JP7274426B2 - 抗ｇｉｔｒアゴニスト抗体での癌の処置 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、それぞれ２０１７年５月１６日出願の米国仮出願６２／５０７,０７１；２０１７年６月２日出願の米国仮出願６２／５１４,２４５；２０１７年６月２日出願の米国仮出願６２／５１４,３１２；および２０１７年１０月１７日出願の米国仮出願６２／５７３,４９４に基づく優先権を主張する。これらの出願の内容を、引用により本明細書に包含させる。
背景
米国国立がん研究所は、米国単独で、人口の１／３が一生の間に癌に襲われると推定している。さらに、癌に罹患した人の約５０％～６０％が、最終的に該疾患に屈する。この疾患の広範な発生は、悪性腫瘍処置のための抗癌レジメンの改善の必要性を強調する。
近年、いくつかの免疫チェックポイント経路阻害剤が、癌処置のための新規免疫療法手法を提供し始めており、進行型黒色腫の患者の処置のための細胞毒性Ｔリンパ球抗原－４(ＣＴＬＡ－４)に結合し、阻害する抗体(Ａｂ)であるイピリムマブ(ヤーボイ(登録商標))の開発ならびにプログラム細胞死１(ＰＤ－１)受容体に特異的に結合し、阻害性ＰＤ－１／ＰＤ－１リガンド経路を遮断するニボルマブおよびペムブロリズマブ(元のランブロリズマブ; USAN Council Statement, 2013)などのＡｂの開発がこれに含まれる。
概要
ここに提供されるのは、抗ＧＩＴＲアゴニストＡｂと抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１ Ａｂを組み合わせて投与することによる、癌、例えば、進行型固形腫瘍を有する対象を処置する方法である。
進行型固形腫瘍を有する患者における２８Ｆ３.ＩｇＧ１±ニボルマブのフェーズ１／２ａ治験を示す。ＤＬＴ、用量規制毒性；ＨＣＣ、肝細胞癌；ＭＡＤ、最大投与量；ＭＴＤ、最大耐用量；ＮＳＣＬＣ、非小細胞肺癌；ＰＤ、薬力学；ＰＫ、薬物動態；ＳＣＣＨＮ、頭頚部扁平上皮細胞癌；およびＱ２Ｗ、２週毎。
ＧＩＴＲ Ａｂおよびニボルマブが直線状ＰＫおよび低免疫原性を示すことを示す。ＧＩＴＲ Ａｂの濃度は１回目の投与後の時間とニボルマブを伴うまたは伴わないＧＩＴＲ Ａｂの濃度の関数として示す。単剤療法についての下部から上部の線方向での濃度は、１０mg、３０mg、１００mg、２４０mgおよび８００mgである。ＧＩＴＲ Ａｂおよびニボルマブについての下部から上部に向かって、線の濃度は、３０mg、１００mg、２４０mgおよび８００mgである(２４０mgのニボルマブと投与)。
２８Ｆ３.ＩｇＧ１＋ニボルマブは、末梢血中の増殖(Ｋｉ６７＋)ＮＫおよびＣＤ８細胞を増加させることを示す。ａアスタリスクは、１０.９での外れ値を示す。ｂアスタリスクは、７.８での外れ値を示す。
ＧＩＴＲ Ａｂ＋ニボルマブは、ＣＤ８記憶細胞の増殖および活性化を増加させることを示す。エフェクター記憶ＣＤ８細胞の増殖(Ｋｉ６７マーカーで測定)または活性化(ＨＬＡ－ＤＲマーカーで測定)のベースラインを超える変化倍率が示される。ＧＩＴＲ Ａｂおよびニボルマブの投与した時間を矢印で示す。
子宮頸癌を有する患者のベースライン(処置前)および２４０mg ２８Ｆ３.ＩｇＧ１と２４０mg ニボルマブの組み合わせでの処置中(「Ａｐｒ ２０１７」および「Ｍａｙ ２０１７」)の腫瘍断面を示す。腫瘍サイズ変化を円で示す。
胆膵管(Vater)膨大部腺癌を有する患者のベースライン(処置前)および２４０mg ２８Ｆ３.ＩｇＧ１と２４０mg ニボルマブの組み合わせで処置中(「Ｄｅｃ ２０１７」)の腫瘍断面を示す。腫瘍サイズ変化を円で示す。
抗ＰＤ－１治療で進行した後の黒色腫を有する患者のベースライン(処置前)および１００mg ２８Ｆ３.ＩｇＧ１と２４０mg ニボルマブの組み合わせで処置中(「Ｄｅｃ ２０１７」)の腫瘍断面を示す。腫瘍サイズ変化を円で示す。
抗ＰＤ－１治療で進行した後の鼻咽頭癌を有する患者のベースライン(処置前)および２４０mg ２８Ｆ３.ＩｇＧ１と２４０mg ニボルマブの組み合わせで処置中(「Ｆｅｂ ２０１７」)の腫瘍断面を示す。腫瘍サイズ変化を円で示す。
新規免疫調節タンパク質治療剤のＦＩＨ安全初期投与量選択のためのアプローチの模式図である。
２８Ｆ３.ＩｇＧ１のヒト初回投与量選択戦略の模式図である。
ヒト初回投与量選択のためのデータ解析法の模式図である。
２８Ｆ３.ＩｇＧ１の示す濃度でのＮＫ細胞活性化を示すグラフである。
ＣＴ２６マウス腫瘍モデルにおけるＤＴＡ１－ｍＩｇＧ２ａの投与スケジュールの模式図である。
細胞移植１２日後の示す用量のＤＴＡｍＩｇＧ２ａでのＣＤ８＋Ｔ細胞中のＫｉ６７陽性細胞のパーセンテージを示すグラフである。
示す用量のＤＴＡｍＩｇＧ２ａで処置したＣＴ２６マウス腫瘍モデルの腫瘍におけるＣＤ８＋Ｔ細胞／Ｔｒｅｇ細胞比のパーセンテージを示すグラフである。
示す用量のＤＴＡｍＩｇＧ２ａでの無腫瘍マウスの経時変化を示すグラフである。
マウス有効性データ(無腫瘍マウス)に基づくヒト有効用量の予測を示すグラフである。
詳細な記載
ここに提供されるのは、抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、抗体および抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１(「ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸」)アンタゴニスト剤、例えば、抗体で癌を処置する方法である。
定義
本記載がより容易に理解され得るように、まず一部用語を定義する。さらなる定義は、詳細な記載をとおして示される。
ここで使用する用語「グルココルチコイド誘導性ＴＮＦ受容体」または「ＧＩＴＲ」は、ＧＩＴＲリガンド(ＧＩＴＲ－Ｌ)に結合するＴＮＦ受容体スーパーファミリーのメンバーである受容体をいう。ＧＩＴＲはまた腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー１８(ＴＮＦＲＳＦ１８)、ＡＩＴＲおよびＣＤ３５７とも称される。用語「ＧＩＴＲ」は、細胞により天然に発現されるＧＩＴＲのあらゆるバリアントまたはアイソフォームを含む。従って、ここに記載する抗体は、ヒト以外の種のＧＩＴＲ(例えば、カニクイザルＧＩＴＲ)と交差反応し得る。あるいは、抗体はヒトＧＩＴＲに特異的であり得て、他の種と何ら交差反応を示し得ない。ＧＩＴＲまたはそのあらゆるバリアントおよびアイソフォームは、それを天然に発現する細胞または組織から単離され得るか、当分野で周知のおよび／またはここに記載する技法を使用して組み換えにより産生され得る。
ヒトＧＩＴＲの３つのアイソフォームが同定されており、その全てＣ末端部分以外同じ細胞外ドメインを共有する。バリアント１(Accession No. NP_004186；配列番号１)は２４１アミノ酸からなり、最長転写物を表す。これは、バリアント２と比較して、フレームシフトをさせる余分のコーディングセグメントを含む。得られたタンパク質(アイソフォーム１)は、アイソフォーム２と比較して、異なる、かつ短いＣ末端を含む。バリアント２(Accession No. NP_683699；配列番号２)は、２５５アミノ酸からなり、可溶性である最長タンパク質(アイソフォーム２)をコードする。バリアント３(Accession No. NP_683700；配列番号３)は、バリアント２と比較して、フレームシフトをさせる余分のコーディングセグメントを含む。得られたタンパク質(アイソフォーム３)は、アイソフォーム２と比較して、異なる、かつ短いＣ末端を含み、２３４アミノ酸からなる。
下記は、３つの既知ヒトＧＩＴＲアイソフォーム、カニクイザルＧＩＴＲおよびＧＩＴＲ－Ｌのアミノ酸配列である。
ヒトＧＩＴＲアイソフォーム１(Accession No. NP_004186；配列番号１；Accession No. NM_004195.2を有するヌクレオチド配列によりコード化)：
MAQHGAMGAFRALCGLALLCALSLGQRPTGGPGCGPGRLLLGTGTDARCCRVHTTRCCRDYPGEECCSEWDCMCVQPEFHCGDPCCTTCRHHPCPPGQGVQSQGKFSFGFQCIDCASGTFSGGHEGHCKPWTDCTQFGFLTVFPGNKTHNAVCVPGSPPAEPLGWLTVVLLAVAACVLLLTSAQLGLHIWQLRSQCMWPRETQLLLEVPPSTEDARSCQFPEEERGERSAEEKGRLGDLWV
ヒトＧＩＴＲアイソフォーム２(Accession No. NP_683699.1；配列番号２；Accession No. NM_148901.1を有するヌクレオチド配列によりコード化)：
MAQHGAMGAFRALCGLALLCALSLGQRPTGGPGCGPGRLLLGTGTDARCCRVHTTRCCRDYPGEECCSEWDCMCVQPEFHCGDPCCTTCRHHPCPPGQGVQSQGKFSFGFQCIDCASGTFSGGHEGHCKPWTDCCWRCRRRPKTPEAASSPRKSGASDRQRRRGGWETCGCEPGRPPGPPTAASPSPGAPQAAGALRSALGRALLPWQQKWVQEGGSDQRPGPCSSAAAAGPCRRERETQSWPPSSLAGPDGVGS
ヒトＧＩＴＲアイソフォーム３(Accession No. NP_683700.1；配列番号３；Accession No. NM_148902.1を有するヌクレオチド配列によりコード化)：
MAQHGAMGAFRALCGLALLCALSLGQRPTGGPGCGPGRLLLGTGTDARCCRVHTTRCCRDYPGEECCSEWDCMCVQPEFHCGDPCCTTCRHHPCPPGQGVQSQGKFSFGFQCIDCASGTFSGGHEGHCKPWTDCTQFGFLTVFPGNKTHNAVCVPGSPPAEPLGWLTVVLLAVAACVLLLTSAQLGLHIWQLRKTQLLLEVPPSTEDARSCQFPEEERGERSAEEKGRLGDLWV
アイソフォーム１～３のシグナル配列は、アミノ酸１～２５に対応する。それ故に、成熟アイソフォーム１、２および３は、それぞれアミノ酸２６～２４１、２５５または２３４からなる。成熟ＧＩＴＲの細胞外ドメインはアミノ酸２６～１６２からなり、次のアミノ酸配列からなる。
QRPTGGPGCGPGRLLLGTGTDARCCRVHTTRCCRDYPGEECCSEWDCMCVQPEFHCGDPCCTTCRHHPCPPGQGVQSQGKFSFGFQCIDCASGTFSGGHEGHCKPWTDCTQFGFLTVFPGNKTHNAVCVPGSPPAEP(配列番号４)
カニクイザルＧＩＴＲタンパク質配列(配列番号５)：
MCASGTLCCLALLCAASLGQRPTGGPGCGPGRLLLGTGKDARCCRVHPTRCCRDYQGEECCSEWDCVCVQPEFHCGNPCCTTCQHHPCPSGQGVQPQGKFSFGFRCVDCALGTFSRGHDGHCKPWTDCTQFGFLTVFPGNKTHNAVCVPGSPPAEPPGWLTIILLAVAACVLLLTSAQLGLHIWQLRSQPTGPRETQLLLEVPPSTEDASSCQFPEEERGERLAEEKGRLGDLWV
ヒトＧＩＴＲ－Ｌタンパク質配列(Accession No. NP_005083.2；配列番号６)：
MTLHPSPITCEFLFSTALISPKMCLSHLENMPLSHSRTQGAQRSSWKLWLFCSIVMLLFLCSFSWLIFIFLQLETAKEPCMAKFGPLPSKWQMASSEPPCVNKVSDWKLEILQNGLYLIYGQVAPNANYNDVAPFEVRLYKNKDMIQTLTNKSKIQNVGGTYELHVGDTIDLIFNSEHQVLKNNTYWGIILLANPQFIS
ここで使用する用語「抗体」は、抗体全体およびそのあらゆる抗原結合フラグメント(すなわち、「抗原結合部分」)または一本鎖を含む。「抗体」は、ある実施態様において、ジスルフィド結合により相互接続した少なくとも２つの重(Ｈ)鎖および２つの軽(Ｌ)鎖を含む糖タンパク質またはその抗原結合部分をいう。各重鎖は、重鎖可変領域(ここではＶＨと略す)および重鎖定常領域からなる。ある天然に存在する抗体において、重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３からなる。ある天然に存在する抗体、各軽鎖は、軽鎖可変領域(ここではＶＬと略す)および軽鎖定常領域からなる。軽鎖定常領域は、１ドメイン、ＣＬからなる。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域(ＦＲ)と称されるより保存された領域により間が空いた相補性決定領域(ＣＤＲ)と称される超可変性の領域にさらに細分され得る。各ＶＨおよびＶＬは、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲからなり、アミノ末端からカルボキシ末端方向で次の順番に配置される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の種々の細胞(例えば、エフェクター細胞)および古典的補体系の第一成分(Ｃｌｑ)を含む宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合に介在し得る。
抗体は、一般に、１０－５～１０－１１Ｍ以下の解離定数(ＫＤ)により反映される高親和性で、同族抗原に特異的に結合する。約１０－４Ｍを超えるあらゆるＫＤは、一般に非特異的結合を反映すると考えられる。ここで使用する抗原に「特異的に結合する」抗体は、抗原に結合し、実質的に同一抗原に、１０－７Ｍ以下、好ましくは１０－８Ｍ以下、よりさらに好ましくは５×１０－９Ｍ以下、最も好ましくは１０－８Ｍ～１０－１０Ｍ以下のＫＤを有することを意味する高親和性で結合するが、無関係抗原に高親和性で結合しない、抗体をいう。抗原は、ある抗原と高度の配列同一性を示すならば、例えば、そのある抗原の配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９７％またはよりさらに好ましくは少なくとも９９％配列同一性を示すならば、そのある抗原と「実質的に同一」である。例として、ヒトＧＩＴＲに特異的に結合する抗体は、ある霊長類種からのＧＩＴＲ抗原(例えば、カニクイザルＧＩＴＲ)と交差反応し得るが、他の種からのＧＩＴＲ抗原とまたはＧＩＴＲ以外の抗原と交差反応し得ない。
免疫グロブリンは、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧおよびＩｇＭを含むが、これらに限定されない一般に知られるアイソタイプの何れでもよい。ＩｇＧアイソタイプは、ある種ではサブクラスに分類される：ヒトではＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４、そしてマウスではＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂおよびＩｇＧ３。ある実施態様において、ここに記載する抗ＧＩＴＲ抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ２サブタイプのものである。免疫グロブリン、例えば、ＩｇＧ１は、互いに極少数のアミノ酸が異なる、いくつかのアロタイプで存在する。「抗体」は、例として、天然に存在するおよび天然に存在しない抗体両者；モノクローナルおよびポリクローナル抗体；キメラおよびヒト化抗体；ヒトおよび非ヒト抗体；完全合成抗体；および一本鎖抗体を含む。抗体は、抗体多量体(または多量体抗体)、例えば、二量体、三量体、四量体、五量体および六量体の一部であり得る。
ここで使用する用語「モノクローナル抗体」は、特定のエピトープに対して単一結合特異性および親和性を示す抗体または全抗体が特定のエピトープに対して単一結合特異性および親和性を示す抗体の組成物をいう。従って、用語「ヒトモノクローナル抗体」は、単一結合特異性を示し、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列由来の可変領域および任意的な定常領域を有する、抗体または抗体組成物をいう。ある実施態様において、ヒトモノクローナル抗体は、不死化細胞に融合したヒト重鎖導入遺伝子および軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有するトランスジェニック非ヒト動物、例えば、トランスジェニックマウスから得た、Ｂ細胞を含むハイブリドーマから産生される。
「ヒト」抗体(ＨｕＭＡｂ)は、フレームワークおよびＣＤＲ領域の両者がヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体をいう。さらに、抗体が定常領域を含むならば、定常領域もヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列由来である。ここに記載する抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基(例えば、インビトロで無作為もしくは部位特異的変異誘発またはインビボで体細胞変異により導入された変異)を含む。しかしながら、ここで使用する用語「ヒト抗体」は、マウスなどの他の哺乳動物種の生殖細胞系由来のＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含むことは意図しない。用語「ヒト」抗体および「完全ヒト」抗体は、同義で使用される。
「ヒト化」抗体は、非ヒト抗体のＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分または全てが、ヒト免疫グロブリン由来の対応するアミノ酸で置き換えられている、抗体をいう。ヒト化形態の抗体のある実施態様において、ＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分または全ては、ヒト免疫グロブリンからのアミノ酸で置き換えられているが、ＣＤＲ領域内のアミノ酸の一部、大部分または全ては未変化である。アミノ酸の小さな付加、欠失、挿入、置換または修飾は、抗体が特定の抗原に結合する能力を無くさない限り、許容される。「ヒト化」抗体は、元の抗体のものに類似する抗原特異性を保持する。
「キメラ抗体」は、可変領域がマウス抗体由来であり、定常領域がヒト抗体由来である抗体のような、可変領域がある種由来であり、定常領域が他の種由来である抗体をいう。
ここで使用する「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によりコードされる抗体クラス(例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤおよびＩｇＥ抗体)をいう。
「アロタイプ」は、特定のアイソタイプ群内の天然に存在するバリアントをいい、このバリアントでは数アミノ酸が異なる(例えば、Jefferis et al. (2009) mAbs 1:1参照)。ここに記載する抗体は、任意のアロタイプであり得る。ここで使用する「ＩｇＧ１ｆ」または「ＩｇＧ１.１ｆ」アイソタイプと称する抗体は、それぞれアロタイプ「ｆ」のＩｇＧ１およびエフェクターレスＩｇＧ１.１抗体であり、すなわち、例えば、配列番号７に示す、ＫａｂａｔにおけるＥＵ指標により２１４Ｒ、３５６Ｅおよび３５８Ｍを有する(表２の配列番号７の下線残基参照)。
用語「抗原を認識する抗体」および「抗原に特異的な抗体」は、ここでは用語「抗原と特異的に結合する抗体」と相互交換可能に使用する。
ここで使用する「単離抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体が実質的にない抗体をいうことを意図する(例えば、ＧＩＴＲに特異的に結合する単離抗体は、ＧＩＴＲ以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない)。しかしながら、ＧＩＴＲのエピトープに特異的に結合する単離抗体は、異なる種からの他のＧＩＴＲタンパク質と交差反応し得る。
「プログラム死－１(ＰＤ－１)」は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害受容体をいう。ＰＤ－１は、主にインビボで予め活性化されたＴ細胞に発現され、２つのリガンド、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２に結合する。ここで使用する用語「ＰＤ－１」は、ヒトＰＤ－１(ｈＰＤ－１)、ｈＰＤ－１のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログおよびｈＰＤ－１と少なくとも一つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＰＤ－１配列は、GenBank Accession No. U64863下に見ることができる。
「プログラム死リガンド－１(ＰＤ－Ｌ１)」は、ＰＤ－１の２つの細胞表面糖タンパク質リガンドの一つ(他方はＰＤ－Ｌ２)であり、ＰＤ－１への結合により、Ｔ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御する。ここで使用する用語「ＰＤ－Ｌ１」は、ヒトＰＤ－Ｌ１(ｈＰＤ－Ｌ１)、ｈＰＤ－Ｌ１のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログおよびｈＰＤ－Ｌ１と少なくとも一つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＰＤ－Ｌ１配列は、GenBank Accession No. Q9NZQ7下に見ることができる。
「Ｆｃ領域」(結晶化可能フラグメント領域)または「Ｆｃドメイン」または「Ｆｃ」は、免疫系の種々の細胞(例えば、エフェクター細胞)に位置するＦｃ受容体または古典的補体系の第一成分(Ｃ１ｑ)への結合を含む、宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を担う、抗体の重鎖のＣ末端領である。それ故に、Ｆｃ領域は、第一定常領域免疫グロブリンドメイン(例えば、ＣＨ１またはＣＬ)以外の抗体の定常領域を含む。ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＤ抗体アイソタイプにおいて、Ｆｃ領域は、抗体の２つの重鎖の第二(ＣＨ２)および第三(ＣＨ３)定常ドメイン由来の二つの同一タンパク質フラグメントを含み；ＩｇＭおよびＩｇＥ Ｆｃ領域は、各ポリペプチド鎖に３つの重鎖定常ドメイン(ＣＨドメイン２～４)を含む。ＩｇＧについて、Ｆｃ領域は、免疫グロブリンドメインＣγ２およびＣγ３ならびにＣγ１とＣγ２間のヒンジを含む。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は変わるであろうが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、通常Ｃ２２６位またはＰ２３０位のアミノ酸残基(またはこれら２アミノ酸間のアミノ酸)から重鎖のカルボキシ末端まで伸び、ここで、ナンバリングはＫａｂａｔにおけるＥＵ指標に従う。ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインは、約アミノ酸２３１から約アミノ酸３４０まで伸び、一方ＣＨ３ドメインは、Ｆｃ領域におけるＣＨ２ドメインのＣ末端側に位置し、すなわち、ＩｇＧの約アミノ酸３４１から約アミノ酸４４７まで伸びる。ここで使用するＦｃ領域は、あらゆるアロタイプバリアントまたはバリアントＦｃ(例えば、天然に存在しないＦｃ)を含む、天然配列Ｆｃであり得る。Ｆｃはまた単離されたこの領域または「Ｆｃ融合タンパク質」(例えば、抗体またはイムノアドヘシン)とも称する「Ｆｃ領域を含む結合タンパク質」などのＦｃ含有タンパク質ポリペプチドの状況におけるこの領域もいい得る。
「天然配列Ｆｃ領域」または「天然配列Ｆｃ」は、天然で見られるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を含む。天然配列ヒトＦｃ領域は、天然配列ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域；天然配列ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域；天然配列ヒトＩｇＧ３ Ｆｃ領域；および天然配列ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域ならびにその天然に存在するバリアントを含む。天然配列Ｆｃは、Ｆｃの種々のアロタイプを含む(例えば、Jefferis et al. (2009) mAbs 1:1参照)。
「ヒンジ」、「ヒンジドメイン」または「ヒンジ領域」または「抗体ヒンジ領域」は、ＣＨ１ドメインをＣＨ２ドメインに連結させる重鎖定常領域のドメインをいい、ヒンジの上部、中間部および下部部分を含む(Roux et al. J. Immunol. 1998 161:4083)。ヒンジは、抗体の結合領域とエフェクター領域間に種々のレベルの可動性を提供し、２つの重鎖定常領域間の分子間ジスルフィド結合の部位も提供する。ここで使用するヒンジは全ＩｇＧアイソタイプについて、Ｇｌｕ２１６から始まり、Ｇｌｙ２３７で終わる(Roux et al., 1998 J Immunol 161:4083)。野生型ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４ヒンジの配列を、表１および２に示す。
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＊ ＣＨ１ドメインのＣ末端アミノ酸配列。
用語「ヒンジ」は、野生型ヒンジ(例えば表１または２に示すもの)およびそのバリアント(例えば、天然に存在しないヒンジまたは修飾ヒンジ)を含む。例えば、用語「ＩｇＧ２ヒンジ」は、表１または２に示す野生型ＩｇＧ２ヒンジおよび１、２、３、４、５、１～３、１～５、３～５および／または最大５、４、３、２または１変異、例えば、置換、欠失または付加を有するバリアントを含む。ＩｇＧ２ヒンジバリアント例は、１、２、３または全４システイン(Ｃ２１９、Ｃ２２０、Ｃ２２６およびＣ２２９)が他のアミノ酸に変えられている、ＩｇＧ２ヒンジを含む。特定の実施態様において、ＩｇＧ２は、Ｃ２１９Ｓ置換を含む。ある実施態様において、ヒンジは、少なくとも２つのアイソタイプからの配列を含むハイブリッドヒンジである。例えば、ヒンジは、あるアイソタイプからの上部、中間部または下部ヒンジを含み、ヒンジの残りは１以上の他のアイソタイプであり得る。例えば、ヒンジはＩｇＧ２／ＩｇＧ１ヒンジであってよく、例えば、ＩｇＧ２の上部および中間部ヒンジおよびＩｇＧ１の下部ヒンジを含み得る。ヒンジはエフェクター機能を有しても、エフェクター機能が取り除かれてもよい。例えば、野生型ＩｇＧ１の下部ヒンジはエフェクター機能を提供する。
用語「ＣＨ１ドメイン」は、重鎖定常ドメインにおける可変ドメインをヒンジに結合する、重鎖定常領域をいう。ここで使用するＣＨ１ドメインはＡ１１８から始まり、Ｖ２１５で終わる。用語「ＣＨ１ドメイン」は、野生型ＣＨ１ドメイン(例えばＩｇＧ１については配列番号２７８およびＩｇＧ２については配列番号２７９を有する；表２)ならびにそのバリアント(例えば、天然に存在しないＣＨ１ドメインまたは修飾ＣＨ１ドメイン)を含む。例えば、用語「ＣＨ１ドメイン」は、野生型ＣＨ１ドメインおよび１、２、３、４、５、１～３、１～５、３～５および／または最大５、４、３、２または１変異、例えば、置換、欠失または付加を有するバリアントを含む。ＣＨ１ドメインの例は、ＡＤＣＣ、ＣＤＣまたは半減期などの抗体の生物学的活性を修飾する変異を有するＣＨ１ドメインを含む。抗体の生物学的活性に影響するＣＨ１ドメインへの修飾はここに提供される。
用語「ＣＨ２ドメイン」は、重鎖定常ドメインにおけるヒンジをＣＨ３ドメインに結合する重鎖定常領域をいう。ここで使用するＣＨ２ドメインはＰ２３８から始まり、Ｋ３４０で終わる。用語「ＣＨ２ドメイン」は、野生型ＣＨ２ドメイン(例えばＩｇＧ１について配列番号２８０およびＩｇＧ２について配列番号２９７を有する；表２)ならびにそのバリアント(例えば、天然に存在しないＣＨ２ドメインまたは修飾ＣＨ２ドメイン)を含む。例えば、用語「ＣＨ２ドメイン」は、野生型ＣＨ２ドメインおよび１、２、３、４、５、１～３、１～５、３～５および／または最大５、４、３、２または１変異、例えば、置換、欠失または付加を有するバリアントを含む。ＣＨ２ドメインの例は、ＡＤＣＣ、ＣＤＣまたは半減期などの抗体の生物学的活性を修飾する変異を有するＣＨ２ドメインを含む。ある実施態様において、ＣＨ２ドメインは、エフェクター機能を低減させる置換Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓを含む。他の抗体の生物学的活性に影響するＣＨ２ドメインへの修飾はここに提供される。
用語「ＣＨ３ドメイン」は、重鎖定常ドメインにおけるＣＨ２ドメインに対してＣ末端である重鎖定常領域をいう。ここで使用するＣＨ３ドメインはＧ３４１から始まり、Ｋ４４７で終わる。用語「ＣＨ３ドメイン」は、野生型ＣＨ３ドメイン(例えばＩｇＧ１について配列番号２８２およびＩｇＧ２について配列番号２９８を有する；表２)ならびにそのバリアント(例えば、天然に存在しないＣＨ３ドメインまたは修飾ＣＨ３ドメイン)を含む。例えば、用語「ＣＨ３ドメイン」は、野生型ＣＨ３ドメインおよび１、２、３、４、５、１～３、１～５、３～５および／または最大５、４、３、２または１変異、例えば、置換、欠失または付加を有するバリアントを含む。ＣＨ３ドメインの例は、ＡＤＣＣ、ＣＤＣまたは半減期などの抗体の生物学的活性を修飾する変異を有するＣＨ３ドメインを含む。抗体の生物学的活性に影響するＣＨ３ドメインへの修飾はここに提供される。
「天然配列Ｆｃ領域」または「天然配列Ｆｃ」は、天然で見られるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を含む。天然配列ヒトＦｃ領域は、天然配列ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域；天然配列ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域；天然配列ヒトＩｇＧ３ Ｆｃ領域；および天然配列ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域ならびにその天然に存在するバリアントを含む。天然配列Ｆｃは、Ｆｃの種々のアロタイプを含む(例えば、Jefferis et al. (2009) mAbs 1:1参照)。
用語「エピトープ」または「抗原決定基」は、免疫グロブリンまたは抗体が特異的に結合する、抗原(例えば、ＧＩＴＲ)の部位をいう。エピトープは、連続アミノ酸(通常直線状エピトープ)またはタンパク質の三次元折り畳みにより並置される不連続アミノ酸(通常立体構造エピトープ)の両者から形成され得る。連続アミノ酸から形成されるエピトープは、一般に、しかし常にではなく、変性溶媒への暴露により保持されるが、一方三次元折り畳みにより形成されるエピトープは、一般に変性溶媒での処理により喪失する。エピトープは、一般に、特有の空間的構造で少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５アミノ酸を含む。どのエピトープがある抗体に結合するかを決定する方法(すなわち、エピトープマッピング)は当分野で周知であり、例えば、免疫ブロットおよび免疫沈降アッセイを含み、ここで、(例えば、ＧＩＴＲからの)重複または連続ペプチドが、ある抗体(例えば、抗ＧＩＴＲ抗体)との反応性について試験される。エピトープの空間的構造を決定する方法は、当分野で知られる技法およびここに記載のもの、例えば、ｘ線結晶学、２次元核磁気共鳴およびＨＤＸ－ＭＳを含む(例えば、Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology, Vol. 66, G. E. Morris, Ed. (1996)参照)。
用語「エピトープマッピング」は、抗体－抗原認識のための分子決定基の同定手順をいう。
２以上の抗体に関して「同じエピトープに結合」なる用語は、これら抗体が、ある方法により決定して、アミノ酸残基の同じセグメントに結合することを意味する。どの抗体が、ここに記載する抗体と「ＧＩＴＲ上の同じエピトープ」に結合するかを決定する技法は、例えば、エピトープおよび水素／重水素交換マススペクトロメトリー(ＨＤＸ－ＭＳ)の原子分解能を提供する抗原：抗体複合体の結晶のｘ線分析などの、エピトープマッピング方法を含む。他の方法は、抗体の抗原フラグメントまたは抗原の変異された変異体への結合をモニターし、ここで、抗原配列内のアミノ酸残基の修飾による結合喪失が、しばしばエピトープ成分の同定と考えられる。さらに、エピトープマッピングのコンピューターによるコンビナトリアル方法も使用され得る。これらの方法は、コンビナトリアルファージディスプレイペプチドライブラリーから目的の抗体が特定の短ペプチドを親和性単離する能力に依存する。同じＶＨおよびＶＬまたは同じＣＤＲ１、２および３配列を有する抗体は、同じエピトープに結合することが予測される。
「標的への結合について他の抗体と競合する」抗体は、他の抗体の標的への結合を(部分的にまたは完全に)阻害する抗体をいう。２抗体が互いに標的への結合について競合するか、すなわち、ある抗体が他の抗体の標的への結合を阻害するか否かおよびその程度を、既知競合実験を使用して決定し得る。ある実施態様において、抗体は、他の抗体の標的への結合について、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％競合し、阻害する。阻害または競合のレベルは、どの抗体が「遮断抗体」(すなわち、標的とまずインキュベートされる冷抗体)であるかにより変わり得る。競合アッセイは、例えば、Ed Harlow and David Lane, Cold Spring Harb Protoc ; 2006; doi:10.1101/pdb.prot4277またはChapter 11 of “Using Antibodies” by Ed Harlow and David Lane, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, USA 1999に記載のとおり実施され得る。競合抗体は、同じエピトープ、重複エピトープまたは隣接エピトープ(例えば、立体障害により証明される)に結合する。
他の競合的結合アッセイは、固相直接的または間接的ラジオイムノアッセイ(ＲＩＡ)、固相直接的または間接的酵素免疫アッセイ(ＥＩＡ)、サンドイッチ競合アッセイ(Stahli et al., Methods in Enzymology 9:242 (1983)参照)；固相直接ビオチン－アビジンＥＩＡ(Kirkland et al., J. Immunol. 137:3614 (1986))；固相直接標識アッセイ、固相直接標識サンドイッチアッセイ(Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press (1988)参照)；Ｉ－１２５標識を使用する固相直接標識ＲＩＡ(Morel et al., Mol. Immunol. 25(1):7 (1988))；固相直接ビオチン－アビジンＥＩＡ(Cheung et al., Virology 176:546 (1990))；および直接標識ＲＩＡ(Moldenhauer et al., Scand. J. Immunol. 32:77 (1990))を含む。
ここで使用する用語「特定の結合」、「選択的結合」、「選択的に結合」および「特異的に結合」は、予定した抗原上のエピトープに結合する抗体をいう。一般に、抗体は、(ｉ)例えば、検体として予定した抗原、例えば、組み換えヒトＧＩＴＲおよびリガンドとして抗体を使用するＢＩＡＣＯＲＥ ２０００装置での表面プラズモン共鳴(ＳＰＲ)テクノロジーまたは抗原陽性細胞への抗体の結合のスキャッチャード解析で決定したとき、約１０－７Ｍ未満、例えば約１０－８Ｍ、１０－９Ｍまたは１０－１０Ｍ未満またはそれより低い平衡解離定数(ＫＤ)で結合するおよび(ii)予定した抗原に、予定した抗原または密接に関連する抗原以外の非特異的抗原(例えば、ＢＳＡ、カゼイン)に対する結合親和性より少なくとも２倍高い親和性で結合する。従って、「ヒトＧＩＴＲに特異的に結合する」抗体は、可溶性または細胞結合ヒトＧＩＴＲに、１０－７Ｍ以下、例えば約１０－８Ｍ、１０－９Ｍまたは１０－１０Ｍ未満またはそれより低いＫＤで結合する抗体をいう。「カニクイザルＧＩＴＲと交差反応する」抗体は、カニクイザルＧＩＴＲと１０－７Ｍ以下、例えば約１０－８Ｍ、１０－９Ｍまたは１０－１０Ｍ未満またはそれより低いＫＤで結合する抗体をいう。ある実施態様において、非ヒト種からのＧＩＴＲと交差反応しないこのような抗体は、標準結合アッセイで本質的に検出不能な結合をこれらのタンパク質に対して示す。
対象物に対して適用するここで使用する用語「天然に存在する」は、対象物が天然に見出され得るとの事実をいう。例えば、天然の起源から単離でき、実験室で人により意図的に修飾されていない、生物(ウイルスを含む)に存在するポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列は天然に存在する。
「ポリペプチド」は、少なくとも２つの連続して結合したアミノ酸残基を含む鎖をいい、鎖長の上限はない。ポリペプチドの１以上のアミノ酸残基は、糖鎖付加、リン酸化またはジスルフィド結合形成などの、しかし、これらに限定されない修飾を含み得る。「タンパク質」は１以上のポリペプチドを含み得る。
ここで使用する用語「核酸分子」は、ＤＮＡ分子およびＲＮＡ分子を含むことを意図する。核酸分子は、一本鎖でも二本鎖でもよく、ｃＤＮＡであり得る。
また提供されるのは、ここに、例えば表２に示す、例えば、配列番号１３～１９１の配列の「保存的配列修飾」、すなわち、該ヌクレオチド配列によりコードされるまたは該アミノ酸配列を含む抗体の抗原への結合を消失させないヌクレオチドおよびアミノ酸配列修飾である。このような保存的配列修は、保存的ヌクレオチドおよびアミノ酸置換ならびにヌクレオチドおよびアミノ酸付加および欠失を含む。例えば、部位特異的変異誘発およびＰＣＲ介在変異誘発などの当分野で知られる標準技法により、表２の配列、例えば、配列番号１３～１９１に、修飾が導入され得る。保存的アミノ酸置換は、アミノ酸残基が類似側鎖を有するアミノ酸残基に置き換えられたものを含む。類似側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当分野で同定されている。これらのファミリーは、塩基性側鎖(例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン)、酸性側鎖(例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸)、無電荷極性側鎖(例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン)、非極性側鎖(例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン)、ベータ分岐側鎖(例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン)および芳香族側鎖(例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン)を有するアミノ酸を含む。それ故に、抗ＧＩＴＲ抗体の予測される非必須アミノ酸残基は、好ましくは同じ側鎖ファミリーからの他のアミノ酸残基で置き換えられる。抗原結合を排除しないヌクレオチドおよびアミノ酸保存的置換を同定する方法は、当分野で周知である(例えば、Brummell et al., Biochem. 32:1180-1187 (1993); Kobayashi et al. Protein Eng. 12(10):879-884 (1999); and Burks et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:412-417 (1997)参照)。あるいは、ある実施態様において、変異は、飽和変異誘発によるなど、抗ＧＩＴＲ抗体コード配列の全てまたは一部について無作為に導入でき、得られた修飾抗ＧＩＴＲ抗体を、結合活性についてスクリーニングし得る。
ポリペプチドについて、用語「実質的相同性」は、２つのポリペプチドまたはその指定配列が、最適にアラインされ、比較されたとき、アミノ酸の少なくとも約８０％、通常アミノ酸少なくとも約９０％～９５％およびより好ましくは少なくとも約９８％～９９.５％が、適切なアミノ酸挿入または欠失を伴い同一であることを示す。
２配列間のパーセント同一性は、２配列の最適アラインメントのために導入が必要であったギャップ数および各ギャップ長を考慮に入れた、配列により共有される同一位置の数(すなわち、％相同性＝同一位置の数／位置の総数×１００)である。２配列間の配列の比較およびパーセント同一性決定は、下の非限定的例に記載のような数学的アルゴリズムを使用して達成され得る。
２ヌクレオチドまたはアミノ酸配列間のパーセント同一性はまたＡＬＩＧＮプログラム(version 2.0)に組み込まれているE. Meyers and W. Millerのアルゴリズム(CABIOS, 4:11-17 (1989))を使用して、ＰＡＭ１２０加重残基表、ギャップ長ペナルティ１２およびギャップペナルティ４を使用しても決定され得る。さらに、２アミノ酸配列間のパーセント同一性は、ＧＣＧソフトウェアパッケージのＧＡＰプログラムに組み込まれているNeedleman and Wunsch (J. Mol. Biol. (48):444-453 (1970))アルゴリズム(http://www.gcg.comで入手可能)を使用して、Ｂｌｏｓｓｕｍ ６２マトリクスまたはＰＡＭ２５０マトリクスおよびギャップ加重１６、１４、１２、１０、８、６または４および長さ加重１、２、３、４、５または６を使用して決定できる。
ここに記載する核酸およびタンパク質配列をさらに「クエリー配列」として使用して、例えば、関連配列同定のために、公開データベースに対してサーチを実施することができる。このようなサーチは、Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラム(version 2.0)を使用して実施できる。ＢＬＡＳＴヌクレオチドサーチは、ＮＢＬＡＳＴプログラムで、スコア＝１００、語長＝１２を用いて実施して、ここに記載する核酸分子と相同なヌクレオチド配列を得ることができる。ＢＬＡＳＴタンパク質サーチを、ＸＢＬＡＳＴプログラムで、スコア＝５０、語長＝３を用いて実施して、ここに記載するタンパク質分子と相同なアミノ酸配列を得ることができる。比較目的でギャップ付きアラインメントを得るために、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴをAltschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25(17):3389-3402に記載のとおり利用できる。ＢＬＡＳＴおよびＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴプログラムを利用するとき、各プログラム(例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ)のデフォルトパラメータが使用され得る。www.ncbi.nlm.nih.gov参照。
「免疫応答」は、外来因子に対する脊椎動物内の生物学的応答であり、この応答は、生物をこれらの因子およびそれらが原因の疾患から保護する。免疫応答は、侵入病原体、病原体に感染された細胞または組織、癌もしくは他の異常細胞、または、自己免疫または病的炎症の場合、正常ヒト細胞または組織の脊椎動物体内の選択的ターゲティング、結合、損傷、破壊および／または排除をもたらす、免疫系細胞(例えば、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー(ＮＫ)細胞、マクロファージ、好酸球、肥満細胞、樹状細胞または好中球)およびこれらの細胞の何れかまたは肝臓により産生された可溶性巨大分子(抗体、サイトカインおよび補体を含む)の作用が介在する。免疫反応は、例えば、Ｔ細胞、例えば、ＣＤ４＋またはＣＤ８＋Ｔ細胞などのエフェクターＴ細胞またはＴｈ細胞の活性化または阻害またはＴｒｅｇ細胞の阻害を含む。
「免疫調節因子(immunomodulator)」または「免疫調整因子(immunorgulator)」は、免疫応答の調節、制御または修飾に関与し得る因子、例えば、シグナル伝達経路の成分をいう。免疫応答の「調節(modulating)」、「制御(regulating)」または「修飾(modifying)」は、免疫系細胞またはこのような細胞(例えば、エフェクターＴ細胞)の活性の何らかの改変をいう。このような調節は、種々の細胞型の数の増加または減少、これらの細胞の活性の増加または減少または免疫系内で生じ得る他の何らかの変化により顕在化し得る、免疫系の刺激または抑制を含む。阻害性および刺激性両者の免疫調節因子が同定されており、そのいくつかは、腫瘍微小環境で機能が増強され得る。好ましい実施態様において、免疫調節因子はＴ細胞表面に位置する。「免疫調節標的」または「免疫調整標的」は、物質、薬剤、部分、化合物または分子による結合の標的であり、その活性が該結合により改変される、免疫調節因子である。免疫調節標的は、例えば、細胞表面上の受容体(「免疫調節受容体」)および受容体リガンド(「免疫調節リガンド」)を含む。
「免疫療法」は、免疫応答の誘発、増強、抑制または他の修飾を含む方法による、疾患を有するまたは発症するリスクのあるまたは再発を有する対象の処置をいう。
「免疫刺激治療」または「免疫刺激性治療」は、例えば、癌処置のための、対象における免疫応答の増加(誘発または増強)をもたらす治療をいう。
「内因性免疫応答増強」は、対象に存在する免疫応答の有効性または効力の増加を意味する。有効性および効力のこの増加は、例えば、内因性宿主免疫応答を抑制する機序の抑制または内因性宿主免疫応答を増強する機序の刺激により達成され得る。
「Ｔエフェクター」(「Ｔｅｆｆ」)細胞は、細胞溶解性活性を有するＴ細胞(例えば、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞)およびサイトカインを分泌し、他の免疫細胞を指示するＴヘルパー(Ｔｈ)細胞を含むが、制御性Ｔ細胞(Ｔｒｅｇ細胞)は含まない。ここに記載する抗ＧＩＴＲ抗体は、Ｔｅｆｆ細胞、例えば、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔｅｆｆ細胞を活性化する。
免疫応答または免疫系を刺激する能力の増加は、Ｔ細胞共刺激受容体の増強されたアゴニスト活性および／または阻害受容体の増強されたアンタゴニスト活性に起因し得る。免疫応答または免疫系を刺激する能力の増加は、免疫応答を測定するアッセイ、例えば、サイトカインまたはケモカイン放出、細胞溶解性活性(標的細胞で直接的にまたはＣＤ１０７ａもしくはグランザイムの検出を介して間接的に決定)および増殖の変化を測定するアッセイにおける、ＥＣ５０または活性の最大レベルの倍増に反映され得る。免疫応答または免疫系活性を刺激する能力は、少なくとも１０％、３０％、５０％、７５％、２倍、３倍、５倍またはそれ以上増強され得る。
抗体のアゴニスト活性は、例えば、抗体と接触したＴ細胞からの、ＩＦＮ－γまたはＩＬ－２分泌レベルの測定により決定され得る。あるアゴニスト剤、例えば、抗体のアゴニスト活性は、エフェクターＴ細胞のサイトカイン放出または増加または増殖増加；Ｔｒｅｇでの結合がＴｒｅｇ機能を低減するならばＴ制御性細胞活性低減；またはＴｒｅｇの枯渇増加により定義して、他のアゴニスト剤に比して少なくとも１０％、３０％、５０％、７５％、２倍、３倍、５倍またはそれ以上高いことがあり得る。例えば、第一アゴニスト剤、例えば、抗体で刺激されたＴ細胞から分泌されたＩＦＮ－γまたはＩＬ－２の量は、第二アゴニスト剤、例えば、抗体で刺激されたＴ細胞のものより少なくとも１０％、３０％、５０％、７５％、２倍、３倍、５倍またはそれ以上高いことがあり得る。
リガンドまたは受容体の「アゴニスト」は、天然リガンド／受容体相互作用の活性を反映する薬剤である。２８Ｆ３.ＩｇＧ１はＧＩＴＲアゴニスト抗体の例である。
リガンドまたは受容体の「アンタゴニスト」は、リガンドと受容体の相互作用を阻害する薬剤である。ニボルマブはＰＤ－１アンタゴニスト抗体の例である。
ここで使用する用語「結合」は、２以上の分子の会合をいう。結合は共有結合でも非共有結合でもよい。結合はまた遺伝的(すなわち、組み換えにより融合)でもよい。このような結合は、化学的コンジュゲーションおよび組み換えタンパク質産生などの多様な当分野で認識されている技法を使用して、達成され得る。
ここで使用する「投与」は、当業者に知られる種々の方法および送達系の何れか、例えば、静脈内を使用する、対象への治療剤を含む組成物の物理的導入をいう。ここに記載する抗体の投与経路は、例えば注射または点滴による、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、脊髄または他の非経腸投与経路を含む。ここで使用する用語「非経腸投与」は、通常、注射による、経腸および局所投与以外の投与方式をいい、静脈内、腹腔内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、クモ膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および点滴ならびにインビボエレクトロポレーションを含むが、これらに限定されない。あるいは、ここに記載する抗体を、局所、上皮または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、経口、膣、直腸、舌下または局所などの非経腸ではない経路により投与し得る。投与はまた、例えば、１回、複数回および／または１以上の長期にわたり、実施され得る。
ここで使用する用語「Ｔ細胞介在応答」は、エフェクターＴ細胞(例えば、ＣＤ８＋細胞)およびヘルパーＴ細胞(例えば、ＣＤ４＋細胞)を含む、Ｔ細胞が介在する応答をいう。Ｔ細胞介在応答は、例えば、Ｔ細胞の細胞毒性および増殖を含む。
ここで使用する用語「細胞毒性Ｔリンパ球(ＣＴＬ)応答」は、細胞毒性Ｔ細胞により誘発される免疫応答をいう。ＣＴＬ応答は、主にＣＤ８＋Ｔ細胞により介在される。
ここで使用する用語「阻害」または「遮断」(例えば、細胞上のＧＩＴＲへのＧＩＴＲ－Ｌのまたは細胞上のＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２へのＰＤ－１の結合の阻害／遮断をいう)は相互交換可能に使用され、部分的および完全両者の阻害／遮断を包含する。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＧＩＴＲ－ＬのＧＩＴＲへの結合を、例えば、ここにさらに記載するとおり決定して、少なくとも約５０％、例えば、約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％または１００％阻害する。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＧＩＴＲ－ＬのＧＩＴＲへの結合を、例えば、ここにさらに記載するとおり決定して、せいぜい５０％、例えば、約４０％、３０％、２０％、１０％、５％または１％阻害する。
ここで使用する腫瘍の「増殖阻害」なる用語は、何らかの測定可能な腫瘍の増殖の減少、例えば、少なくとも約１０％、例えば、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９９％または１００％の腫瘍増殖阻害を含む。
ここで使用する「癌」は、体内の異常細胞の制御されない増殖により特徴づけられる広い疾患群をいう。制御されない細胞分裂は、隣接組織を侵襲し、リンパ系または血流を介して体の遠位に転移し得る、悪性腫瘍または細胞の形成をもたらし得る。
ここで使用する用語「処置」および「処置する」は、疾患に関連する症状、合併症、状態または生化学的兆候の進行、発生、重症度または再発の逆転、軽減、回復、阻止もしくは遅延または予防を目的とする、対象になされるあらゆるタイプの介入または過程または活性剤の投与をいう。処置は、疾患を有する対象または疾患を有していない対象(例えば、予防のため)にであり得る。
「造血器腫瘍」は、リンパ腫、白血病、骨髄腫またはリンパ系悪性腫瘍ならびに脾臓およびリンパ節の癌を含む。リンパ腫の例は、Ｂ細胞リンパ腫(Ｂ細胞血液癌)およびＴ細胞リンパ腫両者を含む。Ｂ細胞リンパ腫は、ホジキンリンパ腫および大部分の非ホジキンリンパ腫両者を含む。Ｂ細胞リンパ腫の非限定的例は、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、小細胞リンパ球性リンパ腫(慢性リンパ球性白血病と重複)、マントル細胞リンパ腫(ＭＣＬ)、バーキットリンパ腫、縦隔大Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、血管内大Ｂ細胞リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症を含む。Ｔ細胞リンパ腫の非限定的例は、節外性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫および血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫を含む。血液系腫瘍はまた二次性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病および急性リンパ芽球性白血病などの、しかし、これらに限定されない白血病を含む。血液系腫瘍は、さらに、多発性骨髄腫およびくすぶり型多発性骨髄腫などの、しかし、これらに限定されない骨髄腫を含む。他の血液学的および／またはＢ細胞またはＴ細胞関連癌は、用語「造血器腫瘍」に包含される。
用語「有効用量」または「有効投与量」は、所望の効果を達成するまたは少なくとも部分的に達成するのに十分な量として定義される。薬物または治療剤の「治療有効量」または「治療的有効投与量」は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて使用したとき、疾患症状の重症度低減、無疾患症状期間の頻度および期間の増大または疾患罹患による機能障害または身体障害の予防により証明される、疾患退縮を促進する薬物の何らかの量である。薬物の治療有効量または投与量は、疾患を発症するリスクのあるまたは疾患が再発するリスクのある対象に、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて投与したとき、疾患の発症または再発を阻止する薬物の何らかの量である。治療剤が疾患退縮を促進するまたは疾患発症もしくは再発を阻止する能力は、臨床治験中のヒト対象、ヒトでの有効性の予測的な動物モデル系またはインビトロアッセイでの薬剤の活性のアッセイなどの、熟練した当業者に知られる多様な方法を使用して、評価し得る。
例として、抗癌剤は、対象において癌退縮を促進する薬物である。好ましい実施態様において、治療有効量の薬物は、癌排除の点まで、癌退縮を促進する。「癌退縮促進」は、単独でまたは抗新生物剤と組み合わせた有効量の薬物の投与が、患者における、腫瘍の増殖またはサイズの低減、腫瘍壊死、少なくとも一つの疾患症状の重症度低減、無疾患症状期間の頻度および期間の増大、疾患罹患による機能障害または身体障害の予防または疾患症状の他の改善をもたらすことを意味する。さらに、処置に関連する用語「有効」および「有効性」は、薬理学的有効性および生理学的安全性両者を含む。薬理学的有効性は、薬物が患者における癌退縮を促進する能力をいう。生理学的安全性は、薬物投与に起因する、細胞、臓器および／または生物レベルでの毒性または他の有害生理学的効果のレベル(有害効果)をいう。
腫瘍処置の例として、薬物の治療有効量または投与量は、好ましくは、未処置対象に比して、細胞増殖または腫瘍増殖を少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約４０％、よりさらに好ましくは少なくとも約６０％、なおより好ましくは少なくとも約８０％阻害する。最も好ましい実施態様において、薬物の治療有効量または投与量は、細胞増殖または腫瘍増殖を完全に阻害する、すなわち、好ましくは細胞増殖または腫瘍増殖を１００％阻害する。化合物が腫瘍増殖を阻害する能力は、下記アッセイを使用して評価できる。あるいは、組成物のこの性質を、化合物が細胞増殖を阻害する能力を試験することにより評価でき、このような阻害は、熟練した当業者に知られるアッセイによりインビトロで測定され得る。ここに記載する他の好ましい実施態様において、腫瘍退縮は、少なくとも約２０日、より好ましくは少なくとも約４０日またはよりさらに好ましくは少なくとも約６０日の期間観察でき、かつ継続し得る。
用語「患者」は、予防的または治療的処置を受けるヒトおよび他の哺乳動物対象を含む。
ここで使用する用語「対象」は、あらゆるヒトまたは非ヒト動物を含む。例えば、ここに記載する方法および組成物を、癌を有する対象の処置に使用できる。
「治療的相乗作用」は、治療剤の組み合わせでの患者の処置が、最適用量で使用した組み合わせの個々の成分で達成される結果より、治療的に優れた結果を示す現象をいう(Corbett, T.H. et al., Cancer Treatment Reports, 66:1187 (1982))。例えば、治療的に優れた結果は、患者が、ａ)組み合わせの個々の成分が、各々単剤療法として、組み合わせと同じ用量で投与されるときと同じまたはより大きな治療効果を受けながら、有害事象の発生率が少ないまたはｂ)各成分を個々の成分として投与されるのと同じ用量で組み合わせで投与したとき、組み合わせの各個々の成分での処置より大きな治療効果を受けながら、用量制限的毒性に遭遇しないものである。
癌を処置する方法
抗ＧＩＴＲアゴニストＡｂなどの抗ＧＩＴＲアゴニスト剤を、癌、例えば、進行型固形腫瘍を有する対象に、３mg、１０mg、３０mg、１００mg、２４０mg、４８０mg、６００mg、８００mgまたは１０００mgの抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂの均一用量で、週１回、２週に１回、３週に１回、４週に１回、５週に１回、６週に１回、７週に１回または８週に１回投与し得る。処置を、８週間サイクル、例えば、８週間サイクル１回、８週間サイクル２回、８週間サイクル３回、８週間サイクル４回、８週間サイクル５回、８週間サイクル６回またはそれ以上投与し得る。１サイクルは、抗体などの抗ＧＩＴＲアゴニスト剤の８回、７回、６回、５回、４回、３回、２回または１回投与を含む。１サイクルは、好ましくは２週に１回投与の４回投与を含む。処置は、単剤療法でも組み合わせ治療の一部でもよい。
抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂを、癌、例えば、進行型固形腫瘍を有する対象に、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、Ａｂとの組み合わせ治療として、３mg、１０mg、３０mg、１００mg、２００mg、２４０mg、２５０mg、３００mg、４００mg、４８０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、９００mgまたは１０００mg(例えば、３０mg～１０００mg；３０mg～８００mg；１００mg～８００mg；１００mg～６００mg)の抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂの均一用量で、週１回、２週に１回、３週に１回、４週に１回、５週に１回、６週に１回、７週に１回または８週に１回投与し得る。処置を、８週間サイクル、例えば、８週間サイクル１回、８週間サイクル２回、８週間サイクル３回、８週間サイクル４回、８週間サイクル５回、８週間サイクル６回またはそれ以上投与し得る。抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト、例えば、抗体を、例えば、１００mg～５００mg、２００mg～５００mg、１００mg～３００mg、例えば、２００mg～３００mg、２２０mg～２６０mg、２３０mg～２５０mg、１２０mg、２４０mgまたは４８０mgの均一用量で投与し得る。
単剤療法または組み合わせ治療(「第一治療」)としての抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂを、癌、例えば、進行型固形腫瘍を有する対象に、１～６サイクル投与し、続いて休薬期間(「フォローアップ期間」)があり、次いで単剤療法または組み合わせ治療(「第二治療」)として抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂで再処置する。再処置(すなわち、第二治療)の最初の投与を、第一治療の最後の投与後６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１３か月、１４か月、１５か月、１６か月またはそれ以上のうちに投与し得る。ある実施態様において、再処置の最初の投与を、第一治療の最後の投与から１２か月以内に行う。
組み合わせ治療の例は、抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂおよび抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、アンタゴニストＡｂを含む。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂをまず点滴し、続いてＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤を点滴する。例えば、抗ＧＩＴＲ剤、例えば、Ａｂを３０～６０分間の点滴により投与し、続いて抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１剤を３０～６０分間点滴し得る。ある実施態様において、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１剤を３０～６０分間の点滴により投与し、続いて抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂを３０～６０分間点滴し得る。ある実施態様において、２つの点滴を一定時間、例えば、１０分、３０分、６０分、２時間、３時間、６時間、１２時間、２４時間、１０分間～１２時間、１０分間～６時間、１０分間～３時間または２０分間～２時間離す。
抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂおよび抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、Ａｂを同じ時間に投与してよく、かつ共製剤してよい。
組み合わせ治療の例は、抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂと抗ＰＤ－１ Ａｂニボルマブの組み合わせ投与を含む。ニボルマブを２週毎２４０mgの均一用量で投与し得る。
抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂを、点滴、例えば、少なくとも３０分間、例えば、３０～６０分間または３０～９０分間の点滴で投与し得る。例えば、抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂを、３０分間または６０分間の点滴で投与し得る。例えば、点滴による投与のための抗ＧＩＴＲ剤、例えば、Ａｂを、１mg／ml、２mg／ml、３mg／ml、４mg／ml、５mg／ml、６mg／ml、７mg／ml、８mg／ml、９mg／ml、１０mg／ml、２０mg／mlまたはそれ以上の製剤として提供し得る。
処置、例えば、単剤療法の例は、進行型固形腫瘍を有する対象への、例えば、２週毎、６０分間のＩＶ点滴として投与される、１mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂの投与を含む。処置は、進行型固形腫瘍を有する対象への、例えば、２週毎、６０分間のＩＶ点滴として投与される、３mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂの投与を含み得る。処置は、進行型固形腫瘍を有する対象への、例えば、２週毎、６０分間のＩＶ点滴として投与される、１０mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂの投与を含み得る。処置は、進行型固形腫瘍を有する対象への、例えば、２週毎、６０分間のＩＶ点滴として投与される、３０mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂの投与を含み得る。処置は、進行型固形腫瘍を有する対象への、例えば、２週毎、６０分間のＩＶ点滴として投与される、１００mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂの投与を含み得る。処置は、進行型固形腫瘍を有する対象への、例えば、２週毎８００分のＩＶ点滴として投与される、２４０mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂの投与を含み得る。処置は、進行型固形腫瘍を有する対象への、例えば、２週毎８００分のＩＶ点滴として投与される、８００mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂの投与を含み得る。
組み合わせ処置の例は、進行型固形腫瘍を有する対象への、例えば、２週毎、各３０～６０分間の１剤または２剤のＩＶ点滴として共投与または別個に投与される、１mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂおよび２４０mgの均一用量での抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、ニボルマブの投与を含む。処置は、進行型固形腫瘍を有する対象への、両者とも例えば、２週毎、各３０～６０分間の１剤または２剤のＩＶ点滴として共投与または個別に投与される、３mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂおよび２４０mgの均一用量での抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、ニボルマブの投与を含み得る。処置は、進行型固形腫瘍を有する対象への、両者とも例えば、２週毎、各３０～６０分間の１剤または２剤のＩＶ点滴として共投与または個別に投与される、１０mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂおよび２４０mgの均一用量での抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、ニボルマブの投与を含み得る。処置は、進行型固形腫瘍を有する対象への、両者とも例えば、２週毎、各３０～６０分間の１剤または２剤のＩＶ点滴として共投与または個別に投与される、３０mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂおよび２４０mgの均一用量での抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、ニボルマブの投与を含み得る。処置は、進行型固形腫瘍を有する対象への、両者とも例えば、２週毎、各３０～６０分間の１剤または２剤のＩＶ点滴として共投与または個別に投与される、１００mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂおよび２４０mgの均一用量での抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、ニボルマブの投与を含み得る。処置は、進行型固形腫瘍を有する対象への、両者とも例えば、２週毎、各３０～６０分間の１剤または２剤のＩＶ点滴として共投与または個別に投与される、２４０mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂおよび２４０mgの均一用量での抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、ニボルマブの投与を含み得る。処置は、進行型固形腫瘍を有する対象への、両者とも例えば、２週毎、各３０～６０分間の１剤または２剤のＩＶ点滴として共投与または個別に投与される、８００mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂおよび２４０mgの均一用量での抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、ニボルマブの投与を含み得る。組み合わせ処置は、治療的相乗作用を示し得る。
組み合わせ処置の例は、進行型固形腫瘍を有する対象への、例えば、毎週、各３０～６０分間の１剤または２剤のＩＶ点滴として共投与または別個に投与される、１mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂおよび１２０mgの均一用量での抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、ニボルマブの投与を含む。処置は、進行型固形腫瘍を有する対象への、例えば、毎週、各３０～６０分間の１剤または２剤のＩＶ点滴として共投与または別個に投与される、３mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂおよび１２０mgの均一用量での抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、ニボルマブの投与を含み得る。処置は、進行型固形腫瘍を有する対象への、例えば、毎週、各３０～６０分間の１剤または２剤のＩＶ点滴として共投与または別個に投与される、１０mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂおよび１２０mgの均一用量での抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、ニボルマブの投与を含み得る。処置は、進行型固形腫瘍を有する対象への、例えば、毎週、各３０～６０分間の１剤または２剤のＩＶ点滴として共投与または別個に投与される、３０mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂおよび１２０mgの均一用量での抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、ニボルマブの投与を含み得る。処置は、進行型固形腫瘍を有する対象への、例えば、毎週、各３０～６０分間の１剤または２剤のＩＶ点滴として共投与または別個に投与される、１００mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂおよび１２０mgの均一用量での抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、ニボルマブの投与を含み得る。処置は、進行型固形腫瘍を有する対象への、例えば、毎週、各３０～６０分間の１剤または２剤のＩＶ点滴として共投与または別個に投与される、２４０mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂおよび１２０mgの均一用量での抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、ニボルマブの投与を含み得る。処置は、進行型固形腫瘍を有する対象への、例えば、毎週、各３０～６０分間の１剤または２剤のＩＶ点滴として共投与または別個に投与される、８００mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂおよび１２０mgの均一用量での抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、ニボルマブの投与を含み得る。組み合わせ処置は、治療的相乗作用を示し得る。
組み合わせ処置の例は、進行型固形腫瘍を有する対象への、例えば、３週毎、各３０～６０分間の１剤または２剤のＩＶ点滴として共投与または別個に投与される、１mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂおよび３６０mgの均一用量での抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、ニボルマブの投与を含む。処置は、進行型固形腫瘍を有する対象への、例えば、３週毎、各３０～６０分間の１剤または２剤のＩＶ点滴として共投与または別個に投与される、３mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂおよび３６０mgの均一用量での抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、ニボルマブの投与を含み得る。処置は、進行型固形腫瘍を有する対象への、例えば、３週毎、各３０～６０分間の１剤または２剤のＩＶ点滴として共投与または別個に投与される、１０mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂおよび３６０mgの均一用量での抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、ニボルマブの投与を含み得る。処置は、進行型固形腫瘍を有する対象への、例えば、３週毎、各３０～６０分間の１剤または２剤のＩＶ点滴として共投与または別個に投与される、３０mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂおよび３６０mgの均一用量での抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、ニボルマブの投与を含み得る。処置は、進行型固形腫瘍を有する対象への、例えば、３週毎、各３０～６０分間の１剤または２剤のＩＶ点滴として共投与または別個に投与される、１００mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂおよび３６０mgの均一用量での抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、ニボルマブの投与を含み得る。処置は、進行型固形腫瘍を有する対象への、例えば、３週毎、各３０～６０分間の１剤または２剤のＩＶ点滴として共投与または別個に投与される、２４０mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂおよび３６０mgの均一用量での抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、ニボルマブの投与を含み得る。処置は、進行型固形腫瘍を有する対象への、例えば、３週毎、各３０～６０分間の１剤または２剤のＩＶ点滴として共投与または別個に投与される、３６０mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂおよび３６０mgの均一用量での抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、ニボルマブの投与を含み得る。処置は、進行型固形腫瘍を有する対象への、例えば、３週毎、各３０～６０分間の１剤または２剤のＩＶ点滴として共投与または別個に投与される、４６０mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂおよび３６０mgの均一用量での抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、ニボルマブの投与を含み得る。処置は、進行型固形腫瘍を有する対象への、例えば、３週毎、各３０～６０分間の１剤または２剤のＩＶ点滴として共投与または別個に投与される、６００mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂおよび３６０mgの均一用量での抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、ニボルマブの投与を含み得る。処置は、進行型固形腫瘍を有する対象への、例えば、３週毎、各３０～６０分間の１個または２個のＩＶ点滴として共投与または別個に投与される、８００mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂおよび３６０mgの均一用量での抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、ニボルマブの投与を含み得る。組み合わせ処置は、治療的相乗作用を示し得る。
組み合わせ処置の例は、進行型固形腫瘍を有する対象への、例えば、４週毎、各３０～６０分間の１剤または２剤のＩＶ点滴として共投与または別個に投与される、１mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂおよび４８０mgの均一用量での抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、ニボルマブの投与を含む。処置は、進行型固形腫瘍を有する対象への、例えば、４週毎、各３０～６０分間の１剤または２剤のＩＶ点滴として共投与または別個に投与される、３mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂおよび４８０mgの均一用量での抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、ニボルマブの投与を含み得る。処置は、進行型固形腫瘍を有する対象への、例えば、４週毎、各３０～６０分間の１剤または２剤のＩＶ点滴として共投与または別個に投与される、１０mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂおよび４８０mgの均一用量での抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、ニボルマブの投与を含み得る。処置は、進行型固形腫瘍を有する対象への、例えば、４週毎、各３０～６０分間の１剤または２剤のＩＶ点滴として共投与または別個々に投与される、３０mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂおよび４８０mgの均一用量での抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、ニボルマブの投与を含み得る。処置は、進行型固形腫瘍を有する対象への、例えば、４週毎、各３０～６０分間の１剤または２剤のＩＶ点滴として共投与または別個に投与される、１００mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂおよび４８０mgの均一用量での抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、ニボルマブの投与を含み得る。処置は、進行型固形腫瘍を有する対象への、例えば、４週毎、各３０～６０分間の１剤または２剤のＩＶ点滴として共投与または別個に投与される、２４０mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂおよび４８０mgの均一用量での抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、ニボルマブの投与を含み得る。処置は、進行型固形腫瘍を有する対象への、例えば、４週毎、各３０～６０分間の１剤または２剤のＩＶ点滴として共投与または別個に投与される、３６０mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂおよび４８０mgの均一用量での抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、ニボルマブの投与を含み得る。処置は、進行型固形腫瘍を有する対象への、例えば、４週毎、各３０～６０分間の１剤または２剤のＩＶ点滴として共投与または別個に投与される、４８０mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂおよび４８０mgの均一用量での抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、ニボルマブの投与を含み得る。処置は、進行型固形腫瘍を有する対象への、例えば、４週毎、各３０～６０分間の１剤または２剤のＩＶ点滴として共投与または別個に投与される、６００mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂおよび４８０mgの均一用量での抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、ニボルマブの投与を含み得る。処置は、進行型固形腫瘍を有する対象への、例えば、４週毎、各３０～６０分間の１剤または２剤のＩＶ点滴として共投与または別個に投与される、８００mg均一用量での抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂおよび４８０mgの均一用量での抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、ニボルマブの投与を含み得る。組み合わせ処置は、治療的相乗作用を示し得る。
抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂを、肺癌、例えば、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)を有する患者、例えば、先の白金ダブレットベースの化学療法中または後に疾患が進行性または再発性であり、続いてその後の抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１治療中または後に疾患が再発性または進行性である(RECIST v1.1による)ＮＳＣＬＣ対象に投与し得る。抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂを、子宮頸癌、例えば、持続性、再発性または転移性子宮頸癌を有する患者に投与し得る。
抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂを、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１剤、例えば、ニボルマブと組み合わせて、次のタイプ(ｉ)先の白金ダブレットベースの化学療法中または後に疾患が進行性または再発性であり、続いてその後の抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１治療中または後に疾患が進行性または再発性である(RECIST v1.1による)ＮＳＣＬＣ対象(ii)先の抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１治療がない白金ダブレットベースの化学療法中または後に疾患が進行性または再発性であるＮＳＣＬＣ対象および(iii)持続性、再発性または転移性子宮頸癌の対象に投与し得る。
処置、例えば、単剤療法は、最大３回の８週間処置サイクルからなってよく、ここで、例えば、各処置サイクルは、処置サイクルの１日目、１５日目、２９日目および４３日目に２週毎に投与される、４回の抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂを含む。組み合わせ処置については、各処置サイクルは、４回の抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂ(１日目、１５日目、２９日目および４３日目に投与)と、処置サイクルの１日目、１５日目、２９日目および４３日目に投与に投与される４回の抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１剤、例えば、ニボルマブの組み合わせを含み得る。抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂと抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１剤を投与するとき、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１剤を最初に与え、続いて抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１剤の点滴完了少なくとも３０分(例えば、３０分～３時間、４時間または５時間)後、抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂを与え得る。
約２４週間(例えば、６か月)の処置が完了し、疾患管理(完全寛解(ＣＲ)、部分寛解(ＰＲ)または疾患安定(ＳＤ)または未確定疾患進行(ＰＤ))が継続中の対象は、最初の２４週間を超えて、さらに３サイクルの単剤療法または組み合わせ治療を受け得る。
癌を、例えば、１２週毎または６か月毎に、放射線(例えば、腫瘍走査)および臨床的腫瘍評価によりモニターし得る。
単剤療法または組み合わせ治療の一部として抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂを受けている患者は、化学療法後ＮＳＣＬＣまたは進行性／転移性子宮頸癌を有し得る。
各処置サイクル後、単剤療法または組み合わせ治療としての抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂのさらなるサイクルで対象を処置する決定は、腫瘍評価(例えば、各サイクルの４９～５６日目に実施し、次サイクルの最初の投与前に完了した評価)に基づき得る。腫瘍進行または応答エンドポイントは、固形腫瘍のためのRECIST v1.1基準を使用して評価し得る。
ＮＳＣＬＣを有する対象が単剤療法または組み合わせ治療としての抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂで処置されている実施態様において、対象は白金ダブレットベースの化学療法中またはその後疾患が進行性または再発性である；非扁平上皮組織学を有する対象は既知ＥＧＦＲおよびＡＬＫ状態を有する；活性化ＥＧＦＲ変異を有する対象はＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤を受けている；および／またはＡＬＫ転座を有する対象はＡＬＫ阻害剤を受けている。
固形腫瘍、例えば、進行型固形腫瘍、例えば子宮頸癌を有する対象が単剤療法または組み合わせ治療としての抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂで処置されているある実施態様において、対象は、疾患進行が実証された持続性、再発性または転移性子宮頸癌を有する；対象は扁平上皮、腺扁平上皮または腺癌組織学を有する；対象は、持続性、再発性または転移性疾患について１つの先の全身性化学療法レジメン(例えばパクリタキセル／シスプラチン、パクリタキセル／シスプラチン／ベバシズマブ)を受けている；対象は、先の放射線と同時に化学療法を投与されており(例えば週１回のシスプラチン)、アジュバント化学療法が放射線治療完了後または同時の化学療法および放射線治療として施されている(例えば４サイクルまでのパクリタキセルおよびカルボプラチン)；対象はＨＰＶ陽性または陰性である；対象はＥＣＯＧ活動指標≦１を有する；対象は固形腫瘍のためのRECIST v1.1により定義された測定可能な疾患である少なくとも一つの病変を有するおよび／または病変は明らかな進行が証明されており、正確に測定され得る；対象は、チェックポイント経路阻害を特異的にターゲティングする何らかの薬剤(例えば抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＰＤＬ－２、抗ＬＡＧ－３、抗ＣＴＬＡ－４抗体)での治療に先に曝されており、好ましくは最後の処置から４週間を超える任意の期間のウォッシュアウト期間がある；対象は先のグレード１～２チェックポイント治療関連免疫介在有害事象を経験しており、該対象は、全ての関連臨床的症状、理学的検査での異常所見および／または関連検査値異常の解消により支持される、補給により処置される内分泌疾患以外、抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂ治療開始前にこれらの事象からの回復が確認されていても、いなくてもよい；および／または対象は先の≧グレード３チェックポイント治療関連免疫有害事象を有する；対象は、抗ＣＤ１３７、抗ＯＸ４０抗体などのＴ細胞共刺激経路を特異的にターゲティングする任意の薬剤で治療されており、好ましくは最後の処置から４週間を超える任意の期間のウォッシュアウト期間がある；対象は、先の対症的放射線療法を受けており、これは、例えば、抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂ治療の最初の投与少なくとも２週間前に完了している；対象は、ベースライン時に症候性腫瘍病変を有している；対象は、抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂ治療の最初の投与から４週間以内に対症的放射線療法を受けている；および／または対象は、次のものにより定義される固形腫瘍組織学的検査で、対象にとって妥当な臓器機能を有する：１)ＷＢＣ≧２０００／μL(最初の投与４週間以内に何らかの増殖因子なしで安定)；２)好中球≧１５００／μL(最初の投与４週間以内に何らかの増殖因子なしで安定)；３)血小板≧１００×１０３／μL(最初の投与２週間以内はこのレベルに達するまでの輸血は認められない)；４)ヘモグロビン≧８.５ｇ／dL；５)ＡＬＴおよびＡＳＴ≦３×ＵＬＮ；６)総ビリルビン≦１.５×ＵＬＮ(正常直接ビリルビンを有しなければならないジルベール症候群を有する対象以外)；７)正常甲状腺機能、無症候性甲状腺機能低下症(ＴＳＨ＜１０mIU／mL)または適切な甲状腺補給で制御された甲状腺機能低下症を有しなければならない；８)血清クレアチニン≦１.５×ＵＬＮまたはクレアチニンクリアランス(ＣｒＣｌ)≧４０ml／分(下記コッククロフト・ゴールト式を使用して計算)：女性ＣｒＣｌ＝(１４０－年齢(年))×体重(kg)×０.８５／７２×血清クレアチニン(mg／dL) 男性ＣｒＣｌ＝(１４０－年齢(年))×体重(kg)×１.００／７２×血清クレアチニン(mg／dL)。
ここに記載する処置を受けている患者は、実施例１に示す編入基準の１以上を有するかまたは実施例１に示す除外基準の１以上を有しない患者である。
固形腫瘍、例えば、進行型固形腫瘍、例えば子宮頸癌を有する対象が単剤療法または組み合わせ治療としての抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂで処置されるある実施態様において、対象は、対象が制御された脳転移(すなわち、放射線および／または外科的処置、少なくとも４週間後(または介入が臨床的に示されないならば４週間の観察)放射線での進行がない)および少なくとも２週間ステロイド投与なく、かつ新規または進行性神経学的徴候および症状がない)を有し得る場合以外、中枢神経系(ＣＮＳ)転移が知られておらずまたは疑われておらず、未処置ＣＮＳ転移を有さずまたは唯一の疾患部位としてＣＮＳを有しない；対象は癌性髄膜炎を有することが知られていない。
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲアゴニストＡｂで処置する方法は、対象の１以上の腫瘍、例えば、固形腫瘍への抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂの投与を含む。腫瘍への投与は、腫瘍への注射により得る。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ剤、例えば、Ａｂを非経腸的(例えば、静脈内または皮下)および１以上の腫瘍に(すなわち、腫瘍内)に直接の両者で投与する。Ａｂ投与についてここに記載する用量の何れかを、腫瘍内投与に使用しる。あるいは、ここに記載する用量の半量を非経腸的に投与し、用量の半量を腫瘍内に投与する。ある実施態様において、０.０１～１０mgの抗ＧＩＴＲ剤、例えば、Ａｂを対象の腫瘍内に単回投与としてあるいは、毎週、２週毎、３週毎または月１回、例えば、腫瘍収縮まで投与する。例えば、０.０１mg、０.０５mg、０.１mg、０.５mg、１mg、２mg、５mg、７mgまたは１０mgの抗ＧＩＴＲ剤、例えば、Ａｂを腫瘍内に単回投与、毎週、２週毎、３週毎または月１回として、例えば、腫瘍収縮まで投与する。ある実施態様において、低量、例えば、１μg、３μg、５μg、１０μg、２５μg、５０μgまたは１００μgの薬剤、例えば、Ａｂを投与し得る。
抗ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１アンタゴニストＡｂを、対象の１以上の腫瘍に抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂと共投与し得る。抗ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１ Ａｂを、抗ＧＩＴＲ剤、例えば、Ａｂの投与と同時、前または後に投与し得る。例えば、抗ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１ Ａｂを、抗ＧＩＴＲ剤、例えば、Ａｂが腫瘍内に注射されるのと同時に腫瘍内に注射し得る。ある実施態様において、２剤を腫瘍への投与前に共製剤する。ある実施態様において、一剤を非経腸投与し、一剤を１以上の腫瘍に直接投与する。例えば、抗ＰＤ－１剤、例えば、ＡｂまたはＰＤ－Ｌ１剤、例えば、Ａｂを非経腸投与し、抗ＧＩＴＲ剤、例えば、Ａｂを腫瘍内投与する。
単独または抗ＰＤ－１もしくは抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、Ａｂ、例えば、ニボルマブと組み合わせた抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂの抗腫瘍活性は、プラセボ処置対象と比較して、例えば、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１６か月、２４か月またはそれ以上の、全生存の延長により証明され得る。処置の有効性は、客観的奏効率(ＯＲＲ)の測定により評価し得る。ＯＲＲおよびクロッパー・ピアソン法による対応する２側９５％正確信頼区間を決定し得る。応答の中央期間および対応する両側９５％信頼区間が決定され得る。応答期間は、カプラン・マイヤー法を使用して分析し得る。対象が２４週間無進行のままでいるまたは生存する確率である無進行生存率(ＰＦＳＲ)を、カプラン・マイヤー法により推定し得る。対応する９０％信頼区間をグリーンウッド式に基づき導きだし得る。全生存をカプラン・マイヤー法を使用してプロットし得る。
ＧＩＴＲアゴニスト剤
ＧＩＴＲアゴニスト剤は、通常ＧＩＴＲとＧＩＴＲＬの相互作用に起因する活性を増強する薬剤である。ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニスト剤は、抗体またはその多量体などのそのバリアントまたは一本鎖もしくは抗原結合フラグメントまたは二特異的薬剤であり得る。ある実施態様において、ＧＩＴＲアゴニスト剤は、ヒトＧＩＴＲＬまたはそのフラグメント、融合タンパク質(ＧＩＴＲＬの完全長またはＧＩＴＲ結合フラグメントを含む)またはＧＩＴＲＬの完全長またはＧＩＴＲ結合フラグメントの多量体などのそのバリアントである。ＧＩＴＲアゴニスト剤の例は、次の抗体またはその多量体またはＧＩＴＲＬベースの分子を含む。
ＴＲＸ５１８；ＭＫ－４１６６；ＭＫ－１２４８；Ｍｅｄｉ １８７３；ＡＭＧ ２２８；ＬＫＺ－１４５；ＧＷＮ－３２３；ＩＮＣＡＧＮ０１８７６；ｉＮＢＲＸ－１１０(ＦＰＡ－１５４)；ＣＫ－３０２；ＯＭＰ－３３６Ｂ１１；Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ｓａｎｏｆｉ抗ＧＩＴＲ抗体；ＨＥＲＡ－ＧＩＴＲ－リガンド；または次の刊行物の何れかに記載のＧＩＴＲアゴニスト剤：ＷＯ０６／１０５０２１；ＷＯ２０１１／０２８６８３；ＪＰ２００８２７８８１４；ＵＳ２０１４００７２５６６；ＵＳ２０１４００７２５６５；ＵＳ２０１４００６５１５２；ＷＯ２０１５／０３１６６７；ＷＯ／２０１５／１１６１７８；ＷＯ２０１５／１８４０９９；ＷＯ／２０１６／０５４６３８；ＷＯ２０１６／０５７８４１；ＷＯ２０１６／０５７８４６；ＣＮ１０５６６９８６７；ＷＯ／２０１６／１２６７８１；ＷＯ／２０１７／０１５６２３；ＷＯ／２０１７／０２５６１０；ＷＯ／２０１７／０６８１８５；およびＷＯ／２０１７／０６８１８６(この各々は、引用により明示的に本明細書に包含させる)。
抗ＧＩＴＲ Ａｂ
ここに記載する方法で使用するための抗ＧＩＴＲアゴニストＡｂは、ＧＩＴＲに特異的に結合し、望ましい機能的性質、例えば、ヒトＧＩＴＲへの高親和性結合および抗原特異的Ｔ細胞応答を刺激する能力を有する、モノクローナル抗体、特にヒトモノクローナル抗体であり得る。このようなＡｂの抗原結合フラグメントもまた使用され得る。
ある態様において、ＧＩＴＲに結合する抗ＧＩＴＲアゴニストＡｂまたはその抗原結合部分は次の性質の少なくとも一つを示し得る：
(ａ)可溶性ヒトＧＩＴＲに結合する；
(ｂ)膜結合ヒトＧＩＴＲに結合する；
(ｃ)膜結合カニクイザルＧＩＴＲに結合する；
(ｄ)Ｔ細胞活性化、例えば、抗原特異的Ｔ細胞活性化を誘発または増強する；
(ｅ)ＧＩＴＲリガンドの３Ａ９－ｈＧＩＴＲ細胞上のＧＩＴＲへの結合を阻害する；
(ｆ)ＧＩＴＲリガンドの活性化Ｔ細胞上のＧＩＴＲへの結合を最大で部分的に阻害する；
(ｇ)成熟ヒトＧＩＴＲの立体構造エピトープ(配列番号４)に結合する；
(ｈ)Ｏ－結合およびＮ－グリコシル化および非グリコシル化ヒトＧＩＴＲ両者に結合する；
(ｉ)Ｆｃ受容体への結合の非存在下でアゴニスト活性を有するが、アゴニスト活性存在下でＦｃ受容体への結合はさらに増強される；および
(ｊ)抗体２８Ｆ３、３Ｃ３－１、３Ｃ３－２、２Ｇ６、８Ａ６、９Ｇ７－１、９Ｇ７－２、１４Ｅ３、１９Ｈ８－１、１９Ｈ８－２、１９Ｄ３、１８Ｅ１０および６Ｇ１０の１以上とヒトＧＩＴＲへの結合について何れかの方向でまたは両方向で競合する。
ある実施態様において、ここに記載する抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体またはその抗原結合部分は、抗腫瘍免疫応答、例えば、抗原特異的Ｔ細胞応答を刺激する。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体またはその抗原結合部分、ＧＩＴＲ発現Ｔ細胞のサイトカイン(例えば、ＩＬ－２および／またはＩＦＮ－γ)の産生を増加させるおよび／またはＴ細胞増殖を増加させる。
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体またはその抗原結合部分は、Ｆｃ受容体に結合しない。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体またはその抗原結合部分は１以上のＦｃγＲ、例えば、活性化または阻害性ＦｃγＲに結合する。
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体またはその抗原結合部分は、Ｂｉａｃｏｒｅで測定して１００nM以下のＫＤで可溶性ヒトＧＩＴＲに結合し、Ｓｃａｔｃｈａｒｄで測定して１０nM以下のＫＤで膜結合ヒトＧＩＴＲに結合し、ＦＡＣＳで測定して１nM以下のＥＣ５０で膜結合ヒトＧＩＴＲに結合し、ＦＡＣＳで測定して１０nM以下のＥＣ５０で膜結合カニクイザルＧＩＴＲに結合し、Ｔ細胞、例えば、Ｔｅｆｆ細胞を誘発または増強し、多価架橋結合を必要とせず活性化し、ＦＡＣＳで測定してＧＩＴＲリガンドのＧＩＴＲへの結合を１μg／mL以下のＥＣ５０で阻害しおよび／または成熟ヒトＧＩＴＲ(配列番号４)の領域PTGGPGCGPGRLLLGTGT(配列番号２１７)およびCRDYPGEE(配列番号２１８)内に結合する。
ここに提供されるのは、単離抗ＧＩＴＲアゴニストモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であり、これはＧＩＴＲに特異的に結合し、次のものから選択される可変重鎖および可変軽鎖対である３つの可変重鎖ＣＤＲおよび３つの可変軽鎖ＣＤＲを含む：
(ａ)配列番号１３および１４；
(ｂ)配列番号２６および２７；
(ｃ)配列番号３９および４０；
(ｄ)配列番号５２および５３；
(ｅ)配列番号５２および５４；
(ｆ)配列番号７１および７２；
(ｇ)配列番号８４および８５；
(ｈ)配列番号９７および９８；
(ｉ)配列番号９７および９９；
(ｊ)配列番号１１５および１１６；
(ｋ)配列番号１２８および１２９；
(ｌ)配列番号１２８および１３０；および
(ｍ)配列番号３３５および３３６。
ここに提供されるのは、単離抗ＧＩＴＲアゴニストモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であり、これはＧＩＴＲに結合し、
(ａ)それぞれ配列番号２０、２１および２２を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列および／またはそれぞれ配列番号２３、２４および２５を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列；
(ｂ)それぞれ配列番号３３、３４および３５を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列および／またはそれぞれ配列番号３６、３７および３８を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列；
(ｃ)それぞれ配列番号４６、４７および４８を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列および／またはそれぞれ配列番号４９、５０および５１を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列；
(ｄ)それぞれ配列番号６２、６３および６４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列および／またはそれぞれ配列番号６５、６６および６７を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列；
(ｅ)それぞれ配列番号６２、６３および６４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列および／またはそれぞれ配列番号６８、６９および７０を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列；
(ｆ)それぞれ配列番号７８、７９および８０を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列および／またはそれぞれ配列番号８１、８２および８３を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列；
(ｇ)それぞれ配列番号９１、９２および９３を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列および／またはそれぞれ配列番号９４、９５および９６を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列；
(ｈ)それぞれ配列番号１０６、１０７および１０８を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列および／またはそれぞれ配列番号１０９、１１０および１１１を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列；
(ｉ)それぞれ配列番号１０６、１０７および１０８を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列および／またはそれぞれ配列番号１１２、１１３および１１４を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列；
(ｊ)それぞれ配列番号１２２、１２３および１２４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列および／またはそれぞれ配列番号１２５、１２６および１２７を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列；
(ｋ)それぞれ配列番号１３８、１３９および１４０を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列および／またはそれぞれ配列番号１４１、１４２および１４３を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列；
(ｌ)それぞれ配列番号１３８、１３９および１４０を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列および／またはそれぞれ配列番号１４４、１４５および１４６を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列；または
(ｍ)それぞれ配列番号３４２、３４３および３４４を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列および／またはそれぞれ配列番号３４５、３４６および３４７を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列
を含む。
ここに提供されるのは、単離抗ＧＩＴＲアゴニストモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であり、これは、ＧＩＴＲに結合し、重鎖および軽鎖可変領域を含み、ここで、重鎖可変領域は、配列番号１３、２６、３９、５２、７１、８４、９７、１１５、１２８および３３５からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
ここに提供されるのは、単離抗ＧＩＴＲアゴニストモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であり、これは、ＧＩＴＲに結合し、重鎖および軽鎖可変領域を含み、ここで、軽鎖可変領域は、配列番号１４、２７、４０、５３、５４、７２、８５、９８、９９、１１６、１２９、１３０および３３６からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む。
ここに提供されるのは、単離抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体、例えば、モノクローナル抗体またはその抗原結合部分であり、これは、ＧＩＴＲに結合し、次のものからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一、例えば、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である重鎖および軽鎖可変領域配列を含む：
(ａ)それぞれ配列番号１３および１４；
(ｂ)それぞれ配列番号２６および２７；
(ｃ)それぞれ配列番号３９および４０；
(ｄ)それぞれ配列番号５２および５３；
(ｅ)それぞれ配列番号５２および５４；
(ｆ)それぞれ配列番号７１および７２；
(ｇ)それぞれ配列番号８４および８５；
(ｈ)それぞれ配列番号９７および９８；
(ｉ)それぞれ配列番号９７および９９；
(ｊ)それぞれ配列番号１１５および１１６；
(ｋ)それぞれ配列番号１２８および１２９；
(ｌ)それぞれ配列番号１２８および１３０；および
(ｍ)それぞれ配列番号３３５および３３６。
ここに提供されるのは、単離抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体、例えば、モノクローナル抗体またはその抗原結合部分であり、これは、ＧＩＴＲに結合し、次のものからなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である重鎖および軽鎖配列を含む：
(ａ)それぞれ配列番号１５および１６；
(ｂ)それぞれ配列番号１７および１９；
(ｃ)それぞれ配列番号１８および１９；
(ｄ)それぞれ配列番号２８および２９；
(ｅ)それぞれ配列番号３０および３２；
(ｆ)それぞれ配列番号３１および３２；
(ｇ)それぞれ配列番号４１および４２；
(ｈ)それぞれ配列番号４３および４５；
(ｉ)それぞれ配列番号４４および４５；
(ｊ)それぞれ配列番号５５および５６；
(ｋ)それぞれ配列番号５５および５７；
(ｌ)それぞれ配列番号５８および６０；
(ｍ)それぞれ配列番号５９および６０；
(ｎ)それぞれ配列番号５８および６１；
(ｏ)それぞれ配列番号５９および６１；
(ｐ)それぞれ配列番号７３および７４；
(ｑ)それぞれ配列番号７５および７７；
(ｒ)それぞれ配列番号７６および７７；
(ｓ)それぞれ配列番号８６および８７；
(ｔ)それぞれ配列番号８８および９０；
(ｕ)それぞれ配列番号８９および９０；
(ｖ)それぞれ配列番号１０２および１０４；
(ｗ)それぞれ配列番号１０３および１０４；
(ｘ)それぞれ配列番号１００および１０１；
(ｙ)それぞれ配列番号１００および３７１；
(ｚ)それぞれ配列番号１０２および１０５；
(ｚａ)それぞれ配列番号１０３および１０５；
(ｚｂ)それぞれ配列番号１１７および１１８；
(ｚｃ)それぞれ配列番号１１９および１２１；
(ｚｄ)それぞれ配列番号１２０および１２１；
(ｚｅ)それぞれ配列番号１３１および１３２；
(ｚｆ)それぞれ配列番号１３４および１３６；
(ｚｇ)それぞれ配列番号１３５および１３６；
(ｚｈ)それぞれ配列番号１３１および１３３；
(ｚｉ)それぞれ配列番号１３４および１３７；
(ｚｊ)それぞれ配列番号１３５および１３７
(ｚｋ)それぞれ配列番号３３７および３３８；
(ｚｌ)それぞれ配列番号３３９および３４１；および
(ｚｍ)それぞれ配列番号３４０および３４１。
また提供されるのは、２８Ｆ３、３Ｃ３－１、３Ｃ３－２、２Ｇ６、８Ａ６、９Ｇ７－１、９Ｇ７－２、１４Ｅ３、１９Ｈ８－１、１９Ｈ８－２、１９Ｄ３、１８Ｅ１０および／または６Ｇ１０の対応するＣＤＲと１、２、３、４、５、１～２、１～３、１～４または１～５アミノ酸変化(すなわち、アミノ酸置換、付加または欠失)により異なる、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２および／またはＶＬＣＤＲ３を含む抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体である。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、２８Ｆ３、３Ｃ３－１、３Ｃ３－２、２Ｇ６、８Ａ６、９Ｇ７－１、９Ｇ７－２、１４Ｅ３、１９Ｈ８－１、１９Ｈ８－２、１９Ｄ３、１８Ｅ１０および／または６Ｇ１０の対応する配列に比して、ＣＤＲの１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つの各々に１～５アミノ酸変化を含む。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、２８Ｆ３、３Ｃ３－１、３Ｃ３－２、２Ｇ６、８Ａ６、９Ｇ７－１、９Ｇ７－２、１４Ｅ３、１９Ｈ８－１、１９Ｈ８－２、１９Ｄ３、１８Ｅ１０および／または６Ｇ１０のＣＤＲに比して、全ＣＤＲにわたり、計１～５アミノ酸変化を有する。
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は２８Ｆ３のものからなるＶＨおよびＶＬ ＣＤＲを含み、ここで、１以上のＣＤＲのアミノ酸の１以上は、ここに開示する他の抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体の一つのものである。
例えば、ある実施態様において、SYGMH(配列番号２０)に比して１以上のアミノ酸修飾を含み、例えば、次の縮重配列：
SYGXH(配列番号３７２)(ここで、Ｘは任意のアミノ酸、例えば、ＭまたはＦである)；
X1YGX2H(ここで、Ｘ１は任意のアミノ酸、例えば、Ｓ、ＮまたはＤであり；そしてＸ２は任意のアミノ酸、例えば、ＭまたはＦである)；および
X1YGX2X3(ここで、Ｘ１は任意のアミノ酸、例えば、Ｓ、ＮまたはＤであり；Ｘ２は任意のアミノ酸、例えば、ＭまたはＦであり、そしてＸ３は任意のアミノ酸、例えば、ＨまたはＱである)
の一つを含み得るＶＨＣＤＲ１を含む、抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体を含む。
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体は、VIWYEGSNKYYADSVKG(配列番号２１)に比して１以上のアミノ酸修飾を含み、次の縮重配列：
VIWYX1GSNKX2YADSVKG(配列番号３７３)(ここで、Ｘ１は任意のアミノ酸、例えば、ＥまたはＡ；およびＸ２は任意のアミノ酸、例えば、ＹまたはＦである)；および
VIWYX1GSNKX2YX3DSVKG(配列番号３７４)(ここで、Ｘ１は任意のアミノ酸、例えば、Ｅ、Ａ、ＧまたはＤであり；Ｘ２は任意のアミノ酸、例えば、ＹまたはＦであり；そしてＸ３は任意のアミノ酸、例えば、ＡまたはＶである)
の一つを含み得るＶＨＣＤＲ２を含む。
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体は、GGSMVRGDYYYGMDV(配列番号２２)に比して１以上のアミノ酸修飾を含み、例えば、次の縮重配列：
GGSX1VRGDYYYGMDV(配列番号３７５)(ここで、Ｘ１は任意のアミノ酸、例えば、ＭまたはＶ、Ｌ、ＩまたはＡである)、
GGSX1VRGX2YYYGMDV(配列番号３７６)(ここで、Ｘ１は任意のアミノ酸、例えば、ＭまたはＶ、Ｌ、ＩまたはＡ；およびＸ２は任意のアミノ酸、例えば、ＤまたはＥである)
の一つを含み得るＶＨＣＤＲ３を含む。Ｘ１およびＸ２の特定の組み合わせは、実施例に示される、
GG(6-7aa)MDVWYYX1MDVW(配列番号３７７)(ここで、Ｘ１は任意のアミノ酸、例えば、Ｇ、ＳまたはＶである)。ある実施態様において、６～７アミノ酸は、ここに開示する抗ＧＩＴＲ抗体のＶＨＣＤＲ３配列におけるその位置のアミノ酸に対応する。
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体は、RASQGISSALA(配列番号２３)に比して１以上のアミノ酸修飾を含み、例えば、次の縮重配列：
RASQGISSXLA(配列番号３７８)(ここで、Ｘは任意のアミノ酸、例えば、ＡまたはＷ(またはＡ、ＷまたはＹ)である)；および
RASQG(2-3aa)SX1LA(配列番号３７９)(ここで、Ｘ１は任意のアミノ酸、例えば、Ｗ、ＹまたはＡであり、２～３アミノ酸は任意のアミノ酸、例えば、ＧＩ、ＳＶＳまたはＳＶＴである)
の一つを含み得るＶＬＣＤＲ１を含む。
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体は、DASSLES(配列番号２４)に比して１以上のアミノ酸修飾を含み、例えば、次の縮重配列：
DASSLXS(配列番号３８０)(ここで、Ｘは任意のアミノ酸、例えば、ＥまたはＱである)；および
X1ASSX2X3X4(ここで、Ｘ１は任意のアミノ酸、例えば、Ａ、ＤまたはＧであり；Ｘ４は任意のアミノ酸、例えば、ＬまたはＲであり；Ｘ３は任意のアミノ酸、例えば、Ｑ、ＥまたはＡであり；そしてＸ４は任意のアミノ酸、例えば、ＳまたはＴである)
の一つを含み得るＶＬＣＤＲ２を含む。
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体は、QQFNSYPYT(配列番号２５)に比して１以上のアミノ酸修飾を含み、例えば、次の縮重配列：
QQXNSYPYT(配列番号３８１)(ここで、Ｘは任意のアミノ酸、例えば、ＦまたはＹである)；および
QQX1X2SX3PX4T(配列番号３８２)(ここで、Ｘ１は任意のアミノ酸、例えば、ＦまたはＹであり；Ｘ２は任意のアミノ酸、例えば、ＮまたはＧであり；Ｘ３は任意のアミノ酸、例えば、ＹまたはＳであり；そしてＸ４は任意のアミノ酸、例えば、Ｙ、Ｗ、Ｉ、ＰまたはＱである)
の一つを含み得るＶＬＣＤＲ３を含む。
ある実施態様において、単離モノクローナル抗体またはその抗原結合部分は、(ａ)ＧＩＴＲの２８Ｆ３、１９Ｄ３、１８Ｅ１０、３Ｃ３－１、３Ｃ３－２、２Ｇ６、９Ｇ７－１、９Ｇ７－２、１４Ｅ３、１９Ｈ８－１、１９Ｈ８－２および／または６Ｇ１と同じエピトープに結合するおよび／または(ｂ)例えば、ＦＡＣＳにより測定して、活性化Ｔ細胞のＧＩＴＲへの２８Ｆ３、１９Ｄ３、１８Ｅ１０、３Ｃ３－１、３Ｃ３－２、２Ｇ６、９Ｇ７－１、９Ｇ７－２、１４Ｅ３、１９Ｈ８－１、１９Ｈ８－２および／または６Ｇ１０の結合を少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％または９０％阻害する。
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体またはその抗原結合部分は、成熟ヒトＧＩＴＲ(配列番号４)の領域PTGGPGCGPGRLLLGTGT(配列番号２１７)およびCRDYPGEE(配列番号２１８)内に結合する。ある実施態様において、ここに記載する抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体またはその抗原結合部分は、ヒトおよびカニクイザル両者のＧＩＴＲに結合する。
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体またはその抗原結合部分は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４抗体またはそのバリアントである。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体またはその抗原結合部分はエフェクターレスＩｇＧ１ Ｆｃ、例えば、次の変異Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｇ２３７Ａ、Ａ３３０ＳおよびＰ３３１Ｓを有するエフェクターレスＩｇＧ１ Ｆｃを含む。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体またはその抗原結合部分は、活性化ＦｃγＲに結合する、または、例えば、野生型ＩｇＧ１ Ｆｃに比して結合が増強されたＦｃを含む。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体またはその抗原結合部分のＣＤＲ領域におけるメチオニン残基は、酸化を受けないアミノ酸残基に置換される。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体またはその抗原結合部分は、ヒトまたはヒト化抗体である。
抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体またはその抗原結合部分は、ＩｇＧ２ヒンジおよびＩｇＧ２アイソタイプのものではないＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３の少なくとも一つを含む修飾重鎖定常領域を含んでよく、ここで、抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体は、非ＩｇＧ２ヒンジを有する以外同じ抗ＧＩＴＲ抗体に比して、増強されたアゴニスト活性を有する。
ある実施態様において、修飾重鎖定常領域は、配列番号２２３～２２６および２８３～２９０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域または配列番号２２３～２２６および２８３～２９０のアミノ酸配列と最大５アミノ酸が異なるまたは少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一である重鎖定常領域を含み得る。
ある実施態様において、重鎖は、配列番号１５、１７、１８、２８、３０、３１、４１、４３、４４、５５、５８、５９、７３、７５、７６、８６、８８、８９、１００、１０２、１０３、１１７、１１９、１２０、１３１、１３４、１３５、２２７～２７５、３３７、３３９、３４０、３４８～３５２、３６１および３６２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかまたは配列番号１５、１７、１８、２８、３０、３１、４１、４３、４４、５５、５８、５９、７３、７５、７６、８６、８８、８９、１００、１０２、１０３、１１７、１１９、１２０、１３１、１３４、１３５、２２７～２７５、３３７、３３９、３４０、３４８～３５２、３６１および３６２のアミノ酸配列と最大１０アミノ酸が異なるまたは少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一である重鎖を含む。
ある実施態様において、軽鎖は、配列番号１６、１９、２９、３２、４２、４５、５６、５７、６０、６１、７４、８７、９０、１０１、１０４、１０５、１１８、１２１、１３２、１３３、１３６、１３７、３３８、３４１および３７１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかまたは配列番号１６、１９、２９、３２、４２、４５、５６、５７、６０、６１、７４、８７、９０、１０１、１０４、１０５、１１８、１２１、１３２、１３３、１３６、１３７、３３８、３４１および３７１のアミノ酸配列と最大１０アミノ酸が異なるまたは少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一である軽鎖を含む。
Ａｂ配列における％同一性またはアミノ酸置換をいうとき、アミノ酸置換は保存的アミノ酸置換であり得る。
ここに記載するとおり投与され得る他の抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体は、(ｉ)例えば、ＷＯ２００６／１０５０２１およびSchaer et al. Curr Opin Immunol. (2012) Apr; 24(2): 217-224に記載のＴＲＸ－５１８または６Ｃ８；(ii)ＷＯ２０１１／０２８６８３に記載の抗ＧＩＴＲ抗体、例えば、ＭＫ４１６６；特開２００８－２７８８１４に記載の抗ＧＩＴＲ抗体；またはＷＯ２０１５／０３１６６７に記載の抗ＧＩＴＲ抗体に記載のＣＤＲ配列、ＶＨ鎖およびＶＬ鎖または重鎖および軽鎖を含む、抗体を含む。
他の実施態様において、抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体は、ＴＲＸ５１８、ＭＫ４１６６、ＭＫ－１２４８またはＷＯ２０１５／０３１６６７に記載の抗ＧＩＴＲ抗体と交差競合する抗体である。ある実施態様において、本組成物のための抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８、ＭＫ４１６６またはＷＯ２０１５／０３１６６７に記載の抗ＧＩＴＲ抗体と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体は、ＴＲＸ５１８、ＭＫ４１６６、ＭＫ－１２４８またはＷＯ２０１５／０３１６６７に記載の抗ＧＩＴＲ抗体の６つのＣＤＲを含む。
抗ＧＩＴＲ Ａｂまたはここに記載する他のＡｂの重鎖は、Ｃ末端リシン(Ｋ)がしばしば切断除去されるため、このアミノ酸を含んでも含まなくてもよい。
抗ＰＤ－１および抗ＰＤ－Ｌ１ Ａｂ
抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体を抗ＰＤ１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体と共に投与し得る。ＰＤ－１は活性化Ｔ細胞およびＢ細胞で発現される重要な免疫チェックポイント受容体であり、免疫抑制に介在する。ＰＤ－１は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳ、ＰＤ－１およびＢＴＬＡを含む、受容体のＣＤ２８ファミリーのメンバーである。ＰＤ－１に対する２つの細胞表面糖タンパク質リガンド、プログラム死リガンド－１(ＰＤ－Ｌ１)およびプログラム死リガンド－２(ＰＤ－Ｌ２)が同定されており、これは抗原提示細胞および多くのヒト癌で発現され、ＰＤ－１との結合によりＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御することが示されている。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の阻害は、前臨床モデルで強力な抗腫瘍活性に介在する。
ＰＤ－１に高親和性で特異的に結合するＨｕＭＡｂは、米国特許８,００８,４４９および８,７７９,１０５に開示されている。他の抗ＰＤ－１ ｍＡｂは、例えば、米国特許６,８０８,７１０、７,４８８,８０２、８,１６８,７５７および８,３５４,５０９およびＰＣＴ公開公報ＷＯ２０１２／１４５４９３に開示されている。米国特許８,００８,４４９に開示されている抗ＰＤ－１ ＨｕＭＡｂの各々は、次の特徴の１以上を示すことが示されている：(ａ)Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサー系を使用する表面プラズモン共鳴により決定して、ヒトＰＤ－１に１×１０－７Ｍ以下のＫＤで結合する；(ｂ)ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４またはＩＣＯＳに実質的に結合しない；(ｃ)混合リンパ球反応(ＭＬＲ)アッセイでＴ細胞増殖を増加する；(ｄ)ＭＬＲアッセイでインターフェロン－γ産生を増加させる；(ｅ)ＭＬＲアッセイでＩＬ－２分泌を増加させる；(ｆ)ヒトＰＤ－１およびカニクイザルＰＤ－１に結合する；(ｇ)ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２のＰＤ－１への結合を阻害する；(ｈ)抗原特異的記憶応答を刺激する；(ｉ)Ａｂ応答を刺激する；および(ｊ)インビボで腫瘍細胞増殖を阻害する。本発明において有用な抗ＰＤ－１ Ａｂは、特異的にヒトＰＤ－１に結合し、上記特徴の少なくとも一つ、好ましくは少なくとも５つを示すｍＡｂを含む。
ある実施態様において、抗ＰＤ－１ Ａｂはニボルマブである。ニボルマブ(「オプジーボ(登録商標)」としても知られる；以前は５Ｃ４、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６またはＯＮＯ－４５３８と命名)は、完全ヒトＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)ＰＤ－１免疫チェックポイント阻害剤Ａｂであり、これは、選択的にＰＤ－１リガンド(ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２)との相互作用を阻止し、それにより抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を遮断する(米国特許８,００８,４４９; Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56)。ニボルマブはまたＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６ ＯＮＯ－４５３８としてまたはそのＣＡＳ登録番号９４６４１４－９４－４とにより呼ばれ得て、ここに引用によりその全体としておよび全ての目的のために包含させるＷＯ２００６／１２１１６８において抗体５Ｃ４として開示される。ニボルマブは、ＰＤ１に特異的に結合し、配列番号３９７として提供される軽鎖可変領域および配列番号３９５として提供される重鎖可変領域を含む、ヒトモノクローナル抗体である。ニボルマブはまた、配列番号３９７のアミノ酸２４～３４を有する軽鎖ＣＤＲ１、配列番号３９７のアミノ酸５０～５６を有する軽鎖ＣＤＲ２および配列番号３９７のアミノ酸８９～９７を有する軽鎖ＣＤＲ３を含み；配列番号３９５のアミノ酸３１～３５を有する重鎖ＣＤＲ１、配列番号３９５のアミノ酸５０～６６を有する重鎖ＣＤＲ２および配列番号３９５のアミノ酸９９～１０２を有する重鎖ＣＤＲ３を含む抗体としても記載され得る。ＢＭＳ－９３６５５８の医薬組成物は、ＢＭＳ－９３６５５８および１以上の希釈剤、媒体および／または添加物を含む、全ての薬学的に許容される組成物を含む。ＢＭＳ－９３６５５８はＩ.Ｖ.により投与され得る。
ニボルマブの軽鎖可変領域：
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIK(配列番号３９７)
ニボルマブの重鎖可変領域：
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSS(配列番号３９５)
ある実施態様において、抗ＰＤ－１ Ａｂはペムブロリズマブである。ペムブロリズマブ(「キイトルーダ(登録商標)」、ランブロリズマブおよびＭＫ－３４７５としても知られる)は、ヒト細胞表面受容体ＰＤ－１(プログラム死－１またはプログラム細胞死－１)に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体である。ペムブロリズマブは、例えば、米国特許８,３５４,５０９および８,９００,５８７に記載されている；http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789(最終アクセス：２０１４年１２月１４日)も参照のこと。ペムブロリズマブは、再発性または難治性黒色腫の処置についてＦＤＡにより承認されている。
他の実施態様において、抗ＰＤ－１ Ａｂは、モノクローナル抗体であるＭＥＤＩ０６０８(以前はＡＭＰ－５１４)である。ＭＥＤＩ０６０８は、例えば、米国特許８,６０９,０８９Ｂ２またはhttp://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=756047(最終アクセス：２０１４年１２月１４日)に記載されている。
ある実施態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ヒト化モノクローナル抗体であるピディリズマブ(ＣＴ－０１１)である。ピディリズマブは、米国特許８,６８６,１１９Ｂ２またはＷＯ２０１３／０１４６６８Ａ１に記載される。ＣＴ－０１１のＰＤ－１結合に対する特異性は疑問視されている。
開示する組成物のために有用な抗ＰＤ－１ ＡｂはまたヒトＰＤ－１に特異的に結合し、ヒトＰＤ－１への結合についてニボルマブ(例えば、米国特許８,００８,４４９および８,７７９,１０５；ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)または他の抗ＰＤ－１ Ａｂと競合するまたは交差競合する単離Ａｂを含む。抗原への結合についてＡｂが競合または交差競合する能力は、これらのＡｂが抗原の同一または類似エピトープ領域に結合し、その特定のエピトープ領域への他方の競合または交差競合Ａｂの結合を立体障害することを示す。これらの競合または交差競合Ａｂは、ＰＤ－１の同一または類似エピトープ領域への結合により、競合する抗体、例えば、ニボルマブに極めて類似する機能的性質を有すると予測される。競合または交差競合Ａｂは、Ｂｉａｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーなどの標準ＰＤ－１結合アッセイで、それぞれニボルマブ(または他の抗ＰＤ－１ Ａｂ)と競合または交差競合する能力に基づき、容易に同定され得る(例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。「交差競合」は、両方向での競合をいう。
ある実施態様において、例えば、ニボルマブと、ヒトＰＤ－１への結合について競合または交差競合するまたはヒトＰＤ－１の同一または類似エピトープ領域に結合するＡｂは、ｍＡｂである。ヒト対象への投与のために、これら競合または交差競合Ａｂは、キメラＡｂまたはヒト化またはヒトＡｂであり得る。このようなキメラ、ヒト化またはヒトｍＡｂは、当分野で周知の方法により製造および単離され得る。
本発明の組成物のために有用な抗ＰＤ－１ Ａｂは、上記Ａｂの抗原結合部分を含む。Ａｂの抗原結合機能が、完全長Ａｂのフラグメントにより行われ得ることは、十分に証明されている。Ａｂの「抗原結合部分」なる用語に包含される結合フラグメントの例は、(ｉ)ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる単価フラグメントであるＦａｂフラグメント；(ii)ヒンジ領域でジスルフィド架橋により結合した２つのＦａｂフラグメント結合を含む二価フラグメントであるＦ(ａｂ’)２フラグメント；(iii)ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；および(iv)Ａｂの単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメントを含む。
開示する組成物における使用に適する抗ＰＤ－１ Ａｂは、高い特異性および親和性でＰＤ－１に結合し、ＰＤ－Ｌ１およびまたはＰＤ－Ｌ２の結合を遮断し、ＰＤ－１シグナル伝達経路の免疫抑制作用を阻害するＡｂである。ここに開示する組成物または方法の何れにおいても、抗ＰＤ－１「抗体」は、ＰＤ－１受容体に結合し、リガンド結合阻害および免疫系上方制御についてＡｂ全体に類似する機能的性質を示す抗原結合部分またはフラグメントを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ－１ Ａｂまたはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ－１への結合についてニボルマブと交差競合する。他の実施態様において、抗ＰＤ－１ Ａｂまたはその抗原結合部分は、キメラ、ヒト化またはヒトモノクローナルＡｂまたはその一部である。ある実施態様において、Ａｂはヒト化Ａｂである。他の実施態様において、ＡｂはヒトＡｂである。ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４アイソタイプのＡｂが使用され得る。
ある実施態様において、抗ＰＤ－１ Ａｂまたはその抗原結合部分は、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む。ある他の実施態様において、抗ＰＤ－１ Ａｂまたはその抗原結合部分のＩｇＧ４重鎖定常領域の配列は、ヒンジ領域におけるセリン残基をＩｇＧ１アイソタイプ抗体の対応する位置で通常見られるプロリン残基に置き換える、Ｓ２２８Ｐ変異を含む。ニボルマブに存在するこの変異は、野生型ＩｇＧ４抗体に関連する活性化Ｆｃ受容体への低親和性を保持しながら、内因性ＩｇＧ４抗体とのＦａｂアーム交換を阻止する(Wang et al., 2014)。さらに他の実施態様において、Ａｂは、ヒトカッパまたはラムダ定常領域である軽鎖定常領域を含む。他の実施態様において、抗ＰＤ－１ Ａｂまたはその抗原結合部分は、ｍＡｂまたはその抗原結合部分である。抗ＰＤ－１ Ａｂの投与を含むここに記載する治療方法の何れかのある実施態様において、抗ＰＤ－１ Ａｂはニボルマブである。他の実施態様において、抗ＰＤ－１ Ａｂはペムブロリズマブである。他の実施態様において、抗ＰＤ－１ Ａｂは、米国特許８,００８,４４９に記載されるヒト抗体１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４から選択される。なお他の実施態様において、抗ＰＤ－１ Ａｂは、ＭＥＤＩ０６０８(以前はＡＭＰ－５１４)、ＡＭＰ－２２４またはピディリズマブ(ＣＴ－０１１)である。
抗ＰＤ－１抗体の例は、それぞれ配列番号３９３および３９４に示す配列を有する重鎖および軽鎖を含む５Ｃ４またはその抗原結合フラグメントおよびバリアントである。他の実施態様において、抗体は、５Ｃ４の重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を含む。従って、ある実施態様において、抗体は、配列番号３９５に示す配列を有する５Ｃ４のＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号３９７に示す配列を有する５Ｃ４のＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。ある実施態様において、抗体は、それぞれ配列番号３９９～４０１に示す配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびにそれぞれ配列番号４０２～４０４に示す配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。ある実施態様において、抗体は、それぞれ配列番号３９５および／または配列番号３９７に示すアミノ酸配列を有するＶＨおよび／またはＶＬ領域を含む。ある実施態様において、抗体は、それぞれ配列番号３９６および／または配列番号３９８に示す核酸配列によりコードされる重鎖可変(ＶＨ)および／または軽鎖可変(ＶＬ)領域を含む。ある実施態様において、抗体は、上記抗体とＰＤ－１の結合について競合するおよび／または同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗体は、上記抗体と少なくとも約９０％の可変領域アミノ酸配列同一性(例えば、配列番号３９５または配列番号３９７と少なくとも約９０％、９５％または９９％可変領域同一性)を有する。
ある実施態様において、ＰＤ１抗体は、ＰＤ－１への高親和性結合、例えばヒトＰＤ－１への、１０－７Ｍ以下のＫＤでの結合；他のＣＤ２８ファミリーメンバー、例えば、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４およびＩＣＯＳとの顕著な交差反応がない；混合リンパ球反応(ＭＬＲ)アッセイでＴ細胞増殖を刺激する能力；ＭＬＲでＩＦＮ－γおよび／またはＩＬ－２分泌を増加する能力；１以上のＰＤ－１リガンド(例えば、ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２)のＰＤ－１への結合を阻害する能力；抗原特異的記憶応答を刺激する能力；抗体応答を刺激する能力および／またはインビボで腫瘍細胞増殖を阻害する能力などの１以上の望ましい機能的性質を示す。
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ Ａｂと共に投与する抗体は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。抗ＰＤ－１および抗ＰＤ－Ｌ１が同じシグナル伝達経路を標的とし、臨床治験で多様な癌に類似レベルの有効性を示すことが示されているため、抗ＰＤ－Ｌ１ Ａｂは、ここに開示する治療方法または組成物の何れにおいても抗ＰＤ－１ Ａｂに置き換えられ得る。ある実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９(以前は１２Ａ４またはＭＤＸ－１１０５)(例えば、米国特許７,９４３,７４３；ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)またはＰＣＴ公開公報ＷＯ０７／００５８７４および米国特許７,９４３,７４３に記載される３Ｇ１０、１２Ａ４、１０Ａ５、５Ｆ８、１０Ｈ１０、１Ｂ１２、７Ｈ１、１１Ｅ６、１２Ｂ７および１３Ｇ４のＣＤＲまたは可変領域を含む抗体である。ある実施態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はアベルマブ、デュルバルマブ(ＭＥＤＩ４７３６(抗Ｂ７－Ｈ１としても知られる))、ＭＰＤＬ３２８０Ａ(ＲＧ７４４６、アテゾリズマブおよびテセントリクとしても知られる)、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ(ＷＯ２０１３／７９１７４)またはｒＨｉｇＭ１２Ｂ７である。ＷＯ２０１３／１７３２２３、ＷＯ２０１１／０６６３８９、ＷＯ２０１２／１４５４９３、米国特許７,６３５,７５７および８,２１７,１４９および米国公開公報２００９／１４５４９３に開示の抗ＰＤ－Ｌ１抗体の何れもまた使用され得る。これらの抗体と競合するおよび／または同じエピトープに結合する抗ＰＤ－Ｌ１抗体も、ここに記載する処置において使用され得る。
抗ＰＤ－Ｌ１抗体の例は、１２Ａ４(ＷＯ２００７／００５８７４および米国特許７,９４３,７４３)である。ある実施態様において、抗体は、１２Ａ４の重鎖および軽鎖ＣＤＲまたはＶＲを含む。従って、ある実施態様において、抗体は、配列番号３８３に示す配列を有する１２Ａ４のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号３８５に示す配列を有する１２Ａ４のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。ある実施態様において、抗体は、それぞれ配列番号３８７～３８９に示す配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびにそれぞれ配列番号３９０～３９２に示す配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。ある実施態様において、抗体は、それぞれ配列番号３８３および／または配列番号３８５に示すアミノ酸配列を有するＶＨおよび／またはＶＬ領域を含む。ある実施態様において、抗体は、それぞれ配列番号３８４および／または配列番号３８６に示す核酸配列によりコードされる重鎖可変(ＶＨ)および／または軽鎖可変(ＶＬ)領域を示す。ある実施態様において、抗体は、上記抗体と、ＰＤ－Ｌ１の結合について競合するおよび／または同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗体は、上記抗体と少なくとも約９０％の可変領域アミノ酸配列同一性(例えば、配列番号３８３または配列番号３８５と少なくとも約９０％、９５％または９９％可変領域同一性)を有する。
それ故に、一般に、ここに記載する方法に用い得るＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＲＥＧＮ２８１０、ＰＤＲ００１、ＡＭＰ－５１４(ＭＥＤＩ０６０８)、ＡＭＰ－２２４、ＢＧＢ－Ａ３１７または次の公報ＷＯ２００９／０１４７０８、ＷＯ０３／０９９１９６、ＷＯ２００９／１１４３３５およびＷＯ２０１１／１６１６９９の一つに記載されたＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１アンタゴニストを含む。
組成物
さらに提供されるのは、薬学的に許容される担体と共に製剤された、抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体を単独でまたは他の標的に対する抗体、例えば、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１と組み合わせて含む、組成物、例えば、医薬組成物である。ここで使用する「薬学的に許容される担体」は、生理学的に適合性である任意かつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含む。好ましくは、担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経腸、脊髄または上皮投与(例えば、注射または点滴)に適する。
ここに記載する医薬化合物は、１以上の薬学的に許容される塩を含み得る。「薬学的に許容される塩」は、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、如何なる望まない毒性作用をもたらさない、塩をいう(例えば、Berge, S.M., et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19参照)。このような塩の例は、酸付加塩および塩基付加塩を含む。酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸などの非毒性無機酸ならびに脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの非毒性有機酸由来のものを含む。塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属ならびにＮ,Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、プロカインなどなどの非毒性有機アミン由来のものを含む。
ここに記載する医薬組成物は、薬学的に許容される抗酸化剤も含み得る。薬学的に許容される抗酸化剤の例は、(１)アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水可溶性抗酸化剤；(２)パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、ブチル化ヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ－トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤；および(３)クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤を含む。
ここに記載する医薬組成物で用い得る適当な水性および非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)およびこれらの適当な混合物、オリーブ油などの植物油およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルを含む。適当な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材の使用、分散体の場合必要な粒子径の維持および界面活性剤の使用により維持され得る。
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントも含み得る。微生物の存在の予防は、上記滅菌手順および種々の抗細菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの添加により確実にし得る。組成物に糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を添加することが望ましいこともあり得る。さらに、注射用医薬形態の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤の添加により達成され得る。
薬学的に許容される担体は、無菌水溶液または分散体および無菌注射用溶液または分散体の即時の調製のための無菌粉末を含む。薬学的活性物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は当分野で知られる。寛容の媒体または薬剤が活性化合物と不適合でない限り、ここに記載する医薬組成物へのその使用は考慮される。医薬組成物は防腐剤を含んでよくまたは防腐剤がなくてよい。追加の活性化合物を組成物に添加し得る。
治療組成物は、一般に無菌でなければならず、かつ製造および保存条件下で安定でなければならない。組成物を、溶液、マイクロエマルジョン、リポソームまたは高薬物濃度に適する他の秩序構造に製剤し得る。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど)およびこれらの適当な混合物を含む、溶媒または分散媒体であり得る。適当な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散体の場合必要な粒子径の維持および界面活性剤の使用により維持され得る。多くの場合、組成物に等張剤、例えば、糖、ポリアルコール、例えばマンニトール、ソルビトールまたは塩化ナトリウムを添加することが好ましい。注射用組成物の延長された吸収は、組成物に吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを添加することによりもたらされ得る。
無菌注射用溶液は、必要な量の活性化合物を、適切な溶媒に、必要に応じて上記の成分の１つまたは組み合わせと共に入れ、続いて滅菌微小濾過を行うことにより製造できる。一般に、分散体は、活性化合物を、基本的分散媒体およびここに挙げるものからの必要な他の成分を含む、無菌媒体と混和することにより製造できる。無菌注射用溶液調製のための無菌粉末の場合、好ましい製造方法は、予め無菌濾過した溶液からの活性成分と何れかのさらなる所望の成分の粉末を製造する真空乾燥およびフリーズドライ(凍結乾燥)である。
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂを、抗ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、Ａｂと共製剤する。医薬組成物の例は、抗ＰＤ－１抗体、例えば、ニボルマブ(例えば、オプジーボ)またはＭＫ－３４７５(ペムブロリズマブ；キイトルーダ)または他のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸アンタゴニスト(例えば、ここに記載)および抗ＧＩＴＲアゴニスト剤(例えば、ここに記載)、例えば、２８Ｆ３.ＩｇＧ１または２８Ｆ３.ＩｇＧ１.１またはここに記載する他の抗ＧＩＴＲ Ａｂ(例えば、ＴＲＸ５１８、ＭＫ４１６６、ＭＫ－１２４８またはここに引用する参考文献、例えば、ＷＯ２０１５／０３１６６７に記載されたまたはここに記載のその他のＡｂ)のＣＤＲ、可変領域または重鎖および軽鎖配列を有する抗体を含み、ここで、抗ＰＤ－１剤、例えば、抗体の量(例えば、濃度(例えば、mg／ml)または重量)対抗ＧＩＴＲ剤、例えば、抗体の量(例えば、それぞれ濃度(例えば、mg／ml)または重量)の比率は、１：１～２０、１：１～１０、１：１～５、１：２～５、１：２～３、１：３～５、１～２０：１、１～１０：１、１～５：１、２～５：１、２～３：１または３～５：１である。組み合わせを、毎週、２週毎、３週毎、毎月、５週に１回または６週に１回投与し得る。例えば、抗ＰＤ－１剤、例えば、抗体(例えば、ニボルマブ)または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、抗体の１０～１０００mg、例えば１００～４００mg、例えば、２００～３００mgまたは２４０mgまたは２５０mgの均一用量を、例えば、固定用量組み合わせとして、抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂ(例えば、２８Ｆ３.ＩｇＧ１、２８Ｆ３.ＩｇＧ１.１、ＴＲＸ５１８、ＭＫ４１６６またはＷＯ２０１５／０３１６６７に記載のＡｂまたはここに記載する他のＧＩＴＲアゴニスト剤)の３mg、１０mg、３０mg、１００mg、１２０mg、２００mg、２４０mg、２５０mg、３００mg、４００mg、４８０mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、９００mgまたは１０００mgの均一用量と共に、癌、例えば、進行型固形腫瘍を有する対象に、例えば、例えば、３０分、３０～６０分、６０分または６０～９０分にわたる静脈内点滴として１週毎、２週毎、３週毎、４週毎、５週毎または６週毎に投与し得る。他の例において、約３mg／kg抗ＰＤ－１剤、例えば、抗体、例えば、ニボルマブを、例えば、０.１～１０mg／kg、０.１～５mg／kg、０.５～１０mg／kg、０.５～５mg／kg、０.５～２mg／kg、１～２mg／kgまたは２～５mg／kg抗ＧＩＴＲ剤、例えば、抗体、例えば、２８Ｆ３.ＩｇＧ１、２８Ｆ３.ＩｇＧ１.１、ＴＲＸ５１８、ＭＫ４１６６、ＭＫ－１２４８またはＷＯ２０１５／０３１６６７もしくは本明細書の他の箇所に記載のＡｂとの固定用量組み合わせとして、例えば、３０分、３０～６０分、６０分または６０～９０分にわたる静脈内点滴として、１週毎、２週毎、３週毎、４週毎、５週毎または６週毎に、例えば投与し得る。ある実施態様において、２mg／kg抗ＰＤ－１抗体、例えば、ＭＫ－３４７５を、例えば、０.１～１０mg／kg、０.１～５mg／kg、０.５～１０mg／kg、０.５～５mg／kg、０.５～２mg／kg、１～２mg／kgまたは２～５mg／kg抗ＧＩＴＲ剤、例えば、抗体、例えば、ＭＫ４１６６またはＭＫ－１２４８との固定用量組み合わせとして、例えば、３０分、３０～６０分または６０分にわたる、例えば、静脈内点滴として、１週毎、２週毎、３週毎または４週毎に投与する。mg／kgでの抗体の量を計算して、固定用量比製剤に必要な抗体の重量(mg)または濃度(mg／ml)を決定し得る。ある実施態様において、抗ＰＤ－１剤、例えば、Ａｂおよび抗ＧＩＴＲ剤、例えば、Ａｂは、例えば、バイアルまたは二室注射筒中の、凍結乾燥組成物として提供される。凍結乾燥組成物は、例えば、５０mgの抗ＰＤ－１剤、例えば、Ａｂ、例えば、ＭＫ３４７５および５～２５０mg、約１０～２５０mg、約３０～１００mg、約３０～７０mgまたは約５０mgの抗ＧＩＴＲ剤、例えば、Ａｂ、例えば、２８Ｆ３.ＩｇＧ１、２８Ｆ３.ＩｇＧ１.１、ＴＲＸ５１８、ＭＫ４１６６またはＷＯ２０１５／０３１６６７もしくはここに引用する他の刊行物に記載のＡｂを含み得る。ＷＯ／２０１６／１９６７９２に記載の組み合わせレジメンを引用により本発明に特異的に包含させ、ＧＩＴＲ剤およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸アンタゴニストに適用し得る。
処置方法
ここに提供されるのは、対象における癌を処置する、例えば、腫瘍の増殖を阻害する方法であって、対象に治療有効量のここに記載する抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂ、例えば、２８Ｆ３.ＩｇＧ１または２８Ｆ３.ＩｇＧ１.１またはその抗原結合部分を投与することを含む、方法である。抗体はヒト抗ＧＩＴＲ剤、例えば、Ａｂ(例えば任意のここに記載するヒト抗ヒトＧＩＴＲ抗体)であり得る。これに加えてまたはこれとは別に、抗体はキメラまたはヒト化抗ＧＩＴＲ抗体、例えば、２８Ｆ３または他のここに記載する抗ＧＩＴＲ抗体の配列を含むキメラまたはヒト化抗ＧＩＴＲ抗体であり得る。
本発明の抗体を使用して増殖が阻害され得る癌は、一般に免疫療法に応答性である癌および一般に免疫療法に応答性ではない癌を含む。癌は、固形腫瘍(例えば、進行型固形腫瘍)または血液悪性腫瘍(液体腫瘍)を伴う癌であり得る。処置のための癌の非限定的例は、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、神経膠腫、消化器癌、腎臓癌(例えば明細胞癌)、卵巣癌、肝臓癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌(例えば、腎臓細胞癌(ＲＣＣ))、前立腺癌(例えばホルモン難治性前立腺腺癌)、甲状腺癌、神経芽腫、膵臓癌、神経膠芽腫(多形神経膠芽腫)、子宮頸癌、胃癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌および頭頸部癌(または癌腫)、胃癌、生殖細胞腫瘍、小児肉腫、副鼻腔ナチュラルキラー、黒色腫(例えば、転移悪性黒色腫、例えば皮膚または眼内悪性黒色腫)、骨癌、皮膚癌、子宮癌、肛門部癌、精巣癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児固形腫瘍、輸尿管癌、腎盂癌、中枢神経系(ＣＮＳ)新生物、原発ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管形成、脊髄軸腫瘍、脳癌、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベスト誘発を含む環境誘発癌、ウイルス関連癌またはウイルス起源の癌(例えば、ヒト乳頭腫ウイルス(ＨＰＶ関連または起源腫瘍))および２つの腫瘍性血液細胞系譜、すなわち、骨髄細胞株(顆粒球、赤血球、血小板、マクロファージおよび肥満細胞を産生)もしくはリンパ系細胞株(Ｂ、Ｔ、ＮＫおよび形質細胞を産生)由来の血液系腫瘍、例えば、全タイプの白血病、リンパ腫および骨髄腫、例えば、急性、慢性、リンパ球性および／または骨髄性白血病、例えば、急性白血病(ＡＬＬ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)および慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、未分化ＡＭＬ(Ｍ０)、骨髄芽細胞性白血病(Ｍ１)、骨髄芽細胞性白血病(Ｍ２；細胞成熟有)、前骨髄球性白血病(Ｍ３またはＭ３バリアント[Ｍ３Ｖ])、骨髄単球性白血病(Ｍ４または好酸球増加症を伴うＭ４バリアント[Ｍ４Ｅ])、単球性白血病(Ｍ５)、赤白血病(Ｍ６)、巨核芽球性白血病(Ｍ７)、孤立性顆粒球性肉腫および緑色腫；リンパ腫、例えばホジキンリンパ腫(ＨＬ)、非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、Ｂ細胞血液悪性腫瘍、例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、単球様Ｂ細胞リンパ腫、粘膜関連リンパ系組織(ＭＡＬＴ)リンパ腫、未分化(例えば、Ｋｉ １＋)大細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病、マントル細胞リンパ腫、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、血管中心性リンパ腫、腸管Ｔ細胞リンパ腫、原発縦隔Ｂ細胞リンパ腫、前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫、Ｔリンパ芽球性；およびリンパ腫／白血病(Ｔ－Ｌｂｌｙ／Ｔ－ＡＬＬ)、末梢Ｔ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、移植後リンパ増殖性障害、真正組織球性リンパ腫、原発中枢神経系リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫(ＬＢＬ)、リンパ系造血性腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、汎発性組織球性リンパ腫(ＤＨＬ)、免疫芽細胞性大細胞リンパ腫、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫(ＣＴＬＣ)(菌状息肉腫またはセザリー症候群とも称する)およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症を伴うリンパ形質細胞性リンパ腫(ＬＰＬ)；骨髄腫、例えばＩｇＧ骨髄腫、軽鎖骨髄腫、非分泌型骨髄腫、くすぶり型骨髄腫(緩徐進行性骨髄腫とも称される)、孤立性形質細胞腫および多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)、ヘアリー細胞リンパ腫；骨髄系造血性腫瘍、線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；精上皮腫、奇形癌腫、星状細胞腫を含む中枢および末梢神経腫瘍、シュワン腫；線維肉腫、横紋筋肉腫および骨肉腫を含む間葉起源の腫瘍；および黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺濾胞性癌および奇形癌腫、リンパ系造血性腫瘍、例えば、小細胞および大脳様細胞型を含むＴ前リンパ球性白血病(Ｔ－ＰＬＬ)などのＴ細胞障害を含むが、これに限定されないＴ細胞およびＢ細胞腫瘍を含む他の腫瘍；好ましくはＴ細胞型の大顆粒状リンパ球白血病(ＬＧＬ)；ａ／ｄ Ｔ－ＮＨＬ肝脾リンパ腫；末梢／胸腺後Ｔ細胞リンパ腫(多形性および免疫芽細胞サブタイプ)；血管中心性(鼻腔)Ｔ細胞リンパ腫；頭頚部癌、腎臓癌、直腸癌、甲状腺癌；急性骨髄リンパ腫ならびにそれらの癌の何れかの組み合わせを含む。ここに記載する方法はまた転移癌、切除不能および／または難治性癌(例えば、先の、例えば、ＣＴＬＡ－４またはＰＤ－１抗体での免疫療法に難治性の癌)および再発性癌の処置にも使用し得る。ここに記載する処置方法は、免疫治療(例えば、免疫刺激治療)、例えば、抗ＰＤ１または抗ＰＤ－Ｌ１処置で進行した対象の処置にも使用し得る。
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ剤、例えば、Ａｂを、先の処置、例えば、癌免疫療法での先の処置に不適切な応答を示す癌を有する患者または内因的に難治性もしくは抵抗性(例えば、ＰＤ－１経路アンタゴニストに難治性)または抵抗性もしくは難治性状態が後天的である難治性もしくは抵抗性である癌を有する患者に投与する。例えば、第一治療に応答しないまたは十分に応答しないまたは処置、例えば、抗ＰＤ－１処置後に疾患進行がある対象を、抗ＧＩＴＲ剤、例えば、Ａｂ単独または他の治療(例えば、抗ＰＤ－１治療)との組み合わせ投与により処置し得る。
ある実施態様において、抗ＧＩＴＲ剤、例えば、Ａｂを、癌免疫療法剤、例えば、ＰＤ－１経路アンタゴニスト(ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸アンタゴニストまたはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト)を先に処方されて(すなわち、それらで処置されて)いない患者に投与する。
抗ＧＩＴＲ剤、例えば、ＡｂおよびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストを、標準治療処置と共に投与し得る。抗ＧＩＴＲ剤、例えば、Ａｂおよび／またはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストを維持療法、例えば、腫瘍の発生または再発予防を意図する療法として投与し得る。
抗ＧＩＴＲ剤、例えば、ＡｂおよびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストを、他の処置、例えば、放射線、手術または化学療法と共に投与し得る。抗ＧＩＴＲ剤、例えば、Ａｂ、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストを補助的処置として、微小転移が存在し得る危険性があるときおよび／または再発のリスクを低減するために、投与し得る。
少なくともＧＩＴＲアゴニスト剤およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸アンタゴニストで処置された対象が、ＧＩＴＲアゴニストおよびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸アンタゴニストの１用量投与の８日後に(１)増殖性ＣＤ８＋細胞；(２)増殖性および活性化ＣＤ４＋およびＣＤ８＋エフェクター記憶および中央記憶Ｔ細胞および(３)増殖性ＮＫ細胞の末梢血レベル(または数)が増加するとの知見に基づき、ここに提供されるのは、免疫刺激治療(例えば、ＧＩＴＲアゴニストおよびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト)で癌を有する対象を処置する方法であって、ここで、該処置はこれらの細胞集団の１以上のレベルまたは数を増加させる。ある実施態様において、免疫刺激剤の１回用量投与は、これらの細胞集団の１以上のレベルを、基礎レベル、例えば、治療の最初の用量の投与直前(例えば、１０時間、５時間、４時間、３時間、２時間または１時間未満前)のレベルに比して少なくとも１.５倍、２倍、３倍、４倍または５倍増加させる。対象の末梢血でのこれらの細胞型のレベルの測定は、実施例に記載のとおり実施され得る。従って、ここに提供されるのは、免疫刺激治療(例えば、癌免疫療法薬、例えば、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸アンタゴニスト単独または１以上の免疫刺激剤、例えば、ＧＩＴＲアゴニスト剤と共に)で癌を有する対象を処置する方法であって、対象に免疫刺激治療の最初の用量を投与することを含み、ここで、投与後約５～１２日目(例えば、８日目)、(１)増殖性ＣＤ８＋細胞；(２)増殖性および活性化ＣＤ４＋およびＣＤ８＋エフェクター記憶および中央記憶Ｔ細胞および／または(３)増殖性ＮＫ細胞のレベル(または数)は、投与前の該細胞集団のレベルに比して、例えば、１.５倍、２倍、３倍、４倍または５倍高い。ある実施態様において、免疫刺激治療(例えば、癌免疫療法剤、例えば、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸アンタゴニスト単独または１以上の免疫刺激剤、例えば、ＧＩＴＲアゴニスト剤と共に)で癌を有する対象を処置する方法であって、対象に免疫刺激治療の最初の用量を投与することを含み、ここで、投与後約５～１２日目(例えば、８日目)、(１)増殖性ＣＤ８＋細胞；(２)増殖性および活性化ＣＤ４＋およびＣＤ８＋エフェクター記憶および中央記憶Ｔ細胞および(３)増殖性ＮＫ細胞のレベル(または数)は、投与前の該細胞集団のレベルに比して、例えば、１.５倍、２倍、３倍、４倍または５倍高い。方法は、対象に免疫刺激治療の最初の用量を投与することを含む、癌を有する対象を免疫刺激治療(例えば、癌免疫療法剤、例えば、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸アンタゴニスト単独または１以上の免疫刺激剤、例えば、ＧＩＴＲアゴニスト剤と共に)で処置することを含んでよく、ここで、投与後約５～１２日目(例えば、８日目)、(ｉ)増殖性ＣＤ８＋エフェクター記憶細胞；(ii)活性化ＣＤ８＋エフェクター記憶細胞；(iii)増殖性ＣＤ８＋中央記憶細胞；および(iv)活性化ＣＤ８＋中央記憶細胞のレベル(または数)は、投与前の該細胞集団のレベルに比して、例えば、１.５倍、２倍、３倍、４倍または５倍高い。方法は、対象に免疫刺激治療の最初の用量を投与することを含む、癌を有する対象を免疫刺激治療(例えば、癌免疫療法薬、例えば、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸アンタゴニスト単独または１以上の免疫刺激剤、例えば、ＧＩＴＲアゴニスト剤と共に)で処置することを含んでよく、ここで、投与後約５～１２日目(例えば、８日目)、(ｉ)増殖性ＣＤ４＋エフェクター記憶細胞；(ii)活性化ＣＤ４＋エフェクター記憶細胞；(iii)増殖性ＣＤ４＋中央記憶細胞；および(iv)活性化ＣＤ４＋中央記憶細胞のレベル(または数)は、投与前の該細胞集団のレベルに比して、例えば、１.５倍、２倍、３倍、４倍または５倍高い。方法は、対象に免疫刺激治療の最初の用量を投与することを含む、癌を有する対象を免疫刺激治療(例えば、癌免疫療法薬、例えば、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸アンタゴニスト単独または１以上の免疫刺激剤、例えば、ＧＩＴＲアゴニスト剤と共に)で処置することを含んでよく、ここで、投与後約５～１２日目(例えば、８日目)、(ｉ)増殖性ＣＤ８＋エフェクター記憶細胞；(ii)活性化ＣＤ８＋エフェクター記憶細胞；(iii)増殖性ＣＤ８＋中央記憶細胞；(iv)活性化ＣＤ８＋中央記憶細胞；(ｖ)増殖性ＣＤ４＋エフェクター記憶細胞；(vi)活性化ＣＤ４＋エフェクター記憶細胞；(vii)増殖性ＣＤ４＋中央記憶細胞；および(viii)活性化ＣＤ４＋中央記憶細胞のレベル(または数)は、投与前の該細胞集団のレベルに比して、例えば、１.５倍、２倍、３倍、４倍または５倍高い。
方法は、対象に免疫刺激治療の最初の用量を投与することを含む、癌を有する対象を免疫刺激治療(例えば、癌免疫療法薬、例えば、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸アンタゴニスト単独または１以上の免疫刺激剤、例えば、ＧＩＴＲアゴニスト剤と共に)で処置することを含んでよく、ここで、投与後約５～１２日目(例えば、８日目)、(ｉ)増殖性ＣＤ４＋中央記憶細胞；(ii)増殖性ＣＤ８＋中央記憶細胞；(iii)活性化ＣＤ４＋中央記憶細胞および(iv)活性化ＣＤ８＋中央記憶細胞の何れかのレベル(または数)は、投与前の該細胞集団のレベルに比して、例えば、１.５倍、２倍、３倍、４倍または５倍高い。
方法は、対象に免疫刺激治療の最初の用量を投与することを含む、癌を有する対象を免疫刺激治療(例えば、癌免疫療法薬、例えば、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸アンタゴニスト単独または１以上の免疫刺激剤、例えば、ＧＩＴＲアゴニスト剤と共に)で処置することを含んでよく、ここで、投与後約５～１２日目(例えば、８日目)、(ｉ)増殖性ＣＤ４＋中央記憶細胞；(ii)増殖性ＣＤ８＋中央記憶細胞；(iii)活性化ＣＤ４＋中央記憶細胞および(iv)活性化ＣＤ８＋中央記憶細胞のレベル(または数)は、投与前の該細胞集団のレベルに比して、例えば、１.５倍、２倍、３倍、４倍または５倍高い。
方法は、対象に免疫刺激治療の最初の用量を投与することを含む、癌を有する対象を免疫刺激治療(例えば、癌免疫療法薬、例えば、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸アンタゴニスト単独または１以上の免疫刺激剤、例えば、ＧＩＴＲアゴニスト剤と共に)で処置することを含んでよく、ここで、投与後約５～１２日目(例えば、８日目)、(ｉ)増殖性ＣＤ４＋エフェクター記憶細胞；(ii)増殖性ＣＤ８＋エフェクター記憶細胞；(iii)活性化ＣＤ４＋エフェクター記憶細胞および(iv)活性化ＣＤ８＋エフェクター記憶細胞の何れかのレベル(または数)は、投与前の該細胞集団のレベルに比して、例えば、１.５倍、２倍、３倍、４倍または５倍高い。
方法は、対象に免疫刺激治療の最初の用量を投与することを含む、癌を有する対象を免疫刺激治療(例えば、癌免疫療法剤、例えば、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸アンタゴニスト単独または１以上の免疫刺激剤、例えば、ＧＩＴＲアゴニスト剤と共に)で処置することを含んでよく、ここで、投与後約５～１２日目(例えば、８日目)、(ｉ)増殖性ＣＤ４＋エフェクター記憶細胞；(ii)増殖性ＣＤ８＋エフェクター記憶細胞；(iii)活性化ＣＤ４＋エフェクター記憶細胞および(iv)活性化ＣＤ８＋エフェクター記憶細胞のレベル(または数)は、投与前の該細胞集団のレベルに比して、例えば、１.５倍、２倍、３倍、４倍または５倍高い。
これらの実施態様の何れにおいても、増殖性ＣＤ４エフェクター記憶細胞はＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ８－ＣＤ１９７－ＣＤ４５ＲＡ－Ｋｉ６７＋Ｔ細胞(ＣＤ１９７はＣＣＲ７である)であり；活性化ＣＤ４エフェクター記憶細胞はＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ８－ＣＤ１９７－ＣＤ４５ＲＡ－ＨＬＡ－ＤＲ＋であり；増殖性ＣＤ４中央記憶細胞はＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ８－ＣＤ１９７＋ＣＤ４５ＲＡ－Ｋｉ６７＋であり；そして活性化ＣＤ４中央記憶細胞はＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ８－ＣＤ１９７＋ＣＤ４５ＲＡ－ＨＬＡ－ＤＲ＋であり；増殖性ＣＤ８エフェクター記憶細胞はＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４－ＣＤ８＋ＣＤ１９７－ＣＤ４５ＲＡ－Ｋｉ６７＋細胞であり；活性化ＣＤ８エフェクター記憶細胞はＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４－ＣＤ８＋ＣＤ１９７－ＣＤ４５ＲＡ－ＨＬＡ－ＤＲ＋であり；増殖性ＣＤ８中央記憶細胞はＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４－ＣＤ８＋ＣＤ１９７＋ＣＤ４５ＲＡ－Ｋｉ６７＋であり；そして活性化ＣＤ８中央記憶細胞はＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４－ＣＤ８＋ＣＤ１９７＋ＣＤ４５ＲＡ－ＨＬＡ－ＤＲ＋であり、これらの細胞のレベルは、例えば、実施例に記載のとおり、フローサイトメトリーにより決定される。
ある実施態様において、免疫刺激治療(例えば、ＧＩＴＲアゴニスト剤およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤)の一用量、例えば、最初の用量を、癌を有する対象に投与し、(１)増殖性ＣＤ８＋細胞；(２)増殖性および活性化ＣＤ４＋およびＣＤ８＋エフェクター記憶および中央記憶Ｔ細胞および(３)増殖性ＮＫ細胞から選択される細胞集団の１以上の数の増加をもたらし；そして免疫刺激治療の２回目の用量を、これらの細胞集団の１以上、例えば、末梢エフェクター記憶Ｔ細胞および／または中央記憶Ｔ細胞の増殖または活性化が免疫刺激治療の１用量、例えば、最初の用量の投与直前に対象において存在していた各ベースラインレベルとなるかまたはそれに近づいたときに、投与する。ある方法において、免疫刺激治療(例えば、ＧＩＴＲアゴニスト剤およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤)の１用量、例えば、最初の用量を、癌を有する対象に投与し、(ｉ)増殖性ＣＤ８＋エフェクター記憶細胞；(ii)活性化ＣＤ８＋エフェクター記憶細胞；(iii)活性化ＣＤ８＋エフェクター記憶細胞；および／または(iv)活性化ＣＤ８＋エフェクター記憶細胞の投与前の該細胞集団のレベルに比して、例えば、１.５倍、２倍、３倍、４倍または５倍高いレベル(または数)の増加をもたらし；そして免疫刺激治療の２回目の用量を、(ｉ)増殖性ＣＤ８＋エフェクター記憶細胞；(ii)活性化ＣＤ８＋エフェクター記憶細胞；(iii)増殖性ＣＤ８＋中央記憶細胞；および／または(iv)活性化ＣＤ８＋中央記憶細胞のレベル(または数)が、免疫刺激治療の１用量、例えば、最初の用量の投与直前に対象において存在していた各ベースラインレベルとなるかまたはそれに近づいた(例えば、２倍以内)ときに、投与する。ある方法において、免疫刺激治療(例えば、ＧＩＴＲアゴニスト剤およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤)の１用量、例えば、最初の用量を、癌を有する対象に投与し、(ｉ)増殖性ＣＤ４＋エフェクター記憶細胞；(ii)活性化ＣＤ４＋エフェクター記憶細胞；(iii)増殖性ＣＤ４＋中央記憶細胞；および／または(iv)活性化ＣＤ４＋中央記憶細胞の投与前の該細胞集団のレベルに比して、例えば、１.５倍、２倍、３倍、４倍または５倍高いレベル(または数)の増加をもたらし；そして免疫刺激治療の２回目の用量を、(ｉ)増殖性ＣＤ４＋エフェクター記憶細胞；(ii)活性化ＣＤ４＋エフェクター記憶細胞；(iii)増殖性ＣＤ４＋中央記憶細胞；および／または(iv)活性化ＣＤ４＋中央記憶細胞のレベル(または数)が、免疫刺激治療の１用量、例えば、最初の用量の投与直前に対象において存在していた各ベースラインレベルとなるかまたはそれに近づいた(例えば、２倍以内)ときに、投与する。ある方法において、免疫刺激治療(例えば、ＧＩＴＲアゴニスト剤およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤)の１用量、例えば、最初の用量を、癌を有する対象に投与し、(ｉ)増殖性ＣＤ８＋エフェクター記憶細胞；(ii)活性化ＣＤ８＋エフェクター記憶細胞；(iii)増殖性ＣＤ８＋中央記憶細胞；(iv)活性化ＣＤ８＋中央記憶細胞；(ｖ)増殖性ＣＤ４＋エフェクター記憶細胞；(vi)活性化ＣＤ４＋エフェクター記憶細胞；(vii)増殖性ＣＤ４＋中央記憶細胞；および／または(viii)活性化ＣＤ４＋中央記憶細胞の投与前の該細胞集団のレベルに比して、例えば、１.５倍、２倍、３倍、４倍または５倍高いレベル(または数)の増加をもたらし；そして免疫刺激治療の２回目の用量を、(ｉ)増殖性ＣＤ８＋エフェクター記憶細胞；(ii)活性化ＣＤ８＋エフェクター記憶細胞；(iii)増殖性ＣＤ８＋中央記憶細胞；(iv)活性化ＣＤ８＋中央記憶細胞；(ｖ)増殖性ＣＤ４＋エフェクター記憶細胞；(vi)活性化ＣＤ４＋エフェクター記憶細胞；(vii)増殖性ＣＤ４＋中央記憶細胞；および／または(viii)活性化ＣＤ４＋中央記憶細胞のレベル(または数)が、免疫刺激治療の１用量、例えば、最初の用量の投与直前に対象において存在していた各ベースラインレベルとなるかまたはそれに近づいた(例えば、２倍以内)ときに、投与する。その後の用量を、最初の用量と２回目の用量の間とほぼ同じ間隔で投与し得る。これらの実施態様の何れにおいても、増殖性ＣＤ４エフェクター記憶細胞はＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ８－ＣＤ１９７－ＣＤ４５ＲＡ－Ｋｉ６７＋Ｔ細胞(ＣＤ１９７はＣＣＲ７である)であり；活性化ＣＤ４エフェクター記憶細胞はＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ８－ＣＤ１９７－ＣＤ４５ＲＡ－ＨＬＡ－ＤＲ＋であり；増殖性ＣＤ４中央記憶細胞はＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ８－ＣＤ１９７＋ＣＤ４５ＲＡ－Ｋｉ６７＋であり；そして活性化ＣＤ４中央記憶細胞はＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ８－ＣＤ１９７＋ＣＤ４５ＲＡ－ＨＬＡ－ＤＲ＋であり；増殖性ＣＤ８エフェクター記憶細胞はＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４－ＣＤ８＋ＣＤ１９７－ＣＤ４５ＲＡ－Ｋｉ６７＋細胞であり；活性化ＣＤ８エフェクター記憶細胞はＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４－ＣＤ８＋ＣＤ１９７－ＣＤ４５ＲＡ－ＨＬＡ－ＤＲ＋であり；増殖性ＣＤ８中央記憶細胞はＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４－ＣＤ８＋ＣＤ１９７＋ＣＤ４５ＲＡ－Ｋｉ６７＋であり；そして活性化ＣＤ８中央記憶細胞はＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４－ＣＤ８＋ＣＤ１９７＋ＣＤ４５ＲＡ－ＨＬＡ－ＤＲ＋であり、これらの細胞のレベルは、例えば、実施例に記載のとおり、フローサイトメトリーにより決定される。
また提供されるのは、対象がある免疫刺激治療に応答する可能性があるか、例えば、腫瘍の安定化または収縮により応答するかを決定する方法である。ある実施態様において、方法は、対象に１用量の免疫刺激治療剤(例えば、ＧＩＴＲアゴニスト剤およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸アンタゴニスト)を投与し、約３～１２日後に(１)増殖性ＣＤ８＋細胞；(２)増殖性および活性化ＣＤ４＋およびＣＤ８＋エフェクター記憶および中央記憶Ｔ細胞および(３)増殖性ＮＫ細胞から選択される細胞集団の１以上の集団のレベルを決定することを含み、ここで、治療の投与前の各レベルに比して、これらの細胞集団の１以上の(１.５倍、２倍、３倍、４倍または５倍またはそれ以上の)増加は、該対象が治療に応答する可能性を示し、一方、これら細胞集団の１以上で増加がないことは該対象が処置に応答しない可能性を示す。方法は、対象に１用量の免疫刺激治療剤(例えば、ＧＩＴＲアゴニスト剤およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸アンタゴニスト)を投与し、約３～１２日後に(ｉ)増殖性ＣＤ８＋エフェクター記憶細胞；(ii)活性化ＣＤ８＋エフェクター記憶細胞；(iii)増殖性ＣＤ８＋中央記憶細胞；および／または(iv)活性化ＣＤ８＋中央記憶細胞のレベルを決定することを含み得て、ここで、これらの細胞集団の１以上(例えば、全て)の(１.５倍、２倍、３倍、４倍または５倍またはそれ以上の)増加は、該対象が治療に応答する可能性を示し、一方、これら細胞集団の１以上(または全て)で増加がないことは該対象が処置に応答しない可能性を示す。方法は、対象に１用量の免疫刺激治療剤(例えば、ＧＩＴＲアゴニスト剤およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸アンタゴニスト)を投与し、約３～１２日後に(ｉ)増殖性ＣＤ４＋エフェクター記憶細胞；(ii)活性化ＣＤ４＋エフェクター記憶細胞；(iii)増殖性ＣＤ４＋中央記憶細胞；(iv)活性化ＣＤ４＋中央記憶細胞のレベルを決定することを含み得て、ここで、これらの細胞集団の１以上(例えば、全て)の(１.５倍、２倍、３倍、４倍または５倍またはそれ以上の)増加は、該対象が治療に応答する可能性を示し、一方、これら細胞集団の１以上(または全て)で増加がないことは該対象が処置に応答しない可能性を示す。方法は、対象に１用量の免疫刺激治療(例えば、ＧＩＴＲアゴニスト剤およびＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１軸アンタゴニスト)を投与し、約３～１２日後に(ｉ)増殖性ＣＤ８＋エフェクター記憶細胞；(ii)活性化ＣＤ８＋エフェクター記憶細胞；(iii)増殖性ＣＤ８＋中央記憶細胞；(iv)活性化ＣＤ８＋中央記憶細胞；(ｖ)増殖性ＣＤ４＋エフェクター記憶細胞；(vi)活性化ＣＤ４＋エフェクター記憶細胞；(vii)増殖性ＣＤ４＋中央記憶細胞；および(viii)活性化ＣＤ４＋中央記憶細胞のレベルを決定することを含み得て、ここで、これらの細胞集団の１以上(例えば、全て)の(１.５倍、２倍、３倍、４倍または５倍またはそれ以上の)増加は、該対象が治療に応答する可能性を示し、一方、これら細胞集団の１以上(または全て)で増加がないことは該対象が処置に応答しない可能性を示す。これらの実施態様の何れにおいても、増殖性ＣＤ４エフェクター記憶細胞はＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ８－ＣＤ１９７－ＣＤ４５ＲＡ－Ｋｉ６７＋Ｔ細胞(ＣＤ１９７はＣＣＲ７である)であり；活性化ＣＤ４エフェクター記憶細胞はＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ８－ＣＤ１９７－ＣＤ４５ＲＡ－ＨＬＡ－ＤＲ＋であり；増殖性ＣＤ４中央記憶細胞はＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ８－ＣＤ１９７＋ＣＤ４５ＲＡ－Ｋｉ６７＋であり；そして活性化ＣＤ４中央記憶細胞はＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ８－ＣＤ１９７＋ＣＤ４５ＲＡ－ＨＬＡ－ＤＲ＋であり；増殖性ＣＤ８エフェクター記憶細胞はＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４－ＣＤ８＋ＣＤ１９７－ＣＤ４５ＲＡ－Ｋｉ６７＋細胞であり；活性化ＣＤ８エフェクター記憶細胞はＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４－ＣＤ８＋ＣＤ１９７－ＣＤ４５ＲＡ－ＨＬＡ－ＤＲ＋であり；増殖性ＣＤ８中央記憶細胞はＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４－ＣＤ８＋ＣＤ１９７＋ＣＤ４５ＲＡ－Ｋｉ６７＋であり；そして活性化ＣＤ８中央記憶細胞はＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４－ＣＤ８＋ＣＤ１９７＋ＣＤ４５ＲＡ－ＨＬＡ－ＤＲ＋であり、これらの細胞のレベルは、例えば、実施例に記載のとおり、フローサイトメトリーにより決定される。
キット
また本発明の範囲内であるのは、抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂおよび所望により抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤、例えば、Ａｂの組成物および治療用途についての指示を含むキットである。キットは、一般にキットの中身の意図される使用および使用指示を示すラベルを含む。用語ラベルは、キット上にまたはキットと共に提供されるもしくは他の方法でキットに付随するあらゆる文書または記録媒体をいう。従って、本発明は、(ａ)適切な投与量のここに開示する組成物(例えば、抗ＧＩＴＲアゴニスト剤、例えば、Ａｂの組成物を単独または抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト組成物と共にまたはこれら２つのＡｂを含む組成物)の１以上および(ｂ)ここに開示する方法の何れかにおける組成物の使用指示を含むキットを提供する。
例示的実施態様：
１. 癌を有する対象に抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体(Ａｂ)を１～８００mgの範囲の均一用量を、２～４週に１回に投与することを含む、癌を有する対象を処置する方法。
２. 抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体が２週に１回投与される、実施態様１の方法。
３. 抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体が３週に１回投与される、実施態様１の方法。
４. 抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体が１０～８００mgの範囲の均一用量で投与される、実施態様１～３の何れかの方法。
５. 抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体が１００～５００mgの範囲の均一用量で投与される、実施態様４の方法。
６. 抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体が１００～５００mgの範囲の均一用量で２～３週に１回投与される、実施態様１～５の何れかの方法。
７. 抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体が１～５サイクルで投与され、各サイクルが８週間の長さである、実施態様１～６の何れかの方法。
８. 抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体が３サイクル投与される、実施態様７の方法。
９. 癌が固形腫瘍癌である、実施態様１～８の何れかの方法。
１０. 癌が進行型癌である、実施態様１～８の何れかの方法。
１１. 癌が進行型固形腫瘍癌である、実施態様９の方法。
１２. 癌が造血器癌である、実施態様１～８の何れかの方法。
１３. 癌が正常より高いレベルでＧＩＴＲを発現する腫瘍を含む、実施態様１～１２の何れかの方法。
１４. 癌が高レベルのＧＩＴＲ陽性Ｔｒｅｇ／Ｔｅｆｆ浸潤を有する腫瘍を含む、実施態様１３の方法。
１５. ＧＩＴＲアゴニスト抗体が単剤療法として投与される、実施態様１～１４の何れかの方法。
１６. ＧＩＴＲアゴニスト抗体が組み合わせ治療の一部として投与される、実施態様１～１４の何れかの方法。
１７. 組み合わせ治療が固定用量組み合わせ治療である、実施態様１６の方法。
１８. 組み合わせ治療が抗ＧＩＴＲアゴニストＡｂ以外の癌免疫療法剤の投与を含む、実施態様１６の方法。
１９. 癌免疫療法剤が抗ＰＤ１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤である、実施態様１８の方法。
２０. 抗ＰＤ１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤が抗体である、実施態様１９の方法。
２１. 抗ＰＤ１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤が抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体投与の前に投与される、実施態様１９または２０の方法。
２２. 抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体および抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤が点滴により静脈内投与される、実施態様２１の方法。
２３. 抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体の点滴が抗ＰＤ１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤の点滴終了１０～１２０分後に開始される、実施態様２２の方法。
２４. 抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体の点滴が抗ＰＤ１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト剤の点滴終了３０～６０分後に開始される、実施態様２３の方法。
２５. 癌が肺癌または子宮頸癌である、実施態様２４の方法。
２６. 抗ＧＩＴＲアゴニスト抗体および抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト抗体が共点滴される、実施態様２３の方法。
２７. 対象が癌免疫療法剤で先に治療されていない、実施態様１～２６の何れかの方法。
２８. 対象が１年以内に癌免疫療法剤で先に治療されていない、実施態様２７の方法。
２９. 対象が他の癌免疫療法剤治療に応答しないかまたは抵抗性である、実施態様１～２６および２８の何れかの方法。
３０. 他の癌免疫療法剤治療がＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト治療である、実施態様２９の方法。
３１. 抗ＧＩＴＲアゴニストＡｂが２８Ｆ３.ＩｇＧ１のＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３およびＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む、実施態様１～３０の何れかの方法。
３２. 抗ＧＩＴＲアゴニストＡｂがそれぞれ２８Ｆ３.ＩｇＧ１のＶＨ配列およびＶＬ配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＶＨ鎖およびＶＬ鎖を含む、実施態様１～３１の何れかの方法。
３３. 抗ＧＩＴＲアゴニストＡｂがそれぞれ２８Ｆ３.ＩｇＧ１の重鎖および軽鎖配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である重鎖(所望により重鎖のＣ末端リシンがない)および軽鎖を含む、実施態様１～３２の何れかの方法。
３４. 組み合わせ治療であるとき、ニボルマブのＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３およびＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗ＰＤ－１ Ａｂと共投与する、実施態様１～３３の何れかの方法。
３５. 抗ＰＤ－１ＡｂがそれぞれニボルマブのＶＨ配列およびＶＬ配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＶＨ鎖およびＶＬ鎖を含む、実施態様３４の方法。
３６. 抗ＰＤ－１Ａｂがそれぞれニボルマブの重鎖および軽鎖配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である重鎖(所望により重鎖のＣ末端リシンがない)および軽鎖を含む、実施態様３５の方法。
３７. 組み合わせ治療であるとき、１２Ａ４のＶＨ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３およびＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３を含む抗ＰＤ－Ｌ１ Ａｂ方法と共投与する実施態様１～３３の何れかの方法。
３８. 抗ＰＤ－Ｌ１ Ａｂがそれぞれ１２Ａ４のＶＨ配列およびＶＬ配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＶＨ鎖およびＶＬ鎖を含む、実施態様３４の方法。
３９. 抗ＰＤ－Ｌ１ Ａｂがそれぞれ１２Ａ４の重鎖および軽鎖配列と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である重鎖(所望により重鎖のＣ末端リシンがない)および軽鎖を含む、実施態様３５の方法。
４０. 対象が、同疾患について異なる治療剤で先に処置されている、実施態様１～３９の何れかの方法。
４１. 異なる治療剤が癌免疫療法剤ではない、実施態様４０の方法。
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 上記表は、成熟可変領域ならびに重鎖および軽鎖の配列および示すとき、シグナルペプチドを伴う配列を提供する。
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本発明を、さらなる限定と解釈してはならない次の実施例によりさらに説明する。全ての図および本明細書を通して引用する全ての引用文献、Ｇｅｎｂａｎｋ配列、特許および公開特許出願を引用により明示的に本明細書に包含させる。特に、ＰＣＴ公開公報ＷＯ０９／０４５９５７、ＷＯ０９／０７３５３３、ＷＯ０９／０７３５４６、ＷＯ０９／０５４８６３、ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０７２９１８、ＷＯ１６１６８７１６、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３３９９１(ＷＯ１５／１８７,８３５)、ＷＯ１６０８１７４６、ＷＯ１６１９６７９２、ＷＯ１７０８７６７８、米国特許９,２２８,０１６(出願番号１４／７３２,０８２)および米国特許公開公報２０１１／０１５０８９２の開示を、引用により明示的に本明細書に包含させる。
実施例１：進行型固形腫瘍の処置のための抗ＧＩＴＲアゴニストＡｂ
抗ＧＩＴＲアゴニストＡｂ ２８Ｆ３.ＩｇＧ１を、安全性、耐容性および有効性を決定するために進行型固形腫瘍を有する対象に投与する。この実施例および次の実施例で抗ＧＩＴＲ Ａｂの投与というとき、抗ＧＩＴＲ Ａｂは、Ａｂ ２８Ｆ３.ＩｇＧ１である(すなわち、それぞれ配列番号１７および１９の完全長重鎖および軽鎖アミノ酸配列を有する(表２))。進行型固形腫瘍における単独でおよびニボルマブ(ＢＭＳ－９３６５５８；抗ＰＤ－１モノクローナル抗体)と組み合わせで投与した抗ＧＩＴＲアゴニストＡｂ ２８Ｆ３.ＩｇＧ１のフェーズ１／２ａ用量漸増およびコホート延長治験。ＯＲＲ、応答期間および無進行生存率(ＰＦＳＦ)を、処置、応答およびフォローアップ期間の生存の間の８週毎の腫瘍測定に基づき、２４週間測定する。
各対象に、２８Ｆ３.ＩｇＧ１のＩＶ投与を１０mg、３０mg、１００mg、２４０mgまたは８００mgの用量レベルで、２週毎、８週サイクルで、治験治療剤最大３サイクルで投与する。一定の患者は、２週に１回１０mg、３０mg、１００mg、２４０mgまたは８００mgの２８Ｆ３.ＩｇＧ１と、２週に１回、２４０mgの用量で投与されるニボルマブの組み合わせの組み合わせ治療を、８週サイクルで治験治療剤最大３サイクル投与される。１mgおよび３mgの２８Ｆ３.ＩｇＧ１も投与され得る。
治験治療剤の最後の投与から１２か月間のフォローアップ期間に、治験エントリー時に割り当てられた用量およびレジメンでの単剤療法または組み合わせ治療を用いる３サイクルを超えるさらなる処置サイクル(計最大６サイクル)または再処置を適用し得る。
２８Ｆ３.ＩｇＧ１を次の２つの疾患限定集団に投与する：(ｉ)先の白金ダブレットベースの化学療法中または後に疾患が進行性または再発性であり、続いてその後の抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１治療中またはその後に疾患が再発性または進行性である(RECIST v1.1による)ＮＳＣＬＣ対象および(ii)持続性、再発性または転移性子宮頸癌の対象。
２８Ｆ３.ＩｇＧ１を、次のとおりの疾患限定集団に投与する：(ｉ)先の白金ダブレットベースの化学療法中またはその後に疾患が進行性または再発性であり、その後の抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１治療中またはその後に疾患が進行性または再発性である(RECIST v1.1による)ＮＳＣＬＣ対象、(ii)先の抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１治療がない白金ダブレットベースの化学療法中またはその後に疾患が進行性または再発性であるＮＳＣＬＣ対象および(iii)持続性、再発性または転移性子宮頸癌の対象。
２８Ｆ３.ＩｇＧ１およびニボルマブを、２週毎、６０分間のＩＶ点滴で投与する。処置期間は最大３回の８週間処置サイクルからなる。各処置サイクルは、処置サイクルの１日目、１５日目、２９日目および４３日目に２週毎に投与される４回の２８Ｆ３.ＩｇＧ１からなる。ニボルマブとの処置では、各処置サイクルは、４回の２８Ｆ３.ＩｇＧ１(１日目、１５日目、２９日目および４３日目に投与)と処置サイクルの１日目、１５日目、２９日目および４３日目に投与される４回のニボルマブの組み合わせからなる。２８Ｆ３.ＩｇＧ１およびニボルマブの両者を投与するとき、ニボルマブをまず投与し、続いて２８Ｆ３.ＩｇＧ１をニボルマブの点滴完了の少なくとも３０分後に投与する。
次の組み合わせを、進行型固形腫瘍を有する患者に投与する。
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２８Ｆ３.ＩｇＧ１の計画用量／頻度が、単剤療法またはニボルマブとの組み合わせとして耐容性ではない場合には、中間用量または低用量または低頻度の投与を試験し得る。
ある処置について、対象は、適格であるためには次の腫瘍タイプの一つを有しなければならない：
化学療法後のＮＳＣＬＣまたは進行型／転移性子宮頸癌。
次の編入および除外基準が使用される：
編入基準：
１. 腫瘍生検試料採取の同意
２.ＥＣＯＧ活動指標≦１を有すること
３. 応答評価のための固形腫瘍についてRECIST v1.1で定義された測定可能な疾患である少なくとも一つの病変の存在。測定可能な疾患の唯一の部位として先の照射野に病変を有する対象は、病変の明らかな進行が証明されており、正確に測定され得ること
４. チェックポイント経路阻害を特異的にターゲティングする何れかの薬剤(例えば抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＰＤＬ－２、抗ＬＡＧ－３、抗ＣＴＬＡ－４抗体)での治療に先に曝されている対象は、最後の処置から４週間を超える任意の期間のウォッシュアウト期間後であること
５. 抗ＣＤ１３７、抗ＯＸ４０抗体などの、抗ＧＩＴＲ抗体以外のＴ細胞共刺激経路を特異的にターゲティングする何れかの薬剤で先に処置された対象は、最後の処置から４週間を超える任意の期間のウォッシュアウト期間後許可であること
６. 先の対症的放射線療法は、治験薬の最初の投与の少なくとも２週間前に完了していること。ベースラインで、治験薬の最初の投与４週間以内に対症的放射線療法を必要とし得る症候性腫瘍病変を有する対象は、参加前に対症的放射線療法を受けることが強く推奨される
７. 対象は、相関性試験実施のために、新鮮腫瘍生検または既存のホルマリン固定パラフィン包埋(ＦＦＰＥ)試料をブロックまたは少なくとも１５～２０枚の非染色スライドとして、提供することに同意すること
８. 対象は、固形腫瘍組織学的に妥当な臓器機能を次に定義するように有していること： ａ. ＷＢＣ≧２０００／μL(治験薬の最初の投与４週間以内に如何なる増殖因子も使用することなく安定していること)
ｂ. 好中球≧１５００／μL(治験薬の最初の投与４週間以内に如何なる増殖因子も使用することなく安定していること)
ｃ. 血小板≧１００×１０３／μL(治験薬の最初の投与２週間以内はこのレベルに達するための輸血は認められない)
ｄ. ヘモグロビン≧８.５ｇ／dL(治験薬の最初の投与２週間以内はこのレベルに達するための輸血は認められない)
ｅ. ＡＬＴおよびＡＳＴ≦３×ＵＬＮ
ｆ. 総ビリルビン≦１.５×ＵＬＮ(正常な直接ビリルビンを有しなければならないジルベール症候群の対象を除外)
ｇ. 正常甲状腺機能、無症候性甲状腺機能低下症(ＴＳＨ＜１０mIU／mL)または甲状腺機能低下は適切な甲状腺補給で制御されていること
ｈ. 血清クレアチニン≦１.５×ＵＬＮまたはクレアチニンクリアランス(ＣｒＣｌ)≧４０ml／分(コッククロフト・ゴールトを使用して測定)
９. 処置、ＰＫおよびＰＤサンプル採取および必要な治験フォローアップに応える能力を有すること
１０. 用量漸増：
ａ. 対象は、進行型または転移状態での少なくとも一つの標準処置レジメンが存在するならば、それを受けて、その後進行したかまたは不耐性となった場合には、標準治療を拒否するかまたは不適格であるとされた対象は、拒否／不適格が、治験記録に記録されるならば、編入状態を維持できる。
ｂ. 原発ＣＮＳ腫瘍または活動性疾患の唯一の部位としてＣＮＳ転移を有する対象を除き、組織学的固形腫瘍を有する全ての対象が編入を許される
１１. 用量拡大：
ａ. 非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)
ｉ. 全対象は、白金ダブレットベースの化学療法中またはその後に進行性または再発性疾患を有しなければならない
ii. 非扁平上皮組織学を有する全対象は、ＥＧＦＲおよびＡＬＫ状態が知られていなければならない
iii. 活性化ＥＧＦＲ変異を有する対象は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤を投与されていなければならない
iv. ＡＬＫ転座を有する対象は、ＡＬＫ阻害剤を投与されていなければならない
ｂ. 子宮頸癌
ｉ. 治験記録に記録された疾患進行を有する持続性、再発性または転移性子宮頸癌
ii. 組織学的扁平上皮、腺扁平上皮または腺癌 － 原発腫瘍の確認が必要
iii. 持続性、再発性または転移性疾患のための先の全身的化学療法レジメン(例えばパクリタキセル／シスプラチン、パクリタキセル／シスプラチン／ベバシズマブ)を受けていなければならない。一次放射線と同時投与の化学療法(例えば毎週シスプラチン)、放射線療法完了後に投与されるアジュバント化学療法または放射線療法と同時の化学療法(例えば、最大４サイクルのパクリタキセルおよびカルボプラチン)は、全身的化学療法レジメンとしない
iv. 腫瘍ＨＰＶ状態の確認：先の試験結果が分かるならば、許容される。腫瘍ＨＰＶ状態が未知ならば、対象は、提供されたブロックまたは非染色スライド形態の保存腫瘍組織サンプルを腫瘍ＨＰＶ状態確認のために試験することに同意しなければならない
除外基準：
１. 中枢神経系(ＣＮＳ)転移が知られているまたは疑われている、未処置ＣＮＳ転移を有している、または唯一の疾患部位としてＣＮＳを有している対象は除外される。しかしながら、制御された脳転移を有する対象は参加が許可される。制御された脳転移は、放射線および／または外科的処置、少なくとも４週間後(または介入が臨床的に示されないならば４週間の観察)放射線での進行がないおよび少なくとも２週間ステロイド投与なく、かつ新規または進行性神経学的徴候および症状がないとして定義される。
ａ. 癌性髄膜炎を有する対象
ｂ. 対照アームの対象を含み、全生存が主要または共主要エンドポイントに挙げられ、主要エンドポイントに基づく解析が完了していない、ニボルマブでの何らかの先の臨床試験の参加
２. 先の悪性腫瘍を有する対象は除外される(ただし、非黒色腫皮膚癌ならびに膀胱、結腸、子宮頸／異形成、黒色腫または乳房などの上皮内癌は除く)。２年より前に診断された他の第二の悪性腫瘍を有し、治癒的意図で治療を受け、その間疾患の証拠がなく、治験医により再発リスクが低いと考えられる、対象は適格である。
３. 同時介入を必要とする他の活動性悪性腫瘍
４. 先の臓器同種移植
５. 前立腺癌を有する対象へのＧｎＲＨアゴニスト治療および半減期＜４週間の抗癌治療(例えば先のＥＧＦＲ ＴＫＩ(治験薬の最初の投与少なくとも２週間前に完了)は許容される)以外の、治験薬の最初の投与前４週間以内の、治験薬を含む何れかの抗癌治療(例えば、化学療法、生物製剤、ワクチンまたはホルモン処置)
６. 抗ＧＩＴＲ抗体での先の治療
７. 活動性の自己免疫疾患が知られているまたは疑われている対象。白斑症、Ｉ型糖尿病、ホルモン補充のみ必要とする自己免疫状態のための残存甲状腺機能低下、グレーブス病の病歴がある甲状腺機能正常患者(自己免疫性甲状腺障害が疑われる対象は、治験薬の最初の投与の前にサイログロブリンおよび甲状腺ペルオキシダーゼ抗体および甲状腺刺激性免疫グロブリン陰性でなければならない)、全身処置を必要としない乾癬または外的トリガーの非存在下では再発しないと予測される状態を有する対象は参加が許可される。
８. 症候性であるかまたは薬物関連肺毒性の疑いの検出または管理を妨害し得る間質性肺疾患を有する対象
９. 反復ステロイドバーストまたは１０mg／日を超える用量でのプレドニゾンまたは同等物での慢性ステロイドを必要とする慢性閉塞性肺疾患
１０. 治験薬投与１４日以内に、コルチコステロイド(１日＞１０mgプレドニゾン当量)または他の免疫抑制性医薬での全身処置を必要とする状態を有する対象(ただし、活動性自己免疫疾患非存在下で、副腎代替ステロイド用量１日＞１０mgプレドニゾン当量を投与されているものを除く)。治験薬開始７日前までの短期ステロイド(＜５日)処置は許容される。
１１. 次のものを含むが、これらに限定されない未制御のまたは顕著な心血管疾患：
ａ. 過去６か月以内の心筋梗塞または卒中／ＴＩＡ
ｂ. 過去３か月以内の未制御の狭心症
ｃ. 臨床的に顕著な不整脈の病歴(例えば心室頻脈、心室細動または多形性心室頻拍)
ｄ. ＱＴｃＦ延長＞４８０msec
ｅ. 他の臨床的に顕著な心臓疾患の病歴(例えば、心筋症、ＮＹＨＡ機能分類III～IVのうっ血性心不全、心膜炎、顕著な心膜液貯留)
ｆ. 毎日の酸素補給療法を必要とする
１２. 次の事項により証明される何らかの慢性肝炎歴：
ａ. Ｂ型肝炎表面抗原(ＨＢｓＡｇ)試験陽性
ｂ. 定性Ｃ型肝炎ウイルス負荷(ＰＣＲによる)試験陽性
１３. 治験薬投与４週間以内の何らかの大手術。対象は治験薬の最初の投与少なくとも１４日前に大手術の影響または顕著な外傷性傷害から回復していなければならない
１４. 治験薬前１２週間以内の感染症予防のための生存ウイルス含有非腫瘍ワクチンの使用。不活性化季節性インフルエンザワクチン、例えばFluzone(登録商標)の使用は、制限なく許可される。
１５. 治験薬の最初の投与前２週間以内のｐＲＢＣの使用または血小板輸血。
実施例２：進行型固形腫瘍を有する対象における単独またはニボルマブと組み合わせて投与する２８Ｆ３.ＩｇＧ１のフェーズ１／２ａ治験
目的
この治験の目的は、進行型固形腫瘍を有する対象に単独投与およびニボルマブと組み合わせて投与したときの、２８Ｆ３.ＩｇＧ１の安全性、耐容性、薬物動態、薬力学、免疫原性および予備的抗腫瘍活性の評価である。
Figure 0007274426000069
治験タイプ：介入性
治験デザイン：処置、並行群間比較、オープンラベル、非無作為化、安全性／有効性治験
公式表題：進行型固形腫瘍における単独でおよびニボルマブ(ＢＭＳ－９３６５５８、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体)と組み合わせて投与される抗ＧＩＴＲモノクローナル抗体(２８Ｆ３.ＩｇＧ１)の安全性、耐容性および有効性についてのフェーズ１／２ａ用量漸増およびコホート延長治験。
治験の詳細：
一次的転帰の評価：
●臨床試験検査値異常に加えて有害事象(ＡＥ)、重篤有害事象(ＳＡＥ)、中止に至る有害事象および死亡の発生数に基づく２８Ｆ３.ＩｇＧ１の安全性[タイムフレーム：治験薬の最後の投与後最大３０日]
二次的転帰の評価：
●客観的奏効率(ＯＲＲ)[タイムフレーム：処置中８週毎]
ＯＲＲは、最良総合効果が完全応答(ＣＲ)または部分応答(ＰＲ)である全処置対象の●比率として定義される
無進行生存率(ＰＦＳＲ)[タイムフレーム：処置中８週毎]
２４週目で無進行のままであり、生存している処置対象の比率。比率は、打切りデータを考慮に入れるＫ－Ｍ推定により計算される
●応答期間[タイムフレーム：処置中８週毎]
応答期間は、最初の応答日と疾患進行または死亡の早い方の日の間の時間として定義される
●２８Ｆ３.ＩｇＧ１の最高観察濃度(Ｃｍａｘ)[タイムフレーム：１日目から５６日目]
●２８Ｆ３.ＩｇＧ１の最高観察濃度到達の時間(Ｔｍａｘ)[タイムフレーム：１日目から５６日目]
●２８Ｆ３.ＩｇＧ１の単回投与での濃度－時間曲線下面積(ＡＵＣ [ＴＡＵ])[タイムフレーム：１日目から５６日目]
●２８Ｆ３.ＩｇＧ１の投与０時から最終定量可能濃度までの血漿濃度－時間曲線下面積(ＡＵＣ(０－Ｔ)[タイムフレーム：１日目から５６日目]
●２８Ｆ３.ＩｇＧ１への抗薬物抗体(ＡＤＡ)応答[タイムフレーム：１日目から５６日目]
●２８Ｆ３.ＩｇＧ１およびニボルマブに対する抗薬物抗体応答[タイムフレーム：１日目から５６日目]
Figure 0007274426000070
適格性：
治験に適格な年齢：１８歳以上
治験に適格な性別：両者
参加基準：
●用量漸増について：
ｉ)何らかの先に処置されている進行型(転移または難治性)固形腫瘍を有する対象
●コホート延長について：
ｉ)対象は適格であるために先に処置されている進行型固形腫瘍を有しなければならない
●米国東海岸癌臨床試験グループ(ＥＣＯＧ)活動指標０または１
●処置前および処置中新鮮腫瘍生検を提供する意思および可能性
●妊娠可能な女性および男性は、処置中ならびに女性について処置後２３週間および男性について３１週間許容される避妊方法を使用しなければならない
除外基準：
●既知中枢神経系転移または疾患の唯一の起源として中枢神経系
●他の共存悪性腫瘍(プロトコル毎にいくつか例外)
●自己免疫疾患が活動性、知られるまたは疑われる
●未制御のまたは顕著な心血管疾患
●慢性肝炎の病歴
●活動性肝炎(ＢまたはＣ)の病歴
●肝臓または骨髄機能障害
●治験開始前１か月以内の大手術
実施例３：進行型固形腫瘍を有する患者における単独およびニボルマブと組み合わせた２８Ｆ３.ＩｇＧ１(グルココルチコイド誘発腫瘍壊死因子受容体関連遺伝子[ＧＩＴＲ]アゴニスト)のフェーズ１／２ａ治験の予備的結果
背景：２８Ｆ３.ＩｇＧ１は、ＧＩＴＲに結合し、Ｔエフェクター細胞活性化を促進し、Ｔ制御性細胞を減少／不活性化する可能性のある完全ヒトＩｇＧ１アゴニストｍＡｂである。前臨床データは、抗ＧＩＴＲ＋抗プログラム死－１(ＰＤ－１)で増強された抗腫瘍Ｔ細胞活性を示す。ここに、進行型固形腫瘍を有する患者における２８Ｆ３.ＩｇＧ１±ニボルマブ(抗ＰＤ－１ ｍＡｂ)のフェーズ１／２ａ治験からの予備的用量漸増データを記載する。
方法：用量漸増中、患者は、２週毎に２８Ｆ３.ＩｇＧ１(１０～８００mg)または２８Ｆ３.ＩｇＧ１(３０～８００mg)＋ニボルマブ(２４０mg)を投与された(図１)。目的は、安全性(主要)、免疫原性、薬物動態(ＰＫ)、薬力学(ＰＤ)および有効性を含んだ。
結果：２０１６年１２月１２日現在で、６６患者を２８Ｆ３.ＩｇＧ１(ｎ＝２９)または２８Ｆ３.ＩｇＧ１＋ニボルマブ(ｎ＝３７)で処置した。用量制限毒性(ＤＬＴ)は用量漸増中報告されなかった。２８Ｆ３.ＩｇＧ１／２８Ｆ３.ＩｇＧ１＋ニボルマブで報告された最も一般的な処置関連有害事象は、発熱(２１％／３０％)、悪寒(１０％／１６％)および疲労(１４％／１４％)であり、事象は、組み合わせで処置した４患者(６％)(Ｇ３ リパーゼ[ｎ＝１]、Ｇ３ 肺感染[ｎ＝１]、Ｇ３ 疲労[ｎ＝１]およびＧ３ アスパラギン酸アミノ基転移酵素とＧ４ クレアチンホスホキナーゼ[ｎ＝１；処置中止に至る])以外、全患者でＧ１／２であった。予備的データは、２８Ｆ３.ＩｇＧ１に対する免疫原性の発生率は、２８Ｆ３.ＩｇＧ１±ニボルマブを投与したとき低いことを示す。予備的データはまた、２８Ｆ３.ＩｇＧ１±ニボルマブが、単回投与後用量比例的に直線的ＰＫを示し、２８Ｆ３.ＩｇＧ１±ニボルマブが末梢血のＰＤ分析で生物学的に活性であることも示す。初期抗腫瘍活性は、組み合わせで処置した数患者で観察されている。
結論：これは、抗ＧＩＴＲ ｍＡｂ±ＰＤ－１阻害剤での最初の臨床データの報告である。２８Ｆ３.ＩｇＧ１±ニボルマブは耐容性が良く、ＤＬＴおよび低免疫原性がない。抗腫瘍活性は、生物学的に活性であると予測される用量の２８Ｆ３.ＩｇＧ１＋ニボルマブで観察された。進行型固形腫瘍を有する患者におけるこの組み合わせのさらなる評価は進行中である。
実施例４：ベースライン人口統計、先の治療および処置暴露
表７は、実施例１～３に記載する臨床治験に参加した患者の情報を提供する。
Figure 0007274426000071
 ａファーター膨大部腺癌の１患者を含む。
中央処置期間は、２８Ｆ３.ＩｇＧ１単剤療法で７～１５.５週間および２８Ｆ３.ＩｇＧ１＋ニボルマブで８～１８週間の範囲であった(期間は２４０／２４０mgおよび８００／２４０mg用量で長かった)。
実施例５：２８Ｆ３.ＩｇＧ１±ニボルマブは耐容性が良い
本実施例は、実施例１～４に記載する臨床治験中に観察されたあらゆる有害事象を述べる。
用量関連毒性(ＤＬＴ)または処置関連死は観察されず、２８Ｆ３.ＩｇＧ１＋ニボルマブの安全性は、ニボルマブ単剤療法の先の治験で観察されたものと一致する。全患者の処置関連有害事象(ＴＲＡＥ)の存在または非存在を表８に挙げる。
Figure 0007274426000072
２８Ｆ３.ＩｇＧ１＋ニボルマブの安全性は、先のニボルマブ単剤療法での治験で観察されたものに一致する(Brahmer J et al. New Engl J Med. 2015;373:123-135. Motzer RJ et al. New Engl J Med. 2015;373:1803-1813. Ferris RL et al. New Engl J Med. 2016;375:1856-1867)。
実施例６：２８Ｆ３.ＩｇＧ１±ニボルマブは直線状ＰＫおよび低免疫原性を示す
この実施例は、実施例１～５に記載する臨床治験に参加した患者からのＰＫおよび免疫原性データを提供する。
図２は、ＧＩＴＲ ＡｂまたはＧＩＴＲ Ａｂおよびニボルマブで処置した患者の最初の投与後種々の時点(日)でのＧＩＴＲ Ａｂ(２８Ｆ３.ＩｇＧ１)濃度(μg／ml)を示す。図２のプロットは
－ ＰＫが直線状であり、２４０mgニボルマブとの組み合わせに影響されない；
－ ２４０mg用量(±ニボルマブ；定常状態レベル)は、前臨床試験で生物学的に活性であると推定された濃度(１３μg／mL；点線)を超える；および
－ 免疫原性は低く、持続的陽性の抗薬物抗体を有する患者はいなかった。
さらに、ＧＩＴＲ Ａｂ単剤療法のＰＫは１０～８００mg用量範囲で直線的であり、抗体の半減期は９～１２日である。
実施例７：２８Ｆ３.ＩｇＧ１±ニボルマブは末梢血で増殖性(Ｋｉ６７＋)ＮＫおよびＣＤ８細胞を増加させる
この実施例は、実施例１～６に記載する臨床治験に参加した患者からのＰＤデータを提供する。
患者へのＧＩＴＲ ＡｂまたはＧＩＴＲ Ａｂおよびニボルマブの最初の投与後８日目、ニボルマブと併用しまたはしていないＧＩＴＲ Ａｂは、患者の末梢血の増殖性(Ｋｉ６７＋)ＮＫおよびＣＤ８細胞を増加させた(図３参照)。増殖性ＣＤ８＋Ｔ細胞レベルを、ＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４－ＣＤ８＋Ｋｉ６７＋細胞のレベルの測定により決定した。Ｋｉ６７陽性細胞を抗Ｋｉ－６７抗体ＰｅｒＣＰ５.５(クローンＢ５６；Cat#561284, BD Biosciences)で検出した。
次のプロトコルを、増殖性ＮＫ細胞のフローサイトメトリー分析に使用した。血液サンプルを直接静脈穿刺により採取し、Streck Cytochex BCTチューブに集めた。これらのチューブに血液を集めることにより、採血後７２時間までサンプルを正確に分析することが可能となる。別々の細胞集団の絶対数の下流計算のために一定量をＴＢＮＫ(BD biosciences)分析用に採った。サンプルの残りを標準BD pharmlyse手順を使用する赤血球の溶解に付した。次いで、表面抗原ＣＤ４５－ＡｐＣ－Ｈ７(２Ｄ１、BD biosciences)、ＣＤ３－ＡＦ７００(ＳＫ７、Biolegend)、ＣＤ１６－ＢＶ５１０(３Ｇ８、BD biosciences)、ＣＤ２７－ＢＶ６０５(Ｏ３２３、Biolegend)、ＣＤ５６－ＡＦ６４７(ＨＣＤ５６、Biolegend)、ＣＤ９４－ＦＩＴＣ(ＤＸ２２、Biolegend)、ＮＫｐ４６－ＢＶ４２１(９Ｅ２、BD biosciences)、ＨＬＡ－ＤＲ－ＢＶ６５０(Ｇ４６－６、BD biosciences)、ＴＩＭ－３－ＰＥ(３４４８２３、R&D systems)、ＮＫＧ２Ｄ－ＰＥ－ＣＦ５９４(１Ｄ１１、BD biosciences)およびＣＤ５７－ＰＥ－Ｃｙ７(ＴＢ０１、ebiosciences)に特異的な蛍光標識した抗体を使用して細胞を染色した。表面染色後、サンプルを、BD biosciences Cytofix/Cytoperm試薬について標準的なプロトコルを使用して固定し、透過処理した。Ｋｉ６７の存在を、ＰｅｒＣＰ５.５(Ｂ５６、BD biosciences)で標識した特異的抗Ｋｉ６７抗体を使用して測定した。次いで、サンプルをBeckman Coulter Cytoflex Sフローサイトメーターで得て、得られたデータをFlowJoソフトウェア(TreeStar)を使用して分析した。使用した抗体を次の表に示す。
Figure 0007274426000073

増殖性ＮＫ細胞はＣＤ４５＋ＣＤ３－ＣＤ５６＋Ｋｉ６７＋である。
次のプロトコルを増殖性ＣＤ８細胞のフローサイトメトリー分析に使用した。血液サンプルを直接静脈穿刺により採取し、Streck Cytochex BCTチューブに集めた。これらのチューブに血液を集めることにより、採血後７２時間までサンプルを正確に分析することが可能となる。別々の細胞集団の絶対数の下流計算のために一定量をＴＢＮＫ(BD biosciences)分析用に採った。サンプルの残りを標準BD pharmlyse手順を使用する赤血球の溶解に付した。次いで、表面抗原ＣＤ４５－ＡｐＣ－Ｈ７(２Ｄ１、BD biosciences)、ＣＤ３－ＡＦ７００(ＳＫ７、Biolegend)、ＣＤ４－ＢＶ５１０(ＯＫＴ４、Biolegend)、ＣＤ８ａ－ＢＶ６０５(ＲＰＡ－Ｔ８、BD biosciences)、ＣＤ２７－ＡＦ６４７(Ｏ３２３、Biolegend)、ＣＤ４５ＲＡ－ＢＢ５１５(ＨＩ１００、BD biosciences)、ＣＤ１９７－ＢＶ４２１(ＧＯ４３Ｈ７、Biolegend)、ＨＬＡ－ＤＲ－ＢＶ６５０(Ｇ４６－６、BD biosciences)、ＰＤ－１－ＰＥ(ＭＩＨ４、eBiosciences)、ＣＤ３８－ＰＥ Ｄａｚｚｌｅ ５９４(ＨＢ７、Biolegend)およびＣＤ１５２－ＰＥ－Ｃｙ７(ＢＮＩ３、BD biosciences)に特異的な蛍光標識した抗体を使用して細胞を染色した。表面染色後、サンプルを、BD biosciences Cytofix/Cytoperm試薬について標準的なプロトコルを使用して固定し、透過処理した。Ｋｉ６７の存在を、ＰｅｒＣＰ５.５(Ｂ５６、BD biosciences)で標識した特異的抗Ｋｉ６７抗体を使用して測定した。次いで、サンプルをBeckman Coulter Cytoflex Sフローサイトメーターで得て、得られたデータをFlowJoソフトウェア(TreeStar)を使用して分析した。使用した抗体を次の表に示す。
Figure 0007274426000074

ＣＤ８増殖性ＣＤ８＋細胞はＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４－ＣＤ８＋Ｋｉ６７＋である。
結果は、ＧＩＴＲ Ａｂが、３０mg～２４０mgで単独およびニボルマブと組み合わせて生物学的に活性であることを示す。
実施例８：２８Ｆ３.ＩｇＧ１＋ニボルマブはＣＤ８記憶細胞の増殖および活性化を増加させる
この実施例は、実施例１～７に記載する臨床治験に参加した患者からのＰＤデータを示す。
増殖期患者の免疫表現型検査は、ＣＤ８エフェクター記憶細胞および中央記憶細胞の増殖および活性化の増加を示す(図４参照)。８日目と１５日目投与前の間に一過性増加が観察された。類似する結果がＣＤ４細胞で観察された。
フローサイトメトリー分析について、血液サンプルを直接静脈穿刺により採取し、Streck Cytochex BCTチューブに集めた。これらのチューブに血液を集めることにより、採血後７２時間までサンプルを正確に分析することが可能となる。別々の細胞集団の絶対数の下流計算のために一定量をＴＢＮＫ(BD biosciences)分析用に採った。サンプルの残りを標準BD pharmlyse手順を使用する赤血球の溶解に付した。次いで、表面抗原ＣＤ４５－ＡｐＣ－Ｈ７(２Ｄ１、BD biosciences)、ＣＤ３－ＡＦ７００(ＳＫ７、Biolegend)、ＣＤ４－ＢＶ５１０(ＯＫＴ４、Biolegend)、ＣＤ８ａ－ＢＶ６０５(ＲＰＡ－Ｔ８、BD biosciences)、ＣＤ２７－ＡＦ６４７(Ｏ３２３、Biolegend)、ＣＤ４５ＲＡ－ＢＢ５１５(ＨＩ１００、BD biosciences)、ＣＤ１９７－ＢＶ４２１(ＧＯ４３Ｈ７、Biolegend)、ＨＬＡ－ＤＲ－ＢＶ６５０(Ｇ４６－６、BD biosciences)、ＰＤ－１－ＰＥ(ＭＩＨ４、eBiosciences)、ＣＤ３８－ＰＥ Ｄａｚｚｌｅ ５９４(ＨＢ７、Biolegend)およびＣＤ１５２－ＰＥ－Ｃｙ７(ＢＮＩ３、BD biosciences)に特異的な蛍光標識した抗体を使用して細胞を染色した。表面染色後、サンプルを、BD biosciences Cytofix/Cytoperm試薬について標準的なプロトコルを使用して固定し、透過処理した。Ｋｉ６７の存在を、ＰｅｒＣＰ５.５(Ｂ５６、BD biosciences)で標識した特異的抗Ｋｉ６７抗体を使用して測定した。次いで、サンプルをBeckman Coulter Cytoflex Sフローサイトメーターで得て、得られたデータをFlowJoソフトウェア(TreeStar)を使用して分析した。使用した抗体を次の表に示す。
Figure 0007274426000075
次のマーカーを、種々のタイプの細胞の定量に使用した：
Figure 0007274426000076
実施例９：高ＧＩＴＲ発現を有することが知られる腫瘍タイプにおける応答：子宮頸癌を有する患者における２８Ｆ３.ＩｇＧ１＋ニボルマブに対する応答
子宮頸癌は高ＧＩＴＲ発現を伴う(Padovani CTJ et al. Rev Soc Bras Med Trop. 2013;46:288-292. 2およびVisser J et al. Clin Exp Immunol. 2007;150:199-209)。３つの先の治療歴(化学療法±ＶＥＧＦ阻害剤)がある転移子宮頸癌を有する４４歳の患者を、２４０mgのＧＩＴＲ Ａｂと２４０mgのニボルマブの組み合わせで処置した。約９か月後、患者は部分応答を示し、腫瘍負荷の最良変化は－６２％であった(図５)。データカットオフ時の応答期間は８週間であり、応答はなお継続中である。
実施例１０：一般にＩＯ応答性ではない腫瘍タイプにおける応答：ファーター膨大部腺癌を有する患者における２８Ｆ３.ＩｇＧ１＋ニボルマブ
３つの先の化学療法歴を有するファーター膨大部腺癌を有する６９歳患者を、２４０mgのＧＩＴＲ Ａｂと２４０mgのニボルマブの組み合わせで処置した。部分応答が観察され、腫瘍負荷の最良変化は－３８％であった(図６)。データカットオフ時の応答期間は１６週間であり、応答はなお継続中である。
実施例１１：抗ＰＤ－１治療で進行後の応答：黒色腫を有する患者における２８Ｆ３.ＩｇＧ１＋ニボルマブ
３つの先の治療歴(ＢＲＡＦ阻害剤、ＰＤ－１阻害剤[ペムブロリズマブを３か月(２０１４年２月～５月)；最良応答は疾患進行であった]およびＢＲＡＦ＋ＭＥＫ阻害剤)を有する転移黒色腫を有する５９歳患者を、１００mgのＧＩＴＲ Ａｂと２４０mgのニボルマブ組み合わせで処置した。部分応答が観察され、腫瘍負荷の最良変化は－４１％であった(図７)。データカットオフ時の応答期間は２４週間であり、応答はなお継続中である。
実施例１２：抗ＰＤ－１治療で進行後の応答：鼻咽頭癌を有する患者における２８Ｆ３.ＩｇＧ１＋ニボルマブ
３つの先の治療歴(化学療法、ＰＤ－１阻害剤[ペムブロリズマブを６か月(２０１４年７月～２０１５年１月)；最良応答は部分応答であり、その後の進行した]、ＦＧＦＲ＋ＰＩ３Ｋ阻害剤)を有する鼻咽頭癌を有する３２歳患者を２４０mgのＧＩＴＲ Ａｂと２４０mgのニボルマブの組み合わせで処置した。部分応答が観察され、腫瘍負荷の最良変化は－４３％であった(図８)。データカットオフ時の応答期間は１７週間であり、応答はなお継続中である。
それ故に、少なくとも実施例１０および１１に記載する結果に基づき、先の抗ＰＤ１治療中／後に進行した患者を、抗ＧＩＴＲ抗体と抗ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１アンタゴニストの組み合わせで処置できる。
それ故に、これら実施例は、抗ＧＩＴＲ ｍＡｂ＋ＰＤ－１阻害剤の最初の臨床報告を示す。組み合わせ処置は
－ 暴露の用量相関増加を伴う直線状ＰＫおよび低免疫原性発生率；
－ ニボルマブ単剤療法のものに一致する良好な忍容性の安全性プロファイル；および
－ 末梢血におけるＮＫおよびＣＤ８細胞増殖増加およびエフェクターおよび中央記憶細胞の増殖および活性化増加を伴う生物学的活性
を示した。
さらに、臨床応答が生物学的活性用量で２８Ｆ３.ＩｇＧ１＋ニボルマブで見られ、先の抗ＰＤ１治療中またはその後に進行した患者を含んだ。
実施例１３：ヒト初回投与初期投与量選択のためのモデルベースのＰＫ／ＰＤ組込み
この実施例は、先の実施例で記載した臨床治験において使用した２８Ｆ３.ＩｇＧ１についてのヒト初回投与(ＦＩＨ)初期投与量をどのように決定したかを記載する。
癌免疫療法のためのタンパク質治療剤のＦＩＨ初期投与量を決定することは重要であり、これは、癌免疫療法アゴニスト、例えば、ＧＩＴＲアゴニストについて特に挑戦的である。免疫介在有害効果(ｉｒＡＥ)は、癌免疫療法剤の初期開発における主要な挑戦の一つである。ｉｒＡＥは、大部分薬理作用増強による標的上毒性である。ＦＩＨ初期投与量選択は、大部分毒性学ベースのアプローチから統合された薬理学ベースの方法へと進化した。癌患者の初期投与量選択は、ＦＩＨにおける安全性と有効性のバランスを目標とする。ＰＫ／ＰＤモデル化は、非臨床的ＰＫおよび薬理学データ組込みに重要な役割を有する。
新規免疫調節タンパク質治療剤のためのＦＩＨ安全初期投与量選択についてのアプローチを図９に示す。
２８Ｆ３.ＩｇＧ１は、Ｔｅｆｆ生存を増加させ、Ｔｒｅｇ介在抑制を減少させる完全ヒトアゴニスト抗体である。ＦｃγＲ介在ＡＤＣＣ活性は、腫瘍内ＧＩＴＲ高発現Ｔｒｅｇの優先的枯渇をもたらす。臨床的安全性情報が知られていない新規標的に対するアゴニスト機構により、ＦＩＨ初期投与量選択のために推定最小生物学的効果レベル(ＭＡＢＥＬアプローチを用いた。２８Ｆ３.ＩｇＧ１ ＦＩＨ初期投与量選択の図式を図１０に提供する。ＤＴＡ－ｍＩｇＧ２ａおよびＧ２ｂは、ｍＩｇＧ２ａまたはｍＩｇＧ２ｂ Ｆｃを有する抗ｍＧＩＴＲサロゲート抗体である。データ解析法を図１１に示す。ＭＡＢＥＬの基準は次の
●インビトロ活性／ＰＤ応答：＞５０％確立で対照群と有意差(Ｐ＜０.０５)を有する
●抗腫瘍有効性：最大有効性の２０％
であった。
表１２は、２８Ｆ３.ＩｇＧ１およびそのマウスサロゲート(ＤＴＡ１－ｍＩｇＧ２ａおよびＧ２ｂ)のインビトロ効力を示す。ＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞に対する全３抗体の親和性は類似した。
Figure 0007274426000077
ヒト全血ＰＢＭＣにおけるインビトロサイトカイン放出およびリンパ球活性化に対する２８Ｆ３.ＩｇＧ１の効果を決定した。図１２に示すとおり、
●サイトカイン放出がないまたはヒトＴ細胞またはＢ細胞上の活性化マーカー発現増加がない；
●ＮＫ細胞における構成的低レベルＧＩＴＲ発現に一致するＮＫ細胞活性化(高ＣＤ６９＋およびＣＤ２５＋)；および
●１μg／mLで最小増加のＮＫ細胞活性化
があった。
同一遺伝子マウスＣＴ２６腫瘍モデル(Ｂａｌｂ／ＣマウスへのＣＴ２６細胞移植)におけるマウスサロゲート抗体ＤＴＡ１－ｍＩｇＧ２ａのインビボ有効性を決定した。投与スケジュールを図１３に示し、抗体を細胞移植後７日目、１４日目および２１日目に投与する。ＰＤを、１２日目に腫瘍(％ＣＤ８＋Ｔ細胞、％Ｔｒｅｇ、ＣＤ８＋Ｔ細胞／Ｔｒｅｇ比)および血液(ＣＤ８＋Ｔ細胞中の％Ｋｉ６７および％Ｋｉ６７＋ＣＤ２５＋)で決定した。図１４に示すとおり、０.３～１mg／kg用量で、血中で増殖性ＣＤ８＋Ｔ細胞の最小増加を達成した。腫瘍において、ＣＤ８＋Ｔ細胞／Ｔｒｅｇ比の類似する最小増加が０.３～１mg／kgで、血液で見られるのに類似して、観察された(図１５)。
抗腫瘍有効性に関して、最小有効性がＤＴＡ１－ｍＩｇＧ２ａを用いて０.２mg／kgで観察された。ＤＴＡ１－ｍＩｇＧ２ｂについて観察された最小有効性は０.６mg／kgであった。図１６に示すとおり、２０％生存を達成するための抗体の暴露は、単回０.２mg／kg用量暴露と等しかった。
上記データを使用して、２８Ｆ３.ＩｇＧ１のＭＡＢＥＬ用量を推定した。表１３に示すとおり、推定用量は、抗体の２.４～１３.６mg均一用量または０.０３～０.１７mg／kgと決定された。
Figure 0007274426000078
ヒト有効用量を、図１７に示すマウス有効性データに基づき予測した。ヒト予測有効用量は、１３μg／mLの平均定常状態濃度(Css_ave)を目標とする、Ｑ２Ｗでの０.７～１.４mg／kg ｉｖと決定された。本モデルにおける不確実さの一部は、マウス腫瘍モデルの妥当性、マウスサロゲート抗体の試験への使用およびｍＩｇＧ２ａとｈｕＩｇＧ１で異なる枯渇能を有し得ることを含む。
結論として、モデルベースの非臨床的ＰＫ／ＰＤデータ組込みは、初期臨床開発を促した。１０mg(２.４～１３.６mg ＭＡＢＥＬ用量範囲内)のフェーズＩ初期投与量は、薬理活性と安全性のバランスをとるために選択した。この用量は、サルにおけるＩＮＤ毒性から推定される最大推奨初期投与量(９９２mgまたは１２mg／kg)より約１００倍低く、推定ヒト有効用量(０.７～１.４mg／kg)より約１０倍低かった。
ここにさらに記載するとおり、１０mg、３０mg、１００mg、２４０mgおよび８００mgのフェーズ１用量漸増は耐容性が良く、２４０mg Ｃｓｓ＿トラフは１３μg／mLの濃度を超え、各Ｑ２Ｗでの２４０mgのニボルマブとの組み合わせにおいて、増殖性ＮＫおよびＣＤ８細胞の増加が末梢血で観察された。
均等物：
当業者は、ここに開示する特定の実施態様の多くの均等態様を認識するかまたは多くとも日常的程度の実験を使用して確認できる。このような均等物は、添付する特許請求の範囲に包含されることが意図される。

Claims (6)

  1. ヒト対象における進行型固形癌を処置する方法における使用のための医薬組成物であって、前記方法が、（１）配列番号１７に示すアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１９に示すアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、ヒトＧＩＴＲに結合する抗ＧＩＴＲ抗体、ならびに（２）ニボルマブ、を含む組み合わせレジメンを対象に投与する事を含み、
    ここで前記抗ＧＩＴＲ抗体は３０～８００ｍｇの範囲の均一用量で２週毎に投与され、および２４０ｍｇのニボルマブが２週毎に前記抗ＧＩＴＲ抗体と同じ日に投与され、
    ここで前記組み合わせレジメンは対象に少なくとも３または４サイクル投与され、ここで各サイクルは前記組み合わせレジメンを４回投与する事を含む、医薬組成物。
  2. 組み合わせレジメンが対象の末梢血において、
    （ａ）増殖性（Ｋｉ６７＋）ＣＤ８細胞；（ｂ）増殖性（Ｋｉ６７＋）および／または活性化（ＨＬＡ－ＤＲ＋）記憶ＣＤ４＋細胞；（ｃ）増殖性（Ｋｉ６７＋）および／または活性化（ＨＬＡ－ＤＲ＋）記憶ＣＤ８細胞および／または（ｄ）増殖性（Ｋｉ６７＋）ＮＫ細胞の細胞集団の１以上のレベルを増加させるものである、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. （ａ）癌が一般に免疫療法に応答しない、例えば、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストに応答しない癌である、
    （ｂ）対象が癌免疫療法剤で先に治療されていない、
    （ｃ）対象が１年以内に癌免疫療法剤で先に治療されていない、
    （ｄ）対象が先の癌治療中またはその後に進行している、
    （ｅ）対象が化学療法、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＦＧＦＲ阻害剤およびＶＥＧＦ阻害剤の内の１以上を含む先の癌治療中またはその後に進行している、および／または
    （ｆ）対象が先の免疫療法中またはその後に進行している、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 癌が肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、ＳＣＣＨＮ、子宮頸癌（例えば、転移子宮頸癌）、黒色腫、結腸癌、乳癌、膀胱癌、卵巣癌、ＨＣＣ、鼻咽頭癌、またはファーター膨大部腺癌である、請求項１～３の何れかに記載の医薬組成物。
  5. 処置８日後、（ａ）末梢血における増殖性（Ｋｉ６７＋）ＮＫ細胞の数がベースラインレベル（最初の用量の投与前のレベル）に比して少なくとも２倍高い（例えば、処置している対象集団の平均）、（ｂ）末梢血における増殖性（Ｋｉ６７＋）ＣＤ８＋Ｔ細胞またはそのサブセット、例えば記憶ＣＤ８＋Ｔ細胞（例えば、Ｔｅｆｆ記憶細胞および中央記憶Ｔ細胞）の数がベースラインレベル（最初の用量の投与前のレベル）に比して少なくとも１．５倍高い（例えば、処置している対象集団の平均）、（ｃ）末梢血における活性化（ＨＬＡ－ＤＲ＋）ＣＤ８＋Ｔ細胞またはそのサブセット、例えば記憶ＣＤ８＋Ｔ細胞（例えば、Ｔｅｆｆ記憶細胞および中央記憶Ｔ細胞）の数がベースラインレベル（最初の用量の投与前のレベル）に比して少なくとも１．５倍高い（例えば、処置している対象集団の平均）、および／または（ｄ）末梢血における活性化（ＨＬＡ－ＤＲ＋）ＣＤ４＋Ｔ細胞またはそのサブセット、例えば記憶ＣＤ４＋Ｔ細胞（例えば、Ｔｅｆｆ記憶細胞および中央記憶Ｔ細胞）の数がベースラインレベル（最初の用量の投与前のレベル）に比して少なくとも１．５倍高い（例えば、処置している対象集団の平均）、請求項１～４の何れかに記載の医薬組成物。
  6. （ａ）ＣＤ８エフェクター記憶増殖性Ｔ細胞がマーカーＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４－ＣＤ８＋ＣＤ１９７－ＣＤ４５ＲＡ－Ｋｉ６７＋により同定され；ＣＤ８エフェクター記憶活性化Ｔ細胞がマーカーＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４－ＣＤ８＋ＣＤ１９７－ＣＤ４５ＲＡ－ＨＬＡ－ＤＲ＋により同定され；ＣＤ８中央記憶増殖性Ｔ細胞がマーカーＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４－ＣＤ８＋ＣＤ１９７＋ＣＤ４５ＲＡ－Ｋｉ６７＋により同定され；そしてＣＤ８中央記憶活性化Ｔ細胞がマーカーＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４－ＣＤ８＋ＣＤ１９７＋ＣＤ４５ＲＡ－ＨＬＡ－ＤＲ＋により同定される、および／または
    （ｂ）ＣＤ４エフェクター記憶増殖性Ｔ細胞がマーカーＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ８－ＣＤ１９７－ＣＤ４５ＲＡ－Ｋｉ６７＋により同定され；ＣＤ４エフェクター記憶活性化Ｔ細胞がマーカーＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ８－ＣＤ１９７－ＣＤ４５ＲＡ－ＨＬＡ－ＤＲ＋により同定され；ＣＤ４中央記憶増殖性Ｔ細胞がマーカーＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ８－ＣＤ１９７＋ＣＤ４５ＲＡ－Ｋｉ６７＋により同定され；そしてＣＤ４中央記憶活性化Ｔ細胞がマーカーＣＤ４５＋ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ８－ＣＤ１９７＋ＣＤ４５ＲＡ－ＨＬＡ－ＤＲ＋により同定される、請求項５に記載の医薬組成物。
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WO (1) WO2018213297A1 (ja)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA037006B1 (ru) 2014-06-06 2021-01-26 Бристол-Майерс Сквибб Компани Антитела к индуцируемому глюкокортикоидами рецептору фактора некроза опухолей (gitr) и их применения
CA2988115A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Anti-gitr antibodies for cancer diagnostics
JP7274426B2 (ja) 2017-05-16 2023-05-16 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗ｇｉｔｒアゴニスト抗体での癌の処置
US11899017B2 (en) * 2017-07-28 2024-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Predictive peripheral blood biomarker for checkpoint inhibitors
US20220378909A1 (en) * 2019-11-05 2022-12-01 Jounce Therapeutics, Inc. Methods of Treating Cancer with Anti-PD-1 Antibodies
WO2021136503A1 (en) * 2020-01-02 2021-07-08 Nanjing GenScript Biotech Co., Ltd. Anti-gitr antibodies and uses thereof
WO2021225159A1 (ja) * 2020-05-08 2021-11-11 国立大学法人三重大学 Ｇｉｔｒ結合性分子
US20240190982A1 (en) * 2022-11-03 2024-06-13 Incyte Corporation Combination therapies comprising an anti-gitr antibody for treating cancers

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016168716A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Bristol-Myers Squibb Company Compositions comprising a combination of an anti-pd-1 antibody and another antibody

Family Cites Families (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1988007089A1 (en) 1987-03-18 1988-09-22 Medical Research Council Altered antibodies
WO2000032221A2 (en) 1998-12-01 2000-06-08 Genentech, Inc. Promotion or inhibition of angiogenesis and cardiovascularization
US7247302B1 (en) 1996-08-02 2007-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Method for inhibiting immunoglobulin-induced toxicity resulting from the use of immunoglobulins in therapy and in vivo diagnosis
US6111090A (en) 1996-08-16 2000-08-29 Schering Corporation Mammalian cell surface antigens; related reagents
EP1947183B1 (en) 1996-08-16 2013-07-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Mammalian cell surface antigens; related reagents
WO2001040464A1 (en) 1999-11-30 2001-06-07 Genentech, Inc. Interleukin-1-receptor associated kinase-3 (irak3) and its use in promotion or inhibition of angiogenesis and cardiovascularization
GB9625074D0 (en) 1996-12-02 1997-01-22 Pharmacia & Upjohn Spa Receptor belonging to the TNF/NGF receptor family
EP1025228A4 (en) 1997-10-21 2002-09-18 Human Genome Sciences Inc HUMAN PROTEIN TR11, TR11SV1 AND TR11SV2 SIMILAR TO THE TUMOR NECROSIS FACTOR RECEPTOR
PT1032672E (pt) 1997-11-18 2009-04-02 Genentech Inc Polipéptido dna19355, um homólogo do factor de necrose tumoral
JP2002502607A (ja) 1998-02-09 2002-01-29 ジェネンテク・インコーポレイテッド 新規な腫瘍壊死因子レセプター相同体及びそれをコードする核酸
EP1095142A2 (en) 1998-07-22 2001-05-02 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Molecules associated with cell proliferation
JP2002531092A (ja) 1998-12-01 2002-09-24 ジェネンテック・インコーポレーテッド 腫瘍性細胞成長阻害のための組成物及び方法
AU3860100A (en) 1999-02-24 2000-09-14 Human Genome Sciences, Inc. Human tumor necrosis factor receptor-like proteins tr11, tr11sv1, and tr11sv2
EP1196186B1 (en) 1999-07-12 2007-10-31 Genentech, Inc. Promotion or inhibition of angiogenesis and cardiovascularization by tumor necrosis factor ligand/receptor homologs
IL147972A0 (en) 1999-08-23 2002-09-12 Dana Farber Cancer Inst Inc Ge Pd-1, a receptor for b7-4 and uses therefor
HUP0202882A2 (en) 1999-08-23 2002-12-28 Dana Farber Cancer Inst Inc Novel b7-4 molecules and uses therefor
DE60030769T2 (de) 1999-12-23 2007-10-25 Zymogenetics, Inc., Seattle Verfahren zur behandlung von entzündungen
JP4741139B2 (ja) 1999-12-23 2011-08-03 ザイモジェネティクス， インコーポレイテッド 可溶性インターロイキン−２０レセプター
EP1276702A2 (en) 2000-03-31 2003-01-22 Genentech, Inc. Compositions and methods for detecting and quantifying gene expression
WO2001090304A2 (en) 2000-05-19 2001-11-29 Human Genome Sciences, Inc. Nucleic acids, proteins, and antibodies
EP1803733B1 (en) 2000-09-15 2010-03-10 ZymoGenetics, Inc. Polypeptides comprising the extracellular domains of IL-20RA and/or IL-20RB
EP1399472B1 (en) 2001-03-09 2009-06-03 ZymoGenetics, Inc. Soluble heterodimeric cytokine receptor
US20030133936A1 (en) 2001-07-12 2003-07-17 Byrne Michael Chapman CD25markers and uses thereof
AUPS054702A0 (en) 2002-02-14 2002-03-07 Immunaid Pty Ltd Cancer therapy
IL149820A0 (en) 2002-05-23 2002-11-10 Curetech Ltd Humanized immunomodulatory monoclonal antibodies for the treatment of neoplastic disease or immunodeficiency
CA2497661A1 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis of immune related diseases using pro71061
EP2322201A3 (en) 2002-10-29 2011-07-27 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
CA2504144A1 (en) 2002-11-26 2004-06-10 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis of immune related diseases using pro7
ATE514713T1 (de) 2002-12-23 2011-07-15 Wyeth Llc Antikörper gegen pd-1 und ihre verwendung
BRPI0410785A (pt) 2003-05-23 2006-06-20 Wyeth Corp molécula de ácido nucleico isolada, célula hospedeira, animal transgênico não humano, proteìna isolada, oligonucleotìdeo anti-sentido, molécula de sirna, anticorpo isolado, métodos de triagem quanto aos compostos de teste capazes de inibir, de intensificar ou imitar a interação do gitrl com o gitr, para diagnosticar doenças, para tratar um paciente em risco ou diagnosticado com uma doença, para induzir e para inibir a proliferação de uma população celular contendo células t efetoras, de bloquear a supressão e de supressão de uma população celular que inclua células t efetoras na presença de células t reguladoras cd4+cd25+, e para tratar uma doença, composição farmacêutica, e, adjuvante de vacina
US20050048054A1 (en) 2003-07-11 2005-03-03 Shino Hanabuchi Lymphocytes; methods
GB0407315D0 (en) 2003-07-15 2004-05-05 Cambridge Antibody Tech Human antibody molecules
WO2005019258A2 (en) 2003-08-11 2005-03-03 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
WO2005052001A2 (en) 2003-11-21 2005-06-09 Zymogenetics, Inc. Anti-il-20 receptor antibodies and binding partners and methods of using in inflammation
EP2360186B1 (en) 2004-04-13 2017-08-30 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-P-selectin antibodies
WO2006050172A2 (en) 2004-10-29 2006-05-11 University Of Southern California Combination cancer immunotherapy with co-stimulatory molecules
US20060099171A1 (en) 2004-11-05 2006-05-11 Masahide Tone Mouse glucocorticoid-induced TNF receptor ligand is costimulatory for T cells
US20090145493A1 (en) 2004-11-23 2009-06-11 Pip Co., Ltd. Built-in wall water service box
BRPI0606685A2 (pt) 2005-01-19 2009-07-14 Genzyme Corp anticorpos gitr para o diagnóstico de nsclc
DK1866339T3 (da) 2005-03-25 2013-09-02 Gitr Inc GTR-bindende molekyler og anvendelser heraf
NZ563193A (en) 2005-05-09 2010-05-28 Ono Pharmaceutical Co Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
WO2006124269A2 (en) 2005-05-16 2006-11-23 Amgen Fremont Inc. Human monoclonal antibodies that bind to very late antigen-1 for the treatment of inflammation and other disorders
JP4984160B2 (ja) 2005-06-07 2012-07-25 国立大学法人 東京大学 抗体の作製方法
EP1899379B1 (en) 2005-06-20 2018-04-11 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Cd19 antibodies and their uses
DK1907424T3 (en) 2005-07-01 2015-11-09 Squibb & Sons Llc HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES TO PROGRAMMED death ligand 1 (PD-L1)
AU2007239095B2 (en) 2006-01-09 2012-05-03 The Regents Of The University Of California Immunostimulatory combinations for vaccine adjuvants
WO2007133822A1 (en) 2006-01-19 2007-11-22 Genzyme Corporation Gitr antibodies for the treatment of cancer
PT2099823E (pt) 2006-12-01 2014-12-22 Seattle Genetics Inc Agentes de ligação ao alvo variantes e suas utilizações
CL2007003622A1 (es) 2006-12-13 2009-08-07 Medarex Inc Anticuerpo monoclonal humano anti-cd19; composicion que lo comprende; y metodo de inhibicion del crecimiento de celulas tumorales.
JP2008278814A (ja) 2007-05-11 2008-11-20 Igaku Seibutsugaku Kenkyusho:Kk アゴニスティック抗ヒトｇｉｔｒ抗体による免疫制御の解除とその応用
KR20080105674A (ko) 2007-05-31 2008-12-04 울산대학교 산학협력단 항-마우스 ｇｉｔｒｌ 단일클론 항체 또는 항-인간ａｉｔｒｌ 단일클론 항체 및 이를 유효성분으로 함유하는염증성 장질환의 예방 및 치료용 조성물
EP2170959B1 (en) 2007-06-18 2013-10-02 Merck Sharp & Dohme B.V. Antibodies to human programmed death receptor pd-1
CN101801413A (zh) 2007-07-12 2010-08-11 托勒克斯股份有限公司 采用gitr结合分子的联合疗法
US20090028857A1 (en) 2007-07-23 2009-01-29 Cell Genesys, Inc. Pd-1 antibodies in combination with a cytokine-secreting cell and methods of use thereof
MX2010003581A (es) 2007-10-01 2010-08-02 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos humanos que se adhieren a mesotelina, y usos de los mismos.
AR069903A1 (es) 2007-11-30 2010-03-03 Medarex Inc Conjugado anticuerpo- molecula asociada dirigidos a la proteina tirosina quinasa 7 (ptk 7), composicion farmaceutica que lo comprende, acido nucleico, factor de expresion y celula huesped relacionados y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento o prevencion de cancer
JP2011505372A (ja) 2007-11-30 2011-02-24 ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー 抗ｂ７ｈ４モノクローナル抗体−薬物コンジュゲートおよび使用方法
PL2250279T3 (pl) 2008-02-08 2016-11-30 Przeciwciała anty-ifnar1 o zmniejszonym powinowactwie do liganda fc
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
DK2274008T3 (da) 2008-03-27 2014-05-12 Zymogenetics Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til hæmning af PDGFRBETA og VEGF-A
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
SI2350129T1 (sl) 2008-08-25 2015-11-30 Amplimmune, Inc. Sestavki PD-1 antagonistov in postopek njihove uporabe
CN108997498A (zh) 2008-12-09 2018-12-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途
US8709424B2 (en) 2009-09-03 2014-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-GITR antibodies
JP5837821B2 (ja) 2009-09-24 2015-12-24 中外製薬株式会社 抗体定常領域改変体
DK3279215T3 (da) 2009-11-24 2020-04-27 Medimmune Ltd Målrettede bindemidler mod b7-h1
DK2542590T4 (da) 2010-03-05 2020-07-13 Univ Johns Hopkins Sammensætninger og fremgangsmåde til målrettede immunomodulatoriske antistof-fer og fusionproteiner
JP2013523098A (ja) 2010-03-29 2013-06-17 ザイムワークス，インコーポレイテッド 強化又は抑制されたエフェクター機能を有する抗体
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
AU2011283694B2 (en) 2010-07-29 2017-04-13 Xencor, Inc. Antibodies with modified isoelectric points
EP2656073A4 (en) 2010-12-20 2014-12-17 Univ Rockefeller MODULATION AGONISTIC TNFR ANTIBODY
WO2012098113A1 (en) 2011-01-17 2012-07-26 Novo Nordisk A/S Il-21 ligands
MX341076B (es) * 2011-03-31 2016-08-04 Merck Sharp & Dohme Formulaciones estables de anticuerpos para el receptor humano pd-1 de meurte programada y tratamientos relacionados.
CN103608040B (zh) 2011-04-20 2017-03-01 米迪缪尼有限公司 结合b7‑h1和pd‑1的抗体和其他分子
US9574002B2 (en) 2011-06-06 2017-02-21 Amgen Inc. Human antigen binding proteins that bind to a complex comprising β-Klotho and an FGF receptor
CA2840018C (en) 2011-07-24 2019-07-16 Curetech Ltd. Variants of humanized immunomodulatory monoclonal antibodies
PE20190262A1 (es) 2011-08-01 2019-02-25 Genentech Inc Metodos para tratar el cancer por el uso de antagonistas de union al eje pd-1 e inhibidores de mek
US20130108641A1 (en) 2011-09-14 2013-05-02 Sanofi Anti-gitr antibodies
US20130071403A1 (en) 2011-09-20 2013-03-21 Vical Incorporated Synergistic anti-tumor efficacy using alloantigen combination immunotherapy
SI2785375T1 (sl) 2011-11-28 2020-11-30 Merck Patent Gmbh Protitelesa proti PD-L1 in uporabe le-teh
US20150073043A1 (en) 2012-01-19 2015-03-12 Institut Pasteur Of Shanghai, Chinese Academy Of Sciences Use of phosphorylation pathway-related factor in regulating function of regulatory t cell
ES2740358T3 (es) * 2012-02-06 2020-02-05 Providence Health & Services Oregon Método de supervisión del tratamiento del cáncer con agonistas de OX40
SG11201407190TA (en) 2012-05-15 2014-12-30 Bristol Myers Squibb Co Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling
UY34815A (es) 2012-05-22 2013-11-29 Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware Anticuerpos biespecíficos y sus métodos de uso
KR101566539B1 (ko) 2012-06-08 2015-11-05 국립암센터 신규한 Ｔｈ2 세포 전환용 에피토프 및 이의 용도
CN104968364A (zh) 2012-12-03 2015-10-07 百时美施贵宝公司 强化免疫调变性Fc融合蛋白的抗癌活性
WO2015116178A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Thomas Jefferson University Fusion proteins for modulating regulatory and effector t cells
AR097306A1 (es) * 2013-08-20 2016-03-02 Merck Sharp & Dohme Modulación de la inmunidad tumoral
TW201605896A (zh) 2013-08-30 2016-02-16 安美基股份有限公司 Gitr抗原結合蛋白
RS58705B1 (sr) * 2013-09-20 2019-06-28 Bristol Myers Squibb Co Kombinacija anti-lag-3 antitela i anti-pd-1 antitela za lečenje tumora
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
SG11201609721WA (en) 2014-05-28 2016-12-29 Agenus Inc Anti-gitr antibodies and methods of use thereof
EA037006B1 (ru) 2014-06-06 2021-01-26 Бристол-Майерс Сквибб Компани Антитела к индуцируемому глюкокортикоидами рецептору фактора некроза опухолей (gitr) и их применения
US10463732B2 (en) 2014-10-03 2019-11-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (GITR) antibodies and methods of use thereof
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
CN105669867A (zh) 2014-11-21 2016-06-15 上海中信国健药业股份有限公司 抗gitr/ctla-4双特异性抗体及其制备方法和用途
CN107250157B (zh) 2014-11-21 2021-06-29 百时美施贵宝公司 包含修饰的重链恒定区的抗体
MA41460A (fr) 2015-02-03 2017-12-12 Oncomed Pharm Inc Agents de liaison à la tnfrsf et leurs utilisations
CA2988115A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Anti-gitr antibodies for cancer diagnostics
SG10201913807QA (en) 2015-07-23 2020-03-30 Inhibrx Inc Multivalent and multispecific gitr-binding fusion proteins
RU2018108236A (ru) 2015-08-12 2019-09-12 Медиммьюн Лимитед Слитые белки на основе gitrl и пути их применения
CN105175545B (zh) * 2015-10-20 2019-01-25 安徽瀚海博兴生物技术有限公司 一种抗vegf-抗pd-1双功能抗体及其应用
JP7084870B2 (ja) 2015-10-22 2022-06-15 アブリンクス エン．ヴェー． Ｇｉｔｒアゴニスト
CA3002741A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Apogenix Ag Single-chain gitr-receptor agonist proteins
ES2926969T3 (es) 2015-11-19 2022-10-31 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos contra el receptor de factor de necrosis de tumor inducido por glucocorticoides (gitr) y usos de los mismos
EP3496707A4 (en) * 2016-08-09 2020-03-25 Angimmune, LLC CANCER TREATMENT USING A COMBINATION OF IMMUNOMODULATION AND CHECKPOINT INHIBITORS
JP7274426B2 (ja) 2017-05-16 2023-05-16 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗ｇｉｔｒアゴニスト抗体での癌の処置

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016168716A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Bristol-Myers Squibb Company Compositions comprising a combination of an anti-pd-1 antibody and another antibody

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. Transl. Med., (2014), 12, Artticle.36<DOI:10.1186/1479-5876-12-36>

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