KR102202481B1

KR102202481B1 - 신규 용도

Info

Publication number: KR102202481B1
Application number: KR1020157008094A
Authority: KR
Inventors: 라티 에밀리안젤로; 트로워 마이클
Original assignee: 네르 쎄라퓨틱스 리미티드
Priority date: 2012-10-11
Filing date: 2013-10-09
Publication date: 2021-01-12
Also published as: MX2015004162A; PL2906219T3; HRP20191955T1; US20170143711A1; JP6953468B2; US9603849B2; US20150238486A1; CA2884454C; DK2906219T3; HK1211486A1; SG11201501867UA; ES2750662T3; JP6815728B2; CY1122313T1; PT2906219T; SI2906219T1; AU2013328695A1; AU2013328695B2; HUE046508T2; IL237636B

Abstract

본 발명은 소양증의 치료를 위한 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 그를 함유하는 제약 조성물의 새로운 용도 및 이러한 용도를 위한 조합물에 관한 것이다.

Description

신규 용도 {NOVEL USES}

본 발명은 소양증의 치료를 위한 화합물 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 그를 함유하는 제약 조성물의 새로운 용도 및 이러한 용도를 위한 조합물에 관한 것이다.

WO2003/066635는 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 (달리 오르베피탄트로 공지됨)를 비롯한, NK1 길항제 활성을 갖는 다수의 디아자비사이클 유도체를 기재하고 있다.

달리 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드로 공지된 오르베피탄트는 하기 화학 구조 (I)을 갖는다.

(I)

이하에서, 오르베피탄트에 대한 임의의 언급은 화합물 (I)을 지칭한다.

오르베피탄트는 또한 다음과 같이 공지되어 있을 수 있다:

CAS 인덱스 명칭

1-피페리딘카르복스아미드, N-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸]-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-[(8aS)-헥사히드로-6-옥소피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-N-메틸-, (2R,4S)

및

IUPAC 명칭:

(2R,4S)-N-{(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-N-메틸-4-[(8aS)-6-옥소헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-1-피페리딘카르복스아미드.

화합물 (I)의 바람직한 염은 달리 오르베피탄트 히드로클로라이드로 공지된 그의 히드로클로라이드 염이다.

화합물 (I)의 추가의 바람직한 염은 달리 오르베피탄트 말레에이트로 공지된 그의 말레에이트 염이다.

WO2009/124996은 오르베피탄트 말레에이트의 새로운 결정질 형태, 즉 무수 결정질 형태 (형태 1)를 기재하고 있다.

화합물 (I), 그의 제약상 허용되는 염은 시험관내 및 생체내 둘 다에서 물질 P (SP) 및 다른 뉴로키닌 수용체를 비롯한, 타키키닌 수용체의 길항제로서 상기 언급된 명세서에 기재되어 있고, 따라서 SP 및 다른 뉴로키닌을 비롯한 타키키닌에 의해 매개되는 상태의 치료에 유용하다.

특히, 화합물 (I) 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 중추 신경계 (CNS) 장애의 치료에 유용한 것으로 기재되어 있다.

놀랍게도 본 발명자들은 본 발명에 이르러 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염이 또한 소양증의 치료에 유용함을 발견하였다.

특히, 본 발명자들은 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염이 만성 소양증의 치료에 유용함을 발견하였다.

소양증은 긁고 싶은 욕구를 불러일으키는 불쾌한 감각으로 정의될 수 있다.

따라서 질환의 국제적 분류 (ICD-10-CM)에 따르면 소양증은 완화를 얻기 위해 피부를 문지르거나 긁고 싶은 충동을 생성하는 강렬한 가려운 감각으로 정의된다.

소양증은, 통증 및 물리적 또는 기계적 자극과 함께, 잠재적인 신체적 위협에 대한 경고 시스템의 역할을 하는, 피부에서의 감각 뉴런망 내의 생리학적 지각이고, 다수의 피부과 및 전신 질환에서 환자의 증상 중 필수 부분이다. 소양증은 삶의 질에 극적인 영향을 미칠 수 있고, 환자의 일반적 상태 및 기능을 상당히 악화시킬 수 있다.

불과 지난 십년 동안 소양증은 과학적 연구에서 주목을 받았고, 이러한 상태의 이해에 있어 상당한 진전이 이루어졌음에도 불구하고, 그의 병리생리상태에서 많은 기저 메카니즘이 여전히 알려지지 않은 채로 남아 있다 (Staender S et al. Journal of the Germany Society of Dermatology (2011), 9:456-463).

최근 몇 년 동안, 소양증은 자율적인 통증-무관 감각으로 정의되었고, 가려움증-특이적 뉴런, 매개자, 척수 뉴런, 및 피질 영역이 관여되어 있다.

소양증은 진피표피 접합부에 및 표피 내에 위치하는 비-수초화 신경 섬유의 유리 신경 종말에 의해 매개된다. 가려움증을 수반하는 수많은 질환, 예컨대 아토피성 피부염, 결절성 양진 및 알레르기성 접촉성 피부염의 경우, 상주하는 피부 세포, 예컨대 각질세포 또는 비만 세포로부터의 "신경 성장 인자" (NGF)의 증가된 생산 및 방출이 피부에서 표피내 "가려움증 섬유"의 증가를 야기하여, 아마도 소양증의 악화를 야기할 것으로 제시되었다 (Ikoma A et al. Nat Rev Neuroscience (2006), 7(7): 535-547).

신경 섬유와 함께, 피부 내의 비만 세포는 또한 소양증을 매개하는데 있어 중추적 역할을 한다. 비만 세포는 특이적 (수용체-매개된) 또는 비-특이적 (예를 들어, 기계적 또는 화학적인 것을 통한) 자극의 결과로서 다수의 생물학적 활성 매개자를 방출할 수 있다 (Metz and Maurer. Trends Immunol (2007), 28(5):234-241). 이러한 비만 세포 생성물의 일부는 그의 강력한 가려움증-유발 효과를 특징으로 한다. 비만 세포 생성물의 예는 히스타민, 프로테아제, 지질 매개자, 예컨대 류코트리엔 B4 및 프로스타글란딘을 포함한다.

직접적으로 신경 섬유에 영향을 미치지 않으면서 소양증을 유발하거나, 또는 피부 비만 세포의 활성화를 통해 간접적으로 소양증을 매개하는 몇몇 물질이 또한 존재한다. 이는 히스타민 유리자로 광범위하게 지칭되지만, 상기 기재된 바와 같은 비만 세포의 활성화는 또한 다른 소양증-유발 물질의 방출을 야기할 수 있다. 소양증 질환에 가장 관련된 비만 세포 활성자 중에는 뉴로펩티드, 예컨대 혈관활성 장 펩티드 (VIP), 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP) 및 SP가 있다.

특히, SP는 히스타민 (비만 세포) 및 다른 염증유발 매개자의 유리를 일으키는 피부 비만 세포 및 다른 세포 유형 (면역계의 세포 포함)의 활성화에 의한, 감각 신경으로부터 그의 방출에 따른, 가려움증을 유발하는 것으로 가정된다 (Divito SJ et al. Immunol Res (2011), 50(2-3):195-201). 비만 세포는 표피 성장 인자 수용체 억제제 에를로티닙으로 치료받은 암 환자의 병변 피부내에 축적되는 것으로 나타났고, SP에 의한 이들 비만 세포의 활성화가 이러한 표피 성장 인자 수용체 억제제를 투여받은 대상체가 겪는 소양증을 설명하는 것으로 제시되었다 (Gerber PA et al. J Am Acad Dermatol (2010), 63(1):163-5; N Engl J Med (2011), 364(5):486-7). 마우스에서, SP 유발된 긁음이 항히스타민제에 의해서도 비만 세포 결핍 동물에서도 억제되지 않기 때문에 SP 구동 소양증은 또한 비-히스타민/비-비만 세포 의존성 메카니즘을 포함한다는 일부 증거가 존재한다. 피부-긁음은 보통 종종 본래의 병변을 악화시키는 소양증을 갖는 환자의 행동에서 보여진다. 마우스 모델에서, 피부-긁음 자극 후, 비만 세포는 수분 내에 현저히 탈과립화되었으며 SP-면역반응성 신경 섬유는 감각 신경 섬유로부터 즉시 사라졌고, 이는 SP의 신속한 분비 및 고갈을 나타내고; NK-1 길항제에 의한 차단이 SP-면역반응성 신경 섬유에서의 이러한 긁음-유발된 감소를 억제하였다 (Yamaoka et al. J Dermatol Sci (2007), 48(2):123-132).

동물 (Andoh T et al. The Journal of Pharmacology 및 Experimental Therapeutics (1998), 286(3):1140-1145) 및 인간 (Thomsen JS et al. British J Dermatology (2002), 146(5):792-800) 둘 다의 피부로의 SP의 피내 주사가 가려움증 및 긁음을 유발한다는 것이 또한 증명되었다. SP가 소양증을 매개하는 중요한 뉴로펩티드임에도 불구하고, 여전히 소양증의 치료를 위한 NK-1 길항제의 임상 효능은 충분히 평가받고 해명되어야 한다 (Tey HL & Yosipovitch G. British Journal Pharmacology (2011), 165:5-17). 만성 가려움증의 증상은 전세계적 부담을 지역 사회 뿐만 아니라 특정 집단에서 나타낸다 (Weisshaar E & Dalgard F. Acta Derm. Venereol (2009), 89:339-350). 소양증의 병리생리상태의 이해에 있어 이러한 최근의 개선을 새로운 치료제로 전환하는 것이 바람직하다.

소양증에 대한 치료 옵션은 제한되고 치료는 준-최적이고, 상당한 미충족 수요를 충족시키기 위한 새롭고 효과적인 항소양 약물에 대한 필요성이 존재한다.

소양증의 분류

소양증이 다양한 병인의 많은 질환에서 발생하기 때문에, 소양증에 대한 다양한 분류 체계가 존재한다. 소양증은 2007년에 가려움증 연구를 위한 국제 포럼 (IFSI)에 의해 최근에 재분류되었다 (Staender S et al. Acta Derm Venereol (2007), 87:291-294).

이 분류 체계에 따르면, 소양증은 급성 및 만성으로 구분할 수 있으며, 후자는 6주 이상 지속되는 소양증으로 정의되고, 이는 하기 그룹으로 분류된다.

그룹 I. 제1 그룹은 원발성 발병, 염증발생 피부 상의 소양증으로 명명된다.

많은 피부 질환은 가려움증을 동반한다. 이들은 염증성, 감염성 또는 자가면역 피부 질환, 유전 피부병, 약물 반응, 임신 피부병 및 피부 림프종을 포함하며, 이들 모두는 다른 곳에 기재된 특정 피부 변화를 야기한다.

그룹 I에 따른 기저 질환은 카테고리 I을 포함한다.

카테고리 I. 피부과 장애, 질환 또는 상태와 연관된 또는 그로 인한 소양증, 예컨대:

아토피성 피부염/습진, 건선, 자극성/접촉성 피부염, 자극성/접촉성 습진, 두드러기, 건성 피부, 유해 약물 반응, 반흔, 항문 소양증, 음낭 소양증, 외음부 소양증 및 '보이지 않는 피부병'을 비롯한 염증성 피부병;

진균, 박테리아 및 바이러스 감염 및 모낭염, 옴, 이감염증, 절지동물 반응 및 곤충 교상을 비롯한 감염성 피부병;

수포성 피부병, 특히 두링 포진성 피부염, 수포성 유천포창 및 피부근염을 비롯한 자가면역 피부병;

다리에병, 헤일리-헤일리병, 어린선, 쇼그렌-라손 증후군 및 양진성 수포성 표피박리증을 비롯한 유전 피부병;

임신 다형성 발진, 임신성 유천포창 및 임신성 양진을 비롯한 임신 피부병;

피부 T-세포-림프종 (특히 홍피성 변형 및 세자리 증후군 및 균상 식육종), 피부 B-세포 림프종 및 피부의 백혈병성 침윤을 비롯한 신생물.

그룹 II. 원발성 비-발병, 비-염증발생 피부 상의 소양증.

전신, 신경계 또는 정신신체/정신 기원의 소양성 질환을 갖는 환자는 가능한 속발성 긁음 병변을 제외한 임의의 피부 병변 없이 소양증을 겪는다. 가려움증을 야기하는 전신 질환은 내분비 및 대사 장애, 감염, 혈액 및 림프증식성 질환, 고형 신생물 및 약물-유발된 소양증을 포함한다.

그룹 II에 따른 기저 질환은 카테고리 II-IV를 포함한다.

카테고리 II. 전신 장애, 질환 또는 상태와 연관된 또는 그로 인한 소양증, 예컨대:

만성 신부전, 담즙정체를 갖거나 갖지 않는 간 질환, 갑상선기능항진증, 흡수장애, 폐경전후 소양증 및 당뇨병을 비롯한 내분비 및 대사 질환;

HIV-감염, HCV 감염, 수두, 연충증 및 기생충증을 비롯한 감염성 질환;

철 결핍, 진성 다혈구혈증, 호지킨병, 비-호지킨 림프종 및 형질세포종을 비롯한 혈액 및 림프증식성 질환;

자궁경부, 전립선 또는 결장의 고형 종양 및 카르시노이드 증후군을 비롯한 내장 신생물;

담즙정체를 갖거나 갖지 않는 임신성 소양증을 수반하는 임신;

약물-유발된 소양증, 예컨대 오피오이드, ACE-억제제, 아미오다론, 히드로클로로티아지드, 에스트로겐, 심바스타틴, 히드록시에틸 전분, 알로퓨리놀; 이 섹션은 또한 작용제, 예컨대 키나제 억제제 (예를 들어 에를로티닙 및 세툭시맙과 같은 표피 성장 인자 수용체 억제제)로의 치료 결과로서 화학요법-유발된 소양증을 포함한다.

카테고리 III. 신경성 장애, 질환 또는 상태와 연관된 또는 그로 인한 소양증, 예컨대:

증가된 내인성 μ-오피오이드 (가려움증의 탈-억제)를 갖는 간성 가려움증을 비롯한 신경성 기원 (뉴런 손상 없음);

다발성 경화증, 신생물, 농양, 뇌 또는 척수 경색, 상완요골근 소양증, 감각이상성 등통증, 포진후 신경통, 외음부통 및 소섬유 신경병증을 비롯한 신경병증성 질환 (뉴런 손상이 가려움증을 유발함).

카테고리 IV. 신체형 장애, 질환 또는 상태, 예컨대 우울증, 불안 장애, 강박 장애, 정신분열증, 촉각 환각증 및 피로를 비롯한 정신/정신신체 질환과 연관된 또는 그로 인한 소양증.

그룹 III. 중증 만성 속발성 긁음 병변을 나타내는 소양증.

만성 소양증은 빈번히 기계적인 반응, 예컨대 긁음, 문지름 또는 꼬집음을 야기한다. 긁음은 찰상, 딱지, 태선화, 구진 및 결절로서 나타나는 피부의 다양한 손상을 유발할 수 있다. 이러한 병변은 피부의 과다- 또는 과소-색소침착 및 위축성 반흔을 남길 수 있다. 상이한 단계 및 크기의 몇몇의 병변이 만성 소양증을 갖는 환자에 공존할 수 있다. 이러한 임상 징후 중 일부는 만성 단순 태선, 비달 태선, 아밀로이드증성 태선, 반상 아밀로이드증, 및 결절성 양진과 같은 용어를 사용하여 요약된다. 이들 모두는 만성 긁음에 의해 유발된 속발성 후천적 병변을 나타낸다.

기저 기원은 카테고리 I 내지 IV에서의 피부 또는 전신 질환일 수 있다.

하기 카테고리가 또한 확인되었다:

카테고리 V. 카테고리 I 내지 IV에 기재된 장애, 질환 또는 상태의 중첩과 연관된 소양증.

카테고리 VI. 알려지지 않은 장애, 질환 또는 상태와 연관된 또는 그로 인한 소양증.

본 발명에 의해 제공된 해결책은 소양증의 치료를 위한 하기 화학 구조 (I)을 갖는 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 (달리 오르베피탄트로 공지됨) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다.

(I)

그의 제1 측면에서, 본 발명은 소양증의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.

그의 추가 측면에서, 본 발명은 소양증의 치료에 사용하기 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 추가 측면에서, 본 발명은 소양증의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 소양증의 치료 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 소양증의 치료에 사용하기 위한, 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 오르베피탄트의 말레에이트 염은 소양증의 치료에 사용된다.

추가 실시양태에서, 오르베피탄트 말레에이트 형태 1은 소양증의 치료에 사용된다.

도 1. 오르베피탄트 말레에이트의 경구 투여 후 몽골 저빌에서 NK-1 수용체 특이적 효능제 GR73632의 피내 주사에 의해 유발되는 뒷다리 긁음의 누적 빈도.
도 2. 오르베피탄트 말레에이트의 경구 투여 후 몽골 저빌에서 NK-1 수용체 특이적 효능제 GR73632의 피내 주사에 의해 유발되는 뒷다리 긁음의 누적 지속기간.

본 발명은 소양증의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.

2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 (달리 오르베피탄트로 공지됨)는 하기 화학 구조 (I)을 갖는다.

(I)

화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 국제 특허 출원 번호 WO2003/066635, WO2009/124996 및 WO2007/048642에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이들은 본원에 참조로 포함된다.

구체적으로, WO2003/066635의 실시예 9a 및 11은 각각 유리 염기로서의 및 히드로클로라이드 염으로서의 화합물 (I)의 합성을 기재하고 있다. 히드로클로라이드 염의 특이적인 결정질 형태, 즉 무수 및 2수화물 결정질 형태는 각각 실시예 11a 및 11b에 기재되어 있다. 실시예 11c는 말레에이트 염으로서의 화합물 (I)의 합성을 기재하고 있다. WO2009/124996의 실시예 2-8은 무수 결정질 형태 (형태 1)로서의 화합물 (I)의 말레에이트 염의 합성을 기재하고 있다. WO2007/048642의 실시예 1은 화합물 (I)의 합성에서 중간체를 제조하는 방법을 기재하고 있다.

의약에 사용하기 위해, 화합물 (I)의 염이 제약상 허용되는 것이어야 함이 인지될 것이다. 적합한 제약상 허용되는 염은 통상의 기술자에게 명백하고 예를 들어 제약상 허용되는 유기 또는 무기 산과 형성된 산 부가염을 포함할 것이다. 염의 예는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 알킬- 또는 아릴술포네이트, 예를 들어, 달리 메실레이트 또는 p-톨루엔술포네이트로 공지된 메탄술포네이트 (달리 토실레이트로 공지됨), 포스페이트, 아세테이트, 시트레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 푸마레이트 및 말레에이트를 포함한다.

본 발명에 따른 용도를 위한 상기 화합물 (I)의 하나의 이러한 제약상 허용되는 염은 말레에이트 염 (오르베피탄트 말레에이트)이다.

화합물 (I)의 특정 염은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다 (예를 들어 이는 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다). 개별 입체이성질체 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 마찬가지로, 화합물 (I)의 염이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고 이는 또한 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다.

화합물 (I)은 산의 하나 이상의 등가물과 산 부가염을 형성할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 제제에서 그의 모든 가능한 화학량론적 및 비-화학량론적 형태를 사용할 수 있다.

화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 용매화물 형태로 존재할 수 있다.

많은 유기 화합물이 그들이 반응하거나 그것으로부터 그들이 침전되거나 결정화되는 용매와 착물을 형성할 수 있다는 것이 인지될 것이다. 이러한 착물은 "용매화물"로 공지되어 있다. 예를 들어, 물과의 착물은 "수화물"로 공지되어 있다. 높은 비점을 갖는 용매 및/또는 수소 결합을 형성하는 높은 경향을 갖는 용매, 예컨대 물, 에탄올, 이소-프로필 알코올 및 N-메틸 피롤리디논을 사용하여 용매화물을 형성할 수 있다. 용매화물의 확인 방법은 NMR 및 미량분석을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 다양한 다형체 형태로 존재할 수 있다.

다형성은 하나 초과의 별개의 결정질 상으로 결정화되는 원소 또는 화합물의 능력으로 정의된다. 따라서, 다형체는 동일한 분자식을 공유하는 별개의 고체이나, 임의의 고체의 특성은 그의 구조에 의존하기 때문에, 상이한 다형성은 상이한 물리적 특성, 예컨대 상이한 용해도 프로파일, 상이한 융점, 상이한 용해 프로파일, 상이한 열 및/또는 광안정성, 상이한 보관 수명, 상이한 현탁 특성 및 상이한 생리적 흡수 속도를 나타낼 수 있다. 결정질 고체 내의 용매의 포함은 용매화물, 및 용매로서 물의 경우에, 수화물을 야기한다.

화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 모든 용매화물 (수화물 포함) 및 다형체가 화합물 (I) 내에 포함된다.

본 발명에 이르러, 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 소양증의 치료에 유용한 것으로 결정되었다.

2007년 IFSI (Staender S et al. Acta Derm Venereol (2007), 87:291-294)에 따르면, 소양증은 급성 및 만성으로 구분할 수 있으며, 후자는 6주 이상 지속되는 소양증으로 정의되고, 이는 하기 그룹으로 분류된다:

그룹 I. 원발성 발병, 염증발생 피부 상의 소양증.

그룹 II. 원발성 비-발병, 비-염증발생 피부 상의 소양증.

그룹 III. 중증 만성 속발성 긁음 병변을 나타내는 소양증.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 용도를 위한 화합물은 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 말레에이트 (오르베피탄트 말레에이트)이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 용도를 위한 화합물은 무수 결정질 형태 (형태 1) (오르베피탄트 말레에이트 형태 1)로서의 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 말레에이트이다.

본 명세서 및 특허청구범위에 사용된 수량, 백분율 또는 비율, 및 다른 수치상 값을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다.

본원에 사용된 단수형 용어는 "하나 이상"의 열거된 성분을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 구체적으로 언급되지 않는 한, 단수의 사용이 복수를 포함한다는 것은 통상의 기술자에게 명백할 것이다.

본원에 사용된 용어 "치료", "치료하는" 등은 바람직한 약리학, 생리학, 피부과 또는 화장 효과를 얻는 것을 지칭한다. 효과는 상태 또는 질환 또는 장애 또는 그의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 관점에서 예방적일 수 있고/거나 상태 또는 질환 또는 장애 및/또는 상태 또는 질환 또는 장애에 기인하는 유해 증상 또는 부작용을 위한 부분적이거나 완전한 치유의 관점에서 치료적일 수 있다.

"치료"는 따라서, 예를 들어, 포유동물에서의, 특히 인간에서의, 상태 또는 질환의 임의의 치료를 포괄하고, (a) 상태 또는 질환 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 걸린 것으로 진단되지는 않은 대상체에서 상태 또는 질환, 장애 또는 그의 증상이 발생하는 것을 예방하는 것; (b) 상태 또는 질환, 장애 또는 그의 증상을 억제하는 것, 예컨대 그의 발달을 저지하는 것; 및 (c) 상태 또는 질환 또는 장애 또는 그의 증상을 완화시키거나, 경감시키거나, 개선하는 것, 예컨대 예를 들어, 상태 또는 질환 또는 장애 또는 그의 증상의 감퇴를 유발하는 것을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "유효량"은, 예를 들어, 연구원, 임상의 또는 수의사가 추구하는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 약물 또는 제약 작용제의 양을 의미한다.

용어 "소양증"은 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 이는 긁고 싶은 욕구를 야기하는 불쾌한 피부 감각을 특징으로 하는 상태이다.

본원에 사용된 용어 "소양증"은 용어 "가려움증"과 상호교환가능하고 동일한 의미를 갖도록 의도된다.

본원에 사용된 용어 "소양증" 또는 "가려움증"은 달리 언급되지 않는 한 급성 소양증 및 만성 소양증 둘 다를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "만성 소양증"은 6주 이상 지속되는 소양증을 지칭한다.

"가려움증" 또는 "소양증"은 많은 질환, 질환 상태 또는 장애의 증상일 수 있다.

이는 또한 질환, 질환 상태 또는 장애와 무관하게 나타날 수도 있다. 용어 "가려움증" 또는 "소양증"은 가려움증 또는 소양증의 원인이 장애, 질환 또는 질환 상태와 연관된 또는 그로 인한 것인 가려움증 또는 소양증을 포함하고, 원인 또는 기원이 이해되지 않은 가려움증 또는 소양증을 포함한다.

용어 "연관된"은 소양증 및 장애 또는 질환이 둘 다 존재하는 경우를 포함하고, 이들 사이의 연계는 의심되지만 입증되지는 않는다.

"가려움증 또는 소양증 관련 장애 또는 질환"은 해당 분야에 공지되어 있다. 용어 "가려움증 또는 소양증 관련 장애 또는 질환"은 장애 또는 질환과 연관된 또는 그로 인한 가려움증 또는 소양증을 의미한다.

따라서, "가려움증 또는 소양증 관련 장애 또는 질환"은 "소양증 또는 소양증 관련 장애 또는 질환"을 의미하며, 이는 "장애 또는 질환과 연관된 또는 그로 인한 소양증"을 의미한다.

본원에 사용된 "제약상 허용되는 부형제" 또는 "제약상 허용되는 담체"는 제약 조성물에 형태 또는 점조도를 제공하는데 관여하는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각 부형제는, 환자에게 투여시 본 발명의 화합물의 효능을 실질적으로 감소시키는 상호작용 및 제약상 허용되지 않는 제약 조성물을 생성하는 상호작용을 회피하도록, 혼합시 제약 조성물의 다른 성분과 상용성이어야 한다. 또한, 각 부형제는 물론, 예를 들어 충분히 높은 순도의, 제약상 허용되는 것이어야 한다.

본원에 사용된 용어 "조합물"은 하나의 투여 단위 형태의 고정 조합물 또는 비-고정 조합물을 지칭한다.

용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 조합 파트너가 둘 다 단일 개체 또는 투여량 형태로 동시에 환자에게 투여되는 것을 의미한다.

용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 조합 파트너 (예를 들어 또한 "치료제" 또는 "공동-작용제"로 지칭되는, 하기에 설명된 또 다른 약물)가 둘 다 별개의 실체로서 동시에, 공동으로 또는 순차적으로, 구체적 시간 제한 없이 환자에게 투여된다는 것을 의미하고, 여기서 이러한 투여는 환자의 신체 내에 2종의 화합물의 화합물의 치료상 유효한 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.

본원에 사용된 용어 "공-투여" 또는 "조합 투여" 등은 화합물 (I) 및 선택된 조합 파트너를 필요로 하는 단일 대상체 (예를 들어 환자)에게 화합물 (I) 및 선택된 조합 파트너를 투여하는 것을 포괄할 것이고, 작용제가 반드시 동일한 투여 경로에 의해 또는 동일한 시간에 투여되는 것은 아닌 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.

본원에 기재된 본 발명을 사용하여 치료하고자 하는 환자는 바람직하게는 인간이다.

대안적 실시양태에서, 본 발명은 비-인간 포유동물의 수의학적 치료를 제공한다.

본 발명의 한 실시양태에서, 소양증은 만성 소양증이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 소양증은 급성 소양증이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 소양증은 알려지지 않거나 불확실한 원인 또는 기원의 것이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 소양증은 질환 또는 장애 또는 상태로 인한 것이거나 또는 그와 연관된 것이다.

본 발명에 따른 소양증은 원발성 발병, 염증발생 피부 상의 소양증 (그룹 I), 원발성 비-발병, 비-염증발생 피부 상의 소양증 (그룹 II) 또는 중증 만성 속발성 긁음 병변을 나타내는 소양증 (그룹 III)을 포함한다.

본 발명의 한 실시양태에서, 소양증은 원발성 발병 염증발생 피부와 연관된다 (그룹 I).

본 발명의 한 실시양태에서, 소양증은 원발성 비-발병, 비-염증발생 피부와 연관된다 (그룹 II).

본 발명의 한 실시양태에서, 소양증은 중증 만성 속발성 긁음 병변과 연관된다 (그룹 III).

본 발명의 한 실시양태에서, 소양증은 다음과 같으나, 이에 제한되지는 않는 피부과 장애, 질환 또는 상태 (카테고리 I)와 연관된 또는 그로 인한 것이다:

본원에 사용된 피부과 질환과 연관된 또는 그로 인한 소양증은 또한 급성 및 만성 방사선 피부염을 비롯한 방사선 피부염 (또한 방사선피부염으로 공지됨)과 연관된 또는 그로 인한 소양증, 또는 세르카리아 피부염 또는 주혈흡충 세르카리아 피부염으로 인한 소양증 또는 화상 손상으로 인한 소양증 또는 반흔과 연관된 소양증, 예컨대 예를 들어 열 또는 외상성 손상 후 상처 치유에 따른 켈로이드 또는 비후성 반흔에서 발견되는 소양증을 포함한다.

또한, 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 염증성 피부병, 예컨대 예를 들어 피부염/습진, 건선, 자극성/접촉 피부염, 자극성/접촉 습진, 방사선 피부염 (또한 방사선피부염으로 공지됨), 세르카리아 피부염 또는 주혈흡충 세르카리아 피부염, 두드러기, 건성 피부, 감염성 피부병, 예컨대 예를 들어 진균, 박테리아 및 바이러스 감염 및 모낭염, 옴, 이감염증, 절지동물 반응 및 곤충 교상; 자가면역 피부병, 예컨대 예를 들어 수포성 피부병, 특히 두링 포진성 피부염, 수포성 유천포창 및 피부근염; 다리에병, 헤일리-헤일리병, 어린선, 쇼그렌-라손 증후군 및 양진성 수포성 표피박리증을 비롯한 유전 피부병; 임신 다형성 발진, 임신성 유천포창 및 임신성 양진을 비롯한 임신 피부병을 비롯한 특정한 피부 질환의 치료에 효과적일 수 있다는 것이 밝혀졌다.

특히, 화합물 (I)의 국소 사용은 상기 피부 질환의 치료에 효과적일 수 있다.

본 발명의 한 실시양태에서, 소양증은 다음과 같으나, 이에 제한되지는 않는 전신 장애, 질환 또는 상태 (카테고리 II)와 연관된 또는 그로 인한 것이다:

HIV 감염, HCV 감염, 수두, 연충증 및 기생충증을 비롯한 감염성 질환;

담즙정체를 갖거나 갖지 않는 임신 소양증을 수반하는 임신;

약물-유발된 소양증, 예컨대 오피오이드, ACE-억제제, 아미오다론, 히드로클로로티아지드, 에스트로겐, 심바스타틴, 히드록시에틸 전분, 알로퓨리놀 또는 화학요법-유발된 소양증.

본원에 사용된 화학요법-유발된 소양증은 항암 약물을 제공받은 환자에서의 소양증을 의미한다.

본원에 사용된 화학요법-유발된 소양증은 표적화 암 요법-유발된 소양증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 "표적화 암 요법-유발된 소양증"은 종양 발생 및 진행에 관련된 특정한 암 경로, 단백질 또는 다른 분자를 방해함으로써 암의 성장 및 확산을 차단하는 약물 또는 다른 물질을 제공받은 환자에서의, 피부 징후와 연관된 소양증을 비롯한 소양증을 의미한다.

본원에 사용된 "표적화 암 요법"은 모노클로날 항체를 비롯한 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제, 예컨대 예를 들어 에를로티닙, 게피티닙, 파니투무맙 및 세툭시맙, EGFR 및 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2) 억제제의 이중 억제제, 예컨대 예를 들어 라파티닙, 네라티닙 및 아파티닙, 범-성장 인자 수용체 억제제, 예컨대 예를 들어 다코미티닙, 포유동물 표적 라파마이신 (mTOR) 억제제, 예컨대 예를 들어 에베롤리무스 및 템시롤리무스, Bcr-Abl 억제제, 예컨대 예를 들어 다사티닙, 이마티닙, 닐로티닙, BRaf 키나제 억제제, 예컨대 예를 들어 소라페닙, 베무라페닙 및 다브라페닙, 이중 EGFR 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR) 억제제, 예컨대 예를 들어 반데타닙, MEK 키나제 억제제, 예컨대 예를 들어 셀루메티닙 및 트라메티닙, 다중 티로신 키나제 억제제, 예컨대 예를 들어 수니티닙, CD20에 대한 모노클로날 항체, 예컨대 예를 들어 리툭시맙 및 토시투모맙; 프로그램화된 사멸 수용체에 대한 모노클로날 항체, 예컨대 예를 들어 니볼루맙 및 람브롤리주맙 또는 CTLA4에 대한 모노클로날 항체, 예컨대 예를 들어 이필리무맙을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 한 실시양태에서, 소양증은 화학요법-유발된 소양증이다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 소양증은 표적화 암 요법-유발된 소양증이다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 소양증은 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제, EGFR 및 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2) 억제제의 이중 억제제, 범-성장 인자 수용체 억제제, 포유동물 표적 라파마이신 (mTOR) 억제제, Bcr-Abl 억제제, BRaf 키나제, 이중 EGFR 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR) 억제제, MEK 키나제 억제제, 다중 티로신 키나제 억제제, CD20에 대한 모노클로날 항체, 프로그램화된 사멸 수용체에 대한 모노클로날 항체 또는 CTLA4에 대한 모노클로날 항체로부터 선택된 표적화 암 요법으로 인한 것이다.

본 발명의 추가 실시양태에서, 소양증은 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제 또는 EGFR 및 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2) 억제제의 이중 억제제로부터 선택된 표적화 암 요법으로 인한 것이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 소양증은 예를 들어 다음과 같은 신경성 장애, 질환 또는 상태 (카테고리 III)와 연관된 또는 그로 인한 것이다:

본 발명의 한 실시양태에서, 소양증은 신체형 장애, 질환 또는 상태 (카테고리 IV), 예컨대: 우울증, 불안 장애, 강박 장애, 정신분열증, 촉각 환각증 및 피로를 비롯한 정신 또는 정신신체 질환과 연관된 또는 그로 인한 것이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 소양증 (카테고리 V)은 카테고리 I 내지 IV에 기재된 장애, 질환 또는 상태의 중첩과 연관된 또는 그로 인한 것이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 소양증 (카테고리 VI)은 알려지지 않은 장애, 질환 또는 상태와 연관된 또는 그로 인한 소양증과 연관된 또는 그로 인한 것이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 장애 또는 질환은 피부과 장애로 인한 소양증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 장애 또는 질환은 전신 장애로 인한 소양증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 장애 또는 질환은 신경성 질환으로 인한 소양증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 장애 또는 질환은 신체형 질환으로 인한 소양증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다양한 실시양태에서, 소양증의 기원 또는 원인은 알려져 있지 않다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 소양증의 치료에 사용하기 위한 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

상기 소양증의 기원 또는 원인은 알려져 있거나, 불확실하거나 알려져 있지 않을 수 있고, 본 발명은 임의의 원인 또는 기원의 소양증의 치료를 포함한다.

본 발명에 사용된 용어 소양증은 또한 일광화상을 비롯한 화상으로 인한 또는 피부-이식으로 인한 소양증을 또한 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 소양증의 치료에 사용하기 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 소양증의 치료에 사용하기 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 말레에이트를 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 소양증의 치료에 사용하기 위한 무수 결정질 형태 (형태 1)로서의 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 말레에이트를 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 만성 소양증의 치료에 사용하기 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 급성 소양증의 치료에 사용하기 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 만성 소양증의 치료에 사용하기 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 말레에이트를 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 만성 소양증의 치료에 사용하기 위한 무수 결정질 형태 (형태 1)로서의 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 말레에이트를 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 급성 소양증의 치료에 사용하기 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 말레에이트를 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 급성 소양증의 치료에 사용하기 위한 무수 결정질 형태 (형태 1)로서의 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 말레에이트를 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 피부과 질환 또는 장애 또는 상태로 인한 또는 그와 연관된 소양증의 치료에 사용하기 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 아토피성 피부염, 건선, 두드러기 및 홍반, 알레르기성 접촉성 습진, 알레르기성 접촉성 피부염, 자극성 피부염, 자극성 습진, 괴저성 피부염, 포진성 피부염, 건성 피부 피부염, 인공 피부염, 입주위 피부염, 피부 및 피하 조직의 방사선-관련 장애, 정체 피부염, 지루성 피부염, 기저귀 피부염, 상세불명의 접촉성 피부염, 박탈성 피부염, 내복용 물질로 인한 피부염, 기타 및 상세불명 피부염, 결절성 양진, 곤충 교상, 옴, 이감염증, 편평 홍색 태선, 모낭염, 건성 피부 (건조증 진피), '보이지 않는 피부병', 및 진균, 박테리아 및 바이러스 감염 및 모낭염, 옴, 이감염증, 절지동물 반응 및 곤충 교상, 수포성 피부병, 특히 두링 포진성 피부염, 수포성 유천포창 및 피부근염, 다리에병, 헤일리-헤일리병, 어린선, 쇼그렌-라손 증후군 및 양진성 수포성 표피박리증, 임신 다형성 발진, 임신성 유천포창 및 임신성 양진, 피부 T-세포-림프종 (특히 홍피성 변형 및 세자리 증후군 및 균상 식육종), 피부 B-세포 림프종 및 피부의 백혈병성 침윤 중 하나 이상으로부터 선택된 피부과 질환 또는 장애로 인한 또는 그와 연관된 소양증의 치료에 사용하기 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 전신 장애, 질환 또는 상태로 인한 또는 그와 연관된 소양증의 치료에 사용하기 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 만성 신부전, 담즙정체를 갖거나 갖지 않는 간 질환, 갑상선기능항진증, 흡수장애, 폐경전후 소양증 및 당뇨병을 비롯한 내분비 및 대사 질환; HIV 감염, HCV 감염, 수두, 연충증 및 기생충증을 비롯한 감염성 질환; 철 결핍, 진성 다혈구혈증, 호지킨병, 비-호지킨 림프종 및 형질세포종을 비롯한 혈액 및 림프증식성 질환; 자궁경부, 전립선 또는 결장의 고형 종양 및 카르시노이드 증후군을 비롯한 내장 신생물 중 하나 이상으로부터 선택된 전신 장애, 질환 또는 상태로 인한 또는 그와 연관된 소양증의 치료에 사용하기 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학요법-유발된 소양증의 치료에 사용하기 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 표적화 암 요법-유발된 소양증의 치료에 사용하기 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제 또는 EGFR 및 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2) 억제제의 이중 억제제로부터 선택된 표적화 암 요법으로 인한 소양증의 치료에 사용하기 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 신경성 장애, 질환 또는 상태로 인한 또는 그와 연관된 소양증의 치료에 사용하기 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 다발성 경화증, 신생물, 농양, 뇌 또는 척수 경색, 상완요골근 소양증, 감각이상성 등통증, 포진후 신경통, 외음부통 및 소섬유 신경병증을 비롯한 신경병증성 질환 (뉴런 손상이 가려움증을 유발함)으로부터 선택된 신경성 장애, 질환 또는 상태로 인한 또는 그와 연관된 소양증 또는 증가된 내인성 μ-오피오이드 (가려움증의 탈-억제)를 갖는 간성 가려움증을 비롯한 신경성 기원 (뉴런 손상 없음)의 소양증의 치료에 사용하기 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 우울증, 불안 장애, 강박 장애, 정신분열증, 촉각 환각증 및 피로 중 하나 이상으로부터 선택된 신체형 장애, 질환 또는 상태로 인한 또는 그와 연관된 소양증의 치료에 사용하기 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은

a. 결절성 양진, 태선화, 만성 단순 태선 및 국한성 신경피부염으로부터 선택된 질환의 그룹으로 인한 속발성 긁음 병변;

b. 아토피성 피부염/습진, 건선, 자극성/접촉성 피부염, 자극성/접촉성 습진 및 두드러기를 비롯한 염증성 피부병;

c. 피부 T-세포-림프종 (특히 홍피성 변형 및 세자리 증후군 및 균상 식육종), 피부 B-세포 림프종 및 피부의 백혈병성 침윤을 비롯한 신생물;

d. 만성 신부전 및 담즙정체를 갖거나 갖지 않는 간 질환을 비롯한 전신 질환;

e. 표적화 암 요법-유발된 소양증을 비롯한 화학요법-유발된 소양증;

f. 우울증, 불안 장애, 강박 장애 및 정신분열증을 비롯한 정신 질환과 연관된 또는 그로 인한 소양증

과 연관된 소양증의 치료에 사용하기 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

결절성 양진은 또한 결절 양진, 하이드병 또는 피커 결절로 불린다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 결절성 양진, 태선화, 만성 단순 태선 및 국한성 신경피부염으로부터 선택된 질환의 그룹으로 인한 속발성 긁음 병변과 연관된 소양증의 치료에 사용하기 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 결절성 양진과 연관된 또는 그로 인한 소양증의 치료에 사용하기 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

추가 실시양태에서, 본 발명은 소양증의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 소양증의 치료 방법을 제공한다.

한 실시양태에서는, 소양증을 위한 의약의 제조를 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.

한 실시양태에서는, 소양증을 위한 의약의 제조를 위한 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 말레에이트의 용도가 제공된다.

한 실시양태에서는, 소양증을 위한 의약의 제조를 위한 무수 결정질 형태 (형태 1)로서의 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 말레에이트의 용도가 제공된다.

한 실시양태에서, 본 발명은 소양증의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 소양증의 치료 방법을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 소양증의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 말레에이트를 투여하는 것을 포함하는, 소양증의 치료 방법을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 소양증의 치료를 필요로 하는 인간에게 무수 결정질 형태 (형태 1)로서의 유효량의 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 말레에이트를 투여하는 것을 포함하는, 소양증의 치료 방법을 제공한다.

한 실시양태에서, 인간은 소아 환자이다.

본 발명에 따른 용도를 위한 제약 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 사용하여 인간 및 수의학 의약에 사용하기 위한 통상의 방식으로 제제화될 수 있다.

따라서, 화합물 (I) 및 그의 제약상 허용되는 염은 경구, 협측, 비경구, 국소 (안구 및 비강 포함), 데포 또는 직장 투여를 위해 또는 (구강 또는 코를 통한) 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적합한 형태로 제제화될 수 있다.

경구 투여를 위해, 제약 조성물은 예를 들어 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 결합제 (예를 들어 예비젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제 (예를 들어 락토스, 미세결정질 셀룰로스 또는 칼슘 히드로겐 포스페이트); 윤활제 (예를 들어 스테아르산마그네슘, 활석 또는 실리카); 붕해제 (예를 들어 감자 전분 또는 소듐 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들어 소듐 라우릴 술페이트)를 사용하여 통상의 수단에 의해 제조된 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 정제는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 예를 들어 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나 이는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과의 구성을 위한 건조 제품으로 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 제약상 허용되는 첨가제, 예컨대 현탁화제 (예를 들어 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화 식용 지방); 유화제 (예를 들어 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클 (예를 들어 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알콜 또는 분별 식물성 오일); 및 보존제 (예를 들어 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)를 사용하여 통상의 수단에 의해 제조될 수 있다. 제제는 또한 적절하게는 완충제 염, 향미제, 착색제 및 감미제를 함유할 수 있다.

경구 투여용 제제는 활성 화합물의 제어된 방출을 제공하도록 적합하게 제제화될 수 있다.

협측 투여를 위해 조성물은 정제의 형태를 취할 수 있거나 통상의 방식으로 제제화될 수 있다.

화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 주사를 위한 제제는 예를 들어 보존제가 첨가된 앰플 또는 다중-용량 용기의 단위 투여 형태로 제시될 수 있다. 조성물은 이러한 형태를 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로 취할 수 있고, 제제화제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에, 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 발열원 무함유 물과의 구성을 위한 분말 형태일 수 있다.

화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 피부 투여를 위해 제제화될 수 있다.

피부 투여는 국소 적용 또는 경피 투여를 포함할 수 있다. 경피 적용은 임의로 특정 투과성 인핸서의 존재 하에, 특히 활성제의 경피 전달을 위해 설계된, 일반적으로 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 적합한 패치, 에멀젼, 연고, 용액, 현탁액, 페이스트, 발포체, 에어로졸, 로션, 크림 또는 겔에 의해 달성될 수 있다. 국소 조성물은 마찬가지로 이러한 형태 중 하나 이상을 취할 수 있다. 하나 이상의 활성 화합물은 하나 이상의 비-독성 제약상 허용되는 보조제, 예컨대 부형제, 아주반트 (예를 들어 완충제), 담체, 불활성 고체 희석제, 현탁화제, 보존제, 충전제, 안정화제, 항산화제, 식품 첨가제, 생체이용률 인핸서, 코팅 물질, 과립화제 및 붕해제, 결합제 등, 및 원하는 경우에, 다른 활성 성분과 공동으로 존재할 수 있다.

제약 조성물은, 예를 들어, 즉시 방출, 지속 방출, 펄스 방출, 2 이상의 단계 방출 또는 데포 또는 임의의 다른 종류의 방출을 위해 제제화될 수 있다.

본 발명에 따른 제약 조성물의 제조는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 수행될 수 있고, 하기 더욱 상세히 설명될 것이다. 일반적으로 공지되고 사용된 제약상 허용되는 보조제 뿐만 아니라 추가의 적합한 희석제, 향미제, 감미제, 착색제 등이 의도된 투여 방식 뿐만 아니라 사용되는 활성 화합물의 특별한 특성, 예컨대 용해도, 생체이용률 등에 따라 사용될 수 있다.

임의의 비-독성, 불활성 및 유효 국소, 경구 등의 제약상 허용되는 담체를 사용하여 본원에 기재된 조성물을 제제화할 수 있다. 인간에게 투여하기 위한 다른 국소 치료 조성물을 제제화하는데 사용되는 널리 공지된 담체가 이러한 조성물에 유용하다. 통상의 기술자에게 널리 공지된 이러한 성분의 예는 [The Merck Index, Thirteenth Edition, Budavari et al., Eds., Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. (2001); CTFA (Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association) International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, Tenth Edition (2004); 및 "Inactive Ingredient Guide", U.S. Food and Drug Administration (FDA) Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Office of Management, January 1996]에 기재되어 있으며, 그 내용은 전체가 본원에 참조로 포함된다. 이러한 유용한 화장품용으로 허용되는 부형제, 담체 및 희석제의 예는 그 중 본원에 사용하기에 적합한 증류수, 생리 염수, 링거액, 덱스트로스 용액, 행크 용액 및 DMSO를 포함한다.

이러한 추가적 다른 불활성 성분, 뿐만 아니라 유효 제제 및 투여 절차는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 표준 교과서, 예컨대 [Goodman and Gillman's: The Pharmacological Bases of Therapeutics, 8th Ed., Gilman et al. Eds. Pergamon Press (1990), 및 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1990)]에 기재되어 있으며, 상기 모두 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

한 실시양태에서, 본 발명의 국소 조성물은 세럼, 겔 크림, 로션, 크림, 연고, 겔, 에어로졸, 발포체, 발포성 액체, 용액 (가용화 시스템), 페이스트, 현탁액, 분산액, 에멀젼, 피부 세정제, 유액, 마스크, 고체 스틱, 바 (예컨대 비누 바), 캡슐화 제제, 마이크로캡슐화 제제, 마이크로구체 또는 나노구체 또는 소포성 분산액 또는 다른 화장품용으로 허용되는 국소 투여 형태로 제제화된다. 소포성 분산액의 경우에, 소포는 이온성 또는 비이온성 유형의 것일 수 있는 지질 또는 그의 혼합물로 구성될 수 있다. 제제는 수성 제제 및/또는 무수 제제 중 하나 이상을 포함할 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 대상에 따른 본 발명의 국소 화장품 조성물은 무수 제제, 수성 제제 또는 에멀젼을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다.

비강내 투여를 위해, 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적합한 계량 또는 단일 용량 장치를 통한 투여를 위한 용액으로서, 또는 대안적으로 적합한 전달 장치를 사용한 투여를 위한 적합한 담체와의 분말 혼합물로서 제제화될 수 있다.

화합물 (I)의 제안된 용량은 1일에 대략 0.5 내지 30 mg이다. 바람직하게는, 1일에 1 내지 30 mg, 보다 바람직하게는 1일에 2.5 내지 30 mg이다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 용량은 1일에 10 mg 또는 1일에 30 mg이다.

환자의 연령 및 상태에 따라, 투여량을 일반적으로 변경하는 것이 필요할 수 있고 정확한 투여량은 궁극적으로 담당 의사 또는 수의사의 재량일 것임이 인지될 것이다. 투여량은 또한 투여 경로에 의존할 것이다.

원하는 경우에, 다른 치료제는 상기 기재된 조성물에 제공된 것들과 함께 사용될 수 있다. 단일 투여량 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 질환, 장애 또는 상태의 성질, 및 활성 성분의 성질에 따라 다를 것이다.

본 발명의 제약 조성물은 1일 단일 용량 또는 다중 용량으로 제공될 수 있다.

한 실시양태에서, 화합물 (I) 및 그의 제약상 허용되는 염은 경구로 1일 1회 투여된다.

한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 1일에 1회 또는 여러 번 국소 적용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 1일 1 내지 4회 국소 적용된다. 예를 들어, 1일 1회로 시작하여, 필요하다면, 보다 빈번한 적용으로 진행시키는 것이 한가지 전략이다.

한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 예를 들어, 아침에, 정오에, 오후에, 및/또는 저녁에, 1일 1 내지 6회 국소 적용된다.

그러나, 임의의 특별한 환자를 위한 특정한 용량 수준이, 특정한 활성제의 활성; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 투여 시간; 배출 속도; 가능한 약물 조합물; 치료되는 특별한 상태의 중증도; 및 투여 형태를 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 것으로 이해된다. 통상의 기술자는 이러한 요인의 변동성을 인지하고, 단지 일반적인 실험을 사용하여 특정한 용량 수준을 확립할 수 있을 것이다.

약동학적 파라미터, 예컨대 생체이용률, 흡수 속도 상수, 분포의 겉보기 부피, 미결합 분획, 전체 클리어런스, 불변 배설 분획, 일차 통과 대사, 제거 속도 상수, 반감기, 및 평균 체류 시간은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.

최적의 제제는 특별한 성분 및 바람직한 투여량과 같은 고찰에 따라 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (1990, Mack Publishing Co., Easton, PA 18042), pp. 1435-1712, 및 "Harry's Cosmeticology", 8th ed. (2000, Chemical Publishing Co., Inc., New York, N.Y. 10016)]을 참조하며, 이로 인해 그의 각 개시내용은 전체가 본원에 참조로 포함된다. 이러한 제제는 신체 상태, 안정성, 생체내 방출 속도, 및 생체내 클리어런스 속도에 영향을 미칠 수 있다.

특히, 적용 전에 예비-혼합 또는 배합을 요구하지 않으면서, 장기간 저장 가능한 조성물을 제제화하는 능력이 또한 고려된다. 구체적으로, 본 발명의 조성물은 약 3개월 내지 약 3년, 약 3개월 내지 약 2.5년, 약 3개월 내지 약 2년, 약 3개월 내지 약 20개월을 비롯한 기간, 및 대안적으로 약 6개월 내지 약 18개월의 임의의 기간 동안 저장시 예상외로 안정하게 남아있다.

따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 소양증의 치료에 사용하기 위한, 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 소양증의 치료에 사용하기 위한, 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 말레에이트를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 소양증의 치료에 사용하기 위한, 무수 결정질 형태 (형태 1)로서의 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 말레에이트를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 만성 소양증의 치료에 사용하기 위한, 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 말레에이트를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

추가 실시양태에서, 본 발명은 만성 소양증의 치료에 사용하기 위한, 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 만성 소양증의 치료에 사용하기 위한, 무수 결정질 형태 (형태 1)로서의 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 말레에이트를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 소양증의 치료에 사용하기 위한, 무수 결정질 형태 (형태 1)로서의 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 말레에이트를 포함하는 경구 투여용 제약 조성물을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 만성 소양증의 치료에 사용하기 위한, 무수 결정질 형태 (형태 1)로서의 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 말레에이트를 포함하는 경구 투여용 제약 조성물을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 소양증의 치료에 사용하기 위한, 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 말레에이트를 포함하는 경구 투여용 제약 조성물을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 만성 소양증의 치료에 사용하기 위한, 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 말레에이트를 포함하는 경구 투여용 제약 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염이 유리하게는 하나 이상의 다른 치료제, 예를 들어 에몰리언트, 국소 마취제, 예컨대 프라목신, 정맥내 이뮤노글로불린, 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 예컨대 이부프로펜, 아스피린, 디클로페낙 및 테녹시캄, 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 일시적 수용체 전위 (TRP) 채널 조절제, 예컨대 TRPV-1 채널 효능제, 예컨대 캡사이신, TRPV-1 채널 길항제, 예컨대 PAC-14028, TRPV-3 채널 길항제, 예컨대 GRC 15300, TRPM-8 채널 활성화제, 예컨대 멘톨 및 이실린, TRPA-1 채널 활성화제, 예컨대 카르바크롤 및 억제제, 예컨대 멘톨 및 AP18, '카인' 마취제, 예를 들어 리도카인, 카파-오피오이드 수용체 효능제, 예컨대 날푸라핀, 오피오이드 수용체 길항제, 예를 들어 날트렉손 및 날메펜, 오피오이드 수용체 역 효능제, 예를 들어 날록손, 모노아민계 항우울제, 예컨대 독세핀, 파록세틴, 플루복사민, 세르트랄린 및 미르타자핀, 면역 및 염증 반응 억제자, 예컨대 레날리도미드 및 트라닐라스트, GABA 유사체, 예를 들어 가바펜틴 및 프레가발린, GABA-A 수용체 조절제, 예를 들어 페노바르비탈, 5HT-3 길항제, 예컨대 온단세트론, 항생제, 예컨대 리팜피신 및 록시트로마이신, 담즙산, 예를 들어 우르소데옥시콜산 및 콜레스티라민, 허브 의약, 예를 들어 헤로스, 칼시뉴린 억제제, 예를 들어 시클로스포린, 피메크롤리무스 및 타크롤리무스, α2-아드레날린성 효능제, 예를 들어 클로니딘, β-아드레날린성 길항제, 예컨대 프로프라놀롤, 히스타민-1 (H1)- 수용체 길항제, 예를 들어 아젤라스틴, 펙소페나딘 미졸라스틴, 로라타딘 및 세티리진, 히스타민 (H2) 수용체 길항제, 예를 들어 시메티딘, 히스타민-4 (H4)- 수용체 길항제, 예를 들어 JNJ-7777120, 유형 I 인터페론 수용체의 효능제 (IFNAR1 및 IFNAR2c), 예를 들어 인터페론-알파 및 베타, IFN감마R1 및 IFN감마R2의 착물을 야기하는 유형 II 인터페론 감마-수용체 IFN감마R1의 효능제, 예를 들어 인터페론-감마, 엔도칸나비노이드 조절제, 예를 들어 지방산 아미드 히드롤라제 (FAAH) 억제제, 칸나비노이드-1 수용체 효능제, 예컨대 델타 9-테트라히드로칸나비놀, 칸나비노이드-2 수용체 효능제, 예컨대 N-팔미토일에탄올아민, 비만 세포 탈과립화 억제제, 예를 들어 크로몰린, 에리트로포이에틴 수용체의 효능제, 예를 들어 에리트로포이에틴, T- 및 B-림프구가 그의 증식에 있어 의존성인 구아노신 뉴클레오티드 합성을 방지하는 이노신 모노포스페이트 데히드로게나제 억제제, 예를 들어 미코페놀레이트 모페틸, 글루코코르티코이드 항염증 약물, 예를 들어 프레드니솔론, 알클로메타손 및 베타메타손, 코르티코스테로이드, 예를 들어 히드로코르티손, 동화 스테로이드, 예를 들어 스타노졸롤, 종양 괴사 인자 (TNF)의 수용체 억제제, 예를 들어 에타네르셉트, 류코트리엔 수용체 길항제, 예를 들어 몬테루카스트 및 자피르루카스트, 세린 프로테아제 억제제, 예를 들어 나파모스타트 메실레이트 및 카모스타트 메실레이트; 또한 예컨대 키마제 억제제, 예를 들어 SUN13834, 프로테이나제-활성화 수용체-2 (PAR-2)의 억제제, 예를 들어 중화 항체 및 PAR-2 길항제 FSLLRY, 신경 성장 인자 (NGF) 억제제 및 NGF 수용체 복합체 (트로포미오신-관련 키나제 A [TrkA] 및 p75)의 억제제, 예를 들어 TrkA 억제제 AG879 및 K252a, 및 항-NGF 항체 타네주맙, 예를 들어 보둘리눔 독소 A의 아세틸콜린 방출의 억제제, TLR-7 수용체의 억제제, 예를 들어 2'-O-메틸-개질된 RNA, 가스트린-방출 펩티드 수용체의 길항제, 예를 들어 RC-3095, 인터류킨-(IL)-31 수용체 복합체 (IL-31 수용체 A [IL-31RA]와 온코스타틴 M 수용체 [OSMRβ]의 α-서브유닛)의 억제제 및 그의 리간드 시토카인 IL-31의 억제제, 예를 들어 IL-31 항체 BMS-981164, 유형 2 T-세포 (CRTH2) 상에서 발현된 화학유인물질 수용체의 길항제, 예를 들어 ARRY-005, 프로스타노이드 DP1 수용체 효능제, 예를 들어 TS-022, 야누스 키나제 (JAK) 1 및 2의 억제제, 예를 들어 룩솔리티닙, 포스포디에스테라제-(PDE)-4 억제제, 예를 들어 아프레밀라스트, NK-1 및/또는 NK-2 또는/및 NK-3 길항제 또는 그의 동족 리간드 NK-A 및 NK-B의 억제제, SP의 억제제, 예를 들어 항-SP 항체, 비타민 D3 수용체의 효능제, 예를 들어 칼시포트리올과 조합으로 사용될 수 있는 것으로 통상의 기술자에 의해 인지될 것이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 소양증의 치료를 위한, (a) 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 제2 약물 물질 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 조합물을 제공한다.

추가 실시양태에서, 본 발명은 소양증의 치료를 위한, 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염과, H1 수용체 길항제, H2 수용체 길항제, H4 수용체 길항제, 스테로이드, TRP 채널 조절제, 오피오이드 수용체 효능제 또는 길항제, 칼시뉴린 억제제, GABA 유사체, 가스트린-방출 펩티드 수용체 길항제, 프로테이나제-활성화 수용체-2 억제제, 칸나비노이드 수용체 효능제, 신경 성장 인자 (NGF) 억제제 및 NGF 수용체 복합체의 억제제로부터 선택된 제2 약물 물질 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)의 조합물을 제공한다.

추가 실시양태에서, 본 발명은 소양증의 치료를 위한, 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염과, H1 수용체 길항제로부터 선택된 제2 약물 물질 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)의 조합물을 제공한다.

화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합으로 사용될 수 있는 H1 수용체 길항제는 아젤라스틴, 펙소페나딘, 미졸라스틴, 로라타딘 및 세티리진을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

추가 실시양태에서, 본 발명은 소양증의 치료를 위한, 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염과, H2 수용체 길항제로부터 선택된 제2 약물 물질 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)의 조합물을 제공한다.

화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합으로 사용될 수 있는 H2 수용체 길항제는 시메티딘을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

추가 실시양태에서, 본 발명은 소양증의 치료를 위한, 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염과, H4 수용체 길항제로부터 선택된 제2 약물 물질 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)의 조합물을 제공한다.

화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합으로 사용될 수 있는 H4 수용체 길항제는 JNJ-7777120을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

추가 실시양태에서, 본 발명은 소양증의 치료를 위한, 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 스테로이드로부터 선택된 제2 약물 물질 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)의 조합물을 제공한다.

화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합으로 사용될 수 있는 스테로이드는 글루코코르티코이드, 예를 들어 프레드니솔론, 알클로메타손 및 베타메타손 및 코르티코스테로이드, 예를 들어 히드로코르티손을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

추가 실시양태에서, 본 발명은 소양증의 치료를 위한, 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염과, TRP 채널 조절제로부터 선택된 제2 약물 물질 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)의 조합물을 제공한다.

화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합으로 사용될 수 있는 TRP 채널 조절제는 TRPV-1 채널 효능제, 예컨대 캡사이신, TRPV-1 채널 길항제, 예컨대 PAC-14028, TRPV-3 채널 길항제, 예컨대 GRC 15300, TRPM-8 채널 활성화제, 예컨대 멘톨 및 이실린, TRPA-1 채널 활성화제, 예컨대 카르바크롤 또는 억제제, 예컨대 멘톨 및 AP18을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

추가 실시양태에서, 본 발명은 소양증의 치료를 위한, 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 오피오이드 수용체 효능제 및 길항제로부터 선택된 제2 약물 물질 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)의 조합물을 제공한다.

화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합으로 사용될 수 있는 오피오이드 수용체 효능제는 날푸라핀 및 날록손을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합으로 사용될 수 있는 오피오이드 수용체 길항제는 날트렉손 및 날메펜을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

추가 실시양태에서, 본 발명은 소양증의 치료를 위한, 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 칼시뉴린 억제제로부터 선택된 제2 약물 물질 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)의 조합물을 제공한다.

화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합으로 사용될 수 있는 칼시뉴린 억제제는 시클로스포린, 피메크롤리무스 및 타크롤리무스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

추가 실시양태에서, 본 발명은 소양증의 치료를 위한, 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염과, GABA 유사체로부터 선택된 제2 약물 물질 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)의 조합물을 제공한다.

화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합으로 사용될 수 있는 GABA 유사체는 가바펜틴 및 프레가발린을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

추가 실시양태에서, 본 발명은 소양증의 치료를 위한, 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 가스트린-방출 펩티드 수용체 길항제로부터 선택된 제2 약물 물질 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)의 조합물을 제공한다.

화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합으로 사용될 수 있는 가스트린-방출 펩티드 수용체 길항제는 RC-3095를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

추가 실시양태에서, 본 발명은 소양증의 치료를 위한, 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염과, PAR-2 억제제로부터 선택된 제2 약물 물질 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)의 조합물을 제공한다.

화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합으로 사용될 수 있는 PAR-2 억제제는 FSLLRY를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

추가 실시양태에서, 본 발명은 소양증의 치료를 위한, 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 칸나비노이드 수용체 효능제로부터 선택된 제2 약물 물질 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)의 조합물을 제공한다.

화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합으로 사용될 수 있는 칸나비노이드 수용체 효능제는 델타 9-테트라히드로칸나비놀 및 N-팔미토일에탄올아민을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

추가 실시양태에서, 본 발명은 소양증의 치료를 위한, 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염과, NGF 억제제 및 NGF 수용체 복합체의 억제제로부터 선택된 제2 약물 물질 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)의 조합물을 제공한다.

화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합으로 사용될 수 있는 NGF 억제제 및 NGF 수용체 복합체의 억제제는 AG879 및 K252a를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

추가 실시양태에서, 본 발명은 소양증의 치료를 위한, 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 표적화 암 요법으로부터 선택된 제2 약물 물질 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)의 조합물을 제공한다.

추가 실시양태에서, 본 발명은 소양증의 치료를 위한, 화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 포스파타제 억제제인 제2 약물 물질 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)의 조합물을 제공한다.

화합물 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합으로 사용될 수 있는 포스파타제 억제제는 메나디온 (비타민 K₃)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것 없이 본 발명을 설명한다.

실시예

약리학적 활성

전임상 연구

오르베피탄트 말레에이트의 항소양 효과는 예를 들어 소양증의 하나 이상의 동물 모델에서 시간이 지남에 따른 긁음 사건 횟수를 계수하여 평가할 수 있고, 가려움증 반응의 정량적 측정은 여기서 하기 기재된 바와 같이 이루어질 수 있다.

1) [Tanaka A & Matsuda H. Evaluation of itch by using NC/NgaTnd mice: a model of human atopic dermatitis. J Biomed Biotechnol. (2010), 790436]에 기재된 바와 같은 NC/Nga 피부염 마우스 모델에서의 긁음 행동의 감소.

아토피성 피부염을 재생한 특징을 갖는 소양성 피부염 표현형은 NC/Nga 마우스에서 자발적으로 발생하거나, 합텐, 예컨대 피크릴 클로라이드 (또한 TNCB로 불림)의 반복 적용에 의해 상기 뮤린 균주에서 유발될 수 있다. 오르베피탄트 말레에이트를 처리된 NC/Nga에게 미처리된 마우스에 대한 용량의 범위로 1일 1회 투여한다.

2) [Ueda Y et al. A new chronic itch model accompanied by skin lesions in hairless mice. Int Immunopharmacol (2006), 6(10):1609-1615]에 기재된 바와 같은 합텐-유발된 소양성 피부염 무모 마우스 모델에서의 긁음 감소.

오르베피탄트 말레에이트를, 소양성 피부염을 유발하도록 합텐, 예컨대 TCNB로 처리된 무모 마우스에게, 미처리된 마우스에 대한 용량의 범위로 1일 1회 투여한다.

3) [Bonneau S et al. Therapeutic efficacy of topical hydrocortisone aceponate in experimental flea-allergy dermatitis in dogs. Aust Vet J. (2009), 87(7):287-291]에 기재된 바와 같은 벼룩-유발된 알레르기 피부염 개 모델에서의 긁음 감소.

오르베피탄트 말레에이트를 벼룩-유발된 알레르기 피부염을 갖는 개에게 미처리된 개에 대한 용량의 범위로 1일 1회 투여한다.

4) [Fuchibe K et al. Delayed type allergic itch-associated response induced by toluene-2,4-diisocyanate in hairless mice. J Pharmacol Sci. (2003), 93(1):47-54]에 기재된 바와 같은 마우스에서 지속성 긁음을 나타내는 톨루엔-2,4-디이소시아네이트 (TDI) 유발된 알레르기성 피부염 모델에서 긁음 행동 감소.

오르베피탄트 말레에이트를 TDI-유발된 알레르기성 피부염을 갖는 마우스에게 미처리된 마우스에 대한 용량의 범위로 1일 1회 투여한다.

5) 특히 오르베피탄트 말레에이트의 항소양 효과는 몽고 저빌의 GR73632-유발된 긁음 행동에서 결정되었다. 상기 방법론에 따르면, 긁음 행동은 NK-1 수용체의 특이적 효능제인 GR73632에 의해 유발되었다.

물질

달리 명시되지 않는 한 실시예에서 사용된 약어는 다음과 같다:

ANOVA 분산 분석

cm 센티미터

DMSO 디메틸술폭사이드

g 그램

HCl 염산

HPMC 히드록시프로필 메틸셀룰로스

hr 시간

i.d. 피내

mg/kg 동물 킬로그램당 화합물 밀리그램

min 분

ml 밀리리터

ml/kg 동물 킬로그램당 용액 밀리리터

n 개수

nmol 나노몰

p.o. 경구로 (경구)

s 초

s.c. 피하

s.e.m. 평균의 표준 오차

v/v 부피당 부피

w/v 부피당 중량

ul 마이크로리터

동물

연구 시작 10일 전의 최소 습관화 기간 후에 72마리의 수컷 몽고 저빌 (58-78 g)을 임의대로 이용가능한 식품 및 물이 있는 그의 홈 케이지 내의 처치 공간에 순응시켰다. 실험 전날 견갑골 사이의 1cm x 1cm 사각 영역을 모발이 없도록 면도하는 것을 시작할 예정이었다.

장치 (맞춤형 관찰 챔버; 대략 30 x 30 cm; 관찰당 2마리 동물)에 대한 습관화는 GR73632를 사용한 긁음 행동의 유발 30분 전에 실시하였다.

비히클 제조

5ml DMSO를 95ml의 0.5% HPMC에 첨가하여 5% DMSO 및 95% HPMC를 제조하였다. 1.5g HPMC를 300ml 물에 첨가하여 0.5% HPMC를 제조하였다

GR73632 용액의 제조

1305nmol/1305uL=100nmol/100uL의 용액을 제공하도록 1,305uL 염수 중에 1mg의 GR73632를 용해시켜 GR73632의 100nmol 원액을 제조하였다.

상기 용액으로부터 1:3.33 희석 (예를 들어 100nmol의 1,050 uL: 2,450uL 염수=30nmol/100ul)에 의해 30nmol을 제조하였다.

사용된 GR73632 (30nmol/100ul)의 용량은 초기 용량 반응 분석에서 유의한 긁음 반응을 야기하는 것으로 결정되었다.

오르베피탄트 말레에이트 용액의 제조

20ml의 비히클 (5 % DMSO 및 95 % HPMC (0.5 %)) 중에 20 mg의 오르베피탄트 말레에이트 형태 1을 용해시켜 10mg/kg 오르베피탄트 말레에이트 원액을 제조하였다. 상기 원액을 0.1, 0.3, 1.0, 3.0 또는 10mg/kg 오르베피탄트 말레에이트의 용량을 제조하도록 연속해서 희석하였다.

실험 프로토콜

실험 프로토콜은 하기 표 1에 기록하였다.

T=-60분에 몽고 저빌에게 오르베피탄트 말레에이트 (0.1, 0.3, 1.0, 3.0 또는, 10mg/kg p.o.)를 투여하였다. 저빌을 라틴 정방 설계에 기초하여 투여 그룹에 배치하였다. 30분 후에 (T=-30분) 30분 습관화를 위해 저빌을 관찰 챔버에 배치하였다. 이어서, T=0에 저빌에게 견갑골 사이에 GR73632 (30nmol/100uL; i.d.)를 투여하고 30분의 기간에 걸쳐 지오비전(GeoVision) 감시 소프트웨어를 사용하여 그의 후속 뒷다리 긁음 행동을 기록하였다.

<표 1>

결과

행동 평가:

긁음 행동을 계수하기 위해 비디오를 재생하였다. 저빌은 일반적으로 약 1초 동안 지속되는 뒷발에 의한 수회의 빠른 긁음 동작을 보였고 이를 1 바우트로 기록하였다. 긁음의 누적 빈도 및 지속기간 (초)를 5분 주기로 기록하였다. 치료군은 라틴 정방 설계에 기초하여 무작위 추출하였다. 실험자는 치료군에게 보이지 않게 하였다.

뒷다리 긁음의 누적 빈도의 결과는 하기 표 2 및 도 1에 요약하였다.

뒷다리 긁음의 누적 지속기간의 결과는 하기 표 3 및 도 2에 요약하였다.

통계적 분석

반복 측정 ANOVA에 이은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)을 사용한 계획된 비교 시험 (p<0.05는 유의한 것으로 간주됨). 각 시점에서 치료군을 대조군과 비교함으로써 데이터를 분석하였다.

<표 2>

뒷다리 긁음의 누적 빈도

*p<0.05, **p<0.01 및 ***p<0.001. 값은 ± s.e.m.을 의미한다.

<표 3>

뒷다리 긁음의 누적 지속기간

*p<0.05, **p<0.01 및 ***p<0.001. 값은 ± s.e.m.을 의미한다.

상기 결과는 오르베피탄트가 시험된 모든 용량에서 (0.1에서 10.0 mg/kg까지) GR73632 유발된 뒷다리 긁음의 상당한 억제를 야기하였음을 나타낸다.

임상 연구

1. 사전에 진단된 결절성 양진을 갖는 환자에 대한 오르베피탄트의 가려움증-완화 효과

항소양제로서의 오르베피탄트 말레에이트의 효능은 아토피성 소질을 갖고 결절성 양진으로 나타나는 그의 원발성 질환으로부터 발생하는 속발성 긁음 병변을 앓고 있는 다인성 기원의 만성 (> 6주 지속기간) 및 중증 (시각 상사 척도 (VAS) 스코어 ≥ 7) 소양증을 나타내는 환자에서 6주의 위약 제어된 연구에서 평가한다. 효능은 VAS 스코어의 기준선으로부터의 변화에 있어 시험 화합물 부문 및 위약 사이의 차이로 평가된다. 이차 종점은 불면증 및 우울증 증상의 평가와 함께 피부과 삶의 질 지수 (DQL I)를 포함할 것이다.

VAS는 '0 = 소양증 없음'에서 '10 = 매우 중증 소양증'에 이르는 환자 평가된 소양증 강도 스코어링 등급이다. [Reich A et al. Visual Analogue Scale: Evaluation of the Instrument for the Assessment of Pruritus. Acta Derm Venereol (2012), 92:497-501]. DQLI는 환자 삶의 질에 대한 치료의 영향을 평가하기 위한 10-질문 유효 설문지이다. [Finlay AY & Khan GK. Dermatology Life Quality Index (DLQI)-a simple practical measure for routine clinical use. Clin Exp Dermatol (1994), 19(3):210-6].

임상 연구는 급성으로 및 장기간 유지의 경우 둘 다, 뿐만 아니라 결절성 긁음 병변에 대한 치유 효과의 표지로서 시험 화합물의 항소양 효과에 관한 정보를 제공한다.

2. 표적화 암 요법, 예를 들어 EGFR 억제제 (EGFRi) 또는 이중 EGFRi/ HER2 억제제로의 치료를 받고 있는 환자에 대한 오르베피탄트의 가려움증-완화 효과

항소양제로서의 오르베피탄트 말레에이트의 효능은 악성 고형 종양의 진단을 받고 기준선 임상 방문 수치 평가 등급 (NRS) 스코어 ≥ 7 (여기서 0 = 가려움증 없음 및 10 = 상상할 수 있는 최악의 가려움증)인 것으로 보고된 대상체에 의해 명시된 바와 같은 강한 소양증 증상을 유발하는 하기 EGFRi 의약 중 하나로의 치료를 받고 있는 대상체에서 8주의 이중-맹검 위약 제어된 연구에서 평가한다: 세툭시맙, 파니투무맙, 에르로티닙, 또는 게피티닙 또는 이중 EGFRi-HER2 억제제 요법 라파티닙.

효능은 일차 종점에서 대상체-기록 NRS 스코어의 기준선으로부터의 변화에서, 시험 화합물 부문과 위약 사이의 차이로 평가된다. 이차 종점은 불면증 증상을 평가하기 위해 스킨덱스(Skindex)-16 삶의 질 등급 및 리즈 수면 평가 설문지 (LSEQ) 둘 다에서 기준선으로부터 변화를 포함할 것이다.

제약 조성물

오르베피탄트 말레에이트 형태 1은 일반적으로 환자에게 투여하기 전에 제약 조성물로 제제화될 것이나, 반드시 그러하지는 않다. 한 측면에서, 본 발명은 오르베피탄트 말레에이트 형태 1을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

오르베피탄트 말레에이트 형태 1의 정제는 10 mg, 30 mg, 50 mg 및 60 mg의 오르베피탄트를 함유하는 회백색 필름 코팅된 원형 정제로서 제제화되며, 이는 경구 투여의 경우 활성 성분의 즉각적인 방출을 제공한다.

부형제의 목록 및 정제의 정량적 조성은 하기 표 4에 기록하였다.

<표 4>

오르베피탄트 말레에이트 형태 1 정제의 조성

주:

1. 오르베피탄트로서 10.0 mg에 상응함

2. 오르베피탄트로서 30.0 mg에 상응함

3. 오르베피탄트로서 50.0 mg에 상응함

4. 오르베피탄트로서 60.0 mg에 상응함

5. 가공 동안 제거됨. 최종 생성물에는 나타나지 않음.

오르베피탄트 말레에이트 정제 10 mg, 30 mg, 50 mg 및 60 mg을 습식 과립화, 건식 블렌딩, 정제 압축 및 필름 코팅 과정을 사용하여 제조하였다.

약물 물질, 락토스 1수화물, 미세결정질 셀룰로스 및 크로스카르멜로스 소듐을 체질하고 대략 5분 동안 고전단 혼합기 과립화기 내에서 건식 혼합하였다. 과립화 물을 약물 물질, 락토스 1수화물, 미세결정질 셀룰로스 및 크로스카르멜로스 소듐 건조 블렌드 상에 분무하였다. 젖은 과립을 대략 45분 동안 유동층 건조기 내에서 대략 65℃에서 건조시키고 (< 2% LOD), 원추형 밀 (스크린 크기 813 μm)을 사용하여 밀링하고, 락토스 1수화물, 미세결정질 셀룰로스 및 크로스카르멜로스 소듐과 대략 20분 동안 빈 블렌더 내에서 블렌딩하였다. 스테아르산마그네슘을 윤활을 위해 빈 블렌더 내에 첨가하였고 혼합물을 대략 3분 동안 블렌딩하였다.

적합한 회전식 정제 압축 기계를 사용하여 블렌드를 압축함으로써, 코팅되지 않은 정제를 얻었다. 오파드라이® 화이트 OY-S-28876을 정제수와 함께 혼합 용기에 충전하고, 교반하면서 필름 코팅 현탁액을 제조하였다. 정제를 적합한 팬 코팅기에서 필름 코팅하였다 (대략 3%의 중량 증가).

상기 기재는 그의 바람직한 실시양태를 포함하여 본 발명을 충분히 개시한다. 본원에 구체적으로 개시된 실시양태의 변형 및 개선은 하기 특허청구범위의 범주 내에 있다. 추가의 노력 없이도, 통상의 기술자는 상기 기재를 사용하여 본 발명을 그의 최대 범위로 활용할 수 있을 것으로 여겨진다. 따라서, 본원의 실시예는 단지 예시적인 것으로서 해석되어야 하며, 본 발명의 범주를 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

Claims

활성 성분으로서 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드(오르베피탄트) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 만성 소양증을 치료하기 위한 의약이며, 여기서 만성 소양증은 염증성 피부염 또는 결절성 양진으로 인한 또는 그와 연관된 것인 의약.
제1항에 있어서, 화합물의 제약상 허용되는 염이 말레에이트인 의약.
제1항에 있어서, 화합물이 무수 결정질 형태로서의 오르베피탄트 말레에이트인 의약.
제1항 내지 제3항에 있어서, 만성 소양증이 아토피성 피부염/습진, 건선, 자극성/접촉성 피부염, 자극성/접촉성 습진, 두드러기, 건성 피부, 유해 약물 반응, 반흔, 항문 소양증, 음낭 소양증, 외음부 소양증 및 보이지 않는 피부병으로부터 선택된 염증성 피부염으로 인한 또는 그와 연관된 것인 의약.
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-a]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드(오르베피탄트) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 만성 소양증을 치료하기 위한 제약 조성물이며, 여기서 만성 소양증은 염증성 피부염 또는 결절성 양진으로 인한 또는 그와 연관된 것인, 만성 소양증을 치료하기 위한 제약 조성물.
제5항에 있어서, 만성 소양증이 아토피성 피부염/습진, 건선, 자극성/접촉성 피부염, 자극성/접촉성 습진, 두드러기, 건성 피부, 유해 약물 반응, 반흔, 항문 소양증, 음낭 소양증, 외음부 소양증 및 보이지 않는 피부병으로부터 선택된 염증성 피부염으로 인한 또는 그와 연관된 것인, 만성 소양증을 치료하기 위한 제약 조성물.
제5항 또는 제6항에 있어서, 화합물의 제약상 허용되는 염이 말레에이트인, 만성 소양증을 치료하기 위한 제약 조성물.
제5항 또는 제6항에 있어서, 화합물이 무수 결정질 형태로서의 오르베피탄트 말레에이트인, 만성 소양증을 치료하기 위한 제약 조성물.
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