CN106511357A - 包含利匹韦林HCl和富马酸替诺福韦酯的治疗组合物 - Google Patents
包含利匹韦林HCl和富马酸替诺福韦酯的治疗组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106511357A CN106511357A CN201610900183.1A CN201610900183A CN106511357A CN 106511357 A CN106511357 A CN 106511357A CN 201610900183 A CN201610900183 A CN 201610900183A CN 106511357 A CN106511357 A CN 106511357A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ground floor
- tablet
- layer
- tablet described
- rilpivirine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N rilpivirine Chemical compound CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N 0.000 title claims description 108
- 229960002814 rilpivirine Drugs 0.000 title claims description 106
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 71
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 title claims description 63
- 229960004693 tenofovir disoproxil fumarate Drugs 0.000 title claims description 36
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 5
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 claims abstract description 42
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 16
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 35
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 30
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 27
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 26
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 26
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 26
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 25
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical group [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 20
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 16
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 15
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 12
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 10
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 9
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 9
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 9
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 9
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 9
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 8
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 8
- -1 Alcohol ester Chemical class 0.000 claims description 6
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 5
- 229960001355 tenofovir disoproxil Drugs 0.000 claims description 5
- 239000010409 thin film Substances 0.000 claims description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 4
- JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N tenofovir disoproxil Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 claims description 2
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 claims description 2
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 claims description 2
- VRVKOZSIJXBAJG-ODZAUARKSA-M sodium;(z)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound [Na+].OC(=O)\C=C/C([O-])=O VRVKOZSIJXBAJG-ODZAUARKSA-M 0.000 claims description 2
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims 6
- 235000011572 Pyrus ussuriensis Nutrition 0.000 claims 1
- 244000173166 Pyrus ussuriensis Species 0.000 claims 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims 1
- 229960004481 rilpivirine hydrochloride Drugs 0.000 abstract 1
- KZVVGZKAVZUACK-BJILWQEISA-N rilpivirine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 KZVVGZKAVZUACK-BJILWQEISA-N 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 118
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 81
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 80
- VERWQPYQDXWOGT-LVJNJWHOSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one;[[(2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-(propan-2-yloxycarbonyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl propan-2-yl carbonate;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VERWQPYQDXWOGT-LVJNJWHOSA-N 0.000 description 25
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 22
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 20
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 17
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 15
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 13
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 13
- 238000011160 research Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 10
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 10
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 9
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 9
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 8
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 6
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- LLYJISDUHFXOHK-GOCONZMPSA-N ferroptocide Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]23C[C@@H](C(=O)[C@]2([C@@]1([C@@H](C[C@H]([C@@H]3C)C4=CCN5C(=O)N(C(=O)N5C4)C6=CC=CC=C6)OC(=O)CCl)C)O)O LLYJISDUHFXOHK-GOCONZMPSA-N 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229940054565 sustiva Drugs 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007445 Chromatographic isolation Methods 0.000 description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 2
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 238000009837 dry grinding Methods 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- 241001550224 Apha Species 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124821 NNRTIs Drugs 0.000 description 1
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- CFGMZJIQZLFMDH-UHFFFAOYSA-I aluminum magnesium sulfuric acid pentahydroxide Chemical compound [OH-].[Mg+2].[Al+3].S(O)(O)(=O)=O.[OH-].[OH-].[OH-].[OH-] CFGMZJIQZLFMDH-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- JIFPTBLGXRKRAO-UHFFFAOYSA-K aluminum;magnesium;hydroxide;sulfate Chemical compound [OH-].[Mg+2].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O JIFPTBLGXRKRAO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FIUBOPPLFYFRMW-UHFFFAOYSA-E aluminum;trimagnesium;carbonate;heptahydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[O-]C([O-])=O FIUBOPPLFYFRMW-UHFFFAOYSA-E 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229940001018 emtriva Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 1
- 235000021471 food effect Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明提供多层片，其包含盐酸利匹韦林、恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯。该片剂可用于治疗HIV。
Description
本申请为国际申请PCT/US2011/061515进入中国国家阶段的中国专利申请(申请号为201180063666.6，申请日为2011年11月18日，发明名称为“包含利匹韦林HCl和富马酸替诺福韦酯的治疗组合物”)的分案申请。
本发明的优先权
本申请要求2010年11月19日提交的申请号为61/415,600的美国临时申请的优先权。由此通过参考将该临时申请的全部内容并入本申请。
发明背景
利匹韦林HCl(RPV)，即用于治疗HIV感染的研究新药，具有下式I：
它是第二代非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)，与其他商业NNRTIs(包括依法韦伦)相比具有更长的半衰期和更好的副作用特征。
恩曲他滨(FTC)是具有下式II的核苷类逆转录酶抑制剂：
恩曲他滨作为(恩曲他滨)胶囊、(恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯)片和(依法韦伦、恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯)片中的活性成分存在，这些药物被市售用于治疗HIV感染。
富马酸替诺福韦酯(替诺福韦DF或TDF)是具有下式III的逆转录酶抑制剂：
富马酸替诺福韦酯也作为活性成分存在于(富马酸替诺福韦酯)片、(恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯)片和(依法韦伦、恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯)片中。
利匹韦林HCl、恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯的组合目前处于临床研究中，用于治疗HIV(例如TMC278-TiDP6-C209：比较TMC278与依法韦伦联用替诺福韦+恩曲他滨的用于治疗首次HIV-1患者的临床试验，www.clinicaltrials.gov/ct2/show/-NCT00540449？term＝TMC278&rank＝10。在目前的临床研究中，这种组合以两种片剂的形式给药：一种片剂包含利匹韦林HCl，第二种片剂是商品(恩曲他滨200毫克/富马酸替诺福韦酯300毫克)。
固体口服剂型的包含利匹韦林HCl、恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯的固定剂量联用产品是期望的。这样一个固定剂量组合可以给患者提供每日一次给药的给药便利。临床研究已经显示了高水平的依从性和治疗满意度，其中使用简单的每日一次高效抗逆转录病毒治疗(HAART)，导致HIV-1 RNA的持久抑制。
国际专利申请公开号WO 2005/021001讨论了用于制备包含利匹韦林HCl、恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯的单一片剂的共-湿法制粒。令人遗憾地的是，在利匹韦林HCl的存在下富马酸替诺福韦酯的化学稳定性受影响。因此，WO 2005/021001中讨论的共-湿法制粒方法提供的制剂对人体临床应用而言是不理想的。
目前对包含利匹韦林HCl、恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯的固定剂量组合产品存在需求。理想地的是，固定剂量组合产品将提供活性成分的适合的化学稳定性并且将具有作为单位剂型的可接受的大小。另外，对固定剂量形式产生与给予所述单个药剂产生的血浆浓度相等的三种药剂各自的人血浆浓度将是有益的。
发明概述
申请人发现了利匹韦林HCl、恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯的单一多层制剂，其提供适合的活性成分的化学稳定性和三种活性剂的血浆浓度，该血浆浓度相当于给予Emtriva(恩曲他滨200毫克)胶囊、Viread(富马酸替诺福韦酯300毫克)片和包含利匹韦林HCl的目前处于临床试验中评价的第三种片剂所产生的血浆浓度。另外，根据曲线下血浆浓度面积(AUC)所测定的，申请人鉴定的这种单一多层制剂在与和不与食物一起给予时，与所述单个成分与食物一起给予时相比，提供了类似的药物暴露。与同食物一起给予所述单个成分相比，不与食物一起给予所述单个成分显示利匹韦林暴露(AUC)下降了21％。限制与食物一起给药仅可能使给药方案复杂化并且损害患者的给药依从性。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了片剂，其包含第一层和第二层，其中a)第一层包含利匹韦林HCl；b)第二层包含富马酸替诺福韦酯；以及c)该片剂还包含恩曲他滨。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗人HIV感染的方法，其包括对该人给予本发明的片剂，其中摄食时对该人给药后得到的利匹韦林AUC比禁食时对该人给药时得到的利匹韦林AUC大不超过约25％。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗人HIV感染的方法，其包括对该人给予本发明的片剂，其中摄食时对该人给药后得到的利匹韦林Cmax比禁食时对该人给药时得到的利匹韦林Cmax大不超过约25％。
在一个实施方案中，本发明提供用于预防或治疗待处理HIV感染的本发明的片剂，其中摄食时对该人给药后得到的利匹韦林AUC比禁食时对该人给药时得到的利匹韦林AUC大不超过约25％。
在一个实施方案中，本发明提供了用于预防或治疗性处理HIV感染的本发明的片剂，其中摄食时对该人给药后得到的利匹韦林Cmax比禁食时对该人给药时得到的利匹韦林Cmax大不超过约25％。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的片剂，其用于预防或治疗性处理HIV感染。
在一个实施方案中，本发明提供了如权利要求1～32任一项中所述的片剂在制备用于治疗人HIV感染的药物中的应用。
本发明还提供了如本文所述的制备本发明片剂的方法和可用于制备本发明片剂的新的中间体混合物。
本发明的片剂代表了开发用于治疗病毒感染例如HIV的多药物疗法中的进步。
附图简述
图1.示例本发明的片剂。
图2.示例本发明的片剂。
图3.示例本发明的片剂。
图4.是示例制备实施例1中所述的本发明有代表性的片剂的流程图。
图5.是示例制备实施例2中所述的本发明有代表性的片剂的流程图。
图6.是示例制备实施例3中所述的本发明有代表性的片剂的流程图。
图7.示例对比例1中测定的随时间变化的总TDF降解百分比。
图8.示例对比例4中测定的随时间变化的总TDF降解百分比。
图9.示例实施例5中测定的溶出的RPV百分比。
详细描述
如本文关于本发明的方法所使用的，在“摄食”时对人给药是指在人消耗约300－600卡标准膳食和约10－约15克脂肪的5分钟内对该人给予本发明的片剂。
如本文关于本发明的方法所使用的，在“禁食”时对人给药是指对在从给予所述片剂前约8小时到给予所述片剂后约4小时的时间期限内没有消耗食物的人给予本发明的片剂。
如本文所使用的，当本发明的片剂包含“基本上不含”指定成分的层时是，它是指在该层中测到的该成分的量少于存在于片剂中的所述指定成分的总重量的5％。在本发明的一个实施方案中，当本发明的片剂包含“基本上不含”指定成分的层时，它意指在该层中测到的该成分的量少于存在于片剂中的所述指定成分的总重量的1％。
如下对范围和术语列出的具体值仅是示例性的；它们不排除其他值。
在一个实施方案中，本发明提供了片剂，其中第二层包含恩曲他滨。
在一个实施方案中，本发明提供了片剂，其包含27.5±1.4毫克的利匹韦林HCl。
在一个实施方案中，本发明提供了片剂，其包含200±10.0毫克的恩曲他滨。
在一个实施方案中，本发明提供了片剂，其包含300±15.0毫克的富马酸替诺福韦酯。
在本发明的一个实施方案中，第一层还包含一种或多种稀释剂、崩解剂、粘合剂或润滑剂。
在本发明的一个实施方案中，本发明片剂中的第一层的总重量为275±75毫克。
在本发明的一个实施方案中，所述片剂中的第一层的总重量大于225毫克。
在本发明的一个实施方案中，本发明片剂中的第一层的总重量为275±50毫克。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的片剂，其中第一层包含乳糖一水合物、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、聚山梨醇酯20、微晶纤维素和硬脂酸镁。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的片剂，其中第一层包含碱化剂。在本发明的一个实施方案中，所述碱化剂选自交联羧甲基纤维素钠、碳酸钙、氢氧化钠、氧化铝、碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂)、碱土金属氢氧化物(例如氢氧化钙和氢氧化镁)、氢氧化铝、二氢铝(dihydroaluminum)、碳酸钠、硫酸氢氧化铝镁(aluminummagnesium hydroxide sulfate)、氢氧化铝碳酸镁、氢氧化铵、碳酸镁、硬脂酸镁、哌嗪、乙酸钠、柠檬酸钠、酒石酸钠、马来酸钠和琥珀酸钠及其混合物。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的片剂，其中第一层包含交联羧甲基纤维素钠和聚山梨醇酯20。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的片剂，其中第一层包含乳糖一水合物、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、聚山梨醇酯20、微晶纤维素和硬脂酸镁。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的片剂，其中第二层包含微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的片剂，其中第二层包含乳糖一水合物、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的片剂，其中第一层与第二层接触。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的片剂，其还包含位于第一层与第二层之间并且使第一层和第二层分开的第三层。在一个实施方案中，第三层包含乳糖一水合物或微晶纤维素或其混合物。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的片剂，其中第一层是覆盖第二层的薄膜包衣。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的片剂，其中第一层是完全覆盖第二层的聚合物薄膜包衣。
在一个实施方案中，本发明提供了片剂，其还包含薄膜包衣。在一个实施方案中，所述薄膜包衣包含34±12毫克的欧巴代II紫33G100000(Opadry II Purple 33G100000)。
在一个实施方案中，本发明提供了片剂，其中至少约5.4重量百分比的第一层是交联羧甲基纤维素钠且至少约63.3重量百分比的第一层是乳糖一水合物。
在一个实施方案中，本发明提供了片剂，其中少于约12.2重量百分比的第一层是盐酸利匹韦林。
在一个实施方案中，本发明提供了片剂，其中少于约12重量百分比的第一层是盐酸利匹韦林。
在一个实施方案中，本发明提供了片剂，其中第一层包含27.5±1.4毫克的盐酸利匹韦林并且其中第一层的总重量至少为约230毫克。
在一个实施方案中，本发明提供了片剂，其中第一层包含27.5±1.4毫克的盐酸利匹韦林并且其中第一层的总重量至少为约240毫克。
在一个实施方案中，本发明提供了片剂，其中第一层包含27.5±1.4毫克的盐酸利匹韦林并且其中第一层的总重量至少为约250毫克。
在一个实施方案中，本发明提供了片剂，其中第一层包含27.5±1.4毫克的盐酸利匹韦林并且其中第一层的总重量至少为约260毫克。
在一个实施方案中，本发明提供了片剂，其中第一层包含27.5±1.4毫克的盐酸利匹韦林并且其中第一层的总重量至少为约270毫克。
在一个实施方案中，本发明提供了片剂，其中第一层包含27.5±1.4毫克的盐酸利匹韦林并且其中第一层的总重量至少为约280毫克。
在一个实施方案中，本发明提供了片剂，其中第一层包含27.5±1.4毫克的盐酸利匹韦林并且其中第一层的总重量至少为约290毫克。
在一个实施方案中，本发明提供了片剂，其中第一层包含27.5±1.4毫克的盐酸利匹韦林并且其中第一层的总重量至少为约300毫克。
在一个实施方案中，本发明提供了片剂，其中第一层包含27.5±1.4毫克的盐酸利匹韦林并且其中第一层的总重量至少为约230毫克且少于约325毫克。
在一个实施方案中，本发明提供了片剂，其中第一层包含27.5±1.4毫克的盐酸利匹韦林并且其中第一层的总重量至少为约300毫克且少于约325毫克。
在一个实施方案中，本发明提供了片剂，其中第一层包含27.5±1.4毫克的盐酸利匹韦林并且其中第一层的总重量至少为约290毫克且少于约310毫克。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述制备的片剂。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的片剂，其中第一层包含：
且第二层包含：
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的片剂，其中第一层包含：
且第二层包含：
在一个实施方案中，本发明提供了片剂，其包含含有如下成分的第一层：
包含如下成分的第二层：
和位于第一层与第二层之间并且使第一层和第二层分开的第三层且第二层包含150±8.0毫克的微晶纤维素或乳糖一水合物或其混合物。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的片剂，其中第一层由如下成分组成：
和由如下成分组成的第二层：
在一个实施方案中，本发明提供了片剂，其包含由如下成分组成的第一层：
由如下成分组成的第二层：
和位于第一层与第二层之间并且使第一层和第二层分开的第三层，且第二层包含150±8.0毫克的微晶纤维素或乳糖一水合物或其混合物。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的片剂，其中第一层是覆盖第二层的薄膜包衣并且其中第一层包含27.5±1.4毫克的利匹韦林HCl；且第二层包含：
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的片剂，其中第一层是覆盖第二层的薄膜包衣并且其中第一层包含27.5±1.4毫克的利匹韦林HCl；且第二层由如下成分组成：
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的片剂，其中第一层包含：
且第二层包含：
在一个实施方案中，本发明提供了片剂，其包含含有如下成分的第一层：
包含如下成分的第二层：
和位于第一层与第二层之间并且使第一层和第二层分开的第三层且第二层包含150±8.0毫克的微晶纤维素或乳糖一水合物或其混合物。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的片剂，其中第一层由如下成分组成：
且第二层由如下成分组成：
在一个实施方案中，本发明提供了片剂，其包含由如下成分组成的第一层：
由如下成分组成的第二层：
和位于第一层与第二层之间并且使第一层和第二层分开的第三层且第二层包含150±8.0毫克的微晶纤维素或乳糖一水合物或其混合物。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的片剂，其中第一层是覆盖第二层的薄膜包衣并且其中第一层包含27.5±1.4毫克的利匹韦林HCl；且第二层包含：
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的片剂，其中第一层是覆盖第二层的薄膜包衣并且其中第一层包含27.5±1.4毫克的利匹韦林HCl；且第二层由如下成分组成：
本发明的片剂可以包括一种或多种可接受的载体。该载体应是“可接受的”，其含义是与制剂的其他成分相容且在生理学上对其接受者无害。本文所用的术语载体包括赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂、防腐剂、表面活性剂、分散剂等。例如，参见Handbook of Pharmaceutical Excipients(APhA出版，华盛顿，DC)，将该文献完整地引入本文参考。术语载体还包括试剂，例如甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂。此外，这些术语包括本文举出的值和与常规实践一致的值。
本发明的片剂还可以包含覆盖部分或全部片剂的薄膜包衣。薄膜包衣衣料是本领域公知的且可以由亲水性聚合物材料组成，但不限于多糖材料，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚(乙烯醇-共-乙二醇)和其他水溶性聚合物。尽管本发明薄膜包衣中包括的水溶性材料可以包括单一聚合物材料，但是它也可以使用多种聚合物的混合物形成。在本发明的一个实施方案中，薄膜包衣包含欧巴代II紫33G100000，其可购自Colorcon。
本发明的片剂可以便利地制成单位剂型且可以通过任意制药领域众所周知的方法制备。技术和制剂一般性可以在Remington'sPharmaceutical Sciences(Mack出版公司，Easton，PA)中找到，将该文献完整地引入本文参考。这种方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体混合的步骤。
可以通过任选地用一种或多种辅助成分压制或模制制备片剂。压制片可以通过在适合的机器中压制自由流动形式的活性成分例如粉末或胶囊制备，所述的活性成分任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片可以通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉状活性成分的混合物制备。例如，可以任选地用聚合物薄膜包衣给片剂包衣，所述的聚合物薄膜包衣可以任选地包含式I的化合物。
图1显示本发明片剂(101)的横截面。该片剂包括包含利匹韦林HCl的第一层(103)。该片剂还包括包含富马酸替诺福韦酯的第二层(105)。第一层和第二层还可以进一步包含恩曲他滨。
图2显示本发明片剂(101)的横截面。该片剂包括包含利匹韦林HCl的第一层(103)。该片剂还包括包含富马酸替诺福韦酯的第二层(105)和为惰性的第三层(107)。第一层和第二层还可以各自进一步包含恩曲他滨。
图3显示本发明片剂(101)的横截面。该片剂包括包含利匹韦林HCl的第一层(109)和包含富马酸替诺福韦酯和恩曲他滨的第二层(105)，其中第一层(109)是覆盖第二层(105)的包衣。
对比例
对比例1.FTC、RPV和TDF的共-湿法制粒制剂的制备和稳定性评价
基于的制剂组成(恩曲他滨200毫克/富马酸替诺福韦酯300毫克)和RPV 3期临床制剂，单一共-湿法制粒法用于配制FTC、RPV和TDF。因为共-湿法制粒法具有易于制备的益处，它通常是研发FDC产品的第一选择方法。低剂量的RPV和使用常用于(富马酸替诺福韦酯)、(恩曲他滨200毫克/富马酸替诺福韦酯300毫克)和(恩曲他滨)的赋形剂使得FTC/RPV/TDF顺应于单层湿法制粒法。一种挑战在于在表面活性剂的存在下维持TDF的稳定性。
将所评价的共-湿法制粒制剂的组成和加工参数分别概述在表CE1.1和CE1.2中。在有和没有非离子型表面活性剂(泊洛沙姆188和聚山梨醇酯20)的存在下进行湿法制粒。
表CE1.1
表CE1.2
用3g硅胶干燥剂包装未包衣的片剂并且贮存在50℃下和40℃/75％RH稳定性隔室中以压制片剂样品并且加速降解速率，得到在环境条件(25℃/60％RH)下的片剂长期稳定性的迹象。制剂前研究已经证实TDF在水溶液中发生水解且在接触湿度和热后在固态中达到较小的程度。降解产物是一-POC PMPA、异丙醇、二氧化碳和甲醛。共-湿法制粒制剂中TDF的降解速率和程度明显高于商品(恩曲他滨200毫克/富马酸替诺福韦酯300毫克)片剂中的降解速率和程度。在50℃下2周后总TDF-相关杂质和降解产物增加至4％以上。通过除去表面活性剂或增加微晶纤维素和预胶化淀粉浓度改善共-湿法制粒制剂中TDF的化学稳定性的各种尝试没有改善制剂稳定性。这些结果显示TDF的降解速率共-湿制粒法对人体临床应用而言并不理想。将在50℃下的稳定性数据概述在图7中。全部制剂显示远高于(恩曲他滨200毫克/富马酸替诺福韦酯300毫克)片剂中的降解速率。
如下实施例6中所示例的，本发明有代表性的片剂克服了存在于上述共-湿法制剂中存在的TDF稳定性降低的问题。
对比例2.制剂1的制备
通过掺合FTC、RPV和TDF与赋形剂，然后使用干制粒法将它们一起干燥制粒，制备了制剂1，所述干制粒法使用滚筒压实器和研磨机。将颗粒与颗粒外赋形剂掺合并且压制成片芯，然后将其进行薄膜包衣。将用于共-干燥制粒制剂(制剂1)的组成参数概述在表CE2.1中。
表CE2.1
a相当于25.0毫克的利匹韦林游离碱
b相当于245毫克的替诺福韦地索普西(tenofovir disoproxil)
对比例3.制剂2的制备
使用两种单独的制粒法制备制剂2，其中通过流化床制粒法湿法制粒利匹韦林HCl，用高剪切湿制粒法共同制粒恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯。将该制剂设计成使用颗粒内利匹韦林HCl制剂且流化床制粒法用于制备RPV片剂，其目前处于3期临床试验评价中。使用所述方法和用于制备(恩曲他滨200毫克/富马酸替诺福韦酯300毫克)的颗粒内组合物生产恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯粉末掺合物。然后将两种颗粒与润滑剂掺合，压制成单层片剂，然后薄膜包衣。将制剂2的组合物参数概述在表CE3.1中。
表CE3.1
a相当于25.0毫克利匹韦林游离碱
b相当于245毫克的替诺福韦地索普西
对比例4.制剂1和制剂2的稳定性
使用HPLC方法测定APIs和降解产物的同一性和浓度，该方法使用4.6×250-mm C-12柱(4-μm粒径)，用于通过使用反相色谱法进行色谱分离，其中使用由乙酸铵缓冲液和乙腈组成的流动相，在约60分钟内梯度洗脱。溶解10片复合样品，用4:3:3pH 3磷酸盐缓冲液:乙腈:甲醇溶液稀释成约0.08毫克/mL RPV、0.64毫克/mL FTC和0.96毫克/mL TDF的终浓度。通过HPLC、使用面积校准和外部参比标准品在262nm波长测定FTC、RPV和TDF的浓度和降解产物含量。将贮存在40℃/75％RH中的在包含3g硅胶干燥剂的诱导密封瓶中的30计数片剂的稳定性数据概述在图8中。
在如下对比例5中，评价来自实施例2和3的制剂1和制剂2的生物利用度。制剂1和2二者都没有显示利匹韦林的生物等效性，曲线下的面积(AUC)和Cmax水平显著高于使用目前处于临床试验评价中的利匹韦林片剂得到的结果。因此，制剂1和制剂2产生的利匹韦林人血浆浓度与目前在临床试验中产生的利匹韦林血浆浓度不相当。本发明有代表性的片剂确实显示了提供利匹韦林血浆浓度的有益特性，该血浆浓度与目前临床试验中产生的血浆水平相当(参见下文实施例5)。
对比例5.制剂1和制剂2的生物利用度
进行临床研究以评价制剂1和2相对于共同给予的单独成分的生物利用度和生物等效性，其中全部处理均在摄食状态下给予。制剂1和2均没有显示利匹韦林的生物等效性，其曲线下的面积(AUC)和Cmax水平明显高于使用目前处于3期临床试验评价中的利匹韦林片剂得到的结果。相反，来自制剂1和2的恩曲他滨和替诺福韦AUC和Cmax水平分别与商品制剂(恩曲他滨)和(富马酸替诺福韦酯)具有生物等效性。在生物等效性研究中从制剂1和2中观察到的利匹韦林显著更高的接触水平可以归因于利匹韦林HCl与恩曲他滨或富马酸替诺福韦酯之间直接的物化相互作用。这些结果启示所述制剂和制备方法需要显著改进以得到期望的利匹韦林暴露。
Cmax:ng/mL，AUC:ng*hr/mL
现在通过下列非限制性实施例示例本发明。
实施例
实施例1.本发明有代表性的双层片的合成
在本发明的一个实施方案中，可以将制备方法分解成多个阶段：流化床制粒和干燥利匹韦林HCl、高剪切湿法制粒恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯、研磨和掺合每种颗粒、双层压片、片剂整体薄膜包衣和包装。该逐步操作如下文详细描述。为了适应设备容量，可以对过程中产品进行制粒并且在多个部分中干燥。然后在最终研磨和掺合步骤前合并。如图4中所示，可以如下制备本发明有代表性的片剂。
利匹韦林HCl的流化床制粒
1)称重利匹韦林HCl和赋形剂(乳糖一水合物和交联羧甲基纤维素钠)。基于药物含量因子，校准利匹韦林HCl重量，乳糖一水合物重量同时减少。
2)称重纯水、聚山梨醇酯20和聚维酮。在不锈钢容器中在2个步骤中混合，形成制粒粘合剂流体。首先，加入聚维酮，然后加入聚山梨醇酯20，混合至完全溶解。
3)将利匹韦林HCl、乳糖一水合物和交联羧甲基纤维素钠加入到流化床制粒机/干燥器中，使床流化以预混合所述成分。
4)喷雾整个体积的粘合剂溶液，同时维持粉末床流化。
5)在添加溶液后，在流化床制粒机/干燥器中干燥颗粒以达到如通过干燥失重(LOD)测定的适合的含湿量。
利匹韦林掺合物的研磨和掺合
6)通过用于粒径减小的研磨机转移干燥的颗粒。
7)加入干燥的研磨的颗粒和颗粒外乳糖一水合物、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，用掺合机掺合。
8)加入颗粒外硬脂酸镁，掺合。
恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯的湿法制粒
9)称重恩曲他滨、富马酸替诺福韦酯和赋形剂(预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、乳糖一水合物、微晶纤维素和硬脂酸镁)。基于药物含量因子，校准富马酸替诺福韦酯和恩曲他滨重量，相应地调整乳糖一水合物的重量。
10)将恩曲他滨、富马酸替诺福韦酯和颗粒内赋形剂(预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和乳糖一水合物)加入到高剪切制粒机/混合器中，用设定在低速的旋转混合器掺合。
11)将水加入到干燥掺合物中，同时用旋转混合器(混合器)和制粒机(料斗)混合，形成湿颗粒。加入水后，湿物料完全形成颗粒。
12)研磨湿法制粒的材料。
流化床干燥
13)将湿颗粒转入流化床干燥器，将该颗粒干燥至如通过干燥失重(LOD)所测定的适合的含湿量。
恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯掺合物的研磨和掺合
14)通过用于粒径减小的研磨机转移干燥的颗粒和颗粒外赋形剂(交联羧甲基纤维素钠)。
15)掺合该混合物。
16)向该混合物中加入硬脂酸镁，掺合。
压片
17)用双层片压片机将恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯最终粉末掺合物，然后将利匹韦林最终粉末掺合物压制成目标重量和硬度。
薄膜包衣
18)用欧巴代II紫33G100000的含水混悬液给未包衣的片芯进行薄膜包衣，得到目标重量增加。
实施例2.本发明有代表性的三层片的合成
在本发明的一个实施方案中，可以将制备方法分解成多个阶段：流化床制粒和干燥利匹韦林HCl、高剪切湿法制粒恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯、研磨和掺合每种颗粒、三层压片、片剂整体薄膜包衣和包装。该逐步操作如下文详细描述。为了适应设备容量，可以对过程中产品进行制粒并且在多个部分中干燥，然后在最终研磨和掺合步骤前将它们合并。如图5中所示，可以如下制备本发明有代表性的片剂。
利匹韦林HCl的流化床制粒
1)称重利匹韦林HCl和赋形剂(乳糖一水合物和交联羧甲基纤维素钠)。基于药物含量因子，校准利匹韦林HCl重量，乳糖一水合物重量同时减少。
2)称重纯水、聚山梨醇酯20和聚维酮。在不锈钢容器中在2个步骤中混合，形成制粒粘合剂流体。首先，加入聚维酮，然后加入聚山梨醇酯20，混合至完全溶解。
3)将利匹韦林HCl、乳糖一水合物和交联羧甲基纤维素钠加入到流化床制粒机/干燥器中，使床流化以预混合所述成分。
4)喷雾整个体积的粘合剂溶液，同时维持粉末床流化以确保均匀颗粒生长。
5)在添加溶液后，在流化床制粒机/干燥器中干燥颗粒以达到如通过干燥失重(LOD)测定的适合的含湿量。
利匹韦林掺合物的研磨和掺合
6)通过用于粒径减小的研磨机转移干燥的颗粒。
7)加入干燥的研磨的颗粒和颗粒外乳糖一水合物、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，用掺合机掺合。
8)加入颗粒外硬脂酸镁，掺合。
恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯的湿法制粒
9)称重恩曲他滨、富马酸替诺福韦酯和赋形剂(预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、乳糖一水合物、微晶纤维素和硬脂酸镁)。基于药物含量因子，校准富马酸替诺福韦酯和恩曲他滨重量，相应地调整乳糖一水合物的重量。
10)将恩曲他滨、富马酸替诺福韦酯和颗粒内赋形剂(预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和乳糖一水合物)加入到高剪切制粒机/混合器中，用设定在低速的旋转混合器掺合。
11)将水加入到干燥掺合物中，同时用旋转混合器(混合器)和制粒机(料斗)混合，形成湿颗粒。加入水后，湿物料完全形成颗粒。
12)研磨湿法制粒的材料。
流化床干燥
13)将湿颗粒转入流化床干燥器，将该颗粒干燥至如通过干燥失重(LOD)所测定的适合的含湿量。
恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯掺合物的研磨和掺合
14)通过用于粒径减小的研磨机转移干燥的颗粒和颗粒外赋形剂(交联羧甲基纤维素钠)。
15)掺合该混合物。
16)向硬脂酸镁中加入该混合物，掺合。
压片
17)用三层片压片机将恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯最终粉末掺合物，然后将利匹韦林最终粉末掺合物压制成目标重量和硬度，其中乳糖一水合物或微晶纤维素作为中间层。
薄膜包衣
18)用欧巴代II紫33G100000的含水混悬液给未包衣的片芯进行薄膜包衣，得到目标重量增加。
实施例3.本发明有代表性的双层片的合成
为了适应设备容量，可以对过程中产品进行制粒并且在多个部分中干燥，然后在最终研磨和掺合步骤前将它们合并。如图6中所示，可以如下制备本发明有代表性的片剂。
恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯的湿法制粒
1)称重恩曲他滨、富马酸替诺福韦酯和赋形剂(预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、乳糖一水合物、微晶纤维素和硬脂酸镁)。基于药物含量因子校准，富马酸替诺福韦酯和恩曲他滨重量，相应地调整乳糖一水合物的重量。
2)将恩曲他滨、富马酸替诺福韦酯和颗粒内赋形剂(预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和乳糖一水合物)加入到设定在低速的高剪切制粒机/混合器中。
3)将水加入到干燥掺合物中，同时用旋转混合器(混合器)和制粒机(料斗)混合，形成湿颗粒。加入水后，湿物料完全形成颗粒。
4)研磨湿法制粒的材料。
流化床干燥
5)将湿颗粒转入流化床干燥器，将该颗粒干燥至如通过干燥失重(LOD)所测定的适合的含湿量。
恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯掺合物的研磨和掺合
6)通过用于粒径减小的研磨机转移干燥的颗粒和颗粒外赋形剂(交联羧甲基纤维素钠)。
7)掺合该混合物。
8)向该混合物中加入硬脂酸镁，掺合。
压片
9)用单层片压片机将恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯最终粉末掺合物压制成目标重量和硬度。
RPV薄膜包衣
10)制备RPV在有机溶剂或水性介质中的溶液或混悬液。该溶液或混悬液可以包含另外的赋形剂，例如聚维酮、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、乳糖一水合物和/或湿润剂，以辅助薄膜包衣粘附在片剂表面上。
11)用聚合物和利匹韦林HCl的溶液/混悬液给未包衣的片芯进行薄膜包衣以达到具有效力的目标重量增加。
实施例4.本发明有代表性的片剂的制备
研究双层制剂，其中一层包含利匹韦林HCl(下文称作利匹韦林层)，而另一层包含恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯。这种方法用于将利匹韦林HCl与恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯之间任何可能的理化相互作用减少至最低限度。这种双层制剂方法涉及两个单独的制粒过程，其中使用流化床制粒法对利匹韦林HCl进行湿法制粒，而使用高剪切湿制粒法对恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯进行共制粒。通过将两种掺合物压制成双层片剂使两种颗粒以物理方式分隔开(制剂3和4)。制剂3和4的定量组成分别如表4.1和表4.2中所示。尽管制剂3和4使用相同的制备方法，但是每种制剂中利匹韦林HCl颗粒的制剂组成在所用的赋形剂的相对比例方面不同。
表4.1.制剂3片剂的定量组成
a相当于25.0毫克利匹韦林游离碱.
b相当于245毫克的替诺福韦地索普西
表4.2.制剂4片给的定量组成
a相当于25.0毫克利匹韦林游离碱.
b相当于245毫克的替诺福韦地索普西
通过使用现存的颗粒内RPV制剂和流化床制粒法将制剂3和4设计成将固定剂量的组合片剂与目前处于临床试验中的制剂之间的制剂和制备工艺差异减小到最低限度。此外，使利匹韦林HCl与恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯隔离。通过双层压片法生产片剂达到这一目的。通过相同制备方法并且使用(恩曲他滨200毫克/富马酸替诺福韦酯300毫克)的相同颗粒内组成生产恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯粉末掺合物。利匹韦林与恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯层之间的重量差异要求稀释利匹韦林HCl颗粒以确保稳定的片剂制备工艺。通过调整具有微晶纤维素、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的利匹韦林层中赋形剂的浓度适应制剂3和4中的层重。
实施例5.制剂3和4的生物利用度
本研究评价来自实施例4的制剂3与三种单独剂型(FTC+RPV+TDF，参比)共同给药的生物等效性。
在健康成年人中在摄食条件下进行的随机化、单剂量、标签公开、I期研究。在口服给予每种处理后192小时内得到系列血样，计算PK参数。根据测试治疗与参比治疗之间每种药物的Cmax、AUClast和AUCinf的几何最小二乘法(GMR)之比的90％置信区间(CI)评价制剂的生物等效性。
结果:36位受试者登记并且有34位受试者完成了本研究。总的说来，全部治疗是充分耐受的，所观察到的大部分不良事件的严重程度轻微。PK参数的算术平均值与几何平均值之比(GMR)与90％置信区间如下所示。
Cmax:ng/mL，AUC:ng*hr/mL
Cmax:ng/mL，AUC:ng*hr/mL
发现制剂3产生三种活性剂各自的人血浆浓度相当于给予单独的活性剂产生的血浆浓度。来自实施例4的制剂4产生的三种活性剂各自的人血浆浓度与给予单独的活性剂产生的血浆浓度不相当。
制剂3和制剂4在颗粒外赋形剂和存在的交联羧甲基纤维素钠的量方面不同。生物等效制剂(制剂3)具有的利匹韦林层中颗粒外赋形剂(微晶纤维素和乳糖一水合物)和交联羧甲基纤维素钠的量明显高于(38％)制剂4。实验室数据显示在恩曲他滨和/或富马酸替诺福韦酯的存在下利匹韦林的特性溶出速率增加，从而启示溶解度增加可以促成与恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯共同配制时更高的利匹韦林生物利用。可以推定与利匹韦林单一活性剂参比片剂具有生物等效性的制剂3的利匹韦林层中较高量的稀释剂可以用于减少利匹韦林与恩曲他滨和/或富马酸替诺福韦酯之间的接触和相互作用程度并且实现生物等效性。
此外，较高量的交联羧甲基纤维素钠即超级崩解剂导致更为快速的层崩解和利匹韦林层与恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯层隔离，从而将利匹韦林与恩曲他滨和/或富马酸替诺福韦酯之间任何可能的相互作用减少至最低限度。利匹韦林层中交联羧甲基纤维素钠即碱化赋形剂的浓度对利匹韦林溶出速率也具有令人意外的效果。较高浓度的这种超级崩解剂令人意外地降低了溶出速率，如图9中所示。这可能归因于这种赋形剂的碱化特性。
实施例6.制剂3成分的稳定性
使用HPLC方法测定APIs和降解产物的同一性和浓度，该方法使用4.6×250-mm C-12柱(4-μm粒径)，用于通过使用反相色谱法进行色谱分离，其中使用由乙酸铵缓冲液和乙腈组成的流动相，在约60分钟内梯度洗脱。溶解10片复合样品，用4:3:3pH 3磷酸盐缓冲液:乙腈:甲醇溶液稀释成约0.08毫克/mL RPV、0.64毫克/mL FTC和0.96毫克/mL TDF的终浓度。通过HPLC、使用面积校准和外部参比标准品在262nm波长测定FTC、RPV和TDF的浓度和降解产物含量。将贮存在40℃/75％RH中的在包含3g硅胶干燥剂的诱导密封瓶中的30计数片剂稳定性的数据概述在下表中，显示了在加速贮存条件下可接受的化学稳定性。
实施例7.制剂4成分的稳定性
将贮存在40℃/75％RH中的在包含3g硅胶干燥剂的诱导密封瓶中的30计数片剂稳定性的数据概述在下表中，显示了在加速贮存条件下与制剂3相比可接受的化学稳定性。
实施例8.食物效应
在对比生物利用度研究中评价制剂3，以评估在参比组中给予作为包含恩曲他滨、利匹韦林HCl和富马酸替诺福韦酯的三种单独的片剂时，食物对利匹韦林HCl接触的效应。
“摄食”状态或“摄食条件”是指在完成标准膳食(早餐)的5分钟内给予研究药物。给药后限制受试者食物消耗约4小时。在抽取4-小时剂量后血液后给受试者提供膳食(标准午餐)。全部膳食和/或零食对全部受试者而言都是标准化的且与每天几乎同时摄取的卡和脂肪含量类似。在给药的当天的标准早餐包含约400卡(kcal)和约13g脂肪。
“禁食”状态是指在没有食物的存在下给药研究药物。使受试者禁食过夜，给予研究药物，然后在给药后限制它们食物消耗约4小时。在抽取4-小时剂量后血液后给受试者提供膳食(标准午餐)。
下文中提供了药代动力学参数的平均值与摄食条件下参比组的平均值的对比。禁食状态下制剂3的AUC值与摄食条件下参比组相同。禁食状态下参比组显示与摄食条件下相比AUC值减少26％。
Cmax:ng/mL，AUC:ng*hr/mL
通过参考将全部公开出版物、专利和专利文献并入本文，如同通过参考将它们单独并入一样。已经参照不同的具体和优选实施方案和技术描述了本发明。然而，应理解，可以进行许多改变和变型，同时保持它们属于本发明的精神和范围内。
Claims (38)
1.片剂，其包含第一层和第二层，其中a)第一层包含利匹韦林HCl且基本上不含富马酸替诺福韦酯；b)第二层包含富马酸替诺福韦酯且基本上不含利匹韦林HCl；以及c)该片剂还包含恩曲他滨。
2.权利要求1所述的片剂，其中第一层不含恩曲他滨。
3.权利要求1所述的片剂，其中第二层包含恩曲他滨。
4.权利要求1～3任一项所述的片剂，其包含27.5±1.4毫克的利匹韦林HCl。
5.权利要求1～4任一项所述的片剂，其包含200±10.0毫克的恩曲他滨。
6.权利要求1～5任一项所述的片剂，其包含300±15.0毫克的富马酸替诺福韦酯。
7.权利要求1～6任一项所述的片剂，其中第一层还包含一种或多种稀释剂、崩解剂、粘合剂或润滑剂。
8.权利要求7所述的片剂，其中第一层的总重量为275±75毫克。
9.权利要求7所述的片剂，其中第一层总重大于225毫克。
10.权利要求8所述的片剂，其中第一层的总重量为275±50毫克。
11.权利要求1～10任一项所述的片剂，其中第一层包含碱化剂。
12.权利要求11所述的片剂，其中所述碱化剂选自交联羧甲基纤维素钠、碳酸钙、氢氧化钠、氧化铝、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、氢氧化铝、二氢铝、碳酸钠、氢氧化铵、碳酸镁、硬脂酸镁、哌嗪、乙酸钠、柠檬酸钠、酒石酸钠、马来酸钠和琥珀酸钠以及它们的混合物。
13.权利要求1～12任一项所述的片剂，其中第一层包含交联羧甲基纤维素钠和聚山梨醇酯20。
14.权利要求1～12任一项所述的片剂，其中第一层包含乳糖一水合物、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、聚山梨醇酯20、微晶纤维素和硬脂酸镁。
15.权利要求1～14任一项所述的片剂，其中第二层包含微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠。
16.权利要求1～14任一项所述的片剂，其中第二层包含乳糖一水合物、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。
17.权利要求1～16任一项所述的片剂，其中第一层与第二层接触。
18.权利要求1～16任一项所述的片剂，其还包含位于第一层与第二层之间并且使第一层和第二层分开的第三层。
19.权利要求18所述的片剂，其中第三层包含乳糖一水合物和/或微晶纤维素。
20.权利要求1～6任一项所述的片剂，其中第一层是与第二层接触的聚合物薄膜包衣。
21.权利要求20所述的片剂，其中第一层是完全覆盖第二层的聚合物薄膜包衣。
22.权利要求3所述的片剂，其中第一层包含：
且第二层包含：
23.权利要求3所述的片剂，其中第一层由如下成分组成：
且第二层由如下成分组成：
24.权利要求18所述的片剂，其中第一层由如下成分组成：
第二层由如下成分组成：
且第三层包含150±8.0毫克的微晶纤维素或乳糖一水合物或其混合物。
25.权利要求1～19和22～24任一项所述的片剂，其还包含薄膜包衣。
26.权利要求25所述的片剂，其中所述薄膜包衣包含34±12毫克的欧巴代II紫33G100000。
27.片剂，其具有由如下成分组成的第一层：
由如下成分组成的第二层：
和由如下成分组成的包衣：
28.权利要求1～19任一项所述的片剂，其中至少约5.4重量百分比的第一层是交联羧甲基纤维素钠且至少约63.3重量百分比的第一层是乳糖一水合物。
29.权利要求1～21任一项所述的片剂，其中少于约12.2重量百分比的第一层是盐酸利匹韦林。
30.权利要求1～21任一项所述的片剂，其中少于约12重量百分比的第一层是盐酸利匹韦林。
31.权利要求1所述的片剂，其中第一层包含27.5±1.4毫克的盐酸利匹韦林并且其中第一层的总重量至少为约230毫克。
32.根据本文所述所制备的片剂。
33.治疗人HIV感染的方法，其包括对该人给予如权利要求1～32任一项中所述的片剂，其中摄食时对该人给药后得到的利匹韦林AUC比禁食时对该人给药时得到的利匹韦林AUC大不超过约25％。
34.治疗人HIV感染的方法，其包括对该人给予如权利要求1～32任一项中所述的片剂，其中摄食时对该人给药后得到的利匹韦林Cmax比禁食时对该人给药时得到的利匹韦林Cmax大不超过约25％。
35.如权利要求1～32任一项中所述的片剂，其用于预防或治疗HIV感染，其中摄食时对该人给药后得到的利匹韦林AUC比禁食时对该人给药时得到的利匹韦林AUC大不超过约25％。
36.如权利要求1～32任一项中所述的片剂，其用于预防或治疗HIV感染，其中摄食时对该人给药后得到的利匹韦林Cmax比禁食时对该人给药时得到的利匹韦林Cmax大不超过约25％。
37.如权利要求1～32任一项中所述的片剂，其用于预防或治疗HIV感染。
38.如权利要求1～32任一项中所述的片剂在制备用于治疗人HIV感染的药物中的应用。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41560010P | 2010-11-19 | 2010-11-19 | |
| US61/415,600 | 2010-11-19 | ||
| CN201180063666.6A CN103491948B (zh) | 2010-11-19 | 2011-11-18 | 包含利匹韦林HCl和富马酸替诺福韦酯的治疗组合物 |
| PCT/US2011/061515 WO2012068535A1 (en) | 2010-11-19 | 2011-11-18 | Therapeutic compositions comprising rilpivirine hcl and tenofovir disoproxil fumarate |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201180063666.6A Division CN103491948B (zh) | 2010-11-19 | 2011-11-18 | 包含利匹韦林HCl和富马酸替诺福韦酯的治疗组合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106511357A true CN106511357A (zh) | 2017-03-22 |
Family
ID=45094284
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610900183.1A Pending CN106511357A (zh) | 2010-11-19 | 2011-11-18 | 包含利匹韦林HCl和富马酸替诺福韦酯的治疗组合物 |
| CN201180063666.6A Active CN103491948B (zh) | 2010-11-19 | 2011-11-18 | 包含利匹韦林HCl和富马酸替诺福韦酯的治疗组合物 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201180063666.6A Active CN103491948B (zh) | 2010-11-19 | 2011-11-18 | 包含利匹韦林HCl和富马酸替诺福韦酯的治疗组合物 |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10857102B2 (zh) |
| EP (2) | EP2640362B2 (zh) |
| JP (2) | JP2014500261A (zh) |
| KR (1) | KR101923103B1 (zh) |
| CN (2) | CN106511357A (zh) |
| AP (1) | AP3816A (zh) |
| AR (2) | AR084500A1 (zh) |
| AU (3) | AU2011329642B2 (zh) |
| BR (1) | BR112013012245B1 (zh) |
| CA (1) | CA2818097C (zh) |
| CL (1) | CL2013001402A1 (zh) |
| CO (1) | CO6761300A2 (zh) |
| CR (1) | CR20130293A (zh) |
| DK (1) | DK2640362T4 (zh) |
| EA (2) | EA201691695A1 (zh) |
| EC (2) | ECSP13012700A (zh) |
| ES (1) | ES2524408T5 (zh) |
| HK (2) | HK1206592A1 (zh) |
| HR (1) | HRP20140946T1 (zh) |
| IL (1) | IL226300B (zh) |
| MA (1) | MA34735B1 (zh) |
| ME (1) | ME01980B (zh) |
| MX (1) | MX347512B (zh) |
| MY (1) | MY185604A (zh) |
| NZ (1) | NZ610729A (zh) |
| PE (3) | PE20140163A1 (zh) |
| PL (1) | PL2640362T5 (zh) |
| PT (1) | PT2640362E (zh) |
| RS (1) | RS53691B1 (zh) |
| SG (3) | SG10201509521WA (zh) |
| SM (1) | SMT201400150B (zh) |
| TW (1) | TWI556840B (zh) |
| UA (1) | UA114075C2 (zh) |
| WO (1) | WO2012068535A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA201304481B (zh) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3025718A1 (en) | 2003-01-14 | 2016-06-01 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for combination antiviral therapy |
| TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
| CN106511357A (zh) | 2010-11-19 | 2017-03-22 | 吉利德科学公司 | 包含利匹韦林HCl和富马酸替诺福韦酯的治疗组合物 |
| AR087546A1 (es) | 2011-08-16 | 2014-04-03 | Gilead Sciences Inc | Hemifumarato de tenofovir alafenamida |
| CA2779052A1 (en) * | 2012-05-31 | 2013-11-30 | Pharmascience Inc. | Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing |
| MD4754C1 (ro) | 2012-12-21 | 2021-12-31 | Gilead Sciences, Inc. | Compuşi policiclici de carbamoilpiridonă şi utilizarea lor farmaceutică |
| WO2015014737A1 (en) * | 2013-07-29 | 2015-02-05 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Multilayer tablet formulations comprising tenofovir and entecavir |
| CZ2013985A3 (cs) * | 2013-12-09 | 2015-06-17 | Zentiva, K.S. | Stabilní farmaceutická kompozice obsahující tenofovir disoproxil fumarát |
| WO2015152433A1 (en) * | 2014-03-31 | 2015-10-08 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Amorphous solid dispersion comprising paclitaxel, tablet comprising the same, and method for preparing the same |
| HUE056470T2 (hu) | 2014-12-26 | 2022-02-28 | Univ Emory | Vírusellenes N4-Hidroxicitidin származékok |
| US9839212B2 (en) | 2015-04-16 | 2017-12-12 | Bio-Lab, Inc. | Multicomponent and multilayer compacted tablets |
| KR20170003063A (ko) * | 2015-06-30 | 2017-01-09 | 한미약품 주식회사 | 테노포비어 디소프록실 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법 |
| CA2921336A1 (en) * | 2015-06-30 | 2016-12-30 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations |
| JP6621933B2 (ja) | 2015-11-09 | 2019-12-18 | ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド | ヒト免疫不全ウイルスを処置するための治療組成物 |
| US20190060325A1 (en) * | 2016-04-08 | 2019-02-28 | Shionogi & Co., Ltd. | Stabilized solid dosage form |
| TR201617448A2 (tr) * | 2016-11-29 | 2018-06-21 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Tenofovi̇r ve emtri̇si̇tabi̇n i̇çeren kati oral farmasöti̇k bi̇leşi̇mler |
| US10561614B2 (en) * | 2017-01-27 | 2020-02-18 | Steerlife India Private Limited | Tenofovir granules |
| WO2019003150A2 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | Viiv Healthcare Company | ASSOCIATION, USES AND THERAPEUTIC DIAGRAMS |
| GB2581936B (en) | 2017-12-07 | 2021-02-10 | Univ Emory | N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto |
| KR20220028049A (ko) * | 2019-07-03 | 2022-03-08 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 릴피비린으로 소아 환자에서의 hiv를 치료하는 방법 |
| CN112137981A (zh) * | 2020-11-02 | 2020-12-29 | 成都晶富医药科技有限公司 | 富马酸丙酚替诺福韦片及其制备工艺 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101222914A (zh) * | 2005-06-13 | 2008-07-16 | 吉里德科学公司 | 包含抗病毒药组合的稳定的固定剂量的制剂及使用干法制粒制备该制剂的方法 |
| CN101679325A (zh) * | 2007-02-23 | 2010-03-24 | 吉里德科学公司 | 治疗剂的药代动力学特性调节剂 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ241625A (en) | 1991-02-22 | 1996-03-26 | Univ Emory | 1,3-oxathiolane derivatives, anti-viral compositions containing such and method of resolving racemic mixture of enantiomers |
| MY169670A (en) | 2003-09-03 | 2019-05-08 | Tibotec Pharm Ltd | Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors |
| JO3429B1 (ar) | 2001-08-13 | 2019-10-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز |
| AU2002359518A1 (en) | 2001-11-27 | 2003-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Efavirenz tablet formulation having unique biopharmaceutical characteristics |
| EP3025718A1 (en) | 2003-01-14 | 2016-06-01 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for combination antiviral therapy |
| KR101284361B1 (ko) | 2004-09-02 | 2013-07-15 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 4-((4-((4-(2-시아노에텐일)-2,6-디메틸페닐)아미노-2-피리미딘일)아미노)벤조니트릴의 하이드로클로라이드 |
| RS51923B2 (sr) | 2004-09-02 | 2022-05-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | So 4[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2- pirimidinil]amino]benzonitrila |
| TWI471145B (zh) * | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
| EP1933815A2 (en) | 2005-10-14 | 2008-06-25 | Microdose Technologies Inc. | Pharmaceutical packaging of an oral dosage combination |
| AU2006325404B2 (en) | 2005-12-14 | 2012-03-01 | Cipla Limited | Pharmaceutical combination comprising nucleotide and nucleoside reverse transcriptase inhibitors (such as tenofovir and lamivudine) in different parts of the dosage unit |
| WO2008140461A1 (en) | 2007-05-16 | 2008-11-20 | Fmc Corporation | Solid form |
| US20080286344A1 (en) | 2007-05-16 | 2008-11-20 | Olivia Darmuzey | Solid form |
| JP2010527996A (ja) | 2007-05-22 | 2010-08-19 | ウルティモルフィクス・テクノロジーズ・ベー・フェー | テノホビルジソプロキシル−ヘミフマル酸共結晶 |
| WO2009037449A1 (en) | 2007-09-18 | 2009-03-26 | Cipla Limited | Solid pharmaceutical compositions comprising one or more herpes virus inhibitors and one or more reverse transcriptase inhibitors |
| WO2009106960A2 (en) | 2008-02-27 | 2009-09-03 | Aurobindo Pharma Limited | Stable compositions of lamivudine, tenofovir and efavirenz |
| WO2009135179A2 (en) | 2008-05-02 | 2009-11-05 | Gilead Sciences, Inc. | The use of solid carrier particles to improve the processability of a pharmaceutical agent |
| KR101738325B1 (ko) | 2009-02-06 | 2017-05-19 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 조합 요법용 정제 |
| KR101818779B1 (ko) | 2009-09-21 | 2018-01-15 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 항바이러스 치료용 ２'―플루오로 치환된 카바-뉴클레오사이드 유사체 |
| WO2011077100A1 (en) | 2009-12-24 | 2011-06-30 | Cipla Limited | Antiretroviral composition |
| CN106511357A (zh) | 2010-11-19 | 2017-03-22 | 吉利德科学公司 | 包含利匹韦林HCl和富马酸替诺福韦酯的治疗组合物 |
-
2011
- 2011-11-18 CN CN201610900183.1A patent/CN106511357A/zh active Pending
- 2011-11-18 BR BR112013012245-5A patent/BR112013012245B1/pt active IP Right Grant
- 2011-11-18 EA EA201691695A patent/EA201691695A1/ru unknown
- 2011-11-18 SG SG10201509521WA patent/SG10201509521WA/en unknown
- 2011-11-18 ES ES11791161T patent/ES2524408T5/es active Active
- 2011-11-18 PE PE2013001214A patent/PE20140163A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-11-18 PE PE2021000720A patent/PE20211657A1/es unknown
- 2011-11-18 US US13/988,072 patent/US10857102B2/en active Active
- 2011-11-18 CN CN201180063666.6A patent/CN103491948B/zh active Active
- 2011-11-18 AU AU2011329642A patent/AU2011329642B2/en active Active
- 2011-11-18 WO PCT/US2011/061515 patent/WO2012068535A1/en active Application Filing
- 2011-11-18 EA EA201390651A patent/EA025852B1/ru unknown
- 2011-11-18 PE PE2016002828A patent/PE20170521A1/es unknown
- 2011-11-18 AP AP2013006931A patent/AP3816A/en active
- 2011-11-18 CA CA2818097A patent/CA2818097C/en active Active
- 2011-11-18 AR ARP110104318A patent/AR084500A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-11-18 PL PL11791161T patent/PL2640362T5/pl unknown
- 2011-11-18 JP JP2013540085A patent/JP2014500261A/ja not_active Withdrawn
- 2011-11-18 TW TW100142311A patent/TWI556840B/zh active
- 2011-11-18 MY MYPI2016001764A patent/MY185604A/en unknown
- 2011-11-18 DK DK11791161.0T patent/DK2640362T4/da active
- 2011-11-18 UA UAA201306403A patent/UA114075C2/uk unknown
- 2011-11-18 NZ NZ610729A patent/NZ610729A/en unknown
- 2011-11-18 SG SG2013038484A patent/SG190333A1/en unknown
- 2011-11-18 PT PT117911610T patent/PT2640362E/pt unknown
- 2011-11-18 MX MX2013005669A patent/MX347512B/es active IP Right Grant
- 2011-11-18 EP EP11791161.0A patent/EP2640362B2/en active Active
- 2011-11-18 EP EP14183494.5A patent/EP2826466A1/en not_active Withdrawn
- 2011-11-18 ME MEP-2014-150A patent/ME01980B/me unknown
- 2011-11-18 SG SG10201912527XA patent/SG10201912527XA/en unknown
- 2011-11-18 RS RS20140668A patent/RS53691B1/en unknown
- 2011-11-18 KR KR1020137015719A patent/KR101923103B1/ko active IP Right Grant
-
2013
- 2013-05-12 IL IL226300A patent/IL226300B/en active IP Right Grant
- 2013-05-17 CL CL2013001402A patent/CL2013001402A1/es unknown
- 2013-05-28 CO CO13130615A patent/CO6761300A2/es unknown
- 2013-06-14 MA MA36010A patent/MA34735B1/fr unknown
- 2013-06-17 CR CR20130293A patent/CR20130293A/es unknown
- 2013-06-18 EC ECSP13012700 patent/ECSP13012700A/es unknown
- 2013-06-18 ZA ZA2013/04481A patent/ZA201304481B/en unknown
-
2014
- 2014-03-21 HK HK15106347.0A patent/HK1206592A1/zh unknown
- 2014-03-21 HK HK14102832.2A patent/HK1190064A1/zh active IP Right Maintenance
- 2014-10-01 HR HRP20140946AT patent/HRP20140946T1/hr unknown
- 2014-10-16 SM SM201400150T patent/SMT201400150B/xx unknown
-
2015
- 2015-04-20 JP JP2015085594A patent/JP6138851B2/ja active Active
-
2016
- 2016-07-29 AU AU2016208417A patent/AU2016208417B2/en active Active
-
2018
- 2018-04-16 AU AU2018202635A patent/AU2018202635A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-10-30 EC ECSENADI201978196A patent/ECSP19078196A/es unknown
-
2020
- 2020-11-19 AR ARP200103214A patent/AR123409A2/es unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101222914A (zh) * | 2005-06-13 | 2008-07-16 | 吉里德科学公司 | 包含抗病毒药组合的稳定的固定剂量的制剂及使用干法制粒制备该制剂的方法 |
| CN101679325A (zh) * | 2007-02-23 | 2010-03-24 | 吉里德科学公司 | 治疗剂的药代动力学特性调节剂 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MATHIAS A 等: "Bioequivalence of the co-formalation of emtricitabine/rilpivirine/tenofovir DF", 《XVIII INTERNATIONAL AIDS CONFERENCE》 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103491948B (zh) | 包含利匹韦林HCl和富马酸替诺福韦酯的治疗组合物 | |
| CN105263498B (zh) | 赛尼克韦罗组合物及其制备和使用方法 | |
| WO2017114227A1 (zh) | 一种复方达格列净二甲双胍缓释片及其制备方法 | |
| CN102883711A (zh) | 包含吡格列酮和利格列汀的药物组合物 | |
| RU2736941C2 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие доравирин, тенофовира дизопроксила фумарат и ламивудин | |
| AU2024204906A1 (en) | Acalabrutinib maleate dosage forms | |
| CN103251594B (zh) | 瑞格列奈二甲双胍的片剂 | |
| CN103251593B (zh) | 瑞格列奈二甲双胍组合物 | |
| EP3437645B1 (en) | Film-coated tablet having high chemical stability of active ingredient | |
| CN101990427A (zh) | 米格列奈及二甲双胍的复合制剂及其制造方法 | |
| TW201020240A (en) | Compositions comprising 4-(2-(5-bromo-4-(1-cyclopropylnaphthalen-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)acetamido)-3-chlorobenzoic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof, and methods for preparing and using same | |
| JP6367042B2 (ja) | ボリコナゾールを含む医薬組成物 | |
| CN114727965B (zh) | 一种jak激酶抑制剂药物组合物 | |
| CN103127108A (zh) | 替米沙坦氨氯地平片及其制备方法和用途 | |
| US11260055B2 (en) | Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof | |
| EP3052086A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising low dose active pharmaceutical ingredient and preparation thereof | |
| US20210000746A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising meta arsenite and method of manufacture | |
| EA047001B1 (ru) | Лекарственные формы малеата акалабрутиниба | |
| CN109700778A (zh) | 一种盐酸西那卡塞速释制剂及其制备方法 | |
| TW201219035A (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of type 2 diabetes in mammals including human beings |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1235695 Country of ref document: HK |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20170322 |
|
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1235695 Country of ref document: HK |