KR20210091209A - 암의 치료를 위한 항-tigit 항체의 투여 요법 - Google Patents

암의 치료를 위한 항-tigit 항체의 투여 요법 Download PDF

Info

Publication number
KR20210091209A
KR20210091209A KR1020217017162A KR20217017162A KR20210091209A KR 20210091209 A KR20210091209 A KR 20210091209A KR 1020217017162 A KR1020217017162 A KR 1020217017162A KR 20217017162 A KR20217017162 A KR 20217017162A KR 20210091209 A KR20210091209 A KR 20210091209A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
antibody
light chain
heavy chain
seq
ser
Prior art date
Application number
KR1020217017162A
Other languages
English (en)
Inventor
밍메이 카이
엘리엇 케이. 차타쉬
제인 앤 헐리
말리카 랄라
토미 루오지 리
카필 마야왈라
랄루카 안드레이아 프레도이우
시빌 엠. 쥐. 윌리엄스
젠 젱
Original Assignee
머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 filed Critical 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
Publication of KR20210091209A publication Critical patent/KR20210091209A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

본 발명은 암의 치료에 유용한 항-TIGIT 항체의 투여 요법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 프로그램화된 사멸 1 단백질 (PD-1) 또는 프로그램화된 사멸 리간드 1 (PD-L1)의 항체 및 항-TIGIT 항체를 투여하는 것을 포함하는 조합 요법에서의 투여 요법에 관한 것이다.

Description

암의 치료를 위한 항-TIGIT 항체의 투여 요법
관련 출원
본 출원은 2018년 11월 5일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/755805를 우선권 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 암의 치료에 유용한 항-TIGIT 항체의 투여 요법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 프로그램화된 사멸 1 단백질 (PD-1) 또는 프로그램화된 사멸 리간드 1 (PD-L1)에 대해 지시된 항체 및 항-TIGIT (Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체) 항체를 투여하는 것을 포함하는 조합 요법에서의 투여 요법에 관한 것이다.
PD-1은 면역 조절 및 말초 관용의 유지에서 중요한 분자로서 인식된다. PD-1은 나이브 T, B 및 NKT 세포 상에서 중간 정도로 발현되고, 림프구, 단핵구 및 골수 세포 상에서 T/B 세포 수용체 신호전달에 의해 상향-조절된다 (1).
PD-1에 대한 2종의 공지된 리간드인 PD-L1 (B7-H1) 및 PD-L2 (B7-DC)는 다양한 조직에서 발생하는 인간 암에서 발현된다. 예를 들어 난소암, 신암, 결장직장암, 췌장암, 간암 및 흑색종의 큰 샘플 세트에서, PD-L1 발현은 후속 치료와 무관하게 불량한 예후와 상관관계가 있고 전체 생존을 감소시킨 것으로 나타났다 (2-13). 유사하게, 종양 침윤 림프구 상의 PD-1 발현은 유방암 및 흑색종에서의 기능장애성 T 세포를 표시하고 (14-15), 신암에서의 불량한 예후와 상관관계가 있는 것 (16)으로 밝혀졌다. 따라서, PD-L1 발현 종양 세포는 PD-1 발현 T 세포와 상호작용하여 T 세포 활성화 및 면역 감시의 회피를 감쇠시킴으로써, 종양에 대한 면역 반응 손상의 원인이 되는 것으로 제안되었다. PD-1과 그의 리간드 PD-L1 및 PD-L2 중 하나 또는 둘 다 사이의 상호작용을 억제하는 여러 모노클로날 항체가 암 치료에 대해 승인되었다. 펨브롤리주맙은 프로그램화된 세포 사멸 1 (PD 1) 수용체에 결합하는 높은 특이성을 갖는 강력한 인간화 이뮤노글로불린 G4 (IgG4) mAb이며, 따라서 상기 수용체와 프로그램화된 세포 사멸 리간드 1 (PD-L1) 및 프로그램화된 세포 사멸 리간드 2 (PD-L2)와의 상호작용을 억제한다. 전임상 시험관내 데이터에 기초하여, 펨브롤리주맙은 PD-1에 대해 높은 친화도 및 강력한 수용체 차단 활성을 갖는다. 키트루다(Keytruda)® (펨브롤리주맙)는 다수의 적응증에 걸친 환자의 치료를 위해 지시된다.
TIGIT (Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체)는 주로 활성화된 T 세포 및 NK 세포 상에서 발현되는 면역조정 수용체이다. TIGIT는 VSIG9; VSTM3; 및 WUCAM으로도 공지되어 있다. 그의 구조는 1개의 세포외 이뮤노글로불린 도메인, 유형 1 막횡단 영역 및 2개의 ITIM 모티프를 나타낸다. TIGIT는 T 세포 상에서의 양성 (CD226) 및 음성 (TIGIT) 면역조정 수용체 및 APC 상에서 발현된 리간드 (CD155 및 CD112)로 이루어진 공동-자극 네트워크의 일부를 형성한다. TIGIT의 구조에서의 중요한 특색은 그의 세포질 꼬리 도메인에 면역수용체 티로신-기반 억제 모티프 (ITIM)가 존재한다는 것이다. PD-1 및 CTLA-4와 마찬가지로, TIGIT의 세포질 영역 내의 ITIM 도메인은 SHP-1 및 SHP-2와 같은 티로신 포스파타제를 동원하고, 후속적으로 T 세포 수용체 (TCR) 서브유닛 상의 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 (ITAM) 내의 티로신 잔기를 탈인산화시키는 것으로 예측된다. 따라서, 종양 세포 또는 TAMS에 의해 발현된 수용체-리간드 CD155 및 CD112에 의한 TIGIT의 라이게이션은 효과적인 항종양 면역을 시작시키는데 필수적인 TCR-신호전달 및 T 세포 활성화의 저하의 원인이 될 수 있다. 따라서, TIGIT에 특이적인 길항제 항체는 CD155 및 CD112 유도된 T 세포 반응 저하를 억제할 수 있고 항종양 면역을 증진시킬 수 있었다. 항-TIGIT 항체는 WO2016/028656 및 WO2017/030823에 기재되었다.
항-TIGIT 항체 단독요법 또는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 요법과의 조합 요법을 위한 투여 요법을 선택하는 것은 물질의 혈청 또는 조직 전환율, 증상의 수준, 물질의 면역원성, 항약물 항체 종점 및 치료될 개체에서의 표적 세포, 조직 또는 기관의 접근성, 뿐만 아니라 안전성을 포함한 여러 인자에 좌우된다. 항약물 항체의 형성은 잠재적으로 치료 용량에서 약물 노출을 혼동시킬 수 있고, 후속 주입-관련 독성을 촉발할 수 있다. 추가로, 항-TIGIT 및/또는 항-PD-1/항-PD-L1 치료는 면역 자극 및 안전성에 영향을 미치는 시토카인 방출에 대한 잠재력을 유발할 수 있다.
본 발명은 2.1 mg - 700 mg의 항-TIGIT 항체 31C6 또는 31C6 변이체를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 방법은 임의로 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체와의 공-투여를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-TIGIT 항체 및 항-PD-1 항체는 공동-제제화된다. 추가 실시양태에서, 개체의 종양 세포는 PD-L1 발현 양성이다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 PD-1의 PD-L1 및 PD-L2에 대한 결합을 차단한다. 본 발명은 또한 2.1 mg 내지 700 mg의 항-TIGIT 항체 31C6 또는 31C6 변이체 및 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 측면은 환자에게 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-TIGIT 항체 2.1 mg 내지 700 mg을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 경쇄는 서열식별번호(SEQ ID NO): 26, 27 및 28의 경쇄 CDR을 포함하고, 중쇄는 서열식별번호: 29, 30 및 31의 중쇄 CDR을 포함하는 것인, 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
방법의 다양한 실시양태에서, 항-TIGIT 항체는 정맥내 주입을 통해 투여된다.
방법의 다양한 실시양태에서, 환자에게 약 2.1 mg 내지 약 700 mg의 항-TIGIT 항체를 투여한다. 방법의 다양한 실시양태에서, 환자에게 약 2.1 mg의 항-TIGIT 항체를 투여한다. 방법의 다양한 실시양태에서, 환자에게 약 7 mg의 항-TIGIT 항체를 투여한다. 방법의 다양한 실시양태에서, 환자에게 약 21 mg의 항-TIGIT 항체를 투여한다. 방법의 다양한 실시양태에서, 환자에게 약 70 mg의 항-TIGIT 항체를 투여한다. 방법의 다양한 실시양태에서, 환자에게 약 200 mg의 항-TIGIT 항체를 투여한다. 방법의 다양한 실시양태에서, 환자에게 약 210 mg의 항-TIGIT 항체를 투여한다. 방법의 다양한 실시양태에서, 환자에게 약 700 mg의 항-TIGIT 항체를 투여한다.
방법의 다양한 실시양태에서, 환자에게 2.1 mg의 항-TIGIT 항체를 투여한다. 방법의 다양한 실시양태에서, 환자에게 7 mg의 항-TIGIT 항체를 투여한다. 방법의 다양한 실시양태에서, 환자에게 21 mg의 항-TIGIT 항체를 투여한다. 방법의 다양한 실시양태에서, 환자에게 70 mg의 항-TIGIT 항체를 투여한다. 방법의 다양한 실시양태에서, 환자에게 200 mg의 항-TIGIT 항체를 투여한다. 방법의 다양한 실시양태에서, 환자에게 210 mg의 항-TIGIT 항체를 투여한다. 방법의 다양한 실시양태에서, 환자에게 700 mg의 항-TIGIT 항체를 투여한다.
방법의 다양한 실시양태에서, 환자에게 항-TIGIT 항체를 제1일에 투여한 다음, 그 후 3주마다 1회 투여한다. 예를 들어, 치료 지속기간은 수주 또는 수개월이다.
방법의 다양한 실시양태에서, 항-TIGIT 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 25를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 방법의 다양한 실시양태에서, 항-TIGIT 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 24를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 방법의 다양한 실시양태에서, 항-TIGIT 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 25를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 24를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
방법의 다양한 실시양태에서, 항-TIGIT 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 23을 포함한다. 방법의 다양한 실시양태에서, 항-TIGIT 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 22를 포함한다. 방법의 다양한 실시양태에서, 항-TIGIT 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 23을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 22를 포함한다.
방법의 다양한 실시양태에서, 항-TIGIT 항체는 31C6 변이체이다.
방법의 다양한 실시양태에서, 31C6 변이체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 25에 대해 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 방법의 다양한 실시양태에서, 31C6 변이체는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 24에 대해 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 방법의 다양한 실시양태에서, 31C6 변이체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 25에 대해 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 24에 대해 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
방법의 다양한 실시양태에서, 31C6 변이체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 23에 대해 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 포함한다. 방법의 다양한 실시양태에서, 31C6 변이체는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 22에 대해 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 포함한다. 방법의 다양한 실시양태에서, 31C6 변이체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 23에 대해 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 22에 대해 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 포함한다.
방법의 다양한 실시양태에서, 항-TIGIT 항체는 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 공-투여된다.
방법의 다양한 실시양태에서, 항-TIGIT 항체는 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 공동-제제화된다.
방법의 다양한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고, 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1의 결합을 차단한다.
방법의 다양한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 또한 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L2의 결합을 차단한다.
방법의 다양한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 (a) 서열식별번호: 1, 2 및 3의 경쇄 CDR 및 (b) 서열식별번호: 6, 7 및 8의 중쇄 CDR을 포함한다. 방법의 다양한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 (a) 서열식별번호: 1, 2 및 3의 경쇄 CDR 및 (b) 서열식별번호: 6, 7 및 8의 중쇄 CDR을 포함하는 31C6 변이체이다.
방법의 다양한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 9를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 4를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
방법의 다양한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 10을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 5를 포함한다. 예를 들어, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 방법의 다양한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙 변이체이다. 방법의 다양한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 방법의 다양한 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙, 두르발루맙 또는 아벨루맙이다.
방법의 다양한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 200 mg으로 제1일에, 이어서 그 후 3주마다 1회 정맥내 주입을 통해 투여된다. 방법의 다양한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 400 mg으로 제1일에, 이어서 그 후 6주마다 1회 정맥내 주입을 통해 투여된다.
방법의 다양한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간화 항-PD-1 항체이며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 6, 7 및 8의 중쇄 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 1, 2 및 3의 경쇄 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고; 항-TIGIT 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간화 항-TIGIT 항체이며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 29, 30 및 31의 중쇄 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 26, 27 및 28의 경쇄 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
방법의 다양한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 9를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 4를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고; 항-TIGIT 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 25를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 24를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
방법의 다양한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 10을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 5를 포함하고; 항-TIGIT 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 23을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 22를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
방법의 다양한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 200 mg으로 제1일에, 이어서 그 후 3주마다 1회 정맥내 주입을 통해 투여되고, 항-TIGIT 항체는 200 mg으로 제1일에, 이어서 그 후 3주마다 1회 정맥내 주입을 통해 투여된다.
방법의 다양한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 400 mg으로 제1일에, 이어서 그 후 6주마다 1회 정맥내 주입을 통해 투여되고, 항-TIGIT 항체는 200 mg으로 3주마다 1회 제1일에 정맥내 주입을 통해 투여된다.
방법의 다양한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 200 mg으로 제1일에, 이어서 그 후 3주마다 1회 정맥내 주입을 통해 투여되고, 항-TIGIT 항체는 700 mg으로 제1일에, 이어서 그 후 3주마다 1회 정맥내 주입을 통해 투여된다.
방법의 다양한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 400 mg으로 제1일에, 이어서 그 후 6주마다 1회 정맥내 주입을 통해 투여되고, 항-TIGIT 항체는 700 mg으로 3주마다 1회 제1일에 정맥내 주입을 통해 투여된다.
방법의 다양한 실시양태에서, 200 mg의 항-PD-1 항체는 2.1 mg 내지 700 mg의 항-TIGIT 항체와 공동-제제화된다. 예를 들어, 200 mg의 항-PD-1 항체는 200 mg의 항-TIGIT 항체와 공동-제제화된다.
방법의 다양한 실시양태에서, 200 mg의 항-PD-1 항체는 실시예에 기재된 양의 항-TIGIT 항체와 공동-제제화된다. 방법의 다양한 실시양태에서, 200 mg의 항-PD-1 항체는 7 mg 항-TIGIT 항체와 공동-제제화된다. 방법의 다양한 실시양태에서, 200 mg의 항-PD-1 항체는 21 mg 항-TIGIT 항체와 공동-제제화된다. 방법의 다양한 실시양태에서, 200 mg의 항-PD-1 항체는 70 mg 항-TIGIT 항체와 공동-제제화된다. 방법의 다양한 실시양태에서, 200 mg의 항-PD-1 항체는 210 mg 항-TIGIT 항체와 공동-제제화된다. 방법의 다양한 실시양태에서, 200 mg의 항-PD-1 항체는 200 mg 항-TIGIT 항체와 공동-제제화된다. 방법의 다양한 실시양태에서, 200 mg의 항-PD-1 항체는 700 mg 항-TIGIT 항체와 공동-제제화된다.
방법의 다양한 실시양태에서, 암은 실시예에 기재된 파트 A 또는 파트 B에 개시된 암으로부터 선택된다. 방법의 다양한 실시양태에서, 암은 NSCLC, 결장직장암, 자궁경부암, 위암, 유방암, 난소암, 상피암, 난관암 또는 원발성 복막 암종으로 이루어진 군 중 적어도 1종이다. 예를 들어, 암은 NSCLC이다. 다양한 실시양태에서, 대상체 또는 환자는 암을 갖고, 적어도 1종의 유방암 유전자 (예를 들어, BRCA)를 발현한다. 다양한 실시양태에서, 암 또는 대상체로부터의 샘플은 소정 수준의 적어도 1종의 유방암 유전자 (BRCA)를 갖거나 이를 발현하는 것으로 발견된다. 다양한 실시양태에서, 적어도 1종의 BRCA 유전자는 BRCA1 또는 BRCA2이다. 한 실시양태에서, 암은 BRCA 음성이다. 예를 들어, 암 (예를 들어 유방암 및 난소암)은 BRCA 음성 암이다. 한 실시양태에서, 암은 BRCA 양성이다.
다양한 실시양태에서, 방법은 (i) 카르보플라틴 및 페메트렉세드 (5-치환된 피롤로[2,3-d]피리미딘) 또는 (ii) 카르보플라틴 및 파클리탁셀의 조합을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
방법의 다양한 실시양태에서, 개체는 이전에 항-PD-1 또는 항-PD-L1 요법으로 치료되지 않았거나 또는 선행 항-PD-1 또는 항-PD-L1 요법을 받는 동안 진행성인 것으로 확인된다.
본 발명의 측면은 200 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체, 항-TIGIT 31C6 항체 또는 항원 결합 단편 또는 31C6 변이체 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 다양한 실시양태에서, 제약 조성물은 약 2.1 mg 내지 약 700 mg의 31C6 항체 또는 항원 결합 단편 또는 31C6 변이체를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 31C6 항체는 2.1 mg 내지 700 mg의 항-TIGIT 항체 31C6 항체 또는 항원 결합 단편 또는 31C6 변이체를 포함한다.
다양한 실시양태에서, 제약 조성물은 2.1 mg의 항-TIGIT 항체를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 제약 조성물은 7 mg의 항-TIGIT 31C6 항체 또는 항원 결합 단편 또는 31C6 변이체를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 제약 조성물은 21 mg의 항-TIGIT 31C6 항체 또는 항원 결합 단편 또는 31C6 변이체를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 제약 조성물은 70 mg의 항-TIGIT 31C6 항체 또는 항원 결합 단편 또는 31C6 변이체를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 제약 조성물은 200 mg의 항-TIGIT 31C6 항체 또는 항원 결합 단편 또는 31C6 변이체를 포함한다. 방법의 다양한 실시양태에서, 제약 조성물은 210 mg의 항-TIGIT 31C6 항체 또는 항원 결합 단편 또는 31C6 변이체를 포함한다. 방법의 다양한 실시양태에서, 제약 조성물은 700 mg의 항-TIGIT 31C6 항체 또는 항원 결합 단편 또는 31C6 변이체를 포함한다.
본 발명의 측면은 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체, 200 mg의 31C6 항체 또는 31C6 변이체 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
방법의 다양한 실시양태에서, 31C6 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 25를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 31C6 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 24를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 31C6 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 25를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 24를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 31C6 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 23을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 31C6 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 22를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 항-TIGIT 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 23을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 22를 포함한다.
다양한 실시양태에서, 31C6 항체는 31C6 변이체이다.
다양한 실시양태에서, 31C6 변이체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 25에 대해 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 31C6 변이체는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 24에 대해 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 31C6 변이체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 25에 대해 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 24에 대해 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 31C6 변이체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 23에 대해 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 31C6 변이체는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 22에 대해 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 서열 동일성을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 31C6 변이체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 23에 대해 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99%의 서열 동일성을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 22에 대해 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99%의 서열 동일성을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 항-TIGIT 항체는 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체와 공-투여되도록 제제화된다.
다양한 실시양태에서, 항-TIGIT 항체는 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체와 공동-제제화된다.
다양한 실시양태에서, 펨브롤리주맙 또는 그의 펨브롤리주맙 변이체는 (a) 서열식별번호: 1, 2 및 3의 경쇄 CDR 및 (b) 서열식별번호: 6, 7 및 8의 중쇄 CDR을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 (a) 서열식별번호: 1, 2 및 3의 경쇄 CDR 및 (b) 서열식별번호: 6, 7 및 8의 중쇄 CDR을 포함하는 31C6 변이체이다.
다양한 실시양태에서, 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 9를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 4를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 10을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 5를 포함한다. 예를 들어, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 다양한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙 변이체이다. 다양한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다.
다양한 실시양태에서, 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체는 정맥내 주입을 위해 제제화된다.
다양한 실시양태에서, 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 6, 7 및 8의 중쇄 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 1, 2 및 3의 경쇄 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고; 31C6 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간화 항-TIGIT 항체이며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 29, 30 및 31의 중쇄 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 26, 27 및 28의 경쇄 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 9를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 4를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고; 31C6 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 25를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 24를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 10을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 5를 포함하고; 항-TIGIT 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 23을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 22를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 본 발명의 측면은 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체, 2.1 내지 700 mg의 31C6 항체 또는 31C6 변이체 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 측면은 400 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체, 2.1 내지 700 mg의 31C6 항체 또는 31C6 변이체 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
다양한 실시양태에서, 제약 조성물은 2.1 mg의 31C6 항체 또는 31C6 변이체를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 제약 조성물은 7 mg의 31C6 항체 또는 31C6 변이체를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 제약 조성물은 21 mg의 31C6 항체 또는 31C6 변이체를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 제약 조성물은 70 mg의 31C6 항체 또는 31C6 변이체를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 제약 조성물은 200 mg의 31C6 항체 또는 31C6 변이체를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 제약 조성물은 210 mg의 31C6 항체 또는 31C6 변이체를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 제약 조성물은 700 mg의 31C6 항체 또는 31C6 변이체를 포함한다.
제약 조성물의 다양한 실시양태에서, 31C6 항체 또는 31C6 변이체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 경쇄는 서열식별번호: 26, 27 및 28의 경쇄 CDR을 포함하고, 중쇄는 서열식별번호: 29, 30 및 31의 중쇄 CDR을 포함한다.
제약 조성물의 다양한 실시양태에서, 31C6 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 25를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 24를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
제약 조성물의 다양한 실시양태에서, 31C6 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 23을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 22를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
본 발명의 측면은 본원에 기재된 임의의 제약 조성물을 포함하는, 암을 치료하기 위한 키트를 제공한다. 다양한 실시양태에서, 조성물은 사용에 대한 지침서를 추가로 포함한다.
도 1은 단독요법 부문과 조합 요법 부문 둘 다로부터 풀링된 31C6 항-TIGIT 항체 약동학적 데이터를 생성한 플롯이다. 산술 평균 농도가 공칭 샘플링 시간을 사용하여 플롯팅되어 있다.
도 2a 및 2b 각각은 RECIST v1.1에 따른 임상연구자 평가 (기준선 및 ≥1회의 평가가능한 기준선후 영상화 평가에서 측정가능한 질환을 갖는 환자에 대해 평가됨 (31C6 단독요법의 경우 n=25 및 31C6과 펨브롤리주맙의 조합 요법의 경우 n=41))에 기초하여 표적 병변에 있어서 기준선으로부터의 최상의 백분율 변화를 갖는 대상체의 폭포형 플롯을 보여준다. 각각의 막대는 개별 대상체를 나타낸다. 조합 요법에 대한 데이터는 조합에 원래 할당된 32명의 환자 및 단독요법으로부터 교차된 9명을 포함한다. 31C6 단독요법의 경우, 25%는 임의의 감소를 나타냈고, 4%는 ≥ -30%의 감소를 나타냈다. 31C6 및 펨브롤리주맙 조합 요법의 경우, 32%는 임의의 감소를 나타냈고, 24%는 ≥ -30%의 감소를 나타냈다.
도 3a 및 3b는 각각 RECIST v1.1에 따른 임상연구자 평가에 기초한 치료 지속기간 및 반응을 나타내는 대상체의 플롯을 보여준다. 선 길이는 연구 치료의 마지막 용량까지의 시간을 나타낸다. 최상의 반응까지의 시간 및 후속 PD 또는 사망 중 어느 것이든 먼저 발생한 것이 각각의 환자에 대해 제시된다. ≥ 1회의 기준선후 영상화 평가를 가진 환자만이 포함된다. *는 단독요법에서 조합 요법으로 교차된 환자를 나타낸다. 조합 요법은 조합 요법에 원래 할당된 32명의 환자 및 31C6 단독요법으로부터 교차된 9명을 포함한다.
도 4는 RECIST v1.1에 따른 임상연구자 평가에 기초한 치료 지속기간 및 반응을 나타내는 PD-1 나이브 NSCLC 환자의 플롯을 보여준다.
도 5a 및 5b는 RECIST v1.1에 따른 임상연구자 평가에 기초한 치료 지속기간 및 반응을 나타내는 PD-1 불응성 NSCLC 환자의 플롯을 보여준다. 환자에게 실시예 2에 기재된 바와 같이 200 mg 31C6 항체 단독요법 (도 5a) 또는 200 mg 31C6 항체 및 200 mg 펨브롤리주맙의 조합 요법 (도 5b)을 투여하였다.
도 6은 RECIST v1.1에 따른 임상연구자 평가에 기초한 치료 지속기간 및 반응을 나타내는 불응성 난소 환자의 플롯을 보여준다. 데이터는 실시예 1의 파트 A (31C6 단독요법) 및 파트 B (31C6과 펨브롤리주맙의 조합 요법)에 기재된 바와 같은 치료에 대한 결과를 컴파일링한 것이다.
도 7은 RECIST v1.1에 따른 임상연구자 평가에 기초한 치료 지속기간 및 반응을 나타내는 PD-1 나이브 유방암 환자의 플롯을 보여준다. 환자를 실시예 2에 기재된 바와 같이 200 mg 31C6과 펨브롤리주맙 (200 mg)의 조합 요법으로 치료하였다.
도 8은 RECIST v1.1에 따른 임상연구자 평가에 기초한 치료 지속기간 및 반응을 나타내는 PD-1 나이브 CRC 유방암 환자의 플롯을 보여준다. 환자를 실시예 2에 기재된 바와 같이 200 mg 31C6과 펨브롤리주맙 (200 mg)의 조합 요법으로 치료하였다.
도 9a 및 9b는 RECIST v1.1에 따른 임상연구자 평가에 기초한 치료 지속기간 및 반응을 나타내는 자궁경부암 환자의 플롯을 보여준다. 환자에게 실시예 2에 기재된 바와 같이 200 mg (도 9a) 또는 700 mg (도 9b)의 31C6 항체를 200 mg 펨브롤리주맙과의 조합 요법으로 투여하였다.
약어. 본 발명의 상세한 설명 및 실시예 전반에 걸쳐 하기 약어가 사용될 것이다:
ADA 항-약물 항체
AE 유해 사건
ALT 알라닌 아미노트랜스퍼라제
ANC 절대 호중구 수
aPTT 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간
ASaT 치료된 모든 대상체
ASCO 미국 임상 종양학 학회
AST 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제
AUC 곡선하 면적
BCG 바실루스 칼메트-게랭
β-hCG β-인간 융모성 고나도트로핀
BOR 최상의 전체 반응
BID 1일 2회 1회분 용량 투여
CBR 임상 이익률
CDR 상보성 결정 영역
CHO 차이니즈 햄스터 난소
Cmax 최대 농도
Cmin 최소 농도
CNS 중추 신경계
CR 완전 반응
CRF 사례 보고서
CSF 콜로니-자극 인자
CSR 임상 연구 보고
CT 컴퓨터 단층촬영
CTCAE 유해 사건에 대한 통상 용어 기준
CTLA-4 세포독성 T 림프구-연관 항원 4
D 다음 더 낮은 용량으로 감량
DCR 질환 제어율
DFS 무질환 생존
DILI 약물-유발 간 손상
DLT 용량 제한 독성
DNA 데옥시리보핵산
DOR 반응 지속기간
DSDR 지속적인 안정 질환율
DU 허용되지 않는 독성 용량
ECG 심전도
ECI 임상 관심 사건(들)
ECOG 동부 협동 종양학 그룹
eCRF 전자 사례 보고서
EMA 유럽 의약품청
FAS 전체 분석 세트
ELISA 효소-연결 면역검정
FBR 미래 생의학 연구
FFPE 포르말린-고정, 파라핀-포매
FR 프레임워크 영역
FSH 여포-자극 호르몬
G3 CTCAE (유해 사건 등급화 척도) 등급 3
GCP 우수 임상 관리기준
GFR 사구체 여과율
GGT 감마 글루타밀 트랜스퍼라제
HBsAg B형 간염 표면 항원
HCV C형 간염 바이러스
HIV 인간 면역결핍 바이러스
HRT 호르몬 대체 요법
IB 임상연구자의 브로셔
ICF 사전 동의서
ICH 국제 조화 회의
iCPD iRECIST 확인된 진행성 질환
IEC 독립적 윤리 위원회
Ig 이뮤노글로불린
IgG 이뮤노글로불린 G
IHC 면역조직화학 또는 면역조직화학적
IL 인터류킨
IM 근육내
INR 국제 정규화 비
IO 면역 종양학 작용제
irAE 면역-관련 유해 사건
IRB 임상시험 심사 위원회
iRECIST 면역-기반 치료제에 대한 변형된 RECIST 1.1
irRC 면역 관련 반응 기준
iSD iRECIST 안정 질환
iUPD iRECIST 비확인 진행성 질환
IV 정맥내
IVRS 대화식 음성 응답 시스템
IWRS 통합 웹 응답 시스템
LDH 락테이트 데히드로게나제
LFT 간 기능 시험
mAb 모노클로날 항체
MASCC 암의 지지적 관리 다국적 협회
MRI 자기 공명 영상화
mRNA 메신저 리보핵산
MSD 머크 앤 캄파니, 인크.(Merck & Co., Inc.)의 자회사인 머크 샤프 앤 돔 코포레이션(Merck Sharp & Dohme Corp.)
MSI 미소위성체 불안정성
MTD 최대 허용 용량
mTPI 변형된 독성 확률 구간
NCBI 국립 생물 정보 센터
NCI 국립 암 연구소
NK 자연 킬러
NOAEL 무관찰 부작용 수준
NSAID 비-스테로이드성 항염증 약물
NSCLC 비소세포 폐암
ORR 객관적 반응률
OS 전체 생존
OTC 비처방
PBMC 말초 혈액 단핵 세포
PD 진행성 질환
PD-1 프로그램화된 사멸 1
PD-L1 프로그램화된 세포 사멸 1 리간드 1
PD-L2 프로그램화된 세포 사멸 1 리간드 2
PFS 무진행 생존
PK 약동학(들)
PNA 폐렴
PP 프로토콜에 따름
PR 부분 반응
PT 프로트롬빈 시간
PTT 부분 트롬보플라스틴 시간
Q2W 2주마다 1회분 용량 투여
Q3W 3주마다 1회분 용량 투여
QD 1일에 1회분 용량 투여
RECIST 고형 종양의 반응 평가 기준
RECIST 1.1 고형 종양의 반응 평가 기준, 버전 1.1
RNA 리보핵산
RP2D 권장 2상 용량
SAE 심각한 유해 사건
SAP 통계적 분석 계획
SD 안정 질환
SGOT 혈청 글루탐산 옥살로아세트산 트랜스아미나제
SGPT 혈청 글루탐산 피루브산 트랜스아미나제
SNP 단일 뉴클레오티드 다형성
SoA 활동 스케줄
sSAP 보충 통계적 분석 계획
TCR T 세포 수용체
TIGIT Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체
TNBC 삼중-음성 유방암
TNF 종양 괴사 인자
TSH 갑상선-자극 호르몬
ULN 정상 상한치
VH 이뮤노글로불린 중쇄 가변 영역
VK 이뮤노글로불린 카파 경쇄 가변 영역
WOCBP 가임 여성
I. 정의
본 발명이 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 기술 과학 용어가 하기에 구체적으로 정의된다. 본 명세서의 다른 곳에 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 다른 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다.
첨부된 청구범위를 포함하여 본원에 사용된 단수 형태의 단어는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 그의 상응하는 복수 지시대상을 포함한다.
본원에 사용된 "31C6 변이체"는 31C6에서의 중쇄 및 경쇄 서열 (하기 및 WO2016/028656 (그 전문이 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같음)과 실질적으로 동일한 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하되, 예외로 경쇄 CDR의 외부에 위치하는 위치에 3, 2 또는 1개의 보존적 아미노산 치환 및 중쇄 CDR의 외부에 위치하는 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개의 보존적 아미노산 치환을 가지며, 예를 들어 변이체 위치는 FR 영역 또는 불변 영역에 위치하고, 임의로 중쇄의 C-말단 리신 잔기의 결실을 갖는 모노클로날 항체를 의미한다. 다시 말해서, 31C6 및 31C6 변이체는 동일한 CDR 서열을 포함하지만, 각각 그의 전장 경쇄 및 중쇄 서열 내 3개 또는 6개 이하의 다른 위치에 보존적 아미노산 치환을 갖기 때문에 서로 상이하다. 31C6 변이체는 하기 특성에 관하여 31C6과 실질적으로 동일하다: 인간 TIGIT에 대한 결합 친화도 및 인간 CD155 및 인간 CD112에 대한 인간 TIGIT의 결합을 차단하는 능력.
동물, 인간, 실험 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체에 적용될 때의 "투여"는 외인성 약제, 치료제, 진단제 또는 조성물을 동물, 인간, 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체에 접촉시키는 것을 지칭한다. 세포의 치료는 세포에 대한 시약의 접촉, 뿐만 아니라 세포와 접촉되어 있는 유체에 대한 시약의 접촉을 포괄한다. 용어 "대상체"는 임의의 유기체, 바람직하게는 동물, 보다 바람직하게는 포유동물 (예를 들어, 래트, 마우스, 개, 고양이, 토끼), 가장 바람직하게는 인간을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 목적하는 생물학적 또는 결합 활성을 나타내는 임의의 형태의 항체를 지칭한다. 따라서, 이는 가장 넓은 의미로 사용되고, 구체적으로 모노클로날 항체 (전장 모노클로날 항체 포함), 폴리클로날 항체, 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체), 인간화, 완전 인간 항체, 키메라 항체 및 낙타화 단일 도메인 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "모 항체"는 의도된 용도를 위한 항체의 변형, 예컨대 인간 치료제로서 사용하기 위한 항체의 인간화 전에 항원에 대한 면역계의 노출에 의해 수득된 항체이다.
일반적으로, 기본 항체 구조 단위는 사량체를 포함한다. 각각의 사량체는 2개의 동일한 쌍의 폴리펩티드 쇄를 포함하고, 각각의 쌍은 1개의 "경쇄" (약 25 kDa) 및 1개의 "중쇄" (약 50-70 kDa)를 갖는다. 각각의 쇄의 아미노-말단 부분은 주로 항원 인식을 담당하는 약 100 내지 110개 이상의 아미노산의 가변 영역을 포함한다. 중쇄의 카르복시-말단 부분은 주로 이펙터 기능을 담당하는 불변 영역을 정의할 수 있다. 전형적으로, 인간 경쇄는 카파 및 람다 경쇄로서 분류된다. 추가로, 인간 중쇄는 전형적으로 뮤, 델타, 감마, 알파 또는 엡실론으로 분류되고, 항체의 이소형을 각각 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE로 정의한다. 경쇄 및 중쇄 내에서, 가변 및 불변 영역은 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 연결되고, 중쇄는 또한 약 10개 더 많은 아미노산의 "D" 영역을 포함한다. 일반적으로, 문헌 [Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989)]을 참조한다.
각각의 경쇄/중쇄 쌍의 가변 영역은 항체 결합 부위를 형성한다. 따라서, 일반적으로, 무손상 항체는 2개의 결합 부위를 갖는다. 이중기능적 또는 이중특이적 항체에서의 경우를 제외하고는, 2개의 결합 부위는 일반적으로 동일하다.
전형적으로, 중쇄 및 경쇄 둘 다의 가변 도메인은 비교적 보존된 프레임워크 영역 (FR) 내에 위치하는, 상보성 결정 영역 (CDR)으로도 불리는 3개의 초가변 영역을 포함한다. CDR은 통상적으로 프레임워크 영역에 의해 정렬되어, 특이적 에피토프에 대한 결합을 가능하게 한다. 일반적으로, 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 둘 다는 N-말단에서 C-말단으로 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4를 포함한다. 각각의 도메인에 대한 아미노산의 배정은 일반적으로 문헌 [Sequences of Proteins of Immunological Interest, Kabat, et al.; National Institutes of Health, Bethesda, Md. ; 5th ed.; NIH Publ. No. 91-3242 (1991); Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. 32:1-75; Kabat, et al., (1977) J. Biol. Chem. 252:6609-6616; Chothia, et al., (1987) J Mol. Biol. 196:901-917 또는 Chothia, et al., (1989) Nature 342:878-883]의 정의에 따른다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 "항체 단편" 또는 "항원 결합 단편"은 항체의 항원 결합 단편, 즉 전장 항체에 의해 결합되는 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체 단편, 예를 들어 1개 이상의 CDR 영역을 보유하는 단편을 지칭한다. 항체 결합 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편; 디아바디; 선형 항체; 단일-쇄 항체 분자, 예를 들어 sc-Fv; 나노바디 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
명시된 표적 단백질에 "특이적으로 결합하는" 항체는 다른 단백질과 비교하여 그 표적에 대한 우선적 결합을 나타내는 항체이지만, 이러한 특이성이 절대적 결합 특이성을 요구하지는 않는다. 항체는 그의 결합이, 예를 들어 목적하지 않은 결과, 예컨대 가양성을 생성하지 않으면서 샘플 내 표적 단백질의 존재를 결정하는 경우에 그의 의도된 표적에 대해 "특이적"인 것으로 간주된다. 본 발명에 유용한 항체 또는 그의 결합 단편은 비-표적 단백질과의 친화도보다 적어도 2배 더 큰, 바람직하게는 적어도 10배 더 큰, 보다 바람직하게는 적어도 20배 더 큰, 가장 바람직하게는 적어도 100배 더 큰 친화도로 표적 단백질에 결합할 것이다. 본원에 사용된 항체는 주어진 아미노산 서열, 예를 들어 성숙 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1 분자의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드에는 결합하지만 그 서열이 결여된 단백질에는 결합하지 않는 경우에, 그 서열을 포함하는 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 것으로 언급된다.
본원에 사용된 "카르보플라틴"은 넓은 스펙트럼의 항신생물 특성을 갖는 제2 세대 백금 화합물을 지칭한다. 미국 특허 번호 10,421,770, 8,377,888 및 6,770,653을 참조한다. 카르보플라틴은 2개의 암모니아 기와 착물 형성된 백금 원자 및 시클로부탄-디카르복실 잔기를 함유한다. 이러한 작용제는 세포내에서 활성화되어 친핵성 기, 예컨대 DNA 내의 GC-풍부 부위에 결합하는 반응성 백금 착물을 형성함으로써, 가닥내 및 가닥간 DNA 가교, 뿐만 아니라 DNA-단백질 가교를 유도한다. 이들 카르보플라틴-유도된 DNA 및 단백질 효과는 아폽토시스 및 세포 성장 억제를 유발한다. 이 작용제는 그의 모 화합물인 시스플라틴의 것과 유사한 종양사멸 활성을 보유하지만, 더 안정하고 덜 독성이다. 카르보플라틴 유사체는 또한 암 치료를 위해 투여될 수 있다. 미국 특허 번호 6548541B1을 참조한다.
"키메라 항체"는 중쇄 및/또는 경쇄의 한 부분이 특정한 종 (예를 들어, 인간)으로부터 유래되거나 특정한 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체에서의 상응하는 서열과 동일하거나 상동이며, 한편 쇄(들)의 나머지는 또 다른 종 (예를 들어, 마우스)으로부터 유래되거나 또 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체에서의 상응하는 서열과 동일하거나 상동인 항체, 뿐만 아니라 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한 이러한 항체의 단편을 지칭한다.
PD-1 길항제 또는 TIGIT 길항제와 같은 작용제에 대해 본원에 사용된 "공-투여"는 작용제가 중첩되는 치료 활성을 갖도록 투여되며 반드시 작용제가 대상체에게 동시에 투여되는 것은 아닌 것을 의미한다. 작용제는 투여 전에 물리적으로 조합될 수 있거나 그렇지 않을 수 있다. 한 실시양태에서, 작용제는 대상체에게 동시에 또는 거의 동시에 투여된다. 예를 들어, 액체 용액인 경우에, 개별 바이알에 함유된 항-PD-1 항체 및 항-TIGIT 항체 약물 제품은 동일한 정맥내 주입 백 또는 주사 장치 내로 혼합되고, 환자에게 동시에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 "공동-제제화된" 또는 "공동-제제" 또는 "공동제제" 또는 "공동제제화된"은, 개별적으로 제제화되고 저장된 다음 투여 전에 혼합되거나 또는 개별적으로 투여되기보다는, 함께 제제화되고 단일 바이알 또는 용기 (예를 들어 주사 장치)에 조합된 생성물로서 저장되는 적어도 2종의 상이한 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 지칭한다. 한 실시양태에서, 공동-제제는 2종의 상이한 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 함유한다.
약동학적 "정상 상태"는 다중 용량으로 인한 약물 농도의 임의의 축적이 최대화되었고 각각의 후속 용량 투여 후에 전신성 약물 노출이 균일한 것으로 간주되는 기간이며; 펨브롤리주맙의 특정 경우에, 정상 상태는 투여 ~16주에 및 그 후에 달성된다.
AUCss, Cavg,ss 및 Cmin,ss는 투여 후 인간에서 약물 (예를 들어 펨브롤리주맙)에 대한 전신 노출의 약동학적 척도이고, 전형적으로 약물 효능의 유도인자로 간주된다. AUCss 및 Cavg,ss는 투여 간격에 걸친 평균 노출을 나타내지만, 단위의 측면에서 상이하다. "Cmin,ss"는 투여 간격의 종료 시에, 다음 용량이 투여되기 직전에 관찰된 최소 또는 가장 낮은 (최저) 약물 농도를 나타낸다.
"Cmax,ss"는 투여 직후에 관찰된 최대 또는 가장 높은 (피크) 약물 농도이다. 정맥내 주입으로서 투여되는 펨브롤리주맙의 특정 경우에, 피크 농도는 주입 종료 직후에 발생한다. Cmax,ss는 전형적으로 안전성의 유도인자로 간주되는 척도이다.
"인간 항체"는 단지 인간 이뮤노글로불린 단백질 서열만을 포함하는 항체를 지칭한다. 인간 항체가 마우스, 마우스 세포 또는 마우스 세포로부터 유래된 하이브리도마에서 생산되는 경우에, 이는 뮤린 탄수화물 쇄를 함유할 수 있다. 유사하게, "마우스 항체" 또는 "래트 항체"는 각각 마우스 또는 래트 이뮤노글로불린 서열만을 포함하는 항체를 지칭한다.
"인간화 항체"는 비-인간 (예를 들어, 뮤린) 항체 뿐만 아니라 인간 항체로부터의 서열을 함유하는 항체의 형태를 지칭한다. 이러한 항체는 비-인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 서열을 최소로 함유한다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 1개 및 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이며, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 루프는 비-인간 이뮤노글로불린의 것에 상응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역은 인간 이뮤노글로불린 서열의 것이다. 인간화 항체는 또한 임의로 이뮤노글로불린 불변 영역 (Fc)의 적어도 한 부분, 전형적으로 인간 이뮤노글로불린의 것을 포함할 것이다. 접두어 "hum", "hu" 또는 "h"는 인간화 항체를 모 설치류 항체와 구별하기 위해 필요한 경우 항체 클론 명칭 앞에 부가된다. 설치류 항체의 인간화 형태는 일반적으로 모 설치류 항체의 동일한 CDR 서열을 포함할 것이지만, 친화도를 증가시키기 위해, 인간화 항체의 안정성을 증가시키기 위해 또는 다른 이유를 위해 특정 아미노산 치환이 포함될 수 있다.
치료 요법, 예컨대 본원에 기재된 조합 요법으로 치료되는 암 환자를 언급할 때의 "항종양 반응"은 적어도 1종의 양성 치료 효과, 예컨대, 예를 들어 감소된 암 세포 수, 감소된 종양 크기, 감소된 말초 기관 내로의 암 세포 침윤 속도, 감소된 종양 전이 또는 종양 성장 속도, 또는 무진행 생존을 의미한다. 암에서의 양성 치료 효과는 다수의 방식으로 측정될 수 있다 (문헌 [W. A. Weber, J. Null. Med. 50:1S-10S (2009); Eisenhauer et al., 상기 문헌] 참조). 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합 요법에 대한 항종양 반응은 RECIST 1.1 기준, 2차원 irRC 또는 1차원 irRC를 사용하여 평가된다. 일부 실시양태에서, 항종양 반응은 SD, PR, CR, PFS 또는 DFS 중 임의의 것이다. "이차원 irRC"는 문헌 [Wolchok JD, et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria. Clin Cancer Res. 2009;15(23):7412-7420]에 기재된 기준의 세트를 지칭한다. 이들 기준은 각각의 병변의 최장 직경 및 최장 수직 직경의 곱 (cm2)에 의해 얻어지는 표적 병변의 2차원 종양 측정치를 이용한다. "생물요법제"는 종양 유지 및/또는 성장을 지지하거나 또는 항종양 면역 반응을 억제하는 임의의 생물학적 경로 내의 리간드 / 수용체 신호전달을 차단하는 생물학적 분자, 예컨대 항체 또는 융합 단백질을 의미한다. 생물요법제의 부류는 VEGF, EGFR, Her2/neu, 다른 성장 인자 수용체, CD20, CD40, CD-40L, CTLA-4, OX-40, 4-1BB 및 ICOS에 대한 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"CBR" 또는 "임상 이익률"은 CR + PR + 지속적인 SD를 의미한다.
본원에 사용된 "CDR" 또는 "CDR들"은, 달리 나타내지 않는 한, 카바트 넘버링 시스템을 사용하여 정의된 이뮤노글로불린 가변 영역 내의 상보성 결정 영역(들)을 의미한다.
"화학요법제"는 암의 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학요법제의 부류는 알킬화제, 항대사물, 키나제 억제제, 방추체 독 식물 알칼로이드, 세포독성/항종양 항생제, 토포이소머라제 억제제, 광증감제, 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM), 항-프로게스테론, 에스트로겐 수용체 하향-조절제 (ERD), 에스트로겐 수용체 길항제, 황체형성 호르몬-방출 호르몬 효능제, 항-안드로겐, 아로마타제 억제제, EGFR 억제제, VEGF 억제제, 및 비정상적 세포 증식 또는 종양 성장에 연루된 유전자의 발현을 억제하는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 치료 방법에 유용한 화학요법제는 세포증식억제제 및/또는 세포독성제를 포함한다. 본원에 사용된 "코티아"는 문헌 [Al-Lazikani et al., JMB 273:927-948 (1997)]에 기재된 항체 넘버링 시스템을 의미한다.
"포함하는" 또는 변형어, 예컨대 "포함하다", "포함한다" 또는 "로 구성된"은 언어 또는 필요한 함축을 표현하기 위해 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 포괄적 의미로, 즉 언급된 특색의 존재를 명시하지만 본 발명의 임의의 실시양태의 작동 또는 유용성을 실질적으로 증진시킬 수 있는 추가의 특색의 존재 또는 추가를 배제하지 않도록 사용된다.
"보존적으로 변형된 변이체" 또는 "보존적 치환"은 단백질의 생물학적 활성 또는 다른 목적하는 특성, 예컨대 항원 친화도 및/또는 특이성을 변경하지 않으면서 변화가 빈번하게 이루어질 수 있도록 단백질 내의 아미노산을 유사한 특징 (예를 들어 전하, 측쇄 크기, 소수성/친수성, 백본 입체형태 및 강성 등)을 갖는 다른 아미노산으로 치환하는 것을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 일반적으로 폴리펩티드의 비-필수 영역 내의 단일 아미노산 치환이 생물학적 활성을 실질적으로 변경시키지 않는다는 것을 인식한다 (예를 들어, 문헌 [Watson et al. (1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p. 224 (4th Ed.)] 참조). 추가로, 구조적으로 또는 기능적으로 유사한 아미노산의 치환은 생물학적 활성을 파괴할 가능성이 보다 적다. 예시적인 보존적 치환이 하기 표 1에 제시된다.
표 1. 예시적인 보존적 아미노산 치환
Figure pct00001
명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용된 "본질적으로 이루어진다" 및 변형어, 예컨대 "본질적으로 이루어지다" 또는 "본질적으로 이루어진"은 임의의 언급된 요소 또는 요소의 군의 포함, 및 명시된 투여 요법, 방법 또는 조성물의 기본 또는 신규 특성을 실질적으로 변화시키지 않는, 언급된 요소와 유사하거나 상이한 성질의 다른 요소의 임의적인 포함을 나타낸다. 비제한적 예로서, 언급된 아미노산 서열로 본질적으로 이루어진 PD-1 길항제는 또한 결합 화합물의 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 1개 이상의 아미노산 (1개 이상의 아미노산 잔기의 치환 포함)을 포함할 수 있다.
"DCR" 또는 "질환 제어율"은 CR + PR + SD를 의미한다.
"진단 항-PD-L 모노클로날 항체"는 특정 포유동물 세포의 표면 상에서 발현되는 성숙 형태의 지정된 PD-L (PD-L1 또는 PD-L2)에 특이적으로 결합하는 mAb를 의미한다. 성숙 PD-L에는 리더 펩티드로도 지칭되는 분비전 리더 서열이 결여되어 있다. 용어 "PD-L" 및 "성숙 PD-L"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 달리 나타내지 않는 한 또는 문맥으로부터 자명하지 않은 한 동일한 분자를 의미하는 것으로 이해될 것이다.
본원에 사용된 진단 항-인간 PD-L1 mAb 또는 항-hPD-L1 mAb는 성숙 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체를 지칭한다. 성숙 인간 PD-L1 분자는 하기 서열의 아미노산 19-290으로 이루어진다:
Figure pct00002
(서열식별번호: 32).
포르말린-고정, 파라핀-포매 (FFPE) 종양 조직 절편에서의 PD-L1 발현의 면역조직화학 (IHC) 검출을 위한 진단 mAb로서 유용한 진단 항-인간 PD-L1 mAb의 구체적 예는 WO2014/100079에 기재된 항체 20C3 및 항체 22C3이다. 하기 표 2는 항체 22C3의 특징을 제공한다. FFPE 조직 절편에서의 PD-L1 발현의 IHC 검출에 유용한 것으로 보고된 또 다른 항-인간 PD-L1 mAb (Chen, B.J. et al., Clin Cancer Res 19: 3462-3473 (2013))는 시노 바이올로지칼, 인크.(Sino Biological, Inc.) (중국 베이징; 카탈로그 번호 10084-R015)로부터 공중 이용가능한 토끼 항-인간 PD-L1 mAb이다.
표 2. 모노클로날 항체 MEB037.22C3 (22C3)의 특징
Figure pct00003
본원에 사용된 "PD-L1" 또는 "PD-L2" 발현은 세포 표면 상의 지정된 PD-L 단백질 또는 세포 또는 조직 내에서의 지정된 PD-L mRNA의 임의의 검출가능한 수준의 발현을 의미한다. PD-L 단백질 발현은 종양 조직 절편의 IHC 검정에서 또는 유동 세포측정법에 의해 진단 PD-L 항체로 검출될 수 있다.
대안적으로, 종양 세포에 의한 PD-L 단백질 발현은 목적하는 PD-L 표적, 예를 들어 PD-L1 또는 PD-L2에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항체 단편, 아피바디 등)를 사용하여 PET 영상화에 의해 검출될 수 있다. PD-L mRNA 발현을 검출 및 측정하기 위한 기술은 RT-PCR, 실시간 정량적 RT-PCR, RNAseq 및 나노스트링 플랫폼을 포함한다 (J. Clin. Invest. 2017;127(8):2930-2940).
종양 조직 절편의 IHC 검정에서 PD-L1 단백질 발현을 정량화하기 위한 여러 접근법이 기재되었다. 예를 들어, 문헌 [Thompson, R. H., et al., PNAS 101 (49); 17174-17179 (2004); Thompson, R. H. et al., Cancer Res. 66:3381-3385 (2006); Gadiot, J., et al., Cancer 117:2192-2201 (2011); Taube, J. M. et al., Sci Transl Med 4, 127ra37 (2012); 및 Toplian, S. L. et al., New Eng. J Med. 366 (26): 2443-2454 (2012)]을 참조한다. 병리학자에 의해 사용되는 헤마톡실린 및 에오신 염색을 기재하는 US 20170285037을 참조한다.
하나의 접근법은 PD-L1 발현에 대해 양성 또는 음성인 단순한 이원 종점을 사용하며, 양성 결과는 세포-표면 막 염색의 조직학적 증거를 나타내는 종양 세포의 백분율의 측면에서 정의된다. 상기 염색이 총 종양 세포의 적어도 1%인 경우에 종양 조직 절편은 PD-L1 발현에 대해 양성으로 계수된다.
또 다른 접근법에서, 종양 조직 절편에서의 PD-L1 발현은 종양 세포에서 뿐만 아니라 림프구를 우세하게 포함하는 침윤 면역 세포에서 정량화된다. 막 염색을 나타내는 종양 세포 및 침윤 면역 세포의 백분율은 < 5%, 5 내지 9%, 이어서 100%까지 10% 증분으로 개별적으로 정량화된다. 면역 침윤물에서의 PD-L1 발현은 보정 염증 점수 (AIS)로 불리는 반-정량적 측정치로서 보고되며, 이는 막 염색 세포의 퍼센트에 침윤물의 강도를 곱함으로써 결정되고, 없음 (0), 경도 (점수 1, 희귀 림프구), 중등도 (점수 2, 림프조직구성 응집체에 의한 종양의 초점성 침윤), 또는 중증 (점수 3, 미만성 침윤)으로 등급화된다. AIS가 ≥ 5인 경우에, 종양 조직 절편은 면역 침윤물에 의한 PD-L1 발현에 대해 양성으로 계수된다.
PD-L mRNA 발현 수준은 정량적 RT-PCR에서 빈번하게 사용되는 1종 이상의 참조 유전자의 mRNA 발현 수준과 비교될 수 있다.
일부 실시양태에서, 악성 세포에 의한 및/또는 종양 내의 침윤 면역 세포에 의한 PD-L1 발현 (단백질 및/또는 mRNA)의 수준은 적절한 대조군에 의한 PD-L1 발현 (단백질 및/또는 mRNA)의 수준과의 비교에 기초하여 "과다발현된" 또는 "상승된" 것으로 결정된다. 예를 들어, 대조군 PD-L1 단백질 또는 mRNA 발현 수준은 동일한 유형의 비-악성 세포에서 또는 매칭되는 정상 조직으로부터의 절편에서 정량화된 수준일 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, 종양 샘플에서의 PD-L1 발현은 샘플에서의 PD-L1 단백질 (및/또는 PD-L1 mRNA)이 대조군에서보다 적어도 10%, 20% 또는 30% 더 큰 경우에 상승된 것으로 결정된다.
"종양 비율 점수 (TPS)"는 임의의 강도 (약함, 중간 또는 강함)로 세포 막 상에 PD-L1을 발현하는 종양 세포의 백분율을 지칭한다. 선형 부분 또는 완전 세포 막 염색은 PD-L1에 대해 양성인 것으로 해석된다.
"단핵 염증 밀도 점수 (MIDS)"는 종양 세포의 총수와 비교하여 종양 (종양 병소 및 인접한 지지 기질 내의 소형 및 대형 림프구, 단핵구 및 대식세포)에 침윤하거나 인접한 PD-L1 발현 단핵 염증 세포 (MIC)의 수의 비를 지칭한다. MIDS는 0 내지 4의 척도로 기록되며, 0=없음; 1=존재하지만, 100개의 종양 세포마다 1개 미만의 MIC (<1%); 2=100개의 종양 세포마다 적어도 1개의 MIC이지만, 10개의 종양 세포당 1개 미만의 MIC (1-9%); 3=10개의 종양 세포마다 적어도 1개의 MIC이지만, 종양 세포보다 적은 MIC (10-99%); 4=적어도 종양 세포만큼 많은 MIC (≥100%)이다.
"복합 양성 점수 (CPS)"는 종양 세포의 총수 (분모; 즉, PD-L1 양성 및 PD-L1 음성 종양 세포의 수)와 비교한 종양 병소 및 인접한 지지 기질 내의 PD-L1 양성 종양 세포 및 PD-L1 양성 단핵 염증 세포 (MIC)의 수 (분자)의 비를 지칭한다. 임의의 강도에서의 PD-L1 발현은 양성, 즉 약함 (1+), 중간 (2+) 또는 강함 (3+)으로 간주된다.
"PD-L1 발현 양성"은 종양 비율 점수, 단핵 염증 밀도 점수 또는 복합 양성 점수 적어도 1%; AIS ≥ 5; 또는 적절한 대조군과 비교하여 악성 세포에 의한 및/또는 종양 내의 침윤 면역 세포에 의한 PD-L1 발현 (단백질 및/또는 mRNA)의 상승된 수준을 지칭한다.
"DSDR" 또는 "지속적인 안정 질환율"은 ≥ 23주 동안의 SD를 의미한다.
본원에 사용된 "프레임워크 영역" 또는 "FR"은 CDR 영역을 제외한 이뮤노글로불린 가변 영역을 의미한다.
본원에 사용된 "카바트"는 엘빈 에이. 카바트(Elvin A. Kabat)에 의해 개척된 이뮤노글로불린 정렬 및 넘버링 시스템을 의미한다 ((1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.).
"항-TIGIT 항체"는 인간 TIGIT에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체를 의미한다. 인간 TIGIT는 하기 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00004
(서열식별번호: 33); 또한 진뱅크(Genbank) 수탁 번호 NP_776160.2 (서열식별번호: 33)의 아미노산 잔기 25-244를 참조한다 (서열식별번호: 33의 아미노산 잔기 1-24는 리더 펩티드에 상응함).
"미소위성체 불안정성 (MSI)"은 종양에서 결함있는 DNA 미스매치 복구와 연관된 게놈 불안정성의 형태를 지칭한다. 문헌 [Boland et al., Cancer Research 58, 5258-5257, 1998]을 참조한다. 한 실시양태에서, MSI 분석은 5종의 국립 암 연구소 (NCI) 권장 미소위성체 마커 BAT25 (진뱅크(GenBank) 수탁 번호 9834508), BAT26 (진뱅크 수탁 번호 9834505), D5S346 (진뱅크 수탁 번호 181171), D2S123 (진뱅크 수탁 번호 187953), D17S250 (진뱅크 수탁 번호 177030)을 사용하여 수행될 수 있다. 추가의 마커, 예를 들어 BAT40, BAT34C4, TGF-β-RII 및 ACTC가 사용될 수 있다. MSI 분석을 위한 상업적으로 입수가능한 키트는, 예를 들어 프로메가(Promega) MSI 멀티플렉스 PCR 검정을 포함한다.
"고빈도 미소위성체 불안정성" 또는 "미소위성체 불안정성-높은 (MSI-H)"은 5종의 NCI 마커 중 2종 이상이 불안정성을 나타내거나 또는 총 마커의 ≥30-40%가 불안정성을 나타내는 경우 (즉, 삽입/결실 돌연변이를 가짐)를 지칭한다.
"저빈도 미소위성체 불안정성" 또는 "미소위성체 불안정성-낮은 (MSI-L)"은 5종의 NCI 마커 중 1종이 불안정성을 나타내거나 또는 총 마커의 <30-40%가 불안정성을 나타내는 경우 (즉, 삽입/결실 돌연변이를 가짐)를 지칭한다.
본원에 사용된 "비-MSI-H 결장직장암"은 미소위성체 안정한 (MSS) 및 저빈도 MSI (MSI-L) 결장직장암을 지칭한다.
"미소위성체 안정한 (MSS)"은 5종의 NCI 마커 중 어느 것도 불안정성을 나타내지 않는 경우 (즉, 삽입/결실 돌연변이를 가짐)를 지칭한다.
"능숙한 미스매치 복구 (pMMR) 결장직장암"은 IHC에 의한 CRC 종양 시편에서의 MMR 단백질 (MLH1, PMS2, MSH2 및 MSH6)의 정상 발현을 지칭한다. MMR 분석을 위한 상업적으로 입수가능한 키트는 벤타나(Ventana) MMR IHC 검정을 포함한다.
"미스매치 복구 결핍 (dMMR) 결장직장암"은 IHC에 의한 CRC 종양 시편에서의 1종 이상의 MMR 단백질(들) (MLH1, PMS2, MSH2 및 MSH6)의 낮은 발현을 지칭한다.
본원에 사용된 "모노클로날 항체" 또는 "mAb" 또는 "Mab"는 실질적으로 동종인 항체의 집단을 지칭하며, 즉 집단을 구성하는 항체 분자는 미량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외하고는 아미노산 서열이 동일하다. 대조적으로, 통상적인 (폴리클로날) 항체 제제는 전형적으로 종종 상이한 에피토프에 특이적인 그의 가변 도메인, 특히 그의 CDR에 상이한 아미노산 서열을 갖는 다수의 상이한 항체를 포함한다. 수식어 "모노클로날"은 실질적으로 동종인 항체의 집단으로부터 수득되는 바와 같은 항체의 특징을 나타내고, 임의의 특정한 방법에 의한 항체의 생산을 요구하는 것으로 해석되어서는 안된다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용되는 모노클로날 항체는 문헌 [Kohler et al. (1975) Nature 256: 495]에 처음 기재된 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 재조합 DNA 방법 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,816,567 참조)에 의해 제조될 수 있다. "모노클로날 항체"는 또한, 예를 들어 문헌 [Clackson et al. (1991) Nature 352: 624-628 및 Marks et al. (1991) J. Mol. Biol. 222: 581-597]에 기재된 기술을 사용하여 파지 항체 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 또한, 문헌 [Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731]을 참조한다.
본원에 기재된 조합 요법으로의 치료에 대한 특이적 항종양 반응을 언급할 때의 "비-반응자 환자"는 환자가 항종양 반응을 나타내지 않았다는 것을 의미한다.
"ORR" 또는 "객관적 반응률"은 일부 실시양태에서 CR + PR을 지칭하고, ORR(제24주)은 24주의 항암 치료 후에 코호트 내 각각의 환자에서 irRECIST를 사용하여 측정된 CR 및 PR을 지칭한다. "환자" 또는 "대상체"는 요법이 요구되거나 또는 임상 시험, 역학적 연구에 참여 중이거나 또는 대조군으로서 사용되는 임의의 단일 대상체를 지칭하며, 인간 및 포유동물 수의학적 환자, 예컨대 소, 말, 개 및 고양이를 포함한다.
"PD-1 길항제"는 암 세포 상에서 발현된 PD-L1이 면역 세포 (T 세포, B 세포 또는 NKT 세포) 상에서 발현된 PD-1에 결합하는 것을 차단하고, 바람직하게는 또한 암 세포 상에서 발현된 PD-L2이 면역-세포 발현된 PD-1에 결합하는 것을 차단하는 임의의 화학적 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다. PD-1 및 그의 리간드에 대한 대체 명칭 또는 동의어는 다음을 포함한다: PD-1에 대해 PDCD1, PD1, CD279 및 SLEB2; PD-L1에 대해 PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 및 B7-H; 및 PD-L2에 대해 PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc 및 CD273. 인간 개체를 치료하는 본 발명의 임의의 치료 방법, 의약 및 용도에서, PD-1 길항제는 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1의 결합을 차단하고, 바람직하게는 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1 및 PD-L2 둘 다의 결합을 차단한다. 인간 PD-1 아미노산 서열은 NCBI 로커스 번호: NP_005009에서 찾아볼 수 있다. 인간 PD-L1 및 PD-L2 아미노산 서열은 각각 NCBI 로커스 번호: NP_054862 및 NP_079515에서 찾아볼 수 있다.
본원에 사용된 "펨브롤리주맙 변이체"는 펨브롤리주맙에서의 중쇄 및 경쇄 서열과 실질적으로 동일한 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하되, 예외로 경쇄 CDR의 외부에 위치하는 위치에 3, 2 또는 1개의 보존적 아미노산 치환 및 중쇄 CDR의 외부에 위치하는 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개의 보존적 아미노산 치환을 가지며, 예를 들어 변이체 위치는 FR 영역 또는 불변 영역에 위치하고, 임의로 중쇄의 C-말단 리신 잔기의 결실을 갖는 모노클로날 항체를 의미한다. 다시 말해서, 펨브롤리주맙 및 펨브롤리주맙 변이체는 동일한 CDR 서열을 포함하지만, 각각 그의 전장 경쇄 및 중쇄 서열 내 3개 또는 6개 이하의 다른 위치에 보존적 아미노산 치환을 갖기 때문에 서로 상이하다. 펨브롤리주맙 변이체는 하기 특성에 관하여 펨브롤리주맙과 실질적으로 동일하다: PD-1에 대한 결합 친화도 및 PD-1에 대한 각각의 PD-L1 및 PD-L2의 결합을 차단하는 능력.
본원에 사용된 용어 "페메트렉세드"는 5-치환된 피롤로[2,3-d]피리미딘으로 명명된 화합물을 지칭한다. 구체적으로, 상기 용어는 비소세포 폐암 및 악성 흉막 중피종을 포함한 다양한 암에 대해 항암 효과를 나타내는 다중표적화 항폴레이트제를 지칭한다. 페메트렉세드는 폴레이트 대사에 관여하는 대사물의 활성을 억제함으로써 비소세포 폐암 및 악성 흉막 중피종을 포함한 다양한 암에 대해 항암 효과를 나타낸다. 페메트렉세드 유사체 및 변이체가 또한 사용될 수 있다. PCT 공개 번호 WO2014084651A1을 참조한다.
본원에 사용된 "RECIST 1.1 반응 기준"은 적절하게는 반응이 측정되고 있는 맥락에 기초하여, 표적 병변 또는 비표적 병변에 대해 문헌 [Eisenhauer et al., E.A. et al., Eur. J Cancer 45:228-247 (2009)]에 제시된 정의를 의미한다.
본원에 기재된 조합 요법으로의 치료에 대한 특이적 항종양 반응을 언급할 때의 "반응자 환자"는 환자가 항종양 반응을 나타냈다는 것을 의미한다.
"지속 반응"은 본원에 기재된 치료제 또는 조합 요법으로의 치료의 중지 후 지속되는 치료 효과를 의미한다. 일부 실시양태에서, 지속 반응은 치료 지속기간과 적어도 동일하거나 치료 지속기간보다 적어도 1.5, 2.0, 2.5 또는 3배 더 긴 지속기간을 갖는다.
탁솔은 난소, 유방 및 폐 암종을 포함한 많은 유형의 암의 치료에 사용되는 가치있는 암 화학요법제이다. 탁솔은 탁수스 브레비폴리아(Taxus brevifolia) (태평양 주목)의 목피로부터 유래된 천연 생성물이다. 탁솔은 유사분열 동안 미세관 중합을 억제하고, 후속 세포 사멸을 유발한다. 탁솔은 유방암, 난소암 및 폐암에 대한 것을 비롯하여 넓은 스펙트럼의 종양사멸 활성을 나타낸다 (McGuire et al., 1996, N. Engld. J. Med. 334:1-6; and Johnson et al., 1996, J. Clin. Ocol. 14:2054-2060). 탁솔은 종종 이들 악성종양의 치료에 효과적이지만, 궁극적인 탁솔 저항성 발생으로 인해 통상적으로 치유적이지 않다. 탁솔에 대한 세포 저항성은 P-당단백질의 증진된 발현 및 베타 쇄 내의 유전자 돌연변이를 통한 튜불린 구조의 변경 또는 중합된 미세관 내의 튜불린 이성질체의 비의 변화와 같은 메카니즘을 포함할 수 있다 (Wahl et al., 1996, Nature Medicine 2:72-79; Horwitz et al., 1993, Natl. Cancer Inst. 15:55-61; Haber et al., 1995, J. Biol. Chem. 270:31269-31275; 및 Giannakakou et al., 1997, J. Biol. Chem. 272:17118-17125). 일부 종양은 미지의 메카니즘을 통해 탁솔 저항성을 획득한다.
"조직 절편"은 조직 샘플의 단일 부분 또는 조각, 예를 들어 정상 조직 또는 종양의 샘플로부터 절단된 조직의 얇은 슬라이스를 지칭한다.
본원에 사용된 암을 "치료하다" 또는 "치료하는"은 암을 갖거나 또는 암으로 진단된 대상체에게 본 발명의 치료제를 투여하여, 적어도 1종의 양성 치료 효과, 예컨대, 예를 들어 감소된 암 세포 수, 감소된 종양 크기, 감소된 말초 기관 내로의 암 세포 침윤 속도, 또는 감소된 종양 전이 또는 종양 성장 속도를 달성하는 것을 의미한다. 암에서의 양성 치료 효과는 다수의 방식으로 측정될 수 있다 (문헌 [W. A. Weber, J. Nucl. Med. 50:1S-10S (2009)] 참조). 예를 들어, 종양 성장 억제와 관련하여, NCI 표준에 따르면, T/C ≤42%가 항종양 활성의 최소 수준이다. T/C < 10%는 높은 항종양 활성 수준으로 간주되며, T/C (%) = 치료군의 종양 부피 중앙값/대조군의 종양 부피 중앙값 x 100이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합 요법에 대한 반응은 RECIST 1.1 기준 또는 irRC (2차원 또는 1차원)를 사용하여 평가되고, 본 발명의 조합에 의해 달성된 치료는 PR, CR, OR, PFS, DFS 및 OS 중 임의의 것이다. "종양 진행까지의 시간"으로도 지칭되는 PFS는 치료 동안 및 치료 후 암이 성장하지 않는 시간의 길이를 나타내고, 환자가 CR 또는 PR을 경험한 시간의 양 뿐만 아니라 환자가 SD를 경험한 시간의 양을 포함한다. DFS는 치료 동안 및 치료 후 환자가 질환이 없는 상태를 유지하는 시간의 길이를 지칭한다. OS는 나이브 또는 비치료 개체 또는 환자와 비교하여 기대 수명의 연장을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조합에 대한 반응은 RECIST 1.1 반응 기준을 사용하여 평가된 PR, CR, PFS, DFS, OR 또는 OS 중 임의의 것이다. 암 환자를 치료하는데 효과적인 본 발명의 조합에 대한 치료 요법은 환자의 질환 상태, 연령 및 체중 및 대상체에서 항암 반응을 도출하는 요법의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 임의의 측면의 한 실시양태가 모든 대상체에서 양성 치료 효과를 달성하는데 효과적이지 않을 수 있지만, 관련 기술분야에 공지된 임의의 통계적 검정, 예컨대 스튜던트 t-검정, 카이2-검정, 만-휘트니에 따른 U-검정, 크루스칼-왈리스 검정 (H-검정), 존키어-터프스트라-검정 및 윌콕슨-검정에 의해 결정 시 통계적으로 유의한 수의 대상체에서 효과적이어야 한다.
용어 "치료 요법", "투여 프로토콜" 및 "투여 요법"은 본 발명의 조합에서의 각각의 치료제의 용량 및 투여 시기를 지칭하는 것으로 상호교환가능하게 사용된다.
암으로 진단되거나 암에 걸린 것으로 의심되는 대상체에 적용될 때의 "종양"은 임의의 크기의 악성 또는 잠재적으로 악성인 신생물 또는 조직 덩어리를 지칭하고, 원발성 종양 및 속발성 신생물을 포함한다. 고형 종양은 통상적으로 낭 또는 액상 영역을 함유하지 않는 조직의 비정상적 성장물 또는 덩어리이다. 고형 종양의 상이한 유형은 이들을 형성하는 세포의 유형에 대해 명명된다. 고형 종양의 예는 육종, 암종 및 림프종이다. 백혈병 (혈액암)은 일반적으로 고형 종양을 형성하지 않는다 (National Cancer Institute, Dictionary of Cancer Terms).
"종양 부하"로도 지칭되는 "종양 부담"은 신체 전반에 걸쳐 분포된 종양 물질의 총량을 지칭한다. 종양 부담은 림프절 및 골수를 포함한, 신체 전반에 걸친 암 세포의 총수 또는 종양(들)의 총 크기를 지칭한다. 종양 부담은 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해, 예컨대, 예를 들어 대상체로부터 제거 시에는, 예를 들어 캘리퍼를 사용하여, 또는 신체 내에 있는 동안에는 영상화 기술, 예를 들어 초음파, 골 스캔, 컴퓨터 단층촬영 (CT) 또는 자기 공명 영상화 (MRI) 스캔을 사용하여 종양(들)의 치수를 측정함으로써 결정될 수 있다.
용어 "종양 크기"는 종양의 길이 및 폭으로서 측정될 수 있는 종양의 총 크기를 지칭한다. 종양 크기는 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해, 예컨대, 예를 들어 대상체로부터 제거 시에는, 예를 들어 캘리퍼를 사용하여, 또는 신체 내에 있는 동안에는 영상화 기술, 예를 들어 골 스캔, 초음파, CT 또는 MRI 스캔을 사용하여 종양(들)의 치수를 측정함으로써 결정될 수 있다.
"1차원 irRC"는 문헌 [Nishino M, Giobbie-Hurder A, Gargano M, Suda M, Ramaiya NH, Hodi FS. Developing a Common Language for Tumor Response to Immunotherapy: Immune-related Response Criteria using Unidimensional measurements. Clin Cancer Res. 2013;19(14):3936-3943]에 기재된 기준의 세트를 지칭한다. 이들 기준은 각각의 병변의 최장 직경 (cm)을 이용한다.
본원에 사용된 "가변 영역" 또는 "V 영역"은 상이한 항체들 사이에 서열이 가변적인 IgG 쇄의 절편을 의미한다. 이는 경쇄 내의 카바트 잔기 109 및 중쇄 내의 113까지 연장된다.
PD-1 길항제 및 항-TIGIT 항체
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에 유용한 PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 (mAb) 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. mAb는 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체일 수 있고, 인간 불변 영역을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 불변 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직한 실시양태에서 인간 불변 영역은 IgG1 또는 IgG4 불변 영역이다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv 및 Fv 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체는 통상적인 세포 배양 및 회수/정제 기술을 사용하여 CHO 세포에서 생산될 수 있다.
인간 PD-1에 결합하고, 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에 유용한 mAb의 예는 US7488802, US7521051, US8008449, US8354509, US8168757, WO2004/004771, WO2004/072286, WO2004/056875 및 US2011/0271358에 기재되어 있다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 PD-1 길항제로서 유용한 특이적 항-인간 PD-1 mAb는 다음을 포함한다: 문헌 [WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, pages 161-162 (2013)]에 기재된 구조를 갖고 표 3에 제시된 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 인간화 IgG4 mAb인 펨브롤리주맙 (MK-3475로도 공지됨); 문헌 [WHO Drug Information, Vol. 27, No. 1, pages 68-69 (2013)]에 기재된 구조를 갖고 표 3에 제시된 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 인간 IgG4 mAb인 니볼루맙 (BMS-936558); WO2008/156712에 기재된 인간화 항체 h409A11, h409A16 및 h409A17, 및 메드이뮨(MedImmune)이 개발 중인 AMP-514.
인간 PD-L1에 결합하고 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에 유용한 mAb의 예는 PCT 공개 번호 WO2013/019906 및 W02010/077634 A1 및 미국 특허 번호 8383796에 기재되어 있다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 PD-1 길항제로서 유용한 특이적 항-인간 PD-L1 mAb는 MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, MSB0010718C 및 각각 WO2013/019906의 서열식별번호: 24 및 서열식별번호: 21의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체를 포함한다.
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에 유용한 다른 PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 이뮤노어드헤신, 예를 들어 불변 영역, 예컨대 이뮤노글로불린 분자의 Fc 영역에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 함유하는 융합 단백질을 포함한다. PD-1에 특이적으로 결합하는 면역부착 분자의 예는 WO2010/027827 및 WO2011/066342에 기재되어 있다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 PD-1 길항제로서 유용한 특이적 융합 단백질은 PD-L2-FC 융합 단백질이며 인간 PD-1에 결합하는 AMP-224 (B7-DCIg로도 공지됨)를 포함한다.
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도의 일부 바람직한 실시양태에서, PD-1 길항제는 (a) 경쇄 CDR 서열식별번호: 1, 2 및 3 및 (b) 중쇄 CDR 서열식별번호: 6, 7 및 8을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다.
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도의 다른 바람직한 실시양태에서, PD-1 길항제는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고, (a) 서열식별번호: 9 또는 그의 변이체를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 (b) 서열식별번호: 4 또는 그의 변이체를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 중쇄 가변 영역 서열의 변이체는 참조 서열과 동일하되, 예외로 프레임워크 영역 (즉, CDR의 외부)에 17개 이하의 보존적 아미노산 치환을 갖고, 바람직하게는 프레임워크 영역에 10, 9, 8, 7, 6 또는 5개 미만의 보존적 아미노산 치환을 갖는다. 경쇄 가변 영역 서열의 변이체는 참조 서열과 동일하되, 예외로 프레임워크 영역 (즉, CDR의 외부)에 5개 이하의 보존적 아미노산 치환을 갖고, 바람직하게는 프레임워크 영역에 4, 3 또는 2개 미만의 보존적 아미노산 치환을 갖는다.
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도의 또 다른 바람직한 실시양태에서, PD-1 길항제는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고, (a) 서열식별번호: 10을 포함하는 중쇄 및 (b) 서열식별번호: 5를 포함하는 경쇄를 포함하는 모노클로날 항체이다.
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도의 또 다른 바람직한 실시양태에서, PD-1 길항제는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고, (a) 서열식별번호: 12를 포함하는 중쇄 및 (b) 서열식별번호: 11을 포함하는 경쇄를 포함하는 모노클로날 항체이다.
상기 치료 방법, 의약 및 용도 모두에서, PD-1 길항제는 PD-1에 대한 PD-L1의 결합을 억제하고, 바람직하게는 또한 PD-1에 대한 PD-L2의 결합을 억제한다. 상기 치료 방법, 의약 및 용도의 일부 실시양태에서, PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고 PD-1에 대한 PD-L1의 결합을 차단하는 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 한 실시양태에서, PD-1 길항제는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-PD-1 항체이며, 여기서 중쇄 및 경쇄는 각각 서열식별번호: 10 및 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함한다.
하기 표 3은 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에 사용하기 위한 예시적인 항-PD-1 mAb의 아미노산 서열의 목록을 제공한다.
표 3. 예시적인 PD-1 항체 서열
Figure pct00005
Figure pct00006
청구된 발명에 사용된 항-TIGIT 항체는 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체일 수 있고, 인간 불변 영역을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 불변 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직한 실시양태에서 인간 불변 영역은 IgG1 또는 IgG4 불변 영역이다.
한 실시양태에서, 항-TIGIT 항체는 31C6이다. 또 다른 실시양태에서, 항-TIGIT 항체는 31C6 변이체이다. 31C6 항체는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 함유하는 모노클로날 항체이며, 여기서 각각의 중쇄는 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하고, 각각의 경쇄는 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함한다.
31C6: 경쇄 이뮤노글로불린이 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pct00007
(서열식별번호: 22);
중쇄 이뮤노글로불린이 하기 아미노산 서열을 포함하거나:
Figure pct00008
(서열식별번호: 23); 또는
경쇄 이뮤노글로불린 가변 도메인이 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pct00009
(서열식별번호: 24 (CDR은 밑줄표시됨));
중쇄 이뮤노글로불린 가변 도메인이 하기 아미노산 서열을 포함하거나:
Figure pct00010
(서열식별번호: 25 (CDR은 밑줄표시됨)); 또는
하기 CDR을 포함한다:
CDR-L1: RASEHIYSYLS (서열식별번호: 26);
CDR-L2: NAKTLAE (서열식별번호: 27);
CDR-L3: QHHFGSPLT (서열식별번호: 28);
CDR-H1: SYVMH (서열식별번호: 29);
CDR-H2: YIDPYNDGAKYAQKFQG (서열식별번호: 30); 및
CDR-H3: GGPYGWYFDV (서열식별번호: 31).
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도의 일부 바람직한 실시양태에서, 항-TIGIT 항체는 (a) 서열식별번호: 26, 30, 27 및 28의 경쇄 CDR 및 (b) 서열식별번호: 29, 30 및 31의 중쇄 CDR을 포함한다.
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도의 다른 바람직한 실시양태에서, 항-TIGIT 항체는 (a) 서열식별번호: 25 또는 그의 변이체를 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 (b) 서열식별번호: 24 또는 그의 변이체를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 중쇄 가변 영역 서열의 변이체는 참조 서열과 동일하되, 예외로 프레임워크 영역 (즉, CDR의 외부)에 17개 이하의 보존적 아미노산 치환을 갖고, 바람직하게는 프레임워크 영역에 10, 9, 8, 7, 6 또는 5개 미만의 보존적 아미노산 치환을 갖는다. 경쇄 가변 영역 서열의 변이체는 참조 서열과 동일하되, 예외로 프레임워크 영역 (즉, CDR의 외부)에 5개 이하의 보존적 아미노산 치환을 갖고, 바람직하게는 프레임워크 영역에 4, 3 또는 2개 미만의 보존적 아미노산 치환을 갖는다. 이러한 변이체의 예는 국제 특허 공개 번호 WO2016/028656에 제시된다 (예를 들어, 국제 특허 공개 번호 WO2016/028656의 서열식별번호: 124 - 133 및 149-150 참조).
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 항-TIGIT 항체는 (a) 서열식별번호: 23을 포함하는 중쇄 및 (b) 서열식별번호: 22를 포함하는 경쇄를 포함한다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 항-TIGIT 항체는 (a) 서열식별번호: 25를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 (b) 서열식별번호: 24를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 또는 항-TIGIT 항체 또는 항원-결합 단편은 중쇄 불변 영역, 예를 들어 인간 불변 영역, 예컨대 γ1, γ2, γ3 또는 γ4 인간 중쇄 불변 영역 또는 그의 변이체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 또는 항-TIGIT 항체 또는 항원-결합 단편은 경쇄 불변 영역, 예를 들어 인간 경쇄 불변 영역, 예컨대 람다 또는 카파 인간 경쇄 영역 또는 그의 변이체를 포함한다. 비제한적인 예로서, 인간 중쇄 불변 영역은 γ1일 수 있고, 인간 경쇄 불변 영역은 카파일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 인간 중쇄 불변 영역은 γ4일 수 있고, 인간 경쇄 불변 영역은 카파일 수 있다. 대안적 실시양태에서, 항체의 Fc 영역은 Ser228Pro 돌연변이를 갖는 γ4이다 (Schuurman, J et al., Mol. Immunol. 38: 1-8, 2001).
일부 실시양태에서, 상이한 불변 도메인이 본원에 제공된 CDR로부터 유래된 인간화 VL 및 VH 영역에 부가될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항체 (또는 단편)의 특정한 의도된 용도가 변경된 이펙터 기능을 필요로 하는 경우에, 인간 IgG1 이외의 중쇄 불변 도메인이 사용될 수 있거나 또는 하이브리드 IgG1/IgG4가 이용될 수 있다. 예를 들어, 인간 IgG4 불변 도메인이, 예를 들어 사용될 수 있다. 본 발명은 IgG4 불변 도메인을 포함하는 항-PD-1 항체 또는 항-TIGIT 항체 및 그의 항원-결합 단편의 용도를 포함한다. 한 실시양태에서, IgG4 불변 도메인은 EU 시스템에서의 위치 228 및 카바트 시스템에서의 위치 241에 상응하는 위치에서 천연 인간 IgG4 불변 도메인 (스위스-프롯(Swiss-Prot) 수탁 번호 P01861.1)과 상이할 수 있으며, 여기서 천연 Ser108은 Pro로 대체되어, 적절한 쇄내 디술피드 결합 형성을 방해할 수 있는 Cys106과 Cys109 (EU 시스템에서의 위치 Cys 226과 Cys 229 및 카바트 시스템에서의 위치 Cys 239와 Cys 242에 상응함) 사이의 잠재적 쇄간 디술피드 결합을 방지한다. 문헌 [Angal et al. (1993) Mol. Imunol.30:105]을 참조한다.
방법, 용도 및 의약
한 측면에서, 본 발명은 2.1 mg 내지 700 mg의 항-TIGIT 항체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-TIGIT 항체는 (a) 서열식별번호: 26, 27 및 28의 경쇄 CDR 및 (b) 서열식별번호: 29, 30 및 31의 중쇄 CDR을 포함하는 것인, 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 항-TIGIT 항체는 정맥내 주입을 통해 투여된다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 2.1 mg 내지 700 mg의 항-TIGIT 항체를 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체와 공-투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-TIGIT 항체는 (a) 서열식별번호: 26, 27 및 28의 경쇄 CDR 및 (b) 서열식별번호: 29, 30 및 31의 중쇄 CDR을 포함하는 것인, 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 PD-1의 PD-L1 및 PD-L2에 대한 결합을 차단한다. 한 실시양태에서, 2.1 mg 내지 700 mg의 항-TIGIT 항체가 투여된다. 다양한 실시양태에서, 2.1 mg, 7 mg, 21 mg, 70 mg, 200 mg, 210 mg 또는 700 mg의 항-TIGIT 항체가 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 200-700 mg의 항-TIGIT 항체가 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 200-700 mg의 항-TIGIT 항체가 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 200 mg 또는 210 mg의 항-TIGIT 항체가 투여된다. 한 측면에서, 항-TIGIT 항체는 정맥내 주입을 통해 투여된다. 또 다른 측면에서, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체는 정맥내 주입을 통해 투여된다. 추가 실시양태에서, 항-TIGIT 항체 및 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 둘 다는 정맥내 주입을 통해 투여된다.
추가 측면에서, 본 발명은 개체에게 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 200 mg의 항-TIGIT 항체 31C6 또는 31C6 변이체를 포함하는 조성물을 정맥내 주입을 통해 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 개체에게 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 210 mg의 항-TIGIT 항체 31C6 또는 31C6 변이체를 포함하는 조성물을 정맥내 주입을 통해 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 조성물은 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 200-700 mg의 항-TIGIT 항체 31C6 또는 31C6 변이체를 포함한다. 한 실시양태에서, 조성물은 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 700 mg의 항-TIGIT 항체 31C6 또는 31C6 변이체를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암을 치료하기 위해 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체와 조합하여 사용하기 위한 항-TIGIT 항체를 포함하는 의약이며, 여기서 항-TIGIT 항체는 2.1 mg 내지 700 mg으로 투여되는 것인 의약을 제공한다. 한 실시양태에서, 항-TIGIT 항체는 정맥내 주입을 통해 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암을 치료하기 위한 항-TIGIT 항체 및 항-PD-1 항체를 포함하는 의약을 제공한다. 한 실시양태에서, 의약은 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 200 mg의 항-TIGIT 항체 31C6 또는 31C6 변이체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 의약은 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 700 mg의 31C6 또는 31C6 변이체를 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 개체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 항-TIGIT 항체 및 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 의약은 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 200 mg의 항-TIGIT 항체 31C6 또는 31C6 변이체를 포함한다. 또 다른 측면에서, 의약은 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 700 mg의 31C6 또는 31C6 변이체를 포함한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 개체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 항-TIGIT 항체의 용도이며, 여기서 항-TIGIT 항체는 2.1 mg으로 항-PD-1 항체 200 mg과 공-투여되는 것인 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 각각의 항-TIGIT 항체 및 항-PD-1 항체는 정맥내 주입을 통해 투여된다.
상기 방법, 의약 및 용도에서, 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 및 항-TIGIT 항체는 공동-제제화된다. 한 실시양태에서, 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 200 mg의 항체 31C6 또는 31C6 변이체를 갖는 공동-제제화된 생성물이 정맥내 주입에 사용된다. 한 실시양태에서, 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 300 mg의 항체 31C6 또는 31C6 변이체를 갖는 공동-제제화된 생성물이 정맥내 주입에 사용된다. 한 실시양태에서, 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 400 mg의 항체 31C6 또는 31C6 변이체를 갖는 공동-제제화된 생성물이 정맥내 주입에 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 500 mg의 항체 31C6 또는 31C6 변이체를 갖는 공동-제제화된 생성물이 정맥내 주입에 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 600 mg의 항체 31C6 또는 31C6 변이체를 갖는 공동-제제화된 생성물이 정맥내 주입에 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 700 mg의 항체 31C6 또는 31C6 변이체를 갖는 공동-제제화된 생성물이 정맥내 주입에 사용된다.
본 발명은 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체, 200 mg의 항체 31C6 또는 31C6 변이체 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 또한 제공한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체, 300 mg의 항체 31C6 또는 31C6 변이체 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체, 400 mg의 항체 31C6 또는 31C6 변이체 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체, 500 mg의 항체 31C6 또는 31C6 변이체 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 추가 실시양태에서, 제약 조성물은 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체, 600 mg의 항체 31C6 또는 31C6 변이체 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 추가 실시양태에서, 제약 조성물은 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체, 700 mg의 항체 31C6 또는 31C6 변이체 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
상기 방법, 의약 및 용도에서, 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 및 항-TIGIT 항체는 공-투여된다. 한 실시양태에서, 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 200 mg의 항체 31C6 또는 31C6 변이체가 제1일에, 이어서 그 후 3주마다 정맥내 주입을 통해 공-투여된다. 한 실시양태에서, 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 300 mg의 항체 31C6 또는 31C6 변이체가 제1일에, 이어서 그 후 3주마다 1회 정맥내 주입을 통해 공-투여된다. 한 실시양태에서, 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 400 mg의 항체 31C6 또는 31C6 변이체가 제1일에, 이어서 그 후 3주마다 1회 정맥내 주입을 통해 공-투여된다. 또 다른 실시양태에서, 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 500 mg 31C6 또는 31C6 변이체가 제1일에, 이어서 그 후 3주마다 1회 정맥내 주입을 통해 공-투여된다. 또 다른 실시양태에서, 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 600 mg의 항체 31C6 또는 31C6 변이체가 제1일에, 이어서 그 후 3주마다 1회 정맥내 주입을 통해 공-투여된다. 추가 실시양태에서, 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 700 mg의 항체 31C6 또는 31C6 변이체가 제1일에, 이어서 그 후 3주마다 1회 정맥내 주입을 통해 공-투여된다.
상기 방법, 의약 및 용도에서, 한 실시양태에서, 각각 정맥내 주입을 통해, 400 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체가 제1일에, 이어서 그 후 6주마다 투여되고, 200 mg의 항체 31C6 또는 31C6 변이체가 제1일에, 이어서 그 후 매주 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 각각 정맥내 주입을 통해, 400 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체가 제1일에, 이어서 그 후 6주마다 1회 투여되고, 300 mg의 항체 31C6 또는 31C6 변이체가 제1일에, 이어서 그 후 3주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 각각 정맥내 주입을 통해, 400 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체가 제1일에, 이어서 그 후 6주마다 1회 투여되고, 400 mg의 항체 31C6 또는 31C6 변이체가 제1일에, 이어서 그 후 3주마다 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 각각 정맥내 주입을 통해, 400 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체가 제1일에, 이어서 그 후 6주마다 1회 투여되고, 500 mg의 항체 31C6 또는 31C6 변이체가 제1일에, 이어서 그 후 3주마다 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 각각 정맥내 주입을 통해, 400 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체가 제1일에, 이어서 그 후 6주마다 1회 투여되고, 600 mg의 항체 31C6 또는 31C6 변이체가 제1일에, 이어서 그 후 3주마다 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 각각 정맥내 주입을 통해, 400 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체가 제1일에, 이어서 그 후 6주마다 1회 투여되고, 700 mg의 항체 31C6 또는 31C6 변이체가 제1일에, 이어서 그 후 3주마다 1회 투여된다.
본 발명의 항체, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 심장암: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐암: 기관지원성 암종 (편평 세포암, 미분화 소세포암, 미분화 대세포암, 선암종), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종; 위장암: 식도암 (편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위암 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장암 (관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, VIP종), 소장암 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장암 (선암종, 관상 선종, 융모성 선종, 과오종, 평활근종), 결장직장암; 비뇨생식관암: 신장암 (선암종, 윌름스 종양 [신모세포종], 림프종, 백혈병), 방광암 및 요도암 (편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선암 (선암종, 육종), 고환암 (정상피종, 기형종, 배아성 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종); 간암: 간세포암 (간세포성 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; 골암: 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종 (골연골성 외골종), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양; 신경계암: 두개골암 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막암 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌암 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배세포종 [송과체종], 다형성 교모세포종, 핍지교종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과암: 자궁암 (자궁내막 암종), 자궁경부암 (자궁경부 암종, 전-종양 자궁경부 이형성증), 난소암 (난소 암종 [장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종], 과립-난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부암 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질암 (투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종 (배아성 횡문근육종), 난관암 (암종), 유방암; 혈액암: 혈액암 (골수성 백혈병 [급성 및 만성], 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군); 림프계의 조혈 종양, 예컨대 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종, 외투 세포 림프종, 골수종 및 버킷 림프종; 골수계의 조혈 종양, 예컨대 급성 및 만성 골수 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병; 중간엽 기원의 종양, 예컨대 섬유육종 및 횡문근육종; 중추 및 말초 신경계의 종양, 예컨대 성상세포종, 신경모세포종, 신경교종 및 슈반세포종; 및 다른 종양, 예컨대 흑색종, 피부암 (비-흑색종), 중피종 (세포), 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 갑상선 여포암 및 카포시 육종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 상기 암은 진행성, 절제불가능 또는 전이성이다. 한 실시양태에서, 환자는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 요법에 대해 불응성이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 항체, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 폐암, 췌장암, 결장암, 결장직장암, 골수성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병, 갑상선암, 골수이형성 증후군, 방광 암종, 표피 암종, 흑색종, 유방암, 전립선암, 두경부암, 난소암, 뇌암, 중간엽 기원의 암, 육종, 기형암종, 신경모세포종, 신장 암종, 간세포암, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종 및 역형성 갑상선 암종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 항체, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 두경부 편평 세포암, 위암, 위 및/또는 위-식도 접합부의 선암종, 신세포암, 난관암, 자궁내막암, 자궁경부암 및 결장직장암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 결장직장암, 위암, 위 및/또는 위-식도 접합부 (GEJ)의 선암종, 또는 자궁내막암은 비-미소위성체 불안정성-높은 (비-MSI-H) 또는 능숙한 미스매치 복구 (pMMR) 암이다. 한 실시양태에서, 두경부 편평 세포암을 갖는 환자는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 치료 불응성이다. 한 실시양태에서, 결장직장암은 절제불가능 또는 전이성 (IV기)이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 항체, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 혈액 악성종양: 전형적 호지킨 림프종 (cHL), 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 형질전환된 DLBCL, 그레이 존 림프종, 더블 히트 림프종, 원발성 종격 B 세포 림프종 (PMBCL) 또는 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL) (예를 들어, 여포성 림프종, 변연부 림프종, 점막-연관 림프성 조직 림프종 또는 소림프구성 림프종)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 호지킨 림프종을 갖는 환자는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 치료 불응성이다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 항체, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 신세포 암종, 신우의 요로상피 암종, 요관암, 방광암 또는 요도암, 흑색종, 위암, GEJ 선암종, 비소세포 폐암 및 방광암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 암은 진행성, 절제불가능 또는 전이성이다.
한 실시양태에서, 비소세포 폐암은 진행성 또는 IV기이다. 또 다른 실시양태에서, 흑색종은 진행성 또는 III기이다. 한 실시양태에서, 환자는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 요법에 대해 불응성이다.
한 실시양태에서, 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 31C6 또는 31C6 변이체를 갖는 공동-제제화된 생성물이 사용된다. 추가 실시양태에서, 200 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 200 mg 31C6 또는 31C6 변이체를 갖는 공동-제제화된 생성물이 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 200 mg 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체 및 700 mg 31C6 또는 31C6 변이체를 갖는 공동-제제화된 생성물이 사용된다.
추가 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암이고, 환자는 종양 활성화 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 또는 B 이소형의 급속 가속화 섬유육종 (B-Raf) 돌연변이가 결여되어 있고, 역형성 림프종 키나제 (ALK) 또는 c-ros 종양유전자 1 (ROS1) 유전자 재배열이 결여되어 있다. 추가 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암이고, 종양은 편평 조직학을 갖는다.
조합 요법은 또한 1종 이상의 추가의 치료제를 포함할 수 있다. 추가의 치료제는, 예를 들어 화학요법제, 생물요법제, 면역원성 작용제 (예를 들어, 약독화된 암성 세포, 종양 항원, 항원 제시 세포, 예컨대 종양 유래 항원 또는 핵산으로 펄싱된 수지상 세포, 면역 자극 시토카인 (예를 들어, IL-2, IFNα2, GM-CSF), 및 면역 자극 시토카인, 예컨대 비제한적으로 GM-CSF를 코딩하는 유전자로 형질감염된 세포)일 수 있다. 추가의 치료제의 특정 투여량 및 투여 스케줄은 추가로 달라질 수 있고, 최적 용량, 투여 스케줄 및 투여 경로는 사용되고 있는 특정 치료제에 기초하여 결정될 것이다.
화학요법제의 예는 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시클로포스파미드; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민, 예컨대 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올로멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CBI-TMI 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제, 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들어 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마1I 및 칼리케아미신 phiI1, 예를 들어 문헌 [Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl., 33:183-186 (1994)] 참조; 디네미신, 예컨대 디네미신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신 (모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 폴산 보충제, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라큐린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어 파클리탁셀 및 도세탁셀; 클로람부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 카페시타빈; 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다. 또한, 종양에 대한 호르몬 작용을 조절 또는 억제하는 작용을 하는 항호르몬제, 예컨대 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM), 예컨대, 예를 들어 타목시펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 토레미펜 (파레스톤); 부신에서의 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예컨대, 예를 들어 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메게스트롤 아세테이트, 엑세메스탄, 포르메스탄, 파드로졸, 보로졸, 레트로졸 및 아나스트로졸; 및 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체가 포함된다.
본 발명의 조합 요법에서의 각각의 치료제는 단독으로 투여되거나 또는 표준 제약 실시에 따라 치료제 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 및 희석제를 포함하는 의약 (또한 본원에서 제약 조성물로 지칭됨)으로 투여될 수 있다.
본 발명의 조합 요법에서의 각각의 치료제는 동시에 (즉, 동일한 의약으로), 공동으로 (즉, 임의의 순서로 하나의 투여 직후에 다른 것이 투여되는 개별 의약으로) 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 조합 요법에서의 치료제가 상이한 투여 형태 (하나의 작용제는 정제 또는 캡슐이고, 또 다른 작용제는 멸균 액체임)이고/거나 상이한 투여 스케줄, 예를 들어 적어도 매일 투여되는 화학요법제 및 덜 빈번하게, 예컨대 매주 1회, 2주마다 1회 또는 3주마다 1회 투여되는 생물요법제로 투여되는 경우에 순차적 투여가 특히 유용하다.
일부 실시양태에서, 항-TIGIT 항체는 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 투여 전에 투여되는 반면, 다른 실시양태에서, 항-TIGIT 항체는 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 투여 후에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-TIGIT 항체는 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체와 공동으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 조합 요법에서의 치료제 중 적어도 1종은 그 작용제가 동일한 암을 치료하기 위한 단독요법으로서 사용되는 경우에 전형적으로 사용되는 동일한 투여 요법 (용량, 빈도 및 치료 지속기간)을 사용하여 투여된다. 다른 실시양태에서, 환자는 조합 요법에서의 치료제 중 적어도 1종을 그 작용제가 단독요법으로서 사용되는 경우보다 더 낮은 총량으로, 예를 들어 더 적은 용량, 덜 빈번한 투여 및/또는 더 짧은 치료 지속기간으로 받는다.
본 발명의 조합 요법에서의 각각의 소분자 치료제는 경구로 또는 비경구로, 예컨대 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 직장, 국소 및 경피 투여 경로로 투여될 수 있다. 본 발명의 조합 요법은 종양을 제거하기 위한 수술 전 또는 후에 사용될 수 있고, 방사선 요법 전, 동안 또는 후에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 조합 요법은 이전에 생물요법제 또는 화학요법제로 치료되지 않은, 즉 치료-나이브인 환자에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 조합 요법은 생물요법제 또는 화학요법제를 사용한 선행 요법 후에 지속 반응을 달성하는데 실패한, 즉 치료-경험이 있는 환자에게 투여된다.
본 발명의 조합 요법은 전형적으로 촉진에 의해 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 영상화 기술, 예컨대 MRI, 초음파 또는 CAT 스캔에 의해 발견되기에 충분히 큰 종양을 치료하는데 사용된다. 본 발명의 조합 요법은 시험에서 PD-L1 및 PD-L2 중 하나 또는 둘 다에 대해 양성이고, 바람직하게는 시험에서 PD-L1 발현에 대해 양성인 암을 갖는 인간 환자에게 투여될 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, PD-L1 발현은 환자로부터 제거된 종양 샘플의 FFPE 또는 동결 조직 절편에 대한 IHC 검정에서 진단 항-인간 PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 사용하여 검출된다. 전형적으로, 환자의 의사는 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 및 항-TIGIT 항체로의 치료 개시 전에 환자로부터 제거된 종양 조직 샘플에서 PD-L1 발현을 결정하기 위한 진단 시험을 지시하지만, 의사는 치료의 개시 후 임의의 시간에, 예컨대, 예를 들어 치료 주기의 완료 후에 제1 또는 후속 진단 시험을 지시할 수 있는 것으로 고려된다. 한 실시양태에서, PD-L1 발현은 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 검정에 의해 측정된다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 PD-L1 발현에 대한 단핵 염증 밀도 점수 ≥2를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 PD-L1 발현에 대한 단핵 염증 밀도 점수 ≥3을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 PD-L1 발현에 대한 단핵 염증 밀도 점수 ≥4를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 PD-L1 발현에 대한 종양 비율 점수 ≥1%를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 PD-L1 발현에 대한 종양 비율 점수 ≥10%를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 PD-L1 발현에 대한 종양 비율 점수 ≥20%를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 PD-L1 발현에 대한 종양 비율 점수 ≥30%를 갖는다. 추가 실시양태에서, 환자는 PD-L1 발현에 대한 복합 양성 점수 ≥1%를 갖는다. 추가 실시양태에서, 환자는 PD-L1 발현에 대한 복합 양성 점수 1 내지 20%를 갖는다. 추가 실시양태에서, 환자는 PD-L1 발현에 대한 복합 양성 점수 ≥ 2%를 갖는다. 추가 실시양태에서, 환자는 PD-L1 발현에 대한 복합 양성 점수 ≥ 5%를 갖는다. 추가 실시양태에서, 환자는 PD-L1 발현에 대한 복합 양성 점수 ≥ 10%를 갖는다. 추가 실시양태에서, 환자는 PD-L1 발현에 대한 복합 양성 점수 ≥ 15%를 갖는다. 추가 실시양태에서, 환자는 PD-L1 발현에 대한 복합 양성 점수 ≥ 20%를 갖는다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 조합 요법에서의 항-PD-1 항체는 니볼루맙이며, 이는 1 mg/kg Q2W, 2 mg/kg Q2W, 3 mg/kg Q2W, 5 mg/kg Q2W, 10 mg Q2W, 1 mg/kg Q3W, 2 mg/kg Q3W, 3 mg/kg Q3W, 5 mg/kg Q3W 및 10 mg/kg Q3W로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 정맥내로 투여된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 조합 요법에서의 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체이며, 이는 1 mg/kg Q2W, 2 mg/kg Q2W, 3 mg/kg Q2W, 5 mg/kg Q2W, 10 mg/kg Q2W, 1 mg/kg Q3W, 2 mg/kg Q3W, 3 mg/kg Q3W, 5 mg/kg Q3W, 10 mg/kg Q3W 및 이들 용량 중 임의의 것과 등가인 균일-용량, 즉, 예컨대 200 mg Q3W로 이루어진 군으로부터 선택된 용량으로 액체 의약으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 펨브롤리주맙은 10 mM 히스티딘 완충제 pH 5.5 중 25 mg/ml 펨브롤리주맙, 7% (w/v) 수크로스, 0.02% (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 액체 의약으로서 제공된다. 다른 실시양태에서, 펨브롤리주맙은 약 125 내지 약 200 mg/mL의 펨브롤리주맙 또는 그의 항원 결합 단편; 약 10 mM 히스티딘 완충제; 약 10 mM L-메티오닌 또는 그의 제약상 허용되는 염; 약 7% (w/v) 수크로스; 및 약 0.02% (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 액체 의약으로서 제공된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 환자에게 12주 이상 동안 4 또는 6주마다 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 환자에게 16주 이상, 18주 이상, 20주 이상, 24주 이상, 28주 이상, 30주 이상, 32주 이상, 36주 이상, 40주 이상, 42주 이상, 44주 이상, 48주 이상, 52주 이상, 54주 이상, 56주 이상, 60주 이상, 64주 이상, 66주 이상, 68주 이상, 72주 이상, 76주 이상, 78주 이상, 80주 이상, 84주 이상, 88주 이상 또는 90주 이상 동안 6주마다 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 400 mg으로 6주마다 투여된다.
일부 실시양태에서, 펨브롤리주맙의 선택된 용량은 IV 주입에 의해 투여된다. 한 실시양태에서, 펨브롤리주맙의 선택된 용량은 25 내지 40분 또는 약 30분의 기간에 걸쳐 IV 주입에 의해 투여된다.
일부 실시양태에서, 환자는 적어도 24주, 예를 들어 8회의 3-주 주기 동안 조합 요법으로 치료된다. 일부 실시양태에서, 조합 요법으로의 치료는 환자가 PD 또는 CR의 증거를 나타낼 때까지 계속된다.
본 개시내용의 제약상 허용되는 부형제는, 예를 들어 용매, 벌킹제, 완충제, 장성 조정제 및 보존제를 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Pramanick et al., Pharma Times, 45:65-77, 2013] 참조). 일부 실시양태에서 제약 조성물은 용매, 벌킹제, 완충제 및 장성 조정제 중 1종 이상으로서 기능하는 부형제를 포함할 수 있다 (예를 들어, 염수 중 염화나트륨은 수성 비히클 및 장성 조정제 둘 다로서의 역할을 할 수 있음). 본 개시내용의 제약 조성물은 비경구 투여에 적합하다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 용매로서 수성 비히클을 포함한다. 적합한 비히클은, 예를 들어 멸균수, 염수 용액, 포스페이트 완충 염수 및 링거액을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 등장성이다.
제약 조성물은 벌킹제를 포함할 수 있다. 벌킹제는 제약 조성물이 투여 전에 동결건조될 경우에 특히 유용하다. 일부 실시양태에서, 벌킹제는 동결 또는 분무 건조 동안 및/또는 저장 동안 활성제의 안정화 및 분해의 방지를 보조하는 보호제이다. 적합한 벌킹제는 당 (모노-, 디- 및 폴리사카라이드), 예컨대 수크로스, 락토스, 트레할로스, 만니톨, 소르비탈, 글루코스 및 라피노스이다.
제약 조성물은 완충제를 포함할 수 있다. 완충제는 pH를 제어하여 가공, 저장 및 임의로는 재구성 동안 활성제의 분해를 억제한다. 적합한 완충제는, 예를 들어 아세테이트, 시트레이트, 포스페이트 또는 술페이트를 포함하는 염을 포함한다. 다른 적합한 완충제는, 예를 들어 아미노산, 예컨대 아르기닌, 글리신, 히스티딘 및 리신을 포함한다. 완충제는 염산 또는 수산화나트륨을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 완충제는 조성물의 pH를 4 내지 9의 범위 내로 유지한다. 일부 실시양태에서, pH는 (하한치) 4, 5, 6, 7 또는 8 초과이다. 일부 실시양태에서, pH는 (상한치) 9, 8, 7, 6 또는 5 미만이다. 즉, pH는 하한치가 상한치 미만인 약 4 내지 9의 범위이다.
제약 조성물은 장성 조정제를 포함할 수 있다. 적합한 장성 조정제는, 예를 들어 덱스트로스, 글리세롤, 염화나트륨, 글리세린 및 만니톨을 포함한다.
제약 조성물은 보존제를 포함할 수 있다. 적합한 보존제는, 예를 들어 항산화제 및 항미생물제를 포함한다. 그러나, 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은 멸균 조건 하에 제조되고, 단일 사용 용기 내에 있으며, 따라서 보존제의 포함을 필요로 하지 않는다.
일부 실시양태에서, PD-1 길항제로서 항-PD-1 항체를 포함하는 의약은 액체 제제로서 제공되거나 또는 사용 전에 동결건조 분말을 멸균 주사용수로 재구성함으로써 제조될 수 있다. WO 2012/135408은 본 발명에서 사용하기에 적합한 펨브롤리주맙을 포함하는 액체 및 동결건조 의약의 제조를 기재한다. 일부 실시양태에서, 펨브롤리주맙을 포함하는 의약은 4 ml의 용액 중에 약 100 mg의 펨브롤리주맙을 함유하는 유리 바이알로 제공된다. 각각의 1 mL의 용액은 25 mg의 펨브롤리주맙을 함유하고, L-히스티딘 (1.55 mg), 폴리소르베이트 80 (0.2 mg), 수크로스 (70 mg) 및 주사용수, USP 중에 제제화된다. 용액은 IV 주입을 위한 희석이 요구된다.
일부 실시양태에서, 항-TIGIT 항체를 포함하는 의약은 액체 제제로서 제공되거나 또는 사용 전에 동결건조 분말을 멸균 주사용수로 재구성함으로써 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 액체 제제는 약 10 - 100 mg/mL 항-TIGIT 항체; 약 7% (w/v) 수크로스; 약 0.02% (w/v) 폴리소르베이트 80; 약 10 mM L-히스티딘 완충제, 약 pH 5.8-6.0; 및 약 10 mM 내지 약 15 mM L-메티오닌을 포함한다.
본원에 기재된 의약은 제1 용기 및 제2 용기 및 패키지 삽입물을 포함하는 키트로서 제공될 수 있다. 제1 용기는 적어도 1회 용량의 PD-1 길항제를 포함하는 의약을 함유하고, 제2 용기는 2.1 - 700 mg의 항-TIGIT 항체를 포함하는 의약을 함유하고, 패키지 삽입물 또는 라벨은 의약을 사용하여 암에 대해 환자를 치료하는 것에 대한 지침서를 포함한다. 제1 및 제2 용기는 동일하거나 상이한 형상 (예를 들어, 바이알, 시린지 및 병) 및/또는 물질 (예를 들어, 플라스틱 또는 유리)로 구성될 수 있다. 키트는 의약을 투여하는데 유용할 수 있는 다른 물질, 예컨대 희석제, 필터, IV 백 및 라인, 바늘 및 시린지를 추가로 포함할 수 있다. 키트의 일부 바람직한 실시양태에서, PD-1 길항제는 항-PD-1 항체이고, 지침서는 의약이 IHC 검정에 의한 시험에서 PD-L1 발현에 대해 양성인 암을 갖는 환자를 치료하는데 사용하기 위해 의도된다는 것을 언급한다.
하기 열거된 예시적인 구체적 실시양태를 포함한 본 발명의 이들 및 다른 측면은 본원에 함유된 교시로부터 분명할 것이다.
본 발명의 예시적인 구체적 실시양태
1. 환자에게 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-TIGIT 항체 2.1 mg 내지 700 mg을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 경쇄는 서열식별번호: 26, 27 및 28의 경쇄 CDR을 포함하고, 중쇄는 서열식별번호: 29, 30 및 31의 중쇄 CDR을 포함하는 것인, 환자에서 암을 치료하는 방법.
2. 실시양태 1에 있어서, 항-TIGIT 항체가 정맥내 주입을 통해 투여되는 것인 방법.
3. 실시양태 1에 있어서, 환자에게 2.1 mg의 항-TIGIT 항체를 투여하는 것인 방법.
4. 실시양태 1에 있어서, 환자에게 7 mg의 항-TIGIT 항체를 투여하는 것인 방법.
5. 실시양태 1에 있어서, 환자에게 21 mg의 항-TIGIT 항체를 투여하는 것인 방법.
6. 실시양태 1에 있어서, 환자에게 70 mg의 항-TIGIT 항체를 투여하는 것인 방법.
7. 실시양태 1에 있어서, 환자에게 200 mg의 항-TIGIT 항체를 투여하는 것인 방법.
8. 실시양태 1에 있어서, 환자에게 210 mg의 항-TIGIT 항체를 투여하는 것인 방법.
9. 실시양태 1에 있어서, 환자에게 700 mg의 항-TIGIT 항체를 투여하는 것인 방법.
10. 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 환자에게 항-TIGIT 항체를 제1일에, 이어서 그 후 3주마다 1회 투여하는 것인 방법.
11. 실시양태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 중쇄가 서열식별번호: 25를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄가 서열식별번호: 24를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
12. 실시양태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 23을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 22를 포함하는 것인 방법.
13. 실시양태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 항체가 31C6 변이체인 방법.
14. 실시양태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 항체가 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 공-투여되는 것인 방법.
15. 실시양태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 항체가 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 공동-제제화되는 것인 방법.
16. 실시양태 14 또는 15에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고, 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1의 결합을 차단하는 것인 방법.
17. 실시양태 16에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 또한 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L2의 결합을 차단하는 것인 방법.
18. 실시양태 17에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 (a) 서열식별번호: 1, 2 및 3의 경쇄 CDR 및 (b) 서열식별번호: 6, 7 및 8의 중쇄 CDR을 포함하는 것인 방법.
19. 실시양태 18에 있어서, 항-PD-1 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 9를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 4를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
20. 실시양태 19에 있어서, 항-PD-1 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 10을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 5를 포함하는 것인 방법.
21. 실시양태 17에 있어서, 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙인 방법.
22. 실시양태 17에 있어서, 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙 변이체인 방법.
23. 실시양태 14에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙인 방법.
24. 실시양태 14에 있어서, 항-PD-L1 항체가 아테졸리주맙, 두르발루맙 또는 아벨루맙인 방법.
25. 실시양태 18-24 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 200 mg으로 제1일에, 이어서 그 후 3주마다 1회 정맥내 주입을 통해 투여되는 것인 방법.
26. 실시양태 18-24 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 400 mg으로 제1일에, 이어서 그 후 6주마다 1회 정맥내 주입을 통해 투여되는 것인 방법.
27. 실시양태 14 또는 15에 있어서, 항-PD-1 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간화 항-PD-1 항체이며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 6, 7 및 8의 중쇄 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 1, 2 및 3의 경쇄 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고; 항-TIGIT 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간화 항-TIGIT 항체이며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 29, 30 및 31의 중쇄 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 26, 27 및 28의 경쇄 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
28. 실시양태 14 또는 15에 있어서, 항-PD-1 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 9를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 4를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고; 항-TIGIT 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 25를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 24를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
29. 실시양태 14 또는 15에 있어서, 항-PD-1 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 10을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 5를 포함하고; 항-TIGIT 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 23을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 22를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
30. 실시양태 27-29 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 200 mg으로 제1일에, 이어서 그 후 3주마다 1회 정맥내 주입을 통해 투여되고, 항-TIGIT 항체가 200 mg으로 제1일에, 이어서 그 후 3주마다 1회 정맥내 주입을 통해 투여되는 것인 방법.
31. 실시양태 27-29 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 400 mg으로 제1일에, 이어서 그 후 6주마다 1회 정맥내 주입을 통해 투여되고, 항-TIGIT 항체가 200 mg으로 3주마다 1회 제1일에 정맥내 주입을 통해 투여되는 것인 방법.
32. 실시양태 27-29 중 어느 하나에 있어서, 200 mg의 항-PD-1 항체가 200 mg의 항-TIGIT 항체와 공동-제제화되는 것인 방법.
33. 실시양태 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 암이 NSCLC, 결장직장암, 위암, 유방암, 자궁경부암, 난소암, 상피암, 난관암 또는 원발성 복막 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
34. 실시양태 33에 있어서, 암이 NSCLC인 의 방법.
35. 실시양태 34에 있어서, (i) 카르보플라틴 및 페메트렉세드 또는 (ii) 카르보플라틴 및 파클리탁셀의 조합을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
36. 실시양태 1 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 개체가 이전에 항-PD-1 또는 항-PD-L1 요법으로 치료되지 않았거나 또는 선행 항-PD-1 또는 항-PD-L1 요법을 받는 동안 진행성인 것으로 확인되는 것인 방법.
37. 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체, 200 mg의 31C6 또는 31C6 변이체 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
38. 대상체/환자에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-TIGIT 항체의 용도이며, 여기서 경쇄는 서열식별번호: 26, 27 및 28의 경쇄 CDR을 포함하고, 중쇄는 서열식별번호: 29, 30 및 31의 중쇄 CDR을 포함하는 것인 용도.
39. 실시양태 38에 있어서, 항-TIGIT 항체가 정맥내 주입을 위해 제제화되고/거나 정맥내 주입에 의해 투여되는 것인 용도.
40. 실시양태 38 또는 39에 있어서, 환자에게 2.1 mg의 항-TIGIT 항체를 투여하는 것인 용도.
41. 실시양태 38 또는 39에 있어서, 환자에게 7 mg의 항-TIGIT 항체를 투여하는 것인 용도.
42. 실시양태 38 또는 39에 있어서, 환자에게 21 mg의 항-TIGIT 항체를 투여하는 것인 용도.
43. 실시양태 38 또는 39에 있어서, 환자에게 70 mg의 항-TIGIT 항체를 투여하는 것인 용도.
44. 실시양태 38 또는 39에 있어서, 환자에게 200 mg의 항-TIGIT 항체를 투여하는 것인 용도.
45. 실시양태 38 또는 39에 있어서, 환자에게 210 mg의 항-TIGIT 항체를 투여하는 것인 용도.
46. 실시양태 38 또는 39에 있어서, 환자에게 700 mg의 항-TIGIT 항체를 투여하는 것인 용도.
47. 실시양태 38 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 환자에게 항-TIGIT 항체를 제1일에, 이어서 그 후 3주마다 1회 투여하는 것인 용도.
48. 실시양태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 중쇄가 서열식별번호: 25를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄가 서열식별번호: 24를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 용도.
49. 실시양태 38 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 23을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 22를 포함하는 것인 용도.
50. 실시양태 38 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 항체가 31C6 변이체인 용도.
51. 실시양태 38 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 항체가 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 공-투여되는 것인 용도.
52. 실시양태 38 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 항-TIGIT 항체가 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 공동-제제화되는 것인 용도.
53. 실시양태 51 또는 52에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고, 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1의 결합을 차단하는 것인 용도.
54. 실시양태 53에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 또한 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L2의 결합을 차단하는 것인 용도.
55. 실시양태 54에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 (a) 서열식별번호: 1, 2 및 3의 경쇄 CDR 및 (b) 서열식별번호: 6, 7 및 8의 중쇄 CDR을 포함하는 것인 용도.
56. 실시양태 55에 있어서, 항-PD-1 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 9를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 4를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 용도.
57. 실시양태 56에 있어서, 항-PD-1 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 10을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 5를 포함하는 것인 용도.
58. 실시양태 51 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙인 용도.
59. 실시양태 51 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙 변이체인 용도.
60. 실시양태 51 또는 52에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙인 용도.
61. 실시양태 14에 있어서, 항-PD-L1 항체가 아테졸리주맙, 두르발루맙 또는 아벨루맙인 방법.
62. 실시양태 55-58 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 200 mg으로 제1일에, 이어서 그 후 3주마다 1회 정맥내 주입을 통해 투여되는 것인 용도.
63. 실시양태 55-58 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 400 mg으로 제1일에, 이어서 그 후 6주마다 1회 정맥내 주입을 통해 투여되는 것인 용도.
64. 실시양태 51 또는 52에 있어서, 항-PD-1 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간화 항-PD-1 항체이며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 6, 7 및 8의 중쇄 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 1, 2 및 3의 경쇄 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고; 항-TIGIT 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간화 항-TIGIT 항체이며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 29, 30 및 31의 중쇄 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 26, 27 및 28의 경쇄 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 용도.
65. 실시양태 51 또는 52에 있어서, 항-PD-1 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 9를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 4를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고, 항-TIGIT 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 25를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 24를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 용도.
66. 실시양태 51 또는 52에 있어서, 항-PD-1 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 10을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 5를 포함하고; 항-TIGIT 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 23을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 22를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 용도.
67. 실시양태 64 내지 66 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 200 mg으로 제1일에, 이어서 그 후 3주마다 1회 정맥내 주입을 통해 투여되고, 항-TIGIT 항체가 200 mg으로 제1일에, 이어서 그 후 3주마다 1회 정맥내 주입을 통해 투여되는 것인 용도.
68. 실시양태 64 내지 66 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 400 mg으로 제1일에, 이어서 그 후 6주마다 1회 정맥내 주입을 통해 투여되고, 항-TIGIT 항체가 200 mg으로 3주마다 1회 제1일에 정맥내 주입을 통해 투여되는 것인 용도.
69. 실시양태 64 내지 66 중 어느 하나에 있어서, 200 mg의 항-PD-1 항체가 200 mg의 항-TIGIT 항체와 공동-제제화되는 것인 용도.
70. 실시양태 38 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 암이 NSCLC, 결장직장암, 위암, 유방암, 자궁경부암, 난소암, 상피암, 난관암 또는 원발성 복막 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
71. 실시양태 70에 있어서, 암이 NSCLC인 용도.
72. 실시양태 38 내지 71 중 어느 하나에 있어서, (i) 카르보플라틴 및 페메트렉세드 또는 (ii) 카르보플라틴 및 파클리탁셀의 조합의 사용을 추가로 포함하는 것인 용도.
73. 실시양태 38 내지 72 중 어느 하나에 있어서, 개체가 이전에 항-PD-1 또는 항-PD-L1 요법으로 치료되지 않았거나 또는 선행 항-PD-1 또는 항-PD-L1 요법을 받는 동안 진행성인 것으로 확인되는 것인 용도.
일반적 방법
분자 생물학의 표준 방법은 문헌 [Sambrook, Fritsch and Maniatis (1982 & 1989 2nd Edition, 2001 3rd Edition) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Wu (1993) Recombinant DNA, Vol. 217, Academic Press, San Diego, CA)]에 기재되어 있다. 표준 방법은 또한 박테리아 세포에서의 클로닝 및 DNA 돌연변이유발 (Vol. 1), 포유동물 세포 및 효모에서의 클로닝 (Vol. 2), 당접합체 및 단백질 발현 (Vol. 3), 및 생물정보학 (Vol. 4)을 기재하고 있는 문헌 [Ausbel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols.1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, NY]에서 나타난다.
면역침전, 크로마토그래피, 전기영동, 원심분리 및 결정화를 포함한 단백질 정제 방법은 문헌 [Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York]에 기재되어 있다. 화학적 분석, 화학적 변형, 번역후 변형, 융합 단백질의 생산, 단백질의 글리코실화가 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 2, John Wiley and Sons, Inc., New York; Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 3, John Wiley and Sons, Inc., NY, NY, pp. 16.0.5-16.22.17; Sigma-Aldrich, Co. (2001) Products for Life Science Research, St. Louis, MO; pp. 45-89; Amersham Pharmacia Biotech (2001) BioDirectory, Piscataway, N.J., pp. 384-391] 참조). 폴리클로날 및 모노클로날 항체의 생산, 정제 및 단편화가 기재되어 있다 (문헌 [Coligan, et al. (2001) Current Protcols in Immunology, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York; Harlow and Lane (1999) Using Antibodies, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Harlow and Lane, 상기 문헌]). 리간드/수용체 상호작용을 특징화하기 위한 표준 기술이 이용가능하다 (예를 들어, 문헌 [Coligan, et al. (2001) Current Protocols in Immunology, Vol. 4, John Wiley, Inc., New York] 참조). 모노클로날, 폴리클로날 및 인간화 항체가 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Sheperd and Dean (eds.) (2000) Monoclonal Antibodies, Oxford Univ. Press, New York, NY; Kontermann and Dubel (eds.) (2001) Antibody Engineering, Springer-Verlag, New York; Harlow and Lane (1988) Antibodies A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, pp. 139-243; Carpenter, et al. (2000) J. Immunol. 165:6205; He, et al. (1998) J. Immunol. 160:1029; Tang et al. (1999) J. Biol. Chem. 274:27371-27378; Baca et al. (1997) J. Biol. Chem. 272:10678-10684; Chothia et al. (1989) Nature 342:877-883; Foote and Winter (1992) J. Mol. Biol. 224:487-499]; 미국 특허 번호 6,329,511 참조).
인간화에 대한 대안은 파지 상에 디스플레이된 인간 항체 라이브러리 또는 트랜스제닉 마우스에서의 인간 항체 라이브러리를 사용하는 것이다 (문헌 [Vaughan et al. (1996) Nature Biotechnol. 14:309- 314; Barbas (1995) Nature Medicine 1:837-839; Mendez et al. (1997) Nature Genetics 15:146- 156; Hoogenboom and Chames (2000) Immunol. Today 21:371-377; Barbas et al. (2001) Phage Display: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York; Kay et al. (1996) Phage Display of Peptides and Proteins: A Laboratory Manual, Academic Press, San Diego, CA; de Bruin et al. (1999) Nature Biotechnol. 17:397-399]).
항원의 정제는 항체의 생성에 필요하지 않다. 동물을 관심 항원 보유 세포로 면역화시킬 수 있다. 이어서, 면역화시킨 동물로부터 비장세포를 단리할 수 있고, 비장세포를 골수종 세포주와 융합하여 하이브리도마를 생산할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Meyaard et al. (1997) Immunity 7:283-290; Wright et al. (2000) Immunity 13:233-242; Preston et al., 상기 문헌; Kaithamana et al. (1999) J. Immunol. 163:5157-5164] 참조).
항체는, 예를 들어 소형 약물 분자, 효소, 리포솜, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)에 접합될 수 있다. 항체는 치료, 진단, 키트 또는 다른 목적에 유용하고, 예를 들어 염료, 방사성동위원소, 효소 또는 금속, 예를 들어 콜로이드성 금에 커플링된 항체를 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Le Doussal et al. (1991) J. Immunol. 146:169-175; Gibellini et al., (1998) J. Immunol. 160:3891-3898; Hsing and Bishop (1999) J. Immunol. 162:2804-2811; Everts et al. (2002) J. Immunol. 168:883-889] 참조).
형광 활성화 세포 분류 (FACS)를 포함한 유동 세포측정법 방법이 이용가능하다 (예를 들어, 문헌 [Owens, et al. (1994) Flow Cytometry Principles for Clinical Laboratory Practice, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ; Givan (2001) Flow Cytometry, 2nd ed.; Wiley-Liss,Hoboken, NJ; Shapiro (2003) Practical Flow Cytometry, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ] 참조). 예를 들어 진단 시약으로서 사용하기 위한, 핵산 프라이머 및 프로브를 포함한 핵산, 폴리펩티드 및 항체를 변형시키는데 적합한 형광 시약이 이용가능하다 (문헌 [Molecular Probesy (2003) Catalogue, Molecular Probes, Inc., Eugene, OR; Sigma-Aldrich (2003) Catalogue, St. Louis, MO]).
면역계의 조직학의 표준 방법이 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Muller-Harmelink (ed.) (1986) Human Thymus: Histopathology and Pathology, Springer Verlag, New York, NY; Hiatt, et al. (2000) Color Atlas of Histology, Lippincott, Williams, and Wilkins, Phila, PA; Louis, et al. (2002) Basic Histology: Text and Atlas, McGraw-Hill, New York, NY] 참조).
예를 들어, 항원 단편, 리더 서열, 단백질 폴딩, 기능적 도메인, 글리코실화 부위 및 서열 정렬을 결정하기 위한 소프트웨어 패키지 및 데이터베이스가 이용가능하다 (예를 들어, 진뱅크, 벡터 NTI® 스위트 (인포맥스, 인크.(Informax, Inc.), 메릴랜드주 베데스다); GCG 위스콘신 패키지 (액셀리스, 인크.(Accelrys, Inc.), 캘리포니아주 샌디에고); 데시퍼(DeCypher)® (타임로직 코포레이션(TimeLogic Corp.), 네바다주 크리스탈 베이); 문헌 [Menne, et al. (2000) Bioinformatics 16: 741-742; Menne, et al. (2000) Bioinformatics Applications Note 16:741-742; Wren, et al. (2002) Comput. Methods Programs Biomed. 68:177-181; von Heijne (1983) Eur. J. Biochem. 133:17-21; von Heijne (1986) Nucleic Acids Res. 14:4683-4690] 참조).
실시예
실시예 1: 진행성 고형 종양에서의 항-TIGIT 항체의 임상 연구
본 연구는 항-TIGIT 항체 31C6 단독요법 (파트 A, 부문 1) 및 펨브롤리주맙과 조합된 31C6 (파트 A, 부문 2)의 다지역, 개방-표지, 용량-증량 연구였다. 연구의 파트 B는 단독요법으로서 및 펨브롤리주맙과 조합되어 사용되는 경우의 31C6 항체에 대한 권장 2상 용량을 추정하기 위한 용량 확인 단계이다. 진행성 고형 종양을 갖는 참가자에서 단독요법으로서 및 펨브롤리주맙과 조합되어 사용되는 경우의 31C6 항체의 항종양 활성을 파트 B에서 비-무작위화 연구 설계로 평가하였다. 파트 B는 1:1 무작위화 연구 설계를 사용하여 프로그램화된 사멸 1 (PD-1) 치료 나이브 암을 갖는 참가자에서 31C6 항체의 2가지 용량의 조합을 평가하였다.
연구의 파트 A 동안, 대상체를 다음 2개의 치료 부문 중 1개에 할당하였다:
부문 1: 31C6을 단독요법으로서 증량 용량 2.1 mg, 7 mg, 21 mg, 70 mg, 210 mg 및 700 mg으로 3주마다 (Q3W) 정맥내 주입 (IV)을 통해 투여.
부문 2: 31C6을 증량 용량 2.1 mg, 7 mg, 21 mg, 70 mg, 210 mg 및 700 mg으로 3주마다 (Q3W) IV, 이와 조합하여 펨브롤리주맙 (200 mg Q3W) IV 투여.
파트 A는 RECIST 및 ECOG PS 0-1에 따라 측정가능한 질환을 가진, 임상적으로 유효한 치료가 존재하지 않는 전이성 고형 종양을 갖는 성인을 포함하였고; 이전의 CTLA-4, PD-1 또는 PD-L1 억제제 치료는 AE에 대해 중단되지 않은 경우에 허용되었다. 용량 증량은 ~30%의 표적 용량-제한 독성률을 갖는 변형된 독성 확률 구간 설계를 따랐다. 펨브롤리주맙을 200 mg Q3W로 투여하였다. 항-TIGIT 31C6 항체를 2.1mg 내지 700mg으로 투여하였다. 항-TIGIT 항체 및 펨브롤리주맙을 35주기 동안, 또는 진행, 허용되지 않는 독성 또는 임상연구자 또는 환자 결정이 있을 때까지 제공하였다. 용량 증량 동안, 최소 3명의 환자가 각각의 용량에 요구되었다. 용량 증량 및 확인은 14명의 환자를 임의의 용량 수준으로 치료한 후에 완료되었다. 1차 종점은 각각의 권장 2상 용량 (RP2D)을 확립하기 위한 단독요법으로서의 및 펨브롤리주맙과 조합된 항-TIGIT 항체 31C6의 안전성 및 내약성이다. 2차 종점은 단독요법으로서의 및 펨브롤리주맙과 조합된 항-TIGIT 항체 31C6의 PK, 항-TIGIT 항체 31C6과 함께 제공된 펨브롤리주맙의 PK, 및 단독요법으로서의 및 펨브롤리주맙과 조합된 항-TIGIT 항체 31C6에 대한 ORR (RECIST v1.1, 임상연구자 검토)이다.
파트 B는 펨브롤리주맙과 조합된 31C6의 용량 확인이다. 추가적으로, 확장 코호트는 단독요법으로서의 및 펨브롤리주맙과 조합된 31C6의 항종양 효능을 평가하였다. 하기 암을 갖는 대상체에 대해 연구의 확장 부분에의 등록을 개방하였다:
- PD-1 / PD-L1 억제제 치료-불응성 NSCLC,
- PD-1 / PD-L1 억제제 나이브 NSCLC,
- 결장직장암
- 유방암
- 난소 상피, 난관 또는 원발성 복막 암종.
연구의 파트 A에 대한 기준선 특징은 하기 표에 제시된다: 기준선 특징: 표 4 (데이터 컷오프 일자: 2018년 8월 16일).
표 4. 기준선 특징 (데이터 컷오프 일자: 2018년 8월 16일).
Figure pct00011
표 5. 기준선 특징 (데이터 컷오프 일자: 2018년 8월 16일).
Figure pct00012
결과:
이러한 최초 인간 연구에서, 단독요법으로서 및 펨브롤리주맙 (200 mg)과 조합되어 제공된 31C6 항-TIGIT 항체는 내약성이 우수하였고, 시험된 모든 용량에 걸쳐 관리가능한 안전성을 가졌다. 용량 확인은 DLT 없이 완료될 때까지 진행되었고, 치료 관련 사망은 없었다. 도 1은 단독요법 및 조합 요법 부문 둘 다로부터의 PK 데이터를 제시한다. 환자의 배치는 단독요법의 경우 하기와 같았다: 치료중인 2명 및 중단된 32명 (진행성 질환을 갖는 27명, 의사 결정에 의한 2명 및 철회 3명). 13명의 환자를 펨브롤리주맙과의 조합 요법에 교차시켰다.
항-TIGIT 31C6 및 펨브롤리주맙 조합의 경우, 각각의 사전명시된 용량 수준에 대해 용량 증량을 완료하였다. DLT는 관찰되지 않았다. 조합 요법에 대한 환자의 배치는 하기와 같았다: 치료중인 7명, 치료 중단된 27명 (진행성 질환을 갖는 25명, 의사 결정에 의한 1명 및 철회 1명). 유해 사건의 요약이 하기에 열거된다:
표 6: 유해 사건 요약
Figure pct00013
표 7: 치료 관련 유해 사건:
Figure pct00014
추가로, 특히 조합 요법의 경우 다중 종양 유형에 걸쳐 과도하게 사전치료된 집단에서 유망한 항종양 활성이 관찰되었다. 구체적으로, 31C6 단독요법의 경우 3% ORR 및 35% DCR이 관찰되었고, 31C6 및 펨브롤리주맙의 조합 요법의 경우 19% ORR 및 47% DCR이 관찰되었다. 단독요법에서 조합 요법으로 교차된 환자에서 반응이 관찰되었다. 도 2a 및 도 2b는 표적 병변에 있어서 기준선으로부터의 최상의 백분율 변화를 제시한다 (RECIST v1.1, 임상연구자 검토). 도 3a 및 도 3b는 치료 지속기간 및 반응의 다이어그램을 제시한다 (RECIST v1.1, 임상연구자 검토). 항종양 활성의 요약 (RECIST v1.1, 임상연구자 검토)은 하기에 제시된다:
표 8: 항종양 활성
Figure pct00015
BRCA 야생형 난소암을 갖는 75세 여성 환자에서 부분 반응이 관찰되었다. 환자는 4차의 선행 화학요법을 받았고, 선행 항-PD-1 또는 항-PD-L1 요법은 받지 않았다. 환자는 RECIST에 따른 기록된 PD에 대해 31C6 항-TIGIT 항체 2.1 mg 단독요법을 받은 다음, 2.1 mg의 31C6 항-TIGIT 항체 플러스 200 mg의 펨브롤리주맙의 조합 요법에 교차되었다. 교차 9주 후에 부분 반응이 관찰되었다. 구체적으로, 종양 부피의 85% 감소, 모든 병변 (장간막 침착물, 림프절 (대동맥주위, 장골, 자궁경부)) 크기의 감소가 있었다. 13개월에 반응은 진행중이었다. 발진으로 인해 치료를 중단하였다.
실시예 2:
I상 연구의 파트 B
상기 실시예 1에 기재된 I상 연구의 파트 B의 설계는 하기와 같다:
표 9: 1상 연구의 파트 B의 설계
Figure pct00016
추가로, 하기 조합이 추구된다:
편평 PD1 나이브 NSCLC에서의 31C6 + 펨브롤리주맙 + 카르보플라틴 및 파클리탁셀 (탁솔),
비편평 PD1 나이브 NSCLC에서의 31C6 + 펨브롤리주맙 + 카르보플라틴,
편평 PD1 나이브 NSCLC에서의 31C6 + 펨브롤리주맙 + 카르보플라틴 및 탁솔.
결과:
안전성의 개관
2019년 9월 시점에, 31C6 및 펨브롤리주맙 부작용 프로파일이 펨브롤리주맙 단독과 대등한 것으로 관찰되었다. 유해 효과 비율은 31C6 단독요법과 31C6 및 펨브롤리주맙 조합 요법 치료 사이에서 유사하였다. 부신 기능부전 및 주입 반응은 펨브롤리주맙 반사 교감신경 이영양증 (RSD)보다 더 높은 비율로 발생하였다. 표 10의 개관을 참조한다.
표 10. 부신 기능부전 및 주입 반응의 개관
Figure pct00017
200 mg과 같은 용량이 투여된 환자는 파트 A 데이터에서의 이전 관찰 (200 mg: CL = 0.49 L/일 및 t1/2 = 9.9일; 700 mg: CL = 0.48 L/일 및 t1/2 = 9.4일)과 일치하는 선형 클리어런스 값을 갖는 것으로 관찰되었다. PK 가변성을 또한 분석하였으며, 이는 일관된 결과를 나타냈다 (CL에서의 CV = 46%).
효능
파트 B에서 시험된 상이한 환자 군들에서 항종양 활성을 분석하였다. PD-1 나이브 NSCLC
나이브 NSCLC 환자에서 반응이 관찰되었으며, 이는 도 4 및 표 11에 제시된다 (RECIST v1.1, 임상연구자 검토). ORR 데이터는 31C6 및 펨브롤리주맙의 조합이 모든 PD-L1 수준 및 보다 진행된 치료 차수를 갖는 환자를 등록함에도 불구하고 대조군보다 더 높다는 것을 보여준다. 1차 이상의 선행 요법을 받았고 TPS≥1%인, KN-010에 등록된 NSCLC 대상체에서, ORR은 18%였다.
표 11. PD-1 나이브 NSCLC에서의 임상연구자에 의한 RECIST1.1에 의한 최상의 전체 반응
Figure pct00018
KN-010: 100% 환자가 TPS≥1이고, 29% 환자가 3L+이다.
펨브롤리주맙+31C6: 52% 환자가 TPS ≥1이고, 60% 대상체가 3L+이다.
추가로, 31C6 항체 (200mg) 단독요법 또는 31C6 (200 mg) 및 펨브롤리주맙 (200 mg)의 조합 요법으로 치료된 PD-1 불응성 NSCLC를 갖는 대상체에서 임상연구자에 의한 RECIST1.1에 의한 최상의 반응을 보여주는 데이터를 수득하였다. 표 12를 참조한다. 비선택된 PD1 불응성 NSCLC에서 단독요법 활성이 관찰되었고, 또한 주목할 만한 ORR 결과가 관찰되었다. CR을 포함한 단독요법 반응이 주목되었다. 31C6 항체 (200 mg)에 대한 ORR의 단독요법 결과는 조합 요법에 대한 결과와 유사하였다.
표 12. 31C6 단독으로 또는 펨브롤리주맙과의 조합으로 치료된 PD-1 불응성 NSCLC를 갖는 대상체에서의 임상연구자에 의한 RECIST1.1에 의한 최상의 전체 반응
Figure pct00019
31C6에 대한 PD-1 불응성 NSCLC 대상체의 83%가 3L+이다.
31C6 (200mg) 단독으로 또는 펨브롤리주맙 (200mg)과의 조합 요법으로 치료된 PD-1 불응성 NSCLC에 갖는 대상체에서의 반응 지속기간 데이터가 표 13 및 도 5a 및 5b에 제시된다.
표 13. 31C6 (200mg) + 펨브롤리주맙으로 치료된 PD-1 불응성 NSCLC를 갖는 대상체에서의 반응 지속기간
Figure pct00020
난소암
난소암 환자 군 (파트 A 및 파트 B)에 대한 효능 데이터의 개관이 도 6 및 표 14에 제시된다. PD1 나이브 난소암 (백금-기반 요법에 대해 저항성) 대상체 군에서, ORR은 19%인 것으로 관찰되었다 (n=27). 추가의 풍부화가 PD-L1 양성 종양에서 관찰되었다 (CPS1, ORR 40%). 평균 반응까지의 시간은 3.5 +/- 2.3개월이었고, 중앙 DOR은 4.1-11.2+개월이었다.
표 14. 난소암 환자에 대한 임상연구자에 의한 RECIST1.1.에 의한 최상의 전체 반응.
Figure pct00021
펨브롤리주맙+31C6: (대상체의 74%는 3L+임); 3명의 확인된 반응자는 3L+이고, 모든 반응자는 BRCA 음성이다.
용량 증량에서 난소암 대상체 중 (총 7명 중) 2명의 객관적 반응의 관찰 후에 파트 B (n=20)에서 백금 저항성 난소암 환자의 코호트에 대해 예비 효능을 시험하였다. 31C6 항체 및 펨브롤리주맙의 조합 요법으로 치료된 난소암을 갖는 대상체에서 (파트 A 및 B), ORR은 19% (5/27명)였고, DOR은 4.2-11.4+개월이었다. 27명의 난소 환자 중에서, 14명의 대상체에 대해 PD-L1 데이터가 이용가능하였다. 31C6 항체로 치료된 난소 환자로부터의 PD-L1 양성 (CPS1) 종양에서, ORR은 펨브롤리주맙 단독요법으로 치료된 PD-L1+ 난소암 대상체에서의 14%와 비교하여 40% (2/5명)인 것으로 관찰되었다. 특히, 본 연구에서 모든 난소 반응자는 BRCA 음성이었다. 따라서, 효능 및 내약성에 기초하여, 그러나 임의의 특정 요법 또는 메카니즘에 의해 제한되지 않으면서, 31C6 항체 단독요법 및 31C6 항체 및 펨브롤리주맙 조합 요법이 이러한 높은 미충족 필요 집단에서 매우 매력적인 무화학 치료 옵션을 대표할 수 있다는 것이 가능하다.
유방암
본 연구의 경우, 1차 환자는 없었으며, 따라서 모든 2L+, PD-1/L-1 경험 환자가 등록이 허용되었다. 이들 환자 중에서, 하기 특징을 확인하였다: 1명은 DLT (열성 호중구감소증)이고, 10명의 환자 중 7명은 연구에 남아있었다. 중단 환자는 하기 특징을 가졌다: 1명의 환자는 임상 PD이고, 2명의 환자는 AE [PNA (비관련) 및 G3 LFT 상승 (IO (즉, 31C6 항체 및 펨브롤리주맙) + 페메트렉세드 관련)]를 가졌다. 본 연구에서, 연구중인 10명의 환자가 스캔되었고, 모두 1회만 스캔되었다 (7명 SD, 2명 PR, 1명 PD). 본 유방암 연구에 대한 데이터가 도 7 및 표 15에 제시된다.
표 15. 31C6 (200mg) 및 펨브롤리주맙으로 치료된 PD-1 나이브 유방암 환자에 대한 데이터
Figure pct00022
CRC 유방암 환자에 대한 동반 데이터가 도 8 및 표 16에 제시된다.
표 16. 31C6 (200mg) 및 펨브롤리주맙으로 치료된 PD-1 나이브 CRC 유방암 환자에 대한 데이터
Figure pct00023
자궁경부암
데이터 컷오프 시점에, 7명 및 8명의 환자는 각각 200mg 및 700mg 용량으로 연구에 남아있었다. 데이터는 도 9a 및 9b 및 표 17에 제시된다. 이 초기 시점에, 펨브롤리주맙을 사용한 200 mg 31C6 조합 치료 부문과 700 mg 31C6 조합 치료 부문 사이에 효능 또는 안전성의 주요 차이는 없었다.
표 17. 200mg 또는 700mg 31C6 항체 및 펨브롤리주맙에 무작위화된 자궁경부암 환자에 대한 데이터
Figure pct00024
결론적으로, 항체 31C6 단독요법은 내약성이 우수한 것으로 관찰되었다. 임의의 부작용은 허용되었고, 펨브롤리주맙과 조합된 31C6 항체에 대해 관찰된 부작용 프로파일은 펨브롤리주맙 단독요법에 대해 관찰된 결과와 유사하였다. 용량 및 PK 데이터의 관점에서, 31C6 항체의 반감기는 대략 10일인 것으로 관찰되었다. 정상 PK 가변성이 관찰되었고, 관찰된 ADA 발생률은 10-20%였다. 많은 용량이 바람직한 결과를 나타냈지만, 200mg의 예비 RP2D는 여전히 바람직하다. 데이터는 항체 치료의 노출이 투여 간격 전반에 걸쳐 유지되었다는 것을 보여준다. 초기 데이터는 무작위화 용량 비교에서 200 mg 및 700mg 31C6 항체에 대한 대등한 안전성/효능을 보여준다. 바람직한 효능 데이터 중에서, 단독요법으로서 31C6 항체로 및 또한 31C6 항체와 펨브롤리주맙 둘 다를 사용한 조합 요법으로 NSCLC (PD-1 나이브 및 PD-1 불응성) 환자 및 난소암 환자를 치료하기 위한 임상 효능의 유의한 신호가 존재하는 것으로 관찰되었다. 가장 중요하게는, 31C6 항체로의 치료 (단독요법 및 조합 요법 둘 다의 일부로서)가 시험된 각각의 암에서 항종양 활성을 가졌다는 증거가 존재하였다. 예를 들어, PD-1 불응성 NSCLC 환자에서 단독요법 항종양 활성이 관찰되었다. 데이터는 31C6 단독요법으로 치료된 환자에서의 CR을 포함하였다.
참고문헌
Figure pct00025
Figure pct00026
본원에 인용된 모든 참고문헌은 각각의 개별 간행물, 데이터베이스 엔트리 (예를 들어 진뱅크 서열 또는 진(Gene)ID 엔트리), 특허 출원 또는 특허가 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 나타내어진 것과 동일한 정도로 참조로 포함된다. 이러한 참조로 포함된다는 진술은 각각의 및 모든 개별 간행물, 데이터베이스 엔트리 (예를 들어 진뱅크 서열 또는 진ID 엔트리), 특허 출원 또는 특허에 대해 관련되도록 37 C.F.R. §1.57(b)(1)에 따라 본 출원인이 의도한 것이며, 이들 각각은 이러한 인용이 참조로 포함된다는 전용 진술에 바로 인접하지 않더라도 37 C.F.R. §1.57(b)(2)에 따라 명확하게 확인된다. 본 명세서 내에, 존재하는 경우, 참조로 포함된다는 전용 진술의 포함은, 참조로 포함된다는 이러한 일반적인 설명을 어떠한 방식으로든지 약화시키지 않는다. 본원에서의 참고문헌의 인용은 참고문헌이 관련 선행 기술임을 인정하는 것으로 의도되지 않고, 이들 공개 또는 문헌의 내용 또는 일자에 관한 어떠한 인정도 구성하지 않는다. 참고문헌이 본 명세서에 제공된 정의와 상충하는 청구된 용어에 대한 정의를 제공하는 경우, 본 명세서에 제공된 정의가 청구된 발명을 해석하는데 사용될 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> Merck Sharp & Dohme Corp. Cai, Mingmei Chartash, Elliot K. Healy, Jane Anne Li, Tommy Ruosi Predoiu, Raluca Andreia Mayawala, Kapil Sybil, Williams M.G. Zeng, Zhen Lala, Mallika <120> DOSING REGIMEN OF ANTI-TIGIT ANTIBODY FOR TREATMENT OF CANCER <130> 24663-US-PCT <150> 62/755805 <151> 2018-11-05 <160> 33 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 1 Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Leu His 1 5 10 15 <210> 2 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 2 Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser 1 5 <210> 3 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 3 Gln His Ser Arg Asp Leu Pro Leu Thr 1 5 <210> 4 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 4 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 35 40 45 Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 85 90 95 Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 5 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 5 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro 35 40 45 Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 85 90 95 Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 6 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 6 Asn Tyr Tyr Met Tyr 1 5 <210> 7 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 7 Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Asn <210> 8 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 8 Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 9 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 9 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 10 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 10 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 <210> 11 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 11 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 12 <211> 440 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 12 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 100 105 110 Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser 115 120 125 Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 130 135 140 Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 145 150 155 160 Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 165 170 175 Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys 180 185 190 Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 195 200 205 Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala 210 215 220 Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 225 230 235 240 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 245 250 255 Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val 260 265 270 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 275 280 285 Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 290 295 300 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly 305 310 315 320 Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 325 330 335 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr 340 345 350 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 355 360 365 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 370 375 380 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 385 390 395 400 Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe 405 410 415 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 420 425 430 Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 <210> 13 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 13 Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Thr Ser Thr Arg Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 14 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 14 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 15 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 15 Lys Gln Ser Tyr Asp Val Val Thr 1 5 <210> 16 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 16 Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Thr 20 25 30 Ser Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 85 90 95 Ser Tyr Asp Val Val Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 17 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 17 Ser Tyr Trp Ile His 1 5 <210> 18 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 18 Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Ile His 1 5 10 <210> 19 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 19 Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr His Glu Tyr Asn Gln Lys Phe Ile 1 5 10 15 Asp <210> 20 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 20 Ser Gly Trp Leu Ile His Gly Asp Tyr Tyr Phe Asp Phe 1 5 10 <210> 21 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> x=Q or pE (pyro-glutamate) <400> 21 Xaa Val His Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Ile His Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr His Glu Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Ile Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Arg Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met His Leu Thr Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Trp Leu Ile His Gly Asp Tyr Tyr Phe Asp Phe Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 22 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 22 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu His Ile Tyr Ser Tyr 20 25 30 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His His Phe Gly Ser Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 23 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 23 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asp Pro Tyr Asn Asp Gly Ala Lys Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Pro Tyr Gly Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 24 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 24 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu His Ile Tyr Ser Tyr 20 25 30 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His His Phe Gly Ser Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 25 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 25 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asp Pro Tyr Asn Asp Gly Ala Lys Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Pro Tyr Gly Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 26 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 26 Arg Ala Ser Glu His Ile Tyr Ser Tyr Leu Ser 1 5 10 <210> 27 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 27 Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu 1 5 <210> 28 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 28 Gln His His Phe Gly Ser Pro Leu Thr 1 5 <210> 29 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 29 Ser Tyr Val Met His 1 5 <210> 30 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 30 Tyr Ile Asp Pro Tyr Asn Asp Gly Ala Lys Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 31 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 31 Gly Gly Pro Tyr Gly Trp Tyr Phe Asp Val 1 5 10 <210> 32 <211> 290 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 32 Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu 1 5 10 15 Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr 20 25 30 Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu 35 40 45 Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile 50 55 60 Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser 65 70 75 80 Tyr Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn 85 90 95 Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr 100 105 110 Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val 115 120 125 Lys Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val 130 135 140 Asp Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr 145 150 155 160 Pro Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser 165 170 175 Gly Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn 180 185 190 Val Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr 195 200 205 Cys Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu 210 215 220 Val Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr His 225 230 235 240 Leu Val Ile Leu Gly Ala Ile Leu Leu Cys Leu Gly Val Ala Leu Thr 245 250 255 Phe Ile Phe Arg Leu Arg Lys Gly Arg Met Met Asp Val Lys Lys Cys 260 265 270 Gly Ile Gln Asp Thr Asn Ser Lys Lys Gln Ser Asp Thr His Leu Glu 275 280 285 Glu Thr 290 <210> 33 <211> 244 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 33 Met Arg Trp Cys Leu Leu Leu Ile Trp Ala Gln Gly Leu Arg Gln Ala 1 5 10 15 Pro Leu Ala Ser Gly Met Met Thr Gly Thr Ile Glu Thr Thr Gly Asn 20 25 30 Ile Ser Ala Glu Lys Gly Gly Ser Ile Ile Leu Gln Cys His Leu Ser 35 40 45 Ser Thr Thr Ala Gln Val Thr Gln Val Asn Trp Glu Gln Gln Asp Gln 50 55 60 Leu Leu Ala Ile Cys Asn Ala Asp Leu Gly Trp His Ile Ser Pro Ser 65 70 75 80 Phe Lys Asp Arg Val Ala Pro Gly Pro Gly Leu Gly Leu Thr Leu Gln 85 90 95 Ser Leu Thr Val Asn Asp Thr Gly Glu Tyr Phe Cys Ile Tyr His Thr 100 105 110 Tyr Pro Asp Gly Thr Tyr Thr Gly Arg Ile Phe Leu Glu Val Leu Glu 115 120 125 Ser Ser Val Ala Glu His Gly Ala Arg Phe Gln Ile Pro Leu Leu Gly 130 135 140 Ala Met Ala Ala Thr Leu Val Val Ile Cys Thr Ala Val Ile Val Val 145 150 155 160 Val Ala Leu Thr Arg Lys Lys Lys Ala Leu Arg Ile His Ser Val Glu 165 170 175 Gly Asp Leu Arg Arg Lys Ser Ala Gly Gln Glu Glu Trp Ser Pro Ser 180 185 190 Ala Pro Ser Pro Pro Gly Ser Cys Val Gln Ala Glu Ala Ala Pro Ala 195 200 205 Gly Leu Cys Gly Glu Gln Arg Gly Glu Asp Cys Ala Glu Leu His Asp 210 215 220 Tyr Phe Asn Val Leu Ser Tyr Arg Ser Leu Gly Asn Cys Ser Phe Phe 225 230 235 240 Thr Glu Thr Gly

Claims (53)

  1. 환자에게 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-TIGIT 항체 2.1 mg 내지 700 mg을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 경쇄는 서열식별번호: 26, 27 및 28의 경쇄 CDR을 포함하고, 중쇄는 서열식별번호: 29, 30 및 31의 중쇄 CDR을 포함하는 것인, 환자에서 암을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 항-TIGIT 항체가 정맥내 주입을 통해 투여되는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 환자에게 2.1 mg의 항-TIGIT 항체를 투여하는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 환자에게 7 mg의 항-TIGIT 항체를 투여하는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 환자에게 21 mg의 항-TIGIT 항체를 투여하는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 환자에게 70 mg의 항-TIGIT 항체를 투여하는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 환자에게 200 mg의 항-TIGIT 항체를 투여하는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 환자에게 210 mg의 항-TIGIT 항체를 투여하는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 환자에게 700 mg의 항-TIGIT 항체를 투여하는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 항-TIGIT 항체를 제1일에, 이어서 그 후 3주마다 1회 투여하는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 25를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 24를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 23을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 22를 포함하는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 항체가 31C6 변이체인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 항체가 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 공-투여되는 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 항-TIGIT 항체가 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 공동-제제화되는 것인 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고, 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1의 결합을 차단하는 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 또한 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L2의 결합을 차단하는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 (a) 서열식별번호: 1, 2 및 3의 경쇄 CDR 및 (b) 서열식별번호: 6, 7 및 8의 중쇄 CDR을 포함하는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 항-PD-1 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 9를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 4를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  20. 제18항에 있어서, 항-PD-1 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 9를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 4를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  21. 제17항에 있어서, 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙인 방법.
  22. 제17항에 있어서, 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙 변이체인 방법.
  23. 제14항에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙인 방법.
  24. 제14항에 있어서, 항-PD-L1 항체가 아테졸리주맙, 두르발루맙 또는 아벨루맙인 방법.
  25. 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 200 mg으로 제1일에, 이어서 그 후 3주마다 1회 정맥내 주입을 통해 투여되는 것인 방법.
  26. 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 400 mg으로 제1일에, 이어서 그 후 6주마다 1회 정맥내 주입을 통해 투여되는 것인 방법.
  27. 제14항 또는 제15항에 있어서, 항-PD-1 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간화 항-PD-1 항체이며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 6, 7 및 8의 중쇄 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 1, 2 및 3의 경쇄 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고; 항-TIGIT 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하는 인간화 항-TIGIT 항체이며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 29, 30 및 31의 중쇄 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 26, 27 및 28의 경쇄 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  28. 제14항 또는 제15항에 있어서, 항-PD-1 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 9를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 4를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고; 항-TIGIT 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 25를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 24를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  29. 제14항 또는 제15항에 있어서, 항-PD-1 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 10을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 5를 포함하고; 항-TIGIT 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 23을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 22를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 방법.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 200 mg으로 제1일에, 이어서 그 후 3주마다 1회 정맥내 주입을 통해 투여되고, 항-TIGIT 항체가 200 mg으로 제1일에, 이어서 그 후 3주마다 1회 정맥내 주입을 통해 투여되는 것인 방법.
  31. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 400 mg으로 제1일에, 이어서 그 후 6주마다 1회 정맥내 주입을 통해 투여되고, 항-TIGIT 항체가 200 mg으로 3주마다 1회 제1일에 정맥내 주입을 통해 투여되는 것인 방법.
  32. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 200 mg으로 제1일에, 이어서 그 후 3주마다 1회 정맥내 주입을 통해 투여되고, 항-TIGIT 항체가 700 mg으로 제1일에, 이어서 그 후 3주마다 1회 정맥내 주입을 통해 투여되는 것인 방법.
  33. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 400 mg으로 제1일에, 이어서 그 후 6주마다 1회 정맥내 주입을 통해 투여되고, 항-TIGIT 항체가 700 mg으로 3주마다 1회 제1일에 정맥내 주입을 통해 투여되는 것인 방법.
  34. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 200 mg의 항-PD-1 항체가 200 mg의 항-TIGIT 항체와 공동-제제화되는 것인 방법.
  35. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 200 mg의 항-PD-1 항체가 700 mg의 항-TIGIT 항체와 공동-제제화되는 것인 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 NSCLC, 자궁경부암, 결장직장암, 위암, 유방암, 난소암, 상피암, 난관암 또는 원발성 복막 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  37. 제36항에 있어서, 암이 NSCLC인 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 카르보플라틴 및 페메트렉세드 또는 (ii) 카르보플라틴 및 파클리탁셀의 조합을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 이전에 항-PD-1 또는 항-PD-L1 요법으로 치료되지 않았거나 또는 선행 항-PD-1 또는 항-PD-L1 요법을 받는 동안 진행성인 것으로 확인되는 것인 방법.
  40. 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체, 200 mg의 31C6 항체 또는 31C6 변이체 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  41. 200 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체, 2.1 내지 700 mg의 31C6 항체 또는 31C6 변이체 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  42. 400 mg의 펨브롤리주맙 또는 펨브롤리주맙 변이체, 2.1 내지 700 mg의 31C6 항체 또는 31C6 변이체 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서, 2.1 mg의 31C6 항체 또는 31C6 변이체를 포함하는 제약 조성물.
  44. 제41항 또는 제42항에 있어서, 7 mg의 31C6 항체 또는 31C6 변이체를 포함하는 제약 조성물.
  45. 제41항 또는 제42항에 있어서, 21 mg의 31C6 항체 또는 31C6 변이체를 포함하는 제약 조성물.
  46. 제41항 또는 제42항에 있어서, 70 mg의 31C6 항체 또는 31C6 변이체를 포함하는 제약 조성물.
  47. 제41항 또는 제42항에 있어서, 200 mg의 31C6 항체 또는 31C6 변이체를 포함하는 제약 조성물.
  48. 제41항 또는 제42항에 있어서, 210 mg의 31C6 항체 또는 31C6 변이체를 포함하는 제약 조성물.
  49. 제41항 또는 제42항에 있어서, 700 mg의 31C6 항체 또는 31C6 변이체를 포함하는 제약 조성물.
  50. 제40항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 31C6 항체 또는 31C6 변이체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 경쇄는 서열식별번호: 26, 27 및 28의 경쇄 CDR을 포함하고, 중쇄는 서열식별번호: 29, 30 및 31의 중쇄 CDR을 포함하는 것인 제약 조성물.
  51. 제40항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 31C6 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 25를 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 24를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 제약 조성물.
  52. 제40항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 31C6 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 23을 포함하고, 경쇄는 서열식별번호: 22를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 제약 조성물.
  53. 제40항 내지 제52항 중 어느 한 항의 제약 조성물 및 사용에 대한 지침서를 포함하는, 암을 치료하기 위한 키트.
KR1020217017162A 2018-11-05 2019-11-04 암의 치료를 위한 항-tigit 항체의 투여 요법 KR20210091209A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862755805P 2018-11-05 2018-11-05
US62/755,805 2018-11-05
PCT/US2019/059581 WO2020096915A1 (en) 2018-11-05 2019-11-04 Dosing regimen of anti-tigit antibody for treatment of cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210091209A true KR20210091209A (ko) 2021-07-21

Family

ID=70611082

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217017162A KR20210091209A (ko) 2018-11-05 2019-11-04 암의 치료를 위한 항-tigit 항체의 투여 요법

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20210403557A1 (ko)
EP (1) EP3877418A4 (ko)
JP (1) JP2022512851A (ko)
KR (1) KR20210091209A (ko)
CN (1) CN113302204A (ko)
AU (1) AU2019375409A1 (ko)
BR (1) BR112021008582A8 (ko)
CA (1) CA3118964A1 (ko)
MX (1) MX2021005236A (ko)
WO (1) WO2020096915A1 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2009233708B2 (en) 2008-04-09 2015-06-04 Genentech, Inc. Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases
JP2023531200A (ja) * 2020-06-18 2023-07-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｔｉｇｉｔ抗体及びｐｄ－１軸結合アンタゴニストを用いた治療
WO2022063100A1 (zh) * 2020-09-22 2022-03-31 南京圣和药业股份有限公司 抗tigit抗体及双抗体和它们的应用
WO2023018675A1 (en) * 2021-08-10 2023-02-16 Merck Sharp & Dohme Llc A therapeutic combination comprising a tigit antagonist, a pd-1 antagonist, and lenvatinib
KR20240047393A (ko) * 2021-08-10 2024-04-12 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 Tigit 길항제, pd-1 길항제 및 화학요법제(들)를 포함하는 치료 조합물

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10201804954UA (en) * 2013-03-15 2018-07-30 Amgen Inc Methods for treating psoriasis using an anti-il-23 antibody
JO3664B1 (ar) * 2014-08-19 2020-08-27 Merck Sharp & Dohme أجسام مضادة لـ tigit
EP3738610A1 (en) * 2015-04-17 2020-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Compositions comprising a combination of ipilimumab and nivolumab
WO2019152574A1 (en) * 2018-02-01 2019-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods for treating cancer or infection using a combination of an anti-pd-1 antibody, an anti-lag3 antibody, and an anti-tigit antibody

Also Published As

Publication number Publication date
MX2021005236A (es) 2021-06-18
CA3118964A1 (en) 2020-05-14
EP3877418A4 (en) 2022-08-17
CN113302204A (zh) 2021-08-24
EP3877418A1 (en) 2021-09-15
AU2019375409A1 (en) 2021-05-27
BR112021008582A2 (pt) 2021-08-10
US20210403557A1 (en) 2021-12-30
BR112021008582A8 (pt) 2023-02-07
JP2022512851A (ja) 2022-02-07
WO2020096915A1 (en) 2020-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2748949C2 (ru) Комбинация моноклональных антител агониста ох40 и агониста 4-1вв для лечения рака
KR102232153B1 (ko) Pd-1 길항제와 디나시클립의 조합을 사용한 암의 치료
EP3344658B1 (en) Antibodies specific to human t-cell immunoglobulin and itim domain (tigit)
TWI791422B (zh) 用於癌症治療之單獨fgfr2抑制劑或與免疫刺激劑組合
JP6591428B2 (ja) 癌治療のためのｐｄ−１拮抗薬およびｖｅｇｆｒ阻害剤の組み合わせ
JP2023039448A (ja) がんを治療するための、ｐｄ－１アンタゴニスト及びｖｅｇｆｒ／ｆｇｆｒ／ｒｅｔチロシンキナーゼ阻害剤の組合せ
RU2737216C2 (ru) Комбинация антагониста pd-1 и эрибулина для лечения рака
KR20170004006A (ko) 암을 치료하기 위한 항-ｃｃｒ4 항체 및 4-1ｂｂ 효능제의 조합
KR20210091209A (ko) 암의 치료를 위한 항-tigit 항체의 투여 요법
JP7470105B2 (ja) 非マイクロサテライト高不安定性／ミスマッチ修復の良好な結腸直腸がんを処置するためのｐｄ－１アンタゴニストおよびｌａｇ３アンタゴニストの組み合わせ
CN115996950A (zh) 抗tnfr2抗体和其用途
KR20210088640A (ko) 암을 치료하기 위한 항-lag3 항체의 투여 요법 및 항-pd-1 항체와의 조합 요법
US20240010729A1 (en) Combination therapy of a pd-1 antagonist and lag3 antagonist and lenvatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof for treating patients with cancer
KR102662228B1 (ko) 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
KR20230087451A (ko) 암 환자를 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr-2에 대한 길항제의 조합 요법