CN102395358A - Nk受体拮抗剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)化合物或其溶剂合物或水合物及其组合产品用于治疗瘙痒或者皮肤病学障碍或疾病的用途，其中取代基如说明书中所定义。

Description

NK受体拮抗剂的用途
本发明涉及对神经激肽1(NK1)受体、对NK1和NK2受体二者和/或对所有的三种NK1、NK2和NK3受体具有活性的拮抗剂的用途。所述拮抗剂是式(I)的酰基氨基亚烯基-酰胺衍生物，用于治疗瘙痒或者皮肤病学障碍或疾病。本发明还涉及用于所述用途的药物组合物和用于所述用途的组合产品。
WO98/07694描述了酰基氨基亚烯基-酰胺衍生物及其医药用途、特别是在治疗与P物质和神经激肽有关的一些病症中的医药用途。WO2007/118651描述了式(I)所示的酰基氨基亚烯基-酰胺衍生物的制备。其中没有公开式(I)化合物在治疗瘙痒或者皮肤病学障碍或疾病中的用途。
对于治疗瘙痒，目前可利用的治疗选择是令人不满意的。乳膏剂或洗剂是可用的，例如含有辣椒素、薄荷醇、樟脑、尿素、聚多卡醇或单宁，但是这些仅仅带来暂时的缓解。钙调磷酸酶拮抗剂已经被证明可减少瘙痒，皮质类固醇针对治疗基本的皮肤病。抗组胺药具有非常有限的效果。使用了抗惊厥药、抗抑郁药和抗血清素源性物质(antiserotoninergic substance)以及阿片拮抗剂，但是它们具有严重的副作用。对于给瘙痒提供有效治疗的化合物存在强烈未满足的医学需求。
在第一个方面，本发明提供了用于治疗瘙痒的式(I)化合物或其溶剂合物或水合物，
Figure BDA0000098727670000011
其中
R是未取代或被选自卤素、C1-C7-烷基、三氟甲基、羟基和C1-C7-烷氧基的1、2或3个取代基取代的苯基；
R1是氢或C1-C7-烷基；
R2是氢、C1-C7-烷基或者未取代或被选自卤素、C1-C7-烷基、三氟甲基、羟基和C1-C7-烷氧基的1、2或3个取代基取代的苯基；
R3是未取代或被选自卤素、C1-C7-烷基、三氟甲基、羟基和C1-C7-烷氧基的1、2或3个取代基取代的苯基，或者R3是萘基、1H-吲哚-3-基或1-C1-C7-烷基-吲哚-3-基；且
R5是C3-C8-环烷基、D-氮杂环庚烷-2-酮-3-基或L-氮杂环庚烷-2-酮-3-基；
式(I)化合物也称为本发明的物质。
本发明、包括如本文所述的其实施方案提供了用于治疗瘙痒或者皮肤病学障碍或疾病的式(I)化合物或其溶剂合物或水合物，其具有意料不到的以下益处中的一者或多者：
-对患者而言延长的缓解，例如可用于治疗长期存在的瘙痒；
-特别有利的疗效性质；
-特别有利的耐受性和副作用性质，例如就中枢神经系统副作用而言；
-抗炎作用，例如在皮肤中；
中枢神经系统副作用包括头痛、疲劳、失眠和恶心。
通过参考以下描述、包括以下的术语汇编和最后的实施例，可以更充分地理解本发明。
图1公开了跳蚤过敏性狗在治疗后的日间活动测量值以评价受试的式(I)化合物的活性。
图2公开了跳蚤过敏性狗在治疗后的夜间活动测量值以评价受试的式(I)化合物的活性。
图3公开了跳蚤过敏性狗在治疗后的总损伤评分以评价受试的式(I)化合物的活性。
如本文所用的术语“包括”、“含有”和“包含”在本说明书中以其开放式的非限制性含义使用。
本文所给出的任意式子用于表示具有结构式所绘结构的化合物以及一些变体或形式。具体而言，本文所给出的任意式子的化合物可能具有不对称中心，因此以不同的对映异构形式存在。如果式(I)化合物中存在至少一个不对称碳原子，则该化合物可以以具有旋光活性的形式或者以旋光异构体的混合物的形式、例如以外消旋混合物的形式存在。所有的旋光异构体及其混合物、包括外消旋混合物是本发明的一部分。因此，本文所给出的任意给定式子用于表示外消旋物、一种或多种对映异构形式、一种或多种非对映异构形式、一种或多种阻转异构形式以及它们的混合物。而且，某些结构可以作为几何异构体(即顺式和反式异构体)、互变异构体或阻转异构体存在。
本文所给出的任意式子用于任选地包括该化合物的水合物、溶剂合物、多晶型物以及它们的混合物。
对于本文所给出的任意式子，还任选地涵盖其任意的可药用盐。
当提及本文所给出的任意式子时，对所指定变量而言从可能种类的名单中选择特定部分不是用于限定在别处出现的该变量的部分。换言之，当变量出现一次以上时，从指定名单中对种类进行的选择是独立于对别处在式子中的相同变量而言对种类进行的选择的(上下文中表征为优选的实施方案中一个或多个直至所有的通用表述可以被更具体的定义替换，由此产生本发明的更优选的实施方案)。上述同样适用于其它定义如障碍及其优选项。
当使用复数形式(例如多种化合物、多种水合物)时，它包括单数(例如一种化合物、一种水合物)。“一种化合物”不排除存在一种以上的式(I)化合物(或其水合物)(例如在药物制剂中)。
如本文所用的“卤素”或“卤”指属于元素周期表第17族(原来的VII族)的元素，其可以是例如氟、氯、溴或碘。卤素或卤优选是氯或溴，尤其是氯。
如本文所用的“C1-C7-烷基”指包含1至7个碳的直链或支链烷基，其可以是例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链戊基、直链或支链己基或者直链或支链庚基。
如本文所用的“C1-C7-烷氧基”指与O连接的直链或支链烷基链，其可以是例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、直链或支链戊氧基、直链或支链己氧基或者直链或支链庚氧基。
如本文所用的“C3-C8-环烷基”指具有3至8个环碳原子的完全饱和的碳环，例如单环基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，或者双环基团如二环庚基或二环辛基。
式(I)化合物或用于制备式(I)化合物的中间体化合物可以分别是可药用的同位素标记的式(I)化合物或者同位素标记的用于制备式(I)化合物的中间体化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数、但原子质量或质量数不同于自然界常发现的原子质量或质量数的原子所代替。适于包含在本发明的化合物中的同位素的实例包括：氢的同位素，例如2H和3H；碳的同位素，例如11C、13C和14C；氯的同位素，例如36Cl；氟的同位素，例如18F；碘的同位素，例如123I和125I；氮的同位素，例如13N和15N；氧的同位素，例如15O、17O和18O；和硫的同位素，例如35S。一些同位素标记的式(I)化合物、例如掺入了放射性同位素的那些可用于药物和/或底物组织分布研究。考虑到其易于掺入和容易检测，放射性同位素氚(3H)和碳-14(14C)尤其可用于该目的。用较重同位素如氘(2H)取代由于较高的代谢稳定性可以提供一些治疗益处，例如体内半衰期增加或剂量需求降低，因此在一些情况中可以是优选的。用发射正电子的同位素如11C、18F、15O和13N取代可用于正电子发射断层扫描(PET)研究，以检验底物受体占有率。同位素标记的式(I)化合物或者可用于制备式(I)化合物的同位素标记的中间体化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例中所述方法类似的方法、采用适当的同位素标记的试剂代替以前使用的未标记的试剂来制备。本发明的可药用的溶剂合物包括其中结晶溶剂可以被同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮或d6-DMSO。
如本文所用的术语“组合产品”指一个剂量单位形式的固定组合产品，或者指用于组合施用的套药盒，其中式(I)化合物和组合组分(例如如下文所解释的其它药物，也称为“治疗剂”或“共用药物”)可以同时独立地施用或在时间段内分别施用，尤其是这些时间段允许组合组分显示出合作效应如协同效应。如本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等用于囊括对需要其的单独患者施用所选择的组合组分，并且意欲包括其中药物不一定以同一施用途径或在同一时间施用的治疗方案。本文所用的术语“药物组合产品”指将多于一种活性成分混合或合并所得的产品，包括活性成分的固定和非固定组合产品。术语“固定组合”指活性成分、例如式(I)化合物和组合组分以单一实体或剂量的形式同时均施用于患者。术语“非固定组合”指活性成分、例如式(I)化合物和组合组分以单独的实体同时、共同或无特定时间限制地依次均施用于患者，其中这种施用为患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平。后者还用于鸡尾酒疗法，例如施用3种或3种以上的活性成分。
根据本发明，在式(I)化合物(“本发明的物质”)中，可以独立地、共同地或以任何组合地包括本发明的以下优选的、更优选的或特别优选的方面：
R优选是被选自卤素、C1-C7-烷基、三氟甲基、羟基和C1-C7-烷氧基的1、2或3个取代基取代的苯基。当R是被C1-C7-烷基取代的苯基时，它优选是被C1-C4-烷基取代的苯基。当R是被C1-C7-烷氧基取代的苯基时，它优选是被C1-C4-烷氧基取代的苯基。
R更优选是在一个或两个位置、尤其是两个位置上被三氟甲基取代的苯基。
R特别优选是3，5-双-三氟甲基-苯基。
R1优选是C1-C7-烷基。
R1更优选是C1-C4-烷基。
R1特别优选是甲基。
R2优选是氢或C1-C7-烷基。
R2特别优选是氢。
R3优选是被选自卤素、C1-C7-烷基、三氟甲基、羟基和C1-C7-烷氧基的1、2或3个取代基取代的苯基。
R3更优选是在一个或两个位置、尤其是两个位置上被卤素、尤其是氯取代的苯基。
R3特别优选是3，4-二氯-苯基。
R5优选是D-氮杂环庚烷-2-酮-3-基。
在本发明的另一项实施方案中，提供了用于治疗痒或障碍或疾病相关性痒、瘙痒或如本文公开的皮肤病学障碍或疾病的式(I)化合物，其中：
R是被选自卤素、C1-C7-烷基、三氟甲基、羟基和C1-C7-烷氧基的1、2或3个取代基取代的苯基；
R1是C1-C7-烷基；
R2是氢或C1-C7-烷基；
R3是被选自卤素、C1-C7-烷基、三氟甲基、羟基和C1-C7-烷氧基的1、2或3个取代基取代的苯基；且
R5是D-氮杂环庚烷-2-酮-3-基。
特别优选的式(I)化合物具有式(A)的化学结构
Figure BDA0000098727670000061
该化合物也称为N-[(E)-(R)-1-(3，4-二氯-苄基)-3-((R)-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基氨甲酰基)-烯丙基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺或N-[(R，R)-(E)-1-(3，4-二-氯苄基)-3-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)-氨甲酰基]-烯丙基-N-甲基-3，5-双(三氟甲基)-苯甲酰胺或(4R)-4-[N′-甲基-N′-(3，5-双三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-4-(3，4-二氯苄基)-丁-2-烯酸N-[(R)-ε-己内酰胺-3-基]-酰胺。式(A)化合物、尤其是其半水合物可用于治疗瘙痒或用于治疗皮肤病学障碍或疾病。式(A)化合物是NK-1、NK-2和NK-3受体的多能拮抗剂，根据本发明，申请人已经发现其在治疗瘙痒或在治疗皮肤病学障碍或疾病中是出人意料地有利的。具体的优点包括下述的一者或多者：长期瘙痒或长期皮肤病学障碍或疾病的治疗、特别有利的疗效、耐受性和/或副作用特性以及抗炎作用(例如在皮肤中)。
式(I)化合物可以通过WO98/07694和WO2007/118651中概括和具体描述的方法来制备。具体而言，式(A)化合物可以采用WO98/07694实施例22中和WO2007/118651第13页起的实施例中所述的方法来制备。
本文所用的术语“治疗”可以包括(i)治疗性治疗、(ii)预防性(阻止性)治疗、(iii)延迟障碍或疾病的发展、(iv)治愈性治疗、(v)缓解障碍或疾病和/或(vi)缓解障碍或疾病的症状。
术语“痒”在本文中与术语瘙痒可互换使用，并且意欲具有相同的含义。
术语“瘙痒”是本领域技术人员已知的。它是一种以引起抓挠欲望的令人不愉快的皮肤感觉为特征的状况。
“痒”或“瘙痒”可以是许多疾病、疾病状态或障碍的症状。它也可以独立于疾病、疾病状态或障碍而存在。术语“痒”或“瘙痒”包括其中痒或瘙痒的起因与障碍、疾病或疾病状态有关或由其引起的痒或瘙痒，并且包括其中起因或来源不明的痒或瘙痒。
术语“与...有关”包括其中瘙痒与障碍或疾病均存在并且它们之间的联系被怀疑但是未证实的情况。
“障碍或疾病相关性痒”在本领域中是已知的。术语“障碍或疾病相关性痒”指与障碍或疾病有关的或由其引起的痒。相应地，“障碍或疾病相关性痒”指“障碍或疾病相关性瘙痒”，后者指“与障碍或疾病有关的或由其引起的瘙痒”。
“障碍或疾病”包括皮肤病学疾病、系统性疾病和神经学疾病。
欲采用本文所述的发明进行治疗的患者优选是人。在供选的实施方案中，本发明提供了非人哺乳动物、优选狗或猫的治疗。
“痒”或“障碍或疾病相关性痒”特别包括皮肤源性痒(pruritoceptiveitch)、神经源性痒、神经性痒、精神性痒和痒行为。更具体而言，其包括皮肤源性痒(在皮肤中起源，包括由炎性皮肤疾病、例如对皮质类固醇治疗和/或钙调磷酸酶抑制剂治疗如吡美莫司、他克莫司、环孢素A敏感的皮肤疾病引起或与之有关的痒)、神经性痒(由原发性神经学障碍引起)、神经源性痒(由神经生理功能障碍引起)和特发性痒(原因不明的痒，例如老年人的特发性痒(“老年瘙痒”)或长期头皮痒)。
与该类障碍或疾病有关的或由其引起的痒的实例包括但不限于以下那些，它们也是本发明的实施方案：
(i)与皮肤病学障碍或疾病、特别是瘙痒性皮肤病有关或由其引起的瘙痒。具体而言，皮肤病学障碍或疾病选自特应性皮炎、银屑病、荨麻疹、刺激性/过敏性接触性湿疹/皮炎、结节性痒疹、虫咬、疥疮、虱病、扁平红苔癣、毛囊炎、干性皮肤(皮肤干燥病)、肛门瘙痒、阴囊瘙痒、女阴瘙痒和皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(塞泽里综合征)。
(ii)与代谢障碍有关或由其引起的瘙痒，所述代谢障碍包括例如慢性肾脏疾病、原发性胆汁性肝硬化、胆汁郁积、肝功能不全、精神药物治疗；
(iii)与内分泌障碍有关或由其引起的瘙痒，所述内分泌障碍包括例如甲状腺毒症、甲状腺功能减退症、甲状旁腺功能亢进；高磷酸盐血、糖尿病；
(iv)与传染性疾病(例如水痘、真菌感染、带状疱疹后(post-herpes zoster)、丙型肝炎、癣(脚/体)、花斑糠疹)有关或由其引起的瘙痒；
(v)由恶性和血液病有关或由其引起的瘙痒，所述恶性和血液病包括例如淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、贫血、真性红细胞增多症；
(vi)与自身免疫疾病有关或由其引起的瘙痒，所述自身免疫疾病包括例如疱疹样皮炎、线状IgA综合征、多发性硬化症；
(vii)与药物治疗有关或由其引起的瘙痒，包括例如副反应；
(viii)与妊娠有关或由其引起的瘙痒(产科胆汁郁积、妊娠类天疱疮、孕期荨麻疹性丘疹)。
在本发明的一项实施方案中，所述障碍或疾病选自瘙痒性皮肤病和由代谢障碍引起的瘙痒。
在本发明的另一项实施方案中，所述障碍或疾病选自瘙痒性皮肤病和由内分泌障碍引起的瘙痒。
在本发明的另一项实施方案中，所述障碍或疾病选自瘙痒性皮肤病和由传染性疾病引起的瘙痒。
在本发明的另一项实施方案中，所述障碍或疾病选自瘙痒性皮肤病和由恶性和血液病引起的瘙痒。
在本发明的另一项优选的实施方案中，所述障碍或疾病选自瘙痒性皮肤病和由自身免疫疾病引起的瘙痒。
在本发明的另一项实施方案中，所述障碍或疾病选自瘙痒性皮肤病和由药物治疗引起的瘙痒。
在本发明的另一项实施方案中，所述障碍或疾病选自瘙痒性皮肤病和由妊娠引起的瘙痒。
在本发明的一项特定实施方案中，所述障碍或疾病选自瘙痒性皮肤病，更具体地选自痒、特应性皮炎、皮肤T细胞淋巴瘤和银屑病。
在本发明的一项实施方案中，提供了用于治疗瘙痒的如本文所述的式(I)化合物或其溶剂合物或水合物。所述瘙痒的来源或起因可以是已知的、不确定的或未知的，本发明包括任意起因或来源的瘙痒的治疗。本发明还包括在同一患者中与一种以上起因或来源有关或由其引起的瘙痒的治疗。在另一项实施方案中，本发明提供了慢性瘙痒的治疗。
在另一项实施方案中，瘙痒与障碍或疾病有关或由其引起。在另一项实施方案中，瘙痒与系统性障碍或疾病有关或由其引起。在另一项实施方案中，瘙痒与神经学障碍或疾病有关或由其引起。在一项不同的实施方案中，瘙痒的来源或起因是未知的。
在本发明的一项实施方案中，提供了用于治疗由皮肤病学疾病或障碍引起或与其有关的瘙痒的如本文所述的式(I)化合物或其溶剂合物或水合物。在本发明的一项特定实施方案中，瘙痒由瘙痒性皮肤病引起或与其有关。在另一项实施方案中，瘙痒由选自特应性皮炎、银屑病、荨麻疹、过敏性接触性湿疹、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、刺激性接触性湿疹、结节性痒疹、虫咬、疥疮、虱病、扁平红苔癣、毛囊炎、干性皮肤(皮肤干燥病)、肛门瘙痒、阴囊瘙痒、女阴瘙痒和皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(塞泽里综合征)中的一种或多种的疾病或障碍引起或与其有关。
在一项特定实施方案中，提供了由特应性皮炎、银屑病、皮肤T细胞淋巴瘤、疥疮或结节性痒疹引起或与其有关的瘙痒的治疗。
在另一项特定实施方案中，提供了由特应性皮炎引起或与其有关的瘙痒的治疗。
在本发明的另一项实施方案中，提供了用于治疗皮肤病学障碍或疾病的如本文所定义的式(I)化合物或其溶剂合物或水合物。具体而言，所述皮肤病学障碍或疾病选自特应性皮炎、银屑病、荨麻疹、过敏性接触性湿疹、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、刺激性接触性湿疹、结节性痒疹、虫咬、疥疮、虱病、扁平红苔癣、毛囊炎、干性皮肤(皮肤干燥病)、肛门瘙痒、阴囊瘙痒、女阴瘙痒和皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(塞泽里综合征)中的一种或多种，更具体而言，所述皮肤病学障碍或疾病是特应性皮炎、银屑病、疥疮和结节性痒疹。在另一项实施方案中，所述疾病是特应性皮炎。
在另一项实施方案中，本发明提供了用于治疗皮肤损伤或与皮肤损伤有关的瘙痒的如本文所定义的式(I)化合物或其溶剂合物或水合物。
对于上述适应症，本发明的物质的适当剂型当然将根据例如主体、施用方式和待治疗病症的性质和严重度以及具体所使用的本发明的物质的相对效能而变化。通常，式(I)化合物将以治疗有效量存在。例如，所需的活性剂的量可以基于确定具体活性剂在血浆中的浓度可以在对治疗效果而言可接受的水平上保持多长时间的已知体外和体内技术来确定。通常，约0.01至约20.0mg/kg p.o.的日剂量被指示在动物中可以获得令人满意的结果。在人中，指示日剂量为约0.7至约1400mg/天p.o.、例如约10至200mg，方便地以每天一次施用或以多达4次的分开剂量或以缓释形式施用。因此，口服剂型适宜地包含与适当的可药用稀释剂或赋形剂混合的约0.2或2.0至约700或1400mg的本发明的物质。在一项特定实施方案中，剂量是每天两次每次5mg至100mg。
对于如本文所述的疾病或障碍的治疗，可以使用式(I)化合物的任意药物制剂。式(I)化合物的典型制剂在WO98/07694中、例如在第38至40页的实施例A至E中有记载。包含本发明的物质的此种制剂的其它实例包括例如WO2008/077591中第13至19页实施例1至3中公开的固体分散体或者WO2005/074891中第32至35页实施例中公开的微乳。式(I)化合物优选以口服制剂如片剂或胶囊剂的形式被提供。在一项特定实施方案中，所述制剂是固体分散体。式(I)化合物或如下文定义的组合通常以有效量存在于此类口服制剂中。
本申请中公开的公开号的专利申请的内容整体引入作为参考。
如本文所定义的治疗有利地是全身治疗、特别是口服治疗。
在一项实施方案中，本发明提供了用于全身治疗、特别是口服治疗痒或者障碍或疾病相关性痒的式(I)化合物。这类治疗包括给患者施用治疗有效量的如上所述的式(I)化合物。
根据上文，本发明还提供了：
(1)如本文所述的式(I)化合物或其溶剂合物或水合物在制备用于治疗瘙痒或痒或者障碍或疾病相关性痒的药剂中的用途。更具体而言，所述瘙痒具有未知的或不确定的起因或来源，或者由如本文所述的疾病或障碍引起或与其有关。
本发明还提供了如本文所述的式(I)化合物或其溶剂合物或水合物在制备用于治疗皮肤病学障碍或疾病的药剂中的用途，如本文所述。
(2a)治疗瘙痒或痒或者障碍或疾病相关性痒的方法，该方法包括给需要其的受治疗者施用治疗有效量的如本文所定义的式(I)化合物或其溶剂合物或水合物的步骤。
在一项实施方案中，瘙痒具有未知的或不确定的起因或来源。在另一项实施方案中，瘙痒与障碍或疾病有关或由其引起。在另一项实施方案中，瘙痒与皮肤病学障碍或疾病有关或由其引起。在特定实施方案中，瘙痒与选自特应性皮炎、银屑病、荨麻疹、过敏性接触性湿疹、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、刺激性接触性湿疹、结节性痒疹、虫咬、疥疮、虱病、扁平红苔癣、毛囊炎、干性皮肤(皮肤干燥病)、肛门瘙痒、阴囊瘙痒、女阴瘙痒和皮肤T细胞淋巴瘤(塞泽里综合征)、特别是特应性皮炎、银屑病、疥疮、皮肤T细胞淋巴瘤和结节性痒疹中的一种或多种的皮肤病学障碍或疾病有关或由其引起。
(2b)治疗皮肤病学障碍或疾病的方法，该方法包括给需要其的受治疗者施用治疗有效量的如本文所定义的式(I)化合物或其溶剂合物或水合物的步骤。具体而言，所述皮肤病学障碍或疾病选自特应性皮炎、银屑病、荨麻疹、过敏性接触性湿疹、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、刺激性接触性湿疹、结节性痒疹、虫咬、疥疮、虱病、扁平红苔癣、毛囊炎、干性皮肤(皮肤干燥病)、肛门瘙痒、阴囊瘙痒、女阴瘙痒和皮肤T细胞淋巴瘤(塞泽里综合征)、更特别是特应性皮炎、银屑病、疥疮、皮肤T细胞淋巴瘤和结节性痒疹中的一种或多种。
(3)用于治疗如本文所述的瘙痒或痒或者障碍或疾病相关性痒或者如上文(2a)或(2b)中所述的皮肤病学障碍或疾病的药物组合物、特别是口服制剂，其包含如本文所述的式(I)化合物或其溶剂合物或水合物以及可药用赋形剂。
(4)包含式(I)化合物作为活性成分以及包含可药用赋形剂的药物组合物、特别是口服制剂用于如上文(2a)或(2b)中所述的治疗中的用途。
(5)如上文(2a)或(2b)中所述的治疗方法，该方法包括给需要其的受治疗者施用包含治疗有效量的如本文所定义的式(I)化合物或其溶剂合物或水合物以及可药用稀释剂或赋形剂的药物组合物(特别是口服制剂)的步骤。
(6)用于如上文(2a)或(2b)中所述的治疗的组合产品，其包含(a)如本文所定义的式(I)化合物或其溶剂合物或水合物，(b)第二种药物物质或其可药用盐和(c)任选的一种或多种可药用赋形剂。
第二种药物可以选自已知为痒减轻剂的成分，例如润肤剂、局部用樟脑和薄荷醇、辣椒素、纳曲酮、丙吗卡因、苯海拉明(diphenylhydramine)、抗组胺药如H1阻断剂、卡因麻醉剂如苯佐卡因、可的松、氢化可的松或其它皮质类固醇，或者它可以是抗炎剂，例如吡美莫司、他克莫司、环孢素A、双氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛、萘丁美酮、酮洛芬、萘普生、吡罗昔康、舒林酸、依托度酸、美洛昔康、罗非考昔、塞来考昔、艾托考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、芦米考昔和tilicoxib(替利考昔)。
在一项特定实施方案中，第二种药物是局部施用的药物。在优选的实施方案中，本发明的组合产品还如本文所定义那样含有一种或多种可药用赋形剂。
在优选的实施方案中，本发明的组合产品以治疗有效量含有式(I)化合物或其溶剂合物或水合物和第二种药物物质。所述量可以根据本文所述的方法确定。
本发明的另一项实施方案涉及具有协同作用的本文公开的某些组合产品。
根据上文，本发明还提供了：
(1)组合产品在制备用于治疗如本文所述的瘙痒或皮肤病学疾病的药剂中的用途，所述组合产品包含(a)治疗有效量的如本文所定义的式(I)化合物或其溶剂合物或水合物、(b)第二种药物物质或其可药用盐和(c)任选的一种或多种可药用赋形剂。
(2)治疗瘙痒或皮肤病学疾病的方法，该方法包括给需要其的受治疗者施用治疗有效量的组合产品的步骤，所述组合产品包含(a)治疗有效量的如本文所定义的式(I)化合物或其溶剂合物或水合物、(b)第二种药物物质或其可药用盐和(c)任选的一种或多种可药用赋形剂。
以下实施例解释说明了本发明，但不限制本发明的范围。在下文提供的实施例中，使用了以下缩写：
实施例1：
受试化合物(式(A)化合物)在患有跳蚤过敏性皮炎的狗中的口服施用
使跳蚤过敏性的实验用比格狗侵染跳蚤。在第一天(D1)在每只狗的背部释放五十(50)只18至20天龄的猫栉头蚤(Ctenocephalides felis)跳蚤。侵染后48小时(D3)给狗梳毛以减少跳蚤数(减少过敏原负荷)。
瘙痒强度：使用活动监视器(ActicalTM；ActiwatchTM；CambridgeNeuorotechnology Ltd，Papworth Everard，UK)按照Nuttall和McEwan(Nuttal T and McEwan N.，“Objective measurement of pruritus in dogs：apreliminary study using activity monitors”.ESVD.2006.17；348-351)评价了瘙痒强度。将安装在颈圈上的身体活动监视器置于狗的脖子周围，并拉紧至它们随着皮肤移动但不至于压迫下面的组织的程度。在D-5将它们给狗套上。在用跳蚤侵染前测定了3至4晚的活动来显示每只狗的“正常”活动。这通常使得能够观察到当狗有跳蚤并且正在发生瘙痒和炎性损伤(即皮炎)时的活动与然后在用受试化合物或泼尼松龙治疗期间它们的活动之间的差异。通常在D12在每一阶段结束时取下活动监视器。活动监视器测量15秒内的活动平均数。
皮肤观察：在跳蚤侵染前(D-1)，通常对所有狗进行检查以建立红斑、丘疹、痂、鳞屑、脱毛和抓痕的基线评分。从D1开始进行每日临床观察。采用0至3的数值范围典型地对每个损伤进行评分：
0＝没有体征
1＝轻度
2＝中度
3＝重度
允许皮肤损伤发展直到总损伤评分达到～20。然后以50、150和300mg/天分成两个剂量口服给予受试化合物，共5天。使用泼尼松龙(10mg/天，口服)作为比较药。
红斑：典型地是皮肤炎症的急性临床症状，定义为由毛细血管充血引起的皮肤发红，可以因抓搔而加重。抓痕：典型地是由机械方式产生的点状或线状擦伤，通常只涉及表皮，但也常常达到真皮乳突层。脱毛：典型地是掉毛的医学表述，在过敏性狗中常常由抓搔(嚼或咬)引起。丘疹：典型地是没有可见液体的局限性固体隆起物，大小从针头至1cm不等。当囊壁有高度破裂时形成痂。在细菌存在下，丘疹变成脓疱。痂：典型地是经常混有上皮和有时混有细菌碎屑的干血清、脓或血液。鳞屑：是干燥或油腻的角蛋白片状物。
通常在以下时间评价损伤评分和ActicalTM测量值：
·在先值：用跳蚤攻击之前；
·用跳蚤攻击的当天(仅ActicalTM测量)；
·D1：当总损伤评分达到足够高的值(平均损伤评分20)并开始动物治疗时的那一天；
·D2至D6。
在治疗组中，损伤评分由8只狗获得。ActicalTM测量也从这些狗中的6只获得。
在未经治疗的组中，ActicalTM测量和损伤评分由3只狗获得。在非过敏性的组中，ActicalTM测量由2只狗获得，损伤评分由3只狗获得。
实施例1a：瘙痒-日间活动-在跳蚤过敏性狗中
Figure BDA0000098727670000151
＊D1：当动物达到足以开始治疗的损伤评分时。在先：在暴露于跳蚤前的在先值
＊＊每15秒的平均活动计数(6am-6pm)
数据(平均值)的图示显示于图1中。
上述数据显示，活动在治疗后被控制回基线，而未经治疗的对照动物出现活动显著增加。所有的受试化合物剂量控制了瘙痒性活动。具体而言，150mg和50mg与泼尼松龙对照是等效的。这通过从第一天的活动值在BID施用5天后降低至接近在基线时记录的活动值得到了证实。
实施例1b：瘙痒-夜间活动-在跳蚤过敏性狗中
Figure BDA0000098727670000152
＊D1：当动物达到足以开始治疗的损伤评分时。在先：在暴露于跳蚤前的在先值
＊＊每15秒的平均活动计数(6pm-6am)
数据(平均值)的图示显示于图2中。
上述数据说明了受试化合物剂量(特别是50mg)在从BID施用第一天开始将活动控制回基线方面具有正效力，而未经治疗的对照动物的活动评分继续上升。对于瘙痒强度而言，夜间活动被认为是比日间活动更好的指示物，因为动物是睡着的而且是未被分心的。
实施例1c：狗中的跳蚤敏感性皮炎(总损伤评分)
Figure BDA0000098727670000161
评分包括所有损伤：
·红斑＊，
·抓痕＊，
·丘疹/脓疱
·自己造成的脱毛°，和
·鳞屑。
＊红斑和抓痕与瘙痒有关
ο自己造成的脱毛也与瘙痒有关，但在治疗数周后没有观察到改善。当狗达到足以开始治疗的损伤评分时(平均20)D1的治疗。在先值(基线)。
图3显示了数据的图示，对每组而言在第一天的损伤评分设定为100％。(数据点以平均值+或-标准偏差表示)。
上述数据显示：与未经处理的狗和正常的非跳蚤过敏性狗相比，用300mg、150mg、50mg受试化合物治疗后损伤评分降低、即改善。用受试化合物达到的抑制与强效的皮质类固醇泼尼松龙在相同的范围。
结果表明，受试化合物在患有跳蚤过敏性皮炎的狗中在控制瘙痒和炎性皮肤损伤方面发挥出显著的疗效。50mg至150mg受试化合物的剂量(对10kg狗而言是5至15mg/kg)是特别有效的。
对于多能NK拮抗剂式(A)受试化合物而言，这种效力是不能被预测的，并且是本发明的一个优势。具体而言，试验结果证明了对皮炎的瘙痒组分和炎性组分两者的显著疗效。出人意料的是，式(A)化合物的疗效与强效口服皮质类固醇泼尼松龙(本文用作阳性对照)的疗效是相似的。而且，历经数天有利地证明了所述疗效，显示了对慢性瘙痒或者慢性疾病或障碍的有利作用。

Claims (28)

1.用于治疗瘙痒的式(I)化合物或其溶剂合物或水合物，
Figure FDA0000098727660000011
其中
R是未取代或被选自卤素、C1-C7-烷基、三氟甲基、羟基和C1-C7-烷氧基的1、2或3个取代基取代的苯基；
R1是氢或C1-C7-烷基；
R2是氢、C1-C7-烷基或者未取代或被选自卤素、C1-C7-烷基、三氟甲基、羟基和C1-C7-烷氧基的1、2或3个取代基取代的苯基；
R3是未取代或被选自卤素、C1-C7-烷基、三氟甲基、羟基和C1-C7-烷氧基的1、2或3个取代基取代的苯基，或者R3是萘基、1H-吲哚-3-基或1-C1-C7-烷基-吲哚-3-基；且
R5是C3-C8-环烷基、D-氮杂环庚烷-2-酮-3-基或L-氮杂环庚烷-2-酮-3-基。
2.用于如权利要求1中所要求的用途的如权利要求1所定义的式(I)化合物或其溶剂合物或水合物，其中
R是被选自卤素、C1-C7-烷基、三氟甲基、羟基和C1-C7-烷氧基的1、2或3个取代基取代的苯基；
R1是或C1-C7-烷基；
R2是氢或C1-C7-烷基；
R3是被选自卤素、C1-C7-烷基、三氟甲基、羟基和C1-C7-烷氧基的1、2或3个取代基取代的苯基；且
R5是D-氮杂环庚烷-2-酮-3-基。
3.用于如权利要求1中所要求的用途的如权利要求1或权利要求2所定义的式(I)化合物，其中所述化合物是N-[(E)-(R)-1-(3，4-二氯-苄基)-3-((R)-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基氨甲酰基)-烯丙基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺或其半水合物。
4.用于如权利要求1中所要求的用途的如权利要求1、2或3中任一项所定义的式(I)化合物或其溶剂合物或水合物，其中所述瘙痒的起因或来源是未知的或不确定的。
5.用于如权利要求1中所要求的用途的如权利要求1、2或3中任一项所定义的式(I)化合物或其溶剂合物或水合物，其中所述瘙痒与障碍或疾病有关或由其引起。
6.用于如权利要求5中所要求的用途的如权利要求1、2或3中任一项所定义的式(I)化合物或其溶剂合物或水合物，其中所述瘙痒与皮肤病学障碍或疾病有关或由其引起。
7.用于如权利要求6中所要求的用途的如权利要求1、2或3中任一项所定义的式(I)化合物或其溶剂合物或水合物，其中所述瘙痒与选自特应性皮炎、银屑病、荨麻疹、过敏性接触性湿疹、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、刺激性接触性湿疹、结节性痒疹、虫咬、疥疮、虱病、扁平红苔癣、毛囊炎、干性皮肤(皮肤干燥病)、肛门瘙痒、阴囊瘙痒、女阴瘙痒和皮肤T细胞淋巴瘤(塞泽里综合征)中的一种或多种的皮肤病学障碍有关或由其引起。
8.用于如权利要求7中所要求的用途的如权利要求1、2或3中任一项所定义的式(I)化合物或其溶剂合物或水合物，其中所述瘙痒与选自特应性皮炎、银屑病、疥疮、皮肤T细胞淋巴瘤和结节性痒疹中的一种或多种的皮肤病学障碍或疾病有关或由其引起。
9.用于治疗皮肤病学障碍或疾病的如权利要求1、2或3中任一项所定义的式(I)化合物或其溶剂合物或水合物。
10.用于如权利要求9中所要求的用途的如权利要求1、2或3中任一项所定义的式(I)化合物或其溶剂合物或水合物，其中所述皮肤病学障碍或疾病选自特应性皮炎、银屑病、荨麻疹、过敏性接触性湿疹、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、刺激性接触性湿疹、结节性痒疹、虫咬、疥疮、虱病、扁平红苔癣、毛囊炎、干性皮肤(皮肤干燥病)、肛门瘙痒、阴囊瘙痒、女阴瘙痒和皮肤T细胞淋巴瘤(塞泽里综合征)中的一种或多种。
11.用于如权利要求10中所要求的用途的如权利要求1、2或3中任一项所定义的式(I)化合物或其溶剂合物或水合物，其中所述皮肤病学障碍或疾病选自特应性皮炎、银屑病、疥疮、皮肤T细胞淋巴瘤和结节性痒疹中的一种或多种。
12.如权利要求1、2或3中任一项所定义的式(I)化合物或其溶剂合物或水合物在制备用于治疗如权利要求1、4、5、6、7或8中任一项所述的瘙痒的药剂中的用途。
13.如权利要求1、2或3中任一项所定义的式(I)化合物或其溶剂合物或水合物在制备用于治疗如权利要求9、10或11中任一项所述的皮肤病学障碍或疾病的药剂中的用途。
14.治疗瘙痒的方法，该方法包括给需要其的受治疗者施用治疗有效量的如权利要求1所定义的式(I)化合物或其溶剂合物或水合物的步骤。
15.治疗瘙痒的方法，该方法包括给需要其的受治疗者施用治疗有效量的N-[(E)-(R)-1-(3，4-二氯-苄基)-3-((R)-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基氨甲酰基)-烯丙基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺或其半水合物。
16.如权利要求14或权利要求15所要求的治疗瘙痒的方法，其中所述瘙痒的起因或来源是未知的或不确定的，或者与障碍或疾病有关或由其引起。
17.如权利要求14或权利要求15所要求的治疗瘙痒的方法，其中所述瘙痒与皮肤病学障碍或疾病有关或由其引起。
18.如权利要求14或权利要求15所要求的治疗瘙痒的方法，其中所述瘙痒与选自特应性皮炎、银屑病、荨麻疹、过敏性接触性湿疹、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、刺激性接触性湿疹、结节性痒疹、虫咬、疥疮、虱病、扁平红苔癣、毛囊炎、干性皮肤(皮肤干燥病)、肛门瘙痒、阴囊瘙痒、女阴瘙痒和皮肤T细胞淋巴瘤(塞泽里综合征)中的一种或多种的皮肤病学疾病或障碍有关或由其引起。
19.如权利要求14或权利要求15所要求的治疗瘙痒的方法，其中所述瘙痒与选自特应性皮炎、银屑病、疥疮、皮肤T细胞淋巴瘤和结节性痒疹中的一种或多种的皮肤病学疾病或障碍有关或由其引起。
20.治疗皮肤病学障碍或疾病的方法，该方法包括给需要其的受治疗者施用治疗有效量的如权利要求1、2或3中任一项所定义的式(I)化合物或其溶剂合物或水合物的步骤。
21.如权利要求20所要求的治疗方法，其中所述皮肤病学障碍或疾病选自特应性皮炎、银屑病、荨麻疹、过敏性接触性湿疹、过敏性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、刺激性接触性湿疹、结节性痒疹、虫咬、疥疮、虱病、扁平红苔癣、毛囊炎、干性皮肤(皮肤干燥病)、肛门瘙痒、阴囊瘙痒、女阴瘙痒和皮肤T细胞淋巴瘤(塞泽里综合征)中的一种或多种。
22.如权利要求21所要求的治疗方法，其中所述皮肤病学障碍或疾病选自特应性皮炎、银屑病、疥疮、皮肤T细胞淋巴瘤和结节性痒疹中的一种或多种。
23.用于治疗如权利要求1、4、5、6、7或8中任一项所述的瘙痒的组合产品，其包含
(a)治疗有效量的如权利要求1、2或3中任一项所定义的式(I)化合物或其溶剂合物或水合物，和
(b)第二种药物物质或其可药用盐，
(c)任选的一种或多种可药用赋形剂。
24.用于治疗如权利要求9、10或11中任一项所述的皮肤病学障碍或疾病的组合产品，其包含
(a)治疗有效量的如权利要求1、2或3中任一项所定义的式(I)化合物或其溶剂合物或水合物，和
(b)第二种药物物质或其可药用盐，
(c)任选的一种或多种可药用赋形剂。
25.用于治疗与选自特应性皮炎、银屑病、疥疮、皮肤T细胞淋巴瘤和结节性痒疹中的一种或多种的皮肤病学障碍或疾病有关或由其引起的瘙痒的N-[(E)-(R)-1-(3，4-二氯-苄基)-3-((R)-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基氨甲酰基)-烯丙基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺或其半水合物。
26.用于治疗选自特应性皮炎、银屑病、疥疮、皮肤T细胞淋巴瘤和结节性痒疹中的一种或多种的皮肤病学障碍的N-[(E)-(R)-1-(3，4-二氯-苄基)-3-((R)-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基氨甲酰基)-烯丙基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺或其半水合物。
27.治疗与选自特应性皮炎、银屑病、疥疮、皮肤T细胞淋巴瘤和结节性痒疹中的一种或多种的皮肤病学障碍或疾病有关或由其引起的瘙痒的方法，该方法包括给需要其的受治疗者施用治疗有效量的N-[(E)-(R)-1-(3，4-二氯-苄基)-3-((R)-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基氨甲酰基)-烯丙基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺或其半水合物的步骤。
28.治疗选自特应性皮炎、银屑病、疥疮、皮肤T细胞淋巴瘤和结节性痒疹中的一种或多种的皮肤病学障碍或疾病的方法，该方法包括给需要其的受治疗者施用治疗有效量的N-[(E)-(R)-1-(3，4-二氯-苄基)-3-((R)-2-氧代-氮杂环庚烷-3-基氨甲酰基)-烯丙基]-N-甲基-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺或其半水合物的步骤。
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