JP7419572B2 - 小児がん治療用医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、アレクチニブまたはその塩を含有する、２歳未満の小児がん治療用医薬組成物、液剤、懸濁剤、使用、方法等に関する。

近年、神経芽腫におけるALK（Anaplastic Lymphoma Kinase）遺伝子の変異や増幅の検出をきっかけに小児に好発するがん種を含む複数の芽腫や肉腫における「ALK異常」の存在が明らかになってきている。

小児/思春期・若年成人世代に好発する未分化大細胞リンパ腫（以下、ALCL）と炎症性筋線維芽細胞腫瘍（以下、IMT）においては比較的早期にALK融合遺伝子の発現が報告された。ALCLにおいては、t(2;5)(p23;q35)転座によるNPM-ALK融合遺伝子の存在が1994年に初めて報告され、その後NPM-ALKを含む数種のALKの融合遺伝子がALCLの65-85%に発現することが判明している(非特許文献1：Science. 1994 Mar 4;263(5151):1281-4., 非特許文献2：Blood. 1997 Mar 1;89(5):1483-90.)。IMTは肺や軟部組織に好発する比較的稀な軟部肉腫であり、10～20代に好発する。2000年に、IMTにおけるTPM3/4-ALK融合遺伝子が明らかになると、その後IMTの約50%にTPM3/4-ALK融合遺伝子が認められ、ALK転座は小児例に多いことが報告されている(非特許文献3：Am J Pathol. 2000 Aug;157(2):377-84)。最近の研究では、IMTにはTPK3/4-ALK融合遺伝子以外の異なる組み合わせのALK融合を有する例が存在することが判明しており、IMTの大部分にALK融合遺伝子が検出されると報告されている(非特許文献4：Cancer Discov. 2014 Aug;4(8):889-95)。

神経芽腫についても、8～14%にALK遺伝子の増幅や変異が認められることが報告され(非特許文献5：Biochem J. 2008 Dec 1;416(2):153-9)、神経芽腫の1～2%を占める家族性神経芽腫においてALK遺伝子の生殖細胞系列変異が検出されることが判明した(非特許文献6：Nature. 2008 Oct 16;455(7215):930-5.)。また、横紋筋肉腫においても、ALKタンパクの増幅や、ATIC-ALK融合遺伝子の存在が報告されており、報告によりばらつきはあるが「ALK異常」の割合は18～59%であった(非特許文献7：Int J Cancer. 2002 Jul 1;100(1):49-56；非特許文献8：Mod Pathol. 2013 Jun;26(6):772-81；非特許文献9：J Clin Oncol. 2012 Jan 20;30(3):308-15.)。特徴としては、予後不良な組織型である胞巣型横紋筋肉腫において「ALK異常」の割合が高いこと、また転移例や再発例でも70%前後の高い「ALK異常」の割合を示すことが報告されている(非特許文献8, 9)。さらに、ユーイング肉腫においても、50%以上にALKタンパクの発現を認めたという報告があり(非特許文献10：Int J Cancer. 2013 Jul 15;133(2):427-36.)、その他、悪性末梢神経鞘腫瘍や悪性線維性組織球腫、平滑筋肉腫などのいくつかの肉腫においても一定の割合で「ALK異常」を認める腫瘍が存在することが判明している(非特許文献7, 非特許文献11：Mod Pathol. 2002 Sep;15(9):931-8.)。

小児悪性固形腫瘍の再発例の予後は不良であり、がん種によらず全生存期間中央値は概ね1～2年程度であるが、単発の再発例や化学療法に感受性を示す場合などでは、稀に長期生存する患者が存在する。再発小児悪性固形腫瘍に対しては、その希少性から、がん種を問わず確立した標準治療はほとんどなく、がん種によらず有効な小児がんの治療剤が求められている。

第１世代のALK阻害薬であるクリゾチニブについて、米国の小児がん研究グループであるCOG（Children’s Oncology Group）により再発/難治性の小児悪性固形腫瘍、ALK融合遺伝子陽性ALCLと神経芽腫、ALK融合遺伝子陽性IMTを含むその他の悪性固形腫瘍を対象とした臨床開発が行われ、ALK遺伝子異常を有する小児神経芽腫、IMT、ALCLに対して成人用量相当のクリゾチニブの有効性が報告されている（非特許文献１２：Journal of clinical oncology 2017 Oct 1;35(28):3215-21）。

Science. 1994 Mar 4;263(5151):1281-4. Blood. 1997 Mar 1;89(5):1483-90. Am J Pathol. 2000 Aug;157(2):377-84 Cancer Discov. 2014 Aug;4(8):889-95 Biochem J. 2008 Dec 1;416(2):153-9 Nature. 2008 Oct 16;455(7215):930-5. Int J Cancer. 2002 Jul 1;100(1):49-56 Mod Pathol. 2013 Jun;26(6):772-81； J Clin Oncol. 2012 Jan 20;30(3):308-15. Int J Cancer. 2013 Jul 15;133(2):427-36. Mod Pathol. 2002 Sep;15(9):931-8. Journal of clinical oncology 2017 Oct 1;35(28):3215-21

ALK異常は広く様々な小児悪性固形腫瘍に認められ、ALK異常に対するALK阻害剤は小児がん分野の治療開発における重要な標的と考えられており、特に２歳未満の小児がんの治療に、第２世代のALK阻害剤であるアレクチニブを有効成分とする新規な治療剤の提供が望まれている。しかしながら、2歳未満の小児におけるアレクチニブの薬物動態（PK）データは得られておらず、2歳未満の小児については成長に伴う体格変化に加えて、アレクチニブに対する薬物代謝酵素などの発現の発達変化を考慮する必要があった。

上記のような状況において、2歳未満の小児に対し最適化された用法用量の医薬組成物を提供することが望まれている。
すなわち、本発明は、以下の態様の医薬組成物、液剤、懸濁剤、使用、方法を提供する。
＜１＞アレクチニブまたはその塩を、フリー体に換算して20mg～160mgを1日投与量として含有する、生後７か月以上２４か月未満の小児におけるALK異常を有する小児がんの治療用医薬組成物。
＜２＞１）生後7か月以上13か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して20mg～120 mg、
２）生後13か月以上20か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して40mg～120 mg、または、
３）生後20か月以上24か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して80mg～160 mg、
を１日投与量として含有する、ALK異常を有する小児がんの治療用医薬組成物。
＜３＞（ｉ）アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して１回20 mg～60mgを、
１）生後7か月以上13か月未満の小児に対し、１日１回、もしくは１日２回、または
２）生後13か月以上20か月未満の小児に対し、１日２回、あるいは、
（ｉｉ）アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して１回40 mg～80mgを、生後20か月以上24か月未満の小児に対し、１日２回、
投与するための、ALK異常を有する小児がんの治療用医薬組成物
＜４＞前記ALK異常が、ALK融合遺伝子、活性化型遺伝子変異、もしくはコピー数増加であるALK遺伝子異常、または異常が認められるALKタンパクの発現である、＜１＞～＜３＞のいずれか一項に記載の医薬組成物。
＜５＞前記小児がんが、小児悪性固形腫瘍または悪性リンパ腫である、＜１＞～＜４＞のいずれか一項に記載の医薬組成物。
＜５－１＞前記ALK異常を有する小児がんが、ALK陽性小児悪性固形腫瘍またはALK陽性悪性リンパ腫である、＜１＞～＜４＞のいずれか一項に記載の医薬組成物。
＜５－２＞前記小児悪性固形腫瘍が、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、肉腫、中枢神経系腫瘍、皮膚腫瘍、網膜芽細胞腫、肺癌、腎細胞がん、甲状腺未分化がん、胸腺がん、卵巣がん、胆嚢・肝外胆管の上皮性腫瘍、甲状腺がん、胚細胞性腫瘍、悪性線維性組織球腫、食道がん、胃がん、大腸がん、乳がん、または肝臓がんから選択される、＜１＞～＜５－１＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜５－３＞前記悪性リンパ腫が、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫である、＜１＞～＜５－１＞のいずれかに記載の医薬組成物。
＜５－４＞前記非ホジキンリンパ腫が、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞型リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、または未分化大細胞リンパ腫である、＜５－３＞に記載の医薬組成物。
＜６＞前記小児がんが、転移性、治癒切除不能であるか、または再発の病変を有する、＜１＞～＜５－４＞のいずれか一項に記載の医薬組成物。
＜６－１＞前記小児がんが、難治性または再発である、＜１＞～＜５－４＞のいずれか一項に記載の医薬組成物。
＜７＞経口投与または経管投与に用いられる、＜１＞～＜６－１＞のいずれか一項に記載の医薬組成物。
＜８＞前記＜１＞～＜７＞のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、液剤または懸濁剤。
＜９Ａ＞生後７か月以上２４か月未満の小児に投与するためのアレクチニブまたはその塩を含む、下記（ａ）～（ｄ）から選択される少なくとも１つ、あるいは２以上の任意の組み合わせによる特徴を有する、医薬組成物、液剤または懸濁剤：
（ａ）投与量：
(ア)フリー体に換算して20mg～160mgを1日投与量とする；
(イ)１）生後7か月以上13か月未満の小児に対し、フリー体に換算して20mg～120 mg、
２）生後13か月以上20か月未満の小児に対し、フリー体に換算して40mg～120 mg、または、
３）生後20か月以上24か月未満の小児に対し、フリー体に換算して80mg～160 mg、
を１日投与量とする；
(ウ)（ｉ）フリー体に換算して１回20 mg～60mgを、
１）生後7か月以上13か月未満の小児に対し、１日１回、もしくは１日２回、または
２）生後13か月以上20か月未満の小児に対し、１日２回、あるいは、
（ｉｉ）フリー体に換算して１回40 mg～80mgを、
生後20か月以上24か月未満の小児に対し、１日２回投与する；
（ｂ）投与方法：(ア)経口投与；(イ)経管投与；
（ｃ）疾患：
(ア)小児がＡＬＫ異常を有する小児がん（小児悪性固形腫瘍または悪性リンパ腫）を有する；
(イ)小児悪性固形腫瘍が、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、肉腫、中枢神経系腫瘍、皮膚腫瘍、網膜芽細胞腫、肺癌、腎細胞がん、甲状腺未分化がん、胸腺がん、卵巣がん、胆嚢・肝外胆管の上皮性腫瘍、甲状腺がん、胚細胞性腫瘍、悪性線維性組織球腫、食道がん、胃がん、大腸がん、乳がん、または肝臓がんから選択される；
(ウ)悪性リンパ腫が、ホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫（成熟B細胞リンパ腫：バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞型リンパ腫）、リンパ芽球性リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫から選択される；
（ｄ）悪性度：
(ア)難治性または再発；
(イ)転移性、治癒切除不能；
(ウ)先行治療無効。
＜９Ｂ＞前記＜９Ａ＞の医薬組成物、液剤または懸濁剤を製造するための、アレクチニブまたはその塩の使用。
＜９Ｃ＞上記（ａ）～（ｄ）から選択される少なくとも１つ、あるいは２以上の任意の組み合わせによる特徴を有する、アレクチニブまたはその塩を含む医薬組成物を投与することを含む、ALK異常を有する小児がんの治療方法。
＜９－１＞前記ALK異常が、ALK融合遺伝子、活性化型遺伝子変異、もしくはコピー数増加であるALK遺伝子異常、および／または、異常が認められるALKタンパクの発現である、＜９Ａ＞～＜９Ｃ＞のいずれか一項に記載の医薬組成物、液剤、懸濁剤、使用、治療方法。

本発明の医薬組成物、液剤、懸濁剤、使用、方法は、２歳未満の小児がんの治療において有効性や安全性が期待できる、新規な用法用量の医薬組成物を提供する。

図１は生後２４か月未満の仮想日本人に対し、アレクチニブ20mg～80mgを１日２回投与したときのトラフ濃度の推移を示すグラフである。 図２は生後１３か月未満の仮想日本人のアレクチニブ20 mg１日１回投与のCmaxおよびAUC_ssの推移を示すグラフである。 図３は生後１３か月から２４か月未満の仮想日本人に対し、アレクチニブ20mg～40mgを１日２回投与したときのトラフ濃度の推移を示すグラフである。

以下、本発明の定義について説明する。

「アレクチニブ」は、式（Ｉ）

で示される化合物、化合物名では９－エチル－６，６－ジメチル－８－（４－モルホリン－４－イル－ピペリジン－１－イル）－１１－オキソ－６，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｂ］カルバゾール－３－カルボニトリルを意味する。

アレクチニブの「塩」は、薬学的に許容される塩が好ましく、「薬学的に許容される塩」としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩などのカルボン酸塩、または、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩などが含まれる。
好ましくは塩酸塩であり、最も好ましくは一塩酸塩である。
アレクチニブまたはその塩は、公知の方法（例えば、特許4588121号やWO2020/050241に記載の方法）により製造することができる。

アレクチニブの一塩酸塩は、非晶質（WO2016/021707）であっても結晶であってもよく、結晶の場合は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて8.4°、14.0°、16.7°、18.8°、23.3°付近の回折角(2θ)にピークを有する結晶が好ましい（WO2015/163447）。アレクチニブの一塩酸塩の非晶質体は、WO2016/021707に記載の方法により、当該ピークを有する結晶は、WO2015/163447に記載の方法により製造することができる。
アレクチニブまたはその塩は、組成物全体に対し、フリー体に換算して20~70重量%、好ましくは35~60重量%、さらに好ましくは45~50重量％含有する。

本発明の組成物は、賦形剤、滑沢剤、コーティング剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて、周知の方法や、例えば、特許4588121号、特許4918630号、特許5006987号、特許5859712号、WO2020/004630等に記載された方法を用いて製剤化できる。
アレクチニブ塩酸塩は、中外製薬株式会社が開発した、本邦発の、ALKに対して高い選択的阻害活性を有する第２世代ALK阻害薬である。

アレクチニブ塩酸塩は、ALK融合遺伝子陽性の進行・再発非小細胞肺癌（以下NSCLC）患者を対象とした国内第I/II相試験（AF-001JP試験）において高い有効性を示し、日本においては2014年7月に「ALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」について、および2020年2月に「再発または難治性のALK融合遺伝子陽性の未分化大細胞リンパ腫」について、製造販売承認を受けている。また、海外においても、多数の国において、「クリゾチニブに不応または不耐容のALK陽性の転移性（進行）非小細胞肺癌」の治療剤として、欧米等では、「ALK陽性の進行非小細胞肺癌（一次治療）」の治療剤として販売されている。

本発明において「医薬組成物」とは、疾患の治療・予防などに用いられる、少なくとも１つの有効成分と、少なくとも１つの不活性成分を含む混合物を意味する。「有効成分」とは、生体に対し目的の効果を奏する成分を意味し、「不活性成分」は、添加剤などの、有効成分以外の成分を意味する。本発明の一つの態様として、当該医薬組成物は、医薬製剤の製造に用いられる。「医薬製剤」とは、疾患の治療・予防などのための製剤を意味する。

医薬製剤としては、固形製剤ならびに液状製剤が含まれるが、本発明においては、液剤または懸濁剤が好ましい。固形製剤としては、具体的には、錠剤、カプセル剤、液剤、散剤、トローチ剤、咀嚼剤、顆粒剤、ゲル剤、フィルム剤などが挙げられるが、なかでも顆粒剤が好ましい。

本発明の医薬組成物を含む医薬製剤は、賦形剤、滑沢剤、コーティング剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、着色剤、流動化剤、防腐剤、抗酸化剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。

「賦形剤」としては、例えばトウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギコデンプン、コメデンプン、部分アルファ化デンプン、アルファ化デンプン、有孔デンプン等のデンプン類；乳糖水和物、果糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール等の糖または糖アルコール類：無水リン酸水素カルシウム、結晶セルロース、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。好ましい賦形剤としては、デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン、乳糖水和物、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。

「コーティング剤」としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、パラフィ等を挙げることができる。
「崩壊剤」とは、固形製剤を内服後、固体の製剤の速やかな崩壊を促すための成分である。
崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、アルファ化デンプン、塩化ナトリウム、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、無水ケイ酸、カルメロースなどが挙げられる。
崩壊剤の使用量は、本発明の組成物全体または製剤全体に対し、例えば、５重量％以上、好ましくは７．５重量％以上、さらに好ましくは８．５重量％以上、特に好ましくは１０重量％以上である。使用量の上限は、特に限定されないが、例えば３０重量％である。なお、本発明の製剤がコーティング錠等といった皮膜を有する製剤である場合、前記使用量は、該皮膜により被覆される成分全体（カプセルに充てんされる成分全体、コーティングに被覆される成分全体）に対する量である。

「結合剤」としては、例えばポリビニルピロリドン、マクロゴールおよび前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。結合剤の具体例としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、アラビアゴム末などが挙げられる。該結合剤の使用量は、製剤１００重量部に対して、好ましくは０．１～５０重量部、さらに好ましくは０．５～４０重量部である。

「滑沢剤」の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。
界面活性剤または乳化剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ラウロマクロゴール等を挙げることができる。

着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものであれば、いかなるものでもよく、例えば食用黄色５号（サンセットイエロー、米国の食用黄色６号）、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄などが挙げられる。

安定剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；およびソルビン酸を挙げることができる。
「矯味矯臭剤」としては、例えば通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。
「希釈剤」とは、製剤中に含まれる有効成分の希釈等を目的に加えられる不活性成分であり、当該不活性成分として、たとえば、顆粒剤などの固形製剤には、乳糖またはデンプン等の賦形剤やショ糖などが用いられる。

「流動化剤」としては、流動化剤は混合末や顆粒の流動性を改善する目的で使用され、代表例としてタルクや二酸化ケイ素である軽質無水ケイ酸や含水二酸化ケイ素があげられる。ここで、軽質無水ケイ酸は、含水二酸化ケイ素（SiO2・nH2O）（ｎは整数を示す）を主成分とするものであればよく、その具体例として、例えばサイリシア３２０（商品名、富士シリシア化学（株））、アエロジル２００（商品名、日本アエロジル（株））等が挙げられる。

「防腐剤」の好適な例としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが用いられる。
抗酸化剤の好適な例としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸などが用いられる。
上記した添加剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
液剤を製造するための溶媒としては、エタノール、フェノール、クロロクレゾール、精製水、蒸留水等を使用することができる。

本発明において、「顆粒」とは、粉状、塊状、溶液あるいは溶融液状などの原料を、湿式造粒法、乾式造粒法あるいは加熱造粒法等により造粒することによって得られる、ほぼ均一な形状と大きさを持つ粒を意味する。
顆粒の平均粒子径は、例えば１５０μｍ以上、好ましくは１８０μｍ以上、より好ましくは２００μｍ以上、さらに好ましくは２５０μｍ以上、特に好ましくは３００μｍ以上である。顆粒の平均粒子径の上限は、特に限定されないが、例えば１ｍｍである。

平均粒子径は以下の工程を実施することにより得られる；（ｉ）孔径の異なる篩（孔径：８５０, ５００, ３５５, ２５０, １８０, １０６, ７５, ５３, ０μｍ）を重ねた上から、サンプリングした造粒物を加える、（ｉｉ）前記篩を３分間振盪する、（ｉｉｉ）前記各篩の上に残った造粒物の重量を測定する、（ｉｖ）各篩の孔径と篩下累積率から、対数正規分布近似を用いて累積率５０％に相当する粒子径を算出する。粒子径が８５０μｍを超える顆粒が１０重量％以上存在する場合には、各篩の孔径と篩上累積率から、ロジンラムラー分布を用いて累積率５０％に相当する粒子径を算出する。

本発明で用いられる顆粒は、かさ密度が０．５ｇ／ｍＬ以上であり、かつタップ密度が０．６ｇ／ｍＬ以上のものが好ましく、かさ密度が０．６ｇ／ｍＬ以上であり、かつタップ密度が０．７ｇ／ｍＬ以上のものがより好ましい。かさ密度およびタップ密度の上限は、特に限定されないが、１．０ｇ／ｍＬが好ましい。ここで、かさ密度およびタップ密度は、第十六改正日本薬局方に記載の方法に従って測定する。

本発明で用いられる医薬組成物は、界面活性剤を含んでいてもよい。界面活性剤としては、好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウムなどのモノアルキル硫酸塩、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ラウロイルサルコシンナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムなどが挙げられる。

本発明において「ALK異常」は、ALK遺伝子異常または異常が認められるALKタンパクの発現を呈する状態であり、「ALK遺伝子異常」は、ALK遺伝子に認められる異常によりALKの活性化が予想される状態をいい、具体的には、ALK融合遺伝子、活性化型遺伝子変異、またはコピー数が増加した状態をいう。「異常が認められるALKタンパク」は、正常なALKタンパクとは認められないALKタンパクを意味し、好ましくは、ALK遺伝子異常を有する遺伝子により発現されたタンパクを意味する。なお、何らかのALK異常を呈することを、ALK陽性とも称する。

１．ALK融合遺伝子
受容体型チロシンキナーゼであるALKはリガンド結合によって二量体化し活性化するが、この遺伝子に転座がおこるとALKに結合したcoiled-coilドメインによってリガンド結合なしに恒常的に二量体化し活性化すると考えられている。ALK融合遺伝子は、ALK遺伝子と多量体化する機能を持つタンパク質をコードする遺伝子が染色体の逆位や転座により、両者の融合遺伝子が形成され、それにより、両者が融合したALK融合タンパク質が発現される。ALK融合タンパク質は、恒常的にALKチロシンキナーゼを活性化し、結果として細胞増殖シグナルを異常に活性化し続けることで細胞ががん化する。ALK融合遺伝子形成する相手方の遺伝子としては、EML4、NPM,TPM3, TFG, ATIC,CLTC1, MSN, TPM4, ALO17, MYH9 RANBP2, CARS, SEC31L1などが知られている（「ＡＬＫ遺伝子検査の手引き」日本肺癌学会バイオマーカー委員会）。
ALK融合遺伝子は、蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）法、免疫組織化学（IHC）法、RT-PCR法（塩基配列決定を含む）、遺伝子パネル検査（Capture hybrid法およびamplicon法）により検出することができ、既知のALK融合遺伝子のほか、当該方法により検出された未知のALK融合遺伝子も含まれる。
ALK融合遺伝子またはALK融合遺伝子により発現されるタンパクを検出するためのキットとして、Vysis LSI ALK Break Apart Rearrangement Probe Kit（登録商標）、Vysis ALK Break Apart FISHプローブキット（登録商標）（Abbott社）、ヒストファイン ALK iAEP（登録商標）キット（ニチレイ社）、ベンタナ OptiView ALK (D5F3)（ロシュ・ダイアグノスティックス株式会社）、FoundationOne（登録商標）CDxがんゲノムプロファイル（中外製薬株式会社）、OncoGuide AmoyDx（登録商標） ROS1 融合遺伝子検出キット（株式会社理研ジェネシス）、オンコマイン Dx Target Test マルチ CDxシステム（ライフテクノロジーズジャパン株式会社）を用いることができる。これらによりALK融合遺伝子またはALK融合タンパクが検出された場合は、ALK融合遺伝子陽性と称する。

２．ALK活性化型遺伝子変異
ALK活性化型遺伝子変異とは、ALK遺伝子が点変異やフレームシフト変異により活性型に変異したものを意味し、具体的には、G1128A、F1174L、F1174I、F1174S、R1192Q、F1245C、F1245L、Y1278S、M1166R、I1171N、R1275Qなどが知られているが、WGSやTargeted-capture sequencingなどを用いて新たに検出されたものも含まれる。好ましくは、G1128A、F1174L、F1174I、F1174S、R1192Q、F1245C、F1245L、Y1278S、M1166R、R1275Qである。
WGS（whole genome sequencing）：次世代シークエンサーを用いて、全ゲノム領域を解読する、最も包括的な手法である。1塩基変異（single-nucleotide variant: SNV）だけでなく、挿入・欠失（insertion or deletion: INDEL）、コピー数変化（copy-number variation: CNV、減少、増幅、ヘテロ接合性の消失などを含む）、大規模な構造異常（structural variation: SV、転座、逆位、欠失、重複などを含む）、外来性ゲノム（EBVやHTLV-1ゲノムなど）などを検出可能である。特に非コード領域の遺伝子異常や構造異常の検出に有効である。
Targeted-capture sequencing：一般的に「がん遺伝子パネル検査」に用いられる遺伝子異常の検出法である。

３．コピー数増加
「コピー数増加」とは、対象の２倍体ゲノム中の特定の遺伝子の２．５以上のコピー数（あるいは、Ｌｏｇ２比≧０．３２）の存在を指す。コピー数が２．５である場合、コピー数を定義するために用いられる細胞の５０％が２倍体生物中に通常の２コピーの遺伝子を含有し、コピー数を定義するために用いられる細胞の５０％が通常の２コピーおよびさらに１コピー多い前記遺伝子（合計３コピーの前記遺伝子）を含有する。コピー数増加は、MLPAやCGHを用いて解析することができる。
MLPA（Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification）：鋳型DNAにハイブリダイズしたプローブをPCRにより増幅することにより、対象ゲノム領域のコピー数変化を定量的に解析する方法である。
CGH（comparative genomic hybridization）/array CGH/SNPsアレイ：ゲノムのコピー数変化を網羅的に解析する方法である。腫瘍組織と対照組織から抽出したゲノムDNAを異なる蛍光色素で標識をしたのちに混合して分裂中期の染色体にハイブリダイゼーションを行う。蛍光シグナルの比を観察することで、腫瘍組織のゲノムコピー数変化を検出する。

「小児がん」とは、一般的には１５歳以下の小児に発生するがんを意味する。小児がんは、成人のがんと異なる性質を持ち、約半分が白血病・リンパ腫などの血液腫瘍、15％が脳腫瘍で、脳腫瘍以外の小児固形がんの多くは身体の深部から発生する肉腫または、それぞれの身体の場所でまだ働きが決まる前の未分化な細胞を起源とする胎児性腫瘍に分類される（https://www.ncc.go.jp/jp/rcc/about/paediatric_malignancies/index.html）。小児がんには、ALK遺伝子の異常やALKの増幅/高発現によるALK異常が多く認められる。

本発明における小児がんとしては、小児悪性固形腫瘍や悪性リンパ腫があげられる。
小児悪性固形腫瘍としては、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍（骨や骨以外のユーイング肉腫、未分化外胚葉腫瘍（PNET）、アスキン腫瘍（胸壁に原発するPNET）など）、平滑筋肉腫などの肉腫、神経芽腫、グリオーマ、神経芽細胞腫、悪性末梢神経鞘腫瘍などの中枢神経系腫瘍、悪性黒色腫、スピッツ腫瘍などの皮膚腫瘍、網膜芽細胞腫、非小細胞肺癌などの肺癌、腎細胞がん、甲状腺未分化がん、胸腺がん、卵巣がんなどが挙げられるほか、胆嚢・肝外胆管の上皮性腫瘍、甲状腺がん、胚細胞性腫瘍、悪性線維性組織球腫なども含まれる。
悪性黒色腫には、（1）肢端黒子型黒色腫（ALM）（2）表在拡大型黒色腫（SSM）（3）結節型黒色腫（NM）（4）悪性黒子型黒色腫（LMM）が含まれる。
スピッツ腫瘍には、悪性スピッツ腫瘍、悪性若年性黒色腫、スピッツ黒色腫、スピッツ母斑様黒色腫などが含まれる。
なお、小児悪性固形腫瘍は、希少がんであることがしられており、希少がんとは発生頻度が低い悪性腫瘍（がん）の総称であり、日本においては、年間発生数が、人口１０万人あたり６例未満のがんである。
また、上記固形がんのほか、非希少がんの希少組織亜型も含まれる。

本発明において、非希少がんの希少組織亜型は、食道がん、胃がん、大腸がん、乳がん、肝臓がん等の希少組織亜型であり、具体的には下記表１に分類される癌種である。また、下記表１に分類されない希少組織亜型で、年間発生数が人口１０万人あたり６例未満であることが報告されているがん（例えば、肝細胞癌特殊型の線維性層板状癌(fibrolamellar carcinoma)）も、本発明の非希少がんの希少組織亜型に含まれる。

悪性リンパ腫は、小児の希少がんの１つであり、ホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫に分類される。小児の非ホジキンリンパ腫は、さらに成熟B細胞リンパ腫（バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞型リンパ腫）、リンパ芽球性リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫に分類され、好ましくは、未分化大細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞型リンパ腫である。

本発明における小児がんとしては、好ましくは、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、神経芽腫、胸腺がん、卵巣がん、甲状腺未分化癌、神経芽細胞腫、スピッツ腫瘍、悪性黒色腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、網膜芽細胞腫、中枢神経の神経膠腫が挙げられる。
本発明の別の態様においては、小児がんとしては、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞型リンパ腫、および神経芽腫が好ましい。
本発明のさらに別の態様においては、ALK異常を有する胸腺がん、卵巣がん、スピッツ腫瘍、悪性黒色腫、網膜芽細胞腫、びまん性大細胞型B細胞型リンパ腫、または、胃がん、大腸がん、乳がん、もしくは肝臓がんの希少組織亜型などの小児がんに対する治療用医薬組成物が挙げられる。
好ましくは、難治性または再発の病変を有する上記小児がんである。
なお、「再発」とは直近治療の最良奏効が完全寛解又は部分寛解を意味し、「難治性」とは直近治療の最良奏効が安定、進行を意味する。または、転移性、治癒切除不能などの病態も含まれる。
「先行治療無効」は、先行する治療が無効であり中止された例を意味する。先行する治療としては、類似あるいは異なる作用機序を有する他剤による化学療法や放射線治療、外科的手術などが挙げられる。具体的には、クリゾチニブの投与により耐性が生じる例などが挙げられる。

ALK阻害薬であるクリゾチニブは、再発／難治小児がんに対し、有効性を示す旨の報告が複数なされている。ALK融合遺伝子を有するIMTに対するクリゾチニブの症例報告（The New England journal of medicine. 2010 Oct 28;363(18):1727-33.）や、固形腫瘍またはALCLの小児を対象とした米国COGの第I相試験（The Lancet Oncology. 2013 May;14(6):472-80.）、また、ALK融合遺伝子陽性ALCLと神経芽腫、ALK融合遺伝子陽性IMTを含むその他の悪性固形腫瘍を対象とした、クリゾチニブの有効性を評価する第II相試験（Journal of clinical oncology 2017 Oct 1;35(28):3215-21）旨の報告より、クリゾチニブが、これらの小児がんに対し、臨床的効果を発揮することが示されている。

アレクチニブは、国内成人のALK融合遺伝子陽性NSCLCにおける第III相試験の結果から、安全性および有効性の両面において、クリゾチニブと比べて良好な結果を示した。また、アレクチニブは、2014年から使用されており、本邦成人NSCLCに対する使用経験が豊富で、安全性がより確立している。
これらの知見により、アレクチニブは、ALK異常を有する小児がんに対し、有効性が予測できる。

「治療」という用語は、本発明の医薬組成物を対象に投与することによって、小児がんの癌細胞が死滅またはその細胞数が減少すること、癌細胞の増殖が抑制されること、癌に起因する様々な症状が改善することを目的とする行為を意味する。
具体的には、下記のいずれかに該当する場合をいう。
・腫瘍の大きさが、治療前よりも増大しないこと、好ましくは、治療前よりも縮小すること
・無増悪生存期間を非治療群もしくは従来治療群と比べて延長すること
・全生存期間を非治療群もしくは従来治療群と比べて延長すること
・病勢制御割合が、10%以上、20%以上、30%以上、または40%以上であるか、非治療群もしくは従来治療群と比較して多いこと、のいずれかであること。
なお、病勢制御割合は、実施例２に説明されるように、標的病変の効果、非標的病変の効果、新病変出現の有無の組み合わせから判定される総合評価にもとづき、最良総合効果がCR、PR、SDのいずれかである患者の割合とする。
さらに、小児がんの進行を、治療前または非治療群もしくは従来治療群と比べて遅らせ、全身状態や臨床パラメータが、治療前よりも改善することも含まれる。

なお、腫瘍の大きさは、ＣＴ（コンピュータ断層撮影）、ＭＲＩ（核磁気共鳴画像法）を用いた画像検査により計測する。腫瘍の大きさは、腫瘍の径の和により判断する。腫瘍径は、非リンパ節病変は長径、リンパ節病変は短径を測定する。腫瘍径の計測はCTまたはMRIの横断面像にて行う。

「無増悪生存期間(ＰＦＳ)」は、治療（または無作為化）から最初の疾患進行または死亡までの時間を指す。本発明の一態様では、ＰＦＳは固形腫瘍の治療効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）によって評価することができる。本発明の一態様では、ＰＦＳは、進行の決定要因としてＣＡ-１２５レベルによって評価されることができる。

本発明の医薬組成物は、生後7か月以上24か月未満の小児がん患者に対し、生後月齢により、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して20mg～160mgを1日投与量として含有するものである。なお、上記投与量は、生後7か月以上24か月未満の小児がん患者に対し、厚生労働省「平成22年乳幼児身体発育調査報告書」に基づく生後月齢の男女平均体重1kgあたり、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して2mg～16mgとする1日投与量に相当する。
生後7か月以上13か月未満の小児に対し、１日投与量として、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して20 mg～120mgを投与してもよい。より好ましくは、20mg、40mg、80mg、120mgのいずれかの１日投与量で投与してもよい。あるいは、１回投与量として20mgを１日１回、もしくは１日２回、１回投与量として40mgを１日２回、または、１回投与量として60mgを１日２回投与してもよい。
生後13か月以上20か月未満の小児に対し、１日投与量として、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して40mg～120mgを投与してもよい。より好ましくは、40 mg、80mg、120mgのいずれかの１日投与量で投与してもよい。あるいは、１回投与量として20mgを１日２回、１回投与量として40mgを１日２回、または、１回投与量として60mgを１日２回投与してもよい。
生後20か月以上24か月未満の小児に対し、１日投与量として、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して80 mg～160mgを投与してもよい。より好ましくは、80mg、120mg、160mgのいずれかの１日投与量で投与してもよい。あるいは、１回投与量として40mgを１日２回、１回投与量として60mgを１日２回投与、１回投与量として80mgを１日２回投与してもよい。

アレクチニブは、代謝酵素であるCYP3A4によって代謝されることが知られているが、その他の代謝経路の存在も示唆されている。代謝酵素の活性や発現量は、小児と成人では異なり、小児においては、成長段階によりどのように変化するかは明らかにはなっていない。したがって、小児に対する用法用量は，特定されていない代謝酵素の小児発達プロファイルに、CYP3A4と同様に発達過程が存在すると仮定をおいたPBPKシミュレーションに基づき設定し、推定小児曝露量が成人曝露量を超えるリスクを可能な限り下げる用法用量を下限とし、上限は、生後0カ月から成人と同じ代謝活性であると仮定を置いたPBPKシミュレーションに基づき設定した。
具体的には、下記（Ａ）～（Ｐ）に記載のとおりである。
（Ａ）
１）生後7か月以上13か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して20 mg（１回投与量として20mgを１日１回）、
２）生後13か月以上20か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して40 mg（１回投与量として20mgを１日２回）、または、
３）生後20か月以上24か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して80 mg（１回投与量として40mgを１日２回）、
を１日投与量として含有する、ALK異常を有する小児がんの治療用医薬組成物。
（Ｂ）
１）生後7か月以上13か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して20 mg（１回投与量として20mgを１日１回）、
２）生後13か月以上20か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して80 mg（１回投与量として40mgを１日２回）、または、
３）生後20か月以上24か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して80 mg（１回投与量として40mgを１日２回）、
を１日投与量として含有する、ALK異常を有する小児がんの治療用医薬組成物。
（Ｃ）
１）生後7か月以上13か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して20 mg（１回投与量として20mgを１日１回）、
２）生後13か月以上20か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して80 mg（１回投与量として40mgを１日２回）、または、
３）生後20か月以上24か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して120 mg（１回投与量として60mgを１日２回）、
を１日投与量として含有する、ALK異常を有する小児がんの治療用医薬組成物。
（Ｄ）
１）生後7か月以上13か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して20 mg（１回投与量として20mgを１日１回）、
２）生後13か月以上20か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して120 mg（１回投与量として60mgを１日２回）、または、
３）生後20か月以上24か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して120 mg（１回投与量として60mgを１日２回）、
を１日投与量として含有する、ALK異常を有する小児がんの治療用医薬組成物。
（Ｅ）
１）生後7か月以上13か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して20 mg（１回投与量として20mgを１日１回）、
２）生後13か月以上20か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して120 mg（１回投与量として60mgを１日２回）、または、
３）生後20か月以上24か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して160 mg（１回投与量として80mgを１日２回）、
を１日投与量として含有する、ALK異常を有する小児がんの治療用医薬組成物。
（Ｆ）
１）生後7か月以上13か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して40 mg（１回投与量として20mgを１日２回）、
２）生後13か月以上20か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して40 mg（１回投与量として20mgを１日２回）、または、
３）生後20か月以上24か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して80 mg（１回投与量として40mgを１日２回）、
を１日投与量として含有する、ALK異常を有する小児がんの治療用医薬組成物。
（Ｇ）
１）生後7か月以上13か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して40 mg（１回投与量として20mgを１日２回）、
２）生後13か月以上20か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して80 mg（１回投与量として40mgを１日２回）、または、
３）生後20か月以上24か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して80 mg（１回投与量として40mgを１日２回）、
を１日投与量として含有する、ALK異常を有する小児がんの治療用医薬組成物。
（Ｈ）
１）生後7か月以上13か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して40 mg（１回投与量として20mgを１日２回）、
２）生後13か月以上20か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して80 mg（１回投与量として40mgを１日２回）、または、
３）生後20か月以上24か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して120 mg（１回投与量として60mgを１日２回）、
を１日投与量として含有する、ALK異常を有する小児がんの治療用医薬組成物。
（Ｉ）
１）生後7か月以上13か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して40 mg（１回投与量として20mgを１日２回）、
２）生後13か月以上20か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して120 mg（１回投与量として60mgを１日２回）、または、
３）生後20か月以上24か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して120 mg（１回投与量として60mgを１日２回）、
を１日投与量として含有する、ALK異常を有する小児がんの治療用医薬組成物。
（Ｊ）
１）生後7か月以上13か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して40 mg（１回投与量として20mgを１日２回）、
２）生後13か月以上20か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して120 mg（１回投与量として60mgを１日２回）、または、
３）生後20か月以上24か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して160 mg（１回投与量として80mgを１日２回）、
を１日投与量として含有する、ALK異常を有する小児がんの治療用医薬組成物。
（Ｋ）
１）生後7か月以上13か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して80 mg（１回投与量として40mgを１日２回）、
２）生後13か月以上20か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して80 mg（１回投与量として40mgを１日２回）、または、
３）生後20か月以上24か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して80 mg（１回投与量として40mgを１日２回）、
を１日投与量として含有する、ALK異常を有する小児がんの治療用医薬組成物。
（Ｌ）
１）生後7か月以上13か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して80 mg（１回投与量として40mgを１日２回）、
２）生後13か月以上20か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して80 mg（１回投与量として40mgを１日２回）、または、
３）生後20か月以上24か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して120 mg（１回投与量として60mgを１日２回）、
を１日投与量として含有する、ALK異常を有する小児がんの治療用医薬組成物。
（Ｍ）
１）生後7か月以上13か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して80 mg（１回投与量として40mgを１日２回）、
２）生後13か月以上20か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して120 mg（１回投与量として60mgを１日２回）、または、
３）生後20か月以上24か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して120 mg（１回投与量として60mgを１日２回）、
を１日投与量として含有する、ALK異常を有する小児がんの治療用医薬組成物。
（Ｎ）
１）生後7か月以上13か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して80 mg（１回投与量として40mgを１日２回）、
２）生後13か月以上20か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して120 mg（１回投与量として60mgを１日２回）、または、
３）生後20か月以上24か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して160 mg（１回投与量として80mgを１日２回）、
を１日投与量として含有する、ALK異常を有する小児がんの治療用医薬組成物。
（Ｏ）
１）生後7か月以上13か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して120 mg（１回投与量として60mgを１日２回）、
２）生後13か月以上20か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して120 mg（１回投与量として60mgを１日２回）、または、
３）生後20か月以上24か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算し120 mg（１回投与量として60mgを１日２回）、
を１日投与量として含有する、ALK異常を有する小児がんの治療用医薬組成物。
（Ｐ）
１）生後7か月以上13か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して120 mg（１回投与量として60mgを１日２回）、
２）生後13か月以上20か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して120 mg（１回投与量として60mgを１日２回）、または、
３）生後20か月以上24か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して160 mg（１回投与量として80mgを１日２回）、
を１日投与量として含有する、ALK異常を有する小児がんの治療用医薬組成物。

本発明の医薬組成物は、経口投与、または経管投与することができる。本発明の医薬組成物は、水や飲料などの液体に、用時、溶解または崩壊させて、液剤や懸濁剤として投与することもできる。具体的には、カプセル剤を、内服ゼリーを用いて経口投与してもよい。または、カプセル剤を水等で崩壊させて懸濁液としてから経口投与してもよい。経管投与とは、鼻や口から胃まで挿入したチューブ（経鼻胃管、経口胃管）を用いて液体を投与する方法である。具体的には、カプセル剤を温湯や水等を用いて懸濁液とし、当該懸濁液を経管投与により投与してもよい。
本発明の医薬組成物の投与は、食前、食間、食後いずれの服用でもよい。
なお、１日１回投与のときは、朝、１日２回投与のときは、朝および夜に投与するのが好ましい。

本発明の医薬組成物は、臨床的に必要と判断される場合、下記薬剤や、支持療法（輸血療法を含む）および対症療法などの治療行為を併用してもよい。
１）制吐剤、止瀉薬、解熱剤
２）臨床上必要な併用療法としての処置・手術療法（例：交通事故での骨折など）
３）抗菌薬の予防投与や治療的投与
４）骨病変に対するビスホスホネート製剤および抗ＲＡＮＫＬ抗体
５）抗けいれん薬の投与
頭蓋内腫瘍を有する患者においては、抗けいれん薬を投与してよい。
６）頭蓋内圧降下薬およびステロイド薬の投与
頭蓋内腫瘍を有する患者においては頭蓋内圧降下薬（濃グリセリン配合製剤、マンニトール、イソバイドなど）およびステロイド薬（デキサメタゾン（デカドロン注）など）を投与してもよい。

以下、本発明を実施例の記載によって具体的に説明するが、本発明は当該記載によって限定して解釈されるものではない。
本明細書において明示的に引用される全ての特許および参考文献の内容は全て本明細書に参照として取り込まれる。

実施例１
アレクチニブの小児に対する用法用量として、J-ALEX試験（国内第III相臨床試験、JO28928）において成人に本剤300 mgを1日2回（BID）反復投与したときの定常状態における平均曝露量を超えない範囲で最大になるときの用法用量を検討した。生理学的薬物速度論（PBPK）モデルを用いて、当該小児にアレクチニブを経口投与したときの曝露量を予測した。

アレクチニブは主にCYP3A4で代謝される肝代謝型薬物である。小児PK予測に関して、特に2歳未満の小児の場合は、成長に伴う体格変化に加えて、薬物代謝酵素などの発現の発達変化を考慮する必要性が報告されている（C Wagner, P Zhao, Y Pan, V Hsu, J Grillo, S M Huang, V Sinha. Application of Physiologically Based Pharmacokinetic (PBPK) Modeling to Support Dose Selection: Report of an FDA Public Workshop on PBPK. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2015 Apr;4(4):226-30.）。したがって、2歳前後までの小児におけるアレクチニブのPK予測には、特に代謝酵素の発達変化を考慮した解析が重要となる。そこで、年齢に伴う体格変化やCYP3A4の発達変化をはじめとした生理学的なパラメータ変化を組み込んだPBPKモデルを構築し、アレクチニブの小児PKを予測した。

PBPKモデルは、アレクチニブ特有の物理化学的情報（分子量、logP、pKa等）、これまでに得られたin vitroおよびin vivo試験成績を、対象となる集団の生体情報とSimCYP（登録商標）ソフトウェア（Certara, Sheffield, UK）上で組み合わせることで構築された（表２）。

_{*：Morcos PN, Yu L, Bogman K, Sato M, Katsuki H, Kawashima K, et al. Absorption, distribution, metabolism and excretion (ADME) of the ALK inhibitor alectinib: results from an absolute bioavailability and mass balance study in healthy subjects. Xenobiotica. 2017 Mar;47(3): 217-29.}

このモデルの妥当性は、初めに外国健康成人での臨床試験成績（表３）を用いて評価された。その後、モデルに組み込まれている吸収過程に関わるパラメータとして、日本人成人での臨床試験成績を用いて、最適化された。

表２のパラメータに基づき、機序不明の消失過程に対して生後0カ月から成人と同じ代謝活性であると仮定を置いたPBPKシミュレーションにより、以下の用法用量が見出された。

その結果、生後３カ月未満の小児では、20mg、BID反復投与した場合、生後3か月以上7か月未満の小児は、40mg、BID反復投与した場合、生後7か月以上20か月未満の小児では、60 mg, BID反復投与した場合、そして、生後20か月以上24か月未満の小児は、80 mg, BID反復投与した場合、の推定曝露量の平均値が成人曝露量を超えないことがわかった（図１）。すなわち、表４に示される用法用量が、生後24か月未満の小児に対する上限の用法用量となる。

小児PKを予測するため、成人にて評価されたモデルの生体に関わる情報を日本人小児の生体情報に組み替えた。この日本人小児の生体情報はSimCYP(登録商標) Pediatric moduleに搭載されており、新生児(正期産)、幼児および小児における生理学的、解剖学的および身体的特徴を補正するパラメータ（年齢に伴う臓器の大きさや血流量変化、代謝酵素の発現発達変化、腎機能の成熟変化、血中蛋白濃度等）が含まれている。続いて、2歳未満の小児PK予測に際し、アレクチニブの消失に関わる酵素の発達変化を仮定した。ただし、アレクチニブの主代謝酵素であるCYP3A4の肝代謝クリアランスの寄与率は約40%で、残り約60%のクリアランスに関与している代謝酵素は未だ特定されていない。代謝酵素の発達変化には、SimCYP（登録商標） Pediatric moduleに搭載されているCYP3A4モデルおよび機序不明の消失過程に対してslow ontogenyモデルを使用した。特定されていない代謝酵素の小児発達プロファイルは、CYP3A4と同様に発達過程が存在することを仮定におくことで、推定小児曝露量が成人曝露量を超えるリスクを可能な限り下げることとした。また、このシミュレーションにおける血中濃度推移の個体間変動は、日本人の人口統計データに従い（Japanese pediatric demographic data source from Japanese Ministry of Health, Labour, and Welfare. Available from: https://www.mhlw.go.jp/content/000451760.pdf (Access as of April 16, 2020)）、各生理学的なパラメータが有するバラツキに基づいて計算された。

小児の用法用量は、小児の推定曝露量が、J-ALEX試験（国内第III相臨床試験、JO28928、Lancet Volume 390, Issue 10089, 1－7 July 2017, Pages 29-39）において成人に本剤300 mgをBID反復投与したときの定常状態における平均曝露量を超えない範囲で最大になるときの用法用量として検討した。なお、試験に供する製剤はカプセル剤であるが、2歳未満の小児が嚥下することは困難であることが想定されるため、原則カプセルごと水に懸濁させた溶液を経管投与する。懸濁液投与時の消化管吸収プロファイルおよび小児消化管内のアレクチニブの溶解性が不明であるため、小児の吸収については成人と同様に1次吸収を仮定し、日本人成人(JP28927、Period 3)の血漿中アレクチニブ濃度から推定したFa、ka、lag timeを使用した。

BID投与時における曝露量の指標はJ-ALEX試験で実測値が得られているC_trough（トラフ値）を用いた。ただし、成人の用法はBIDのため、同一投与量でQD（１日１回）へ変更する場合はC_troughが同等未満でもC_max（最高血中濃度）またはAUC_ss（定常状態の血中濃度－時間曲線下面積）がJ-ALEX試験を超える可能性がある。そのため、QDの検討ではC_maxおよびAUC_ssがJ-ALEX試験の曝露を超えない用量を探索した。指標として用いた成人曝露量はアレクチニブの母集団薬物動態（PopPK）モデルを用いて計算されたJ-ALEX試験における推定C_maxおよびAUC_ssである。

シミュレーションの結果を以下に示す。
生後7カ月未満の小児では、20 mgをQD反復投与した場合の推定曝露量（C_maxおよびAUC_ss）の平均値が成人曝露量を超えたことから（図２）、本製剤の当該年齢層への投与は困難であることが示唆された。
生後7カ月以上13カ月未満の小児に対しては、20 mgをQD投与した場合に成人曝露量を超えないことが示唆された（図３）。
生後13カ月以上20カ月未満の小児に対しては、20 mgをBID投与した場合に成人曝露量（C_trough）を超えないことが示唆された（図３）。
生後20カ月以上24カ月未満の小児に対しては、40 mgをBID投与した場合に成人曝露量（C_trough）を超えないことが示唆された（図３）。
以上の結果を表５にまとめる。

その結果、生後7カ月未満の小児では、20 mgを1日1回（QD）反復投与した場合の推定曝露量の平均値が成人曝露量を超えたことから、本製剤の当該年齢層への投与は困難であることが示唆された。生後7カ月以上の小児に対しては、表５に示す成人曝露量を超えない用法用量が見出された。
したがって、少なくとも当該用法用量により、ALK異常を有する生後7か月以上2歳未満の小児がんに対する有効性および安全性が確保できるものと考えられる。
表４および表５の結果をまとめて表６に示す。

したがって、ALK異常を有する2歳未満の小児がんに対する有効性および安全性は、表６に記載の用法用量の範囲内で得られることがわかった。

実施例２ 臨床試験
ALK異常を有する生後7か月以上2歳未満の小児がんに対するアレクチニブの有効性・安全性は、以下に記載する臨床試験で確認する。

１．試験方法
試験開始前にＡＬＫ異常を有することをスクリーニングにより確認された、生後7か月以上2歳未満の小児がん患者に対し、試験登録時の月齢から、表７「2歳未満の小児患者における月齢当たりのアレクチニブの1回投与量」、または、後掲する２．２に従って、アレクチニブを投与する。
本試験では、アレクチニブの20mgカプセル剤を用いる。なお、本試験の小児患者はカプセル剤の内服が困難であることが多いため、内服ゼリーを用いてもよく、あるいは、カプセルごと温湯に懸濁して溶液とする簡易懸濁法を用い、経口投与や経管投与により投与することができる。

生後7か月以上2歳未満の小児患者は、3コースが終了するまでは、月齢が変わったり、年齢が2歳を超えても、開始時の用量を用いてアレクチニブを投与する。4コースからは2歳になるまで、各コース開始時の月齢に応じて、表７「2歳未満の小児患者における月齢当たりのアレクチニブの1回投与量」に従って用量変更を行い、投与を継続する。2歳を超えた時点で、次のコース開始時に、「2歳以上15歳以下の小児患者における体重当たりのアレクチニブの投与量」を用いて、アレクチニブの投与量を決定する。以降は、試験期間中に体重変動が起こっても、用量変更を行わずにアレクチニブの投与を継続する。
なお、投与の間隔はなるべく8時間以上空ける。
28日を1コースとして、プロトコール治療中止基準に該当しない限り治療を継続する。
また、各コース内の評価の時期に関わらずコース内休止基準に該当しない限り、原則内服を継続する。

２．１ 特別（簡易懸濁）コホート
年少の小児患者で、カプセルを内服することのできない患者を対象とした、1-6名の特別コホート（「簡易懸濁コホート）」を設定し、簡易懸濁によるアレクチニブの投与を行う。懸濁方法および内服法の詳細については、「簡易懸濁コホートについての手順書」に記載する。1回のアレクチニブの投与量については、表７に従って、投与を行う。

２．２ 単回投与 (0コース：C0)
簡易懸濁コホートまたは、体重15kg未満かつ薬物動態評価用PK採血が可能な小児においては単回投与後の薬物動態評価のため、初回投与時のみ0コースとして単回投与を行う。0コースでは、治験薬を1日目（C0day1）のみ1回、朝に服用する。夕分は服用せず、その後2日休薬する。その他の患者においては単回投与（0コース）を行わず、1コースからアレクチニブの投与を開始する。

３．プロトコール治療中の評価項目
下記表８のスケジュールに従って、各評価項目について評価する。

４．有効性の評価
腫瘍評価のための画像検査（ＣＴまたはＭＲＩ）は、プロトコール治療開始後、コース開始の延期があった場合も変更せず、２４週までは８週毎、２５週以降は１２週毎に実施する。登録前評価において使用したモダリティおよび撮影条件が同じものを使用する^※。画像検査は、上記規定日の±７日以内を許容する。
スクリーニング検査で脳転移が認められた場合、以降の腫瘍評価ではスクリーニング時と同じモダリティ（造影ＣＴまたは造影ＭＲＩ※）を継続して実施する。
総合効果ではじめてＣＲまたはＰＲが認められた場合、その４週後以降に確定のための画像検査を実施する。
※造影剤アレルギーや腎機能低下などが新たに発生した場合は、単純ＣＴ／ＭＲＩで評価を継続する。

５．血中アレクチニブ濃度測定
特別コホートまたは、体重15kg未満かつ薬物動態評価用PK採血が可能な患者を対象として血中アレクチニブ濃度測定を実施する。

採血ポイントと採血量
血中アレクチニブ濃度測定のための1回採血量は2 mLであり、採血ポイントを下表に示す（ただし、体重が10kg未満の場合は1回採血量を1.5mLとする）。
なお、1日2回投与の場合の表９の「投与」とは、1日のうちの1回目の内服のことを指す。

６．効果判定
腫瘍縮小効果判定は「固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（RECISTガイドライン）改訂版version 1.1―日本語訳JCOG版―：Revised RECIST guideline（version 1.1）」に従った以下の手順により行う。

６．１ ベースライン評価
頭部・胸部・腹部・骨盤造影CT（スライス厚5 mm以下）により、登録前の腫瘍性病変の特定を行い、それぞれの病変を「測定可能病変」と「測定不能病変」に分類する。

（１）測定可能病変の定義
１）以下のいずれかに該当する病変を測定可能病変（measurable lesion）とする。
(i) CTまたはMRIにて最大径10 mm以上のリンパ節病変以外の病変（非リンパ節病変）

(ii) CTにて短径15 mm以上のリンパ節病変（短径が10 mm以上15 mm未満のリンパ節病変は非標的病変とし、短径が10 mm未満のリンパ節は病変としない）
２）上記以外のすべての病変を測定不能病変（non-measurable lesion）とする。

（２）標的病変の選択

登録時に認められた測定可能病変のうち、径（非リンパ節病変は長径、リンパ節病変は短径）の大きい順に5つまで、1臓器※あたり最大2個までを選択して標的病変（target lesion）とする。

※ 「臓器」の数え方
・左右のある臓器（肺・腎など）は左右合わせて1臓器とする
・部位によらず、すべてのリンパ節は1臓器とする

（３）非標的病変のベースライン記録
標的病変として選択されなかった病変は、測定可能か否かを問わずすべて非標的病変（non-target lesion）として記録する。同一臓器内の複数の非標的病変は、1病変として記録する（例：複数の腫大骨盤リンパ節、多発性肝転移）。

６．２ 腫瘍縮小効果の判定
コース開始の延期の有無によらず、8週後、16週後、24週後、それ以降は12週毎に「４．有効性の評価」に従って標的病変および非標的病変の評価を登録時と同じ検査法にて行い、標的病変の径、非標的病変の消失または増悪の有無を記録する。

（１）効果判定基準
１）標的病変の効果判定基準
(i)CR（Complete Response）：完全奏効
すべての非リンパ節標的病変が消失し、すべてのリンパ節標的病変の短径が10 mm未満となった場合。
(ii)PR（Partial Response）：部分奏効
ベースライン径和に比して、標的病変の径和が30%以上減少
(iii)PD（Progressive Disease）：進行
経過中の最小の径和（ベースラインが経過中の最小値である場合、これを最小の径和とする）に比して、標的病変の径和が20%以上増加、かつ、径和が絶対値でも5 mm以上増加
(iv)SD（Stable Disease）：安定
PRに相当する縮小がなくPDに相当する増大がない
(v)NE（Not all Evaluated）：評価の欠損あり
なんらかの理由で検査が行えない場合、またはCR、PR、PD、SDいずれとも判定できない場合

なお、径和の縮小・増大割合は、以下のように算出する。

(i) 標的病変の径は測定可能な限り（例えば5 mm未満であっても）実測値を記録するが、標的病変の径が「小さすぎて測定できない（too small to measure）」と判断された場合には、CTのスライス厚によらず、腫瘍病変が残存していないと判断される時は径を0 mmとし、腫瘍病変が残存していると判断される時は径を5 mmとする。
(ii) 縮小割合がPRの条件を満たし、同時に増大割合がPDの条件を満たす場合にはPDとする。
(iii) 治療中に1つの病変が分離した場合は、それぞれの径を径和に加算する。
(iv) 治療中に複数の病変が癒合して境界が識別できなくなった場合は、癒合した病変の径を径和に加算する。病変どうしが接していても、病変の境界が識別可能な場合は各病変の径を径和に加算する。

２）非標的病変の効果判定基準
(i)CR（Complete Response）：完全奏効
すべての非リンパ節非標的病変が消失し、すべてのリンパ節非標的病変の短径が10 mm未満となった場合
(ii)Non-CR/non-PD：非CR/非PD
1つ以上の非標的病変が残存する場合（リンパ節非標的病変の短径10 mm以上の残存も含む）
(iii)PD（Progressive Disease）：進行
既存の非標的病変の「明らかな増悪」（再発を含む）。
(iv)NE（Not all Evaluated）：評価の欠損あり
なんらかの理由で検査が行えなかった場合、またはCR、Non-CR/non-PD、PDいずれとも判定できない場合
３）新病変出現の有無
ベースラインでは存在しなかった病変が治療開始後に認められた場合、「新病変」の出現ありとする。

（２）総合効果（Overall Response）
総合効果（Overall response）は標的病変の効果、非標的病変の効果、新病変出現の有無の組み合わせから、表１０に従って8週後、16週後、24週後、それ以降は12週毎に判定する。ベースラインで非標的病変が存在しない場合の総合効果は、標的病変の効果と新病変出現の有無により判定する。

（３）最良総合効果（Best Overall Response）
総合効果（overall response）はCR＞PR＞SD＞PD＞NEの順に「良好」であるとし、以下の基準に従って最良総合効果（Best Overall Response）を判定する。複数の区分の定義に該当する場合は、CR＞PR＞SD＞PD＞NEの順に、より良好なものに区分する。
(i)CR（Complete Response）：完全奏効
4週（28日）以上の間隔で連続2回以上の総合効果CRが得られた場合。
(ii)PR（Partial Response）：部分奏効
4週（28日）以上の間隔で連続2回以上のPR以上の総合効果（CRまたはPR）が得られた場合。
(iii)SD（Stable Disease）：安定
最良総合効果のCRもPRも得られず、かつ総合効果が1回以上SD以上である場合。
(iv)PD（Progressive Disease）：進行
最良総合効果CR、PR、SDのいずれにも該当せずに、総合効果がPDとなった場合
(v)NE（Not Evaluable）：評価不能
総合効果がすべてNEであった場合

本発明の医薬組成物は、特に生後２４か月未満の小児がんの治療剤として有用である。

Claims (7)

1. アレクチニブまたはその塩を、フリー体に換算して20mg～160mgを1日投与量として含有する、生後７か月以上２４か月未満の小児におけるALK異常を有する小児がんの治療用医薬組成物。
2. １）生後7か月以上13か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して20mg～120 mg、
   ２）生後13か月以上20か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して40mg～120 mg、または、
   ３）生後20か月以上24か月未満の小児に対し、アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して80mg～160 mg、
   を１日投与量として含有する、ALK異常を有する小児がんの治療用医薬組成物。
3. （１）アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して１回20 mg～60mgを、
   １）生後7か月以上13か月未満の小児に対し、１日１回、もしくは１日２回、または
   ２）生後13か月以上20か月未満の小児に対し、１日２回、あるいは、
   （２）アレクチニブまたはその塩をフリー体に換算して１回40 mg～80mgを、
   生後20か月以上24か月未満の小児に対し、１日２回、
   投与するための、ALK異常を有する小児がんの治療用医薬組成物
4. 前記ALK異常が、ALK融合遺伝子、活性化型遺伝子変異、もしくはコピー数増加であるALK遺伝子異常、または異常が認められるALKタンパクの発現である、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
5. 前記小児がんが、小児悪性固形腫瘍または悪性リンパ腫である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
6. 前記小児がんが、転移性、治癒切除不能であるか、または再発の病変を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
7. 経口投与または経管投与に用いられる、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。