KR20190140011A - 아토피성 피부염을 치료하고, 활성 약학적 성분의 안정성을 개선하기 위한 제형물, 방법, 키트, 및 투여형 - Google Patents

아토피성 피부염을 치료하고, 활성 약학적 성분의 안정성을 개선하기 위한 제형물, 방법, 키트, 및 투여형 Download PDF

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아루나 라일카르
파라스 자리왈라
완타니 푸아프라디트
데이비드 자미트
루이스 데니스
니란잔 라오
헬렌 우산스키
산딥 굽타
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아사나 바이오사이언시스 엘엘씨
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Abstract

본 개시의 구현예는 일반적으로 아토피성 피부염, 또는 암을 포함하는 염증성 장애를 치료하기 위한 제형물, 치료 방법, 키트, 및 투여형에 관한 것이며, 제형물은 활성 약학적 성분을 포함한다. 제공된 제형물은 과립을 포함하며, 여기서 과립은 마이크론화 활성 성분; 하나 이상의 제립 결합제; 하나 이상의 충전제; 하나 이상의 붕해제; 및 하나 이상의 항산화제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 치료 방법에는 아토피성 피부염을 앓는 대상체에 활성 성분을 경구 투여하는 단계가 포함되며, 활성 성분은 약 20 ㎎ 내지 약 80 ㎎의 양이다.

Description

아토피성 피부염을 치료하고, 활성 약학적 성분의 안정성을 개선하기 위한 제형물, 방법, 키트, 및 투여형
본 개시의 구현예는 일반적으로 아토피성 피부염을 치료하고, 또한 활성 약학적 성분의 안정성을 개선하기 위한 제형물, 방법, 키트, 및 투여형에 관한 것이다. 하나의 구현예에서, 제형물, 방법, 키트 및 투여형은 개선된 안정성을 갖는 활성 약학적 성분의 투여를 포함하며, 염증성 장애 또는 암의 치료를 위해, 또는 아토피성 피부염의 치료를 위해 사용될 수 있다.
단백질 키나제는 세포 내에서 다양한 신호 전달 공정의 제어에 관여되는 구조적으로 관련된 효소의 큰 패밀리를 구성한다. 거의 모든 키나제는 유사한 250개 내지 300개 아미노산 촉매 도메인을 함유한다. 키나제는 이들이 인산화하는 기질에 의해 패밀리로 분류될 수 있다.
JAK(JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2를 포함하는 Janus 키나제)는 세포내 비-수용체 티로신 키나제의 하나의 패밀리이다. JAK는 조혈 세포에서 그리고 급성 림프모세포 백혈병을 갖는 어린이로부터의 원발성 백혈병 세포에서 풍부하게 발현된다. JAK의 하류 기질에는 전사의 신호 전달제 활성화제(STAT) 단백질이 포함된다. STAT 단백질은 신호전달 분자 및 전사 인자로서 모두 기능하며 궁극적으로 사이토카인-반응성 유전자의 프로모터에 존재하는 특정 DNA 서열에 결합한다. JAK/STAT 신호전달은 여러 비정상 면역 반응, 예컨대 알러지, 천식, 자가면역 질환, 예컨대 이식편(동종이식편) 거부, 류마티스성 관절염, 근위축 측삭 경화증 및 다발성 경화증뿐만 아니라 고형 및 혈액 종양, 예컨대 백혈병 및 림프종의 매개에서 시사되었다.
비장 티로신 키나제(syk)는 단백질 티로신 키나제 syk 패밀리의 구성원이며 염증성 및 알러지성 반응에서 중추적 역할을 담당한다. Syk는 비만 세포, 호염기구 및 대식구에서 IgE 및 IgG 수용체 매개된 신호전달을 유발하여 탈과립 및 사이토카인 방출을 야기한다.
면역수용체 티로신 활성화 모티프(ITAM)-매개된 신호전달은 인간 병리에 관여되는 신호전달 경로에서 주요 이벤트로 출현되었다. ITAM-매개된 신호전달은 전통적인 면역 수용체, 예컨대 면역 세포에서의 T-세포 수용체, B-세포 수용체, 및 Fc 수용체 및 혈소판에서의 GPVI 및 FcγRIIa에서 개시된 활성화 신호를 하류 세포내 분자, 예컨대 Syk으로 전달하는데 관여된다.
ITAM-함유 수용체로의 리간드 결합은 Src 패밀리로 불리는 비수용체 티로신 키나제 패밀리로부터 단백질의 모집을 허용하는 신호전달 이벤트를 유발한다. 이들 키나제는 Syk 또는 ZAP-70 상의 일렬 SH2 도메인과 상호작용하는 영역인 ITAM 서열 내의 티로신 잔기를 인산화한다. Syk와 2인산화 ITAM 서열의 상호작용은 키나제 자체의 티로신 인산화를 허용하는 키나제에서의 입체형태 변화를 유도한다.
이들 키나제는 정상 숙주 방어에 기여할 뿐만 아니라 질환의 발병기전에도 참여한다. 여러 질환이 단백질 키나제-매개된 이벤트에 의해 유발되는 비정상 세포 반응과 연관된다. 이들 질환에는 자가면역 질환, 염증성 질환, 뼈 질환, 대사 질환, 신경 및 신경변성 질환, 암, 심혈관 질환, 알러지, 천식, 알츠하이머 질환 및 호르몬-관련 질환이 포함된다. 결과적으로, 치료제로서 사용하기 위한 단백질 키나제의 억제제를 찾기 위해 의약 화학에서 상당한 노력이 있어왔다. Syk/JAK의 이중 억제제인 화합물뿐만 아니라 이러한 억제로부터 이익을 얻을 수 있는 병태를 치료하는 방법이 또한 당분야에서 요구된다. 또한 Syk/JAK의 억제로부터 이익을 얻을 수 있는 병태를 치료하는 방법에서 이용될 수 있는, Syk/JAK의 이중 억제제인 화합물의 제형화가 당분야에서 요구된다. 이러한 제형물은 Syk/JAK 이중 억제제 화합물의 유효성을 최적화해야 하며 고수준의 안정성을 나타내야 한다.
아토피성 피부염(AD)은 만성 염증성 피부 질환이다. 이는 건성 비늘 피부, 홍반, 진물 및 딱지형성을 갖는 병소, 간지러움으로 인한 찰상, 및 태선화를 특징으로 한다. 피부 병태에는 대상체 및 이들의 삶의 질에 심각한 부담을 부여하는 심한 가려움증이 수반된다. 최대 3%의 성인 및 15~25%의 어린이가 아토피성 피부염을 갖는다. 케이스의 대략 85%에서 조기 아동기에 개시되지만, 성인기 동안을 포함하는 후기 개시가 일어날 수도 있다.
비장 티로신 키나제(SYK) 및 Janus 키나제(JAK)는 아토피성 피부염을 포함하는 다양한 유형의 자가면역 및 염증성 질환의 발병기전에서 중요한 역할을 담당하는 티로신 키나제이다. SYK의 조절이상은 상이한 인간 질환, 예컨대 B-세포 종양, 알러지, 천식, 및 다른 염증성 장애에 시사되었다. SYK는 Fcγ-활성화 수용체 및 인테그린에 존재하는 면역-수용체 티로신-기반 활성화 모티프(ITAM)에 결합한다. SYK의 ITAM으로의 결합은 하류 신호전달 이벤트, 예컨대 Bruton 티로신 키나제(BTK)의 활성화를 활성화하여, 결과적으로 사이토카인, 지질 매개체 및 다양한 프로테아제의 증가된 방출로 이어진다. 이들 매개체는 B-세포의 과-증식, 염증, 및 조직 또는 연골 손상을 유도한다. SYK는 또한 각질세포에서의 IL-17R 신호전달에서 중요한 역할을 담당한다. 따라서, SYK 활성의 억제는 다양한 유형의 림프종 및 염증성 장애의 치료를 위한 잠재적 전략을 제공한다.
JAK 키나제(JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2)는 내재적으로 키나제 활성이 없는 성장 인자 수용체 및 사이토카인을 통한 생리적 신호전달을 위해 요구된다(12, 13). JAK 키나제는 인자, 예컨대 에리트로포이에틴, 과립구-대식구 집락 자극 인자, IL-3, IL-5, 트롬보포이에틴, 및 성장 호르몬으로의 자극 시, 핵으로 전위되어 사이토카인 및 성장 인자 반응에 관여되는 다양한 하류 표적 유전자를 활성화하는 전사의 신호 전달제 및 활성화제(STAT1-5) 패밀리 단백질을 인산화한다. JAK 키나제는 염증성 병태, 특히 아토피성 피부염을 포함하는 사이토카인에 의해 유도되는 것들에서 역할을 담당한다.
염증성 장애, 예컨대 아토피성 피부염을 치료하기 위한 Syk/JAK의 이중 억제제인 화합물을 사용하는 치료 방법이 당분야에서 요구된다.
하나의 구현예에서, 본 개시는 고형 종양, 특히 흑색종, 결장암, 비-소세포 폐암, 방광암 및 유방암 및/또는 하기 암: 전립샘암, 두부암, 경부암, 눈암, 구강암, 인후암, 식도암, 기관지암, 후두암, 인두암, 흉부암, 골암, 직장암, 위암, 자궁암, 자궁경부암, 난소암, 질암, 정소암, 피부암, 갑상샘암, 혈액암, 림프절암, 신장암, 간암, 창자암, 췌장암, 뇌암, 중추 신경계암, 부신암, 피부암 또는 백혈병 및/또는 림프종의 존재를 특징으로 하는, Syk/JAK의 억제에 관련된 병태, 예컨대 염증성 장애 또는 암을 치료하기 위한 제형물, 방법, 키트, 및 투여형에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 개시는 Syk/JAK의 억제와 관련된 병태, 예컨대 아토피성 피부염을 포함하는 염증성 장애를 치료하기 위한 제형물, 방법, 키트, 및 투여형에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 약학적 제형물은 과립을 포함하며, 여기서 과립은 마이크론화 활성 성분, 하나 이상의 제립 결합제, 하나 이상의 충전제, 하나 이상의 붕해제 및 하나 이상의 항산화제를 포함한다. 제형물은 과립외 성분을 추가로 포함할 수 있다. 활성 성분은 약 20 ㎎ 내지 약 80 ㎎의 양일 수 있다. 본원에 기재되는 제형물은 단기 또는 장기 동안 1일 1회 대상체에 투여될 수 있다.
활성 성분은 아래에 나타낸 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함할 수 있다:
[화학식 I]
Figure pct00001
식 중, R1은 화학식 II의 6-원 고리이고, R2는 화학식 III의 벤젠 고리이며;
[화학식 II]
Figure pct00002
식 중, R3은 H, OH, C(O)OH, C1 내지 C6 알킬 또는 (C1 내지 C6) 알킬 CN이고;
[화학식 III]
Figure pct00003
식 중, R4는 화학식 IV의 6-원 고리이고;
[화학식 IV]
Figure pct00004
식 중, R5는 N 또는 CH이고 R6은 하이드록실기, 메틸기, 또는 에틸기이고, 제형물은 개방 용기에서 40℃/75% RH에서 1주 보관 후 총 활성 성분량의 약 0.6% 이하의 총 API 분해 불순물 수준을 갖는다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 압축 정제에 화학식 I의 활성 성분을 포함하는 약학적 제형물을 포함하는 투여형을 제공하며, 여기서 약학적 제형물에서의 활성 성분은 개방 용기에서를 포함하여, 소정 시간 동안 소정 조건 하에 보관 후 안정성을 보유한다. 일부 구현예에서, "개방 용기에서의 보관"은 주어진 시기 동안, 예를 들어 최대 4주 동안 1일 1회 또는 2회 용기가 개방되지만 다른 경우 닫힌 채 두었음을 의미한다. 하나의 구현예에서, 제형물은 아토피성 피부염을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 하나의 구현예에서, 활성 성분은 약 20 ㎎ 내지 약 80 ㎎의 양일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 약학적 제형물을 제조하는 또는 안정화하는 방법을 제공한다. 제형물은 아토피성 피부염의 치료에 유용할 수 있다. 방법은 활성 성분; 하나 이상의 충전제; 하나 이상의 붕해제; 및 하나 이상의 항산화제를 포함하는 과립내 성분을 혼합하는 단계; 과립이 형성될 때까지 99% v/v 이소프로필 알코올 중 10% w/w의 하나 이상의 제립 결합제 용액을 첨가하면서 혼합된 과립내 성분을 제립하는 단계; 및 과립을 건조하고 제분하여 마이크론화 과립을 제조하는 단계를 포함할 수 있고; 여기서 활성 성분은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함하며 약학적 제형물은 과립외 성분을 추가로 포함할 수 있다. 상기 구현예에서, 제형물에서의 활성 성분은 용기가 1회 또는 2회 이상 개방될 수 있는 조건을 포함하여, 소정 시간 동안 소정 조건 하에 안정성 및 유효성을 보유한다. 하나의 구현예에서, 제형물은 약 20 ㎎ 내지 약 80 ㎎의 양으로 활성 성분을 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 하나 이상의 투여형 및 대상체에 투여형을 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 제공하며, 여기서 투여형은 선택적으로 과립외 성분과 조합된 실질적으로 압축 정제 형태에 활성 성분을 포함하는 약학적 제형물을 포함하며, 활성 성분은 화학식 I의 화합물을 포함하고, 약학적 제형물에서의 활성 성분은 소정 시간 동안 소정 조건 하에 안정성을 보유한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 대상체에서 Syk/JAK 경로의 조절이상(예컨대, 비정상성 또는 손상)을 특징으로 하는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 구현예에서, 본 개시는 대상체에서 Syk/JAK2 경로의 조절이상(예컨대, 비정상성 또는 손상)을 특징으로 하는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시는 아토피성 피부염을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 하나 이상의 투여형에 활성 성분의 치료 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 투여형은 선택적으로 하나 이상의 과립외 성분을 포함하는 압축 정제에 과립 형태로 활성 성분을 포함하는 약학적 제형물을 포함하고, 활성 성분은 화학식 I의 화합물을 포함하고, 활성 성분은 소정 시간 동안 소정 조건 하에 약학적 제형물의 보관 후 안정성을 보유한다. 투여형은 약 20 ㎎ 내지 약 80 ㎎의 양으로 활성 성분을 포함할 수 있고 단기 기간 또는 장기 기간 동안 1일 1회 대상체에 투여될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 약학적 제형물을 제공한다. 제형물은 아토피성 피부염을 치료하는데 유용할 수 있다. 제형물은 선택적으로 하나 이상의 과립외 성분을 포함하는 압축 정제에 과립 형태로 활성 성분을 포함할 수 있고, 여기서 활성 성분은 본원에 기재되는 제형물의 활성 성분을 포함하고, 활성 성분은 2-(1-(4-((4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-옥소-5,6-디하이드로피리미도[4,5-d]피리다진-2-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴(때때로 본원에서 "화합물(1)"로 언급됨)을 포함하거나, 활성 성분은 2-(1-(4-((4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-5-옥소-5,6-디하이드로피리미도[4,5-d]피리다진-2-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴을 포함한다. 활성 성분은 약 20 ㎎ 내지 약 80 ㎎의 양일 수 있다.
도 1은 마이크론화 전 활성 성분에 대한 입자 크기 분포 결과 분석 보고서를 제공한다.
도 2는 마이크론화 후 활성 성분에 대한 입자 크기 분포 결과 분석 보고서를 제공한다.
도 3은 5-D 가려움증 척도를 제공한다.
도 4는 습진 영역 및 중증도 지수(EASI) 평가 툴을 제공한다.
도 5는 실시예 3의 연구 설계의 그래픽 예시이다.
도 6은 실시예 3의 환자 인구학의 그래픽 예시이다.
도 7a는 실시예 3에 실증된 바와 같이, 위약 및 20 ㎎, 40 ㎎ 및 80 ㎎ 용량의 화합물(1)에 대해 경시적으로(1일부터 29일까지) EASI50을 달성하는 대상체%의 그래프이다.
도 7b는 실시예 3에 실증된 바와 같이, 위약 및 20 ㎎, 40 ㎎ 및 80 ㎎ 용량의 화합물(1)에 대해 경시적으로(1일부터 29일까지) EASI75를 달성하는 대상체%의 그래프이다.
도 8a는 실시예 3에 실증된 바와 같이, 위약 및 20 ㎎, 40 ㎎ 및 80 ㎎ 용량의 화합물(1)에 있어서 EASI(감소)에 대한 CFB%(기준선으로부터의 변화 백분율)의 그래프이다.
도 8b는 실시예 3에 실증된 바와 같이, 위약 및 20 ㎎, 40 ㎎ 및 80 ㎎ 용량의 화합물(1)에 있어서 IGA 0-1(연구자의 전반적 평가)에 대한 CFB%의 그래프이다.
도 8c는 실시예 3에 실증된 바와 같이, 위약 및 20 ㎎, 40 ㎎ 및 80 ㎎ 용량의 화합물(1)에 있어서 BSA(체표면적)에 대한 CFB%(감소)의 그래프이다.
도 9는 실시예 3에 실증된 바와 같이, 20 ㎎, 40 ㎎ 및 80 ㎎ 용량의 화합물(1)에 대한 15일차 혈장 농도의 그래프이다.
도 10은 실시예 3에 실증된 바와 같이, 화합물(1), 토파시티닙, 우파다시티닙, 및 바리시티닙에 의한 JAK 및 Syk 키나제 활성의 억제를 나타내는 차트이다.
도 11은 실시예 3에서 실증된 바와 같이, 다양한 사이토카인으로 자극된 T 세포에서 JAK/STAT 경로의 화합물(1)의 억제를 나타내는 차트이다.
도 12는 실시예 3에서 실증된 바와 같이, 각질세포에서 IL17 매개된 CCL20 방출의 화합물(1)의 억제를 나타내는 차트이다.
도 13은 실시예 3에 실증된 바와 같이, 위약 및 20 ㎎, 40 ㎎ 및 80 ㎎ 용량의 화합물(1)에 대한 가려움증(NRS)에서의 평균 주별 변화를 나타내는 그래프이다.
도 14a는 20 ㎎, 40 ㎎ 및 80 ㎎ 용량의 화합물(1)에 대한 피부 두께의 개선을 나타내는 그래프이다.
도 14b는 20 ㎎, 40 ㎎ 및 80 ㎎ 용량의 화합물(1)에 대한 CD3+ 세포의 개선을 나타내는 그래프이다.
도 14c는 20 ㎎, 40 ㎎ 및 80 ㎎ 용량의 화합물(1)에 대한 CD11c+ 세포의 개선을 나타내는 그래프이다.
도 15는 실시예 3에서 실증된 바와 같이, 치료-응급 유해 사례(TEAE)를 나타내는 차트이다.
도 16a~16g는 본 개시의 제형물에 대한 임상 활성, 안전성 및 관용성을 제공한다.
하기 상세한 설명은 예시적이고 설명적이며, 본원에 기재되는 본 개시의 추가 설명을 제공하려는 것이다. 다른 장점, 및 신규한 특징은 본 개시의 하기 상세한 설명으로부터 당업자에게 용이하게 자명할 것이다.
본 개시는 고체 투여형, 예컨대 정제로 압축된 과립 형태로 활성 성분을 포함하는 하나 이상의 약학적 제형물, 이러한 제형물을 제조하는 방법, 키트, 치료하는 방법, 및 투여형을 제공하며, 여기서 활성 성분은 Syk/JAK 경로를 조절함으로써 이러한 제형물이 비제한적으로 암 및 염증성 장애, 예를 들어 아토피성 피부염을 포함하는 이러한 경로에서의 조절이상과 연관된 병태를 치료할 수 있도록 구성된다.
본 개시는 피리미도-피리다지논 화합물을 포함하는 신규 제형물을 포함한다. 본원에 기재되는 제형물은 이를 필요로 하는 환자에게 하나 이상의 제형물을 투여하여, 환자에서 암 및 염증성 장애, 예를 들어 아토피성 피부염을 치료하는데 유용하다. 본원에 기재되는 제형물은 소정 시간량에 걸친 이들의 예상치 못하게 더 우수한 안정성 프로필로 인해 그리고 이들의 유효성으로 인해 특히 바람직하다.
하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 약학적 제형물은 마이크론화 과립을 포함하며, 여기서 과립은 활성 성분, 하나 이상의 제립 결합제, 하나 이상의 충전제, 하나 이상의 붕해제 및 하나 이상의 항산화제를 포함한다. 제형물은 과립외 성분을 추가로 포함할 수 있다.
활성 성분은 아래에 나타낸 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함할 수 있다:
[화학식 I]
Figure pct00005
식 중, R1은 화학식 II의 6-원 고리이고, R2는 화학식 III의 벤젠 고리이며;
[화학식 II]
Figure pct00006
식 중, R3은 H, OH, C(O)OH, C1 내지 C6 알킬 또는 (C1 내지 C6) 알킬 CN이고;
[화학식 III]
Figure pct00007
식 중, R4는 화학식 IV의 6-원 고리이고;
[화학식 IV]
Figure pct00008
식 중, R5는 N 또는 CH이고 R6은 하이드록실기, 메틸기, 또는 에틸기이고, 제형물은 개방 용기에서 40℃/75% RH에서 1주 보관 후 총 활성 성분량의 약 0.6% 이하의 총 API 분해 불순물 수준을 갖는다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 보유하며, 본 개시의 활성 성분을 포함하는 화합물의 각각의 별도 거울상이성질체뿐만 아니라 거울상이성질체의 혼합물이 본 발명의 제형물 및 방법에서 사용될 수 있음이 구체적으로 고려된다. 특정 입체화학을 나타내지 않는 한, 본원에서 개시되는 화학 구조의 모든 키랄, 거울상이성질체 및 라세미 형태가 의도된다. 예컨대 라세미 형태의 분해에 의해 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해, 본 발명의 제형물 및 방법의 활성 성분을 포함하는 화합물의 광학 활성 형태를 어떻게 제조하는지는 당분야에서 잘 알려져 있다.
본 개시의 활성 성분은, 예를 들어, 그 전체 개시가 본원에 참조로 포함되는 US 특허 번호 US 8,729,079 및 9,382,277에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 개시의 일부 구현예에서, 본 개시의 약학적 제형물에 포함되는 활성 성분은 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% 또는 100% w/w로 존재할 수 있다.
본 발명의 제형물 및 방법에서 사용하기 위한 활성 성분은 Syk/JAK 경로를 조절하는 화합물을 포함한다. 본 개시의 활성 성분의 조절 활성은 이들 화합물을 약학적 제형물의 제조에 유용하게 만들며, 이는 병태, 예컨대 아토피성 피부염을 포함하는 염증성 장애 또는 고형 종양, 특히 흑색종, 결장암, 비-소세포 폐암, 방광암 및 유방암의 존재를 특징으로 하는 암을 치료하는데 유용할 수 있다.
소정 구현예에서, 활성 성분은 2-(1-(4-((4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-옥소-5,6-디하이드로피리미도[4,5-d]피리다진-2-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴이다. 다른 구현예에서, 활성 성분은 2-(1-(4-((4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-5-옥소-5,6-디하이드로피리미도[4,5-d]피리다진-2-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴이다.
따라서 본 개시는 본원에 기재되는 본 개시의 활성 성분을 포함하는 안정한 또는 안정화된 약학적 제형물, 예를 들어 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 전구약물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 자유 염기를 포함하는 안정한 또는 안정화된 제형물을 제공한다. 본 개시에 따른 제형물의 안정성은, 예를 들어, 활성 성분의 물리적 상태를 측정함으로써 결정될 수 있다. 하나의 구현예에서, 활성 성분은 소정 시간 동안 소정 조건 하에 보관 후 안정성 및 유효성을 보유한다.
본원에서 사용되는 용어 "실질적으로 과립"은 본원에 기재되는 바와 같은 약학적 조성물에서 대부분의 활성 성분이 과립, 바람직하게는 마이크론화 과립 형태임을 의미하며, 여기서 이러한 과립은 정제로 압축된다. 소정 구현예에서, 실질적으로 과립은 과립이 약 20마이크론 미만의 입자 크기를 가짐을 의미한다.
상기 논의된 바와 같이, 본 개시의 활성 성분은 활성 성분을 하나 이상의 안정화 성분과 조합하여 실질적으로 과립 형태로 유지된다. 본 개시에 따라 사용하기 적합한 안정화 성분에는 본원에 추가로 기재된 바와 같이 하나 이상의 제립 결합제; 하나 이상의 충전제; 하나 이상의 붕해제; 및 하나 이상의 항산화제가 포함된다.
활성 성분 및 안정화 성분이 제형화되는 방법도 안정성에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 활성 성분을 포함하는 과립내 성분을 하나 이상의 충전제; 하나 이상의 붕해제; 및 하나 이상의 항산화제와 혼합하는 단계; 과립이 형성될 때까지 99% v/v 이소프로필 알코올에 10% w/w의 하나 이상의 제립 결합제 용액을 첨가하면서 혼합된 과립내 성분을 제립하는 단계; 이어서 과립을 건조하고 제분하여 마이크론화 과립을 제조하는 단계로 압축 정제로의 도입 및 연장된 기간의 안정성 유지에 적합한 과립의 형성을 일으킨다.
일부 구현예에서, 본 개시의 제형물은 소정 시간 동안 소정 조건을 거치는 경우 안정하다. 예를 들어, 본 개시의 약학적 제형물은 정의된 또는 소정 시기 동안 다양한 소정 온도 및 상대 습도에서, 예를 들어 개방 또는 폐쇄된 용기에서 보관될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시의 제형물은 적어도 약 0.5, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 48, 50, 51, 52, 53, 55 또는 60시간, 1주, 2주, 3주 또는 4주; 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월 또는 6개월의 기간 동안 약 5, 25, 30, 37, 40 또는 45℃ 및 약 0%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 상대 습도에서 보관 시 안정하다.
소정 구현예에서, 본 개시의 제형물은 적어도 약 20시간의 기간 동안 약 30℃ 및 약 90% 상대 습도; 적어도 약 1주, 2주 또는 3주의 기간 동안 약 40℃ 및 약 60% 상대 습도; 적어도 약 1주, 2주 또는 3주의 기간 동안 약 40℃ 및 약 75% 상대 습도; 적어도 약 1개월의 기간 동안 약 25℃ 및 약 60% 상대 습도; 적어도 약 1개월의 기간 동안 약 40℃ 및 약 75% 상대 습도; 적어도 약 3개월의 기간 동안 약 25℃ 및 약 75% 상대 습도; 또는 적어도 약 3개월의 기간 동안 5℃, 임의의 상대 습도에서 개방 또는 폐쇄된 용기에서 보관 시 안정하다. 일부 구현예에서, "개방 용기에서 보관"은 용기가 주어진 시기 동안, 예를 들어 최대 4주 동안 1일 2회 개방되지만 다른 경우 닫힌 채 두었음을 의미한다.
또 다른 구현예에서, 제형물은 활성 성분 2-(1-(4-((4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-옥소-5,6-디하이드로피리미도[4,5-d]피리다진-2-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴 또는 활성 성분 2-(1-(4-((4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-5-옥소-5,6-디하이드로피리미도[4,5-d]피리다진-2-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴을 포함하며 적어도 약 20시간의 기간 동안 약 30℃ 및 약 90% 상대 습도; 적어도 약 1주, 2주 또는 3주의 기간 동안 약 40℃ 및 약 60% 상대 습도; 적어도 약 1주, 2주 또는 3주의 기간 동안 약 40℃ 및 약 75% 상대 습도; 적어도 약 1개월의 기간 동안 약 25℃ 및 약 60% 상대 습도; 적어도 약 1개월의 기간 동안 약 40℃ 및 약 75% 상대 습도; 적어도 약 3개월의 기간 동안 약 25℃ 및 약 75% 상대 습도; 또는 적어도 약 3개월의 기간 동안 5℃ 및 임의의 상대 습도에서 개방 또는 폐쇄된 용기에서 보관 시 안정하다.
본 개시의 약학적 제형물은 또한, 예를 들어 이들이 소정 조건, 예를 들어 개방 및 폐쇄된 용기에서 온도 및 상대 습도를 거친 후 소정 시기 말기에 활성 성분의 양 및/또는 제형물의 불순물 수준을 평가함으로써, 다른 물리적 특징에 대해 평가될 수 있다. 본 발명의 제형물의 불순물 프로필을 측정하기 적합한 방법은 당분야에 알려져 있다. 본 발명의 제형물의 불순물 프로필을 측정하기 위한 예시적인 방법에는 임의의 적합한 크로마토그래피 분리 방법, 예컨대 당업자에게 알려진 바와 같은 분리 컬럼 및 구배 용출의 사용을 포함하는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)가 관여될 수 있다. 본 개시의 약학적 제형물의 활성 성분의 양 및/또는 불순물 수준을 평가하기 위한 예시적인 HPLC 방법은 아래에서 실시예 1에 기재된다. 또한, 모세관 전기영동, 전자 상자성 공명, 기체-액체 크로마토그래피, 중력측정 분석, 고상 추출 방법, 액체-액체 추출 방법, 자외선 분광측정, 적외선 분광학, 초임계 유체 추출 컬럼 크로마토그래피, 질량 분광측정, 핵 자기 공명(NMR) 분광학, 및 라만(RAMAN) 분광학을 포함하는 다른 방법이 HPLC 분리 방법 대신 또는 이에 부가하여 이용될 수 있다.
일부 구현예에서, 불순물 평가는 제형물로 개방 및 폐쇄된 용기에서 40℃, 75% 상대 습도로의 보관 조건을 거치는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 불순물 평가는 제형물로 폐쇄된 용기에서 60℃에서의 가속화된 스트레스 조건 하의 보관 조건을 거치는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 제형물은 1주 동안 개방 용기에서 40℃, 75% 상대 습도에서의 보관 후 불순물 수준에 대해 평가될 수 있다.
본 개시의 약학적 제형물은 또한 임의의 적합한 분석 방법, 예를 들어 이동상으로서 물 및 아세토니트릴을 이용하는 등용매 용출을 포함하는 HPLC 방법 및 아래에서 실시예 1에 기재된 바와 같은 UV 검출의 사용에 의해, 물리적 특징, 예컨대 비타민 E 함량에 대해 평가될 수 있다.
활성 성분 및 다른 성분에 대한 예시적인 양 또는 범위가 주어지지만, 본 개시의 약학적 제형물은 본원에 기재되는 바와 같은 요망되는 약리학적 및 안정성 특성을 수득하려는 목적에 적합한 이들 성분의 임의의 양을 포함할 수 있다. 활성 성분에 부가하여, 본 개시의 약학적 조성물은 또한 다른 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 아주반트, 항산화제, 결합제, 완충제, 코팅, 착색제, 압축 보조제, 희석제, 붕해제, 유화제, 연화제, 캡슐화 물질, 충전제, 풍미제, 활택제, 제립제, 윤활제, 금속 킬레이트화제, 삼투압-조절제, pH 조정제, 보존제, 가용화제, 흡착제, 안정화제, 감미제, 계면활성제, 현탁화제, 증점제, 또는 점도 조절제를 포함할 수 있다. 본 개시의 약학적 조성물에서 사용하기 적합한 부형제는, 예를 들어, 그 개시가 본원에 참조로 포함되는 문헌["Handbook of Pharmaceutical Excipients", 5th Edition, Eds.: Rowe, Sheskey, and Owen, APhA Publications (Washington, DC), December 14, 2005]에 기재되어 있다.
소정 구현예에서, 본 개시의 약학적 조성물은 단위 용량 형태, 예컨대, 정제 또는 캐플릿으로 압축되거나, 단위 용량 형태, 예컨대, 압축 정제에 첨가될 수 있다. 추가 구현예에서, 본 개시의 약학적 조성물은 마이크론화 과립으로서 또는 마이크론화 과립의 현탁액으로서 투여를 위해 제형화될 수 있다. 마이크론화 과립 또는 이의 현탁액을 포함하는 본 개시의 약학적 제형물은, 예를 들어, 반고체 담체, 예컨대 사과 소스 또는 대상체로의 투여를 위한 또 다른 식품 품목 상에 살포되거나 이와 혼합될 수 있다. 마이크론화 과립 또는 이의 현탁액을 포함하는 것은 또한, 예를 들어, 대상체로의 투여에 적합한 액체 담체, 예컨대 수중 약 2% w/V 하이드록시프로필 셀룰로스 및 약 0.1% w/V 폴리소르베이트 80 또는 수중 약 0.2% 하이드록시프로필셀룰로스, 및 0.1% Tween 80 용액에 첨가되어 현탁액을 형성할 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 개시의 투여형은, 예를 들어 약 25, 50, 75, 80 또는 100 ㎎ 강도의, 압축 정제를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 개시의 투여형은, 예를 들어 약 25, 50, 75, 80 또는 100 ㎎ 강도의, 캡슐을 포함한다. 추가 구현예에서, 본 개시의 투여형은, 예를 들어 약 25, 50, 75, 80 또는 100 ㎎ 강도의, 활성 성분의 마이크론화 과립을 포함하는 정제이다. 또 다른 구현예에서, 본 개시의 투여형은, 예를 들어 약 25, 50, 75, 80 또는 100 ㎎ 강도의, 마이크론화 과립을 포함하는 캡슐이다. 하나의 구현예에서, 본 개시의 투여형은, 예를 들어 약 75 ㎎ 강도의, 마이크론화 과립을 포함하는 캡슐이다.
본 개시의 약학적 조성물을 정제로 제형화하기 적합한 기법은 당분야에 널리 알려져 있으며, 활성 성분 및 안정화 성분을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 타정 부형제와 혼합하는 단계 및 혼합물을 정제로, 예를 들어 타정 프레스로 압축하는 단계를 포함할 수 있다. 사용되는 타정 부형제의 양 및 성질은 정제의 요망되는 특징, 예컨대 크기, 경도, 부서짐 경향성(friability) 등에 기반하여 용이하게 선택될 수 있다. 본 개시의 약학적 조성물을 포함하는 정제는 또한, 예를 들어 Opadry White®와 같은 필름 코팅으로 또는 위 및/또는 상부 창자를 통과할 때까지 정제의 용해를 방지하도록 설계된 장용성 코팅으로 코팅될 수 있다. 적합한 정제 코팅 및 이들을 적용하는 방법은 당분야에 널리 알려져 있다.
본 개시의 약학적 조성물의 캡슐로의 제형화에 적합한 기법이 또한 당분야에 널리 알려져 있으며, 활성 성분 및 안정화 성분을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 캡슐 부형제와 혼합하는 단계 및 혼합물을 캡슐 내로 충전하는 단계를 포함할 수 있다. 하나의 구현예에서, 본 개시의 약학적 제형물(추가 부형제를 포함하거나 포함하지 않음)은 캡슐, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 임의의 적절한 크기, 예를 들어 크기 '0', '0EL', '3', '4' 등일 수 있다. 예를 들어, 하나의 구현예에서 25 mg의 활성 성분의 투여량 강도를 갖는 본 개시의 캡슐은 크기 4의 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전될 수 있고, 여기서 표적 캡슐 충전 중량은 100 ㎎을 차지할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 100 mg의 활성 성분의 투여량 강도를 갖는 본 개시의 캡슐은 크기 0el의 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전될 수 있고, 여기서 표적 캡슐 충전 중량은 400 ㎎을 차지할 수 있다.
적어도 하나의 본 개시의 투여형, 예를 들어 정제 또는 캡슐, 및 적어도 하나의 투여형을 대상체에 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트가 또한 본원에 제공된다. 키트는 또한 본 개시의 적어도 하나의 투여형을 수용하는 패키징 또는 용기를 포함할 수 있고, 또한 보관, 투여, 투약 등에 대한 설명서 및/또는 활성 성분에 관한 삽입물을 포함할 수 있다. 키트는 또한 일단 투여되면 활성 성분(또는 이의 대사물질)의 순환 수준을 모니터링하기 위한 설명서, 및 선택적으로 예컨대 시약, 웰 플레이트, 용기, 마커 또는 라벨 등을 포함하는 검정을 수행하기 위한 자료를 포함할 수 있다. 본 개시의 키트에 포함시키기 적합한 다른 성분은 요망되는 적응증, 투약 요법, 보관 조건 및 투여 경로를 고려하여, 당업자에게 용이하게 자명할 것이다.
본 개시의 약학적 조성물은 단회 용량으로서 또는 연속 또는 주기적 불연속 투여를 위한 다회 용량으로서 투여를 위해 제형화될 수 있다. 연속 투여에 있어서, 키트에는 개별 단위 투여형(예컨대, 정제 또는 캡슐)에서의 본 개시의 약학적 조성물, 및 선택적으로 예를 들어 소정 시기 동안 또는 처방된 바에 따라, 예를 들어 1일 1회 초과, 1일 2회(BID), 1일 4회(QID), 매일, 매주, 또는 매월, 개별 단위 투여형을 투여하기 위한 설명서가 포함될 수 있다. 본 개시의 약학적 조성물이 불연속 방식으로 주기적으로 전달되어야 하는 경우, 키트에는 개별 단위 투여형이 전달되지 않는 기간 동안 위약이 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시의 제형물은 약 10 ㎎ BID, 약 20 ㎎ BID, 약 30 ㎎ BID, 약 40 ㎎ BID, 약 50 ㎎ BID, 약 75 ㎎ BID, 약 100 ㎎ BID, 약 80 ㎎ QID, 또는 약 120 ㎎ QID의 용량으로 투여될 수 있다. 하나의 구현예에서, 본 개시의 제형물은 약 75 ㎎ BID의 용량으로 투여될 수 있다.
주기적 경구 사용을 위해 약학적 제제를 보유하고 분배하기 적합한 패키지 또는 용기는 당분야에 알려져 있다. 하나의 구현예에서, 패키지는 각각의 투여 기간에 대한 지시제를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 패키지는 라벨이 붙은 블리스터 패키지, 다이알 디스펜서 패캐지, 또는 병을 포함한다. 본 개시의 키트는 또한 단위 투여형을 수용하는 임의의 유형의 패키징을 함유하는 수단, 예를 들어 병 또는 바이알을 포함할 수 있고, 이는 (예를 들어) 그 안에 병 또는 바이알이 보유되는 사출 또는 중공-성형 플라스틱 용기와 같은 상업적 판매를 위한 폐쇄 구금물에서 유지될 수 있다.
본 개시의 약학적 조성물, 치료 방법, 투여형 및 키트는 Syk/JAK 경로의 조절이상(예컨대, 비정상성 또는 손상)과 연관되는 병태를 치료하는데 유용하다. 하나의 구현예에서, 병태는 Syk/JAK2 경로의 조절이상과 연관된다. 하나의 구현예에서, Syk/JAK 경로의 조절이상과 연관된 병태는 급성 또는 만성 염증성 장애, 예컨대 아토피성 피부염을 포함한다. 하나의 구현예에서, Syk/JAK 경로의 조절이상과 연관된 병태는 비정상 세포 증식과 연관되는 질환을 포함한다. 용어 "비정상 세포 증식"은 포유류 신체에 자연적으로 존재하는 세포의 제어되지 않는 성장을 나타낸다. 하나의 구현예에서, 비정상 세포 증식을 특징으로 하는 질환은 암, 예를 들어 전립샘암, 두부암, 경부암, 눈암, 구강암, 인후암, 식도암, 기관지암, 후두암, 인두암, 흉부암, 골암, 폐암, 결장암, 직장암, 위암, 방광암, 자궁암, 자궁경부암, 유방암, 난소암, 질암, 정소암, 피부암, 갑상샘암, 혈액암, 림프절암, 신장암, 간암, 창자암, 췌장암, 뇌암, 중추 신경계암, 부신암, 피부암 또는 백혈병 또는 림프종이다. 하나의 구현예에서, 비정상 세포 증식을 특징으로 하는 질환은 전립샘암이다. 또 다른 구현예에서, 비정상 세포 증식은 적어도 하나의 고형 종양과 연관된다.
하나의 구현예에서, 본 개시의 약학적 조성물, 치료 방법, 투여형 및 키트는 비제한적으로 말초 T-세포 림프종(PTCL), 만성 림프구 백혈병(CLL), 골수섬유증(MF), 예를 들어 원발성 골수섬유증(PMF), 　본태성 혈소판감소증(ET), 및 진성 적혈구증가증(PV), 성숙 B-세포 종양, 예를 들어 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 활성화된 B-세포(ABC) 서브타입으로서의 종자 B-세포(GCB) 모두, 맨틀 세포 림프종, 고등급 B-세포 림프종(HGBL), 역형성 거대 세포 림프종, 변연부 림프종, 털 세포 백혈병, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 의미 미결정 단세포군 감마글로불린병증(MGUS), 형질 세포 골수종, 버키트 림프종, 성숙 T 및 NK 종양, 호지킨 림프종, 이식 후 림프구 증식 장애(PTLD), 조직구 및 수지상 세포 종양, 골수 종양, 예를 들어 PV, ET, 원발성 골수섬유증, 만성 호중구 백혈병, 만성 골수 백혈병, 비정형 만성 골수 백혈병, 소아 골수단핵구 백혈병, 및 급성 골수 백혈병, 전구체 림프 종양, 예를 들어, B-세포 급성 림프모세포 백혈병(B-ALL), 다운 증후군 ALL, T-세포 ALL(T-ALL), 성숙 림프 종양, 예를 들어, T-세포 전림프구 백혈병, 성인 T-세포 백혈병/림프종(ATLL), 자연 살해/T-세포 림프종(NK/TCL), NK/T-거대 과립 림프구 백혈병(NK/T-LGL), 원발성 종격 거대 B-세포 림프종/호지킨 림프종(PBMCL/HL) 및 소포 림프종(FL), 원발성 피부 림프종(PCL), 예를 들어, 균상 식육종/세자리 증후군 및/또는 말초 T-세포 림프종(PTCL)을 포함하는 병태를 치료하는데 유용하다. 추가 병태에는 (비제한적으로) 급성 및 만성 이식편-대-숙주 질환(aGVHD 및 cGVHD) 및 체크포인트 억제제 또는 다른 면역-종양 치료법의 면역 매개된 합병증의 치료가 포함된다. JAK 또는 SYK 유도 혈액 종양의 목록은 본원에 참조로 포함되는 문헌[the 2016 revision of the World Health Organization (WHO) classification of lymphoid neoplasms; Blood 2016 127:2375-2390]에서 확인된다. 알려진 JAK 돌연변이를 갖는 혈액 종양의 목록은 본원에 참조로 포함되는 문헌[Haematologica. 2015 Oct; 100(10): 1240-1253]에서 확인된다.
또 다른 구현예에서, Syk/JAK 경로의 조절이상과 연관된 병태는 급성 또는 만성 염증성 장애, 예컨대 호중구-연관 염증, 염증성 관절염, 복막염에서의 염증, 심근 경색 후 염증 또는 블레오마이신-유도 폐 섬유증을 포함한다. 염증성 관절염에서 염증을 감소시키는 화합물의 능력을 평가하기 위한 모델은, 예컨대 문헌[Camps et al, Nature Med., 2005, 11, 936-943]에 기재된 바와 같이 알려져 있으며, 이는 복막염에서 염증을 감소시키는 화합물의 능력을 평가하는데 유용한 모델을 또한 기재하고; 염증을 감소시키고/시키거나 심근 경색 후 치유를 개선하는 화합물의 능력을 평가하기 위한 모델은 문헌[Siragusa et al, Circ. Res. (2010), 106, 757-768]에 기재되어 있으며; 블레오마이신-유도 폐 섬유증을 방지하는 화합물의 능력을 평가하기 위한 모델은 그 전체 개시가 본원에 참조로 포함되는 문헌[Wei et al, Biochem Biophys Res Comm. 2010, 397: 311-317 및 Brent et al, Toxicology, 2000, 147: 1-13]에 기재되어 있다.
하나의 구현예에서, 본 개시는 예를 들어(비제한적으로), 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 손발 습진, 화농 땀샘염, 보통 물집증, 건선, 피부 루푸스, 백반증, 염증성 대장 질환(UC, CD), 류마티스성 관절염, 천식, 알러지성 비염, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 건선 관절염, 및 다발성 경화증(다른 자가면역 질환 포함)을 포함하는 모든 자가면역 질환을 광범위하게 치료하기 위한 제형물, 방법, 키트, 및 투여형을 제공한다.
따라서 본 개시는 하나 이상의 투여형에서 치료 유효량의 활성 성분을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 Syk/JAK 경로의 조절이상(예컨대, 비정상성 또는 손상)을 특징으로 하는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 투여형은 활성 성분을 포함하는 약학적 제형물을 포함하고, 마이크론화 과립 형태에서 활성 성분은 압축 정제로 형성되고, 활성 성분은 화학식 I의 화합물을 포함하고, 활성 성분은 소정 시간 동안 소정 조건 하에 약학적 제형물의 보관 후 안정성을 보유한다.
본원에서 기재되는 암 치료를 위해 사용되는 경우 본 개시의 활성 성분의 치료 유효량은, 예를 들어, 유체(예컨대, 혈액, 말초 세포 또는 림프액) 중 암 세포의 수를 감소시키고, 종양 크기를 감소시키고, 전이를 억제하고, 종양 성장을 억제하고 및/또는 암의 하나 이상의 증상을 완화할 수 있는 양이다. 암 치료법에 있어서, 유효성은, 예를 들어, 질환 진행까지의 시간을 평가하고/하거나 반응률을 결정하여, 또는 종양 성장 또는 전이의 억제를 측정하여 측정될 수 있다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 제형물의 투여는 0% 내지 100%의 양으로, 바람직하게는 약 50% 초과의 양으로 종양 성장의 억제를 달성할 수 있다.
본원에 기재되는 염증성 장애, 예컨대 아토피성 피부염의 치료를 위해 사용되는 경우 본 개시의 활성 성분의 치료 유효량은 염증성 반응의 개시를 지연하거나 중증도 또는 기간을 감소시킬 수 있는, 또는 염증성 반응의 하나 이상의 증상을 경감시키는 양이다. 염증성 장애의 치료를 위해, 유효성은, 예를 들어, 염증의 생리적 징후(예컨대, 발적, 팽윤, 열, 기능 손실) 감소에 의해 또는 염증과 연관된 세포(예컨대, 단핵구, 대식구 및 다른 단핵 세포) 또는 분자(예컨대, 친-염증성 사이토카인)의 수준 변화의 측정에 의해 측정될 수 있다. 하나의 구현예에서, 아토피성 피부염의 치료는, 예를 들어, 도 3 및 4에 그리고 아래에서 실시예 3에 기재된 바와 같은 연구자 전반적 평가(IGA) 척도, 5-D 가려움증 척도, 가려움증 수치 평가 척도 또는 습진 영역 및 중증도 지수(EASI) 평가 툴에 따라 대상체를 평가함으로써 측정될 수 있다.
Syk/JAK 경로는 각 경로의 상이한 구성원에서 특정 돌연변이로 인해 다양한 암에서 탈조절되는 것으로 알려져 있다. 예를 들어 Syk/JAK 경로의 이상, 예컨대 최근에 확인된 JAK2V617F 돌연변이 및 JAK2 유전자의 전위에 의해 유도되는 것들은 백혈병 및 다른 골수증식 장애의 기저 원인이다. 이러한 돌연변이는 그 전체 개시가 본원에 참조로 포함되는 문헌[Sarkar et al (Diagn Mol Pathol. (1995) 4(4):266-73)]에서 당분야에 알려진 방법을 사용하여 종양 샘플에서 용이하게 검출된다.
치료 개시 전에 본 개시의 약학적 제형물로의 치료에 긍정적으로 반응할 포유류 대상체, 예컨대, 인간 환자, 또는 이러한 대상체 집단의 확인(또한 본원에서 "사전결정" 또는 "선택"으로 명명됨)은 상기 논의된 하나 이상의 Syk/JAK 돌연변이를 검출하기 위해 환자로부터 샘플(예를 들어 병태가 암인 경우, 종양 생검 또는 백혈구를 포함하는 혈액 샘플)을 검정함으로써 달성될 수 있다. Syk/JAK 돌연변이의 검출 시, 대상체는 본 개시의 약학적 제형물로, 예를 들어 본원에 기재되는 치료 유효량의 활성 성분을 포함하는 본 개시의 하나 이상의 약학적 제형물을 투여함으로써 치료받을 수 있다.
적합한 샘플은 대상체의 신체로부터 수득될 수 있고, 예컨대, 조직 샘플, 세포, 세포외 물질, 또는 혈액 또는 림프액 중의 순환 암 세포가 포함될 수 있다. 조직 샘플은 이러한 기관, 예컨대 피부, 피부 순환계, 및 임의의 순환 종양 세포의 질환 상태를 포함하는 임의의 기관에서 유래될 수 있다. 조직 샘플, 예컨대 종양 생검은 알려진 절차를 사용하여 수득될 수 있다. 조직 시료에는 또한 이종이식편 종양 샘플, 예컨대 약물 용량 또는 독성학 연구에서 사용되는 동물로부터의 샘플이 포함될 수 있다.
예를 들어, 대상체는 JAK2V617F 돌연변이의 존재에 대해 평가될 수 있다. 상기 논의된 바와 같이, 이들 돌연변이는 형광 원 위치 혼성화, 주어진 유전자의 관련 부분의 PCR-기반 서열분석, 제한 단편 길이 다형성 분석을 포함하는 당분야에 알려진 임의의 적합한 기법을 사용하여, 또는 주어진 유전자 산물(예컨대, 단백질 또는 RNA)의 발현 수준을 모니터링하여 검출될 수 있다. 하나의 구현예에서, JAK2V617F 돌연변이를 갖는 대상체를 선택하는 단계; 및 본 개시의 약학적 제형물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, Syk/JAK 경로의 억제에 의해 치료받을 수 있는 병태를 치료하는 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 이러한 돌연변이(들)를 갖는 환자를 확인하는 단계 및 본원에 개시된 제형물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 암이 JAK2v617F 돌연변이의 존재 및 JAK2 유전자의 전위를 특징으로 하는 환자를 치료하는 방법이 제공된다.
하나의 구현예에서, 본 개시는 과립을 포함하는 약학적 제형물을 제공하며, 여기서 과립은 마이크론화 활성 성분; 하나 이상의 제립 결합제; 하나 이상의 충전제; 하나 이상의 붕해제; 및 하나 이상의 항산화제를 포함하고, 활성 성분은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이고, 제형물은 과립외 성분을 추가로 포함할 수 있다. 하나의 구현예에서, 활성 성분은 2-(1-(4-((4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-옥소-5,6-디하이드로피리미도[4,5-d]피리다진-2-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 활성 성분은 2-(1-(4-((4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-5-옥소-5,6-디하이드로피리미도[4,5-d]피리다진-2-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴을 포함한다.
하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 제형물의 항산화제에는 비타민 E 또는 부틸화 하이드록시톨루엔이 포함될 수 있으며; 충전제는 락토스 1수화물을 포함할 수 있고; 붕해제는 크로스포비돈 또는 크로스카르멜로스 나트륨을 포함할 수 있고 제립 결합제는 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필셀룰로스를 포함할 수 있다. 소정 구현예에서, 제립 결합제는 5% w/w 수용액에서 75~150 센티푸아즈의 25℃에서의 점도를 갖는 하이드록시프로필셀룰로스를 포함한다. 소정 구현예에서, 제립 결합제는 약 30,000의 수 평균 분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 제형물의 마이크론화 과립은 약 20마이크론 미만의 입자 크기를 갖는다. 하나의 구현예에서, 마이크론화 과립은 약 5000 ppm 미만의 이소프로필 알코올 함량을 갖는다.
소정 구현예에서, 제형물은 하나 이상의 과립외 성분을 포함할 수 있다. 과립외 성분은 하나 이상의 타정 충전제, 하나 이상의 붕해제, 하나 이상의 윤활제, 및 선택적으로 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 소정 구현예에서, 타정 충전제는 미세결정성 셀룰로스를 포함할 수 있고, 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨을 포함할 수 있고, 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트를 포함할 수 있고, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트를 포함할 수 있다. 하나의 구현예에서, 마이크론화 과립 및 과립외 성분은 정제로 압축될 수 있다.
본 개시의 제형물은 당업자에게 알려진 임의의 구현예로 존재할 수 있다. 하나의 구현예에서, 제형물은 정제, 새김이 있는 정제, 압축 정제, 코팅 정제, 캡슐, 캐플릿, 알약, 분말 패킷 및 이의 개질 형태로 존재할 수 있다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 제형물은 압축 정제를 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 제형물의 마이크론화 과립은 약 5000 ppm 미만의 이소프로필 알코올 함량을 갖는다. 본원에 기재되는 구현예에서 활성 성분은 약 5 내지 50 ㎎, 5 ㎎, 약 20 ㎎, 또는 약 50 ㎎일 수 있다. 본원에 기재되는 구현예의 다른 양태에는 대략 5~12 kP, 또는 7 내지 9 kP의 정제 경도 및 37℃에서 0.1 N HCl, pH 6.8 및 50 mM 인산염 완충액 중 약 5분 미만의 붕해 시간이 포함될 수 있다. 소정 구현예에서 제형물은 미적 코팅을 갖는 정제를 포함할 수 있고; 코팅은 하이드록시프로필셀룰로스, 티타늄 디옥사이드, 활석 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어질 수 있다.
하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 제형물은 마이크론화 과립 및 과립외 성분을 갖는 압축 정제를 포함하며, 여기서 정제는 약 150 ㎎의 총 중량을 갖고; 마이크론화 과립은 약 5 내지 50 ㎎의 활성 성분, 약 75 내지 900 ㎎, 또는 118.6 내지 736 ㎎의 락토스 1수화물, 약 1~20 ㎎, 또는 4.5 ㎎ 크로스카르멜로스 나트륨, 약 0.1~5 ㎎ 또는 0.15 ㎎ 비타민 E, 및 약 1~10 ㎎, 또는 4.5 ㎎ 제립 결합제를 포함하고; 또한, 과립외 성분은 약 5-20 ㎎, 또는 11.25 ㎎ 또는 미세결정성 셀룰로스, 약 1-10 ㎎ 또는 4.5 ㎎ 크로스카르멜로스 나트륨, 약 1~10 ㎎ 또는 1.5 ㎎ 마그네슘 스테아레이트, 및 약 1~10 mg 또는 6 ㎎의 장용성 코팅을 포함할 수 있다. 이러한 구현예에서의 활성 성분은 2-(1-(4-((4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-옥소-5,6-디하이드로피리미도[4,5-d]피리다진-2-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴을 포함할 수 있다.
이러한 압축 정제의 소정 구현예에서, 제립 결합제는 폴리비닐피롤리돈 및 하이드록시프로필셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 하이드록시프로필셀룰로스는 5% w/w 수용액에서 75~150 센티푸아즈의 25℃에서의 점도를 갖는다. 소정 구현예에서, 마이크론화 과립은 약 75~150 ㎎, 또는 117.1 ㎎ 내지 약 72.1 ㎎의 락토스 1수화물을 포함하며, 과립외 성분은 약 1~10 ㎎ 또는 1.5 ㎎ 나트륨 라우릴 설페이트를 추가로 포함한다.
소정 구현예에서, 본원에 기재되는 압축 정제의 마이크론화 과립은 약 5 ㎎의 활성 성분 및 약 118.6 ㎎의 락토스 1수화물, 약 20 ㎎의 활성 성분 및 약 103.6 ㎎의 락토스 1수화물, 또는 약 50 ㎎의 활성 성분 및 약 73.6 ㎎의 락토스 1수화물을 포함할 수 있다.
상술된 약학적 제형물 구현예를 제조하는 방법을 포함하는 구현예가 본원에 추가로 포함된다. 또한 압축 정제를 제조하는 방법 및 약학적 제형물을 안정화하는 방법뿐만 아니라 정제로 압축된 마이크론화 과립 및 과립외 성분을 포함하는 투여형의 제조가 포함된다. 하나의 구현예에서, 상기에 관한 방법, 프로토콜 및 절차는 활성 성분과 함께 비타민 E 또는 부틸화 하이드록시톨루엔을 포함하는 항산화제; 락토스 1수화물을 포함하는 충전제; 크로스포비돈 또는 크로스카르멜로스 나트륨을 포함하는 붕해제 및 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필셀룰로스를 포함하는 제립 결합제의 혼입을 포함한다. 소정 구현예에서, 제립 결합제는 5% w/w 수용액에서 75~150센티푸아즈의 25℃에서의 점도를 갖는 하이드록시프로필셀룰로스를 포함한다. 소정 구현예에서, 제립 결합제는 약 30,000의 수 평균 분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 하나의 구현예에서, 본원에 기재되는 구현예의 마이크론화 과립은 약 20마이크론 미만의 입자 크기를 갖는다. 하나의 구현예에서, 마이크론화 과립은 약 5000 ppm 미만의 이소프로필 알코올 함량을 갖는다.
하나의 구현예에서, 제형물은 하나 이상의 과립외 성분을 추가로 포함할 수 있다. 과립외 성분은 하나 이상의 타정 충전제, 하나 이상의 붕해제, 하나 이상의 윤활제, 및 선택적으로 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 소정 구현예에서, 타정 충전제는 미세결정성 셀룰로스를 포함할 수 있으며, 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨을 포함할 수 있고, 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트를 포함할 수 있고, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트를 포함할 수 있다. 하나의 구현예에서, 마이크론화 과립 및 과립외 성분은 정제로 압축될 수 있다.
하나의 구현예에서, 상기에 대한 활성 성분은 2-(1-(4-((4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-옥소-5,6-디하이드로피리미도[4,5-d]피리다진-2-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴을 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 활성 성분은 2-(1-(4-((4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-5-옥소-5,6-디하이드로피리미도[4,5-d]피리다진-2-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴을 포함할 수 있다.
상기 구현예에서, 제조하고 생산하는 방법은 활성 성분; 하나 이상의 충전제; 하나 이상의 붕해제; 및 하나 이상의 항산화제를 포함하는 과립내 성분을 혼합하는 단계; 과립이 형성될 때까지 99% v/v 이소프로필에서 10% w/w의 하나 이상의 제립 결합제 용액을 첨가하면서 혼합된 과립내 성분을 제립하는 단계; 과립을 건조하고 제분하여 마이크론화 과립을 제조하는 단계를 포함할 수 있으며; 여기서 활성 성분은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함한다.
추가 구현예에서, 하나 이상의 투여형 및 대상체에 투여형을 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트가 또한 제공되며, 여기서 투여형은 정제로 압축된 과립 및 과립외 성분을 포함한다. 이러한 구현예에서, 제형물은 2-(1-(4-((4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-옥소-5,6-디하이드로피리미도[4,5-d]피리다진-2-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴을 포함하는 활성 성분을 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 활성 성분은 2-(1-(4-((4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-5-옥소-5,6-디하이드로피리미도[4,5-d]피리다진-2-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴을 포함할 수 있다.
상기 구현예는 하나 이상의 투여형으로 활성 성분의 치료 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 암 또는 아토피성 피부염 또는 염증을 치료하는 방법에서 이용될 수 있고, 여기서 투여형은 정제로 압축된 마이크론화 과립 및 과립외 성분을 포함한다.
본 개시의 활성 성분은, 예를 들어, 그 전체 개시가 본원에 참조로 포함되는 US 특허 번호 US 8,729,079 및 9,382,277에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 개시의 일부 구현예에서, 본 개시의 약학적 제형물을 포함하는 활성 성분은 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% 또는 100% w/w로 존재할 수 있다.
본 발명의 제형물 및 방법에서 사용하기 위한 활성 성분은 Syk/JAK 경로를 조절하는 화합물을 포함한다. 본 개시의 활성 성분의 조절 활성은 이들 화합물을 약학적 제형물의 제조를 위해 유용하게 만들며, 이는 병태, 예컨대 아토피성 피부염을 포함하는 염증성 장애, 또는 고형 종양, 특히 흑색종, 결장암, 비-소세포 폐암, 방광암, 및 유방암의 존재를 특징으로 하는 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
대상체에 제공되는 본 개시의 약학적 제형물의 치료 유효량은 투여 목적, 환자 상태, 질환 침투 수준 등에 따라 변할 것이다. 본원에서 사용되는 "대상체"에는 본 개시의 약학적 제형물로의 치료를 필요로 하는 임의의 인간 또는 비-인간 동물이 포함된다. 하나의 구현예에서, 대상체는 본 개시의 제형물로의 치료를 필요로 하는 임의의 인간(때때로 본원에서 "환자"로 언급됨)이다. 본 개시의 약학적 제형물에서 활성 성분의 치료 유효량은 환자의 구체 상태 및 체격, 연령, 체중, 성별, 질환 침투, 이전 치료 및 반응 패턴을 포함하는 소정 변수를 고려하여, 당분야 의사 또는 의학 전문가에 의해 결정될 수 있다.
하나의 구현예에서, 약학적 제형물은 경구로, 예를 들어 캡슐 또는 정제 형태로 투여된다. 예를 들어, 본 발명의 제형물은 치료 유효량을 포함하는 단위 용량으로, 예를 들어 압축 정제로 제공될 수 있다. 하나의 구현예에서, 본 개시의 약학적 제형물을 포함하는 단위 용량은 1일 1회 또는 1일 수회, 예를 들어, 12 또는 24시간 기간에 1 내지 6회 투여될 수 있다. 다회 단위 용량이 주어진 시기에 투여되는 경우, 이들은 실질적으로 균일한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 2개의 단위 용량이 12시간 기간으로 투여되는 경우, 이들은 환자에게 6시간 간격으로 주어질 수 있다. 다회 단위 용량은 주어진 시기에 투여되며 또한 실질적으로 비균일한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 하나의 구현예에서, 단위 용량은 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐 형태로 본 개시의 투여형을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시의 약학적 제형물에서 활성 성분은 약 0.5 내지 100 중량%, 예를 들어 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 활성 성분은 약학적 제형물의 약 3.5 중량% 또는 약 14 중량%로 포함된다.
일부 구현예에서, 본 개시의 제형물은 경구 투여형, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 현탁액 등으로 형성된, 본 개시의 활성 성분을 포함한다. 본 개시의 이러한 투여형에서, 투여형애 포함되는 활성 성분의 양은 임의의 적합한 양, 예를 들어 단위 투여형 당 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2,5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100 ㎎일 수 있다. 소정 구현예에서, 본 개시의 투여형은 투여형 당 약 20 내지 약 80 ㎎의 활성 성분을 포함한다.
소정 구현예에서, 본 개시의 제형물은 투여형, 예컨대 정제, 캡슐, 사체트, 분말, 현탁액, 좌약 등으로 형성된 본 개시의 활성 성분을 포함한다. 본 개시의 이러한 투여형에서, 투여형에 포함되는 활성 성분의 양은 임의의 적합한 양, 예를 들어 단위 투여형 당 약 0.5, 1, 1.5, 2, 2,5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100 ㎎일 수 있다. 소정 구현예에서, 본 개시의 투여형은 투여형 당 약 25, 50, 75, 80 또는 100 ㎎의 활성 성분을 포함한다. 하나의 구현예에서, 본 개시의 투여형은 투여형 당 약 75 ㎎의 활성 성분을 포함한다.
본 개시에 따른 적합한 1일(즉, 24시간 시기) 용량은 전부 1회로 주어지든 또는 다회 투여로 주어지든, 치료받는 구체 치료 방법 및 병태에 의존할 수 있다. 하나의 구현예에서, 적합한 1일 용량은 전부 1회로 주어지든 또는 다회 투여로 주어지든 경구 투여에 있어서 약 10 내지 120 ㎎, 예를 들어 약 20 ㎎ 내지 80 ㎎, 25 내지 75 ㎎, 30 ㎎ 내지 70 ㎎, 35 ㎎ 내지 65 ㎎, 또는 40 ㎎ 내지 60 ㎎이다. 하나의 구현예에서, 적합한 1일 용량은 약 40 ㎎ 내지 약 80 ㎎이다. 다른 구현예에서, 적합한 1일 용량은 약 10 ㎎, 15 ㎎, 20 ㎎, 25 ㎎, 30 ㎎, 35 ㎎, 40 ㎎, 45 ㎎, 50 ㎎, 55 ㎎, 60 ㎎, 65 ㎎, 70 ㎎, 75 ㎎, 80 ㎎, 85 ㎎, 90 ㎎, 95 ㎎, 100 ㎎, 110 ㎎ 또는 120 ㎎이다. 하나의 구현예에서, 적합한 1일 용량은 약 20 ㎎이다. 또 다른 구현예에서, 적합한 1일 용량은 약 40 ㎎이다. 또 다른 구현예에서, 적합한 1일 용량은 약 80 ㎎이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시의 방법에 따른 적합한 1일 용량(즉, 24시간 시기)은 전부 1회로 주어지든 또는 다회 투여로 주어지든 치료받는 구체 치료 방법 및 병태에 의존할 수 있다. 하나의 구현예에서, 적합한 1일 용량은 전부 1회로 주어지든 또는 다회 투여로 주어지든 경구 적용에 있어서 약 10 내지 1000 ㎎, 예를 들어 약 20 내지 500 ㎎, 50 ㎎ 내지 250 ㎎ 또는 75 ㎎ 내지 100 ㎎이다. 다른 구현예에서, 적합한 1일 용량은 약 10 ㎎, 15 ㎎, 20 ㎎, 25 ㎎, 30 ㎎, 35 ㎎, 40 ㎎, 45 ㎎, 50 ㎎, 55 ㎎, 60 ㎎, 65 ㎎, 70 ㎎, 75 ㎎, 80 ㎎, 85 ㎎, 90 ㎎, 95 ㎎, 100 ㎎, 200 ㎎, 250 ㎎, 300 ㎎, 400 ㎎, 500 ㎎, 600 ㎎, 700 ㎎, 800 ㎎, 900 ㎎ 또는 1000 ㎎이다.
또 다른 구현예에서, 적합한 1일 용량은, 전부 1회로 주어지든 또는 다회 투여로 주어지든 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 ㎎/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 75 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 1 mg/kg, 10 ㎎/kg, 20 ㎎/kg, 30 ㎎/kg, 40 ㎎/kg, 50 ㎍/kg, 75 ㎍/kg 또는 100 ㎍/kg이다.
치료 유효량은 정기 일정으로, 즉 매일, 매주, 매월 또는 매년 기준으로 또는 다양한 투여 일, 주, 개월 등으로 비정기 일정으로 제공될 수 있다. 대안적으로, 투여받을 치료 유효량은 변할 수 있다. 하나의 구현예에서, 제1 용량에 대한 치료 유효량은 하나 이상의 후속 용량에 대한 치료 유효량보다 높다. 또 다른 구현예에서, 제1 용량에 대한 치료 유효량은 하나 이상의 후속 용량에 대한 치료 유효량보다 낮다. 동등한 투여량이 비제한적으로 약 2시간마다, 약 6시간마다, 약 8시간마다, 약 12시간마다, 약 24시간마다, 약 36시간마다, 약 48시간마다, 약 72시간마다, 약 1주마다, 약 2주마다, 약 3주마다, 약 1개월마다, 및 약 2개월마다를 포함하는 다양한 시기에 걸쳐 투여될 수 있다. 대안적으로, 동등한 용량은 헬스케어 실시자의 권장 치료에 따라 비균일한 간격에 걸쳐 투여될 수 있다. 완료된 치료법 경과에 대응하는 투여량의 수 및 빈도는 헬스케어 실시자의 판단에 따라 결정될 것이다. 본원에 기재되는 치료 유효량은 주어진 시기 동안 투여되는 총량을 나타낸다; 즉, 하나를 초과하는 활성 성분이 투여되는 경우, 치료 유효량은 투여되는 총량에 대응한다.
하나의 구현예에서, 약학적 제형물은 1일 1회(QD) 경구 투여된다. 투여는 단기 또는 장기일 수 있다. 예를 들어, 단기 투여는 약 1주, 2주, 3주 또는 4주, 또는 임의의 다른 더 길거나 더 짧은 기간 동안 1일 1회 약학적 제형물의 투여를 포함할 수 있다. 예를 들어, 장기 투여는 적어도 1주, 2주, 3주, 4주, 30일, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월, 1년, 2년, 또는 5년, 또는 임의의 다른 더 길거나 더 짧은 기간 동안 1일 1회 약학적 제형물의 투여를 포함할 수 있다.
하기 실시예는 본 개시의 예시적 구현예를 예시하기 위해 주어진다. 그러나, 본 개시가 이들 실시예에 기재된 구체 조건 또는 상세사항에 제한되지 않음이 이해되어야 한다.
실시예 1
예비제형물 , 제형물 및 분석 데이터
2-(1-(4-((4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-옥소-5,6-디하이드로피리미도[4,5-d]피리다진-2-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴에 대한 분석 연구를 표 1~3에서 아래에 제공한다: 표 1은 HCl pH 의존적 용해도 프로필 연구 결과를 제공하며, 표 2는 유기 용매 중 HCl 용해도 프로필 결과를 제공하고, 표 3은 HCl 스트레스 연구 결과를 제공한다.
0.1 N
HCl 		pH 4.5
아세트산염 완충액 		pH 5.5
아세트산염 완충액 		pH 6.8
인산염 완충액 		pH 7.5
인산염 완충액 		물
초기 pH N/A 4.50 5.52 6.80 7.55 N/A
말기 pH 1.23 4.56 5.12 6.86 6.96 2.62
용해도 ㎍/㎖ 10810 2.9 1.0 2.7 0.7 941
MeOH EtOH IPA
용해도 ㎍/㎖ 4437 4996 462
1 N HCl rt, 24 hr 1 N NaOH rt, 24 hr 3% H2O2 rt, 30 hr 80℃
24 hr 		UV
23 hr
피크 면적%에 기반한 API% 100.00% 99.54% 83.00% 99.93% 99.80%
Ac-Di-Sol 및 Polyplasdone XL-10; PVP K-30 및 Klucel LF 및 SLS의 사용을 포함하는 부형제 상용성, 안정성 및 붕해를 평가하기 위해 연구를 수행하였다. 제립물이 용해되므로 물을 배제하였고 IPA를 사용하였다. 코팅은 Opadry(IPA/물, 50/50)로 이루어졌고 표는 5/20/50 ㎎ 강도, 150 ㎎ 중량으로 제조하였다(DT : 0.1 N HCl, pH 6.8, 50 mM PO4 완충액 중 5분 미만). 프로토타입 제형물 A 및 제형물 B에 대한 성분 및 상대 중량에 관한 상세사항을 표 4에서 아래에 제공한다.
성분 제형물 A mg/tab 배치(g) 제형물 B mg/tab 배치(g)
과립내
API 5/20/50 1.50 5 1.50
락토스 1수화물 117.25/미만 35.18 118.75 35.63
프리멜로스 4.5 1.35 0 0.00
Polyplasdone XL-10 0 0.00 4.5 1.35
Klucel LF/ PVP K-30 4.5 1.35 4.5 1.35
과립외
Vivapur 101 11.25 3.38 11.25 3.38
프리멜로스 4.5 1.35 0 0.00
Polyplasdone XL-10 0 0.00 4.5 1.35
마그네슘 스테아레이트 1.5 0.45 1.5 0.45
SLS 1.5 0.45 0 0.00
총 중량 150 45 150 45.00
코팅: 4% w/w, Opadry White
추가 연구에서, 잔류 용매를 표에서 평가하였고, 여기서 IPA를 제립 용매로 사용하였다. 결과를 표 5에서 아래에 제공한다.
Figure pct00009
제형물 스크리닝 전략은 개방 및 폐쇄된 용기에서 40C/75% RH에서 가속화된 보관 조건 하의 제1 배치 스크리닝으로 이루어졌다. 또 다른 배치는 폐쇄된 용기에서 60C에서의 가속화된 스트레스 조건 하에 스크리닝하였다. 안정성 데이터를 표 6에 제공한다.
Figure pct00010
활성 성분-함유 정제(5 ㎎, 20 ㎎ 및 50 ㎎ 강도)를 이루는 본 개시의 약학적 제형물에서 함량 균일성, 배합 균일성, 활성 성분 및 관련 불순물(분해 화합물 포함)의 양의 결정을 위한 분석 절차는 HPLC 방법의 사용으로 이루어졌다. 분리를 위해 사용된 컬럼은 3.5마이크론 입자 크기를 갖는, USP L1 패킹 및 4.6×150 ㎜ 치수를 갖는다. HPLC 방법은 구배 용출을 사용하며 여기서 이동상은 아세토니크릴 중 1 mM 암모늄 포르메이트, pH 3.2, 및 0.1% 포름산의 완충 용액이었고, 용출된 분획은 275 nm에서 UV 검출을 거쳤다. 개방 용기에서 1주, 40C/75% RH에서 프로토타입 제형물에 대한 상세 분석 결과를 표 7에 제공한다.
Figure pct00011
Figure pct00012
활성 성분을 마이크론화하고, 활성 성분을 과립내 및 과립외 성분과 조합하여 정제를 형성하고, 마지막으로 정제를 코팅함으로써 상술된 제형물 배치를 제조하였다.
마이크론화: 활성 성분을 마이크론화하기 위한 일반 절차는 Micronizer 4" SDM의 사용으로 이루어졌고, 대략 500~550 g의 배치를 마이크론화하였다. 마이크론화 파라미터는 하기로 이루어졌다:
유입구 Air-100PSI
연마 챔버 Air-40PSI
공급장치 노즐-20PSI
통과 횟수 #1
하나의 구현예에서, 512 g의 물질을 공급 챔버에 첨가하였고, 마이크론화 후 수득된 물질의 중량은 452 g이었다.
아래의 표는 본원에 기재되는 활성 성분에 대한 헥산 중 입자 크기 측정을 제공한다.
[표 8a]
Figure pct00013
도 1은 마이크론화 전 활성 성분에 대한 입자 크기 분포 결과 분석 보고서를 제공하며, 도 2는 마이크론화 후 활성 성분에 대한 입자 크기 분포 결과 분석 보고서를 제공한다.
제형물 구성: 제형물을 2개의 정제 제형물, 20 ㎎, 및 50 ㎎으로 구성하였다. 표 8b는 20 ㎎ 정제에 대한 잔류 용매 수준(이소프로필 알코올 또는 "IPA")의 평가를 제공하며, 표 8c는 50 ㎎ 정제에 대한 IPA 잔류 용매 수준의 PVP K30-IPA 평가를 제공한다. 제형물을 제조하기 위한 일반 절차는 요구되는 과립내 물질을 칭량하고 이를 혼합하고, 사발 및 공이에서 분말 혼합물을 분쇄하고, 연속 혼합하면서(요구되는 경우 과립이 형성될 때까지 추가 IPA 99%를 첨가하며) 분말에 IPA-PVP K30 10% w/w 용액을 느리게 첨가하고, 30분 동안 40C에서 오븐 내에서 습식 물질을 건조하고, 건조된 물질을 Fitzmill(Hammer Forward, 스크린 #0040, 속도 # 2500 RPM)을 통해 통과시키고, 요구되는 과립외 물질을 칭량하고 측정하고, 이들을 하기 순서 Vivapur 101, 프리멜로스/Polyplasone XL-10 및 SLS로 첨가하고, 관형 혼합기에서 3~5분 동안 혼합하고, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 관형 혼합기에서 1분 동안 혼합하고, 150 ㎎의 F-프레스 유지 목표 및 9 KPa의 경도로 제형물을 타정하는 것으로 이루어졌다.
[표 8b]
Figure pct00014
[표 8c]
Figure pct00015
코팅 포뮬라를 표 8d에서 아래에 제공한다:
[표 8d]
Figure pct00016
8개의 프로토타입 제형물에 대해 안정성 데이터를 생성하고 수집하였다. 연구 결과의 상세사항이 표 9a(40℃/75RH) 및 표 9b(60℃)에서 아래에 증명된다. 제형물 1A, 1C, 2A 및 2C가 더 우수한 안정성 결과를 나타내었다.
[표 9a]
Figure pct00017
[표 9b]
Figure pct00018
제형물 1A, 1C, 2A 및 2C를 추가 평가하여 항산화제의 효과를 시험하였다.
표 10a 및 10b에 나타낸 바와 같이, 소정 프로토타입 제형물을 HPLC 방법을 포함하는 DL-α-토코페롤(비타민 E) 함량의 결정을 위해 평가하였다. 분리를 위해 사용된 컬럼은 3.5마이크론 입자 크기를 갖는, USP L1 패킹, 4.6×150 ㎜을 가지며, 방법은 이동상으로 물 및 아세토니트릴(97:3 v/v)로의 동용매 용출 및 294 nm에서의 UV 검출을 사용한다.
[표 10a]
Figure pct00019
[표 10b]
Figure pct00020
5 ㎎ 강도에서 부형제 상용성, 안정성 및 붕해를 평가하기 위한 추가 분석을 수행하였다: Ac-Di-Sol 및 Polyplasdone XL-10; PVP K-30 및 Klucel LF; 및 SLS. 추가로, 더 높은 강도의 정제를 안정성 및 정제 특성, 항산화제의 효과(5 ㎎ 강도), 및 다형체에 대해 평가하였다. 아래의 표 11에 제공된 제형물 A, B, C, 및 D를 추가 평가를 위해 선택하였다.
Figure pct00021
추가 분석 후, 하기 제형물(표 12)을 선도 후보물로 선택하였다:
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
실시예 2
즉시-방출 제형물
본원에 기재되는 활성 성분의 마이크론화 염산염을 함유하는 본 개시의 즉시-방출 제형물을 임상 연구에서 사용하기 위해 2개 투여량 강도(5 ㎎ 및 20 ㎎)로 제조하였다. 표 13은 5 ㎎ 및 20 ㎎ 강도 정제에 대한 성분 조성 및 양을 제공한다.
성분 정제 당 양(㎎)
5 ㎎ 20 ㎎
화합물(1) HCl(마이크론화) 5.396** 21.584**
락토스 1수화물, NF(개질된 분무 건조 Fast Flo) 116.704 100.516
하이드록시프로필 셀룰로스, NF(Klucel ELF Pharm) 4.500 4.500
크로스카르멜로스 나트륨, NF(Ac-Di-Sol) 9.000 9.00
비타민 E, USP(dl-α-토코페롤) 0.150 0.150
미세결정성 셀룰로스, NF(Vivapur Type 101) 11.250 11.250
나트륨 라우릴 설페이트, NF(Kolliphor SLS fine) 1.500 1.500
마그네슘 스테아레이트, NF(Ligamed MF-2-K) 1.500 1.500
이소프로필 알코올, USP* -- --
코어 정제 150.00 150.00
Opadry White 03F180004 6.000 6.000
정제수* -- --
이소프로필 알코올* -- --
총 중량(㎎) 156.00 156.00
USP = 미국 약전; NF = 국립 약전
* 공정 동안 증발함
** 화합물(1) HCl의 중량에는 순도에 대한 교정 인자가 포함되며 API의 HCl 함량은 5 ㎎ 및 20 ㎎ 정제에서 화합물(1) 자유 염기 중량이 정제 당 각각 5 ㎎ 및 20 ㎎이도록 하는 것이다.
표 13에 제공된 제형물은 표 14에서 아래에 제공된 바와 같은 불활성 성분을 추가로 포함한다. 각각의 부형제는 적용가능한 바에 따라 가장 최근의 FDA 불활성 성분 가이드(IIG)에서 투여의 경구 경로에 대해 기재된 역가 제한 내에 있다. 표 15는 Opadry White 03F180004의 정량적 조성을 제공한다.
성분 정제 당 양(㎎) IIG 제한(㎎) 성분 기능
5 ㎎ 20 ㎎
락토스 1수화물, NF(개질된 분무 건조 fast Flo) 116.704 100.516 587.44 희석제
하이드록시프로필 셀룰로스, NF(Klucel ELF Pharm) 4.50 4.50 240 결합제
크로스카르멜로스 나트륨, NF(AC-DI-SOL) 9.00 9.00 180 붕해제
비타민 E, USP(dl-α-토코페롤) 0.15 0.15 1.34 항산화제
미세결정성 셀룰로스, NF(Vivapur Type 101) 11.25 11.25 234.6 희석제
나트륨 라우릴 설페이트, NF(Kolliphor SLS fine) 1.50 1.50 51.69 수화제
마그네슘 스테아레이트, NF
(Ligamed MF-2-K)		 1.50 1.50 400.748 윤활제
이소프로필 알코올, USP* -- -- -- 제립 용매
Opadry White 03F180004 6.00 6.00 분해에 대해서는 표 3 참고 미적 코팅 시스템
정제수* -- -- -- 코팅 용매
이소프로필 알코올, USP* -- -- -- 코팅 용매
성분/수재 참고문헌 IIG 제한(㎎) 배합 포뮬라 (w/w%) 양(㎎/정제)
5 ㎎ 20 ㎎
HPMC 2910/하이프로멜로스(USP, PhEur, JP) 92.794 60.00 3.6 3.6
티타늄 디옥사이드(USP, FCC, PhEur, JP) 35.7 20.00 1.2 1.2
활석(USP, FCC, PhEur, JP) 220.4 10.00 0.6 0.6
마크로골/PEG(NF, FCC, JECFA, Ph.Eur) MW 6000 450 10.00 0.6 0.6
정제 당 Opadry White 03F180004의 총 중량 6 ㎎ 6 ㎎
상술된 정제를 인덕션 씰링을 갖는 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병 내로 패키징하고 어린이-보호 폴리프로필렌 스크류 캡으로 밀폐된 1 g 실리카 겔 건조제 캐니스터로 패킹하였다.
실시예 3
중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 갖는 환자에서, 이중 SYK / JAK 억제제인 화합물(1)의 임상 활성, 안전성 및 관용성 평가
실시예 3은 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 갖는 대상체에서 화합물(1)의 안전성, 관용성 및 유효성뿐만 아니라 화합물(1)의 약력학(PK) 및 약물 활성의 증거에 대한 약동학/바이오마커를 평가한다.
방법 및 연구 설계:
수행된 연구는 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 갖는 대상체에서의 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조, 다기관, 순차적 용량 증량 연구였다. 연구에는 스크리닝 기간(최대 30일) 및 4주 동안의 치료 기간이 연구-종료 방문으로 종료되는 14일의 추적 기간과 함께 포함되었다. 3개의 순차적 코호트 20, 40 및 80 ㎎ QD를 평가하였다. 각각의 용량 수준에서, 총 12명의 대상체가 등록하였고, 9명의 대상체는 화합물(1)을 수여받고, 3명의 대상체는 매칭되는 위약을 수여받았다.
대략 총 36명의 대상체가 미국 및 캐나다의 대략 10개 연구 장소에서 무작위화되었다. 안전성 검토 위원회(SRC)에 의한 맹검 안전성 데이터의 검토 후 용량 증량을 하였다. 최대 관용 용량(MTD)이 정의될 때까지 용량 증량을 계속한다. 동일한 기관 클래스 내에서 연구 약물 관련 유해 사례가 2명 이상의 대상체(또는 모든 시스템 기관 클래스에서 3명 이상의 대상체)에서 치료 중단을 일으키는 용량은 최대 관용 용량(MTD)을 초과하는 것으로 간주한다.
바로 아래의 용량 수준을 MTD로 간주한다. 현재 코호트의 28일 치료 기간 말기(29일차)까지를 포함하는 모든 데이터를 검토에 포함하였다. SRC는 검정 안전성 데이터를 검토하며, 다음 용량 코호트의 개시 또는 용량 증량의 중지를 권고한다. 제안된 것보다 더 낮거나 중간 용량 수준 및 대안적인 투약 일정을 MTD를 더 잘 정의하기 위한 시도에서 이전 코호트(들)의 임상 데이터에 뒷받침된 바와 같이 탐색할 수 있다. 더 높은 용량 수준은 출현 임상 데이터에 의해 뒷받침된 바와 같이 평가할 수 있다.
사전 동의서에 서명 시, 각각의 대상체는 연구 약물 투여 전 -30일부터 -1일까지 스크리닝 평가를 거쳤다. 1일차(기준선)에, 적격 대상체를 무작위화하고, 1일/기준선 평가를 거치고, 코호트 및 무작위화 일정에 따라 20, 40 또는 80 ㎎의 화합물(1) 또는 위약을 수여받았다. 상기 방문 시, 투여 전에 그리고 최대 8시간째에(또는 선택된 장소에서 최대 12시간) PK/PD 샘플을 수집하였다. 최초 연구 약물 투여 2시간 후 대상체를 클리닉에서 모니터링하였다. PK 및 PD 샘플을 위해 대상체는 2일차(투여 24시간 후)에 클리닉으로 복귀하였다.
투여-전 PK 및 PD 샘플을 8 및 29일차(치료 마지막 날)에 수집하였다. 15일차에, PK/PD 샘플을 또한 투여-전에 그리고 투여 후 최대 8시간째에 수집하였고 PK 및 PD 샘플을 위해 대상체는 16일차(투여 24시간 후)에 클리닉으로 복귀하였다. 대상체는 8, 22 및 29일차뿐만 아니라 추적 기간 말기(43일차)에 추가 안전성 평가를 위해 방문하였다. 1, 15 및 29일차에 질환 평가를 수행하였다.
도 5는 치료 기간, 안전성 추적 기간, 시작 용량 및 대상체의 수를 포함하는, 연구 설계의 도식적 예시이다. 도 5에 나타낸 연구 설계에서, 9명의 활성 및 3명의 위약 대상체를 각각의 코호트에서 무작위화하였다. 도 6은 환자 인구학의 도식적 예시이다. 도 6에 나타낸 인구학에서, 국소 또는 전신 스테로이드의 사용은 없었으며, 일관된 적용으로(1일 1회 또는 1일 2회) 연화제 사용이 요구되었다.
진단 및 대상체 포함/제외 기준:
포함 기준:
1. 임의의 연구-관련 절차가 수행되기 전에 수득한 사전 서면 동의서를 제공할 능력.
2. 남성 또는 여성, 18세 이상 75세 이하.
3. 스크리닝 방문 전 적어도 6개월 동안 존재한 Hanifin 및 Rajka 기준에 의해 진단된 만성 AD(의학 차트 또는 환자 이력으로부터 수득한 정보).
4. 기준선 방문에서 습진 영역 및 중증도 지수(EASI) 스코어 16이상.
5. 기준선 방문에서 연구자의 전반적 평가(IGA) 스코어 3 이상.
6. 기준선 방문에서 적어도 10%의 AD 관여 체표면적(BSA).
7. 대상체가 35 ㎏/㎡ 이하의 체질량 지수(BMI)를 갖는다.
8. 스크리닝 방문 전 1년 내에 AD에 대한 치료로서 국소 코르티코스테로이드 또는 칼시뉴린 억제제에 대한 부적절한 반응 이력(의학 차트 또는 환자 이력으로부터 수득한 정보).
9. 대상체는 기준선 방문 전 적어도 7일 동안 1일 1회 또는 2회 연구자가 승인한, 기본 브랜드의 연화제의 안정 용량을 적용해야 한다.
10. 대상체는 임신 가능성이 있고* 성적 활동이 있는 경우, 의학적으로 유효한 피임 방법을 사용할 의사가 있어야 한다(이들이 동일한 성별의 파트너와만 성적 활동이 있는 것이 아닌 한). 적절한 피임은 기준선(1일)으로부터 적어도 4주 전부터 연구 기간에 걸쳐 연구 약물의 최종 용량 후 4주 동안 유효하고 승인된 피임 방법을 일관되게 실시하기 위한 동의로 정의된다:
a. 여성에 있어서, 적절한 피임 방법은 호르몬 피임제, 자궁내 장치(IUD), 정관수술을 한 파트너 또는 이중 장벽 피임(즉, 콘돔 + 페서리, 콘돔 또는 페서리 + 살정제 겔 또는 폼)으로 정의된다.
b. 남성에 있어서, 적절한 피임 방법은 정관수술, 이중 장벽 피임(즉, 콘돔 + 페서리, 콘돔 또는 페서리 + 살정제 겔 또는 폼) 또는 단독 파트너에 의해 사용되는 호르몬 피임제 또는 IUD로 정의된다.
* 여성에 있어서, 폐경은 생리 없이 24개월로 정의된다; 의문이 있는 경우, 불임을 확인시켜 주는 여포-자극 호르몬(확인 수준에 대한 실험실 참조 범위 참고)이 기준선 방문 전에 보고되어야 한다. 적용가능한 경우, 자궁절제, 양측 난소절제, 양측 난관 절제, 또는 양측 난관 결찰이 보고되어야 한다.
11. 가임 여성은 스크리닝 시 음성 혈청 임신 평가 및 기준선에서(0일) 음성 소변 임신 평가를 가져야 한다.
12. 대상체는 클리닉 방문 및 연구-관련 절차를 준수할 의사와 능력을 가져야 한다.
제외 기준:
1. 대상체가 임상적으로 감염된 아토피성 피부염을 갖는다.
2. 스크리닝 방문 시 임의의 하기 실험실 비정상성의 존재:
a. 헤모글로빈 < 11 g/㎗
b. 백혈구(WBC) < 3.0 × 103/㎕
c. 혈소판 수 < 125 × 103/㎕
d. 호중구 < 2.50 × 103/㎕
e. 림프구 ≤ 1.2 × 103/㎕
f. 아스파르트 아미노트랜스퍼라제(AST)/알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) > 1.5 × 정상의 상한(ULN)
g. 총 빌리루빈 > ULN(길버트 증후군에 이차적인 상승된 간접적 빌리루빈 제외)
h. 크레아티닌 > ULN.
3. 스크리닝 전 최근 1개월 내에 제어되지 않는 고혈압 또는 반복 평가에 의해 확인된, 수축기 혈압 > 140 mm Hg 또는 이완기 BP > 90 mm Hg의 스크리닝 시 혈압을 갖는 대상체.
4. 잠복 TB에 대해 완료된 적절한 치료 경과의 증거가 보고되지 않는 한, 결핵 감염의 가능성을 시사하는 양성 QuantiFERON®-TB 평가.
5. 잠복 또는 활성 결핵 이력 또는 8주 이내 풍토병 지역으로의 노출.
6. 사전 TB 감염과 일치하는 결과를 갖는(비제한적으로 심첨 흉터형성, 심첨 섬유증, 또는 다중 석회화 육아종 포함) 스크리닝 시 또는 스크리닝 방문 전 3개월 이내의 흉부 방사선촬영의 이용가능성(방사선 보고서가 이용가능해야 함). 여기에 비-치즈 육아종은 포함되지 않는다. 최근 12개월 내에 잠복 또는 활성 결핵 이력 또는 풍토병 지역으로의 노출 이력이 없는 한, 활성 TB 감염을 시사하는 임상적 징후 또는 증상이 없는 경우 스크리닝 시 흉부 방사선촬영은 의무가 아니다.
7. 스크리닝 방문 시 양성 B형 간염 코어 항원, 양성 B형 간염 표면 항원, 양성 C형 간염 항체, 및/또는 양성 인간 면역결핍 바이러스.
8. 대상체가 기준선(1일) 전 1주 이내에 하이드록시진 또는 디펜하이드라민을 사용했다.
9. 대상체가 기준선(1일) 전 1주 이내에 요소를 함유하는 국소 제품을 사용했다.
10. 대상체가 기준선(1일) 전 2주 이내에 전신 항생제 또는 1주 이내에 국소 항생제를 사용했다.
11. 대상체가 비제한적으로 국소 코르티코스테로이드, 칼시뉴린 억제제, 타르, 표백제, 항균제, 의료 장치, 및 표백조를 포함하는, 기준선(1일) 전 2주 이내에 아토피성 피부염에 대한 임의의 국소 약용 치료를 사용했다.
12. 대상체가 기준선(1일) 전 4주 내에 아토피성 피부염에 영향을 미칠 수 있는 전신 치료(생물학적 제제 이외)를 사용했다(예컨대, 레티노이드, 칼시뉴린 억제제, 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 하이드록시카바마이드[하이드록시우레아], 아자티오프린, 경구/주사용 코르티코스테로이드). 주: 대상체가 기준선(1일) 전 적어도 4주 동안 안정한 용량에 있었고 연구 기간 동안 동일한 용량으로 연속 사용할 경우, 안정한 의학적 상태를 위해 비강내 코르티코스테로이드, 코르티코스테로이드 함유 점안제, 및 흡입 코르티코스테로이드는 허용된다.
13. 대상체가 기준선(1일) 전 12주 또는 5 반감기(중 더 긴 기간) 이내에 임의의 시판 또는 연구 생물학적 제제를 수여받았다.
14. 대상체가 현재 비-생물학적 연구 제품 또는 장치를 수여받고 있거나 기준선(1일) 전 4주 이내에 수여받았다.
15. 대상체가 과도한 일광 노출을 갖거나, 햇살이 센 기후로의 여행을 계획 중이거나, 기준선(1일) 전 4주 이내에 태닝 부스를 사용했거나, 연구 동안 자연 및 인공 일광 노출을 최소화할 의사가 없다. 노출을 피할 수 없는 경우, 자외선 차단 제품 및 보호복의 사용이 권장된다.
16. 대상체가 기준선(1일) 전 4주 이내에 약독화 생백신을 수여받았거나, 연구 동안 및 최종 연구 제품 투여 후, 최대 4주 또는 (연구 제품의) 5 반감기 중 더 긴 기간까지 약독화 생백신을 수여받을 계획이다.
17. 대상체가 면역 결핍을 갖는 것이 알려져 있거나 면역손상되어 있다.
18. 하기 예외를 갖는, 기준선 방문 전 5년 이내의 종양 이력:
a. 완전 치료된 자궁경부 원 위치 암종 이력, 및 피부의 비-전이성 편평 상피 또는 기저 세포 암종을 갖는 대상체는 허용된다.
19. 본 연구에서 환자의 참여 기간 동안 계획된 대 수술 절차.
20. 울혈성 심부전 뉴욕 심장 협회(NYHA) 클래스 III 또는 IV 이력
21. 스크리닝 시 임상적 유의성과 무관하게, 연구자에 의해 임상적으로 유의미하게 간주되거나 QTcF ≥ 450밀리초의 12-전극 심전도(ECG) 비정상성. 비정상 ECG는 1회 반복 평가로 확인될 수 있다. 초기 ECG 상에서 QTcF ≥ 450 msec인 대상체에 있어서, 2회 QTcF 평가의 평균이 적격성을 결정할 것이다.
22. 최근 6개월 이내 심근 경색, 혈관성형술, 또는 심장 스텐트 배치.
23. 항응고제 NSAID(비스테로이드성 소염 약물) 및 저용량 아스피린의 치료적 사용을 필요로 하는 의학적 상태는 항혈소판제로 고려되지 않을 것이다.
24. 흉터 또는 봉합 부위에서의 비대 흉터형성 또는 켈로이드 형성 이력.
25. 투약을 삼키는데 어려움을 갖거나 흡수장애 증후군의 알려진 이력을 가짐.
26. 지난 1개월 이내 양성자 펌프 억제제의 사용을 필요로 하는 재발성 GERD(위식도 역류 질환) 이력.
27. 알려진 게실염 이력.
28. 제어되지 않는 당뇨병.
29. 연구자 또는 후원사의 의학적 모니터 의견에 있어서, 환자를 위험에 처하게 하거나, 연구 참여를 방해하거나, 연구 결과의 해석을 방해할 임의의 의학적 또는 정신적 상태.
30. 임산부 또는 수유부.
31. 화합물(1) 또는 그 부형제에 대해 알려진 과민성.
32. 대상체가 임상적 이익을 얻지 못하거나 대상체가 치료법에 있는 동안 재발한 SYK 또는 JAK 억제제로의 사전 치료.
연구 제품, 투여량 및 투여 방식:
화합물(1)을 20, 40 및 80 ㎎ qd의 용량으로 경구 투여하였다. 화합물(1)은 5-㎎, 20-㎎, 및 50-mg 강도 정제로 이용가능하게 제조하였다.
연구 기간:
각각의 환자에 대한 총 치료 기간은 4주였고(29일까지) 각각의 환자에 대한 총 추적 기간은 14일이었다(43일까지).
평가 기준:
안전성 평가: AE, 활력 징후, 12-전극 ECG, 신체 검사, 및 실험실 안전성 평가로 안전성을 평가하였다.
PK 변수 평가: 화합물(1)에 대한 하기 PK 파라미터를 공복 상태에서 최초 및 15일차 용량 투여 후 화합물(1)의 농도-시간 데이터로부터 유도하였고, 허용된 데이터는 Cmax, tmax, AUC0-∞, AUC0-t, AUC0-24, λz, t½, CL/F 및 Vd/F였다.
유효성 변수 평가: 1일(기준선)에서 15 및 29일까지 하기 평가에서의 변화로 예비 유효성을 평가하였다: IGA, EASI, 5-D 가려움증 척도, 가려움증 수치 평가 척도, AD의 관여 BSA%, 및 피부 마이크로바이옴 분석
약동학/바이오마커 파라미터의 평가:
1. 혈청 중 염증 마커(면역 마커 및 CRP 포함)에서의 기준선으로부터의 변화
2. 분자 피부 바이오마커(염증성 및 장벽)에서의 기준선으로부터의 변화
3. 세포성 마커(염증 세포의 감소 포함)에서의 기준선으로부터의 변화
4. 피부 생검에서 표피 두께 및 장벽 마커에서의 기준선으로부터의 변화.
유효성 평가
연구자의 전반적 평가
IGA는 0(깨끗함)부터 4(중증)까지 범위의 5-점 척도에 기반한 AD 중증도 및 치료에 대한 임상 반응을 결정하기 위해 임상 연구에서 사용되는 평가 척도이다(18). IGA 스코어를 스크리닝, 1일/기준선(투여-전), 및 15, 29, 43일 또는 조기 종료 시 평가하였다.
IGA 평가 척도
스코어 분류 정의
0 깨끗함 소소한, 잔여 착색: 홍반 또는 경화/구진형성 없음; 진물/딱지형성 없음
1 거의 깨끗함 경화/구진형성이 거의 없는 흔적이 있는 흐린 분홍색 홍반; 진물/딱지형성 없음
2 경도 질환 경도 경화/구진형성을 갖는 흐린 분홍색 홍반; 진물/딱지형성 없음
3 중등도 질환 중등도 경화/구진형성을 갖는 분홍색-빨간색 홍반; 일부 진물/딱지형성이 있을 수 있음
4 중증 질환 중증 경화/구진형성을 갖는 깊은/선혼생 홍반; 진물/딱지형성이 있음
5-D 가려움증 척도:
5-D 가려움증 척도는 5차원의 배경 간지러움: 정도, 기간, 방향성, 장애, 및 분포를 평가하기 위해 임상 시험에서 사용되는 1-페이지, 5-질문, 검증된 설문이다(19). 각각의 질문은 5차원 간지러움 중 하나에 해당한다; 대상체는 자신의 증상을 최근 2-주 기간에 걸쳐 "존재함"으로 또는 1 내지 5의 척도 상에서 평가하며, 5가 가장 심한 것이다. 대상체는 하기 방문 시 이 평가를 거쳤다: 1일/기준선(투여-전), 및 15, 29, 43일 또는 조기 종료. 5-D 가려움증 척도를 도 3에 제공한다.
가려움증 수치 평가 척도:
가려움증 NRS는 지난 12시간에 AD의 결과로 환자의 가장 심한 간지러움을 평가하기 위해 사용되는 단일-질문 평가 툴이다. 대상체는 1일 1회 환자 기록 결과를 작성한다. 가려움증 NRS에 대한 환자 순응도가 각각의 클리닉 방문 시 추적된다. 대상체는 기준선 방문 시 1일 보고하도록 지시되었고, 각각의 클리닉 방문 시 순응도에 대해 질문을 받는다. 대상체는 아래에 제공되는 척도를 사용하여 최종 연구 방문까지 평가 척도를 매일 작성하였다.
Figure pct00026
습진 영역 및 중증도 지수:
습진 영역 및 중증도 지수(EASI)는 AD의 중증도 및 정도를 평가하기 위해 임상 진료 및 임상 시험에서 사용되는 검증된 척도이다. 4개의 AD 질환 특징이 연구자 또는 지명자에 의해 "0"(없음)부터 "3"(중증)까지의 척도 상에서 중증도에 대해 평가된다. 또한, AD 관여 영역이 머리, 몸통, 상지 및 하지의 신체 영역의 백분율로 평가되며, 0 내지 6의 스코어로 전환된다. 대상체는 하기 방문 시 상기 평가를 거쳤다: 스크리닝, 1일/기준선(투여-전), 및 15, 29, 43일 또는 조기 종료. EASI 평가 툴을 도 4에 제공한다.
아토피성 피부염의 관여 체표면적
AD에 의해 영향받은 체표면적을 각각의 주요 신체 구획(머리, 몸통, 팔 및 다리)에 대해 평가하였고, 조합된 모든 주요 신체 구획의 백분율로 보고된다. 대상체는 하기 방문 시 이 평가를 거쳤다: 스크리닝, 1일/기준선(투여-전), 및 15, 29, 43일 또는 조기 종료.
피부 마이크로바이옴 분석
피부 마이크로바이옴 샘플의 수집은 가장 심한 습진 관여 영역의 병소 표면을 따라 면봉을 문지르고, 병소 부위의 5 ㎝ 이내 피부의 비-병소 영역을 따라 또 다른 면봉을 문지르는 비-침습성 절차이다. 1일/기준선(투여-전) 및 29, 43일 또는 조기 종료 시 동일한 병소 및 비-병소 영역으로부터 샘플을 수집하였다.
약동학 및 탐색적 바이오마커의 평가
탐색적 마커의 평가
피부 생검:
각각의 대상체에 있어서, 본 연구 동안 최대 4개의 피부 생검을 수집하였다. 2개의 펀치 생검 샘플(하나는 병소 피부로부터 그리고 다른 하나는 비-병소 피부로부터)을 1일차에 수집하였고, 1개의 펀치 생검은 15일(대상체에 대해 옵션임) 및 29일차에 동일한 병소 피부(이전 생검 흉터 외부)로부터 수집하였다.
다른 바이오마커:
생물학적 마커 패널을 평가하여 질환 과정에 대한 화합물(1)의 효과를 결정하였다. 이들에는 비제한적으로 다음이 포함될 수 있다:
· 혈청 사이토카인 및 염증 마커
· 분자 피부 바이오마커(염증 및 장벽)
· 순환 및 조직 잔류 세포 표현형분석
· 피부 생검으로부터의 표피 두께 및 장벽 마커
· 자가면역 또는 염증성 질환에 관련된 다른 바이오마커
결과:
도 7a는 위약 및 20 ㎎, 40 ㎎ 및 80 ㎎ 용량의 화합물(1)에 대해 경시적으로(1일 내지 29일) EASI50을 달성하는 대상체%의 그래프이다. 도 7b는 위약 및 20 ㎎, 40 ㎎ 및 80 ㎎ 용량의 화합물(1)에 대해 경시적으로(1일 내지 29일) EASI75를 달성하는 대상체%의 그래프이다. 3명의 대상체가 EASI90에 도달하였고, 2명의 대상체는 100% 제거를 가졌다. 도 8a~8c는 위약 및 20 ㎎, 40 ㎎ 및 80 ㎎ 용량의 화합물(1)에 대한 4주 후 EASI, IGA & BSA 개선을 나타낸다. 도 8a는 위약 및 20 ㎎, 40 ㎎ 및 80 ㎎ 용량의 화합물(1)에 있어서 EASI에 대한 CFB%(기준선으로부터의 변화 백분율)(감소)의 그래프이다. 도 8b는 위약 및 20 ㎎, 40 ㎎ 및 80 ㎎ 용량의 화합물(1)에 있어서 BSA(체표면적)에 대한 CFB%(감소)의 그래프이다. 도 8c는 위약 및 20 ㎎, 40 ㎎ 및 80 ㎎ 용량의 화합물(1)에 있어서 IGA 0-1(연구자의 전반적 평가)에 대한 CFB%의 그래프이다. 도 9는 위약 및 20 ㎎, 40 ㎎ 및 80 ㎎ 용량의 화합물(1)에 대한 15일차 혈장 농도의 그래프이다. 도 9는 용량-의존적 Cmax 및 AUC, 신속한 경구 흡수(Tmax 2~4 hr) 및 중등도 제거 속도, 10~14 hr의 T1/2, 및 낮은 개체-간 및 개체-내 변동성을 나타낸다. 도 10은 화합물(1), 토파시티닙, 우파다시티닙, 및 바리시티닙에 의한 JAK 및 Syk 키나제 활성의 억제를 나타내는 차트이다. 도 10에서, IC50 값은 정제된 부분 또는 전장 효소를 사용하여 생화학적 키나제 검정에서 결정하였다. 도 11은 다양한 사이토카인으로 자극받은 T 세포에서 JAK/STAT 경로에서의 화합물(1)의 억제를 나타내는 차트이다. 도 11에 나타낸 바와 같이, 화합물(1)은 다양한 사이토카인으로 자극받은 T 세포(일차)에서 JAK/STAT 경로의 강력한 억제를 나타내었다.
도 12는 각질세포에서 IL17 매개 CCL20 방출의 화합물(1)의 억제를 나타내는 차트이다. 도 12에 나타낸 바와 같이, 타마티닙 및 토파시티닙과 달리, 화합물(1)은 IL17 중화 항체와 유사한 수준으로, 인간 각질세포로부터 IL-17-SYK 매개 CCL20 방출을 억제한다(IL17+DMSO 대조군 대비 * p<0.05; *** p<0.001(원-웨이 ANOVA와 함께 Dunnett의 다중 비교 시험)이고, %는 IL17+DMSO 대조군으로부터의 감소%임). 도 12에서, 각각의 막대는 단일 공여자의 3개 반복물(n=3)에 대한 평균 및 SEM을 나타낸다. 도 13은 위약 및 20 ㎎, 40 ㎎ 및 80 ㎎ 용량의 화합물(1)에 있어서 가려움증(NRS)의 평균 주별 변화를 나타내는 그래프이다. 도 13에 실증된 바와 같이, 화합물(1)은 가려움증(pruritis)의 조기 감소를 나타낸다.
도 14a~c는 20 ㎎, 40 ㎎ 및 80 ㎎ 용량의 화합물(1)에 있어서 15일만큼 일찍 관찰되는 표피 과다형성 및 세포성 침윤의 개선을 나타내는 그래프이다. 도 14a는 20 ㎎, 40 ㎎ 및 80 ㎎ 용량의 화합물(1)에 있어서 피부 두께의 개선을 나타내는 그래프이다. 총 피부 두께 감소는 15일만큼 일찍 관찰할 수 있다. 도 14b는 20 ㎎, 40 ㎎ 및 80 ㎎ 용량의 화합물(1)에 있어서 CD3+ 세포의 개선을 나타내는 그래프이다. 모든 피부층 내로의 T 세포 침윤은 29일차에 40 및 80 ㎎ ASN002로 감소된다. 도 14c는 20 ㎎, 40 ㎎ 및 80 ㎎ 용량의 화합물(1)에 있어서 CD11c+ 세포에서의 개선을 나타내는 그래프이다. 모든 피부층 내로의 골수 DC 침윤은 15일만큼 일찍 40 및 80 ㎎ ASN002로 감소된다. 도 15는 실시예 3에서 실증된 바와 같이, 치료-응급 유해 사례(TEAE)를 나타내는 차트이다.
결론:
화합물(1)은 중등도 내지 중증 AD 환자에서 명확한 유효성을 나타내었다. 화합물(1)은 신속한 증상 개선을 일으킨다-환자 보고된 간지러움에서의 유의미한 감소는 화합물(1)로의 치료 2일차만큼 일찍 관찰되었다. 화합물(1)은 중등도 내지 중증 아토피성 피부염을 갖는 환자에서 잘 관용되었다. 1일 1회 화합물(1)은 용량-의존적 노출, 최소 개체 변동성 및 축적에 의해 실증된 바와 같이 예측가능한 약력학을 실증하였다. 화합물(1) 치료는 염증 경로를 하향 조절하여, 15일만큼 일찍 표피 과다형성 및 세포성 침윤에서의 개선을 나타낸다.
가장 일반적인 유해 사례는 공복과 연관되어 1일차에 주로 보고되고 위약 환자로부터도 보고된 두통 및 오심이었다. 심각한 감염 또는 혈전색전성 사례는 일어나지 않았다. 무증상, 경도-내지-중등도의 일시적 CPK 상승이 관찰된 것을 제외하고, 화학 실험실 파라미터에서 임상적으로 유의미한 변화는 없었다. 지질 프로필에서의 변화는 관찰되지 않았다. 혈소판, 호중구 및 림프구를 포함하는 혈액학적 실험실 파라미터에서의 임상적으로 유의미한 변화는 관찰되지 않았다. 화합물(1) 치료군에서의 대상체는 20, 40 및 80 ㎎ 코호트 각각에 대해 29%, 100% 및 88%의 EASI50 및 0%, 63% 및 50%의 EASI75로 4주 후 신속한 개시 및 용량-관련 감소를 나타내었다. 기준선 EASI 스코어는 각각 29.0, 21.3 및 29.0이었다. 20, 40 및 80 ㎎ 코호트에 대해 4주차에 EASI에서 및 가려움증 수치 평가 척도(NRS)에서의 평균 감소는 각각 21%, 79% 및 70% 그리고 15%, 47% 및 71%였다. 80 ㎎ 코호트에서, 간지러움의 감소는 2일만큼 일찍 나타났고,(약 45%) IGA 평가에서는 40 및 80 ㎎ 코호트에서 개선이 또한 관찰되었다(최대 38%가 0~1에 도달함). 이러한 임상적 개선은 특히 중 및 고 용량에서 피부 바이오마커(세포성 침윤, 면역 및 과다형성 마커)의 역전과도 연관되었다.
실시예 3에 대한 요약:
배경: Th2 및 Th22 사이토카인 경로의 조절이상이 아토피성 피부염(AD)의 발병기전에서 시사된다. 화합물(1)은 JAK 및 SYK 신호전달(Tyk2 포함)의 신규한 경구 억제제이며, 이는 Th2 및 Th22 사이토카인의 생성을 감소시킨다. Syk는 또한 각질세포에서의 IL17R 신호전달 및 각질세포 분화를 조절한다. 목적: 화합물(1)의 유효성, 안전성 및 약리를 1b상 무작위, 이중-맹검, 위약-대조 연구(NCT03139981)에서 중등도-내지-중증 AD 환자에서 평가하였다.
방법: 환자를 4주 동안 1일 1회 위약 또는 20, 40 또는 80 ㎎의 화합물(1)에 1:3으로 무작위화하였다(n=36). 포함 기준은 기준선 방문 시 습진 영역 및 중증도 지수(EASI) ≥ 16, 관여 체표면적(BSA) ≥ 10% 및 연구자의 전반적 평가(IGA) ≥ 3이었다. 연구 목적에는 안전성/관용성, 유효성 및 약력학 측정이 포함되었다. 연구 동안 또는 전에 국소 코르티코스테로이드 또는 다른 면역억제제의 동시 투여는 허용되지 않았다.
결과: 화합물(1)은 모든 용량 수준에서 매우 잘 관용되었다. 가장 일반적인 유해 사례는 일시적인 경도 두통 및 오심이었고, 대부분 투약 1일차로 제한되었다. 화합물(1) 치료군에서의 대상체는 20, 40 및 80 ㎎ 코호트 각각에 있어서 29%, 100% 및 88%의 EASI50 및 0%, 63% 및 50%의 EASI75로 4주 후 신속한 개시 및 용량-관련 감소를 나타내었다. 기준선 EASI 스코어는 각각 29.0, 21.3 및 29.0이었다. 20, 40 및 80 ㎎ 코호트에 있어서, 4주차에 EASI에서 및 간지러움 수치 평가 척도(NRS)에서의 평균 감소는 각각 21%, 79% 및 70% 및 15%, 47% 및 71%였다. 80 ㎎ 코호트에서, 간지러움 감소는 2일만큼 일찍 나타났고,(약 45%) IGA 평가에서는 40 및 80 ㎎ 코호트에서 개선이 또한 관찰되었다(최대 38%가 0~1에 도달함). 이러한 임상적 개선은 특히 중 및 고 용량에서 피부 바이오마커(세포성 침윤, 면역 및 과다형성 마커)의 역전과도 연관되었다.
결론: 이는 중등도-내지-중증 AD에서 경구 JAK/SYK 억제제 화합물(1)로의 병리적 병소 피부 표현형에 대한 안전성, 유효성 및 효과에 대한 임상 보고이다. 화합물(1)은 매우 잘 관용되었고 염증의 피부 바이오마커의 역전과 연관되어 4주 후 가려움증에서의 조기 개선 및 EASI에서의 강력한 활성을 실증하였다.
실시예 4
비- 호지킨 림프종(NHL)을 갖는 환자에서 이중 SYK / JAK 억제제, 화합물(1)의 임상 활성, 안전성 및 관용성
2-(1-(4-((4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-옥소-5,6-디하이드로피리미도[4,5-d]피리다진-2-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴을 포함하는 본 개시의 제형물은 비장 티로신 키나제(SYK) 및 Janus 키나제(JAK)의 강력한 억제제를 포함한다. 전임상 연구는 제형물이 SYK 및 JAK에 대해 저 nM의 IC50을 가지며, 이브루티닙-내성 세포주에서 증식을 감소시키고, NHL 및 다른 혈액 종양의 설치류 이종이식편 모델에서 종양 성장을 억제함을 시사한다.
방법: 고형 종양 및 혈액 종양을 갖는 환자에서의 1/2상 임상 시험은 10, 20, 30, 40, 50, 75 및 100 ㎎ BID 및 80 및 120 ㎎ QD mg(NCT02440685)으로 본원에 개시된 제형물의 증량 경구 용량을 평가한다. 1상은 고형 종양 또는 혈액 종양을 갖는 환자를 허용하며; 2상은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 소포 림프종(FL) 또는 맨틀 세포 림프종(MCL)을 갖는 환자만 허용한다. 종결점에는 RECIST 또는 Lugano 분류 시스템을 사용한 안전성, 관용성, 약력학, 염증의 혈청 마커, 및 반응이 포함된다.
결과: 38명의 환자가 10 ㎎ ~ 100 ㎎ BID 및 80~120 ㎎ QD의 용량으로 DLT 상에 등록하였다. 모든 환자는 여러 사전 치료 라인을 가졌다(범위: 2 ~ 8). 본 발명의 제형물은 잘 관용되었다. 이들 용량 수준에서 용량 제한 유해 사례는 보고되지 않았다. 대부분의 약물-관련 유해 사례는 Gr 1/2였다(예컨대 두통, 피로). 항정-상태 전신 노출은 높았다(40 ㎎ BID에서의 Cmax, AUC(0~12h) 및 T1/2은 각각 0.7 μM, 6.3 μM.h 및 18 h였음). 80 ㎎ QD에서 높은 전신 노출이 또한 관찰되었다. CRP, IL-18, MIP1β, VCAM-1, TNFR2의 강력한 감소가 모든 용량에서 관찰되었다. FL 환자(Lugano, 6개의 사전 라인) 및 안정한 질환에서 3개월차에 표적 병소에서 약 50% 감소 및 2개월 치료(Lugano, 2개의 사전 라인) 후 말초 T-세포 림프종 환자에서 가려움증 감소가 관찰되었다. 본 발명의 제형물을 사용한 치료를 2명의 림프종 환자에서 계속한다. 재구획화를 시사하는, 제형물-유도 림프구증가증이 2명의 최근 등록 환자에서 관찰되었다. 환자 증가를 계속한다. 도 16a~16g는 본 개시의 제형물에 대한 임상 활성, 안전성 및 관용성 데이터를 제공한다.
결론: 본 발명의 제형물은 안전하고 잘 관용되었다. NHL 환자에서 유효성을 고무하는 예비 증거가 관찰되었다. MTD에 도달하지 않았고 용량 증량을 계속한다.
본 개시가 소정 구현예의 관점에서 논의되었으나, 본 개시가 이렇게 제한되지 않음이 이해되어야 한다. 구현예는 예로서 본원에서 설명되며, 본 개시의 범위 내에 여전히 있을 이용될 수 있는 여러 개질, 변형 및 다른 구현예가 존재한다.

Claims (56)

  1. 과립을 포함하는, Syk/JAK 경로의 조절이상을 특징으로 하는 하나 이상의 질환을 치료하기 위한 약학적 제형물로서,
    상기 과립은 마이크론화 활성 성분; 하나 이상의 제립 결합제; 하나 이상의 충전제; 하나 이상의 붕해제; 및 하나 이상의 항산화제를 포함하고, 상기 활성 성분은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체 또는 전구약물이고, 및 상기 제형물은 개방 용기에서 40℃/75% RH에서 1주 보관 후 총 활성 성분량의 약 0.6% 이하의 총 API 분해 불순물 수준을 갖는 약학적 제형물:
    [화학식 I]
    Figure pct00027

    식 중, R1은 화학식 II의 6-원 고리이고, R2는 화학식 III의 벤젠 고리이며;
    [화학식 II]
    Figure pct00028

    식 중, R3은 H, OH, C(O)OH, C1 내지 C6 알킬 또는 (C1 내지 C6) 알킬 CN이고;
    [화학식 III]
    Figure pct00029

    식 중, R4는 화학식 IV의 6-원 고리이고;
    [화학식 IV]
    Figure pct00030

    식 중, R5는 N 또는 CH이고 R6은 하이드록실기, 메탄올 메틸기, 또는 에탄올 에틸기이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 하나 이상의 항산화제는 비타민 E 또는 부틸화 하이드록시톨루엔 중 적어도 하나를 포함하는 제형물.
  3. 청구항 2에 있어서,
    상기 하나 이상의 항산화제는 비타민 E인 제형물.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 마이크론화 과립은 약 20마이크론 미만의 입자 크기를 갖는 제형물.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 하나 이상의 충전제는 락토스 1수화물을 포함하고, 상기 하나 이상의 붕해제는 크로스포비돈을 포함하는 제형물.
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 하나 이상의 제립 결합제는 폴리비닐피롤리돈 및 하이드록시프로필셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 제형물.
  7. 청구항 6에 있어서,
    상기 하나 이상의 제립 결합제는 약 30,000의 수 평균 분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 제형물.
  8. 청구항 6에 있어서,
    상기 하나 이상의 제립 결합제는 25℃에서 5% w/w 수용액 중 75~150센티푸아즈의 점도를 갖는 하이드록시프로필셀룰로스를 포함하는 제형물.
  9. 청구항 1에 있어서,
    상기 마이크론화 과립은 약 5000 ppm 미만의 이소프로필 알코올 함량을 갖는 제형물.
  10. 청구항 1에 있어서,
    상기 과립은 정제로 압축되는 제형물.
  11. 청구항 1에 있어서,
    하나 이상의 과립외 성분을 추가로 포함하는 제형물.
  12. 청구항 11에 있어서,
    상기 과립외 성분은 하나 이상의 타정 충전제, 하나 이상의 붕해제, 하나 이상의 윤활제, 및 선택적으로 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 제형물.
  13. 청구항 12에 있어서,
    상기 하나 이상의 타정 충전제는 미세결정성 셀룰로스를 포함하고, 상기 하나 이상의 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨을 포함하고, 상기 하나 이상의 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트를 포함하고, 상기 하나 이상의 윤활제는 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 제형물.
  14. 청구항 13에 있어서,
    상기 마이크론화 과립 및 과립외 성분은 정제로 압축되는 제형물.
  15. 청구항 14에 있어서,
    상기 마이크론화 과립은 약 5000 ppm 미만의 이소프로필 알코올 함량을 갖는 제형물.
  16. 청구항 14에 있어서,
    상기 정제 당 활성 성분의 양은 약 5 내지 50 ㎎인 제형물.
  17. 청구항 14에 있어서,
    상기 정제 당 활성 성분의 양은 약 20 내지 80 ㎎인 제형물.
  18. 청구항 16에 있어서,
    상기 정제 당 활성 성분의 양은 약 5 ㎎, 약 20 ㎎, 또는 약 50 ㎎인 제형물.
  19. 청구항 17에 있어서,
    상기 정제 당 활성 성분의 양은 약 20 ㎎, 약 40 ㎎, 또는 약 80 ㎎인 제형물.
  20. 청구항 14에 있어서,
    상기 정제는 약 7 내지 9 kP의 경도 및 37℃에서 0.1 N HCl, pH 6.8 및 50 mM 인산염 완충액 중 약 5분 미만의 붕해 시간을 갖는 제형물.
  21. 청구항 14에 있어서,
    상기 정제는 미적 코팅을 포함하는 제형물.
  22. 청구항 21에 있어서,
    상기 코팅은 하이드록시프로필셀룰로스, 티타늄 디옥사이드, 활석 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 제형물.
  23. 청구항 14에 있어서,
    상기 활성 성분은 2-(1-(4-((4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-옥소-5,6-디하이드로피리미도[4,5-d]피리다진-2-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴인 제형물.
  24. 청구항 14에 있어서,
    상기 활성 성분은 2-(1-(4-((4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-5-옥소-5,6-디하이드로피리미도[4,5-d]피리다진-2-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴인 제형물.
  25. 청구항 1에 있어서,
    상기 질환은 하나 이상의 암을 포함하는 제형물.
  26. 청구항 1에 있어서,
    상기 질환은 하나 이상의 염증성 장애를 포함하는 제형물.
  27. 청구항 26에 있어서,
    상기 염증성 장애는 아토피성 피부염을 포함하는 제형물.
  28. Syk/JAK 경로의 조절이상을 특징으로 하는 하나 이상의 질환을 치료하기 위한 하나 이상의 투여형 및 대상체에 상기 투여형을 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트로서,
    상기 투여형은 정제로 압축된 과립 및 과립외 성분을 포함하고;
    상기 마이크론화 과립은 마이크론화 활성 성분; 하나 이상의 제립 결합제; 하나 이상의 충전제; 하나 이상의 붕해제; 및 하나 이상의 항산화제를 포함하고;
    상기 과립외 성분은 하나 이상의 타정 충전제, 하나 이상의 붕해제, 하나 이상의 윤활제, 및 선택적으로 하나 이상의 계면활성제를 포함하고;
    상기 활성 성분은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체 또는 전구약물이고; 및
    상기 제형물은 개방 용기에서 40℃/75% RH에서 1주 보관 후 총 활성 성분량의 약 0.6% 이하의 총 API 분해 불순물 수준을 갖는 키트:
    [화학식 I]
    Figure pct00031

    식 중, R1은 화학식 II의 6-원 고리이고, R2는 화학식 III의 벤젠 고리이며;
    [화학식 II]
    Figure pct00032

    식 중, R3은 H, OH, C(O)OH, C1 내지 C6 알킬 또는 (C1 내지 C6) 알킬 CN이고;
    [화학식 III]
    Figure pct00033

    식 중, R4는 화학식 IV의 6-원 고리이고;
    [화학식 IV]
    Figure pct00034

    식 중, R5는 N 또는 CH이고 R6은 하이드록실기, 메틸기, 또는 에틸기이다.
  29. 청구항 27에 있어서,
    상기 질환은 하나 이상의 암을 포함하는 키트.
  30. 청구항 27에 있어서,
    상기 질환은 하나 이상의 염증성 장애를 포함하는 키트.
  31. 청구항 30에 있어서,
    상기 염증성 장애는 아토피성 피부염을 포함하는 키트.
  32. 청구항 31에 있어서,
    상기 투여형은 약 20 ㎎ 내지 약 80 ㎎의 용량으로 상기 활성 성분을 포함하는 키트.
  33. Syk/JAK 경로의 조절이상을 특징으로 하는 하나 이상의 질환을 치료하기 위한 투여형으로서,
    상기 투여형은 정제로 압축된 마이크론화 과립 및 과립외 성분을 포함하고;
    상기 마이크론화 과립은 활성 성분; 하나 이상의 제립 결합제; 하나 이상의 충전제; 하나 이상의 붕해제; 및 하나 이상의 항산화제를 포함하고;
    상기 과립외 성분은 하나 이상의 타정 충전제, 하나 이상의 붕해제, 하나 이상의 윤활제, 및 선택적으로 하나 이상의 계면활성제를 포함하고;
    상기 활성 성분은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체 또는 전구약물이고; 및
    상기 제형물은 개방 용기에서 40℃/75% RH에서 1주 보관 후 총 활성 성분량의 약 0.6% 이하의 총 API 분해 불순물 수준을 갖는 투여형:
    [화학식 I]
    Figure pct00035

    식 중, R1은 화학식 II의 6-원 고리이고, R2는 화학식 III의 벤젠 고리이며;
    [화학식 II]
    Figure pct00036

    식 중, R3은 H, OH, C(O)OH, C1 내지 C6 알킬 또는 (C1 내지 C6) 알킬 CN이고;
    [화학식 III]
    Figure pct00037

    식 중, R4는 화학식 IV의 6-원 고리이고;
    [화학식 IV]
    Figure pct00038

    식 중, R5는 N 또는 CH이고 R6은 하이드록실기, 메탄올기, 또는 에탄올기이고다.
  34. 청구항 31에 있어서,
    상기 질환은 하나 이상의 암을 포함하는 투여형.
  35. 청구항 31에 있어서,
    상기 질환은 하나 이상의 염증성 장애를 포함하는 투여형.
  36. 청구항 35에 있어서,
    상기 염증성 장애는 아토피성 피부염을 포함하는 투여형.
  37. 청구항 36에 있어서,
    상기 활성 성분은 약 20 ㎎ 내지 약 80 ㎎의 양인 투여형.
  38. 약학적 제형물을 안정화하는 방법으로서,
    상기 제형물은 Syk/JAK 경로의 조절이상을 특징으로 하는 하나 이상의 질환을 치료하는데 유용하고,
    (a) 활성 성분; 하나 이상의 충전제; 하나 이상의 붕해제; 및 하나 이상의 항산화제를 포함하는 과립내 성분을 혼합하는 단계;
    (b) 과립이 형성될 때까지 99% v/v 이소프로필 알코올 중 10% w/w의 하나 이상의 제립 결합제 용액을 첨가하면서 혼합된 과립내 성분을 제립하는 단계;
    (c) 상기 과립을 건조하고 제분하여 마이크론화 과립을 제조하는 단계;를 포함하며,
    상기 활성 성분은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체 또는 전구약물을 포함하고, 및
    제형물은 개방 용기에서 40℃/75% RH에서 1주 보관 후 총 활성 성분량의 약 0.6% 이하의 총 API 분해 불순물 수준을 갖는 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00039

    식 중, R1은 화학식 II의 6-원 고리이고, R2는 화학식 III의 벤젠 고리이며;
    [화학식 II]
    Figure pct00040

    식 중, R3은 H, OH, C(O)OH, C1 내지 C6 알킬 또는 (C1 내지 C6) 알킬 CN이고;
    [화학식 III]
    Figure pct00041

    식 중, R4는 화학식 IV의 6-원 고리이고;
    [화학식 IV]
    Figure pct00042

    식 중, R5는 N 또는 CH이고 R6은 하이드록실기, 메틸기, 또는 에틸기이다.
  39. 청구항 38에 있어서,
    상기 질환은 하나 이상의 암을 포함하는 방법.
  40. 청구항 38에 있어서,
    상기 질환은 하나 이상의 염증성 장애를 포함하는 방법.
  41. 청구항 40에 있어서,
    상기 염증성 장애는 아토피성 피부염을 포함하는 방법.
  42. 청구항 41에 있어서,
    상기 활성 성분은 약 20 ㎎ 내지 약 80 ㎎의 양인 방법.
  43. 압축 정제 약학적 제형물의 제조 방법으로서,
    상기 제형물은 Syk/JAK 경로의 조절이상을 특징으로 하는 하나 이상의 질환을 치료하기 위해 사용되고,
    (a) 활성 성분; 하나 이상의 충전제; 하나 이상의 붕해제; 및 하나 이상의 항산화제를 포함하는 과립내 성분을 혼합하는 단계;
    (b) 과립이 형성될 때까지 99% v/v 이소프로필 알코올 중 10% w/w의 하나 이상의 제립 결합제 용액을 첨가하면서 혼합된 과립내 성분을 제립하는 단계;
    (c) 상기 과립을 건조하고 제분하여 마이크론화 과립을 제조하는 단계;
    (d) 상기 마이크론화된 과립을 과립외 성분과 혼합하는 단계로서, 상기 과립외 성분은 하나 이상의 타정 충전제, 하나 이상의 붕해제, 하나 이상의 윤활제, 및 선택적으로 하나 이상의 계면활성제를 포함하는 단계; 및
    상기 마이크론화된 과립을 과립외 성분과 함께 정제로 압축하는 단계;를 포함하며,
    상기 활성 성분은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체 또는 전구약물을 포함하고, 및
    상기 제형물은 개방 용기에서 40℃/75% RH에서 1주 보관 후 총 활성 성분량의 약 0.6% 이하의 총 API 분해 불순물 수준을 갖는 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00043

    식 중, R1은 화학식 II의 6-원 고리이고, R2는 화학식 III의 벤젠 고리이며;
    [화학식 II]
    Figure pct00044

    식 중, R3은 H, OH, C(O)OH, C1 내지 C6 알킬 또는 (C1 내지 C6) 알킬 CN이고;
    [화학식 III]
    Figure pct00045

    식 중, R4는 화학식 IV의 6-원 고리이고;
    [화학식 IV]
    Figure pct00046

    식 중, R5는 N 또는 CH이고 R6은 하이드록실기, 메틸기, 또는 에틸기이다.
  44. 청구항 43에 있어서,
    상기 질환은 하나 이상의 암을 포함하는 방법.
  45. 청구항 43에 있어서,
    상기 질환은 하나 이상의 염증성 장애를 포함하는 방법.
  46. 청구항 45에 있어서,
    상기 염증성 장애는 아토피성 피부염을 포함하는 방법.
  47. 하나 이상의 투여형으로 활성 성분의 치료 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 Syk/JAK 경로의 조절이상을 특징으로 하는 하나 이상의 질환을 치료하는 방법으로서,
    상기 투여형은 정제로 압축된 마이크론화 과립 및 과립외 성분을 포함하고;
    상기 마이크론화 과립은 활성 성분; 하나 이상의 제립 결합제; 하나 이상의 충전제; 하나 이상의 붕해제; 및 하나 이상의 항산화제를 포함하고;
    상기 과립외 성분은 하나 이상의 타정 충전제, 하나 이상의 붕해제, 하나 이상의 윤활제, 및 선택적으로 하나 이상의 계면활성제를 포함하고;
    상기 활성 성분은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체 또는 전구약물이고; 및
    상기 제형물은 개방 용기에서 40℃/75% RH에서 1주 보관 후 총 활성 성분량의 약 0.6% 이하의 총 API 분해 불순물 수준을 갖는 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00047

    식 중, R1은 화학식 II의 6-원 고리이고, R2는 화학식 III의 벤젠 고리이며;
    [화학식 II]
    Figure pct00048

    식 중, R3은 H, OH, C(O)OH, C1 내지 C6 알킬 또는 (C1 내지 C6) 알킬 CN이고;
    [화학식 III]
    Figure pct00049

    식 중, R4는 화학식 IV의 6-원 고리이고;
    [화학식 IV]
    Figure pct00050

    식 중, R5는 N 또는 CH이고 R6은 하이드록실기, 메틸기, 또는 에틸기이다.
  48. 청구항 47에 있어서,
    상기 질환은 하나 이상의 암을 포함하는 방법.
  49. 청구항 47에 있어서,
    상기 질환은 하나 이상의 염증성 장애를 포함하는 방법.
  50. 청구항 49에 있어서,
    상기 염증성 장애는 아토피성 피부염을 포함하는 방법.
  51. 청구항 50에 있어서,
    상기 활성 성분은 약 20 ㎎ 내지 80 ㎎의 양인 방법.
  52. 약학적 제형물의 제조 방법으로서,
    상기 제형물은 Syk/JAK 경로의 조절이상을 특징으로 하는 하나 이상의 질환을 치료하는데 유용하고,
    (a) 활성 성분; 하나 이상의 충전제; 하나 이상의 붕해제; 및 하나 이상의 항산화제를 포함하는 과립내 성분을 혼합하는 단계;
    (b) 과립이 형성될 때까지 99% v/v 이소프로필 알코올 중 10% w/w의 하나 이상의 제립 결합제 용액을 첨가하면서 혼합된 과립내 성분을 제립하는 단계;
    (c) 상기 과립을 건조하고 제분하여 마이크론화 과립을 제조하는 단계;를 포함하며,
    상기 활성 성분은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체 또는 전구약물이고, 및
    상기 제형물은 개방 용기에서 40℃/75% RH에서 1주 보관 후 총 활성 성분량의 약 0.6% 이하의 총 API 분해 불순물 수준을 갖는 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00051

    식 중, R1은 화학식 II의 6-원 고리이고, R2는 화학식 III의 벤젠 고리이며;
    [화학식 II]
    Figure pct00052

    식 중, R3은 H, OH, C(O)OH, C1 내지 C6 알킬 또는 (C1 내지 C6) 알킬 CN이고;
    [화학식 III]
    Figure pct00053

    식 중, R4는 화학식 IV의 6-원 고리이고;
    [화학식 IV]
    Figure pct00054

    식 중, R5는 N 또는 CH이고 R6은 하이드록실기, 메틸기, 또는 에틸기이다.
  53. 청구항 52에 있어서,
    상기 질환은 하나 이상의 암을 포함하는 방법.
  54. 청구항 52에 있어서,
    상기 질환은 하나 이상의 염증성 장애를 포함하는 방법.
  55. 청구항 54에 있어서,
    상기 염증성 장애는 아토피성 피부염을 포함하는 방법.
  56. 마이크론화 과립 및 과립외 성분을 포함하는 압축 정제로서,
    상기 정제는 약 150 ㎎의 총 중량을 갖고; 상기 마이크론화 과립은 약 5 내지 50 ㎎의 활성 성분, 약 118.6 내지 736 ㎎의 락토스 1수화물, 약 4.5 ㎎ 크로스카르멜로스 나트륨, 약 0.15 ㎎ 비타민 E 및 약 4.5 ㎎ 제립 결합제를 포함하고; 상기 과립외 성분은 약 11.25 ㎎ 미세결정성 셀룰로스, 약 4.5 ㎎ 크로스카르멜로스 나트륨 및 약 1.5 ㎎ 마그네슘 스테아레이트, 및 약 6 ㎎의 장용성 코팅을 포함하고; 상기 활성 성분은 2-(1-(4-((4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-옥소-5,6-디하이드로피리미도[4,5-d]피리다진-2-일)피페리딘-4-일)아세토니트릴인 압축 정제.
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