CN109640981A - 神经激肽-1拮抗剂用于治疗多种瘙痒病症的用途 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及神经激肽‑1(NK‑1)拮抗剂例如司洛匹坦在治疗与包括皮炎/湿疹、银屑病、痒疹、荨麻疹、皮肤T细胞淋巴瘤、大疱性表皮松解症、烧伤和肝胆疾病在内的多种医学病症相关的急性或慢性瘙痒，或/和治疗所述医学病症本身中的用途。一种或多种其他止痒剂或治疗剂可任选地与NK‑1拮抗剂组合使用，以治疗与医学病症相关的急性或慢性瘙痒或/和所述医学病症本身。

Description

神经激肽-1拮抗剂用于治疗多种瘙痒病症的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求美国临时申请号62/356,264、62/356,271、62/356,280、62/356,286、62/356,291、62/356,294和62/356,301的优先权和权益，其各自在2016年6月29日提交，且出于所有目的，其每个的全部公开内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开涉及神经激肽-1(NK-1)拮抗剂例如司洛匹坦(serlopitant)和任选的一种或多种其他止痒剂或治疗剂在治疗与各种医学病症相关的急性或慢性瘙痒或/和所述医学病症本身中的用途。
本公开的背景
瘙痒(发痒)是一种引起抓挠欲望的令人不快的感觉。瘙痒可直接在皮肤中具有其起源或可经由血源性或神经源性介质在中枢神经系统(CNS)中发展。瘙痒是广泛的医学病症的常见症状，包括皮肤病和全身性障碍。慢性瘙痒可能是强烈的、难治的和失能的，增加疾病的严重性，且大大降低生活质量，包括导致睡眠困难。持续的摩擦或抓挠会形成继发性皮肤病变，例如脱落、糜烂、焦痂、色素沉着或变色斑、脓疱和疤痕。瘙痒可诱发发痒/抓挠循环和瘙痒机制和抓挠的自我刺激，这可加剧现有的皮肤病变并产生新的皮肤病变。慢性抓挠会使症状恶化并经常产生开放性皮肤病变，这些病变易受继发感染、疤痕形成和潜在毁容的影响。一旦发痒/抓挠循环建立，就可能很难停止它。
瘙痒是经由皮肤的乳头状真皮和表皮中的无髓鞘C神经纤维传递的皮肤感觉知觉，且不依赖于疼痛。皮肤和脊髓神经元上的发痒受体(瘙痒受体(pruriceptor))处理瘙痒信号。瘙痒受体存在于位于表皮乳头层的无髓鞘C神经纤维的末端，在表皮/真皮过渡层中具有最高数量。在组胺或其他致痒原与瘙痒受体结合后，组胺敏感或组胺不敏感的C纤维变得去极化且释放促炎性神经肽，例如物质P，其引起瘙痒信号或增加神经元对其的敏感性。来自传入神经元的这些神经肽的释放引起具有包括红斑、水肿和烧伤发痒的症状的神经源性炎症。当刺激瘙痒受体时，引发的神经冲动传递到刚好在脊髓外的背根。传递躯体感觉信息(如发痒)的传入(包括皮肤)神经纤维的细胞体聚集在背根神经节中。脉冲经由脊髓丘脑束进一步传递。
重要的瘙痒途径通过神经肽物质P介导。物质P是最有效的速激肽且在三种速激肽受体NK-1、NK-2和NK-3中与神经激肽-1(NK-1，也称为速激肽受体1或物质P受体)结合最强。NK-1在包括在皮肤中的角质形成细胞和肥大细胞上的外周神经系统(PNS)以及包括脊神经和脑的背根神经节的CNS中表达。物质P是包括皮肤的PNS和诱导和维持瘙痒期间的CNS二者中的重要介质。物质P和NK-1受体在瘙痒人皮肤中过表达。患有特应性皮炎和结节性痒疹(其二者的特征在于严重发痒皮肤)和烧伤伤害后的发痒烧伤疤痕的患者的皮肤与正常皮肤相比，物质P感觉神经纤维的密度显著更大。此外，将物质P注射到人皮肤中会引起神经源性炎症的症状，例如红斑、水肿和强烈的发痒。此外，大鼠背根神经节中的NK-1受体介导抓挠行为。物质P激活包括皮肤的PNS和CNS中的NK-1。物质P/NK-1相互作用在介导急性和慢性瘙痒中很重要。物质P对NK-1的激活可在包括皮肤的PNS(例如皮肤或神经性发痒)和CNS(例如神经源性或心因性发痒)中产生发痒感。
物质P的引起瘙痒的作用与其促炎作用相互交织。在去极化后，无髓鞘C神经纤维将物质P释放到周围组织中。物质P与角质形成细胞和成纤维细胞上的NK-1结合，从而刺激组胺、干扰素γ、白细胞介素-1β(IL-1β)、IL-8和神经生长因子(NGF)的分泌。物质P与皮肤中的肥大细胞上的NK-1结合导致组胺、白三烯B4、前列腺素D2、IL-2、IL-8、肿瘤坏死因子α、NGF、血管内皮生长因子(VEGF)和蛋白酶(例如类胰蛋白酶)的脱粒和分泌。从肥大细胞释放的促炎物质参与瘙痒的发作机制。此外，物质P与血管上的NK-1结合导致血管舒张和神经源性炎症，其症状包括红斑、水肿和瘙痒。包括组胺、神经肽(例如物质P、胃泌素释放肽[GRP]、神经降压素、生长抑素和血管活性肠肽[VIP])、白细胞介素(例如IL-31，其受体在皮肤C神经纤维和角质形成细胞上和背根神经节中表达)和蛋白酶(例如类胰蛋白酶)的某些致痒原通过与瘙痒受体结合直接或通过诱导组胺或其他致痒原的释放间接引起发痒。例如，组胺通过刺激皮肤中的机械不敏感C神经纤维末端上的组胺H1和H4受体诱导发痒(组胺还激活包括肥大细胞和T淋巴细胞[例如，Th2细胞]的炎症细胞上的组胺H4受体，从而强化瘙痒信号)，蛋白酶(如类胰蛋白酶)激活皮肤中机械敏感C神经纤维末端上的瘙痒受体蛋白酶激活受体2(PAR2)，且物质P和GRP通过促进各种致痒原例如组胺和蛋白酶(例如类胰蛋白酶)从例如皮肤中的肥大细胞释放诱导发痒。由发痒引起的抓挠会破坏皮肤，从而维持和加强诱发进一步瘙痒的炎症过程。抓挠导致皮肤神经的局部增殖和包括物质P的神经肽水平的增加，这导致细胞因子和其他促炎介质的分泌增加以及角质形成细胞，成纤维细胞和肥大细胞的刺激，从而产生发痒/抓挠循环。
本公开的概述
本公开提供神经激肽-1(NK-1)的拮抗剂(或抑制剂)在治疗与多种医学病症相关的急性或慢性瘙痒或/和所述医学病症本身中的用途，所述医学病症包括皮炎/湿疹(例如特应性皮炎)、银屑病(例如斑块状银屑病)、痒疹(例如结节性痒疹)、荨麻疹(例如慢性特发性荨麻疹)、皮肤T细胞淋巴瘤(例如蕈样真菌病)、大疱性表皮松解症(例如单纯性EB)、烧伤(例如热烧伤)和肝胆疾病(例如胆汁郁积和原发性胆汁性肝硬化)。在一些实施方案中，NK-1拮抗剂是选择性NK-1拮抗剂。在某些实施方案中，NK-1拮抗剂是司洛匹坦，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物、前药或代谢物。
在一些实施方案中，用于治疗与本文所述病症相关的急性或慢性瘙痒的NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)的治疗有效量为约0.1-200mg、0.1-150mg、0.1-100mg、0.1-50mg、0.1-30mg、0.5-20mg、0.5-10mg或1-10mg(例如每天或每剂量)，其可以单剂量或分剂量施用。在某些实施方案中，用于治疗与本文所述病症相关的急性或慢性瘙痒的NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)的治疗有效剂量(例如每天或每剂量)为约0.1-1mg(例如约0.1mg、0.5mg或1mg)、约1-5mg(例如约1mg、2mg、3mg、4mg或5mg)、约5-10mg(例如约5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg)、约10-20mg(例如约10mg、15mg或20mg)、约20-30mg(例如约20mg、25mg或30mg)、约30-40mg(例如约30mg、35mg或40mg)、约40-50mg(例如约40mg、45mg或50mg)、约50-100mg(例如约50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg)、约100-150mg(例如约100mg、125mg或150mg)、或约150-200mg(例如约150mg、175mg或200mg)。在一些实施方案中，治疗有效剂量的NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)每天施用一次或多次(例如，两次)，或每两或三天施用一次，或每周施用一次、两次或三次。在某些实施方案中，治疗有效剂量的NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)每天施用一次。在进一步的实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)的治疗有效剂量为每天一次约0.5-5mg、1-5mg或5-10mg(例如约0.5mg、1mg、5mg或10mg)。在某些实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)的治疗有效剂量为每天一次约5mg。
NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)也可以以不规则的方式给药。例如，NK-1拮抗剂可以在两周、三周或一个月的时间内以不规则的方式施用一次、两次或三次。此外，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)可以在必要时服用(根据需要)。例如，NK-1拮抗剂可以施用1、2、3、4、5次或更多次(无论是以规则还是以不规则的方式)，直到瘙痒改善。一旦实现发痒缓解，可任选地停止给药NK-1拮抗剂。如果瘙痒恢复，可以恢复NK-1拮抗剂的施用，无论是以规则还是以不规则的方式。可以由治疗医师确定用NK-1拮抗剂的适当剂量、给药频率和治疗时长。
在一些实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)在慢性给药方案下施用，用于治疗与本文所述病症相关的慢性瘙痒。在某些实施方案中，治疗有效量的NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)在至少约6周、2个月、10周、3个月、4个月、5个月、6个月、1年、1.5年、2年、3年或更长(例如至少约6周、2个月、3个月或6个月)的时间内施用。在少于约6周(例如约1周、2周、3周、4周或5周)的时间内施用NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)可以被认为是急性瘙痒的治疗。
在某些实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)在就寝时间施用(例如，在就寝时间每天一次)。NK-1拮抗剂还可以在白天或清醒时间(例如，早晨)期间的任何适当时间施用。在进一步的实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)在没有食物的情况下施用(例如，在餐前或餐后至少约1或2小时，例如在晚餐后至少约2小时)。NK-1拮抗剂也可以与食物基本上同时服用(例如，在餐前或餐后约0.5、1或2小时内，或与餐一起)。
在某些实施方案中，口服施用NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)(例如，作为胶囊或片剂，任选地与肠溶衣一起)。在其他实施方案中，胃肠外(例如，静脉内、皮下或皮内)施用NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)。在进一步的实施方案中，局部(例如皮肤/表皮、透皮、粘膜、透粘膜、口腔或舌下)施用NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)。
对于与本文所述病症相关的慢性瘙痒的治疗，在某些实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)以约0.5、1、5或10mg(例如，约5mg)的剂量口服(例如，作为片剂)每天施用一次，持续至少约6周、2个月、10周、3个月、4个月、5个月、6个月、1年、1.5年、2年、3年或更长(例如至少约6周、2个月、3个月或6个月)。
在一些实施方案中，根据给药方案将NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)施用到受试者以治疗与本文所述病症相关的急性或慢性瘙痒，其中首先施用至少一种负荷剂量(例如，以更快地确定受试者中的治疗有效剂量)，且随后施用至少一种治疗有效的维持剂量。治疗有效的维持剂量可以是本文所述的任何治疗有效剂量。在一些实施方案中，负荷剂量是维持剂量的约5倍、4倍、3倍或2倍。在某些实施方案中，负荷剂量是维持剂量的约3倍。在一些实施方案中，在第1天施用负荷剂量且在第2天及其后施用维持剂量。在一些实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)在第1天以约1.5、3、15或30mg(例如，3 x约0.5、1、5或10mg)的负荷剂量口服(例如，作为片剂)施用，然后每天一次口服(例如，作为片剂)施用约0.5、1、5或10mg的维持剂量(任选地在就寝时间)，持续至少约2周、1个月(4周)、6周、2个月、10周、3个月、4个月、5个月、6个月、1年、1.5年、2年、3年或更长(例如至少约6周、2个月、3个月或6个月)。在某些实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)在第1天以约15mg(例如，3 x约5mg)的负荷剂量口服(例如，作为片剂)施用，然后每天一次口服(例如，作为片剂)施用约5mg的维持剂量(任选地在就寝时间)，持续至少约2周、1个月、6周、2个月、3个月、6个月、1年、1.5年、2年、3年或更长(例如至少约6周、2个月、3个月或6个月)。在进一步的实施方案中，在施用维持剂量之前施用第二负荷剂量。在某些实施方案中，第一负荷剂量是维持剂量的约3倍，第二负荷剂量是维持剂量的约2倍。
在一些实施方案中，施用除NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)外的一种或多种其他止痒剂或治疗剂用于治疗与本文所述的医学病症相关的急性或慢性瘙痒或/和所述医学病症本身。
NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)可以用于治疗除瘙痒外的本文所述的医学病症的其他症状或并发症，或可以用于治疗所述医学病症本身。例如，可施用NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)以减缓所述医学病症的进展或降低所述医学病症的严重性，以改善组织或器官(例如，皮肤或肝脏)的健康或/和功能，以减少皮肤症状(例如皮肤病变、皮疹、潮红(flare)、结节、丘疹、斑块、水疱和风团)的数量、频率、面积、程度或/和严重性，或以改善伤口愈合(例如减少伤口表面积和减少开放性溃疡的数量和大小)，或其任何组合，其中额外的治疗益处可能是或可能不是由于发痒和抓挠的减少导致的(例如，它们可能是由于NK-1拮抗剂的抗炎、抗增殖或/和抗转移作用)。
附图简述
通过参考以下详细描述将获得对本公开的特征和优点的更好理解，所述详细描述阐述本公开的说明性实施方案和附图。
图1显示用于体外研究药物的皮肤渗透的Franz扩散池。
图2显示在皮肤渗透的体外研究中，在不同时间点，来自局部制剂B和C的司洛匹坦向Franz扩散池的受体室中的累积释放。
图3显示在Franz扩散池研究结束时保留在皮肤中的司洛匹坦(称为“VPD737”)的量。每个条代表250um皮肤层中的ug司洛匹坦/g皮肤。对于每种局部制剂B和C，从左到右的条表示从角质层到真皮的保留在皮肤层中的司洛匹坦的量。
本公开的详述
虽然本文描述本公开的各种实施方案，对于本领域技术人员来说显而易见的是，这些实施方案仅作为示例提供。在不脱离本公开的情况下，对本文所述实施方案的许多修改和改变以及变化和替换对于本领域技术人员来说是显而易见的。应当理解，可以在实践本公开时采用本文描述的实施方案的各种替代方案。还应当理解，本公开的每个实施方案可任选地与本文所述的与该实施方案一致的任何一个或多个其他实施方案组合。
在以列表格式(例如，在马库什组中)呈现要素的情况下，应当理解，还公开要素的每个可能子组，且可以从列表或组中移除任何一个或多个要素。
还应当理解，除非明确相反地指出，在本文描述或要求保护的包括多于一个动作的任何方法中，该方法的动作的顺序不一定限于其中叙述该方法的动作的顺序，但该公开包括其中顺序如此限制的实施方案。
还应当理解，通常，在说明书或权利要求中的实施方案被称为包括一个或多个特征的情况下，本公开还涵盖由或基本上由这个(些)特征组成的实施方案。
还应当理解，可以从权利要求中明确地排除本公开的任何实施方案，例如在现有技术中发现的任何实施方案，而不管说明书中是否叙述特定的排除。
还应当理解，本公开在适当时包括本文公开的所有化合物/物质的类似物、衍生物、前药、代谢物、盐、溶剂化物、水合物、包合物和多晶型物。在本公开的某些情况下，关于化合物/物质或一组化合物/物质的具体叙述的“类似物”、“衍生物”、“前药”、“代谢物”、“盐”、“溶剂化物”、“水合物”、“包合物”或“多晶型物”不应被解释为在其中提及化合物/物质或一组化合物/物质而未叙述任何这些形式的本公开的其他情况中预期省略任何这些形式。
本文中包括标题以供参考并有助于定位某些部分。标题不旨在限制在那些标题下的部分中描述的实施方案和概念的范围，且那些实施方案和概念可以在整个公开内容的其他部分中具有适用性。
本文引用的所有专利文献和所有非专利文献通过引用以其整体并入本文至如同每个专利文献或非专利文献具体和单独地指出通过引用以其整体并入本文的相同程度。
定义
除非另外定义或通过其在本文中的使用另外指出，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属领域的普通技术人员通常理解相同的含义。
如说明书和所附权利要求中所使用的，不定冠词“一”和“一个”以及定冠词“该”可包括复数对象以及单数对象，除非另有明确说明或上下文另有明确指示。
缩写“aka”表示“也称为”。
术语“约”或“大约”是指如本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差，其部分取决于如何测量或确定该值。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”意指在一个标准偏差内。在一些实施方案中，当没有叙述特定的误差裕值(例如，与数据的图表或表中给出的平均值的标准偏差)时，术语“约”或“大约”意指将涵盖所叙述的值的范围以及考虑到有效数字通过四舍五入到所叙述的值而包括的范围。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”意指在指定值的20%、15%、10%或5%内。每当术语“约”或“大约”在一系列两个或更多个数值中或在一系列两个或更多个数值范围中的第一个数值之前时，术语“约”或“大约”适用于该系列数值或该系列数值范围中的每一个数值。
每当术语“至少”或“大于”在一系列两个或更多个数值中的第一个数值之前时，术语“至少”或“大于”适用于该系列数值中的每一个数值。
每当术语“不超过”或“小于”在一系列两个或更多个数值中的第一个数值之前时，术语“不超过”或“小于”适用于该系列数值中的每一个数值。
术语“拮抗剂”包括中性拮抗剂和反向激动剂。
术语“药学上可接受的”是指适合用于与受试者的组织和器官接触而没有过度刺激、过敏反应、免疫原性和毒性，与合理的利益/风险比相称，且对其预期用途有效的物质(例如，活性成分或赋形剂)。药学组合物的“药学上可接受的”载体或赋形剂也与组合物的其他成分相容。
术语“治疗有效量”是指当施用到受试者时足以预防所治疗的医学病症，降低发展所治疗的医学病症的风险，延迟所治疗的医学病症的发作或减缓所治疗的医学病症的进展，或在某种程度上缓解该病症的一种或多种症状或并发症的物质的量。术语“治疗有效量”还指足以引起研究人员、兽医、医生或临床医生寻求的细胞、组织、器官、系统、动物或人的生物或医学反应的物质的量。
术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”包括缓解或消除医学病症或与该病症相关的一种或多种症状或并发症，以及缓解或根除该病症的一种或多种原因。提及医学病症的“治疗”包括预防(排除)该病症或与该病症相关的一种或多种症状或并发症，降低发展该病症或与该病症相关的一种或多种症状或并发症的风险，延迟该病症或与该病症相关的一种或多种症状或并发症的发作和减缓该病症或与该病症相关的一种或多种症状或并发症的进展。
术语“医学病症”(或简称“病症”)包括障碍和疾病。
术语“受试者”是指动物，包括哺乳动物例如灵长类动物(例如人类、黑猩猩或猴子)、啮齿动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠、沙鼠或仓鼠)、兔形目动物(例如兔子)、猪科动物(例如猪)、马科动物(例如马)、犬科动物(例如狗)或猫科动物(例如猫)。术语“受试者”和“患者”在例如提及哺乳动物受试者例如人受试者时在本文中可互换使用。
瘙痒相关病症
皮炎，也称为湿疹，是一组以皮肤炎症为特征的皮肤病症。这些皮肤病症的常见症状包括发痒、皮肤发红(红斑)、皮肤病变、皮疹和皮肤肿胀。主要症状是皮肤发痒。受影响的皮肤面积可以从小到整个身体变化。皮炎/湿疹的类型包括但不限于特应性皮炎、丘疹性皮炎(也称为发痒的红肿病)、干燥性湿疹(也称为干性湿疹、裂纹性湿疹或干燥性皮炎)、剥脱性皮炎(也称为红皮病)、盘状湿疹(也称为钱币状湿疹)、手部或/和足部湿疹(例如过度角化的手部或/和足部湿疹、水疱性手掌皮炎[也称为汗疱疹、汗疱性湿疹或汗疱症]和慢性水疱性手部湿疹)、擦烂皮炎、口周皮炎、接触性皮炎(例如过敏性接触性皮炎)、刺激性接触性皮炎、水生性皮炎和光毒性皮炎)、脂溢性皮炎(如婴儿脂溢性皮炎、Leiner病和毛发单纯性糠疹[头皮屑])、脓疱性皮炎(例如嗜酸性脓疱性毛囊炎[也称为Ofuji病])、瘀滞性皮炎(也称为引力性湿疹、静脉曲张性湿疹或静脉性湿疹)、自身致敏性皮炎(也称为自体湿疹化、全身性湿疹或id反应，无论是否与感染相关)、感染相关的皮炎(例如Kaposi水痘样皮疹[也称为Kaposi-Juliusberg皮炎、急性痘疮样脓疱病或疱疹性湿疹]、尾蚴性皮炎[也称为游泳者发痒]、坏疽性皮炎和牛痘性湿疹)、由潜在的疾病(例如乳糜泻[例如疱疹样皮炎{也称为杜林氏病}]或淋巴瘤)引起的皮炎、由摄入物质(如食物、药物或化学物质)引起的皮炎、神经性皮炎(也称为慢性单纯性苔癣)、慢性浅表皮炎(也称为小斑块副伤寒)和苔癣样皮炎(如皮肤扁平苔癣)。
特应性皮炎(AD)是最常见的皮炎类型，影响约10-20%的人，通常是慢性的，且经常被称为“起皮疹的发痒”，AD的特征是干燥、发痒、发红、肿胀和破裂的皮肤。患有AD的人通常在整个身体上具有干燥和鳞状皮肤，且在手臂或腿部的弯曲处、面部和颈部形成强烈发痒、发红、斑点、凸起的病变。瘙痒存在于几乎所有AD受试者中。AD通常在童年时期开始，多年来严重性不断变化。随着儿童长大，膝盖后部和肘部前部是皮疹最常见的区域。在成人中，手和脚是最受影响的区域。
银屑病是典型的慢性免疫介导的炎性和增生性皮肤病，其特征在于通常发痒、发红和鳞片状的斑块。皮肤斑块可以从小和局部至整个身体覆盖变化。瘙痒被患者报告为银屑病最令人烦恼的症状。对皮肤的损伤可以诱发该部位的银屑病皮损，这被称为Koebner现象。银屑病影响约2-4%的人。银屑病的类型包括但不限于斑块状银屑病(也称为寻常银屑病或慢性静止性银屑病)、滴状银屑病(也称为喷发性银屑病)、反银屑病(也称为屈侧银屑病)、脓疱性银屑病、皮脂溢样银屑病和红皮病性银屑病。斑块状银屑病占银屑病病例的约85-90%且通常表现为被银白色鳞状皮肤覆盖的发炎皮肤的凸起区域。这些区域称为斑块且最通常发现于前臂的背部、肘部、小腿、膝盖、肚脐周围区域、背部和头皮。红皮病性银屑病涉及大部分体表上的广泛炎症和皮肤剥落，且可伴有严重的发痒、肿胀和疼痛。它可以从任何其他类型的银屑病中发展，但通常是由不稳定的斑块状银屑病恶化导致，尤其是在全身性糖皮质激素突然停药后。
痒疹是皮肤的发痒性皮疹。痒疹表现为通常小的渗出性结节的形成，所述结节在基部肿胀和发红，有时具有充满浆液的轻微水疱。痒疹的类型包括但不限于结节性痒疹、单纯性痒疹、光化性痒疹、贝尼埃痒疹(也称为妊娠性痒疹、妊娠痒疹和妊娠丘疹性皮炎)、皮肤划痕性痒疹(prurigo dermographica)、色素性痒疹和心因性痒疹(例如躯体形式痒疹和抑郁相关痒疹)。单纯性痒疹是一种典型的慢性和特发性皮肤病症，其特征在于强烈发痒的皮肤结节和病变，其最常出现在头皮、手臂、腿和身体的躯干上。单纯性痒疹也以急性和亚急性形式出现。光化性痒疹是一种常见的、通常是慢性的阳光诱导的皮肤皮疹，其特征在于发痒、发炎的皮肤丘疹、结节和斑块，其最常出现在面部、颈部、手臂、手和腿上。
结节性痒疹(PN)是一种典型的慢性皮肤病症，其特征在于通常出现在手臂或/和腿上的严重发痒的丘疹性结节性皮疹，尽管这种皮疹也可存在于身体的躯干上。PN与多种疾病有关。PN受试者通常具有慢性严重瘙痒和非常发痒的皮肤结节和由慢性抓挠引起的擦伤病变。PN也被称为海德结节性痒疹、Picker结节、非典型结节形式的限局性神经性皮炎以及钝性角质苔癣。
荨麻疹，也称为风疹块，是一种皮肤皮疹，其特征在于淡红色的发痒的凸起肿块且也可能灼痛或刺痛。荨麻疹的皮肤病变是由皮肤中的炎症反应引起的，该反应是由皮肤中的细胞(例如肥大细胞)释放促炎物质(例如组胺，细胞因子和白三烯)引发的。炎症反应导致真皮中毛细血管的渗漏，并导致持续直至间质液被吸收到周围细胞中的水肿。瘙痒存在于几乎所有荨麻疹受试者中。经常发生严重瘙痒，且在风团形成阶段瘙痒最严重。持续少于六周的大多数荨麻疹(急性荨麻疹)是由过敏反应引起的。慢性荨麻疹(持续六周或更长的荨麻疹)通常不是由于过敏。大多数慢性荨麻疹病例持续一年或更长，且约20%病例持续20年或更长。急性荨麻疹发生在约20-30%的人中，而慢性荨麻疹影响约2-5%的人。
急性荨麻疹的特征在于在六周内完全消退的风团。急性荨麻疹通常由对食物(例如，鸡蛋、坚果、贝类、大豆、小麦和食物添加剂[例如，秘鲁香脂])、昆虫(例如蜜蜂和黄蜂)蜇伤和香料的过敏反应引起。急性病毒感染(例如引起普通感冒的急性病毒感染)是急性荨麻疹(病毒性出血)的另一个常见原因。急性荨麻疹不太常见的原因包括摩擦、压力(如紧身衣)、水、阳光、极热和冷、运动、情绪紧张、发烧和药物(如右旋安非他明、吡拉西坦、抗生素[如头孢克洛、甲硝唑和青霉素]、抗真菌药物[如克霉唑]、抗惊厥药、抗糖尿病药[如格列美脲]、非甾体类抗炎药[NSAID如阿司匹林和布洛芬]、阿片类药物[如可待因和吗啡]和磺胺类药物)。
慢性荨麻疹的特征在于风团持续六周或更长。一种常见类型的慢性荨麻疹是冷荨麻疹，其通过暴露于极冷引起且平均持续5-6年。慢性荨麻疹也可以是寄生虫感染(例如，囊胚病和类圆线虫病)的并发症或症状。此外，慢性荨麻疹可以由药物(例如NSAID，例如阿司匹林和布洛芬)诱导。
大多数慢性荨麻疹病例的原因不明(慢性特发性荨麻疹[CIU])。也许超过50%的CIU病例是由自身免疫反应引起的：大约50%的患有慢性荨麻疹的受试者自发地发展针对皮肤中的肥大细胞上的受体FcεRI的自身抗体，且该受体的慢性刺激导致慢性荨麻疹。CIU还与情绪压力(例如，丧亲、离婚和创伤后压力)有关。慢性荨麻疹最常见的类型之一是皮肤划痕性荨麻疹(也称为皮肤划痕症)，其标志在于由于皮肤抓挠或坚硬抚摸所致而在皮肤上出现发痒的风团或红肿且发生在约2-5的人群中。大多数皮肤划痕症病例的原因尚不清楚，尽管它可能在例如病毒感染、抗生素治疗或情绪不安之后。
皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)是由T细胞中的突变引起的一类非霍奇金淋巴瘤。体内的恶性T细胞最初迁移到皮肤并在那里引起病变。病变通常作为非常发痒皮疹开始且最终形成斑块和肿瘤，然后转移到身体的其他部位。即使在CTCL的较早期阶段，CTCL的症状也会令人虚弱和痛苦。瘙痒是CTCL的一种非常常见的症状，在CTCL的早期阶段发展，且随着疾病的进展变得更加强烈。CTCL的类型包括但不限于蕈样真菌病(MF)及其形式和变体(例如，红皮病性MF、肉芽肿性松弛皮肤、佩吉特样网状细胞增多症和Sézary综合征)、CD30+ CTCL、继发性皮肤CD30+大细胞淋巴瘤(可能出现在例如MF和淋巴瘤样丘疹病的病例中)、非MF CD30−大型CTCL、多形性T细胞淋巴瘤(也称为非MF CD30-多形性小/中型CTCL)、血管中心性淋巴瘤(也称为结外NK-/T-细胞淋巴瘤、鼻型)、胆囊性NK细胞淋巴瘤、Lennert淋巴瘤、淋巴瘤样丘疹病、慢性苔癣样糠疹、急性苔癣痘疮样糠疹以及皮下T细胞淋巴瘤。
蕈样真菌病(也称为蕈样肉芽肿)是最常见的CTCL类型。它通常影响皮肤，但可能会随着时间的推移在内部进展。MF的症状包括皮肤发痒、皮疹、皮肤病变和肿瘤。MF由三个阶段组成。霉菌前阶段表现为发痒，红斑(发红)，鳞状病变且通常类似湿疹或银屑病。在霉菌阶段，浸润性斑块以及真皮中的多形性炎性浸润物出现。在肿瘤阶段，具有脑细胞核的中型淋巴细胞的致密浸润物扩展真皮。
大疱性表皮松解症(EB)是一组遗传性结缔组织疾病，在皮肤和粘膜中形成水疱。在EB中已识别超过300种突变。EB是表皮和真皮缺乏将皮肤层保持在一起的蛋白质锚定物的结果，其导致皮肤非常脆弱——甚至轻微的摩擦(例如碰摩)或轻微的创伤将皮肤层分开并形成严重的水疱和疼痛的溃疡。EB患者将溃疡比作三度烧伤。作为慢性皮肤损伤的并发症，EB患者患皮肤癌的风险增加。所有EB类型的患者都报告瘙痒是最令人讨厌的EB症状且是EB最令人虚弱的方面之一，其排名高于急性或慢性疼痛或进食问题。EB的类型包括但不限于单纯性大疱性表皮松解症(EBS)、获得性大疱性表皮松解症(EBA)、营养不良性大疱性表皮松解症(DEB)、交界性大疱性表皮松解症(JEB)和半桥状大疱性表皮松解症(HEB)。营养不良性EB的亚型是大疱性表皮松解症(EBP)，其特征在于明显的发痒和存在痒疹样或苔癣样特点，包括发痒的苔癣样病变。约90%的EB病例是单纯性EB。
烧伤是一种可由任何来源引起的对皮肤或其他组织的损伤。烧伤损伤通常由热(例如，火/火焰、热液体和气体和热物体)、电、化学品(例如强碱和强酸)、摩损或辐射(例如紫外光[例如晒伤]和电离辐射[例如来自放射治疗、X射线或放射性尘降物])引起。大多数烧伤是由来自火或热液体产生的热引起的。在美国，最通常报告的烧伤原因是火或火焰(44%)、烫伤(33%)、热物体(9%)、电(4%)和化学品(3%)。仅在美国，每年就有超过450,000例需要医学治疗的烧伤损伤被报告。瘙痒是烧伤损伤后的一种普遍且持续的症状，在愈合过程期间常见(约90%的成人和几乎所有儿童都出现)，且是烧伤幸存者发病的重要原因。瘙痒严重性的危险因素包括烧伤深度、烧伤全身表面积(TBSA)的程度和皮肤移植的TBSA的程度。
烧伤可以通过例如损伤机制、损伤深度和损伤严重性进行分类。通过损伤机制分类的烧伤包括但不限于热烧伤、电烧伤、化学烧伤、摩损烧伤和辐射烧伤。通过损伤深度分类的烧伤包括但不限于一度烧伤、二度烧伤、三度烧伤和四度烧伤。通过严重性分类烧伤基于诸如受影响的TBSA百分比、烧伤深度、受影响的解剖区域、人的年龄和相关损伤等因素。通过损伤严重性分类的烧伤包括但不限于轻微烧伤、中度烧伤和重度烧伤。在大烧伤(超过TBSA的约30%)中，存在显著的炎症反应，其导致增加的流体从毛细血管的泄漏和随后的组织水肿。
肝胆疾病可由多种原因引起。例如，脂肪肝疾病可由过量饮酒或肥胖引起且肝炎可由过量饮酒或病毒感染(例如乙型或丙型肝炎)引起，且这两种疾病都可导致肝硬化和肝衰竭。此外，广泛的常用药物如抗生素、NSAID和他汀类药物可引起肝胆疾病，如胆汁郁积。胆汁郁积也可能是由于各种肝病。瘙痒是许多肝胆疾病的常见症状，包括但不限于胆汁郁积性障碍、肝炎(例如慢性乙型和丙型肝炎和自身免疫性肝炎)、肝硬化和肝衰竭(除完全肝衰竭外)。
术语“肝胆疾病”包括肝病、胆囊疾病和胆道疾病。肝病(包括肝内疾病和肝外疾病)的非限制性实例包括：
酒精性肝病，包括但不限于脂肪肝病、肝炎、脂肪性肝炎、纤维化、硬化、肝硬化和肝衰竭；
由药物和除酒精外的毒素引起的肝病，包括但不限于胆汁郁积、肝硬化、纤维化、肉芽肿、肝炎(包括急性和慢性肝炎)、肝衰竭(包括急性和慢性肝衰竭)、坏死、脂肪变性、血管障碍(例如肝静脉血栓形成、紫癜样肝病和静脉闭塞性疾病)和良性和恶性新生物(例如肝腺瘤、肝血管肉瘤和肝细胞癌)；
病毒性肝炎(包括急性和慢性病毒性肝炎)，包括但不限于甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎和由其他病毒(如巨细胞病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、单纯性疱疹病毒、风疹病毒和黄热病病毒)引起的肝炎；
由其他传染性或寄生剂引起的肝病，包括但不限于变形虫(如阿米巴病)、细菌(如钩端螺旋体病和梅毒)、寄生虫(如棘球蚴病、筋膜炎和血吸虫病)和原生动物(如弓形虫病)；
除病毒性肝炎外的炎性肝病，包括但不限于自身免疫性肝炎、肉芽肿性肝炎(如铍中毒和结节病)、肝脓肿、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、门静脉静脉炎、原发性胆汁性胆管炎(也称为原发性胆汁性肝硬化)和原发性硬化性胆管炎；
代谢性肝病，包括但不限于胆汁郁积、血色素沉着症、非酒精性脂肪肝病(如NASH)、II型糖原贮积病(Pompe病)、IV型糖原贮积病、Crigler-Najjar综合征、Dubin-Johnson综合征、吉尔伯特综合征、罗托氏综合征和威尔逊氏病；
血管性肝脏障碍，包括但不限于Budd-Chiari综合征、肝脏中央出血性坏死、肝脏慢性被动充血、肝脏梗塞、紫癜样肝病、门静脉高压和静脉闭塞性疾病；
慢性和终末期肝病，包括但不限于肝炎、肝肺综合征、肝肾综合征、肝毒性、门静脉高压、纤维化、肝硬化和肝衰竭；
肝脏和肝内胆道的良性和恶性新生物、肿瘤和癌症，包括但不限于局灶性结节性增生、肝腺瘤、肝血管瘤、肝母细胞瘤、癌(例如胆管癌和肝细胞癌[恶性肝癌])和肉瘤(例如肝脏血管肉瘤、肝脏血管内皮瘤和库普弗细胞肉瘤)；
囊肿相关的肝病，包括但不限于先天性肝脏囊性疾病、多囊肝病和由棘球属（Echinococcus）引起的囊肿；和
其他肝病，包括但不限于肝脏的淀粉样变性(例如，运甲状腺素蛋白相关的遗传性淀粉样变性)。
胆囊疾病的实例包括但不限于胆囊炎、胆石症、胆汁郁积、胆固醇过多、水肿、瘘管、梗阻、穿孔以及胆囊的良性和恶性新生物、肿瘤和癌症。胆道疾病的实例包括但不限于胆道闭锁、胆囊肿、胆道运动障碍、胆管炎(包括上行性胆管炎和原发性硬化性胆管炎)、胆汁郁积、胆总管结石、瘘管、梗阻、穿孔以及胆管的良性和恶性新生物、肿瘤和癌症(包括肝外胆管癌和肝胰管壶腹癌)。
肝病、胆囊疾病和胆道疾病中的多于一种类别或所有类别中可包括一种肝胆疾病。例如，胆汁郁积可由肝脏(其产生胆汁)、胆囊(其储存胆汁)或胆道(胆汁从肝脏和胆囊流到小肠的导管)的障碍引起。因此，胆汁郁积可归类为肝病、胆囊疾病和胆道疾病。
胆汁郁积是胆汁流动的损害(减慢或停止)，其导致高胆红素血症。胆汁郁积可由肝脏、胆囊或胆道疾病引起。胆汁郁积的原因包括但不限于胆道闭锁、胆道创伤、胆道的遗传性或先天性异常/缺陷(例如由胆管上皮转运体中的缺陷引起的进行性家族性肝内胆汁郁积[Byler病])、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、胆道、胆囊和肝脏中的胆结石、急性和慢性肝炎、腹部肿块(例如癌症)、妊娠(例如妊娠期肝内胆汁郁积)、囊性纤维化和药物(下文)。胆汁郁积的两种基本类型是梗阻的(例如，由于例如胆结石或恶性肿瘤导致的导管系统阻塞)和代谢(例如由于遗传缺陷或药物引起的胆汁形成的紊乱)。瘙痒是胆汁郁积的主要症状，且可能是由皮肤或/和血流中的胆汁酸/胆汁盐引起的，可能是由于它们激活由神经表达的μ-阿片受体所致，或由与胆汁一起分泌和从肠道重新吸收到血流中的物质引起的。溶血磷脂酸(LPA)也可引起胆汁郁积性瘙痒。虽然胆汁郁积性瘙痒可能是由于胆汁郁积外的几乎任何肝胆疾病，但更常见的是与例如阻塞性胆总管结石、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、胆管癌和病毒性肝炎(例如慢性丙型肝炎)有关。
原发性胆汁性肝硬化(PBC)，也称为原发性胆汁性胆管炎，是肝脏的自身免疫性炎性疾病，其特征在于肝脏的胆管(例如，小叶间胆管)的进行性破坏。当胆管受损时，胆汁和其他毒素在肝脏中积累(胆汁郁积)，这会损害肝脏组织以及持续的免疫有关损伤。PBC可导致疤痕形成、纤维化和肝硬化。PBC可被视为一种阻塞性胆汁郁积。瘙痒是PBC的常见症状。以瘙痒为特征的其他胆汁郁积性障碍包括但不限于原发性硬化性胆管炎和囊性纤维化。
肝硬化是由于长期损害导致肝功能不正常的病症。肝硬化的特征在于被疤痕组织取代正常肝组织，导致肝功能丧失。随着疾病恶化，瘙痒是肝硬化的常见症状。肝硬化最通常由例如慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、酒精性肝病和非酒精性脂肪肝病(例如，NASH)引起。肝硬化的其他原因包括例如自身免疫性肝炎、PBC、原发性硬化性胆管炎、胆结石、血色素沉着症、威尔逊氏病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症(A1AD)、印度儿童肝硬化、心源性肝硬化、半乳糖血症、IV型糖原贮积病、囊性纤维化和肝毒性药物和毒素。
瘙痒也是肝衰竭的常见症状(除完全肝衰竭外，因为肝脏在这种状态下不能产生引起瘙痒的物质)。肝衰竭(也称为肝功能不全)是肝脏无法发挥其正常的合成和代谢功能。肝衰竭的两种基本形式是急性和慢性肝衰竭。慢性肝衰竭通常发生在肝硬化的情况下。
瘙痒也可由引起肝胆疾病或肝损害/损伤(肝毒性)的药物或毒素诱导。药物诱导的肝病的非限制性实例包括胆汁郁积(例如，用别嘌呤醇、卡马西平、氯丙嗪、丙氯拉嗪、舒林酸、抗生素[例如阿莫西林/克拉维酸{复合阿莫西林-克拉维酸(co-amoxiclav)}、红霉素、氟氯西林、呋喃妥因和甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲噁唑{TMP/SMX或复方新诺明}、他汀类药物、合成代谢类固醇、雌激素、雄激素、口服避孕药和金盐)、肉芽肿(例如用别嘌呤醇、异烟肼、青霉素、苯妥英、奎宁和奎尼丁)、急性和慢性肝炎(例如用阿司匹林、双氯芬酸、氟烷、异烟肼、甲基多巴和苯妥英)、急性和慢性肝衰竭(例如用对乙酰氨基酚)、坏死(例如用对乙酰氨基酚)、脂肪变性(例如用对乙酰氨基酚、胺碘酮、阿司匹林、酮洛芬、甲氨蝶呤和四环素)、血管障碍(例如肝静脉血栓形成[例如用口服避孕药]、紫癜样肝病[例如用合成代谢类固醇]和静脉闭塞性疾病[例如用化学治疗药物])以及良性和恶性新生物和肿瘤(例如肝腺瘤、肝血管肉瘤和肝细胞癌[例如用合成代谢类固醇、组合的口服避孕药和二氧化钍（Thorotrast）以及用工业毒素例如砷和氯乙烯)。其他肝毒素的实例包括但不限于酮康唑、含肼的药物(例如异丙嗪、异烟肼和苯乙肼)、NSAID(例如阿司匹林、双氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛、保泰松、他莫昔康和舒林酸)和工业毒素(例如砷、四氯化碳和氯乙烯)。
使用神经激肽-1拮抗剂治疗瘙痒
瘙痒(发痒)是本文所述的医学病症的常见症状，且可能是严重的、难治的和失能的。发痒经常引发抓挠，其产生新的皮肤病变，加剧现有的皮肤病变，并使病症恶化。用标准止痒疗法如口服H1抗组胺药、局部皮质类固醇和润肤剂治疗瘙痒不能在许多或大多数患者中显著缓解发痒。
物质P和神经激肽-1(NK-1)之间的相互作用是发痒信号的关键传播物。物质P是最有效的速激肽且在三种速激肽受体NK-1、NK-2和NK-3中与NK-1结合最强。通过抑制NK-1或阻断物质P与NK-1的结合，NK-1拮抗剂阻断发痒从皮肤向CNS的传播。NK-1拮抗剂的使用可以降低与本文所述病症相关的瘙痒的发生率和强度，使对皮肤的损害最小化，降低疾病严重性并显著提高患者的生活质量。
本公开提供NK-1拮抗剂在治疗与本文所述病症相关的急性或慢性瘙痒中的用途。在一些实施方案中，急性或慢性瘙痒与皮炎或湿疹有关。急性或慢性瘙痒可与任何和所有类型的皮炎或湿疹相关。在一些实施方案中，皮炎或湿疹是特应性皮炎、丘疹性皮炎、干燥性湿疹、接触性皮炎(例如，过敏性接触性皮炎或刺激性接触性皮炎)、脂溢性皮炎、脓疱性皮炎、瘀滞性皮炎、神经性皮炎(也称为慢性单纯性苔癣)或苔癣样皮炎(例如，皮肤扁平苔癣)。在某些实施方案中，皮炎或湿疹是特应性皮炎。
在进一步的实施方案中，急性或慢性瘙痒与银屑病相关。急性或慢性瘙痒可与任何和所有类型的银屑病相关。在某些实施方案中，银屑病是斑块状银屑病(也称为寻常型银屑病)。
在更进一步的实施方案中，急性或慢性瘙痒与痒疹有关。急性或慢性瘙痒可与任何和所有类型的痒疹相关。在一些实施方案中，痒疹是结节性痒疹、单纯性痒疹或光化性痒疹。在某些实施方案中，痒疹是结节性痒疹。
在更进一步的实施方案中，急性或慢性瘙痒与荨麻疹有关。急性或慢性瘙痒可与任何和所有类型的荨麻疹相关，包括急性和慢性荨麻疹且包括具有已知或未知(特发性)原因的荨麻疹病例。在某些实施方案中，荨麻疹是慢性特发性荨麻疹。
在另外的实施方案中，急性或慢性瘙痒与皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)相关。急性或慢性瘙痒可与任何和所有类型的CTCL相关。在某些实施方案中，CTCL是蕈样真菌病或其形式或变体(例如，红皮病性蕈样真菌病、肉芽肿性松弛皮肤、佩吉特样网状细胞增多症或Sézary综合征)。
在其他实施方案中，急性或慢性瘙痒与大疱性表皮松解症(EB)相关。急性或慢性瘙痒可与任何和所有类型的EB相关。在某些实施方案中，EB是单纯性大疱性表皮松解症。
在又其他实施方案中，急性或慢性瘙痒与烧伤有关，包括烧伤后瘙痒。如本文所用，术语“烧伤后瘙痒”包括烧伤损伤后的急性和慢性瘙痒，其还包括与烧伤损伤或伤口的愈合/修复(包括疤痕形成)相关或由所述愈合/修复引起的急性和慢性瘙痒。急性或慢性瘙痒可与任何和所有类型的烧伤相关，所述烧伤可通过例如损伤机制(例如，热、电、化学、摩擦和辐射)、损伤深度(例如，一度、二度、三度和四度)以及损伤的严重性(例如，轻微、中度和重度)分类。在某些实施方案中，瘙痒与热烧伤有关。在进一步的实施方案中，瘙痒与二度烧伤或三度烧伤有关。在其他实施方案中，瘙痒与中度烧伤或重度烧伤相关。
在另外的实施方案中，急性或慢性瘙痒与肝胆疾病相关。急性或慢性瘙痒可与任何和所有类型的肝病、胆囊疾病和胆道疾病相关。此外，急性或慢性瘙痒可由引起肝胆疾病或肝损害/损伤的药物或毒素诱导。在一些实施方案中，肝胆疾病选自胆汁郁积性障碍；胆汁郁积；进行性家族性肝内胆汁郁积；妊娠期肝内胆汁郁积；胆道闭锁；原发性胆汁性肝硬化(原发性胆汁性胆管炎)；原发性硬化性胆管炎；胆道、胆囊和肝脏受阻；胆道、胆囊和肝脏中的胆石；胆总管结石；胆石症；胆囊肿；胆道、胆囊和肝脏的良性和恶性新生物和肿瘤(包括癌)；囊性纤维化；胆道运动障碍；酒精性和非酒精性脂肪性肝病；急性和慢性肝炎(包括病毒性肝炎[包括乙型肝炎和丙型肝炎]和自身免疫性肝炎)；酒精性和非酒精性脂肪性肝炎；血色素沉着症；威尔逊氏病；肝毒性；肝硬化；急性和慢性肝衰竭；及其组合。
在某些实施方案中，瘙痒与胆汁郁积性障碍(例如，胆汁郁积或原发性胆汁性肝硬化)或胆汁郁积性瘙痒相关。在进一步的实施方案中，瘙痒与肝硬化相关。在更进一步的实施方案中，瘙痒与肝衰竭有关。在另外的实施方案中，瘙痒与肝炎(例如，慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎或自身免疫性肝炎)相关。在其他实施方案中，瘙痒由引起肝胆疾病或肝损害/损伤(肝毒性)的药物或毒素诱导。
一种或多种NK-1拮抗剂可用于治疗与本文所述病症相关的急性或慢性瘙痒。在一些实施方案中，NK-1拮抗剂是或包含选择性NK-1拮抗剂。NK-1拮抗剂的非限制性实例包括阿瑞吡坦(aprepitant)(L-754030或MK-869)、福沙匹坦（fosaprepitant）(L-758298)、贝非匹坦（befetupitant）、卡索匹坦（casopitant）(GW-679769)、达匹坦(dapitant)(RPR-100893)、依洛匹坦(ezlopitant) (CJ-11974)、拉奈匹坦（lanepitant）(LY-303870)、马罗匹坦(maropitant) (CJ-11972)、奈妥匹坦（netupitant）、诺匹坦铵(nolpitantium)(SR-140333)、奥维匹坦(orvepitant) (GW-823296)、罗拉匹坦(rolapitant)、司洛匹坦、曲地匹坦(tradipitant) (VLY-686或LY-686017)、维替匹坦(vestipitant) (GW-597599)、沃氟匹坦(vofopitant) (GR-205171)、羟基苯基丙酰氨基苯甲酸、麦芽寡糖(例如麦芽四糖和麦芽五糖)、spantides(例如spantide I和II)、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF 1149 CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021及其类似物、衍生物、前药、代谢物和盐。在某些实施方案中，NK-1拮抗剂是或包含司洛匹坦(下文更详细描述)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物、前药或代谢物。
用于治疗与医学病症相关的急性或慢性瘙痒的NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)的治疗有效量和施用频率以及用其治疗的时长可取决于各种因素，其包括瘙痒或医学病症的性质和严重性、NK-1拮抗剂的效力、施用模式、受试者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食以及受试者对治疗的反应，且可以通过治疗医师确定。在一些实施方案中，用于治疗与本文所述病症相关的急性或慢性瘙痒的NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)的治疗有效量为约0.1-200mg、0.1-150mg、0.1-100mg、0.1-50mg、0.1-30mg、0.5-20mg、0.5-10mg或1-10mg(例如，每天或每剂量)，或如被治疗医师认为合适，其可以单剂量或分剂量施用。在某些实施方案中，用于治疗与本文所述病症相关的急性或慢性瘙痒的NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)的治疗有效剂量(例如，每天或每剂量)为约0.1-1mg(例如约0.1mg、0.5mg或1mg)、约1-5mg(例如约1mg、2mg、3mg、4mg或5mg)、约5-10mg(例如约5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg)、约10-20mg(例如约10mg、15mg或20mg)、约20-30mg(例如约20mg、25mg或30mg)、约30-40mg(例如约30mg、35mg或40mg)、约40-50mg(例如约40mg、45mg或50mg)、约50-100mg(例如约50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg)、约100-150mg(例如约100mg、125mg或150mg)或约150-200mg(例如约150mg、175mg或200mg)。在一些实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)的治疗有效剂量每天施用一次或多次(例如，两次、三次或更多次)，或每两或三天施用一次，或每周施用一次、两次或三次，或如被治疗医师认为合适。在某些实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)的治疗有效剂量每天施用一次。在进一步的实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)的治疗有效剂量为每天一次约0.5-5mg、1-5mg或5-10mg(例如，约0.5mg、1mg、5mg或10mg)。在某些实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)的治疗有效剂量为每天一次约5mg。
NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)也可以以不规则的方式给药。例如，NK-1拮抗剂可以在两周、三周或一个月的时间内以不规则的方式施用一次、两次或三次。此外，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)可以在必要时服用(根据需要)。例如，NK-1拮抗剂可以施用1、2、3、4、5次或更多次(无论是以规则还是以不规则的方式)，直到瘙痒改善。一旦实现发痒缓解，可任选地停止给药NK-1拮抗剂。如果瘙痒恢复，可以恢复NK-1拮抗剂的施用，无论是以规则还是以不规则的方式。用NK-1拮抗剂治疗的适当剂量、给药频率和治疗时长可由治疗医师确定。
在一些实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)在用于治疗与本文所述病症相关的慢性瘙痒的慢性给药方案下施用。在某些实施方案中，治疗有效量的NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)在至少约6周、2个月、10周、3个月、4个月、5个月、6个月、1年、1.5年、2年、3年或更长(例如至少约6周、2个月、3个月或6个月)的时间内施用。在少于约6周(例如约1周、2周、3周、4周或5周)的时间内施用NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)可被视为急性瘙痒的治疗。
NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)也可以预防性地用于预防瘙痒(例如，急性瘙痒)。例如，NK-1拮抗剂可以在暴露于可能引起瘙痒的试剂或物质之前服用，所述试剂或物质例如过敏原(其可引起例如过敏性接触性皮炎和瘙痒)、化学物质或材料(其可引起例如刺激性接触性皮炎和瘙痒)、水(其可引起例如水生性皮炎或水荨麻疹和脓毒症)或阳光(其可引起例如光毒性皮炎或日光性荨麻疹和瘙痒)。例如，受试者可以在他经过含有毒藤或毒栎的区域之前服用NK-1拮抗剂。该预防有效量的NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)可以是本文所述的任何治疗有效量的NK-1拮抗剂。
NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)可以经由任何合适的途径施用。NK-1拮抗剂的潜在施用途径包括但不限于口服、胃肠外(包括肌肉内、皮下、皮内、血管内、静脉内、动脉内、髓内和鞘内)、腔内、腹膜内和局部(包括皮肤/表皮、透皮、粘膜、透粘膜、鼻内[例如通过鼻腔喷雾或滴剂]、经眼[例如通过滴眼]、经肺[例如通过口腔或鼻腔吸入]、口腔、舌下、直肠和阴道)。在某些实施方案中，口服施用NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)(例如，作为胶囊或片剂，任选地与肠溶衣一起)。在其他实施方案中，胃肠外(例如静脉内、皮下或皮内)施用NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)。在进一步的实施方案中，局部(例如皮肤/表皮、透皮、粘膜、透粘膜、口腔或皮下)施用NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)。
对于与本文所述病症相关的慢性瘙痒的治疗，在一些实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)以约0.5、1、5或10mg的剂量每天口服(例如，作为片剂)施用一次，持续约6周、2个月、10周、3个月、4个月、5个月、6个月、1年、1.5年、2年、3年或更长。本公开具体公开剂量和治疗时长的44种可能组合中的每一种。在某些实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)以约5mg的剂量每天口服(例如，作为片剂)施用一次，持续至少约6周、2个月、3个月或6个月。
NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)可以在对患者方便的任何时间施用。然而，NK-1拮抗剂可能引起困倦。为了避免或最小化白天期间的困倦或头晕，可以在患者上床前不久施用NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)。此外，在夜间使用NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)可有助于睡眠并减少夜间发痒和抓挠。因此，在某些实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)在就寝时间施用(例如，在就寝时间每天一次)。NK-1拮抗剂还可以在白天或清醒时间(例如早晨)期间的任何适当时间施用。
在另外的实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)在没有食物的情况下施用。在一些实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)在餐前或餐后至少约1或2小时施用。在某些实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)在晚餐后至少约2小时施用。NK-1拮抗剂也可以与食物基本同时服用(例如，在餐前或餐后约0.5、1或2小时内或与餐食一起)。
在其中需要更快速建立治疗水平的NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)的一些实施方案中，NK-1拮抗剂在其中施用负荷剂量的给药方案下施用，然后是(i)一种或多种另外的负荷剂量，然后一种或多种治疗有效维持剂量，或(ii)一种或多种不具有额外的负荷剂量的治疗有效维持剂量，如被治疗医师认为合适的。药物的负荷剂量通常比随后的维持剂量更大(例如，约1.5倍，2倍，3倍，4倍或5倍)，且设计用于更快建立治疗水平的药物。一种或多种治疗有效维持剂量可以是本文所述的任何治疗有效剂量。在某些实施方案中，负荷剂量是维持剂量的约三倍。在一些实施方案中，施用负荷剂量的NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)，然后在适当的时间后(例如，在约12或24小时后)施用维持剂量的NK-1拮抗剂，然后持续治疗持续时间——例如，负荷剂量的NK-1拮抗剂在第1天施用且在第2天施用维持剂量，然后持续治疗持续时间。在一些实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)以约1.5、3、15或30mg(例如，3x约0.5、1、5或10mg)的负荷剂量在第1天口服(例如，作为片剂)施用，然后每天一次口服(例如，作为片剂)约0.5、1、5或10mg的维持剂量（任选地在就寝时间），持续至少约2周、1个月(4周)、6周、2个月、10周、3个月、4个月、5个月、6个月、1年、1.5年、2年、3年或更长(例如至少约6周、2个月、3个月或6个月)。在某些实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)在第1天以约15mg(例如，3 x约5mg)的负荷剂量口服(例如，作为片剂)施用，然后是每天一次口服(例如，作为片剂)约5mg的维持剂量（任选地在就寝时间），持续至少约2周、1个月、6周、2个月、3个月、6个月、1年、1.5年、2年、3年或更长(例如至少约6周、2个月、3个月或6个月)。
在其他实施方案中，在第1天施用第一负荷剂量的NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)，在第2天施用第二负荷剂量，在第3天施用维持剂量，之后持续治疗持续时间。在某些实施方案中，第一负荷剂量是维持剂量的约3倍，且第二负荷剂量是维持剂量的约2倍。
在一些实施方案中，施用除NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)外的一种或多种其他止痒剂或治疗剂用于治疗与本文所述的医学病症相关的急性或慢性瘙痒，或/和所述医学病症本身。
NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)，任选地与一种或多种其他止痒剂或治疗剂组合，可用于治疗任何严重性程度(例如轻度、中度或重度)的瘙痒、与任何严重性程度(例如轻度、中度或重度)的医学病症相关的瘙痒或任何严重性程度(例如轻度、中度或重度)的医学病症本身。作为非限制性实例，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)，任选地与一种或多种其他止痒剂或治疗剂组合，可用于治疗与皮肤病学病症相关的任何严重性程度的瘙痒，与任何严重性程度的皮肤病学病症相关的瘙痒，或任何严重性程度的皮肤病学病症本身，例如治疗与皮炎(例如特应性皮炎)，银屑病(例如斑块状银屑病)或荨麻疹(例如特发性荨麻疹)相关的中度至重度瘙痒；治疗与中度至重度皮炎(例如特应性皮炎)，银屑病(例如斑块状银屑病)或荨麻疹(例如特发性荨麻疹)相关的瘙痒；或治疗中度至重度皮炎(例如特应性皮炎)，银屑病(例如斑块状银屑病)或荨麻疹(例如特发性荨麻疹)。应当注意，瘙痒的严重性程度不一定与医学病症(例如皮肤病学病症)的严重性程度相关。例如，患有轻度银屑病(例如斑块状银屑病)的患者可患有严重的瘙痒。
NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)可以用于治疗除瘙痒外的本文所述的医学病症的其他症状或并发症，或可以用于治疗所述医学病症本身。例如，可施用NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)以减缓所述医学病症的进展或降低所述医学病症的严重性，以改善组织或器官(例如，皮肤或肝脏)的健康或/和功能，以减少皮肤症状(例如皮肤病变、皮疹、潮红、结节、丘疹、斑块、水疱和风团)的数量、频率、面积、程度或/和严重性，或以改善伤口愈合(例如减少伤口表面积和减少开放性溃疡的数量和大小)，或其任何组合，其中额外的治疗益处可能是或可能不是由于发痒和抓挠的减少导致的(例如，它们可能是由于NK-1拮抗剂的抗炎、抗增殖或/和抗转移作用)。本文描述的用于使用NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)治疗与医学病症相关的急性或慢性瘙痒的所有实施方案，包括但不限于涉及NK-1拮抗剂的治疗有效量、给药频率和用NK-1拮抗剂治疗的时长的所有实施方案，也适用于使用NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)治疗医学病症的其他症状或并发症，或适用于治疗所述医学病症本身。
本公开提供NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)在制备用于治疗与本文所述的任何医学病症相关的急性或慢性瘙痒，或用于治疗本文所述的任何医学病症的药物中的用途，其任选地与本文所述的任何一种或多种其他止痒剂或治疗剂在制备用于治疗与本文所述的任何医学病症相关的急性或慢性瘙痒，或用于治疗本文所述的任何医学病症的药物中的用途组合。本公开进一步提供用于治疗与本文所述的任何医学病症相关的急性或慢性瘙痒，或用于治疗本文所述的任何医学病症的NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)，其任选地与用于治疗与本文所述的任何医学病症相关的急性或慢性瘙痒，或用于治疗本文所述的任何医学病症的本文所述的任何一种或多种其他止痒剂或治疗剂组合。
神经激肽-1拮抗剂
如上所述，本公开提供一种或多种NK-1拮抗剂在治疗与本文所述病症相关的急性或慢性瘙痒中的用途。在一些实施方案中，NK-1拮抗剂是或包含选择性NK-1拮抗剂。NK-1拮抗剂的实例包括但不限于阿瑞吡坦(L-754030或MK-869)、福沙匹坦(L-758298)、贝非匹坦、卡索匹坦(GW-679769)、达匹坦(RPR-100893)、依洛匹坦(CJ-11974)、拉奈匹坦(LY-303870)、马罗匹坦(CJ-11972)、奈妥匹坦、诺匹坦铵(SR-140333)、奥维匹坦(GW-823296)、罗拉匹坦、司洛匹坦、曲地匹坦(VLY-686或LY-686017)、维替匹坦(GW-597599)、沃氟匹坦(GR-205171)、羟基苯基丙酰氨基苯甲酸、麦芽寡糖(例如麦芽四糖和麦芽五糖)、spantides(例如spantide I和II)、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF 1149 CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021及其类似物、衍生物、前药、代谢物和盐。
在一些实施方案中，NK-1拮抗剂是或包括司洛匹坦，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物、前药或代谢物。在进一步的实施方案中，NK-1拮抗剂是或包括阿瑞吡坦或福沙匹坦(阿瑞吡坦的前药)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物、前药或代谢物。
在另外的实施方案中，NK-1拮抗剂是或包括贝非匹坦，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物、前药或代谢物。在进一步的实施方案中，NK-1拮抗剂是或包括卡索匹坦，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物、前药或代谢物。在更进一步的实施方案中，NK-1拮抗剂是或包括达匹坦，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物、前药或代谢物。在更进一步的实施方案中，NK-1拮抗剂是或包括依洛匹坦，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物、前药或代谢物。在其他实施方案中，NK-1拮抗剂是或包括拉奈匹坦，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物、前药或代谢物。在又其他实施方案中，NK-1拮抗剂是或包括马罗匹坦，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物、前药或代谢物。在又其他实施方案中，NK-1拮抗剂是或包括奈妥吡坦，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物、前药或代谢物。
在进一步的实施方案中，NK-1拮抗剂是或包括诺匹坦铵，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物、前药或代谢物。在更进一步的实施方案中，NK-1拮抗剂是或包括奥维匹坦，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物、前药或代谢物。在更进一步的实施方案中，NK-1拮抗剂是或包括罗拉匹坦，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物、前药或代谢物。在其他实施方案中，NK-1拮抗剂是或包括曲地匹坦，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物、前药或代谢物。在又其他实施方案中，NK-1拮抗剂是或包括维替匹坦，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物、前药或代谢物。在又其他实施方案中，NK-1拮抗剂是或包括沃氟匹坦，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物、前药或代谢物。
在另外的实施方案中，NK-1拮抗剂是或包括DNK-333，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物、前药或代谢物。在进一步的实施方案中，NK-1拮抗剂是或包括SCH-900978，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物、前药或代谢物。
在一些实施方案中，NK-1拮抗剂不是或不包括用于治疗与例如特应性皮炎(AD)、结节性痒疹(PN)、荨麻疹、CTCL、大疱性表皮松解症、烧伤或肝胆疾病相关的瘙痒的阿瑞吡坦或福沙匹坦。在进一步的实施方案中，NK-1拮抗剂不是，或不包括用于治疗与例如AD相关的瘙痒的EP 1,295,599 A1中公开的含哌嗪或哌啶的化合物。在更进一步的实施方案中，NK-1拮抗剂不是，或不包括用于治疗与例如AD、PN、荨麻疹、CTCL或肝胆疾病相关的瘙痒的WO2010/097381A1中公开的取代的丙烯酰胺化合物。在另外的实施方案中，NK-1拮抗剂不是，或不包括用于治疗与例如AD、PN、荨麻疹、CTCL或肝胆疾病相关的瘙痒的WO 2013/124286 A1中公开的取代的吡咯并[1,2-a]哌嗪或吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂化合物。在其他实施方案中，NK-1拮抗剂不是，或不包括用于治疗与例如烧伤相关的瘙痒的奥维匹坦。在又其他实施方案中，NK-1拮抗剂不是或不包括用于治疗与例如AD相关的瘙痒的曲地匹坦。
司洛匹坦的描述
司洛匹坦是神经激肽-1(也称为物质P受体)的有效和高选择性拮抗剂。通过结合且不激活NK-1，司洛匹坦可以抑制物质P的作用，其包括发痒从皮肤向CNS的传递、炎症的介导、癌细胞生长的刺激和癌细胞转移的促进。
司洛匹坦的结构如下所示。司洛匹坦的IUPAC名称是3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-(4-氟苯基)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢异吲哚-2-基]环戊-2-烯-1-酮。司洛匹坦的USAN名称是3-[(3aR,4R,5S,7aS)-5-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-4-(4-氟苯基)八氢-2H-异吲哚-2-基]环戊-2-烯-1-酮。本公开还包括司洛匹坦的所有立体异构体，包括基本上纯的形式的司洛匹坦的两种对映异构体和所有非对映异构体，以及两种对映异构体的混合物(包括外消旋混合物)和两种或更多种司洛匹坦的非对映异构体的混合物(任何比例的)。本公开还包括所有同位素富集形式的司洛匹坦，包括但不限于在相应原子的一个或多个或所有情形下在含量上富含2H(氘)、13C、15N、17O或18O或其任何组合的那些。此外，本公开包括司洛匹坦的任何和所有盐形式。各种合成司洛匹坦的方法在本领域中是已知的。参见，例如，Jiang等人., J. Med. Chem., 52:3039-3046(2009)；Kuethe等人的美国专利7,544,815；和Bunda等人的美国专利7,217,731。
司洛匹坦
无论是作为游离碱或盐，司洛匹坦可以以非溶剂化或未水合，或溶剂化或水合的形式存在。溶剂化形式的司洛匹坦可以用药学上可接受的溶剂如水或乙醇形成。在某些实施方案中，司洛匹坦，无论是作为游离碱或盐，基本上不水合使用。
本公开还包括司洛匹坦的多晶型物(结晶形式)。司洛匹坦的多晶型物的实例包括但不限于Kuethe等人的美国公开号2009/0270477中公开的游离碱司洛匹坦的无水结晶形式I和II。形式I的特征在于从X射线粉末衍射图获得的衍射峰，其对应于10.4、9.9、9.2、5.5、5.0、4.1、3.9、3.6和3.5埃的d-间距。形式II的特征在于从X射线粉末衍射图获得的衍射峰，其对应于7.7、5.3、4.9、4.8、4.6、4.2、3.9、3.8和2.8埃的d-间距。形式I在低于70℃下在热力学上更稳定且在所有测试的相对湿度条件下都是非吸湿性的。在某些实施方案中，司洛匹坦以多晶型形式I使用。
药物物质的盐形式
药物物质(例如，N-1拮抗剂，如司洛匹坦)可以以非盐形式(例如，游离碱或游离酸，或不具有碱性或酸性原子或官能团)或作为盐(如果它们可以形成盐)存在。可以形成盐的药物物质可以以非盐形式或以药学上可接受的盐的形式使用。如果药物具有例如碱性氮原子，药物可以与酸(例如，矿物酸[例如HCl、HBr、HI、硝酸、磷酸或硫酸]或有机酸[如羧酸或磺酸])形成加成盐。用于制备药学上可接受的盐的合适的酸包括但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、硼酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、环己烷磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸酸、α-氧代-戊二酸、乙二酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(±)-DL-乳酸、(+)-L-乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、高氯酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、丙酮酸、糖酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(±)-DL-酒石酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸。
如果药物具有酸性基团(例如，羧基)，则药物可与碱形成加成盐。药学上可接受的碱加成盐可以用例如金属(例如碱金属或碱土金属)或胺(例如有机胺)形成。可用作阳离子的金属的非限制性实例包括碱金属(例如锂、钠、钾和铯)、碱土金属(例如镁和钙)、铝和锌。金属阳离子可以通过例如无机碱例如氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐提供。可用于形成碱加成盐的有机胺的非限制性实例包括氯普鲁卡因、胆碱、环己胺、二苄胺、N,N'-二苄基乙二胺、二环己胺、二乙醇胺、乙二胺、N-乙基哌啶、组氨酸、异丙胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、吡嗪、三乙胺和三甲胺。药学上可接受的盐在Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties, Selection and Use, P. Stahl和C. Wermuth,编辑, Wiley-VCH(2011)中详细讨论。
药物组合物
为了治疗与本文所述病症相关的急性或慢性瘙痒，可以单独或以药物组合物的形式施用NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)。在一些实施方案中，药物组合物包含NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物、前药或代谢物，和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。该组合物可任选地含有如本文所述的其他治疗剂。对于药物组合物的含量的目的，术语“治疗剂”，“活性成分”，“活性剂”和“药物”包括前药。
药学上可接受的载体和赋形剂包括药学上可接受的材料、溶媒和物质。赋形剂的非限制性实例包括液体和固体填充剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、增溶剂、表面活性剂、分散剂、崩解剂、乳化剂、润湿剂、助悬剂、增稠剂、溶剂、等渗剂、缓冲剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、抗微生物剂、抗菌剂、抗真菌剂、吸收延迟剂、甜味剂、调味剂、着色剂、佐剂、包封材料和包衣材料。在药物制剂中使用这些赋形剂是本领域已知的。除非任何常规载体或赋形剂与活性成分不相容，否则本公开包括在含有NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)的制剂中使用常规载体和赋形剂。参见，例如Remington：The Science and Practice ofPharmacy, 第21版, Lippincott Williams & Wilkins(Philadelphia, Pennsylvania[2005])；Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第5版, Rowe等人.,编辑, ThePharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association(2005)；Handbook of Pharmaceutical Additives, 第3版, Ash and Ash, 编辑, GowerPublishing Co.(2007)；和Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson,Ed., CRC Press(Boca Raton, Florida[2004])。
合适的制剂可取决于各种因素，例如所选择的施用方式。包含NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)的药物组合物的潜在施用方式包括但不限于口服、胃肠外(包括肌肉内、皮下、皮内、血管内、静脉内、动脉内、髓内和鞘内)、腔内、腹膜内和局部(包括皮肤/表皮、透皮、粘膜、透粘膜、鼻内[例如通过鼻腔喷雾或滴剂]、经眼[例如通过滴眼]、经肺[例如通过口腔或鼻腔吸入]、口腔、舌下、直肠和阴道)。
例如，适于口服施用的NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)的制剂可以存在为例如大药丸；片剂、胶囊、丸剂、扁囊剂或锭剂；粉末或颗粒；半固体、舐剂或糊剂；水性液体或/和非水性液体中的溶液或悬浮液；或水包油液体乳液或油包水液体乳液。
片剂可含有NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)与例如填充剂或惰性稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙、乳糖、甘露醇或微晶纤维素)、粘合剂(例如淀粉、明胶、阿拉伯树胶、海藻酸或其盐、或微晶纤维素)、润滑剂(例如硬脂酸、硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)和崩解剂(例如交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或胶体二氧化硅)和任选的表面活性剂(例如，月桂基硫酸钠)的混合物。片剂可以是未包衣的或可以用例如保护活性成分免受胃的酸性环境影响的肠溶衣包衣，或用延迟活性成分在胃肠道中崩解和吸收从而在较长的时间段内提供持续作用的材料包衣。在某些实施方案中，片剂包含NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)、甘露醇、微晶纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠和月桂基硫酸钠，以及任选的乳糖一水合物，且片剂任选地是膜包衣的(例如，用Opadry®膜包衣)。
推入式胶囊或两片式硬明胶胶囊可含有NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)与例如填充剂或惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙、高岭土或乳糖)、粘合剂(例如淀粉)、助流剂或润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)和崩解剂(例如交聚维酮)和任选的稳定剂或/和防腐剂的混合物。对于软胶囊或单片明胶胶囊，可以将NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)溶解或悬浮在合适的液体(例如液体聚乙二醇或油介质，例如脂肪油、花生油、橄榄油或液体石蜡)中，且液体填充的胶囊可包含一种或多种其他液体赋形剂或/和半固体赋形剂，例如稳定剂或/和两亲性试剂(例如，甘油的脂肪酸酯、丙二醇或山梨醇)。
用于口服施用的组合物还可以配制成在水性液体或/和非水性液体中的溶液或悬浮液，或配制成水包油液体乳液或油包水液体乳液。NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)的可分散粉末或颗粒可以与水性液体、有机溶剂或/和油以及任何合适的赋形剂(例如，分散剂、润湿剂、助悬剂、乳化剂或/和防腐剂的任何组合)的任何合适组合混合以形成溶液、悬浮液或乳液。
在一些实施方案中，将NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)包含在用于口服施用的液体或半固体制剂的两亲性溶媒中，其提供改善的NK-1拮抗剂的溶解度，稳定性和生物利用度，如Dokou等人的美国公开号2010/0209496所述。两亲性溶媒含有NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)的溶液、悬浮液、乳液(例如，水包油乳液)或半固体混合物，所述NK-1拮抗剂与填充包封剂型(例如，含有增塑剂[例如甘油或/和山梨醇]的硬明胶胶囊或软明胶胶囊)的液体或/和半固体赋形剂混合。在一些实施方案中，两亲性溶媒包含选自甘油(丙三醇)、丙二醇和山梨醇的脂肪酸酯的两亲性试剂。在某些实施方案中，两亲性试剂选自C8-C12饱和脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯。在进一步的实施方案中，两亲性试剂选自CAPMUL® MCM、CAPMUL® MCM 8、CAPMUL® MCM 10、IMWITOR® 308、IMWITOR® 624、IMWITOR® 742、IMWITOR® 988、CAPRYOLTM PGMC、CAPRYOLTM 90、LAUROGLYCOLTM 90、CAPTEX® 200、CRILLTM 1、CRILLTM 4、PECEOL®和MAISINETM 35-1。在一些实施方案中，两亲性溶媒还包含丙二醇，丙二醇节约剂(sparing agent)(例如，乙醇或/和甘油)，或抗氧化剂(例如，丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、没食子酸丙酯或/和亚硫酸钠)或其任何组合或全部。在另外的实施方案中，两亲性溶媒以重量计含有约0.1-5%的NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)，约50-90%的两亲性试剂，约5-40%的丙二醇，约5%-20%的丙二醇节约剂，和约0.01-0.5%的抗氧化剂。
还可以配制NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)用于通过注射或输注胃肠外施用。用于注射或输注的制剂可以是例如油性或水性溶媒中的溶液、悬浮液或乳液的形式，且可以含有赋形剂，例如助悬剂、分散剂或/和稳定剂。例如，水性或非水性(例如，油性)无菌注射溶液可含有NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)以及赋形剂，例如抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与受试者的血液等渗的溶质。水性或非水性无菌悬浮液可含有NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)以及赋形剂例如助悬剂和增稠剂，以及任选的稳定剂和增加NK-1拮抗剂的溶解度以允许制备更浓缩的溶液或悬浮液的试剂。
对于局部施用，可以将NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)配制成例如口腔或舌下片剂或丸剂。口腔或舌下片剂或丸剂的优点包括避免首过代谢和规避胃肠道吸收。还可以设计口腔或舌下片剂或丸剂以提供NK-1拮抗剂的更快释放以更快速地将其摄入体循环。除治疗有效量的NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)外，口腔或舌下片剂或丸剂可含有合适的赋形剂，其包括但不限于填充剂和稀释剂(例如甘露醇和山梨醇)、粘合剂(例如碳酸钠)、润湿剂(例如碳酸钠)、崩解剂(例如交聚维酮和交联羧甲基纤维素钠)、润滑剂(例如二氧化硅[包括胶体二氧化硅]和硬脂酰富马酸钠)、稳定剂(例如碳酸氢钠)、调味剂(例如留兰香香料)、甜味剂(例如三氯蔗糖)和着色剂(例如黄色氧化铁)的任何组合。
对于局部施用，还可以配制NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)用于鼻内施用。鼻粘膜提供大的表面积、多孔内皮、高血管上皮下层和高吸收率，因此允许高生物利用度。此外，鼻内施用避免首过代谢且可以向中枢神经系统引入显著浓度的NK-1拮抗剂。鼻内制剂可包含NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)以及赋形剂，例如溶解度增强剂(例如丙二醇)、润湿剂(例如甘露醇或山梨醇)、缓冲剂和水、以及任选的防腐剂(例如苯扎氯铵)、粘膜粘附剂(例如羟乙基纤维素)或/和渗透增强剂。
局部施用NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)的另一种方式是肺，包括通过口腔吸入和鼻腔吸入。肺用作体循环的门。肺部药物递送的优点包括例如：1)避免首过肝脏代谢；2)快速药物作用；3)用于吸收的肺泡区域的大表面积，肺的高渗透性(薄的气血屏障)和气道的大量脉管系统；4)由于肺泡表面积大，与胃肠道相比，细胞外酶水平降低；和5)与其他口服途径相比，较小剂量可达到相同的治疗效果，且因此降低全身副作用。口腔吸入相对于鼻腔吸入的优点包括药物更深地渗透/沉积到肺部。口腔或鼻腔吸入可以通过例如计量吸入器、干粉吸入器或喷雾器来实现。
其他合适的局部制剂和剂型包括但不限于软膏、乳膏、凝胶、洗剂、糊剂等，如Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, Lippincott Williams &Wilkins(Philadelphia, Pennsylvania[2005])中描述。软膏是半固体制剂，通常基于凡士林或石油衍生物。乳膏是粘性液体或半固体乳液，是水包油或油包水。乳膏基质是可水洗的，并含有油相、乳化剂和水相。油相，也称为“内”相，通常包含凡士林和脂肪醇(例如十六烷基或硬脂基醇)。水相在体积上通常但不一定超过油相，且通常含有润湿剂。乳膏制剂中的乳化剂通常是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。凝胶是半固体悬浮型系统。单相凝胶含有基本上均匀分布在整个载体液体中的有机大分子(聚合物)，其通常是水性的，但也可含有醇(例如乙醇或异丙醇)和任选的油。洗剂是在没有摩擦的情况下施用到皮肤表面的制剂，且通常是液体或半液体制剂，其中固体颗粒(包括活性剂)存在于水或醇基质中。洗剂通常是细碎固体的悬浮液且通常含有用以产生更好的分散体的助悬剂以及用于定位和保持活性剂与皮肤接触的化合物。糊剂是半固体剂型，其中活性剂悬浮在合适的基质中。根据基质的性质，糊剂分为脂肪糊剂或由单相水凝胶制成的糊剂。
可以将各种赋形剂包含在局部制剂中。例如，可以使用溶剂(包括适量的醇)来溶解活性剂。其他任选的赋形剂包括但不限于胶凝剂、增稠剂、乳化剂、表面活性剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂、冷却剂(例如薄荷醇)、遮光剂、芳香剂和着色剂。对于通过皮肤或粘膜组织的渗透率低的活性剂，局部制剂可含有渗透增强剂以增加活性剂通过皮肤或粘膜组织的渗透。局部制剂还可含有缓解刺激的赋形剂，其减少由活性剂、渗透增强剂或制剂的任何其他组分引起的对皮肤或粘膜的任何刺激。
在一些实施方案中，从持续释放组合物递送NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)。如本文所用，术语“持续释放组合物”包括持续释放、延长释放、持久释放、缓释和控释组合物、系统和装置。持续释放组合物的使用可具有益处，例如在一段时间内递送至一个或多个靶位点的药物或其活性代谢物的量的改善的分布，包括在延长时间段内递送治疗有效量的药物或其活性代谢物。在某些实施方案中，持续释放组合物在至少约1天、2天、3天、1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月或更长的时间内递送NK-1拮抗剂。在一些实施方案中，持续释放组合物是药物包封系统，例如由例如可生物降解的聚合物或/和水凝胶制成的纳米颗粒、微粒或胶囊。在某些实施方案中，持续释放组合物包含水凝胶。可以组成水凝胶的聚合物的非限制性实例包括聚乙烯醇、丙烯酸盐聚合物(例如聚丙烯酸钠)以及具有大量亲水基团(例如羟基或/和羧酸酯基团)的其他均聚物和共聚物。在其他实施方案中，持续释放药物包封系统包括膜封闭的储库，其中储库包含药物且膜对药物是可渗透的。这种药物递送系统可以是例如透皮贴剂的形式。
在一些实施方案中，将持续释放组合物配制成聚合物纳米颗粒或微粒，其中聚合物颗粒可以例如通过注射或从植入物递送。在一些实施方案中，聚合物植入物或聚合物纳米颗粒或微粒由可生物降解的聚合物组成。在某些实施方案中，可生物降解的聚合物包含乳酸或/和乙醇酸[例如，基于L-乳酸的共聚物，例如聚(L-丙交酯-共-乙交酯)或聚(L-乳酸-共-D,L-2-羟基辛酸)]。可以选择聚合物植入物或聚合物纳米颗粒或微粒的可生物降解的聚合物，使得聚合物在预期治疗期结束的时间附近基本上完全降解，且使得聚合物的降解的副产物如聚合物，是生物相容的。
对于NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)的延迟或持续释放，组合物也可以配制成可以植入或注射到受试者中(例如肌肉内或皮下)的贮库。可以设计贮库制剂以在更长的时间段内递送NK-1拮抗剂，例如，在至少约1周、2周、3周、1个月、6周、2个月、3个月或更长的时间内。例如，NK-1拮抗剂可以用聚合物材料、疏水性材料(例如，作为油中的乳液)或/和离子交换树脂配制，或配制为微溶衍生物(例如，微溶的盐)。
此外，包含NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)的药物组合物可以配制成例如脂质体、胶束、微粒、微球或纳米颗粒，无论是否设计用于持续释放。
药物组合物可以以本领域已知的任何合适的方式制备，例如，通过常规的混合、溶解、悬浮、制粒、制糖衣、磨细、乳化、包封、包埋或压缩方法。
组合物可以单位剂型作为单剂量存在，其中所有活性和非活性成分在合适的系统中组合，且组分不需要混合以形成待施用的组合物。单位剂型可含有有效剂量或其合适部分的NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)。单位剂型的代表性实例包括用于口服施用的片剂、胶囊剂或丸剂。
或者，组合物可以作为试剂盒存在，其中活性成分、赋形剂和载体(例如溶剂)在两个或更多个单独的容器(例如安瓿、小瓶、管、瓶或注射器)中提供且需要组合以形成待施用的组合物。该试剂盒可包含制备和施用组合物(例如待静脉内注射的溶液)的说明书。
试剂盒可以在单位剂型中包含所有活性和非活性成分或在两个或更多个单独的容器中包含活性成分和非活性成分，且可以包含使用该药物组合物治疗瘙痒或瘙痒相关病症的说明书。
包含治疗剂例如NK-1拮抗剂的局部组合物
施加到皮肤或粘膜的局部制剂可用于治疗上皮肤或粘膜层的病症，以及用于将活性剂透皮或透粘膜施用到皮肤或粘膜下面的局部组织，且如果需要的话，施用到血液中用于全身分布。局部施用的优点可包括避免首过代谢，规避胃肠道吸收，递送具有相对短的生物半衰期的活性剂，更可控地释放活性剂，施用更均匀的血浆给药的活性剂，较少副作用和用户依从性改善。
一般而言且除对本文其他地方所述的局部制剂的公开外，适于局部施用的组合物包括但不限于液体或半液体制剂，例如喷雾、凝胶、搽剂、洗剂、水包油或油包水乳液、如乳膏、泡沫、软膏和糊剂以及溶液或悬浮液如滴剂(如滴眼剂、滴鼻剂和滴耳剂)。在一些实施方案中，局部组合物包含溶解、分散或悬浮在载体中的活性剂。载体可以是例如溶液、悬浮液、乳液、软膏或凝胶基质的形式，且可以含有例如凡士林、羊毛脂、蜡(例如蜂蜡)、矿物油、长链醇、聚乙二醇或聚丙二醇、稀释剂(例如水或/和醇[例如乙醇或丙二醇])、乳化剂、稳定剂或增稠剂或其任何组合。局部组合物可以包括例如透皮贴剂、微针贴剂或离子导入法装置，或局部制剂可以通过例如透皮贴剂、微针贴剂或离子导入法装置施用。透皮贴剂可含有例如由合适材料(例如硝酸纤维素或乙酸纤维素、丙烯或聚碳酸酯)、皮肤粘合剂和背衬材料制成的微孔膜。局部组合物可经由浓度梯度或主动机制(例如离子导入法)透皮或透粘膜递送活性剂。
为了增强小分子治疗剂或止痒剂(例如，NK-1拮抗剂)渗透到皮肤或粘膜中或/和穿过皮肤或粘膜，化学渗透/穿透增强剂(CPE)可与治疗剂混合用于局部施用。CPE的非限制性实例包括烃(例如烷烃和烯烃[例如角鲨烯])、萜烯(例如D-柠檬烯、香芹酮和茴香油)、醇和脂肪醇(例如乙醇、异丙醇、戊醇、月桂基醇、油醇、苯甲醇、丙二醇、二丙二醇、聚乙二醇和甘油)、脂肪酸(如戊酸、月桂酸、油酸和亚油酸)、酯、脂肪醇酯和脂肪酸酯(如乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、油酸甲酯、油酸乙酯、醋精和十五酸内酯)、含羟基酯、脂肪醇酯和脂肪酸酯(如月桂基乳酸酯、甘油基/甘油单月桂酸酯、甘油单油酸酯[单油精]、脱水山梨醇油酸酯和水杨酸辛酯)、胺(如二乙醇胺和三乙醇胺)、酰胺、脂肪胺酰胺和脂肪酸酰胺(如尿素、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基甲苯酰胺、N-月桂酰肌氨酸、1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮[Azone®]、Azone相关的化合物和吡咯烷酮化合物)、亚砜(如二甲基亚砜)、离子和非离子表面活性剂(如十六烷基三甲基溴化铵、月桂酸钠、Brij®、Tween®和胆酸钠)、磷脂(例如卵磷脂)、人参皂苷和本文其他地方描述的那些。美国公开2007/0269379提供广泛的CPE列表。
在某些实施方案中，CPE包括表面活性剂。在一些实施方案中，CPE包括两种或更多种表面活性剂，例如非离子表面活性剂(例如脱水山梨醇单月桂酸酯或N-月桂酰肌氨酸)和离子表面活性剂(例如阴离子表面活性剂，例如月桂酰肌氨酸钠)。在进一步的实施方案中，CPE包括表面活性剂(例如阴离子表面活性剂，例如月桂醇聚醚硫酸钠[月桂基醚硫酸钠])和芳族化合物(例如1-苯基哌嗪)。CPE的这种组合可以在低的皮肤或粘膜刺激可能性的情况下极大地增强一种或多种药物渗透到皮肤或粘膜中或/和穿过皮肤或粘膜。在另外的实施方案中，CPE包括有机亚砜和选自脂肪酸、脂肪酸酯和Azone相关化合物的化合物。
为了增强多肽(例如，肽或蛋白质)渗透到皮肤或粘膜中或/和穿过皮肤或粘膜，作为化学渗透增强剂的替代或补充，可以将透皮肽增强剂(TPE)与多肽混合用于局部施用。TPE包括细胞渗透肽(CPP)和透皮增强肽(TEP，也称为皮肤渗透肽[SPP])。CPP可以比TEP/SPP更极性或带电(例如，带正电)。用于透皮或透粘膜施用的CPP的非限制性实例包括多聚精氨酸均聚物(例如，包含6至15个精氨酸残基的那些)、富含精氨酸的CPP(例如，HIV-1转录反式激活因子[TAT]肽、IMT-P8肽和低分子量精蛋白[LMWP])、爪蟾抗菌肽(例如爪蟾抗菌肽2)、penetratin、Pep-1、用于眼递送的肽(POD，其也能够穿透非眼睛组织，例如皮肤)、transportan、WLR(名称)肽和YARA(名称)肽。用于透皮或透粘膜施用的TEP/SPP的实例包括但不限于真皮定位肽(DLP)、线性肽-12(LP-12)、皮肤渗透和细胞进入(SPACE)肽、T2肽、TD-1肽、TD-34肽和TDN(名称)肽。可以使用CPP或/和SPP，或TPE可以是直接或间接连接至SPP的CPP，例如与多聚精氨酸(例如，八聚精氨酸)连接的TD-1。即使复合物带电(没有净电荷或具有净电荷)，多肽/TPE复合物也可以通过浓度梯度被动地扩散通过皮肤或粘膜。如果复合物带电(例如，多肽带负电且TPE[例如，CPP]带正电)，则通过例如离子导入法可以促进复合物通过皮肤或粘膜的易位。TPE还可以增强多肽的水溶性和/或稳定性。多肽溶液可以用溶剂制备，所述溶剂也起到CPE的作用，例如在乙醇水溶液中的乙醇。
在一些实施方案中，将多肽与CPP(例如多聚精氨酸，例如九聚精氨酸)或TEP/SPP(例如SPACE肽)且不与CPE(除可用于制备多肽溶液的醇例如乙醇外)透皮或透粘膜施用。在其他实施方案中，将多肽与CPP(例如多聚精氨酸例如九聚精氨酸)或TEP/SPP(例如SPACE肽)，和与CPE(例如脂肪酸例如油酸)透皮或透粘膜施用。
通过使用TPE或/和CPE的替代或补充的紧密连接调节剂(TJM)，也可以增强多肽(或小分子)药物的透皮或透粘膜递送。TJM可逆地打开细胞之间的紧密连接，从而促进药物穿过上皮屏障的细胞间/细胞旁转运。TPE或CPE也可能破坏紧密连接。可以与药物混合用于透皮或透粘膜递送药物的TJM的实例包括但不限于壳聚糖，cloudin-4，AT1002肽和闭锁小带(zonula occludens)毒素(ZOT)。
出于说明的目的，下文描述代表性种类的局部组合物。
I．包含渗透增强剂的局部组合物
在一些实施方案中，局部组合物包含NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)和渗透增强剂。该组合物可任选含有其他治疗剂。在某些实施方案中，组合物含有游离碱形式的NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)。
渗透增强剂增加皮肤或粘膜对一种或多种治疗剂的渗透性。在某些实施方案中，渗透增强剂是N-月桂酰肌氨酸，辛基硫酸钠，月桂酸甲酯，肉豆蔻酸异丙酯，油酸，油酸甘油酯或月桂基磺基乙酸钠，或其任何组合。在某些实施方案中，组合物基于重量/体积(w/v)含有渗透增强剂，其量为约1-20%，1-15%，1-10%或1-5%。为了进一步增强治疗剂渗透皮肤或粘膜的能力，该组合物还可含有表面活性剂，azone样化合物，醇，脂肪酸或酯，或脂族硫醇。
该组合物可进一步含有一种或多种另外的赋形剂。合适的赋形剂包括但不限于增溶剂(例如，C2-C8醇)，保湿剂或润湿剂(例如甘油[丙三醇]，丙二醇，氨基酸及其衍生物，聚氨基酸及其衍生物，和吡咯烷酮羧酸及其盐和衍生物)，表面活性剂(例如，月桂醇聚醚硫酸钠和脱水山梨醇单月桂酸酯)，乳化剂(例如鲸蜡醇和硬脂醇)，增稠剂(例如甲基纤维素，乙基纤维素，羟甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇和丙烯酸聚合物)和制剂基质或载体(例如作为软膏基质的聚乙二醇)。作为非限制性实例，组合物的基质或载体可含有乙醇，丙二醇和聚乙二醇(例如PEG 300)，和任选的水性液体(例如等渗磷酸盐缓冲盐水)。
局部组合物可以具有任何合适的剂型，例如溶液(例如滴眼剂、滴鼻剂或滴耳剂)、悬浮液、乳液、乳膏、洗剂、凝胶、软膏、糊剂、果冻、泡沫、香波或喷雾。在一些实施方案中，将组合物施加到覆盖约10-800cm2、10-400cm2或10-200cm2的表面积的皮肤或粘膜。该组合物可将一种或多种治疗剂递送至皮肤或粘膜或下层组织。还可以配制该组合物用于将一种或多种治疗剂透皮施用至体循环，例如作为透皮贴剂或微针贴剂。
II.包含渗透增强剂和挥发性液体的局部组合物
在进一步的实施方案中，局部组合物包含NK-1拮抗剂(例如，司洛匹坦)，渗透增强剂和挥发性液体。该组合物可任选含有其他治疗剂。在某些实施方案中，组合物含有游离碱形式的NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)。
渗透增强剂增加皮肤或粘膜对一种或多种治疗剂的渗透性。在一些实施方案中，渗透增强剂选自氨基苯甲酸C8-C18烷基酯(例如，对氨基苯甲酸C8-C18烷基酯)，二甲基氨基苯甲酸C8-C18烷基酯(例如，对二甲基氨基苯甲酸C8-C18烷基酯)，肉桂酸C8-C18烷基酯，甲氧基肉桂酸C8-C18烷基酯(例如，对甲氧基肉桂酸C8-18烷基酯)和水杨酸C8-C18烷基酯。在某些实施方案中，渗透增强剂是水杨酸辛酯，对二甲基氨基苯甲酸辛酯或对甲氧基肉桂酸辛酯，或其任何组合或全部。
挥发性液体可以是任何挥发性的皮肤或粘膜耐受的溶剂。在某些实施方案中，挥发性液体是C2-C5醇或其水溶液，例如乙醇或异丙醇或其水溶液。气溶胶推进剂(例如二甲醚)可以被认为是挥发性液体。在一些实施方案中，挥发性液体用作组合物的载体或溶媒。
该组合物可任选含有增稠剂。增稠剂的非限制性实例包括纤维素增稠剂(例如乙基纤维素，羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素)，聚维酮，聚丙烯酸/聚丙烯酸酯(例如Carbopol®聚合物)，Sepigel®(聚丙烯酰胺/异链烷烃/月桂醇聚醚-7)，和Gantrez®系列的聚甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物(例如，PMV/MA共聚物的丁基酯Gantrez®A-425)。
在一些实施方案中，组合物基于重量含有约0.5-10%、0.5-5%或1-5%的NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)，约1-20%、1-15%或1-10%的渗透增强剂，和约40-98%、45-95%、50-90%或60-80%的挥发性液体。在进一步的实施方案中，组合物基于重量任选地包含约1-40%、1-30%、1-20%或5-20%的水或/和约0.1-15%、0.5-10%或1-5%的增稠剂。
出于说明的目的，在某些实施方案中，局部喷雾组合物含有约0.5-5% w/v的NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)，约2-10% w/v的水杨酸辛酯或对甲氧基肉桂酸辛酯，和作为载体的约95%乙醇水溶液。在进一步的实施方案中，局部凝胶组合物包含约0.5-5% w/v的NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)，约1-10% w/v的水杨酸辛酯或对甲氧基肉桂酸辛酯，约0.5-5% w/v的Carbopol®聚丙烯酸和作为载体的约70%乙醇水溶液，和任选约1-10% w/v的碱性溶液(例如，0.1N NaOH)。在另外的实施方案中，局部洗剂组合物含有约0.5-5% w/v的NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)，约1-10% w/v的水杨酸辛酯或对甲氧基肉桂酸辛酯，约1-5% w/v的乙基纤维素或羟丙基纤维素，和作为载体的约90%乙醇水溶液。
该组合物可进一步包含其他赋形剂，例如配合剂(例如石蜡油、硅油、植物油、或脂肪酯例如肉豆蔻酸异丙酯)、稀释剂、共溶剂(例如丙酮或二醇醚如二乙二醇单乙醚)、乳化剂、表面活性剂(如乙氧基化脂肪醇、甘油单硬脂酸酯或磷酸酯)、稳定剂、抗氧化剂或防腐剂(如羟基苯甲酸酯)或其任何组合。例如，可以使用共溶剂或/和表面活性剂将一种或多种治疗剂以所需浓度保持在溶液或悬浮液中。
局部组合物可以具有任何合适的剂型，例如乳膏、洗剂、凝胶、软膏、摩丝、喷雾或气溶胶，或通过经由皮肤或粘膜吸收施用药物的任何透皮装置(例如贴剂)。在一些实施方案中，将局部组合物施加到覆盖约10-800cm2、10-400cm2或10-200cm2的表面积的皮肤或粘膜。
III.包含渗透增强剂和另一种赋形剂的局部组合物
在另外的实施方案中，局部组合物包含NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)，渗透增强剂，以及亲脂性溶剂、制剂基质和增稠剂中的至少一种。在一些实施方案中，组合物含有亲脂性溶剂和制剂基质，或同一物质可以用作亲脂性溶剂和制剂基质二者。在进一步的实施方案中，该组合物含有亲脂性溶剂、制剂基质和增稠剂。该组合物可任选地包含其他治疗剂。在某些实施方案中，组合物含有游离碱形式的NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)。
渗透增强剂增加皮肤或粘膜对一种或多种治疗剂的渗透性。渗透增强剂的非限制性实例包括二甲基亚砜(DMSO)，癸基甲基亚砜，月桂氮酮，吡咯烷酮(例如2-吡咯烷酮和N-甲基-2-吡咯烷)，表面活性剂，醇(例如油醇)，聚乙二醇(例如PEG 400)，二乙二醇单乙醚，油酸和脂肪酸酯(例如，肉豆蔻酸异丙酯，月桂酸甲酯，单油酸甘油酯和单油酸丙二醇酯)。
亲脂性溶剂的非限制性实例包括亲脂性醇(例如，己二醇，辛基十二烷醇，油醇和硬脂醇)，聚乙二醇(例如，PEG 100，PEG 300，PEG 400和PEG 3350)，二乙二醇单乙醚，聚山梨醇酯(例如，Tween®20至80)，Labrasol®，脂肪酸酯(例如肉豆蔻酸异丙酯和己二酸二异丙酯)，癸二酸二乙酯，丙二醇单辛酸酯，丙二醇月桂酸酯，甘油单酯和甘油二酯(例如，Capmul® MCM)，中链甘油三酯，辛酸/癸酸甘油三酯，甘油单辛酸酯，甘油单油酸酯，甘油单亚油酸酯，甘油油酸酯/丙二醇，矿物油和植物油。
亲脂性溶剂也可以用作制剂基质或载体。例如，聚乙二醇(例如，从PEG 100到PEG3500，例如PEG 300，PEG 400和PEG 3350)可以用作亲脂性溶剂和制剂基质。
该组合物还可含有亲水性溶剂，例如C1-C5醇(例如乙醇，异丙醇，甘油，丙二醇和1,2-戊二醇)或/和水。
该组合物可含有增稠剂以增加组合物的粘度或/和物理稳定性。增稠剂的实例包括但不限于甘油，硬脂醇和聚合物(例如聚二甲基硅氧烷[二甲硅油]和Carbopol®聚合物)。
在一些实施方案中，组合物还含有抗氧化剂。抗氧化剂的非限制性实例包括丁基化羟基苯甲醚(BHA)，丁基化羟基甲苯(BHT)，生育酚(例如，维生素E及其酯)，类黄酮，谷胱甘肽，抗坏血酸及其酯，DMSO和螯合剂(例如EDTA和柠檬酸)。
在某些实施方案中，局部组合物基于w/w包含约0.5-1.0%或1-5%的NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)，约2-30%或5-20%的渗透增强剂，约20-80%或30-70%的也可用作制剂基质的亲脂性溶剂，约0.1-10%或1-7.5%的增稠剂，和约0.01-2%或0.05-1%的抗氧化剂。作为非限制性实例，局部组合物可含有NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)，作为亲脂性溶剂和制剂基质的PEG400或/和PEG 3350，作为渗透增强剂的二乙二醇单乙醚、油醇或/和肉豆蔻酸异丙基酯，作为增稠剂的硬脂醇，以及作为抗氧化剂的BHT。
局部组合物可以具有任何合适的剂型，例如乳膏，洗剂，凝胶，软膏，果冻，糊剂或通过经由皮肤或粘膜吸收施用药物的任何透皮装置(例如贴剂)。
IV．包含渗透增强剂和粘合剂的局部组合物
在其他实施方案中，局部组合物包含NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)，渗透增强剂和粘合剂。该组合物可任选含有其他治疗剂。在某些实施方案中，该组合物含有游离碱形式的NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)。
渗透增强剂增加皮肤或粘膜对一种或多种治疗剂的渗透性。渗透增强剂可以是例如具有C8-C20或C12-C18的脂肪酰基链长度和C1-C6或C2-C4醇组分(例如异丙醇)的脂肪酸酯。在某些实施方案中，渗透增强剂是肉豆蔻酸异丙酯或棕榈酸异丙酯。在一些实施方案中，渗透增强剂的量为组合物或透皮贴剂的皮肤接触层重量的约0.1-20%、0.5-15%、1-1.5%、2-12%或4-10%。
粘合剂保持局部组合物与皮肤或粘膜的接触。粘合剂的非限制性实例包括丙烯酸类/丙烯酸酯(例如聚丙烯酸酯，包括聚丙烯酸烷基酯和Duro-Tak®聚丙烯酸酯)、聚乙酸乙烯酯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚硅氧烷、聚氨酯、增塑聚醚嵌段酰胺共聚物、天然和合成橡胶、增塑苯乙烯-丁二烯橡胶嵌段共聚物(例如Duro-Tak®87-6173)及其混合物。
局部组合物可包含一种或多种另外的赋形剂。一种或多种另外的赋形剂可以是例如稀释剂、润肤剂、增塑剂或减少对皮肤或粘膜的刺激的试剂或其任何组合。
在某些实施方案中，在施加到皮肤或粘膜之前的局部组合物基本上不含水、四甘醇(三水缩四乙二醇)或/和亲水性有机溶剂(例如，C1-C5醇)。
该组合物可以通过体表或膜(例如完整的未破损的皮肤或完整的未破裂的粘膜组织)透皮(包括经皮和透粘膜)施用一种或多种治疗剂进入体循环。
在一些实施方案中，局部组合物为透皮贴剂的形式，用于施加到皮肤或粘膜。在某些实施方案中，贴剂具有层压或以其他方式附着于支撑层的皮肤或粘膜接触层(为简单起见，“皮肤接触层”)。在使用之前，皮肤接触层可以用可去除的释放衬里覆盖以保护皮肤接触表面并保持其清洁直到将其施加到皮肤或粘膜。
贴剂的支撑层用作皮肤接触层的支撑物且用作防止皮肤接触层中的一种或多种治疗剂损失到环境中的屏障。支撑层的材料与一种或多种治疗剂、渗透增强剂和粘合剂相容，且对贴剂的组分具有最小的渗透性。支撑层可以是不透明的以保护贴剂的组分免于经由暴露于紫外光的降解。支撑层还能够结合并支撑粘合剂层，但是足够柔韧以适应使用贴剂的受试者的运动。支撑层的材料可以是例如金属箔，金属化的聚箔，或包含聚合物的复合箔或膜(例如，聚酯[例如聚酯对苯二甲酸酯]或铝化聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚乙烯甲基丙烯酸甲酯嵌段共聚物、聚醚嵌段酰胺共聚物、聚氨酯、聚偏二氯乙烯、尼龙、硅酮弹性体、橡胶基聚异丁烯、苯乙烯或苯乙烯-丁二烯或苯乙烯-异戊二烯共聚物)。释放衬里可以由与支撑层相同的材料制成，或可以是涂有适当释放表面的膜。
与NK-1拮抗剂和其他抗瘙痒剂的联合疗法
一种或多种另外的止痒剂可任选地与NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)组合使用以治疗与本文所述病症相关的急性或慢性瘙痒。NK-1拮抗剂可以协同或增强一种或多种另外的止痒剂的活性。
止痒剂的实例包括但不限于：
阿片受体(例如μ-阿片受体)拮抗剂，包括但不限于阿维莫泮、axelopran，bevenopran、布托啡诺(μ拮抗剂和κ激动剂)、cyprodime、依他佐辛、左洛啡烷(酒石酸左洛啡烷(lorfan)或丙烯羟吗啡烷(naloxiphan))、甲基纳曲酮、naldemedine、纳美芬、纳布啡(μ拮抗剂和κ激动剂)、nalodeine、烯丙吗啡(氢溴酸烯丙吗啡(lethidrone)或纳洛芬(nalline))、纳洛昔醇（naloxegol）、纳洛酮、naloxol、纳曲酮(例如纳曲酮1%乳膏)、6β-纳曲醇、samidorphan、SK-1405、及其类似物、衍生物和盐；
阿片受体激动剂，包括但不限于选择性κ-阿片受体激动剂例如阿西马朵林、布马佐辛、difelikefalin(CR845)、强啡肽、依那朵林、酮佐辛、纳呋拉啡(TRK-820)、鼠尾草素A、2-甲氧基甲基鼠尾草素B、2-乙氧基甲基鼠尾草素B、2-氟乙氧基甲基鼠尾草素B、螺朵林、替氟朵、BRL-52537、FE 200665、GR-89696、HZ-2、ICI-199,441、ICI-204,448、LPK-26、SA-14867、U-50488、U-69,593、2-苯基苯并噻唑啉型化合物、及其类似物、衍生物和盐；
大麻素受体(例如CB1和CB2)的激动剂，包括但不限于CB2激动剂(例如花生四烯酸乙醇胺[N-花生四烯酰基乙醇胺]、2-花生四烯酰基甘油、virodhamine[O-花生四烯酰基乙醇胺]、棕榈酰基乙醇酰胺[PEA、N-棕榈酰基乙醇胺]、AM-1241、GW-405833、HU-308、JWH-015、JWH-133、L-759633、L-759656和S-777469)、及其类似物、衍生物和盐；
脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制剂，包括但不限于ARN2508、BMS-469908、CAY-10402、JNJ-245、JNJ-1661010、JNJ-28833155、JNJ-40413269、JNJ-42119779、JNJ-42165279、LY-2183240、MK-3168、MK-4409、MM-433593、OL-92、OL-135、PF-622、PF-750、PF-3845、PF-04457845、PF-04862853、RN-450、SA-47、SA-73、SSR-411298、ST-4068、TK-25、URB524、URB597(KDS-4103)、URB694、URB937、VER-156084、V-158866、及其类似物、衍生物和盐；
瞬时受体电位阳离子通道的拮抗剂，包括但不限于瞬时受体电位锚蛋白A1(TRPA1)拮抗剂{例如樟脑、焦磷酸异戊烯酯、A967079、GRC-17536、(4R)-1,2,3,4-四氢-4-[3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-2-硫代-5H-茚并[1,2-d]嘧啶-5-酮、WO 2012/085662 A1中公开的2-氨基-4-芳基噻唑化合物、和专门的促分解介质(SPM)(例如多不饱和脂肪酸[PUFA]的代谢物)}、瞬时受体电位香草素(TRPV)拮抗剂(例如TRPV1拮抗剂[例如辣椒平、碘代-仙人掌毒素、AMG-517、GRC-6211、NGD-8243、SB-705498和SPM {例如PUFA代谢物}]和TRPV3拮抗剂[例如SPM{例如PUFA代谢物}])、及其类似物、衍生物和盐；
在TRPV1长时间暴露于刺激物时引起TRPV1活性降低(脱敏)的TRPV1激动剂，包括但不限于辣椒素、樟脑、香芹酚、薄荷醇、水杨酸甲酯、仙人掌毒素、亭牙毒素(tinyatoxin)、及其类似物、衍生物和盐；
Mas相关的G蛋白偶联受体(MRGPR)拮抗剂，包括但不限于MRGPRX1拮抗剂(例如P.Kunapuli等人, Anal. Biochem., 351:50-61 [2006]中公开的2-二苯甲基-3-取代的氮杂二环辛烷)、MRGPRX2拮抗剂(例如Gln-Trp-Phe、Gln-Trp-Phe-NH2、Ac-Gln-Trp-Phe-NH2、Gln-D-Trp(甲酰)-Phe苄酯、Boc-Gln-D-Trp(甲酰)-Phe苄酯)及其类似物、衍生物和盐。
蛋白酶激活受体(PAR)的拮抗剂和激活蛋白酶的抑制剂，包括但不限于PAR1拮抗剂(例如，SCH-530,348)、PAR2拮抗剂{例如AY-117、ENMD-1068、ENMD-106836、GB-83、四环素(例如强力霉素、米诺环素和四环素)、FSLLRY-NH2(PAR-3888-PI)、Ac-FSLLRY-NH2和抗-PAR2抗体(例如SAM-11[SC-13504]、P2pal-21和P2pal-2135}、PAR4拮抗剂{例如乙醇、YD-3、他汀类(例如阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀)、pepducin P4 pal-10、pepducin P4 pal-15、反式肉桂酰-APGKF-NH2、反式肉桂酰-YPGKF-NH2和抗PAR4抗体(例如C-19和SC-1249)}、丝氨酸蛋白酶抑制剂{例如盐酸苯甲脒、4-碘代-1-苯并噻吩-2-甲脒盐酸盐(抑制胰蛋白酶和类胰蛋白酶))、激肽释放酶抑制剂(例如卡莫司他、萘莫司他、加贝酯、艾卡拉肽和C1-抑制剂)、胰蛋白酶抑制剂(例如甲苯磺酰赖氨酸氯甲基酮[TLCK]盐酸盐、α1-抗胰蛋白酶、抑肽酶、卵粘蛋白和大豆胰蛋白酶抑制剂)和类胰蛋白酶抑制剂(例如卡莫司他、萘莫司他、加贝酯、AMG-126737和APC-366)}、半胱氨酸蛋白酶抑制剂{例如E-64 (非特异性抑制剂)、JNJ-10329670、RWJ-445380、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、亮肽酶素、stefin A、stefin B、睾丸蛋白聚糖(testican)-1、氯喹、氟甲基酮、萘内过氧化物(抑制组织蛋白酶B、L和S)、CA-074(抑制组织蛋白酶B)、奥当卡替（odanacatib）(MK-0822，抑制组织蛋白酶K)、CLIK-148和CLIK-195(抑制组织蛋白酶L)、和CLIK-60和E-6438(抑制组织蛋白酶S)}及其类似物、衍生物、片段和盐；
内皮素受体的拮抗剂，包括但不限于选择性内皮素A受体(ETAR)拮抗剂{例如安贝生坦、阿曲生坦、西他生坦、zibotentan、BQ-123、4-氨基-N-(3,4-二甲基异噁唑-5-基)苯磺酰胺；(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-(氮杂环庚烷-1-羰基氨基)-4-甲基戊酰基]氨基]-3-(1-甲酰基吲哚-3-基)丙酰基]氨基]-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸；3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-甲酸；(2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-甲酸；(2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧代乙基]-2-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-3-甲酸；3-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-5-羟基-5-(4-甲氧基苯基)-4-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]呋喃-2-酮；2-(1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-3-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]丁-2-烯酸酯；5-(4-溴苯基)-6-[2-(5-溴嘧啶-2-基)氧基乙氧基]-N-(丙基氨磺酰基)嘧啶-4-胺；4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)嘧啶-4-基]苯磺酰胺；[(7R)-5-氯-3-[(1E,3E,5S)-3,5-二甲基庚-1,3-二烯基]-7-甲基-6,8-二氧代异苯并吡喃-7-基]乙酸酯；N-(4-氯-3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-2-[2-(6-甲基-2H-1,3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基)乙酰基]噻吩-3-磺酰胺；(2S)-2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)氧基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸；(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸；N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-[2-(2H-四唑-5-基)吡啶-4-基]嘧啶-4-基]-5-甲基吡啶-2-磺酰胺；N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-[2-(2H-四唑-5-基)吡啶-4-基]嘧啶-4-基]-5-丙烷-2-基吡啶-2-磺酰胺；6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-[2-(1,2,3-三氮杂-4-亚氨基环戊(azanidacyclopenta)-2,5-二烯-5-基)吡啶-4-基]嘧啶-4-基]-(5-甲基吡啶-2-基)磺酰基氨基化物；2-[(3R,6R,9S,12R,15S)-6-(1H-吲哚-3-基甲基)-9-(2-甲基丙基)-2,5,8,11,14-五氧代-12-丙-2-基-1,4,7,10,13-五氮杂双环[13.3.0]十八烷-3-基]乙酸；N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基嘧啶-4-基]-5-甲基吡啶磺酰胺；N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]吡啶-3-磺酰胺；和N-[5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基-6-(三氘代甲氧基)嘧啶-4-基]-5-甲基吡啶-2-磺酰胺}、选择性内皮素B受体(ETBR)拮抗剂(例如A-192621和BQ-788)、双重ETAR/ETBR拮抗剂(例如波生坦、马西坦和替唑生坦)及其类似物、衍生物和盐；
Toll样受体(TLR)的抑制剂，包括但不限于TLR7/非TLR9抑制剂(如ODN 2087、ODN20958和ODN 20959)、双重TLR7/TLR9抑制剂(如氯喹、羟氯喹、奎纳克林、AT791、DV056、E6446、IMO-3100、IMO-8400和ODN 2088)及其类似物、衍生物、片段和盐；
促分裂原活化蛋白(MAP)激酶的抑制剂，包括但不限于p38 MAP激酶抑制剂{例如BMS-582949、CPSI-2364、4-(4-氟苯基)-2-(4-羟基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑、反式-4-[4-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基-4-嘧啶基)-1H-咪唑-1-基-]环己醇、和4-(4-氟苯基)-2-(4-甲基亚磺酰基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑}及其类似物、衍生物和盐；
促分裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)的抑制剂，包括但不限于MEK1抑制剂{例如N-[3-[5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-叔丁基-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基]-2,6-二氟苯磺酰胺；N-[3-[5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-叔丁基-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基]-2,6-二氟苯磺酰胺、甲磺酸；6-(4-溴-2-氯苯胺基)-7-氟-N-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯并咪唑-5-甲酰胺；5-溴-N-(2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺；6-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-氟-N-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯并咪唑-5-甲酰胺；2-[4-[(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2-(乙氧基甲基)苯基]-N-(3,4-二甲基-1,2-噁唑-5-基)苯磺酰胺；2-[4-[(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2-(乙氧基甲基)苯基]-N-(4,5-二甲基-1,2-噁唑-3-基)苯磺酰胺；2-[4-[(2-丁基-4-氧代-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2-丙基苯基]-N-(4,5-二甲基-1,2-噁唑-3-基)苯磺酰胺；2-(2-氯-4-碘苯胺基)-N-(环丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲酰胺；N-[3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘苯胺基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代吡啶[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基]乙酰胺；3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-[(3-氧代噁嗪烷-2-基)甲基]苯甲酰胺；N-[3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基]-1-[(2S)-2,3-二羟基丙基]环丙烷-1-磺酰胺；[3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯基]-[3-羟基-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮杂环丁烷-1-基]甲酮；N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺；(2S,3S)-2-[(4R)-4-[4-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]苯基]-2,5-二氧代咪唑烷-1-基]-N-(2-氟-4-碘苯基)-3-苯基丁酰胺；3-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯胺基)-8-甲基吡啶[2,3-d]嘧啶-4,7-二酮；N-[(2S)-2,3-二羟基丙基]-3-(2-氟-4-碘苯胺基)吡啶-4-甲酰胺；和2-(2-氟-4-碘苯胺基)-N-(2-羟基乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺}及其类似物、衍生物和盐；
降钙素基因相关肽(CGRP)或其受体或其产生的抑制剂，包括但不限于CGRP受体拮抗剂(例如olcegepant、telcagepant、ubrogepant、eptinezumab[ALD-403]、AMG-334、LY-2951742和TEV-48125)及其类似物、衍生物、片段和盐；
胃泌素释放肽(GRP)或其受体(GRPR，也称为铃蟾肽受体2[BBR2])或其产生的抑制剂，包括但不限于GRPR拮抗剂(如RC-3095)、及其类似物、衍生物和盐；
神经生长因子(NGF)或其受体(例如原肌球蛋白激酶受体A[TrkA])或其产生的抑制剂，包括但不限于NGF抑制剂(例如伏雷努单抗(fulranumab)和他奈珠单抗(tanezumab))、NGF受体抑制剂(例如TrkA抑制剂例如AG879、CT327和K252a)及其类似物、衍生物、片段和盐；
神经降压素或其受体(例如神经降压素受体1[NTSR1]、NTSR2和分拣蛋白(sortilin)1)或其产生的抑制剂，包括但不限于选择性NTSR1拮抗剂(例如SR-48,692)、选择性NTSR2拮抗剂(例如左卡巴斯汀)、非选择性受体拮抗剂(例如SR-142,948)及其类似物、衍生物和盐；
生长抑素或其受体(例如，生长抑素受体[SSTR] 1至5)或其产生的抑制剂，包括但不限于选择性SSTR2拮抗剂(例如CYN 154806)、选择性SSTR5拮抗剂(例如BIM 23056)、非选择性SSTR拮抗剂(例如环生长抑素(cyclosomatostatin))及其类似物、衍生物、片段和盐；
血管活性肠肽(VIP)或其受体(例如VIPR1和VIPR2)或其产生的抑制剂，包括但不限于VIP受体拮抗剂{例如PG 97-269、VIPhyb、VIP(6-28)-NH2、[p-Cl-D-Phe6, Leu17]VIP-NH2、[Ac-His1, D-Phe2, Lys15, Arg16]VIP(3-7)GRF(8-27)-NH2、和[Ac-Tyr1、D-Phe2]GRF(1-29)-NH2}及其类似物、衍生物、片段和盐；
缓激肽或其受体(例如，B1和B2)或其产生的抑制剂，包括但不限于缓激肽抑制剂(例如芦荟、菠萝蛋白酶和多酚)、缓激肽受体B2拮抗剂(例如艾替班特和FR-173657)、激肽释放酶的抑制剂(例如艾卡拉肽、卡莫司他、萘莫司他、加贝酯和C1-抑制剂)及其类似物、衍生物和盐；
促肾上腺皮质激素释放激素(CRH，也称为促皮质激素释放激素)或其受体(例如CRHR1和CRHR2)或其产生的抑制剂，包括但不限于CRHR1拮抗剂(例如antalarmin、pexacerfont、CP-154,526 LWH-234、NBI-27914和R-121,919)、CRHR2拮抗剂(例如astressin-B)及其类似物、衍生物和盐；
抗组胺药，包括但不限于抑制组胺H1受体作用的抗组胺药(例如阿伐斯汀、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、贝他斯汀、比拉斯汀、溴苯海拉明、溴苯那敏、布西嗪、卡比沙明、西替利嗪、氯环嗪、氯苯海拉明、氯苯那敏、氯丙嗪、氯吡拉敏、西多塞平、氯马斯汀、苯甲嗪、赛庚啶、地氯雷他定、右溴苯那敏、右氯苯那敏、茶苯海明、二甲茚定、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、依巴斯汀、恩布拉敏、艾司米氮平[米氮平的(S)-(+)-对映异构体]、非索非那定、羟嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、美克洛嗪[氯苯甲嗪]、美吡拉敏、米氮平、咪唑斯汀、奥洛他定、奥芬那君、苯茚胺、非尼拉敏、苯托沙敏、异丙嗪、吡拉明、喹硫平、喹非那定、卢帕他定、特非那定、异丁嗪[阿利马嗪]、曲吡那敏和苯丙烯啶)、抑制组胺H3受体作用的抗组胺药(例如倍他司汀、布立马胺、ciproxifan、clobenpropit、可内新(conessine)、failproxifan、impentamine、iodophenpropit、irdabisant、pitolisant、噻普酰胺、A-349,821、ABT-239和VUF-568)、抑制组胺H4受体作用的抗组胺药(例如clobenpropit、噻普酰胺、A943931、A987306、JNJ-7777120、VUF-6002和ZPL-389)、及其类似物、衍生物和盐；
磷脂酶A2(例如，分泌的和细胞溶质的PLA2)的抑制剂，包括但不限于花生四烯酰基三氟甲基酮、溴烯醇内酯(bromoenol lactone)、氯喹、胞苷5-二磷酸胺(cytidine 5-diphosphoamines)、达拉普地、奎纳克林、维生素E、RO-061606、ZPL-521、脂皮质素(膜联蛋白)及其类似物、衍生物、片段和盐；
促炎前列腺素(例如，前列腺素E2)或其受体或其产生的抑制剂，包括但不限于非甾体抗炎药(NSAID)(例如非选择性COX-1/COX-2抑制剂例如阿司匹林和选择性COX-2抑制剂例如coxibs)、糖皮质激素、环戊烯酮前列腺素(如前列腺素J2[PGJ2]、Δ12-PGJ2和15-脱氧-Δ12,14-PGJ2)及其类似物、衍生物和盐；
白三烯或其受体或其产生的抑制剂，包括但不限于白三烯受体拮抗剂(例如西那司特、gemilukast、伊拉司特、孟鲁司特、普仑司特、托鲁司特、维鲁司特、扎鲁司特、CP-199330、HAMI-3379、ICI-198615和MK-571)、5-脂氧合酶抑制剂(例如黄芩素、咖啡酸、姜黄素、贯叶金丝桃素、甲氯灭酸、甲氯灭酸钠、zileuton和MK-886)、及其类似物、衍生物和盐；
肥大细胞稳定剂，包括但不限于色甘酸(cromoglicic acid)(色甘酸(cromolyn))、酮替芬、甲基黄嘌呤、奈多罗米、奥洛他定、奥马珠单抗(omalizumab)、哌罗来斯、槲皮素、β2-肾上腺素受体激动剂{包括短效β2-肾上腺素能激动剂(如比托醇、非诺特罗、异丙肾上腺素[异丙去甲肾上腺素]、左沙丁胺醇(levosalbutamol)[左旋沙丁胺醇(levalbuterol)]、奥西那林[间羟异丙肾上腺素]、吡布特罗、异丙喹喘宁、利托君、舒喘宁[沙丁胺醇]和特布他林)、长效β2-肾上腺素能激动剂(如阿福特罗、班布特罗、克伦特罗、福莫特罗和沙美特罗)、和超长效作用β2-肾上腺素能激动剂(例如卡莫特罗、茚达特罗、milveterol、奥达特罗和维兰特罗)}及其类似物、衍生物和盐；
Janus激酶(JAK)抑制剂，包括但不限于JAK1抑制剂(如GLPG0634和GSK2586184)、JAK2抑制剂(如来他替尼、pacritinib、CYT387和TG101348)、JAK3抑制剂(例如ASP-015K、R348和VX-509)、双重JAK1/JAK2抑制剂(例如巴瑞替尼和鲁索利替尼)、双重JAK1/JAK3抑制剂(例如托法替尼)、及其类似物、衍生物和盐；
免疫调节剂，包括但不限于酰亚胺(例如，沙利度胺、来那度胺、泊马度胺和阿普斯特(apremilast))、黄嘌呤衍生物(例如利索茶碱、己酮可可碱和丙戊茶碱)、及其类似物、衍生物和盐；
免疫抑制剂，包括但不限于糖皮质激素、抗代谢物(如羟基脲[羟基碳酰二胺]、抗叶酸剂[如甲氨蝶呤]和嘌呤类似物[如硫唑嘌呤、巯嘌呤和硫鸟嘌呤])、钙依赖磷酸酶抑制剂(如环孢素[环孢素A]、吡美莫司和他克莫司)、肌苷-5'-单膦酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂(例如霉酚酸及其衍生物[例如霉酚酸钠和霉酚酸酯])、雷帕霉素(mTOR)抑制剂的机械/哺乳动物靶标(例如雷帕霉素[西罗莫司]、deforolimus[地磷莫司]、依维莫司、替西罗莫司、umirolimus[biolimus A9]、唑他莫司和RTP-801)、鞘氨醇-1-磷酸受体(如S1PR1)的调节剂(如芬戈莫德)、丝氨酸C-棕榈酰基转移酶抑制剂(例如多球壳菌素)及其类似物、衍生物和盐；
皮质类固醇/糖皮质激素，包括但不限于氢化可的松类型(例如可的松及其衍生物[例如醋酸可的松]、氢化可的松及其衍生物[例如醋酸氢化可的松、氢化可的松-17-醋丙酯、氢化可的松-17-丁丙酯、氢化可的松-17-丁酸酯和氢化可的松-17-戊酸酯]、泼尼松龙、甲基泼尼松龙及其衍生物[例如醋丙甲基泼尼松龙]、泼尼松和替可的松及其衍生物[例如新戊酸替可的松])、倍他米松类型(例如倍他米松及其衍生物[例如二丙酸倍他米松、倍他米松磷酸钠和戊酸倍他米松]、地塞米松及其衍生物[例如地塞米松磷酸钠]、和氟可龙及其衍生物[例如己酸氟可龙和新戊酸氟可龙])、卤代类固醇(例如阿氟米松及其衍生物[例如二丙酸阿氟米松]、倍氯米松及其衍生物[例如二丙酸倍氯米松]、氯倍他索及其衍生物[例如氯倍他索-17-丙酸酯]、氯倍他松及其衍生物[例如氯倍他松-17-丁酸酯]、去羟米松及其衍生物[例如醋酸去羟米松]、二氟拉松及其衍生物[二醋酸二氟拉松]、二氟睾酮及其衍生物[例如戊酸二氟睾酮]、氟泼尼定及其衍生物[例如醋酸氟泼尼定]、氟替卡松及其衍生物[例如丙酸氟替卡松]、卤倍他索[乌倍他索]及其衍生物[例如丙酸卤倍他索]、卤米松及其衍生物[例如醋酸卤米松]、和莫米松及其衍生物[例如糠酸莫米松])、奈德类和相关物质(例如安西奈德、布地奈德、环索奈德、地奈德、醋酸氟轻松、氟轻松、氟氢缩松(flurandrenolide)[氟羟可舒松(flurandrenolone)或氟氢缩松(fludroxycortide)]、哈西奈德、曲安奈德和曲安西龙醇(triamcinolone alcohol))、碳酸酯(例如泼尼卡酯)、及其类似物、衍生物和盐；
促炎细胞因子或其受体的抑制剂，包括但不限于肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的抑制剂(例如抗体)(例如，阿达木单抗(adalimumab)、赛妥珠单抗(certolizumab pegol), 、戈利木单抗(golimumab), 、英利昔单抗(infliximab), , 、依那西普(etanercept)、安非他酮(bupropion)和ART-621)、促炎性干扰素(例如干扰素-α[IFN-α])或其受体的抑制剂(例如抗体)、促炎性白细胞介素或其受体(例如IL-1[例如IL-1α和IL-1β]或IL-1R[例如EBI-005{isunakinra}]、IL-2或IL-2R[例如巴利昔单抗(basiliximab )和达克珠单抗(daclizumab)]、IL-4或IL-4R[例如度丕卢单抗(dupilumab)]、IL-5[例如美泊利单抗(mepolizumab)]或IL-5R、IL-6[例如克拉扎珠单抗(clazakizumab)、艾西莫单抗(elsilimomab)、奥克珠单抗(olokizumab)、司妥昔单抗(siltuximab)和思鲁库单抗(sirukumab)]或IL-6R[例如沙里鲁单抗(sarilumab)和托珠单抗(tocilizumab)]、IL-8或IL-8R、IL-12[例如布瑞吉努单抗(briakinumab)和优特克单抗(ustekinumab)]或IL-12R、IL-13或IL-13R、IL-15或IL-15R、IL-17[例如伊克塞珠单抗(ixekizumab)和苏金单抗(secukinumab)]或IL-17R[例如布罗达单抗(brodalumab)]、IL-18或IL-18R、IL-20[例如抗体7E]或IL-20R、IL-22[例如菲扎吉努单抗(fezakinumab)]或IL-22R、IL-23[例如布瑞吉努单抗(briakinumab)、古塞库单抗(guselkumab)、利散珠单抗(risankizumab)、蒂尔他昔单抗(tildrakizuma) {SCH-900222}、优特克单抗(ustekinumab)和BI-655066]或IL-23R、IL-31或IL-31R[例如抗-IL-31受体A抗体例如奈莫利珠单抗(nemolizumab)]、IL-33或IL-33R、和IL-36或IL-36R)的抑制剂(例如抗体)、及其类似物、衍生物、片段和盐；
促炎细胞因子或其受体的产生的抑制剂，包括但不限于TNF-α的产生的抑制剂(例如粘液瘤病毒M013蛋白、耶尔森氏菌属(Yersinia) YopM蛋白、糖皮质激素、免疫调节酰亚胺、PDE4抑制剂、p38 MAP激酶抑制剂、TLR抑制剂如TLR7和TLR9、丝氨酸蛋白酶抑制剂[如加贝酯和萘莫司他]、和前列环素、卡巴环素及其类似物和衍生物[例如贝前列素、西卡前列素、西前列烯(ciprosten)、依他前列素(eptaloprost)、伊洛前列素和曲罗尼尔])、IFN-α(例如阿法西普和TLR例如TLR7和TLR9的抑制剂)、IL-1(例如IL-1α和IL-1β)(例如M013蛋白、YopM蛋白、萘莫司他、前列环素、糖皮质激素、TNF-α抑制剂、TLR例如TLR7和TLR9的抑制剂、以及PAR1拮抗剂)、IL-2(例如糖皮质激素、钙依赖磷酸酶抑制剂和PDE4抑制剂)、IL-4(例如糖皮质激素和丝氨酸蛋白酶抑制剂[例如加贝酯和萘莫司他])、IL-5(例如糖皮质激素)、IL-6(例如M013蛋白、萘莫司他、前列环素、曲尼司特、糖皮质激素、免疫调节酰亚胺、TNF-α抑制剂和TLR如TLR7和TLR9的抑制剂)、IL-8(例如阿法西普、糖皮质激素和PAR2拮抗剂[例如四环素]、IL-12(例如阿匹莫德、YopM蛋白、PDE4抑制剂和TLR例如TLR7和TLR9的抑制剂)、IL-15(例如YopM蛋白)、IL-17(例如蛋白激酶C[PKC]抑制剂例如sotrastaurin)、IL-18(例如M013蛋白和YopM蛋白)和IL-23(例如阿匹莫德、阿法西普和PDE4抑制剂)、及其类似物、衍生物、片段和盐；
其他种类的抗炎剂，包括但不限于促炎转录因子的抑制剂(例如NF-κB的抑制剂[例如萘莫司他、M013蛋白、penetratin、(-)-DHMEQ、IT-603、IT-901和PBS-1086]和STAT[信号转导子和转录激活子]蛋白的抑制剂[例如JAK1、JAK2和JAK3抑制剂])、前列腺素D2受体(DP1)的拮抗剂或/和TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(CRTH2)(例如TS-022)、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(例如PDE4抑制剂例如阿普斯特、西洛司特、异丁司特、吡拉米司特、罗氟司特、克利保洛(crisaborole)、地西泮、木樨草素、松叶菊酮碱（mesembrenone）、咯利普兰、AN2728和E6005)、IgE抑制剂(例如抗-IgE抗体例如奥马珠单抗)、髓过氧物酶抑制剂(例如氨苯砜)、专门的促分解介质(SPM)(例如多不饱和脂肪酸的代谢物例如脂氧素、消退素(resolvin)[包括衍生自5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-二十碳五烯酸{EPA}的消退素、衍生自4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-二十二碳六烯酸{DHA}的消退素、和衍生自7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-二十二碳六烯酸{n-3 DPA}的消退素]、保护素/神经保护素[包括DHA衍生的保护素/神经保护素和n-3 DPA衍生的保护素/神经保护素]、maresins[包括DHA衍生的maresins和n-3 DPA衍生的maresins]、n-3 DPA代谢物、n-6 DPA{4Z,7Z,10Z,13Z,16Z-二十二碳五烯酸}代谢物、氧代-DHA代谢物、氧代-DPA代谢物、二十二碳六烯酰乙醇酰胺代谢物、环戊烯酮前列腺素[例如Δ12-PGJ2和15-脱氧-Δ12,14-PGJ2]和环戊烯酮异前列烷[例如5,6-环氧异前列烷A2和5,6-环氧异前列烷E2])、改善疾病的抗风湿药(DMARD例如柳氮磺胺吡啶和美沙拉嗪[5-氨基水杨酸])、抗过敏剂(例如抗组胺药、白三烯或其受体或其产生的抑制剂、肥大细胞稳定剂、糖皮质激素、肾上腺素(epinephrine)[肾上腺素(adrenaline)]和曲尼司特)、紫外线辐射(例如紫外线A和B)、及其类似物、衍生物、片段和盐；
血清素受体的拮抗剂，包括但不限于5-HT2拮抗剂(例如氯氮平、赛庚啶、酮色林、苯唑替吩(pizotifen)[苯噻啶(pizotyline)]和喹硫平)、5-HT3拮抗剂(例如阿洛司琼、贝美司琼、西兰司琼、多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼、帕洛诺司琼、利卡司琼、托烷色林、托烷司琼、扎托司琼、米氮平、艾司米氮平和姜中存在的物质[例如高良姜萜内酯、姜辣素和姜烯酚])、及其类似物、衍生物和盐；
毒蕈碱乙酰胆碱受体(例如M1至M5)的拮抗剂，包括但不限于阿地溴铵、阿托品、苯扎托品、比哌立登、氯苯那敏、环戊通、达非那新、双环胺、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、黄酮哌酯、葡萄糖吡咯、天仙子胺、异丙托铵、奥芬那君、氧托溴铵、奥昔布宁、哌仑西平、普环啶、东莨菪碱(天仙子碱)、索利那新、托特罗定、噻托溴铵、三己芬迪、托吡卡胺、三环类抗抑郁药、及其类似物、衍生物和盐；
抗抑郁药，包括但不限于三环类抗抑郁药(例如阿米替林、氧阿米替林、阿莫沙平、度硫平(dosulepin)[二苯噻庚英(dothiepin)]、多塞平、西多塞平和美利曲辛)、四环类抗抑郁药(例如阿莫沙平、马普替林、马吲哚、米安色林、米氮平、艾司米氮平和司普替林)、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI例如西酞普兰、达泊西汀、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林)、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI例如比西发定、多塞平、西多塞平、度洛西汀、米那普仑、左米那普仑、西布曲明、文拉法辛、地文拉法辛和SEP-227162)、单胺氧化酶抑制剂(MAO)(例如选择性MAO-A抑制剂[例如二苯美伦、吗氯贝胺、吡吲哚{pirazidol}和脱洛沙酮]、选择性MAO-B抑制剂[例如雷沙吉兰和司来吉兰]、和非选择性MAO-A/MAO-B抑制剂[例如肼卡巴嗪、异卡波肼、烟肼酰胺、苯乙肼和反苯环丙胺])、及其类似物、衍生物和盐；
抗惊厥药，包括但不限于卡马西平、加巴喷丁、普瑞巴林、托吡酯、丙戊酸及其盐(例如丙戊酸钠)、及其类似物、衍生物和盐；
反刺激剂和冷却剂，包括但不限于辣椒素、樟脑、桉油精、icilin、异蒲勒醇、薄荷油(如日本薄荷[Mentha arvensis]油、薄荷油(peppermint oil)和留兰香油)、薄荷醇(如薄荷醇1-3%乳膏)、薄荷酮、薄荷酮甘油缩酮、乳酸薄荷酯、琥珀酸薄荷酯、水杨酸甲酯、苯酚(例如在炉甘石乳膏和洗剂中)、三甲基环己醇、WS-23、局部麻醉剂及其类似物、衍生物和盐；
局部麻醉剂，包括但不限于酰胺类(例如阿替卡因、布比卡因、辛可卡因[二丁卡因]、依替卡因、左布比卡因、利多卡因[例如利多卡因2.5-5%乳膏]、丙胺卡因[例如丙胺卡因2.5%乳膏]、EMLA[利多卡因2.5%/丙胺卡因2.5%乳膏]、甲哌卡因、罗哌卡因和曲美卡因)、酯类(如苯佐卡因、氯普鲁卡因、可卡因、环甲基卡因、二甲基卡因[拉罗卡因]、哌罗卡因、普鲁卡因[奴佛卡因]、丙美卡因、丙氧卡因、斯妥乏因和丁卡因[阿美索卡因])、醚类(例如聚多卡醇[例如聚多卡醇3%泡沫]和普拉卡因[普拉莫星][例如普拉莫星1%乳膏])、天然衍生的局部麻醉剂(例如可卡因、丁子香酚、薄荷醇、蛤蚌毒素、新蛤蚌毒素和河豚毒素)、及其类似物、衍生物和盐；
保湿剂和润肤剂，包括但不限于水性保湿剂、含有酸(例如乳酸)的低pH保湿剂、以及含有吸收和保留水的润湿剂(例如甘油、山梨醇、乳酸酯、尿素、透明质酸及其盐、和蜂蜜)的保湿剂、防止蒸发的闭塞物(例如油[例如矿物油和硅油(例如二甲硅油)]和石油凝胶[凡士林])、或/和提供部分水合和阻塞的润肤剂(例如油、蜡[如羊毛脂和石蜡]、脂类[如磷脂、神经酰胺、甘油三酯、硬脂酸乙二醇酯、硬脂酸甘油酯、脂肪酸和角鲨烯]和甾醇[如胆固醇和植物甾醇])、以及类似物、衍生物和其盐；和
其他种类的止痒剂，包括但不限于尿囊素(例如SD-101中3-6%尿囊素乳膏)、NST-141、S-腺苷甲硫氨酸、内皮素转化酶1(ECE-1)、肉毒杆菌毒素(例如A型和B型肉毒杆菌毒素，其抑制从突触前神经末梢释放乙酰胆碱)、维生素D(如维生素D2和维生素D3)及其类似物和衍生物(如钙三醇、卡泊三醇[钙泊三醇]和帕立骨化醇)、溶血磷脂酸(LPA)或其受体(例如LPAR1至6)或其产生的抑制剂(例如自分泌运动因子抑制剂例如GLPG1690、HA-130、ONO-8430506、PF-8380、S-32826和抗-自分泌运动因子DNA适体[例如RB011和RB014])、抗微生物药(包括抗生素、抗真菌药、抗病毒药和抗寄生虫药如克罗米通和利福平(rifampin)[甲哌利福霉素(rifampicin)])、胆汁酸吸收减少剂、回肠胆汁酸转运抑制剂或胆汁酸螯合剂(例如熊去氧胆酸[ursodiol]、消胆胺、考来替泊和盐酸考来维仑(colosevelam))、紫外线(例如紫外线A[UVA]和紫外线B[UVB])光疗、激光治疗、经皮电刺激神经、针灸(使用例如电针)、按摩、治疗瘙痒相关病症的潜在原因的治疗剂、及其类似物、衍生物、片段和盐。
非甾体抗炎药(NSAID)的实例包括但不限于：
醋酸衍生物，例如醋氯芬酸、溴芬酸、双氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、酮咯酸、萘丁酮、舒林酸、舒林酸硫化物、舒林酸砜和托美汀；
邻氨基苯甲酸衍生物(芬那酯)，例如氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸和托芬那酸；
烯醇酸衍生物(昔康类)，例如屈昔康、伊索昔康、氯诺昔康、美洛昔康、吡罗昔康和替诺昔康；
丙酮酸衍生物，例如非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、右布洛芬、酮洛芬、右酮洛芬、洛索洛芬、萘普生和奥沙普秦；
水杨酸类，例如二氟尼柳、水杨酸、乙酰水杨酸(阿司匹林)、三水杨酸胆碱镁和双水杨酸酯；
COX-2选择性抑制剂，例如阿扑昔布、塞来昔布、艾托考昔、非罗考昔、fluorocoxib(例如fluorocoxib A-C)、罗美昔布、吗伐考昔（mavacoxib）、帕瑞考昔、罗非考昔、替莫昔布(tilmacoxib) (JTE-522)、伐地考昔、4-O-甲基和厚朴酚、尼氟灭酸、DuP-697、CG100649、GW406381、NS-398、SC-58125、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-酮磺酰胺硫代-衍生物、和衍生自蒺藜(Tribulus terrestris)的COX-2抑制剂；
其他种类的NSAID，例如单萜类化合物(例如桉油精和酚类[例如香芹酚])、苯胺基吡啶羧酸(例如氯尼辛)、磺胺类(例如尼美舒利)以及脂氧合酶(例如5-LOX)和环加氧酶(例如COX-2)的双重抑制剂[例如诃子鞣酸(chebulagic acid)、利克飞龙(licofelone)、2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(N-甲基吲哚-3-基)噻吩、和基于二叔丁基苯酚的化合物(例如DTPBHZ、DTPINH、DTPNHZ和DTPSAL)]；和
其类似物、衍生物和盐。
如果需要(例如，为了缓解白天期间的瘙痒)，可以使用非镇静性止痒剂。例如，第二代和第三代H1抗组胺药被设计为非镇静或比第一代H1抗组胺药镇静更少，且主要影响外周的H1组胺受体。第二代和第三代H1抗组胺药的非限制性实例包括阿伐斯汀、阿司咪唑、氮卓斯汀、贝他斯汀、比拉斯汀、西替利嗪、西多塞平、左西替利嗪、依巴斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、地氯雷他定、咪唑斯汀、奥洛他定、喹非那定、卢帕他定、特非那定、及其盐。
也可以使用镇静性止痒剂，例如在夜间用于在夜间期间缓解瘙痒。例如，可以在夜间服用跨越血脑屏障的镇静性第一代H1抗组胺药以帮助睡眠并减少夜间发痒和抓挠。第一代H1抗组胺药的非限制性实例包括安他唑啉、阿扎他定、溴苯那敏、布西嗪、溴苯海拉明(bromazine)、卡比沙明、氯环嗪、氯吡拉敏、氯丙嗪、氯苯那敏、氯苯海拉明、氯马斯汀、苯甲嗪、赛庚啶、右溴苯那敏、右氯苯那敏、茶苯海明、二甲茚定、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、恩布拉敏、艾司米氮平、羟嗪、酮替芬、美克洛嗪(氯苯甲嗪(meclizine))、美吡拉敏、米氮平、奥芬那君、苯茚胺、非尼拉敏、苯托沙敏、异丙嗪、吡拉明、喹硫平、异丁嗪(阿利马嗪)、曲吡那敏、曲普利啶、及其盐。
如果瘙痒患者睡眠困难(其可能是由瘙痒引起的)，附加或替代镇静性抗组胺药，该人可以在夜间服用镇静剂以帮助睡眠并减少夜间发痒或/和抓挠。这种镇静剂可以是例如抗抑郁药(例如三环类抗抑郁药)或安定药。安定药可以是弱安定药(也称为抗焦虑药)或强安定药(也称为抗精神病药或精神抑制药)。
在一些实施方案中，中等或中度效力的皮质类固醇/糖皮质激素与NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)组合使用以治疗与本文所述病症相关的急性或慢性瘙痒。中等或中度效力的皮质类固醇/糖皮质激素的实例包括7组美国分类系统下的III、IV和V组皮质类固醇和4类欧洲分类系统下的II类皮质类固醇：
III组US(中上强度)，包括但不限于安西奈德0.05-0.1%(例如Cyclocort®乳膏/洗剂)、二丙酸倍他米松0.05%(例如Diprolene®软膏/乳膏和Diprosone®软膏/乳膏)、戊酸倍他米松0.1%(例如软膏和Luxiq®泡沫)、二醋酸二氟拉松0.05%(例如Florone®乳膏和Maxiflor®乳膏)、醋酸氟轻松0.05%(例如Lidex-E®乳膏)、丙酸氟替卡松0.005%(例如Cutivate®软膏)、卤米松0.05%(例如乳膏)、糠酸莫米松0.1%(例如Elocon®软膏)和曲安奈德0.5%(例如Aristocort®乳膏和Kenalog®乳膏)；
IV组US(中等强度)，包括但不限于去羟米松0.05%(例如Topicort®LP软膏/乳膏)、氟轻松0.025-0.2%(例如Synalar®软膏和Synemol®乳膏)、氟氢缩松0.05%(例如Cordran®软膏)、丁酸氢化可的松0.1%(例如Locoid®软膏/乳膏)、戊酸氢化可的松0.2%(例如Westcort®软膏)、糠酸莫米松0.1%(例如Elocon®乳膏/洗剂)、和曲安奈德0.1%(例如Aristocort® A软膏和Kenalog®软膏/乳膏/喷雾)；
V组US(中下强度)，包括但不限于二丙酸倍他米松0.05%(例如Diprosone®洗剂)、戊酸倍他米松0.1%(例如Valisone®乳膏/洗剂)、地奈德0.05%(例如DesOwen®软膏和Tridesilon®软膏)、氟轻松0.025/0.03%(例如Synalar®乳膏和Synemol®乳膏)、氟轻松0.01%(例如Synalar®乳膏)、氟氢缩松0.05%(例如Cordran®乳膏/洗剂/带(tape))、丙酸氟替卡松0.05%(例如Cutivate®乳膏/洗剂)、丁酸氢化可的松0.1%(例如Locoid®乳膏)、戊酸氢化可的松 0.2%(例如Westcort®乳膏)、泼尼卡酯0.1%(例如DermAtop®乳膏)、和曲安奈德0.1%(例如Kenalog®洗剂)；和
II类EU(中等)，包括但不限于丁酸氯倍他松0.05%(例如Eumovate®乳膏)、和曲安奈德0.1-0.5%(例如Aristocort®软膏/乳膏、Kenacomb®软膏/乳膏、Kenalog®乳膏/喷雾和Viaderm® KC 软膏/乳膏)。
在其他实施方案中，将有效或非常有效的皮质类固醇/糖皮质激素与NK-1拮抗剂(例如，司洛匹坦)组合使用以治疗与本文所述病症相关的急性或慢性瘙痒。有效或非常有效的皮质类固醇/糖皮质激素的实例包括7组美国分类系统下的I组和II组皮质类固醇以及4类欧洲分类系统下的III类和IV类皮质类固醇：
I组US和IV类EU(非常有效)，包括但不限于二丙酸倍他米松0.25%(例如Diprolene®软膏/乳膏、Diprosone® OV软膏/乳膏和Diprovate®乳膏)、丙酸氯倍他索0.05%(例如Clobex®洗剂/喷雾、Cormax®乳膏/溶液、Dermovate®软膏/乳膏、Exel®乳膏、Olux®泡沫和Temovate®软膏/乳膏/溶液)、去羟米松0.25%(例如Topicort®局部喷雾)、二乙酸双氟拉松0.05%(例如Psorcon®软膏)、醋酸氟轻松0.1%(例如Vanos®乳膏)、和丙酸卤倍他索0.05%(例如Halox®洗剂和Ultravate®软膏/乳膏/洗剂)；和
II组US和III类EU(有效)，包括但不限于安西奈德0.05-0.1%(例如Cyclocort®软膏)、去羟米松0.25%(例如Topicort®软膏/乳膏和Topisolon®软膏/乳膏)、去羟米松0.05%(例如Topicort®凝胶)、二乙酸双氟拉松0.05%(例如Florone®软膏、Maxiflor®软膏和Psorcon®乳膏)、醋酸氟轻松0.05%(例如Lidex®软膏/乳膏/凝胶)、哈西奈德0.05-0.1%(例如Halog®软膏/乳膏)、和卤米松0.05%(例如软膏)。
在某些实施方案中，使用中等或中度效力的局部皮质类固醇或有效或非常有效的局部皮质类固醇，每次使用少于例如约1-2周以减少诸如皮肤萎缩等副作用。例如，可以每天(例如，每天一次)施加局部皮质类固醇连续约3天，然后连续约3天或4天不施加，且可以在治疗方案的持续时间内重复该循环。局部皮质类固醇的治疗方案可以基于例如瘙痒相关病症的性质和严重性，受影响的身体区域和皮质类固醇的效力。如果病症是例如更严重或更泛发的，也可以全身施用(例如，口服或胃肠外)皮质类固醇以进行更快速或更全身的作用，尽管可能存在更大的副作用风险。
在一些实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)与抗组胺药、皮质类固醇(例如局部皮质类固醇)、免疫抑制剂、κ-阿片受体激动剂、μ-阿片受体拮抗剂、抗惊厥药、抗抑郁药或UV光疗或其任何组合联合使用，以治疗与本文所述的医学病症相关的急性或慢性瘙痒，或/和医学病症本身。
在一些实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)和一种或多种以下止痒剂或治疗剂用于治疗与皮炎或湿疹(例如特应性皮炎)相关的急性或慢性瘙痒或/和医学病症本身：
1)一般地，一种或多种可以局部(例如皮肤或透皮)或/和全身(例如口服或胃肠外)施用的抗炎剂；或
2)中等或中度效力的局部皮质类固醇或有效或非常有效的局部皮质类固醇，或用于更严重或更广泛的皮炎的全身(例如，口服或胃肠外)施用的皮质类固醇；或
3)局部免疫抑制剂(例如，钙依赖磷酸酶抑制剂，例如吡美莫司[例如，约1%吡美莫司]或他克莫司[例如，约0.1%他克莫司])，或用于更严重或更广泛的皮炎的全身(例如，口服或胃肠外)施用的免疫抑制剂(例如，霉酚酸或其衍生物[例如，霉酚酸酯]，抗代谢物如抗叶酸剂[例如甲氨蝶呤]或嘌呤类似物[例如，硫唑嘌呤]，钙依赖磷酸酶抑制剂如环孢素或干扰素-γ)；或
4)PLA2抑制剂(例如ZPL-521)，其可以局部(例如皮肤或透皮)或全身(例如口服)施用；或
5)NSAID(例如阿司匹林)，其可以局部(例如皮肤或透皮)或全身(例如口服)施用；或
6)可以局部(例如皮肤或透皮)或全身(例如，口服)施用的抗组胺药(例如，H4抗组胺药例如JNJ-7777120或ZPL-389，或/和夜间使用的镇静性第一代H1抗组胺药如苯海拉明)；或
7)可以局部(例如皮肤或透皮)或全身(例如口服或胃肠外)施用的促炎细胞因子或其受体或其产生的抑制剂(例如，IL-2或IL-2R的抑制剂[例如，巴利昔单抗或达克珠单抗]，IL-4或IL-4R的抑制剂[例如，度丕卢单抗]，IL-31或IL-31R的抑制剂[例如，奈莫利珠单抗]，或PDE4抑制剂如阿普斯特或克利保洛)；或
8)可以例如全身(例如口服或胃肠外)施用的抗过敏剂(例如，曲尼司特)；或
9)可以局部(如皮肤或透皮)或全身(如口服或胃肠外)施用的NGF或其受体的抑制剂(例如TrkA抑制剂，如CT327)；或
10)可以局部(如皮肤或透皮)或全身(如口服或胃肠外)施用的CGRP或其受体的抑制剂；或
11)PAR2拮抗剂(例如四环素)或丝氨酸蛋白酶抑制剂(例如卡莫司他或萘莫司他)；或
12)MRGPRX2拮抗剂；或
13)抗毒蕈碱剂；或
14)可以局部(如皮肤或透皮)或胃肠外(如，皮下)施用的肉毒杆菌毒素；或
15)可以局部(例如，皮肤或透皮)或全身(例如口服或胃肠外)施用的μ-阿片受体拮抗剂(例如，纳曲酮)；或
16)κ-阿片受体激动剂(例如纳呋拉啡，阿西马朵林或difelikefalin [CR845])；或
17)可以局部(例如，皮肤或透皮)或全身(例如口服)施用的大麻素受体激动剂(例如棕榈酰基乙醇酰胺[PEA]或S-777469)；或
18)FAAH抑制剂；或
19)可以局部(例如，皮肤或透皮)或全身(例如口服)施用的抗抑郁药(例如，SSRI例如氟伏沙明或帕罗西汀，或三环类抗抑郁药例如多塞平或西多塞平)；或
20)可以例如局部(例如，皮肤或透皮)施用的NST-141；或
21)保湿剂或润肤剂(例如含有闭塞物如油或润湿剂如尿素的保湿剂)；或
22)抗刺激剂(例如辣椒素)或/和冷却剂(例如局部麻醉剂或炉甘石)；或
23)局部麻醉剂(例如聚多卡醇)，其可以例如局部(例如皮肤或透皮)施用；或
24)维生素D或其类似物或衍生物；或
25)长链多不饱和脂肪酸(例如n-3[ω-3]脂肪酸，例如α-亚麻酸[ALA]，二十碳五烯酸(EPA)或二十二碳六烯酸[DHA])；或
26)用皮肤光敏剂(例如PUVA中的补骨脂素)进行的UVB(例如，窄带UVB，例如311-313nm)光疗或UVA(例如，UVA1)光疗；或
27)其任何组合。
在某些实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)与局部或全身皮质类固醇、局部或全身免疫抑制剂(例如钙依赖磷酸酶抑制剂)、促炎细胞因子或其受体或其产生的局部或全身抑制剂(例如，IL-4或IL-4R的抑制剂例如度丕卢单抗，IL-31或IL-31R的抑制剂例如奈莫利珠单抗，或PDE4抑制剂例如阿普斯特或克利保洛)、局部或全身抗组胺药(例如H4抗组胺药如JNJ-7777120或ZPL-389)、局部或全身性μ-阿片受体拮抗剂(例如纳曲酮)、局部大麻素受体激动剂(例如PEA)、抗抑郁药(例如SSRI，例如氟伏沙明或帕罗西汀或三环类抗抑郁药如多塞平)、保湿剂或润肤剂、或用皮肤光敏剂(例如补骨脂素)进行的UVB光疗或UVA光疗或其任何组合一起使用，以治疗与皮炎或湿疹(例如特应性皮炎)相关的急性或慢性瘙痒或/和医学病症本身。
在进一步的实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)和一种或多种以下止痒剂或治疗剂用于治疗与银屑病(例如斑块状银屑病)相关的急性或慢性瘙痒或/和医学病症本身：
1)一般地，一种或多种可以局部(例如，皮肤或透皮)或/和全身(例如口服或胃肠外)施用的抗炎剂；或
2)中度或中等效力的局部皮质类固醇或有效或非常有效的局部皮质类固醇；或
3)可以局部(例如，皮肤或透皮)或全身(例如，口服或胃肠外)施用的免疫抑制剂(例如，阿法西普，霉酚酸酯，抗代谢物如羟基脲，抗叶酸剂[例如甲氨蝶呤]或嘌呤类似物[例如硫唑嘌呤或硫鸟嘌呤]，钙依赖磷酸酶抑制剂如环孢素，mTOR抑制剂如雷帕霉素，或皮质类固醇)；或
4)可以例如全身(例如，口服或胃肠外)施用的促炎细胞因子或其受体的抑制剂(例如，TNF-α的抑制剂[例如阿达木单抗，赛妥珠单抗，英利昔单抗或依那西普]或促炎白细胞介素或其受体的抑制剂，所述促炎白细胞介素或其受体例如IL-12[例如优特克单抗]或IL-12R、IL-17[例如，伊克塞珠单抗或苏金单抗]或IL-17R[例如，布罗达单抗]、IL-20[例如抗体7E]或IL-20R，IL-22[例如，菲扎吉努单抗]或IL-22R、或IL-23[例如，古塞库单抗，利散珠单抗，蒂尔他昔单抗或优特克单抗]或IL-23R)；或
5)可以局部(例如，皮肤或透皮)或全身(例如，口服或胃肠外)施用的促炎细胞因子或其受体的产生的抑制剂(例如，TNF-α产生的抑制剂[例如PDE4抑制剂如阿普斯特或克利保洛，p38 MAP激酶抑制剂如BMS-582949，或TLR抑制剂{例如TLR7/TLR9抑制剂例如IMO-3100}]，IL-2[例如PDE4抑制剂例如阿普斯特或克利保洛]，IL-6[例如TLR例如TLR7或TLR9的抑制剂]，IL-8[例如阿法西普]，IL-12[例如阿匹莫德]，IL-17[例如PKC抑制剂例如sotrastaurin]，或IL-23[例如阿匹莫德或阿法西普])；或
6)可以例如全身(例如口服或胃肠外)施用的促炎转录因子的抑制剂(例如，NF-κB抑制剂或STAT蛋白抑制剂[例如，JAK抑制剂如托法替尼])；或
7)可以局部(例如，皮肤或透皮)或全身(例如口服或胃肠外)施用的NGF或其受体的抑制剂(例如，TrkA抑制剂，例如CT327)；或
8)可以局部(如皮肤或透皮)或全身(如口服或胃肠外)施用的CGRP或其受体的抑制剂；或
9)可以局部(例如皮肤或透皮)或全身(例如口服或胃肠外)施用的CRH或其受体的抑制剂；或
10)可以局部(例如，皮肤或透皮)或全身(例如口服或胃肠外)施用的VIP或其受体的抑制剂；或
11)可以局部(如皮肤或透皮)或全身(如口服或胃肠外)施用的生长抑素或其受体的抑制剂；或
12)可以局部(如皮肤或透皮)或全身(如口服)施用的抗组胺药(例如H4抗组胺药，如JNJ-7777120或ZPL-389)；或
13)可以例如全身(例如口服或胃肠外)施用的促分裂原活化蛋白激酶的抑制剂(例如，p38 MAP激酶抑制剂，如BMS-582949)；或
14)可以局部(例如，皮肤或透皮)或全身(例如口服或胃肠外)施用的包括皮肤细胞和免疫细胞在内的细胞生长或/和增殖的抑制剂(例如，类视黄醇[例如，阿曲汀]，NF-κB抑制剂，STAT蛋白抑制剂[例如，JAK抑制剂例如托法替尼]，MAP激酶抑制剂[例如，p38 MAP激酶抑制剂]，NGF或其受体的抑制剂[例如，TrkA抑制剂如CT327]，或诱导增殖的细胞因子或其受体或其产生的抑制剂[例如TNF-α，IFN-α，IL-1，IL-2，IL-7，IL-15，IL-17，IL-20，IL-21，IL-22或IL-23)；或
15)可以局部(例如皮肤或透皮)或全身(例如口服或胃肠外)施用的类视黄醇(例如他扎罗汀或阿曲汀)；或
16)可以局部(例如，皮肤或透皮)或全身(例如，口服或胃肠外)施用的抗氧化剂(例如，多酚，类视黄醇或核因子(红细胞衍生的2)样2[NFE2L2或Nrf2]的激活剂[例如，富马酸酯如富马酸二甲酯])；或
17)可以例如局部(例如，皮肤或透皮)施用的蒽酮衍生物(例如蒽三酚[地蒽酚])；或
18)可以例如局部(例如皮肤或透皮)施用的维生素D(例如维生素D2或维生素D3)或其类似物或衍生物(例如，骨化三醇，卡泊三醇或帕立骨化醇)；或
19)可以例如局部(例如皮肤或透皮)施用的抗刺激剂(例如辣椒素)或/和冷却剂(例如局部麻醉剂)；或
20)保湿剂或润肤剂(例如，含有闭塞物例如矿物油或石油凝胶或润湿剂例如尿素的保湿剂)；或
21)煤焦油；或
22)用皮肤光敏剂(例如，PUVA中的补骨脂素)进行的UVB(例如，窄带UVB，例如311-313nm)光疗或UVA光疗；或
23)激光(例如准分子激光)治疗；或
24)其任何组合。
在一些实施方案中，将NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)与一种或多种局部试剂组合使用以治疗相对温和的银屑病或/和与其相关的瘙痒，与紫外光疗组合使用以治疗中度银屑病或/和与其相关的瘙痒，与一种或多种全身性试剂组合使用以治疗严重的银屑病或/和与其相关的瘙痒，虽然局部试剂和UV光疗也可用于治疗更严重的银屑病或/和与其相关的瘙痒，且全身性试剂也可用于治疗较不严重的银屑病或/和与其相关的瘙痒。在某些实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)与局部皮质类固醇(例如，去羟米松或醋酸氟轻松)、局部蒽酮衍生物(例如蒽三酚)、局部维生素D(例如维生素D2或维生素D3)或其类似物或衍生物(例如骨化三醇、卡泊三醇或帕立骨化醇)、局部或全身类视黄醇(例如他扎罗汀或阿曲汀)、保湿剂或润肤剂、用皮肤光敏剂(例如补骨脂素)进行的UVB光疗或UVA光疗、局部或全身免疫抑制剂(例如阿法西普、羟基脲、甲氨蝶呤或环孢素)、促炎细胞因子或其受体的全身性抑制剂(例如TNF-α、促炎白细胞介素或其受体的抑制剂，例如阿达木单抗、英利昔单抗、依那西普、伊克塞珠单抗、苏金单抗、布罗达单抗、蒂尔他昔单抗或优特克单抗)、或促炎细胞因子或其受体产生的局部或全身抑制剂(例如阿匹莫德、PDE4抑制剂如阿普斯特或克利保洛、JAK抑制剂如托法替尼、或PKC抑制剂如sotrastaurin)、或其任何组合联合使用，以治疗与银屑病(例如斑块状银屑病)相关的急性或慢性瘙痒或/和医学病症本身
在另外的实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)和一种或多种以下止痒剂或治疗剂用于治疗与痒疹(例如结节性痒疹)相关的急性或慢性瘙痒或/和医学病症本身：
1)中等或中度效力至高或极高效力的局部皮质类固醇(例如，倍他米松或其衍生物)，或全身(例如，口服或胃肠外)施用的皮质类固醇(例如泼尼松或其衍生物)；或
2)局部免疫抑制剂(例如，钙依赖磷酸酶抑制剂，例如吡美莫司或他克莫司)，或全身(例如口服或胃肠外)施用的免疫抑制剂(例如抗代谢物例如抗叶酸剂[例如甲氨蝶呤]或嘌呤类似物[例如硫唑嘌呤]，或钙依赖磷酸酶抑制剂例如环孢素)；或
3)可以例如全身(例如口服或胃肠外)施用的免疫调节剂(例如，酰亚胺如沙利度胺)；或
4)促炎细胞因子或其受体或其产生的抑制剂(例如，靶向IL-31或IL-31R的抗体，例如奈莫利珠单抗)；或
5)可以例如全身(例如口服或胃肠外)施用的抗过敏剂(例如，曲尼司特)；或
6)可以局部(如皮肤或透皮)或全身(如口服或胃肠外)施用的抗组胺药(例如氯雷他定或西替利嗪)；或
7)可以局部(如皮肤或透皮)或全身(如口服或胃肠外)施用的CGRP或其受体的抑制剂；或
8)可以局部(如皮肤或透皮)或全身(如口服或胃肠外)施用的NGF或其受体的抑制剂(例如TrkA抑制剂，如CT327)；或
9)可以局部(例如，皮肤或透皮)或全身(例如口服或胃肠外)施用的μ-阿片受体拮抗剂(例如，纳曲酮)；或
10)可以例如全身(例如口服或胃肠外)施用的κ-阿片受体激动剂(例如，纳呋拉啡，阿西马朵林，difelikefalin[CR845]或纳布啡)；或
11)可以局部(如皮肤或透皮)或全身(如口服)施用的大麻素受体激动剂(例如棕榈酰乙醇酰胺或S-777469)；或
12)可以例如全身(例如口服或胃肠外)施用的抗惊厥药(例如，加巴喷丁或普瑞巴林)；或
13)可以局部(如皮肤或透皮)或全身(如口服或胃肠外)施用的抗抑郁药(例如三环类抗抑郁药如阿米替林、多塞平或西多塞平，或SSRI如氟伏沙明或帕罗西汀)；或
14)可以例如局部(例如皮肤或透皮)施用的局部麻醉剂(例如聚多卡醇)；或
15)保湿剂或润肤剂；或
16)可以例如局部(例如，皮肤或透皮)施用的抗刺激剂(例如，辣椒素)或/和冷却剂(例如，局部麻醉剂)、或既是抗刺激剂又是冷却剂的物质(例如樟脑或薄荷醇)；或
17)可以例如局部(例如皮肤或透皮)施用的维生素D(例如维生素D3)或其类似物或衍生物；或
18)用皮肤光敏剂(例如PUVA中的补骨脂素)进行的UVB(例如窄带UVB例如311-313nm)光疗或UVA光疗；或
19)其任何组合。
在一些实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)与局部或全身皮质类固醇(例如倍他米松、泼尼松或其衍生物)、免疫调节剂(例如沙利度胺)、局部或全身免疫抑制剂(例如钙依赖磷酸酶抑制剂如吡美莫司、他克莫司或环孢素或抗代谢药如甲氨蝶呤或硫唑嘌呤)、抗组胺药(如氯雷他定或西替利嗪)、局部或全身μ-阿片受体拮抗剂(如纳曲酮)、抗惊厥药(例如加巴喷丁或普瑞巴林)、抗抑郁药(例如三环类抗抑郁药如阿米替林或多塞平、或SSRI例如氟伏沙明或帕罗西汀)、局部抗刺激剂(例如辣椒素)或/和冷却剂(例如局部麻醉剂)或用皮肤光敏剂(例如补骨脂素)进行的UVB光疗或UVA光疗或其任何组合联合使用，以治疗与痒疹(例如结节性痒疹)相关的急性或慢性瘙痒或/和医学病症本身。在某些实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)与抗组胺药(例如氯雷他定或西替利嗪)组合使用以治疗与痒疹(例如结节性痒疹)相关的急性或慢性瘙痒或/和医学病症本身。
在其他实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)和一种或多种以下止痒剂或治疗剂用于治疗与荨麻疹(例如慢性特发性荨麻疹)相关的急性或慢性瘙痒或/和医学病症本身：
1)一般地，可以局部(例如皮肤或透皮)或/和全身(例如口服或胃肠外)施用的一种或多种抗炎剂；或
2)可以局部(如皮肤或透皮)或全身(如口服或胃肠外)施用的抗组胺药(例如，第二代H1抗组胺药如西替利嗪、西多塞平、氯雷他定或地氯雷他定，或/和第一代H1抗组胺药如苯海拉明、多塞平或羟嗪，以及任选的H2抗组胺药如西咪替丁[例如，西多塞平或/和羟嗪，或羟嗪和西咪替丁])；或
3)白三烯或其受体或其产生的抑制剂(例如白三烯受体拮抗剂如孟鲁司特或扎鲁司特)；或
4)肥大细胞稳定剂(例如酮替芬)；或
5)可以局部(如皮肤或透皮)或全身(如口服或胃肠外)施用的糖皮质激素；或
6)促炎细胞因子或其受体或其产生的抑制剂(例如，TLR9抑制剂，如羟氯喹)；或
7)髓过氧化物酶抑制剂(例如氨苯砜)；或
8)IgE抑制剂(例如，抗IgE抗体，例如奥马珠单抗)；或
9)DMARD(例如柳氮磺胺吡啶)；或
10)抗过敏剂；或
11)免疫抑制剂(例如，霉酚酸酯，钙依赖磷酸酶抑制剂如环孢素或他克莫司，或mTOR抑制剂如雷帕霉素)；或
12)PAR2拮抗剂(例如四环素)或丝氨酸蛋白酶抑制剂(例如卡莫司他或萘莫司他)；或
13)MRGPRX2拮抗剂；或
14)保湿剂或润肤剂；或
15)抗刺激剂(例如辣椒素)或/和冷却剂(例如局部麻醉剂或炉甘石)；或
16)用皮肤光敏剂(例如PUVA中的补骨脂素)进行的UVB(例如窄带UVB例如311-313nm)光疗或UVA光疗；或
17)其任何组合。
在一些实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)与局部或全身性抗组胺药(例如，第二代H1抗组胺药例如西替利嗪、西多塞平、氯雷他定或地氯雷他定，或/和第一代H1抗组胺药如苯海拉明、多塞平或羟嗪，和任选的H2抗组胺药如西咪替丁[例如西多塞平或/和羟嗪，或羟嗪和西咪替丁])、白三烯或其受体或其产生的抑制剂(例如，白三烯受体拮抗剂如孟鲁司特或扎鲁司特)、局部或全身糖皮质激素、IgE抑制剂(例如抗IgE抗体如奥马珠单抗)、DMARD(例如柳氮磺胺吡啶)、免疫抑制剂(例如霉酚酸酯，钙依赖磷酸酶抑制剂如环孢素或他克莫司，或mTOR抑制剂如雷帕霉素)、或另一种类的抗炎剂(如氨苯砜或/和羟氯喹)或其任何组合联合使用，以治疗与荨麻疹(例如，慢性特发性荨麻疹)相关的急性或慢性瘙痒或/和医学病症本身。在某些实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)与一种或多种抗组胺药(包括例如H1抗组胺药)组合使用以治疗与荨麻疹(例如，慢性特发性荨麻疹)相关的急性或慢性瘙痒或/和医学病症本身。
在一些实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)和一种或多种以下止痒剂或治疗剂用于治疗与皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL) (例如蕈样真菌病)相关的急性或慢性瘙痒或/和医学病症本身：
1)可以局部(例如，皮肤或透皮)或全身(例如，口服或胃肠外)施用的μ-阿片受体拮抗剂(例如，纳洛酮)；或
2)可以局部(如皮肤或透皮)或全身(如口服或胃肠外)施用的皮质类固醇；或
3)免疫抑制剂(例如，抗代谢物如抗叶酸剂[例如甲氨蝶呤]或嘌呤类似物[例如硫唑嘌呤]；或
4)可以例如局部(例如，皮肤或透皮)施用的免疫应答调节剂(例如，嘎德莫特，咪喹莫特或雷西莫德)；或
5)可以局部(如皮肤或透皮)或全身(如口服或胃肠外)施用的NGF或其受体的抑制剂(例如TrkA抑制剂如CT327)；或
6)抗组胺药(例如H4抗组胺药)；或
7)血清素受体拮抗剂；或
8)抗抑郁药(例如SSRI如帕罗西汀或四环类抗抑郁药如米氮平或艾司米氮平)；或
9)保湿剂或润肤剂；或
10)可以局部(例如皮肤或透皮)或全身(例如口服或胃肠外)施用的抗癌剂(例如，类视黄醇X受体激动剂例如类视黄醇[例如贝沙罗汀]或组蛋白脱乙酰基酶抑制剂[例如帕比司他、伏立诺他或罗米地辛])；或
11)可以局部或全身的浅表放射治疗；或
12)用皮肤光敏剂(例如PUVA中的补骨脂素)进行的UVB(例如窄带[例如311-313nm]或宽带[例如280-315nm] UVB)光疗或UVA光疗；或
13)其任何组合。
在某些实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)与μ-阿片受体拮抗剂(例如纳洛酮)、皮质类固醇、免疫应答调节剂(例如雷西莫德)、抗癌剂(例如贝沙罗汀或伏立诺他)或用皮肤光敏剂(例如补骨脂素)进行的UVB光疗或UVA光疗或其任何组合联合使用，以治疗与CTCL(例如蕈样真菌病)相关的急性或慢性瘙痒或/和医学病症本身。
在进一步的实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)和一种或多种以下止痒剂或治疗剂用于治疗与大疱性表皮松解症(EB)(例如，单纯性EB)相关的急性或慢性瘙痒或/和医学病症本身：
1)可以例如局部(例如，皮肤或透皮，例如SD-101中的3-6%尿囊素乳膏)施用的尿囊素；或
2)可以局部(如皮肤或透皮)或全身(如口服或胃肠外)施用的亚磺酰基异硫氰酸盐(例如萝卜硫素或雷帕宁)；或
3)可以例如全身(例如口服或胃肠外)施用的粒细胞集落刺激因子(G-CSF)；或
4)可以局部(如皮肤或透皮)或全身(如口服或胃肠外)施用的皮质类固醇；或
5)可以局部(例如皮肤或透皮)或全身(例如口服或胃肠外)施用的用于自身免疫型EB(例如获得性EB)的免疫抑制剂；或
6)可以局部(例如，皮肤或透皮)或全身(例如口服或胃肠外)施用的抗抑郁药(例如，三环类抗抑郁药如多塞平或西多塞平)；或
7)保湿剂或润肤剂(例如含有闭塞物如石油凝胶的保湿剂)；或
8)光分离置换法；或
9)其任何组合。
在另外的实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)和一种或多种以下止痒剂或治疗剂用于治疗与烧伤例如热烧伤、二度烧伤或三度烧伤或中度烧伤或重度烧伤相关的急性或慢性瘙痒：
1)可以局部(例如，皮肤或透皮)或全身(例如，口服或胃肠外)施用的抗组胺药(例如，H1抗组胺药，例如氯苯那敏，苯海拉明或羟嗪)；或
2)可以例如全身(例如口服或胃肠外)施用的抗惊厥药(例如加巴喷丁)；或
3)可以局部(例如，皮肤或透皮)或全身(例如口服或胃肠外)施用的μ-阿片受体拮抗剂(例如，纳曲酮)；或
4)可以例如局部(例如，皮肤或透皮)施用的皮质类固醇；或
5)可以例如局部(例如皮肤或透皮)施用的抗刺激剂(例如辣椒素)或/和冷却剂(例如局部麻醉剂或炉甘石)或既是抗刺激剂又是冷却剂的物质(例如樟脑或薄荷醇)；或
6)保湿剂或润肤剂(例如，含有润湿剂例如蜂蜜、闭塞物例如硅凝胶或胶体燕麦片的保湿剂)；或
7)用皮肤光敏剂(例如PUVA中的补骨脂素)进行的UVB(例如窄带UVB例如311-313nm)光疗或UVA光疗；或
8)激光治疗；或
9)经皮电刺激神经；或
10)按摩；或
11)其任何组合。
在某些实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)与抗组胺药(例如H1抗组胺药例如氯苯那敏、苯海拉明或羟嗪)、抗惊厥药(例如加巴喷丁)、μ-阿片受体拮抗剂(例如纳曲酮)、或保湿剂或润肤剂、或其任何组合联合使用，以治疗与烧伤例如热烧伤二度烧伤或三度烧伤或中度烧伤或重度烧伤相关的急性或慢性瘙痒。
在其他实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)和一种或多种以下止痒剂或治疗剂用于治疗与肝胆疾病(例如胆汁郁积性障碍，例如胆汁郁积或原发性胆汁硬化[PBC])相关的急性或慢性瘙痒或/和医学病症本身：
1)胆汁酸/胆汁盐螯合剂或掩蔽剂(例如离子交换树脂，如消胆胺)；或
2)胆固醇吸收降低剂或胆结石溶解剂(例如，熊去氧胆酸[ursodiol]或鹅去氧胆酸)；或
3)法尼醇X受体(FXR，也称为胆汁酸受体)的激动剂(例如，咖啡醇，鹅去氧胆酸，奥贝胆酸(obeticholic acid)或fexaramine)；或
4)溶血磷脂酸(LPA)或其受体或其产生的抑制剂(例如自分泌运动因子抑制剂)；或
5)μ-阿片受体拮抗剂(例如，纳美芬，纳洛酮或纳曲酮)；或
6)κ-阿片受体激动剂(例如，纳呋拉啡，阿西马朵林或difelikefalin[CR845])；或
7)抗抑郁药(例如SSRI如帕罗西汀或四环类抗抑郁药如米氮平)；或
8)血清素受体拮抗剂(例如，5-HT3拮抗剂如昂丹司琼或米氮平)；或
9)抗组胺药；或
10)用于例如炎性或自身免疫性肝胆疾病(例如自身免疫性肝炎或PBC)的糖皮质激素(例如泼尼松)；或
11 )用于例如炎性或自身免疫性肝胆疾病(例如，自身免疫性肝炎或PBC)的免疫抑制剂(例如，抗代谢物，例如嘌呤类似物[例如硫唑嘌呤]或钙依赖磷酸酶抑制剂例如环孢素)；或
12)用于肝胆疾病的铜螯合剂(例如青霉胺)，在所述肝胆疾病中铜在肝脏中积聚(例如威尔逊氏病或由此引起的肝硬化)；或
13)用于由病毒引起的肝胆疾病(例如病毒性肝炎如乙型肝炎或丙型肝炎)的抗病毒药物；或
14) S-腺苷甲硫氨酸；或
15)利福平；或
16)司坦唑醇；或
17)一种或多种维生素(例如维生素A、D、E或K，或其任何组合或全部)；或
18)光疗(例如，用皮肤光敏剂[例如PUVA中的补骨脂素]进行的亮光疗、UVB[例如窄带UVB例如311-313nm]光疗或UVA光疗)；或
19)其任何组合。
在一些实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)与胆汁酸/胆汁盐螯合剂或掩蔽剂(例如离子交换树脂例如消胆胺)、胆固醇吸收减少剂或胆结石溶解剂(例如熊去氧胆酸或鹅去氧胆酸)、FXR激动剂(例如咖啡醇、鹅去氧胆酸、奥贝胆酸或fexaramine)、LPA或其受体或其产生的抑制剂(例如自分泌运动因子抑制剂)、μ-阿片受体拮抗剂(例如纳美芬、纳洛酮或纳曲酮)或抗抑郁药(例如SSRI例如帕罗西汀或四环类抗抑郁药例如米氮平)或其任何组合联合使用，以治疗与肝胆疾病(例如胆汁郁积性障碍如胆汁郁积或PBC)相关的急性或慢性瘙痒或/或医学病症本身。在某些实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)与奥贝胆酸或/和熊去氧胆酸组合使用以治疗与胆汁郁积性障碍(例如，胆汁郁积或PBC)相关的急性或慢性瘙痒或/和医学病症本身。
任选的其他止痒剂或治疗剂可以与施用NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)同时(例如，在与NK-1拮抗剂相同的组合物中或在单独的组合物中)或依次(之前或之后)施用到患有与本文所述病症相关的急性或慢性瘙痒的受试者。NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)和任选的其他止痒剂或治疗剂可以独立地以任何合适的模式施用，包括但不限于口服、局部(例如皮肤/表皮、透皮、粘膜、透粘膜、鼻内[例如通过鼻腔喷雾或滴剂]、经眼[例如通过滴眼]、经肺[例如通过口腔或鼻腔吸入]、口腔、舌下、直肠和阴道)、通过注射或输注(例如胃肠外，包括肌肉内、皮下、皮内、静脉内/血管内和鞘内)和通过植入(例如皮下和肌肉内)。在一些实施方案中，如果瘙痒或瘙痒相关病症局部化或/和不太严重，则局部(例如皮肤或透皮)施用止痒剂或治疗剂，且如果瘙痒或瘙痒相关病症广泛(普遍)，具有全身性原因或/和更严重，则全身(例如口服或静脉内)施用止痒剂或治疗剂。在某些实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)或/和任选的其他止痒剂或治疗剂(例如，环孢素，抗组胺药，抗惊厥药，抗抑郁药或阿片受体拮抗剂或激动剂)全身(例如口服)施用。在其他实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)或/和任选的其他止痒剂或治疗剂(例如抗刺激剂例如辣椒素，钙依赖磷酸酶抑制剂例如吡美莫司或他克莫司，或大麻素激动剂例如PEA)局部(例如皮肤或透皮)施用。
NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)和任选的其他止痒剂或治疗剂可以独立地以任何合适的频率施用，包括但不限于每天(每天一次、两次、三次或更多次)、每两天或三天、每周两次、每周三次、每周、每两周、每三周、每月、每两个月和每三个月。给药频率可取决于例如所选择的施用方式。例如，可以将NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)的皮肤制剂和/或任选的其他止痒剂或治疗剂的皮肤制剂一天一次、两次、三次、四次或更多次施加到受试者的皮肤。在一些实施方案中，NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)和任选地任选另外的止痒或治疗剂在至少约2周、1个月(4周)、6周、2个月、10周、3个月、4个月、5个月、6个月、1年、1.5年、2年、3年或更长(例如至少约6周、2个月、3个月或6个月)的时间内施用。
局部剂型的实例包括但不限于乳膏、软膏、凝胶、搽剂、洗剂、栓剂(例如直肠和阴道栓剂)、口腔和舌下片剂和丸剂、喷雾(例如皮肤和鼻腔喷雾)和滴剂(例如眼睛、鼻和耳滴剂)。口服剂型的非限制性实例包括固体剂型(例如片剂、胶囊、丸剂和扁囊剂)和液体剂型(例如，在水性液体或/和非水性液体中的溶液或悬浮液，以及水包油液体乳液或油包水液体乳液)。在用于注射的制剂的非限制性实例中，制剂为溶液形式并包含止痒剂或治疗剂(例如局部麻醉剂)、溶媒(例如水基溶媒或无菌水)、缓冲剂、还原剂/抗氧化剂(例如偏亚硫酸氢钠，如果使用肾上腺素作为血管收缩剂)和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯)以及任选的血管收缩剂(例如肾上腺素)以通过收缩血管增加止痒剂或治疗剂的药理作用的持续时间，从而将止痒剂或治疗剂浓缩达一段延长的持续时间并增加止痒剂或治疗剂的最大剂量。
代表性实施方案
通过说明和示例的方式提供本公开的以下实施方案：
1. 一种治疗与皮炎/湿疹、银屑病、痒疹、荨麻疹、皮肤T细胞淋巴瘤、大疱性表皮松解症、烧伤或肝胆疾病相关的瘙痒或/和治疗所述医学病症本身的方法，其包括施用需要治疗的受试者治疗有效量的神经激肽-1(NK-1)拮抗剂。
2. 实施方案1的方法，其中所述NK-1拮抗剂是或包含选择性NK-1拮抗剂。
3. 实施方案1或2的方法，其中所述NK-1拮抗剂选自阿瑞吡坦(L-754030或MK-869)、福沙匹坦(L-758298)、贝非匹坦、卡索匹坦(GW-679769)、达匹坦(RPR-100893)、依洛匹坦(CJ-11974)、拉奈匹坦(LY-303870)、马罗匹坦(CJ-11972)、奈妥匹坦、诺匹坦铵(SR-140333)、奥维匹坦(GW-823296)、罗拉匹坦、司洛匹坦、曲地匹坦(VLY-686或LY-686017)、维替匹坦(GW-597599)、沃氟匹坦(GR-205171)、羟基苯基丙酰氨基苯甲酸、麦芽寡糖(例如麦芽四糖和麦芽五糖)、spantides(例如spantide I和II)、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF1149 CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021、和其类似物、衍生物、前药、代谢物、盐及组合。
4. 前述实施方案中任一项的方法，其中所述NK-1拮抗剂是或包含司洛匹坦、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物、前药或代谢物。
5. 前述实施方案中任一项的方法，其中NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)的治疗有效量为约0.1-200mg、0.1-150mg、0.1-100mg、0.1-50mg、0.1-30mg、0.5-20mg、0.5-10mg或1-10mg(例如，每天或每剂量)。
6. 实施方案5的方法，其中NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)的治疗有效量为约0.5-5mg、1-5mg或5-10mg、或约0.5mg、1mg、5mg或10mg(例如，约5mg)(例如，每天或每剂量)。
7. 前述实施方案中任一项的方法，其中治疗有效量的NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)每天施用一次或多次(例如，两次)，或每两或三天施用一次，或每周施用一次、两次或三次。
8. 实施方案7的方法，其中治疗有效量的NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)每天施用一次。
9. 前述实施方案中任一项的方法，其中治疗有效量的NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)在至少约2周、1个月(4周)、6周、2个月、10周、3个月、4个月、5个月、6个月、1年、1.5年、2年、3年或更长(例如至少约6周、2个月、3个月或6个月)的时间内施用。
10. 前述实施方案中任一项的方法，其中NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)口服、胃肠外(例如静脉内、皮下或皮内)、或局部(例如皮肤/表皮、透皮、粘膜、透粘膜、口腔或舌下)施用。
11. 实施方案10的方法，其中NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)口服(例如，作为片剂或胶囊)或局部(例如，皮肤或透皮)施用。
12. 前述实施方案中任一项的方法，其中NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)以约0.5、1、5或10mg(例如，约5mg)的剂量每天一次口服(例如，作为片剂)施用持续至少约2周、1个月、6周、2个月、10周、3个月、4个月、5个月、6个月、1年、1.5年、2年、3年或更长(例如至少约6周、2个月、3个月或6个月)。
13. 前述实施方案中任一项的方法，其中首先施用至少一种负荷剂量的NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)，随后施用至少一种治疗有效维持剂量的NK-1拮抗剂。
14. 实施方案13的方法，其中NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)的至少一种治疗有效维持剂量为约0.1-200mg、0.1-150mg、0.1-100mg、0.1-50mg、0.1-30mg、0.5-20mg、0.5-10mg或1-10mg(例如约0.5-5mg、1-5mg或5-10mg)(例如，每天或每剂量)。
15. 实施方案13或14的方法，其中NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)的至少一种负荷剂量是NK-1拮抗剂的至少一种治疗有效维持剂量的约1.5倍、2倍、3倍、4倍或5倍(例如，约3倍)。
16. 实施方案13至15中任一项的方法，其中至少一种治疗有效维持剂量的NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)每天施用一次或多次(例如，两次)，或每两或三天施用一次，或每周施用一次、两次或三次(例如，每天一次)。
17. 实施方案13至16中任一项的方法，其中至少一种治疗有效维持剂量的NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)在至少约2周、1个月、6周、2个月、10周、3个月、4个月、5个月、6个月、1年、1.5年、2年、3年或更长(例如至少约6周、2个月、3个月或6个月)的时间内施用。
18. 实施方案13至17中任一项的方法，其中所述NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)在第1天以约1.5、3、15或30mg(例如，3 x约0.5、1、5或10mg)的负荷剂量口服(例如，作为片剂)施用，然后每天一次口服(例如，作为片剂)施用约0.5、1、5或10mg的维持剂量(例如，在第1天约15mg的负荷剂量，然后每天一次约5mg的维持剂量)持续至少约2周、1个月、6周、2个月、10周、3个月、4个月、5个月、6个月、1年、1.5年、2年、3年或更长(例如至少约6周、2个月、3个月或6个月)。
19. 前述实施方案中任一项的方法，其中NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)在就寝时施用。
20. 前述实施方案中任一项的方法，其中NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)在没有食物的情况下施用(例如，在餐前或餐后至少约1或2小时，例如在晚餐后至少约2小时)。
21. 前述实施方案中任一项的方法，其中所述瘙痒是慢性瘙痒或/和所述医学病症是慢性的。
22. 前述实施方案中任一项的方法，其中所述瘙痒与皮炎或湿疹相关，或/和所述医学病症是皮炎或湿疹。
23. 实施方案22的方法，其中所述皮炎或湿疹是特应性皮炎。
24. 实施方案1至21中任一项的方法，其中所述瘙痒与银屑病相关，或/和所述医学病症是银屑病。
25. 实施方案24的方法，其中所述银屑病是斑块状银屑病(也称为寻常型银屑病)。
26. 实施方案1至21中任一项的方法，其中所述瘙痒与痒疹相关，或/和所述医学病症是痒疹。
27. 实施方案26的方法，其中痒疹是结节性痒疹。
28. 实施方案1至21中任一项的方法，其中所述瘙痒与荨麻疹相关，或/和所述医学病症是荨麻疹。
29. 实施方案28的方法，其中所述荨麻疹是慢性特发性荨麻疹。
30. 实施方案1至21中任一项的方法，其中所述瘙痒与皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)相关，或/和所述医学病症是皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。
31. 实施方案30的方法，其中CTCL是蕈样真菌病或其形式或变体(例如，红皮病性蕈样真菌病，肉芽肿性松弛皮肤，佩吉特样网状细胞增多症或Sézary综合征)。
32. 实施方案1至21中任一项的方法，其中所述瘙痒与大疱性表皮松解症(EB)相关，或/和所述医学病症是大疱性表皮松解症(EB)。
33. 实施方案32的方法，其中EB是单纯性EB。
34. 实施方案1至21中任一项的方法，其中所述瘙痒与烧伤或烧伤后的瘙痒相关。
35. 实施方案34的方法，其中所述烧伤是热烧伤，二度烧伤或三度烧伤，或中度烧伤或重度烧伤。
36. 实施方案1至21中任一项的方法，其中所述瘙痒与肝胆疾病相关，或/和所述医学病症是肝胆疾病。
37. 实施方案36的方法，其中所述瘙痒是胆汁郁积性瘙痒或与胆汁郁积性障碍(例如，胆汁郁积或原发性胆汁性肝硬化)相关或/和所述医学病症是胆汁郁积性障碍(例如，胆汁郁积或原发性胆汁性肝硬化)。
38. 前述实施方案中任一项的方法，其进一步包括施用一种或多种其他止痒剂或治疗剂。
39. 实施方案38的方法，其中所述一种或多种其他止痒剂或治疗剂是或包含抗组胺药、皮质类固醇(例如局部皮质类固醇)、免疫抑制剂、κ-阿片受体激动剂、μ-阿片受体拮抗剂、抗惊厥药、抗抑郁药或UV光疗、或其任何组合。
40. 实施方案38或39的方法，其中所述瘙痒与皮炎或湿疹(例如特应性皮炎)相关或/和所述医学病症是皮炎或湿疹(例如特应性皮炎)，且所述一种或多种其他止痒剂或治疗剂是或包括：
1)一般地，一种或多种可以局部(例如皮肤或透皮)或/和全身(例如口服或胃肠外)施用的抗炎剂；或
2)中等或中度效力的局部皮质类固醇或有效或非常有效的局部皮质类固醇，或用于更严重或更广泛的皮炎的全身(例如，口服或胃肠外)施用的皮质类固醇；或
3)局部免疫抑制剂(例如，钙依赖磷酸酶抑制剂，例如吡美莫司[例如，约1%吡美莫司]或他克莫司[例如，约0.1%他克莫司])，或用于更严重或更广泛的皮炎的全身(例如，口服或胃肠外)施用的免疫抑制剂(例如，霉酚酸或其衍生物[例如，霉酚酸酯]，抗代谢物如抗叶酸剂[例如甲氨蝶呤]或嘌呤类似物[例如，硫唑嘌呤]，钙依赖磷酸酶抑制剂如环孢素或干扰素-γ)；或
4) PLA2抑制剂(例如ZPL-521)，其可以局部(例如皮肤或透皮)或全身(例如口服)施用；或
5) NSAID(例如阿司匹林)，其可以局部(例如皮肤或透皮)或全身(例如口服)施用；或
6)可以局部(例如皮肤或透皮)或全身(例如，口服)施用的抗组胺药(例如，H4抗组胺药例如JNJ-7777120或ZPL-389，或/和夜间使用的镇静性第一代H1抗组胺药如苯海拉明)；或
7)可以局部(例如皮肤或透皮)或全身(例如口服或胃肠外)施用的促炎细胞因子或其受体或其产生的抑制剂(例如，IL-2或IL-2R的抑制剂[例如，巴利昔单抗或达克珠单抗]，IL-4或IL-4R的抑制剂[例如，度丕卢单抗]，IL-31或IL-31R的抑制剂[例如，奈莫利珠单抗]，或PDE4抑制剂如阿普斯特或克利保洛)；或
8)可以例如全身(例如口服或胃肠外)施用的抗过敏剂(例如，曲尼司特)；或
9)可以局部(如皮肤或透皮)或全身(如口服或胃肠外)施用的NGF或其受体的抑制剂(例如TrkA抑制剂，如CT327)；或
10)可以局部(如皮肤或透皮)或全身(如口服或胃肠外)施用的CGRP或其受体的抑制剂；或
11)PAR2拮抗剂(例如四环素)或丝氨酸蛋白酶抑制剂(例如卡莫司他或萘莫司他)；或
12)MRGPRX2拮抗剂；或
13)抗毒蕈碱剂；或
14)可以局部(如皮肤或透皮)或胃肠外(如，皮下)施用的肉毒杆菌毒素；或
15)可以局部(例如，皮肤或透皮)或全身(例如口服或胃肠外)施用的μ-阿片受体拮抗剂(例如，纳曲酮)；或
16)κ-阿片受体激动剂(例如纳呋拉啡，阿西马朵林或difelikefalin [CR845])；或
17)可以局部(例如，皮肤或透皮)或全身(例如口服)施用的大麻素受体激动剂(例如棕榈酰基乙醇酰胺或S-777469)；或
18)FAAH抑制剂；或
19)可以局部(例如，皮肤或透皮)或全身(例如口服)施用的抗抑郁药(例如，SSRI例如氟伏沙明或帕罗西汀，或三环类抗抑郁药例如多塞平或西多塞平)；或
20)可以例如局部(例如，皮肤或透皮)施用的NST-141；或
21)保湿剂或润肤剂(例如含有闭塞物如油或润湿剂如尿素的保湿剂)；或
22)抗刺激剂(例如辣椒素)或/和冷却剂(例如局部麻醉剂或炉甘石)；或
23)局部麻醉剂(例如聚多卡醇)，其可以例如局部(例如皮肤或透皮)施用；或
24)维生素D或其类似物或衍生物；或
25)长链多不饱和脂肪酸(例如n-3[ω-3]脂肪酸，例如α-亚麻酸[ALA]，二十碳五烯酸(EPA)或二十二碳六烯酸[DHA])；或
26)用皮肤光敏剂(例如PUVA中的补骨脂素)进行的UVB(例如，窄带UVB，例如311-313nm)光疗或UVA(例如，UVA1)光疗；或
27)其任何组合。
41. 实施方案38或39的方法，其中所述瘙痒与银屑病(例如斑块状银屑病)相关或/和所述医学病症是银屑病(例如斑块状银屑病)，且所述一种或多种其他止痒剂或治疗剂是或包括：
1)一般地，一种或多种可以局部(例如，皮肤或透皮)或/和全身(例如口服或胃肠外)施用的抗炎剂；或
2)中度或中等效力的局部皮质类固醇或有效或非常有效的局部皮质类固醇；或
3)可以局部(例如，皮肤或透皮)或全身(例如，口服或胃肠外)施用的免疫抑制剂(例如，阿法西普，霉酚酸酯，抗代谢物如羟基脲，抗叶酸剂[例如甲氨蝶呤]或嘌呤类似物[例如硫唑嘌呤或硫鸟嘌呤]，钙依赖磷酸酶抑制剂如环孢素，mTOR抑制剂如雷帕霉素，或皮质类固醇)；或
4)可以例如全身(例如，口服或胃肠外)施用的促炎细胞因子或其受体的抑制剂(例如，TNF-α的抑制剂[例如阿达木单抗，赛妥珠单抗，英利昔单抗或依那西普]或促炎白细胞介素或其受体的抑制剂，所述促炎白细胞介素或其受体例如IL-12[例如优特克单抗]或IL-12R、IL-17[例如，伊克塞珠单抗或苏金单抗]或IL-17R[例如，布罗达单抗]、IL-20[例如抗体7E]或IL-20R，IL-22[例如，菲扎吉努单抗]或IL-22R、或IL-23[例如，古塞库单抗，利散珠单抗，蒂尔他昔单抗或优特克单抗]或IL-23R)；或
5)可以局部(例如，皮肤或透皮)或全身(例如，口服或胃肠外)施用的促炎细胞因子或其受体的产生的抑制剂(例如，TNF-α产生的抑制剂[例如PDE4抑制剂如阿普斯特或克利保洛，p38 MAP激酶抑制剂如BMS-582949，或TLR抑制剂{例如TLR7/TLR9抑制剂例如IMO-3100}]，IL-2[例如PDE4抑制剂例如阿普斯特或克利保洛]，IL-6[例如TLR例如TLR7或TLR9的抑制剂]，IL-8[例如阿法西普]，IL-12[例如阿匹莫德]，IL-17[例如PKC抑制剂例如sotrastaurin]，或IL-23[例如阿匹莫德或阿法西普])；或
6)可以例如全身(例如口服或胃肠外)施用的促炎转录因子的抑制剂(例如，NF-κB抑制剂或STAT蛋白抑制剂[例如，JAK抑制剂如托法替尼])；或
7)可以局部(例如，皮肤或透皮)或全身(例如口服或胃肠外)施用的NGF或其受体的抑制剂(例如，TrkA抑制剂，例如CT327)；或
8)可以局部(如皮肤或透皮)或全身(如口服或胃肠外)施用的CGRP或其受体的抑制剂；或
9)可以局部(例如皮肤或透皮)或全身(例如口服或胃肠外)施用的CRH或其受体的抑制剂；或
10)可以局部(例如，皮肤或透皮)或全身(例如口服或胃肠外)施用的VIP或其受体的抑制剂；或
11)可以局部(如皮肤或透皮)或全身(如口服或胃肠外)施用的生长抑素或其受体的抑制剂；或
12)可以局部(如皮肤或透皮)或全身(如口服)施用的抗组胺药(例如H4抗组胺药，如JNJ-7777120或ZPL-389)；或
13)可以例如全身(例如口服或胃肠外)施用的促分裂原活化蛋白激酶的抑制剂(例如，p38 MAP激酶抑制剂，如BMS-582949)；或
14)可以局部(例如，皮肤或透皮)或全身(例如口服或胃肠外)施用的包括皮肤细胞和免疫细胞在内的细胞生长或/和增殖的抑制剂(例如，类视黄醇[例如，阿曲汀]，NF-κB抑制剂，STAT蛋白抑制剂[例如，JAK抑制剂例如托法替尼]，MAP激酶抑制剂[例如，p38 MAP激酶抑制剂]，NGF或其受体的抑制剂[例如，TrkA抑制剂如CT327]，或诱导增殖的细胞因子或其受体或其产生的抑制剂[例如TNF-α，IFN-α，IL-1，IL-2，IL-7，IL-15，IL-17，IL-20，IL-21，IL-22或IL-23)；或
15)可以局部(例如皮肤或透皮)或全身(例如口服或胃肠外)施用的类视黄醇(例如他扎罗汀或阿曲汀)；或
16)可以局部(例如，皮肤或透皮)或全身(例如，口服或胃肠外)施用的抗氧化剂(例如，多酚，类视黄醇或核因子(红细胞衍生的2)样2[NFE2L2或Nrf2]的激活剂[例如，富马酸酯如富马酸二甲酯])；或
17)可以例如局部(例如，皮肤或透皮)施用的蒽酮衍生物(例如蒽三酚[地蒽酚])；或
18)可以例如局部(例如皮肤或透皮)施用的维生素D(例如维生素D2或维生素D3)或其类似物或衍生物(例如，骨化三醇，卡泊三醇或帕立骨化醇)；或
19)可以例如局部(例如皮肤或透皮)施用的抗刺激剂(例如辣椒素)或/和冷却剂(例如局部麻醉剂)；或
20)保湿剂或润肤剂(例如，含有闭塞物例如矿物油或石油凝胶或润湿剂例如尿素的保湿剂)；或
21)煤焦油；或
22)用皮肤光敏剂(例如，PUVA中的补骨脂素)进行的UVB(例如，窄带UVB，例如311-313nm)光疗或UVA光疗；或
23)激光(例如准分子激光)治疗；或
24)其任何组合。
42. 实施方案38或39的方法，其中所述瘙痒与痒疹(例如，结节性痒疹)相关，或/和所述医学病症是痒疹，且所述一种或多种其他止痒剂或治疗剂是或包括：
1)中等或中度效力至高或极高效力的局部皮质类固醇(例如，倍他米松或其衍生物)，或全身(例如，口服或胃肠外)施用的皮质类固醇(例如泼尼松或其衍生物)；或
2)局部免疫抑制剂(例如，钙依赖磷酸酶抑制剂，例如吡美莫司或他克莫司)，或全身(例如口服或胃肠外)施用的免疫抑制剂(例如抗代谢物例如抗叶酸剂[例如甲氨蝶呤]或嘌呤类似物[例如硫唑嘌呤]，或钙依赖磷酸酶抑制剂例如环孢素)；或
3)可以例如全身(例如口服或胃肠外)施用的免疫调节剂(例如，酰亚胺如沙利度胺)；或
4)促炎细胞因子或其受体或其产生的抑制剂(例如，靶向IL-31或IL-31R的抗体，例如奈莫利珠单抗)；或
5)可以例如全身(例如口服或胃肠外)施用的抗过敏剂(例如，曲尼司特)；或
6)可以局部(如皮肤或透皮)或全身(如口服或胃肠外)施用的抗组胺药(例如氯雷他定或西替利嗪)；或
7)可以局部(如皮肤或透皮)或全身(如口服或胃肠外)施用的CGRP或其受体的抑制剂；或
8)可以局部(如皮肤或透皮)或全身(如口服或胃肠外)施用的NGF或其受体的抑制剂(例如TrkA抑制剂，如CT327)；或
9)可以局部(例如，皮肤或透皮)或全身(例如口服或胃肠外)施用的μ-阿片受体拮抗剂(例如，纳曲酮)；或
10)可以例如全身(例如口服或胃肠外)施用的κ-阿片受体激动剂(例如，纳呋拉啡，阿西马朵林，difelikefalin[CR845]或纳布啡)；或
11)可以局部(如皮肤或透皮)或全身(如口服)施用的大麻素受体激动剂(例如棕榈酰乙醇酰胺或S-777469)；或
12)可以例如全身(例如口服或胃肠外)施用的抗惊厥药(例如，加巴喷丁或普瑞巴林)；或
13)可以局部(如皮肤或透皮)或全身(如口服或胃肠外)施用的抗抑郁药(例如三环类抗抑郁药如阿米替林、多塞平或西多塞平，或SSRI如氟伏沙明或帕罗西汀)；或
14)可以例如局部(例如皮肤或透皮)施用的局部麻醉剂(例如聚多卡醇)；或
15)保湿剂或润肤剂；或
16)可以例如局部(例如，皮肤或透皮)施用的抗刺激剂(例如，辣椒素)或/和冷却剂(例如，局部麻醉剂)、或既是抗刺激剂又是冷却剂的物质(例如樟脑或薄荷醇)；或
17)可以例如局部(例如皮肤或透皮)施用的维生素D(例如维生素D3)或其类似物或衍生物；或
18)用皮肤光敏剂(例如PUVA中的补骨脂素)进行的UVB(例如窄带UVB例如311-313nm)光疗或UVA光疗；或
19)其任何组合。
43. 实施方案38或39的方法，其中所述瘙痒与荨麻疹(例如慢性特发性荨麻疹)相关或/和所述医学病症是荨麻疹(例如慢性特发性荨麻疹)，且所述一种或多种其他止痒剂或治疗剂是或包括：
1)一般地，可以局部(例如皮肤或透皮)或/和全身(例如口服或胃肠外)施用的一种或多种抗炎剂；或
2)可以局部(如皮肤或透皮)或全身(如口服或胃肠外)施用的抗组胺药(例如，第二代H1抗组胺药如西替利嗪、西多塞平、氯雷他定或地氯雷他定，或/和第一代H1抗组胺药如苯海拉明、多塞平或羟嗪，以及任选的H2抗组胺药如西咪替丁[例如，西多塞平或/和羟嗪，或羟嗪和西咪替丁])；或
3)白三烯或其受体或其产生的抑制剂(例如白三烯受体拮抗剂如孟鲁司特或扎鲁司特)；或
4)肥大细胞稳定剂(例如酮替芬)；或
5)可以局部(如皮肤或透皮)或全身(如口服或胃肠外)施用的糖皮质激素；或
6)促炎细胞因子或其受体或其产生的抑制剂(例如，TLR9抑制剂，如羟氯喹)；或
7)髓过氧化物酶抑制剂(例如氨苯砜)；或
8)IgE抑制剂(例如，抗IgE抗体，例如奥马珠单抗)；或
9)DMARD(例如柳氮磺胺吡啶)；或
10)抗过敏剂；或
11)免疫抑制剂(例如，霉酚酸酯，钙依赖磷酸酶抑制剂如环孢素或他克莫司，或mTOR抑制剂如雷帕霉素)；或
12)PAR2拮抗剂(例如四环素)或丝氨酸蛋白酶抑制剂(例如卡莫司他或萘莫司他)；或
13)MRGPRX2拮抗剂；或
14)保湿剂或润肤剂；或
15)抗刺激剂(例如辣椒素)或/和冷却剂(例如局部麻醉剂或炉甘石)；或
16)用皮肤光敏剂(例如PUVA中的补骨脂素)进行的UVB(例如窄带UVB例如311-313nm)光疗或UVA光疗；或
17)其任何组合。
44. 实施方案38或39的方法，其中所述瘙痒与皮肤T细胞淋巴瘤(例如蕈样真菌病)相关，或/和所述医学病症是皮肤T细胞淋巴瘤(例如蕈样真菌病)，且所述一种或多种其他止痒剂或治疗剂是或包括：
1)可以局部(例如，皮肤或透皮)或全身(例如，口服或胃肠外)施用的μ-阿片受体拮抗剂(例如，纳洛酮)；或
2)可以局部(如皮肤或透皮)或全身(如口服或胃肠外)施用的皮质类固醇；或
3)免疫抑制剂(例如，抗代谢物如抗叶酸剂[例如甲氨蝶呤]或嘌呤类似物[例如硫唑嘌呤]；或
4)可以例如局部(例如，皮肤或透皮)施用的免疫应答调节剂(例如，嘎德莫特，咪喹莫特或雷西莫德)；或
5)可以局部(如皮肤或透皮)或全身(如口服或胃肠外)施用的NGF或其受体的抑制剂(例如TrkA抑制剂如CT327)；或
6)抗组胺药(例如H4抗组胺药)；或
7)血清素受体拮抗剂；或
8)抗抑郁药(例如SSRI如帕罗西汀或四环类抗抑郁药如米氮平或艾司米氮平)；或
9)保湿剂或润肤剂；或
10)可以局部(例如皮肤或透皮)或全身(例如口服或胃肠外)施用的抗癌剂(例如，类视黄醇X受体激动剂例如类视黄醇[例如贝沙罗汀]或组蛋白脱乙酰基酶抑制剂[例如帕比司他、伏立诺他或罗米地辛])；或
11)可以局部或全身的浅表放射治疗；或
12)用皮肤光敏剂(例如PUVA中的补骨脂素)进行的UVB(例如窄带或宽带UVB)光疗或UVA光疗；或
13)其任何组合。
45. 实施方案38或39的方法，其中所述瘙痒与大疱性表皮松解症(例如单纯性EB)相关或/和所述医学病症是大疱性表皮松解症(例如单纯性EB)，且所述一种或多种其他止痒剂或治疗剂是或包括：
1)可以例如局部(例如，皮肤或透皮，例如SD-101中的3-6%尿囊素乳膏)施用的尿囊素；或
2)可以局部(如皮肤或透皮)或全身(如口服或胃肠外)施用的亚磺酰基异硫氰酸盐(例如萝卜硫素或雷帕宁)；或
3)可以例如全身(例如口服或胃肠外)施用的粒细胞集落刺激因子(G-CSF)；或
4)可以局部(如皮肤或透皮)或全身(如口服或胃肠外)施用的皮质类固醇；或
5)可以局部(例如皮肤或透皮)或全身(例如口服或胃肠外)施用的用于自身免疫型EB(例如获得性EB)的免疫抑制剂；或
6)可以局部(例如，皮肤或透皮)或全身(例如口服或胃肠外)施用的抗抑郁药(例如，三环类抗抑郁药如多塞平或西多塞平)；或
7)保湿剂或润肤剂(例如含有闭塞物如石油凝胶的保湿剂)；或
8)光分离置换法；或
9)其任何组合。
46. 实施方案38或39的方法，其中所述瘙痒与烧伤(例如热烧伤、二度烧伤或三度烧伤、或中度烧伤或重度烧伤)相关，且所述一种或多种其他止痒剂或治疗剂是或包括：
1)可以局部(例如，皮肤或透皮)或全身(例如，口服或胃肠外)施用的抗组胺药(例如，H1抗组胺药，例如氯苯那敏，苯海拉明或羟嗪)；或
2)可以例如全身(例如口服或胃肠外)施用的抗惊厥药(例如加巴喷丁)；或
3)可以局部(例如，皮肤或透皮)或全身(例如口服或胃肠外)施用的μ-阿片受体拮抗剂(例如，纳曲酮)；或
4)可以例如局部(例如，皮肤或透皮)施用的皮质类固醇；或
5)可以例如局部(例如皮肤或透皮)施用的抗刺激剂(例如辣椒素)或/和冷却剂(例如局部麻醉剂或炉甘石)或既是抗刺激剂又是冷却剂的物质(例如樟脑或薄荷醇)；或
6)保湿剂或润肤剂(例如，含有润湿剂例如蜂蜜、闭塞物例如硅凝胶或胶体燕麦片的保湿剂)；或
7)用皮肤光敏剂(例如PUVA中的补骨脂素)进行的UVB(例如窄带UVB例如311-313nm)光疗或UVA光疗；或
8)激光治疗；或
9)经皮电刺激神经；或
10)按摩；或
11)其任何组合。
47. 实施方案38或39的方法，其中所述瘙痒与肝胆疾病(例如胆汁郁积性障碍如胆汁郁积或原发性胆汁性肝硬化[PBC])相关，或/和所述医学病症是肝胆疾病(例如胆汁郁积性障碍如胆汁郁积或原发性胆汁性肝硬化[PBC])，且所述一种或多种其他止痒剂或治疗剂是或包含：
1)胆汁酸/胆汁盐螯合剂或掩蔽剂(例如离子交换树脂，如消胆胺)；或
2)胆固醇吸收降低剂或胆结石溶解剂(例如，熊去氧胆酸[ursodiol]或鹅去氧胆酸)；或
3)法尼醇X受体(FXR，也称为胆汁酸受体)的激动剂(例如，咖啡醇，鹅去氧胆酸，奥贝胆酸或fexaramine)；或
4)溶血磷脂酸(LPA)或其受体或其产生的抑制剂(例如自分泌运动因子抑制剂)；或
5)μ-阿片受体拮抗剂(例如，纳美芬，纳洛酮或纳曲酮)；或
6)κ-阿片受体激动剂(例如，纳呋拉啡，阿西马朵林或difelikefalin[CR845])；或
7)抗抑郁药(例如SSRI如帕罗西汀或四环类抗抑郁药如米氮平)；或
8)血清素受体拮抗剂(例如，5-HT3拮抗剂如昂丹司琼或米氮平)；或
9)抗组胺药；或
10)用于例如炎性或自身免疫性肝胆疾病(例如自身免疫性肝炎或PBC)的糖皮质激素(例如泼尼松)；或
11 )用于例如炎性或自身免疫性肝胆疾病(例如，自身免疫性肝炎或PBC)的免疫抑制剂(例如，抗代谢物，例如嘌呤类似物[例如硫唑嘌呤]或钙依赖磷酸酶抑制剂例如环孢素)；或
12)用于肝胆疾病的铜螯合剂(例如青霉胺)，在所述肝胆疾病中铜在肝脏中积聚(例如威尔逊氏病或由此引起的肝硬化)；或
13)用于由病毒引起的肝胆疾病(例如病毒性肝炎如乙型肝炎或丙型肝炎)的抗病毒药物；或
14) S-腺苷甲硫氨酸；或
15)利福平；或
16)司坦唑醇；或
17)一种或多种维生素(例如维生素A、D、E或K，或其任何组合或全部)；或
18)光疗(例如，用皮肤光敏剂[例如PUVA中的补骨脂素]进行的亮光疗、UVB[例如窄带UVB例如311-313nm]光疗或UVA光疗)；或
19)其任何组合。
48. 实施方案38至47中任一项的方法，其中局部(例如皮肤或透皮)施用所述一种或多种另外的止痒或治疗剂。
49. 实施方案38至48中任一项的方法，其中全身(例如口服、静脉内或皮下)施用所述一种或多种另外的止痒或治疗剂。
50. 一种治疗与皮炎/湿疹、银屑病、痒疹、荨麻疹、皮肤T细胞淋巴瘤、大疱性表皮松解症、烧伤或肝胆疾病相关的瘙痒的方法，其包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的神经激肽-1(NK-1)拮抗剂，所述拮抗剂选自阿瑞吡坦、福沙匹坦、奈妥匹坦、奥维匹坦、罗拉匹坦、曲地匹坦、维替匹坦、DNK-333、SCH-900978及其药学上可接受的盐，其中：
所述NK-1拮抗剂不是用于治疗与特应性皮炎或结节性痒疹相关的瘙痒的阿瑞吡坦；
所述NK-1拮抗剂不是用于治疗与烧伤相关的瘙痒的奥维匹坦；和
所述NK-1拮抗剂不是用于治疗与特应性皮炎相关的瘙痒的曲地匹坦。
51. 一种治疗与皮炎/湿疹、银屑病、痒疹、荨麻疹、皮肤T细胞淋巴瘤、大疱性表皮松解症、烧伤或肝胆疾病相关的瘙痒的方法，其包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的神经激肽-1(NK-1)拮抗剂和治疗有效量的H4抗组胺药。
52. 实施方案51的方法，其中所述NK-1拮抗剂选自阿瑞吡坦、福沙匹坦、贝非匹坦、卡索匹坦、达匹坦、依洛匹坦、拉奈匹坦、马罗匹坦、奈妥匹坦、诺匹坦铵、奥维匹坦、罗拉匹坦、司洛匹坦、曲地匹坦、维替匹坦、沃氟匹坦、羟基苯基丙酰氨基苯甲酸、麦芽寡糖(例如麦芽四糖和麦芽五糖)、spantides(例如spantide I和II)、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF1149 CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021及其药学上可接受的盐。
53. 实施方案51或52的方法，其中所述NK-1拮抗剂是司洛匹坦或其药学上可接受的盐。
54. 实施方案51至53中任一项的方法，其中所述H4抗组胺药选自clobenpropit、噻普酰胺、A943931、A987306、JNJ-7777120、VUF-6002、ZPL-389及其药学上可接受的盐。
55. 实施方案54的方法，其中所述H4抗组胺药是ZPL-389或其药学上可接受的盐。
56. 实施方案51至55中任一项的方法，其中所述瘙痒与皮炎/湿疹(例如特应性皮炎)或银屑病(例如斑块状银屑病)相关。
57. 一种治疗与皮炎/湿疹、银屑病、痒疹、荨麻疹、皮肤T细胞淋巴瘤、大疱性表皮松解症、烧伤或肝胆疾病相关的瘙痒的方法，其包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的神经激肽-1(NK-1)拮抗剂和治疗有效量的κ-阿片受体激动剂。
58. 实施方案57的方法，其中所述NK-1拮抗剂选自阿瑞吡坦、福沙匹坦、贝非匹坦、卡索匹坦、达匹坦、依洛匹坦、拉奈匹坦、马罗匹坦、奈妥匹坦、诺匹坦铵、奥维匹坦、罗拉匹坦、司洛匹坦、曲地匹坦、维替匹坦、沃氟匹坦、羟基苯基丙酰氨基苯甲酸、麦芽寡糖(例如麦芽四糖和麦芽五糖)、spantides(例如spantide I和II)、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF1149 CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021及其药学上可接受的盐。
59. 实施方案57或58的方法，其中所述NK-1拮抗剂是司洛匹坦或其药学上可接受的盐。
60. 实施方案57至59中任一项的方法，其中所述κ-阿片受体激动剂选自阿西马朵林、布马佐辛、布托啡诺(μ拮抗剂和κ激动剂)、difelikefalin(CR845)、强啡肽、依那朵林、酮佐辛、纳布啡(μ拮抗剂和κ激动剂)、纳呋拉啡、鼠尾草素A、2-甲氧基甲基鼠尾草素B、2-乙氧基甲基鼠尾草素B、2-氟乙氧基甲基鼠尾草素B、螺朵林、替氟朵、BRL-52537、FE 200665、GR-89696、HZ-2、ICI-199,441、ICI-204,448、LPK-26、SA-14867、U-50488、U-69,593及其药学上可接受的盐。
61. 实施方案60的方法，其中所述κ-阿片受体激动剂是阿西马朵林、布托啡诺、difelikefalin(CR845)、纳布啡或纳呋拉啡、或其药学上可接受的盐。
62. 实施方案57至61中任一项的方法，其中所述瘙痒与皮炎/湿疹(例如特应性皮炎)、痒疹(例如结节性痒疹)、或肝胆疾病(例如胆汁郁积性障碍例如胆汁郁积或原发性胆汁性肝硬化)相关。
63. 实施方案57至62中任一项的方法，其中所述κ-阿片受体激动剂是纳布啡或其药学上可接受的盐(例如纳布啡ER)，且所述瘙痒与痒疹(例如结节性痒疹)相关。
64. 一种治疗与皮炎/湿疹、银屑病、痒疹、荨麻疹、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、大疱性表皮松解症、烧伤或肝胆疾病相关的瘙痒的方法，其包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的神经激肽-1(NK-1)拮抗剂和治疗有效量的μ-阿片受体拮抗剂，其中所述NK-1拮抗剂不是司洛匹坦。
65. 实施方案64的方法，其中所述NK-1拮抗剂选自阿瑞吡坦、福沙匹坦、贝非匹坦、卡索匹坦、达匹坦、依洛匹坦、拉奈匹坦、马罗匹坦、奈妥匹坦、诺匹坦铵、奥维匹坦、罗拉匹坦、曲地匹坦、维替匹坦、沃氟匹坦、羟基苯基丙酰氨基苯甲酸、麦芽寡糖(例如麦芽四糖和麦芽五糖)、spantides(例如spantide I和II)、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF 1149CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021、及其药学上可接受的盐。
66. 实施方案64或65的方法，其中所述μ-阿片受体拮抗剂选自阿维莫泮、axelopran、bevenopran、布托啡诺(μ拮抗剂和κ激动剂)、cyprodime、依他佐辛、左洛啡烷(酒石酸左洛啡烷或丙烯羟吗啡烷)、甲基纳曲酮、naldemedine、纳美芬、纳布啡(μ拮抗剂和κ激动剂)、nalodeine、烯丙吗啡(氢溴酸烯丙吗啡或纳洛芬)、纳洛昔醇、纳洛酮、naloxol、纳曲酮、6β-纳曲醇、samidorphan、SK-1405、及其药学上可接受的盐。
67. 实施方案66的方法，其中所述μ-阿片受体拮抗剂是布托啡诺、纳美芬、纳洛酮、纳曲酮或SK-1405或其药学上可接受的盐。
68. 实施方案64至67中任一项的方法，其中所述瘙痒与皮炎/湿疹(例如特应性皮炎)、痒疹(例如结节性痒疹)、CTCL(例如蕈样真菌病)、烧伤、或肝胆疾病(例如胆汁郁积性障碍例如胆汁郁积或原发性胆汁性肝硬化)相关。
69. 一种治疗与皮炎/湿疹、银屑病、痒疹、荨麻疹、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、大疱性表皮松解症、烧伤或肝胆疾病相关的瘙痒的方法，其包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的神经激肽-1(NK-1)拮抗剂和治疗有效量的抗抑郁药，其中所述NK-1拮抗剂不是司洛匹坦。
70. 实施方案69的方法，其中所述NK-1拮抗剂选自阿瑞吡坦、福沙匹坦、贝非匹坦、卡索匹坦、达匹坦、依洛匹坦、拉奈匹坦、马罗匹坦、奈妥匹坦、诺匹坦铵、奥维匹坦、罗拉匹坦、曲地匹坦、维替匹坦、沃氟匹坦、羟基苯基丙酰氨基苯甲酸、麦芽寡糖(例如麦芽四糖和麦芽五糖)、spantides(例如spantide I和II)、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF 1149CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021、及其药学上可接受的盐。
71. 实施方案69或70的方法，其中所述抗抑郁药选自三环类抗抑郁药(例如阿米替林、氧阿米替林、阿莫沙平、度硫平[二苯噻庚英]、多塞平、西多塞平和美利曲辛)、四环类抗抑郁药(例如阿莫沙平、马普替林、马吲哚、米安色林、米氮平、艾司米氮平和司普替林)、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI，例如西酞普兰、达泊西汀、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林)、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI，例如比西发定、多塞平、西多塞平、度洛西汀、米那普仑、左米那普仑、西布曲明、文拉法辛、地文拉法辛和SEP-227162)、单胺氧化酶抑制剂(例如选择性MAO-A抑制剂[例如二苯美伦、吗氯贝胺、吡吲哚{pirazidol}和脱洛沙酮]、选择性MAO-B抑制剂[例如雷沙吉兰和司来吉兰]、和非选择性MAO-A/MAO-B抑制剂[例如肼卡巴嗪、异卡波肼、烟肼酰胺、苯乙肼和反苯环丙胺])、及其药学上可接受的盐和组合。
72. 实施方案71的方法，所述抗抑郁药是或包含阿米替林、多塞平、西多塞平、米氮平、艾司米氮平、氟伏沙明或帕罗西汀、或其药学上可接受的盐或任何组合。
73. 实施方案69至72中任一项的方法，其中所述瘙痒与皮炎/湿疹(例如特应性皮炎)、痒疹(例如结节性痒疹)、CTCL(例如蕈样真菌病)、大疱性表皮松解症(例如单纯性大疱性表皮松解症)、或肝胆疾病(例如胆汁郁积性障碍例如胆汁郁积或原发性胆汁性肝硬化)相关。
74. 一种治疗与皮炎/湿疹、银屑病、痒疹、荨麻疹、皮肤T细胞淋巴瘤、大疱性表皮松解症、烧伤或肝胆疾病相关的瘙痒的方法，其包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的神经激肽-1(NK-1)拮抗剂和治疗有效量的促炎细胞因子或其受体的抑制剂。
75. 实施方案74的方法，其中所述NK-1拮抗剂选自阿瑞吡坦、福沙匹坦、贝非匹坦、卡索匹坦、达匹坦、依洛匹坦、拉奈匹坦、马罗匹坦、奈妥匹坦、诺匹坦铵、奥维匹坦、罗拉匹坦、司洛匹坦、曲地匹坦、维替匹坦、沃氟匹坦、羟基苯基丙酰氨基苯甲酸、麦芽寡糖(例如麦芽四糖和麦芽五糖)、spantides(例如spantide I和II)、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF1149 CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021、及其药学上可接受的盐。
76. 实施方案74或75的方法，其中所述NK-1拮抗剂是司洛匹坦或其药学上可接受的盐。
77. 实施方案74至76中任一项的方法，其中所述促炎细胞因子或其受体的抑制剂选自肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的抑制剂(例如阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗、英利昔单抗、依那西普、安非他酮和ART-621)、白细胞介素-2(IL-2)或其受体(IL-2R)的抑制剂(例如巴利昔单抗和达克珠单抗)、IL-4或IL-4R的抑制剂(例如度丕卢单抗)、IL-12(例如布瑞吉努单抗和优特克单抗)或IL-12R的抑制剂、IL-17(例如伊克塞珠单抗和苏金单抗)或IL-17R(例如布罗达单抗)的抑制剂、IL-22(例如菲扎吉努单抗)或IL-22R的抑制剂、IL-23(例如布瑞吉努单抗、古塞库单抗、利散珠单抗、蒂尔他昔单抗[SCH-900222]、优特克单抗和BI-655066]或IL-23R的抑制剂、IL-31或IL-31R的抑制剂(例如奈莫利珠单抗)、及其药学上可接受的盐和组合。
78. 实施方案74至77中任一项的方法，其中所述瘙痒与皮炎/湿疹(例如特应性皮炎)、银屑病(例如斑块状银屑病)、或痒疹(例如结节性痒疹)相关。
79. 实施方案74至78中任一项的方法，其中所述促炎细胞因子或其受体的抑制剂是或包含IL-2或IL-2R的抑制剂(例如巴利昔单抗或达克珠单抗)、IL-4或IL-4R的抑制剂(例如度丕卢单抗)、或IL-31或IL-31R的抑制剂(例如奈莫利珠单抗)、或其药学上可接受的盐或任何组合，且所述瘙痒与皮炎/湿疹(例如特应性皮炎)相关。
80. 实施方案74至78中任一项的方法，其中所述促炎细胞因子或其受体的抑制剂是或包含TNF-α抑制剂(例如阿达木单抗、赛妥珠单抗、英利昔单抗或依那西普)、IL-12(例如优特克单抗)或IL-12R的抑制剂、IL-17(例如伊克塞珠单抗或苏金单抗)或IL-17R(例如布罗达单抗)的抑制剂、IL-22(例如菲扎吉努单抗)或IL-22R的抑制剂、或IL-23(例如古塞库单抗、利散珠单抗、蒂尔他昔单抗或优特克单抗)或IL-23R的抑制剂、或其药学上可接受的盐或任何组合，且所述瘙痒与银屑病(例如斑块状银屑病)相关。
81. 实施方案74至78中任一项的方法，其中所述促炎细胞因子或其受体的抑制剂是或包含IL-31或IL-31R的抑制剂(例如奈莫利珠单抗或其药学上可接受的盐)，且所述瘙痒与痒疹(例如结节性痒疹)相关。
82. 一种治疗与皮炎/湿疹、银屑病、痒疹、荨麻疹、皮肤T细胞淋巴瘤、大疱性表皮松解症、烧伤或肝胆疾病相关的瘙痒的方法，其包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的神经激肽-1(NK-1)拮抗剂和治疗有效量的磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂，其中所述NK-1拮抗剂不是用于治疗与银屑病相关的瘙痒的司洛匹坦。
83. 实施方案82的方法，其中所述NK-1拮抗剂选自阿瑞吡坦、福沙匹坦、贝非匹坦、卡索匹坦、达匹坦、依洛匹坦、拉奈匹坦、马罗匹坦、奈妥匹坦、诺匹坦铵、奥维匹坦、罗拉匹坦、司洛匹坦、曲地匹坦、维替匹坦、沃氟匹坦、羟基苯基丙酰氨基苯甲酸、麦芽寡糖(例如麦芽四糖和麦芽五糖)、spantides(例如spantide I和II)、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF1149 CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021、及其药学上可接受的盐。
84. 实施方案82或83的方法，其中所述NK-1拮抗剂是司洛匹坦或其药学上可接受的盐。
85. 实施方案82至84中任一项的方法，其中所述PDE4抑制剂选自阿普斯特、西洛司特、异丁司特、吡拉米司特、罗氟司特、克利保洛、地西泮、木樨草素、松叶菊酮碱、咯利普兰、AN2728、E6005、及其药学上可接受的盐。
86. 实施方案85的方法，其中所述PDE4抑制剂是阿普斯特或克利保洛或其药学上可接受的盐。
87. 实施方案82至86中任一项的方法，其中所述瘙痒与皮炎/湿疹(例如特应性皮炎)或银屑病(例如斑块状银屑病)相关。
88. 实施方案82至87中任一项的方法，其中所述PDE4抑制剂是阿普斯特或其药学上可接受的盐，且所述瘙痒与银屑病(例如斑块状银屑病)相关。
89. 一种治疗与肝胆疾病相关的瘙痒的方法，其包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的神经激肽-1(NK-1)拮抗剂和治疗有效量的法尼醇X受体(FXR)激动剂。
90. 实施方案89的方法，其中所述NK-1拮抗剂选自阿瑞吡坦、福沙匹坦、贝非匹坦、卡索匹坦、达匹坦、依洛匹坦、拉奈匹坦、马罗匹坦、奈妥匹坦、诺匹坦铵、奥维匹坦、罗拉匹坦、司洛匹坦、曲地匹坦、维替匹坦、沃氟匹坦、羟基苯基丙酰氨基苯甲酸、麦芽寡糖(例如麦芽四糖和麦芽五糖)、spantides(例如spantide I和II)、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF1149 CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021、及其药学上可接受的盐。
91. 实施方案89或90的方法，其中所述NK-1拮抗剂是司洛匹坦或其药学上可接受的盐。
92. 实施方案89至91中任一项的方法，其中所述FXR激动剂选自咖啡醇、鹅去氧胆酸、奥贝胆酸、fexaramine、及其药学上可接受的盐。
93. 实施方案92的方法，其中所述FXR激动剂是奥贝胆酸或其药学上可接受的盐。
94. 实施方案89至93中任一项的方法，其中所述瘙痒与胆汁郁积性障碍(例如胆汁郁积或原发性胆汁性肝硬化[原发性胆汁性胆管炎])相关。
95. 实施方案94的方法，进一步包括施用胆固醇吸收减少剂或胆结石溶解剂(例如熊去氧胆酸[ursodiol]或鹅去氧胆酸)。
96. 一种治疗与皮炎/湿疹、银屑病、痒疹、荨麻疹、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、大疱性表皮松解症、烧伤或肝胆疾病相关的瘙痒的方法，其包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的神经激肽-1(NK-1)拮抗剂和治疗有效量的其他治疗剂，其中：
所述其他治疗剂是或包含阿西马朵林、difelikefalin(CR845)、纳布啡、纳呋拉啡、SK-1405、S-777469、ZPL-389、CT327、阿普斯特、克利保洛、EBI-005、度丕卢单抗、奈莫利珠单抗、NST-141或SD-101、或其药学上可接受的盐或任何组合；
所述NK-1拮抗剂不是用于与CT327组合使用以治疗与特应性皮炎、银屑病或CTCL相关的瘙痒的司洛匹坦；和
所述NK-1拮抗剂不是用于与阿普斯特或克利保洛组合使用以治疗与银屑病相关的瘙痒的司洛匹坦。
97. 实施方案96的方法，其中所述NK-1拮抗剂不是用于与纳布啡组合使用的司洛匹坦。
98. 实施方案96的方法，其中所述NK-1拮抗剂不是用于与SK-1405组合使用的司洛匹坦。
99. 实施方案96至98中任一项的方法，其中所述NK-1拮抗剂选自阿瑞吡坦、福沙匹坦、贝非匹坦、卡索匹坦、达匹坦、依洛匹坦、拉奈匹坦、马罗匹坦、奈妥匹坦、诺匹坦铵、奥维匹坦、罗拉匹坦、司洛匹坦、曲地匹坦、维替匹坦、沃氟匹坦、羟基苯基丙酰氨基苯甲酸、麦芽寡糖(例如麦芽四糖和麦芽五糖)、spantides(例如spantide I和II)、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF 1149 CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021、及其药学上可接受的盐。
100. 实施方案99的方法，其中所述NK-1拮抗剂是司洛匹坦或其药学上可接受的盐。
101. 一种预防瘙痒的方法，其包括在形成瘙痒之前向受试者施用治疗有效量的神经激肽-1(NK-1)拮抗剂。
102. 实施方案101的方法，其中所述NK-1拮抗剂选自阿瑞吡坦、福沙匹坦、贝非匹坦、卡索匹坦、达匹坦、依洛匹坦、拉奈匹坦、马罗匹坦、奈妥匹坦、诺匹坦铵、奥维匹坦、罗拉匹坦、司洛匹坦、曲地匹坦、维替匹坦、沃氟匹坦、羟基苯基丙酰氨基苯甲酸、麦芽寡糖(例如麦芽四糖和麦芽五糖)、spantides(例如spantide I和II)、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF1149 CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021、及其药学上可接受的盐。
103. 实施方案101或102的方法，其中所述NK-1拮抗剂是司洛匹坦或其药学上可接受的盐。
104. 实施方案101至103中任一项的方法，其中所述瘙痒是急性瘙痒。
105. 实施方案50至104中任一项的方法，其进一步包括施用一种或多种其他止痒剂或治疗剂。
实施例
以下实施例仅旨在说明本公开。或者适当地可以使用其他程序、方法、技术、条件、材料和物质，且可以进行其他测定和研究。以下实施例中的所有非活性药物成分均符合美国药典和国家处方集要求，并根据USP/NF纲要中指定的每种成分的专论进行测试和发布。
实施例1.司洛匹坦片剂的制备
NK-1拮抗剂司洛匹坦可被配制成片剂用于口服使用。表1示出示例性剂量的定性/定量组合物。在药物开发过程期间，赋形剂的量可发生微小变化(+/-10%)。
表1
0.25mg、1mg和5mg的片剂效力被制备成压片制剂。片剂制造方法对所有效力是一样的。该方法包括以下步骤：1)将司洛匹坦、甘露醇以及月桂基硫酸钠混合；2)将剩下的甘露醇加入共混机并混合；3)将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和胶态二氧化硅加入包含以上混合物的共混机以完成混合并将共混物去凝聚(如有必要)；4)使用之前已经过筛选(如有必要)的硬脂酸镁润滑该共混物；5)碾压和研磨经过润滑的共混物，然后用之前已经过筛选(如有必要)的硬脂酸镁润滑；以及6)将该混合物压制成适当重量的片剂。
实施例2. 司洛匹坦胶囊的制备
司洛匹坦还可以配制成装满液体的胶囊。表2示出示例性剂量的定性/定量组合物。在药物开发过程期间，赋形剂的量可发生微小变化(+/-10%)。
表2
*胶囊由Capsugel(Morristown, NJ)提供并含有明胶和二氧化钛
**空胶囊外壳的大致重量
***根据需要密封胶囊外壳
通过将药物物质溶解在甘油单酯和甘油二酯中来制备所述制剂。此外，加入0.1重量%的丁基化羟基苯甲醚作为抗氧化剂。将初始胶囊强度分配到硬明胶胶囊中并喷洒1:1(重量/重量)的水:乙醇溶液进行密封。将后续效力(包括0.25mg、1mg和4mg)分配到硬明胶胶囊中并用明胶/聚山梨醇酯80条带密封。以类似方式制备对应的安慰剂制剂，但不添加药物物质和抗氧化剂。
胶囊制造方法对所有效力是一样的。该方法包括以下步骤：1)在40℃下熔化甘油单酯和甘油二酯(如有必要)；2)将所述甘油单酯和甘油二酯加入适当尺寸、夹套的容器中并开始混合；3)将丁基化羟基苯甲醚加入所述甘油单酯和甘油二酯并混合直至溶解(最少10 min)；4)将司洛匹坦缓慢加入到该混合物中并混合直至溶解(视觉确认)；5)将该溶液填充至硬明胶胶囊中；6)用明胶和聚山梨醇酯80的混合物密封该填充好的胶囊；7)让密封好的胶囊干燥过夜，然后目视检查胶囊的泄漏情况；8)将可接受的胶囊称重分拣(如有必要)；以及9)将成品用适合的容器包装。
实施例3. 含有司洛匹坦的局部制剂
表3示出各种包含司洛匹坦的局部制剂。所述制剂包含VanicreamTM MoisturizingSkin Cream(“VM”)、VanicreamTM Lite Lotion(“VLL”)或Aquaphor® Healing Ointment(“AP”, 来自Eucerin)作为基质或载体。VM和VLL是水包油乳液，而AP具有油基质。在乙醇(EtOH)中的无基质司洛匹坦(化合物1或“Cpd1”，在表3和4中)储液是通过以下制备的：将无基质司洛匹坦最大限度地溶解于乙醇中，然后通过具有0.02微米孔径的Anotop® 25无机过滤器过滤所得溶液。无基质司洛匹坦在乙醇中的最大溶解度为64.5mg/g EtOH或6.45%w/w。为制备局部制剂，将所述司洛匹坦/乙醇储液加入包含特定量基质的配衡管中直至所得混合物称重为25.0 g。使用振动台剧烈混合该混合物2分钟，然后缓慢旋转4天。对于“C”制剂而言，加入不含司洛匹坦的乙醇使得“B”和“C”制剂将含有相同量的基质和乙醇。
表3
混合物 批大小(g) 基质(g) Cpd 1/EtOH 储液(g) 空白EtOH(g) % Cpd 1(w/w) % EtOH(w/w)
VM-A 25.0 23.06 1.94 0.0 0.5 7.8
VM-B 25.0 21.12 3.88 0.0 1.0 15.5
VM-C 25.0 21.12 1.94 1.94 0.5 15.5
VLL-A 25.0 23.06 1.94 0.0 0.5 7.8
VLL-B 25.0 21.12 3.88 0.0 1.0 15.5
VLL-C 25.0 21.12 1.94 1.94 0.5 15.5
AP-A 25.0 23.06 1.94 0.0 0.5 7.8
AP-B 25.0 21.12 3.88 0.0 1.0 15.5
AP-C 25.0 21.12 1.94 1.94 0.5 15.5
AP被确定为不适合用作包含司洛匹坦的乙醇溶液的基质，因为乙醇不溶于该基质。在与15.5%乙醇混合4天后，VM基质在15x显微镜放大下显得稳定/无变化。在与15.5%乙醇混合4天后，VLL基质在15x显微镜放大下显示出一些层状结构的聚集，但该基质的整体变化甚微。可例如针对司洛匹坦的皮肤渗透来测试VM和VLL制剂。
实施例4.局部制剂中司洛匹坦的体外皮肤渗透
用于体外皮肤渗透研究的局部制剂A-D示于表4中。在实施例3中描述了制剂A-D的基质“VM”和“VLL”。根据实施例3中所述的程序制备了制剂A-D。
表4
制剂(基质) 最终质量(g) 基质(g) Cpd 1/EtOH 储液(g) 空白EtOH(g) % Cpd 1(w/w) % EtOH(w/w)
A(VM) 25.28 21.27 0.0 4.01 0.0 15.9
B(VLL) 25.12 21.19 3.93 0.0 1.0 15.6
C(VM) 13.80 11.63 2.17 0.0 1.0 15.7
D(VLL) 25.02 21.15 0.0 3.87 0.0 15.5
使用Franz扩散池评价了局部制剂A-D中司洛匹坦的体外皮肤渗透。图1说明了Franz扩散池。设置具有4.15 cm2圆形渗透面积和19 mL接收室体积的Franz扩散池并将热调节的外水夹套用于将温度保持在37℃。所述接收室填充有包含10%乙醇与1% Tween®80的19 mL 1×PBS(pH 7.5)。溶解度测试表明：在37℃温育1小时后，司洛匹坦在0.5、5和50 ug/mL的浓度下保持可溶于此溶液中。如果未使用Tween®80，司洛匹坦的溶解度显著降低，而如果未使用乙醇，司洛匹坦的溶解度略有下降。
人皮肤经预处理去除所有的皮下脂肪并在使用前用70%乙醇清洗。目视检查所述皮肤以确保其没有任何表面不规则或小洞并将其等分成四片。然后将所述皮肤以角质层面朝上固定在所述接收室上。将约100mg局部制剂A、B、C或D应用于皮肤上(实际重量：A，103.8mg；B，101.3mg；C，103.2mg；以及D，103.8mg)，然后盖上封口膜以避免蒸发。
在0.5、1、2、4、6、18和22小时，通过Franz扩散池的取样口抽取约0.5 mL溶液。在每次取样后，向所述接收室补充等体积的新鲜扩散缓冲液。在实验结束时(在22小时温育后)，用甲醇擦净所述皮肤，并对经制剂处理过的区域进行称重并冷冻用于冰冻切片。
所有的样品在LC-MS/MS分析前均通过固相提取(SPE)处理。简而言之，具有30mg吸附剂质量/1 mL体积的Strata-X 33 um聚合物反相柱(Phenomenex)经1 mL甲醇调节并用1mL水平衡。将300 uL样品上样到该柱，然后用1 mL 30% 甲醇清洗。用在乙腈中的2%甲酸来洗脱司洛匹坦。然后将该样品通过氮气吹干而浓缩并重悬浮于50 uL 50%甲醇中。首先通过向扩散缓冲液中掺入已知浓度的司洛匹坦来生成工作标准品，然后使用同样的SPE方法对其进行处理。达到0.1 ng/mL的灵敏度。通过与标准品比对来确定得自制剂A-D的样品中司洛匹坦的浓度。正如所预期的，在得自局部制剂A和D的样品中，未检测到司洛匹坦。图2示出在0.5、1、2、4、6、18和22小时时，从局部制剂B和C向接收室的司洛匹坦的累积释放。经过初始滞后，于6小时在接收室中由LC-MS/MS检测到司洛匹坦。图2表明在此项体外研究中，相比局部制剂C，局部制剂B导致了司洛匹坦通过皮肤更大的渗透。
在实验结束时确定保留在皮肤中的司洛匹坦的量。擦拭所述皮肤并用甲醇清洗。用恒冷箱将经制剂处理过的区域切成25 um的水平切片。将每10份切片合并，置于Eppendorf管中，称重并用两倍体积的1mg/mL释放酶在37℃消化1小时。用探头超声波仪令消化后的皮肤切片进一步均质化。向25 uL所述皮肤匀浆中加入25 uL 50% 甲醇和100 uL乙腈/甲醇以提取司洛匹坦。对于掺入的标准品而言，向25 uL空白皮肤匀浆中加入溶于50%甲醇中的25 uL司洛匹坦溶液(从5 ng/mL至5000 ng/mL)，然后加入100 uL乙腈/甲醇。提取出的司洛匹坦由LC-MS/MS定量。图3示出实验结束时保留在皮肤中的司洛匹坦(在图3中称为“VPD737”)的量。每根柱表示在250 um皮肤层中的ug司洛匹坦/g皮肤。对于局部制剂B和C各自而言，所述柱从左到右表示从角质层到真皮的保留在皮肤层中的司洛匹坦的量。
实施例5. 含有NK-1拮抗剂的代表性局部制剂
表5提供可以用NK-1拮抗剂(例如司洛匹坦)或其盐、溶剂化物、水合物、包合物、多晶型物、前药或代谢物以及任选的其他止痒剂或治疗剂制备的局部制剂的非限制性实施例。
表5
实施例6. 慢性瘙痒的司洛匹坦的临床研究
评估司洛匹坦在治疗慢性瘙痒中的功效的良好对照的人临床试验由机构审查委员会批准并根据国际协调会议(the International Conference on Harmonisation，ICH)良好临床实践指南、美国联邦法规、健康保险携带与责任法案(HIPAA)以及任何当地监管要求进行。该研究是一项II期随机、双盲、平行组、安慰剂对照的多中心试验，其经设计以评估在患有慢性瘙痒的受试者中司洛匹坦对比安慰剂的功效和安全性。研究受试者人群为18-65岁的成年男性和女性，其具有至少6周持续时间的瘙痒，该瘙痒对现有疗法例如局部类固醇或口服抗组胺药无反应或反应不足，所述男性和女性具有在10分量表上至少7分的基线视觉模拟量表(VAS)瘙痒评分。
受试者随机接受0.25mg、1mg或5mg片剂的司洛匹坦或匹配安慰剂片剂。在治疗的第一天3片剂的负载剂量后，受试者每天一次口服一片司洛匹坦或安慰剂，持续共6周。每个受试者的最大研究持续时间为约12周且包括至多2周的筛选期、6周的治疗期和4周的随访期。如果需要自任何禁止药物的清洗期，筛选期延长至多44天。研究参数总结在表6中。
表6
表7显示患有慢性瘙痒的受试者中在平均VAS瘙痒评分上的自基线/第1天的最小二乘平均百分比变化，所述受试者每天一次口服安慰剂或0.25mg、1mg或5mg司洛匹坦，持续6周。与安慰剂相比，每天一次1mg剂量和每天一次5mg剂量的司洛匹坦在VAS评分(主要功效终点；表7)以及NRS评分(次要功效终点；数据未显示)上在第4周、第5周和第6周提供发痒缓解的统计学显著改善。此外，每天一次1mg剂量和每天一次5mg剂量的司洛匹坦导致与在第6周安慰剂的26%的4分响应者比率相比，在第6周的平均VAS发痒评分上分别42%和53%的4分响应者比率(在10分量表上达到≥4分改善的受试者比例)。所有三种剂量的司洛匹坦都具有良好的耐受性且表现出优异的安全性特征，最常见的治疗引起的不良事件是低个位数百分比的腹泻、嗜睡和头痛，且所有不良事件为轻度或中度强度。
表7. 在平均VAS发痒评分上自基线的最小二乘平均%变化
*与安慰剂相比，p <0.05
实施例7. 结节性痒疹中的慢性瘙痒的司洛匹坦的临床研究
评估司洛匹坦在治疗与结节性痒疹(PN)相关的瘙痒的功效的良好对照的人临床试验由机构审查委员会批准且根据ICH良好临床实践指南、德国关于记录保存受试者信息的规定以及任何当地监管要求进行。该研究是一项II期随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验，其经设计以评估患有PN的受试者中司洛匹坦对比安慰剂的功效和安全性。研究受试者人群是18-80岁的成年男性和女性，其患有对局部糖皮质激素或口服抗组胺药治疗无反应或反应不充分的大于6周持续时间的瘙痒和PN(双臂、双腿或/和身体躯干的病变)两者，且在基线的72小时内在0至100mm量表上具有至少70的视觉模拟评分(VAS)瘙痒评分。受试者患有由于PN所致的慢性瘙痒。
受试者随机接受5mg片剂的司洛匹坦或匹配安慰剂片剂。在治疗的第一天3片剂的负载剂量后，受试者每天一次口服一片司洛匹坦或安慰剂，持续8周。每个受试者的最大研究持续时间为约14周，且包括至多4周的筛选期、8周的治疗期和2周的随访期。研究参数总结在表8中。
表8
关于主要功效终点，表9显示每天一次口服5mg司洛匹坦或安慰剂达8周的由于结节性痒疹而患有慢性瘙痒的受试者之间在第2、4和8周的在平均发痒VAS评分自基线的变化上的平均差异。在基线时，司洛匹坦组和安慰剂组的平均发痒VAS评分(过去24小时内的平均发痒)分别为7.88和7.92。与安慰剂相比，每天一次5mg剂量的司洛匹坦导致在第2、4周和8周的自基线的在平均发痒VAS评分上的统计学显著性降低(统计学上显著更大的降低)。此外，每天一次5mg剂量的司洛匹坦导致与安慰剂的25%相比在第8周就平均发痒VAS评分而言54%的4分响应者比率(在10分量表上达到≥4分改善的受试者比例)。
表9. 通过重复的测量分析，5mg司洛匹坦和安慰剂之间在平均发痒VAS评分自基线的变化上的平均差异
SE =标准误差
每天一次5mg剂量的司洛匹坦也显示出在具有由于PN引起的慢性瘙痒的受试者中与安慰剂相比在次要终点中的功效。首先，相对于安慰剂组(分别为28.9%和54.3%)，在司洛匹坦组(分别为54.4%和82.5%)在第8周存在更大比例的受试者在VRS上报告“无/轻度瘙痒”，以及在PGA上瘙痒的改善。其次，司洛匹坦在从基线至第8周在最差发痒VAS评分上提供比安慰剂统计学上显著更大的改善(p=0.0024)。第三，司洛匹坦在从基线至第8周在平均发痒NRS评分上提供比安慰剂统计学上显著更大的降低(p=0.0069)。第四，每天一次5mg剂量的司洛匹坦导致与安慰剂的26%相比就第8周的最差发痒NRS评分而言47%的4分响应者比率。第五，司洛匹坦提供比安慰剂在IGA的瘙痒上更大的改善。
司洛匹坦在研究中具有良好的耐受性和安全性，且未检测到显著的安全性信号。治疗引起的不良事件通常是轻度或中度的。最常见的不良事件是鼻咽炎(17%)和腹泻(11%)。
实施例8. 对特应性皮炎中的慢性瘙痒的司洛匹坦的临床研究
评估司洛匹坦在治疗与特应性皮炎(AD)相关的瘙痒的功效的良好对照的人临床试验根据ICH良好临床实践指南、美国联邦法规、HIPAA和任何当地法规要求进行。该研究是II期随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验，其经设计以评估司洛匹坦对比安慰剂在具有AD病史的受试者中的功效、耐受性和安全性。研究受试者人群包括18-65岁的成年男性和女性。受试者具有活动性AD的诊断或AD的记载的过去诊断且尽管用标准护理止痒疗法(如口服H1抗组胺药、局部皮质类固醇和润肤剂)治疗，仍具有至少6周持续时间的瘙痒。
受试者随机接受5mg片剂的司洛匹坦或匹配安慰剂片剂。在治疗的第一天3片剂的负载剂量后，受试者每天一次口服司洛匹坦或安慰剂片剂，共6周。每个受试者的最大研究持续时间为约12-14周，且包括2-4周的筛选期、6周的治疗期和4周的随访期。研究参数总结在表10中。
表10
也可以使用其他主要功效终点，包括但不限于第6周的WI-NRS和AI-NRS 4分响应者比率。此外，还可以使用其他次要功效终点，包括但不限于治疗期中间点(第3周)的WI-NRS和AI-NRS 4分响应者比率，第3周和第6周的WI-NRS和AI-NRS 3分响应者比率，从基线到第2周和第4周的WI-NRS和AI-NRS的变化，从基线到第6周的5-D瘙痒量表的变化，从基线到第6周的静态患者发痒严重性综合评估(sPGA)的变化，从基线到第6周的发痒严重性变化的患者综合印象(PGTC)的变化，以及从基线到第6周的每小时夜间抓挠事件数量的变化。
可以进行根据类似研究设计的额外或不同的临床试验以研究例如司洛匹坦的不同剂量(例如，约1mg)或不同施用方式(例如，皮肤或透皮)，或用司洛匹坦进行的不同治疗时长(例如，约8周)，或区分最佳剂量或给药方案。此外，司洛匹坦在特定受试者群体例如幼儿(例如，约1-3岁)、儿童(例如，约4-10或4-12岁，其也可包括幼儿)、青少年(例如，约10-17或12-17岁)和老人(例如，约65-80岁)中以及在治疗与不同医学病症(例如，银屑病[例如，斑块状银屑病]、荨麻疹[例如，慢性特发性荨麻疹]、CTCL[例如，蕈样真菌病]，大疱性表皮松解症[例如，单纯性EB]、烧伤[例如热烧伤、二度烧伤或三度烧伤、或中度烧伤或重度烧伤]或肝胆疾病[例如，胆汁郁积性障碍例如胆汁郁积或原发性胆汁性肝硬化])相关的瘙痒中的功效可以在以类似方式进行的另外或不同的临床试验中确定。
应当理解，虽然已经说明和描述具体实施方案，但可以对其进行且在本文中考虑各种修改。还应当理解，本公开不受本文提供的具体实施例的限制。本文的公开内容的实施方案和实施例的描述和说明不旨在以限制含义解释。还应当理解，本公开的所有方面不限于本文所述的具体描述、配置或相对比例，其可取决于各种条件和变量。对于本领域技术人员来说，本公开的实施方案和实施例的形式和细节的各种修改和变化将是显而易见的。因此，预期本公开还涵盖任何和所有这样的修改、变化和等同物。

Claims (56)

1.一种治疗与皮炎/湿疹、银屑病、痒疹、荨麻疹、皮肤T细胞淋巴瘤、大疱性表皮松解症、烧伤或肝胆疾病相关的瘙痒的方法，其包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的神经激肽-1(NK-1)拮抗剂，所述拮抗剂选自阿瑞吡坦、福沙匹坦、奈妥匹坦、奥维匹坦、罗拉匹坦、曲地匹坦、维替匹坦、DNK-333、SCH-900978及其药学上可接受的盐，其中：
所述NK-1拮抗剂不是用于治疗与特应性皮炎或结节性痒疹相关的瘙痒的阿瑞吡坦；
所述NK-1拮抗剂不是用于治疗与烧伤相关的瘙痒的奥维匹坦；和
所述NK-1拮抗剂不是用于治疗与特应性皮炎相关的瘙痒的曲地匹坦。
2.一种治疗与皮炎/湿疹、银屑病、痒疹、荨麻疹、皮肤T细胞淋巴瘤、大疱性表皮松解症、烧伤或肝胆疾病相关的瘙痒的方法，其包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的神经激肽-1(NK-1)拮抗剂和治疗有效量的H4抗组胺药。
3.权利要求2的方法，其中所述NK-1拮抗剂选自阿瑞吡坦、福沙匹坦、贝非匹坦、卡索匹坦、达匹坦、依洛匹坦、拉奈匹坦、马罗匹坦、奈妥匹坦、诺匹坦铵、奥维匹坦、罗拉匹坦、司洛匹坦、曲地匹坦、维替匹坦、沃氟匹坦、羟基苯基丙酰氨基苯甲酸、麦芽寡糖(例如麦芽四糖和麦芽五糖)、spantides(例如spantide I和II)、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF 1149CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021及其药学上可接受的盐。
4.权利要求2或3的方法，其中所述NK-1拮抗剂是司洛匹坦或其药学上可接受的盐。
5.权利要求2至4中任一项的方法，其中所述H4抗组胺药选自clobenpropit、噻普酰胺、A943931、A987306、JNJ-7777120、VUF-6002、ZPL-389及其药学上可接受的盐。
6.权利要求5的方法，其中所述H4抗组胺药是ZPL-389或其药学上可接受的盐。
7.权利要求2至6中任一项的方法，其中所述瘙痒与皮炎/湿疹(例如特应性皮炎)或银屑病(例如斑块状银屑病)相关。
8.一种治疗与皮炎/湿疹、银屑病、痒疹、荨麻疹、皮肤T细胞淋巴瘤、大疱性表皮松解症、烧伤或肝胆疾病相关的瘙痒的方法，其包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的神经激肽-1(NK-1)拮抗剂和治疗有效量的κ-阿片受体激动剂。
9.权利要求8的方法，其中所述NK-1拮抗剂选自阿瑞吡坦、福沙匹坦、贝非匹坦、卡索匹坦、达匹坦、依洛匹坦、拉奈匹坦、马罗匹坦、奈妥匹坦、诺匹坦铵、奥维匹坦、罗拉匹坦、司洛匹坦、曲地匹坦、维替匹坦、沃氟匹坦、羟基苯基丙酰氨基苯甲酸、麦芽寡糖(例如麦芽四糖和麦芽五糖)、spantides(例如spantide I和II)、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF 1149CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021及其药学上可接受的盐。
10.权利要求8或9的方法，其中所述NK-1拮抗剂是司洛匹坦或其药学上可接受的盐。
11.权利要求8至10中任一项的方法，其中所述κ-阿片受体激动剂选自阿西马朵林、布马佐辛、布托啡诺(μ拮抗剂和κ激动剂)、difelikefalin(CR845)、强啡肽、依那朵林、酮佐辛、纳布啡(μ拮抗剂和κ激动剂)、纳呋拉啡、鼠尾草素A、2-甲氧基甲基鼠尾草素B、2-乙氧基甲基鼠尾草素B、2-氟乙氧基甲基鼠尾草素B、螺朵林、替氟朵、BRL-52537、FE 200665、GR-89696、HZ-2、ICI-199,441、ICI-204,448、LPK-26、SA-14867、U-50488、U-69,593及其药学上可接受的盐。
12.权利要求11的方法，其中所述κ-阿片受体激动剂是阿西马朵林、布托啡诺、difelikefalin(CR845)、纳布啡或纳呋拉啡、或其药学上可接受的盐。
13.权利要求8至12中任一项的方法，其中所述瘙痒与皮炎/湿疹(例如特应性皮炎)、痒疹(例如结节性痒疹)、或肝胆疾病(例如胆汁郁积性障碍例如胆汁郁积或原发性胆汁性肝硬化)相关。
14.权利要求8至13中任一项的方法，其中所述κ-阿片受体激动剂是纳布啡或其药学上可接受的盐(例如纳布啡ER)，且所述瘙痒与痒疹(例如结节性痒疹)相关。
15.一种治疗与皮炎/湿疹、银屑病、痒疹、荨麻疹、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、大疱性表皮松解症、烧伤或肝胆疾病相关的瘙痒的方法，包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的神经激肽-1(NK-1)拮抗剂和治疗有效量的μ-阿片受体拮抗剂，其中所述NK-1拮抗剂不是司洛匹坦。
16.权利要求15的方法，其中所述NK-1拮抗剂选自阿瑞吡坦、福沙匹坦、贝非匹坦、卡索匹坦、达匹坦、依洛匹坦、拉奈匹坦、马罗匹坦、奈妥匹坦、诺匹坦铵、奥维匹坦、罗拉匹坦、曲地匹坦、维替匹坦、沃氟匹坦、羟基苯基丙酰氨基苯甲酸、麦芽寡糖(例如麦芽四糖和麦芽五糖)、spantides(例如spantide I和II)、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF 1149 CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021、及其药学上可接受的盐。
17.权利要求15或16的方法，其中所述μ-阿片受体拮抗剂选自阿维莫泮、axelopran、bevenopran、布托啡诺(μ拮抗剂和κ激动剂)、cyprodime、依他佐辛、左洛啡烷(酒石酸左洛啡烷或丙烯羟吗啡烷)、甲基纳曲酮、naldemedine、纳美芬、纳布啡(μ拮抗剂和κ激动剂)、nalodeine、烯丙吗啡(氢溴酸烯丙吗啡或纳洛芬)、纳洛昔醇、纳洛酮、naloxol、纳曲酮、6β-纳曲醇、samidorphan、SK-1405、及其药学上可接受的盐。
18.权利要求17的方法，其中所述μ-阿片受体拮抗剂是布托啡诺、纳美芬、纳洛酮、纳曲酮或SK-1405或其药学上可接受的盐。
19.权利要求15至18中任一项的方法，其中所述瘙痒与皮炎/湿疹(例如特应性皮炎)、痒疹(例如结节性痒疹)、CTCL(例如蕈样真菌病)、烧伤或肝胆疾病(例如胆汁郁积性障碍例如胆汁郁积或原发性胆汁性肝硬化)相关。
20.一种治疗与皮炎/湿疹、银屑病、痒疹、荨麻疹、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、大疱性表皮松解症、烧伤或肝胆疾病相关的瘙痒的方法，其包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的神经激肽-1(NK-1)拮抗剂和治疗有效量的抗抑郁药，其中所述NK-1拮抗剂不是司洛匹坦。
21.权利要求20的方法，其中所述NK-1拮抗剂选自阿瑞吡坦、福沙匹坦、贝非匹坦、卡索匹坦、达匹坦、依洛匹坦、拉奈匹坦、马罗匹坦、奈妥匹坦、诺匹坦铵、奥维匹坦、罗拉匹坦、曲地匹坦、维替匹坦、沃氟匹坦、羟基苯基丙酰氨基苯甲酸、麦芽寡糖(例如麦芽四糖和麦芽五糖)、spantides(例如spantide I和II)、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF 1149 CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021、及其药学上可接受的盐。
22.权利要求20或21的方法，其中所述抗抑郁药选自三环类抗抑郁药(例如阿米替林、氧阿米替林、阿莫沙平、度硫平[二苯噻庚英]、多塞平、西多塞平和美利曲辛)、四环类抗抑郁药(例如阿莫沙平、马普替林、马吲哚、米安色林、米氮平、艾司米氮平和司普替林)、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI，例如西酞普兰、达泊西汀、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林)、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI，例如比西发定、多塞平、西多塞平、度洛西汀、米那普仑、左米那普仑、西布曲明、文拉法辛、地文拉法辛和SEP-227162)、单胺氧化酶抑制剂(例如选择性MAO-A抑制剂[例如二苯美伦、吗氯贝胺、吡吲哚{pirazidol}和脱洛沙酮]、选择性MAO-B抑制剂[例如雷沙吉兰和司来吉兰]、和非选择性MAO-A/MAO-B抑制剂[例如肼卡巴嗪、异卡波肼、烟肼酰胺、苯乙肼和反苯环丙胺])、及其药学上可接受的盐和组合。
23.权利要求22的方法，所述抗抑郁药是或包含阿米替林、多塞平、西多塞平、米氮平、艾司米氮平、氟伏沙明或帕罗西汀、或其药学上可接受的盐或任何组合。
24.权利要求20至23中任一项的方法，其中所述瘙痒与皮炎/湿疹(例如特应性皮炎)、痒疹(例如结节性痒疹)、CTCL(例如蕈样真菌病)、大疱性表皮松解症(例如单纯性大疱性表皮松解症)、或肝胆疾病(例如胆汁郁积性障碍例如胆汁郁积或原发性胆汁性肝硬化)相关。
25.一种治疗与皮炎/湿疹、银屑病、痒疹、荨麻疹、皮肤T细胞淋巴瘤、大疱性表皮松解症、烧伤或肝胆疾病相关的瘙痒的方法，其包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的神经激肽-1(NK-1)拮抗剂和治疗有效量的促炎细胞因子或其受体的抑制剂。
26.权利要求25的方法，其中所述NK-1拮抗剂选自阿瑞吡坦、福沙匹坦、贝非匹坦、卡索匹坦、达匹坦、依洛匹坦、拉奈匹坦、马罗匹坦、奈妥匹坦、诺匹坦铵、奥维匹坦、罗拉匹坦、司洛匹坦、曲地匹坦、维替匹坦、沃氟匹坦、羟基苯基丙酰氨基苯甲酸、麦芽寡糖(例如麦芽四糖和麦芽五糖)、spantides(例如spantide I和II)、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF 1149CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021、及其药学上可接受的盐。
27.权利要求25或26的方法，其中所述NK-1拮抗剂是司洛匹坦或其药学上可接受的盐。
28.权利要求25至27中任一项的方法，其中所述促炎细胞因子或其受体的抑制剂选自肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的抑制剂(例如阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗、英利昔单抗、依那西普、安非他酮和ART-621)、白细胞介素-2(IL-2)或其受体(IL-2R)的抑制剂(例如巴利昔单抗和达克珠单抗)、IL-4或IL-4R的抑制剂(例如度丕卢单抗)、IL-12(例如布瑞吉努单抗和优特克单抗)或IL-12R的抑制剂、IL-17(例如伊克塞珠单抗和苏金单抗)或IL-17R(例如布罗达单抗)的抑制剂、IL-22(例如菲扎吉努单抗)或IL-22R的抑制剂、IL-23(例如布瑞吉努单抗、古塞库单抗、利散珠单抗、蒂尔他昔单抗[SCH-900222]、优特克单抗和BI-655066]或IL-23R的抑制剂、IL-31或IL-31R的抑制剂(例如奈莫利珠单抗)、及其药学上可接受的盐和组合。
29.权利要求25至28中任一项的方法，其中所述瘙痒与皮炎/湿疹(例如特应性皮炎)、银屑病(例如斑块状银屑病)、或痒疹(例如结节性痒疹)相关。
30.权利要求25至29中任一项的方法，其中所述促炎细胞因子或其受体的抑制剂是或包含IL-2或IL-2R的抑制剂(例如巴利昔单抗或达克珠单抗)、IL-4或IL-4R的抑制剂(例如度丕卢单抗)、或IL-31或IL-31R的抑制剂(例如奈莫利珠单抗)、或其药学上可接受的盐或任何组合，且所述瘙痒与皮炎/湿疹(例如特应性皮炎)相关。
31.权利要求25至29中任一项的方法，其中所述促炎细胞因子或其受体的抑制剂是或包含TNF-α抑制剂(例如阿达木单抗、赛妥珠单抗、英利昔单抗或依那西普)、IL-12(例如优特克单抗)或IL-12R的抑制剂、IL-17(例如伊克塞珠单抗或苏金单抗)或IL-17R(例如布罗达单抗)的抑制剂、IL-22(例如菲扎吉努单抗)或IL-22R的抑制剂、或IL-23(例如古塞库单抗、利散珠单抗、蒂尔他昔单抗或优特克单抗)或IL-23R的抑制剂、或其药学上可接受的盐或任何组合，且所述瘙痒与银屑病(例如斑块状银屑病)相关。
32.权利要求25至29中任一项的方法，其中所述促炎细胞因子或其受体的抑制剂是或包含IL-31或IL-31R的抑制剂(例如奈莫利珠单抗或其药学上可接受的盐)，且所述瘙痒与痒疹(例如结节性痒疹)相关。
33.一种治疗与皮炎/湿疹、银屑病、痒疹、荨麻疹、皮肤T细胞淋巴瘤、大疱性表皮松解症、烧伤或肝胆疾病相关的瘙痒的方法，其包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的神经激肽-1(NK-1)拮抗剂和治疗有效量的磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制剂，其中所述NK-1拮抗剂不是用于治疗与银屑病相关的瘙痒的司洛匹坦。
34.权利要求33的方法，其中所述NK-1拮抗剂选自阿瑞吡坦、福沙匹坦、贝非匹坦、卡索匹坦、达匹坦、依洛匹坦、拉奈匹坦、马罗匹坦、奈妥匹坦、诺匹坦铵、奥维匹坦、罗拉匹坦、司洛匹坦、曲地匹坦、维替匹坦、沃氟匹坦、羟基苯基丙酰氨基苯甲酸、麦芽寡糖(例如麦芽四糖和麦芽五糖)、spantides(例如spantide I和II)、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF 1149CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021、及其药学上可接受的盐。
35.权利要求33或34的方法，其中所述NK-1拮抗剂是司洛匹坦或其药学上可接受的盐。
36.权利要求33至35中任一项的方法，其中所述PDE4抑制剂选自阿普斯特、西洛司特、异丁司特、吡拉米司特、罗氟司特、克利保洛、地西泮、木樨草素、松叶菊酮碱、咯利普兰、AN2728、E6005、及其药学上可接受的盐。
37.权利要求36的方法，其中所述PDE4抑制剂是阿普斯特或克利保洛或其药学上可接受的盐。
38.权利要求33至37中任一项的方法，其中所述瘙痒与皮炎/湿疹(例如特应性皮炎)或银屑病(例如斑块状银屑病)相关。
39.权利要求33至38中任一项的方法，其中所述PDE4抑制剂是阿普斯特或其药学上可接受的盐，且所述瘙痒与银屑病(例如斑块状银屑病)相关。
40.一种治疗与肝胆疾病相关的瘙痒的方法，其包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的神经激肽-1(NK-1)拮抗剂和治疗有效量的法尼醇X受体(FXR)激动剂。
41.权利要求40的方法，其中所述NK-1拮抗剂选自阿瑞吡坦、福沙匹坦、贝非匹坦、卡索匹坦、达匹坦、依洛匹坦、拉奈匹坦、马罗匹坦、奈妥匹坦、诺匹坦铵、奥维匹坦、罗拉匹坦、司洛匹坦、曲地匹坦、维替匹坦、沃氟匹坦、羟基苯基丙酰氨基苯甲酸、麦芽寡糖(例如麦芽四糖和麦芽五糖)、spantides(例如spantide I和II)、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF 1149CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021、及其药学上可接受的盐。
42.权利要求40或41的方法，其中所述NK-1拮抗剂是司洛匹坦或其药学上可接受的盐。
43.权利要求40至42中任一项的方法，其中所述FXR激动剂选自咖啡醇、鹅去氧胆酸、奥贝胆酸、fexaramine、及其药学上可接受的盐。
44.权利要求43的方法，其中所述FXR激动剂是奥贝胆酸或其药学上可接受的盐。
45.权利要求40至44中任一项的方法，其中所述瘙痒与胆汁郁积性障碍(例如胆汁郁积或原发性胆汁性肝硬化[原发性胆汁性胆管炎])相关。
46.权利要求45的方法，进一步包括施用胆固醇吸收减少剂或胆结石溶解剂(例如熊去氧胆酸[ursodiol]或鹅去氧胆酸)。
47.一种治疗与皮炎/湿疹、银屑病、痒疹、荨麻疹、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、大疱性表皮松解症、烧伤或肝胆疾病相关的瘙痒的方法，其包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的神经激肽-1(NK-1)拮抗剂和治疗有效量的其他治疗剂，其中：
所述其他治疗剂是或包含阿西马朵林、difelikefalin(CR845)、纳布啡、纳呋拉啡、SK-1405、S-777469、ZPL-389、CT327、阿普斯特、克利保洛、EBI-005、度丕卢单抗、奈莫利珠单抗、NST-141或SD-101、或其药学上可接受的盐或任何组合；
所述NK-1拮抗剂不是用于与CT327组合使用以治疗与特应性皮炎、银屑病或CTCL相关的瘙痒的司洛匹坦；和
所述NK-1拮抗剂不是用于与阿普斯特或克利保洛组合使用以治疗与银屑病相关的瘙痒的司洛匹坦。
48.权利要求47的方法，其中所述NK-1拮抗剂不是用于与纳布啡组合使用的司洛匹坦。
49.权利要求47的方法，其中所述NK-1拮抗剂不是用于与SK-1405组合使用的司洛匹坦。
50.权利要求47至49中任一项的方法，其中所述NK-1拮抗剂选自阿瑞吡坦、福沙匹坦、贝非匹坦、卡索匹坦、达匹坦、依洛匹坦、拉奈匹坦、马罗匹坦、奈妥匹坦、诺匹坦铵、奥维匹坦、罗拉匹坦、司洛匹坦、曲地匹坦、维替匹坦、沃氟匹坦、羟基苯基丙酰氨基苯甲酸、麦芽寡糖(例如麦芽四糖和麦芽五糖)、spantides(例如spantide I和II)、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF 1149 CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021、及其药学上可接受的盐。
51.权利要求50的方法，其中所述NK-1拮抗剂是司洛匹坦或其药学上可接受的盐。
52.一种预防瘙痒的方法，其包括在形成瘙痒之前向受试者施用治疗有效量的神经激肽-1(NK-1)拮抗剂。
53.权利要求52的方法，其中所述NK-1拮抗剂选自阿瑞吡坦、福沙匹坦、贝非匹坦、卡索匹坦、达匹坦、依洛匹坦、拉奈匹坦、马罗匹坦、奈妥匹坦、诺匹坦铵、奥维匹坦、罗拉匹坦、司洛匹坦、曲地匹坦、维替匹坦、沃氟匹坦、羟基苯基丙酰氨基苯甲酸、麦芽寡糖(例如麦芽四糖和麦芽五糖)、spantides(例如spantide I和II)、AV-608、AV-818、AZD-2624、BIIF 1149CL、CGP-49823、CJ-17493、CP-96345、CP-99994、CP-122721、DNK-333、FK-224、FK-888、GR-205171、GSK-424887、HSP-117、KRP-103、L-703606、L-733060、L-736281、L-759274、L-760735、LY-686017、M516102、MDL-105212、NKP-608、R-116031、R-116301、RP-67580、SCH-206272、SCH-388714、SCH-900978、SLV-317、SSR-240600、T-2328、TA-5538、TAK-637、TKA-731、ZD-4974、ZD-6021、及其药学上可接受的盐。
54.权利要求52或53的方法，其中所述NK-1拮抗剂是司洛匹坦或其药学上可接受的盐。
55.权利要求52至54中任一项的方法，其中所述瘙痒是急性瘙痒。
56.前述权利要求中任一项的方法，其进一步包括施用一种或多种其他止痒剂或治疗剂。
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