CN115916161A - 阿卡拉布替尼马来酸盐剂型 - Google Patents
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Abstract
本公开总体上涉及：(a)包含阿卡拉布替尼马来酸盐的固体药物剂型；(b)使用这样的药物剂型治疗B细胞恶性肿瘤和/或其他病症的方法；(c)包含这样的药物剂型和任选的含有另一种治疗剂的第二药物剂型的试剂盒；(d)用于制备这样的药物剂型的方法；以及(e)通过这样的方法制备的药物剂型。
Description
技术领域
本公开总体上涉及：(a)包含阿卡拉布替尼马来酸盐(acalabrutinib maleate)的固体药物剂型；(b)使用这样的药物剂型治疗B细胞恶性肿瘤和/或其他病症的方法；(c)包含这样的药物剂型和任选的含有另一种治疗剂的第二药物剂型的试剂盒；(d)用于制备这样的药物剂型的方法；以及(e)通过这样的方法制备的药物剂型。
背景技术
阿卡拉布替尼是一种选择性共价布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton Tyrosine Kinase，“BTK”)抑制剂。它是药品
中的活性药物成分，已在几个国家(包括美国、加拿大和澳大利亚)批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤。
作为胶囊剂型销售，其含有100mg结晶阿卡拉布替尼游离碱(特别是A型无水物)。国际公开WO 2017/002095报道了阿卡拉布替尼的A型无水物、另外的结晶阿卡拉布替尼游离碱形式和结晶阿卡拉布替尼盐形式，包括例如柠檬酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐、马来酸盐、草酸盐、磷酸盐、硫酸盐和L-酒石酸盐。
的处方信息建议避免与减胃酸剂共同施用，因为这样的药剂可降低阿卡拉布替尼的血浆浓度。因此，需要在与阿卡拉布替尼剂型共同施用时降低减胃酸剂对阿卡拉布替尼血浆浓度的潜在影响的阿卡拉布替尼药物剂型。
发明内容
在一个方面，本公开涉及包含约75mg至约125mg(游离碱当量)阿卡拉布替尼马来酸盐和至少一种药学上可接受的赋形剂用于向人口服施用的固体药物剂型，其中该剂型满足以下条件：
至少约75％的阿卡拉布替尼马来酸盐在约30分钟内溶解，如使用USP溶解装置2(桨式装置)、900mL溶解体积、0.1N盐酸溶解介质和桨叶转速为50RPM进行的体外溶解测试中所测定的；以及
至少约75％的阿卡拉布替尼马来酸盐在约60分钟内溶解，如使用USP溶解装置2(桨式装置)、900mL溶解体积、5mM磷酸盐pH6.8溶解介质和桨叶转速为75RPM进行的体外溶解测试中所测定的。
在进一步的方面，固体药物剂型包含约75mg至约100mg(游离碱当量)的阿卡拉布替尼马来酸盐。在更进一步的方面，阿卡拉布替尼马来酸盐作为阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物存在，例如结晶阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物形式A。
另一方面，本公开涉及上述固体药物剂型，其中在合适的包装中在40℃和75％相对湿度下储存六个月后，阿卡拉布替尼马来酸盐在5mM磷酸盐pH 6.8溶解介质中的溶解速率比其初始溶解速率降低不超过20％。
在另一方面，本公开涉及一种或多种上述固体药物剂型，其中在合适的包装中在40℃和75％相对湿度下储存六个月后，剂型中存在的阿卡拉布替尼马来酸盐不超过约5％(w/w)降解。
在另一方面，本公开涉及一种或多种上述固体药物剂型，其中当口服施用给未施用减胃酸剂的禁食人受试者时，该剂型生物等效于100mg 
胶囊，其中当该剂型的相对平均Cmax、AUC(0-t)、和AUC(0-∞)的置信区间相对于100mg 
胶囊在80％到125％之内时，该剂型是生物等效的。
另一方面，本公开涉及一种或多种上述固体药物剂型，其中该剂型在每日两次施用给禁食人受试者群体时，满足阿卡拉布替尼的以下一种或多种药代动力学条件：
人受试者群体中的平均Cmax值为约400ng/mL至约900ng/mL；
人受试者群体中的平均AUC(0-24)值为约350ng·hr/mL至约1900ng·hr/mL；和/或
人受试者群体中的平均AUC(0-∞)值为约350ng·hr/mL至约1900ng·hr/mL。
在另一方面，本公开涉及一种或多种上述固体药物剂型，其中该剂型在每日两次施用给人受试者时，在外周血单个核细胞中提供至少约90％的中值稳态布鲁顿酪氨酸激酶占用。
在另一方面，本公开涉及一种或多种上述固体药物剂型，其中该剂型包含：
阿卡拉布替尼马来酸盐，其量为按该剂型的重量计约15％至约55％；
至少一种稀释剂，其量为按该剂型的重量计约10％至约70％；
至少一种崩解剂，其量为按该剂型的重量计约0.5％至约15％；以及
至少一种润滑剂，其量为按该剂型的重量计约0.25％至约4％；并且
其中各个量的总和等于该剂型总重量的100％。
在另一方面，本公开涉及一种或多种上述固体药物剂型，其中该剂型包含：
阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物，其量为按该剂型的重量计约30％至约35％(游离碱当量)；
甘露醇，其量为按该剂型的重量计约30％至约35％；
微晶纤维素，其量为按该剂型的重量计约25％至约30％；
羟丙基纤维素，其量为按该剂型的重量计约3％至约7％；以及
硬脂酰富马酸钠，其量为按该剂型的重量计约1％至约4％；并且
其中各个量的总和等于该剂型总重量的100％。
附图说明
图1是结晶阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物形式A的代表性XRPD衍射图。
图2显示了阿卡拉布替尼的磷酸盐、草酸盐和马来酸盐在模拟胃液/FaSSIF-V2介质中的溶解谱。
图3显示了阿卡拉布替尼的磷酸盐、草酸盐和马来酸盐在去离子水/FaSSIF-V2介质中的溶解谱。
图4是阿卡拉布替尼磷酸盐的动态蒸汽吸附图。
图5是阿卡拉布替尼磷酸盐的热重分析图。
图6是阿卡拉布替尼磷酸盐的XRPD衍射图。
图7是阿卡拉布替尼草酸盐的热重分析图。
图8是阿卡拉布替尼草酸盐的动态蒸汽吸附图。
图9A是阿卡拉布替尼马来酸盐的热重分析图。
图9B是在一组可替代条件下进行的阿卡拉布替尼马来酸盐的热重分析图。
图10A是阿卡拉布替尼马来酸盐的第一样品的动态蒸汽吸附图。
图10B是阿卡拉布替尼马来酸盐的第二更高质量样品的动态蒸汽吸附图。
图11显示了微粉化和未研磨的阿卡拉布替尼马来酸盐在模拟胃液/FaSSIF-V2介质中的溶解谱。
图12显示了微粉化和未研磨的阿卡拉布替尼马来酸盐在去离子水/FaSSIF-V2介质中的溶解谱。
图13显示了阿卡拉布替尼马来酸盐和阿卡拉布替尼游离碱在各种缓冲溶液中的溶解度相比于最终pH值。
图14显示了从阿卡拉布替尼马来酸盐片剂T16、T17和T18以及阿卡拉布替尼游离碱胶囊C1在漏槽条件下的低pH测试获得的溶解谱。
图15显示了从阿卡拉布替尼马来酸盐片剂T16、T17和T18在漏槽条件下的中性pH低离子强度测试获得的溶解谱。
图16显示了从阿卡拉布替尼马来酸盐片剂T13和阿卡拉布替尼游离碱胶囊C2的中性pH高离子强度测试获得的溶解谱。
图17显示了从无缓冲容量的中性介质(即，条件类似于质子泵抑制剂治疗的胃)获得的阿卡拉布替尼马来酸盐片剂T1和阿卡拉布替尼游离碱胶囊C1的溶解谱。
图18显示了从无缓冲容量的中性介质中获得的阿卡拉布替尼马来酸盐片剂T13和阿卡拉布替尼游离碱胶囊C1的溶解谱。
图19显示了阿卡拉布替尼马来酸盐片剂T19在pH变化条件下的溶解谱。
图20显示了阿卡拉布替尼马来酸盐片剂T19和阿卡拉布替尼游离碱胶囊C3在pH变化条件下的溶解谱。
图21是当在与酸性胃室相关的胃条件下和也在与质子泵抑制剂或减酸剂联合给药相关的胃条件下在TIM-1系统中评估时，阿卡拉布替尼马来酸盐片剂T19和阿卡拉布替尼游离碱胶囊C2的阿卡拉布替尼累积可用分数(％)相比于时间(分钟)的图。
图22显示了阿卡拉布替尼马来酸盐片剂T10(D(v,0.9)≈150μm)、T11(D(v,0.9)≈16μm)、T13(D(v,0.9)≈500μm)和T15(D(v,0.9)≈70μm)的粒度分布。
图23显示了阿卡拉布替尼马来酸盐片剂T10、T11、T13和T15(26重量％的载药量)在5mM磷酸钠缓冲介质中的溶解谱。
图24显示了阿卡拉布替尼马来酸盐片剂T9、T2和T14(43重量％的载药量)在5mM磷酸钠缓冲介质中的溶解谱。
图25报告了在狗模型中进行的体内研究的结果，以测量与奥美拉唑共同施用时阿卡拉布替尼游离碱和阿卡拉布替尼马来酸盐的AUC(0-24)值。
图26显示了崩解剂和阿卡拉布替尼马来酸盐(1:5比例)的几种二元混合物在去离子水介质中的溶解谱。
图27显示了润滑剂和阿卡拉布替尼马来酸盐(1:15比例)的几种二元混合物在去离子水介质中的溶解谱。
图28显示了片芯T2和T3在去离子水介质中的溶解谱。
图29显示了片芯T6和T8在去离子水介质中的溶解谱。
图30显示了片芯T4和T5在去离子水介质中的溶解谱。
图31提供了制备实例4的阿卡拉布替尼马来酸盐片剂T21的过程的示意图。
具体实施方式
I.定义
除非另外定义，本文所使用的所有技术和科学术语具有与本方面所属领域的技术人员通常所理解的相同的意义。
当范围用于描述例如量时，旨在包括范围和具体实施例的所有组合和子组合。
单数形式“一个/一种(a/an)”以及“该(the)”包括复数指示物，除非上下文另外明确指明。
当提及数字或数值范围时使用术语“约”意味着所提及的数字或数值范围是实验可变性内(或统计实验误差内)的近似值，因此数字或数值范围可以变化。该变化通常为所述数字或数值范围的0％至15％，优选为0％至10％，更优选为0％至5％。在很多情况下，术语“约”可以包括四舍五入成最接近有效数字的数字。
术语“阿卡拉布替尼”是指化合物4-{8-氨基-3-[(2S)-1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺的国际非专有名称(INN)，其化学结构如下：
国际公开WO 2013/010868公开了阿卡拉布替尼(实例6)并描述了阿卡拉布替尼的合成。国际公开WO 2020/043787进一步描述了阿卡拉布替尼的合成。国际公开WO 2013/010868和国际公开WO 2020/043787各自通过引用整体并入。
术语“阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物”是指结晶阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物，包括阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物的结晶形式A。国际公开号WO 2017/002095的实例6.2描述了阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物的结晶形式A的制备。国际公开号WO 2017/002095通过引用整体并入。阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物形式A也可以通过替代命名法阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物形式1提及。除非另有说明，本公开中对阿卡拉布替尼、阿卡拉布替尼马来酸盐或阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物的量的任何提及均基于阿卡拉布替尼游离碱当量。例如，100mg是指100mg的阿卡拉布替尼游离碱或当量的阿卡拉布替尼马来酸盐或阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物。
术语“ACP-5862”是指化合物4-[8-氨基-3-[4-(丁-2-炔酰基氨基)丁酰基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-N-吡啶-2-基苯甲酰胺，其化学结构如下：
ACP-5862是阿卡拉布替尼的活性代谢物。
术语“AUC(0-24)”是指从时间0(给药时间)到给药后24小时的血浆浓度-时间曲线下面积，如通过线性梯形法计算。
术语“AUC(0-∞)”是指从时间0(给药时间)到无穷大(∞)的血浆浓度-时间曲线下面积，如通过线性梯形法计算。
术语“BID”是指每天二次(bis in die)、每天两次(twice a day)或一天两次(twice daily)。
术语“Cmax”是指在整个采样期间观察到的最大血浆浓度。
术语“共同施用”、“与……组合”和“组合”可以指两种或更多种治疗剂的施用。在一个方面，“组合”可以指同时施用(例如，两种药剂以分开的剂型施用，但基本上同时施用)。在本发明的另一方面，“组合”可以指顺序施用(例如，其中施用第一药剂，随后延迟，接着施用第二或另外的药剂)。在顺序施用的情况下，延迟施用靠面的组分既不能太长也不能太短，以免失去组合的益处。
除非上下文另外要求，否则术语“包含(comprise、comprises和comprising)”是在明确理解的基础上使用的，它们都是包含地解释而不是排他地解释，并且申请人希望在解释本专利(包括以下权利要求)时对那些词语中的每一个都进行解释。
应用于阿卡拉布替尼、阿卡拉布替尼马来酸盐或阿卡拉布替尼单水合物的术语“结晶”是指固态形式，其中分子排列形成可区分的晶格，其(i)包含可区分的晶胞，和(ii)当受到X射线辐射时产生衍射峰。
术语“结晶纯度”是指通过X射线粉末衍射分析方法测定的阿卡拉布替尼、阿卡拉布替尼马来酸盐或阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物关于特定结晶形式的结晶纯度。
本申请通篇使用的术语“结晶”可以指结晶和/或重结晶，这取决于与阿卡拉布替尼、阿卡拉布替尼马来酸盐或阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物的制备相关的适用情况。
本申请中使用的术语“D(0.1)”和“D(v,0.1)”表示样品中材料总体积的10％具有通过激光衍射确定的低于规定值的粒度直径。
本申请中使用的术语“D(0.5)”和“D(v,0.5)”表示样品中材料总体积的50％具有通过激光衍射确定的低于规定值的粒度直径。
本申请中使用的术语“D(0.9)”和“D(v,0.9)”表示样品中材料总体积的90％具有通过激光衍射确定的低于规定值的粒度直径。
术语“药学上可接受的”(例如在“药学上可接受的稀释剂”或“药学上可接受的崩解剂”的叙述中)是指与施用于受试者相容的材料，例如，该材料不会引起不期望的生物效应。药学上可接受的赋形剂的实例描述于“Handbook of Pharmaceutical Excipients[药用赋形剂手册]”，Rowe等人编辑(Pharmaceutical Press[制药出版社]，第7版，2012)。
“药学上可接受的载剂”或“药学上可接受的赋形剂”旨在包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂以及惰性成分。除非任何常规药学上可接受的载剂或药学上可接受的赋形剂与阿卡拉布替尼、阿卡拉布替尼马来酸盐或阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物不相容，否则考虑其在本发明的治疗组合物中的用途。
术语“Q”是指样品中活性物质在规定时间内溶解的量(Q)，表示为样品中活性物质总量的百分比。
术语“QD”是指每天一次(quaque die)、每日一次(once a day)或一天一次(oncedaily)。
术语“Tmax”是指观察到的最大血浆浓度(Cmax)的时间。
术语“治疗(treat，treating和treatment)”是指改善、抑制、根除、降低病症的严重性、降低病症的发生频率、降低病症的风险或延迟病症的发作。
下表1中列出的缩写具有该表中指出的含义。
表1
II.固体剂型
本公开部分涉及包含阿卡拉布替尼马来酸盐，特别是结晶阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物的固体药物剂型。根据生物药剂学分类系统(“BCS”)，阿卡拉布替尼是BCS II类药物物质，这意味着它在胃肠道中具有良好的渗透性但溶解度低。参见Pepin,X.J.H.,等人,“Bridging in vitro dissolution and in vivo exposure for acalabrutinib[桥联阿卡拉布替尼的体外溶解和体内暴露].第II部分.A mechanistic PBPK model for IRformulation comparison,proton pump inhibitor drug interactions,andadministration with acidic juices[用于IR配制品比较、质子泵抑制剂药物相互作用和酸汁施用的机械PBPK模型]”European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics[欧洲药剂学和生物药剂学杂志]142:435-448(2019)。BCS II类药物物质(包括阿卡拉布替尼)的生物利用度通常受其溶解速率和/或溶剂化作用的限制。此外，阿卡拉布替尼游离碱表现出pH依赖性溶解度，随着pH增加至最大碱性pKa(即，大约pH 6，其中阿卡拉布替尼大部分未电离)，溶解度降低。增加服用
的受试者(例如，在同时服用质子泵抑制剂或其他减胃酸剂的受试者中)的胃pH可以降低阿卡替尼在胃中的溶解度，并潜在导致生物利用度降低和/或阿卡拉布替尼药代动力学的更大的受试者内和受试者间变化性。本公开涉及意外发现，如下所述的含有阿卡拉布替尼马来酸盐的固体药物剂型具有可接受的物理和药理学特性(例如、溶解度、稳定性、可制造性、药代动力学等)并且，虽然在正常酸性胃条件下与当前出售的
胶囊剂型基本生物等效，但在更广泛的胃pH条件下，阿卡拉布替尼的药代动力学变化性较小。这些固体剂型为治疗包括B细胞恶性肿瘤(例如慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤)在内的病症提供了另外的治疗选择。
在一些实施例中，本公开部分涉及包含约75mg至约125mg(游离碱当量)阿卡拉布替尼马来酸盐和至少一种药学上可接受的赋形剂用于向人口服施用的固体药物剂型，其中该剂型满足以下条件：
至少约75％的阿卡拉布替尼马来酸盐在约30分钟内溶解，如使用USP溶解装置2(桨式装置)、900mL溶解体积、0.1N盐酸溶解介质和桨叶转速为50RPM进行的体外溶解测试中所测定的；以及
至少约75％的阿卡拉布替尼马来酸盐在约60分钟内溶解，如使用USP溶解装置2(桨式装置)、900mL溶解体积、5mM磷酸盐pH6.8溶解介质和桨叶转速为75RPM进行的体外溶解测试中所测定的。
0.1N盐酸溶解介质被认为是禁食胃的代表，而5mM磷酸盐pH6.8溶解被认为是用减胃酸剂治疗的胃的最坏情况的代表。在一个方面，该剂型满足以下条件：
至少约75％的阿卡拉布替尼马来酸盐在约20分钟内溶解，如使用USP溶解装置2(桨式装置)、900mL溶解体积、0.1N盐酸溶解介质和桨叶转速为50RPM进行的体外溶解测试中所测定的；以及
至少约75％的阿卡拉布替尼马来酸盐在约45分钟内溶解，如使用USP溶解装置2(桨式装置)、900mL溶解体积、5mM磷酸盐pH6.8溶解介质和桨叶转速为75RPM进行的体外溶解测试中所测定的。
在另一个方面，该剂型满足以下条件：
至少约80％的阿卡拉布替尼马来酸盐在约20分钟内溶解，如使用USP溶解装置2(桨式装置)、900mL溶解体积、0.1N盐酸溶解介质和桨叶转速为50RPM进行的体外溶解测试中所测定的；以及
至少约80％的阿卡拉布替尼马来酸盐在约30分钟内溶解，如使用USP溶解装置2(桨式装置)、900mL溶解体积、5mM磷酸盐pH6.8溶解介质和桨叶转速为75RPM进行的体外溶解测试中所测定的。
在另一个方面，该剂型满足以下条件：
至少约80％的阿卡拉布替尼马来酸盐在约15分钟内溶解，如使用USP溶解装置2(桨式装置)、900mL溶解体积、0.1N盐酸溶解介质和桨叶转速为50RPM进行的体外溶解测试中所测定的；以及
至少约80％的阿卡拉布替尼马来酸盐在约20分钟内溶解，如使用USP溶解装置2(桨式装置)、900mL溶解体积、5mM磷酸盐pH6.8溶解介质和桨叶转速为75RPM进行的体外溶解测试中所测定的。
在一些实施例中，本公开的固体药物剂型包含约75mg至约125mg的阿卡拉布替尼马来酸盐(游离碱当量)。在一个方面，该剂型包含约75mg至约100mg阿卡拉布替尼马来酸盐(游离碱当量)。在另一方面，该剂型包含约75mg至约80mg的阿卡拉布替尼马来酸盐(游离碱当量)。在另一方面，该剂型包含约80mg至约85mg的阿卡拉布替尼马来酸盐(游离碱当量)。在另一方面，该剂型包含约85mg至约90mg的阿卡拉布替尼马来酸盐(游离碱当量)。在另一方面，该剂型包含约90mg至约95mg的阿卡拉布替尼马来酸盐(游离碱当量)。在另一方面，该剂型包含约95mg至约100mg的阿卡拉布替尼马来酸盐(游离碱当量)。在另一方面，该剂型包含约75mg阿卡拉布替尼马来酸盐(游离碱当量)。在另一方面，该剂型包含约80mg阿卡拉布替尼马来酸盐(游离碱当量)。在另一方面，该剂型包含约85mg阿卡拉布替尼马来酸盐(游离碱当量)。在另一方面，该剂型包含约90mg阿卡拉布替尼马来酸盐(游离碱当量)。在另一方面，该剂型包含约95mg阿卡拉布替尼马来酸盐(游离碱当量)。在另一方面，该剂型包含约100mg阿卡拉布替尼马来酸盐(游离碱当量)。
在一些实施例中，阿卡拉布替尼马来酸盐是阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物。在一个方面，阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物是结晶阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物。在另一方面，结晶阿卡拉布替尼马来酸盐是结晶阿卡拉布替尼马来酸一水合物形式A，其X射线粉末衍射图包含一个或多个选自下组的峰，该组由以下组成：X射线粉末衍射图，其中至少五个峰选自由以下组成的组：5.3、9.8、10.6、11.6、13.5、13.8、13.9、14.3、15.3、15.6、15.8、15.9、16.6、17.4、17.5、18.7、19.3、19.6、19.8、20.0、20.9、21.3、22.1、22.3、22.7、23.2、23.4、23.7、23.9、24.5、24.8、25.2、25.6、26.1、26.4、26.7、26.9、27.1、27.6、28.8、29.5、30.0、30.3、30.9、31.5、31.9、32.5、34.0、和35.1，峰值位置以°2θ±0.2°2θ测量。在另一方面，结晶阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物形式A具有包含在5.3、9.8、10.6、11.6和19.3°2θ±0.2°2θ处的峰的X射线粉末衍射图。在另一方面，X-射线粉末衍射图与图1的X-射线粉末衍射图基本一致。在另一方面，以透射模式测量任何前述实施例的X射线粉末衍射图。在另一方面，以反射模式测量任何前述实施例的X射线粉末衍射图。在另一方面，任何前述实施例的结晶阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物相对于阿卡拉布替尼具有约等于一水合物的化学计量。国际公开号WO 2017/002095描述了适用的X射线粉末衍射测量条件。
在一些实施例中，该剂型包含阿卡拉布替尼马来酸盐，其中阿卡拉布替尼马来酸盐具有按剂型中存在的阿卡拉布替尼重量计至少约80％的结晶纯度。在一个方面，结晶纯度按重量计为至少约85％。在另一方面，结晶纯度按重量计为至少约90％。在另一方面，结晶纯度按重量计为至少约95％。在另一方面，结晶纯度按重量计为至少约98％。在另一方面，结晶纯度按重量计为至少约99％。在另一方面，阿卡拉布替尼马来酸盐是阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物。在另一方面，阿卡拉布替尼马来酸盐是阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物形式A。
在一些实施例中，该剂型包含阿卡拉布替尼马来酸盐，其中阿卡拉布替尼马来酸盐具有按剂型中存在的阿卡拉布替尼重量计至少约95％的结晶纯度。在一个方面，阿卡拉布替尼马来酸盐是阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物。在另一方面，阿卡拉布替尼马来酸盐是阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物形式A。在另一方面，结晶纯度按重量计为至少约96％。在另一方面，结晶纯度按重量计为至少约97％。在另一方面，结晶纯度按重量计为至少约98％。在另一方面，结晶纯度按重量计为至少约99％。在其他方面，阿卡拉布替尼马来酸盐的晶体纯度为按重量计该剂型中存在的阿卡拉布替尼的至少约95％，并且包含按重量计少于约2％的杂质(2Z)-4-[(2S)-2-{8-氨基-1-[4-(2-吡啶基氨基甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-吡咯烷基]-4-氧代-2-丁烯酸，其具有如下所示的化学结构：
在另一方面，阿卡拉布替尼马来酸盐包含按重量计少于约1.5％的杂质。在另一方面，阿卡拉布替尼马来酸盐包含按重量计少于约1％的杂质。在另一方面，阿卡拉布替尼马来酸盐包含按重量计少于约0.5％的杂质。在另一方面，阿卡拉布替尼马来酸盐基本上不含杂质。
选择化合物的盐而不是化合物的游离形式不一定将化合物在胃肠道中的溶解度和吸收提高到所期望的程度。此外，化合物的盐在影响盐是否适用于药物剂型的物理和其他性质方面可能显著不同。例如，在胃的酸性环境中以及在肠的pH 6至pH 7.5环境中，盐快速转化为相对不溶的游离形式会导致部分游离形式沉淀。游离形式的这种沉淀导致较小量的施用剂量可被胃肠道吸收，这导致化合物的总体生物利用度较低。表面特性(例如，影响润湿性)和粒度(例如，影响溶解速率)也是影响剂型所选盐性能的因素之一。
例如，阿卡拉布替尼的柠檬酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐、萘二甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、硫酸盐和L-酒石酸盐均被确定不适合用于本公开的固体药物剂型中。根据pKa值和/或复杂固态行为的证据，将柠檬酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐和L-酒石酸盐排除在考虑范围之外。例如，萘二甲磺酸盐具有结晶度问题。硝酸盐不能适当地大规模生产并且通常不利于用于药物产品。草酸盐、磷酸盐和硫酸盐表现出复杂的水合物行为，被认为不适合商业生产。
事实上，最初测试的阿卡拉布替尼马来酸盐样品被认为不太可能达到克服阿卡拉布替尼游离碱在胃pH升高患者中的局限性所需的溶解度和溶解速率。此外，尽管结晶阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物形式A在环境条件下热力学稳定，但它也表现出固态特性，最初认为这对药品的商业供应制造提出了挑战。
在一些实施例中，本公开涉及固体药物剂型，其中在使用USP溶解装置2(桨式装置)，900mL溶解体积，5mM磷酸盐pH 6.8溶解介质和75RPM桨叶旋转进行的体外溶解测试中，在合适的包装中在40℃和75％相对湿度下储存六个月后，阿卡拉布替尼马来酸盐的溶解速率比其初始溶解速率降低不超过20％。在一个方面，将剂型在合适的包装中在40℃和75％的相对湿度下储存六个月后，溶解速率比其初始溶解速率降低不超过10％。在一个方面，将剂型在合适的包装中在40℃和75％的相对湿度下储存六个月后，溶解速率比其初始溶解速率降低不超过15％。在另一方面，将剂型在合适的包装中在40℃和75％的相对湿度下储存六个月后，溶解速率比其初始溶解速率降低不超过5％。在另一方面，将剂型在合适的包装中在40℃和75％的相对湿度下储存六个月后，溶解速率比其初始溶解速率降低不超过3％。在另一方面，将剂型在合适的包装中在40℃和75％的相对湿度下储存六个月后，溶解速率比其初始溶解速率降低不超过2％。在另一方面，将剂型在合适的包装中在40℃和75％的相对湿度下储存六个月后，溶解速率比其初始溶解速率降低不超过1％。在一个方面，包装是泡罩包装，例如铝泡罩。在另一方面，包装是带有干燥剂的密封HDPE瓶。
在一些实施例中，本公开涉及固体药物剂型，其中在合适的包装中在40℃和75％相对湿度下储存六个月后，剂型中存在的阿卡拉布替尼马来酸盐不超过约5％(w/w)降解。在一个方面，在合适的包装中在40℃和75％相对湿度下储存六个月后，剂型中存在的阿卡拉布替尼马来酸盐不超过约3％(w/w)降解。在另一方面，在合适的包装中在40℃和75％相对湿度下储存六个月后，剂型中存在的阿卡拉布替尼马来酸盐不超过约2％(w/w)降解。在另一方面，在泡罩包装中在40℃和75％相对湿度下储存六个月后，剂型中存在的阿卡拉布替尼马来酸盐不超过约1％(w/w)降解。在另一方面，在合适的包装中在40℃和75％相对湿度下储存六个月后，剂型中存在的阿卡拉布替尼马来酸盐不超过约0.5％(w/w)降解。在一个方面，包装是泡罩包装，例如铝泡罩。在另一方面，包装是带有干燥剂的密封HDPE瓶。在另一方面，使用高效液相色谱分析阿卡拉布替尼马来酸盐的降解。
在一些实施例中，本公开涉及固体药物剂型，其中该剂型在口服施用给未服用减胃酸剂的禁食人受试者时与100mg 
胶囊(其组成对应于实例4的表6中参考胶囊C4的内容物)基本生物等效。在一个方面，当口服施用给未施用减胃酸剂的禁食人受试者时，该剂型相对于100mg
胶囊具有的血浆阿卡拉布替尼的相对平均Cmax、AUC(0-t)和AUC(0-∞)的置信区间在80％至125％内。在另一方面，当口服施用给未施用减胃酸剂的禁食人受试者时，该剂型相对于100mg
胶囊具有的血浆阿卡拉布替尼及其活性代谢物ACP-5862(即4-[8-氨基-3-[4-(丁-2-炔基氨基)丁酰基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-N-吡啶-2-基苯甲酰胺)的相对平均Cmax、AUC(0-t)和AUC(0-∞)的置信区间在80％至125％内。
在一些实施例中，本公开涉及固体药物剂型，其中该剂型在每日两次施用给禁食人受试者群体时，满足阿卡拉布替尼的以下一种或多种药代动力学条件：
人受试者群体中的平均Cmax值为约400ng/mL至约900ng/mL；
人受试者群体中的平均AUC(0-24)值为约350ng·hr/mL至约1900ng·hr/mL；和/或
人受试者群体中的平均AUC(0-∞)值为约350ng·hr/mL至约1900ng·hr/mL。
在一个方面，将该剂型与减胃酸剂共同施用给人受试者群体。
在一些实施例中，本公开涉及固体药物剂型，其中该剂型在每日两次(BID)施用给人受试者时，在外周血单个核细胞中提供至少约90％的中值稳态布鲁顿酪氨酸激酶占用。在一个方面，该剂型在每日两次施用给人受试者时，在外周血单个核细胞中提供至少约95％的中值稳态布鲁顿酪氨酸激酶占用。在另一方面，将该剂型与减胃酸剂共同施用给人受试者群体。
在一些实施例中，本公开涉及固体药物剂型，其中阿卡拉布替尼马来酸盐以按该剂型的重量计约15％至约55％(游离碱当量)的量存在。在一个方面，阿卡拉布替尼马来酸盐以按该剂型的重量计约25％至约50％的量存在。在另一方面，阿卡拉布替尼马来酸盐以按该剂型的重量计约25％至约45％的量存在。在另一方面，阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物以按该剂型的重量计约25％至约40％的量存在。
在一些实施例中，本公开涉及固体药物剂型，其中至少一种药学上可接受的赋形剂选自至少一种稀释剂、至少一种崩解剂和至少一种润滑剂。在一个方面，至少一种药学上可接受的赋形剂包含至少一种稀释剂。在另一方面，至少一种药学上可接受的赋形剂包含至少一种崩解剂。在另一方面，至少一种药学上可接受的赋形剂包含至少一种稀释剂和至少一种崩解剂。在另一方面，至少一种药学上可接受的赋形剂包含至少一种稀释剂、至少一种崩解剂和至少一种润滑剂。剂型中的一种或多种赋形剂相互作用潜在地影响赋形剂组合在本公开的剂型中的适用性。因此，所选择的赋形剂组合优选不实质上影响剂型用于药理学用途的适用性。
在一些实施例中，本公开涉及固体药物剂型，其中该剂量包含至少一种稀释剂，其中该至少一种稀释剂以按该剂型的重量计约10％至约70％的量存在。在一个方面，至少一种稀释剂以按该剂型的重量计约20％至约70％的量存在。在另一方面，至少一种稀释剂以按该剂型的重量计约30％至约70％的量存在。在另一方面，至少一种稀释剂以按该剂型的重量计约40％至约70％的量存在。在另一方面，阿卡拉布替尼马来酸盐与至少一种稀释剂的重量比率为约1:3至约2:1。在另一方面，阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物与至少一种稀释剂的重量比率为约1:1至约1:2。
当存在时，所选择的一种或多种稀释剂优选不影响阿卡拉布替尼的伯胺部分的稳定性。在一个方面，稀释剂不易与美拉德反应中的伯胺部分反应。例如，稀释剂不是例如乳糖的还原糖。此外，一种或多种稀释剂优选不包含马来酸清除剂例如金属盐。在一个方面，一种或多种稀释剂不包含无水磷酸氢钙。可接受的稀释剂包括例如糖醇(例如甘露醇、山梨糖醇、麦芽糖醇和木糖醇)、水解淀粉、部分预胶化淀粉和纤维素(例如微晶纤维素和硅化微晶纤维素)及其组合(例如包含甘露醇和淀粉的组合)。
在一些实施例中，至少一种稀释剂包含塑性稀释剂和脆性稀释剂。塑性稀释剂，例如微晶纤维素，是一种在压缩过程中超过屈服点后会发生不可逆变形的稀释剂，导致颗粒发生粘性流动并在去除压缩力后保持变形。一种脆性稀释剂，例如甘露醇，在压缩过程中会发生碎裂，从而为颗粒结合创造新的表面。在一个方面，该剂型包含总量按该剂型的重量计约10％至约70％的塑性稀释剂和脆性稀释剂；其中塑性稀释剂以按该剂型的重量计约0％至约70％的量存在；脆性稀释剂以按该剂型的重量计约0％至约50％的量存在。当剂型为片剂时，选择的塑性稀释剂与脆性稀释剂的比例会影响片剂的拉伸强度。过量的塑性稀释剂会削弱片剂的拉伸强度。在一个方面，剂型中塑性稀释剂与脆性稀释剂的w/w比为约0:100至约60:40。在另一方面，剂型中塑性稀释剂与脆性稀释剂的w/w比为约0:100至约60:40，其中该剂型是具有至少2.0MPa的拉伸强度的片剂。
在一些实施例中，至少一种稀释剂包含甘露醇。在一个方面，甘露醇以按该剂型的重量计约10％至约70％的量存在。
在一些实施例中，至少一种稀释剂包含微晶纤维素。在一个方面，微晶纤维素以按该剂型的重量计约5％至约50％的量存在。
在一些实施例中，至少一种稀释剂包含甘露醇和微晶纤维素。在一个方面，甘露醇以按该剂型的重量计约0％至约70％的量存在；其中微晶纤维素以按该剂型的重量计约0％至约50％的量存在；并且甘露醇和微晶纤维素的总量为按该剂型的重量计约10％至约70％。在另一方面，甘露醇与微晶纤维素的w/w比为约0:100至约60:40。在另一方面，剂型中甘露醇与微晶纤维素的w/w比为约0:100至约60:40，其中该剂型是具有至少2.0MPa的拉伸强度的片剂。
在一些实施例中，本公开涉及固体药物剂型，其中该剂量包含至少一种崩解剂并且该至少一种崩解剂以按该片剂的重量计约0.5％至约15％的量存在。在一个方面，至少一种崩解剂以按该片剂的重量计约1％至约10％的量存在。在另一方面，至少一种崩解剂以按该片剂的重量计约2％至约8％的量存在。在另一方面，至少一种崩解剂以按该片剂的重量计约3％至约7％的量存在。在另一方面，阿卡拉布替尼马来酸盐(游离碱当量)与至少一种崩解剂的重量比率为约2:1至约15:1。在另一方面，阿卡拉布替尼马来酸盐与至少一种崩解剂的重量比率为约4:1至约10:1。
当存在时，所选择的一种或多种崩解剂优选不包含离子崩解剂。在一个方面，至少一种崩解剂不包含羟基乙酸淀粉钠和/或交联羧甲基纤维素钠。在一个方面，至少一种崩解剂不包含羟基乙酸淀粉钠。在另一方面，至少一种崩解剂不包含交联羧甲基纤维素钠。可接受的崩解剂包括例如羟丙基纤维素、玉米淀粉、微晶纤维素、交聚维酮及其组合。在一个方面，至少一种崩解剂包含羟丙基纤维素。在另一方面，至少一种崩解剂包含低取代羟丙基纤维素。
在一些实施例中，本公开涉及固体药物剂型，其中该剂量包含至少一种润滑剂并且该至少一种润滑剂以按该剂型的重量计约0.25％至约4％的量存在。在一个方面，至少一种润滑剂以按该剂型的重量计约1％至约4％的量存在。在另一方面，至少一种润滑剂以按该剂型的重量计约1.5％至约3.5％的量存在。在另一方面，至少一种润滑剂以按该剂型的重量计约2％至约3％的量存在。在另一方面，阿卡拉布替尼马来酸盐(游离碱当量)与至少一种润滑剂的重量比率为约20:1至约12:1。在另一方面，阿卡拉布替尼马来酸盐与至少一种润滑剂的重量比率为约18:1至约14:1。
可接受的润滑剂包括例如硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、糖酯(例如脱水山梨糖醇单硬脂酸酯和蔗糖单棕榈酸酯)及其组合。在另一方面，至少一种润滑剂包含硬脂酰富马酸钠。通常应避免使用硬脂酸镁作为一种或多种润滑剂。
在一些实施例中，本公开涉及固体药物剂型，其中该剂型包含：
阿卡拉布替尼马来酸盐，其量为按该剂型的重量计约15％至约55％(游离碱当量)；
至少一种稀释剂，其量为按该剂型的重量计约10％至约70％；
至少一种崩解剂，其量为按该剂型的重量计约0.5％至约15％；以及
至少一种润滑剂，其量为按该剂型的重量计约0.25％至约4％；并且
其中各个量的总和等于该剂型总重量的100％。
在一个方面，该剂型基本上由上述组分组成。在进一步的方面，阿卡拉布替尼马来酸盐作为阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物存在。
在一些实施例中，本公开涉及固体药物剂型，其中该剂型包含：
阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物，其量为按该剂型的重量计约20％至约50％(游离碱当量)；
至少一种稀释剂，其量为按该剂型的重量计约20％至约70％；
至少一种崩解剂，其量为按该剂型的重量计约1％至约10％；以及
至少一种润滑剂，其量为按该剂型的重量计约1％至约4％；以及
其中各个量的总和等于该剂型总重量的100％。
在一个方面，该剂型基本上由上述组分组成。在进一步的方面，阿卡拉布替尼马来酸盐作为阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物存在。
在一些实施例中，本公开涉及固体药物剂型，其中该剂型包含：
阿卡拉布替尼马来酸盐，其量为按该剂型的重量计约25％至约50％(游离碱当量)；
至少一种稀释剂，其量为按该剂型的重量计约30％至约70％；
至少一种崩解剂，其量为按该剂型的重量计约2％至约8％；以及
至少一种润滑剂，其量为按该剂型的重量计约1.5％至约3.5％；并且
其中各个量的总和等于该剂型总重量的100％。
在一个方面，该剂型基本上由上述组分组成。在进一步的方面，阿卡拉布替尼马来酸盐作为阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物存在。
在一些实施例中，本公开涉及固体药物剂型，其中该剂型包含：
阿卡拉布替尼马来酸盐，其量为按该剂型的重量计约25％至约40％(游离碱当量)；
至少一种稀释剂，其量为按该剂型的重量计约40％至约70％；
至少一种崩解剂，其量为按该剂型的重量计约3％至约7％；以及
至少一种润滑剂，其量为按该剂型的重量计约2％至约3％；并且
其中各个量的总和等于该剂型总重量的100％。
在一个方面，该剂型基本上由上述组分组成。在进一步的方面，阿卡拉布替尼马来酸盐作为阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物存在。
在一些实施例中，本公开涉及固体药物剂型，其中该剂型包含：
阿卡拉布替尼马来酸盐，其量为按该剂型的重量计约30％至约35％(游离碱当量)；以及
甘露醇，其量为按该剂型的重量计约30％至约35％；
微晶纤维素，其量为按该剂型的重量计约25％至约30％；
羟丙基纤维素，其量为按该剂型的重量计约3％至约7％；以及
硬脂酰富马酸钠，其量为按该剂型的重量计约1％至约4％；并且
其中各个量的总和等于该剂型总重量的100％。
在一个方面，该剂型基本上由上述组分组成。在进一步的方面，阿卡拉布替尼马来酸盐作为阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物存在。
在一些实施例中，本公开涉及固体药物剂型，其中阿卡拉布替尼马来酸盐具有低于约500微米的D(v,0.9)值。在一个方面，阿卡拉布替尼马来酸盐具有低于约450微米的D(v,0.9)值。在另一方面，阿卡拉布替尼马来酸盐具有低于约400微米的D(v,0.9)值。在另一方面，阿卡拉布替尼马来酸盐具有低于约350微米的D(v,0.9)值。在另一方面，阿卡拉布替尼马来酸盐具有低于约300微米的D(v,0.9)值。在另一方面，阿卡拉布替尼马来酸盐具有约20微米至约500微米的D(v,0.9)值。在另一方面，阿卡拉布替尼马来酸盐具有约50微米至约450微米的D(v,0.9)值。在另一方面，阿卡拉布替尼马来酸盐具有约75微米至约400微米的D(v,0.9)值。在另一方面，阿卡拉布替尼马来酸盐具有约75微米至约350微米的D(v,0.9)值。在另一方面，阿卡拉布替尼马来酸盐具有约100微米至约300微米的D(v,0.9)值。
在一些实施例中，本公开涉及固体药物剂型，其中阿卡拉布替尼马来酸盐满足以下一种或多种条件：D(v,0.1)值低于约20微米，D(v,0.5)值低于约145微米，并且D(v,0.9)值低于约330微米。在另一方面，阿卡拉布替尼马来酸盐具有低于约145微米的D(v,0.5)值和低于约330微米的D(v,0.9)值。在另一方面，阿卡拉布替尼马来酸盐具有低于约20微米的D(v,0.1)值、低于约145微米的D(v,0.5)值和低于约330微米的D(v,0.9)值。
在一些实施例中，本公开涉及固体药物剂型，其中该剂型是胶囊。在一个方面，胶囊通过包括辊压的方法制备。
在一些实施例中，本公开涉及固体药物剂型，其中该剂型是片剂。在一个方面，该剂型是薄膜包衣片剂。在另一方面，薄膜包衣是稳定薄膜包衣。在另一方面，片剂通过包括直接压缩的方法制备。在另一方面，片剂通过包括辊压的方法制备。在另一方面，片剂通过包括湿法制粒的方法制备。在另一方面，片剂具有约1.5MPa至约5.0MPa的拉伸强度。在另一方面，片剂具有约2.0MPa至约4.0MPa的拉伸强度。在另一方面，将片剂在合适的包装中在40℃和75％的相对湿度下储存六个月后，片剂的拉伸强度比其初始拉伸强度降低不超过10％。在另一方面，将片剂在合适的包装中在40℃和75％的相对湿度下储存六个月后，片剂的拉伸强度比其初始拉伸强度降低不超过8％。在另一方面，将片剂在合适的包装中在40℃和75％的相对湿度下储存六个月后，片剂的拉伸强度比其初始拉伸强度降低不超过5％。在一个方面，包装是泡罩包装，例如铝泡罩。在另一方面，包装是带有干燥剂的密封HDPE瓶。
在一些实施例中，片剂是具有小于约600mg的芯重量的包衣或未包衣片剂。在另一方面，剂型是具有约300mg至约500mg的芯重量的包衣或未包衣片剂。在另一方面，剂型是具有约350mg至约450mg的芯重量的包衣或未包衣片剂。在另一方面，剂型是具有约400mg的芯重量的包衣或未包衣片剂。
III.治疗方法
本公开还涉及治疗受试者，特别是患有或易患BTK介导的病症的人受试者的BTK介导的病症的方法，该方法包括每天一次或两次向该受试者施用包含如本公开的任何实施例中所述的阿卡拉布替尼马来酸盐的固体药物剂型。在一个方面，包含阿卡拉布替尼马来酸盐的固体药物剂型每天施用一次。在另一方面，包含阿卡拉布替尼马来酸盐的固体药物剂型每天施用两次。
在一个实施例中，本公开还涉及治疗受试者，特别是患有或易患B细胞血液恶性肿瘤的人受试者的B细胞血液恶性肿瘤的方法，该方法包括每天一次或两次向该受试者施用包含如本公开的任何实施例中所述的阿卡拉布替尼马来酸盐的固体药物剂型。在一个方面，包含阿卡拉布替尼马来酸盐的固体药物剂型每天施用一次。在另一方面，包含阿卡拉布替尼马来酸盐的固体药物剂型每天施用两次。
在一些实施例中，B细胞血液恶性肿瘤选自由以下组成的组：非霍奇金淋巴瘤(NHL)、霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞白血病(SLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)、伯基特淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征和骨髓纤维化。
在一些实施例中，B细胞血液恶性肿瘤是非霍奇金淋巴瘤。在一个方面，非霍奇金淋巴瘤是侵袭性非霍奇金淋巴瘤。在另一方面，非霍奇金淋巴瘤是惰性非霍奇金淋巴瘤。
在一些实施例中，B细胞血液恶性肿瘤是霍奇金淋巴瘤。
在一些实施例中，B细胞血液恶性肿瘤选自由以下组成的组：套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞白血病。
在一些实施例中，B细胞血液恶性肿瘤是套细胞淋巴瘤。在一个方面，套细胞淋巴瘤是套区淋巴瘤。另一方面，套细胞淋巴瘤是结节性套细胞淋巴瘤。在另一方面，套细胞淋巴瘤是弥漫性套细胞淋巴瘤。在另一方面，套细胞淋巴瘤是类囊胚套细胞淋巴瘤。
在一些实施例中，B细胞血液恶性肿瘤是慢性淋巴细胞白血病。
在一些实施例中，B细胞血液恶性肿瘤是小淋巴细胞白血病。
在一些实施例中，B细胞血液恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤。在一个方面，弥漫性大B细胞淋巴瘤选自由以下组成的组：新发弥漫性大B细胞淋巴瘤、复发性/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤和转化的弥漫性大B细胞淋巴瘤。在另一方面，弥漫性大B细胞淋巴瘤是新发弥漫性大B细胞淋巴瘤。在另一方面，弥漫性大B细胞淋巴瘤是复发性/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。在另一方面，弥漫性大B细胞淋巴瘤是转化的弥漫性大B细胞淋巴瘤。在另一方面，转化的弥漫性大B细胞淋巴瘤是里克特综合征(Richter syndrome)。
在一些实施例中，弥漫性大B细胞淋巴瘤选自由以下组成的组：生发中心B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤和活化的B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型。在一个方面，弥漫性大B细胞淋巴瘤是复发性/难治性生发中心B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤。在另一方面，弥漫性大B细胞淋巴瘤是复发性/难治性的活化的B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤。
在一些实施例中，B细胞血液恶性肿瘤是滤泡性淋巴瘤。
在一些实施例中，B细胞血液恶性肿瘤是瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
在一些实施例中，B细胞血液恶性肿瘤是B细胞急性淋巴细胞白血病。在一个方面，B细胞急性淋巴细胞白血病是早期前B细胞急性淋巴细胞白血病。在另一方面，B细胞急性淋巴细胞白血病是前B细胞急性淋巴细胞白血病。另一方面，B细胞急性淋巴细胞白血病是成熟的B细胞急性淋巴细胞白血病。
在一些实施例中，B细胞血液恶性肿瘤是伯基特淋巴瘤。在一个方面，伯基特淋巴瘤是散发性伯基特淋巴瘤。另一方面，伯基特淋巴瘤是地方性伯基特淋巴瘤。另一方面，伯基特淋巴瘤是人免疫缺陷病毒相关的伯基特淋巴瘤。
可以根据公认的临床实践对受试者所患的特定B细胞恶性肿瘤进行诊断。例如，参见世界卫生组织(WHO)制定的2016年淋巴肿瘤分类指南，或美国国家综合癌症网络(NCCN)非霍奇金淋巴瘤分类指南。
在一些实施例中，人受试者先前已接受至少一种针对B细胞恶性肿瘤的先前化学免疫疗法。在一个方面，先前的化学免疫疗法包括用环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙(CHOP)或用利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙(R-CHOP)治疗。在另一方面，先前的化学免疫疗法包括用氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗(FCR)治疗。在另一方面，先前的化学免疫疗法包括用利妥昔单抗和苯达莫司汀(BR)治疗。在另一方面，先前的化学免疫疗法包括用苯丁酸氮芥和奥比妥珠单抗治疗。
在一些实施例中，人受试者先前接受过用除阿卡拉布替尼之外的BTK抑制剂(例如依鲁替尼或zanubrutinib)的治疗。
在另一个实施例中，本公开涉及如本公开的任何实施例中所述的包含阿卡拉布替尼马来酸盐的固体药物剂型用于治疗B细胞恶性肿瘤的用途。
在另一个实施例中，本公开涉及如本公开的任何实施例中所述的包含阿卡拉布替尼马来酸盐的固体药物剂型在制备用于治疗B细胞恶性肿瘤的药物中的用途。
在一些实施例中，将包含阿卡拉布替尼马来酸盐的固体药物剂型与减胃酸剂例如质子泵抑制剂、H2-受体拮抗剂或抗酸剂共同施用给受试者。在一个方面，共同施用是同时的。在另一方面，共同施用是顺序的。
在一些实施例中，本公开涉及在患有或易患B细胞恶性血液肿瘤的受试者中改善口服施用的阿卡拉布替尼的药代动力学的方法，该方法包括每日向受试者施用一次(QD)或两次(BID)如本公开的任何实施例中所述的含有阿卡拉布替尼马来酸盐的固体药物剂型。在一个方面，该方法改善和/或降低阿卡拉布替尼生物利用度的受试者内和/或受试者间变化性。在另一方面，该方法降低了阿卡拉布替尼药代动力学的受试者内和/或受试者间变化性。在另一方面，该方法改善和/或降低阿卡拉布替尼Cmax的受试者内和/或受试者间变化性。在另一方面，该方法改善和/或降低阿卡拉布替尼Tmax的受试者内和/或受试者间变化性。在另一个实施例中，改善和/或降低阿卡拉布替尼AUC(0-∞)的受试者内和/或受试者间变化性。
在一些实施例中，本公开涉及治疗感染SARS-CoV-2和/或患有冠状病毒病2019(COVID-19)的人受试者的方法，该方法包括向受试者施用如本公开的任何实施例中所述的含有阿卡拉布替尼马来酸盐的固体药物剂型。
在另一个实施例中，本公开涉及如本公开的任何实施例中所述的包含阿卡拉布替尼马来酸盐的固体药物剂型在感染SARS-CoV-2和/或患有冠状病毒病2019(COVID-19)的人受试者中的用途。
在另一个实施例中，本公开涉及如本公开的任何实施例中所述的包含阿卡拉布替尼马来酸盐的固体药物剂型在制备用于治疗感染SARS-CoV-2和/或患有冠状病毒病2019(COVID-19)的人受试者中的用途。
本公开的方法还考虑包括将如本公开的任何实施例中所述的包含阿卡拉布替尼马来酸盐的固体药物剂型与一种或多种另外的治疗剂共同施用的治疗。因此，本公开的剂型可以单独施用或与一种或多种另外的治疗剂组合施用。当与一种或多种另外的治疗剂组合施用时，另外的治疗剂可以与本公开的阿卡拉布替尼马来酸盐剂型同时施用或与本公开的阿卡拉布替尼马来酸盐剂型顺序施用。在一个方面，治疗剂是抗CD20抗体。在另一个方面，抗CD20抗体选自由以下组成的组：利妥昔单抗、奥瑞利珠单抗、奥比妥珠单抗、奥法木单抗、替坦-艾瑞妥莫单抗、托司妥莫单抗和乌利妥昔单抗。另一方面，抗CD20抗体选自由以下组成的组：利妥昔单抗、奥比妥珠单抗和奥法木单抗。另一方面，抗CD20抗体是利妥昔单抗。在另一方面，抗CD20抗体是奥比妥珠单抗。在另一方面，抗CD20抗体是奥法木单抗。
IV.试剂盒
本公开进一步部分地涉及包含如本公开的任何实施例中所述的一种或多种固体药物剂型的试剂盒，该一种或多种固体药物剂型包含阿卡拉布替尼马来酸盐。试剂盒可任选地包含一种或多种另外的治疗剂和/或使用试剂盒的说明书。合适的包装和使用的另外物品是本领域已知的并且可以包括在试剂盒中。试剂盒可以提供、销售和/或推销给保健服务提供者，包括医师、护士、药剂师、处方人员等。
在一些实施例中，试剂盒包括含有一种或多种包含阿卡拉布替尼马来酸盐的固体药物剂型的半渗透容器。在一个方面，半渗透容器是泡罩包装。
在一些实施例中，试剂盒包含含有一种或多种包含阿卡拉布替尼马来酸盐的固体药物剂型的基本上不可渗透的容器。在一个方面，不可渗透的容器是带有干燥剂的HDPE瓶。
在一些实施例中，试剂盒包含多个单独的包装，每个包装包含日剂量的固体药物剂型，这些固体药物剂型包含阿卡拉布替尼马来酸盐(例如，包含一种或两种固体剂型的包装)。
上述试剂盒优选用于治疗本说明书中描述的B细胞恶性肿瘤。例如，在一个方面，B细胞恶性肿瘤是非霍奇金淋巴瘤。在另一方面，B细胞恶性肿瘤是套细胞淋巴瘤。在另一方面，B细胞恶性肿瘤是慢性淋巴细胞白血病。在另一方面，B细胞恶性肿瘤是小淋巴细胞白血病。在另一方面，B细胞恶性肿瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤。
在另一个实施例中，上述试剂盒用于治疗感染SARS-CoV-2和/或患有冠状病毒疾病2019(COVID-19)的人受试者。
V.制备方法
本公开还涉及制备本公开中描述的包含阿卡拉布替尼马来酸盐的固体药物剂型的方法，该方法包括以下实例中描述的那些方法。通常，这些剂型可以使用例如但不限于以下技术来制备：直接混合、干法制粒(辊压)、湿法制粒(高剪切制粒)、研磨或筛分、干燥(如果使用湿法制粒)、压缩，以及任选的涂层。
VI.产品工艺
本公开还涉及根据本公开中描述的任何方法制备的包含阿卡拉布替尼马来酸盐的固体药物剂型，该方法包括以下实例中描述的方法。
VII.实例
实例1：阿卡拉布替尼盐的评估
1.溶解研究
使用称为pH变化法的两阶段体外溶解方法评估阿卡拉布替尼的磷酸盐、草酸盐和马来酸盐。初始介质是去离子水或含有盐酸和氯化钠的模拟胃液，pH值调至1.8。盐在初始介质中放置30分钟后，然后通过添加双倍浓度浓缩物将介质更换为FaSSIF-V2介质，最终pH值为6.5。FaSSIF-V2介质含有磷酸钠缓冲液，其中含有氯化钠、牛磺胆酸钠和卵磷脂。如下进行溶解测试：使用USP溶解装置2(桨式)在37±0.5℃下以50RPM运行，在前30分钟内在250mL介质中，然后在转换后在500mL介质中进行。在预定时间点从水相中取出来自溶解介质的样品并通过HPLC分析。图2和3分别显示了模拟胃液/FaSSIF-V2介质和去离子水/FaSSIF-V2介质中三种盐的溶解谱。尽管这三种盐在低pH模拟胃液介质中表现出大致相似的性能，但相对于草酸盐和磷酸盐，马来酸盐在中性水介质中表现出显著降低的溶解。
2.物理特性研究
研究了阿卡拉布替尼的磷酸盐、草酸盐和马来酸盐的物理特性，包括物理稳定性、结晶度和颗粒习性。
磷酸盐的固态分析显示了在环境条件下的复杂水合物行为，其中固体将在水合形式之间转换，在20％RH以上的相对湿度(“RH”)下，一种结晶形式转化为更高的水合物结晶形式，如图4中的动态蒸汽吸附(“DVS”)图证明。热重分析(“TGA”)表明，较高的水合物在物理上不稳定，在40℃等温条件下在敞口盘在不到10分钟的时间内迅速脱水，如图5所示。标准TGA进一步表明，磷酸盐批次在水含量方面通常是不均匀的，因此在物理形式方面是不均匀的。X射线粉末衍射(“XRPD”)证明两种晶型都可以鉴定，如图6所示。
草酸盐还表现出复杂的水合物行为。TGA表明水合物非常不稳定，如图7所证明。在35℃的等温TGA条件下，失水的半衰期为4分钟，总重量损失为3.2％w/w。失水与每摩尔草酸盐约一摩尔水一致。如图8所示，DVS显示在环境湿度下一种结晶形式转化为更高水合物结晶形式。当通过光学显微镜分析时，草酸盐证明了极细针习性。
马来酸盐作为一水合物被分离。尽管50℃下的等温TGA表明一水合物如图9A所示脱水，但脱水速率比分别在40℃和35℃的较低温度下的磷酸盐或草酸盐慢。图9B是在一组可替代条件下进行的TGA图。图10A中马来酸盐的DVS图表明，在整个湿度范围内，％w/w水的变化小于用磷酸盐或草酸盐观察到的变化。图10B是更高质量的马来酸盐样品的DVS图。马来酸盐的晶体习性大且呈块状。
尽管磷酸盐和草酸盐在中性水介质中的溶解明显优于马来酸盐，但磷酸盐和草酸盐的物理特性在开发包含阿卡拉布替尼盐的药学上可接受的配制品方面提出了更大的挑战。
3.微粉化马来酸盐的溶解
鉴于与磷酸盐和草酸盐的物理特性相关的配制挑战，在经历粒度减小后，马来酸盐在先前描述的pH变化溶解方法中重新测试。测试的微粉化马来酸盐批次和未研磨马来酸盐批次的D(v,0.9)粒度分布的典型平均值通常分别约为18μm和446μm。使用与先前描述的相同的方法条件，测试了微粉化马来酸盐样品并显示出相对于未研磨的马来酸盐样品显著改善(并且比本领域技术人员预期的更大程度)的溶解谱。图11和12分别显示了模拟胃液/FaSSIF-V2介质和去离子水/FaSSIF-V2介质中微粉化和未研磨的马来酸盐的溶解谱。
实例2：阿卡拉布替尼马来酸盐溶解度的评估
在无缓冲介质中测量了阿卡拉布替尼马来酸盐的溶解度，发现在pH 4下约为3mg/mL，计算出的pHmax为4.11。进一步确定，在起始pH高于pH 4并高达约pH 11的无缓冲介质中，阿卡拉布替尼马来酸盐将其表面pH值缓冲至3.8至5之间的值，并且在从pH 4至pH 11的无缓冲介质中阿卡拉布替尼马来酸盐的溶解度保持在约3mg/mL。相反，随着pH接近pH 6，阿卡拉布替尼游离碱在无缓冲介质中的溶解度降低至小于约0.1mg/mL。
此外，阿卡拉布替尼马来酸盐的溶解度是在缓冲溶液中测量的，该缓冲溶液代表了用于溶解阿卡拉布替尼马来酸盐片剂的介质。发现最终pH值也受到存在的阿卡拉布替尼马来酸盐的影响，并且根据所使用的缓冲液，与游离碱相比，阿卡拉布替尼马来酸盐在同等最终pH值下与游离碱相比能够过饱和，或者在同等最终pH值下表现出接近游离碱的溶解度值。例如，阿卡拉布替尼马来酸盐在pH 4.5乙酸盐缓冲液中过饱和，溶解度显著高于pH 4.5中游离碱的溶解度。在磷酸盐缓冲液中，磷酸盐浓度和最终pH值调节控制着阿卡拉布替尼马来酸盐的最终pH值和最终溶解度，但在所有条件下观察到的值都接近于同等最终pH值下的阿卡拉布替尼游离碱的值。图13描绘了阿卡拉布替尼马来酸盐和阿卡拉布替尼游离碱在各种缓冲溶液中的溶解度相比于最终pH值。
实例3：阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物的物理化学特性
确定了阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物的选定物理化学特性并报告于下表2中。
表2
实例4：阿卡拉布替尼马来酸盐片剂
通过直接压缩或辊压制备包含阿卡拉布替尼一水合物和各种赋形剂的片剂，并在下文进一步描述。直接压缩片剂未经包衣，辊压片剂经薄膜包衣。制备的所有片剂均含有单位剂量约100mg当量的阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物。
A.直接压缩
通过直接压缩制备具有表3和4中所列组成的片剂。在压缩之前，将除润滑剂外的所有组分混合，然后通过筛子筛选，然后再次混合。将筛选过的润滑剂添加到混合物中，然后通过进一步混合进行润滑。使用适合目标片剂重量的合适压片机和工具压缩片剂。在片剂需要另外润滑的情况下(即，观察到冲头脱落或粘连)，在片剂模具外部施加另外的润滑剂。
表3
a微粉化的阿卡拉布替尼马来酸盐
b阿卡拉布替尼马来酸盐粒度，D(v,0.9)≈70μm
B.辊压片剂
通过辊压制备具有表5所列组成的片剂。除润滑剂外将所有组分混合。将润滑剂的颗粒内部分筛选，然后添加到混合物中，然后通过进一步混合进行润滑。将润滑后的混合物辊压成带状，随后将其研磨成颗粒。将润滑剂的颗粒外部分筛选，然后添加到颗粒，然后通过进一步混合进行润滑。使用13x7.5mm椭圆形片剂工具将片芯压缩至400mg和14kN的目标压缩重量和力。得到的片芯被薄膜包衣，具有3％到4％包衣悬浮液重量增加。
表5
a阿卡拉布替尼马来酸盐粒度，D(v,0.9)≈260μm
b阿卡拉布替尼马来酸盐粒度，D(v,0.9)≈198μm
c阿卡拉布替尼马来酸盐粒度，D(v,0.9)≈270μm
d阿卡拉布替尼马来酸盐粒度，50:50混合物D(v,0.9)≈70μm并且D(v,0.9)≈150μm
e阿卡拉布替尼马来酸盐粒度，D(v,0.9)≈70μm
C.辊压的胶囊
除了上述片剂之外，还制备了包含阿卡拉布替尼游离碱并具有表6中所列组成的参考胶囊，并将其用于以下几个实例中。将除润滑剂外的所有组分混合，然后通过筛子筛选，然后再次混合。将筛选过的润滑剂添加到混合物中，然后通过进一步混合进行润滑。将润滑后的混合物送入辊压机中，随后将所得带材研磨以生产适合封装的颗粒。筛选出的颗粒外润滑剂与阿卡拉布替尼颗粒混合，润滑后，使用封装器将其填充到1号硬明胶胶囊中，达到目标填充重量240mg(即，100mg阿卡拉布替尼游离碱)。
表6
a阿卡拉布替尼游离碱粒度，D(v,0.9)≈365μm
b阿卡拉布替尼游离碱粒度，D(v,0.9)≈392μm
c阿卡拉布替尼游离碱粒度，D(v,0.9)≈394μm
d阿卡拉布替尼游离碱粒度，D(v,0.9)≈377μm
D.薄膜包衣片剂T21
薄膜包衣剂型(T21)的另一个实例在下表7中描述。
表7
*100mg游离碱当量。
实例5：体外溶解谱的评估
进行体外溶解研究以评估阿卡拉布替尼马来酸盐配制品在低pH条件和升高pH条件下的溶解谱。选择pH条件以模拟胃pH条件，其中片剂单独施用(低pH条件)或与质子泵抑制剂或减酸剂共同给药(升高的pH条件)。下面提供了溶解研究的细节。
1.低pH 0.1N HCL溶解测试
图14显示了从阿卡拉布替尼马来酸盐片剂T16、T17和T18以及阿卡拉布替尼游离碱胶囊C1在漏槽条件下的低pH测试获得的溶解谱。溶解测试是在900mL含有0.1N盐酸的溶解介质中进行的，并使用USP溶解装置2(桨式)(在37±0.5℃下以50RPM运行)。在预定时间点从水相中取出溶解介质中的样品并通过HPLC或UV/可见光光谱测定。结果表明，在低pH条件下，阿卡拉布替尼马来酸盐片剂和阿卡拉布替尼游离碱胶囊具有相似的溶解谱。
2.中性pH低离子强度5mM磷酸盐pH 6.8溶解测试
图15显示了从阿卡拉布替尼马来酸盐片剂T16、T17和T18在漏槽条件下的中性pH低离子强度测试获得的溶解谱。溶解测试是在900mL含有5mM磷酸钠(pH调节为6.8)的溶解介质中进行的，并使用USP溶解装置2(桨式)(在37±0.5℃下以75RPM运行)。在预定时间点从水相中取出溶解介质中的样品并通过UV/可见光光谱测定。结果表明，当在升高的pH条件下进行测试时，这些阿卡拉布替尼马来酸盐片剂基本上保留了在低pH条件下显示的溶解谱。
3.中性pH高离子强度50mM磷酸盐pH 6.8溶解测试
图16显示了从阿卡拉布替尼马来酸盐片剂T13和阿卡拉布替尼游离碱胶囊C2的中性pH高离子强度测试获得的溶解谱。溶解测试是在900mL含有50mM磷酸钠(pH调节为6.8)的溶解介质中进行的，并使用USP溶解装置2(桨式)(在37±0.5℃下以75RPM运行)。在预定时间点从水相中取出来自溶解介质的样品并通过HPLC分析。结果显示，相对于阿卡拉布替尼游离碱胶囊，阿卡拉布替尼马来酸盐片剂在升高的pH条件下的溶解谱改善。
4.水溶解测试
图17显示了从无缓冲容量的中性介质(即，条件类似于质子泵抑制剂治疗的胃)获得的阿卡拉布替尼马来酸盐片剂T1和阿卡拉布替尼游离碱胶囊C1的溶解谱。溶解测试是在300mL含有去离子水的溶解介质中进行的，并使用USP溶解装置2(桨式)(在37±0.5℃和50RPM运行)。在预定时间点从水相中取出来自溶解介质的样品并通过HPLC分析。
图18显示了从无缓冲容量的中性介质中获得的阿卡拉布替尼马来酸盐片剂T13和阿卡拉布替尼游离碱胶囊C1的溶解谱。片剂T13的溶解测试如下进行：在900mL含有去离子水的溶解介质体积中，使用USP溶解装置2(桨式)在75RPM和37±0.5℃下运行，并与以300mL和50RPM进行测试的参考片剂C1进行比较。在预定时间点从水相中取出来自溶解介质的样品并通过HPLC分析。
图17和18中的结果显示，相对于阿卡拉布替尼游离碱胶囊，阿卡拉布替尼马来酸盐片剂在升高的pH条件下的溶解谱改善。
5.生物相关介质测试
在与酸性胃隔室相关的胃条件下以及在与质子泵抑制剂或减酸剂组合给药相关的胃条件下评估了阿卡拉布替尼马来酸盐片剂T19的溶解。所用的初始介质是含有盐酸和氯化钠且pH调整为1.8的模拟胃液，或者是设计用于重复质子泵抑制剂治疗过的胃的低缓冲容量介质(参见Segregur D.,等人,“Impact of Acid-Reducing Agents onGastrointestinal Physiology and Design of Biorelevant Dissolution Tests toReflect These Changes[减酸剂对胃肠生理学的影响和反映这些变化的生物相关溶解测试设计],”J.Pharm.Sci.[药物科学杂志],108(11):2461-3477(2019))。PPI缓冲液是基于马来酸盐的，并含有调节至pH6的氯化钠。在片剂T19已存在于初始介质中30分钟后，通过添加双倍浓度浓缩物使介质转化为FaSSIF-V2介质，最终pH值为6.5。FaSSIF-V2介质含有磷酸钠缓冲液，其中含有氯化钠、牛磺胆酸钠和卵磷脂。如下进行溶解测试：使用USP溶解装置2(桨式)在37±0.5℃下以75RPM运行，在前30分钟内在250mL中，然后在转变后在500mL中进行。在预定时间点从水相中取出来自溶解介质的样品并通过HPLC分析。在两种起始介质的pH值转变为FaSSIF-V2后，阿卡拉布替尼(以100mg游离碱当量剂量)在至少另外90分钟内没有沉淀和过饱和，如图19所证明。
在单独的溶解测试中，使用模拟胃液pH 1.8作为初始介质，在与上述相同的pH变化条件下评估了阿卡拉布替尼马来酸盐片剂T19和阿卡拉布替尼游离碱胶囊C3。图20报告的结果表明马来酸盐片剂在对应于禁食状态胃的生物相关条件下具有体外溶解性能，与游离碱胶囊相当。
总体而言，体外溶解测试的结果表明，在低pH条件和升高pH条件下测试的阿卡拉布替尼马来酸盐片剂的溶解谱基本上具有可比性，进一步表明这种片剂单独施用或与质子泵抑制剂或减酸剂共同施用时是生物等效的。
实例6：TIM-1模型中的评估
使用TNO TIM-1(TIM-1)系统进行了一项研究，该级联系统是测试级联中的重要工具，该级联用于建立对体外产品性能的机械理解并证明所选的体外方法的临床相关性。TIM-1系统先前已在文献中详细描述。参见例如Barker,R.,等人,“Application andvalidation of an advanced gastrointestinal in vitro model for the evaluationof drug product performance in pharmaceutical development[一种先进的胃肠道体外模型在药物开发中评价药品性能的应用和验证],”J.Pharm.Sci.[药物科学杂志],第103卷,第11期,15,第3704-3712页(2014年9月)。TIM-1系统是多隔室的动态系统，其利用体内相关介质、体积、pH和流体动力学来模拟成年人上GI道中的条件。该系统还通过中空纤维超滤模拟吸收性槽(absorptive sink)。体积、介质成分、排空速率、温度和pH值都由计算机动态控制，允许定义各种受试者生理，例如禁食、进食或其他各种更复杂的疾病状态。
更具体地说，本研究是在TIM-1系统中进行的，以评估阿卡拉布替尼马来酸盐片剂T19和阿卡拉布替尼游离碱胶囊C2的相对性能，在与酸性胃室相关的胃条件下和也在与质子泵抑制剂或减酸剂联合给药相关的胃条件下进行评估。所选条件代表了胃pH值为2和6的人。胃排空速率设置为“快速”模式，以代表从pH变化角度来看配制品最具挑战性的情况。这意味着胃隔室t1/2为15分钟，这是禁食成人体内的典型情况。给TIM-1系统添加测试物品并运行所选方案300分钟。然后系统自动运行，每60分钟收集一次来自吸收隔室的样品并通过HPLC进行测定。
图21表明在低pH(pH 2)条件下，阿卡拉布替尼马来酸盐片剂的性能与阿卡拉布替尼游离碱胶囊的性能相当。它还表明，阿卡拉布替尼马来酸盐片剂的性能不受高pH(pH 6)条件的影响，并且不会因胃排空进入十二指肠时发生的pH变化而沉淀。
实例7：粒度和载药量对溶解速率的影响
进行了一项研究，以评估药物物质粒度和药物物质负载量对阿卡拉布替尼马来酸盐片剂的体外溶解的影响。评估的片剂含有阿卡拉布替尼马来酸盐(100mg游离碱当量)，D(v,0.9)粒度(通过激光衍射测量)范围为16微米至500微米，载药量为26重量％或43重量％。溶解测试是在900mL 5mM磷酸钠缓冲介质中使用在75RPM和37±0.5℃下运行的USP2溶解装置(桨式)进行的。
在研究中评估了阿卡拉布替尼马来酸盐片剂T9、T10、T11、T12、T13、T14和T15。每个片剂的药物物质粒度和载药量总结在下表8中。
表8
图22另外显示了阿卡拉布替尼马来酸盐片剂T10、T11、T13和T15的粒度分布。评估载药量影响的片剂分别是阿卡拉布替尼马来酸盐片剂T10、T11、T13和T15(载药量为26重量％)和阿卡拉布替尼马来酸盐片剂T9、T2和T14(载药量为43重量％)。图23和24分别显示了阿卡拉布替尼马来酸盐片剂T10、T11、T13和T15(载药量为26重量％)和阿卡拉布替尼马来酸盐片剂T9、T12和T14(载药量为43重量％)的结果。片剂溶解速率通常随着阿卡拉布替尼马来酸盐粒度的增加而降低，尽管这一观察结果不适用于具有最细阿卡拉布替尼粒度的片剂(T11)。对片剂T11结果差异的一种可能解释是，在初始时间点很快的溶解速率由于缺乏药物润湿性而降低了。在测试条件下具有在70μm至500μm的D(v,0.9)范围内的粒度分布的阿卡拉布替尼马来酸盐片剂的体外溶解速率当载药量从26重量％增加到43重量％时相对一致。
实例8：阿卡拉布替尼暴露的GastroPlus建模和模拟
进行软件建模和模拟研究以预测施用实例7的阿卡拉布替尼马来酸盐片剂(即、T10、T11、T13和T15)后人受试者中的阿卡拉布替尼暴露。根据Pepin等人(Pepin,X.J.H.,等人,“Bridging in vitro dissolution and in vivo exposure for acalabrutinib.PartI.Mechanistic modelling of drug product dissolution to derive a P-PSD forPBPK model input[桥接阿卡拉布替尼的体外溶解和体内暴露.第I部分.药物产品溶解的机制建模以推导出用于PBPK模型输入的P-PSD],”Eur.J.Pharm.Biopharm.[欧洲药物与生物制药杂志],142:421-434(2019))描述的方法和2.144mg/mL的测量溶解度，使用实例7中获得的片剂溶解速率数据推导出每个片剂的批次特定药物产品粒度分布(“P-PSD”)。然后将推导的P-PSD用作Pepin等人(Pepin,X.J.H.,等人“Bridging in vitro dissolutionand in vivo exposure for acalabrutinib.Part II.A mechanistic PBPK model forIR formulation comparison,proton pump inhibitor drug interactions,andadministration with acidic juices[桥接阿卡拉布替尼的体外溶解和体内暴露.第II部分.用于IR配制品比较、质子泵抑制剂药物相互作用和酸汁施用的机制PBPK模型],”Eur.J.Pharm.and Biopharm.[欧洲药物与生物制药杂志],142:435-448(2019))描述的PBPK模型的输入，以预测每个片剂的阿卡拉布替尼人暴露。
模拟预测，在酸性胃条件下，100mg游离碱当量的T10、T11、T13和T15片剂均具有与阿卡拉布替尼游离碱参考胶囊C4的平均AUC和Cmax值相当的平均AUC和Cmax值。下面的表9总结了阿卡拉布替尼马来酸盐片剂的计算的平均暴露值以及这些计算值与阿卡拉布替尼游离碱参考胶囊的相应值的比率。T11片剂的暴露比率接近生物等效性的下限，可能是由于与润湿性问题相关的较慢溶解速率。
表9
类似的模拟预测，在中性至酸性胃条件下，100mg游离碱当量的T10、T11、T13和T15片剂具有的平均AUC和Cmax值在pH范围内相对于在同一pH范围内的阿卡拉布替尼游离碱参考胶囊C4的平均AUC和Cmax值都基本上保持。模拟支持以下结论：减酸剂对阿卡拉布替尼暴露的影响相对于阿卡拉布替尼游离碱参考胶囊C4可以显著降低，阿卡拉布替尼马来酸盐片剂在酸性至中性pH范围内保持生物等效性。下面的表10总结了阿卡拉布替尼马来酸盐片剂的计算的平均暴露值以及这些计算值与阿卡拉布替尼游离碱参考胶囊的相应值的比率。
表10
实例9：体内狗研究
进行了一项体内研究以评估在狗模型中相对于阿卡拉布替尼游离碱和奥美拉唑的共同施用，阿卡拉布替尼马来酸盐和奥美拉唑的共同施用。在该研究中，非初试比格犬服用含有100mg阿卡拉布替尼游离碱的胶囊，有和没有10mg奥美拉唑预治疗两种情况，并测量了阿卡拉布替尼AUC(0-24)值。此外，在适当的冲洗期后，给相同的狗服用13号胶囊，其中含有阿卡拉布替尼马来酸盐(100mg当量)和200mg微晶纤维素的二元混合物，有和没有奥美拉唑预治疗两种情况，以及测量阿卡拉布替尼AUC(0-24)值。研究结果如图25所示。当与奥美拉唑预治疗一起给药时，阿卡拉布替尼马来酸盐胶囊(100mg游离碱当量)与未进行奥美拉唑预治疗给药时的阿卡拉布替尼游离碱胶囊的暴露量相当。
实例10：赋形剂和赋形剂组合的评估
进行了一项研究以评估某些赋形剂和赋形剂组合在配制阿卡拉布替尼马来酸盐剂型中的适用性。
A.崩解剂
制备崩解剂和阿卡拉布替尼马来酸盐的二元混合物(1:5比率)，并在体外溶解测试中进行评估。使用USP2溶解装置(桨式)在37±0.5℃和75RPM下将二元混合物和马来酸盐对照溶解在250mL去离子水中。在120分钟时间点后，桨速增加至250RPM，135分钟后将pH值调节至pH 1.8-2以增加溶解度，以确定是否有任何未溶解的物质残留。测试的二元混合物是羟基乙酸淀粉钠/阿卡拉布替尼马来酸盐(1:5比率)、交联羧甲基纤维素钠/阿卡拉布替尼马来酸盐(1:5比率)和低取代的羟丙基纤维素/阿卡拉布替尼马来酸盐(1:5比率)。
结果如图26所示。只有阿卡拉布替尼马来酸盐对照和低取代的羟丙基纤维素/阿卡拉布替尼马来酸盐(1:5比率)混合物在桨速增加或添加酸后溶解没有显著增加，表明已实现完全溶解。对于交联羧甲基纤维素钠/阿卡拉布替尼马来酸盐(1:5比率)混合物和交联羧甲基纤维素钠/阿卡鲁替尼马来酸盐(1:5比率)混合物，在酸调节后表现出显著增加的溶解，并表明在更高的pH水平下完全释放可能是一个问题，并表明发生了赋形剂/药物相互作用，这可能是由阿卡拉布替尼马来酸盐转化为溶解度较低的形式(如游离碱)引起的。
B.润滑剂
在与上述针对崩解剂混合物相同的条件下，制备润滑剂和阿卡拉布替尼马来酸盐(1:15)的二元混合物，并在体外溶解测试中进行评估。测试的二元混合物是二山嵛酸甘油酯/阿卡拉布替尼马来酸盐(1:15)、硬脂酸镁/阿卡拉布替尼马来酸盐(1:15)和硬脂酰富马酸钠/阿卡拉布替尼马来酸盐(1:15)。
结果如图27所示。阿卡拉布替尼马来酸盐对照、二山嵛酸甘油酯/阿卡拉布替尼马来酸盐(1:15)混合物、和硬脂酰富马酸钠/阿卡拉布替尼马来酸盐(1:15)混合物在桨速增加或添加酸后溶解没有显著增加，表明已实现完全溶解。对于硬脂酸镁/阿卡拉布替尼马来酸盐(1:15)混合物，在桨速增加和酸调节后观察到溶解显著增加，表明在更高的pH水平下完全释放可能是一个问题，并表明发生了赋形剂/药物相互作用，这可能是由阿卡拉布替尼马来酸盐转化为溶解度较低的形式(如游离碱)引起的。此外，当评估硬脂酸镁和阿卡拉布替尼马来酸盐的二元压实物时，与单独的阿卡拉布替尼马来酸盐相比，这些二元压实物显示出阿卡拉布替尼降解程度的增加。
C.稀释剂
在与上述针对崩解剂混合物相同的条件下，制备含有稀释剂、崩解剂、润滑剂和阿卡拉布替尼马来酸盐的直接压缩片芯，并在体外溶解测试中进行评估。每个片芯含有微晶纤维素/甘露醇或微晶纤维素/无水磷酸氢钙/甘露醇作为稀释剂。测试的特定片芯含有(1)微晶纤维素、无水磷酸氢钙、甘露醇、低取代的羟丙基纤维素、硬脂酸镁和马来酸阿卡拉布替尼(T2)，(2)微晶纤维素、甘露醇、低取代的羟丙基纤维素、硬脂酸镁和阿卡拉布替尼马来酸盐(T3)，(3)微晶纤维素、无水磷酸氢钙、甘露醇、低取代的羟丙基纤维素、硬脂酰富马酸钠、和阿卡拉布替尼马来酸盐(T6)，(4)微晶纤维素、甘露醇、低取代的羟丙基纤维素、硬脂酰富马酸钠和阿卡拉布替尼马来酸盐(T8)，(5)微晶纤维素、无水磷酸氢钙、甘露醇、低取代的羟丙基纤维素、二山嵛酸甘油酯和阿卡拉布替尼马来酸盐(T4)，或(6)微晶纤维素、甘露醇、低取代的羟丙基纤维素、二山嵛酸甘油酯和阿卡拉布替尼马来酸盐(T5)。
结果显示在图28(片芯T2和T3)、图29(片芯T6和T8)和图30(片芯T4和T5)中。对于所有测试的混合物，无水磷酸氢钙的存在导致酸调节时溶解的更大增加，这表明无水磷酸氢钙与阿卡拉布替尼马来酸盐相互作用。相反，对于不含无水磷酸氢钙的混合物，没有观察到显著增加。此外，当评估无水磷酸氢钙和阿卡拉布替尼马来酸盐的二元压实物时，与单独的阿卡拉布替尼马来酸盐相比，这些二元压实物显示出阿卡拉布替尼降解程度的增加。
实例11：阿卡拉布替尼马来酸盐片剂稳定性的评估
A.片剂T19稳定性
进行了稳定性研究以评估在开放储存条件下以及以以下三个包装形式提供时的马来酸阿卡拉布替尼片(T19)：
·散装包装：铝箔层压袋，4层，可撕下-185x 280mm(每袋60片)
·HPDE瓶-110mL感应密封，1g硅胶干燥剂罐(每瓶60片)
·HPDE瓶-110mL感应密封，2g硅胶干燥剂罐(每瓶60片)
在稳定性研究中研究的储存条件详述于下表11中。
表11
| 条件 | 最后时间点 |
| 25℃/60％RH | 156周 |
| 30℃/75％RH | 156周 |
| 光暴露 | 10天 |
| 40℃/75％RH | 26周 |
| 30℃/75％RH(开放) | 4周 |
| 40℃/75％RH(开放) | 4周 |
| 50℃ | 13周 |
截至26周时间点，可获得以下数据：
·说明：任何样品的物理外观都没有变化。
·测定：在任何测试样品的分析数据中没有观察到趋势。
·有机杂质：
o对于采用适当包装(带干燥剂的HDPE瓶或铝制散装袋)储存的样品，杂质水平符合合格杂质NMT 0.7％和不合格杂质NMT 0.2％的规范限值。
o暴露于40℃/75％RH下储存4周后，导致4-{2-[(2S)-1-(2-丁炔酰基)-2-吡咯烷基]-5-甲脒基-1H-咪唑-4-基}-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺的水平超过NMT 0.2％的规范限值。所有其他杂质均符合合格杂质NMT 0.7％和不合格杂质NMT 0.2％的规范限值。
·对映体纯度：所有样品在初始和26周时间点均符合该方法的标准(≥99.6％)。
·溶解(0.1N HCl)：在任何样品中均未观察到趋势。所有样品均符合规范要求(20分钟时Q＝80％)。
·溶解(pH 6.8)：在任何样品中均未观察到趋势。所有样品在20分钟时符合Q＝80％。
·水含量：在与干燥剂或散装包装一起储存的任何样品中均未观察到任何趋势。开放储存的样品在4周时都表现出水含量的增加，其中最大的增加出现在40℃/75％RH样品中。
·水活度：在结果中没有观察到趋势。
·微生物质量：所有结果均符合规范要求(Pharm Eur/USP)。
根据生成的数据，铝制散装袋被认为是合适的，以确保适当的散装保存时间，并且含有干燥剂的HDPE瓶被认为是合适的，以确保所测试的阿卡拉布替尼马来酸盐薄膜包衣片剂有合适的保质期。
B.另外的稳定性评估
进行稳定性研究以评估阿卡拉布替尼马来酸盐片剂T2和T3的化学稳定性，并进行以下一般观察：
·无水磷酸氢钙的存在促进了4-{8-氨基-3-[(2S)-2-吡咯烷基]-咪唑并[1,5-a]-吡嗪-1-基}-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺的形成并且RRT为0.05。
·硬脂酸镁的存在促进了4-{2-[(2S)-1-(2-丁炔酰基)-2-吡咯烷基]-5-甲脒基-1H-咪唑-4-基}-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺的形成并且RRT为0.82。
·微晶纤维素的存在促进了4-{3-[(2S)-1-乙酰乙酰基-2-吡咯烷基]-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺的形成，RRT为0.82并且RRT为0.05。
对阿卡拉布替尼马来酸盐片剂T7和T15进行了有限数据评估的有限稳定性研究，并进行了以下观察：
·主要降解产物为4-{3-[(2S)-1-乙酰乙酰基-2-吡咯烷基]-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺，RRT为0.82，和4-{2-[(2S)-1-(2-丁炔酰基)-2-吡咯烷基]-5-甲脒基-1H-咪唑-4-基}-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺。
·4-{3-[(2S)-1-乙酰乙酰基-2-吡咯烷基]-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺(RRT 0.82)水平的增加高于阿卡拉布替尼马来酸盐片剂T2和T3的观察值。
·湿度似乎对RRT 0.82的形成有显著影响，但可能可以通过合适的包装进行控制。
实例12：阿卡拉布替尼马来酸盐的制备
A.阿卡拉布替尼游离碱转化为阿卡拉布替尼马来酸盐
将在四氢呋喃(162L，9.0相对体积)和水(9L，0.5相对体积)中的阿卡拉布替尼(18kg，1.0摩尔当量)加热至50℃，并过滤。四氢呋喃(9L，0.5相对体积)用作管线洗涤。在50℃下添加四氢呋喃(68L，3.75相对体积)中的马来酸(5kg，1.1摩尔当量)，然后进行四氢呋喃(5L，0.25相对体积)管线洗涤。将混合物用阿卡拉布替尼马来酸盐(18mg，0.001相对重量)接种，在50℃下保持1小时，然后经1小时冷却至20℃并保持1小时，然后通过湿磨机循环以达到所期望的粒度分布。然后将产物过滤并用四氢呋喃(36L，2.0相对体积)洗涤，然后在40℃下通过氮气流(>20％相对湿度)干燥，得到作为一水合物的阿卡拉布替尼马来酸盐(20.4kg，88％)。
B.4-{8-氨基-3-[(2S)-2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-(2-吡啶基)-
苯甲酰胺向阿卡拉布替尼马来酸盐的转化
在制备阿卡拉布替尼马来酸盐的另一种方法中，在不干预阿卡拉布替尼游离碱的分离的情况下制备马来酸盐。向4-{8-氨基-3-[(2S)-2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-N-(2-吡啶基)-苯甲酰胺(15.0g，1.0摩尔当量)和三乙胺(13.2mL，2.6摩尔当量)在四氢呋喃(80mL，5.3相对体积)中的混合物中添加在四氢呋喃(15mL，1.0相对体积)中的2-丁酸(3.3g，1.1摩尔当量)中(经1小时)，并在8分钟后，同时添加在四氢呋喃(15mL，1.0相对体积)中的丙基膦酸酐(在乙酸乙酯中53％w/w)(23.7g，1.1摩尔当量)(经1小时)。搅拌混合物直至反应完成。用水(30mL，2.0相对体积)淬灭混合物，分离出水相并丢弃。将剩余的有机相通过带有四氢呋喃(7mL，0.5相对体积)管线洗涤的过滤器进行筛选。然后将混合物加热至50℃并用四氢呋喃(59mL，3.9相对体积)中的马来酸(8g，1.9摩尔当量)处理。将混合物用阿卡拉布替尼马来酸盐(15mg，0.001相对重量)接种，然后经5小时冷却至20℃，过滤，用乙醇(30mL，2.0相对体积)洗涤三次，然后用叔丁基甲基醚(58mL，3.9相对体积)洗涤，然后在过滤器上吸干30分钟，得到作为一水合物的阿卡拉布替尼马来酸盐(16g，74％)。
对上述方法B的产物的分析表明存在在方法A的产物中未观察到的杂质(2Z)-4-[(2S)-2-{8-氨基-1-[4-(2-吡啶基氨基甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-吡咯烷基]-4-氧代-2-丁烯酸。该杂质的存在量可能需要对用方法B制备的药物物质配制的阿卡拉布替尼马来酸盐片剂进行法规注册的杂质毒性鉴定。
实例13：阿卡拉布替尼马来酸盐片剂的制备
图31提供了制备实例4的阿卡拉布替尼马来酸盐片剂T21的过程的示意图。具体而言，将阿卡拉布替尼马来酸盐、甘露醇、微晶纤维素和低取代的羟丙基纤维素加入合适的扩散混合器中并混合在一起。在辊压之前将硬脂酰富马酸钠的颗粒内部分加入粉末中并混合。通过辊压润滑混合物制成带状物。随后，通过将带状物穿过合适的研磨机将带状物研磨成颗粒。使用合适的扩散混合器将颗粒与硬脂酰富马酸钠的颗粒外部分混合。使用合适的压片机将润滑的颗粒压缩成片芯。制备橙色薄膜包衣悬浮液并且使用常规薄膜包衣工艺施用于片芯。
实例14：相对生物利用度研究
在健康人受试者中进行阿卡拉布替尼马来酸盐片剂的1期、开放标签、单剂量、顺序随机研究，以评估相对生物利用度、质子泵抑制剂(雷贝拉唑)效应、食物效应和粒度效应。该研究分为两个研究部分。研究第1部分旨在测试阿卡拉布替尼马来酸盐片剂与阿卡拉布替尼游离碱胶囊的相对生物利用度，作为初步研究，为研究第2部分的设计提供信息。研究第1部分还旨在测试质子泵抑制剂(“PPI”)的影响以及食物对阿卡拉布替尼马来酸盐片剂暴露的效应。在审查了第1部分的安全性和药代动力学数据后，该研究将继续进行研究第2部分。研究第2部分旨在测试药物物质粒度变化对阿卡拉布替尼马来酸盐片剂暴露的效应以及阿卡拉布替尼马来酸盐片剂相比于溶液的相对生物利用度。研究结果将提供有关待评估的阿卡拉布替尼马来酸盐片剂的药代动力学和药效学谱的信息。
A.研究设计
第1部分研究目的
主要目的：
·评估在禁食状态下阿卡拉布替尼马来酸盐片剂与阿卡拉布替尼游离碱胶囊相比的相对生物利用度。
次要目的：
·评估与禁食状态下，阿卡拉布替尼马来酸盐片剂于阿卡拉布替尼游离碱胶囊相比的ACP-5862药代动力学谱。
·评估质子泵抑制剂雷贝拉唑对阿卡拉布替尼马来酸盐片剂给药后获得的阿卡拉布替尼及其代谢物(ACP-5862)的药代动力学谱的效应。
·评估食物对阿卡拉布替尼马来酸盐片剂给药后获得的阿卡拉布替尼及其代谢物(ACP-5862)的药代动力学的效应。
·评估健康受试者中单剂量的阿卡拉布替尼马来酸盐片剂的安全性和耐受性。
·测量分离的PBMC中阿卡拉布替尼马来酸盐片剂和阿卡拉布替尼游离碱胶囊的药效学参数BTK受体占用。
探索性目的：
·通过幽门螺杆菌呼气测试状态(存在与不存在)评估暴露差异。
·收集SmartPill pH信息并将此信息用作PBPK模型的输入，以计算个体体内溶解。
第2部分研究目的
主要目的：
·评估药物物质粒度对阿卡拉布替尼马来酸盐片剂生物利用度的影响。
次要目的：
·评估药物物质粒度对阿卡拉布替尼马来酸盐片剂的ACP-5862药代动力学谱的影响。
·比较阿卡拉布替尼马来酸盐片剂相比于阿卡拉布替尼口服溶液在健康受试者中的药代动力学。
·评估具有不同药物物质粒度分布的单剂量阿卡拉布替尼马来酸盐片剂在健康受试者中的安全性和耐受性。
·评估单剂量阿卡拉布替尼口服溶液在健康受试者中的安全性、耐受性、味道和气味。
第1部分研究设计：
该研究的第1部分是在健康受试者(男性或无生育潜力的女性)中对新的阿卡拉布替尼马来酸盐片剂的一项开放标签、三治疗期、四个治疗、单中心相对生物利用度、PPI效应和食物效应的随机交叉研究。
研究第1部分包括：
·最多28天的筛选期；
·三个治疗期，在此期间受试者将从给药前一晚(第-1天)的晚餐前一直停留到给药后至少48小时并在第3天早上出院；以及
·7到10天内的随访就诊。
每次阿卡拉布替尼施用之间将有7天的最短清除期。在禁食或进食条件下，每个受试者将在三个治疗期内接受以下四种治疗中的三种：受试者将被随机分配在治疗期1和2中接受治疗A或B，然后在治疗期3中接受治疗C或D。100mg阿卡拉布替尼马来酸盐片剂(变体1)具有片剂T21(参见实例4，表7)的组成，其中药物物质的D(v,0.9)粒度不大于218μm。
·治疗A：100mg阿卡拉布替尼游离碱胶囊，禁食状态(>10h)*。
·治疗B：100mg阿卡拉布替尼马来酸盐片剂(变体1)，禁食状态(>10h)*。
·治疗C：100mg阿卡拉布替尼马来酸盐片剂(变体1)，进食状态*，**。
·治疗D：在第-3、-2和-1天施用100mg阿卡拉布替尼马来酸盐片剂(变体1)*前2小时和在预先施用雷贝拉唑20mg BID(随餐)后2小时服用雷贝拉唑20mg×1(禁食)。
*对于每位受试者，SmartPill将与120mL静水一起施用，然后立即是单次口服剂量的阿卡拉布替尼马来酸盐片剂(治疗B、C或D)或阿卡拉布替尼游离碱胶囊(治疗A)与120mL静水一起施用，然后经24小时进行PK采样。
**受试者将在SmartPill/100mg阿卡拉布替尼马来酸盐片剂施用前30分钟开始食用高脂肪(根据FDA)膳食。受试者将被要求在25分钟内吃完这餐；但是，SmartPill/IMP应在用餐开始后30分钟施用。
第2部分研究设计：
本研究的第2部分将是一项开放标签、4个治疗周期、4个治疗、单中心相对生物利用度的随机交叉研究，以确定在健康受试者(男性或无生育潜力的女性)中粒度对单剂量阿卡拉布替尼马来酸盐片剂PK的影响。
研究第2部分包括：
·最多28天的筛选期；
·四个治疗期，在此期间受试者将在给药前一晚(第-1天)的晚餐前一直停留到给药后至少48小时并在第3天早上出院；以及
·7到10天内的随访就诊。
每次阿卡拉布替尼施用之间将有至少3天的最短清除期。
每个受试者将接受以下治疗：
·治疗A：100mg阿卡拉布替尼马来酸盐片剂(变体1)，禁食状态
·治疗B：100mg阿卡拉布替尼马来酸盐片剂(变体2)，禁食状态
·治疗C：100mg阿卡拉布替尼马来酸盐片剂(变体3)，禁食状态
·治疗D：100mg阿卡拉布替尼溶液，禁食状态
100mg阿卡拉布替尼马来酸盐片剂(变体1)包含具有中等粒度的药物物质，而100mg阿卡拉布替尼马来酸盐片剂(变体2)包含具有较小粒度的药物物质，并且100mg阿卡拉布替尼马来酸盐片剂(变体3)包含具有较大粒度的药物物质。具体地，100mg阿卡拉布替尼马来酸盐片剂具有片剂T21的组成(参见实例4，表7)，其中变体1包含具有不大于218μm的D(v,0.9)粒度的药物物质，变体2包含具有不大于160μm的D(v,0.9)粒度的药物物质，并且变体3包含具有不大于319μm的D(v,0.9)粒度的药物物质，
研究的预期持续时间
在第1部分中，每个受试者将参与研究大约7到8周。在第2部分中，每个受试者将参与大约6到7周的研究。
目标研究群体
在研究的第1部分中，将包括总共28名年龄在18至55岁(含)之间的健康男性和女性受试者，以确保至少有24名可评估受试者。在研究的第2部分中，总共将包括24名年龄在18至55岁(含)之间的健康男性和女性受试者，以确保在最后一个治疗期结束时有20名可评估的受试者。
结果终点
药代动力学终点：
将获得连续静脉血样品用于测定血浆中的阿卡拉布替尼和代谢物(ACP-5862)浓度。在可能的情况下，将对阿卡拉布替尼和代谢物ACP-5862的血浆浓度的药代动力学参数进行评估。
第1部分和第2部分：
·主要PK参数：阿卡拉布替尼Cmax，AUC最后，AUCinf
·次要PK参数：ACP-5862Cmax，AUC最后，AUCinf；阿卡拉布替尼和ACP-5862：AUC0-12、AUC最后、AUCinf、％AUCextrap、Cmax、t1/2、tmax、Kel、Frel、CL/F(仅母体)、Vz/F(仅母体)，Cmax、AUC最后、AUCinf的ACP-5862(代谢物)与阿卡拉布替尼(母体)比率(M/P)。
·可以在适当的情况下确定另外PK参数。
安全性和耐受性终点：
安全性和耐受性变量将包括：
·不良事件/严重不良事件。
·实验室评估(血液学、临床化学、凝血和尿液分析)。
·身体检查。
·心电图(12导联ECG)。
·生命体征(收缩压和舒张压、脉搏率、呼吸率、体温)。
·味觉和嗅觉评估(仅第2部分)。
探索性终点(第1部分)：
·阿卡拉布替尼和ACP-5862：协方差的重复测量分析(ANCOVA)将用于分析PK参数(AUC最后、AUCinf和Cmax)并使用适当的统计程序通过胃pH和胃排空速率评估暴露差异
·整个GI道温度、pH和压力谱；阿卡拉布替尼产品给药后立即(第一可测量点)的胃pH(仅第1部分)
·幽门螺杆菌呼气测试状态
第1部分统计方法
为了评估与禁食状态下的阿卡拉布替尼游离碱胶囊相比阿卡拉布替尼马来酸盐片剂的相对生物利用度，阿卡拉布替尼及其代谢物ACP-5862的主要PK参数将在治疗B(阿卡拉布替尼)与A(阿卡拉布替尼游离碱胶囊)之间进行比较。将如下进行分析：使用方差模型的线性混合效应分析，使用Cmax、AUCinf和AUC最后的自然对数作为响应变量，序列、周期、治疗作为固定效应，嵌套在序列中的志愿者作为随机效应。从对数标度转化回，并在CI(2-侧95％)的情况下，估算并呈现AUCinf、AUC最后和Cmax的几何平均值。此外，在CI(2-侧90％)的情况下，估算并呈现几何平均值的比率。
为了评估质子泵抑制剂雷贝拉唑对阿卡拉布替尼马来酸盐片剂给药后获得的阿卡拉布替尼及其代谢物(ACP-5862)PK谱的影响，将从相同的方差分析(ANOVA)模型中比较治疗D(雷贝拉唑)相比于B(阿卡拉布替尼)之间的阿卡拉布替尼及其代谢物ACP-5862的主要PK参数。
为了评估食物对阿卡拉布替尼马来酸盐片剂给药后获得的阿卡拉布替尼及其代谢物(ACP-5862)PK的影响，将从相同的ANOVA模型中比较治疗C(进食)相比于B(禁食)之间的阿卡拉布替尼及其代谢物ACP-5862的主要PK参数。
第2部分统计方法
为了评估药物物质粒度对阿卡拉布替尼马来酸盐片剂生物利用度的影响，阿卡拉布替尼及其代谢物ACP-5862的主要PK参数将在治疗B(小于目标)相比于A(目标)、C(大于目标)相比于A(目标)和C(大于目标)相比于B(小于目标)之间进行比较，并且将如下进行分析：使用方差模型的线性混合效应分析，使用Cmax、AUCinf和AUC最后的自然对数作为响应变量，序列、周期、治疗作为固定效应，志愿者嵌套在序列中作为随机效应。从对数标度转化回，并在CI(2-侧95％)的情况下，估算并呈现AUCinf、AUC最后和Cmax的几何平均值。此外，在CI(2-侧90％)的情况下，估算并呈现几何平均值的比率。
为了比较阿卡拉布替尼马来酸盐片剂相比于阿卡拉布替尼口服溶液的PK，阿卡拉布替尼及其代谢物ACP-5862的主要PK参数将从相同ANOVA模型在治疗D(溶液)相比于A(目标)之间进行比较。
第1部分和第2部分统计方法
此外，将使用来自ANOVA的相同比较来计算和呈现中值tmax差异的90％CI。每个比较和分析物的中值差异和90％置信区间将列表列出。
预计结果将证明PPI或其他减酸剂与阿卡拉布替尼马来酸盐片剂的共同施用不会影响阿卡拉布替尼和ACP-5862的暴露。
B.研究结果
药代动力学
第1部分研究结果表明，阿卡拉布替尼马来酸盐片剂(变体1)和阿卡拉布替尼胶囊具有相似的生物利用度。
·在禁食状态下口服施用阿卡拉布替尼马来酸盐片剂(变体1)相比于阿卡拉布替尼胶囊后阿卡拉布替尼和代谢物ACP-5862的平均药代动力学暴露(Cmax和AUC)相似。阿卡拉布替尼Cmax和AUC的相对生物利用度分别约为91％和98％，ACP-5862Cmax和AUC的相对生物利用度分别约为100％和103％至104％。
·PPI(雷贝拉唑)与阿卡拉布替尼马来酸盐片剂(变体1)的共同施用对阿卡拉布替尼和代谢物ACP-5862的药代动力学暴露没有明显影响。阿卡拉布替尼的Cmax略低(几何平均值差异约24％)，AUC略高(几何平均值差异约14％至17％)。ACP-5862的Cmax低约30％，在存在相比于不存在PPI时具有可比的AUC。
·对于阿卡拉布替尼马来酸盐片剂(变体1)，食物使阿卡拉布替尼和ACP-5862的Cmax分别降低了约54％和36％，并且对总体AUC没有影响。
·因为治疗之间的BTK占用没有差异，阿卡拉布替尼和ACP-5862的Cmax的受试者间变化性(几何CV％)高达约81％，观察到的Cmax差异不太可能具有临床上有意义的影响。
下表12-16列出了本研究第1部分的血浆药动学参数总结。
表12
第1部分：阿卡拉布替尼的血浆药代动力学参数总结
A：100mg阿卡拉布替尼胶囊，禁食状态
B：100mg阿卡拉布替尼马来酸盐片剂(变体1)，禁食状态
C：100mg阿卡拉布替尼马来酸盐片剂(变体1)，进食状态
D：在第-3、-2和-1天施用100mg阿卡拉布替尼马来酸盐片剂(变体1)前2小时和在预先施用20mg雷贝拉唑BID(随餐)后2小时服用20mg雷贝拉唑QD(禁食)。
BID＝每天两次；CV＝变异系数；Max＝最大值；Min＝最小值；N＝PK分析集中的受试者数量；QD＝每天一次；SD＝标准偏差。
表13
第1部分：代谢物ACP-5862的血浆药代动力学参数总结
A：100mg阿卡拉布替尼胶囊，禁食状态
B：100mg阿卡拉布替尼马来酸盐片剂(变体1)，禁食状态
C：100mg阿卡拉布替尼马来酸盐片剂(变体1)，进食状态
D：在第-3、-2和-1天施用100mg阿卡拉布替尼马来酸盐片剂(变体1)前2小时和在预先施用20mg雷贝拉唑BID(随餐)后2小时服用20mg雷贝拉唑QD(禁食)。
BID＝每天两次；CV＝变异系数；Max＝最大值；Min＝最小值；N＝PK分析集中的受试者数量；QD＝每天一次；SD＝标准偏差。
表16
第1部分：药代动力学参数的统计比较用于食物效应评估
B：100mg阿卡拉布替尼马来酸盐片剂(变体1)，禁食状态
C：100mg阿卡拉布替尼马来酸盐片剂(变体1)，进食状态。
仅包括具有来自两种治疗的有效PK参数的受试者用于统计分析。
基于对数转换PK参数的线性混合效应ANOVA的结果，序列、治疗作为固定效应；并且嵌套在序列中的受试者作为随机效应。几何平均比率和相应的90％CI被反向转换并以百分比表示。几何LSM和相应的95％CI也被反向转换。ANOVA＝方差分析；CI＝置信区间；LSM＝最小二乘均值；N＝PK分析集中的受试者数量；n＝统计比较分析中包含的受试者数量；PK＝药代动力学。
第2部分研究结果表明，阿卡拉布替尼马来酸盐粒度在评估的粒度范围内对阿卡拉布替尼和ACP-5862的药代动力学没有显著影响。施用后，变体1、2和3均导致可比的药代动力学暴露。
·在口服施用不同粒度的阿卡拉布替尼马来酸盐片剂(变体1、2和3)后阿卡拉布替尼和代谢物ACP-5862的平均药代动力学暴露(Cmax和AUC)相似。几何平均比率的90％CI接近或完全在80％到125％边际内。
·阿卡拉布替尼溶液与阿卡拉布替尼马来酸盐片剂(变体1)相比具有更高的Cmax和可比的AUC。阿卡拉布替尼Cmax和AUC的相对生物利用度分别约为122％和102％，ACP-5862Cmax和AUC的相对生物利用度分别约为124％和106％至107％。
表17-21列出了本研究第2部分的血浆药动学参数总结。
表17
第2部分：阿卡拉布替尼的血浆药代动力学参数总结
f总结中包括了23名受试者的数据；一名受试者的整个浓度不可量化，因此无法计算PK参数。
A：100mg阿卡拉布替尼马来酸盐片剂(变体1)，禁食状态
B：100mg阿卡拉布替尼马来酸盐片剂(变体2)，禁食状态
C：100mg阿卡拉布替尼马来酸盐片剂(变体3)，禁食状态
D：100mg阿卡拉布替尼溶液，禁食状态。
CV＝变异系数；Max＝最大值；Min＝最小值；N＝药代动力学分析集中的受试者数量；PK＝药代动力学；SD＝标准偏差。
表18
第2部分：代谢物ACP-5862的血浆药代动力学参数总结
g总结中包括了23名受试者的数据；一名受试者的整个浓度不可量化，因此无法计算PK参数。
A：100mg阿卡拉布替尼马来酸盐片剂(变体1)，禁食状态
B：100mg阿卡拉布替尼马来酸盐片剂(变体2)，禁食状态
C：100mg阿卡拉布替尼马来酸盐片剂(变体3)，禁食状态；
D：100mg阿卡拉布替尼溶液，禁食状态。
CV＝变异系数；Max＝最大值；Min＝最小值；N＝药代动力学分析集中的受试者数量；PK＝药代动力学；SD＝标准偏差。
表21
第2部分：药代动力学参数的统计比较用于评估相对生物利用度
A：100mg阿卡拉布替尼马来酸盐片剂(变体1)，禁食状态
D：100mg阿卡拉布替尼溶液，禁食状态。
基于对数转换PK参数的线性混合效应ANOVA的结果，序列、治疗作为固定效应；并且嵌套在序列中的受试者作为随机效应。几何平均比率和相应的90％CI被反向转换并以百分比表示。几何LSM和相应的95％CI也被反向转换。ANOVA＝方差分析；CI＝置信区间；LSM＝最小二乘均值；N＝PK分析集中的受试者数量；n＝统计比较分析中包含的受试者数量；PK＝药代动力学。
药效学
研究的第1部分调查了阿卡拉布替尼作为胶囊或片剂施用时的BTK受体占用。结果显示，在片剂和胶囊施用后的所有给药后时间点(4、12和24小时)中，BTK占用相似。此外，片剂配制品的BTK占用不受食物或PPI施用的影响。
探索性
发现胃pH不影响100mg阿卡拉布替尼马来酸盐薄膜包衣片剂的阿卡拉布替尼马来酸盐暴露，因此片剂的体内溶解对胃pH不敏感。
安全性
总体而言，100mg阿卡拉布替尼马来酸盐薄膜包衣片剂没有发现新的安全问题，并且新配制品的耐受性良好。
实例15：生物等效性评估
在健康受试者中进行了一项开放标签、随机、双向交叉生物等效性研究，以评估阿卡拉布替尼马来酸盐片剂(测试配制品)和阿卡拉布替尼游离碱胶囊(参考配制品)的生物等效性。该研究旨在根据监管要求证明，阿卡拉布替尼马来酸盐片剂和阿卡拉布替尼游离碱胶囊是生物等效的。
研究名称：
在健康受试者中进行I期、开放标签、随机、2次治疗、2个周期、交叉研究，以评估阿卡拉布替尼片剂和阿卡拉布替尼胶囊的生物等效性。
研究基本原理：
阿卡拉布替尼是一种生物制药分类系统(BCS)II类药物(高渗透性、低溶解性)，在生理pH范围内显示出两个碱性解离常数。阿卡拉布替尼的溶解度随着pH的增加而降低。pH低于4，药物是高度可溶的。然而，在服用减酸剂(即pH高于4)的患者中，药物在胃/肠中的溶解度不足以确保药物完全溶解和吸收。来自I期研究(研究ACE-HV-112)的先前观察表明，当每天一次(qd)40mg奥美拉唑(一种质子泵抑制剂(PPI))给药后施用100mg阿卡拉布替尼胶囊时，与在正常酸性pH条件下药物给药时相比，AUC降低43％，Cmax降低72％。
在100mg等效游离部分的剂量下，与阿卡拉布替尼胶囊(即Calquence)相比，阿卡拉布替尼马来酸盐片剂(AMT)显示出体外pH依赖性释放。相对生物利用度研究(见实例14)的结果表明，在施用AMT后阿卡拉布替尼及其活性代谢物ACP-5862的全身暴露在存在或不存在PPI的情况下是相似的，并且与使用100mg阿卡拉布替尼胶囊观察到的那些相当。该生物等效性研究旨在确认100mg AMT消除了PPI对人体内阿卡拉布替尼药代动力学(PK)的影响。
计划的受试者数量
大约64名受试者(每个治疗序列约32名)将被随机化以确保在治疗期2结束时至少有52名可评估受试者(每个序列26名)。
研究目的
主要目的：
证明AMT和阿卡拉布替尼胶囊在禁食状态下施用的生物等效性。
次要目的：
·比较ACP-5862(阿卡拉布替尼的活性代谢物)在AMT和阿卡拉布替尼胶囊施用后的药代动力学谱。
·比较单剂量AMT和阿卡拉布替尼胶囊的安全性和耐受性。
探索性目的：
·测量阿卡拉布替尼的药效学(PD)。
研究设计
这项研究将是一项多中心、I期、开放标签、随机、2个序列、2个治疗、2个周期、交叉、生物等效性研究，在美国大约三个研究中心的健康受试者中口服施用单剂量阿卡拉布替尼。该研究旨在证明在禁食状态下AMT(治疗A)与市售的阿卡拉布替尼胶囊(治疗B)相比具有生物等效性。
该研究将包括：
·就诊1：首次给药前长达28天的筛选期。
·就诊2：两个治疗周期：
o受试者将在治疗周期1的第-2天进入研究中心以在首次给药前确认合格。合格标准将在每个治疗周期的第-1天再次确认。
o在治疗周期1和2的第1天，将随机给受试者施用指定的治疗(A或B)，然后在治疗周期1和2之间进行至少五天的清除。
o在预定的研究评估完成后，受试者将在治疗周期2的第3天早上从研究中心出院。
·就诊3：最后一次IMP施用后7至10天时的随访就诊/提前终止就诊。
在随访就诊/提前终止就诊时，远程医疗就诊可以在必要时替代现场就诊或其部分(进行远程医疗就诊时，将不进行实验室测试、ECG和鼓室温度检查)。术语远程医疗就诊是指虚拟或视频就诊。在社会危机、自然灾害或公共卫生危机(例如COVID-19大流行)期间，如果当地/区域指南允许，现场就诊可能会被远程医疗就诊所取代。与受试者进行远程医疗联系将允许根据要报告和记录的研究要求收集不良事件(AE)和伴随药物。
受试者将随机接受治疗序列1(AB)或治疗序列2(BA)。AMT具有片剂T21的组成(参见实例4，表7)，其中药物物质的D(v,0.9)粒度不大于218μm。
·治疗A：AMT，100mg，禁食状态。
·治疗B：阿卡拉布替尼胶囊，100mg，禁食状态。
受试者将在禁食条件下两次接受固定的单剂量阿卡拉布替尼。
研究的预期持续时间
每个受试者将参与该研究大约六周。
目标研究群体
18-55岁(含)、BMI在18.5-30kg/m2(含)、不吸烟的健康成年男性和女性受试者；女性必须是无生育潜力。
测试和参考配制品
结果终点
安全性和耐受性终点：
·不良事件。
·实验室评估(血液学、凝血、临床化学和尿液分析)。
·体格检查。
·心电图(ECG)。
·生命体征(收缩压[BP]、舒张压、脉搏、呼吸频率、鼓膜、温度)。
药代动力学终点：
主要PK参数：
·阿卡拉布替尼-AUCinf、AUC最后、Cmax
次要PK参数：
·阿卡拉布替尼-tmax、t1/2λz、MRT、λz、CL/F、Vz/F
·ACP-5862-AUCinf、AUC最后、Cmax、tmax、t1/2λz、MRT、λz、M:P[AUC]、M:P[Cmax]
统计方法
表格、图和列表的所有统计分析和制作都将使用
9.4版或更新版本进行。
分析数据集：
安全性分析集将包括在治疗周期1中接受至少一个剂量并且任何给药后安全性数据可用的所有受试者。PK分析集将由安全性分析集中的所有受试者组成，这些受试者具有至少一个可量化的阿卡拉布替尼给药后浓度，且没有被认为影响PK数据分析的重要方案偏差或不良事件。随机集将由随机进入研究的所有受试者组成。
安全性和耐受性数据的展示和分析：
所有安全数据(计划的和非计划的)都将显示在数据列表中。连续变量将使用描述性统计(受试者数量[n]、平均值、标准偏差[SD]、最小值、中值、最大值)按治疗进行总结。分类变量将在频率表(频率和比例)中按治疗进行总结。安全变量的分析将基于安全分析集。
不良事件将通过系统器官分类(SOC)和首选术语(使用当前版本的监管活动医学词典(Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA)词汇)进行总结。将提供生命体征、临床实验室测试和ECG的数据表格和列表。与基线评估相比，任何新的或加重的临床相关异常医学体检发现都将报告为不良事件。临床实验室数据将以临床实验室提供的单位和系统国际单位报告。
药代动力学数据的呈现：
将提供PK血液样品采集时间以及衍生的采样时间偏差的列表。对于每种分析物，血浆浓度和PK参数将按治疗进行总结。将总结并列出诊断PK参数。表格将基于PK分析集。从PK分析集中排除的受试者的数据将包括在数据列表中，但不包括在描述性统计或推论统计中。对于每个分析物，个体血浆浓度相比于实际时间将以线性和半对数标度绘制，所有治疗叠加在同一图和每个受试者的单独图上。合并的个体血浆浓度相比于实际时间将以线性和半对数标度绘制，每个治疗和分析物都有单独的图。几何平均血浆浓度相比于标称采样时间将以线性标度(-/+几何SD)和半对数标度(未呈现几何SD)绘制，所有治疗叠加在同一图和每个分析物的单独图上。所有图都将基于PK分析集，但按受试者划分的单独图除外，它将基于安全性分析集。
药代动力学数据统计分析：
将根据PK分析集评估治疗A：AMT(测试)与治疗B：阿卡拉布替尼胶囊(参考)之间的生物等效性。将如下进行分析：使用方差模型的线性混合效应分析，使用阿卡拉布替尼Cmax、AUC最后和AUCinf的自然对数作为响应变量，序列、周期、治疗作为固定效应，嵌套在序列中的受试者作为随机效应。从对数标度转化回，并在置信区间(CI)(2-侧95％)的情况下，估算并呈现Cmax、AUC最后和AUCinf的几何平均值。此外，在CI(2-侧90％)的情况下，估算并呈现几何平均值的比率。此外，将分别估计和呈现阿卡拉布替尼和ACP-5862的Cmax、AUCinf和AUC最后的之间％CV和之内％CV。
生物等效性标准：
如果测试和参考之间的Cmax和AUC最后或AUCinf的对数转换几何平均比的90％CI完全包含在80.00％和125.00％以内，则可以得出两种治疗生物等效的结论。建立生物等效性的统计分析将通过结合所有研究中心的PK数据进行。
药效学数据的呈现和分析：
探索性PD参数(BTK受体占用)结果将根据药代动力学分析集酌情列出和总结。
样品量的确定：
根据阿卡拉布替尼的Cmax和AUCinf的生物等效性范围为80.00％至125.00％，Cmax的受试者内CV为29.8％，AUCinf的受试者内CV为15.1％(研究ACE-HV-115)和0.95的“测试/参考”平均比率，需要52个可评估的受试者才能达到90％的功效。
总体而言，总共64名受试者将分别提供至少95％的功效来得出关于Cmax和AUCinf中每一个的生物等效性结论。
VIII.实施例
实施例1：一种固体药物剂型，该固体药物剂型包含约75mg至约125mg(游离碱当量)阿卡拉布替尼马来酸盐和至少一种药学上可接受的赋形剂用于向人口服施用，其中该剂型满足以下条件：(i)至少约75％的阿卡拉布替尼马来酸盐在约30分钟内溶解，如使用USP溶解装置2(桨式装置)、900mL溶解体积、0.1N盐酸溶解介质和桨叶转速为50RPM进行的体外溶解测试中所测定的；以及(ii)至少约75％的阿卡拉布替尼马来酸盐在约60分钟内溶解，如使用USP溶解装置2(桨式装置)、900mL溶解体积、5mM磷酸盐pH 6.8溶解介质和桨叶转速为75RPM进行的体外溶解测试中所测定的。
实施例2：如实施例1所述的剂型，其中该剂型满足以下条件：(i)至少约75％的阿卡拉布替尼马来酸盐在约20分钟内溶解，如使用USP溶解装置2(桨式装置)、900mL溶解体积、0.1N盐酸溶解介质和桨叶转速为50RPM进行的体外溶解测试中所测定的；以及(ii)至少约75％的阿卡拉布替尼马来酸盐在约45分钟内溶解，如使用USP溶解装置2(桨式装置)、900mL溶解体积、5mM磷酸盐pH 6.8溶解介质和桨叶转速为75RPM进行的体外溶解测试中所测定的。
实施例3：如实施例1所述的剂型，其中该剂型满足以下条件：(i)至少约80％的阿卡拉布替尼马来酸盐在约20分钟内溶解，如使用USP溶解装置2(桨式装置)、900mL溶解体积、0.1N盐酸溶解介质和桨叶转速为50RPM进行的体外溶解测试中所测定的；以及(ii)至少约80％的阿卡拉布替尼马来酸盐在约30分钟内溶解，如使用USP溶解装置2(桨式装置)、900mL溶解体积、5mM磷酸盐pH 6.8溶解介质和桨叶转速为75RPM进行的体外溶解测试中所测定的。
实施例4：如实施例1所述的剂型，其中该剂型满足以下条件：(i)至少约80％的阿卡拉布替尼马来酸盐在约15分钟内溶解，如使用USP溶解装置2(桨式装置)、900mL溶解体积、0.1N盐酸溶解介质和桨叶转速为50RPM进行的体外溶解测试中所测定的；以及(ii)至少约80％的阿卡拉布替尼马来酸盐在约20分钟内溶解，如使用USP溶解装置2(桨式装置)、900mL溶解体积、5mM磷酸盐pH 6.8溶解介质和桨叶转速为75RPM进行的体外溶解测试中所测定的。
实施例5：如实施例1至4中任一项所述的剂型，其中该阿卡拉布替尼马来酸盐是阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物。
实施例6：如实施例5所述的剂型，其中该阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物为结晶形式A。
实施例7：如实施例1至6中任一项所述的剂型，其中至少一种药学上可接受的赋形剂选自至少一种稀释剂、至少一种崩解剂和至少一种润滑剂。
实施例8：如实施例1至7中任一项所述的剂型，其中在合适的包装中在40℃和75％相对湿度下储存六个月后，阿卡拉布替尼马来酸盐在5mM磷酸盐pH 6.8溶解介质中的溶解速率比其初始溶解速率降低不超过20％。
实施例9：如实施例1至7中任一项所述的剂型，其中在合适的包装中在40℃和75％相对湿度下储存六个月后，阿卡拉布替尼马来酸盐在5mM磷酸盐pH 6.8溶解介质中的溶解速率比其初始溶解速率降低不超过10％。
实施例10：如实施例1至7中任一项所述的剂型，其中在合适的包装中在40℃和75％相对湿度下储存六个月后，阿卡拉布替尼马来酸盐在5mM磷酸盐pH 6.8溶解介质中的溶解速率比其初始溶解速率降低不超过5％。
实施例11：如实施例1至7中任一项所述的剂型，其中在合适的包装中在40℃和75％相对湿度下储存六个月后，阿卡拉布替尼马来酸盐在5mM磷酸盐pH 6.8溶解介质中的溶解速率比其初始溶解速率降低不超过2％。
实施例12：如实施例1至11中任一项所述的剂型，其中在合适的包装中在40℃和75％相对湿度下储存六个月后，剂型中存在的阿卡拉布替尼马来酸盐不超过约5％(w/w)降解。
实施例13：如实施例1至11中任一项所述的剂型，其中在合适的包装中在40℃和75％相对湿度下储存六个月后，剂型中存在的阿卡拉布替尼马来酸盐不超过约2％(w/w)降解。
实施例14：如实施例1至11中任一项所述的剂型，其中在合适的包装中在40℃和75％相对湿度下储存六个月后，剂型中存在的阿卡拉布替尼马来酸盐不超过约1％(w/w)降解。
实施例15：如实施例1至11中任一项所述的剂型，其中在合适的包装中在40℃和75％相对湿度下储存六个月后，剂型中存在的阿卡拉布替尼马来酸盐不超过约0.5％(w/w)降解。
实施例16：如实施例1至15中任一项所述的剂型，其中当口服施用给未施用减胃酸剂的禁食人受试者时，该剂型生物等效于100mg
胶囊，其中当该剂型的相对平均Cmax、AUC(0-t)、和AUC(0-∞)的置信区间相对于100mg 
胶囊在80％到125％之内时，该剂型是生物等效的。
实施例17：如实施例1至15中任一项所述的剂型，其中该剂型在每日两次施用给禁食人受试者群体时，满足阿卡拉布替尼的以下一种或多种药代动力学条件：(i)该人受试者群体中的平均Cmax值为约400ng/mL至约900ng/mL；(ii)该人受试者群体中的平均AUC(0-24)值为约350ng·hr/mL至约1900ng·hr/mL；和/或(iii)该人受试者群体中的平均AUC(0-∞)值为约350ng·hr/mL至约1900ng·hr/mL。
实施例18：如实施例17所述的剂型，其中将该剂型与减胃酸剂共同施用给该人受试者群体。
实施例19：如实施例1至18中任一项所述的剂型，其中该剂型在每日两次施用给人受试者时，在外周血单个核细胞中提供至少约90％的中值稳态布鲁顿酪氨酸激酶占用。
实施例20：如实施例1至18中任一项所述的剂型，其中该剂型在每日两次施用给人受试者时，在外周血单个核细胞中提供至少约95％的中值稳态布鲁顿酪氨酸激酶占用。
实施例21：如实施例19或20所述的剂型，其中将该剂型与减胃酸剂共同施用给该人受试者群体。
实施例22：如实施例1至21中任一项所述的剂型，其中该阿卡拉布替尼马来酸盐以按该剂型的重量计约15％至约55％(游离碱当量)的量存在。
实施例23：如实施例1至21中任一项所述的剂型，其中该阿卡拉布替尼马来酸盐以按该剂型的重量计约20％至约50％(游离碱当量)的量存在。
实施例24：如实施例1至21中任一项所述的剂型，其中该阿卡拉布替尼马来酸盐以按该剂型的重量计约25％至约50％(游离碱当量)的量存在。
实施例25：如实施例1至21中任一项所述的剂型，其中该阿卡拉布替尼马来酸盐以按该剂型的重量计约25％至约40％(游离碱当量)的量存在。
实施例26：如实施例1至25中任一项所述的剂型，其中该至少一种药学上可接受的赋形剂包含至少一种稀释剂。
实施例27：如实施例26所述的剂型，其中该至少一种稀释剂以按该剂型的重量计约10％至约70％的量存在。
实施例28：如实施例26所述的剂型，其中该至少一种稀释剂以按该剂型的重量计约20％至约70％的量存在。
实施例29：如实施例26所述的剂型，其中该至少一种稀释剂以按该剂型的重量计约30％至约70％的量存在。
实施例30：如实施例26所述的剂型，其中该至少一种稀释剂以按该剂型的重量计约40％至约70％的量存在。
实施例31：如实施例26至30中任一项所述的剂型，其中该至少一种稀释剂不影响阿卡拉布替尼的伯胺部分的稳定性。
实施例32：如实施例26至30中任一项所述的剂型，其中该至少一种稀释剂不包含乳糖。
实施例33：如实施例26至32中任一项所述的剂型，其中该至少一种稀释剂不包含马来酸清除剂。
实施例34：如实施例26至33中任一项所述的剂型，其中该至少一种稀释剂不包含无水磷酸氢钙。
实施例35：如实施例26至34中任一项所述的剂型，其中该至少一种稀释剂包含塑性稀释剂和脆性稀释剂。
实施例36：如实施例35所述的剂型，其中塑性稀释剂与脆性稀释剂的w/w比为约0:100至约60:40。
实施例37：如实施例35或36所述的剂型，其中：(i)该至少一种稀释剂包含总量按该剂型的重量计约10％至约70％的塑性稀释剂和脆性稀释剂；(ii)该塑性稀释剂以按该剂型的重量计约0％至约70％的量存在；以及(iii)该脆性稀释剂以按该剂型的重量计约0％至约50％的量存在。
实施例38：如实施例26至34中任一项所述的剂型，其中该至少一种稀释剂包含甘露醇。
实施例39：如实施例26至34中任一项所述的剂型，其中该至少一种稀释剂包含微晶纤维素。
实施例40：如实施例26至34中任一项所述的剂型，其中该至少一种稀释剂包含甘露醇和微晶纤维素。
实施例41：如实施例40所述的剂型，其中甘露醇与微晶纤维素的w/w比为约0:100至约60:40。
实施例42：如实施例38所述的剂型，其中该甘露醇以按该剂型的重量计约10％至约70％的量存在。
实施例43：如实施例39所述的剂型，其中该微晶纤维素以按该剂型的重量计约5％至约50％的量存在。
实施例44：如实施例40所述的剂型，其中：(i)该甘露醇以按该剂型的重量计约0％至约70％的量存在；(ii)该微晶纤维素以按该剂型的重量计约0％至约50％的量存在；以及(iii)甘露醇和微晶纤维素的总量为按该剂型的重量计约10％至约70％。
实施例45：如实施例26至44中任一项所述的剂型，其中阿卡拉布替尼马来酸盐(游离碱当量)与该至少一种稀释剂的重量比率为约1:3至约2:1。
实施例46：如实施例26至44中任一项所述的剂型，其中阿卡拉布替尼马来酸盐(游离碱当量)与该至少一种稀释剂的重量比率为约1:1至约1:2。
实施例47：如实施例1至46中任一项所述的剂型，其中该至少一种药学上可接受的赋形剂包含至少一种崩解剂。
实施例48：如实施例47所述的剂型，其中该至少一种崩解剂以按该片剂的重量计约0.5％至约15％的量存在。
实施例49：如实施例47所述的剂型，其中该至少一种崩解剂以按该片剂的重量计约1％至约10％的量存在。
实施例50：如实施例47所述的剂型，其中该至少一种崩解剂以按该片剂的重量计约2％至约8％的量存在。
实施例51：如实施例47所述的剂型，其中该至少一种崩解剂以按该片剂的重量计约3％至约7％的量存在。
实施例52：如实施例47至51中任一项所述的剂型，其中该至少一种崩解剂不包含离子崩解剂。
实施例53：如实施例47至51中任一项所述的剂型，其中该至少一种崩解剂不包含羟基乙酸淀粉钠。
实施例54：如实施例47至53中任一项所述的剂型，其中该至少一种崩解剂不包含交联羧甲基纤维素钠。
实施例56：如实施例47至54中任一项所述的剂型，其中该至少一种崩解剂包含非离子崩解剂。
实施例57：如实施例47至56中任一项所述的剂型，其中该至少一种崩解剂包含羟丙基纤维素。
实施例58：如实施例47至56中任一项所述的剂型，其中该至少一种崩解剂包含低取代的羟丙基纤维素。
实施例59：如实施例47至59中任一项所述的剂型，其中阿卡拉布替尼马来酸盐(游离碱当量)与该至少一种崩解剂的重量比率为约2:1至约15:1。
实施例60：如实施例47至59中任一项所述的剂型，其中阿卡拉布替尼马来酸盐(游离碱当量)与该至少一种崩解剂的重量比率为约4:1至约10:1。
实施例61：如实施例1至60中任一项所述的剂型，其中该至少一种药学上可接受的赋形剂包含至少一种润滑剂。
实施例62：如实施例61所述的剂型，其中该至少一种润滑剂以按该剂型的重量计约0.25％至约4％的量存在。
实施例63：如实施例61所述的剂型，其中该至少一种润滑剂以按该剂型的重量计约1％至约4％的量存在。
实施例64：如实施例61中任一项所述的剂型，其中该至少一种润滑剂以按该剂型的重量计约1.5％至约3.5％的量存在。
实施例65：如实施例61中任一项所述的剂型，其中该至少一种润滑剂以按该剂型的重量计约2％至约3％的量存在。
实施例66：如实施例61至65中任一项所述的剂型，其中该至少一种润滑剂不包含硬脂酸镁。
实施例67：如实施例51至66中任一项所述的剂型，其中该至少一种润滑剂不包含二山嵛酸甘油酯。
实施例68：如实施例61至67中任一项所述的剂型，其中该至少一种润滑剂包含硬脂酰富马酸钠。
实施例69：如实施例61至68中任一项所述的剂型，其中阿卡拉布替尼马来酸盐(游离碱当量)与该至少一种润滑剂的重量比率为约20:1至约12:1。
实施例70：如实施例61至68中任一项所述的剂型，其中阿卡拉布替尼马来酸盐(游离碱当量)与该至少一种润滑剂的重量比率为约18:1至约14:1。
实施例71：如实施例1至70中任一项所述的剂型，其中该至少一种药学上可接受的赋形剂包含至少一种稀释剂、至少一种崩解剂和至少一种润滑剂。
实施例72：如实施例7所述的剂型，其中该剂型包含：(i)阿卡拉布替尼马来酸盐，其量为按该剂型的重量计约15％至约55％(游离碱当量)；(ii)至少一种稀释剂，其量为按该剂型的重量计约10％至约70％；(iii)至少一种崩解剂，其量为按该剂型的重量计约0.5％至约15％；以及(iv)至少一种润滑剂，其量为按该剂型的重量计约0.25％至约4％；并且其中各个量的总和等于该剂型总重量的100％。
实施例73：如实施例7所述的剂型，其中该剂型包含：(i)阿卡拉布替尼马来酸盐，其量为按该剂型的重量计约20％至约50％(游离碱当量)；(ii)至少一种稀释剂，其量为按该剂型的重量计约20％至约70％；(iii)至少一种崩解剂，其量为按该剂型的重量计约1％至约10％；以及(iv)至少一种润滑剂，其量为按该剂型的重量计约1％至约4％；并且其中各个量的总和等于该剂型总重量的100％。
实施例74：如实施例7所述的剂型，其中该剂型包含：(i)阿卡拉布替尼马来酸盐，其量为按该剂型的重量计约25％至约50％(游离碱当量)；(ii)至少一种稀释剂，其量为按该剂型的重量计约30％至约70％；(iii)至少一种崩解剂，其量为按该剂型的重量计约2％至约8％；以及(iv)至少一种润滑剂，其量为按该剂型的重量计约1.5％至约3.5％；并且其中各个量的总和等于该剂型总重量的100％。
实施例75：如实施例7所述的剂型，其中该剂型包含：(i)阿卡拉布替尼马来酸盐，其量为按该剂型的重量计约25％至约40％(游离碱当量)；(ii)至少一种稀释剂，其量为按该剂型的重量计约40％至约70％；(iii)至少一种崩解剂，其量为按该剂型的重量计约3％至约7％；以及(iv)至少一种润滑剂，其量为按该剂型的重量计约2％至约3％；并且其中各个量的总和等于该剂型总重量的100％。
实施例76：如实施例7所述的剂型，其中该剂型包含：(i)阿卡拉布替尼马来酸盐，其量为按该剂型的重量计约30％至约35％(游离碱当量)；(ii)甘露醇，其量为按该剂型的重量计约30％至约35％；(iii)微晶纤维素，其量为按该剂型的重量计约25％至约30％；(iv)羟丙基纤维素，其量为按该剂型的重量计约3％至约7％；以及(v)硬脂酰富马酸钠，其量为按该剂型的重量计约1％至约4％；并且其中各个量的总和等于该剂型总重量的100％。
实施例77：如实施例1至76中任一项所述的剂型，其中该阿卡拉布替尼马来酸盐具有低于约500微米的D(v,0.9)值。
实施例78：如实施例1至76中任一项所述的剂型，其中该阿卡拉布替尼马来酸盐具有低于约450微米的D(v,0.9)值。
实施例79：如实施例1至76中任一项所述的剂型，其中该阿卡拉布替尼马来酸盐具有低于约400微米的D(v,0.9)值。
实施例80：如实施例1至76中任一项所述的剂型，其中该阿卡拉布替尼马来酸盐具有低于约350微米的D(v,0.9)值。
实施例81：如实施例1至76中任一项所述的剂型，其中该阿卡拉布替尼马来酸盐具有低于约300微米的D(v,0.9)值。
实施例82：如实施例1至76中任一项所述的剂型，其中该阿卡拉布替尼马来酸盐具有约20微米至约500微米的D(v,0.9)值。
实施例83：如实施例1至76中任一项所述的剂型，其中该阿卡拉布替尼马来酸盐具有约50微米至约450微米的D(v,0.9)值。
实施例84：如实施例1至76中任一项所述的剂型，其中该阿卡拉布替尼马来酸盐具有约75微米至约400微米的D(v,0.9)值。
实施例85：如实施例1至76中任一项所述的剂型，其中该阿卡拉布替尼马来酸盐具有约75微米至约350微米的D(v,0.9)值。
实施例86：如实施例1至76中任一项所述的剂型，其中该阿卡拉布替尼马来酸盐具有约100微米至约300微米的D(v,0.9)值。
实施例87：如实施例1至86中任一项所述的剂型，其中该剂型是胶囊。
实施例88：如实施例87所述的胶囊，其中该胶囊通过包括辊压的方法制备。
实施例89：如实施例1至86中任一项所述的剂型，其中该剂型是片剂。
实施例90：如实施例1至86中任一项所述的剂型，其中该剂型是薄膜包衣片剂。
实施例91：如实施例89或90所述的片剂，其中该片剂通过包括直接压缩的方法制备。
实施例92：如实施例89或90所述的片剂，其中该片剂通过包括辊压的方法制备。
实施例93：如实施例89至92中任一项所述的片剂，其中该片剂具有约1.5MPa至约5.0MPa的拉伸强度。
实施例94：如实施例89至92中任一项所述的片剂，其中该片剂具有约2.0MPa至约4.0MPa的拉伸强度。
实施例95：如实施例89至94中任一项所述的片剂，其中在将该片剂在泡罩包装中在40℃和75％相对湿度下储存六个月后，片剂的拉伸强度比其初始拉伸强度降低不超过10％。
实施例96：如实施例89至94中任一项所述的片剂，其中在将该片剂在泡罩包装中在40℃和75％相对湿度下储存六个月后，片剂的拉伸强度比其初始拉伸强度降低不超过8％。
实施例97：如实施例89至94中任一项所述的片剂，其中在将该片剂在泡罩包装中在40℃和75％相对湿度下储存六个月后，片剂的拉伸强度比其初始拉伸强度降低不超过5％。
实施例98：一种治疗患有或易患BTK介导的病症的受试者的该病症的方法，该方法包括每天一次或两次向该受试者施用如实施例1至97中任一项所述的固体药物剂型。
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本书面描述使用实例来披露本发明并使本领域技术人员能够实践本发明，包括制造和使用任何本披露的盐、物质或组合物，以及进行任何本披露的方法或过程。本发明的可取得专利的范围由权利要求书限定，并且可以包括本领域技术人员想到的其他实例。如果此类其他实例具有与权利要求书的文字语言无差异的元素，或者如果它们包括与权利要求书的文字语言存在非实质性差异的等同元素，则这些实例旨在涵盖在权利要求书的范围内。虽然本说明书中示出并描述了本发明的优选实施例，但此类实施例仅以实例的方式提供，并且不旨在以其他方式限制本发明的范围。在实施本发明时，可以采用本发明的所述实施例的各种替代选择。本节和整个披露中使用的章节标题不旨在进行限制。
上述所有参考文献(专利和非专利)均通过引用并入本专利申请。对这些参考文献的讨论仅是旨在概述其作者所作的断言。不承认任何参考(或任何参考文献的一部分)是相关的现有技术(或是现有技术)。申请人保留质疑引用的参考文献的准确性和相关性的权利。
Claims (22)
1.一种固体药物剂型，该固体药物剂型包含约75mg至约125mg(游离碱当量)阿卡拉布替尼马来酸盐和至少一种药学上可接受的赋形剂用于向人口服施用，其中该剂型满足以下条件：
至少约75％的阿卡拉布替尼马来酸盐在约30分钟内溶解，如使用USP溶解装置2(桨式装置)、900mL溶解体积、0.1N盐酸溶解介质和桨叶转速为50RPM进行的体外溶解测试中所测定的；以及
至少约75％的阿卡拉布替尼马来酸盐在约60分钟内溶解，如使用USP溶解装置2(桨式装置)、900mL溶解体积、5mM磷酸盐pH6.8溶解介质和桨叶转速为75RPM进行的体外溶解测试中所测定的。
2.如权利要求1所述的剂型，其中该剂型满足以下条件：
至少约80％的阿卡拉布替尼马来酸盐在约15分钟内溶解，如使用USP溶解装置2(桨式装置)、900mL溶解体积、0.1N盐酸溶解介质和桨叶转速为50RPM进行的体外溶解测试中所测定的；以及
至少约80％的阿卡拉布替尼马来酸盐在约20分钟内溶解，如使用USP溶解装置2(桨式装置)、900mL溶解体积、5mM磷酸盐pH6.8溶解介质和桨叶转速为75RPM进行的体外溶解测试中所测定的。
3.如权利要求1或2所述的剂型，其中该阿卡拉布替尼马来酸盐是结晶阿卡拉布替尼马来酸盐一水合物形式A。
4.如权利要求1至3中任一项所述的剂型，其中该至少一种药学上可接受的赋形剂选自至少一种稀释剂、至少一种崩解剂和至少一种润滑剂。
5.如权利要求1至4中任一项所述的剂型，其中在合适的包装中在40℃和75％相对湿度下储存六个月后，阿卡拉布替尼马来酸盐在5mM磷酸盐pH 6.8溶解介质中的溶解速率比其初始溶解速率降低不超过20％。
6.如权利要求1至5中任一项所述的剂型，其中在合适的包装中在40℃和75％相对湿度下储存六个月后，该剂型中存在的阿卡拉布替尼马来酸盐不超过约5％(w/w)降解。
7.如权利要求1至6中任一项所述的剂型，其中当口服施用给未施用减胃酸剂的禁食人受试者时，该剂型生物等效于100mg
胶囊，其中当该剂型的相对平均Cmax、AUC(0-t)、和AUC(0-∞)的置信区间相对于100mg
胶囊在80％到125％之内时，该剂型是生物等效的。
8.如权利要求1至7中任一项所述的剂型，其中该阿卡拉布替尼马来酸盐以约100mg(游离碱当量)的量存在。
9.如权利要求1至8中任一项所述的剂型，其中该至少一种药学上可接受的赋形剂包含至少一种稀释剂。
10.如权利要求9所述的剂型，其中该至少一种稀释剂不影响阿卡拉布替尼的伯胺部分的稳定性。
11.如权利要求9或10所述的剂型，其中该至少一种稀释剂包含塑性稀释剂和脆性稀释剂。
12.如权利要求9至11中任一项所述的剂型，其中阿卡拉布替尼马来酸盐(游离碱当量)与该至少一种稀释剂的重量比率为约1:3至约2:1。
13.如权利要求1至12中任一项所述的剂型，其中该至少一种药学上可接受的赋形剂包含至少一种崩解剂。
14.如权利要求13所述的剂型，其中该至少一种崩解剂不包含离子崩解剂。
15.如权利要求13或14所述的剂型，其中阿卡拉布替尼马来酸盐(游离碱当量)与该至少一种崩解剂的重量比率为约2:1至约15:1。
16.如权利要求4所述的剂型，其中该剂型包含：
阿卡拉布替尼马来酸盐，其量为按该剂型的重量计约15％至约55％(游离碱当量)；
至少一种稀释剂，其量为按该剂型的重量计约10％至约70％；
至少一种崩解剂，其量为按该剂型的重量计约0.5％至约15％；以及
至少一种润滑剂，其量为按该剂型的重量计约0.25％至约4％；并且
其中各个量的总和等于该剂型总重量的100％。
17.如权利要求4所述的剂型，其中该剂型包含：
阿卡拉布替尼马来酸盐，其量为按该剂型的重量计约30％至约35％(游离碱当量)；以及
甘露醇，其量为按该剂型的重量计约30％至约35％；
微晶纤维素，其量为按该剂型的重量计约25％至约30％；
羟丙基纤维素，其量为按该剂型的重量计约3％至约7％；以及
硬脂酰富马酸钠，其量为按该剂型的重量计约1％至约4％；并且
其中各个量的总和等于该剂型总重量的100％。
18.如权利要求1至17中任一项所述的剂型，其中该阿卡拉布替尼马来酸盐具有约20微米至约500微米的D(v,0.9)值。
19.如权利要求1至18中任一项所述的剂型，其中该剂型是片剂。
20.如权利要求19所述的片剂，其中该片剂具有约1.5MPa至约5.0MPa的拉伸强度。
21.如权利要求20所述的片剂，其中在将该片剂在泡罩包装中在40℃和75％相对湿度下储存六个月后，该片剂的拉伸强度比其初始拉伸强度降低不超过10％。
22.一种治疗患有或易患BTK介导的病症的受试者的该病症的方法，该方法包括每天一次或两次向该受试者施用如权利要求1至21中任一项所述的固体药物剂型。
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