JP2023540490A - がん患者を治療するためのｐｄ－１拮抗薬及びｖｅｇｆｒ－２拮抗薬の併用療法 - Google Patents

Abstract

本開示は、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）の拮抗薬及び血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ－２）の拮抗薬を含む併用療法、並びにがん治療のためのその併用療法の使用を記載するものである。１実施形態において、前記がんは、膠芽腫、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、転移性乳がん、又は転移性トリプルネガティブ乳がんである。【選択図】図３

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０２０年１２月７日出願の米国仮出願第６３／１２２，３２１号及び２０２０年９月２日出願の米国仮出願第６３／０７３，５１２号の恩恵を主張するものであり、これらの出願はあらゆる点に関して全体が本明細書に組み込まれる。

配列表
本願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含んでおり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２１年８月１３日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、２２２８７０＿０００１－ＷＯ－０００００３＿ＳＬ．ｔｘｔと命名され、サイズは２８，１８０バイトである。

本発明は、がんの治療に有用な併用療法に関するものである。特に、本発明は、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）の拮抗薬及び血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ－２）の拮抗薬を含む併用療法に関する。

ＰＤ－１は、免疫制御及び末梢性寛容の維持において重要な分子として認識されている。ＰＤ－１は、ナイーブＴ細胞、Ｂ細胞及びＮＫＴ細胞上に中程度に発現し、リンパ球、単球及び骨髄系細胞上のＴ／Ｂ細胞受容体シグナル伝達により上昇する（１）。

ＰＤ－１に対する２つの公知のリガンド、ＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１）及びＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）は、様々な組織中に生じるヒトのがんにおいて発現する。例として卵巣がん、腎臓がん、結腸直腸がん、膵臓がん及び肝臓がん、並びにメラノーマの大規模サンプルセットにおいて、ＰＤ－Ｌ１発現は、その後の治療にかかわらず、予後不良及び全生存期間の低減と相関することが示された（２－１３）。同様に、腫瘍浸潤性リンパ球上でのＰＤ－１発現は、乳がん及びメラノーマ中の機能障害Ｔ細胞を特徴付けること（１４－１５）、並びに腎臓がんにおける予後不良と相関すること（１６）が見出された。それゆえに、ＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍細胞は、ＰＤ－１を発現するＴ細胞と相互作用することでＴ細胞活性化を減弱して免疫監視を回避し、それによって腫瘍に対する免疫応答障害に寄与することが提唱されている。

ＰＤ－１とそのリガンドであるＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２のうちの一方又は両方との間の相互作用を阻害するいくつかのモノクローナル抗体が、がん治療について承認されている。ペンブロリズマブは、プログラム細胞死１（ＰＤ １）受容体への高い結合特異性を有する強力なヒト化免疫グロブリンＧ４（ＩｇＧ４）ｍＡｂであり、それゆえにそのプログラム細胞死リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）及びプログラム細胞死リガンド２（ＰＤ－Ｌ２）との相互作用を阻害する。前臨床のイン・ビトロデータに基づくと、ペンブロリズマブは、ＰＤ－１への高いアフィニティ及び強力な受容体ブロッキング活性を持つ。ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）（ペンブロリズマブ、Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ， Ｃｏｒｐ．、 Ｒａｈｗａｙ，ＮＪ）は、多くの適応症について患者治療用の適応があり、承認されている。

腫瘍の血管新生は、必要な酸素及び栄養素を供給してがん細胞が成長・生存するために必須であり、転移過程においても重要である可能性がある。血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）は、胚発生における血管新生及び成人における血管新生の中心的な制御因子である。肺がん、乳がん、消化管がん、腎臓がん及び卵巣がんなどの多くのヒト腫瘍において、ＶＥＧＦの発現は、各種のサイトカイン、増殖因子（例えば、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）若しくは血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ））又は活性化癌遺伝子によって増強される。

ＶＥＧＦは、ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）と呼ばれる細胞表面受容体に結合することにより血管新生を誘発する。ＶＥＧＦＲは代表的な受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）であり、内皮細胞の増殖、成長及び分化を促進する。ＶＥＧＦＲは、ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ－２及びＶＥＧＦＲ－３の三つのアイソフォームとして存在し、それらはそれぞれＦｌｔ－１、ＫＤＲ（マウスにおけるＦｌｔ－１）、Ｆｌｔ－４とも称される。中でも、ＶＥＧＦＲ－２／ＫＤＲは、ＶＥＧＦシグナル伝達による内皮細胞の増殖及び血管新生における重要な受容体の一つであり、ＶＥＧＦＲ－２／ＫＤＲがオートクライン経路で細胞増殖を制御し得ることが知られている。

ＶＥＧＦがＶＥＧＦＲ－２／ＫＤＲに結合すると、自己リン酸化を受け、内皮細胞の拡散、移動及び生存を刺激するのに必須であるＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ及びＲＡＳ－ＲＡＦ－ＭＥＫ－ＭＡＰＫシグナル伝達ネットワークなどの主要な下流経路に関与するようになる。

オリンバシマブ（ＴＴＡＣ－０００１とも称される）は、ＶＥＧＦＲ－２に高い親和性で結合することから、ＶＥＧＦＲ－２／ＫＤＲへのＶＥＧＦの結合を効果的に遮断する。
ＶＥＧＦＲ－２／ＫＤＲへのＶＥＧＦの結合を遮断することにより、ＶＥＧＦＲ－２のリン酸化及び下流のシグナル伝達が阻害される。その結果、オリンバシマブは、抗腫瘍効果並びに抗血管新生効果を発揮する。

乳がんは、米国で女性に最も一般的ながんであり、がんによる死亡原因の第２位であり、４５歳～５５歳の女の主要な死亡原因となっている。トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）が、乳がんの約１５％～２０％を占めている。ＴＮＢＣは、古典的にはエストロゲン受容体、プロゲステロン受容体及びヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）の過剰発現していないことで、標的とすることが困難であることで定義される乳がんのサブタイプである。他の乳がんサブタイプと比較して、ＴＮＢＣ腫瘍は大きく、低分化である場合が非常に多く、診断後５年以内に転移する確率が約２．５倍高い。そのため、ＴＮＢＣ患者の死亡までの期間中央値は、他の乳がんと比較して短く（４．２年と６年）、全生存期間（ＯＳ）もＴＮＢＣ患者の方が不良である。転移性ＴＮＢＣ（ｍＴＮＢＣ）は、他の乳がんサブタイプと比較して、進行の頻度が高く、無増悪生存期間（ＰＦＳ）が短く、ＯＳが不良であるため、現在もなお課題となっている。乳がんでは、肺、骨、肝臓及び脳が最も一般的な転移標的部位である。実際、転移性乳がん患者の約６０％が生涯で肺転移又は骨転移を経験する。再発性又は転移性のトリプルネガティブ乳がん（ｍＴＮＢＣ）に対するごく最近になって使えるようになった戦略は、全身化学療法による再挑戦である。

乳がん、トリプルネガティブ乳がん、転移性乳がん及び転移性トリプルネガティブ乳がんなどのがん療法に対するニーズは現在もなお存在している。

１実施形態において、本発明は、ＰＤ－１拮抗薬及びＶＥＧＦＲ－２拮抗薬を含む併用療法を個体に投与することを含む、個体におけるがんの治療方法を提供する。１実施形態において、前記がんはトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である。１実施形態において、前記ＴＮＢＣは転移性トリプルネガティブ乳がん（ｍＴＮＢＣ）である。１実施形態において、前記固体は、肺又は脳に少なくとも一つの転移性病変を有するｍＴＮＢＣを有する。１実施形態において、前記ＰＤ－１拮抗薬及び前記ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬は同時に処方される。別の実施形態において、前記ＰＤ－１拮抗薬及び前記ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬を同時に投与する。

１実施形態において、前記ＰＤ－１拮抗薬は、ＰＤ－１のＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２への結合を遮断する抗ＰＤ－１抗体である。別の実施形態において、前記ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬は、ＶＥＧＦＲ－２の血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）への結合を遮断する抗ＶＥＧＦＲ－２抗体である。

本特許又は出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも一つの図面を含む。カラー図面を含むこの特許若しくは特許出願のコピーは、要請があり、必要な料金の支払いがあれば、特許庁によって提供される。
臨床試験における転移性トリプルネガティブ乳がん患者４名の治療サイクルの関数として、ベースラインからの腫瘍サイズの変化のグラフを描いた図である。腫瘍サイズの変化は、ＲＥＣＩＳＴ １．１基準を用いて評価した。患者は、ペンブロリズマブ２００ｍｇ３週間（ｑ２１ｄ）サイクルと組み合わせてオリンバシマブ１日１回１２ｍｇ／ｋｇ／週（ｑ７ｄ）注入で治療した。ＰＲ＝部分寛解。ＰＤ＝進行性疾患。実線星印は部分奏功を示す。 臨床試験における転移性トリプルネガティブ乳がん患者６名についての治療サイクルの関数として、ベースラインからの腫瘍サイズ変化のグラフを描いた図である。腫瘍サイズの変化は、ＲＥＣＩＳＴ １．１基準を用いて評価した。患者は、ペンブロリズマブ２００ｍｇ３週間（ｑ２１ｄ）サイクルと組み合わせてオリンバシマブ１日１回１６ｍｇ／ｋｇ／週（ｑ７ｄ）注入で治療した。ＣＲ＝完全奏功。実線星印は部分奏功を示す。 臨床試験における転移性トリプルネガティブ乳がん患者についての中間結果の治療サイクルの関数としてのグラフ（「スイマープロット」形式で）である。ＰＲ＝部分寛解。ＰＤ＝進行性疾患。ＳＤ＝病勢安定。実線星印は部分奏功を示す。Ｐ＝ペンブロリズマブ。Ｏ＝オリンバシマブ。患者は各２回目（偶数回）治療サイクル後に評価した。ｙ軸上の数字は、患者の識別子である。 ペムブロリズマブと組み合わせたオリンバシマブ１６ｍｇ／ｋｇによる治療の前（左図）及び後（右図）の患者２２０２の肺のＣＴスキャンを描いた図である。左図は肺の転移肺病巣である（丸で囲った部分）。右図は、ペンブロリズマブ２００ｍｇ／日３週間（ｑ２１ｄ）サイクルと組み合わせたオリンバシマブ１６ｍｇ／ｋｇ／週（ｑ７ｄ）注入による治療後の肺を描いた図である。右図では、転移性肺病変は観察されない。患者の肺病変は、ＲＥＣＩＳＴ １．１基準に従って測定及び評価した。

略語：本発明の詳細な説明及び例の全体を通じて、次の略語が用いられる：
ＢＯＲ：最良総合効果
ＢＩＤ：１日２回の投薬
ＣＢＲ：臨床的有用率
ＣＤＲ：相補性決定領域
ＣＨＯ：チャイニーズハムスター卵巣
ＣＲ：完全奏功
ＤＣＲ：病勢コントロール率
ＤＦＳ：無病生存期間
ＤＬＴ：用量制限毒性
ＤＯＲ：奏功持続期間
ＤＳＤＲ：持続的病勢安定率
ＦＦＰＥ：ホルマリン固定パラフィン包埋
ＦＲ：フレームワーク領域
ＩｇＧ：免疫グロブリンＧ
ＩＨＣ：免疫組織化学又は免疫組織化学的
ｉｒＲＣ：免疫関連効果判定基準
ＩＶ：静脈内
ＭＴＤ：最大耐量
ＮＣＢＩ：米国国立バイオテクノロジー情報センター
ＮＣＩ：米国国立がん研究所
ＯＲＲ：客観的奏効率
ＯＳ：全生存期間
ＰＤ：病勢進行
ＰＤ－１：プログラム細胞死タンパク質１
ＰＤ－Ｌ１：プログラム細胞死１リガンド１
ＰＤ－Ｌ２：プログラム細胞死１リガンド２
ＰＦＳ：無増悪生存期間
ＰＲ：部分奏功
Ｑ２Ｗ：２週に１回の投薬
Ｑ３Ｗ：３週に１回の投薬
ＱＤ：１日に１回の投薬
ＲＥＣＩＳＴ：固形腫瘍における応答評価基準
ＲＴＫ：受容体チロシンキナーゼ
ＳＤ：病勢安定
ＶＥＧＦ：血管内皮増殖因子
ＶＥＧＦＲ：血管内皮増殖因子受容体
ＶＨ：免疫グロブリン重鎖可変領域
ＶＫ：免疫グロブリンカッパ軽鎖可変領域

Ｉ．定義
本発明がより容易に理解され得るように、ある種の技術用語及び科学用語が下に具体的に定義される。本書類中のどこかで具体的に定義されないかぎり、本明細書中で用いられる全ての他の技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により共通に理解される意味を持つ。

添付の特許請求の範囲を包含する本明細書中で用いられる場合、言葉の単数形、例えば「一つの（ａ）」、「一つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」などは、文脈によって他の形で明瞭に明瞭に記載されていない限り、それらの対応する複数形の言及を包含する。

「投与」とは、それが動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、器官又は生物学的液体に適用される場合、その動物、ヒト、対象、細胞、組織、器官又は生物学的液体への外来性の医薬、治療薬、診断剤又は組成物の接触をいう。細胞の処置は、細胞への試薬の接触、同様に、液体が細胞と接触している場合にその液体への試薬の接触を包含する。「対象」という用語は、任意の生物、好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物（例としてラット、マウス、イヌ、ネコ、ウサギ）、最も好ましくは霊長類及びヒトを包含する。

本明細書中で用いられるとき、「抗体」という用語は、所望の生物学的又は結合活性を呈する任意の形態の抗体を指す。それゆえに、これは最も広い意味で用いられ、具体的には、限定されるものではないが、モノクローナル抗体（完全長のモノクローナル抗体を包含する）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例として二重特異性抗体）、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、キメラ抗体及びラクダ化シングルドメイン抗体に及ぶ。「親抗体」は、意図される使用のための抗体の改変に先立って、例えばヒト治療薬としての使用のための抗体のヒト化などに先立って、免疫系の抗原への曝露により得られる抗体である。

一般的に、基本的な抗体構造単位はテトラマーを含む。各テトラマーは２つの同一のポリペプチド鎖ペアを包含し、各ペアは一つの「軽」鎖（約２５ｋＤａ）及び一つの「重」鎖（約５０～７０ｋＤａ）を持つ。各鎖のアミノ末端部分は、主として抗原認識に関与する約１００～１１０アミノ酸残基以上の可変領域を包含する。重鎖のカルボキシ末端部分は、主としてエフェクター機能に関与する定常領域を定義し得る。代表的には、ヒト軽鎖は、カッパ軽鎖及びラムダ軽鎖に分類される。さらに、ヒト重鎖は代表的にはミュー、デルタ、ガンマ、アルファ又はイプシロンに分類され、それぞれ抗体のアイソタイプをＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＥと定義する。軽鎖及び重鎖内で、可変領域及び定常領域は約１２アミノ酸残基以上の「Ｊ」領域により連結されており、重鎖はさらに約１０アミノ酸残基の「Ｄ」領域も包含する。Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ， Ｗ．， ｅｄ．，２ｎｄ ｅｄ． Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｎ． Ｙ． （１９８９）を参照する。

各軽鎖／重鎖ペアの可変領域は、抗体結合部位を形成する。それゆえに、一般的に、未変化抗体は二つの結合部位を持つ。二機能性抗体又は二重特異性抗体におけるものを除いて、二つの結合部位は、一般的に同じである。

代表的には、重鎖及び軽鎖両方の可変ドメインは、比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）内に位置する相補性決定領域（ＣＤＲ）とも呼ばれる三つの高頻度可変領域を含む。ＣＤＲは通常フレームワーク領域と並んでおり、特異的なエピトープへの結合を可能にする。一般的に、Ｎ末端からＣ末端までに、軽鎖及び重鎖両方の可変ドメインは、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３及びＦＲ４を含む。各ドメインへのアミノ酸の割り当ては、一般に、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｋａｂａｔ， ｅｔ ａｌ．；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， Ｍｄ．；５ｔｈ ｅｄ．；ＮＩＨ Ｐｕｂｌ． Ｎｏ．９１－３２４２（１９９１）；Ｋａｂａｔ（１９７８） Ａｄｖ． Ｐｒｏｔ． Ｃｈｅｍ． ３２：１－７５；Ｋａｂａｔ， ｅｔ ａｌ．， （１９７７） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２５２：６６０９－６６１６；Ｃｈｏｔｈｉａ， ｅｔ ａｌ．，（１９８７） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． １９６：９０１－９１７又はＣｈｏｔｈｉａ， ｅｔ ａｌ．， （１９８９） Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７８－８８３の定義に準ずるものである。本明細書で使用される場合、「ＶＨ」は、重鎖の可変ドメインを指す。「ＶＬ］は、軽鎖の可変ドメインを指す。

本明細書中で使用される場合、別断の断りがない限り、「抗体断片」又は「抗体の抗原結合性断片」とは、抗体の抗原結合性断片、すなわち完全長抗体によって結合される抗原に特異的に結合する能力を保持した抗体断片を指し、例として１以上のＣＤＲ領域を保持した断片を指す。抗原結合性断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、Ｆ（ａｂ′）２及びＦｖ断片；ダイアボディ；直鎖抗体；一本鎖抗体分子、例えばｓｃ－Ｆｖ；抗体断片から形成されるナノボディ及び多重特異性抗体などがあるが、これらに限定されるものではない。そのような抗体断片は、類似の生理活性を有し得るが、恐らくは、それの投与を受ける対象者に対する免疫原性は低いと考えられる。

特定の標的タンパク質「に特異的に結合する」抗体は、他のタンパク質と比較してその標的への優先的な結合を呈する抗体であるが、この特異性は絶対的な結合特異性を必要としない。抗体は、例えば偽陽性などの望ましくない結果を生じることなく、それの結合がサンプル中の標的タンパク質の存在を決定するのであれば、それの所期の標的に「特異的」であると考えられる。本発明において有用な抗体又はその結合性断片は、非標的タンパク質とのアフィニティより少なくとも２倍強い、好ましくは少なくとも１０倍強い、より好ましくは少なくとも２０倍強い、最も好ましくは少なくとも１００倍強いアフィニティで、標的タンパク質に結合する。本明細書で用いられる場合、抗体は、所与のアミノ酸配列、例えば成熟ヒトＰＤ－１又はヒトＰＤ－Ｌ１分子のアミノ酸配列を含むポリペプチドに結合するが、その配列を欠いたタンパク質には結合しない場合、その配列を含むポリペプチドに特異的に結合するといわれる。

「キメラ抗体」とは、重鎖及び／又は軽鎖のある部分が特定の種（例えば、ヒト）に由来する抗体又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一又は相同であるが、鎖（複数可）の残部は別の種（例としてマウス）に由来する抗体又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一又は相同である抗体を指し、同様に、それらが所望の生理活性を呈するかぎりにおいて、そのような抗体の断片も指す。

本明細書中でＰＤ－１拮抗薬又はＬＡＧ３拮抗薬などの薬剤について使用される場合、「同時投与」は、治療活性が重なるようにそれら薬剤を投与することを意味し、必ずしもそれら薬剤を対象者に同時投与することを意味するものではない。それら薬剤は、投与前に物理的に組み合わせてもそうでなくてもよい（例えば、同じ静注バッグに入れる）。ある実施形態において、それら薬剤は、同時に又はほぼ同時に対象者に投与される。例えば、液体中に入っている場合、抗ＰＤ－１抗体と抗ＶＥＧＦＲ抗体を別々のバイアル中に入れることができ、それから、同じ静注バッグ又は注射機器に入れて混合し、同時に患者に投与することができる。

本明細書で使用される場合、「同時に処方される（ｃｏ－ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ）」又は「同時処方（ｃｏ－ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」又は「同時処方（ｃｏｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）」又は「同時に処方される（ｃｏｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ）」とは、個別に処方及び保管され、次いで投与前に混合されるか別々に投与されるのではなく、一緒に処方されて、単一のバイアル又は容器（例えば注射機器）中に組み合わせ製品として保管される少なくとも二つの異なる抗体又はそれの抗原結合性断片を指す。１実施形態において、同時処方は、二つの異なる抗体又はそれの抗原結合性断片を含有する。

「ヒト抗体」とは、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体を指す。ヒト抗体は、マウス、マウス細胞又はマウス細胞由来のハイブリドーマ中で産生された場合はマウスの糖鎖を含有し得る。同様に、「マウス抗体」又は「ラット抗体」とは、それぞれマウス又はラットの免疫グロブリン配列のみを含む抗体を指す。

「ヒト化抗体」とは、非ヒト（例えば、マウス）抗体からの配列、並びにヒト抗体からの配列を含有する形態の抗体を指す。そのような抗体は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小限の配列を含む。一般的に、ヒト化抗体は、少なくとも一つ、代表的には二つの可変ドメインの実質的に全てを含み、そこでは、高頻度可変ループの全て又は実質的に全てが非ヒト免疫グロブリンのものに相当し、ＦＲ領域の全て又は実質的に全てが、ヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、代表的にはヒト免疫グロブリンの少なくとも一部を含んでもよい。接頭辞「ｈｕｍ」、「ｈｕ」又は「ｈ」は、ヒト化抗体を親齧歯類抗体から区別することが必要な場合に抗体クローン名称に付加される。ヒト化形態の齧歯類抗体は、一般に、親齧歯類抗体と同じＣＤＲ配列を含むが、但し、アフィニティーを向上させるため、ヒト化抗体の安定性を向上させるため、又は他の理由のために、ある種のアミノ酸置換が包含されていても良い。

治療法、例えば本明細書に記載の併用療法で治療されるがん患者に言及する場合の「抗腫瘍応答」は、少なくとも一つの陽性治療効果、例えばがん細胞数の低減、腫瘍サイズの低減、末梢臓器へのがん細胞の浸潤速度の低下、腫瘍転移若しくは腫瘍増殖速度の低下、又は無増悪生存などを意味する。がんにおける陽性治療効果は、多くの方法で測定することができる（Ｗ． Ａ． Ｗｅｂｅｒ， Ｊ． Ｎｕｃｌ． Ｍｅｄ． ５０：１Ｓ－１０Ｓ（２００９）；Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ４５:２２８－２４７（２００））を参照する）。一部の実施形態において、本明細
書に記載の併用療法への抗腫瘍応答は、ＲＥＣＩＳＴ １．１基準、二次元ｉｒＲＣ又は一次元ｉｒＲＣを用いて評価される。一部の実施形態において、抗腫瘍応答は、ＳＤ、ＰＲ、ＣＲ、ＰＦＳ又はＤＦＳのいずれかである。

「二次元ｉｒＲＣ」とは、Ｗｏｌｃｈｏｋ ＪＤ，ｅｔ ａｌ． ’’Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ：ｉｍｍｕｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ．’’Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００９；１５（２３）：７４１２－７４２０に記載されている一連の基準を指す。これらの基準は、標的病変の二次元腫瘍測定値を利用するものであり、各病変の最長直径に最長垂直直径を掛けることによって得られる（ｃｍ^２）。

「生物療法剤」は、腫瘍の維持及び／若しくは増殖を支持する又は抗腫瘍免疫応答を抑制する任意の生理的経路におけるリガンド／受容体シグナル伝達を遮断する生体分子、例えば抗体又は融合タンパク質を意味する。生物療法剤の分類としては、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、他の増殖因子受容体、ＣＤ２０、ＣＤ４０、ＣＤ－４０Ｌ、ＣＴＬＡ－４、ＯＸ－４０、４－１ＢＢ及びＩＣＯＳに対する抗体などがあるが、これらに限定されるものではない。

「ＣＢＲ」又は「臨床的有用率」は、ＣＲ＋ＰＲ＋持続的ＳＤを意味する。

本明細書で用いられる「ＣＤＲ」又は「ＣＤＲ_s」は、別断の断りがない限り、Ｋａｂ
ａｔナンバリングシステムを用いて定義される、免疫グロブリン可変領域中の相補性決定領域（複数可）を意味する。

「化学療法剤」は、がんの治療において有用な化学物質である。化学療法剤の分類には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、キナーゼ阻害剤、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、光増感剤、抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）、抗プロゲステロン剤、エストロゲン受容体抑制剤（ＥＲＤ）、エストロゲン受容体拮抗薬、黄体形成ホルモン放出ホルモン作動薬、抗アンドロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、異常な細胞増殖若しくは腫瘍増殖にかかわる遺伝子の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の治療方法において有用な化学療法剤には、細胞増殖抑制剤及び／又は細胞傷害剤などがある。

本明細書で使用される場合、「Ｃｈｏｔｈｉａ」は、Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，ＪＭＢ ２７３：９２７－９４８（１９９７）に記載される抗体ナンバリングシステムを意味する。

「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」又はバリエーション、例えば「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」若しくは「からなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ ｏｆ）」などのそれの変形体は、明確な言語又は必要な示唆のために文脈上他の意味が必要でない限り、本明細書及び特許請求の範囲の全体を通じて包含的な意味で、すなわち、述べられた特徴の存在を特定するが本発明の実施形態のいずれかの作用又は有用性を実質的に高め得るさらなる特徴の存在又は追加を排除せずに用いられる。

「保存的改変バリアント」又は「保存的置換」とは、タンパク質の生理活性又は他の所望の特性、例えば抗原アフィニティ及び／又は特異性などを変えることなく、高頻度で変化させることができるような、タンパク質中のアミノ酸の、類似の特性（例えば、電荷、側鎖サイズ、疎水性／親水性、骨格コンホメーション及び剛性など）を持つ他のアミノ酸による置換を指す。当業者は、一般的に、ポリペプチドの非必須領域における単一のアミノ酸置換が生理性をほとんど変えないことは理解している（例えば、Ｗａｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８７） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｅｎｅ， Ｔｈｅ Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，ｐ．２２４（４ｔｈ Ｅｄ．）を参照する）。加えて、構造的又は機能的に類似したアミノ酸の置換は、生理活性を破壊する可能性が低い。例示的な保存的置換を、下記の表１に示す。

表１．例示的な保存的アミノ酸置換

本明細書及び特許請求の範囲の全体を通じて用いられる場合、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」及び変形体、例えば「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」又は「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、任意の列挙された要素又は要素の群を含めること、及び列挙された要素と類似した又は異なる、特定の薬剤投与法、方法若しくは組成物の基本的な又は新規な性質を実質的に変化させない他の要素を含めてもよいことを示す。非限定的な例として、列挙されたアミノ酸配列から本質的になるＰＤ－１拮抗薬は、結合性化合物の性質に実質的に影響しない１以上のアミノ酸残基の置換などの１以上のアミノ酸をも包含し得る。

「ＤＣＲ」又は「病勢コントロール率」は、ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤを意味する。

「ＤＳＤＲ」又は「持続的病勢安定率」は、≧２３週間のＳＤを意味する。

本明細書で使用される場合、「フレームワーク領域」又は「ＦＲ」は、ＣＤＲ領域を除いた免疫グロブリン可変領域を意味する。

本明細書で使用される場合、「Ｋａｂａｔ」は、Ｅｌｖｉｎ Ａ． Ｋａｂａｔ（（１９９１） Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， ５ｔｈ Ｅｄ． Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．）により開発された免疫グロブリンのアラインメント及びナンバリングシステムを意味する。本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」又は「ｍＡｂ」又は「Ｍａｂ」とは、実質的に均一な抗体の集合を指す、すなわちその集合を含む抗体分子が、少量存在し得る可能な天然変異を除いてアミノ酸配列において同一である。対照的に、従来の（ポリクローナル）抗体調製物は、代表的には、それらの可変ドメイン、特にそれらのＣＤＲの中に異なるアミノ酸配列を有する数多くの異なる抗体を含むものであり、それらは異なるエピトープに特異的である場合が多い。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に均一な抗体集合から得られるものとしての抗体の特性を示し、何らかの特定の方法による抗体産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って用いられることになるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９７５） Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５により最初に記載されたハイブリドーマ法により作製され得るか、組換えＤＮＡ法により作製され得る（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照する）。「モノクローナル抗体」はまた、例えばＣｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９１） Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８及びＭａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２２２：５８１－５９７に記載される技術を用いてファージ抗体ライブラリーから単離され得る。Ｐｒｅｓｔａ（２００５） Ｊ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １１６：７３１も参照する。

「ノンレスポンダー患者」は、本明細書に記載される併用療法での治療への特異的な抗腫瘍応答に言及するとき、患者が抗腫瘍応答を呈さなかったことを意味する。

「ＯＲＲ」又は「客観的奏効率」とは、一部の実施形態において、ＣＲ＋ＰＲを指し、ＯＲＲ（２４週）とは、２４週の抗がん治療後のコホート中の各患者においてｉｒＲＥＣＩＳＴを用いて測定したＣＲ及びＰＲを指す。

「患者」又は「対象者」とは、治療が望まれる、又は臨床試験、疫学研究に参加している又は対照として用いられる任意の単独の対象者を指し、例えばヒト、霊長類及び哺乳脊椎動物の患者、例えばウシ、ウマ、イヌ及びネコである。

「ＰＤ－１拮抗薬」とは、がん細胞上で発現したＰＤ－Ｌ１が免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞又はＮＫＴ細胞）上で発現したＰＤ－１に結合することを遮断し、好ましくはがん細胞上で発現したＰＤ－Ｌ２が免疫細胞発現ＰＤ－１に結合することをも遮断する任意の化合物又は生物分子を意味する。ＰＤ－１及びそれのリガンドについての別名又は同義語としては、ＰＤ－１についてはＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９及びＳＬＥＢ２；ＰＤ－Ｌ１についてはＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７－４、ＣＤ２７４及びＢ７－Ｈ；並びにＰＤ－Ｌ２についてはＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂｔｄｃ及びＣＤ２７３などがある。ヒト個体がＰＤ－１拮抗薬で治療される本発明の治療方法、薬剤及び使用のいずれかにおいて、ＰＤ－１拮抗薬は、ヒトＰＤ－Ｌ１のヒトＰＤ－１への結合を遮断し、好ましくはヒトＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の両方のヒトＰＤ－１への結合を遮断する。ヒトＰＤ－１のアミノ酸配列は、ＮＣＢＩ Ｌｏｃｕｓ Ｎｏ．：ＮＰ＿００５００９中にある。ヒトＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２のアミノ酸配列は、それぞれＮＣＢＩ Ｌｏｃｕｓ Ｎｏ．：ＮＰ＿０５４８６２及びＮＰ＿０７９５１５中にある。

本明細書で使用される場合、「オリンバシマブバリアント」は、軽鎖ＣＤＲの外側にある位置で３個、２個若しくは１個の保存的アミノ酸置換を有すること、及び重鎖ＣＤＲの外側に位置する６個、５個、４個、３個、２個若しくは１個の保存的アミノ酸置換を有することを除き、オリンバシマブにおけるものと実質的に同一である重鎖及び軽鎖配列を含むモノクローナル抗体を意味し、例えばそのバリアントの位置は、ＦＲ領域又は定常領域にあり、重鎖のＣ末端リジン残基の欠失を有していても良い。言い換えれば、オリンバシマブ及びオリンバシマブバリアントは、同一のＣＤＲ配列を含むが、それぞれそれらの全長軽鎖及び重鎖配列におけるわずか３個又は６個の他の位置に保存的アミノ酸置換を有するために違いに異なっている。オリンバシマブバリアントは、ＶＥＧＦＲ－２への結合アフィニティ及び血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）２／ＶＥＧＦ軸を中和する能力という特性に関してはオリンバシマブと実質的に同じである。

本明細書で使用される場合、「ペンブロリズマブバリアント」は、軽鎖ＣＤＲの外側にある位置に３個、２個又は１個の保存的アミノ酸置換を持つこと及び重鎖ＣＤＲの外側にある６個、５個、４個、３個、２個又は１個の保存的アミノ酸置換を有することを除き、ペンブロリズマブにおけるものと実質的に同一である重鎖及び軽鎖配列を含むモノクローナル抗体を意味し、例えば、バリアント位置はＦＲ領域又は定常領域にあり、重鎖のＣ末端リジン残基の欠失を有していても良い。言い換えれば、ペンブロリズマブ及びペンブロリズマブバリアントは同一のＣＤＲ配列を含むが、それぞれそれらの全長軽鎖及び重鎖配列におけるわずか３個又は６個の他の位置に保存的アミノ酸置換を有するために互いに異なる。ペンブロリズマブバリアントは、ＰＤ－１への結合アフィニティ及びＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の各々のＰＤ－１への結合を遮断する能力という特性に関してペンブロリズマブと実質的に同じである。

本明細書で使用される場合、「ＲＥＣＩＳＴ １．１効果判定基準」は、応答が測定される文脈に基づいて適宜に、標的病変又は非標的病変についてＥｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｅ． Ａ． ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ． Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ４５：２２８－２４７（２００９）に規定される定義を意味する。

「レスポンダー患者」は、本明細書に記載の併用療法での治療への特異的な抗腫瘍応答に言及するとき、患者が抗腫瘍応答を呈したことを意味する。

「持続的奏功」は、本明細書に記載の治療薬又は併用療法による治療の休止後の持続的治療効果を意味する。一部の実施形態において、持続的奏功は、その持続期間が、治療の持続期間と少なくとも同じ、又は治療の持続期間より少なくとも１．５、２．０、２．５若しくは３倍長い。

「組織切片」とは、組織サンプルの単一の部分又は片、例えば、正常組織又は腫瘍のサンプルから切り出した組織の薄切片を指す。

本明細書で使用される場合、がんを「治療する」又は「治療すること」は、ＰＤ－１拮抗薬及びＶＥＧＦＲ－２拮抗薬の併用療法を、がんを有する又はがんと診断された対象者に、少なくとも一つの陽性治療効果、例えばがん細胞数の低減、腫瘍サイズの低下、末梢臓器へのがん細胞の浸潤速度の低減、又は腫瘍転移若しくは腫瘍増殖速度の低減などを達成するために投与することを意味する。がんにおける陽性治療効果は、各種方法で測定することができる（Ｗ． Ａ． Ｗｅｂｅｒ， Ｊ． Ｎｕｌｌ． Ｍｅｄ． ５０：１Ｓ－１０Ｓ（２００９）を参照する）。例えば、腫瘍増殖阻害に関して、ＮＣＩ標準によると、Ｔ／Ｃ≦４２％が抗腫瘍活性の最小レベルである。Ｔ／Ｃ＜１０％は、高い抗腫瘍活性レベルと考えられ、ここでＴ／Ｃ（％）＝処置される腫瘍体積の中央値／対照の腫瘍体積の中央値×１００である。一部の実施形態において、本明細書に記載の併用療法への応答はＲＥＣＩＳＴ １．１基準又はｉｒＲＣ（二次元又は一次元）を用いて評価され、本発明の組み合わせによって達成される治療は、ＰＲ、ＣＲ、ＯＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳ及びＯＳのいずれかである。ＰＦＳは、「腫瘍無増悪期間」とも称され、治療中及び治療後のがんが増殖しない期間を示し、患者がＣＲ又はＰＲを経験した時間、並びに患者がＳＤを経験した時間を含む。ＤＦＳとは、治療中及び治療後の患者が疾患のない状態にある期間を指す。ＯＳとは、ナイーブ又は未治療の個体又は患者と比較した平均余命の延長を指す。
一部の実施形態において、本発明の組み合わせへの応答は、ＲＥＣＩＳＴ １．１効果判定基準を用いて評価されるＰＲ、ＣＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳ、ＯＲ又はＯＳのいずれかである。がん患者を治療する上で有効である本発明の組み合わせについての治療法は、例えば患者の病態、年齢及び体重、並びに対象者においてその療法が抗がん応答を誘発する能力などの因子に応じて変わり得る。記載の併用療法による対象者治療の態様のいずれかの１実施形態はあらゆる対象者における陽性治療効果の達成に有効でないこともあり得るが、当該技術分野で知られている任意の統計的検定、例えばステュデントのｔ検定、ｃｈｉ２検定、マン・ホイットニーによるＵ検定、クラスカル・ウォリス検定（Ｈ検定）、ヨンクヒール・タプストラ検定並びにウィルコクソン検定などにより決定される統計的に有意な数の対象者において、それはそのようになるべきである。

「治療法」、「投薬プロトコール」及び「投薬法」という用語は、本発明の組み合わせにおける各治療剤の用量及び投与時期を指すのに互換的に使用される。

がんと診断された又はがんを有する疑いのある対象者に適用される場合、「腫瘍」とは、任意の大きさの悪性又は悪性の可能性がある新生物又は組織塊を指し、原発性腫瘍及び続発性新生物を包含する。固形腫瘍は、通常は嚢胞又は液体の領域を含有しない組織の異常増殖物又は塊である。異なる種類の固形腫瘍が、それらを形成する細胞の種類に由来して命名される。固形腫瘍の例には、肉腫、癌腫及びリンパ腫がある。白血病（血液のがん）は、一般に固形腫瘍を形成しない（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｅｒｍｓ）。

「腫瘍量（ｔｕｍｏｒ ｂｕｒｄｅｎ）」は、「腫瘍負荷（ｔｕｍｏｒ ｌｏａｄ）」とも称され、全身に分布した腫瘍物質の総量を指す。腫瘍量は、リンパ節及び骨髄を含む全身のがん細胞の総数又は腫瘍の総サイズを指す。腫瘍量は、当該技術分野で知られている各種方法により、例えば、対象者から摘出した際に腫瘍の寸法を例えばキャリパーを用いて測定することにより、又は体内にある時には撮像技術、例えば超音波、骨スキャン、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）若しくは磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャンを用いることなどによって測定することができる。

「腫瘍サイズ」という用語は、腫瘍の長さ及び幅として測定することができる腫瘍の総サイズを指す。腫瘍サイズは、当該技術分野で知られている各種方法により、例えば、対象者から摘出した際に腫瘍の寸法を例えばキャリパーを用いて測定することにより、又は体内にある時には撮像技術、例えば骨スキャン、超音波、ＣＴ又はＭＲＩスキャンを用いることなどによって測定することができる。

「ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬」は、ＶＥＧＦＲ－２に特異的に結合し、内皮細胞上でのＶＥＧＦのＶＥＧＦＲ－２への結合を遮断し、ＶＥＧＦＲ－２リン酸化を阻害する生体分子を意味する。ＶＥＧＦＲ－２リン酸化の阻害は、結果的に、下流シグナル伝達を阻害することで、ＶＥＧＦＲ－２／ＶＥＧＦ軸を中和し、それによって血管新生の遮断及び腫瘍の増殖及び転移の阻害をもたらす。ヒトＶＥＧＦＲ－２は、Ｕｎｉｐｒｏｔ寄託番号Ｐ３５９６８のアミノ酸配列を含む。その細胞外ドメインのＮ末端部分は、表２に示したアミノ酸配列を有する。

表２：ＶＥＧＦＲ２細胞外ドメインＥＣＤ１￣３のアミノ酸配列

「一次元ｉｒＲＣ」とは、Ｎｉｓｈｉｎｏ Ｍ，Ｇｉｏｂｂｉｅ－Ｈｕｒｄｅｒ Ａ，Ｇａｒｇａｎｏ Ｍ，Ｓｕｄａ Ｍ，Ｒａｍａｉｙａ ＮＨ，Ｈｏｄｉ ＦＳ． ″Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ａ Ｃｏｍｍｏｎ Ｌａｎｇｕａｇｅ ｆｏｒ Ｔｕｍｏｒ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ：Ｉｍｍｕｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｕｓｉｎｇ Ｕｎｉｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ．″ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１３；１９（１４）：３９３６－３９４３に記載されている一連の基準を指す。これらの基準は、各病変の最長直径（ｃｍ）を利用する。

本明細書で使用される場合、「可変領域」又は「Ｖ領域」は、異なる抗体間で配列が可変であるＩｇＧ鎖のセグメントを意味する。代表的には、これは、軽鎖中のＫａｂａｔ残基１０９及び重鎖中の１１３に及ぶ。

ＰＤ－１拮抗薬及びＶＥＧＦＲ－２拮抗薬
本発明の治療方法、薬剤及び使用において有用なＰＤ－１拮抗薬としては、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、好ましくはヒトＰＤ－１又はヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）又はそれの抗原結合性断片を含む。ｍＡｂはヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体であり得て、ヒト定常領域を包含し得る。一部の実施形態において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、好ましい実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４定常領域である。一部の実施形態において、抗原結合性断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ′－ＳＨ、Ｆ（ａｂ′）２、ｓｃＦｖ及びＦｖ断片からなる群から選択される。

ヒトＰＤ－１に結合し、本発明の治療方法、薬剤及び使用において有用なｍＡｂの例は、米国特許第７４８８８０２号、同７５２１０５１号、ＵＳ８００８４４９、８３５４５０９、８１６８７５７、及びＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ２００４／００４７７１、ＷＯ２００４／０７２２８６、ＷＯ２００４／０５６８７５、及び米国特許公開番号２０１１／０２７１３５８に記載されている。本発明の治療方法、薬剤及び使用においてＰＤ－１拮抗薬として有用な特異的な抗ヒトＰＤ－１ ｍＡｂとしては、次のもの：ペンブロリズマブ（ＭＫ－３４７５としても知られる）、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ， Ｖｏｌ．２７， Ｎｏ．２， ｐａｇｅｓ １６１－１６２（２０１３）に記載されている構造を有し、表３中に示される重鎖及び軽鎖アミノ酸配列を含むヒト化ＩｇＧ４ ｍＡｂ；ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８）、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ， Ｖｏｌ．２７， Ｎｏ．１， ｐａｇｅｓ ６８－６９（２０１３）に記載されている構造を有し、表３中に示される重鎖及び軽鎖アミノ酸配列を含むヒトＩｇＧ４ ｍＡｂ；ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ２００８／１５６７１２に記載されているヒト化抗体ｈ４０９Ａ１１、ｈ４０９Ａ１６及びｈ４０９Ａ１７、及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅにより開発中のＡＭＰ－５１４などがある。本明細書での使用に想到される追加の抗ＰＤ－１抗体には、ＭＥＤＩ０６８０（米国特許第号８６０９０８９）、ＢＧＢ－Ａ３１７（米国特許公開番号２０１５／００７９１０９）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（ＳＨＲ－１２１０）（ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ２０１５／０８５８４７）、ＲＥＧＮ－２８１０（ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ２０１５／１１２８００）、ＰＤＲ００１（ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ２０１５／１１２９００）、ＴＳＲ－０４２（ＡＮＢ０１１）（ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ２０１４／１７９６６４）及びＳＴＩ－１１１０（ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ２０１４／１９４３０２）などがある。

ヒトＰＤ－Ｌ１に結合し、本発明の治療方法、薬剤及び使用において有用なｍＡｂの例は、ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ２０１３／０１９９０６及びＷ０２０１０／０７７６３４ Ａ１及び米国特許公開番号ＵＳ８３８３７９６に記載されている。本発明の治療方法、薬剤及び使用においてＰＤ－１拮抗薬として有用な特異的抗ヒトＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂとしては、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、並びにＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ２０１３／０１９９０６のそれぞれ配列番号２４及び配列番号２１の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体などがある。

本発明の治療方法、薬剤及び使用において有用な他のＰＤ－１拮抗薬としては、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する、好ましくはヒトＰＤ－１又はヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合するイムノアドヘシン、例えば、免疫グロブリン分子の定常領域、例えばＦｃ領域などと融合したＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２の細胞外又はＰＤ－１結合部分を含む融合タンパク質などがある。ＰＤ－１に特異的に結合する免疫接着分子の例は、ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ２０１０／０２７８２７及びＷＯ２０１１／０６６３４２に記載されている。本発明の治療方法、薬剤及び使用においてＰＤ－１拮抗薬として有用な特異的融合タンパク質としては、ＰＤ－Ｌ２－ＦＣ融合タンパク質でありヒトＰＤ－１に結合するＡＭＰ－２２４（Ｂ７－ＤＣＩｇとしても知られる）などがある。

本発明の治療方法、薬剤及び使用の一部の好ましい実施形態において、ＰＤ－１拮抗薬は、（ａ）それぞれ配列番号１、２及び３の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、並びに（ｂ）それぞれ配列番号６、７及び８の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含むモノクローナル抗体又はそれの抗原結合性断片である。

本発明の治療方法、薬剤及び使用の他の好ましい実施形態において、ＰＤ－１拮抗薬は、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、かつ（ａ）配列番号９又はそのバリアントを含む重鎖可変領域、及び（ｂ）配列番号４又はそのバリアントを含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体又はその抗原結合性断片である。重鎖可変領域配列のバリアントは、フレームワーク領域中（すなわちＣＤＲの外側）に最大で１７個の保存的アミノ酸置換を有することを除いて基準配列と同一であり、好ましくはフレームワーク領域中に１０個未満、９個未満、８個未満、７個未満、６個未満又は５個未満の保存的アミノ酸置換を有する。軽鎖可変領域配列のバリアントは、フレームワーク領域中（すなわちＣＤＲの外側）に最大で５個の保存的アミノ酸置換を有することを除いて基準配列と同一であり、好ましくはフレームワーク領域中に４個未満、３個未満又は２個未満の保存的アミノ酸置換を有する。

本発明の治療方法、薬剤及び使用の別の好ましい実施形態において、ＰＤ－１拮抗薬は、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、かつ（ａ）配列番号１０を含む重鎖及び（ｂ）配列番号５を含む軽鎖を含むモノクローナル抗体である。

本発明の治療方法、薬剤及び使用のなお別の好ましい実施形態において、ＰＤ－１拮抗薬は、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、かつ（ａ）配列番号１２を含む重鎖及び（ｂ）配列番号１１を含む軽鎖を含むモノクローナル抗体である。１実施形態において、前記ＰＤ－１拮抗薬は、重鎖及び軽鎖がそれぞれ配列番号１０及び配列番号５中にアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖を含む抗ＰＤ－１抗体である。

上記の治療方法、薬剤及び使用の全てにおいて、ＰＤ－１拮抗薬は、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１への結合を阻害し、好ましくはＰＤ－Ｌ２のＰＤ－１への結合をも阻害する。上記の治療方法、薬剤及び使用の一部の実施形態において、ＰＤ－１拮抗薬は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１への結合を遮断するモノクローナル抗体又はその抗原結合性断片である。

下の表３は、本発明の治療方法、薬剤及び使用において使用するための例示的な抗ＰＤ－１ ｍＡｂのアミノ酸配列のリストを提供する。

表３．例示的なＰＤ－１抗体配列

本発明の治療方法、薬剤及び使用において有用なＶＥＧＦＲ－２拮抗薬には、ＶＥＧＦＲ－２に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）又はそれの抗原結合性断片が含まれる。ｍＡｂは、ヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラ抗体であることができ、ヒト定常領域を含み得る。一部の実施形態において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、好ましい実施形態では、ヒト定常領域はＩｇＧ１又はＩｇＧ４定常領域である。一部の実施形態において、抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ′－ＳＨ、Ｆ（ａｂ′）２、ｓｃＦｖ及びＦｖ断片からなる群から選択される。

１実施形態において、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体はオリンバシマブ（ＴＴＡＣ－０００１）である。オリンバシマブは、ＶＥＧＦＲ２の細胞外ドメイン中の二つのエピトープ：配列番号２３のアミノ酸１１１－１１７及び２１９－２２５を認識する。オリンバシマブは、マウス及びラットのＶＥＧＦＲ２も認識し、アミノ酸２１９～２２５のエピトープは、マウス及びラットのＶＥＧＦＲ２における対応する配列と１００％同一である。特定の実施形態において、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体は、次のものを含むことができる。

配列番号１３のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖；及び配列番号１４のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖；又は
配列番号１５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；配列番号１６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；又は
ＣＤＲ１：（配列番号１７）；ＣＤＲ２：（配列番号１８）；及びＣＤＲ３：（配列番号１９）を含む軽鎖可変領域；及びＣＤＲ１：（配列番号２０）；ＣＤＲ２：（配列番号２１）；及びＣＤＲ３：（配列番号２２）を含む重鎖可変領域。

以下の表４は、本発明の治療方法、薬剤及び使用で使用するためのオリンバシマブ（例示的な抗ＶＥＧＦＲ－２ ｍＡｂ）のアミノ酸配列のリストを提供する。

表４．例示的なＶＥＧＦＲ－２抗体配列

治療方法、薬剤及び併用薬の使用の一部の好ましい実施形態では、ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬は、モノクローナル抗体又はそれの抗原結合性断片であり、（ａ）それぞれ配列番号１７、１８及び１９で明記された軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、及び（ｂ）それぞれ配列番号２０、２１及び２２で明記された重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む。

本発明の治療方法、薬剤及び使用の他の好ましい実施形態において、ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬は、ヒトＶＥＧＦＲ－２に特異的に結合し、（ａ）配列番号１６を含む重鎖可変領域又はそれのバリアント、及び（ｂ）配列番号１５含む軽鎖可変領域又はそれのバリアントを含むモノクローナル抗体又はそれの抗原結合性断片である。重鎖可変領域配列のバリアントは、フレームワーク領域（すなわち、ＣＤＲの外側）に最大１７個の保存的アミノ酸置換を有する以外は基準配列と同一であり、好ましくはそのフレームワーク領域に１０個、９個、８個、７個、６個又は５個未満の保存的アミノ酸置換を有する。軽鎖可変領域配列のバリアントは、フレームワーク領域（すなわち、ＣＤＲの外側）に最大５個の保存的アミノ酸置換を有する以外は基準配列と同一であり、好ましくはそのフレームワーク領域に４個、３個若しくは２個未満の保存的アミノ酸置換を有する。

本発明の治療方法、薬剤及び使用の別の好ましい実施形態において、ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬は、ヒトＶＥＧＦＲ－２に特異的に結合し、（ａ）配列番号１４を含む重鎖及び（ｂ）配列番号１３を含む軽鎖を含むモノクローナル抗体である。配列番号１４を含む重鎖は、ＩｇＧ１定常領域を含む。本発明の治療方法、薬剤及び使用の別の好ましい実施形態において、ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬は、ヒトＶＥＧＦＲ－２に特異的に結合し、（ａ）配列番号１６を含む重鎖可変領域及び（ｂ）配列番号１５を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体である。

ヒトＶＥＧＦＲ－２に結合し、本発明の治療方法、薬剤及び使用において有用であるｍＡｂｓの他の例は、ＬＹ３００９８０６、ＩＭＣ－１１２１Ｂ、及びＣｙｒａｍｚａ（登録商標）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ＆Ｃｏ．）とも称されるラムシルマブ及びＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ２００３０７５８４０Ａ２に開示の関連するｍＡｂｓである。

１実施形態において、抗ＰＤ－１及び／又は抗ＶＥＧＦＲ－２抗体又はそれのそれぞれの抗原結合性断片のそれぞれは、重鎖定常領域、例えばヒト定常領域、例えば １、 ２、 ３、又は ４ヒト重鎖定常領域又はそれのバリアントを含む。別の実施形態において、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体又はそれの抗原結合性断片は、軽鎖定常領域、例えばヒト軽鎖定常領域、例えばラムダ（λ）又はカッパ（κ）ヒト軽鎖領域又はそれのバリアントを含む。例を挙げると、非限定的であるが、ヒト重鎖定常領域は ４であることができ、ヒト軽鎖定常領域はカッパであることができる。別の実施形態において、その抗体のＦｃ領域は、Ｓｅｒ２２８Ｐｒｏ変異を有する ４である（Ｓｃｈｕｕｒｍａｎ， Ｊ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ３８：１－８， ２００１）。

一部の実施形態において、異なる定常ドメインが、本明細書で提供されるＣＤＲ由来のヒト化ＶＬ及びＶＨ領域に付加され得る。例えば、抗体（又はそれの抗原結合性断片）の特定の所期の使用が、エフェクター機能の変化を必要とする場合、ヒトＩｇＧ１以外の重鎖定常ドメインを用いることができるか、ハイブリッドＩｇＧ１／ＩｇＧ４を用いることができる。

ヒトＩｇＧ１抗体は長い半減期及びエフェクター機能、例えば補体活性化及び抗体依存性細胞傷害性を提供するが、そのような活性は、抗体の全ての使用において望ましいわけではない可能性がある。そのような場合、例えば、ヒトＩｇＧ４定常ドメインを用いることができる。本発明は、抗ＰＤ－１抗体及び抗ＶＥＧＦＲ－２（又はそれの個々の抗原結合性断片）抗体の併用を含むものであり、前記抗ＰＤ－１抗体はＩｇＧ４定常ドメインを含み、前記抗ＶＥＧＦＲ－２抗体はＩｇＧ１定常ドメインを含む。１実施形態において、ＩｇＧ４定常ドメインは、ＥＵシステムで２２８位に、ＫＡＢＡＴシステムで２４１位に相当する位置においてネイティブのヒトＩｇＧ４定常ドメイン（Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔアクセッション番号Ｐ０１８６１．１）と異なるものであることができ、ここで、適切な鎖内ジスルフィド結合形成を妨げる可能性のあるＣｙｓ１０６とＣｙｓ１０９（ＥＵシステムでＣｙｓ２２６位及びＣｙｓ２２９位に、ＫＡＢＡＴシステムでＣｙｓ２３９位及びＣｙｓ２４２位に相当する）の間の潜在的な鎖間ジスルフィド結合を防ぐため、ネイティブのＳｅｒ１０８はＰｒｏで置き換えられる。Ａｎｇａｌ ｅｔ ａｌ．（１９９３） Ｍｏｌ． Ｉｍｕｎｏｌ． ３０：１０５を参照する。他の場合、半減期を延長するかエフェクター機能を低下させるよう改変されている改変ＩｇＧ１定常ドメインを用いることができる。

方法、使用及び薬剤
個体にＰＤ－１拮抗薬及びＶＥＧＦＲ－２拮抗薬を同時投与することを含む個体におけるがんの治療方法が提供される。本発明の別の態様において、ＰＤ－１拮抗薬及びＶＥＧＦＲ－２拮抗薬を含む組成物を個体に投与することを含む、個体におけるがんの治療方法が提供される。

別の実施形態において、がんを治療するためにＶＥＧＦＲ－２拮抗薬と併用するためのＰＤ－１拮抗薬を含む薬剤が提供される。さらに別の実施形態において、がんを治療するためにＰＤ－１拮抗薬と併用するためのＶＥＧＦＲ－２拮抗薬を含む薬剤が提供される。

他の実施形態は、ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬と併用投与した場合に個体でのがんを治療するための医薬の製造におけるＰＤ－１拮抗薬の使用、及びＰＤ－１拮抗薬と併用投与した場合に個体でのがんを治療するための医薬の製造におけるＶＥＧＦＲ－２拮抗薬の使用を提供する。

別の実施形態において、本発明は、個体でのがんの治療に使用するためのＶＥＧＦＲ－２拮抗薬であって、前記使用がＰＤ－１拮抗薬との併用であるＶＥＧＦＲ－２拮抗薬を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、がんを有する対象者の治療で使用するためのＰＤ－１拮抗薬及びＶＥＧＦＲ－２拮抗薬の組み合わせを提供する。

さらなる実施形態において、本発明は、個体でのがんを治療するための医薬品の製造におけるＰＤ－１拮抗薬及びＶＥＧＦＲ－２拮抗薬の使用を提供する。一部の実施形態において、当該医薬品はキットを含み、そのキットはまた、ＰＤ－１拮抗薬をＶＥＧＦＲ－２拮抗薬と併用して個体でのがんを治療するための説明書を含む添付文書も含む。

前述の方法、薬剤及び使用において、１実施形態において、ＰＤ－１拮抗薬及びＶＥＧＦＲ－２拮抗薬が同時に処方される。別の実施形態において、ＰＤ－１拮抗薬及びＶＥＧＦＲ－２拮抗薬は同時投与される。

本発明の組み合わせ組成物及び方法によって治療することができるがんには、心臓がん：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、筋腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺がん：気管支原性癌（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；消化管がん：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カルポジ肉腫（Ｋａｒｐｏｓｉ’ｓ ｓａｒｃｏｍａ）、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫） 結腸直腸；尿生殖路がん：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胚性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓がん：肝癌（肝細胞癌）、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨がん：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、オステオクロンフローマ（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、コンドロミクソフィブローマ（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨骨腫及び巨細胞腫瘍；神経系がん：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形神経膠芽腫、乏突起膠細胞腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科がん：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前腫瘍性子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌）、卵胞顆粒膜細胞腫瘍（ｇｒａｎｕｌｏｓａ ｔｈｅｃａｌ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒ）、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状横紋筋肉腫（胚性横紋筋肉腫）、輸卵管（癌腫）、乳がん；血液がん：血液（骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）；白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫及びバーキットリンパ腫などのリンパ系の造血器腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病を包含する骨髄系の造血器腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫を包含する間葉起源の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及びシュワン腫を包含する中枢及び末梢神経系の腫瘍；並びにメラノーマ、皮膚（非メラノーマ）がん、中皮腫（細胞）、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞がん及びカポジ肉腫を包含する他の腫瘍などがあるが、これらに限定されるものではない。１実施形態において、前述のがんは、進行性、切除不能又は転移性である。１つの実施形態において、患者は、抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１治療に不応性である。

１実施形態において、本発明の組み合わせ組成物及び方法により治療され得るがんとしては、肺がん、膵臓がん、結腸がん、結腸直腸がん、骨髄性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、甲状腺がん、骨髄異形成症候群、膀胱癌、表皮癌、メラノーマ、乳がん、前立腺がん、頭頸部がん、卵巣がん、脳がん、間葉起源のがん、肉腫、奇形癌腫（ｔｅｔｒａｃａｒｃｉｎｏｍａ）、神経芽細胞腫、腎臓癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫及び甲状腺未分化癌などがあるが、これらに限定されるものではない。１実施形態において、治療可能ながんは、メラノーマ、非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん、古典的ホジキンリンパ腫、原発縦隔Ｂ細胞リンパ腫、尿路上皮癌、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復機能欠損（ｄＭＭＲ）固形腫瘍、胃がん、食道の扁平上皮がん、子宮頸がん、肝細胞癌、メルケル細胞癌（ＭＣＣ）、及び腎細胞癌（ＲＣＣ）からなる群から選択されるがんである。別の実施形態において、前記がんは、腎細胞癌（ＲＣＣ）、又は消化管間質腫瘍である。さらなる実施形態において、前記がんは、腺様嚢胞癌又は再発性多形性膠芽腫である。１実施形態において、前記のがんは、進行性、切除不能、及び／又は転移性である。薬剤併用で治療される患者は、抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１療法に対して難治性であることができる。

１実施形態において、本発明の組み合わせ組成物及び方法によって治療可能ながんには、乳がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、転移性乳がん、及び転移性トリプルネガティブ乳がん（ｍＴＮＢＣ）などがあるが、これらに限定されるものではない。１実施形態において、本発明の抗体、組成物及び方法によって治療可能ながんには、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）及び再発性多形性膠芽腫（ｒＧＢＭ）などがある。

併用療法はまた、１以上の追加の治療剤を含み得る。追加の治療剤は、例えば、化学療法剤、生物療法剤、免疫原性剤（例えば、弱毒化がん細胞、腫瘍抗原、抗原提示細胞、例えば腫瘍由来抗原又は核酸でパルスされた樹状細胞など、免疫刺激性サイトカイン（例えば、ＩＬ－２、ＩＦＮα２、ＧＭ－ＣＳＦ）、及び免疫刺激性サイトカイン、例えば限定されるものではないがＧＭ－ＣＳＦなどをコードする遺伝子でトランスフェクトされた細胞）であることができる。追加の治療剤の具体的な投薬量及び投薬計画はさらに変えることができ、最適用量、投薬計画及び投与経路は用いられている具体的な治療剤に基づいて決定される。

本発明の組み合わせ治療における各治療剤は、標準的な医薬実務に従って、単独で、又は治療剤と１以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、添加剤及び希釈剤を含む薬剤（本明細書中で医薬組成物とも称される）で投与され得る。

本発明の併用療法における各治療剤は、同時に（すなわち同じ薬剤中で）、同時期に（すなわち任意の順番で一方を投与した直後に他方を投与される別々の薬剤中で）又は任意の順序で逐次投与され得る。逐次投与は、併用療法における治療剤が異なる剤形である（一つの剤が錠剤又はカプセルで、別の剤が滅菌液体である）とき、及び／又は異なる投薬計画で投与されるとき、例えば、化学療法剤が少なくとも１日１回投与され、生物療法剤がより低頻度で、例えば週１回、２週に１回又は３週に１回などで投与されるときに、特に有用である。

一部の実施形態において、ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬は、ＰＤ－１拮抗薬投与の前に投与されるが、他の実施形態においては、ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬は、ＰＤ－１拮抗薬投与後に投与される。ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬は、ＰＤ－１拮抗薬と同時に投与することもできる。

一部の実施形態において、併用療法における治療剤のうちの少なくとも一つは、剤が同じがんを治療するための単剤治療として用いられるときに代表的に使用されるものと同じ薬剤投与法（用量、頻度、及び治療の持続期間）を用いて投与される。他の実施形態において、患者が受ける、併用療法における治療剤のうちの少なくとも一つの総量は、剤が単剤治療として用いられるときよりも少なく、例えば用量がより少なく、投薬がより低頻度であり、及び／又は治療の持続期間がより短い。

本発明の併用療法における各小分子治療剤は、経口的に、又は静脈、筋肉、腹腔内、皮下、直腸、局所及び経皮といった投与経路で非経口的に投与することができる。

本発明の併用療法は、腫瘍を摘出若しくは減量するための手術の前又は後に用いることができ、放射線治療の前、最中又は後に用いることができる。

一部の実施形態において、本発明の併用療法は、過去に生物療法剤又は化学療法剤による治療を受けたことがない、すなわち、治療未経験の患者に投与される。他の実施形態において、当該併用療法は、生物療法剤又は化学療法剤での先に治療した後に持続性奏功を達成しなかった、すなわち治療を経験した患者に投与される。

本発明の併用療法は、代表的には、触診によって、又は当該技術分野で公知の画像技術、例えばＭＲＩ、超音波又はＣＡＴスキャンなどによって発見するのに十分な大きさの腫瘍を治療するために用いられる。

本発明の併用療法のための投薬法（本明細書では投与法とも称される）の選択は、剤の血清若しくは組織代謝速度、症状のレベル、剤の免疫原性、及び治療を受ける個体の標的細胞、組織若しくは臓器のアクセスしやすさなどの数種の因子によって決まる。投薬法により、許容されるレベルの副作用と調和して、患者に送達される各治療剤の量が最大になることが好ましい。したがって、組み合わされる各生物療法剤及び化学療法剤の投与量及び投与回数は、ある程度は、特定の治療剤、治療を受けるがんの重度、及び患者の特徴によって決まる。抗体、サイトカイン、及び小分子の適切な用量を選択するにあたっての指針が利用可能である。例えば、Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ （１９９６） Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｙ， Ｂｉｏｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂ． Ｌｔｄ， Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ， ＵＫ； Ｋｒｅｓｉｎａ （ｅｄ．） （１９９１） Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ， Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ； Ｂａｃｈ （ｅｄ．） （１９９３） Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ； Ｂａｅｒｔ ｅｔ ａｌ． （２００３） Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４８： ６０１－６０８； Ｍｉｌｇｒｏｍ ｅｔ ａｌ． （１９９９） Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４１： １９６６－１９７３； Ｓｌａｍｏｎ ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４４： ７８３－７９２； Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚ ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４２： ６１３－６１９； Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ． （２００３） Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４８： ２４－３２； Ｌｉｐｓｋｙ ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４３： １５９４－１６０２； Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ２００３ （Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ， ５７ｔｈ Ｅｄ）； Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ； ＩＳＢＮ： １５６３６３４４５７； ５７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００２）を参照する。適切な投薬法の決定は、例えば、治療に影響を及ぼすことが当技術分野で知られているか疑われているパラメータ若しくは因子、又は治療に影響を及ぼすことが予測されるパラメータ若しくは因子を使用して臨床医が行ってもよく、例えば、患者の病歴（例えば以前の療法）、治療されるがんの種類及びステージ、並びに併用療法の治療剤のうちの１以上に対する応答についてのバイオマーカーによって決まる。

本発明の併用療法の生物療法剤は、連続注入により、又は、例えば毎日、２日に１回、１週間に３回、若しくは１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、毎月１回、隔月で１回などの間隔を置いた用量によって投与されてもよい。一般的に、毎週の総用量は少なくとも０．０５μｇ／ｋｇ、０．２μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上である。例えば、Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ． （２００３） Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４９： ４２７－４３４； Ｈｅｒｏｌｄ ｅｔ ａｌ． （２００２） Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４６：１６９２－１６９８； Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ． （１９９９） Ｊ． Ｎｅｕｒｏｌ． Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ． Ｐｓｙｃｈ． ６７： ４５１－４５６； Ｐｏｒｔｉｅｌｊｉ ｅｔ ａｌ． （２００３） Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ． ５２： １３３－１４４を参照する。

本発明の好ましい実施形態において、併用療法におけるＶＥＧＦＲ－２拮抗薬はオリンバシマブ又はオリンバシマブバリアントであり、それは腫瘍の種類及び患者因子に応じて、週１回、２週に１回、又は３週に１回２～２４ｍｇ／ｋｇで投与することができる。

併用療法にＰＤ-１拮抗薬として抗ヒトＰＤ-１ｍＡｂを使用する一部の実施形態において、投薬法は、治療過程を通して、約１４日（±２日）又は約２１日（±２日）又は約３０日（±２日）の間隔で、１、２、３、５又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で抗ヒトＰＤ-１ｍ
Ａｂを投与することを含む。

併用療法にＰＤ-１拮抗薬として抗ヒトＰＤ-１ｍＡｂを使用する他の実施形態では、投薬法は、患者内用量を漸増させつつ約０．００５ｍｇ／ｋｇ-約１０ｍｇ／ｋｇの用量で
抗ヒトＰＤ-１ｍＡｂを投与することを含む。他の用量漸増実施形態において、投与の間
隔は、例えば、１回目と２回目の投与の間で約３０日（±２日）、２回目と３回目の投与の間で約１４日（±２日）と、次第に短縮させる。特定の実施形態において、投与間隔は、２回目の投与以降の投与で約１４日（±２日）である。

特定の実施形態において、併用療法を受ける対象者は、本明細書に記載されるＰＤ-１
拮抗薬のいずれかを含む医薬の静脈（ＩＶ）注入又は皮下注射を投与される。

本発明の一つの好ましい実施形態において、併用療法のＰＤ-１拮抗薬はニボルマブで
あり、それは１ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、２ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、３ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、５ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、１０ｍｇＱ２Ｗ、１ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、３ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、５ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、及び１０ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗからなる群から選択される用量で静脈投与される。

本発明の別の好ましい実施形態において、併用療法でのＰＤ-１拮抗薬は、ペムブロリ
ズマブ又はペムブロリズマブバリアントであり、それは１ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、２ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、３ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、５ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、１０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、１ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、３ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、５ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、１０ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、及びこれらの用量のいずれかの均一用量の同等物、すなわち、２００ｍｇＱ３Ｗなどからなる群から選択される用量で、液体医薬で投与される。一部の実施形態において、ペムブロリズマブは、１０ｍＭヒスチジン緩衝液ｐＨ５．５中に２５ｍｇ／ｍｌペムブロリズマブ、７％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む液体医薬として提供される。他の実施形態において、ペンブロリズマブは、約１２５～約２００ｍｇ／ｍＬのペンブロリズマブ、又はそれの抗原結合性断片；約１０ｍＭヒスチジン緩衝液；約１０ｍＭ Ｌ－メチオニン、又はそれの薬学的に許容される塩；約７％（ｗ／ｖ）スクロース；及び約０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む液体医薬として提供される。

一部の実施形態において、選択された用量のペンブロリズマブをＩＶ注入によって投与する。１実施形態において、選択された用量のペムブロリズマブを、２５～４０分間、又は約３０分間の期間をかけてＩＶ注入により投与する。

一部の実施形態において、患者は、少なくとも２４週間、例えば、８回の３週サイクルの併用療法で治療される。一部の実施形態において、併用療法での治療は、患者がＰＤ又はＣＲのエビデンスを呈するまで続けられる。

ペンブロリズマブは、腫瘍のタイプ及び患者因子に応じて、３週間ごとに２００ｍｇ又は６週間ごとに４００ｍｇ投与することができる。ペンブロリズマブは、２１日サイクルの第１日に開始して３週間ごとに２００ｍｇを静注投与することができる。投与経路はいかなる形でも変えることができるが、薬剤の物理特性及び患者の利便性によって制限される。

オリンバシマブは、がん、例えば転移性トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）の治療においてペンブロリズマブと同時、別個又は順次併用することができる。オリンバシマブは、１週間ごとに８ｍｇ／ｋｇ～１６ｍｇ／ｋｇ、例えば８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、又は１６ｍｇ／ｋｇの用量で、又は２週間ごとに１２ｍｇ／ｋｇ～２４ｍｇ／ｋｇ、例えば１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２１ｍｇ／ｋｇ、２２ｍｇ／ｋｇ、２３ｍｇ／ｋｇ、又は２４ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができ、ペンブロリズマブは３週間ごとに２００ｍｇの用量で投与される。オリンバシマブは、１週間ごとに８ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、例えば８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１８、ｍｇ／ｋｇ、又は２０ｍｇ／ｋｇの用量で、又は２週間ごとに１２ｍｇ／ｋｇ～２４ｍｇ／ｋｇ、例えば、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２１ｍｇ／ｋｇ、２２ｍｇ／ｋｇ、２３ｍｇ／ｋｇ、又は２４ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができ、ペンブロリズマブは６週間ごとに４００ｍｇの用量で投与される。

上記の方法、薬剤及び使用において、別の実施形態において、抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体及び抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を同時投与する。１実施形態において、ペンブロリズマブ又はペンブロリズマブバリアント２００ｍｇを３週間ごとに第１日にＩＶ注入によって投与し、１２ｍｇ／ｋｇオリンバシマブ又はオリンバシマブバリアントを１週間ごとに第１日にＩＶ注入によって投与する。別の実施形態において、ペンブロリズマブ又はペンブロリズマブバリアント２００ｍｇを３週間ごとに第１日にＩＶ注入によって投与し、１６ｍｇ／ｋｇオリンバシマブ又はオリンバシマブバリアントを１週間ごとに第１日にＩＶ注入によって投与する。別の実施形態において、ペンブロリズマブ又はペンブロリズマブバリアント２００ｍｇを３週間ごとに第１日にＩＶ注入によって投与し、１８ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇオリンバシマブ又はオリンバシマブバリアントを１週間ごとに第１日にＩＶ注入によって投与する。

上記の方法、薬剤及び使用において、１実施形態において、ペンブロリズマブ又はペンブロリズマブバリアント４００ｍｇを６週間ごとに第１日に投与し、１２ｍｇ／ｋｇオリンバシマブ又はオリンバシマブバリアントを静脈内注入のために１週間ごとに第１日にＩＶ注入によって投与する。別の実施形態において、ペンブロリズマブ又はペンブロリズマブバリアント４００ｍｇを６週間ごとに第１日に投与し、１６ｍｇ／ｋｇオリンバシマブ又はオリンバシマブバリアントを静脈内注入のために１週間ごとに第１日にＩＶ注入によって投与する。

ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬及びＰＤ－１拮抗薬はそれぞれ、例えば再生可能な粉剤、エリキシル剤、液体、液剤、懸濁液、乳濁液、粉剤、粒剤、粒子、微粒子、顆粒水和剤、カシェ剤、吸入剤、エアロゾル吸入剤、貼付剤、粒子吸入剤、インプラント、デポーインプラント、注射剤（例えば、皮下、筋肉、静注、及び皮内）、注入及びこれらの組み合わせ（これらに限定されるものではない）などの剤形で投与することができる。

１実施形態において、抗ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬及びＰＤ－１拮抗薬はそれぞれ、静脈（ＩＶ）注入として投与される。別の実施形態において、抗ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬及びＰＤ－１拮抗薬はそれぞれ、皮下注射として投与される。

本発明はまた、上記のようなＰＤ－１又はＶＥＧＦＲ－２拮抗薬及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬を提供する。ＰＤ－１拮抗薬又はＶＥＧＦＲ－２拮抗薬が生物療法剤、例えばｍＡｂである場合、その拮抗薬は、従来の細胞培養及び回収／精製技術を用いてＣＨＯ細胞で産生させることができる。

本開示の薬学的に許容される賦形剤としては、例えば、溶媒、増量剤、緩衝剤、浸透圧調節剤及び保存剤が挙げられる（例えば、Ｐｒａｍａｎｉｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａ Ｔｉｍｅｓ， ４５：６５－７７， ２０１３を参照する。）。一部の実施形態において、医薬組成物は、溶媒、増量剤、緩衝剤及び浸透圧調節剤のうちの１以上として機能する賦形剤を含み得る（例えば、生理食塩水中の塩化ナトリウムは水性媒体及び浸透圧調節剤の両方として働き得る）。本開示の医薬組成物は、非経口投与に適している。

一部の実施形態において、医薬組成物は、溶媒として水性媒体を含む。好適な媒体としては、例えば滅菌水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水及びリンゲル液が挙げられる。

一部の実施形態において、組成物は等張性である。

医薬組成物は、増量剤を含み得る。増量剤は、医薬組成物が投与前に凍結乾燥されるときにとりわけ有用である。一部の実施形態において、増量剤は、凍結乾燥若しくは噴霧乾燥中の及び／又は保存中の活性剤の安定化及び分解防止を助ける保護剤である。好適な増量剤は、糖類（単糖、二糖及び多糖）、例えばスクロース、ラクトース、トレハロース、マンニトール、ソルビタール、グルコース及びラフィノースなどである。

医薬組成物は、緩衝剤を含み得る。緩衝剤は、加工中、保存中、及び任意に再生時の活性剤の分解を阻害するようにｐＨを制御する。好適な緩衝剤としては、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩又は硫酸塩を含む塩などがある。他の好適な緩衝剤としては、例えば、アミノ酸、例えばアルギニン、グリシン、ヒスチジン及びリジンなどが挙げられる。
緩衝剤は、さらに塩酸又は水酸化ナトリウムを含み得る。一部の実施形態において、緩衝剤は、組成物のｐＨを４～９の範囲内で維持する。一部の実施形態において、ｐＨは、４、５、６、７又は８（下限）より高い。一部の実施形態において、ｐＨは、９、８、７、６又は５（上限）より低い。すなわち、ｐＨは、約４～９の範囲内であって、その下限は上限より低い。

医薬組成物は、浸透圧調節剤を含み得る。好適な浸透圧調節剤としては、例えばグルコース、グリセロール、塩化ナトリウム、グリセリン及びマンニトールが挙げられる。

医薬組成物は、保存剤を含み得る。好適な保存剤としては、例えば抗酸化剤及び抗菌剤が挙げられる。一方、好ましい実施形態において、医薬組成物は滅菌条件下で調製されてて使い捨て容器中にあり、それゆえに保存剤を含むことを必要としない。

一部の実施形態において、ＰＤ－１拮抗薬として抗ＰＤ－１抗体を含む薬剤は、液体製剤として提供され得るか、使用前に凍結乾燥粉末を注射用滅菌水で再生することによって調製され得る。ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ２０１２／１３５４０８は、本発明における使用に適したペンブロリズマブを含む液体及び凍結乾燥薬剤の製剤を記載している。一部の実施形態において、ペンブロリズマブを含む薬剤は、溶液４ｍＬ中にペンブロリズマブ約１００ｍｇを含有するガラスバイアルで提供される。溶液１ｍＬは各々ペンブロリズマブ２５ｍｇを含有し、Ｌ－ヒスチジン（１．５５ｍｇ）、ポリソルベート８０（０．２ｍｇ）、スクロース（７０ｍｇ）及び注射用水ＵＳＰ中で製剤される。溶液は、ＩＶ注入のために希釈を必要とする。

本明細書中に記載される薬剤は、第一の容器、第二の容器及び添付文書又はラベルを含むキットとして提供され得る。第一の容器はＰＤ－１拮抗薬を含む薬剤少なくとも１用量を含有し、第二の容器はＶＥＧＦＲ－２拮抗薬を含む薬剤少なくとも１用量を含有し、添付文書又はラベルは薬剤を用いて患者のがんを治療するための説明を含む。第一の容器及び第二の容器は、同じ若しくは異なる形状（例としてバイアル、注射器及び瓶）であり得て、及び／又は同じ若しくは異なる材料（例としてプラスチック又はガラス）であり得る。キットはさらに、薬剤の投与に有用であり得る他の材料、例えば希釈剤、フィルター、ＩＶバッグと管、針と注射器などを含み得る。

本発明のこれらの及び他の態様は、下に列挙される例示的な具体的実施形態も含めて、本明細書中に含まれる教示から明らかである。

本発明の例示的な具体的実施形態
１．がんの治療での使用のためのＶＥＧＦＲ－２拮抗薬であって、前記使用がＰＤ－１拮抗薬との併用であるＶＥＧＦＲ－２拮抗薬。

２．前記ＰＤ－１拮抗薬がモノクローナル抗体、又はそれの抗原結合性断片である、実施形態１の使用のためのＶＥＧＦＲ－２拮抗薬。

３．前記個体がヒトであり、前記ＰＤ－１拮抗薬がモノクローナル抗体又はそれの抗原結合性断片であり、それはヒトＰＤ－１に特異的に結合し、ヒトＰＤ－Ｌ１のヒトＰＤ－１への結合を遮断する、実施形態１の使用のためのＶＥＧＦＲ－２拮抗薬。

４．前記ＰＤ－１拮抗薬がヒトＰＤ－Ｌ２のヒトＰＤ－１への結合も遮断する、実施形態３の使用のためのＶＥＧＦＲ－２拮抗薬。

５．前記ＰＤ－１拮抗薬がモノクローナル抗体又はそれの抗原結合性断片であり、それが（ａ）それぞれ配列番号１、２及び３の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、及び（ｂ）それぞれ配列番号６、７及び８の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む、実施形態４の使用のためのＶＥＧＦＲ－２拮抗薬。

６．前記ＰＤ－１拮抗薬が、重鎖及び軽鎖を含む抗ＰＤ－１モノクローナル抗体であり、前記重鎖が、配列番号９を含む重鎖可変領域を含み、前記軽鎖が、配列番号４を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態４の使用のためのＶＥＧＦＲ－２拮抗薬。

７．前記ＰＤ－１拮抗薬が、重鎖及び軽鎖を含む抗ＰＤ－１モノクローナル抗体であり、前記重鎖が配列番号１０を含み、前記軽鎖が配列番号５を含む、実施形態４の使用のためのＶＥＧＦＲ－２拮抗薬。

８．前記ＰＤ－１拮抗薬がペンブロリズマブである、実施形態４の使用のためのＶＥＧＦＲ－２拮抗薬。

９．前記ＰＤ－１拮抗薬がペンブロリズマブバリアントである、実施形態４の使用のためのＶＥＧＦＲ－２拮抗薬。

１０．前記ＰＤ－１拮抗薬がニボルマブである、実施形態４の使用のためのＶＥＧＦＲ－２拮抗薬。

１１．前記ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬が、ＶＥＧＦＲ－２のＶＥＧＦへの結合を遮断するモノクローナル抗体、又はそれの抗原結合性断片である、実施形態１～１０のいずれか一つの使用のためのＶＥＧＦＲ－２拮抗薬。

１２．前記ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬が、抗体又はそれの抗原結合性断片であり、それが（ａ）それぞれ配列番号１７、１８及び１９の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３、及び（ｂ）それぞれ配列番号２０、２１及び２２の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む、実施形態１～１０のいずれか一つの使用のためのＶＥＧＦＲ－２拮抗薬。

１３．前記ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬が、重鎖及び軽鎖を含む抗ＶＥＧＦＲ－２抗体であり、前記重鎖が、配列番号１６を含む重鎖可変領域を含み、前記軽鎖が、配列番号１５を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態１～１０のいずれか一つの使用のためのＶＥＧＦＲ－２拮抗薬。

１４．前記ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬が、重鎖及び軽鎖を含む抗ＶＥＧＦＲ－２抗体であり、前記重鎖が配列番号１４を含み、前記軽鎖が配列番号１３を含む、実施形態１～１０のいずれか一つの使用のためのＶＥＧＦＲ－２拮抗薬。

１５．前記ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬がオリンバシマブバリアントである、実施形態１～１０のいずれか一つの使用のためのＶＥＧＦＲ－２拮抗薬。

１６．前記ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬がラムシルマブである、実施形態１～１０のいずれか一つの使用のためのＶＥＧＦＲ－２拮抗薬。

１７．前記ＰＤ－１拮抗薬が、重鎖及び軽鎖を含むヒト化抗ＰＤ－１抗体であり、前記重鎖が、それぞれ配列番号６、７及び８の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含み、前記軽鎖が、それぞれ配列番号１、２及び３の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含み；前記ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬が、重鎖及び軽鎖を含むヒト化抗ＶＥＧＦＲ－２抗体であり、前記重鎖が、それぞれ配列番号２０、２１及び２２の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含み、前記軽鎖が、それぞれ配列番号１７、１８及び１９の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態１の使用のためのＶＥＧＦＲ－２拮抗薬。

１８．前記ＰＤ－１拮抗薬が、重鎖及び軽鎖を含む抗ＰＤ－１抗体であり、前記重鎖が、配列番号９を含む重鎖可変領域を含み、前記軽鎖が、配列番号４を含む軽鎖可変領域を含み；前記ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬が、重鎖及び軽鎖を含む抗ＶＥＧＦＲ－２抗体であり、前記重鎖が、配列番号１６を含む重鎖可変領域を含み、前記軽鎖が、配列番号１５を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態１の使用のためのＶＥＧＦＲ－２拮抗薬。

１９．前記ＰＤ－１拮抗薬が、重鎖及び軽鎖を含む抗ＰＤ－１抗体であり、前記重鎖が配列番号１０を含み、前記軽鎖が配列番号５を含み；前記ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬が、重鎖及び軽鎖を含む抗ＶＥＧＦＲ－２抗体であり、前記重鎖が配列番号１４を含み、前記軽鎖が配列番号１３を含む、実施形態１の使用のためのＶＥＧＦＲ－２拮抗薬。

２０．前記ＰＤ－１拮抗薬及びＶＥＧＦＲ－２拮抗薬が同時に処方される、実施形態１～１９のいずれか一つの使用のためのＶＥＧＦＲ－２拮抗薬。

２１．前記ＰＤ－１拮抗薬及びＶＥＧＦＲ－２拮抗薬が同時に投与される、実施形態１～１９のいずれか一つの使用のためのＶＥＧＦＲ－２拮抗薬。

２２．前記個体が、抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１療法による治療を受けたことがないか、以前に抗ＰＤ－１療法を受けたことがあるが進行性であると確認されている、実施形態１～２１のいずれか一つの使用のためのＶＥＧＦＲ－２拮抗薬。

２３．前記がんが、乳がん、膠芽腫又は転移性がんである、実施形態１～２２のいずれか一つの使用のためのＶＥＧＦＲ－２拮抗薬。

２４．前記がんがトリプルネガティブ乳がんである、実施形態１～２２のいずれか一つの使用のためのＶＥＧＦＲ－２拮抗薬。

２５．前記がんが転移性トリプルネガティブ乳がんである、実施形態１～２２のいずれか一つの使用のためのＶＥＧＦＲ－２拮抗薬。

２６．ペンブロリズマブ又はペンブロリズマブバリアント２００ｍｇを３週間ごとに第１日にＩＶ注入によって投与し、１６ｍｇ／ｋｇオリンバシマブ又はオリンバシマブバリアントを１週間ごとに第１日にＩＶ注入によって投与する、実施形態１～２５のいずれか一つの使用のためのＶＥＧＦＲ－２拮抗薬。

２７．ペンブロリズマブ又はペンブロリズマブバリアント４００ｍｇを６週間ごとに第１日に投与し、１６ｍｇ／ｋｇオリンバシマブ又はオリンバシマブバリアントを静脈内注入のために１週間ごとに第１日にＩＶ注入によって投与する、実施形態１～２５のいずれか一つの使用のためのＶＥＧＦＲ－２拮抗薬。

２８．前記がんがトリプルネガティブ乳がんである、実施形態２６～２７のいずれか一つの使用のためのＶＥＧＦＲ－２拮抗薬。

２９．前記がんが転移性トリプルネガティブ乳がんである、実施形態２６～２７のいずれか一つの使用のためのＶＥＧＦＲ－２拮抗薬。

３０．患者におけるがんの治療方法であって、抗ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬及びＰＤ－１拮抗薬を当該患者に投与することを含む方法。

３１．前記ＶＥＧＦＲ２拮抗薬がオリンバシマブであり、前記ＰＤ－１拮抗薬がペンブロリズマブである、実施形態３０の方法。

３２．前記がんが、乳がん、好ましくは転移性トリプルネガティブ乳がんを含む、実施形態３０又は３１の方法。

３３．３週間に１回２００ｍｇの用量で若しくは６週間ごとに４００ｍｇの用量で投与されるペンブロリズマブとの併用で、前記オリンバシマブを、週１回約８～１６ｍｇ／ｋｇ又は２週間に１回１２～２４ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、実施形態３１の方法。

３４．ペンブロリズマブ又はペンブロリズマブバリアント２００ｍｇを、３週間ごとに第１日にＩＶ注入によって投与し、１６ｍｇ／ｋｇオリンバシマブ又はオリンバシマブバリアントを、１週間ごとに第１日にＩＶ注入によって投与する、実施形態３０～３３のいずれか一つの方法。

３５．ペンブロリズマブ又はペンブロリズマブバリアント４００ｍｇを６週間ごとに第１日に投与し、１６ｍｇ／ｋｇオリンバシマブ又はオリンバシマブバリアントを、静脈内注入のために１週間ごとに第１日にＩＶ注入によって投与する、実施形態３０～３３のいずれか一つの方法。

３６．前記がんがトリプルネガティブ乳がんである、実施形態３４～３５のいずれか一つの方法。

３７．前記がんが転移性トリプルネガティブ乳がんである、実施形態３４～３５のいずれか一つの方法。

３８．ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬及びＰＤ－１拮抗薬を含む、患者でのがん治療の併用療法のための薬剤の製造における使用のための組成物。

３９．前記ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬が抗ＶＥＧＦＲ－２抗体である、実施形態３８の組成物。

４０．前記ＰＤ－１拮抗薬が抗ＰＤ－１抗体である、実施形態３８又は３９の組成物。

４１．前記がんが乳がん、膠芽腫、又は転移性がんである、実施形態３８又は３９の組成物。

４２．前記乳がんがトリプルネガティブ乳がんを含む、実施形態３８又は３９の組成物。

４３．前記がんが転移性トリプルネガティブ乳がんを含む、実施形態３８又は３９の組成物。

４４．ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬及びＰＤ－１拮抗薬を含む、肺若しくは脳の転移性病変を有する患者での転移性トリプルネガティブ乳がん治療の併用療法のための薬剤の製造における使用のための組成物。

４５．前記ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬が抗ＶＥＧＦＲ－２抗体である、実施形態４４の組成物。

４６．前記ＰＤ－１拮抗薬が抗ＰＤ－１抗体である、実施形態４４又は４５の組成物。

４７．患者におけるがん治療の併用療法であって、当該患者に治療上有効量のＶＥＧＦＲ－２拮抗薬及びＰＤ－１拮抗薬を投与することを含む方法。

４８．肺若しくは脳の転移性病変を有する患者におけるがん治療の併用療法であって、当該患者に治療上有効量のＶＥＧＦＲ－２拮抗薬及びＰＤ－１拮抗薬を投与することを含む方法。

４９．前記ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬が抗ＶＥＧＦＲ抗体である、実施形態４７又は４８の併用療法。

５０．前記ＰＤ－１拮抗薬が抗ＰＤ－１抗体である、実施形態４７～４９のいずれかの併用療法。

５１．前記がんが、乳がん、好ましくは転移性トリプルネガティブ乳がんを含む、実施形態４７～５０のいずれかの併用療法。

５２．患者におけるがん治療の併用療法であって、当該患者に治療上有効量の抗ＶＥＧＦＲ－２抗体及び抗ＰＤ－１抗体を投与することを含む方法。

５３．肺若しくは脳の転移性病変を有する患者におけるがん治療の併用療法であって、当該患者に治療上有効量の抗ＶＥＧＦＲ－２抗体及び抗ＰＤ－１抗体を投与することを含む方法。

５４．本開示のいずれかの実施形態で使用される抗ＶＥＧＦＲ２は、オリンバシマブ及びラムシルマブ（これらに限定されるものではない）を含む群から選択することができる。

５５．本開示のいずれかの実施形態で使用される抗ＰＤ－１抗体は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、及びトリパリマブ（これらに限定されるものではない）を含む群から選択することができる。

５６．肺又は脳の転移性病変を有するトリプルネガティブ乳がん（肺又は脳転移性ｍＴＮＢＣ）を治療するための、オリンバシマブ及びペンブロリズマブの併用療法。

５７．患者におけるがん治療方法であって、当該患者に抗ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬及びＰＤ－１拮抗薬を投与することを含む方法。

５８．前記ＶＥＧＦＲ２拮抗薬がオリンバシマブであり、前記ＰＤ－１拮抗薬がペンブロリズマブである、実施形態５７の方法。

５９．前記がんが乳がん、好ましくは転移性トリプルネガティブ乳がんである、実施形態５７又は５８の方法、
６０．３週間ごとに２００ｍｇの用量で又は６週間ごとに４００ｍｇの用量で投与されるペンブロリズマブとの併用で、前記オリンバシマブを週１回約８～１６ｍｇ／ｋｇ又は２週間に１回１２～２４ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、実施形態５８の方法。

一般法
分子生物学における標準的方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ， Ｆｒｉｔｓｃｈ ａｎｄ Ｍａｎｉａｔｉｓ （１９８２ ＆ １９８９ ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００１ ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ， Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， ＮＹ； Ｓａｍｂｒｏｏｋ ａｎｄ Ｒｕｓｓｅｌｌ （２００１） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ， ３ｒｄ ｅｄ．， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， ＮＹ； Ｗｕ （１９９３） Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＤＮＡ， Ｖｏｌ． ２１７， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）に記載されている。標準的な方法はまた、Ａｕｓｕｂｅｌ， ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌｓ．１－４， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹにも記載されており、これは細菌細胞におけるクローニング及びＤＮＡ突然変異誘発（Ｖｏｌ．１）、哺乳動物細胞及び酵母におけるクローニング（Ｖｏｌ．２）、複合糖質及びタンパク質の発現（Ｖｏｌ．３）及びバイオインフォマティクス（Ｖｏｌ．４）を記載している。

免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離及び結晶化を包含するタンパク質精製方法が記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎ， ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｖｏｌ． １， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。化学分析、化学修飾、翻訳後修飾及び融合タンパク質の生産、タンパク質のグリコシル化が記載されている（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎ， ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ｖｏｌ． ２， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ａｕｓｕｂｅｌ， ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ３， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， ＮＹ， ＮＹ， ｐｐ． １６．０．５－１６．２２．１７； Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｃｏ． （２００１） Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｆｏｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ； ｐｐ． ４５－８９； Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ （２００１） ＢｉｏＤｉｒｅｃｔｏｒｙ， Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ， Ｎ．Ｊ．， ｐｐ． ３８４－３９１を参照する）。ポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体の生産、精製及び断片化が記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎ， ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． １， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ （１９９９） Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， ＮＹ； Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ、上記）。
リガンド／受容体相互作用の特性評価のための標準的技術が利用可能である（例えば、ｏｌｉｇａｎ， ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． ４， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照する）。

モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体及びヒト化抗体は、調製することができる（例えば、Ｓｈｅｐｅｒｄ ａｎｄ Ｄｅａｎ （ｅｄｓ．） （２０００） Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ， Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ． Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ； Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｄｕｂｅｌ （ｅｄｓ．） （２００１） Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ （１９８８） Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， ＮＹ， ｐｐ． １３９－２４３； Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ， ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６５： ６２０５； Ｈｅ， ｅｔ ａｌ． （１９９８） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６０：１０２９； Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ． （１９９９） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７４： ２７３７１－２７３７８； Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７２： １０６７８－１０６８４； Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ． （１９８９） Ｎａｔｕｒｅ ３４２： ８７７－８８３； Ｆｏｏｔｅ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ （１９９２） Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２２４： ４８７－４９９；米国特許第６，３２９，５１１号を参照する。）。

ヒト化への代替法は、ファージ上にディスプレイされたヒト抗体ライブラリ又はトランスジェニックマウスにおけるヒト抗体ライブラリを用いることである（Ｖａｕｇｈａｎ ｅｔ ａｌ． （１９９６） Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． １４： ３０９－３１４； Ｂａｒｂａｓ （１９９５） Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １：８３７－８３９； Ｍｅｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １５： １４６－１５６； Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｃｈａｍｅｓ （２０００） Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｔｏｄａｙ ２１： ３７１－３７７； Ｂａｒｂａｓ ｅｔ ａｌ． （２００１） Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｋａｙ ｅｔ ａｌ． （１９９６） Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ； ｄｅ Ｂｒｕｉｎ ｅｔ ａｌ． （１９９９） Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． １７： ３９７－３９９）。

抗原の精製は、抗体作製に必要ではない。動物を、対象の抗原を有する細胞で免疫することができる。次いで、脾臓細胞を免疫動物から分離し、脾臓細胞をミエローマ細胞株と融合することでハイブリドーマを作ることができる（例えば、Ｍｅｙａａｒｄ ｅｔ ａｌ． （１９９７） Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ７： ２８３－２９０； Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３： ２３３－２４２； Ｐｒｅｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．、上記； Ｋａｉｔｈａｍａｎａ ｅｔ ａｌ． （１９９９） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６３： ５１５７－５１６４を参照する）。

抗体は、例えば低分子量の薬物分子、酵素、リポソーム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）とコンジュゲートさせることができる。抗体は、治療薬、診断薬、キット又は他の目的のために有用であり、例えば色素、放射性同位体、酵素、又は金属、例えばコロイド金と結合した抗体を含む（例えば、Ｌｅ Ｄｏｕｓｓａｌ ｅｔ ａｌ． （１９９１） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４６： １６９－１７５； Ｇｉｂｅｌｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ． （１９９８） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６０： ３８９１－３８９８； Ｈｓｉｎｇ ａｎｄ Ｂｉｓｈｏｐ （１９９９） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６２： ２８０４－２８１１； Ｅｖｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ． （２００２） Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６８： ８８３－８８９を参照する）。

蛍光活性化細胞分取（ＦＡＣＳ）を包含するフローサイトメトリー法が、利用可能である（例えば、Ｏｗｅｎｓ， ｅｔ ａｌ． （１９９４） Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｈｏｂｏｋｅｎ， ＮＪ； Ｇｉｖａｎ （２００１） Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ， ２ｎｄ ｅｄ．； Ｗｉｌｅｙ－Ｌｉｓｓ， Ｈｏｂｏｋｅｎ， ＮＪ； Ｓｈａｐｉｒｏ （２００３） Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｈｏｂｏｋｅｎ， ＮＪを参照する）。例えば、診断用試薬としての使用のための、核酸プライマー及びプローブを包含する核酸、ポリペプチド並びに抗体の修飾に適した蛍光試薬が利用可能である（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓｙ （２００３） Ｃａｔａｌｏｇｕｅ， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ， Ｉｎｃ．， Ｅｕｇｅｎｅ， ＯＲ； Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ （２００３） Ｃａｔａｌｏｇｕｅ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）。

免疫系の組織学の標準的方法が記載されている（例えば、Ｍｕｌｌｅｒ－Ｈａｒｍｅｌｉｎｋ （ｅｄ．） （１９８６） Ｈｕｍａｎ Ｔｈｙｍｕｓ： Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ； Ｈｉａｔｔ， ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｃｏｌｏｒ Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ， ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ， Ｐｈｉｌａ， ＰＡ； Ｌｏｕｉｓ， ｅｔ ａｌ． （２００２） Ｂａｓｉｃ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ： Ｔｅｘｔ ａｎｄ Ａｔｌａｓ， ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹを参照する）。

例えば抗原性断片、リーダー配列、タンパク質折り畳み、機能的ドメイン、グリコシル化部位及び配列アラインメントを決定するためのソフトウェアパッケージ及びデータベースが、利用可能である（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ， Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩ（登録商標） Ｓｕｉｔｅ （Ｉｎｆｏｒｍａｘ， Ｉｎｃ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， ＭＤ）； ＧＣＧ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｐａｃｋａｇｅ （Ａｃｃｅｌｒｙｓ， Ｉｎｃ．， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）； ＤｅＣｙｐｈｅｒ（登録商標） （ＴｉｍｅＬｏｇｉｃ Ｃｏｒｐ．， Ｃｒｙｓｔａｌ Ｂａｙ， Ｎｅｖａｄａ）； Ｍｅｎｎｅ， ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ １６： ７４１－７４２； Ｍｅｎｎｅ， ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｎｏｔｅ １６：７４１－７４２； Ｗｒｅｎ， ｅｔ ａｌ． （２００２） Ｃｏｍｐｕｔ． Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｒｏｇｒａｍｓ Ｂｉｏｍｅｄ． ６８： １７７－１８１； ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ （１９８３） Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １３３： １７－２１； ｖｏｎ Ｈｅｉｊｎｅ （１９８６） Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ． １４： ４６８３－４６９０を参照する）。

臨床試験計画
転移性トリプルネガティブ乳がん（ｍＴＮＢＣ）患者又は再発性多形性膠芽腫（ｒＧＢＭ）患者におけるペムブロリズマブと組み合わせたオリンバシマブの１ｂ相非盲検安全性及び耐容性試験を設計した。

これらの試験の主要なエンドポイントは、薬剤組み合わせの安全性及び耐容性を決定すること、ｍＴＮＢＣ又はｒＧＢＭを有する患者においてペムブロリズマブと組み合わせて投与されるオリンバシマブの予備的な推奨される２相用量（ＲＰ２Ｄ）を確立することであった。

ｒＧＢＭ
再発性多形性神経膠芽腫患者９名をこの試験に登録し、３週間（ｑ２１ｄ）サイクルで第１日のペムブロリズマブ２００ｍｇとの併用でオリンバシマブ１２ｍｇ／ｋｇ又は１６ｍｇ／ｋｇの週１回（ｑ７ｄ）注入で治療した。

ｍＴＮＢＣ
転移性トリプルネガティブ乳がん（少なくとも一つの測定可能な病変を有するＥＲ、ＰＲ及びＨＥＲ２陰性ＭＢＣ）患者１１名をこの試験に登録し、３週間（ｑ２１ｄ）サイクルで第１日のペムブロリズマブ２００ｍｇとの併用でオリンバシマブ１２ｍｇ／ｋｇ又は１６ｍｇ／ｋｇ週１回（ｑ７ｄ）注入で治療した。患者の年齢範囲は３９歳～６７歳であった。試験した患者１１名全員が女性であった。患者５名が以前にｍＴＮＢＣの化学療法（アントラサイクリン及びタキサン類）を受けた経験があった（患者３名が免疫療法も受けていた）。患者６名を、第一選択の転移設定で治療した。患者１１名について、転移が肺（患者７名）、リンパ節（患者６名）、骨（患者３名）、肝臓（患者３名）、脳（患者３名）で認められ、患者５名については他の部位であった（副腎結節、皮膚、腎臓、胸壁及び胸郭）。

さらに、ＯＲＲ、ＤＣＲ、ＯＳ及びＰＦＳなどの有効性エンドポイントを、薬物投与の全ての第２回サイクル終了後及び／又は試験終了来院後に行う腫瘍評価によって評価した。ＲＥＣＩＳＴ１．１基準を使用して有効性を評価した。

臨床試験結果
ｒＧＢＭ
患者３名に、ペムブロリズマブと共に１２ｍｇ／ｋｇのオリンバシマブを投与し、中央値３サイクル（範囲２～６）を完了させた。患者６名を、ペムブロリズマブと共に１６ｍｇ／ｋｇのオリンバシマブで治療し、中央値３サイクル（範囲２～１２）を完了させた。

中間結果は、患者４名（４４％）が最良の応答として安定した疾患（ＳＤ）を有したことである。患者１名が１２サイクルを超えて（現在１５サイクル、１０か月）ＳＤを有していた。患者８名で疾患進行（ＰＤ）のために治療を中止した。全生存期間（ＯＳ）の中央値は７．２ヶ月（範囲２．１～１４．６ヶ月）であった。無増悪生存期間（ＰＦＳ）の中央値は１．３ヶ月（範囲１．２～８．３ヶ月）であった。

ｍＴＮＢＣ
患者５名に、ペムブロリズマブと共に１２ｍｇ／ｋｇのオリンバシマブを投与した（用量レベル１）。用量レベル１とは、３週間（ｑ２１ｄ）サイクルで第１日のペムブロリズマブ２００ｍｇとの併用でのオリンバシマブ１２ｍｇ／ｋｇの週１回（ｑ７ｄ）注入を指す。用量レベル１で完了した治療サイクルは、１、２、１２、１８、及び６（１～１８の範囲）であった。したがって、その患者５名は中央値６サイクル（範囲１～１８）を完了した。患者６名をペムブロリズマブとともに１６ｍｇ／ｋｇのオリンバシマブで治療した（用量レベル２）。用量レベル２とは、３週間（ｑ２１ｄ）サイクルで第１日のペムブロリズマブ２００ｍｇとの併用でのオリンバシマブ１６ｍｇ／ｋｇの週１回（ｑ７ｄ）注入を指す。用量レベル２で完了した治療サイクルは、２、２、８、９、１４、及び２１（２～２１の範囲）であった。したがって、その患者６名は中央値８サイクル（範囲２～２１）を完了した。

用量制限毒性（ＤＬＴ）は全く観察されなかった。患者全員が、治療緊急有害事象（ＴＥＡＥ）を経験し、グレード３以上のＴＥＡＥが患者６名（２７件）で見られ、肺塞栓症、高血圧、関節痛、血栓塞栓事象、筋炎及び低ナトリウム血症を含む８事象が治療に関連していた。八つの重篤な有害事象（ＳＡＥ）が患者５名で発生し、肺塞栓症、疾患の進行、疼痛、筋炎、発作、低血圧、及び血栓塞栓事象などがあった。表５は、オリンバシマブ及びペムブロリズマブで治療された患者における治療緊急有害事象の要約を提供するものである。

表５．治療緊急有害事象

腫瘍評価を、薬物投与のすべての第２サイクルの終了後及び／又は試験終了来院時に行った。ペムブロリズマブと１２ｍｇ／ｋｇオリンバシマブで治療した患者４名のベースラインデータからの腫瘍サイズの変化を図１に示してある。ペムブロリズマブと１６ｍｇ／ｋｇオリンバシマブで治療した患者６名のベースラインデータからの腫瘍サイズの変化を図２に示してある。

患者４名（３６％）が最良全体奏効として部分奏効（ＰＲ）を有した。図１及び２の黒の星印を参照する。患者１名が、標的病変において完全奏功（ＣＲ）を有した（図２及び図４における患者２２０２についてのデータを参照する。）。非標的病巣が残っていたため、患者２２０２は、全体的部分奏功（ＰＲ）と評価された。患者５名が臨床的利益を有した（ＰＲ＋ＳＤ≧２４週）。２０２０年６月現在、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の中央値は４．２ヶ月（範囲０．５～１０．７ヶ月）であった。患者７名が、疾患進行（ＰＤ）のために治療を中止した。患者４名がデータカットオフ時に治療を受けた。

臨床試験における患者１１名の中間結果の要約を図３に示す。

このＩ相臨床試験に登録された患者１１名のうち４名が、登録時に肺転移病変を有していた。これらの病変を、ＲＥＣＩＳＴ１．１基準に従って測定及び評価した。患者２２０２は、肺での標的病変の消失を示し（図４）、これは標的病変の完全寛解を示している。
上記のように、残った非標的病変の存在のため、患者２２０２は全体的部分奏功（ＰＲ）と評価された。これは、オリンバシマブとペムブロリズマブの併用療法が、トリプルネガティブ乳がんの転移性肺病変のサイズを縮小したり、疾患の悪化を抑制したりする薬理効果を有することを意味する。臨床データは、ｍＴＮＢＣの治療における改善された有効性の完全な明確な証拠を示している。結論として、オリンバシマブとペムブロリズマブの併用療法は、特にオリンバシマブ１６ｍｇ／ｋｇで治療されたコホートで観察された臨床的利益の明確な証拠とともに、ｍＴＮＢＣ患者で良好に耐容された。その改善された有効性は、オリンバシマブが血管新生阻害剤及び免疫調節剤の両方として、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）において非常に重要な役割を果たすことを示し得るものである。

本明細書中で引用される全ての参考文献は、各々の個別の刊行物、データベースエントリー（例としてＧｅｎｂａｎｋ配列又はＧｅｎｅＩＤエントリー）、特許出願又は特許が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に指し示されていた場合と同程度に、参照により組み込まれる。参照による組み込みについてのこの記述は、出願人により、３７ Ｃ．Ｆ．Ｒ． §１．５７（ｂ）（１）に従って、かかる引用が参照による組み込みについての専用の記述に直接隣接していなくとも、その各々が３７ Ｃ．Ｆ．Ｒ． §１．５７（ｂ）（２）に従って明確に同定されているあらゆる個別の刊行物、データベースエントリー（例としてＧｅｎｂａｎｋ配列又はＧｅｎｅＩＤエントリー）、特許出願又は特許と関連付けることが意図されたものである。明細書の中に参照による組み込みについての専用の記述を含めることは、もしあったとしても、参照による組み込みについてのこの一般的な記述を何ら弱めるものではない。本明細書中の参考文献の引用は、参考文献が関連する従来技術であるという承認とは意図されず、これらの刊行物又は文書の内容又は日付に関して何らの承認を構成するものではない。特許請求の範囲の用語について参考文献が本明細書で提供される定義と矛盾する定義を提供する限りにおいて、本明細書で提供される定義が、特許請求の範囲に記載の発明を解釈するために用いられる。

Claims (26)

1. 個体におけるがんの治療方法であって、
   当該個体にＰＤ－１拮抗薬及びＶＥＧＦＲ－２拮抗薬を投与することを含む方法。
2. 前記ＰＤ－１拮抗薬がモノクローナル抗体、又はそれの抗原結合性断片である、請求項１に記載の方法。
3. 前記個体がヒトであり、前記ＰＤ－１拮抗薬がモノクローナル抗体又はそれの抗原結合性断片であり、それはヒトＰＤ－１に特異的に結合し、ヒトＰＤ－Ｌ１のヒトＰＤ－１への結合を遮断する、請求項１に記載の方法。
4. 前記ＰＤ－１拮抗薬がヒトＰＤ－Ｌ２のヒトＰＤ－１への結合も遮断する、請求項３に記載の方法。
5. 前記ＰＤ－１拮抗薬が抗ＰＤ－１抗体又はそれの抗原結合性断片であり、それが（ａ）それぞれ配列番号１、２及び３の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、及び（ｂ）それぞれ配列番号６、７及び８の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む、請求項４に記載の方法。
6. 前記ＰＤ－１拮抗薬が、重鎖及び軽鎖を含む抗ＰＤ－１抗体であり、前記重鎖が、配列番号９を含む重鎖可変領域を含み、前記軽鎖が、配列番号４を含む軽鎖可変領域を含む、請求項４に記載の方法。
7. 前記ＰＤ－１拮抗薬が、重鎖及び軽鎖を含む抗ＰＤ－１抗体であり、前記重鎖が配列番号１０を含み、前記軽鎖が配列番号５を含む、請求項４に記載の方法。
8. 前記ＰＤ－１拮抗薬がペンブロリズマブである、請求項４に記載の方法。
9. 前記ＰＤ－１拮抗薬がペンブロリズマブバリアントである、請求項４に記載の方法。
10. 前記ＰＤ－１拮抗薬がニボルマブである、請求項４に記載の方法。
11. 前記ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬が、モノクローナル抗体、又はそれの抗原結合性断片であり、それはＶＥＧＦＲ－２のＶＥＧＦへの結合を遮断する、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
12. 前記ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬が、抗体又はそれの抗原結合性断片であり、それが（ａ）それぞれ配列番号１７、１８及び１９の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域、及び（ｂ）それぞれ配列番号２０、２１及び２２の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
13. 前記ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬が、重鎖及び軽鎖を含む抗ＶＥＧＦＲ－２モノクローナル抗体であり、前記重鎖が、配列番号１６を含む重鎖可変領域を含み、前記軽鎖が、配列番号１５を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
14. 前記ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬が、重鎖及び軽鎖を含む抗ＶＥＧＦＲ－２抗体であり、前記重鎖が配列番号１４を含み、前記軽鎖が配列番号１３を含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
15. 前記ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬がオリンバシマブ又はオリンバシマブバリアントである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
16. 前記ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬がラムシルマブである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
17. 前記ＰＤ－１拮抗薬が、重鎖及び軽鎖を含むヒト化抗ＰＤ－１抗体であり、前記重鎖が、それぞれ配列番号６、７及び８の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含み、前記軽鎖が、それぞれ配列番号１、２及び３の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含み；前記ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬が、重鎖及び軽鎖を含むヒト化抗ＶＥＧＦＲ－２抗体であり、前記重鎖が、それぞれ配列番号２０、２１及び２２の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含み、前記軽鎖が、それぞれ配列番号１７、１８及び１９の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の方法。
18. 前記ＰＤ－１拮抗薬が、重鎖及び軽鎖を含む抗ＰＤ－１抗体であり、前記重鎖が、配列番号９を含む重鎖可変領域を含み、前記軽鎖が、配列番号４を含む軽鎖可変領域を含み；前記ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬が、重鎖及び軽鎖を含む抗ＶＥＧＦＲ－２抗体であり、前記重鎖が、配列番号１６を含む重鎖可変領域を含み、前記軽鎖が、配列番号１５を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の方法。
19. 前記ＰＤ－１拮抗薬が、重鎖及び軽鎖を含む抗ＰＤ－１抗体であり、前記重鎖が配列番号１０を含み、前記軽鎖が配列番号５を含み；前記ＶＥＧＦＲ－２拮抗薬が、重鎖及び軽鎖を含む抗ＶＥＧＦＲ－２抗体であり、前記重鎖が配列番号１４を含み、前記軽鎖が配列番号１３を含む、請求項１に記載の方法。
20. 前記ＰＤ－１拮抗薬及びＶＥＧＦＲ－２拮抗薬が同時に処方される、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。
21. 前記ＰＤ－１拮抗薬及びＶＥＧＦＲ－２拮抗薬が同時に投与される、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。
22. 前記個体が、抗ＰＤ－１又は抗ＰＤ－Ｌ１療法による治療を受けたことがないか、以前に抗ＰＤ－１療法を受けたことがあるが進行性であると確認されている、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
23. ２００ｍｇのペンブロリズマブ又はペンブロリズマブバリアントを３週間ごとに第１日にＩＶ注入によって投与し、１６ｍｇ／ｋｇのオリンバシマブ又はオリンバシマブバリアントを１週間ごとに第１日にＩＶ注入によって投与する、請求項１に記載の方法。
24. ４００ｍｇペンブロリズマブ又はペンブロリズマブバリアントを６週間ごとに第１日に投与し、１６ｍｇ／ｋｇのオリンバシマブ又はオリンバシマブバリアントを静脈内注入のために１週間ごとに第１日にＩＶ注入によって投与する、請求項１に記載の方法。
25. 前記がんがトリプルネガティブ乳がんである、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
26. 前記がんが転移性トリプルネガティブ乳がんである、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。

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