KR20230137321A - 소아암 치료용 의약 조성물 - Google Patents
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Abstract
ALK 이상은 매우 다양한 소아 악성 고형종양에 확인되어, ALK 이상에 대한 ALK 저해제는 소아암 분야의 치료 개발에 있어서의 중요한 표적으로 생각되고 있다. 본 발명에 의해, 2세 미만의 소아암의 치료에 사용되는, 알렉티닙 또는 그의 염을 포함하는 신규한 용법용량의 ALK 이상을 갖는 소아암의 치료용 의약 조성물의 제공이 가능해진다.
Description
본 발명은 알렉티닙 또는 그의 염을 함유하는, 2세 미만의 소아암 치료용 의약 조성물, 액제, 현탁제, 사용, 방법 등에 관한 것이다.
최근 들어, 신경아종에 있어서의 ALK(Anaplastic Lymphoma Kinase) 유전자의 변이나 증폭의 검출을 계기로 소아에 자주 발생하는 암종을 포함하는 복수의 아종이나 육종에 있어서의 「ALK 이상」의 존재가 명확해지고 있다.
소아/사춘기·청소년 세대에 자주 발생하는 미분화 대세포 림프종(이하, ALCL)과 염증성 근섬유아세포 종양(이하, IMT)에 있어서는 비교적 조기에 ALK 융합 유전자의 발현이 보고되었다. ALCL에 있어서는, t(2；5)(p23；q35) 전좌에 의한 NPM-ALK 융합 유전자의 존재가 1994년에 처음 보고되고, 그 후 NPM-ALK를 포함하는 여러 종의 ALK의 융합 유전자가 ALCL의 65-85%에 발현하는 것이 판명되어 있다(비특허문헌 1：Science. 1994 Mar 4；263(5151)：1281-4., 비특허문헌 2：Blood. 1997 Mar 1；89(5)：1483-90.). IMT는 폐나 연부조직에 자주 발생하는 비교적 드문 연부육종으로, 10∼20대에 자주 발생한다. 2000년에 IMT에 있어서의 TPM3/4-ALK 융합 유전자가 명확해지면, 그 후 IMT의 약 50%에 TPM3/4-ALK 융합 유전자가 확인되고, ALK 전좌는 소아례에 많은 것이 보고되어 있다(비특허문헌 3：Am J Pathol. 2000 Aug；157(2)：377-84). 최근의 연구에서는, IMT에는 TPK3/4-ALK 융합 유전자 이외의 상이한 조합의 ALK 융합을 갖는 예가 존재하는 것이 판명되어 있고, IMT의 대부분에 ALK 융합 유전자가 검출된다고 보고되어 있다(비특허문헌 4：Cancer Discov. 2014 Aug；4(8)：889-95).
신경아종에 대해서도, 8∼14%에 ALK 유전자의 증폭이나 변이가 확인되는 것이 보고되고(비특허문헌 5：Biochem J. 2008 Dec 1；416(2)：153-9), 신경아종의 1∼2%를 차지하는 가족성 신경아종에 있어서 ALK 유전자의 생식세포계열 변이가 검출되는 것이 판명되었다(비특허문헌 6：Nature. 2008 Oct 16；455(7215)：930-5.). 또한, 횡문근육종에 있어서도, ALK 단백의 증폭이나, ATIC-ALK 융합 유전자의 존재가 보고되어 있고, 보고에 따라 편차는 있지만 「ALK 이상」의 비율은 18∼59%였다(비특허문헌 7：Int J Cancer. 2002 Jul 1；100(1)：49-56；비특허문헌 8：Mod Pathol. 2013 Jun；26(6)：772-81；비특허문헌 9：J Clin Oncol. 2012 Jan 20；30(3)：308-15.). 특징으로서는, 예후가 불량한 조직형인 포소형 횡문근육종에 있어서 「ALK 이상」의 비율이 높은 것, 또한 전이예나 재발예에서도 70% 전후의 높은 「ALK 이상」의 비율을 나타내는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 8, 9). 또한, 유잉육종에 있어서도, 50% 이상에 ALK 단백의 발현을 확인하였다고 하는 보고가 있고(비특허문헌 10：Int J Cancer. 2013 Jul 15；133(2)：427-36.), 그 밖에, 악성 말초신경초 종양이나 악성 섬유성 조직구종, 평활근육종 등의 몇 가지 육종에 있어서도 일정 비율로 「ALK 이상」을 확인하는 종양이 존재하는 것이 판명되어 있다(비특허문헌 7, 비특허문헌 11：Mod Pathol. 2002 Sep；15(9)：931-8.).
소아 악성 고형종양의 재발예의 예후는 불량하여, 암종에 상관없이 전 생존기간 중앙값은 대체로 1∼2년 정도이지만, 단발의 재발예나 화학요법에 감수성을 나타내는 경우 등에서는, 드물게 장기 생존하는 환자가 존재한다. 재발 소아 악성 고형종양에 대해서는, 그 희소성으로부터, 암종을 불문하고 확립된 표준치료는 거의 없어, 암종에 상관없이 유효한 소아암의 치료제가 요구되고 있다.
제1세대 ALK 저해제인 크리조티닙에 대해서, 미국의 소아암 연구 그룹인 COG(Children's Oncology Group)에 의해 재발/난치성 소아 악성 고형종양, ALK 융합 유전자 양성 ALCL과 신경아종, ALK 융합 유전자 양성 IMT를 포함하는 그 밖의 악성 고형종양을 대상으로 한 임상개발이 행하여져, ALK 유전자 이상을 갖는 소아신경아종, IMT, ALCL에 대해 성인용량 상당의 크리조티닙의 유효성이 보고되어 있다(비특허문헌 12：Journal of clinical oncology 2017 Oct 1；35(28)：3215-21).
Science. 1994 Mar 4；263(5151)：1281-4.
Blood. 1997 Mar 1；89(5)：1483-90.
Am J Pathol. 2000 Aug；157(2)：377-84
Cancer Discov. 2014 Aug；4(8)：889-95
Biochem J. 2008 Dec 1；416(2)：153-9
Nature. 2008 Oct 16；455(7215)：930-5.
Int J Cancer. 2002 Jul 1；100(1)：49-56
Mod Pathol. 2013 Jun；26(6)：772-81；
J Clin Oncol. 2012 Jan 20；30(3)：308-15.
Int J Cancer. 2013 Jul 15；133(2)：427-36.
Mod Pathol. 2002 Sep；15(9)：931-8.
Journal of clinical oncology 2017 Oct 1；35(28)：3215-21
ALK 이상은 매우 다양한 소아 악성 고형종양에 확인되어, ALK 이상에 대한 ALK 저해제는 소아암 분야의 치료개발에 있어서의 중요한 표적으로 생각되고 있고, 특히 2세 미만의 소아암의 치료에, 제2세대 ALK 저해제인 알렉티닙을 유효성분으로 하는 신규한 치료제의 제공이 요망되고 있다. 그러나, 2세 미만의 소아에 있어서의 알렉티닙의 약물동태(PK) 데이터는 얻어져 있지 않아, 2세 미만의 소아에 대해서는 성장에 수반되는 체격 변화에 더하여, 알렉티닙에 대한 약물 대사효소 등의 발현의 발달 변화를 고려할 필요가 있었다.
상기와 같은 상황에 있어서, 2세 미만의 소아에 대해 최적화된 용법용량의 의약 조성물을 제공하는 것이 요망되고 있다.
즉, 본 발명은 아래의 태양의 의약 조성물, 액제, 현탁제, 사용, 방법을 제공한다.
＜1＞ 알렉티닙 또는 그의 염을, 프리체로 환산하여 20 ㎎∼160 ㎎을 1일 투여량으로서 함유하는, 생후 7개월 이상 24개월 미만의 소아에 있어서의 ALK 이상을 갖는 소아암의 치료용 의약 조성물.
＜2＞ 1) 생후 7개월 이상 13개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 20 ㎎∼120 ㎎,
2) 생후 13개월 이상 20개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 40 ㎎∼120 ㎎, 또는,
3) 생후 20개월 이상 24개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 80 ㎎∼160 ㎎
을 1일 투여량으로서 함유하는, ALK 이상을 갖는 소아암의 치료용 의약 조성물.
＜3＞ (i) 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 1회 20 ㎎∼60 ㎎을,
1) 생후 7개월 이상 13개월 미만의 소아에 대해, 1일 1회, 또는 1일 2회, 또는
2) 생후 13개월 이상 20개월 미만의 소아에 대해, 1일 2회, 또는,
(ii) 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 1회 40 ㎎∼80 ㎎을, 생후 20개월 이상 24개월 미만의 소아에 대해, 1일 2회
투여하기 위한, ALK 이상을 갖는 소아암의 치료용 의약 조성물.
＜4＞ 상기 ALK 이상이 ALK 융합 유전자, 활성화형 유전자 변이, 또는 카피수 증가인 ALK 유전자 이상, 또는 이상이 확인되는 ALK 단백의 발현인, ＜1＞ 내지 ＜3＞ 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
＜5＞ 상기 소아암이 소아 악성 고형종양 또는 악성 림프종인, ＜1＞ 내지 ＜4＞ 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
＜5－1＞ 상기 ALK 이상을 갖는 소아암이 ALK 양성 소아 악성 고형종양 또는 ALK 양성 악성 림프종인, ＜1＞ 내지 ＜4＞ 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
＜5－2＞ 상기 소아 악성 고형종양이 염증성 근섬유아세포 종양, 육종, 중추신경계 종양, 피부종양, 망막아세포종, 폐암, 신세포암, 갑상선 미분화암, 흉선암, 난소암, 담낭·간외담관의 상피성 종양, 갑상선암, 배세포성 종양, 악성 섬유성 조직구종, 식도암, 위암, 대장암, 유방암, 또는 간암으로부터 선택되는, ＜1＞ 내지 ＜5－1＞ 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
＜5－3＞ 상기 악성 림프종이 호지킨 림프종 또는 비호지킨 림프종인, ＜1＞ 내지 ＜5－1＞ 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
＜5－4＞ 상기 비호지킨 림프종이 버킷 림프종, 비만성 대세포형 B세포형 림프종, 림프아구성 림프종, 또는 미분화 대세포 림프종인, ＜5－3＞에 기재된 의약 조성물.
＜6＞ 상기 소아암이 전이성, 치유 절제 불능이거나, 또는 재발의 병변을 갖는, ＜1＞ 내지 ＜5－4＞ 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
＜6－1＞ 상기 소아암이 난치성 또는 재발인, ＜1＞ 내지 ＜5－4＞ 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
＜7＞ 경구 투여 또는 경관 투여에 사용되는, ＜1＞ 내지 ＜6－1＞ 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
＜8＞ 상기 ＜1＞ 내지 ＜7＞ 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물을 포함하는, 액제 또는 현탁제.
＜9A＞ 생후 7개월 이상 24개월 미만의 소아에 투여하기 위한 알렉티닙 또는 그의 염을 포함하는, 아래 (a) 내지 (d)로부터 선택되는 하나 이상, 또는 2 이상의 임의의 조합에 의한 특징을 갖는, 의약 조성물, 액제 또는 현탁제：
(a) 투여량：
(가) 프리체로 환산하여 20 ㎎∼160 ㎎을 1일 투여량으로 한다；
(나) 1) 생후 7개월 이상 13개월 미만의 소아에 대해, 프리체로 환산하여 20 ㎎∼120 ㎎,
2) 생후 13개월 이상 20개월 미만의 소아에 대해, 프리체로 환산하여 40 ㎎∼120 ㎎, 또는,
3) 생후 20개월 이상 24개월 미만의 소아에 대해, 프리체로 환산하여 80 ㎎∼160 ㎎
을 1일 투여량으로 한다；
(다) (i) 프리체로 환산하여 1회 20 ㎎∼60 ㎎을,
1) 생후 7개월 이상 13개월 미만의 소아에 대해, 1일 1회, 또는 1일 2회, 또는
2) 생후 13개월 이상 20개월 미만의 소아에 대해, 1일 2회, 또는,
(ii) 프리체로 환산하여 1회 40 ㎎∼80 ㎎을,
생후 20개월 이상 24개월 미만의 소아에 대해, 1일 2회 투여한다；
(b) 투여방법：(가) 경구 투여；(나) 경관 투여；
(c) 질환：
(가) 소아가 ALK 이상을 갖는 소아암(소아 악성 고형종양 또는 악성 림프종)을 갖는다；
(나) 소아 악성 고형종양이 염증성 근섬유아세포 종양, 육종, 중추신경계 종양, 피부종양, 망막아세포종, 폐암, 신세포암, 갑상선 미분화암, 흉선암, 난소암, 담낭·간외담관의 상피성 종양, 갑상선암, 배세포성 종양, 악성 섬유성 조직구종, 식도암, 위암, 대장암, 유방암, 또는 간암으로부터 선택된다；
(다) 악성 림프종이 호지킨 림프종과 비호지킨 림프종(성숙 B세포 림프종：버킷 림프종, 비만성 대세포형 B세포형 림프종), 림프아구성 림프종, 미분화 대세포 림프종으로부터 선택된다；
(d) 악성도：
(가) 난치성 또는 재발；
(나) 전이성, 치유 절제 불능；
(다) 선행치료 무효.
＜9B＞ 상기 ＜9A＞의 의약 조성물, 액제 또는 현탁제를 제조하기 위한, 알렉티닙 또는 그의 염의 사용.
＜9C＞ 상기 (a) 내지 (d)로부터 선택되는 하나 이상, 또는 2 이상의 임의의 조합에 의한 특징을 갖는, 알렉티닙 또는 그의 염을 포함하는 의약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, ALK 이상을 갖는 소아암의 치료방법.
＜9－1＞ 상기 ALK 이상이 ALK 융합 유전자, 활성화형 유전자 변이, 또는 카피수 증가인 ALK 유전자 이상, 및／또는, 이상이 확인되는 ALK 단백의 발현인, ＜9A＞ 내지 ＜9C＞ 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물, 액제, 현탁제, 사용, 치료방법.
본 발명의 의약 조성물, 액제, 현탁제, 사용, 방법은, 2세 미만의 소아암의 치료에 있어서 유효성과 안전성을 기대할 수 있는, 신규한 용법용량의 의약 조성물을 제공한다.
도 1은 생후 24개월 미만의 가상 일본인에 대해, 알렉티닙 20 ㎎∼80 ㎎을 1일 2회 투여하였을 때의 트로프 농도의 추이를 나타내는 그래프이다.
도 2는 생후 13개월 미만의 가상 일본인의 알렉티닙 20 ㎎ 1일 1회 투여의 Cmax 및 AUCss의 추이를 나타내는 그래프이다
도 3은 생후 13개월 내지 24개월 미만의 가상 일본인에 대해, 알렉티닙 20 ㎎∼40 ㎎을 1일 2회 투여하였을 때의 트로프 농도의 추이를 나타내는 그래프이다.
도 2는 생후 13개월 미만의 가상 일본인의 알렉티닙 20 ㎎ 1일 1회 투여의 Cmax 및 AUCss의 추이를 나타내는 그래프이다
도 3은 생후 13개월 내지 24개월 미만의 가상 일본인에 대해, 알렉티닙 20 ㎎∼40 ㎎을 1일 2회 투여하였을 때의 트로프 농도의 추이를 나타내는 그래프이다.
아래에 본 발명의 정의에 대해서 설명한다.
「알렉티닙」은, 화학식 I
[화학식 I]
으로 나타내어지는 화합물, 화합물명으로는 9－에틸－6,6－디메틸－8－(4－모르폴린－4－일－피페리딘－1－일)－11－옥소－6,11－디히드로－5H－벤조［b］카르바졸－3－카르보니트릴을 의미한다.
알렉티닙의 「염」은 약학적으로 허용되는 염이 바람직하고, 「약학적으로 허용되는 염」으로서는, 예를 들면, 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염, 인산염, 포스폰산염, 황산염, 메탄설폰산염, p－톨루엔설폰산염 등의 설폰산염, 초산염, 구연산염, 말산염, 타르타르산염, 숙신산염, 살리실산염 등의 카르복실산염, 또는, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리금속염；마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리토류금속염；암모늄염, 알킬암모늄염, 디알킬암모늄염, 트리알킬암모늄염, 테트라알킬암모늄염 등의 암모늄염 등이 포함된다.
바람직하게는 염산염이고, 가장 바람직하게는 일염산염이다.
알렉티닙 또는 그의 염은, 공지의 방법(예를 들면, 일본국 특허 4588121호나 WO2020/050241에 기재된 방법)에 의해 제조할 수 있다.
알렉티닙의 일염산염은 비정질(WO2016/021707)이어도 결정이어도 되고, 결정의 경우는, 분말 X선 회절 패턴에 있어서 8.4°, 14.0°, 16.7°, 18.8°, 23.3° 부근의 회절각(2θ)에 피크를 갖는 결정이 바람직하다(WO2015/163447). 알렉티닙의 일염산염의 비정질체는, WO2016/021707에 기재된 방법에 의해, 당해 피크를 갖는 결정은 WO2015/163447에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
알렉티닙 또는 그의 염은 조성물 전체에 대해 프리체로 환산하여 20~70 중량%, 바람직하게는 35~60 중량%, 더욱 바람직하게는 45~50 중량% 함유한다.
본 발명의 조성물은 부형제, 활택제, 코팅제, 결합제, 붕해제, 안정제, 교미교취제, 희석제 등의 첨가제를 사용하여, 주지의 방법이나, 예를 들면, 일본국 특허 4588121호, 일본국 특허 4918630호, 일본국 특허 5006987호, 일본국 특허 5859712호, WO2020/004630 등에 기재된 방법을 사용하여 제제화할 수 있다.
알렉티닙 염산염은 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤가 개발한, 일본의 ALK에 대해 높은 선택적 저해활성을 갖는 제2세대 ALK 저해약이다.
알렉티닙 염산염은 ALK 융합 유전자 양성의 진행·재발 비소세포폐암(이하 NSCLC) 환자를 대상으로 한 일본 국내 제I/II상 시험(AF-001JP 시험)에 있어서 높은 유효성을 나타내, 일본에 있어서는 2014년 7월에 「ALK 융합 유전자 양성의 절제 불능의 진행·재발의 비소세포폐암」에 대해서, 및 2020년 2월에 「재발 또는 난치성 ALK 융합 유전자 양성의 미분화 대세포 림프종」에 대해서, 제조판매 승인을 받았다. 또한, 해외에 있어서도, 다수의 국가에 있어서, 「크리조티닙에 불응 또는 불내용의 ALK 양성의 전이성(진행) 비소세포폐암」의 치료제로서, 유럽 등에서는, 「ALK 양성의 진행 비소세포폐암(1차 치료)」의 치료제로서 판매되고 있다.
본 발명에 있어서 「의약 조성물」이란, 질환의 치료·예방 등에 사용되는, 하나 이상의 유효성분과, 하나 이상의 불활성 성분을 포함하는 혼합물을 의미한다. 「유효성분」이란, 생체에 대해 목적의 효과를 나타내는 성분을 의미하고, 「불활성 성분」은, 첨가제 등의 유효성분 이외의 성분을 의미한다. 본 발명의 하나의 태양으로서, 당해 의약 조성물은 의약 제제의 제조에 사용된다. 「의약 제제」란, 질환의 치료·예방 등을 위한 제제를 의미한다.
의약 제제로서는, 고형 제제 및 액상 제제가 포함되는데, 본 발명에 있어서는, 액제 또는 현탁제가 바람직하다. 고형 제제로서는, 구체적으로는, 정제, 캡슐제, 액제, 산제, 트로키제, 저작제, 과립제, 겔제, 필름제 등을 들 수 있는데, 그 중에서도 과립제가 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물을 포함하는 의약 제제는, 부형제, 활택제, 코팅제, 결합제, 붕해제, 안정제, 교미교취제, 희석제, 착색제, 유동화제, 방부제, 항산화제 등의 첨가제를 사용하여 주지의 방법으로 제조된다.
「부형제」로서는, 예를 들면 옥수수 전분, 감자 전분, 소맥 전분, 쌀전분, 부분 알파화 전분, 알파화 전분, 유공 전분 등의 전분류；유당 수화물, 과당, 포도당, 만니톨, 소르비톨 등의 당 또는 당알코올류：무수인산수소칼슘, 결정셀룰로오스, 침강탄산칼슘, 규산칼슘 등을 들 수 있다. 바람직한 부형제로서는, 전분, 감자 전분, 옥수수 전분 등의 전분, 유당 수화물, 결정셀룰로오스, 무수인산수소칼슘 등을 들 수 있다.
「코팅제」로서는, 예를 들면, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 셸락, 탈크, 카르나우바 왁스, 파라핀 등을 들 수 있다.
「붕해제」란, 고형 제제를 내복 후, 고체 제제의 신속한 봉해를 촉진하기 위한 성분이다.
붕해제의 예로서는, 전분글리콜산나트륨, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로오스칼슘, 알파화 전분, 염화나트륨, 옥수수 전분, 크로스카르멜로오스나트륨, 결정셀룰로오스, 무수규산, 카르멜로오스 등을 들 수 있다.
붕해제의 사용량은 본 발명의 조성물 전체 또는 제제 전체에 대해, 예를 들면, 5 중량% 이상, 바람직하게는 7.5 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 8.5 중량% 이상, 특히 바람직하게는 10 중량% 이상이다. 사용량의 상한은 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면 30 중량%이다. 또한, 본 발명의 제제가 코팅정 등의 피막을 갖는 제제인 경우, 상기 사용량은 그 피막에 의해 피복되는 성분 전체(캡슐에 충전되는 성분 전체, 코팅에 피복되는 성분 전체)에 대한 양이다.
「결합제」로서는, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈, 마크로골 및 상기 부형제와 동일한 화합물을 들 수 있다. 결합제의 구체적인 예로서는, 예를 들면 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 포비돈(폴리비닐피롤리돈), 아라비아고무 분말 등을 들 수 있다. 그 결합제의 사용량은 제제 100 중량부에 대해 바람직하게는 0.1∼50 중량부, 더욱 바람직하게는 0.5∼40 중량부이다.
「활택제」의 바람직한 예로서는, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크, 자당 지방산 에스테르, 푸마르산 스테아릴나트륨 등을 들 수 있다.
계면활성제 또는 유화제로서는, 예를 들면, 폴리소르베이트 80, 스테아르산폴리옥실 40, 라우로마크로골 등을 들 수 있다.
착색제로서는 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것이라면, 어떠한 것이어도 되고, 예를 들면 식용 황색 5호(선셋 옐로, 미국의 식용 황색 6호), 식용 적색 2호, 식용 청색 2호 등의 식용 색소, 식용 레이크 색소, 삼이산화철 등을 들 수 있다.
안정제로서는, 예를 들면 메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시안식향산에스테르류；클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류；염화벤잘코늄；페놀, 크레졸과 같은 페놀류；티메로살；데히드로초산；및 소르빈산을 들 수 있다.
「교미교취제」로서는, 예를 들면 통상 사용되는, 감미료, 산미료, 향료 등을 들 수 있다.
「희석제」란, 제제 중에 포함되는 유효성분의 희석 등을 목적으로 첨가되는 불활성 성분으로, 당해 불활성 성분으로서, 예를 들면, 과립제 등의 고형 제제에는 유당 또는 전분 등의 부형제나 자당 등이 사용된다.
「유동화제」로서는, 유동화제는 혼합 분말이나 과립의 유동성을 개선할 목적으로 사용되며, 대표적인 예로서 탈크나 이산화규소인 경질무수규산이나 함수 이산화규소를 들 수 있다. 여기서, 경질무수규산은 함수 이산화규소(SiO2·nH2O)(n은 정수를 나타낸다)를 주성분으로 하는 것이면 되고, 그의 구체적인 예로서, 예를 들면 사일리시아 320(상품명, 후지 실리시아 화학(주)), 에어로실 200(상품명, 닛폰 에어로실(주)) 등을 들 수 있다.
「방부제」의 바람직한 예로서는, 예를 들면, 파라옥시안식향산에스테르류, 클로로부탄올, 벤질알코올, 페네틸알코올, 데히드로초산, 소르빈산 등이 사용된다.
항산화제의 바람직한 예로서는, 예를 들면, 아황산염, 아스코르브산 등이 사용된다.
상기한 첨가제는 2종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용해도 된다.
액제를 제조하기 위한 용매로서는, 에탄올, 페놀, 클로로크레졸, 정제수, 증류수 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서 「과립」이란, 분말상, 덩어리상, 용액 또는 용융 액상 등의 원료를, 습식 조립법, 건식 조립법 또는 가열 조립법 등에 의해 조립함으로써 얻어지는, 거의 균일한 형상과 크기를 갖는 알갱이를 의미한다.
과립의 평균 입자경은, 예를 들면 150 ㎛ 이상, 바람직하게는 180 ㎛ 이상, 보다 바람직하게는 200 ㎛ 이상, 더욱 바람직하게는 250 ㎛ 이상, 특히 바람직하게는 300 ㎛ 이상이다. 과립의 평균 입자경의 상한은 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면 1 ㎜이다.
평균 입자경은 아래의 공정을 실시함으로써 얻어진다；(i) 구멍 지름이 상이한 체(구멍 지름：850, 500, 355, 250, 180, 106, 75, 53, 0 ㎛)를 포갠 위로부터, 샘플링한 조립물을 첨가한다, (ii) 상기 체를 3분간 진탕한다, (iii) 상기 각 체 위에 남은 조립물의 중량을 측정한다, (iv) 각 체의 구멍 지름과 체 아래 누적률로부터, 로그정규분포 근사를 사용하여 누적률 50%에 상당하는 입자경을 산출한다. 입자경이 850 ㎛를 초과하는 과립이 10 중량% 이상 존재하는 경우에는, 각 체의 구멍 지름과 체 위 누적률로부터, 로진 램러(Rosin-Rammler) 분포를 사용하여 누적률 50%에 상당하는 입자경을 산출한다.
본 발명에서 사용되는 과립은 부피밀도가 0.5 g／mL 이상이고, 또한 탭밀도가 0.6 g／mL 이상인 것이 바람직하고, 부피밀도가 0.6 g／mL 이상이고, 또한 탭밀도가 0.7 g／mL 이상인 것이 보다 바람직하다. 부피밀도 및 탭밀도의 상한은 특별히 한정되지 않으나, 1.0 g／mL가 바람직하다. 여기서, 부피밀도 및 탭밀도는 제16개정 일본약국방에 기재된 방법에 따라 측정한다.
본 발명에서 사용되는 의약 조성물은 계면활성제를 포함하고 있어도 된다. 계면활성제로서는, 바람직하게는 라우릴황산나트륨, 테트라데실황산나트륨, 헥사데실황산나트륨, 옥타데실황산나트륨 등의 모노알킬황산염, 디옥틸소듐설포숙시네이트, 라우로일사르코신나트륨, 도데실벤젠설폰산나트륨 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「ALK 이상」은 ALK 유전자 이상 또는 이상이 확인되는 ALK 단백의 발현을 나타내는 상태이고, 「ALK 유전자 이상」은 ALK 유전자에 확인되는 이상에 의해 ALK의 활성화가 예상되는 상태를 말하며, 구체적으로는, ALK 융합 유전자, 활성화형 유전자 변이, 또는 카피수가 증가한 상태를 말한다. 「이상이 확인되는 ALK 단백」은, 정상의 ALK 단백으로는 인정되지 않는 ALK 단백을 의미하고, 바람직하게는 ALK 유전자 이상을 갖는 유전자에 의해 발현된 단백을 의미한다. 또한, 어떠한 ALK 이상을 나타내는 것을 ALK 양성이라고도 칭한다.
1. ALK 융합 유전자
수용체형 티로신 키나아제인 ALK는 리간드 결합에 의해 이량체화하여 활성화하는데, 이 유전자에 전자가 일어나면 ALK에 결합한 코일 코일(coiled-coil) 도메인에 의해 리간드 결합 없이 항상적으로 이량체화하여 활성화하는 것으로 생각되고 있다. ALK 융합 유전자는 ALK 유전자와 다량체화하는 기능을 갖는 단백질을 코드하는 유전자가 염색체의 역위나 전좌에 의해, 양자의 융합 유전자가 형성되고, 이로써 양자가 융합된 ALK 융합 단백질이 발현된다. ALK 융합 단백질은 항상적으로 ALK 티로신 키나아제를 활성화하여, 결과적으로 세포 증식 시그널을 비정상적으로 계속해서 활성화함으로써 세포가 암화한다. ALK 융합 유전자를 형성하는 상대방 유전자로서는, EML4, NPM, TPM3, TFG, ATIC, CLTC1, MSN, TPM4, ALO17, MYH9 RANBP2, CARS, SEC31L1 등이 알려져 있다(「ALK 유전자 검사의 입문」 일본 폐암학회 바이오마커 위원회).
ALK 융합 유전자는 형광제자리부합법(FISH), 면역조직화학(IHC)법, RT-PCR법(염기서열 결정을 포함한다), 유전자 패널 검사(Capture hybrid법 및 amplicon법)에 의해 검출할 수 있고, 기지의 ALK 융합 유전자 외에, 당해 방법에 의해 검출된 미지의 ALK 융합 유전자도 포함된다.
ALK 융합 유전자 또는 ALK 융합 유전자에 의해 발현되는 단백을 검출하기 위한 키트로서, Vysis LSI ALK Break Apart Rearrangement Probe Kit(등록상표), Vysis ALK Break Apart FISH 프로브 키트(등록상표)(Abbott사), 히스토파인 ALK iAEP(등록상표)키트(니치레이사), 벤타나 OptiView ALK(D5F3)(로슈 다이아그노스틱스 주식회사), FoundationOne(등록상표) CDx 암 게놈 프로파일(추가이 세이야쿠 가부시키가이샤), OncoGuide AmoyDx(등록상표) ROS1 융합 유전자 검출 키트(주식회사 리켄 제네시스), 온코마인 Dx Target Test 멀티 CDx 시스템(라이프 테크놀로지즈 재팬 주식회사)을 사용할 수 있다. 이들에 의해 ALK 융합 유전자 또는 ALK 융합 단백이 검출된 경우는, ALK 융합 유전자 양성이라 칭한다.
2. ALK 활성화형 유전자 변이
ALK 활성화형 유전자 변이란, ALK 유전자가 점 변이나 프레임 시프트 변이에 의해 활성형으로 변이된 것을 의미하고, 구체적으로는, G1128A, F1174L, F1174I, F1174S, R1192Q, F1245C, F1245L, Y1278S, M1166R, I1171N, R1275Q 등이 알려져 있는데, WGS나 타깃 캡쳐 시퀀싱(Targeted-capture sequencing) 등을 사용하여 새롭게 검출된 것도 포함된다. 바람직하게는 G1128A, F1174L, F1174I, F1174S, R1192Q, F1245C, F1245L, Y1278S, M1166R, R1275Q이다.
WGS(whole genome sequencing)：차세대 시퀀서를 사용하여 전체 게놈 영역을 해독하는, 가장 포괄적인 수법이다. 일염기 변이(single-nucleotide variant：SNV)뿐 아니라, 삽입·결실(insertion or deletion：INDEL), 카피수 변화(copy-number variation：CNV, 감소, 증폭, 헤테로 접합성의 소실 등을 포함한다), 대규모 구조 이상(structural variation：SV, 전좌, 역위, 결실, 중복 등을 포함한다), 외래성 게놈(EBV나 HTLV-1 게놈 등) 등을 검출 가능하다. 특히 비코드 영역의 유전자 이상이나 구조 이상의 검출에 유효하다.
타깃 캡쳐 시퀀싱(Targeted-capture sequencing)：일반적으로 「암 유전자 패널 조사」에 사용되는 유전자 이상의 검출법이다.
3. 카피수 증가
「카피수 증가」란, 대상의 2배체 게놈 중 특정 유전자의 2.5 이상의 카피수(또는, Log2비≥0.32)의 존재를 가리킨다. 카피수가 2.5인 경우, 카피수를 정의하기 위해 사용되는 세포의 50%가 2배체 생물 중에 통상의 2카피의 유전자를 함유하고, 카피수를 정의하기 위해 사용되는 세포의 50%가 통상의 2카피 및 더욱 1카피 많은 상기 유전자(합계 3카피의 상기 유전자)를 함유한다. 카피수 증가는 MLPA나 CGH를 사용하여 해석할 수 있다.
MLPA(Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification)：주형 DNA에 하이브리다이즈한 프로브를 PCR에 의해 증폭함으로써, 대상 게놈 영역의 카피수 변화를 정량적으로 해석하는 방법이다.
CGH(comparative genomic hybridization)/array CGH/SNPs 어레이：게놈의 카피수 변화를 망라적으로 해석하는 방법이다. 종양 조직과 대조 조직으로부터 추출한 게놈 DNA를 상이한 형광 색소로 표지한 후에 혼합하여 분열 중기의 염색체에 하이브리다이제이션을 행한다. 형광 시그널의 비를 관찰함으로써, 종양 조직의 게놈 카피수 변화를 검출한다.
「소아암」이란, 일반적으로는 15세 이하의 소아에 발생하는 암을 의미한다. 소아암은 성인의 암과 상이한 성질을 가지며, 약 절반이 백혈병·림프종 등의 혈액 종양, 15%가 뇌종양이고, 뇌종양 이외의 소아 고형암의 대부분은 신체의 심부로부터 발생하는 육종, 또는 각각의 신체의 장소에서 아직 작용이 결정되기 전의 미분화 세포를 기원으로 하는 태아성 종양으로 분류된다(https：//www.ncc.go.jp/jp/rcc/about/paediatric_malignancies/index.html). 소아암에는 ALK 유전자의 이상이나 ALK의 증폭/고발현에 의한 ALK 이상이 많이 확인된다.
본 발명에 있어서의 소아암으로서는, 소아 악성 고형종양이나 악성 림프종을 들 수 있다.
소아 악성 고형종양으로서는, 염증성 근섬유아세포 종양, 횡문근육종, 유잉육종 패밀리 종양(뼈나 뼈 이외의 유잉육종, 미분화 외배엽 종양(PNET), 아스킨 종양(흉벽에 원발하는 PNET) 등), 평활근육종 등의 육종, 신경아종, 신경교종, 신경아세포종, 악성 말초신경초 종양 등의 중추신경계 종양, 악성 흑색종, 스피츠 종양 등의 피부종양, 망막아세포종, 비소세포폐암 등의 폐암, 신세포암, 갑상선 미분화암, 흉선암, 난소암 등을 들 수 있는 외에, 담낭·간외담관의 상피성 종양, 갑상선암, 배세포성 종양, 악성 섬유성 조직구종 등도 포함된다.
악성 흑색종에는, (1) 지단 흑자형 흑색종(ALM), (2) 표재 확대형 흑색종(SSM), (3) 결절형 흑색종(NM), (4) 악성 흑자형 흑색종(LMM)이 포함된다.
스피츠 종양에는, 악성 스피츠 종양, 악성 약년성 흑색종, 스피츠 흑색종, 스피츠 모반양 흑색종 등이 포함된다.
또한, 소아 악성 고형종양은 희소암인 것이 알려져 있고, 희소암이란 발생빈도가 낮은 악성 종양(암)의 총칭으로, 일본에 있어서는 연간 발생수가 인구 10만명당 6예 미만의 암이다.
또한, 상기 고형암 외에, 비희소암의 희소 조직아형도 포함된다.
본 발명에 있어서, 비희소암의 희소 조직아형은, 식도암, 위암, 대장암, 유방암, 간암 등의 희소 조직아형으로, 구체적으로는 아래 표 1에 분류되는 암종이다. 또한, 아래 표 1에 분류되지 않는 희소 조직아형으로, 연간 발생수가 인구 10만명당 6예 미만인 것이 보고되어 있는 암(예를 들면, 간세포암 특수형의 섬유성 층판상암(fibrolamellar carcinoma))도, 본 발명의 비희소암의 희소 조직아형에 포함된다.
악성 림프종은 소아의 희소암의 하나로, 호지킨 림프종과 비호지킨 림프종으로 분류된다. 소아의 비호지킨 림프종은, 추가로 성숙 B세포 림프종(버킷 림프종, 비만성 대세포형 B세포형 림프종), 림프아구성 림프종, 미분화 대세포 림프종으로 분류되고, 바람직하게는 미분화 대세포 림프종, 비만성 대세포형 B세포형 림프종이다.
본 발명에 있어서의 소아암으로서는, 바람직하게는 염증성 근섬유아세포 종양, 신경아종, 흉선암, 난소암, 갑상선 미분화암, 신경아세포종, 스피츠 종양, 악성 흑색종, 횡문근육종, 유잉육종, 망막아세포종, 중추신경의 신경교종을 들 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 있어서는, 소아암으로서는, 염증성 근섬유아세포 종양, 비만성 대세포형 B세포형 림프종, 및 신경아종이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 태양에 있어서는, ALK 이상을 갖는 흉선암, 난소암, 스피츠 종양, 악성 흑색종, 망막아세포종, 비만성 대세포형 B세포형 림프종, 또는, 위암, 대장암, 유방암, 또는 간암의 희소 조직아형 등의 소아암에 대한 치료용 의약 조성물을 들 수 있다.
바람직하게는 난치성 또는 재발의 병변을 갖는 상기 소아암이다.
또한, 「재발」이란 최근 치료의 최상의 주효가 완전 관해 또는 부분 관해를 의미하며, 「난치성」이란 최근 치료의 최상 주효가 안정, 진행을 의미한다. 또는, 전이성, 치유 절제 불능 등의 병태도 포함된다.
「선행치료 무효」는 선행하는 치료가 무효하여 중지된 예를 의미한다. 선행하는 치료로서는, 유사 또는 상이한 작용 메커니즘을 갖는 타제에 의한 화학요법이나 방사선 치료, 외과적 수술 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 크리조티닙의 투여에 의해 내성이 생기는 예 등을 들 수 있다.
ALK 저해약인 크리조티닙은 재발／난치 소아암에 대해 유효성을 나타내는 것이 여럿 보고되어 있다. ALK 융합 유전자를 갖는 IMT에 대한 크리조티닙의 증례 보고(The New England journal of medicine. 2010 Oct 28；363(18)：1727-33.)나, 고형종양 또는 ALCL의 소아를 대상으로 한 미국 COG의 제I상 시험(The Lancet Oncology. 2013 May；14(6)：472-80.), 또한, ALK 융합 유전자 양성 ALCL과 신경아종, ALK 융합 유전자 양성 IMT를 포함하는 그 밖의 악성 고형종양을 대상으로 한, 크리조티닙의 유효성을 평가하는 제II상 시험(Journal of clinical oncology 2017 Oct 1；35(28)：3215-21)의 보고로부터, 크리조티닙이 이들 소아암에 대해 임상적 효과를 발휘하는 것이 나타내어져 있다.
알렉티닙은 일본 국내 성인의 ALK 융합 유전자 양성 NSCLC에 있어서의 제III상 시험의 결과로부터, 안전성 및 유효성 양면에 있어서, 크리조티닙과 비교하여 양호한 결과를 나타내었다. 또한, 알렉티닙은 2014년부터 사용되고 있어, 일본 성인 NSCLC에 대한 사용경험이 풍부하여, 안전성이 보다 확립되어 있다.
이들 지견에 의해, 알렉티닙은 ALK 이상을 갖는 소아암에 대해 유효성을 예측할 수 있다.
「치료」라는 용어는, 본 발명의 의약 조성물을 대상에 투여함으로써, 소아암의 암세포가 사멸 또는 그 세포수가 감소하는 것, 암세포의 증식이 억제는 것, 암에 기인하는 다양한 증상이 개선되는 것을 목적으로 하는 행위를 의미한다.
구체적으로는, 아래 중 어느 하나에 해당하는 경우를 말한다.
·종양의 크기가 치료 전보다 증대되지 않는 것, 바람직하게는 치료 전보다도 축소하는 것
·무증악 생존기간을 비치료군 또는 종래 치료군과 비교하여 연장하는 것
·전체 생존기간을 비치료군 또는 종래 치료군과 비교하여 연장하는 것
·병세 제어 비율이 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 또는 40% 이상이거나, 비치료군 또는 종래 치료군과 비교하여 많은 것, 중 어느 하나인 것
또한, 병세 제어 비율은 실시예 2에 설명되는 바와 같이, 표적 병변의 효과, 비표적 병변의 효과, 신병변 출현 유무의 조합으로부터 판정되는 종합평가를 토대로, 최상의 종합효과가 CR, PR, SD 중 어느 하나인 환자의 비율로 한다.
또한, 소아암의 진행을 치료 전 또는 비치료군 또는 종래 치료군과 비교하여 지연시켜, 전신 상태나 임상 파라미터가 치료 전보다도 개선되는 것도 포함된다.
또한, 종양의 크기는 CT(컴퓨터 단층 촬영), MRI(핵자기 공명 화상법)를 사용한 화상 검사에 의해 계측한다. 종양의 크기는 종양 지름의 합에 의해 판단한다. 종양 지름은 비림프절 병변은 긴지름, 림프절 병변은 짧은지름을 측정한다. 종양 지름의 계측은 CT 또는 MRI의 횡단면상에서 행한다.
「무증악 생존기간(PFS)」은, 치료(또는 무작위화)로부터 최초의 질환 진행 또는 사망까지의 시간을 가리킨다. 본 발명의 일태양에서는, PFS는 고형종양의 치료효과 판정기준(RECIST)에 의해 평가할 수 있다. 본 발명의 일태양에서는, PFS는 진행의 결정요인으로서 CA-125 레벨에 의해 평가될 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 생후 7개월 이상 24개월 미만의 소아암 환자에 대해, 생후 월령에 따라 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 20 ㎎∼160 ㎎을 1일 투여량으로서 함유하는 것이다. 또한, 상기 투여량은 생후 7개월 이상 24개월 미만의 소아암 환자에 대해, 후생노동성 「2010년 유유아 신체발육 조사보고서」에 기초하는 생후 월령의 남녀 평균 체중 1 ㎏당, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 2 ㎎∼16 ㎎으로 하는 1일 투여량에 상당한다.
생후 7개월 이상 13개월 미만의 소아에 대해, 1일 투여량으로서, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 20 ㎎∼120 ㎎을 투여해도 된다. 보다 바람직하게는, 20 ㎎, 40 ㎎, 80 ㎎, 120 ㎎ 중 어느 하나의 1일 투여량으로 투여해도 된다. 또는, 1회 투여량으로서 20 ㎎을 1일 1회, 또는 1일 2회, 1회 투여량으로서 40 ㎎을 1일 2회, 또는 1회 투여량으로서 60 ㎎을 1일 2회 투여해도 된다.
생후 13개월 이상 20개월 미만의 소아에 대해, 1일 투여량으로서, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 40 ㎎∼120 ㎎을 투여해도 된다. 보다 바람직하게는, 40 ㎎, 80 ㎎, 120 ㎎ 중 어느 하나의 1일 투여량으로 투여해도 된다. 또는, 1회 투여량으로서 20 ㎎을 1일 2회, 1회 투여량으로서 40 ㎎을 1일 2회, 또는 1회 투여량으로서 60 ㎎을 1일 2회 투여해도 된다.
생후 20개월 이상 24개월 미만의 소아에 대해, 1일 투여량으로서, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 80 ㎎∼160 ㎎을 투여해도 된다. 보다 바람직하게는, 80 ㎎, 120 ㎎, 160 ㎎ 중 어느 하나의 1일 투여량으로 투여해도 된다. 또는, 1회 투여량으로서 40 ㎎을 1일 2회, 1회 투여량으로서 60 ㎎을 1일 2회 투여, 1회 투여량으로서 80 ㎎을 1일 2회 투여해도 된다.
알렉티닙은 대사효소인 CYP3A4에 의해 대사되는 것이 알려져 있는데, 그 밖의 대사경로의 존재도 시사되어 있다. 대사효소의 활성이나 발현량은, 소아와 성인에서는 상이하며, 소아에 있어서는 성장단계에 따라 어떻게 변화하는지는 명확하게는 되어 있지 않다. 따라서, 소아에 대한 용법용량은, 특정되어 있지 않은 대사효소의 소아 발달 프로파일에, CYP3A4와 동일하게 발달과정이 존재한다고 가정한 PBPK 시뮬레이션에 기초하여 설정하고, 추정 소아 폭로량이 성인 폭로량을 초과할 리스크를 가능한 한 낮추는 용법용량을 하한으로 하고, 상한은 생후 0개월부터 성인과 동일한 대사활성이라고 가정한 PBPK 시뮬레이션에 기초하여 설정하였다.
구체적으로는, 아래 (A)∼(P)에 기재된 바와 같다.
(A)
1) 생후 7개월 이상 13개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 20 ㎎(1회 투여량으로서 20 ㎎을 1일 1회),
2) 생후 13개월 이상 20개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 40 ㎎(1회 투여량으로서 20 ㎎을 1일 2회), 또는
3) 생후 20개월 이상 24개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 80 ㎎(1회 투여량으로서 40 ㎎을 1일 2회)
을 1일 투여량으로서 함유하는, ALK 이상을 갖는 소아암의 치료용 의약 조성물.
(B)
1) 생후 7개월 이상 13개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 20 ㎎(1회 투여량으로서 20 ㎎을 1일 1회),
2) 생후 13개월 이상 20개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 80 ㎎(1회 투여량으로서 40 ㎎을 1일 2회), 또는
3) 생후 20개월 이상 24개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 80 ㎎(1회 투여량으로서 40 ㎎을 1일 2회)
을 1일 투여량으로서 함유하는, ALK 이상을 갖는 소아암의 치료용 의약 조성물.
(C)
1) 생후 7개월 이상 13개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 20 ㎎(1회 투여량으로서 20 ㎎을 1일 1회),
2) 생후 13개월 이상 20개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 80 ㎎(1회 투여량으로서 40 ㎎을 1일 2회), 또는
3) 생후 20개월 이상 24개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 120 ㎎(1회 투여량으로서 60 ㎎을 1일 2회)
을 1일 투여량으로서 함유하는, ALK 이상을 갖는 소아암의 치료용 의약 조성물.
(D)
1) 생후 7개월 이상 13개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 20 ㎎(1회 투여량으로서 20 ㎎을 1일 1회),
2) 생후 13개월 이상 20개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 120 ㎎(1회 투여량으로서 60 ㎎을 1일 2회), 또는
3) 생후 20개월 이상 24개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 120 ㎎(1회 투여량으로서 60 ㎎을 1일 2회)
을 1일 투여량으로서 함유하는, ALK 이상을 갖는 소아암의 치료용 의약 조성물.
(E)
1) 생후 7개월 이상 13개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 20 ㎎(1회 투여량으로서 20 ㎎을 1일 1회),
2) 생후 13개월 이상 20개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 120 ㎎(1회 투여량으로서 60 ㎎을 1일 2회), 또는
3) 생후 20개월 이상 24개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 160 ㎎(1회 투여량으로서 80 ㎎을 1일 2회)
을 1일 투여량으로서 함유하는, ALK 이상을 갖는 소아암의 치료용 의약 조성물.
(F)
1) 생후 7개월 이상 13개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 40 ㎎(1회 투여량으로서 20 ㎎을 1일 2회),
2) 생후 13개월 이상 20개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 40 ㎎(1회 투여량으로서 20 ㎎을 1일 2회), 또는
3) 생후 20개월 이상 24개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 80 ㎎(1회 투여량으로서 40 ㎎을 1일 2회)
을 1일 투여량으로서 함유하는, ALK 이상을 갖는 소아암의 치료용 의약 조성물.
(G)
1) 생후 7개월 이상 13개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 40 ㎎(1회 투여량으로서 20 ㎎을 1일 2회),
2) 생후 13개월 이상 20개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 80 ㎎(1회 투여량으로서 40 ㎎을 1일 2회), 또는
3) 생후 20개월 이상 24개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 80 ㎎(1회 투여량으로서 40 ㎎을 1일 2회)
을 1일 투여량으로서 함유하는, ALK 이상을 갖는 소아암의 치료용 의약 조성물.
(H)
1) 생후 7개월 이상 13개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 40 ㎎(1회 투여량으로서 20 ㎎을 1일 2회),
2) 생후 13개월 이상 20개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 80 ㎎(1회 투여량으로서 40 ㎎을 1일 2회), 또는
3) 생후 20개월 이상 24개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 120 ㎎(1회 투여량으로서 60 ㎎을 1일 2회)
을 1일 투여량으로서 함유하는, ALK 이상을 갖는 소아암의 치료용 의약 조성물.
(I)
1) 생후 7개월 이상 13개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 40 ㎎(1회 투여량으로서 20 ㎎을 1일 2회),
2) 생후 13개월 이상 20개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 120 ㎎(1회 투여량으로서 60 ㎎을 1일 2회), 또는
3) 생후 20개월 이상 24개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 120 ㎎(1회 투여량으로서 60 ㎎을 1일 2회)
을 1일 투여량으로서 함유하는, ALK 이상을 갖는 소아암의 치료용 의약 조성물.
(J)
1) 생후 7개월 이상 13개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 40 ㎎(1회 투여량으로서 20 ㎎을 1일 2회),
2) 생후 13개월 이상 20개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 120 ㎎(1회 투여량으로서 60 ㎎을 1일 2회), 또는
3) 생후 20개월 이상 24개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 160 ㎎(1회 투여량으로서 80 ㎎을 1일 2회)
을 1일 투여량으로서 함유하는, ALK 이상을 갖는 소아암의 치료용 의약 조성물.
(K)
1) 생후 7개월 이상 13개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 80 ㎎(1회 투여량으로서 40 ㎎을 1일 2회),
2) 생후 13개월 이상 20개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 80 ㎎(1회 투여량으로서 40 ㎎을 1일 2회), 또는
3) 생후 20개월 이상 24개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 80 ㎎(1회 투여량으로서 40 ㎎을 1일 2회)
을 1일 투여량으로서 함유하는, ALK 이상을 갖는 소아암의 치료용 의약 조성물.
(L)
1) 생후 7개월 이상 13개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 80 ㎎(1회 투여량으로서 40 ㎎을 1일 2회),
2) 생후 13개월 이상 20개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 80 ㎎(1회 투여량으로서 40 ㎎을 1일 2회), 또는
3) 생후 20개월 이상 24개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 120 ㎎(1회 투여량으로서 60 ㎎을 1일 2회)
을 1일 투여량으로서 함유하는, ALK 이상을 갖는 소아암의 치료용 의약 조성물.
(M)
1) 생후 7개월 이상 13개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 80 ㎎(1회 투여량으로서 40 ㎎을 1일 2회),
2) 생후 13개월 이상 20개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 120 ㎎(1회 투여량으로서 60 ㎎을 1일 2회), 또는
3) 생후 20개월 이상 24개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 120 ㎎(1회 투여량으로서 60 ㎎을 1일 2회)
을 1일 투여량으로서 함유하는, ALK 이상을 갖는 소아암의 치료용 의약 조성물.
(N)
1) 생후 7개월 이상 13개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 80 ㎎(1회 투여량으로서 40 ㎎을 1일 2회),
2) 생후 13개월 이상 20개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 120 ㎎(1회 투여량으로서 60 ㎎을 1일 2회), 또는
3) 생후 20개월 이상 24개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 160 ㎎(1회 투여량으로서 80 ㎎을 1일 2회)
을 1일 투여량으로서 함유하는, ALK 이상을 갖는 소아암의 치료용 의약 조성물.
(O)
1) 생후 7개월 이상 13개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 120 ㎎(1회 투여량으로서 60 ㎎을 1일 2회),
2) 생후 13개월 이상 20개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 120 ㎎(1회 투여량으로서 60 ㎎을 1일 2회), 또는
3) 생후 20개월 이상 24개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 120 ㎎(1회 투여량으로서 60 ㎎을 1일 2회)
을 1일 투여량으로서 함유하는, ALK 이상을 갖는 소아암의 치료용 의약 조성물.
(P)
1) 생후 7개월 이상 13개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 120 ㎎(1회 투여량으로서 60 ㎎을 1일 2회),
2) 생후 13개월 이상 20개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 120 ㎎(1회 투여량으로서 60 ㎎을 1일 2회), 또는
3) 생후 20개월 이상 24개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 160 ㎎(1회 투여량으로서 80 ㎎을 1일 2회)
을 1일 투여량으로서 함유하는, ALK 이상을 갖는 소아암의 치료용 의약 조성물.
본 발명의 의약 조성물은 경구 투여, 또는 경관 투여할 수 있다. 본 발명의 의약 조성물은, 물이나 음료 등의 액체에, 사용 시 용해 또는 붕해시켜서, 액제나 현탁제로서 투여하는 것도 가능하다. 구체적으로는, 캡슐제를 내복 젤리를 사용하여 경구 투여해도 된다. 또는 캡슐제를 물 등으로 붕해시켜서 현탁제로 한 후에 경구 투여해도 된다. 경관 투여란, 코나 입으로부터 위까지 삽입한 튜브(경비위관, 경구위관)를 사용하여 액체를 투여하는 방법이다. 구체적으로는, 캡슐제를 따뜻한 물이나 물 등을 사용하여 현탁제로 하고, 당해 현탁제를 경관 투여에 의해 투여해도 된다.
본 발명의 의약 조성물의 투여는 식전, 식간, 식후 중 어느 복용이어도 된다.
또한, 1일 1회 투여일 때는 아침, 1일 2회 투여일 때는 아침 및 저녁에 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물은 임상적으로 필요하다고 판단되는 경우, 아래 약제나, 지지요법(수혈요법을 포함한다) 및 대증요법 등의 치료행위를 병용해도 된다.
1) 제토제, 지사약, 해열제
2) 임상상 필요한 병용요법으로서의 처치·수술요법(예：교통사고에서의 골절 등)
3) 항균약의 예방 투여나 치료적 투여
4) 골 병변에 대한 비스포스포네이트 제제 및 항RANKL 항체
5) 항경련약의 투여
두개 내 종양을 갖는 환자에 있어서는, 항경련약을 투여할 수 있다.
6) 두개 내압 강하약 및 스테로이드약의 투여
두개 내 종양을 갖는 환자에 있어서는 두개 내압 강하약(농글리세린 배합 제제, 만니톨, 이소바이드 등) 및 스테로이드약(덱사메타손(데카드론 주사) 등)을 투여해도 된다.
실시예
아래에 본 발명을 실시예의 기재에 의해 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 당해 기재에 의해 한정하여 해석되는 것은 아니다.
본 명세서에 있어서 명시적으로 인용되는 모든 특허 및 참고문헌의 내용은 전부 본 명세서에 참조로써 포함된다.
실시예 1
알렉티닙의 소아에 대한 용법용량으로서, J-ALEX 시험(일본 국내 제III상 임상시험, JO28928)에 있어서 성인에게 본제 300 ㎎을 1일 2회(BID) 반복 투여하였을 때의 불변 상태에 있어서의 평균 폭로량을 초과하지 않는 범위에서 최대가 될 때의 용법용량을 검토하였다. 생리학적 약물속도론(PBPK) 모델을 사용하여, 당해 소아에게 알렉티닙을 경구 투여하였을 때의 폭로량을 예측하였다.
알렉티닙은 주로 CYP3A4로 대사되는 간 대사형 약물이다. 소아 PK 예측에 관하여, 특히 2세 미만의 소아의 경우는, 성장에 수반되는 체격 변화에 더하여, 약물 대사효소 등의 발현의 발달 변화를 고려할 필요성이 보고되어 있다(C Wagner, P Zhao, Y Pan, V Hsu, J Grillo, S M Huang, V Sinha. Application of Physiologically Based Pharmacokinetic (PBPK) Modeling to Support Dose Selection：Report of an FDA Public Workshop on PBPK. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2015 Apr；4(4)：226-30.). 따라서, 2세 전후까지의 소아에 있어서의 알렙티닙의 PK 예측에는, 특히 대사효소의 발달 변화를 고려한 해석이 중요해진다. 이에, 연령에 수반되는 체격 변화나 CYP3A4의 발달 변화를 비롯한 생리학적인 파라미터 변화를 포함시킨 PBPK 모델을 구축하여, 알렉티닙의 소아 PK를 예측하였다.
PBPK 모델은 알렉티닙 특유의 물리화학적 정보(분자량, logP, pKa 등), 지금까지 얻어진 생체외(in vitro) 및 생체내(in vivo) 시험성적을, 대상이 되는 집단의 생체 정보와 SimCYP(등록상표) 소프트웨어(Certara, Sheffield, UK) 상에서 조합시킴으로써 구축되었다(표 2).
이 모델의 타당성은, 먼저 외국 건강한 성인에서의 임상시험성적(표 3)을 이용하여 평가되었다. 그 후, 모델에 포함되어 있는 흡수과정에 관여하는 파라미터로서, 일본인 성인에서의 임상시험성적을 이용하여 최적화되었다.
표 2의 파라미터에 기초하여, 메커니즘이 명확하지 않은 소실과정에 대해 생후 0개월부터 성인과 동일한 대사활성이라고 가정한 PBPK 시뮬레이션에 의해, 아래의 용법용량이 발견되었다.
그 결과, 생후 3개월 미만의 소아에서는 20 ㎎, BID(1일 2회) 반복 투여한 경우, 생후 3개월 이상 7개월 미만의 소아는 40 ㎎, BID 반복 투여한 경우, 생후 7개월 이상 20개월 미만의 소아에서는 60 ㎎, BID 반복 투여한 경우, 그리고, 생후 20개월 이상 24개월 미만의 소아는 80 ㎎, BID 반복 투여한 경우의 추정 폭로량의 평균값이 성인 폭로량을 초과하지 않는 것을 알 수 있었다(도 1). 즉, 표 4에 나타내어지는 용법용량이 생후 24개월 미만의 소아에 대한 상한의 용법용량이 된다.
소아 PK를 예측하기 위해, 성인에서 평가된 모델의 생체에 관련된 정보를 일본인 소아의 생체 정보로 재조합하였다. 이 일본인 소아의 생체 정보는 SimCYP(등록상표) Pediatric module에 탑재되어 있어, 신생아(만기 출산), 유아 및 소아에 있어서의 생리학적, 해부학적 및 신체적 특징을 보정하는 파라미터(연령에 수반되는 장기의 크기나 혈류량 변화, 대사효소의 발현 발달 변화, 신기능의 성숙 변화, 혈중 단백질 농도 등)가 포함되어 있다. 계속해서, 2세 미만의 소아 PK 예측 시에, 알렉티닙의 소실에 관련된 효소의 발달 변화를 가정하였다. 단, 알렉티닙의 주 대사효소인 CYP3A4의 간 대사 클리어런스의 기여율은 약 40%이고, 나머지 약 60%의 클리어런스에 관여하고 있는 대사효소는 아직 특정되어 있지 않다. 대사효소의 발달 변화에는, SimCYP(등록상표) Pediatric module에 탑재되어 있는 CYP3A4 모델 및 메커니즘이 명확하지 않은 소실과정에 대해 느린 개체 발생(slow ontogeny) 모델을 사용하였다. 특정되어 있지 않은 대사효소의 소아 발달 프로파일은, CYP3A4와 동일하게 발달과정이 존재하는 것을 가정함으로써, 추정 소아 폭로량이 성인 폭로량을 초과할 리스크를 가능한 한 낮추는 것으로 하였다. 또한, 이 시뮬레이션에 있어서의 혈중농도 추이의 개체 간 변동은, 일본인의 인구 통계 데이터에 따라(Japanese pediatric demographic data source from Japanese Ministry of Health, Labour, and Welfare. Available from：https：//www.mhlw.go.jp/content/000451760.pdf (Access as of April 16, 2020)), 각 생리학적인 파라미터가 갖는 편차에 기초하여 계산되었다.
소아의 용법용량은 소아의 추정 폭로량이, J-ALEX 시험(일본 국내 제III상 임상시험, JO28928, Lancet Volume 390, Issue 10089, 1－7 July 2017, Pages 29-39)에 있어서 성인에게 본제 300 ㎎을 BID 반복 투여하였을 때의 불변 상태에 있어서의 평균 폭로량을 초과하지 않는 범위에서 최대가 될 때의 용법용량으로서 검토하였다. 또한, 시험에 제공하는 제제는 캡슐제인데, 2세 미만의 소아가 연하하는 것은 곤란한 것이 상정되기 때문에, 원칙 캡슐째 물에 현탁시킨 용액을 경관 투여한다. 현탁액 투여 시의 소화관 흡수 프로파일 및 소아 소화관 내 알렉티닙의 용해성이 명확하지 않기 때문에, 소아의 흡수에 대해서는 성인과 동일하게 1차 흡수를 가정하고, 일본인 성인(JP28927, Period 3)의 혈장 중 알렉티닙 농도로부터 추정한 Fa, ka, lag time을 사용하였다.
BID 투여 시에 있어서의 폭로량의 지표는 J-ALEX 시험에서 실측값이 얻어지고 있는 Ctrough(트로프값)를 사용하였다. 단, 성인의 용법은 BID이기 때문에, 동일 투여량으로 QD(1일 1회)로 변경하는 경우는 Ctrough가 동등 미만이어도 Cmax(최고 혈중농도) 또는 AUCss(불변 상태의 혈중농도－시간 곡선 아래 면적)가 J-ALEX 시험을 초과할 가능성이 있다. 이 때문에, QD의 검토에서는 Cmax 및 AUCss가 J-ALEX 시험의 폭로를 초과하지 않는 용량을 탐색하였다. 지표로서 사용한 성인 폭로량은 알렉티닙의 모집단 약물동태(PopPK) 모델을 사용하여 계산된 J-ALEX 시험에 있어서의 추정 Cmax 및 AUCss이다.
시뮬레이션의 결과를 아래에 나타낸다.
생후 7개월 미만의 소아에서는, 20 ㎎을 QD 반복 투여한 경우의 추정 폭로량(Cmax 및 AUCss)의 평균값이 성인 폭로량을 초과한 것으로부터(도 2), 본 제제의 당해 연령층으로의 투여는 곤란한 것이 시사되었다.
생후 7개월 이상 13개월 미만의 소아에 대해서는, 20 ㎎을 QD 투여한 경우에 성인 폭로량을 초과하지 않는 것이 시사되었다(도 3).
생후 13개월 이상 20개월 미만의 소아에 대해서는, 20 ㎎을 BID 투여한 경우에 성인 폭로량(Ctrough)을 초과하지 않는 것이 시사되었다(도 3).
생후 20개월 이상 24개월 미만의 소아에 대해서는, 40 ㎎을 BID 투여한 경우에 성인 폭로량(Ctrough)을 초과하지 않는 것이 시사되었다(도 3).
이상의 결과를 표 5에 정리한다.
그 결과, 생후 7개월 미만의 소아에서는, 20 ㎎을 1일 1회(QD) 반복 투여한 경우의 추정 폭로량의 평균값이 성인 폭로량을 초과한 것으로부터, 본 제제의 당해 연령층으로의 투여는 곤란한 것이 시사되었다. 생후 7개월 이상의 소아에 대해서는, 표 5에 나타내는 성인 폭로량을 초과하지 않는 용법용량이 발견되었다.
따라서, 적어도 당해 용법용량에 의해, ALK 이상을 갖는 생후 7개월 이상 2세 미만의 소아암에 대한 유효성 및 안전성을 확보할 수 있는 것으로 생각된다.
표 4 및 표 5의 결과를 정리하여 표 6에 나타낸다.
따라서, ALK 이상을 갖는 2세 미만의 소아암에 대한 유효성 및 안전성은, 표 6에 기재된 용법용량의 범위 내에서 얻어지는 것을 알 수 있었다.
실시예 2 임상시험
ALK 이상을 갖는 생후 7개월 이상 2세 미만의 소아암에 대한 알렉티닙의 유효성·안전성은, 아래에 기재하는 임상시험에서 확인한다.
1. 시험방법
시험 개시 전에 ALK 이상을 갖는 것이 스크리닝에 의해 확인된, 생후 7개월 이상 2세 미만의 소아암 환자에 대해, 시험 등록 시의 월령으로부터, 표 7 「2세 미만의 소아 환자에 있어서의 월령당 알렉티닙의 1회 투여량」, 또는 후술하는 2.2에 따라 알렉티닙을 투여한다.
본 시험에서는, 알렉티닙의 20 ㎎ 캡슐제를 사용한다. 또한, 본 시험의 소아 환자는 캡슐제의 내복이 곤란한 경우가 많기 때문에, 내복 젤리를 사용해도 되고, 또는, 캡슐째 따뜻한 물에 현탁하여 용액으로 하는 간이 현탁법을 사용하여, 경구 투여나 경관 투여에 의해 투여할 수 있다.
생후 7개월 이상 2세 미만의 소아 환자는 3 코스가 종료할 때까지는, 월령이 바뀌거나, 연령이 2세를 초과하더라도, 개시 시의 용량을 사용하여 알렉티닙을 투여한다. 4 코스부터는 2세가 될 때까지, 각 코스 개시 시의 월령에 따라, 표 7 「2세 미만의 소아 환자에 있어서의 월령당 알렉티닙의 1회 투여량」에 따라 용량 변경을 행하여, 투여를 계속한다. 2세를 초과한 시점에서, 다음의 코스 개시 시에, 「2세 이상 15세 이하의 소아 환자에 있어서의 체중당 알렉티닙의 투여량」을 사용하여, 알렉티닙의 투여량을 결정한다. 이후는 시험기간 중에 체중 변동이 생기더라도, 용량 변경을 행하지 않고 알렉티닙의 투여를 계속한다.
또한, 투여의 간격은 될 수 있는 한 8시간 이상 둔다.
28일을 1 코스로 하여, 프로토콜 치료 중지 기준에 해당하지 않는 한 치료를 계속한다.
또한, 각 코스 내의 평가 시기에 관계없이 코스 내 휴지 기준에 해당하지 않는 한, 원칙 내복을 계속한다.
2.1 특별(간이 현탁) 코호트
어린 소아 환자에서, 캡슐을 내복할 수 없는 환자를 대상으로 한, 1-6명의 특별 코호트(「간이 현탁 코호트」)를 설정하고, 간이 현탁에 의한 알렉티닙의 투여를 행한다. 현탁방법 및 내복법의 상세에 대해서는, 「간이 현탁 코호트에 대한 절차서」에 기재한다. 1회의 알렉티닙의 투여량에 대해서는, 표 7에 따라 투여를 행한다.
2.2 단회 투여(0 코스：C0)
간이 현탁 코호트, 또는 체중이 15 ㎏ 미만이고 약물동태 평가용 PK 채혈이 가능한 소아에 있어서는 단회 투여 후의 약물동태 평가를 위해, 초회 투여 시에만 0 코스로 하여 단회 투여를 행한다. 0 코스에서는, 임상시험약을 1일째(C0day1)만 1회, 아침에 복용한다. 저녁에는 복용하지 않고, 그 후 2일 휴약한다. 그 밖의 환자에 있어서는 단회 투여(0 코스)를 행하지 않고, 1 코스부터 알렉티닙의 투여를 개시한다.
3. 프로토콜 치료 중 평가항목
아래 표 8의 스케줄에 따라, 각 평가항목에 대해서 평가한다.
4. 유효성 평가
종양평가를 위한 화상 검사(CT 또는 MRI)는 프로토콜 치료 개시 후, 코스 개시의 연기가 있었던 경우도 변경하지 않고, 24주까지는 8주마다, 25주 이후는 12주마다 실시한다. 등록 전 평가에 있어서 사용한 모달리티 및 촬영 조건이 동일한 것을 사용한다※. 화상 검사는 상기 규정일의 ±7일 이내를 허용한다.
스크리닝 검사에서 뇌전이가 확인된 경우, 이후의 종양평가에서는 스크리닝 시와 동일한 모달리티(조영 CT 또는 조영 MRI※)를 계속해서 실시한다.
종합효과에서 비로소 CR 또는 PR이 확인된 경우, 그 4주 이후에 확정을 위한 화상 검사를 실시한다.
※조영제 알러지나 신기능 저하 등이 새롭게 발생한 경우는, 단순 CT／MRI로 평가를 계속한다.
5. 혈중 알렉티닙 농도 측정
특별 코호트, 또는 체중이 15 ㎏ 미만이고 약물동태 평가용 PK 채혈이 가능한 환자를 대상으로 하여 혈중 알렉티닙 농도 측정을 실시한다.
채혈 포인트와 채혈량
혈중 알렉티닙 농도 측정을 위한 1회 채혈량은 2 mL이고, 채혈 포인트를 아래 표에 나타낸다(단, 체중이 10 ㎏ 미만인 경우는 1회 채혈량을 1.5 mL로 한다).
또한, 1일 2회 투여의 경우의 표 9의 「투여」란, 1일 중 1회째 내복을 가리킨다.
6. 효과 판정
종양 축소효과 판정은 「고형암의 치료효과 판정을 위한 신가이드라인(RECIST 가이드라인) 개정판 version 1.1―일본어역 JCOG판―：Revised RECIST guideline(version 1.1)」에 따른 아래의 절차에 따라 행한다.
6.1 베이스라인 평가
두부·흉부·복부·골반 조영 CT(슬라이스 두께 5 ㎜ 이하)에 의해, 등록 전 종양성 병변의 특정을 행하여, 각각의 병변을 「측정 가능 병변」과 「측정 불능 병변」으로 분류한다.
(1) 측정 가능 병변의 정의
1) 아래 중 어느 하나에 해당하는 병변을 측정 가능 병변(measurable lesion)으로 한다.
(i) CT 또는 MRI로 최대 지름 10 ㎜ 이상의 림프절 병변 이외의 병변(비림프절 병변)
(ii) CT에서 짧은지름 15 ㎜ 이상의 림프절 병변(짧은지름이 10 ㎜ 이상 15 ㎜ 미만의 림프절 병변은 비표적 병변으로 하고, 짧은지름이 10 ㎜ 미만인 림프절은 병변으로 하지 않는다)
2) 상기 이외의 모든 병변을 측정 불능 병변(non-measurable lesion)으로 한다.
(2) 표적 병변의 선택
등록 시에 확인된 측정 가능 병변 중, 지름(비림프절 병변은 긴지름, 림프절 병변은 짧은지름)이 큰 순서로 5개까지, 1장기※당 최대 2개까지를 선택하여 표적 병변(target lesion)으로 한다.
※ 「장기」의 카운트법
·좌우가 있는 장기(폐·신장 등)는 좌우 합쳐 1장기로 한다
·부위에 상관없이, 모든 림프절은 1장기로 한다
(3) 비표적 병변의 베이스라인 기록
표적 병변으로서 선택되지 않은 병변은, 측정 가능 여부를 불문하고 모두 비표적 병변(non-target lesion)으로서 기록한다. 동일 장기 내 복수의 비표적 병변은 1병변으로서 기록한다(예：복수의 종대 골반 림프절, 다발성 간전이).
6.2 종양 축소효과의 판정
코스 개시의 연기 유무에 상관없이, 8주 후, 16주 후, 24주 후, 그 이후는 12주마다 「4. 유효성 평가」에 따라 표적 병변 및 비표적 병변의 평가를 등록 시와 동일한 검사법으로 행하여, 표적 병변의 지름, 비표적 병변의 소실 또는 증악 유무를 기록한다.
(1) 효과 판정기준
1) 표적 병변의 효과 판정기준
(i) CR(Complete Response)：완전 주효
모든 비림프절 표적 병변이 소실되고, 모든 림프절 표적 병변의 짧은지름이 10 ㎜ 미만이 된 경우.
(ii) PR(Partial Response)：부분 주효
베이스라인 지름 합에 비해, 표적 병변의 지름 합이 30% 이상 감소
(iii) PD(Progressive Disease)：진행
경과 중 최소 지름 합(베이스라인이 경과 중 최소값인 경우, 이것을 최소 지름 합으로 한다)에 비해, 표적 병변의 지름 합이 20% 이상 증가, 또한, 지름 합이 절대값에서도 5 ㎜ 이상 증가
(iv) SD(Stable Disease)：안정
PR에 상당하는 축소가 없고 PD에 상당하는 증대가 없다
(v) NE(Not all Evaluated)：평가의 결손 있음
어떠한 이유로 검사를 행할 수 없는 경우, 또는 CR, PR, PD, SD 어느 것으로도 판정할 수 없는 경우
또한, 지름 합의 축소·증대 비율은 아래와 같이 산출한다.
(i) 표적 병변의 지름은 측정 가능한 한(예를 들면 5 ㎜ 미만이어도) 실측값을 기록하는데, 표적 병변의 지름이 「지나치게 작아 측정할 수 없다(too small to measure)」고 판단된 경우에는, CT의 슬라이스 두께에 상관없이, 종양 병변이 잔존하고 있지 않은 것으로 판단될 때는 지름을 0 ㎜로 하고, 종양 병변이 잔존하고 있는 것으로 판단될 때는 지름을 5 ㎜로 한다.
(ii) 축소 비율이 PR의 조건을 충족하고, 동시에 증대 비율이 PD의 조건을 충족하는 경우에는 PD로 한다.
(iii) 치료 중에 하나의 병변이 분리된 경우는, 각각의 지름을 지름 합에 가산한다.
(iv) 치료 중에 복수의 병변이 유합(癒合)하여 경계를 식별할 수 없게 된 경우는, 유합된 병변의 지름을 지름 합에 가산한다. 병변끼리가 접해 있어도, 병변의 경계가 식별 가능한 경우는 각 병변의 지름을 지름 합에 가산한다.
2) 비표적 병변의 효과 판정기준
(i) CR(Complete Response)：완전 주효
모든 비림프절 비표적 병변이 소실되고, 모든 림프절 비표적 병변의 짧은지름이 10 ㎜ 미만이 된 경우
(ii) Non-CR/non-PD：비CR/비PD
하나 이상의 비표적 병변이 잔존하는 경우(림프절 비표적 병변의 짧은지름 10 ㎜ 이상의 잔존도 포함한다)
(iii) PD(Progressive Disease)：진행
기존의 비표적 병변의 「명확한 증악」(재발을 포함한다).
(iv) NE(Not all Evaluated)：평가의 결손 있음
어떠한 이유로 검사를 행할 수 없었던 경우, 또는 CR, Non-CR/non-PD, PD 어느 것으로도 판정할 수 없는 경우
3) 신병변 출현 유무
베이스라인에서는 존재하지 않았던 병변이 치료 개시 후에 확인된 경우, 「신병변」의 출현 있음으로 한다.
(2) 종합효과(Overall Response)
종합효과(Overall response)는 표적 병변의 효과, 비표적 병변의 효과, 신병변 출현 유무의 조합으로부터, 표 10에 따라 8주 후, 16주 후, 24주 후, 그 이후는 12주마다 판정한다. 베이스라인에서 비표적 병변이 존재하지 않는 경우의 종합효과는, 표적 병변의 효과와 신병변 출현 유무에 의해 판정한다.
(3) 최상 종합효과(Best Overall Response)
종합효과(overall response)는 CR＞PR＞SD＞PD＞NE의 순서로 「양호」한 것으로 하고, 아래의 기준에 따라 최상 종합효과(Best Overall Response)를 판정한다. 복수의 구분의 정의에 해당하는 경우는, CR＞PR＞SD＞PD＞NE의 순서로 보다 양호한 것으로 구분한다.
(i) CR(Complete Response)：완전 주효
4주(28일) 이상의 간격으로 연속 2회 이상의 종합효과 CR이 얻어진 경우.
(ii) PR(Partial Response)：부분 주효
4주(28일) 이상의 간격으로 연속 2회 이상의 PR 이상의 종합효과(CR 또는 PR)가 얻어진 경우.
(iii) SD(Stable Disease)：안정
최상 종합효과의 CR도 PR도 얻어지지 않고, 또한 종합효과가 1회 이상 SD 이상인 경우.
(iv) PD(Progressive Disease)：진행
최상 종합효과 CR, PR, SD 중 어느 것에도 해당하지 않고, 종합효과가 PD가 된 경우
(v) NE(Not Evaluable)：평가 불능
종합효과가 모두 NE였던 경우
본 발명의 의약 조성물은 특히 생후 24개월 미만의 소아암의 치료제로서 유용하다.
Claims (7)
- 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 20 ㎎∼160 ㎎을 1일 투여량으로서 함유하는, 생후 7개월 이상 24개월 미만의 소아에 있어서의 ALK 이상을 갖는 소아암의 치료용 의약 조성물.
- 1) 생후 7개월 이상 13개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 20 ㎎∼120 ㎎,
2) 생후 13개월 이상 20개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 40 ㎎∼120 ㎎, 또는
3) 생후 20개월 이상 24개월 미만의 소아에 대해, 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 80 ㎎∼160 ㎎
을 1일 투여량으로서 함유하는, ALK 이상을 갖는 소아암의 치료용 의약 조성물. - (1) 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 1회 20 ㎎∼60 ㎎을,
1) 생후 7개월 이상 13개월 미만의 소아에 대해, 1일 1회, 또는 1일 2회, 또는
2) 생후 13개월 이상 20개월 미만의 소아에 대해, 1일 2회, 또는,
(2) 알렉티닙 또는 그의 염을 프리체로 환산하여 1회 40 ㎎∼80 ㎎을,
생후 20개월 이상 24개월 미만의 소아에 대해, 1일 2회
투여하기 위한, ALK 이상을 갖는 소아암의 치료용 의약 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 ALK 이상이 ALK 융합 유전자, 활성화형 유전자 변이, 또는 카피수 증가인 ALK 유전자 이상, 또는 이상이 확인되는 ALK 단백의 발현인, 의약 조성물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 소아암이 소아 악성 고형종양 또는 악성 림프종인, 의약 조성물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 소아암이 전이성, 치유 절제 불능이거나, 또는 재발의 병변을 갖는, 의약 조성물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
경구 투여 또는 경관 투여에 사용되는, 의약 조성물.
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