuar o tratamento. Se um indivíduo estiver experimentando um SAE, AESI ou AE de Grau 3 ou 4 ou no momento desta visita, o indivíduo continuará a ser acompanhado até o AE ser solucionado, o AE ter melhorado para Grau 2 ou inferior, ou o investigador determinar que o evento se tornou estável ou irreversível. Durante o Período Pós-Tratamento, cada indivíduo continuará a ser acompanhado pela sobrevida. O investigador (ou representante) fará contato com o indivíduo pelo menos tão frequentemente quanto a cada 12 semanas (± 7 dias) após a Visita de Acompanhamento Pós-Tratamento, até o indivíduo expirar ou o Patrocinador decidir descontinuar a coleta destes dados para o estudo.

3.7 FASE DE MANUTENÇÃO [0501] Quando dados suficientes tiverem sido coletados para avaliar adequadamente todos os pontos finais de estudo e, mediante notificação local pelo Patrocinador, os indivíduos remanescentes no tratamento do estudo entrarão na Fase de Manutenção do estudo. Nos indivíduos em Fase de Manutenção continuarão a receber o tratamento do estudo até um critério definido por protocolo para descontinuação ter sido atendido. Com notificação do patrocinador, pode ser permitido que os indivíduos descontinuem um componente do tratamento do estudo, mas continuem a receber o outro. Após implantação da Fase de

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Manutenção, o estudo será considerado concluído em sítios e em países que não têm mais indivíduos ativos.

[0502] Na Fase de Manutenção, os indivíduos devem passar por avaliações de segurança periódicas (incluindo testes de laboratório locais) e avaliações de tumor; a natureza e a frequência destas avaliações devem ser realizadas por padrão de tratamento se permitidas por regulações locais. É responsabilidade do Investigador assegurar que as visitas do indivíduo ocorram frequentemente o suficiente e avaliações adequadas são realizadas para assegurar a segurança do indivíduo. A fim de continuar a coletar informações de segurança importante sobre os indivíduos ainda arrolados no estudo, relatório de SAEs; AEs (incluindo irAEs), sejam sérios ou não, levando a modificações de dose ou descontinuação de tratamento; AESIs; e outros eventos relatáveis (gravidez e erros de medicação com sequelas), deve continuar de acordo com requisitos de protocolo específicos para a Fase de Manutenção (Seção 5.4).

[0503] As avaliações no Período Pós-Tratamento (incluindo a visita de acompanhamento pós-tratamento) não são necessárias para indivíduos que descontinuaram o tratamento do estudo na Fase de Manutenção (tais indivíduos devem ser acompanhados de acordo com o padrão de tratamento). Outros detalhes estão disponíveis no Anexo C.

3.8 DESCONTINUAÇÃO DE TRATAMENTO E RETIRADAS [0504] Os indivíduos podem descontinuar o tratamento do estudo e as avaliações ou retirar seu consentimento em participar do estudo a qualquer momento sem prejuízo. Quando os indivíduos retiram o consentimento, todos os tratamentos do estudo serão interrompidos. O investigador pode retirar um indivíduo do tratamento do estudo ou do estudo se, em seu julgamento clínico, este for o melhor interesse do indivíduo ou se o indivíduo não puder cumprir o protocolo. O investigador também retirará um indivíduo do tratamento do estudo ou do estudo mediante solicitação do Patrocinador ou se o Patrocinador escolher terminar o estudo.

[0505] Adicionalmente, qualquer uma das condições a seguir exige retirada do indivíduo do tratamento do estudo:

[0506] · O indivíduo não experimenta mais benefício clínico conforme

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103/277 determinado pelo investigador (por exemplo, deterioração clínica atribuível à progressão da doença e improvável de reverter com tratamento do estudo e/ou cuidado de suporte continuados).

[0507] · Efeitos colaterais inaceitáveis que o investigador acredita que podem ser devido ao tratamento de combinação do estudo. Entretanto, a descontinuação de um componente do tratamento de combinação do estudo continua o recebimento do outro pode ser permitida com notificação do Patrocinador num esforço para gerenciar tais efeitos colaterais em indivíduos que experimentam benefício clínico.

[0508] · O investigador acredita que não é do melhor interesse do indivíduo continuar no estudo.

[0509] · A participação do indivíduo em outro estudo clínico usando um agente investigacional, dispositivo médico investigacional ou outra intervenção.

[0510]· Necessidade de tratamento com terapia anticâncer sistêmica não protocolar.

[0511]· Necessidade de interromper o fármaco do estudo por mais de 12 semanas por AEs relacionados ao tratamento do estudo, a não ser que aprovado pelo Patrocinador.

[0512]· Recusa de indivíduos férteis sexualmente ativos (excluindo indivíduos que foram esterilizados) de usar métodos de contracepção medicamente aceitos.

[0513] · Indivíduos do sexo feminino que engravidaram.

[0514] · Indivíduo se solicitam descontinuar o tratamento do estudo (com ou sem retirada concomitante do consentimento informado).

[0515] · Não adesão significativa ao cronograma de protocolo na opinião do investigador ou do Patrocinador.

[0516] O Patrocinador deve ser notificado sobre todas as descontinuações de indivíduos do tratamento do estudo e retiradas do estudo o mais rápido possível. A razão da descontinuação ou retirada será documentada.

[0517] Para indivíduos que descontinuam o tratamento do estudo, todo esforço precisa ser feito para realizar os procedimentos de acompanhamento especificados pelo protocolo, incluindo avaliações de final de tratamento, acompanhamento de sobrevida e tratamento anticâncer subsequente, a não ser

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104/277 que o consentimento em participar do estudo seja também retirado.

[0518] Se um indivíduo falhar em retornar para as visitas definidas pelo protocolo, precisa ser feito um esforço para determinar a razão. Se o indivíduo não puder ser encontrado por telefone, no mínimo uma carta registrada deve ser enviada ao indivíduo (ou ao guardião legal do indivíduo) solicitando contato com a clínica.

[0519] Se um indivíduo for descontinuado do tratamento do estudo devido a um AE (incluindo irAE) considerado como sendo relacionado ao tratamento do estudo e o evento estiver ocorrendo 30 dias após a última dose de tratamento do estudo, o evento precisa ser acompanhado até a resolução ou determinação pelo investigador que o evento se tornou estável ou irreversível.

[0520] Se um indivíduo retirar o consentimento em participar no estudo, nenhum outro procedimento ou avaliações do estudo serão realizados e nenhum outro dado do estudo será coletado para este indivíduo além da determinação de situação de sobrevida para indivíduos arrolados no Estágio de Expansão. Estas informações podem ser obtidas a partir de registros públicos, tais como estatísticas vitais ou obituários governamentais, conforme permitido pela lei local.

3.9 SUBSTITUIÇÃO DE INDIVÍDUO [0521] Apenas indivíduos que assinam o consentimento informado; e recebem qualquer tratamento do estudo serão considerados arrolados.

[0522] Durante o Estágio de Escalonamento de Dose, se um indivíduo arrolado falhar em receber a primeira dose de atezolizumab ou pelo menos 75% das doses obrigatórias de cabozantinib durante o Período de Avaliação de DLT por razões além de segurança (por exemplo, retirada de consentimento, não adesão do paciente ao tratamento, progressão da doença ou AEs avaliados como não relacionados ao tratamento do estudo), será substituído (isto é, um indivíduo adicional será adicionado ao coorte). Adicionalmente, os indivíduos no Cronograma de Dosagem Admissional de Cabozantinib que descontinuam o tratamento do estudo por qualquer razão (incluindo segurança) antes de receber sua primeira dose de atezolizumab serão substituídos. Os indivíduos que recebem atezolizumab, mas falham em concluir o Período de Avaliação de DLT devido a um AE relacionado ao tratamento do estudo, não serão substituídos. Os indivíduos que

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105/277 são substituídos por novos indivíduos não serão considerados na tomada de decisões de escalonamento de dose, mas, se possível, serão acompanhados para avaliações de segurança e outras.

[0523] Os indivíduos arrolados no Estágio de Expansão não serão substituídos.

POPULAÇÃO DO ESTUDO

4.1 POPULAÇÃO ALVO [0524] Este estudo arrolará indivíduos com RCC ou UC avançado. As populações exatas com estes tipos de tumor variarão ligeiramente entre o Estágio de Escalonamento de Dose e o Estágio de Expansão com base no tratamento anterior. Os critérios de elegibilidade para este estudo foram considerados cuidadosamente para assegurar a segurança dos indivíduos do estudo e para salvaguardar a integridade dos resultados do estudo. É imperativo que os indivíduos atendam completamente todos os critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão. O Patrocinador não concederá dispensas aos critérios de elegibilidade de estudo.

4.2 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO [0525] Um indivíduo precisa atender todos os seguintes critérios para ser elegível para o estudo:

[0526] 1. Tumor sólido confirmado de modo citológico ou histológico e radiologicamente que seja inoperável localmente avançado, metastático ou reincidente:

ESTÁGIO DE ESCALONAMENTO DE DOSE:

[0527] a. Indivíduos com UC (incluindo pélvis renal, ureter, bexiga urinária, uretra) após terapia à base de platina anterior ou [0528] b. Indivíduos com RCC (histologia de célula clara, célula não clara) com ou sem terapia anticâncer sistêmica anterior.

ESTÁGIO DE EXPANSÃO:

[0529] c. Coorte de Expansão 1: Indivíduos com RCC com histologia de célula clara (incluindo aquelas com componente sarcomatoide misto) e sem terapia anticâncer sistêmica anterior.

[0530] d. Coorte de Expansão 2: Indivíduos com UC com histologia de célula

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106/277 transicional (incluindo pélvis renal, ureter, bexiga urinária, uretra) que progrediram radiograficamente em ou após quimioterapia contendo platina, incluindo indivíduos que receberam terapia contendo platina neoadjuvante ou adjuvante anterior com reincidência da doença < 12 meses a partir do final da última terapia.

[0531] e. Coorte de Expansão 3: Indivíduos com UC com histologia de célula transicional (incluindo pélvis renal, ureter, bexiga urinária, uretra) que são inelegíveis para quimioterapia à base de cisplatina e não receberam terapia anticâncer sistêmica anterior para doença metastática ou localmente avançada inoperável.

[0532]- Inelegível para quimioterapia à base de cisplatina é definido atendendo um dos seguintes critérios:

[0533] Função renal comprometida (taxa de filtração glomerular [GFR] > 30 ml/min/1,73 m2 e < 60 ml/min/1,73 m2), perda de audição de? 25 dB em duas frequências contíguas ou? neuropatia periférica de Grau 2 de acordo com CTCAE v4.

[0534] - Quimioterapia à base de platina neoadjuvante ou adjuvante anterior é permitida se a reincidência da doença ocorrer > 12 meses a partir do final da última terapia.

[0535] f. Coorte de Expansão 4: Indivíduos com UC com histologia de célula transicional (incluindo pélvis renal, ureter, bexiga urinária, uretra) elegíveis para quimioterapia à base de cisplatina e não receberam terapia anticâncer sistêmica anterior para doença metastática ou localmente avançada inoperável.

[0536] - Quimioterapia à base de platina neoadjuvante ou adjuvante anterior é permitida se a reincidência da doença ocorrer > 12 meses a partir do final da última terapia.

[0537] g. Coorte de Expansão 5: Indivíduos com UC com histologia de célula transicional (incluindo pélvis renal, ureter, bexiga urinária, uretra) que progrediram radiograficamente em ou após um inibidor de ponto de verificação imunológico anterior (anti-PD-1 ou anti-PD-L1) como a terapia mais recente para o tratamento de doença metastática ou localmente avançada inoperável.

[0538] - São permitidas até 2 linhas de terapia anticâncer sistêmica anterior para tratar UC metastático ou localmente avançado, incluindo tratamento anterior

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107/277 com um agente anti-CTLA-4.

[0539] - São excluídos indivíduos que tiveram uma terapia de combinação anterior de um inibidor de ponto de verificação imunológico (anti-PD-1 ou anti-PDL1) com TKI que tem como alvo VEGFR.

[0540] h. Coorte de Expansão 6: Indivíduos CRPC metastático (adenocarcinoma da próstata sem diferenciação neuroendócrina ou características de célula pequena) que progrediram radiograficamente em tecido mole em ou após enzalutamida e/ou acetato de abiraterona para doença metastática.

[0541] (Observação: a progressão de PSA ou a progressão óssea sozinhas não são permitidas como determinação de elegibilidade).

[0542]- Quimioterapia anterior não é permitida com exceção de docetaxel oferecido em combinação com terapia de privação de androgênio (ADT) para doença nunca submetida a castração progressiva antes do tratamento com enzalutamida e/ou acetato de abiraterona.

[0543] - Dicloreto de rádio Ra 223 anterior não é permitido.

[0544] - O indivíduo precisa ter testosterona em nível castrado (< 50 ng/dl [< 2 nM]) após orquiectomia bilateral ou por terapia de privação de androgênio em andamento com um análogo de hormônio de liberação de gonadotropina (GnRH) que foi iniciada > 4 semanas antes da primeira dose de tratamento do estudo e precisa ser continuada por todo o estudo.

[0545] i. Coorte de Expansão 7: Indivíduos com NSCLC não escamoso em Estágio IV que progrediram radiograficamente em ou após inibidor de ponto de verificação imunológico anterior (anti-PD-1 ou anti-PD-L1) como a terapia mais recente para o tratamento de doença metastática.

[0546] - São permitidas até 2 linhas de terapia anticâncer sistêmica anterior para tratarNSCLC metastático, incluindo tratamento anterior com um agente antiCTLA-4.

[0547] - São excluídos indivíduos que passaram por terapia de combinação anterior de um inibidor de ponto de verificação imunológico (anti-PD-1 ou anti-PD1) com um TKI que tem como alvo VEGFR e indivíduos que foram diagnosticados com uma mutação de EGFR, translocação de ALK, reorganização de ROS1 ou mutação BRAF V600E.

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108/277 [0548] j. Coorte de Expansão 8: Indivíduos com NSCLC não escamoso em Estágio IV que não receberam terapia com inibidor de ponto de verificação imunológico anterior (anti-PD-1 ou anti-PD-L1).

[0549] - Uma linha de terapia anticâncer sistêmica anterior para tratar NSCLC metastático é permitida.

[0550]- São excluídos indivíduos que foram diagnosticados com uma mutação de EGFR, translocação de ALK, reorganização de ROS1 ou mutação BRAF V600E.

[0551] 2. Doença mensurável por RECIST 1.1 conforme determinado pelo investigador. A doença mensurável precisa estar fora do campo de radiação se radioterapia anterior tiver sido administrada.

[0552] 3. Material de tecido tumoral disponível (biópsia tumoral arquivada ou recente) [0553] 4. Recuperação à linha de base ou CTCAE v4 < Grau 1 a partir de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a não ser que o AE (ou AEs) não seja clinicamente significativo e/ou estável em terapia de suporte.

[0554] 5. Dezoito anos de idade ou mais no dia do consentimento.

[0555] 6. Situação de desempenho de ECOG de 0 ou 1.

[0556] 7. Função adequada dos órgãos e medula, com base no atendimento de todos os seguintes critérios de laboratório dentro de 14 dias antes da primeira dose de tratamento do estudo:

[0557] a. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1500/mm³ (> 1,5 Gl/I) sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos dentro de 2 semanas antes da coleta da amostra laboratorial de triagem.

[0558] b. Contagem de glóbulos brancos > 2500/mm³ (> 2,5 Gl/I).

[0559] c. Plaquetas > 100000/mm³ (> 100 Gl/I) sem transfusão dentro de 2 semanas antes da coleta da amostra laboratorial de triagem.

[0560] d. Hemoglobina > 9 g/dl (> 90 g/l) sem transfusão dentro de 2 semanas antes da coleta da amostra laboratorial de triagem.

[0561] e. ALT, AST e ALP < 3 x limite superior de normal (ULN). ALP < 5 x ULN com metástases ósseas documentadas.

[0562] f. Bilirrubina total < 1,5 x ULN (para indivíduos com doença de Gilbert

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109/277 < 3 x ULN).

[0563] g. Creatinina sérica < 2,0 x ULN ou liberação de creatinina calculada de 30 ml/min (0,5 ml/s) usando a equação de Cockcroft-Gault (consultar a Tabela 5-2 para a fórmula de Cockcroft-Gault).

[0564] h. Razão entre proteína na urina/creatinina (UPCR) < 1 mg/mg (<

113,2 mg/mmol) para indivíduos com RCC, CRPC ou NSCLC; e < 2 mg/mg (< 226,4 mg/mmol) de creatinina para indivíduos com UC.

[0565] 8. Capaz de entender e cumprir os requisitos de protocolo e deve ser assinado o documento de consentimento informado.

[0566] 9. Indivíduos férteis sexualmente ativos e seus parceiros precisam concordar em usar métodos de contracepção medicamente aceitos (por exemplo, métodos de barreira, incluindo camisinha masculina, camisinha feminina ou diafragma com gel espermicida) durante o curso do estudo e por 5 meses após a última dose de tratamento do estudo.

[0567] 10. Os indivíduos do sexo feminino com potencial fértil não devem estar grávidas na triagem. As mulheres com potencial fértil são definidas como mulheres em pré-menopausa capazes de engravidar (isto é, mulheres que tiveram qualquer evidência de menstruação nos últimos 12 meses, com a exceção daquelas que passaram por histerectomia anterior). Entretanto, as mulheres que foram amorreicas por 12 ou mais meses são ainda consideradas como tendo potencial fértil se a amorreia possivelmente for devido a quimioterapia anterior, antiangiogênicos, baixo peso corporal, supressão ovariana ou outras razões.

4.3 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO [0568] Um indivíduo que atender qualquer um dos seguintes critérios é inelegível para o estudo:

[0569] 1. Tratamento anterior com cabozantinib ou ICIs, incluindo terapia com anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-OX-40, anti-CD137, exceto para os Coortes de Expansão 5 e 7, em que a terapia com anti-PD-1 ou antiPD-L1 anterior é necessária para elegibilidade (consultar Critérios de Inclusão 1g e 1i, respectivamente, para mais detalhes).

[0570] 2. Receita de qualquer tipo de inibidores de quinase de molécula pequena (incluindo inibidor de quinase investigacional) dentro de 2 semanas antes

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110/277 da primeira dose de tratamento do estudo.

[0571] 3. Para indivíduos com CRPC: receita de flutamida ou nilutamida dentro de 4 semanas ou bicalutamida dentro de 6 semanas antes da primeira dose de tratamento do estudo.

[0572] 4. Receita de qualquer tipo de anticorpo anticâncer (incluindo anticorpo investigacional) ou quimioterapia sistêmica dentro de 4 semanas antes da primeira dose de tratamento do estudo, exceto nos Coortes de Expansão 5 e 7 para os quais a receita de um anticorpo que tem como alvo PD-1, PD-L1 ou CTLA4 é permitida dentro de 4 semanas antes da primeira dose de tratamento do estudo.

[0573] 5. Radioterapia para metástase óssea dentro de 2 semanas, qualquer outra radioterapia dentro de 4 semanas antes da primeira dose de tratamento do estudo. Indivíduos com complicações em andamento clinicamente relevantes provenientes de radioterapia anterior não são elegíveis.

[0574] 6. Metástase cerebral conhecida ou doença epidural craniana a não ser que tratada adequadamente com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estável por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose de tratamento do estudo. Os indivíduos elegíveis precisam ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroide no momento da primeira dose de tratamento do estudo.

[0575] 7. Anticoagulação concomitante com anticoagulantes orais (por exemplo, vafarina, trombina direta e inibidores de Fator Xa) ou inibidores de plaqueta (por exemplo, clopidogrel).

[0576] Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

[0577] a. Aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com diretivas aplicáveis locais) e heparinas de baixo peso molecular em baixa dose (LMWH).

[0578] b. Anticoagulação com doses terapêuticas de LMWH em indivíduos sem metástase cerebral conhecida que estão tomando uma dose estável de LMWH por pelo menos 6 semanas antes da primeira dose de tratamento do estudo e que não tiveram complicações hemorrágicas clinicamente significativas provenientes do regime de anticoagulação ou do tumor.

[0579] 8. Diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia

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111/277 sistêmica com esteroides ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 2 semanas antes da primeira dose detratamento do estudo. Corticoesteroides e mineralocorticoides inalados ou tópicos são permitidos.

[0580] 9. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose de tratamento do estudo.

[0581] 10. O indivíduo tem enfermidade não controlada, intercorrente significativa ou recente, incluindo, porém sem limitação, as seguintes afecções:

[0582] a. Distúrbios cardiovasculares:

[0583] i. Insuficiência cardíaca congestiva Classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas sérias.

[0584] ii. Hipertensão não controlada definida como pressão sanguínea prolongada (BP) > 150 mm Hg sistólica ou > 100 mm Hg diastólica a despeito de tratamento anti-hipertensivo ideal.

[0585] iii. Derrame (incluindo ataque isquêmico temporário [TIA]), infarto do miocárdio (Ml), ou outro evento isquêmico, ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda [DVT], embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da primeira dose. Indivíduos com um diagnóstico de DVT dentro de 6 meses são permitidos se estáveis, assintomáticos e tratados com LMWH por pelo menos 6 semanas antes da primeira dose.

[0586] b. Distúrbios gastrointestinais (Gl), incluindo aqueles associados a um alto risco de perfuração ou formação de fistula:

[0587] i. Tumores que invadem o trato Gl, doença de úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal, diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda ou obstrução aguda do duto pancreático ou biliar ou obstrução da saída gástrica.

[0588] ii. Fistula abdominal, perfuração Gl, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose.

[0589] Observação: A cura completa de um abscesso intra-abdominal precisa ser confirmada antes da primeira dose.

[0590] c. Hematuria, hematemese ou hemoptise clinicamente significativa de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho, ou outro histórico de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da

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112/277 primeira dose.

[0591] d. Lesão (ou lesões) pulmonar cavitária ou manifestação de doença endobronquial conhecida.

[0592] e. Lesões que invadem grandes vasos sanguíneos pulmonares.

[0593] f. Outros distúrbios clinicamente significativos tais como:

[0594] i. Situação ativa ou histórico de doença autoimune ou deficiência imunológica, incluindo, porém sem limitação, miastenia grave, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, artrite psoriática, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolipídio, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjõgren, síndrome de Guillain-Barré ou esclerose múltipla (consultar o Anexo D para uma lista mais abrangente de doenças autoimunes e deficiências imunológicas). Indivíduos com as seguintes afecções são elegíveis para o estudo:

[0595] · Um histórico de hipotiroidismo relacionado à autoimunidade e tomando hormônio de reposição da tireoide [0596] · Diabetes mellitus tipo 1 controlada e tomando um regime de insulina [0597] · Asma que exige uso intermitente de broncodilatadores [0598] · Eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo com manifestações dermatológicas apenas se todos os seguintes forem verdadeiros:

[0599] o A erupção cutânea cobre < 10% da área de superfície do corpo [0600] o A doença está bem controlada na linha de base e exige apenas corticoesteroides tópicos de baixa potência [0601] o Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da afecção subjacente que exija psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inibidores de calcineurina orais ou corticoesteroides de alta potência ou orais dentro dos últimos 12 meses [0602] ii. Infecção ativa que exija tratamento sistêmico, infecção com vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou enfermidade relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), ou infecção por hepatite B ou C crônica ou aguda, ou teste positivo para tuberculose.

[0603] iii. Histórico de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por

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113/277 fármaco, pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonite ativa em tomografia por tomografia computadorizada (CT) do peito de triagem. Histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitido.

[0604] iv. Ferimento/úlcera/fratura óssea não cicatrizados sérios.

[0605] v. Síndrome de má absorção.

[0606] vi. Hipotiroidismo não compensado/sintomático.

[0607] vii. Comprometimento hepático moderado a grave (Child-Pugh B ou C).

[0608] viii. Necessidade de hemodiálise ou diálise peritoneal.

[0609] ix. Histórico de transplante de órgão sólido ou célula-tronco alogênica.

[0610] 11. Grande cirurgia (por exemplo, cirurgia Gl, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 8 semanas antes da primeira dose de tratamento do estudo, exceto nefrectomia anterior dentro de 6 semanas antes da primeira dose. A cicatrização de ferimento completa proveniente de grande cirurgia precisa ter ocorrido 3 semanas antes da primeira dose e proveniente de pequena cirurgia (por exemplo, excisão simples, extração de dente) pelo menos 10 dias antes da primeira dose. Indivíduos com complicações em andamento clinicamente relevantes provenientes de cirurgia anterior não são elegíveis.

[0611] 12. Intervalo de QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms de acordo com eletrocardiograma (ECG) dentro de 28 dias antes da primeira dose de tratamento do estudo (consultar a Seção 5.6.4 para fórmula de Fridericia).

[0612] Observação: Se um único ECG mostrar um QTcF com um valor absoluto > 500 ms, dois ECGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 min precisam ser realizados dentro de 30 min após o ECG inicial, e a média destes três resultados consecutivos para QTcF será usada para determinara elegibilidade.

[0613] 13. Mulheres grávidas e lactantes.

[0614] 14. Incapacidade de engolir tabletes.

[0615] 15. Alergia ou hipersensibilidade anteriormente identificada a componentes das formulações de tratamento do estudo.

[0616] 16. Diagnóstico de outra malignidade dentro de 2 anos antes da primeira dose de tratamento do estudo, exceto para cânceres de pele superficiais,

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114/277 ou localizados, tumores de baixo grau considerados curados e não tratados com terapia sistêmica. Câncer de próstata incidentalmente diagnosticado é permitido em indivíduos com UC se avaliado como estágio < T2N0M0, escore de Gleason < 6 e indetectável por PSA.

AVALIAÇÕES E PROCEDIMENTOS DO ESTUDO [0617] Os cronogramas de avaliação do estudo são apresentados no Anexo A para o Estágio de Escalonamento de Dose e no Anexo B para o Estágio de Expansão.

[0618] A maior parte das avaliações e procedimentos do estudo (incluindo administração de tratamento) será realizada em ciclos. Ciclo 1 Dia 1 (C1D1) é definido como a data da primeira dose de qualquer tratamento do estudo. Um ciclo é, de modo geral, o intervalo de 21 duas a partir da data de uma infusão de atezolizumab e terminando com o dia antes da infusão de atezolizumab seguinte. Entretanto, sob algumas circunstâncias, atezolizumab pode não ser dosado durante um ciclo:

[0619]· Se o Cronograma de Dosagem Admissional de Cabozantinib for empregado, o período em que cabozantinib é administrado antes da primeira dose de atezolizumab será definido como Ciclo 1.

[0620] · Se o tratamento com atezolizumab for descontinuado, mas o tratamento com cabozantinib for permitido continuar com a notificação do Patrocinador, cada intervalo de 21 dias consecutivos a partir da data da decisão de descontinuar atezolizumab será definido como um [0621] ciclo. Se a decisão de descontinuar atezolizumab ocorrer menos de 21 dias após a última infusão, então, o ciclo seguinte começará no 22² dia após a última infusão.

[0622] Os ciclos podem se estender além de 21 dias se a dosagem de atezolizumab for atrasada. Durante um atraso de dose de atezolizumab, os indivíduos devem retornar ao sítio para visitas de segurança programadas a cada três semanas a partir da última dose de atezolizumab. Ademais, o sítio de estudo deve realizar visitas não programadas semanalmente (ou com mais frequência conforme clinicamente indicado) para monitorar a segurança e adequação do indivíduo para novo tratamento com tratamento do estudo.

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115/277 [0623] As avaliações de imaginologia (CT, imaginologia por ressonância magnética [IRM], tomografia óssea) devem ser realizadas em intervalos definidos por protocolo com base na primeira dose de tratamento do estudo (definida como Semana 1 Dia 1 [W1D1]); todos os pontos no tempo subsequentes para estas avaliações receberão a mesma nomenclatura, que não será modificada como resultado de modificações ou descontinuações da administração de tratamento. As frequências de avaliações de imaginologia são fornecidas no Anexo A para o Estágio de Escalonamento de Dose e no Anexo B para o Estágio de Expansão.

[0624] A não ser que indicado de outro modo, na ausência de toxicidade, todas as visitas programadas ocorrerão dentro de janelas para o cronograma de visita especificado por protocolo. Se o indivíduo experimentar toxicidade, o tratamento do estudo pode ser modificado ou atrasado conforme descrito na Seção 6.5. Se o indivíduo não puder ter uma avaliação de estudo realizada dentro da janela de tempo definida devido a um evento fora de seu controle (por exemplo, fechamento de clínica, emergência pessoal, intempéries, férias), a avaliação deve ser realizada o mais próximo possível do cronograma exigido. Bancadas examinadoras de laboratório para química sérica, hematologia e urinálise são definidos na Seção 5.6.5.

5.1 PERÍODO DE PRÉ-TRATAMENTO [0625] O consentimento informado precisa ser obtido antes do início de qualquer procedimento de triagem clínica, que é realizado somente para o propósito de determinar a elegibilidade para pesquisa; entretanto, avaliações realizadas como parte de tratamento de rotina antes do consentimento informado podem ser utilizadas como avaliações de triagem se permitido pelas políticas do Conselho de Análise Institucional (IRB)/ Comitê de Ética (EC) do sítio. O consentimento informado pode ser obtido mais de 28 dias antes da primeira dose de tratamento do estudo. No consentimento informado, os indivíduos receberão um identificador individual; os identificadores individuais não devem ser atribuídos novamente se for determinado que um indivíduo é inelegível, e os indivíduos devem manter seu identificador original se nova triagem for necessária ou se o indivíduo experimentar uma mudança em sítio de estudo ou investigador.

[0626] Para determinar a elegibilidade do indivíduo conforme estipulado na

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Seção 4, os indivíduos passarão por avaliações de triagem necessárias conforme apresentado no Anexo A (Estágio de Escalonamento de Dose) e no Anexo B (Estágio de Expansão) e conforme descrito na Seção 5.6. Avaliações de triagem qualificativas precisam ser realizadas dentro de 28 dias antes da primeira dose de tratamento do estudo a não ser que determinado de outro modo (certos valores laboratoriais precisam ser obtidos mais próximos à primeira dose de tratamento do estudo). Os critérios de elegibilidade com base em valores laboratoriais usarão o resultado do laboratório central (exceto teste de gravidez em soro e proteína na urina em 24 horas; consultar a Seção 5.6.5). As avaliações do laboratório local podem ser obtidas e usadas se os resultados forem exigidos pelo investigador num intervalo de tempo curto para confirmar a elegibilidade. Os resultados do laboratório local usados para confirmação de elegibilidade precisam ser encaminhados para o fornecedor de gerenciamento do laboratório local. A elegibilidade do estudo é baseada num indivíduo atender todos os critérios de inclusão do estudo e nenhum dos critérios de exclusão na triagem.

5.2 PERÍODO DE TRATAMENTO [0627] Enquanto o indivíduo está recebendo o tratamento do estudo, a situação clínica do indivíduo deve ser avaliada pelo médico responsável pelo tratamento em cada visita clínica para confirmar que o indivíduo é adequado para continuar o tratamento do estudo e para tomar decisões oportunas em relação à interrupção ou retomada do tratamento do estudo. Os resultados laboratoriais clínicos das amostras obtidas durante as visitas clínicas e avaliações de tumor das visitas de imaginologia devem ser analisados pelo médico responsável pelo tratamento. Consultar também a Seção 5.6.5 para manipulação de amostras para avaliações laboratoriais.

[0628] Os indivíduos receberão o tratamento do estudo contanto que continuem a experimentar benefício clínico na opinião do investigador ou até toxicidade inaceitável, necessidade de tratamento anticâncer sistêmico subsequente ou até quaisquer outras razões para descontinuação de tratamento listadas no protocolo (Seção 3.8). A administração de tratamento do estudo pode continuar após a progressão radiográfica de acordo com o RECIST 1.1 contanto que os indivíduos atendem todos os seguintes critérios:

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117/277 [0629]· Evidência de benefício clínico, conforme determinado pelo investigador após uma análise de todos os dados disponíveis [0630] · Ausência de sintomas e sinais que indiquem progressão inequívoca da doença (por exemplo, valores laboratoriais, tal como hipercalcemia clinicamente significativa para indivíduos comRCC que não pode ser gerenciada por otimização de terapia de suporte) [0631]· Ausência de declínio em situação de desempenho de ECOG que possa ser atribuído à progressão da doença [0632] · Ausência de progressão do tumor em sítios anatômicos críticos (por exemplo, doença leptomeníngea) que não pode ser gerenciada por intervenções médicas permitidas pelo protocolo.

[0633] O investigador deve considerar a possibilidade de uma resposta imunológica antitumoral atrasada com a possibilidade de regressão e ampliação de lesões tumorais no mesmo pontos no tempo de imaginologia (resposta mista) ou o aparecimento de novas lesões antes de atingir uma resposta radiológica.

[0634] As visitas clínicas para avaliações de segurança ocorrerão no mínimo a cada 3 semanas (± 3 dias) após o tratamento ser iniciado independente de quaisquer atrasos ou interrupções de dose. A avaliação final ocorrerá na Visita de Acompanhamento Pós-Tratamento, a não ser que um AE seja determinado como estando em andamento (consultar Seção 5.3).

[0635] Se tratamento do estudo for interrompido ou atrasado devido aos AEs, os investigadores devem realizar avaliações de segurança adicionais semanalmente (ou com mais frequência conforme clinicamente indicado).

[0636] As avaliações radiográficas do tumor serão realizadas conforme descrito na Seção 5.6.8. O cronograma de avaliações deve ser seguido a despeito de se o tratamento do estudo é reduzido, interrompido, atrasado ou descontinuado.

5.2.1 ESTÁGIO DE ESCALONAMENTO DE DOSE [0637] No Estágio de Escalonamento de Dose, os coortes serão definidos pelo nível de dose de partida de cabozantinib avaliado e o cronograma da primeira infusão de atezolizumab (em C1D1 com a primeira dose de cabozantinib ou em C2D1,21 dias após a primeira dose de cabozantinib; consultar a Seção 3.5.1). Os indivíduos elegíveis serão arrolados no coorte aberto, independentemente do tipo

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118/277 de tumor. Os indivíduos no Estágio de Escalonamento de Dose serão tratados e avaliados de acordo com o cronograma de avaliações fornecido no Anexo A.

5.2.2 ESTÁGIO DE EXPANSÃO [0638] Os indivíduos no Estágio de Expansão serão designados a um coorte de tratamento com base no tipo de tumor e no histórico de câncer anterior, conforme descrito na Seção 3.5.2. Os indivíduos no Estágio de Expansão serão tratados num nível de dose de partida de cabozantinib definido pelo CRC em combinação com atezolizumab. O tratamento do estudo será administrado de acordo com o cronograma de dosagem recomendado pelo CRC; apenas um nível de dose e cronograma de dosagem será avaliado no Estágio de Expansão. Os indivíduos do Coorte de Expansão serão avaliados de acordo com o cronograma de avaliações fornecido no Anexo B.

5.3 PERÍODO PÓS-TRATAMENTO [0639] Os indivíduos que descontinuam o tratamento do estudo retornarão ao sítio 30 dias (+ 14 dias) após a data da decisão de descontinuar o tratamento do estudo para uma Visita de Acompanhamento Pós-Tratamento. Durante a Visita de Acompanhamento Pós-Tratamento, avaliações de segurança serão realizadas. Consultar o Anexo A (Estágio de Escalonamento de Dose) ou o Anexo B (Estágio de Expansão) para uma descrição de todas as avaliações para a Visita de Acompanhamento Pós-Tratamento.

[0640] Os eventos adversos (incluindo irAEs e AESIs) devem ser documentados e/ou acompanhados conforme descrito na Seção 8.4.

[0641] Os indivíduos serão acompanhados pela OS, conforme descrito na Seção 5.6.10. A receita de terapia anticâncer não protocolar será coletada durante o acompanhamento de sobrevida. Se um indivíduo perder o acompanhamento, múltiplas tentativas de entrar em contato com o indivíduo do estudo ou representante precisam ser documentadas nos registros do indivíduo.

[0642] As avaliações radiográficas do tumor podem precisar ser coletadas até a progressão radiográfica, conforme descrito na Seção 5.6.8.

[0643] Estas avaliações no Período Pós-Tratamento (incluindo a Visita de Acompanhamento Pós-Tratamento) não são necessárias para indivíduos que descontinuaram o tratamento do estudo na Fase de Manutenção (tais indivíduos

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119/277 devem ser acompanhados de acordo com o padrão de tratamento).

5.4 FASE DE MANUTENÇÃO [0644] Quando dados suficientes tiverem sido coletados para avaliar adequadamente todos os pontos finais de estudo e, mediante notificação local pelo Patrocinador, os indivíduos que continuam no tratamento do estudo entrarão na Fase de Manutenção do estudo. Mediante iniciação da Fase de Manutenção, o Patrocinador considera que o perfil de segurança e eficácia do fármaco dentro deste estudo foi suficientemente estabelecido para propósitos regulatórios. Após implantação da Fase de Manutenção, o estudo será considerado concluído em sítios e em países que não têm mais indivíduos ativos.

[0645] Na Fase de Manutenção, os indivíduos continuarão a receber o tratamento do estudo até um critério para descontinuação definida por protocolo ter sido atendido (Seção 3.8). Os indivíduos são submetidos a avaliações de segurança periódicas (incluindo testes de laboratório local) e avaliações de tumor (Anexo C). A natureza e a frequência destas avaliações devem ser realizadas de acordo com o padrão de tratamento se permitido pelas regulações locais. É responsabilidade do Investigador assegurar que as visitas do indivíduo ocorram frequentemente o suficiente e avaliações adequadas são realizadas para assegurar a segurança do indivíduo.

[0646] A fim de continuar a coletar informações de segurança sobre os indivíduos ainda arrolados no estudo, o relatório de SAEs, AESIs e outros eventos relatáveis (gravidez e erros de medicação com sequelas) deve continuar de acordo com o protocolo (Seção 8).

[0647] Ademais, os seguintes AEs (incluindo irAEs), sejam graves ou não, devem ser relatados usando o mesmo processo que aquele para relatar SAEs descritos na Seção 8.2 do protocolo (embora os requisitos de linha de tempo de relatório de SAE não se apliquem a eventos não graves relatados nestas categorias):

[0648] · Eventos adversos incluindo irAEs), sejam graves ou não, que levem à descontinuação do tratamento do estudo [0649] · Eventos adversos (incluindo irAEs), sejam graves ou não, que levem à modificação da dose do tratamento do estudo (isto é, fazer com que o tratamento

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120/277 do estudo seja interrompido, atrasado ou reduzido). A prestação de contas do fármaco do estudo deve continuar conforme descrito na Seção 6.4.

[0650] Apenas dados coletados antes da implantação da Fase de Manutenção serão relatados num relatório de estudo clínico.

5.5 VISITAS OU AVALIAÇÕES NÃO PROGRAMADAS [0651] Se o investigador determinar que um indivíduo deve ser monitorado com mais frequência ou com avaliações de parâmetros laboratoriais adicionais do que o indicado pelo cronograma de visitas definido pelo protocolo, visitas ou avaliações não programadas são permitidas. As avaliações laboratoriais serão realizadas pelo laboratório central; entretanto, se os resultados não forem necessários imediatamente (por exemplo, para gerenciamento de AE), os mesmos podem ser realizados pelo laboratório local, e os resultados encaminhados ao fornecedor de gerenciamento para manipulação dos dados do laboratório local. Sempre que possível, uma amostra para análise pelo laboratório central também será coletada. Durante uma interrupção de dose devido a AE (isto é, o tempo entre a última dose e o momento em que o fármaco é reiniciado), o sítio do estudo deve realizar visitas não programadas semanalmente (ou com mais frequência conforme clinicamente indicado) para monitorar a segurança e a adequação do indivíduo para novo tratamento com o tratamento do estudo.

5.6 DETALHES DO PROCEDIMENTO

5.6.1 DEMOGRAFIA, HISTÓRICO MÉDICO E DE CÂNCER [0652] A demografia na triagem incluirá idade no consentimento informado, histórico médico e de câncer, histórico cirúrgico, histórico de radioterapia e histórico de tratamento anticâncer sistêmico, incluindo nomes de agentes e datas de administração.

[0653] Consultar o Anexo A para o cronograma destas avaliações para o Estágio de Escalonamento de Dose e o Anexo B para o Estágio de Expansão.

5.6.2 EXAME FÍSICO [0654] Os exames físicos na triagem incluirão altura, peso, situação de desempenho e uma avaliação dos seguintes sistemas: pele, cabeça, olhos, ouvidos, nariz, garganta, sistema respiratório, sistema cardiovascular, sistema Gl, condição neurológica, sangue e sistemas linfáticos e o sistema musculoesquelético.

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O exame físico direcionado por sintoma será conduzido em C1D1 antes da primeira dose de tratamento do estudo e nas visitas de avaliação de segurança subsequentes. Qualquer afecção (ou afecções) em andamento / intercorrentes antes da primeira dose será registrada em documentos fonte e nos formulários de relatório de caso (CRFs).

[0655] A situação de desempenho de Karnofsky será avaliada durante a triagem para indivíduos com RCC para determinar o escore de risco prognóstico de acordo com os critérios prognósticos de MSKCC (Motzer et al 2004). Para todos os indivíduos, a situação de desempenho de ECOG será avaliada na triagem e nas visitas subsequentes. Uma tabela para ambos os escores de desempenho está incluída no Anexo E a título de referência.

[0656] Consultar o Anexo A para o cronograma de exame físico e avaliações de situação de desempenho para o Estágio de Escalonamento de Dose e o Anexo B para o Estágio de Expansão.

5.6.3 SINAIS VITAIS [0657] Os sinais vitais; incluindo BP 5 minutos sentado, pulso, frequência respiratória e temperatura, serão avaliados na triagem, em todas as visitas de segurança programadas e em todas as visitas não programadas se possível. Nos dias de infusão com atezolizumab, os sinais devem ser avaliados dentro de 60 min antes do início da infusão, e outra avaliação de sinais vitais deve ser realizada durante e após a infusão, conforme clinicamente indicado.

[0658] Consultar o Anexo A para o cronograma destas avaliações para o Estágio de Escalonamento de Dose e o Anexo B para o Estágio de Expansão.

5.6.4 AVALIAÇÕES DE ELETROCARDIOGRAMA [0659] Na triagem e durante o estudo, avaliações de ECG únicas serão realizadas com equipamento de ECG de 12 derivações padrão de acordo com os procedimentos padrão para determinar o intervalo de QT corrigido calculado pela fórmula de Fridehcia (QTcF). Para elegibilidade, um QTcF < 500 ms por ECG único dentro de 14 dias antes da primeira dose de tratamento do estudo é necessário. Se, a qualquer momento, o único ECG mostrar um QTcF com um valor absoluto > 500 ms, dois ECGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 min precisam ser realizados dentro de 30 min após o ECG inicial, e a média destes três resultados

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122/277 consecutivos para QTcF será usada (consultar a Seção 6.5.2.1.16).

[0660] ECGs serão realizados nos pontos no tempo indicados no Anexo A (Estágio de Escalonamento de Dose) e no Anexo B (Estágio de Expansão).

[0661 ] As anomalias no ECG que levem a uma mudança em gerenciamento do indivíduo (por exemplo, dose reduzida ou interrompida, tratamento descontinuado; necessidade de medicação ou monitoramento adicional) ou resultem em sinais e sintomas clínicos são consideradas clinicamente significativas para os propósitos deste estudo e serão consideradas AEs. Se os valores atenderem os critérios que devidos as mesmas como graves, as mesmas precisam ser relatadas como SAEs (Seção 8.2).

[0662] A fórmula de Fridericia é representada abaixo para cálculo de QTcF.

ΟΓ

W/3 [0663] QT = intervalo de QT medido em milissegundos; RR = intervalo R a R medido (que pode ser derivado da frequência cardíaca como 60/frequência cardíaca)

5.6.5 AVALIAÇÕES LABORATORIAIS [0664] Os analitos laboratoriais que serão medidos para este estudo são listados na Tabela 5-1. O cronograma para avaliações laboratoriais é fornecido no Anexo A para o Estágio de Escalonamento de Dose e no Anexo B para o Estágio de Expansão. Os testes de laboratório para estabelecer a elegibilidade precisam ser realizados dentro de 14 dias antes da primeira dose de tratamento do estudo, a não ser que determinado de outro modo.

[0665] Hematologia, química sérica, coagulação, UPCR incluindo componentes e testes de função da tireoide devem ser realizados por um laboratório central para amostras coletadas em visitas de segurança programadas e em visitas não programadas sempre que possível. Todos os resultados do laboratório central serão fornecidos ao investigador. As avaliações do laboratório local para estas bancas examinadoras podem ser obtidas e usadas se os resultados forem exigidos pelo investigador num intervalo de tempo curto. Todos os resultados do laboratório local precisam ser encaminhados ao fornecedor de gerenciamento do laboratório local do estudo se realizados em vez da avaliação do laboratório

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123/277 central em qualquer visita programada ou não programada.

[0666] Urinálise de rotina (vareta medidora de nível), exame microscópico de urina e testes de gravidez em soro e urina devem ser realizados por um laboratório local. Os resultados ou a situação destes testes serão registrados em CRFs e não serão apresentados ao fornecedor de gerenciamento do laboratório local do estudo.

[0667] Se realizados para determinar a elegibilidade ou em qualquer visita programada ou não programada, os testes de proteína na urina em 24 horas devem ser realizados por um laboratório local e os resultados laboratoriais devem ser encaminhados ao fornecedor de gerenciamento de laboratório local do estudo.

[0668] Amostras de química sérica, hematologia e urinálise precisam ser coletadas e os resultados precisam ser analisados dentro de 72 h antes de qualquer infusão de atezolizumab administrada no estudo.

[0669] Por todo o estudo, a glicose em jejum deve ser monitorada (sem ingestão calórica por pelo menos 8 horas, o consumo de água é permitido).

[0670] Um teste de gravidez em soro precisa ser repetido antes da dosagem em C1D1, a não ser que uma avaliação de gravidez tenha sido realizada durante a triagem dentro de 7 dias antes da C1D1. Testes de gravidez em urina serão realizados para avaliações de gravidez após a linha de base.

[0671] Antígeno superficial de hepatite B e anticorpo contra hepatite C (com teste reflexo de RNA de vírus da hepatite C se o teste de anticorpo for positivo) serão avaliados na triagem.

[0672] Para indivíduos com CRPC, os níveis de testosterone e PSA da linha de base serão avaliados na triagem. Após a triagem, os níveis de PSA serão avaliados conforme descrito na Seção 5.6.8.3 e o cronograma de avaliações para o estágio de expansão de dose (Anexo B).

TABELA 5-1: BANCAS EXAMINADORAS CLÍNICAS LABORATORIAIS

Laboratório Central

Se realizado pelo laboratório local em vez da avaliação pelo laboratório central, apresentar resultados ao fornecedor de gerenciamento do laboratório local do estudo

Hematologia Química Sérica Química da Urina

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124/277 • Contagem de glóbulos □ albumina brancos (WBC) com diferencial (ANC, basófilos, eosinófilos, linfócitos, monócitos) □ Proteína (urina pontual; completamente quantitativa)

• hematócrito	□ fosfatase alcalina total □ Creatinina (urina (ALP) pontual; completamente
• contagem de plaquetas	□ amilase □ Razão entre proteína na urina/creatinina (UPCR;

urina pontual)

• contagem de vermelhos	glóbulos □ alanina amino transferase (ALT) quantitativa)
• hemoglobina	□ aspartato amino transferase (AST) □ nitrogênio ureico no sangue (BUN) □ cálcio corrigido □ bicarbonato Outras Análises (para indivíduos com CRPC no Coorte 6) • cloreto

Coagulação □ creatinina □ Testosterona (sérico, linha de base apenas)

Yglutamiltranspeptidase (GGT)

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125/277 • tempo de protrombina (PT)/Razão Normalizada

Internacional (INR) glicose (em jejum) • tempo de tromboplastina parcial (PTT) para próstata (PSA) lactato desidrogenase □ Antígeno específico (LDH) lipase magnésio fósforo potássio

Função da tireoide □ sódio hormônio estimulante de □ bilirrubina total tireoide (TSH) (conjugada conjugada bilirrubina não se total for elevada) • Tiroxina livre (T4; exigido na triagem; após a triagem apenas se TSH estiver fora da faixa normal) □ proteína total □ antígeno superficial de hepatite B (HBsAg; triagem) • anticorpo contra vírus da hepatite C (HCV Ab; teste de reflexo de RNA de HCV se positivo para anticorpo [triagem])

Laboratório Local

Apresentar apenas resultados de teste de proteína na urina em 24 horas ao

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126/277 fornecedor de gerenciamento de laboratório local de estudo

Urinálise	Exame Microscópico de	Teste Sanguíneo para
	Urina	Gravidez (antes da primeira dose)
(Vareta medidora de nível ou Rotina de acordo com padrão institucional) investigador com base nos resultados ou	□ Realizar na discrição do	□ gonadotrofina coriônica humana 13 (13-HCG)
•pH	urinálise de rotina ou conforme clinicamente indicado
• gravidade específica
• cetonas		Teste de Gravidez em Urina e Sangue (após a primeira dose de tratamento do estudo)
• proteína	Química da Urina
• glicose	□ proteína na urina em 24 horas: realizar à discrição do investigador com base em aumentos em UPCR a partir de avaliações de rotina
• nitrito
• urobilinogênio		□ gonadotrofina coriônica humana 13 (13-HCG)

• leucócito esterase • sangue

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127/277

TABELA 5-2: ESTIMATIVA DA LIBERAÇÃO DE CREATININA POR COCKCROFT E GAULT CREATININA SÉRICA EM UNIDADES CONVENCIONAIS (MG/DL)

Creatina sérica em unidades convencionais (mg/dl) • Homens (140 - idade) x peso (kg)/(creatinina sérica χ 72) • Mulheres (140 - idade) x peso (kg)/(creatinina sérica χ 72) χ 0,85

Creatinina sérica em unidades do SI (pmol/l) • Homens [(140 - idade) x peso (kg)/(creatinina sérica)] χ 1,23 • Mulheres [(140 - idade) x peso (kg)/(creatinina sérica)] χ 1,04 [0673] As anomalias em qualquer teste clínico laboratorial (incluindo testes não exigidos de acordo com o protocolo) que levem a uma mudança no gerenciamento do indivíduo (por exemplo, dose interrompida, atrasada ou reduzida, tratamento descontinuado; necessidade de medicação ou monitoramento adicional) são consideradas clinicamente significativas para os propósitos deste estudo e serão relatadas como AEs. Se os valores laboratoriais constituírem parte de um evento que atende os critérios que definem o mesmo como grave, o evento (e valores laboratoriais associados) precisa ser relatado como um SAE (consultar a Seção 8.2).

5.6.6 AVALIAÇÕES FARMACOCINÉTICAS [0674] A não ser que aprovado de outro modo pelo Patrocinador, as amostras sanguíneas PK serão obtidas de todos os indivíduos arrolados conforme descrito na Seção 5.6.6.1, assim como no Anexo A para o Estágio de Escalonamento de Dose e no Anexo B para o Estágio de Expansão.

5.6.6.1 AMOSTRAS SANGUÍNEAS FARMACOCINÉTICAS [0675] As amostras serão coletadas para avaliação de PK de cabozantinib. As concentrações plasmáticas de cabozantinib serão medidas, e os resultados serão usados para confirmar a exposição a cabozantinib, para identificar possíveis interações fármaco-fármaco entre cabozantinib e atezolizumab e para caracterizar,

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128/277 ainda, a PK para cabozantinib e/ou possíveis produtos quebrados relevantes de cabozantinib nestas populações. A análise de PK pode ser também executada para atezolizumab se considerado adequado. A coleta de amostras PK pode ser interrompida precocemente ou a frequência de amostragem pode ser modificada à discrição do Patrocinador.

ESTÁGIO DE ESCALONAMENTO DE DOSE:

[0676] Para indivíduos no Cronograma de Dosagem Padrão, amostras de sangue para análise PK serão obtidas na data da primeira dose de tratamento do estudo (C1D1; antes da administração de tratamento do estudo [cabozantinib e atezolizumab], aproximadamente 5 min após a conclusão da infusão de atezolizumab, eem 2 h, 4he6a8h após a dosagem de cabozantinib), e antes da dosagem de tratamento do estudo em C1D10, C2D1 e C3D1. Para indivíduos no Cronograma de Dosagem Admissional de Cabozantinib, amostras de sangue para análise PK serão obtidas na data da primeira dose (C1D1; amostras coletadas antes da administração de tratamento do estudo [cabozantinib e atezolizumab] e em 2 h, 4 h e 6 a 8 h após a dosagem de cabozantinib) e antes do tratamento do estudo em C2D1, C2D10 e C3D1.

ESTÁGIO DE EXPANSÃO:

[0677] Para indivíduos no Cronograma de Dosagem Padrão, amostras de sangue para análise PK serão obtidas na data da primeira dose de tratamento do estudo (C1D1; antes da administração de tratamento do estudo [cabozantinib e atezolizumab], aproximadamente 5 min após a conclusão da infusão de atezolizumab, e 2 h após a primeira dose de cabozantinib), e antes da dosagem de tratamento do estudo em C2D1 e C3D1. Para indivíduos no Cronograma de Dosagem Admissional de Cabozantinib, amostras de sangue para análise PK serão obtidas na data da primeira dose (C1D1; amostras coletadas antes da administração de tratamento do estudo [cabozantinib e atezolizumab] e 2 h após a primeira dose de cabozantinib) e antes do tratamento do estudo em C2D1 e C3D1.

[0678] Para detalhes, consultar o Anexo A para o cronograma destas avaliações para o Estágio de Escalonamento de Dose e o Anexo B para o Estágio de Expansão.

5.6.7 AVALIAÇÕES DE BIOMARCADOR

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129/277 [0679] Amostras de sangue e tecido serão obtidas de indivíduos consentidos para análise de biomarcadores estabelecidos e/ou exploratórios. Consultar o Anexo A para o cronograma para estas avaliações para o Estágio de Escalonamento de Dose e o Anexo B para o Estágio de Expansão.

[0680] As amostras de sangue exigidas e opcionais serão usadas para estudar biomarcadores plasmáticos, séricos e celulares. Amostras de tumor arquivadas e frescas opcionais serão usadas para avaliar mudanças em expressão de biomarcador e alterações genéticas/genômicas. As análises ajudarão a identificar biomarcadores que são preditivos de resposta ao fármaco do estudo e podem ajudar a melhorar o entendimento do desenvolvimento do tumor, microambiente do tumor e feitos sobre a atividade imunológica periférica para as indicações do estudo.

[0681] As análises podem incluir, porém sem limitação, sequenciamento de DNA e/ou RNA de tecido e/ou sangue (plasma) para buscar mudanças genéticas/genômicas (por exemplo, mutações, variação do número de cópias, carga mutacional), avaliação imuno-histoquímica (IHC) de níveis de biomarcador no tecido (por exemplo, MET, AXL, PD-L1) e perfilagem de células imunes por análises de seleção de células ativadas por fluorescência (FACS). Estes estudos podem usar tecnologia ou metodologia convencional assim como inovadora. O objetivo é correlacionar a modulação destes biomarcadores putativos ao resultado clínico como uma consequência do tratamento com cabozantinib e atezolizumab. A determinação de níveis de PD-L1 é para propósitos de pesquisa/exploração neste estudo e não será compartilhada com os investigadores, visto que estes resultados não impactarão as decisões terapêuticas. A perfilagem de células imunes por FACS pode ser conduzida nos sítios selecionados.

[0682] Adicionalmente, genotipagem por polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) pode ser realizada a fim de correlacionar variações em genótipo do indivíduo com a segurança/tolerabilidade, PK e/ ou farmacodinâmica de cabozantinib e atezolizumab.

[0683] As amostras de avaliação de biomarcador podem ser também usadas para desenvolvimento de ensaio diagnóstico relacionado ao fármaco do estudo e para a constatação de biomarcadores que podem provar ser substitutos valiosos

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130/277 para resposta clínica, assim como para entender os mecanismos subjacentes da doença.

[0684] Para indivíduos com NSCLC, os relatórios de análise de mutação tumoral disponível devem ser fornecidos na triagem.

5.6.8 AVALIAÇÃO DE TUMOR

5.6.8.1 AVALIAÇÃO DE TUMOR DE ROTINA [0685] A determinação dos pontos finais do estudo de ORR, DOR e PFS serão baseadas na avaliação do tumor pelo investigador de acordo com o RECIST

1.1 (Anexo F). A avaliação exploratória de eficácia adicional de resposta relacionada ao sistema imunológico incluirá a aplicação RECIST modificado (Anexo G). Uma análise independente das avaliações de tumor pode ser solicitada à discrição do patrocinador do estudo; isto podería potencialmente inclui apresentação de todas as imagens radiográficas do estudo (por exemplo, CT/IRM, tomografia óssea por tecnécio) a um laboratório-núcleo de radiologia independente.

[0686] As avaliações radiográficas do tumor incluirão o seguinte:

[0687] 1. Peito / Abdômen / Pélvis (CAP): CT de CAP ou CT de peito e IRM de abdômen/pélvis serão realizados em todos os indivíduos na triagem e a cada 6 semanas (± 5 dias) após a iniciação do tratamento do estudo por todos os primeiros 12 meses no estudo. Mediante conclusão de 12 meses em estudo, estas avaliações serão realizadas a cada 12 semanas (± 7 dias).

[0688] 2. Cérebro: IRM (ou CT) do cérebro será realizado na triagem em todos os indivíduos com RCC e NSCLC e para indivíduos com CRPC ou UC que têm um histórico ou sintomas clínicos de metástase cerebral. Após a iniciação do tratamento do estudo, tomografias por IRM (ou CT) do cérebro são apenas necessárias em indivíduos com metástase cerebral tratada, documentada ou se clinicamente indicado por sinais e sintomas que sugerem novas metástases do sistema nervoso central (CNS). As avaliações após a primeira dose de tratamento do estudo serão realizadas a cada 12 semanas (± 7 dias). IRM é o método de imaginologia preferencial para o cérebro. Se CT do cérebro for realizada em vez de IRM, resultados ambíguos precisam ser confirmados por IRM. Os indivíduos sem metástase cerebral documentada durante a avaliação de triagem não precisam passar por imaginologia cerebral após iniciar o tratamento do estudo a não ser que

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131/277 clinicamente indicado. A fim de atender os requisitos de elegibilidade do estudo, a metástase cerebral precisa ter sido tratada e ser estável por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.

[0689] 3. Tomografias ósseas: Tomografias ósseas por tecnécio (TBS) serão realizadas na triagem em todos os indivíduos com CRPC e para indivíduos com RCC, UC ou NSCLC que têm um histórico ou sintomas clínicos (isto é, dor óssea) de metástases ósseas. Após a iniciação do tratamento do estudo, tomografias ósseas são apenas necessárias em indivíduos com lesões ósseas documentadas ou se clinicamente indicado por sinais e sintomas que sugerem novas metástases ósseas. As avaliações após a primeira dose seguirão a prática clínica de rotina (aproximadamente a cada 12 semanas por todos os primeiros 12 meses e a cada 24 semanas posteriormente). As lesões identificadas em tomografia óssea não devem ser registradas como alvo, não alvo ou novas lesões. As tomografias ósseas devem ser usadas para direcionar imaginologia corroborativa com CT/IRM se necessário (estas conclusões de CT/IRM serão usadas para avaliação RECIST v1.1), e as conclusões de tomografia óssea sozinhas não devem ser usadas para a determinação de progressão neste estudo.

[0690] Os investigadores são encorajados, se existir qualquer dúvida ou ambiguidade sobre a progressão radiográfica, a continuar o tratamento do estudo se o indivíduo estiver tolerando o mesmo de modo aceitável, repetir a imaginologia radiográfica do tumor no ponto no tempo programado seguinte e atrasar a determinação de progressão até as conclusões que indicam progressão radiográfica serem inequívocas. A progressão radiográfica determinada pelo investigador não assegura descontinuação avaliações de tumor ou tratamento do estudo (consultar a Seção 3.8).

[0691] Final da imaginologia radiográfica:

[0692] · Para indivíduos que descontinuaram o tratamento do estudo antes da progressão da doença radiográfica de acordo com RECIST 1.1, avaliações de imaginologia regularmente programadas devem continuar se possível até a progressão radiográfica de acordo com RECIST 1.1 ou início da terapia anticâncer subsequente.

[0693] · Para indivíduos que descontinuam as avaliações de tumor no

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132/277 momento de progressão radiográfica de acordo com o RECIST 1.1 nenhuma imaginologia de tumor adicional é necessária.

[0694]· As avaliações de tomografia óssea terminarão na data da última tomografia por CT/IRM. Se o cronograma de tomografia óssea não coincidir com a última tomografia por CT/IRM, nenhuma tomografia óssea adicional é necessária após a última tomografia por CT/IRM ter sido realizada.

[0695] Consultar o Anexo A para o cronograma para estas avaliações para o Estágio de Escalonamento de Dose e o Anexo B para o Estágio de Expansão.

5.6.8.2 CONFIRMAÇÃO DE RESPOSTA TUMORAL E PROGRESSÃO TUMORAL [0696] Para indivíduos com uma resposta geral de PR ou CR de acordo com o RECIST 1.1 num dado ponto no tempo, as mudanças em medições tumorais precisam ser confirmadas por avaliações repetidas a serem realizadas não menos que 4 semanas após os critérios para respostas serem primeiramente atendidos.

[0697] A fim de identificar resposta tumoral relacionada ao sistema imunológico atrasada potencial, os indivíduos com uma resposta geral de PD de acordo com o RECIST 1.1 que continuam o tratamento do estudo devido à evidência de benefício clínico conforme avaliado pelo investigador devem ter os resultados de medição tumoral confirmados > 4 semanas após os critérios de PD iniciais terem sido atendidos. A continuação de tratamento do estudo após imaginologia tumoral confirmatória ocorre à discrição do investigador. Para indivíduos que continuam o tratamento após a imaginologia tumoral confirmatória, a imaginologia regularmente programada continuará.

5.6.8.3 AVALIAÇÃO DE PSA [0698] Para indivíduos com CRPC (Coorte de Expansão 6), amostras para PSA devem ser coletadas na triagem, Dia 1 de cada terceiro ciclo pelos primeiros 6 meses no estudo e, então, Dia 1 de cada quinto ciclo até mais cedo da iniciação de terapia anticâncer sistêmica ou perda permanente até o acompanhamento radiográfico (incluindo admissão hospitalar). As amostras serão analisadas por um laboratório central.

[0699] As avaliações de PSA não devem ser usadas para decisões do tratamento do estudo.

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133/277

5.6.9 DIÁRIO DE DOSAGEM DIÁRIA DO INDIVÍDUO [0700] Os indivíduos no Estágio de Escalonamento de Dose receberão um diário de dosagem diária com instruções para registrar o tratamento com cabozantinib tomado fora da clínica durante o Período de Avaliação de DLT.

[0701] Para indivíduos no Cronograma de Dosagem Padrão, o diário será inicialmente distribuído em C1D1, e será coletado no início do Ciclo 2. Para indivíduos no Cronograma de Dosagem Admissional de Cabozantinib, o diário será inicialmente distribuído em C2D1, e será coletado no início do Ciclo 3.

[0702] O diário não é um CRF. O diário servirá como fonte de documentação e será mantido com outros documentos de fonte clínica do indivíduo. Os funcionários do sítio do estudo devem analisar cuidadosamente o diário com o indivíduo e para assegurar que esteja completo e preciso antes da transcrição para os CRFs do indivíduo.

5.6.10 SOBREVIDA GLOBAL [0703] Após a descontinuação do tratamento do estudo, cada indivíduo continuará a ser acompanhado pela sobrevida e tratamento anticâncer subsequente. O investigador (ou representante) fará contato com o indivíduo pelo menos tão frequentemente quanto a cada 12 semanas (± 7 dias) após a Visita de Acompanhamento Pós-Tratamento, até o indivíduo expirar ou o Patrocinador decidir descontinuar a coleta destes dados para o estudo.

[0704] Em cada contato, o investigador (ou representante) determinará se o indivíduo está vivo e coletará informações sobre tratamentos anticâncer não protocolares que o indivíduo tenha recebido. Se o indivíduo tiver morrido, o investigador registrará a data e a causa da morte como melhor possa ser determinada. Todos os esforços precisam ser realizados pelos sítios do estudo para determinar a data da morte (ou última data conhecida em que indivíduo estava vivo no momento de um corte de dados). Isto pode incluir, porém não necessariamente sem limitação, contatos telefônicos, comunicação em visitas do estudo, cartas registradas e análises de obituários locais e registros governamentais de morte (se permitido pelas leis e regulamentações locais).

[0705] Consultar o Anexo A para o cronograma para estas avaliações para o Estágio de Escalonamento de Dose e o Anexo B para o Estágio de Expansão.

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134/277 [0706] Estas avaliações não são necessárias para indivíduos que descontinuaram o tratamento do estudo na Fase de Manutenção (tais indivíduos devem ser acompanhados de acordo com o padrão de tratamento).

TRATAMENTOS

6.1 COMPOSIÇÃO, FORMULAÇÃO E ARMAZENAMENTO [0707] Nos sítios de estudo, toda medicação de estudo será armazenada conforme descrito nas informações de prescrição adequadas para aquele país (se aplicável) ou o manual de farmácia e inventariado em conformidade com regulações estaduais e federais aplicáveis.

6.1.1 TRATAMENTO INVESTIGACIONAL: CABOZANTINIB [0708] O Patrocinador fornecerá a cada investigador abastecimentos adequados de cabozantinib, que serão fornecidos como tabletes revestidos com filme amarelo de 60 mg e 20 mg. Os tabletes de 60 mg são ovais e os tabletes de 20 mg são redondos. As doses de 40 mg compreenderão dois tabletes de 20 mg. Os componentes dos tabletes são listados na Tabela 6-1.

TABELA 6-1: COMPONENTES E COMPOSIÇÃO DE TABLETE DE CABOZANTINIB

Ingrediente	Função	% em p/p^a
Substância Farmacêutica Cabozantinib (25% da carga de fármaco como base livre)	Ingrediente Ativo	31,68
Celulose microcristalina (Avicel® PH-102)	Carga	38,85
Lactose Anidra (60M)	Carga	19,42
Hidroxipropilcelulose EXF	Aglutinante	3,00
Croscarmelose Sódica (Ac-Di-Sol®)	Desintegrant e	6,00
Dióxido de Silício Coloidal	Agente antiaderente	0,30
Estearato de Magnésio	Lubrificante	0,75

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Revestimento de filme amarelo Opadry® que inclui HPMC 2910/hipromelose 6 cp, dióxido de titânio, triacetina e amarelo de óxido de ferro

Revestimento de filme

4,00

^afração ponderai, expresso em porcentagem; HPMC, Hidroxipropil metilcelulose [0709] Consultar o Pharmacy Manual para detalhes sobre armazenamento e manuseio de cabozantinib.

6.1.2 TRATAMENTO DE COMBINAÇÃO: ATEZOLIZUMAB [0710] Atezolizumab é um anticorpo monoclonal, humanizado, geneticamente modificado por Fc (imunoglobulina kappa lgG1 não glicosilado) produzido em células do ovário de hamster chinês com uma massa molecular calculada de 145 kDa.

[0711] O Patrocinador fornecerá a cada investigador abastecimentos adequados de atezolizumab, que serão fornecidos como uma solução de 1200 mg/20 ml (60 mg/ml) incolor a ligeiramente amarela em frascos de dose única. A solução de atezolizumab contém os seguintes ingredientes inativos: ácido acético glacial, L-histidina, sacarose e polissorbato 20. Consultar a bula (ou o rótulo local) e o manual de farmácia para informações adicionais e instruções para preparar atezolizumab para infusão. A solução usada como diluente (0,9% de NaCI) deve ser oriunda de sítios de investigação se disponíveis e permitido pelas regulamentações locais.

6.2 CRONOGRAMA DE TRATAMENTO [0712] Cabozantinib será administrado por via oral em níveis de dose diária atribuídos de 20, 40 ou 60 mg. Atezolizumab será administrado num regime de dosagem padrão de 1200 mg como uma infusão IV uma vez a cada 3 semanas. Os indivíduos no Estágio de Escalonamento de Dose no Cronograma de Dosagem Padrão receberão o regime de combinação com a primeira infusão de atezolizumab dada no mesmo dia que a primeira dose de cabozantinib. No Cronograma de Dosagem Admissional de Cabozantinib (se implantado pelo CRC), a primeira infusão de atezolizumab será dada em C2D1, 21 dias após a primeira dose de cabozantinib como agente único. No Estágio de Expansão, todos os indivíduos receberão cabozantinib na dose e cronograma recomendados conforme determinado pelo CRC. Outras instruções para administração de tratamento são

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136/277 fornecidas nas Seções 6.2.1 e 6.2.2.

[0713] Os indivíduos receberão o tratamento do estudo com cabozantinib e atezolizumab contanto que continuem a experimentar benefício clínico conforme avaliado pelo investigador ou até toxicidade inaceitável, necessidade de tratamento anticâncer sistêmico subsequente ou até quaisquer outras razões para descontinuação de tratamento listadas no protocolo (Seção 3.8). A descontinuação de um componente do tratamento de combinação do estudo continua o recebimento do outro pode ser permitida, mas exige notificação do Patrocinador.

[0714] Para diretivas sobre modificações, interrupções, atrasos ou descontinuações de dose devido a AEs, consultar a Seção 6.5.1.

6.2.1 ADMINISTRAÇÃO NA CLÍNICA

CABOZANTINIB:

[0715] A primeira dose de cabozantinib será administrada na clínica. Se ambos os tratamentos do estudo forem administrados em C1D1, atezolizumab deve ser administrado primeiro. O indivíduo estará em jejum (com exceção de água) por pelo menos 2 horas antes de receber cabozantinib. Mediante conclusão do jejum de 2 horas, o indivíduo receberá a dose oral de cabozantinib com um mínimo de 8 oz (240 ml) de água na clínica e, então, o indivíduo continuará em jejum por 1 hora enquanto está sob observação para monitoramento de AEs potenciais. Para a dosagem de cabozantinib em dias de dosagem subsequentes, consultar a Seção 6.2.2.

ATEZOLIZUMAB:

[0716] Os indivíduos no Cronograma de Dosagem Padrão receberão sua primeira dose de atezolizumab no mesmo dia que a primeira dose de cabozantinib (C1D1). Os indivíduos no Cronograma de Dosagem Admissional de Cabozantinib (se implantado) receberão sua primeira dose de atezolizumab em C2D1, 21 dias após sua primeira dose de cabozantinib.

[0717] As doses de atezolizumab serão sempre administradas de modo intravenoso na clínica por infusão no Dia 1 de cada ciclo de 21 dias (-2 dias). Os ciclos podem ser mais longos que 3 semanas se o tratamento com atezolizumab for atrasado devido à toxicidade ou outras razões.

[0718] A infusão de atezolizumab (dose fixa de 1200 mg) será preparada de

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137/277 acordo com as informações de prescrição locais ou o manual de farmácia. A administração IV de atezolizumab pode ocorrer apenas num ambiente clínico com funcionários experientes em gerenciamento de reações relacionadas à infusão e com acesso a serviços de emergência. A infusão intravenosa (IV) inicial de atezolizumab será dada durante 60 min (± 15 min) sem pré-medicação por reações relacionadas a infusão potenciais. As infusões IV subsequentes podem ser dadas durante 30 min (± 10 min) se a infusão inicial for tolerada. A pré-medicação para reação por infusão é permitida após a infusão inicial. Nenhum bolus ou impulso IV de atezolizumab é permitido. Atrasos de dose serão permitidos para toxicidades sob suspeita de serem devido à administração de atezolizumab. Os requisitos e diretivas para infusão de atezolizumab são resumidos na Tabela 6-2.

TABELA 6-2: REQUISITOS E DIRETIVAS PARA INFUSÃO DE ATEZOLIZUMAB
Primeira Infusão	Infusões Subsequentes
□ Nenhuma pré-medicação é permitida.	□ Se o indivíduo experimentou uma reação relacionada à infusão com qualquer infusão anterior, prémedicação com anti-histamínicos, antipiréticos e/ou analgésicos pode ser administrada para doses subsequentes à discrição do investigador.
□ Os sinais vitais (pressão sanguínea,	□ Os sinais vitais devem ser
pulso, frequência respiratória e	registrados dentro de 60 min antes
temperatura) devem ser registrados dentro de 60 min antes da infusão.	da infusão.
□ Atezolizumab deve ser infundido	□ Atezolizumab deve ser infundido
durante 60 (± 15) min.	durante 30 (± 10) min se a infusão anterior tiver sido tolerada sem uma reação relacionada à infusão ou 60 (± 15) min se o indivíduo experimentou

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138/277

	uma reação relacionada à infusão com a infusão anterior.
□ Se clinicamente indicado, os sinais	□ Se o indivíduo tiver experimentado
vitais devem ser registrados durante a	uma reação relacionada à infusão
infusão em 15, 30,45 e 60 min (± 5 min	com infusão anterior ou se
para todos os pontos no tempo)	clinicamente indicado, os sinais vitais
durante a infusão e em 30 (± 10) min	devem ser registrados durante a
após a infusão.	infusão e em 30 (± 5) min após a
	infusão.
□ Os indivíduos devem ser informados
sobre a possibilidade de sintomas pós-
infusão atrasados e instruídos a entrar
em contato com seu médico do estudo
de desenvolverem tais sintomas.

[0719] Após a administração IV da primeira dose de atezolizumab na clínica, o indivíduo aguardará por pelo menos 1 hora antes de tomar cabozantinib. Se o indivíduo desenvolver uma reação de transfusão, a administração oral de cabozantinib será atrasada ou interrompida até o indivíduo ter se recuperado e o investigador acreditar que é seguro administrar cabozantinib. Para gerenciamento de reações relacionadas à infusão, consultar o Anexo H.

[0720] Se a primeira dose de atezolizumab não puder ser dada por qualquer razão, o seguinte deve ocorrer:

[0721] · No Cronograma de Dosagem Padrão, nenhum tratamento oral com cabozantinib deve ser iniciado.

[0722]· No Cronograma de Dosagem Admissional de Cabozantinib, cabozantinib deve ser interrompido (se já não for o caso) e a descontinuação do tratamento do estudo deve ser considerada. O tratamento continuado com cabozantinib como um agente único pode ser permitido com notificação do Patrocinador.

6.2.2 ADMINISTRAÇÃO DE CABOZANTINIB FORA DA CLÍNICA [0723] O indivíduo deve tomar cabozantinib fora da clínica aproximadamente

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139/277 no mesmo horário todos os dias, de preferência, antes de dormir, e deve aderir aos requisitos de jejum descritos desta seção.

[0724] Os indivíduos devem estar em jejum (com exceção de água) por pelo menos 2 horas após comer a refeição noturna antes de tomar sua dose. Após o jejum de 2 horas e antes de dormir, os indivíduos devem tomar cabozantinib com um copo cheio de água (mínimo de 8 oz ou 240 ml) sem mais ingestão de alimentos por uma hora após a dose. Se o cronograma do indivíduo exigir que tome cabozantinib durante o dia, o indivíduo deve ser instruído a seguir as mesmas recomendações de jejum.

[0725] Os tabletes de cabozantinib não devem ser triturados ou mastigados. Toronja e laranja-azeda (e produtos fabricados das mesmas) devem ser evitadas durante o tratamento com cabozantinib.

[0726] Os indivíduos devem ser instruídos a não compensar doses vomitadas e a manter o cronograma de dosagem planejado. Os indivíduos não devem compensar doses perdidas se mais de 12 horas tiverem transcorrido após o horário em que o indivíduo deveria usualmente tomar cabozantinib. No caso de doses perdidas, os indivíduos não devem tomar 2 doses para compensar aquela que o indivíduo perdeu.

[0727] Espera-se que os indivíduos arrolados no Estágio de Escalonamento de Dose preencham um diário de administração de cabozantinib durante o Período de Avaliação de DLT (Seção 5.6.8.3).

[0728] Qualquer tratamento do estudo não usado precisa ser retornado ao sítio do estudo para prestação de contas e descarte de fármaco.

6.3 ADESÃO DO PACIENTE AO TRATAMENTO [0729] A adesão do indivíduo ao tratamento do estudo de paciente externo será avaliada pelo sítio usando registros de distribuição e retorno de fármaco, notas de progresso sobre reduções/interrupções de dose, entrevista com o indivíduo e o diário do indivíduo (Período de Avaliação de DLT dos coortes de Estágio de Escalonamento de Dose apenas, Seção 5.6.8.3). Estes dados não serão diretamente registrados no CRF; em vez disto, o CRF capturará intervalos de dose constantes e razões para mudanças no nível de dose (por exemplo, um novo registro é preenchido cada vez que o nível de dose muda, incluindo períodos em

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140/277 que nenhuma dose foi tomada, e a razão para uma mudança de nível de dose).

6.4 PRESTAÇÃO DE CONTAS DO TRATAMENTO DO ESTUDO [0730] O investigador ou representante manterá registros precisos de todo tratamento do estudo, incluindo datas de receita. Adicionalmente, registros precisos serão mantidos em relação a quando e quanto tratamento do estudo é distribuído e usado por cada indivíduo no estudo. As razões para desvio do regime de distribuição esperado precisam ser também registradas. Na conclusão do estudo, para satisfazer os requisitos regulatórios em relação à prestação de contas do fármaco, todo o tratamento do estudo não usado será reconciliado e destruído de acordo com as regulamentações estaduais, federais e locais aplicáveis.

6.5 CONSIDERAÇÕES DE SEGURANÇA

6.5.1 GERENCIAMENTO DE AES COM REDUÇÕES DE DOSE E/OU INTERRUPÇÕES DE DOSE [0731] Os indivíduos serão monitorados quanto a AEs do momento em que assinam o consentimento informado até 30 dias (90 dias para AESIs) após a data da decisão de descontinuar permanentemente todo o tratamento do estudo. Os indivíduos serão instruídos a notificar seu médico imediatamente sobre qualquer AE que ocorra. A avaliação de casualidade de AEs deve incluir no mínimo fatores de confusão, tal como doença e medicamentos concomitantes. A gravidade do evento adverso será graduada pelo investigador de acordo com o CTCAE v.4.0.

[0732] O seguinte deve ser considerado nas decisões em relação às modificações de dose (reduções e/ou interrupções) para efeitos colaterais relacionados ao tratamento:

[0733] · Cabozantinib e atezolizumab têm perfis de segurança específicos para classe com base em seu mecanismo de ação, mas podem também causar AEs que se sobrepõem. Para gerenciamento de AEs que podem ser claramente atribuídos a cabozantinib ou atezolizumab, modificação de dose independente para qualquer agente é permitida. Os exemplos AEs associados a TKI de VEGFR causados por cabozantinib são hipertensão e síndrome mão-pé. Os exemplos de irAEs causados por atezolizumab são pneumonite e endocrinopatias. Para AEs sem atribuição clara a qualquer tratamento do estudo, o gerenciamento de toxicidade deve incluir modificações de dose de ambos os agentes de acordo com

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141/277 a discrição do investigador. Os exemplos de AEs sobrepostos são diarréia e aumentos de transaminase.

[0734] · Como uma abordagem geral, todos os AEs devem ser gerenciados com tratamento de suporte, incluindo tratamentos tanto farmacológicos quanto não farmacológicos de acordo com as diretivas de gerenciamento de consenso aos primeiros sinais de toxicidade relacionada ao tratamento do estudo.

[0735] · O tratamento do estudo pode ser continuado para AEs brandos se tratamento de suporte adequado tiver sido iniciado para atenuar os sintomas. Se o mesmo se tornar ineficaz e as toxicidades se tornarem inaceitáveis, modificações de dose do tratamento do estudo devem ser consideradas para impedir piora da toxicidade. AEs moderados a graves usualmente exigem modificações de dose, incluindo reduções e/ou interrupções de dose.

[0736] · As interrupções de dose de cabozantinib ou atezolizumab para AEs podem ocorrer a qualquer momento e independentemente à discrição do investigador. Se qualquer um ou ambos os tratamentos do estudo forem interrompidos por mais que 12 semanas, o patrocinador deve ser contatado para discutir a continuação do tratamento.

CABOZANTINIB:

[0737] · A dose atribuída para cabozantinib no Coorte 1 do Estágio de Escalonamento de Dose é 40 mg qd. A dose atribuída para cabozantinib para o Estágio de Expansão será determinada no Estágio de Escalonamento de Dose. A dose permitida pelo protocolo para cabozantinib é 60 mg qd.

[0738] «Três níveis de redução de dose de cabozantinib (40 mg diariamente, 20 mg diariamente e 20 mg qod) são permitidos (consultar a Tabela 6-3).

[0739] · Para indivíduos no Estágio de Escalonamento de Dose, reduções ou interrupções de dose de cabozantinib durante o Período de Avaliação de DLT podem resultar em DLTs (consultar a Seção 3.5.1.4).

[0740] · Os critérios de modificação de dose para AEs relacionados ao tratamento de cabozantinib são mostrados na Tabela 6-4.

[0741]· Reinstituição e reescalonamento de dose após interrupções e/ou reduções de dose:

[0742] o Se o indivíduo se recuperar de sua toxicidade até CTCAE v.4.0 <

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Grau 1 ou até o valor da linha de base (ou inferior) e o AE não estava relacionado a cabozantinib, então, cabozantinib pode ser reiniciado sem alteração em dose.

[0743] o Se o indivíduo se recuperar de sua toxicidade até < Grau 1 ou até o valor da linha de base (ou inferior), o AE foi considerado possivelmente relacionado a cabozantinib, então, cabozantinib pode ser reiniciado numa dose reduzida (consultar a Tabela 6-3).

[0744] o Os indivíduos que recebem uma dose de 20 mg qod podem ser reiniciados na mesma dose se considerado seguro à discrição do investigador. Os indivíduos incapazes de tolerar uma dose de 20 mg qod devem descontinuar cabozantinib.

[0745] o O reescalonamento à dose anterior pode ser permitido durante o Estágio de Expansão à discrição do investigador para AEs que foram resolvidos ou recuperados ao Grau 1 (ou valor da linha de base) e considerados toleráveis e facilmente gerenciados por tratamento de suporte otimizado. O reescalonamento de dose não é permitido durante o Estágio de Escalonamento de Dose ou após uma redução de dose relacionada a cabozantinib para AEs de Grau 4 que afetam órgãos principais (por exemplo, CNS, cardíacos, hepáticos, renais).

[0746] · As diretivas para o gerenciamento de AEs específicos de cabozantinib, tais como distúrbios Gl, formação de fistula não Gl, hemorragia, eventos tromboembólicos, hipertensão, estomatite e mucosite, distúrbios de pele, osteonecrose, proteinúria, distúrbios do sistema nervoso, toxicidade hepatocelular, infecções e infestações, distúrbios do sistema sanguíneo, fadiga, perda de peso, prolongamento de QTc, distúrbios eletrólitos, distúrbios endócrinos e distúrbios respiratórios, são fornecidas na Seção 6.5.2.1.

TABELA 6-3: REDUÇÕES DE DOSE DE CABOZANTINIB (DOSAGEM ORAL)

Dose de Partida Atribuída	Primeira Redução de Nível de Dose	Segunda Redução de Nível de Dose	Terceira Redução de Nível de Dose
60 mg diariamente	40 mg diariamente	20 mg diariamente	20 mg em dias
(qd)	(qd)	(qd)	alternados (qod)

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40 mg diariamente (qd)	20 mg diariamente (qd)	20 mg em dias alternados (qod)	Nenhuma redução de dose permitida
20 mg diariamente (qd)	20 mg em dias alternados	Nenhuma redução de dose

[0747] Embora um nível de dose de 20 mg em dias alternados (qod) seja permitido resultante de reduções de dose, este nível de dose não será avaliado como uma dose de partida atribuída em qualquer estágio deste estudo. Cabozantinib será descontinuado se uma dose de 20 mg de cabozantinib em dias alternados (dose mínima) não for tolerada.

TABELA 6-4: MODIFICAÇÕES DE DOSE PARA AES ASSOCIADOS A CABOZANTINIB

Grau de CTCAE v.4.0 Diretivas Recomendadas para

Gerenciamento³

AEs de Grau 1 cabozantinib Adicionar tratamento de suporte conforme indicado. Continuar no nível de dose atual se o AE for gerenciável

AEs de Grau 2 que são toleráveis Continuar cabozantinib no nível de dose atual e são facilmente gerenciados com tratamento de suporte.

AEs de Grau 2 que são Cabozantinib deve ter a dose reduzida ou intoleráveis e não podem ser interrompida.

adequadamente gerenciados Observação: É recomendado que as interrupções de dose sejam as mais breves possível.

e tolerável.

AEs de Grau 3 (exceto anomalias Cabozantinib deve ser interrompido a não ser laboratoriais clinicamente não que a toxicidade possa ser facilmente relevantes) gerenciada com uma redução de dose de cabozantinib e tratamento médico ideal. Observação: É recomendado que as interrupções de dose sejam as mais breves

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possível.

AEs de Grau 4 (exceto anomalias Cabozantinib precisa ser interrompido

laboratoriais

clinicamente não imediatamente.

relevantes)

Em geral, cabozantinib deve ser descontinuado, a não ser que os seguintes critérios sejam atendidos: • O indivíduo está derivando benefício clínico claro conforme determinado pelo investigador e confirmado pelo Patrocinador • A toxicidade pode ser gerenciada com uma redução de dose de cabozantinib seguida por recuperação ao Grau 1 (ou linha de base) e tratamento médico ideal O Patrocinador precisa ser contatado para discutir a descontinuação do tratamento mediante a resolução de eventos adversos.

AE, evento adverso.

Observação: Os critérios de modificação de dose de cabozantinib para condições médicas específicas são fornecidos na Seção 6.5.2.1.

O ajuste da dose de tratamento do estudo é apenas necessário se a toxicidade for considerada relacionada ao tratamento ou não tiver uma relação clara com o tratamento do estudo.

ATEZOLIZUMAB:

[0748] · A dose atribuída para atezolizumab é 1200 mg IV a cada 3 semanas. A infusão ocorrerá a cada três semanas (-2 dias) no Dia 1 de cada Ciclo, exceto indivíduos no Cronograma de Dosagem Admissional de Cabozantinib (se implantado), que não receberão sua primeira dose de atezolizumab até C2D1.

[0749] · As interrupções de dose são permitidas para atezolizumab (consultar a Tabela 6-5), as reduções de dose não são permitidas.

[0750] · Os critérios de modificação de dose para irAEs e para diretiva em reinstituição de atezolizumab são mostrados na Tabela 6-6.

[0751]· Se corticosteroides forem iniciados para tratamento de irAEs, os

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145/277 mesmos precisam ser diminuídos durante ε 1 mês a δ 10 mg/dia de prednisona oral ou equivalente antes de atezolizumab poder ser retomado.

[0752] · As diretivas para o gerenciamento de reações por infusão e irAEs de atezolizumab (isto é, pneumonite, hepatite, diarreia/colite, miocardite, endocrinopatias, incluindo hipofisite e infecção) são fornecidas na Seção 6.5.2.2.

TABELA 6-5: INTERRUPÇÕES DE DOSE DE ATEZOLIZUMAB

Dose Atribuída	Interrupções de Dose
1200 mg de atezolizumab IV q3w	A qualquer momento para gerenciar irAEs inaceitáveis
q3w, a cada 3 semanas; irAE, evento adverso relacionado ao sistema imunológico TABELA 6-6: MODIFICAÇÕES DE DOSE PARA IRAES ASSOCIADOS A ATEZOLIZUMAB
Grau de CTCAE v.4.0	Gerenciamento Recomendado
miocardite de Grau 2 pneumonite de Grau 2	Atrasar tratamento com atezolizumab O tratamento pode ser retomado em

AST ou ALT > 3 e < 5 x ULN ou indivíduos após a recuperação a Grau 0 bilirrubina total > 1,5 e < 3 χ ULN a 1.

diarréia ou colite de Grau 2 ou 3

Insuficiência adrenal sintomática, hipotiroidismo ou hipertiroidismo;

hipofisite de Grau 2 ou 3; ou hiperglicemia de Grau 3 ou 4

Toxicidade inflamatória ocular de Grau 2 pancreatite de Grau 2 ou 3 ou aumentos de Grau 3 ou 4 em níveis de amilase ou lipase (> 2,0 χ ULN) infecção de Grau 3 ou 4 reações relacionadas à infusão de Grau erupção cutânea de Grau 3

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146/277 miocardite de Grau 3 ou 4 e/ou Descontinuar permanentemente miocardite de Grau 2 não solucionada atezolizumab sem suspensão de atezolizumab pneumonite de Grau 3 ou 4

AST ou ALT > 5 χ ULN ou bilirrubina total > 3 χ ULN diarréia ou colite de Grau 4 hipofisite de Grau 4 e/ou hipofisite reincidente

Síndrome miastênica/miastenia grave, Guillain-Barré ou meningoencefalite (todos os graus) toxicidade inflamatória ocular de Grau 3 ou 4 Grau 4 ou qualquer grade de pancreatite reincidente reações relacionadas à infusão de Grau 3 ou 4 erupção cutânea de Grau 4

ALT, alanina aminotransferase; AST, aspartato aminotransferase; irAE, evento adverso relacionado ao sistema imunológico; ULN, limite superior de normal. Observação: Informações adicionais para critérios de modificação de dose de atezolizumab e recomendações de tratamento para irAEs e reações de infusão são fornecidas na Seção 6.5.2.2.

6.5.2 AVISOS, PRECAUÇÕES, DIRETIVAS PARA GERENCIAMENTO DE EVENTOS ADVERSOS [0753] Os indivíduos serão monitorados quanto a AEs do momento em que assinam o consentimento informado até 30 dias (90 dias para AESIs) após a data da decisão de descontinuar permanentemente o tratamento. Os indivíduos serão instruídos a notificar seu médico imediatamente sobre qualquer AE que ocorra. A avaliação de casualidade de AEs deve incluir no mínimo fatores de confusão, tal como doença e medicamentos concomitantes. A gravidade do evento adverso será graduada pelo investigador de acordo com o CTCAE v.4.0.

[0754] O gerenciamento de reações adversas graves ou intoleráveis pode

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147/277 exigir redução e/ou interrupção de dose temporária para cabozantinib e/ou atrasos de dose de terapia com atezolizumab.

6.5.2.1 CABOZANTINIB [0755] Os AEs mais frequentes experimentados por 20% dos indivíduos tratados com cabozantinib em ordem decrescente de frequência foram diarréia, fadiga, náusea, apetite diminuído, vômito, peso diminuído, PPE, constipação, hipertensão, disgeusia, disfonia e astenia. Para uma descrição completa do perfil de segurança de cabozantinib, consultar a Brochura do Investigador para Cabozantinib.

[0756] Outras AEs medicamente importantes, mas menos frequentes, incluindo AEs trombóticos arteriais (por exemplo, TIA e Ml) e AEs trombóticos venosos (por exemplo, DVT e embolia pulmonar), eventos hemorrágicos graves, proteinúria, complicações na cura de ferimentos, perfuração Gl, abscessos, incluindo abscesso intra-abdominal e pélvico, formação de fistula Gl e não Gl, osteonecrose e RPLS.

[0757] Os eventos adversos associados a anomalias laboratoriais experimentados por? 5% dos indivíduos tratados com cabozantinib em ordem decrescente de frequência foram anemia, AST aumentada, ALT aumentada, hipotiroidismo, hipocalemia, hipomagnesemia, trombocitopenia, hipocalcemia, hipofosfatemia, lactato desidrogenase (LDH) aumentada, lipase aumentada, neutropenia, hiponatremia, ALP aumentada, leucopenia e hiperglicemia.

[0758] Os eventos adversos podem ocorrer dentro das primeiras poucas semanas no curso do tratamento com cabozantinib, visto que se espera que cabozantinib atinja estado de equilíbrio em aproximadamente 2 semanas após a primeira dose. Os eventos que, de modo geral, têm um início precoce incluem hipocalcemia, hipocalemia, trombocitopenia, hipertensão, PPE, dor abdominal, inflamação mucosal, constipação, diarréia e vômito. Os eventos adversos devem ser gerenciados com tratamento de suporte nos primeiros sinais de toxicidade. Reduções de dose e interrupções de tratamento devem ser consideradas. As reduções de dose são recomendadas para eventos que, se persistentes, puderem se tornar sérios ou intoleráveis (Tabela 6-3).

[0759] Cabozantinib deve ser descontinuado para os seguintes AEs:

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148/277 perfuração visceral ou formação de fistula, hemorragia grave, eventos tromboembólicos arteriais sérios, síndrome nefrótica, emergência hipertensiva, hipertensão não controlada persistente a despeito de gerenciamento médico ideal e RPLS.

6.5.2.1.1 TRANSTORNOS GASTROINTESTINAIS [0760] Perfuração gastrointestinal fistula Gl e abscesso intra-abdominal e pélvico: Após tratamento inicial com cabozantinib, os indivíduos devem ser monitorados quanto a sinais iniciais de perfuração Gl, tal como dor abdominal, náusea, emese, constipação e febre, especialmente se fatores de risco conhecidos para desenvolvimento de perfuração ou fistula Gl (Turnage e Badgwell 2016) estiverem presentes. Descontinuar cabozantinib e iniciar gerenciamento adequado em indivíduos que foram diagnosticados com perfuração ou fistula Gl.

[0761] Diarréia: Os indivíduos devem ser instruídos a notificar seu médico imediatamente aos primeiros sinais de fezes malformadas ou soltas ou uma frequência aumentada de movimentos intestinais. As diretivas para a avaliação e gerenciamento de diarréia são mostradas na Tabela 6-7. A administração de agentes antidiarreicos/antimotilidade é recomendada ao primeiro sinal de diarréia como gerenciamento inicial. Alguns indivíduos podem exigir tratamento concomitante com mais de um agente antidiarreico. Quando a terapia com agentes antidiarreicos não controla a diarréia a níveis toleráveis, cabozantinib deve ser temporariamente interrompido ou a dose reduzida. Quando a diarréia é controlada, um novo tratamento com cabozantinib pode ser aceitável de acordo com a decisão do investigador. Adicionalmente, medidas gerais de suporte devem ser implantadas, tal como hidratação isotônica oral contínua, correção de fluido e anomalias de eletrólito, pequenas refeições frequentes e suspender produtos contendo lactose, refeições com alto teor de gordura e álcool.

[0762] A diarréia reincidente ou prolongada pode estar associada a erosões na pele anal ou perianal que aumentam o risco de abscessos anais, fistulas ou proctite. Uma boa higiênica pessoal deve ser enfatizada. Exames regulares da região perianal devem ser realizados sempre que a diarréia tiver ocorrido durante o tratamento com cabozantinib. Infecções da região perianal devem ser tratadas de acordo com as diretivas locais.

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TABELA 6-7: GERENCIAMENTO DE DIARRÉIA ASSOCIADA A

CABOZANTINIB

Situação	Gerenciamento
Tolerável Grau 1 a	□ Continuar com o tratamento do estudo e considerar
2 (duração < 48 h)	redução de dose □ Iniciar tratamento com um agente antidiarreico (por exemplo, loperamida 4 mg seguida por 2 mg após cada episódio de diarréia [máximo: 16 mg de loperamida por dia]) □ Modificações dietárias (por exemplo, pequenas refeições sem lactose, bananas e arroz) □ Ingestão de fluidos isotônicos (1 a 1,5 l/dia) □ Reavaliar após 24 horas: o Diarréia retomando aos hábitos intestinais da linha de base: adicionar gradualmente alimentos sólidos e descontinuar ou diminuir o tratamento antidiarreico após um intervalo de 12 h sem diarréia o Diarréia não resolvida: Continuar/retomar tratamento antidiarreico
Intolerável Grau 2, Grau 2 > 48 h ou > Grau 3	□ Interromper o tratamento do estudo □ Solicitar que o indivíduo compareça à clínica □ Descartar infecção (por exemplo, amostra de fezes para cultura) o Administrar antibióticos conforme necessário (por exemplo, se ocorrer febre ou neutropenia de Grau 3 a 4 persistir > 24 h) □ Administrar fluidos (1 a 1,5 l/dia por via oral ou IV, conforme for adequado) para hidratação ou para corrigir

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150/277 anomalias de eletrólitos □ Para diarréia de Grau 3 a 4 ou de grau inferior complicado, considerar hospitalização e hidratação IV □ Reavaliar após 24 h:

o Diarréia retomando aos hábitos intestinais da linha de base ou Grau < 1: considerar reiniciar o tratamento do estudo em dose reduzida o Diarréia não resolvida: Iniciar e/ou continuar tratamento antidiarreico (por exemplo, loperamida 4 mg seguida por 2 mg após cada episódio de diarréia [máximo: 16 mg de loperamida por dia]). Considerar iniciar antidiarreico de segunda linha ou encaminhamento a um gastroenterologista [0763] Náusea e vômito: Agentes antieméticos são recomendados como clinicamente adequados para tratamento ou profilaxia de náusea e vômito, juntamente com tratamento de suporte. Desidratação e anomalias de eletrólitos podem estar associadas a vômito e monitoramento e correção de perturbações de fluido e eletrólito devem ser implantados. Medicamentos antieméticos devem ser avaliados quanto às interações medicamentosas potenciais (consultar a Seção 7.3 para mais detalhes).

6.5.2.1.2 FISTULA NÃO GASTROINTESTINAL [0764] As complicações da radioterapia, especialmente da cavidade torácica, incluindo mediastino, foram identificadas como um possível fator de risco predisposto para formação de fistula não Gl em indivíduos que passam por tratamento com inibidores da trajetória de VEGF.

[0765] Descontinuar cabozantinib e iniciar gerenciamento adequado em indivíduos que foram diagnosticados com uma fistula não Gl.

6.5.2.1.3 HEMORRAGIA [0766] Eventos hemorrágicos, incluindo eventos sérios e algumas vezes fatais, foram relatados com cabozantinib. Os indivíduos devem ser monitorados para eventos de sangramento com contagens sanguíneas completas em série e

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151/277 exame físico durante o estudo. O risco de hemorragia em indivíduos tratados com cabozantinib com metástase cerebral não foi completamente analisado. Os indivíduos arrolados com metástase cerebral tratada e estável devem ser monitorados com um alto índice de suspeita se sintomas que poderíam ser devido a uma hemorragia no CNS ocorrerem.

[0767] Cabozantinib deve ser descontinuado em indivíduos com eventos de sangramento sérios ou que ameacem a vida ou hemoptise recente (> 2,5 ml de sangue vermelho).

6.5.2.1.4 EVENTOS TROMBOEMBÓLICOS [0768] Os eventos tromboembólicos são frequentes em indivíduos com câncer devido às mudanças pró-coagulantes induzidas pela malignidade ou terapia anticâncer. DVT e embolia pulmonar foram observados em estudos clínicos com cabozantinib, incluindo eventos fatais. Os indivíduos que desenvolvem uma embolia pulmonar e/ou DVT devem ter o tratamento do estudo interrompido até a anticoagulação terapêutica ser estabelecida. O tratamento com cabozantinib pode ser retomado em indivíduos com embolia pulmonar ou DVT se for determinado que o evento não é complicado e que o indivíduo está derivando benefício clínico do tratamento com cabozantinib e que a anticoagulação não os coloca em risco que supere o benefício de retomar o tratamento à discrição do investigador e de acordo com os protocolos individuais. Heparinas de baixo peso molecular são o gerenciamento preferenciais para eventos trombóticos; anticoagulantes orais (por exemplo, vafarina ou outros agentes relacionados à cumarina, inibidores de trombina diretos ou de FXa diretos ou agentes antiplaquetas ou uso crônico de aspirina acima dos níveis de dose baixos para cardioproteção de acordo com as diretivas aplicáveis locais) não são permitidos.

[0769] Eventos trombóticos arteriais (por exemplo, TIA, Ml) foram observados em estudos com cabozantinib. Outro tratamento com cabozantinib deve ser descontinuado em indivíduos que desenvolvem um Ml agudo, infarto cerebral ou qualquer outra complicação tromboembólica arterial significativa.

6.5.2.1.5 HIPERTENSÃO [0770] A Tabela 6-8 fornece diretivas de tratamento para hipertensão considerada relacionada a cabozantinib. A pressão sanguínea deve ser monitorada

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152/277 numa posição constante visita a visita, seja sentado ou supino num ambiente relaxado. As decisões de reduzir ou interromper a dose de tratamento do estudo precisam ser baseadas em leituras de BP tomadas por um profissional médico e precisam ser confirmadas com uma segunda medição pelo menos 5 minutos após a primeira medição.

[0771 ] Cabozantinib deve ser descontinuado em indivíduos com emergência hipertensiva.

TABELA 6-8: GERENCIAMENTO DE HIPERTENSÃO ASSOCIADA A CABOZANTINIB

Critérios para Modificações de Modificação de Dose de

Dose	Tratamento/Cabozantinib

Indivíduos NÃO recebendo terapia anti-hipertensiva otimizada

> 150 mm Hg (sistólica)^a e < mm Hg OU	: 160 · Otimizar medicações anti-hipertensivas adicionando medicações anti-hipertensivas novas ou adicionais e/ou aumentar a dose de medicações existentes.
> 100 mm Hg (diastólica) e < mm Hg	í 110 · Reduzir tratamento com cabozantinib em um nível de dose se a terapia anti-hipertensiva ideal (usualmente até incluir 3 agentes) não resultar em BP <150 mm Hg sistólica ou <100 mm Hg diastólica • Se o indivíduo for sintomático, interromper o tratamento com cabozantinib
> 160 mm Hg (sistólica) OU	• Reduzir cabozantinib em um nível^b de dose ou interromper o tratamento com cabozantinib à discrição do investigador
>110 mm Hg (diastólica)	• Adicionar medicações anti-hipertensivas novas ou adicionais e/ou aumentar a dose de medicações existentes e monitorar o indivíduo de perto para hipotensão. Se a terapia anti-

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153/277 hipertensiva otimizada (usualmente até incluir 3 agentes) não resultar em BP < 150 mm Hg sistólica ou < 100 mm Hg diastólica, o tratamento com cabozantinib deve ter a dose reduzida ainda mais ou interrompida • O tratamento com cabozantinib deve ter a dose interrompida se os limites superiores de BP sistólica (> 160 mm Hg) forem mantidos e não adequadamente gerenciáveis, ou se a BP sistólica for > 180 mm Hg ou BP diastólica > 110 mm Hg, ou se o indivíduo for • Reiniciar o tratamento com cabozantinib na dose mais tolerável e reescalonar apenas se a BP cair ou for mantida em < 150 mm Hg sistólica e < 100 mm Hg diastólica

Emergência hipertensiva⁰ □ Descontinuar o tratamento com cabozantinib BP, pressão sanguínea; Ml, infarto do miocárdio.

a O investigador pode decidir iniciar ou ajustar o tratamento anti-hipertensivo num limite inferior em relação a BP sistólica >150 ou BP diastólica >100 com base em seu julgamento clínico e avaliação do indivíduo particular.

bOs níveis de dose permitidos são definidos por protocolos individuais.

c A emergência hipertensiva é definida como BP elevada não controlada com evidência clínica de dano progressivo ou iminente a órgão terminal (por exemplo, Ml/isquemia, hemorragia intracraniana, isquemia cerebral, edema pulmonar, encefalopatia, dano renal).

6.5.2.1.6 ESTOMATITE E MUCOSITE [0772] As medidas preventivas podem incluir um exame oral abrangente para identificar e tratar qualquer risco potencial para complicações antes do tratamento do estudo ser iniciado. A correção adequada de fatores locais deve ser instituída conforme indicado, tal como modificação de dentaduras mal encaixadas e cuidado adequado de gengivite. Durante o tratamento com cabozantinib, uma boa higiene

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154/277 bucal e tratamentos locais padrão, tal como limpeza não traumática e não irritante, enxaguatórios bucais (por exemplo, com uma solução fraca de sal e bicarbonato de sódio) devem ser mantidos. Os lábios devem ser mantidos umedecidos com bálsamo labial. O uso de batom, brilho labial e vaselina deve ser evitado.

[0773] O tratamento local deve ser instituído no início mais precoce de sintomas. Obter cultura bacteriana/viral se houver suspeita de infecção bucal e tratar a infecção conforme clinicamente indicado.

6.5.2.1.7 DISTÚRBIOS DE PELE E TECIDO SUBCUTÂNEO [0774] Cura de ferimentos e cirurgia: Cabozantinib tem o potencial de causar complicações de cura de ferimentos e deiscência da ferida, que podem ocorrer muito depois de um ferimento ter sido considerado cicatrizado. Portanto, ferimentos cirúrgicos e traumáticos não precisam estar apenas completamente cicatrizados antes de iniciar o tratamento com cabozantinib, mas precisam também ser monitorados para deiscência da ferida, infecção de ferimento e outros sinais de cura de ferimentos comprometida enquanto o indivíduo está sendo tratado com cabozantinib. Se ocorrer deiscência, o tratamento com cabozantinib não deve ser reiniciado até a cicatrização completa ter ocorrido.

[0775] O tratamento com cabozantinib deve ser interrompido pelo menos 28 dias antes da cirurgia programada. A decisão de retomar o tratamento com cabozantinib após a cirurgia deve ser baseado no julgamento clínico de cura de ferimento adequada.

[0776] Eritrodisestesia palmar-plantar (PPE; também conhecida como síndrome mão-pé), erupção cutânea (incluindo bolha, erupção cutânea eritema, erupção cutânea macular, esfoliação da pele, dermatite acneiforme e erupção cutânea papular), prurido, pele seca, eritema, mudanças pigmentares e alopecia foram relatados com cabozantinib. Todos os indivíduos no estudo devem ser aconselhados sobre medidas profiláticas, incluindo o uso de emolientes, remoção de calos, evitar exposição das mãos e pés à água quente, que leva à vasodilatação, proteção de áreas sensíveis à pressão de mãos e pés e uso de luvas e meias de algodão para impedir lesões e manter as palmas e solas secas.

[0777] As manifestações iniciais incluem formigamento, dormência, hiperqueratose branda e áreas vermelhas e inchadas simétricas nas palmas e

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155/277 solas. As laterais dos dedos ou zonas periunguais podem ser também afetadas. Intervenções adequadas são necessárias para impedir a piora dos sistemas da pele, tais como bolhas, descamações, ulcerações ou necrose de áreas afetadas. Analgésicos podem ser necessários para controle de dor.

[0778] O gerenciamento agressivo de sintomas e recomendado, incluindo encaminhamento precoce à dermatologia. As recomendações de tratamento em resposta a PPE são resumidas na Tabela 6-9.

TABELA 6-9: GERENCIAMENTO DE ERITRODISESTESIA PALMARPLANTAR (PPE) ASSOCIADA A CABOZANTINIB

Grau v.4.0	de CTCAE Ação a ser Tomada
Grau 1	0 tratamento com cabozantinib pode ser continuado na dose atual se a PPE for clinicamente insignificante e tolerável. De outro modo, cabozantinib deve ser reduzido ao próximo nível de dose mais baixo.^a Iniciar creme com 20% de ureia duas vezes ao dia
Grau 2	E creme com 0,05% de clobetasol uma vez ao dia. Reavaliar pelo menos semanalmente; se a PPE piorar a qualquer momento ou não melhorar após 2 semanas, prosseguir para as diretivas de intervenção para Grau 2. 0 tratamento com cabozantinib pode ser continuado se a PPE for tolerada. Cabozantinib deve ter a dose reduzida ou interrompida se a PPE for intolerável. Continuar creme com 20% de ureia duas vezes ao dia E creme com esteroide de alta potência (por exemplo, clobetasol 0,05%) uma vez ao dia e adicionar analgésicos (por exemplo, NSAIDs/agonistas do ácido gama-aminobutírico) para controle de dor se necessário. Reavaliar pelo menos semanalmente; se a PPE piorar ou afetar o autocuidado, prosseguir para as diretivas de intervenção para o Grau 3.
Grau 3	Interromper o tratamento com cabozantinib até a gravidade

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156/277 diminuir para Grau 1 ou 0. Continuar o tratamento da reação na pele com creme com esteroide de alta potência (por exemplo, clobetasol 0,05%) duas vezes ao dia E analgésicos. Retomar o fármaco do estudo numa dose reduzida se a PPE se recuperar até Grau < 1. Descontinuar o indivíduo do tratamento do estudo se a PPE não melhorar dentro de 6 semanas.

CTCAE, Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos; NSAID, fármaco anti-inflamatório não esteroide; PPE, eritrodisestesia palmar-plantar, a Os níveis de dose permitidos são definidos por protocolos individuais.

6.5.2.1.8 OSTEONECROSE [0779] Osteonecrose foi relatada em indivíduos tratados com cabozantinib. Os fatores de risco adicionais incluem o suo de bisfosfonatos e denosumab, quimioterapia e fármacos antiangiogênicos, uso de corticosteroides, radioterapia local e procedimentos de cirurgia dental ou orofacial.

[0780] Osteonecrose da mandíbula (ONJ) pode se manifestar como dor na mandíbula, osteomielite, osteite, erosão óssea, infecção dental ou periodontal, dor de dente, ulceração gengival ou erosão gengival. Dor persistente ou cicatrização lenta da boca ou mandíbula após cirurgia dental podem também ser manifestações de osteonecrose.

[0781] Aconselhar os indivíduos em relação à prática de higiene bucal e a relatar rapidamente os sintomas ao investigador. Deve-se ter atenção com indivíduos que recebem bisfosfonatos.

[0782] Procedimentos dentais invasivos devem ser evitados. Nos casos em que procedimentos dentais são inevitáveis, o tratamento com cabozantinib deve ser interrompido por pelo menos 4 semanas antes do procedimento e retomado após cicatrização completa do ferimento ter ocorrido. A cicatrização óssea pode frequentemente exigir um tempo prolongado.

6.5.2.1.9 PROTEINURIA [0783] Proteinuria foi relatada com cabozantinib. A proteinúria deve ser monitorada medindo-se UPCR. A Tabela 6-10 fornece diretivas de tratamento para proteinúria considerada relacionada a cabozantinib.

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157/277 [0784] Cabozantinib deve ser descontinuado em indivíduos que desenvolvem síndrome nefrótica (proteinúria > 3,5 gramas por dia em combinação com baixos níveis de proteína no sangue, altos níveis de colesterol, altos níveis de triglicerídeo e edema).

TABELA 6-10: GERENCIAMENTO DE PROTEINURIA ASSOCIADA A CABOZANTINIB

Gravidade de Proteinuria	Gerenciamento de Proteinuria (UPCR)
< 1 mg/mg	□ Nenhuma mudança no tratamento com cabozantinib ou monitoramento (<113,1 mg/mmol)

Para RCC, CRPC, NSCLC: □ Considerar confirmação com uma avaliação de proteína em 24 horas dentro de 7 dias

>1 e < 3,5 mg/mg(> 113,1 e < 395,9 mg/mmol)	□ Nenhuma mudança no tratamento com cabozantinib necessária se UPCR < 2 mg/mg ou proteína na urina < 2 g/24 h em coleta de urina em 24 horas.
Para UC:	□ Reduzir ou interromper dose de tratamento com cabozantinib se UPCR > 2 mg/mg em teste de UPCR repetido ou proteína na urina > 2 g/24 h em coleta de urina em 24 h. Continuar cabozantinib numa dose reduzida se UPCR diminuir para < 2 mg/mg. Considerar interromper o tratamento com cabozantinib se UPCR permanecer > 2 mg/mg a despeito de uma redução de dose até UPCR

> 2 e < 3,5 mg/mg (>

226,2 e < 395,9 mg/mmol) diminuir até < 2 mg/mg. Reiniciar o tratamento com cabozantinib numa dose reduzida após uma interrupção de dose a não ser que aprovado de outro modo pelo patrocinador.

• Se UPCR > 2 mg/mg, repetir monitoramento de UPCR dentro de 7 dias e uma vez por semana. Se UPCR < 2 mg/mg em 2 leituras consecutivas, o

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158/277 monitoramento de UPCR pode ser revertido às vezes especificadas pelo. (A segunda leitura é confirmatória e pode ser realizada dentro de 1 semana da primeira leitura)

> 3,5 mg/mg (> 395,9 mg/mmol)

•Interromper o tratamento com cabozantinib pendente de monitoramento de UPCR repetido dentro de 7 dias e/ou proteína na urina em 24 h. •Se > 3,5 mg/mg no monitoramento de UPCR repetido, continuar a interrupção do tratamento com cabozantinib e verificar UPCR a cada 7 dias. Se UPCR diminuir até < 2 mg/mg, reiniciar o tratamento com cabozantinib numa dose reduzida e monitoramento de UPCR até permanecer < 2 mg/mg em duas medições consecutivas. Se o monitoramento de UPCR for determinado como sendo estável (< 20% de mudança) por 1 mês, então, continuar com o monitoramento de UPCR de acordo com o protocolo ou conforme clinicamente indicado.

Síndrome nefrótica

□ Descontinuar o tratamento com cabozantinib

RCC, carcinoma celular renal; UC, carcinoma urotelial; UPCR, razão entre proteína na urina/creatinina.

6.5.2.1.10 DISTÚRBIOS DO SISTEMA NERVOSO [0785] Cabozantinib parece representar risco mínimo de efeitos adversos neurológicos com base em estudos de toxicologia de acordo com a Boa Prática Laboratorial (GLP). Disfonia, disgeusia, dor de cabeça, tontura, estado de confusão, convulsão, depressão, comprometimento de memória, hipoestesia, neuropatia periférica, insônia, ataxia e encefalopatia foram observados em estudos clínicos com cabozantinib. O desenvolvimento de quaisquer sintomas neurológicos inexplicados novos ou progressivos deve ser avaliado quanto a causas subjacentes.

[0786] RPLS foi relatada. RPLS deve ser considerada em qualquer indivíduo que apresente convulsões, dor de cabeça, perturbações visuais, confusão ou

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159/277 função mental alterada. O tratamento com cabozantinib deve ser descontinuado em indivíduos com RPLS.

6.5.2.1.11 TOXICIDADE HEPATOCELULAR [0787] Avaliações de aminotransferases (ALT e AST) e bilirrubina foram observadas durante o tratamento com cabozantinib. É recomendado que os indivíduos com elevação de ALT, AST e/ou bilirrubina tenham monitoramento laboratorial mais frequente destes parâmetros. Se possível, medicações concomitantes hepatotóxicas devem ser descontinuadas em indivíduos que desenvolvem valores aumentados de ALT, AST ou bilirrubina e outras causas (por exemplo, relacionadas a câncer) devem ser avaliadas.

TABELA 6-11: GERENCIAMENTO DE HEPATOTOXICIDADE ASSOCIADA A CABOZANTINIB

Gravidade de Elevações de

Modificação de Dose de

ALT, AST, bilirrubina total por Tratamento/Cabozantinib

CTCAE

Grau 1	□ Ajuste de dose não é usualmente necessário. • Considerar descontinuar medicações hepatotóxicas concomitantes e adicionar tratamento de suporte conforme indicado.
Grau 2	□ Interromper cabozantinib se durar mais do que 1 semana. • Reiniciar cabozantinib após anomalias laboratoriais terem retornado a pelo menos CTCAE Grau < 1 ou linha de base.
Grau > 3	□ Interromper cabozantinib e considerar monitoramento mais frequente de ALT, AST e bilirrubina. • Reiniciar cabozantinib numa dose reduzida após anomalias laboratoriais terem retornado a pelo menos CTCAE Grau < 1 ou linha de base. • Descontinuar se as anomalias laboratoriais não

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160/277 puderem ser revertidas a despeito da interrupção de cabozantinib.

ALT, alanina aminotransferase; AST, aspartato aminotransferase; CTCAE, Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos [0788] As seguintes condições exigem descontinuação de cabozantinib a não ser que estas anomalias laboratoriais tenham recuperado Grau 1 ou nível de linha de base após uma interrupção e o patrocinador tenha aprovado a reinstituição de cabozantinib:

[0789] · ALT ou AST relacionada a fármaco > 8 x ULN.

[0790] · ALT ou AST relacionada a fármaco > 3 χ ULN em combinação com bilirrubina total > 2 χ ULN sem outra explicação razoável, consistente com lesão hepática induzida por fármaco.

[0791] As elevações de aminotransferases quando metástase hepática está presente podem não exigir modificações de dose se não houver mudança progressiva nas aminotransferases (menos que o dobro) e se não houver elevação progressiva em concentração sérica de bilirrubina ou fatores de coagulação.

6.5.2.1.12 INFECÇÕES E INFESTAÇÕES [0792] Infecções são comumente observadas em indivíduos com câncer. Os fatores de risco predispostos incluem uma situação imunológica diminuída (por exemplo, após terapias anticâncer mielossupressoras, esplenectomia), crescimento destrutivo da malignidade subjacente, incluindo infiltração na medula óssea com supressão de hematopoese normal, assim como a presença de dispositivos IV.

[0793] Infecções e abscessos devem ser tratados com tratamento local adequado e terapia sistêmica. Cabozantinib deve ser interrompido até a cicatrização adequada ter ocorrido.

6.5.2.1.13 DISTÚRBIOS DO SISTEMA SANGUÍNEO E LINFÁTICO [0794]Toxicidades hematológicas (isto é, neutropenia e trombocitopenia) e complicações associadas foram observadas após administração de cabozantinib e podem ser gerenciadas com interrupções de e/ou reduções de dose. Os indivíduos com toxicidades hematológicas podem exigir testes de laboratório adicionais ou mais frequentes de acordo com as diretivas institucionais.

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161/277 [0795] As reduções de dose ou interrupções de dose para toxicidades hematológicas não são obrigatórias, mas podem ser aplicadas conforme clinicamente indicado. Tratamento de suporte para trombocitopenia ou anemia, tais como transfusões, pode ser gerenciado de acordo com as diretivas institucionais. O uso de fatores de crescimento estimulantes de colônia deve ser considerado. Neutropenia febril ou evidência de infecção associada à neutropenia precisa ser avaliada imediatamente e tratada adequadamente e de uma maneira oportuna de acordo com as diretivas institucionais.

6.5.2.1.14 FADIGA [0796] As causas comuns de fadiga, tal como anemia, descondicionamento, sofrimento emocional (depressão e/ou ansiedade), má nutrição, desidratação, perturbação do sono e hipotiroidismo, devem ser descartadas e tratadas de acordo com o padrão de tratamento. O gerenciamento farmacológico deve ser considerado após morbidades específicas da doença terem sido excluídas quando não proibidas.

6.5.2.1.15 PERDA DE PESO [0797] Anorexia e perda de peso devem ser gerenciadas de acordo com o padrão local de tratamento, incluindo suporte nutricional. Terapia farmacológica deve ser considerada para aumento de apetite quando não proibida por um protocolo particular.

6.5.2.1.16 PROLONGAMENTO DE QT CORRIGIDO [0798] O efeito de cabozantinib 140 mg qd administrado por via oral sobre o intervalo de QTc foi avaliado num estudo controlado por placebo em indivíduos com câncer da tireoide medular (MTC). Um aumento médio em QTcF de 10 a 15 ms foi observado após 4 semanas após iniciar o tratamento com cabozantinib. Uma relação entre concentração e QTc não pôde ser definitivamente estabelecida. Mudanças em morfologia de forma de onda cardíaca ou novos ritmos não foram observados. Nenhum indivíduo tratado com cabozantinib neste estudo teve um QTcF > 500 ms. A análise do maior banco de dados de segurança (aproximadamente 5000 indivíduos expostos a cabozantinib em testes clínicos e em experiência pós-comercialização) confirmou a ausência de preocupações de segurança associadas a prolongamento de QT. Não há eventos de torsades de

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162/277 pointes relatados.

[0799] Tratamento concomitante com inibidores fortes de citocromo P450 (CYP) 3A4, que podem aumentar as concentrações plasmáticas de cabozantinib, deve ser evitado.

[0800] Se, a qualquer momento no estudo, houver um aumento em QTcF até um valor absoluto > 500 ms, dois ECGs adicionais precisam ser realizados com intervalos não menores que 3 min de diferença dentro de 30 min após o ECG inicial.

[0801] Se o QTcF médio dos três ECGs for > 500 ms, as seguintes ações precisam ser tomadas:

[0802] · Interromper o tratamento com cabozantinib [0803] · Notificar imediatamente o Patrocinador [0804] · Hospitalizar os indivíduos sintomáticos (por exemplo, com palpitações, tontura, síncope, hipotensão ortostática, uma arritmia ventricular significativa em ECG) para uma avaliação e gerenciamento cardiológicos completos [0805] · Considerar consulta à cardiologia para indivíduos assintomáticos para avaliação e gerenciamento [0806] · Verificar eletrólitos, especialmente magnésio, potássio e cálcio; corrigir anomalias conforme clinicamente indicado [0807]· Verificar medicações concomitantes quanto a qualquer medicação que possa ter contribuído para prolongamento de QT e, se possível, descontinuar estas medicações (http://www.qtdruqs.orq) [0808] · Repetir tréplicas de ECG a cada hora até o QTcF médio ser < 500 ms ou determinado de outro modo por consulta a um cardiologista ou especialista adequado.

[0809] Os indivíduos com prolongamento e sintomas de QTc precisam ser monitorados de perto até a elevação e os sintomas de QTc terem sido resolvidos. O tratamento com cabozantinib pode ser reiniciado num nível de dose reduzido se todas as condições a seguir forem atendidas:

[0810] □ Determina-se que os sintomas não estão relacionados ao prolongamento de intervalo de QT [0811]· O valor de QTcF > 500 ms não é confirmado

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163/277 [0812] · O tratamento com cabozantinib foi interrompido por um mínimo de 1 semana após o retomo do QTcF a < 500 ms.

[0813] · O prolongamento de QT pode ser inequivocamente associado a um evento diferente da administração de cabozantinib e é tratável/foi resolvido [0814]· O Patrocinador analisou todas as informações disponíveis e concordou com a continuação do tratamento do estudo [0815] Após a reiniciação do tratamento do estudo, os ECGs precisam ser repetidos semanalmente por 2 semanas, então, a cada 2 semanas por 1 mês, então, de acordo com os pontos no tempo definidos pelo protocolo.

[0816] O tratamento com cabozantinib precisa ser descontinuado permanentemente se qualquer um dos seguintes se aplicar:

[0817] · A avaliação cardíaca confirmar que os sintomas são a consequência de prolongação do intervalo de QT [0818]· Reincidência de prolongamento de QTcF após reiniciação do tratamento do estudo numa dose reduzida

6.5.2.1.17 DISTÚRBIOS DE ELETRÓLITO [0819] Distúrbios de eletrólitos séricos, incluindo hiponatremia, hipocalemia, hipomagnesemia e hipofosfatemia, foram relatados durante o tratamento com cabozantinib, e os níveis séricos de eletrólito devem ser monitorados frequentemente durante o recebimento de cabozantinib. Os distúrbios de eletrólito clinicamente relevantes devem ser gerenciados de acordo com as diretivas de modificação de dose conforme apresentado na Tabela 6-4 ou conforme clinicamente indicado. As diretivas de prática clínica padrão devem ser usadas para gerenciamento de distúrbios de eletrólito e podem incluir reposição oral ou IV.

6.5.2.1.18 DISTÚRBIOS ENDÓCRINOS [0820] Elevação emergente pelo tratamento de hormônio estimulante de tireoide (TSH) foi observada com o tratamento com cabozantinib. Os dados atualmente disponíveis são insuficientes para determinar o mecanismo de alterações de teste de função da tireoide e sua relevância clínica. O gerenciamento de disfunção da tireoide (por exemplo, hipotiroidismo sintomático) deve seguir as diretivas de prática clínica aceitas.

6.5.2.2 ATEZOLIZUMAB

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164/277 [0821 ] Os AEs mais comuns relatados em > 20% dos indivíduos tratados com atezolizumab incluem fadiga, apetite diminuído, náusea, infecção do trato urinário, pirexia e constipação (Tecentriq USPI).

[0822] Os indivíduos tratados com atezolizumab podem também desenvolver reações relacionadas à infusão, assim como irAEs, tal como miocardite, pneumonite, hepatite, colite, endocrinopatias (hipofisite, distúrbios da tireoide, insuficiência adrenal, diabetes Tipo 1), distúrbios da pele, eventos oculares, toxicidade neurológica (síndrome miastênica/miastenia grave, síndrome de Guillain-Barré ou meningoencefalite), pancreatite e toxicidade embriofetal. A diretiva de gerenciamento para AEs associados a atezolizumab é fornecida nas Seções 6.5.2.2.1 a 6.5.2.2.11.

[0823] A ativação imunológica sistêmica é uma afecção rara caracterizada por uma resposta imunológica excessiva. Dado o mecanismo de ação de atezolizumab, a ativação imunológica sistêmica é considerada um risco potencial quando dada em combinação com outros agentes de imunomodulação. A ativação imunológica sistêmica deve ser incluída no diagnóstico potencial para indivíduos que, na ausência de uma etiologia alternativa, desenvolvem uma síndrome semelhante a sepse após administração de atezolizumab, e a avaliação inicial deve incluir o seguinte:

[0824] · Contagem sanguínea completa (CBC) com esfregaço periférico [0825] · Tempo de protrombina (PT), tempo de tromboplastina parcial (PTT), fibrinogênio e dímero D [0826] · Ferritina [0827] · Triglicerídeos [0828] · AST, ALT e bilirrubina total [0829] · LDH [0830] · Exame neurológico e abdominal completo (avaliação para hepatoesplenomegalia) [0831] Se ainda houver suspeita de ativação imunológica sistêmica após a avaliação inicial, entrar em contato com o Patrocinador para recomendações adicionais.

[0832] Para detalhes sobre avisos e precauções, possíveis AEs e diretiva de

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165/277 gerenciamento de AEs e uso em populações de pacientes espaciais, consultar as informações de prescrição locais de atezolizumab e a Brochura do Investigador de atezolizumab.

6.5.2.2.1 REAÇÃO RELACIONADA À INFUSÃO [0833] Em estudos de atezolizomab, reações relacionadas à infusão identificadas ocorreram dentro de 24 h da administração de atezolizumab e foram, de modo geral, brandas a moderadas em gravidade, mas reações relacionadas à infusão graves também ocorreram. Os sintomas associados à infusão de atezolizumab podem incluir calafrios, febre, dor de cabeça, erupção cutânea, artralgias de rigor, broncoespasmo, hipotensão ou hipertensão arterial. Medicações profiláticas são permitidas após a infusão inicial de atezolizumab. Reações à infusão brandas ou moderadas podem exigir interrupções da infusão ou reduções da taxa de infusão. Reações à infusão mais graves ou reações à infusão reincidentes a despeito de medicação profilática podem exigir descontinuação permanente de atezolizumab. Tratamento de suporte deve ser administrado ao primeiro sinal de uma reação à infusão de acordo com as diretivas de tratamento médico aceitas. Consultar o Anexo H para diretiva detalhada sobre gerenciamento e graduação CTCAE de reações relacionadas à infusão.

6.5.2.2.2 EVENTOS PULMONARES RELACIONADOS AO SISTEMA IMUNOLÓGICO [0834] Dispnéia, tosse, fadiga, hipóxia, pneumonite e infiltrados pulmonares foram associados à administração de atezolizumab. Os indivíduos devem ser avaliados quanto a sinais e sintomas pulmonares por todo o estudo e também terão tomografias CT do peito realizadas a cada avaliação de tumor.

[0835] Todos os eventos pulmonares devem ser completamente avaliados por outras etiologias comumente relatadas, tal como pneumonia ou outras infecções, carcinomatose linfangítica, embolia pulmonar, insuficiência cardíaca, doença pulmonar obstrutiva crônica ou hipertensão pulmonar. As diretivas de gerenciamento para eventos pulmonares são fornecidas na Tabela 6-12.

TABELA 6-12: DIRETIVAS DE GERENCIAMENTO PARA EVENTOS PULMONARES RELACIONADOS AO SISTEMA IMUNOLÓGICO, INCLUINDO PNEUMONITE

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166/277

Gravidade do

Gerenciamento

Evento

Grau 1	□ Continuar atezolizumab e monitorar de perto • Reavaliar em imaginologia em série • Considerar encaminhamento do indivíduo a um especialista pulmonar • Para pneumonite reincidente, tratar como um evento de Grau 3 ou 4
Grau 2	□ Suspender atezolizumab • Encaminhar o indivíduo a especialistas em pulmão e doença infecciosa e considerar broncoscopia ou BAL • Iniciar tratamento com 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona oral ou equivalente. • Retomar se o evento retornar ao Grau 1 ou melhor dentro de 12 semanas³,^b • Descontinuar permanentemente atezolizumab e entrar em contato com o Patrocinador se o evento não retornar ao Grau 1 ou melhor dentro de 12 semanas_a,b,c • Para eventos reincidentes, tratar como um evento de Grau 3 ou 4
Grau 3 ou 4	□ Descontinuar permanentemente atezolizumab e entrar em contato com o Patrocinador⁰ • Broncoscopia ou BAL é recomendada. • Iniciar tratamento com 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona oral ou equivalente. • Se o evento não melhorar dentro de 48 horas após iniciar corticosteroides, considerar adicionar um agente imunossupressor • Se o evento retornar ao Grau 1 ou melhor, diminuir corticosteroides durante > 1 mês

BAL, lavagem alveolar broncoscópica; IVIG, imunoglobulina intravenosa.

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167/277 a Se corticosteroides tiverem sido iniciados, os mesmos precisam ser diminuídos durante > 1 mês a < 10 mg/dia de prednisona oral ou equivalente antes de atezolizumab poder ser retomado.

b Atezolizumab pode ser retido por um período de tempo além de 12 semanas para permitir que os corticosteroides sejam reduzidos a < 10 mg/dia de prednisona oral ou equivalente. A duração aceitável do período de tempo estendido precisa ser confirmada pelo investigador e pelo Patrocinador.

c A retomada de atezolizumab pode ser considerada em indivíduos que estão derivando benefício e se recuperaram completamente do evento relacionado ao sistema imunológico. Os indivíduos podem ser redesafiados novamente com atezolizumab apenas após a aprovação ter sido documentada tanto pelo investigador (ou um delegado adequado) quanto pelo Patrocinador.

6.5.2.2.3 EVENTOS HEPÁTICOS RELACIONADOS AO SISTEMA IMUNOLÓGICO [0836] A hepatite relacionada ao sistema imunológico foi associada à administração de atezolizumab. Os indivíduos elegíveis precisam ter função hepática adequada, conforme manifestado por medições de bilirrubina total e transaminases hepáticas, e a função hepática será monitorada por todo o tratamento do estudo. As diretivas de gerenciamento para eventos hepáticos são fornecidas na Tabela 6-13.

[0837] Os indivíduos com dor abdominal no quadrante superior direito e/ou náusea ou vômito inexplicados devem passar por testes de função hepática (LFTs) imediatamente e analisados antes da administração da dose seguinte do fármaco do estudo.

[0838] Para indivíduos com LFTs elevados, medicação concomitante, hepatite viral e etiologias tóxicas ou neoplásticas devem ser considerados e solucionados, conforme for adequado.

TABELA 6-13: DIRETIVAS DE GERENCIAMENTO PARA EVENTOS HEPÁTICOS

Gravidade do Gerenciamento

Evento

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168/277

Grau 1	□ Continuar atezolizumab • Monitorar LFTs até valores retornarem a dentro de limites normais
Grau 2	Todos os eventos: • Monitorar LFTs mais frequentemente até retomo aos valores de linha de base Eventos de > 5 dias de duração: • Suspender atezolizumab • Iniciar tratamento com 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona oral ou equivalente • Retomar se o evento retornar ao Grau 1 ou melhor dentro de 12 semanas^{a b} • Descontinuar permanentemente atezolizumab e entrar em contato com o Patrocinador se o evento não retornar ao Grau 1 ou melhor dentro de 12 semanas_a,b. c
Grau 3 ou 4	□ Descontinuar permanentemente atezolizumab e entrar em contato com o Patrocinador⁰ • Considerar encaminhamento do indivíduo a especialista Gl para avaliação e biópsia do fígado para estabelecer a etiologia da lesão hepática. • Iniciar tratamento com 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona oral ou equivalente. • Se o evento não melhorar dentro de 48 horas após iniciar corticosteroides, considerar adicionar um agente imunossupressor. • Se o evento retornar ao Grau 1 ou melhor, diminuir corticosteroides durante ε 1 mês.

Gl, gastrointestinal; LFT, teste de função hepática.

a Se corticosteroides tiverem sido iniciados, os mesmos precisam ser diminuídos durante > 1 mês a < 10 mg/dia de prednisona oral ou equivalente antes de atezolizumab poder ser retomado.

b Atezolizumab pode ser retido por um período de tempo além de 12 semanas para

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169/277 permitir que os corticosteroides sejam reduzidos a < 10 mg/dia de prednisona oral ou equivalente. A duração aceitável do período de tempo estendido precisa ser confirmada pelo investigador e pelo Patrocinador.

6.5.2.2.4 COLITE OU DIARRÉIA RELACIONADA AO SISTEMA IMUNOLÓGICO [0839] A colite relacionada ao sistema imunológico foi associada à administração de atezolizumab. As diretivas de gerenciamento para diarréia ou colite são fornecidas na Tabela 6-14.

[0840] Todos os eventos de diarréia ou colite devem ser avaliados completamente para outras etiologias mais comuns. Para eventos de duração ou magnitude significativa com sinais de inflamação sistêmica ou reagentes de fase aguda (por exemplo, proteína C-reativa, contagem de plaquetas ou bandemia aumentadas): realizar sigmoidoscopia (ou colonoscopia, se adequado) com biópsia colônica, com três a cinco espécimes para bloqueio de parafina padrão para verificar inflamação e infiltrados linfocíticos para confirmar o diagnóstico de colite.

TABELA 6-14: DIRETIVAS DE GERENCIAMENTO PARA DIARRÉIA E COLITE RELACIONADA AO SISTEMA IMUNOLÓGICO

Gravidade
do Evento	Gerenciamento
Grau 1	□ Continuar atezolizumab • Iniciar tratamento sintomático • Endoscopia é recomendada se os sintomas persistirem por > 7 dias • Monitorar de perto
Grau 2	□ Suspender atezolizumab • Iniciar tratamento sintomático • Encaminhamento do indivíduo ao especialista Gl é recomendado

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170/277 • Para eventos reincidentes ou eventos que persistam > 5 dias, iniciar tratamento com 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona oral ou equivalente • Retomar se o evento retornar ao Grau 1 ou melhor dentro de 12 semanas^ab • Descontinuar permanentemente atezolizumab e entrar em contato com o Patrocinador se o evento não retornar ao Grau 1 ou melhor dentro de 12 semanas_a,b,c □ Suspender atezolizumab • Encaminhar o indivíduo a especialista Gl para avaliação e biópsia confirmatória • Iniciar tratamento com 1 a 2 mg/kg/dia de metilprednisolona IV ou equivalente e converter em 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona oral ou

Grau 3 equivalente mediante melhora • Retomar se o evento retornar ao Grau 1 ou melhor dentro de 12 semanas^ab • Descontinuar permanentemente atezolizumab e entrar em contato com o Patrocinador se o evento não retornar ao Grau 1 ou melhor dentro de 12 semanas_a,b,c □ Descontinuar permanentemente atezolizumab e entrar em contato com o Patrocinador⁰ • Encaminhar o indivíduo a especialista Gl para avaliação e biópsia de confirmação • Iniciar tratamento com 1 a 2 mg/kg/dia de metilprednisolona IV ou Grau 4 equivalente e converter em 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona oral ou equivalente mediante melhora.

• Se o evento não melhorar dentro de 48 horas após iniciar corticosteroides, considerar adicionar um agente imunossupressor.

• Se o evento retornar ao Grau 1 ou melhor, diminuir corticosteroides durante ε 1 mês.

Gl, gastrointestinal; IV, intravenoso a Se corticosteroides tiverem sido iniciados, os mesmos precisam ser diminuídos

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171/277 durante > 1 mês a < 10 mg/dia de prednisona oral ou equivalente antes de atezolizumab poder ser retomado.

6.5.2.2.5 ENDOCRINOPATIAS RELACIONADAS AO SISTEMA IMUNOLÓGICO [0841] Distúrbios da tireoide, insuficiência adrenal e hipofisite foram associados à administração de atezolizumab. As diretivas de gerenciamento para eventos endócrinos são fornecidas na Tabela 6-15.

[0842] Monitorar sinais e sintomas de hipofisite. Os indivíduos com sintomas inexplicados, tal como fadiga, mialgias, impotência, alterações de estado mental ou constipação, devem ser investigados quanto à presença de endocrinopatias da tireoide, pituitária ou adrenal. O indivíduo deve ser encaminhado a um endocrinologista se houver suspeita de uma endocrinopatia. Os níveis de hormônio estimulante de tireoide (TSH), tri-iodotrionina livre (T3) e tiroxina (T4) devem ser medidos para determinar se anomalias da tireoide estão presentes. TSH, prolactina e um nível de cortisol matinal ajudarão a diferenciar insuficiência adrenal primária de insuficiência pituitária primária.

TABELA 6-15: DIRETIVAS DE GERENCIAMENTO PARA EVENTOS ENDÓCRINOS

Evento Gerenciamento

Hipofisite (pan- hipopituitarismo) Grau 2-3

• Suspender atezolizumab por até 12 semanas após o início do evento^b • Encaminhar o paciente a um endocrinologista.

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	• Realizar IRM do cérebro (protocolo de pituitária). • Iniciar tratamento com 1 a 2 mg/kg/dia de metilprednisolona IV ou equivalente e converter em 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona oral ou equivalente mediante melhora. • Iniciar terapia de reposição hormonal se clinicamente indicado. • Se o evento retornar ao Grau 1 ou melhor, retomar atezolizumab.⁰ • Se o evento não retornar ao Grau 1 ou melhor durante a suspensão de atezolizumab, descontinuar permanentemente atezolizumab e entrar em contato com o Patrocinador.⁰ • Para hipofisite reincidente, tratar como um evento de Grau 4
Hipofisite (pan- hipopituitarismo) Grau 4	• Descontinuar permanentemente atezolizumab e entrar em contato com o Patrocinador. • Encaminhar o paciente a um endocrinologista. • Realizar IRM do cérebro (protocolo de pituitária). • Iniciar tratamento com 1 a 2 mg/kg/dia de metilprednisolona IV ou equivalente e converter em 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona oral ou equivalente mediante melhora³ • Iniciar terapia de reposição hormonal se clinicamente indicado.
Hipotiroidismo assintomático	□ Continuar atezolizumab □ Iniciar tratamento com reposição de hormônio da tireoide • Monitorar TSH semanalmente
Hipotiroidismo sintomático	• Suspender atezolizumab • Iniciar tratamento com reposição de hormônio da tireoide • Monitorar TSH semanalmente

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	• Considerar encaminhamento do indivíduo a um endocrinologista. • Retomar atezolizumab quando os sintomas estiverem controlados e a função da tireoide estiver melhorando
Hipertiroidismo assintomático	TSH ε 0,1 mU/l e < 0,5 mU/l: • Continuar atezolizumab • Monitorar TSH a cada 4 semanas TSH < 0,1 mU/l: • Seguir diretivas para hipertiroidismo sintomático
Hipertiroidismo sintomático	• Suspender atezolizumab • Iniciar o tratamento com fármaco antitireoide, tal como metimazol ou carbimazol, conforme necessário • Considerar encaminhamento do indivíduo a um endocrinologista • Retomar atezolizumab quando os sintomas estiverem controlados e a função da tireoide estiver melhorando • Descontinuar permanentemente atezolizumab e entre em contato com o Patrocinador para hipertiroidismo relacionado ao sistema imunológico com risco de vida⁰
Insuficiência adrenal	• Suspender atezolizumab
sintomática Grau 2 a	• Encaminhar o indivíduo a um endocrinologista
4	• Realizar imaginologia adequada • Iniciar tratamento com 1 a 2 mg/kg/dia de metilprednisolona IV ou equivalente e converter em 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona oral ou equivalente mediante melhora. • Retomar atezolizumab se o evento retornar ao Grau 1 ou melhor e o indivíduo estiver estável em terapia de reposição (se necessário) dentro de 12 semanas^{a b}’ • Descontinuar permanentemente atezolizumab e entrar em contato com o Patrocinador se o evento não retornar ao

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Grau 1 ou melhor ou o indivíduo não estiver estável em terapia de reposição dentro de 12 semanas_a,b,c
Hiperglicemia Grau 1 ou 2	□ Continuar atezolizumab □ Iniciar tratamento com insulina se necessário • Monitorar para controle de glicose
Hiperglicemia Grau 3 ou 4	• Suspender atezolizumab. • Iniciar tratamento com insulina. • Monitorar para controle de glicose. • Retomar atezolizumab quando os sintomas forem resolvidos e os níveis de glicose forem estáveis.

IV, intravenoso; TSH, hormônio estimulante de tireoide.

a Se corticosteroides tiverem sido iniciados, os mesmos precisam ser diminuídos a δ 10 mg/dia de prednisona oral ou equivalente antes de atezolizumab poder ser retomado.

6.5.2.2.6 EVENTOS DERMATOLÓGICOS RELACIONADOS AO SISTEMA IMUNOLÓGICO [0843] Erupção cutânea emergente do tratamento foi associada a atezolizumab. A maior parte dos casos de erupção cutânea foi branda em gravidade e autolimitada, com ou sem prurido. Um dermatologista deve avaliar erupção cutânea ou prurido persistente e/ou grave. Uma biópsia deve ser considerada, a não ser que contraindicado. As diretivas de gerenciamento para eventos dermatológicos são fornecidas na Tabela 6-16.

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TABELA 6-16: DIRETIVA DE GERENCIAMENTO DE ATEZOLIZUMAB DE EVENTOS DERMATOLÓGICOS RELACIONADOS AO SISTEMA IMUNOLÓGICO

Gravidade do Evento	Gerenciamento de Distúrbio da Pele
Grau 1	□ Continuar atezolizumab. • Considerar tratamento com corticoesteroides tópicos e/ou outra terapia sintomática (por exemplo, anti-histamínicos).
Grau 2	□ Continuar atezolizumab. • Considerar encaminhamento do indivíduo a um dermatologista. • Iniciar tratamento com corticoesteroides tópicos. • Considerar tratamento com corticoesteroides tópicos de potência mais alta se o evento não melhorar
Grau 3	□ Atrasar atezolizumab. • Encaminhar o indivíduo a um dermatologista • Iniciar tratamento com 10 mg/dia de prednisona oral ou equivalente, aumentar dose até 1 a 2 mg/kg/dia se o evento não melhorar dentro de 48 a 72 horas. • Retomar se o evento retornar ao Grau 1 ou melhor dentro de 12 semanas.^{a b} • Descontinuar permanentemente atezolizumab e entrar em contato com o Patrocinador se o evento não retornar ao Grau 1 ou melhor dentro de 12 semanas.a,b,c
Grau 4	□ Descontinuar permanentemente atezolizumab e entrar em contato com o Patrocinador.

^d Se corticosteroides tiverem sido iniciados, os mesmos precisam ser diminuídos durante > 1 mês a < 10 mg/dia de prednisona oral ou equivalente antes de atezolizumab poder ser retomado.

^e Atezolizumab pode ser retido por um período de tempo além de 12 semanas para permitir que os corticosteroides sejam reduzidos a < 10 mg/dia de prednisona oral

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176/277 ou equivalente. A duração aceitável do período de tempo estendido precisa ser confirmada pelo investigador e pelo Patrocinador.

^f A retomada de atezolizumab pode ser considerada em indivíduos que estão derivando benefício e se recuperaram completamente do evento relacionado ao sistema imunológico. Os indivíduos podem ser redesafiados novamente com atezolizumab apenas após a aprovação ter sido documentada tanto pelo investigador (ou um delegado adequado) quanto pelo Patrocinador.

6.5.2.2.7 EVENTOS OCULARES RELACIONADOS AO SISTEMA IMUNOLÓGICO [0844] Eventos oculares emergente do tratamento foram associados a atezolizumab. As diretivas de gerenciamento para eventos oculares são fornecidas na Tabela 6-17.

TABELA 6-17: DIRETIVA DE GERENCIAMENTO DE ATEZOLIZUMAB DE EVENTOS OCULARES RELACIONADOS AO SISTEMA IMUNOLÓGICO

Gravidade do Evento	Gerenciamento de Evento Ocular
Grau 1	□ Continuar atezolizumab. • Encaminhamento do indivíduo ao oftalmologista é fortemente recomendado. • Iniciar tratamento com colírios de corticosteroide e terapia imunossupressora tópica. • Se os sintomas persistirem, tratar como um evento de Grau 2.
Grau 2	□ Atrasar atezolizumab. • Encaminhamento do indivíduo ao oftalmologista é fortemente recomendado. • Iniciar tratamento com colírios de corticosteroide e terapia imunossupressora tópica. • Retomar se o evento retornar ao Grau 1 ou melhor dentro de 12 semanas.^ab

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177/277 • Descontinuar permanentemente atezolizumab e entrar em contato com o Patrocinador se o evento não retornar ao Grau 1 ou melhor dentro de 12 semanas._a,b,c

Grau 3 ou 4 □ Descontinuar permanentemente atezolizumab e entrar em contato com o Patrocinador.⁰ • Encaminhar o indivíduo a um oftalmologista.

• Iniciar tratamento com 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona oral ou equivalente.

• Se o evento retornar ao Grau 1 ou melhor, diminuir corticosteroides durante > 1 mês ^a Se corticosteroides tiverem sido iniciados, os mesmos precisam ser diminuídos durante > 1 mês a < 10 mg/dia de prednisona oral ou equivalente antes de atezolizumab poder ser retomado.

^b Atezolizumab pode ser retido por um período de tempo além de 12 semanas para permitir que os corticosteroides sejam reduzidos a < 10 mg/dia de prednisona oral ou equivalente. A duração aceitável do período de tempo estendido precisa ser confirmada pelo investigador e pelo Patrocinador.

^c A retomada de atezolizumab pode ser considerada em indivíduos que estão derivando benefício e se recuperaram completamente do evento relacionado ao sistema imunológico. Os indivíduos podem ser redesafiados novamente com atezolizumab apenas após a aprovação ter sido documentada tanto pelo investigador (ou representante) quanto pelo Patrocinador.

6.5.2.2.8 MENINGOENCEFALITE RELACIONADA AO SISTEMA IMUNOLÓGICO [0845] A meningoencefalite relacionada ao sistema imunológico é um risco identificado associado à administração de atezolizumab. Deve-se suspeitar de meningoencefalite relacionada ao sistema imunológico em qualquer indivíduo que apresente sinais ou sintomas que sugerem de meningite ou encefalite, incluindo, porém sem limitação, dor de cabeça, dor no pescoço, confusão, convulsão, disfunção motora ou sensorial e nível alterado ou diminuído de consciência. A encefalopatia de desequilíbrios metabólicos ou de eletrólitos precisa ser distinguida de meningoencefalite potencial resultante de infecção (bacteriana, viral ou fúngica)

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178/277 ou progressão de malignidade ou secundária a um processo paraneoplástico.

[0846] Todos os indivíduos em que se considera meningoencefalite devem ser urgentemente avaliados com uma tomografia CT e/ou tomografia por IRM do cérebro para avaliação quanto a metástase, inflamação ou edema. Se considerado seguro pelo médico, uma punção lombar deve ser realizada e um neurologista deve ser consultado.

[0847] Os indivíduos com sinais e sintomas de meningoencefalite, na ausência de uma etiologia alternativa identificada, devem ser tratados de acordo com as diretivas na Tabela 6-18.

TABELA 6-18: DIRETIVAS DE GERENCIAMENTO PARA MENINGOENCEFALITE RELACIONADA AO SISTEMA IMUNOLÓGICO

Gravidade do Gerenciamento

Evento

Todos os graus □ Descontinuar permanentemente atezolizumab e entrar em contato com o Patrocinador³ • Encaminhar o indivíduo a um neurologista • Iniciar tratamento com 1 a 2 mg/kg/dia de metilprednisolona IV ou equivalente e converter em 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona oral ou equivalente mediante melhora • Se o evento não melhorar dentro de 48 horas após iniciar corticosteroides, considerar adicionar um agente imunossupressor • Se o evento retornar ao Grau 1 ou melhor, diminuir corticosteroides durante ε 1 mês.

IV, intravenoso.

a A retomada de atezolizumab pode ser considerada em indivíduos que estão derivando benefício e se recuperaram completamente do evento relacionado ao sistema imunológico. Os indivíduos podem ser redesafiados novamente com atezolizumab apenas após a aprovação ter sido documentada tanto pelo investigador (ou um delegado adequado) quanto pelo Patrocinador.

6.5.2.2.9 NEUROPATIA MOTORA E SENSORIAL RELACIONADA AO SISTEMA IMUNOLÓGICO

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179/277 [0848] Miastenia grave e síndrome de Guillain-Barré foram observadas com atezolizumab como agente único. Os pacientes podem apresentar sinais e sintomas de neuropatia sensorial e/ou motora. Investigação diagnostica é essencial para uma caracterização precisa para diferenciar entre etiologias alternativas. As diretivas de gerenciamento para distúrbios neurológicos são fornecidas na Tabela 6-19.

TABELA 6-19: DIRETIVAS DE GERENCIAMENTO PARA DISTÚRBIOS NEUROLÓGICOS RELACIONADOS AO SISTEMA IMUNOLÓGICO

Evento	Gerenciamento
neuropatia relacionada ao	□ Continuar atezolizumab □ Investigar etiologia

sistema imunológico

Grau 1

neuropatia relacionada ao	• Suspender atezolizumab • Investigar etiologia
sistema	• Iniciar tratamento de acordo com as diretivas institucionais
imunológico Grau 2	• Retomar se o evento retornar ao Grau 1 ou melhor dentro de 12 semanas^ab • Descontinuar permanentemente atezolizumab e entrar em contato com o Patrocinador se o evento não retornar ao Grau 1 ou melhor dentro de 12 semanas_a,b,c
neuropatia relacionada ao	□ Descontinuar permanentemente atezolizumab e entrar em contato com o Patrocinador⁰
sistema imunológico Grau 3 ou 4	□ Iniciar tratamento de acordo com as diretivas institucionais
Miastenia grave e síndrome de	□ Descontinuar permanentemente atezolizumab e entrar em contato com o Patrocinador⁰ □ Encaminhar o indivíduo a um
Guillain-Barré,	neurologista

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180/277 qualquer grau □ Iniciar tratamento de acordo com as diretivas institucionais □ Considerar iniciação de 1 a 2 mg/kg/dia prednisona oral ou IV ou equivalente.

IV, intravenoso.

6.5.2.2.10 PANCREATITE RELACIONADA AO SISTEMA IMUNOLÓGICO [0849] Sintomas de dor abdominal associada a elevações de amilase e lipase, que sugerem pancreatite, foram associados à administração de atezolizumab. O diagnóstico diferencial de dor abdominal aguda deve incluir pancreatite. A investigação adequada deve incluir uma avaliação de obstrução ductal, assim como testes de amilase e lipase séricas. As diretivas de gerenciamento para eventos pancreáticos, incluindo pancreatite, são fornecidas na Tabela 6-20.

TABELA 6-20: DIRETIVAS DE GERENCIAMENTO PARA EVENTOS PANCREÁTICOS, INCLUINDO PANCREATITE

Evento	Gerenciamento
Elevação de amilase e/ou lipase, Grau 1 Elevação de amilase e/ou lipase,	□ Continuar atezolizumab □ Monitorar amilase e lipase antes da dosagem □ Continuar atezolizumab □ Monitorar amilase e lipase semanalmente

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Grau 2	• Para elevação prolongada (por exemplo, > 3 semanas), considerar tratamento com 10 mg/dia de prednisona oral ou equivalente
Elevação de amilase e/ou lipase, Grau 3 ou 4	• Suspender atezolizumab • Encaminhar o indivíduo a um especialista Gl • Monitorar amilase e lipase em dias alternados • Se não houver melhora, considerar tratamento com 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona oral ou equivalente • Retomar se o evento retornar ao Grau 1 ou melhor dentro de 12 semanas^{a b} • Descontinuar permanentemente atezolizumab e entrar em contato com o Patrocinador se o evento não retornar ao Grau 1 ou melhor dentro de 12 semanas_a,b,c • Para eventos reincidentes, descontinuar permanentemente atezolizumab e entrar em contato com o Patrocinador⁰
Pancreatite relacionada	• Suspender atezolizumab
ao sistema imunológico, Grau 2 ou 3	• Encaminhar o indivíduo a um especialista Gl • Iniciar tratamento com 1n2 mg/kg/dia de metilprednisolona IV ou equivalente e converter em 1 n2 mg/kg/dia de prednisona oral ou equivalente mediante melhora • Retomar se o evento retomar ao Grau 1 ou melhor dentro de 12 semanas^{a b} • Descontinuar permanentemente atezolizumab e entrar em contato com o Patrocinador se o evento não retornar ao Grau 1 ou melhor dentro de 12 semanas_a,b,c • Para eventos reincidentes, descontinuar permanentemente atezolizumab e entrar em contato com o Patrocinador⁰
Pancreatite relacionada	• Descontinuar permanentemente atezolizumab e entrar

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182/277 ao sistema imunológico, em contato com o Patrocinador⁰

Grau 4 · Encaminhar o indivíduo a um especialista Gl.

• Iniciar tratamento com 1 a 2 mg/kg/dia de metilprednisolona IV ou equivalente e converter em 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona oral ou equivalente mediante melhora.

Gl, gastrointestinal; IV, intravenoso a Se corticosteroides tiverem sido iniciados, os mesmos precisam ser diminuídos durante ε 1 mês a < 10 mg/dia de prednisona oral ou equivalente antes de atezolizumab poder ser retomado.

6.5.2.2.11 MIOCARDITE RELACIONADA AO SISTEMA IMUNOLÓGICO [0850] Miocardite não fatal foi associada à administração de atezolizumab. As diretivas para gerenciamento de miocardite relacionada ao sistema imunológico são apresentadas na Tabela 6-21.

TABELA 6-21: DIRETIVAS DE GERENCIAMENTO PARA MIOCARDITE RELACIONADA AO SISTEMA IMUNOLÓGICO

Evento Gerenciamento

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Relacionada ao sistema □ Encaminhar o paciente a um cardiologista imunológico miocardite, Grau □ Iniciar tratamento de acordo com as diretivas institucionais.

Miocardite relacionada ao

Suspender atezolizumab por até 12 semanas após o início sistema do evento e entrar em contato com o Patrocinador imunológico,

Grau 2 • Encaminhar o paciente a um cardiologista

Iniciar tratamento de acordo com as diretivas institucionais e considerar fármacos antiarrítmicos, marca-passo temporário, oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO) ou VAD, conforme for adequado.

Considerar tratamento com 1 a 2 mg/kg/dia de metilprednisolona IV ou equivalente e converter em 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona oral ou equivalente mediante melhora³

Se o evento retornar ao Grau 1 ou melhor, retomar atezolizumab.⁰

Se o evento não retornar ao Grau 1 ou melhor durante a • suspensão de atezolizumab, descontinuar permanentemente atezolizumab e entrar em contato com o Patrocinador.⁰

Miocardite relacionada ao

Descontinuar permanentemente atezolizumab e entrar em sistema contato com o Patrocinador⁰ imunológico,

Grau 3 a 4

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184/277 • Encaminhar o paciente a um cardiologista

Iniciar tratamento de acordo com as diretivas institucionais e • considerar fármacos antiarrítmicos, marca-passo temporário, ECMO ou VAD, conforme for adequado.

Iniciar tratamento com 1 a 2 mg/kg/dia de metilprednisolona • IV ou equivalente e converter em 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona oral ou equivalente mediante melhora^{a b}

Se o evento não melhorar dentro de 48 horas após iniciar • corticosteroides, considerar adicionar um agente imunossupressor.

Se o evento retornar ao Grau 1 ou melhor, diminuir corticosteroides durante > 1 mês a Se corticosteroides tiverem sido iniciados, os mesmos precisam ser diminuídos durante ε 1 mês a < 10 mg/dia de prednisona oral ou equivalente antes de atezolizumab poder ser retomado.

6.5.2.2.12 TOXICIDADE EMBRIOFETAL [0851 ] Com base neste mecanismo de ação, atezolizumab pode causar dano fetal quando administrado a uma mulher grávida. Estudos em animais demonstraram que a inibição da trajetória de PD-L1/PD-1 pode levar ao risco aumentado de rejeição relacionada ao sistema imunológico do feto em desenvolvimento resultando em morte fetal. Se atezolizumab for usado durante a gravidez, ou se o indivíduo engravidar enquanto toma atezolizumab, advertir o

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185/277 indivíduo do risco potencial a um feto. Advertir mulheres com potencial reprodutivo a usar contracepção eficaz durante o tratamento com atezolizumab e por pelo menos 5 meses após a última dose.

MEDICAÇÕES E TERAPIAS CONCOMITANTES

7.1 TERAPIA PERMITIDA [0852]· Antieméticos e medicações antidiarreicas são permitidas profilaticamente de acordo com a prática clínica padrão se clinicamente indicados.

[0853] · Fatores estimulantes de colônia de granulócitos (G-CSF ou GMCSF) são permitidos se usados de acordo com a diretivas clínicas (por exemplo, diretivas ASCO ou ESMO).

[0854] · Bisfosfonatos podem ser usados para controlar perda óssea ou hipocalcemia se o benefício superar o risco de acordo com a discrição do investigador (Seção 6.5.2.1.8).

[0855] Nota: osteonecrose da mandíbula foi relatada em indivíduos que usam bisfosfonatos. Exames orais são recomendados na triagem para determinar a elegibilidade e periodicamente durante o estudo. Adicionalmente, os indivíduos devem ser advertidos em relação à prática de higiene bucal e a relatar rapidamente os sintomas ao investigador. O monitoramento frequente para toxicidades potencialmente sobrepostas com tratamento do estudo é recomendado.

[0856]· Transfusões e substituição de hormônio devem ser utilizadas conforme indicado pela prática clínica padrão.

[0857] · Corticoesteroides inalados ou intranasais são permitidos se tiverem absorção sistêmica mínima. Corticoesteroides sistêmicos são permitidos para controle de reações de infusão ou irAEs e devem ser reduzidos a um nível de dose < 10 mg/dia de equivalente de prednisona antes da próxima administração de atezolizumab. O tratamento com esteroide profilático para indivíduos com alergias a contraste antes da imaginologia de tumor é permitido.

[0858] · A terapia anticoagulação individualizada com heparina é permitida se a mesma puder ser fornecida de modo seguro e eficaz sob as seguintes circunstâncias:

[0859] o Heparinas de peso molecular baixo em baixa dose (LMWH) para usoprofilático são permitidas se forem clinicamente indicadas e o benefício superar

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186/277 o risco de acordo com a discrição do investigador.

[0860] o Doses terapêuticas de LMWH no momento da primeira dose de tratamento do estudo são permitidas se o indivíduo não tiver nenhuma evidência de metástase cerebral, tiver estado numa dose estável de LMWH por pelo menos 6 semanas e não tiver tido nenhuma complicação de um evento tromboembólico ou o regime anticoagulação.

[0861] o Doses terapêuticas de LMWH após a primeira dose de tratamento do estudo são permitidas se forem clinicamente indicadas (por exemplo, para o tratamento de DVT), e o benefício superar o risco de acordo com a discrição do investigador. Para o gerenciamento de complicações tromboembólicas durante o estudo, referir-se à Seção 6.5.2.1.4.

[0862] o As diretivas clínicas aceitas em relação ao gerenciamento apropriado ao receber terapia anticoagulação com heparinas devem ser seguidas. Isto inclui, porém sem limitação, a educação do indivíduo em relação às reações a fármaco adversas potenciais, monitoramento de parâmetros de laboratório, ajustes de dose (por exemplo, devido à disfunção renal).

[0863] o Para restrições a anticoagulantes orais, consultar a Seção 7.2.

[0864] As interações de fármaco potenciais com cabozantinib são resumidas na Seção 7.3.1. O potencial de interação de fármaco do atezolizumab é desconhecido. Referir-se às informações de prescrição locais e à Brochura do Investigador sobre atezolizumab.

7.2 TERAPIA PROIBIDA OU RESTRINGIDA [0865] As terapias a seguir são proibidas até o tratamento do estudo ter sido permanentemente descontinuada:

[0866] · Qualquer agente investigacional ou dispositivo médico investigacional.

[0867] · Doses terapêuticas de anticoagulantes orais (por exemplo, varfarina ou outros agentes relacionados à cumarina, trombina direta ou inibidores de FXa diretos, ou agentes antiplaquetários, tais como clopidogrel, ou uso crônico de aspirina acima dos níveis de baixa dose para cardioproteção de acordo com as diretivas aplicáveis locais).

[0868]· Qualquer tratamento anticâncer sistêmico não protocolar (por

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187/277 exemplo, quimioterapia, imunoterapia, radionuclídeos, fármacos ou produtos herbais usados especificamente para o tratamento do câncer sob investigação).

[0869]· O uso concomitante de denosumab com atezolizumab é proibido devido a um potencial para risco aumentado de infecções.

[0870] As terapias a seguir devem ser evitadas até o tratamento do estudo ter sido permanentemente descontinuado ou até especificado de outro modo:

[0871]· Tratamento anticâncer local incluindo radiação paliativa, ablação, embolização ou cirurgia com impacto nas lesões tumorais não deve ser realizado até a progressão radiográfica de acordo com RECIST 1.1 tiver sido estabelecida. Se for clinicamente inevitável, o investigador deve consultar o Patrocinador antes do procedimento para orientação de segurança.

[0872] · Agentes estimulantes eritropoiéticos (por exemplo, epoetina alfa e darbepoetina alfa) não devem ser usados com base num relatório de risco aumentado de reincidência/progressão do tumor associada à eritropoietina (Wright et al 2007).

[0873] · Medicações concomitantes que são conhecidas por prolongar o intervalo de QTc devem ser evitadas em indivíduos que recebem cabozantinib até que tenham descontinuado permanentemente o tratamento com (referir-se a http://www.qtdruqs.orq para uma lista de fármacos que têm potencial para prolongar o intervalo de QTc).

[0874] · Vacinas vivas são proibidas durante o estudo e até 5 meses após a última dose de atezolizumab (por exemplo, vacinas contra gripe intranasais, contra sarampo, contra caxumba, contra rubéola, contra pólio orais, Bacilo CalmetteGuérin, contra febre amarela, contra varicela e contra febre tifoide TY21a). O uso de vacinas inativadas (exterminadas) para a prevenção de doença infecciosa exige aprovação do patrocinador.

[0875] · A coadministração crônica de cabozantinib com fortes indutores da família CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e erva-de-são-joão) pode diminuir significativamente as concentrações de cabozantinib e deve ser evitada. A seleção de medicações concomitantes alternativas sem nenhum ou com mínimo potencial de indução de enzima CYP3A4 é recomendada.

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188/277 [0876] · Deve ser tomado cuidado ao descontinuar o tratamento com um forte indutor de CYP3A4 num indivíduo que têm recebido concomitantemente uma dose estável de cabozantinib, na medida em que isto podería aumentar significativamente a exposição a cabozantinib.

[0877] · A coadministração de cabozantinib com inibidores fortes da família CYP3A4 (por exemplo, boceprevir, conivaptana, posaconazol, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, saquinavir, ritonavir, lopinavir, telaprevir, telitromicina e voriconazol) pode aumentar as concentrações de cabozantinib e deve ser evitada. Toronja, carambola e laranjas de Seville podem também aumentar as concentrações plasmáticas de cabozantinib e devem ser evitadas.

[0878] Informações adicionais sobre as interações de fármaco potenciais com cabozantinib são fornecidas na Seção 7.3.1.

[0879] Referir-se às informações de prescrição locais e à Brochura do Investigador sobre atezolizumab para fármacos a serem evitados ao tomar atezolizumab.

7.3 INTERAÇÕES DE FÁRMACO POTENCIAIS

7.3.1 INTERAÇÕES DE FÁRMACO POTENCIAIS COM CABOZANTINIB [0880] Citocromo P450: Os dados de um estudo de interação de fármaco clínico (Estudo XL184-008) mostram que concentrações de estado estacionário clinicamente relevantes parecem não ter nenhum efeito marcado na área sob a curva de concentração plasmática versus tempo (AUC) de rosiglitazona coadministrada, um substrato CYP2C8. Portanto, cabozantinib não é antecipado para inibir marcadamente CYP2C8 na clínica e, por inferência, não é antecipado para inibir marcadamente outras isozimas CYP450 que têm valores de [l]/Ki mais baixos em comparação a CYP2C8 (isto é, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A2 e CYP3A4). Os dados in vitro indicam que cabozantinib é improvável de induzir enzimas P450 de citocromo, exceto pela possível indução de CYP1A1 a altas concentrações de cabozantinib (30 μΜ).

[0881] Cabozantinib é um substrato CYP3A4 e um substrato fraco para CYP2C9 (mas não um substrato CYP2D6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2B6 ou CYP1A2), com base nos dados de estudos in vitro. Os resultados de um estudo de

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189/277 farmacologia clínico, XL184-006, mostraram que a administração concomitante de cabozantinib com o forte indutor de CYP3A4, rifampina, resultou numa redução de aproximadamente 77% na exposição a cabozantinib (valores de AUC) após uma única dose de cabozantinib em voluntários saudáveis. A coadministração crônica de cabozantinib com fortes indutores da família CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e erva-de-são-joão) pode diminuir significativamente as concentrações de cabozantinib. O uso crônico use de fortes indutores de CYP3A4 deve ser evitado. Outros fármacos que induzem CYP3A4 devem ser usados com cuidado devido ao fato de que estes fármacos têm o potencial de diminuir a exposição (AUC) a cabozantinib. A seleção de medicações concomitantes alternativas sem nenhum ou com mínimo potencial de indução de enzima CYP3A4 é recomendada.

[0882] Os resultados de um estudo de farmacologia clínico, XL184-007, mostraram que a administração concomitante de cabozantinib com o forte inibidor de CYP3A4, cetoconazol, resultou num aumento de 38% na exposição a cabozantinib (valores de AUC) após uma única dose de cabozantinib em voluntários saudáveis. A coadministração de cabozantinib com inibidores fortes da família CYP3A4 (por exemplo, boceprevir, conivaptana, posaconazol, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, saquinavir, ritonavir, lopinavir, telaprevir, telitromicina e voriconazol) pode aumentar as concentrações de cabozantinib. Toronja, carambola e laranjas de Seville podem também aumentar as concentrações plasmáticas de cabozantinib e devem ser evitadas. Fortes inibidores de CYP3A4 devem ser evitados e fármacos que inibem CYP3A4 devem ser usados com cuidado devido ao fato de que estes fármacos têm o potencial de aumentar a exposição (AUC) a cabozantinib. A seleção de medicações concomitantes alternativas sem nenhum ou com mínimo potencial de inibição de enzima CYP3A4 é recomendada.

[0883] Favor referir-se às tabelas de interação de fármaco nos seguintes sites da web para listas de substratos, indutores e inibidores de trajetórias de isozima CYP450 selecionadas:HttD://medicine.iuDui.edu/clinoharm/ddis/table.asDx; htto://www.fda.qov/Druqs/DeveloomentAi3i3rovalProcess/DeveloDmentResources/ Druqln teractionsLabelinq/ucm080499.htm).

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190/277 [0884] Ligação à Proteína: Cabozantinib é altamente ligado (> 99,7%) a proteínas plasmáticas humanas. Portanto, fármacos altamente ligados à proteína devem ser usados com cuidado com cabozantinib devido ao fato de que há uma interação de deslocamento potencial que podería aumentar as concentrações livres de cabozantinib e/ou um fármaco altamente ligado à proteína coadministrado (e um aumento correspondente no efeito farmacológico).

[0885] Outras //iterações.· Alimentos podem aumentar os níveis de exposição de cabozantinib em 57%, recomendações de jejum devem ser seguidas. Os dados in vitro sugerem que cabozantinib é improvável de ser um substrato para Pglicoproteína, mas parece ter o potencial de inibir a atividade de transporte de Pglicoproteína. Portanto, cabozantinib pode ter o potencial de aumentar as concentrações plasmáticas de substratos coadministrados de P-glicoproteína. Detalhes adicionais relacionados a estas conclusões gerais podem ser encontrados na brochura do investigador.

[0886] A administração do inibidor de bomba de prótons (PPI) esomeprazol não resultou em nenhum efeito clinicamente relevante na PK plasmática de cabozantinib em voluntários saudáveis. Portanto, o uso concomitante de agentes modificadores de pH gástrico (isto é, PPIs, antagonistas do receptor de H2 e antiácidos) não é contraindicado em indivíduos que receberam cabozantinib.

[0887] Detalhes adicionais em relação às interações de fármaco potenciais com cabozantinib podem ser encontrados na brochura do investigador.

7.3.2 INTERAÇÕES DE FÁRMACO POTENCIAIS COM ATEZOLIZUMAB [0888] Enzimas P450 de citocromo, assim como reações de conjugação/glucuronidação, não estão envolvidas no metabolismo de atezolizumab. Nenhum estudo de interação de fármaco para atezolizumab foi conduzido. Não há nenhuma interação conhecida com outros produtos medicinais ou outra forma de interações. Para detalhes adicionais, referir-se às informações de prescrição locais e à Brochura do Investigador sobre atezolizumab.

SEGURANÇA

8.1 EVENTOS ADVERSOS E ANORMALIDADES DE LABORATÓRIO

8.1.1 EVENTOS ADVERSOS [0889] Um AE é qualquer ocorrência médica desfavorável num paciente ou

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191/277 indivíduo de investigação clínica que foi arrolado num estudo clínico e que recebeu um produto investigacional, independentemente de se o evento é avaliado como relacionado ao tratamento do estudo ou não. Um AE pode, portanto, ser qualquer sinal desfavorável ou não pretendido (incluindo uma constatação laboratorial anormal), sintoma ou doença temporariamente associada ao uso de um produto investigacional, independentemente de se o evento é avaliado como relacionado ao produto investigacional. Condições médicas pré-existentes que pioram durante um estudo serão registradas como AEs. Valores laboratoriais anormais, constatações de ECG ou sinais vitais devem ser registrados como AEs se cumprirem os critérios descritos na Seção 8.2.

[0890] Todos os eventos desfavoráveis que ocorrem após o consentimento informado até 30 dias (90 dias para AESIs) após a data da decisão de descontinuar permanentemente o tratamento do estudo devem ser registrados pelo sítio de investigação.

[0891] Em cada visita programada e não programada, AEs devem ser identificados e avaliados com base nos procedimentos de estudo, rotina e investigações clínicas direcionadas a sintoma e consulta/relatório do indivíduo.

[0892] A avaliação da relação dos AEs ao tratamento do estudo pelo investigador será baseada nas seguintes duas definições:

[0893] · Não Relacionado: Um evento é avaliado como não relacionado ao tratamento do estudo se o mesmo for atribuível a outra causa e/ou se não houver nenhuma evidência para suportar uma relação causai.

[0894] · Relacionado: Um evento é avaliado como relacionado ao tratamento do estudo quando há uma possibilidade razoável de que tratamento do estudo causou o evento. Possibilidade razoável significa que há evidência que sugere uma relação causai entre o tratamento do estudo e o evento. Este evento é chamado de uma reação adversa suspeita. Uma reação adversa suspeita implica um grau menor de certeza sobre a causalidade do que a reação adversa, o que significa qualquer AE causado por um fármaco.

8.1.2 ANORMALIDADES LABORATORIAIS [0895] Todos os dados laboratoriais exigidos por este protocolo e quaisquer outras investigações clínicas serão revisados. Qualquer valor anormal que leva a

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192/277 uma alteração no gerenciamento do indivíduo (por exemplo, redução de dose ou atraso ou exigência de medicação ou monitoramento adicional) ou que é considerado de significância clínica pelo investigador será relatado como um AE ou SAE conforme apropriado, a não ser que este valor seja consistente com o estado doentio presente do indivíduo ou seja consistente com os valores obtidos antes da entrada no estudo.

8.2 EVENTOS ADVERSOS GRAVES [0896] A definição de SAE e exigências relatadas estão em conformidade com a Diretiva da Conferência Internacional sobre Harmonização (ICH) para Gerenciamento de Dados de Segurança Clínica: Definições e Padrões para Relatórios Expedidos, Tópico E2A.

[0897] Um SAE é definido como qualquer ocorrência médica desfavorável que, em qualquer dose, [0898] · resulta em morte.

[0899] · é imediatamente fatal (isto é, na opinião do investigador, o AE coloca o indivíduo em risco iminente de morte; não inclui uma reação que, se ocorrida numa forma mais grave, pode ter causado morte).

[0900] · exige internação hospitalar ou resulta no prolongamento de uma hospitalização existente.

[0901]· resulta em incapacidade significativa ou interrupção substancial da capacidade para conduzir funções da vida normais.

[0902] · é uma anomalia congênita ou defeito de nascença.

[0903] · é um evento médico importante que pode não ser imediatamente fatal, resultar em morte ou exigir hospitalização, mas pode ser considerado um SAE quando, com base no julgamento médico apropriado, o mesmo prejudica o indivíduo ou pode exigir intervenção médica ou cirúrgica para impedir um dos resultados listados acima.

[0904] Logo que um investigador se torna ciente de um AE que cumpre os critérios para um SAE, o investigador documentará o SAE na medida em que as informações estão disponíveis.

[0905] SAEs, independentemente da relação causai, devem ser relatados ao Patrocinador ou representante dentro de 24 horas do conhecimento do investigador

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193/277 do evento submetendo-se o formulário de relatório de SAE completo e quaisquer outras informações de SAE pertinentes conforme indicado pelo formulário de Relatório de SAE (ou Diretivas de Conclusão de formulário de Relatório de SAE) e confirmando que o relatório foi recebido. Formulários para relatar SAEs e contatar informações serão fornecidos aos sítios de estudo.

[0906] SAEs que devem ser registrados num formulário de Relatório de SAE incluem os seguintes:

[0907] · Todos os SAEs que ocorrem após o consentimento informado até 30 dias (90 dias para AESIs) após a data da decisão de descontinuar permanentemente o tratamento do estudo (ou a data em que o indivíduo é considerado uma falha de triagem).

[0908] · Quaisquer SAEs avaliados como relacionados ao tratamento do estudo ou procedimentos de estudo, mesmo se o SAE ocorrer mais do que 30 dias após a data da decisão de descontinuar permanentemente o tratamento do estudo.

[0909] Observação: Se o indivíduo não cumprir os critérios de elegibilidade durante a triagem, então, SAEs precisam apenas ser relatados do momento em que o indivíduo assina o consentimento informado até o dia em que foi determinado que o indivíduo não é elegível para participação no estudo.

[0910] SAEs que ocorrem após o início do tratamento do estudo através de 30 dias (90 dias para AESIs) após a data da decisão de descontinuar permanentemente o tratamento do estudo devem também ser registrados na página de CRF.

[0911] As informações mínimas para relatório de SAE incluem a identidade do investigador, número de sítio, número de indivíduo e uma descrição de evento. Outras informações importantes que exigem relatório em tempo são o termo (ou termos) de SAE, a razão pela qual o evento é considerado grave (isto é, os critérios de gravidade) e a avaliação do investigador da relação do evento ao tratamento do estudo. Informações de SAE adicionais incluindo medicações ou outras medidas terapêuticas usadas para tratar o evento, ação tomada com o tratamento do estudo por causa do evento e o resultado/resolução do evento será registrado no formulário de SAE.

[0912] Em todos os casos, o investigador deve continuar a monitorar a

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194/277 situação clínica e relatar todos os fatos de material relacionados à progressão ou resultado do SAE. Ademais, pode ser exigido que o investigador forneça informações suplementares conforme solicitado pelo representante ou pessoal de Segurança de Fármaco do Patrocinador.

[0913] Ao relatar SAEs, os seguintes pontos adicionais serão notados:

[0914]· Quando o diagnóstico de um SAE é conhecido ou suspeito, o investigador relatará o diagnóstico ou síndrome como o termo de SAE primário, em vez de sinais ou sintomas. Sinais e sintomas podem, então, ser descritos na descrição do evento.

[0915] · Morte não será relatada como um SAE, mas como um resultado de um SAE específico, a não ser que o evento que precede a morte seja desconhecido. Os termos de “Morte Inexplicada” ou “Morte de origem desconhecida” podem ser usados quando a causa é desconhecida. Nestas circunstâncias, a causa da morte deve ser investigada e o diagnóstico emendado quando a etiologia tiver sido identificada. Se uma autópsia tiver sido realizada, o relatório de autópsia deve ser fornecido.

[0916]· Embora a maioria das hospitalizações necessitem relatório de um SAE, algumas hospitalizações não exigem relatório de SAE, conforme segue:

[0917] o Cirurgias ou procedimentos eletivos ou anteriormente programados para condições pré-existentes que não pioraram após o início do tratamento (por exemplo, um reparo de hérnia ventral anteriormente programado). SAEs devem, entretanto, ser relatados para qualquer complicação cirúrgica ou processual que resulta no prolongamento da hospitalização.

[0918] o Hospitalizações de estudo pré-especificado para observação.

[0919] o Eventos que resultam em estadias hospitalares de menos do que 24 horas e que não exigem admissão (por exemplo, uma visita de emergência para hematúria que resulta num diagnóstico de cistite e alta para casa com antibióticos orais).

8.3 EVENTOS ADVERSOS DE INTERESSE ESPECIAL PARA ATEZOLIZUMAB [0920] Os eventos adversos de interesse especial (AESIs) para atezolizumab consistem em eventos adversos mediados pelo sistema imunológico e associados

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195/277 a ICIs, casos de lesão hepática induzida por fármaco potencial e transmissão suspeita de um agente infeccioso pelo tratamento do estudo (Tabela 8-1).

[0921]AESIs serão relatados ao Patrocinador ou representante usando o formulário de relatório de SAE independentemente de se o evento é grave ou não grave; todos os AESIs devem ser relatados dentro de 24 horas usando o processo de SAE conforme descrito na Seção 8.2.

[0922] Orientação para o gerenciamento de eventos adversos mediados pelo sistema imunológico associados a atezolizumab é fornecida no protocolo (Seção 6.5.2.2) e pode também ser encontrada nas informações de prescrição locais e na Brochura do Investigador sobre atezolizumab.

TABELA 8-1: EVENTOS ADVERSOS DE INTERESSE ESPECIAL PARA ATEZOLIZUMAB [0923] · Casos de DILI potencial que incluem uma ALT ou AST elevada em combinação com uma bilirrubina elevada ou icterícia clínica, conforme definido pela Lei de Hy e com base nas seguintes observações:

[0924] o ALT ou AST emergente do tratamento > 3 χ valor de linha de base em combinação com a bilirrubina total > 2 χ ULN (do qual > 35% é bilirrubina direta) [0925] o ALT ou AST emergente do tratamento > 3 χ valor de linha de base em combinação com icterícia clínica [0926]· Transmissão suspeita de um agente infeccioso pelo tratamento do estudo, conforme definido abaixo [0927] o Qualquer organismo, vírus ou partícula infecciosa (por exemplo, proteína príon que transmite encefalopatia espongiforme transmissível), patogênica ou não patogênica, é considerada um agente infeccioso. Uma transmissão de um agente infeccioso pode ser suspeita de sintomas clínicos ou constatações laboratoriais que indicam uma infecção num paciente exposto a um produto medicinal. Este termo se aplica apenas quando uma contaminação de tratamento do estudo é suspeita.

[0928] · Pneumonite [0929] · Colite [0930] · Endocrinopatias: diabetes mellitus, pancreatite, insuficiência adrenal, hipertiroidismo e hipofisite

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196/277 [0931] · Hepatite, incluindo AST ou ALT > 10 x ULN [0932] · Lúpus eritematoso sistêmico [0933] · Distúrbios neurológicos: síndrome de Guillain-Barré, síndrome miastênica ou miastenia grave e meningoencefalite [0934] · Eventos sugestivos de hipersensibilidade, reações relacionadas à infusão, síndrome de liberação de citocina, doença do tipo gripe, síndrome de resposta inflamatória sistêmica e ativação imune sistêmica [0935] · Nefrite [0936] · Toxicidades oculares (por exemplo, uveíte, retinite) [0937] · Miosite [0938] · Miopatias, incluindo rabdomiólise [0939] · Distúrbios cardíacos > Grau 2 (por exemplo, fibrilação atrial, miocardite, pericardite) [0940] · Vasculite [0941] ALT, alanina aminotransferase; AST, aspartato aminotransferase; DILI, lesão hepática induzida por fármaco; ULN, limite superior de normal.

8.3.1 INFORMAÇÕES GERAIS SOBRE EVENTOS ADVERSOS RELACIONADOS AO SISTEMA IMUNOLÓGICO [0942] As propriedades de modulação imunológica de inibidores de ponto de verificação, tais como o anticorpo anti-PD-L1 atezolizumab, têm a capacidade de desequilibrar a tolerância imunológica e gerar um subconjunto de AEs (chamados de irAEs) com um patomecanismo inflamatório autoimune. IrAEs podem envolver todo órgão ou tecido (Michot et al 2016). A maioria dos irAEs ocorre dentro das primeiras 12 semanas de exposição a ICIs, mas alguns dos mesmos podem aparecer com um início atrasado. O diagnóstico de irAEs deve ser baseado na exposição a um ICI e um mecanismo com base em sistema imunológico razoável do AE observado. Sempre que possível, o exame histológico ou outras avaliações diagnosticas com base em sistema imunológico devem ser usadas para sustentar o diagnóstico. Outras causas etiológicas incluindo AEs da progressão do tumor devem ser descartadas.

[0943] O espectro de irAEs é amplo e pode ser geral ou específico para órgão. Os exemplos de general irAEs gerais em indivíduos tratados com ICIs são

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197/277 fadiga, febre e calafrios. Os irAEs específicos para órgão consistem em dermatite (erupção cutânea, prurido, vitiligo, mucosite oral e gengivite), enterocolite (diarréia com dor abdominal e evidência clínica ou radiológica de inflamação colônica) e endocrinopatias (hipófise, tireoide, adrenal, testículo). O diagnóstico da disfunção endócrina é desafiador com sintomas relativamente inespecíficos. Testes de laboratório adicionais dos eixos endócrinos podem ser úteis: prolactina (função pituitária-hipotalâmica), T4 e TSH (função pituitária-tiroide), hormônio luteinizante (LH) e hormônio estimulante de folículo (FSH) (função pituitária-gonadal), hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) e cortisol (função pituitária-adrenal).

[0944] irAEs específicos para órgão adicionais incluem hepatite (aumentos de AST/ALT, hepatomegalia, edema periportal, linfadenopatia periportal, dutos biliares primários circundantes e periportais de infiltrados de linfócito) e pneumonite (pneumonia intersticial aguda). irAEs menos frequentes incluem síndromes neurológicas (miastenia grave, síndrome de Guillian-Barré, meningite asséptica), AEs oculares (uveíte), AEs renais (nefrite intersticial), AEs cardíacos (miocardite) e AEs pancreáticos (aumento de lipase).

[0945] O gerenciamento médico de irAEs foca em suprimir a resposta imunológica com medicação anti-inflamatória esteroidal e não esteroidal. Algoritmos de tratamento para irAEs de alto grau foram desenvolvidos e devem ser seguidos para indivíduos com irAEs suspeitos por causa da exposição a ICI (Naidoo et al 2015).

8.4 ACOMPANHAMENTO DE EVENTOS ADVERSOS [0946] Todos os SAEs e AESIs que estão em andamento 30 dias após a última dose de tratamento do estudo e AEs avaliados como Grau 3 ou 4 que levaram à descontinuação do tratamento do estudo que estão em andamento 30 dias após a data da decisão de descontinuar o tratamento do estudo devem ser acompanhados até:

[0947] · o AE tiver sido resolvido [0948] · o AE tiver melhorado a Grau 2 ou menos [0949]· o investigador determinar que o evento se tornou estável ou irreversível.

[0950] Esta exigência de acompanhamento também se aplica a SAEs

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198/277 relacionados que ocorrem > 30 dias após a data da decisão de descontinuar o tratamento do estudo.

[0951] Adicionalmente, AESIs devem ser registrados no CRF até 90 dias após a decisão de descontinuar o tratamento do estudo [0952] A situação de todos os outros AEs que estão em andamento 30 dias após a data da decisão de descontinuar o tratamento do estudo será documentada como da Visita de Acompanhamento Pós-tratamento.

8.5 OUTRAS CONSIDERAÇÕES DE SEGURANÇA

8.5.1 GRAVIDEZ [0953] O uso de métodos de contracepção medicamente aceitos é muito importante durante o estudo e por 5 meses após a última dose de tratamento do estudo. Se um indivíduo engravidar durante o estudo, ela será retirada do tratamento do estudo. Ela será acompanhada através do final de sua gravidez e o bebê deve ter acompanhamento por pelo menos 12 meses após o nascimento. Se uma parceira do sexo feminino de um indivíduo do sexo masculino engravidar durante o estudo, o Patrocinador pedirá que a parceira do sexo feminino grávida seja acompanhada através do final de sua gravidez e que o bebê seja acompanhado por pelo menos 6 meses após o nascimento.

[0954] O investigador deve informar o Patrocinador da gravidez. Formulários para relatar gravidezes serão fornecidos aos sítios de estudo mediante solicitação. O resultado de uma gravidez (para um indivíduo ou para a parceira de um indivíduo) e a condição médica de qualquer prole resultante devem ser relatados ao Patrocinador ou representante. Qualquer defeito de nascimento ou anomalia congênita deve ser relatada como uma SAE e quaisquer outros eventos desfavoráveis durante a gravidez devem ser relatados como AEs ou SAEs, conforme apropriado.

8.5.2 ERROS/OVERDOSE DE MEDICAÇÃO [0955] O erro de medicação é definido como a administração da medicação de fármaco do estudo fora ou acima dos regimes de dosagem estabelecidos de acordo com o protocolo específico.

[0956] Qualquer overdose de medicação do estudo, mau uso, abuso ou erro de medicação do estudo (excluindo doses perdidas) que resulte num AE ou SAE

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199/277 exige relatório dentro de 24 horas ao Patrocinador ou representante. Formulários para relatar os erros de medicação serão fornecidos aos sítios de estudo.

[0957] Em caso de overdose, o representante ou monitor médico patrocinador deve ser contatado imediatamente para discutir como proceder. Quaisquer AEs que ocorram como um resultado de uma overdose têm que ser tratadas de acordo com a prática clínica padrão.

[0958] Favor se referir à Brochura do Investigador para recomendações de gerenciamento adicionais para uma overdose de cabozantinib.

CONSIDERAÇÕES ESTATÍSTICAS [0959] Detalhes das análises planejadas serão documentados num Plano de Análise Estatística (SAP) separado. Sumários serão geralmente apresentados por coorte/grupo de dose e geral (indivíduos totais). Nenhum teste estatístico formal é planejado para este estudo. Intervalos de confiança serão calculados para os pontos finais selecionados.

9.1 TAMANHO DE AMOSTRA E POTÊNCIA

9.1.1 ESTÁGIO DE ESCALONAMENTO DE DOSE [0960] O número de indivíduos de acordo com o coorte de escalonamento de dose foi escolhido com base num projeto de teste de escalonamento de dose de Fase 1 bem estabelecido. Os indivíduos são reunidos em coortes de uma forma “3 mais 3” com cada coorte consistindo inicialmente de 3 indivíduos e expandindo potencialmente para 6 indivíduos com base no número de DLTs observadas. Um total de 9 a 36 indivíduos pode ser arrolado neste estágio, dependendo do número de coortes de escalonamento e indivíduos necessários para estabelecer uma MTD ou dose de cronograma de Estágio de Expansão recomendados.

9.1.2 ESTÁGIO DE EXPANSÃO [0961] O objetivo para os Coortes de Expansão é estimar ORR para avaliar se a taxa de resposta verdadeira com este regime de combinação é melhor que aquela esperada com monoterapia. Assim, CIs de Blyth-Still-Casella bilaterais de 80% e 60% serão construídos para ORR, fornecendo confiança unilateral de 90% e 80%, respectivamente, de confiança unilateral ao interpretar o limite inferior. O tamanho da amostra de 30 indivíduos para os Coortes de Expansão foi escolhido para garantir o limite inferior do Cl de 80% bilateral estendido não mais de 12 pontos

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200/277 percentuais a partir da estimativa pontual. Os CIs bilaterais de 80% e 60% exemplificativos, com as interpretações unilaterais do limite inferior, são mostrados na Tabela 9-1 para uma faixa de valores potenciais para ORR observado.

TABELA 9-1: INTERVALOS DE CONFIANÇA DE BLYTH-STILLCASELLA EXEMPLIFICATIVOS PARA N=30 PARA ORR PARA COORTES DE EXPANSÃO COM INTERPRETAÇÕES UNILATERAIS DO LIMITE INFERIOR

Respost as Observa das (Total N=30)	ORR Observa do	80% de Cl bilateral	60% de Cl bilateral
LCL	UCL	ORR^a Verdadeiro (90% de Confiança)	LCL	UCL	ORR^a Verdadeiro (80% de Confiança)
17	0,57	0,44	0,69	> 44%	0,47	0,66	> 47%
15	0,50	0,38	0,62	> 38%	0,41	0,59	>41%
12	0,40	0,28	0,53	> 28%	0,31	0,47	>31%
11	0,37	0,25	0,50	> 25%	0,28	0,44	> 28%
10	0,33	0,23	0,46	> 23%	0,25	0,41	> 25%
9	0,30	0,19	0,42	> 19%	0,24	0,38	> 24%
8	0,27	0,16	0,38	> 16%	0,19	0,34	> 19%
7	0,23	0,15	0,34	> 15%	0,16	0,31	> 16%
6	0,20	0,11	0,31	>11%	0,13	0,28	> 13%
5	0,17	0,09	0,28	>9%	0,12	0,24	> 12%
4	0,13	0,06	0,25	>6%	0,08	0,19	>8%
Cl, interva	o de confiança;	LCL, limite de confiança inferior; ORR taxa de resposta

objetiva; UCL, limite de confiança superior.

a De acordo com interpretação unilateral do limite inferior.

[0962] O arrolamento planejado de 30 indivíduos, cada um, nos Coortes de Expansão 5 e 7 será dividido entre 15 indivíduos com doença refratária a ICI (PD como melhor resposta à terapia com ICI anterior) e 15 indivíduos com doença

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201/277 resistente a ICI (CR, PR, SD como melhor resposta a terapia com ICI anterior). O tamanho da amostra de 15 indivíduos foi escolhido para garantir o limite inferior do Cl de 80% bilateral estendido não mais de 19 pontos percentuais a partir da estimativa pontual. Os CIs bilaterais de 80% e 60% exemplificativos, com as interpretações unilaterais do limite inferior, são mostrados na Tabela 9-2 para uma faixa de valores potenciais para ORR observado. Caso os indivíduos que são refratários a ICI e/ou resistentes a ICI atinjam um ORR clinicamente significativo conforme definido pelo Comitê de Supervisão de Estudo, aproximadamente 50 indivíduos podem ser adicionados ao Coorte 5 e/ou 7 (isto é, até um total de 80 indivíduos por coorte) para investigar adicionalmente a segurança e o benefício clínico da combinação neste ambiente de tratamento que tem uma alta necessidade não atendida e um mecanismo de ação inovador de ressensibilização à terapia com ICI. Decisões relacionadas à significância clínica do ORR atingido nos Coortes de Expansão 5 e 7 pelo Comitê de Supervisão de Estudo serão baseadas no limite inferior de Cl de 80% para o Coorte inteiro de 30 indivíduos ou 15 indivíduos com doença refratária a ICI e 15 indivíduos com doença resistente a ICI, conforme for adequado. Um ORR alvo de 20 a 25% para o Coorte de Expansão 5 e 15 a 20% para o Coorte de Expansão 7 pode ser usado como orientação pelo Comitê de Supervisão de Estudo. Isto corresponde, de modo geral, a 80% de confiança, o ORR verdadeiro é >11% para n=15 ou >13% para n=30. A expansão do Coorte 5 e/ou 7 com 50 indivíduos adicionais pode ser limitada a indivíduos refratários a ICI ou resistentes a ICI ou pode incluir indivíduos de ambos os grupos, dependendo do ORR observado.

TABELA 9-2: INTERVALOS DE CONFIANÇA DE BLYTH-STILLCASELLA EXEMPLIFICATIVOS PARA N=15 PARA ORR PARA OS COORTES DE EXPANSÃO DE 15 INDIVÍDUOS COM INTERPRETAÇÕES UNILATERAIS DO LIMITE INFERIOR

Resposta s Observa das (Total	ORR Observa do	80% de Cl bilateral	60% de Cl bilateral
LCL	UCL	ORR^a Verdadeiro (90% de	LCL	UCL	ORR^a Verdadeiro (80% de

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202/277

N=15)				Confiança)			Confiança)
9	0,60	0,42	0,77	> 43%	0,46	0,70	> 46%
7	0,47	0,28	0,64	> 28%	0,33	0,61	> 33%
6	0,40	0,23	0,57	> 23%	0,30	0,54	> 30%
5	0,33	0,20	0,51	> 20%	0,23	0,46	> 23%
4	0,27	0,12	0,44	> 12%	0,16	0,39	> 16%
3	0,20	0,10	0,36	> 10%	0,11	0,33	>11%
2	0,13	0,06	0,28	>6%	0,08	0,23	>8%
1	0,07	0,01	0,23	> 1%	0,03	0,16	>3%

Cl, intervalo de confiança; LCL, limite de confiança inferior; ORR taxa de resposta objetiva; UCL, limite de confiança superior.

a De acordo com interpretação unilateral do limite inferior.

9.2 POPULAÇÕES DE ANÁLISE

9.2.1 POPULAÇÃO DE SEGURANÇA [0963] A população de segurança consistirá em todos os indivíduos que receberam qualquer tratamento do estudo. Como o arrolamento é definido pelo recebimento de tratamento do estudo, uma população Arrolada não é definida como sendo distinta da população de Segurança.

9.2.2 POPULAÇÃO DE ESCALONAMENTO DE DOSE [0964] A população de Escalonamento de Dose incluirá indivíduos que não foram substituídos de acordo com a Seção 3.9.

9.2.3 OUTRA POPULAÇÃO (OU POPULAÇÕES) [0965] Populações de análise adicionais podem ser definidas no SAP.

9.3 ANÁLISES PLANEJADAS

9.3.1 ANÁLISES DE SEGURANÇA E TOLERABILIDADE [0966] A segurança será primariamente avaliada pela avaliação de AEs e testes laboratoriais. A tolerabilidade será avaliada pela avaliação da modificação e descontinuação do tratamento do estudo.

9.3.1.1 EVENTOS ADVERSOS

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203/277 [0967] Os termos de evento adverso registrados nos CRFs serão mapeados a termos preferenciais usando o Dicionário Médico para Atividades Reguladoras (MedDRA). O investigador classificará a gravidade de AEs usando o CTCAE v4 e julgará cada evento como sendo “não relacionado” ou “relacionado” ao tratamento do estudo. Eventos adversos que levam à descontinuação do tratamento do estudo também serão julgados pelo investigador como sendo causalmente associados, ou não, à doença sob estudo.

[0968] Os sumários de AEs, irAEs, AESIs e SAEs serão tabulados por coorte de acordo com a classe do órgão do sistema e o termo preferencial por incidência geral; pior gravidade relatada; e relação com o tratamento do estudo.

[0969] Em cada nível de sumarização, um indivíduo será contado apenas uma vez para cada termo preferencial de AE que ele experimenta dentro deste nível (isto é, múltiplos episódios de eventos com os mesmos termos preferenciais serão contados apenas uma vez).

[0970] Todas as mortes de indivíduo relatadas serão sumarizadas por grupo de tratamento, causa da morte e relação ao tratamento do estudo.

[0971] Uma narrativa será também preparada para descrever a reunião e a expansão de coortes de Estágio de Escalonamento de Dose, substituição de indivíduo, as DLTs observadas, decisões de CRC e o fundamente lógico final para a dose recomendada de Estágio de Expansão.

9.3.1.2 RESULTADOS DE TESTE DE LABORATÓRIO [0972] Os resultados de teste de laboratório selecionados serão sumarizados pelo grupo de tratamento para avaliar os piores desvios e grau de CTCAE pós-linha de base ou alterações da linha de base.

9.3.1.3 TRATAMENTO DO ESTUDO [0973] Os parâmetros de tratamento do estudo serão apresentados separada para cada agente, cabozantinib e atezolizumab. O número de indivíduos que experimentam redução de dose, atraso, interrupção, modificação e/ou descontinuação devido a evento adverso será fornecido conforme apropriado para cada agente. A duração e a intensidade do tratamento do estudo serão também tabuladas.

9.3.2 ANÁLISES DE ATIVIDADE ANTITUMORAL PRELIMINAR

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204/277 [0974] O objetivo do Estágio de Expansão é estimar ORR, definido como a proporção de indivíduos com uma CR confirmada ou PR de acordo com RECIST 1.1, conforme determinado pelo investigador. Similarmente, ORR será determinado por RECIST modificado para resposta imunológica conforme determinado pelo investigador como um ponto final exploratório. ORR será avaliado independentemente dentro de cada uma dentre as Coortes de Expansão e dentro das coortes de escalonamento de dose.

[0975] A melhor resposta tumoral geral, com base na avaliação de lesõesalvo, não alvo e novas, será apresentada como a proporção de indivíduos em cada uma das seguintes categorias: CR, PR, SD, PD e não avaliável, e incluirá o ORR. Na Coortes de Expansão, CIs de Blyth-Still-Casella de 80% e 60% bilaterais serão apresentados para ORR, fornecendo confiança unilateral de 90% e 80% ao interpretar o limite inferior para o propósito de avaliar a eficácia preliminar da terapia de combinação versus eficácia esperada com o tratamento com agente único de estudos históricos. Intervalos de confiança no nível de 95% serão também apresentados para consistência com convenções de apresentação padrão.

[0976] PFS e OS medianas com CIs de 95% bilaterais serão estimadas usando os métodos de Kaplan-Meier.

[0977] A duração da resposta é definida como o tempo da primeira resposta objetiva documentada (CR ou PR) conforme é avaliado pelo investigador que é subsequentemente confirmada até o início da progressão radiográfica ou morte, ou censura devido à falta destes eventos ou início de terapia anticâncer sem não protocolar. Medianas e intervalos de confiança serão estimados usando análise de Kaplan-Meier, limitados a pacientes que experimentaram uma resposta objetiva confirmada.

9.3.3 ANÁLISES INTERINAS [0978] O CRC revisará os dados acumulados das coortes de escalonamento de dose.

[0979] Nenhuma análise interina formal é planejada para o Estágio de Expansão. Entretanto, constatações antitumorais e de segurança serão revisadas em uma base contínua.

OUTRAS ANÁLISES

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205/277

10.1 ANÁLISES FARMACOCINÉTICAS [0980] A concentração plasmática de cabozantinib será analisada pelo Patrocinador ou representante usando um método bioanalítico validado. Possíveis produtos quebrados de cabozantinib podem também ser avaliados em amostras sanguíneas PK coletadas durante o estudo. Estatísticas descritivas (por exemplo, número, média e/ou mediana, desvio padrão e coeficiente de variação) serão usadas para descrever os dados de concentração-tempo. Quando apropriado, estes dados podem ser analisados usando modelos PK de população e/ou combinados com os dados de outros estudos como parte de uma meta-análise. A influência da exposição em biomarcadores, parâmetros de segurança clínica (por exemplo, AEs selecionados) ou resposta clínica pode também ser explorada. Os resultados da análise PK serão também avaliados em conjunto com dados de segurança disponíveis.

[0981] As concentrações de atezolizumab e/ou produtos quebrados de atezolizumab podem também ser medidos em amostras sanguíneas PK se consideradas relevantes para a avaliação de análises de segurança e/ou eficácia neste estudo.

10.2 ANÁLISES DE BIOMARCADOR [0982] As análises que podem incluir, porém sem limitação, MET, AXL, PDL1 e correlação potencial com a resposta clínica e outras análises (por exemplo, sequenciamento, FACS) serão resumidas.

[0983] A divulgação anterior foi descrita em alguns detalhes a título de ilustração e exemplo para propósitos de clareza e entendimento. A invenção foi descrita com referência a várias modalidades e técnicas específicas e preferenciais. Entretanto, deveria ser entendido que muitas variações e modificações podem ser feitas permanecendo na essência e no escopo da invenção. Será óbvio para um versado na técnica que mudanças e modificações podem ser praticadas dentro do escopo das reivindicações anexas. Portanto, deve ser entendido que a descrição acima se destina a ser ilustrativa e não restritiva. O escopo da invenção deveria, portanto, ser determinado não com referência à descrição acima, mas deveria, ao invés disso, ser determinado com referência às seguintes reivindicações anexas, junto com o escopo completo de equivalentes aos quais tais reivindicações são

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206/277 intituladas.

ANEXO A: CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES PARA O ESTÁGIO DE ESCALONAMENTO DE DOSE [0984] Os cronogramas de avaliações exigidas para o Estágio de Escalonamento de Dose são apresentados neste anexo.

[0985] Conforme descrito na Seção 3.5.1.1, o CRC pode decidir implantar um Cronograma de Dosagem Admissional de Cabozantinib para algumas coortes no Estágio de Escalonamento de Dose. Tabelas separadas são fornecidas abaixo para os dois cronogramas de dosagem possíveis: o Cronograma de Dosagem Padrão (Tabela A-1) e o Cronograma de Dosagem Admissional de Cabozantinib (Tabela A-2). Todas as outras avaliações devem ser realizadas de acordo com o cronograma fornecido independentemente do cronograma de dosagem.

[0986] A maior parte das avaliações e procedimentos do estudo (incluindo administração de tratamento) será realizada em ciclos. Ciclo 1 Dia 1 (C1D1) é definido como a data da primeira dose de qualquer tratamento do estudo. Um ciclo é, de modo geral, o intervalo de 21 duas a partir da data de uma infusão de atezolizumab e terminando com o dia antes da infusão de atezolizumab seguinte. Entretanto, sob algumas circunstâncias, atezolizumab pode não ser dosado durante um ciclo:

[0987]· Se o Cronograma de Dosagem Admissional de Cabozantinib for empregado durante o Estágio de Escalonamento de Dose, o período em que cabozantinib é administrado antes da primeira dose de atezolizumab será definido como Ciclo 1.

[0988] · Se o tratamento com atezolizumab for descontinuado, mas o tratamento com cabozantinib for permitido continuar com a notificação do Patrocinador, cada intervalo de 21 dias consecutivos a partir da data da decisão de descontinuar atezolizumab será definido como um ciclo. Se a decisão de descontinuar atezolizumab ocorrer menos de 21 dias após a última infusão, então, o ciclo seguinte começará no 22^ dia após a última infusão.

[0989] Os ciclos podem se estender além de 21 dias se a dosagem de atezolizumab for atrasada. Durante um atraso de dose de atezolizumab, os indivíduos devem retornar ao sítio para visitas de segurança programadas a cada

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207/277 três semanas a partir da última dose de atezolizumab. Ademais, o sítio de estudo deve realizar visitas não programadas semanalmente (ou com mais frequência conforme clinicamente indicado) para monitorar a segurança e adequação do indivíduo para novo tratamento com tratamento do estudo. Outras visitas não programadas são permitidas sempre que necessário. Consultar a Seção 5.5 para mais detalhes.

[0990] As avaliações de imaginologia (CT, IRM, tomografia óssea) devem ser realizadas em intervalos fixos definidos por protocolo com base na primeira dose de tratamento do estudo (definida como Semana 1 Dia 1 [W1D1 ]); todos os pontos no tempo subsequentes para estas avaliações receberão a mesma nomenclatura, que não será modificada como resultado de modificações ou descontinuações da administração de tratamento.

[0991] A não ser que indicado de outro modo, na ausência de efeitos colaterais, todas as visitas programadas ocorrerão dentro de janelas para o cronograma de visita especificado por protocolo. Se o indivíduo experimentar efeitos colaterais, o tratamento do estudo pode ser modificado ou atrasado conforme descrito na Seção 6.5. Se o indivíduo não puder ter uma avaliação de estudo realizada dentro da janela de tempo definida devido a um evento fora de seu controle (por exemplo, fechamento de clínica, emergência pessoal, intempéries, férias), a avaliação deve ser realizada o mais próximo possível do cronograma exigido. Bancadas examinadoras de laboratório para química sérica, hematologia e urinálise são definidos na Seção 5.6.5.

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TABELA A-1: CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES PARA O ESTÁGIO DE ESCALONAMENTO DE DOSE: CRONOGRAMA DE DOSAGEM PADRÃO

	Préarrolamento	Pós-arrolamento
Avaliação:	Triagem ^a(Antes da Primeira Dose)	Ciclo 1 (± 3 dias)	Ciclo 2 (+ 3 dias)	Ciclos 3 a 8 (± 3 dias)	Ciclos 9 e superiores (± 5 dias)	Acompan hamento PósTratamen to de 30 Dias (+14 dias)	Acompa nhamen to Estendí do
Dia 1	Dia 10	Dia 21	Dia 1	Dia 10	Dia 21
Consentimento informado (Seção 5.1)	x^b
Demografia, histórico médico e de câncer (Seção 5.6.1)	5 28 dias

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Exame físico® + peso (Seção 5.6.2)	< 28 dias	X prédose	X	X	x^d	Dia 1 de cada ciclo ou a cada três semanas após a última dose de atezolizumab (se as infusões forem atrasadas).	X
ECOG PS (Seção 5.6.2, Anexo E)	5 28 dias (+ PS de Karnofsky para indivíduos com RCC)	X	X	X	x^d	Dia 1 de cada ciclo ou a cada três semanas após a última dose de atezolizumab (se as infusões forem atrasadas).	X
Sinais vitais (Seção 5.6.3)	5 28 dias	X^e	X	X	X^e	Dia 1 de cada ciclo ou a cada três semanas após a última dose de atezolizumab (se as infusões forem atrasadas).®	X
ECG de 12 derivações (Seção 5.6.4)^fi	5 14 dias	xg prédose		X	d x	Dia 1 de cada 4^S ciclo iniciando com C3D1 (isto é, C3D1, C7D1, etc.) ou a cada 12 semanas 'após a última dose de atezolizumab (se as infusões forem	X

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								atrasadas)
Hematologia e química pelo laboratório central (Seção 5.6.5)	14 dias	x^{h 1}prédose	X	X	X^h,i prédose			Dia 1 de cada ciclo ou a cada três semanas após a última dose de atezolizumab (se as infusões forem atrasadas)?’'	X

	Préarrolamento	Pós-arrolamento
Avaliação:	Triagem³(Antes da Primeira Dose)	Ciclo 1 (± 3 dias)	Ciclo 2 (+ 3 dias)	Ciclos 3-8 (± 3 dias)	Ciclos 9 e superiores (± 5 dias)	Acompan hamento PósTratamen to de 30 Dias (+14 dias)	Acompa nhamen to Estendí do
Dia 1	Dia 10	Dia 21	Dia 1	Dia 10	Dia 21

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Triagem de hepatite’ pelo laboratório central (Seção 5.6.5)	X
PT/INR e PTT pelo laboratório central (Seção 5.6.5)	< 14 dias	x g prédose	X	x^d	Dia 1 de cada 3^S ciclo iniciando com C3D1 (isto é, C3D1, C6D1, etc.) ou a cada nove semanas após a última dose de atezolizumab (se as infusões forem atrasadas)	X
Urinálise pelo laboratório local (Seção 5.6.5)	14 dias y	X^g’^hprédose	X	X^hprédose	Dia 1 de cada ciclo ou a cada três semanas após a última dose de atezolizumab (se as infusões forem atrasadas)	X
Química da urina incluindo UPCR pelo laboratório central (Seção 5.6.5)	14 dias	x g prédose	X	x^d	Dia 1 em ciclos alternados iniciando com C3D1 (isto é, C3D1, C5D1, etc.) ou a cada seis semanas após a última dose de atezolizumab (se as infusões forem atrasadas)	X

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Teste de Gravidez pelo laboratório (Seção 5.6.5)	< 7 dias y soro	xg prédose (soro)		(soro ou urina)	Dia 1 de cada ciclo ou a cada três semanas após a última dose de atezolizumab (se as infusões forem atrasadas), (soro ou urina)	X
Teste de função da tireoide pelo laboratório central (Seção 5.6.5)	14 dias	x g prédose	X	x^d	Dia 1 de cada 3^S ciclo iniciando com C3D1 (isto é, C3D1, C6D1, etc.) ou a cada nove semanas após a última dose de atezolizumab (se as infusões forem atrasadas)	X
Amostra de tecido tumoral arquivada^k(Seção 5.6.7)	X

Préarrolamento

Pós-arrolamento

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Avaliação:	Triagem³(Antes da Primeira Dose)	Ciclo 1 (± 3 dias)	Ciclo 2 (+ 3 dias)	Ciclos 3 a 8 (± 3 dias)	Ciclos 9 e superiores (± 5 dias)	Acompan hamento PósTratamen to de 30 Dias (+14 dias)	Acompa nhamen to Estendí do
Dia 1	Dia 10	Dia 21	Dia 1	Dia 10	Dia 21
Avaliação de tumor: CT/IRM de Tórax, Abdômen, Pélvis (Seção 5.6.8)	5_ 28 dias	CT de do tórax, abdômen e pélvis ou CT do tórax com IRM do abdômen e pélvis será realizada em todos os indivíduos na triagem e a cada 6 semanas (± 5 dias) após a primeira dose (em W7D1, W13D1 etc.). Mediante conclusão de 12 meses em estudo, estas avaliações serão realizadas a cada 12 semanas (± 7 dias). Para garantir a consistência de imagem, as mesmas modalidades de imaginologia e os mesmos protocolos de aquisição usados na triagem devem ser usados para as avaliações de tumor subsequentes. CT/IRMs devem ser realizadas de acordo com o cronograma definido por protocolo independentemente de se o tratamento do estudo é reduzido, interrompido, atrasado ou descontinuado, e o cronograma de avaliação de tumor é independente do cronograma de dosagem de atezolizumab. A imaginologia de tumor continuará até a progressão da doença radiográfica de acordo com RECIST 1.1 conforme determinado pelo investigador. Para indivíduos que descontinuaram o tratamento do estudo antes da progressão da doença radiográfica de

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		acordo com RECIST 1.1, avaliações de imaginologia regularmente programadas devem continuar se possível até a progressão radiográfica de acordo com RECIST 1.1 ou início da terapia anticâncer subsequente. PR ou CR de acordo com RECIST 1.1 a um determinado ponto de tempo deve ser confirmada por avaliações repetidas > 4 semanas após os critérios para resposta são cumpridos pela primeira vez. Os indivíduos com PD de acordo com RECIST 1.1 que continuam com o tratamento do estudo têm que ter resultados de medição de tumor confirmados > 4 semanas após os critérios de PD iniciais terem sido cumpridos. Para indivíduos que continuam o tratamento após as tomografias de tumor confirmatórias, a imaginologia regularmente programada continuará.
Avaliação de tumor: IRM/CT do Cérebro (Seção 5.6.8)	< 28 dias	IRM (ou CT) do cérebro será realizado na triagem em todos os indivíduos com RCC e para indivíduos com UC que têm um histórico ou sintomas clínicos de metástase cerebral. Após a primeira dose, tomografias por IRM (ou CT) do cérebro são apenas exigidas em indivíduos com metástase cerebral tratada documentada. Avaliações serão realizadas a cada 12 semanas 7 dias) após a primeira dose (em W13D1, W26D1, etc.). 0 cronograma para estas avaliações é independente do cronograma de dosagem de atezolizumab. Para garantir a consistência de imagem, as mesmas modalidades de imaginologia e os mesmos protocolos de aquisição usados na triagem devem ser usados para as avaliações de tumor subsequentes. (Observação: a fim de atender os requisitos de elegibilidade do estudo, a metástase cerebral precisa ter sido tratada e ser estável por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os

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		indivíduos sem metástase cerebral documentada durante a avaliação de triagem não precisam passar por imaginologia cerebral após o início do tratamento a não ser que clinicamente indicado). CT/IRMs devem ser realizadas de acordo com o cronograma definido por protocolo independentemente de se o tratamento do estudo é reduzido, interrompido, atrasado ou descontinuado, e o cronograma de avaliação de tumor é independente do cronograma de dosagem de atezolizumab. A imaginologia de tumor continuará até a progressão da doença radiográficade acordo com RECIST 1.1 conforme determinado pelo investigador. Para indivíduos que descontinuaram o tratamento do estudo antes da progressão da doença radiográfica de acordo com RECIST 1.1, avaliações de imaginologia regularmente programadas devem continuar se possível até a progressão radiográfica de acordo com RECIST 1.1 ou início da terapia anticâncer subsequente.
Tomografias ósseas (Seção 5.6.8)	< 28 dias	Tomografias ósseas por tecnécio (TBS) serão realizadas na triagem em indivíduos que têm um histórico ou sintomas clínicos (isto é, dor óssea) de metástases ósseas. Após a iniciação do tratamento do estudo, tomografias ósseas são apenas necessárias em indivíduos com lesões ósseas documentadas ou se clinicamente indicado por sinais e sintomas que sugerem novas metástases ósseas. As avaliações após a primeira dose seguirão a prática clínica de rotina (aproximadamente a cada 12 semanas por todos os primeiros 12 meses e a cada 24 semanas posteriormente). 0 cronograma para estas avaliações é independente do cronograma de dosagem de atezolizumab. As tomografias ósseas devem ser usadas para direcionar

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imaginologia corroborativa com CT/IRM se necessário (estas conclusões de CT/IRM serão usadas para avaliação RECIST v1.1), e as conclusões de tomografia óssea sozinhas não devem ser usadas para a determinação de progressão neste estudo. As avaliações de tomografia óssea terminarão na data da última tomografia por CT/IRM. Se a programação de tomografia óssea não coincidir com a última tomografia por CT/IRM, nenhuma tomografia óssea adicional é necessária após a última CT/IRM ter sido realizada.

	Préarrolamento	Pós-arrolamento
Avaliação:	Triagem³(Antes da Primeira Dose)	Ciclo 1 (± 3 dias)	Ciclo 2 (+ 3 dias)	Ciclos 3 a 8 (± 3 dias)	I Ciclos 9 e superiores (± 5 dias)	Acompan hamento PósTratamen to de 30 Dias (+14 dias)	Acompa nhamen to Estendí do
Dia 1	Dia 10	Dia 21	Dia 1	Dia 10	Dia 21
Amostras		C1D1 (antes do tratamento, aproximadamente 5 min após a infusão de atezolizumab e 2 h, 4 h

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sanguíneas PK (Seção 5.6.6.1)		e 6 a 8 h após a dose de cabozantinib) e pré-dose em C1D10, C2D1 e C3D1.
Amostra sanguínea— Farmacogenétic a (Seção 5.6.7)	pré-dose	X	1
Amostra sanguínea— perfilarem de células imunes por FACS (Seção 5.6.7)		Pré-dose em C1D1, C1D10 e C2D1 (pode ser realizada em sítios selecionados)
Amostra sanguínea— biomarcadores de soro/plasma (Seção 5.6.7)		Pré-dose em C1D1, C1D10, C2D1 e C3D1. Uma amostra opcional pode ser coletada no primeiro sinal de progressão de acordo com o investigador.
Amostra		Pré-dose em C1D1, C1D10, C2D1 e C3D1.

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sanguínea— farmacogenôm ica de célula e/ou plasma (Seção 5.6.7)		Uma amostra opcional pode ser coletada no primeiro sinal de progressão de acordo com o investigador.
Medicação concomitante (Seção 7)	Documentar a medicação concomitante tomada de 28 dias antes da primeira dose de tratamento do estudo a 30 dias após a data da decisão de descontinuar o tratamento do estudo
Eventos adversos (Seções 8.1,8.2 e 8.3.1)	Documentar AEs novos ou agravados do consentimento informado até 30 dias (90 dias para AESIs) após a data da decisão de descontinuar permanentemente o tratamento do estudo. Informações de AE serão coletados nas visitas do estudo e podem também ser coletadas em qualquer momento através do telefone ou por relatório espontâneo do indivíduo. Na data da primeira dose de tratamento do estudo, AEs serão documentados pré- e pós-dose. Certos AEs e todos SAEs que estão em andamento 30 dias após a data da decisão de descontinuar permanentemente o tratamento do estudo devem ser acompanhados até a resolução ou determinação pelo investigador de que o evento está estável ou é irreversível (consultar a Seção 8.4).

Pré-

Pós-arrolamento

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	arrolamento
Avaliação:	Triagem³(Antes da Primeira Dose)	Ciclo 1 (± 3 dias)	Ciclo 2 (+ 3 dias)	Ciclos 3 a 8 (± 3 dias)	Ciclos 9 e superiores (± 5 dias)	Acompan hamento PósTratamen to de 30 Dias (+14 dias)	Acompa nhamen to Estendí do
Dia 1	Dia 10	Dia 21	Dia 1	Dia 10	Dia 21
Dosagem de atezolizumab’ (Seção 6.2)		X			X			Atezolizumab será administrado como uma infusão IV na clínica a cada 3 semanas (-2 dias) no Dia 1 de cada ciclo até o tratamento do estudo ser descontinuado.
Dosagem de cabozantinib (Seção 6.2)		Cabozantinib será administrado na clínica C1D1 e, então, será tomado uma vez ao dia em casa até o tratamento do estudo ser descontinuado.
Diário de dosagem diária		A quantidade de tratamento com

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de cabozantinib (Seção 5.6.8.3)	cabozantinib tomada deve ser registrada diariamente de C1D1 aC1D21.
Distribuição/reto rno de cabozantinib e prestação de contas de adesão (Seção 6.3)	Cabozantinib deve ser distribuído aos indivíduos a cada 3 semanas.
Situação de sobrevida e tratamento anticâncer adicional (Seções 5.3 e 5.6.10)		'7 dias) após 30 dias	A cada 12 semanas visita de acompa nhament o pós-

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tratam en to até a morte

^a Os resultados das avaliações de triagem devem ser revisados antes da primeira dose de tratamento do estudo para confirmar que o indivíduo cumpre os critérios de elegibilidade.

^b Consentimento informado pode ser obtido mais do que 28 dias antes da primeira dose de tratamento do estudo, mas deve ser fornecido antes de quaisquer procedimentos específicos para estudo serem realizados; entretanto, avaliações realizadas como parte dos cuidados de rotina antes do consentimento informado podem ser utilizadas como avaliações de triagem se permitidas pelas políticas do IRB/EC do sítio.

O exame físico direcionado por sintoma será conduzido em C1D1 antes da primeira dose de tratamento do estudo e nas visitas de avaliação de segurança subsequentes.

^d As avaliações programadas para C2D1 não precisam ser realizadas se a mesma avaliação tiver sido realizada dentro de 3 dias no final do Ciclo 1.

e Sinais vitais devem ser avaliados dentro de 60 min antes do início das infusões de atezolizumab, e outra avaliação de sinais vitais deve ser realizada durante e após a infusão, conforme clinicamente indicado.

^f ECGs adicionais devem ser realizado se clinicamente indicados.

g Essa avaliação é destinada a confirmar a adequabilidade para o tratamento após a triagem e antes da primeira dose em C1D1. Se esta avaliação tiver sido realizada durante a triagem dentro de 14 dias (7 dias para o teste de gravidez) antes de C1D1, esta avaliação não precisa ser realizada em C1D1 a não ser que a situação clínica do indivíduo tenha mudado (por exemplo, início de novos sintomas indicativos de deterioração clínica). Se a avaliação for realizada em C1D1, os resultados devem estar disponíveis

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222/277 ao e devem ser revisados pelo investigador antes de qualquer tratamento ser administrado.

^hAmostras de química sérica, hematologia e urinálise precisam ser coletadas e os resultados precisam ser analisados dentro de 72 h antes de qualquer infusão de atezolizumab administrada no estudo.

¹As avaliações do laboratório local para estas bancas examinadoras podem ser obtidas e usadas se os resultados forem exigidos pelo investigador num intervalo de tempo curto. Consultar a Seção 5.6.5 e o Manual do Laboratório para mais informações detalhadas sobre as avaliações do laboratório.

‘Antígeno superficial de hepatite B e anticorpo contra hepatite C (com teste reflexo de RNA de HCV se o teste de anticorpo for positivo) serão avaliados na triagem.

^k Tecido tumoral (arquivado) será obtido antes da primeira dose sempre que disponível. Blocos de tumor fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) são preferenciais, mas em casos em que isto não é possível, 12 lâminas FFPE recentemente cortadas não manchadas devem ser obtidas. Consultar o Manual de Laboratório de Medicina Translacional para instruções específicas.

¹ Após C1D1, amostras PK devem ser coletadas aproximadamente 8 ou mais horas após a dose anterior de cabozantinib, e se cabozantinib for administrado neste dia, as amostras PK devem ser coletadas antes da administração de cabozantinib. O investigador perguntará ao indivíduo a data e a hora da dose anterior mais recente de cabozantinib, e estas informações serão registradas na página de CRF apropriada.

m As doses de atezolizumab não devem ser administradas com menos de 19 dias de intervalo.

TABELA A-2: CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES PARA O ESTÁGIO DE ESCALONAMENTO DE DOSE: CRONOGRAMA DE DOSAGEM ADMISSIONAL DE CABOZANTINIB

Pré-

Pós-arrolamento

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	arrolamento
Avaliação:	Triagem³(Antes da Primeira Dose)	Ciclo 1 (± 3 dias)	Ciclo 2 (± 3 dias)	Ciclos 3 a 8 (± 3 dias)	Ciclos 9 e superiores (± 5 dias)	Acompan hamento PósTratamen to de 30 Dias (+14 dias)	Acompa nhamen to Estendí do
Dia 1	Dia 10	Dia 21	Dia 1	Da) 10	Dia 21
Consentimento informado (Seção 5.1)	x^b
Demografia, histórico médico e de câncer (Seção 5.6.1)	28 dias
Exame físico® + peso (Seção 5.6.2)	28 dias	X prédose			X	X	X	Dia 1 de cada ciclo^d ou a cada três semanas após a última dose de atezolizumab (se as infusões forem	X

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						atrasadas).
ECOG PS (Seção 5.6.2, Anexo E)	28 dias (+ N de Karnofsky para indivíduos com RCC)	X	X	X	X	Dia 1 de cada ciclo^d ou a cada três semanas após a última dose de atezolizumab (se as infusões forem atrasadas).	X
Sinais vitais (Seção 5.6.3)	28 dias	X^e	X^e	X	X	Dia 1 de cada ciclo ou a cada três semanas após a última e dose de atezolizumab (se as infusões forem atrasadas)	X
ECG de 12 derivações (Seção 5.6.4)^f	14 14 dias	X9	X		X	Dia 1 de cada 4^S ciclo iniciando com C4D1 (isto é, C4D1, C8D1, etc.) ou a cada 12 semanas 'após a última dose de atezolizumab (se as infusões forem atrasadas)	X

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Hematologia e química pelo laboratório central (Seção 5.6.5)

< 14 dias

h X prédose

xh i prédose

X

Dia 1 de cada ciclo ou a cada três semanas após a última dose de atezolizumab (se as infusões forem atrasadas)?'

X

TABELA A-2: CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES PARA O ESTÁGIO DE ESCALONAMENTO DE DOSE: CRONOGRAMA DE DOSAGEM ADMISSIONAL DE CUBOZUNTINIB

	Préarrolamento	Pós-arrolamento
Avaliação:	Triagem³(Antes da Primeira Dose) 5	Ciclo 1 (± 3 dias)	Ciclo 2 (+ 3 dias)	Ciclos 3 a 8 (± 3 dias)	Ciclos 9 e superiores (± 5 dias)	Acompan hamento PósTratamen to de 30 Dias (+14 dias)	Acompa nhamen to Estendí do
1 Dia	Dia 10	Dia 21	Dia 1	Dia 10	Dia 21
Triagem de hepatite’ pelo	X

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laboratório central (Seção 5.6.5)
PT/INR e PIT pelo laboratório central (Seção 5.6.5)	14 dias	x g prédose	X	X	Dia 1 de cada 3^S ciclo iniciando com C4D1 (isto é, C4D1, C7D1, etc.) ou a cada nove semanas após a última dose de atezolizumab (se as infusões forem atrasadas)	X
Urinálise pelo laboratório local (Seção 5.6.5)	14 dias y	X' prédose	X prédose	X	Dia 1 de cada ciclo ou a cada três semanas após a última dose de atezolizumab (se as infusões forem atrasadas)'	X
Química da urina incluindo UPCR pelo laboratório central (Seção 5.6.5)	14 dias	x g prédose	X	X	Dia 1 em ciclos alternados iniciando com C4D1 (isto é, C4D1, C6D1, etc.) ou a cada seis semanas após a última dose de atezolizumab (se as infusões forem atrasadas)	X
Teste de	< 7 dias	xg	soro		Dia 1 de cada ciclo ou a cada três	X

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Gravidez pelo laboratório (Seção 5.6.5)	soro	prédose (soro)	⁽ou urina)		semanas após a última dose de atezolizumab (se as infusões forem atrasadas), (soro ou urina)
Teste de função da tireoide pelo laboratório central (Seção 5.6.5)	14 dias	x g prédose	X	X	Dia 1 de cada 3^S ciclo iniciando com C4D1 (isto é, C4D1, C7D1, etc.) ou a cada nove semanas após a última dose de atezolizumab (se as infusões forem atrasadas)	X
Amostra de tecido tumoral arquivada^k(Seção 5.6.7)	X

	Préarrolamento	Pós-arrolamento
Avaliação:	Triagem³	Ciclo 1 (± 3 dias) Ciclo 2 (+ 3 dias) Ciclos 3-8 (± 3 Ciclos 9 e Acompan Acompa

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	(Antes da Primeira Dose)	Dia 1	Dia 10	Dia 21	Dia 1	Dia 10	Dia 21	dias)	superiores (± 5 dias)	hamento PósTratamen to de 30 Dias (+14 dias)	nhamen to Estendi do
Avaliação de tumor: CT/IRM de Tórax, Abdômen, Pélvis (Seção 5.6.8)	28 dias	CT de do tórax, abdômen e pélvis ou CT do tórax com IRM do abdômen e pélvis será realizada em todos os indivíduos na triagem e a cada 6 semanas (± 5 dias) após a primeira dose (em W7D1, W13D1 etc.). Mediante conclusão de 12 meses em estudo, estas avaliações serão realizadas a cada 12 semanas (± 7 dias). Para garantir a consistência de imagem, as mesmas modalidades de imaginologia e os mesmos protocolos de aquisição usados na triagem devem ser usados para as avaliações de tumor subsequentes. CT/IRMs devem ser realizadas de acordo com o cronograma definido por protocolo independentemente de se o tratamento do estudo é reduzido, interrompido, atrasado ou descontinuado, e o cronograma de avaliação de tumor é independente do cronograma de dosagem de atezolizumab. A imaginologia de tumor continuará até a progressão da doença radiográficade acordo com RECIST 1.1 conforme determinado pelo investigador. Para indivíduos que descontinuaram o tratamento do estudo antes da progressão da doença radiográfica de acordo com RECIST 1.1, avaliações de imaginologia regularmente programadas devem continuar

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		se possível até a progressão radiográfica de acordo com RECIST 1.1 ou início da terapia anticâncer subsequente. PR ou CR de acordo com RECIST 1.1 a um determinado ponto de tempo deve ser confirmada por avaliações repetidas > 4 semanas após os critérios para resposta são cumpridos pela primeira vez. Os indivíduos com PD de acordo com RECIST 1.1 que continuam com o tratamento do estudo têm que ter resultados de medição de tumor confirmados > 4 semanas após os critérios de PD iniciais terem sido cumpridos. Para indivíduos que continuam o tratamento após as tomografias de tumor confirmatórias, a imaginologia regularmente programada continuará.
Avaliação de tumor: IRM/CT do Cérebro (Seção 5.6.8)	28 dias	IRM (ou CT) do cérebro será realizado na triagem em todos os indivíduos com RCC e para indivíduos com UC que têm um histórico ou sintomas clínicos de metástase cerebral. Após a primeira dose, tomografias por IRM (ou CT) do cérebro são apenas exigidas em indivíduos com metástase cerebral tratada documentada. Avaliações serão realizadas a cada 12 semanas (± 7 dias) após a primeira dose (em W13D1, W26D1, etc.). 0 cronograma para estas avaliações é independente do cronograma de dosagem de atezolizumab. Para garantir a consistência de imagem, as mesmas modalidades de imaginologia e os mesmos protocolos de aquisição usados na triagem devem ser usados para as avaliações de tumor subsequentes. (Observação: a fim de atender os requisitos de elegibilidade do estudo, a metástase cerebral precisa ter sido tratada e ser estável por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos sem metástase cerebral documentada durante a avaliação de triagem não precisam

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		passar por imaginologia cerebral após o início do tratamento a não ser que clinicamente indicado). CT/IRMs devem ser realizadas de acordo com o cronograma definido por protocolo independentemente de se o tratamento do estudo é reduzido, interrompido, atrasado ou descontinuado, e o cronograma de avaliação de tumor é independente do cronograma de dosagem de atezolizumab. A imaginologia de tumor continuará até a progressão da doença radiográficade acordo com RECIST 1.1 conforme determinado pelo investigador. Para indivíduos que descontinuaram o tratamento do estudo antes da progressão da doença radiográfica de acordo com RECIST 1.1, avaliações de imaginologia regularmente programadas devem continuar se possível até a progressão radiográfica de acordo com RECIST 1.1 ou início da terapia anticâncer subsequente.
Tomografias ósseas (Seção 5.6.8)	< 28 dias	Tomografias ósseas por tecnécio (TBS) serão realizadas na triagem em indivíduos que têm um histórico ou sintomas clínicos (isto é, dor óssea) de metástases ósseas. Após a iniciação do tratamento do estudo, tomografias ósseas são apenas necessárias em indivíduos com lesões ósseas documentadas ou se clinicamente indicado por sinais e sintomas que sugerem novas metástases ósseas. As avaliações após a primeira dose seguirão a prática clínica de rotina (aproximadamente a cada 12 semanas por todos os primeiros 12 meses e a cada 24 semanas posteriormente). 0 cronograma para estas avaliações é independente do cronograma de dosagem de atezolizumab. As tomografias ósseas devem ser usadas para direcionar imaginologia corroborativa com CT/IRM se necessário (estas conclusões de CT/IRM serão

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usadas para avaliação RECIST v1.1), e as conclusões de tomografia óssea sozinhas não devem ser usadas para a determinação de progressão neste estudo. As avaliações de tomografia óssea terminarão na data da última tomografia por CT/IRM. Se a programação de tomografia óssea não coincidir com a última tomografia por CT/IRM, nenhuma tomografia óssea adicional é necessária após a última CT/IRM ter sido realizada.

	Préarrolamento	Pós-arrolamento
Avaliação:	Triagem³(Antes da Primeira Dose)	Ciclo 1 (± 3 dias)	Ciclo 2 (+ 3 dias)	Ciclos 3 a 8 (± 3 dias)	Ciclos 9 e superiores (± 5 dias)	Acompan hamento PósTratamen to de 30 Dias (+14 dias)	Acompa nhamen to Estendí do
Dia 1	Dia 10	Dia 21	Dia 1	Dia 10	Dia 21
Amostras sanguíneas PK’		C1D1 (antes do tratamento e 2 h, 4 h e 6 a 8 h após a dose de cabozantinib) e pré-dose em C2D1, C2D10 e C3D1.

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(Seção 5.6.6.1)
Amostra sanguínea— Farmacogenétic a (Seção 5.6.7)		X prédose
Amostra sanguínea— perfilarem de células imunes por FACS (Seção 5.6.7)		Pré-dose em C1D1, C2D1 e C2D10 (pode ser realizada em sítios selecionados)
Amostra sanguínea— biomarcadores de soro/plasma (Seção 5.6.7)		Pré-dose em C1D1, C2D1, C2D10 e C3D1 Uma amostra opcional pode ser coletada no primeiro sinal de progressão de acordo com o investigador.
Amostra sanguínea—		Pré-dose em C1D1, C2D1, C2D10 e C3D1 Uma amostra opcional pode ser coletada no primeiro sinal de progressão de acordo com o

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farmacogenômi ca de célula e/ou plasma (Seção 5.6.7)		investigador.
Medicação concomitante (Seção 7)	Documentar a medicação concomitante tomada de 28 dias antes da primeira dose de tratamento do estudo a 30 dias após a data da decisão de descontinuar o tratamento do estudo
Eventos adversos (Seções 8.1, 8.2 e 8.3.1)	Documentar AEs novos ou agravados do consentimento informado até 30 dias (90 dias para AESIs) após a data da decisão de descontinuar permanentemente o tratamento do estudo. Informações de AE serão coletados nas visitas do estudo e podem também ser coletadas em qualquer momento através do telefone ou por relatório espontâneo do indivíduo. Na data da primeira dose de tratamento do estudo, AEs serão documentados pré- e pós-dose. Certos AEs e todos SAEs que estão em andamento 30 dias após a data da decisão de descontinuar permanentemente o tratamento do estudo devem ser acompanhados até a resolução ou determinação pelo investigador de que o evento está estável ou é irreversível (consultar a Seção 8.4).

Préarrolamento

Pós-arrolamento

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Avaliação:	Triagem³(Antes da Primeira Dose)	Ciclo 1 (± 3 dias)	Ciclo 2 (+ 3 dias)	Ciclos 3-8 (± 3 dias)	Ciclos 9 e superiores (± 5 dias)	Acompan hamento PósTratamen to de 30 Dias (+14 dias)	Acompa nhamen to Estendí do
Dia 1	Dia 10	Dia 21	Dia 1	Dia 10	Dia 21
(Seção 6.2)	5		Dos age m de Atez olizu mab ‘Ate zoliz uma b		X			será administrado como uma infusão IV na clínica a cada 3 semanas (-2 dias) no Dia 1 de cada ciclo até o tratamento do estudo ser descontinuado.
Dosagem de cabozantinib		Cabozantinib será administrado na clínica C1D1 e, então, será tomado uma vez ao dia em casa até o tratamento do estudo ser

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(Seção 6.2)	descontinuado.
Diário de dosagem diária de cabozantinib (Seção 5.6.8.3)		A quantidade de tratamento com cabozantinib tomada deve ser registrada diariamente de C2D1 aC2D21.
Distribuição/reto rno de cabozantinib e prestação de contas de adesão (Seção 6.3)	Cabozantinib deve ser distribuído aos indivíduos a cada 3 semanas.
Situação de sobrevida e tratamento anticâncer			(+ 7 dias) após 30 dias	A cada 12 semanas visita de

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adicional (Seções 5.3 e 5.6.10)

acompa nhament o póstratamen to até a morte

• O exame físico direcionado por sintoma será conduzido em C1D1 antes da primeira dose de tratamento do estudo e nas visitas de avaliação de segurança subsequentes. As avaliações programadas para C3D1 não precisam ser realizadas se a mesma avaliação tiver sido realizada dentro de 3 dias no final do Ciclo 2.

^e Sinais vitais devem ser avaliados dentro de 60 min antes do início das infusões de atezolizumab, e outra avaliação de sinais vitais deve ser realizada durante e após a infusão, conforme clinicamente indicado.

^f ECGs adicionais devem ser realizado se clinicamente indicados.

g Essa avaliação é destinada a confirmar a adequabilidade para o tratamento após a triagem e antes da primeira dose em C1D1. Se esta avaliação tiver sido realizada durante a triagem dentro de 14 dias (7 dias para o teste de gravidez) antes de C1D1, esta

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237/277 avaliação não precisa ser realizada em C1D1 a não ser que a situação clínica do indivíduo tenha mudado (por exemplo, início de novos sintomas indicativos de deterioração clínica). Se a avaliação for realizada em C1D1, os resultados devem estar disponíveis ao e devem ser revisados pelo investigador antes de qualquer tratamento ser administrado.

h As avaliações do laboratório local para estas bancas examinadoras podem ser obtidas e usadas se os resultados forem exigidos pelo investigador num intervalo de tempo curto. Consultar a Seção 5.6.5 e o Manual do Laboratório para mais informações detalhadas sobre as avaliações do laboratório.

Amostras de química sérica, hematologia e urinálise precisam ser coletadas e os resultados precisam ser analisados dentro de 72 h antes de qualquer infusão de atezolizumab administrada no estudo.

Antígeno superficial de hepatite B e anticorpo contra hepatite C (com teste reflexo de RNA de HCV se o teste de anticorpo for positivo) serão avaliados na triagem.

^m As doses de atezolizumab não devem ser administradas com menos de 19 dias de intervalo.

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ANEXO B: CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES PARA O ESTÁGIO DE EXPANSÃO [0992] O cronograma de avaliações exigidas para o Estágio de Expansão é apresentado neste anexo na tabela abaixo. Na medida em que os pontos de tempo de coleta de sangue de biomarcador e PK se diferem ligeiramente para o Cronograma de Dosagem Padrão e o Cronograma de Dosagem Admissional de Cabozantinib, linhas duplicadas para estas avaliações são apresentadas na tabela; as linhas de Cronograma de Dosagem Admissional de Cabozantinib são apresentadas em cinza para maior clareza.

[0993] A maior parte das avaliações e procedimentos do estudo (incluindo administração de tratamento) será realizada em ciclos. Ciclo 1 Dia 1 (C1D1) é definido como a data da primeira dose de qualquer tratamento do estudo. Os ciclos podem se estender além de 21 dias se a dosagem de atezolizumab for atrasada. Um ciclo é, de modo geral, o intervalo de 21 duas a partir da data de uma infusão de atezolizumab e terminando com o dia antes da infusão de atezolizumab seguinte. Entretanto, se o tratamento com atezolizumab for descontinuado, mas o tratamento com cabozantinib for permitido continuar com a notificação do Patrocinador, cada intervalo de 21 dias consecutivos a partir da data da decisão de descontinuar atezolizumab será definido como um ciclo. Se a decisão de descontinuar atezolizumab ocorrer menos de 21 dias após a última infusão, então, o ciclo seguinte começará no 22^ dia após a última infusão.

[0994] Durante um atraso de dose de atezolizumab, os indivíduos devem retornar ao sítio para visitas de segurança programadas a cada três semanas a partir da última dose de atezolizumab. Ademais, o sítio de estudo deve realizar visitas não programadas semanalmente (ou com mais frequência conforme clinicamente indicado) para monitorar a segurança e adequação do indivíduo para novo tratamento com tratamento do estudo. Outras visitas não programadas são permitidas sempre que necessário. Consultar a Seção 5.5 para mais detalhes.

[0995] As avaliações de imaginologia (CT, IRM, tomografia óssea) devem ser realizadas em intervalos fixos definidos por protocolo com base na primeira dose de tratamento do estudo (definida como Semana 1 Dia 1 [W1D1]); todos os pontos no tempo subsequentes para estas avaliações receberão a mesma nomenclatura,

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239/277 que não será modificada como resultado de modificações ou descontinuações da administração de tratamento.

[0996] A não ser que indicado de outro modo, na ausência de efeitos colaterais, todas as visitas programadas ocorrerão dentro de janelas para o cronograma de visita especificado por protocolo. Se o indivíduo experimentar efeitos colaterais, o tratamento do estudo pode ser modificado ou atrasado conforme descrito na Seção 6.5. Se o indivíduo não puder ter uma avaliação de estudo realizada dentro da janela de tempo definida devido a um evento fora de seu controle (por exemplo, fechamento de clínica, emergência pessoal, intempéries, férias), a avaliação deve ser realizada o mais próximo possível do cronograma exigido. Bancadas examinadoras de laboratório para química sérica, hematologia e urinálise são definidos na Seção 5.6.5.

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ANEXO B: CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES PARA O ESTÁGIO DE EXPANSÃO

	Préarrolamento	Pós-arrolamento
Avaliação:	Triagem³(Antes da Primeira Dose)	Ciclo 1 (± 3 dias)	Ciclos 2 a 8 (± 3 dias)	Ciclos 9 e superiores (15 dias)	Acompan hamento PósTratament o de 30 Dias (+14 dias)	Acompa nhament 0 Estendid 0
Consentimento informado (Seção 5.1)	xb
Demografia, histórico médico e de câncer (Seção 5.6.1)	< 28 dias
Exame físico' +	28 dias	CID1	Dia 1 de cada ciclo ou a cada três semanas após a última dose	X

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peso (Seção 5.6.2)	(com altura)	(prédose)	de atezolizumab (se as infusões forem atrasadas)
Situação de desempenho de ECOG (Seção 5.6.2, Anexo E)	28 dias (+ Karnofsky para indivíduos com RCC)	CID1	Dia 1 de cada ciclo ou a cada três semanas após a última dose de atezolizumab (se as infusões forem atrasadas)	X

ANEXO B: CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES PARA O ESTÁGIO DE EXPANSÃO

	Préarrolament 0	Pós-arrolamento
Avaliação:	Triagem³(Antes da Primeira Dose)	Ciclo 1 (± 3 dias)	Ciclos 2 a 8 (± 3 dias)	Ciclos 9 e superiores (± 5 dias)	Acompan hamento PósTratamen to de 30 Dias (+14	Acompa nhament 0 Estendí do

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				dias)
Sinais vitais (Seção 5.6.3)	< 28 dias	C1D1^d	Dia 1 de cada ciclo ou a cada três semanas após a última dose de atezolizumab (se as infusões forem atrasadas)⁰	X
ECG de 12 derivações (Seção 5.6A)^e	< 14 dias	C1D1^fprédose	Dia 1 de cada 4^S ciclo iniciando com C3D1 (isto é, C3D1, C7D1, etc.) ou a cada 12 semanas após a última dose de atezolizumab (se as infusões forem atrasadas)	X
Hematologia e Química pelo laboratório central (Seção 5.6.5)	< 14 dias	ciDig^,hprédose	Dia 1 de cada ciclo ou a cada três semanas após a última dose de atezolizumab (se as infusões forem atrasadas)^gh	X
Para CRPC apenas: testosterona (Seção 5.6.5) e PSA (Seção 5.6.8.3)	28 dias (PSA e testosteron a)		PSA apenas: Dia 1 de cada 3^S ciclo pelos primeiros 6 meses e Dia 1 de cada 5^S ciclo posteriormente

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Triagem de hepatite’ pelo laboratório central (Seção 5.6.5)	X
PT/INR e PTT pelo laboratório central (Seção 5.6.5)	< 14 dias	C1D1^fprédose	Dia 1 de cada 3^S ciclo iniciando com C3D1 (isto é, C3D1, C6D1, etc.) ou a cada nove semanas após a última dose de atezolizumab (se as infusões forem atrasadas)	X
Urinálise pelo laboratório local (Seção 5.6.5)	14 dias	C1D19 prédose	Dia 1 de cada ciclo ou a cada três semanas após a última dose de atezolizumab (se as infusões forem atrasadas)⁹	X
Química da urina incluindo UPCR pelo laboratório central (Seção 5.6.5)	14 dias	C1D1^fprédose	Dia 1 em ciclos alternados iniciando com C3D1 (isto é, C3D1, C5D1, etc.) ou a cada seis semanas após a última dose de atezolizumab (se as infusões forem atrasadas)	X
Teste de	< 7 dias	C1D1^f	Dia 1 de cada ciclo ou a cada três semanas após a última dose

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Gravidez pelo laboratório (Seção 5.6.5)	(soro)	prédose (soro)	de atezolizumab (se as infusões forem atrasadas) (urina)
Teste de função da tireoide pelo laboratório central (Seção 5.6.5)	14 dias	C1D1^fprédose	Dia 1 de cada 3^S ciclo iniciando com C3D1 (isto é, C3D1, C6D1, etc.) ou a cada nove semanas após a última dose de atezolizumab (se as infusões forem atrasadas)	X

ANEXO B: CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES PARA O ESTAGIO DE EXPANSÃO

	Préarrolament 0	Pós-arrolamento
Avaliação:	Triagem³(Antes da Primeira Dose)	Ciclo 1 (± 3 dias)	Ciclos 2 a 8 (± 3 dias)	Ciclos 9 e superiores (± 5 dias)	Acompan hamento PósTratamen to de 30 Dias (+14 dias)	Acompa nhament 0 Estendí do

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Tecido tumoral arquivado arquivado⁷(Seção 5.6.7)	X
Biópsia tumoral opcional (Seção 5.6.7)	Após a primeira dose de tratamento do estudo (6 semanas ou depois) se o tecido arquivado for avaliável. Se as amostras arquivadas não forem avaliáveis, então, o tecido pode ser coletado antes da primeira dose de tratamento do estudo.
Avaliação de tumor: CT/IRM de Tórax, Abdômen, Pélvis (Seção 5.6.8)	5 28 dias	CT de do tórax, abdômen e pélvis ou CT do tórax com IRM do abdômen e pélvis será realizada em todos os indivíduos na triagem e a cada 6 semanas (± 5 dias) após a primeira dose (em W7D1, W13D1 etc.). Mediante conclusão de 12 meses em estudo, estas avaliações serão realizadas a cada 12 semanas (± 7 dias). Para garantir a consistência de imagem, as mesmas modalidades de imaginologia e os mesmos protocolos de aquisição usados na triagem devem ser usados para as avaliações de tumor subsequentes. CT/IRMs devem ser realizadas de acordo com o cronograma definido por protocolo independentemente de se o tratamento do estudo é reduzido, interrompido, atrasado ou descontinuado, e o cronograma de avaliação de tumor é independente do cronograma de dosagem de atezolizumab. A imaginologia de tumor continuará até a progressão da doença radiográfica de acordo com RECIST 1.1 conforme determinado pelo investigador. Para indivíduos que descontinuaram o tratamento do estudo antes da progressão da doença radiográfica de

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		acordo com RECIST 1.1, avaliações de imaginologia regularmente programadas devem continuar se possível até a progressão radiográfica de acordo com RECIST 1.1 ou início da terapia anticâncer subsequente. PR ou CR de acordo com RECIST 1.1 a um determinado ponto de tempo deve ser confirmada por avaliações repetidas > 4 semanas após os critérios para resposta são cumpridos pela primeira vez. Os indivíduos com PD de acordo com RECIST 1.1 que continuam com o tratamento do estudo têm que ter resultados de medição de tumor confirmados > 4 semanas após os critérios de PD iniciais terem sido cumpridos. Para indivíduos que continuam o tratamento após as tomografias de tumor confirmatórias, a imaginologia regularmente programada continuará.
Avaliação de tumor: MRUCT do Cérebro(Seção 5.6.8)	5 28 dias	IRM (ou CT) do cérebro será realizado na triagem em todos os indivíduos com RCC e NSCLC e para indivíduos com UC ou CRPC que têm um histórico ou sintomas clínicos de metástase cerebral. Após a primeira dose, tomografias por IRM (ou CT) do cérebro são apenas exigidas em indivíduos com metástase cerebral tratada documentada. Avaliações serão realizadas a cada 12 semanas (± 7 dias) após a primeira dose (em W13D1, W26D1, etc.). 0 cronograma para estas avaliações é independente do cronograma de dosagem de atezolizumab. Para garantir a consistência de imagem, as mesmas modalidades de imaginologia e os mesmos protocolos de aquisição usados na triagem devem ser usados para as avaliações de tumor subsequentes. (Observação: a fim de atender os requisitos de elegibilidade do estudo, a metástase cerebral precisa ter sido tratada e ser estável por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do

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tratamento do estudo. Os indivíduos sem metástase cerebral documentada durante a avaliação de triagem não precisam passar por imaginologia cerebral após o início do tratamento a não ser que clinicamente indicado). CT/IRMs devem ser realizadas de acordo com o cronograma definido por protocolo independentemente de se o tratamento do estudo é reduzido, interrompido, atrasado ou descontinuado, e o cronograma de avaliação de tumor é independente do cronograma de dosagem de atezolizumab. A imaginologia de tumor continuará até a progressão da doença radiográfica de acordo com RECIST 1.1 conforme determinado pelo investigador. Para indivíduos que descontinuaram o tratamento do estudo antes da progressão da doença radiográfica de acordo com RECIST 1.1, avaliações de imaginologia regularmente programadas devem continuar se possível até a progressão radiográfica de acordo com RECIST 1.1 ou início da terapia anticâncer subsequente.

ANEXO B: CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES PARA O ESTÁGIO DE EXPANSÃO

	Préarrolament 0	Pós-arrolamento
Avaliação:	Triagem^a(Antes da	Ciclo 1 (± 3	Ciclos 2 a 8 (± 3 dias)	Ciclos 9 e superiores (± 5 dias)	Acompan hamento	Acompa nhament

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	Primeira Dose)	dias)	PósTratamen to de 30 Dias (+14 dias)	0 Estendí do
Tomografias ósseas (Seção 5.6.8)	28 dias	Tomografias ósseas por tecnécio (TBS) serão realizadas na triagem em todos os indivíduos com CRPC e para indivíduos com RCC, UC ou NSCLC que têm um histórico ou sintomas clínicos (isto é, dor óssea) de metástases ósseas. Após a iniciação do tratamento do estudo, tomografias ósseas são apenas necessárias em indivíduos com lesões ósseas documentadas ou se clinicamente indicado por sinais e sintomas que sugerem novas metástases ósseas. As avaliações após a primeira dose seguirão a prática clínica de rotina (aproximadamente a cada 12 semanas por todos os primeiros 12 meses e a cada 24 semanas posteriormente). As tomografias ósseas devem ser usadas para direcionar imaginologia corroborativa com CT/IRM se necessário (estas conclusões de CT/IRM serão usadas para avaliação RECIST v1.1), e as conclusões de tomografia óssea sozinhas não devem ser usadas para a determinação de progressão neste estudo. As avaliações de tomografia óssea terminarão na data da última tomografia por CT/IRM. Se a programação de tomografia óssea não coincidir com a última tomografia por CT/IRM, nenhuma tomografia óssea adicional é necessária após a última CT/IRM ter sido realizada.
Avaliação de Amostra Sanguínea de Biomarcador e Farmacocinética para o Cronograma de Dosagem Padrão

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Amostras sanguíneas PK^k(Seção 5.6.6.1)		C1D1 (antes do tratamento, aproximadamente 5 min após a infusão de atezolizumab e 2 h após a dose de cabozantinib) e pré-dose em C2D1 e C3D1.
Amostra sanguínea— Farmacogenétic a (Seção 5.6.7)	pré-dose	X
Amostra sanguínea— Perfilagem de células imunes por FACS¹ (Seção 5.6.7)		Pré-dose em C1D1 e C2D1. (pode ser realizada em sítios selecionados)
Amostra sanguínea— biomarcador de soro/plasma' (Seção 5.6.7)		Pré-dose em C1D1, C2D1 e C3D1 Uma amostra opcional pode ser coletada no primeiro sinal de progressão de acordo com o investigador.

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ANEXO B: CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES PARA O ESTÁGIO DE EXPANSÃO

Pré-

Pós-arrolamento

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	arrolament 0
Avaliação:	Triagem³(Antes da Primeira Dose)	Ciclo 1 (± 3 dias)	Ciclos 2 a 8 (± 3 dias)	Ciclos 9 e superiores (± 5 dias)	Acompan hamento PósTratamen to de 30 Dias (+14 dias)	Acompa nhament 0 Estendí do
Amostra sanguínea— perfilarem de células imunes por FACS¹ (Seção 5.6.7)		Pré-dose em C1D1 e C2D1. (pode ser realizada em sítios selecionados)
Amostra sanguínea— biomarcador de soro/plasma¹		Pré-dose em C1D1, C2D1 e C3D1 Uma amostra opcional pode ser coletada no primeiro sinal de progressão de acordo com o investigador.

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(Seção 5.6.7)
Amostra sanguínea— farmacogenômi ca de célula e/ou plasma¹(Seção 5.6.7)		Pré-dose em C1D1, C2D1 e C3D1 Uma amostra opcional pode ser coletada no primeiro sinal de progressão de acordo com o investigador.
Medicação concomitante (Seção 7)	Documentar a medicação concomitante tomada de 28 dias antes da primeira dose de tratamento do estudo a 30 dias após a data da decisão de descontinuar o tratamento do estudo
Eventos adversos (Seções 8.1, 8.2 e 8.3.1)	Documentar AEs novos ou agravados do consentimento informado até 30 dias (90 dias para AESIs) após a data da decisão de descontinuar permanentemente o tratamento do estudo. Informações de AE serão coletados nas visitas do estudo e podem também ser coletadas em qualquer momento através do telefone ou por relatório espontâneo do indivíduo. Na data da primeira dose de tratamento do estudo, AEs serão documentados pré- e pós-dose. Certos AEs e todos SAEs que estão em andamento 30 dias após a data da decisão de descontinuar permanentemente o tratamento do estudo devem ser acompanhados até a resolução ou determinação pelo investigador de que o evento está estável ou é irreversível (consultar a Seção 8.4).
Dosagem de		Atezolizumab será administrado por infusão IV na clínica. Cronograma de

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atezolizumab’ (Seção 6.2)		Dosagem Padrão: primeira infusão em C1D1; Cronograma de Dosagem Admissional de Cabozantinib: primeira infusão em C2D1. Infusões de atezolizumab subsequentes serão administradas a cada três semanas (-2 dias) no Dia 1 de cada ciclo até o tratamento do estudo ser descontinuado.
Dosagem de cabozantinib (Seção 6.2)		Cabozantinib será administrado na clínica C1D1 e, então, será tomado uma vez ao dia em casa até o tratamento do estudo ser descontinuado.
Distribuição/reto rno de oral prestação de contas de fármaco do estudo e adesão (Seção 6.3)		Cabozantinib deve ser distribuído aos indivíduos a cada 3 semanas

ANEXO B: CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES PARA O ESTÁGIO DE EXPANSÃO

Préarrolament 0

Pós-arrolamento

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Avaliação:	Triagem³(Antes da Primeira Dose)	Ciclo 1 (± 3 dias)	Ciclos 2 a 8 (± 3 dias)	Ciclos 9 e superiores (± 5 dias)	30 Dias Pós- Tratamen to Acompan hamento (+14 dias)	Estendí do Acompa nhament 0
Situação de sobrevida e tratamento anticâncer adicional (Seções 5.3 e			(± 7 dias) após 30 dias			A cada 12 semanas visita de acompan hamento póstratamen to até a

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5.6.10) morte a Os resultados das avaliações de triagem devem ser revisados antes da primeira dose de tratamento do estudo para confirmar que o indivíduo cumpre os critérios de elegibilidade.

b Consentimento informado pode ser obtido mais do que 28 dias antes da primeira dose de tratamento do estudo, mas deve ser fornecido antes de quaisquer procedimentos específicos para estudo serem realizados; entretanto, avaliações realizadas como parte dos cuidados de rotina antes do consentimento informado podem ser utilizadas como avaliações de triagem se permitidas pelas políticas do IRB/EC do sítio.

c O exame físico direcionado por sintoma será conduzido em C1D1 antes da primeira dose de tratamento do estudo e nas visitas de avaliação de segurança subsequentes.

d Sinais vitais devem sempre ser avaliados dentro de 60 min antes do início das infusões de atezolizumab, e outra avaliação de sinais vitais deve ser realizada durante e após a infusão, conforme clinicamente indicado.

_e ECGs adicionais devem ser realizados se clinicamente indicados.

f Essa avaliação é destinada a confirmar a adequabilidade para o tratamento após a triagem e antes da primeira dose. Se esta avaliação tiver sido realizada durante a triagem dentro de 14 dias (7 dias para o teste de gravidez) antes da primeira dose (C1D1), esta avaliação não precisa ser realizada em C1D1 a não ser que a situação clínica do indivíduo tenha mudado (por exemplo, início de novos sintomas indicativos de deterioração clínica). Se a avaliação for realizada em C1D1, os resultados devem estar disponíveis ao e devem ser revisados pelo investigador antes de qualquer tratamento ser administrado.

gAmostras de química sérica, hematologia e urinálise precisam ser coletadas e os resultados precisam ser analisados dentro de 72 h antes de qualquer infusão de atezolizumab administrada no estudo.

h As avaliações do laboratório local para estas bancas examinadoras podem ser obtidas e usadas se os resultados forem exigidos

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256/277 pelo investigador num intervalo de tempo curto. Consultar a Seção 5.6.5 e o Manual do Laboratório para mais informações detalhadas sobre as avaliações do laboratório.

Tecido tumoral (arquivado) será obtido antes da primeira dose do tratamento do estudo sempre que disponível. Blocos de tumor fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) são preferenciais, mas em casos em que isto não é possível, 12 lâminas FFPE recentemente cortadas não manchadas devem ser obtidas. Consultar o Manual de Laboratório de Medicina Translacional para instruções específicas.

k Após C1D1, amostras PK devem ser coletadas aproximadamente 8 ou mais horas após a dose anterior de cabozantinib, e se cabozantinib for administrado neste dia, as amostras PK devem ser coletadas antes da administração de cabozantinib. O investigador perguntará ao indivíduo a data e a hora da dose anterior mais recente de cabozantinib, e estas informações serão registradas na página de CRF apropriada.

l Uma amostra sanguínea adicional deve ser coletada se uma amostra de tumor opcional for obtida e tal coleta de amostra de tecido não coincidir com a coleta de sangue programada para a análise de biomarcador m As doses de atezolizumab não devem ser administradas com menos de 19 dias de intervalo.

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ANEXO C: FASE DE MANUTENÇÃO [0997] Quando dados suficientes tiverem sido coletados para avaliar adequadamente todos os pontos finais de estudo e, mediante notificação local pelo Patrocinador, os indivíduos remanescentes no tratamento do estudo entrarão na Fase de Manutenção do estudo. Mediante iniciação da Fase de Manutenção, o Patrocinador considera que o perfil de segurança e eficácia do fármaco dentro deste estudo foi suficientemente estabelecido para propósitos regulatórios.

[0998] Na Fase de Manutenção, os indivíduos continuarão a receber o tratamento do estudo até um critério para descontinuação definida por protocolo ter sido atendido (Seção de protocolo 3.8). Os indivíduos devem passar por avaliações de segurança periódicas (incluindo testes de laboratório locais) e avaliações de tumor; a natureza e a frequência destas avaliações devem ser realizadas por padrão de tratamento. É responsabilidade do Investigador assegurar que as visitas do indivíduo ocorram frequentemente o suficiente e avaliações adequadas são realizadas para assegurar a segurança do indivíduo.

[0999] A fim de continuar a coletar informações de segurança sobre os indivíduos ainda arrolados no estudo, o relatório de SAEs, AESIs e outros eventos relatáveis (gravidez e erros de medicação com sequelas) deve continuar de acordo com o protocolo (Seção 8.2.1).

[01000] Ademais, os seguintes AEs, sejam graves ou não, devem ser relatados usando o mesmo processo que aquele para relatar SAEs descritos na Seção 8.2 do protocolo (embora os requisitos de linha de tempo de relatório de SAE não se apliquem a eventos não graves relatados nestas categorias):

• Eventos Adversos (incluindo irAEs), sejam graves ou não, que levem à descontinuação do tratamento do estudo • Eventos Adversos (incluindo irAEs), sejam graves ou não, que levem à modificação da dose do tratamento do estudo (isto é, fazer com que o tratamento do estudo seja interrompido, atrasado ou reduzido).

[01001] A prestação de contas do fármaco do estudo deve continuar conforme descrito na Seção 6.4.

[01002] Consultar o Cronograma de Fase de Manutenção de Avaliações abaixo. Para receber abastecimento do tratamento do estudo, pode ser

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258/277 necessário que os indivíduos visitem o local do estudo com mais frequência que as visitas clínicas para avaliações de segurança e tumor realizadas de acordo com o padrão de tratamento.

[01003] As visitas de monitoramento de sítio ocorrerão numa frequência reduzida para assegurar aderência a GCP, adesão ao protocolo, acompanhamento de segurança do indivíduo adequado, prestação de contas do fármaco do estudo e relatório de SAEs e outros eventos relatáveis.

[01004] Durante a Fase de Manutenção, nenhum dado deve ser inserido nos CRFs. Amostras do laboratório central do estudo não devem ser obtidas. Não apresentar os resultados do laboratório local ao fornecedor de gerenciamento do laboratório local do estudo.

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CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES PARA A FASE DE MANUTENÇÃO

Avaliação	Período do Estudo / Visita
Enquanto o indivíduo está Recebendo Tratamento do Estudo (Até o Tratamento ser Permanentemente Descontinuado)	Visita de Acompanhamen to Pós- Tratamento
Prestação de contas do fármaco do estudo	Cada vez que o fármaco do estudo é distribuído	s/^a
Tratamento do Estudo	Atezolizumab: Uma vez a cada 3 semanas (-2 dias); Cabozantinib: O tratamento do estudo diário pode continuar até um critério para descontinuação ser atendido (Seção 3.6). Pode-se permitir que os indivíduos descontinuem o tratamento com um componente da combinação e continuem no outro com a notificação do Patrocinador.
Avaliação de segurança: Exame clínico e avaliações do laboratório local	Frequência de acordo com o padrão de tratamento
Relatório de SAEs, AESIs e outros eventos relatáveis (gravidez e erros de	Apresentar relatórios ao Patrocinador de acordo com a Seção 8.2

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medicação com sequelas)
Relatório de AEs (incluindo irAEs), graves ou não: • que levem à descontinuação do tratamento do estudo • que levem à modificação da dose do tratamento do estudo (isto é, fazer com que o tratamento do estudo seja interrompido, atrasado ou reduzido).	Apresentar relatórios ao Patrocinador de acordo com o mesmo processo que para relatar SAEs de acordo com a Seção 8.2 SAE relatando requisitos de linha de tempo não se aplicam a eventos não sérios relatados nestas categorias
Avaliações de tumor: Métodos de imaginologia de acordo com SOC	Frequência de acordo com o padrão de tratamento

AE, evento adverso; irAE, evento adverso relacionado ao sistema imunológico; SAE, evento adverso sério; SOC, padrão de tratamento.

Nenhum dado será inserido nos formulários eletrônicos de relatório de caso. Não apresentar os resultados do laboratório local ao fornecedor de gerenciamento de laboratório local do estudo, imagens radiográficas ao fornecedor de imaginologia central do estudo.

^a Uma visita pós-tratamento pode ser necessária para o propósito de devolver toda medicação do estudo não usada ainda em posse do indivíduo.

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ANEXO D: DOENÇAS AUTOIMUNES E DEFICIÊNCIAS IMUNOLÓGICAS PRÉ-EXISTENTES [01005] Os indivíduos devem ser cuidadosamente questionados em relação a seu histórico de deficiências imunológicas ou doenças autoimunes adquiridas ou congênitas. Os indivíduos com qualquer histórico de deficiências imunológicas ou doenças autoimunes listadas na tabela abaixo são excluídos de participação no estudo. As possíveis exceções a esta exclusão poderíam incluir:

[01006] · Indivíduos com um histórico médico de tais entidades como doença atópica ou artralgias da infância, em que a suspeita clínica de doença autoimune é baixa [01007] · Indivíduos com um histórico de hipotiroidismo relacionado ao sistema imunológico numa dose estável de reposição de hormônio da tireoide, diabetes mellitus Tipo 1 controlado e num regime de insulina ou asma que exige uso intermitente de broncodilatadores [01008] · Indivíduos com manifestações autoimunes temporárias de uma doença infecciosa aguda que foi solucionada mediante tratamento do agente infeccioso (por exemplo, artrite de Lyme aguda) [01009] Entrar em contato com o Patrocinador em relação a qualquer dúvida em relação a exclusões autoimunes.

DOENÇAS AUTOIMUNES E DEFICIÊNCIAS IMUNOLÓGICAS

Encefalomielite aguda disseminada	Dermatomiosite	Neuromiotonia
	Diabetes mellitus tipo 1	Síndrome de opsocloniamioclonia
Doença de Addison	Disautonomia	Neurite óptica
Espondilite anquilosante	Epidermólise bolhosa adquirida	Tireoidite de Ord
Anticorpo antifosfolipídio	Penfigoide gestacional	Pênfigo
síndrome	Arterite de célula gigante	Anemia perniciosa
Anemia aplástica	Síndrome de Goodpasture	Poliarterite nodosa

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Anemia hemolítica	Doença de Graves	Poliarterite
autoimune
Hepatite autoimune	Síndrome de Guillain- Barre	síndrome Poliglandular autoimune
Hipoparatiroidismo autoimune	Doença de Hashimoto
Hipofisite autoimune	nefropatia de IgA	Cirrose biliar primária
Miocardite autoimune	Doença inflamatória intestinal	Psoríase
Ooforite autoimune	Cistite intersticial	Síndrome de Reiter
Orquite autoimune	Doença de Kawasaki	Artrite reumatoide
trombocitopênica autoimune	síndrome de Miastenia de Lambert-Eaton	Sarcoidose
púrpura		Escleroderma
Doença de Behcet	Lúpus eritematoso	Síndrome de Sjogren
Pênfigo bolhoso	Doença de Lyme - crônica	Síndrome de Stiff-Person
Síndrome de fadiga crônica	Síndrome de Meniere	Arterite de Takayasu
	Úlcera de Mooren	Colite ulcerativa
polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica	Morféia	Vitiligo
Síndrome de Churg- Strauss	Esclerose múltipla	Doença de Vogt- Koyanagi-Harada
Doença de Crohn	Miastenia grave	Granulomatose de Wegener

ANEXO E: CRITÉRIOS DE SITUAÇÃO DE DESEMPENHO

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Escala de Situação de Desempenho de ECOG	Escala de Situação de Desempenho de Karnofskv
Grau	Descrições	Porcent agem	Descrição
0	Atividade normal. Completamente ativo, capaz de executar todo o desempenho pré-doença sem restrição.	100	Normal, sem reclamações, sem evidência de doença.
90	Capaz de executar atividade normal; sinais e sintomas secundários de doença.
1	Sintomas, mas ambulatoriais. Restritos a atividade fisicamente extenuante, mas ambulatoriais e capazes de executar trabalho de uma natureza leve ou sedentária (por exemplo, tarefa doméstica leve, trabalho de escritório).	80	Atividade normal com esforço; alguns sinais ou sintomas de doença.
70	Cuida de si mesmo, incapaz de executar atividade normal ou realizar trabalho ativo.
2	Na cama < 50% do tempo. Ambulatoriais e capazes de se cuidarem sozinhos, mas incapazes de realizar quaisquer atividades de trabalho. Até e cerca de mais de 50% das horas acordados.	60	Precisa de assistência ocasional, mas é capaz de cuidar da maior parte de suas necessidades.
50	Precisa de assistência considerável e cuidado médico frequente.
3	Na cama > 50% do tempo. Capazes apenas de se cuidar sozinhos de forma limitada, confinados à cama ou	40	Incapaz, exige cuidado e assistência especiais.
30	Gravemente incapaz,

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	cadeira mais de 50% das horas acordados.		hospitalização indicada. Morte não iminente.
4	100% acamados. Completamente incapazes. Não podem realizar quaisquer cuidados próprios. Totalmente confinados à cama ou cadeira.	20	Muito doente, hospitalização indicada. Morte não iminente.
10	Moribundo, processos fatais progredindo rapidamente.
5	Morte.	0	Morte.

ANEXO F: CRITÉRIOS DE AVALIAÇÃO DE RESPOSTA EM TUMORES SÓLIDOS VERSÃO 1.1 (RECIST 1.1) ADAPTADOS A PARTIR DE EISENHAUER ET AL 2009

DEFINIÇÕES [01010] Linha de base: Linha de base é definida como a avaliação mais recente realizada antes de receber o tratamento do estudo. As avaliações de linha de base precisam ser realizadas dentro do período definido nos critérios de elegibilidade protocolares.

[01011] Lesões mensuráveis: Exceto para nódulos linfáticos, conforme descrito abaixo, as lesões mensuráveis são definidas como aquelas que podem ser medidas com precisão em pelo menos 1 dimensão (diâmetro mais longo a ser registrado) como > 10 mm com tomografia CT (se as tomografias CT tiverem uma espessura de corte maior que 5 mm, o tamanho mínimo para uma lesão mensurável é duas vezes a espessura de corte).

[01012] · Para ser considerado patologicamente ampliado e mensurável, um nódulo linfático precisa ter > 15 mm de eixo curto quando avaliado por tomografia CT (a espessura de corte de tomografia CT recomendada deve ser maior que 5 mm). Na linha de base e no acompanhamento, apenas o eixo curto será medido e registrado.

[01013] · IRM pode ser substituída por CT intensificada por contraste para lesões em alguns sítios anatômicos, mas não para lesões nos pulmões. O

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265/277 tamanho mínimo para mensurabilidade é o mesmo para CT (10 mm), contanto que as tomografias sejam realizadas com espessura de corte de 5 mm e nenhuma lacuna. Se IRM for realizada com cortes mais espessos, o tamanho de uma lesão mensurável na linha de base deve ser duas vezes a espessura de corte. No caso em que há lacunas entre cortes, isto também precisa ser considerado na determinação do tamanho de lesões mensuráveis na linha de base.

[01014] Lesões não mensuráveis: Todas as outras lesões (ou sítios de doença), incluindo lesões pequenas (diâmetro mais longo < 10 mm ou nódulos linfáticos patológicos com eixo curto >10 a < 15 mm), são consideradas não mensuráveis. Os nódulos linfáticos que têm um eixo curto < 10 mm são considerados não patológicos e não são registrados ou acompanhados. Lesões ósseas, doença leptomeníngea, ascite, efusões pleurais/pericárdicas, linfangite cutis/ pulmonite e massas abdominais (não acompanhadas por CT ou IRM), são consideradas como não mensuráveis.

[01015] Lesões alvo: Todas as lesões mensuráveis até um máximo de 2 lesões por órgão e 5 lesões no total, representativo de todos os órgãos envolvidos, devem ser identificadas como lesões alvoe medidas e registradas na linha de base. As lesões alvo devem ser selecionadas com base em seu tamanho (lesões com o diâmetro mais longo), ser representativas de todos os órgãos envolvidos e ser aquelas que se prestam a medições repetidas reproduzíveis. Este pode ser o caso em que, na ocasião, a maior lesão não se preste a medição reproduzível, em cuja circunstância, a próxima maior lesão.que pode ser medida de modo reproduzível deve ser selecionada. As lesões alvo serão medidas em cada avaliação (eixo geométrico mais longo para lesões não nodais, eixo geométrico mais curto para lesões nodais malignas mensuráveis).

[01016] Lesões não alvo: Todas as outras lesões (ou sítios de doença), incluindo todas as lesões não mensuráveis (incluindo nódulos linfáticos patológicos com eixo curto > 10 a <15 mm) e todas as lesões mensuráveis sobre e acima das 5 lesões alvo devem ser identificadas como lesões não alvoe registradas na linha de base. As medições destas lesões não são necessárias, mas a presença, ausência ou, casos raros, progressão inequívoca de cada uma deve ser registrada por todo o acompanhamento. Os nódulos linfáticos que têm um eixo curto < 10 mm

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266/277 são considerados não patológicos e não devem ser registrados ou acompanhados.

[01017] Para ser considerada progressão de lesões não alvo na presença de doença mensurável, a progressão inequívoca é definida como piora substancial em doença não alvo, de modo que, mesmo na presença de SD ou PR em doença alvo, a carga tumoral geral aumente suficientemente para merecer descontinuação da terapia.

CONSIDERAÇÃO ESPECIAL

LESÕES POR EXAME CLÍNICO NÃO SERÃO USADAS PARA RESPOSTA NESTE ESTUDO.

LESÕES CÍSTICAS [01018] · Lesões císticas que atendem os critérios para cistos simples radiograficamente definidos não devem ser consideradas lesões malignas (mensuráveis nem não mensuráveis) visto que são, por definição, cistos simples.

[01019] · Lesões císticas que se acredita que representam metástase cística podem ser consideradas como lesões mensuráveis, se atenderem a definição de mensurabilidade descrita acima. Entretanto, se lesões não císticas estiverem presentes no mesmo indivíduo, estas são preferenciais para seleção como lesões alvo.

LESÕES ÓSSEAS [01020] · Tomografia óssea, tomografia por PET ou radiografias simples não são consideradas técnicas de imaginologia adequadas para medir lesões ósseas.

[01021] · Lesões ósseas líticas ou lesões líticas-blásticas mistas, com componentes de tecido mole identificáveis, que podem ser avaliadas por técnicas de imaginologia transversais, tal como CT ou IRM, podem ser consideradas como lesões mensuráveis se o componente de tecido mole atender a definição de mensurabilidade descrita acima.

[01022] · Lesões ósseas blásticas não são mensuráveis.

[01023] Lesões com tratamento local anterior [01024] · Lesões situadas numa área anteriormente irradiada ou numa área submetida a outra terapia loco-regional, não são consideradas mensuráveis.

MÉTODOS DE IMAGINOLOGIA

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267/277 [01025] O mesmo método de avaliação e a mesma técnica usada para caracterizar cada lesão identificada e relatada na linha de base deve ser usado durante cada avaliação de acompanhamento. Todas as medições devem ser tomadas e registradas em notação métrica usando uma régua ou paquímetros. Avaliação baseada em imaginologia é preferencial em relação à avaliação por exame clínico, a não ser que a lesão (ou lesões) que é acompanhada não possa ser imageada, mas avaliada por exame clínico (em relação a lesão (ou lesões) visíveis provadas por biópsia no peito).

[01026] Raios X do peito: Raios X do peito não serão usados para avaliação de resposta neste estudo.

[01027] CT e IRM convencionais: Esta diretiva definiu a mensurabilidade de lesões em tomografia CT com base na suposição de que a espessura de corte de CT é 5 mm ou menor. Se as tomografias CT tiverem espessura de corte maior que 5 mm, o tamanho mínimo para uma lesão mensurável é duas vezes a espessura de corte. IRM é também aceitável em certas situações (por exemplo, para tomografia corporal) exceto para pulmões.

[01028] O uso de IRM permanece uma questão complexa. IRM tem excelente contraste, resolução espacial e temporal; entretanto, há muitas variáveis de aquisição de imagens envolvidas em IRM, que impactam grandemente na qualidade da imagem, conspicuidade de lesão e medição. Além disso, a disponibilidade de IRM é globalmente variável. Como com CT, se uma IRM for realizada, as especificações técnicas das sequências de tomografia usadas devem ser otimizadas para a avaliação do tipo e sítio de doença. Além disso, como com CT, a modalidade usada no acompanhamento deve ser a mesma que foi usada na linha de base e as lesões devem ser medidas/avaliadas na mesma sequência de pulso. Está além do escopo das diretivas RECIST prescrever parâmetros de sequência de pulso de IRM específicos para todos os tomógrafos, partes do corpo e doenças. Idealmente, o mesmo tipo de tomógrafo deve ser usado e o protocolo de aquisição de imagens deve ser seguido o mais próximo possível às tomografias anteriores. As tomografias do corpo devem ser realizadas com técnicas de tomografia em apneia, se possível.

[01029] Tomografia por emissão de positrons não será usada para

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268/277 avaliação de resposta neste estudo. Ultrassom: Ultrassom não será usado para avaliação de resposta neste estudo.

[01030] Tomografias ósseas serão usadas para avaliar a presença ou o desaparecimento do componente ósseo de lesões ósseas. Tomografia CT ou IRM será usada para confirmar os resultados de tomografias ósseas. O método preferencial para confirmação é IRM.

[01031] Marcadores Tumorais: Os marcadores tumorais podem ser avaliados quanto a mudanças, mas não serão usados para determinar doença progressiva neste estudo.

[01032] Citologia, Histologia: A origem de qualquer efusão que apareça ou piore durante o tratamento será considerada maligna a não ser que confirmada citologicamente.

AVALIAÇÕES DE PONTO NO TEMPO [01033] A frequência e cronograma de avaliações de tumor é definida no protocolo. O cronograma deve ser mantido a despeito de se o tratamento do estudo é reduzido, interrompido, atrasado ou descontinuado.

[01034] Na linha de base, tumores e nódulos linfáticos são classificados e documentados como lesões alvo ou não alvo de acordo com as definições fornecidas acima. Se for possível, registrar múltiplas lesões não alvo envolvendo o mesmo órgão como um único item (por exemplo, “múltiplas metástases hepáticas’”). Em todas as avaliações pós-linha de base (acompanhamento), a classificação de linha de base (alvo, não alvo) deve ser mantida e as lesões devem ser documentadas e descritas de uma forma consistente ao longo do tempo (por exemplo, registradas na mesma ordem em documentos fonte).

[01035] Em cada avaliação, uma soma dos diâmetros (mais longo para lesões não nodais, eixo curto para lesões nodais) para todas as lesões alvo será calculada e incluída nos documentos fonte. A soma de linha de base dos diâmetros (SoD) será usada como referência para caracterizar adicionalmente qualquer regressão tumoral objetiva na dimensão mensurável da doença. A SoD mais baixa (nadir) desde (e incluindo) o valor de linha de base será usado como referência para avaliar a progressão.

[01036] Após a linha de base, as lesões alvo devem ter o tamanho real

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269/277 documentado, se possível, mesmo se as lesões se tornarem muito pequenas. Se, na opinião do radiologista, a lesão tiver provavelmente desaparecido, 0 mm deve ser registrado. Se a lesão estiver presente, mas for muito pequena para medir, um indicador para “muito pequena para medir” a mesma deve ser incluído nos documentos fonte.

[01037] Para lesões alvo, as medições devem ser tomadas e registradas em notação métrica. Todas as medições tumorais precisam ser registradas em milímetros.

[01038] As lesões não alvo devem ser avaliadas qualitativamente (presente, resolvidas ou progressão inequívoca) e novas lesões, caso haja, devem ser documentadas separadamente.

[01039] Em cada avaliação, a situação de progressão deve ser determinada com base na situação de ponto no tempo para lesões alvo, lesões não alvo e novas lesões.

[01040] O fato de encontrar novas lesões não deve ser atribuível a diferenças em técnica de tomografia, mudança em modalidade de imaginologia ou conclusões que se acredita que representam algo além de tumor. A necrose de lesões preexistentes como parte de uma resposta ao tratamento deve ser excluída antes de definir uma “nova” lesão cística. Uma lesão identificada num estudo de acompanhamento numa localização anatômica que não foi tomografada na linha de base é considerada uma nova lesão. Se uma nova lesão for ambígua devido a seu tamanho pequeno, tomografias repetidas precisam confirmar que é definitivamente uma nova lesão, e a progressão deve ser declarada usando a data da tomografia inicial.

[01041] A progressão de ponto no tempo não pode ser baseada somente em conclusões por tomografia óssea. As tomografias ósseas devem ser usadas para imaginologia corroborativa direta com CT/IRM, se necessário. Estas conclusões por CT/IRM serão usadas para a determinação de progressão.

CRITÉRIOS EM RESPOSTA DE PONTO NO TEMPO

Resposta em Ponto no Tempo de Lesão Alvo (TPR)

Resposta Completa (CR) Desaparecimento de todas as lesões alvo. Todos os

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	nódulos linfáticos patológicos (sejam alvo ou não alvo) precisam ter redução em eixo curto a < 10 mm.
Resposta Parcial (PR)	Uma diminuição de pelo menos 30% em SoD de lesões alvo, tomando como referência a SoD de linha de base.
Doença Estável (SD)	Nem encolhimento suficiente para qualificar para PR nem aumento suficiente para qualificar para PD.
Doença Progressiva (PD)	Um aumento de pelo menos 20% na SoD de lesões alvo, tomando como uma referência a menor (nadir) SoD desde (e incluindo) a linha de base. Adicionalmente ao aumento relativo de 20%, a SoD precisa também demonstrar um aumento absoluto de pelo menos 5 mm.
Não Aplicável (NA)	Nenhuma lesão alvo identificada na linha de base.
Incapaz de Avaliar (UE)	Uma ou mais lesões alvo não são imageadas e o restante da SoD em comparação com a SoD nadir não podem atender o critério para PD.

SoD, soma de linha de base de diâmetros (mais longa para lesões não nodais; eixo curto para lesões nodais).

Se a lesão alvo para um indivíduo atender os critérios tanto para PR quanto para PD num dado ponto no tempo, a resposta de lesão alvo é PD.

Se o nadir de SoD for 0 (isto é, o indivíduo teve um CR de lesão alvo anterior), o reaparecimento de qualquer lesão alvo anterior a qualquer grau constitui PD.

Resposta em Ponto no Tempo de Lesão Não Alvo (TPR)

Resposta Completa (CR)	Desaparecimento de todas as lesões não alvo. Todos os nódulos linfáticos precisam ser não patológicos em tamanho (eixo curto <10 mm).
Não CR / Não PD	Persistência de uma ou mais lesões não alvo.
Doença Progressiva (PD)	Progressão inequívoca de lesões não alvo. A

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	progressão inequívoca deve normalmente exceder a situação de lesão alvo. A mesma precisa ser representativa de situação geral da doença, não um aumento de lesão único.
Não Aplicável (NA)	Nenhuma lesão não alvo identificada na triagem.
Incapaz de Avaliar (UE)	Uma ou mais lesões não alvo não são imageadas e as lesões não alvo restante não atendem o critério para PD.

Resposta em Ponto no Tempo de Lesão Nova (TPR)

Sim	Lesão presente na visita de acompanhamento pela primeira vez ou reaparecendo (isto é, a lesão estava presente na linha de base, desapareceu numa visita de acompanhamento e reapareceu posteriormente). Observação: O aparecimento de uma ou mais novas lesões em tomografia CT ou IRM é considerado progressão se estas descobertas forem inequivocamente devido a uma mudança na técnica ou modalidade de imaginologia. Em tomografia óssea, novas lesões não são suficientes para qualificação como PD. A confirmação deve ser obtida realizando-se CT ou IRM da área de preocupação para confirmar os resultados da tomografia óssea. O método preferencial para confirmação é IRM.
Não	Nenhuma nova lesão presente no acompanhamento.
Incapaz de Avaliar (UE)	O indivíduo não foi avaliado ou foi avaliado de modo incompleto quanto a novas lesões.

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Avaliação de Resposta de Ponto no Tempo Geral

TPR de Lesão-alvo	TPR de Lesão não- Alvo	TPR de nova lesão	TPR Geral
CR	CR ou NA	Não	CR* *
CR	Não CR/não PD	Não	PR*
CR	UE	Não	PR*
PR	Qualquer um exceto PD	Não	PR*
SD	Qualquer um exceto PD	Não	SD
UE	Qualquer um exceto PD	Não	UE
PD	Qualquer um	Não ou Sim ou UE	PD
Qualquer um	PD	Não ou Sim ou UE	PD
Qualquer um	Qualquer um	Sim	PD**
NA	CR	Não	CR*
NA	Não CR/não PD	Não	Não CR/não PD
NA	UE	Não	UE

CR, resposta completa; PR, resposta parcial; SD, doença estável; PD, doença progressiva, UE, incapaz de avaliar; NA, não aplicável (sem tais lesões na triagem); Qualquer um, CR, PR, SD, PD, NA ou UE.

A resposta geral num dado ponto no tempo não depende da resposta geral atribuída a qualquer ponto no tempo anterior ou subsequente (isto é, requisitos de confirmação não são considerados ao atribuir as respostas de ponto no tempo).

* Indivíduos com uma resposta geral de CR ou PR devem ter uma avaliação de tumor repetida realizada não menos que 4 semanas após os critérios para

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273/277 respostas serem primeiramente atendidos. Entretanto, a presença ou ausência de confirmação não é considerada ao atribuir uma resposta de ponto no tempo.

** Se uma lesão desaparecer e reaparecer num ponto no tempo subsequente, a mesma deve continuar a ser medida. Entretanto, a resposta do indivíduo no ponto no tempo quando a lesão aparece dependerá da situação de suas outras lesões. Por exemplo, se o tumor do indivíduo tiver atingido uma situação de CR e a lesão tiver reaparecido, então, o indivíduo podería ser considerado PD no momento do reaparecimento. Em contrapartida, se a situação do tumor for um PR ou SD e uma lesão que havia desaparecido, então, reaparecer, seu diâmetro máximo deve ser adicionado à soma das lesões restantes para uma resposta calculada.

CONFIRMAÇÃO [01042] O objetivo principal de confirmação de resposta objetiva é evitar superestimar a taxa de resposta observada. Para indivíduos com uma resposta geral de PR ou CR num dado ponto no tempo, as mudanças em medições tumorais precisam ser confirmadas por avaliações repetidas que devem ser realizadas não menos que 4 semanas após os critérios para respostas serem primeiramente atendidos. Entretanto, a presença ou ausência de confirmação não é considerada ao atribuir uma resposta de ponto no tempo. Intervalos mais longos conforme determinado pelo protocolo do estudo podem ser também adequados.

MELHOR RESPOSTA GERAL [01043] A melhor resposta geral, incorporando requisitos de confirmação, será derivada durante a análise estatística da série de respostas de ponto no tempo e não precisa ser considerada ao atribuir resposta a cada ponto no tempo.

ANEXO G: CRITÉRIOS DE RESPOSTA RELACIONADA AO SISTEMA IMUNOLÓGICO (RECIST MODIFICADO) [01044] Os Critérios de Resposta Relacionada ao Sistema Imunológico (RECIST modificado) são adaptados a partir de Wolchock et al 2009 e Nishino et al 2013.

[01045] Os aspectos principais de RECIST modificado para avaliação de resposta relacionada ao sistema imunológico:

[01046] · Novas lesões:

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274/277 [01047] o Novas lesões após linha de base não definem necessariamente progressão radiográfica [01048] o Novas lesões mensuráveis são adicionadas na carga tumoral total e acompanhadas em avaliações tumorais subsequentes [01049] o Novas lesões não mensuráveis impossibilitam situação de resposta completa [01050] · Lesões não alvo:

[01051] o Progressão de lesão não alvo não define progressão radiográfica [01052] o Desaparecimento de todas as lesões não alvo é necessária para situação de resposta completa [01053] · Progressão radiográfica:

[01054] o É determinada apenas com base em doença mensurável [01055] ο Έ definida por um aumento > 20% de soma de diâmetro da lesão (SLD; incluindo novas lesões mensuráveis) [01056] o Progressão radiográfica que não é confirmada > 4 semanas a partir da primeira data documentada não é progressão radiográfica por critérios de resposta imunológica [01057] o Melhor resposta pode ocorrer após qualquer número de avaliações de progressão radiográfica

Avaliação de Resposta de Ponto no Tempo Relacionada ao Sistema Imunológico Geral por RECIST modificado

Critério s

Alvo	Não	Novo	Nova Não	'V0 Mudança irSLD	em Geral
Pontua ção	Alvo	Mensurável	Mensuráve 1	Carga Tumoral	Sistema Imunoló gico
TPR	Pontuaçã 0	Pontuação	Pontuação	(incluindo Mensurável	Relacio nada

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TPR	Novas Lesões)	TPR
CR	CR	Não	Não	-100%	irCR
PR	Qualquer	Qualquer	Qualquer		irPR
< -30%
	um	um	um
	Qualquer	Qualquer	Qualquer		irSD
SD	> -30% a < +20%
	um	um	um
PD	Qualquer	Qualquer	Qualquer		irPD
> +20%
	um	um	um

CR, resposta completa; PR, resposta parcial; SD, doença estável; PD, doença progressiva, ir, relacionado ao sistema imunológico; SLD, soma do diâmetro da lesão; TPR, resposta de ponto no tempo.

[01058] As respostas de ponto no tempo e a melhor resposta geral de acordo com RECIST modificado, incorporando requisitos de confirmação, serão derivadas durante a análise estatística das avaliações de tumor realizadas pelo investigador.

ANEXO H: DIRETIVAS DE REAÇÃO RELACIONADAS À INFUSÃO

Classificação de Reação Relacionada à Infusão por NCI CTCAE versão 4.0	Diretiva de Gerenciamento de Reação Relacionadas à Infusão
Grau 1:	Monitorar sinais vitais conforme clinicamente indicado

Reação temporária branda; interrupção de infusão não indicada; intervenção não indicada

Grau 2:	• Interromper infusão
Interrupção de infusão indicada, mas responde	Fornecer terapia de suporte adequada (exemplos: anti-histamínicos,
imediatamente a tratamento	acetaminofeno, NSAIDs, fluidos IV,
sintomático (por exemplo, anti-	narcóticos)

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276/277 histamínicos, NSAIDs, narcóticos, fluidos IV);

medicação profilática indicada para < 24 horas	Monitorar sinais vitais conforme clinicamente indicado Infusão de atezolizumab pode ser reiniciada numa taxa de infusão mais baixa • se os sintomas forem resolvidos imediatamente após a iniciação de terapia de suporte Pré-medicação é necessária para a infusão de atezolizumab programada seguinte. • Considerar descontinuação permanente de atezolizumab se reação de infusão de
—	Grau 2 ocorrer a despeito de prémedicação adequada
Grau 3:	• Interromper infusão
Prolongada (isto é, não rapidamente responsiva a medicação sintomática e/ou breve interrupção de infusão); reincidência de sintomas após melhora inicial; hospitalização indicada para outras sequelas clínicas	• Fornecer terapia de suporte adequada (exemplos: anti-histamínicos, acetaminofeno, NSAIDs, fluidos IV, narcóticos, corticosteroides, epinefrina, pressão de oxigênio ou ventilador) Monitorar sinais vitais conforme clinicamente indicado • Hospitalização indicada para sequelas clínicas (exemplos: comprometimento
Grau 4:	renal, infiltrados pulmonares)
Consequências com risco de vida; intervenção urgente indicada	Descontinuar permanentemente tratamento com atezolizumab

V, intravenoso; NSAID, fármacos anti-inflamatórios não esteroides, PO,

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277/277 administrado por via oral.

Equipe médica adequada e equipamento de ressuscitação devem estar disponíveis durante a terapia de infusão com atezolizumab

Pré-medicação para infusões de atezolizumab subsequentes:

• A pré-medicação pode ser administrada aproximadamente 1,5 hora antes da infusão de atezolizumab.

• Exemplos: Difenidramina 50 mg PO e acetaminofeno 500 a 1000 mg PO ou medicações similares em doses equivalentes

Referência: Doessegger e Banholzer 2015

Amostra sanguínea— farmacogenômic a de célula e/ou plasma¹ (Seção 5.6.7)

Pré-dose em C1D1, C2D1 e C3D1 Uma amostra opcional pode ser coletada no primeiro sinal de progressão de acordo com o investigador.

Avaliação de Amostra Sanguínea de Biomarcador e Farmacocinética para o Cronograma de Dosagem Admissional de Cabozantinib

Amostras sanguíneas PK^k(Seção 5.6.6.1)

C1D1 (antes do tratamento e 2 h após a dose de cabozantinib) e pré-dose em C2D1 e C3D1.

Amostra sanguínea— Farmacogenétic a (Seção 5.6.7)

REIVINDICAÇÕES

1. Método para tratar tumores sólidos metastáticos ou localmente avançados caracterizado pelo fato de que compreende administrar, para um paciente que precisa de tal tratamento, um composto da fórmula I:

Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição farmacêutica que compreende o composto da fórmula I ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável, em que:

R¹ é halo;

R² é halo; e

Q é CH ou N;

em combinação com atezolizumabe.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula I é composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Composto 1
3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto 1 é administrado como o sal L-malato (ou sal S-malato).
4. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto 1 é administrado como o sal D-malato (ou sal R-malato).

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2/4
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizado pelo fato de que atezolizumabe é administrado de modo intravenoso (IV).
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que os tumores sólidos metastáticos ou localmente avançados são carcinoma urotelial avançado (UC), carcinoma celular renal (RCC), câncer de próstata de castração-recorrente (CRPC) ou câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC).
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 6, caracterizado pelo fato de que o Composto 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e atezolizumabe são administrados simultânea ou sequencialmente.
8. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que até e incluindo 1200 mg de atezolizumabe são administrados ao paciente uma vez a cada três semanas em combinação com 100 mg, 95 mg, 90 mg, 85 mg, 80 mg, 75 mg, 70 mg, 65 mg, 60 mg, 55 mg, 50 mg, 45 mg, 40 mg, 35 mg, 30 mg, 25 mg, 20 mg, 15 mg, 10 mg, ou 5 mg de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma vez diariamente em jejum.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que até e incluindo 1200 mg de atezolizumabe são administrados ao paciente uma vez a cada três semanas em combinação com 60 mg, 40 mg, ou 20 mg de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma vez diariamente em jejum.
10. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que até e incluindo 1100 mg de atezolizumabe são administrados ao paciente uma vez a cada três semanas em combinação com 100 mg, 95 mg, 90 mg, 85 mg, 80 mg, 75 mg, 70 mg, 65 mg, 60 mg, 55 mg, 50 mg, 45 mg, 40 mg, 35 mg, 30 mg, 25 mg, 20 mg, 15 mg, 10 mg, ou 5 mg de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma vez diariamente em jejum.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que até e incluindo 1100 mg de atezolizumabe são administrados ao paciente uma vez a cada três semanas em combinação com 60 mg, 40 mg, ou 20 mg de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma vez diariamente em

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3/4 jejum.
12. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que até e incluindo 1000 mg de atezolizumabe são administrados ao paciente uma vez a cada três semanas em combinação com 100 mg, 95 mg, 90 mg, 85 mg, 80 mg, 75 mg, 70 mg, 65 mg, 60 mg, 55 mg, 50 mg, 45 mg, 40 mg, 35 mg, 30 mg, 25 mg, 20 mg, 15 mg, 10 mg, ou 5 mg de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma vez diariamente em jejum.
13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que até e incluindo 1000 mg de atezolizumabe são administrados ao paciente uma vez a cada três semanas em combinação com 60 mg, 40 mg, ou 20 mg de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma vez diariamente em jejum.
14. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que até e incluindo 900 mg de atezolizumabe são administrados ao paciente uma vez a cada três semanas em combinação com 100 mg, 95 mg, 90 mg, 85 mg, 80 mg, 75 mg, 70 mg, 65 mg, 60 mg, 55 mg, 50 mg, 45 mg, 40 mg, 35 mg, 30 mg, 25 mg, 20 mg, 15 mg, 10 mg, ou 5 mg de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma vez diariamente em jejum.
15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que até e incluindo 900 mg de atezolizumabe são administrados ao paciente uma vez a cada três semanas em combinação com 60 mg, 40 mg, ou 20 mg de composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma vez diariamente em jejum.
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 15, caracterizado pelo fato de que o Composto 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e atezolizumabe são administrados simultânea ou sequencialmente.
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 16, caracterizado pelo fato de que o atezolizumabe é administrado de modo intravenoso por meio de infusão por 60 minutos ou 30 minutos.
18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que uma resposta sorológica completa é observada em

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4/4 pacientes que estão sendo tratados com a combinação.
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que uma resposta sorológica parcial é observada em pacientes que estão sendo tratados com a combinação.
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que doença estável é observada em pacientes que estão sendo tratados com a combinação.