KR20230002656A - 아미노피리미딘 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 - Google Patents
아미노피리미딘 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본원에는 경구 투여용 약학 조성물이 제공되며, 약학 조성물은 활성 성분으로서 N-(5-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 희석제로서의 (i) 셀룰로오스 유도체와 (ii) 당 또는 폴리올의 조합을 포함한다. 개시된 조성물은 위 내의 pH 환경의 변화에 따른 영향을 최소화하고, 안정성이 우수하며, 생체이용률이 좋은 약학적 이점을 유지하면서, 제조성을 개선하는 특징이 있다.
Description
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2020년 4월 14일자로 출원된 미국 임시 출원 제63/009,623호 및 2020년 4월 23일자로 출원된 미국 임시 출원 제63/014,277호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 아미노피리미딘 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물에 관한 것이다. 보다 특히, 본 개시내용은 N-(5-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아미드(라제르티닙), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
국제공개 WO 2016/060443호는 아미노피리미딘 유도체, 예를 들어 N-(5-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아미드(라제르티닙), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 개시한다. 라제르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은 단백질 키나제, 특히, 돌연변이 표피 성장 인자 수용체에 대한 단백질 키나제를 선택적으로 억제하는 활성을 가지며, 예를 들어 비소세포 폐암에 대한 효과적이고 안전한 치료법을 제공할 수 있다. 라제르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은, 야생형 EGFR에 대한 영향이 적고, T790M 단일 활성 돌연변이(EGFRm) 및 이중 돌연변이에 대해 강력한 억제 활성을 갖고, 선택성이 탁월한 비가역적 EGFR TKI로 알려져 있으며, 진행성 비소세포 폐암의 원발암 및 뇌 전이가 동반된 진행성 비소세포 폐암을 갖는 환자의 치료에 있어서 치료적으로 유효한 효과를 나타낼 것으로 기대된다.
라제르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 경구 투여용 조성물로 제형화할 때, 활성 성분이 위 내에서 즉시 방출된 다음 소장으로 전달되어 흡수되는 메커니즘을 갖는 즉시 방출(Immediate-release) 약학 조성물의 형태로 라제르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 또는 용매화물을 제형화하는 것이 고려될 수 있다. 그러한 즉시-방출 약학 조성물의 제형화에서, 예를 들어, 식품 또는 동시-투여되는 약물(예를 들어, 제산제 등)에 따른, 위 내의 pH 변화의 영향을 최소화할 필요가 있다. 예를 들어, 공복 상태 위 내의 pH는 pH 1에서 pH 3.5까지 일정하지 않고 또한 식후 상태 위 내의 평균 pH는 pH 4(pH 3 내지 5)이기 때문에, 활성 성분의 물리화학적 특성에 따라 용해율의 편차가 발생할 수 있으며, 이는 흡수율 및 생체이용률의 변화를 초래할 수 있다.
본 발명자들은 N-(5-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아미드(라제르티닙), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이 특정한 상대적 비율로 특정 희석제들의 조합을 사용하여 제형화되는 경우, 위 내의 pH 환경의 변화에 따른 영향을 최소화하고, 안정성이 우수하며, 생체이용률이 좋은 약학적 이점을 유지하면서, 제조성을 개선한 즉시-방출 약학 조성물을 제조할 수 있다는 것을 발견했다.
본 개시내용의 일 양태에 따르면, 활성 성분으로서 N-(5-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 희석제로서의 (i) 셀룰로오스 유도체와 (ii) 당 또는 폴리올의 조합을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물을 제공하며, 셀룰로오스 유도체 및 당 또는 폴리올은 1:0.10 내지 1:0.40의 중량비로 약학 조성물에 존재한다.
또한, 상기 기술된 유형의 약학 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 비소세포 폐암을 치료하는 방법이 개시된다.
도 1은 본 개시내용에 따른 조성물을 종래 제형과 비교하는 압축력 프로파일 연구의 결과를 예시한다.
도 2는 본 개시내용에 따른 조성물의 압축력 프로파일 연구의 결과를 예시한다.
도 3은 본 개시내용에 따른 추가 조성물의 압축력 프로파일 연구의 결과를 예시한다.
도 4는 본 개시내용에 따른 추가 조성물의 압축력 프로파일 연구의 결과를 예시한다.
도 5는 본 개시내용에 따른 추가 조성물의 압축력 프로파일 연구의 결과를 예시한다.
도 6은 본 개시내용에 따른 추가 조성물의 압축력 프로파일 연구의 결과를 예시한다.
도 7은 본 개시내용에 따른 추가 조성물의 압축력 프로파일 연구의 결과를 예시한다.
도 8은 본 개시내용에 따른 추가 조성물의 압축력 프로파일 연구의 결과를 예시한다.
도 9는 본 개시내용에 따른 추가 조성물의 압축력 프로파일 연구의 결과를 예시한다.
도 2는 본 개시내용에 따른 조성물의 압축력 프로파일 연구의 결과를 예시한다.
도 3은 본 개시내용에 따른 추가 조성물의 압축력 프로파일 연구의 결과를 예시한다.
도 4는 본 개시내용에 따른 추가 조성물의 압축력 프로파일 연구의 결과를 예시한다.
도 5는 본 개시내용에 따른 추가 조성물의 압축력 프로파일 연구의 결과를 예시한다.
도 6은 본 개시내용에 따른 추가 조성물의 압축력 프로파일 연구의 결과를 예시한다.
도 7은 본 개시내용에 따른 추가 조성물의 압축력 프로파일 연구의 결과를 예시한다.
도 8은 본 개시내용에 따른 추가 조성물의 압축력 프로파일 연구의 결과를 예시한다.
도 9는 본 개시내용에 따른 추가 조성물의 압축력 프로파일 연구의 결과를 예시한다.
본 개시내용은 활성 성분으로서 N-(5-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아미드(라제르티닙), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 희석제로서의 (i) 셀룰로오스 유도체와 (ii) 당 또는 폴리올의 조합을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물을 제공하며, 셀룰로오스 유도체 및 당 또는 폴리올은 1:0.10 내지 1:0.40의 중량비로 약학 조성물에 존재한다.
본 명세서에서, '희석제'와 '첨가제'는 동일한 의미를 가지며, 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 본 개시내용에 따르면, 라제르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 또는 용매화물이 특정한 비율로의 특정 희석제와의 조합, 즉 셀룰로오스 유도체와 당 또는 폴리올의 조합을 사용하여 제형화되는 경우, 위 내의 pH 환경의 변화에 따른 영향을 최소화할 수 있는 제조성이 우수한 즉시-방출 약학 조성물을 제조할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 위 내의 pH 환경의 변화는 식이에 의한 pH 변화; 및 약물, 예를 들어, 에소메프라졸과 같은 양성자 펌프 저해제 또는 시메티딘과 같은 H2-수용체 길항제, 제산제 등에 의한 pH 변화를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
라제르티닙 및 라제르티닙의 제조 방법은 예를 들어 본원에 인용되어 포함된 미국 특허 제9,593,098호에 기재되어 있다.
본 개시내용의 약학 조성물에서, N-(5-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아미드(라제르티닙), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은 치료적 유효량으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 라제르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 또는 용매화물은 단위 제형당(예를 들어, 단위 정제당) 라제르티닙으로서 10 내지 320 mg의 범위로 사용될 수 있고, 예를 들어, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg, 160 mg, 240 mg, 또는 320 mg의 양으로 사용될 수 있다.
본 개시내용의 약학 조성물은 셀룰로오스 유도체와 당 또는 폴리올의 조합을 포함하는 특정 희석제의 조합을 포함한다. 본 개시내용의 조성물에서 당 또는 폴리올에 대한 셀룰로오스 유도체의 중량비가 1:0.1 내지 1:0.40인 경우, 생성된 조성물은 이전 제형에 비해 우수한 제조성을 갖는다는 것이 현재 발견되었다. 특히, 본 조성물의 각 성분을 조합, 혼합 및 압축하여 압축 정제 제형을 형성할 때, 소정의 압축력 범위 내에서 넓은 경도 프로파일이 얻어진다. 그 결과, 본 조성물은 종래 기술의 제형보다 더 넓은 범위의 압축력 내에서 허용 가능한 경도 프로파일과 양립할 수 있으며, 즉 허용 가능한 경도 프로파일을 제공한다. 이러한 특성은 하기의 실시예에서 더 자세히 설명된다. 동시에, 본 조성물에서 라제르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물은 위의 pH 환경 변화에 따른 효과를 최소화할 수 있다.
본 조성물에 따르면, 본 조성물에서 셀룰로오스 유도체 대 당 또는 폴리올의 중량비는 1:0.1 내지 1:0.40, 예컨대 1:0.15 내지 1:0.40, 1:0.20 내지 1:0.30, 또는 1:0.20 내지 1:0.25의 범위일 수 있다.
예시적인 셀룰로오스 유도체는 셀룰로오스 에스테르 및 셀룰로오스 에테르를 포함한다. 셀룰로오스 에스테르에는 셀룰로오스 아세테이트(CA), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트(CAB), 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP)가 포함된다. 셀룰로오스 에테르는 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록실프로필셀룰로오스(HPC), 히드록시에틸셀룰로오스(HEC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스(NaCMC), 및 카르복시메틸셀룰로오스(CMC)를 포함한다. 용어 "셀룰로오스 유도체"는 미세결정질 셀룰로오스(MCC)와 같은 셀룰로오스의 대안적인 형태를 포함하도록 의도된다. 미세결정질 셀룰로오스는 등급으로서 나타내는 다양한 형태로 제공된다. MCC 등급의 기계적 특성은 이들의 입자 크기와 결정화 정도에 크게 영향을 받는다. 최근 몇 년 동안 규화 MCC(SMCC) 및 2세대 MCC 등급 또는 MCC 유형 II(MCC-II)와 같이 약학적 특성이 개선된 새로운 등급의 MCC가 제조되어 왔다. 이러한 등급은 셀룰로오스를 콜로이드성 이산화규소와 같은 다른 물질과 함께 처리하거나, 또는 특수 화학 공정을 통해 제조된다. 사용 가능한 다른 유형의 순수 셀룰로오스는 분말형 셀룰로오스(PC) 및 저결정성 분말형 셀룰로오스(LCPC)이며, 이는 "셀룰로오스 유도체"라는 용어의 의도된 의미에도 포함된다.
본 조성물에 사용될 수 있는 당은 예를 들어 갈락토오스, 글루코오스, 만노오스, 프룩토오스, 자일로오스, 푸코오스, 아라비노오스, 수크로오스, 말토오스, 및 락토오스를 포함하는 임의의 단당류 또는 이당류를 포함한다. 폴리올에는 당 알코올과 같은 저분자량 화합물이 포함된다. 말티톨, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 트레이톨, 아라비톨, 리비톨, 갈락티톨, 푸시톨, 이디톨, 이노시톨, 락티톨, 및 이소말트는 예시적인 당 알코올을 나타낸다. 다른 유형의 폴리올에는 폴리에틸렌 옥사이드 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 폴리프로필렌 글리콜(PPG)과 같은 중합체 폴리올이 포함된다.
셀룰로오스 유도체와 당 또는 폴리올의 임의의 조합이 본 조성물에 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 셀룰로오스 유도체는 미세결정질 셀룰로오스이다. 일부 실시형태에서, 당/폴리올은 만니톨이다. 본 조성물에 따르면, 본 조성물에서 미세결정질 셀룰로오스 대 만니톨의 중량비는 1:0.1 내지 1:0.40, 예컨대 1:0.15 내지 1:0.40, 1:0.20 내지 1:0.30, 또는 1:0.20 내지 1:0.25의 범위일 수 있다.
본 조성물에서 희석제(셀룰로오스 유도체 및 당 또는 폴리올)의 총량은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 55 내지 80 중량%일 수 있다. 예를 들어, 희석제의 총량은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 57 내지 78 중량%, 58 내지 77 중량%, 60 내지 77 중량%, 62 내지 77 중량%, 또는 약 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 또는 80 중량%일 수 있다.
희석제에 더하여, 본 개시내용에 따른 약학 조성물은 붕해제, 윤활제, 활택제, 착색제, 또는 기타 일반적인 부형제와 같은 추가 부형제를 포함할 수 있다.
존재하는 경우, 붕해제는 제약 분야에서 사용되는 통상적인 붕해제일 수 있다. 그러나, 본 개시내용에 따르면, 다양한 붕해제 중에서 특정 붕해제, 즉 크로스카르멜로스 나트륨을 사용하는 경우에, 위 내에서 붕해/용해된 약물이 장으로 전달될 때 침전이 현저히 지연된다. 따라서, 본 개시내용의 약학 조성물은 붕해제로서 크로스카르멜로스 나트륨을 포함하는 것이 바람직하다. 크로스카르멜로스 나트륨은, 예를 들어 조성물의 총 중량에 대하여 약 0.5 내지 10 중량%, 예컨대 1 내지 10 중량%, 1 내지 5 중량%, 2 내지 5 중량%, 2 내지 3 중량%, 또는 2.5 내지 3 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
존재하는 경우, 윤활제는 제약 분야에서 사용되는 통상적인 윤활제일 수 있다. 그러나, 본 개시내용에 따르면, 다양한 윤활제 중에서 특정 윤활제, 즉 마그네슘 스테아레이트가 라제르티닙, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 또는 용매화물과의 상용성(compatibility)이 특히 탁월하여, 탁월한 안정성이 확보된다. 따라서, 본 개시내용의 약학 조성물은 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 것이 바람직하다. 마그네슘 스테아레이트는 충분한 윤활 효과를 달성하기에 충분한 양으로 사용될 수 있으며, 예를 들어 조성물의 총 중량에 대하여 약 0.4 내지 2 중량%, 예컨대 0.5 내지 2 중량%, 0.75 내지 1.25 중량%, 또는 1 내지 2 중량%의 양으로 존재할 수 있지만, 이로 한정되지 않는다. 특정 실시형태에서, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제는 약 1 중량%의 양으로 존재한다.
본 투여 형태는 활택제를 추가로 포함할 수 있다. 활택제는 제약 분야에서 사용되는 통상적인 예 중에서 선택될 수 있다. 일부 실시형태에 따르면, 활택제는 콜로이드성 이산화규소이다. 일부 실시형태에서, 콜로이드성 이산화규소는 소수성 이산화규소이다. 소수성 콜로이드성 이산화규소와 같은 활택제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.25 내지 0.75 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 활택제는 0.25, 0.30, 0.40, 0.50, 0.60, 0.70, 또는 0.75 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 특정 실시형태에서, 활택제는 0.5 중량%의 양으로 존재하는 소수성 콜로이드성 이산화규소이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 약학 조성물은 활성 성분으로서 N-(5-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 희석제로서 미세결정질 셀룰로오스와 만니톨의 조합; 붕해제로서 크로스카르멜로스 나트륨; 및 윤활제로서의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 특정 실시형태에서, 이러한 조성물은 소수성 콜로이드성 이산화규소를 추가로 포함한다.
본 조성물에서, 라제르티닙 메실레이트는 유리-염기의 형태의 화합물과 비교하여 안정성, 용해도, 및 생체이용률이 탁월하며, 고순도로 제조될 수 있다. 또한, 라제르티닙 메실레이트는 단독으로 투여되는 경우뿐만 아니라, 예를 들어, 제산제와 병용 투여되는 경우에도 생체이용률이 탁월하다는 이점이 있다. 따라서, 본 개시내용의 약학 조성물에서, 활성 성분은 라제르티닙 메실레이트일 수 있다. 특정 실시형태에서, 조성물은 15 내지 40 중량%의 N-(5-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아미드 메실레이트; 55 내지 80 중량%의, 미세결정질 셀룰로오스와 만니톨의 조합; 2 내지 3 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨; 및 0.5 내지 2 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 17 내지 38 중량%의 N-(5-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아미드 메실레이트; 60 내지 77 중량%의, 미세결정질 셀룰로오스와 만니톨의 조합; 2.5 내지 3 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨; 및 0.75 내지 1.25 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 이러한 실시형태 중 어느 하나는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.50 중량%의 양과 같은 소수성 콜로이드성 이산화규소와 같은 콜로이드성 이산화규소를 추가로 포함할 수 있다.
라제르티닙 메실레이트는 결정형일 수 있다. 일 실시형태에서, 라제르티닙 메실레이트는 5.614, 12.394, 14.086, 17.143, 18.020, 19.104, 21.585, 22.131, 및 22.487°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 갖는 결정형일 수 있다. 다른 실시형태에서, 라제르티닙 메실레이트는 210 내지 230℃, 바람직하게는 217 ± 2℃에서 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량계(DSC) 서모그램(thermogram)을 갖는 결정형일 수 있다. 라제르티닙 메실레이트는 214 ± 2℃의 개시점(onset)을 가질 수 있다. 이러한 염 및 결정형은 예를 들어 본원에 인용되어 포함되는 국제공개 WO 2018/194356호에 기재되어 있다.
라제르티닙 메실레이트는 (a) 라제르티닙 유리 염기를 단일 유기 용매 또는 혼합 용매와 혼합한 후에, 여기에 메탄설폰산을 첨가하여 라제르티닙 메실레이트를 형성시키는 단계, 및 (b) 단계 (a)의 혼합물에 유기 용매를 첨가하여 라제르티닙 메실레이트를 결정화하는 단계를 포함하는 제조 방법에 의해 제조될 수 있다.
단계 (a)의 단일 유기 용매는 특별히 제한되지 않으나, 아세톤, 메틸에틸케톤, 및 에틸아세테이트로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 단계 (a)의 혼합 용매는 물과 하나 이상의 적합한 유기 용매의 혼합 용매일 수 있다. 구체적으로, 물과, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤으로부터 선택되는 하나 이상의 유기 용매의 혼합 용매가 바람직하지만 이로 한정되지 않는다. 물과 유기 용매의 혼합비는 부피비로 1:1 내지 1:10, 구체적으로 1:4 내지 1:6일 수 있지만 이로 한정되지 않는다. 단계 (a)는 20 내지 70℃, 바람직하게는 45 내지 60℃의 온도에서 수행될 수 있다.
단계 (b)의 결정화는 단계 (a)에서 얻어진 혼합물에 유기 용매를 첨가하고, 혼합물을 교반, 냉각, 및 여과하고, 이어서 이를 건조시켜 생성된 고체를 얻음으로써 수행될 수 있다. 단계 (b)의 유기 용매는 단계 (a)의 단일 유기 용매와 동일하거나 상이할 수 있다. 구체적으로, 단계 (b)에서의 유기 용매는 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 및 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 단계 (b)에서의 유기 용매는 단계 (a)에서 사용된 라제르티닙 유리 염기 1 g당 3 mL 내지 20 mL의 부피로 첨가될 수 있다. 구체적으로, 유기 용매는 단계 (a)에서 사용된 라제르티닙 유리 염기 1 g당 5 mL 내지 20 mL의 부피로, 더욱 구체적으로 5 mL 내지 10 mL의 부피로 첨가될 수 있지만 이로 한정되지 않는다. 유기 용매의 첨가에 의해 얻어진 혼합물을 0 내지 30℃, 바람직하게는 0 내지 10℃의 온도로 냉각시키고, 이어서 30 내지 70℃의 온도에서 건조시켜 라제르티닙 메실레이트를 단리할 수 있다.
라제르티닙 활성 성분은 염, 수화물 또는 용매화물로서 본 조성물에 제공될 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 예시적인 염 형태는 라제르티닙 메실레이트이다. 국제공개 WO2018194356호는 라제르티닙의 메실레이트 염, 및 이의 결정형을 기재하고 있다. 본 조성물에서, 결정질 라제르티닙은 수화물일 수 있다.
본 조성물은 희석제의 조합에 대하여 활성 성분을 특정 중량비로 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 희석제의 조합에 대해 1:1.5 내지 1:4의 중량비로 약학 제형에 존재할 수 있다.
특정 실시형태에서, 활성 성분은 희석제의 조합에 대해 1:1.6 내지 1:4의 중량비 또는 1:1.8 내지 1:3.9의 중량비로 약학 제형에 존재한다.
활성 성분은 약학 제형의 총 중량에 대하여 15 내지 35 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 특정 실시형태에서, 활성 성분은 약학 제형의 총 중량에 대하여 18 내지 35 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 약학 제형의 총 중량에 대하여 약 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 또는 35 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 개시내용의 약학 조성물은 동종이식편 거부반응, 이식편대숙주병, 당뇨병성 망막병증, 연령-관련 시력 감퇴로 인한 맥락막 혈관신생, 건선, 관절염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 관절염에서의 윤활막의 파누스 침범(pannus invasion), 다발성 경화증, 중증 근무력증, 진성 당뇨병, 당뇨병성 혈관 질환, 미숙아 망막증, 유아 혈관종, 비소세포 폐암, 방광암, 두경부암, 전립선암, 유방암, 난소암, 위암, 췌장암, 건선, 섬유증, 아테롬성 동맥경화증, 재발협착증, 자가면역 질환, 알레르기, 호흡기 질환, 천식, 이식 거부 반응, 염증, 혈전증, 망막 도관 증식, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 골 질환, 이식편 또는 골수 이식 거부 반응, 루푸스, 만성 췌장염, 악액질, 패혈성 쇼크, 섬유증성 및 분화성(differentiating) 피부 질환 또는 장애, 중추 신경계 질환, 신경변성 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 또는 척수 손상에 후속되는 신경 손상 및 엑손 변성과 관련된 장애 또는 증상, 급성 또는 만성 암, 안질환, 바이러스 감염, 심장 질환, 폐 질환 또는 신장 질환 및 기관지염을 예방 또는 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 개시내용의 약학 조성물은 바람직하게는 급성 또는 만성 암, 보다 바람직하게는 폐암, 가장 바람직하게는 비소세포 폐암 또는 뇌전이성 비소세포 폐암의 예방 또는 치료에 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이하, 본 개시내용을 예시하기 위한 것으로, 본 개시내용이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니지만, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
하기 실시예에서, "라제르티닙 메실레이트"는 N-(5-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아미드의 메실레이트 염을 나타낸다.
열거된 실시형태
본 발명의 예시적인 넘버링된 실시형태를 하기에 나타낸다.
1.
경구 투여용 약학 조성물로서, 상기 약학 조성물은 활성 성분으로서 N-(5-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아미드(라제르티닙), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 희석제로서의 (i) 셀룰로오스 유도체와 (ii) 당 또는 폴리올의 조합을 포함하며, 상기 셀룰로오스 유도체 및 당 또는 폴리올은 1:0.10 내지 1:0.40의 중량비로 약학 조성물에 존재하는, 약학 조성물.
2.
실시형태 1에 있어서, 상기 셀룰로오스 유도체 및 당 또는 폴리올은 1:0.15 내지 1:0.40의 중량비로 약학 조성물에 존재하는, 약학 조성물.
3.
실시형태 1에 있어서, 상기 셀룰로오스 유도체 및 당 또는 폴리올은 1:0.20 내지 1:0.30의 중량비로 약학 조성물에 존재하는, 약학 조성물.
4.
실시형태 1에 있어서, 상기 셀룰로오스 유도체 및 당 또는 폴리올은 1:0.20 내지 1:0.25의 중량비로 약학 조성물에 존재하는, 약학 조성물.
5.
선행하는 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 상기 셀룰로오스 유도체는 미세결정질 셀룰로오스인, 약학 조성물.
6.
선행하는 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 상기 당 또는 폴리올은 만니톨인, 약학 조성물.
7.
실시형태 1에 있어서, 붕해제로서 크로스카르멜로스 나트륨을 추가로 포함하는, 약학 조성물.
8.
실시형태 7에 있어서, 상기 크로스카르멜로스 나트륨은 상기 조성물의 총 중량에 대하여 2 내지 3 중량%의 범위로 존재하는, 약학 조성물.
9.
실시형태 1에 있어서, 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트를 추가로 포함하는, 약학 조성물.
10.
실시형태 1에 있어서, 붕해제로서 크로스카르멜로스 나트륨 및 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트를 추가로 포함하는, 약학 조성물.
11.
선행하는 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 상기 활성 성분은 N-(5-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아미드 메실레이트인, 약학 조성물.
12.
실시형태 11에 있어서, N-(5-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아미드 메실레이트는 5.614, 12.394, 14.086, 17.143, 18.020, 19.104, 21.585, 22.131, 및 22.487°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 갖는 결정형인, 약학 조성물.
13.
실시형태 11에 있어서, N-(5-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아미드 메실레이트는 210 내지 230℃에서 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량계(DSC) 서모그램을 갖는 결정형인, 약학 조성물.
14.
실시형태 1에 있어서, 상기 약학 조성물은 15 내지 40 중량%의 N-(5-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아미드 메실레이트; 55 내지 80 중량%의, 미세결정질 셀룰로오스와 만니톨의 조합; 2 내지 3 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨; 및 0.5 내지 2 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 약학 조성물.
15.
실시형태 1에 있어서, 상기 약학 조성물은 17 내지 38 중량%의 N-(5-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아미드 메실레이트; 60 내지 77 중량%의, 미세결정질 셀룰로오스와 만니톨의 조합; 2.5 내지 3 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨; 및 0.75 내지 1.25 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 약학 조성물.
16.
선행하는 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 콜로이드성 이산화규소를 추가로 포함하는, 약학 제형.
17.
실시형태 16에 있어서, 상기 콜로이드성 이산화규소는 소수성 콜로이드성 이산화규소인, 약학 제형.
18.
실시형태 16 또는 실시형태 17에 있어서, 상기 콜로이드성 이산화규소는 약학 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.50 중량%의 양으로 존재하는, 약학 제형.
19.
실시형태 15에 있어서, N-(5-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아미드 메실레이트는 217 ± 2℃에서 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량계(DSC) 서모그램을 갖는 결정형인, 약학 조성물.
20.
선행하는 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 상기 활성 성분은 희석제의 조합에 대해 1:1.5 내지 1:4의 중량비로 약학 제형에 존재하는, 약학 제형.
21.
선행하는 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 상기 활성 성분은 희석제의 조합에 대해 1:1.8 내지 1:3.9의 중량비로 약학 제형에 존재하는, 약학 제형.
22.
선행하는 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 상기 활성 성분은 약학 제형의 총 중량에 대하여 15 내지 35 중량%의 양으로 존재하는, 약학 제형.
23.
선행하는 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 상기 활성 성분은 약학 제형의 총 중량에 대하여 18 내지 35 중량%의 양으로 존재하는, 약학 제형.
24.
선행하는 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 상기 활성 성분은 약학 제형의 총 중량에 대하여 약 20 중량%의 양으로 존재하는, 약학 제형.
25.
실시형태 1 내지 실시형태 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 활성 성분은 약학 제형의 총 중량에 대하여 약 25 중량%의 양으로 존재하는, 약학 제형.
26.
실시형태 1 내지 실시형태 23 중 어느 하나에 따른 약학 제형으로서,
약 80 mg 라제르티닙 유리 염기와 등가인 양, 바람직하게는 약 95 내지 98 mg, 보다 바람직하게는 약 96.48 mg 양의 라제르티닙 메실레이트(예를 들어, 라제르티닙 메실레이트 일수화물),
약 216 내지 219 mg, 보다 바람직하게는 약 218.32 mg 양의 미세결정질 셀룰로오스,
약 48 내지 52 mg, 보다 바람직하게는 약 50 mg 양의 만니톨,
약 7 내지 10 mg, 보다 바람직하게는 약 9.5 mg 양의 크로스카르멜로스 나트륨,
약 1 내지 3 mg, 보다 바람직하게는 약 1.9 mg 양의 콜로이드성 이산화규소, 및
약 2 내지 5 mg, 보다 바람직하게는 약 3.8 mg 양의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 약학 제형.
27.
실시형태 1 내지 실시형태 23 중 어느 하나에 따른 약학 제형으로서,
약 80 mg 라제르티닙 유리 염기와 등가인 양, 바람직하게는 약 95 내지 98 mg, 보다 바람직하게는 96.48 mg 양의 라제르티닙 메실레이트(예를 들어, 라제르티닙 메실레이트 일수화물),
약 286 내지 290 mg, 보다 바람직하게는 약 288.47 mg 양의 미세결정질 셀룰로오스,
약 64 내지 68 mg, 보다 바람직하게는 약 66 mg 양의 만니톨,
약 10 내지 14 mg, 보다 바람직하게는 약 12 mg 양의 크로스카르멜로스 나트륨,
약 1 내지 4 mg, 보다 바람직하게는 약 2.35 mg 양의 콜로이드성 이산화규소, 및
약 3 내지 6 mg, 보다 바람직하게는 약 4.7 mg 양의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 약학 제형.
28.
실시형태 1 내지 실시형태 23 중 어느 하나에 따른 약학 제형으로서,
약 240 mg 라제르티닙 유리 염기와 등가인 양, 바람직하게는 약 287 내지 291 mg, 보다 바람직하게는 약 289.44 mg 양의 라제르티닙 메실레이트(예를 들어, 라제르티닙 메실레이트 일수화물),
약 652 내지 656 mg, 보다 바람직하게는 약 654.96 mg 양의 미세결정질 셀룰로오스,
약 148 내지 152 mg, 보다 바람직하게는 약 150 mg 양의 만니톨,
약 26 내지 30 mg, 보다 바람직하게는 약 28.5 mg 양의 크로스카르멜로스 나트륨,
약 4 내지 7 mg, 보다 바람직하게는 약 5.7 mg 양의 콜로이드성 이산화규소, 및
약 9 내지 13 mg, 보다 바람직하게는 약 11.4 mg 양의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 약학 제형.
29.
실시형태 26 내지 실시형태 28 중 어느 하나에 따른 약학 제형으로서, 상기 라제르티닙 메실레이트(예를 들어, 라제르티닙 메실레이트 일수화물)는 5.614 ± 0.2, 12.394 ± 0.2, 14.086 ± 0.2, 17.143 ± 0.2, 18.020 ± 0.2, 19.104 ± 0.2, 21.585 ± 0.2, 22.131 ± 0.2, 및 22.487 ± 0.2도의 2θ(세타) 각도에서 존재하는 PXRD(분말 X선 회절) 그래프에서 회절 피크를 갖는 결정형인, 약학 제형.
30.
실시형태 26 내지 실시형태 29 중 어느 하나에 있어서, 상기 라제르티닙 메실레이트(예를 들어, 라제르티닙 메실레이트 일수화물)는 5.614, 12.394, 14.086, 17.143, 18.020, 19.104, 21.585, 22.131, 및 22.487°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 갖는 결정형인, 약학 제형.
31.
실시형태 26 내지 실시형태 30 중 어느 하나에 있어서, 상기 라제르티닙 메실레이트(예를 들어, 라제르티닙 메실레이트 일수화물)는 210 내지 230℃, 바람직하게는 217 ± 2℃에서 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량계(DSC) 서모그램을 갖는 결정형인, 약학 제형.
32.
실시형태 26 내지 실시형태 31 중 어느 하나에 있어서, 정제 형태에서, 정제는 선택적으로 코팅 물질을 추가로 포함하는, 약학 제형.
33A.
환자의 암을 치료하는 방법으로서, 실시형태 1 내지 실시형태 32 중 어느 하나에 따른 약학 제형을 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
33B.
실시형태 1 내지 실시형태 32 중 어느 하나에 따른 약학 제형의 용도로서, 암(예를 들어, 폐암, 예컨대 비소세포 폐암)의 치료에 사용하기 위한, 약학 제형.
33C.
실시형태 1 내지 실시형태 32 중 어느 하나에 따른 약학 제형의 용도로서, 암(예를 들어, 폐암, 예컨대 비소세포 폐암) 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한, 용도.
34.
실시형태 33A, 실시형태 33B 또는 실시형태 33C 중 어느 하나에 있어서, 환자는 폐암으로 진단된 것인, 방법 또는 용도.
35.
실시형태 33A, 실시형태 33B 또는 실시형태 33C 중 어느 하나에 있어서, 환자는 비소세포 폐암으로 진단된 것인, 방법 또는 용도.
36.
실시형태 33A, 실시형태 33B 또는 실시형태 33C 중 어느 하나에 있어서, 환자는 표피 성장 인자 수용체 돌연변이 양성(EGFRm+) 진행성 비소세포 폐암으로 진단된 것인, 방법 또는 용도.
37.
실시형태 33A, 실시형태 33B 또는 실시형태 33C, 또는 실시형태 34 내지 실시형태 36 중 어느 하나에 있어서, 환자는 이전에 표피 성장 인자 수용체 티로신 키나제 억제제(EGFR-TKI) 요법에 대한 진행성 질환이 있었던 것인, 방법 또는 용도.
38.
실시형태 33A, 실시형태 33B 또는 실시형태 33C, 또는 실시형태 34 내지 실시형태 37 중 어느 하나에 있어서, 환자는 하나 이상의 EGFR 돌연변이; 예를 들어, EGFR T790M 돌연변이를 갖는, 방법 또는 용도.
39.
실시형태 33A, 실시형태 33B 또는 실시형태 33C, 또는 실시형태 34 내지 실시형태 38 중 어느 하나에 있어서, 약학 제형을 매일 투여하는 단계를 포함하는, 방법 또는 용도.
40.
실시형태 33A, 실시형태 33B 또는 실시형태 33C, 또는 실시형태 34 내지 실시형태 38 중 어느 하나에 있어서, 약학 제형을 매일 한 번 투여하는 단계를 포함하는, 방법 또는 용도.
41.
실시형태 33A, 실시형태 33B 또는 실시형태 33C, 또는 실시형태 34 내지 실시형태 40 중 어느 하나에 있어서, 1일 약 240 mg의 라제르티닙 유리 염기를 제공하는 양으로 약학 제형을 투여하는 단계(예를 들어, 각 정제가 약 80 mg의 라제르티닙 유리 염기의 등가물을 함유하는 1일 3개의 정제를 투여함으로써, 또는 정제가 약 240 mg의 라제르티닙 유리 염기의 등가물을 함유하는 1일 1개의 정제를 투여함으로써)를 포함하는, 방법 또는 용도.
42.
실시형태 33A, 실시형태 33B 또는 실시형태 33C, 또는 실시형태 34 내지 실시형태 40 중 어느 하나에 있어서, 1일 약 80 mg의 라제르티닙 유리 염기를 제공하는 양으로 약학 제형을 투여하는 단계(예를 들어, 정제가 약 80 mg의 라제르티닙 유리 염기의 등가물을 함유하는 1일 1개의 정제를 투여함으로써)를 포함하는, 방법 또는 용도.
43.
실시형태 33A, 실시형태 33B 또는 실시형태 33C, 또는 실시형태 34 내지 실시형태 40 중 어느 하나에 있어서, 1일 약 160 mg의 라제르티닙 유리 염기를 제공하는 양으로 약학 제형을 투여하는 단계(예를 들어, 각 정제가 약 80 mg의 라제르티닙 유리 염기의 등가물을 함유하는 1일 2개의 정제를 투여함으로써)를 포함하는, 방법 또는 용도.
44.
실시형태 33A, 실시형태 33B 또는 실시형태 33C, 또는 실시형태 34 내지 실시형태 40 중 어느 하나에 있어서, 1일 약 320 mg의 라제르티닙 유리 염기를 제공하는 양으로 약학 제형을 투여하는 단계(예를 들어, 각 정제가 약 80 mg의 라제르티닙 유리 염기의 등가물을 함유하는 1일 4개의 정제를 투여함으로써, 또는 1개의 정제가 약 240 mg의 라제르티닙 유리 염기의 등가물을 함유하고, 1개의 정제가 약 80 mg의 라제르티닙 유리 염기의 등가물을 함유하는 1일 2개의 정제를 투여함으로써)를 포함하는, 방법 또는 용도.
45.
실시형태 33A, 실시형태 33B 또는 실시형태 33C, 또는 실시형태 34 내지 실시형태 44 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 추가 항암제와의 조합 요법의 일부로서 약학 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 방법 또는 용도.
46.
실시형태 45에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 항암제는 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체를 포함하는, 방법 또는 용도.
47.
실시형태 46에 있어서, 이중특이성 항-EGFR/c-Met 항체는 JNJ-61186372(JNJ-372)(본원에 인용되어 포함된, 미국 특허 제9,593,164호 및 미국 특허출원공개 제2020/0360394호에 기술된 바와 같음)인, 방법 또는 용도.
실시예
실시예 1 - 약학 조성물의 제조 및 압축 시험
비교 조성물의 제조. 본 개시내용에 따른 약학 조성물에 대한 제조 가능성을 평가하기 위해 이전에 개발된 투여 형태를 제조하고 압축 연구에 적용하였다.
비교 조성물의 조성은 하기 표 1과 같다. 본원에 사용되는 코어 정제는 바람직하게는 코팅 물질이 없는 정제를 의미한다. 본원에 사용되는 코팅된 정제는 바람직하게는 코어 정제와 또한 코팅 물질을 포함하는 정제를 의미한다.
[표 1]
비교 조성물의 제조 공정은 하기와 같다:
i.
배치당 계량된 수량의 라제르티닙 메실레이트를 #20 메쉬 스크린에 통과시키고, 빈으로 옮긴다.
ii.
계량된 수량의 미세결정질 셀룰로오스(Vivapur 112)를 단계 i.에 첨가하고, 적절한 블렌더를 사용하여 정의된 회전 수 동안 재료를 블렌딩한다.
iii.
계량된 수량의 만니톨과 크로스카르멜로스 나트륨을 단계 ii.에 첨가하고, 적절한 블렌더를 사용하여 정의된 회전 수 동안 조합물을 블렌딩한다.
iv.
마그네슘 스테아레이트를 적합한 스크린에 통과시키고, 단계 iii.의 블렌드에 첨가하였다.
v.
단계 iv.의 재료를 적절한 블렌더를 사용하여 정의된 회전 수 동안 블렌딩하였다.
vi.
단계 v.의 블렌드를 회전 압축 기계 및 적합한 정제 도구를 사용하여 평균 중량이 235 mg인 정제로 압축하였다.
vii.
Opadry amb 80W62680 코팅 물질을 믹서가 장착된 적절한 용기를 사용하여 정제수의 소용돌이에 분산시켰다. 정해진 시간 동안 덩어리가 없을 때까지 혼합한다.
viii.
단계 vi.의 코어 정제는 유공 필름 코팅 장비에서 사전 정의된 중량 증가까지 단계 vii.의 코팅 현탁액을 사용하여 필름 코팅하였다.
ix.
필름-코팅된 정제를 빼서, 적절하게 포장하였다.
비교 조성물의 압축 시험. 비교 조성물의 특정 배치 상에서 압축 연구를 실행했다. 동력 보조 회전식 정제 프레스를 사용하여 압축을 실행했다. 통상적으로, 사전 압축력, 압축력, 및 압축 속도와 같은 공정 매개변수는 경도, 두께, 붕해 시간, 및 파쇄도와 같은 정제 공정 중 제어에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 압축 연구의 결과는, 공정이 견고한지, 규모 확장 및 상업적 제조 가능성에 대해 허용 가능 범위 내의 공정 중 관리(IPC: In Process Controls)를 쾌적하게 보장할 수 있는지 확인한다. 정제 샘플은 부하를 건(challenged) 각 압축 연구 프로파일 실행에서 수집하고, 상기에서 언급한 IPC에 대해 평가하였다.
하기 IPC 시험 방법을 사용하여 정제 특성을 평가했다:
A.
외관: 육안 검사
B.
중량: 중량 측정, 정제의 중량은 분석 저울을 사용하여 측정한다.
C.
두께: 두께 측정, 정제의 두께는 마이크로미터를 사용하여 측정한다.
D.
경도: 경도 측정: 정제를 모루 사이(또는 2개의 큰 압반 사이, 그 중 하나는 정제에 충분한 힘을 가하여 파단을 유발함)에 놓고 정제를 바로 깨뜨리는 파쇄 강도를 기록한다.
E.
파쇄성: Ph.Eur. 2.9.7 / USP 시험 <1216>: 단위 중량이 650 mg 이하인 정제의 경우, 가능한 한 6.5 g에 해당하는 전체 정제 샘플을 취함. 단위 중량이 650 mg을 초과하는 정제의 경우, 전체 정제 10개의 샘플을 취한다. 시험 전에 정제의 먼지를 조심스럽게 제거해야 한다. 정제 샘플의 무게를 정확하게 측정하고, 정제를 드럼에 넣는다. 드럼을 100회 회전시키고, 정제를 제거한다. 이전과 같이 정제에서 들뜬 먼지를 제거하고, 정확하게 무게를 잰다. 일반적으로, 시험은 한 번 실행한다. 텀블링 후 정제 샘플 중 명확하게 금이 갔거나, 쪼개졌거나, 부서진 정제가 있는 경우, 샘플은 시험에 불합격한 것이다. 결과를 해석하기 어렵거나, 중량 손실이 목표 값보다 큰 경우, 시험을 두 번 반복하고, 세 번의 시험의 평균을 결정한다. 1.0% 이하의 3개 샘플의 최대 평균 중량 손실은 대부분의 제품에 대해 허용되는 것으로 간주된다.
F.
붕해시험: 이 시험은 정제를 실험 조건에서 액체 매질에 넣었을 때 규정된 시간 내에 붕해되는지 여부를 확인하는 시험이다. 바스켓의 6개 튜브에 각각 1회 용량 단위를 넣고, 필요한 경우 디스크를 추가한다. 37℃ ± 2℃로 유지되는 물을 사용하여 장치를 작동시킨다. 정제가 완전히 분해되는 시간을 기록한다.
하기 표 2 및 3에 압축 연구 중 코어 정제 IPC에 연결된 비교 조성물의 성능에 대한 실험예가 제공되어 있다.
[표 2]
[표 3]
본조성물의 제조. 본 개시내용에 따른 예시적인 조성물은 하기 표 4에 제공된 바와 같은 물질로부터 제조하였다.
[표 4]
본 조성물의 제조 공정은 하기와 같다:
i.
배치당 계량된 수량의 라제르티닙 메실레이트 및 Aerosil R972를 적합한 스크린에 통과시키고, 빈으로 옮기고, 적절한 블렌더를 사용하여 정의된 회전 수 동안 블렌딩하였다.
ii.
계량된 수량의 만니톨, 미세결정질 셀룰로오스, 및 크로스카르멜로스 나트륨을 단계 i.의 블렌드에 첨가하고, 적절한 블렌더를 사용하여 정의된 회전 수 동안 블렌딩하였다.
iii.
마그네슘 스테아레이트를 적합한 스크린에 통과시키고, 단계 ii.의 블렌드에 첨가하였다.
iv.
단계 iii.의 재료를 적절한 블렌더를 사용하여 정의된 회전 수 동안 블렌딩하였다.
v.
단계 iv.의 블렌드를 회전 압축 기계 및 적합한 정제 도구를 사용하여 평균 중량이 470 mg인 정제로 압축하였다.
vi.
Opadry amb 80W62680 코팅 물질을 믹서가 장착된 적절한 용기를 사용하여 정제수의 소용돌이에 분산시켰다. 정해진 시간 동안 덩어리가 없을 때까지 혼합하였다.
vii.
단계 v.의 코어 정제는 유공 필름 코팅 장비에서 사전 정의된 중량 증가까지 단계 vi.의 코팅 현탁액을 사용하여 필름 코팅하였다.
viii.
필름-코팅된 정제를 빼서, 적절하게 포장하였다.
본 조성물의 대안적인 제조 공정은 하기와 같다:
i.
배치당 계량된 수량의 라제르티닙 메실레이트, Aerosil R972, 만니톨, 미세결정질 셀룰로오스, 및 크로스카르멜로스 나트륨을 적합한 스크린에 통과시키고, 빈으로 옮기고, 적절한 블렌더를 사용하여 정의된 회전 수 동안 블렌딩하였다.
ii.
마그네슘 스테아레이트를 적합한 스크린에 통과시키고, 단계 ii.의 블렌드에 첨가한다.
iii.
단계 iii.의 재료를 적절한 블렌더를 사용하여 정의된 회전 수 동안 블렌딩한다.
iv.
단계 iv.의 블렌드를 회전 압축 기계 및 적합한 정제 도구를 사용하여 평균 중량이 470 mg인 정제로 압축한다.
v.
Opadry amb 80W62680 코팅 물질을 믹서가 장착된 적절한 용기를 사용하여 정제수의 소용돌이에 분산시킨다. 정의된 시간 동안 덩어리가 없을 때까지 혼합한다.
vi.
단계 v.의 코어 정제는 유공 필름 코팅 장비에서 사전 정의된 중량 증가까지 단계 vi.의 코팅 현탁액을 사용하여 필름 코팅한다.
vii.
필름 코팅된 정제를 빼서 적절하게 포장한다.
본 조성물의 압축 시험. 본 제형의 일부 배치에 대해 압축 연구를 수행하였다. 동력 보조 회전식 정제 프레스를 사용하여 압축을 실행하였다. 통상적으로, 사전 압축력, 압축력, 및 압축 속도와 같은 공정 매개변수는 경도, 두께, 붕해 시간, 및 파쇄도와 같은 정제 공정 중 제어에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 압축 연구의 결과는, 공정이 견고한지, 규모 확장 및 상업적 제조 가능성에 대해 허용 가능 범위 내의 공정 중 관리(IPC)를 쾌적하게 보장할 수 있는지 확인되었다. 정제 샘플은 부하를 건 각 압축 연구 프로파일 실행에서 수집하고, 상기에서 언급한 IPC에 대해 평가하였다.
하기 시험 방법을 사용하여 공정 중 정제 특성을 평가하였다:
A.
외관: 육안 검사
B.
중량: 중량 측정, 정제의 중량은 분석 저울을 사용하여 측정한다.
C.
두께: 두께 측정, 정제의 두께는 마이크로미터를 사용하여 측정한다.
D.
경도: 경도 측정: 정제를 모루 사이(또는 2개의 큰 압반 사이, 그 중 하나는 정제에 충분한 힘을 가하여 파단을 유발함)에 놓고 정제를 바로 깨뜨리는 파쇄 강도를 기록한다.
E.
파쇄성: Ph.Eur. 2.9.7 / USP 시험 <1216>: 단위 중량이 650 mg 이하인 정제의 경우, 가능한 한 6.5 g에 해당하는 전체 정제 샘플을 취함. 단위 중량이 650 mg을 초과하는 정제의 경우, 전체 정제 10개의 샘플을 취한다. 시험 전에 정제의 먼지를 조심스럽게 제거해야 한다. 정제 샘플의 무게를 정확하게 측정하고, 정제를 드럼에 넣는다. 드럼을 100회 회전시키고, 정제를 제거한다. 이전과 같이 정제에서 들뜬 먼지를 제거하고, 정확하게 무게를 잰다. 일반적으로, 시험은 한 번 실행한다. 텀블링 후 정제 샘플 중 명확하게 금이 갔거나, 쪼개졌거나, 부서진 정제가 있는 경우, 샘플은 시험에 불합격한 것이다. 결과를 해석하기 어렵거나, 중량 손실이 목표 값보다 큰 경우, 시험을 두 번 반복하고, 세 번의 시험의 평균을 결정한다. 1.0% 이하의 3개 샘플의 최대 평균 중량 손실은 대부분의 제품에 대해 허용되는 것으로 간주된다.
G.
정제의 붕해시간: 붕해시험: 이 시험은 정제를 실험 조건에서 액체 매질에 넣었을 때 규정된 시간 내에 붕해되는지 여부를 확인하는 시험이다. 바스켓의 6개 튜브에 각각 1회 용량 단위를 넣고, 필요한 경우 디스크를 추가한다. 37℃ ± 2℃로 유지되는 물을 사용하여 장치를 작동시킨다. 정제가 완전히 분해되는 시간을 기록한다.
하기 표 5 및 7에 압축 연구 중 코어 정제 IPC에 연결된 시험한 본 조성물의 성능에 대한 각각의 실험예가 제공되어 있다. 시험된 모든 조성물은 표 4의 내용에 따랐다.
[표 5]
[표 6]
[표 7]
도 1은 측정된 압축력 대 정제 경도에 대한 비교 제형 및 본 개시내용에 따른 제형 간의 비교를 예시한다. 종래 기술의 비교 제형은 5 내지 16 kN 범위의 압축력에 대해 평균 정제 경도 3 내지 9 kp 사이의 경도 프로파일 윈도우에 대한 매우 좁은 압축력을 나타냈다. 8 내지 17 kN의 유사한 압축력 범위에 대해, 본 제형은 평균 정제 경도의 14 내지 25 kp 사이의 넓은 경도 프로파일 윈도우를 나타냈다.
실시예 2 내지 11 - 추가 본 조성물의 제조 및 압축 시험
실시예 2
실시예 1에서 본 조성물에 대해 기재된 제조 및 압축 시험 절차를 사용하여(특히, "대체 제조 공정"을 사용함), 80 mg 라제르티닙 정제를 나타내는 추가의 본 조성물을 제조하고 시험하였다. 표 8은 정제 내 성분 및 이들의 양을 나타내고, 표 9는 중간 규모 배치(약 14.6 ㎏)로부터 제조된 조성물의 압축 시험 결과를 제공한다.
[표 8]
[표 9]
도 2는 표 8에 따른 조성물의 압축력 프로파일 연구의 결과를 예시한다.
실시예 3
실시예 1에서 본 조성물에 대해 기재된 제조 및 압축 시험 절차를 사용하여, 80 mg 라제르티닙 정제를 나타내는 추가의 본 조성물을 제조하고 시험하였다. 표 10은 정제 내 성분 및 이들의 양을 나타내고, 표 11은 조성물의 압축 시험 결과를 제공한다.
[표 10]
[표 11]
도 3은 표 10에 따른 조성물의 압축력 프로파일 연구의 결과를 예시한다.
실시예 4
실시예 1에서 본 조성물에 대해 기재된 제조 및 압축 시험 절차를 사용하여, 추가 80 mg 라제르티닙 정제를 나타내는 추가의 본 조성물을 제조하고 시험하였다. 표 12는 정제 내 성분 및 이들의 양을 나타내고, 표 13은 조성물의 압축 시험 결과를 제공한다.
[표 12]
[표 13]
도 4는 표 12에 따른 조성물의 압축력 프로파일 연구의 결과를 예시한다.
실시예 5
실시예 1에서 본 조성물에 대해 기재된 제조 및 압축 시험 절차를 사용하여, 추가 80 mg 라제르티닙 정제를 나타내는 추가의 본 조성물을 제조하고 시험하였다. 표 14는 정제 내 성분 및 이들의 양을 나타내고, 표 15는 조성물의 압축 시험 결과를 제공한다.
[표 14]
[표 15]
도 5는 표 14에 따른 조성물의 압축력 프로파일 연구의 결과를 예시한다.
실시예 6
실시예 1에서 본 조성물에 대해 기재된 제조 및 압축 시험 절차를 사용하여, 추가 80 mg 라제르티닙 정제를 나타내는 추가의 본 조성물을 제조하고 시험하였다. 표 16은 정제 내 성분 및 이들의 양을 나타내고, 표 17은 조성물의 압축 시험 결과를 제공한다.
[표 16]
[표 17]
도 6은 표 16에 따른 조성물의 압축력 프로파일 연구의 결과를 예시한다.
실시예 7
실시예 1에서 본 조성물에 대해 기재된 제조 및 압축 시험 절차를 사용하여, 추가 80 mg 라제르티닙 정제를 나타내는 추가의 본 조성물을 제조하고 시험하였다. 표 18은 정제 내 성분 및 이들의 양을 나타내고, 표 19는 조성물의 압축 시험 결과를 제공한다.
[표 18]
[표 19]
도 7은 표 18에 따른 조성물의 압축력 프로파일 연구의 결과를 예시한다.
실시예 8
실시예 1에서 본 조성물에 대해 기재된 제조 및 압축 시험 절차를 사용하여, 160 mg 라제르티닙 정제를 나타내는 추가의 본 조성물을 제조하고 시험하였다. 표 20은 정제 내의 성분과 이들의 양을 나타내고, 표 21은 조성물의 압축 시험의 제안된 결과를 제공하며, 즉, 압축은 목표 조건으로만 나타내며 - 이러한 규모에서는 압축 프로파일이 생성되지 않았다.
[표 20]
[표 21]
실시예 9
실시예 1에서 본 조성물에 대해 기재된 제조 및 압축 시험 절차를 사용하여(특히, "대체 제조 공정"을 사용함), 240 mg 라제르티닙 정제를 나타내는 추가의 본 조성물을 제조하고 시험하였다. 표 22는 정제 내 성분 및 이들의 함량을 나타내며, 표 23은 중간 규모 배치(약 20 ㎏)에서 제조한 조성물의 압축 시험 결과를 제공한다.
[표 22]
[표 23]
도 8은 표 22에 따른 조성물의 압축력 프로파일 연구의 결과를 예시한다.
실시예 10
실시예 1에서 본 조성물에 대해 기재된 제조 및 압축 시험 절차를 사용하여, 240 mg 라제르티닙 정제를 나타내는 추가의 본 조성물을 제조하고 시험하였다. 표 24는 정제 내 성분 및 이들의 양을 나타내고, 표 25는 조성물의 압축 시험 결과를 제공한다.
[표 24]
[표 25]
도 9는 표 24에 따른 조성물의 압축력 프로파일 연구의 결과를 예시한다.
실시예 11
실시예 1에서 본 조성물에 대해 기재된 제조 및 압축 시험 절차를 사용하여, 120 mg 라제르티닙 정제를 나타내는 추가의 본 조성물을 제조하고 시험하였다. 표 26은 정제 내의 성분과 이들의 양을 나타내고, 표 27은 조성물의 압축 시험의 제안된 결과를 제공하며, 즉, 압축은 목표 조건으로만 나타내며 - 이러한 규모에서는 압축 프로파일이 생성되지 않았다.
[표 26]
[표 27]
실시예 12
실시예 1에서 상기 기재된 제조 및 압축 시험 절차를 사용하여, 하기 표 28 내지 31에 기재된 바와 같은 성분 및 각각의 비율을 사용하여 본 개시내용에 따른 추가 조성물을 제조한다.
[표 28]
[표 29]
[표 30]
[표 31]
실시예 13
실시예 1에서 상기 기재된 제조 및 압축 시험 절차를 사용하여, 하기 표 32 내지 34에 기재된 바와 같은 성분 및 각각의 비율을 사용하여 본 개시내용에 따른 추가 조성물을 제조한다.
[표 32]
[표 33]
[표 34]
실시예 14
실시예 1에서 상기 기재된 제조 및 압축 시험 절차를 사용하여, 하기 표 35 내지 38에 기재된 바와 같은 성분 및 각각의 비율을 사용하여 본 개시내용에 따른 추가 조성물을 제조한다.
[표 35]
[표 36]
[표 37]
[표 38]
실시예 15
실시예 1에서 상기 기재된 제조 및 압축 시험 절차를 사용하여, 하기 표 39 내지 41에 기재된 바와 같은 성분 및 각각의 비율을 사용하여 본 개시내용에 따른 추가 조성물을 제조한다. 표 39 내지 41 각각은 코팅 물질이 도시된 바와 같이 Opadry® QX 321A220024 또는 Opadry® AMB Yellow 80W62680이고, 각각의 코어 정제가, 도시된 양의 라제르티닙 메실레이트 일수화물, 미세결정질 셀룰로오스, 만니톨, 크로스카르멜로스 나트륨, 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 필름-코팅된 코어 정제의 약학 제형을 제공한다.
[표 39]
[표 40]
[표 41]
Claims (25)
- 경구 투여용 약학 조성물로서, 상기 약학 조성물은 활성 성분으로서 N-(5-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아미드(라제르티닙), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 또는 용매화물; 및 희석제로서의 (i) 셀룰로오스 유도체와 (ii) 당 또는 폴리올의 조합을 포함하며, 상기 셀룰로오스 유도체 및 당 또는 폴리올은 1:0.10 내지 1:0.40의 중량비로 약학 조성물에 존재하는, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 셀룰로오스 유도체 및 당 또는 폴리올은 1:0.15 내지 1:0.40의 중량비로 약학 조성물에 존재하는, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 셀룰로오스 유도체 및 당 또는 폴리올은 1:0.20 내지 1:0.30의 중량비로 약학 조성물에 존재하는, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 셀룰로오스 유도체 및 당 또는 폴리올은 1:0.20 내지 1:0.25의 중량비로 약학 조성물에 존재하는, 약학 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 하나에 있어서, 상기 셀룰로오스 유도체는 미세결정질 셀룰로오스인, 약학 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 하나에 있어서, 상기 당 또는 폴리올은 만니톨인, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 붕해제로서 크로스카르멜로스 나트륨을 추가로 포함하는, 약학 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 크로스카르멜로스 나트륨은 상기 조성물의 총 중량에 대하여 2 내지 3 중량%의 범위로 존재하는, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트를 추가로 포함하는, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 붕해제로서 크로스카르멜로스 나트륨 및 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트를 추가로 포함하는, 약학 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 하나에 있어서, 상기 활성 성분은 N-(5-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아미드 메실레이트인, 약학 조성물.
- 제11항에 있어서, N-(5-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아미드 메실레이트는 5.614, 12.394, 14.086, 17.143, 18.020, 19.104, 21.585, 22.131, 및 22.487°2θ ± 0.2°2θ에서 피크를 갖는 PXRD 패턴을 갖는 결정형인, 약학 조성물.
- 제11항에 있어서, N-(5-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아미드 메실레이트는 210 내지 230℃에서 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량계(DSC) 서모그램(thermogram)을 갖는 결정형인, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 15 내지 40 중량%의 N-(5-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아미드 메실레이트; 55 내지 80 중량%의, 미세결정질 셀룰로오스와 만니톨의 조합; 2 내지 3 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨; 및 0.5 내지 2 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 17 내지 38 중량%의 N-(5-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아미드 메실레이트; 60 내지 77 중량%의, 미세결정질 셀룰로오스와 만니톨의 조합; 2.5 내지 3 중량%의 크로스카르멜로스 나트륨; 및 0.75 내지 1.25 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 약학 조성물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 하나에 있어서, 콜로이드성 이산화규소를 추가로 포함하는, 약학 제형.
- 제16항에 있어서, 상기 콜로이드성 이산화규소는 소수성 콜로이드성 이산화규소인, 약학 제형.
- 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 콜로이드성 이산화규소는 약학 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.50 중량%의 양으로 존재하는, 약학 제형.
- 제15항에 있어서, N-(5-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-모르폴리노페닐)아크릴아미드 메실레이트는 217 ± 2℃에서 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량계(DSC) 서모그램을 갖는 결정형인, 약학 조성물.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 하나에 있어서, 상기 활성 성분은 희석제의 조합에 대해 1:1.5 내지 1:4의 중량비로 약학 제형에 존재하는, 약학 제형.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 하나에 있어서, 상기 활성 성분은 희석제의 조합에 대해 1:1.8 내지 1:3.9의 중량비로 약학 제형에 존재하는, 약학 제형.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 하나에 있어서, 상기 활성 성분은 약학 제형의 총 중량에 대하여 15 내지 35 중량%의 양으로 존재하는, 약학 제형.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 하나에 있어서, 상기 활성 성분은 약학 제형의 총 중량에 대하여 18 내지 35 중량%의 양으로 존재하는, 약학 제형.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 하나에 있어서, 상기 활성 성분은 약학 제형의 총 중량에 대하여 약 20 중량%의 양으로 존재하는, 약학 제형.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 하나에 있어서, 상기 활성 성분은 약학 제형의 총 중량에 대하여 약 25 중량%의 양으로 존재하는, 약학 제형.
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