本揭露提供一種用於經口投予之醫藥組成物，其包含N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-N-嗎啉基苯基)丙烯醯胺（拉澤替尼）或其醫藥上可接受之鹽、水合物、或溶劑化物作為活性成分；及(i)纖維素衍生物及(ii)糖或多元醇之組合作為稀釋劑，其中該纖維素衍生物及該糖或多元醇係以1:0.10至1:0.40之重量比存在於該醫藥組成物中。
在本說明書中，「稀釋劑(diluent)」及「添加劑(additive)」具有相同之含義且可互換使用。根據本揭露，發現當拉澤替尼或其醫藥上可接受之鹽、水合物、或溶劑化物係使用特定比例之特定稀釋劑的組合（亦即，纖維素衍生物與糖或多元醇之組合）來調配時，可以製備具有優異可製造性的立即釋放型醫藥組成物，該立即釋放型醫藥組成物能最小化根據胃中pH環境的變化之效應。胃中pH環境之變化包括藉由飲食之pH變化；及藉由藥物之pH變化，例如質子泵抑制劑（諸如埃索美拉唑）或H2-受體拮抗劑（諸如希美替定(cimetidine)）、制酸劑、及類似者，但不限於此。
拉澤替尼及製造拉澤替尼之方法係描述於例如美國專利第9,593,098號中，其係以引用方式併入本文中。
在本揭露之醫藥組成物中，可以治療有效量使用N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-N-嗎啉基苯基)丙烯醯胺（拉澤替尼）或其醫藥上可接受之鹽、水合物、或溶劑化物。例如，拉澤替尼或其醫藥上可接受之鹽、水合物、或溶劑化物可以每單位調配物（例如每單位錠劑）10至320 mg之範圍用作拉澤替尼，且可以例如10 mg、20 mg、40 mg、80 mg、100 mg、120 mg、160 mg、240 mg、或320 mg之量使用。
本揭露之醫藥組成物包括特定稀釋劑之組合，包括纖維素衍生物與糖或多元醇之組合。目前已發現，當本組成物中之纖維素衍生物與糖或多元醇的重量比為1:0.1至1:0.40時，所得組成物相對於先前調配物具有優越的可製造性。特別是，當本組成物之各別組分合併、混合、且經受壓縮以形成壓縮錠劑型時，在給定壓縮力範圍內獲得廣的硬度曲線。結果，相較於先前技術調配物，本發明組成物可與更廣範圍的壓縮力相容，亦即，提供在該更廣範圍的壓縮力內之可接受的硬度曲線。此特徵在下文實例中更完整地描述。同時，在本組成物中，拉澤替尼或其醫藥上可接受之鹽、水合物、或溶劑化物可最小化根據胃中pH環境的變化之效應。
根據本組成物，本組成物中之纖維素衍生物與糖或多元醇之重量比可在1:0.1至1:0.40之範圍內，諸如自1:0.15至1:0.40、自1:0.20至1:0.30、或自1:0.20至1:0.25。
例示性纖維素衍生物包括纖維素酯及纖維素醚。纖維素酯包括乙酸纖維素(CA)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、乙酸丁酸纖維素(CAB)、乙酸偏苯三酸纖維素(CAT)、及羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)。纖維素醚包括甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HEC)、羧甲基纖維素鈉(NaCMC)、及羧甲基纖維素(CMC)。用語「纖維素衍生物(cellulose derivative)」意欲包括纖維素之替代形式，諸如微晶纖維素(microcrystalline cellulose, MCC)。微晶纖維素可以數種不同形式（稱為等級）購得。MCC等級的機械性質大幅受到其粒徑及結晶度的影響。近年來，已製備具有改善醫藥特徵之新MCC等級，諸如矽化MCC (SMCC)與第二代MCC等級或MCC第II型(MCC-II)。這些等級係藉由將纖維素與其他物質（諸如膠態二氧化矽）共加工、或藉由特殊化學程序來製備。其他類型的可用純纖維素為粉狀纖維素(powdered cellulose, PC)及低結晶度粉狀纖維素(low crystallinity powdered cellulose, LCPC)，其等亦包含在用語「纖維素衍生物(cellulose derivative)」的意欲含義內。
可用於本組成物之糖包括單醣或雙醣中之任一者，包括例如半乳糖、葡萄糖、甘露糖、果糖、木糖、海藻糖、阿拉伯糖、蔗糖、麥芽糖、及乳糖。多元醇包括低分子量化合物，諸如糖醇。麥芽糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藻糖醇、乙二醇、甘油、蘇糖醇、阿拉伯糖醇、核糖醇、半乳糖醇、海藻糖醇、艾杜糖醇、肌醇、乳糖醇、以及異麥芽酮糖醇表示例示性糖醇。其他類型的多元醇包括聚合多元醇，諸如聚環氧乙烷或聚乙二醇(PEG)及聚丙二醇(PPG)。
纖維素衍生物及糖或多元醇之任何組合可用於本發明組成物中。在一些實施例中，纖維素衍生物係微晶纖維素。在一些實施例中，糖/多元醇係甘露醇。根據本組成物，本組成物中之微晶纖維素與甘露醇之重量比可在1:0.1至1:0.40之範圍內，諸如自1:0.15至1:0.40、自1:0.20至1:0.30、或自1:0.20至1:0.25。
以本組成物之總重量計，在該組成物中之稀釋劑（纖維素衍生物及糖或多元醇）的總量可為約55至80 wt%。例如，以該組成物之總重量計，稀釋劑的總量可為約57至78 wt%、58至77 wt%、60至77 wt%、62至77 wt%、或約55、56、57、58。59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、或80 wt%。
除了稀釋劑之外，根據本揭露之醫藥組成物可包括進一步的賦形劑，諸如崩解劑、潤滑劑、助滑劑、著色劑、或其他常見賦形劑。
當存在時，崩解劑可為在藥品領域中使用的習知崩解劑。然而，根據本揭露，在使用特定崩解劑（亦即，在各種崩解劑中之交聯羧甲基纖維素鈉）之情況下，當崩解/溶解於胃中之藥物轉移至腸子時，沉澱顯著地延遲。據此，較佳地係本揭露之醫藥組成物包括交聯羧甲基纖維素鈉作為崩解劑。相對於該組成物之總重量，交聯羧甲基纖維素鈉可以例如約0.5至10 wt%，諸如1至10 wt%、1至5 wt%、2至5 wt%、2至3 wt%、或2.5至3wt%的量存在。
當存在時，潤滑劑可為在藥品領域中使用的習知潤滑劑。然而，根據本揭露，在各種潤滑劑中的特定潤滑劑（諸如硬脂酸鎂）與拉澤替尼或其醫藥上可接受之鹽、水合物、或溶劑化物具有優異相容性，從而保證優異的穩定性。據此，較佳地係本揭露之醫藥組成物包括硬脂酸鎂作為潤滑劑。硬脂酸鎂可以足夠的量使用以達成充分的潤滑效果，且例如，相對於組成物之總重量，可以約0.4至2 wt%（諸如0.5至2 wt%、0.75至1.25 wt%、或1至2 wt%）之量存在，但不限於此。在某些實施例中，潤滑劑（諸如硬脂酸鎂）係以約1 wt%的量存在。
本劑型可進一步包括助滑劑。該助滑劑可選自在藥品領域中使用的習知實例。根據一些實施例，助滑劑係膠態二氧化矽。在一些實施例中，膠態二氧化矽係疏水性二氧化矽。以該組成物之總重量計，助滑劑（諸如疏水性膠態二氧化矽）可以約0.25至0.75 wt%的量存在。例如，助滑劑可以0.25、0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、或0.75 wt%的量存在。在一具體實施例中，助滑劑係以0.5 wt%的量存在之疏水性膠態二氧化矽。
在某些實施例中，本揭露之醫藥組成物包括N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-N-嗎啉基苯基)丙烯醯胺或其醫藥上可接受之鹽、水合物、或溶劑化物作為活性成分；微晶纖維素與甘露醇之組合作為稀釋劑；交聯羧甲基纖維素鈉作為崩解劑；及硬脂酸鎂作為潤滑劑。在某些實施例中，此組成物進一步包括疏水性膠態二氧化矽。
在本組成物中，發現相較於游離鹼形式的化合物，拉澤替尼甲磺酸鹽在穩定性、溶解度、及生體可用率方面係優異的，且可以高純度製備。此外，有利的是，甚至在與例如制酸劑共同投予之情況中以及在其單獨投予之情況中，拉澤替尼甲磺酸鹽具有優異的生體可用率。據此，在本揭露之醫藥組成物中，活性成分可係拉澤替尼甲磺酸鹽。在某些實施例中，該組成物包含15至40 wt%的N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-N-嗎啉基苯基)丙烯醯胺甲磺酸鹽；55至80 wt%的微晶纖維素與甘露醇之該組合；2至3 wt%的交聯羧甲基纖維素鈉；及0.5至2 wt%的硬脂酸鎂。在一些實施例中，該醫藥組成物包含17至38 wt%的N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-N-嗎啉基苯基)丙烯醯胺甲磺酸鹽；60至77 wt%的微晶纖維素與甘露醇之該組合；2.5至3 wt%的交聯羧甲基纖維素鈉；及0.75至1.25 wt%的硬脂酸鎂。這些實施例中之任一者可進一步包含以該組成物之總重量計，諸如約0.50 wt%的量的膠態二氧化矽（諸如疏水性膠態二氧化矽）。
拉澤替尼甲磺酸鹽可係晶形。在一實施例中，拉澤替尼甲磺酸鹽可係具有PXRD圖案之晶形，其在5.614、12.394、14.086、17.143、18.020、19.104、21.585、22.131及22.487°2θ ± 0.2°2θ處具有峰。在另一實施例中，拉澤替尼甲磺酸鹽可係具有微差掃描熱量計(differential scanning calorimeter, DSC)熱分析圖之晶形，其在210至230℃、較佳地在217±2℃處具有吸熱峰。拉澤替尼甲磺酸鹽可具有在214±2℃之起始。此類鹽及晶形係描述於例如WO 2018/194356中，其係以引用方式併入本文中。
拉澤替尼甲磺酸鹽可藉由一製備方法製備，該製備方法包含：(a)將拉澤替尼游離鹼與單一有機溶劑或混合溶劑混合，隨後對其添加甲磺酸以形成拉澤替尼甲磺酸鹽；及(b)藉由將有機溶劑添加至步驟(a)之混合物而使拉澤替尼甲磺酸鹽結晶。
步驟(a)之單一有機溶劑並無特殊限制，但可選自由丙酮、甲基乙基酮及乙酸乙酯所組成之群組。步驟(a)之混合溶劑可係水及一或多種合適有機溶劑之混合溶劑。具體而言，水及選自丙酮及甲基乙基酮之一或多種有機溶劑之混合溶劑係較佳的，但不限於此。水及有機溶劑之混合比可係1:1至1:10之體積比（且具體地係1:4至1:6），但不限於此。步驟(a)可在20至70℃，較佳地45至60℃之溫度下進行。
步驟(b)之結晶可藉由將有機溶劑添加至步驟(a)中獲得之混合物、攪拌、冷卻、及過濾混合物、且然後將其乾燥以獲得所得固體來進行。步驟(b)之有機溶劑可與步驟(a)之單一有機溶劑相同或不同。具體而言，步驟(b)中之有機溶劑可係選自由丙酮、甲基乙基酮、及乙酸乙酯所組成之群組中之至少一者。步驟(b)中之有機溶劑可以步驟(a)中所使用之每1 g拉澤替尼游離鹼3 mL至20 mL之體積添加。具體而言，有機溶劑可以步驟(a)中所使用之每1 g拉澤替尼游離鹼5 mL至20 mL之體積（且更具體地係5 mL至10 mL之體積）添加，但不限於此。可將藉由添加有機溶劑獲得之混合物冷卻至0至30℃、較佳地0至10℃之溫度，接著在30至70℃之溫度下乾燥以單離拉澤替尼甲磺酸鹽。
拉澤替尼活性成分可以鹽、水合物、或溶劑化物提供於本發明組成物中。如上所述，例示性鹽形式係拉澤替尼甲磺酸鹽。WO2018194356描述了拉澤替尼之甲磺酸鹽及其晶形。在本組成物中，結晶拉澤替尼可係水合物。
相對於稀釋劑的組合，本組成物可包括一定重量比的活性成分。例如，相對於稀釋劑的組合，活性成分可以1:1.5至1:4的重量比存在於醫藥調配物中。
在某些實施例中，相對於稀釋劑的組合，活性成分可以1:1.6至1:4的重量比或以1:1.8至1:3.9的重量比存在於醫藥調配物中。
相對於醫藥調配物的總重量，活性成分可以15至35 wt%的量存在。在某些實施例中，相對於醫藥調配物的總重量，活性成分可以18至35 wt%的量存在。例如，相對於醫藥調配物的總重量，活性成分可以約18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、或35 wt%的量存在。
本揭露之醫藥組成物可用於預防或治療同種異體移植排斥、移植物抗宿主病、糖尿病性視網膜病變、由於年齡相關視覺喪失引起之脈絡膜血管生成、牛皮癬、關節炎、骨關節炎、類風濕性關節炎、關節炎之滑膜血管翳侵襲、多發性硬化症、重症肌無力、糖尿病、糖尿病性血管疾病、早產兒視網膜病變、嬰兒型血管瘤、非小細胞肺癌、膀胱癌、頭頸癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌、牛皮癬、纖維化、動脈粥樣硬化、週期性狹窄症、自體免疫疾病、過敏、呼吸性疾病、氣喘、移植排斥、發炎、血栓形成、視網膜導管增生(retinal conduit proliferation)、發炎性腸病、克隆氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、骨疾病、移植物或骨髓移植排斥、狼瘡、慢性胰臟炎、惡病質、敗血性休克、纖維化及分化皮膚疾病或病症、中樞神經系統疾病、神經退化性疾病、阿茲海默症(Alzheimer's disease)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、與腦或脊髓損傷及外顯子變態後之神經損害相關之病症或症狀、急性或慢性癌症、眼部疾病、病毒感染、心臟病、肺病或腎臟疾病、及支氣管炎。本揭露之醫藥組成物較佳地可用於預防或治療急性或慢性癌症、更佳地肺癌、最佳地非小細胞肺癌或腦部轉移性非小細胞肺癌，但不限於此。
在下文中，將通過實例更詳細地描述本揭露，該等實例意在說明本揭露，雖然本揭露不限於此等實例。
在以下實施例中，「拉澤替尼甲磺酸鹽(Lazertinib mesylate)」意指N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-N-嗎啉基苯基)丙烯醯胺之甲磺酸鹽。列舉實施例
本發明之例示性編號實施例如下所提供。
1. 一種用於經口投予之醫藥組成物，其包含：N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-N-嗎啉基苯基)丙烯醯胺（拉澤替尼）或其醫藥上可接受之鹽、水合物、或溶劑化物作為活性成分；及(i)纖維素衍生物及(ii)糖或多元醇之組合作為稀釋劑，其中該纖維素衍生物及該糖或多元醇係以1:0.10至1:0.40之重量比存在於該醫藥組成物中。
2. 如實施例1所述之醫藥組成物，其中該纖維素衍生物及該糖或多元醇係以1:0.15至1:0.40之重量比存在於該醫藥組成物中。
3. 如實施例1所述之醫藥組成物，其中該纖維素衍生物及該糖或多元醇係以1:0.20至1:0.30之重量比存在於該醫藥組成物中。
4. 如實施例1所述之醫藥組成物，其中該纖維素衍生物及該糖或多元醇係以1:0.20至1:0.25之重量比存在於該醫藥組成物中。
5. 如前述實施例中任一者所述之醫藥組成物，其中該纖維素衍生物係微晶纖維素。
6. 如前述實施例中任一者所述之醫藥組成物，其中該糖或多元醇係甘露醇。
7. 如實施例1所述之醫藥組成物，其進一步包含：交聯羧甲基纖維素鈉作為崩解劑。
8. 如實施例7所述之醫藥組成物，其中相對於該組成物之總重量，該交聯羧甲基纖維素鈉係以2至3 wt%的範圍存在。
9. 如實施例1所述之醫藥組成物，其進一步包含：硬脂酸鎂作為潤滑劑。
10. 如實施例1所述之醫藥組成物，其進一步包含：交聯羧甲基纖維素鈉作為崩解劑及硬脂酸鎂作為潤滑劑。
11. 如前述實施例中任一者所述之醫藥組成物，其中該活性成分係N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-N-嗎啉基苯基)丙烯醯胺甲磺酸鹽。
12. 如實施例11所述之醫藥組成物，其中N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-N-嗎啉基苯基)丙烯醯胺甲磺酸鹽係具有PXRD圖案之晶形，其在5.614、12.394、14.086、17.143、18.020、19.104、21.585、22.131、及22.487°2θ±0.2°2θ處具有峰。
13. 如實施例11所述之醫藥組成物，其中N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-N-嗎啉基苯基)丙烯醯胺甲磺酸鹽係具有在210至230℃處具有吸熱峰的微差掃描熱量計(DSC)熱分析圖之晶形。
14. 如實施例1所述之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含15至40 wt%的N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-N-嗎啉基苯基)丙烯醯胺甲磺酸鹽；55至80 wt%的微晶纖維素與甘露醇之該組合；2至3 wt%的交聯羧甲基纖維素鈉；及0.5至2 wt%的硬脂酸鎂。
15. 如實施例1所述之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含17至38 wt%的N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-N-嗎啉基苯基)丙烯醯胺甲磺酸鹽；60至77 wt%的微晶纖維素與甘露醇之該組合；2.5至3 wt%的交聯羧甲基纖維素鈉；及0.75至1.25 wt%的硬脂酸鎂。
16. 如前述實施例中任一者所述之醫藥調配物，其進一步包含膠態二氧化矽。
17. 如實施例16所述之醫藥調配物，其中該膠態二氧化矽係疏水性膠態二氧化矽。
18. 如實施例16或實施例17所述之醫藥調配物，其中以該醫藥調配物之總重量計，該膠態二氧化矽係以約0.50 wt%的量存在。
19. 如實施例15所述之醫藥組成物，其中N-(5-(4-(4-((二甲基胺基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基胺基)-4-甲氧基-2-N-嗎啉基苯基)丙烯醯胺甲磺酸鹽係具有在217±2℃處具有吸熱峰的微差掃描熱量計(DSC)熱分析圖之晶形。
20. 如前述實施例中任一者所述之醫藥調配物，其中相對於稀釋劑的該組合，該活性成分係以1:1.5至1:4的重量比存在於該醫藥調配物中。
21. 如前述實施例中任一者所述之醫藥調配物，其中相對於稀釋劑的該組合，該活性成分係以1:1.8至1:3.9的重量比存在於該醫藥調配物中。
22. 如前述實施例中任一者所述之醫藥調配物，其中相對於該醫藥調配物之總重量，該活性成分係以15至35 wt%的量存在。
23. 如前述實施例中任一者所述之醫藥調配物，其中相對於該醫藥調配物之總重量，該活性成分係以18至35 wt%的量存在。
24. 如前述實施例中任一者所述之醫藥調配物，其中相對於該醫藥調配物之總重量，該活性成分係以約20 wt%的量存在。
25. 如實施例1至23中任一者所述之醫藥調配物，其中相對於該醫藥調配物之總重量，該活性成分係以約25 wt%的量存在。
26. 如實施例1至23中任一者所述之醫藥調配物，其包含：
等效於約80 mg拉澤替尼游離鹼之量的拉澤替尼甲磺酸鹽（例如拉澤替尼甲磺酸鹽單水合物），其量較佳地係約95至98 mg，更佳地係約96.48 mg；
約216至219 mg、更佳地約218.32 mg之量的微晶纖維素；
約48至52 mg、更佳地約50 mg之量的甘露醇；
約7至10 mg、更佳地約9.5 mg之量的交聯羧甲基纖維素鈉；
約1至3 mg、更佳地約1.9 mg之量的膠態二氧化矽；及
約2至5 mg、更佳地約3.8 mg之量的硬脂酸鎂。
27. 如實施例1至23中任一者所述之醫藥調配物，其包含：
等效於約80 mg拉澤替尼游離鹼之量的拉澤替尼甲磺酸鹽（例如拉澤替尼甲磺酸鹽單水合物），其量較佳地係約95至98 mg，更佳地係96.48 mg；
約286至290 mg、更佳地約288.47 mg之量的微晶纖維素；
約64至68 mg、更佳地約66 mg之量的甘露醇；
約10至14 mg、更佳地約12 mg之量的交聯羧甲基纖維素鈉；
約1至4 mg、更佳地約2.35 mg之量的膠態二氧化矽；及
約3至6 mg、更佳地約4.7 mg之量的硬脂酸鎂。
28. 如實施例1至23中任一者所述之醫藥調配物，其包含：
等效於約240 mg拉澤替尼游離鹼之量的拉澤替尼甲磺酸鹽（例如拉澤替尼甲磺酸鹽單水合物），其量較佳地係約287至291 mg，更佳地係約289.44 mg；
約652至656 mg、更佳地約654.96 mg之量的微晶纖維素；
約148至152 mg、更佳地約150 mg之量的甘露醇；
約26至30 mg、更佳地約28.5 mg之量的交聯羧甲基纖維素鈉；
約4至7 mg、更佳地約5.7 mg之量的膠態二氧化矽；及
約9至13 mg、更佳地約11.4 mg之量的硬脂酸鎂。
29. 如實施例26至28中任一者所述之醫藥調配物，其中該拉澤替尼甲磺酸鹽（例如拉澤替尼甲磺酸鹽單水合物）係在PXRD（粉末X射線繞射）圖中具有繞射峰之晶形，該繞射峰存在於5.614±0.2、12.394±0.2、14.086±0.2、17.143±0.2、18.020±0.2、19.104±0.2、21.585±0.2、22.131±0.2、及22.487±0.2度之2θ (θ)角度處。
30. 如實施例26至29中任一者所述之醫藥調配物，其中該拉澤替尼甲磺酸鹽（例如拉澤替尼甲磺酸鹽單水合物）係具有PXRD圖案之晶形，其在5.614、12.394、14.086、17.143、18.020、19.104、21.585、22.131、以及22.487°2θ ± 0.2°2θ處具有峰。
31. 如實施例26至30中任一者所述之醫藥調配物，其中該拉澤替尼甲磺酸鹽（例如拉澤替尼甲磺酸鹽單水合物）係具有微差掃描熱量計(DSC)熱分析圖之晶形，其在210至230℃、較佳地217±2℃處具有吸熱峰。
32. 如實施例26至31中任一者所述之醫藥調配物，其係呈錠劑之形式，其中該錠劑可選地進一步包括塗佈材料。
33A. 一種治療患者的癌症之方法，其包含向該患者投予如實施例1至32中任一者所述之醫藥調配物。
33B. 一種用於癌症（例如肺癌，諸如非小細胞肺癌）之治療的實施例1至32中任一者所述之醫藥調配物。
33C. 一種如實施例1至32中任一者所述之醫藥調配物於製造用於癌症（例如肺癌，諸如非小細胞肺癌）之治療之藥劑之用途。
34. 如實施例33A、33B或33C中任一者所述之方法或用途，其中該患者已經診斷具有肺癌。
35. 如實施例33A、33B或33C中任一者所述之方法或用途，其中該患者已經診斷具有非小細胞肺癌。
36. 如實施例33A、33B或33C中任一者所述之方法或用途，其中該患者已經診斷具有表皮生長因子受體突變陽性(EGFRm+)晚期非小細胞肺癌。
37. 如實施例33A、33B或33C或34至36中任一者所述之方法或用途，其中該患者已經在先前的表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)治療中具有進展性疾病(progressive disease)。
38. 如實施例33A、33B或33C、或34至37中任一者所述之方法或用途，其中該患者具有一或多個EGFR突變；例如，EGFR T790M突變。
39. 如實施例33A、33B或33C、或34至38中任一者所述之方法或用途，其包含每天投予該醫藥調配物。
40. 如實施例33A、33B或33C、或34至38中任一者所述之方法或用途，其包含每天投予該醫藥調配物一次。
41. 如實施例33A、33B或33C、或34至40中任一者所述之方法或用途，其包含投予每天提供約240 mg拉澤替尼游離鹼的醫藥調配物的量（例如藉由每天投予三個錠劑，其中各錠劑含有約80 mg拉澤替尼游離鹼之等效物，或藉由每天投予一個錠劑，其中該錠劑含有約240 mg拉澤替尼游離鹼之等效物）。
42. 如實施例33A、33B或33C、或34至40中任一者所述之方法或用途，其包含投予每天提供約80 mg拉澤替尼游離鹼的醫藥調配物的量（例如藉由每天投予一個錠劑，其中該錠劑含有約80 mg拉澤替尼游離鹼之等效物）。
43. 如實施例33A、33B或33C、或34至40中任一者所述之方法或用途，其包含投予每天提供約160 mg拉澤替尼游離鹼的醫藥調配物的量（例如藉由每天投予兩個錠劑，其中各錠劑含有約80 mg拉澤替尼游離鹼之等效物）。
44. 如實施例33A、33B或33C、或34至40中任一者所述之方法或用途，其包含投予每天提供約320 mg拉澤替尼游離鹼的醫藥調配物的量（例如藉由每天投予四個錠劑，其中各錠劑含有約80 mg拉澤替尼游離鹼之等效物，或藉由每天投予兩個錠劑，其中一個錠劑含有約240 mg拉澤替尼游離鹼之等效物，及一個錠劑含有約80 mg拉澤替尼游離鹼之等效物）。
45. 如實施例33A、33B或33C、或34至44中任一者所述之方法或用途，其包含投予該醫藥調配物作為具有一或多種額外抗癌劑之組合方案(regimen)的一部分。
46. 如實施例45所述之方法或用途，其中該一或多種額外抗癌劑包括雙特異性抗EGFR/c-Met抗體。
47. 如實施例46所述之方法或用途，其中該雙特異性抗EGFR/c-Met抗體係JNJ-61186372 (JNJ-372)（如美國專利第9,593,164號及美國專利公開案第2020/0360394號所述，其係以引用方式併入本文中）。實例 實例 1 – 醫藥組成物之製備及壓縮測試
比較性組成物之製備。先前開發的劑型係經製造且接受壓縮研究，以評估相對於根據本揭露之醫藥組成物的可製造性。
比較性組成物的調配物係示於下表1。如在本文中所使用，核錠(core tablet)較佳係指無塗佈材料之錠劑。如在本文中所使用，包衣錠較佳係指包括核錠以及塗佈材料之錠劑。
表 1 | 組分 | Mg/ 錠 | %w/w |
| 拉澤替尼甲磺酸鹽1 | 93.861 | 39.94 |
| 微晶纖維素(Vivapur 112) | 67.14 | 28.57 |
| 甘露醇(Pearlitol 200SD) | 66.00 | 28.09 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-DI-Sol) | 6.00 | 2.55 |
| 硬脂酸鎂（MF-2-V植物性） | 2.00 | 0.85 |
| Opadry AMB80W62680 | 7.05 | 3.00 |
| 核錠 | 235.00 | 100.00 |
| 包衣錠 | 242.05 | 103.00 |
1
每錠劑80 mg的拉澤替尼係等效於93.86 mg的拉澤替尼甲磺酸鹽
用於比較性組成物之製造程序如下：
i. 使稱量的每批拉澤替尼甲磺酸鹽通過20號篩網，且轉移至箱。
ii. 將稱量的微晶纖維素(Vivapur 112)添加至步驟i.，且使用合適的摻合機以規定轉數摻合材料。
iii. 將稱量的甘露醇及交聯羧甲基纖維素鈉添加至步驟ii.之摻合物，且使用合適的摻合機以規定轉數摻合該組合。
iv. 使硬脂酸鎂通過合適的網，且添加至步驟iii.的摻合物。
v. 使用合適的摻合機以規定轉數摻合步驟iv.的材料。
vi. 使用旋轉式壓縮機及合適的打錠工具將步驟v.之摻合物壓縮成具有235 mg的平均重量之錠劑。
vii. 使用配備有混合器的合適容器將Opadry amb 80W62680塗佈材料分散於純水的渦流中。以規定之時間段混合，且直到無結塊存在。
viii. 使用步驟vii.之塗佈懸浮液在多孔膜衣設備中將步驟vi.之核錠加膜衣(film coated)至預定的重量增加。
ix. 將膜衣錠卸下，且適當地包裝。
比較性組成物之壓縮測試。在某些批次的比較性組成物上執行壓縮研究。壓縮係使用電力輔助之旋轉式壓錠機執行。一般而言，諸如預壓縮力、壓縮力、及壓縮速度之製程參數可對打錠製程中控制，諸如硬度、厚度、崩解時間、及易碎性有影響。因此，壓縮研究的結果確認製程是否係穩健的，且可確保在可接受的製程控制(In Process Control, IPC)的舒適範圍朝向規模擴大及商業可製造性。在各挑戰的壓縮研究曲線運行(run)收集錠劑樣本，且評估上述IPC。
使用下列IPC測試方法以評估錠劑性質：
A. 外觀：視覺檢查
B. 重量：重量測量，錠劑之重量係使用分析天平測量
C. 厚度：厚度測量，錠劑之厚度係使用測微計測量。
D. 硬度：硬度測量：將錠劑放在砧座之間（或兩個壓板之間，其中一者移動以向該錠劑施加足夠的力以引起破裂），且記錄剛好引起該錠劑破裂的壓碎強度。
E. 易碎性：Ph.Eur. 2.9.7 / USP測試＜1216＞：對於單位重量等於或小於650 mg的錠劑，取對應盡可能接近6.5 g之完整錠劑(whole tablet)之樣本。對於單位重量超過650 mg的錠劑，取10個完整錠劑之樣本。在測試前，錠劑應仔細地除塵。準確地稱重錠劑樣本，且將錠劑放置在滾筒中。將滾筒旋轉100次，且移除錠劑。如先前自錠劑移除任何鬆散粉塵，並將其準確地稱重。通常，測試僅運行一次。若滾動後的錠劑樣本中明顯存在破裂、斷裂或破碎的錠劑，則該樣本無法通過測試。若結果難以解釋或若重量損失大於目標值，則測試應重複兩次，且判定三次測試之平均值。對大部分產品而言，三個樣本的最大平均重量損失不大於1.0%是可接受的。
F. 崩解測試：此測試係在實驗條件下將錠劑放置於液體介質中時，判定該錠劑是否在規定的時間內崩解。在籃子的六個試管之各者中放置1個劑量單位，且若需要則添加圓盤。使用維持在37℃± 2℃下之水操作裝置。記錄該錠劑之完全崩解的時間。
下表2及表3中提供在壓縮研究期間連結至核錠IPC之比較性組成物之效能之實驗實例。
表 2 – 壓縮實驗 | Exp. 運行順序 | 壓縮速度(rpm) | 壓縮力(kN) | 預壓縮力(kN) | 硬度(kp) (n=5) | 厚度(mm) (n=5) | 重量(mg) (n=10) | 易碎性(%) (NLT 6.5 g) | 崩解時間(mins) (n=6) |
| 1 | 30 | 4.6 | 1.4 | 2.5至3.2 | 4.46至4.47 | 232至239 | 0.00 | 0.27至0.29 |
| 2 | 30 | 8.3 | 1.0 | 5.4至6.5 | 4.24至4.28 | 231至239 | 0.00 | 0.24至0.27 |
| 3 | 30 | 11.1 | 1.2 | 6.4至7.3 | 4.21至4.28 | 236至242 | 0.04 | 0.42至0.44 |
| 4 | 30 | 14.7 | 1.2 | 7.5至8.2 | 4.14至4.17 | 236至244 | 0.03 | 1.12至1.14 |
| 5 | 30 | 16.2 | 1.1 | 6.5至8.9 | 4.12至4.17 | 237至243 | 0.00 | 1.07至1.09 |
| 6 | 45 | 15.8 | 1.0 | 5.7至7.7 | 4.09至4.17 | 232至239 | 0.00 | 0.53至0.55 |
| 7 | 60 | 15.7 | 1.0 | 5.4至8.0 | 4.09至4.15 | 230至243 | 0.00 | 0.49至0.52 |
| 8 | 30 | 16.1 | 1.0 | 7.4至7.9 | 4.06至4.14 | 234至240 | 0.00 | 0.55至0.57 |
| 9 | 60 | 16.0 | 1.0 | 7.4至7.7 | 4.09至4.12 | 235至241 | 0.00 | 0.50至0.52 |
表 3 – 額外壓縮實驗 | Exp. 運行順序 | 壓縮速度(rpm) | 壓縮力(kN) | 預壓縮力(kN) | 硬度(kp) (n=10) | 厚度(mm) (n=10) | 重量(mg) (n=10) | 易碎性(%) (NLT 6.5 g) | 崩解時間(min) (n=6) |
| 1 | 30 | 11.3 | 1.0 | 8.0至9.7 | 4.16至4.21 | 233至241 | 0.00 | 0.32至0.38 |
| 2 | 30 | 8.3 | 1.0 | 6.1至7.0 | 4.28至4.30 | 235至242 | 0.00 | 1.00至1.08 |
| 3 | 30 | 14.2 | 1.0 | 9.1至10.4 | 4.12至4.16 | 234至242 | 0.00 | 0.25至0.32 |
本發明組成物之製備。根據本揭露之例示性組成物係自如下表4中所提供之材料製備。
表 4 | 組分 | Mg/ 錠 | %w/w |
| 拉澤替尼甲磺酸鹽1 | 93.861 | 19.97 |
| 微晶纖維素(Vivapur 112) | 67.29 | 14.32 |
| 微晶纖維素(Avicel PH 102) | 223.80 | 47.62 |
| 甘露醇(Pearlitol 200SD) | 66.00 | 14.04 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-DI-Sol) | 12.00 | 2.55 |
| 二氧化矽疏水性膠體(Aerosil R972) | 2.35 | 0.50 |
| 硬脂酸鎂（MF-2-V植物性） | 4.70 | 1.00 |
| 核錠 | 470.00 | 100.00 |
| Opadry AMB80W62680 | 14.10 | 3.00 |
| 包衣錠 | 484.10 | --- |
1
每錠劑80 mg的拉澤替尼係等效於93.86 mg的拉澤替尼甲磺酸鹽
本發明組成物之製造程序如下：
i. 使稱量的每批拉澤替尼甲磺酸鹽及Aerosil R972通過合適的網，轉移至箱，以及使用合適的摻合機以規定轉數摻合。
ii. 將稱量的甘露醇、微晶纖維素、以及交聯羧甲基纖維素鈉添加至步驟i.中，且使用合適的摻合機以規定轉數摻合。
iii. 使硬脂酸鎂通過合適的網，且添加至步驟ii.的摻合物。
iv. 使用合適的摻合機以規定轉數摻合步驟iii.的材料。
v. 使用旋轉式壓縮機及合適的打錠工具將壓縮步驟iv.之摻合物壓縮成具有470 mg的平均重量之錠劑。
vi. 使用配備有混合器的合適容器將Opadry amb 80W62680塗佈材料分散於純水的渦流中。以規定之時間段混合，且直到無結塊存在。
vii. 使用步驟vi.之塗佈懸浮液在多孔膜衣設備中將步驟v.之核錠加膜衣至預定的重量增加。
viii. 將膜衣錠卸下，且適當地包裝。
本發明組成物之替代性製造程序如下：
i. 使稱量的每批拉澤替尼甲磺酸鹽、Aerosil R972、甘露醇、微晶纖維素、以及交聯羧甲基纖維素鈉通過合適的網，轉移至箱，以及使用合適的摻合機以規定轉數摻合。
ii. 使硬脂酸鎂通過合適的網，且添加至步驟ii.的摻合物。
iii. 使用合適的摻合機以規定轉數摻合步驟iii.的材料。
iv. 使用旋轉式壓縮機及合適的打錠工具將壓縮步驟iv.之摻合物壓縮成具有470 mg的平均重量之錠劑。
v. 使用配備有混合器的合適容器將Opadry amb 80W62680塗佈材料分散於純水的渦流中。以規定之時間段混合，且直到無結塊存在。
vi. 使用步驟vi.之塗佈懸浮液在多孔膜衣設備中將步驟v.之核錠加膜衣至預定的重量增加。
vii. 將膜衣錠卸下，且將其等適當地包裝。
本發明組成物之壓縮測試。在一些批次的本發明組成物上執行壓縮研究。壓縮係使用電力輔助之旋轉式壓錠機執行。一般而言，諸如預壓縮力、壓縮力、及壓縮速度之製程參數可對打錠製程中控制，諸如硬度、厚度、崩解時間、及易碎性有影響。因此，壓縮研究的結果確認製程是否係穩健的，且可確保在可接受的製程控制(In Process Control, IPC)的舒適範圍朝向規模擴大及商業可製造性。在各挑戰的壓縮研究曲線運行(run)收集錠劑樣本，且評估上述IPC。
下列測試方法已用於評估製程中的錠劑性質：
A. 外觀：視覺檢查
B. 重量：重量測量，錠劑之重量係使用分析天平測量
C. 厚度：厚度測量，錠劑之厚度係使用測微計測量。
D. 硬度：硬度測量：將錠劑放在砧座之間（或兩個壓板之間，其中一者移動以向該錠劑施加足夠的力以引起破裂），且記錄剛好引起該錠劑破裂的壓碎強度。
E. 易碎性：Ph.Eur. 2.9.7 / USP測試＜1216＞：對於單位重量等於或小於650 mg的錠劑，取對應盡可能接近6.5 g之完整錠劑(whole tablet)之樣本。對於單位重量超過650 mg的錠劑，取10個完整錠劑之樣本。在測試前，錠劑應仔細地除塵。準確地稱重錠劑樣本，且將錠劑放置在滾筒中。將滾筒旋轉100次，且移除錠劑。如先前自錠劑移除任何鬆散粉塵，並將其準確地稱重。通常，測試僅運行一次。若滾動後的錠劑樣本中明顯存在破裂、斷裂或破碎的錠劑，則該樣本無法通過測試。若結果難以解釋或若重量損失大於目標值，則測試應重複兩次，且判定三次測試之平均值。對大部分產品而言，三個樣本的最大平均重量損失不大於1.0%是可接受的。
G. 錠劑的崩解時間：崩解測試：此測試係在實驗條件下將錠劑放置於液體介質中時，判定該錠劑是否在規定的時間內崩解。在籃子的六個試管之各者中放置1個劑量單位，且若需要則添加圓盤。使用維持於37℃± 2之水操作裝置。記錄錠劑之完全崩解的時間。
下表5至7中提供在壓縮研究期間連結至核錠IPC之測試之本發明組成物之效能之各別實驗實例。所有測試之組成物係根據表4的內容。
表 5 | Exp. 運行順序 | 壓縮速度(rpm) | 壓縮力(kN) | 預壓縮力(kN) | 硬度(kp) (n=5) | 厚度(mm) (n=5) | 重量(mg) (n=10) | 易碎性(%) (NLT 6.5 g) | 崩解時間(min) (n=6) |
| 1 | 30 | 8.2 | 1.2 | 13.0至14.3 | 5.52至5.59 | 468至473 | 0.12 | 0.27至0.29 |
| 2 | 30 | 10.8 | 1.1 | 17.1至18.0 | 5.31至5.35 | 469至474 | 0.00 | 0.36至0.38 |
| 3 | 30 | 14.3 | 1.1 | 21.1至23.1 | 5.12至5.17 | 468至471 | 0.00 | 0.49至0.52 |
| 4 | 30 | 17.3 | 1.1 | 24.0至27.1 | 5.04至5.09 | 469至474 | 0.00 | 1.50至1.54 |
表 6 | Exp. 運行順序 | 壓縮速度(rpm) | 壓縮力(kN) | 預壓縮力(kN) | 硬度(kp) (n=10) | 厚度(mm) (n=10) | 重量(mg) (n=10) | 易碎性(%) (NLT 6.5 g) | 崩解時間(min) (N=6) |
| 1 | 30 | 12.1 | 1.1 | 21.6至23.5 | 5.19至5.22 | 467至472 | 0.17 | 0.50至0.56 |
| 2 | 30 | 8.9 | 1.2 | 15.9至17.6 | 5.40至5.44 | 469至474 | 0.02 | 0.19至0.26 |
| 3 | 30 | 15.0 | 1.2 | 26.1至28.0 | 5.08至5.14 | 468至473 | 0.00 | 0.48至1.05 |
表 7 | Exp. 運行順序 | 壓縮速度(rpm) | 壓縮力(kN) | 預壓縮力(kN) | 硬度(kp) | 厚度(mm) | 重量(mg) | 易碎性(%) | 崩解時間(min) (N=6) |
| 1 | 15 | 13.5 | 2.0 | 20.8至24.8 | 5.19至5.21 | 469至472 | 0.00 | 0.38 |
| 2 | 15 | 10.6 | 1.0 | 12.8至18.1 | 5.37至5.40 | 470至474 | 0.00 | 0.16 |
| 3 | 15 | 16.5 | 2.0 | 22.4至27.2 | 5.11至5.13 | 468至474 | 0.03 | 0.39 |
圖1繪示比較性調配物與根據本揭露之調配物之間關於測量之壓縮力對錠劑硬度的比較。對於範圍在5至16 kN之間的壓縮力，先前技術的比較性調配物在3至9 kp之平均錠劑硬度之間展現非常窄的壓縮力對硬度曲線窗(profile window)。對於在8至17 kN之間的類似壓縮力範圍，本發明調配物在14至25 kp之平均錠劑硬度之間顯示寬的硬度曲線窗。實例 2 至 11 – 額外本發明組成物之製備及壓縮測試 實例 2
使用針對實例1中之本發明組成物所述之製造和壓縮測試程序（特別是使用「替代性製造程序(alternative manufacturing process)」)，製備並測試表示80 mg拉澤替尼錠劑之進一步的本發明組成物。表8列出錠劑內之組分及其量，且表9提供由中等規模批次(~14.6 kg)製備之組成物的壓縮測試結果。
表 8 | 組分 | Mg/ 錠劑 | %w/w |
| 拉澤替尼甲磺酸鹽1 | 93.861 | 19.97 |
| 微晶纖維素(Vivapur 112) | 67.29 | 14.32 |
| 微晶纖維素(Avicel PH 102) | 223.8 | 47.62 |
| 甘露醇(pearlitol SD 200) | 66.0 | 14.04 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-di-sol) | 12.0 | 2.55 |
| 二氧化矽疏水性膠體(Aerosil R972) | 2.35 | 0.5 |
| 硬脂酸鎂 | 4.7 | 1.0 |
| 平均核錠重量 | 470.0 | 100 |
1
每錠劑80 mg的拉澤替尼係等效於93.86 mg的拉澤替尼甲磺酸鹽
表 9 | 壓縮力(kN) | 預壓縮力(kN) | 硬度(N) | 厚度(mm) | 重量(mg) | 易碎性(%) | 崩解時間(min) (N=6) |
| 4.09 | 1.0 | 71至81 | 5.60至5.64 | 467至472 | 0 | 0.27 |
| 7.95 | 1.0 | 158至179 | 5.03至5.07 | 467至474 | NT | 0.17 |
| 12.00 | 1.0 | 209至233 | 4.81至4.83 | 466至473 | 0 | 0.57 |
| 16.38 | 1.0 | 268至296 | 4.63至4.66 | 465至475 | NT | 1.27 |
| 20.03 | 1.0 | 309至338 | 4.56至4.59 | 468至476 | NT | 2.05 |
NT：未測試
圖2繪示根據表8之組成物之壓縮力曲線研究之結果。實例 3
使用針對實例1中之本發明組成物所述之製造和壓縮測試程序，製備並測試表示80 mg拉澤替尼錠劑之進一步的本發明組成物。表10列出錠劑內之組分及其量，且表11提供組成物的壓縮測試結果。
表 10 | 組分 | Mg/ 錠劑 | %w/w |
| 拉澤替尼甲磺酸鹽1 | 93.861 | 19.97 |
| 微晶纖維素(Vivapur 112) | 67.29 | 14.32 |
| 微晶纖維素(Avicel PH 102) | 226.15 | 48.12 |
| 甘露醇(pearlitol SD 200) | 66.0 | 14.04 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-di-sol) | 12.0 | 2.55 |
| 硬脂酸鎂 | 4.7 | 1.0 |
| 平均核錠重量 | 470.0 | 100 |
1
每錠劑80 mg的拉澤替尼係等效於93.86 mg的拉澤替尼甲磺酸鹽
表 11 | 壓縮力(kN) | 預壓縮力(kN) | 硬度(N) | 厚度(mm) | 重量(mg) | 崩解時間(min)* |
| 10 | 1.0 | 150至159 | 4.93至4.96 | 475至476 | 0.23 |
| 15 | 1.0 | 201至227 | 4.60至4.71 | 469至473 | 0.57 |
| 20 | 1.0 | 251至263 | 4.51至4.54 | 475至477 | 1.25 |
*對於壓縮力15 kN，n=6。對於壓縮力10及20 kN，n=3。
圖3繪示根據表10之組成物之壓縮力曲線研究之結果。實例 4
使用針對實例1中之本發明組成物所述之製造和壓縮測試程序，製備並測試表示進一步的80 mg拉澤替尼錠劑之進一步的本發明組成物。表12列出錠劑內之組分及其量，且表13提供組成物的壓縮測試結果。
表 12 | 組分 | Mg/ 錠劑 | %w/w |
| 拉澤替尼甲磺酸鹽1 | 93.861 | 19.97 |
| 微晶纖維素(Avicel PH 102) | 291.09 | 61.93 |
| 甘露醇(pearlitol SD 200) | 66.0 | 14.04 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-di-sol) | 12.0 | 2.55 |
| 二氧化矽疏水性膠體(Aerosil R972) | 2.35 | 0.5 |
| 硬脂酸鎂 | 4.7 | 1.0 |
| 平均核錠重量 | 470.0 | 100 |
1
每錠劑80 mg的拉澤替尼係等效於93.86 mg的拉澤替尼甲磺酸鹽
表 13 | 壓縮力(kN) | 預壓縮力(kN) | 硬度(N) | 厚度(mm) | 重量(mg) | 崩解時間(min)* |
| 9 | 1.0 | 167至173 | 4.95至5.03 | 471至473 | 0.25 |
| 11 | 1.0 | 207至231 | 4.72至4.95 | 468至474 | 0.5 |
| 15 | 1.0 | 267至273 | 4.60至4.63 | 471至472 | 0.9 |
*對於壓縮力11 kN，n=6。對於壓縮力9及15 kN，n=3。
圖4繪示根據表12之組成物之壓縮力曲線研究之結果。實例 5
使用針對實例1中之本發明組成物所述之製造和壓縮測試程序，製備並測試表示進一步的80 mg拉澤替尼錠劑之進一步的本發明組成物。表14列出錠劑內之組分及其量，且表15提供組成物的壓縮測試結果。
表 14 | 組分 | Mg/錠劑 | %w/w |
| 拉澤替尼甲磺酸鹽1 | 93.861 | 24.70 |
| 微晶纖維素(Avicel PH 102) | 220.94 | 58.14 |
| 甘露醇(pearlitol SD 200) | 50.0 | 13.16 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-di-sol) | 9.5 | 2.5 |
| 二氧化矽疏水性膠體(Aerosil R972) | 1.9 | 0.5 |
| 硬脂酸鎂 | 3.8 | 1.0 |
| 平均核錠重量 | 380.0 | 100 |
1
每錠劑80 mg的拉澤替尼係等效於93.86 mg的拉澤替尼甲磺酸鹽
表15
| 壓縮力(kN) | 預壓縮力(kN) | 硬度(N) | 厚度(mm) | 重量(mg) | 崩解時間(min) |
| 5 | 1.0 | 92至95 | 5.35至5.42 | 377至380 | 0.15 |
| 7.5 | 1.0 | 142至173 | 4.89至4.96 | 376至381 | 0.27 |
| 10 | 1.0 | 216至227 | 4.69至4.70 | 378至380 | 0.57 |
*對於壓縮力7.5 kN，n=6。對於壓縮力5.0及10.0 kN，n=3。
圖5繪示根據表14之組成物之壓縮力曲線研究之結果。實例 6
使用針對實例1中之本發明組成物所述之製造和壓縮測試程序，製備並測試表示進一步的80 mg拉澤替尼錠劑之進一步的本發明組成物。表16列出錠劑內之組分及其量，且表17提供組成物的壓縮測試結果。
表 16 | 組分 | Mg/ 錠劑 | %w/w |
| 拉澤替尼甲磺酸鹽1 | 93.861 | 24.70 |
| 微晶纖維素(Avicel PH 102) | 222.84 | 58.64 |
| 甘露醇(pearlitol SD 200) | 50.0 | 13.16 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-di-sol) | 9.5 | 2.5 |
| 硬脂酸鎂 | 3.8 | 1.0 |
| 平均核錠重量 | 380.0 | 100 |
1
每錠劑80 mg的拉澤替尼係等效於93.86 mg的拉澤替尼甲磺酸鹽
表 17 | 壓縮力(kN) | 預壓縮力(kN) | 硬度(N) | 厚度(mm) | 重量(mg) | 崩解時間(min)* |
| 9 | 1.0 | 131至139 | 4.79至4.84 | 384至388 | 0.3 |
| 13 | 1.0 | 169至174 | 4.64至4.67 | 383至385 | 0.52 |
| 15 | 1.0 | 196至205 | 4.51至4.54 | 385至387 | 1.23 |
*對於壓縮力13 kN，n=6。對於壓縮力9及15 kN，n=3。
圖6繪示根據表16之組成物之壓縮力曲線研究之結果。實例 7
使用針對實例1中之本發明組成物所述之製造和壓縮測試程序，製備並測試表示進一步的80 mg拉澤替尼錠劑之進一步的本發明組成物。表18列出錠劑內之組分及其量，且表19提供組成物的壓縮測試結果。
表 18 | 組分 | Mg/ 錠劑 | %w/w |
| 拉澤替尼甲磺酸鹽1 | 93.861 | 34.13 |
| 微晶纖維素(Avicel PH 102) | 139.44 | 50.71 |
| 甘露醇(pearlitol SD 200) | 32 | 11.64 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-di-sol) | 6.9 | 2.51 |
| 硬脂酸鎂 | 2.8 | 1.02 |
| 平均核錠重量 | 275.0 | 100 |
1
每錠劑80 mg的拉澤替尼係等效於93.86 mg的拉澤替尼甲磺酸鹽
表 19 | 壓縮力(kN) | 預壓縮力(kN) | 硬度(N) | 厚度(mm) | 重量(mg) | 崩解時間(min)* |
| 10 | 1.0 | 97至104 | 3.84至3.87 | 276至277 | NT |
| 20 | 1.0 | 102至114 | 3.77至3.8 | 277至279 | NT |
| 30 | 1.0 | 111至121 | 3.71至3.79 | 277至281 | NT |
*NT=未測試
圖7繪示根據表18之組成物之壓縮力曲線研究之結果。實例 8
使用針對實例1中之本發明組成物所述之製造和壓縮測試程序，製備並測試表示160 mg拉澤替尼錠劑之進一步的本發明組成物。表20列出錠劑內之組分及其量，且表21提供組成物之壓縮測試的擬議結果，亦即，壓縮僅表示為目標條件-在此規模下未產生壓縮曲線。
表 20 | 組分 | Mg/ 錠劑 | %w/w |
| 拉澤替尼甲磺酸鹽1 | 187.721 | 24.70 |
| 微晶纖維素(Avicel PH 102) | 445.68 | 58.64 |
| 甘露醇(pearlitol SD 200) | 100 | 13.16 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-di-sol) | 19 | 2.5 |
| 硬脂酸鎂 | 7.6 | 1.0 |
| 平均核錠重量 | 760.0 | 100 |
1
每錠劑160 mg的拉澤替尼係等效於187.72 mg的拉澤替尼甲磺酸鹽
表 21 | 壓縮力(kN) | 預壓縮力(kN) | 硬度(N) | 厚度(mm) | 重量(mg) | 崩解時間(min)* |
| N/A | 1.0 | 198至220 | 6.26至6.45 | 759至766 | 0.28 |
實例 9 使用針對實例1中之本發明組成物所述之製造和壓縮測試程序（特別是使用「替代性製造程序」)，製備並測試表示240 mg拉澤替尼錠劑之進一步的本發明組成物。表22列出錠劑內之組分及其量，且表23提供由中等規模批次(~ 20 kg)製備之組成物的壓縮測試結果。
表 22 | 組分 | Mg/ 錠劑 | %w/w |
| 拉澤替尼甲磺酸鹽1 | 281.581 | 24.70 |
| 微晶纖維素(Avicel PH 102) | 668.52 | 58.64 |
| 甘露醇(pearlitol SD 200) | 150.0 | 13.16 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-di-sol) | 28.5 | 2.5 |
| 硬脂酸鎂 | 11.4 | 1.0 |
| 平均核錠重量 | 1140 | 100 |
1
每錠劑240 mg的拉澤替尼係等效於281.58 mg的拉澤替尼甲磺酸鹽
表 23 | 壓縮力(kN) | 預壓縮力(kN) | 硬度(N) | 厚度(mm) | 重量(mg) | 易碎性(%) | 崩解時間(min)* |
| 7.34 | 1.0 | 174至191 | 7.65至7.79 | 1135至1150 | 0.17 | 0.17 |
| 9.97 | 1.0 | 227至259 | 7.29至7.36 | 1134至1155 | 0.04 | 0.25 |
| 12.54 | 1.0 | 285至312 | 7.04至7.08 | 1138至1153 | NT | 0.22 |
| 17.05 | 1.0 | 356至390 | 7.29至7.36 | 1134至1155 | NT | 0.33 |
*n=6；NT=未測試
圖8繪示根據表22之組成物之壓縮力曲線研究之結果。實例 10
使用針對實例1中之本發明組成物所述之製造和壓縮測試程序，製備並測試表示240 mg拉澤替尼錠劑之進一步的本發明組成物。表24列出錠劑內之組分及其量，且表25提供組成物的壓縮測試結果。
表 24 | 組分 | Mg/ 錠劑 | %w/w |
| 拉澤替尼甲磺酸鹽1 | 281.581 | 19.97 |
| 微晶纖維素(Vivapur 112) | 201.87 | 14.32 |
| 微晶纖維素(Avicel PH 102) | 671.4 | 47.62 |
| 甘露醇(pearlitol SD 200) | 198.0 | 14.04 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-di-sol) | 36.0 | 2.55 |
| 二氧化矽疏水性膠體(Aerosil R972) | 7.05 | 0.5 |
| 硬脂酸鎂 | 14.1 | 1.0 |
| 平均核錠重量 | 1410.0 | 100 |
1
每錠劑240 mg的拉澤替尼係等效於281.58 mg的拉澤替尼甲磺酸鹽
表 25 | 壓縮力(kN) | 預壓縮力(kN) | 硬度(N) | 厚度(mm) | 重量(mg) | 易碎性(%) | 崩解時間(min)* |
| 10 | 1.0 | 184至208 | 8.98至9.01 | 1413至1418 | NT | 0.35 |
| 15 | 1.0 | 330至341 | 8.36至8.39 | 1411至1417 | NT | 0.35 |
| 20 | 1.0 | 478至796 | 7.85至7.86 | 1411至1416 | NT | 0.63 |
NT =未測試
圖9繪示根據表24之組成物之壓縮力曲線研究之結果。實例 11
使用針對實例1中之本發明組成物所述之製造和壓縮測試程序，製備並測試表示120 mg拉澤替尼錠劑之進一步的本發明組成物。表26列出錠劑內之組分及其量，且表27提供組成物之壓縮測試的擬議結果，亦即，壓縮僅表示為目標條件-在此規模下未產生壓縮曲線。
表 26 | 組分 | Mg/ 錠劑 | %w/w |
| 拉澤替尼甲磺酸鹽1 | 140.791 | 19.97 |
| 微晶纖維素(Vivapur 112) | 100.94 | 14.32 |
| 微晶纖維素(Avicel PH 102) | 335.7 | 47.62 |
| 甘露醇(pearlitol SD 200) | 99 | 14.04 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-di-sol) | 18 | 2.55 |
| 二氧化矽疏水性膠體(Aerosil R972) | 3.5 | 0.5 |
| 硬脂酸鎂 | 7.05 | 1.0 |
| 平均核錠重量 | 705.0 | 100 |
1
每錠劑120 mg的拉澤替尼係等效於140.79 mg的拉澤替尼甲磺酸鹽
表 27 | 壓縮力(kN) | 預壓縮力(kN) | 硬度(N) | 厚度(mm) | 重量(mg) | 易碎性(%) | 崩解時間(min)* |
| 7.5 | 1.0 | 192至208 | 6.25至6.38 | 697.99至709.35 | NT | NT |
*NT=未測試
實例 12 使用以上實例1中所述之製造及壓縮測試程序，使用如下表28至31中所述之成分及各別比例製備根據本揭露之額外組成物。
表 28 | 組分 | Mg/ 錠劑 | %w/w |
| 拉澤替尼甲磺酸鹽1 | 187.721 | 19.97 |
| 微晶纖維素(Vivapur 112) | 134.58 | 14.32 |
| 微晶纖維素(Avicel PH 102) | 447.6 | 47.62 |
| 甘露醇(pearlitol SD 200) | 132.0 | 14.04 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-di-sol) | 24.0 | 2.55 |
| 二氧化矽疏水性膠體(Aerosil R972) | 4.7 | 0.5 |
| 硬脂酸鎂 | 9.4 | 1.0 |
| 平均核錠重量 | 940.0 | 100 |
1
每錠劑160 mg的拉澤替尼係等效於187.72 mg的拉澤替尼甲磺酸鹽
表 29 | 組分 | Mg/ 錠劑 | %w/w |
| 拉澤替尼甲磺酸鹽1 | 187.721 | 19.97 |
| 微晶纖維素(Vivapur 112) | 139.28 | 14.32 |
| 微晶纖維素(Avicel PH 102) | 447.6 | 48.12 |
| 甘露醇(pearlitol SD 200) | 132.0 | 14.04 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-di-sol) | 24.0 | 2.55 |
| 二氧化矽疏水性膠體(Aerosil R972) | - | - |
| 硬脂酸鎂 | 9.4 | 1.0 |
| 平均核錠重量 | 940.0 | 100 |
1
每錠劑160 mg的拉澤替尼係等效於187.72 mg的拉澤替尼甲磺酸鹽
表 30 | 組分 | Mg/ 錠劑 | %w/w |
| 拉澤替尼甲磺酸鹽1 | 187.721 | 19.97 |
| 微晶纖維素(Vivapur 112) | - | - |
| 微晶纖維素(Avicel PH 102) | 582.18 | 61.93 |
| 甘露醇(pearlitol SD 200) | 132.0 | 14.04 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-di-sol) | 24.0 | 2.55 |
| 二氧化矽疏水性膠體(Aerosil R972) | 4.7 | 0.5 |
| 硬脂酸鎂 | 9.4 | 1.0 |
| 平均核錠重量 | 940.0 | 100 |
1
每錠劑160 mg的拉澤替尼係等效於187.72 mg的拉澤替尼甲磺酸鹽
表 31 | 組分 | Mg/ 錠劑 | %w/w |
| 拉澤替尼甲磺酸鹽1 | 187.721 | 24.70 |
| 微晶纖維素(Vivapur 112) | - | - |
| 微晶纖維素(Avicel PH 102) | 441.88 | 58.14 |
| 甘露醇(pearlitol SD 200) | 100 | 13.16 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-di-sol) | 19 | 2.5 |
| 二氧化矽疏水性膠體(Aerosil R972) | 3.8 | 0.5 |
| 硬脂酸鎂 | 7.6 | 1.0 |
| 平均核錠重量 | 760.00 | 100 |
1
每錠劑160 mg的拉澤替尼係等效於187.72 mg的拉澤替尼甲磺酸鹽
實例 13 使用以上實例1中所述之製造及壓縮測試程序，使用如下表32至34中所述使用成分及各別比例製備根據本揭露之額外組成物。
表 32 | 組分 | Mg/ 錠劑 | %w/w |
| 拉澤替尼甲磺酸鹽1 | 281.581 | 19.97 |
| 微晶纖維素(Vivapur 112) | 201.87 | 14.32 |
| 微晶纖維素(Avicel PH 102) | 678.45 | 48.12 |
| 甘露醇(pearlitol SD 200) | 198.0 | 14.04 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-di-sol) | 36.0 | 2.55 |
| 二氧化矽疏水性膠體(Aerosil R972) | - | - |
| 硬脂酸鎂 | 14.1 | 1.0 |
| 平均核錠重量 | 1410.0 | 100 |
1
每錠劑240 mg的拉澤替尼係等效於281.58 mg的拉澤替尼甲磺酸鹽
表 33 | 組分 | Mg/ 錠劑 | %w/w |
| 拉澤替尼甲磺酸鹽1 | 281.581 | 19.97 |
| 微晶纖維素(Vivapur 112) | - | - |
| 微晶纖維素(Avicel PH 102) | 873.27 | 61.93 |
| 甘露醇(pearlitol SD 200) | 198.0 | 14.04 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-di-sol) | 36.0 | 2.55 |
| 二氧化矽疏水性膠體(Aerosil R972) | 7.05 | 0.5 |
| 硬脂酸鎂 | 14.1 | 1.0 |
| 平均核錠重量 | 1410.0 | 100 |
1
每錠劑240 mg的拉澤替尼係等效於281.58 mg的拉澤替尼甲磺酸鹽
表 34 | 組分 | Mg/ 錠劑 | %w/w |
| 拉澤替尼甲磺酸鹽1 | 281.581 | 24.70 |
| 微晶纖維素(Vivapur 112) | - | - |
| 微晶纖維素(Avicel PH 102) | 662.82 | 58.14 |
| 甘露醇(pearlitol SD 200) | 150.0 | 13.16 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-di-sol) | 28.5 | 2.5 |
| 二氧化矽疏水性膠體(Aerosil R972) | 5.7 | 0.5 |
| 硬脂酸鎂 | 11.4 | 1.0 |
| 平均核錠重量 | 1140.00 | 100 |
1
每錠劑240 mg的拉澤替尼係等效於281.58 mg的拉澤替尼甲磺酸鹽
實例 14 使用以上實例1中所述之製造及壓縮測試程序，使用如下表35至38中所述之成分及各別比例製備根據本揭露之額外組成物。
表 35 | 組分 | Mg/ 錠劑 | %w/w |
| 拉澤替尼甲磺酸鹽1 | 140.791 | 19.97 |
| 微晶纖維素(Vivapur 112) | 100.94 | 14.32 |
| 微晶纖維素(Avicel PH 102) | 339.23 | 48.12 |
| 甘露醇(pearlitol SD 200) | 99 | 14.04 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-di-sol) | 18 | 2.55 |
| 二氧化矽疏水性膠體(Aerosil R972) | - | - |
| 硬脂酸鎂 | 7.05 | 1.0 |
| 平均核錠重量 | 705.0 | 100 |
1
每錠劑120 mg的拉澤替尼係等效於140.79 mg的拉澤替尼甲磺酸鹽
表 36 | 組分 | Mg/ 錠劑 | %w/w |
| 拉澤替尼甲磺酸鹽1 | 140.791 | 19.97 |
| 微晶纖維素(Vivapur 112) | - | - |
| 微晶纖維素(Avicel PH 102) | 436.64 | 61.93 |
| 甘露醇(pearlitol SD 200) | 99 | 14.04 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-di-sol) | 18 | 2.55 |
| 二氧化矽疏水性膠體(Aerosil R972) | 3.5 | 0.5 |
| 硬脂酸鎂 | 7.05 | 1.0 |
| 平均核錠重量 | 705.0 | 100 |
1
每錠劑120 mg的拉澤替尼係等效於140.79 mg的拉澤替尼甲磺酸鹽
表 37 | 組分 | Mg/ 錠劑 | %w/w |
| 拉澤替尼甲磺酸鹽1 | 140.791 | 24.70 |
| 微晶纖維素(Vivapur 112) | - | - |
| 微晶纖維素(Avicel PH 102) | 331.41 | 58.14 |
| 甘露醇(pearlitol SD 200) | 75.0 | 13.16 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-di-sol) | 14.25 | 2.5 |
| 二氧化矽疏水性膠體(Aerosil R972) | 2.85 | 0.5 |
| 硬脂酸鎂 | 5.7 | 1.0 |
| 平均核錠重量 | 570.0 | 100 |
1
每錠劑120 mg的拉澤替尼係等效於140.79 mg的拉澤替尼甲磺酸鹽
表 38 | 組分 | Mg/ 錠劑 | %w/w |
| 拉澤替尼甲磺酸鹽1 | 140.791 | 24.70 |
| 微晶纖維素(Vivapur 112) | - | - |
| 微晶纖維素(Avicel PH 102) | 334.26 | 58.64 |
| 甘露醇(pearlitol SD 200) | 75.0 | 13.16 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-di-sol) | 14.25 | 2.5 |
| 二氧化矽疏水性膠體(Aerosil R972) | 2.85 | 0.5 |
| 硬脂酸鎂 | 5.7 | 1.0 |
| 平均核錠重量 | 570.0 | 100 |
1
每錠劑120 mg的拉澤替尼係等效於140.79 mg的拉澤替尼甲磺酸鹽
實例 15 使用以上實例1中所述之製造及壓縮測試程序，使用如下表39至41中所述之成分及各別比例製備根據本揭露之額外組成物。表39至41之各者提供膜衣核錠之醫藥調配物，其中塗佈材料係如所示的Opadry® QX 321A220024或Opadry® AMB Yellow 80W62680，且各核錠含有所示量之拉澤替尼甲磺酸鹽單水合物、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、膠態二氧化矽、及硬脂酸鎂。
表 39 | 組分 | Mg/ 錠劑 | 核錠的w/w% |
| 拉澤替尼甲磺酸鹽單水合物1 | 96.481 | 25.39 |
| 微晶纖維素(Vivapur® 112) | - | - |
| 微晶纖維素(Avicel® PH 102) | 218.32 | 57.45 |
| 甘露醇(Pearlitol® SD 200) | 50.00 | 13.16 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 9.5 | 2.5 |
| 膠態二氧化矽(Aerosil® R972) | 1.9 | 0.5 |
| 硬脂酸鎂 | 3.8 | 1.00 |
| Opadry® QX 321A220024 | 11.4 | |
| 包衣錠（包括核錠及塗層）的平均重量 | 391.4 | |
1
每錠劑80 mg的拉澤替尼係等效於96.48 mg的拉澤替尼甲磺酸鹽單水合物
表 40 | 組分 | Mg/ 錠劑 | 核錠的w/w% |
| 拉澤替尼甲磺酸鹽單水合物1 | 96.481 | 20.53 |
| 微晶纖維素(Vivapur® 112) | 64.67 | 13.76 |
| 微晶纖維素(Avicel® PH 102) | 223.80 | 47.62 |
| 甘露醇(Pearlitol® SD 200) | 66.00 | 14.04 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 12.00 | 2.55 |
| 膠態二氧化矽(Aerosil® R972) | 2.35 | 0.5 |
| 硬脂酸鎂 | 4.7 | 1.00 |
| Opadry® AMB Yellow 80W62680 | 14.10 | |
| 包衣錠（包括核錠及塗層）的平均重量 | 484.10 | |
1
每錠劑80 mg的拉澤替尼係等效於96.48 mg的拉澤替尼甲磺酸鹽單水合物
表 41 | 組分 | Mg/ 錠劑 | 核錠的w/w% |
| 拉澤替尼甲磺酸鹽單水合物1 | 289.441 | 25.39 |
| 微晶纖維素(Vivapur® 112) | - | - |
| 微晶纖維素(Avicel® PH 102) | 654.96 | 57.45 |
| 甘露醇(Pearlitol® SD 200) | 150.00 | 13.16 |
| 交聯羧甲基纖維素鈉 | 28.50 | 2.5 |
| 膠態二氧化矽(Aerosil® R972) | 5.7 | 0.5 |
| 硬脂酸鎂 | 11.4 | 1.00 |
| Opadry® QX 321A220024 | 34.2 | |
| 包衣錠（包括核錠及塗層）的平均重量 | 1174.2 | |
1
每錠劑240 mg的拉澤替尼係等效於289.44 mg的拉澤替尼甲磺酸鹽單水合物
