KR20230005270A - 약학적 제형 - Google Patents

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파르한 압델 카림 모함마드 알 후스반
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 명세서는 N-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)-6-((6S,8R)-8-메틸-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-f]이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-아민, 미정질 셀룰로스(MCC), 및 인산이칼슘 무수물(DCPA)을 포함하는 약학적 제형, 예를 들어 속방 특성이 있는 정제에 관한 것이다.

Description

약학적 제형
본 명세서는 선택적 에스트로겐 수용체 하향조절제(SERD) N-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)-6-((6S,8R)-8-메틸-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-f]이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-아민(본원에서 화합물 I 또는 AZD9833으로도 지칭됨), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 선별된 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 제형에 관한 것이다. 특히, 본 명세서는 화합물 I 및 선별된 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 경구 고체 투약 형태, 예를 들어 정제에 관한 것이다. 본 명세서에 따른 약학적 제형은 속방성을 갖는 경구 투약 형태의 대규모 제조를 허용하는 유리한 특성이 있다. 본 명세서에 따른 제형은 우수한 저장 안정성 및 물리적 특성을 나타낸다. 본 명세서에 따른 제형은 치료 방법, 예를 들어 화합물 I를 포함하는 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 특정 용량으로 1일 1회 경구 투여하는 것을 포함하는, 유방암 또는 부인암을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법에 사용될 수 있다.
[화합물 I]
Figure pct00001
에스트로겐 수용체 알파(ERα, ESR1, NR3A) 및 에스트로겐 수용체 베타(ERβ, ESR2, NR3b)는 거대 핵 수용체 계열의 구성원인 스테로이드 호르몬 수용체이다. 모든 핵 수용체와 구조상 유사한 ERα는 6개의 기능성 도메인(A 내지 F로 명명됨)으로 구성되어 있으며(문헌[Dahlman-Wright, et al., Pharmacol. Rev., 2006, 58:773-781]), 특정 리간드(여성 성 스테로이드 호르몬 17b 에스트라디올(E2))와의 회합 후, 복합체가 에스트로겐 수용체 요소(ERE)로 명명된 게놈 서열에 결합하고, 공동 조절제와 상호작용하여 표적 유전자의 전사를 조절하는 바, 리간드 의존적 전사 인자로서 분류된다. ERα 유전자는 6q25.1 상에 위치하고, 595AA 단백질을 암호화하며, 대안적 스플라이싱 및 번역 출발 부위에 기인한 다수의 이소형이 생성될 수 있다. DNA 결합 도메인(도메인 C) 및 리간드 결합 도메인(도메인 E) 이외에도, 수용체는 N-말단(A/B) 도메인, C 도메인과 E 도메인을 연결하는 힌지(D) 도메인, 및 C-말단 연장부(F 도메인)를 함유한다. ERα 및 ERβ의 C 도메인 및 E 도메인은 매우 보존적(각각 96% 및 55%의 아미노산 동일성)인 반면, A/B, D, 및 F 도메인의 보존성은 좋지 않다(30% 미만의 아미노산 동일성). 두 수용체 모두 여성 생식관의 조절 및 발달에 관여하고, 추가로 중추신경계, 심혈관계, 및 골 대사에도 관여한다. ER의 게놈 작용은 수용체가 직접적(직접적인 활성화 또는 고전적 경로)으로 또는 간접적(간접적인 활성화 또는 비고전적 경로)으로 ERE에 결합할 때, 세포의 핵에서 이루어진다. 리간드 부재시, ER은 열 충격 단백질인 Hsp90 및 Hsp70과 회합되고, 회합된 샤페론 기구는 리간드 결합 도메인(LBD)을 안정화시켜, 리간드에 접근가능하게 만든다. 리간드화된 ER은 열 충격 단백질로부터 해리되고, 이로써 수용체의 입체형태적 구조 변화가 일어나고, 이는 이량체화, DNA 결합, 공동 활성 인자 또는 공동 억제 인자와의 상호작용 및 표적 유전자 발현 조절을 가능하게 한다. 비고전적 경로에서, AP-1 및 Sp-1은 유전자 발현을 조절하기 위해 수용체의 두 이소형에 의해 사용되는 대체 조절 DNA 서열이다. 본 일례에서, ER은 DNA와 직접적으로 상호작용하지 않지만, 다른 DNA 결합 전사 인자, 예를 들어, c-Jun 또는 c-Fos와의 회합을 통해 상호작용한다(문헌[Kushner et al., Pure Applied Chemistry 2003, 75:1757-1769]). ER이 유전자 전사에 영향을 미치는 정확한 메커니즘에 대해서는 충분한 이해가 이루어지고 있지는 않지만, DNA 결합 수용체에 의해 동원되는 다수의 핵 인자에 의해 매개되는 것으로 보인다. 공동 조절제의 동원은 두 단백질 표면인, 각각 E-도메인 및 A/B 도메인에 위치하는 AF2 및 AF1에 의해 주로 매개된다. AF1은 성장 인자에 의해 조절되고, 이의 활성은 세포성 및 프로모터 환경에 의존하는 반면, AF2는 활성을 위한 리간드 결합에 전적으로 의존한다. 비록 두 도메인이 독립적으로 작용할 수는 있기는 하지만, 최대 ER 전사 활성은 두 도메인을 통한 시너지 상호작용을 통해 달성된다(문헌[Tzukerman, et al., Mol. Endocrinology, 1994, 8:21-30]). ER은 전사 인자로 간주되나, 이는 게놈이 작용하기에는 너무 빠른 것으로 간주되는 기간에 E2 투여 후 조직에서의 신속한 ER 효과에 의해 입증된 바와 같이, 비게놈 기전을 통해 또한 작용할 수 있다. 에스트로겐의 신속한 작용을 담당하는 수용체가 동일한 핵 ER인지 또는 별개의 G 단백질 결합 스테로이드 수용체인지의 여부는 여전히 불분명하지만(문헌[Warner, et al., Steroids 2006 71:91-95]), 예를 들어, MAPK/ERK 경로 및 내피 산화질소 신타제의 활성화 및 PI3K/Akt 경로와 같은 E2 유도성 경로가 점점 더 많이 확인되고 있다. 리간드 의존적 경로 이외에도, ERα는, 예를 들어, 인슐린 유사 성장 인자 1(IGF-1) 및 표피 성장 인자(EGF)와 같은 성장 인자 신호전달을 통한 MAPK의 자극과 관련된 AF-1을 통해 이루어지는 리간드 독립적 활성을 갖는 것으로 나타났다. AF-1의 활성은 Ser118의 인산화에 의존하고, ER과 성장 인자 신호전달 사이의 신호교환(cross-talk)의 일례는 성장 인자, 예컨대 IGF-1 및 EGF에 대한 반응으로 이루어지는 MAPK에 의한 Ser 118의 인산화이다(문헌[Kato, et al., Science, 1995, 270:1491-1494].
다수의 구조적으로 구별되는 화합물이 ER에 결합하는 것으로 나타났다. 내인성 리간드 E2와 같은 일부 화합물은 수용체 작용제로서 작용하는 반면, 다른 화합물은 E2 결합을 경쟁적으로 억제하고, 수용체 길항제로서 작용한다. 이들 화합물은 이의 기능적 효과에 따라 두 부류로 분류될 수 있다. 타목시펜과 같은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)는 세포성 및 프로모터 환경 뿐만 아니라, 표적화되는 ER 이소형에 따라 수용체 작용제 및 길항제 둘 모두로서 작용할 수 있는 능력을 갖는다. 예를 들어, 타목시펜은 유방에서는 길항제로서 작용하지만, 뼈, 심혈관계, 및 자궁에서는 부분적인 작용제로서 작용한다. 모든 SERM은 AF2 길항제로서 작용하고, AF1을 통해 이의 부분적인 작용제 특징을 유도하는 것으로 보인다. 풀베스트란트가 예인 제2 군은 완전한 길항제로서 분류되고, 화합물 결합시 리간드 결합 도메인(LBD)의 독특한 입체형태 구조 변화의 유도를 통한 AF1 및 AF2 도메인의 완전한 억제에 의해 에스트로겐 활성을 차단할 수 있으며, 이는 헬릭스 12와 LBD 나머지 부분 사이의 상호작용을 완전히 저지하여 보조 인자의 동원을 차단한다(문헌[Wakeling, et al., Cancer Res., 1991, 51:3867-3873; Pike, et al., Structure, 2001, 9:145-153]).
ERα의 세포내 수준은 E2의 존재하에서 유비퀴틴/프로테아솜(Ub/26S) 경로를 통해 하향 조절된다. 리간드화된 ERα의 폴리유비퀴틴화는 적어도 3개의 효소에 의해 촉매화되며; 유비퀴틴 활성화 효소 E1 활성화된 유비퀴틴은 E3 유비퀴틴 리가제에 의한 이소펩티드 결합을 통해 E2에 의해 리신 잔기와 접합되고, 이후 폴리유비퀴틴화된 ERα는 분해를 위해 프로테아솜으로 유도된다. 비록 ER 의존적 전사 조절 및 ER의 프로테아솜 매개 분해가 연관이 있기는 하지만(문헌[Lonard, et al., Mol. Cell, 2000 5:939-948]), 전사 자체는 ERα 분해에 필요하지 않으며, 핵 프로테아솜 분해를 위해 ERα를 표적화하는 데 전사 개시 복합체의 조립이면 충분하다. 이러한 E2 유도 분해 프로세스는 세포 증식, 분화, 및 대사를 위한 요건에 반응하여 전사를 신속히 활성화시키는 이의 능력에 필수적인 것으로 여겨진다(문헌[Stenoien, et al., Mol. Cell Biol., 2001, 21:4404-4412]). 풀베스트란트는 또한 26S 프로테아솜 경로를 통해 ERα의 신속한 하향 조절을 유도할 수 있는 길항제의 하위집단인 SERD로도 분류된다. 대조적으로, 타목시펜과 같은 SERM은 전사에 대한 효과가 SERD에 대해 관찰된 것과 유사하기는 하지만, ERα 수준을 증가시킬 수 있다.
유방암의 약 70%는 ER 및/또는 프로게스테론 수용체를 발현하며, 이는 이러한 종양 세포가 성장을 위해 호르몬에 의존한다는 것을 암시한다. 난소암 및 자궁내막암과 같은 다른 암 또한 성장을 위해 ERα 신호전달에 의존하는 것으로 여겨진다. 상기 환자에 대한 요법은, 예를 들어, 폐경 이전 및 이후 환경, 둘 모두에서 초기 및 진행성 ER 양성 유방암을 치료하는 데 사용되는 타목시펜과 같이, ER에의 리간드 결합을 길항시키거나; 예를 들어, 타목시펜 또는 아로마타제 억제제를 이용한 요법에도 불구하고 진행된 여성의 유방암을 치료하는 데 사용되는 풀베스트란트와 같이, ERα를 길항시키고 하향 조절하거나; 예를 들어, 초기 및 진행성 ER 양성 유방암을 치료하는 데 사용되는 아로마타제 억제제와 같이, 에스트로겐 합성을 차단함으로써 ER 신호 전달을 억제할 수 있다. 비록 상기 요법들이 유방암 치료에 있어 대단히 큰 긍정적 영향을 미쳤으나, 종양이 ER을 발현하는 상당수의 환자는 기존 ER 요법에 대한 새로운 내성을 나타내거나, 시간이 경과함에 따라 상기 요법에 대한 내성을 나타낸다. 1차 타목시펜 요법에 대한 내성을 설명하기 위해, 해당 보조인자의 과발현에 의해 상쇄되는 타목시펜-ERα 복합체에 결합하는 특정 보조인자의 더 낮은 친화도를 통해, 또는 이러한 복합체에 일반적으로 결합하지 않는 보조인자와 타목시펜-ERα 복합체의 상호작용을 촉진하는 이차 부위의 형성을 통해, 길항제로서 작용하는 타목시펜을 작용제로 전환시키는 것을 주로 수반하는, 별개의 여러 메커니즘이 기술되어 왔다. 따라서, 내성은 타목시펜-ERα 활성을 유도하는 특정 보조인자를 발현하는 세포의 성장 결과로서 발생할 수 있다. 다른 성장 인자 신호전달 경로가 ER 수용체 또는 공동 활성인자를 직접 활성화하여 리간드 신호전달과는 독립적으로 세포 증식을 유도할 가능성도 존재한다.
보다 최근에는, ESR1에서의 돌연변이가 17 내지 25%의 다양한 빈도로 전이성 ER 양성 환자 유래 종양 샘플 및 환자 유래 이종이식 모델(PDX)에서 가능한 내성 메커니즘으로 확인되었다. 리간드-결합 도메인 중에서 상기 돌연변이가 주로 돌연변이화된 기능성 단백질을 유도하지만, 전적으로 그러한 것은 아니며; 아미노산 변이의 예로는 Ser463Pro, Val543Glu, Leu536Arg, Tyr537Ser, Tyr537Asn 및 Asp538Gly를 포함하며, 아미노산 537 및 538에서의 변이가 현재 기술되는 변이의 대다수를 구성한다. 이 돌연변이는 Cancer Genome Atlas 데이터베이스에서 특징화된 원발성 유방 샘플로부터의 게놈에서 이전에는 검출되지 않았다. ER 발현에 대해 양성인 390개의 원발성 유방암 샘플 중 단 하나의 돌연변이도 ESR1에서 검출되지 않았다(문헌[Cancer Genome Atlas Network, 2012 Nature 490: 61-70]). 상기 돌연변이 수용체가 에스트라디올의 부재 시 기초 전사 활성을 나타내므로 리간드 결합 도메인 돌연변이는 아로마타제 억제제 내분비성 요법에 대한 내성 반응으로서 발생된 것으로 여겨진다. 아미노산 537 및 538에서 돌연변이화된, ER의 결정 구조는 두 돌연변이체 모두 헬릭스 12의 위치를 이동시켜 공동 활성인자 동원을 가능하게 하고, 이에 의해 작용제 활성화된 야생형 ER을 모방함으로써 ER의 작용제 입체형태 구조를 촉진시킨 것으로 나타났다. 공개된 데이터를 통해 내분비성 요법, 예컨대 타목시펜 및 풀베스트란트는 여전히 ER 돌연변이체에 결합할 수 있고 어느 정도까지 전사 활성화를 억제시킬 수 있으며, 풀베스트란트가 Try537Ser을 분해할 수 있으나, 완전한 수용체 억제를 위해서는 더 높은 용량이 필요할 수 있는 것으로 나타났다(문헌[Toy et al., Nat. Genetics 2013, 45: 1439-1445; Robinson et al., Nat. Genetics 2013, 45: 144601451; Li, S. et al. Cell Rep. 4, 1116-1130 (2013)]). 그러므로, 비록 ESR1 돌연변이가 변경된 임상 결과와 관련이 있는지의 여부가 해당 단계에서 알려져 있지는 않지만, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 돌연변이체 ER을 하향 조절하고, 길항시킬 수 있을 것이라는 실현 가능성이 존재한다.
어떠한 내성 메커니즘 또는 메커니즘의 조합이 발생하는지와 무관하게, 다수는 여전히 ER 의존적 활성에 의존하고, SERD 메커니즘을 통한 수용체의 제거는 세포로부터 ERα 수용체를 제거하는 최상의 방법을 제공한다. 현재 풀베스트란트가 임상 용도로 승인된 유일한 SERD이지만, 이의 기계론적 특성에도 불구하고, 약물의 약리학적 특성은 현재 500 mg의 월간 용량이라는 제한으로 인해 이의 효능이 제한되어 왔고, 그 결과로서, 시험관내 유방암 세포주 실험에서 관찰된 수용체의 완전한 하향 조절과 비교하여 환자 샘플에서 50% 미만의 턴오버(turnover)가 이루어졌다(문헌 [Wardell, et al., Biochem. Pharm., 2011, 82:122-130]).
N-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)-6-((6S,8R)-8-메틸-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-f]이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-아민(화합물 I, AZD9833)은 최근 시험관 내 및 생체내 활성이 유망한 SERD 화합물로 확인되었다(WO2018/077630A1). 이 화합물은 현재 임상 시험에서 평가 중에 있다. 본 명세서의 목적은 효과적인 임상 사용을 가능하게 하는 적절한 물리화학적 및 약학적 특성을 갖는 이 화합물의 약학적 제형을 제공하는 것이다.
제1 양태에서, 본 명세서는 N-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)-6-((6S,8R)-8-메틸-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-f]이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-아민, 미정질 셀룰로스(MCC), 및 인산이칼슘 무수물(DCPA)을 포함하는 약학적 제형을 제공한다. 본 명세서에 따른 약학적 제형은 추가 부형제, 예를 들어 붕해제 또는 윤활제를 포함할 수 있다.
추가 양태에서, 본 명세서는 N-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)-6-((6S,8R)-8-메틸-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-f]이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-아민, 미정질 셀룰로스(MCC), 및 인산이칼슘 무수물(DCPA)을 포함하는 경구 고체 투약 형태, 예를 들어 정제를 제공한다. 본 양태에 따른 경구 고체 투약 형태는 추가 부형제, 예를 들어 붕해제 또는 윤활제를 포함할 수 있고, 코팅된 정제로서 제공될 수 있다.
추가 양태에서, 본 명세서는 i) N-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)-6-((6S,8R)-8-메틸-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-f]이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-아민, 미정질 셀룰로스(MCC), 및 인산이칼슘 무수물(DCPA)을 건식 과립화하는 단계; 및 ii) 생성된 배합물을 정제로 타정하는 단계를 포함하는 본 명세서에 따른 고체 경구 투약 형태를 제조하는 방법을 제공한다.
본 명세서는 다음의 도면을 참조하여 완전히 이해될 수 있다.
도 1: 프로토타입 제형 배합물 A 내지 D의 유동 함수 계수(FFC).
도 2: STYL'One 프레스 상에서 측정한 프로토타입 제형 배합물 A 내지 D로 제조된 정제의 방출력 데이터.
도 3: 50 rpm에서 Korsch XL 200을 시뮬레이션하는 STYL'One 프레스를 사용하여 제형 배합물 A 내지 D로 제조한 정제의 인장 강도 및 다공성 데이터.
도 4: 제형 배합물 E, F, C, G, 및 H에 대한 변형률 감도 플롯.
도 5: 제형 배합물 E, F, C, G, 및 H에 대한 인장 강도.
도 6: 제형 배합물 E, F, C, G, 및 H의 변형률 감도 및 해당 배합물로 제조된 정제의 인장 강도를 보여주는 결합 플롯.
도 7a: USP2 장치에서의 SGF에서 정제 제형 E, F, C, G, 및 H의 용해.
도 7b: USP2 장치에서의 MCC 대 DCPA 비율에 따른, SGF에서 30분의 평균 용해를 나타내는 플롯.
도 8: 50 rpm에서 USP2 장치를 사용한 SGF에서 20 및 100 mg 코팅된 정제의 용해.
상기 언급한 바와 같이, 본 명세서는 N-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)-6-((6S,8R)-8-메틸-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-f]이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-아민, 미정질 셀룰로스(MCC), 및 인산이칼슘 무수물(DCPA)을 포함하는 약학적 제형, 예를 들어 정제를 제공한다.
본 명세서에 따른 제형은 약학 분야에서 유용하게 쓰일 수 있는 다양한 유리한 특성을 갖는다. 예를 들어, 화합물 I와 특정 부형제의 배합물의 우수한 유동성은 예를 들어 건식 과립화를 통한 경구 고체 투여 형태의 제조에 있어 효율적인 처리를 가능하게 한다. 제품 경구 투여 형태, 예를 들어 본 명세서에 따른 제형으로부터 형성된 정제는 안정성, 속방성이 우수하고, 구조적 무결성이 뛰어나다. 따라서 인장 강도 및 안정성이 우수한 화합물 I를 함유하는 속방성 정제가 효율적으로 제조될 수 있다.
WO2018/077630A1에 기재된 방법으로 제조된 N-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)-6-((6S,8R)-8-메틸-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-f]이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-아민(화합물 I)은 다양한 다형체 및 용매화된 결정질 형태로 수득된다. 본 명세서에 따른 제형에 사용된 화합물 I는 일반적으로 WO2018/077630A1에 기재된 바와 같이 결정질 형태 A로 존재하며, 따라서 본원 및 상기 명세서의 제형의 안정성에 대한 언급은 화합물 I의 결정질 형태의 안정성 및 또한 예를 들어 저장 시 산화와 같은 공정으로부터의 화학적 분해에 대한 화합물 I의 안정성 둘 모두를 지칭한다. 이 두 인자, 즉 고체상 안정성 및 화학적 안정성 모두는, 필요한 환자에게 투여시 화합물 I의 방출 및 흡수의 재현성에 영향을 미칠 수 있다. 따라서 이러한 요소는 재현가능한 방출 특성 및 허용가능한 저장수명을 가진 효과적인 제형을 제공하기 위한 핵심 요건이다.
구현예에서, 본 명세서는 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 미정질 셀룰로스, 및 인산이칼슘을 포함하는 약학적 제형을 제공한다. 약학적 제형은 바람직하게는 정제 형태이다. 약학적 제형은 바람직하게는 속방성 제형, 예를 들어 속방성 정제, 임의로 코팅된 정제이다. 구현예에서, 속방성 약학적 제형은 코팅된 정제 형태이다.
본 명세서의 바람직한 구현예에서, 본 제형의 MCC 대 DCPA의 비는 3:1 MCC 대 DCPA 내지 2:3 MCC 대 DCPA이다. MCC 대 DCPA의 이러한 특정 범위의 비는 제형이 a) 고속 처리, 예를 들어 건식 과립화에 의한 고속 처리를 가능하게 하는 약 20% 미만의 변형률 감도(SRS)를 나타내고, b) 다른 장점들 중에서도, 지속적으로 높은 인장 강도(2 MPa 초과)를 갖는 정제를 제공하도록 처리될 수 있는 범위이다. 정제 제형은 직접 압축 및 롤러 압축을 비롯한 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 본 명세서에 따른 제형의 특성은 배합 및 압축 단계가 단일 연속 공정으로 결합되는 연속 직접 압축 공정을 통해 정제 제조에 적합할 수 있도록 한다. 이러한 빠른 처리성은 제조를 단순화하고 가속화하는 한편, 높은 인장 강도로 우수한 정제 무결성을 제공하고 실패율을 감소시킨다. 부형제와 화합물 I의 배합물의 낮은 SRS 및 높은 인장 강도는 모두 제품의 비용 절감에 기여한다.
추가의 바람직한 구현예에서, MCC 대 DCPA의 비는 3:1 내지 3:2이고, 이러한 특정 비는, 상대적으로 조밀한 더 적은 양의 DCPA 부형제가, 예를 들어 제조된 정제 배치의 품질 관리에서, 화합물 I의 균일한 시험관내 방출 생성을 손상시킬 수 있는 (예를 들어 용해 시험에서) 코닝의 정도를 감소시킨다는 점에서 유리한 점이 있다.
인산이칼슘 무수물 또는 무수 인산수소칼슘으로도 알려진 DCPA는 다양한 공급처로부터 상업적으로 입수가능하다. 본 명세서에 따른 약학적 제형에 사용하기에 적합한 자유 유동 등급의 DCPA는 JRS Pharma(www.jrspharma.com)의 EMCCOMPRESS® 및 Innophos(www.innophos.com)의 A-TAB을 포함한다.
MCC(미정질 셀룰로스)는 다양한 공급처로부터 상업적으로 입수가능하다. 본 명세서에 따른 약학적 제형에 사용하기에 적합한 자유 유동 및 고밀도 등급의 MCC는 Avicel® pH 102, Avicel® pH 101, Avicel® pH 200(모두 Dupont Pharma(www.dupont.co.uk) 공급), VIVAPUR® 102 및 VIVAPUR® 200(JRS PHARMA GmbH & Co. KG, Rosenberg, Germany 공급)을 포함한다.
본 명세서에 따른 제형은 MCC 및 DCPA 이외에, 만니톨, 락토스, 규화 미정질 셀룰로스, 폴리덱스트로스, 트레할로스, 수크로스, 글루코스, 시클로덱스트린으로부터 선택되는 추가 충전제를 최대 25% w/w의 양으로 포함할 수 있다.
구현예에서, 본 명세서에 따른 약학적 제형에서 MCC 및 DCPA의 총량은 최대 85% w/w, 예를 들어 65.5%이다. 일반적으로, 본 명세서에 따른 제형에서 MCC 및 DCPA의 조합된 양은 15% w/w 내지 85% w/w, 예를 들어 40% 내지 85% w/w이다.
구현예에서, 본 명세서에 따른 제형에서 화합물 I의 양은 최대 60% w/w이다. 구현예에서, 화합물 I의 양은 최대 40% w/w, 예를 들어 27% w/w이다.
구현예에서, MCC 및 DCPA의 총량은 15% 내지 85%이고, 화합물 I의 양은 10% 내지 60%(전체 % w/w)이다.
구현예에서, 화합물 I는 유리 염기로서 존재한다. 구현예에서, 화합물 I는 약학적으로 허용가능한 염 형태로 존재한다.
구현예에서, 본 명세서에 따른 약학적 제형은 결정질 형태의 화합물 I 유리 염기를 포함한다. 구현예에서, 화합물 I는 WO2018/077630A1에 기재된 바와 같이 다형체 형태 A의 결정질 유리 염기로서 존재한다.
구현예에서, 본 명세서에 따른 약학적 제형은 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비딘, 전분글리콜산나트륨, 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로스(L-HPC), 및 전호화 전분 1500으로부터 선택되는 붕해제를 추가로 포함한다. 구현예에서, 본 명세서에 따른 약학적 제형은 전분글리콜산나트륨을 포함한다. 본 명세서에 따른 제형에 사용하기에 적합한 상용 등급의 전분글리콜산나트륨은 Glycolys® LV(www.roquette.com) 및 Primojel®(www.dfepharma.com)을 포함한다. 본 명세서에 따른 약학적 제형이 붕해제, 예를 들어 전분글리콜산나트륨을 포함하는 구현예에서, 붕해제는 최대 30% w/w의 양으로 존재하지만, 일반적으로 10% 또는 5%와 같은 더 적은 양, 또는 임의로 최대 5% w/w, 예를 들어 1%, 2%, 3%, 4%, 또는 5%(모두 % w/w)의 양이 사용된다.
구현예에서, 본 명세서에 따른 약학적 제형은 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트(SSF), 글리세릴 베헤네이트, 및 스테아르산으로부터 선택되는 윤활제를 추가로 포함한다. 구현예에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 본 명세서에 따른 약학적 제형이 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 구현예에서, 윤활제는 최대 4% w/w, 임의로 최대 2.5% w/w, 예를 들어 0.5 %, 1%, 1.5%, 2%, 또는 2.5%(모두 w/w)의 양으로 존재한다. 1.5% w/w의 마그네슘 스테아레이트는 본 명세서에 따른 약학적 제형에서 윤활제의 적합한 양 및 유형이다. 본 명세서에 따른 약학적 제형에 사용하기에 적합한 상용 등급의 마그네슘 스테아레이트는 Peter Greven의 LIGAMED® MF(Peter Greven GmbH & Co. KG(www.peter-greven.de))를 포함한다. 본 명세서에 따른 약학적 제형에서 윤활제의 사용은 정제의 제조가 효율적이고, 타정 프레스로부터의 낮은 방출력 및 제품 정제의 결함 최소화와 유리하게 관련되도록 보장하는 데 도움이 된다.
본 명세서에 따른 약학적 제형은 요구되는 정확한 제형 특성에 따라 추가 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 추가 부형제는 예를 들어 만니톨, 락토스, 인산이칼슘, 황산칼슘 이수화물, 제3인산칼슘, 제2인산칼슘 이수화물, 이염기성 인산칼슘 무수물, 규화 미정질 셀룰로스, 공동-가공된 이들의 조합물, 폴리덱스트로스, 트레할로스, 수크로스, 글루코스, 시클로덱스트린, 하이드록시프로필셀룰로스(예컨대, Klucel™, www.ashland.com), 및 폴리비닐피롤리돈(포비돈 K30, www.sigmaaldrich.com)으로부터 선택될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 본원에 제시된 데이터로부터 명백한 바와 같이, 배합물에 있어 낮은 SRS와 제품 정제에 있어 높은 인장력이라는 유리한 조합의 전달을 위해 일반적으로 추가 부형제가 필요한 것은 아니다.
일 구현예에서, 화합물 I, MCC, DCPA, 전분글리콜산나트륨, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 정제가 제공되고, 이 경우 MCC 대 DCPA의 비는 3:1 MCC 대 DCPA 내지 2:3 MCC 대 DCPA이다. 일 구현예에서, 화합물 I, MCC, DCPA, 전분글리콜산나트륨과 같은 붕해제, 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함하는 속방성 정제가 제공되고, 이 경우 MCC 대 DCPA의 비는 3:1 MCC 대 DCPA 내지 2:3 MCC 대 DCPA이다. 일 구현예에서, 결정질 화합물 I, MCC, DCPA, 전분글리콜산나트륨과 같은 붕해제, 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함하는 속방성 정제가 제공되고, 이 경우 MCC 대 DCPA의 비는 3:1 MCC 대 DCPA 내지 2:3 MCC 대 DCPA이다. 구현예에서, 속방성 정제는 코팅된 정제이다.
일 구현예에서, 최대 40% w/w의 화합물 I, MCC, DCPA, 최대 5% w/w의 전분글리콜산나트륨과 같은 붕해제, 및 최대 1.5% w/w의 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함하는 속방성 정제가 제공되고, 이 경우 MCC 대 DCPA의 비는 3:1 MCC 대 DCPA 내지 2:3 MCC 대 DCPA이다. 구현예에서, 속방성 정제는 코팅된 정제이다.
일 구현예에서, 화합물 I, MCC, DCPA, 최대 5% w/w의 전분글리콜산나트륨과 같은 붕해제, 및 최대 1.5% w/w의 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함하는 속방성 정제가 제공되고, 이 경우 MCC 대 DCPA의 비는 3:1 MCC 대 DCPA 내지 2:3 MCC 대 DCPA이다. 일 구현예에서, 결정질 화합물 I, MCC, DCPA, 최대 5% w/w의 전분글리콜산나트륨, 및 최대 1.5% w/w의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 속방성 정제가 제공되고, 이 경우 MCC 대 DCPA의 비는 3:1 MCC 대 DCPA 내지 2:3 MCC 대 DCPA이다. 구현예에서, 속방성 정제는 코팅된 정제이다. 구현예에서, 속방성 정제는 코팅된 정제이다.
일 구현예에서, 27% w/w의 화합물 I, 39.9% w/w의 MCC, 26.6% w/w의 DCPA, 5.0% w/w의 전분글리콜산나트륨, 및 1.5% w/w의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 속방성 정제가 제공된다. 구현예에서, 속방성 정제는 코팅된 정제이다.
상기 언급된 바와 같이, 정제는 표준의 약학적으로 허용가능한 코팅으로 코팅될 수 있다. 코팅은 당업계에 알려진 표준 코팅, 예를 들어 중합체, 가소제, 및 안료를 함유하고 속방을 가능하게 하는 Opadry® II(www.colorcon.com)와 같은 상업적으로 입수가능한 코팅 시스템으로부터 선택될 수 있다. 코팅은 빛, 습기, 및 산화로부터 정제를 보호할 수 있기 때문에 유리하게는 정제의 유효기간을 추가로 늘릴 수 있다. 코팅은 또한 정제의 미관을 개선하고 정제의 기계적 강도를 개선할 뿐만 아니라 향 또는 맛을 가리기 위해 사용될 수도 있다.
코팅층에 사용되는 중합체는 예를 들어 Opadry® I(www.colorcon.com) 및 Aquarius 코팅 시스템(www.ashland.com)에서 볼 수 있는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 및 에틸 셀룰로스(EC)와 같은 셀룰로스 중합체 또는 폴리비닐 알코올과 같은 비닐로부터 선택될 수 있다. 가소제는 코팅막의 탄성을 향상시키고 중합체의 막 형성 온도를 낮추어 더 낮은 온도의 가공이 가능해지도록 하는 데 사용된다. 적합한 가소제로는 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 글리세롤, 아세테이트 에스테르, 예컨대 트리아세틴(글리세롤 트리아세테이트) 또는 트리에틸 시트레이트(TEC), 글리세리드, 예컨대 아세틸화 모노글리세리드, 및 미네랄 및 식물성 오일을 포함한다. 착색제 및 안료는 필름의 불투명도 및/또는 광 보호를 높이고 착색을 제공하는 데 사용된다. 적합한 착색제로는 인디고 카민, 타르트라진, 알루라 레드, 및 퀴놀린 옐로우; 이산화티타늄, 산화철, 및 진주광택 안료와 같은 무기 안료 및 야채 주스, 카로티노이드, 및 강황과 같은 천연 안료를 포함한다.
코팅은 또한 활택제, 향미제, 및 점도 조절제와 같은 추가의 기능성 성분을 포함할 수 있고, 이들 모두는 당업계에 잘 알려져 있다. 약학적 코팅에 대한 일반적인 세부사항은 문헌[Aulton’s Pharmaceutics, 5th Edition, 2018, Elsevier, at e.g. page 580-596]에 기재되어 있다.
Opadry® II는 본 명세서에 따른 정제를 필름 코팅하는 데 사용할 수 있는 코팅 시스템의 일례이다. Opadry® II의 정확한 구성은 목적하는 색상을 제공하기 위해 추가되는 산화철과 같은 안료로 선택한 색상에 따라 달라진다. Opadry ® II Beige(85F270011)의 경우, 예를 들어 코팅의 98.8 중량%는 폴리비닐 알코올, 이산화티타늄 폴리에틸렌 글리콜 3350, 및 활석(각각 40, 23.8, 20.2, 및 14.8의 양(모두 % w/w)으로, 나머지는 황색, 적색, 및 흑색 산화철임)으로 구성되어 있다.
Aquarius 코팅 시스템이 동일하게 사용될 수 있으며, 이러한 코팅에 적합한 조성물의 예는 하기에 제공된다. Aquarius Preferred HSP 코팅은 하기에 기재된 조성을 갖는 셀룰로스 중합체가 포함된 코포비돈 기반의 하이솔리드 코팅이다.
Figure pct00002
일 구현예에서, 화합물 I, MCC, 및 DCPA를 포함하는 약학적 제형을 포함하는 정제의 제조 방법으로서, i) 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 MCC 및 DCPA 및 임의로 추가 부형제와, 예를 들어 건식 과립화를 통해, 배합하여 배합물을 형성하는 단계; 및 ii) 배합물을, 예를 들어 롤러 압축을 통해, 압축하여 정제를 제공하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일반적은 타정 공정은 일정량의 재료를 타정틀에 일정하게 충전하는 피더 프레임에 벌크 분말 혼합물 또는 과립을 일괄 또는 연속으로 도입하는 것으로 시작한다. 충전된 타정틀의 내용물은 일반적으로 상부 및 하부 펀치의 작동을 통해 압축되어 압축된 제형을 형성한 다음 배출되어 완전한 정제를 형성한다.
본 명세서에 따른 약학적 제형으로부터 제조된 정제는 유리하게는 높은 인장 강도를 가지며 결과적으로 우수한 기계적 안정성을 나타낸다. 본 명세서에 따른 제형은 약 20% 이하의 우수한 변형률 감도(SRS)를 나타내는, 활성 제약 성분(API), 화합물 I와 MCC 및 DCPA의 배합물을 포함하고, 이러한 낮은 변형률 감도로 인해 높은 w/w 양의 화합물 I를 함유하는 정제의 제조시 API 및 부형제의 신속한 배합이 가능하다. 본 명세서에 따른 제형은 재현가능한 용해 프로파일에 상응하는 다공성 값을 갖는 과압축 없이 재현가능하게 제조될 수 있는 정제를 제공한다.
본 명세서에 따른 정제는 롤러 압축 또는 직접 압축과 같은 표준 기술을 통해 본 명세서에 따른 제형으로부터 제조된 정제이다. 본 명세서에 따른 정제는 단일 정제 또는 복수의 정제로서 이를 필요로 하는 환자에게 투약하기에 적합한 양의 화합물 I를 포함한다. 특정 질환 또는 의학적 병태의 치료적 또는 예방적 치료를 위한 본 명세서의 조성물에 필요한 화합물 I의 용량은 예를 들어 치료받는 숙주 및 치료하는 질병의 중증도에 따라 분명 달라질 것이다. 투여되는 활성 화합물의 양은 치료받는 대상체, 장애 또는 병태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 성질, 및 처방 의사의 재량에 따라 달라질 것이다. 개별 정제 중 화합물 I의 양, 즉 단위 용량은 일반적으로 5 mg 내지 250 mg의 범위, 예를 들어 5, 10, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 또는 250 mg이다. 구현예에서, 본 명세서에 따른 정제는 25 mg, 50 mg, 또는 100 mg의 화합물 I를 함유한다. 구현예에서, 본 명세서에 따른 정제는 75 mg의 화합물 I를 함유한다. 구현예에서, 본 명세서에 따른 정제에서 화합물 I의 w/w%는 최대 40%, 예를 들어 20%, 25%, 27%, 30%, 35%, 또는 35%이다. 구현예에서, 본 명세서에 따른 정제에서 화합물 I의 w/w%는 27%이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 달리 언급되지 않는 한, 용어 ca는 용어 "약"과 동의어로 사용됨을 이해해야 한다. 예시적으로, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 용어 ca의 사용은 인용된 기준 값에서 약간 벗어난 값, 즉 ± 10%(편리하게는 ± 5%, 예컨대 ± 2%)임을 나타낸다.
특히 본 명세서에 따른 제형은 속방성을 나타낸다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "속방" 또는 "IR"은 투여 후 즉시 화합물 I을 방출시키는 투약형을 지칭하는 통상적인 의미로 사용된다. 예를 들어 속방성 약학적 조성물이란, 적절한 시험 유체(예컨대 USP 완충제, pH 6.8 또는 pH 7.4) 900 mL가 사용되고, 패들 회전 속도가 50, 75, 또는 100 rpm인 조건 하에 실시되는, (예를 들어, 용해 시험이 pH 6.8 인산염 완충제에서 75 rpm으로 USP 2 장치로 수행되는 하기의 실시예에 기재된 미국 약전 장치 II(패들)에서와 같이) 미국 약전에 기술된 용해 시험(패들 법; paddle method)에 따라 수행되는 용해 시험이 개시된 지 30분 후 조성물로부터의 약물 용해율(dissolution rate)이 80% 이상인 조성물을 의미한다.
반복적 설계 프로세스를 통해 MCC/만니톨 시스템과 같은 다양한 대체 충전제 배합물보다 우선적으로 선택된 MCC/DCPA 충전제 배합물을 포함하는 프로토타입 제형이 제공되었다. 화합물 I/MCC/DCPA 배합물은 다양한 바람직한 특성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 첫 번째 예로서, 이들 화합물 I/MCC/DCPA 배합물은 평가된 대체 배합물보다 상당히 더 높은 유동 함수 계수(FFC)를 갖는 것으로 관찰되었으며, FFC가 높을수록 롤러 압축 또는 궁극적으로 연속 직접 압축을 통해 정제로의 가공을 손상시킬 수 있는 과립화 경향이 더 낮다는 이점을 나타낸다(도 1, 항목 C). 두 번째 예로서, 프로토타입 배합물의 추가 프로파일링은 화합물 I/MCC/DCPA 배합물로부터 제조된 정제가 인장 강도 및 다공성(도 3, 항목 C 및 D) 면에서 가변적 용해 및 과압축의 위험성을 피하기 위해 설정된 목표인 9%를 초과하는 다공성으로 우수함을 나타냈다. 화합물 I/MCC/DCPA 프로토타입 배합물은 또한 2 MPa를 초과하는 인장 강도를 갖는 정제를 일관되게 제공하였다(이를 측정하기 위한 기술의 세부사항은 아래 참조). 이러한 특성에 더하여, 프로토타입 화합물 I/MCC/DCPA 배합물은 또한 동등한 화합물 I/만니톨/MCC 배합물보다 유리하게 방출력이 낮은 것으로 입증되었다(각각의 부형제를 포함하는 정제에 대한 방출력이 각각 800 N 미만 및 1000 N 초과)(도 3, 항목 C 참조). 더 낮은 방출력은 정제가 정제 펀치에 달라붙는 경향이 더 낮고 제조시 발생하는 정제 불량의 경향이 더 낮음을 나타내므로 바람직하다.
화합물 I/MCC/DCPA 프로토타입 제형의 유리한 특성을 확립한 후, 최대 약 20%의 목표 배합물 변형률 감도(SRS) 및 2 MPa을 초과하는 정제 인장력을 제공하는 MCC/DCPA의 비율을 확립하기 위한 실험을 수행하였다. 따라서 3:1 MCC 대 DCPA 내지 2:3 MCC 대 DCPA 범위의, 본 명세서에 따른 제형 내 MCC와 DCPA의 최적 비율을 확립하였다(도 6 참조).
3:1 MCC 대 DCPA 내지 2:3 MCC 대 DCPA의 바람직한 범위 내에서 MCC 대 DCPA의 비율을 갖는 제형은 목적하는 조합의 배합물 SRS 및 정제 인장 강도를 갖는, 최대 60%의 높은 로딩량의 화합물 I를 포함하는 정제를 제공하기 위해 사용될 수 있다.
목적하는 조합의 배합물 SRS 및 정제 인장 강도를 제공하는 전술한 MCC 대 DCPA 배합물 비의 범위 내에서, 3:1 MCC 대 DCPA 내지 3:2 MCC 대 DCPA 범위에서 작업하는 것은, 상대적으로 조밀한 DCPA 부형제의 양을 줄임으로써, 이러한 비율의 배합물이 생체 관련 용해 매질에 노출시 재료의 코닝(생체내 방출을 손상시키지 않아야 하지만 품질을 테스트하기 위해 수행된 시험관 내 연구에서 방출을 손상시킬 수 있는 현상)이 더 적은 경향이 있기 때문에 유리한 것으로 입증되었다.
제형에 사용된 MCC 및 DCPA의 정확한 총 w/w% 양은 이들 두 충전제의 상대 비율과 달리, 제형에 활성 성분인 화합물 I가 존재하는 양 및 존재할 수 있는 기타 부형제의 함수로서 달라질 수 있다. 본 명세서에 따른 제형의 각 특정 성분(활성 성분 또는 부형제)의 양은 백분율 값으로 표시되며, 이는 백분율을 나타내기 위하여, w/w% 즉, 성분의 중량을 모든 성분의 총 중량으로 나눈 값에 100을 곱한 값을 지칭한다. w/w%는 제형으로부터 형성된 정제를 코팅하는 데 사용될 수 있는 임의의 코팅층을 포함하지 않는다.
바람직한 구현예에서, 본 명세서에 따른 정제는 하기 표 3의 조성을 가지며, 필름 코팅은 선택적이다.
의학적 용도
상기 언급한 바와 같이, 화합물 I는 강력한 에스트로겐 수용체 결합제로 ERα의 세포 수준을 감소시키며, 따라서 본 명세서에 따른 조성물은 화합물 I를 개시하는 국제 특허 출원 WO2018/077630A1에 기재된 것과 같은 병태의 치료에 유용한 항종양제로서 가치가 있을 수 있다. 예를 들어, 본 명세서의 속방성 약학적 조성물은, 종양의 성장과 생존의 억제 및 전이성 종양 성장의 억제를 가져오는, 포유동물 암세포의 증식, 생존, 이동, 파종, 및 침습성의 선택적 억제제로서 작용할 수 있어, 환자에게 화합물 I를 제공하는 데 가치가 있을 수 있다. 특히, 본 명세서의 화합물은 종양 세포의 증식과 생존, 및 전이성 종양 세포의 이동 능력 및 침습성을 유도하는 신호 전달 단계에 관여하고 ERα에 민감한 종양을 포함하지만 이에 한정되지 않는 고형 종양 질환의 방지 및/또는 치료에서 항증식제 및 항침습제로서의 가치가 있을 수 있다. 또한, 본 명세서의 화합물은 ERα의 길항작용 및 하향조절에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 종양의 예방 또는 치료에 유용할 수 있고, 즉, 본 화합물은 이러한 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 ERα 억제 효과를 발생시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서의 조성물은 에스트로겐 민감성 질환 또는 병태(내분비 요법에 내성이 발생한 질환을 포함)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 암의 예방 및 치료에, 그리고 유방암(ER+ve 유방암 포함) 및 부인과 암(자궁내막암, 난소암, 및 자궁경부암 포함) 및 새로운 돌연변이이거나 아로마타제 억제제(예를 들어, 레트라졸 또는 아나스트라졸과 같은 비스테로이드성 아로마타제 억제제)와 같은 이전 내분비 요법을 이용한 치료의 결과로서 발생할 수 있는 ERα 돌연변이 단백질을 발현하는 암의 치료에서 사용하기에 유용할 수 있다.
일 구현예에서, 요법에 사용하기 위해 상기에 정의된 바와 같은 속방성 약학적 조성물이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태는 온혈 동물, 예컨대 인간에서의 약제로서 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 본 명세서에 따른 속방성 약학적 조성물을 제공한다.
본 명세서의 조성물에 존재하는 화합물 I는 ERα에 대한 억제 효과를 제공한다. 따라서, 본 명세서의 조성물은 단독으로 또는 부분적으로 ERα에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 병태의 치료에 유용할 것으로 기대되며, 즉, 본 명세서의 조성물은 이러한 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 ERα 억제 효과를 발생시키는 데 사용될 수 있다. 따라서 본 명세서의 조성물은 ERα의 억제를 특징으로 하는 에스트로겐 민감성 질환 또는 병태(내분비 요법에 내성이 발생한 질환 포함)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 암(고형 종양 질환 포함)을 치료하는 방법을 제공하며, 즉 본 명세서의 조성물은 ERα의 억제에 의해 단독으로 또는 부분적으로 고형 종양 질환의 방지 및/또는 치료에 의해 항증식 효과 및/또는 항침습 효과를 발생시키는 데 사용될 수 있다. 따라서, 본 명세서의 조성물은 온혈 동물, 예컨대 인간에서 ERα의 억제에 민감한 암의 예방 또는 치료, 특히 전술한 질환과 같은 고형 종양 질환의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 특정 구현예에서, 본 명세서의 조성물은, 항증식 효과를 가져오는 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에서 항증식 효과를 발생시키기 위한 방법으로서, 상기에 정의된 바와 같은 약학적 제형의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 또 다른 추가 특정 구현예에서, 본 명세서의 약학적 제형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것은 온혈 동물, 예컨대 인간에서 고형 질환의 방지 및/또는 치료에 의해 항침습 효과를 발생시키는 방법을 제공한다. 또 다른 추가 특정 구현예에서, 본 명세서는, 암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에서 암을 예방하거나 치료하는 방법으로서, 상기에 정의된 바와 같은 본 명세서에 따른 약학적 제형의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 또 다른 추가 특정 구현예에서, 본 명세서는, 고형 종양 질환의 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에서 고형 종양 질환을 예방하거나 치료하는 방법으로서, 본 명세서에 따른 약학적 제형의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 또 다른 추가 특정 구현예에서, 본 명세서는, 종양 세포의 증식, 생존, 침습성, 및 이동 능력을 유도하는 신호 전달 단계에 관여하는 ERα의 억제에 민감한 종양의 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에서 이러한 종양을 예방하거나 치료하는 방법으로서, 본 명세서에 따른 약학적 제형의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 또 다른 추가 특정 구현예에서, 본 명세서는, ERα에 대한 억제 효과를 가져오는 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에서 이러한 억제 효과를 제공하는 방법으로서, 본 명세서에 따른 약학적 제형의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 또 다른 추가 특정 구현예에서, 본 명세서는, ERα에 대한 선택적 억제 효과를 가져오는 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에서 이러한 선택적 억제 효과를 제공하는 방법으로서, 본 명세서에 따른 약학적 제형의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 또 다른 추가 특정 구현예에서, 본 명세서는, 유방암 또는 부인과 암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에서 이러한 암을 치료하는 방법으로서, 본 명세서에 따른 약학적 제형의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 또 다른 추가 특정 구현예에서, 본 명세서는, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 또는 자궁경부암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에서 이러한 암을 치료하는 방법으로서, 본 명세서에 따른 약학적 제형의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 또 다른 추가 특정 구현예에서, 본 명세서는, 유방암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에서 이러한 암을 치료하는 방법으로서, 본 명세서에 따른 약학적 제형의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 또 다른 추가 특정 구현예에서, 본 명세서는, 하나 이상의 다른 내분비 요법에 내성이 발생한 유방암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에서 이러한 암을 치료하는 방법으로서, 본 명세서에 따른 약학적 제형의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 또 다른 추가 특정 구현예에서, 본 명세서는, ER+ve 유방암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에서 이러한 암을 치료하는 방법으로서, 본 명세서에 따른 약학적 제형의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 명세서의 일 구현예에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 항증식 효과의 발생에 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 본 명세서에 따른 약학적 조성물이 제공된다. 다른 구현예에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 고형 종양 질환의 방지 및/또는 치료에 항침습제로서 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 본 명세서에 따른 약학적 조성물이 제공된다. 특정 구현예에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 본 명세서에 따른 약학적 조성물이 제공된다. 다른 추가 구현예에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 고형 종양 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 따른 약학적 조성물이 제공된다. 특정 구현예에서, 종양 세포의 증식, 생존, 침습성, 및 이동 능력을 유도하는 신호 전달 단계에 관여하는 ERα의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 본 명세서에 따른 약학적 조성물이 제공된다. 또 다른 추가 특정 구현예에서, ERα에 대한 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 본 명세서에 따른 약학적 조성물이 제공된다. 또 다른 추가 특정 구현예에서, ERα에 대한 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 본 명세서에 따른 약학적 조성물이 제공된다. 또 다른 추가 특정 구현예에서, 유방암 또는 부인과 암의 치료에 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 본 명세서에 따른 약학적 조성물이 제공된다. 또 다른 추가 특정 구현예에서, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 또는 자궁경부암 치료에 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 본 명세서에 따른 약학적 조성물이 제공된다. 또 다른 추가 특정 구현예에서, 유방암의 치료에 사용하기 위한, 상기에 정의된 바와 같은 본 명세서에 따른 약학적 조성물이 제공된다. 또 다른 추가 특정 구현예에서, 하나 이상의 다른 내분비 요법에 내성이 발생한 유방암의 치료를 위한, 상기에 정의된 바와 같은 본 명세서에 따른 약학적 조성물이 제공된다. 또 다른 추가 특정 구현예에서, ER+ve 유방암의 치료를 위한, 상기에 정의된 바와 같은 본 명세서에 따른 약학적 조성물이 제공된다.
본 개시의 추가 양태는 온혈 동물, 예컨대 인간에서 항증식 효과의 발생에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 상기에 정의된 바와 같은 본 명세서에 따른 조성물의 용도를 제공한다. 다른 구현예에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 고형 종양 질환의 방지 및/또는 치료에 항침습제로서 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 상기에 정의된 바와 같은 본 명세서에 따른 조성물의 용도가 제공된다. 특정 구현예에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 상기에 정의된 바와 같은 본 명세서에 따른 조성물의 용도가 제공된다. 다른 추가 구현예에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 고형 종양 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 상기에 정의된 바와 같은 본 명세서에 따른 조성물의 용도가 제공된다. 또 다른 추가 특정 구현예에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서, 종양 세포의 증식, 생존, 침습성, 및 이동 능력을 유도하는 신호 전달 단계에 관여하는 ERα의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 상기에 정의된 바와 같은 본 명세서에 따른 조성물의 용도가 제공된다. 또 다른 추가 특정 구현예에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 ERα에 대한 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 상기에 정의된 바와 같은 본 명세서에 따른 조성물의 용도가 제공된다. 또 다른 추가 특정 구현예에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 ERα에 대한 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 상기에 정의된 바와 같은 본 명세서에 따른 조성물의 용도가 제공된다. 또 다른 추가 특정 구현예에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 유방암 또는 부인과 암의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 상기에 정의된 바와 같은 본 명세서에 따른 조성물의 용도가 제공된다. 또 다른 추가 특정 구현예에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 유방암, 자궁내막암, 난소암, 또는 자궁경부암 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 상기에 정의된 바와 같은 본 명세서에 따른 조성물의 용도가 제공된다. 또 다른 추가 특정 구현예에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 유방암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 상기에 정의된 바와 같은 본 명세서에 따른 조성물의 용도가 제공된다. 또 다른 추가 특정 구현예에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 하나 이상의 다른 내분비 요법에 내성이 발생한 유방암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 상기에 정의된 바와 같은 본 명세서에 따른 조성물의 용도가 제공된다. 또 다른 추가 특정 구현예에서, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 ER+ve 유방암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 상기에 정의된 바와 같은 본 명세서에 따른 조성물의 용도가 제공된다.
본 명세서의 약학적 조성물은 단독 요법으로서 단독으로 투여될 수 있거나, 하나 이상의 다른 물질 및/또는 치료제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 공동 치료는 개별 치료 성분을 동시에, 순차적으로, 또는 별도로 투여함으로써 달성될 수 있다.
본원에 정의된 항암 치료는 단일 요법으로서 적용될 수 있거나, 본 명세서의 화합물 이외에, 종래의 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 수반할 수 있다. 이러한 화학요법은 항종양제의 하기 카테고리 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 의학 종양학에서 사용되는 바와 같은, 다른 항증식성/항신생물성 약물 및 이들의 조합, 예컨대 알킬화제(예를 들어, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스터드, 멜팔란, 클로르람부실, 부술판, 테모졸로마이드, 및 니트로소우레아); 항대사물질(예를 들어, 겜시타빈 및 항엽산, 예컨대 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 사이토신 아라비노사이드, 및 하이드록시우레아); 항종양성 항생제(예를 들어, 안트라시클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 및 미트라마이신); 항유사분열제(예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 탁소이드, 예컨대 탁솔 및 탁소테르 및 폴로키나제 억제제); 및 토포아이소머라제 억제제(예를 들어, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포사이드 및 테니포사이드, 암사크린, 토포테칸, 및 캄프토테신);
(ii) 항호르몬제, 예컨대 항에스트로겐(예를 들어, 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 및 요오독시펜), 프로게스토겐(예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸, 및 엑세메스탄);
(iii) 성장 인자 기능 및 이의 하류 신호전달 경로의 억제제: 문헌[Stern et al. Critical Reviews in Oncology/Haematology, 2005, 54, pp11-29]에 의해 검토된, 임의의 성장 인자 또는 성장 인자 수용체 표적의 Ab 조절제가 포함되고; 또한 이러한 표적의 소분자 억제제, 예를 들어 키나제 억제제가 포함되고 - 예로는 항 erbB2 항체 트라스투주맙[Herceptin™] 및 페르투주맙[Perjeta™], HER-2 유도 항체-약물 접합체 트라스투주맙 데룩스테칸[Enhertu™] 및 트라스투주맙 엠탄신[Kadcyla™], 항 EGFR 항체 파니투무맙, 항 EGFR 항체 세툭시맙[Erbitux, C225], 및 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 erbB 수용체 계열의 억제제, 예컨대 표피 성장 인자 계열 수용체 (EGFR/erbB1) 티로신 키나제 억제제, 예컨대 게피티닙, 오시머티닙, 또는 에를로티닙, erbB2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 라파티닙, 및 혼합 erb1/2 억제제, 예컨대 아파타닙을 포함하고; 예를 들어, 간세포 성장 인자 계열 또는 이의 수용체, 예를 들어, c-met 및 ron의 억제제와 같은 다른 부류의 성장 인자 및 이의 수용체에 대해 유사한 전략이 이용가능하고; 인슐린 및 인슐린 성장 인자 계열 또는 이의 수용체(IGFR, IR)의 억제제, 혈소판-유래 성장 인자 계열 또는 이의 수용체(PDGFR)의 억제제, 및 다른 수용체 티로신 키나제, 예컨대 c-kit, AnLK, 및 CSF-1R에 의해 매개되는 신호 전달의 억제제;
또한 PI3-키나제 신호전달 경로에서 신호전달 단백질을 표적화하는 조절제, 예를 들어 PI3-키나제 이소형, 예컨대 PI3K-α/β/γ 및 ser/thr 키나제, 예컨대 AKT, mTOR(예컨대, AZD2014 & 에베롤리무스), PDK, SGK, PI4K, 또는 PIP5K의 억제제가 포함되고; 또한 상기에 기재되지 않는 세린/트레오닌 키나제 억제제, 예를 들어 raf 억제제, 예컨대 베무라페닙, MEK 억제제, 예컨대 셀루메티닙, Abl 억제제, 예컨대 이마티닙 또는 닐로티닙, Btk 억제제, 예컨대 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 또는 자누브루티닙, Syk 억제제, 예컨대 포스타마티닙, 오로라 키나제 억제제(예를 들어, AZD1152), 다른 ser/thr 키나제, 예컨대 JAK, STAT, 및 IRAK4의 억제제, 및 시클린 의존적 키나제 억제제, 예컨대 팔보시클립, 아베마시클립, 리보시클립, 트리라시클립, 또는 레로시클립이 포함됨;
(iv) DNA 손상 신호전달 경로의 조절제, 예를 들어, PARP 억제제(예를 들어, 올라파립, 루카파립, 니라파립, 탈라조파립), ATR 억제제, 또는 ATM 억제제;
(v) 아폽토시스 및 세포사멸 경로의 조절제, 예컨대 Bcl 패밀리 조절제(예를 들어, ABT-263/ Navitoclax, ABT-199);
(vi) 신생혈관억제제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것[예를 들어, 항혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙(Avastin™) 및 예를 들어, VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 소라페닙, 악시티닙, 파조파닙, 수니티닙, 및 반데타닙(및 다른 메커니즘에 의해 작용하는 화합물(예를 들어, 리노마이드, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제, 및 안지오스타틴)];
(vii) 혈관 손상제, 예를 들어, 콤브레타스타틴 A4;
(viii) 항침습제, 예를 들어, c-Src 키나제 패밀리 억제제, 예컨대, 다사티닙(문헌[J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661]) 및 보수티닙(SKI-606), 및 메탈로프로테이나제 억제제, 예컨대, 마리마스타트, 유로키나제 플라스미노겐 활성자 수용체 기능 억제제, 또는 헤파라나제에 대한 항체;
(ix) 면역요법 접근법, 예를 들어, 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 사이토킨, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4, 또는 과립구 대식세포 집락 자극 인자에 의한 형질주입, T 세포 무반응 상태를 감소시키기 위한 접근법, 형질주입된 면역 세포, 예컨대 사이토킨 형질주입된 수지상 세포를 사용한 접근법, 사이토킨 형질주입된 종양 세포주를 사용한 접근법, 및 항유전자형 항체를 사용한 접근법. 특정 예에는 PD-1(예를 들어, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙), PD-L1(예를 들어, 더발루맙, 아테졸리주맙, 또는 아벨루맙), 또는 CTLA4(예를 들어, 이필리무맙 및 트레멜리무맙)를 표적으로 하는 단일클론 항체 포함;
(x) 안티센스 또는 RNAi 기반 요법, 예를 들어 기재된 표적에 지향된 것.
(xi) 유전자 치료 접근법, 예를 들어 비정상 유전자, 예컨대 비정상 p53 또는 비정상 BRCA1 또는 BRCA2를 대체하기 위한 접근법, GDEPT(유전자 지향된 효소 프로드러그 치료) 접근법, 예컨대 사이토신 탈아미노효소, 티미딘 키나제, 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용한 것 및 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자 내용성을 증가시키기 위한 접근법, 예컨대 다중 약물 내성 유전자 요법.
화합물 I가 다른 치료제와 조합되어 투여되는 경우, 화합물 I는 다른 치료제와 동일한 경로를 통해 투여될 필요는 없으며, 상이한 물리적 및 화학적 특성으로 인해 상이한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물 I는 이의 양호한 혈액 수준을 생성 및 유지하기 위해 경구 투여될 수 있는 반면, 다른 치료제는 정맥내 투여될 수 있다. 초기 투여는 당업계에 알려진 확립된 프로토콜에 따라 수행될 수 있고, 이 후 관찰된 효과에 기반하여, 투약량, 투여 방식, 및 투여 시간이 숙련된 임상의에 의해 수정될 수 있다.
다른 치료제의 특정 선택은 담당 의사의 진단 및 개체의 병태에 대한 판단 및 적절한 치료 프로토콜에 따라 다를 것이다. 본 명세서의 본 양태에 따르면, 화학식 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 다른 항종양제, 특히 상기 (i) 내지 (xi) 하에 기재된 항종양제 중 임의의 하나를 포함하는, 암의 치료에서 사용하기에 적합한 조합이 제공된다. 특히, 상기 (i) 내지 (xi) 하에 기재된 항종양제는 치료하고자 하는 특정한 암에 대한 치료 표준이고; 당업자는 "치료 표준"의 의미를 이해할 것이다.
따라서, 본 명세서의 추가 양태에서, 본 명세서의 조성물 및 다른 항종양제, 특히 상기 본원에서 (i) 내지 (xi) 하에 기재된 것으로부터 선택된 항종양제를 포함하는, 암 치료에 적합한 조합이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에서, 상기 본원에 정의된 바와 같은 본 명세서의 조성물 및 상기 (i) 하에 기재된 항종양제 중 임의의 하나를 포함하는, 암 치료에 적합한 조합이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에서, 상기 본원에 정의된 바와 같은 본 명세서의 조성물 및 탁소이드, 예컨대 탁솔 또는 탁소테르, 편리하게는 탁소테르를 포함하는, 암의 치료에서 사용하기에 적합한 조합이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에서, 본 명세서의 조성물 및 다른 항종양제, 특히 상기 본원에서 (ii) 하에 기재된 것으로부터 선택된 항종양제를 포함하는, 암 치료에 적합한 조합이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에서, 상기 본원에 정의된 바와 같은 본 명세서의 조성물 및 상기 (ii) 하에 기재된 항호르몬제 중 임의의 하나, 예를 들어 상기 (ii)에 기재된 항에스트로겐, 또는 예를 들어 상기 (ii)에 기재된 아로마타제 억제제 중 임의의 하나를 포함하는, 암의 치료에서 사용하기에 적합한 조합이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에서, 본 명세서의 조성물 및 mTOR 억제제, 예컨대 AZD2014 또는 에베롤리무스를 포함하는, 암의 치료에서 사용하기에 적합한 조합이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에서, 본 명세서의 조성물 및 PI3Kα-억제제, 예컨대 WO2014/114928의 PI3K α/δ 억제제를 포함하는, 암의 치료에서 사용하기에 적합한 조합이 제공된다. 적합한 PI3K α/δ 억제제의 일례는 WO2014/114928의 실시예 3이다.
본 명세서의 추가 양태에서, 본 명세서의 조성물 및 팔보시클립, 아베마시클립, 또는 리보시클립를 포함하는, 암의 치료에서 사용하기에 적합한 조합이 제공된다.
일 양태에서, 본 명세서의 조성물 및 상기 (ii)에 기재된 항종양제, 또는 mTOR 억제제(예컨대 AZD2014 또는 에베롤리무스), 또는 PI3Kα-억제제(예컨대 WO2014/114928의 PI3K α/δ 억제제, 특히 그 중 실시예 3), 또는 팔보시클립, 아베마시클립, 또는 리보시클립의 상기 조합은 유방암 또는 부인과 암, 예컨대 유방암, 자궁내막암, 난소암, 또는 자궁경부암, 특히 유방암, 예컨대 ER+ve 유방암의 치료에서 사용하기에 적합하다.
본원에서, 용어 "조합"이 사용되는 경우, 이는 동시, 개별, 또는 순차적 투여를 의미하는 것으로 이해될 것이다. 본 명세서의 일 양태에서, "조합"은 동시 투여를 의미한다. 본 명세서의 다른 양태에서, "조합"은 개별 투여를 의미한다. 본 명세서의 추가 양태에서, "조합"은 순차적 투여를 의미한다. 투여가 순차적 또는 개별 투여인 경우, 제2 성분의 투여는 조합물의 이로운 효과가 상실될 정도로 지연되어서는 안 된다. 2개 이상의 성분의 조합물이 개별 또는 순차적으로 투여되는 경우, 각각의 성분에 대한 투약 섭생이 다른 성분과 다르고 이에 독립적일 수 있는 것으로 이해될 것이다. 편리하게는, 본 명세서의 화합물은 1일 1회 투여된다.
따라서, 본 명세서의 추가 특징에서, 암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 사람에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 본원에서 (i) 내지 (xi) 하에 기재된 것으로부터 선택된 항종양제와 조합된, 본 명세서의 조성물의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따르면, 암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 사람에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 (ii) 하에 기재된 항호르몬제 중 임의의 하나, 예를 들어 상기 (ii)에 기재된 항에스트로겐, 또는 예를 들어 상기 (ii)에 기재된 아로마타제 억제제 중 임의의 하나와 조합된, 본 명세서의 조성물의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 사람에서 암을 치료하는 방법으로서, mTOR 억제제, 예컨대 AZD2014 또는 에베롤리무스, 예를 들어 최대 10 mg의 일일 용량의 에베롤리무스와 조합된, 본 명세서의 조성물의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 사람에서 암을 치료하는 방법으로서, PI3Kα-억제제, 예컨대 WO2014/114928의 PI3K α/δ 억제제와 조합된, 본 명세서의 조성물의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 적합한 PI3K α/δ 억제제의 일례는 WO2014/114928의 실시예 3이다.
본 명세서의 추가 양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 사람에서 암을 치료하는 방법으로서, 팔보시클립, 아베마시클립, 또는 리보시클립과 조합된, 본 명세서의 조성물의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
일 양태에서, 암을 치료하는 상기 방법은 유방암 또는 부인과 암, 예컨대 유방, 자궁내막, 난소, 또는 자궁경부의 암, 특히 유방암, 예컨대 ER+ve 유방암의 치료를 위한 방법이다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 본원에 기재된 것과 같은 장애의 치료를 위한 키트를 제공한다. 이 키트는 용기 내에 본 명세서에 기재된 조성물 및 임의로 본 명세서에 기재된 다양한 방법 및 접근법에 따른 키트의 사용을 교시하는 설명서를 포함한다. 이러한 키트는 또한 조성물의 활성 및/또는 이점을 나타내거나 확립하고/하거나, 투약, 투여, 부작용, 약물 상호작용, 또는 의료인에게 유용한 기타 정보를 기재하는, 정보, 예컨대 과학적 참고문헌, 포장 삽입물, 임상시험 결과, 및/또는 이들의 요약 등을 포함할 수 있다. 이러한 정보는 다양한 연구, 예를 들어, 생체내 모델을 포함하는 실험 동물을 이용한 연구 및 인간 임상 실험을 기반으로 한 연구의 결과를 기반으로 할 수 있다. 본원에 기재된 키트는 의사, 간호사, 약사, 처방사(formulary official) 등을 포함하는 의료인에게 제공, 판매, 및/또는 판촉될 수 있다. 키트는 또한, 일부 구현예에서 소비자에게 직접 판매될 수 있다.
본 명세서의 조성물은 진단 및 연구 도구로 활용될 수 있다. 예를 들어, 단독으로 또는 다른 화합물과 조합된, 화합물 I를 함유하는 조성물은 세포 및 조직 내에서 발현되는 유전자의 발현 패턴을 규명하기 위한 분별 및/또는 조합 분석의 도구로서 사용될 수 있다.
본 명세서의 조성물은 인간 치료에 유용할 뿐만 아니라 포유동물, 설치류 등을 비롯한 반려 동물, 이국적인 동물, 및 경작용 동물의 수의과적 치료에 유용할 수 있다. 편리하게는, 이러한 동물에는 말, 개, 및 고양이가 포함된다.
실시예
N-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)-6-((6S,8R)-8-메틸-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-f]이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-아민(화합물 I)은 WO2018/077630A1(실시예 17)에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
예비 스크리닝 연구 후, 평가를 위해, 화합물 I, 충전제, 붕해제, 및 윤활제를 포함하는 다수의 프로토타입 제형을 건식 과립화 공정을 통해 제조하였다.
이러한 프로토타입 제형에서, 화합물 I의 양은 27% w/w로 유지하고, 충전제의 총량은 65.5% w/w로 설정하고, 나머지 6.5% w/w는 붕해제(5%) 및 윤활제(1.5%)였다. 이어서, 하기에 상세히 기술된 바와 같이 롤러 압축으로 제조된 배합물로부터 정제를 형성할 수 있었다. 제조된 제형이 3년의 유효기간을 제공함을 보여준 모델링 연구 후 부형제를 선택하였다.
표 1에 기재된 조성을 갖는 시험 제형 배합물 A 내지 D를 건식 과립화를 통해 제조하였다. 화합물 I를 결정형 A에 사용하였다.
Figure pct00003
실시예 1: 다음과 같이 건식 혼합/직접 압축을 사용하여 정제를 제조하였다: 화합물 I를 TURBULA® T2 블렌더(www.wab-group.com)를 사용하여 10분 동안 30 rpm의 속도로 표에 기재된 부형제(마그네슘 스테아레이트 제외)와 건식 혼합하였다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트를 혼합물에 첨가하고, 30 rpm에서 추가로 5분 동안 블렌딩을 계속하였다. 13 x 7.5 mm 타원형 펀치가 장착된 Killian STYL' One 프레스(www.romaco.com)를 사용하여 120 내지 250 MPa의 압축 압력에서 건조 혼합물을 압축하여 370.4 mg의 정제를 형성하였다.
실시예 2: 다음과 같이 건식 혼합/롤러 압축 공정을 사용하여 정제를 제조하였다:
화합물 I를 TURBULA® T2 블렌더를 사용하여 10분 동안 30 rpm의 속도로 표에 기재된 부형제(마그네슘 스테아레이트 제외)와 건식 혼합하고, 마그네슘 스테아레이트의 일부(배치 중량의 0.5%)을 첨가하여, 30 rpm에서 추가로 5분 동안 혼합을 계속하였다. 혼합물을 Gerteis Mini-Pactor®(www.gerteis.com)를 사용하여 7 kN/cm의 롤러 압력, 2 mm의 간극 크기, 및 2 rpm의 롤러 속도로 롤러 압축하였다. 생성된 리본은 롤러 압착기에 부착된 밀을 통해 리본을 통과시킴으로써 후속적으로 과립으로 밀링하였다. 생성된 과립을 TURBULA® T2 블렌더로 되돌리고, 마그네슘 스테아레이트의 나머지 분취량을 첨가하고(배치 중량의 1%), 30 rpm에서 5분 동안 혼합을 계속하였다. 13 x 7.5 mm 타원형 펀치가 장착된 Piccola Riva Classic 프레스(https://riva-europe.co.uk/products/piccola-classic-tablet-press)를 사용하여 윤활된 과립을 압축하여 370.4 mg의 정제를 형성하였다.
비압축 배합물을 유동(도 1) 및 벽 마찰각에 대해 평가하여 롤러 압축기로의 배합 유동에 대한 첨가제의 영향을 평가하였다. 제조사의 지침에 따라 1000, 2000, 및 4000 Pa의 사전 전단 응력의 수직 응력에서 Schultz RST-XS 링 전단 시험기(http://www.dietmar-schulze.com/rstxse.html)를 사용하여 배합물에 대한 유동 함수 계수(FFC)를 측정하였다. 결과(도 1 참조)에서, 충전제로서 MCC와 DCPA의 조합으로 구성된 프로토타입 C가 다른 프로토타입보다 상당히 더 높은(따라서 더 유리한) FFC를 나타내긴 했지만, 시험한 모든 제형 A 내지 D가 바람직한 4 이상의 배합 유동 함수 계수(FFC)로, 롤러 압축에 대해 허용가능한 유동 특성을 갖는 것으로 나타났다. 이 결과는 프로토타입 C의 MCC/DCPA 시스템이 연속 직접 압축(CDC) 타정 공정으로의 최종 이전에 필요한 유동 특성이 있는, 롤러 압축 제조 공정에 대한 강력한 제형 옵션으로서의 잠재력이 있음을 강조한다. 배합물의 유동 특성 외에도, 아래에서 추가로 논의되는 바와 같이 변형률 감도(SRS)는, 압축/타정을 위한 균질한 배합을 이루기 위해 재료를 함께 배합할 수 있는 속도가 공정 처리량을 결정하므로 특정 제형이 CDC 제조 공정으로 이전될 수 있는지 여부를 평가하는 핵심 결정 요소이다.
연속 직접 압축(CDC)은 활성 성분의 일정한 공급 면에서 매우 바람직한 타정 옵션이며, 부형제는 블렌딩/과립화 공정과 압축/타정 단계를 결합하여 목적하는 정제를 산출물로서 제공하는 공정에 투입될 수 있다. 필요에 따라 추가 밀링 및 체질 단계를 CDC 공정에 통합할 수 있다. CDC는 장비 간에 재료를 이동할 필요가 없고 잠재적인 재료 손실이 없으며 제품 비용을 절감할 수 있는 가속화되고, 감소된 공간의, 간소화된 공정을 제공한다는 이점이 있다. CDC 공정을 통한 정제의 재현성을 위해서는 우수한 유동 특성이 필수적이다.
배합물의 벽 마찰각(WFA)도 평가되었으며, 모든 경우에 대해, 적절한 접착 특성과 관련된 값인 65% 내지 68% 범위에서 측정되었다. 따라서 프로토타입 배합물 모두, 허용가능한 FFC 및 WFA 값을 보였다.
이어서, 프로토타입 배합물을 7 kN/cm의 일정한 압연하중으로 롤러 압축하거나 상기 기재된 바와 같이 120 내지 250 MPa의 압축 압력 하에 직접 압축하였다.
상기에 기술된 롤러 압축 공정에 의해 프로토타입 배합물로부터 제조된 정제의 방출력 데이터는 도 2에 나와 있다. 압축 과정에서 펀치 고착 및 정제 결함을 피하기 위해 800 N 미만의 방출력을 목표치로 선택했다. 결과는, 제형에서 DCPA의 증가된 양이 방출력의 감소를 가져왔고, MCC/DCPA 배합물의 방출력은 800 N 미만인 반면 MCC/만니톨 배합물 A 및 B의 방출력은 약 1000 N으로 나타났다.
정제의 다공성은 하기의 식 (I)을 사용하여 정제의 겉보기 밀도 및 진밀도로부터 측정하였다:
다공성 = 100 x (겉보기 밀도/진밀도) (I)
정제의 진밀도 (II)는 기체 치환을 통해 표면 및 내부 기공을 제외한 정제의 부피를 정하는 기술인 AccuPyc II 1345 비중병(자세한 내용은 https://www.micromeritics.com/Product-Showcase/AccuPyc-II-1340.aspx 참조)을 사용하여 헬륨 비중병으로 측정하였다.
진밀도 = 고체의 질량 / 부피 (Ⅱ)
이에 반해 하기의 표준식 (Ⅲ)을 사용하여 정제의 부피를 계산하는 경우, 정제의 표면과 내부의 기공이 포함된다.
정제 부피 = (((2π(캡 높이)2 c (3 x 곡률 반경 - 캡 높이)) /3)+((π(직경 /2)2) x (두께 -2 x 캡 높이)) (Ⅲ)
11개의 정제를 정확하게 칭량하고, 이전에 보정에 사용된 샘플 컵에 넣고 제조사의 지침에 따라 분석하였다.
정제 외피 밀도(겉보기 밀도)는 하기의 식을 사용하여 각 정제의 치수와 중량에 따라 개별적으로 10개의 정제에 대해 계산하였다.
겉보기 밀도 = 정제의 질량 ÷ 정제의 외피 부피 (IV)
경도 및 인장 강도: Sotax HT100(www.sotax.com)을 사용하여 롤러 압축을 통해 제형 A 내지 D로부터 제조된 정제 10개의 중량, 경도, 두께, 및 직경을 측정하였다. 인장 강도는 Sotax HT100에서 생성된 경도 데이터 및 정제 치수, 및 Pitt 식(문헌[K. G. Pitt & M. G. Heasley Powder Technology, 2013 (238) p 169-175] 참조)을 사용한 압축 도구 치수로부터 계산하였다.
도 3에 나타난 바와 같이, 충전제로서 MCC 및 DCPA를 포함하는 4개의 프로토타입 제형 배치 중 오직 제형 C만이 2 MPa을 초과하는 목표 인장 강도를 갖는 정제를 일관되게 제공하였다. 정제는 상기 실시예 1에 따라 제조된 100 mg의 강도 정제(370.4 mg 압축 중량)이다. 유리하게는, 제형 C로 제조된 정제의 다공성은 또한 다른 정제 배치의 다공성보다 더 높은 것으로 입증되었으며, 이는 재현가능한 방출 특성에 바람직한 특성인, 제형 C에 대한 더 낮은 과압축의 위험성을 나타낸다.
화합물 I와 MCC/DCPA의 배합물로부터의 정제를 제조하기 위한 견고하고 재현가능한 특성을 촉진하는 배합물의 물리적 특성을 확립한 후, 분자의 붕해를 확립하기 위해 USP 2 장치를 사용하여 용해 실험을 수행하였다. 롤러 압축에 의해 제형 C로부터 제조된 정제는 속방성 제형의 특징인, 목적하는 85% 용해를 30분 내에 달성하였다.
충전제로서 MMC/DCPA를 포함하는 화합물 I의 제형의 이미 유리한 프로파일을 확장하기 위해, MCC/DCPA 제형이, 예를 들어 연속 직접 압축에 의한 롤러 압축을 통해, 고속 제조를 가능하게 하는 약 20% 이하의 변형률 감도를 갖는 제형 배합물을 제공할 것인지의 여부를 측정하기 위해 실험을 수행하였다. 또한, 압축 시 높은 인장 강도(2 MPa 초과)를 갖는 정제를 제공하는 제형에 대한 설계 공간의 확인이 필요했다. 따라서, 상기 실시예 1 및 2에 따라 정제 뿐만 아니라 표 2에 상세히 기재된 바와 같은 제형의 제2 세트를 제조하였다. 이 세트의 제형을 통해 DCPA에 대한 MCC의 최적 비율을 설정하였다.
Figure pct00004
제형에서 각 성분의 변형률 감도(SRS)는 하기의 식으로 계산하였다.
SRS = 100(Py(빠름) - Py(느림))/Py(느림)
상기 식에서, 항복 압력 Py는 직경 10 mm, 원형, 평면 펀치, 및 다이 세트가 장착된 다짐 시뮬레이터(Phoenix, Merlin Powder Characterization Ltd에서 서비스로 수행, https://www.merlin-pc.com/services/strain-rate-sensitivity 참조)를 사용하여 Heckel 방법으로 측정하였다. 보다 구체적으로, 제형 E, F, C, G, 및 H(약 327 mg) 각각의 개별 성분의 분취량을 초당 300(빠름) 및 0.1(느림) mm의 펀치 속도에서 이론적 제로 다공성으로 압축하였다. 항복 압력(Py)은 25 내지 75 MPa의 펀치 압력 범위에서 계산하였다. 이어서, 제형의 각 성분의 부피 비율을 기반으로 제형의 전체 변형률 감도를 계산하였다.
상기에 기재된 기술에 의해 측정된 제형 E, F, C, G, 및 H의 변형률 감도는 하기의 도 4에 나와 있다. 도 4에 나타난 바와 같이, 충전제로서 DCPA가 25% 이상 포함된 조성물, 즉 최대 비율이 3 MCC 대 1 DCPA 또는 MCC:DCPA가 3:1인 조성물은 약 20% 이하의 목적한 변형률 감도를 충족한다.
직접 압축을 통해 제형 E, F, C, G, 및 H로부터 제조된 정제의 인장 강도도 측정하였고 도 5에 제시하였다. 도 5에 나타난 바와 같이, 모든 제형은 2 MPa 이상의 인장강도를 갖는 정제를 제공하였으며, MCC 함량에 따라 인장강도가 증가하는 것으로 관찰되었다. 도 4 및 5의 데이터는 최적의 SRS를 보유하고, 바람직한 인장 강도를 갖는 정제를 제공하는 조성물을 예시하기 위해 도 6에 함께 제시된다. 롤러 압축을 사용하여 상기 실시예 2의 방법으로 제조된 정제는 또한 2 MPa을 초과하는 바람직한 인장 강도를 나타내었다.
용해 실험을 통해 MCC/DCPA 함유 제형의 특성에 대한 최종 확인을 하였다. 본원에 기술된 용해 실험은 37°C에서 900 mL의 pH 6.8 포스페이트 완충제(50 mM NaH2PO4) 또는 모의 위액(SGF)과 함께 장치 II(패들)를 사용하여 미국 약전에 근거하여 수행하였다. 용해 매질의 샘플(15 mL)을 0, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 및 90분에 회수하고, 주사기 필터(10 μm UHMWPE 캐뉼라 + 0.45 μm PES 시린지)를 통해 여과하고, 첫 6 mL를 폐기하였다. 나머지 용액에 있는 약물 물질의 농도는 표준 용액에 대해 253 nm(pH 6.8) 또는 263 nm(SGF)의 파장에서 UV 분석(Cary 60 UV 분광광도계)을 통해 정량화하였다. 샘플이 채취된 지 60분 후 교반 속도를 250 rpm으로 증가시켰다. 일반적으로 본 명세서에 개시된 용출 결과는 3회 반복 시험의 평균을 기준으로 한다.
제형 E, F, C, G, 및 H에 대해 수행된 용해 실험의 결과는 도 7a 및 7b에 제시되어 있다. 30분 내에 달성된 85% 이상의 용해를 보이는 속방 프로파일을 목표로 하였다. 도 7a에 나타난 바와 같이, USP 2 장치에서의 용해 속도는 시험관내, USP 2 연구에서 DCPA 함량 증가에 따라 감소된다. 30분 후에 관찰되는 이러한 용해 감소는, 용해를 억제하는 USP 2 장치의 패들 아래 정체 구역에서 용해되지 않은 물질이 마운드를 형성하는, 용해 시험의 알려진 문제인 코닝에서 발생하는 것으로 보인다. 도 7a에 나타난 바와 같이, 코닝 효과는 교반 속도를 증가시킴으로써 극복될 수 있다(60분 시점에서 수행된 바와 같이). 코닝은 시험관 내 설정에 따라 다르며 생체내 방출 성능을 손상시키지 않아야 하지만, 품질 보증을 위해, 즉 배치 방출 전에 배치 간 성능을 보장하기 위해, 재현가능한 용해 프로파일(USP 2 장치에서 30분 내 85% 초과)을 갖는 것이 바람직하다. 더 많은 양의 DCPA를 포함하는 제형에 대해 관찰된 코닝 효과는 용해되지 않은 물질이 모이는, USP 2 장치의 패들 아래 고밀도 구역의 형성에서 기인하는 것으로 여겨지며, 이 고밀도 구역은 교반 속도가 증가하는 경우 적당히 방해될 뿐이다. 도 7b에 나타난 바와 같이, 30분 내 85%의 용해를 달성하고, 또한 목적한 변형률 감도(도 4)와 인장 강도(도 5)를 갖는 MCC:DCPA 비율은 3:1 내지 3:2의 MCC:DCPA 비율이다.
Beige Opadry II 코팅은 예비 개발 연구를 위해 선택되었다. 코팅은 코팅 공급업체의 권장 파라미터에서 O'Hara Labcoat(www.oharatech.com)를 사용하여 20 및 100 mg의 정제 강도로 수행하였다. 두 강도 모두 관찰된 외관 결함 없이 성공적으로 코팅되었다. 정제의 조성은 하기의 표 3에 제시되어 있다.
Figure pct00005
표 3의 코팅 정제의 SGF 용해 성능을 도 8에 나타내었다. 20 mg 및 100 mg의 정제 강도는 코팅되지 않은 정제와 유사한 프로파일로 30분 내에 85% 초과의 방출을 보이는 속방 프로파일을 나타내었다(도 7의 프로토타입 C 참조). 실험은 처음 60분 동안 50 rpm에서 교반하면서 수행하고, 교반 속도를 200 rpm으로 높였다. 비록 목표 용해 프로파일이 여전히 달성되었음에도 불구하고, 100 mg의 정제 강도에 대한 코닝이 관찰되었다.
인간 지원자에서 상대적 생체이용률 연구의 예비 결과에 따르면 동일한 용량의 AZD9833을 경구 용액 또는 정제로 투여한 후 측정된 AZD9833 혈장 수준에는 유의한 차이가 없었다. 연구에서 평가된 정제는 본 명세서에 따른 제형으로부터 직접 압축(DC, 연속 직접 압축(CDC)으로 제조한 정제의 대표적인 특성) 또는 롤러 압축(RC)에 의해 제조되었다. 정제와 경구 용액 간의 약물 노출에 대한 등가는 임상 환경에서 본 명세서에 따른 제형의 유용성 및 제공 프로파일 면에서 RC 및 DC를 통해 제조된 정제의 동등성을 보여준다. 연구에서 투여된 AZD9833의 용량은 75 mg(정제 및 용액) 및 300 mg(정제만)이었다.

Claims (20)

  1. N-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)-6-((6S,8R)-8-메틸-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-f]이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-아민, 미정질 셀룰로스(MCC), 및 인산이칼슘 무수물(DCPA)을 포함하는 약학적 제형.
  2. 제1항에 따른 속방성 약학적 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, N-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)-6-((6S,8R)-8-메틸-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-f]이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-아민의 양은 최대 60% w/w인, 약학적 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, N-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)-6-((6S,8R)-8-메틸-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-f]이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-아민의 양은 27% w/w인, 약학적 제형.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, MCC 대 DCPA의 비는 3:1 내지 2:3인, 약학적 제형.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, MCC 대 DCPA의 비는 3:1 내지 3:2인, 약학적 제형.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, MCC 및 DCPA의 조합량은 15% w/w 내지 85% w/w인, 약학적 제형.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, MCC 및 DCPA의 조합량은 40% w/w 내지 85% w/w인, 약학적 제형.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가 붕해제를 최대 10% w/w의 양으로 추가로 포함하고, 임의로 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비딘, 및 전분글리콜산나트륨으로부터 선택되는, 약학적 제형.
  10. 제9항에 있어서, 하나 이상의 추가 붕해제는 전분글리콜산나트륨인, 약학적 제형.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 하나 이상의 추가 붕해제는 최대 5% w/w의 양으로 존재하는, 약학적 제형.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 윤활제를 최대 4% w/w의 양으로 추가로 포함하고, 임의로 붕해제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트(SSF)로부터 선택되는, 약학적 제형.
  13. 제12항에 있어서, 하나 이상의 윤활제는 마그네슘 스테아레이트인, 약학적 제형.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 하나 이상의 윤활제는 최대 1.5% w/w의 양으로 존재하는, 약학적 제형.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 정제(임의로 코팅된 정제)의 형태인 약학적 제형.
  16. 25 mg, 50 mg, 또는 100 mg의 N-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)-6-((6S,8R)-8-메틸-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-f]이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-아민을 함유하는 제15항에 따른 정제.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 약학적 제형을 함유하는 캡슐.
  18. 제15항에 따른 정제의 제조 방법으로서,
    i) MCC 및 DCPA와 함께 N-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)-6-((6S,8R)-8-메틸-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피라졸로[4,3-f]이소퀴놀린-6-일)피리딘-3-아민을 건식 과립화하여 배합물을 형성하는 단계; 및
    ii) 배합물을 정제로 타정하는 단계를 포함하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 정제로의 타정은 롤러 압축에 의해 수행되는, 방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 따른 연속 직접 압축 방법.
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