TW202417046A

TW202417046A - 使用抗ｃｔｌａ４抗體治療癌症之方法

Info

Publication number: TW202417046A
Application number: TW112132707A
Authority: TW
Inventors: 培志羅; 鄭松茂; 濟平查; 劉桂中; 佘曉紅
Original assignee: 新加坡商天演藥業公司
Priority date: 2022-08-30
Filing date: 2023-08-30
Publication date: 2024-05-01

Abstract

本申請案提供用於使用抗CTLA4抗體(包括組合療法)治療癌症之組成物及方法，該等癌症包括對PD-1或PD-L1抑制劑具有抗性或難治性之癌症。

Description

使用抗CTLA4抗體治療癌症之方法

本申請案處於癌症治療領域，且涉及使用與人類CTLA4結合之抗體治療癌症之組成物及方法。

CTLA4為用於下調T-細胞活化且維持免疫原體內穩態之蛋白質之免疫球蛋白(Ig)超家族之成員。已顯示活體內抗體介導之CTLA4之阻斷增強同源鼠科前列腺癌模型中之抗癌免疫反應(Kwon等人(1997) Proc Natl Acad Sci USA, 94(15):8099-103)。此外，顯示CTLA4功能之阻斷在荷瘤小鼠之腫瘤生長之各階段增強抗腫瘤T細胞反應(Yang等人(1997) Cancer Res 57(18):4036-41；Hurwitz等人(1998) Proc Natl Acad Sci USA 95 (17):10067-7)。然而，適於人類使用之基於抗體之療法之開發仍困難，因為自臨床前動物模型至人類安全性之轉變經常係差的。因此，存在對在不同物種(諸如人類及實驗動物(例如，小鼠、猴、大鼠等))間具交叉反應性以使能同時進行動物模型研究且提供適宜人類治療候選之抗CTLA4抗體之需要。此外，存在對開發更安全抗CTLA4抗體之需要，該等抗體僅於某些情況下(諸如於蛋白酶濃化腫瘤微環境中)具活性。

本申請案提供用抗CTLA4抗體治療癌症之方法，其中該抗體特異性結合包含人類CTLA4之胺基酸殘基Y105及L106但不包含殘基I108之抗原決定基。本申請案亦提供用本發明之抗CTLA4抗體與一種或多種治療劑，且特別為抗PD-1抗體，組合治療癌症之方法。

於如上述方法中之任一者之一些實施例中，該抗體為人類抗體。於一些實施例中，該抗體包含IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc區(諸如人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc區)。於一些實施例中，該抗體包含人類IgG1或具有增強ADCC活性之變異體。於一些實施例中，該抗體包含人類IgG1，具有減少之岩藻糖基化(或未經岩藻糖基化)。

於一些實施例中，該抗CTLA4抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3，及該輕鏈可變區包含HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3，其中該HVR-H1包含根據式YSISSGYHWSWI (SEQ ID NO: 23)之胺基酸序列，該HVR-H2包含根據式LARIDWDDDKYYSTSLKSRL (SEQ ID NO: 35)之胺基酸序列，該HVR-H3包含根據式ARSYVYFDY (SEQ ID NO: 45)之胺基酸序列，該HVR-L1包含根據式RASQSVRGRFLA (SEQ ID NO: 58)之胺基酸序列，該HVR-L2包含根據式DASNRATGI (SEQ ID NO: 66)之胺基酸序列，及該HVR-L3包含根據式YCQQSSSWPPT (SEQ ID NO: 75)之胺基酸序列。

於一些實施例中，該抗CTLA4抗體包含含有SEQ ID NO: 87之胺基酸序列之重鏈可變區或與SEQ ID NO: 87之胺基酸序列具有至少約90% (例如，至少約92%、95%、98%、99%或更多)序列同一性之其變異體，及含有SEQ ID NO: 100之胺基酸序列之輕鏈可變區或與SEQ ID NO: 100之胺基酸序列具有至少約90% (例如，至少約92%、95%、98%、99%或更多)序列同一性之其變異體。於一些實施例中，該抗CTLA4抗體包含含有SEQ ID NO: 87之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 100之胺基酸序列之輕鏈可變區。

於一些實施例中，該抗CTLA4抗體包含含有EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYSISSGYHWSWIRQAPGKGLEWLARIDWDDDKYYSTSLKSRLTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARSYVYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 126)之胺基酸序列之重鏈區或與SEQ ID NO: 126之胺基酸序列具有至少約90% (例如，至少約92%、95%、98%、99%或更多)序列同一性之其變異體，及含有DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVRGRFLAWYQQKPGKAPKLLIYDASNRATGIPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSSSWPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 127)之胺基酸序列之輕鏈區或與SEQ ID NO: 127之胺基酸序列具有至少約90% (例如，至少約92%、95%、98%、99%或更多)序列同一性之其變異體。於一些實施例中，該抗CTLA4抗體為包含含有SEQ ID NO: 126之胺基酸序列之重鏈區及含有SEQ ID NO: 127之胺基酸序列之輕鏈區之TY21580。

在一個態樣中，本發明提供一種治療受試者癌症之方法，包含以約3 mg/kg至約15 mg/kg之劑量作為單一療法向受試者投與有效量之如上所述之抗CTLA4 (如，TY21580)。於一些實施例中，該抗CTLA4 (如，TY21580)以約3 mg/kg之劑量投與。於一些實施例中，該抗CTLA4 (如，TY21580)以約5 mg/kg之劑量投與。於一些實施例中，該抗CTLA4 (如，TY21580)以約6 mg/kg之劑量投與。於一些實施例中，該抗CTLA4 (如，TY21580)以約8 mg/kg之劑量投與。於一些實施例中，該抗CTLA4 (如，TY21580)以約10 mg/kg之劑量投與。於一些實施例中，該抗CTLA4 (如，TY21580)以約15 mg/kg之劑量投與。

在另一態樣中，本發明提供一種治療受試者癌症之方法，包含向受試者投與：(a)有效量之如上所述之抗CTLA4 (如，TY21580)，及(b)有效量之抗PD-1抗體。於一實施例中，其中該抗體包含含有SEQ ID NO: 87之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 100之胺基酸序列之輕鏈可變區，該抗體可以約1 mg/kg至約10 mg/kg或約2 mg/kg至約5 mg/kg之劑量向受試者投與。於一些此類實施例中，該抗CTLA4抗體可以約3 mg/kg之劑量向受試者投與。於一些實施例中，該抗CTLA4抗體可每三週一次向受試者投與。於其它實施例中，該抗CTLA4抗體可每六週一次向受試者投與。於特定實施例中，該抗體TY21580可以約3 mg/kg之劑量每三週一次或每六週一次向患者投與。

於如上述方法中之任一者之一些實施例中，癌症對先前療法具有抗性或難治性，其中先前療法為CTLA4、PD-1或PD-1配位體抑制劑。於一些實施例中，該受試者對先前療法具有抗性或已從先前療法中復發，其中先前療法為CTLA4、PD-1或PD-1配位體抑制劑。於一些實施例中，先前療法為CTLA4抑制劑，例如伊匹單抗。於一些實施例中，先前療法為PD-1抑制劑，例如抗PD-1抗體。於一些實施例中，先前療法為PD-1配位體(如，PD-L1)抑制劑，例如抗PD-L1抗體。

本申請案之另一態樣提供治療受試者癌症之方法，包含向受試者投與有效量之上述抗CTLA4抗體與抗PD-1抗體之組合，其中胺基酸殘基之編號根據SEQ ID NO: 108，及其中癌症對先前療法具有抗性或難治性，其中先前療法為CTLA4、PD-1或PD-1配位體抑制劑。於一些此類實施例中，該抗CTLA4抗體為TY21580。

於如上述方法中之任一者之一些實施例中，癌症為肝癌、消化系統癌(例如，結腸癌、結腸直腸癌)、肺癌、骨癌、心臟癌、腦癌、腎癌、膀胱癌、血液癌(例如，白血病)、皮膚癌、乳癌、甲狀腺癌、胰癌、頭頸癌、眼相關癌、男性生殖系統癌(例如，前列腺癌、睾丸癌)、或女性生殖系統癌(例如，子宮癌、子宮頸癌)。於一些實施例中，癌症為實體癌。於一些實施例中，癌症為尿路上皮癌。於一些實施例中，癌症為腎細胞癌。於一些實施例中，癌症為胰癌。於一些實施例中，癌症為晚期癌症。於一些實施例中，癌症為轉移性癌症。於一些實施例中，癌症為Kaposi氏癌症。於一些實施例中，頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)。

於一些實施例中，抗CTLA4抗體係靜脈內投與。於一些實施例中，抗CTLA4抗體係皮下投與。於一些實施例中，抗CTLA4抗體係靜脈內或皮下每三週一次投與。於一些實施例中，抗CTLA4抗體係靜脈內或皮下每六週一次投與。於一些實施例中，受試者接受至少4個週期抗CTLA4抗體治療。於一些實施例中，受試者進一步接受維持治療，包含約每四周一次至約每十二週一次(例如，每4、6、8、10或12週一次)向受試者投與有效量之抗CTLA4抗體。

於如上述方法中之任一者之一些實施例中，該受試者為人類。

應瞭解，可組合以上及本文中所述之各種實施例之性質中之一者、一些或所有以形成本申請案之其他實施例。本申請案之此等及其他態樣將對熟習此項技術者變得顯而易見。本申請案之此等及其他實施例進一步由隨後實施方式進行描述。

相關申請案之交互參照

本申請案主張2022年8月30日申請之美國臨時專利申請案第63/402,247號之優先權，出於所有目的，特此通過引用將本披露整體併入。電子序列表之參考

電子序列表(695402002540SEQLIST.xml；大小：187,921 bytes；及創建日期：2023年8月24日)之全文以引用方式整體併入本文。 I. 定義

除非本文另外定義，否則與本申請案結合使用之科學及技術術語應具有普通熟習此項技術者通常理解之含義。此外，除非上下文另外要求，否則單數術語應包括複數，且複數術語應包括單數。通常，與本文所述之抗體工程化、免疫療法、細胞及組織培養、分子生物學、免疫學、微生物學、遺傳學以及蛋白質及核酸化學結合使用之命名法及技術為此項技術眾所週知且常用之彼等者。

術語「抗體」在本文中廣義使用且具體而言涵蓋單株抗體(包括全長單株抗體)、多株抗體、多特異性抗體(例如，雙特異性抗體、三特異性抗體)及抗體片段(例如，Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’) ₂、Fv及/或單鏈可變片段或scFv)，只要其展示所需生物活性。

於一些實施例中，術語「抗體」係指具有由兩條相同重(H)鏈及兩條相同輕(L)鏈組成之基本四多肽鏈結構之抗原結合蛋白(即，免疫球蛋白)。各L鏈藉由一個共價二硫鍵連接至H鏈，而兩條H鏈藉由一個或多個二硫鍵彼此連接，取決於H鏈同型。各重鏈在N端具有可變區(本文中縮寫為V _H)，接著恆定區。該重鏈恆定區包含三個域C _H1、C _H2及C _H3。各輕鏈在N端具有可變區(本文中縮寫為V _I)，接著恆定區在其另一端。該輕鏈恆定區包含一個域C _L。將V _L與V _H對準及將C _L與重鏈之第一恆定域(CH1)對準。V _H及V _L配對一起形成單抗原結合位點。IgM抗體由5個基本異四聚體單元連同稱作J鏈之另一多肽組成，因此含有10個抗原結合位點，而分泌之IgA抗體可聚合形成包含2至5個基本4鏈單元連同J鏈之多價組裝。

可基於結構及序列分析將V _H及V _L區進一步細分成高可變性之區，稱作高可變區(HVR)。HVR散佈有更保守稱作框架區(FW)之區(參見例如，Chen等人(1999) J. Mol. Biol. (1999) 293, 865-881)。各V _H及V _L包含以下列順序自胺基端至羧基端排列之三個HVR及四個FW：FW-1_HVR-1_FW-2_HVR-2_FW-3_HVR-3_FW4。整篇本發明，將重鏈之三個HVR稱作HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3。類似地，將輕鏈之三個HVR稱作HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3。

如本文所用之術語「CDR」或「互補決定區」意欲意指在重鏈及輕鏈多肽之可變區內發現之不連續抗原組合位點。該等特定區域已闡述於Kabat等人，J. Biol. Chem. 252:6609-6616 (1977)；Kabat等人，U.S. Dept. of Health and Human Services, “Sequences of proteins of immunological interest” (1991)；Chothia等人，J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)；Al-Lazikani B.等人，J. Mol. Biol., 273: 927-948 (1997)；MacCallum等人，J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996)；Abhinandan及Martin, Mol. Immunol., 45: 3832-3839 (2008)；Lefranc M.P.等人，Dev. Comp. Immunol., 27: 55-77 (2003)；以及Honegger及Plückthun, J. Mol. Biol., 309:657-670 (2001)，其中定義包括彼此比較時胺基酸殘基之重疊或亞組。無論如何，應用任一定義來指抗體或其移植抗體或變異體之CDR意欲在如本文所定義及使用之術語之範圍內。CDR預測演算法及介面為此項技術中已知，包括例如Abhinandan及Martin, Mol. Immunol., 45: 3832-3839 (2008)；Ehrenmann F.等人，Nucleic Acids Res., 38: D301-D307 (2010)；及Adolf-Bryfogle J.等人，Nucleic Acids Res., 43: D432-D438 (2015)。此段中所引用參考文獻之內容之全文皆以引用方式併入本文中，用於本發明且可能納入本文之一項或多項請求項中。

重鏈及輕鏈之可變區含有與抗原相互作用之結合結構域。抗體之恆定區可調介免疫球蛋白與宿主組織或因數(包括免疫系統之多種細胞(例如效應細胞)及經典補體系統之第一組分(Clq))之結合。在輕鏈及重鏈內，可變區及恆定區藉由約12個或更多個胺基酸之「J」區連結，重鏈亦包括約10個或更多個胺基酸之「D」區。(參見如Fundamental Immunology第7章(Paul, W.編輯，第2版，Raven Press, N.Y). (1989))。

來自任一脊椎動物物種之L鏈基於其恆定結構域之胺基酸序列可分配至兩種明顯不同之類型(稱為κ及λ)中之一者。端視抗體重鏈(CH)之恆定結構域之胺基酸序列，該等抗體可分配至不同之類別或同型。存在五類抗體：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，其重鏈分別命名為α (alpha)、δ (delta)、ε (epsilon)、γ (gamma)及μ (mu)。藉由γ重鏈Y1-Y4，IgG類抗體可進一步分成四個子類，分別為IgG1、IgG2、IgG3及IgG4。

術語「CTLA4」在本申請案中使用且包含人類CTLA4 (例如，UniProt寄存編號P16410)，以及其變異體、同工異型物及物種同源物(例如，小鼠CTLA4 (UniProt寄存編號P09793)、大鼠CTLA4 (UniProt寄存編號Q9Z1A7)、狗CTLA4 (UniProt寄存編號Q9XSI1)、食蟹猴CTLA4 (UniProt寄存編號G7PL88)等)。因此，如本文中所定義及揭示之抗CTLA4抗體亦可結合來自除了人類外之物種之CTLA4。於其他情況下，抗CTLA4抗體可對人類CTLA4完全特異性且可不展示物種或其他類型之交叉反應性。

術語「CTLA4抗體」係指如本文中所定義之能結合人類CTLA4之抗體。

術語「抗原決定基」係指抗體(或其抗原結合片段)結合之抗原之部分。抗原決定基可自鄰接胺基酸或藉由蛋白質之三級折疊並置之非鄰接胺基酸二者形成。自鄰接胺基酸形成之抗原決定基通常保留暴露於變性劑，然而藉由三級折疊形成之抗原決定基通常在用變性溶劑處理中喪失。抗原決定基可包含各種數目之胺基酸於獨特空間構形中。測定抗原決定基之空間構形之方法包括例如x-射線結晶學、2維核磁共振、氘及氫交換與質譜法組合、或定點誘變、或與抗原及其複合結構與其結合抗體及其變異體之電腦建模組合使用之所有方法(參見例如，Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology，第66卷，G. E. Morris編輯.(1996))。一旦確定抗原之所需抗原決定基，可例如使用本文中所述技術產生該抗原決定基之抗體。抗體之產生及表徵亦可闡明關於所需抗原決定基之資訊。自此資訊，然後可競爭篩選結合相同抗原決定基之抗體。達成此之一種方法為進行交叉競爭研究以找到彼此競爭結合之抗體，即，競爭結合抗原之抗體。基於其交叉競爭「分類」抗體之高通量方法述於PCT公開案第WO 03/48731號中。

「經單離」抗體為已自其自然環境之組分分離者。於一些實施例中，抗體經純化為大於95%或99%純度，如藉由例如電泳(例如，SDS-PAGE、等電聚焦(IEF)、毛細管電泳)或層析(例如，離子交換或逆相HPLC)所測定。評論用於評估抗體純度之方法，參見例如，Flatman等人，J. Chromatogr. B 848:79-87 (2007)。

如本文中所用，兩個多肽序列之間之「序列同一性」指示該等序列之間相同之胺基酸之百分比。多肽之胺基酸序列同一性習知上可使用已知電腦程式，諸如Bestfit、FASTA或BLAST測定(參見例如，Pearson, Methods Enzymol. 183:63-98 (1990)；Pearson, Methods Mol. Biol. 132:185-219 (2000)；Altschul等人，J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990)；Altschul等人，Nucelic Acids Res. 25:3389-3402 (1997))。當使用Bestfit或任何其他序列比對程式測定特定序列是否與參考胺基酸序列為例如95%同一性時，設置參數使得在參考胺基酸序列之全長上計算同一性百分比且允許參考序列之胺基酸殘基之總數目之多達5%的同源性空隙。測定多肽之間之同一性百分比之此上述方法適用於本文中所揭示之所有蛋白質、片段或其變異體。

如本文中所用，術語「結合」、「結合至」、「特異性結合」、「特異性結合至」或「對…特異性」係指可量測且可再生相互作用，諸如靶與抗體之間之結合，其確定在分子(包括生物分子)異質群之存在下靶之存在。例如，結合至或特異性結合至靶(其可為抗原決定基)之抗體為結合此靶之抗體，結合此靶較其結合至其他靶具有更高親和力、抗體親抗原性(avidity)、更便利、及/或更多持續時間。於一實施例中，抗體與不相關靶之結合程度係小於抗體與該靶之結合之約10%，如例如藉由放射性免疫檢定(RIA)所量測。於某些實施例中，特異性結合至靶之抗體具有≤ 1 μM、≤ 100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM或≤ 0.1 nM之解離常數(Kd)。於某些實施例中，抗體特異性結合至蛋白質上之抗原決定基，該蛋白質在來自不同物種之蛋白質中係保守的。於另一實施例中，特異性結合可包括但不需要專一結合。

關於哺乳動物之某種疾病病狀之術語「治療(treat/treating/treatment)」係指造成患有該疾病病狀之哺乳動物之所需或有益效果。所需或有益效果可包括疾病之一種或多種症狀之降低之頻率或嚴重度(即，腫瘤生長及/或轉移，或藉由免疫細胞之數目及/或活性介導之其他效果及類似者)，或阻止或抑制疾病、病狀或病症之進一步發展。於治療哺乳動物之癌症之上下文中，所需或有益效果可包括抑制癌細胞之進一步生長或擴散、癌細胞之死亡、抑制癌症再發生、減少與癌症相關之疼痛、或提高哺乳動物之存活。該效果可係主觀或客觀。例如，若哺乳動物為人類，則人類可注意提高之精力或活力或減少之疼痛，因為主觀改善之症狀或對療法反應。或者，臨床醫師可通知腫瘤大小或腫瘤負擔之減少，基於身體檢查、實驗室參數、腫瘤標記物或射線照相發現。臨床醫師可觀察對治療反應之一些實驗室標誌包括測試之標準化，諸如白血球計數、紅血球計數、血小板計數、紅血球沉降率、及各種酵素水準。此外，臨床醫師可觀察可檢測腫瘤標記物之減少。或者，可使用其他測試評價客觀改善，諸如語圖、核磁共振測試及正電子放射測試。

關於哺乳動物之某種疾病病狀之術語「預防(prevent/preventing)」係指預防或延遲該疾病之發作，或預防其臨床或亞臨床症狀之表現。

如本文中所用，「受試者」、「患者」或「個體」可係指人類或非人類動物。「非人類動物」可係指不歸類為人類之任何動物，諸如家養動物、農場動物或動物園動物、競技動物、寵物(諸如狗、馬、貓、牛等)，以及用於研究之動物。研究動物可係指(不限於)線蟲類動物、節肢動物、脊椎動物、哺乳動物、青蛙、囓齒動物(例如，小鼠或大鼠)、魚(例如，斑馬魚或尖鼻魨)、禽(例如，雞)、狗、貓及非人類靈長類動物(例如，恆河猴、食蟹猴、黑猩猩等)。於一些實施例中，受試者、患者或個體為人類。

「有效量」係指至少劑量有效量且持續必要時間段以達成一種或多種所需或指定效果，包括治療性或預防性結果。可於一種或多種投與中提供有效量。出於本申請案之目的，抗體、藥物、化合物或醫藥組合物之有效量為足以直接或間接達成預防性或治療性治療之量。如臨床背景中所瞭解，藥物、化合物或醫藥組合物之有效量可或可不結合另一種藥物、化合物或醫藥組合物達成(例如，如作為單藥療法或組合療法投與之有效量)。因此，可於投與一種或多種治療劑之背景下考慮「有效量」，且若結合一種或多種其他劑，則可考慮以有效量提供單藥劑，可為或達成所需結果。

術語「再發」、「復發」或「復發的」係指在臨床評價疾病消失後返回癌症或疾病。遠端轉移或局部再發之診斷可視為復發。

術語「難治性」或「抗性」係指尚未對治療有反應之癌症或疾病。

如本文中所用，「完全反應」或「CR」係指所有靶病變之消失；「部分反應」或「PR」係指靶病變之最長直徑之和(SLD)至少降低30%，以基線SLD為參考；且「穩定疾病」或「SD」係指自開始治療以來以最小SLD作為參考，既未使靶病變充分縮小以符合PR，又未充分增加以符合PD。

如本文中所用，「進展性疾病」或「PD」係指靶病變之SLD至少增加20%，以自開始治療以來記錄之最小SLD作為參考或存在一個或多個新病變。

如本文中所用，「無進展存活」(PFS)係指治療期間及之後疾病(如癌症)未惡化之時間長度。無進展存活可包括患者經歷完全反應或部分反應之時間以及患者經歷穩定疾病之時間。

如本文中所用，「總體反應率」(ORR)係指完全反應(CR)率及部分反應(PR)率之和。

如本文中所用，「總體存活」係指於特定持續時間後，群組中可能存活之個體之百分比。

如本文中所用，「基線水準」或「基線值」係指受試者在開始治療(例如抗CTLA4抗體治療)前之水準或值。

如本文中所用「參考樣品」、「參考細胞」、「參考組織」、「對照樣品」、「對照細胞」或「對照組織」係指用於比較目的之樣品、細胞、組織、標準品或水準。於一實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織係從同一受試者或個體之身體(例如，組織或細胞)之健康及/或非患病部位獲得。例如，與患病細胞或組織相鄰之健康及/或非患病細胞或組織(例如，與腫瘤相鄰之細胞或組織)。於另一實施例中，參考樣品係從同一受試者或個體之身體未治療之組織及/或細胞獲得。於又一實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織係從個體(非受試者或非個體)之身體(例如，組織或細胞)健康及/或非患病部位獲得。甚至於另一實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織係從個體(非受試者或非個體)之身體未經治療之組織及/或細胞中獲得。

患者之「有效響應」或患者對藥物治療之「應答性」以及類似措辭係指賦予有疾病或病症(如癌症)風險或患有疾病或病症之患者之臨床或治療益處。於一實施例中，此等益處包括以下任何一種或多種：存活期延長(包括總體存活及無進展存活)；導致客觀反應(包括完全反應或部分反應)；或改善癌症之體征或症狀。

對治療「不具有有效響應」之患者係指沒有任何一項延長存活期(包括總體存活及無進展存活)；導致客觀反應(包括完全反應或部分反應)；或改善癌症之體征或症狀之患者。

除非另外指出，否則本申請案之方法及技術通常根據此項技術眾所週知且如本說明書通篇所引用及討論之各種一般及更具體之參考文獻中所述之方法來進行。此類參考文獻包括例如Sambrook及Russell, Molecular Cloning, A Laboratory Approach, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (2001)；Ausubel等人, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY (2002)；及Harlow及Lane Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1990)。酶促反應及純化技術根據製造商之說明書來進行，如此項技術通常完成或如本文所述。本文所述之與分析化學、合成有機化學以及藥物及醫藥化學結合使用之術語以及分析化學、合成有機化學以及藥物及醫藥化學之實驗室程式及技術為此項技術中眾所週知且常用的。標準技術用於化學合成、化學分析、醫藥製備、調配、遞送及患者治療。

如本文所用，二十種習知胺基酸及其縮寫遵循習知用法。參見Immunology—A Synthesis (第2版, E. S. Golub及D. R. Gren編., Sinauer Associates, Sunderland, Mass. (1991))。

如本文中所用，除非內容另有明確指定，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數指示物。因此，例如，提及「一分子」視情況包括兩種或更多種此等分子之組合，及類似者。

如本文中所用，術語「約」係指為此技術領域之熟習者容易知曉之各自值的通常誤差範圍。本文中提及「約」值或參數包括(且描述)指向該值或參數本身之實施例。

應瞭解，本文中所述之本申請案之態樣及實施例包括「包含」、「由…組成」及「基本上由…組成」態樣及實施例。

如本文所用，對「並非」某個值或參數之提及通常意指並描述了「除某個值或參數以外」。例如，該方法不用於治療X型癌症，意味著該方法用於治療X型以外之類型的癌症。

本文使用之術語「約X-Y」具有與「約X至約Y」相同之含義。

如本文所用，術語「及/或」諸如「A及/或B」之片語意欲包括A及B兩者；A或B；A (單獨)；及B (單獨)。同樣地，如本文所用，術語「及/或」諸如「A、B及/或C」之片語意欲涵蓋以下各實施例：A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A (單獨)；B (單獨)；及C (單獨)。 II. 治療方法

本申請案提供使用特異性結合人類CTLA4之抗CTLA4抗體治療受試者癌症之方法。第III部分「抗CTLA4抗體」中之任一種抗CTLA4抗體(包括全長抗體及其抗原結合片段)均可用於本文所述之方法。

於一些實施例中，提供一種治療受試者癌症之方法，包含向受試者投與有效量之抗CTLA4抗體，其中抗體特異性結合包含人類CTLA4之胺基酸殘基Y105及L106但不包含殘基I108之抗原決定基，其中胺基酸殘基之編號根據SEQ ID NO: 108，及其中癌症對先前療法具有抗性或難治性，其中先前療法為CTLA4、PD-1或PD-1配位體抑制劑。

於一些實施例中，提供一種治療受試者癌症之方法，包含向受試者投與有效量之抗CTLA4抗體，其中抗體特異性結合包含人類CTLA4之胺基酸殘基Y105及L106但不包含殘基I108之抗原決定基，其中胺基酸殘基之編號根據SEQ ID NO: 108，及其中癌症對不同抗CTLA4抗體，如伊匹單抗具有抗性或難治性。

於一些實施例中，提供一種治療受試者癌症之方法，包含向受試者投與有效量之抗CTLA4抗體，其中抗體特異性結合包含人類CTLA4之胺基酸殘基Y105及L106但不包含殘基I108之抗原決定基，其中胺基酸殘基之編號根據SEQ ID NO: 108，及其中癌症對PD-1或PD-1配位體(如，PD-L1或PD-L2)抑制劑具有抗性或難治性。

於一些實施例中，提供一種治療受試者癌症之方法，包含向受試者投與有效量之抗CTLA4抗體，其中抗體特異性結合包含人類CTLA4之胺基酸殘基Y105及L106但不包含殘基I108之抗原決定基，其中胺基酸殘基之編號根據SEQ ID NO: 108，及其中癌症對抗PD-1抗體具有抗性或難治性。

於一些實施例中，提供一種治療受試者癌症之方法，其中癌症對CTLA-4、PD-1或PD-1配位體(如PD-L1或PD-L2)抑制劑具有抗性或難治性，包含向受試者投與有效量之抗CTLA4抗體，其中抗體包含：(a)重鏈可變區，該重鏈可變區包含含有SEQ ID NO: 23之胺基酸序列之HVR-H1、含有SEQ ID NO: 35之胺基酸序列之HVR-H2、及含有SEQ ID NO: 45之胺基酸序列之HVR-H3，及/或輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含含有SEQ ID NO: 58之胺基酸序列之HVR-L1、含有SEQ ID NO: 66之胺基酸序列之HVR-L2、及含有SEQ ID NO: 75之胺基酸序列之HVR-L3。於一些實施例中，癌症對抗PD-1抗體具有抗性或難治性。於一些實施例中，癌症對不同抗CTLA4抗體，如伊匹單抗具有抗性或難治性。於一些實施例中，癌症對抗PD-L1抗體具有抗性或難治性。於一些實施例中，癌症為實體癌，例如晚期及/或轉移性癌症。於一些實施例中，癌症為尿路上皮癌。於一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 87之胺基酸序列之重鏈可變區或與SEQ ID NO: 87之胺基酸序列具有至少90%序列同一性之胺基酸序列，及/或含有SEQ ID NO: 100之胺基酸序列之輕鏈可變區或與SEQ ID NO: 100之胺基酸序列具有至少90%序列同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗體包含人類IgG1 Fc區，例如野生型IgG1 Fc區或具有增強ADCC活性之變異體。於一些實施例中，抗體為TY21580。

於一些實施例中，提供一種治療受試者癌症之方法，包含向受試者投與有效量之抗CTLA4抗體，其中抗體特異性結合包含人類CTLA4之胺基酸殘基Y105及L106但不包含殘基I108之抗原決定基，其中胺基酸殘基之編號根據SEQ ID NO: 108，及其中抗CTLA4抗體以至少約6 mg/kg (如，6 mg/kg或10 mg/kg)之劑量投與。於一些實施例中，抗CTLA4抗體包含：(a)重鏈可變區，該重鏈可變區包含含有SEQ ID NO: 23之胺基酸序列之HVR-H1、含有SEQ ID NO: 35之胺基酸序列之HVR-H2、及含有SEQ ID NO: 45之胺基酸序列之HVR-H3，及/或輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含含有SEQ ID NO: 58之胺基酸序列之HVR-L1、含有SEQ ID NO: 66之胺基酸序列之HVR-L2、及含有SEQ ID NO: 75之胺基酸序列之HVR-L3。於一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 87之胺基酸序列之重鏈可變區或與SEQ ID NO: 87之胺基酸序列具有至少90%序列同一性之胺基酸序列，及/或含有SEQ ID NO: 100之胺基酸序列之輕鏈可變區或與SEQ ID NO: 100之胺基酸序列具有至少90%序列同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗體包含人類IgG1 Fc區，例如野生型IgG1 Fc區或具有增強ADCC活性之變異體。於一些實施例中，抗體為TY21580。於一些實施例中，抗CTLA4抗體約每三周投與一次。於一些實施例中，抗CTLA4抗體為靜脈內投與。於任何前述實施例中，抗CTLA4抗體可作為單藥療法投與。

於一些實施例中，提供一種治療受試者癌症之方法，包含向受試者投與：(a)有效量之抗CTLA4抗體，其中抗體特異性結合包含人類CTLA4之胺基酸殘基Y105及L106但不包含殘基I108之抗原決定基，其中胺基酸殘基之編號根據SEQ ID NO: 108，及(b)有效量之抗PD-1抗體。示範性抗PD-1抗體包括但不限於2E5 (Cstone Pharmaceuticals)、替雷利珠單抗(tislelizumab) (BGB-A317)、BGB-108、STI-A1110、AM0001、BI 754091、信迪利單抗(sintilimab) (IBI308)、西利單抗(cetrelimab) (JNJ-63723283)、托利帕單抗(JS-001)、卡瑞珠單抗(camrelizumab) (SHR-1210、INCSHR-1210、HR-301210)、MEDI-0680 (AMP-514)、MGA-012 (INCMGA 0012)、納武單抗(nivolumab) (BMS-936558、MDX1106、ONO-4538)、spartalizumab (PDR00l)、PF-06801591、西米普利單抗(cemiplimab) (REGN-2810、REGEN2810)、dostarlimab (TSR-042、ANB011)、皮地利珠單抗(pidilizumab) (CT-011)、FITC-YT-16 (PD-1結合肽)、APL-501或CBT-501或傑諾單抗(genolimzumab) (GB-226)、AB-122、AK105、AMG 404、BCD-100、F520、HLX10、HX008、JTX-4014、LZM009、Sym021、PSB205、AMP-224 (靶向PD-1之融合蛋白)、CX-188 (PD-1前體)、AGEN-2034、GLS-010、布地格利單抗(budigalimab) (ABBV-181)、AK-103、BAT-1306、CS-1003、AM-0001、TILT-123、BH-2922、BH-2941、BH-2950、ENUM-244C8、ENUM-388D4、HAB-21、H EISCOI 11-003、IKT-202、MCLA-134、MT-17000、PEGMP-7、PRS-332、RXI-762、STI-1110、VXM-10、XmAb-23104、AK-112、HLX-20、SSI-361、AT-16201、SNA-01、AB122、PD1-PIK、PF-06936308、RG-7769、CAB PD-1 Abs、AK-123、MEDI-3387、MEDI-5771、4H1128Z-E27、REMD-288、SG-001、BY-24.3、CB-201、IBI-319、ONCR-177、Max-1、CS-4100、JBI-426 、CCC-0701、CCX-4503、其生物類似物及其衍生物。於一些實施例中，亦可以使用與此等此項技術公認之抗體競爭結合PD-1之抗體。於一些實施例中，抗PD-1抗體為2E5。2E5及相關抗PD-1抗體已描述於例如CN107840887A中，該專利以引用方式整體併入本文。於一些實施例中，抗PD-1抗體為托利帕單抗。托利帕單抗及相關抗PD-1抗體已描述於例如US10066013B2中，該專利以引用方式整體併入本文。

於一些實施例中，抗PD-L1抗體為托利帕單抗、其生物類似物或其衍生物。於一些實施例中，抗PD-1抗體包含VH及VL，其中VH包含：含有胺基酸序列DYEMH (SEQ ID NO: 109)之CDR-H1、含有胺基酸序列VIESETGGTAYNQKFKG (SEQ ID NO: 110)之CDR-H2及含有胺基酸序列EGITTVATTYYWYFDV (SEQ ID NO: 111)之CDR-H3，且其中VL包含：含有胺基酸序列RSSQSIVHSNGNTYLE (SEQ ID NO: 112)之CDR-L1、含有胺基酸序列KVSNRFS (SEQ ID NO: 113)之CDR-L2及含有胺基酸序列FQGSHVPLT (SEQ ID NO: 114)之CDR-L3。於一些實施例中，抗PD-1抗體包含：含有胺基酸序列QGQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTDYEMHWVRQAPIHGLEWIGVIESETGGTAYNQKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCAREGITTVATTYYWYFDVWGQGTTVTVSS (SEQ ID NO: 115)之VH及/或含有胺基酸序列DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVHSNGNTYLEWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPLTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 116)之VL。於一些實施例中，有效量之抗PD-1抗體以約1 mg/kg至約10 mg/kg投與。於一些實施例中，抗PD1抗體之投與劑量為1 mg/kg。於一些實施例中，抗PD1抗體之投與劑量為5 mg/kg。於一些實施例中，抗PD1抗體之投與劑量為10 mg/kg。於一些實施例中，抗PD-1抗體以約240 mg之劑量投與。於一些實施例中，抗PD-1抗體為靜脈內投與。於一些實施例中，抗PD-1抗體每三週投與一次。於一些實施例中，癌症選自由腎細胞癌、非小細胞肺癌、肝細胞癌及微衛星不穩定-高或錯誤配對修復缺陷癌組成之群。

於抗CTLA4抗體與抗PD-1抗體組合投與之一些實施例中，該抗CTLA4抗體包含：(a)重鏈可變區，該重鏈可變區包含含有SEQ ID NO: 23之胺基酸序列之HVR-H1、含有SEQ ID NO: 35之胺基酸序列之HVR-H2、及含有SEQ ID NO: 45之胺基酸序列之HVR-H3，及/或輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含含有SEQ ID NO: 58之胺基酸序列之HVR-L1、含有SEQ ID NO: 66之胺基酸序列之HVR-L2、及含有SEQ ID NO: 75之胺基酸序列之HVR-L3。於一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 87之胺基酸序列之重鏈可變區或與SEQ ID NO: 87之胺基酸序列具有至少90%序列同一性之胺基酸序列，及/或含有SEQ ID NO: 100之胺基酸序列之輕鏈可變區或與SEQ ID NO: 100之胺基酸序列具有至少90%序列同一性之胺基酸序列。於一些實施例中，抗體包含人類IgG1 Fc區，例如野生型IgG1 Fc區或具有增強ADCC活性之變異體。於一些實施例中，抗體為TY21580。於一些實施例中，抗CTLA4抗體以至少約1 mg/kg (如，2 mg/kg、3 mg/kg或6 mg/kg)之劑量投與。於一些實施例中，抗CTLA4抗體約每三周投與一次。於其它實施例中，抗CTLA4抗體約每六周投與一次。於一些實施例中，抗CTLA4抗體為靜脈內投與。於一些實施例中，癌症對CTLA-4、PD-1或PD-1配位體(如，PD-L1或PD-L2)抑制劑具有抗性或難治性。於一些實施例中，癌症為實體癌，例如晚期及/或轉移性癌症。於一些實施例中，癌症為尿路上皮癌。癌症治療可以藉由例如腫瘤消退、腫瘤重量或大小縮小、進展時間、存活持續時間、無進展存活、總體反應率、反應持續時間、生活質量、蛋白質表現及/或活動來評估。可以採用確定治療功效之方法，包括例如透過放射成像量測反應。

由本揭示案提供之抗CTLA4抗體及組成物可以藉由任何合適腸內投與路徑或非經腸投與路徑投與。術語「腸內投與路徑」係指藉由胃腸道任何部分進行之投與。腸內路徑之實例包括經口、黏膜、經頰及直腸路徑或胃內路徑。「非經腸投與路徑」係指腸內路徑以外之投與路徑。非經腸投與路徑之實例包括靜脈內、肌內、真皮內、腹膜內、腫瘤內、膀胱內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、經氣管、關節內、囊下、蛛網膜下、脊髓內、硬膜外及胸骨內、皮下或局部投與。可以使用任何合適的方法來投與本揭示案之抗體及組成物，該等方法諸如藉由經口攝入、鼻胃管、胃造口管、注射、輸注、可植入型輸注泵及滲透泵。合適的投與路徑及方法可根據多種因素而變化，例如所用之特異性抗體、所要之吸收速率、所用之特定調配物或劑型、所治療疾病之類型或嚴重性、特定作用部位及患者之狀況，且可以由熟習此項技術者容易地選擇。於一些實施例中，抗CTLA4抗體係靜脈內投與。

有效量之抗CTLA4抗體可以單劑量或多劑量投與。對於包含以多劑量投與抗CTLA4抗體之方法，示範性給藥頻率包含但不限於每週一次、每週不間斷、三週中之兩週每週一次、四週中之三週每週一次、每三週一次、每兩週一次、每月一次、每六個月一次、每年一次等。於一些實施例中，抗CTLA4抗體約每週一次、每2週一次、每3週一次、每6週一次或每12週一次地投與。於一些實施例中，每次投與之間的間隔小於約3年、2年、12個月、11個月、10個月、9個月、8個月、7個月、6個月、5個月、4個月、3個月、2個月、1個月、4週、3週、2週或1週中之任一者。於一些實施例中，每次投與之間的間隔大於約1週、2週、3週、4週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、2年、或3年中之任一者。於一些實施例中，給藥時間表並無中斷。

於一些實施例中，抗CTLA4抗體以低頻率投與，例如，不超過每週一次、每隔一週一次、每三週一次、每月一次、每2個月一次、每3個月一次、每4個月一次、每5個月一次、每6個月一次、每7個月一次、每8個月一次、每9個月一次、每10個月一次、每11個月一次、每年一次或更少中之任一者。於一些實施例中，抗CTLA4抗體以單一劑量投與。於一些實施例中，抗CTLA4抗體約每三週一次地投與。

於一些實施例中，抗CTLA4抗體經投與2個或更多個週期，例如約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多個週期中之任一者。於一些實施例中，抗CTLA4抗體至少投與4個週期。

抗CTLA4抗體可作為單一療法或與另外的治療劑(如，抗PD-1抗體)組合向患者投與，其劑量可有效實現高水準之受體(CTLA-4)佔有率，且同時具有最小副作用。因此，本發明之抗CTLA4抗體相對於抗CTLA4抗體(如伊匹單抗)顯示改善之治療指標。例如，於一實施例中，其中抗體包含含有SEQ ID NO: 87之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 100之胺基酸序列之輕鏈可變區，該抗CTLA4抗體可以單一劑量投與(作為單一療法或與一種或多種治療劑組合)，其投與後三周甚至六周內實現大於50%之受體佔有率。於一些此類實施例中，抗CTLA4抗體可以單一劑量投與，其在投與後三周達到大於60%之受體佔有率。於其他此類實施例中，抗CTLA4抗體可以單一劑量投與，其在投與後三周達到大於70%之受體佔有率。於其他此類實施例中，抗CTLA4抗體可以單一劑量投與，其在投與後三周達到大於80%之受體佔有率。於其它此類實施例中，抗CTLA4抗體可以單一劑量投與，其在投與後三周達到約50%至約80%之受體佔有率。於其它此類實施例中，抗CTLA4抗體可以單一劑量投與，其在投與後三周達到約60%至約75%之受體佔有率。於其他此類實施例中，抗CTLA4抗體可以單一劑量投與，其在投與後六周達到大於60%之受體佔有率。於其他此類實施例中，抗CTLA4抗體可以單一劑量投與，其在投與後六周達到大於70%之受體佔有率。於其它此類實施例中，抗CTLA4抗體可以單一劑量投與，其在投與後六周達到約50%至約70%之受體佔有率。於任何前述實施例中，如本文中所揭示，抗CTLA4抗體可與抗PD-1抗體組合投與。

於一實施例中，其中該抗體包含含有SEQ ID NO: 87之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 100之胺基酸序列之輕鏈可變區，該抗體可以約1 mg/kg至約10 mg/kg或約2 mg/kg至約5 mg/kg之劑量向受試者投與。於一些此類實施例中，該抗CTLA4抗體可以約3 mg/kg之劑量向受試者投與。於一些實施例中，該抗CTLA4抗體可每三週一次向受試者投與。於其它實施例中，該抗CTLA4抗體可每六週一次向受試者投與。於特定實施例中，該抗體TY21580可以約3 mg/kg之劑量每三週一次或每六週一次向患者投與。

於一些實施例中，治療包括初始階段及後續維持階段。於一些實施例中，抗CTLA4抗體在維持階段之投與頻率低於初始階段。於一些實施例中，抗CTLA4抗體在維持階段之投與頻率與初始階段相同。於一些實施例中，治療包含初始階段：其中抗CTLA4抗體約每三周投與一次持續至少4個週期，及維持期：其中抗CTLA4抗體約每4周投與一次至每12周投與一次，例如每4週一次、每6週一次、每8週一次、每10週一次或每12週一次。於一些實施例中，維持階段之給藥頻率根據一種或多種生物標誌物進行調整，例如T _reg細胞、CD8+ T _em細胞、CD4+ T _em細胞、CD8+ T _em細胞與T _reg細胞之比率、CD4+ T _em細胞與T _reg細胞之比率及/或NK細胞。例如，若受試者接受抗CTLA4抗體後顯示CD8+ T _em細胞與T _reg細胞之比率增加，則受試者可約每4周進一步投與抗CTLA4抗體。

抗CTLA4抗體之投與可以延長超過經延長時間段，諸如約一週至約一個月、約一個月至約一年、約一年至約幾年。於一些實施例中，抗CTLA4抗體在約1週、2週、3週、4週、5週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、1年、2年、3年、4年或更長時間中至少任一者之時間段內投與。

本文所述之方法可用於治療多種癌症。於一些實施例中，癌症為實體癌。於一些實施例中，癌症為液體癌。與CTLA4有關之多種癌症(無論其為惡性或良性的且無論其為原發性或繼發性)可以用本揭示案提供之方法來治療或預防。示範性癌症包括，但不限於肝癌、消化系統癌(例如，結腸癌、結腸直腸癌)、肺癌、骨癌、心臟癌、腦癌、腎癌、膀胱癌、血液癌(例如，白血病)、皮膚癌、乳癌、甲狀腺癌、胰癌、頭頸癌、眼相關癌、男性生殖系統癌(例如，前列腺癌、睾丸癌)、或女性生殖系統癌(例如，子宮癌、子宮頸癌)。於一些實施例中，癌症為腎癌，諸如腎細胞癌或尿路上皮癌。於一些實施例中，癌症為冷腫瘤。於一些實施例中，癌症對一種或多種先前療法具有抗性或難治性，諸如免疫療法，包括免疫檢查點抑制劑。於一些實施例中，癌症為T細胞無法滲透之腫瘤，因為腫瘤尚未被免疫系統識別，或引起免疫反應。

於特定實施例中，本揭示案之抗CTLA4抗體可用於治療Kaposi氏癌症。於一些此類實施例中，抗CTLA4抗體作為單藥療法投與。於其它此類實施例中，抗CTLA4抗體與另外治療試劑聯用，特別係抗PD-1抗體。於任何前述實施例中，抗CTLA4抗體可包含含有SEQ ID NO: 87之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 100之胺基酸序列之輕鏈可變區。於一些此類實施例中，抗CTLA4抗體為TY21580。

於特定實施例中，本揭示案之抗CTLA4抗體可用於治療頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)。於一些此類實施例中，抗CTLA4抗體作為單藥療法投與。於其它此類實施例中，抗CTLA4抗體與另外治療試劑聯用，特別係抗PD-1抗體。於任何前述實施例中，抗CTLA4抗體可包含含有SEQ ID NO: 87之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 100之胺基酸序列之輕鏈可變區。於一些此類實施例中，抗CTLA4抗體為TY21580。

於特定實施例中，本揭示案之抗CTLA4抗體可用於治療胰癌。於一些此類實施例中，抗CTLA4抗體作為單藥療法投與。於其它此類實施例中，抗CTLA4抗體與另外治療試劑聯用，特別係抗PD-1抗體。於任何前述實施例中，抗CTLA4抗體可包含含有SEQ ID NO: 87之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 100之胺基酸序列之輕鏈可變區。於一些此類實施例中，抗CTLA4抗體為TY21580。

於特定實施例中，本揭示案之抗CTLA4抗體可用於治療卵巢癌。於一些此類實施例中，抗CTLA4抗體作為單藥療法投與。於其它此類實施例中，抗CTLA4抗體與另外治療試劑聯用，特別係抗PD-1抗體。於任何前述實施例中，抗CTLA4抗體可包含含有SEQ ID NO: 87之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 100之胺基酸序列之輕鏈可變區。於一些此類實施例中，抗CTLA4抗體為TY21580。

於一些實施例中，受試者先前已用先前療法治療。於一些實施例中，受試者先前已接受1、2、3、4或更多種先前療法中之任一種。於一些實施例中，受試者已用盡了所有其他可用療法。於一些實施例中，受試者對先前療法無反應或有抵性。於一些實施例中，受試者在先前療法之後患有疾病復發。於一些實施例中，受試者對先前療法具有難治性。於一些實施例中，受試者在約1年、6個月、3個月或更短時間內對先前療法失效。於一些實施例中，受試者先前未接受先前療法。

於一些實施例中，受試者先前已用針對癌症之標準療法進行治療。於一些實施例中，受試者對標準療法無反應或有抗性。於一些實施例中，受試者在標準療法之後患有疾病復發。於一些實施例中，受試者對標準療法具有難治性。於一些實施例中，受試者在約1年、6個月、3個月或更短時間內對標準療法失效。於一些實施例中，受試者先前未接受標準療法。於一些實施例中，受試者拒絕或不適合標準療法。

於一些實施例中，先前療法(例如標準療法)選自由以下組成之群：病毒基因療法、免疫療法、靶向療法、放射療法及化學療法。於一些實施例中，先前療法為免疫檢查點抑制劑。於一些實施例中，先前療法為CTLA4、PD-1或PD-1配位體(如，PD-L1或PD-L2)抑制劑。於一些實施例中，先前療法為CTLA4抑制劑，諸如與本文所述抗CTLA4抗體不同之抗CTLA4抗體。於一些實施例中，先前療法為伊匹單抗。

於一些實施例中，先前療法為PD-1或PD-1配位體抑制劑，包括PD-1結合拮抗劑、PDL1結合拮抗劑及PDL2結合拮抗劑。「PD-1」之替代名稱包括CD279及SLEB2。「PDL1」之替代名稱包括B7-H1、B7-4、CD274及B7-H。「PDL2」之替代名稱包括B7-DC、Btdc及CD273。於一些實施例中，PD-1、PDL1及PDL2為人類PD-1、PDL1及PDL2。

於一些實施例中，PD-1抑制劑為抑制PD-1與其配位體結合配偶體結合之分子。於一些實施例中，PD-1配位體抑制劑為PD-L1及/或PD-L2抑制劑。於一些實施例中，PD-L1抑制劑為抑制PDL1與其結合配偶體結合之分子。於一些實施例中，PD-L2結合配偶體為PD-1及/或B7-1。於一些實施例中，PD-1配位體抑制劑為抑制PD-L2與其結合配偶體結合之分子。於一些實施例中，PD-L2結合配偶體為PD-1。該抑制劑可為抗體、其抗原結合片段、免疫粘附素、融合蛋白或寡肽。

於一些實施例中，PD-1抑制劑為抗PD-1抗體(如，人類抗體、人源化抗體或嵌合抗體)。於一些實施例中，抗PD-1抗體為2E5 (Cstone Pharmaceuticals)、替雷利珠單抗(tislelizumab) (BGB-A317)、BGB-108、STI-A1110、AM0001、BI 754091、信迪利單抗(sintilimab) (IBI308)、西利單抗(cetrelimab) (JNJ-63723283)、托利帕單抗(JS-001)、卡瑞珠單抗(camrelizumab) (SHR-1210、INCSHR-1210、HR-301210)、MEDI-0680 (AMP-514)、MGA-012 (INCMGA 0012)、納武單抗(nivolumab) (BMS-936558、MDX1106、ONO-4538)、spartalizumab (PDR00l)、PF-06801591、西米普利單抗(cemiplimab) (REGN-2810、REGEN2810)、dostarlimab (TSR-042、ANB011)、皮地利珠單抗(pidilizumab) (CT-011)、FITC-YT-16 (PD-1結合肽)、APL-501或CBT-501或傑諾單抗(genolimzumab) (GB-226)、AB-122、AK105、AMG 404、BCD-100、F520、HLX10、HX008、JTX-4014、LZM009、Sym021、PSB205、AMP-224 (靶向PD-1之融合蛋白)、CX-188 (PD-1前體)、AGEN-2034、GLS-010、布地格利單抗(budigalimab) (ABBV-181)、AK-103、BAT-1306、CS-1003、AM-0001、TILT-123、BH-2922、BH-2941、BH-2950、ENUM-244C8、ENUM-388D4、HAB-21、H EISCOI 11-003、IKT-202、MCLA-134、MT-17000、PEGMP-7、PRS-332、RXI-762、STI-1110、VXM-10、XmAb-23104、AK-112、HLX-20、SSI-361、AT-16201、SNA-01、AB122、PD1-PIK、PF-06936308、RG-7769、CAB PD-1 Abs、AK-123、MEDI-3387、MEDI-5771、4H1128Z-E27、REMD-288、SG-001、BY-24.3、CB-201、IBI-319、ONCR-177、Max-1、CS-4100、JBI-426、CCC-0701、CCX-4503、其生物類似物及其衍生物。於一些實施例中，抗PD-1抗體選自納武單抗及CT-011組成之群。於一些實施例中，PD-1抑制劑為免疫粘附素(如，包含與恒定區(如，免疫球蛋白序列之Fc區)融合之胞外域或PDL1或PDL2之PD-1結合部分之免疫粘附素)。於一些實施例中，PD-1抑制劑為AMP-224。於一些實施例中，抗PD-1抗體為納武單抗(CAS登記號：946414-94-4)。納武單抗，亦稱為MDX-1106-04、MDX-1106、ONO-4538、BMS-936558及OPDIVO ^®，係WO2006/121168中描述之抗PD-1抗體。CT-011，亦稱為hBAT或hBAT-1，係WO2009/101611中描述之抗PD-1抗體。AMP-224，亦稱為B7-DCIg，係WO2010/027827及WO2011/066342中描述之PDL2-Fc融合可溶性受體。

於一些實施例中，PD-L1抑制劑為抗PD-L1抗體。於一些實施例中，PD-L1抑制劑選自YW243.55.S70、MPDL3280A、MDX-1105及MEDI4736組成之群。MDX-1105，亦稱為BMS-936559，係WO2007/005874中描述之抗PD-L1抗體。抗體YW243.55.S70 (重鏈及輕鏈可變區序列分別顯示於SEQ ID Nos. 20及21中)係WO 2010/077634 A1中描述之抗PD-L1。MEDI4736係WO2011/066389及US2013/034559中描述之抗PD-L1抗體。可用於本申請方法之抗PD-L1抗體之實例，及其製造方法描述於PCT專利申請案WO 2010/077634 A1及美國專利號8,217,149中，其以引用方式併入本文。

先前療法(例如，標準療法)亦涵蓋移除腫瘤之手術及放射療法。示範性放射療法包括但不限於電離(電磁)放射療法(例如，X射線或γ射線)及粒子束放射療法(例如，高線性能量放射)。放射源可以在受試者外部或內部。

本文所述之方法可用於癌症治療之各個方面。於一些實施例中，提供一種抑制個體中之細胞增殖(例如腫瘤生長)的方法，其包含向個體投與有效量之本文所述之任一種抗CTLA4抗體。於一些實施例中，至少約10% (包括例如至少約20%、30%、40%、60%、70%、80%、90%、95%或更大百分比中之任一者)細胞增殖受到抑制。

於一些實施例中，提供一種抑制個體之腫瘤轉移的方法，其包含向個體投與有效量之本文所述之任一種抗CTLA4抗體。於一些實施例中，至少約10% (包括例如至少約20%、30%、40%、60%、70%、80%、90%、95%或更大百分比中之任一者)轉移受到抑制。

於一些實施例中，提供一種減少(例如消除)個體中預先存在之腫瘤轉移(例如轉移至淋巴結)的方法，其包含向個體投與有效量之任一種本文所述之抗CTLA4抗體。於一些實施例中，至少約10% (包括例如至少約20%、30%、40%、60%、70%、80%、90%、95%或更大百分比中之任一者)轉移減少。

於一些實施例中，提供一種減少個體中預先存在之腫瘤轉移(例如轉移至淋巴結)之發病率或負荷的方法，其包含向個體投與有效量之任一種本文所述之抗CTLA4抗體。

於一些實施例中，提供一種減少個體中之腫瘤大小的方法，其包含向個體投與有效量之任一種本文所述之抗CTLA4抗體。於一些實施例中，該方法使腫瘤大小減少至少約10% (包括例如至少約20%、30%、40%、60%、70%、80%、90%、95%或更大百分比中之任一者)。

於一些實施例中，提供一種延長個體之癌症疾病進展時間的方法，其包含向個體投與有效量之本文所述之任一種抗CTLA4抗體。於一些實施例中，該方法使疾病進展時間延長至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、16、20、24、28、32、36週或更長時間中之任一者。

於一些實施例中，提供一種延長患有癌症之個體之存活(例如，總體存活或無進展存活)的方法，其包含向個體投與有效量之本文所述之任一種抗CTLA4抗體。於一些實施例中，該方法使個體之存活延長至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18或24個月中之任一者。

於一些實施例中，提供一種減輕患有癌症之個體之一種或多種症狀的方法，其包含向個體投與有效量之本文所述之任一種抗CTLA4抗體。

於一些實施例中，提供一種改善患有癌症之個體之生活品質的方法，其包含向個體投與有效量之本文所述之任一種抗CTLA4抗體。

抗CTLA4抗體可以作為單一療法單獨投與，或與一種或多種另外的治療劑或療法組合投與。於一些實施例中，抗CTLA4抗體與一種或多種另外的治療劑組合投與，以單獨、依次或同時投與。術語「另外的治療劑」係指除本揭示案提供之抗CTLA4抗體以外之任何治療劑。於一些實施例中，提供一種用於治療受試者癌症之組合療法，其包含向受試者投與治療有效量之本文所述之抗CTLA4抗體與一種或多種另外的治療劑的組合。於一些實施例中，抗CTLA4抗體與一種或多種另外的治療劑組合投與，該等另外的治療劑包含化學治療劑、免疫治療劑及/或激素治療劑。於一些實施例中，一種或多種另外的治療劑選自由以下組成之群：病毒基因療法、免疫檢查點抑制劑、靶向療法、放射療法及化學療法。於特定實施例中，如本文所述，至少一種另外的治療劑為抗PD-1抗體。 III. 抗CTLA4 抗體

本文所述方法包含投與特異性結合人類CTLA4之抗CTLA4抗體，包括CTLA4抗體、CTLA4抗體之抗原結合片段、及CTLA4抗體之衍生物。示範性抗CTLA4抗體已在例如國際公開號WO2019149281A1中描述，其以引用方式整體併入本文。

於一些實施例中，抗CTLA4抗體為本文中所述抗體中之任一者，包括關於HVR、可變區(VL、VH)以及輕鏈及重鏈(例如，IgG1、IgG2、IgG4)之特定胺基酸序列所述之抗體。於一些實施例中，該等抗體為人類抗體。於一些實施例中，該等抗體為人源化抗體及/或嵌合抗體。於一些實施例中，抗CTLA4抗體結合至人類CTLA4，且具有下列功能性質中之至少一者(例如，至少一者、至少兩者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者或所有九者)之結合分子：(a)以500 nM或更低之K _D結合至人類、食蟹猴、小鼠、大鼠及/或狗CTLA4；(b)具有對人類CTLA4之拮抗活性；(c)在多達100 nM之濃度下不結合至人類PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG3、TIM3、B7-H3、CD95、CD120a、OX40、CD40、BTLA、VISTA、ICOS及/或B7-H4；(d)與猴、小鼠、大鼠及/或狗CTLA4交叉反應；(e)誘導ADCC效應(例如，對Treg)；(f)活化人類PBMC (例如，刺激IL-2及/或IFNγ之分泌)；(g)能抑制腫瘤細胞生長；(h)具有對癌症之治療效應；及(i)阻斷人類CTLA4結合至人類CD80及/或人類CD86。於一些實施例中，本文中所述之抗CTLA4抗體相較於檢定中之伊匹單抗於阻斷CD80及/或CD86結合至人類CTLA4中具有更低活性，其中將人類CD80及/或CD86固定(或板結合)或人類CTLA4蛋白在細胞表面上展示。於一些實施例中，相較於PBMC或脾中之Treg耗盡，本文中所述之抗CTLA4抗體選擇性耗盡腫瘤微環境中之Treg細胞。於一些實施例中，本文中所述之抗CTLA4抗體相較於伊匹單抗於腫瘤微環境中具有更高Treg耗盡活性。本文中亦提供與本文中所述抗體或抗原結合片段中之一者或多者交叉競爭結合至人類CTLA4之一種或多種抗CTLA4抗體或抗原結合片段。

於一些實施例中，抗體或抗原結合片段以約500 nM或更低(例如，約500 nM或更低，約450 nM或更低，約400 nM或更低，約350 nM或更低，約300 nM或更低，約250 nM或更低，約200 nM或更低，約150 nM或更低，約100 nM或更低，約90 nM或更低，約80 nM或更低，約70 nM或更低，約60 nM或更低，約50 nM或更低，約40 nM或更低，約30 nM或更低，約25 nM或更低，約20 nM或更低，約10 nM或更低，約1 nM或更低，約0.1 nM或更低等)之K _D結合至人類、食蟹猴、小鼠、大鼠及/或狗CTLA4。於一些實施例中，抗體或抗原結合片段以約350 nM或更低之K _D結合至人類、食蟹猴、小鼠、大鼠及/或狗CTLA4。於一些實施例中，抗體或抗原結合片段以約100 nM或更低之K _D結合至人類CTLA4。於一些實施例中，抗體或抗原結合片段以約50 nM或更低之K _D結合至人類CTLA4。於一些實施例中，抗體或抗原結合片段以約10 nM或更低之K _D結合至人類CTLA4。可使用此項技術中已知之任何方法(包括例如藉由表面電漿子共振、ELISA、等溫滴定量熱法、過濾結合檢定、EMSA等)進行量測抗體或抗原結合片段之K _D之方法。於一些實施例中，藉由表面電漿子共振或ELISA量測K _D(參見例如以下實例3)。

於一些實施例中，本文中所述之抗體或抗原結合片段具有對人類CTLA4之拮抗活性。於一些實施例中，當表現人類CTLA4之細胞(例如，人類細胞)經抗體或抗原結合片段接觸時，該等抗體或抗原結合片段抑制人類CTLA4之一種或多種活性(例如，CTLA4阻斷，如使用CLA4阻斷報告基因檢定藉由報告基因信號增加所量測)。

於一些實施例中，抗體或抗原結合片段與猴(例如，食蟹猴)、小鼠、大鼠及/或狗CTLA4交叉反應。於一些實施例中，抗體或抗原結合片段與猴CTLA4交叉反應。於一些實施例中，抗體或抗原結合片段與小鼠CTLA4交叉反應。於一些實施例中，抗體或抗原結合片段與大鼠CTLA4交叉反應。於一些實施例中，抗體或抗原結合片段與狗CTLA4交叉反應。於一些實施例中，抗體或抗原結合片段與猴及小鼠CTLA4；猴及大鼠CTLA4；猴及狗CTLA4；小鼠及大鼠CTLA4；小鼠及狗CTLA4；大鼠及狗CTLA4；猴、小鼠及大鼠CTLA4；猴、小鼠及狗CTLA4；猴、大鼠及狗CTLA4；小鼠、大鼠及狗CTLA4；或猴、小鼠、大鼠及狗CTLA4交叉反應。於一些實施例中，若抗體或抗原結合片段以低於約500 nM(例如，低於約1 nM、低於約10 nM、低於約25 nM、低於約50 nM、低於約75 nM、低於約100 nM、低於約150 nM、低於約200 nM、低於約250 nM、低於約300 nM、低於約350 nM等)之K _D結合至非人類CTLA4分子，則抗體或抗原結合片段係交叉反應性。量測抗體交叉反應性之方法係此項技術中已知，包括(不限於)表面電漿子共振、ELISA、等溫滴定量熱法、過濾結合檢定、EMSA等。於一些實施例中，藉由ELISA量測交叉反應性。

於一些實施例中，於抗體結合至表現CTLA4之細胞後，抗體誘導對表現CTLA4之細胞(例如，對表現CTLA4之人類細胞，諸如Treg)之ADCC效應。量測ADCC效應之方法(例如，活體外方法)係此項技術中已知。於一些實施例中，抗體相對於對照(例如，同型對照或伊匹單抗)誘導ADCC效應超過約10% (例如，誘導ADCC超過約10%、超過約15%、超過約20%、超過約25%、超過約30%、超過約35%、超過約40%等)。

於一些實施例中，抗體或抗原結合片段能抑制腫瘤細胞生長及/或增殖。於一些實施例中，當與抗體或抗原結合片段接觸時，相對於不與抗體或抗原結合片段接觸之對應腫瘤細胞(或相對於與同型對照抗體接觸之對應腫瘤細胞)抑制腫瘤細胞生長及/或增殖至少約5% (例如，至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約99%)。於一些實施例中，當對受試者投與抗體或抗原結合片段時，抗體或抗原結合片段能減少受試者之腫瘤體積。於一些實施例中，抗體或抗原結合片段能減少受試者之腫瘤體積相對於受試者之初始腫瘤體積(例如，在投與抗體或抗原結合片段之前；如相較於投與同型對照抗體之受試者之對應腫瘤)至少約5% (例如，至少約5%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約99%)。監測腫瘤細胞生長/增殖、腫瘤體積及/或腫瘤抑制之方法係此項技術中已知。

於一些實施例中，抗體或抗原結合片段具有對癌症之治療效應。於一些實施例中，抗體或抗原結合片段減少癌症之一種或多種徵兆或症狀。於一些實施例中，當投與抗體或抗原結合片段時，患有癌症之受試者變為部分或完全緩解。

於另一態樣中，本發明提供經單離抗體，其與本發明之說明性抗體(諸如TY21585、TY21586、TY21587、TY21588、TY21589、TY21580、TY21591、TY21686、TY21687、TY21689、TY21680、TY21691、及/或TY21692)中之任一者競爭或交叉競爭結合至人類CTLA4。於特定實施例中，本申請案提供經單離抗體，其與本發明之說明性抗體中之任一者競爭或交叉競爭結合至人類CTLA4上之相同抗原決定基。抗體與另一種抗體競爭或交叉競爭結合之能力可使用此項技術中已知之標準結合檢定(諸如BIAcore分析、ELISA檢定或流動式細胞測量術)測定。例如，吾人可允許本發明之說明性抗體在飽和條件下結合至人類CTLA4及然後量測測試抗體結合至CTLA4之能力。若測試抗體能與說明性抗體同時結合至CTLA4，則測試抗體結合至與說明性抗體不同之抗原決定基。然而，若測試抗體不能同時結合至CTLA4，則測試抗體結合至相同抗原決定基、重疊抗原決定基或緊鄰藉由說明性抗體結合之抗原決定基之抗原決定基。可使用各種方法(諸如ELISA、RIA、FACS或表面電漿子共振)進行此實驗。

於一些實施例中，抗體或抗原結合片段阻斷CTLA4與其結合配偶體中之一者或多者之間(例如，人類CTLA4與人類CD80、人類CTLA4與人類CD86)之結合。於一些實施例中，抗體或抗原結合片段阻斷活體外CTLA4與其配位體之間之結合。於一些實施例中，抗體或抗原結合片段具有約500 nM或更低(例如，約500 nM或更低、約400 nM或更低、約300 nM或更低、約200 nM或更低、約100 nM或更低、約50 nM或更低、約25 nM或更低、約10 nM或更低、約1 nM或更低等)之半最大抑制濃度(IC ₅₀)以阻斷CTLA4結合至CD80及/或CD86。於一些實施例中，抗體或抗原結合片段具有約100 nM或更低之半最大抑制濃度(IC ₅₀)以阻斷CTLA4結合至CD80及/或CD86。於一些實施例中，當在約100 nM或更高(例如，約100 nM或更高、約500 nM或更高、約1 µM或更高、約10 µM或更高等)之濃度下提供時，抗體或抗原結合片段完全阻斷人類CTLA4結合至CD80及/或CD86。如本文中所用，術語「完全阻斷(complete blocking/completely blocks)」係指抗體或抗原結合片段減少第一蛋白與第二蛋白之間之結合至少約80% (例如，至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約99%等)的能力。量測抗體或抗原結合片段阻斷第一蛋白(例如，人類CTLA4)與第二蛋白(例如，人類CD80或人類CD86)之結合之能力的方法係此項技術中已知，包括(不限於)經由BIAcore分析、ELISA檢定及流動式細胞測量術。於一些實施例中，本文中所述之抗CTLA4抗體具有較伊匹單抗更低阻斷配位體結合之活性。

於一些實施例中，抗CTLA4抗體以1000 nM或更低(例如，50 nM或更低，10 nM或更低)之K _D結合人類CTLA4，如藉由表面電漿子共振所量測。於一些實施例中，抗體與選自食蟹猴、小鼠、大鼠及狗之至少一種非人類物種交叉反應。

於一些實施例中，抗CTLA4抗體特異性結合至類似於人類CTLA4之配位體結合位點之抗原決定基。於一些實施例中，抗體特異性結合至類似於人類CTLA4之CD80結合位點之抗原決定基。於一些實施例中，抗體特異性結合至類似於人類CTLA4之CD86結合位點之抗原決定基。於一些實施例中，抗體特異性結合至包含人類CTLA4之配位體結合位點(例如，CD80及/或CD86結合位點)中之一個或多個胺基酸殘基之抗原決定基。於一些實施例中，抗體特異性結合至不同於伊匹單抗之抗原決定基之人類CTLA4之抗原決定基。於一些實施例中，抗原決定基不包含人類CTLA4之CC’環路基序中之胺基酸殘基。於一些實施例中，抗原決定基不包含人類CTLA4之胺基酸殘基L106或I108。於一些實施例中，抗體特異性結合至包含人類CTLA4之胺基酸殘基Y105及L106，但不包含I108之抗原決定基，其中該等胺基酸殘基之編號根據KAMHVAQPAVVLASSRGIASFVCEYASPGKATEVRVTVLRQADSQVTEVCAATYMMGNELTFLDDSICTGTSSGNQVNLTIQGLRAMDTGLYICKVELMYPPPYYLGIGNGTQIYVIDPE (SEQ ID NO: 108)。

於一些實施例中，抗CTLA4抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區：a)其中該重鏈可變區包含HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3，其中該HVR-H1包含如選自以下之式之胺基酸序列：式(I)：X1TFSX2YX3IHWV (SEQ ID NO: 1)，其中X1為F或Y，X2為D或G，且X3為A、G或W；式(II)：YSIX1SGX2X3WX4WI (SEQ ID NO: 2)，其中X1為S或T，X2為H或Y，X3為H或Y，且X4為A、D或S；及式(III)：FSLSTGGVAVX1WI (SEQ ID NO: 3)，其中X1為G或S；該HVR-H2包含如選自以下之式之胺基酸序列：式(IV)：IGX1IX2HSGSTYYSX3SLKSRV (SEQ ID NO: 4)，其中X1為D或E，X2為S或Y，且X3為P或Q；式(V)：IGX1ISPSX2GX3TX4YAQKFQGRV (SEQ ID NO: 5)，其中X1為I或W，X2為G或S，X3為G或S，且X4為K或N；及式(VI)： VSX1ISGX2GX3X4TYYADSVKGRF (SEQ ID NO: 6)，其中X1為A、G或S，X2為S或Y，X3為G或S，且X4為S或T；且該HVR-H3包含如選自以下之式之胺基酸序列：式(VII)：ARX1X2X3X4FDX5 (SEQ ID NO: 7)，其中X1為G、R或S，X2為A、I或Y，X3為D、V或Y，X4為A、E或Y，且X5為I或Y；式(VIII)：ARX1GX2GYFDX3 (SEQ ID NO: 8)，其中X1為D或L，X2為F或Y，且X3為V或Y；式(IX)：ARX1X2X3X4AX5X6FDY (SEQ ID NO: 9)，其中X1為L或R，X2為I或P，X3為A或Y，X4為S或T，X5為T或Y，且X6為A或Y；及式(X)：ARDX1X2X3GSSGYYX4GFDX5 (SEQ ID NO: 10)，其中X1為I或V，X2為A或H，X3為P或S，X4為D或Y，且X5為F或V；及/或b)其中該輕鏈可變區包含HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3，其中該HVR-L1包含如選自以下之式之胺基酸序列：式(XI)：RASQX1X2X3SX4LX5 (SEQ ID NO: 11)，其中X1為G或S，X2為I或V，X3為G或S，X4為S或Y，且X5為A或N；式(XII)：RASQX1VX2X3RX4LA (SEQ ID NO: 12)，其中X1為S或T，X2為F、R或S，X3為G或S，且X4為F或Y；及式(XIII)：RASX1SVDFX2GX3SFLX4 (SEQ ID NO: 13)，其中X1為E或Q，X2為D、F、H或Y，X3為F、I或K，且X4為A、D或H；該HVR-L2包含如式(XIV)：X1ASX2X3X4X5GX6 (SEQ ID NO: 14)之胺基酸序列，其中X1為A或D，X2為N、S或T，X3為L或R，X4為A、E或Q，X5為S或T，且X6為I或V；且該HVR-L3包含如選自以下之式之胺基酸序列：式(XV)：YCX1X2X3X4X5X6PX7T (SEQ ID NO: 15)，其中X1為E、Q或V，X2為H或Q，X3為A、G、H、R或S，X4為D、L、S或Y，X5為E、G、P、Q或S，X6為L、T、V或W，且X7為F、L、P、W或Y；式(XVI)：YCQQX1X2X3WPPWT (SEQ ID NO: 16)，其中X1為S或Y，X2為D或Y，且X3為Q或Y；及式(XVII)：YCQX1YX2SSPPX3YT (SEQ ID NO: 17)，其中X1為H或Q，X2為T或V，且X3為E或V。

於一些實施例中，抗體包含：a)包含選自SEQ ID NOS: 18至29之胺基酸序列之HVR-H1；包含選自SEQ ID NOS: 30至39之胺基酸序列之HVR-H2；及包含選自SEQ ID NOS: 40至52之胺基酸序列之HVR-H3；及/或b)包含選自SEQ ID NOS: 53至65之胺基酸序列之HVR-L1；包含選自SEQ ID NOS: 66至69之胺基酸序列之HVR-L2；及包含選自SEQ ID NOS: 70至81之胺基酸序列之HVR-L3。於一些實施例中，抗體包含針對下表A中所述之示例性抗體中之任一者所示之HVR中之一者、兩者、三者、四者、五者或所有六者。表A：抗CTLA4 HVR序列

抗體名稱：	HVR-H1	HVR-H2	HVR-H3	HVR-L1	HVR-L2	HVR-L3
TY21585	FTFSDYAIHWV (SEQ ID NO: 18)	IGIISPSSGSTNYAQKFQGRV (SEQ ID NO: 30)	ARDIHSGSSGYYYGFDV (SEQ ID NO: 40)	RASESVDFFGISFLA (SEQ ID NO: 53)	DASNRATGI (SEQ ID NO: 66)	YCQHYTSSPPVYT (SEQ ID NO: 70)
TY21586	YSITSGYYWAWI (SEQ ID NO: 19)	VSSISGSGSTTYYADSVKGRF (SEQ ID NO: 31)	ARDGFGYFDY (SEQ ID NO: 41)	SASSSVSYVY (SEQ ID NO: 54)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 67)	YCVQGLQTPWT (SEQ ID NO: 71)
TY21587	FTFSDYGIHWV (SEQ ID NO: 20)	IGEIYHSGSTYYSPSLKSRV (SEQ ID NO: 32)	ARDVAPGSSGYYDGFDF (SEQ ID NO: 42)	RASQGIGSSLA (SEQ ID NO: 55)	DASNRATGI (SEQ ID NO: 66)	YCQQYDQWPPWT (SEQ ID NO: 72)
TY21588	YSISSGYHWDWI (SEQ ID NO: 21)	VSGISGYGGSTYYADSVKGRF (SEQ ID NO: 33)	ARHSYYGSGNFDY (SEQ ID NO: 43)	RASESVDFFGKSFLH (SEQ ID NO: 56)	DASNLETGV (SEQ ID NO: 68)	YCQQSYSWPPT (SEQ ID NO: 73)
TY21589	FTFSDYWIHWV (SEQ ID NO: 22)	IGWISPSGGGTKYAQKFQGRV (SEQ ID NO: 34)	ARGAYEFDY (SEQ ID NO: 44)	RASQSVSSRFLA (SEQ ID NO: 57)	DASNRATGI (SEQ ID NO: 66)	YCQQSYPTPLT (SEQ ID NO: 74)
TY21580	YSISSGYHWSWI (SEQ ID NO: 23)	LARIDWDDDKYYSTSLKSRL (SEQ ID NO: 35)	ARSYVYFDY (SEQ ID NO: 45)	RASQSVRGRFLA (SEQ ID NO: 58)	DASNRATGI (SEQ ID NO: 66)	YCQQSSSWPPT (SEQ ID NO: 75)
TY21591	FSLSTGGVAVSWI (SEQ ID NO: 24)	IGEIYHSGSTYYSPSLKSRV (SEQ ID NO: 32)	ARRIATATYFDY (SEQ ID NO: 46)	RASQTVFSRYLA (SEQ ID NO: 59)	DASNRATGI (SEQ ID NO: 66)	YCQQSYYWPPWT (SEQ ID NO: 76)
TY21686	FSLSTGGVAVGWI (SEQ ID NO: 25)	VSAISGYGSTTYYADSVKGRF (SEQ ID NO: 36)	ARLPYSAYAFDY (SEQ ID NO: 47)	RASQGVSSYLA (SEQ ID NO: 60)	AASTLQSGV (SEQ ID NO: 69)	YCQHHYGTPLT (SEQ ID NO: 77)
TY21687	FTFSGYAIHWV (SEQ ID NO: 26)	IGIISPSGGGTKYAQKFQGRV (SEQ ID NO: 37)	ARHPFAY (SEQ ID NO: 48)	RASQSVDFYGISFLD (SEQ ID NO: 61)	DASNRATGI (SEQ ID NO: 66)	YCQQYVSSPPEYT (SEQ ID NO: 78)
TY21689	YTFSGYGIHWV (SEQ ID NO: 27)	IGEIYHSGSTYYSPSLKSRV (SEQ ID NO: 32)	ARRIDAFDI (SEQ ID NO: 49)	RASQSVDFDGFSFLH (SEQ ID NO: 62)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 67)	YCQQRDSWPYT (SEQ ID NO: 79)
TY21680	YTFSGYAIHWV (SEQ ID NO: 28)	IGIISPSGGGTKYAQKFQGRV (SEQ ID NO: 37)	ARLYDVAY (SEQ ID NO: 50)	RASQSVDFHGKSFLH (SEQ ID NO: 63)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 67)	YCEQSLEVPFT (SEQ ID NO: 80)
TY21691	FTFSDYAIHWV (SEQ ID NO: 18)	IGIISPSGGSTKYAQKFQGRV (SEQ ID NO: 38)	ARLGYGYFDV (SEQ ID NO: 51)	RASQSVDFYGISFLH (SEQ ID NO: 64)	DASSLESGV (SEQ ID NO: 67)	YCVQALQLPLT (SEQ ID NO: 81)
TY21692	YSITSGHYWSWI (SEQ ID NO: 29)	IGDISHSGSTYYSQSLKSRV (SEQ ID NO: 39)	ARGSRTGYFDY (SEQ ID NO: 52)	RASQSISSYLN (SEQ ID NO: 65)	DASNLETGV (SEQ ID NO: 68)	YCQHHYGTPLT (SEQ ID NO: 77)

於一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之HVR-H1，含有SEQ ID NO: 30之胺基酸序列之HVR-H2，含有SEQ ID NO: 40之胺基酸序列之HVR-H3，含有SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之HVR-L1，含有SEQ ID NO: 66之胺基酸序列之HVR-L2，及含有SEQ ID NO: 70之胺基酸序列之HVR-L3。於一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 19之胺基酸序列之HVR-H1，含有SEQ ID NO: 31之胺基酸序列之HVR-H2，含有SEQ ID NO: 41之胺基酸序列之HVR-H3，含有SEQ ID NO: 54之胺基酸序列之HVR-L1，含有SEQ ID NO: 67之胺基酸序列之HVR-L2，及含有SEQ ID NO: 71之胺基酸序列之HVR-L3。於一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 20之胺基酸序列之HVR-H1，含有SEQ ID NO: 32之胺基酸序列之HVR-H2，含有SEQ ID NO: 42之胺基酸序列之HVR-H3，含有SEQ ID NO: 55之胺基酸序列之HVR-L1，含有SEQ ID NO: 66之胺基酸序列之HVR-L2，及含有SEQ ID NO: 72之胺基酸序列之HVR-L3。於一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 21之胺基酸序列之HVR-H1，含有SEQ ID NO: 33之胺基酸序列之HVR-H2，含有SEQ ID NO: 43之胺基酸序列之HVR-H3，含有SEQ ID NO: 56之胺基酸序列之HVR-L1，含有SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之HVR-L2，及含有SEQ ID NO: 73之胺基酸序列之HVR-L3。於一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 22之胺基酸序列之HVR-H1，含有SEQ ID NO: 34之胺基酸序列之HVR-H2，含有SEQ ID NO: 44之胺基酸序列之HVR-H3，含有SEQ ID NO: 57之胺基酸序列之HVR-L1，含有SEQ ID NO: 66之胺基酸序列之HVR-L2，及含有SEQ ID NO: 74之胺基酸序列之HVR-L3。於一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 23之胺基酸序列之HVR-H1，含有SEQ ID NO: 35之胺基酸序列之HVR-H2，含有SEQ ID NO: 45之胺基酸序列之HVR-H3，含有SEQ ID NO: 58之胺基酸序列之HVR-L1，含有SEQ ID NO: 66之胺基酸序列之HVR-L2，及含有SEQ ID NO: 75之胺基酸序列之HVR-L3。於一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 24之胺基酸序列之HVR-H1，含有SEQ ID NO: 32之胺基酸序列之HVR-H2，含有SEQ ID NO: 46之胺基酸序列之HVR-H3，含有SEQ ID NO: 59之胺基酸序列之HVR-L1，含有SEQ ID NO: 66之胺基酸序列之HVR-L2，及含有SEQ ID NO: 76之胺基酸序列之HVR-L3。於一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 25之胺基酸序列之HVR-H1，含有SEQ ID NO: 36之胺基酸序列之HVR-H2，含有SEQ ID NO: 47之胺基酸序列之HVR-H3，含有SEQ ID NO: 60之胺基酸序列之HVR-L1，含有SEQ ID NO: 69之胺基酸序列之HVR-L2，及含有SEQ ID NO: 77之胺基酸序列之HVR-L3。於一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 26之胺基酸序列之HVR-H1，含有SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之HVR-H2，含有SEQ ID NO: 48之胺基酸序列之HVR-H3，含有SEQ ID NO: 61之胺基酸序列之HVR-L1，含有SEQ ID NO: 66之胺基酸序列之HVR-L2，及含有SEQ ID NO: 78之胺基酸序列之HVR-L3。於一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 27之胺基酸序列之HVR-H1，含有SEQ ID NO: 32之胺基酸序列之HVR-H2，含有SEQ ID NO: 49之胺基酸序列之HVR-H3，含有SEQ ID NO: 62之胺基酸序列之HVR-L1，含有SEQ ID NO: 67之胺基酸序列之HVR-L2，及含有SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之HVR-L3。於一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 28之胺基酸序列之HVR-H1，含有SEQ ID NO: 37之胺基酸序列之HVR-H2，含有SEQ ID NO: 50之胺基酸序列之HVR-H3，含有SEQ ID NO: 63之胺基酸序列之HVR-L1，含有SEQ ID NO: 67之胺基酸序列之HVR-L2，及含有SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之HVR-L3。於一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 18之胺基酸序列之HVR-H1，含有SEQ ID NO: 38之胺基酸序列之HVR-H2，含有SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之HVR-H3，含有SEQ ID NO: 64之胺基酸序列之HVR-L1，含有SEQ ID NO: 67之胺基酸序列之HVR-L2，及含有SEQ ID NO: 81之胺基酸序列之HVR-L3。於一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 29之胺基酸序列之HVR-H1，含有SEQ ID NO: 39之胺基酸序列之HVR-H2，含有SEQ ID NO: 52之胺基酸序列之HVR-H3，含有SEQ ID NO: 65之胺基酸序列之HVR-L1，含有SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之HVR-L2，及含有SEQ ID NO: 77之胺基酸序列之HVR-L3。

於一些實施例中，抗體包含：a)含有選自SEQ ID NOS: 82至94之胺基酸序列之重鏈可變區；及/或b)含有選自SEQ ID NOS: 95至107之胺基酸序列之輕鏈可變區。於一些實施例中，抗體包含含有與選自SEQ ID NOS: 82至94之序列具有至少90% (例如，至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性之胺基酸序列之重鏈可變區，及/或含有與選自SEQ ID NOS: 95至107之序列具有至少90% (例如，至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性之胺基酸序列之輕鏈可變區。於一些實施例中，抗體包含下表B中所述之示例性抗體中之任一者之重鏈可變區及輕鏈可變區。於一些實施例中，抗體包含針對下表B中所述之示例性抗體中之任一者所示之重鏈可變區之1、2或所有3個HVR，及/或輕鏈可變區之1、2或所有3個HVR。表B：抗CTLA4可變區胺基酸序列

抗體名稱：	VH:	VL:
TY21585	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYAIHWVRQAPGKGLEWIGIISPSSGSTNYAQKFQGRVTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARDIHSGSSGYYYGFDVWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 82)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDFFGISFLAWYQQKPGKAPKLLIYDASNRATGIPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHYTSSPPVYTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 95)
TY21586	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYSITSGYYWAWIRQAPGKGLEWVSSISGSGSTTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARDGFGYFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 83)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYVYWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCVQGLQTPWTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 96)
TY21587	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYGIHWVRQAPGKGLEWIGEIYHSGSTYYSPSLKSRVTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARDVAPGSSGYYDGFDFWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 84)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIGSSLAWYQQKPGKAPKLLIYDASNRATGIPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYDQWPPWTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 97)
TY21588	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYSISSGYHWDWIRQAPGKGLEWVSGISGYGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARHSYYGSGNFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 85)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVDFFGKSFLHWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSWPPTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 98)
TY21589	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYWIHWVRQAPGKGLEWIGWISPSGGGTKYAQKFQGRVTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARGAYEFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 86)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVSSRFLAWYQQKPGKAPKLLIYDASNRATGIPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYPTPLTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 99)
TY21580	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYSISSGYHWSWIRQAPGKGLEWLARIDWDDDKYYSTSLKSRLTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARSYVYFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 87)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVRGRFLAWYQQKPGKAPKLLIYDASNRATGIPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSSSWPPTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 100)
TY21591	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSTGGVAVSWIRQAPGKGLEWIGEIYHSGSTYYSPSLKSRVTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARRIATATYFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 88)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQTVFSRYLAWYQQKPGKAPKLLIYDASNRATGIPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYYWPPWTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 101)
TY21686	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSTGGVAVGWIRQAPGKGLEWVSAISGYGSTTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARLPYSAYAFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 89)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGVSSYLAWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHHYGTPLTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 102)
TY21687	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSGYAIHWVRQAPGKGLEWIGIISPSGGGTKYAQKFQGRVTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARHPFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 90)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVDFYGISFLDWYQQKPGKAPKLLIYDASNRATGIPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYVSSPPEYTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 103)
TY21689	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFSGYGIHWVRQAPGKGLEWIGEIYHSGSTYYSPSLKSRVTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARRIDAFDIWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 91)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVDFDGFSFLHWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQRDSWPYTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 104)
TY21680	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFSGYAIHWVRQAPGKGLEWIGIISPSGGGTKYAQKFQGRVTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARLYDVAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 92)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVDFHGKSFLHWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCEQSLEVPFTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 105)
TY21691	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYAIHWVRQAPGKGLEWIGIISPSGGSTKYAQKFQGRVTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARLGYGYFDVWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 93)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVDFYGISFLHWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCVQALQLPLTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 106)
TY21692	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYSITSGHYWSWIRQAPGKGLEWIGDISHSGSTYYSQSLKSRVTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARGSRTGYFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 94)	DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHHYGTPLTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 107)

於一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 82之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 95之胺基酸序列之輕鏈可變區。於一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 83之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 96之胺基酸序列之輕鏈可變區。於一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 84之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 97之胺基酸序列之輕鏈可變區。於一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 85之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 98之胺基酸序列之輕鏈可變區。於一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 86之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 99之胺基酸序列之輕鏈可變區。於一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 87之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 100之胺基酸序列之輕鏈可變區。於一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 88之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 101之胺基酸序列之輕鏈可變區。於一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 89之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 102之胺基酸序列之輕鏈可變區。於一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 90之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 103之胺基酸序列之輕鏈可變區。於一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 91之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 104之胺基酸序列之輕鏈可變區。於一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 92之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 105之胺基酸序列之輕鏈可變區。於一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 93之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 106之胺基酸序列之輕鏈可變區。於一些實施例中，抗體包含含有SEQ ID NO: 94之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 107之胺基酸序列之輕鏈可變區。

於一些實施例中，本申請案之抗體與包含以下之抗體交叉競爭結合至人類CTLA4：a)包含選自SEQ ID NOS: 18至29之胺基酸序列之HVR-H1；包含選自SEQ ID NOS: 30至39之胺基酸序列之HVR-H2；及包含選自SEQ ID NOS: 40至52之胺基酸序列之HVR-H3；及/或b)包含選自SEQ ID NOS: 53至65之胺基酸序列之HVR-L1；包含選自SEQ ID NOS: 66至69之胺基酸序列之HVR-L2；及包含選自SEQ ID NOS: 70至81之胺基酸序列之HVR-L3。於一些實施例中，本申請案之抗體與包含針對表A中所述之示例性抗體中之任一者所示之HVR中之一者、兩者、三者、四者、五者或所有六者的抗體交叉競爭結合至人類CTLA4。於一些實施例中，本發明之抗體與包含以下之抗體交叉競爭結合至人類CTLA4：a)包含選自SEQ ID NOS: 82至94之胺基酸序列之重鏈可變區；及/或b)包含選自SEQ ID NOS: 95至107之胺基酸序列之輕鏈可變區。於一些實施例中，本申請案之抗體與包含針對表B中所述之示例性抗體中之任一者所示之VH及/或VL的抗體交叉競爭結合至人類CTLA4。

本文中所述之CTLA4抗體可為任何類別，諸如IgG、IgM、IgE、IgA或IgD。於一些實施例中，該等CTLA4抗體為IgG類別，諸如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4子類別。可使用此項技術中已知之方法將CTLA4抗體自一種類別或子類別轉變成另一種類別或子類別。用於產生所需類別或子類別之抗體之示例性方法包括以下步驟：單離編碼CTLA4抗體之重鏈之核酸及編碼CTLA4抗體之輕鏈之核酸，單離編碼V _H區之序列，將該V _H序列連接至編碼所需類別或子類別之重鏈恆定區之序列，表現細胞中之輕鏈基因及重鏈構築體，及收集CTLA4抗體。本申請案之抗體可為單特異性抗體或多特異性抗體。本申請案之抗體可為單特異性抗體或多特異性(如，雙特異性抗體、三特異性抗體等)抗體。於一些實施例中，本文中所述之CTLA4抗體可包含一個或多個Fc突變(例如，調節(增加或減少) ADCC或CDC活性之突變)。本申請案之CTLA4抗體中可使用此項技術中已知之任何適宜Fc突變。

於一些實施例中，抗CTLA4抗體包含含有EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYSISSGYHWSWIRQAPGKGLEWLARIDWDDDKYYSTSLKSRLTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARSYVYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 125)之胺基酸序列之重鏈及含有DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVRGRFLAWYQQKPGKAPKLLIYDASNRATGIPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSSSWPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 127)之胺基酸序列之輕鏈。於一些實施例中，抗CTLA4抗體包含含有EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYSISSGYHWSWIRQAPGKGLEWLARIDWDDDKYYSTSLKSRLTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARSYVYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 126)之胺基酸序列之重鏈及含有DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVRGRFLAWYQQKPGKAPKLLIYDASNRATGIPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSSSWPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 127)之胺基酸序列之輕鏈。於一些實施例中，抗CTLA4抗體係指抗體種類之混合物，其中每種抗體種類包含含有SEQ ID NO: 127之胺基酸序列之輕鏈及含有SEQ ID NO: 125或126之胺基酸序列中任一者之重鏈。

於一些實施例中，抗CTLA4抗體包含含有EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYAIHWVRQAPGKGLEWIGIISPSGGSTKYAQKFQGRVTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARLGYGYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 128)之胺基酸序列之重鏈及含有DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVDFYGISFLHWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCVQALQLPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 130)之胺基酸序列之輕鏈。於一些實施例中，抗CTLA4抗體包含含有EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYAIHWVRQAPGKGLEWIGIISPSGGSTKYAQKFQGRVTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARLGYGYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 129)之胺基酸序列之重鏈及含有DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVDFYGISFLHWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCVQALQLPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 130)之胺基酸序列之輕鏈。於一些實施例中，抗CTLA4抗體係指抗體種類之混合物，其中每種抗體種類包含含有SEQ ID NO: 130之胺基酸序列之輕鏈及含有SEQ ID NO: 128或129之胺基酸序列中任一者之重鏈。

於一些實施例中，抗CTLA4抗體包含含有EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYSITSGYYWAWIRQAPGKGLEWVSSISGSGSTTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARDGFGYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 131)之胺基酸序列之重鏈及含有DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYVYWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCVQGLQTPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 133)之胺基酸序列之輕鏈。於一些實施例中，抗CTLA4抗體包含含有EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYSITSGYYWAWIRQAPGKGLEWVSSISGSGSTTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARDGFGYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 132)之胺基酸序列之重鏈及含有DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCSASSSVSYVYWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCVQGLQTPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 133)之胺基酸序列之輕鏈。於一些實施例中，抗CTLA4抗體係指抗體種類之混合物，其中每種抗體種類包含含有SEQ ID NO: 133之胺基酸序列之輕鏈及含有SEQ ID NO: 131或132之胺基酸序列中任一者之重鏈。

於一些實施例中，抗CTLA4抗體包含含有EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSGYAIHWVRQAPGKGLEWIGIISPSGGGTKYAQKFQGRVTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARHPFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 134)之胺基酸序列之重鏈及含有DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVDFYGISFLDWYQQKPGKAPKLLIYDASNRATGIPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYVSSPPEYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 136)之胺基酸序列之輕鏈。於一些實施例中，抗CTLA4抗體包含含有EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSGYAIHWVRQAPGKGLEWIGIISPSGGGTKYAQKFQGRVTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARHPFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 135)之胺基酸序列之重鏈及含有DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVDFYGISFLDWYQQKPGKAPKLLIYDASNRATGIPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYVSSPPEYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 136)之胺基酸序列之輕鏈。於一些實施例中，抗CTLA4抗體係指抗體種類之混合物，其中每種抗體種類包含含有SEQ ID NO: 136之胺基酸序列之輕鏈及含有SEQ ID NO: 134或135之胺基酸序列中任一者之重鏈。

於一些實施例中，抗CTLA4抗體包含含有EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFSGYAIHWVRQAPGKGLEWIGIISPSGGGTKYAQKFQGRVTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARLYDVAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 137)之胺基酸序列之重鏈及含有DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVDFHGKSFLHWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCEQSLEVPFTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 139)之胺基酸序列之輕鏈。於一些實施例中，抗CTLA4抗體包含含有EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFSGYAIHWVRQAPGKGLEWIGIISPSGGGTKYAQKFQGRVTISRDNSKNTLYLQLNSLRAEDTAVYYCARLYDVAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 138)之胺基酸序列之重鏈及含有DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSVDFHGKSFLHWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCEQSLEVPFTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 139)之胺基酸序列之輕鏈。於一些實施例中，抗CTLA4抗體係指抗體種類之混合物，其中每種抗體種類包含含有SEQ ID NO: 139之胺基酸序列之輕鏈及含有SEQ ID NO: 137或138之胺基酸序列中任一者之重鏈。

於一些實施例中，抗CTLA4抗體為抗CTLA4抗體之抗原結合片段。CTLA4抗體之抗原結合片段包括：(i) Fab片段，其為由V _L、V _H、C _L及C _H1域組成之單價片段；(ii) F(ab′) ₂片段，其為包含由鉸鏈區處之二硫橋連接之兩個Fab片段之二價片段；(iii)由V _H及C _H1域組成之Fd片段；(iv)由抗體之單臂之V _L及V _H域組成之Fv片段；(v) dAb片段(Ward等人，(1989) Nature 341:544-546)，其由V _H域組成；(vi)經單離CDR，及(vii)單鏈抗體(scFv)，其為包含連接至抗體之V _H區之抗體之V _L區的多肽(參見例如，Bird等人(1988) Science 242:423-426；Huston等人(1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883)。

於一些實施例中，抗CTLA4抗體為本文所述之任一種抗CTLA4抗體之衍生物。於一些實施例中，抗體衍生物藉由修飾本申請案之說明性抗體(例如，「親本抗體」)之胺基酸序列，同時保留親本抗體胺基酸序列之整體分子結構而衍生。親本抗體鏈之任何區域之胺基酸序列可以經修飾，例如構架區、HVR區或恆定區。修飾之類型包括親本抗體之一個或多個胺基酸之取代、插入、缺失或其組合。

於一些實施例中，該抗體衍生物包含與如SEQ ID NOS: 82至107中之任一者中所述之胺基酸序列至少65%、至少75%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%同一性之V _L或V _H區。於一些實施例中，該抗體衍生物包含與如SEQ ID NOS: 18至29中之任一者中所述之胺基酸序列至少65%、至少75%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%同一性之HVR-H1胺基酸序列區。於一些實施例中，該抗體衍生物包含與如SEQ ID NOS: 30至39中之任一者中所述之胺基酸序列至少65%、至少75%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%同一性之HVR-H2胺基酸序列區。於一些實施例中，該抗體衍生物包含與如SEQ ID NOS: 40至52中之任一者中所述之胺基酸序列至少65%、至少75%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%同一性之HVR-H3胺基酸序列區。於一些實施例中，該抗體衍生物包含與如SEQ ID NOS: 53至65中之任一者中所述之胺基酸序列至少65%、至少75%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%同一性之HVR-L1胺基酸序列區。於一些實施例中，該抗體衍生物包含與如SEQ ID NOS: 66至69中之任一者中所述之胺基酸序列至少65%、至少75%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%同一性之HVR-L2胺基酸序列區。於一些實施例中，該抗體衍生物包含與如SEQ ID NOS: 70至81中之任一者中所述之胺基酸序列至少65%、至少75%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、或至少99%同一性之HVR-L3胺基酸序列區。

於一些特定實施例中，該衍生物包含如SEQ ID NOS: 18至107中之任一者中所述之胺基酸序列之1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15個保守或非保守置換，及/或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或15個新增及/或缺失。

胺基酸置換涵蓋保守置換及非保守置換二者。術語「保守胺基酸置換」意指一種胺基酸經另一種胺基酸置換，其中該等兩種胺基酸具有某些物理化學性質之相似性，諸如涉及之殘基之極性、電荷、溶解度、疏水性、親水性、及/或兩親性。例如，通常可於各下列基團內作出置換：(a)非極性(疏水性)胺基酸，諸如丙胺酸、白胺酸、異白胺酸、纈胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、色胺酸及甲硫胺酸；(b)極性中性胺基酸，諸如甘胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、酪胺酸、天冬醯胺及麩胺醯胺；(c)帶正電荷(鹼性)胺基酸，諸如精胺酸、離胺酸及組胺酸；及(d)帶負電荷(酸性)胺基酸，諸如天冬胺酸及麩胺酸。

可於抗體之胺基酸序列之任何位置中作出修改，包括HVR、框架區或恆定區。於一實施例中，本申請案提供一種抗體衍生物，其含有本發明之說明性抗體之V _H及V _LHVR序列，又含有不同於該說明性抗體之彼等之框架序列。此等框架序列可獲自包含生殖系抗體基因序列之公共DNA資料庫或發表之參考文獻。例如，人類重鏈及輕鏈可變區基因之生殖系DNA序列可見於Genbank資料庫或「VBase」人類生殖系序列資料庫(Kaba等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242 (1991)；Tomlinson等人，J. Mol. Biol.227:776-798 (1992)；及Cox等人，Eur. J. Immunol. 24:827-836 (1994))。可用於構築抗體衍生物之框架序列包括結構上類似於本發明之說明性抗體所用之框架序列者。例如，可將說明性抗體之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3序列，及HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3序列接枝至框架區，該等框架區具有與衍生框架序列之生殖系免疫球蛋白基因中發現之序列相同的序列，或可將HVR序列接枝至相較於該生殖系序列含有一個或多個突變之框架區。

於一些實施例中，該抗體衍生物為包含本發明之說明性抗體之胺基酸序列之嵌合抗體。於一實例中，將來自一種或多種說明性抗體之一個或多個HVR與來自非人類動物(諸如小鼠或大鼠)之抗體之HVR組合。於另一實例中，嵌合抗體之所有HVR源自一種或多種說明性抗體。於一些特定實施例中，嵌合抗體包含來自說明性抗體之重鏈可變區之1、2或3個HVR及/或來自說明性抗體之輕鏈可變區之1、2或3個HVR。可使用此項技術中已知之習知方法產生嵌合抗體。

另一種類型修改為使V _H及/或V _L鏈之HVR區內之胺基酸殘基突變。可進行定點誘變或PCR介導之誘變以引入該(該等)突變及對抗體結合有影響，或可於此項技術中已知之活體外或活體內檢定中評價所關注之其他功能性質。通常，引入保守置換。突變可為胺基酸新增及/或缺失。此外，通常改變HVR區內之至多1、2、3、4或5個殘基。於一些實施例中，該抗體衍生物包含重鏈HVR及/或輕鏈HVR中之1、2、3或4個胺基酸置換。於另一實施例中，該胺基酸置換為將抗體中之一個或多個半胱胺酸變成另一種殘基，諸如(不限於)丙胺酸或絲胺酸。該半胱胺酸可為標準或非標準半胱胺酸。於一實施例中，該抗體衍生物相對於說明性抗體之胺基酸序列具有重鏈HVR區中之1、2、3或4個保守胺基酸置換。

亦可對V _H及/或V _L區內之框架殘基作出修改。通常，製備此等框架變異體以減少抗體之免疫原性。一種方法為使一個或多個框架殘基「反突變」至對應生殖系序列。已經歷體細胞突變之抗體可含有不同於衍生抗體之生殖系序列之框架殘基。此等殘基可藉由比較抗體框架序列與衍生抗體之生殖系序列來識別。為使框架區序列返回其生殖系組態，可藉由例如定點誘變或PCR介導之誘變將體細胞突變「反突變」至生殖系序列。

此外，亦可於說明性抗體之Fc區內做出修改，通常以改變抗體之一種或多種功能性質，諸如血清半衰期、補體固著、Fc受體結合及/或抗原依賴性細胞毒性。於一實例中，修改CH1之鉸鏈區使得該鉸鏈區中之半胱胺酸殘基之數目改變，例如，增加或減少。此方法進一步述於美國專利案第5,677,425號中。改變CH1之鉸鏈區中之半胱胺酸殘基之數目以例如促進輕鏈及重鏈之組裝或增加或減少抗體之穩定性。於另一種情況下，使抗體之Fc鉸鏈區突變以減少抗體之生物半衰期。

此外，可根據此項技術中已知之常規實驗修飾本申請案之抗體以改變其潛在糖基化位元元元點或模式。於另一態樣中，本申請案提供含有輕鏈或重鏈可變區中之至少一個突變之CTLA4抗體之衍生物，該至少一個突變改變可變區中之糖基化模式。此抗體衍生物可具有對結合抗原之增加之親和力及/或經修改之特異性。該等突變可將新穎糖基化位點添加於V區中，改變一個或多個V區糖基化位點之位置或移除先已存在之V區糖基化位點。於一實施例中，本申請案提供具有重鏈可變區中之天冬醯胺處之潛在N-連接之糖基化位點之CTLA4抗體的衍生物，其中一重鏈可變區中之潛在N-連接之糖基化位點經移除。於另一實施例中，本申請案提供具有重鏈可變區中之天冬醯胺處之潛在N-連接之糖基化位點之CTLA4抗體的衍生物，其中兩個重鏈可變區中之潛在N-連接之糖基化位點經移除。改變抗體之糖基化模式之方法係此項技術中已知，諸如述於美國專利案第6,933,368號中之彼等，其揭示內容以引用的方式併入本文中。 IV. 醫藥組成物、套組及製品

在一個態樣中，本申請案提供一種組成物，其包含本文所述之任一種抗CTLA4抗體。於一些實施例中，該組成物為包含抗CTLA4抗體及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組成物。該等組成物可以藉由此項技術中已知之習知方法製備。

術語「藥學上可接受之載劑」係指適用於在用於遞送活性劑(例如抗CTLA4抗體)之調配物中使用之任何非活性物質。載劑可以為抗黏劑、黏合劑、包衣劑、崩解劑、填充劑或稀釋劑、防腐劑(例如抗氧化劑、抗細菌劑或抗真菌劑)、甜味劑、吸收延遲劑、潤濕劑、乳化劑、緩沖劑等。合適醫藥學上可接受之載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、葡萄糖、植物油(例如橄欖油)、鹽水、緩衝液、緩衝鹽水及等滲劑，例如糖、多元醇、山梨糖醇及氯化鈉。該組成物可為任何合適形式，例如液體、半固體及固體劑型。液體劑型之實例包括溶液(例如，可注射及可輸注之溶液)、微乳液、脂質體、分散液或混懸液。固體劑型之實例包括錠劑、丸劑、膠囊、微膠囊及散劑。適用於遞送抗CTLA4抗體之組成物之特定形式為用於注射或輸注之無菌液體，例如溶液、懸浮液或分散液。可以藉由將所需量之抗體摻入到適當載劑中，然後進行滅菌微過濾來製備無菌溶液。通常，藉由將抗體摻入到含有基本分散介質及其他載劑之無菌媒劑中來製備分散體。在用於製備無菌液體之無菌粉末的情況下，製備方法包括真空乾燥及冷凍乾燥(凍乾)以產生活性成分加上來自其先前經無菌過濾之溶液中之任何其他所要成分的粉末。組成物之各種劑型可以藉由此項技術中已知之習知技術來製備。

組成物中所包括之抗CTLA4抗體之相對量將根據許多因素而變化，例如特定抗CTLA4抗體及所用載劑、劑型及所要釋放及藥效動力學特性。單一劑型中抗CTLA4抗體之量通常為產生治療作用之量，但是亦可為較小量。通常，該量之範圍為相對於劑型之總重量約0.01%至約99%、約0.1%至約70%或約1%至約30%。

除抗CTLA4抗體外，組成物中亦可包括一種或多種另外的治療劑。另外的治療劑之實例描述於本文之「治療方法」部分中。熟習此項技術者可以容易地選擇組成物中包括之另外的治療劑之合適量，且其將根據許多因素而變化，例如所用具體劑及載劑、劑型及所要釋放及藥效動力學特徵。單一劑型中包括之另外的治療劑之量通常將為該劑產生治療作用之量，但是亦可為較少量。

於一些實施例中，提供一種製品，其包含可用於治療癌症之材料。製品可以包含容器及在容器上或與容器相關聯之標籤或包裝插頁。合適容器包括例如瓶、小瓶、注射器等。容器可以由多種材料形成，例如玻璃或塑膠。通常，容器容納本文所述之可有效治療癌症之組成物，且可以具有無菌進入口(例如，容器可以為靜脈內溶液袋或具有可藉由皮下注射針頭刺穿之塞子的小瓶)。包裝插頁係指治療産品之商業包裝中慣常包括的說明書，其含有關於適應症、用法、劑量、投與、禁忌症及/或有關此類治療產品之用途之警告的資訊。於一些實施例中，包裝插頁指示該組成物用於治療癌症。標籤或包裝插頁可進一步包含用於向患者投與組成物之說明書。

另外，該製品可進一步包含第二容器，該第二容器包含醫藥學上可接受之緩衝液，例如抑菌注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液及右旋糖溶液。其可進一步包括自商業及用戶觀點看期望的其他材料，包括其他緩衝液、稀釋劑、過濾器、針及注射器。

亦提供套組，其可用於多種目的，例如用於治療本文所述之癌症，視情況地與製品組合使用。本申請案之套組包括一個或多個容器，該容器包含本文所述之任一種組成物(或單位劑型及/或製品)。於一些實施例中，套組進一步包含根據本文所述之任何方法供使用之其他劑(例如，一種或多種另外的治療劑)及/或說明書。套組可進一步包含選擇適用於治療之個體之描述。本申請案之套組中提供之說明書通常為在標籤或包裝插頁(例如，套組中包含之紙張)上之書面說明書，但機器可讀之說明書(例如，磁碟儲存器或光碟儲存器上之說明書)亦可接受。

例如，於一些實施例中，提供一種套組，其包含：醫藥組成物，該醫藥組成物包含本文所述之任一種抗CTLA4抗體及醫藥學上可接受之載劑；及用於向患有癌症之受試者投與醫藥組成物之說明書。於一些實施例中，套組進一步包含醫藥組成物，其包含另外的治療劑，例如化學治療劑。於一些實施例中，套組包含用於確定本文所述之一種或多種生物標誌物之水準(如，CD8+ T細胞、CD4+ T細胞、CD8+ T _em細胞、CD4+ T _em細胞、T _reg細胞、CD8+ T _em細胞與T _reg細胞之比率、CD4+ T _em細胞與T _reg細胞之比率、NK細胞、B細胞)的一種或多種檢定法或其試劑。

本申請案之套組係在合適包裝中。合適包裝包括但不限於小瓶、瓶、廣口瓶、軟性包裝(例如，經密封聚酯薄膜或塑膠袋)等。套組可視情況地提供其他組分(例如緩衝液)及解釋性資訊。因此，本申請案亦提供製品，其包括小瓶(例如經密封小瓶)、瓶、廣口瓶、柔性包裝等。

容器可以為單位劑量、散裝包裝(例如，多劑量包裝)或亞單位劑量。套組亦可包括多個單位劑量之醫藥組成物及使用說明書，且以足以在藥房例如醫院藥房及配料藥房中儲存及使用之量包裝。實例

可以藉由參考以下實例進一步理解本發明，此等實例藉由說明之方式提供，且不意欲為限制性的。實例 1. TY21580 、 TY21580 與托利帕單抗 ( 抗 PD-1 抗體 ) 組合於晚期 / 轉移性實體瘤患者中之 1b 期、開放式、劑量遞增研究

以下實例描述了正在進行之1b期臨床試驗，用以評估TY21580單一療法及TY21580與托利帕單抗組合之安全性及耐受性(參見ClinicalTrials.gov識別符：NCT04501276)。

目的。本研究之主要目的為評估TY21580、TY21580單獨及與托利帕單抗組合在晚期/轉移性實體瘤成人患者中以遞增劑量靜脈內(IV)投與之安全性及耐受性，並確定TY21580單一療法及TY21580與托利帕單抗組合之最大耐受劑量(MTD)及2期推薦劑量(RP2D)。本研究之次要目的為評估TY21580 (作為單一療法及與托利帕單抗組合)之藥物動力學(PK)特徵；評估TY21580關鍵PK參數(時間-濃度曲線下面積[AUC]、最大[峰]血漿濃度[Cmax]等)之劑量比例；評估TY21580 (作為單一療法及與托利帕單抗組合)之免疫原性；表徵TY21580免疫原性(抗藥物抗體(ADA)陽性)及PK、安全性及有效性參數之間的關係；評估TY21580 (作為單一療法及聯合用藥方案)之初步抗腫瘤活性。

方法。這係一項TY21580單一療法、TY21580與托利帕單抗組合針對晚期/轉移性實體瘤患者之1b/2期、開放式、劑量遞增研究。預計患者總數將達到約~82名。劑量遞增由兩部分組成： •A部分–TY21580單一療法每3週一次(Q3W)劑量遞增。 •B部分–TY21580 Q3W與240 mg托利帕單抗Q3W組合劑量遞增。

治療週期為21天，在週期第1天靜脈注射一劑TY21580、TY21580與托利帕單抗之組合。對於TY21580-托利帕單抗聯合用藥方案之患者，托利帕單抗將在TY21580靜脈輸注完成後約30分鐘(±5分鐘)投與。TY21580治療週期數可根據緊急安全性及PK/PD (如，生物標誌物、功效)資料調整。給定方案首次給藥後(DLT觀察期)，所有入組劑量水準之患者至少隨訪21天後，SRC將對DLT進行評估。研究期間，評估患者之安全性及毒性、PK、免疫原性、ORR、DOR、PFS、OS及方案前預先指定之生物標誌物。

A部分(TY21580單一療法劑量遞增)將在較低劑量水準(DL1及DL2)中採用加速滴定設計(ATD)，然後在較高劑量水準採用傳統3+3劑量遞增設計或mTPI設計，直至確定RP2D。起始劑量為DL1 (0.003 mg/kg)。

如表1所示，研究將採用10種潛在之靜脈輸注劑量水準進行。表1. 潛在之TY21580單一療法計量遞增水準

設計	劑量水準(DL)*	劑量，mg/kg	相對於前一劑量之百分比增加
加速滴定設計	DL-1	0.001	-
DL1	0.003	300%
DL2	0.01	333%
傳統3+3設計**	DL3	0.03	300%
DL4	0.1	333%
DL5	0.3	300%
DL6	1.0	333%
DL7	3.0	300%
DL8	6.0	200%
DL9	10.0	166%
DL10	15.0	150%

*在研究期間，根據安全性資料及觀察到之全身暴露，並由SRC確定，可能會重新考慮並修改推薦劑量、方案及PK時間點。DL-1為一種較低滴定劑量，用於發生DLT事件或臨床顯著之DL1中≥2級毒性AE情況。 **若單個患者在21天之DLT評估期內出現DLT或兩個≥2級藥物相關毒性，則傳統3+3劑量遞增標準將用於該劑量水準，併入組更多患者。隨後之所有劑量水準將遵循傳統3+3劑量遞增標準。

在ATD期間，每個劑量水準治療1名患者。若患者出現DLT或兩個≥2級藥物相關毒性(由研究者及申辦者商定)，則劑量水準根據3+3設計擴展。

自DL3 (0.03 mg/kg)開始，劑量遞增將遵循傳統3+3設計，每個劑量水準治療3名或6名患者，取決於DLT之發生率。最初，3名患者入組劑量水準，哨兵患者至少比後續患者提前24小時接受治療。

對於TY21580-托利帕單抗聯合用藥方案：改良之毒性概率區間(mTPI)設計，目標DLT率約為30%，將用於劑量遞增及確認，以確定TY21580與托利帕單抗組合之RP2D。劑量遞增包括如表2所示之劑量遞增群組。表2. 每個mTPI設計之劑量遞增群組

設計	劑量水準 (DL)	TY21580 (Q3W)	托利帕單抗 (Q3W)
mTPI設計	DL1 ^a	SRC確認之組合劑量 (≤6 mg/kg)	240 mg
DL2	SRC確認之組合劑量+ 1	240 mg
DL3	≤15 mg/kg ^b	240 mg

^aSRC批准6 mg/kg作為TY21580聯合用藥組之起始劑量。 ^bDL3對於TY21580+托利帕單抗組合可選。

SRC批准6 mg/kg作為TY21580聯合用藥組之起始劑量。自SRC確定組合劑量開始，取決於TY21580單一療法之清除率，劑量遞增將持續至下一劑量水準(例，10 mg/kg)，直至確定組合之RP2D。與托利帕單抗組合療法投與之TY21580最大劑量，不會超過TY21580單一療法確定之RP2D。若TY21580與托利帕單抗聯合治療之起始劑量(DL1)不耐受，則TY21580降階劑量(DL-1)可用。所有劑量遞增及降階決定將基於DLT之發生率。給定方案首次給藥後(DLT觀察期)，所有入組劑量水準之患者至少隨訪21天後，SRC將對DLT進行評估。將與醫學監察員取得聯繫，並審查從第一個接受該劑量水準治療之患者獲得第8天及第15天實驗室之任何不良事件。

所有入組劑量水準之患者在接受至少21天第一劑量TY21580-托利帕單抗聯合用藥方案後(DLT觀察期)，由SRC評估每個劑量水準之安全性及耐受性。一旦達到MTD或最大投與劑量(MAD)，將確定RP2D。RP2D基於對劑量水準群組之MTD觀察、或在無MTD之情況下通過MAD劑量或DLT觀察來定義，以包括低於MTD或MAD之劑量水準、或預先指定劑量水準之間的中間值，這係基於對所有安全性資料之總體評估、以及所有可用PK及藥效學資料、及記錄之客觀緩解觀察。RP2D為藥理活性劑量。

對與TY21580、TY21580與托利帕單抗組合方案相關之不可耐受不良事件終止治療之患者進行隨訪，直至不良事件恢復至0級或1級、或變得穩定、或直至患者接受新之非方案治療。申辦者也可以決定隨時終止研究。

研究藥物、劑量及投與方式之研究。TY21580在表1中指定之單一療法中每3週一次(Q3W)靜脈內(IV)投與60-90分鐘(±15分鐘)。根據包裝插頁每3週一次投與240 mg托利帕單抗。對於TY21580-托利帕單抗聯合用藥方案，托利帕單抗將在TY21580輸注結束後30分鐘(±5分鐘)投與。

治療持續時間。若研究者認為繼續治療對患者有益，則TY21580 (Q3W)單一療法或TY21580聯合用藥方案(TY21580-托利帕單抗用藥方案中每種藥物Q3W)之研究治療將持續長達2年、或直到疾病進展及/或不可接受之毒性、或撤回知情同意，以先發生者為准。

安全性評估。安全性評估將在指定時間段期間進行：體格檢查結果、生命體征、ECOG表現狀態、實驗室變數（例如肝臟檢查/監測、血液學、凝血測試、血清化學、尿液測試及妊娠測試）、ECG及AE。根據 NCI CTCAE v5.0對AE進行分級。研究者及現場人員將負責正確記錄及報告AE/SAE。在劑量遞增前，在所有患者完成至少21天之第一週期後，SRC將審查當前水準之安全性資料，以確定是否繼續遞增(或降級)至下一劑量水準。此等決定將被記錄在案。

功效評估。腫瘤反應/進展評估將在基線及前12個週期每6周(±1周)進行，之後將在剩餘治療持續時間中每9周(±1周)進行評估，直到疾病進展或死亡、治療/研究因治療毒性而中斷、失訪、主動退出、開始新的癌症治療、或研究完成/結束，以先發生者為准。藥效之探索性評價基於研究者根據RECIST v1.1及/或iRECIST進行之腫瘤評估。所有接受研究藥物停藥之患者將被納入意向治療人群之功效分析。將對因各種原因完全停葯之進行過至少1劑TY21580治療且至少接受過1次腫瘤評估之患者進行亞組探索性分析。

藥物動力學及免疫原性評估。在第一個週期內採集所有患者血液樣本以確定TY21580及托利帕單抗相應藥物劑量患者之血清濃度。在第一個治療週期內更密集地監測藥代動力學(PK)參數。自第二次投與開始至第四次投與，之後若治療持續超過4個週期，則每兩個週期一次在藥物投與前30分鐘(Ctrough)及輸注結束時採集藥物抗體之血清濃度。PK採樣時間點可根據累積資料進行調整。

於1、2、3、4週期給藥前採集每種藥物抗體相應藥物劑量患者之ADA血液樣本，之後若治療持續超過4個週期，則每4個週期採集一次。此外，在研究結束時以及在最後一次隨訪中採集ADA樣本。若ADA為陽性，則評估中和活性。 單一療法結果

研究中期結果描述如下。 總體觀察

46名患者入組Ib期研究，並以不同劑量遞增群組(如，1 mg/kg、3 mg/kg、6 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg)單獨用TY21580治療，包括10例卵巢/輸卵管癌、6例胰癌、5例mCRC、4例腎細胞癌、4例子宮內膜癌、2例黑色素瘤及2例尿路上皮癌，其他癌症類型包括軟組織肌肉瘤、乳癌、食管癌、HNSCC等。中位年齡為62歲；62%之患者既往接受過≥3線治療，且31%之患者于既往IO療法後進展。

僅觀察到1個DLT [(G) 4級高血糖症] (10 mpk)，且未達到MTD。僅3名患者顯示G3或以上治療相關不良事件(TRAEs)，1名患者報告為3級及4級；常見TRAEs (＞ 10%)由腹瀉、瘙癢及疲勞組成。34名患者在基線後進行了至少一次腫瘤量測，10名疾病穩定、1名Kaposi氏肉瘤(HIV無關)患者具有PR。

TY21580在高至15 mg/mg劑量下顯示出良好之安全性及耐受性(表3及表4)。在高達15 mg/kg Q3W單一療法下未發現MTD，且僅在10 mg/kg下有一個DLT。

TY21580治療後，T細胞及N細胞絕對水準之顯著增加以及T _reg細胞百分比之降低與良好之臨床結果相關。預計TY21580有可能克服市場上現存之抗CTLA-4檢查點抑制劑之局限性，並在單一及聯合治療方面擴展現有抗CTLA-4抑制劑之市場潛力。本文描述之抗CTLA-4療法可通過擴大克隆多樣性、浸潤冷腫瘤、以及對當前免疫療法具有耐藥性/難治性之患者來改善療效。研究中治療單個受試者之特定實例如下所述。表3. TY21580單一療法之治療相關不良事件(TRAE)

劑量水準概述	1 mg/kg (N=11)	1 mg/kg (N=3)	3 mg/kg (N=4)	6 mg/kg (N=6)	10 mg/kg (N=19)	15 mg/kg (N=3)
具有任一TRAE之受試者	3 (27.3)	1 (33.3)	3 (75.0)	5 (83.3)	12 (63.2)	3 (100.0)
1級	3 (27.3)	1 (33.3)	1 (25.0)	3 (50.0)	6 (31.6)	0
2級	0	0	2 (50.0)	2 (33.3)	3 (15.8)	3 (100.0)
3級	0	0	0	0	2 (10.5)	0
4級	0	0	0	0	1 (5.3)	0
5級	0	0	0	0	0	0

表4. TY21580單一療法之3級/4級嚴重不良反應(SAR)

系統器官類別	SARs	暴露於TY21580單一療法之受試者數量(n=46)
所有SARs	致命SAR發生率	危及生命SAR發生率
N(%)	N(%)	N(%)
胃腸道疾病	免疫介導之腸結腸炎(G3)	1(2.2)	0(0)	0(0)
各類檢查	天冬氨酸轉胺脢升高(G3)	1(2.2)	0(0)	0(0)
代謝及營養失調	高血糖症(G4)	1(2.2)	0	0
皮膚及皮下組織紊亂	丘疹斑疹(G3)	1(2.2)	0	0

受試者1

一名74歲患有腎細胞癌之男性，在納武單抗治療後復發，併入組10 mg/kg群組。在第一個治療週期後，受試者之CD8+ T細胞增加，表明TY21580對觸發T細胞活化具有高度活性。 受試者2

一名63歲患有腎臟透明細胞癌並接受雙側輸卵管卵巢切除術之白人女性，該患者對含鉑化學療法具有耐藥性。四個週期TY21580單一療法(6 mg/kg)治療後，在後續兩次腫瘤評估中，目標病灶大小總和降低(表5)。 受試者3

一名10 mg/kg群組中77歲患有胰腺癌之男性，先前接受三種療法。該受試者有兩處靶病變，一處位於胰腺、一處位於肝臟，胰腺病變之基線量測值為35 mm、肝臟病變之基線量測值為15 mm。經兩週期TY21580治療後對患者進行第一次腫瘤評估。評估顯示胰腺病變縮小至29 mm，及肝臟病變縮小至10 mm，反映靶病變體積縮小22% (表5)。 受試者4

一名69歲患有HIV無關復發性Kaposi氏肉瘤之男性，左腳及右腳先前接受多次手術，並接受依託泊苷全身化療。經兩週期TY21580單一療法(15 mg/kg)治療後，左腳靶病變完全消失，且腫瘤評估為PR (部分反應，表5)。表5. TY21580單一療法之臨床反應及抗腫瘤功效

受試者編號	劑量群組	腫瘤類型	靶病變 ( 腫瘤大小 /mm)	非靶病變	新病變	總體
	基線	腫瘤縮小	基線	腫瘤縮小
受試者2	6 mg/kg	子宮內膜癌	總和	40 mm	34 mm (-15%)	存在	存在	No	SD
TL1- 肺	19 mm	14 mm (-26%)
TL2- 肺	21 mm	20 mm (-5%)
受試者3	10 mg/kg	胰癌	總和	50mm	39 mm (-22%)	存在	消失	No	SD
TL1-胰腺	35 mm	29 mm (-17%)
TL2–肝臟	15 mm	10 mm (-33%)
受試者4	15 mg/kg	Kaposi氏肉瘤	總和	10 mm	消失	存在	存在	No	PR
TL1-左腳	10 mm	消失

組合療法結果

本研究中期結果描述如下。 總體觀察

迄今為止，9名患者已接受TY21580及托利帕單抗組合療法(表6及表7)。中位年齡為59歲；11%之患者既往接受過＞3線治療，但無人既往接受過IO治療。在6 mpk TY21580及托利帕單抗組合中，兩名患者出現了DLT (2/3；G3心肌炎及G3腹瀉)。在3 mpk TY21580及托利帕單抗組合中，觀察到1個DLT (1/6，G3腹瀉)，且5名患者仍在治療中(2-5個週期)。

3名患者腫瘤量測中，1名復發性鉑類難治性HNSCC患者已確認完全反應(CR)，2名患者疾病穩定且靶病變大小總和降低。

基於組合研究之初始安全性及有效性，TY21580 (3 mg/kg，Q3W)與托利帕單抗(240 mg，Q3W)組合連續給藥顯示出可控之安全性及令人鼓舞之功效(包括CR)，支持其進一步臨床開發。表6. TY21580及托利帕單抗組合療法之治療相關不良事件(TRAE)

	TY21580+ 托利帕單抗 TRAE(N, %)
	TY21580 3mg/kg	TY21580 6mg/kg
N	6	3
G1	4 (66.7%)	0 (0%)
G2	0 (0%)	0 (0%)
G3	2 (33.3%)	3 (100%)
G4	0 (0%)	0 (0%)

表7. TY21580及托利帕單抗組合療法之G3/G4嚴重不良反應(SAR)

系統器官類別	SARs	暴露於TY21580與托利帕單抗組合之受試者數量(N)=9
所有SARs	致命SAR發生率	危及生命SAR發生率
N (%)	N (%)	N (%)
心臟疾病	免疫介導之心肌炎(G3)	1(11)	0	0
胃腸道疾病	腹瀉(G3)	2(22)	0	0
各類檢查	脂肪酶增加(G3)	1(11)	0	0

受試者1- 聯合用藥組

一名65歲患有頭頸部鱗狀癌之男性，經手術、放療及化療多學科綜合治療後仍復發，經兩週期TY21580 (3mg/kg，Q3W)與托利帕單抗(240mg，Q3W)組合治療後完全反應(CR)，且CR於後續腫瘤評估中得以證實(表8)。 受試者2- 聯合用藥組

一名69歲被診斷為血管肉瘤之女性，最近記錄在案之轉移性疾病為右腋窩淋巴結腫大、肝臟(約30)及脾臟(約20)多發性轉移性病變、廣泛性骨轉移，先前接受大量治療，先前療法包括多柔比星、紫杉醇及艾立布林。

該患者開始TY21580 (3 mg/kg，Q3W)與托利帕單抗(240 mg，Q3W)組合療法，靶病變大小總和顯著減少，第二次腫瘤評估降低25% (表8)。表8. TY21580及托利帕單抗組合療法之臨床反應及抗腫瘤功效

受試者編號	腫瘤類型	靶病變 ( 腫瘤大小 /mm)	非靶病變	新病變	總體
	基線	治療後	基線	腫瘤縮小
受試者1	HNSCC	總和	65 mm	8 mm	存在	消失	No	CR
TL1右下頜	32 mm	消失
TL2右下頜下	18 mm	消失
TL3左下頜下	15 mm	8 mm (-46%)
受試者2	血管肉瘤	總和	125 mm	94 mm (-25%)	存在	存在	No	SD
TL1-肝臟	32 mm	18 mm (-44%)
TL2-肝臟	27 mm	16 mm (-41%)
TL3-脾臟	32 mm	39 mm (22%)
TL4-脾臟	34 mm	21 mm (-38%)

實例 2. 與伊匹單抗( Ipi) 相比， TY21580 之 PK 支持 3 mg/kg Q3W 及 Q6W ( 與抗 PD-1 單株抗體 ) 聯合治療給藥 方法

獲得了TY21580血清中期PK並使用經驗證之PK測定。藉由Phoenix NLME™ (Phoenix WinNonlin V8.3，Certara)之非分區分析(NCA，Phoenix® WinNonlin®)及群體PK (popPK)分析用於分析TY21580中期PK資料。 PK 及給藥評估

對TY21580進行群體PK建模，與伊匹單抗在穩態(1 mg/kg重複給藥)下觀察到之PK相比，圖1顯示了3 mg/kg給藥後觀察到TY21580第一週期個體PK及穩態(3 mg/kg下Q3W或Q6W重複給藥)下模型預測TY21580群體PK。與伊匹單抗已公佈之全身PK及活體外結合及功能資料之頭對頭比較相比，相較於目前批准用於多種癌症適應症之伊匹單抗與納武利尤單抗1 mg/kg Q6W組合治療給藥(參考：https://packageinserts.bms.com/pi/pi_yervoy.pdf)，TY21580有望在3 mg/kg Q3W及Q6W給藥下實現更高之受體佔有率(RO)及靶標參與(TE)。

TY21580以3 mg/kg每6週一次(Q6W)給藥，基於活體內TY21580 PK及活體外結合以及CD80/CD86配位體阻斷資料計算腫瘤組織RO (CTLA-4，與全身PK相比，因數抗體腫瘤分割10-20%)，預計在~7天時＞90% (RO在C _max時＞EC ₉₅)，及給藥後~6周時＞50%。當TY21580 Q3W給藥時，由於與Q6W給藥相比更大之PK累積，穩態下RO覆蓋率更大。相反，基於平均活體內伊匹單抗PK (1 mg/kg Q6W給藥，穩態)及伊匹單抗活體外結合/配位體阻斷資料計算之腫瘤組織RO預計在C _max時＜90%，及給藥後~3周降至50%以下(如，使用10-20%相同抗體腫瘤分割）。進一步非分區分析(NCA)表明，與伊匹單抗(1 mg/kg Q6W重複給藥)相比，3 mg/kg TY21580 (Q6W或Q3W重複給藥)之AUC _tau,SS(穩態下每個給藥間隔之濃度-時間曲線下麵積)約為2倍或更大。同樣，與伊匹單抗(1 mg/kg Q6W重複給藥)相比，3 mg/kg TY21580 (Q6W或Q3W重複給藥)之C _max,SS(穩態下最大藥物濃度)約為3倍。

基於對TY21580及伊匹單抗驅動之臨床功效作用機制(MOA)之綜合理解，TY21580在單一及聯合治療方面(如，與抗PD-1單株抗體)之卓越臨床安全性允許TY21580與抗PD-1組合時在多個批准之癌症適應症中，比伊匹單抗以顯著更高(例如，mg/kg之3倍)及更頻繁/更連續給藥(如，伊匹單抗在前4個週期以1 mg/kg Q6W重複給藥或3 mg/kg Q3W給藥)，在作用部位達到可驅動更大藥效學(PD)效應之RO值(如，≥90%)。

綜上所述，基於綜合PK/PD評估，與已批准類似方案(如，伊匹單抗+納武利尤單抗)相比，該分析支持當與抗PD-1 (或PD-L1)單株抗體組合使用時，TY21580 3 mg/kg Q3W及/或Q6W連續給藥可能產生更大治療益處。實例 3. TY21580 治療轉移性子宮內膜癌

一名44歲被診斷為子宮內膜癌，微衛星高度不穩定(MSI-H)之女性。最近記錄在案之轉移性疾病為肺部右上氣管淋巴結轉移性病變(約19 mm)及肺部左鎖骨淋巴結轉移性病變(約31 mm)。先前接受大量治療，先前療法包括多西他賽、順鉑及EZH1/EZH2抑制劑。該患者開始TY21580 (10mg/kg，Q3W)單一療法。治療後，靶病變大小總和在第一次腫瘤評估中顯著減少。如表9所示，最佳響應出現在第三次腫瘤評估中：基於篩查之靶病變總和降低50%。表9. TY21580治療轉移性子宮內膜癌患者之抗腫瘤功效

	基線	6周	12周	21周	30周
靶病變	TL1–淋巴結	19 mm	17 mm	10 mm	10 mm	9
TL2-淋巴結	31 mm	27 mm	19 mm	15 mm	16
總和	50 mm	44mm (-12%)	29mm (-42%)	25mm (-50%)	25mm (-50%)
非靶病變	多個	存在	存在	存在	存在	存在
新病變		N/A	No	No	No	No
總體		N/A	SD	PR	PR	PR

實例 4. TY21580 治療轉移性腎透明細胞癌

一名56歲被診斷為腎透明細胞癌之男性，最近記錄在案之轉移性疾病為肺部右中下轉移性病變(約15 mm)、肺部右中葉轉移性病變(約16 mm)、右葉間淋巴結轉移性病變(約22 mm)、腎臟轉移性病變(約47 mm)、及腔後淋巴結轉移性病變(約15 mm)。先前接受舒尼替尼治療，隨後正在口服PD-L1抑制劑。該患者開始TY21580 (10 mg/kg，Q3W)單一療法。如表10所示，TY21580治療後，靶病變大小總和顯著減少：第三次腫瘤評估降低41%。表10. TY21580治療轉移性腎透明細胞癌患者之抗腫瘤功效

		基線	6周	12周	21周	30周	39周	48周
靶病變	TL1-肺RLL	15 mm	11 mm	11 mm	9 mm	9 mm	9 mm	9 mm
TL2-肺RML	16 mm	14 mm	14 mm	13 mm	13 mm	13 mm	13 mm
TL3–LN	22 mm	14 mm	14 mm	14 mm	14 mm	14 mm	14 mm
TL-4-R腎臟	47 mm	47 mm	30 mm	27 mm	27 mm	27 mm	27 mm
TL-5-LN	15 mm	10 mm	7 mm	5 mm	5 mm	5 mm	5 mm
總和	115 mm	96 mm (-17%)	76 mm (-34%)	68 mm (-41%)	68 mm (-41%)	68 mm (-41%)	68 mm (-41%)
非靶病變	多個	存在	存在	存在	存在	存在	存在	存在
新病變		N/A	No	No	No	No	No	No
總體		N/A	SD	PR	PR	PR	PR	PR

實例 5. TY21580 與托利帕單抗 組合治療轉移性 HSNCC

一名64歲被診斷為HPV陰性復發性頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)之男性。最近記錄在案之轉移性疾病為肝臟右下頜(約30)及右下頜下(約20)轉移性病變、轉移性淋巴結。先前療法包括右側改良頸淋巴結清掃術，隨後為放療(局部療法)；及同步放化療，包括每週順鉑。該患者開始TY21580 (3 mg/kg)與托利帕單抗240mg，Q3W組合治療。如表11所示，靶病變大小總和顯著減少：自首次腫瘤評估以來觀察到持久之完全反應。表11. TY21580與托利帕單抗組合治療轉移性HSNCC患者之抗腫瘤功效

		基線	6周	12周	21周	30周	39周	48周	57周
靶病變	TL1-右下頜	32 mm	消失	消失	消失	消失	消失	消失	消失
	TL2-右下頜下	18 mm	消失	消失	消失	消失	消失	消失	消失
	TL3- LN	15 mm	8 mm	8 mm	5 mm	5 mm	5 mm	5 mm	5 mm
	總和	65 mm	8 mm	8 mm	5 mm	5 mm	5 mm	5 mm	5 mm
非靶病變	3	存在	消失	消失	消失	消失	消失	消失	消失
新病變			No	No	No	No	No	No	No
總體			CR	CR	CR	CR	CR	CR	CR

實例 6. TY21580 與托利帕單抗 組合治療轉移性結腸直腸癌

一名50歲被診斷為微衛星穩定(MSS)結腸直腸癌之女性。最近記錄在案之轉移性疾病為右側主動脈旁及髂總淋巴結之廣泛淋巴結轉移(約45)。先前接受大量抗癌療法，包括MFOLFOXIRI、貝伐單抗、恩考芬尼、西妥昔單抗及TAS102。患者開始TY21580 3mg/kg、Q6W；與托利帕單抗240mg、Q3W組合。如表12所示，靶病變大小總和顯著減少：初始腫瘤評估時部分應答降低32%。表12. TY21580與托利帕單抗組合治療轉移性結腸直腸癌患者之抗腫瘤功效

		基線	6周
靶病變	TL1-LN右側主動脈旁)	25mm	15mm
TL2 -LN髂總靜脈)	20mm	15mm
總和(百分比變化)	45mm	30mm(-33%)
非靶病變	NTL1-LN (右下氣管旁)	存在	存在
NTL2-LN (右上氣管旁)	存在	存在
新病變		N/A	No

實例7. TY21580 免疫原性評估

TY21580抗藥物抗體(ADA)方法在臨床研究中進行三層驗證：在GLP實驗室中篩選、確認及滴定。ADA方法用於評估72例患者之TY21580免疫原性，這些患者之臨床研究高達並包括15 mg/kg TY21580。目前，72名來自高至15 mg/kg臨床研究之患者中，僅一名患者顯示治療緊急ADA陽性(表13)。治療緊急陽性率為1.4%。此外，基於圖形評估(例如，時間與PK)以及定量評估ADA陰性時人群平均PK與ADA陽性時特定時間點之個體PK，ADA對藥物動力學(PK)沒有明顯影響。表13.自ADA測定之結果

TY21580	總體	治療陽性TY21580 ADA
劑量(mg/kg)		0.003	0.01	0.03	0.1	0.3	1	3	6	10	15
可評估之患者	72	1	1	3	3	3	6	23	7	22	3
陰性	69 (95.8%)	1	1	1	3	3	6	23	7	21	3
非治療突發性陽性	2 (2.8%)			2
治療突發性陽性	1 (1.4%)									1

圖1示出TY21580觀測到第一週期及在3 mg/kg (Q3W或Q6W給藥)時穩態PK與在1 mg/kg (Q6W給藥)時伊匹單抗之穩態PK。

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Claims

一種治療受試者癌症之方法，包含向該受試者投與有效量之抗CTLA4抗體及有效量之抗PD-1抗體，其中該抗體特異性結合包含人類CTLA4之胺基酸殘基Y105及L106但不包含殘基I108之抗原決定基，其中胺基酸殘基之編號根據SEQ ID NO: 108，及其中該抗CTLA4抗體以約1 mg/kg至約10 mg/kg之劑量投與。
如請求項1所述之方法，其中抗CTLA4抗體以約2 mg/kg至約5 mg/kg之劑量投與。
如請求項1所述之方法，其中抗CTLA4抗體以約3 mg/kg至約5 mg/kg之劑量投與。
如請求項1所述之方法，其中抗CTLA4抗體以約3 mg/kg之劑量投與。
如請求項1至4中任一項所述之方法，其中該抗體每3週一次向受試者投與。
如請求項1至4中任一項所述之方法，其中該抗體每6週一次向受試者投與。
如請求項1至6中任一項所述之方法，其中該癌症對先前療法具有抗性或難治性，其中該先前療法為CTLA4、PD-1或PD-1配位體抑制劑。
如請求項7所述之方法，其中該先前療法為伊匹單抗。
如請求項1至8中任一項所述之方法，其中該癌症為Kaposi氏癌症。
如請求項1至8中任一項所述之方法，其中該癌症為頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)或血管肉瘤。
如請求項1至8中任一項所述之方法，其中該癌症為胰癌。
如請求項1至8中任一項所述之方法，其中該癌症為卵巢癌。
如請求項1至12中任一項所述之方法，其中該抗PD-1抗體為托利帕單抗。
如請求項1至13中任一項所述之方法，其中該抗CTLA4抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該抗體重鏈可變區包含HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3，及該抗體輕鏈可變區包含HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3，其中該HVR-H1包含根據式YSISSGYHWSWI (SEQ ID NO: 23)之胺基酸序列，該HVR-H2包含根據式LARIDWDDDKYYSTSLKSRL (SEQ ID NO: 35)之胺基酸序列，該HVR-H3包含根據式ARSYVYFDY (SEQ ID NO: 45)之胺基酸序列，該HVR-L1包含根據式RASQSVRGRFLA (SEQ ID NO: 58)之胺基酸序列，該HVR-L2包含根據式DASNRATGI (SEQ ID NO: 66)之胺基酸序列，及該HVR-L3包含根據式YCQQSSSWPPT (SEQ ID NO: 75)之胺基酸序列。
如請求項1至14中任一項所述之方法，其中該抗CTLA4抗體包含含有SEQ ID NO: 87之胺基酸序列之重鏈可變區或與SEQ ID NO: 87之胺基酸序列具有至少約90% (例如，至少約92%、95%、98%、99%或更多)序列同一性之其變異體，及含有SEQ ID NO: 100之胺基酸序列之輕鏈可變區或與SEQ ID NO: 100之胺基酸序列具有至少約90% (例如，至少約92%、95%、98%、99%或更多)序列同一性之其變異體。
如請求項15所述之方法，其中該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 87之胺基酸序列及該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 100之胺基酸序列。
如請求項16所述之方法，其中該抗CTLA4抗體包含含有SEQ ID NO: 126之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 127之胺基酸序列之輕鏈可變區。
如請求項16所述之方法，其中該抗CTLA4抗體包含含有SEQ ID NO: 125之胺基酸序列之重鏈可變區及含有SEQ ID NO: 127之胺基酸序列之輕鏈可變區。
如請求項1至18中任一項所述之方法，其中該受試者為人類。
一種治療受試者Kaposi氏癌症之方法，包含向該受試者投與有效量之抗CTLA4抗體，其中該抗體重鏈可變區包含HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3，及該抗體輕鏈可變區包含HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3，其中該HVR-H1包含根據式YSISSGYHWSWI (SEQ ID NO: 23)之胺基酸序列，該HVR-H2包含根據式LARIDWDDDKYYSTSLKSRL (SEQ ID NO: 35)之胺基酸序列，該HVR-H3包含根據式ARSYVYFDY (SEQ ID NO: 45)之胺基酸序列，該HVR-L1包含根據式RASQSVRGRFLA (SEQ ID NO: 58)之胺基酸序列，該HVR-L2包含根據式DASNRATGI (SEQ ID NO: 66)之胺基酸序列，及該HVR-L3包含根據式YCQQSSSWPPT (SEQ ID NO: 75)之胺基酸序列。
如請求項20所述之方法，其中該抗CTLA4抗體包含含有SEQ ID NO: 87之胺基酸序列之重鏈可變區或與SEQ ID NO: 87之胺基酸序列具有至少約90% (例如，至少約92%、95%、98%、99%或更多)序列同一性之其變異體，及含有SEQ ID NO: 100之胺基酸序列之輕鏈可變區或與SEQ ID NO: 100之胺基酸序列具有至少約90% (例如，至少約92%、95%、98%、99%或更多)序列同一性之其變異體。
如請求項21所述之方法，其中該抗CTLA4抗體包含含有SEQ ID NO: 87之胺基酸序列之重鏈可變區或與SEQ ID NO: 87之胺基酸序列具有至少約90% (例如，至少約92%、95%、98%、99%或更多)序列同一性之其變異體，及含有SEQ ID NO: 100之胺基酸序列之輕鏈可變區或與SEQ ID NO: 100之胺基酸序列具有至少約90% (例如，至少約92%、95%、98%、99%或更多)序列同一性之其變異體。
一種治療受試者HNSCC或血管肉瘤之方法，包含向該受試者投與有效量之抗CTLA4抗體，其中該抗體重鏈可變區包含HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3，及該抗體輕鏈可變區包含HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3，其中該HVR-H1包含根據式YSISSGYHWSWI (SEQ ID NO: 23)之胺基酸序列，該HVR-H2包含根據式LARIDWDDDKYYSTSLKSRL (SEQ ID NO: 35)之胺基酸序列，該HVR-H3包含根據式ARSYVYFDY (SEQ ID NO: 45)之胺基酸序列，該HVR-L1包含根據式RASQSVRGRFLA (SEQ ID NO: 58)之胺基酸序列，該HVR-L2包含根據式DASNRATGI (SEQ ID NO: 66)之胺基酸序列，及該HVR-L3包含根據式YCQQSSSWPPT (SEQ ID NO: 75)之胺基酸序列。
如請求項23所述之方法，其中該抗CTLA4抗體包含含有SEQ ID NO: 87之胺基酸序列之重鏈可變區或與SEQ ID NO: 87之胺基酸序列具有至少約90% (例如，至少約92%、95%、98%、99%或更多)序列同一性之其變異體，及含有SEQ ID NO: 100之胺基酸序列之輕鏈可變區或與SEQ ID NO: 100之胺基酸序列具有至少約90% (例如，至少約92%、95%、98%、99%或更多)序列同一性之其變異體。
如請求項23所述之方法，其中該抗CTLA4抗體包含含有SEQ ID NO: 87之胺基酸序列之重鏈可變區或與SEQ ID NO: 87之胺基酸序列具有至少約90% (例如，至少約92%、95%、98%、99%或更多)序列同一性之其變異體，及含有SEQ ID NO: 100之胺基酸序列之輕鏈可變區或與SEQ ID NO: 100之胺基酸序列具有至少約90% (例如，至少約92%、95%、98%、99%或更多)序列同一性之其變異體。
如請求項20至25中任一項所述之方法，其中該抗CTLA4抗體作為單藥療法投與。
如請求項26所述之方法，其中該抗CTLA4抗體之劑量為約3 mg/kg至約15 mg/kg每三週一次或每六週一次。
如請求項26所述之方法，其中該抗CTLA4抗體之劑量為約3 mg/kg至約10 mg/kg每三週一次或每六週一次。
如請求項26所述之方法，其中該抗CTLA4抗體之劑量為約10 mg/kg至約15 mg/kg每三週一次或每六週一次。
如請求項20至25中任一項所述之方法，其中該抗CTLA4抗體與抗PD-1抗體組合投與。
如請求項30所述之方法，其中該抗CTLA4抗體之劑量為約3 mg/kg至約10 mg/kg每三週一次。
如請求項30所述之方法，其中該抗CTLA4抗體之劑量為約3 mg/kg至約10 mg/kg每六週一次。
如請求項30所述之方法，其中該抗CTLA4抗體之劑量為約3 mg/kg至約6 mg/kg每三週一次。
如請求項30所述之方法，其中該抗CTLA4抗體之劑量為約3 mg/kg至約6 mg/kg每六週一次。
如請求項30所述之方法，其中該抗CTLA4抗體之劑量以約3 mg/kg之劑量每三週投與一次。
如請求項30所述之方法，其中該抗CTLA4抗體之劑量以約6 mg/kg之劑量每三週投與一次。
如請求項30所述之方法，其中該抗CTLA4抗體之劑量以約3 mg/kg之劑量每六週投與一次。
如請求項30所述之方法，其中該抗CTLA4抗體之劑量以約6 mg/kg之劑量每六週投與一次。
一種治療人類患者癌症之方法，包含向該患者投與有效量之抗CTLA4抗體，其中該抗體重鏈可變區包含HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3，及該抗體輕鏈可變區包含HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3，其中該HVR-H1包含根據式YSISSGYHWSWI (SEQ ID NO: 23)之胺基酸序列，該HVR-H2包含根據式LARIDWDDDKYYSTSLKSRL (SEQ ID NO: 35)之胺基酸序列，該HVR-H3包含根據式ARSYVYFDY (SEQ ID NO: 45)之胺基酸序列，該HVR-L1包含根據式RASQSVRGRFLA (SEQ ID NO: 58)之胺基酸序列，該HVR-L2包含根據式DASNRATGI (SEQ ID NO: 66)之胺基酸序列，及該HVR-L3包含根據式YCQQSSSWPPT (SEQ ID NO: 75)之胺基酸序列，及其中該有效量之抗CTLA4抗體投與三周或六周後實現大於50%之受體佔有率。
如請求項39所述之方法，其中該有效量投與三周後實現大於60%之受體佔有率。
如請求項39所述之方法，其中該有效量投與三周後實現大於70%之受體佔有率。
如請求項39所述之方法，其中該有效量投與三周後實現大於80%之受體佔有率。
如請求項39所述之方法，其中該有效量投與三周後實現約50%至約80%之受體佔有率。
如請求項39所述之方法，其中該有效量投與六周後實現大於50%之受體佔有率。
如請求項39所述之方法，其中該有效量投與三周後實現大於60%之受體佔有率。
如請求項39所述之方法，其中該有效量投與三周後實現大於70%之受體佔有率。
如請求項39所述之方法，其中該有效量投與六周後實現約50%之受體佔有率至約70%之受體佔有率。
如請求項39至47中任一項所述之方法，其中該抗CTLA4抗體包含含有SEQ ID NO: 87之胺基酸序列之重鏈可變區或與SEQ ID NO: 87之胺基酸序列具有至少約90% (例如，至少約92%、95%、98%、99%或更多)序列同一性之其變異體，及含有SEQ ID NO: 100之胺基酸序列之輕鏈可變區或與SEQ ID NO: 100之胺基酸序列具有至少約90% (例如，至少約92%、95%、98%、99%或更多)序列同一性之其變異體。
如請求項39至48中任一項所述之方法，其中該抗CTLA4抗體與一種或多種另外的治療劑組合投與。
如請求項49所述之方法，其中該一種或多種另外的藥劑為抗PD-1抗體。
如請求項39至50中任一項所述之方法，其中該癌症為HNSCC。
如請求項39至50中任一項所述之方法，其中該癌症為血管肉瘤。
如請求項39至50中任一項所述之方法，其中該癌症為Kaposi氏癌症。