CN118055761A - 包含tigit拮抗剂、pd-1拮抗剂和化学治疗剂的治疗组合 - Google Patents
包含tigit拮抗剂、pd-1拮抗剂和化学治疗剂的治疗组合 Download PDFInfo
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Abstract
本文提供了治疗癌症的方法，其包括向有此需要的人患者施用：(a)TIGIT拮抗剂；(b)PD‑1拮抗剂；和(c)一种或多种化学治疗剂。还提供了含有此类药剂的试剂盒和此类药剂的治疗组合用于治疗癌症的用途。
Description
技术领域
本文提供了使用(a)具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)拮抗剂、(b)程序性死亡1蛋白(PD-1)拮抗剂和(c)一种或多种化学治疗剂的组合治疗癌症、感染性疾病或感染的方法。
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年8月10日提交的美国临时专利申请号63/231,525和2022年4月4日提交的美国临时专利申请号63/327,070的权益，其每一个通过引用以其整体并入本文。
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背景技术
TIGIT是一种主要在活化的T细胞和NK细胞上表达的免疫调节受体。TIGIT也称为VSIG9、VSTM3和WUCAM。其结构显示一个胞外免疫球蛋白结构域、一个1型跨膜区和两个ITIM基序。TIGIT形成共刺激网络的一部分，该网络由T细胞上的阳性(CD226)和阴性(TIGIT)免疫调节受体以及APC上表达的配体(CD155和CD112)组成。
TIGIT结构的一个重要特征是在其胞质尾结构域中存在基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(ITIM)。与PD-1一样，在TIGIT胞质区的ITIM结构域被预测为募集酪氨酸磷酸酶，如SHP-1和SHP-2，并随后去磷酸化T细胞受体(TCR)亚基上免疫受体酪氨酸激活基序(ITAM)内的酪氨酸残基。因此，通过肿瘤细胞或TAMS表达的受体-配体CD155和CD112连接TIGIT可能有助于抑制TCR信号传导和T细胞活化，这对于建立有效的抗肿瘤免疫至关重要。因此，对TIGIT特异性的拮抗剂抗体可以抑制CD155和CD112诱导的T细胞应答的抑制，并增强抗肿瘤免疫。
PD-1被认为是免疫调节和维持外周耐受的重要参与者。靶向PD-1或其配体(例如，PD-L1)的免疫检查点疗法已导致多种人类癌症类型的临床应答的突破性改善(Brahmer等，N Engl J Med,366:2455-2465(2012)；Garon等，N Engl J Med,372:2018-2028(2015)；Hamid等，N Engl J Med,369:134-144(2013)；Robert等，Lancet,384:1109-1117(2014)；Robert等，N Engl J Med,372:2521-2532(2015)；Robert等，N Engl J Med,372:320-330(2015)；Topalian等，N Engl J Med,366:2443-2454(2012)；Topalian等，J Clin Oncol,32:1020-1030(2014)；Wolchok等，N Engl J Med,369:122-133(2013))。靶向PD-1轴的免疫疗法包括针对PD-1受体的单克隆抗体(例如，(派姆单抗)，Merck andCo.,Inc.,Kenilworth,NJ；/>(纳武单抗)，Bristol-Myers Squibb Company,Princeton,NJ)和与PD-L1配体结合的单克隆抗体(例如，/>(阿特朱单抗)，Genentech,San Francisco,CA)。
化学治疗剂通常提供细胞内毒物的非特异性用途以抑制有丝分裂或诱导DNA损伤。例如，化学治疗剂通过干扰细胞分裂(有丝分裂)而具有细胞毒性，但癌细胞对这些药剂的敏感性差异很大。可以将化疗认为是一种损伤或应激细胞的方式，如果细胞凋亡开始，则这可能导致细胞死亡。
发明内容
本公开内容提供了使用治疗剂的组合(例如，抗体或其抗原结合片段的组合)治疗癌症、感染性疾病或感染的方法、药物组合物、用途和试剂盒。
本公开内容提供了使用TIGIT拮抗剂(例如，抗体(例如，单克隆抗体)或其抗原结合片段)、PD-1拮抗剂(例如，抗体(例如，单克隆抗体)或其抗原结合片段)以及一种或多种化学治疗剂(例如，烷化剂、抗代谢剂、抗微管剂等)的组合治疗癌症、感染性疾病或感染的方法。
除了其他以外，本公开内容涵盖了以下观点，与现有治疗相比，如本文提供的免疫检查点抑制剂(例如，TIGIT拮抗剂和PD-1拮抗剂)与一种或多种化学治疗剂(例如，烷化剂(例如，顺铂)、抗代谢剂(例如，5-氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨)、抗微管剂(例如，紫杉醇)等)组合的某些组合在没有显著增加毒性的情况下可以增强疗效。尽管已经提出如果与其他已获批的或实验性癌症疗法组合施用，则抗TIGIT拮抗性抗体和抗PD-1拮抗性抗体的功效可能增强，对于哪种药剂与抗TIGIT拮抗性抗体和抗PD-1拮抗性抗体组合可能有效，或者组合可以增强哪些患者的治疗效果，目前还没有明确的指导原则。
本公开内容提供了使用TIGIT拮抗剂、PD-1拮抗剂、由式(I)表示的5-氟尿嘧啶和由式(II)表示的顺铂的组合治疗癌症(例如，食管癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、胆管癌、胃癌等)的方法。
本公开内容提供了使用TIGIT拮抗剂、PD-1拮抗剂和由式(III)表示的紫杉醇或其药学上可接受的盐的组合治疗癌症(例如，食管癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、胆管癌、胃癌等)的方法。
本公开内容提供了使用TIGIT拮抗剂、PD-1拮抗剂、由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐和由式(II)表示的顺铂的组合治疗癌症(例如，食管癌、TNBC、胆管癌等)的方法。
本公开内容提供了使用TIGIT拮抗剂、PD-1拮抗剂、由式(V)表示的卡培他滨或其药学上可接受的盐和由式(VI)表示的奥沙利铂的组合治疗癌症(例如，食管癌、TNBC、胆管癌等)的方法。
本公开内容进一步提供了包含TIGIT拮抗剂、PD-1拮抗剂、5-氟尿嘧啶和顺铂的试剂盒。
本公开内容进一步提供了包含TIGIT拮抗剂、PD-1拮抗剂和紫杉醇或其药学上可接受的盐的试剂盒。
本公开内容进一步提供了包含TIGIT拮抗剂、PD-1拮抗剂、吉西他滨或其药学上可接受的盐和顺铂的试剂盒。
本公开内容进一步提供了包含TIGIT拮抗剂、PD-1拮抗剂、卡培他滨或其药学上可接受的盐和奥沙利铂的试剂盒。
本文还提供了治疗组合用于治疗癌症(例如，食管癌)的用途，其中所述治疗组合包含TIGIT拮抗剂、PD-1拮抗剂5-氟尿嘧啶和顺铂。
本文还提供了治疗组合用于治疗癌症(例如，TNBC)的用途，其中所述治疗组合包含TIGIT拮抗剂、PD-1拮抗剂和紫杉醇或其药学上可接受的盐。
本文还提供了治疗组合用于治疗癌症(例如，胆管癌)的用途，其中所述治疗组合包含TIGIT拮抗剂、PD-1拮抗剂吉西他滨或其药学上可接受的盐和顺铂。
本文还提供了治疗组合用于治疗癌症(例如，胃癌)的用途，其中所述治疗组合包含TIGIT拮抗剂、PD-1拮抗剂、卡培他滨或其药学上可接受的盐和奥沙利铂。
在一个方面中，本文提供了一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的人患者施用：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；
(c)5-氟尿嘧啶；和
(d)顺铂。
在一个方面中，本文提供了用于治疗癌症的治疗组合，其包括向有此需要的人患者施用：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；和
(c)紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在一个方面中，本文提供了一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的人患者施用：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；
(c)吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)顺铂。
在一个方面中，本文提供了一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的人患者施用：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；
(c)卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)奥沙利铂。
在一些实施方式中，所述癌症选自以下：骨肉瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、肾癌、白血病、肾移行细胞癌、膀胱癌、维尔姆斯氏癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、骨癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌)、胃癌、结直肠癌、宫颈癌、滑膜肉瘤、头颈癌、鳞状细胞癌、淋巴瘤(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCLR)或非霍奇金淋巴瘤(NHL))、多发性骨髓瘤、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、肝母细胞瘤、肝细胞癌、黑色素瘤、肾脏横纹肌样肿瘤、尤文氏肉瘤、软骨肉瘤、脑癌、胶质母细胞瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、前庭神经鞘瘤、原始神经外胚层肿瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、脉络丛乳头状瘤、真性红细胞增多症、血小板增多症、特发性脊髓纤维化、软组织肉瘤、甲状腺癌、子宫内膜癌和类癌癌症。在一些实施方式中，所述癌症选自以下：子宫内膜癌、肝细胞癌(HCC)、宫颈癌、头颈癌(HNSCC)、胆管癌、食管癌、三阴性乳腺癌(TNBC)和胃癌。在一些实施方式中，所述癌症是食管癌、TNBC、胆管癌或胃癌。
在某些实施方式中，所述癌症是转移性的。在一些实施方式中，所述癌症是复发性的。在其他实施方式中，所述癌症是难治性的。在另外其他实施方式中，所述癌症是复发性的和难治性的。在某些实施方式中，所述癌症是可切除的。
在另一个方面中，本文提供了一种试剂盒，其包含：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；
(c)5-氟尿嘧啶；和
(d)顺铂。
在某些实施方式中，所述试剂盒进一步包含用于向人患者施用所述TIGIT拮抗剂、所述PD-1拮抗剂、5-氟尿嘧啶和顺铂的说明书。
在另一个方面中，本文提供了一种试剂盒，其包含：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；和
(c)紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，所述试剂盒进一步包含用于向人患者施用所述TIGIT拮抗剂、所述PD-1拮抗剂和紫杉醇或其药学上可接受的盐的说明书。
在另一个方面中，本文提供了一种试剂盒，其包含：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；
(c)吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)顺铂。
在某些实施方式中，所述试剂盒进一步包含用于向人患者施用所述TIGIT拮抗剂、所述PD-1拮抗剂、吉西他滨或其药学上可接受的盐和顺铂的说明书。
在另一个方面中，本文提供了一种试剂盒，其包含：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；
(c)卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)奥沙利铂。
在某些实施方式中，所述试剂盒进一步包含用于向人患者施用所述TIGIT拮抗剂、所述PD-1拮抗剂、卡培他滨或其药学上可接受的盐和奥沙利铂的说明书。
在又一个方面中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗癌症的用途，其中所述治疗组合包含有效量的：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；
(c)5-氟尿嘧啶；和
(d)顺铂。
在又一个方面中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗癌症的用途，其中所述治疗组合包含有效量的：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；和
(c)紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在又一个方面中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗癌症的用途，其中所述治疗组合包含有效量的：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；
(c)吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)顺铂。
在又一个方面中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗癌症的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；
(c)卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)奥沙利铂。
在本文提供的方法、药物组合物、试剂盒、用途或使用的组合物的某些实施方式中，所述受试者是人患者。
在某些实施方式中，本文提供的方法、药物组合物、试剂盒、用途或使用的组合物是用于治疗癌症。
在本文提供的方法、药物组合物、试剂盒、用途或使用的组合物的某些实施方式中，所述癌症是食管癌、TNBC、胆管癌或胃癌。
在本文提供的方法、药物组合物、试剂盒或用途的某些实施方式中，所述PD-1拮抗剂是抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段。
在本文提供的方法、药物组合物、试剂盒或用途的其他实施方式中，所述PD-1拮抗剂是抗人PD-L1单克隆抗体或其抗原结合片段。
在本文提供的方法、药物组合物、试剂盒或用途的一些实施方式中，所述抗人PD-1单克隆抗体是人源化抗体。
在本文提供的方法、药物组合物、试剂盒或用途的其他实施方式中，所述抗人PD-1单克隆抗体是人抗体。
在本文提供的方法、药物组合物、试剂盒或用途的一些实施方式中，所述抗人PD-L1单克隆抗体是人源化抗体。
在本文提供的方法、药物组合物、试剂盒或用途的其他实施方式中，所述抗人PD-L1单克隆抗体是人抗体。
在本文提供的方法、药物组合物、试剂盒或用途的某些实施方式中，所述TIGIT拮抗剂是抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段。
在本文提供的方法、药物组合物、试剂盒或用途的一些实施方式中，所述抗人TIGIT单克隆抗体是人源化抗体。
在本文提供的方法、药物组合物、试剂盒或用途的其他实施方式中，所述抗人TIGIT单克隆抗体是人抗体。
在本文提供的方法、药物组合物、试剂盒、用途的另外其他实施方式中，所述抗PD-1抗体独立地选自派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗和特瑞普利单抗。
在本文提供的方法、药物组合物、试剂盒或用途的一个实施方式中，所述抗人PD-1单克隆抗体是派姆单抗。
在本文提供的方法、药物组合物、试剂盒或用途的另一个实施方式中，所述抗人PD-1单克隆抗体是纳武单抗。
在本文提供的方法、药物组合物、试剂盒或用途的另一个实施方式中，所述抗人PD-1单克隆抗体是西米普利单抗。
在本文提供的方法、药物组合物、试剂盒或用途的又一个实施方式中，抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段是匹地利珠单抗(美国专利号7,332,582)。
在本文提供的方法、药物组合物、试剂盒或用途的又一个实施方式中，抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段是AMP-514(MedImmune LLC,Gaithersburg,MD)。
在本文提供的方法、药物组合物、试剂盒或用途的又一个实施方式中，抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段是PDR001(美国专利号9,683,048)。
在本文提供的方法、药物组合物、试剂盒或用途的又一个实施方式中，抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段是BGB-A317(美国专利号8,735,553)。
在本文提供的方法、药物组合物、试剂盒或用途的又一个实施方式中，抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段是MGA012(MacroGenics,Rockville,MD)。
在本文提供的方法、试剂盒或用途的某些实施方式中，所述抗人TIGIT单克隆抗体包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列。
在本文提供的方法、试剂盒或用途的一些实施方式中，所述抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，其包含如SEQ ID NO:148中所示的氨基酸序列，和轻链可变区，其包含如SEQ ID NO:152中所示的氨基酸序列。
在本文提供的方法、试剂盒或用途的其他实施方式中，所述抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链，其包含如SEQ ID NO:294中所示的氨基酸序列或由其组成，和重链，其包含如SEQ ID NO:295中所示的氨基酸序列或由其组成。
在本文提供的方法、试剂盒或用途的一个特定实施方式中，所述PD-1拮抗剂是派姆单抗；和所述TIGIT拮抗剂是单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列。
在本文提供的方法、试剂盒或用途的一个特定实施方式中，所述PD-1拮抗剂是纳武单抗；和所述TIGIT拮抗剂是单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列。
在本文提供的方法、试剂盒或用途的一个特定实施方式中，所述PD-1拮抗剂是西米普利单抗；和所述TIGIT拮抗剂是单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列。
在另一个方面中，本文提供了一种增强T细胞活性的方法，其包括将所述T细胞与以下接触：
(a)抗人TIGIT抗体(例如，单克隆抗体)或其抗原结合片段；
(b)抗人PD-1抗体(例如，单克隆抗体)或其抗原结合片段；
(c)5-氟尿嘧啶；和
(d)顺铂。
在另一个方面中，本文提供了一种增强T细胞活性的方法，其包括将所述T细胞与以下接触：
(a)抗人TIGIT抗体(例如，单克隆抗体)或其抗原结合片段；
(b)抗人PD-1抗体(例如，单克隆抗体)或其抗原结合片段；和
(c)紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在另一个方面中，本文提供了一种增强T细胞活性的方法，其包括将所述T细胞与以下接触：
(a)抗人TIGIT抗体(例如，单克隆抗体)或其抗原结合片段；
(b)抗人PD-1抗体(例如，单克隆抗体)或其抗原结合片段；
(c)吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)顺铂。
在另一个方面中，本文提供了一种增强T细胞活性的方法，其包括将所述T细胞与以下接触：
(a)抗人TIGIT抗体(例如，单克隆抗体)或其抗原结合片段；
(b)抗人PD-1抗体(例如，单克隆抗体)或其抗原结合片段；
(c)卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)奥沙利铂。
在一些实施方式中，T细胞活性增强发生在体外。在其他实施方式中，T细胞活性增强发生在体内。例如，增强是在受试者中，包括但不限于人受试者或人患者。
在某些实施方式中，T细胞活性增强是通过细胞因子产生增加来衡量的。在其他实施方式中，T细胞活性增强是通过细胞增殖增加来衡量的。
在一些实施方式中，本文提供了一种增加T细胞的细胞因子产生的方法，其包括将所述T细胞与以下接触：
(a)抗人TIGIT抗体(例如，单克隆抗体)或其抗原结合片段；
(b)抗人PD-1抗体(例如，单克隆抗体)或其抗原结合片段；
(c)5-氟尿嘧啶；和
(d)顺铂。
在一些实施方式中，本文提供了一种增加T细胞的细胞因子产生的方法，其包括将所述T细胞与以下接触：
(a)抗人TIGIT抗体(例如，单克隆抗体)或其抗原结合片段；
(b)抗人PD-1抗体(例如，单克隆抗体)或其抗原结合片段；和
(c)紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本文提供了一种增加T细胞的细胞因子产生的方法，其包括将所述T细胞与以下接触：
(a)抗人TIGIT抗体(例如，单克隆抗体)或其抗原结合片段；
(b)抗人PD-1抗体(例如，单克隆抗体)或其抗原结合片段；
(c)吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)顺铂。
在一些实施方式中，本文提供了一种增加T细胞的细胞因子产生的方法，其包括将所述T细胞与以下接触：
(a)抗人TIGIT抗体(例如，单克隆抗体)或其抗原结合片段；
(b)抗人PD-1抗体(例如，单克隆抗体)或其抗原结合片段；
(c)卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)奥沙利铂。
在一些实施方式中，T细胞的细胞因子产生增加发生在体外。在其他实施方式中，T细胞的细胞因子产生增加发生在体内。
在本文所述的方法、试剂盒或用途的一些实施方式中，向所述人患者施用约200mg、约240mg或约2mg/kg派姆单抗，并且派姆单抗每三周施用一次。在一个实施方式中，每三周一次向所述人患者施用约200mg派姆单抗。在一个实施方式中，每三周一次向所述人患者施用约240mg派姆单抗。在一个实施方式中，每三周一次向所述人患者施用约2mg/kg派姆单抗。
在本文所述的方法、试剂盒或用途的某些实施方式中，向所述人患者施用约400mg派姆单抗，并且派姆单抗每六周施用一次。
在本文所述方法、试剂盒或用途的其他实施方式中，每两周一次向所述人患者施用约240mg或约3mg/kg纳武单抗，或每四周一次向所述人患者施用约480mg纳武单抗。在一个特定的实施方式中，每两周一次向所述人患者施用约240mg纳武单抗。在一个特定的实施方式中，每两周一次向所述人患者施用约3mg/kg纳武单抗。在一个特定的实施方式中，每四周一次向所述人患者施用约480mg纳武单抗。
在本文所述的方法、试剂盒或用途的另外其他实施方式中，向所述人患者施用约350mg西米普利单抗，并且每三周施用一次西米普利单抗。
在本文所述的方法、试剂盒或用途的一些实施方式中，向所述人患者施用约200mg、约240mg或约2mg/kg所述抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含轻链，其包含如SEQ ID NO:294中所示的氨基酸序列或由其组成，和重链，其包含如SEQ ID NO:295中所示的氨基酸序列或由其组成，以及每三周一次施用所述抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，每三周一次向所述人患者施用约200mg所述抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，每三周一次向所述人患者施用约240mg所述抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，每三周一次向所述人患者施用约2mg/kg所述抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段。
在本文所述的方法、试剂盒或用途的某些实施方式中，向所述人患者施用约400mg所述抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段，其包含轻链，其包含如SEQ ID NO:294中所示的氨基酸序列或由其组成，和重链，其包含如SEQ ID NO:295中所示的氨基酸序列或由其组成，和每六周一次施用抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段。
在本文所述方法、试剂盒或用途的另外其他实施方式中，向所述人患者施用约3000mg/m2至约4000mg/m2 5-氟尿嘧啶,其中每三周五次施用所述5-氟尿嘧啶。在一些实施方式中，每天向所述人患者施用约600或约800mg/m2 5-氟尿嘧啶。
在一些实施方式中，向所述人患者施用约40mg/m2至约100mg/m2顺铂，其中每三周一次施用所述顺铂。在一些实施方式中，向所述人患者施用约60或约80mg/m2顺铂，其中每三周一次施用顺铂。
在一些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)每三周一次约200mg、约240mg或约2mg/kg派姆单抗；
(b)每三周或六周一次约200mg、约240mg或约2mg/kg抗人TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(c)每个周期共计约3000mg/m2或4000mg/m2 5-氟尿嘧啶(例如，每三周五次每天约600mg/m2或800mg/m2)；和
(d)每三周一次约60mg/m2或80mg/m2顺铂。
在某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)每三周一次约200mg、约240mg或约2mg/kg派姆单抗；
(b)每三周一次约200mg、约240mg或约2mg/kg抗人TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(c)每个周期共计约3000mg/m2或4000mg/m2 5-氟尿嘧啶(例如，每三周五次每天约600mg/m2或800mg/m2)；和
(d)每三周一次约60mg/m2或80mg/m2顺铂。
在某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)每三周一次约200mg派姆单抗；
(b)每三周一次约200mg抗人TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(c)每个周期共计约3000mg/m2或4000mg/m2 5-氟尿嘧啶(例如，每三周五次每天约600mg/m2或800mg/m2)；和
(d)每三周一次约60mg/m2或80mg/m2顺铂。
在某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)每三周一次约240mg派姆单抗；
(b)每三周一次约240mg抗人TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(c)每个周期共计约3000mg/m2或4000mg/m2 5-氟尿嘧啶(例如，每三周五次每天约600mg/m2或800mg/m2)；和
(d)每三周一次约60mg/m2或80mg/m2顺铂。
在某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)每三周一次约2mg/kg派姆单抗；
(b)每三周一次约2mg/kg抗人TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(c)每个周期共计约3000mg/m2或4000mg/m2 5-氟尿嘧啶(例如，每三周五次每天约600mg/m2或800mg/m2)；和
(d)每三周一次约60mg/m2或80mg/m2顺铂。
在某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)每六周一次约400mg派姆单抗；
(b)每六周一次约400mg抗人TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(c)每个周期共计约3000mg/m2或4000mg/m2 5-氟尿嘧啶(例如，每三周五次每天约600mg/m2或800mg/m2)；和
(d)每三周一次约60mg/m2或80mg/m2顺铂。
在一个特定实施方式中，本文提供了一种治疗食管癌的方法，其包括向有此需要的人患者施用：
(a)每三周一次约200mg派姆单抗；
(b)每三周一次约200mg抗人TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(c)每个周期共计约3000mg/m2或4000mg/m2 5-氟尿嘧啶(例如，每三周五次每天约600mg/m2或800mg/m2)；和
(d)每三周一次约60mg/m2或80mg/m2顺铂。
在一些实施方式中，向所述人患者施用约70mg/m2至约100mg/m2紫杉醇，其中每周一次施用所述紫杉醇。在一些实施方式中，向所述人患者施用约80mg/m2或约90mg/m2紫杉醇，其中每周一次施用所述紫杉醇。
在一些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)每三周一次约200mg、约240mg或约2mg/kg派姆单抗；
(b)每三周或六周一次约200mg、约240mg或约2mg/kg抗人TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；和
(c)每周一次约80mg/m2或约90mg/m2紫杉醇。
在某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)每三周一次约200mg、约240mg或约2mg/kg派姆单抗；
(b)每三周一次约200mg、约240mg或约2mg/kg抗人TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；和
(c)每周一次约80mg/m2或约90mg/m2紫杉醇。
在某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)每三周一次约200mg派姆单抗；
(b)每三周一次约200mg抗人TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；和
(c)每周一次约80mg/m2或约90mg/m2紫杉醇。
在某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)每三周一次约240mg派姆单抗；
(b)每三周一次约240mg抗人TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；和
(c)每周一次约80mg/m2或约90mg/m2紫杉醇。
在某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)每三周一次约2mg/kg派姆单抗；
(b)每三周一次约2mg/kg抗人TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；和
(c)每周一次约80mg/m2或约90mg/m2紫杉醇。
在某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)每六周一次约400mg派姆单抗；
(b)每六周一次约400mg抗人TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；和
(c)每周一次约80mg/m2或约90mg/m2紫杉醇。
在特定实施方式中，本文提供了一种治疗TNBC的方法，其包括向有此需要的人患者施用：
(a)每三周一次约200mg派姆单抗；
(b)每三周一次约200mg抗人TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；和
(c)每周一次约80mg/m2或约90mg/m2紫杉醇。
在本文所述方法、试剂盒或用途的另外其他实施方式中，向所述人患者施用约500mg/m2至约1500mg/m2吉西他滨或其药学上可接受的盐，其中每三周施用所述吉西他滨或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，向所述人患者施用约800mg/m2至约1000mg/m2吉西他滨或其药学上可接受的盐，其中每三周施用吉西他滨或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，向所述人患者施用约800mg/m2或约1000mg/m2吉西他滨或其药学上可接受的盐，其中每三周施用吉西他滨或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，向所述人患者施用约10mg/m2至约50mg/m2顺铂，其中每三周一次施用所述顺铂。在一些实施方式中，向所述人患者施用约20mg/m2至约25mg/m2顺铂，其中每三周一次施用所述顺铂。在一些实施方式中，向所述人患者施用约20或约25mg/m2顺铂，其中每三周一次施用所述顺铂。
在一些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)每三周一次约200mg、约240mg或约2mg/kg派姆单抗；
(b)每三周或六周一次约200mg、约240mg或约2mg/kg抗人TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(c)每三周一次约800mg/m2或1000mg/m2吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)每三周一次约20mg/m2或25mg/m2顺铂。
在某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)每三周一次约200mg、约240mg或约2mg/kg派姆单抗；
(b)每三周一次约200mg、约240mg或约2mg/kg抗人TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(c)每三周一次约800mg/m2或1000mg/m2吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)每三周一次约20mg/m2或25mg/m2顺铂。
在某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)每三周一次约200mg派姆单抗；
(b)每三周一次约200mg抗人TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(c)每三周一次约800mg/m2或1000mg/m2吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)每三周一次约20mg/m2或25mg/m2顺铂。
在某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)每三周一次约240mg派姆单抗；
(b)每三周一次约240mg抗人TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(c)每三周一次约800mg/m2或1000mg/m2吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)每三周一次约20mg/m2或25mg/m2顺铂。
在某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)每三周一次约2mg/kg派姆单抗；
(b)每三周一次约2mg/kg抗人TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(c)每三周一次约800mg/m2或1000mg/m2吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)每三周一次约20mg/m2或25mg/m2顺铂。
在某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)每六周一次约400mg派姆单抗；
(b)每六周一次约400mg抗人TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(c)每三周一次约800mg/m2或1000mg/m2吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)每三周一次约20mg/m2或25mg/m2顺铂。
在一个特定实施方式中，本文提供了一种治疗胆管癌的方法，其包括向有此需要的人患者施用：
(a)每三周一次约200mg派姆单抗；
(b)每三周一次约200mg抗人TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(c)每三周一次约800mg/m2或1000mg/m2吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)每三周一次约20mg/m2或25mg/m2顺铂。
在本文所述的方法、试剂盒或用途的一些实施方式中，向所述人患者施用约500mg/m2至约1500mg/m2卡培他滨或其药学上可接受的盐，其中每天两次施用所述卡培他滨或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，向所述人患者施用约750mg/m2至约1000mg/m2卡培他滨或其药学上可接受的盐，其中每天两次施用所述卡培他滨或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，向所述人患者施用约750mg/m2或约1000mg/m2卡培他滨或其药学上可接受的盐，其中每天两次施用所述卡培他滨或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，向所述人患者施用约80mg/m2至约150mg/m2奥沙利铂，其中每三周一次施用所述奥沙利铂。在一些实施方式中，向所述人患者施用约100mg/m2至约130mg/m2奥沙利铂，其中每三周一次施用所述奥沙利铂。在一些实施方式中，向所述人患者施用约100或约130mg/m2奥沙利铂，其中每三周一次施用所述奥沙利铂。
在一些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)每三周一次约200mg、约240mg或约2mg/kg派姆单抗；
(b)每三周或六周一次约200mg、约240mg或约2mg/kg抗人TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(c)每天两次约750mg/m2或1000mg/m2卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)每三周一次约100mg/m2或130mg/m2奥沙利铂。
在某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)每三周一次约200mg、约240mg或约2mg/kg派姆单抗；
(b)每三周一次约200mg、约240mg或约2mg/kg抗人TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(c)每天两次约750mg/m2或1000mg/m2卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)每三周一次约100mg/m2或130mg/m2奥沙利铂。
在某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)每三周一次约200mg派姆单抗；
(b)每三周一次约200mg抗人TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(c)每天两次约750mg/m2或1000mg/m2卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)每三周一次约100mg/m2或130mg/m2奥沙利铂。
在某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)每三周一次约240mg派姆单抗；
(b)每三周一次约240mg抗人TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(c)每天两次约750mg/m2或1000mg/m2卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)每三周一次约100mg/m2或130mg/m2奥沙利铂。
在某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)每三周一次约2mg/kg派姆单抗；
(b)每三周一次约2mg/kg抗人TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(c)每天两次约750mg/m2或1000mg/m2卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)每三周一次约100mg/m2或130mg/m2奥沙利铂。
在某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)每六周一次约400mg派姆单抗；
(b)每六周一次约400mg抗人TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(c)每天两次约750mg/m2或1000mg/m2卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)每三周一次约100mg/m2或130mg/m2奥沙利铂。
在一个特定实施方式中，本文提供了一种治疗胃癌的方法，其包括向有此需要的人患者施用：
(a)每三周一次约200mg派姆单抗；
(b)每三周一次约200mg抗人TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(c)每天两次约750mg/m2或1000mg/m2卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)每三周一次约100mg/m2或130mg/m2奥沙利铂。
在本文提供的方法、试剂盒和用途的某些实施方式中，所述抗人TIGIT单克隆抗体和所述抗人PD-1单克隆抗体在同日施用。在一些实施方式中，所述抗人TIGIT单克隆抗体和所述抗人PD-1单克隆抗体顺序施用。在其他实施方式中，所述抗人TIGIT单克隆抗体和所述抗人PD-1单克隆抗体同时施用。在一些实施方式中，所述抗人TIGIT单克隆抗体和所述抗人PD-1单克隆抗体是共配制的。
附图说明
图1显示了针对一种或多种癌症治疗的作为时间的函数的肿瘤体积尺寸，包括PD-1拮抗剂、TIGIT拮抗剂、5-氟尿嘧啶(5-FU)和顺铂的组合治疗。
图2显示了针对一种或多种癌症治疗的在第17天时的肿瘤体积变化，包括PD-1拮抗剂、TIGIT拮抗剂、5-FU和顺铂的组合治疗。
图3显示了针对一种或多种癌症治疗的作为时间的函数的肿瘤体积尺寸，包括PD-1拮抗剂、TIGIT拮抗剂、吉西他滨和顺铂的组合治疗。
图4描述了针对一种或多种癌症治疗的研究结束时以肿瘤体积的变化百分比显示的最佳总体应答，包括PD-1拮抗剂、TIGIT拮抗剂、吉西他滨和顺铂的组合治疗。
具体实施方式
定义
下文具体定义了某些技术和科学术语。除非在本文件中别处特别地定义，否则本文使用的所有其他技术和科学术语具有本发明所属领域普通技术人员通常理解的意义。
“约”当用于修饰数值定义的参数(例如，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段、抗PD-1抗体或其抗原结合片段、5-氟尿嘧啶、顺铂、紫杉醇或其药学上可接受的盐、吉西他滨或其药学上可接受的盐、卡培他滨或其药学上可接受的盐和/或奥沙利铂的剂量，每天两次或使用本文所述的组合疗法的治疗时间长度)时，指该参数在该参数的规定数值或范围的20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更小范围内；在适当情况下，所述参数可以四舍五入到最接近的整数。例如，约5mg/kg的剂量可以在4.5mg/kg和5.5mg/kg之间变化。
如本文所用，包括所附权利要求在内，除非上下文另有明确规定，否则诸如“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”的单词的单数形式包括其相应的复数指引。
术语“施用(administration或administer)”指将存在于体外的物质(例如，如本文所述的抗TIGIT抗体、抗PD-1抗体、5-氟尿嘧啶、顺铂、紫杉醇或其药学上可接受的盐、吉西他滨或其药学上可接受的盐、卡培他滨或其药学上可接受的盐和/或奥沙利铂)注射或以其他方式物理递送到患者体内的行为，如通过口服、粘膜、皮内、静脉内、皮下、肌内递送，和/或本文所述或本领域公知的任何其他物理递送方法。
如本文所用，术语“抗体”是指表现出期望的生物活性或结合活性的任何形式的免疫球蛋白分子。因此，其以最广泛的意义使用并且具体地涵盖但不限于单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)、人源化的、完全人抗体和嵌合抗体。“亲本抗体”是通过在修饰抗体之前将免疫系统暴露于抗原而获得的抗体，用于预期用途，诸如用作人治疗剂的抗体的人源化。如本文所用，术语“抗体”不仅涵盖完整的多克隆或单克隆抗体，而且，除非另有说明，还包括包含抗原结合部分的融合蛋白，以及包含其抗原结合片段的免疫球蛋白分子的任何其他修饰构型，所述抗原结合片段与完整抗体竞争特异性结合。
一般而言，基本抗体结构单元包含四聚体。每个四聚体包括相同的两对多肽链，每对具有一条“轻”链(约25kDa)和一条“重”链(约50至70kDa)。每条链的氨基末端部分包括主要负责抗原识别的约100至110或更多个氨基酸的可变区。每个轻/重链对的可变区形成抗体结合位点。因此，在通常情况下，完整抗体具有两个结合位点。重链的羧基末端部分可以定义主要负责效应子功能的恒定区。通常，人轻链分为κ和λ轻链。此外，人重链通常分为μ、δ、γ、α或ε，并且分别将抗体的同种型定义为IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。在轻链和重链中，可变区和恒定区通过约12个或更多个氨基酸的“J”区连接，其中重链还包括约10个以上氨基酸的“D”区。一般参见，Fundamental Immunology Ch.7(Paul,W.编著，第2版，Raven Press,N.Y.(1989)。
如本文所用，“可变区”或“V区”或“V链”指IgG链的区段，其在不同抗体之间的序列中是可变的。抗体的“可变区”指抗体轻链的可变区或抗体重链的可变区，单独或者组合。可以将重链可变区称为“VH”。可以将轻链可变区称为“VL”。
通常，重链和轻链的可变区都包含三个高变区，也称为互补性决定区(CDR)，其位于相对保守的框架区(FR)内。CDR通常通过框架区排列，从而能够与特定表位结合。在通常情况下，从N末端到C末端，轻链和重链可变结构域两者均包含FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。如本文所述，轻链CDR分别是CDRL1、CDRL2和CDRL3，以及重链CDR分别是CDRH1、CDRH2和CDRH3。将氨基酸分配给每个结构域通常是根据Sequences of Proteins ofImmunological Interest,Kabat等；National Institutes of Health,Bethesda,Md.；第5版；NIH Publ.No.91-3242(1991)；Kabat(1978)Adv.Prot.Chem.32:1-75；Kabat等，(1977)J.Biol.Chem.252:6609-6616；Chothia等，(1987)J Mol.Biol.196:901-917或Chothia,等，(1989)Nature342:878-883的定义。
“CDR”是指抗体VHβ-片层框架的非框架区内的三个高变区(H1、H2或H3)中的一个，或者抗体VLβ-片层框架的非框架区内的三个高变区(L1、L2或L3)中的一个。因此，CDR是散布在框架区序列内的可变区序列。CDR区是本领域技术人员众所周知的，并且已经由，例如，Kabat定义为抗体可变结构域内最具高变性的区域。Chothia在结构上也将CDR区序列定义为那些不属于保守的b-片层框架的残基，因此能够适应不同构象。这两个术语是本领域众所周知的。CDR区序列也已由AbM、Contact和IMGT定义。CDR在典型抗体可变区内的位置已经通过比较很多结构来确定(Al-Lazikani等，1997,J.Mol.Biol.273:927-48；Morea等，2000,Methods 20:267-79)。因为高变区内的残基数量在不同抗体中不同，所以在规范可变区编号方案中，相对于规范位置的附加残基通常在残基编号旁边用a、b、c等进行编号(Al-Lazikani等，同上)。这样的命名法对于本领域技术人员来说同样是众所周知的。编号系统之间的对应关系，包括，例如，Kabat编号和IMGT唯一编号系统，是本领域技术人员熟知的并且如下表1所示。在一些实施方式中，CDR是如Kabat编号系统定义的。在其他实施方式中，CDR是如IMGT编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是如AbM编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是如Chothia编号系统定义的。在另外其他实施方式中，CDR是如Contact编号系统定义的。
表1：CDR编号系统之间的对应关系
“嵌合抗体”是指重链和/或轻链的一部分包含源自特定物种(例如，人)或属于特定抗体类别或亚类的序列，而链的其余部分源自另一物种(例如，小鼠)或属于另一抗体类别或亚类的抗体，以及此类抗体的片段，只要其表现出所需的生物活性。
“人抗体”是指包含人免疫球蛋白蛋白序列或其衍生物的抗体。如果在小鼠、小鼠细胞或来源于小鼠细胞的杂交瘤中产生，则人抗体可以含有小鼠碳水化合物链。类似地，“小鼠抗体”或“大鼠抗体”分别指仅包含小鼠或大鼠免疫球蛋白序列或其衍生物的抗体。
“人源化抗体”是指含有来自非人(例如，小鼠)抗体以及人抗体的序列的抗体形式。此类抗体含有来源于非人免疫球蛋白的最小序列。一般而言，人源化抗体将包含基本上所有的至少一个，并且通常两个可变结构域，其中所有或基本上所有的高变环对应于非人免疫球蛋白的高变环，并且所有或基本上所有的FR区是人免疫球蛋白序列的FR区。人源化抗体还任选地将包含免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分，通常是人免疫球蛋白的恒定区。当需要区分人源化抗体和亲本啮齿动物抗体时，将前缀“hum”、“hu”或“h”添加到抗体克隆名称中。啮齿类动物抗体的人源化形式一般包含与亲本啮齿动物抗体相同的CDR序列，尽管可以包括某些氨基酸取代以增加亲和力、增加人源化抗体的稳定性或出于其他原因。
如本文所用，“单克隆抗体”或“mAb”或“Mab”指基本上同质的抗体群，即，组成该群的抗体分子在氨基酸序列上是相同的，除了少量存在的可能的天然发生的突变之外。相反，常规(多克隆)抗体制剂通常包括在其可变结构域(特别是其CDR)中具有不同氨基酸序列的多种不同抗体，其通常对不同表位具有特异性。修饰语“单克隆”表示抗体的特征是从基本上同质的抗体群中获得的，不应被解释为需要通过任何特定方法产生抗体。例如，根据本公开内容使用的单克隆抗体可以通过Kohler等，(1975)Nature 256:495首次描述的杂交瘤方法制备，或者可以通过重组DNA方法(参见，例如，美国专利号4,816,567)制备。“单克隆抗体”也可以使用例如，Clackson等，(1991)Nature 352:624-628和Marks等，(1991)J.Mol.Biol.222:581-597中描述的技术从噬菌体抗体文库中分离。亦参见Presta(2005)J.Allergy Clin.Immunol.116:731。
如本文所用，除非另有说明，“抗体片段”或“抗原结合片段”是指保留与抗原特异性结合的能力的抗体片段，例如，保留一个或多个CDR区和与抗原特异结合能力的片段。“特异性结合至”TIGIT或PD-1的抗体是与其他蛋白相比显示出优先与TIGIT或PD-1结合(视情况而定)，但是这种特异性不需要绝对结合特异性。如果抗体的结合决定了样品中靶蛋白的存在，例如，不会产生假阳性等不希望的结果，则抗体被认为对其预期靶标具有“特异性”。抗体或其结合片段将以与非靶蛋白的亲和力相比至少两倍、优选至少十倍、更优选至少20倍、最优选至少100倍的亲和力与靶蛋白结合。
抗原结合部分包括，例如，Fab、Fab’、F(ab’)2、Fd、Fv、包含CDR的片段和单链可变片段抗体(scFv)以及含有足以赋予与抗原(例如，TIGIT或PD-1)的特异性抗原结合的免疫球蛋白的至少一部分的多肽。抗体包括任何类别的抗体，如IgG、IgA或IgM(或其亚类)，并且抗体不需要是任何特定类别。根据其重链恒定区的抗体氨基酸序列，免疫球蛋白可以分为不同的类别。免疫球蛋白有五大类：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，并且可以将这些中的一些进一步分成亚类(同种型)，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。对应于不同类别免疫球蛋白的重链恒定区分别称为α、δ、ε、γ和μ。不同类别免疫球蛋白的亚基结构和三维构型是本领域众所周知的。
如本文所用，“至少一个”项目或“一个或多个”项目每个都包括从列表中选择的单个项目以及从列表中选择的两个或更多个项目的混合物。
如本文所用，术语“免疫应答”涉及以下任何一种或多种：特异性免疫应答、非特异性应答、特异性和非特异性应答两者、先天性应答、初次免疫应答、适应性免疫、二次免疫应答、记忆免疫应答、免疫细胞活化、免疫细胞增殖、免疫细胞分化和细胞因子表达。
如本文所用，术语“受试者”(或者“患者”)指作为治疗、观察或实验对象的哺乳动物。哺乳动物可以是雄性或雌性。哺乳动物可以是选自以下的一种或多种：人、牛(例如，奶牛)、猪类(例如，猪)、绵羊类(例如，绵羊)、山羊属(例如，山羊)、马科(例如，马)、犬(例如，家犬)、猫(例如，家猫)、兔形目(例如，家兔)、啮齿类(例如，大鼠或小鼠)、浣熊(Procyonlotor)(例如，浣熊(raccoon))。在特定实施方式中，受试者是人。
如本文所用，术语“有此需要的受试者”指被诊断患有或疑似患有本文定义的癌症或感染性疾病的受试者。
本公开内容提供的治疗剂和组合物可以通过任何适宜的肠内施用途径或胃肠外施用途径施用。术语“肠内途径”施用指通过胃肠道的任何部分施用。肠内途径的实例包括口服、粘膜、口腔和直肠途径或胃内途径。“胃肠外途径”施用指肠内途径以外的施用途径。胃肠外施用途径的实例包括静脉内、肌内、皮内、腹膜内、肿瘤内、膀胱内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、经气管、关节内、囊下、蛛网膜下腔、椎管内、硬膜外和胸骨内、皮下或局部施用。本公开内容的治疗剂和组合物可以使用任何适宜的方法施用，如通过口服摄取、鼻胃导管、胃造口术导管、注射、输注、植入式输注泵和渗透泵。适宜的施用途径和方法可以根据很多因素而变化，如所使用的特定治疗剂、所需的吸收率、所使用的特定制剂或剂型、所治疗的病症的类型或严重程度、特定作用部位和患者的状况，并且可以由本领域技术人员容易地选择。
当与抗体(例如，抗TIGIT抗体或抗PD-1抗体)或抗体内的氨基酸区关联使用时，术语“变体”可以指与天然或未修饰的序列相比包含一个或多个(诸如，例如，约1个至约25个、约1个至约20个、约1个至约15个、约1个至约10个或约1个至约5个)氨基酸序列取代、缺失和/或添加的肽或多肽。例如，抗PD-1抗体的变体可由天然或此前未修饰的抗PD-1抗体的氨基酸序列的一个或多个(诸如，例如，约1个至约25个、约1个至约20个、约1个至约15个、约1个至约10个或约1个至约5个)改变产生。变体可以是天然产生的，也可以是人工构建的。多肽变体可以由编码变体的相应核酸分子制备。在特定实施方式中，抗体变体(例如，抗TIGIT抗体变体或抗PD-1抗体变体)至少保持抗体功能活性。在特定实施方式中，抗TIGIT抗体变体结合TIGIT和/或拮抗TIGIT活性。在一些实施方式中，抗PD-1抗体变体结合PD-1和/或拮抗PD-1活性。
“保守修饰变体”或“保守取代”是指蛋白质中的氨基酸被具有相似特征(例如，电荷、侧链大小、疏水性/亲水性、主链构象和刚性等)的其他氨基酸的取代，以使得可以经常在不改变蛋白质的生物活性或其他所需性质(如抗原亲和力和/或特异性)的情况下进行改变。本领域技术人员认识到，通常，多肽的非必需区域中的单个氨基酸取代基本上不会改变生物活性(参见，例如，Watson等，(1987)Molecular Biology of the Gene,The Benjamin/Cummings Pub.Co.,p.224(第4版))。此外，结构或功能相似的氨基酸的取代不太可能破坏生物活性。示例性保守性氨基酸取代如下表2中所示。
表2：示例性保守性氨基酸取代
| 原始残基 | 保守性取代 |
| Ala(A) | Gly；Ser |
| Arg(R) | Lys；His |
| Asn(N) | Gln；His |
| Asp(D) | Glu；Asn |
| Cys(C) | Ser；Ala |
| Gln(Q) | Asn |
| Glu(E) | Asp；Gln |
| Gly(G) | Ala |
| His(H) | Asn；Gln |
| Ile(I) | Leu；Val |
| Leu(L) | Ile；Val |
| Lys(K) | Arg；His |
| Met(M) | Leu；Ile；Tyr |
| Phe(F) | Tyr；Met；Leu |
| Pro(P) | Ala |
| Ser(S) | Thr |
| Thr(T) | Ser |
| Trp(W) | Tyr；Phe |
| Tyr(Y) | Trp；Phe |
| Val(V) | Ile；Leu |
“同源性”指两条多肽序列在最佳比对时的序列相似性。当两个比较序列中的某个位置都被相同的氨基酸单体亚基占据时，例如，如果两个不同Abs的轻链CDR中的某个位置被丙氨酸占据，则两个Abs在该位置是同源的。同源性百分比是两个序列共享的同源位置数除以比较的位置总数×100。例如，如果当两个序列最佳比对时，两个序列中10个位置中的8个匹配，那么这两个序列是80％同源的。通常，当两个序列以给出最大同源百分比比对时进行比较。例如，可以通过BLAST算法进行比较，其中选择算法的参数以在各个参考序列的整个长度上给出各个序列之间的最大匹配。
以下参考文献涉及经常用于序列分析的BLAST算法：BLAST算法：Altschul,S.F.等，(1990)J.Mol.Biol.215:403-410；Gish,W.等，(1993)Nature Genet.3:266-272；Madden,T.L.等，(1996)Meth.Enzymol.266:131-141；Altschul,S.F.等，(1997)NucleicAcids Res.25:3389-3402；Zhang,J.等，(1997)Genome Res.7:649-656；Wootton,J.C.等，(1993)Comput.Chem.17:149-163；Hancock,J.M.等，(1994)Comput.Appl.Biosci.10:67-70；比对评分系统：Dayhoff,M.O.等，“A model of evolutionary change in proteins.”in Atlas of Protein Sequence and Structure,(1978)vol.5,suppl.3.M.O.Dayhoff(编著)，pp.345-352,Natl.Biomed.Res.Found.,Washington,DC；Schwartz,R.M.等，“Matricesfor detecting distant relationships.”Atlas of Protein Sequence and Structure,(1978)vol.5,suppl.3.”M.O.Dayhoff(编著)，pp.353-358,Natl.Biomed.Res.Found.,Washington,DC；Altschul,S.F.,(1991)J.Mol.Biol.219:555-565；States,D.J.等，(1991)Methods3:66-70；Henikoff,S.等，(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:10915-10919；Altschul,S.F.等，(1993)J.Mol.Evol.36:290-300；ALIGNMENT STATISTICS:Karlin,S.等，(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87:2264-2268；Karlin,S.等，(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:5873-5877；Dembo,A.等，(1994)Ann.Prob.22:2022-2039；和Altschul,S.F.“Evaluating the statistical significance of multipledistinctlocal alignments.”Theoretical and Computational Methods in Genome Research(S.Suhai编著)，(1997)pp.1-14,Plenum,New York。
如本文所用，“RECIST 1.1应答标准”指如Eisenhauer,E.A.等，Eur.J.Cancer 45:228-247(2009)中所示的定义针对靶病变或非靶病变，根据情况而定，基于所测量应答的背景。
“持续应答”指如本文所述停止治疗后的持续治疗效果。在一些实施方式中，持续应答的持续时间至少与治疗持续时间相同，或比治疗持续时间至少1.5、2.0、2.5或3倍长。
如本文所用，术语“治疗(treat或treating)”指向具有如本文提供的一种或多种疾病症状的受试者或患者施用PD-1拮抗剂、TIGIT拮抗剂和一种或多种化学治疗剂的治疗组合(例如，抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段、抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段以及一种或多种化学治疗剂(例如，5-氟尿嘧啶、顺铂、紫杉醇或其药学上可接受的盐、吉西他滨或其药学上可接受的盐、卡培他滨或其药学上可接受的盐和/或奥沙利铂)或其药学上可接受的盐)。通常，所述治疗组合的药剂以有效缓解所治疗的受试者或群体中的一种或多种疾病症状的量施用，无论是通过以任何临床可测量的程度诱导这种症状的消退还是抑制这种症状的进展。有效缓解任何特定疾病症状的治疗组合的药剂的量可以根据诸如患者的疾病状态、年龄和体重以及治疗组合在受试者中引发所需应答的能力等因素而变化。疾病症状是否已经缓解可以通过医生或其他熟练的医疗保健提供者通常使用的任何临床测量来评估该症状的严重程度或进展状态。
如本文所用，“治疗(treat或treating)”癌症指向患有癌症或诊断为癌症的受试者施用PD-1拮抗剂、TIGIT拮抗剂和一种或多种化学治疗剂或其药学上可接受的盐的治疗组合(例如，抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段、抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段以及一种或多种化学治疗剂(例如，5-氟尿嘧啶、顺铂、紫杉醇或其药学上可接受的盐、吉西他滨或其药学上可接受的盐、卡培他滨或其药学上可接受的盐和/或奥沙利铂))，以达到至少一种积极治疗效果，比如，例如，减少癌细胞数量、缩小肿瘤尺寸、降低癌细胞浸润周围器官的比率或降低肿瘤转移或肿瘤生长的比率，其包括通过口服、粘膜、皮内、静脉内、皮下、肌内递送和/或本文所述或本领域公知的任何其他物理递送方法施用。在特定实施方式中，治疗组合是抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段、抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段、5-氟尿嘧啶和顺铂的治疗组合；抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段、抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段和紫杉醇或其药学上可接受的盐的治疗组合；抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段、抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段、吉西他滨或其药学上可接受的盐和顺铂的治疗组合；或者抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段、抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段、卡培他滨或其药学上可接受的盐和奥沙利铂的治疗组合。“治疗”可以包括以下一种或多种：诱导/增加抗肿瘤免疫应答，减少一种或多种肿瘤标志物的数量，阻止或延缓肿瘤或血液癌症生长或疾病(如癌症)进展，稳定疾病，抑制肿瘤细胞生长或存活，消除或缩小一个或多个癌性病变或肿瘤的尺寸，降低一种或多种肿瘤标志物的水平，改善或消除疾病的临床表现，降低临床症状的严重程度或持续时间，相对于类似的未经治疗患者的预期生存期延长患者的生存期以及诱导癌性病况的完全或部分缓解，其中疾病是癌症，并且在某些实施方式中，其中所述癌症选自以下：子宫内膜癌、宫颈癌、头颈癌(HNSCC)、胆管癌、食管癌、膀胱癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌(CRC)、肾细胞癌(RCC)、肝细胞癌(HCC)和黑色素瘤。有效缓解任何特定疾病症状的治疗剂的量可以根据患者的疾病状态、年龄和体重以及药物在受试者中引发所需应答的能力等因素而变化。疾病症状是否已经缓解可以通过医师或其他熟练的医疗保健提供者通常使用的任何临床测量来评估该症状的严重程度或进展状态。
癌症的积极治疗效果可以通过多种方式来衡量(参见，W.A.Weber,J.Nucl.Med.50:1S-10S(2009))。例如，关于肿瘤生长抑制，根据NCI标准，T/C≦42％是抗肿瘤活性的最低水平。认为T/C<10％是高抗肿瘤活性水平，其中T/C(％)＝治疗的中位肿瘤体积/对照的中位瘤体积×100。在一些实施方式中，通过本公开内容的组合疗法实现的治疗是PR、CR、OR、PFS、DFS和OS中的任何一种。PFS，也称为“至肿瘤进展的时间”，表示治疗期间和治疗后癌症不生长的时间长度，包括患者经历CR或PR的时间量以及患者经历SD的时间量。DFS指患者在治疗期间和治疗后保持无疾病的时间长度。OS指与初始或未经治疗的个体或患者相比预期寿命延长。在一些实施方式中，对本公开内容的组合治疗的应答是使用RECIST 1.1应答标准评估的PR、CR、PFS、DFS或OR中的任何一种。有效治疗癌症患者的本公开内容的组合疗法的治疗方案可以根据诸如患者的疾病状态、年龄和体重以及该疗法在受试者中引发抗癌应答的能力等因素而变化。虽然本公开内容的任何方面的实施方式可能不能在每个受试者中有效地实现积极的治疗效果，但是应该在本领域公知的任何统计测试所确定的统计显著数量的受试者中这样做，如Student t检验、chi2检验、根据Mann和Whitney的U检验、Kruskal-Wallis检验(H检验)、Jonckheere-Terpstra检验和Wilcoxon检验。
如本文所用，“治疗(treat或treating)”感染性疾病或感染意指向患有感染性疾病或感染(例如，由多种病原体引起，包括细菌、病毒、真菌)的受试者施用PD-1拮抗剂、TIGIT拮抗剂和一种或多种化学治疗剂或其药学上可接受的盐(例如，抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段、抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段和一种或多种化学治疗剂(例如，5-氟尿嘧啶、顺铂、紫杉醇或其药学上可接受的盐、吉西他滨或其药学上可接受的盐、卡培他滨或其药学上可接受的盐和/或奥沙利铂)或其药学上可接受的盐)的治疗组合，以实现至少一种积极治疗效果。
术语“共制剂”指包含两种或更多种治疗剂的制剂。在一些实施方式中，共制剂包含TIGIT拮抗剂和PD-1拮抗剂。
术语“药学上可接受的载体”指适用于递送治疗剂的制剂中任何无活性物质。载体可以是抗粘附剂、粘合剂、包衣、崩解剂、填充剂或稀释剂、防腐剂(如抗氧化剂、抗菌剂或抗真菌剂)、甜味剂、吸收延迟剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂等。适宜的药学上可接受的载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、葡萄糖、植物油(如橄榄油)、盐水、缓冲液、缓冲盐水和等渗剂如糖、多元醇、山梨醇和氯化钠。
如本文所用，术语“组合”、“组合疗法”和“治疗组合”指其中至少一种PD-1拮抗剂、至少一种TIGIT拮抗剂和一种或多种化学治疗剂或其药学上可接受的盐和任选地其他治疗剂，在重叠的时间段内，各自以协调的方式，依次、同时或单独施用于患者的治疗。在特定实施方式中，治疗是至少一种抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段、至少一种抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段、5-氟尿嘧啶和顺铂的组合；至少一种抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段、至少一种抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段和紫杉醇或其药学上可接受的盐的组合；至少一种抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段、至少一种抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段、吉西他滨或其药学上可接受的盐和顺铂的组合；或者至少一种抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段、至少一种抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段、卡培他滨或其药学上可接受的盐和奥沙利铂的组合；各自任选地具有其他治疗剂。用至少一种TIGIT拮抗剂治疗的期间(“抗TIGIT治疗”)是患者经历用TIGIT拮抗剂，例如，抗人TIGIT单克隆抗体(或其抗原结合片段)治疗的时间期间；即从TIGIT拮抗剂的初始给药到治疗周期的最后一天的时间期间。类似地，用至少一种PD-1拮抗剂治疗(“抗PD-1治疗”)的期间是患者经历用PD-1拮抗剂，例如，抗人PD-1单克隆抗体(或其抗原结合片段)治疗的时间期间；即从PD-1拮抗剂的初始给药到治疗周期的最后一天的时间期间。
用5-氟尿嘧啶和/或顺铂治疗的期间(“5-FU/顺铂治疗”)是患者经历用5-氟尿嘧啶和/或顺铂治疗的时间期间；即从5-氟尿嘧啶和/或顺铂的初始给药到治疗周期的最后一天的时间期间。在本文所述的方法、用途和治疗组合中，抗TIGIT治疗与抗PD-1治疗重叠至少一天，与5-FU/顺铂治疗重叠至少一天。在某些实施方式中，抗TIGIT治疗、抗PD-1治疗和5-FU/顺铂治疗是相同的时间期间。在一些实施方式中，抗TIGIT治疗在抗PD-1和/或5-FU/顺铂治疗前开始。在其他实施方式中，抗TIGIT治疗在抗PD-1和/或5-FU/顺铂治疗后开始。在另外其他实施方式中，抗PD-1治疗在抗TIGIT和/或5-FU/顺铂治疗前开始。在另外其他实施方式中，抗PD-1治疗在抗TIGIT和/或5-FU/顺铂治疗后开始。在一些实施方式中，5-FU/顺铂治疗在抗PD-1和/或抗TIGIT治疗前开始。在其他实施方式中，5-FU/顺铂治疗在抗PD-1和/或抗TIGIT治疗后开始。在某些实施方式中，抗TIGIT治疗在抗PD-1和/或5-FU/顺铂治疗终止前终止。在其他实施方式中，抗TIGIT治疗在抗PD-1和/或5-FU/顺铂治疗终止后终止。在另外其他实施方式中，抗PD-1治疗在抗TIGIT和/或5-FU/顺铂治疗终止前终止。在另外其他实施方式中，抗PD-1治疗在抗TIGIT和/或5-FU/顺铂治疗终止后终止。在某些实施方式中，5-FU/顺铂治疗在抗PD-1和/或抗TIGIT治疗终止前终止。在其他实施方式中，5-FU/顺铂治疗在抗PD-1和/或抗TIGIT治疗终止后终止。
用紫杉醇或其药学上可接受的盐治疗的期间(“紫杉醇治疗”)是患者经历用紫杉醇或者其药学上可接受的盐治疗的时间期间；即从紫杉醇或其药学上可接受的盐的初始给药到治疗周期的最后一天的时间期间。在本文所述的方法、用途和治疗组合中，抗TIGIT治疗与抗PD-1治疗重叠至少一天，与紫杉醇治疗重叠至少一天。在某些实施方式中，抗TIGIT治疗、抗PD-1治疗和紫杉醇治疗是相同的时间期间。在一些实施方式中，抗TIGIT治疗在抗PD-1和/或紫杉醇治疗前开始。在其他实施方式中，抗TIGIT治疗在抗PD-1和/或紫杉醇治疗后开始。在另外其他实施方式中，抗PD-1治疗在抗TIGIT和/或紫杉醇治疗前开始。在另外其他实施方式中，抗PD-1治疗在抗TIGIT和/或紫杉醇治疗后开始。在一些实施方式中，紫杉醇治疗在抗PD-1和/或抗TIGIT治疗前开始。在其他实施方式中，紫杉醇治疗在抗PD-1和/或抗TIGIT治疗后开始。在某些实施方式中，抗TIGIT治疗在抗PD-1和/或紫杉醇治疗终止前终止。在其他实施方式中，抗TIGIT治疗在抗PD-1和/或紫杉醇治疗终止后终止。在另外其他实施方式中，抗PD-1治疗在抗TIGIT和/或紫杉醇治疗终止前终止。在另外其他实施方式中，抗PD-1治疗在抗TIGIT和/或紫杉醇治疗终止后终止。在某些实施方式中，紫杉醇治疗在抗PD-1和/或抗TIGIT治疗终止前终止。在其他实施方式中，紫杉醇治疗在抗PD-1和/或抗TIGIT治疗终止后终止。
用吉西他滨或其药学上可接受的盐和/或顺铂治疗的期间(“吉西他滨/顺铂治疗”)是患者经历用吉西他滨或其药学上可接受的盐和/或顺铂治疗的时间期间；即从用吉西他滨或其药学上可接受的盐和/或顺铂的初始给药到治疗周期的最后一天的时间期间。在本文所述的方法、用途和治疗组合中，抗TIGIT治疗与抗PD-1治疗重叠至少一天，与吉西他滨/顺铂治疗重叠至少一天。在某些实施方式中，抗TIGIT治疗、抗PD-1治疗和吉西他滨/顺铂治疗是相同的时间期间。在一些实施方式中，抗TIGIT治疗在抗PD-1和/或吉西他滨/顺铂治疗之前开始。在其他实施方式中，抗TIGIT治疗在抗PD-1和/或吉西他滨/顺铂治疗之后开始。在另外其他实施方式中，抗PD-1治疗在抗TIGIT和/或吉西他滨/顺铂治疗之前开始。在另外其他实施方式中，抗PD-1治疗在抗TIGIT和/或吉西他滨/顺铂治疗之后开始。在一些实施方式中，吉西他滨/顺铂治疗在抗PD-1和/或抗TIGIT治疗之前开始。在其他实施方式中，吉西他滨/顺铂治疗在抗PD-1和/或抗TIGIT治疗之后开始。在某些实施方式中，抗TIGIT治疗在抗PD-1和/或吉西他滨/顺铂治疗终止之前终止。在其他实施方式中，抗TIGIT治疗在抗PD-1和/或吉西他滨/顺铂治疗终止之后终止。在另外其他实施方式中，抗PD-1治疗在抗TIGIT和/或吉西他滨/顺铂治疗终止之前终止。在另外其他实施方式中，抗PD-1治疗在抗TIGIT和/或吉西他滨/顺铂治疗终止之后终止。在某些实施方式中，吉西他滨/顺铂治疗在抗PD-1和/或抗TIGIT治疗终止之前终止。在其他实施方式中，吉西他滨/顺铂治疗在抗PD-1和/或抗TIGIT治疗终止之后终止。
用卡培他滨或其药学上可接受的盐和/或奥沙利铂治疗的期间(“卡培他滨/奥沙利铂治疗”)是患者经历用卡培他滨或其药学上可接受的盐和/或奥沙利铂治疗的时间期间；即从用卡培他滨或其药学上可接受的盐和/或奥沙利铂的初始给药到治疗周期的最后一天的时间期间。在本文所述的方法、用途和治疗组合中，抗TIGIT治疗与抗PD-1治疗重叠至少一天，与卡培他滨/奥沙利铂治疗重叠至少一天。在某些实施方式中，抗TIGIT治疗、抗PD-1治疗和卡培他滨/奥沙利铂治疗是相同的时间期间。在一些实施方式中，抗TIGIT治疗在抗PD-1和/或卡培他滨/奥沙利铂治疗之前开始。在其他实施方式中，抗TIGIT治疗在抗PD-1和/或卡培他滨/奥沙利铂治疗之后开始。在另外其他实施方式中，抗PD-1治疗在抗TIGIT和/或卡培他滨/奥沙利铂治疗之前开始。在另外其他实施方式中，抗PD-1治疗在抗TIGIT和/或卡培他滨/奥沙利铂治疗之后开始。在一些实施方式中，卡培他滨/奥沙利铂治疗在抗PD-1和/或抗TIGIT治疗之前开始。在其他实施方式中，卡培他滨/奥沙利铂治疗在抗PD-1和/或抗TIGIT治疗之后开始。在某些实施方式中，抗TIGIT治疗在抗PD-1和/或卡培他滨/奥沙利铂治疗终止之前终止。在其他实施方式中，抗TIGIT治疗在抗PD-1和/或卡培他滨/奥沙利铂治疗终止之后终止。在另外其他实施方式中，抗PD-1治疗在抗TIGIT和/或卡培他滨/奥沙利铂治疗终止之前终止。在另外其他实施方式中，抗PD-1治疗在抗TIGIT和/或卡培他滨/奥沙利铂治疗终止之后终止。在某些实施方式中，卡培他滨/奥沙利铂治疗在抗PD-1和/或抗TIGIT治疗终止之前终止。在其他实施方式中，卡培他滨/奥沙利铂治疗在抗PD-1和/或抗TIGIT治疗终止之后终止。
术语“治疗方案”、“给药步骤”和“给药方案”可以互换使用，指本公开内容的组合疗法中每种治疗剂的施用剂量和时间。
术语“癌症”、“癌性”或“恶性”指或描述哺乳动物中通常以不受调节的细胞生长为特征的生理状况。癌症的实例包括但不限于癌瘤、淋巴瘤、白血病、母细胞瘤和肉瘤。此类癌症更具体的实例包括但不限于鳞状细胞癌、骨髓瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、急性髓性白血病(AML)、多发性骨髓瘤、胃肠(道)癌症、肾癌、卵巢癌、肝癌、淋巴母细胞白血病、淋巴细胞白血病、结直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、前列腺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、软骨肉瘤、神经母细胞瘤、胰腺癌、多形性胶质母细胞瘤、宫颈癌、脑癌、胃癌、膀胱癌、肝细胞癌(hepatoma/hepatocellular carcinoma)、胆管癌、食管癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、结肠癌和头颈癌。
当其应用于被诊断患有或疑似患有癌症的受试者，“肿瘤”是指任何大小的恶性或潜在恶性肿瘤或组织块，包括原发性肿瘤和继发性肿瘤。肿瘤的非限制实例包括实体瘤(例如，肉瘤(如软骨肉瘤)、癌瘤(如结肠癌)、母细胞瘤(如肝母细胞瘤)等)和血液肿瘤(例如，白血病(如急性髓性白血病(AML))、淋巴瘤(如DLBCL)、多发性骨髓瘤(MM)等)。
“肿瘤负荷”也称为“肿瘤负载”，是指遍及身体分布的肿瘤材料的总量。肿瘤负荷是指包括淋巴结和骨髓的整个身体中癌细胞的总数或肿瘤的总尺寸。肿瘤负荷可以通过本领域已知的多种方法来确定，诸如例如通过在从受试者中去除时测量肿瘤的尺寸，例如使用卡尺，或在体内时使用成像技术，例如，超声、骨扫描、计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)扫描。
术语“肿瘤体积”或“肿瘤尺寸”是指肿瘤的总尺寸，可以以肿瘤的长度和宽度衡量。肿瘤尺寸可以通过本领域公知的各种方法来确定，例如，通过在从受试者移除时测量肿瘤的尺寸，例如，使用卡尺，或者在体内时使用成像技术，例如，骨扫描、超声、CT或MRI扫描。
如本文所用，术语“有效量”指单独或与其他治疗剂组合向细胞、组织或受试者施用时，有效引起感染或疾病(例如癌症或癌症的进展)的一种或多种症状的可测量的改善的PD-1拮抗剂、TIGIT拮抗剂和一种或多种化学治疗剂或其药学上可接受的盐(例如，本发明的抗TIGIT抗体或抗原结合片段、抗PD-1抗体或抗原结合片段和一种或多种化学治疗剂(例如，5-氟尿嘧啶、顺铂、紫杉醇或其药学上可接受的盐、吉西他滨或其药学上可接受的盐、卡培他滨或其药学上可接受的盐和/或奥沙利铂))的量。有效量还指足以导致症状的至少部分改善的抗体或片段的量，例如，肿瘤缩小或消除、肿瘤生长不足、生存时间增加。当应用于单独施用的单个活性成分时，有效量指的是该单独成分。当应用于组合时，有效量指产生治疗效果的活性成分的组合量，无论是连续地或同时地组合施用。有效量的治疗剂可以使诊断指标或参数提高至少10％；通常至少20％；优选至少约30％；更优选至少40％并且最优选至少50％。在使用主观指标来评估疾病严重程度的情况下，有效量也可以导致主观指标的改善。单独施用或与另一种治疗剂组合施用的本发明抗体或抗原结合片段的毒性和治疗效果可以通过任何数量的系统或手段来确定。例如，本发明的抗体或抗原结合片段或化合物的毒性和治疗功效可以通过细胞培养物或实验动物中的标准药物程序来确定，例如，用于确定LD50(对群体的50％的致死的剂量)和ED50(对群体的50％的治疗有效的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数(LD50/ED50)。从这些细胞培养测定和动物研究中获得的数据可用于配制用于人类的一系列剂量。这类化合物的剂量优选在包括具有很少或没有毒性的ED50的循环浓度范围内。剂量可以在这个范围内变化，这取决于所采用的剂型和施用途径。
应当理解，在本文中以“包括”的语言描述实施方式的任何地方，还提供了以“由……组成”和/或“基本上由……组成”描述的类似实施方式。
在整个说明书和权利要求书中使用的“基本上由……组成(Consistsessentially of)”和其变体(例如“consist essentially of”或“consistingessentially of”)表示包括任何所列举的元素或元素组，以及任选地包括与所列举的元素具有相似或不同特性且不会实质性地改变指定给药方案、方法或组合物的基本或新颖特性的其他元素。
除非明确相反，否则本文引用的所有范围均包括在内；即该范围包括该范围的上限和下限的值以及其间的所有值。例如，本文所述的温度范围、百分比、当量范围等包括该范围的上限和下限以及其间的连续体中的任何值。本文提供的数值以及术语“大约”的使用可能包括±1％、±2％、±3％、±4％、±5％、±10％、±15％和±20％的变化及其数值等效值。所有范围也旨在包括所有包括的子范围，尽管不一定明确规定。例如，3至7天的范围旨在包括3、4、5、6和7天。此外，如本文所用，术语“或者”表示在适当情况下可以合并的备选方案；也就是说，术语“或者”包括单独列出的每个备选方案及其组合。
在本公开内容的各方面或实施方式是根据马库什组或其他备选分组来描述的情况下，本公开内容不仅包括作为整体列出的整个组，而且包括单独列出的组的每个成员和主组的所有可能的子组，而且还包括没有一个或多个组成员的主组。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开内容所涉及领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。在发生冲突的情况下，以包括定义在内的本说明书为准。在本说明书和权利要求书中，单词“包含(comprise)”或变体(诸如“comprises”或者“comprising”)的将被理解为包括所述整数或整数组，但不排除任何其他整数或整数组。除非上下文另有要求，否则单数术语应包括复数，复数术语应包括单数。术语“例如(e.g.或for example)”之后的任何实例并不意味着详尽无遗或具有限制性。
本文描述了示例性方法和材料，尽管与本文描述的方法和材料相似或等效的方法和物质也可用于本公开内容的实践或测试中。所述材料、方法和实例仅为说明性的，而非限制性的。
缩写和扩展术语
表3：缩写
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PD-1拮抗剂
本文提供了可用于本文公开的任何方法、组合物、试剂盒和用途中的PD-1拮抗剂或抗人PD-1单克隆抗体，包括阻断PD-L1与PD-1结合和优选地还阻断PD-L2与PD-1结合的任何化合物或生物分子。
可以使用与PD-1多肽、PD-1多肽片段、PD-1肽或PD-1表位结合并阻断PD-1与其配体PD-L1或PD-L2之间相互作用的任何单克隆抗体。在一些实施方式中，抗人PD-1单克隆抗体与PD-1多肽、PD-1多肽片段、PD-1肽或PD-1表位结合，并阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用。在其他实施方式中，抗人PD-1单克隆抗体与PD-1多肽、PD-1多肽片段、PD-1肽或PD-1表位结合，并阻断PD-1和PD-L2之间的相互作用。在另外其他实施方式中，抗人PD-1单克隆抗体与PD-1多肽、PD-1多肽片段、PD-1肽或PD-1表位结合，并阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用以及PD-1和PD-L2之间的相互作用。
也可以使用任何与PD-L1多肽、PD-L1多肽片段、PD-L1肽或PD-L1表位结合并阻断PD-L1和PD-1之间相互作用的单克隆抗体。
在某些实施方式中，抗人PD-1单克隆抗体选自以下：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、匹地利珠单抗(美国专利号7,332,582)、AMP-514(MedImmune LLC,Gaithersburg,MD)、PDR001(美国专利号9,683,048)、BGB-A317(美国专利号8,735,553)和MGA012(MacroGenics,Rockville,MD)。在一个实施方式中，所述抗人PD-1单克隆抗体是派姆单抗。在一个实施方式中，所述抗人PD-1单克隆抗体是派姆单抗。在另一个实施方式中，所述抗人PD-1单克隆抗体是纳武单抗。在另一个实施方式中，所述抗人PD-1单克隆抗体是西米普利单抗。在又一个实施方式中，抗人PD-1单克隆抗体是匹地利珠单抗。在一个实施方式中，抗人PD-1单克隆抗体是AMP-514。在另一个实施方式中，抗人PD-1单克隆抗体是PDR001。在又一个实施方式中，抗人PD-1单克隆抗体是BGB-A317。在另外另一个实施方式中，抗人PD-1单克隆抗体是MGA012。
在一些实施方式中，用于本发明的方法、试剂盒、用途和共制剂的抗人PD-1抗体或其抗原结合片段包含CDRL1、CDRL2和CDRL3的三个轻链CDR和/或CDRH1、CDRH2和CDRH3的三个重链CDR。
在本发明的一个实施方式中，CDRL1包含如SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列或如SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列的变体，CDRL2包含如SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列或如SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列的变体和CDRL3包含如SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列或如SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列的变体。
在一个实施方式中，CDRH1包含如SEQ ID NO:6中所示的氨基酸序列或如SEQ IDNO:6中所示的氨基酸序列变体，CDRH2包含如SEQ ID NO:7中所示的氨基酸序列或如SEQ IDNO:7中所示的氨基酸序列变体和CDRH3包含如SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列或如SEQID NO:8中所示的氨基酸序列变体。
在一个实施方式中，三个轻链CDR具有如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列和三个重链CDR具有如SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列。
在本发明的一个替代实施方式中，CDRL1包含如SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列或如SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列变体，CDRL2包含如SEQ ID NO:12中所示的氨基酸序列或如SEQ ID NO:12中所示的氨基酸序列变体和CDRL3包含如SEQ ID NO:13中所示的氨基酸序列或如SEQ ID NO:13中所示的氨基酸序列变体。
在一个实施方式中，CDRH1包含如SEQ ID NO:16中所示的氨基酸序列或如SEQ IDNO:16中所示的氨基酸序列变体，CDRH2包含如SEQ ID NO:17中所示的氨基酸序列或如SEQID NO:17中所示的氨基酸序列变体和CDRH3包含如SEQ ID NO:18中所示的氨基酸序列或如SEQ ID NO:18中所示的氨基酸序列变体。
在一个实施方式中，三个轻链CDR具有如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列和三个重链CDR具有如SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列。
在一个替代实施方式中，三个轻链CDR具有如SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQID NO:13中所示的氨基酸序列和三个重链CDR具有如SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:17和SEQID NO:18中所示的氨基酸序列。
在本发明的一个进一步的实施方式中，CDRL1包含如SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列或如SEQ ID NO:21中所示的氨基酸序列变体，CDRL2包含如SEQ ID NO:22中所示的氨基酸序列或如SEQ ID NO:22中所示的氨基酸序列变体和CDRL3包含如SEQ ID NO:23中所示的氨基酸序列或如SEQ ID NO:23中所示的氨基酸序列变体。
在又一个实施方式中，CDRH1包含如SEQ ID NO:24中所示的氨基酸序列或如SEQID NO:24中所示的氨基酸序列变体，CDRH2包含如SEQ ID NO:25中所示的氨基酸序列或如SEQ ID NO:25中所示的氨基酸序列变体和CDRH3包含如SEQ ID NO:26中所示的氨基酸序列或如SEQ ID NO:26中所示的氨基酸序列变体。
在另一个实施方式中，三个轻链CDR具有如SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22和SEQ IDNO:23中所示的氨基酸序列和三个重链CDR具有如SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:25和SEQ IDNO:26中所示的氨基酸序列。
本发明的一些抗人PD-1抗体和抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区。在一些实施方式中，轻链可变区包含如SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列或如SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列变体和重链可变区包含如SEQ ID NO:9中所示的氨基酸序列或如SEQ IDNO:9中所示的氨基酸序列变体。在进一步的实施方式中，轻链可变区包含如SEQ ID NO:14中所示的氨基酸序列或如SEQ ID NO:14中所示的氨基酸序列变体和重链可变区包含如SEQID NO:19中所示的氨基酸序列或如SEQ ID NO:19中所示的氨基酸序列变体。在进一步的实施方式中，重链可变区包含如SEQ ID NO:27中所示的氨基酸序列或如SEQ ID NO:27中所示的氨基酸序列变体和轻链可变区包含如SEQ ID NO:28中所示的氨基酸序列或如SEQ IDNO:28中所示的氨基酸序列变体、SEQ ID NO:29或如SEQ ID NO:29中所示的氨基酸序列变体或者SEQ ID NO:30或如SEQ ID NO:30中所示的氨基酸序列变体。在此类实施方式中，除了有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代以外，轻链可变区或重链可变区序列与参考序列相同。在一些实施方式中，取代在框架区(即，在CDR之外)中。在一些实施方式中，氨基酸取代的一个、两个、三个、四个或五个是保守性取代。
在本发明的共制剂、方法、试剂盒或用途的一个实施方式中，抗人PD-1抗体或抗原结合片段包含轻链可变区，其包含如SEQ ID NO:4中所示的氨基酸序列或由其组成，和重链可变区，其包含如SEQ ID NO:9中所示的氨基酸序列或由其组成。在一个进一步的实施方式中，抗人PD-1抗体或抗原结合片段包含轻链可变区，其包含如SEQ ID NO:14中所示的氨基酸序列或由其组成，和重链可变区，其包含如SEQ ID NO:19中所示的氨基酸序列或由其组成。在本发明的制剂的一个实施方式中，抗人PD-1抗体或抗原结合片段包含轻链可变区，其包含如SEQ ID NO:28中所示的氨基酸序列或由其组成，和重链可变区，其包含如SEQ IDNO:27中所示的氨基酸序列或由其组成。在一个进一步的实施方式中，抗人PD-1抗体或抗原结合片段包含轻链可变区，其包含如SEQ ID NO:29中所示的氨基酸序列或由其组成，和重链可变区，其包含如SEQ ID NO:27中所示的氨基酸序列或由其组成。在另一个实施方式中，抗体或抗原结合片段包含轻链可变区，其包含如SEQ ID NO:30中所示的氨基酸序列或由其组成，和重链可变区，其包含如SEQ ID NO:27中所示的氨基酸序列或由其组成。
在另一个实施方式中，本发明的共制剂、方法、试剂盒或用途包含抗人PD-1抗体或抗原结合蛋白，其具有与上文所述的VL结构域或VH结构域中的一个具有至少95％、90％、85％、80％、75％或50％序列同源性的VL结构域和/或VH结构域，并且显示出与PD-1的特异性结合。在另一个实施方式中，本发明的共制剂的抗人PD-1抗体或抗原结合蛋白包含具有至多1、2、3、4或5个或更多个氨基酸取代的VL和VH结构域，并且显示出与PD-1的特异性结合。
在上文所述的任何实施方式中，PD-1拮抗剂可以是特异性结合人PD-1的全长抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在某些实施方式中，所述PD-1拮抗剂是全长抗PD-1抗体，其选自任何类别的免疫球蛋白，包括IgM、IgG、IgD、IgA和IgE。优选地，抗体是IgG抗体。可以使用任何IgG同种型，包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。可以将不同恒定结构域附加到本文提供的VL和VH区。例如，如果本发明的抗体(或片段)的特定预期用途是要求改变效应子功能，则可以使用除IgG1以外的重链恒定结构域。尽管IgG1抗体提供长半衰期和效应子功能，如补体激活和抗体依赖性细胞毒性，但这种活性可能不是抗体的所有用途所期望的。在这种情况下，例如，可以使用IgG4恒定结构域。
在本发明的实施方式中，所述PD-1拮抗剂是抗PD-1抗体，其包含轻链，所述轻链包含如SEQ ID NO:5中所示的氨基酸残基的序列或由其组成，和重链，其包含如SEQ ID NO:10中所示的氨基酸残基的序列或由其组成。在替代实施方式中，所述PD-1拮抗剂是抗PD-1抗体，其包含轻链，所述轻链包含如SEQ ID NO:15中所示的氨基酸残基的序列或由其组成，和重链，其包含如SEQ ID NO:20中所示的氨基酸残基的序列或由其组成。在进一步的实施方式中，所述PD-1拮抗剂是抗PD-1抗体，其包含轻链，所述轻链包含如SEQ ID NO:32中所示的氨基酸残基的序列或由其组成，和重链，其包含如SEQ ID NO:31中所示的氨基酸残基的序列或由其组成。在其他实施方式中，所述PD-1拮抗剂是抗PD-1抗体，其包含轻链，所述轻链包含如SEQ ID NO:33中所示的氨基酸残基序列或由其组成，和重链，其包含如SEQ ID NO:31中所示的氨基酸残基序列或由其组成。在另外其他实施方式中，所述PD-1拮抗剂是抗PD-1抗体，其包含轻链，所述轻链包含如SEQ ID NO:34中所示的氨基酸残基序列或由其组成，和重链，其包含如SEQ ID NO:31中所示的氨基酸残基序列或由其组成。在本发明的一些共制剂、方法、试剂盒或用途中，所述PD-1拮抗剂是派姆单抗或派姆单抗生物类似物。在本发明的一些共制剂、方法、试剂盒或用途中，所述PD-1拮抗剂是纳武单抗或纳武单抗生物类似物。
通常，本发明的抗PD-1抗体和抗原结合片段以及抗TIGIT抗体和抗原结合片段的氨基酸序列变体将具有与参考抗体或抗原结合片段(例如，重链、轻链、VH、VL或人源化序列)的氨基酸序列具有至少75％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，更优选至少80％，更优选至少85％，更优选至少90％，最优选至少95％、98％或99％。与序列的同一性或同源性在本文中定义为在比对序列并引入空位(如有必要)以实现最大百分比序列同一性之后，候选序列中与参考抗体或抗原结合片段残基相同的氨基酸残基的百分比，并且不考虑任何保守取代作为序列同一性的一部分。抗体序列中的N末端、C末端或内部延伸、缺失或插入均不应被解释为影响序列同一性或同源性。
序列同一性是指当两个序列最佳比对时，两个多肽的氨基酸在同等位置相同的程度。可以使用BLAST算法确定序列同一性，其中选择算法的参数以在各个参考序列的整个长度上给出各个序列之间的最大匹配。以下参考文献涉及经常用于序列分析的BLAST算法：BLAST算法：Altschul,S.F.等，(1990)J.Mol.Biol.215:403-410；Gish,W.等，(1993)NatureGenet.3:266-272；Madden,T.L.等，(1996)Meth.Enzymol.266:131-141；Altschul,S.F.等，(1997)Nucleic Acids Res.25:3389-3402；Zhang,J.等，(1997)Genome Res.7:649-656；Wootton,J.C.等，(1993)Comput.Chem.17:149-163；Hancock,J.M.等，(1994)Comput.Appl.Biosci.10:67-70；ALIGNMENT SCORING SYSTEMS:Dayhoff,M.O.等，"A modelof evolutionary change in proteins."Atlas of Protein Sequence and Structure,(1978)vol.5,suppl.3.M.O.Dayhoff(编著)，pp.345-352,Natl.Biomed.Res.Found.,Washington,DC；Schwartz,R.M.等，"Matrices for detecting distant relationships."Atlas of Protein Sequence and Structure,(1978)vol.5,suppl.3."M.O.Dayhoff(编著)，pp.353-358,Natl.Biomed.Res.Found.,Washington,DC；Altschul,S.F.,(1991)J.Mol.Biol.219:555-565；States,D.J.等，(1991)Methods 3:66-70；Henikoff,S.等，(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:10915-10919；Altschul,S.F.等，(1993)J.Mol.Evol.36:290-300；ALIGNMENT STATISTICS:Karlin,S.等，(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87:2264-2268；Karlin,S.等，(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:5873-5877；Dembo,A.等，(1994)Ann.Prob.22:2022-2039；和Altschul,S.F."Evaluating the statistical significance of multipledistinct localalignments."Theoretical and Computational Methods in Genome Research(S.Suhai编著),(1997)pp.1-14,Plenum,New York。
同样，任何轻链类别都可以用于本文的组合物和方法中。具体地，κ、λ或其变体可用于当前的组合物和方法中。
表4：示例性PD-1抗体序列
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表5：可用于本发明的共制剂、组合物、方法、试剂盒和用途的其他PD-1抗体和抗原结合片段
TIGIT拮抗剂
本文提供了抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段，可以将其用于本文公开的方法、药物组合物、试剂盒和用途中。可以使用与TIGIT多肽、TIGIT肽片段、TIGIT肽或TIGIT表位结合并阻断TIGIT与其配体CD155和/或CD112之间的相互作用的任何单克隆抗体。在一些实施方式中，抗人TIGIT单克隆抗体与TIGIT多肽、TIGIT肽片段、TIGIT肽或TIGIT表位结合，并阻断TIGIT与CD155之间的相互作用。在其他实施方式中，抗人TIGIT单克隆抗体与TIGIT多肽、TIGIT肽片段、TIGIT肽或TIGIT表位结合，并阻断TIGIT与CD112之间的相互作用。在另外其他实施方式中，抗人TIGIT单克隆抗体与TIGIT多肽、TIGIT肽片段、或TIGIT表位结合，并阻断TIGIT与CD155之间的相互作用以及TIGIT和CD112之间的相互作用。在一些实施方式中，人恒定区选自以下：IgG1、IgG2、IgG3和IgG4恒定区，以及在优选实施方式中，人恒定区是IgG1或IgG4恒定区。
示例性抗TIGIT抗体序列如下表6和表7中所示。
表6：示例性抗TIGIT抗体
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在一些实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含CDRL1、CDRL2和CDRL3的三个轻链CDR和/或CDRH1、CDRH2和CDRH3的三个重链CDR。
在一个实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含CDRH1，其包含如SEQ IDNO:35中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:36中所示的氨基酸序列，CDRH3，其包含如SEQ ID NO:37、103、104、105、106、107或160中所示的任一氨基酸序列，CDRL1，其包含如SEQ ID NO:38中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:39、89、90、91、92、93、94、95、96、97或161中所示的任一氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:40、98、99、100、101、102或162中所示的任一氨基酸序列。
在另一个实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含CDRH1，其包含如SEQID NO:81中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:82中所示的氨基酸序列，CDRH3，其包含如SEQ ID NO:83中所示的氨基酸序列，CDRL1，其包含如SEQ ID NO:84中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:85中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQID NO:86中所示的氨基酸序列。
在另一个实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:109、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、154、155或167中所示的任一氨基酸序列，CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186或187中所示的任一氨基酸序列，CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142或168中所示的任一氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列。
在一个实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含CDRH1，其包含如SEQ IDNO:35中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:36中所示的氨基酸序列，CDRH3，其包含如SEQ ID NO:37中所示的氨基酸序列，CDRL1，其包含如SEQ ID NO:38中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:39中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:40中所示的氨基酸序列。
在一个实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含CDRH1，其包含如SEQ IDNO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:109、154或145中所示的氨基酸序列，CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列，CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列。
在另一个实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列，CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列。
在一些实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含轻链，其包含如SEQ IDNO:294中所示的氨基酸序列或由其组成，和重链，其包含如SEQ ID NO:295中所示的氨基酸序列或由其组成。
在一个实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含可变重链区和可变轻链可变区。在一个实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含可变重链区，其包含如SEQID NO:41中所示的氨基酸序列，和可变轻链区，其包含如SEQ ID NO:42中所示的氨基酸序列。
在一个实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含可变重链区，其包含如SEQ ID NO:87中所示的氨基酸序列，和可变轻链区，其包含如SEQ ID NO:88中所示的氨基酸序列。
在一个实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含可变重链区，其包含如SEQ ID NO:114中所示的氨基酸序列，和可变轻链区，其包含如SEQ ID NO:115中所示的氨基酸序列。
在一个实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含可变重链区，其包含如SEQ ID NO:43-58、65-75和87中所示的任一氨基酸序列，和可变轻链区，其包含如SEQ IDNO:59-64、76-80和88中所示的任一氨基酸序列。
在一个实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含可变重链区，其包含如SEQ ID NO:144-149中所示的任一氨基酸序列，和可变轻链区，其包含如SEQ ID NO:150-153中所示的任一氨基酸序列。
在一个实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含可变重链区，其包含如SEQ ID NO:148中所示的氨基酸序列，和可变轻链区，其包含如SEQ ID NO:152中所示的氨基酸序列。
在一个实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含可变重链区，其包含如SEQ ID NO:147中所示的氨基酸序列，和可变轻链区，其包含如SEQ ID NO:150中所示的氨基酸序列。
在一个实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含可变重链区，其包含如SEQ ID NO:148中所示的氨基酸序列，和可变轻链区，其包含如SEQ ID NO:153中所示的氨基酸序列。
在一个实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含可变重链区，其包含如SEQ ID NO:163中所示的氨基酸序列，和可变轻链区，其包含如SEQ ID NO:165中所示的氨基酸序列。
在一个实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含可变重链区，其包含如SEQ ID NO:169中所示的氨基酸序列，和可变轻链区，其包含如SEQ ID NO:171中所示的氨基酸序列。
在一个实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含可变重链区，其包含如SEQ ID NO:164中所示的氨基酸序列，和可变轻链区，其包含如SEQ ID NO:166中所示的氨基酸序列。
在一个实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含可变重链区，其包含如SEQ ID NO:170中所示的氨基酸序列，和可变轻链区，其包含如SEQ ID NO:172中所示的氨基酸序列。
表7：抗TIGIT抗体的示例性序列
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在一个实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含CDRH1，其包含如SEQ IDNO:188中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:189中所示的氨基酸序列，CDRH3，其包含如SEQ ID NO:190、220、221或222中所示的任一氨基酸序列，CDRL1，其包含如SEQ IDNO:191中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:192中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:193、232、233、234、235、236或237中所示的任一氨基酸序列。
在一个实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含CDRH1，其包含如SEQ IDNO:204中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:205、256、257、258、259、260、261、262或263中所示的任一氨基酸序列，CDRH3，其包含如SEQ ID NO:206中所示的氨基酸序列，CDRL1，其包含如SEQ ID NO:207中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:208中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:209中所示的氨基酸序列。
在一个实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含可变重链区和可变轻链可变区。在一个实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含可变重链区，其包含如SEQID NO:194中所示的氨基酸序列，和可变轻链区，其包含如SEQ ID NO:195中所示的氨基酸序列。
在一个实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含可变重链区，其包含如SEQ ID NO:196中所示的氨基酸序列，和可变轻链区，其包含如SEQ ID NO:200中所示的氨基酸序列。
在一个实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含可变重链区，其包含如SEQ ID NO:210中所示的氨基酸序列，和可变轻链区，其包含如SEQ ID NO:211中所示的氨基酸序列。
在一个实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含可变重链区，其包含如SEQ ID NO:212中所示的氨基酸序列，和可变轻链区，其包含如SEQ ID NO:216中所示的氨基酸序列。
在一个实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含可变重链区，其包含如SEQ ID NO:197、198、199、223、224、225、226、227、228、229、230和231中所示的任一氨基酸序列，和可变轻链区，其包含如SEQ ID NO:201、202、203、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254和255中所示的任一氨基酸序列。
在一个实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含可变重链区，其包含如SEQ ID NO:213、214、215、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285和286中所示的任一氨基酸序列，和可变轻链区，其包含如SEQ ID NO:217、218和219中所示的任一氨基酸序列。
可以在本文所述的制剂中使用的其他抗TIGIT抗体包括例如在PCT国际申请号WO2016/106302；WO 2016/011264；和WO 2009/126688中公开的那些。
表8：示例性重链序列
在任何上文所述的实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段是抗体，其包含上文所述的任何可变重链和任何人重链恒定结构域。在一个实施方式中，本发明的抗体或其抗原结合片段是IgG同种型，并且包括人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4人重链恒定结构域。在一个实施方式中，本发明的抗体或其抗原结合片段包含人重链IgG1恒定结构域(SEQ ID NO:291)或其变体，其中所述变体包含至多20个修饰的氨基酸取代。在一个实施方式中，本发明的抗体或其抗原结合片段是抗体，其包含人重链IgG1恒定结构域，其含有如SEQ ID NO:291中所示的氨基酸序列。在一个实施方式中，本发明的抗体或其抗原结合片段包含人重链IgG1恒定结构域，其中所述IgG1恒定结构域是非岩藻糖基化的。在一个实施方式中，本发明的抗体或其抗原结合片段包含人重链IgG4恒定结构域或其变体，其中所述变体包含至多20个修饰的氨基酸取代。在另一个实施方式中，本发明的抗体或其抗原结合片段包含人重链IgG4恒定结构域，其中在位置228处(使用EU编号方案)的氨基酸已从Ser取代为Pro。在一个实施方式中，本发明的抗体或其抗原结合片段包含人重链IgG4恒定结构域，其包含如SEQID NO:292中所示的氨基酸序列。
在任何上文所述的实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段可以包含上文所述的任何可变轻链和人轻链恒定结构域。在一个实施方式中，本发明的抗体或其抗原结合片段包含人κ轻链恒定结构域或其变体，其中所述变体包含至多20个修饰的氨基酸取代。在另一个实施方式中，本发明的抗体或其抗原结合片段包含人λ轻链恒定结构域或其变体，其中所述变体包含至多20个修饰的氨基酸取代。在一个实施方式中，本发明的抗体或其抗原结合片段包含人κ轻链恒定结构域，其包含如SEQ ID NO:293中所示的氨基酸序列。
使用PD-1拮抗剂、TIGIT拮抗剂、5-氟尿嘧啶和顺铂的组合治疗癌症的方法
在另一个方面中，本文提供了使用TIGIT拮抗剂、PD-1拮抗剂、5-氟尿嘧啶和顺铂的组合治疗癌症(例如，食管癌)的方法。
在某些实施方式中，TIGIT拮抗剂是抗TIGIT抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，所述PD-1拮抗剂是抗PD-1抗体或其抗原结合片段。
在某些实施方式中，治疗癌症的方法包括向有此需要的人患者施用：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；
(c)由式(I)表示的5-氟尿嘧啶；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
在一些实施方式中，癌症选自以下：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管肺癌(鳞状细胞、未分化的小细胞、未分化的大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠：食管(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)结肠直肠；泌尿生殖道：肾(腺癌、维尔姆斯氏瘤[肾母细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管上皮癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨：成骨性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：头盖骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、变形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、许旺细胞瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈发育不良)、卵巢(卵巢癌[浆液囊腺癌、粘液囊腺癌、未分类的癌]、粒膜膜细胞肿瘤、塞尔托利-莱迪希细胞肿瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎型横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)、乳房；血液学：血液(髓样白血病[急性和慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)；淋巴谱系的造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯克特氏淋巴瘤；骨髓谱系的造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合症和早幼粒细胞白血病；间充质起源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和周围神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；以及其他肿瘤，包括黑色素瘤、皮肤(非黑色素瘤)癌、间皮瘤(细胞)、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病(xenoderoma pigmentosum)、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西氏肉瘤。
在一些实施方式中，所述癌症选自以下：肛门癌、胆道癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、结直肠癌(CRC)、食管癌、胃肠道癌症、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、头颈癌(HNSCC)、肝细胞癌(HCC)、肺癌、肝癌、淋巴瘤、黑色素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌(例如，激素难治性前列腺腺癌)、肾细胞癌(RCC)、唾液腺癌、甲状腺癌和其他恶性肿瘤。
在一些实施方式中，所述癌症选自以下：子宫内膜癌、肝细胞癌(HCC)、宫颈癌、头颈癌(HNSCC)、胆管癌、食管癌和三阴性乳腺癌(TNBC)。
在一些实施方式中，所述癌症是食管癌。在一些实施方式中，所述食管癌是局部晚期不可切除的。在一些实施方式中，所述食管癌是转移性腺癌。在一些实施方式中，所述食管癌是食管鳞状细胞癌(ESCC)。在一些实施方式中，所述食管癌是晚期Siewert 1型胃食管交界处腺癌(GEJ)。在一些实施方式中，所述食管癌是转移性Siewert 1型胃食管交界处腺癌(GEJ)。
在一些实施方式中，与现有治疗相比，TIGIT拮抗剂、PD-1拮抗剂、5-氟尿嘧啶和顺铂的组合可以提供增强的功效。例如，TIGIT和PD-L1在腺癌和ESCC中紧密共表达。与单一药剂检查点阻断相比，TIGIT拮抗剂、PD-1拮抗剂的组合可以提供更多益处。不希望受到任何特定理论的束缚，化学治疗剂可以通过以下途径增强抗肿瘤免疫应答(i)诱导免疫原性细胞死亡，(ii)增强树突状细胞的成熟和活化，(iii)增加T细胞在肿瘤中的外显率和功能，(iv)改善肿瘤抗原的呈递，和(v)消除免疫抑制细胞。在某些实施方式中，维博利单抗(抗TIGIT抗体)的耐受性是与一种或多种化学治疗剂和PD-1拮抗剂组合的潜在增加的益处。
在某些实施方式中，所述癌症是转移性的。在一些实施方式中，所述癌症是复发性的。在其他实施方式中，所述癌症是难治性的。在另外其他实施方式中，癌症是复发性和难治性的。
在某些实施方式中，本文提供了一种治疗食管癌的方法(例如，局部晚期不可切除、转移性腺癌、ESCC、GEJ的晚期Siewert 1型腺癌或GEJ的转移性Siewert 1型腺癌)，其包括向有此需要的人患者施用：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；
(c)由式(I)表示的5-氟尿嘧啶；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
在某些实施方式中，治疗癌症的方法包括向有此需要的人患者施用：
(a)如标题为TIGIT拮抗剂的章节中公开的TIGIT拮抗剂；
(b)如标题为PD-1拮抗剂的章节中公开的PD-1拮抗剂；
(c)由式(I)表示的5-氟尿嘧啶；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
在某些实施方式中，所述PD-1拮抗剂是抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，所述抗人PD-1单克隆抗体是人抗体。在其他实施方式中，所述抗人PD-1单克隆抗体是人源化抗体。
在某些实施方式中，所述PD-1拮抗剂是抗人PD-L1单克隆抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，所述抗人PD-L1单克隆抗体是人抗体。在其他实施方式中，所述抗人PD-L1单克隆抗体是人源化抗体。
在某些实施方式中，所述TIGIT拮抗剂是抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，所述抗人TIGIT单克隆抗体是人抗体。在其他实施方式中，所述抗人TIGIT单克隆抗体是人源化抗体。
因此，在某些实施方式中，本文提供了一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的人患者施用：
(a)人或人源化抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段；
(b)人或人源化抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段；
(c)由式(I)表示的5-氟尿嘧啶；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
在一些实施方式中，本文提供了一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的人患者施用：
(a)人抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段；
(b)人抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段；
(c)由式(I)表示的5-氟尿嘧啶；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
在其他实施方式中，本文提供了一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的人患者施用：
(a)人源化抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段；
(b)人源化抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段；
(c)由式(I)表示的5-氟尿嘧啶；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的一个实施方式中，抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段是派姆单抗。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的另一个实施方式中，抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段是纳武单抗。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的另一个实施方式中，抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段是西米普利单抗。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和方法的一些实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，其包含如SEQ ID NO:148中所示的氨基酸序列，和轻链可变其，其包含如SEQ ID NO:152中所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含轻链，其包含如SEQ IDNO:294中所示的氨基酸序列或由其组成，和重链，其包含如SEQ ID NO:295中所示的氨基酸序列或由其组成。
在本文提供的方法的一个特定实施方式中，用于治疗癌症的方法包括向有此需要的人患者施用：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)派姆单抗；
(c)由式(I)表示的5-氟尿嘧啶；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
在本文提供的方法的一个特定实施方式中，用于治疗癌症的方法包括向有此需要的人患者施用：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)纳武单抗；
(c)由式(I)表示的5-氟尿嘧啶；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
在本文提供的方法的一个特定实施方式中，用于治疗癌症的方法包括向有此需要的人患者施用：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)西米普利单抗；
(c)由式(I)表示的5-氟尿嘧啶；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
在本文提供的方法的一个特定实施方式中，用于治疗食管癌的方法包括向有此需要的人患者施用：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)派姆单抗；
(c)由式(I)表示的5-氟尿嘧啶；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
在本文提供的方法的一个特定实施方式中，用于治疗食管癌的方法包括向有此需要的人患者施用：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)纳武单抗；
(c)由式(I)表示的5-氟尿嘧啶；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
在本文提供的方法的一个特定实施方式中，用于治疗食管癌的方法包括向有此需要的人患者施用：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)西米普利单抗；
(c)由式(I)表示的5-氟尿嘧啶；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
使用PD-1拮抗剂、TIGIT拮抗剂和紫杉醇或其药学上可接受的盐的组合治疗癌症的方法
在另一个方面中，本文提供了使用TIGIT拮抗剂、PD-1拮抗剂和(c)由式(III)表示的紫杉醇或其药学上可接受的盐的组合治疗癌症(例如，TNBC)的方法。
在某些实施方式中，TIGIT拮抗剂是抗TIGIT抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，所述PD-1拮抗剂是抗PD-1抗体或其抗原结合片段。
在某些实施方式中，治疗癌症的方法包括向有此需要的人患者施用：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；和
(c)由式(III)表示的紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，癌症选自以下：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管肺癌(鳞状细胞、未分化的小细胞、未分化的大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠：食管(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)结肠直肠；泌尿生殖道：肾(腺癌、维尔姆斯氏瘤[肾母细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管上皮癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨：成骨性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：头盖骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、变形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、许旺细胞瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈发育不良)、卵巢(卵巢癌[浆液囊腺癌、粘液囊腺癌、未分类的癌]、粒膜膜细胞肿瘤、塞尔托利-莱迪希细胞肿瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎型横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)、乳房；血液学：血液(髓样白血病[急性和慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)；淋巴谱系的造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯克特氏淋巴瘤；骨髓谱系的造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合症和早幼粒细胞白血病；间充质起源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和周围神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；以及其他肿瘤，包括黑色素瘤、皮肤(非黑色素瘤)癌、间皮瘤(细胞)、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病(xenoderoma pigmentosum)、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西氏肉瘤。
在一些实施方式中，所述癌症选自以下：肛门癌、胆道癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、结直肠癌(CRC)、食管癌、胃肠道癌症、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、头颈癌(HNSCC)、肝细胞癌(HCC)、肺癌、肝癌、淋巴瘤黑色素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌(例如，激素难治性前列腺腺癌)、肾细胞癌(RCC)、唾液腺癌、甲状腺癌和其他恶性肿瘤。
在一些实施方式中，所述癌症选自以下：子宫内膜癌、肝细胞癌(HCC)、宫颈癌、头颈癌(HNSCC)、胆管癌、食管癌和三阴性乳腺癌(TNBC)。
在一些实施方式中，癌症是TNBC。在一些实施方式中，TNBC是复发的无法切除的。在一些实施方式中，TNBC是转移性的。
在一些实施方式中，与现有治疗相比，TIGIT拮抗剂、PD-1拮抗剂和紫杉醇或其药学上可接受的盐的组合可以提供增强的功效。例如，TNBC可能是一种免疫反应性疾病，其可适应肿瘤微环境的免疫调节，并高度表达TIGIT和PD-L1。不希望受到任何特定理论的束缚，化学治疗剂可以通过以下途径增强抗肿瘤免疫应答(i)诱导免疫原性细胞死亡，(ii)增强树突状细胞的成熟和活化，(iii)增加T细胞在肿瘤中的外显率和功能，(iv)改善肿瘤抗原的呈递，和(v)消除免疫抑制细胞。在某些实施方式中，维博利单抗的耐受性是与化疗和PD-1拮抗剂组合的潜在增加的益处。
在某些实施方式中，所述癌症是转移性的。在一些实施方式中，所述癌症是复发性的。在其他实施方式中，所述癌症是难治性的。在另外其他实施方式中，癌症是复发性和难治性的。
在某些实施方式中，本文提供了一种治疗TNBC的方法，其包括向有此需要的人患者施用：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；和
(c)由式(III)表示的紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本文提供了一种治疗肝细胞癌的方法，其包括向有此需要的人患者施用：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；和
(c)由式(III)表示的紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，治疗癌症的方法包括向有此需要的人患者施用：
(a)如在标题为TIGIT拮抗剂章节中公开的TIGIT拮抗剂；
(b)如在标题为PD-1拮抗剂章节中公开的PD-1拮抗剂；和
(c)紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，所述PD-1拮抗剂是抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，所述抗人PD-1单克隆抗体是人抗体。在其他实施方式中，所述抗人PD-1单克隆抗体是人源化抗体。
在某些实施方式中，所述PD-1拮抗剂是抗人PD-L1单克隆抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，所述抗人PD-L1单克隆抗体是人抗体。在其他实施方式中，所述抗人PD-L1单克隆抗体是人源化抗体。
在某些实施方式中，所述TIGIT拮抗剂是抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，所述抗人TIGIT单克隆抗体是人抗体。在其他实施方式中，所述抗人TIGIT单克隆抗体是人源化抗体。
因此，在某些实施方式中，本文提供了一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的人患者施用：
(a)人或人源化抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段；
(b)人或人源化抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段；和
(c)紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本文提供了一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的人患者施用：
(a)人抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段；
(b)人抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段；和
(c)紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在其他实施方式中，本文提供了一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的人患者施用：
(a)人源化抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段；
(b)人源化抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段；和
(c)紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的一个实施方式中，抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段是派姆单抗。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的另一个实施方式中，抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段是纳武单抗。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的另一个实施方式中，抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段是西米普利单抗。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和方法的一些实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，其包含如SEQ ID NO:148中所示的氨基酸序列，和轻链可变区，其包含如SEQ ID NO:152中所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含轻链，其包含如SEQ IDNO:294中所示的氨基酸序列或由其组成，和重链，其包含如SEQ ID NO:295中所示的氨基酸序列或由其组成。
在本文提供的方法的一个特定实施方式中，用于治疗癌症的方法包括向有此需要的人患者施用：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)派姆单抗；和
(c)紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在本文提供的方法的一个特定实施方式中，用于治疗癌症的方法包括向有此需要的人患者施用：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)纳武单抗；和
(c)紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在本文提供的方法的一个特定实施方式中，用于治疗癌症的方法包括向有此需要的人患者施用：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)西米普利单抗；和
(c)紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在本文提供的方法的一个特定实施方式中，用于治疗TNBC的方法包括向有此需要有的人患者施用：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)派姆单抗；和
(c)紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在本文提供的方法的一个特定实施方式中，用于治疗TNBC的方法包括向有此需要有的人患者施用：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)纳武单抗；和
(c)紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在本文提供的方法的一个特定实施方式中，用于治疗TNBC的方法包括向有此需要有的人患者施用：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)西米普利单抗；和
(c)紫杉醇或其药学上可接受的盐。
使用PD-1拮抗剂、TIGIT拮抗剂、吉西他滨和顺铂的组合治疗癌症的方法
在另一个方面中，本文提供了使用TIGIT拮抗剂、PD-1拮抗剂、吉西他滨和顺铂的组合治疗癌症(例如，胆管癌)的方法。
在某些实施方式中，TIGIT拮抗剂是抗TIGIT抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，所述PD-1拮抗剂是抗PD-1抗体或其抗原结合片段。
在某些实施方式中，治疗癌症的方法包括向有此需要的人患者施用：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；
(c)由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
在一些实施方式中，癌症选自以下：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管肺癌(鳞状细胞、未分化的小细胞、未分化的大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠：食管(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)结肠直肠；泌尿生殖道：肾(腺癌、维尔姆斯氏瘤[肾母细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管上皮癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨：成骨性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：头盖骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、变形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、许旺细胞瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈发育不良)、卵巢(卵巢癌[浆液囊腺癌、粘液囊腺癌、未分类的癌]、粒膜膜细胞肿瘤、塞尔托利-莱迪希细胞肿瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎型横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)、乳房；血液学：血液(髓样白血病[急性和慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)；淋巴谱系的造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯克特氏淋巴瘤；骨髓谱系的造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合症和早幼粒细胞白血病；间充质起源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和周围神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；以及其他肿瘤，包括黑色素瘤、皮肤(非黑色素瘤)癌、间皮瘤(细胞)、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病(xenoderoma pigmentosum)、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西氏肉瘤。
在一些实施方式中，所述癌症选自以下：肛门癌、胆道癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、结直肠癌(CRC)、食管癌、胃肠道癌症、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、头颈癌(HNSCC)、肝细胞癌(HCC)、肺癌、肝癌、淋巴瘤黑色素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌(例如，激素难治性前列腺腺癌)、肾细胞癌(RCC)、唾液腺癌、甲状腺癌和其他恶性肿瘤。
在一些实施方式中，所述癌症选自以下：子宫内膜癌、肝细胞癌(HCC)、宫颈癌、头颈癌(HNSCC)、胆管癌、食管癌和三阴性乳腺癌(TNBC)。
在一些实施方式中，所述癌症是胆管癌。在一些实施方式中，所述胆管癌是局部复发不可切除的。在一些实施方式中，所述胆管癌是转移性的。
在一些实施方式中，与现有治疗相比，TIGIT拮抗剂、PD-1拮抗剂、吉西他滨和顺铂的组合可以提供增强的功效。例如，TIGIT和PD-L1在腺癌和ESCC中紧密共表达。与单一药剂检查点阻断相比，TIGIT拮抗剂、PD-1拮抗剂的组合可以提供更多益处。不希望受到任何特定理论的束缚，化学治疗剂可以通过以下途径增强抗肿瘤免疫应答(i)诱导免疫原性细胞死亡，(ii)增强树突状细胞的成熟和活化，(iii)增加T细胞在肿瘤中的外显率和功能，(iv)改善肿瘤抗原的呈递，和(v)消除免疫抑制细胞。在某些实施方式中，维博利单抗的耐受性是与一种或多种化疗剂和PD-1拮抗剂组合的潜在增加的益处。
在某些实施方式中，所述癌症是转移性的。在一些实施方式中，所述癌症是复发性的。在其他实施方式中，所述癌症是难治性的。在另外其他实施方式中，癌症是复发性和难治性的。
在某些实施方式中，本文提供了一种治疗胆管癌(例如，局部复发不可切除的或转移性的)的方法，其包括向有此需要的人患者施用：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；
(c)由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
在某些实施方式中，治疗癌症的方法包括向有此需要的人患者施用：
(a)如在标题为TIGIT拮抗剂章节中公开的TIGIT拮抗剂；
(b)如在标题为PD-1拮抗剂章节中公开的PD-1拮抗剂；
(c)由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
在某些实施方式中，所述PD-1拮抗剂是抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，所述抗人PD-1单克隆抗体是人抗体。在其他实施方式中，所述抗人PD-1单克隆抗体是人源化抗体。
在某些实施方式中，所述PD-1拮抗剂是抗人PD-L1单克隆抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，所述抗人PD-L1单克隆抗体是人抗体。在其他实施方式中，所述抗人PD-L1单克隆抗体是人源化抗体。
在某些实施方式中，所述TIGIT拮抗剂是抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，所述抗人TIGIT单克隆抗体是人抗体。在其他实施方式中，所述抗人TIGIT单克隆抗体是人源化抗体。
因此，在某些实施方式中，本文提供了一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的人患者施用：
(a)人或人源化抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段；
(b)人或人源化抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段；
(c)由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
在一些实施方式中，本文提供了一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的人患者施用：
(a)人抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段；
(b)人抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段；
(c)由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
在其他实施方式中，本文提供了一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的人患者施用：
(a)人源化抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段；
(b)人源化抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段；
(c)由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的一个实施方式中，抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段是派姆单抗。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的另一个实施方式中，抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段是纳武单抗。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的另一个实施方式中，抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段是西米普利单抗。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和方法的一些实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，其包含如SEQ ID NO:148中所示的氨基酸序列，和轻链可变其，其包含如SEQ ID NO:152中所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含轻链，其包含如SEQ IDNO:294中所示的氨基酸序列或由其组成，和重链，其包含如SEQ ID NO:295中所示的氨基酸序列或由其组成。
在本文提供的方法的一个特定实施方式中，用于治疗癌症的方法包括向有此需要的人患者施用：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)派姆单抗；
(c)由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
在本文提供的方法的一个特定实施方式中，用于治疗癌症的方法包括向有此需要的人患者施用：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)纳武单抗；
(c)由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
在本文提供的方法的一个特定实施方式中，用于治疗癌症的方法包括向有此需要的人患者施用：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)西米普利单抗；
(c)由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
在本文提供的方法的一个特定实施方式中，用于治疗胆管癌的方法包括向有此需要的人患者施用：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)派姆单抗；
(c)由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
在本文提供的方法的一个特定实施方式中，用于治疗胆管癌的方法包括向有此需要的人患者施用：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)纳武单抗；
(c)由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
在本文提供的方法的一个特定实施方式中，用于治疗胆管癌的方法包括向有此需要的人患者施用：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)西米普利单抗；
(c)由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
使用PD-1拮抗剂、TIGIT拮抗剂、卡培他滨和奥沙利铂的组合治疗癌症的方法
在另一个方面中，本文提供了使用TIGIT拮抗剂、PD-1拮抗剂、卡培他滨或其药学上可接受的盐和奥沙利铂的组合治疗癌症(例如，胃癌)的方法。
在某些实施方式中，TIGIT拮抗剂是抗TIGIT抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，所述PD-1拮抗剂是抗PD-1抗体或其抗原结合片段。
在某些实施方式中，治疗癌症的方法包括向有此需要的人患者施用：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；
(c)由式(V)表示的卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(VI)表示的奥沙利铂。
在一些实施方式中，癌症选自以下：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管肺癌(鳞状细胞、未分化的小细胞、未分化的大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠：食管(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)结肠直肠；泌尿生殖道：肾(腺癌、维尔姆斯氏瘤[肾母细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)；肝：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管上皮癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨：成骨性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：头盖骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、变形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、许旺细胞瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈发育不良)、卵巢(卵巢癌[浆液囊腺癌、粘液囊腺癌、未分类的癌]、粒膜膜细胞肿瘤、塞尔托利-莱迪希细胞肿瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎型横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)、乳房；血液学：血液(髓样白血病[急性和慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)；淋巴谱系的造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯克特氏淋巴瘤；骨髓谱系的造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合症和早幼粒细胞白血病；间充质起源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和周围神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；以及其他肿瘤，包括黑色素瘤、皮肤(非黑色素瘤)癌、间皮瘤(细胞)、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病(xenoderoma pigmentosum)、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西氏肉瘤。
在一些实施方式中，所述癌症选自以下：肛门癌、胆道癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、结直肠癌(CRC)、食管癌、胃肠道癌症、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、头颈癌(HNSCC)、肝细胞癌(HCC)、肺癌、肝癌、淋巴瘤黑色素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌(例如，激素难治性前列腺腺癌)、肾细胞癌(RCC)、唾液腺癌、甲状腺癌和其他恶性肿瘤。
在一些实施方式中，所述癌症选自以下：子宫内膜癌、肝细胞癌(HCC)、宫颈癌、头颈癌(HNSCC)、胆管癌、食管癌、三阴性乳腺癌(TNBC)和胃癌。
在一些实施方式中，癌症是胃癌。在一些实施方式中，所述胃癌是晚期或GEJ腺癌。在一些实施方式中，所述胃癌是HER2阴性的。在一些实施方式中，所述胃癌是此前未治疗的。
在一些实施方式中，与现有治疗相比，TIGIT拮抗剂、PD-1拮抗剂吉西他滨和顺铂的组合可以提供增强的功效。例如，TIGIT和PD-L1在腺癌和ESCC中紧密共表达。与单一药剂检查点阻断相比，TIGIT拮抗剂、PD-1拮抗剂的组合可以提供更多益处。不希望受到任何特定理论的束缚，化学治疗剂可以通过以下途径增强抗肿瘤免疫应答(i)诱导免疫原性细胞死亡，(ii)增强树突状细胞的成熟和活化，(iii)增加T细胞在肿瘤中的外显率和功能，(iv)改善肿瘤抗原的呈递，和(v)消除免疫抑制细胞。在某些实施方式中，维博利单抗的耐受性是与一种或多种化疗剂和PD-1拮抗剂组合的潜在增加的益处。
在某些实施方式中，所述癌症是转移性的。在一些实施方式中，所述癌症是复发性的。在其他实施方式中，所述癌症是难治性的。在另外其他实施方式中，癌症是复发性和难治性的。
在某些实施方式中，本文提供了一种治疗胃癌的方法，其包括向有此需要的人患者施用：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；
(c)由式(V)表示的卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(VI)表示的奥沙利铂。
在某些实施方式中，治疗癌症的方法包括向有此需要的人患者施用：
(a)如在标题为TIGIT拮抗剂章节中公开的TIGIT拮抗剂；
(b)如在标题为PD-1拮抗剂章节中公开的PD-1拮抗剂；
(c)由式(V)表示的卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(VI)表示的奥沙利铂。
在某些实施方式中，所述PD-1拮抗剂是抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，所述抗人PD-1单克隆抗体是人抗体。在其他实施方式中，所述抗人PD-1单克隆抗体是人源化抗体。
在某些实施方式中，所述PD-1拮抗剂是抗人PD-L1单克隆抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，所述抗人PD-L1单克隆抗体是人抗体。在其他实施方式中，所述抗人PD-L1单克隆抗体是人源化抗体。
在某些实施方式中，所述TIGIT拮抗剂是抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，所述抗人TIGIT单克隆抗体是人抗体。在其他实施方式中，所述抗人TIGIT单克隆抗体是人源化抗体。
因此，在某些实施方式中，本文提供了一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的人患者施用：
(a)人或人源化抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段；
(b)人或人源化抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段；
(c)由式(V)表示的卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(VI)表示的奥沙利铂。
在一些实施方式中，本文提供了一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的人患者施用：
(a)人抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段；
(b)人抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段；
(c)由式(V)表示的卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(VI)表示的奥沙利铂。
在其他实施方式中，本文提供了一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的人患者施用：
(a)人源化抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段；
(b)人源化抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段；
(c)由式(V)表示的卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(VI)表示的奥沙利铂。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的一个实施方式中，抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段是派姆单抗。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的另一个实施方式中，抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段是纳武单抗。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的另一个实施方式中，抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段是西米普利单抗。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和方法的一些实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，其包含如SEQ ID NO:148中所示的氨基酸序列，和轻链可变其，其包含如SEQ ID NO:152中所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含轻链，其包含如SEQ IDNO:294中所示的氨基酸序列或由其组成，和重链，其包含如SEQ ID NO:295中所示的氨基酸序列或由其组成。
在本文提供的方法的一个特定实施方式中，用于治疗癌症的方法包括向有此需要的人患者施用：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)派姆单抗；
(c)由式(V)表示的卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(VI)表示的奥沙利铂。
在本文提供的方法的一个特定实施方式中，用于治疗癌症的方法包括向有此需要的人患者施用：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)纳武单抗；
(c)由式(V)表示的卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(VI)表示的奥沙利铂。
在本文提供的方法的一个特定实施方式中，用于治疗癌症的方法包括向有此需要的人患者施用：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)西米普利单抗；
(c)由式(V)表示的卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(VI)表示的奥沙利铂。
在本文提供的方法的一个特定实施方式中，用于治疗胃癌的方法包括向有此需要的人患者施用：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)派姆单抗；
(c)由式(V)表示的卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(VI)表示的奥沙利铂。
在本文提供的方法的一个特定实施方式中，用于治疗胃癌的方法包括向有此需要的人患者施用：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)纳武单抗；
(c)由式(V)表示的卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(VI)表示的奥沙利铂。
在本文提供的方法的一个特定实施方式中，用于治疗胃癌的方法包括向有此需要的人患者施用：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)西米普利单抗；
(c)由式(V)表示的卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(VI)表示的奥沙利铂。
给药和施用
本文进一步提供了使用TIGIT拮抗剂(例如，抗TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段)、PD-1拮抗剂(例如，抗PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段)和一种或多种化学治疗剂(例如，5-氟尿嘧啶、顺铂、紫杉醇或其药学上可接受的盐、吉西他滨或其药学上可接受的盐、卡培他滨或其药学上可接受的盐和/或奥沙利铂)的组合治疗癌症(例如，食管癌、TNBC、胆管癌、胃癌)的给药方案和施用途径。
本文公开的TIGIT拮抗剂(例如，抗TIGIT抗体(例如，抗TIGIT单克隆抗体)或其抗原结合片段)、PD-1拮抗剂(例如，抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段)或者一种或多种化学治疗剂(例如，5-氟尿嘧啶、顺铂、紫杉醇或其药学上可接受的盐、吉西他滨或其药学上可接受的盐、卡培他滨或其药学上可接受的盐和/或奥沙利铂)可以通过如下施用的剂量施用，例如，每天、每周1-7次、每周、每两周、每三周、每四周、每五周、每六周、每月、每两个月、每季度、每半年、每年等。剂量可以例如静脉内、皮下、局部、口服、鼻内、直肠、肌内、脑内、椎管内或通过吸入施用。在某些实施方式中，剂量通过静脉内施用。在某些实施方式中，剂量通过皮下施用。在某些实施方式中，剂量通过口服施用。
在一些实施方式中，在每周、每两周、每三周、每4周、每5周、每6周、每8周、每9周、每10周、每12周、每月、每两个月或每季度的基础上，以约10、约20、约50、约80、约100、约200、约300、约400、约500、约1000或约2500mg/受试者，皮下或静脉内施用TIGIT拮抗剂(例如，抗TIGIT抗体(例如，抗TIGIT单克隆抗体)或其抗原结合片段)。
在一些特定的方法中，TIGIT拮抗剂(例如，抗TIGIT抗体(例如，抗TIGIT单克隆抗体)或其抗原结合片段)的剂量是从约0.01mg/kg至约50mg/kg、从约0.05mg/kg至约25mg/kg、从约0.1mg/kg至约10mg/kg、从约0.2mg/kg至约9mg/kg、从约0.3mg/kg至约8mg/kg、从约0.4mg/kg至约7mg/kg、从约0.5mg/kg至约6mg/kg、从约0.6mg/kg至约5mg/kg、从约0.7mg/kg至约4mg/kg、从约0.8mg/kg至约3mg/kg、从约0.9mg/kg至约2mg/kg、从约1.0mg/kg至约1.5mg/kg、从约1.0mg/kg至约2.0mg/kg、从约1.0mg/kg至约3.0mg/kg或从约2.0mg/kg至约4.0mg/kg。在一些特定的方法中，PD-1拮抗剂(例如，抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段)的剂量是从约10mg至约500mg、从约25mg至约500mg、从约50mg至约500mg、从约100mg至约500mg、从约200mg至约500mg、从约150mg至约250mg、从约175mg至约250mg、从约200mg至约250mg、从约150mg至约240mg、从约175mg至约240mg或从约200mg至约240mg。在一些实施方式中，PD-1拮抗剂(例如，抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段)的剂量是约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约240mg、约250mg、约300mg、约400mg或约500mg。
在一些实施方式中，在每周、每两周、每三周、每4周、每5周、每6周、每8周、每9周、每10周、每12周、每月、每两个月或每季度的基础上，以约10、约20、约50、约80、约100、约200、约300、约400、约500、约1000或约2500mg/受试者，皮下或静脉内施用PD-1拮抗剂(例如，抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段)。
在一些特定的方法中，PD-1拮抗剂(例如，抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段)的剂量是从约0.01mg/kg至约50mg/kg、从约0.05mg/kg至约25mg/kg、从约0.1mg/kg至约10mg/kg、从约0.2mg/kg至约9mg/kg、从约0.3mg/kg至约8mg/kg、从约0.4mg/kg至约7mg/kg、从约0.5mg/kg至约6mg/kg、从约0.6mg/kg至约5mg/kg、从约0.7mg/kg至约4mg/kg、从约0.8mg/kg至约3mg/kg、从约0.9mg/kg至约2mg/kg、从约1.0mg/kg至约1.5mg/kg、从约1.0mg/kg至约2.0mg/kg、从约1.0mg/kg至约3.0mg/kg或从约2.0mg/kg至约4.0mg/kg。在一些特定的方法中，PD-1拮抗剂(例如，抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段)的剂量是从约10mg至约500mg、从约25mg至约500mg、从约50mg至约500mg、从约100mg至约500mg、从约200mg至约500mg、从约150mg至约250mg、从约175mg至约250mg、从约200mg至约250mg、从约150mg至约240mg、从约175mg至约240mg或从约200mg至约240mg。在一些实施方式中，PD-1拮抗剂(例如，抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段)的剂量是约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约240mg、约250mg、约300mg、约400mg或约500mg。
在本文所述方法的一些实施方式中，TIGIT拮抗剂(例如，抗TIGIT抗体(例如，抗TIGIT单克隆抗体)或其抗原结合片段)包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列，并且向人患者施用约100mg、约150mg、约200mg、约240mg、约400mg、约480mg或约720mg或约2mg/kg TIGIT拮抗剂，其中每三周或六周一次施用TIGIT拮抗剂。在一个实施方式中，每三周一次向人患者施用约200mg TIGIT拮抗剂(例如，抗TIGIT抗体(例如，抗TIGIT单克隆抗体)或其抗原结合片段)。在一个实施方式中，每三周一次向人患者施用240mg TIGIT拮抗剂(例如，抗TIGIT抗体(例如，抗TIGIT单克隆抗体)或其抗原结合片段)。在一个实施方式中，每三周一次向人患者施用2mg/kg TIGIT拮抗剂(例如，抗TIGIT抗体(例如，抗TIGIT单克隆抗体)或其抗原结合片段)。在一个实施方式中，每三周一次向人患者施用400mg TIGIT拮抗剂(例如，抗TIGIT抗体(例如，抗TIGIT单克隆抗体)或其抗原结合片段)。
在本文所述方法的某些实施方式中，TIGIT拮抗剂(例如，抗TIGIT抗体(例如，抗TIGIT单克隆抗体)或其抗原结合片段)包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列，向人患者施用400mg抗TIGIT抗体(例如，抗TIGIT单克隆抗体)，并且每六周一次施用抗TIGIT抗体(例如，抗TIGIT单克隆抗体)。
在本文所述方法的一些实施方式中，TIGIT拮抗剂(例如，抗TIGIT抗体(例如，抗TIGIT单克隆抗体)或其抗原结合片段)包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列，和向人患者施用200mg、240mg、400mg、480mg、720mg或2mg/kg TIGIT拮抗剂(例如，抗TIGIT抗体(例如，抗TIGIT单克隆抗体)或其抗原结合片段)，其中TIGIT拮抗剂每六周施用一次。在一个实施方式中，每六周一次向人患者施用200mg TIGIT拮抗剂(例如，抗TIGIT抗体(例如，抗TIGIT单克隆抗体)或其抗原结合片段)。在一个实施方式中，每六周一次向人患者施用240mg TIGIT拮抗剂(例如，抗TIGIT抗体(例如，抗TIGIT单克隆抗体)或其抗原结合片段)。在一个实施方式中，每六周一次向人患者施用400mg TIGIT拮抗剂(例如，抗TIGIT抗体(例如，抗TIGIT单克隆抗体)或其抗原结合片段)。在一个实施方式中，每六周一次向人患者施用施用约480mg TIGIT拮抗剂(例如，抗TIGIT抗体(例如，抗TIGIT单克隆抗体)或其抗原结合片段)。在一个实施方式中，每六周一次向人患者施用720mg TIGIT拮抗剂(例如，抗TIGIT抗体(例如，抗TIGIT单克隆抗体)或其抗原结合片段)。在一个实施方式中，每六周一次向人患者施用2mg/kg TIGIT拮抗剂(例如，抗TIGIT抗体(例如，抗TIGIT单克隆抗体)或其抗原结合片段)。
在本文所述方法的一些实施方式中，PD-1拮抗剂抗PD-1抗体或抗PD-1单克隆抗体是派姆单抗，向人患者施用约200mg、约240mg、约400mg、约480mg、约720mg或约2mg/kg派姆单抗，并且每三周或六周一次施用派姆单抗。在一个实施方式中，每三周一次向人患者施用约200mg派姆单抗。在一个实施方式中，每三周一次向人患者施用约240mg派姆单抗。在一个实施方式中，每三周一次向人患者施用2mg/kg派姆单抗。在一个实施方式中，每三周一次向人患者施用400mg派姆单抗。
在本文所述方法的某些实施方式中，PD-1拮抗剂、抗PD-1抗体或抗PD-1单克隆抗体是派姆单抗，向人患者施用400mg派姆单抗，并且每六周一次施用派姆单抗。
在本文所述方法的一些实施方式中，PD-1拮抗剂、抗PD-1抗体或抗PD-1单克隆抗体是派姆单抗，向人患者施用约200mg、约240mg、约400mg、约480mg、约720mg或约2mg/kg派姆单抗，并且每六周一次施用派姆单抗。在一个实施方式中，每六周一次向人患者施用约200mg派姆单抗。在一个实施方式中，每六周一次向人患者施用约240mg派姆单抗。在一个实施方式中，每六周一次向人患者施用约400mg派姆单抗。在一个实施方式中，每六周一次向人患者施用480mg派姆单抗。在一个实施方式中，每六周一次向人患者施用720mg派姆单抗。在一个实施方式中，每六周一次向人患者施用2mg/kg派姆单抗。
在本发明的一些实施方式中，大约每六周一次持续12周或更长时间向患者施用TIGIT拮抗剂(例如，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段)和PD-1拮抗剂(例如，抗PD-1抗体或其抗原结合片段)。在其他实施方式中，每六周一次持续18周或更长时间、24周或更长时间、30周或更长时间、36周或更长时间、42周或更长时间、48周或更长时间、54周或更长时间、60周或更长时间、66周或更长时间、72周或更长时间、78周或更长时间、84周或更长时间或90周或更长时间向患者施用TIGIT拮抗剂(例如，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段)和PD-1拮抗剂(例如，抗PD-1抗体或其抗原结合片段)。在一个实施方式中，施用发生在同一天。
在子实施方式中，在同一天顺序、同时或分开(例如，在单一制剂、共制剂或同时作为单独的制剂)施用TIGIT拮抗剂(例如，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段)和PD-1拮抗剂(例如，抗PD-1抗体或其抗原结合片段)。在一个替代实施方式中，以任一顺序在同一天顺序施用(例如，作为单独的制剂)TIGIT抗体或其抗原结合片段和PD-1抗体或其抗原结合片段。在同一天顺序施用的一个实施方式中，首先施用抗TIGIT抗体或其抗原结合片段。在同一天顺序施用的另一个实施方式中，首先施用抗PD-1抗体或其抗原结合片段。
在本文所述的方法、组合物、试剂盒和用途的一些实施方式中，TIGIT拮抗剂(例如，抗人TIGIT抗体或其抗原结合片段)包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列，向人患者施用200mg TIGIT拮抗剂，并且每三周一次施用TIGIT拮抗剂。在本文所述的方法、组合物、试剂盒和用途的一些实施方式中，TIGIT拮抗剂(例如，抗人TIGIT抗体或其抗原结合片段)包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列，向人患者施用约400mg TIGIT拮抗剂，并且每六周一次施用TIGIT拮抗剂。
在本文所述的方法、组合物、试剂盒和用途的一些实施方式中，PD-1拮抗剂或抗人PD-1单克隆抗体是派姆单抗，向人患者施用约200mg派姆单抗，并且每三周一次施用派姆单抗。在本文所述的方法、组合物、试剂盒和用途的一些实施方式中，PD-1拮抗剂或抗人PD-1单克隆抗体是派姆单抗，向人患者施用约400mg派姆单抗，并且每六周一次施用派姆单抗。
在本文所述的方法、组合物、试剂盒和用途的其他实施方式中，PD拮抗剂或抗人PD-1单克隆抗体是纳武单抗，向人患者施用约240mg或约3mg/kg纳武单抗，并且每两周一次施用纳武单抗。在一个特定的实施方式中，每两周一次向人患者施用约240mg纳武单抗。在一个特定的实施方式中，每两周一次向人患者施用约3mg/kg纳武单抗。在本文所述的方法的其他实施方式中，PD-1拮抗剂或抗人PD-1单克隆抗体是纳武单抗，向人患者施用约480mg纳武单抗，并且每四周一次施用纳武单抗。
在本文所述方法、组合物、试剂盒和用途的另外其他实施方式中，PD-1拮抗剂(例如，抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段)是西米普利单抗，向人患者施用约350mg西米普利单抗，并且每三周一次施用西米普利单抗。
在一些实施方式中，TIGIT拮抗剂(例如，抗TIGIT抗体)和PD-1拮抗剂(例如，抗PD-1抗体)是共配制的。在一个实施方式中，将具有约200mg派姆单抗或派姆单抗变体和200mg抗体的共配制的产品用于静脉内输注，所述抗体包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列。在一个实施方式中，将具有200mg派姆单抗或派姆单抗变体和300mg抗体的共配制的产品用于静脉内输注，所述抗体包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ IDNO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ IDNO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列。在一个实施方式中，将具有约200mg派姆单抗或派姆单抗变体和400mg抗体的共配制的产品用于静脉内输注，所述抗体包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列。在另一个实施方式中，将具有约200mg派姆单抗或派姆单抗变体和500mg抗体的共配制的产品用于静脉内输注，所述抗体包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列。在另一个实施方式中，将具有约200mg派姆单抗或派姆单抗变体和600mg抗体的共配制的产品用于静脉内输注，所述抗体包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列。在另一个实施方式中，将具有约200mg派姆单抗或派姆单抗变体和700mg抗体的共配制的产品用于静脉内输注，所述抗体包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列。
在某些实施方式中，静脉内施用5-氟尿嘧啶(例如，作为连续IV输注)。在某些实施方式中，每三周五次施用5-氟尿嘧啶。在一些实施方式中，每个周期向人患者施用共计约3000mg/m2或约4000mg/m25-氟尿嘧啶。在一些实施方式中，每天向人患者施用约500mg/m2、约600mg/m2、约650mg/m2、约700mg/m2、约750mg/m2、约800mg/m2或约900mg/m2 5-氟尿嘧啶，其中每三周五次施用5-氟尿嘧啶。在一些实施方式中，在三周周期的前五天施用5-氟尿嘧啶。
在某些实施方式中，静脉内施用顺铂(例如，60分钟至120分钟IV输注)。在某些实施方式中，每三周一次施用顺铂。在一些实施方式中，每三周一次向人患者施用约40mg/m2至约100mg/m2顺铂。在一些实施方式中，每三周一次向人患者施用约60mg/m2至约80mg/m2顺铂。
因此，在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的一些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约100mg、约150mg、约200mg、约250mg或约400mg或约2mg/kg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)约100mg、约150mg、约200mg、约250mg或约400mg或约2mg/kg派姆单抗；
(c)每个周期共计约3000mg/m2或4000mg/m2由式(I)表示的5-氟尿嘧啶；和
(d)约60mg/m2或80mg/m2由式(II)表示的顺铂，
其中每三周或六周一次施用(a)、(b)和(d)的每一个，并且其中每三周或六周五次施用(c)。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约200mg、约240mg、约2mg/kg或约22mg/mL抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)约200mg、约240mg、约2mg/kg或约22mg/mL派姆单抗；
(c)每个周期共计约3000mg/m2或4000mg/m2由式(I)表示的5-氟尿嘧啶；和
(d)约60mg/m2或80mg/m2由式(II)表示的顺铂，
其中每三周一次施用(a)、(b)和(d)的每一个，并且其中每三周五次施用(c)。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约200mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)约200mg派姆单抗；
(c)每个周期共计约3000mg/m2或4000mg/m2由式(I)表示的5-氟尿嘧啶；和
(d)约60mg/m2或80mg/m2由式(II)表示的顺铂，
其中每三周一次施用(a)、(b)和(d)的每一个，并且其中每三周五次施用(c)。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约200mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)约200mg派姆单抗；
(c)每个周期共计约4000mg/m2由式(I)表示的5-氟尿嘧啶；和
(d)约80mg/m2由式(II)表示的顺铂，
其中每三周一次施用(a)、(b)和(d)的每一个，并且其中每三周五次施用(c)。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约200mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)约200mg派姆单抗；
(c)每个周期共计约3000mg/m2由式(I)表示的5-氟尿嘧啶；和
(d)约60mg/m2由式(II)表示的顺铂，
其中每三周一次施用(a)、(b)和(d)的每一个，并且其中每三周五次施用(c)。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约200mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变区，其包含如SEQ IDNO:148中所示的氨基酸序列，和轻链可变区，其包含如SEQ ID NO:152中所示的氨基酸序列；
(b)约200mg派姆单抗；
(c)每个周期共计约4000mg/m2由式(I)表示的5-氟尿嘧啶；和
(d)约80mg/m2由式(II)表示的顺铂，
其中每三周一次施用(a)、(b)和(d)的每一个，并且其中每三周五次施用(c)。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约200mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变区，其包含如SEQ IDNO:148中所示的氨基酸序列，和轻链可变区，其包含如SEQ ID NO:152中所示的氨基酸序列；
(b)约200mg派姆单抗；
(c)每个周期共计约3000mg/m2由式(I)表示的5-氟尿嘧啶；和
(d)约60mg/m2由式(II)表示的顺铂，
其中每三周一次施用(a)、(b)和(d)的每一个，并且其中每三周五次施用(c)。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约200mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含轻链，其包含如SEQ ID NO:294中所示的氨基酸序列或由其组成，和重链，其包含如SEQ ID NO:295中所示的氨基酸序列或由其组成；
(b)约200mg派姆单抗；
(c)每个周期共计约4000mg/m2由式(I)表示的5-氟尿嘧啶；和
(d)约80mg/m2由式(II)表示的顺铂，
其中每三周一次施用(a)、(b)和(d)的每一个，并且其中每三周五次施用(c)。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约200mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含轻链，其包含如SEQ ID NO:294中所示的氨基酸序列或由其组成，和重链，其包含如SEQ ID NO:295中所示的氨基酸序列或由其组成；
(b)约200mg派姆单抗；
(c)每个周期共计约3000mg/m2由式(I)表示的5-氟尿嘧啶；和
(d)约60mg/m2由式(II)表示的顺铂，
其中每三周一次施用(a)、(b)和(d)的每一个，并且其中每三周五次施用(c)。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约240mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)约240mg派姆单抗；
(c)每个周期共计约4000mg/m2由式(I)表示的5-氟尿嘧啶；和
(d)约80mg/m2由式(II)表示的顺铂，
其中每三周一次施用(a)、(b)和(d)的每一个，并且其中每三周五次施用(c)。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约2mg/kg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)约2mg/kg派姆单抗；
(c)每个周期共计约4000mg/m2由式(I)表示的5-氟尿嘧啶；和
(d)约80mg/m2由式(II)表示的顺铂，
其中每三周一次施用(a)、(b)和(d)的每一个，并且其中每三周五次施用(c)。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约400mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)约400mg派姆单抗；
(c)每个周期共计约4000mg/m2由式(I)表示的5-氟尿嘧啶；和
(d)约80mg/m2由式(II)表示的顺铂，
其中每六周一次施用(a)和(b)的每一个，其中每三周五次施用(c)，并且其中每三周一次施用(d)。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约200mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)约200mg派姆单抗；
(c)每个周期共计约4000mg/m2由式(I)表示的5-氟尿嘧啶；和
(d)约80mg/m2由式(II)表示的顺铂，
其中每六周一次施用(a)和(b)的每一个，其中每三周五次施用(c)，并且其中每三周一次施用(d)。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约200mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)约400mg派姆单抗；
(c)每个周期共计约4000mg/m2由式(I)表示的5-氟尿嘧啶；和
(d)约80mg/m2由式(II)表示的顺铂，
其中每三周一次施用(a)和(d)的每一个，其中每六周一次施用(b)，并且其中每三周五次施用(c)。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约200mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)约400mg派姆单抗；
(c)每个周期共计约4000mg/m2由式(I)表示的5-氟尿嘧啶；和
(d)约80mg/m2由式(II)表示的顺铂，
其中每三周一次施用(a)和(d)的每一个，其中每六周一次施用(b)，并且其中每三周五次施用(c)。
在本文所述方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，通过IV输注施用派姆单抗和抗TIGIT抗体或其抗原结合片段的共制剂，所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，每三周持续约30分钟施用共制剂。在一些实施方式中，每三周持续从约25至约40分钟施用共制剂。
在某些实施方式中，静脉内施用紫杉醇或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，每周一次施用紫杉醇或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，每周一次向人患者施用约70mg/m2至约100mg/m2紫杉醇或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，每周一次向人患者施用约80mg/m2至约90mg/m2紫杉醇或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，每周一次向人患者施用约70mg/m2、约80mg/m2、约90mg/m2或约100mg/m2紫杉醇或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，每周一次向人患者施用约80mg/m2或约90mg/m2紫杉醇或其药学上可接受的盐。
因此，在本文提供的方法、组合物、试剂盒和方法的一些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约100mg、约150mg、约200mg、约250mg或约400mg或约2mg/kg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)约100mg、约150mg、约200mg、约250mg或约400mg或约2mg/kg派姆单抗；和
(c)约80mg/m2或约90mg/m2紫杉醇或其药学上可接受的盐，
其中每三周或六周一次施用(a)和(b)的每一个，并且其中每周一次施用(c)。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约200mg、约240mg、约2mg/kg或约22mg/mL抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；和
(b)约200mg、约240mg、约2mg/kg或约22mg/mL派姆单抗；和
(c)约80mg/m2至约90mg/m2紫杉醇或其药学上可接受的盐，
其中每三周一次施用(a)和(b)的每一个，并且其中每周一次施用(c)。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约200mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)约200mg派姆单抗；和
(c)约80mg/m2或约90mg/m2紫杉醇或其药学上可接受的盐，
其中每三周一次施用(a)和(b)的每一个，并且其中每周一次施用(c)。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约200mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)约200mg派姆单抗；和
(c)约90mg/m2紫杉醇或其药学上可接受的盐，
其中每三周一次施用(a)和(b)的每一个，并且其中每周一次施用(c)。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约200mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)约200mg派姆单抗；和
(c)约80mg/m2紫杉醇或其药学上可接受的盐，
其中每三周一次施用(a)和(b)的每一个，并且其中每周一次施用(c)。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约200mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变区，其包含如SEQ IDNO:148中所示的氨基酸序列，和轻链可变区，其包含如SEQ ID NO:152中所示的氨基酸序列；
(b)约200mg派姆单抗；和
(c)约90mg/m2紫杉醇或其药学上可接受的盐，
其中每三周一次施用(a)和(b)的每一个，并且其中每周一次施用(c)。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约200mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变区，其包含如SEQ IDNO:148中所示的氨基酸序列，和轻链可变区，其包含如SEQ ID NO:152中所示的氨基酸序列；
(b)约200mg派姆单抗；和
(c)约80mg/m2紫杉醇或其药学上可接受的盐，
其中每三周一次施用(a)和(b)的每一个，并且其中每周一次施用(c)。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约200mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含轻链，其包含如SEQ ID NO:294中所示的氨基酸序列或由其组成，和重链，其包含如SEQ ID NO:295中所示的氨基酸序列或由其组成；
(b)约200mg派姆单抗；和
(c)约90mg/m2紫杉醇或其药学上可接受的盐，
其中每三周一次施用(a)和(b)的每一个，并且其中每周一次施用(c)。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约200mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含轻链，其包含如SEQ ID NO:294中所示的氨基酸序列或由其组成，和重链，其包含如SEQ ID NO:295中所示的氨基酸序列或由其组成；
(b)约200mg派姆单抗；和
(c)约80mg/m2紫杉醇或其药学上可接受的盐，
其中每三周一次施用(a)和(b)的每一个，并且其中每周一次施用(c)。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约240mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)约240mg派姆单抗；和
(c)约90mg/m2紫杉醇或其药学上可接受的盐，
其中每三周一次施用(a)和(b)的每一个，并且其中每周一次施用(c)。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约2mg/kg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)约2mg/kg派姆单抗；和
(c)约90mg/m2紫杉醇或其药学上可接受的盐，
其中每三周一次施用(a)和(b)的每一个，并且其中每周一次施用(c)。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约400mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)约400mg派姆单抗；和
(c)约90mg/m2紫杉醇或其药学上可接受的盐，
其中每六周一次施用(a)和(b)的每一个，并且其中每周一次施用(c)。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约200mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)约200mg派姆单抗；和
(c)约90mg/m2紫杉醇或其药学上可接受的盐，
其中每六周一次施用(a)和(b)的每一个，并且其中每周一次施用(c)。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约200mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)约400mg派姆单抗；和
(c)约90mg/m2紫杉醇或其药学上可接受的盐，
其中每三周一次施用(a)，其中每六周一次施用(b)，和其中每周一次施用(c)。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约200mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)约400mg派姆单抗；和
(c)约90mg/m2紫杉醇或其药学上可接受的盐，
其中每三周一次施用(a)，其中每六周一次施用(b)，和其中每周一次施用(c)。
在某些实施方式中，静脉内施用吉西他滨或其药学上可接受的盐(例如，作为连续IV输注)。在某些实施方式中，每三周一次施用吉西他滨或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，每三周一次向人患者施用约500mg/m2至约1500mg/m2吉西他滨或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，每三周一次向人患者施用约800mg/m2至约1000mg/m2吉西他滨或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，每三周一次向人患者施用约500mg/m2、约600mg/m2、约700mg/m2、约800mg/m2、约900mg/m2、约1000mg/m2、约1100mg/m2、约1200mg/m2、约1300mg/m2、约1400mg/m2或约1500mg/m2吉西他滨或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，每三周一次向人患者施用约800mg/m2吉西他滨或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，每三周一次向人患者施用约1000mg/m2吉西他滨或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，静脉内施用顺铂(例如，60分钟至120分钟IV输注)。在某些实施方式中，每三周一次施用顺铂。在一些实施方式中，每三周一次向人患者施用约10mg/m2至约50mg/m2顺铂。在一些实施方式中，每三周一次向人患者施用约20mg/m2至约25mg/m2顺铂。在一些实施方式中，每三周一次向人患者施用约10mg/m2、约15mg/m2、约20mg/m2、约25mg/m2、约30mg/m2、约35mg/m2、约40mg/m2、约45mg/m2或约50mg/m2顺铂。
因此，在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的一些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约100mg、约150mg、约200mg、约250mg或约400mg或约2mg/kg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)约100mg、约150mg、约200mg、约250mg或约400mg或约2mg/kg派姆单抗；
(c)约800mg/m2或1000mg/m2由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)约20mg/m2或25mg/m2由式(II)表示的顺铂，
其中每三周或六周一次施用(a)、(b)、(c)和(d)的每一个。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约200mg、约240mg、约2mg/kg或约22mg/mL抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)约200mg、约240mg、约2mg/kg或约22mg/mL派姆单抗；
(c)约800mg/m2或1000mg/m2由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)约20mg/m2或25mg/m2由式(II)表示的顺铂，
其中每三周一次施用(a)、(b)、(c)和(d)的每一个。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约200mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)约200mg派姆单抗；
(c)约800mg/m2或1000mg/m2由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)约20mg/m2或25mg/m2由式(II)表示的顺铂，
其中每三周一次施用(a)、(b)、(c)和(d)的每一个。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约200mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)约200mg派姆单抗；
(c)约1000mg/m2由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)约25mg/m2由式(II)表示的顺铂，
其中每三周一次施用(a)、(b)、(c)和(d)的每一个。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约200mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)约200mg派姆单抗；
(c)约800mg/m2由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)约20mg/m2由式(II)表示的顺铂，
其中每三周一次施用(a)、(b)、(c)和(d)的每一个。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约200mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变区，其包含如SEQ IDNO:148中所示的氨基酸序列，和轻链可变区，其包含如SEQ ID NO:152中所示的氨基酸序列；
(b)约200mg派姆单抗；
(c)约1000mg/m2由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)约25mg/m2由式(II)表示的顺铂，
其中每三周一次施用(a)、(b)、(c)和(d)的每一个。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约200mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变区，其包含如SEQ IDNO:148中所示的氨基酸序列，和轻链可变区，其包含如SEQ ID NO:152中所示的氨基酸序列；
(b)约200mg派姆单抗；
(c)约800mg/m2由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)约20mg/m2由式(II)表示的顺铂，
其中每三周一次施用(a)、(b)、(c)和(d)的每一个。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约200mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含轻链，其包含如SEQ ID NO:294中所示的氨基酸序列或由其组成，和重链，其包含如SEQ ID NO:295中所示的氨基酸序列或由其组成；
(b)约200mg派姆单抗；
(c)约1000mg/m2由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)约25mg/m2由式(II)表示的顺铂，
其中每三周一次施用(a)、(b)、(c)和(d)的每一个。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约200mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含轻链，其包含如SEQ ID NO:294中所示的氨基酸序列或由其组成，和重链，其包含如SEQ ID NO:295中所示的氨基酸序列或由其组成；
(b)约200mg派姆单抗；
(c)约800mg/m2由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)约20mg/m2由式(II)表示的顺铂，
其中每三周一次施用(a)、(b)、(c)和(d)的每一个。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约240mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)约240mg派姆单抗；
(c)约800mg/m2或约1000mg/m2由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)约200mg/m2或约25mg/m2由式(II)表示的顺铂，
其中每三周一次施用(a)、(b)、(c)和(d)的每一个。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约2mg/kg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)约2mg/kg派姆单抗；
(c)约800mg/m2或约1000mg/m2由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)约200mg/m2或约25mg/m2由式(II)表示的顺铂，
其中每三周一次施用(a)、(b)、(c)和(d)的每一个。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约400mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)约400mg派姆单抗；
(c)约800mg/m2或约1000mg/m2由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)约200mg/m2或约25mg/m2由式(II)表示的顺铂，
其中每六周一次施用(a)和(b)的每一个，并且每三周一次施用(c)和(d)的每一个。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约200mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)约200mg派姆单抗；
(c)约800mg/m2或约1000mg/m2由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)约200mg/m2或约25mg/m2由式(II)表示的顺铂，
其中每三周一次施用(a)、(b)、(c)和(d)的每一个。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约200mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)约400mg派姆单抗；
(c)约800mg/m2或约1000mg/m2由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)约200mg/m2或约25mg/m2由式(II)表示的顺铂，
其中每三周一次施用(a)、(c)和(d)的每一个，并且每六周一次施用(b)。
在某些实施方式中，口服施用卡培他滨或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，每天两次施用卡培他滨或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，每天两次向人患者施用约500mg/m2至约1500mg/m2卡培他滨或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，每天两次向人患者施用约750mg/m2至约1000mg/m2卡培他滨或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，每天两次向人患者施用约750mg/m2、约800mg/m2、约850mg/m2、约900mg/m2、约950mg/m2或约1000mg/m2卡培他滨或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，每天两次向人患者施用约750mg/m2卡培他滨或其药学上可接受的盐。一些实施方式中，每天两次向人患者施用约1000mg/m2卡培他滨或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，静脉内施用奥沙利铂(例如，60分钟至120分钟IV输注)。在某些实施方式中，每三周一次施用奥沙利铂。在一些实施方式中，每三周一次向人患者施用约80mg/m2至约150mg/m2奥沙利铂。在一些实施方式中，每三周一次向人患者施用约100mg/m2至约130mg/m2顺铂。在一些实施方式中，每三周一次向人患者施用约100mg/m2、约120mg/m2或约130mg/m2奥沙利铂。
因此，在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的一些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约100mg、约150mg、约200mg、约250mg或约400mg或约2mg/kg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)约100mg、约150mg、约200mg、约250mg或约400mg或约2mg/kg派姆单抗；
(c)约750mg/m2或1000mg/m2由式(V)表示的卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)约100mg/m2或130mg/m2由式(VI)表示的奥沙利铂，
其中每三周或六周一次施用(a)和(b)的每一个，每天两次施用(c)，并且每三周一次施用(d)。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约200mg、约240mg、约2mg/kg或约22mg/mL抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)约200mg、约240mg、约2mg/kg或约22mg/mL派姆单抗；
(c)约750mg/m2或1000mg/m2由式(V)表示的卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)约100mg/m2或130mg/m2由式(VI)表示的奥沙利铂，
其中每三周一次施用(a)、(b)和(d)的每一个，并且每天两次施用(c)。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约200mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)约200mg派姆单抗；
(c)约750mg/m2或1000mg/m2由式(V)表示的卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)约100mg/m2或130mg/m2由式(VI)表示的奥沙利铂，
其中每三周一次施用(a)、(b)和(d)的每一个，并且每天两次施用(c)。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约200mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含重链可变区，其包含如SEQ IDNO:148中所示的氨基酸序列，和轻链可变区，其包含如SEQ ID NO:152中所示的氨基酸序列；
(b)约200mg派姆单抗；
(c)约750mg/m2或1000mg/m2由式(V)表示的卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)约100mg/m2或130mg/m2由式(VI)表示的奥沙利铂，
其中每三周一次施用(a)、(b)和(d)的每一个，并且每天两次施用(c)。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约200mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含轻链，其包含如SEQ ID NO:294中所示的氨基酸序列或由其组成，和重链，其包含如SEQ ID NO:295中所示的氨基酸序列或由其组成；
(b)约200mg派姆单抗；
(c)约750mg/m2或1000mg/m2由式(V)表示的卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)约100mg/m2或130mg/m2由式(VI)表示的奥沙利铂，
其中每三周一次施用(a)、(b)和(d)的每一个，并且每天两次施用(c)。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约240mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)约240mg派姆单抗；
(c)约750mg/m2或1000mg/m2由式(V)表示的卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)约100mg/m2或130mg/m2由式(VI)表示的奥沙利铂，
其中每三周一次施用(a)、(b)和(d)的每一个，并且每天两次施用(c)。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约2mg/kg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)约2mg/kg派姆单抗；
(c)约750mg/m2或1000mg/m2由式(V)表示的卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)约100mg/m2或130mg/m2由式(VI)表示的奥沙利铂，
其中每三周一次施用(a)、(b)和(d)的每一个，并且每天两次施用(c)。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约400mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)约400mg派姆单抗；
(c)约750mg/m2或1000mg/m2由式(V)表示的卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)约100mg/m2或130mg/m2由式(VI)表示的奥沙利铂，
其中每三周一次施用(a)、(b)和(d)的每一个，并且每天两次施用(c)。
在本文提供的方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，向所述人患者施用：
(a)约200mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)约400mg派姆单抗；
(c)约750mg/m2或1000mg/m2由式(V)表示的卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)约100mg/m2或130mg/m2由式(VI)表示的奥沙利铂，
其中每三周一次施用(a)和(b)的每一个，每六周一次施用(b)，并且每天两次施用(c)。
在本文所述方法、组合物、试剂盒和用途的某些实施方式中，通过IV输注施用派姆单抗和抗TIGIT抗体或其抗原结合片段的共制剂，所述抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，每三周持续约30分钟施用共制剂。在一些实施方式中，每三周持续从约25至约40分钟施用共制剂。
在一些实施方式中，使用与当药剂用作单一疗法来治疗相同病症时通常采用的相同剂量方案(剂量、频率和治疗持续时间)施用在组合疗法中的至少一种治疗剂(例如，抗TIGIT抗体(例如，抗TIGIT单克隆抗体)或其抗原结合片段，抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其结合片段、5-氟尿嘧啶、顺铂或紫杉醇)。在其他实施方式中，患者在组合疗法中接受与当药剂用作单一疗法时相比更低总量的至少一种治疗剂(例如，抗TIGIT抗体(例如，抗TIGIT单克隆抗体)或其结合片段、抗PD-1单克隆抗体或其结合片段、5-氟尿嘧啶、顺铂或紫杉醇)，例如，更小剂量、更低频率剂量和/或更短治疗持续时间。
本文公开的组合疗法可以在切除肿瘤的手术之前或之后使用，并且可以在放射治疗之前、期间或之后使用。
在一些实施方式中，向患者施用本文公开的组合疗法，所述患者此前未使用过生物治疗剂或化学治疗剂治疗，即，是治疗初始的在其他实施方式中，向患者施用组合治疗，所述患者在此前用生物治疗剂或化学治疗剂治疗后，未能实现持续应答，即，经历治疗的。
本文公开的治疗组合可与一种或多种其他活性剂组合使用，所述其他活性剂包括但不限于用于预防、治疗、控制、改善或降低特定疾病或病况(例如，癌症)的风险的其他抗癌剂。此类其他活性剂可以与本文公开的组合中的一种或多种治疗剂同时或顺序地通过通常用于其的途径和量施用。
一种或多种其他活性剂可以与TIGIT拮抗剂(例如，抗TIGIT抗体(例如，抗TIGIT单克隆抗体)或其抗原结合片段)、PD-1拮抗剂(例如，抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段)或者一种或多种化学治疗剂(例如，5-氟尿嘧啶、顺铂或紫杉醇)共同施用。一种或多种其他活性剂可以以单一剂型与一种或多种选自以下的共同施用制剂施用：TIGIT拮抗剂(例如，抗TIGIT抗体(例如，抗TIGIT单克隆抗体)或其抗原结合片段)、PD-1拮抗剂(例如，抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段)和一种或多种化学治疗剂(例如，5-氟尿嘧啶、顺铂或紫杉醇)。一种或多种其他活性剂还可以以与含有TIGIT拮抗剂(例如，抗TIGIT抗体(例如，抗TIGIT单克隆抗体)或其抗原结合片段)、PD-1拮抗剂(例如，抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段)或一种或多种化学治疗剂(例如，5-氟尿嘧啶、顺铂、紫杉醇或其药学上可接受的盐、吉西他滨或其药学上可接受的盐、卡培他滨或其药学上可接受的盐和/或奥沙利铂)的剂型分开的一种或多种剂型施用。
PD-1拮抗剂和/或TIGIT拮抗剂的施用可以通过任何适宜的途径，并且可以通过如透明质酸降解酶(包括透明质酸酶，包括可溶性PH20多肽)及其变体的试剂来促进。对于全身施用，可以通过如用聚合物修饰药剂来修饰促进剂以增加药理学性质，如血清半衰期。参见，例如，美国专利号7,767,429、8,431,380、7,871,607，国际申请号WO 2020/022791、美国专利公开号US2006/0104968和欧洲专利1858926，以及在很多其他专利和公开文本中。示例性此类药剂是已知的药剂PEGPH20或rHuPH20。因此，特定的实施方式涵盖药物组合物，所述药物组合物包含PD-1拮抗剂和/或TIGIT拮抗剂以及透明质酸降解酶、透明质酸酶、可溶性透明质酸蛋白酶、可溶性PH20多肽或任何前述酶的变体中的任何一种。在特定实施方式中，药物组合物包含PD-1拮抗剂和可溶性PH20多肽或其变体。在另一特定实施方式中，药物组合物包含TIGIT拮抗剂和可溶性PH20多肽或其变体。在一些实施方式中，药物组合物包含PD-1拮抗剂、TIGIT拮抗剂和可溶性PH20多肽或其变体。在一些实施方式中，药物组合物包含PD-1拮抗剂、TIGIT拮抗剂、5-氟尿嘧啶、顺铂和可溶性和可溶性PH20多肽或其变体。在一些实施方式中，药物组合物包含PD-1拮抗剂、TIGIT拮抗剂、紫杉醇或其药学上可接受的盐和可溶性PH20多肽或其变体。在一些实施方式中，药物组合物包含PD-1拮抗剂、TIGIT拮抗剂、吉西他滨或其药学上可接受的盐，顺铂和可溶性PH20多肽或其变体。在一些实施方式中，药物组合物包含PD-1拮抗剂、TIGIT拮抗剂、卡培他滨或其药学上可接受的盐、奥沙利铂和可溶性PHP20多肽或其变体。
药物组合物
在另外另一个方面中，本文提供了药物组合物，其包含本文公开的治疗剂(例如，TIGIT拮抗剂、PD-1拮抗剂和一种或多种化学治疗剂(例如，5-氟尿嘧啶、顺铂、紫杉醇或其药学上可接受的盐、吉西他滨或其药学上可接受的盐、卡培他滨或其药学上可接受的盐和/或奥沙利铂))。
在某些实施方式中，药物组合物进一步包含药学上可接受的载体。
药物组合物可以通过将具有所需纯度的抗体或化合物与任选的生理上可接受的载体、赋形剂或稳定剂(参见，例如，Remington，Remington’s Pharmaceutical Sciences(第18版，1980))以水溶液或冻干或其他干燥形式混合来制备用于储存，所述药物组合物包含抗人TIGIT抗体(例如，抗TIGIT单克隆抗体)或其抗原结合片段、抗人PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段和一种或多种化学治疗剂(例如，5-氟尿嘧啶、顺铂、紫杉醇或其药学上可接受的盐、吉西他滨或其药学上可接受的盐、卡培他滨或其药学上可接受的盐和/或奥沙利铂))。
药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂在所用的剂量和浓度下对暴露于其中的细胞或哺乳动物是无毒的。通常药学上可接受的载体是水性pH缓冲溶液。药学上可接受载体的实例包括缓冲剂，如磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，如抗坏血酸；低分子量(例如，少于约10个氨基酸残基)多肽；蛋白，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，如EDTA；糖醇，如甘露醇或山梨醇；形成盐的抗衡离子，如钠；和/或非离子表面活性剂，如TWEENTM、聚乙二醇(PEG)和PLURONICSTM。药学上可接受的载体还可以指稀释剂、佐剂(例如，弗氏佐剂(完全或不完全))、赋形剂或载剂。此类载体可以是无菌液体，如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当组合物(例如，药物组合物)是静脉内施用时，水是示例性载体。盐水溶液以及葡萄糖和甘油水溶液也可以用作液体载体，特别是用于注射溶液。适宜的赋形剂(例如，药用赋形剂)包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果需要，该组合物还可以含有少量的润湿或乳化剂，或者pH缓冲剂。组合物可以采用溶液、混悬液、乳液、片剂、丸剂、胶囊、粉末、持续释放制剂等形式。
试剂盒
在又一个方面中，本文提供了试剂盒，其包含本文公开的治疗剂(例如，TIGIT拮抗剂、PD-1拮抗剂和一种或多种化学治疗剂(例如，5-氟尿嘧啶、顺铂、紫杉醇或其药学上可接受的盐、吉西他滨或其药学上可接受的盐、卡培他滨或其药学上可接受的盐和/或奥沙利铂))或其药物组合物，将其包装到适宜包装材料中。试剂盒任选地包括标签或包装插页，其包括组分的描述或其中组分的体外、体内或离体使用说明书。
在一些实施方式中，试剂盒包含
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；
(c)由式(I)表示的5-氟尿嘧啶和
(d)由式(II)表示的顺铂。
在某些实施方式中，试剂盒进一步包括用于向人患者施用TIGIT拮抗剂、PD-1拮抗剂、5-氟尿嘧啶和顺铂的说明书。
在一个实施方式中，试剂盒包含:(a)一个或多个剂量的抗TIGIT抗体(例如，抗TIGIT单克隆抗体)或其抗原结合片段；(b)一个或多个剂量的抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段；(c)一个或多个剂量的5-氟尿嘧啶；(d)一个或多个剂量的顺铂；和(e)用于向人患者施用抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段、抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段、5-氟尿嘧啶和顺铂的说明书。
在一些实施方式中，TIGIT拮抗剂是抗TIGIT抗体(例如，抗TIGIT单克隆抗体)或其抗原结合片段。在一些实施方式中，所述PD-1拮抗剂是抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段。在一些实施方式中，所述PD-1拮抗剂是抗PD-L1单克隆抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方式中，抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段是派姆单抗。在一些实施方式中，抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段是纳武单抗。在一些实施方式中，抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段是西米普利单抗。
可以将针对本文所述的抗TIGIT抗体(例如，抗TIGIT单克隆抗体)、抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)、5-氟尿嘧啶或顺铂的剂量用于本文的各种试剂盒中。在一些实施方式中，试剂盒包括足以用于一定治疗期(例如，3、6、12或24周等)的每种成分的剂量。例如，试剂盒可以包含一剂约200mg派姆单抗、一剂约200mg抗TIGIT抗体、5剂约600mg/m2或约800mg/m2 5-氟尿嘧啶和一剂约60mg/m2或80mg/m2顺铂，其足以进行3周的治疗。或者，试剂盒可以包含一剂约400mg派姆单抗、一剂约400mg抗TIGIT抗体、10剂约600mg/m2或约800mg/m2 5-氟尿嘧啶和两剂约60mg/m2或80mg/m2顺铂，其足以进行6周的治疗。
在一些实施方式中，试剂盒包含
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；和
(c)由式(III)表示的紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，试剂盒进一步包含用于向人患者施用TIGIT拮抗剂、PD-1拮抗剂和紫杉醇或其药学上可接受的盐的说明书。
在一个实施方式中，试剂盒包含：(a)一个或多个剂量的抗TIGIT抗体(例如，抗TIGIT单克隆抗体)或其抗原结合片段；(b)一个或多个剂量的抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段；(c)一个或多个剂量的紫杉醇或其药学上可接受的盐；和(d)用于向人患者施用抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段、抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段和紫杉醇或其药学上可接受的盐的说明书。
在一些实施方式中，TIGIT拮抗剂是抗TIGIT抗体(例如，抗TIGIT单克隆抗体)或其抗原结合片段。在一些实施方式中，所述PD-1拮抗剂是抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段。在一些实施方式中，所述PD-1拮抗剂是抗PD-L1单克隆抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方式中，抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段是派姆单抗。在一些实施方式中，抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段是纳武单抗。在一些实施方式中，抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段是西米普利单抗。
可以将针对本文所述的抗TIGIT抗体(例如，抗TIGIT单克隆抗体)、抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或紫杉醇或其药学上可接受的盐的剂量用于本文的各种试剂盒中。在一些实施方式中，试剂盒包括足以用于一定治疗期(例如，3、6、12或24周等)的每种组分的剂量。例如，试剂盒可以包含一剂约200mg派姆单抗、一剂约200mg抗TIGIT抗体和一剂约80mg/m2或约90mg/m2紫杉醇或其药学上可接受的盐，其足以持续3周治疗。或者，试剂盒还可以包含一剂约400mg派姆单抗、一剂约400mg抗TIGIT抗体、2剂约80mg/m2或约90mg/m2紫杉醇或其药学上可接受的盐，其足以持续6周治疗。
在一些实施方式中，试剂盒包含
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；
(c)由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐，和
(d)由式(II)表示的顺铂。
在某些实施方式中，试剂盒进一步包含用于向人患者施用TIGIT拮抗剂、PD-1拮抗剂、吉西他滨或其药学上可接受的盐和顺铂的说明书。
在一个实施方式中，试剂盒包含：(a)一个或多个剂量的抗TIGIT抗体(例如，抗TIGIT单克隆抗体)或其抗原结合片段；(b)一个或多个剂量的抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段；(c)一个或多个剂量的吉西他滨或其药学上可接受的盐；(d)一个或多个剂量的顺铂；和(e)用于向人患者施用抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段、抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段、吉西他滨或其药学上可接受的盐和顺铂的说明书。
在一些实施方式中，TIGIT拮抗剂是抗TIGIT抗体(例如，抗TIGIT单克隆抗体)或其抗原结合片段。在一些实施方式中，所述PD-1拮抗剂是抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段。在一些实施方式中，所述PD-1拮抗剂是抗PD-L1单克隆抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方式中，抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段是派姆单抗。在一些实施方式中，抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段是纳武单抗。在一些实施方式中，抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段是西米普利单抗。
可以将针对本文所述的抗TIGIT抗体(例如，抗TIGIT单克隆抗体)、抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)、吉西他滨或其药学上可接受的盐或顺铂的剂量用于本文的各种试剂盒。在一些实施方式中，试剂盒包括足以用于一定治疗期(例如，3、6、12或24周等)的每种组分的剂量。例如，试剂盒可以包含一剂约200mg派姆单抗、一剂约200mg抗TIGIT抗体、一剂约800mg/m2或约1000mg/m2吉西他滨或其药学上可接受的盐和一剂约20mg/m2至约25mg/m2顺铂，其足以持续3周治疗。或者，试剂盒还可以包含一剂约400mg派姆单抗、1剂约400mg抗TIGIT抗体、2剂约800mg/m2或约1000mg/m2吉西他滨或其药学上可接受的盐和约20mg/m2至约25mg/m2顺铂，其足以持续6周治疗。
在一些实施方式中，试剂盒包含
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；
(c)由式(V)表示的卡培他滨或其药学上可接受的盐，和
(d)由式(VI)表示的奥沙利铂。
在某些实施方式中，试剂盒进一步包含用于向人患者施用TIGIT拮抗剂、PD-1拮抗剂卡培他滨或其药学上可接受的盐和奥沙利铂的说明书。
在一个实施方式中，试剂盒包含：(a)一个或多个剂量的抗TIGIT抗体(例如，抗TIGIT单克隆抗体)或其抗原结合片段；(b)一个或多个剂量的抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段；(c)一个或多个剂量的卡培他滨或其药学上可接受的盐；(d)一个或多个剂量的奥沙利铂；和(e)用于向人患者施用抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段、抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段、卡培他滨或其药学上可接受的盐和奥沙利铂的说明书。
在一些实施方式中，TIGIT拮抗剂是抗TIGIT抗体(例如，抗TIGIT单克隆抗体)或其抗原结合片段。在一些实施方式中，所述PD-1拮抗剂是抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段。在一些实施方式中，所述PD-1拮抗剂是抗PD-L1单克隆抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方式中，抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段是派姆单抗。在一些实施方式中，抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段是纳武单抗。在一些实施方式中，抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段是西米普利单抗。
可以将针对本文所述的抗TIGIT抗体(例如，抗TIGIT单克隆抗体)、抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)、卡培他滨或其药学上可接受的盐或奥沙利铂的剂量用于本文的各种试剂盒中。在一些实施方式中，试剂盒包括足以用于一定治疗期(例如，3、6、12或24周等)的每种组分的剂量。例如，试剂盒可以包含一剂约200mg派姆单抗、一剂约200mg抗TIGIT抗体、62剂约750或约1000mg/m2卡培他滨或其药学上可接受的盐和一剂约100或约130mg/m2奥沙利铂，其足以持续3周治疗。或者，试剂盒还可以包含一剂约400mg派姆单抗、1剂约400mg抗TIGIT抗体、124剂约750或约1000mg/m2卡培他滨或其药学上可接受的盐和2剂约100或约130mg/m2奥沙利铂，其足以持续6周治疗。
在一些实施方式中，试剂盒包含用于单独保持组分的装置，如容器、分开的瓶子或分开的箔包。本公开内容的试剂盒可以用于不同剂型的施用，例如，口服和胃肠外施用，用于以不同剂量间隔施用单独的组合物，或者用于相互滴定单独的组合物。
用于治疗癌症的治疗组合的用途
在又一个方面中，本文提供了治疗组合用于在人患者中治疗癌症(例如，食管癌)的用途，其中治疗组合包含：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；
(c)由式(I)表示的5-氟尿嘧啶；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
在一些实施方式中，所述癌症选自以下：子宫内膜癌、肝细胞癌(HCC)、宫颈癌、头颈癌(HNSCC)、胆管癌、食管癌、三阴性乳腺癌(TNBC)和胃癌。
在某些实施方式中，所述癌症是转移性的。在一些实施方式中，所述癌症是复发性的。在其他实施方式中，所述癌症是难治性的。在另外其他实施方式中，癌症是复发性和难治性的。
在一个实施方式中，所述癌症是食管癌。
在一个实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗食管癌的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；
(c)由式(I)表示的5-氟尿嘧啶；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
在另外其他实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗癌症的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)如在本公开内容中所公开的TIGIT拮抗剂；
(b)如在本公开内容中所公开的PD-1拮抗剂；
(c)由式(I)表示的5-氟尿嘧啶；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
在某些实施方式中，所述TIGIT拮抗剂是抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，所述抗人TIGIT单克隆抗体是人抗体。在其他实施方式中，所述抗人TIGIT单克隆抗体是人源化抗体。
在某些实施方式中，所述PD-1拮抗剂是抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，所述抗人PD-1单克隆抗体是人抗体。在其他实施方式中，所述抗人PD-1单克隆抗体是人源化抗体。
在某些实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗癌症的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)人或人源化抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段；
(b)人或人源化抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段；
(c)由式(I)表示的5-氟尿嘧啶；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
在一些实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗癌症的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)人抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段；
(b)人抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段；
(c)由式(I)表示的5-氟尿嘧啶；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
在其他实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗癌症的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)人源化抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段；
(b)人源化抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段；
(c)由式(I)表示的5-氟尿嘧啶；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
在本文提供的各种用途的一些实施方式中，抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段是派姆单抗。在本文提供的各种用途的一些实施方式中，抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段是纳武单抗。在本文提供的各种用途的一些实施方式中，抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段是西米普利单抗。
在本文提供的各种用途的某些实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列。
在本文提供的各种用途的一些实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，其包含如SEQ ID NO:148中所示的氨基酸序列，和轻链可变区，其包含如SEQID NO:152中所示的氨基酸序列。
在本文提供的各种用途的其他实施方式中，所述抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链，其包含如SEQ ID NO:294中所示的氨基酸序列或由其组成，和重链，其包含如SEQ ID NO:295中所示的氨基酸序列或由其组成。
因此，在一个特定的实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗癌症的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)派姆单抗；
(c)由式(I)表示的5-氟尿嘧啶和；
(d)由式(II)表示的顺铂。
在一个特定的实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗癌症的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)纳武单抗；
(c)由式(I)表示的5-氟尿嘧啶和；
(d)由式(II)表示的顺铂。
在一个特定的实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗癌症的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)西米普利单抗；
(c)由式(I)表示的5-氟尿嘧啶和；
(d)由式(II)表示的顺铂。
在一个特定的实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗食管癌的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)派姆单抗；
(c)由式(I)表示的5-氟尿嘧啶和；
(d)由式(II)表示的顺铂。
在一个特定的实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗食管癌的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)纳武单抗；
(c)由式(I)表示的5-氟尿嘧啶和；
(d)由式(II)表示的顺铂。
在一个特定的实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗食管癌的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)西米普利单抗；
(c)由式(I)表示的5-氟尿嘧啶和；
(d)由式(II)表示的顺铂。
在又一个方面中，本文提供了治疗组合用于在人患者中治疗癌症(例如，TNBC)的用途，其中治疗组合包含：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；和
(c)紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，所述癌症选自以下：子宫内膜癌、肝细胞癌(HCC)、宫颈癌、头颈癌(HNSCC)、胆管癌、食管癌、三阴性乳腺癌(TNBC)和胃癌。
在某些实施方式中，所述癌症是转移性的。在一些实施方式中，所述癌症是复发性的。在其他实施方式中，所述癌症是难治性的。在另外其他实施方式中，癌症是复发性和难治性的。
在一个实施方式中，癌症是TNBC。
在一个实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗TNBC的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；和
(c)紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在另外其他实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗癌症的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)如在本公开内容中所公开的TIGIT拮抗剂；
(b)如在本公开内容中所公开的PD-1拮抗剂；和
(c)紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，所述TIGIT拮抗剂是抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，所述抗人TIGIT单克隆抗体是人抗体。在其他实施方式中，所述抗人TIGIT单克隆抗体是人源化抗体。
在某些实施方式中，所述PD-1拮抗剂是抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，所述抗人PD-1单克隆抗体是人抗体。在其他实施方式中，所述抗人PD-1单克隆抗体是人源化抗体。
在某些实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗癌症的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)人或人源化抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段；
(b)人或人源化抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段；和
(c)紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗癌症的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)人抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段；
(b)人抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段；和
(c)紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在其他实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗癌症的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)人源化抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段；
(b)人源化抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段；和
(c)紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在本文提供的各种用途的一些实施方式中，抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段是派姆单抗。在本文提供的各种用途的一些实施方式中，抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段是纳武单抗。在本文提供的各种用途的一些实施方式中，抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段是西米普利单抗。
在本文提供的各种用途的某些实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列。
在本文提供的各种用途的一些实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，其包含如SEQ ID NO:148中所示的氨基酸序列，和轻链可变区，其包含如SEQID NO:152中所示的氨基酸序列。
在本文提供的各种用途的其他实施方式中，所述抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链，其包含如SEQ ID NO:294中所示的氨基酸序列或由其组成，和重链，其包含如SEQ ID NO:295中所示的氨基酸序列或由其组成。
因此，在一个特定的实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗癌症的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)派姆单抗；和
(c)紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在一个特定的实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗癌症的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)纳武单抗；和
(c)紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在一个特定的实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗癌症的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)西米普利单抗；和
(c)紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在一个特定的实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗TNBC的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)派姆单抗；和
(c)紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在一个特定的实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗TNBC的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)纳武单抗；和
(c)紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在一个特定的实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗TNBC的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)西米普利单抗；和
(c)紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在又一个方面中，本文提供了治疗组合用于在人患者中治疗癌症(例如，胆管癌)的用途，其中治疗组合包含：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；
(c)由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
在一些实施方式中，所述癌症选自以下：子宫内膜癌、肝细胞癌(HCC)、宫颈癌、头颈癌(HNSCC)、胆管癌、食管癌、三阴性乳腺癌(TNBC)和胃癌。
在某些实施方式中，所述癌症是转移性的。在一些实施方式中，所述癌症是复发性的。在其他实施方式中，所述癌症是难治性的。在另外其他实施方式中，癌症是复发性和难治性的。
在一个实施方式中，所述癌症是胆管癌。
在一个实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗胆管癌的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；
(c)由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
在另外其他实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗癌症的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)如在本公开内容中所公开的TIGIT拮抗剂；
(b)如在本公开内容中所公开的PD-1拮抗剂；
(c)由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
在某些实施方式中，所述TIGIT拮抗剂是抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，所述抗人TIGIT单克隆抗体是人抗体。在其他实施方式中，所述抗人TIGIT单克隆抗体是人源化抗体。
在某些实施方式中，所述PD-1拮抗剂是抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，所述抗人PD-1单克隆抗体是人抗体。在其他实施方式中，所述抗人PD-1单克隆抗体是人源化抗体。
在某些实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗癌症的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)人或人源化抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段；
(b)人或人源化抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段；
(c)由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
在一些实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗癌症的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)人抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段；
(b)人抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段；
(c)由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
在其他实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗癌症的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)人源化抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段；
(b)人源化抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段；
(c)由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
在本文提供的各种用途的一些实施方式中，抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段是派姆单抗。在本文提供的各种用途的一些实施方式中，抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段是纳武单抗。在本文提供的各种用途的一些实施方式中，抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段是西米普利单抗。
在本文提供的各种用途的某些实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列。
在本文提供的各种用途的一些实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，其包含如SEQ ID NO:148中所示的氨基酸序列，和轻链可变区，其包含如SEQID NO:152中所示的氨基酸序列。
在本文提供的各种用途的其他实施方式中，所述抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链，其包含如SEQ ID NO:294中所示的氨基酸序列或由其组成，和重链，其包含如SEQ ID NO:295中所示的氨基酸序列或由其组成。
因此，在一个特定的实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗癌症的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)派姆单抗；
(c)由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐和；
(d)由式(II)表示的顺铂。
在一个特定的实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗癌症的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)纳武单抗；
(c)由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐和；
(d)由式(II)表示的顺铂。
在一个特定的实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗癌症的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)西米普利单抗；
(c)由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐和；
(d)由式(II)表示的顺铂。
在一个特定的实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗胆管癌的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)派姆单抗；
(c)由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐和；
(d)由式(II)表示的顺铂。
在一个特定的实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗胆管癌的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)纳武单抗；
(c)由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐和；
(d)由式(II)表示的顺铂。
在一个特定的实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗胆管癌的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)西米普利单抗；
(c)由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐和；
(d)由式(II)表示的顺铂。
在又一个方面中，本文提供了治疗组合用于在人患者中治疗癌症(例如，胆管癌)的用途，其中治疗组合包含：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；
(c)由式(V)表示的卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(VI)表示的奥沙利铂。
在一些实施方式中，所述癌症选自以下：子宫内膜癌、肝细胞癌(HCC)、宫颈癌、头颈癌(HNSCC)、胆管癌、食管癌、三阴性乳腺癌(TNBC)和胃癌。
在某些实施方式中，所述癌症是转移性的。在一些实施方式中，所述癌症是复发性的。在其他实施方式中，所述癌症是难治性的。在另外其他实施方式中，癌症是复发性和难治性的。
在一个实施方式中，癌症是胃癌。在一些实施方式中，所述胃癌是晚期或GEJ腺癌。在一些实施方式中，所述胃癌是HER2阴性的。在一些实施方式中，所述胃癌是此前未治疗的。
在一个实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗胆管癌的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；
(c)由式(V)表示的卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(VI)表示的奥沙利铂。
在另外其他实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗癌症的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)如在本公开内容中所公开的TIGIT拮抗剂；
(b)如在本公开内容中所公开的PD-1拮抗剂；
(c)由式(V)表示的卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(VI)表示的奥沙利铂。
在某些实施方式中，所述TIGIT拮抗剂是抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，所述抗人TIGIT单克隆抗体是人抗体。在其他实施方式中，所述抗人TIGIT单克隆抗体是人源化抗体。
在某些实施方式中，所述PD-1拮抗剂是抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，所述抗人PD-1单克隆抗体是人抗体。在其他实施方式中，所述抗人PD-1单克隆抗体是人源化抗体。
在某些实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗癌症的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)人或人源化抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段；
(b)人或人源化抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段；
(c)由式(V)表示的卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(VI)表示的奥沙利铂。
在一些实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗癌症的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)人抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段；
(b)人抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段；
(c)由式(V)表示的卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(V)表示的的奥沙利铂。
在其他实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗癌症的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)人源化抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段；
(b)人源化抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段；
(c)由式(V)表示的卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(VI)表示的奥沙利铂。
在本文提供的各种用途的一些实施方式中，抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段是派姆单抗。在本文提供的各种用途的一些实施方式中，抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段是纳武单抗。在本文提供的各种用途的一些实施方式中，抗PD-1抗体(例如，抗PD-1单克隆抗体)或其抗原结合片段是西米普利单抗。
在本文提供的各种用途的某些实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列。
在本文提供的各种用途的一些实施方式中，抗TIGIT抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，其包含如SEQ ID NO:148中所示的氨基酸序列，和轻链可变区，其包含如SEQID NO:152中所示的氨基酸序列。
在本文提供的各种用途的其他实施方式中，所述抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链，其包含如SEQ ID NO:294中所示的氨基酸序列或由其组成，和重链，其包含如SEQ ID NO:295中所示的氨基酸序列或由其组成。
因此，在一个特定的实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗癌症的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)派姆单抗；
(c)由式(V)表示的卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(VI)表示的奥沙利铂。
在一个特定的实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗癌症的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)纳武单抗；
(c)由式(V)表示的卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(VI)表示的奥沙利铂。
在一个特定的实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗癌症的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)西米普利单抗；
(c)由式(V)表示的卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(VI)表示的奥沙利铂。
在一个特定的实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗胃癌的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)派姆单抗；
(c)由式(V)表示的卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(VI)表示的奥沙利铂。
在一个特定的实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗胃癌的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)纳武单抗；
(c)由式(V)表示的卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(VI)表示的奥沙利铂。
在一个特定的实施方式中，本文提供了治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗胃癌的用途，其中所述治疗组合包含有效量的以下组分：
(a)抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：CDRL1，其包含如SEQ IDNO:111中所示的氨基酸序列，CDRL2，其包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列，和CDRL3，其包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列，和三个重链CDR：CDRH1，其包含如SEQID NO:108中所示的氨基酸序列，CDRH2，其包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列，和CDRH3，其包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列；
(b)西米普利单抗；
(c)由式(V)表示的卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(VI)表示的奥沙利铂。
已经描述了本发明的多个实施方式。应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以进行各种修改。将进一步理解的是，每个实施方式可以与一个或多个其他实施方式组合，只要这种组合与实施方式的描述一致。
一般方法
分子生物学中的标准方法描述于Sambrook,Fritsch和Maniatis(1982&1989第2版，2001第3版)Molecular Cloning,A Laboratory Manual,Cold Spring HarborLaboratory Press,Cold Spring Harbor,NY；Sambrook和Russell(2001)MolecularCloning,第3版，Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY；Wu(1993)Recombinant DNA,Vol.217,Academic Press,San Diego,CA)。标准方法也出现在Ausbel等，(2001)Current Protocols in Molecular Biology,Vols.1-4,John Wiley andSons,Inc.New York,NY，其描述了细菌细胞中的克隆和DNA诱变(第1卷)、哺乳动物细胞和酵母中的克隆(第2卷)、糖缀合物和蛋白表达(第3卷)和生物信息学(第4卷)。
描述了蛋白纯化方法，其包括免疫沉淀、色谱、电泳、离心和结晶(Coligan等，(2000)Current Protocols in Protein Science,Vol.1,John Wiley and Sons,Inc.,NewYork)。描述了化学分析、化学修饰、翻译后修饰、融合蛋白的产生、蛋白糖基化(参见，例如，Coligan等，(2000)Current Protocols in Protein Science,Vol.2,John Wiley andSons,Inc.,New York；Ausubel等，(2001)Current Protocols in Molecular Biology,Vol.3,John Wiley and Sons,Inc.,NY,NY,pp.16.0.5-16.22.17；Sigma-Aldrich,Co.(2001)Products for Life Science Research,St.Louis,MO；pp.45-89；AmershamPharmacia Biotech(2001)BioDirectory,Piscataway,N.J.,pp.384-391)。描述了多克隆和单克隆抗体的生产、纯化和片段化(Coligan等，(2001)Current Protocols inImmunology,Vol.1,John Wiley and Sons,Inc.,New York；Harlow和Lane(1999)UsingAntibodies,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY；Harlow和Lane，同上)。可使用用于表征配体/受体相互作用的标准技术(参见，例如，Coligan等，(2001)Current Protocols in Immunology,Vol.4,John Wiley,Inc.,New York)。
可制备单克隆、多克隆和人源化抗体(参见，例如，Sheperd和Dean(编著)(2000)Monoclonal Antibodies,Oxford Univ.Press,New York,NY；Kontermann和Dubel(编著)(2001)Antibody Engineering,Springer-Verlag,New York；Harlow和Lane(1988)Antibodies A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,ColdSpring Harbor,NY,pp.139-243；Carpenter等，(2000)J.Immunol.165:6205；He等，(1998)J.Immunol.160:1029；Tang等，(1999)J.Biol.Chem.274:27371-27378；Baca等，(1997)J.Biol.Chem.272:10678-10684；Chothia等，(1989)Nature 342:877-883；Foote和Winter(1992)J.Mol.Biol.224:487-499；美国专利号6,329,511)。
人源化的替代是使用展示在噬菌体上的人抗体文库或转基因小鼠中的人抗体文库(Vaughan等，(1996)Nature Biotechnol.14:309-314；Barbas(1995)Nature Medicine1:837-839；Mendez等，(1997)Nature Genetics 15:146-156；Hoogenboom和Chames(2000)Immunol.Today21:371-377；Barbas等，(2001)Phage Display:A Laboratory Manual,ColdSpring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,New York；Kay等，(1996)PhageDisplay of Peptides and Proteins:A Laboratory Manual,Academic Press,SanDiego,CA；de Bruin等，(1999)Nature Biotechnol.17:397-399)。
抗原的纯化不是产生抗体所必需的。动物可以用带目标抗原的细胞进行免疫。然后可以从免疫动物中分离脾细胞，脾细胞可以与骨髓瘤细胞系融合以产生杂交瘤(参见，例如，Meyaard等，(1997)Immunity7:283-290；Wright等，(2000)Immunity 13:233-242；Preston等，supra；Kaithamana等，(1999)J.Immunol.163:5157-5164)。
抗体可以与例如小药物分子、酶、脂质体、聚乙二醇(PEG)缀合。抗体可用于治疗、诊断、试剂盒或其他目的，包括与例如染料、放射性同位素、酶或金属(例如，胶体金)偶联的抗体(参见，例如，Le Doussal等，(1991)J.Immunol.146:169-175；Gibellini等，(1998)J.Immunol.160:3891-3898；Hsing和Bishop(1999)J.Immunol.162:2804-2811；Everts等，(2002)J.Immunol.168:883-889)。
流式细胞术方法，包括荧光激活细胞分选(FACS)，是可用的(参见，例如，Owens等，(1994)Flow Cytometry Principles for Clinical Laboratory Practice,John Wileyand Sons,Hoboken,NJ；Givan(2001)Flow Cytometry,第2版；Wiley-Liss,Hoboken,NJ；Shapiro(2003)Practical Flow Cytometry,John Wiley and Sons,Hoboken,NJ)。可获得适用于修饰核酸的荧光试剂，包括核酸引物和探针、多肽和抗体，例如用作诊断试剂(Molecular Probesy(2003)Catalogue,Molecular Probes,Inc.,Eugene，或；Sigma-Aldrich(2003)Catalogue,St.Louis,MO)。
描述了免疫系统组织学的标准方法(参见，例如，Muller-Harmelink(ed.)(1986)Human Thymus:Histopathology and Pathology,Springer Verlag,New York,NY；Hiatt等，(2000)Color Atlas of Histology,Lippincott,Williams,and Wilkins,Phila,PA；Louis等，(2002)Basic Histology:Text and Atlas,McGraw-Hill,New York,NY)。
用于确定例如抗原片段、前导序列、蛋白折叠、功能结构域、糖基化位点和序列比对的软件包和数据库是可用的(参见，例如，GenBank,Vector Suite(Informax,Inc,Bethesda,MD)；GCG Wisconsin Package(Accelrys,Inc.,San Diego,CA)；(TimeLogic Corp.,Crystal Bay,Nevada)；Menne等，(2000)Bioinformatics 16:741-742；Menne等，(2000)Bioinformatics Applications Note 16:741-742；Wren等，(2002)Comput.Methods Programs Biomed.68:177-181；von Heijne(1983)Eur.J.Biochem.133:17-21；von Heijne(1986)Nucleic Acids Res.14:4683-4690)。/>
分析方法
适用于评估产品稳定性的分析方法包括尺寸排阻色谱法(SEC)、动态光散射测试法(DLS)、差示扫描量热法(DSC)、异天冬氨酸定量法、效价法、340nm处UV、UV光谱法和傅立叶变换红外光谱法(FTIR)。SEC(J.Pharm.Scien.,83:1645-1650,(1994)；Pharm.Res.,11:485(1994)；J.Pharm.Bio.Anal.,15:1928(1997)；J.Pharm.Bio.Anal.,14:1133-1140(1986))测量产品中单体的百分比，并提供可溶性聚集体的量的信息。DSC(Pharm.Res.,15:200(1998)；Pharm.Res.,9:109(1982))给出了蛋白质变性温度和玻璃化转变温度的信息。DLS(American Lab.,November(1991))测量平均扩散系数，并提供可溶性和不可溶性聚集体的量的信息。340nm处的UV测量340nm处的散射光强度，并给出关于可溶性和不溶性聚集体的量的信息。UV分光光度法测量278nm处的吸光度并给出蛋白浓度信息。FTIR((Eur.J.Pharm.Biopharm.,45:231(1998)；Pharm.Res.,12:1250(1995)；J.Pharm.Scien.,85:1290(1996)；J.Pharm.Scien.,87:1069(1998))测量酰胺一个区域中的IR光谱，并给出蛋白二级结构的信息。
使用Isoquant Isoaspartate检测系统(Promega)测量样品中的异天冬氨酸含量。试剂盒使用酶蛋白异天冬氨酰甲基转移酶(PIMT)来特异性检测靶蛋白中异天冬氨酸残基的存在情况。PIMT催化甲基从S-腺苷-L-甲硫氨酸转移到α-羧基位置的异天冬氨酸，在该过程中产生S-腺苷-L-半胱氨酸(SAH)。这是一个相对小的分子，通常可以使用试剂盒中提供的SAH HPLC标准品通过反相HPLC进行分离和定量。
抗体的效力或生物特性可以通过其与抗原结合的能力来测量。抗体与其抗原的特异性结合可以通过本领域技术人员公知的任何方法进行定量，例如，免疫测定，如ELISA(酶联免疫吸附测定)。
为了描述和公开可结合本发明使用的方法和材料，本文所提及的所有出版物通过引用并入本文。
已经参考附图在本文中描述了本发明的不同实施方式，应当理解，本发明不限于那些精确的实施方式，并且在不脱离所附权利要求中定义的本发明的范围或精神的情况下，本领域技术人员可以在其中进行各种改变和修改。
实施例
本章节中的实施例是为了说明而非限制。
实施例1：在食管癌、TNBC或胆管癌患者中施用抗TIGIT抗体和抗PD-1抗体与一种或多种化学治疗剂的组合的临床试验
本研究是抗TIGIT拮抗剂和抗PD-1拮抗剂结合或不结合一种或多种化学治疗剂治疗用于治疗食管癌或TNBC的多中心、开放标签的2期研究。
对于食管癌，约40名患有局部晚期不可切除或转移性腺癌或食管鳞状细胞癌(ESCC)或晚期/转移性Siewert 1型胃食管交界处(GEJ)腺癌的参与者将通过非随机分配分配到组合物A(派姆单抗和维博利单抗的共制剂；维博利单抗，其包含重链，其含有如SEQ IDNO:295中所示的氨基酸序列，和轻链，其含有如SEQ ID NO:294中所示的氨基酸序列)+5-氟尿嘧啶(5-FU)+顺铂。共计40名参与者将被分配接受组合物A加RP2D的5-氟尿嘧啶/顺铂。
对于TNBC，约40名患有局部复发性不可切除或转移性TNBC的参与者将通过非随机分配分配到组合物A+紫杉醇。共计40名参与者将被分配接受组合物A加RP2D紫杉醇。
对于胆管癌，约40名患有局部复发性不可切除或转移性胆管癌的参与者将被非随机分配分配到组合物A。约10-14名患有局部复发性不可切除或转移性胆管癌的参与者将通过非随机分配分配到组合物A加吉西他滨/顺铂。共计10名参与者将被分配接受组合物A加RP2D吉西他滨/顺铂。
对于胃癌，约40名患有此前未经治疗、HER2阴性、晚期胃癌或GEJ腺癌的参与者将被非随机分配分配到与卡培他滨/奥沙利铂组合的组合物A。
目的和终点
下表中列出了临床试验子研究的目的和终点。
表9：临床试验的目的和终点
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给药
●食管癌
将使用目标剂量限制毒性(DLT)率为30％的修正毒性概率区间(mTPI)设计来确定5-FU/顺铂的初步推荐的2期剂量(RP2D)，以与组合物A组合使用用于治疗患有食管癌的参与者。如果mTPI要求降级，5-FU/顺铂的剂量将减少，而组合物A的剂量将保持固定。有两种预定剂量水平的5-FU/顺铂可以在mTPI设计中探索。如果mTPI要求进一步降级，则入组将关闭。
组合物A的治疗将持续共计35次施用(约2年)，或直至满足任何停药标准。使用RP2D的5-FU和顺铂治疗将持续，直至满足任何停药标准。
有2种预定剂量水平可以在mTPI设计中探索(表10)。如果mTPI要求额外降级，则在申办者评价观察到的DLT时，入组将暂停。
●TNBC
将使用目标DLT率为30％的mTPI设计来确定紫杉醇的初步RP2D与组合物A组合使用用于治疗患有TNBC的参与者。如果mTPI要求降级，紫杉醇的剂量将减少，而组合物A的剂量将保持固定。有两种预定剂量水平的紫杉醇可以在mTPI设计中探索(表10)。如果mTPI要求进一步降级，则队列F的入组将关闭。
组合物A的治疗将持续共计35次施用(约2年)，或直至满足任何停药标准。使用RP2D的紫杉醇治疗将持续，直至满足任何停药标准。
●胆管癌
共计10名参与者将被分配接受组合物A加上吉西他滨/顺铂的RP2D(表10)。将使用目标DLT率为30％的mTPI设计来确定吉西他滨/顺铂的初步RP2D，以与组合物A组合使用用于治疗患有胆管癌的参与者。如果mTPI要求降级，吉西他滨/顺铂的剂量将减少，而组合物A的剂量将保持固定。有两种预定剂量水平的吉西他滨/顺铂可以在mTPI设计中探索。
●胃癌
将使用目标DLT率为30％的mTPI设计来确定卡培他滨/奥沙利铂与组合物A组合使用用于治疗胃癌参与者的初步RP2D。如果mTPI要求降级，则卡培他滨/奥沙利铂的剂量将减少，而组合物A的剂量将保持固定。有两种预定剂量水平的卡培他滨/奥沙利铂可以在mTPI设计中进行探索(表10)。
MK-7684A治疗将持续共计35次施用(约2年)，或直至满足任何停药标准。
表10：用于确定化疗推荐的2期剂量的5-FU、顺铂、紫杉醇、吉西他滨、卡培他滨和奥沙利铂预定的剂量水平
参与者按表10所列化学治疗剂的起始剂量进行计划。然而，根据累积率、DLT评价期的完成情况和观察到的DLT量，在起始剂量时可能会招募更少的参与者。对于研究干预的第一剂后的第一个周期(DLT评价期)，将密切关注参与者的DLT。随着参与者完成DLT评价期，将持续评估剂量。在表11中，列表示在当前剂量水平下接受治疗的参与者数量，行表示经历DLT的参与者数量。表中的条目是剂量发现决策：E、S、D和DU分别表示升级剂量、保持在相同剂量、降级剂量和由于无法接受的毒性而将剂量排除在研究之外。例如，如果处于该剂量水平的3名参与者中有2名出现DLT，则剂量将降级至下一个较低剂量水平，但如果较低剂量耐受性良好，则可在稍后再次升级。如果3名参与者全部出现DLT，则表明在该剂量下存在不可接受的毒性。如果方案允许，应降级剂量，并且不会进一步探索当前剂量。
表11：符合mTPI设计的剂量发现规则(目标毒性率高达30％)
如果在10名参与者完成起始剂量的入组之前做出剂量降级或重新升级决定，则该剂量水平的入组将停止，新的一组参与者将入组并接受下一个较低剂量水平的治疗。这一过程将继续下去，在每个探索剂量下，最多有10名DLT可评估参与者入组，直到10名参与者在任何测试剂量入组，并对第10名被评估参与者做出“S”(保持在当前剂量)的给药决定。如果在任何时候，在对某一剂量的所有入组患者进行评估后，给药决定为“E”，则该剂量可以升级为更高的预定剂量，前提是该更高的剂量之前没有因“DU”决定而停止。
最低剂量水平的“D”或“DU”决定将停止对研究中的组合评价。在最高剂量水平的“E”决定将导致保持在该水平。在剂量发现期间，如果需要对这种剂量的毒性进行评价，则将剂量降级或升级到未预先定义且此前未研究的中间剂量是可接受的。
在本研究中允许的最大剂量/暴露量是200mg维博利单抗/200mg派姆单抗，初始治疗/首个过程持续长达2年(35个治疗周期)。
5-FU允许的最大剂量/暴露量是4000mg/m2/周期(21天周期)，初始治疗持续长达2年(35个治疗周期)。
顺铂的最大剂量/暴露量是80mg/m2持续长达6个周期。
紫杉醇将按照批准的产品标签和适用的机构标准进行施用。
基于全球临床实践模式，将在21天周期的第1天和第8天以1000mg/m2施用吉西他滨，直到PD或不可接受的毒性。在21天周期的第1天和第8天施用25mg/m2的顺铂，持续最多8个周期。
卡培他滨/奥沙利铂剂量方案将是每个治疗周期(Q3W)第1天的奥沙利铂(130mg/m2 IV)加上每个治疗周期第1至14天的卡培他宾(1000mg/m2口服，每天两次)(Q3W)。根据当地国家指南，奥沙利铂治疗的持续时间可限制在6个周期。
在适当情况下，允许对治疗相关AE进行剂量调整，以使参与者继续使用研究药物。在通常情况下，研究者可自行决定将组合物A、5-FU、顺铂、紫杉醇和/或吉西他滨一起或单独中断，以确定哪种治疗组分是给定毒性的来源。可以对研究治疗的每个组分独立采取行动(例如，由于与化疗相关的抑制性毒性，应停止化疗，但如果耐受性良好，组合物A可以继续)。可以中断化疗、降低剂量或停药。组合物A仅可以中断或停药。
与组合物A暴露相关的AE可代表免疫相关应答。这些免疫相关AE(irAE)可能发生在第一次给药后不久或最后一剂派姆单抗单一疗法、共制剂或免疫肿瘤学(IO)组合治疗后几个月，并可能同时影响超过一个的身体系统。因此，早期识别和开始治疗对于减少并发症至关重要。根据现有的临床研究数据，大多数irAE是可逆的，可以通过中断派姆单抗单一疗法、共制剂或皮质类固醇的IO组合施用和/或其他支持性护理来控制。对于疑似irAE，确保进行充分评价以确认病因或排除其他原因。其他程序或测试，如支气管镜检查、内窥镜检查、皮肤活检，可作为评价的一部分而被包括。
表12：针对与派姆单抗单一疗法、共制剂或IO组合相关的免疫相关不良事件的剂量修正和毒性管理指南
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化疗(5-FU、顺铂、紫杉醇、吉西他滨、卡培他滨或奥沙利铂)中断超过6周需要申办者批准才能恢复治疗。
如果计划的停药期不足以使AE恢复到≤1级或参与者的基线状态，则对于经历需要研究干预的剂量修正的AE的参与者，该(这些)药物的下一个治疗期可能会延迟。
研究者可以将每个毒性事件归因于5-FU、顺铂或组合物A，并使用逐步方法减少5-FU和顺铂剂量(表10)。在整个研究过程中，对于每种组分参与者可具有最多2次剂量减少。一旦剂量减少，就可能不会再次升级。如果参与者经历了几种毒性，并且存在相互冲突的建议，则遵循建议的最保守的剂量调整(即，适合最严重毒性的剂量减少)。对于任何组分需要进行第三次剂量修正的参与者将停止使用该药剂。
如果研究者认为毒性明显与其中一种药剂有关，则减少一种化疗药物而不是合适的另一种。如果毒性与两种化疗药物的组合有关，则应根据建议的剂量修正来降低这两种药物。如果毒性与所有施用的研究干预的组合有关，则应减少、中断或停止化疗，并根据建议的剂量修正中断或停止组合物A。
参与者可以停止5-FU或顺铂，并继续接受与组合物A组合的其他组分。参与者可以停用5-FU和顺铂并继续接受组合物A。
表13和表14中分别提供了5-FU和顺铂的剂量修正标准。
表13：针对5-FU相关不良事件的剂量修正指南
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表14：针对顺铂相关不良事件的剂量修正指南
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研究者可以将每个毒性事件归因于紫杉醇或组合物A，并使用逐步的方法减少紫杉醇剂量。在整个研究过程中，参与者最多可减少1次剂紫杉醇剂量。一旦剂量减少，就可能不会再次升级。如果参与者经历了几种毒性，并且存在相互冲突的建议，则遵循建议的最保守的剂量调整(即，适合最严重毒性的剂量减少)。
如果毒性与所有研究干预的组合相关，则应减少、中断或停用紫杉醇，并根据建议的剂量修订中断或停用组合物A。
参与者可以停用紫杉醇并继续接受化合物A。如果停用紫杉醇，则参与者不需要在仅进行化疗的日期来诊所。
紫杉醇的剂量修订标准提供在表15中。
表15：针对紫杉醇相关不良事件的剂量修正指南
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对于有明显肾或肝损伤证据的参与者，应谨慎使用吉西他滨，因为临床研究中没有足够的信息为这些患者群体提供明确的剂量建议。对于定义为肌酐清除率(CrCl)<30mL/min的严重肾损伤，考虑减少剂量并与申办者讨论。对于血清胆红素>1.6mg/dL，考虑将吉西他滨的剂量降至800mg/m2。仔细监测，如果出现任何与药物有关的恶化，则停止使用吉西他滨。
一旦出现任何微血管病性溶血性贫血的体征，如血红蛋白迅速下降并伴有血小板减少、血清胆红素、血清肌酐、血液尿素氮或LDH升高，这可能预示着溶血性尿毒症综合征的发展，应立即停药吉西他滨。
允许的最大剂量减少最多为顺铂(10mg/m2)和吉西他滨(400mg/m2)起始剂量的40％。低于该水平的剂量不被视为治疗性剂量，参与者将停止相关化疗。
针对吉西他滨/顺铂的剂量修订标准提供在表16中。
表16：针对吉西他滨/顺铂相关不良事件的剂量修正指南
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卡培他滨/奥沙利铂组合、奥沙利铂和卡培他滨的剂量修正分别详见表17、表18和表19。
在患有未被识别的二氢嘧啶脱氢酶缺乏的参与者中，当参与者接受卡培他滨治疗时，可能会发生急性、危及生命的毒性。建议根据当地指南酌情进行二氢嘧啶脱氢酶测试。
表17：针对CAPOX药物相关不良事件的剂量修正指南
表18：针对奥沙利铂药物相关不良事件的剂量修正指南
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表19：针对卡培他滨药物相关不良事件的剂量修正指南
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组合物A共制剂施用
组合物A共同制剂将使用每3周30分钟IV输注施用。点应尽一切努力将目标输注时间定为尽可能接近30分钟。然而，考虑到输注泵在不同站点的可变性，允许-5分钟和+10分钟的窗口(即，输注时间为25至40分钟)。
5-氟尿嘧啶+顺铂施用
根据每个国家/地区的批准处方信息或5-FU施用持续时间的当地标准，5-FU将在第1至5天的每一天以800mg/m2/天Q3W的连续静脉输注形式施用，只要遵循每3周周期4000mg/m2/天(例如，在第1至4天，1000mg/m2/天Q3W也是可接受的)的总剂量即可。5-FU将在组合物A和顺铂施用后施用。根据当地护理标准的需要，5-FU治疗可在组合物A之后1至2天(例如，第2天或第3天)进行。5-FU治疗的持续时间不会超过35个周期。
根据每个国家/地区或当地机构指南中批准的处方信息，Q3W在组合物A施用后的每个治疗周期的第1天，将以60或120分钟的IV输注(或根据中心的标准实践)的形式施用80mg/m2的顺铂。顺铂治疗的持续时间将限制在6剂；如果在周期2至6期间顺铂被停用1个或多个周期，则在周期6之后可以进行顺铂施用。根据当地护理标准的需要，顺铂治疗可在组合物A之后1至2天(例如，第2天或第3天)进行。
紫杉醇施用
根据每个国家/地区的批准处方信息或当地机构指南，紫杉醇将在每个28天治疗周期的第1天、第8天和第15天以90mg/m2 Q3W的剂量施用。当组合物A和紫杉醇在同一天施用时，紫杉醇将在组合物A施用之后施用。
吉西他滨+顺铂施用
顺铂将在3周周期的第1天和第8天以静脉输注的形式施用，应在水化程序之前和之后立即进行，并根据当地指南/产品标签程序施用。如果当地指南要求，可在第2天施用顺铂；然而，第1天是干预施用的优选日期。根据当地指南和产品标签程序，吉西他滨将在3周周期的第1天和第8天静脉输注。
可以在顺铂和吉西他滨施用前给予止吐疗法。考虑遵循癌症支持性护理跨国协会(MASCC)指南(http://www.mascc.org/antiemetic-guidelines)以及，包括5-HT3受体拮抗剂、地塞米松(或等效物)和阿瑞匹坦(或等效物)，根据MASCC指南。根据显示类固醇使用对PD-1和PD-L1阻断疗效的潜在影响的数据，作为抗恶心药物的全身类固醇使用应受到研究者认为安全的限制。
卡培他滨+奥沙利铂施用
130mg/m2的奥沙利铂将在每个治疗周期的第1天以60至120分钟的静脉输注或按照中心的标准做法施用。
从每个治疗周期的第1天到第14天，卡培他滨将以1000mg/m2的剂量口服施用，每天两次。卡培他滨的晚间剂量应在上午剂量后约12小时服用。卡培他滨应与食物一起服用，或在食物/餐后30分钟内与约200mL水一起服用。有关卡培他滨毫克剂量的计算，站点可遵循当地惯例。有关卡培他滨施用程序的其他指南，请参见产品标签。
如果参与者在当天晚些时候入组，则可以在第1天服用第一剂，第2至14天可以继续每天两次给药；最后一剂将在第15天早上服用。
建议研究者就光敏性风险向接受卡培他滨治疗的参与者提供咨询，并采取相应的防晒措施。应仔细监测接受卡培他滨治疗的参与者的眼科并发症和皮肤反应。
有效性终点
本研究将使用客观应答率作为主要有效性终点。将客观应答率定义为具有最佳应答CR或PR的参与者比率。应答基于使用RECIST 1.1的盲法独立中央审查(BICR)(修正为遵循每个器官最多10个靶病变和最多5个靶病变)。客观有效率是评价研究治疗臂抗肿瘤活性的合适终点。对于随机队列，ORR被定义为根据BICR评估的RECIST 1.1实现确证的CR或PR的参与者的百分比。对于单臂队列，ORR被定义为研究者评估的根据RECIST 1.1实现确证的CR或PR的参与者的百分比。对于随机队列，PFS被定义为从随机分组到根据RECIST 1.1首次通过BICR记录的疾病进展或任何原因导致的死亡的时间，以先发生者为准。
本研究将使用PFS作为次要有效性终点。根据BICR评估的RECIST 1.1标准，无进展生存期被定义为从随机化/分配之日到疾病进展或任何原因死亡的第一个日期(以先到者为准)的时间。对于单臂队列，PFS被定义为从第一剂研究干预到研究者根据RECIST 1.1首次记录的疾病进展或任何原因导致的死亡的时间，以先发生的为准。
此外，本研究将OS作为探索性有效性终点。本研究中的总生存期定义为从随机化/分配日期到任何原因死亡的时间。对于随机队列，OS被定义为从随机化到因任何原因死亡的时间。对于单臂队列，OS被定义为从第一剂研究干预到因任何原因死亡的时间。
入选标准
所有参与者都将获得参与者身份证，证明其是研究的参与者。卡片将包含研究中心的联系信息(包括直接电话号码)，以便在紧急情况下使用。研究者或有资格的指定人员将在参与者提供书面知情同意书后立即向参与者提供参与者身份证。在干预分配/随机化时，中心人员将在参与者身份证上添加治疗/随机化编号。
参与者身份证还包含紧急揭盲呼叫中心的联系信息，以便医疗保健提供者能够在研究者不在的紧急情况下获得有关研究干预的信息。
病史将由研究者或有资格的指定人员获取。病史将收集所有活动性疾病和研究者认为具有临床重要性的前10年内诊断的任何疾病。参与者参与本研究的疾病详细信息将单独记录，不列为病史。
如果在筛选时由于体格检查、实验室测试、放射学评估、其他评估和/或这些评估的组合而诊断出疾病，除非由于任何方案规定的干预(例如，手术、冲洗或磨合治疗，包括安慰剂磨合)，否则该医疗状况将与参与者的其他病史一起记录为基线状况。
关于参与者癌症病史的全面细节将单独记录，而不是作为病史列出。这些细节包括但不限于诊断阶段、组织病理学、肿瘤负担的位置、研究者根据RECIST 1.1确定的肿瘤大小以及所有既往治疗(包括既往放疗、既往化疗和既往手术)。
研究者或有资格的指定人员将在用药前进行审查，包括任何方案规定的清洗要求，并记录参与者在第一剂研究干预前28天内服用的药物。
研究者或有资格的指定人员将记录参与者在研究期间服用的药物(如有的话)。
所有同意的参与者都将获得唯一的筛选编号，该编号将用于识别随机化/干预分配之前发生的所有程序的参与者。每位参与者将只分配一个筛选编号。筛选编号不得重复用于不同的参与者。
任何接受多次筛选的参与者都将保留最初筛选访视时分配的原始筛查选编号。
所有符合条件的参与者将通过非随机分配进行分配，并将获得治疗/随机化编号。治疗/随机化编号标识了治疗分配/随机化后发生的所有程序的参与者。一旦将治疗/随机化编号分配给一名参与者，就永远不能将其重新分配给另一名参与者。
单个参与者不能分配超过1个治疗/随机化编号。
排除标准
如果参与者为以下情况，则必需将参与者从研究中排除：
1.有第二次恶性肿瘤病史，除非在3年内没有恶性肿瘤证据的情况下完成了潜在的治疗。时间要求不适用于成功切除的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌或其他原位癌的参与者。
对于胃癌，具有在过去5年内正在进行或需要积极治疗的已知其他恶性肿瘤。
2.人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的参与者，具有卡波西氏肉瘤和/或多中心Castleman病病史。
3.曾接受过晚期(转移性)或不可切除(局部晚期)胆道癌(肝内或肝外胆管癌或胆囊癌)的全身治疗，但允许的新辅助/辅助治疗除外。新辅助/辅助治疗应在诊断为晚期和/或不可切除疾病前至少6个月完成，参与者不应在新辅助/辅助背景下接受吉西他滨和/或顺铂治疗。排除先前接受过肿瘤切除术R2术后病理学新辅助/辅助治疗的参与者。
4.患有鳞状细胞或未分化胃癌。
5.具有此前存在的周围神经病变>1级。
6.曾接受过抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2或抗TIGIT药物治疗。
7.在随机化/分配前4周内接受过包括研究药物在内的系统性抗癌治疗。
8.在研究干预或需要皮质类固醇的辐射相关毒性开始后2周内接受过放射治疗。允许对非中枢神经系统(CNS)疾病进行两周或更短时间的姑息性放疗，并进行一周的清洗。
9.在第一剂研究干预前30天内接种了活疫苗或减毒活疫苗。允许施用灭活疫苗。
10.曾接受过晚期不可切除胆道癌症(肝内或肝外胆管癌或胆囊癌)的抗癌疗法(例如，经动脉化疗栓塞(TACE)、姑息性手术)，包括分配前4周内的研究药物。
11.曾接受过局部晚期、不可切除或转移性胃癌/GEJ癌症的治疗。参与者可能已经接受过新辅助和/或辅助治疗，只要在随机化前至少6个月完成即可。
12.曾接受过针对刺激性或共抑制性T细胞受体(例如，CTLA-4、OX 40、CD137)的药物治疗。
13、在研究干预施用前4天内接受过研究药物或使用过研究器械。
14.在第一次使用研究药物前7天内，被诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗(每天剂量超过10mg的泼尼松等效物)或任何其他形式的免疫抑制疗法。
15.已知有活动性CNS转移和/或癌性脑膜炎。此前接受过脑转移治疗的参与者可以参与，前提是其通过重复成像(应在研究筛选期间进行重复成像)在放射学上稳定至少4周(即，没有进展证据)，临床上稳定，并且在第一剂研究干预前至少14天不需要类固醇治疗。已知有未经治疗的无症状脑转移(即，无神经系统症状，无需皮质类固醇，无或仅有轻微周围水肿，无病变>1.5cm)的参与者可以参与，但需要定期对作为疾病部位的脑进行成像。
16.参与者所属队列对组合物A或化疗和/或其任何赋形剂的已知严重超敏反应(≥3级)(分别包括5-FU和卡培他滨的二氢嘧啶脱氢酶缺乏症)。
17.患有活动性自身免疫性疾病，在过去2年中需要全身性治疗，但替代疗法除外(例如，甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇)。
18.有需要类固醇的(非感染性)肺炎/间质性肺病病史，或者目前有肺炎/间性肺病病史。
19.具有需要全身性疗法的活动性感染。
20.有任何疾病、治疗或实验室异常的病史或当前证据，可能会混淆研究结果，干扰参与者在整个研究期间的参与，或治疗研究者认为参与不符合参与者的最佳利益。
21.患有已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰参与者配合研究要求的能力。
22.随机分组/分配前2周内出现或进行性胸膜、腹水或心包液积聚，需要引流或使用利尿剂。
23.同时有活动性乙型肝炎(定义为乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性和/或可检测的乙型肝炎病毒(HBV)DNA)和丙型肝炎病毒(定义为抗丙型肝炎病毒抗体(HCV)阳性和可检测的HCV RNA)感染。除非有已知的HBV和HCV感染史，或当地卫生当局要求，否则不需要进行乙型肝炎和丙型肝炎筛选检测。
24.对于胃癌，已知有活动性结核病(TB；结核杆菌)病史。
25.对于胃癌，参与者具有低钾血症(血清钾低于正常值的下限)。
26.对于胃癌，参与者具有低镁血症(血清镁低于正常值的下限)。
27.对于胃癌，参与者具有低钙血症(血清钙低于正常值的下限)。
28.未从大手术中充分康复或有持续手术并发症的参与者。
29.研究者认为，参与者不太可能遵守研究程序、限制和研究要求。
30.进行了同种异体组织/实体器官移植。
31.对于将接受紫杉醇治疗的参与者，在分配后6个月内有II-IV类充血性心力衰竭或心肌梗死病史。
剂量限制性毒性
根据研究者的评估，将使用美国国立癌症研究院(NCI)CTCAE 5.0版对所有毒性进行分级。DLT观察窗口将在每个剂量水平的第1周期期间。
如果研究者评估与研究干预施用有关，则在每个剂量水平的第1周期中发生以下任何毒性将被视为DLT：
a.4级非血液学毒性(非实验室)。
b.持续≥7天的4级血液学毒性，血小板减少除外：
●任何持续时间的4级血小板减少
●与具有临床意义的出血相关的3级血小板减少
c.任何严重程度≥3级的非血液系统AE都应被视为DLT，以下情况除外：3级疲乏持续≤3天；根据护理标准，在不使用止吐药或止泻药的情况下出现3级腹泻、恶心或呕吐；根据标准护理，未使用皮质类固醇或抗炎药的3级皮疹
d.任何3级或4级非血液学实验室值，如果：
●需要对参与者进行具有临床意义的医疗干预，或
●异常导致住院治疗，或
●异常持续>1周
●异常导致药物性肝损伤(DILI)
例外情况：临床上无显著性、可治疗或可逆的实验室异常，包括肝功能测试、尿酸等。
e.发热性中性粒细胞3级或4级：
●3级定义为中性粒细胞绝对计数(ANC)<1000/mm3，单次温度>38.3摄氏度(101华氏度)或持续温度≥38摄氏度(100.4华氏度)超过1小时。
●4级定义为ANC＜1000/mm3，单次温度＞38.3摄氏度(101华氏度)或持续温度≥38摄氏度(100.4华氏度)超过1小时，有危及生命的后果，需要紧急干预。
f.由于干预相关毒性，启动第2周期的延迟时间延长(>2周)。
g.导致参与者在第1周期停止干预的任何干预相关毒性。
h.5级毒性。
在筛选时和RECIST1.1进展前评估
在基于RECIST 1.1的放射性疾病进展之前，没有明确的iRECIST评估。
RECIST1.1进展中的评估和决策
对于通过RECIST 1.1显示放射学疾病进展的参与者，研究者将决定是否继续参与者的研究干预，直到4至8周后获得重复扫描。
根据RECIST 1.1，肿瘤发作可能表现为导致放射学进展的任何因素，包括：
●基线时确定的目标病变的直径总和增加到距离最低点≥20％且≥5mm。基于免疫的治疗的实体瘤应答评估标准1.1(iRECIST)出版物使用术语“测量总和”，但本方案将使用“直径总和”，与最初的RECIST 1.1术语一致。
●基线时发现的非靶点病变不均衡进展。
●一个或多个新病变发展。
iRECIST定义了新的应答类别，包括iUPD(未经确证的进展性疾病)和iCPD(经确证的进展性疾病)。为了进行iRECIST评估，根据RECIST 1.1显示进展的第一次就诊将被分配iUPD的就诊(总体)应答，无论是哪些因素导致了进展。
在这次访视中，RECIST 1.1在基线时确定的目标和非目标病变将照常评估。
新病变将被分类为可测量或不可测量，使用与RECIST 1.1中基线病变评估相同的大小阈值和规则。从可测量的新病变中，最多可选择5个病变(每个器官最多2个)作为新病变-目标。将计算这些病变的直径总和，并使其与基线时目标病变的直径之和不同。所有其他新病变将被定性为新病变-非靶点。
确证成像的评估
在确证性扫描中，参与者将被归类为进展证实(具有iCPD的总体应答)，或显示持续的未经确证的进展(具有iUPD的总体应答)，或表现出疾病稳定或应答(iRECIST(iSD)的疾病稳定/iRECIST(iPR)的部分应答/iRECIST(iCR)的完全应答)。
进展的确证
如果出现以下任何情况，进展被视为已确证，iRECIST(iCPD)将确证总体应答为进展性疾病：
●上一次访视中作为iUPD基础的任何因素都表明情况正在恶化。
○对于靶病变，与任何先前的iUPD时间点相比，恶化是直径总和≥5mm的进一步增加。
○对于非靶病变，恶化是指与先前iUPD时间点相比，病变总体上的任何显著增长；这不必满足RECIST 1.1的“明确”标准。
○对于新病变，恶化是以下任何一种情况：
■新病变的直径总和比之前的iUPD时间点增加≥5mm。
■新非靶病变的可见生长。
■出现其他新病变。
●RECIST 1.1出现任何可能引发疾病进展的新因素。
持久iUPD
如果出现以下情况，则认为进展未得到确证，总体应答仍为iUPD：
●以上确证的进展确认因素均未发生，和
●靶病变直径总和(初始靶病变)保持在初始疾病进展阈值以上(通过RECIST1.1)。
将在iUPD扫描后4至8周安排额外的扫描以进行确证。这可能对应于原始就诊时间表中的下一次就诊。后续确认扫描的评估以相同的方式进行，可能的结果为iCPD、iUPD和iSD/iPR/iCR。
iUPD的解决
如果出现以下情况，则认为进展未得到确证，总体应答变为iSD/iPR/iCR：
●以上确证的进展确认因素均未发生，和
●靶病变直径之和(初始靶病变)不高于疾病进展阈值。
应答分为iSD或iPR(取决于靶病变的直径总和)，如果所有病变都消失了，则为iCR。
在这种情况下，最初的iUPD被认为是假进展，对进展的怀疑程度被“重置”。这意味着，无论何时出现射线照相进展的下一次就诊，iRECIST都会再次将其归类为iUPD，并在指定iCPD的应答之前重复确认过程。
确证性成像之后的管理
如果重复扫描不能证实疾病进展，并且参与者继续临床稳定，则应继续进行研究干预。应遵守定期扫描计划。如果疾病进展得到确证，参与者可能会停止研究干预。
如果参与者已确证放射学进展(iCPD)和具有临床意义的益处，可在与申办者协商后继续进行研究干预。如果继续进行研究干预，则应在间隔后进行肿瘤扫描。
假进展解决后访视时的进展检测
在假进展解决之后(即，在iSD/iPR/iCR之后)，进展的另一个实例(另一个iUPD)由以下任何事件指示：
●靶病变
○直径总和首次达到疾病进展阈值(从最低点增加≥20％和≥5mm)，或在先前假性进展解决后达到。最低点总是在整个研究过程中看到的最小直径总和，无论是在假进展之前还是之后。
●非靶病变
○如果非靶点病变从未显示出明确的进展，那么其首次这样做会导致iUPD。
○如果非靶病变先前显示出明确的进展，而这种进展尚未解决，则iUPD是由非靶病变的任何显著进一步生长引起的。
○新病变
○首次出现新病变。
○其他新病变出现。
○先前确定的新靶病变显示，新病变的直径总和从该总和的最低点增加≥5mm。
○先前确定的非靶病变显示出任何显著的生长。
如果发生上述任何事件，则该访视的总体应答为iUPD，并重复iUPD评价过程(请参见以上确证性扫描的评估)。在发生iCPD之前，必须确证进展情况。
后续iUPD的决定过程与初始疾病进展的iUPD确证过程相同，只有一个例外，如果在先前的iUPD中出现了新的病变，但没有得到解决，然后恶化(大小或数量增加)，导致第二次iUPD，则可能会发生这种情况。如果新的病变恶化在确证扫描时仍未解决，则iUPD无法解决为iSD或iPR。其将保持iUPD，直到新病变负担的减少允许分辨率为iSD或iPR，或者直到新的或恶化的进展原因指示iCPD。
停止
停止研究干预并不代表退出研究。由于研究干预终止后的某些临床事件数据对研究可能很重要，因此必须通过参与者的最后一次计划随访收集这些数据，即使参与者已经停止了研究干预。因此，在方案规定的治疗期结束前停止研究干预的所有参与者仍将继续接受研究监测，并参与研究访视和程序，除非参与者退出研究。
参与者可以在任何时候出于任何原因停止研究干预，或者在出现任何不良影响时，由研究者自行决定停止研究干预。此外，如果研究干预不当、违反研究计划或出于行政和/或其他安全原因，研究者或申办者可能会停止参与者的研究干预。
参与者必须停止研究干预，但由于以下任何原因继续在研究中接受监测：
●参与者或其合法可接受的代表要求停止研究干预。
●对于irAE或AE管理或其他允许的剂量中断，超过允许时间的任何延长的研究干预中断，在重新开始治疗前需要咨询申办者。如果不重新开始治疗，将继续在研究中对参与者进行监测，并将停止研究干预的原因记录在医疗记录中。
●研究者和/或申办者认为，受试者的身体状况或个人情况会使受试者面临继续接受研究干预的不必要风险。
●参与者具有确证的阳性血清妊娠测试。
●放射学疾病进展(在获得知情同意书附录和申办者沟通后，研究者可以选择继续治疗，而不是通过影像学CRO(iCRO)验证的疾病进展)。
●恶性肿瘤的任何进展或复发，或需要积极治疗的其他恶性肿瘤发生。
●任何研究干预相关毒性被指定为AE剂量修订指南中定义的永久停药原因。
●参与者需要任何列出的禁用伴随药物。
●严重或危及生命的事件复发，或上述任何实验室异常，其被认为与免疫有关。
如果参与者或参与者的合法代表撤回对研究的同意，则参与者必须退出研究。如果参与者退出研究，其将不再接受研究干预或在预定的方案访视中接受治疗。如果参与者未能返回诊所进行所需的研究访视和/或如果中心无法联系到参与者，则应执行以下程序：
●中心必须尝试联系参与者并重新安排错过的访问。如果与参与者取得联系，应就保持方案规定的访视时间表的重要性向参与者提供咨询。
●研究者或指定人员必须尽一切努力在每次错过访视时与参与者重新取得联系(例如，给参与者打电话和/或给最后已知的邮寄地址发认证信，或采用当地等效方法)。这些接触尝试应记录在参与者的医疗记录中。
●注释：参与者在最后一次预定访视之前不会被视为错过随访。参与者的缺失数据将通过预先指定的统计数据处理和分析指南进行管理。
知情同意
研究者或具有医学资格的指定人员(符合当地要求)在参与本临床研究之前，必须获得每个潜在参与者(或其合法可接受的代表)的书面知情同意书。如果研究期间参与者的状态发生变化(例如，健康或成年年龄要求)，研究者或具有医学资格的指定人员必须确保适当的知情同意书。
肿瘤成像和疾病评估
术语“扫描”是指用于评估肿瘤负担的任何医学成像数据，可能包括横断面成像(如CT或MRI)、医学摄影或本方案中规定的其他方法。
除了生存期，有效性将根据对肿瘤负荷随时间变化的扫描评价进行评估，直到参与者停止研究或进入生存随访。扫描采集和传输到iCRO的过程可在中心成像手册(SIM)中找到。强烈建议使用CT进行肿瘤扫描。对于腹部和骨盆，当禁用碘造影CT时，或当当地实践要求时，可以使用增强MRI。
为了评估肿瘤扫描，术语“研究者”是指中心的本地研究者和/或中心或中心外机构的放射学审查者。
如果进行脑部扫描，则首选MRI；然而，如果MRI在医学上是禁忌的，CT成像是可以接受的。
可以进行骨扫描以评价骨转移。为支持阳性或阴性骨扫描而进行的任何补充扫描，如为进行相关性采集的普通X射线，也应提交给iCRO。
SIM中定义了可能收集、提交给iCRO并包含在应答评估中的其他成像模式，以及不应提交给iCRO且不会包含在应答评估中的成像模式。
在筛选时，参与者资格将要求在参与者分配之前，至少有一个符合靶病变选择要求的病变的放射学文档。
参与者的所有预定扫描都将提交给iCRO。此外，由于任何原因(包括怀疑进展或其他临床原因)在计划外时间点获得的扫描，如果显示疾病进展，或用于支持应答评估，也应提交给iCRO。在预定扫描就诊前后的方案指定时间窗口内采集的所有扫描都应归类为与该访视有关。
初始肿瘤成像
筛选时的初始肿瘤扫描必须在随机化/分配日期前28天内进行。在第1周期第1天之后获得的任何扫描都不能包括在筛选评估中。中心必须根据RECIST 1.1审查筛选扫描，以确认参与者患有可测量的疾病。
如果肿瘤扫描具有可接受的诊断质量，并且在随机分组后28天内进行，并且可以由iCRO进行评估，则作为常规临床管理的一部分进行的肿瘤扫描可用于筛选。
如果需要进行脑扫描来记录现有转移的稳定性，则应在筛选期间进行脑部MRI检查。
在筛选有骨转移史的参与者和/或有指示性临床体征/症状(如骨痛或碱性磷酸酶水平升高)的参与者时，需要进行骨扫描。
研究期间的肿瘤成像
第一次研究扫描应在随机化/分配日期后9周(63天+7天)进行。后续肿瘤扫描应每9周(63天±7天)进行一次，如果临床需要，应更频繁地进行。54周(378天±7天)后，继续接受治疗的参与者将每12周(84天±7天)进行一次扫描。扫描时间应遵循日历日，不应因周期开始的延迟而进行调整。在研究者确定疾病进展或申办者通知之前，或在开始新的抗癌治疗、撤回同意或死亡之前，均应进行扫描，以先发生者为准。
或者应在观察到应答的第一个指征后至少4周通过重复扫描进行确证。然后，参与者将从下一个预定时间点开始返回常规扫描时间表。如果不到4周，接受额外扫描确证的参与者无需进行下一次预定扫描；扫描可以在随后的预定时间点恢复。
在研究中，如果临床指示或确认CR(如果其他病变指示CR且基线时存在脑或骨病变)，则应进行脑或骨扫描。
当研究者在临床稳定的参与者中发现放射学疾病进展时，疾病进展将在4至8周后通过另一组扫描进行确证。
如果疾病进展未得到证实，临床稳定的参与者将继续进行研究干预，直到进展得到确证。参与者返回其常规扫描时间表。如果下一次计划扫描将在4周内进行，则可能会跳过此计划扫描
如果疾病进展得到确证，将停止研究干预。
安全性终点
安全性终点包括AE、SAE和由于AE导致的研究干预停止。安全性和耐受性将通过对所有相关参数的临床审查进行评估，包括AE、实验室测试和生命体征。对于具有安全性导入期的队列，安全性终点还包括DLT。
不良事件(AE)
AE是临床研究参与者中发生的任何不良医疗事件，在时间上与研究干预的使用有关，无论是否被认为与研究干预有关。
因此，AE可以是与研究干预的使用暂时相关的任何不利和意外的体征(包括异常实验室发现)、症状或疾病(新的或加重的)。
就AE定义而言，研究干预(也称为申办者产品)包括任何药物产品、生物产品、疫苗、诊断试剂、医疗器械、组合产品或方案规定的程序，无论是研究性的还是上市的(包括安慰剂、活性对照产品或磨合干预)，由申办者制造、许可、提供，或分发供本研究中的人类使用。
包括以下内容作为AE：
●任何异常实验室检测结果(血液学、临床化学或尿液分析)或其他安全性评估(例如，ECG、放射学扫描、生命体征测量)，包括从基线开始恶化的结果，其在研究者的医学和科学判断中被认为具有临床意义。
●慢性或间歇性原有疾病的加重，包括疾病频率和/或强度的增加。
●在研究干预施用后检测或诊断出的新病况，即使在研究开始前可能已经存在。
●疑似药物相互作用的体征、症状或临床后遗症。
●疑似研究干预或伴随药物过量的体征、症状或临床后遗症。
●对于所有过量服用(无论是意外还是故意)并伴有AE的报告，AE术语应反映临床症状或异常测试结果。没有任何相关临床症状或异常实验室结果的服药过量报告使用术语“意外或故意服药过量，无不良反应”。
●任何新的癌症(其不是研究的病况)。研究中的癌症进展不是可报告的事件。
以下事件不符合本研究中AE的定义：
●医疗或外科手术(例如，内窥镜检查、阑尾切除术)：导致手术的条件是AE。
●没有发生医疗事故的情况(社会和/或方便入院)。
●研究开始时出现或检测到的先前存在的疾病或病况的预期每日波动，其不是恶化。
●在知情同意之前计划的外科手术，用于治疗未恶化的先前存在的疾病。
严重不良事件(SAE)
如果事件不是上述AE，则即使满足严重条件，也不可能是SAE。SAE被定义为在任何剂量下发生的任何不良医疗事件：
●导致死亡。
●危及生命。“严重”定义中的术语“危及生命”是指参与者在事件发生时有死亡风险的事件。其并不是指假设可能导致死亡的事件，如果其更严重的话。
●需要住院治疗或延长现有住院时间。住院被定义为住院，无论住院时间长短，即使住院是继续观察的预防措施。注释：为治疗未恶化的预先存在的疾病而进行的选择性手术住院不是SAE。预先存在的疾病是在使用本文公开内容的组合之前诊断的临床疾病，并记录在参与者的病史中。
●导致持续或严重残疾/丧失工作能力。术语残疾指一个人进行正常生活功能的能力受到严重干扰。这一定义并不旨在包括相对次要的医疗意义的经历，简单的头痛、恶心、呕吐、腹泻、流感和意外创伤(例如，扭伤脚踝)，这些经历可能会干扰或阻止日常生活功能，但不会构成实质性的破坏。
●是先天性异常/出生缺陷。在服用该产品的参与者的后代中，无论诊断时间如何。
●其他重要医疗事件。在决定SAE报告是否适用于其他情况时，应进行医学或科学判断，如可能不会立即危及生命或导致死亡或住院的重要医疗事件，但可能危及参与者，或可能需要医疗或手术干预以防止上述定义中列出的其他结果之一。这些事件通常应被视为严重事件。此类事件的实例包括侵袭性或恶性癌症、在急诊室或家中接受过敏性支气管痉挛的强化治疗、不会导致住院的血液痉挛或抽搐或者药物依赖或药物滥用的发展。
研究治疗概述如下表20-23所示。
表20：研究总结-食管癌、胆管癌和胃癌的初始治疗
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表21：研究总结-TNBC的初始治疗
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表22：研究总结-食管癌、胆管癌和胃癌的第二个过程治疗
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表23：研究总结-TNBC的第二个过程治疗
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实施例2
本实施例描述了TIGIT拮抗剂和PD-1拮抗剂与5-氟尿嘧啶(5-FU)和顺铂化疗组合使用小鼠同基因模型的抗肿瘤作用。
将体重在18-21克之间的7周龄雌性C57BL/6J小鼠麻醉，并用0.5×106个对数期亚汇合MC38细胞皮下注射到后侧。当接种的MC38肿瘤的平均肿瘤体积达到约340mm3时，将小鼠配对成由每组10只小鼠组成的治疗组。
在本实施例中的抗体试剂包括：
●抗PD-1mIgG1抗体，其是具有小鼠IgG1 Fc的大鼠抗小鼠PD1Ab的鼠源化版本；
●抗TIGIT mIgG2a抗体，其具有小鼠mIgG2a亚型的Fc区，所述mIgG2亚型是人同种型IgG1的小鼠对应同种型；
●同种型mIgG1抗体，其是对腺病毒六邻体25特异性的小鼠IgG1同种型匹配的对照单克隆抗体；和
●同种型mIgG2a抗体，其是对腺病毒六邻体25特异性的小鼠IgG2a同种型匹配的对照单克隆抗体。
抗体试剂的氨基酸序列列于表24中。
表24：在实施例2和实施例3中使用的抗体序列
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治疗组由以下组成：
1)同种型小鼠IgG1抗体(mIgG1)+同种型小鼠IgG2a抗体(mIgG2a)+0.9％盐水；
2)抗PD-1mIgG1抗体(鼠源化派姆单抗)+同种型mIgG2a抗体+0.9％盐水；
3)抗TIGIT mIgG2a抗体(鼠源化维博利单抗)+同种型mIgG1抗体+0.9％盐水；
4)抗PD-1mIgG1抗体+抗TIGIT mIgG2a抗体+0.9％盐水；
5)5-FU+顺铂+同种型mIgG1抗体+同种型mIgG2a抗体；和
6)抗PD-1mIgG1抗体+抗TIGIT mIgG2a抗体+5-FU+顺铂。
以5mg/kg体重每5天腹膜内给药同种型mIgG1对照、对同种型IgG1的腺病毒六邻体特异性的小鼠单克隆抗体和抗PD-1抗体。每5天腹膜内以10mg/kg体重给药同种型mIgG2a对照、对同种型IgG2a的腺病毒六邻体特异性的小鼠单克隆抗体和抗TIGIT抗体。5-FU每周腹膜内给药一次，剂量为60mg/kg体重。顺铂每周腹膜内给药一次，剂量为4mg/kg体重。将治疗开始视为第0天，并如所述继续根据时间表给药，直到第38天。每周采集两次肿瘤的卡尺测量值和体重。当同种型组达到终点时，在指定的第17天，通过单因素ANOVA和Kruskal-Wallis多重比较检验进行统计分析。
抗PD-1抗体、抗TIGIT抗体、5-FUm和顺铂的组合治疗显示出最大的抗肿瘤有效性，使得10只动物中有9只实现了完全的肿瘤消退(CR)，其中在研究结束时没有检测到可测量的肿瘤，如图1和图2所示。在抗PD-1抗体+抗TIGIT抗体组中，10只动物中有8只实现了CR，而抗PD-1抗体单一治疗组实现了10只中2只的CR。其他治疗组均没有CR，如图2中所示。通过肿瘤体积变化测量的最佳总体应答总结如图2所示。如表25所示，四重组合治疗(即，第6组)的平均抗肿瘤应答显著高于同种型治疗动物(p<0.001)或5-FU+顺铂化疗组(p＝0.007)观察到的抗肿瘤应答。第17天同种型治疗组退出研究时相关平均肿瘤体积比较汇总如表25所示。在接受上述治疗的任何动物中都没有观察到显著的体重减轻或不良事件，这表明这些治疗被良好耐受。
表25：用于确定治疗组间显著性的平均肿瘤体积的单因素ANOVA比较总结。基于同种型治疗动物退出研究的第17天进行的分析。
实施例3
本实施例描述了TIGIT拮抗剂和PD-1拮抗剂与吉西他滨和顺铂化疗组合使用小鼠同系模型的抗肿瘤作用。
将体重在18-21克之间的7周龄雌性C57BL/6J小鼠麻醉，并用0.5×106个对数期亚汇合MC38细胞皮下注射到后侧。当接种的MC38肿瘤的平均肿瘤体积达到约335mm3时，将小鼠配对成由每组10只小鼠组成的治疗组。
在本实施例中的抗体试剂包括：
●抗PD-1mIgG1抗体，其是具有小鼠IgG1 Fc的大鼠抗小鼠PD1Ab的鼠源化版本；
●抗TIGIT mIgG2a抗体，其具有小鼠mIgG2a亚型的Fc区，所述mIgG2亚型是人同种型IgG1的小鼠对应同种型；
●同种型mIgG1抗体，其是对腺病毒六邻体25特异性的小鼠IgG1同种型匹配的对照单克隆抗体；和
●同种型mIgG2a抗体，其是对腺病毒六邻体25特异性的小鼠IgG2a同种型匹配的对照单克隆抗体。
抗体试剂的氨基酸序列列于表24中。
治疗组由以下组成：
1)同种型mIgG1抗体+同种型mIgG2a抗体+0.9％盐水；
2)抗PD-1mIgG1抗体+同种型mIgG2a抗体+0.9％盐水；
3)抗TIGIT mIgG2a抗体+同种型mIgG1抗体+0.9％盐水；
4)抗PD-1mIgG1抗体+抗TIGIT mIgG2a抗体+0.9％盐水；
5)吉西他滨+顺铂+同种型mIgG1抗体+同种型mIgG2a抗体；和
6)抗PD-1mIgG1抗体+抗TIGIT mIgG2a抗体+吉西他滨+顺铂。
同种型mIgG1和抗PD-1抗体以5mg/kg体重每5天腹膜内给药。同种型mIgG2a和抗TIGIT抗体以10mg/kg体重每5天腹膜内给药。吉西他滨每周腹膜内给药一次，剂量为100mg/kg体重，共四剂。顺铂每周腹膜内给药一次，剂量为4mg/kg体重，共四剂。将治疗开始视为第0天，并如所述继续根据时间表给药，直到第55天。每周采集两次肿瘤的卡尺测量值和体重。当同种型组达到终点时，指定的第14天，通过单因素ANOVA和Kruskal-Wallis多重比较检验进行统计分析。
如图3和4所示，抗PD-1+抗TIGIT+吉西他滨+顺铂的四重组合治疗显示出最大的抗肿瘤有效性。10只动物中有10只实现了部分肿瘤消退(PR)，其中最终肿瘤体积小于治疗开始时。结果总结在表26中。在抗PD-1+抗TIGIT组中，10只动物中有6只实现了PR，而抗PD-1单一治疗组实现了10只中2只的PR。治疗组没有一个具有完全肿瘤消退。通过肿瘤体积变化测量的最佳总体应答总结如图4所示。如表27所示，四重组合治疗(第6组)的平均抗肿瘤应答显著高于同种型治疗动物(p<0.001)或吉西他滨+顺铂化疗组(p＝0.032)观察到的抗肿瘤应答。尽管四重组合组比抗PD-1+抗TIGIT组有更多的动物达到PR，但肿瘤体积没有统计学上的显著差异，这主要是由于后一组的变异性。第14天同种型治疗组退出研究时相关平均肿瘤体积比较汇总如表27所示。在接受上述治疗的任何动物中都没有观察到显著的体重减轻或不良事件，这表明这些治疗被良好耐受。
表26：第14天对照动物退出研究时肿瘤生长抑制(TGI)％的总结以及研究结束时(第55天)观察到的部分肿瘤消退的总数。
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表27：用于确定治疗组间显著性的平均肿瘤体积的单因素ANOVA比较总结。基于同种型治疗动物退出研究的第14天进行的分析。
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Claims (258)
1.一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的人患者施用治疗组合，其包含有效量的：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；
(c)由式(I)表示的5-氟尿嘧啶
(d)由式(II)表示的顺铂
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症选自以下：子宫内膜癌、肝细胞癌(HCC)、宫颈癌、头颈癌(HNSCC)、胆管癌、食管癌和三阴性乳腺癌(TNBC)。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述癌症是食管癌。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述食管癌是晚期食管癌。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述食管癌是转移性食管癌。
6.根据权利要求3所述的方法，其中所述食管癌是局部晚期不可切除的。
7.根据权利要求3所述的方法，其中所述食管癌是转移性腺癌。
8.根据权利要求3所述的方法，其中所述食管癌是食管鳞状细胞癌(ESCC)。
9.根据权利要求3所述的方法，其中所述食管癌是晚期Siewert 1型胃食管交界部(GEJ)腺癌。
10.根据权利要求3所述的方法，其中所述食管癌是转移性Siewert 1型GEJ腺癌。
11.一种试剂盒，其包含有效量的：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；
(c)由式(I)表示的5-氟尿嘧啶；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
12.根据权利要求11所述的试剂盒，其进一步包含用于向有此需要的人患者施用所述TIGIT拮抗剂、所述PD-1拮抗剂、5-氟尿嘧啶和顺铂的说明书。
13.治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗癌症的用途，其中所述治疗组合包含有效量的：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；
(c)由式(I)表示的5-氟尿嘧啶；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述癌症选自以下：子宫内膜癌、肝细胞癌(HCC)、宫颈癌、头颈癌(HNSCC)、胆管癌、食管癌和三阴性乳腺癌(TNBC)。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述癌症是食管癌。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述食管癌是晚期食管癌。
17.根据权利要求15所述的用途，其中所述食管癌是转移性食管癌。
18.根据权利要求15所述的用途，其中所述食管癌是局部晚期不可切除的。
19.根据权利要求15所述的用途，其中所述食管癌是转移性腺癌。
20.根据权利要求15所述的用途，其中所述食管癌是食管鳞状细胞癌(ESCC)。
21.根据权利要求15所述的用途，其中所述食管癌是晚期Siewert1型胃食管交界部(GEJ)腺癌。
22.根据权利要求15所述的用途，其中所述食管癌是转移性Siewert 1型GEJ腺癌。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法、试剂盒或用途，其中所述PD-1拮抗剂和所述TIGIT拮抗剂是单独配制的。
24.根据权利要求1-22中任一项所述的方法、试剂盒或用途，其中所述PD-1拮抗剂和所述TIGIT拮抗剂是固定剂量组合。
25.根据权利要求1-22中任一项所述的方法、试剂盒或用途，其中所述PD-1拮抗剂和所述TIGIT拮抗剂是共配制的。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的方法、试剂盒或用途，其中所述PD-1拮抗剂是抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段。
27.根据权利要求1-25中任一项所述的方法、试剂盒或用途，其中所述PD-1拮抗剂是抗人PD-L1单克隆抗体或其抗原结合片段。
28.根据权利要求26所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人PD-1单克隆抗体是人源化抗体。
29.根据权利要求26所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人PD-1单克隆抗体是人抗体。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的方法、试剂盒或用途，其中所述TIGIT拮抗剂是抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段。
31.根据权利要求30所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人TIGIT单克隆抗体是人源化抗体。
32.根据权利要求30所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人TIGIT单克隆抗体是人抗体。
33.根据权利要求26所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人PD-1单克隆抗体是派姆单抗。
34.根据权利要求26所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人PD-1单克隆抗体是纳武单抗。
35.根据权利要求26所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人PD-1单克隆抗体是西米普利单抗。
36.根据权利要求30所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段包含三个轻链CDR：包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列的CDRL1、包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列的CDRL2和包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列的CDRL3，和三个重链CDR：包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列的CDRH1、包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列的CDRH2和包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列的CDRH3。
37.根据权利要求36所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，其包含如SEQ ID NO:148中所示的氨基酸序列，和轻链可变区，其包含如SEQ ID NO:152中所示的氨基酸序列。
38.根据权利要求37所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链，其包含如SEQ ID NO:294中所示的氨基酸序列或由其组成，和重链，其包含如SEQ ID NO:295中所示的氨基酸序列或由其组成。
39.根据权利要求1-25中任一项所述的方法、试剂盒或用途，其中：
(a)所述PD-1拮抗剂是派姆单抗；和
(b)所述TIGIT拮抗剂包含三个轻链CDR：包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列的CDRL1、包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列的CDRL2和包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列的CDRL3，和三个重链CDR：包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列的CDRH1、包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列的CDRH2和包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列的CDRH3。
40.根据权利要求1-25中任一项所述的方法、试剂盒或用途，其中：
(a)所述PD-1拮抗剂是纳武单抗；和
(b)所述TIGIT拮抗剂包含三个轻链CDR：包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列的CDRL1、包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列的CDRL2和包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列的CDRL3，和三个重链CDR：包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列的CDRH1、包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列的CDRH2和包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列的CDRH3。
41.根据权利要求1-25中任一项所述的方法、试剂盒或用途，其中：
(a)所述PD-1拮抗剂是西米普利单抗；和
(b)所述TIGIT拮抗剂包含三个轻链CDR：包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列的CDRL1、包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列的CDRL2和包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列的CDRL3，和三个重链CDR：包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列的CDRH1、包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列的CDRH2和包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列的CDRH3。
42.根据权利要求39-41所述的方法、试剂盒或用途，其中所述TIGIT拮抗剂包含重链可变区，其包含如SEQ ID NO:148中所示的氨基酸序列，和轻链可变区，其包含如SEQ ID NO:152中所示的氨基酸序列。
43.根据权利要求42所述的方法、试剂盒或用途，其中所述TIGIT拮抗剂包含轻链，其包含如SEQ ID NO:294中所示的氨基酸序列或由其组成，和重链，其包含如SEQ ID NO:295中所示的氨基酸序列或由其组成。
44.根据权利要求39、42或43所述的方法，其中所述人患者每三周一次施用约200mg、约240mg或约2mg/kg派姆单抗。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述人患者每三周一次施用约200mg派姆单抗。
46.根据权利要求40所述的方法，其中所述人患者每两周一次施用约240mg或约3mg/kg纳武单抗，或者每四周一次施用约480mg纳武单抗。
47.根据权利要求41所述的方法，其中所述人患者每三周一次施用约350mg西米普利单抗。
48.根据权利要求39-43中任一项所述的方法，其中所述人患者每三周一次施用约100mg至约500mg所述TIGIT拮抗剂。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述人患者每三周一次施用约50、约75、约100、约125、约150、约175、约200、约225、约250、约275或约300mg所述TIGIT拮抗剂。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述人患者每三周一次施用约200mg所述TIGIT拮抗剂。
51.根据权利要求39-43所述的方法，其中所述人患者每六周一次施用约400mg所述TIGIT拮抗剂。
52.根据权利要求1-5和25-51中任一项所述的方法，其中所述人患者每3周周期施用总计约3000mg/m2至约4000mg/m2 5-氟尿嘧啶。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述人患者每3周周期施用约4000mg/m2 5-氟尿嘧啶。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述人患者每天施用约800或约1000mg/m2 5-氟尿嘧啶。
55.根据权利要求52所述的方法，其中所述人患者每3周周期施用总计约3000mg/m2 5-氟尿嘧啶。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述人患者每天施用约600mg/m2 5-氟尿嘧啶。
57.根据权利要求1-5和25-55所述的方法，其中所述人患者每三周一次施用约40mg/m2至约100mg/m2顺铂。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述人患者每三周一次施用约80mg/m2顺铂。
59.根据权利要求57所述的方法，其中所述人患者每三周一次施用约60mg/m2顺铂。
60.一种治疗食管癌的方法，其包括向有此需要的人患者施用包含以下的治疗组合：
(a)约200mg派姆单抗；
(b)约200mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列的CDRL1、包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列的CDRL2和包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列的CDRL3，和三个重链CDR：包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列的CDRH1、包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列的CDRH2和包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列的CDRH3；
(c)每个周期总计约3000mg/m2或4000mg/m2的由式(I)表示的5-氟尿嘧啶；和
(d)约60mg/m2或80mg/m2的由式(II)表示的顺铂。
61.根据权利要求60所述的方法，其中每三周一次施用(a)、(b)和(d)的每一个。
62.根据权利要求60-61所述的方法，其中每三周五次施用5-氟尿嘧啶。
63.根据权利要求60-62所述的方法，其中在同一天施用(a)和(b)，且其中顺序或同时施用(a)和(b)。
64.根据权利要求63所述的方法，其中(a)和(b)是共配制的。
65.根据权利要求63所述的方法，其中(a)和(b)是固定剂量组合。
66.根据权利要求60-65所述的方法，其中所述食管癌是晚期食管癌。
67.根据权利要求60-65所述的方法，其中所述食管癌是转移性食管癌。
68.根据权利要求60-65所述的方法，其中所述食管癌是局部晚期不可切除的。
69.根据权利要求60-65所述的方法，其中所述食管癌是转移性腺癌。
70.根据权利要求60-65所述的方法，其中所述食管癌是食管鳞状细胞癌(ESCC)。
71.一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的人患者施用包含有效量的以下组分的治疗组合：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；和
(c)由式(III)表示的紫杉醇或其药学上可接受的盐
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述癌症选自以下：子宫内膜癌、肝细胞癌(HCC)、宫颈癌、头颈癌(HNSCC)、胆管癌、食管癌和三阴性乳腺癌(TNBC)。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述癌症是TNBC。
74.根据权利要求73所述的方法，其中所述TNBC是复发性不可切除的。
75.根据权利要求73所述的方法，其中所述TNBC是转移性TNBC。
76.一种试剂盒，其包含有效量的：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；和
(c)由式(III)表示的紫杉醇或其药学上可接受的盐。
77.根据权利要求76所述的试剂盒，其进一步包含用于向有此需要的人患者施用所述TIGIT拮抗剂、所述PD-1拮抗剂和紫杉醇的说明书。
78.治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗癌症的用途，其中所述治疗组合包含有效量的：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；和
(c)由式(III)表示的紫杉醇或其药学上可接受的盐。
79.根据权利要求78所述的用途，其中所述癌症选自以下：子宫内膜癌、肝细胞癌(HCC)、宫颈癌、头颈癌(HNSCC)、胆管癌、食管癌和三阴性乳腺癌(TNBC)。
80.根据权利要求79所述的用途，其中所述癌症是TNBC。
81.根据权利要求80所述的用途，其中所述TNBC是复发性不可切除的。
82.根据权利要求80所述的用途，其中所述TNBC是转移性TNBC。
83.根据权利要求71-82中任一项所述的方法、试剂盒或用途，其中所述PD-1拮抗剂和所述TIGIT拮抗剂是固定剂量组合。
84.根据权利要求71-82中任一项所述的方法、试剂盒或用途，其中所述PD-1拮抗剂和所述TIGIT拮抗剂是单独配制的。
85.根据权利要求71-82中任一项所述的方法、试剂盒或用途，其中所述PD-1拮抗剂和所述TIGIT拮抗剂是共配制的。
86.根据权利要求71-83中任一项所述的方法、试剂盒或用途，其中所述PD-1拮抗剂是抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段。
87.根据权利要求71-83中任一项所述的方法、试剂盒或用途，其中所述PD-1拮抗剂是抗人PD-L1单克隆抗体或其抗原结合片段。
88.根据权利要求86所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人PD-1单克隆抗体是人源化抗体。
89.根据权利要求86所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人PD-1单克隆抗体是人抗体。
90.根据权利要求71-89中任一项所述的方法、试剂盒或用途，其中所述TIGIT拮抗剂是抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段。
91.根据权利要求90所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人TIGIT单克隆抗体是人源化抗体。
92.根据权利要求90所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人TIGIT单克隆抗体是人抗体。
93.根据权利要求86所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人PD-1单克隆抗体是派姆单抗。
94.根据权利要求86所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人PD-1单克隆抗体是纳武单抗。
95.根据权利要求86所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人PD-1单克隆抗体是西米普利单抗。
96.根据权利要求90所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段包含三个轻链CDR：包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列的CDRL1、包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列的CDRL2和包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列的CDRL3，和三个重链CDR：包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列的CDRH1、包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列的CDRH2和包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列的CDRH3。
97.根据权利要求96所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，其包含如SEQ ID NO:148中所示的氨基酸序列，和轻链可变区，其包含如SEQ ID NO:152中所示的氨基酸序列。
98.根据权利要求97所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链，其包含如SEQ ID NO:294中所示的氨基酸序列或由其组成，和重链，其包含如SEQ ID NO:295中所示的氨基酸序列或由其组成。
99.根据权利要求71-83中任一项所述的方法、试剂盒或用途，其中：
(a)所述PD-1拮抗剂是派姆单抗；和
(b)所述TIGIT拮抗剂包含三个轻链CDR：包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列的CDRL1、包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列的CDRL2和包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列的CDRL3，和三个重链CDR：包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列的CDRH1、包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列的CDRH2和包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列的CDRH3。
100.根据权利要求71-83中任一项所述的方法、试剂盒或用途，其中：
(a)所述PD-1拮抗剂是纳武单抗；和
(b)所述TIGIT拮抗剂包含三个轻链CDR：包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列的CDRL1、包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列的CDRL2和包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列的CDRL3，和三个重链CDR：包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列的CDRH1、包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列的CDRH2和包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列的CDRH3。
101.根据权利要求71-83中任一项所述的方法、试剂盒或用途，其中：
(a)所述PD-1拮抗剂是西米普利单抗；和
(b)所述TIGIT拮抗剂包含三个轻链CDR：包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列的CDRL1、包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列的CDRL2和包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列的CDRL3，和三个重链CDR：包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列的CDRH1、包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列的CDRH2和包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列的CDRH3。
102.根据权利要求99-101所述的方法、试剂盒或用途，其中所述TIGIT拮抗剂包含重链可变区，其包含如SEQ ID NO:148中所示的氨基酸序列，和轻链可变区，其包含如SEQ IDNO:152中所示的氨基酸序列。
103.根据权利要求103所述的方法、试剂盒或用途，其中所述TIGIT拮抗剂包含轻链，其包含如SEQ ID NO:294中所示的氨基酸序列或由其组成，和重链，其包含如SEQ ID NO:295中所示的氨基酸序列或由其组成。
104.根据权利要求99、102或103所述的方法，其中所述人患者每三周一次施用约200mg、约240mg或约2mg/kg派姆单抗。
105.根据权利要求104所述的方法，其中所述人患者每三周一次施用约200mg派姆单抗。
106.根据权利要求100所述的方法，其中所述人患者每两周一次施用约240mg或约3mg/kg纳武单抗或每四周一次施用约480mg纳武单抗。
107.根据权利要求101所述的方法，其中所述人患者每三周一次施用约350mg西米普利单抗。
108.根据权利要求99-103中任一项所述的方法，其中所述人患者每三周一次施用约100mg至约500mg所述TIGIT拮抗剂。
109.根据权利要求108所述的方法，其中所述人患者每三周一次施用约50、约75、约100、约125、约150、约175、约200、约225、约250、约275或约300mg所述TIGIT拮抗剂。
110.根据权利要求109所述的方法，其中所述人患者每三周一次施用约200mg所述TIGIT拮抗剂。
111.根据权利要求71-75和83-110中任一项所述的方法，其中所述人患者每周一次施用约70mg/m2至约100mg/m2紫杉醇。
112.根据权利要求111所述的方法，其中所述人患者每周一次施用约90mg/m2紫杉醇。
113.根据权利要求111所述的方法，其中所述人患者每周一次施用约80mg/m2紫杉醇。
114.一种治疗TNBC的方法，其包括向有此需要的人患者施用包含以下组分的治疗组合：
(a)约200mg派姆单抗；
(b)约200mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列的CDRL1、包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列的CDRL2和包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列的CDRL3，和三个重链CDR：包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列的CDRH1、包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列的CDRH2和包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列的CDRH3；和
(c)约80mg/m2或90mg/m2由式(III)表示的紫杉醇。
115.根据权利要求114所述的方法，其中每三周一次施用(a)和(b)的每一个。
116.根据权利要求114-115所述的方法，其中每周一次施用(c)。
117.根据权利要求114-116所述的方法，其中在同一天施用(a)和(b)，且其中顺序或同时施用(a)和(b)。
118.根据权利要求114-117所述的方法，其中所述TNBC是复发性不可切除的。
119.根据权利要求114-117所述的方法，其中所述TNBC是转移性的。
120.根据权利要求114-116所述的方法，其中(a)和(b)是共配制的。
121.根据权利要求114-116所述的方法，其中(a)和(b)是固定剂量组合。
122.一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的人患者施用包含有效量的以下组分的治疗组合：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；
(c)由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐；
(d)由式(II)表示的顺铂
123.根据权利要求122所述的方法，其中所述癌症选自以下：子宫内膜癌、肝细胞癌(HCC)、宫颈癌、头颈癌(HNSCC)、胆管癌、食管癌和三阴性乳腺癌(TNBC)。
124.根据权利要求123所述的方法，其中所述癌症是胆管癌。
125.根据权利要求124所述的方法，其中所述胆管癌是转移性胆管癌。
126.根据权利要求124所述的方法，其中所述食管癌是局部复发性不可切除的。
127.一种试剂盒，其包含有效量的：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；
(c)由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
128.根据权利要求127所述的试剂盒，其进一步包含用于向有此需要的人患者施用所述TIGIT拮抗剂、所述PD-1拮抗剂、吉西他滨和顺铂的说明书。
129.治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗癌症的用途，其中所述治疗组合包含有效量的：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；
(c)由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(II)表示的顺铂。
130.根据权利要求129所述的用途，其中所述癌症选自以下：子宫内膜癌、肝细胞癌(HCC)、宫颈癌、头颈癌(HNSCC)、胆管癌、食管癌和三阴性乳腺癌(TNBC)。
131.根据权利要求130所述的用途，其中所述癌症是胆管癌。
132.根据权利要求131所述的用途，其中所述胆管癌是转移性胆管癌。
133.根据权利要求131所述的用途，其中所述胆管癌是局部晚期不可切除的。
134.根据权利要求122-133中任一项所述的方法、试剂盒或用途，其中所述PD-1拮抗剂和所述TIGIT拮抗剂是单独配制的。
135.根据权利要求122-133中任一项所述的方法、试剂盒或用途，其中所述PD-1拮抗剂和所述TIGIT拮抗剂是固定剂量组合。
136.根据权利要求122-133中任一项所述的方法、试剂盒或用途，其中所述PD-1拮抗剂和所述TIGIT拮抗剂是共配制的。
137.根据权利要求122-136中任一项所述的方法、试剂盒或用途，其中所述PD-1拮抗剂是抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段。
138.根据权利要求122-136中任一项所述的方法、试剂盒或用途，其中所述PD-1拮抗剂是抗人PD-L1单克隆抗体或其抗原结合片段。
139.根据权利要求137所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人PD-1单克隆抗体是人源化抗体。
140.根据权利要求137所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人PD-1单克隆抗体是人抗体。
141.根据权利要求122-140中任一项所述的方法、试剂盒或用途，其中所述TIGIT拮抗剂是抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段。
142.根据权利要求141所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人TIGIT单克隆抗体是人源化抗体。
143.根据权利要求141所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人TIGIT单克隆抗体是人抗体。
144.根据权利要求137所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人PD-1单克隆抗体是派姆单抗。
145.根据权利要求137所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人PD-1单克隆抗体是纳武单抗。
146.根据权利要求137所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人PD-1单克隆抗体是西米普利单抗。
147.根据权利要求137所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段包含三个轻链CDR：包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列的CDRL1、包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列的CDRL2和包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列的CDRL3，和三个重链CDR：包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列的CDRH1、包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列的CDRH2和包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列的CDRH3。
148.根据权利要求137所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，其包含如SEQ ID NO:148中所示的氨基酸序列，和轻链可变区，其包含如SEQ ID NO:152中所示的氨基酸序列。
149.根据权利要求137所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链，其包含如SEQ ID NO:294中所示的氨基酸序列或由其组成，和重链，其包含如SEQ ID NO:295中所示的氨基酸序列或由其组成。
150.根据权利要求122-143中任一项所述的方法、试剂盒或用途，其中：
(a)所述PD-1拮抗剂是派姆单抗；和
(b)所述TIGIT拮抗剂包含三个轻链CDR：包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列的CDRL1、包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列的CDRL2和包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列的CDRL3，和三个重链CDR：包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列的CDRH1、包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列的CDRH2和包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列的CDRH3。
151.根据权利要求122-143中任一项所述的方法、试剂盒或用途，其中：
(a)所述PD-1拮抗剂是纳武单抗；和
(b)所述TIGIT拮抗剂包含三个轻链CDR：包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列的CDRL1、包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列的CDRL2和包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列的CDRL3，和三个重链CDR：包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列的CDRH1、包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列的CDRH2和包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列的CDRH3。
152.根据权利要求123-144中任一项所述的方法、试剂盒或用途，其中：
(a)所述PD-1拮抗剂是西米普利单抗；和
(b)所述TIGIT拮抗剂包含三个轻链CDR：包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列的CDRL1、包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列的CDRL2和包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列的CDRL3，和三个重链CDR：包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列的CDRH1、包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列的CDRH2和包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列的CDRH3。
153.根据权利要求150-152所述的方法、试剂盒或用途，其中所述TIGIT拮抗剂包含重链可变区，其包含如SEQ ID NO:148中所示的氨基酸序列，和轻链可变区，其包含如SEQ IDNO:152中所示的氨基酸序列。
154.根据权利要求153所述的方法、试剂盒或用途，其中所述TIGIT拮抗剂包含轻链，其包含如SEQ ID NO:294中所示的氨基酸序列或由其组成，和重链，其包含如SEQ ID NO:295中所示的氨基酸序列或由其组成。
155.根据权利要求150、153或154所述的方法，其中所述人患者每三周一次施用约200mg、约240mg或约2mg/kg派姆单抗。
156.根据权利要求150所述的方法，其中所述人患者每三周一次施用约200mg派姆单抗。
157.根据权利要求151所述的方法，其中所述人患者每两周一次施用约240mg或约3mg/kg纳武单抗或每四周一次施用约480mg纳武单抗。
158.根据权利要求152所述的方法，其中所述人患者每三周一次施用约350mg西米普利单抗。
159.根据权利要求150-158中任一项所述的方法，其中所述人患者每三周一次施用约100mg至约500mg所述TIGIT拮抗剂。
160.根据权利要求159所述的方法，其中所述人患者每三周一次施用约50、约75、约100、约125、约150、约175、约200、约225、约250、约275或约300mg所述TIGIT拮抗剂。
161.根据权利要求160所述的方法，其中所述人患者每三周一次施用约200mg所述TIGIT拮抗剂。
162.根据权利要求150-158所述的方法，其中所述人患者每六周一次施用约400mg所述TIGIT拮抗剂。
163.根据权利要求122-126和134-162中任一项所述的方法，其中所述人患者每三周一次施用约800mg/m2至约1000mg/m2吉西他滨或其药学上可接受的盐。
164.根据权利要求163所述的方法，其中所述人患者每三周一次施用约1000mg/m2吉西他滨或其药学上可接受的盐。
165.根据权利要求163所述的方法，其中所述人患者每三周一次施用约800mg/m2吉西他滨或其药学上可接受的盐。
166.根据权利要求122-126和134-165中任一项所述的方法，其中所述人患者每三周一次施用约20mg/m2至约25mg/m2顺铂。
167.根据权利要求166所述的方法，其中所述人患者每三周一次施用约25mg/m2顺铂。
168.根据权利要求166所述的方法，其中所述人患者每三周一次施用约20mg/m2顺铂。
169.一种治疗胆管癌的方法，其包括向有此需要的人患者施用包含以下组分的治疗组合：
(a)约200mg派姆单抗；
(b)约200mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列的CDRL1、包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列的CDRL2和包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列的CDRL3，和三个重链CDR：包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列的CDRH1、包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列的CDRH2和包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列的CDRH3；
(c)约800mg/m2或1000mg/m2由式(IV)表示的吉西他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)约60mg/m2或80mg/m2由式(II)表示的顺铂。
170.根据权利要求169所述的方法，其中每三周一次施用(a)、(b)、(c)和(d)的每一个。
171.根据权利要求169-170所述的方法，其中在同一天施用(a)和(b)，且其中顺序或同时施用(a)和(b)。
172.根据权利要求171所述的方法，其中(a)和(b)是共配制的。
173.根据权利要求171所述的方法，其中(a)和(b)是固定剂量组合。
174.根据权利要求169-173所述的方法，其中所述胆管癌是转移性胆管癌。
175.根据权利要求169-173所述的方法，其中所述胆管癌是局部复发性不可切除的。
176.一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的人患者施用包含有效量的以下组分的治疗组合：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；
(c)由式(V)表示的卡培他滨或其药学上可接受的盐；
(d)由式(VI)表示的奥沙利铂
177.根据权利要求176所述的方法，其中所述癌症选自以下：子宫内膜癌、肝细胞癌(HCC)、宫颈癌、头颈癌(HNSCC)、胆管癌、食管癌、三阴性乳腺癌(TNBC)和胃癌。
178.根据权利要求177所述的方法，其中所述癌症是胃癌。
179.根据权利要求178所述的方法，其中所述胃癌是晚期或GEJ腺癌。
180.根据权利要求178所述的方法，其中所述胃癌是HER2阴性的。
181.根据权利要求178所述的方法，其中所述胃癌是此前未治疗的。
182.一种试剂盒，其包含有效量的：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；
(c)由式(V)表示的卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(VI)表示的奥沙利铂。
183.根据权利要求183所述的试剂盒，其进一步包含用于向有此需要的人患者施用所述TIGIT拮抗剂、所述PD-1拮抗剂、卡培他滨和奥沙利铂的说明书。
184.治疗组合用于在有此需要的人患者中治疗癌症的用途，其中所述治疗组合包含有效量的：
(a)TIGIT拮抗剂；
(b)PD-1拮抗剂；
(c)由式(V)表示的卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)由式(VI)表示的奥沙利铂。
185.根据权利要求184所述的用途，其中所述癌症选自以下：子宫内膜癌、肝细胞癌(HCC)、宫颈癌、头颈癌(HNSCC)、胆管癌、食管癌、三阴性乳腺癌(TNBC)和胃癌。
186.根据权利要求185所述的用途，其中所述癌症是胃癌。
187.根据权利要求186所述的用途，其中所述胃癌是晚期或GEJ腺癌。
188.根据权利要求186所述的用途，其中所述胃癌是HER2阴性的。
189.根据权利要求186所述的用途，其中所述胃癌是此前未治疗的。
190.根据权利要求176-189中任一项所述的方法、试剂盒或用途，其中所述PD-1拮抗剂和所述TIGIT拮抗剂是单独配制的。
191.根据权利要求176-189中任一项所述的方法、试剂盒或用途，其中所述PD-1拮抗剂和所述TIGIT拮抗剂是固定剂量组合。
192.根据权利要求176-189中任一项所述的方法、试剂盒或用途，其中所述PD-1拮抗剂和所述TIGIT拮抗剂是共配制的。
193.根据权利要求176-192中任一项所述的方法、试剂盒或用途，其中所述PD-1拮抗剂是抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段。
194.根据权利要求176-192中任一项所述的方法、试剂盒或用途，其中所述PD-1拮抗剂是抗人PD-L1单克隆抗体或其抗原结合片段。
195.根据权利要求193所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人PD-1单克隆抗体是人源化抗体。
196.根据权利要求193所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人PD-1单克隆抗体是人抗体。
197.根据权利要求176-196中任一项所述的方法、试剂盒或用途，其中所述TIGIT拮抗剂是抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段。
198.根据权利要求197所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人TIGIT单克隆抗体是人源化抗体。
199.根据权利要求197所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人TIGIT单克隆抗体是人抗体。
200.根据权利要求196所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人PD-1单克隆抗体是派姆单抗。
201.根据权利要求196所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人PD-1单克隆抗体是纳武单抗。
202.根据权利要求196所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人PD-1单克隆抗体是西米普利单抗。
203.根据权利要求193所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段包含三个轻链CDR：包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列的CDRL1、包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列的CDRL2和包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列的CDRL3，和三个重链CDR：包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列的CDRH1、包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列的CDRH2和包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列的CDRH3。
204.根据权利要求193所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，其包含如SEQ ID NO:148中所示的氨基酸序列，和轻链可变区，其包含如SEQ ID NO:152中所示的氨基酸序列。
205.根据权利要求193所述的方法、试剂盒或用途，其中所述抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链，其包含如SEQ ID NO:294中所示的氨基酸序列或由其组成，和重链，其包含如SEQ IDNO:295中所示的氨基酸序列或由其组成。
206.根据权利要求176-192中任一项所述的方法、试剂盒或用途，其中：
(a)所述PD-1拮抗剂是派姆单抗；和
(b)所述TIGIT拮抗剂包含三个轻链CDR：包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列的CDRL1、包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列的CDRL2和包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列的CDRL3，和三个重链CDR：包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列的CDRH1、包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列的CDRH2和包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列的CDRH3。
207.根据权利要求176-192中任一项所述的方法、试剂盒或用途，其中：
(a)所述PD-1拮抗剂是纳武单抗；和
(b)所述TIGIT拮抗剂包含三个轻链CDR：包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列的CDRL1、包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列的CDRL2和包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列的CDRL3，和三个重链CDR：包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列的CDRH1、包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列的CDRH2和包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列的CDRH3。
208.根据权利要求176-192中任一项所述的方法、试剂盒或用途，其中：
(a)所述PD-1拮抗剂是西米普利单抗；和
(b)所述TIGIT拮抗剂包含三个轻链CDR：包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列的CDRL1、包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列的CDRL2和包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列的CDRL3，和三个重链CDR：包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列的CDRH1、包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列的CDRH2和包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列的CDRH3。
209.根据权利要求206-208所述的方法、试剂盒或用途，其中所述TIGIT拮抗剂包含重链可变区，其包含如SEQ ID NO:148中所示的氨基酸序列，和轻链可变区，其包含如SEQ IDNO:152中所示的氨基酸序列。
210.根据权利要求209所述的方法、试剂盒或用途，其中所述TIGIT拮抗剂包含轻链，其包含如SEQ ID NO:294中所示的氨基酸序列或由其组成，和重链，其包含如SEQ ID NO:295中所示的氨基酸序列或由其组成。
211.根据权利要求206、209或210所述的方法，其中所述人患者每三周一次施用约200mg、约240mg或约2mg/kg派姆单抗。
212.根据权利要求211所述的方法，其中所述人患者每三周一次施用约200mg派姆单抗。
213.根据权利要求207所述的方法，其中所述人患者每两周一次施用约240mg或约3mg/kg纳武单抗或每四周一次施用约480mg纳武单抗。
214.根据权利要求208所述的方法，其中所述人患者每三周一次施用约350mg西米普利单抗。
215.根据权利要求176-214中任一项所述的方法，其中所述人患者每三周一次施用约100mg至约500mg所述TIGIT拮抗剂。
216.根据权利要求215所述的方法，其中所述人患者每三周一次施用约50、约75、约100、约125、约150、约175、约200、约225、约250、约275或约300mg所述TIGIT拮抗剂。
217.根据权利要求216所述的方法，其中所述人患者每三周一次施用约200mg所述TIGIT拮抗剂。
218.根据权利要求176-214所述的方法，其中所述人患者每六周一次施用约400mg所述TIGIT拮抗剂。
219.根据权利要求176-181和190-218中任一项所述的方法，其中所述人患者每天两次施用约500mg/m2至约1500mg/m2卡培他滨或其药学上可接受的盐。
220.根据权利要求163所述的方法，其中所述人患者每天两次施用约750mg/m2卡培他滨或其药学上可接受的盐。
221.根据权利要求163所述的方法，其中所述人患者每天两次施用约1000mg/m2卡培他滨或其药学上可接受的盐。
222.根据权利要求176-181和190-221所述的方法，其中所述人患者每三周一次施用约80mg/m2至约150mg/m2奥沙利铂。
223.根据权利要求166所述的方法，其中所述人患者每三周一次施用约100mg/m2奥沙利铂。
224.根据权利要求166所述的方法，其中所述人患者每三周一次施用约130mg/m2奥沙利铂。
225.一种治疗胃癌的方法，其包括向有此需要的人患者施用包含有效量的以下组分的治疗组合：
(a)约200mg派姆单抗；
(b)约200mg抗TIGIT抗体或其抗原结合片段，其包含三个轻链CDR：包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列的CDRL1、包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列的CDRL2和包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列的CDRL3，和三个重链CDR：包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列的CDRH1、包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列的CDRH2和包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列的CDRH3；
(c)约750mg/m2或1000mg/m2由式(V)表示的卡培他滨或其药学上可接受的盐；和
(d)约100mg/m2或130mg/m2由式(VI)表示的奥沙利铂。
226.根据权利要求226所述的方法，其中每三周一次施用(a)、(b)和(d)的每一个，和每天两次施用(c)。
227.根据权利要求225-226所述的方法，其中在同一天施用(a)和(b)，且其中顺序或同时施用(a)和(b)。
228.根据权利要求227所述的方法，其中(a)和(b)是共配制的。
229.根据权利要求227所述的方法，其中(a)和(b)是固定剂量组合。
230.根据权利要求225-229所述的方法，其中所述胃癌是晚期或GEJ腺癌。
231.根据权利要求225-229所述的方法，其中所述胃癌是HER2阴性的。
232.根据权利要求225-229所述的方法，其中所述胃癌是此前未治疗的。
233.一种组合物或试剂盒，其包含PD-1拮抗剂和/或TIGIT拮抗剂和透明质酸降解酶。
234.根据权利要求233所述的组合物或试剂盒，其包含PD-1拮抗剂和TIGIT拮抗剂，以及进一步包含5-氟尿嘧啶和顺铂。
235.根据权利要求233所述的组合物或试剂盒，其包含PD-1拮抗剂和TIGIT拮抗剂，以及进一步包含紫杉醇或其药学上可接受的盐。
236.根据权利要求233所述的组合物或试剂盒，其包含PD-1拮抗剂和TIGIT拮抗剂，以及进一步包含吉西他滨或其药学上可接受的盐和顺铂。
237.根据权利要求233所述的组合物或试剂盒，其包含PD-1拮抗剂和TIGIT拮抗剂，以及进一步包含卡培他滨或其药学上可接受的盐和奥沙利铂。
238.一种方法，其包括施用PD-1拮抗剂和/或TIGIT拮抗剂和透明质酸降解酶。
239.根据权利要求238所述的方法，其包括施用PD-1拮抗剂和TIGIT拮抗剂，以及进一步包括施用5-氟尿嘧啶和顺铂。
240.根据权利要求238所述的方法，其包括施用PD-1拮抗剂和TIGIT拮抗剂，以及进一步包括施用紫杉醇或其药学上可接受的盐。
241.根据权利要求238所述的方法，其包括施用PD-1拮抗剂和TIGIT拮抗剂，以及进一步包括施用吉西他滨或其药学上可接受的盐和顺铂。
242.根据权利要求238所述的方法，其包括施用PD-1拮抗剂和TIGIT拮抗剂，以及进一步包括施用吉西他滨或其药学上可接受的盐和奥沙利铂。
243.根据权利要求233-237中任一项所述的组合物或试剂盒，其包含PD-1拮抗剂和TIGIT拮抗剂，或者根据权利要求238-242中任一项所述的方法，其包括施用PD-1拮抗剂和TIGIT拮抗剂；其中所述PD-1拮抗剂和所述TIGIT拮抗剂是单独配制的。
244.根据权利要求233-237中任一项所述的组合物或试剂盒，其包含PD-1拮抗剂和TIGIT拮抗剂，或者根据权利要求238-242中任一项所述的方法，其包括施用PD-1拮抗剂和TIGIT拮抗剂；其中所述PD-1拮抗剂和所述TIGIT拮抗剂是固定剂量组合。
245.根据权利要求233-237中任一项所述的组合物或试剂盒，其包含PD-1拮抗剂和TIGIT拮抗剂，或者根据权利要求238-242中任一项所述的方法，其包括施用PD-1拮抗剂和TIGIT拮抗剂；其中所述PD-1拮抗剂和所述TIGIT拮抗剂是共配制的。
246.根据权利要求233-237中任一项所述的组合物或试剂盒，其包含PD-1拮抗剂和TIGIT拮抗剂，或者根据权利要求238-245中任一项所述的方法，其包括施用PD-1拮抗剂和TIGIT拮抗剂；其中所述PD-1拮抗剂是抗人PD-1单克隆抗体或其抗原结合片段。
247.根据权利要求233-237中任一项所述的组合物或试剂盒，其包含PD-1拮抗剂和TIGIT拮抗剂，或者根据权利要求238-245中任一项所述的方法，其包括施用PD-1拮抗剂和TIGIT拮抗剂；其中所述PD-1拮抗剂是抗人PD-L1单克隆抗体或其抗原结合片段。
248.根据权利要求246所述的组合物、试剂盒或方法，其中所述抗人PD-1单克隆抗体是人源化抗体。
249.根据权利要求246所述的组合物、试剂盒或方法，其中所述抗人PD-1单克隆抗体是人抗体。
250.根据权利要求233-237中任一项所述的组合物或试剂盒，其包含PD-1拮抗剂和TIGIT拮抗剂，或者根据权利要求238-249中任一项所述的方法，其包括施用PD-1拮抗剂和TIGIT拮抗剂；其中所述TIGIT拮抗剂是抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段。
251.根据权利要求250所述的组合物、试剂盒或方法，其中所述抗人TIGIT单克隆抗体是人源化抗体。
252.根据权利要求250所述的组合物、试剂盒或方法，其中所述抗人TIGIT单克隆抗体是人抗体。
253.根据权利要求246所述的组合物、试剂盒或方法，其中所述抗人PD-1单克隆抗体是派姆单抗。
254.根据权利要求246所述的组合物、试剂盒或方法，其中所述抗人PD-1单克隆抗体是纳武单抗。
255.根据权利要求246所述的组合物、试剂盒或方法，其中所述抗人PD-1单克隆抗体是西米普利单抗。
256.根据权利要求250所述的组合物、试剂盒或方法，其中所述抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段包含三个轻链CDR：包含如SEQ ID NO:111中所示的氨基酸序列的CDRL1、包含如SEQ ID NO:112中所示的氨基酸序列的CDRL2和包含如SEQ ID NO:113中所示的氨基酸序列的CDRL3，和三个重链CDR：包含如SEQ ID NO:108中所示的氨基酸序列的CDRH1、包含如SEQ ID NO:154中所示的氨基酸序列的CDRH2和包含如SEQ ID NO:110中所示的氨基酸序列的CDRH3。
257.根据权利要求250所述的组合物、试剂盒或方法，其中所述抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，其包含如SEQ ID NO:148中所示的氨基酸序列，和轻链可变区，其包含如SEQ ID NO:152中所示的氨基酸序列。
258.根据权利要求250所述的组合物、试剂盒或方法，其中所述抗人TIGIT单克隆抗体或其抗原结合片段包含轻链，其包含如SEQ ID NO:294中所示的氨基酸序列或由其组成，和重链，其包含如SEQ ID NO:295中所示的氨基酸序列或由其组成。
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