CN118105392A - 治疗特应性皮炎以及提高活性药物成分稳定性的制剂、方法、试剂盒和剂型 - Google Patents

Abstract

本发明实施方式总体上涉及治疗炎症性失调的制剂、治疗方法、试剂盒和剂型，炎症性失调包括特应性皮炎或癌症，制剂包含活性药物成分。所提供的制剂包含颗粒，其中颗粒包含：微粉化活性成分、一种或多种造粒粘结剂、一种或多种填充剂、一种或多种崩解剂和一种或多种抗氧化剂。一个实施方式中，治疗方法包括向患有特应性皮炎的受试者口服施用活性成分，活性成分的量为约20mg至约80mg。

Description

治疗特应性皮炎以及提高活性药物成分稳定性的制剂、方法、 试剂盒和剂型

本申请是申请号为201880043642.6、申请日为2018年4月30日、发明名称为“治疗特应性皮炎以及提高活性药物成分稳定性的制剂、方法、试剂盒和剂型”的中国发明专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/US2018/030158的国家阶段申请，该国际申请要求申请日为2017年4月28日，申请号为62/491,655的美国临时专利申请、申请日为2017年6月2日，申请号为62/514,246的美国临时专利申请和申请日为2018年2月14日，申请号为62/630,392的美国临时专利申请的优先权。

技术领域

本发明实施方式总体上涉及治疗特应性皮炎以及提高活性药物成分稳定性的制剂、方法、试剂盒和剂型。一个实施方式中，制剂、方法、试剂盒和剂型包含施用稳定性更强的活性药物成分，可用于治疗炎症性疾病或癌症，或用于治疗特应性皮炎。

背景技术

蛋白激酶被视为一个大型酶家族，其中的酶在结构上相关，负责控制细胞内各种信号转导过程。几乎所有激酶都含有一个相似的250至300个氨基酸的催化结构域。激酶可以通过其磷酸化的底物分为几个家族。

JAK(Janus激酶，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)是细胞内非受体酪氨酸激酶家族。JAK在造血细胞中有所表达，更在急性淋巴细胞白血病儿童的原代白血病细胞中有大量表达。JAK的下游底物包括信号转导及转录激活(STAT)蛋白。STAT蛋白既起信号分子的作用，又起转录因子的作用，并最终与细胞因子应答基因启动子中存在的特定DNA序列结合。JAK/STAT信号传导参与了许多异常免疫应答的介导，例如过敏、哮喘、如移植(同种异体)排斥的自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和多发性硬化症、以及如白血病和淋巴瘤的实体和血液恶性肿瘤。

脾酪氨酸激酶(syk)是蛋白酪氨酸激酶syk家族的成员，在炎症和过敏反应中起关键作用。Syk触发肥大细胞、嗜碱性粒细胞和巨噬细胞中由IgE和IgG受体介导的信号传导，导致脱粒和细胞因子释放。

免疫受体酪氨酸激活基序(ITAM)介导的信号传导已成为导致人类疾病的信号传导通路中的主要事件。ITAM介导的信号传导负责将在免疫细胞中的经典免疫受体(例如T细胞受体、B细胞受体和Fc受体)以及血小板中的GPVI和FcγRIIa起始的激活信号传递到例如Syk的下游细胞内分子。

配体与含ITAM的受体的结合触发信号传导事件，从而允许从非受体酪氨酸激酶家族(称为Src家族)募集蛋白质。这些激酶使ITAM序列中的酪氨酸残基磷酸化，Syk或ZAP-70上的串联SH2结构域与ITAM序列区域相互作用。Syk与二磷酸化ITAM序列的相互作用在激酶中诱导构象变化，从而允许激酶本身的酪氨酸磷酸化。

这些激酶不仅有助于正常的宿主防御，还在疾病的发病机理中发挥作用。许多疾病与蛋白质激酶介导事件触发的异常细胞反应相关联。这些疾病包括自身免疫性疾病、炎症性疾病、骨骼疾病、代谢性疾病、神经和神经退行性疾病、癌症、心血管疾病、过敏、哮喘、阿尔茨海默氏病和激素相关疾病。因此，药物化学领域花费了巨大努力来寻找用作治疗剂的蛋白激酶的抑制剂。本领域需要Syk/JAK双重抑制剂化合物，以及用于可受益于这种抑制的病症的治疗方法。本领域还需要Syk/JAK双重抑制剂化合物的制剂，可在用于可受益于这种抑制的病症的治疗方法中利用该制剂。这种制剂应优化Syk/JAK双重抑制剂化合物的疗效，还应展示出高度的稳定性。

特应性皮炎(AD)为慢性炎症性皮肤疾病。其特征为皮肤干燥鳞屑、红斑、伴随渗出和结痂的损伤、发痒引起的表皮脱落和苔癣化。皮肤病症伴随着剧烈瘙痒，给受试者及其生活质量带来严重负担。多达3％的成年人和15-25％之间的儿童患有特应性皮炎。大约85％的病例在儿童早期发作，但发作时间也可延后，包括延至成年期。

脾酪氨酸激酶(SYK)和Janus激酶(JAK)是在包括特应性皮炎的各种类型自身免疫和炎症性疾病的发病机理中发挥重要作用的酪氨酸激酶。SYK的失常涉及不同人类疾病，例如B细胞恶性肿瘤、过敏、哮喘和其他炎症性失调。SYK与Fcγ激活受体和整合蛋白中存在的免疫受体酪氨酸激活基序(ITAM)结合。SYK与ITAM的结合激活了下游信号传导事件，例如Bruton酪氨酸激酶(BTK)的激活，并最终导致细胞因子、脂质介质和各种蛋白酶释放的增加。这些介质导致B细胞过度增殖、炎症以及组织或软骨损伤。SYK还在角质细胞的IL-17R信号传导中起到关键作用。因此，抑制SYK活性为治疗各种类型的淋巴瘤和炎症性失调提供了一种可能的方法。

JAK激酶(JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)是通过内在缺乏激酶活性的细胞因子和生长因子受体进行生理信号传导所必需的(12、13)。JAK激酶受如红细胞生成素、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、IL-3、IL-5、促血小板生成素和生长激素等因子刺激后，磷酸化信号转导及转录激活(STAT1 -5)家族蛋白，这些家族蛋白可易位至细胞核，并激活细胞因子和生长因子应答中涉及的各种下游靶基因。JAK激酶在炎症性病症，尤其是由细胞因子驱动的炎症性病症(包括特应性皮炎)中发挥作用。

本领域需要使用Syk/JAK双重抑制剂化合物的治疗方法，用于治疗如特应性皮炎的炎症性失调。

发明内容

一个实施方式中，本发明涉及制剂、方法、试剂盒和剂型，其用于治疗与Syk/JAK的抑制有关的病症，例如炎症性失调或癌症，特征为存在实体瘤，特别是黑素瘤、结肠癌、非小细胞肺癌、膀胱癌和乳腺癌，和/或以下部位的癌症：前列腺、头、颈、眼、口、喉咙、食道、支气管、喉、咽、胸部、骨骼、直肠、腹部、子宫、子宫颈、卵巢、阴道、睾丸、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、肠、胰腺、大脑、中枢神经系统、肾上腺、皮肤或白血病和/或淋巴瘤。

一个实施方式中，本发明涉及制剂、方法、试剂盒和剂型，其用于治疗与Syk/JAK的抑制有关的病症，例如包括特应性皮炎的炎症性失调。

实施方式中，本发明描述的药物制剂包含颗粒，颗粒包含微粉化活性成分、一种或多种造粒粘结剂、一种或多种填充剂、一种或多种崩解剂和一种或多种抗氧化剂。制剂还可包含颗粒外成分。活性成分的量可以是约20mg至约80mg。本发明描述的制剂可短期或长期每天一次向受试者施用。

活性成分可包含如下所示的结构式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或前药，

其中R¹为结构式(II)的六元环：

其中R³为H,OH,C(O)OH,C₁至C₆烷基或(C₁至C₆)烷基CN；且其中R²为结构式(III)的苯环：

其中R₄为结构式(IV)的六元环：

其中R₅是N或CH，且R₆是羟基、甲基或乙基，且其中制剂在开放容器中、40℃/75％RH(相对湿度)下储存1周后，其总API降解杂质水平不超过总活性成分量的约0.6％。

另一个实施方式中，本发明提供了包含药物制剂的剂型，药物制剂包含在压缩片剂中的结构式(I)的活性成分，其中药物制剂中的活性成分在预设条件(包括在开放容器中)下存储预设时间后保持稳定。一些实施方式中，“存储于开放容器”指在给定时间段内(例如长达四个星期)，每天要打开容器一次或两次，但其他时间保持关闭。一个实施方式中，制剂可用于治疗特应性皮炎。一个实施方式中，活性成分的量可以是约20mg至约80mg。

另一个实施方式中，本发明提供了生产或稳定药物制剂的方法。制剂可用于治疗特应性皮炎。方法可包含以下步骤：混合颗粒内成分，颗粒内成分包含活性成分、一种或多种填充剂、一种或多种崩解剂和一种或多种抗氧化剂；在颗粒化混合的颗粒内成分的同时，添加10％w/w的一种或多种造粒粘结剂溶于99％v/v的异丙醇的溶液，直至形成颗粒；干燥和研磨颗粒以制成微粉化颗粒；其中活性成分包含结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，且其中药物制剂可进一步包含颗粒外成分。所述实施方式中，制剂中的活性成分在预设条件下预设时间内保持稳定和疗效，包括容器可打开一次或一次以上这样的条件。一个实施方式中，制剂可包含约20mg至约80mg的量的活性成分。

另一个实施方式中，本发明提供了包含一种或多种剂型和说明书的试剂盒，其中说明书用于说明向受试者施用剂型，其中剂型包含药物制剂，药物制剂以基本上压缩的片剂形式包含活性成分(任选地与颗粒外成分组合)，其中活性成分包含结构式(I)的化合物，其中药物制剂中的活性成分在预设条件下预设时间内保持稳定。

另一个实施方式中，本发明提供了一种方法，该方法用于治疗以受试者的Syk/JAK通路调节失常(例如异常或受损)为特征的病症。一个实施方式中，本发明提供了一种方法，该方法用于治疗以受试者的Syk/JAK2通路调节失常(例如异常或受损)为特征的病症。另一个实施方式中，本发明提供了治疗特应性皮炎的方法。所述方法可包含以一种或多种剂型向受试者施用治疗有效量的活性成分，其中剂型包含药物制剂，药物制剂包含在压缩片剂中颗粒形式的活性成分(压缩片剂任选地包含一种或多种颗粒外成分)，其中活性成分包含结构式(I)的化合物，药物制剂在预设条件下存储预设时间之后，活性成分保持稳定。剂型可包含约20mg至约80mg的量的活性成分，剂型可短期或长期每天一次向受试者施用。

另一个实施方式中，本发明提供了一种药物制剂。制剂可用于治疗特应性皮炎。制剂可包含压缩片剂中颗粒形式的活性成分(压缩片剂任选地包含一种或多种颗粒外成分)，其中活性成分包含本发明所述制剂的多种活性成分，其中活性成分包含2-(1-(4-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈(有时在本发明中称为“化合物1”)，或其中活性成分包含2-(1-(4-((4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氧-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈。活性成分的量可以是约20mg至约80mg。实施方式1.一种药物制剂，用于治疗一种或多种以Syk/JAK通路的调节失常为特征的疾病，所述药物制剂包含颗粒，其中所述颗粒包含：微粉化活性成分、一种或多种造粒粘结剂、一种或多种填充剂、一种或多种崩解剂和一种或多种抗氧化剂，所述活性成分是结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，对映体或前药，

其中R1为结构式(II)的六元环：

其中R3为H,OH,C(O)OH,C1至C6烷基或(C1至C6)烷基CN；以及

其中R2为结构式(III)的苯环：

其中R4为结构式(IV)的六元环：

其中R5是N或CH，且R6是羟基、甲醇甲基或乙醇乙基，且其中所述制剂在开放容器中、40℃/75％ RH下储存1周后，其总API降解杂质水平不超过总活性成分量的约0.6％。

实施方式2.根据实施方式1所述的制剂，其特征在于，所述一种或多种抗氧化剂包含维生素E或丁基羟基甲苯中的至少一项。

实施方式3.根据实施方式2所述的制剂，其特征在于，所述一种或多种抗氧化剂为维生素E。

实施方式4.根据实施方式1所述的制剂，其特征在于，所述微粉化颗粒的粒度小于约20微米。

实施方式5.根据实施方式1所述的制剂，其特征在于，所述一种或多种填充剂包含乳糖一水合物，所述一种或多种崩解剂包含交聚维酮。

实施方式6.根据实施方式1所述的制剂，其特征在于，所述一种或多种造粒粘结剂选自聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基纤维素组成的组。

实施方式7.根据实施方式6所述的制剂，其特征在于，所述一种或多种造粒粘结剂包含具有约30000的数均分子量的聚乙烯吡咯烷酮。

实施方式8.根据实施方式6所述的制剂，其特征在于，所述一种或多种造粒粘结剂包含25℃下、5％w/w水溶液中黏度为75-150厘泊的羟丙基纤维素。

实施方式9.根据实施方式1所述的制剂，其特征在于，所述微粉化颗粒的异丙醇含量小于约5000ppm。

实施方式10.根据实施方式1所述的制剂，其特征在于，所述颗粒压缩至片剂内。

实施方式11.根据实施方式1所述的制剂，其特征在于，还包含一种或多种颗粒外成分。

实施方式12.根据实施方式11所述的制剂，其特征在于，所述颗粒外成分包含一种或多种制片填充剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂和任选的一种或多种表面活性剂。

实施方式13.根据实施方式12所述的制剂，其特征在于，所述一种或多种制片填充剂包含微晶纤维素，所述一种或多种崩解剂包含交联羧甲基纤维素钠，所述一种或多种表面活性剂包含月桂基硫酸钠，所述一种或多种润滑剂包含硬脂酸镁。

实施方式14.根据实施方式13所述的制剂，其特征在于，所述微粉化颗粒和所述颗粒外成分压缩至片剂内。

实施方式15.根据实施方式14所述的制剂，其特征在于，所述微粉化颗粒的异丙醇含量小于约5000ppm。

实施方式16.根据实施方式14所述的制剂，其特征在于，每一片剂中活性成分的量在约5-50mg之间。

实施方式17.根据实施方式14所述的制剂，其特征在于，每一片剂中活性成分的量在约20-80mg之间。

实施方式18.根据实施方式16所述的制剂，其特征在于，每一片剂中活性成分的量为约5mg、约20mg或约50mg。

实施方式19.根据实施方式17所述的制剂，其特征在于，每一片剂中活性成分的量为约20mg、约40mg或约80mg。

实施方式20.根据实施方式14所述的制剂，其特征在于，所述片剂的硬度为约7-9kP，在37℃下的0.1N HCl、pH 6.8和50mM磷酸盐缓冲液中的崩解时间低于约5分钟。

实施方式21.根据实施方式14所述的制剂，其特征在于，所述片剂包含美学包衣。

实施方式22.根据实施方式21所述的制剂，其特征在于，所述包衣包含羟丙基纤维素、二氧化钛、滑石粉和聚乙二醇。

实施方式23.根据实施方式14所述的制剂，其特征在于，所述活性成分为2-(1-(4-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈。

实施方式24.根据实施方式14所述的制剂，其特征在于，所述活性成分为2-(1-(4-((4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氧-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈。

实施方式25.根据实施方式1所述的制剂，其特征在于，所述疾病包含一种或多种癌症。

实施方式26.根据实施方式1所述的制剂，其特征在于，所述疾病包含一种或多种炎症性失调。

实施方式27.根据实施方式26所述的制剂，其特征在于，所述炎症性失调包含特应性皮炎。实施方式28.一种试剂盒，所述试剂盒包含一种或多种剂型和说明书，所述剂型用于治疗以Syk/JAK通路调节失常为特征的一种或多种疾病，所述说明书用于说明将所述剂型施用给受试者，其特征在于，所述剂型包含压缩至片剂内的颗粒和颗粒外成分，其中：

所述微粉化颗粒包含：微粉化活性成分、一种或多种造粒粘结剂、一种或多种填充剂、一种或多种崩解剂和一种或多种抗氧化剂；

所述颗粒外成分包含一种或多种制片填充剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂和任选的一种或多种表面活性剂；

所述活性成分为结构式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映体或前药，

其中R1为结构式(II)的六元环：

其中R3为H,OH,C(O)OH,C₁至C₆烷基或(C₁至C₆)烷基CN；以及

其中R2为结构式(III)的苯环：

其中R4为结构式(IV)的六元环：

其中R5是N或CH，且R6是羟基、甲基或乙基，且其中所述制剂在开放容器中、40℃/75％RH下储存1周后，其总API降解杂质水平不超过总活性成分量的约0.6％。

实施方式29.根据实施方式27所述的试剂盒，其特征在于，所述疾病包含一种或多种癌症。实施方式30.根据实施方式27所述的试剂盒，其特征在于，所述疾病包含一种或多种炎症性失调。

实施方式31.根据实施方式30所述的试剂盒，其特征在于，所述炎症性失调包含特应性皮炎。

实施方式32.根据实施方式31所述的试剂盒，其特征在于，所述剂型包含的所述活性成分的剂量是约20mg至约80mg。

实施方式33.一种剂型，用于治疗以Syk/JAK通路调节失常为特征的一种或多种疾病，所述剂型包含压缩至片剂内的微粉化颗粒和颗粒外成分，且其中：

所述微粉化颗粒包含：活性成分、一种或多种造粒粘结剂、一种或多种填充剂、一种或多种崩解剂和一种或多种抗氧化剂；

所述颗粒外成分包含一种或多种制片填充剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂和任选的一种或多种表面活性剂；

所述活性成分为结构式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映体或前药，

其中R1为结构式(II)的六元环：

其中R3为H,OH,C(O)OH,C1至C6烷基或(C₁至C₆)烷基CN；以及

其中R2为结构式(III)的苯环：

其中R4为结构式(IV)的六元环：

其中R5是N或CH，且R6是羟基、甲醇基、或乙醇基，且其中所述制剂在开放容器中、40℃/75％ RH下储存1周后，其总API降解杂质水平不超过总活性成分量的约0.6％。

实施方式34.根据实施方式31所述的剂型，其特征在于，所述疾病包含一种或多种癌症。

实施方式35.根据实施方式31所述的剂型，其特征在于，所述疾病包含一种或多种炎症性失调。

实施方式36.根据实施方式35所述的剂型，其特征在于，所述炎症性失调包含特应性皮炎。实施方式37.根据实施方式36所述的剂型，其特征在于，所述活性成分的数量是约20mg至约80mg。

实施方式38.一种稳定药物制剂的方法，所述制剂用于治疗一种或多种以Syk/JAK通路的调节失常为特征的疾病，包含：

(a)混合包含活性成分、一种或多种填充剂、一种或多种崩解剂和一种或多种抗氧化剂的颗粒内成分；

(b)在颗粒化混合的颗粒内成分的同时，添加10％w/w的一种或多种造粒粘结剂溶于99％v/v的异丙醇的溶液，直至形成颗粒；

(c)干燥和研磨颗粒以制成微粉化颗粒；

其中所述活性成分包含结构式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映体或前药：

其中R1为结构式(II)的六元环：

其中R3为H,OH,C(O)OH,C1至C6烷基或(C1至C6)烷基CN；以及

其中R2为结构式(III)的苯环：

其中R4为结构式(IV)的六元环：

其中R5是N或CH，且R6是羟基、甲基或乙基，其中所述制剂在开放容器中、40℃/75％RH下储存1周后，其总API降解杂质水平不超过总活性成分量的约0.6％。

实施方式39.根据实施方式38所述的方法，其特征在于，所述疾病包含一种或多种癌症。

实施方式40.根据实施方式38所述的方法，其特征在于，所述疾病包含一种或多种炎症性失调。

实施方式41.根据实施方式40所述的方法，其特征在于，所述炎症性失调包含特应性皮炎。实施方式42.根据实施方式41所述的方法，其特征在于，所述活性成分的量是约20mg至约80mg。

实施方式43.一种制备压缩片剂药物制剂的方法，所述制剂用于治疗一种或多种以Syk/JAK通路的调节失常为特征的疾病，包含：

(a)混合包含活性成分、一种或多种填充剂、一种或多种崩解剂和一种或多种抗氧化剂的颗粒内成分；

(b)在颗粒化混合的颗粒内成分的同时，添加10％w/w的一种或多种造粒粘结剂溶于99％v/v的异丙醇的溶液，直至形成颗粒；

(c)干燥和研磨颗粒以制成微粉化颗粒；

(d)混合所述微粉化颗粒与颗粒外成分，所述颗粒外成分包含一种或多种制片填充剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂和任选的一种或多种表面活性剂；以及

压缩所述微粉化颗粒和颗粒外成分至片剂内，

其中所述活性成分包含结构式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映体或前药：

其中R1为结构式(II)的六元环：

其中R3为H,OH,C(O)OH,C1至C6烷基或(C1至C6)烷基CN；以及

其中R2为结构式(III)的苯环：

其中R4为结构式(IV)的六元环：

其中R5是N或CH，且R6是羟基、甲基或乙基，且其中所述制剂在开放容器中、40℃/75％RH下储存1周后，其总API降解杂质水平不超过总活性成分量的约0.6％。

实施方式44.根据实施方式43所述的方法，其特征在于，所述疾病包含一种或多种癌症。

实施方式45.根据实施方式43所述的方法，其特征在于，所述疾病包含一种或多种炎症性失调。

实施方式46.根据实施方式45所述的方法，其特征在于，所述炎症性失调包含特应性皮炎。实施方式47.一种治疗一种或多种疾病的方法，所述一种或多种疾病以受试者的Syk/JAK通路的调节失常为特征，所述方法包含以一种或多种剂型向受试者施用治疗有效量的活性成分，其中所述剂型包含压缩至片剂中的微粉化颗粒和颗粒外成分，且其中：

所述微粉化颗粒包含：活性成分、一种或多种造粒粘结剂、一种或多种填充剂、一种或多种崩解剂和一种或多种抗氧化剂；

所述颗粒外成分包含一种或多种制片填充剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂和任选的一种或多种表面活性剂；以及

所述活性成分为结构式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映体或前药，

其中R1为结构式(II)的六元环：

其中R3为H,OH,C(O)OH,C1至C6烷基或(C1至C6)烷基CN；以及

其中R2为结构式(III)的苯环：

其中R4为结构式(IV)的六元环：

其中R5是N或CH，且R6是羟基、甲基或乙基，且其中所述制剂在开放容器中、40℃/75％RH下储存1周后，其总API降解杂质水平不超过总活性成分量的约0.6％。

实施方式48.根据实施方式47所述的方法，其特征在于，所述疾病包含一种或多种癌症。

实施方式49.根据实施方式47所述的方法，其特征在于，所述疾病包含一种或多种炎症性失调。

实施方式50.根据实施方式49所述的方法，其特征在于，所述炎症性失调包含特应性皮炎。实施方式51.根据实施方式50所述的方法，其特征在于，所述活性成分的数量是约20mg至约80mg。

实施方式52.一种生产药物制剂的方法，所述制剂用于治疗一种或多种以Syk/JAK通路的调节失常为特征的疾病，包含：

(a)混合包含活性成分、一种或多种填充剂、一种或多种崩解剂和一种或多种抗氧化剂的颗粒内成分；

(b)在颗粒化混合的颗粒内成分的同时，添加10％w/w的一种或多种造粒粘结剂溶于99％v/v的异丙醇的溶液，直至形成颗粒；

(c)干燥和研磨颗粒以制成微粉化颗粒；

其中所述活性成分包含结构式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映体或前药：

其中R1为结构式(II)的六元环：

其中R3为H,OH,C(O)OH,C1至C6烷基或(C1至C6)烷基CN；以及

其中R2为结构式(III)的苯环：

其中R4为结构式(IV)的六元环：

其中R5是N或CH，且R6是羟基、甲基或乙基，其中所述制剂在开放容器中、40℃/75％RH下储存1周后，其总API降解杂质水平不超过总活性成分量的约0.6％。

实施方式53.根据实施方式52所述的方法，其特征在于，所述疾病包含一种或多种癌症。

实施方式54.根据实施方式52所述的方法，其特征在于，所述疾病包含一种或多种炎症性失调。

实施方式55.根据实施方式54所述的方法，其特征在于，所述炎症性失调包含特应性皮炎。

实施方式56.一种包含微粉化颗粒和颗粒外成分的压缩片剂，其特征在于：所述片剂的总重量为约150mg；所述微粉化颗粒包含约5至50mg活性成分，约118.6至736mg乳糖一水合物，约4.5mg交联羧甲基纤维素钠，约0.15mg维生素E，和约4.5mg造粒粘结剂；所述颗粒外成分包含约11.25mg微晶纤维素，约4.5mg交联羧甲基纤维素钠，约1.5mg硬脂酸镁和约6mg肠溶包衣；且所述活性成分为2-(1-(4-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈。

附图简要说明

图1提供了微粉化前活性成分的粒度分布结果分析报告。

图2提供了微粉化后活性成分的粒度分布结果分析报告。

图3提供了5-D瘙痒量表。

图4提供了湿疹面积和严重程度指数(EASI)评估工具。

图5是实施例3的研究设计图解说明。

图6是实施例3患者统计的图解说明。

图7A是如实施例3中所示，随时间(第1天至第29天)变化，服用安慰剂和剂量为20mg、40mg和80mg的化合物1的受试者中达到EASI50的百分比图表。

图7B是如实施例3中所示，随时间(第1天至第29天)变化，服用安慰剂和剂量为20mg、40mg和80mg的化合物1的受试者中达到EASI75的百分比图表。

图8A是如实施例3中所示，针对安慰剂和剂量为20mg、40mg和80mg的化合物1，EASI(下降)的％CFB(基线变化百分比)的图表。

图8B是如实施例3中所示，针对安慰剂和剂量为20mg、40mg和80mg的化合物1，BSA(体表面积)(下降)的％CFB的图表。

图8C是如实施例3中所示，针对安慰剂和剂量为20mg、40mg和80mg的化合物1，IGA0-1(研究者全球评估)的％CFB的图表。

图9是如实施例3中所示，针对剂量为20mg、40mg和80mg的化合物1，第15天血药浓度的图表。

图10是如实施例3所示，显示化合物1、托法替尼、乌帕替尼、巴瑞克替尼抑制JAK和Syk激酶活性的表。

图11是如实施例3所示，显示化合物1对受各种细胞因子刺激的T细胞中JAK/STAT通路的抑制的表。

图12是如实施例3所示，显示化合物1对角质细胞中IL17介导的CCL20释放的抑制的表。

图13是如实施例3中所示，针对安慰剂和剂量为20mg、40mg和80mg的化合物1，显示瘙痒(NRS)的平均每周变化的图表。

图14A是针对剂量为20mg、40mg和80mg的化合物1，显示皮肤厚度改善的图表。

图14B是针对剂量为20mg、40mg和80mg的化合物1，显示CD3+细胞的改善的图表。

图14C是针对剂量为20mg、40mg和80mg的化合物1，显示CD11c+细胞的改善的图表。

图15是如实施例3所示，显示治疗中出现的不良事件(TEAE)的表。

图16A-16G提供本发明制剂的临床活性、安全和耐受性数据。

具体说明

以下具体实施方式为示例和说明，旨在进一步解释本文叙述的发明内容。根据本发明的以下具体说明，其他优点和新颖特征对于本领域的普通技术人员来说将是显而易见的。

本发明提供了一种或多种药物制剂，生产该制剂的方法，试剂盒，治疗方法，以及剂型，所述药物制剂包含颗粒形式的活性成分，所述活性成分压缩至例如片剂的固态剂型，其中所述活性成分配制为调节Syk/JAK通路，使得这种剂型能够治疗与这些通路中调节失常关联的病症，包括但不限于癌症和炎症性失调，例如特应性皮炎。

本发明包含新型制剂，该新型制剂包含嘧啶并哒嗪酮化合物。本发明描述的制剂用于通过向有需要的患者施用一种或多种制剂，来治疗患者的癌症和炎症性失调，例如特应性皮炎。本发明描述的制剂由于其在预定的时间量内出乎意料的优异稳定性及疗效，而特别理想。

一个实施方式中，本发明描述的药物制剂包含微粉化颗粒，其中颗粒包含活性成分、一种或多种造粒粘结剂、一种或多种填充剂、一种或多种崩解剂和一种或多种抗氧化剂。制剂还可包含颗粒外成分。

活性成分可包含如下所示的结构式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或前药，

其中R¹为结构式(II)的六元环：

其中R³为H,OH,C(O)OH,C₁至C₆烷基或(C₁至C₆)烷基CN；以及

其中R²为结构式(III)的苯环：

其中R₄为结构式(IV)的六元环：

其中R₅是N或CH，且R₆是羟基、甲基或乙基，且其中制剂在开放容器中、40℃/75％RH(相对湿度)下储存1周后，其总API降解杂质水平不超过总活性成分量的约0.6％。

结构式(I)的化合物具有一个或多个手性中心，应当特别考虑的是，包含本发明活性成分的化合物的每一单独对映体以及对映体的混合物可以用于本发明的制剂和方法。本发明还公开，除非具体的立体化学指明，化学结构上的所有手性、对映体、外消旋形式都在期望之中。对于包含本发明制剂和方法的活性成分的化合物，本领域众所周知如何制备这种化合物的光学活性形式，如通过拆分外消旋形式或通过由光学活性起始物料合成。

本发明的活性成分可以例如根据专利号为US 8729079和9382277的美国专利中公开的方法制备，其全部公开内容借引用并入本文。在本发明的一些实施方式中，组成本发明的药物制剂的活性成分能以至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％、或100％w/w存在。

用于本发明剂型和方法的活性成分包含调节Syk/JAK通路的化合物。本发明活性成分的调节活性使得这些化合物可用于生产药物制剂，该药物制剂能够用于治疗例如包括特应性皮炎的炎症性失调的病症、或特征为存在实体瘤的癌症，特别是黑素瘤、结肠癌、非小细胞肺癌、膀胱癌和乳腺癌。

某些实施方式中，活性成分为2-(1-(4-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈。其他实施方式中，活性成分为2-(1-(4-((4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氧-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈。

因此，本发明提供了稳定的或被稳定的药物制剂，该药物制剂包含本发明描述公开的活性成分，例如稳定的或被稳定的制剂包含一种或多种结构式(I)的化合物、或其对映体、前药、药学上可接受的盐或游离碱。根据本发明的制剂的稳定性能够例如通过测量活性成分的物理状态来确定。一个实施方式中，活性成分在预设条件下存储预设时间后保持稳定性和疗效。

如本文所用，术语“基本上颗粒”指本发明描述的药物组合物中大多数活性成分为颗粒形式，优选为微粉化颗粒，其中将这些颗粒压缩成片剂。某些实施方式中，基本上颗粒指颗粒的粒度小于约20微米。

如上文所探讨的，通过将活性成分与一种或多种发挥稳定作用的成分组合，本发明的活性成分基本上保持颗粒形式。如下文将进一步描述，本发明中使用的合适的发挥稳定作用的成分包括一种或多种造粒粘结剂、一种或多种填充剂、一种或多种崩解剂和一种或多种抗氧化剂。

配制活性成分和发挥稳定作用的成分的方法也能够影响稳定性。例如，混合颗粒内成分，颗粒内成分包含带有一种或多种填充剂、一种或多种崩解剂和一种或多种抗氧化剂的活性成分；在颗粒化混合的颗粒内成分的同时，添加10％w/w的一种或多种造粒粘结剂溶于99％v/v的异丙醇的溶液，直至形成颗粒；接着干燥并研磨颗粒以制成微粉化颗粒，这样来形成适合掺入压缩片剂并长期保持稳定性的颗粒。

一些实施方式中，本发明制剂放入预设条件中预设时间段，处于稳定状态。例如，本发明药物制剂能够在各种预设温度和相对湿度中存储界定的或预设的时间段，例如在开放或关闭的容器中。一些实施方式中，在约5、25、30、37、40或45摄氏度下和约0％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％相对湿度中储存至少约0.5、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、20、25、30、35、40、45、48、50、51、52、53、55或60小时；1周、2周、3周或4周；1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月的一段时间，本发明制剂处于稳定状态。

某些实施方式中，在开放或关闭的容器中、以下条件下存储的本发明的制剂处于稳定状态：约30摄氏度和约90％的相对湿度，存储至少约20小时的一段时间；大约40摄氏度和大约60％的相对湿度，存储至少约一周、两周或三周的一段时间；大约40摄氏度和大约75％的相对湿度，存储至少约一周、两周或三周的一段时间；约25摄氏度和约60％的相对湿度，存储至少约一个月的一段时间；大约40摄氏度和大约75％的相对湿度，存储至少一个月的一段时间；约25摄氏度和约75％的相对湿度，存储至少约三个月的一段时间；或5摄氏度和任何相对湿度，存储至少约三个月的一段时间。一些实施方式中，“存储于开放容器”意指在给定时间段内(例如长达四个星期)，每天要打开容器两次，但其他时间保持关闭。

另一个实施方式中，制剂包含活性成分2-(1-(4-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈或活性成分2-(1-(4-((4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氧-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈，且在以下条件下存储在开放或关闭的容器中时处于稳定状态：约30摄氏度和约90％的相对湿度，存储至少约20小时的一段时间；大约40摄氏度和大约60％的相对湿度，存储至少约一周、两周或三周的一段时间；大约40摄氏度和大约75％的相对湿度，存储至少约一周、两周或三周的一段时间；约25摄氏度和约60％的相对湿度，存储至少约一个月的一段时间；大约40摄氏度和大约75％的相对湿度，存储至少一个月的一段时间；约25摄氏度和约75％的相对湿度，存储至少约三个月的一段时间；或5摄氏度和任何相对湿度，存储至少约三个月的一段时间。

还可以测试本发明药物制剂的其他物理特性，例如通过在制剂已经被放入预设条件之后的预设时间段结束时，评估制剂的活性成分和/或杂质水平，预设条件例如，在开放和关闭的容器中的温度和相对湿度。测量本发明制剂的杂质分布的合适方法是本领域已知的。用于测量本发明制剂的杂质分布的示例性方法可涉及任何合适的色谱分离方法，例如本领域普通技术人员已知的高效液相色谱法(HPLC)，其包含使用分离柱和梯度洗脱。下文实施例1描述了评估本发明药物制剂的活性成分和/或杂质水平的量的示例性HPLC方法。此外，还可利用其它方法代替HPLC分离方法，或与HPLC分离方法共同使用，其他方法包括毛细管电泳、电子顺磁共振、气液色谱法、重量分析、固相萃取法、液液萃取法、紫外光谱法、红外光谱法、超临界流体萃取柱色谱法、质谱、核磁共振(NMR)光谱法和RAMAN光谱法。

一些实施方式中，杂质测试包含将试剂放入开放和关闭的容器中、40摄氏度、75％相对湿度的存储条件中。另一个实施方式中，杂质测试包含将试剂放入关闭的容器中、60摄氏度、加速应力条件的存储条件中。另一个实施方式中，可能在制剂存储在开放容器中、40摄氏度、75％相对湿度中一周之后，评估制剂的杂质水平。

还可以测试本发明药物制剂的物理特性，如维生素E含量，，测试通过使用任何合适的分析方法进行，如下文实施例1所述的例如HPLC方法(包含用水和乙腈作为流动相的等度洗脱)以及UV检测。

尽管给出了活性成分和其他成分的示例性量或范围，但本发明的药物制剂可以包含适合获取本发明所需药理和稳定性目的的任何量的成分。除了活性成分，本发明的药物组合物还能够包含药学上可接受的辅料，例如佐剂、抗氧化剂、粘结剂、缓冲液、包衣、着色剂、压缩辅助剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、滑润剂、封装材料、填充剂、调味剂、助流剂、造粒剂、润滑剂、金属螯合剂、渗透压调节剂、pH值调节剂、防腐剂、增溶剂、吸附剂、稳定剂、甜味剂、表面活性剂、悬浮剂、增稠剂或和/或粘度调节剂。用于本发明的药物组合物中的合适赋形剂在例如APhA出版社的《药用辅料手册》(华盛顿特区)，第5版，编辑：Rowe、Sheskey和Owen，2005年12月14日，中有所描述，其公开内容借引用并入本文。

某些实施方式中，本发明的药物组合物能够压实成单位剂量形式，例如片剂或囊片，或加至单位剂量形式中，例如压缩片剂。又一个实施方式中，本发明的药物组合物可配制为以微粉化颗粒或微粉化颗粒的悬浮液施用。包含微粉化颗粒或其悬浮液的本发明的药物制剂能够例如撒在如苹果酱或其他食物的半固态载体上或与其混合，以向受试者施用。包含微粉化颗粒或其悬浮液的本发明的药物制剂还能够例如加入适合向受试者施用的液态载体来形成悬浮液，所述液体载体可以是例如约2％w/V羟丙基纤维素和约0.1％w/V聚山梨酯80溶于水中的溶液，或约0.2％的羟丙基纤维素和0.1％的Tween 80溶于水中的溶液。

一个实施方式中，本发明的剂型包含压缩片剂，例如规格(strength)为约25、50、75、80或100mg。另一个实施方式中，本发明的剂型包含胶囊，例如规格为约25、50、75、80或100mg。又一个实施方式中，本发明的剂型为片剂，片剂包含活性成分的微粉化颗粒，例如规格为约25、50、75、80或100mg。另一个实施方式中，本发明的剂型为包含微粉化颗粒的胶囊，例如规格为约25、50、75、80或100mg。一个实施方式中，本发明的剂型为包含微粉化颗粒的胶囊，例如规格为约75mg。

将本发明的药物组合物配制成片剂的合适技术是本领域众所周知的，并且可以包含将活性成分和发挥稳定作用的成分与一种或多种药学上可接受的制片辅料混合，并将混合物压缩成片剂，例如使用压片机。基于片剂所需的特性，如尺寸、硬度、脆性等，所用制片辅料的量和性质能够容易选择。包含本发明的药物组合物的片剂也可以例如用如Opadry的薄膜包衣、或肠溶包衣加膜，肠溶包衣设计为防止片剂在经过胃和/或上肠(upper intestine)之前溶解。合适的片剂包衣和其应用方法是本领域众所周知的。

将本发明的药物组合物配制成胶囊的合适技术是本领域众所周知的，并且可以包含将活性成分和发挥稳定作用的成分与一种或多种药学上可接受的胶囊辅料混合，并将混合物填装至胶囊。一个实施方式中，本发明的药物制剂(带有或没有附加辅料)能够填装至胶囊，如硬胶囊。硬胶囊可以是任何适当的尺寸，例如尺寸‘0’、‘OEL’、‘3’、‘4’等。例如，一个实施方式中，本发明的胶囊具有25mg活性成分的剂量规格，活性成分能够填装进尺寸4的硬胶囊内，此时目标胶囊的填装重量可包含100mg。另一个实施方式中，本发明的胶囊具有100mg活性成分的剂量规格，活性成分能够填装进尺寸Oel的硬胶囊内，此时目标胶囊的填装重量可包含400mg。

本发明还提供了包含至少一种本发明剂型(如片剂或胶囊)的试剂盒，试剂盒还包含用于说明向受试者施用至少一种剂型的说明书。试剂盒还可包含容纳本发明至少一种剂型的包装或容器，且还可包含存储、施用、给药等的说明书和/或关于活性成分的插页。试剂盒还可包含监测施用活性成分(或其代谢物)后的循环水平的说明书，以及执行该类检验的任选材料，材料包括例如试剂、孔板、容器、标记或标签等。考虑到期望的适应症、给药方案、存储条件和施药途径，包括在本发明试剂盒内的其他合适组成部分对本领域技术人员来说将是显而易见的。

本发明的药物组合物可配制成以单次量或多次量连续或周期性间断施用。对于连续施用，试剂盒可以独立单元剂型(例如片剂或胶囊)包括本发明的药物组合物，以及任选的用于说明施用独立单元剂型的说明书，例如多于每天一次，一天两次(BID)，一天四次(QID)，每天、每周或每月，持续预设的时间长度或根据处方进行。当本发明的药物组合物要以间断的方式周期性施用时，试剂盒可在不施用独立单元剂型期间包括安慰剂。一些实施方式中，本发明的制剂可施用的剂量为约10mg BID、约20mg BID、约30mg BID、约40mg BID、约50mg BID、约75mg BID、约100mg BID、约80mg QID或约120mg QID。一个实施方式中，本发明的制剂可施用的剂量为约75mg BID。

适合安放和分装周期口服药剂的包装或容器在本领域中是已知的。一个实施方式中，包装可以包含每一施用周期的指示。另一个实施方式中，包装包含带标签的泡罩包装、转盘分装器包装或瓶子。本发明试剂盒还可包含用于载有任意类型包装的工具，该包装容纳单位剂型，该包装例如是瓶子或小瓶，该包装能够(例如)安放在封闭限定空间内以供商业销售，如瓶子或小瓶可保存在注塑或吹模成型塑胶容器内。

本发明的药物组合物、治疗方法、剂型和试剂盒用于治疗与Syk/JAK通路的调节失常(例如异常或受损)关联的病症。一个实施方式中，病症与Syk/JAK2通路的调节失常关联。一个实施方式中，与Syk/JAK通路的调节失常关联的病症包含急性或慢性炎症性失调，如特应性皮炎。一个实施方式中，与Syk/JAK通路的调节失常关联的病症包含与异常细胞增殖关联的疾病。术语“异常细胞增殖”指在哺乳动物体内自然存在的不受控制的细胞生长。一个实施方式中，以异常细胞增殖为特征的疾病为癌症，例如以下部位的癌症：前列腺、头、颈、眼、口、喉咙、食道、支气管、喉、咽、胸部、骨骼、肺、结肠、直肠、腹部、子宫、子宫颈、乳腺、卵巢、阴道、睾丸、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、肠、胰腺、大脑、中枢神经系统、肾上腺、皮肤，或白血病和/或淋巴瘤。一个实施方式中，以异常细胞增殖为特征的疾病为前列腺癌。另一个实施方式中，异常细胞增殖与至少一个实体瘤关联。

一个实施方式中，本发明的药物组合物、治疗方法、剂型和试剂盒可用于治疗以下病症，包括但不限于：外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、骨髓纤维化(MF)(例如原发性骨髓纤维化(PMF))、特发性血小板减少症(ET)和真性红细胞增多症(PV)、成熟B细胞瘤(例如弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，其包括生发B细胞(GCB)及活化B细胞(ABC)亚型)、套细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)、间性变大细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、毛状细胞白血病、Waldenstrom巨球蛋白血症、未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、浆细胞骨髓瘤、伯基特淋巴瘤、成熟的T和NK瘤、霍奇金淋巴瘤、移植后淋巴增殖性失调(PTLD)、组织细胞和树突状细胞瘤、髓样瘤(例如PV、ET、原发性骨髓纤维化)、慢性中性粒细胞白血病、慢性髓性白血病、非典型性慢性髓样白血病、幼年型粒单核细胞白血病、和急性髓样白血病、前体淋巴瘤(例如B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL))、唐氏综合症ALL、T细胞ALL(T-ALL)、成熟的淋巴瘤(例如T细胞淋巴细胞性白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤(NK/TCL)、NK/T–大颗粒淋巴细胞白血病(NK/T-LGL))、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤/霍奇金淋巴瘤(PBMCL/HL)和滤泡性淋巴瘤(FL)、原发性皮肤淋巴瘤(PCL)(例如，蕈样真菌病/Sezary综合征)和/或外周T细胞淋巴瘤。其他病症包括(但不限于)急性和慢性移植物抗宿主病(aGVHD和cGVHD)以及检查点抑制剂的免疫治疗介导的并发症或其他免疫肿瘤疗法的并发症。在世界卫生组织(WHO)2016年修订的淋巴瘤分类；Blood 2016127:2375-2390中找到了JAK或SYK驱动的恶性血液病的列表，该文献借引用引用并入本文。在Haematologica.2015Oct；100(10):1240–1253中找到带有已知JAK突变的血液系统恶性肿瘤列表，该杂志借引用并入本文。

另一个实施方式中，与Syk/JAK通路的调节失常关联的病症包含急性或慢性炎症性失调，如中性粒细胞关联的炎症、炎症性关节炎、腹膜炎中的炎症、心肌梗塞后的炎症或博莱霉素诱导的肺纤维化。测试化合物减轻炎症性关节炎中炎症的能力的模型是已知的，例如，如Camps et al,Nature Medi.,2005,11,936-943中所述，该文献还描述了用于评价化合物减轻腹膜炎中炎症的能力的模型；Siragusa et al,Circ.Res.(2010),106,757-768中描述了用于测试化合物减轻心肌梗塞后炎症和/或改善愈合能力的模型；Weiet al,Biochem Biophys Res Comm.2010,397:311-317和Brent et al,Toxicology,2000,147:1-13中描述了测试化合物预防博来霉素诱导的肺纤维化的能力的模型，上述文献全部公开内容借引用并入本文。

一个实施方式中，本发明提供了用于广泛治疗所有自身免疫性疾病的制剂、方法、试剂盒和剂型，自身免疫性疾病包括例如(但不限于)特应性皮炎、斑秃、手足湿疹、化脓性汗腺炎、寻常性天疱疮、银屑病、皮肤狼疮、白癜风、炎症性肠病(UC、CD)、类风湿性关节炎、哮喘，过敏性鼻炎、系统性红斑狼疮(SLE)、银屑病关节炎和多发性硬化症(包括其他自身免疫性疾病)。

因此，本发明提供了一种治疗以受试者Syk/JAK通路调节失常(例如异常或受损)为特征的疾病的方法，方法包含以一种或多种剂型向受试者施用治疗有效量的活性成分，其中剂型包含药物制剂，药物制剂包含活性成分，其中微粉化颗粒形式的活性成分制入压缩片剂，其中活性成分包含结构式(I)的化合物，且其中药物制剂在预设条件下存储预设时间之后，活性成分保持稳定。

如本发明所述，在用于治疗癌症时，本发明活性成分的治疗有效量的要求是例如可以减少体液(例如血液、外周细胞或淋巴液体)中癌细胞数量，减小肿瘤尺寸，抑制转移，抑制肿瘤生长和/或改善癌症的一种或多种症状。对于癌症疗法，可以例如通过评价疾病进展时间和/或确定应答率，或测量对肿瘤生长或转移的抑制，来测量疗效。一个实施方式中，施用本发明描述的制剂能够实现0％至100％的量的肿瘤生长抑制，优选50％以上的量。

如本发明所述，在用于治疗如特应性皮炎的炎症性失调时，本发明活性成分的治疗有效量的要求是可延迟炎症性反应的发作或减轻炎症性反应的严重程度或减少炎症性反应的持续时间，或是缓和炎症性反应的一种或多种症状。对于炎症性失调的治疗，其疗效可通过例如炎症生理迹象(例如发红、肿胀、发热、功能丧失)的减少来测量，或通过测量与炎症关联的细胞(例如单核细胞、巨噬细胞和其他单个核的细胞)或分子(例如促炎性细胞因子)的水平变化。一个实施方式中，如例如图3和4以及下文实施例3中所述，可根据研究者全球评估(IGA)量表、5-D瘙痒量表、瘙痒数值评分量表或湿疹面积和严重程度指数(EASI)评估工具，通过评估受试者，来测量特应性皮炎的治疗。

已知Syk/JAK通路在各种由于每一通路的不同成员中的特定突变导致的癌症中不受调节。例如，Syk/JAK通路的畸变，如由近期认定的JAK2^V617F突变和JAK2基因易位导致的畸变，是白血病和其他骨髓增殖性失调的根本原因。使用本领域已知-Sarkar et al,DiagnMol Pathol.(1995)4(4):266-73中的方法，容易在肿瘤样本中检测到此类突变，该文献全部公开内容借引用并入本文。

对例如人类患者的哺乳动物受试者、或在治疗开始之前就对带有本发明药物制剂的治疗有积极反应的受试者群体(本发明中也称为“预设”或“选择”)的识别，可以通过检验患者的样本(例如，癌症情况下的肿瘤活检或包含白细胞的血液样本)以检测上述一种或多种Syk/JAK突变来完成。在检测到Syk/JAK突变后，可用本发明的药物制剂治疗受试者，例如通过施用一种或多种本发明的药物制剂，其包含治疗有效量的本文所述活性成分。

合适的样本可获取自受试者的身体，且可包括例如组织样本、细胞、细胞外物质或血液或淋巴液中的循环癌细胞。组织样本可能来自任何器官，包括这些器官的疾病状态，如皮肤、血液循环系统和任何循环肿瘤细胞。如肿瘤活检的组织样本可使用已知程序获取。组织样本还可包括异种移植肿瘤样本，例如用于药物剂量或毒理学研究的动物肿瘤样本。

例如，可测试受试者是否有JAK2^V617F突变。如上文所探讨的，可使用本领域已知的任何适当技术来检测这些突变，包括荧光原位杂交、给定基因相关部分的基于PCR的测序、限制性片段长度多态性分析，或通过监测给定基因产物的表达水平(例如，蛋白质或RNA)。一个实施方式中，提供了一种用于治疗病症的方法，该病症是可通过抑制Syk/JAK通路来治疗的病症，方法包含选择具有JAK2^V617F突变的受试者；以及施用治疗有效量的本发明药物制剂。一个实施方式中，提供了一种用于治疗患者的方法，该患者所患癌症的特征是存在JAK2^V617F突变和JAK2基因易位，方法包括认定具有这种突变的患者的步骤以及施用治疗有效量的本发明制剂的步骤。

一个实施方式中，本发明提供包含颗粒的药物制剂，其中颗粒包含：微粉化活性成分、一种或多种造粒粘结剂、一种或多种填充剂、一种或多种崩解剂和一种或多种抗氧化剂；其中活性成分是结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，且其中制剂可进一步包含颗粒外成分。实施方式中，活性成分包含2-(1-(4-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈。另一个实施方式中，活性成分包含2-(1-(4-((4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氧-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈。

实施方式中，本发明描述的制剂的抗氧化剂可包括维生素E或丁基羟基甲苯；填充剂可包含乳糖一水合物；崩解剂可包含交聚维酮或交联羧甲基纤维素钠，造粒粘结剂可包含聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素。某些实施方式中，造粒粘结剂包含25℃下、5％w/w水溶液中黏度为75-150厘泊的羟丙基纤维素。某些实施方式中，造粒粘结剂包含具有约30000的数均分子量的聚乙烯吡咯烷酮。实施方式中，本发明所述制剂的微粉化颗粒的粒度小于约20微米。实施方式中，微粉化颗粒的异丙醇含量小于约5000ppm。

某些实施方式中，制剂可包含一种或多种颗粒外成分。颗粒外成分可包含一种或多种制片填充剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂和任选的一种或多种表面活性剂。某些实施方式中，制片填充剂可包含微晶纤维素，崩解剂可包含交联羧甲基纤维素钠，表面活性剂可包含月桂基硫酸钠，润滑剂可包含硬脂酸镁。实施方式中，微粉化颗粒和颗粒外成分可压缩至片剂内。

本发明的制剂可存在于本领域技术人员已知的任意实施方式中。一个实施方式中，制剂可以以下形式存在：片剂、刻痕片、压缩片剂、包衣片、胶囊、囊片、药丸、粉包及其改进。实施方式中，本发明描述的制剂包含压缩片剂。

一个实施方式中，本发明制剂的微粉化颗粒的异丙醇含量小于约5000ppm。本发明所述实施方式中的活性成分可以是在约5至50mg之间、5mg、约20mg或约50mg。本发明所述实施方式的其他方面可包括约5-12kP或7至9kP片剂硬度，以及在37℃下的0.1NHCl、pH 6.8和50mM磷酸盐缓冲液中低于约5分钟的崩解时间。在某些实施方式中，制剂可包含具有美学包衣的片剂；包衣可由羟丙基纤维素、二氧化钛、滑石粉和聚乙二醇组成。

一个实施方式中，本发明描述的制剂包含压缩片剂，压缩片剂具有微粉化颗粒和颗粒外成分，其中：片剂的总重量为约150mg；微粉化颗粒包含约5至50mg活性成分，约75至900mg或118.6至736mg乳糖一水合物，约1-20mg或4.5mg交联羧甲基纤维素钠，约0.1-5mg或0.15mg维生素E，约1-10mg或4.5mg造粒粘结剂；此外，颗粒外成分可包含约5-20mg或11.25mg微晶纤维素，约1-10mg或4.5mg交联羧甲基纤维素钠，约1-10mg或1.5mg硬脂酸镁和约1-10mg或6mg肠溶包衣。这种实施方式中的活性成分可包含2-(1-(4-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈。

这种压缩片剂的某些实施方式中，造粒粘结剂可选自含有聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基纤维素的组，其中羟丙基纤维素在25℃下、5％w/w水溶液中黏度为75-150厘泊。某些实施方式中，微粉化颗粒包含约75-150mg或117.1mg至约72.1mg的乳糖一水合物，颗粒外成分还包含约1-10mg或1.5mg月桂基硫酸钠。

某些实施方式中，本发明描述的压缩片剂的微粉化颗粒可包含约5mg活性成分和约118.6mg乳糖一水合物，约20mg活性成分和约103.6mg乳糖一水合物，或约50mg活性成分和约73.6mg乳糖一水合物。

一些实施方式包含生产上文所述实施方式的药物制剂的方法，本发明还包括这些实施方式。本发明还包括制备压缩片剂的方法和稳定药物制剂的方法，还包括制备包含微粉化颗粒和颗粒外成分(被压缩至片剂中)的剂型。实施方式中，与上文相关的方法、方案和程序包含活性成分、抗氧化剂、填充剂、崩解剂和造粒粘接剂的一同掺入，其中，抗氧化剂包括维生素E或丁基羟基甲苯；填充剂包含乳糖一水合物；崩解剂包含交聚维酮或交联羧甲基纤维素钠；造粒粘结剂包含聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素。某些实施方式中，造粒粘结剂包含25℃下、5％w/w水溶液中黏度为75-150厘泊的羟丙基纤维素。某些实施方式中，造粒粘结剂包含具有约30000的数均分子量的聚乙烯吡咯烷酮。实施方式中，本发明所述实施方式的微粉化颗粒的粒度小于约20微米。实施方式中，微粉化颗粒的异丙醇含量小于约5000ppm。

一个实施方式中，制剂可进一步包含一种或多种颗粒外成分。颗粒外成分可包含一种或多种制片填充剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂和任选的一种或多种表面活性剂。某些实施方式中，制片填充剂可包含微晶纤维素，崩解剂可包含交联羧甲基纤维素钠，表面活性剂可包含月桂基硫酸钠，润滑剂可包含硬脂酸镁。实施方式中，微粉化颗粒和颗粒外成分可压缩至片剂内。

一个实施方式中，前述活性成分可包含2-(1-(4-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈。另一个实施方式中，活性成分可包含2-(1-(4-((4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氧-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈。

上述实施方式中，生产和制造方法可包含混合颗粒内成分，该成分包含活性成分、一种或多种填充剂、一种或多种崩解剂和一种或多种抗氧化剂；在颗粒化混合的颗粒内成分的同时，添加10％w/w的一种或多种造粒粘结剂溶于99％v/v的异丙醇的溶液，直至形成颗粒；干燥和研磨颗粒以制成微粉化颗粒；其中活性成分包含结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或前药。

又一个实施例中，还提供了一种试剂盒，其包含一种或多种剂型和用于说明将剂型施用给受试者的说明书，其中剂型包含压缩至片剂内的颗粒和颗粒外成分。该类实施方式中，制剂可包含活性成分，活性成分包含2-(1-(4-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈。另一个实施方式中，活性成分可包含2-(1-(4-((4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-氧-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈。

上述实施方式可在治疗受试者癌症或特应性皮炎或炎症的方法中使用，包含以一种或多种剂型向受试者施用治疗有效量的活性成分，其中剂型包含被压缩至片剂中的微粉化颗粒和颗粒外成分。

本发明的活性成分可以例如根据专利号为US 8729079和9382277的美国专利中公开的方法制备，其全部公开内容借引用并入本文。在本发明的一些实施方式中，组成本发明的药物制剂的活性成分能以至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％、或100％w/w存在。

用于本发明剂型和方法的活性成分包含调节Syk/JAK通路的化合物。本发明活性成分的调节活性使得这些化合物可用于生产药物制剂，该药物制剂能够用于治疗例如包括特应性皮炎的炎症性失调的病症、或特征为存在实体瘤的癌症，特别是黑素瘤、结肠癌、非小细胞肺癌、膀胱癌和乳腺癌。

向受试者提供的本发明药物制剂的治疗有效量依照施用目的、患者状态和疾病渗透等级等有所变化。如本文所用，“受试者”包括需要使用本发明药物制剂治疗的任何人类或非人类动物。一个实施方式中，受试者为需要使用本发明制剂治疗的任何人类(本发明中有时称为“患者”)。本发明药物制剂中活性成分的治疗有效量可由一般熟练的医生或医学专业人员参考某些变量来确定，变量包括具体情况和患者的身高、年龄、体重、性别、疾病渗透、先前治疗和反应模式。

一个实施方式中，药物制剂为口服，例如胶囊或片剂形式。例如，本发明制剂能够以包含治疗有效量的单位剂量提供，例如压缩片剂。一个实施方式中，包含本发明药物制剂的单位剂量能够每天一次或每天多次施用，例如，在12小时或24小时内施用1至6次。如果在给定时间段内施用多个单位剂量，则其施药可以采用基本上平均的间隔。例如，如果在12小时内施用两个单位剂量，可间隔6小时向患者给药。在给定时间段内施用的多个单位剂量也可以采用基本上不平均的间隔施用。一个实施方式中，单位剂型包含用于口服的片剂或胶囊形式的本发明剂型。

一些实施方式中，本发明药物制剂中的活性成分可包含数量为约0.5至100的重量百分比，例如约0.5、1、1.5、2、2.5、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98、99或100的重量百分比。另一个实施方式中，活性成分占药物制剂重量的约3.5％或约14％。

一些实施方式中，本发明制剂包含本发明的活性成分，制剂被制成口服剂型，如片剂、胶囊、粉末、悬浮液等。这种本发明的剂型中，组成剂型的活性成分的量可以是任意合适量，例如每单位剂型约0.5、1、1.5、2、2,5、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98、99或100mg。某些实施方式中，本发明的剂型中，每一剂型包含约20至约80mg活性成分。

一些实施方式中，本发明制剂包含本发明的活性成分，制剂被制成如片剂、胶囊、小袋、粉末、悬浮液、栓剂等的剂型。这种本发明的剂型中，组成剂型的活性成分的量可以是任意合适量，例如每单位剂型约0.5、1、1.5、2、2,5、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98、99或100mg。某些实施方式中，本发明的剂型中，每一剂型包含约25、50、75、80或100mg活性成分。一个实施方式中，本发明的剂型中，每一剂型包含约75mg活性成分。

根据本发明方法的合适日(即24小时时间段)剂量，是一次全部给药还是多次施用，可取决于具体治疗方法和所治疾病。一个实施方式中，合适日剂量，不论是一次全部给药还是多次施用，口服都在约10至120mg之间，例如约20mg至80mg、25至75mg、30mg至70mg、35mg至65mg、或40mg至60mg。一个实施方式中，合适日剂量在约40mg至约80mg之间。其他实施方式中，合适日剂量为约10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg或120mg。一个实施方式中，合适日剂量为约20mg。另一个实施方式中，合适日剂量为约40mg。另一个实施方式中，合适日剂量为约80mg。

另一个实施方式中，根据本发明方法的合适日(即24小时时间段)剂量，是一次全部给药还是多次施用，可取决于具体治疗方法和所治疾病。一个实施方式中，合适日剂量，不论是一次全部给药还是多次施用，口服都在约10至1000mg之间，例如约20mg至500mg、50mg至250mg、或75mg至100mg。其他实施方式中，合适日剂量为约10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg或1000mg。

另一个实施方式中，合适日剂量，不论是一次全部给药还是多次施用，为约0.1mg/kg至约100mg/kg、约0.5mg/kg至约75mg/kg、约0.1mg/kg、1mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50μg/kg、75μg/kg或100μg/kg。

治疗有效量可按固定的时间表提供，即每天、每周、每月或每年，或按带有变化的施用日、周、月等的不固定的时间表提供。或者，施用的治疗有效量可发生变化。一个实施方式中，第一剂的治疗有效量高于一个或多个后续剂的治疗有效量。另一个实施方式中，第一剂的治疗有效量低于一个或多个后续剂的治疗有效量。可在不同时间段施用等效剂量，不同时间段包括但不限于约每2小时、约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每24小时、约每36小时、约每48小时、约每72小时、约每周、约每两周、约每3周、约每月和约每两个月。或者，也可根据保健医师的推荐治疗，采用不平均的间隔施用等效剂量。根据保健医师的判断，可以确定完整疗程对应的剂量的量和频率。本发明描述的治疗有效量是指给定时间段内施用总量；即，如果施用了一种以上的活性成分，那么治疗有效量对应施用的总量。

一个实施方式中，药物制剂为口服，每天一次(QD)。施用可为短期或长期。例如，短期施用可包含每天一次施用药物制剂，持续约一周、2周、3周或4周，或任何更长或更短的期限。例如，长期施用可包含每天一次施用药物制剂，持续约一周、2周、3周、4周、30天、1个月、2个月、3个月、6个月、1年、2年或5年，或任何更长或更短的期限。

给出以下实施例，来说明本发明的示例性实施方式。然而，应当理解，本发明不限于这些实施例中描述的具体条件或细节。

实施例

实施例1

预制剂、制剂和数据分析

下文表1-3提供了2-(1-(4-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈的分析性研究：表1提供了HCl pH依赖型溶解度特征研究的结果，表2提供了有机溶剂中HCl溶解度特征的结果，表3提供了HCl强化分解试验的结果。

表1

表2

	MeOH	EtOH	IPA
				溶解度ug/mL	4437	4996	462

表3

为评估辅料的相容性、稳定性和崩解性，进行了包括使用Ac-Di-Sol和Polyplasdone XL-10；PVP K-30和Klucel LF和SLS的研究。由于造粒溶解，避免使用水，并使用IPA。包衣包含Opadry(IPA/水，50/50)，片剂的制备条件为5/20/50mg规格和150mg的重量(DT：在0.1N HCl、pH 6.8、50mM PO4缓冲液中<5分钟)。原型制剂A和制剂B的成分和相对重量之相关详情在下列表4中给出。

表4

包衣:4％w/w，Opadry White

补充研究中，评估了片剂中的残留溶剂，其中将IPA用作造粒溶剂。结果在下列表5中给出。

表5

制剂筛选策略包括在加速储存条件下于40℃/75％RH下、在开放和关闭的容器中进行第一批筛选。在关闭的容器中、在60℃加速应力条件下筛选另一批。稳定性数据在表6中给出。

表6

EAST\157790485.2

确定本发明药物制剂的含量均匀度、混合均匀度、活性成分量和相关杂质(包括降解化合物)的分析程序包含使用HPLC方法，其中本发明药物制剂包含含有活性成分的片剂(5mg、20mg和50mg规格)。分离所用色谱柱具有USP L1填料，其大小为4.6x×150mm，粒度为3.5微米。HPLC方法采用梯度洗脱，其中流动相为1mM甲酸铵、pH 3.2和0.1％甲酸/乙腈的缓冲溶液，并对洗脱部分进行275nm处的UV检测。原型制剂在开放容器中、40℃/75％RH下1周的详细分析结果在表7中给出。

表7

1周，40℃/75％RH，开放

通过微粉化活性成分，将活性成分与颗粒内和颗粒外成分混合以形成片剂，并最终为片剂包衣，来制备上述批次制剂。

微粉化：微粉化活性成分的一般程序包含使用Micronizer 4”SDM，一批次微粉化约500-550g的量。微粉化参数由以下内容组成：

入口Air-100PSI

研磨室Air-40PSI

加料器管口-20PSI

程数#1。

一个实施方式中，将512g的材料添加到加料室中，微粉化后获得材料的重量为452g。

下表提供了本发明所述活性成分在己烷中的粒度测量。

表8A

活性成分	D(0.1)	D(0.5)	D(0.9)
				原本的API	3.752	12.354	32.411
微粉化的API	1.675	7.036	13.530

图1提供了微粉化前活性成分的粒度分布结果分析报告，而图2提供了微粉化后活性成分的粒度分布结果分析报告。

制剂配制：制剂配制成两种片剂制剂，20mg与50mg。表8b提供了20mg片剂的残留溶剂水平(异丙醇或“IPA”)的评估，表8c提供了50mg片剂的IPA残留溶剂水平的PVP K30-IPA评估。制作制剂的一般程序包含称量所需颗粒内材料并将其混合，在杵臼中磨碎粉末混合物，在向粉末中缓慢加入10％w/w IPA-PVP K30溶液的同时，继续混合(如果需要的话，添加额外99％ IPA，直到颗粒形成为止)，将湿物质在烘箱中40℃下干燥30分钟，使经干燥的物质通过Fitzmill(Hammer Forward，筛#0040，速度#2500RPM)，称重并测量所需的颗粒外材料，并按以下顺序加入：Vivapur 101、Primerllose/Polyplasone XL-10和SLS，在管式搅拌器中混合3-5分钟，加入硬脂酸镁，在管式搅拌器中混合1分钟，在F-Press中将制剂制片，将目标设为150mg，硬度设为9KPa。

表8bPVP K30-IPA的评估

表8cPVP K30-IPA的评估

包衣配方在下列表8d中给出：

表8d

生成并收集了八种原型制剂的稳定性数据。研究结果详情在下列的表9a(40摄氏度/75RH)和表9b(60摄氏度)中得到证明。制剂1A、1C、2A和2C显示出优异的稳定性结果。

表9a

制剂	总杂质％	挑选
			1A	0.6	√
1B	2.6
			1C	0.47	√
1D	1.0
2A	0.21	√
			2B	1.1
2C	2.5
			2D	3.8

表9b

制剂	总杂质％	挑选
			1A	2.2
1B	2.6
			1C	1.2
1D	2.1
2A	1.6
			2B	2.1
2C	0.26	√
			2D	2.26

进一步评估制剂1A、1C、2A和2C，以测试抗氧化剂的效果。

如表10a和10b所示，通过HPLC方法评估某些原型制剂，来确定DL-α-Tocopherol(维生素E)的含量。分离所用色谱柱具有USP L1填料，4.6x150mm，粒度为3.5微米。该方法使用等度洗脱，其中水和乙腈(97：3v/v)作为流动相，并在294nm处进行UV检测。

表表110a

表110b

进行了进一步分析，来评估5mg规格时辅料的相容性、稳定性和崩解性：Ac-Di-Sol和Polyplasdone XL-10；PVP K-30和Klucel LF以及SLS。此外，评估了规格更高的片剂的稳定性和片剂属性、抗氧化剂的效果(规格为5mg)和多晶型物。选择下表11中提供的制剂A、B、C和D，用于进一步评估。

表11

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经过更多分析，以下制剂(表12)被选为领先候选制剂：

表12

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实施例2

速释制剂

为临床研究使用，以两种剂量规格(5mg和20mg)制备了含有微粉化本发明所述活性成分的盐酸盐的本发明速释制剂。表13提供了5mg和20mg规格片剂的成分构成和量。

表13

USP＝美国药典；NF＝国家处方集

*在过程中蒸发

**化合物1盐酸盐的重量包括API纯度及氯化氢含量的校正因子，使得

化合物1游离碱在5mg和20mg片剂中的重量分别为每片5mg和20mg。

表13中提供的制剂还包含下表14中提供的非活性成分。每种辅料均在适用的最新FDA非活性成分指南(IIG)所列口服施药途径效力范围之内。表15提供了Opadry White03F180004的定量组成。

表114

表115

将上述片剂包装到带有感应密封的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中，并装入1g硅胶干燥剂小罐，并用防儿童开启的聚丙烯螺帽封闭。

实施例3

在中度至重度特应性皮炎患者中评估化合物1(一种SYK/JAK双重抑制剂)的临床活性、安全性和耐受性

实施例3在患有中度至重度特应性皮炎受试者中评估了化合物1的安全性、耐受性和疗效，还评估了化合物1的药代动力学(PK)特征和药效动力学/生物标志物，来获取药物活性的证据。

方法和研究设计：

研究针对患有中度至重度特应性皮炎受试者进行了随机、双盲、安慰剂对照、多中心，连续剂量递增的研究。研究包括筛选期(最多30日)和为期4周的治疗期，以及14天的随访期，最后以结束研究的访问终止。评估了20、40和80mg QD的三个连续群组。每一剂量水平共招募12名受试者，其中9名受试者接受化合物1，3名受试者接受匹配的安慰剂。

共有约36名受试者被随机分配在美国和加拿大的约10个研究地点。安全审查委员会(SRC)审查盲安全数据后，递增剂量。剂量递增继续，直到明确了最大耐受剂量(MTD)为止。若一剂量下，相同器官类别中，与研究药物相关的不良事件导致≥2名受试者(或在任何系统器官类别中≥3名受试者)中断治疗，则认为该剂量超过了最大耐受剂量(MTD)。

紧邻的低的剂量水平被认为是MTD。直到本群组28日治疗期(第29日)结束的所有数据，包括评估在内，均被包括在审查之内。SRC审查盲安全数据，并建议启动下一剂量群组或停止剂量递增。为更好地明确MTD，在先前群组(一个或多个)的临床数据支持下，可以探索更低或中等剂量水平以及计划给药时间表之外的替代给药时间表。在新出现的临床数据的支持下，可以评估更高的剂量水平。

在签署知情同意书后，每位受试者在向其施用研究药物之前的第-30天到第-1天接受筛选评估。在第1天(基线)，将符合条件的受试者随机分组，根据群组和随机时间表进行第1天/基线评估，并接受20、40或80mg化合物1或安慰剂。此次访视中，在给药前和给药后长达8小时(或在选定的地点长达12小时)收集PK/PD样本。第一次施用研究药物之后，在诊所监测受试者2小时。受试者在第2天返回诊所，提供PK和PD样本(给药后24小时)。

在第8天和第29天(治疗的最后一天)收集给药前的PK和PD样本。在第15天，还在给药前和给药后长达8小时收集PK/PD样本，并且受试者在第16天返回来收集PK和PD样本(给药后24小时)。在第8、22和29天以及随访期结束时(第43天)，受试者接受额外的安全性评估。在第1天、第15天和第29天进行疾病评估。

图5是研究设计的图解说明，包括治疗期、安全随访期、开始剂量和受试者数量。在图5所示的研究设计中，每一群组中随机产生了9名活性药物受试者和3名安慰剂受试者。图6是患者统计的图解说明。在图6所示的患者统计中，没有局部或全身性类固醇的使用，并且要求坚持使用(每日一次或每日两次)润肤剂。

诊断和受试者纳入/排除标准：

纳入标准：

1.提供在进行任何与研究相关的程序之前获取的书面知情同意书的能力。

2.年龄≤18岁且≤75岁的男性或女性。

3.根据Hanifin和Rajka标准诊断的慢性AD，且在筛选访视之前已存在至少6个月(信息获自病历或患者病史)。

4.基线访视时，湿疹面积和严重程度指数(EASI)评分≥16。

5.基线访视时，研究者全球评估(IGA)评分≥3。

6.基线访视时，至少10％的体表面积(BSA)有AD。

7.受试者体重指数(BMI)≤35kg/m²。

8.筛选访视前一年内，针对外用皮质类固醇或钙调磷酸酶抑制剂对AD的治疗，具有不充分反应的历史(信息获自病历或患者病史)。

9.基线访视前至少7天，受试者须应用稳定剂量的、经研究人员批准的基本温和润肤剂，每天一次或两次。

10.若受试者具有生殖潜力*且性生活活跃(除非仅与同性伴侣性生活活跃)，受试者须愿意使用医学上有效的节育方法。适当节育的定义是同意从基线(第1天)开始前至少4周、整个研究期间以及研究药物最后一次给药后的4周内，持续使用有效且被接受的避孕方法：

a.对于女性，适当节育方法的定义是：激素避孕药、宫内节育器(IUD)、伴侣输精管结扎或双屏障避孕(即避孕套+子宫帽、避孕套或子宫帽+杀精凝胶或泡沫)；

b.对于男性，适当节育方法的定义是：输精管结扎术、双屏障避孕(即避孕套+子宫帽、避孕套或子宫帽+杀精凝胶或泡沫)或一位伴侣使用激素避孕药或宫内节育器；

*对于女性，更年期定义为24个月没有月经；若有疑问，须在基线访视之前记录确认不具生育潜力的促卵泡激素(确认水平参考实验室参考范围)。根据情况，子宫切除术、双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或双侧输卵管结扎术也须记录在案。

11.具有生殖潜力的女性，筛查时血清妊娠检查须为阴性，在基线(第0天)尿液妊娠检查须为阴性。

12.受试者须愿意并且能够遵守临床访视和与研究相关的程序。

排除标准：

1.经临床诊断，受试者已经感染特应性皮炎。

2.筛选访视中存在以下任何实验数据异常：

a.血红蛋白<11g/dL

b.白细胞(WBC)<3.0x 10³/μL

c.血小板计数<125x 103/μL

d.中性粒细胞<2.50x 10³/μL

e.淋巴细胞<1.2x 10³/μL

f.天冬氨酸转氨酶(AST)/丙氨酸转氨酶(ALT)>1.5倍正常值上限(ULN)

g.总胆红素>ULN(吉尔伯特综合征继发的间接胆红素升高除外)

h.肌酸酐>ULN。

3.经重复评估证实，受试者在筛查之前的最后一个月内患有不受控制的高血压，或筛查时血压收缩压>140mm Hg或舒张压>90mm Hg。

4.-TB检测呈阳性，表明可能感染了结核病，除非有书面证据表明已针对潜伏性结核病进行了完整适当的治疗过程。

5.有潜伏性或活动性结核病史或在八周内暴露于流行病地区。

6.筛查时或筛查访视前三个月内可获得胸片(须能够提供放射学报告)，胸片结果与先前的结核病感染(包括但不限于心尖瘢痕，心尖纤维化或多发钙化性肉芽肿)一致。不包括非干酪样肉芽肿。若无临床迹象或症状表明活动性结核病感染，则不强制进行胸片筛查，除非有潜伏性或活动性结核病史或在过去12个月内暴露于流行病地区。

7.筛查访视时，具有阳性乙型肝炎核心抗原、阳性乙型肝炎表面抗原、阳性丙型肝炎抗体和/或阳性人体免疫缺损病毒。

8.受试者在基线(第1天)之前的1周内使用了羟嗪或苯海拉明。

9.受试者在基线(第1天)之前的1周内使用了含有尿素的外用产品。

10.受试者在基线(第1天)之前的2周内使用了全身性抗生素或基线(第1天)之前的1周内使用了外用抗生素。

11.受试者在基线(第1天)之前的2周内使用了针对特应性皮炎的任何外用药物治疗，包括但不限于外用皮质类固醇、钙调磷酸酶抑制剂、焦油、漂白剂、抗菌剂、医疗设备和漂白剂浴。

12.受试者在基线(第1天)之前4周内使用了可能影响特应性皮炎的全身性治疗(生物制剂除外)(例如，类维生素A、钙调磷酸酶抑制剂、甲氨蝶呤、环孢霉素、羟基尿素[羟基脲]、咪唑硫嘌呤、口服/注射皮质类固醇)。注：如果受试者在基线(第1天)之前至少4周内已经使用稳定剂量的用于稳定医学疾病的鼻内皮质类固醇、含皮质类固醇的眼药水和吸入性皮质类固醇，则可在治疗期间以相同剂量继续使用这些药物。

13.受试者在基线(第1天)之前的12周内或有5个半衰期(以较长项为准)内接受了任何市场上的或试验的生物制剂。

14.受试者目前正在接受非生物试验产品或设备，或在基线(第1天)之前的4周内接受了试验产品或设备。

15.受试者日光曝晒过多，计划前往阳光充足的地区，或者在基线(第1天)之前的4周内使用了人工日光浴，或不愿在研究中将自然和人工的日光曝晒降至最低。当无法避免曝晒时，建议使用防晒产品和防护服装。

16.受试者在基线(第1天)之前4周内已接受减毒活疫苗，或计划在研究期间以及最后一次研究产品施用之后最长4周或5个半衰期(研究产品的)内接受减毒活疫苗，以较长项为准。

17.已知受试者患有免疫缺陷或免疫功能不全。

18.基线访视前5年内有恶性肿瘤病史，但以下情况除外：

a.容许受试者有子宫颈原位癌和皮肤非转移性鳞状或基底细胞癌的完全治疗史。

19.在患者参与本研究期间计划进行重大外科手术。

20.筛查时具有充血性心力衰竭的病史，为纽约心脏协会(NYHA)III级或IV级。

21.筛查时，12导联心电图(ECG)异常，且研究者认为其为临床显著或QTc F≥450毫秒，无论其临床意义如何。可通过一次重复评估来确认心电图异常。对于初次心电图QTcF≥450毫秒的受试者，用两次QTc F评估的平均值来确定资格。

22.过去6个月内有心肌梗塞、血管成形术或在心脏支架置入。

23.需要抗凝剂NSAID(非甾体类抗炎药)的治疗性应用的医学疾病，小剂量阿司匹林不认为是抗凝剂。

24.瘢痕或缝合部位有增生性瘢痕或形成瘢痕疙瘩的历史。

25.吞咽药物困难，或已知吸收不良综合症史。

26.复发性GERD(胃食管反流病)的病史，需要在上个月使用质子泵抑制剂。

27.已知憩室炎病史。

28.不受控制的糖尿病。

29.研究者或主办者的医疗监护人认为可能使患者处于危险之中、干扰研究的参与或干扰研究结果的解释的任何医学或精神疾病。

30.孕妇或哺乳期妇女。

31.已知对化合物1或其辅料过敏。

32.先前的SYK或JAK抑制剂治疗，但未给受试者带来临床受益，或受试者在治疗期间复发。

研究产品、剂量和施用模式：

化合物1口服施用，剂量为20、40和80mg qd。化合物1可用规格为5-mg、20-mg和50-mg的片剂。

研究期限：

每位患者的总治疗期为4周(至第29天)，每位患者的总随访期为14天(至第43天)。

评估标准：

安全性评估：通过不良事件、生命体征、12导联心电图、身体检查和实验室安全评估来评估安全性。

PK变量评估：在允许的数据下，化合物1的以下PK参数是从禁食状态下第一次和第15天给药后的化合物1的浓度-时间数据得出的：Cmax、tmax、AUC0-∞、AUC0-t、AUC0-24、λz、t1/2、CL/F和Vd/F。

疗效变量评估：通过在第1天(基线)至第15天和第29天之间的以下评价来评估初步疗效：IGA、EASI、5-D瘙痒量表、瘙痒数值评分量表、AD所涉％BSA和皮肤微生物分析。

药效动力学/生物标志物参数评估：

1.血清炎症标志物(包括免疫标志物和CRP)相对基线的变化

2.皮肤分子生物标志物(炎症性和屏障)相对于基线的变化

3.细胞标志物(包括炎症性细胞减少)相对于基线的变化

4.皮肤活检中表皮厚度和屏障标志物相对基线的变化。

疗效评估

研究者全球评估

IGA是一种用于临床研究的评估量表，其基于从0(无)至4(严重)的5分制量表来确定AD的严重程度和对治疗的临床反应(18)。筛选时、第1天/基线(给药前)、以及第15、29、43天、或提前终止时，评估IGA评分。

表16:IGA评估量表

5-D瘙痒量表：5-D瘙痒量表是临床试验中使用的验证问卷，其有一页，包含五个问题，用来评估发痒背景的五个维度：程度、持续时间、趋势、障碍和分布(19)。每个问题对应于5个发痒维度中的1个；受试者对过去2周内即“目前”的症状在1到5的等级内进行评价，其中5为受影响最严重。在以下访视中对受试者进行此评估：第1天/基线(给药前)、以及第15、29、43天、或提前终止时。5-D瘙痒量表在图3中给出。

瘙痒数值评分量表:

Pruritus NRS是一个单问题评估工具，用于评估患者在过去12小时内由于AD导致的最严重发痒。患者填写患者记录结果，每天一次。每次访视都要追踪Pruritus NRS的患者依从性。基线访视时对受试者进行每日报告的指导，并在每次临床访视时询问受试者依从性。使用以下提供的量表，受试者每天填写评分量表，直到最后一次研究访视。

湿疹面积和严重程度指数：

湿疹面积和严重程度指数(EASI)是一种经过验证的方法，其用于临床实践和临床试验，以评估AD的严重程度和范围。研究者或指定人员以“0”(无)至“3”(严重)的量表评估AD的四个疾病特性的严重程度。此外，特应性皮炎涉及的面积评估为头部、躯干、上肢、下肢的身体面积百分比，并将其转换为0到6分。在以下访视中对受试者进行此评估：筛选时、第1天/基线(给药前)、以及第15、29、43天、或提前终止时。EASI评估工具在图4中给出。

特应性皮炎涉及的体表面积

评估身体每一主要部分(头、躯干、手臂和腿)的受AD影响的体表面积，并报告体表面积占所有主要身体部分组合的百分比。受试者在下列访视中接受该评估：筛选时、第1天/基线(给药前)、以及第15、29、43天、或提前终止时。

皮肤微生物分析

皮肤微生物样本的收集是一种非侵入性程序，其中一个拭子沿着受湿疹影响最严重的区域的受损表面经过，另一拭子沿着距受损部位5cm以内的皮肤未受损区域经过。从同一受损和未受损区域收集样本，收集时间为第1天/基线(给药前)、以及第29、43天、或提前终止时。

药效动力学和探索性生物标志物的评估

探索性标志物的评估

皮肤活检：

对于每位受试者，在本研究中最多收集四次皮肤活检。在第一日收集两个穿孔活检样本(一个来自受损皮肤，另一个来自未受损皮肤)，在第15天(受试者可选)和第29天，从同一受损皮肤处(之前活检伤痕的外侧)收集一个穿孔活检。

其他生物标志物：

评估一组生物标志物，以确定化合物1对疾病过程的影响。这些生物标志物可包括(但不限于)：

·血清细胞因子和炎症性标志物

·皮肤分子生物标志物(炎症性和屏障)

·循环和组织驻留细胞表型

·皮肤活检中表皮厚度和屏障标志物

·与自体免疫或炎症性疾病相关的其他生物标志物。

结果：

图7A是表示随时间(第1日至第29日)变化，服用安慰剂和剂量为20mg、40mg和80mg的化合物1的受试者中达到EASI50的百分比图表。图7B是表示随时间(第1日至第29日)变化，服用安慰剂和剂量为20mg、40mg和80mg的化合物1的受试者中达到EASI75的百分比图表。三位受试者达到EASI90，两位受试者获得100％清除率。图8A-8C是表示使用安慰剂和剂量为20mg、40mg和80mg的化合物1四周后，EASI、IGA&BSA的改进的图表。图8A是表示针对安慰剂和剂量为20mg、40mg和80mg的化合物1，EASI(下降)的％CFB(基线变化百分比)的图表。图8B是表示针对安慰剂和剂量为20mg、40mg和80mg的化合物1，BSA(体表面积)(下降)的％CFB的图表。图8C是表示针对安慰剂和剂量为20mg、40mg和80mg的化合物1，IGA0-1(研究者全球评估)的％CFB的图表。图9是表示针对剂量为20mg、40mg和80mg的化合物1，第15日血药浓度的图表。图9显示了剂量依赖性C_max和AUC、快速口服吸收(T_max2-4小时)和中等消除、10-14hrs的T_1/2、低个体间和个体内的变化性。图10显示化合物1、托法替尼、乌帕替尼、巴瑞克替尼对JAK和Syk激酶活性的抑制的表。图10中，在生物化学激酶检验中，使用纯化的部分或全长酶确定IC50值。图11是显示化合物1对各种细胞因子刺激的T细胞中JAK/STAT通路的抑制的表。如图11所示，化合物1显示对在各种细胞因子刺激的T细胞(原发)中的JAK/STAT通路的强劲抑制。

图12是显示化合物1对角质细胞中IL17介导的CCL20释放的抑制的表。如图12所示，与福他替尼和托法替尼不同，化合物1抑制人类角质细胞中的IL-17-SYK介导的CCL20释放，水平与IL17中和抗体类似(*p<0.05；***p<0.001与IL17+DMSO对照相比(单向方差分析和Dunnett多重比较检验)，％为从IL17+DMSO对照下降的百分比)。图12中，每个条形代表单个供体的3次重复(n＝3)的平均值和SEM。图13是针对安慰剂和剂量为20mg、40mg和80mg的化合物1，瘙痒(NRS)的平均每周变化的图表。如图13中所示，化合物1显示出瘙痒的提早下降。

图14A-C是显示针对剂量为20mg、40mg和80mg的化合物1，早在第15天就观察到的表皮增生和细胞浸润中的改进的图表。图14A是针对剂量为20mg、40mg和80mg的化合物1，显示皮肤厚度改善的图表。早在第15天就可观察到总皮肤厚度的下降。图14B是针对剂量为20mg、40mg和80mg的化合物1，显示CD3+细胞的改善的图表。使用40和80mg化合物1，在第29日降低了T细胞至皮肤所有层的浸润。图14C是针对剂量为20mg、40mg和80mg的化合物1，显示CD11c+细胞的改善的图表。使用40和80mg化合物1，早在第15日就降低了髓样DC至皮肤所有层的浸润。图15是如实施例3所示，显示治疗中出现的不良事件(TEAE)的表。

结论：

化合物1在中度至重度AD患者中，显示出明显的疗效。化合物1可迅速改善症状，最早在使用化合物1治疗的第二天，就观察到报告发痒患者的明显减少。化合物1在中度至重度AD患者中的耐受性良好。每天一次化合物1展现出可预测的药代动力学，这由剂量依赖性的暴露、最低个体变化性和累积物证明。化合物1的治疗下调炎症性通路，早在第15天就显示出表皮增生和细胞浸润中的改进。

最常见的不良事件是头痛和恶心，其主要在第1天与禁食关联时被报告，安慰剂患者中也有报告。没有发生严重的感染或血栓栓塞事件。除了无症状的CPK轻度至中度短暂升高外，未观察到化学实验室参数的临床显着变化。没有观察到脂质特征的变化。没有观察到血液实验室参数的临床显着变化，包括血小板、中性粒细胞和淋巴细胞。在4周后，化合物1治疗组中的受试者，20、40和80毫克群组分别显示快速的起效时间和EASI50剂量相关性下降29％、100％和88％以及EASI75剂量相关性下降0％、63％和50％。基线EASI评分分别为29.0、21.3和29.0。第4周，20、40和80毫克群组的EASI和瘙痒数字评分量表(NRS)分别平均下降21％、79％和70％以及15％、47％和71％。80mg群组中，最早在第2天就观察到发痒的减少(约45％)，IGA评估中，40和80mg群组中也观察到了改善(高达38％的0-1达到率)。这些临床改善还与皮肤生物标志物(细胞浸润、免疫和增生标志物)的逆转关联，特别是中剂量和高剂量时。

实施例3的摘要：

背景：Th2和Th22细胞因子通路的调节失常与特应性皮炎(AD)的发病机理有关。化合物1是一种新型的JAK和SYK信号传导(包括Tyk2)口服抑制剂，其可减少Th2和Th22细胞因子的产生。Syk还调节角质细胞和角质细胞分化中的IL17R信号传导。目标：在1b期的随机、双盲、安慰剂对照研究(NCT03139981)中，针对中度至重度AD患者，评估化合物1的疗效、安全性和药理学。

方法：患者以1∶3的比例随机分配至安慰剂或20、40或80mg的化合物1组，每日一次，共4周施用(n＝36)。纳入标准为，基线访视时，湿疹面积和严重程度指数(EASI)≥16，体表面积(BSA)所涉区域≥10％，研究者全球评估(IGA)≥3。研究目标包括安全性/耐受性，疗效和药代动力学测量。在研究之前或期间，不允许同时施用外用皮质类固醇或其他免疫抑制剂。

结果：在所有剂量水平下，化合物1都很耐受。最常见的不良事件是短暂的、轻度头痛和恶心，主要限于给药的第1天。在4周后，化合物1治疗组中的受试者，20、40和80毫克群组分别显示快速的起效时间和EASI50剂量相关性下降29％、100％和88％以及EASI75剂量相关性下降0％、63％和50％。基线EASI评分分别为29.0、21.3和29.0。第4周，20、40和80毫克群组的EASI和瘙痒数字评分量表(NRS)分别平均下降21％、79％和70％以及15％、47％和71％。80mg群组中，最早在第2天就观察到发痒的减少(约45％)，IGA评估中，40和80mg群组中也观察到了改善(高达38％的0-1达到率)。这些临床改善还与皮肤生物标志物(细胞浸润、免疫和增生标志物)的逆转关联，特别是中剂量和高剂量时。

结论：本临床报告涉及中度至重度AD口服JAK/SYK抑制剂化合物1的安全性、疗效和对病理性受损皮肤表型的影响。化合物1的耐受性非常好，并在4周后展现出瘙痒的早期改善以及强劲的EASI活性，并伴随炎症皮肤生物标志物的逆转。

实施例4

在非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者中化合物1(一种SYK/JAK双重抑制剂)的临床活性、安全性和耐受性包含2-(1-(4-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈的本发明制剂构成了脾酪氨酸激酶(SYK)和Janus激酶(JAK)的强效抑制剂。临床前研究表明，制剂针对SYK和JAK的nM IC50较低，制剂可减少依鲁替尼抗性细胞系中的增殖，并压制在NHL和其他恶性血液病的啮齿动物异种移植模型中的肿瘤生长。

方法：在患有实体瘤和恶性血液病的患者中进行的1/2期临床试验(NCT02440685)，该试验评估本发明制剂的递增口服剂量，分别为10、20、30、40、50、75和100mg BID，以及80和120mg QD mg。1期允许患有实体瘤或恶性血液病的患者；2期仅允许患有弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)或套细胞淋巴瘤(MCL)的患者。终点包括安全性、耐受性、药代动力学、炎症的血清标志物以及使用RECIST或Lugano分类系统的反应。

结果：38位患者以10mg-100mg BID以及80-120mg QD的剂量入组DLT期。所有患者均有过多次(范围：2-8)前线治疗。本发明制剂耐受性良好。在这些剂量水平上，没有报告剂量限制性不良事件。大多数与药物相关的不良事件为Gr 1/2(例如头痛、疲劳)。稳态全身暴露为高(40mg BID时的C_max、AUC(0-12h)和T_1/2分别为0.7μM、6.3μM.h和18h)。还在80mg QD观察到高全身暴露。所有剂量都观察到CRP、IL-18、MIP1β、VCAM-1、TNFR2的强劲下降。观察到FL患者(Lugano，6次前线治疗)中3个月时目标受损减少了约50％；还观察到治疗2个月后(Lugano，2次前线治疗)，外周T细胞淋巴瘤患者的疾病稳定、瘙痒减少。两类淋巴瘤患者继续使用本发明制剂进行治疗。已在两名最近入组的患者中观察到制剂诱导的淋巴细胞增多，提示再迁移化。患者人数继续累积。图16A-16G提供本发明制剂的临床活性、安全和耐受性数据。

结论：本发明制剂安全且耐受性良好。针对NHL患者的疗效，观察到了令人鼓舞的初步证据。尚未达到MTD，且剂量递增仍在继续。

虽然已经从某些实施方式的角度论述了本发明，但应当理解，本发明不限于此。本发明通过实施例的方式解释了实施方式，还可采用诸多修改、改变和其他实施方式，仍在本发明的范围之内。

Claims (38)

1.一种药物制剂，所述药物制剂包含颗粒，其中所述颗粒包含：

(i)微粉化化合物2-(1-(4-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈，或其药学上可接受的盐，其中所述微粉化化合物具有约1.675的粒度分布(D(0.1))；

(ii)羟丙基纤维素；和

(iii)交联羧甲基纤维素钠；

其中所述颗粒的粒度小于约20微米。

2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，其中所述颗粒进一步包含一种或多种抗氧化剂。

3.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于，其中所述一种或多种抗氧化剂包含维生素E或丁基羟基甲苯中的至少一项。

4.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，其中所述一种或多种抗氧化剂为维生素E。

5.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，其中所述颗粒进一步包含一种或多种填充剂。

6.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于，其中所述一种或多种填充剂包含乳糖一水合物。

7.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述颗粒的异丙醇含量小于约5000ppm。

8.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述颗粒压缩至片剂内。

9.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，还包含一种或多种颗粒外成分。

10.根据权利要求9所述的药物制剂，其特征在于，所述颗粒外成分包含一种或多种制片填充剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂和/或一种或多种表面活性剂。

11.根据权利要求10所述的药物制剂，其特征在于，所述一种或多种制片填充剂包含微晶纤维素，所述一种或多种崩解剂包含交联羧甲基纤维素钠，所述一种或多种表面活性剂包含月桂基硫酸钠，且所述一种或多种润滑剂包含硬脂酸镁。

12.根据权利要求11所述的药物制剂，其特征在于，所述颗粒和所述颗粒外成分压缩至片剂内。

13.根据权利要求12所述的药物制剂，其特征在于，所述颗粒的异丙醇含量小于约5000ppm。

14.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包含约20mg至约80mg之间的所述化合物。

15.根据权利要求14所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包含约20mg、约40mg或约80mg的所述化合物。

16.根据权利要求12所述的药物制剂，其特征在于，所述片剂的硬度为约7-9kP，在37℃下的0.1N HCl、pH 6.8和50mM磷酸盐缓冲液中的崩解时间低于约5分钟。

17.根据权利要求12所述的药物制剂，其特征在于，所述片剂包含包衣。

18.根据权利要求17所述的药物制剂，其特征在于，所述包衣包含羟丙基纤维素、二氧化钛、滑石粉和聚乙二醇。

19.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述化合物为2-(1-(4-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈盐酸盐。

20.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，其中所述颗粒包含：

(i)20mg至80mg微粉化化合物2-(1-(4-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈，或其药学上可接受的盐，其中所述微粉化化合物具有约1.675的粒度分布(D(0.1))；

(ii)羟丙基纤维素；

(iii)1mg至20mg交联羧甲基纤维素钠；

(iv)75mg至900mg乳糖一水合物；和

(v)0.1mg至5mg维生素E，

其中所述颗粒的粒度小于约20微米；并且

其中所述药物制剂还包含颗粒外成分，其中所述颗粒外成分包含：

(vi)微晶纤维素；

(vii)交联羧甲基纤维素钠；

(viii)1mg至10mg硬脂酸镁；和

(ix)1mg至10mg月桂基硫酸钠。

21.根据权利要求20所述的药物制剂，其特征在于，其中所述颗粒是通过异丙醇用作造粒溶剂制备的。

22.根据权利要求20所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂是通过包括以下的方法制备的：

(a)混合颗粒成分，所述颗粒成分包含：2-(1-(4-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈，或其药学上可接受的盐；所述交联羧甲基纤维素钠；所述乳糖一水合物和所述维生素E；

(b)在颗粒化混合的颗粒成分的同时，添加所述羟丙基纤维素溶于异丙醇的溶液，直至形成颗粒；

(c)干燥和研磨颗粒以制成微粉化颗粒；

(d)混合所述微粉化颗粒与所述颗粒外成分；以及

(e)压缩所述微粉化颗粒和所述颗粒外成分至片剂内。

23.一种试剂盒，所述试剂盒包含一种或多种剂型和说明书，所述剂型用于治疗以Syk/JAK通路调节失常为特征的一种或多种疾病，所述说明书用于说明将所述剂型施用给受试者，其特征在于，所述剂型包含颗粒，其中：所述颗粒包含：

(i)20mg至80mg微粉化化合物2-(1-(4-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈，或其药学上可接受的盐，所述微粉化化合物具有约1.675的粒度分布(D(0.1))；

(ii)羟丙基纤维素；和

(iii)交联羧甲基纤维素钠；

其中所述颗粒的粒度小于约20微米。

24.根据权利要求23所述的试剂盒，其特征在于，所述疾病为癌症。

25.根据权利要求23所述的试剂盒，其特征在于，所述疾病为炎症性失调。

26.根据权利要求25所述的试剂盒，其特征在于，所述炎症性失调为特应性皮炎。

27.根据权利要求23所述的试剂盒，其特征在于，所述疾病选自特应性皮炎、斑秃、手足湿疹、化脓性汗腺炎、寻常性天疱疮、银屑病、皮肤狼疮、白癜风、炎症性肠病、类风湿性关节炎、哮喘、过敏性鼻炎、系统性红斑狼疮(SLE)、银屑病关节炎和多发性硬化症。

28.根据权利要求27所述的试剂盒，其特征在于，所述疾病为手足湿疹。

29.根据权利要求23所述的试剂盒，其特征在于，所述药物制剂包含约20mg至约80mg的所述化合物。

30.根据权利要求23所述的试剂盒，其特征在于，所述化合物为2-(1-(4-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈盐酸盐。

31.颗粒用于制备药物制剂的用途，所述药物制剂用于治疗受试者的与Syk/JAK通路调节失常有关的疾病或失调，其中所述颗粒包含：

(i)20mg至80mg微粉化化合物2-(1-(4-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈，或其药学上可接受的盐，所述微粉化化合物具有约1.675的粒度分布(D(0.1))；

(ii)羟丙基纤维素；和

(iii)交联羧甲基纤维素钠；

其中所述颗粒的粒度小于约20微米。

32.根据权利要求31所述的用途，其特征在于，所述疾病为癌症。

33.根据权利要求31所述的用途，其特征在于，所述疾病为炎症性失调。

34.根据权利要求33所述的用途，其特征在于，所述炎症性失调为特应性皮炎。

35.根据权利要求31所述的用途，其特征在于，所述疾病选自特应性皮炎、斑秃、手足湿疹、化脓性汗腺炎、寻常性天疱疮、银屑病、皮肤狼疮、白癜风、炎症性肠病、类风湿性关节炎、哮喘，过敏性鼻炎、系统性红斑狼疮(SLE)、银屑病关节炎和多发性硬化症。

36.根据权利要求35所述的用途，其特征在于，所述疾病为手足湿疹。

37.根据权利要求31所述的用途，其特征在于，所述药物制剂包含约20mg至约80mg的所述化合物。

38.根据权利要求31所述的用途，其特征在于，所述化合物为2-(1-(4-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氧-5,6-二氢嘧啶并[4,5-d]哒嗪-2-基)哌啶-4-基)乙腈盐酸盐。