CN115315444A - 抗il-6抗体例如克拉扎珠单抗用于治疗/预防与冠状病毒(covid-19)感染相关的ards的用途 - Google Patents

抗il-6抗体例如克拉扎珠单抗用于治疗/预防与冠状病毒(covid-19)感染相关的ards的用途 Download PDF

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Abstract

本公开涉及抗IL‑6抗体例如克拉扎珠单抗在预防、稳定、减轻或以其它方式治疗患有或疑似患有细菌、病毒或真菌感染诸如冠状病毒感染，例如COVID‑19、SARS、MERS或另一种细菌或病毒感染的患者的急性或慢性呼吸窘迫综合征(ARDS或CRDS)及其症状诸如肺损伤以及治疗细胞因子风暴综合征中的用途，其中所述另一种细菌或病毒感染可引起急性或慢性呼吸窘迫综合征或细胞因子风暴综合征。

Description

抗IL-6抗体例如克拉扎珠单抗用于治疗/预防与冠状病毒 (COVID-19)感染相关的ARDS的用途
序列表
本公开包含序列表，该序列表包含适用于所要求保护的疗法的示例性抗IL-6抗体的序列。
技术领域
本公开涉及抗人IL-6抗体(例如克拉扎珠单抗)用于在患有或怀疑患有细菌、病毒或真菌感染诸如冠状病毒感染，例如COVID-19、SARS、MERS或可引起急性或慢性呼吸窘迫综合征的另一种细菌或病毒感染的患者中治疗(例如，通过预防、稳定或减轻)急性或慢性呼吸窘迫综合征(ARDS或CRDS)及其症状(诸如肺损伤)以及治疗细胞因子风暴综合征的用途。在一些示例性实施方案中，所述方法用于已知感染了或怀疑感染了COVID-19或另一种感染因子的患者，其中任选地，所述患者可能已表现出肺损伤和/或肺炎的体征和/或可能正在使用呼吸器或呼吸机。前述治疗可与用于任何急性或慢性呼吸窘迫综合征、肺炎和/或病毒或细菌感染的一种或多种其他治疗(诸如类固醇、抗病毒剂和抗生素)联合提供。
技术背景
白细胞介素-6(IL-6)在免疫炎性疾病如类风湿性关节炎(RA)和巨大淋巴结增生症中发挥病理作用。通过抑制IL-6，克拉扎珠单抗(Claza)(一种人源化抗IL-6抗体)改善了这些疾病的症状，并使急性期蛋白(包括C反应蛋白(CRP))正常化。
一些感染了包括COVID-19在内的病毒或细菌的患者会产生不受控制的免疫反应，导致肺组织受到潜在的威胁生命的损伤。特别地，在一些患有COVID-19感染或其它细菌、病毒或真菌感染的受试者中，身体可通过在称为细胞因子风暴的危险现象中过量产生免疫细胞及其信号传导分子(包括IL-6)来对病原体作出反应。迫切需要对ARDS和CRDS以及细胞因子风暴综合征及其副作用(诸如由此引起的肺损伤，特别是由冠状病毒感染诸如COVID-19感染引起的肺损伤)的新的和改进的治疗方法。
附图说明
图1显示了在施用第一剂克拉扎珠单抗(25mg静脉内)后的几天内，七名患者的血清CRP的系列测量值。两名患者在第一剂后24-48小时内接受了第二次25mg给药。
图2提供了下面实施例5中描述的研究设计的示意图。
图3提供了下面实施例6中描述的研究设计的示意图。
图4提供了下面实施例7中描述的研究设计的示意图。具体来说，81名患者参加了2020年4月1日开始的试验的2期剂量发现部分。2020年5月3日，低剂量克拉扎珠单抗组因缺乏疗效而被放弃，接受低剂量治疗的24名患者被排除在疗效分析之外。另外97名患者被纳入3期研究，并以1:1的比例随机分组(高剂量克拉扎珠单抗:安慰剂)。疗效分析基于从接受高剂量克拉扎珠单抗的78名患者和接受安慰剂的72名患者收集的数据。
图5A-图5D显示了下面实施例7中描述的研究的主要和次要结果的贝叶斯模型。对于28天无呼吸机存活(图5A)和28天总存活(图5B)的主要结果，曲线说明了克拉扎珠单抗与安慰剂相比的优势比的估计后验分布。优势比大于1(曲线右侧阴影较浅)表明克拉扎珠单抗比安慰剂更有益。垂线表示优势比为1.0(克拉扎珠单抗无益处)和1.25(克拉扎珠单抗的有意义的临床益处)的参考值。对于14天(图5C)和28天(图5D)顺序临床评分的次要结果，曲线再次说明了克拉扎珠单抗与安慰剂相比的优势比的估计后验分布。此处，较低的顺序评分与较有利的临床状态相关，优势比小于1(曲线左侧阴影较浅)表明克拉扎珠单抗比安慰剂更有益。垂线表示优势比为1.0(克拉扎珠单抗无益处)和0.8(克拉扎珠单抗的有意义的临床益处)的参考值。插图中描述了95％置信区间，以及优势比超过参考值的后验概率。
发明内容
本公开部分涉及抗IL-6单克隆抗体(mAb)例如克拉扎珠单抗用于在感染或疑似感染引起急性或慢性呼吸窘迫综合征的病毒或细菌(例如冠状病毒，诸如COVID-19)的患者中治疗急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或慢性呼吸窘迫综合征(CRDS)，以及改善与之相关的副作用(诸如肺损伤和细胞因子风暴综合征)的用途。
克拉扎珠单抗包含下面列出的重链和轻链序列：
(重链)SEQ ID NO:745
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSNYYVTWVRQAPGKGLEWVGIIYGSDETAYATSAIGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDDSSDWDAKFNLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
(轻链)SEQ ID NO:746
AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSINNELSWYQQKPGKAPKLLIYRASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSLRNIDNAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
本公开的另一个具体目的是提供治疗方案，其包括施用或使用抗IL-6抗体，用于治疗感染或怀疑感染COVID-19的患者(任选地那些被证明表达升高的IL-6水平的患者)中的急性或慢性呼吸窘迫综合征，以及改善与之相关的副作用，诸如肺损伤和细胞因子风暴。
本公开的另一个具体目的是提供治疗方案，其包括施用或使用抗IL-6抗体，用于治疗感染或疑似感染COVID-19的患者中的呼吸窘迫综合征，以及改善与之相关的副作用，诸如肺损伤和细胞因子风暴，所述患者表现出肺损伤的体征，包括严重的肺损伤(包括呼吸机或呼吸器上的肺损伤)。
本公开的另一个具体目的是提供治疗方案，其包括施用或使用抗IL-6抗体，用于治疗感染或疑似感染COVID-19的患者中的呼吸窘迫综合征以及改善与之相关的副作用，诸如肺损伤和细胞因子风暴，所述患者患有或疑似患有肺炎，例如由COVID-19或另一种病毒或细菌病原体(诸如流感病毒，或引起肺炎的病毒、细菌或真菌感染因子诸如肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)或肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae))引起的肺炎。
本发明的另一个具体目的是提供治疗方案，诸如用于治疗感染或疑似感染COVID-19或另一种病毒、细菌或真菌因子的患者中的肺损伤和细胞因子风暴综合征，所述治疗方案包括施用或使用抗IL-6抗体与用于治疗呼吸窘迫综合征、肺炎和/或感染的其它疗法诸如类固醇、抗病毒药、抗生素等的组合。
本公开的另一个目的是提供新的方案，其包括施用或使用抗IL-6抗体来治疗呼吸窘迫综合征，以及通过使用特异性抗IL-6抗体和抗体片段(例如克拉扎珠单抗)来改善与之相关的副作用，其中在施用抗体之前、期间或之后检测IL-6和/或CRP水平。
本公开的另一个具体目的是提供用于治疗感染或疑似感染COVID-19的患者中的呼吸窘迫综合征以及改善与之相关的副作用(诸如肺损伤和细胞因子风暴)的治疗方案，所述治疗方案包括向所述受试者施用预防或治疗有效量的抗人白细胞介素-6(IL-6)抗体或抗IL-6抗体片段，其中所述抗体或抗体片段包含：含有SEQ ID NO:4、5和6的CDR的可变轻链多肽，和含有SEQ ID NO:7、8或120和9的CDR的可变重链多肽，例如，其中所述抗体包含分别与SEQ ID NO:657和709的多肽具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VH和VL多肽，例如，其中所述抗体是克拉扎珠单抗。
本公开的另一个具体目的是提供治疗方案，用于通过使用特异性抗IL-6抗体和抗体片段来治疗感染或疑似感染COVID-19的患者中的急性或慢性呼吸窘迫综合征以及改善与之相关的副作用，如肺损伤和细胞因子风暴，其中所述抗体或抗体片段包含：含有SEQ IDNO:4、5和6的CDR的可变轻链多肽，和含有SEQ ID NO:7、8或120和9的CDR的可变重链多肽，例如，其中所述抗体包含分别与SEQ ID NO:657和709的多肽具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VH和VL多肽，并且优选其中所述抗体是克拉扎珠单抗，其中在治疗之前、期间或之后评估患者以检测IL-6和/或CRP水平是否升高。
本公开的另一个具体目的是提供治疗方案，用于通过使用特异性抗IL-6抗体和抗体片段来治疗感染或疑似感染COVID-19的患者、有此需要的患者(例如表现出肺损伤和/或肺炎的体征的那些患者)中的急性或慢性呼吸窘迫综合征以及改善与之相关的副作用，例如肺损伤和细胞因子风暴，其中所述抗体或抗体片段包含：含有SEQ ID NO:4、5和6的CDR的可变轻链多肽，以及含有SEQ ID NO:7、8或120和9的CDR的可变重链多肽，例如其中所述抗体包含分别与SEQ ID NO:657和709的多肽具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VH和VL多肽，例如其中所述抗体是克拉扎珠单抗，其中所述治疗还包括施用至少一种其它免疫抑制剂，任选地为胸腺球蛋白(thymoglobulin)、巴利昔单抗(basiliximab)、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)、他克莫司(tacrolimus)、抗CD20单抗如利妥昔单抗(rituximab)和皮质类固醇中的任一种。
本公开的另一个具体目的是提供治疗方案，用于通过使用特异性抗IL-6抗体和抗体片段来治疗感染或疑似感染COVID-19的患者中的急性或慢性呼吸窘迫综合征以及改善与之相关的副作用(诸如肺损伤和细胞因子风暴)，其中所述抗体或抗体片段包含：含有SEQID NO:4、5和6的CDR的可变轻链多肽，以及含有SEQ ID NO:7、8或120和9的CDR的可变重链多肽，例如其中所述抗体包含分别与SEQ ID NO:657和709的多肽具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VH和VL多肽，例如其中所述抗体是克拉扎珠单抗，例如，其中静脉内或皮下施用所述抗体。
本公开的另一个具体目的是提供治疗方案，用于通过使用特异性抗IL-6抗体和抗体片段来治疗感染或疑似感染COVID-19的患者中的急性或慢性呼吸窘迫综合征以及改善与之相关的副作用(诸如肺损伤和细胞因子风暴)，其中所述抗体或抗体片段包含：含有SEQID NO:4、5和6的CDR的可变轻链多肽，以及含有SEQ ID NO:7、8或120和9的CDR的可变重链多肽，例如，其中所述抗体包含分别与SEQ ID NO:657和709的多肽具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VH和VL多肽，例如，其中所述抗体是克拉扎珠单抗，例如，其中例如以范围为约0.01mg-5000mg，更典型地1-1000mg，甚至更典型地1mg-500mg的剂量通过静脉内或皮下施用来施用所述抗IL-6抗体。
本公开的另一个具体目的是提供治疗方案，用于通过使用特异性抗IL-6抗体和抗体片段来治疗感染或疑似感染COVID-19的患者中的急性或慢性呼吸窘迫综合征以及改善与之相关的副作用(诸如肺损伤和细胞因子风暴)，其中所述抗体或抗体片段包含：含有SEQID NO:4、5和6的CDR的可变轻链多肽，以及含有SEQ ID NO:7、8或120和9的CDR的可变重链多肽，例如，其中所述抗体包含分别与SEQ ID NO:657和709的多肽具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VH和VL多肽，例如，其中所述抗体是克拉扎珠单抗，例如，其中以范围为约5mg-50m g的剂量静脉内施用所述抗体或者以范围为约10mg-50mg的剂量皮下施用所述抗体。
本公开的另一个具体目的是提供治疗方案，用于通过使用特异性抗IL-6抗体和抗体片段来治疗感染或疑似感染COVID-19的患者中的急性或慢性呼吸窘迫综合征以及改善与之相关的副作用(诸如肺损伤和细胞因子风暴)，其中所述抗体或抗体片段包含：含有SEQID NO:4、5和6的CDR的可变轻链多肽，以及含有SEQ ID NO:7、8或120和9的CDR的可变重链多肽，例如，其中所述抗体包含分别与SEQ ID NO:657和709的多肽具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VH和VL多肽，并且任选地其中所述抗体是克拉扎珠单抗，任选地其中所述抗体约每周、约每2周、约每4周、约每8周、约2周每、约每16周、约每20周或约每24周施用一次。
本公开的另一个具体目的是提供治疗方案，用于通过使用特异性抗IL-6抗体和抗体片段来治疗感染或疑似感染COVID-19的患者中的急性或慢性呼吸窘迫综合征以及改善与之相关的副作用(诸如肺损伤和细胞因子风暴)，其中所述抗体或抗体片段包含：含有SEQID NO:4、5和6的CDR的可变轻链多肽，以及含有SEQ ID NO:7、8或120和9的CDR的可变重链多肽，例如，其中所述抗体包含分别与SEQ ID NO:657和709的多肽具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VH和VL多肽，例如，其中所述抗体是克拉扎珠单抗，例如，其中在检测到RDS或ARDS的体征后立即施用所述抗体。
本公开的另一个具体目的是提供治疗方案，用于通过使用特异性抗IL-6抗体和抗体片段来治疗感染或疑似感染COVID-19的患者中的急性或慢性呼吸窘迫综合征以及改善与之相关的副作用(诸如肺损伤和细胞因子风暴)，其中所述抗体或抗体片段包含：含有SEQID NO:4、5和6的CDR的可变轻链多肽，以及含有SEQ ID NO:7、8或120和9的CDR的可变重链多肽，例如，其中所述抗体包含分别与SEQ ID NO:657和709的多肽具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VH和VL多肽，例如，其中所述抗体是克拉扎珠单抗，例如，其中例如通过静脉内或皮下施用，以范围为约0.01mg-5000mg，更典型地0.1-1000mg或1-500mg的剂量施用所述抗体。
本公开的另一个具体目的是提供治疗方案，用于通过使用特异性抗IL-6抗体和抗体片段来治疗感染或疑似感染COVID-19的患者中的急性或慢性呼吸窘迫综合征以及改善与之相关的副作用(诸如肺损伤和细胞因子风暴)，其中所述抗体或抗体片段包含：含有SEQID NO:4、5和6的CDR的可变轻链多肽，以及含有SEQ ID NO:7、8或120和9的CDR的可变重链多肽，例如，其中所述抗体包含分别与SEQ ID NO:657和709的多肽具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VH和VL多肽，例如，其中所述抗体是克拉扎珠单抗，并且任选地其中以5mg-50mg的剂量静脉内施用所述抗体或者以10mg-50mg的剂量皮下施用所述抗体。
本公开的另一个目的是将上述方法中的任何方法与标准的护理免疫抑制方案(例如，胸腺球蛋白、巴利昔单抗、霉酚酸酯、他克莫司和皮质类固醇)联合使用，通常向表现出细胞因子风暴和/或RDS(即ARDS或CRDS)体征的患者施用所述方案。
本公开的另一个目的是使用上述方法中的任何方法，其中抗IL-6抗体或抗体片段包含Fc区，该Fc区已经被修饰以改变效应子功能、半衰期、蛋白水解和/或糖基化。
本公开的另一个目的是使用上述方法中的任何方法，其中抗IL-6抗体选自人源化抗体、单链抗体或嵌合抗体，并且所述抗体片段选自Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv或scFv。
本公开的另一个目的是使用上述方法中的任何方法，其中所述抗IL-6抗体的剂量在约0.001-100mg/kg受体患者体重之间，例如为0.01-20mg/kg体重。
本公开的另一个目的是使用上述方法中的任何方法，其中所述抗体或片段抑制IL-6与gp130的结合和/或IL-6与IL-6R1的结合。
本公开的另一个目的是使用上述方法中的任何方法，其中抗IL-6抗体或抗体片段(例如克拉扎珠单抗)包含人恒定区。
本公开的另一个目的是使用上述方法中的任何方法，其中所述抗IL-6抗体，例如克拉扎珠单抗，包含人恒定区(诸如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恒定区)，或者包含人IgG1恒定区。
本公开的另一个目的是提供一种在COVID-19感染受试者中治疗(例如，通过预防、稳定或减少)RDS(即，ARDS或CRDS)的方法，其包括向所述受试者施用预防或治疗有效量的抗人白细胞介素-6(IL-6)抗体或抗人IL-6抗体片段，其中所述抗体或抗体片段包含：含有SEQ ID NO:4、5和6的CDR的可变轻链多肽，和包含SEQ ID NO:7、8或120和9的CDR的可变重链多肽。
具体的示例性实施方案包括治疗患有或疑似患有冠状病毒感染诸如COVID-19的人受试者中的急性或慢性呼吸窘迫综合征(ARDS或CRDS)的方法，其包括向所述受试者施用有效量的抗人白细胞介素-6(IL-6)抗体。其它实施方案包括降低患有或疑似患有冠状病毒感染诸如COVID-19的人受试者中的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)风险的方法，其包括向所述受试者施用有效量的抗人白细胞介素-6(IL-6)抗体。并且进一步的实施方案包括治疗患有或怀疑患有冠状病毒感染诸如COVID-19的人受试者的方法，其包括向所述受试者施用有效量的抗人白细胞介素-6(IL-6)抗体，任选地其中所述受试者患有轻度ARDS或未患急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。如下文再次指出的，在一些实施方案中，上述治疗包括降低ARDS或CRDS的严重性，预防其发作，降低ARDS或CRDS的至少一种症状，并稳定病情(即，使其不恶化)。因此，在一些实施方案中，在上述方法中接受治疗的患者在治疗开始时未患ARDS或CRDS，而在其它实施方案中，接受治疗的患者在治疗开始时患有ARDS或CRDS，并且在治疗开始时可以任选地患有轻度ARDS。在一些情况下，治疗降低了受试者的细胞因子风暴综合征、败血症和/或器官衰竭的风险。
本文的方法还包括治疗患有或疑似患有冠状病毒感染(诸如COVID-19)的人受试者的细胞因子风暴综合征的方法，其包括向所述受试者施用有效量的抗人白细胞介素-6(IL-6)抗体。在一些此类情况下，治疗降低了受试者败血症和/或器官衰竭的风险。
在上述治疗方法中的任何方法中，受试者可能患有COVID-19感染。在一些情况下，受试者患有肺炎，任选地为由冠状病毒诸如COVID-19引起的肺炎或由肺炎链球菌、肺炎支原体、病毒、细菌或真菌引起的肺炎。在一些情况下，受试者在治疗前被确认为COVID-19阳性。在其它情况下，受试者在开始治疗后被确认为COVID-19阳性。在一些情况下，受试者的COVID-19 WHO评分为7或更低，诸如4-7、5-7、4-6或4-5。在一些情况下，受试者的COVID-19WHO评分为6或更低，诸如4-6或4-5，和/或受试者没有被插管。在上述方法中的任何方法中，受试者也可能患有或被怀疑患有细胞因子风暴综合征。
在上述方法中的任何方法中，抗IL-6抗体可以以范围为1-1000mg、1-500mg、5-50mg、10-50mg的剂量或以10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg的剂量施用。在一些情况下，抗IL-6抗体以范围为10-12.5mg or 10-25mg或12.5-25mg的剂量施用。在一些情况下，抗IL-6抗体以10mg或12.5mg或25mg的剂量施用。在一些情况下，抗IL-6抗体以范围为0.01-20mg/kg、0.1-20mg/kg、0.1-1mg/kg或0.1-0.5mg/kg受试者体重的剂量施用。在一些情况下，仅向受试者施用抗IL-6抗体一次。在其它情况下，向受试者施用抗IL-6抗体至少两次，两次给药之间至少间隔48小时。在一些情况下，每2天一次、每3天一次、每周两次、每周一次、每2周一次、每4周一次或每月一次施用10mg或12.5mg或25mg剂量的抗IL-6抗体。在一些情况下，抗IL-6抗体每月或每4周施用一次。
在上述治疗方法中的任何方法中，抗IL-6抗体可以抑制人IL-6与人gp130和/或人IL-6R1的结合。在上述方法中的任何方法中，抗体可包含轻链和重链，所述轻链多包含含有轻链互补决定区(CDR)的可变轻链多肽，所述CDR包含SEQ ID NO:4、5和6的氨基酸序列，所述重链包含含有SEQ ID NO:7、8或120和9的氨基酸序列的重链CDR。在一些情况下，抗人IL-6抗体包含含有SEQ ID NO:704或745的氨基酸序列的重链，并且包含含有SEQ ID NO:702或746的氨基酸序列的轻链。在一些情况下，抗IL-6抗体是人源化的单链或嵌合抗体，或抗体片段(例如，选自Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv或scFv片段)。在一些情况下，抗IL-6抗体包含人恒定区。在一些情况下，人恒定区包含IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恒定区。例如，在一些情况下，抗IL-6抗体包含人IgG1恒定区。另外，在一些情况下，人恒定区包含已经被修饰以改变效应子功能、半衰期、蛋白水解和/或糖基化的Fc区。在一些情况下，抗IL-6抗体包含人IgG1轻链恒定区和人重链恒定区，所述人IgG1轻链恒定区包含SEQ ID NO:586的氨基酸序列，所述人重链恒定区包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列。在一些情况下，抗IL-6抗体包含含有SEQ IDNO:657的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:709的氨基酸序列的轻链。在一些情况下，抗IL-6抗体是克拉扎珠单抗。
本文的另外治疗方法包括治疗患有或疑似患有病毒、真菌或细菌感染的人受试者的ARDS或CRDS的方法，其包括向所述受试者施用至少一剂10mg、12.5mg或25mg的抗人白细胞介素-6(Il-6)抗体，任选地其中所述受试者在治疗前接受补充氧气或使用机械呼吸机或呼吸器(例如，治疗前持续至少24小时)，并且任选地其中所述受试者患有或疑似患有细胞因子风暴综合征，其中所述抗IL-6抗体：(a)包含含有轻链互补决定区(CDR)的可变轻链多肽和含有重链CDR的重链，所述轻链CDR包含SEQ ID NO:4、5和6的氨基酸序列，所述重链CDR包含SEQ ID NO:7、8或120和9；(b)包含含有SEQ ID NO:704或745的氨基酸序列的重链，并且包含含有SEQ ID NO:702或746的氨基酸序列的轻链；或者(c)是克拉扎珠单抗。另外的治疗方法还包括治疗患有或疑似患有病毒、真菌或细菌感染的人受试者的细胞因子风暴综合征的方法，其包括向所述受试者施用至少一剂10mg、12.5mg或25mg的抗人白细胞介素-6(IL-6)抗体，任选地，其中所述受试者在治疗前(例如，治疗前至少24小时)接受补充氧气或使用机械呼吸机或呼吸器，其中所述抗IL-6抗体：(a)包含含有轻链互补决定区(CDR)的可变轻链多肽，所述CDR包含SEQ ID NO:4、5和6的氨基酸序列，所述重链CDR包含SEQ ID NO:7、8或120和9；(b)包含含有SEQ ID NO:704或745的氨基酸序列的重链，并且包含含有SEQID NO:702或746的氨基酸序列的轻链；或者(c)是克拉扎珠单抗。如下文再次提到的，在一些实施方案中，这些另外的治疗包括降低ARDS或CRDS的严重性，预防其发作，降低ARDS或CRDS的至少一种症状，以及稳定病情(即，使其不恶化)。因此，在一些实施方案中，在上述方法中接受治疗的患者在治疗开始时未患ARDS或CRDS，而在其它实施方案中，接受治疗的患者在治疗开始时患有ARDS或CRDS，并且在治疗开始时可以任选地患有轻度ARDS。因此，在一些情况下，受试者在治疗前未患ARDS，并且治疗降低了受试者发展为ARDS的风险。在其它情况下，受试者在治疗前患有轻度ARDS，并且治疗降低了受试者发展为中度或重度ARDS的风险。在一些情况下，受试者患有冠状病毒感染，例如COVID-19、SARS或MERS感染；或者其中所述受试者患有肺炎，任选地由冠状病毒诸如COVID-19引起的肺炎或由肺炎链球菌、肺炎支原体、病毒、细菌或真菌引起的肺炎。因此，在一些情况下，受试者患有或疑似患有COVID-19感染。在一些情况下，受试者患有肺炎。在受试者患有COVID-19的一些情况下，受试者在治疗前被确认为COVID-19阳性。在其它情况下，受试者在开始治疗后被确认为COVID-19阳性。在一些情况下，受试者的COVID-19 WHO评分为7或更低，诸如4-7、5-7、4-6或4-5。在其它情况下，受试者的COVID-19 WHO评分为6或更低，诸如4-6或4-5，并且/或者其中受试者未被插管。在一些情况下，所述抗IL-6抗体仅施用一次。在其它情况下，向受试者施用所述抗IL-6抗体至少两次，其中两次给药之间至少间隔48小时。在一些情况下，每2天一次、每3天一次、每周两次、每周一次、每2周一次、每4周一次或每月一次施用10mg或12.5mg或25mg剂量的抗IL-6抗体。在其它情况下，所述抗IL-6抗体每月或每4周施用一次。
在本文的上述治疗中的任何治疗中，可以静脉内或皮下施用抗IL-6抗体。在上述治疗中的任何治疗中，在一些情况下，受试者在治疗前可表现出至少一种以下症状：气压伤(barotrauma)(容量性肺损伤(volutrauma))、肺栓塞(pulmonary embolism,PE)、肺纤维化(pulmonary fibrosis)、呼吸机相关性肺炎(ventilator-associated pneumonia,VAP)；消化道出血(溃疡)、运动障碍(dysmotility)、气腹(pneumoperitoneum)、细菌移位(bacterial translocation)；缺氧性脑损伤；心律异常、心肌功能障碍；急性肾衰竭，液体正平衡(positive fluid balance)；血管损伤、气胸(pneumothorax)、气管损伤/狭窄；营养不良(分解代谢状态)，电解质异常；肺不张(Atelectasis)、血凝块、用于呼吸的肌肉无力、应激性溃疡、抑郁症或其它精神疾病；单个或多个器官衰竭；肺动脉高压或从心脏到肺部的主动脉血压升高。
在上述治疗中的任何治疗中，在一些情况下，受试者在治疗前诸如通过呼吸器或呼吸机(例如无创或有创呼吸机)接受补充氧气(例如在治疗前持续至少24小时)。在一些情况下，受试者在治疗前没有插管，也没有使用有创呼吸机。
在上述治疗中的任何治疗中，在一些情况下，在治疗前检测受试者的IL-6水平。在一些情况下，在治疗前检测患者的IL-6水平并且确认所述IL-6水平升高，例如，患者的IL-6水平在治疗前高于20pg/mL、高于25pg/mL、高于30pg/mL或高于35pg/mL。在一些情况下，在治疗前检测受试者的C反应蛋白(CRP)水平。在一些情况下，在治疗前检测患者的CRP水平并确认所述CRP水平升高，例如，CRP水平高于35mg/L、高于50mg/L或高于100mg/L。在一些情况下，任选地除了检测治疗前的水平之外，还在治疗期间和/或之后检测受试者的IL-6和/或CRP水平。例如，在一些情况下，可以比较治疗前后的水平，以确定是否应该施用进一步剂量的抗体。在一些情况下，例如，向受试者施用第一个25mg的剂量的克拉扎珠单抗，并且如果受试者的C反应蛋白(CRP)水平在第一剂量后24-48h未降低至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％，则在24-48h后施用第二个剂量。在一些情况下，向受试者施用第一个25mg的剂量的克拉扎珠单抗，并且如果受试者的C反应蛋白(CRP)水平在第一个剂量后24-48h未降低至少50％,则在24-48h后施用第二个剂量。在一些情况下，向受试者施用第一个25mg的剂量的克拉扎珠单抗，并且如果受试者的C反应蛋白(CRP)水平在第一剂后48h未降低至少50％,则施用第二个剂量。
在本文的上述治疗中的任何治疗中，受试者在治疗前可能患有至少一种或至少两种以下疾病：CRP>35mg/L；铁蛋白>500ng/mL；D-二聚体>1μg/L；中性粒细胞-淋巴细胞比率>4；LDH>200U/L；和升高的肌钙蛋白水平，而无已知的心脏病。
在上述方法中的任何方法中，还可向受试者施用至少一种另外的治疗剂。在一些情况下，受试者接受一种或多种皮质类固醇；吸入一氧化氮(NO)；体外膜氧合(静脉的或静脉动脉的)，或免疫抑制剂，任选为胸腺球蛋白、巴利昔单抗、霉酚酸酯、他克莫司、抗CD20抗体诸如利妥昔单抗。在一些情况下，受试者进一步用卡氏肺囊虫肺炎(Pneumocystisjiroveci pneumonia)(PJP)治疗剂(例如，甲氧苄啶(例如，80mg每日药丸)和/或磺胺甲噁唑(例如，160mg每周3次药丸))，吸入喷他脒或口服氨苯砜(任选在治疗的至少1周内开始)来治疗。在一些情况下，用脉冲类固醇者如口服泼尼松(例如，200mg/天)治疗受试者。在一些情况下，受试者进一步用一种或多种标准的免疫抑制治疗方案(例如，胸腺球蛋白、巴利昔单抗、霉酚酸酯、他克莫司、皮质类固醇)治疗。在一些情况下，受试者还接受抗病毒药物、抗生素或免疫抑制剂的治疗。在一些情况下，受试者任选地进一步用以下任一种进行治疗：(a)硫唑嘌呤(例如1.0-2.0mg/kg/天)，(b)钙调磷酸酶抑制剂(CNI)，(c)霉酚酸酯(MMF)(例如，1.0-2.0g/天)/霉酚酸(MPA)(例如，720-1440mg/天)，(d)mTOR抑制剂(例如，他克莫司(例如，目标谷浓度5-8ng/ml)，依维莫司、西罗莫司)，(e)低剂量皮质类固醇(例如，泼尼松/泼尼松龙≤10mg/天)，(f)抗高血压药(例如，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，(g)血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)，(h)环孢菌素(例如，目标谷水平50-150ng/ml)，(i)抗糖尿病药，或(j)或任何前述药物的组合。
在上述方法中的任何方法中，受试者还可具有一个或多个以下特征：(A)超过60、65、70岁，(b)1型或2型糖尿病，(c)高血压，(d)癌症，(e)炎性肺疾患，例如哮喘、COPD或囊性纤维化，(f)动脉硬化，和/或(g)炎性或自身免疫性疾病。
在本文的方法中的任何方法中，静脉内或皮下施用抗IL-6抗体。在一些情况下，静脉内施用其。在其它情况下，皮下施用其。
在本文的任何方法中，受试者在治疗后，诸如治疗后4周(28天)或1个月，或治疗后8周(60天)或2个月，可具有改善的或正常的肺功能。在一些情况下，治疗消除了受试者使用呼吸机的需要，或者减少了受试者使用呼吸机(例如，有创呼吸机)的时间。在一些情况下，治疗可以减少受试者需要补充氧气的时间。在一些情况下，与安慰剂相比，本文的方法导致一种或多种以下情况：(i)脱离机械通气的时间减少；(ii)持续退热的时间减少，(iii)持续改善氧合的时间减少，(iv)C反应蛋白(CRP)反应减少，(v)ICU停留时间减少，或(vi)治疗后存活28天的受试者人数增加。在本文的一些方法中，受试者住院治疗，但没有表现出需要外源性高水平氧气的肺部或呼吸困难。在一些情况下，本文的方法可以(i)减少发展为ARDS的COVID-19感染受试者的数量；(ii)减缓COVID-19感染的受试者中ARDS的发作和/或(iii)在COVID-19感染的受试者中导致不如未施用抗IL-6抗体的受试者严重的ARDS疾患(即轻度或中度ARDS对比重度ARDS或轻度ARDS对中度或重度ARDS)。在本文的一些方法中，受试者：(i)因急性呼吸窘迫综合征(ARDS)而接受插管和机械通气，并需要血管加压药支持；(ii)具有需要无创通气(NIV)支持的深度低氧血症；(iii)是实体器官接受者，任选地是肾脏或心脏接受者；(iv)显示肾衰竭(任选急性肾衰竭)的体征；(v)具有升高的IL-6；(vi)升高了较高的D-二聚体水平，(vii)升高了纤维蛋白原水平和/或(viii)升高了铁蛋白水平；或者前述的任何组合；其中所述升高(如果存在的话)是相对于在正常的非炎症人中观察到的中值水平而言的。
具体实施方式
本领域需要用于治疗例如已表现出与ARDS或CRDS相关的肺损伤的体征或其它症状的患者的急性或慢性呼吸窘迫综合征以及改善与之相关的副作用(诸如肺损伤、细胞因子风暴和器官衰竭)的新型和改进的方法，因为缺乏对此类疾患的有效治疗，所述副作用通常导致被COVID-19或另一种病毒、真菌或细菌或其它病原体感染的患者死亡，所述另一种病毒、真菌或细菌或其它病原体引起ARDS或CRDS，所述患者任选地可包含诸如肺炎、哮喘或其它炎性肺疾患、糖尿病等ARDS或CRDS的其它危险因素。这是非常必要的，因为此类疾患可导致永久性肺损伤，并且在极端情况下，患者需要戴上呼吸器或呼吸机，如果不加控制，这种疾患经常导致死亡。
特别地，本公开通过使用特异性抗IL-6抗体和抗体片段解决了这些需求，其中抗体或抗体片段包含：含有SEQ ID NO:4、5和6的CDR的可变轻链多肽，以及含有SEQ ID NO:7、8或120和9的CDR的可变重链多肽，例如，其中抗体包含分别与SEQ ID NO:657和709的多肽具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VH和VL多肽，例如，其中抗体是克拉扎珠单抗，其有效治疗(例如，抑制或逆转)ARDS或CRDS以及与之相关的症状，例如，细胞因子风暴和肺损伤。
白细胞介素-6(IL-6)是对B细胞和浆细胞具有强烈刺激作用的细胞因子，并与其它细胞因子结合负责正常的抗体产生。IL-6还对T细胞介导的炎症过程具有强大的刺激作用。
本公开涉及特异性抗IL-6抗体或抗体片段治疗感染或怀疑感染COVID-19或另一种病毒或细菌或其它病原体的患者的急性或慢性呼吸窘迫综合征以及改善与之相关的副作用(肺损伤和细胞因子风暴)的用途。具体而言，本公开涉及改善COVID-19感染患者的肺功能和/或逆转或预防其肺损伤和/或细胞因子风暴以及改善其存活率和生活质量的方法，所述患者例如由于其它危险因素，诸如高龄(超过60或70岁)、其它疾患，诸如其它肺疾患(如肺炎、哮喘、COPD、囊性纤维化)、癌症、糖尿病、高血压或其它炎性或自身免疫性疾患，尤其是对肺功能有不利影响的那些疾患，而具有或表现出ARDS或CRDS的体征，或者具有发展COVID-19相关性ARDS或CRDS的风险。
特别地，本公开通过使用特异性抗IL-6抗体和抗体片段来解决这些需求，例如，其中抗体或抗体片段包含：含有SEQ ID NO:4、5和6的CDR的可变轻链多肽以及含有SEQ IDNO:7、8或120和9的CDR的可变重链多肽，例如，其中抗体包含分别与SEQ ID NO:657和709的多肽具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VH和VL多肽，例如，其中抗体是克拉扎珠单抗，其有效治疗(例如，抑制或逆转)ARDS或CRDS以及与之相关的症状，例如，细胞因子风暴和ARDS或CRDS相关性肺损伤。
在一些情况下，用根据本公开的特异性抗IL-6抗体和抗体片段治疗的接受治疗的患者是疑似患有COVID-19感染的个体，即，还没有确切的测试结果，但是由于与其他个体的接触和/或与COVID-19感染相关的症状(诸如发热、干咳、呼吸困难等)而怀疑他们。
在一些情况下，用根据本公开的特异性抗IL-6抗体和抗体片段治疗的COVID-19或其他病毒感染的患者是已经表现出细胞因子风暴和/或与ARDS或CRDS相关的肺损伤体征的个体。
在一些情况下，用特异性抗IL-6抗体和抗体片段治疗的COVID-19或其它病毒感染的患者是患有或疑似患有COVID-19感染的个体，其患有另一种呼吸或肺部疾患，诸如由COVID-19或另一种细菌或病毒病原体引起的肺炎，其进一步使患者发展为ARDS或CRDS，例如，如此严重以至于可能需要使用呼吸机或呼吸器或另一种形式的补充氧气。
在一些情况下，用特异性抗IL-6抗体和抗体片段治疗的COVID-19或其它病毒感染的患者是患有或疑似患有COVID-19感染的个体，他们患有另一种呼吸或肺部疾患，包括那些肺部问题严重到需要使用呼吸机或呼吸器的个体。
在一些情况下，用特异性抗IL-6抗体和抗体片段治疗的COVID-19或其它病毒感染的患者是患有或疑似患有COVID-19感染的个体，他们正在用用于治疗ARDS或CRDS或感染的其它治疗剂或方案(例如类固醇、其它免疫抑制剂，例如胸腺球蛋白、巴利昔单抗、霉酚酸酯、他克莫司、抗CD20 mAb诸如利妥昔单抗、皮质类固醇、抗病毒药、抗生素等)进行治疗。
具体而言，本公开提供了通过使用抗IL-6抗体诸如克拉扎珠单抗治疗有需要的COVID-19感染患者的ARDS或CRDS及与之相关的症状的新型治疗方案。
本公开还涉及特异性抗IL-6抗体或抗体片段治疗感染或疑似感染COVID-19或另一种病毒或细菌或其它病原体的患者的急性或慢性呼吸窘迫综合征以及改善与之相关的副作用诸如是肺损伤和细胞因子风暴的用途，所述治疗包括施用预防或治疗有效量的抗人白细胞介素-6(IL-6)抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段包含：含有SEQ ID NO:4、5和6的CDR的可变轻链多肽以及含有SEQ ID NO:7、8或120和9的CDR的可变重链多肽，例如，其中所述抗体包含分别与SEQ ID NO:657和709的多肽具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的VH和VL多肽，或者抗体包含分别与SEQ ID NO:704和702的多肽具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的重链和轻链多肽，在一些情况下，其中所述抗体是克拉扎珠单抗。
在一些实施方案中，如美国专利第9,452,227号(其公开内容通过引用整体并入本文)中所述，抗IL-6抗体包含特异性CDR。在一些实施方案中，抗IL-6抗体是该公开中描述的Ab1的人源化变体(参见，例如，美国专利第9,452,227号的第46列第8行至第47列第12行)，例如克拉扎珠单抗，或与克拉扎珠单抗一样特异性结合完整人IL-6多肽片段上的一个或多个相同的线性或构象表位的抗体或抗体片段，或包含与该抗体相同的CDR的抗体或抗体片段。
示例性抗IL-6抗体和抗体片段包含：含有SEQ ID NO:4、5和6的CDR并且与SEQ IDNO:709的可变重链多肽具有至少90％同一性的可变轻链多肽，以及含有SEQ ID NO:7、8或120和9的CDR并且与SEQ ID NO:657的可变重链多肽具有至少90％同一性的可变重链多肽，其中所述抗体或抗体片段特异性结合IL-6并拮抗一种或多种与IL-6相关的活性，以及与抗IL-6抗体一样特异性结合IL-6上的相同的一个或多个表位，所述抗IL-6抗体包含SEQ IDNO:709的可变轻链多肽以及SEQ ID NO:657的可变重链多肽。(在美国专利第9,452,227号中描述了本文鉴定的所有序列)。
在一些实施方案中，本发明方法中使用的抗IL-6抗体是克拉扎珠单抗。克拉扎珠单抗是结合人IL-6并抑制其的人源化单克隆抗体。这种抗体强效地抑制或阻止IL-6与IL-6R和gp130结合。克拉扎珠单抗已在评估患有类风湿性关节炎、银屑病关节炎、癌症和恶病质等疾患的患者的临床和临床前试验中证明了功效。
用抗IL-6抗体(例如，克拉扎珠单抗)进行治疗可以预防、抑制或治疗ARDS和CRDS以及相关症状，诸如呼吸困难、肺功能降低、IL-6和/或CRP水平升高、细胞因子风暴等。
定义
在本申请中，除非另有说明，否则“或(or)”的使用意指“和/或(and/or)”。在多项从属权利要求的上下文中，“或(or)”的使用是指仅在备选方案中指多于一项在前的独立或从属权利要求。
如本文中所述，除非另有说明，否则任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围应理解为包括所述范围内的任何整数的值，并且在适当时，包括其分数(诸如整数的十分之一和百分之一)。
单位、前缀和符号以其Système International de Unites(SI)接受的形式表示。数值范围包含定义该范围的数值。本文提供的标题不是对本公开的各个方面的限制，本公开的各个方面可以通过整体参考说明书来获得。相反，本文使用的章节标题仅用于组织目的。
如本文使用的术语“抗体”(缩写为“Ab”)是指至少包含重链的互补决定区CDR1、CDR2和CDR3以及至少轻链的CDR1、CDR2和CDR3的分子，其中该分子能够结合抗原，即结合人IL-6。术语抗体包括能够结合抗原的各种抗体片段，诸如Fv、单链Fv(scFv)、Fab、Fab’和(Fab’)2。因此，“抗IL-6抗体”涵盖落在术语“抗IL-6抗体或抗IL-6抗体片段”的范围内的分子。术语“抗体”还涵盖具有全长重链和/或轻链的分子。术语抗体还包括嵌合抗体、人源化抗体、双特异性抗体、抗体-药物缀合物等。
在一些实施方案中，抗体包含重链可变区和轻链可变区。在一些实施方案中，抗体包含至少一条包含重链可变区和至少一部分重链恒定区的重链，以及至少一条包含轻链可变区和至少一部分轻链恒定区的轻链。在一些实施方案中，抗体包含两条重链和两条轻链，其中每条重链包含重链可变区和至少一部分重链恒定区，其中每条轻链包含轻链可变区和至少一部分轻链恒定区。如本文中所用，单链Fv(scFv)或包含例如含有所有六个CDR(三个重链CDR和三个轻链CDR)的单个多肽链的任何其它抗体被认为具有重链和轻链。在一些这样的实施方案中，重链是包含三个重链CDR的抗体区域，轻链是包含三个轻链CDR的抗体区域。
除非另有明确说明(例如，鼠IL-6)，否则术语“白细胞介素6”或“IL-6”在本文中指人IL-6蛋白。因此，除非另有明确说明，否则本文中的“抗IL-6抗体”和本文中的“抗人IL-6抗体”被认为是等同的术语，包括与人IL-6蛋白结合的抗体。
本文所用的术语“分离的”是指已经与至少一些通常与其一起存在于自然界中的组分分离的分子，例如抗体。例如，当多肽与产生其的细胞的至少一些成分中分离时，其被称为“分离的”。当多肽在表达后由细胞分泌时，从产生所述多肽的细胞中物理分离含有所述多肽的上清液被认为是“分离”所述多肽。
本文中的词语“受试者”和“患者”可互换使用，指的是人。
如本文中所用，“急性呼吸窘迫综合征”或“ARDS”是指一种类型的呼吸衰竭，其特征在于肺部广泛炎症的快速发作。症状包括气短、呼吸急促和皮肤发青。在那些幸存者中，生活质量下降是相对常见的。已知原因可能包括败血症、胰腺炎、外伤、肺炎和误吸。潜在的机制包括对细胞的弥漫性损伤，其形成肺的微观气囊的屏障，表面活性剂功能障碍，免疫系统的激活，以及身体调节血液凝固的功能障碍。实际上，ARDS损害了肺交换氧气与二氧化碳的能力。尽管PEEP超过5cm H2O，但仍可根据低于300mmHg的PaO2/FiO2比率作出诊断；必须排除与心脏有关的肺水肿作为病因。主要治疗包括机械通气结合针对潜在病因的治疗。通气策略包括使用低容量和低压力。如果氧合作用仍然不足，可以使用肺复张术和神经肌肉阻滞剂。如果这还不够，ECMO可以是一项选择。所述综合征与35至50％的死亡率相关联。在全球范围内，ARDS每年影响超过300万人。在1967年首次描述了所述疾患。虽然术语“成人呼吸窘迫综合征”有时被用来区分新生儿的ARDS与“婴儿呼吸窘迫综合征”，但国际共识是“急性呼吸窘迫综合征”是最好的术语，因为ARDS可以影响所有年龄的人。对儿童和世界上资源较少的地区有修改的诊断标准。
“ARDS”的该定义适用于本申请中的所有实施方案，但在实验部分描述的单个研究中，当描述特定的研究时，一些诊断标准可能部分不同于上述标准，例如，为了排除的目的，ARDS的诊断可基于比上面显示的更低的PaO2/FiO2比率，例如，以排除轻度ARDS患者或仅包括重度ARDS患者。ARDS还包括轻度、中度和重度形式。具体而言，根据“柏林定义”(RanieriVm，等人Acute respiratory distress syndrome:the Berlin definition.JAMA.2012；307(23):2526–33)，ARDS可分为轻度、中度和重度ARDS。本文定义的轻度ARDS包括PaO2/FiO2比率为200至<300mmHg的受试者。本文定义的中度ARDS包括PaO2/FiO2比率为100至<200mmHg的受试者。重度ARDS包括PaO2/FiO比率<100mmHg的受试者。因此，中度和重度ARDS受试者包括PaO2/FiO2比率<200mmHg的受试者。
ARDS的并发症可包括以下内容：
·气压伤(容量性肺损伤)、肺栓塞(PE)、肺纤维化、呼吸机相关性肺炎(VAP)；
·胃肠道：出血(溃疡)、运动障碍、气腹、细菌移位；
·神经学：缺氧性脑损伤；
·心脏：心律异常、心肌功能障碍；
·肾脏：急性肾衰竭、体液正平衡；
·机械性：血管损伤、气胸(通过放置肺动脉导管)、气管损伤/狭窄(插管和/或气管内插管刺激的结果)；
·营养：营养不良(分解代谢状态)、电解质异常。
通常与ARDS相关的其它并发症包括：
·肺不张：肺内的小气囊塌陷；
·医院治疗引起的并发症：长时间躺着形成的血块、用于呼吸的肌肉无力、应激性溃疡和甚至抑郁症或其它精神疾病；
·多器官衰竭；
·肺动脉高压或从心脏至肺部的大动脉血压升高。这种并发症通常是由于机械通气的炎症导致血管受限而发生的。
目前对ARDS的治疗包括用皮质类固醇治疗；吸入一氧化氮(NO)；体外膜氧合，其包括机械应用的延长的心肺支持。ECMO有两种类型：提供呼吸支持的静脉-静脉(Venovenous)和提供呼吸和血液动力支持的静脉-动脉(venoarterial)。不需要心脏支持的ARDS患者通常会进行静脉-静脉ECMO。
如本文中所用，“慢性呼吸窘迫综合征”或“慢性呼吸系统疾病”或“CRDS”是指气道和肺的其它结构的长期疾病。其特征在于高炎症细胞募集(嗜中性粒细胞)和/或破坏性感染循环(如由铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)介导的)。一些最常见的是哮喘、慢性阻塞性肺病和急性呼吸窘迫综合征。CRDS是不可治愈的；然而，帮助扩张主要气道和改善呼吸急促的各种形式的治疗可以帮助控制症状和提高生活质量。
术语“呼吸窘迫综合征”或“RDS”在本文中涵盖ARDS和CRDS。
如本文中所用，“肺炎”是指主要影响称为肺泡的小气囊的肺部炎症疾患。通常，症状包括痰咳或干咳、胸痛、发烧和呼吸困难的一些组合。疾患的严重程度是可变的。肺炎通常由病毒或细菌感染引起，较少由其它微生物和真菌、某些药物或自身免疫性疾病等疾患引起。冠状病毒，特别是COVID-19也可以导致肺炎。肺炎的危险因素包括囊性纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、糖尿病、心力衰竭、吸烟史、咳嗽能力差(诸如中风后)和免疫系统弱。
肺炎的诊断通常基于症状和体检。胸部X光检查、血液检查和痰的培养可有助于确诊。所述疾病可以根据其获得的地方进行分类，诸如社区获得性肺炎或医院获得性肺炎或医疗保健相关的肺炎。最常见的原因是细菌，尤其是肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)。在世界范围内，结核病是肺炎的重要原因。其它病原体诸如病毒和真菌可导致肺炎，例如严重急性呼吸综合征和肺囊虫肺炎。肺炎可能会出现并发症，诸如肺脓肿、由感染引起的肺部圆形空洞，或者可能扩散到胸膜腔。
术语“细胞因子风暴”或“细胞因子风暴综合征”(也称为“高细胞因子血症”)是指某些感染的症状，其中身体自身的免疫系统例如由于细胞因子或其它促炎分子的不受控制的释放而变得过度活跃。因为促炎因子可以促进细胞死亡，例如，细胞因子风暴可以导致正常身体细胞的过度死亡，潜在地导致严重和威胁生命的后果，诸例如败血症和/或多器官衰竭。在一些情况下，在被某些类型的感染因子诸如流感病毒、冠状病毒诸如COVID-19(SARS-COV-2)、SARS、MERS、肺炎病原体等感染后，细胞因子风暴可与肺功能降低诸如ARDS或CRDS一起发生。在一些实施方案中，细胞因子风暴的特征至少部分在于IL-6水平升高，或IL-6和C反应蛋白(CRP)水平升高。
在一些实施方案中，本文的受试者患有“冠状病毒”感染。本文中的“冠状病毒”是指冠状病毒类别的RNA病毒。实例包括引起疾病爆发的某些病毒，诸如SARS(严重急性呼吸综合征；SARS-CoV)、MERS(中东呼吸综合征；MERS-CoV)和SARS-CoV-2(也称为COVID-19)。在一些实施方案中，在治疗前(例如，通过PCR测试或ELISA测试或检测体内病毒DNA或蛋白质存在的其它类型的测试)，受试者被诊断(即，确认为阳性)患有特定感染。在一些实施方案中，受试者在治疗前被诊断患有至少一种感染因子感染的症状，例如细胞因子风暴、肺功能降低、呼吸困难、发烧、味觉或嗅觉丧失、持续咳嗽、低血氧水平等。
如本文中所用，“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指治疗性治疗，例如，其中目的是减少(减轻)、稳定或预防目标病理疾患或病症诸如ARDS、CRDS、细胞因子风暴综合征等的发作，以及，例如，其中目的是抑制疾患或病症的复发。在某些实施方案中，术语“治疗”包括施用治疗剂以治疗诸如ARDS或CRDS或细胞因子风暴综合征等疾患。在一些实施方案中，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”包括施用治疗剂以预防、稳定或减轻诸如ARDS或CRDS或细胞因子风暴综合征等疾患。在一些实施方案中，所述术语包括受试者的疾患的至少一种症状的改善。例如，ARDS和CRDS的症状可包括呼吸困难、肺功能下降、需要补充氧气、升高的IL-6和/或CRP水平、细胞因子风暴等。在一些实施方案中，术语“治疗(treatment)”涉及在ARDS或CRDS发作后施用治疗剂以减少(减轻)或稳定ARDS或CRDS进展。
“施用(Administering)”是指使用本领域技术人员已知的各种方法和递送系统中的任一种，将包含治疗剂的组合物物理引入受试者。
“疑似患有”特定疾病的患者是这样的个体，对于该个体，无法获得患有该疾患的确定的测试结果或其它确定的诊断确认，但是，由于与该疾患相关的症状或由于与一个或多个患有该疾患的其它个体接触(或根据情况两者的混合)，该患者被认为可能患有该疾患。例如，一些患者可表现出指示该疾患的症状，尽管该疾患，诸如特定的感染，在治疗前可能未被确认(例如，通过PCR或ELISA测试)。例如，在一些情况下，测试结果可能需要几天时间，但患者需要立即进行治疗干预。在一些情况下，如果患者的症状本身足以强烈表明患者患有该疾患，则可以认为没有必要做出明确的诊断。例如，与COVID-19感染相关的症状可包括发热、干咳、呼吸困难、味觉丧失、嗅觉丧失和血氧水平低(例如，如通过脉搏血氧计所测得的低于90％的SpO2)等等。即使症状不是COVID-19所特有的，这些症状中的一种或多种可能足以怀疑COVID-19，特别是如果患者还与一名或多名COVID-19患者有过已知接触，或者如果COVID-19在居住地区的发病率很高。
术语“升高的水平”或“增加的水平”是指受试者中的蛋白质或其它标志物相对于对照(诸如未患本文所述疾病或其它疾患的一个或多个个体)中的相同组织更高的水平。升高的水平可以是任何机制(诸如蛋白质或标志物的表达增加、稳定性增加、降解减少、分泌增加、清除减少等)的结果。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指有效治疗受试者的疾病或病症的药物量。在某些实施方案中，有效量是指在必要的剂量和时间段内有效达到期望的治疗或预防结果或特定症状或特征的改善的量。
在一些实施方案中，受试者正在接受“补充氧气”。该术语旨在从最广泛的意义上进行解释，涵盖向患者提供额外氧气的任何方式，诸如通过使用氧气面罩或氧气罐、高氧气浓度室或环境、呼吸器或呼吸机，其可以是无创的(不需要插管)或有创的(需要插管)，以及其它方式。在一些实施方案中，补充氧气是通过无创方式，即不需要插管的方式。
如本文中所用，“改善的(improved)”、“改善(improvement)”和其它语法变体包括由治疗产生的任何有益变化。有益的改变是其中患者的状况比没有治疗时更好的任何方式。“改善的”包括防止不希望的疾患、减慢疾患恶化的速度、延缓不希望的疾患的发展以及增加达到期望疾患的速度。例如，ARDS患者的改善包括炎性细胞因子(例如，IL-6或C反应蛋白(CRP))的任何减少，以及炎性细胞因子被预防、除去或减少的量或速率的任何增加。对于另一个实例，ARDS患者或有ARDS风险的患者的改善包括疾患和细胞因子介导的损伤或功能(例如肺功能)丧失的速率的任何预防、减少、延迟或减缓。例如，接受治疗的COVID-19受试者的另一个示例性改善是WHO评分的2或更多分(例如，7至5分等)的降低。
具体的示例性治疗方法
可向被诊断患有COVID-19感染或疑似患有COVID-19感染的患者施用于抗IL-6抗体(例如克拉扎珠单抗)，所述患者可包含升高的IL-6和/或CRP水平和/或与ARDS或CDRS相关的其它危险因素或不良预后，诸如高龄、癌症、另一种肺部疾患诸如慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、另一种肺纤维化疾患或哮喘、自身免疫性疾患或炎性疾患(诸如糖尿病、肺炎、高血压、动脉硬化)等等。在一些实施方案中，从在患有COVID-19感染或疑似患有COVID-19感染的患者中检测到ARDS或CRDS或检测到发展ARDS或CRDS的风险时开始，每4周一次通过静脉内注射(例如，剂量范围为0.01-5000mg，更通常为0.1-1000mg或1-500mg，以及在示例性实施方案中剂量为5mg-50mg)或通过皮下注射(例如，剂量范围为0.01-5000mg，更通常为0.1-1000mg或1-500mg，以及在示例性实施方案中，剂量为10mg-50mg)施用抗IL-6抗体，例如克拉扎珠单抗。
可向或可不向用抗IL-6抗体例如克拉扎珠单抗治疗的ARDS患者施用一种或多种另外的免疫抑制剂，可从在患有COVID-19感染或疑似患有COVID-19感染的患者中检测到ARDS或CRDS或检测到发展ARDS或CRDS的风险时开始，每4周一次通过静脉内注射((例如，剂量范围为0.01-5000mg，更通常为0.1-1000mg或1-500mg，以及在示例性实施方案中剂量为5mg-50mg)或通过皮下注射((例如，剂量范围为0.01-5000mg，更通常为0.1-1000mg或1-500mg，以及在示例性实施方案中，剂量为10mg-50mg)施用所述抗体。只要COVID-19感染持续存在和/或只要患者表现出ARDS的体征和/或由于其它危险因素(诸如上述的)而有发展为ARDS的风险，就可以继续使用抗IL-6抗体进行治疗。
在一些实施方案中，特别是在ARDS或CRDS发作之后治疗ARDS或CRDS患者。在一些实施方案中，治疗患有细胞因子风暴综合征的患者。在一些实施方案中，治疗患有ARDS或CRDS以及细胞因子风暴综合征的患者。在一些实施方案中，患者正在接受补充氧气，或者在治疗前使用机械呼吸机或呼吸器，诸如在治疗前至少持续6、12、18或24小时。在一些实施方案中，患者患有或疑似患有病毒、真菌或细菌或寄生虫感染，诸如在一些实施方案中，冠状病毒感染或已知引起ARDS或CRDS或细胞因子风暴综合征的其它感染。在一些实施方案中，患者患有或疑似患有肺炎、流感、SARS、MERS、COVID-19或另一种冠状病毒感染。在一些实施方案中，患者患有COVID-19。在一些实施方案中，患者在治疗前具有升高的IL-6水平，诸如高于20pg/mL、高于25pg/mL、高于30pg/mL或高于35pg/mL。在一些实施方案中，患者在治疗前具有升高的C反应蛋白(CRP)，诸如高于35mg/L、高于50mg/L或高于100mg/L。在一些实施方案中，给予其IL-6和/或CRP升高的受试者一个剂量的抗IL-6抗体例诸如克拉扎珠单抗，然后在24-48小时后重新检查IL-6和/或CRP的水平，如果所述水平未降低至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％，则例如在第一剂量之后24或48小时内施用第二剂量的抗体。在一些实施方案中，给予其IL-6和/或CRP升高的受试者一个剂量的抗IL-6抗体诸如克拉扎珠单抗，然后在24-48后重新检查IL-6和/或CRP的水平小时，如果所述水平未降低至少50％，则例如在第一剂量之后24或48小时内施用第二剂量的抗体。在一些实施方案中，仅施用一个剂量抗体。在其它实施方案中，施用第二个剂量。在更进一步的实施方案中，施用超过两个剂量。
在一些上述实施方案中，向患有ARDS或CRDS或细胞因子风暴综合征、或ARDS或CRDS与细胞因子风暴综合征的组合的受试者施用IL-6抗体，任选地，其中所述受试者正在接受补充氧气或者在治疗前使用机械呼吸机或呼吸器(例如，在治疗前持续至少24小时)，其中抗IL-6抗体(a)包含可变轻链多肽和重链，所述可变轻链多肽包含含有SEQ ID NO:4、5和6的氨基酸序列的轻链互补限定区(CDR)，所述重链包含含有SEQ ID NO:7、8或120和9的氨基酸序列的重链CDR；(b)包含含有SEQ ID NO:704或745的氨基酸序列的重链，并且包含含有SEQ ID NO:702或746的氨基酸序列的轻链；(c)包含含有SEQ ID NO:657的氨基酸序列的重链，并且包含含有SEQ ID NO:709的氨基酸序列的轻链；或者(d)是克拉扎珠单抗，并且其中所述抗体以10-25mg、10mg、12.5mg或25mg的剂量或者以重量计的等效剂量施用至少一次。例如，如果在第一剂量后24或48小时内，IL-6水平和/或CRP水平未降低至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％，则可以施用抗体不止一次。在此类情况下，可以在第一剂量后48小时再次施用抗体。在一些这样的实施方案中，受试者患有冠状病毒感染，例如COVID-19、SARS或MERS感染；或者受试者患有肺炎，任选地由冠状病毒诸如COVID-19引起的肺炎或由肺炎链球菌、肺炎支原体、病毒、细菌或真菌引起的肺炎。在一些情况下，除了抗IL-6抗体之外，还给予受试者至少一种其它治疗剂或方案，诸如抗病毒剂、抗菌剂或免疫抑制剂，例如一种或多种标准的护理免疫抑制方案(例如，胸腺球蛋白、巴利昔单抗、霉酚酸酯、他克莫司、皮质类固醇)，或通常一种或多种皮质类固醇；吸入一氧化氮(NO)；体外膜氧合(静脉-静脉或静脉-动脉)、胸腺球蛋白、巴利昔单抗、霉酚酸酯、他克莫司或抗CD20抗体诸如利妥昔单抗。在一些实施方案中，受试者在治疗后，诸如在治疗开始后28天或1个月，具有改善的或正常的肺功能。在一些实施方案中，受试者可能具有以下一种或多种情况：<90％的SpO2，持续至少24小时的补充氧气治疗，至少20pg/mL的IL-6水平，>35mg/L的CRP水平，>500ng/mL的铁蛋白水平，>1mg/L的D-二聚体，>4的中性粒细胞-淋巴细胞比率，>200U/L的LDH水平，和/或在无已知的心脏病的情况下肌钙蛋白增加。在一些实施方案中，患者可能患有感染以及超过60岁、65岁或70岁、患有1型或2型糖尿病、患有高血压、患有癌症、患有炎性肺疾患(例如，哮喘、COPD、囊性纤维化)、患有动脉硬化、患有炎性疾患或患有自身免疫性疾病。
在一些实施方案中，用10-25mg、10mg、12.5mg或25mg剂量的克拉扎珠单抗或按重量计等效剂量的克拉扎珠单抗治疗患有ARDS和/或细胞因子风暴并且患有或疑似患有感染的受试者一次，并且如果ARDS或细胞因子风暴症状似乎没有减轻，或者如果IL-6和/或CRP水平在48小时内未降低至少50％，则给予受试者至少一次额外剂量。在一些实施方案中，用25mg剂量或等效固定剂量(equivalent flat dose)的克拉扎珠单抗治疗患有ARDS和/或细胞因子风暴并且患有或疑似患有感染的受试者一次，并且如果ARDS或细胞因子风暴症状似乎没有减轻，或者如果IL-6和/或CRP水平在48小时内未降低至少50％，则给予受试者至少一次额外剂量。在一些实施方案中，用25mg剂量或等效固定剂量的克拉扎珠单抗治疗患有ARDS和/或细胞因子风暴并且患有或疑似患有冠状病毒感染(例如，COVID-19、SARS、MERS)的受试者一次，并且如果ARDS或细胞因子风暴症状似乎没有减轻，或者如果IL-6和/或CRP水平在48小时内未降低至少50％，则给予受试者至少一次额外剂量。
在一些实施方案中，受试者患有或疑似患有COVID-19。在一些实施方案中，患者在治疗后，例如治疗后28天或60天，经历了改善的或正常的肺功能。在一些实施方案中，治疗后，例如治疗后28天或60天，患者的COVID-19的WHO评分改善(即降低)了至少2点。例如，WHO(世界卫生组织)COVID-19评分系统定义如下，其中0＝未感染或未检测到病毒RNA，1＝无症状但检测到病毒RNA，并且其中分数越高代表症状越严重：2＝有症状，独立的；3＝有症状，需要帮助；4＝住院，无氧疗；5＝住院，通过简易面罩或鼻插管吸氧；6＝住院，通过无创通气或高流量鼻插管吸氧；7＝插管机械通气，PaO2/FiO2≥150或SpO2/FiO2≥200；8＝机械通气，PaO2/FiO2<150或SpO2/FiO2<200或升压药；9＝机械通气、PaO2/FiO2<200和升压药、透析或ECMO；10＝死亡。本文所用的WHO评分是在开始用抗IL-6抗体治疗时患者的WHO评分(即，在首次施用抗IL-6抗体前不久测定的)，除非另有说明(例如，指治疗后评分的变化)。WHO评分允许定义从提议的治疗中受益最大的患者组。在一些实施方案中，在抗IL-6抗体治疗时，患者的WHO评分大于3。在一些实施方案中，在抗IL-6抗体治疗时，患者的WHO为4或更高。在一些进一步的实施方案中，在抗IL-6抗体治疗时，患者的WHO评分为5或更高。评分或者“在治疗时”的评分或其它诊断意指在治疗刚开始前获得的评分或诊断，诸如为了确定是否给予治疗或患者应该接受何种类型的治疗。在一些实施方案中，患者的WHO评分在4与7之间。在一些实施方案中，患者的WHO评分在4与6之间。在一些实施方案中，患者的WHO评分为4或5。在一些实施方案中，其在5与7之间。在一些实施方案中，患者的WHO评分小于8。在一些实施方案中，患者具有7或更低(即，不是8或9的评分)的WHO评分。在其它实施方案中，WHO评分小于7(即，6或更低)。在其它实施方案中，WHO评分小于5(即，5或更低)。
在一些实施方案中，在抗IL-6抗体治疗开始时(即，在用抗IL-6抗体治疗开始时)，患者尚未插管，和/或未使用有创呼吸机。在一些实施方案中，在抗IL-6抗体治疗开始时，患者已经插管，和/或正在使用有创呼吸机。在一些实施方案中，患者患有急性肺损伤，特别是PaO2/FiO2>200mmHg。
霍洛维茨指数(P/F比率；PaO2/FiO2比率)被定义为血液中氧分压(PaO2)与吸入空气中氧分数(FIO2)的比率，单位为毫米汞柱。该急性肺损伤(ALI)和ARDS的诊断标准用于评估低氧血症的程度和/或使用呼吸机的患者的肺功能。在一些实施方案中，在开始抗IL-6抗体治疗时，患者的霍洛维茨指数指数低于450mmHg。在一些实施方案中，在开始抗IL-6抗体治疗时，患者的霍洛维茨指数指数低于350mmHg。在一些实施方案中，在开始抗IL-6抗体治疗时，患者的霍洛维茨指数低于300mmHg。在一些实施方案中，在开始抗IL-6抗体治疗时，患者的霍洛维茨指数高于100mmHg(或为100至<300；轻度或中度ARDS)。在一些实施方案中，在开始抗IL-6抗体治疗时，患者的霍洛维茨指数高于150mmHg(或为150至<300)。在一些实施方案中，在开始抗IL-6抗体治疗时，患者的洛维茨指数高于200mmHg(或为200至<300；轻度ARDS)。在一些实施方案中，在开始抗IL-6抗体治疗时，PaO2/FiO2的范围为150-350mmHg。在一些实施方案中，在开始抗IL-6抗体治疗时，PaO2/FiO2的范围为150-350mmHg。在一些实施方案中，在开始抗IL-6抗体治疗时，PaO2/FiO2的范围为150-300mmHg。在一些实施方案中，在开始抗IL-6抗体治疗时，PaO2/FiO2的范围为150-200mmHg。在一些实施方案中，在开始抗IL-6抗体治疗时，PaO2/FiO2的范围为200-450mmHg。在一些实施方案中，在开始抗IL-6抗体治疗时，PaO2/FiO2的范围为200-400mmHg。在一些实施方案中，在开始抗IL-6抗体治疗时，PaO2/FiO2的范围为200-350mmHg。在一些实施方案中，在开始抗IL-6抗体治疗时，PaO2/FiO2的范围为200-300mmHg。如上所述，根据“柏林定义(Berlin Definition)”(Ranieri Vm，等人Acute respiratory distress syndrome:the Berlin definition.JAMA.2012；307(23):2526–33)，ARDS可分为轻度、中度和重度ARDS。在一些实施方案中，在开始抗IL-6抗体治疗时，患者未患ARDS、轻度ARDS或中度ARDS。在一些实施方案中，在开始抗IL-6抗体治疗时，患者未患ARDS或轻度ARDS。在一些实施方案中，在开始抗IL-6抗体治疗和/或PaO2/FiO2≥300mmHg时，患者未患ARDS。在一些实施方案中，在开始抗IL-6抗体治疗和/或PaO2/FiO2在200至<300mmHg范围内时，患者患有轻度ARDS。在一些实施方案中，在开始抗IL-6抗体治疗和/或PaO2/FiO2在100至<300mmHg范围内时，患者患有轻度或中度ARDS。在一些实施方案中，在开始抗IL-6抗体治疗并且进展为中度或重度ARDS的风险降低时，患者未患ARDS或轻度ARDS，和/或PaO2/FiO2为200mmHg或更高，或其范围为200至450mmHg。
在一些实施方案中，用剂量为10-25mg、10mg、12.5mg或25mg或按重量计的等效剂量的克拉扎珠单抗治疗患有或疑似患有COVID-19的受试者，其中受试者在治疗时没有ARDS症状和/或其中受试者具有4-7、5-7、4-6、4-5、小于6、小于7或小于8的WHO评分。在一些情况下，受试者的WHO评分为4-5分。在一些情况下，受试者的WHO评分为4-6分。在一些情况下，受试者未患中度或重度ARDS(即，PaO2/FiO2为200mmHg或更高)。在一些情况下，受试者患有轻度ARDS(即PaO2/FiO2为200至<300mmHg)。在一些实施方案中，患者未被插管，和/或没有使用有创呼吸机。在一些情况下，受试者可能具有细胞因子风暴综合征的一种或多种症状。在一些实施方案中，受试者未接受补充氧气，而在其它实施方案中，受试者接受补充氧气。在一些实施方案中，受试者正在接受补充氧气，但是没有使用机械呼吸机和/或没有插管，例如，受试者可能正在接受无创通气。在一些实施方案中，患者在治疗前具有升高的IL-6水平，诸如高于20pg/mL、高于25pg/mL、高于30pg/mL或高于35pg/mL。在一些实施方案中，患者在治疗前具有升高的C反应蛋白(CRP)，诸如高于35mg/L、高于50mg/L或高于100mg/L。在一些实施方案中，向其IL-6和/或CRP升高的受试者提供一个剂量的抗IL-6抗体例诸如克拉扎珠单抗，然后在24-48小时后重新检查IL-6和/或CRP的水平，如果所述水平未降低至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％，则例如在第一剂量之后24或48小时内施用第二剂量的抗体。在一些实施方案中，向其IL-6和/或CRP升高的受试者提供一个剂量的抗IL-6抗体诸如克拉扎珠单抗，然后在24-48后重新检查IL-6和/或CRP的水平小时，如果所述水平未降低至少50％，则例如在第一剂量之后24或48小时内施用第二剂量的抗体。在一些实施方案中，仅施用一个剂量抗体。在其它实施方案中，施用第二个剂量。在更进一步的实施方案中，施用超过两个剂量。
在一些实施方案中，受试者患有一种或多种疾患，诸如高血压、肥胖症(BMI>40)、2型糖尿病、除高血压外的心脏病、吸烟、潜在肺病、慢性免疫抑制、癌症或恶性肿瘤史(除皮肤癌外)中的一种或多种，任选与诸如COVID-19的感染组合。在一些实施方案中，受试者患有或疑似患有COVID-19，并且还具有<90％的SpO2、持续至少24小时的补充氧气治疗、至少20pg/mL的IL-6水平、>35mg/L的CRP水平、>500ng/mL的铁蛋白水平、>1mg/L的D-二聚体、>4的嗜中性粒细胞-淋巴细胞比率、>200U/L的LDH水平和/或在无已知的心脏疾病的情况下肌钙蛋白的增加。
示例性药物组合物
在一些实施方案中，本公开提供了适用于治疗ARDS或CRDS或与之相关的症状或适用于本文所述方法的药物组合物。在一些实施方案中，所述组合物包含克拉扎珠单抗和药学上可接受的运载体或赋形剂，以及任选的一种或多种其它免疫抑制剂。在一些实施方案中，组合物包含抗IL-6抗体，其(a)包含可变轻链多肽和重链，所述可变轻链多肽包含含有SEQ ID NO:4、5和6的氨基酸序列的轻链互补决定区(CDR)，所述重链包含含有SEQ ID NO:7、8或120和9的氨基酸序列的重链CDR；(b)包含含有SEQ ID NO:704或745的氨基酸序列的重链，并且包含含有SEQ ID NO:702或746的氨基酸序列的轻链；或者(c)包含含有SEQ IDNO:657的氨基酸序列的重链，并且包含含有SEQ ID NO:709的氨基酸序列的轻链；和药学上可接受的运载体或赋形剂以及任选的一种或多种其它免疫抑制剂。
用于根据本公开的方法的药物组合物可以包含任何药学上可接受的赋形剂。赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、湿润剂、乳化剂、着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂、香料、防腐剂、抗氧化剂、增塑剂、胶凝剂、增稠剂、硬化剂、定型剂(setting agent)、助悬剂、表面活性剂、增湿剂、运载体、稳定剂及其组合。
在各种实施方案中，根据本公开的药物组合物可以被配制用于通过任何施用途径进行递送。这可以包括例如气雾剂、鼻腔施用、口服施用、经粘膜施用、经皮施用、肠胃外施用或经肠施用。在一些实施方案中，施用是静脉内或皮下的。
“肠胃外”是指通常与注射相关的施用途径，包括眶内、输注、动脉内、囊内、心内、皮内、肌内、腹膜内、肺内、椎管内、胸骨内、鞘内、子宫内、静脉内、蛛网膜下、包膜下、皮下、经粘膜或经气管。通过肠胃外途径，组合物可呈用于输注或注射的溶液或混悬液的形式，或者为冻干粉末。通过肠胃外途径，组合物可呈用于输注或注射的溶液或混悬液的形式。通过肠内途径，药物组合物可呈片剂、凝胶胶囊、糖衣片、糖浆、混悬液、溶液、粉末、颗粒、乳剂、微球或纳米球或脂质囊泡或允许控制释放的聚合物囊泡的形式。通常，组合物通过注射施用。用于这些施用的方法是本领域技术人员已知的。
根据本公开的药物组合物可以包含任何药学上可接受的运载体。例如，所述运载体可以是液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料或其组合。
附加实施方案
本公开的其它示例性实施例包括以下内容：
1.一种预防、稳定或减轻患有或疑似患有冠状病毒感染的患者中的急性或慢性呼吸窘迫综合征的方法，其包括向所述患者施用预防或治疗有效量的抗人白细胞介素-6(IL-6)抗体或抗人IL-6抗体片段，其中所述抗体或抗体片段包含：含有SEQ ID NO:4、5和6的CDR的可变轻链多肽，以及含有SEQ ID NO:7、8或120和9的CDR的可变重链多肽。
2.实施方案1的方法，其防止患者发展到与ARDS诊断一致的临床终点，或者其导致严重程度低得多的ARDS形式，即其不会发展到细胞因子风暴、败血症和/或器官衰竭。
3.实施方案1或2的方法，其中所述冠状病毒感染由新COVID-19引起。
4.前述实施方案中任一项的方法，其中所述抗人IL-6抗体包含SEQ ID NO:704或745的轻链多肽，并且包含SEQ ID NO:702或746的轻链多肽。
5.前述实施方案中任一项的方法，其中所述患者在治疗前被确认为COVID-19阳性。
6.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中在开始治疗后，所述患者被确认为COVID-19。
7.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述患者在治疗前表现出ARDS或CRDS或肺部问题的至少一种症状。
8.实施方案6的方法，其中所述症状或肺部问题包括以下一种或多种：气压伤(容量性肺损伤)、肺栓塞(PE)、肺纤维化、呼吸机相关性肺炎(VAP)；消化道出血(溃疡)、运动障碍、气腹、细菌移位；缺氧性脑损伤；心律异常、心肌功能障碍；急性肾衰竭，液体正平衡；血管损伤、气胸、气管损伤/狭窄；营养不良(分解代谢状态)，电解质异常；肺不张、血凝块、用于呼吸的肌肉无力、应激性溃疡、抑郁症或其它精神疾病；单个或多个器官衰竭；肺动脉高压或从心脏到肺部的主动脉血压升高。
9.前述实施方案中任一项的方法，其中在治疗前检测患者的IL-6水平。
10.实施方案9的方法，其中在治疗前检测患者的IL-6水平并确认所述IL-6水平升高。
11.前述实施方案中任一项的方法，其中在治疗前检测患者的CRP水平。
12.实施方案11的方法，其中在治疗前检测患者的CRP水平并确认所述CRP水平升高。
13.前述实施方案中任一项的方法，其中在治疗期间和/或之后检测患者的IL-6和/或CRP水平。
14.前述实施方案中任一项的方法，其中以范围为0.01-5000mg、1-1000mg、1-500mg、5mg-50mg或约10mg的剂量施用抗IL-6抗体或抗体片段。
15.前述实施方案中任一项的方法，其中约每月一次或每4周一次经静脉内或经由皮下注射施用所述抗IL-6抗体或抗体片段。
16.前述实施方案中任一项所述的方法，其中向所述患者施用用于治疗冠状病毒感染和/或治疗或预防ARDS或CRDS的另一种活性药物或另一种治疗方案。
17.前述实施方案中任一项的方法，其中患者接受ARDS的另一种治疗，任选地为一种或多种皮质类固醇；吸入一氧化氮(NO)；体外膜氧合(静脉-静脉或静脉-动脉)或另一种免疫抑制剂，任选地为胸腺球蛋白、巴利昔单抗、霉酚酸酯、他克莫司、抗CD20单抗诸如利妥昔单抗或皮质类固醇。
18.前述实施方案中任一项的方法，其中另外用抗病毒剂或抗生素或另一种免疫抑制剂、任选的另一种抗体治疗所述患者。
19.前述实施方案中任一项的方法，其中所述患者患有由COVID-19引起的或由另一种病原体，例如另一种病毒、细菌或真菌引起的肺炎。
20.前述实施方案中任一项的方法，其中所述患者具有一种或多种发展为ARDS或不良ARDS预后的危险因素；任选地，所述患者年龄超过60、65、70岁，所述患者患有1型或2型糖尿病，所述患者患有高血压，所述患者患有癌症，所述患者患有炎性肺疾患，例如哮喘、COPD或囊性纤维化，所述患者患有动脉硬化，所述患者患有另一种炎性或自身免疫性疾患或任何前述疾病的组合。
21.前述实施方案中任一项的方法，其中在施用抗体之前，所述患者使用呼吸机或呼吸器。
22.前述实施方案中任一项的方法，其中所述患者在抗体治疗后具有改善的或正常的肺功能。
23.前述实施方案中任一项的方法，其中所述抗IL-6抗体包含人IgG1恒定区。
24.实施方案23的方法，其中人IgG1恒定区包含SEQ ID NO:的恒定轻链多肽和SEQID NO:588的恒定重链多肽。
25.前述实施方案中任一项的方法，其中所述抗IL-6抗体包含SEQ ID NO:657的可变重链多肽和SEQ ID NO:709的可变轻链多肽。
26.前述实施方案中任一项的方法，其中所述抗IL-6抗体包含SEQ ID NO:704或745的重链多肽和SEQ ID NO:702或746的轻链多肽。
27.前述实施方案中任一项的方法，其中每4周一次或每月一次静脉内或皮下施用所述抗IL-6抗体。
28.前述实施方案中任一项的方法，其中每4周一次或每月一次静脉内施用10mg或12.5mg剂量的抗IL-6抗体。
29.前述实施方案中任一项的方法，其中每1周次、每2周一次、每4周一次或每月一次皮下施用10mg或12.5mg或25mg剂量的克拉扎珠单抗。
30.前述实施方案中任一项的方法，其中所述患者任选地用以下任一种进一步治疗：
(i)硫唑嘌呤(例如，1.0-2.0mg/kg/天)、
(ii)钙调磷酸酶(calcineurin)抑制剂(CNI)、
(iii)霉酚酸酯(MMF)(例如，1.0-2.0g/天)/霉酚酸(MPA)(例如，720-1440mg/天)、
(iv)mTOR抑制剂(例如，他克莫司(例如，目标谷水平5-8ng/ml)依维莫司、西罗莫司)、
(v)低剂量皮质类固醇(例如，泼尼松/泼尼松龙≤10mg/天)、
(vi)抗高血压药(例如，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、
(vii)血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)、
(viii)环孢菌素(例如，目标谷水平50-150ng/ml)、
(ix)抗糖尿病药；
(x)或任何前述的组合。
31.前述实施方案中任一项的方法，其中所述患者任选地用卡氏肺囊虫肺炎(Pneumocystis jiroveci pneumonia,PJP)预防法例如甲氧苄啶(例如，80mg每日药丸)和/或磺胺甲噁唑(例如，160mg每周3次药丸)、吸入喷他脒或口服氨苯砜(任选地在治疗的至少1周内开始)进一步治疗。
32.前述实施方案中任一项的方法，其中如果用脉冲类固醇诸如口服泼尼松(例如，200mg/天)治疗患者。
33.前述实施方案中任一项的方法，其中将克拉扎珠单抗与标准护理免疫抑制方案(例如，胸腺球蛋白、巴利昔单抗、霉酚酸酯、他克莫司、皮质类固醇)联合使用。
34.前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述抗IL-6抗体或抗体片段含有Fc区，所述Fc区已被修饰以改变效应子功能、半衰期、蛋白水解和/或糖基化。
35.前述实施方案中任一项的方法，其中所述抗IL-6抗体选自人源化抗体、单链抗体或嵌合抗体，所述抗体片段选自Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv或scFv。
36.前述实施方案中任一项的方法，其中所述抗体剂量在约0.001至100mg/kg接受者患者体重之间。
37.前述实施方案中任一项的方法，其中所述抗IL-6抗体剂量在约0.1至20mg/kg接受者患者体重之间，或包含约10-12.5mg。
38.前述实施方案中任一项的方法，其中所述抗IL-6抗体或片段抑制IL-6与gp130和/或IL-6R1的结合。
39.前述实施方案中任一项的方法，其中所述抗IL-6抗体或抗体片段包含人恒定区。
40.实施方案39的方法，其中所述人恒定区包含IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恒定区。
41.实施方案39的方法，其中所述人恒定区包含IgG1恒定区。
42.前述实施方案中任一项的方法，其中所述抗IL-6抗体是克拉扎珠单抗。
43.前述实施方案中任一项的方法，其促进患者存活和/或改善或恢复正常肺功能。
44.前述实施方案中任一项的方法，其消除了患者使用呼吸机的需要或减少了患者使用呼吸机的时间。
45.前述实施方案中任一项的方法，所述方法与安慰剂相比导致以下的一项或多项：(i)到脱离机械通气的时间减少；(ii)到持续退热的时间减少，(iii)到持续改善氧合的时间减少，(iv)C反应蛋白反应减少，(v)ICU停留时间减少，或(vi)治疗后存活28天的患者数量增加。
46.前述实施方案中任一项的方法，其中所述接受治疗的COVID-19感染患者住院治疗，但未表现出如此极端以至于他们需要外源性高水平氧气的肺部或呼吸困难。
47.实施方案46的方法，其中所述患者用单次静脉内剂量的克拉扎珠单抗10mg、12.5mg或25mg的克拉扎珠单抗治疗。
48.前述实施方案中任一项的方法，其(i)减少发展为ARDS的COVID-19感染的患者的数量；(ii)减缓COVID-19感染的患者的ARDS的发作和/或(iii)导致COVID-19感染的患者的ARDS疾患不如未施用克拉扎珠单抗的患者严重。
49.前述实施方案中任一项的方法，其平均导致比未施用克拉扎珠单抗的患者严重得多的形式的ARDS，即ARDS疾患不会进展为细胞因子风暴、败血症和/或器官衰竭。
50.前述实施方案中任一项的方法，其中向患者施用单次25mg静脉内剂量的克拉扎珠单抗，并且如果C反应蛋白(CRP)在一个剂量后未能急剧下降(即，下降至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多),则在24-48h后施用第二个剂量。
51.前述实施方案中任一项的方法，其中所述患者包括以下至少一项：(i)因急性呼吸窘迫综合征(ARDS)而接受插管机械通气，并需要血管加压药支持；(ii)具有需要无创通气(NIV)支持的深度低氧血症；(iii)是实体器官接受者，任选地是肾脏或心脏接受者；(iv)显示肾衰竭任选急性肾衰竭的体征；(v)具有(任选显著)升高的IL-6；(vi)具有(任选地显著地)增加的较高D-二聚体水平，(vii)具有任选地显著地)增加的纤维蛋白原水平和/或(viii)具有增加的(任选地显著地)铁蛋白水平；或者前述的任何组合；其中所述增加(如果存在的话)是相对于在正常(非炎性)人中观察到的中值水平而言的。
为了进一步描述本公开的实施方案，提供了以下实施例。
实施例1
利用克拉扎珠单抗在COVID-19感染患者中治疗/预防ARDS
克拉扎珠单抗治疗方案
克拉扎珠单抗将在COVID-19感染患者或疑似包含COVID-19感染的患者中被用作治疗ARDS及其症状的主要治疗剂。如上所述，冠状病毒，例如COVID-19，在严重的情况下引起急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，在许多情况下导致死亡。
在ARDS中，由不受控制的免疫反应引起的细胞因子释放综合征(CRS；即，细胞因子风暴综合征)释放出最具破坏性的效应。克拉扎珠单抗强效且快速地关闭IL-6信号传导，与IL-6R阻断性mAb不同，克拉扎珠单抗直接阻断IL-6细胞因子。其可用于在有此需要的COVID-19感染患者，例如具有高IL-6或CRP水平的患者和/或已经表现出ARDS症状诸如细胞因子风暴和肺功能受损的患者中治疗gARDS及与之相关的症状。
此外，由于IL-6受体的阻断导致IL-6细胞因子的积累，因此当停止使用IL-6R阻断治疗剂如托珠单抗或sarilumab(
Figure BDA0003848755670000401
Sanofi-Regenero)时，积累的IL-6的释放可能是有害的。相比之下，克拉扎珠单抗能快速有效地灭活体内的IL-6细胞因子，因此消除了这种潜在的担忧。
克拉扎珠单抗可用于改善或阻断CRS中IL-6水平大幅升高的影响，并应能有效治疗ARDS。
克拉扎珠单抗用于治疗COVID-19患者的ARDS的另一个有利方面是，其能够以单次小剂量强效而持久地抑制IL-6反应。
将向患有ARDS或有发展为ARDS风险的COVID-19患者施用克拉扎珠单抗，目标剂量为10mg，每月或每4周施用一次，或通过静脉或皮下注射施用。每10mg剂量以1mL克拉扎珠单抗注射液(10mg/mL)的形式施用。
实施例2
关于IL-6抑制剂克拉扎珠单抗在患有危及生命的COVID-19感染的患者中应用的 随机化、有安慰剂对照的安全性和剂量探索研究
向患有危及生命的COVID-19感染的患者施用克拉扎珠单抗，所述感染表现为肺衰竭和符合细胞因子风暴综合征的临床表现。这是一个单中心随机、双盲、有安慰剂对照的试验，其中将招募30名患者，并以1:1:1的比例随机分配到三个研究组，接受剂量为12.5mg、25mg的克拉扎珠单抗或安慰剂。
主要目的是评估克拉扎珠单抗治疗在因与细胞因子风暴相关的过度炎症导致呼吸衰竭的COVID-19感染患者中的安全性。
次要目标是从降低患者死亡率、缩短机械通气时间和最大限度缩短ICU住院时间方面评估疗效。
主要终点是通过与克拉扎珠单抗或安慰剂相关的严重不良事件评估的患者安全性。
次要终点是：到脱离机械通气的时间；到持续退热的时间、到持续改善氧合的时间、C反应蛋白反应、ICU停留时间和治疗后28天的患者存活率。
在本研究中，克拉扎珠单抗以单剂施用(如果需要第二剂量，在48小时内施用)。
30名患有已知COVID-19疾病的患者，男性或女性，年龄在18岁或以上，在机械通气时具有呼吸衰竭的危重症，并且无任何被认为无法存活的不可逆损伤。该研究在New York,New York,United States的NYU Langone健康中心的单中心进行，共有30名患者。
被随机分配到研究组的患者将接受单次静脉内剂量的12.5mg、25mg克拉扎珠单抗或安慰剂。在第一个剂量后48小时内未能实现预期的炎症标志物降低的患者将在第3天或第3天之前重复第1天的剂量(12.5mg克拉扎珠单抗、25mg克拉扎珠单抗或安慰剂)。克拉扎珠单抗将在30分钟内通过静脉输注施用。
向安慰剂患者施用生理盐水输注。向接受治疗的患者输注克拉扎珠单抗并抽血，检测IL-6、CRP和细胞因子水平。
实施例3
Il-6抑制剂克拉扎珠单抗在患有危及生命的COVID-19感染的患者中应用
向患有危及生命的COVID-19感染的患者施用克拉扎珠单抗。特别是，在剂量范围安排、有安慰剂对照的设计中，对患有不太危重疾病的COVID-19感染患者施用克拉扎珠单抗。
具体来说，住院但未表现出肺或呼吸困难严重到需要外源性氧气或高水平氧气的患者接受10mg、12.5mg或25mg的单次静脉内剂量的克拉扎珠单抗或盐水溶液安慰剂治疗。
在克拉扎珠单抗施用之前和之后，将对患者进行评估，以检测炎症标志物诸如IL-6、CRP和其它细胞因子的水平。如果在第一个剂量后克拉扎珠单抗或安慰剂施用后48小时内炎症标志物未减少，那么将在第3天或第3天之前向所述患者施用第二个克拉扎珠单抗剂量(10mg、12.5mg或25mg克拉扎珠单抗或安慰剂)。将再次通过静脉内输注在30分钟内施用克拉扎珠单抗和安慰剂。
实施例4
应用IL-6抑制剂克拉扎珠单抗在COVID-19感染患者中预防ARDS或减轻ARDS严重 程度
如上所述，利用克拉扎珠单抗的预防性治疗方案可能会阻止患者进展到与ARDS诊断一致的临床终点，或者会导致严重程度低得多的ARDS形式，即不会进展到细胞因子风暴、败血症和/或器官衰竭。
针对有症状的COVID-19患者的新兴治疗性临床试验通常分为两类：测试抗病毒剂的试验和旨在减轻严重病例中随后发生的病理生理学的干预试验。观察到高炎症状态伴随着危重疾病的发展。我们假设克拉扎珠单抗(一种针对促炎细胞因子白细胞介素-6(Il-6)的单克隆抗体(mAb))可能对具有呼吸衰竭和细胞因子风暴生化迹象的患者有益。为此，我们从食品和药物管理局获得了单患者紧急研究新药(EIND)授权(EIND)，以用25mg的单剂量静脉内剂量的克拉扎珠单抗治疗7名危重症COVID-19患者。如果C反应蛋白(CRP)在一个剂量后未能急剧下降，则在24-48h后施用第二个剂量。
患者平均年龄为64±12岁，其中7名患者中有6名为男性。在施用克拉扎珠单抗时，7名患者中有5名因急性呼吸窘迫综合征(ARDS)而接受机械通气插管，并需要血管升压药支持。另外两人有严重的低氧血症，需要无创通气(NIV)支持。四人患有急性肾衰竭。两人是实体器官移植接受者。在基线时，所有患者的IL-6(中位数：121pg/ml,IQR:35-201)、D-二聚体(中位数:3695ng/ml,IQR:1700-5800)、纤维蛋白原(中位数:632mg/dl,IQR:439-831)和铁蛋白水平(中位数:1766ng/ml,IQR:1172-2057)都显著升高。在克拉扎珠单抗施用后在所有病例中，血清CRP的系列测量值急剧下降(如图1所示)。
在接受机械通气的5例ARDS患者中，1例有多种合并症，包括慢性免疫抑制、糖尿病和冠状动脉疾病。尽管在接受克拉扎珠单抗后氧合得到改善，但该患者进展为多器官衰竭、休克、心脏骤停和死亡。另有3人成功拔管。第四个接受了气管切开术，脱离了呼吸机，但仍在住院治疗，从消化性溃疡穿孔中康复。在接受抗IL-6mAb克拉扎珠单抗的患者中很少观察到肠穿孔，但是在危重疾病的情况下，确定与克拉扎珠单抗的相关性是具有挑战性的。两名患者出现吸气事件，这延长了他们的恢复时间。需要NV的患者均未插管。
这些结果应该放在最近报告的背景下看待，该报告涉及纽约市卫生系统内的5700名COVID-19住院患者，其中机械通气患者的死亡率为88.1％。在我们的一系列危重症患者中，5名具有明显ARDS的患者中有4名不依赖呼吸机存活；相比之下死亡率为20％。在我们克拉扎珠单抗治疗的7名患者中，有4名在接受克拉扎珠单抗治疗后已经出院。总存活率为86％(6/7)。我们令人鼓舞的经验表明，有必要通过适当的随机化有对照试验来评估这种药物的疗效。
实施例5
Il-6抑制剂克拉扎珠单抗用于治疗威胁生命的COVID-19感染的单患者扩大获取 试验(Single Patient Expanded Access Trial)
缩写列表
AE 不良事件/不良经历
CFR 联邦法规代码
CRF 病例报告表
CRP C反应蛋白
CSOC 临床研究监督委员会
DCC 数据协调中心
DHHS 卫生与公众服务部
DSMB 数据和安全监控委员会
FFR 联邦财务报告
FWA 联邦范围保证
GCP 良好临床实践
健康保险可移植性和责任法案
(Health Insurance Portability and Accountability HIPAA Act)
ICF 知情同意书
ICH 国际协调会议
IL-6 白细胞介素6
IRB 机构审查委员会
ISM 独立安全监控器
MOP 程序手册
N 人数(通常指参与者)
NIH 美国国立卫生研究院
OHRP 人类研究保护办公室
OHSR 人体研究办公室
PI 首席研究员
QA 质量保证
QC 质量控制
sHLH 继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症
SAE 严重不良事件/严重不良经历
SOP 标准操作程序
US 美国
背景信息和科学原理
图2提供了研究设计的示意图。
背景信息和相关文献：对感染COVID-19的患者的临床行为的有限了解每天都在发展。来自中国的报告表明，临床结果最差的一部分患者可能出现细胞因子风暴综合征。已经提出了过量的细胞因子可以引发继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(sHLH)的假说。事实上，在严重肺部受累的中国患者中观察到了与此图一致的细胞因子谱(1)。(Mehta,Lancet在线和参考文献)。具体来说，升高的铁蛋白和白细胞介素-6(Il-6)与感染患者的死亡率相关联。已经提出了靶向抗炎和抗细胞因子疗法在肺过度炎症治疗中的作用。克拉扎珠单抗是基因工程人源化IgG1单克隆抗体，其以高亲和力与人IL-6结合。这种研究剂目前正被研究用于治疗慢性活性抗体介导的同种异体肾移植排斥反应(2-4)。Vitaeris持有该剂的正在进行的临床研究的IND 134376和108525。
研究剂的名称和描述：克拉扎珠单抗是针对人细胞因子IL-6的基因工程人源化mAb。克拉扎珠单抗是可溶性蛋白，其由4条多肽链组成，包括2条相同的重链(每条重链450个氨基酸)和2条相同的轻链(每条轻链217个氨基酸)。其分子量为145,239道尔顿。其在溶液中为透明至微不透明、无色至黄色。溶液的pH值为5.5-6.5。
临床前数据：克拉扎珠单抗被证明是IL-6诱导的急性期蛋白的强效抑制剂。在药代动力学和药效学研究中，单剂量的克拉扎珠单抗导致了对IL-6活性的完全抑制，如通过用IL-6离体处理的全血中IL-6诱导的磷酸化STAT3(pSTAT3)活性的抑制所测量的。这种功能性PD分析的结果与药物暴露相关，其中当药物水平超过50ng/mL(约0.3nM)时，观察到pSTAT3活性的完全抑制。在组织交叉反应性研究中，在人和食蟹猴的多种组织中都观察到克拉扎珠单抗的组织结合，其本质上通常是细胞质的，并且与细胞和组织对IL-6的已知表达一致。在食蟹猴中进行的长达6个月的单剂量和重复剂量非临床毒理学研究结果皆表明克拉扎珠单抗具有可接受的安全性谱。在于食蟹猴中进行的初步的产前和产后发育增强研究中，在克拉扎珠单抗剂量为3mg/kg(n＝2)和30mg/kg(n＝3)(对应于为每4周一次(Q4W)的12.5mg的计划的人剂量的34倍和340倍的剂量)时，观察到分娩时胎盘滞留的猴子数量增加。没有其它临床关注的安全性发现。
迄今为止的临床数据：已经在健康受试者和以下患者群体中进行了临床研究：RA、PsA、克罗恩病、GVHD和肿瘤学。这些已完成的临床研究总共包括1,223名受试者，其中1,056名受试者被暴露于长达175周的克拉扎珠单抗(包括开放标签、长期延长期)，其中剂量范围为1mg至640mg，通过IV或皮下(SC)注射给药。
剂量原理：给药策略基于来自11个已完成的和3个正在进行的临床试验的数据，根据手头的临床问题进行解释。首先，关于施用途径，已经进行了皮下和静脉途径的试验。除了皮下途径的生物利用度比静脉途径低约40％之外，两种途径之间最显著的差异是达到Tmax的中位时间。与接受静脉内剂量的患者在输注结束时相比，接受皮下剂量的患者在1周后达到Tmax。鉴于此处招募的研究受试者是危重症，需要立即给予研究产品(IP)的任何有益作用。患者可能无法存活足够长的时间来观察在一周时达到Tmax的药物的任何作用。因此，施用途径将是静脉内。剂量的选择基于上述临床试验中的数据，在所述临床试验中表征了PK(以CRP的减少来测量的)，并报告了安全性和功效数据。在这些研究中，共有1056名患者接受了持续时间长达175周的范围为1mg至640mg的剂量。在一项研究中，在类风湿性关节炎患者组中以1mg、5mg和25mg的剂量施用克拉扎珠单抗。与安慰剂相比，在三组中测量每周CRP水平。在25mg组中，平均CRP水平下降最快且最持久。在另一项对随机接受安慰剂或25mg、100mg或200mg克拉扎珠单抗剂量的银屑病性关节炎患者的研究中，并且当比较如通过银屑病面积严重指数评分相对于基线的平均变化所测量的临床疗效时，未观察到三个给药组之间的差异。具有临床意义的AE主要出现在较高剂量(即，≥100mg)时，而25mg或更低的剂量被良好的耐受。
研究原理
截至2020年3月20日，新型2019-冠状病毒已感染近25万人，导致超过1万人死亡。这种疾病的治疗仍然是一个挑战。在发展为危重疾病的患者亚群中，证据指向细胞因子风暴综合征的发展，其类似于在继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(sHLH)中观察到的现象。sHLH的临床和实验室特征包括高热、铁蛋白升高、甘油三酯升高、低纤维蛋白原和血细胞减少。约一半的sHLH患者发展为ARDS，其死亡率很高(1)。在中国，在患有严重COVID疾病的患者中观察到高细胞因子血症，一项在线发表的研究表明铁蛋白和IL-6的升高与这些患者的更大死亡风险相关(5)。有理由假设肺部受累可能是未受抑制的过度炎症的结果，并且免疫抑制疗法，特别是抗细胞因子疗法可以是有益的。Vitaeris公司生产直接的IL-6抑制剂克拉扎珠单抗，其目前正处于对肾移植后具有慢性活性抗体介导的排斥的患者的3期研究中。基于其作用机制，认识到克拉扎珠单抗被认为对患有危及生命的COVID-疾病的患者有益，Vitaeris愿意为死于COVID-19疾病风险最大的患者提供紧急用药。这项研究是关于紧急使用该药物预防COVID-19疾病国呼吸和多器官衰竭死亡的单组开放标签试验。
潜在风险与收益
已知的潜在风险：根据1-3期临床试验的经验，已鉴定的与克拉扎珠单抗相关的风险包括：感染、LFT异常、血液学紊乱(中性粒细胞减少症和血小板减少症)、血脂异常、胃肠穿孔、注射部位反应。没有已知的克拉扎珠单抗活性代谢物。克拉扎珠单抗是一种mAb，尚未对其进行代谢研究。通常不对治疗性蛋白质(诸如mAb)进行代谢研究，所述治疗性蛋白质被降解成其组成氨基酸，然后被再循环到其它蛋白质中。
已知的潜在益处：我们在提议实验性地使用与在一小群中国患者中显示出前景的药物具有相似机制的剂，所述患者在患上COVID-19疾病后出现危及生命的肺衰竭。在此基础上，接受克拉扎珠单抗可能会迅速消除过度炎症综合征，所述过度炎症综合征原本可能会在COVID-19疾病中导致呼吸衰竭和死亡。关于这个主题的文献极其有限。Lancet中最近的一篇通讯概括了迄今为止的经验(1)。
目标和宗旨
主要目标：主要目标是阻断过度炎症综合征，所述综合征被认为是继发于细胞因子风暴，在已发展为危及生命的COVID-19疾病的研究受试者中观察到所述细胞因子风暴。假设强效IL-6抑制剂克拉扎珠单抗的施用是挽救ARDS、急性肺衰竭患者生命的干预措施，所述患者有即将发生多器官衰竭和死亡的风险。
次要目标：次要目标将是缩短机械插管的持续时间，最大限度地减少其它终末器官功能障碍(肾功能)，以及最大限度地减少受COVID-19折磨的患者拔管后在重症监护病房的停留时间。
研究设计和终点
研究设计描述：这是单患者开放标签设计。我们建议对具有继发于COVID-19疾病的高预测短期死亡率的患者紧急施用研究药物。
主要研究终点：主要终点将是在第一次施用剂量的克拉扎珠单抗30天后存活的患者。
次要研究终点：次要终点将包括：
ο克拉扎珠单抗施用后到拔管或脱离机械通气的时间；
ο克拉扎珠单抗施用后在ICU停留的持续时间；
ο克拉扎珠单抗施用后肾功能的恢复(如果在招募时受损)；
ο克拉扎珠单抗施用后全身炎症标志物(CRP)的动力学；
ο克拉扎珠单抗施用后的住院时间。
研究入选和退出
入选标准：为了有资格参与本研究，个体必须满足以下所有标准：
1)至少18岁；
2)确诊COVID-19疾病；
3)危重症伴呼吸衰竭，并且通过机械通气支持；
4)有一名同意指定人愿意代表患者提供知情同意书(这假定接受机械通气的患者缺乏代表他/她自己同意的能力)。
如果认为患者有能力同意，可以征得患者的同意。
排除标准：符合以下任何标准的个体将被排除在本研究之外：不可逆损伤的证据被认为是不可存活的，即使肺衰竭恢复(例如严重缺氧性脑损伤)：已知的活动性炎性肠病；已知和活动性未以治疗的憩室炎；已知和未经治疗的菌血症；妊娠；已知的对克拉扎珠单抗的超敏反应。
易受攻击的受试者：本紧急进入研究(emergency access study)中招募的成人受试者不会因任何易受攻击的属性而被排除。本研究旨在为濒临死亡风险的人提供潜在的救生治疗，并且只要受试者符合上述入选和排除标准，入选的机会将不会被取消。
招募和保留策略：尽管接受了所有可用的药物和支持性疗法，但入选的患者已被鉴定为危重症，并有濒临死亡的风险。
参与研究的持续时间：整个研究持续时间预计为30天。特定于研究的实验室测试将在研究开始的前7天内进行。超过7天后，收集的所有数据将是出于临床护理目的而获得的数据。
参与者和站点总数：这是一项单患者、单中心试验，将在NYU Langone住院医院进行。
参与者退出或终止的原因：施用研究药物(IP)后30天内死亡将要求终止研究。否则，我们不会退出研究。IP施用将在入选后最多3天内进行。特定于研究的实验室测试将在第一周进行，并且如果患者(或者如果患者缺乏能力，则为同意指定人)希望退出参与并拒绝这些实验室研究，他们可以自由选择。如果出现任何临床不良事件(AE)、实验室异常或其它医学疾患或情况，使得继续参与研究不符合参与者的最佳利益，或者如果参与者符合排除进一步参与研究的排除标准(无论是新制定的还是之前未认可的)，则研究者可以终止参与研究。
参与者退出或终止的处理：如果患者(或同意指定者)选择退出研究，将不会进行进一步的特定于研究的实验室测试。研究小组将继续跟踪患者的患者存活主要结果和次要结果，所述次要结果可通过针对常规临床护理所进行的测试和评估来衡量。该患者的整体临床护理不会因参与本研究而改变，也不会因患者因任何原因退出而改变。
研究的提前终止或暂停：如果患者在30天研究结束前死亡，则该患者研究将被终止。如果患者(或患者的同意指定人)选择过早退出研究，则研究将被终止。
研究剂(研究药物、装置、生物制品、疫苗等)和/或程序干预
研究剂和对照描述：克拉扎珠单抗以无防腐剂、即用型IV施用溶液的形式提供，装在单剂量2-cc I型燧石玻璃小瓶中，该小瓶用13-mm塞子塞住并用铝密封件密封。每个小瓶包含克拉扎珠单抗原料药(12.5mg/mL或25mg/mL)、25mM组氨酸缓冲液(L-组氨酸、L-组氨酸单盐酸盐)、250mM山梨醇和pH 6.0的0.015％(w/w)聚山梨醇酯-80。包括过量灌装，以确保1.0mL(12.5mg或25mg)的可抽取体积。在这些小瓶中，克拉扎珠单抗具有透明、无色的外观。
产品储存和稳定性：将以单剂量小瓶(12.5mg/mL；25mg/mL)的形式接收克拉扎珠单抗用于注射。克拉扎珠单抗小瓶应储存在≤–20℃±5℃(≤–4°F±9°F)的避光环境中。准备好的注射器可在2℃至8℃(36℉至46℉)的冰箱中储存长达24小时，24小时中达到4小时可在15℃至25℃(59℉至77℉)的室温下储存。制备好的注射器应避光。施用前，制备好的注射器必须在使用前30-60分钟从冰箱中取出，达到室温。
从25mg/mL小瓶中制备25mg剂量：为了制备克拉扎珠单抗IP注射注射器，从冰箱中取出一个25mg/mL的小瓶(如果已冷冻)，并在避光的环境温度下解冻，直到所有小瓶内容物都已液化(这应花费大约15-20分钟)。在解冻过程中，偶尔轻轻涡旋小瓶。不要试图以任何方式(诸如使用微波炉或将小瓶放入温水中)加快升温过程。一旦克拉扎珠单抗小瓶处于环境温度，取下小瓶上的塑料盖，并用酒精棉签擦拭隔垫。使用一次性使用的无菌针头和注射器，将1mL的内容物从小瓶中吸出。注入装有50cc无菌注射用0.9％盐水的迷你袋中。贴上表明IP克拉扎珠单抗的标签。用避光袋运送到患者床边进行施用。
从12.5mg/mL小瓶中制备25mg剂量：为了制备克拉扎珠单抗IP注射注射器，从冷冻箱中取出两个12.5mg/mL的小瓶(如果已冷冻)，并让小瓶在避光的环境温度下解冻，直至所有小瓶内容物都已液化(这应花费大约15-20分钟)。在解冻过程中，偶尔轻轻涡旋小瓶。不要试图以任何方式(诸如使用微波炉或将小瓶放入温水中)加快升温过程。一旦克拉扎珠单抗小瓶处于环境温度，取下每个小瓶上的塑料盖，并用酒精棉签擦拭隔垫。使用两个一次性使用的无菌针头和注射器，将1mL的内容物从每个小瓶中吸出。注入装有50cc无菌注射用0.9％盐水的迷你袋中。贴上表明IP克拉扎珠单抗的标签。用避光袋运送到患者床边进行施用。
给药和施用：一旦患者同意并入选试验，将在此后尽快给予首剂25mg克拉扎珠单抗。在服用研究产品之前，不会给予任何前驱用药。将在克拉扎珠单抗施用后的第1天和第2天评估血清CRP，以评估反应。如果到第3天CRP未降低50％，将给予第二个25mg的剂量。
施用途径：施用途径将是静脉内的。每个剂量将在30分钟内输注施用。
起始剂量和剂量递增时间表：起始剂量为25mg的克拉扎珠单抗。如果患者在第3天未能证明CRP下降50％，将给予第二个25mg剂量的克拉扎珠单抗。如果在规定时间内没有药物供应，即使有指示，也有可能停止第二个剂量。
剂量调整/修改/延迟：第1剂量与第2剂量(如果确定需要第2剂量)之间的时间变化可能会根据CRP测试的实验室周转时间而发生。我们预计该测试将在发送后24小时内得出结果。实验室报告延迟可能会导致第2剂量施用延迟。如果CRP实验室测试因实验室积压而延迟，则研究者的临床判断将用于确定是否给予第2剂量。在没有CPR测试结果的情况下，缺乏临床改善将促使第2剂量。如果怀疑任何不良反应被认为可能与第一个剂量相关，则保持第二个剂量(如果用CRP水平指示的话)。
疗法持续时间：所有研究产品(IP)施用预计将在研究第3天完成。可能的情况是仅给予单剂量的克拉扎珠单抗，在这种情况下，所有的IP施用将在第一次输注后完成。
剂量跟踪：所有剂量都将在重症监护室向患者施用。患者对自我用药不负任何责任。将执行护理标准药政管理图表(Standard of care medication administrationcharting)，以确保药物得到管理。所有关键护理干预将由独立于研究团队的临床护理团队实施。这些包括但不限于：呼吸机管理和决定何时拔管(或进行气管造口术)；血液动力学支持(液体和血管活性药物施用)；如果需要，机械循环支持(例如，ECMO)；肾脏替代疗法；肠内或肠胃外营养；感染的监测和管理。
临床实验室评估：1)全血细胞分类计数：血红蛋白、血细胞比容、白细胞(WBC)分类计数、血小板计数；2)完整代谢组：肌酐、总胆红素、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸；3)转氨酶(AST)；4)C反应蛋白(CRP)；5)脂质组：总胆固醇、甘油三酯；6)铁蛋白；7)纤维蛋白原；8)妊娠试验，在研究干预前24小时进行筛查，结果必须在施用研究产品前提供。
研究时间表
筛查：验证纳入和排除标准；病历和体检记录；记录合并用药；计算评分表的基线H分数(见附件)
ο第1天：签署知情同意书；绘制基线研究实验室；IV输注克拉扎珠单抗25mg
ο第2天：第二天实验室研究；体检：收集临床数据(血液动力学参数、呼吸参数)
ο第3天：第3天实验室研究；体检；评估重复克拉扎珠单抗剂量的合格性；如果符合临床数据收集标准(血液动力学参数、呼吸参数)，则IV输注克拉扎珠单抗25mg
ο第7+/-1天：第7天实验室研究；临床数据(血液动力学参数、呼吸参数)的收集
ο第9+/-2天：临床数据(血液动力学参数、呼吸参数)的收集
ο第14+/-2天：第14天实验室研究；临床数据(血液动力学参数、呼吸参数)的收集
ο第30+/-3天：临床数据(血液动力学参数、呼吸参数)的收集
待收集的附加临床数据：拔管日期(如果进行的话)；气管造口术的日期(如果进行的话)；ICU出院日期(如果发生的话)；出院日期(如果有的话)。
退出/提前终止访问：如果患者在30天研究期限结束前选择退出研究，将记录患者的退出选择。患者将接受病历跟踪，以收集针对标准临床护理获得的关于研究结果的临床数据，但不会进行进一步的特定研究性抽血。
伴随用药、治疗和程序：将记录入组时和参与研究的前14天期间施用的所有伴随处方药。在本方案中，处方药被定义为只能由通过适当授权/许可的临床医生开具的药物。要在CRF中报告的药物是伴随的处方药、非处方药(over-the-counter medication)和非处方药(on-prescription medication)。
安全性参数详述：将监测患者的与克拉扎珠单抗输注相关的不良事件的表现。将考虑事件的性质和与输注相关的时间安排。鉴于参与本研究的患者的基线实验室和生理异常，临床恶化的评估将难以确定地归因于基础疾病而非研究药物输注。在确定不良事件与药物相关的可能性时，将考虑与克拉扎珠单抗相关的已知风险。我们将仅报告被主要研究者认为极有可能与克拉扎珠单抗输注相关或与克拉扎珠单抗输注相关的不良事件。
不良事件(AE)的定义：不良事件(AE)是在研究过程中出现或严重度恶化的任何症状、体征、疾病或经历。并发疾病或损伤应被视为不良事件。如果诊断程序的异常结果导致研究退出，则其被视为不良事件；与严重不良事件相关联；与临床体征或症状相关联；导致额外的治疗或进一步的诊断测试；或者被研究者认为具有临床意义。
严重不良事件(SAE)的定义：不良事件分为严重和非严重的。严重不良事件是指任何AE，所述AE是：致命的；危及生命；要求或延长住院时间；导致持久或严重残疾或失能；先天性异常或出生缺陷；或重要的医疗事件。重要医疗事件是指那些可能不会立即危及生命，但显然具有重大临床意义的事件。它们可能危害受试者，并可能需要干预以防止上述另外严重后果之一。例如，药物过量或滥用、未导致住院的癫痫发作或在急诊科对支气管痉挛的强化治疗通常被视为严重事件。重要的是要认识到，参加本研究的患者在参加本研究时有很高的死亡风险，并且患者有可能死于COVID-19疾病，尽管不是因为克拉扎珠单抗施用。如果出现死亡，研究者将尽一切努力评估研究药物与患者死亡之间是否存在任何可能的关联。如果患者死亡，研究小组将与临床重症监护小组协商，努力确定患者死亡是否与潜在的临床疾患(COVID-19感染)相关，或者鉴于患者在研究药物输注时间与死亡之间的状况，死亡是否是意外的。
涉及受试者或他人风险的意外问题(UP)的定义：符合以下所有标准的任何事件、经历或结果：1)性质、严重度或频率出乎意料(即研究相关文件中未描述的)：2)与参与研究相关或可能相关(即可能相关意味着事件经历或结果可能是由研究中涉及的程序引起的有合理的可能性)；和3)表明研究使受试者或其他人面临更大的伤害风险(包括身体、心理、经济或社会伤害)。该定义可包括意外的不良装置影响、对健康或安全性的任何严重不良影响或由装置引起或与之相关的任何危及生命的问题或死亡，前提是该影响、问题或死亡的性质、严重度或发生程度在研究计划或应用(包括补充计划或应用)中未事先确定，或与涉及受试者的权利、安全性或福利的装置相关的任何其它意外严重问题(21 CFR 812.3(s))。
不良事件的分类：以下指南将用于描述严重度。轻微-事件需要最少的治疗或不需要治疗，不会干扰参与者的日常活动。中度-事件导致较低程度的不便或对治疗措施的担忧。中度事件可能会对功能造成一些干扰。严重–事件中断参与者的日常活动，并且可能需要全身性药物疗法或其它治疗。严重事件通常潜在地危及生命或致残。
与研究剂的关系：临床医生对AE与研究剂的关系的评估是记录过程的一部分，但不是决定研究中报告或不报告的因素。如果对临床观察是否为AE有任何疑问，则应报告该事件。所有AE都必须评估其与研究剂的关系。在临床试验中，研究产品必须始终受到怀疑。为了帮助评估，使用了以下指南：相关的–已知AE与研究剂一起发生，研究剂导致了AE或者研究剂与事件之间存在时间关系有合理的可能性。合理的可能性意味着有证据表明研究剂与AE之间存在因果关系。不相关的-研究剂的施用导致了事件没有合理的可能性，研究剂与事件发作之间没有时间关系，或者已经确定了替代病因。对于所有收集的AE，检查和评估参与者的临床医生将根据时间关系和他/她的临床判断来确定AE的因果关系。因果关系的确定程度将使用以下类别进行分级。明确相关-有明确的证据表明存在因果关系，并且可以排除其它可能的促成因素。临床事件(包括异常的实验室测试结果)与药物施用的时间关系看似合理，但不能用并发疾病或其它药物或化学品来解释。对停药(停止用药)的反应在临床上应该是合理的。该事件必须是药理学或现象学明确的，必要时使用令人满意的再次给药程序。可能相关-有证据表明存在因果关系，并且其它因素的影响不太可能。临床事件(包括异常的实验室测试结果)发生在药物施用后的合理时间内，不太可能归因于并发疾病或其它药物或化学品，并且在停药(停止用药)后出现临床上合理的反应。满足此定义不需要再次给药信息。可能相关-有一些证据表明存在因果关系(例如，事件发生在试验药物施用后的合理时间内)。然而，其它因素也可能促成该事件(例如，参与者的临床状况、其它伴随事件)。尽管AE在发现后不久可能仅被评定为“可能相关”，但其可以被标记为需要更多信息，并在以后根据情况升级为“可能相关”或“明确相关”。不太可能相关-临床事件，包括异常的实验室测试结果，其与药物施用的时间关系使得因果关系不太可能(例如，事件不是在施用试验药物后的合理时间内发生的)，并且其它药物或化学品或潜在疾病提供了合理的解释(例如，参与者的临床状况、其它伴随治疗)。不相关-AE完全独立于研究药物施用，和/或有证据表明该事件肯定与另一种病因相关。临床医生必须记录下另一种明确的病因。
预期性：PI将负责确定AE是预期的还是意外的。如果事件的性质、严重度或频率与风险信息不一致，则AE将被视为意外的。
事件评估和跟进的时间段和频率：AE或SAE的发生可以在研究访问和对接受医疗护理的研究参与者面谈期间或在研究监督员审查时引起研究人员的注意。所有不符合SAE的标准的AE，包括局部和全身反应，都将记录在适当的RF上。要收集的信息包括事件描述、发病日期和时间、临床医生对严重程度的评估、与研究产品的关系(仅由受过培训并有权做出诊断的人员评估)以及事件解决/稳定的时间。无论关系如何，研究期间发生的所有AE都必须被适当地记录。所有AE都将得到妥善解决。在参与者接受筛查时出现的任何医学状况都将被视为基线，不会报告为AE。然而，如果研究参与者的疾患在研究过程中的任何时候恶化，其将被记录为AE。在整个研究过程中，未预料到的问题将被记录在数据收集系统中。将记录AE严重度的变化，以允许对每个严重度级别的事件的持续时间进行评估。表征为间歇性的AE需要记录每次发作的发作时间和持续时间。Pi将记录所有可报告事件，其开始日期发生在获得知情同意后的任何时间，直至研究参与最后一天后的7天(对于非严重AE)或30天(对于SAE)。在每次研究访视时，研究者将询问自上次访视以来AE/SAE的发生情况。将跟踪事件的结果信息，直至事件得到解决或稳定。研究者应跟踪所有未解决的不良事件，直至事件得以解决、受试者失访或以其它方式解释不良事件。在最后一次预定访视时，研究者应指示每位受试者报告受试者或受试者的私人医生认为可能与参与本研究合理相关的任何一件或多件后续事件。研究者应通知研究发起者在受试者中止或终止参与研究后的任何时间发生的任何死亡或不良事件，所述死亡或不良事件可能与本研究合理相关。如果研究者应当意识到参与本研究的受试者随后受孕的后代将出现癌症或先天性异常，也应通知发起者。
实施例5的参考文献
1.Mehta P et al(2020).COVID-19:consider cytokine storm syndromes andimmunosuppression.The Lancet.Mar 28；395(10229):1033-1034.Publishedonline.Available at:https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30628-0/fulltext
2.Karkhur S et al(2019).Interleukin-6 inhibition in the management ofnon-infectious uveitis and beyond.J Ophthalmic Inflamm Infect.2019 Sep 16；9(1):17.
3.Weinblatt ME et al(2015).The Efficacy and Safety of SubcutaneousClazakizumab in Patients With Moderate-To-Severe Rheumatoid Arthritis and anInadequate Response to Methotrexate:Results From a Multinational,Phase IIb,Randomized,Double-Blind,Placebo/Active-Controlled,Dose-RangingStudy.Arthritis Rheumatol.2015 Oct；67(10):2591-600.
4.Eskandary F et al(2019).Clazakizumab in late antibody-mediatedrejection:study protocol of a randomized controlled pilot trial.Trials.Jan11；20(1):37.
5.Ruan Q et al(2020)Clinical predictors of mortality due to COVID-19based on an analysis of data of 150patients from Wuhan,China.Intensive CareMed.2020 Mar 3.Epub.doi:10.1007/s00134-020-05991-x
H分数计算器
Figure BDA0003848755670000581
Figure BDA0003848755670000591
上表摘自Mehta等人，Lancet.2020；395(10229):1033-1034。H分数也可以用在http://saintantoine.aphp.fr/score/上找到的在线计算器进行计算。
Figure BDA0003848755670000601
实施例6
在危及生命的COVID-19感染患者中使用IL-6抑制剂克拉扎珠单抗的随机、有安慰 剂对照的安全性和剂量探索研究
缩写列表
AE 不良事件/不良经历
ARDS 急性呼吸窘迫综合征
CFR 联邦法规代码
CRF 病例报告表
CRP C反应蛋白
CSOC 临床研究监督委员会
DCC 数据协调中心
DHHS 卫生与公众服务部
DSMB 数据和安全监控委员会
FFR 联邦财务报告
FWA 联邦范围保证
GCP 良好临床实践
HIPAA 健康保险可移植性和责任法案
ICF 知情同意书
ICH 国际协调会议
IL-6 白细胞介素6
IRB 机构审查委员会
ISM 独立安全监控器
MOP 程序手册
N 人数(通常指参与者)
NIH 美国国立卫生研究院
OHRP 人类研究保护办公室
OHSR 人体研究办公室
PI 首席研究员
QA 质量保证
QC 质量控制
sHLH 继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症
SAE 严重不良事件/严重不良经历
SOP 标准操作程序
US 美国
导言、背景信息和科学原理
图3提供了研究设计的示意图。
背景信息和相关文献：对感染COVID-19的患者的临床行为的有限了解每天都在发展。来自中国的报告表明，临床结果最差的患者亚组可能出现细胞因子风暴综合征。已经提出了过量的细胞因子可以引发继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(sHLH)的假说。事实上，在严重肺部受累的中国患者中观察到了与此图一致的细胞因子谱(1)。具体来说，升高的铁蛋白和白细胞介素-6(Il-6)与感染患者的死亡率相关联。已经提出了靶向抗炎和抗细胞因子疗法在肺过度炎症治疗中的作用。克拉扎珠单抗是基因工程人源化IgG1单克隆抗体，其以高亲和力与人IL-6结合。这种研究剂目前正被研究用于治疗慢性活性抗体介导的同种异体肾移植排斥反应(2-4)。在这项研究中，我们建议向患有继发于COVID-19感染的危及生命的肺衰竭的患者施用克拉扎珠单抗。
研究剂的名称和描述：克拉扎珠单抗是针对人细胞因子IL-6的基因工程人源化mAb。克拉扎珠单抗是可溶性蛋白，其由4条多肽链组成，包括2条相同的重链(每条重链450个氨基酸)和2条相同的轻链(每条轻链217个氨基酸)。其分子量为145,239道尔顿。其在溶液中为透明至微不透明、无色至黄色。溶液的pH值为5.5-6.5。
临床前数据：克拉扎珠单抗被证明是IL-6诱导的急性期蛋白的强效抑制剂。在药代动力学和药效学(PD)研究中，单剂量的克拉扎珠单抗导致了对IL-6活性的完全抑制，如通过在用IL-6离体处理的全血中对IL-6诱导的磷酸化STAT3(pSTAT3)活性的抑制所测量的。这种功能性PD分析的结果与药物暴露相关，其中当药物水平超过50ng/mL(约0.3nM)时，观察到pSTAT3活性的完全抑制。在组织交叉反应性研究中，在人和食蟹猴的多种组织中都观察到克拉扎珠单抗的组织结合，其本质上通常是细胞质的，并且与细胞和组织对IL-6的已知表达一致。在食蟹猴中进行的长达6个月的单剂量和重复剂量非临床毒理学研究结果皆表明克拉扎珠单抗具有可接受的安全性谱。在于食蟹猴中进行的初步的产前和产后发育增强研究中，在克拉扎珠单抗剂量为3mg/kg(n＝2)和30mg/kg(n＝3)(对应于为每4周一次(Q4W)12.5mg人剂量的34倍和340倍的剂量)时，观察到分娩时胎盘滞留的猴子数量增加。没有其它临床关注的安全性发现。
迄今为止的临床数据：已经在健康受试者和以下患者群体中进行了临床研究：类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、克罗恩病、移植物抗宿主病和肿瘤学。这些已完成的临床研究总共包括1,223名受试者，其中1,056名受试者被暴露于长达175周的克拉扎珠单抗(包括开放标签、长期延长期)，其中剂量范围为1mg至640mg，通过IV或皮下(SC)注射给药。另外，初步安全性数据可从在存在慢性活性抗体介导的排斥反应的肾移植受者中进行的关键研究VKTX01(IMAGINE)以及3项正在进行的研究者发起的肾移植试验(IIT)(包括等待肾移植的高度人白细胞抗原(HLA)致敏受试者、患有CABMR的受试者和患有晚期活跃ABMR的受试者)中获得。
剂量原理：在计划的COVID-19感染试验中，25mg和12.5mg Iv的建议剂量基于合理的剂量合理性，考虑了克拉扎珠单抗非临床计划的结果、来自研究重复给药的已完成的临床试验的安全性和疗效数据、来自正在进行的关键研究VKTX01以及3项在肾移植环境中正在进行的IIT的初步安全性结果。已完成的临床试验提供了广泛的药物暴露经验，以确定克拉扎珠单抗的安全性，克拉扎珠单抗主要与其IL-6阻断作用相关联。本研究建议采用静脉内施用途径。除了皮下途径的生物利用度比静脉途径低约40％之外，两种途径之间最显著的差异是达到Tmax的中位时间。与接受静脉内剂量的患者在输注结束时相比，接受皮下剂量的患者在1周后达到Tmax。鉴于此处招募的研究受试者是危重症，需要立即给予研究产品(IP)的任何有益作用。患者可能无法存活足够长的时间来观察在一周时达到Tmax的药物的任何作用。因此，施用途径将是静脉内。
研究原理
截至2020年3月20日，新型2019-冠状病毒已感染近25万人，导致超过1万人死亡。这种疾病的治疗仍然是一个挑战。在发展为危重疾病的患者亚群中，证据指向细胞因子风暴综合征的发展，其类似于在继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(sHLH)中观察到的现象。sHLH的临床和实验室特征包括高热、铁蛋白升高、甘油三酯升高、低纤维蛋白原和血细胞减少。约一半的sHLH患者发展为ARDS，其死亡率很高(1)。在中国，在患有严重COVID疾病的患者中观察到高细胞因子血症，一项在线发表的研究将铁蛋白和IL-6的升高与这些患者的更大死亡风险相关联(5)。有理由假设肺部受累可能是未受抑制的过度炎症的结果，并且免疫抑制疗法，特别是抗细胞因子疗法可以是有益的。Vitaeris公司生产直接的IL-6抑制剂克拉扎珠单抗，其目前正处于对肾移植后具有慢性活性抗体介导的排斥的患者的3期研究中。基于其作用机制，认识到克拉扎珠单抗被认为对患有危及生命的COVID-疾病的患者有益，Vitaeris愿意为本研究人员发起的试验提供药物，用于死于COVID-19疾病风险最大的患者。这项研究是关于克拉扎珠单抗在COVID-19疾病中预防呼吸和多器官衰竭死亡的前瞻性、随机、双盲、有安慰剂对照的试验。
潜在风险与收益
已知的潜在风险：根据1-3期临床试验的经验，已鉴定的与克拉扎珠单抗相关的风险包括：感染、肝功能检查异常、血液学紊乱(中性粒细胞减少症和血小板减少症)、血脂异常、胃肠穿孔、注射部位反应。没有已知的克拉扎珠单抗活性代谢物。克拉扎珠单抗是一种mAb，尚未对其进行代谢研究。通常不对治疗性蛋白质(诸如mAb)进行代谢研究，所述治疗性蛋白质被降解成其组成氨基酸，然后所述氨基酸被再循环到其它蛋白质中。因为其是免疫球蛋白，所以没有进行正式的药物-药物相互作用研究。
已知的潜在益处：我们在提议实验性地使用与在一小群中国患者中显示出前景的药物具有相似机制的剂，所述患者在患上COVID-19疾病后出现危及生命的肺衰竭。在此基础上，接受克拉扎珠单抗可能会迅速消除过度炎症综合征，所述过度炎症综合征原本可能会在COVID-19疾病中导致呼吸衰竭和死亡。关于这个主题的文献极其有限。Lancet中最近的一篇通讯概括了迄今为止的经验(1)。
目标和宗旨
主要目标：主要目标是评估克拉扎珠单抗治疗在因与细胞因子风暴相关的过度炎症导致呼吸衰竭的COVID-19感染患者中的安全性。
次要目标：次要目标是通过评估接受两种不同剂量的研究产品(IP)对比安慰剂的患者的机械通气持续时间、重症监护室(ICU)住院时间和患者存活率来评估疗效。
研究设计和终点
研究设计描述：这是随机、双盲、安慰剂对照的设计。我们建议对具有继发于COVID-19疾病的高预测短期死亡率的患者施用研究药物。将30名患者以1:1:1的比例随机分配到三个研究组，接受剂量为12.5mg、25mg的克拉扎珠单抗或安慰剂。
主要研究终点：主要终点是通过与克拉扎珠单抗或安慰剂相关的严重不良事件评估的患者安全性。
次要研究终点：次要终点是：插管发生率、拔管时间、ICU住院时间、C反应蛋白趋势和第28天的患者存活率。
研究入选和退出
纳入标准：为了有资格参与本研究，患者必须满足以下所有标准：1)至少18岁；2)确诊COVID-19疾病；3)表现为以下的呼吸衰竭：急性呼吸窘迫综合征(在实施例6中定义为P/F比率<100)，或者4L时SpO2<90％或者24小时内O2需求递增，加上以下严重疾病的预测因子中的2个或更多个预测因子：CRP>35mg/L；铁蛋白>500ng/mL；D-二聚体>1mcg/L；中性粒细胞-淋巴细胞比率>4；LDH>200U/L；4)无已知心脏病的患者中肌钙蛋白的增加；5)有同意指定人愿意代表患者提供知情同意书(这假设机械通气患者缺乏代表他/她自己同意的能力。如果认为患者有能力同意，可以征得患者的同意。
排除标准：符合以下任何标准的个体将被排除在本研究之外：1)即使肺衰竭恢复，不可逆损伤(例如严重缺氧性脑损伤)被认为是不能存活的证据；2)已知的活动性炎性肠病；3)已知的活动性、未治疗的憩室炎；4)已知的未治疗的菌血症；5)妊娠；6)已知的对克拉扎克珠单抗的超敏反应。
易受攻击的受试者：不排除易受攻击的受试者。本研究旨在包括任何被视为濒临死亡风险的患者，并且只要受试者符合上述纳入和排除标准，入选机会将不会被取消。
招募和保留策略：入选的患者已被鉴定为危重症，并且所有可用的药物和支持疗法均失败。
参与研究的持续时间：参与研究的整个持续时间为28天。特定于研究的实验室测试将在研究开始的前7天内进行。超过7天后，收集的所有数据将是出于临床护理目的而获得的数据。将跟踪患者28天的存活终点。
参与者和地点总数：这是一项单中心试验，将在任何一家NYU Langone住院医院进行。预期的入选是3个组中总共30名患者。
参与者退出或终止的原因：COVID-19和ARDS患者的预测死亡率超过50％(6)。因此，我们预计会有一些参与者死亡。死亡将构成退出试验。否则，我们不会预期过早退出研究，因为在收集研究特定数据的整个14天期间，预计患者将一直住院(可能在ICU环境中)。如果患者在第28天之前出院，则将通过在电子病历中查找患者来获得存活状态。对于28天过去后没有明确记录患者状态(生或死)的出院患者，研究小组将通过电话联系患者或患者家属。IP施用将在入选后最多3天内进行。特定于研究的实验室测试将在第一周进行，并且如果患者(或者如果患者缺乏能力，则为同意指定人)希望退出参与并拒绝这些实验室研究，他们可以自由选择。如果出现任何临床不良事件(AE)、实验室异常或其它医学疾患或情况，使得继续参与研究不符合参与者的最佳利益，或者如果参与者符合排除进一步参与研究的排除标准(无论是新制定的还是之前未认可的)，则研究者可以终止参与研究。
参与者退出或终止的处理：如果患者(或同意指定者)选择退出研究，将不会进行进一步的特定于研究的实验室测试。研究小组将继续跟踪患者的患者存活主要结果和次要结果，所述次要结果可通过针对常规临床护理所进行的测试和评估来衡量。该患者的整体临床护理不会因参与本研究而改变，也不会因患者因任何原因退出而改变。
研究的提前终止或暂停：
鉴于入选患者群的预期死亡率超过50％，预计研究受试者中会有患者死亡。DSMB将审查研究期内的所有死亡和相关SAE(参见第9.8节，安全性监测)。DSMB将决定是否批准对已故受试者进行揭盲。停止或暂停研究的决定将由DSMB在考虑全部数据和继续研究的效益风险后做出。
研究剂(研究药物、装置、生物制品、疫苗等)和/或程序干预
一种或多种研究剂和对照描述：克拉扎珠单抗以用于IV施用的无防腐剂溶液的形式提供，装在单剂量2-cc I型燧石玻璃小瓶中，该小瓶用13-mm塞子塞住并用铝密封件密封。每个小瓶包含克拉扎珠单抗原料药(12.5mg/mL或25mg/mL)、25mM组氨酸缓冲液(L-组氨酸、L-组氨酸单盐酸盐)、250mM山梨醇和pH 6.0的0.015％(w/w)聚山梨醇酯-80。包括过量灌装，以确保1.0mL(12.5mg或25mg)的可抽取体积。在这些小瓶中，克拉扎珠单抗具有透明、无色的外观。安慰剂将在研究地点从商购可得的盐水中本地采购。安慰剂将以无菌溶液的形式含有0.9％氯化钠。不含赋形剂。
配方、外观、包装和标签：该产品将以试剂盒的形式提供，包含两个一次性玻璃小瓶的克拉扎珠单抗(12.5mg/mL或25mg/mL)。小瓶为2mL，包含最少1.1mL的克拉扎珠单抗以递送1mL。安慰剂将以无菌溶液的形式含有0.9％氯化钠，并将由研究地点在当地采购。
产品储存和稳定性：克拉扎珠单抗小瓶应储存在≤–20℃±5℃(≤–4°F±9°F)的避光环境中。制备好的输液袋可在2℃至8℃(36°F至46°F)的冰箱中或在15℃至25℃(59°F至77°F)的受控室温下储存长达12小时，并且应避光。安慰剂应在产品标签规定的条件下储存。
制备：研究药物(克拉扎珠单抗或安慰剂)将由研究地点的非盲药剂师/合格人员在相同的输液袋中制备和分配。每个输液袋都将包含具有详细说明的标签，所述详细说明包括方案编号、受试者ID和分配日期。药剂师将在责任日志上记录为每个受试者分配的小瓶编号，包括分配的日期和时间。
从25mg/mL小瓶中制备25mg剂量：要制备用于输注的克拉扎珠单抗IP溶液，请从冰箱中取出一个25mg/mL的小瓶，并使小瓶在避光的环境温度下解冻，直至所有小瓶内容物液化(这应花费大约15-20分钟)。在解冻过程中，偶尔轻轻涡旋小瓶。不要试图以任何方式(诸如使用微波炉或将小瓶放入温水中)加快升温过程。一旦克拉扎珠单抗样品小瓶处于环境温度，就取下小瓶上的塑料盖，用酒精拭子擦拭隔垫以及迷你袋口。使用一次性无菌针头和注射器，从小瓶中抽取1mL内容物。注入装有50mL无菌注射用0.9％氯化钠的迷你袋中。贴上调查研究标签。用避光袋运送到患者床边进行施用。
从12.5mg/mL小瓶中制备12.5mg剂量：要制备用于输注的克拉扎珠单抗IP溶液，请从冰箱中取出一个12.5mg/mL的小瓶，并在避光的环境温度下解冻，直至所有小瓶内容物液化(这应花费大约15-20分钟)。在解冻过程中，偶尔轻轻涡旋小瓶。不要试图以任何方式(诸如使用微波炉或将小瓶放入温水中)加快升温过程。一旦克拉扎珠单抗样品小瓶处于环境温度，就取下小瓶上的塑料盖，用酒精拭子擦拭隔垫以及迷你袋口。使用一次性无菌针头和注射器，将1mL内容物从小瓶中抽取到注射器中。注入装有50mL无菌注射用0.9％氯化钠的迷你袋中。贴上调查研究标签。用避光袋运送到患者床边进行施用。
安慰剂的制备：为了制备用于输注的安慰剂溶液，从研究地点的本地供应中取出一小瓶0.9％氯化钠无菌溶液。为了与IP溶液的制备保持一致，在制备前等待15-20分钟。然后取下小瓶上的塑料盖，用酒精拭子擦拭隔垫以及迷你袋口。使用一次性无菌针头和注射器，将1mL内容物从小瓶中抽取到注射器中。注入装有50mL无菌注射用0.9％氯化钠的迷你袋中。贴上调查研究标签。用避光袋运送到患者床边进行施用。
给药和施用：一旦患者同意并参加试验，将在此后尽快地给予12.5mg或25mg的第一个剂量的克拉扎珠单抗或安慰剂。在服用研究产品之前，不会给予任何前驱用药。将在基线时以及施用克拉扎珠单抗或安慰剂后的第1天和第2天估计血清CRP，以评估反应。如果在第一个剂量后36-48小时内CRP未降低50％，则将在不迟于第3天给予第二个剂量的12.5mg或25mg克拉扎珠单抗或安慰剂(与第1天剂量相同的剂量)。所有剂量将以盲法方式施用。
施用途径：施用途径将是静脉内的。每个剂量将在30分钟内输注施用。
起始剂量和剂量递增时间表：在治疗组中，起始剂量为12.5mg或25mg的克拉扎珠单抗。如果患者在2-3天内未能证明CRP下降50％，则将给予第二个剂量的12.5mg或25mg克拉扎珠单抗。炎症参数(发热)的临床评估和CRP的评估将用于确定是否给予第二个剂量。第一个剂量后2-3天内其CRP下降50％的患者将不会再次给药。持续发热且CRP未能下降的患者将在第3天或之前接受与第一个剂量相同的第二个剂量(12.5mg克拉扎珠单抗、25mg克拉扎珠单抗或安慰剂)。所有剂量将以盲法方式施用。
剂量调整/修改/延迟：第1剂量与第2剂量(如果确定需要第2剂量)之间的时间变化可能会根据CRP测试的实验室周转时间而发生。我们预计该测试将在发送后24小时内得出结果。实验室报告延迟可能会导致第2剂量施用延迟。如果CRP实验室测试因实验室积压而延迟，则研究者的临床判断将用于确定是否给予第2剂量。在没有CPR测试结果的情况下，缺乏临床改善将促使第2剂量。此外，炎症状态的临床评估(包括持续发热的存在)将成为决定重复剂量的重要因素。如果怀疑被认为可能与第一个剂量相关的任何严重不良反应，即使被认为有指示，也将保持第二个剂量。
疗法持续时间：所有研究产品(IP)的施用预计将在第一个剂量后48小时内完成。可能的情况是仅给予单剂量的克拉扎珠单抗，在这种情况下，所有的IP施用将在第一次输注后完成。
剂量跟踪：所有剂量都将在重症监护室中进行。患者对自我用药不负任何责任。将执行护理标准药政管理图表，以确保药物得到管理。
随机化、盲法和揭盲程序
随机化：所有入选的受试者将被分配一个唯一的受试者编号，研究者将保留一份受试者编号和受试者姓名的列表。使用分层区组随机化方案将总共30名受试者将按1:1:1的比例随机分到(通过IRT)3个治疗组中：克拉扎珠单抗12.5mg组中的10名受试者、克拉扎珠单抗25mg组中的10名受试者和安慰剂组中的10名受试者。随机化方案将由研究小组以外的统计员预先准备，并且仅供研究药房使用。所有施用研究药物的研究人员和临床工作人员将对剂量内容一无所知。
盲法：本研究是双盲的，因此无论是研究者、受试者、发起者及其代表，还是参与本研究运行的其他指定研究地点人员，都不知道向每个受试者施用的研究药物的身份。为了维持盲法，中期分析将由指定的独立研究监督员进行。保持盲法的详细程序如下所述。鉴于克拉扎珠单抗和安慰剂的包装不同，研究药物将由每个研究地点的非盲药剂师/合格人员制备和分配。为了在研究过程中保持盲法，药剂师/指定的人员将根据每位受试者的随机化治疗分配，将克拉扎珠单抗或安慰剂分装到相同的输液袋中，并且所有受试者将接受每剂研究药物(克拉扎珠单抗或安慰剂)的静脉输注。药剂师/指定的人员将确保不知情的人员无法查看药品供应记录。
揭盲：如果出现AE，需要了解所施用的研究药物的身份以控制受试者的疾患和/或对疑似意外严重不良反应(SUSAR)进行监管报告，研究者可以破解该受试者的盲法代码(blinding code)，并确定治疗方法。如果需要紧急揭盲，研究者应尽可能在揭盲前与DSMB主席通话并讨论患者；然而，研究者负责个体试验受试者的医疗护理，在揭盲前不需要DSMB主席的同意。必须记录揭盲的理由。研究药物的信息应只能用于受试者进一步治疗的决策。揭盲治疗分配的详细信息不应与现场人员或项目小组共享，除非出于护理受试者的需要。在紧急情况下，如果时间允许，则在DSMB主席知晓后，将会执行以下流程。研究者将通知作为紧急揭盲信息来源的揭盲研究药剂师。研究药剂师将负责以下事项：1)仅向研究者提供受影响的特定受试者的揭盲信息，2)在药房记录中记录揭盲信息的提供，以及3)向DSMB主席确认揭盲事件和揭盲的理由。
护理标准研究程序：所有关键护理干预将由独立于研究团队的临床护理团队实施。这些包括但不限于：呼吸机管理和决定何时拔管(或进行气管造口术)；血液动力学支持(液体和血管活性药物施用)；如果需要，机械循环支持(例如，ECMO)；肾脏替代疗法；肠内或肠胃外营养以及感染的监测和管理。
临床实验室评估：1)全血细胞分类计数：血红蛋白、血细胞比容、白细胞(WBC)分类计数、血小板计数；2)完整代谢组：肌酐、总胆红素、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸；3)转氨酶(AST)；4)C反应蛋白(CRP)；5)白细胞介素6(Il-6)；6)脂质组：总胆固醇、甘油三酯；7)铁蛋白；8)纤维蛋白原；9)妊娠试验，在研究干预前24小时进行筛查，结果必须在施用研究产品前提供；10)D-二聚体；11)LDH；和12)肌钙蛋白。
研究时间表
筛查：验证纳入和排除标准；签署知情同意书；记录病史和体检(如由受试者的临床护理小组进行的体检)；记录合并用药；计算评分表的基线H分数(见附件)；绘制基线研究实验室；收集临床数据(生命体征、呼吸及血液动力学支持参数)
ο第1天：体检(如由受试者的临床护理小组进行的)；IV输注克拉扎珠单抗12.5mg或25mg或安慰剂；收集临床数据(生命体征、呼吸及血液动力学支持参数)
ο第2天：第二天实验室研究；体检(如由受试者的临床护理小组进行的)；收集临床数据(生命体征、呼吸及血液动力学支持参数)
ο第3天：第3天实验室研究；体检(如由受试者的临床护理小组进行的)；评估重复克拉扎珠单抗剂量的合格性；如果符合标准，则IV输注克拉扎珠单抗12.5mg或25mg或安慰剂；收集临床数据(生命体征、呼吸及血液动力学支持参数)
ο第4天：第4天实验室研究
ο第5天：第5天实验室研究
ο第6天：第6天实验室研究
ο第7天：第7天实验室研究；收集临床数据(生命体征、血液动力学参数、呼吸参数)
ο第14+/-2天：第14天实验室研究；收集临床数据(生命体征、血液动力学参数、呼吸参数)
ο第28+/-3天：患者存活状态的记录
待收集的其它临床数据：插管日期(如果进行的话)；拔管日期(如果进行的话)；气管造口术的日期(如果进行的话)；ICU出院日期(如果发生的话)；出院日期(如果发生的话)；死亡日期(如果发生的话)
退出/提前终止访视：如果患者在30天研究期限结束前选择退出研究，将记录患者的退出选择。患者将接受病历跟踪，以收集针对标准临床护理获得的关于研究结果的临床数据，但不会进行进一步的特定研究性抽血。
伴随用药、治疗和程序：将记录入组时和参与研究的前28天期间施用的所有伴随处方药。在本方案中，处方药被定义为只能由通过适当授权/许可的临床医生开具的药物。要在CRF中报告的药物是伴随的处方药、非处方药和非处方药。
安全性评估
安全性参数详述：将监测患者的与克拉扎珠单抗输注相关的不良事件的表现。将考虑事件的性质和与输注相关的时间安排。鉴于参与本研究的患者的基线实验室和生理异常，临床恶化的评估将难以确定地归因于基础疾病而非研究药物输注。在确定不良事件与药物相关的可能性时，将考虑与克拉扎珠单抗相关的已知风险。我们将仅报告被主要研究者认为极有可能与克拉扎珠单抗输注相关或与克拉扎珠单抗输注相关的不良事件。
不良事件(AE)的定义：不良事件(AE)是在研究过程中出现或严重度恶化的任何症状、体征、疾病或经历。并发疾病或损伤应被视为不良事件。如果诊断程序的异常结果导致研究退出，则其被视为不良事件；与严重不良事件相关联；与临床体征或症状相关联；导致额外的治疗或进一步的诊断测试；或者被研究者认为具有临床意义。
严重不良事件(SAE)的定义：不良事件分为严重和非严重的。严重不良事件是指任何具有以下特征的不良事件：致命的、危及生命的、需要或延长住院时间的、导致持久或严重残疾或失能的、先天性异常或出生缺陷的或重要的医疗事件。重要医疗事件是指那些可能不会立即危及生命，但显然具有重大临床意义的事件。它们可能危害受试者，并可能需要干预以防止上述另外严重后果之一。例如，药物过量或滥用、未导致住院的癫痫发作或在急诊科对支气管痉挛的强化治疗通常被视为严重事件。重要的是要认识到，参加本研究的患者在参加本研究时有很高的死亡风险，并且患者有可能死于COVID-19疾病，尽管不是因为克拉扎珠单抗施用。如果出现死亡，研究者将尽一切努力评估研究药物与患者死亡之间是否存在任何可能的关联。如果患者死亡，研究小组将与临床重症监护小组协商，努力确定患者死亡是否与潜在的临床疾患(COVID-19感染)相关，或者鉴于患者在研究药物输注时间与死亡之间的状况，死亡是否是意外的。
意外问题(UP)的定义：对受试者或其他人构成风险的任何事件、经历或结果，符合以下所有标准:1)性质、严重度或频率出乎意料(即研究相关文件中未描述的)；2)与参与研究相关或可能相关(即可能相关意味着事件经历或结果有合理的可能性可能是由研究中涉及的程序引起的)；和3)表明研究使受试者或其他人面临更大的伤害风险(包括身体、心理、经济或社会伤害)。该定义可包括意外的不良装置影响、对健康或安全性的任何严重不良影响或由装置引起或与之相关的任何危及生命的问题或死亡，前提是该影响、问题或死亡的性质、严重度或发生程度在研究计划或应用(包括补充计划或应用)中未事先确定，或与涉及受试者的权利、安全性或福利的装置相关的任何其它意外严重问题(21CFR 812.3(s))。
不良事件(AE)的分类
AE的严重度：以下指南将用于描述严重度。轻微-事件需要最少的治疗或不需要治疗，不会干扰参与者的日常活动。中度-事件导致较低程度的不便或对治疗措施的担忧。中度事件可能会对功能造成一些干扰。严重–事件中断参与者的日常活动，并且可能需要全身性药物疗法或其它治疗。严重事件通常潜在地危及生命或致残。
AE与研究剂的关系：临床医生对AE与研究剂的关系的评估是记录过程的一部分，但不是决定研究中报告或不报告的因素。如果对临床观察是否为AE有任何疑问，则应报告该事件。所有AE都必须评估其与研究剂的关系。在临床试验中，研究产品必须始终受到怀疑。为了帮助评估，使用了以下指南：相关的–已知AE与研究剂一起发生，研究剂导致了AE或者研究剂与事件之间存在时间关系有合理的可能性。合理的可能性意味着有证据表明研究剂与AE之间存在因果关系。不相关的-研究剂的施用导致了事件没有合理的可能性，研究剂与事件发作之间没有时间关系，或者已经确定了替代病因。对于所有收集的AE，检查和评估参与者的临床医生将根据时间关系和他/她的临床判断来确定AE的因果关系。因果关系的确定性程度将使用以下类别进行分级。明确相关-有明确的证据表明存在因果关系，并且可以排除其它可能的促成因素。临床事件(包括异常的实验室测试结果)与药物施用的时间关系看似合理，但不能用并发疾病或其它药物或化学品来解释。对停药(停止用药)的反应在临床上应该是合理的。该事件必须是药理学或现象学明确的，必要时使用令人满意的再次给药程序。可能相关-有证据表明存在因果关系，并且其它因素的影响不太可能。临床事件(包括异常的实验室测试结果)发生在药物施用后的合理时间内，不太可能归因于并发疾病或其它药物或化学品，并且在停药(停止用药)后出现临床上合理的反应。满足此定义不需要再次给药信息。可能相关-有一些证据表明存在因果关系(例如，事件发生在试验药物施用后的合理时间内)。然而，其它因素也可能促成该事件(例如，参与者的临床状况、其它伴随事件)。尽管AE在发现后不久可能仅被评定为“可能相关”，但其可以被标记为需要更多信息，并在以后根据情况升级为“可能相关”或“明确相关”。不太可能相关-临床事件，包括异常的实验室测试结果，其与药物施用的时间关系使得因果关系不太可能(例如，事件不是在施用试验药物后的合理时间内发生的)，并且其它药物或化学品或潜在疾病提供了合理的解释(例如，参与者的临床状况、其它伴随治疗)。不相关-AE完全独立于研究药物施用，和/或有证据表明该事件肯定与另一种病因相关。临床医生必须记录下另一种明确的病因。
预期性：PI将负责确定AE是预期的还是意外的。如果事件的性质、严重度或频率与风险信息不一致，则AE将被视为意外的。
事件评估和跟进的时间段和频率：AE或SAE的发生可以在研究访问和对接受医疗护理的研究参与者面谈期间或在研究监督员审查时引起研究人员的注意。所有不符合SAE的标准的AE，包括局部和全身反应，都将记录在适当的CRF上。要收集的信息包括事件描述、发病日期和时间、临床医生对严重程度的评估、与研究产品的关系(仅由受过培训并有权做出诊断的人员评估)以及事件解决/稳定的时间。无论关系如何，研究期间发生的所有AE都必须被适当地记录。所有AE都将得到妥善解决。在参与者接受筛查时出现的任何医学状况都将被视为基线，不会报告为AE。然而，如果研究参与者的疾患在研究过程中的任何时候恶化，其将被记录为AE。在整个研究过程中，未预料到的问题将被记录在数据收集系统中。将记录AE严重度的变化，以允许对每个严重度级别的事件的持续时间进行评估。表征为间歇性的AE需要记录每次发作的发作时间和持续时间。PI将记录所有可报告事件，其开始日期发生在获得知情同意后的任何时间，直至研究参与最后一天后的7天(对于非严重AE)或30天(对于SAE)。在每次研究访视时，研究者将询问自上次访视以来AE/SAE的发生情况。将跟踪事件的结果信息，直至事件得到解决或稳定。研究者应跟踪所有未解决的不良事件，直至事件得以解决、受试者失访或以其它方式解释不良事件。在最后一次预定访视时，研究者应指示每位受试者报告受试者或受试者的私人医生认为可能与参与本研究合理相关的任何一件或多件后续事件。研究者应在受试者中止或终止参与研究后的任何时间通知Vitaeris可能与本研究合理相关的任何死亡或不良事件。如果研究者应当意识到参与本研究的受试者随后受孕的后代出现癌症或先天性异常，也应通知Vitaeris。
治疗停止规则：如果第一个剂量后出现治疗相关的SAE，则DSMB或研究者可根据效益风险评估酌情决定停止额外给药安全性数据的收集不会受到影响，并且只要患者不选择退出研究，数据收集将继续进行。
统计考虑
统计和分析计划(SAP)：将使用安全性终点的描述性统计数据。关于患者存活的次要结果，对这些患者的预期临床行为知之甚少，无法对给定药物疗效下死亡率的预期变化做出有意义的预测。下表概括了预测的样本量(每组N＝10)的功效计算，以检测所示显著性水平(α)的列出的死亡率变化。
Figure BDA0003848755670000781
实施例6的参考文献
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Figure BDA0003848755670000801
Figure BDA0003848755670000811
Figure BDA0003848755670000821
实施例7
用于治疗COVID-19肺炎和过度炎症的克拉扎珠单抗
概述
进行了多中心、双盲、安慰剂对照、自适应无缝2/3期试验，并招募了伴有过度炎症的COVID-19疾病患者(研究编号NCT04343989)。81名患者参加了该研究的2期安全性和剂量探索部分，97名患者参加了3期部分。该研究的目的是确定IL-6直接抑制剂克拉扎珠单抗是否能提高具有过度炎症的COVID-19患者的存活率。在2期中，使患者以1:1:1的比例随机接受低剂量克拉扎珠单抗(12.5mg)、高剂量克拉扎珠单抗(25mg)或安慰剂。在3期中，高剂量克拉扎珠单抗与安慰剂之间的随机化比例为1:1。主要结果是28天无呼吸机存活率。次要结果包括总存活率和临床状态的变化。用贝叶斯逻辑回归分析无呼吸机和总存活率。用贝叶斯累积优势模型分析改善的或不良结果的概率，如通过11-点顺序临床状态量表所测量的。
2期研究表明克拉扎珠单抗没有安全性问题，并表明低剂量组没有益处。我们报告了152例患者，其中74例随机分配到安慰剂组，78例分配到高剂量克拉扎珠单抗组。接受克拉扎珠单抗的患者具有显著更大的28天无呼吸机存活率[优势比为3.84；P(OR>1)，99.9％]和28天总存活率[优势比1.75；P(OR>1，86.5％)]的优势比。60天时，与62.2％相比，克拉扎珠单抗组的存活率为71.8％(p＝0.28)。克拉扎珠单抗与第14天和第28天[优势比分别为0.62；P(OR<1)，94.1％以及0.58；P(OR<1)，分96.3％]的更差临床状态的较低几率相关联。对于入选时没有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的患者，71％的克拉扎珠单抗患者在第28天改善，而安慰剂患者为50.8％(p＝0.035)，并且只有22.6％的患者具有不良结果，而安慰剂患者为44.3％(p＝0.018)。如实施例7的上下文中所定义的ARDS患者，在入选时，在研究中未显示来自克拉扎珠单抗的益处。在该研究中，克拉扎珠单抗显著提高了患有COVID-19和过度炎症的住院患者的28天无呼吸机存活率。
方法
设计
这项多中心随机安慰剂对照试验招募了2020年4月1日至2020年12月3日之间的患者(图4)。所有随访于2021年2月3日完成。五个机构参加：NYU Langone健康中心(New York,NY)、Columbia NewYork-Presbyterian(New York,NY)、约翰霍普金斯医院和霍华德县总医院(Johns Hopkins Medicine,Baltimore,MD)、纽约联合健康服务医院(Binghamton,NY)和亚利桑那州梅奥诊所(Scottsdale,AZ)。2期研究设计旨在剂量探索，并对低剂量克拉扎珠单抗(12.5mg)、高剂量克拉扎珠单抗(25mg)和安慰剂采用1:1:1的随机化。根据揭盲数据安全和监测委员会(DSMB)在81名受试者入选后观察到的疗效信号，DSMB建议放弃低剂量组。随后的招募继续在3期部分进行，高剂量克拉扎珠单抗组与安慰剂组之间采用1:1随机化。当180名患者的目标被随机分为组合的2期时，招募完成。
随机化和致盲
随机列表由计算机生成，并按地点分层。2期中的块大小为3和6，3期中的块大小为4和6。由揭盲统计师生成的列表被分发给单个揭盲调查员，以便分发给揭盲药剂师。揭盲研究者和统计学家与患者没有接触，也没有参与数据收集。患者、治疗医师和所有其他研究人员仍然处于盲态。制备的研究药物和安慰剂的剂量在外观上无法区分。
合格性
合格的成年受试者通过RT-PCR测试确认了SARS-CoV-2感染，呼吸道表现包括：ARDS(<200的PaO2/FiO2比率；实施例7的定义)，低氧血症定义为至少4升补充氧的饱和度<90％，或在入选前24小时内递增的氧气需求。纳入该标准是为了确保疑似病情迅速恶化的患者能够在出现明显失代偿之前入选。需要两个或更多个过度炎症指标：C反应蛋白(CRP)>35mg/L，铁蛋白>500mg/ml，D-二聚体>1000ng/mL，中性粒细胞:淋巴细胞比率>4，乳酸脱氢酶(LDH)>200U/L，或在无心脏病的情况下肌钙蛋白升高。IL-6水平在研究药物给药前采集，但由于试验周转时间，不属于招募标准的一部分。有行为能力的受试者提供书面同意书；另外还获得了合法授权代表的同意。
如果出现被认为不可存活的不可逆的疾患、活动性炎性肠病、活动性未经治疗的憩室炎、未经治疗的菌血症、妊娠或已知的对克拉扎珠单抗超敏，则排除患者。
受试者被允许接受所有可用的疗法，不包括其它IL-6途径抑制剂。
监管
这是一项由NYU Langone研究小组设计的研究者发起的试验。该方案由各参与地点的机构审查委员会(IRB)批准。每个研究地点的首席研究员向食品和药物管理局(FDA)提交了使用克拉扎珠单抗的研究新药(IND)申请，每种IND在研究地点启用前都获得了批准。前两个月，单个DSMB每两周审查一次所有参与地点数据，之后每月审查一次。
研究程序
在筛选时进行基线实验室测试以评估合格性。对同意的患者进行随机分组，并在同意当天或第二天施用第一个剂量的研究药物。研究第1天被定义为首次施用研究药物的那一天。在30分钟内静脉内施用克拉扎珠单抗或安慰剂的剂量。在第1-7天和第14天记录每日血清CRP水平。在第3天，将CRP与第1天进行比较；如果CRP未能降低至少50％，则在第3天施用与第1天剂量相同的第二剂量(克拉扎珠单抗或安慰剂)。在住院患者住院期间收集包括生命体征、呼吸状况、合并用药和不良事件(AE)在内的临床参数，长达28天。出院后对患者的临床状态和AE进行远程跟踪直至60天。如果结果是死亡，或者另外地对于患有COVID-19的危重症患者来说是意外的，则AE被视为严重(SAE)。表1脚注中描述的世界卫生组织(WHO)顺序11-点分量表用于记录基线、第14天、第28天和第60天时的临床状态。对于在第14天之前出院的患者，记录出院当天的WHO评分。门诊患者第28天和第60天的访视通过电话进行。
结果测量
主要结果是28天无呼吸机存活率。次要结果包括28天和60天的总体患者存活率、基于WHO评分的临床结果和AE发生率。根据入选时是否存在ARDS进行亚组分析。
统计分析
该试验最初设计为随机2期剂量探索研究，其中假设对照组死亡率为5-15％，三个组中的每个组中的20名患者提供至少80％的能力来检测28天死亡率的70-90％下降。随着2020年4月患者人数的快速增加以及纽约市疫情激增的紧迫性，我们将方案修改为自适应无缝2/3期设计，从而使得能够有效过渡到在2期中鉴定的更有效剂量的3期研究。这一改善已经被IRB、DSMB和FDA批准。试验的3期部分以1:1的比例随机招募受试者，以达到克拉扎珠单抗组和安慰剂组共150名受试者的目标，并提供约80％的能力来检测28天死亡率的40-90％降低，假设对照组死亡率为5-30％。
在2期部分中，DSMB在每30名患者获得结果信息后，按照Stallard的方法对疗效和无效性进行中期分析，以确定哪一个或几个组应进入3期部分。假设低剂量和高剂量克拉扎珠单抗组的标准化效应大小分别为0.3和0.6，该设计确保有超过95％的概率选择表现更好的组从2期继续到3期。另外，在3期分析中，该设计提供了超过85％的能力来检测至少一个活动组的有意义的改善。
比较两个组之间的基线特征以评估平衡。对AE进行了概括，并对那些被认为可能与克拉扎珠单抗相关的AE进行了单独评估。主要结果的分析基于贝叶斯逻辑回归。同样的方法也用于总存活率。此处，优势比(OR)>1表示克拉扎珠单抗的有益效果。使用贝叶斯累积比例优势回归分析有序WHO量表，将WHO临床状态的累积概率建模为处于0与10(0：未感染，未检测到病毒RNA，10：死亡)或更高(即，更差)之间的给定水平上。同样的方法用于第14天和第28天的WHO评分。此处，OR<1表示克拉扎珠单抗的有益效果。根据年龄、性别、基线WHO评分和地点对贝叶斯逻辑和累积优势模型进行了调整。对于这些分析中的每一种，我们估计了OR的后验分布及其95％可信区间。每组分析都使用了怀疑性先验和非信息性先验来进行。我们报告了使用OR的非信息先验的分析的结果(平均值＝0，方差＝102)。
我们分析了COVID-19治疗研究中有时使用的另外两个结果：(I)如由在6与10之间的WHO评分定义为的差结果，和(ii)由WHO量表中2点或更多点的减少定义的改善的结果。采用基于卡方检验的频数分析(Frequentist analysis)。另外，为了向呈现频数统计分析和相关p值的报告提供参考，使用卡方检验比较两个组之间的主要结果。
结果
患者
在五个地点，180名患者接受了随机分组。在2期剂量探索部分，将81名患者以1:1:1随机分组(26名接受低剂量克拉扎珠单抗，28名接受高剂量克拉扎珠单抗，27名接受安慰剂；图4)。中期分析表明低剂量克拉扎珠单抗缺乏益处，因此放弃了该组。以下分析中不包括低剂量患者数据，其中所有对“克拉扎珠单抗组”的引用均表示接受高剂量的患者。在3期部分，99名患者以1:1的比例随机接受高剂量克拉扎珠单抗或安慰剂。由于临床状态的快速变化，两名患者在同意后退出；退出的患者既没有接受研究药物，也没有包括在数据分析中。剩下97名患者继续给药(50名使用高剂量克拉扎珠单抗，47名使用安慰剂)。用于最终分析的组(将两期的患者结合起来)，总共有78人被随机分配到高剂量克拉扎珠单抗组，74人被随机分配到安慰剂组。克拉扎珠单抗组与安慰剂组之间的人口统计学、病历和基线临床特征相似(表1)。平均年龄为61.8岁，男性占70.4％。总体而言，34.2％是白人，18.4％是黑人，10.5％是亚裔；27％是西班牙裔。高血压(63.2％)、糖尿病(42.1％)和心脏病(34.2％)是最常见的先存疾病。从症状出现到第一个剂量的研究药物的中位天数为10天(四分位距(interquartile range)[IQR]7-13)，从阳性测试到第一个剂量的中位天数为4天(IQR2-7)。分别有75％和49.3％的患者同时施用皮质类固醇和瑞德西韦，这在接受克拉扎珠单抗和安慰剂的患者中是相似的。所有患者的基线WHO评分在5与9之间。59.2％需要无创通气或高流量氧气输送，24.3％在入选时被插管。中位基线炎症标志物水平为：IL-6 26pg/ml(IQR10-98.6)、CRP 155.5mg/L(IQR 90.6-240.6)、铁蛋白1166ng/mL(IQR 693.5-2011)、D-二聚体914ng/mL(IQR 542.5-2713.8)、纤维蛋白原645mg/dL(IQR 536.5-700)、LDH 515U/L(IQR410-680.5)、肌钙蛋白0.04ng/mL(IQR 0.01-0.1)和嗜中性粒细胞:淋巴细胞比率9.4(IQR5.8-16.4)。
C反应蛋白的变化和重复给药
与安慰剂相比，克拉扎珠单抗与CRP的显著降低相关联。在克拉扎珠单抗组中，中位CRP从基线161.9mg/L(IQR 92.2-239.1)下降至第3天的60.8mg/L(IQR 32.0-120.0)，而在安慰剂组中，中位CRP从基线153.3mg/L(IQR 86.9-241.6)下降至第3天的113.2mg/L(IQR56.6-228.1)(p<0.001)。根据CRP值的变化，70.3％的安慰剂患者在第3天接受了重复剂量的生理盐水，而接受克拉扎珠单抗的患者只有38.5％在第3天接受了第二个剂量(p<0.001)。
主要结果和关键次要结果
总共有96名患者(63.2％)在第28天是活的且无呼吸机。在克拉扎珠单抗组中，55人(70.5％)达到这一结果，而在安慰剂组中有41人(55.4％)达到这一结果；比较两组的卡方检验得出p值为0.08。对年龄、性别、基线WHO评分地点进行调整的贝叶斯逻辑回归模型表明，克拉扎珠单抗组的患者的28天无呼吸机存活的几率明显高于接受安慰剂的患者(图5A)。对于这一主要结果，比较克拉扎珠单抗组和安慰剂组的OR的后验分布的估计中值为3.84[P(OR>1)，99.9％]。总共有113名患者在28天时活着。在克拉扎珠单抗组中，有59人(75.6％)在28天时活着，而安慰剂组中有54人(73.0％)活着；比较各组的卡方检验得出p值为0.85。基于总体28天存活率的贝叶斯模型，调整基线协变量(图5B)，比较克拉扎珠单抗组和安慰剂组的OR的后验分布的估计中值为1.75[P(OR>1)，86.5％]。
我们还通过记录如通过治疗后14天和28天的WHO评分所测量的临床状态来测量治疗效果。使用贝叶斯累积优势模型，克拉扎珠单抗组的较高WHO评分(即，较差的临床结果)的中位预测OR在第14天为0.62[P(OR<1)，94.2％；图2C]，在第28天为0.58[P(OR<1)，96.3％；图5D]。
我们根据招募时是否存在ARDS来进一步评估亚组的28天临床变化(表2)。我们将临床改善的结果定义为从入选到第28天WHO评分下降至少2分。总共有123名患者在基线时没有达到ARDS的标准。72％(44/62)的接受克拉扎珠单抗的无ARDS的患者在28天时表现出改善的结果。这显著高于50.8％(31/61)的接受安慰剂的无ARDS的患者(p＝0.035)。我们将临床不良结果定义为第28天时WHO评分为6-10。22.6％(14/62)的无ARDS的患者在28天时具有不良结果。这显著低于接受安慰剂的无ARDS的患者44(71.0％)的44.3％(27/61)(p＝0.018)。？对于入选时患有ARDS的患者，克拉扎珠单抗既不与较大比例的改善的结果相关联(37.5％的改善的克拉扎珠单抗患者对比46.2％的安慰剂患者，p＝0.927)，也不与较小比例的不良结果相关(68.8％的克拉扎珠单抗患者具有不良结果对比69.2％的安慰剂患者，p＝1)。
在60天时，56名克拉扎珠单抗患者(71.8％)存活，相比之下，46名安慰剂患者(62.2％)存活。虽然克拉扎珠单抗患者的存活几率高55％，但这种差异是统计学上不显著的(OR 1.55，95％CI 0.78-3.06；p＝0.275)。我们还比较了60天研究期内存活患者的呼吸机依赖天数。克拉扎珠单抗患者依赖呼吸机的平均时间为4.7312.1天，相比之下安慰剂患者为9.26±17.7天；这种差异也未能达到统计学上显著的(p＝0.255)。
安全性结果
在接受克拉扎珠单抗与安慰剂的患者之间，观察到的COVID-19预期不良事件(包括感染、血栓栓塞事件和急性肾损伤)的频率相似(表3)。克拉扎珠单抗引起的特别关注的不良事件包括超敏类型的反应、转氨酶升高、血脂升高和肠穿孔。在任何患者中均未观察到肠穿孔或超敏反应。克拉扎珠单抗组和安慰剂组中的转氨酶和血脂的升高以相似的比率发生。
讨论
我们进行了克拉扎珠单抗治疗患有严重COVID-19疾病和过度炎症的患者的多中心无缝2/3期随机对照试验。我们观察到，与安慰剂相比，高剂量(25mg)克拉扎珠单抗改善了28天无呼吸机存活率，以及总的28天存活率。28天无呼吸机存活率的优势比的估计后验中值为3.84，95％CI为1.77-8.5，这构成了具有临床意义的改善的强有力证据。除了这一主要结果，临床疾病进展的评估表明，与安慰剂相比，接受克拉扎珠单抗的患者在28天内WHO评分更有可能提高2点或更多。类似地，与克拉扎珠单抗相比，接受安慰剂的患者中28天的评分更可能是不利的(评分为6-10)。这些28天的统计分析显示了有利于克拉扎珠单抗的强度和作用方向的惊人的一致性程度。克拉扎珠单抗组有总体提高的60天存活率的趋势，并且呼吸机依赖持续时间更短，但是这些趋势是统计学上不显著的。入选时ARDS患者的高死亡率减少了似乎受益的人群的样本量，这限制了一些分析的能力。
剂量探索的2期部分提供了从高剂量克拉扎珠单抗获益的早期提示，但未指出安全性问题，并表明低剂量克拉扎珠单抗可能没有益处，导致在中期分析后放弃该组。在整个研究中，与安慰剂相比，接受克拉扎珠单抗的患者中包括感染在内的AE的发生率并没有更高。未出现针对克拉扎珠单抗的超敏反应。
所述数据不仅揭示了克拉扎珠单抗似乎有益于具有COVID-19和过度炎症的严重呼吸系统表现的患者，而且还表明了可能的最佳施用时机。亚组分析表明，克拉扎珠单抗对招募时其临床状况不佳的患者(即那些已经出现如实施例7中所定义的ARDS的患者)没有益处。这表明在所有其它疗法用尽并且患者达到终末期呼吸衰竭之前不应停止使用克拉扎珠单抗。
相反，应该在不晚于患者开始从中度疾病向重度疾病转变时施用其。那些迅速发展新的或不断增加的氧气需求的人，或那些刚刚开始无创通气的人，似乎受益最大。
自发现以来仅一年时间，新型冠状病毒SARS-CoV-2已经造成了巨大的全球损失。有效疫苗的开发所激发的乐观情绪仍然受到疫苗施用速度的现实以及变异病毒株的出现削弱。同时，需要有效的治疗来降低发病率和死亡率。瑞德西韦和皮质类固醇似乎提供了适度但真实的益处。理论上，危重症患者从细胞因子抑制疗法中获益，但随后对IL-6R抑制剂的开放标签和随机对照研究显示了混合结果。与IL-6R拮抗剂相比，克拉扎珠单抗作为直接IL-6配体抑制剂的作用机制具有潜在有利方面。IL-6R在应对流感感染时被上调，如果在SARS-CoV-2感染中发生类似的上调，IL-6R抑制剂药物可能会被迅速结合和隔离，从而潜在地限制其疗效。这项双盲、随机、安慰剂对照试验证明，如果在以过度炎症为标志的疾病进展开始时向COVID-19患者施用直接IL-6抑制剂克拉扎珠单抗，可能会挽救生命。
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Figure BDA0003848755670000951
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Figure BDA0003848755670000982
Figure BDA0003848755670000991
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<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 1
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180
<210> 2
<211> 163
<212> PRT
<213> 家兔( Oryctolagus cuniculus)
<400> 2
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<212> PRT
<213> 家兔
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<210> 4
<211> 11
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<213> 家兔
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<212> DNA
<213> 家兔
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ctgaataact t 491
<210> 11
<211> 499
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 11
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gcaaaattta acttgtgggg ccaaggcacc ctggtcaccg tctcgagcgc ctccaccaag 420
ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc tccaagagca cctctggggg cacagcggcc 480
ctgggctgcc tggtcaagg 499
<210> 12
<211> 33
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 12
caggccagtc agagcattaa caatgaatta tcc 33
<210> 13
<211> 21
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 13
agggcatcca ctctggcatc t 21
<210> 14
<211> 36
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 14
caacagggtt atagtctgag gaatattgat aatgct 36
<210> 15
<211> 15
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 15
aactactacg tgacc 15
<210> 16
<211> 48
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 16
atcatttatg gtagtgatga aacggcctac gcgacctggg cgataggc 48
<210> 17
<211> 36
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 17
gatgatagta gtgactggga tgcaaaattt aacttg 36
<210> 18
<211> 109
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 18
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Tyr Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Thr Trp Ala Ile
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Asp Ser Ser Asp Trp Asp Ala Lys Phe Asn Leu
100 105
<210> 19
<211> 109
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 19
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Tyr Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Thr Ser Ala Ile
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Asp Ser Ser Asp Trp Asp Ala Lys Phe Asn Leu
100 105
<210> 20
<211> 99
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 20
Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Glu Leu
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Arg Asn Ile
85 90 95
Asp Asn Ala
<210> 21
<211> 170
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 21
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Arg Cys Ala Tyr Asp Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser
20 25 30
Val Glu Val Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser
35 40 45
Glu Thr Ile Tyr Ser Trp Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
50 55 60
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gln Ala Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val
65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Ser Gly Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
100 105 110
Gly Tyr Ser Gly Ser Asn Val Asp Asn Val Phe Gly Gly Gly Thr Glu
115 120 125
Val Val Val Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
130 135 140
Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu
145 150 155 160
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
165 170
<210> 22
<211> 167
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 22
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Glu Gln Leu Lys Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr
20 25 30
Pro Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu
35 40 45
Asn Asp His Ala Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Tyr Ile Gly Phe Ile Asn Ser Gly Gly Ser Ala Arg Tyr Ala Ser
65 70 75 80
Trp Ala Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Thr Ser Thr Thr Val Asp
85 90 95
Leu Lys Met Thr Ser Leu Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
100 105 110
Val Arg Gly Gly Ala Val Trp Ser Ile His Ser Phe Asp Pro Trp Gly
115 120 125
Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
130 135 140
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
145 150 155 160
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys
165
<210> 23
<211> 11
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 23
Gln Ala Ser Glu Thr Ile Tyr Ser Trp Leu Ser
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 24
Gln Ala Ser Asp Leu Ala Ser
1 5
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<211> 12
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 25
Gln Gln Gly Tyr Ser Gly Ser Asn Val Asp Asn Val
1 5 10
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<211> 5
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 26
Asp His Ala Met Gly
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 27
Phe Ile Asn Ser Gly Gly Ser Ala Arg Tyr Ala Ser Trp Ala Glu Gly
1 5 10 15
<210> 28
<211> 12
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 28
Gly Gly Ala Val Trp Ser Ile His Ser Phe Asp Pro
1 5 10
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<211> 511
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 29
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
agatgtgcct atgatatgac ccagactcca gcctctgtgg aggtagctgt gggaggcaca 120
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aagccagggc agcctcccaa gctcctgatc taccaggcat ccgatctggc atctggggtc 240
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ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg 480
ctgaataact tctatcccag agaggccaaa g 511
<210> 30
<211> 501
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 30
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
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attcatagtt ttgatccctg gggcccaggg accctggtca ccgtctcgag cgcctccacc 420
aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 480
gccctgggct gcctggtcaa g 501
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<212> DNA
<213> 家兔
<400> 31
caggccagtg agaccattta cagttggtta tcc 33
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<212> DNA
<213> 家兔
<400> 32
caggcatccg atctggcatc t 21
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<212> DNA
<213> 家兔
<400> 33
caacagggtt atagtggtag taatgttgat aatgtt 36
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<211> 15
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 34
gaccatgcaa tgggc 15
<210> 35
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<212> DNA
<213> 家兔
<400> 35
ttcattaata gtggtggtag cgcacgctac gcgagctggg cagaaggc 48
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<212> DNA
<213> 家兔
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gggggtgctg tttggagtat tcatagtttt gatccc 36
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<211> 165
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 37
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Thr Phe Ala Ala Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro
20 25 30
Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Ser Ile Ser Cys Gln Ala Ser
35 40 45
Gln Ser Val Tyr Asp Asn Asn Tyr Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Ser Arg Phe Val Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr
85 90 95
Leu Thr Ile Thr Asp Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
100 105 110
Ala Gly Val Tyr Asp Asp Asp Ser Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr
115 120 125
Glu Val Val Val Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe
130 135 140
Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys
145 150 155 160
Leu Leu Asn Asn Phe
165
<210> 38
<211> 166
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 38
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro
20 25 30
Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser
35 40 45
Val Tyr Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Ile Gly Phe Ile Thr Met Ser Asp Asn Ile Asn Tyr Ala Ser Trp
65 70 75 80
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu
85 90 95
Lys Met Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala
100 105 110
Arg Ser Arg Gly Trp Gly Thr Met Gly Arg Leu Asp Leu Trp Gly Pro
115 120 125
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
130 135 140
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
145 150 155 160
Leu Gly Cys Leu Val Lys
165
<210> 39
<211> 13
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 39
Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Asp Asn Asn Tyr Leu Ser
1 5 10
<210> 40
<211> 7
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 40
Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser
1 5
<210> 41
<211> 11
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 41
Ala Gly Val Tyr Asp Asp Asp Ser Asp Asn Ala
1 5 10
<210> 42
<211> 5
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 42
Val Tyr Tyr Met Asn
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 43
Phe Ile Thr Met Ser Asp Asn Ile Asn Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 44
<211> 12
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 44
Ser Arg Gly Trp Gly Thr Met Gly Arg Leu Asp Leu
1 5 10
<210> 45
<211> 496
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 45
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gacgtgcagt gtgacgatgc tgccacttac tattgtgcag gcgtttatga tgatgatagt 360
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ctgctgaata acttct 496
<210> 46
<211> 499
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 46
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ccgacaaccg aggacacggc cacctatttc tgtgccagga gtcgtggctg gggtacaatg 360
ggtcggttgg atctctgggg cccaggcacc ctcgtcaccg tctcgagcgc ctccaccaag 420
ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc tccaagagca cctctggggg cacagcggcc 480
ctgggctgcc tggtcaagg 499
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<212> DNA
<213> 家兔
<400> 47
caggccagtc agagtgttta tgacaacaac tacttatcc 39
<210> 48
<211> 21
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 48
ggtgcatcca ctctggcatc t 21
<210> 49
<211> 33
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 49
gcaggcgttt atgatgatga tagtgataat gcc 33
<210> 50
<211> 15
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 50
gtctactaca tgaac 15
<210> 51
<211> 48
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 51
ttcattacaa tgagtgataa tataaattac gcgagctggg cgaaaggc 48
<210> 52
<211> 36
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 52
agtcgtggct ggggtacaat gggtcggttg gatctc 36
<210> 53
<211> 164
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 53
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Ile Cys Asp Pro Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro
20 25 30
Val Ser Ala Pro Val Gly Gly Thr Val Ser Ile Ser Cys Gln Ala Ser
35 40 45
Gln Ser Val Tyr Glu Asn Asn Tyr Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Asp Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr
85 90 95
Leu Thr Ile Thr Asp Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
100 105 110
Ala Gly Val Tyr Asp Asp Asp Ser Asp Asp Ala Phe Gly Gly Gly Thr
115 120 125
Glu Val Val Val Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe
130 135 140
Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys
145 150 155 160
Leu Leu Asn Asn
<210> 54
<211> 167
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 54
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Glu Gln Leu Lys Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Thr
20 25 30
Pro Gly Gly Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu
35 40 45
Asn Ala Tyr Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Phe Ile Thr Leu Asn Asn Asn Val Ala Tyr Ala Asn
65 70 75 80
Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp
85 90 95
Leu Lys Met Thr Ser Pro Thr Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
100 105 110
Ala Arg Ser Arg Gly Trp Gly Ala Met Gly Arg Leu Asp Leu Trp Gly
115 120 125
His Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
130 135 140
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
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Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys
165
<210> 55
<211> 13
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 55
Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Glu Asn Asn Tyr Leu Ser
1 5 10
<210> 56
<211> 7
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 56
Gly Ala Ser Thr Leu Asp Ser
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 57
Ala Gly Val Tyr Asp Asp Asp Ser Asp Asp Ala
1 5 10
<210> 58
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<212> PRT
<213> 家兔
<400> 58
Ala Tyr Tyr Met Asn
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 59
Phe Ile Thr Leu Asn Asn Asn Val Ala Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 60
<211> 12
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 60
Ser Arg Gly Trp Gly Ala Met Gly Arg Leu Asp Leu
1 5 10
<210> 61
<211> 494
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 61
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
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ctgctgaata actt 494
<210> 62
<211> 502
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 62
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtggctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
gagcagctga aggagtccgg aggaggcctg gtaacgcctg gaggaaccct gacactcacc 120
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atgggtcggt tggatctctg gggccatggc accctggtca ccgtctcgag cgcctccacc 420
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gccctgggct gcctggtcaa gg 502
<210> 63
<211> 39
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 63
caggccagtc agagtgttta tgagaacaac tatttatcc 39
<210> 64
<211> 21
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 64
ggtgcatcca ctctggattc t 21
<210> 65
<211> 33
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 65
gcaggcgttt atgatgatga tagtgatgat gcc 33
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<211> 15
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 66
gcctactaca tgaac 15
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<212> DNA
<213> 家兔
<400> 67
ttcattactc tgaataataa tgtagcttac gcgaactggg cgaaaggc 48
<210> 68
<211> 36
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 68
agtcgtggct ggggtgcaat gggtcggttg gatctc 36
<210> 69
<211> 164
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 69
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Thr Phe Ala Gln Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro
20 25 30
Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser
35 40 45
Gln Ser Val Asp Asp Asn Asn Trp Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Arg
50 55 60
Gly Gln Pro Pro Lys Tyr Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr
85 90 95
Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
100 105 110
Ala Gly Gly Phe Ser Gly Asn Ile Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu
115 120 125
Val Val Val Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
130 135 140
Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu
145 150 155 160
Leu Asn Asn Phe
<210> 70
<211> 164
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 70
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro
20 25 30
Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser
35 40 45
Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Ile Gly Ile Ile Gly Gly Phe Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp
65 70 75 80
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu
85 90 95
Arg Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala
100 105 110
Arg Gly Gly Pro Gly Asn Gly Gly Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu
115 120 125
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
130 135 140
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
145 150 155 160
Leu Val Lys Asp
<210> 71
<211> 13
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 71
Gln Ala Ser Gln Ser Val Asp Asp Asn Asn Trp Leu Gly
1 5 10
<210> 72
<211> 7
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 72
Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 73
Ala Gly Gly Phe Ser Gly Asn Ile Phe Ala
1 5 10
<210> 74
<211> 5
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 74
Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 75
<211> 16
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 75
Ile Ile Gly Gly Phe Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 76
<211> 9
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 76
Gly Gly Pro Gly Asn Gly Gly Asp Ile
1 5
<210> 77
<211> 493
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 77
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
acatttgccc aagtgctgac ccagactcca tcgcctgtgt ctgcagctgt gggaggcaca 120
gtcaccatca actgccaggc cagtcagagt gttgatgata acaactggtt aggctggtat 180
cagcagaaac gagggcagcc tcccaagtac ctgatctatt ctgcatccac tctggcatct 240
ggggtcccat cgcggttcaa aggcagtgga tctgggacac agttcactct caccatcagc 300
gacctggagt gtgacgatgc tgccacttac tactgtgcag gcggttttag tggtaatatc 360
tttgctttcg gcggagggac cgaggtggtg gtcaaacgta cggtagcggc cccatctgtc 420
ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg 480
ctgaataact tct 493
<210> 78
<211> 493
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 78
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
tcggtggagg agtccggggg tcgcctggtc acgcctggga cacccctgac actcacctgc 120
acagtctctg gcttctccct cagtagctat gcaatgagct gggtccgcca ggctccagga 180
aaggggctgg agtggatcgg aatcattggt ggttttggta ccacatacta cgcgacctgg 240
gcgaaaggcc gattcaccat ctccaaaacc tcgaccacgg tggatctgag aatcaccagt 300
ccgacaaccg aggacacggc cacctatttc tgtgccagag gtggtcctgg taatggtggt 360
gacatctggg gccaagggac cctggtcacc gtctcgagcg cctccaccaa gggcccatcg 420
gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc 480
ctggtcaagg act 493
<210> 79
<211> 39
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 79
caggccagtc agagtgttga tgataacaac tggttaggc 39
<210> 80
<211> 21
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 80
tctgcatcca ctctggcatc t 21
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<212> DNA
<213> 家兔
<400> 81
gcaggcggtt ttagtggtaa tatctttgct 30
<210> 82
<211> 15
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 82
agctatgcaa tgagc 15
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<211> 48
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 83
atcattggtg gttttggtac cacatactac gcgacctggg cgaaaggc 48
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<212> DNA
<213> 家兔
<400> 84
ggtggtcctg gtaatggtgg tgacatc 27
<210> 85
<211> 164
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 85
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Thr Phe Ala Ala Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro
20 25 30
Val Ser Val Pro Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ser Ser
35 40 45
Gln Ser Val Tyr Asn Asn Phe Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly
50 55 60
Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gln Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly
65 70 75 80
Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu
85 90 95
Thr Ile Ser Gly Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu
100 105 110
Gly Gly Tyr Asp Asp Asp Ala Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu
115 120 125
Val Val Val Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
130 135 140
Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu
145 150 155 160
Leu Asn Asn Phe
<210> 86
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<212> PRT
<213> 家兔
<400> 86
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro
20 25 30
Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser
35 40 45
Asp Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Ile Gly Ile Ile Tyr Ala Gly Ser Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Ser
65 70 75 80
Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp
85 90 95
Leu Lys Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
100 105 110
Ala Arg Asp Gly Tyr Asp Asp Tyr Gly Asp Phe Asp Arg Leu Asp Leu
115 120 125
Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
130 135 140
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
145 150 155 160
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
165 170
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<212> PRT
<213> 家兔
<400> 87
Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asn Asn Phe Leu Ser
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 88
Gln Ala Ser Lys Leu Ala Ser
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 89
Leu Gly Gly Tyr Asp Asp Asp Ala Asp Asn Ala
1 5 10
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<211> 5
<212> PRT
<213> 家兔
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Asp Tyr Ala Met Ser
1 5
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<212> PRT
<213> 家兔
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Ile Ile Tyr Ala Gly Ser Gly Ser Thr Trp Tyr Ala Ser Trp Ala Lys
1 5 10 15
Gly
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<212> PRT
<213> 家兔
<400> 92
Asp Gly Tyr Asp Asp Tyr Gly Asp Phe Asp Arg Leu Asp Leu
1 5 10
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<211> 492
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 93
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
acatttgcag ccgtgctgac ccagacacca tcgcccgtgt ctgtacctgt gggaggcaca 120
gtcaccatca agtgccagtc cagtcagagt gtttataata atttcttatc gtggtatcag 180
cagaaaccag ggcagcctcc caagctcctg atctaccagg catccaaact ggcatctggg 240
gtcccagata ggttcagcgg cagtggatct gggacacagt tcactctcac catcagcggc 300
gtgcagtgtg acgatgctgc cacttactac tgtctaggcg gttatgatga tgatgctgat 360
aatgctttcg gcggagggac cgaggtggtg gtcaaacgta cggtagcggc cccatctgtc 420
ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg 480
ctgaataact tc 492
<210> 94
<211> 511
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 94
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
tcggtggagg agtccggggg tcgcctggtc acgcctggga cacccctgac gctcacctgc 120
acagtctctg gaatcgacct cagtgactat gcaatgagct gggtccgcca ggctccaggg 180
aaggggctgg aatggatcgg aatcatttat gctggtagtg gtagcacatg gtacgcgagc 240
tgggcgaaag gccgattcac catctccaaa acctcgacca cggtggatct gaaaatcacc 300
agtccgacaa ccgaggacac ggccacctat ttctgtgcca gagatggata cgatgactat 360
ggtgatttcg atcgattgga tctctggggc ccaggcaccc tcgtcaccgt ctcgagcgcc 420
tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg gcaccctcct ccaagagcac ctctgggggc 480
acagcggccc tgggctgcct ggtcaaggac t 511
<210> 95
<211> 36
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 95
cagtccagtc agagtgttta taataatttc ttatcg 36
<210> 96
<211> 21
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 96
caggcatcca aactggcatc t 21
<210> 97
<211> 33
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 97
ctaggcggtt atgatgatga tgctgataat gct 33
<210> 98
<211> 15
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 98
gactatgcaa tgagc 15
<210> 99
<211> 51
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 99
atcatttatg ctggtagtgg tagcacatgg tacgcgagct gggcgaaagg c 51
<210> 100
<211> 42
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 100
gatggatacg atgactatgg tgatttcgat cgattggatc tc 42
<210> 101
<211> 164
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 101
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Arg Cys Ala Tyr Asp Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser
20 25 30
Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser
35 40 45
Gln Ser Ile Asn Asn Glu Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln
50 55 60
Arg Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val
65 70 75 80
Ser Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Ser Asp Leu Glu Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
100 105 110
Gly Tyr Ser Leu Arg Asn Ile Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu
115 120 125
Val Val Val Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
130 135 140
Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu
145 150 155 160
Leu Asn Asn Phe
<210> 102
<211> 166
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 102
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Ser Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro
20 25 30
Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser
35 40 45
Asn Tyr Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Ile Gly Met Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Asn Trp
65 70 75 80
Ala Ile Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu
85 90 95
Lys Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala
100 105 110
Arg Asp Asp Ser Ser Asp Trp Asp Ala Lys Phe Asn Leu Trp Gly Gln
115 120 125
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
130 135 140
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
145 150 155 160
Leu Gly Cys Leu Val Lys
165
<210> 103
<211> 11
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 103
Gln Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Glu Leu Ser
1 5 10
<210> 104
<211> 7
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 104
Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser
1 5
<210> 105
<211> 12
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 105
Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Arg Asn Ile Asp Asn Ala
1 5 10
<210> 106
<211> 5
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 106
Asn Tyr Tyr Met Thr
1 5
<210> 107
<211> 16
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 107
Met Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Asn Trp Ala Ile Gly
1 5 10 15
<210> 108
<211> 12
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 108
Asp Asp Ser Ser Asp Trp Asp Ala Lys Phe Asn Leu
1 5 10
<210> 109
<211> 492
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 109
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
agatgtgcct atgatatgac ccagactcca gcctcggtgt ctgcagctgt gggaggcaca 120
gtcaccatca aatgccaggc cagtcagagc attaacaatg aattatcctg gtatcagcag 180
aaatcagggc agcgtcccaa gctcctgatc tatagggcat ccactctggc atctggggtc 240
tcatcgcggt tcaaaggcag tggatctggg acagagttca ctctcaccat cagcgacctg 300
gagtgtgccg atgctgccac ttactactgt caacagggtt atagtctgag gaatattgat 360
aatgctttcg gcggagggac cgaggtggtg gtcaaacgta cggtagcggc cccatctgtc 420
ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg 480
ctgaataact tc 492
<210> 110
<211> 499
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 110
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tctcaggtgt ccagtgtcag 60
tcgctggagg agtccggggg tcgcctggtc acgcctggga cacccctgac actcacctgc 120
acagcctctg gattctccct cagtaactac tacatgacct gggtccgcca ggctccaggg 180
aaggggctgg aatggatcgg aatgatttat ggtagtgatg aaacagccta cgcgaactgg 240
gcgataggcc gattcaccat ctccaaaacc tcgaccacgg tggatctgaa aatgaccagt 300
ctgacagccg cggacacggc cacctatttc tgtgccagag atgatagtag tgactgggat 360
gcaaaattta acttgtgggg ccaagggacc ctcgtcaccg tctcgagcgc ctccaccaag 420
ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc tccaagagca cctctggggg cacagcggcc 480
ctgggctgcc tggtcaagg 499
<210> 111
<211> 33
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 111
caggccagtc agagcattaa caatgaatta tcc 33
<210> 112
<211> 21
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 112
agggcatcca ctctggcatc t 21
<210> 113
<211> 36
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 113
caacagggtt atagtctgag gaatattgat aatgct 36
<210> 114
<211> 15
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 114
aactactaca tgacc 15
<210> 115
<211> 48
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 115
atgatttatg gtagtgatga aacagcctac gcgaactggg cgataggc 48
<210> 116
<211> 36
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 116
gatgatagta gtgactggga tgcaaaattt aacttg 36
<210> 117
<211> 109
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 117
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Met Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Asn Trp Ala Ile
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Asp Ser Ser Asp Trp Asp Ala Lys Phe Asn Leu
100 105
<210> 118
<211> 109
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 118
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Met Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Asn Ser Ala Ile
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Asp Ser Ser Asp Trp Asp Ala Lys Phe Asn Leu
100 105
<210> 119
<211> 100
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 119
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Glu
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Arg Asn
85 90 95
Ile Asp Asn Ala
100
<210> 120
<211> 16
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 120
Ile Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Thr Ser Ala Ile Gly
1 5 10 15
<210> 121
<211> 16
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 121
Met Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Asn Ser Ala Ile Gly
1 5 10 15
<210> 122
<211> 123
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 122
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Thr Phe Ala Ala Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro
20 25 30
Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Ser Cys Gln Ser Ser
35 40 45
Gln Ser Val Gly Asn Asn Gln Asp Leu Ser Trp Phe Gln Gln Arg Pro
50 55 60
Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Glu Ile Ser Lys Leu Glu Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr His Phe Thr
85 90 95
Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
100 105 110
Leu Gly Gly Tyr Asp Asp Asp Ala Asp Asn Ala
115 120
<210> 123
<211> 128
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 123
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys His Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro
20 25 30
Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser
35 40 45
Ser Arg Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Ile Gly Tyr Ile Trp Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp
65 70 75 80
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu
85 90 95
Lys Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala
100 105 110
Arg Leu Gly Asp Thr Gly Gly His Ala Tyr Ala Thr Arg Leu Asn Leu
115 120 125
<210> 124
<211> 13
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 124
Gln Ser Ser Gln Ser Val Gly Asn Asn Gln Asp Leu Ser
1 5 10
<210> 125
<211> 7
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 125
Glu Ile Ser Lys Leu Glu Ser
1 5
<210> 126
<211> 11
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 126
Leu Gly Gly Tyr Asp Asp Asp Ala Asp Asn Ala
1 5 10
<210> 127
<211> 5
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 127
Ser Arg Thr Met Ser
1 5
<210> 128
<211> 16
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 128
Tyr Ile Trp Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 129
<211> 15
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 129
Leu Gly Asp Thr Gly Gly His Ala Tyr Ala Thr Arg Leu Asn Leu
1 5 10 15
<210> 130
<211> 369
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 130
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
acatttgcag ccgtgctgac ccagacacca tcacccgtgt ctgcagctgt gggaggcaca 120
gtcaccatca gttgccagtc cagtcagagt gttggtaata accaggactt atcctggttt 180
cagcagagac cagggcagcc tcccaagctc ctgatctacg aaatatccaa actggaatct 240
ggggtcccat cgcggttcag cggcagtgga tctgggacac acttcactct caccatcagc 300
ggcgtacagt gtgacgatgc tgccacttac tactgtctag gcggttatga tgatgatgct 360
gataatgct 369
<210> 131
<211> 384
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 131
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcac 60
tcggtggagg agtccggggg tcgcctggtc acgcctggga cacccctgac actcacctgc 120
acagtctctg gattctccct cagtagtcgt acaatgtcct gggtccgcca ggctccaggg 180
aaggggctgg agtggatcgg atacatttgg agtggtggta gcacatacta cgcgacctgg 240
gcgaaaggcc gattcaccat ctccaaaacc tcgaccacgg tggatctgaa aatcaccagt 300
ccgacaaccg aggacacggc cacctatttc tgtgccagat tgggcgatac tggtggtcac 360
gcttatgcta ctcgcttaaa tctc 384
<210> 132
<211> 39
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 132
cagtccagtc agagtgttgg taataaccag gacttatcc 39
<210> 133
<211> 21
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 133
gaaatatcca aactggaatc t 21
<210> 134
<211> 33
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 134
ctaggcggtt atgatgatga tgctgataat gct 33
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<212> DNA
<213> 家兔
<400> 135
agtcgtacaa tgtcc 15
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<212> DNA
<213> 家兔
<400> 136
tacatttgga gtggtggtag cacatactac gcgacctggg cgaaaggc 48
<210> 137
<211> 45
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 137
ttgggcgata ctggtggtca cgcttatgct actcgcttaa atctc 45
<210> 138
<211> 123
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 138
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Thr Phe Ala Ala Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Ser
20 25 30
Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Ser Ile Ser Cys Gln Ser Ser
35 40 45
Gln Ser Val Tyr Ser Asn Lys Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Lys Leu Ala Ser
65 70 75 80
Gly Ala Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr
85 90 95
Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
100 105 110
Leu Gly Ala Tyr Asp Asp Asp Ala Asp Asn Ala
115 120
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<211> 126
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 139
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Lys Pro
20 25 30
Asp Glu Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Glu
35 40 45
Gly Gly Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Ile Gly Ile Ser Tyr Asp Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp
65 70 75 80
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Asp
85 90 95
Leu Lys Met Thr Ser Leu Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
100 105 110
Val Arg Ser Leu Lys Tyr Pro Thr Val Thr Ser Asp Asp Leu
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<211> 13
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 140
Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Ser Asn Lys Tyr Leu Ala
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<211> 7
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 141
Trp Thr Ser Lys Leu Ala Ser
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 142
Leu Gly Ala Tyr Asp Asp Asp Ala Asp Asn Ala
1 5 10
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<211> 5
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 143
Gly Gly Tyr Met Thr
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 144
Ile Ser Tyr Asp Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 家兔
<400> 145
Ser Leu Lys Tyr Pro Thr Val Thr Ser Asp Asp Leu
1 5 10
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<211> 369
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 146
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
acatttgcag ccgtgctgac ccagacacca tcgtccgtgt ctgcagctgt gggaggcaca 120
gtcagcatca gttgccagtc cagtcagagt gtttatagta ataagtacct agcctggtat 180
cagcagaaac cagggcagcc tcccaagctc ctgatctact ggacatccaa actggcatct 240
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ggcgtgcagt gtgacgatgc tgccacttac tactgtctag gcgcttatga tgatgatgct 360
gataatgct 369
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<212> DNA
<213> 家兔
<400> 147
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
tcggtggaag agtccggggg tcgcctggtc aagcctgacg aaaccctgac actcacctgc 120
acagcctctg gattctccct ggagggcggc tacatgacct gggtccgcca ggctccaggg 180
aaggggctgg aatggatcgg aatcagttat gatagtggta gcacatacta cgcgagctgg 240
gcgaaaggcc gattcaccat ctccaagacc tcgtcgacca cggtggatct gaaaatgacc 300
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gttacttctg atgacttg 378
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<211> 39
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 148
cagtccagtc agagtgttta tagtaataag tacctagcc 39
<210> 149
<211> 21
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 149
tggacatcca aactggcatc t 21
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<211> 33
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 150
ctaggcgctt atgatgatga tgctgataat gct 33
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<211> 15
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 151
ggcggctaca tgacc 15
<210> 152
<211> 48
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 152
atcagttatg atagtggtag cacatactac gcgagctggg cgaaaggc 48
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<212> DNA
<213> 家兔
<400> 153
tcactaaaat atcctactgt tacttctgat gacttg 36
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<211> 123
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 154
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Thr Phe Ala Ala Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro
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Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Ser Cys Gln Ser Ser
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Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr
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Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Ala Tyr Tyr Cys
100 105 110
Leu Gly Gly Tyr Asp Asp Asp Ala Asp Asn Ala
115 120
<210> 155
<211> 129
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 155
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro
20 25 30
Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Leu Ser Leu Ser
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Ser Asn Thr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Ile Gly Tyr Ile Trp Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp
65 70 75 80
Val Asn Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu
85 90 95
Lys Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala
100 105 110
Arg Gly Gly Tyr Ala Ser Gly Gly Tyr Pro Tyr Ala Thr Arg Leu Asp
115 120 125
Leu
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<211> 13
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 156
Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asn Asn Asn Asp Leu Ala
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 157
Tyr Ala Ser Thr Leu Ala Ser
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 158
Leu Gly Gly Tyr Asp Asp Asp Ala Asp Asn Ala
1 5 10
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<211> 5
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 159
Ser Asn Thr Ile Asn
1 5
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<212> PRT
<213> 家兔
<400> 160
Tyr Ile Trp Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Val Asn Gly
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<212> PRT
<213> 家兔
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Gly Gly Tyr Ala Ser Gly Gly Tyr Pro Tyr Ala Thr Arg Leu Asp Leu
1 5 10 15
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<212> DNA
<213> 家兔
<400> 162
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
acatttgcag ccgtgctgac ccagacacca tcacccgtgt ctgcagctgt gggaggcaca 120
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gataatgct 369
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<212> DNA
<213> 家兔
<400> 163
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
tcggtggagg agtccggggg tcgcctggtc acgcctggga cacccctgac actcacctgc 120
acagtatctg gattatccct cagtagcaat acaataaact gggtccgcca ggctccaggg 180
aaggggctgg agtggatcgg atacatttgg agtggtggta gtacatacta cgcgagctgg 240
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ccgacaaccg aggacacggc cacctatttc tgtgccagag ggggttacgc tagtggtggt 360
tatccttatg ccactcggtt ggatctc 387
<210> 164
<211> 39
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 164
cagtccagtc agagtgttta taataataac gacttagcc 39
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<212> DNA
<213> 家兔
<400> 165
tatgcatcca ctctggcatc t 21
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<211> 33
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 166
ctaggcggtt atgatgatga tgctgataat gct 33
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<211> 15
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 167
agcaatacaa taaac 15
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<211> 48
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 168
tacatttgga gtggtggtag tacatactac gcgagctggg tgaatggt 48
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<211> 48
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 169
gggggttacg ctagtggtgg ttatccttat gccactcggt tggatctc 48
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<211> 123
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 170
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Thr Phe Ala Ala Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Ser
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Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Lys Gln Phe Thr
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Leu Gly Asp Tyr Asp Asp Asp Ala Asp Asn Thr
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<210> 171
<211> 123
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 171
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
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Val Gln Cys Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro
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Cys Ala Arg Asn Tyr Gly Gly Asp Glu Ser Leu
115 120
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<211> 13
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 172
Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asn Asn Asp Tyr Leu Ser
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 173
Gly Ala Ser Lys Leu Ala Ser
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 174
Leu Gly Asp Tyr Asp Asp Asp Ala Asp Asn Thr
1 5 10
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<212> PRT
<213> 家兔
<400> 175
Thr Asn Tyr Tyr Leu Ser
1 5
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<212> PRT
<213> 家兔
<400> 176
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<212> PRT
<213> 家兔
<400> 177
Asn Tyr Gly Gly Asp Glu Ser Leu
1 5
<210> 178
<211> 369
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 178
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
acatttgcag ccgtgctgac ccagacacca tcctccgtgt ctgcagctgt gggaggcaca 120
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ggcgtgcagt gtgacgatgc tgccacttac tactgtctgg gcgattatga tgatgatgct 360
gataatact 369
<210> 179
<211> 369
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 179
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
tcgctggagg agtccggggg tcgcctggtc acgcctggga cacccctgac actcacttgc 120
acagtctctg gattcaccct cagtaccaac tactacctga gctgggtccg ccaggctcca 180
gggaaggggc tagaatggat cggaatcatt tatcctagtg gtaacacata ttgcgcgaag 240
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accagtccga caaccgagga cacagccacg tatttctgtg ccagaaatta tggtggtgat 360
gaaagtttg 369
<210> 180
<211> 39
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 180
cagtccagtc agagtgttta taataacgac tacttatcc 39
<210> 181
<211> 21
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 181
ggtgcttcca aactggcatc t 21
<210> 182
<211> 33
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 182
ctgggcgatt atgatgatga tgctgataat act 33
<210> 183
<211> 18
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 183
accaactact acctgagc 18
<210> 184
<211> 48
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 184
atcatttatc ctagtggtaa cacatattgc gcgaagtggg cgaaaggc 48
<210> 185
<211> 24
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 185
aattatggtg gtgatgaaag tttg 24
<210> 186
<211> 119
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 186
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Leu Pro Gly Ala Arg Cys Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser
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<211> 128
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 187
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1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Glu Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln
20 25 30
Pro Glu Gly Ser Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asp Phe
35 40 45
Ser Ser Gly Tyr Tyr Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
50 55 60
Leu Glu Trp Ile Ala Cys Ile Phe Thr Ile Thr Thr Asn Thr Tyr Tyr
65 70 75 80
Ala Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr
85 90 95
Thr Val Thr Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr
100 105 110
Tyr Leu Cys Ala Arg Gly Ile Tyr Ser Asp Asn Asn Tyr Tyr Ala Leu
115 120 125
<210> 188
<211> 11
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 188
Gln Ala Ser Glu Thr Ile Gly Asn Ala Leu Ala
1 5 10
<210> 189
<211> 7
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 189
Lys Ala Ser Lys Leu Ala Ser
1 5
<210> 190
<211> 9
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 190
Gln Trp Cys Tyr Phe Gly Asp Ser Val
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 191
Ser Gly Tyr Tyr Met Cys
1 5
<210> 192
<211> 17
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 192
Cys Ile Phe Thr Ile Thr Thr Asn Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 193
<211> 11
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 193
Gly Ile Tyr Ser Asp Asn Asn Tyr Tyr Ala Leu
1 5 10
<210> 194
<211> 357
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 194
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
agatgtgatg ttgtgatgac ccagactcca gcctccgtgg aggcagctgt gggaggcaca 120
gtcaccatca agtgccaggc cagtgagacc attggcaatg cattagcctg gtatcagcag 180
aaatcagggc agcctcccaa gctcctgatc tacaaggcat ccaaactggc atctggggtc 240
ccatcgcggt tcaaaggcag tggatctggg acagagtaca ctctcaccat cagcgacctg 300
gagtgtgccg atgctgccac ttactactgt caatggtgtt attttggtga tagtgtt 357
<210> 195
<211> 384
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 195
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcactgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
gagcagctgg tggagtccgg gggaggcctg gtccagcctg agggatccct gacactcacc 120
tgcacagcct ctggattcga cttcagtagc ggctactaca tgtgctgggt ccgccaggct 180
ccagggaagg ggctggagtg gatcgcgtgt attttcacta ttactactaa cacttactac 240
gcgagctggg cgaaaggccg attcaccatc tccaagacct cgtcgaccac ggtgactctg 300
caaatgacca gtctgacagc cgcggacacg gccacctatc tctgtgcgag agggatttat 360
tctgataata attattatgc cttg 384
<210> 196
<211> 33
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 196
caggccagtg agaccattgg caatgcatta gcc 33
<210> 197
<211> 21
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 197
aaggcatcca aactggcatc t 21
<210> 198
<211> 27
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 198
caatggtgtt attttggtga tagtgtt 27
<210> 199
<211> 18
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 199
agcggctact acatgtgc 18
<210> 200
<211> 51
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 200
tgtattttca ctattactac taacacttac tacgcgagct gggcgaaagg c 51
<210> 201
<211> 33
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 201
gggatttatt ctgataataa ttattatgcc ttg 33
<210> 202
<211> 119
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 202
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Arg Cys Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser
20 25 30
Val Glu Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser
35 40 45
Glu Ser Ile Gly Asn Ala Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
50 55 60
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val
65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Ser Gly Val Gln Cys Ala Asp Ala Ala Ala Tyr Tyr Cys Gln Trp
100 105 110
Cys Tyr Phe Gly Asp Ser Val
115
<210> 203
<211> 128
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 203
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Gln Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Leu Thr Leu Thr Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ser Phe
35 40 45
Ser Ser Gly Tyr Tyr Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
50 55 60
Leu Glu Ser Ile Ala Cys Ile Phe Thr Ile Thr Asp Asn Thr Tyr Tyr
65 70 75 80
Ala Asn Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Pro Ser Ser Pro
85 90 95
Thr Val Thr Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr
100 105 110
Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Ile Tyr Ser Thr Asp Asn Tyr Tyr Ala Leu
115 120 125
<210> 204
<211> 11
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 204
Gln Ala Ser Glu Ser Ile Gly Asn Ala Leu Ala
1 5 10
<210> 205
<211> 7
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 205
Lys Ala Ser Thr Leu Ala Ser
1 5
<210> 206
<211> 9
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 206
Gln Trp Cys Tyr Phe Gly Asp Ser Val
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 207
Ser Gly Tyr Tyr Met Cys
1 5
<210> 208
<211> 17
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 208
Cys Ile Phe Thr Ile Thr Asp Asn Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 209
<211> 11
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 209
Gly Ile Tyr Ser Thr Asp Asn Tyr Tyr Ala Leu
1 5 10
<210> 210
<211> 357
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 210
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
agatgtgatg ttgtgatgac ccagactcca gcctccgtgg aggcagctgt gggaggcaca 120
gtcaccatca agtgccaggc cagtgagagc attggcaatg cattagcctg gtatcagcag 180
aaaccagggc agcctcccaa gctcctgatc tacaaggcat ccactctggc atctggggtc 240
ccatcgcggt tcagcggcag tggatctggg acagagttca ctctcaccat cagcggcgtg 300
cagtgtgccg atgctgccgc ttactactgt caatggtgtt attttggtga tagtgtt 357
<210> 211
<211> 384
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 211
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
cagcagctgg tggagtccgg gggaggcctg gtcaagccgg gggcatccct gacactcacc 120
tgcaaagcct ctggattctc cttcagtagc ggctactaca tgtgctgggt ccgccaggct 180
ccagggaagg ggctggagtc gatcgcatgc atttttacta ttactgataa cacttactac 240
gcgaactggg cgaaaggccg attcaccatc tccaagccct cgtcgcccac ggtgactctg 300
caaatgacca gtctgacagc cgcggacacg gccacctatt tctgtgcgag ggggatttat 360
tctactgata attattatgc cttg 384
<210> 212
<211> 33
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 212
caggccagtg agagcattgg caatgcatta gcc 33
<210> 213
<211> 21
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 213
aaggcatcca ctctggcatc t 21
<210> 214
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<212> DNA
<213> 家兔
<400> 214
caatggtgtt attttggtga tagtgtt 27
<210> 215
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<212> DNA
<213> 家兔
<400> 215
agcggctact acatgtgc 18
<210> 216
<211> 51
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 216
tgcattttta ctattactga taacacttac tacgcgaact gggcgaaagg c 51
<210> 217
<211> 33
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 217
gggatttatt ctactgataa ttattatgcc ttg 33
<210> 218
<211> 123
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 218
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Arg Cys Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser
20 25 30
Val Glu Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser
35 40 45
Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
50 55 60
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val
65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Ser Asp Leu Glu Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Cys
100 105 110
Thr Tyr Gly Thr Ser Ser Ser Tyr Gly Ala Ala
115 120
<210> 219
<211> 133
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 219
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro
20 25 30
Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ile Ser Leu Ser
35 40 45
Ser Asn Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Ile Gly Ile Ile Ser Tyr Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp
65 70 75 80
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Asp
85 90 95
Leu Lys Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
100 105 110
Ala Arg Asp Asp Pro Thr Thr Val Met Val Met Leu Ile Pro Phe Gly
115 120 125
Ala Gly Met Asp Leu
130
<210> 220
<211> 11
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 220
Gln Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 221
<211> 7
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 221
Arg Ala Ser Thr Leu Glu Ser
1 5
<210> 222
<211> 13
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 222
Gln Cys Thr Tyr Gly Thr Ser Ser Ser Tyr Gly Ala Ala
1 5 10
<210> 223
<211> 5
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 223
Ser Asn Ala Ile Ser
1 5
<210> 224
<211> 16
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 224
Ile Ile Ser Tyr Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 225
<211> 19
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 225
Asp Asp Pro Thr Thr Val Met Val Met Leu Ile Pro Phe Gly Ala Gly
1 5 10 15
Met Asp Leu
<210> 226
<211> 369
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 226
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
agatgtgatg ttgtgatgac ccagactcca gcctccgtgg aggcagctgt gggaggcaca 120
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aaaccagggc agcctcccaa gctcctgatc tacagggcat ccactctgga atctggggtc 240
ccatcgcggt tcaaaggcag tggatctggg acagagttca ctctcaccat cagcgacctg 300
gagtgtgccg atgctgccac ttactactgt caatgtactt atggtactag tagtagttat 360
ggtgctgct 369
<210> 227
<211> 399
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 227
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
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atggttatgt tgataccttt tggagccggc atggacctc 399
<210> 228
<211> 33
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 228
caggccagtc agagcgttag tagctactta aac 33
<210> 229
<211> 21
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 229
agggcatcca ctctggaatc t 21
<210> 230
<211> 39
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 230
caatgtactt atggtactag tagtagttat ggtgctgct 39
<210> 231
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<212> DNA
<213> 家兔
<400> 231
agcaatgcaa taagc 15
<210> 232
<211> 48
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 232
atcattagtt atagtggtac cacatactac gcgagctggg cgaaaggc 48
<210> 233
<211> 57
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 233
gatgacccta cgacagttat ggttatgttg ataccttttg gagccggcat ggacctc 57
<210> 234
<211> 125
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 234
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Thr Phe Ala Gln Val Leu Thr Gln Thr Ala Ser Pro
20 25 30
Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser
35 40 45
Gln Ser Val Tyr Lys Asn Asn Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Pro Pro Lys Gly Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Thr Leu Asp Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr
85 90 95
Leu Thr Ile Ser Asp Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
100 105 110
Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Ser Ser Gly Asp Cys Tyr Ala
115 120 125
<210> 235
<211> 119
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 235
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro
20 25 30
Glu Gly Ser Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser
35 40 45
Ser Tyr Trp Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Ile Ala Cys Ile Val Thr Gly Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asn
65 70 75 80
Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val
85 90 95
Thr Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe
100 105 110
Cys Ala Lys Ala Tyr Asp Leu
115
<210> 236
<211> 13
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 236
Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Lys Asn Asn Tyr Leu Ser
1 5 10
<210> 237
<211> 7
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 237
Ser Ala Ser Thr Leu Asp Ser
1 5
<210> 238
<211> 13
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 238
Leu Gly Ser Tyr Asp Cys Ser Ser Gly Asp Cys Tyr Ala
1 5 10
<210> 239
<211> 5
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 239
Ser Tyr Trp Met Cys
1 5
<210> 240
<211> 17
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 240
Cys Ile Val Thr Gly Asn Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 241
<211> 4
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 241
Ala Tyr Asp Leu
1
<210> 242
<211> 375
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 242
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
acatttgccc aagtgctgac ccagactgca tcgcccgtgt ctgcagctgt gggaggcaca 120
gtcaccatca actgccaggc cagtcagagt gtttataaga acaactactt atcctggtat 180
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ggggtcccat tgcggttcag cggcagtgga tctgggacac agttcactct caccatcagc 300
gacgtgcagt gtgacgatgc tgccacttac tactgtctag gcagttatga ttgtagtagt 360
ggtgattgtt atgct 375
<210> 243
<211> 357
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 243
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
tcgttggagg agtccggggg agacctggtc aagcctgagg gatccctgac actcacctgc 120
acagcctctg gattctcctt cagtagctac tggatgtgct gggtccgcca ggctccaggg 180
aaggggctgg agtggatcgc atgcattgtt actggtaatg gtaacactta ctacgcgaac 240
tgggcgaaag gccgattcac catctccaaa acctcgtcga ccacggtgac tctgcaaatg 300
accagtctga cagccgcgga cacggccacc tatttttgtg cgaaagccta tgacttg 357
<210> 244
<211> 39
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 244
caggccagtc agagtgttta taagaacaac tacttatcc 39
<210> 245
<211> 21
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 245
tctgcatcga ctctagattc t 21
<210> 246
<211> 39
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 246
ctaggcagtt atgattgtag tagtggtgat tgttatgct 39
<210> 247
<211> 15
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 247
agctactgga tgtgc 15
<210> 248
<211> 51
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 248
tgcattgtta ctggtaatgg taacacttac tacgcgaact gggcgaaagg c 51
<210> 249
<211> 12
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 249
gcctatgact tg 12
<210> 250
<211> 123
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 250
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ser Thr Phe Ala Ala Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro
20 25 30
Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Ser Ile Ser Cys Gln Ala Ser
35 40 45
Gln Ser Val Tyr Asp Asn Asn Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr
85 90 95
Leu Thr Ile Thr Asp Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
100 105 110
Ala Gly Val Phe Asn Asp Asp Ser Asp Asp Ala
115 120
<210> 251
<211> 125
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 251
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Pro Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro
20 25 30
Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Ser Gly Phe Ser Leu Ser
35 40 45
Ala Tyr Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Ile Gly Phe Ile Thr Leu Ser Asp His Ile Ser Tyr Ala Arg Trp
65 70 75 80
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu
85 90 95
Lys Met Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala
100 105 110
Arg Ser Arg Gly Trp Gly Ala Met Gly Arg Leu Asp Leu
115 120 125
<210> 252
<211> 13
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 252
Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Asp Asn Asn Tyr Leu Ser
1 5 10
<210> 253
<211> 7
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 253
Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser
1 5
<210> 254
<211> 11
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 254
Ala Gly Val Phe Asn Asp Asp Ser Asp Asp Ala
1 5 10
<210> 255
<211> 5
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 255
Ala Tyr Tyr Met Ser
1 5
<210> 256
<211> 16
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 256
Phe Ile Thr Leu Ser Asp His Ile Ser Tyr Ala Arg Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 257
<211> 12
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 257
Ser Arg Gly Trp Gly Ala Met Gly Arg Leu Asp Leu
1 5 10
<210> 258
<211> 369
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 258
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggttcc 60
acatttgccg ccgtgctgac ccagactcca tctcccgtgt ctgcagctgt gggaggcaca 120
gtcagcatca gttgccaggc cagtcagagt gtttatgaca acaactattt atcctggtat 180
cagcagaaac caggacagcc tcccaagctc ctgatctatg gtgcatccac tctggcatct 240
ggggtcccat cgcggttcaa aggcacggga tctgggacac agttcactct caccatcaca 300
gacgtgcagt gtgacgatgc tgccacttac tattgtgcag gcgtttttaa tgatgatagt 360
gatgatgcc 369
<210> 259
<211> 375
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 259
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc ccaaaggtgt ccagtgtcag 60
tcgctggagg agtccggggg tcgcctggtc acgcctggga cacccctgac actcacctgc 120
acactctctg gattctccct cagtgcatac tatatgagct gggtccgcca ggctccaggg 180
aaggggctgg aatggatcgg attcattact ctgagtgatc atatatctta cgcgaggtgg 240
gcgaaaggcc gattcaccat ctccaaaacc tcgaccacgg tggatctgaa aatgaccagt 300
ccgacaaccg aggacacggc cacctatttc tgtgccagga gtcgtggctg gggtgcaatg 360
ggtcggttgg atctc 375
<210> 260
<211> 39
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 260
caggccagtc agagtgttta tgacaacaac tatttatcc 39
<210> 261
<211> 21
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 261
ggtgcatcca ctctggcatc t 21
<210> 262
<211> 33
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 262
gcaggcgttt ttaatgatga tagtgatgat gcc 33
<210> 263
<211> 15
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 263
gcatactata tgagc 15
<210> 264
<211> 48
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 264
ttcattactc tgagtgatca tatatcttac gcgaggtggg cgaaaggc 48
<210> 265
<211> 36
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 265
agtcgtggct ggggtgcaat gggtcggttg gatctc 36
<210> 266
<211> 123
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 266
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Thr Phe Ala Ala Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro
20 25 30
Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Ser Cys Gln Ala Ser
35 40 45
Gln Ser Val Tyr Asn Asn Lys Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser
50 55 60
Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Leu Ala Ser
65 70 75 80
Gly Val Ser Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr
85 90 95
Leu Thr Val Ser Gly Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
100 105 110
Leu Gly Val Phe Asp Asp Asp Ala Asp Asn Ala
115 120
<210> 267
<211> 121
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 267
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro
20 25 30
Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser
35 40 45
Ser Tyr Ser Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Tyr Ile Gly Val Ile Gly Thr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp
65 70 75 80
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Thr Ser Thr Thr Val Ala Leu
85 90 95
Lys Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Val
100 105 110
Arg Ser Leu Ser Ser Ile Thr Phe Leu
115 120
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<211> 13
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 268
Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Asn Asn Lys Asn Leu Ala
1 5 10
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<212> PRT
<213> 家兔
<400> 269
Trp Ala Ser Thr Leu Ala Ser
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 270
Leu Gly Val Phe Asp Asp Asp Ala Asp Asn Ala
1 5 10
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<212> PRT
<213> 家兔
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Ser Tyr Ser Met Thr
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 272
Val Ile Gly Thr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 273
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<212> PRT
<213> 家兔
<400> 273
Ser Leu Ser Ser Ile Thr Phe Leu
1 5
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<211> 369
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 274
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
acattcgcag ccgtgctgac ccagacacca tcgcccgtgt ctgcggctgt gggaggcaca 120
gtcaccatca gttgccaggc cagtcagagt gtttataaca acaaaaattt agcctggtat 180
cagcagaaat cagggcagcc tcccaagctc ctgatctact gggcatccac tctggcatct 240
ggggtctcat cgcggttcag cggcagtgga tctgggacac agttcactct caccgtcagc 300
ggcgtgcagt gtgacgatgc tgccacttac tactgtctag gcgtttttga tgatgatgct 360
gataatgct 369
<210> 275
<211> 363
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 275
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccaatgtcag 60
tcggtggagg agtccggggg tcgcctggtc acgcctggga cacccctgac actcacctgc 120
acagcctctg gattctccct cagtagctac tccatgacct gggtccgcca ggctccaggg 180
aaggggctgg aatatatcgg agtcattggt actagtggta gcacatacta cgcgacctgg 240
gcgaaaggcc gattcaccat ctccagaacc tcgaccacgg tggctctgaa aatcaccagt 300
ccgacaaccg aggacacggc cacctatttc tgtgtcagga gtctttcttc tattactttc 360
ttg 363
<210> 276
<211> 39
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 276
caggccagtc agagtgttta taacaacaaa aatttagcc 39
<210> 277
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<212> DNA
<213> 家兔
<400> 277
tgggcatcca ctctggcatc t 21
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<212> DNA
<213> 家兔
<400> 278
ctaggcgttt ttgatgatga tgctgataat gct 33
<210> 279
<211> 15
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 279
agctactcca tgacc 15
<210> 280
<211> 48
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 280
gtcattggta ctagtggtag cacatactac gcgacctggg cgaaaggc 48
<210> 281
<211> 24
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 281
agtctttctt ctattacttt cttg 24
<210> 282
<211> 120
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 282
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Arg Cys Ala Phe Glu Leu Thr Gln Thr Pro Ala Ser
20 25 30
Val Glu Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser
35 40 45
Gln Asn Ile Tyr Arg Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
50 55 60
Pro Pro Lys Phe Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val
65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr
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Ile Ser Asp Leu Glu Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser
100 105 110
Tyr Tyr Ser Ser Asn Ser Val Ala
115 120
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<211> 128
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 283
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Glu Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln
20 25 30
Pro Glu Gly Ser Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Glu Leu Asp Phe
35 40 45
Ser Ser Gly Tyr Trp Ile Cys Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly
50 55 60
Leu Glu Trp Ile Gly Cys Ile Tyr Thr Gly Ser Ser Gly Ser Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser
85 90 95
Thr Thr Val Thr Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala
100 105 110
Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Tyr Ser Gly Phe Gly Tyr Phe Lys Leu
115 120 125
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<212> PRT
<213> 家兔
<400> 284
Gln Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Arg Tyr Leu Ala
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 285
Leu Ala Ser Thr Leu Ala Ser
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 286
Gln Ser Tyr Tyr Ser Ser Asn Ser Val Ala
1 5 10
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<211> 6
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 287
Ser Gly Tyr Trp Ile Cys
1 5
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<211> 18
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 288
Cys Ile Tyr Thr Gly Ser Ser Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Ser Trp Ala
1 5 10 15
Lys Gly
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<212> PRT
<213> 家兔
<400> 289
Gly Tyr Ser Gly Phe Gly Tyr Phe Lys Leu
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<211> 360
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 290
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
agatgtgcat tcgaattgac ccagactcca gcctccgtgg aggcagctgt gggaggcaca 120
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ccatcgcggt ttaaaggcag tggatctggg acagagttca ctctcaccat cagcgacctg 300
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<210> 291
<211> 384
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 291
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
gagcagctgg tggagtccgg gggagacctg gtccagcctg agggatccct gacactcacc 120
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ctgcaaatga ccagtctgac agccgcggac acggccacct atttctgtgc gagaggttat 360
agtggctttg gttactttaa gttg 384
<210> 292
<211> 33
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 292
caggccagtc agaacattta tagatactta gcc 33
<210> 293
<211> 21
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 293
ctggcatcta ctctggcatc t 21
<210> 294
<211> 30
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 294
caaagttatt atagtagtaa tagtgtcgct 30
<210> 295
<211> 18
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 295
agcggctact ggatatgc 18
<210> 296
<211> 54
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 296
tgcatttata ctggtagtag tggtagcact ttttacgcga gttgggcgaa aggc 54
<210> 297
<211> 30
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 297
ggttatagtg gctttggtta ctttaagttg 30
<210> 298
<211> 122
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 298
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Arg Cys Ala Tyr Asp Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser
20 25 30
Val Glu Val Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser
35 40 45
Glu Asp Ile Tyr Arg Leu Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
50 55 60
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ser Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val
65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Ala
85 90 95
Ile Ser Gly Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
100 105 110
Ala Trp Ser Tyr Ser Asp Ile Asp Asn Ala
115 120
<210> 299
<211> 123
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 299
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro
20 25 30
Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser
35 40 45
Ser Tyr Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
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Trp Ile Gly Ile Ile Thr Thr Ser Gly Asn Thr Phe Tyr Ala Ser Trp
65 70 75 80
Ala Lys Gly Arg Leu Thr Ile Ser Arg Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu
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Lys Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala
100 105 110
Arg Thr Ser Asp Ile Phe Tyr Tyr Arg Asn Leu
115 120
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<211> 11
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 300
Gln Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Arg Leu Leu Ala
1 5 10
<210> 301
<211> 7
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 301
Asp Ser Ser Asp Leu Ala Ser
1 5
<210> 302
<211> 12
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 302
Gln Gln Ala Trp Ser Tyr Ser Asp Ile Asp Asn Ala
1 5 10
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<211> 5
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 303
Ser Tyr Tyr Met Ser
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 304
Ile Ile Thr Thr Ser Gly Asn Thr Phe Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 305
<211> 10
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 305
Thr Ser Asp Ile Phe Tyr Tyr Arg Asn Leu
1 5 10
<210> 306
<211> 366
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 306
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
agatgtgcct atgatatgac ccagactcca gcctctgtgg aggtagctgt gggaggcaca 120
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cagtgtgacg atgctgccac ttactactgt caacaggctt ggagttatag tgatattgat 360
aatgct 366
<210> 307
<211> 369
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 307
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
tcggtggagg agtccggggg tcgcctggtc acgccgggga cacccctgac actcacctgc 120
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ccgacaaccg aggacacggc cacctatttc tgtgccagaa cttctgatat tttttattat 360
cgtaacttg 369
<210> 308
<211> 33
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 308
caggccagtg aggacattta taggttattg gcc 33
<210> 309
<211> 21
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 309
gattcatccg atctggcatc t 21
<210> 310
<211> 36
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 310
caacaggctt ggagttatag tgatattgat aatgct 36
<210> 311
<211> 15
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 311
agctactaca tgagc 15
<210> 312
<211> 48
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 312
atcattacta ctagtggtaa tacattttac gcgagctggg cgaaaggc 48
<210> 313
<211> 30
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 313
acttctgata ttttttatta tcgtaacttg 30
<210> 314
<211> 123
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 314
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Thr Phe Ala Ala Val Leu Thr Gln Thr Ala Ser Pro
20 25 30
Val Ser Ala Ala Val Gly Ala Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ser Ser
35 40 45
Gln Ser Val Tyr Asn Asp Met Asp Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr
85 90 95
Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
100 105 110
Leu Gly Ala Phe Asp Asp Asp Ala Asp Asn Thr
115 120
<210> 315
<211> 129
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 315
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro
20 25 30
Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr
35 40 45
Arg His Ala Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Ile Gly Cys Ile Trp Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp
65 70 75 80
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu
85 90 95
Arg Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala
100 105 110
Arg Val Ile Gly Asp Thr Ala Gly Tyr Ala Tyr Phe Thr Gly Leu Asp
115 120 125
Leu
<210> 316
<211> 13
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 316
Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asn Asp Met Asp Leu Ala
1 5 10
<210> 317
<211> 7
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 317
Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 318
Leu Gly Ala Phe Asp Asp Asp Ala Asp Asn Thr
1 5 10
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<211> 5
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 319
Arg His Ala Ile Thr
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 320
Cys Ile Trp Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 321
<211> 16
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 321
Val Ile Gly Asp Thr Ala Gly Tyr Ala Tyr Phe Thr Gly Leu Asp Leu
1 5 10 15
<210> 322
<211> 369
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 322
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
acgtttgcag ccgtgctgac ccagactgca tcacccgtgt ctgccgctgt gggagccaca 120
gtcaccatca actgccagtc cagtcagagt gtttataatg acatggactt agcctggttt 180
cagcagaaac cagggcagcc tcccaagctc ctgatctatt ctgcatccac tctggcatct 240
ggggtcccat cgcggttcag cggcagtgga tctgggacag agttcactct caccatcagc 300
ggcgtgcagt gtgacgatgc tgccacttac tactgtctag gcgcttttga tgatgatgct 360
gataatact 369
<210> 323
<211> 387
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 323
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
tcggtggagg agtccggggg tcgcctggtc acgcctggga cacccctgac actcacctgc 120
acagtctctg gattctccct cactaggcat gcaataacct gggtccgcca ggctccaggg 180
aaggggctgg aatggatcgg atgcatttgg agtggtggta gcacatacta cgcgacctgg 240
gcgaaaggcc gattcaccat ctccaaaacc tcgaccacgg tggatctcag aatcaccagt 300
ccgacaaccg aggacacggc cacctacttc tgtgccagag tcattggcga tactgctggt 360
tatgcttatt ttacggggct tgacttg 387
<210> 324
<211> 39
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 324
cagtccagtc agagtgttta taatgacatg gacttagcc 39
<210> 325
<211> 21
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 325
tctgcatcca ctctggcatc t 21
<210> 326
<211> 33
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 326
ctaggcgctt ttgatgatga tgctgataat act 33
<210> 327
<211> 15
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 327
aggcatgcaa taacc 15
<210> 328
<211> 48
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 328
tgcatttgga gtggtggtag cacatactac gcgacctggg cgaaaggc 48
<210> 329
<211> 48
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 329
gtcattggcg atactgctgg ttatgcttat tttacggggc ttgacttg 48
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<211> 121
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 330
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
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Ile Ser Gly Val Glu Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
100 105 110
Gly Tyr Thr Ser Asp Val Asp Asn Val
115 120
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<212> PRT
<213> 家兔
<400> 331
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Ser Leu Glu Glu Ala Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro
20 25 30
Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser
35 40 45
Ser Tyr Ala Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Tyr Ile Gly Ile Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp
65 70 75 80
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Ala Ser Ser Thr Thr Val Asp
85 90 95
Leu Lys Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Phe Cys
100 105 110
Ala Arg Gly Gly Ala Gly Ser Gly Gly Val Trp Leu Leu Asp Gly Phe
115 120 125
Asp Pro
130
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<211> 11
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 332
Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Asn Trp Leu Ser
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 333
Thr Ala Ser Ser Leu Ala Ser
1 5
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<212> PRT
<213> 家兔
<400> 334
Gln Gln Gly Tyr Thr Ser Asp Val Asp Asn Val
1 5 10
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<211> 5
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 335
Ser Tyr Ala Met Gly
1 5
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<212> PRT
<213> 家兔
<400> 336
Ile Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Lys Gly
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<211> 16
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 337
Gly Gly Ala Gly Ser Gly Gly Val Trp Leu Leu Asp Gly Phe Asp Pro
1 5 10 15
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<212> DNA
<213> 家兔
<400> 338
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
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gtt 363
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<212> DNA
<213> 家兔
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atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
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<212> DNA
<213> 家兔
<400> 340
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<213> 家兔
<400> 341
actgcatcca gtctggcatc t 21
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<213> 家兔
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<213> 家兔
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<213> 家兔
<400> 344
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<212> DNA
<213> 家兔
<400> 345
gggggtgctg gtagtggtgg tgtttggctg cttgatggtt ttgatccc 48
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<212> PRT
<213> 家兔
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Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Thr Val Gly Asp Leu Ala Ser Gly
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Gln Gly Tyr Ser Ser Ser Tyr Val Asp Asn Val
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<213> 家兔
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Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
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Leu Lys Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
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Gln Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Asn Trp Leu Ala
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Thr Val Gly Asp Leu Ala Ser
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Gln Gln Gly Tyr Ser Ser Ser Tyr Val Asp Asn Val
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<213> 家兔
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Gly Gly Ala Gly Ser Ser Gly Val Trp Ile Leu Asp Gly Phe Ala Pro
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atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
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<212> DNA
<213> 家兔
<400> 355
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
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gggaaggggc tggaatggat cggatacatt cgtagtagtg gtaccacagc ctacgcgacc 240
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<212> DNA
<213> 家兔
<400> 356
caggccagtg agaacattta taattggtta gcc 33
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<212> DNA
<213> 家兔
<400> 357
actgtaggcg atctggcatc t 21
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<213> 家兔
<400> 358
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<213> 家兔
<400> 359
gactatgcag tgggc 15
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<212> DNA
<213> 家兔
<400> 360
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<211> 48
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 361
gggggtgctg gtagtagtgg tgtgtggatc cttgatggtt ttgctccc 48
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<211> 121
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 362
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
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Ala Gly Ala Tyr Arg Asp Val Asp Ser
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<213> 家兔
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Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
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130
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<212> PRT
<213> 家兔
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Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Gln Asn Asn Tyr Leu Ser
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<213> 家兔
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Gly Ala Ala Thr Leu Ala Ser
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<213> 家兔
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<213> 家兔
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<212> PRT
<213> 家兔
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<213> 家兔
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Trp Asp Tyr Gly Gly Asn Val Gly Trp Gly Tyr Asp Leu
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<211> 363
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 370
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
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<212> DNA
<213> 家兔
<400> 371
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
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<212> DNA
<213> 家兔
<400> 372
caggccagtc agagtgttta tcagaacaac tacttatcc 39
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<212> DNA
<213> 家兔
<400> 373
ggtgcggcca ctctggcatc t 21
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<212> DNA
<213> 家兔
<400> 374
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<212> DNA
<213> 家兔
<400> 375
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<211> 54
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 376
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<210> 377
<211> 39
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 377
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<210> 378
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<212> PRT
<213> 家兔
<400> 378
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<213> 家兔
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<212> DNA
<213> 家兔
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<213> 家兔
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<213> 家兔
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<212> DNA
<213> 家兔
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<212> DNA
<213> 家兔
<400> 391
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<210> 392
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<212> DNA
<213> 家兔
<400> 392
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<213> 家兔
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<213> 家兔
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Gly Ala Ser Ala Leu Ala Ser
1 5
<210> 398
<211> 12
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 398
Ala Gly Ala Ile Thr Gly Ser Ile Asp Thr Asp Gly
1 5 10
<210> 399
<211> 6
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 399
Ser Ser Tyr Phe Ile Cys
1 5
<210> 400
<211> 17
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 400
Cys Ile Tyr Gly Gly Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 401
<211> 14
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 401
Glu Trp Ala Tyr Ser Gln Gly Tyr Phe Gly Ala Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 402
<211> 372
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 402
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgtc 60
acatttgcca tcgaaatgac ccagagtcca ttctccgtgt ctgcagctgt gggaggcaca 120
gtcagcatca gttgccaggc cagtcagagt gtttataaga acaaccaatt atcctggtat 180
cagcagaaat cagggcagcc tcccaagctc ctgatctatg gtgcatcggc tctggcatct 240
ggggtcccat cgcggttcaa aggcagtgga tctgggacag agttcactct caccatcagc 300
gacgtgcagt gtgacgatgc tgccacttac tactgtgcag gcgctattac tggtagtatt 360
gatacggatg gt 372
<210> 403
<211> 390
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 403
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
tcgttggagg agtccggggg agacctggtc aagcctgggg catccctgac actcacctgc 120
acaacttctg gattctcctt cagtagcagc tacttcattt gctgggtccg ccaggctcca 180
gggaaggggc tggagtggat cgcatgcatt tatggtggtg atggcagcac atactacgcg 240
agctgggcga aaggccgatt caccatctcc aaaacctcgt cgaccacggt gacgctgcaa 300
atgaccagtc tgacagccgc ggacacggcc acctatttct gtgcgagaga atgggcatat 360
agtcaaggtt attttggtgc ttttgatctc 390
<210> 404
<211> 39
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 404
caggccagtc agagtgttta taagaacaac caattatcc 39
<210> 405
<211> 21
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 405
ggtgcatcgg ctctggcatc t 21
<210> 406
<211> 36
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 406
gcaggcgcta ttactggtag tattgatacg gatggt 36
<210> 407
<211> 18
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 407
agcagctact tcatttgc 18
<210> 408
<211> 51
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 408
tgcatttatg gtggtgatgg cagcacatac tacgcgagct gggcgaaagg c 51
<210> 409
<211> 42
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 409
gaatgggcat atagtcaagg ttattttggt gcttttgatc tc 42
<210> 410
<211> 124
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 410
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Arg Cys Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser
20 25 30
Val Glu Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser
35 40 45
Glu Asp Ile Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
50 55 60
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val
65 70 75 80
Ser Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Ser Asp Leu Glu Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Cys
100 105 110
Thr Tyr Gly Thr Ile Ser Ile Ser Asp Gly Asn Ala
115 120
<210> 411
<211> 124
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 411
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro
20 25 30
Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser
35 40 45
Ser Tyr Phe Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu
50 55 60
Tyr Ile Gly Phe Ile Asn Pro Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Ser Trp
65 70 75 80
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Ser Ser Thr Thr Val Asp Leu
85 90 95
Lys Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala
100 105 110
Arg Val Leu Ile Val Ser Tyr Gly Ala Phe Thr Ile
115 120
<210> 412
<211> 11
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 412
Gln Ala Ser Glu Asp Ile Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 413
<211> 7
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 413
Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 414
<211> 14
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 414
Gln Cys Thr Tyr Gly Thr Ile Ser Ile Ser Asp Gly Asn Ala
1 5 10
<210> 415
<211> 5
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 415
Ser Tyr Phe Met Thr
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 416
Phe Ile Asn Pro Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Ser Trp Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 417
<211> 11
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 417
Val Leu Ile Val Ser Tyr Gly Ala Phe Thr Ile
1 5 10
<210> 418
<211> 372
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 418
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
agatgtgatg ttgtgatgac ccagactcca gcctccgtgg aggcagctgt gggaggcaca 120
gtcaccatca agtgccaggc cagtgaggat attagtagct acttagcctg gtatcagcag 180
aaaccagggc agcctcccaa gctcctgatc tatgctgcat ccaatctgga atctggggtc 240
tcatcgcgat tcaaaggcag tggatctggg acagagtaca ctctcaccat cagcgacctg 300
gagtgtgccg atgctgccac ctattactgt caatgtactt atggtactat ttctattagt 360
gatggtaatg ct 372
<210> 419
<211> 372
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 419
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccaatgtcag 60
tcggtggagg agtccggggg tcgcctggtc acgcctggga cacccctgac actcacctgc 120
acagtctctg gattctccct cagtagctac ttcatgacct gggtccgcca ggctccaggg 180
gaggggctgg aatacatcgg attcattaat cctggtggta gcgcttacta cgcgagctgg 240
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ccgacaaccg aggacacggc cacctatttc tgtgccaggg ttctgattgt ttcttatgga 360
gcctttacca tc 372
<210> 420
<211> 33
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 420
caggccagtg aggatattag tagctactta gcc 33
<210> 421
<211> 21
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 421
gctgcatcca atctggaatc t 21
<210> 422
<211> 42
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 422
caatgtactt atggtactat ttctattagt gatggtaatg ct 42
<210> 423
<211> 15
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 423
agctacttca tgacc 15
<210> 424
<211> 48
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 424
ttcattaatc ctggtggtag cgcttactac gcgagctggg tgaaaggc 48
<210> 425
<211> 33
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 425
gttctgattg tttcttatgg agcctttacc atc 33
<210> 426
<211> 124
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 426
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Arg Cys Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser
20 25 30
Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser
35 40 45
Glu Asp Ile Glu Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
50 55 60
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val
65 70 75 80
Ser Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Ser Asp Leu Glu Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Cys
100 105 110
Thr Tyr Gly Ile Ile Ser Ile Ser Asp Gly Asn Ala
115 120
<210> 427
<211> 124
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 427
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro
20 25 30
Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser
35 40 45
Ser Tyr Phe Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu
50 55 60
Tyr Ile Gly Phe Met Asn Thr Gly Asp Asn Ala Tyr Tyr Ala Ser Trp
65 70 75 80
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu
85 90 95
Lys Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala
100 105 110
Arg Val Leu Val Val Ala Tyr Gly Ala Phe Asn Ile
115 120
<210> 428
<211> 11
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 428
Gln Ala Ser Glu Asp Ile Glu Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 429
Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 430
<211> 14
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 430
Gln Cys Thr Tyr Gly Ile Ile Ser Ile Ser Asp Gly Asn Ala
1 5 10
<210> 431
<211> 5
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 431
Ser Tyr Phe Met Thr
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 432
Phe Met Asn Thr Gly Asp Asn Ala Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 433
<211> 11
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 433
Val Leu Val Val Ala Tyr Gly Ala Phe Asn Ile
1 5 10
<210> 434
<211> 372
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 434
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
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gatggtaatg ct 372
<210> 435
<211> 372
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 435
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
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gcctttaaca tc 372
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<211> 33
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 436
caggccagtg aggacattga aagctatcta gcc 33
<210> 437
<211> 21
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 437
ggtgcatcca atctggaatc t 21
<210> 438
<211> 42
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 438
caatgcactt atggtattat tagtattagt gatggtaatg ct 42
<210> 439
<211> 15
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 439
agctacttca tgacc 15
<210> 440
<211> 48
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 440
ttcatgaata ctggtgataa cgcatactac gcgagctggg cgaaaggc 48
<210> 441
<211> 33
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 441
gttcttgttg ttgcttatgg agcctttaac atc 33
<210> 442
<211> 124
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 442
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Thr Phe Ala Ala Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro
20 25 30
Val Ser Glu Pro Val Gly Gly Thr Val Ser Ile Ser Cys Gln Ser Ser
35 40 45
Lys Ser Val Met Asn Asn Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Ala Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr
85 90 95
Leu Thr Ile Ser Asp Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
100 105 110
Gln Gly Gly Tyr Thr Gly Tyr Ser Asp His Gly Thr
115 120
<210> 443
<211> 127
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 443
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Lys Pro
20 25 30
Asp Glu Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser
35 40 45
Ser Tyr Pro Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Ile Gly Phe Ile Asn Thr Gly Gly Thr Ile Val Tyr Ala Ser Trp
65 70 75 80
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu
85 90 95
Lys Met Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala
100 105 110
Arg Gly Ser Tyr Val Ser Ser Gly Tyr Ala Tyr Tyr Phe Asn Val
115 120 125
<210> 444
<211> 13
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 444
Gln Ser Ser Lys Ser Val Met Asn Asn Asn Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 445
<211> 7
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 445
Gly Ala Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 446
<211> 12
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 446
Gln Gly Gly Tyr Thr Gly Tyr Ser Asp His Gly Thr
1 5 10
<210> 447
<211> 5
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 447
Ser Tyr Pro Met Asn
1 5
<210> 448
<211> 16
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 448
Phe Ile Asn Thr Gly Gly Thr Ile Val Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 449
<211> 14
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 449
Gly Ser Tyr Val Ser Ser Gly Tyr Ala Tyr Tyr Phe Asn Val
1 5 10
<210> 450
<211> 372
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 450
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
acatttgccg ccgtgctgac ccagactcca tctcccgtgt ctgaacctgt gggaggcaca 120
gtcagcatca gttgccagtc cagtaagagt gttatgaata acaactactt agcctggtat 180
cagcagaaac cagggcagcc tcccaagctc ctgatctatg gtgcatccaa tctggcatct 240
ggggtcccat cacggttcag cggcagtgga tctgggacac agttcactct caccatcagc 300
gacgtgcagt gtgacgatgc tgccacttac tactgtcaag gcggttatac tggttatagt 360
gatcatggga ct 372
<210> 451
<211> 381
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 451
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
tcggtggagg agtccggggg tcgcctggtc aagcctgacg aaaccctgac actcacctgc 120
acagtctctg gaatcgacct cagtagctat ccaatgaact gggtccgcca ggctccaggg 180
aaggggctgg aatggatcgg attcattaat actggtggta ccatagtcta cgcgagctgg 240
gcaaaaggcc gattcaccat ctccaaaacc tcgaccacgg tggatctgaa aatgaccagt 300
ccgacaaccg aggacacggc cacctatttc tgtgccagag gcagttatgt ttcatctggt 360
tatgcctact attttaatgt c 381
<210> 452
<211> 39
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 452
cagtccagta agagtgttat gaataacaac tacttagcc 39
<210> 453
<211> 21
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 453
ggtgcatcca atctggcatc t 21
<210> 454
<211> 36
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 454
caaggcggtt atactggtta tagtgatcat gggact 36
<210> 455
<211> 15
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 455
agctatccaa tgaac 15
<210> 456
<211> 48
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 456
ttcattaata ctggtggtac catagtctac gcgagctggg caaaaggc 48
<210> 457
<211> 42
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 457
ggcagttatg tttcatctgg ttatgcctac tattttaatg tc 42
<210> 458
<211> 121
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 458
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Thr Phe Ala Ala Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro
20 25 30
Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Ser Ile Ser Cys Gln Ser Ser
35 40 45
Gln Ser Val Tyr Asn Asn Asn Trp Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Ala Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr
85 90 95
Leu Thr Ile Ser Asp Val Gln Cys Asp Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys
100 105 110
Ala Gly Gly Tyr Leu Asp Ser Val Ile
115 120
<210> 459
<211> 126
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 459
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro
20 25 30
Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser
35 40 45
Thr Tyr Ser Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Ile Gly Ile Ile Ala Asn Ser Gly Thr Thr Phe Tyr Ala Asn Trp
65 70 75 80
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu
85 90 95
Lys Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala
100 105 110
Arg Glu Ser Gly Met Tyr Asn Glu Tyr Gly Lys Phe Asn Ile
115 120 125
<210> 460
<211> 13
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 460
Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asn Asn Asn Trp Leu Ser
1 5 10
<210> 461
<211> 7
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 461
Lys Ala Ser Thr Leu Ala Ser
1 5
<210> 462
<211> 9
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 462
Ala Gly Gly Tyr Leu Asp Ser Val Ile
1 5
<210> 463
<211> 5
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 463
Thr Tyr Ser Ile Asn
1 5
<210> 464
<211> 16
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 464
Ile Ile Ala Asn Ser Gly Thr Thr Phe Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 465
<211> 13
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 465
Glu Ser Gly Met Tyr Asn Glu Tyr Gly Lys Phe Asn Ile
1 5 10
<210> 466
<211> 363
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 466
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
acatttgccg ccgtgctgac ccagactcca tctcccgtgt ctgcagctgt gggaggcaca 120
gtcagcatca gttgccagtc cagtcagagt gtttataata acaactggtt atcctggttt 180
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ggggtcccat cgcggttcaa aggcagtgga tctgggacac agttcactct caccatcagc 300
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att 363
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<213> 家兔
<400> 532
cagtccagtc agagtgttta taataactac ttatcc 36
<210> 533
<211> 21
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 533
actgcatcca gcctggcatc t 21
<210> 534
<211> 30
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 534
caaggctatt atagtggtcc tataattact 30
<210> 535
<211> 15
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 535
aactactaca tacaa 15
<210> 536
<211> 48
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 536
atcatttatg ctggtggtag cgcatactac gcgacctggg caaacggc 48
<210> 537
<211> 24
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 537
gggacatttg atggttatga gttg 24
<210> 538
<211> 122
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 538
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Thr Phe Ala Gln Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro
20 25 30
Val Ser Val Pro Val Gly Asp Thr Val Thr Ile Ser Cys Gln Ser Ser
35 40 45
Glu Ser Val Tyr Ser Asn Asn Leu Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Ala Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr
85 90 95
Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
100 105 110
Gln Gly Tyr Tyr Ser Gly Val Ile Asn Ser
115 120
<210> 539
<211> 124
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 539
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro
20 25 30
Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser
35 40 45
Ser Tyr Phe Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu
50 55 60
Tyr Ile Gly Phe Ile Asn Pro Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Ser Trp
65 70 75 80
Ala Ser Gly Arg Leu Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu
85 90 95
Lys Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala
100 105 110
Arg Ile Leu Ile Val Ser Tyr Gly Ala Phe Thr Ile
115 120
<210> 540
<211> 13
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 540
Gln Ser Ser Glu Ser Val Tyr Ser Asn Asn Leu Leu Ser
1 5 10
<210> 541
<211> 7
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 541
Arg Ala Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 542
<211> 10
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 542
Gln Gly Tyr Tyr Ser Gly Val Ile Asn Ser
1 5 10
<210> 543
<211> 5
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 543
Ser Tyr Phe Met Ser
1 5
<210> 544
<211> 16
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 544
Phe Ile Asn Pro Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Ser Gly
1 5 10 15
<210> 545
<211> 11
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 545
Ile Leu Ile Val Ser Tyr Gly Ala Phe Thr Ile
1 5 10
<210> 546
<211> 366
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 546
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
acatttgccc aagtgctgac ccagactcca tcccctgtgt ctgtccctgt gggagacaca 120
gtcaccatca gttgccagtc cagtgagagc gtttatagta ataacctctt atcctggtat 180
cagcagaaac cagggcagcc tcccaagctc ctgatctaca gggcatccaa tctggcatct 240
ggtgtcccat cgcggttcaa aggcagtgga tctgggacac agttcactct caccatcagc 300
ggcgcacagt gtgacgatgc tgccacttac tactgtcaag gctattatag tggtgtcatt 360
aatagt 366
<210> 547
<211> 372
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 547
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
tcggtggagg agtccggggg tcgcctggtc acgcctggga cacccctgac actcacctgc 120
acagtgtctg gattctccct cagtagctac ttcatgagct gggtccgcca ggctccaggg 180
gaggggctgg aatacatcgg attcattaat cctggtggta gcgcatacta cgcgagctgg 240
gcgagtggcc gactcaccat ctccaaaacc tcgaccacgg tagatctgaa aatcaccagt 300
ccgacaaccg aggacacggc cacctatttc tgtgccagga ttcttattgt ttcttatgga 360
gcctttacca tc 372
<210> 548
<211> 39
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 548
cagtccagtg agagcgttta tagtaataac ctcttatcc 39
<210> 549
<211> 21
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 549
agggcatcca atctggcatc t 21
<210> 550
<211> 30
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 550
caaggctatt atagtggtgt cattaatagt 30
<210> 551
<211> 15
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 551
agctacttca tgagc 15
<210> 552
<211> 48
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 552
ttcattaatc ctggtggtag cgcatactac gcgagctggg cgagtggc 48
<210> 553
<211> 33
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 553
attcttattg tttcttatgg agcctttacc atc 33
<210> 554
<211> 122
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 554
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Arg Cys Ala Tyr Asp Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser
20 25 30
Val Glu Val Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Thr
35 40 45
Glu Ser Ile Gly Asn Glu Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
50 55 60
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val
65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Thr Gly Val Glu Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
100 105 110
Gly Tyr Ser Ser Ala Asn Ile Asp Asn Ala
115 120
<210> 555
<211> 128
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 555
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro
20 25 30
Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser
35 40 45
Lys Tyr Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Lys Gly Leu Lys
50 55 60
Tyr Ile Gly Tyr Ile Asp Ser Thr Thr Val Asn Thr Tyr Tyr Ala Thr
65 70 75 80
Trp Ala Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp
85 90 95
Leu Lys Ile Thr Ser Pro Thr Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
100 105 110
Ala Arg Gly Ser Thr Tyr Phe Thr Asp Gly Gly His Arg Leu Asp Leu
115 120 125
<210> 556
<211> 11
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 556
Gln Ala Thr Glu Ser Ile Gly Asn Glu Leu Ser
1 5 10
<210> 557
<211> 7
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 557
Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser
1 5
<210> 558
<211> 12
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 558
Gln Gln Gly Tyr Ser Ser Ala Asn Ile Asp Asn Ala
1 5 10
<210> 559
<211> 5
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 559
Lys Tyr Tyr Met Ser
1 5
<210> 560
<211> 17
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 560
Tyr Ile Asp Ser Thr Thr Val Asn Thr Tyr Tyr Ala Thr Trp Ala Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 561
<211> 14
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 561
Gly Ser Thr Tyr Phe Thr Asp Gly Gly His Arg Leu Asp Leu
1 5 10
<210> 562
<211> 366
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 562
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
agatgtgcct atgatatgac ccagactcca gcctctgtgg aggtagctgt gggaggcaca 120
gtcaccatca agtgccaggc cactgagagc attggcaatg agttatcctg gtatcagcag 180
aaaccagggc aggctcccaa gctcctgatc tattctgcat ccactctggc atctggggtc 240
ccatcgcggt tcaaaggcag tggatctggg acacagttca ctctcaccat caccggcgtg 300
gagtgtgatg atgctgccac ttactactgt caacagggtt atagtagtgc taatattgat 360
aatgct 366
<210> 563
<211> 384
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 563
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
tcgctggagg agtccggggg tcgcctggtc acgcctggga cacccctgac actcacctgc 120
accgtctctg gattctccct cagtaagtac tacatgagct gggtccgcca ggctccagag 180
aaggggctga aatacatcgg atacattgat agtactactg ttaatacata ctacgcgacc 240
tgggcgagag gccgattcac catctccaaa acctcgacca cggtggatct gaagatcacc 300
agtccgacaa gtgaggacac ggccacctat ttctgtgcca gaggaagtac ttattttact 360
gatggaggcc atcggttgga tctc 384
<210> 564
<211> 33
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 564
caggccactg agagcattgg caatgagtta tcc 33
<210> 565
<211> 21
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 565
tctgcatcca ctctggcatc t 21
<210> 566
<211> 36
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 566
caacagggtt atagtagtgc taatattgat aatgct 36
<210> 567
<211> 15
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 567
aagtactaca tgagc 15
<210> 568
<211> 51
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 568
tacattgata gtactactgt taatacatac tacgcgacct gggcgagagg c 51
<210> 569
<211> 42
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 569
ggaagtactt attttactga tggaggccat cggttggatc tc 42
<210> 570
<211> 122
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 570
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Arg Cys Ala Tyr Asp Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser
20 25 30
Val Glu Val Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Thr
35 40 45
Glu Ser Ile Gly Asn Glu Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
50 55 60
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val
65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Thr Gly Val Glu Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
100 105 110
Gly Tyr Ser Ser Ala Asn Ile Asp Asn Ala
115 120
<210> 571
<211> 124
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 571
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro
20 25 30
Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser
35 40 45
Thr Tyr Asn Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Ile Gly Ser Ile Thr Ile Asp Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp
65 70 75 80
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Lys Ser Ser Thr Thr Val Asp Leu
85 90 95
Lys Met Thr Ser Leu Thr Thr Gly Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala
100 105 110
Arg Ile Leu Ile Val Ser Tyr Gly Ala Phe Thr Ile
115 120
<210> 572
<211> 11
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 572
Gln Ala Thr Glu Ser Ile Gly Asn Glu Leu Ser
1 5 10
<210> 573
<211> 7
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 573
Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser
1 5
<210> 574
<211> 12
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 574
Gln Gln Gly Tyr Ser Ser Ala Asn Ile Asp Asn Ala
1 5 10
<210> 575
<211> 5
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 575
Thr Tyr Asn Met Gly
1 5
<210> 576
<211> 16
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 576
Ser Ile Thr Ile Asp Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
1 5 10 15
<210> 577
<211> 11
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 577
Ile Leu Ile Val Ser Tyr Gly Ala Phe Thr Ile
1 5 10
<210> 578
<211> 366
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 578
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
agatgtgcct atgatatgac ccagactcca gcctctgtgg aggtagctgt gggaggcaca 120
gtcaccatca agtgccaggc cactgagagc attggcaatg agttatcctg gtatcagcag 180
aaaccagggc aggctcccaa gctcctgatc tattctgcat ccactctggc atctggggtc 240
ccatcgcggt tcaaaggcag tggatctggg acacagttca ctctcaccat caccggcgtg 300
gagtgtgatg atgctgccac ttactactgt caacagggtt atagtagtgc taatattgat 360
aatgct 366
<210> 579
<211> 372
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 579
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
tcgctggagg agtccggggg tcgcctggta acgcctggga cacccctgac actcacctgc 120
acagtctctg gattctccct cagtacctac aacatgggct gggtccgcca ggctccaggg 180
aaggggctgg aatggatcgg aagtattact attgatggtc gcacatacta cgcgagctgg 240
gcgaaaggcc gattcaccgt ctccaaaagc tcgaccacgg tggatctgaa aatgaccagt 300
ctgacaaccg gggacacggc cacctatttc tgtgccagga ttcttattgt ttcttatggg 360
gcctttacca tc 372
<210> 580
<211> 33
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 580
caggccactg agagcattgg caatgagtta tcc 33
<210> 581
<211> 21
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 581
tctgcatcca ctctggcatc t 21
<210> 582
<211> 36
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 582
caacagggtt atagtagtgc taatattgat aatgct 36
<210> 583
<211> 15
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 583
acctacaaca tgggc 15
<210> 584
<211> 48
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 584
agtattacta ttgatggtcg cacatactac gcgagctggg cgaaaggc 48
<210> 585
<211> 33
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 585
attcttattg tttcttatgg ggcctttacc atc 33
<210> 586
<211> 105
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> κ恒定区
<400> 586
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
1 5 10 15
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
20 25 30
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
35 40 45
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
50 55 60
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
65 70 75 80
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
85 90 95
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 587
<211> 315
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> κ恒定区
<400> 587
gtggctgcac catctgtctt catcttcccg ccatctgatg agcagttgaa atctggaact 60
gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc tatcccagag aggccaaagt acagtggaag 120
gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc caggagagtg tcacagagca ggacagcaag 180
gacagcacct acagcctcag cagcaccctg acgctgagca aagcagacta cgagaaacac 240
aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc 300
aacaggggag agtgt 315
<210> 588
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> γ-1恒定区
<400> 588
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 589
<211> 990
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> γ-1恒定区
<400> 589
gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60
ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240
tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagccc 300
aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360
ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420
gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480
tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacgcc 540
agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600
gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660
aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 720
atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780
gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840
ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900
cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960
cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 990
<210> 590
<211> 15
<212> PRT
<213> 人
<400> 590
Val Pro Pro Gly Glu Asp Ser Lys Asp Val Ala Ala Pro His Arg
1 5 10 15
<210> 591
<211> 15
<212> PRT
<213> 人
<400> 591
Gly Glu Asp Ser Lys Asp Val Ala Ala Pro His Arg Gln Pro Leu
1 5 10 15
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<211> 15
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Lys Ile Ile Thr Gly Leu Leu Glu Phe Glu Val Tyr Leu Glu Tyr
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Thr Gly Leu Leu Glu Phe Glu Val Tyr Leu Glu Tyr Leu Gln Asn
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Leu Glu Phe Glu Val Tyr Leu Glu Tyr Leu Gln Asn Arg Phe Glu
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Leu Ile Gln Phe Leu Gln Lys Lys Ala Lys Asn Leu Asp Ala Ile
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Phe Leu Gln Lys Lys Ala Lys Asn Leu Asp Ala Ile Thr Thr Pro
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Leu Gln Asp Met Thr Thr His Leu Ile Leu Arg Ser Phe Lys Glu
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Phe Lys Glu Phe Leu Gln Ser Ser Leu Arg Ala Leu Arg Gln Met
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<211> 111
<212> PRT
<213> 家兔
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<400> 648
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<211> 88
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<213> 人
<400> 649
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
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<211> 88
<212> PRT
<213> 人
<400> 650
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
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85
<210> 651
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化抗体
<400> 651
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1 5 10 15
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<210> 652
<211> 117
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 652
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Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr Tyr
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115
<210> 653
<211> 97
<212> PRT
<213> 人
<400> 653
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn
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<211> 97
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<213> 人
<400> 654
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn
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Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
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Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
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Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Arg
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<211> 98
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<213> 人
<400> 655
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65 70 75 80
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85 90 95
Ala Lys
<210> 656
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化抗体
<400> 656
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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115 120
<210> 657
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化抗体
<400> 657
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr
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Tyr Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Gly Ile Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Thr Ser Ala Ile
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<210> 658
<211> 166
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 658
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
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Ala Ile Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu
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Leu Gly Cys Leu Val Lys
165
<210> 659
<211> 16
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 659
Ile Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Thr Ser Ala Ile Gly
1 5 10 15
<210> 660
<211> 122
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 660
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Ile Ser Asp Leu Glu Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
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Gly Tyr Ser Leu Arg Asn Ile Asp Asn Ala
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<210> 661
<211> 125
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 661
Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
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Val Gln Cys Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro
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Ala Ile Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu
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<210> 662
<211> 366
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 662
atggacacga gggcccccac tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cccaggtgcc 60
agatgtgcct atgatatgac ccagactcca gcctcggtgt ctgcagctgt gggaggcaca 120
gtcaccatca agtgccaggc cagtcagagc attaacaatg aattatcctg gtatcagcag 180
aaaccagggc agcgtcccaa gctcctgatc tatagggcat ccactctggc atctggggtc 240
tcatcgcggt tcaaaggcag tggatctggg acagagttca ctctcaccat cagcgacctg 300
gagtgtgccg atgctgccac ttactactgt caacagggtt atagtctgag gaatattgat 360
aatgct 366
<210> 663
<211> 375
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 663
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtcgctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
tcgctggagg agtccggggg tcgcctggtc acgcctggga cacccctgac actcacctgc 120
acagcctctg gattctccct cagtaactac tacgtgacct gggtccgcca ggctccaggg 180
aaggggctgg aatggatcgg aatcatttat ggtagtgatg aaacggccta cgcgacctgg 240
gcgataggcc gattcaccat ctccaaaacc tcgaccacgg tggatctgaa aatgaccagt 300
ctgacagccg cggacacggc cacctatttc tgtgccagag atgatagtag tgactgggat 360
gcaaaattta acttg 375
<210> 664
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<212> PRT
<213> 家兔
<400> 664
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Tyr Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Thr Trp Ala Ile
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Asp Ser Ser Asp Trp Asp Ala Lys Phe Asn Leu Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
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Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
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Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
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370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
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<212> PRT
<213> 家兔
<400> 665
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Tyr Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Thr Ser Ala Ile
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Asp Ser Ser Asp Trp Asp Ala Lys Phe Asn Leu Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
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Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
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Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg
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Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
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Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
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Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
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Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
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Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
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Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
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Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
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Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
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<212> PRT
<213> 家兔
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Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Glu Leu
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp
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Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Arg Asn Ile
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Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val
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Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys
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Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg
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Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn
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Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser
165 170 175
Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys
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Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr
195 200 205
Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<213> 家兔
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Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Arg Cys Ala Tyr Asp Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser
20 25 30
Val Glu Val Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser
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Glu Thr Ile Tyr Ser Trp Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
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Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gln Ala Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val
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Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr
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Ile Ser Gly Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
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Gly Tyr Ser Gly Ser Asn Val Asp Asn Val
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<212> PRT
<213> 家兔
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Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Glu Gln Leu Lys Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr
20 25 30
Pro Gly Thr Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu
35 40 45
Asn Asp His Ala Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
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Glu Tyr Ile Gly Phe Ile Asn Ser Gly Gly Ser Ala Arg Tyr Ala Ser
65 70 75 80
Trp Ala Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Thr Ser Thr Thr Val Asp
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Leu Lys Met Thr Ser Leu Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
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Val Arg Gly Gly Ala Val Trp Ser Ile His Ser Phe Asp Pro
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<212> DNA
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<213> 家兔
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Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Pro Gly Ala Thr Phe Ala Ala Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro
20 25 30
Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Ser Ile Ser Cys Gln Ala Ser
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Gln Ser Val Tyr Asp Asn Asn Tyr Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro
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Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Ser Arg Phe Val Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr
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Leu Thr Ile Thr Asp Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
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Ala Gly Val Tyr Asp Asp Asp Ser Asp Asn Ala
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<213> 家兔
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Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro
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<213> 家兔
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Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
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Leu Pro Gly Ala Ile Cys Asp Pro Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro
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Val Ser Ala Pro Val Gly Gly Thr Val Ser Ile Ser Cys Gln Ala Ser
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Gln Ser Val Tyr Glu Asn Asn Tyr Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro
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Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr
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Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
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<212> DNA
<213> 家兔
<400> 678
atggagactg ggctgcgctg gcttctcctg gtggctgtgc tcaaaggtgt ccagtgtcag 60
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<400> 679
Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
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<213> 家兔
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Met Glu Thr Gly Leu Arg Trp Leu Leu Leu Val Ala Val Leu Lys Gly
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<212> DNA
<213> 家兔
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<213> 家兔
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aaggggctgg aatggatcgg aatcatttat gctggtagtg gtagcacatg gtacgcgagc 240
tgggcgaaag gccgattcac catctccaaa acctcgacca cggtggatct gaaaatcacc 300
agtccgacaa ccgaggacac ggccacctat ttctgtgcca gagatggata cgatgactat 360
ggtgatttcg atcgattgga tctc 384
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<212> PRT
<213> 家兔
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Met Asp Thr Arg Ala Pro Thr Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
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Leu Pro Gly Ala Arg Cys Ala Tyr Asp Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser
20 25 30
Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser
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Gln Ser Ile Asn Asn Glu Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln
50 55 60
Arg Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val
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Ser Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr
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Ile Ser Asp Leu Glu Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
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Gly Tyr Ser Leu Arg Asn Ile Asp Asn Ala
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<213> 家兔
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1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Arg Asp Asp Ser Ser Asp Trp Asp Ala Lys Phe Asn Leu
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<213> 家兔
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aatgct 366
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<212> DNA
<213> 家兔
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<213> 家兔
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1 5 10 15
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Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
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Gly Lys
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<213> 家兔
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Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
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<212> DNA
<213> 家兔
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<212> DNA
<213> 家兔
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<212> DNA
<213> 家兔
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245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
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145 150 155 160
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
165 170 175
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
180 185 190
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
195 200 205
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
210 215 220
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
<210> 707
<211> 1404
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 707
atgaagtggg taacctttat ttcccttctg tttctcttta gcagcgctta ttccgaggtg 60
cagctggtgg agtctggggg aggcttggtc cagcctgggg ggtccctgag actctcctgt 120
gcagcctctg gattctccct cagtaactac tacgtgacct gggtccgtca ggctccaggg 180
aaggggctgg agtgggtcgg catcatctat ggtagtgatg aaaccgccta cgctacctcc 240
gctataggcc gattcaccat ctccagagac aattccaaga acaccctgta tcttcaaatg 300
aacagcctga gagctgagga cactgctgtg tattactgtg ctagagatga tagtagtgac 360
tgggatgcaa agttcaactt gtggggccaa gggaccctcg tcaccgtctc gagcgcctcc 420
accaagggcc catcggtctt ccccctggca ccctcctcca agagcacctc tgggggcaca 480
gcggccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 540
tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 600
tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcaccca gacctacatc 660
tgcaacgtga atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agagagttga gcccaaatct 720
tgtgacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc ccagcacctg aactcctggg gggaccgtca 780
gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga tctcccggac ccctgaggtc 840
acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg 900
gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagta cgccagcacg 960
taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg caccaggact ggctgaatgg caaggagtac 1020
aagtgcaagg tctccaacaa agccctccca gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc 1080
aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac accctgcccc catcccggga ggagatgacc 1140
aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg 1200
gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac 1260
tccgacggct ccttcttcct ctacagcaag ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag 1320
gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag 1380
agcctctccc tgtctccggg taaa 1404
<210> 708
<211> 468
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 708
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
20 25 30
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser
35 40 45
Asn Tyr Tyr Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
50 55 60
Trp Val Gly Ile Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Thr Ser
65 70 75 80
Ala Ile Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
85 90 95
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
100 105 110
Cys Ala Arg Asp Asp Ser Ser Asp Trp Asp Ala Lys Phe Asn Leu Trp
115 120 125
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
130 135 140
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
145 150 155 160
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
165 170 175
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
180 185 190
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
195 200 205
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
210 215 220
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser
225 230 235 240
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
245 250 255
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
260 265 270
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
275 280 285
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
290 295 300
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr
305 310 315 320
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
325 330 335
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
340 345 350
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
355 360 365
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
370 375 380
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
385 390 395 400
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
405 410 415
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
420 425 430
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
435 440 445
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
450 455 460
Ser Pro Gly Lys
465
<210> 709
<211> 111
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 709
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Glu
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Arg Asn
85 90 95
Ile Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
<210> 710
<211> 11
<212> PRT
<213> 人
<400> 710
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp Leu Gly
1 5 10
<210> 711
<211> 11
<212> PRT
<213> 人
<400> 711
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 712
<211> 11
<212> PRT
<213> 人
<400> 712
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 713
<211> 7
<212> PRT
<213> 人
<400> 713
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 714
<211> 7
<212> PRT
<213> 人
<400> 714
Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 715
<211> 7
<212> PRT
<213> 人
<400> 715
Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser
1 5
<210> 716
<211> 5
<212> PRT
<213> 人
<400> 716
Ser Asn Tyr Met Ser
1 5
<210> 717
<211> 16
<212> PRT
<213> 人
<400> 717
Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15
<210> 718
<211> 17
<212> PRT
<213> 人
<400> 718
Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 719
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> γ-1恒定区
<400> 719
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 720
<211> 297
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 720
atccagatga cccagtctcc ttcctccctg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 60
acttgccagg ccagtcagag cattaacaat gagttatcct ggtatcagca gaaaccaggg 120
aaagccccta agctcctgat ctatagggca tccactctgg catctggggt cccatcaagg 180
ttcagcggca gtggatctgg gacagacttc actctcacca tcagcagcct gcagcctgat 240
gattttgcaa cttattactg ccaacagggt tatagtctga ggaacattga taatgct 297
<210> 721
<211> 333
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 721
gcctatgata tgacccagac tccagcctcg gtgtctgcag ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaagtgcc aggccagtca gagcattaac aatgaattat cctggtatca gcagaaacca 120
gggcagcgtc ccaagctcct gatctatagg gcatccactc tggcatctgg ggtctcatcg 180
cggttcaaag gcagtggatc tgggacagag ttcactctca ccatcagcga cctggagtgt 240
gccgatgctg ccacttacta ctgtcaacag ggttatagtc tgaggaatat tgataatgct 300
ttcggcggag ggaccgaggt ggtggtcaaa cgt 333
<210> 722
<211> 648
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 722
atccagatga cccagtctcc ttcctccctg tctgcatctg taggagacag agtcaccatc 60
acttgccagg ccagtcagag cattaacaat gagttatcct ggtatcagca gaaaccaggg 120
aaagccccta agctcctgat ctatagggca tccactctgg catctggggt cccatcaagg 180
ttcagcggca gtggatctgg gacagacttc actctcacca tcagcagcct gcagcctgat 240
gattttgcaa cttattactg ccaacagggt tatagtctga ggaacattga taatgctttc 300
ggcggaggga ccaaggtgga aatcaaacgt acggtggctg caccatctgt cttcatcttc 360
ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac 420
ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg aaggtggata acgccctcca atcgggtaac 480
tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc aaggacagca cctacagcct cagcagcacc 540
ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat 600
cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc ttcaacaggg gagagtgt 648
<210> 723
<211> 333
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 723
gctatccaga tgacccagtc tccttcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc aggccagtca gagcattaac aatgagttat cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatagg gcatccactc tggcatctgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gatgattttg caacttatta ctgccaacag ggttatagtc tgaggaacat tgataatgct 300
ttcggcggag ggaccaaggt ggaaatcaaa cgt 333
<210> 724
<211> 327
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 724
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt ctccctcagt aactactacg tgacctgggt ccgtcaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtcggcatc atctatggta gtgatgaaac cgcctacgct 180
acctccgcta taggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac cctgtatctt 240
caaatgaaca gcctgagagc tgaggacact gctgtgtatt actgtgctag agatgatagt 300
agtgactggg atgcaaagtt caacttg 327
<210> 725
<211> 351
<212> DNA
<213> 家兔
<400> 725
cagtcgctgg aggagtccgg gggtcgcctg gtcacgcctg ggacacccct gacactcacc 60
tgcacagcct ctggattctc cctcagtaac tactacgtga cctgggtccg ccaggctcca 120
gggaaggggc tggaatggat cggaatcatt tatggtagtg atgaaacggc ctacgcgacc 180
tgggcgatag gccgattcac catctccaaa acctcgacca cggtggatct gaaaatgacc 240
agtctgacag ccgcggacac ggccacctat ttctgtgcca gagatgatag tagtgactgg 300
gatgcaaaat ttaacttgtg gggccaaggc accctggtca ccgtctcgag c 351
<210> 726
<211> 224
<212> PRT
<213> 人
<400> 726
Met Glu Lys Leu Leu Cys Phe Leu Val Leu Thr Ser Leu Ser His Ala
1 5 10 15
Phe Gly Gln Thr Asp Met Ser Arg Lys Ala Phe Val Phe Pro Lys Glu
20 25 30
Ser Asp Thr Ser Tyr Val Ser Leu Lys Ala Pro Leu Thr Lys Pro Leu
35 40 45
Lys Ala Phe Thr Val Cys Leu His Phe Tyr Thr Glu Leu Ser Ser Thr
50 55 60
Arg Gly Tyr Ser Ile Phe Ser Tyr Ala Thr Lys Arg Gln Asp Asn Glu
65 70 75 80
Ile Leu Ile Phe Trp Ser Lys Asp Ile Gly Tyr Ser Phe Thr Val Gly
85 90 95
Gly Ser Glu Ile Leu Phe Glu Val Pro Glu Val Thr Val Ala Pro Val
100 105 110
His Ile Cys Thr Ser Trp Glu Ser Ala Ser Gly Ile Val Glu Phe Trp
115 120 125
Val Asp Gly Lys Pro Arg Val Arg Lys Ser Leu Lys Lys Gly Tyr Thr
130 135 140
Val Gly Ala Glu Ala Ser Ile Ile Leu Gly Gln Glu Gln Asp Ser Phe
145 150 155 160
Gly Gly Asn Phe Glu Gly Ser Gln Ser Leu Val Gly Asp Ile Gly Asn
165 170 175
Val Asn Met Trp Asp Phe Val Leu Ser Pro Asp Glu Ile Asn Thr Ile
180 185 190
Tyr Leu Gly Gly Pro Phe Ser Pro Asn Val Leu Asn Trp Arg Ala Leu
195 200 205
Lys Tyr Glu Val Gln Gly Glu Val Phe Thr Lys Pro Gln Leu Trp Pro
210 215 220
<210> 727
<211> 468
<212> PRT
<213> 人
<400> 727
Met Leu Ala Val Gly Cys Ala Leu Leu Ala Ala Leu Leu Ala Ala Pro
1 5 10 15
Gly Ala Ala Leu Ala Pro Arg Arg Cys Pro Ala Gln Glu Val Ala Arg
20 25 30
Gly Val Leu Thr Ser Leu Pro Gly Asp Ser Val Thr Leu Thr Cys Pro
35 40 45
Gly Val Glu Pro Glu Asp Asn Ala Thr Val His Trp Val Leu Arg Lys
50 55 60
Pro Ala Ala Gly Ser His Pro Ser Arg Trp Ala Gly Met Gly Arg Arg
65 70 75 80
Leu Leu Leu Arg Ser Val Gln Leu His Asp Ser Gly Asn Tyr Ser Cys
85 90 95
Tyr Arg Ala Gly Arg Pro Ala Gly Thr Val His Leu Leu Val Asp Val
100 105 110
Pro Pro Glu Glu Pro Gln Leu Ser Cys Phe Arg Lys Ser Pro Leu Ser
115 120 125
Asn Val Val Cys Glu Trp Gly Pro Arg Ser Thr Pro Ser Leu Thr Thr
130 135 140
Lys Ala Val Leu Leu Val Arg Lys Phe Gln Asn Ser Pro Ala Glu Asp
145 150 155 160
Phe Gln Glu Pro Cys Gln Tyr Ser Gln Glu Ser Gln Lys Phe Ser Cys
165 170 175
Gln Leu Ala Val Pro Glu Gly Asp Ser Ser Phe Tyr Ile Val Ser Met
180 185 190
Cys Val Ala Ser Ser Val Gly Ser Lys Phe Ser Lys Thr Gln Thr Phe
195 200 205
Gln Gly Cys Gly Ile Leu Gln Pro Asp Pro Pro Ala Asn Ile Thr Val
210 215 220
Thr Ala Val Ala Arg Asn Pro Arg Trp Leu Ser Val Thr Trp Gln Asp
225 230 235 240
Pro His Ser Trp Asn Ser Ser Phe Tyr Arg Leu Arg Phe Glu Leu Arg
245 250 255
Tyr Arg Ala Glu Arg Ser Lys Thr Phe Thr Thr Trp Met Val Lys Asp
260 265 270
Leu Gln His His Cys Val Ile His Asp Ala Trp Ser Gly Leu Arg His
275 280 285
Val Val Gln Leu Arg Ala Gln Glu Glu Phe Gly Gln Gly Glu Trp Ser
290 295 300
Glu Trp Ser Pro Glu Ala Met Gly Thr Pro Trp Thr Glu Ser Arg Ser
305 310 315 320
Pro Pro Ala Glu Asn Glu Val Ser Thr Pro Met Gln Ala Leu Thr Thr
325 330 335
Asn Lys Asp Asp Asp Asn Ile Leu Phe Arg Asp Ser Ala Asn Ala Thr
340 345 350
Ser Leu Pro Val Gln Asp Ser Ser Ser Val Pro Leu Pro Thr Phe Leu
355 360 365
Val Ala Gly Gly Ser Leu Ala Phe Gly Thr Leu Leu Cys Ile Ala Ile
370 375 380
Val Leu Arg Phe Lys Lys Thr Trp Lys Leu Arg Ala Leu Lys Glu Gly
385 390 395 400
Lys Thr Ser Met His Pro Pro Tyr Ser Leu Gly Gln Leu Val Pro Glu
405 410 415
Arg Pro Arg Pro Thr Pro Val Leu Val Pro Leu Ile Ser Pro Pro Val
420 425 430
Ser Pro Ser Ser Leu Gly Ser Asp Asn Thr Ser Ser His Asn Arg Pro
435 440 445
Asp Ala Arg Asp Pro Arg Ser Pro Tyr Asp Ile Ser Asn Thr Asp Tyr
450 455 460
Phe Phe Pro Arg
465
<210> 728
<211> 918
<212> PRT
<213> 人
<400> 728
Met Leu Thr Leu Gln Thr Trp Val Val Gln Ala Leu Phe Ile Phe Leu
1 5 10 15
Thr Thr Glu Ser Thr Gly Glu Leu Leu Asp Pro Cys Gly Tyr Ile Ser
20 25 30
Pro Glu Ser Pro Val Val Gln Leu His Ser Asn Phe Thr Ala Val Cys
35 40 45
Val Leu Lys Glu Lys Cys Met Asp Tyr Phe His Val Asn Ala Asn Tyr
50 55 60
Ile Val Trp Lys Thr Asn His Phe Thr Ile Pro Lys Glu Gln Tyr Thr
65 70 75 80
Ile Ile Asn Arg Thr Ala Ser Ser Val Thr Phe Thr Asp Ile Ala Ser
85 90 95
Leu Asn Ile Gln Leu Thr Cys Asn Ile Leu Thr Phe Gly Gln Leu Glu
100 105 110
Gln Asn Val Tyr Gly Ile Thr Ile Ile Ser Gly Leu Pro Pro Glu Lys
115 120 125
Pro Lys Asn Leu Ser Cys Ile Val Asn Glu Gly Lys Lys Met Arg Cys
130 135 140
Glu Trp Asp Gly Gly Arg Glu Thr His Leu Glu Thr Asn Phe Thr Leu
145 150 155 160
Lys Ser Glu Trp Ala Thr His Lys Phe Ala Asp Cys Lys Ala Lys Arg
165 170 175
Asp Thr Pro Thr Ser Cys Thr Val Asp Tyr Ser Thr Val Tyr Phe Val
180 185 190
Asn Ile Glu Val Trp Val Glu Ala Glu Asn Ala Leu Gly Lys Val Thr
195 200 205
Ser Asp His Ile Asn Phe Asp Pro Val Tyr Lys Val Lys Pro Asn Pro
210 215 220
Pro His Asn Leu Ser Val Ile Asn Ser Glu Glu Leu Ser Ser Ile Leu
225 230 235 240
Lys Leu Thr Trp Thr Asn Pro Ser Ile Lys Ser Val Ile Ile Leu Lys
245 250 255
Tyr Asn Ile Gln Tyr Arg Thr Lys Asp Ala Ser Thr Trp Ser Gln Ile
260 265 270
Pro Pro Glu Asp Thr Ala Ser Thr Arg Ser Ser Phe Thr Val Gln Asp
275 280 285
Leu Lys Pro Phe Thr Glu Tyr Val Phe Arg Ile Arg Cys Met Lys Glu
290 295 300
Asp Gly Lys Gly Tyr Trp Ser Asp Trp Ser Glu Glu Ala Ser Gly Ile
305 310 315 320
Thr Tyr Glu Asp Arg Pro Ser Lys Ala Pro Ser Phe Trp Tyr Lys Ile
325 330 335
Asp Pro Ser His Thr Gln Gly Tyr Arg Thr Val Gln Leu Val Trp Lys
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Phe Glu Ala Asn Gly Lys Ile Leu Asp Tyr Glu Val
355 360 365
Thr Leu Thr Arg Trp Lys Ser His Leu Gln Asn Tyr Thr Val Asn Ala
370 375 380
Thr Lys Leu Thr Val Asn Leu Thr Asn Asp Arg Tyr Leu Ala Thr Leu
385 390 395 400
Thr Val Arg Asn Leu Val Gly Lys Ser Asp Ala Ala Val Leu Thr Ile
405 410 415
Pro Ala Cys Asp Phe Gln Ala Thr His Pro Val Met Asp Leu Lys Ala
420 425 430
Phe Pro Lys Asp Asn Met Leu Trp Val Glu Trp Thr Thr Pro Arg Glu
435 440 445
Ser Val Lys Lys Tyr Ile Leu Glu Trp Cys Val Leu Ser Asp Lys Ala
450 455 460
Pro Cys Ile Thr Asp Trp Gln Gln Glu Asp Gly Thr Val His Arg Thr
465 470 475 480
Tyr Leu Arg Gly Asn Leu Ala Glu Ser Lys Cys Tyr Leu Ile Thr Val
485 490 495
Thr Pro Val Tyr Ala Asp Gly Pro Gly Ser Pro Glu Ser Ile Lys Ala
500 505 510
Tyr Leu Lys Gln Ala Pro Pro Ser Lys Gly Pro Thr Val Arg Thr Lys
515 520 525
Lys Val Gly Lys Asn Glu Ala Val Leu Glu Trp Asp Gln Leu Pro Val
530 535 540
Asp Val Gln Asn Gly Phe Ile Arg Asn Tyr Thr Ile Phe Tyr Arg Thr
545 550 555 560
Ile Ile Gly Asn Glu Thr Ala Val Asn Val Asp Ser Ser His Thr Glu
565 570 575
Tyr Thr Leu Ser Ser Leu Thr Ser Asp Thr Leu Tyr Met Val Arg Met
580 585 590
Ala Ala Tyr Thr Asp Glu Gly Gly Lys Asp Gly Pro Glu Phe Thr Phe
595 600 605
Thr Thr Pro Lys Phe Ala Gln Gly Glu Ile Glu Ala Ile Val Val Pro
610 615 620
Val Cys Leu Ala Phe Leu Leu Thr Thr Leu Leu Gly Val Leu Phe Cys
625 630 635 640
Phe Asn Lys Arg Asp Leu Ile Lys Lys His Ile Trp Pro Asn Val Pro
645 650 655
Asp Pro Ser Lys Ser His Ile Ala Gln Trp Ser Pro His Thr Pro Pro
660 665 670
Arg His Asn Phe Asn Ser Lys Asp Gln Met Tyr Ser Asp Gly Asn Phe
675 680 685
Thr Asp Val Ser Val Val Glu Ile Glu Ala Asn Asp Lys Lys Pro Phe
690 695 700
Pro Glu Asp Leu Lys Ser Leu Asp Leu Phe Lys Lys Glu Lys Ile Asn
705 710 715 720
Thr Glu Gly His Ser Ser Gly Ile Gly Gly Ser Ser Cys Met Ser Ser
725 730 735
Ser Arg Pro Ser Ile Ser Ser Ser Asp Glu Asn Glu Ser Ser Gln Asn
740 745 750
Thr Ser Ser Thr Val Gln Tyr Ser Thr Val Val His Ser Gly Tyr Arg
755 760 765
His Gln Val Pro Ser Val Gln Val Phe Ser Arg Ser Glu Ser Thr Gln
770 775 780
Pro Leu Leu Asp Ser Glu Glu Arg Pro Glu Asp Leu Gln Leu Val Asp
785 790 795 800
His Val Asp Gly Gly Asp Gly Ile Leu Pro Arg Gln Gln Tyr Phe Lys
805 810 815
Gln Asn Cys Ser Gln His Glu Ser Ser Pro Asp Ile Ser His Phe Glu
820 825 830
Arg Ser Lys Gln Val Ser Ser Val Asn Glu Glu Asp Phe Val Arg Leu
835 840 845
Lys Gln Gln Ile Ser Asp His Ile Ser Gln Ser Cys Gly Ser Gly Gln
850 855 860
Met Lys Met Phe Gln Glu Val Ser Ala Ala Asp Ala Phe Gly Pro Gly
865 870 875 880
Thr Glu Gly Gln Val Glu Arg Phe Glu Thr Val Gly Met Glu Ala Ala
885 890 895
Thr Asp Glu Gly Met Pro Lys Ser Tyr Leu Pro Gln Thr Val Arg Gln
900 905 910
Gly Gly Tyr Met Pro Gln
915
<210> 729
<211> 111
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 729
Ala Tyr Asp Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Val Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Thr Ile Tyr Ser Trp
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gln Ala Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ala Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Cys
65 70 75 80
Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Gly Ser Asn
85 90 95
Val Asp Asn Val Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Arg
100 105 110
<210> 730
<211> 88
<212> PRT
<213> 人
<400> 730
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
85
<210> 731
<211> 88
<212> PRT
<213> 人
<400> 731
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
85
<210> 732
<211> 88
<212> PRT
<213> 人
<400> 732
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
85
<210> 733
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化抗体
<400> 733
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Thr Ile Tyr Ser Trp
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gln Ala Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Gly Ser Asn
85 90 95
Val Asp Asn Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
<210> 734
<211> 11
<212> PRT
<213> 人
<400> 734
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
1 5 10
<210> 735
<211> 118
<212> PRT
<213> 家兔
<400> 735
Gln Glu Gln Leu Lys Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr
1 5 10 15
Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asp His
20 25 30
Ala Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Ser Gly Gly Ser Ala Arg Tyr Ala Ser Trp Ala Glu
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Met
65 70 75 80
Thr Ser Leu Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Val Arg Gly
85 90 95
Gly Ala Val Trp Ser Ile His Ser Phe Asp Pro Trp Gly Pro Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 736
<211> 98
<212> PRT
<213> 人
<400> 736
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg
<210> 737
<211> 97
<212> PRT
<213> 人
<400> 737
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg
<210> 738
<211> 97
<212> PRT
<213> 人
<400> 738
Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg
<210> 739
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人源化抗体
<400> 739
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asp His
20 25 30
Ala Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
35 40 45
Gly Phe Ile Asn Ser Gly Gly Ser Ala Arg Tyr Ala Ser Ser Ala Glu
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Gly Ala Val Trp Ser Ile His Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 740
<211> 11
<212> PRT
<213> 人
<400> 740
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 741
<211> 32
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PCR引物
<400> 741
agcgcttatt ccgctatcca gatgacccag tc 32
<210> 742
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PCR引物
<400> 742
cgtacgtttg atttccacct tg 22
<210> 743
<211> 32
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PCR引物
<400> 743
agcgcttatt ccgaggtgca gctggtggag tc 32
<210> 744
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PCR引物
<400> 744
ctcgagacgg tgacgagggt 20
<210> 745
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链
<400> 745
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Tyr Val Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Gly Ser Asp Glu Thr Ala Tyr Ala Thr Ser Ala Ile
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Asp Ser Ser Asp Trp Asp Ala Lys Phe Asn Leu Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 746
<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链
<400> 746
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Glu
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Leu Arg Asn
85 90 95
Ile Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
100 105 110
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
115 120 125
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
145 150 155 160
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
180 185 190
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
195 200 205
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215

Claims (74)

1.一种治疗患有或疑似患有冠状病毒感染诸如COVID-19的人受试者中的急性或慢性呼吸窘迫综合征(ARDS或CRDS)的方法，其包括向所述受试者施用有效量的抗人白细胞介素-6(IL-6)抗体。
2.一种降低患有或疑似患有冠状病毒感染诸如COVID-19的人受试者中的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)风险的方法，其包括向所述受试者施用有效量的抗人白细胞介素-6(IL-6)抗体。
3.一种治疗患有或疑似患有冠状病毒感染诸如COVID-19的人受试者的方法，其包括向所述受试者施用有效量的抗人白细胞介素-6(IL-6)抗体，任选地，其中所述受试者患有轻度ARDS或未患急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。
4.如权利要求1、2或3所述的方法，其中所述治疗降低所述受试者的细胞因子风暴综合征、败血症和/或器官衰竭的风险。
5.一种治疗患有或疑似患有冠状病毒感染诸如COVID-19的人受试者中的细胞因子风暴综合征的方法，其包括向所述受试者施用有效量的抗人白细胞介素-6(IL-6)抗体。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述治疗降低所述受试者的败血症和/或器官衰竭的风险。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有COVID-19感染。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有肺炎。
9.如权利要求7或8所述的方法，其中所述受试者在治疗前被确认为COVID-19阳性。
10.如权利要求7或8所述的方法，其中所述受试者在开始治疗后被确认为COVID-19阳性。
11.如权利要求7-10中任一项所述的方法，其中所述受试者的COVID-19WHO评分为7或更低，诸如为4-7、5-7、4-6或4-5。
12.如权利要求7-10中任一项所述的方法，其中所述受试者的COVID-19WHO评分为6或更低，诸如为4-6或4-5，和/或其中所述受试者尚未被插管。
13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有或疑似患有细胞因子风暴综合征。
14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中以范围为1-1000mg、1-500mg、5-50mg、10-50mg的剂量或以10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg的剂量施用所述抗IL-6抗体。
15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中以范围为10-12.5mg或10-25mg或12.5-25mg的剂量施用所述抗IL-6抗体。
16.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中以10mg或12.5mg或25mg的剂量施用所述抗IL-6抗体。
17.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中以范围为0.01-20mg/kg、0.1-20mg/kg、0.1-1mg/kg或0.1-0.5mg/kg受试者体重的剂量施用所述抗IL-6抗体。
18.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗IL-6抗体仅向所述受试者施用一次。
19.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述抗IL-6抗体向所述受试者施用至少两次，其中两次给药之间的间隔至少为48小时。
20.如权利要求1-17或19中任一项所述的方法，其中每2天一次、每3天一次、每周两次、每周一次、每2周一次、每4周一次或每月一次施用10mg或12.5mg或25mg剂量的所述抗IL-6抗体。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述抗IL-6抗体每月或每4周施用一次。
22.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗IL-6抗体抑制人IL-6与人gp130和/或人IL-6R1的结合。
23.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗体包含轻链和重链，所述轻链包含可变轻链多肽，所述可变轻链多肽包含含有SEQ ID NO:4、5和6的氨基酸序列的轻链互补决定区(CDR)，所述重链包含含有SEQ ID NO:7、8或120和9的氨基酸序列的重链CDR。
24.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗人IL-6抗体包含含有SEQ IDNO:704或745的氨基酸序列的重链，并且包含含有SEQ ID NO:702或746的氨基酸序列的轻链。
25.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗IL-6抗体为人源化抗体、单链抗体或嵌合抗体，或抗体片段(例如选自Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv或scFv片段)。
26.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗IL-6抗体包含人恒定区。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述人恒定区包含IgG1、IgG2、IgG3或IgG4恒定区。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述抗IL-6抗体包含人IgG1恒定区。
29.如权利要求26-28中任一项所述的方法，其中所述人恒定区包含已被修饰以改变效应子功能、半衰期、蛋白水解和/或糖基化的Fc区。
30.如权利要求26-28中任一项所述的方法，其中所述抗IL-6抗体包含含有SEQ ID NO:586的氨基酸序列的人IgG1轻链恒定区和包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列的人重链恒定区。
31.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗IL-6抗体包含含有SEQ ID NO:657的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:709的氨基酸序列的轻链。
32.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗IL-6抗体为克拉扎珠单抗。
33.一种治疗患有或疑似患有病毒、真菌或细菌感染的人受试者中的ARDS或CRDS的方法，其包括向所述受试者施用至少一个10mg、12.5mg或25mg的剂量的抗人白介素-6(Il-6)抗体，任选地，其中所述受试者在治疗前接受补充氧气或使用机械呼吸机或呼吸器(例如，治疗前持续至少24小时)，并且任选地，其中所述受试者患有或疑似患有细胞因子风暴综合征，其中所述抗IL-6抗体：
a.包含可变轻链多肽和重链，所述可变轻链多肽包含含有SEQ ID NO:4、5和6的氨基酸序列的轻链互补限定区(CDR)，所述重链包含含有SEQ ID NO:7、8或120和9的氨基酸序列的重链CDR；
b.包含含有SEQ ID NO:704或745的氨基酸序列的重链，并且包含含有SEQ ID NO:702或746的氨基酸序列的轻链；或
c.为克拉扎珠单抗。
34.一种治疗患有或疑似患有病毒、真菌或细菌感染的人受试者的细胞因子风暴综合征的方法，其包括向所述受试者施用至少一个10mg、12.5mg或25mg的剂量的抗人白细胞介素-6(Il-6)抗体，任选地，其中所述受试者在治疗前正在接受补充氧气或使用机械呼吸机或呼吸器(例如，在治疗前持续至少24小时)，其中所述抗IL-6抗体：
a.包含可变轻链多肽和重链，所述可变轻链多肽包含含有SEQ ID NO:4、5和6的氨基酸序列的轻链互补限定区(CDR)，所述重链包含含有SEQ ID NO:7、8或120和9的氨基酸序列的重链CDR；
b.包含含有SEQ ID NO:704或745的氨基酸序列的重链，并且包含含有SEQ ID NO:702或746的氨基酸序列的轻链；或
c.为克拉扎珠单抗。
35.如权利要求33或34所述的方法，其中(a)所述受试者在治疗前未患ARDS，并且其中所述治疗降低了所述受试者发展为ARDS的风险，或者(b)所述受试者在治疗前患有轻度ARDS，并且其中所述治疗降低了所述受试者发展为中度或重度ARDS的风险。
36.如权利要求33、34或35所述的方法，其中所述受试者患有冠状病毒感染，例如COVID-19、SARS或MERS感染；或其中所述受试者患有肺炎，任选地由冠状病毒诸如COVID-19引起的或由肺炎链球菌、肺炎支原体、病毒、细菌或真菌引起的肺炎。
37.如权利要求33-36中任一项所述的方法，其中所述受试者患有或疑似患有COVID-19感染。
38.如权利要求33-37中任一项所述的方法，其中所述受试者患有肺炎。
39.如权利要求37或38所述的方法，其中所述受试者在治疗前被确认为COVID-19阳性。
40.如权利要求37或38所述的方法，其中所述受试者在开始治疗后被确认为COVID-19阳性。
41.如权利要求37-40中任一项所述的方法，其中所述受试者的COVID-19WHO评分为7或更低，诸如为4-7、5-7、4-6或4-5。
42.如权利要求37-40中任一项所述的方法，其中所述受试者的COVID-19WHO评分为6或更低，诸如为4-6或4-5，和/或其中所述受试者尚未被插管。
43.如权利要求33-42中任一项所述的方法，其中所述抗IL-6抗体仅施用一次。
44.如权利要求33-42中任一权利要求所述的方法，其中向所述受试者施用所述抗IL-6抗体至少两次，其中两次给药之间的间隔至少为48小时。
45.如权利要求33-42或44中任一项所述的方法，其中每2天一次、每3天一次、每周两次、每周一次、每2周一次、每4周一次或每月一次施用10mg或12.5mg或25mg剂量的所述抗IL-6抗体。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述抗IL-6抗体每月或每4周施用一次。
47.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中静脉内或皮下施用所述抗IL-6抗体。
48.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗前表现出以下症状中的至少一种：气压伤(容量性肺损伤)、肺栓塞(PE)、肺纤维化、呼吸机相关性肺炎(VAP)；消化道出血(溃疡)、运动障碍、气腹、细菌移位；缺氧性脑损伤；心律异常、心肌功能障碍；急性肾衰竭，液体正平衡；血管损伤、气胸、气管损伤/狭窄；营养不良(分解代谢状态)，电解质异常；肺不张、血凝块、用于呼吸的肌肉无力、应激性溃疡、抑郁症或其它精神疾病；单个或多个器官衰竭；肺动脉高压或从心脏到肺部的主动脉血压升高。
49.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗前通过诸如呼吸器或呼吸机(例如，无创或有创呼吸机)接受补充氧气(例如在治疗前持续至少24小时)。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述受试者在治疗前未插管且未使用有创呼吸机。
51.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在治疗前检测所述受试者的IL-6水平。
52.如权利要求51所述的方法，其中在治疗之前检测所述患者的IL-6水平，并确认所述IL-6水平升高，例如，在治疗前高于20pg/mL、高于25pg/mL、高于30pg/mL或高于35pg/mL。
53.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在治疗之前检测所述受试者的C反应蛋白(CRP)水平。
54.如权利要求53所述的方法，其中在治疗之前检测所述患者的CRP水平，并确认所述CRP水平升高，例如，CRP水平高于35mg/L、高于50mg/L或高于100mg/L。
55.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在治疗期间和/或之后检测所述受试者的IL-6和/或CRP水平。
56.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用第一个25mg剂量的克拉扎珠单抗，且其中如果所述受试者的C反应蛋白(CRP)水平在所述第一个剂量后24-48h未能降低至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％，则在24-48h后施用第二个剂量。
57.如权利要求56所述的方法，其中向所述受试者施用第一个25mg剂量的克拉扎珠单抗，并且其中如果所述受试者的C反应蛋白(CRP)水平在所述第一个剂量后24-48h未能降低至少50％,则在24-48h后施用第二个剂量。
58.如权利要求56所述的方法，其中向所述受试者施用第一个25mg剂量的克拉扎珠单抗，并且其中如果所述受试者的C反应蛋白(CRP)水平在所述第一个剂量后48h未能降低至少50％，则施用第二个剂量。
59.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗前具有以下各项中的至少一项或至少两项：
a.CRP>35mg/L；
b.铁蛋白>500ng/mL；
c.D-二聚体>1μg/L；
d.嗜中性粒细胞-淋巴细胞比率>4；
e.LDH>200U/L；和
f.无已知心脏病的肌钙蛋白水平升高。
60.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用至少一种另外的治疗剂。
61.如权利要求60所述的方法，其中所述受试者接受另一种治疗剂，任选地一种或多种皮质类固醇；吸入一氧化氮(NO)；体外膜氧合(静脉-静脉或静脉-动脉)，或免疫抑制剂，任选为胸腺球蛋白、巴利昔单抗、霉酚酸酯、他克莫司、抗CD20抗体诸如利妥昔单抗。
62.如权利要求60-61中任一项所述的方法，其中所述受试者任选地进一步用卡氏肺囊虫肺炎(PJP)治疗剂例如甲氧苄啶(例如，80mg每日药丸)和/或磺胺甲噁唑(例如，160mg每周3次药丸))，吸入喷他脒或口服氨苯砜(任选在治疗的至少1周内开始)来治疗。
63.如权利要求60-62中任一项所述的方法，其中所述受试者用脉冲类固醇诸如口服泼尼松(例如，以200mg/天)治疗。
64.如权利要求60-63中任一项所述的方法，其中所述受试者进一步用一种或多种标准的免疫抑制治疗方案(例如，胸腺球蛋白、巴利昔单抗、霉酚酸酯、他克莫司、皮质类固醇)治疗。
65.如权利要求60-64中任一项所述的方法，其中所述受试者还接受抗病毒药物、抗生素或免疫抑制剂的治疗。
66.如权利要求60到65中任一项所述的方法，其中所述受试者任选地进一步用以下任一种进行治疗：
(i)硫唑嘌呤(例如，1.0-2.0mg/kg/天)、
(ii)钙调磷酸酶抑制剂(CNI)、
(iii)霉酚酸酯(MMF)(例如，1.0-2.0g/天)/霉酚酸(MPA)(例如，720-1440mg/天)、
(iv)mTOR抑制剂(例如，他克莫司(例如，目标谷浓度5-8ng/ml)，依维莫司、西罗莫司)、
(v)低剂量皮质类固醇(例如，泼尼松/泼尼松龙≤10mg/天)、
(vi)抗高血压药(例如，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、
(vii)血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)、
(viii)环孢菌素(例如，目标谷水平50-150ng/ml)、
(ix)抗糖尿病药，或
(x)任何前述的组合。
67.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者：
a.超过60、65、70岁，
b.患有1型或2型糖尿病，
c.患有高血压，
d.患有癌症，
e.患有炎性肺疾患，例如哮喘、慢性阻塞性肺病或囊性纤维化，
f.患有动脉硬化，和/或
g.患有炎症或自身免疫性疾病。
68.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中静脉内或皮下施用所述抗IL-6抗体。
69.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗后具有改善的或正常的肺功能。
70.如前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法消除了所述受试者使用呼吸机的需要，或者减少了所述受试者使用呼吸机的时间。
71.如前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法与安慰剂相比导致以下一项或多项：(i)到脱离机械通气的时间减少；(ii)到持续退热的时间减少，(iii)到持续氧合改善的时间减少，(iv)C反应蛋白(CRP)反应减少，(v)ICU停留时间减少，或(vi)治疗后存活28天的受试者人数增加。
72.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者住院治疗，但未表现出需要外源性高水平氧气的肺部或呼吸困难。
73.如前述权利要求中任一项所述的方法，其(i)减少发展为ARDS的COVID-19感染受试者的数量；(ii)减缓COVID-19感染的受试者的ARDS的发作和/或(iii)在COVID-19感染的受试者中导致的ARDS疾患不如未施用所述抗IL-6抗体的受试者中的严重。
74.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者：(i)因急性呼吸窘迫综合征(ARDS)而接受插管和机械通气，并需要血管加压药支持；(ii)具有需要无创通气(NIV)支持的深度低氧血症；(iii)是实体器官接受者，任选地是肾脏或心脏接受者；(iv)显示肾衰竭(任选急性肾衰竭)的体征；(v)具有升高的IL-6；(vi)升高了较高的D-二聚体水平，(vii)升高了纤维蛋白原水平和/或(viii)升高了铁蛋白水平；或者前述的任何组合；其中所述升高(如果存在的话)是相对于在正常的非炎症人中观察到的中值水平而言的。
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