ES2708669T3 - Procedimientos de tratamiento del cáncer usando antagonistas de unión al eje de PD-1 e inhibidores de MEK - Google Patents

Procedimientos de tratamiento del cáncer usando antagonistas de unión al eje de PD-1 e inhibidores de MEK Download PDF

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Abstract

Un anticuerpo anti-PD-L1 antagonista y un inhibidor de MEK para su uso en el tratamiento o retraso de la progresión del cáncer en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz del anticuerpo anti-PD-L1 y una cantidad eficaz del inhibidor de MEK, en el que el anticuerpo anti-PD-L1 comprende una cadena pesada que comprende una secuencia HVR-H1 de SEQ ID NO:15, una secuencia HVR-H2 de SEQ ID NO:16 y una secuencia HVR-H3 de SEQ ID NO:3; y una cadena ligera que comprende una secuencia HVR-L1 de SEQ ID NO:17, una secuencia HVR-L2 de SEQ ID NO:18 y una secuencia HVR-L3 de SEQ ID NO:19.

Description

DESCRIPCION
Procedimientos de tratamiento del cancer usando antagonistas de union al eje de PD-1 e inhibidores de MEK
Referenda cruzada a solicitudes relacionadas
Antecedentes de la invencion
La provision de dos senales distintas a los linfocitos T es un modelo ampliamente aceptado para la activacion de los linfocitos T en reposo por parte de celulas presentadoras de antfgenos (APC). Lafferty et al., Aust. J. Exp. Biol. Med. ScL 53: 27-42 (1975). Este modelo proporciona ademas la discriminacion entre la tolerancia autoinmunitaria y no autoinmunitaria. Bretscher et al., Science 169: 1042-1049 (1970); Bretscher, P.A., P.N.A.S. USA 96: 185-190 (1999); Jenkins et al., J. Exp. Med. 165: 302-319 (1987). La senal primaria, o senal especffica de antfgeno, se transduce a traves del receptor de linfocitos T (TCR) despues del reconocimiento del peptido del xenoantfgeno presentado en el contexto del complejo principal de histocompatibilidad (MHC). La segunda senal o senal coestimuladora se envfa a los linfocitos T a traves de moleculas coestimuladoras expresadas en celulas presentadoras de antfgenos (APC), e induce a los linfocitos T a promover la expansion clonal, la secrecion de citocinas y la funcion efectora. Lenschow et al., Ann. Rev. Immunol. 14:233 (1996). En ausencia de coestimulacion, los linfocitos T se pueden volver resistentes a la estimulacion antigenica, no generan una respuesta inmunitaria eficaz y pueden dar como resultado un agotamiento o tolerancia a xenoantfgenos.
En el modelo de dos senales, los linfocitos T reciben senales coestimuladoras secundarias positivas y negativas. La regulacion de dichas senales positivas y negativas es fundamental para maximizar las respuestas inmunitarias protectoras del huesped, mientras se mantiene la tolerancia inmunitaria y se previene la autoinmunidad. Las senales secundarias negativas parecen necesarias para la induccion de la tolerancia de linfocitos T, mientras que las senales positivas promueven la activacion de linfocitos T. Si bien el modelo simple de dos senales aun proporciona una explicacion valida para los linfocitos indiferenciados, la respuesta inmunitaria de un huesped es un proceso dinamico, y tambien se pueden proporcionar senales coestimuladoras a linfocitos T expuestos al antfgeno. El mecanismo de coestimulacion es de interes terapeutico porque la manipulacion de las senales coestimuladoras ha demostrado proporcionar un medio para potenciar o terminar la respuesta inmunitaria basada en celulas. Recientemente se ha descubierto que la disfuncion de los linfocitos T o anergia se produce simultaneamente con una expresion inducida y mantenida del receptor inhibidor, el polipeptido de muerte programada 1 (PD-1). Como resultado, las dianas terapeuticas de PD-1 y otras moleculas que envfan senales a traves de interacciones con PD-1, tales como el ligando de muerte programada 1 (PD-L1) y el ligando de muerte programada 2 (PD-L2), son un area de gran interes.
El PD-L1 esta sobreexpresado en muchos tipos de cancer y a menudo se asocia con un mal pronostico (Okazaki T et al., Intern. Immun. 2007 19(7):813) (Thompson RH et al., Cancer Res 2006, 66(7):3381). Curiosamente, la mayorfa de los linfocitos T infiltrantes de tumores expresan predominantemente PD-1, en contraste con los linfocitos T en tejidos normales y los linfocitos T de sangre periferica, lo que indica que la regulacion por incremento de PD-1 en linfocitos T reactivos al tumor puede contribuir al deterioro de las respuestas inmunitarias antitumorales (Blood 2009 114 (8): 1537). Esto se puede deber a la explotacion de la senalizacion de PD-L1 mediada por celulas tumorales que expresan PD-L1 que interactuan con los linfocitos T que expresan PD-1 para dar como resultado la atenuacion de la activacion de los linfocitos T y la evasion de la vigilancia inmunologica (Sharpe et al., Nat Rev 2002) (Keir ME et al., 2008 Annu. Rev. Immunol. 26:677). Por lo tanto, la inhibicion de la interaccion PD-L1 / PD-1 puede potenciar la muerte de tumores mediada por linfocitos T CD8+.
La inhibicion de la senalizacion del eje de PD-1 a traves de sus ligandos directos (por ejemplo, PD-L1, PD-L2) se ha propuesto como un medio para potenciar la inmunidad de los linfocitos T para el tratamiento del cancer (por ejemplo, la inmunidad tumoral). Ademas, se han observado mejoras similares en la inmunidad de los linfocitos T al inhibir la union de PD-L1 al companero de union B7-1. Ademas, la combinacion de la inhibicion de la senalizacion de PD-1 con otras vfas de senalizacion (por ejemplo, la via de MAPK, "MEK") que estan desreguladas en las celulas tumorales puede potenciar aun mas la eficacia del tratamiento. Sin embargo, un tratamiento terapeutico optimo combinarfa el bloqueo de la interaccion receptor-ligando de PD-1 con un agente que inhibiera directamente el crecimiento tumoral, incluyendo opcionalmente ademas propiedades unicas de potenciacion inmunologica no proporcionadas por el bloqueo de PD-1 solo. Se conoce el uso de antagonistas del eje de PD-1 y un inhibidor de MEK como monoterapia (Wen-Jen Hwu, 2010 HemOncToday; AMM Eggermont, 2011 Eur. J. Cancer 47:2150; documento WO02/17952; documento WO2010/077634). Sigue existiendo la necesidad de un tratamiento optimo para tratar, estabilizar, prevenir y/o retrasar el desarrollo de diversos canceres.
Breve sumario de la invencion
La presente invencion describe un tratamiento combinado que comprende un inhibidor de MEK (que tiene efectos directos dirigidos al tumor y propiedades de potenciacion inmunologica) y un antagonista de union al eje de PD-1.
En el presente documento se proporcionan aspectos para tratar el cancer o ralentizar la progresion del cancer en un individuo, que comprenden administrar al individuo una cantidad eficaz de un antagonista de union al eje de PD-1 y un inhibidor de MEK.
En el presente documento tambien se proporciona el uso de un antagonista de union al eje de PD-1 en la fabricacion de un medicamento para tratar o retrasar la progresion del cancer en un individuo en combinacion con un inhibidor de MEK. En el presente documento tambien se proporciona el uso de un inhibidor de MEK en la fabricacion de un medicamento para tratar o retrasar la progresion del cancer en un individuo en combinacion con un antagonista de union al eje de PD-1. En el presente documento tambien se proporciona el uso de un antagonista de union al eje de PD-1 y un inhibidor de MEK en la fabricacion de medicamentos para tratar o retrasar la progresion del cancer en un individuo. En el presente documento tambien se proporciona un procedimiento de fabricacion de medicamentos para tratar o retrasar la progresion del cancer en un individuo, caracterizado por el uso de un antagonista de union al eje de PD-1 y un inhibidor de MEK. En el presente documento tambien se proporciona un antagonista de union al eje de PD-1 para su uso en combinacion con un inhibidor de MEK para tratar o retrasar la progresion del cancer en el individuo. En el presente documento tambien se proporciona un inhibidor de MEK para su uso en combinacion con un antagonista de union al eje de PD-1 para tratar o retrasar la progresion del cancer en el individuo.
El cancer tratado puede contener una mutacion V600E de BRAF, un BRAF natural, un KRAS natural o una mutacion activadora de KRAs . El cancer puede ser un melanoma, un cancer colorrectal, un cancer de pulmon no microcftico, un cancer de ovario, un cancer de mama, un cancer de prostata, un cancer de pancreas, una neoplasia hematica o un carcinoma de celulas renales. El cancer puede estar en estadio temprano o en estadio tardfo. En algunos modos de realizacion, el individuo tratado es un ser humano.
En algunos aspectos, el tratamiento da como resultado una respuesta mantenida en el individuo despues de la interrupcion del tratamiento. En algunos aspectos, el tratamiento produce una respuesta completa, una respuesta parcial o enfermedad estable en el individuo.
En el presente documento tambien se proporcionan aspectos de potenciacion de la funcion inmunitaria de un individuo que tiene cancer, que comprenden administrar una cantidad eficaz de un antagonista de union al eje de PD-1 y un inhibidor de MEK. En algunos modos de realizacion, el individuo es un ser humano.
En el presente documento tambien se proporciona el uso de un antagonista de union al eje de PD-1 en la fabricacion de un medicamento para potenciar la funcion inmunitaria de un individuo que tiene cancer en combinacion con un inhibidor de MEK. En el presente documento tambien se proporciona el uso de un inhibidor de MEK en la fabricacion de un medicamento para potenciar la funcion inmunitaria de un individuo que tiene cancer en combinacion con un antagonista de union al eje de PD-1. En el presente documento tambien se proporciona el uso de un antagonista de union al eje de PD-1 y un inhibidor de MEK en la fabricacion de medicamentos para potenciar la funcion inmunitaria en el individuo que tiene cancer. En el presente documento tambien se proporciona un procedimiento de fabricacion de medicamentos para potenciar la funcion inmunitaria en un individuo, caracterizado por el uso de un antagonista de union al eje de PD-1 y un inhibidor de MEK. En el presente documento tambien se proporciona un antagonista de union al eje de PD-1 para su uso en combinacion con un inhibidor de MEK para potenciar la funcion inmunitaria en el individuo que tiene cancer. En el presente documento tambien se proporciona un inhibidor de MEK para su uso en combinacion con un antagonista de union al eje de PD-1 para potenciar la funcion inmunitaria en el individuo que tiene cancer. En algunos modos de realizacion, el individuo es un ser humano.
En algunos modos de realizacion, el antagonista de union al eje de PD-1 es un antagonista de union a PD-1, un antagonista de union a PD-L1 o un antagonista de union a PD-L2. En algunos aspectos, el antagonista de union a PD-1 inhibe la union de PD-1 a PD-L1 y/o la union de PD-1 a PD-L2. En algunos aspectos, el antagonista de union a PD-1 es un anticuerpo (por ejemplo, el anticuerpo MDX-1106, CT-011 y Merck 3745 descritos en el presente documento), un fragmento de union a antfgeno del mismo, una inmunoadhesina, una protefna de fusion o un oligopeptido. En algunos aspectos, el antagonista de union a PD-1 es una inmunoadhesina que comprende un dominio extracelular de PD-L2 fusionado a un dominio Fc (por ejemplo, AMP-224 descrito en el presente documento). En algunos modos de realizacion, el antagonista de union de PD-L1 inhibe la union de PD-L1 a PD-1 y/o la union de PD-L1 a B7-1. En algunos modos de realizacion, el antagonista de union a PD-L1 es un anticuerpo (por ejemplo, el anticuerpo YW243.55.S70, MPDL3280A y MDX-1105 descritos en el presente documento), un fragmento de union a antfgeno del mismo, una inmunoadhesina, una protefna de fusion o un oligopeptido. En algunos aspectos, el antagonista de union a PD-L2 inhibe la union de PD-L2 a PD-1. En algunos aspectos, el antagonista de union a PD-L2 es un anticuerpo, un fragmento de union a antfgeno del mismo, una inmunoadhesina, una protefna de fusion o un oligopeptido.
En algunos modos de realizacion, el inhibidor de MEK es un compuesto de formula (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI) como se describe a continuacion en el presente documento, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo. En algunos modos de realizacion, el inhibidor de MEK es un inhibidor competitivo de MEK. En algunos modos de realizacion, el inhibidor de MEK es mas selectivo frente a una mutacion activadora de KRAS. En algunos modos de realizacion, el inhibidor de MEK es un inhibidor alosterico de MEK. En algunos modos de realizacion, el inhibidor de MEK es mas selectivo frente a una mutacion activadora de BRAF. En algunos modos de realizacion, el inhibidor de MEK se selecciona del grupo que consiste en G02442104, G-38963, G02443714, G00039805 y GDC-0973, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En algunos modos de realizacion, el inhibidor de MEK se administra de forma continua o intermitente. En algunos modos de realizacion, el inhibidor de MEK se administra antes de la administracion del antagonista de union al eje de PD-1, simultaneamente a la administracion del antagonista de union al eje de PD-1 o despues de la administracion del antagonista de union al eje de PD-1. En algunos modos de realizacion, el inhibidor de MEK y el antagonista de union al eje de PD-1 se administran con una frecuencia de dosificacion diferente.
En otro aspecto se proporciona un kit que comprende un antagonista de union al eje de PD-1 y/o un inhibidor de MEK para tratar o retrasar la progresion de un cancer en un individuo o potenciar la funcion inmunitaria de un individuo que tiene cancer. El kit puede comprender un antagonista de union al eje de PD-1 y un prospecto que comprende instrucciones para usar el antagonista de union al eje de PD-1 en combinacion con un inhibidor de MEK para tratar o retrasar la progresion del cancer en un individuo o potenciar la funcion inmunitaria de un individuo que tiene cancer. El kit puede comprender un inhibidor de MEK y un prospecto que comprende instrucciones para usar el inhibidor de MEK en combinacion con un antagonista de union al eje de PD-1 para tratar o retrasar la progresion del cancer en un individuo o para potenciar la funcion inmunitaria de un individuo que tiene cancer. El kit puede comprender un antagonista de union al eje de PD-1 y un inhibidor de MEK, y un prospecto que comprende instrucciones para usar el antagonista de union al eje de PD-1 y el inhibidor de MEK para tratar o retrasar la progresion del cancer en un individuo o para potenciar la funcion inmunitaria de un individuo que tiene cancer.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1 muestra la expresion superficial de MHC-I potenciada en lfneas celulares de melanoma y de tumor colorrectal tras el tratamiento con inhibidor de MEK. (A) Histograma que muestra una mayor expresion de MHC-I en la superficie de lfneas de celulas tumorales humanas tratadas con inhibidor de MEK. (B) Histograma que muestra una mayor expresion de MHC-I en la superficie de lfneas de celulas tumorales de raton tratadas con inhibidor de MEK.
La figura 2 es un histograma que muestra que el tratamiento de lfneas celulares de melanoma humano (5/8 lfneas celulares de las cuales eran de BRAF mutante; las celulas de BRAF natural se indican con un asterisco) con inhibidor de BRAF no provoco una regulacion por incremento de la expresion superficial de MHC-I.
La figura 3 muestra que el tratamiento de celulas mononucleares de sangre periferica humana con inhibidor de MEK no provoco una regulacion por aumento de la expresion superficial de MHC-I. (A-D) Histograma que muestra la expresion superficial de MHC-I inalterada en linfocitos T CD4+, linfocitos T CD8+, linfocitos B o monocitos tras el tratamiento con un inhibidor de MEK.
La figura 4 demuestra que las senales coestimuladoras hacen que los linfocitos T respondan a pesar del tratamiento con inhibidor de MEK. (A) El grafico de los niveles de linfocitos T CD8+ muestra que el tratamiento con inhibidor de MEK redujo la proliferacion y activacion de linfocitos T inducidos en condiciones normales por la estimulacion de CD3. (B) El grafico de linfocitos T CD8+ muestra que la coestimulacion de CD3 y CD28 fue suficiente para superar el efecto inhibidor del tratamiento con inhibidor de MEK.
La figura 5 muestra que el tratamiento con inhibidor de MEK potencio la maduracion y activacion de celulas dendrfticas estimuladas con anticuerpos anti-CD40. (A-C) Histograma que muestra celulas dendrfticas estimuladas con anticuerpos anti-CD40 y tratadas con inhibidor de MEK o BRAF. El inhibidor de MEK potencio la activacion de CD como lo demuestra la regulacion por incremento de los marcadores superficiales de activacion de CD CD83, MHC-II y CD86. (D-F) Los graficos de los niveles de celulas dendrfticas activadas demuestran que el inhibidor de MEK potencio la activacion de CD de una manera dependiente de la dosis.
La figura 6 es un grafico que muestra los niveles sericos reducidos de citocinas inmunosupresoras y protumorales en modelos in vivo de cancer. (A y C) La citocina inmunosupresora IL-10 disminuyo 7 dfas despues del tratamiento combinado con anticuerpos anti-PD-L1 e inhibidor de MEK en comparacion con el tratamiento con anti-PD-L1 o el tratamiento con inhibidor de MEK solo. (B y D) La quimiocina protumoral KC disminuyo con el tratamiento combinado con anticuerpos anti-PD-L1 e inhibidor de MEK en comparacion con el tratamiento con anti-PD-L1 o el tratamiento con inhibidor de MEK solo.
La figura 7 demuestra que el tratamiento con inhibidor de MEK potencio la actividad antitumoral de los anticuerpos anti-PD-L1 en modelos in vivo de cancer colorrectal. (A) El grafico que representa los cambios en el volumen tumoral con el tratamiento combinado con anticuerpos anti-PD-L1 e inhibidor de MEK demuestra una reduccion significativa del crecimiento tumoral en estadio temprano y un efecto antitumoral mantenido en comparacion con el tratamiento con anticuerpos anti-PD-L1 o inhibidor de MEK solo. (B) El grafico que representa los cambios en el volumen tumoral con el tratamiento combinado con anticuerpos anti-PD-L1 e inhibidor de MEK demuestra una inhibicion significativa del crecimiento tumoral en estadio tardfo en comparacion con el tratamiento con anticuerpos anti-PD-L1 o inhibidor de MEK solo.
La figura 8 es una serie de graficos que demuestran que las dosis de inhibidor de MEK fueron mas eficaces cuando se usaron en combinacion con el anticuerpo anti-PD-LI para el tratamiento en modelos in vivo de cancer colorrectal. (A) Grafico que representa la reduccion del volumen tumoral con el tratamiento con dosis crecientes del inhibidor de MEK GDC-0973. (B) Grafico que representa la reduccion del volumen tumoral tras la administracion de anticuerpo anti-PD-LI en combinacion con diferentes dosis de inhibidor de MEK GDC-0973. mpk indica miligramos por kilogramo (mg/kg).
La figura 9 es un grafico que demuestra que el tratamiento con el inhibidor de MEK G02443714 potencio la actividad antitumoral de los anticuerpos anti-PD-LI en modelos in vivo de cancer colorrectal. Se observo una reduccion potenciada del volumen tumoral con el tratamiento combinado con anticuerpo anti-PD-LI e inhibidor de MEK en comparacion con el tratamiento con anticuerpo anti-PD-LI o inhibidor de MEK G02443714 solo.
La figura 10 es un grafico que demuestra que el tratamiento con el inhibidor de MEK G02442104 potencio la actividad antitumoral de los anticuerpos anti-PD-L1 en modelos in vivo de cancer colorrectal. Se observo una reduccion potenciada del volumen tumoral con el tratamiento combinado con anticuerpo anti-PD-L1 e inhibidor de MEK en comparacion con el tratamiento con anticuerpo anti-PD-L1 o inhibidor de MEK G02442104 solo.
La figura 11 es un grafico que demuestra que el tratamiento con el inhibidor de MEK G00039805 potencio la actividad antitumoral de los anticuerpos anti-PD-L1 en modelos in vivo de cancer colorrectal. Se observo una reduccion potenciada del volumen tumoral con el tratamiento combinado con anticuerpo anti-PD-L1 e inhibidor de MEK en comparacion con el tratamiento con anticuerpo anti-PD-L1 o inhibidor de MEK G00039805 solo.
La figura 12 demuestra que el tratamiento con inhibidor de MEK potencio la actividad antitumoral de los anticuerpos anti-PD-L1 en modelos in vivo de melanoma. (A y B) El grafico que representa los cambios en el volumen tumoral con el tratamiento combinado con anticuerpos anti-PD-L1 e inhibidor de MEK demuestra un crecimiento tumoral significativamente reducido en comparacion con el tratamiento con anticuerpos anti-PD-L1 o inhibidor de MEK solo.
La figura 13 es un grafico que demuestra que el tratamiento combinado con anticuerpos anti-PD-L1 y un agente quimioterapico Temodar no redujo el crecimiento tumoral en un modelo in vivo de melanoma. Por lo tanto, el efecto antitumoral del inhibidor de MEK y los anticuerpos anti-PD-L1 es especffico.
La figura 14 es un grafico que demuestra que el tratamiento combinado con anticuerpos anti-OX40 y un inhibidor de MEK no redujo el crecimiento tumoral en un modelo in vivo de cancer colorrectal. Por lo tanto, el efecto antitumoral del inhibidor de MEK y los anticuerpos anti-PD-L1 es especffico.
La figura 15 contiene varios graficos que muestran que el inhibidor de MEK incremento la activacion de celulas dendrfticas independientemente del tratamiento con anticuerpos anti-PD-L1. (A) Grafico que demuestra que el tratamiento con anticuerpos anti-PD-L1 incremento ligeramente la expresion superficial de MHC-I. El tratamiento con inhibidor de MEK potencio significativamente la expresion de MHC-I; sin embargo, el tratamiento combinado con anticuerpos anti-PD-L1 no potencio el efecto del tratamiento con inhibidor de MEK. (B-D) Graficos que demuestran que el tratamiento con anticuerpos anti-PD-L1 no aumento la expresion de los marcadores de activacion de celulas dendrfticas MHC-II, CD80 y CD86. En contraste, el tratamiento con inhibidor de MEK potencio significativamente la expresion de los marcadores de activacion de celulas dendrfticas. El tratamiento combinado con anticuerpos anti-PD-L1 no potencio el efecto del tratamiento con inhibidor de MEK. (E-H) Graficos que demuestran que la estimulacion de celulas dendrfticas con anticuerpos anti-CD40 no altero el efecto del tratamiento combinado con inhibidor de MEK y anti-PD-L1 en la activacion de celulas dendrfticas.
Descripcion detallada de la invencion
I. Tecnicas generales
Las tecnicas y los procedimientos descritos o a los que se hace referencia en el presente documento en general se comprenden bien y se emplean comunmente usando una metodologfa convencional por los expertos en la tecnica, tales como, por ejemplo, las metodologfas ampliamente utilizadas descritas en Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3.a edicion (2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel, et al. eds., (2003)); la serie Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.): PCR 2: A Practical Approach (M.J. MacPherson, B.D. Hames y G.R. Taylor eds. (1995)), Harlow y Lane, eds. (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, and Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed. (1987)); Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed., 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis, ed., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R.I. Freshney), ed., 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather y P.E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths y D.G. Newell, eds., 1993-8) J. Wiley and Sons; Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir y C.C. Blackwell, eds.); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller y M.P. Calos, eds., 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994); Current Protocols in Immunology (J.E. Coligan et al., eds., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); Immunobiology (C.A. Janeway y P.
Travers, 1997); Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: A Practical Approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989); Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (P. Shepherd y C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000); Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow y D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); The Antibodies (M. Zanetti y J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995); y Cancer: Principles and Practice of Oncology (v .T. DeVita et al., eds., J.B. Lippincott Company, 1993).
II. Definiciones
La expresion "antagonista de union al eje de PD-1" es una molecula que inhibe la interaccion de un companero de union al eje de PD-1 con uno o mas de sus companeros de union, para eliminar la disfuncion de los linfocitos T que resulta de la senalizacion en el eje de senalizacion de PD-1, siendo un resultado la restauracion o potenciacion de la funcion de los linfocitos T (por ejemplo, proliferacion, produccion de citocinas, destruccion de celulas diana). Como se usa en el presente documento, un antagonista de union al eje de PD-1 incluye un antagonista de union a PD-1, un antagonista de union a PD-L1 y un antagonista de union a PD-L2.
La expresion "antagonistas de union a PD-1 es una molecula que disminuye, bloquea, inhibe, anula o interfiere en la transduccion de senales que resulta de la interaccion de PD-1 con uno o mas de sus companeros de union, tales como PD-L1, PD-L2. En algunos aspectos, el antagonista de union a PD-1 es una molecula que inhibe la union de PD-1 a sus companeros de union. En un aspecto especffico, el antagonista de union a PD-1 inhibe la union de PD-1 a PD-L1 y/o PD-L2. Por ejemplo, los antagonistas de union a PD-1 incluyen anticuerpos anti-PD-1, fragmentos de union a antfgeno de los mismos, inmunoadhesinas, protefnas de fusion, oligopeptidos y otras moleculas que disminuyen, bloquean, inhiben, anulan o interfieren en la transduccion de senales resultante de la interaccion de PD-1 con PD-L1 y/o PD-L2. En un aspecto, un antagonista de union a PD-1 reduce la senal coestimuladora negativa mediada por o a traves de protefnas de la superficie celular expresadas en la senalizacion mediada por linfocitos T a traves de PD-1, de modo que hace que un linfocito T disfuncional sea menos disfuncional (por ejemplo, potenciando las respuestas efectoras al reconocimiento de antfgenos). En algunos aspectos, el antagonista de union a PD-1 es un anticuerpo anti-PD-1. En un aspecto especffico, un antagonista de union a PD-1 es MDX-1106 descrito en el presente documento. En otro aspecto especffico, un antagonista de union a PD-1 es Merck 3745 descrito en el presente documento. En otro aspecto especffico, un antagonista de union a PD-1 es CT-011 descrito en el presente documento.
La expresion "antagonistas de union a PD-L1" es una molecula que disminuye, bloquea, inhibe, anula o interfiere en la transduccion de senales que resulta de la interaccion de PD-L1 con uno o mas de sus companeros de union, tales como PD-1, B7-1. En algunos modos de realizacion, un antagonista de union a PD-L1 es una molecula que inhibe la union de PD-L1 a sus companeros de union. En un aspecto especffico, el antagonista de union a PD-L1 inhibe la union de PD-L1 a PD-1 y/o B7-1. En algunos modos de realizacion, los antagonistas de union a PD-L1 incluyen anticuerpos anti-PD-L1, fragmentos de union a antfgeno de los mismos, inmunoadhesinas, protefnas de fusion, oligopeptidos y otras moleculas que disminuyen, bloquean, inhiben, anulan o interfieren en la transduccion de senales resultante de la interaccion de PD-L1 con uno o mas de sus companeros de union, tales como PD-1, B7-1. En un modo de realizacion, un antagonista de union a PD-L1 reduce la senal coestimuladora negativa mediada por o a traves de protefnas de la superficie celular expresadas en la senalizacion mediada por linfocitos T a traves de PD-1, de modo que hace que un linfocito T disfuncional sea menos disfuncional (por ejemplo, potenciando las respuestas efectoras al reconocimiento de antfgenos). En algunos modos de realizacion, un antagonista de union a PD-L1 es un anticuerpo anti-PD-L1. En un aspecto especffico, un anticuerpo anti-PD-L1 es YW243.55.S70 descrito en el presente documento. En otro aspecto especffico, un anticuerpo anti-PD-L1 es MDX-1105 descrito en el presente documento. En otro aspecto especffico mas, un anticuerpo anti-PD-L1 es MPDL3280A descrito en el presente documento.
La expresion "antagonistas de union a PD-L2' es una molecula que disminuye, bloquea, inhibe, anula o interfiere en la transduccion de senales que resulta de la interaccion de PD-L2 con uno o mas de sus companeros de union, tal como PD-1. En algunos aspectos, un antagonista de union a PD-L2 es una molecula que inhibe la union de PD-L2 a sus companeros de union. En un aspecto especffico, el antagonista de union a PD-L2 inhibe la union de PD-L2 a PD-1. En algunos aspectos, los antagonistas de PD-L2 incluyen anticuerpos anti-PD-L2, fragmentos de union a antfgeno de los mismos, inmunoadhesinas, protefnas de fusion, oligopeptidos y otras moleculas que disminuyen, bloquean, inhiben, anulan o interfieren en la transduccion de senales que resulta de la interaccion de PD-L2 con uno o mas de sus companeros de union, tal como PD-1. En un aspecto, un antagonista de union a PD-L2 reduce la senal coestimuladora negativa mediada por o a traves de protefnas de la superficie celular expresadas en la senalizacion mediada por linfocitos T a traves de PD-L2, de modo que hace que un linfocito T disfuncional sea menos disfuncional (por ejemplo, potenciando las respuestas efectoras al reconocimiento de antfgenos). En algunos aspectos, un antagonista de union a PD-L2 es una inmunoadhesina.
El termino "disfuncion", en el contexto de la disfuncion inmunitaria, se refiere a un estado de sensibilidad inmunitaria reducida a la estimulacion antigenica. El termino incluye los elementos comunes de agotamiento y/o anergia en los que puede ocurrir el reconocimiento de antfgenos, pero la respuesta inmunitaria resultante es ineficaz para controlar la infeccion o el crecimiento tumoral.
El termino "disfuncional", como se usa en el presente documento, tambien incluye resistente o insensible al reconocimiento de antigenos, espedficamente, con alteracion de la capacidad para traducir el reconocimiento de antigenos a funciones efectoras de linfocitos T posteriores, tales como proliferacion, produccion de citocinas (por ejemplo, IL-2) y/o muerte de celulas diana.
El termino "anergia" se refiere al estado de insensibilidad a la estimulacion antigenica que resulta de senales incompletas o insuficientes emitidas a traves del receptor de linfocitos T (por ejemplo, aumento del Ca+2 intracelular en ausencia de activacion de ras). La anergia de linfocitos T tambien puede ser el resultado de la estimulacion con antigeno en ausencia de coestimulacion, lo que hace que la celula se vuelva resistente a la activacion subsiguiente por el antigeno, incluso en el contexto de coestimulacion. El estado de insensibilidad se puede anular a menudo por la presencia de interleucina-2. Los linfocitos T anergicos no experimentan expansion clonal y/o no adquieren funciones efectoras.
El termino "agotamiento" se refiere al agotamiento de los linfocitos T como un estado de disfuncion de los linfocitos T que surge de la senalizacion mantenida de TCR que se produce durante muchas infecciones cronicas y cancer. Se distingue de la anergia en que surge no de una senalizacion incompleta o deficiente, sino de una senalizacion mantenida. Se define por una funcion efectora insuficiente, expresion mantenida de receptores inhibidores y un estado transcripcional distinto del de los linfocitos T efectores o de memoria funcionales. El agotamiento evita el control optimo de infecciones y tumores. El agotamiento puede ser el resultado de las vfas reguladoras negativas extrmsecas (por ejemplo, citocinas inmunorreguladoras), asf como de las vfas reguladoras (coestimuladoras) negativas intrmsecas celulares (PD-1, B7-H3, B7-H4, etc.).
"Potenciar la funcion de los linfocitos T" significa inducir, causar o estimular que un linfocito T tenga una funcion biologica mantenida o amplificada, o renovar o reactivar linfocitos T agotados o inactivos. Los ejemplos de potenciacion de la funcion de linfocitos T incluyen: aumento de la secrecion de interferon y desde los linfocitos T CD8+, aumento de la proliferacion, aumento de la sensibilidad a antfgenos (por ejemplo, eliminacion vmca, patogena o tumoral) en relacion con dichos niveles antes de la intervencion. En un aspecto, el nivel de potenciacion es al menos un 50 %, de forma alternativa un 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 120 %, 150 %, 200 %. El experto en la tecnica conoce la manera de medir esta potenciacion.
Un "trastorno disfuncional de linfocitos T" es un trastorno o afeccion de los linfocitos T que se caracteriza por una sensibilidad reducida a la estimulacion antigenica. En un aspecto particular, un trastorno disfuncional de linfocitos T es un trastorno que se asocia espedficamente con un aumento inadecuado de la senalizacion a traves de PD-1. En otro aspecto, un trastorno disfuncional de linfocitos T es uno en el que los linfocitos T son anergicos o tienen una capacidad reducida de secretar citocinas, proliferar o ejecutar actividad citolftica. En un aspecto espedfico, la disminucion de la sensibilidad da como resultado un control ineficaz de un patogeno o tumor que expresa un inmunogeno. Los ejemplos de trastornos disfuncionales de linfocitos T caracterizados por la disfuncion de linfocitos T incluyen infeccion aguda no resuelta, infeccion cronica e inmunidad tumoral.
"Inmunidad tumoraP se refiere al proceso en el que los tumores evaden el reconocimiento y la eliminacion por parte del sistema inmunitario. Por lo tanto, como concepto terapeutico, la inmunidad tumoral se "trata" cuando se atenua dicha evasion, y los tumores son reconocidos y atacados por el sistema inmunitario. Los ejemplos de reconocimiento tumoral incluyen union al tumor, contraccion del tumor y eliminacion del tumor.
"Inmunogenicidad" se refiere a la capacidad de una sustancia particular de provocar una respuesta inmunitaria. Los tumores son inmunogenicos y la potenciacion de la inmunogenicidad tumoral ayuda en la eliminacion de las celulas tumorales mediante la respuesta inmunitaria. Los ejemplos de potenciacion de la inmunogenicidad tumoral incluyen el tratamiento con anticuerpos anti-PDL y un inhibidor de MEK.
"Respuesta mantenida" se refiere al efecto mantenido en la reduccion del crecimiento tumoral despues de la interrupcion de un tratamiento. Por ejemplo, el tamano del tumor puede permanecer igual o mas pequeno en comparacion con el tamano al comienzo de la fase de administracion. En algunos aspectos, la respuesta mantenida tiene una duracion al menos igual a la duracion del tratamiento, al menos 1,5, 2,0, 2,5 o 3,0 veces la duracion del tratamiento.
El termino "anticuerpo" incluye anticuerpos monoclonales (incluyendo anticuerpos de longitud completa que tienen una region Fc de inmunoglobulina), composiciones de anticuerpos con especificidad poliepitopica, anticuerpos multiespedficos (por ejemplo, anticuerpos biespedficos, diacuerpos y moleculas monocatenarias), asf como fragmentos de anticuerpo (por ejemplo, Fab, F(ab')2 y Fv). El termino "inmunoglobulina" (Ig) se usa de manera intercambiable con "anticuerpo" en el presente documento.
La unidad de anticuerpo de 4 cadenas basica es una glucoprotema heterotetramerica compuesta de dos cadenas ligeras (L) identicas y dos cadenas pesadas (H) identicas. Un anticuerpo IgM consiste en 5 de las unidades heterotetramericas basicas junto con un polipeptido adicional denominado cadena J, y contiene 10 sitios de union a antfgeno, mientras que los anticuerpos IgA comprenden de 2 a 5 de las unidades de 4 cadenas basicas que se pueden polimerizar para formar ensamblajes polivalentes en combinacion con la cadena J. En el caso de las IgG, la unidad de 4 cadenas es, en general, de aproximadamente 150.000 daltons. Cada cadena L se une a una cadena H por un enlace disulfuro covalente, mientras que las dos cadenas H se unen entre sf por uno o mas enlaces disulfuro dependiendo del isotipo de la cadena H. Cada cadena H y L tambien tiene puentes disulfuro intracatenarios regularmente espaciados. Cada cadena H tiene, en el extremo N, un dominio variable (Vh) seguido de tres dominios constantes (Ch) para cada una de las cadenas a y y, y cuatro dominios Ch para los isotipos p y £. Cada cadena L tiene, en el extremo N, un dominio variable (Vl) seguido de un dominio constante en su otro extremo. El Vl se alinea con el Vh y el Cl se alinea con el primer dominio constante de la cadena pesada (Ch1). Se cree que residuos aminoaddicos particulares forman una superficie de contacto entre los dominios variables de la cadena ligera y de la cadena pesada. El emparejamiento de un Vh y un Vl conjuntamente forma un sitio de union a antfgeno individual. Para la estructura y propiedades de las diferentes clases de anticuerpos, veanse, por ejemplo, Basic and Clinical Immunology, 8.a edicion, Daniel P. Stites, Abba I. Terr y Tristram G. Parslow (eds.), Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994, pagina 71 y capftulo 6. La cadena L de cualquier especie de vertebrado se puede asignar a uno de dos tipos claramente distintos, denominados kappa y lambda, basado en las secuencias de aminoacidos de sus dominios constantes. Dependiendo de la secuencia de aminoacidos del dominio constante de sus cadenas pesadas (Ch), las inmunoglobulinas se pueden asignar a diferentes clases o isotipos. Existen cinco clases de inmunoglobulinas: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, que tienen cadenas pesadas nombradas a, 6, £, y y p, respectivamente. Las clases y y a se dividen ademas en subclases basadas en diferencias relativamente menores en la secuencia y funcion de Ch, por ejemplo, los seres humanos expresan las siguientes subclases: IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2.
La "region variable" o "dominio variable" de un anticuerpo se refiere a los dominios aminoterminales de la cadena pesada o ligera del anticuerpo. Los dominios variables de la cadena pesada y la cadena ligera se pueden denominar "VH" y "VL", respectivamente. Estos dominios son, en general, las partes mas variables del anticuerpo (en relacion con otros anticuerpos de la misma clase) y contienen los sitios de union a antfgeno.
El termino "variable" se refiere al hecho de que determinados segmentos de los dominios variables difieren ampliamente en las secuencias entre anticuerpos. El dominio V media en la union a antfgeno y define la especificidad de un anticuerpo particular por su antfgeno particular. Sin embargo, la variabilidad no se distribuye uniformemente a lo largo del alcance completo de los dominios variables. En cambio, se concentra en tres segmentos denominados regiones hipervariables (HVR), en los dominios variables tanto de la cadena ligera como de la cadena pesada. Las porciones mas altamente conservadas de los dominios variables se denominan regiones estructurales (FR). Los dominios variables de las cadenas pesada y ligera naturales comprenden cada uno cuatro regiones FR, que adoptan en gran medida una configuracion de lamina p, que se conectan mediante tres HVR, que forman bucles que conectan, y en algunos casos forman parte de, la estructura de lamina p. Las HVR de cada cadena se mantienen unidas en estrecha proximidad mediante las regiones FR y, con las HVR de la otra cadena, contribuyen a la formacion del sitio de union a antfgeno de los anticuerpos (vease Kabat et al., Sequences of Immunological Interest, quinta edicion, National Institute of Health, Bethesda, MD (1991)). Los dominios constantes no estan implicados directamente en la union de un anticuerpo a un antfgeno, pero presentan diversas funciones efectoras, tales como la participacion del anticuerpo en la toxicidad celular dependiente de anticuerpos.
La expresion "anticuerpo monoclonal', como se usa en el presente documento, se refiere a un anticuerpo obtenido a partir de una poblacion de anticuerpos sustancialmente homogeneos, es decir, los anticuerpos individuales que comprenden la poblacion son identicos excepto por posibles mutaciones naturales y/o modificaciones postraduccionales (por ejemplo, isomerizaciones, amidaciones) que pueden estar presentes en cantidades menores. Los anticuerpos monoclonales son altamente espedficos, estando dirigidos contra un solo sitio antigenico. En contraste con las preparaciones de anticuerpos policlonales que tfpicamente incluyen diferentes anticuerpos dirigidos contra diferentes determinantes (epttopos), cada anticuerpo monoclonal esta dirigido contra un unico determinante del antfgeno. Ademas de su especificidad, los anticuerpos monoclonales son ventajosos por que se sintetizan mediante el cultivo de hibridoma, no contaminados por otras inmunoglobulinas. El modificador "monoclonal' indica el caracter del anticuerpo como obtenido de una poblacion sustancialmente homogenea de anticuerpos, y no se debe interpretar como que requiere la produccion del anticuerpo mediante cualquier procedimiento particular. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales que se usaran de acuerdo con la presente invencion se pueden producir mediante una variedad de tecnicas, que incluyen, por ejemplo, el procedimiento del hibridoma (por ejemplo, Kohler y Milstein., Nature, 256:495-97 (1975); Hongo et al., Hybridoma, 14 (3): 253-260 (1995), Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2.a ed. 1988); Hammerling et al., en: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981)), procedimientos de ADN recombinante (vease, por ejemplo, la patente de EE. UU. n.° 4.816.567), tecnologfas de presentacion en fagos (vease, por ejemplo, Clackson et al., Nature, 352: 624-628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol.
222: 581-597 (1992); Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004); y Lee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132 (2004), y tecnologfas para producir anticuerpos humanos o similares en animales que tienen parte o la totalidad de los locus de inmunoglobulina humana o genes que codifican secuencias de inmunoglobulina humana (veanse, por ejemplo, los documentos WO 1998/24893; WO 1996/34096; WO 1996/33735; WO 1991/10741; Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551 (1993); Jakobovits et al., Nature 362: 255- 258 (1993); Bruggemann et al., Year in Immunol. 7:33 (1993); las patentes de EE. UU. n.° 5.545.807; 5.545.806; 5.569.825; 5.625.126; 5.633.425; y 5.661.016; Marks et al., Bio/Technology 10: 779-783 (1992); Lonberg et al., Nature 368: 856­ 859 (1994); Morrison, Nature 368: 812-813 (1994); Fishwild et al., Nature Biotechnol. 14: 845-851 (1996); Neuberger, Nature Biotechnol. 14: 826 (1996); y Lonberg y Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93 (1995).
La expresion "anticuerpo no marcado" se refiere a un anticuerpo que no esta conjugado a un resto citotoxico o radiomarcador.
La expresiones "anticuerpo de longitud completa", "anticuerpo intacto" y "anticuerpo completo" se usan de forma intercambiable para referirse a un anticuerpo en su forma sustancialmente intacta, en lugar de un fragmento de anticuerpo. Especfficamente, los anticuerpos completes incluyen aquellos con cadenas pesadas y ligeras que incluyen una region Fc. Los dominios constantes pueden ser dominios constantes de secuencia natural (por ejemplo, dominios constantes de secuencia natural humana) o variantes de secuencia de aminoacidos de los mismos. En algunos casos, el anticuerpo intacto puede tener una o mas funciones efectoras.
Un "fragmento de anticuerpo" comprende una porcion de un anticuerpo intacto, preferentemente la region de union a antfgeno y/o variable del anticuerpo intacto. Los ejemplos de fragmentos de anticuerpo incluyen fragmentos Fab, Fab', F(ab')2 y Fv; diacuerpos; anticuerpos lineales (vease la patente de EE. UU. n.° 5.641.870, ejemplo 2; Zapata et al., Protein Eng. 8(10): 1057-1062 [1995]); moleculas de anticuerpo monocatenarias y anticuerpos multiespecfficos formados a partir de fragmentos de anticuerpo. La digestion con papafna de los anticuerpos produjo dos fragmentos de union a antfgeno identicos, denominados fragmentos "Fab", y un fragmento "Fc" residual, una denominacion que refleja la capacidad de cristalizar facilmente. El fragmento Fab consiste en una cadena L entera junto con el dominio de la region variable de la cadena H (Vh) y el primer dominio constante de una cadena pesada (Ch1). Cada fragmento Fab es monovalente con respecto a la union a antfgeno, es decir, tiene un unico sitio de union a antfgeno. El tratamiento con pepsina de un anticuerpo produce un unico fragmento F(ab')2 grande que corresponde aproximadamente a dos fragmentos Fab unidos por puente disulfuro, que tiene diferente actividad de union a antfgeno y que aun se puede entrecruzar con el antfgeno. Los fragmentos Fab' difieren de los fragmentos Fab por tener unos pocos residuos adicionales en el extremo carboxflico del dominio Ch1, que incluyen una o mas cistefnas de la region bisagra del anticuerpo. Fab'-SH es la denominacion en el presente documento para un Fab' en el que el o los residuos de cistefna de los dominios constantes portan un grupo tiol libre. Los fragmentos de anticuerpo F(ab')2 se produjeron originalmente como pares de fragmentos Fab' que tienen cistefnas bisagra entre ellos. Tambien son conocidos otros acoplamientos qufmicos de fragmentos de anticuerpo.
El fragmento Fc comprende las porciones carboxiterminales de ambas cadenas H mantenidas juntas mediante puentes disulfuro. Las funciones efectoras de los anticuerpos estan determinadas por secuencias en la region Fc; la region que tambien se reconoce por los receptores Fc (FcR) encontrados en determinados tipos de celulas.
"Fv1' es el fragmento de anticuerpo mfnimo que contiene un sitio completo de union a y de reconocimiento de antfgeno. Este fragmento consiste en un dfmero de un dominio de la region variable de una cadena pesada y una ligera en estrecha asociacion no covalente. Del plegamiento de estos dos dominios emanan seis bucles hipervariables (3 bucles de cada una de las cadenas H y L) que aportan los residuos aminoacfdicos para la union a antfgeno y confieren al anticuerpo especificidad de union a antfgeno. Sin embargo, incluso un unico dominio variable (o la mitad de un Fv que comprende solo tres HVR especfficas para un antfgeno) tiene la capacidad de reconocer y unirse al antfgeno, aunque con una afinidad menor que el sitio de union completo.
"Fv monocatenario", tambien abreviado como "sFv" o "scFv", son fragmentos de anticuerpo que comprenden los dominios de anticuerpo Vh y Vl conectados en una unica cadena polipeptfdica. Preferentemente, el polipeptido sFv comprende ademas un conector polipeptfdico entre los dominios Vh y Vl, lo que permite que el sFv forme la estructura deseada para la union a antfgeno. Para una revision de los sFv, vease Pluckthun en The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg y Moore eds., Springer-Verlag, Nueva York, pp. 269-315 (1994).
Los "fragmentos funcionales" de los anticuerpos de la invencion comprenden una porcion de un anticuerpo intacto, que en general incluye la region de union a antfgeno o variable del anticuerpo intacto o la region Fc de un anticuerpo que retiene la capacidad de union a FcR o la tiene modificada. Los ejemplos de fragmentos de anticuerpo incluyen anticuerpos lineales; moleculas de anticuerpo monocatenarias y anticuerpos multiespecfficos formados a partir de fragmentos de anticuerpo.
El termino "diacuerpos" se refiere a fragmentos de anticuerpo pequenos preparados construyendo fragmentos sFv (vease el parrafo anterior) con conectores cortos (de aproximadamente 5-10 residuos) entre los dominios Vh y Vl, de modo que se logra el emparejamiento intercatenario pero no intracatenario de los dominios V, dando como resultado un fragmento bivalente, es decir, un fragmento que tiene dos sitios de union a antfgeno. Los diacuerpos biespecfficos son heterodfmeros de dos fragmentos sFv "cruzados" en los que los dominios Vh y Vl de los dos anticuerpos estan presentes en diferentes cadenas polipeptfdicas. Los diacuerpos se describen mas detalladamente, por ejemplo, en el documento EP 404.097; documento WO 93/11161; y Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993).
Los anticuerpos monoclonales en el presente documento incluyen especfficamente anticuerpos (inmunoglobulinas) "quimericos" en los que una porcion de la cadena pesada y/o ligera es identica u homologa a las secuencias correspondientes en anticuerpos derivados de una especie particular o que pertenecen a una clase o subclase de anticuerpo particular, mientras que el resto de la(s) cadena(s) es identico u homologo a las secuencias correspondientes en anticuerpos derivados de otra especie o que pertenecen a otra clase o subclase de anticuerpos, asf como fragmentos de dichos anticuerpos, siempre que presenten la actividad biologica deseada (vease la patente de EE. UU. n.° 4.816.567; Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)). Los anticuerpos quimericos de interes en el presente documento incluyen anticuerpos PRIMATIZED® en los que la region de union a antfgeno del anticuerpo se deriva de un anticuerpo producido, por ejemplo, por la inmunizacion de monos macacos con un antfgeno de interes. Como se usa en el presente documento, "anticuerpo humanizado" se usa como un subconjunto de "anticuerpos quimericos".
Las formas "humanizadas" de anticuerpos no humanos (por ejemplo, murinos) son anticuerpos quimericos que contienen una secuencia minima derivada de inmunoglobulina no humana. En un modo de realizacion, un anticuerpo humanizado es una inmunoglobulina humana (anticuerpo receptor) en la que los residuos de una HVR (definida a continuacion en el presente documento) del receptor se reemplazan por residuos de una HVR de una especie no humana (anticuerpo donante), tal como raton, rata, conejo o primate no humano, que tiene la especificidad, afinidad y/o capacidad de anticuerpo deseadas. En algunos casos, los residuos estructurales ("FR") de la inmunoglobulina humana se reemplazan por los residuos no humanos correspondientes. Ademas, los anticuerpos humanizados pueden comprender residuos que no se encuentran en el anticuerpo receptor ni en el anticuerpo donante. Estas modificaciones se pueden realizar para refinar aun mas el rendimiento del anticuerpo, tal como la afinidad de union. En general, un anticuerpo humanizado comprendera sustancialmente al menos uno, y tfpicamente dos, dominios variables, en los que todos o sustancialmente todos los bucles hipervariables corresponden a los de una secuencia de inmunoglobulina no humana, y todas o sustancialmente todas las regiones FR son las de una secuencia de inmunoglobulina humana, aunque las regiones FR pueden incluir una o mas sustituciones de residuos de FR individuales que mejoran el rendimiento del anticuerpo, tal como la afinidad de union, la isomerizacion, la inmunogenicidad, etc. El numero de estas sustituciones de aminoacido en la FR es tfpicamente de no mas de 6 en la cadena H y de no mas de 3 en la cadena L. El anticuerpo humanizado opcionalmente tambien comprendera al menos una porcion de una region constante (Fc) de inmunoglobulina, tfpicamente la de una inmunoglobulina humana. Para mas detalles, vease, por ejemplo, Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); y Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992). Vease tambien, por ejemplo, Vaswani y Hamilton, Ann. Alergia, Asthma & Immunol. 1:105-115 (1998); Harris, Biochem. Soc. Transactions 23:1035-1038 (1995); Hurle y Gross, Curr. Op. Biotech. 5:428-433 (1994); y las patentes de EE. UU. n.° 6.982.321 y 7.087.409.
Un "anticuerpo humano" es un anticuerpo que posee una secuencia de aminoacidos que se corresponde a la de un anticuerpo producido por un ser humano y/o se ha preparado usando cualquiera de las tecnicas para preparar anticuerpos humanos como se divulga en el presente documento. Esta definicion de un anticuerpo humano excluye especfficamente un anticuerpo humanizado que comprende residuos de union a antfgeno no humanos. Los anticuerpos humanos se pueden producir usando diversas tecnicas conocidas en la tecnica, incluyendo colecciones de presentacion en fagos. Hoogenboom y Winter, J. Mol. Biol., 227:381 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581 (1991). Tambien estan disponibles para la preparacion de anticuerpos monoclonales humanos los procedimientos descritos en Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985); Boerner et al., J. Immunol., 147(1):86-95 (1991). Vease tambien van Dijk y van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol., 5: 368-74 (2001). Los anticuerpos humanos se pueden preparar administrando el antfgeno a un animal transgenico que se ha modificado para producir dichos anticuerpos en respuesta a la exposicion antigenica, pero cuyos locus endogenos se han desactivado, por ejemplo, xenorratones inmunizados (veanse, por ejemplo, las patentes de EE. UU.
6.075.181 y 6.150.584 con respecto a la tecnologfa XENOMOUSE™). Vease tambien, por ejemplo, Li et al. Proc. Natl Acad Sci. USA, 103:3557-3562 (2006) con respecto a anticuerpos humanos generados a traves de una tecnologfa de hibridoma de linfocitos B humanos.
La expresion "region hipervariable", "HVR' o "HV', cuando se usa en el presente documento, se refiere a las regiones de un dominio variable de anticuerpo que son de secuencia hipervariable y/o forman bucles estructuralmente definidos. En general, los anticuerpos comprenden seis HVR; tres en el VH (H1, H2, H3) y tres en el VL (L1, L2, L3). En anticuerpos naturales, H3 y L3 presentan la mayor diversidad de las seis HVR, y se cree que H3 en particular desempena un papel exclusivo al conferir una especificidad precisa a los anticuerpos. Veanse, por ejemplo, Xu et al., Immunity 13:37-45 (2000); Johnson y Wu, en Methods in Molecular Biology 248:1-25 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003). De hecho, los anticuerpos de camelido naturales que consisten en una cadena pesada solamente son funcionales y estables en ausencia de cadena ligera. Veanse, por ejemplo, Hamers-Casterman et al., Nature 363:446-448 (1993); Sheriff et al., Nature Struct. Biol. 3:733-736 (1996).
Varias delimitaciones de HVR estan en uso y se engloban en el presente documento. Las regiones determinantes de la complementariedad (CDR) de Kabat se basan en la variabilidad de secuencia y son las mas comunmente usadas (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5.a ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)). En cambio, Chothia se refiere a la localizacion de los bucles estructurales (Chothia y Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). Las HVR de AbM representan un termino medio entre las HVR de Kabat y los bucles estructurales de Chothia, y se usan en el programa informatico de modelado de anticuerpos AbM de Oxford Molecular. Las HVR de "contacto" se basan en un analisis de las estructuras cristalinas complejas disponibles. Los residuos de cada una de estas HVR se indican a continuacion.
Bucle Kabat AbM Chothia Contacto
L1 L24-L34 L24-L34 L26-L32 L30-L36
L2 L50-L56 L50-L56 L50-L52 L46-L55
L3 L89-L97 L89-L97 L91-L96 L89-L96
H1 H31-H35B H26-H35B H26-H32 H30-H35B (numeracion de Kabat)
H1 H31-H35 H26-H35 H26-H32 H30-H35 (numeracion de Chothia)
H2 H50-H65 H50-H58 H53-H55 H47-H58
H3 H95-H102 H95-H102 H96-H101 H93-H101
Las HVR pueden comprender "HVR extendidas" como sigue: 24-36 o 24-34 (L1), 46-56 o 50-56 (L2) y 89-97 o 89-96 (L3) en el VL y 26-35 (H1), 50-65 o 49-65 (H2) y 93-102, 94-102, o 95-102 (H3) en el VH. Los residuos del dominio variable se enumeran de acuerdo con Kabat et al., supra, para cada una de estas definiciones.
La expresion "numeracion de residuos de dominio variable segun Kabat' o "numeracion de posicion de aminoacidos segun Kabat", y las variaciones de la misma, se refieren al sistema de numeracion usado para dominios variables de cadena pesada o dominios variables de cadena ligera de la compilacion de anticuerpos en Kabat et al., supra. Usando este sistema de numeracion, la secuencia de aminoacidos lineal real puede contener menos aminoacidos o aminoacidos adicionales correspondientes a un acortamiento de o insercion en una FR o HVR del dominio variable. Por ejemplo, un dominio variable de cadena pesada puede incluir un unico inserto de aminoacido (residuo 52a de acuerdo con Kabat) despues del residuo 52 de H2 y residuos insertados (por ejemplo, residuos 82a, 82b y 82c, etc. de acuerdo con Kabat) despues del residuo 82 de FR de cadena pesada. La numeracion de residuos de Kabat se puede determinar para un anticuerpo dado por alineacion en regiones de homologfa de la secuencia del anticuerpo con una secuencia numerada segun Kabat "estandar".
Los residuos "estructurales" o "FR" son aquellos residuos del dominio variable diferentes de los residuos de HVR, como se definen en el presente documento.
Una "estructura consenso humana" o "estructura humana aceptora" es una estructura que representa los residuos aminoacfdicos que aparecen mas comunmente en una seleccion de secuencias estructurales de VL o VH de inmunoglobulina humana. En general, la seleccion de secuencias de VL o VH de inmunoglobulina humana es de un subgrupo de secuencias de dominio variable. En general, el subgrupo de secuencias es un subgrupo como en Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5.a ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991). Los ejemplos incluyen, para el VL, que el subgrupo pueda ser el subgrupo kappa I, kappa II, kappa III o kappa IV como en Kabat et al., supra. Adicionalmente, para el Vh , el subgrupo puede ser el subgrupo I, subgrupo II o subgrupo III como en Kabat et al., supra. De forma alternativa, una estructura consenso humana se puede derivar de lo anterior, en la que se seleccionan residuos particulares, tal como cuando se selecciona un residuo estructural humano, en funcion de su homologfa con la estructura de donante alineando la secuencia estructural de donante con una coleccion de varias secuencias estructurales humanas. Una estructura humana aceptora "derivada de" una estructura de inmunoglobulina humana o una estructura consenso humana puede comprender la misma secuencia de aminoacidos de la misma, o puede contener cambios en la secuencia de aminoacidos preexistentes. En algunos aspectos, el numero de cambios de aminoacidos preexistentes es 10 o menos, 9 o menos, 8 o menos, 7 o menos, 6 o menos, 5 o menos, 4 o menos, 3 o menos o 2 o menos.
Una "estructura consenso del subgrupo III de VH" comprende la secuencia consenso obtenida de las secuencias de aminoacidos en el subgrupo III de cadena variable pesada de Kabat et al., supra. En un aspecto, la secuencia de aminoacidos de la estructura consenso del subgrupo III de VH comprende al menos una parte o la totalidad de cada una de las siguientes secuencias: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (HC-FR1) (SEQ ID NO:4), WVRQAPGKGLEWV (HC-FR2) (SEQ ID NO:5), RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (HC-FR3) (SEQ ID NO:6), WGQGTLVTVSA (HC-FR4) (SEQ ID NO:7).
Una "estructura consenso de kappa I de VL" comprende la secuencia consenso obtenida de las secuencias de aminoacidos en el subgrupo kappa I de cadena variable ligera de Kabat et al., supra. En un aspecto, la secuencia de aminoacidos de la estructura consenso del subgrupo I de VH comprende al menos una parte o la totalidad de cada una de las siguientes secuencias: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (LC-FR1) (SEQ ID NO:11), WYQQKPGKAPKLLIY (LC-FR2) (SEQ ID NO:12), GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (LC-FR3)(SEQ ID NO:13), FGQGTKVEIKR (LC-FR4) (SEQ ID NO:14).
Una "modificacion de aminoacido" en una posicion especffica, por ejemplo de la region Fc, se refiere a la sustitucion o eliminacion del residuo especificado, o la insercion de al menos un residuo de aminoacido adyacente al residuo especificado. La insercion "adyacente" a un residuo especffico significa la insercion a una distancia de uno o dos residuos del mismo. La insercion puede ser en el extremo N o el extremo C para el residuo especificado. La modificacion de aminoacido preferente en el presente documento es una sustitucion.
Un anticuerpo "de afinidad madurada" es uno con una o mas alteraciones en una o mas HVR del mismo que dan como resultado una mejora de la afinidad del anticuerpo por el antfgeno, en comparacion con un anticuerpo original que no posee dichas alteraciones. En un aspecto, un anticuerpo de afinidad madurada tiene afinidades nanomolares o incluso picomolares por el antfgeno diana. Los anticuerpos de afinidad madurada se producen mediante procedimientos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, Marks et al., Bio/Technology 10:779-783 (1992) describe la maduracion de la afinidad mediante barajado de los dominios de VH y VL. La mutagenesis aleatoria de HVR y/o residuos de la region estructural se describe, por ejemplo, en: Barbas et al., Proc Nat. Acad. Sci. USA 91:3809-3813 (1994); Schier et al., Gene 169:147-155 (1995); Yelton et al., J. Immunol. 155:1994-2004 (1995); Jackson et al., J. Immunol. 154 (7): 3310-9 (1995); y Hawkins et al, J. Mol. Biol. 226:889-896 (1992).
Como se usa en el presente documento, la expresion "se une especfficamente a" o "es especffico para" se refiere a interacciones medibles y reproducibles, como la union entre una diana y un anticuerpo, que es determinante de la presencia de la diana en presencia de una poblacion heterogenea de moleculas, incluyendo moleculas biologicas. Por ejemplo, un anticuerpo que se une especfficamente a una diana (que puede ser un epftopo) es un anticuerpo que se une a esta diana con mayor afinidad, avidez, mas facilmente y/o durante mayor duracion que con la que se une a otras dianas. En un aspecto, el grado de union de un anticuerpo a una diana no relacionada es inferior a aproximadamente un 10 % de la union del anticuerpo a la diana medida, por ejemplo, mediante un radioinmunoanalisis (RIA). En ciertos aspectos, un anticuerpo que se une especfficamente a una diana tiene una constante de disociacion (Kd) de < 1 pM, < 100 nM, < 10 nM, < 1 nM o < 0,1 nM. En ciertos aspectos, un anticuerpo se une especfficamente a un epftopo en una protefna que se conserva entre la protefna de diferentes especies. En otro aspecto, la union especffica puede incluir, pero no requiere, una union exclusiva.
Como se usa en el presente documento, el termino "inmunoadhesina" designa moleculas de tipo anticuerpo que combinan la especificidad de union de una protefna heterologa (una "adhesina") con las funciones efectoras de los dominios constantes de inmunoglobulina. Estructuralmente, las inmunoadhesinas comprenden una fusion de una secuencia de aminoacidos con la especificidad de union deseada, que es distinta de la del sitio de union y reconocimiento antigenico de un anticuerpo (es decir, es "heterologa"), y una secuencia de dominio constante de inmunoglobulina. La parte de adhesina de una molecula de inmunoadhesina es tfpicamente una secuencia de aminoacidos contiguos que comprende al menos el sitio de union de un receptor o un ligando. La secuencia del dominio constante de inmunoglobulina en la inmunoadhesina se puede obtener a partir de cualquier inmunoglobulina, tal como los subtipos IgG-1, IgG-2 (incluyendo IgG2A e IgG2B), IgG-3 o IgG-4, IgA (incluyendo IgA-1 e IgA-2), IgE, IgD o IgM. Las fusiones de Ig incluyen preferentemente la sustitucion de un dominio de un polipeptido o anticuerpo descrito en el presente documento en lugar de al menos una region variable dentro de una molecula de Ig. En un aspecto particularmente preferente, la fusion de inmunoglobulina incluye las regiones bisagra, CH2 y CH3 o las regiones bisagra, CH1, CH2 y CH3 de una molecula de IgG1. Para la produccion de fusiones de inmunoglobulina, vease tambien la patente de Ee. UU. n.° 5.428.130 expedida el 27 de junio de 1995. Por ejemplo, las inmunoadhesinas utiles como segundos medicamentos utiles para el tratamiento combinado en el presente documento incluyen polipeptidos que comprenden las porciones de union a PD-1 o extracelulares de PD-L1 o PD-L2 o las porciones de union a PD-L1 o PD-L2 o extracelulares de PD-1, fusionadas a un dominio constante de una secuencia de inmunoglobulina, tal como un PD-L1 ECD - Fc, un PD-L2 ECD - Fc y un PD-1 ECD - Fc, respectivamente. Las combinaciones de inmunoadhesinas de Ig Fc y ECD de receptores de superficie celular a veces se denominan receptores solubles.
Una "proteina de fusion' y un "polipeptido de fusion' se refieren a un polipeptido que tiene dos porciones unidas covalentemente, en el que cada una de las porciones es un polipeptido que tiene una propiedad diferente. La propiedad puede ser una propiedad biologica, tal como actividad in vitro o in vivo. La propiedad tambien puede ser una propiedad qufmica o ffsica simple, tal como union a una molecula diana, catalisis de una reaccion, etc. Las dos porciones se pueden unir directamente mediante un enlace peptfdico unico o mediante un conector peptfdico, pero estan en el marco de lectura entre sf.
Un "oligopeptido PD-1", "oligopeptido PD-L1" u " oligopeptido PD-L2' es un oligopeptido que se une, preferentemente de manera especffica, a un polipeptido coestimulador negativo PD-1, PD-L1 o PD-L2, respectivamente, incluyendo un receptor, ligando o componente de senalizacion, respectivamente, como se describe en el presente documento. Dichos oligopeptidos se pueden sintetizar qufmicamente usando una metodologfa de sfntesis de oligopeptidos conocida o se pueden preparar y purificar usando tecnologfa recombinante. Dichos oligopeptidos suelen tener al menos aproximadamente 5 aminoacidos de longitud, de forma alternativa al menos aproximadamente 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 o 100 aminoacidos de longitud o mas. Dichos oligopeptidos se pueden identificar usando tecnicas bien conocidas. A este respecto, se observa que las tecnicas para cribar colecciones de oligopeptidos para seleccionar oligopeptidos que se puedan unir especfficamente a una diana polipeptfdica son bien conocidas en la tecnica (vease, por ejemplo, las patentes de EE. UU. n.° 5.556.762, 5.750.373, 4.708.871, 4.833.092, 5.223.409, 5.403.484, 5.571.689, 5.663.143; la publicacion PCT n.° WO 84/03506 y WO84/03564; Geysen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 81:3998-4002 (1984); Geysen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 82:178-182 (1985); Geysen et al., en Synthetic Peptides as Antigens, 130-149 (1986); Geysen et al., J. Immunol. Meth., 102:259-274 (1987); Schoofs et al., J. Immunol., 140:611-616 (1988), Cwirla, S.E. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87:6378 (1990); Lowman, H.B. et al. Biochemistry, 30:10832 (1991); Clackson, T. et al. Nature, 352: 624 (1991); Marks, J. D. et al., J. Mol. Biol., 222:581 (1991); Kang, A.S. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:8363 (1991), y Smith, G. P., Current Opin.
Biotechnol., 2:668 (1991).
Un anticuerpo "de bloqueo" o un anticuerpo "antagonists'' es uno que inhibe o reduce la actividad biologica del antfgeno al que se une. En algunos modos de realizacion, los anticuerpos de bloqueo o anticuerpos antagonistas inhiben sustancial o completamente la actividad biologica del antfgeno. Los anticuerpos anti-PD-L1 de la invencion bloquean la senalizacion a traves de PD-1 para restaurar una respuesta funcional de los linfocitos T (por ejemplo, proliferacion, produccion de citocinas, destruccion de celulas diana) desde un estado disfuncional a la estimulacion antigenica.
Un anticuerpo "agonists'' o activador es uno que potencia o inicia la senalizacion por el antfgeno al que se une. En algunos modos de realizacion, los anticuerpos agonistas causan o activan la senalizacion sin la presencia del ligando natural.
El termino "region Fc" en el presente documento se usa para definir una region del extremo C de una cadena pesada de inmunoglobulina, incluyendo regiones Fc de secuencia natural y regiones Fc variantes. Aunque los lfmites de la region Fc de una cadena pesada de inmunoglobulina pueden variar, la region Fc de la cadena pesada de IgG humana se define normalmente para que se extienda desde un residuo aminoacfdico en la posicion Cys226, o desde Pro230, hasta el extremo carboxiterminal de la misma. La lisina del extremo C (residuo 447 de acuerdo con el sistema de numeracion EU) de la region Fc se puede retirar, por ejemplo, durante la produccion o purificacion del anticuerpo, o genomanipulando de forma recombinante el acido nucleico que codifica una cadena pesada del anticuerpo. En consecuencia, una composicion de anticuerpos intactos puede comprender poblaciones de anticuerpos con todos los residuos K447 retirados, poblaciones de anticuerpos sin residuos K447 retirados y poblaciones de anticuerpos que tienen una mezcla de anticuerpos con y sin el residuo K447. Las regiones Fc de secuencia natural adecuadas para uso en los anticuerpos de la invencion incluyen IgG1, IgG2 (IgG2A, IgG2B), IgG3 e IgG4 humanas.
El "receptor de Fc" o "FcR" describe un receptor que se une a la region Fc de un anticuerpo. El FcR preferente es un FcR humano de secuencia natural. Asimismo, un FcR preferente es aquel que se une a un anticuerpo IgG (un receptor gamma) e incluye receptores de las subclases FcyRI, FcyRII y FcyRIII, incluyendo variantes alelicas y formas con corte y empalme alternativo de estos receptores, los receptores FcyRII incluyen FcyRIIA (un "receptor activador") y FcyRIIB (un "receptor inhibidor"), que tienen secuencias de aminoacidos similares que difieren principalmente en los dominios citoplasmicos de los mismos. El receptor activador FcyRIIA contiene un motivo de activacion de inmunorreceptor basado en tirosina (ITAM) en su dominio citoplasmico. El receptor inhibidor FcyRIIB contiene un motivo de inhibicion de inmunorreceptor basado en tirosina (ITIM) en su dominio citoplasmico (vease M. Daeron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 (1997). Los FcR se revisan en Ravetch y Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9: 457-92 (1991); Capel et al., Immunomethods 4: 25-34 (1994); y de Haas et al., J. Lab. Clin. Med. 126: 330-41 (1995). Otros FcR, incluyendo los que se identifiquen en el futuro, se abarcan por el termino "FcR" en el presente documento.
El termino "receptor de Fc" o "FcR" tambien incluye el receptor neonatal, FcRn, que es responsable de la transferencia de las IgG maternas al feto. Guyer et al., J. Immunol. 117: 587 (1976) y Kim et al., J. Immunol. 24: 249 (1994). Se conocen procedimientos de medicion de la union a FcRn (vease, por ejemplo, Ghetie y Ward, Immunol. Today 18: (12): 592-8 (1997); Ghetie et al., Nature Biotechnology 15 (7): 637-40 (1997); Hinton et al., J. Biol. Chem.
279 (8): 6213-6 (2004); el documento WO 2004/92219 (Hinton et al.). Se pueden someter a ensayo la union al FcRn in vivo y la semivida en suero de polipeptidos de union de alta afinidad a FcRn humanos, por ejemplo, en lfneas celulares humanas transfectadas o ratones transgenicos que expresan el FcRn humano, o en primates a los que se administran los polipeptidos que tienen una region Fc variante. El documento WO 2004/42072 (Presta) describe variantes de anticuerpo con union mejorada o reducida a los FcR. Vease tambien, por ejemplo, Shields et al., J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001).
La frase "sustancialmente reducida" o "sustancialmente diferente", como se usa en el presente documento, indica un grado suficientemente alto de diferencia entre dos valores numericos (en general, uno asociado con una molecula y el otro asociado con una molecula de referencia/comparadora), de modo que un experto en la tecnica considerarfa que la diferencia entre los dos valores tiene significacion estadfstica dentro del contexto de la caracterfstica biologica medida por dichos valores (por ejemplo, valores de Kd). La diferencia entre dichos dos valores es, por ejemplo, superior a aproximadamente un 10 %, superior a aproximadamente un 20 %, superior a aproximadamente un 30 %, superior a aproximadamente un 40 % y/o superior a aproximadamente un 50 % como una funcion del valor de la molecula de referencia/comparadora.
La expresion "sustancialmente similar1' o "sustancialmente igual", como se usa en el presente documento, indica un grado suficientemente alto de similitud entre dos valores numericos (por ejemplo, uno asociado con un anticuerpo de la invencion y el otro asociado con un anticuerpo de referencia/comparador), de modo que un experto en la tecnica considerarfa que la diferencia entre los dos valores es de poca o ninguna significacion biologica y/o estadfstica dentro del contexto de la caracterfstica biologica medida por dichos valores (por ejemplo, valores de Kd). La diferencia entre dichos dos valores es, por ejemplo, inferior a aproximadamente un 50 %, inferior a aproximadamente un 40 %, inferior a aproximadamente un 30 %, inferior a aproximadamente un 20 % y/o inferior a aproximadamente un 10 % como una funcion del valor del anticuerpo de referencia/comparador.
Los "vehfcuios", como se usan en el presente documento, incluyen vehmulos, excipientes o estabilizantes farmaceuticamente aceptables que no son toxicos para la celula o mairnfero que esta expuesto a los mismos en las dosificaciones y concentraciones empleadas. A menudo, el vehmulo fisiologicamente aceptable es una solucion acuosa de pH tamponado. Los ejemplos de vehmulos fisiologicamente aceptables incluyen tampones tales como fosfato, citrato y otros acidos organicos; antioxidantes incluyendo acido ascorbico; polipeptidos de bajo peso molecular (menos de aproximadamente 10 residuos), gelatina o inmunoglobulinas; polfmeros hidrofilos tales como polivinilpirrolidona; aminoacidos tales como glicina, glutamina, asparagina, arginina o lisina; monosacaridos, disacaridos y otros carbohidratos incluyendo glucosa, manosa o dextrinas; agentes quelantes tales como EDTA; alcoholes de azucar tales como manitol o sorbitol; contraiones formadores de sales tales como sodio; y/o tensioactivos no ionicos tales como TWEEN™, polietilenglicol (PEG) y PLURONICS™.
Un "prospecto" se refiere a las instrucciones habitualmente incluidas en los envases comerciales de medicamentos que contienen informacion sobre las indicaciones habitualmente incluidas en los envases comerciales de medicamentos que contienen informacion sobre indicaciones, uso, dosificacion, administracion, contraindicaciones, otros medicamentos que se van a combinan con el producto envasado, y/o advertencias sobre el uso de dichos medicamentos, etc.
Como se usa en el presente documento, el termino "tratamiento" se refiere a la intervencion clmica disenada para alterar la evolucion natural del individuo o la celula que se esta tratando durante la evolucion de la patologfa clmica. Los efectos deseables del tratamiento incluyen disminuir la tasa de progresion de la enfermedad, mejorar o paliar el estado de enfermedad, y la remision o mejora del pronostico. Por ejemplo, un individuo se "trata" con exito si uno o mas smtomas asociados con el cancer se mitigan o eliminan, lo que incluye, pero no se limita a, reducir la proliferacion de (o destruir) las celulas cancerosas, disminuir los smtomas resultantes de la enfermedad, aumentar la calidad de vida de quienes padecen la enfermedad, disminuir la dosis de otros medicamentos necesarios para tratar la enfermedad, retrasar la progresion de la enfermedad y/o prolongar la supervivencia de los individuos.
Como se usa en el presente documento, "retrasar la progresion de una enfermedad" significa diferir, dificultar, ralentizar, retardar, estabilizar y/o posponer el desarrollo de la enfermedad (tal como el cancer). Este retraso puede tener diferentes duraciones, dependiendo del historial de la enfermedad y/o del individuo tratado. Como es evidente para un experto en la tecnica, un retraso suficiente o significativo puede, en efecto, abarcar la prevencion, ya que el individuo no desarrolla la enfermedad. Por ejemplo, se puede retrasar un cancer en estadio tardfo, como el desarrollo de metastasis.
Una "cantidad eficaZ" es al menos la concentracion minima requerida para conseguir una mejora o prevencion medible de un trastorno particular. En el presente documento, una cantidad eficaz puede variar de acuerdo con factores tales como el estado de la enfermedad, la edad, el sexo y el peso del paciente, y la capacidad del anticuerpo de provocar una respuesta deseada en el individuo. Una cantidad eficaz es tambien una en la que cualquier efecto toxico o perjudicial del tratamiento se ve compensado por los efectos terapeuticamente beneficiosos. Para uso profilactico, los resultados beneficiosos o deseados incluyen resultados tales como eliminar o reducir el riesgo, disminuir la gravedad o retrasar la aparicion de la enfermedad, incluidos los smtomas bioqmmicos, histologicos y/o conductuales de la enfermedad, sus complicaciones y los fenotipos patologicos intermedios que se presentan durante el desarrollo de la enfermedad. Para uso terapeutico, los resultados beneficiosos o deseados incluyen resultados clmicos tales como la disminucion de uno o mas smtomas que resultan de la enfermedad, el aumento de la calidad de vida de aquellos que padecen la enfermedad, la disminucion de la dosis de otros medicamentos necesarios para tratar la enfermedad, la potenciacion del efecto de otro medicamento, tal como mediante direccionamiento, el retraso de la progresion de la enfermedad y/o la prolongacion de la supervivencia. En el caso de cancer o tumor, una cantidad eficaz del farmaco puede reducir el numero de celulas cancerosas; reducir el tamano del tumor primario; inhibir (es decir, ralentizar en cierta medida y de forma deseable detener) la infi ltracion de celulas cancerosas en organos perifericos; inhibir (es decir, ralentizar en cierta medida y de forma deseable detener) la metastasis tumoral; inhibir en cierta medida el crecimiento tumoral; y/o aliviar en cierta medida uno o mas de los smtomas asociados con el trastorno. Se puede administrar una cantidad eficaz en una o mas administraciones. Para los fines de la presente invencion, una cantidad eficaz de farmaco, compuesto o composicion farmaceutica es una cantidad suficiente para llevar a cabo un tratamiento profilactico o terapeutico directa o indirectamente. Como se entiende en el contexto clmico, una cantidad eficaz de un farmaco, compuesto o composicion farmaceutica se puede lograr o no junto con otro farmaco, compuesto o composicion farmaceutica. Por lo tanto, una "cantidad eficaz" se puede considerar en el contexto de la administracion de uno o mas agentes terapeuticos, y se puede considerar que un solo agente se administra en una cantidad eficaz si, junto con uno o mas agentes adicionales, se puede lograr o se logra un resultado deseable.
Como se usa en el presente documento, "junto con" se refiere a la administracion de una modalidad de tratamiento ademas de otra modalidad de tratamiento. Como tal, "junto con" se refiere a la administracion de una modalidad de tratamiento antes, durante o despues de la administracion de la otra modalidad de tratamiento al individuo.
Como se usa en el presente documento, "respuesta completa" o "RC" se refiere a la desaparicion de todas las lesiones diana; "respuesta parcial" o "RP" se refiere a al menos una disminucion de un 30 % en la suma de los diametros mas largos (SDML) de las lesiones diana, tomando como referencia la SDML de referencia; y "enfermedad estable" o "ES" se refiere a una reduccion no suficiente de las lesiones diana para calificarla como Rp o a un aumento no suficiente para calificarla como EP, tomando como referencia la SDML mas pequena desde que comenzo el tratamiento.
Como se usa en el presente documento, "enfermedad progresiva" o "EP" se refiere a al menos un aumento de un 20 % en la SDML de las lesiones diana, tomando como referencia la SDML mas pequena registrada desde que comenzo el tratamiento o la presencia de una o mas lesiones nuevas.
Como se usa en el presente documento, "supervivencia sin progresion" (SSP) se refiere a la cantidad de tiempo durante y despues del tratamiento durante el que la enfermedad que se esta tratando (por ejemplo, cancer) no empeora. La supervivencia sin progresion puede incluir la cantidad de tiempo en la que los pacientes han experimentado una respuesta completa o una respuesta parcial, asf como la cantidad de tiempo en la que los pacientes han experimentado una enfermedad estable.
Como se usa en el presente documento, "tasa de respuesta global" (TRG) se refiere a la suma de la tasa de respuesta completa (RC) y la tasa de respuesta parcial (RP).
Como se usa en el presente documento, "supervivencia global" se refiere al porcentaje de individuos de un grupo que probablemente esten vivos despues de un perfodo de tiempo particular.
Un ""agente quimioterapico" es un compuesto qufmico util en el tratamiento del cancer. Los ejemplos de agentes quimioterapicos incluyen agentes alquilantes tales como tiotepa y ciclosfosfamida (CYTOXAN®); sulfonatos de alquilo tales como busulfan, improsulfan y piposulfan; aziridinas tales como benzodopa, carboquona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilmelaminas incluyendo altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilolmelamina; acetogeninas (en especial, bullatacina y bullatacinona); delta-9-tetrahidrocannabinol (dronabinol, MARINOL®); beta-lapachona; lapachol; colchicinas; acido betulfnico; una camptotecina (incluido el analogo sintetico topotecan (HYCAMTIN®), CPT-11 (irinotecan, CAMPTOSAR®), acetilcamptotecina, escopolectina y 9-aminocamptotecina); briostatina; pemetrexed; callistatina; CC-1065 (incluidos sus analogos sinteticos adozelesina, carzelesina y bizelesina); podofilotoxina; acido podofilfnico; teniposido; criptoficinas (particularmente, criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluidos sus analogos sinteticos, KW-2189 y CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; TLK-286; CDP323, un inhibidor oral de alfa-4 integrina; una sarcodictina; espongistatina; mostazas nitrogenadas tales como clorambucilo, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de oxido de mecloretamina, melfalan, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimustina; antibioticos tales como los antibioticos de enediina (por ejemplo, caliqueamicina, en especial, caliqueamicina gamma1I y caliqueamicina omega1I (vease, por ejemplo, Nicolaou et al., Angew. Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)); dinemina, incluyendo dinemina A; una esperamicina; asf como cromoforo de neocarzinostatina y cromoforos antibioticos de cromoprotefna enediina relacionados, aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azerasina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina (incluyendo ADRIAMYCIN®, morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolinodoxorrubicina, inyeccion de doxorrubicina HCl en liposomas (DOXIL®) y desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, acido micofenolico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; antimetabolitos tales como metotrexato, gemcitabina (GEMZAR®), tegafur (UFTORAL®), capecitabina (XELODA®), una epotilona y 5-fluorouracilo (5-FU); analogos del acido folico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; analogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; analogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina e imatinib (un derivado de 2 -fenilaminopirimidina), asf como otros inhibidores de c-kit; antisuprarrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; refuerzo de acido folico tal como acido frolfnico; aceglatona; glucosido de aldofosfamida; acido aminolevulfnico; eniluracilo; amsacrina bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina diaziquona; elfornitina; acetato de eliptinio; etoglucido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidainina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; losoxantrona; 2-etilhidracida; procarbazina; complejo de polisacaridos PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxano; rizoxina; sizofirano; espirogermanio; acido tenuazonico; triaziquona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (en especial, toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina (ELDISINE®, FILDESIN®); dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinosido ("Ara-C"); tiotepa; taxoides, por ejemplo, paclitaxel (TAXOL®), formulacion en nanopartfculas de paclitaxel unido a albumina (ABRAXANE™)y doxetaxel (TAXOTERE®), clorambucilo; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; analogos de platino tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina (VELBAN®); platino; etoposido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina (ONCOVIN®); oxaliplatino; leucovovina; vinorelbina (NAVELBINE®); novantrona; edatrexato; daunomicina; aminopterina; ibandronato; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides tales como acido retinoico; sales, acidos o derivados farmaceuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores, asf como combinaciones de dos o mas de los anteriores tales como el CHOP, una abreviatura de un tratamiento combinado de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisolona, y FOLFOX, una abreviatura para un regimen de tratamiento con oxaliplatino (ELOXATIN™) combinado con 5-FU y leucovovina.
Ejemplos adicionales de agentes quimioterapicos incluyen agentes antihormonales que actuan para regular, reducir, bloquear o inhibir los efectos de hormonas que pueden promover el crecimiento del cancer, y que estan a menudo en forma de tratamiento sistemico o de todo el organismo. Pueden ser las propias hormonas. Los ejemplos incluyen antiestrogenos y moduladores selectivos de receptores de estrogenos (SERM), incluyendo, por ejemplo, tamoxifeno (incluyendo tamoxifeno NOLVADEX®), raloxifeno (EVISTA®), droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona y toremifeno (FARESTON®); antiprogesteronas; reguladores por disminucion de receptores de estrogenos (ERD); antagonistas de receptores de estrogenos tales como fulvestrant (FASLODEX®); agentes que funcionan suprimiendo o paralizando los ovarios, por ejemplo, agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) tales como acetato de leuprolida (LUPRON® y ELIGARD®), acetato de goserelina, acetato de buserelina y tripterelina; antiandrogenos tales como flutamida, nilutamida y bicalutamida; e inhibidores de la aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, que regula la produccion de estrogenos en las glandulas suprarrenales, tales como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, acetato de megestrol (MEGASE®), exemestano (AROMASIN®), formestano, fadrozol, vorozol (RIVISOR®), letrozol (FEMARA®) y anastrozol (ARIMIDEX®). Ademas, dicha definicion de agentes quimioterapicos incluye bifosfonatos tales como clodronato (por ejemplo, BONEFOS® u OSTAC®), etidronato (DiDROCAL®), NE-58095, acido zoledronico / zoledronato (Zo MeTA®), alendronato (FOSa Ma X®), pamidronato (AREDIA®), tiludronato (SKELID®) o risedronato (ACTONEL®); asf como troxacitabina (un analogo 1,3-dioxolano de nucleosido citosina); oligonucleotidos de antisentido, particularmente aquellos que inhiben la expresion de genes en vfas de senalizacion implicadas en una proliferacion celular aberrante, tales como, por ejemplo, PKC-alfa, Raf, H-Ras y el receptor del factor de crecimiento epidermico (EGF-R); vacunas tales como la vacuna THERATOPE® y vacunas de genoterapia, por ejemplo, la vacuna ALLOVECTIN®, la vacuna LEUVECTIN® y la vacuna VAXID®; inhibidor de topoisomerasa 1 (por ejemplo, LURTOTECAN®); un antiestrogeno tal como fulvestrant; un inhibidor de Kit tal como imatinib o EXEL-0862 (un inhibidor de la tirosina cinasa); inhibidor de EGFR tal como erlotinib o cetuximab; un inhibidor anti-VEGF tal como bevacizumab; arinotecan; rmRH (por ejemplo, ABARELIX®); lapatinib y lapatinib ditosilato (un inhibidor doble de molecula pequena de erbB-2 y EGFR de tirosina cinasa tambien conocido como GW572016); 17AAG (derivado de geldanamicina que es un veneno de la protefna de choque termico (Hsp) 90) y sales, acidos o derivados farmaceuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
Como se usa en el presente documento, el termino "citocina" se refiere genericamente a protefnas liberadas por una poblacion celular, que actuan sobre otra celula como mediadores intercelulares o tienen un efecto autocrino sobre las celulas que producen las protefnas. Los ejemplos de tales citocinas incluyen linfocinas, monocinas; interleucinas ( '"IL") ' tales como IL-1, IL-1a, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, I (LS)-9, IL10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17A-F, IL-18 a IL-29 (por ejemplo, IL-23), IL-31, incluyendo rIL-2 PROLEUKIN ; un factor de necrosis tumoral tal como TNF-a o TNF-p, TGF-p1-3; y otros factores polipeptfdicos que incluyen el factor inhibidor de la leucemia ("LIF"), el factor neurotrofico ciliar ("CNTF"), la citocina de tipo CNTF ("CLC"), la cardiotrofina ("CT") y el ligando de Kit ("KL").
Como se usa en el presente documento, el termino "quimiocina" se refiere a factores solubles (por ejemplo, citocinas) que tienen la capacidad de inducir selectivamente la quimiotaxia y la activacion de leucocitos. Tambien desencadenan procesos de angiogenesis, inflamacion, cicatrizacion de heridas y tumorigenesis. Los ejemplos de quimiocinas incluyen IL-8, un homologo humano de factor quimiotactico de queratinocitos (KC) murino.
Como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un/a", "o" y "el/la" incluyen las referencias plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
La referencia a "aproximadamente" un valor o parametro en el presente documento incluye (y describe) variaciones que estan dirigidas a ese valor o parametro per se. Por ejemplo, la descripcion que hace referencia a "aproximadamente X" incluye la descripcion de "X".
El termino "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente de cadena lineal o ramificada saturada de uno a doce atomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH 2CH3), 1 -propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3 , 1 -heptilo, 1 -octilo y similares.
El termino "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente de cadena lineal o ramificada de dos a doce atomos de carbono con al menos un sitio de insaturacion, es decir, un doble enlace carbono-carbono sp2 , en el que el radical alquenilo incluye radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans" o, de forma alternativa, orientaciones "E" y "Z". Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etilenilo o vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2) y similares.
El termino "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente lineal o ramificado de dos a doce atomos de carbono con al menos un sitio de insaturacion, es decir, un triple enlace carbono-carbono sp. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etinilo (-CECH), propinilo (propargilo, -CH2CECH) y similares.
Los terminos "carbociclo", "carbociclilo", "anillo carbocfclico" y "cicloalquilo" se refieren a un anillo monovalente no aromatico, saturado o parcialmente insaturado que tiene de 3 a 12 atomos de carbono como un anillo monocfclico o de 7 a 12 atomos de carbono como anillo bicfclico. Los carbociclos bicfclicos que tienen de 7 a 12 atomos se pueden disponer, por ejemplo, como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], y los carbociclos bicfclicos que tienen 9 o 10 atomos en el anillo se pueden disponer como un sistema biciclo [5,6] o [6,6], o como sistemas conectados tales como biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano y biciclo[3.2.2]nonano. Los ejemplos de carbociclos monocfclicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1 -ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo y similares.
"Arilo" significa un radical hidrocarbonado aromatico monovalente de 6 a 18 atomos de carbono derivado de la eliminacion de un atomo de hidrogeno de un solo atomo de carbono de un sistema de anillo aromatico original. Algunos grupos arilo se representan en las estructuras ejemplares como "Ar". Arilo incluye radicales bicfclicos que comprenden un anillo aromatico condensado con un anillo saturado, parcialmente insaturado o un anillo carbocfclico o heterocfclico aromatico. Los grupos arilo tfpicos incluyen, pero no se limitan a, radicales derivados de benceno (fenilo), bencenos sustituidos, naftaleno, antraceno, indenilo, indanilo, 1,2-dihidronaftaleno, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo y similares.
Los terminos "heterociclo", "heterociclilo" y "anillo heterocfclico" se usan de manera intercambiable en el presente documento y se refieren a un radical carbocfclico saturado o parcialmente insaturado (es decir, que tiene uno o mas enlaces dobles y/o triples dentro del anillo) de 3 a 18 atomos en el anillo en el que al menos un atomo del anillo es un heteroatomo seleccionado de nitrogeno, oxfgeno y azufre, siendo C los atomos restantes del anillo, en el que uno o mas atomos del anillo estan opcionalmente sustituidos de manera independiente por uno o mas sustituyentes descritos a continuacion. Un heterociclo puede ser un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros en el anillo (de 2 a 6 atomos de carbono y de 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, O, P y S) o un biciclo que tiene de 7 a 10 miembros en el anillo (de 4 a 9 atomos de carbono y de 1 a 6 heteroatomos seleccionados de N, O, P y S), por ejemplo, un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6]. Los heterociclos se describen en Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, Nueva York, 1968), particularmente los capftulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, Nueva York, 1950 hasta el presente), en particular, los volumenes 13, 14, 16, 19 y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. "Heterociclilo" tambien incluye radicales en los que los radicales heterocfclicos estan condensados con un anillo saturado, parcialmente insaturado o un anillo aromatico carbocfclico o heterocfclico. Los ejemplos de anillos heterocfclicos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 2 -pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxanilo, pirazolinilo, ditanilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo y azabiciclo[2.2.2]hexanilo. Los restos espiro tambien se incluyen dentro del alcance de esta definicion. Ejemplos de un grupo heterocfclico en el que los atomos del anillo estan sustituidos por restos oxo (=O) son pirimidinonilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo.
El termino "heteroarilo" se refiere a un radical aromatico monovalente de anillos de 5 o 6 miembros, e incluye sistemas de anillos condensados (al menos uno de los cuales es aromatico) de 5 a 18 atomos, que contienen uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente de nitrogeno, oxfgeno y azufre. Ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo (incluyendo, por ejemplo, 2 -hidroxipiridinilo), imidazolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo (incluyendo, por ejemplo, 4-hidroxipirimidinilo), pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo.
Los grupos heterociclo o heteroarilo pueden estar acoplados por carbono (unido por carbono) o nitrogeno (unido por nitrogeno) cuando sea posible. A modo de ejemplo y no de limitacion, los heterociclos o heteroarilos unidos por carbono estan unidos en la posicion 2, 3, 4, 5 o 6 de una piridina, la posicion 3, 4, 5 o 6 de una piridazina, la posicion 2, 4, 5 o 6 de una pirimidina, la posicion 2, 3, 5 o 6 de una pirazina, la posicion 2, 3, 4 o 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol, la posicion 2 , 4 o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, la posicion 3, 4 o 5 de un isoxazol, pirazol o isotiazol, la posicion 2 o 3 de una aziridina, la posicion 2, 3 o 4 de una azetidina, la posicion 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una quinolina o la posicion 1, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una isoquinolina.
A modo de ejemplo y no de limitacion, los heterociclos o heteroarilos unidos por nitrogeno estan unidos en la posicion 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, la posicion 2 de un isoindol o isoindolina, la posicion 4 de una morfolina y la posicion 9 de un carbazol o p-carbolina. Los heteroatomos presentes en heteroarilo o heterociclilo incluyen las formas oxidadas tales como N+^ O ' , S(O) y S(O)2.
El termino "halo" se refiere a F, Cl, Br o I.
La frase "sal farmaceuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a sales organicas o inorganicas farmaceuticamente aceptables de un compuesto de la invencion. Las sales ejemplares incluyen, pero no se limitan a, sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato acido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato acido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato "mesilato", etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, pamoato (es decir, 1 ,1 '-metilenbis-(2-hidroxi-3-naftoato), sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio y potasio), sales de metales alcalinoterreos (por ejemplo, magnesio) y sales de amonio. Una sal farmaceuticamente aceptable puede implicar la inclusion de otra molecula tal como un ion acetato, un ion succinato u otro contraion. El contraion puede ser cualquier resto organico o inorganico que estabilice la carga en el compuesto original. Ademas, una sal farmaceuticamente aceptable puede tener mas de un atomo cargado en su estructura. Los casos en los que multiples atomos cargados forman parte de la sal farmaceuticamente aceptable pueden tener multiples contraiones. Por lo tanto, una sal farmaceuticamente aceptable puede tener uno o mas atomos cargados y/o uno o mas contraiones.
Si el compuesto de la invencion es una base, la sal farmaceuticamente aceptable deseada se puede preparar mediante cualquier procedimiento adecuado disponible en la tecnica, por ejemplo, el tratamiento de la base libre con un acido inorganico, tal como acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido sulfurico, acido nftrico, acido metanosulfonico, acido fosforico y similares, o con un acido organico, tal como acido acetico, acido maleico, acido succfnico, acido mandelico, acido fumarico, acido malonico, acido piruvico, acido oxalico, acido glicolico, acido salicflico, un acido piranosidflico tal como acido glucuronico o acido galacturonico, un alfa hidroxiacido tal como acido cftrico o acido tartarico, un aminoacido tal como acido aspartico o acido glutamico, un acido aromatico tal como acido benzoico o acido cinamico, un acido sulfonico tal como acido p-toluensulfonico o acido etanosulfonico o similares.
Si el compuesto de la invencion es un acido, la sal farmaceuticamente aceptable deseada se puede preparar mediante cualquier procedimiento adecuado, por ejemplo, el tratamiento del acido libre con una base inorganica u organica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidroxido de metal alcalino o hidroxido de metal alcalinoterreo o similares. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen, pero no se limitan a, sales organicas derivadas de aminoacidos tales como glicina y arginina, amoniaco, aminas primarias, secundarias y terciarias y aminas cfclicas tales como piperidina, morfolina y piperazina y sales inorganicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio.
La frase "farmaceuticamente aceptable" indica que la sustancia o composicion debe ser qufmica y/o toxicologicamente compatible con los otros ingredientes que comprende una formulacion y/o con el mamffero al que se esta tratando con la misma.
Un "solvato" se refiere a una asociacion o complejo de una o mas moleculas de disolvente y un compuesto de la invencion. Los ejemplos de disolventes que forman solvatos incluyen, pero no se limitan a, agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, acido acetico y etanolamina. El termino "hidrato" se refiere al complejo en el que la molecula de disolvente es agua.
Se entiende que los aspectos y variaciones de la invencion descritos en el presente documento incluyen los aspectos y variaciones de "que consisten en" y/o "que consisten esencialmente en".
III. Procedimientos
En un aspecto, en el presente documento se proporciona un aspecto para tratar o retrasar la progresion del cancer en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de un antagonista de union al eje de PD-1 y un inhibidor de m Ek . En algunos aspectos, el tratamiento da como resultado una respuesta mantenida en el individuo despues de la interrupcion del tratamiento.
Los aspectos de la presente invencion pueden encontrar uso en el tratamiento de afecciones en las que se desea una inmunogenicidad potenciada, tal como una inmunogenicidad tumoral creciente para el tratamiento del cancer.
Se puede tratar una variedad de canceres, o su progresion se puede retrasar, incluyendo, pero sin limitarse a, un cancer que puede contener una mutacion V600E de BRAF, un cancer que puede contener un BRAF natural, un cancer que puede contener un KRAS natural o un cancer que puede contener una mutacion activadora de KRAS. En algunos modos de realizacion, el individuo tiene melanoma. El melanoma puede estar en estadio temprano o en estadio tardfo. En algunos modos de realizacion, el individuo tiene cancer colorrectal. El cancer colorrectal puede estar en estadio temprano o en estadio tardfo. En algunos modos de realizacion, el individuo tiene cancer de pulmon no microcftico. El cancer de pulmon no microcftico puede estar en estadio temprano o en estadio tardfo. En algunos modos de realizacion, el individuo tiene cancer de pancreas. El cancer de pancreas puede estar en estadio temprano o en estadio tardfo. En algunos modos de realizacion, el individuo tiene una neoplasia hematica. La neoplasia hematica puede estar en estadio temprano o en estadio tardfo. En algunos modos de realizacion, el individuo tiene cancer de ovario. El cancer de ovario puede estar en estadio temprano o en estadio tardfo. En algunos modos de realizacion, el individuo tiene cancer de mama. El cancer de mama puede estar en estadio temprano o en estadio tardfo. En algunos modos de realizacion, el individuo tiene carcinoma de celulas renales. El carcinoma de celulas renales puede estar en estadio temprano o en estadio tardfo.
En algunos modos de realizacion, el individuo es un mamffero, tal como animales domesticados (por ejemplo, vacas, ovejas, gatos, perros y caballos), primates (por ejemplo, seres humanos y primates no humanos tales como monos), conejos y roedores (por ejemplo, ratones y ratas). En algunos modos de realizacion, el individuo tratado es un ser humano.
En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un aspecto de potenciacion de la funcion inmunitaria de un individuo que tiene cancer, que comprende administrar una cantidad eficaz de un antagonista de union al eje de PD-1 y un inhibidor de MEK.
En algunos aspectos, los linfocitos T CD8 en el individuo tienen una actividad de sensibilizacion, activacion, proliferacion y/o citolftica potenciada con respecto a la situacion previa a la administracion del antagonista de la via de PD-1 y el inhibidor de MEK. En algunos aspectos, la sensibilizacion de linfocitos T CD8 se caracteriza por una expresion elevada de CD44 y/o una actividad citolftica potenciada en linfocitos T CD8. En algunos aspectos, la activacion de linfocitos T CD8 se caracteriza por una frecuencia elevada de linfocitos T CD8 Y-IFN+. En algunos aspectos, el linfocito T CD8 es un linfocito T especffico de antfgeno. En algunos modos de realizacion se inhibe la inmunoevasion mediante senalizacion a traves de la expresion superficial de PD-L1.
En algunos aspectos, las celulas cancerosas en el individuo tienen una expresion elevada de la expresion del antfgeno MHC de clase I con respecto a la situacion previa a la administracion del antagonista de la via de PD-1 y el inhibidor de MEK.
En algunos aspectos, las celulas presentadoras de antfgenos en el individuo tienen una maduracion y activacion potencias con respecto a la situacion previa a la administracion del antagonista de la via de PD-1 y el inhibidor de MEK. En algunos aspectos, las celulas presentadoras de antfgenos son celulas dendrfticas. En algunos aspectos, la maduracion de las celulas presentadoras de antfgenos se caracteriza por una mayor frecuencia de celulas dendrfticas CD83+. En algunos aspectos, la activacion de las celulas presentadoras de antfgenos se caracteriza por la expresion elevada de CD80 y CD86 en celulas dendrfticas.
En algunos aspectos, los niveles sericos de citocina IL-10 y/o quimiocina IL-8, un homologo humano de KC murino, en el individuo se reducen con respecto a la situacion previa a la administracion del anticuerpo anti-PD-L1 y el inhibidor de MEK.
En algunos aspectos, el cancer tiene niveles elevados de infiltracion de linfocitos T.
En algunos aspectos, el tratamiento combinado de la invencion comprende la administracion de un antagonista de union al eje de PD-1 y un inhibidor de MEK. El antagonista de union al eje de PD-1 y el inhibidor de MEK se pueden administrar de cualquier manera adecuada conocida en la tecnica. Por ejemplo, el antagonista de union al eje de PD-1 y el inhibidor de MEK se pueden administrar secuencialmente (en diferentes momentos) o conjuntamente (al mismo tiempo).
En algunos aspectos, el inhibidor de MEK se administra de forma continua. En algunos aspectos, el inhibidor de MEK se administra de manera intermitente. En algunos aspectos, el inhibidor de MEK se administra antes de la administracion del antagonista de union al eje de PD-1. En algunos aspectos, el inhibidor de MEK se administra simultaneamente a la administracion del antagonista de union al eje de PD-1. En algunos aspectos, el inhibidor de MEK se administra despues de la administracion del antagonista de union al eje de PD-1.
En algunos aspectos se proporciona un aspecto para tratar o retrasar la progresion del cancer en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de un antagonista de union al eje de PD-1 y un inhibidor de MEK, que comprende ademas administrar un tratamiento adicional. El tratamiento adicional puede ser radioterapia, cirugfa (por ejemplo, lumpectomfa y mastectomfa), quimioterapia, genoterapia, terapia de ADN, terapia antivfrica, terapia de ARN, inmunoterapia, trasplante de medula osea, nanoterapia, terapia con anticuerpos monoclonales o una combinacion de lo anterior. El tratamiento adicional puede ser en forma de tratamiento adyuvante o neoadyuvante. En algunos aspectos, el tratamiento adicional es la administracion de inhibidor enzimatico de molecula pequena o agente antimetastasico. En algunos aspectos, el tratamiento adicional es la administracion de agentes limitantes de efectos secundarios (por ejemplo, agentes destinados a disminuir la aparicion y/o la gravedad de los efectos secundarios del tratamiento, tales como los agentes antiemeticos, etc.). En algunos aspectos, el tratamiento adicional es radioterapia. En algunos aspectos, el tratamiento adicional es cirugfa. En algunos aspectos, el tratamiento adicional es una combinacion de radioterapia y cirugfa. En algunos aspectos, el tratamiento adicional es irradiacion gamma. En algunos aspectos, el tratamiento adicional es un tratamiento dirigido a la via de PI3K/AKT/mTOR, inhibidor de HSP90, inhibidor de tubulina, inhibidor de apoptosis y/o agente quimioprofilactico. El tratamiento adicional puede ser uno o mas de los agentes quimioterapicos descritos anteriormente en el presente documento.
El antagonista de union al eje de PD-1 y el inhibidor de MEK se pueden administrar por la misma via de administracion o por diferentes vfas de administracion. En algunos aspectos, el antagonista de union al eje de PD-1 se administra por via intravenosa, intramuscular, subcutanea, topica, oral, transdermica, intraperitoneal, intraorbital, por implantacion, por inhalacion, por via intratecal, intraventricular o intranasal. En algunos aspectos, el inhibidor de MEK se administra por via intravenosa, intramuscular, subcutanea, topica, oral, transdermica, intraperitoneal, intraorbital, por implantacion, por inhalacion, por via intratecal, intraventricular o intranasal. Se puede administrar una cantidad eficaz del antagonista de union al eje de PD-1 y el inhibidor de MEK para la prevencion o el tratamiento de la enfermedad. La dosis apropiada del antagonista de union al eje de PD-1 y/o el inhibidor de MEK se puede determinar en funcion del tipo de enfermedad que se va a tratar, el tipo de antagonista de union del eje de PD-1 e inhibidor de MEK, la gravedad y la evolucion de la enfermedad, el estado clfnico del individuo, la anamnesis del individuo y la respuesta al tratamiento, y el criterio del medico responsable del tratamiento.
Cualquiera de los antagonistas de union al eje de PD-1 y los inhibidores de MEK conocidos en la tecnica o descritos a continuacion se pueden usar en los procedimientos.
Antagonistas de union al eje de PD-1
En el presente documento se proporciona un aspecto para tratar o retrasar la progresion del cancer en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de un antagonista de union al eje de PD-1 y un inhibidor de MEK. Por ejemplo, un antagonista de union al eje de PD-1 incluye un antagonista de union a PD-1, un antagonista de union a PD-L1 y un antagonista de union a PD-L2. Los nombres alternativos para "PD-1" incluyen CD279 y SLEB2. Los nombres alternativos para "PD-L1" incluyen B7-H1, B7-4, CD274 y B7-H. Los nombres alternativos para "PD-L2" incluyen B7-DC, Btdc y CD273. En algunos modos de realizacion, PD-1, PD-L1 y PD-L2 son PD-1, PD-L1 y PD-L2 humanos.
En algunos aspectos, el antagonista de union a PD-1 es una molecula que inhibe la union de PD-1 a sus companeros de union de ligando. En un aspecto especffico, los companeros de union de ligando de PD-1 son PD-L1 y/o PD-L2. En otro modo de realizacion, un antagonista de union a PD-L1 es una molecula que inhibe la union de PD-L1 a sus companeros de union. En un aspecto especffico, los companeros de union de PD-L1 son PD-1 y/o B7-1. En otro aspecto, el antagonista de union a PD-L2 es una molecula que inhibe la union de PD-L2 a sus companeros de union. En un aspecto especffico, un companero de union de PD-L2 es PD-1. El antagonista puede ser un anticuerpo, un fragmento de union a antfgeno del mismo, una inmunoadhesina, una protefna de fusion u oligopeptido.
En algun aspecto, el antagonista de union a PD-1 es un anticuerpo anti-PD-1 (por ejemplo, un anticuerpo humano, un anticuerpo humanizado o un anticuerpo quimerico). En algunos aspectos, el anticuerpo anti-PD-1 se selecciona del grupo que consiste en MDX-1106, Merck 3475 y CT-011. En algunos aspectos, el antagonista de union a PD-1 es una inmunoadhesina (por ejemplo, una inmunoadhesina que comprende una porcion extracelular o de union a PD-1 de PD-L1 o PD-L2 fusionada a una region constante (por ejemplo, una region Fc de una secuencia de inmunoglobulina)). En algunos aspectos, el antagonista de union a PD-1 es AMP-224. En algunos modos de realizacion, el antagonista de union a PD-L1 es un anticuerpo anti-PD-L1. En algunos modos de realizacion, el antagonista de union anti-PD-L1 se selecciona del grupo que consiste en YW243.55.S70, MPDL3280A y MDX-1105. MDX-1105, tambien conocido como BMS-936559, es un anticuerpo anti-PD-L1 descrito en el documento WO2007/005874. El anticuerpo YW243.55.S70 (secuencias de region variable de cadena pesada y ligera mostradas en las SEQ ID NO:20 y 21, respectivamente) es un anti-PD-L1 descrito en el documento WO 2010/077634 A1. MDX-1106, tambien conocido como MDX-1106-04, ONO-4538 o BMS-936558, es un anticuerpo anti-PD-1 descrito en el documento WO2006/121168. Merck 3745, tambien conocido como MK-3475 o SCH-900475, es un anticuerpo anti-PD-1 descrito en el documento WO2009/114335. CT-011, tambien conocido como hBAT o hBAT-1, es un anticuerpo anti-PD-1 descrito en el documento WO2009/101611. AMP-224, tambien conocido como B7-DCIg, es un receptor soluble de fusion de PD-L2-Fc descrito en los documentos WO2010/027827 y WO2011/066342.
En algunos aspectos, el anticuerpo anti-PD-1 es MDX-1106. Los nombres alternativos para "MDX-1106" incluyen MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558 o Nivolumab. En algunos aspectos, el anticuerpo anti-PD-1 es Nivolumab (numero de registro CAS: 946414-94-4). En otro aspecto mas se proporciona un anticuerpo anti-PD-1 aislado que comprende una region variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoacidos de la region variable de cadena pesada de SEQ ID NO:22 y/o una region variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoacidos de la region variable de cadena ligera de SEQ ID NO:23. En otro aspecto mas se proporciona un anticuerpo anti-PD-1 aislado que comprende una secuencia de cadena pesada y/o cadena ligera, en el que:
(a) la secuencia de la cadena pesada tiene al menos un 85 %, al menos un 90 %, al menos un 91 %, al menos un 92 %, al menos un 93 %, al menos un 94 %, al menos un 95 %, al menos un 96 %, al menos un 97 %, al menos un 98 %, al menos un 99 % o un 100 % de identidad de secuencia con la secuencia de la cadena pesada:
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(b) la secuencia de la cadena ligera tiene al menos un 85 %, al menos un 90 %, al menos un 91 %, al menos un 92 %, al menos un 93 %, al menos un 94 %, al menos un 95 %, al menos un 96 %, al menos un 97 %, al menos un 98%, al menos un 99% o un 100% de identidad de secuencia con la secuencia de la cadena ligera:
Figure imgf000021_0002
Q Q En la solicitud de patente PCT WO 2010/077634 A1 se describen ejemplos de anticuerpos anti-PD-L1 utiles para los aspectos de la presente invencion y procedimientos para llevar a cabo los mismos.
En algunos modos de realizacion, el antagonista de union al eje de PD-1 es un anticuerpo anti-PD-L1. En algunos modos de realizacion, el anticuerpo anti-PD-L1 puede inhibir la union entre PD-L1 y PD-1 y/o entre PD-L1 y B7-1. En algunos modos de realizacion, el anticuerpo anti-PD-L1 es un anticuerpo monoclonal. En un modo de realizacion, el anticuerpo anti-PD-L1 es un fragmento de anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en fragmentos Fab, Fab'-SH, Fv, scFv o (Fab')2. En algunos modos de realizacion, el anticuerpo anti-PD-L1 es un anticuerpo humanizado. En algunos modos de realizacion, el anticuerpo anti-PD-L1 es un anticuerpo humano.
Los anticuerpos anti-PD-L1 utiles en la presente invencion, incluyendo composiciones que contienen dichos anticuerpos, tales como las descritos en el documento WO 2010/077634 A1, se pueden usar en combinacion con un inhibidor de MEK para tratar el cancer. En algunos modos de realizacion, el anticuerpo anti-PD-L1 comprende una region variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoacidos de SEQ ID NO:20 y la region variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoacidos de SEQ ID NO:21.
En un modo de realizacion, el anticuerpo anti-PD-L1 contiene un polipeptido de region variable de cadena pesada que comprende una secuencia de HVR-H1, HVR-H2 y HVR-H3, en la que:
(a) la secuencia de HVR-H1 es GFTFSX1SWIH (SEQ ID NO:1)
(b) la secuencia de HVR-H2 es AWIX2PYGGSX3YYADSVKG (SEQ ID NO:2)
(c) la secuencia de HVR-H3 es RHWPGGFDY (SEQ ID NO:3)
en la que ademas: X1 es D o G; X2 es S o L; X3 es T o S.
En un aspecto especffico, X1 es D; X2 es S y X3 es T. En otro aspecto, el polipeptido comprende ademas secuencias estructurales de cadena pesada de region variable yuxtapuestas entre las hVr de acuerdo con la formula: (HC-FR1 )-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4). En otro aspecto mas, las secuencias estructurales se derivan de secuencias estructurales consenso humanas. En otro aspecto, las secuencias estructurales son la estructura consenso de subgrupo III de VH. En otro aspecto mas, al menos una de las secuencias estructurales es la siguiente:
HC-FR1 es EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO:4)
HC-FR2 es WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID NO:5)
HC-FR3 es RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO:6)
HC-FR4 es WGQGTLVTVSA (SEQ ID NO:7).
En otro aspecto mas, el polipeptido de cadena pesada se combina ademas con una cadena ligera de region variable que comprende un HVR-L1, HVR-L2 y HVR-L3, en la que:
(a) la secuencia de HVR-L1 es RASQX4X5X6TX7X8A (SEQ ID NO:8);
(b) la secuencia de HVR-L2 es SASX9LX10S (SEQ ID NO:9);
(c) la secuencia de HVR-L3 es QQX11X12X13X14PX15T (SEQ ID NO:10); en la que ademas: X4 es D o V; X5 es V o I; X6 es S o N; X7 es A o F; X8 es V o L; X9 es F o T; X10 es Y o A; X11 es Y, G, F o S; X12 es L, Y, F o W; X13 es Y, N, A, T, G, F o I; X14 es H, V, P, T o I; X15 es A, W, R, P o T.
En un aspecto adicional, X4 es D; X5 es V; X6 es S; X7 es A; X8 es V; X9 es F; X10 es Y; X11 es Y; X12 es L; X13 es Y; X14 es H; X15 es A. En otro aspecto mas, la cadena ligera comprende ademas secuencias estructurales de cadena ligera de region variable yuxtapuestas entre las HVR de acuerdo con la formula: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4). En otro aspecto mas, las secuencias estructurales se derivan de secuencias estructurales consenso humanas. En otro aspecto mas, las secuencias estructurales son una estructura consenso de kappa I de VL. En otro aspecto mas, al menos una de las secuencias estructurales es la siguiente: LC-FR1 es DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO:11)
LC-FR2 es WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO:12)
LC-FR3 es GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO:13)
LC-FR4 es FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO:14).
En otro modo de realizacion se proporciona un anticuerpo anti-PD-L1 aislado o un fragmento de union a antfgeno que comprende una secuencia de region variable de cadena pesada y una de cadena ligera, en el que:
a) la cadena pesada comprende una HVR-H1, HVR-H2 y HVR-H3, en la que ademas:
(i) la secuencia de HVR-H1 es GFTFSX1SWIH; (SEQ ID NO:1)
(ii) la secuencia de HVR-H2 es AWIX2PYGGSX3YYADSVKG (SEQ ID NO:2)
(iii) la secuencia de HVR-H3 es RHWPGGFDY, y (SEQ ID NO:3)
b) la cadena ligera comprende una HVR-L1, HVR-L2 y HVR-L3, en la que ademas:
(i) la secuencia de HVR-L1 es RASQX4X5X6TX7X8A (SEQ ID NO:8)
(ii) la secuencia de HVR-L2 es SASX9LX10S; y (SEQ ID NO:9)
(iii) la secuencia de HVR-L3 es QQX11X12X13X14PX15T; (SEQ ID NO:10)
En la que ademas: X1 es D o G; X2 es S o L; X3 es T o S; X4 es D o V; X5 es V o I; X6 es S o N; X7 es A o F; X8 es V o L; X9 es F o T; X10 es Y o A; X11 es Y, G, F o S; X12 es L, Y, F o W; X13 es Y, N, A, T, G, F o I; X14 es H, V, P, T o I; X15 es A, W, R, P o T.
En un aspecto especffico, X1 es D; X2 es S y 3 es T. En otro aspecto, X4 es D; X5 es V; X6 es S; X7 es A; X8 es V; X9 es F; X10 es Y; X11 es Y; X12 es L; X13 es Y; X14 es H; X15 es A. En otro aspecto mas, X1 es D; X2 es S y X3 es T, X4 es D; X5 es V; X6 es S; X7 es A; X8 es V; X9 es F; X10 es Y; X11 es Y; X12 es L; X13 es Y; X14 es H y X15 es A.
En otro aspecto, la region variable de cadena pesada comprende una o mas secuencias estructurales yuxtapuestas entre las HVR como: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4), y las regiones variables de cadena ligera comprenden una o mas secuencias estructurales yuxtapuestas entre las HVR como: (LC-FR1 )-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4). En otro aspecto mas, las secuencias estructurales se derivan de secuencias estructurales consenso humanas. En otro aspecto mas, las secuencias estructurales de la cadena pesada se derivan de una secuencia del subgrupo I, II o III de Kabat. En otro aspecto mas, la secuencia estructural de la cadena pesada es una estructura consenso de subgrupo III de VH. En otro aspecto mas, una o mas de las secuencias estructurales de cadena pesada es la siguiente:
HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO:4)
HC-FR2 WVRQAPGKGFEWV (SEQ ID NO:5)
HC-FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO:6)
HC-FR4 WGQGTLVTVSA (SEQ ID NO:7)
En otro aspecto mas, las secuencias estructurales de la cadena ligera se derivan de una secuencia del subgrupo kappa I, II, II o IV de Kabat. En otro aspecto mas, las secuencias estructurales de la cadena ligera son una estructura consenso de kappa I de VL. En otro aspecto mas, una o mas de las secuencias estructurales de cadena ligera es la siguiente:
LC-FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO:11)
LC-FR2 WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO:12)
LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO:13)
LC-FR4 FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO:14).
En otro aspecto especffico mas, el anticuerpo comprende ademas una region constante humana o murina. En otro aspecto mas, la region constante humana se selecciona del grupo que consiste en IgG1, IgG2, IgG2, IgG3, IgG4. En otro aspecto especffico mas, la region constante humana es IgG1. En otro aspecto mas, la region constante murina se selecciona del grupo que consiste en IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3. En otro aspecto mas, la region constante murina es IgG2A. En otro aspecto especffico mas, el anticuerpo tiene una funcion efectora reducida o minimizada. En otro aspecto especffico mas, la funcion efectora minimizada es el resultado de una "mutacion de Fc sin efector" o aglucosilacion. En otro modo de realizacion mas, la mutacion de Fc sin efector es una sustitucion N297A o D265A / N297A en la region constante.
En otro modo de realizacion mas se proporciona un anticuerpo anti-PD-L1 que comprende una secuencia de region variable de cadena pesada y una de cadena ligera, en el que:
a) la cadena pesada comprende ademas una secuencia de HVR-H1, HVR-H2 y HVR-H3 que tiene al menos un 85 % de identidad de secuencia con GFTFSDSWIH (SEQ ID NO:15), AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:16) y RHWPGGFDY (SEQ ID NO:3), respectivamente, o
b) la cadena ligera comprende ademas una secuencia de HVR-L1, HVR-L2 y HVR-L3 que tiene al menos un 85 % de identidad de secuencia con RASQDVSTAVA (SEQ ID NO:17), SASFLYS (SEQ ID NO:18) y QQYLYHPAT (SEQ ID NO:19), respectivamente.
En un aspecto especffico, la identidad de secuencia es un 86 %, un 87 %, un 88 %, un 89 %, un 90 %, un 91 %, un 92 %, un 93 %, un 94 %, un 95 %, un 96 %, un 97 %, un 98 %, un 99 % o un 100 %. En otro aspecto, la region variable de cadena pesada comprende una o mas secuencias estructurales yuxtapuestas entre las HVR como: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4), y las regiones variables de cadena ligera comprenden una o mas secuencias estructurales yuxtapuestas entre las HVR como: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4). En otro aspecto mas, las secuencias estructurales se derivan de secuencias estructurales consenso humanas. En otro aspecto mas, las secuencias estructurales de la cadena pesada se derivan de una secuencia del subgrupo I, II o III de Kabat. En otro aspecto mas, la secuencia estructural de la cadena pesada es una estructura consenso de subgrupo III de VH. En otro aspecto mas, una o mas de las secuencias estructurales de cadena pesada es la siguiente:
HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO:4)
HC-FR2 WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID NO:5)
HC-FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO:6)
HC-FR4 WGQGTLVTVSA (SEQ ID NO:7).
En otro aspecto mas, las secuencias estructurales de la cadena ligera se derivan de una secuencia del subgrupo kappa I, II, II o IV de Kabat. En otro aspecto mas, las secuencias estructurales de la cadena ligera son una estructura consenso de kappa I de VL. En otro aspecto mas, una o mas de las secuencias estructurales de cadena ligera es la siguiente:
LC-FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO:11) LC-FR2 WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO:12) LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO:13) LC-FR4 FGQGTKVEIRR (SEQ ID NO:14).
En otro aspecto especffico mas, el anticuerpo comprende ademas una region constante humana o murina. En otro aspecto mas, la region constante humana se selecciona del grupo que consiste en IgG1, IgG2, IgG2, IgG3, IgG4. En otro aspecto especffico mas, la region constante humana es IgG1. En otro aspecto mas, la region constante murina se selecciona del grupo que consiste en IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3. En otro aspecto mas, la region constante murina es IgG2A. En otro aspecto especffico mas, el anticuerpo tiene una funcion efectora reducida o minimizada. En otro aspecto especffico mas, la funcion efectora minimizada es el resultado de una "mutacion de Fc sin efector" o aglucosilacion. En otro modo de realizacion mas, la mutacion de Fc sin efector es una sustitucion N297A o D265A / N297A en la region constante.
En otro aspecto mas se proporciona un anticuerpo anti-PD-L1 aislado que comprende una secuencia de region variable de cadena pesada y una de cadena ligera, en el que:
(a) la secuencia de la cadena pesada tiene al menos un 85 % de identidad de secuencia con la secuencia de la cadena pesada: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADT SKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO:20), o
(b) la secuencia de la cadena ligera tiene al menos un 85 % de identidad de secuencia con la secuencia de la cadena ligera: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIY SASF LYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO:21).
En un aspecto especffico, la identidad de secuencia es un 86 %, un 87 %, un 88 %, un 89 %, un 90 %, un 91 %, un 92 %, un 93 %, un 94 %, un 95 %, un 96 %, un 97 %, un 98 %, un 99 % o un 100 %. En otro aspecto, la region variable de cadena pesada comprende una o mas secuencias estructurales yuxtapuestas entre las HVR como: (HC-FR1 )-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4), y las regiones variables de cadena ligera comprenden una o mas secuencias estructurales yuxtapuestas entre las HVR como: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4). En otro aspecto mas, las secuencias estructurales se derivan de secuencias estructurales consenso humanas. En otro aspecto, las secuencias estructurales de la cadena pesada se derivan de una secuencia del subgrupo I, II o III de Kabat. En otro aspecto mas, la secuencia estructural de la cadena pesada es una estructura consenso de subgrupo III de VH. En otro aspecto mas, una o mas de las secuencias estructurales de cadena pesada es la siguiente:
HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO:4)
HC-FR2 WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID NO:5)
HC-FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO:6)
HC-FR4 WGQGTLVTVSA (SEQ ID NO:7).
En otro aspecto mas, las secuencias estructurales de la cadena ligera se derivan de una secuencia del subgrupo kappa I, II, II o IV de Kabat. En otro aspecto mas, las secuencias estructurales de la cadena ligera son una estructura consenso de kappa I de VL. En otro aspecto mas, una o mas de las secuencias estructurales de cadena ligera es la siguiente:
LC-FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO:11)
LC-FR2 WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO:12)
LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO:13)
LC-FR4 FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO:14).
En otro aspecto especffico mas, el anticuerpo comprende ademas una region constante humana o murina. En otro aspecto mas, la region constante humana se selecciona del grupo que consiste en IgG1, IgG2, IgG2, IgG3, IgG4. En otro aspecto especffico mas, la region constante humana es IgG1. En otro aspecto mas, la region constante murina se selecciona del grupo que consiste en IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3. En otro aspecto mas, la region constante murina es IgG2A. En otro aspecto especffico mas, el anticuerpo tiene una funcion efectora reducida o minimizada. En otro aspecto especffico mas, la funcion efectora minimizada es el resultado de la produccion en celulas procariotas. En otro aspecto especffico mas, la funcion efectora minimizada es el resultado de una "mutacion de Fc sin efector" o aglucosilacion. En otro modo de realizacion mas, la mutacion de Fc sin efector es una sustitucion N297A o D265A / N297A en la region constante.
En otro modo de realizacion se proporciona un anticuerpo anti-PD-L1 aislado que comprende una secuencia de region variable de cadena pesada y una de cadena ligera, en el que:
(a) la secuencia de la cadena pesada tiene al menos un 85 % de identidad de secuencia con la secuencia de la cadena pesada: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADT SKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:24), o
(b) la secuencia de la cadena ligera tiene al menos un 85 % de identidad de secuencia con la secuencia de la cadena ligera: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTIS SLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO:21).
En un aspecto especffico, la identidad de secuencia es un 86 %, un 87 %, un 88 %, un 89 %, un 90 %, un 91 %, un 92 %, un 93 %, un 94 %, un 95 %, un 96 %, un 97 %, un 98 %, un 99 % o un 100 %. En otro aspecto, la region variable de cadena pesada comprende una o mas secuencias estructurales yuxtapuestas entre las HVR como: (HC-FR1)-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4), y las regiones variables de cadena ligera comprenden una o mas secuencias estructurales yuxtapuestas entre las HVR como: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4). En otro aspecto mas, las secuencias estructurales se derivan de secuencias estructurales consenso humanas. En otro aspecto, las secuencias estructurales de la cadena pesada se derivan de una secuencia del subgrupo I, II o III de Kabat. En otro aspecto mas, la secuencia estructural de la cadena pesada es una estructura consenso de subgrupo III de VH. En otro aspecto mas, una o mas de las secuencias estructurales de cadena pesada es la siguiente:
HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO:4)
HC-FR2 WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID NO:5)
HC-FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO:6)
HC-FR4 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:25).
En otro aspecto mas, las secuencias estructurales de la cadena ligera se derivan de una secuencia del subgrupo kappa I, II, II o IV de Kabat. En otro aspecto mas, las secuencias estructurales de la cadena ligera son una estructura consenso de kappa I de VL. En otro aspecto mas, una o mas de las secuencias estructurales de cadena ligera es la siguiente:
LC-FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO:11)
LC-FR2 WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO:12)
LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO:13)
LC-FR4 FGQGTRVEIRR (SEQ ID NO:14).
En otro aspecto especffico mas, el anticuerpo comprende ademas una region constante humana o murina. En otro aspecto mas, la region constante humana se selecciona del grupo que consiste en IgG1, IgG2, IgG2, IgG3, IgG4. En otro aspecto especffico mas, la region constante humana es IgG1. En otro aspecto mas, la region constante murina se selecciona del grupo que consiste en IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3. En otro aspecto mas, la region constante murina es IgG2A. En otro aspecto especffico mas, el anticuerpo tiene una funcion efectora reducida o minimizada. En otro aspecto especffico mas, la funcion efectora minimizada es el resultado de la produccion en celulas procariotas. En otro aspecto especffico mas, la funcion efectora minimizada es el resultado de una "mutacion de Fc sin efector" o aglucosilacion. En otro modo de realizacion mas, la mutacion de Fc sin efector es una sustitucion N297A o D265A / N297A en la region constante.
En otro modo de realizacion mas, el anticuerpo anti-PD-1 es MPDL3280A. En otro modo de realizacion mas se proporciona un anticuerpo anti-PD-1 aislado que comprende una region variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoacidos de la region variable de cadena pesada de SEQ ID NO:24 y/o una region variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoacidos de la region variable de cadena ligera de SEQ ID NO:25. En otro modo de realizacion mas se proporciona un anticuerpo anti-PD-1 aislado que comprende una secuencia de cadena pesada y/o cadena ligera, en el que:
(a) la secuencia de la cadena pesada tiene al menos un 85 %, al menos un 90 %, al menos un 91 %, al menos un 92 %, al menos un 93 %, al menos un 94 %, al menos un 95 %, al menos un 96 %, al menos un 97 %, al menos un 98 %, al menos un 99 % o un 100 % de identidad de secuencia con la secuencia de la cadena pesada:
EVQLVE SGGGI -VQPGG SI ,RLSC A A SGFTFSD S WIT IW VR Q A PG KG I ,F, W V A WTSPYGOST
YYADSVKGRF11SADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYW GQGTLVT
VSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVIITFPAVL
QSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEL
LGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSFIEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPR
EEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYT
l p p s r e e m t k n o v s l t c l v k g f y p s d i a v e w e s n g q p e n n y k t t p p v l d s d g s f f l y .s k
LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHF.ALHNHYTQKSLSLSPC iK (SEQ ID NO:26), o
(b) la secuencia de la cadena ligera tiene al menos un 85 %, al menos un 90 %, al menos un 91 %, al menos un 92 %, al menos un 93 %, al menos un 94 %, al menos un 95 %, al menos un 96 %, al menos un 97 %, al menos un 98%, al menos un 99% o un 100% de identidad de secuencia con la secuencia de la cadena ligera:
DlQM rQSPSSLSASVGDRVlTlCRASQDVSrAVAW YQQKPGKAPKLLlYSASFLYSCiVPS
RF.SGSGSCTDFTT .TTSSI -QPEDFATYYCQQYT. YI TP A TFGQGTK VE TKR TV A A PSVFTEPPS
DEQLKSG I ASV VCLLNNFYPREAKVQW KVDNALQSGNSQESV 1EQDSKDS i’YSLSS I L
TT.SKADYEKITKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ TD NO:27).
En otro modo de realizacion mas, la invencion proporciona composiciones que comprenden cualquiera de los anticuerpos anti-PD-L1 descritos previamente en combinacion con al menos un veldculo farmaceuticamente aceptable.
En otro modo de realizacion mas se proporciona un acido nucleico aislado que codifica una secuencia de region variable de cadena ligera o una de cadena pesada de un anticuerpo anti-PD-LI, en el que:
(a) la cadena pesada comprende ademas una secuencia de HVR-H1, HVR-H2 y HVR-H3 que tiene al menos un 85 % de identidad de secuencia con GFTFSDSWIH (SEQ ID NO:15), AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:16) y RHWPGGFDY (SEQ ID NO:3), respectivamente, y
(b) la cadena ligera comprende ademas una secuencia de HVR-L1, HVR-L2 y HVR-L3 que tiene al menos un 85 % de identidad de secuencia con RASQDVSTAVA (SEQ ID NO:17), SASFLYS (SEQ ID NO:18) y QQYLYHPAT (SEQ ID NO:19), respectivamente.
En un aspecto espedfico, la identidad de secuencia es un 86 %, un 87 %, un 88 %, un 89 %, un 90 %, un 91 %, un 92 %, un 93 %, un 94 %, un 95 %, un 96 %, un 97 %, un 98 %, un 99 % o un 100 %. En un aspecto, la region variable de cadena pesada comprende una o mas secuencias estructurales yuxtapuestas entre las HVR como: (HC-FR1 )-(HVR-H1)-(HC-FR2)-(HVR-H2)-(HC-FR3)-(HVR-H3)-(HC-FR4), y las regiones variables de cadena ligera comprenden una o mas secuencias estructurales yuxtapuestas entre las HVR como: (LC-FR1)-(HVR-L1)-(LC-FR2)-(HVR-L2)-(LC-FR3)-(HVR-L3)-(LC-FR4). En otro aspecto mas, las secuencias estructurales se derivan de secuencias estructurales consenso humanas. En otro aspecto, las secuencias estructurales de la cadena pesada se derivan de una secuencia del subgrupo I, II o III de Kabat. En otro aspecto mas, la secuencia estructural de la cadena pesada es una estructura consenso de subgrupo III de VH. En otro aspecto mas, una o mas de las secuencias estructurales de cadena pesada es la siguiente:
HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO:4)
HC-FR2 WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID NO:5)
HC-FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO:6)
HC-FR4 WGQGTLVTVSA (SEQ ID NO:7).
En otro aspecto mas, las secuencias estructurales de la cadena ligera se derivan de una secuencia del subgrupo kappa I, II, II o IV de Kabat. En otro aspecto mas, las secuencias estructurales de la cadena ligera son una estructura consenso de kappa I de VL. En otro aspecto mas, una o mas de las secuencias estructurales de cadena ligera es la siguiente:
LC-FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO:11)
LC-FR2 WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO:12)
LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO:13)
LC-FR4 FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO:14).
En otro aspecto espedfico mas, el anticuerpo descrito en el presente documento (tal como un anticuerpo anti-PD-1, un anticuerpo anti-PD-L1 o un anticuerpo anti-PD-L2) comprende ademas una region constante humana o murina. En otro aspecto mas, la region constante humana se selecciona del grupo que consiste en IgG1, IgG2, IgG2, IgG3, IgG4. En otro aspecto espedfico mas, la region constante humana es IgG1. En otro aspecto mas, la region constante murina se selecciona del grupo que consiste en IgG1, IgG2A, IgG2B, IgG3. En otro aspecto mas, la region constante murina es IgG2A. En otro aspecto espedfico mas, el anticuerpo tiene una funcion efectora reducida o minimizada. En otro aspecto espedfico mas, la funcion efectora minimizada es el resultado de la produccion en celulas procariotas. En otro aspecto espedfico mas, la funcion efectora minimizada es el resultado de una "mutacion de Fc sin efector" o aglucosilacion. En otro aspecto mas, la mutacion de Fc sin efector es una sustitucion N297A o D265A / N297A en la region constante.
En otro aspecto mas, en el presente documento se proporcionan acidos nucleicos que codifican cualquiera de los anticuerpos descritos en el presente documento. En algunos modos de realizacion, el acido nucleico comprende ademas un vector adecuado para la expresion del acido nucleico que codifica cualquiera de los anticuerpos anti-PD-L1, anti-PD-1 o anti-PD-L2 descritos previamente. En otro aspecto espedfico mas, el vector comprende ademas una celula huesped adecuada para la expresion del acido nucleico. En otro aspecto espedfico mas, la celula huesped es una celula eucariota o una celula procariota. En otro aspecto espedfico mas, la celula eucariota es una celula de mairnfero, tal como la de ovario de hamster chino (CHO).
El anticuerpo o fragmento de union a antfgeno del mismo se puede preparar usando procedimientos conocidos en la tecnica, por ejemplo, mediante un procedimiento que comprende cultivar una celula huesped que contiene acido nucleico que codifica cualquiera de los anticuerpos anti-PD-L1, anti-PD-1 o anti-PD-L2 o fragmento de union a antfgeno descritos previamente en una forma adecuada para la expresion, en condiciones adecuadas para producir dicho anticuerpo o fragmento, y recuperar el anticuerpo o fragmento.
En otro aspecto adicional, la invencion proporciona una composicion que comprende un anticuerpo anti-PD-LI, un anticuerpo anti-PD-1 o un anticuerpo anti-PD-L2 o un fragmento de union a antfgeno del mismo como se proporciona en el presente documento y al menos un vehfculo farmaceuticamente aceptable. En algunos aspectos, el anticuerpo anti-PD-LI, anti-PD-1 o anti-PD-L2 o el fragmento de union a antfgeno del mismo administrado al individuo es una composicion que comprende uno o mas vehfculos farmaceuticamente aceptables. Se puede usar cualquiera de los vehfculos farmaceuticamente aceptables descritos en el presente documento o conocidos en la tecnica.
Inhibidores de MEK
La invencion proporciona aspectos para tratar el cancer o ralentizar la progresion del cancer en un individuo, que comprenden administrar una cantidad eficaz de un antagonista de la via de PD-1 y un inhibidor de MEK. Se pretende cualquier inhibidor de MEK conocido, tal como los compuestos inhibidores de MEK descritos en las solicitudes de patente PCT WO 03/077914 A1, WO 2005/121142 A1, WO 2007/044515 A1, WO 2008/024725 A1 y WO 2009/085983 A1. El inhibidor de MEK administrado puede estar en una composicion o formulacion farmaceutica. En algunos modos de realizacion, la composicion o formulacion farmaceutica comprende uno o mas inhibidores de MEK descritos en el presente documento y un vehfculo o excipiente farmaceuticamente aceptable. En algunos modos de realizacion, el inhibidor de MEK es un inhibidor competitivo de MEK. En algunos modos de realizacion, el inhibidor de MEK es mas selectivo frente a una mutacion activadora de KRAS. En algunos modos de realizacion, el inhibidor de MEK es un inhibidor alosterico de MEK. En algunos modos de realizacion, el inhibidor de MEK es mas selectivo frente a una mutacion activadora de BRAF (por ejemplo, mutacion V600E de BRAF). En algunos modos de realizacion, el inhibidor de MEK se une e inhibe la actividad de MEK1 y/o MEK2 (tal como MEK1 humana y/o MEK2 humana).
En algunos modos de realizacion, el inhibidor de MEK es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en GDC-0973, G-38963, G02443714 (tambien conocido como "AS703206"), G02442104 (tambien conocido como "GSK-1120212") y G00039805 (tambien conocido como "AZD-6244"), o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
En algunos modos de realizacion, el inhibidor de MEK es un compuesto de formula (I),
Figure imgf000027_0001
o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que A, X, R1, R2, R3, R4, R5 R6 y R7 son como se definen en el Grupo A, Grupo B, Grupo C o Grupo D:
Grupo A:
A es arileno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados de R R12, R1 R16 y R19 en el que R 10 , R 12 , R 14 y R 16 son independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino dialquilamino, haloalquilo, -NHS(O)2R8 , -CN, -C(O)R8 , -C(O)OR8 , -C(O)NR8R8 y -NR8C(O)R8 y en el que R19 es hidrogeno, alquilo o alquenilo;
X es alquilo, halo, haloalquilo o haloalcoxi;
R1, R2, R3, R4 R son independientemente hidrogeno, halo, nitro, -NR 8 8
5 y R6 8R8 , -OR8 , -NHS(O)2R8 , -CN, -S(O)mR -S(O)2NR8R8', -C(O)R8 , -C(O)OR8 , -C(O)NR8R8', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)NR8R8", -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; en el que el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo estan opcionalmente sustituidos independientemente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR8 , -NR8R8', -NR8S(O)2R9 , -CN, -S(O)mR9 , -C(O)R8, -C(O)OR8 -C(O)NR8R8 ', -NR8C(O)NR8 'R8" -NR8C(O)OR8 y -NR8C(O)R8; o uno de R1 y R2 junto con el carbono al que estan unidos, R3 y R4 junto con el carbono al que estan unidos y R5 y R6 junto con el carbono al que estan unidos forman C(O) o C(=NOH);
m es 0, 1 o 2;
R7 es hidrogeno, halo o alquilo;
cada R8 , R8 y R8 se selecciona independientemente de hidrogeno, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; en el que el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo estan opcionalmente sustituidos independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente de alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, haloalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, arilalquiloxi opcionalmente sustituido, arilalquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, nitro, ciano, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -S(O)R31 (en el que n es 0, 1 o 2 y R31 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido), -NR34SO2R34a (en el que R34 es hidrogeno o alquilo y R34a es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo), -SO 2NR35R35a (en el que R35 es hidrogeno o alquilo y R35a es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquiloY -NR32C(O)R32a (en el que R32 es hidrogeno o alquilo y R32a es alquilo, alquenilo, alcoxi o cicloalquilo), -NR30R30 (en el que R30 y R30 son independientemente hidrogeno, alquilo o hidroxialquilo) y -C(O)NR33R33a (en el que R33 es hidrogeno o alquilo y R33a es alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo); y
cada R9 se selecciona independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; en el que el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo estan opcionalmente sustituidos independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados de halo, hidroxi, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino y dialquilamino;
Grupo B:
A es heteroarileno opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados de R 10 , R 12 , R 14 , R 16 y R en el que R , R , R y R son independientemente hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alquilsulfonilamino, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo o alquilcarbonilamino; en el que R19 es hidrogeno, alquilo o alquenilo; y en el que cada alquilo y alquenilo, ya sea solos o como parte de otro grupo dentro de R10, R12, R14, R16 y R19, esta opcionalmente sustituido independientemente con halo, hidroxi o alcoxi;
X es alquilo, halo, haloalquilo o haloalcoxi;
R1, R2, R3, R4 R5 y R6 son independientemente hidrogeno, halo, nitro, -n r 8r8',
-C( 3O)R j8 ^//-w/-m->8 iT||-)8/- OR8 , -NHS(O)2R8 , -CN, -S(O)mR8 , -S(O)2NR8R8 , 8 , -C(O)OR8 , -C(O)NR8R8 , -NR8C(O)OR8 ,-N R 8C(O)NR8'R8'', -NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; en el que el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo estan opcionalmente sustituidos independientemente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR8 , -NR8R8', -NR8S(O)2R9 , -CN, -S(O)mR9 , -C(O)R8, -C(O)OR8 C(O)NR8R8' -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8 y -NR8C(O)R8; o uno de R1 y R2 junto con el carbono al que estan unidos, R3 y R4 junto con el carbono al que estan unidos, y R5 y R6 junto con el carbono al que estan unidos forman C(O) o C(=NOH);
m es 0, 1 o 2;
R7 es hidrogeno, halo o alquilo; y
cada R8 , R8 y R8 se selecciona independientemente de hidrogeno, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, en el que el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo estan opcionalmente sustituidos independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente de alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, haloalquilo, carboxi, carboxi ester, nitro, ciano, -S(O)nR31 (en el que n es 0, 1 o 2 y R31 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido), -NR36S(O)2R36a (en el que R36 es hidrogeno o alquenilo y R36a es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido), -S(O)2NR37R37a (en el que R37 es hidrogeno, alquilo o alquenilo y R37a es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilalquiloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -NHC(O)R32 (en el que R32 es alquilo, alquenilo, alcoxi o cicloalquilo) y -NR30R30 (en el que R30 y R30 son independientemente hidrogeno, alquilo o hidroxialquilo) y -C(O)NHR33 (en el que R33 es alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo);
Grupo C:
A es
Figure imgf000029_0001
en el que R es hidrogeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino; dialquilamino, haloalquilo, -NHS(O)2R°, -CN, -C(O)R°, -C(O)OR° -C(O)NR8R8' y -NR8C(O)R8';
R es hidrogeno, alquilo o alquenilo;
Y1 es =CH- o =N-X es alquilo, halo, haloalquilo o haloalcoxi;
R1, R2 , R3 , R4 , R5 y R6 son independientemente hidrogeno, halo, nitro, -NR8R8', -OR8 , -NHS(O)2R8 , -CN, -S(O)mR8 -S(O)2NR8R8 ', -C(O)R8 , -C(O)OR , -C(O)NR8R8 ', -NR8C(O)OR8 ', -NR8C(O)NR8 'R8 '', -NR8C(O)OR8 ', -NR8C(O)R8 ', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), - CH2NR25C(=NH)(R25), -CH2NR25C(NR25aR25b)=CH(NO2), alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo; en el que el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo estan opcionalmente sustituidos independientemente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR8 , -NR8R8', -NR8S(O)2R9 , -CN, -S(O)mR9 , -C(O)R8, -C(O)OR8 , -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8'R8", -NR8C(O)OR8' y -NR8C(O)R8'; o uno de R1 y R2 junto con el carbono al que estan unidos, R3 y R4 junto con el carbono al que estan unidos, y R5 y R6 junto con el carbono al que estan unidos forman C(O) o C(=NOH);
m es 1 o 2;
R7 es hidrogeno, halo o alquilo; y
cada R8 , R8 y R8 se selecciona independientemente de hidrogeno, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, en el que el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo estan opcionalmente sustituidos independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente de alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, haloalquilo, carboxi, carboxi ester, nitro, ciano, -S(O) nR31 (en el que n es 0, 1 o 2 y R31 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido), -NR 36S(O)2R36a (en el que R36 es hidrogeno, alquilo o alquenilo y R36a es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido), -S(O)2NR37R37a (en el que R37 es hidrogeno, alquilo o alquenilo y R37a es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilalquiloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -NHC(O)R32 (en el que R32 es alquilo, alquenilo, alcoxi o cicloalquilo) y -NR30R30 (en el que R30 y R30 son independientemente hidrogeno, alquilo o hidroxialquilo) y -C(O)NHR33 (en el que R33 es alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo); o
Grupo D:
A es
Figure imgf000030_0001
R40 y R40a son independientemente hidrogeno o alquilo;
X es alquilo, halo, haloalquilo o haloalcoxi;
R1, R2 , R3 , R4 , R5 y R6 son independientemente hidrogeno, halo, nitro, -NR8R8', -OR8 , -NHS(O)2R8 , -CN, -S(O)mR 8 , -S(O)2NR8R8', -C(O)R8 , -C(O)OR8 , -C(O)NR8R8' NR8C(O)OR8 , - NR8C(O)NR8'R8'', NR8C(O)OR8', -NR8C(O)R8', -CH2N(R25)(NR25aR25b), -CH2NR25 C(=NH)(NR25aR25b), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(NO2)), -CH2NR25C(=NH)(N(R25a)(CN)), -CH2NR25C(=NH)(R25), - -CH 22NR 2255C ((NR 2255aaR 2255bb))=CH ((NO 22)),, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, en el que el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo estan opcionalmente sustituidos independientemente con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -OR8 , -NR8R8', -NR8S(O)2R9 , -CN, -S(O)mR9 , -C(O)R8, -C(O)OR8 , -C(O)NR8R8', -NR8C(O)NR8R8", -NR8C(O)OR8' y -NR8C(O)R8'; o uno de R1 y R2 junto con el carbono al que estan unidos, R3 y R4 junto con el carbono al que estan unidos, y R5 y R6 junto con el carbono al que estan unidos forman C(O) o C(NOH);
m es 1 o 2;
R7 es hidrogeno, halo o alquilo; y
R8 , R8 y R8 se seleccionan independientemente de hidrogeno, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, en el que el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo estan opcionalmente sustituidos independientemente con uno, dos, tres, cuatro o cinco grupos seleccionados independientemente de alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, haloalquilo, carboxi, carboxi ester, nitro, ciano, -S(O)nR31 (en el que n es 0, 1 o 2 y R31 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido), -NR36S(O)2R36a (en el que R36 es hidrogeno, alquilo o alquenilo y R36a es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido), -S(O)2NR37R37a (en el que R37 es hidrogeno, alquilo o alquenilo y R37a es alquilo, alquenilo, arilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido), cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, arilalquiloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -NHC(O)R32 (en el que R32 es alquilo, alquenilo, alcoxi o cicloalquilo) y -NR30R30 (en el que R30 y R30 son independientemente hidrogeno, alquilo o hidroxialquilo) y -C(O)NHR33 (en el que R33 es alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo).
En algunas variaciones, el compuesto inhibidor de MEK de formula (I) es un compuesto del grupo A, que tiene la formula I(a) o I(b):
Figure imgf000031_0001
o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que las variables son como se definen para la formula (I), grupo A, o como se definen en el documento WO 2007/044515 A1.
En algunas variaciones, el compuesto inhibidor de MEK de formula (I) es un compuesto del grupo B, que tiene la formula I(c), I(d), I(e), I(f), I(g), I(h), I(i), I(j), I(k), I(m), I(n), I(o), I(p), I(q), I(r), I(s), I(u), I(v), I(w), I(x), I(cc) o I(dd):
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que las variables son como se definen para la formula (I), grupo B, o como se definen en el documento WO 2007/044515 A1.
En algunas variaciones, el compuesto inhibidor de MEK de formula (I) es un compuesto del grupo C, que tiene la formula I(y) o I(z):
Figure imgf000033_0002
o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que las variables son como se definen para la formula (I), grupo C, o como se definen en el documento WO 2007/044515 A1.
En algunas variaciones, el compuesto inhibidor de MEK de formula (I) es un compuesto del grupo D, que tiene la formula I(aa) o I(bb):
Figure imgf000033_0003
o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que las variables son como se definen para la formula (I), grupo D, o como se definen en el documento WO 2007/044515 A1.
En algunos modos de realizacion, el compuesto inhibidor de MEK de formula (I) es un compuesto seleccionado de los compuestos n.° 1-362 enumerados en el documento WO 2007/044515 A1, tabla 1 en las paginas 71-144 (en el presente documento denominados colectivamente "especies de formula I") o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
Tambien abarca cualquiera de las variaciones de formula (I) descritas en el documento WO 2007/044515 A1. Los compuestos de formula (I) o cualquiera de las variaciones de los mismos se pueden sintetizar usando procedimientos conocidos en la tecnica, por ejemplo, los procedimientos sinteticos descritos en el documento WO 2007/044515 A1.
A menos que se defina lo contrario en el presente documento, se debe entender que los terminos usados para describir los compuestos de formula (I) tienen el mismo significado que se define en el documento WO 2007/044515 A1.
En algunos modos de realizacion, el inhibidor de MEK es un compuesto de formula (II):
Figure imgf000034_0001
o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que:
Z1 es CR1 o N;
Z2 es CR2 o N;
Z3 es CR3 o N;
Z4 es CR4 o N;
en la que uno o dos de Z1, Z2, Z3 y Z4 son N;
R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y)R 1M1 -(CR14R15)nC(=Y)OR11, (CR14R15)nC(=Y)NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R1'5)nSR11 -(CR14R15)nNR12C(=Y)R11 -(CR14R15)nNR12C(=Y)OR11,-(CR14R15)nNR13C(=Y)NR11R12,-(CR14R15)nNR12SO2R11 -(CR1 1 nOC(=Y)R11, -(CR14R15)nOC(=Y)OR11, -(CR14R15)nOC(=Y)NR11R12, -(CR14R15)nOS(O)2(OR11' -(CR1l444R
R1l555)
)nOP(=Y)(OR 1 "1)(OR12), -(CR 14R15)nOP(OR 11)(oR12) (CR14R15)nS(o)R 11 -(CR14R15)nS(O)2R11 -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, -(CR14R15)nS(O)(OR11). -(CR 14 R15)nS(O)2(OR11), -(CR14R15)nSC(=Y)R11 -(CR14R15)nSC(=Y)OR11, -(CR14R15)nSC(=Y)NR” R12, alquilo C1 C12 alquenilo C2-C 8, alquinilo C2-C 8, carbociclilo heterociclilo, arilo y heteroarilo;
W es
Figure imgf000034_0002
R5 y R6 se seleccionan independientemente de H o alquilo C1-C 12;
X1 se selecciona de R11, OR111 -NR11R12, -S(O)R11 y -S(O)2R11; cuando X1 es R11 o -R11 u -OR11 de X1 y -R 5 se cogen opcionalmente junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un anillo saturado o insaturado de 4-7 miembros que tiene 0-2 heteroatomos adicionales seleccionados de O, S y N, en el que dicho anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de halo, CN CF3, -OCF3, -NO2, oxo -Si(alquMo C1-C 6), -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17J -(CR19R20)nNR16R17 -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17 -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16 -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17) -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17 -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(O)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16 -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17 y r'21;
X2 se selecciona de carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
R 11 , R 12 y R 13 son independientemente H, alquilo C1-C 12, alquenilo C2-C 8, alquinilo C2-C 8, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo,
o R11 y R12 junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un anillo saturado, insaturado o aromatico de 3-8 miembros que tiene 0-2 heteroatomos seleccionados de O, S y N, en el que dicho anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, alquilo C1-C 6, -OH, -SH, -O(alquilo C1-C 6), -S(alquilo C1-C 6), -NH2, -NH(alquilo C1-C 6), -N(alquilo C1-C 6)2, -SO2(alquilo C1--CO2(alquilo C1-C 6), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C 6), -C(O)N(alquilo C1-C 6)2, -N(alquilo C1-C 6)C(O)(alquilo
C1-C 6), -NHC(O)(alquilo C1-C 6), -NHS02(alquilo C1-C 6), -N(alquilo C1-C 6)SO2(alquilo C1-C 6), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-C 6), -SO2N(alquilo C1-C 6)2 -OC(O)NH2, -OC(O)NH(alquilo C1-C 6), -OC(O)N(alquilo C1-C 6)2 -OC(O)O(alquilo C1,-C6), -NHC(O)NH(alquilo C1-C 6), -NHC(O)N(alquilo C1-C 6), -N(alquilo C1-C 6)C(O)NH(alquilo
C1-C 6), -N(alquilo C1-C 6)C(O)N(alquilo C1-C 6)2 -NHC(O)NH(alquilo C1-C 6), -NHC(O)N(alquilo C1-C 6)2, -NHC(O)O(alquilo C1-C 6) y -N(alquilo Ci-C6)C(O)O(alquilo C1-C 6);
R14 y R15 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C 12, arilo, carbociclilo, heterociclilo y heteroarilo;
m y n se seleccionan independientemente de 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;
Y es independientemente O, NR11 o S;
en e cad
R5 el
, R 6 qu
, X 1 , X 2a un
, R 11o de o carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo R1, R2, R3, R4, , R 12 dich
, R 13 , s
R al 1q4u
y ilo
R , 1 a5lquenilo, alquinilo,
esta opcionalmente sustituido independientemente con uno o mas grupos seleccionados independientemente de halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -Si(alquilo C1-C 6), -(CR19R20)nC(=Y')R16 -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16 -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R2\N R 18C(=Y')NR16R17 -(CR19R20)nNR17SO2R16 -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17,-(CR19R20)nOS(O)2(OR16) -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16 -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(O)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16 -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17 y R21;
1 f i 17 -1 Q
cada uno de R , R y R es independientemente H, alquilo C1-C 12, alquenilo C2-C 8, alquinilo C2-C 8, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, en el que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de halo, oxo, CN, -OCF3, CF3, -NO2, alquilo C1-C 6, -OH, -SH, -O(alquilo C1-C 6), -S(alquilo C1-C 6), -NH2, -NH(alquilo C1-C 6), -N(alquilo C1-C 6)2, -SO2(alquilo C1-C 6), -CO2H, -CO2(alquilo C1-C 6), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C 6), -C(O)N(alquilo C1-C 6)2, -N(alquilo C1-C 6)C(O)(alquilo C1-C 6), -NHC(O)(alquilo C1-C 6), -NHSO2(alquilo C1-C 6), -N(alquilo C1-C 6)SO2(alquilo C1-C 6), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-C 6), -SO2N(alquilo C1-C 6)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(alquilo C1-C 6), -OC(O)N(alquilo C1-C 6)2, -OC(O)O(alquilo C1-C 6), -NHC(O)NH(alquilo C1-C 6), -NHC(O)N(alquilo C1-C 6)2, -N(alquilo C1-C 6)C(O)NH(alquilo C1-C 6), -N(alquilo C1-C 6)C(O)N(alquilo C1-C 6)2, -NHC(O)NH(alquilo C1-C 6), -NHC(O)N(alquilo C1-C 6)2, -NHC(O)O(alquilo C1-C 6) y -N(alquilo C1-C 6)C(O)O(alquilo C1-C 6);
o R16 y R17 junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un anillo saturado, insaturado o aromatico de 3-8 miembros que tiene 0-2 heteroatomos seleccionados de O, S y N, en el que dicho anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de halo, CN, -OCF3, CF3, -NO2, alquilo C1-C 6, -OH, -SH, -O(alquilo C1-C 6), -S(alquilo C1-C 6), -NH2, -NH(alquilo C1-C 6), -N(alquilo C1-C 6)2, -SO2(alquilo C1-C 6), -CO2H, -CO2(alquilo C1-C 6), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C 6), -C(O)N(alquilo C1-C 6)2, -N(alquilo C1-C 6)C(O)(alquilo C1-C 6), -NHC(O)(alquilo C1-C 6), -NHSO2(alquilo C1-C 6), -N(alquilo C1-C 6)sO2(alquilo C1-C 6), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-C 6), -SO2N(alquilo C1-C 6)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(alquilo C1-C 6), -OC(O)N(alquilo C1-C 6)2, -OC(O)O(alquilo C1-C 6), -NHC(O)NH(alquilo C1-C 6), -NHC(O)N(alquilo C1-C 6)2, -N(alquilo C1-C 6)C(O)NH(alquilo C1-C 6), -N(alquilo C1-C 6)C(O)N(alquilo C1-C 6)2, -NHC(O)NH(alquilo C1-C 6), -NHC(O)N(alquilo C1-C 6)2, -NHC(O)O(alquilo C1-C 6) y -N(alquilo C1-C 6)C(O)O(alquilo C1-C 6);
R19 y R20 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C 12, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-carbociclilo, -(CH2)n-heterociclilo y -(CH2)n-heteroarilo;
R21 es alquilo C1-C 12, alquenilo C2-C 8, alquinilo C2-C 8, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, en el que cada miembro de R21 esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de halo, CN, -OCF3, CF3, -NO2, alquilo C1-C 6, -OH, -SH, -O(alquilo C1-C 6), -S(alquilo C1-C 6), -NH2, -NH(alquilo C1-C 6), -N(alquilo C1-C 6)2, -SO2(alquilo C1-C 6), -CO2H, -CO2(alquilo C1-C 6), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C 6), -C(O)N(alquilo C1-C 6^ , -N(alquilo C1-C 6)C(O)(alquilo C1-C 6), -NHC(o)(alquilo C1-C 6), -NHSO2(alquilo C1-C 6), -N(alquilo C1-C 6)SO2(alquilo C1-C 6), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-C 6), -SO2N(alquilo C1-C 6)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(alquilo C1-C 6), -OC(O)N(alquilo C1-C 6)2, -OC(O)O(alquilo C1-C 6), -NHC(O)NH(alquilo C1-C 6), -NHC(O)N(alquilo C1-C 6)2, -N(alquilo C1-C 6)C(O)NH(alquilo C1-C 6), -N(alquilo C1-C 6)C(O)N(alquilo C1-C 6)2, -NHC(O)NH(alquilo C1-C 6), -NHC(O)N(alquilo C1-C 6)2, -NHC(O)O(alquilo C1-C 6) y -N(alquilo C1-C 6)C(O)O(alquilo C1-C 6);
cada Y' es independientemente O, NR22 o S; y
R22 es H o alquilo C1-C12.
En algunas variaciones, el compuesto inhibidor de MEK de formula (II) es un compuesto de formula (II-1-a), (II-1-b), (II-1-c), (II-1-d), (II-1-e), (II-1-f), (II-1-g), (II-1-h), (II-1-i), (II-2-a), (II-2-b), (II-2-c), (II-2-d), (II-2-e), (II-2-f), (II-2-g), (II-2-h), (II-2-i), (II-3-a), (II-3-b), (II-3-c), (II-3-d), (II-3-e), (II-3-f), (II-3-g), (II-3-h) o (II-3-i):
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que las variables son como se definen para la formula (II) o como se definen en el documento WO 2008/024725 A1.
En algunos modos de realizacion, el compuesto inhibidor de MEK de formula (II) es un compuesto seleccionado de los compuestos de los ejemplos 5-18, 20-102, 105-109, 111-118, 120-133, 136-149 y 151-160 en el documento WO 2008/024725 A1 (en el presente documento denominados colectivamente "especies de formula II") o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo. Estos compuestos mostraron una CI50 de menos de 10 pM en el ensayo descrito en el ejemplo 8a u 8b (ensayos de actividad MEK). La mayorfa de estos compuestos mostraron una CI50 de menos de 5 pM. Vease la pagina 62 en el documento WO 2008/024725 A1.
Tambien abarca los compuestos inhibidores de MEK (y/o solvatos y sales de los mismos) descritos en el documento WO 2008/024725 A1, por ejemplo, compuestos de aza-benzofurano de formula (II) (nombrados como formula I en el documento WO 2008/024725 A1, por ejemplo, en la pagina 3) y variaciones de los mismos como se describe en el documento WO 2008/024725 A1. Los compuestos de formula (II) se pueden sintetizar usando procedimientos conocidos en la tecnica, por ejemplo, los procedimientos sinteticos descritos en el documento WO 2008/024725 A1. En algunos modos de realizacion, el inhibidor de MEK es un compuesto de formula (III):
Figure imgf000037_0002
o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que:
Z1 es CR1 o N;
R1 es H, alquilo C1-C 3, halo, CF3, CHF2, CN, ORA o NRARA;
R1' es H, alquilo C1-C 3, halo, CF3, CHF2, CN, ORA o NRARA;
en la que cada RA es independientemente H o alquilo C1-C3;
Z2 es CR2 o N;
Z3 es CR3 o N; siempre que solo uno de Z1, Z2 y Z3 pueda ser N al mismo tiempo;
R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y')R11 -(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR^R^nSR11 -(CR14R15)nNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)nNR13C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11 -(CR14R15)nOC(=Y')R11, -(CR14R15)nOC(=Y')OR11, -(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nOS(O)2(OR11) -(CR14R15)nOP(=Y')(OR11)(OR12), -(CR14R15)nOP(OR11)(OR12), -(CR14R15)nS(O)Rn, -(CR14R15)nS(O)2R1{ -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, -(CR14R15)nS(O)(OR11), -(CR14R15)nS(O)2(OR11), -(CR14R15)nSC(=Y')R11 -(CR14R15)nSC(=Y')OR11, -(CR14R15)nSC(=Y')NR11R12, alquilo C1-C 12, alquenilo C2-C 8, alquinilo C2-C 8, carbociclilo heterociclilo, arilo y heteroarilo;
R4 es H, alquilo C1-C 6 o carbociclilo C3-C 4;
Y es W-C(O)- o W';
Figure imgf000038_0001
W es
R5 es H o alquilo C1-C12;
X se selecciona de R y -OR ; cuando X es R , X se coge opcionalmente junto con R y el atomo de nitrogeno al que estan unidos para formar un anillo saturado o insaturado de 4-7 miembros que tiene 0-2 heteroatomos adicionales seleccionados de O, S y N, en el que dicho anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R2°)n-SR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16,-(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(O)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17 y r'21;
cada R11 es independientemente H, alquilo C1-C 12, alquenilo C2-C 8, alquinilo C2-C 8, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
R 11 , R 12 y R 13 son independientemente H, alquilo C1-C 12, alquenilo C2-C 8, alquinilo C2-C 8, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo,
o R11 y R12 junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un anillo saturado, insaturado o aromatico de 3-8 miembros que tiene 0-2 heteroatomos seleccionados de O, S y N, en el que dicho anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, alquilo C1-C 6, -OH, -SH, -O(alquilo C1-C 6), -S(alquilo C1-C 6), -NH2, -NH(alquilo C1-C 6), -N(alquilo C1-C 6)2, -SO2(alquilo C1-C 6), -CO2H, -CO2(alquilo C1-C 6), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C 6), -C(O)N(alquilo C1-C 6)2, -N(alquilo C1-C 6)C(O)(alquilo C1-C 6), -NHC(O)(alquilo C1-C 6), -NHSO2(alquilo C1-C 6), -N(alquilo C1-C 6)sO2(alquilo C1-C 6), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-C 6), -SO2N(alquilo C1-C 6)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(alquilo C1-C 6), -OC(O)N(alquilo C1-C 6)2, -OC(O)O(alquilo C1-C 6), -NHC(O)NH(alquilo C1-C 6), -NHC(O)N(alquilo C1-C 6)2, -N(alquilo C1-C 6)C(O)NH(alquilo C1-C 6), -N(alquilo C1-C 6)C(O)N(alquilo C1-C 6)2, -NHC(O)NH(alquilo C1-C 6), -NHC(O)N(alquilo C1-C 6)2, -NHC(o)O(alquilo C1-C 6) y -N(alquilo C1-C 6)C(O)o(alquilo C1-C 6);
R14 y R15 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C 12, arilo, carbociclilo, heterociclilo y heteroarilo;
Figure imgf000038_0002
W' es
en el que
Figure imgf000038_0003
Figure imgf000039_0002
cada X2 es independientemente O, S o NR9;
cada R7 se selecciona independientemente de H, halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, -(CR14R15)nC(=Y')R11 -(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR^R^nSR11 -(CR14R15)nNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')OR11, -(CR14R15)nNR13C(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11 -(CR14R15)nOC(=Y')R11, -(CR14R15)nOC(=Y')OR11, -(CR14R15)nOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nOS(O)2(OR11) -(CR14R15)nOP(=Y')(OR11)(OR12), -(CRl4R15)nOP(OR11)(OR12), -(CR14R15)nS(O)R11, -(CR14R15)nS(O)2R11 -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, -(CR14R15)nS(O)(OR11), -(CR14R15)nS(O)2(OR11), -(CR14R15)nSC(=Y')R11 -(CR14R15)nSC(=Y')OR11, -(CR14R15)nSC(=Y')NR11R12, alquilo C1-C 12, alquenilo C2-C 8, alquinilo C2-C 8, carbociclilo heterociclilo, arilo y heteroarilo;
cada R8 se selecciona independientemente de alquilo C1-C 12, arilo, carbociclilo, heterociclilo y heteroarilo;
R9 se selecciona de H, -(CR14R15)nC(=Y')R11, -(CR14R15)nC(=Y')OR11, -(CR14R15)nC(=Y')NR11R12 -(CR14R15)qNR11R12 (CR14R15)qOR, -(CR14R15)qSR11, -(CR14R15)qNR12C(=Y')R11, -(CR14R15)qNRl2C(=Y')OR11 -(CR14R15)qNR13C(=Y')NR 1"1R 12 -(CR14R15)qNR12SO2R11, -(CR14R15)qOC(=Y')R11, -(CR14R15)qOC(=Y')OR11 (CR 1144R 1155)qOC(=Y')N R1111R1122, -(CR14R15)qOS(O)2(OR11), -(CR14R15)qOP(=Y')(OR11)(OR12) -(CR14R15)qOP(OR11)(OR12), -(CR14R15)nS(O)R11, - ( C R ^ R ^ S ^ R 11, -(CR14R15)nS(O)2NR11R12, alquilo C1-C 12 alquenilo C2-C 8, alquinilo C2-C 8, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
R es H, alquilo C1-C 6 o carbociclilo C3-C 14;
X4 es
Figure imgf000039_0001
R6 es H, halo, alquilo C1-C 6, alquenilo C2-C 8, alquinilo C2-C 8, carbociclilo, heteroarilo, heterociclilo, -OCF3, -NO2, -Si(alquilo C1-C 6), -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R2\ o R16 o -(CR19R20)n-SR16;
R6 es H, halo, alquilo C1-C 6, carbociclilo, CF3, -OCF3, -NO2, -Si(alquilo C1-C 6), -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, alquenilo C2-C 8, alquinilo C2-C 8, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
p es 0, 1, 2 o 3;
n es 0,1, 2 o 3;
q es 2 o 3;
en el que cada uno de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6', R7 R8, R9, R10, R11, R11, R12, R13, R14, R15 y RA esta opcionalmente sustituido independientemente con uno o mas grupos seleccionados independientemente de halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -Si(alquilo C1-C 6), -(CR19R20)nC(=Y')R16, -(CR19R20)nC(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, -(CR19R20)nOR16, -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y')R17, -(CR19R20)nNR16C(=Y')OR17, -(CR19R20)nNR18C(=Y')NR16R17, -(CR19R20)nNR17SO2R16, -(CR19R20)nOC(=Y')R16, -(CR19R20)nOC(=Y')OR16, -(CR19R20)nOC(=Y')NR16R17,-(CR19R20)nOS(O)2(OR16), -(CR19R20)nOP(=Y')(OR16)(OR17), -(CR19R20)nOP(OR16)(OR17), -(CR19R20)nS(O)R16, -(CR19R20)nS(O)2R16, -(CR19R20)nS(O)2NR16R17, -(CR19R20)nS(O)(OR16), -(CR19R20)nS(O)2(OR16), -(CR19R20)nSC(=Y')R16, -(CR19R20)nSC(=Y')OR16, -(CR19R20)nSC(=Y')NR16R17 y R21;
cada uno de R 16 , R 17 y R 18 es independientemente H, alquilo C1-C 12, alquenilo C2-C 8, alquinilo C2-C 8, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, en el que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de halo, CN, -OCF3, CF3, -NO2, alquilo C1-C 6, -OH, -SH, -O(alquilo C1-C 6), -S(alquilo C1-C 6), -NH2, -NH(alquilo C1-C 6), -N(alquilo C1-C 6)2, -SO2(alquilo C1-C 6), -CO2H, -CO2(alquilo C1-C 6), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C 6), -C(O)N(alquilo C1-C 6)2, -N(alquilo C1-C 6)C(O)(alquilo C1-C 6), -NHC(O)(alquilo C1-C 6), -NHSO2(alquilo C1-C 6), -N(alquilo Ci-C 6)SO2(alquilo Ci-Ca), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo Ci-Ca), -SO2N(alquilo Ci-Ca)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(alquilo C1-Ca), -OC(O)N(alquilo C1-Ca)2, -OC(O)O(alquilo C1-Ca), -NHC(O)NH(alquilo C,-Ca), -NHC(O)N(alquilo C1-Ca)2, -N(alquMo C1-Ca)C(O)NH(alquilo C1-Ca), -N(alquMo C1-Ca)C(O)N(alquilo C1-Ca)2, -NHC(O)NH(alquilo C1-Ca), -NHC(O)N(alquilo C1-Ca)2, -NHC(O)O(alquilo C1-Ca) y -N(alquilo C1-Ca)C(O)O(alquilo C1-Ca);
o R1a y R17 junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un anillo saturado, insaturado o aromatico de 3-8 miembros que tiene 0-2 heteroatomos seleccionados de O, S y N, en el que dicho anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de halo, CN, -OCF3, CF3, -NO2, alquilo C1-Ca, -OH, -SH, -O(alquilo C1-Ca), -S(alquilo C1-Ca), -NH2, -NH(alquilo C1-Ca), -N(alquilo C1-Ca)2, -SO2(alquilo C1-Ca), -CO2H, -CO2(alquilo C1-Ca), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-Ca), -C(O)N(alquilo C1-Ca)2, -N(alquilo C1-Ca)C(O)(alquilo C1-Ca), -NHC(O)(alquilo C1-Ca), -NHSO2(alquilo C1-Ca), -N(alquilo C1-Ca)sO2(alquilo C1-Ca), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-Ca), -SO2N(alquilo C1-Ca)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(alquilo C1-Ca), -OC(O)N(alquilo C1-Ca)2, -OC(O)O(alquilo C1-Ca), -NHC(O)NH(alquilo C1-Ca), -NHC(O)N(alquilo C1-Ca)2, -N(alquilo C1-Ca)C(O)NH(alquilo C1-Ca), -N(alquilo C1-Ca)C(O)N(alquilo C1-Ca)2, -NHC(O)NH(alquilo C1-Ca), -NHC(O)N(alquilo C1-Ca)2, -NHC(O)O(alquilo C1-Ca) y -N(alquilo C1-Ca)C(O)O(alquilo C1-Ca);
R19 y R20 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C 12, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-carbociclilo, -(CH2)n-heterociclilo y -(CH2)n-heteroarilo;
R21 es alquilo C1-C 12, alquenilo C2-C 8, alquinilo C2-C 8, carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, en el que cada miembro de R21 esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados de halo, CN, -OCF3, CF3, -NO2, alquilo C1-Ca, -OH, -SH, -O(alquilo C1-Ca), -S(alquilo C1-Ca), -NH2, -NH(alquilo C1-Ca), -N(alquilo C1-Ca)2, -SO2(alquilo C1-Ca), -CO2H, -CO2(alquilo C1-Ca), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-Ca), -C(O)N(alquilo C1-Ca)2, -N(alquilo C1-Ca)C(O)(alquilo C1-Ca), -NHC(O)(alquilo C1-Ca), -NHSO2(alquilo C1-Ca), -N(alquilo C1-Ca)SO2(alquilo C1-Ca), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-Ca), -SO2N(alquilo C1-Ca)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(alquilo C1-Ca), -OC(O)N(alquilo C1-Ca)2, -OC(O)O(alquilo C1-Ca), -NHC(O)NH(alquilo C1-Ca), -NHC(O)N(alquilo C1-Ca)2, -N(alquilo C1-Ca)C(O)NH(alquilo C1-Ca), -N(alquilo C1-Ca)C(O)N(alquilo C1-Ca)2, -NHC(O)NH(alquilo C1-Ca), -NHC(O)N(alquilo C1-Ca)2, -NHC(O)O(alquilo C1-Ca) y -N(alquilo C1-Ca)C(O)O(alquilo C1-Ca);
cada Y' es independientemente O, NR22 o S; y
R22 es H o alquilo C1-C12.
En algunas variaciones, el compuesto inhibidor de MEK de formula (III) tiene el compuesto de formula (Ill-a), (Ill-b):
Figure imgf000040_0001
o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que las variables son como se definen para la formula (III) o como se definen en el documento WO 2009/085983 A1.
En algunos modos de realizacion, el compuesto inhibidor de MEK de formula (III) es un compuesto seleccionado de los compuestos enumerados en la tabla 1, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Tabla 1
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0002
Los compuestos de la tabla 1 corresponden a los ejemplos 5-25 del documento WO 2009/085983 A1. Los compuestos (III)-5 a (III)-20 y (III)-22 a (III)-24 mostraron una CI50 de menos de 0,5 pM en el ensayo descrito en el ejemplo 8b (ensayo de actividad MEK). Algunos de estos compuestos mostraron una CI50 de menos de 0,1 pM. Los compuestos (III)-2l y (III)-25 mostraron una CI50 de menos de 10 pM. Vease la pagina 49 del documento WO 2009/085983 A1.
Tambien abarca los compuestos inhibidores de MEK (y/o solvatos y sales de los mismos) descritos en el documento WO 2009/085983 A1, por ejemplo, compuestos de imidazopiridina de formula (III) (nombrados como formula I en el documento WO 2009/085983 A1, por ejemplo, en la pagina 3) y las variaciones de los mismos como se describe en el documento WO 2009/085983 A1. Los compuestos de formula (III) se pueden sintetizar usando procedimientos conocidos en la tecnica, por ejemplo, los procedimientos sinteticos descritos en el documento WO 2009/085983 A1. En algunos modos de realizacion, el inhibidor de MEK es un compuesto de formula (IV),
Figure imgf000043_0001
o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que las variables son como se definen en el documento WO 03/077914 A1 para la formula I en las paginas 4-9 o cualquiera de las variaciones aplicables descritas en el documento WO 03/077914 A1.
En algunas variaciones, el compuesto inhibidor de MEK de formula (IV) es un compuesto de formula (IV-a), (IV-b), (IV-c) o (IV-d):
Figure imgf000044_0001
o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en las que las variables son como se definen en el documento WO 03/077914 A1 para las formulas II, III, Illa y Illb, respectivamente en las paginas 10-13 o cualquiera de las variaciones aplicables descritas en el documento WO 03/077914 A1.
En algunos modos de realizacion, el compuesto inhibidor de MEK de formula (IV) es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Ciclopropilmetoxi-amida del acido 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxflico;
Ciclopropilmetoxi-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxflico;
(2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxflico; (2,3-Dihidroxi-propoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxflico;
(2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidropiran-2-ilmetil)-3H-benzoimidazol-5-carboxflico;
[6-(5-Amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-4-fluoro-1H-benzoimidazol-5-il]-(4-bromo-2-metil-fenil)-amina;
1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-il]-2-hidroxi-etanona;
1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-il]-2-metoxietanona;
(2-Hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxflico;
(2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-3H-benzoimidazol-5-carboxflico;
(2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxflico;
(2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(bromo-2-fluoro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxflico; y (2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(2,4-dicloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxflico;
o a una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Tambien abarca cualquiera de las variaciones de formula (IV) descritas en el documento WO 03/077914 A1. Los compuestos de formula (IV) o cualquiera de las variaciones de los mismos se pueden sintetizar usando procedimientos conocidos en la tecnica, por ejemplo, los procedimientos sinteticos descritos en el documento WO 03/077914 A1.
En algunos modos de realizacion, el inhibidor de MEK es un compuesto de formula (V),
Figure imgf000045_0001
o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que las variables son como se definen en el documento WO 2005/121142 A1 para la formula (I) en las paginas 6-10 o cualquiera de las variaciones aplicables descritas en el documento WO 2005/121142 A1.
Tambien abarca cualquiera de las variaciones de la formula (V) descritas en el documento WO 2005/121142 A1, tal como los compuestos inhibidores de MEK individuales descritos en el documento WO 2005/121142 A1, por ejemplo, los ejemplos 1-1 a 1-343 de la tabla 1, los ejemplos 2-1 y 2-2 de la tabla 2, los ejemplos 3-1 a 3-9 de la tabla 3, los ejemplos 4-1 a 4-148 de la tabla 4. Los compuestos de formula (V) o cualquiera de las variaciones de los mismos se pueden sintetizar usando procedimientos conocidos en la tecnica, por ejemplo, los procedimientos sinteticos descritos en el documento Wo 2005/121142 A1.
En algunos modos de realizacion, el inhibidor de MEK es un compuesto de formula (VI),
Figure imgf000045_0002
o a una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que:
R1 se selecciona del grupo que consiste en bromo, yodo, etinilo, cicloalquilo, alcoxi, azetidinilo, acetilo, heterociclilo, ciano, alquilo de cadena lineal y alquilo de cadena ramificada;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, cloro, fluor y alquilo;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, cloro y fluor;
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, arilo opcionalmente sustituido, alquilo y cicloalquilo;
R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y
Figure imgf000045_0003
en la que R6 se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo opcionalmente sustituido; o R6 y R7 pueden formar juntos un grupo cicloalquilo y R8 es hidrogeno.
En algunas variaciones, el compuesto inhibidor de MEK es de formula (VI), o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que las variables son como se definen en el documento WO 2007/096259 A1 para la formula (I) o cualquiera de las variaciones aplicables descritas en las paginas 4-10 del documento WO 2007/096259 A1. Otros inhibidores de MEK abarcados son los compuestos descritos en los ejemplos 1-182 del documento WO 2007/096259 A1.
En algunos modos de realizacion, el compuesto inhibidor de MEK de formula (VI) es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
(25.35) -N-(4-Bromo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida;
(25.35) -N-(4-Yodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-fenil-butiramida;
(25.35) -N-(2-Fluoro-4-yodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida; (25.35) -N-(4-Etinil-2-fluoro-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida; (2R,3S)-N-(4-Etinil-2-fluoro-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida; (25.35) -N-(2-Cloro-4-yodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenil-butiramida; (25.35) -2-{(R)-4-[4-(2-Hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-N-(4-yodo-2-metil-fenil)-3-fenil-butiramida; (25.35) -N-(2-Cloro-4-yodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenilbutiramida;
(25.35) -N-(2-Cloro-4-yodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-fenilbutiramida;
(25.35) -2-{(R)-2,5-Dioxo-4-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-imidazolidin-1-il}-N-(2-fluoro-4-yodo-fenil)-3-fenilbutiramida;
(25.35) -2-((R)-2,5-Dioxo-4-tiofen-3-il-imidazolidin-1-il)-N-(4-yodo-fenil)-3-fenil-butiramida;
(S)-2-[(R)-4-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-N-(2)-fluoro-4-yodo-fenil)-3-fenilpropionamida;
(S)-2-[(R)-4-(4-Acetilamino-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-N-(2-fluoro-4-yodo-fenil)-3-fenil-propionamida;
Ester dimetflico del acido (4-{(R)-1-[(1S,2S)-1-(2-fluoro-4-yodo-fenilcarbamoil)-2-fenil-propil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il}-fenoximetil)-fosfonico;
(25.35) -N-(2-Fluoro-4-yodo-fenil)-2-((R)-4-isopropil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-3-fenil-butiramida;
(S)-N-(2-Fluoro-4-yodo-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il}-3-metil-butiramida;
(S)-N-(2-Fluoro-4-yodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-o-tolil-propionamida;
(S)-N-(2-Fluoro-4-yodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-m-tolil-propionamida;
(S)-N-(2-Fluoro-4-yodo-fenil)-2-[(R)-4-(4-metoxi-fenil)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il]-3-p-tolil-propionamida; y
(S)-N-(4-Ciclopropil-2-fluoro-fenil)-3-(4-fluoro-fenil)-2-{(R)-4-[4-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etoxi)-fenil]-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}-propionamida;
o a una sal o ester farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En algunos modos de realizacion, el inhibidor de MEK es un compuesto de formula (VII),
Figure imgf000046_0001
o a una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que:
R1 se selecciona del grupo que consiste en halogeno, etinilo y cicloalquilo;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y CH(R3)(R4);
R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo inferior;
R5 es hidrogeno o, junto con R2 y el carbono al que estan unidos R2 y R5, forma un cicloalquilo inferior; y
R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
En algunas variaciones, el compuesto inhibidor de MEK es de formula (VI), o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que las variables son como se definen en el documento WO 2009/021887 A1 para la formula (I) o cualquiera de las variaciones aplicables descritas en las paginas 4-5 del documento WO 2009/021887 A1. Otros inhibidores de MEK abarcados son los compuestos descritos en los ejemplos 1-21 del documento WO 2009/021887 A1.
En algunos modos de realizacion, el compuesto inhibidor de MEK de formula (VI) es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
(R)-5-[4-(2-Hidroxi-etoxi)-fenil]-3-[(S)-1-(6-yodo-7H-benzoimidazol-2-il)-2-fenil-etil]-imidazolidin-2,4-diona;
(R)-5-[4-(2-Hidroxi-etoxi)-fenil]-3-(5-yodo-7H-benzoimidazol-2-ilmetil)-imidazolidin-2,4-diona;
(R)-5-[4-(2-Hidroxi-etoxi)-fenil]-3-[(S)-1-(5-yodo-7H-benzoimidazol-2-il)-2-metil-propil]-imidazolidin-2,4-diona;
(R)-5-[4-(2-Hidroxi-etoxi)-fenil]-3-[(1R,2R)-1-(5-yodo-7H-benzoimidazol-2-il)-2-metoxi-propil]-imidazolidin-2,4-diona; 3-[(S)-1-(5-Yodo-7H-benzoimidazol-2-il)-2-fenil-etil]-imidazolidin-2,4-diona; compuesto con acido trifluoroacetico; (R)-3-[(S)-2-(4-Fluoro-fenil)-1-(5-yodo-7H-benzoimidazol-2-il)-etil]-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-imidazolidin-2,4-diona; (R)-5-[4-(2-Hidroxi-etoxi)-fenil]-3-[(S)-1-(5-yodo-7H-benzoimidazol-2-il)-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-imidazolidin-2,4-diona; (R)-5-[4-(2-Hidroxi-etoxi)-fenil]-3-[(S)-1-(5-yodo-7H-benzoimidazol-2-il)-2-tiofen-2-il-etil]-imidazolidin-2,4-diona;
(R)-3-[(1S,2S)-1-(6-Yodo-7H-benzoimidazol-2-il)-2-fenil-propil]-5-fenil-imidazolidin-2,4-diona;
(R)-3-[(1S,2S)-1-(6-Yodo-7H-benzoimidazol-2-il)-2-fenil-propil]-5-(4-metoxi-fenil)-imidazolidin-2,4-diona;
(R)-5-[4-(2-Hidroxi-etoxi)-fenil]-3-[(1S,2S)-1-(6-yodo-7H-benzoimidazol-2-il)-2-fenil-propil]-imidazolidin-2,4-diona; (R)-3-[(1S,2S)-1-(6-Yodo-7H-benzoimidazol-2-il)-2-fenil-propil]-5-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-imidazolidin-2,4-diona; 2-(4-{(R)-1-[(1S,2S)-1-(6-Yodo-7H-benzoimidazol-2-il)-2-fenil-propil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il}-fenoxi)-W,W-dimetilacetamida;
W,W-S/'s-(2-hidroxi-etil)-2-(4-{(R)-1-[(1S,2S)-1-(6-yodo-7H-benzoimidazol-2-il)-2-fenil-propil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il}-fenoxi)-acetamida;
(R)-3-[(1S,2S)-1-(5-Yodo-7H-benzoimidazol-2-il)-2-fenil-propil]-5-isopropil-imidazolidin-2,4-diona;
(R)-5-Ciclohexil-3-[(1S,2S)-1-(5-yodo-7H-benzoimidazol-2-il)-2-fenil-propil]-imidazolidin-2,4-diona;
(R)-5-[4-(2-Hidroxi-etoxi)-fenil]-3-[1-(5-yodo-7H-benzoimidazol-2-il)-ciclopropil]-imidazolidin-2,4-diona;
(R)-3-[(1S,2S)-1-(6-Bromo-7H-benzoimidazol-2-il)-2-fenil-propil]-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-imidazolidin-2,4-diona; (R)-3-[(S)-1-(5-Ciclopropil-7H-benzoimidazol-2-il)-2-fenil-etil]-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-imidazolidin-2,4-diona;
(R)-3-[(S)-1-(5-Etinil-7H-benzoimidazol-2-il)-2-fenil-etil]-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-imidazolidin-2,4-diona; y
(R)-3-[(1S,2S)-1-(5-Etinil-7H-benzoimidazol-2-il)-2-fenil-propil]-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-imidazolidin-2,4-diona; o a una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En algunos modos de realizacion, el inhibidor de MEK es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en GDC-0973 (metanona, [3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]fenil][3-hidroxi-3-(2S)-2-piperidinil-1-azetidinil]-), G-38963, G02443714, G02442104 y G00039805, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos.
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IV Kits
En otro aspecto se proporciona un kit que comprende un antagonista de union al eje de PD-L1 y/o un inhibidor de MEK para tratar o retrasar la progresion de un cancer en un individuo o para potenciar la funcion inmunitaria de un individuo que tiene cancer. En algunos aspectos, el kit comprende un antagonista de union al eje de PD-1 y un prospecto que comprende instrucciones para usar el antagonista de union al eje de PD-1 en combinacion con un inhibidor de MEK para tratar o retrasar la progresion del cancer en un individuo o para potenciar la funcion inmunitaria de un individuo que tiene cancer. En algunos aspectos, el kit comprende un inhibidor de MEK y un prospecto que comprende instrucciones para usar el inhibidor de MEK en combinacion con un antagonista de union al eje de PD-1 para tratar o retrasar la progresion del cancer en un individuo o para potenciar la funcion inmunitaria de un individuo que tiene cancer. En algunos aspectos, el kit comprende un antagonista de union al eje de PD-1 y un inhibidor de MEK, y un prospecto que comprende instrucciones para usar el antagonista de union al eje de PD-1 y el inhibidor de MEK para tratar o retrasar la progresion del cancer en un individuo o para potenciar la funcion inmunitaria de un individuo que tiene cancer. Cualquiera de los antagonistas de union al eje de PD-1 y/o los inhibidores de MEK descritos en el presente documento se puede incluir en los kits.
En algunos aspectos, el kit comprende un recipiente que contiene uno o mas de los antagonistas de union al eje de PD-1 e inhibidores de MEK descritos en el presente documento. Los recipientes apropiados incluyen, por ejemplo, frascos, viales (por ejemplo, viales de doble camara), jeringuillas (tales como jeringuillas de camara simple o de doble camara) y tubos de ensayo. El recipiente se puede fabricar a partir de una gran variedad de materiales, tales como vidrio o plastico. En algunos modos de realizacion, el kit puede comprender una etiqueta (por ejemplo, en o asociada con el recipiente) o un prospecto. La etiqueta o el prospecto pueden indicar que el compuesto contenido en el mismo puede ser util para o esta destinado a tratar o retrasar la progresion del cancer en un individuo o potenciar la funcion inmunitaria de un individuo que tiene cancer. El kit puede comprender ademas otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y del consumidor, incluyendo otros tampones, diluyentes, filtros, agujas y jeringuillas.
EJEMPLOS
La invencion se puede entender adicionalmente por referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan a modo de ilustracion.
Ejemplo 1: Inhibidor de MEK potencio la expresion de MHC-I en ifneas de celulas tumorales
Para determinar si el tratamiento con inhibidor de MEK (iMEK) potencio la inmunogenicidad de celulas tumorales, se analizo la expresion de MHC-I en la superficie de lmeas de celulas tumorales tratadas con los inhibidores de MEK GDC-0973 y G-38963. Brevemente, lmeas celulares de melanoma humano (Malme-3M, A2058, A375, HS294T, SK23, SKMEL-28, 537 Mel, RPMI-795) y lmeas de celulas colorrectales humanas (Colo 320 DM, Colo 205, WiDr, Colo 741, RKO, DLD-1, HM7, HCT-15) se trataron con 1 micromolar de iMEK GdC-0973 o G-38963, inhibidor de BRAF (iBRAF) GDC-0879 o vehmulo DMSO durante 24 horas. Despues del tratamiento, las celulas se tineron para determinar la expresion de MHC de clase I en la superficie con un anticuerpo contra HLA-A, B, C para el posterior analisis de FACS. Los datos mostrados corresponden al tratamiento con iMEK GDC-0973. Se usaron anticuerpos marcados con isotipo coincidente para determinar el nivel de tincion no espedfica. El analisis de los datos y la construccion de los histogramas demostraron que la expresion de MHC-I en la superficie celular provoco una regulacion por incremento en las celulas tratadas con iMEK en comparacion con las celulas tratadas con vehmulo (figura 1A). En contraste, la expresion de MHC-I en la superficie celular en celulas tratadas con iBRAF no provoco una regulacion por incremento en comparacion con las celulas tratadas con vehmulo (figura 2). Estos resultados demuestran que la expresion potenciada en la superficie celular de MHC-I tanto en celulas de melanoma como en celulas tumorales colorrectales es espedfica de la inhibicion de MEK y no se debe a la inhibicion general de la via de senalizacion de RAS/RAF/MEK.
Para determinar si el tratamiento con inhibidor de MEK (iMEK) potencio la inmunogenicidad de las celulas tumorales de raton de manera similar a las celulas tumorales humanas, se analizo la expresion de MHC-I en la superficie de lmeas de celulas tumorales de raton tratadas con iMEK GDC-0973. Brevemente, se trataron lmeas celulares de melanoma de raton (MC38 y B16.F10) y una lmea de celulas colorrectales de raton (CT26) con iMEK GDC-0973, G-38963 o vehmulo. Brevemente, las celulas se estimularon durante 24 horas con 1 micromolar de inhibidor de MEK o control con vehmulo DMSO. Despues del tratamiento, las celulas se tineron superficialmente con un anticuerpo contra MHC-I (H-2D) y se analizo la expresion mediante analisis de FACS posterior. Se usaron anticuerpos marcados con isotipo coincidente para determinar el nivel de tincion no espedfica. El analisis de los datos y la construccion de los histogramas demostraron que la expresion de MHC-I en la superficie celular provoco una regulacion por incremento en las celulas tratadas con iMEK (los datos mostrados corresponden al iMEK GDC-0973) en comparacion con las celulas tratadas con vehmulo (figura 1B). Estos resultados demuestran que la expresion potenciada de MHC-I en la superficie celular se produjo en varias lmeas celulares de melanoma y tumor colorrectal, independientemente del origen murino o humano.
Para determinar si la expresion potenciada de MHC-I en la superficie celular es espedfica de las celulas tumorales, se analizo el efecto del tratamiento con iMEK sobre la expresion de MHC-I en celulas mononucleares de sangre periferica (PMBC) humanas. Brevemente, las PMBC se aislaron de la sangre completa diluyendolas primero con un volumen igual de PBS a temperatura ambiente y posterior recubrimiento sobre tubos Leucosep llenos de medio de Ficoll (Greiner Bio-One). Despues de la centrifugacion, la superficie de contacto de las PBMC se lavo dos veces y se resuspendio en medios de cultivo (RPMI-1640 con suero bovino fetal al 10 %, HEPES 20 pM, 2-mercaptoetanol 55 pM, gentamicina 50 pg/ml y diluciones 1:100 de los siguientes suplementos de Gibco: Gluta-MAX, piruvato de sodio, penicilina/estreptomicina y aminoacidos no esenciales). Las celulas se colocaron en placas de 6 pocillos a 4 x 106 celulas por pocillo con un total de 4 ml por pocillo. El inhibidor de MEK GDC-0973 se anadio a 1 pM o 3 pM. Las celulas se recogieron 24 horas despues y se distribuyeron en una placa de fondo en V de 96 pocillos para la tincion FACS. Las celulas se tineron con los siguientes anticuerpos (todos de BD Biosciences, a 1:10 durante 30 minutos en hielo): CD3-FITC, HLA-ABC-PE, CD4-APC, CD19-FITC y CD14-FITC. Se incluyo yoduro de propidio para excluir las celulas muertas. Las muestras se analizaron en un citometro de flujo BD FACSCaliber y los datos se analizaron usando el programa informatico FlowJo (Tree Star, Inc.). El analisis de los datos y la construccion de los histogramas demostraron que la expresion de MHC-I en la superficie celular no provoco una regulacion por incremento en linfocitos T CD4+ (figura 3A), linfocitos T CD8+ (figura 3B), linfocitos B (figura 3C) o monocitos (figura 3D) tratados con 1 pM de iMEK GdC-0973 o 3 pM de iMEK g Dc -0973, en comparacion con las celulas tratadas con vehmulo. Estos resultados demuestran que la expresion de MHC-I en la superficie celular potenciada por el tratamiento con inhibidor de MEK es espedfica de las celulas tumorales.
Ejemplo 2: Senales coestimuladoras hicieron que los linfocitos T se vuelvieran resistentes a la inactivacion de la senalizacion de TCR por el inhibidor de MEK
Estudios recientes han demostrado que el tratamiento con inhibidor de MEK deteriora la funcion de los linfocitos T (Boni et al., Cancer Res., 70(13), 2010). Para confirmar que el tratamiento con inhibidor de MEK afectaba a los linfocitos T CD8+, los linfocitos T se trataron con iMEK en combinacion con senales de estimulacion de linfocitos T y se analizaron para determinar la proliferacion de linfocitos T. Brevemente, se purificaron linfocitos T CD8+ humanos a partir de sangre completa usando el RosetteSep para CD8 humano de StemCell Technologies segun las instrucciones del fabricante. Las celulas purificadas se colocaron en placas a 200.000 por pocillo por triplicado en placas de 96 pocillos con fondo en U con 200.000 por pocillo de Dynabeads anti-CD3 o anti-CD3/anti-CD28 (Invitrogen). Los inhibidores de MEK GDC-0973 y G-38963 se valoraron 10 veces de 10 pM a 0,001 pM, de manera que la concentracion final del cultivo era de DMSo al 0,5 % en un volumen total de 200 pl por pocillo. El medio de cultivo fue RPMI-1640 con suero bovino fetal al 10 %, HEPES 20 pM, 2-mercaptoetanol 55 pM, gentamicina 50 pg/ml y diluciones 1:100 de los siguientes suplementos de Gibco: Gluta-MAX, piruvato de sodio, penicilina/estreptomicina y aminoacidos no esenciales. A las 48 horas, los pocillos se estimularon con 1 pCi/pocillo de 3H-timidina y se cultivaron 16 horas adicionales antes de la congelacion y la recoleccion. El analisis de los datos demostro que el tratamiento de linfocitos T CD8+ con anti-CD3 estimulo la activacion de linfocitos T (triangulo relleno), en comparacion con los linfocitos T no estimuladas (cfrculo blanco). El tratamiento de los linfocitos T con dos inhibidores de MEK diferentes redujo el efecto estimulador de anti-CD3 (cfrculo relleno, cuadrado relleno) en todas las concentraciones de iMEK analizadas, produciendose una inhibicion casi completa de la proliferacion inducida por el receptor de linfocitos T en el tratamiento con iMEK 0,01 pM (figura 4A). En contraste, la coestimulacion con anti-CD3 y anti-CD28 en linfocitos T tratadas con iMEK (cfrculo relleno, cuadrado relleno) fue suficiente para superar el efecto inhibidor de iMEK sobre la activacion de linfocitos T (figura 4B). Estos resultados inesperados demuestran el hallazgo novedoso de que la inhibicion de la senalizacion de TCR por el tratamiento con iMEK se puede superar proporcionando suficiente coestimulacion de linfocitos T que se proporciona a los linfocitos T por celulas presentadoras de antfgenos tales como linfocitos B, macrofagos y celulas dendrfticas.
Sin estar ligado a ninguna teorfa, se cree que un componente clave de la coestimulacion es la activacion de la PI3 cinasa y se proporciona por CD28 a traves de la asociacion de la subunidad p85 de PI3K con su motivo YMNM citoplasmico. PD-1, a traves de su interaccion con SHP2, impide la actividad de PI3K. Por lo tanto, el bloqueo del eje de PD-1 puede desinhibir la PI3 cinasa, dando como resultado una estimulacion potenciada de los linfocitos T y proporciona un medio para superar el efecto inhibidor de iMEK sobre la activacion de los linfocitos T. El bloqueo de PD-1/PD-L1 se realiza para potenciar la coestimulacion en condiciones en las que la expresion de ligandos coestimuladores como B7.1 y B7.2 es a menudo limitante, tal como en la mayorfa de los tumores o en el microentorno del tumor. La combinacion de iMEK con el bloqueo del eje de PD1 deberfa potenciar la inmunidad de los linfocitos T especfficos del tumor al potenciar el reconocimiento de Ag por el TCR a traves de la regulacion por incremento de m HC-I del tumor (potenciando la senal I) por iMEK y al liberar la inhibicion de PI3K (potenciando la senal 2) a traves del bloqueo de PD-1/PD-L1.
Ejemplo 3: Inhibidor de MEK potencio especfficamente la maduracion y activacion de celulas dendrfticas
Para determinar si el tratamiento con inhibidor de MEK potencio especfficamente la inmunogenicidad tumoral al estimular celulas dendrfticas (CD), se trataron celulas dendrfticas derivadas de monocitos con una concentracion creciente de iMEK GDC-0973, iMEK GDC-38963 o iBRAF GDC-0879 en combinacion con anticuerpos contra la molecula coestimuladora de CD CD40. Brevemente, se purificaron monocitos humanos a partir de sangre completa usando el RosetteSep para monocitos humanos de StemCell Technologies segun las instrucciones del fabricante. Los monocitos se sembraron en matraces T175 a aproximadamente 0,5-1,0 x 106 por ml en 50 ng/ml de GM-CSF humano y 100 ng/ml de IL-4 humana durante un total de 7 dfas, con intercambios del 50 % del medio cada 2 dfas. Las celulas se recolectaron entonces y se colocaron en placas a 100.000 celulas/pocillo en placas de fondo plano de 96 pocillos con o sin anti-CD40 de Pfizer a 1 pg/ml. Los inhibidores de MEK y el inhibidor de BRAF se valoraron 10 veces de 10 pM a 0,001 pM, de manera que la concentracion final del cultivo era de DMSO al 0,5 % en un volumen total de 200 pl por pocillo. Cuarenta y ocho horas mas tarde, las celulas se recolectaron y se transfirieron a una placa de fondo en V de 96 pocillos. Las celulas se bloquearon primero en el receptor de Fc (Miltenyi) y luego se tineron con los siguientes anticuerpos (de BD Biosciences a 1:10, 30 minutos en hielo): HLA-DR,-DP,-DQ-FITC, HLA-ABC-PE, CD83-APC, CD14-FITC, CD80-PE y CD86-APC. Se incluyo yoduro de propidio para excluir las celulas muertas. Las muestras se analizaron en un citometro de flujo BD FACSCaliber y los datos se analizaron usando el programa informatico FlowJo (Tree Star, Inc.). El analisis de los datos y la construccion de los histogramas demostraron que la frecuencia con la que las celulas expresan el marcador de maduracion CD83 (figura 5A), MHC-II (figura 5B) y la molecula coestimuladora CD86 (figura 5C) aumento en las celulas tratadas con iMEK GDC-0973 1 pM en comparacion con las celulas tratadas con vehfculo. En contraste, la expresion en la superficie celular de estos marcadores superficiales de activacion de CD en las CD tratadas con iBRAF 1 pM no provoco una regulacion por incremento y era similar a la de las celulas tratadas con vehfculo. Ademas, las concentraciones crecientes de iMEK G-38963 (cuadrado relleno) o iMEK GDC-0973 (cfrculo relleno) potenciaron la frecuencia con la que las CD expresaban estos marcadores superficiales de maduracion y activacion de CD de manera dependiente de la concentracion (figura 5D-5F). En contraste, el tratamiento con iBRAF (triangulo relleno) no potencio el efecto coestimulador anti-CD40. Estos resultados novedosos demuestran que la maduracion y activacion potenciadas de las CD son especfficas del tratamiento con inhibidor de MEK y no se deben a una inhibicion general de la via de senalizacion de RAS/RAF/MEK. Ademas, el iMEK potencio la activacion de las CD derivadas de monocitos humanos coestimuladas con anti-CD40 de manera dependiente de la concentracion, lo que indica que el iMEK puede tener un efecto inmunomodulador sobre las CD.
Ejemplo 4: Tratamiento combinado con inhibidor de MEK y anticuerpos anti-PD-LI redujo los niveles sericos de citocinas que promueven el crecimiento tumoral
Debido a la observacion novedosa de que el tratamiento con iMEK potencio la activacion de linfocitos T y CD en presencia de un coestimulador, el iMEK G-38963 se uso en combinacion con anticuerpos anti-PD-L1 para determinar si el iMEK podia potenciar los efectos antitumorales del tratamiento con anticuerpos anti-PD-L1 y modular los niveles de citocinas en animales portadores de tumores. El anticuerpo anti-PD-L1 empleado en estos experimentos fue PRO314483, lote n.° 59554.96, producido contra el PD-L1 humano y que reconoce tanto PD-L1 humano como PD-L1 murino. Brevemente, 7 dfas despues del tratamiento, los ratones se anestesiaron y se les extrajo sangre por via retroorbital para obtener suero. El analisis de los niveles sericos de citocinas se realizo usando el ensayo Bio-Plex de BioRad y se determino que los niveles de citocina inmunosupresora IL-10 se redujeron significativamente en modelos in vivo tanto para melanoma (figura 6A) como para tumores colorrectales (figura 6C). Los niveles de IL-10 se redujeron con el tratamiento con anticuerpo anti-PD-L1 o iMEK solo, pero se redujeron significativamente con el tratamiento combinado con iMEK y anticuerpos anti-PD-L1. Ademas, los niveles sericos de la quimiocina KC murina, homologa de la quimiocina humana IL-8 que se sabe que desempena un papel en la progresion tumoral, tambien se redujeron significativamente en modelos in vivo tanto para melanoma (figura 6B) como para tumores colorrectales (figura 6D), con la reduccion mas significativa inducida por el cotratamiento con iMEK y anticuerpos anti-PD-L1. Estos resultados indican que el tratamiento combinado de anticuerpos anti-PD-L1 e iMEK inhibe la liberacion de citocinas que promueven el crecimiento tumoral.
Ejemplo 5: Inhibicion de MEK potencio la actividad antitumoral de los anticuerpos anti-PD-LI en tumores colorrectales in vivo
Para determinar si el iMEK potencio el efecto antitumoral de los anticuerpos anti-PD-L1, se trataron modelos de raton para tumores colorrectales con el tratamiento combinado. Brevemente, se inocularon celulas tumorales a los ratones por via subcutanea y se permitio que los tumores crecieran. Cuando los ratones portadores de tumores alcanzaron un volumen tumoral medio de 200 mm3 (figura 7A) o 450 mm3 (figura 7B), los ratones se asignaron aleatoriamente a 1 de 4 grupos de tratamiento. El grupo 1 recibio 10 mg/kg de un anticuerpo de control de isotipo (anti-gp120, PRO67181, n.° PUR 20455) por via intraperitoneal tres veces por semana durante 3 semanas mas vehfculo de control MCT por via oral diariamente durante 21 dfas; el grupo 2 recibio 10 mg/kg de anticuerpo anti-PD-L1 PRO314483, lote n.° 59554.96 por via intraperitoneal tres veces por semana durante tres semanas; el grupo 3 recibio 10 mg/kg de un anticuerpo de control de isotipo (anti-gp120, PRO67181, n.° PUR 20455) por via intraperitoneal 3 veces por semana durante 3 semanas mas 75 mg/kg de iMEK G-38963 por via oral diariamente durante 21 dfas; el grupo 4 recibio 10 mg/kg de un anticuerpo anti-PD-L1 PRO314483, lote n.° 59554.96 por via intraperitoneal tres veces a la semana durante tres semanas mas 75 mg/kg de iMEK G-38963 por via oral diariamente durante 21 dfas. Se hizo un seguimiento riguroso de los ratones para determinar el crecimiento tumoral y los cambios de peso corporal. El bloqueo de PD-L1 con el anticuerpo anti-PD-L1 PRO314483, lote n.° 5944.96, ya sea en la intervencion temprana (figura 7A) o tardfa (figura 7B), fue altamente eficaz como monoterapia para prevenir el crecimiento tumoral. El tratamiento con el iMEK G-38963 tambien fue altamente eficaz como monoterapia para prevenir el crecimiento tumoral, ya sea en la intervencion temprana o tardfa, y fue comparable al tratamiento con anticuerpo anti-PD-L1. El tratamiento combinado con anticuerpos anti-PD-L1 e iMEK inhibio significativamente el crecimiento tumoral, tanto en la intervencion temprana como tardfa, y fue significativamente mas eficaz que el tratamiento con anticuerpo anti-PD-L1 o iMEK solo. Ademas, el tratamiento combinado en una etapa temprana del crecimiento tumoral dio como resultado no solo una reduccion significativa del volumen tumoral, sino que tambien demostro una respuesta mantenida. La intervencion temprana dio como resultado aproximadamente un 60 % de respuesta completa, que se mantuvo durante al menos 92 dfas. Estos resultados indican que el iMEK potencio la actividad antitumoral de bloqueo de PD-L1 y, por lo tanto, trabajo sinergicamente con los anticuerpos anti-PD-L1 para inhibir el crecimiento tumoral.
Para determinar ademas si el iMEK potencio el efecto antitumoral de los anticuerpos anti-PD-L1, los modelos de raton para tumores colorrectales se trataron con el tratamiento combinado usando un inhibidor de MEK diferente, iMEK GDC-0973, en dos estudios diferentes.
En el primer estudio, ratones BALB/c hembra se inocularon por via subcutanea en la region toracica unilateral con 100.000 celulas colorrectales murinas CT26 en 100 pl de HBSS:matrigel. Cuando los ratones alcanzaron un volumen tumoral medio de aproximadamente 200 mm3, se asignaron aleatoriamente a uno de los nueve grupos de tratamiento diferentes en el dfa experimental 0 y el tratamiento se inicio el dfa experimental 1. A grupos de 10 ratones se les administro por via oral lo siguiente en un volumen de 200 pl diariamente durante 21 dfas: el grupo 1 recibio vehfculo MCT; el grupo 2 recibio 0,5 mg/kg de GDC-0973; el grupo 3 recibio 1,0 mg/kg de GDC-0973; el grupo 4 recibio 2,0 mg/kg de GDC-0973; el grupo 5 recibio 3,0 mg/kg de GDC-0973; el grupo 6 recibio 4,0 mg/kg de GDC-0973; el grupo 7 recibio 5,0 mg/kg de GDC-0973; el grupo 8 recibio 6,0 mg/kg de GDC-0973; y el grupo 9 recibio 7,5 mg/kg de GDC-0973.
En el segundo estudio, ratones BALB/c hembra se inocularon por via subcutanea en la region toracica unilateral con 100.000 celulas colorrectales murinas CT26 en 100 pl de HBSS:matrigel. Cuando los ratones alcanzaron un volumen tumoral medio de aproximadamente 200 mm3, se asignaron aleatoriamente a uno de los seis grupos de tratamiento diferentes en el dfa experimental 0 y el tratamiento se inicio el dfa experimental 1. A grupos de 10 ratones se les administro lo siguiente: el grupo 1 recibio vehfculo MCT por via oral en un volumen de 200 pl diariamente durante 21 dfas y 10 mg/kg de un anticuerpo de control de isotipo (anti-gp120, PRO67181, n.° PUR 20455) por via intraperitoneal 3 veces por semana; el grupo 2 recibio 7,5 mg/kg de GDC-0973 por via oral diariamente durante 21 dfas; el grupo 3 recibio 10 mg/kg de anticuerpo anti-PD-L1 PRO314483, lote n.° 5944.96 por via intraperitoneal 3 veces por semana; el grupo 4 recibio 10 mg/kg de anticuerpo anti-PD-L1 PRO314483, lote n.° 5944.96 por via intraperitoneal 3 veces por semana y 1,0 mg/kg de GDC-0973 por via oral diariamente durante 21 dfas; el grupo 5 recibio 10 mg/kg de anticuerpo anti-PD-L1 PRO314483, lote n.° 5944.96 por via intraperitoneal 3 veces por semana y 3,0 mg/kg de GDC-0973 por via oral diariamente durante 21 dfas; y el grupo 6 recibio 10 mg/kg de anticuerpo anti-PD-LI PRO314483, lote n.° 5944.96 por via intraperitoneal 3 veces por semana y 6,0 mg/kg de GDC-0973 por via oral diariamente durante 21 dfas. El anticuerpo anti-PD-L1 PRO314483, lote n.° 5944.96 era una quimera inversa que contenfa la region variable humana de MPDL3280A y la region constante murina de IgG2A, con una sustitucion de Fc sin efector D265A/N297A en la region constante.
En ambos estudios, se hizo un seguimiento riguroso de los ratones para determinar el crecimiento tumoral y los cambios de peso corporal dos o tres veces por semana durante todo el estudio. Para medir el crecimiento tumoral, el volumen tumoral se midio usando calibradores UltraCal-IV (modelo 54-10-111; Fred V. Fowler Company; Newton, MA) con mediciones de longitud y anchura perpendiculares entre si, y el volumen tumoral se calculo usando la ecuacion:
Volumen tumoral (mm3) = (Longitud x Anchura2) x 0,5
Para medir el peso corporal, los ratones se pesaron usando una bascula Adventura Pro AV812 (Ohaus Corporation; Pine Brook, NJ). El porcentaje de cambio de peso corporal se calculo usando la ecuacion:
Cambio de peso corporal (%) = [(Pesodia nuevo - Pesodia 0) / Pesodia 0] x 100
Los datos se analizaron usando R, version 2.9.2 (R Development Core Team 2008; R Foundation for Statistical Computing; Viena, Austria) y los modelos mixtos se ajustaron a R usando el paquete nlme, version 3.1-96 (Pinheiro J et al., R package version 3. 2009, 1-96). La representacion de los datos se realizo en Prism, version 5.0b para Mac (GraphPad Software, Inc.; La Jolla, CA). Se uso un enfoque de modelado mixto para analizar la medicion repetida de volumenes tumorales de los mismos animales a lo largo del tiempo (Pinheiro J et al., Statistics and Computing, Springer. 2010). Este enfoque abordo las mediciones repetidas y los abandonos moderados antes de que finalizara el estudio por razones estadfsticamente clasificables como ausentes de manera aleatoria (AMA). Los cambios de efectos fijos en log2 (volumen) por tiempo y dosis se modelan como la suma de los efectos principales y la interaccion de una base de curva cubica natural de regresion en el tiempo con una base de curva natural autodeterminada en la dosis. Se asumio que las intersecciones y las tasas de crecimiento (pendientes) varfan aleatoriamente por animal. La inhibicion del crecimiento tumoral como porcentaje (% ICT) del grupo tratado con control se calculo como el porcentaje del area bajo la curva ajustada (ABC) para el grupo de tratamiento respectivo por dfa en relacion con el control mientras que los ratones tratados con control todavfa estaban en el estudio, usando la ecuacion:
% ICT = 100 x (1 - ABCdosis / ABCvehiculos)
La respuesta completa (RC) se definio como un animal individual cuyo volumen tumoral cayo por debajo del lfmite de deteccion (LDD) en cualquier momento durante el estudio. La respuesta parcial (RP) se definio como un animal individual cuyo volumen tumoral disminuyo en un 50 % de su volumen tumoral inicial en cualquier momento durante el estudio. La tasa de respuesta global (TRG) se definio como la suma de las respuestas completas y parciales.
El tiempo hasta la progresion 5X (THP5X) se definio como el tiempo en dfas para que el volumen tumoral ajustado de un grupo (basado en el analisis de modelado mixto descrito anteriormente) superara 5 veces el volumen inicial, redondeado al medio dfa mas cercano y presentado como el THP5X para ese grupo. El analisis lineal de efectos mixtos tambien se empleo para analizar la medicion repetida de los cambios de peso corporal en los mismos animales a lo largo del tiempo.
El tratamiento con concentraciones crecientes de iMEK GDC-0973 suprimio el crecimiento tumoral con inhibicion maxima demostrada por el grupo de tratamiento con 7,5 mg/kg de GDC-0973 20 dfas despues del tratamiento (figura 8A, tabla 2).
Tabla 2. Aumento de ICT debido al aumento de las dosis de iMEK GDC-0973
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El tratamiento combinado con el anticuerpo anti-PD-L1 y el iMEK GDC-0973 demostro una reduccion potenciada del crecimiento tumoral durante un perfodo de tiempo mas prolongado en comparacion con el tratamiento con anticuerpo anti-PD-L1 o iMEK GDC-0973 solo (figura 8B, tabla 3). Ademas, las concentraciones de dosis mas bajas de iMEK GDC-0973 (1 mg/kg, 3 mg/kg y 6 mg/kg) fueron mas eficaces a la hora de suprimir el crecimiento tumoral cuando se usaron en combinacion con el anticuerpo anti-PD-L1, en comparacion con cuando se uso una concentracion de dosis mas alta de iMEK GDC-0973 solo (7,5 mg/kg) (figura 8A y B, tabla 3).
Tabla 3. Eficacia del tratamiento combinado con anticuerpo anti-PD-L1 e iMEK GDC-0973
Figure imgf000053_0001
Se realizaron estudios adicionales para determinar si inhibidores de MEK adicionales (G02443714, G02442104 y G00039805) tambien potenciaban el efecto antitumoral de los anticuerpos anti-PD-L1 cuando se usaban para el tratamiento combinado en un modelo de raton para tumores colorrectales.
Para el tratamiento combinado con el inhibidor de MEK G02443714, ratones BALB/c hembra se inocularon por via subcutanea en la region toracica unilateral con 100.000 celulas colorrectales murinas CT26 en 100 pl de HBSS:matrigel. Cuando los ratones alcanzaron un volumen tumoral medio de aproximadamente 200 mm3, se asignaron aleatoriamente a uno de los cuatro grupos de tratamiento diferentes en el dfa experimental 0 y el tratamiento se inicio el dfa experimental 1. A grupos de 10 ratones se les administro lo siguiente: el grupo 1 recibio vehfculo MCT por via oral en un volumen de 200 pl diariamente durante 21 dfas y 10 mg/kg de un anticuerpo de control de isotipo (anti-gp120, PRO67181, n.° PUR 20455) por via intraperitoneal 3 veces por semana; el grupo 2 recibio 25 mg/kg de G02443714 por via oral diariamente durante 21 dfas; el grupo 3 recibio 10 mg/kg de anticuerpo anti-PD-L1 PRO314483, lote n.° 5944.96 por via intraperitoneal 3 veces por semana; y el grupo 4 recibio 10 mg/kg de anticuerpo anti-PD-L1 PRO314483, lote n.° 5944.96 por via intraperitoneal 3 veces por semana y 25 mg/kg de G02443714 por via oral diariamente durante 21 dfas. G02443714, asf como el vehfculo oral (MCT), se administraron por via oral mediante sonda gastrica cuatro horas antes de la administracion del anticuerpo anti-PD-L1 y/o el anticuerpo de control de isotipo.
Para el tratamiento combinado con el inhibidor de MEK G02442104, ratones BALB/c hembra se inocularon por via subcutanea en la region toracica unilateral con 100.000 celulas colorrectales murinas CT26 en 100 pl de HBSS:matrigel. Cuando los ratones alcanzaron un volumen tumoral medio de aproximadamente 200 mm3, se asignaron aleatoriamente a uno de los cuatro grupos de tratamiento diferentes en el dfa experimental 0 y el tratamiento se inicio el dfa experimental 1. A grupos de 10 ratones se les administro lo siguiente: el grupo 1 recibio vehfculo MCT por via oral en un volumen de 200 pl diariamente durante 21 dfas y 10 mg/kg de un anticuerpo de control de isotipo (anti-gp120, PRO67181, n.° PUR 20455) por via intraperitoneal 3 veces por semana; el grupo 2 recibio 25 mg/kg de G02442104 por via oral diariamente durante 21 dfas; el grupo 3 recibio 10 mg/kg de anticuerpo anti-PD-L1 PRO314483, lote n.° 5944.96 por via intraperitoneal 3 veces por semana; y el grupo 4 recibio 10 mg/kg de anticuerpo anti-PD-L1 PRO314483, lote n.° 5944.96 por via intraperitoneal 3 veces por semana y 25 mg/kg de G02442104 por via oral diariamente durante 21 dfas. G02442104, asf como el vehfculo oral (MCT), se administraron por via oral mediante sonda gastrica cuatro horas antes de la administracion del anticuerpo anti-PD-L1 y/o el anticuerpo de control de isotipo.
Para el tratamiento combinado con el inhibidor de MEK G00039805, ratones BALB/c hembra se inocularon por via subcutanea en la region toracica unilateral con 100.000 celulas colorrectales murinas CT26 en 100 pl de HBSS:matrigel. Cuando los ratones alcanzaron un volumen tumoral medio de aproximadamente 200 mm3, se asignaron aleatoriamente a uno de los cuatro grupos de tratamiento diferentes en el dfa experimental 0 y el tratamiento se inicio el dfa experimental 1. A grupos de 10 ratones se les administro lo siguiente: el grupo 1 recibio vehfculo MCT por via oral en un volumen de 200 pl diariamente durante 21 dfas y 10 mg/kg de un anticuerpo de control de isotipo (anti-gp120, PRO67181, n.° PUR 20455) por via intraperitoneal 3 veces por semana; el grupo 2 recibio 100 mg/kg de G00039805 por via oral diariamente durante 21 dfas; el grupo 3 recibio 10 mg/kg de anticuerpo anti-PD-L1 PRO314483, lote n.° 5944.96 por via intraperitoneal 3 veces por semana; y el grupo 4 recibio 10 mg/kg de anticuerpo anti-PD-L1 PRO314483, lote n.° 5944.96 por via intraperitoneal 3 veces por semana y 100 mg/kg de G00039805 por via oral diariamente durante 21 dfas. G00039805, asf como el vehfculo oral (MCT), se administraron por via oral mediante sonda gastrica cuatro horas antes de la administracion del anticuerpo anti-PD-L1 y/o el anticuerpo de control de isotipo.
En los tres estudios de combinacion con G02443714, G02442104 o G00039805, se hizo un seguimiento riguroso de los ratones para determinar el crecimiento tumoral y los cambios de peso corporal dos o tres veces por semana durante todo el estudio. Para medir el crecimiento tumoral, el volumen tumoral se midio usando calibradores UltraCal-IV (modelo 54-10-111; Fred V. Fowler Company; Newton, MA) con mediciones de longitud y anchura perpendiculares entre si, y el volumen tumoral se calculo usando la ecuacion:
Volumen tumoral (mm3) = (Longitud x Anchura2) x 0,5
Para medir el peso corporal, los ratones se pesaron usando una bascula Adventura Pro AV812 (Ohaus Corporation; Pine Brook, NJ). El porcentaje de cambio de peso corporal se calculo usando la ecuacion:
Cambio de peso corporal (%) = [(Pesodia nuevo - Pesodia 0) / Pesodia 0] x 100
Los datos se analizaron usando R, version 2.9.2 (R Development Core Team 2008; R Foundation for Statistical Computing; Viena, Austria) y los modelos mixtos se ajustaron a R usando el paquete nlme, version 3.1-96 (Pinheiro J et al., R package version 3. 2009, 1-96). La representacion de los datos se realizo en Prism, version 5.0b para Mac (GraphPad Software, Inc.; La Jolla, CA). Se uso un enfoque de modelado mixto para analizar la medicion repetida de volumenes tumorales de los mismos animales a lo largo del tiempo (Pinheiro J et al., Statistics and Computing, Springer. 2010). Este enfoque abordo las mediciones repetidas y los abandonos moderados antes de que finalizara el estudio por razones estadfsticamente clasificables como ausentes de manera aleatoria (AMA). Los cambios de efectos fijos en log2 (volumen) por tiempo y dosis se modelan como la suma de los efectos principales y la interaccion de una base de curva cubica natural de regresion en el tiempo con una base de curva natural autodeterminada en la dosis. Se asumio que las intersecciones y las tasas de crecimiento (pendientes) varfan aleatoriamente por animal. La inhibicion del crecimiento tumoral como porcentaje (% ICT) del grupo tratado con control se calculo como el porcentaje del area bajo la curva ajustada (ABC) para el grupo de tratamiento respectivo por dfa en relacion con el control mientras que los ratones tratados con control todavfa estaban en el estudio, usando la ecuacion:
% ICT = 100 x (1 - ABCdosis / ABCvehiculos)
La respuesta completa (RC) se definio como un animal individual cuyo volumen tumoral cayo por debajo del lfmite de deteccion (LDD) en cualquier momento durante el estudio. La respuesta parcial (RP) se definio como un animal individual cuyo volumen tumoral disminuyo en un 50 % de su volumen tumoral inicial en cualquier momento durante el estudio. La tasa de respuesta global (TRG) se definio como la suma de las respuestas completas y parciales.
El tiempo hasta la progresion 5X (THP5X) se definio como el tiempo en dfas para que el volumen tumoral ajustado de un grupo (basado en el analisis de modelado mixto descrito anteriormente) superara 5 veces el volumen inicial, redondeado al medio dfa mas cercano y presentado como el THP5X para ese grupo. El analisis lineal de efectos mixtos tambien se empleo para analizar la medicion repetida de los cambios de peso corporal en los mismos animales a lo largo del tiempo.
El tratamiento combinado con el anticuerpo anti-PD-L1 y G02443714 dio como resultado una reduccion potenciada del crecimiento tumoral durante un perfodo de tiempo mas prolongado en comparacion con el tratamiento con anticuerpo anti-PD-L1 o G02443714 solo, con una respuesta parcial del 20 % observada a los 18 dfas (figura 9). El tratamiento combinado con el anticuerpo anti-PD-L1 y G02442104 tambien dio como resultado una reduccion potenciada del crecimiento tumoral durante un perfodo de tiempo mas prolongado en comparacion con el tratamiento con anticuerpo anti-PD-L1 o iMEK G02442104 solo, con una respuesta parcial del 40 % y una respuesta completa del 10 % observadas a los 37,5 dfas (figura 10). Ademas, el tratamiento combinado con el anticuerpo anti-PD-L1 y G00039805 dio como resultado una reduccion potenciada del crecimiento tumoral durante un perfodo de tiempo mas prolongado en comparacion con el tratamiento con anticuerpo anti-PD-L1 o iMEK G00039805 solo con una respuesta parcial del 30 % observada a los 22 dfas (figura 11). En conjunto, estos resultados demuestran que una variedad de inhibidores de MEK pueden potenciar la actividad antitumoral de los anticuerpos anti-PD-L1 para inhibir el crecimiento tumoral.
Ejemplo 6: Inhibicion de MEK potencio la actividad antitumoral de los anticuerpos anti-PD-LI en melanomas in vivo
Para determinar si el iMEK potencio el efecto antitumoral de los anticuerpos anti-PD-L1, se trataron modelos de raton para melanomas con el tratamiento combinado. Brevemente, se inocularon celulas tumorales a los ratones por via subcutanea y se permitio que los tumores crecieran. Cuando los ratones portadores de tumores alcanzaron un volumen tumoral medio de 100-200 mm3, los ratones se asignaron aleatoriamente a 1 de 4 grupos de tratamiento. El grupo 1 recibio 10 mg/kg de un anticuerpo de control de isotipo (anti-gp120, PRO67181, n.° PUR 20455) por via intraperitoneal tres veces por semana durante 3 semanas mas vehfculo de control MCT por via oral diariamente durante 21 dfas; el grupo 2 recibio 10 mg/kg de anticuerpo anti-PD-L1 PRO314483, lote n.° 59554.96 por via intraperitoneal tres veces por semana durante tres semanas; el grupo 3 recibio 10 mg/kg de un anticuerpo de control de isotipo (anti-gp120, PRO67181, n.° PUR 20455) por via intraperitoneal 3 veces por semana durante tres semanas mas 75 mg/kg de iMEK G-38963 por via oral diariamente durante 21 dfas; el grupo 4 recibio 10 mg/kg de un anticuerpo anti-PD-L1 PRO314483, lote n.° 59554.96 por via intraperitoneal tres veces a la semana durante tres semanas mas 75 mg/kg de iMEK G-38963 por via oral diariamente durante 21 dfas. Se hizo un seguimiento riguroso de los ratones para determinar el crecimiento tumoral y los cambios de peso corporal. El bloqueo de PD-L1 con el anticuerpo anti-PD-L1 PRO314483, lote n.° 59554.96 en melanomas de Cloudman S91 (figura 12) fue eficaz como monoterapia para prevenir el crecimiento tumoral. El tratamiento con el iMEK G-38963 tambien fue altamente eficaz como monoterapia para prevenir el crecimiento tumoral (figura 12) y fue comparable al tratamiento con anticuerpos anti-PD-L1. El tratamiento combinado con anticuerpos anti-PD-L1 e iMEK inhibio significativamente el crecimiento tumoral en ambas lfneas celulares de melanoma. En contraste, Temodar, un agente quimioterapico, cuando se uso en combinacion con anticuerpos anti-PD-L1, inhibio la actividad antitumoral de los anticuerpos anti-PD-L1 (figura 13). Se obtuvieron resultados similares cuando se uso un anticuerpo que bloquea la molecula coestimuladora de linfocitos T OX40 en combinacion con el inhibidor de MEK G-38963 (figura 14). Estos resultados indican que el iMEK potencio especfficamente la actividad antitumoral del bloqueo de PD-L1 y, por lo tanto, trabajo sinergicamente con los anticuerpos anti-PD-L1 para inhibir el crecimiento tumoral del melanoma.
Ejemplo 7: Inhibidor de MEK incremento la activacion de celulas dendrfticas independientemente de la actividad del anticuerpo contra PD-L1
Estudios previos han indicado que la inhibicion de MEK puede aumentar la funcion inmunitaria mediante la regulacion por disminucion del PD-L1 superficial, lo que sugiere que los efectos de los iMEK estaban mediados por alteraciones en la expresion de PD-L1. Para determinar si la inmunogenicidad tumoral potenciada se debe a la dependencia de la expresion de PD-L1 en la activacion de MEK, se comparo la activacion de celulas dendrfticas tratadas con iMEK GDC-0973 solo, anticuerpos anti-PD-L1 (un anticuerpo quimerico compuesto de regiones variables de MPDL3280A fusionadas a las secuencias constantes de IgG2a de raton que contienen una mutacion de Fc para evitar la union eficaz a los receptores de Fc-gamma) solos o iMEK en combinacion con anticuerpos anti-PD-L1. Brevemente, se aislaron celulas de medula osea de raton y se sembraron a 2 x 106 por cada 10 ml de volumen total por cada placa de 10 cm tratada con cultivo sin tejido con 40 ng/ml de GM-CSF de raton durante 7 dfas. Los medios de cultivo se intercambiaron al 50 % por medios de cultivo frescos cada 2-3 dfas. El medio de cultivo fue RPMI-1640 con suero bovino fetal al 10 %, HEPES 20 pM, 2-mercaptoetanol 55 pM, gentamicina 50 pg/ml y diluciones 1:100 de los siguientes suplementos de Gibco: Gluta-MAX, piruvato de sodio, penicilina/estreptomicina y aminoacidos no esenciales. El dfa 7, todas las celulas se recogieron y se lavaron, luego se sembraron a 100.000 celulas/pocillo en una placa de fondo plano de 96 pocillos. Se anadio el inhibidor de MEK GDC-0973 a una concentracion final de 1 pM, quimera inversa de humano/raton anti-PDL1 o control de isotipo IgG2a de raton antiambrosfa (Genentech, n.° PUR 22251) a 10 pg/ml. Antes de anadir a las celulas para obtener una concentracion final de 1 pg/ml cada una, el clon anti-CD40 FGK-45 (Genentech, lote n.° 68020-62) se entrecruzo con el receptor de Fc-gamma de IgG de cabra contra rata (Jackson ImmunoResearch) a temperatura ambiente durante una hora. Despues de 48 horas de estimulacion, las celulas se recolectaron y se transfirieron a una placa de fondo en V de 96 pocillos. Las muestras se bloquearon primero en el receptor Fc (anti-CD16/CD32 purificado de BD Biosciences, 5 pg/ml) y luego se tineron con I-A/I-E-FITC, H-2Db/H-2Kb-biotina (seguida de estreptavidina-PE), CD11c APC, CD86-FITC y CD80-PE (todos de BD Biosciences). Se incluyo yoduro de propidio para excluir las celulas muertas. Las muestras se analizaron en un citometro de flujo BD FACSCaliber y los datos se analizaron usando el programa informatico FlowJo (Tree Star, Inc.). El tratamiento con anticuerpos anti-PD-L1 de bloqueo funcional solo incremento moderadamente la expresion de MHC-I en la superficie de CD (figura 15A); sin embargo, no indujo la expresion de los marcadores superficiales de activacion de CD MHC-II (figura 15B), CD80 (figura 15C) o CD86 (figura 15D). En contraste, el tratamiento con iMEK potencio la expresion de MHC-II, CD80 y CD86, asf como de MHC-I. Curiosamente, el tratamiento combinado de iMEK y anticuerpos anti-PD-L1 no altero los marcadores superficiales de activacion de CD en comparacion con iMEK solo. Se obtuvieron resultados similares con la adicion de los anticuerpos anti-CD40 coestimuladores (figura 15E-H). Estos hallazgos novedosos indican que iMEK indujo la activacion de las CD independientemente de su efecto sobre la expresion de PD-L1. En conjunto, estos resultados demuestran que iMEK incremento la inmunogenicidad tumoral por mecanismos unicos de anti-PDL y proporcionan apoyo para combinar el bloqueo de PD-L1 e iMEK para potenciar la inmunidad antitumoral hasta un nivel optimo.
Ejemplo 8a: Ensayo de MEK (ensayo de actividad MEK)
La MEK1 mutante humana activada de forma constitutiva expresada en celulas de insecto se usa como fuente de actividad enzimatica a una concentracion final en el ensayo de cinasa de 62,5 nM.
El ensayo se lleva a cabo durante 30 minutos en presencia de ATP 50 pM usando GST-ERK1 recombinante producida en E. coli como sustrato. La fosforilacion del sustrato se detecta y cuantifica usando reactivos de HTRF suministrados por Cisbio. Estos consisten en un anticuerpo anti-GST conjugado con aloficocianina (XL665) y un anticuerpo antifosfo (Thr202/Tyr204) ERK conjugado con criptato de europio. El anticuerpo antifosfo reconoce ERK1 doblemente fosforilada en Thr202 y Tyr204. Cuando ambos anticuerpos se unen a ERK1 (es decir, cuando el sustrato esta fosforilado), se produce una transferencia de energfa desde el criptato a la aloficocianina despues de la excitacion a 340 nm, dando como resultado la emision de una fluorescencia que es proporcional a la cantidad de sustrato fosforilado producido. La fluorescencia se detecta usando un fluorfmetro de multiples pocillos.
Los compuestos se diluyen en DMSO antes de la adicion al tampon de ensayo y la concentracion final de DMSO en el ensayo es de un 1 %.
La CI50 se define como la concentracion a la que un compuesto dado logra una inhibicion del control de un 50 %. Los valores de CI50 se calculan usando el paquete de programas informaticos XLfit (version 2.0.5).
Ejemplo 8b: Ensayo de MEK (ensayo de actividad MEK)
La MEK1 mutante humana activada de forma constitutiva expresada en celulas de insecto se usa como fuente de actividad enzimatica a una concentracion final en el ensayo de cinasa de 15 nM.
El ensayo se lleva a cabo durante 30 minutos en presencia de ATP 50 pM usando GST-ERK1 recombinante producida en E. coli como sustrato. La fosforilacion del sustrato se detecta y cuantifica usando reactivos de HTRF suministrados por Cisbio. Estos consisten en un anticuerpo anti-GST conjugado con aloficocianina (XL665) y un anticuerpo antifosfo (Thr202/Tyr204) ERK conjugado con criptato de europio. Estos se usan a una concentracion final de 4 pg/ml y 0,84 pg/ml, respectivamente. El anticuerpo antifosfo reconoce ERK1 doblemente fosforilada en Thr202 y Tyr204. Cuando ambos anticuerpos se unen a ERK1 (es decir, cuando el sustrato esta fosforilado), se produce una transferencia de energfa desde el criptato a la aloficocianina despues de la excitacion a 340 nm, dando como resultado la emision de una fluorescencia que es proporcional a la cantidad de sustrato fosforilado producido. La fluorescencia se detecta usando un fluorfmetro de multiples pocillos.
Los compuestos se diluyen en DMSO antes de la adicion al tampon de ensayo y la concentracion final de DMSO en el ensayo es de un 1 %.
La CI50 se define como la concentracion a la que un compuesto dado logra una inhibicion del control de un 50 %. Los valores de CI50 se calculan usando el paquete de programas informaticos XLfit (version 2.0.5).

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Un anticuerpo anti-PD-LI antagonista y un inhibidor de MEK para su uso en el tratamiento o retraso de la progresion del cancer en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz del anticuerpo anti-PD-LI y una cantidad eficaz del inhibidor de MEK, en el que el anticuerpo anti-PD-LI comprende una cadena pesada que comprende una secuencia HVR-H1 de SEQ ID NO:15, una secuencia HVR-H2 de SEQ ID NO:16 y una secuencia HVR-H3 de SEQ ID NO:3; y una cadena ligera que comprende una secuencia HVR-L1 de SEQ ID NO:17, una secuencia HVR-L2 de s Eq ID NO:18 y una secuencia HVR-L3 de SEQ ID NO:19.
2. Una cantidad eficaz de una combinacion de un anticuerpo anti-PD-L1 antagonista y un inhibidor de MEK para su uso en la potenciacion de la funcion inmunitaria de un individuo que tiene cancer, en el que el anticuerpo anti-PD-L1 comprende una cadena pesada que comprende una secuencia HVR-H1 de SEQ ID NO:15, una secuencia HVR-H2 de SEQ ID NO:16 y una secuencia HVR-H3 de SEQ ID NO:3; y una cadena ligera que comprende una secuencia HVR-L1 de SEQ ID NO:17, una secuencia HVR-L2 de SEQ ID NO:18 y una secuencia HVR-L3 de SEQ ID NO:19.
3. El anticuerpo anti-PD-L1 antagonista y un inhibidor de MEK para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que el anticuerpo anti-PD-L1 inhibe la union de PD-L1 a PD-1.
4. El anticuerpo anti-PD-L1 antagonista y un inhibidor de MEK para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que el anticuerpo anti-PD-L1 inhibe la union de PD-L1 a B7-1.
5. El anticuerpo anti-PD-L1 antagonista e inhibidor de MEK para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que el anticuerpo anti-PD-L1 antagonista inhibe la union de PD-L1 tanto a PD-1 como a B7-1.
6. El anticuerpo anti-PD-L1 antagonista e inhibidor de MEK para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que el anticuerpo anti-PD-L1 antagonista comprende una region variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoacidos de SEQ ID NO:24 y una region variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoacidos de SEQ ID NO:21.
7. El inhibidor de MEK y el anticuerpo anti-PD-L1 antagonista para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en el que el inhibidor de MEK es un inhibidor competitivo de MEK.
8. El inhibidor de MEK y el anticuerpo anti-PD-L1 antagonista para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en el que el inhibidor de MEK es mas selectivo frente a una mutacion activadora de KRAS.
9. El inhibidor de MEK y el anticuerpo anti-PD-L1 antagonista para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en el que el inhibidor de MEK es un inhibidor alosterico de MEK.
10. El inhibidor de MEK y el anticuerpo anti-PD-L1 antagonista para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en el que el inhibidor de MEK es mas selectivo frente a una mutacion activadora de BRAF.
11. El inhibidor de MEK y el anticuerpo anti-PD-L1 antagonista para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en el que el inhibidor de MEK se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
o a una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos.
12. El inhibidor de MEK y el anticuerpo anti-PD-L1 antagonista para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que el inhibidor de MEK es GDC-0973, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
13. El inhibidor de MEK y el anticuerpo anti-PD-L1 antagonista para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en el que el inhibidor de MEK es
Figure imgf000071_0002
Figure imgf000072_0001
14. El inhibidor de MEK y el anticuerpo anti-PD-LI antagonista para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-13, en el que el inhibidor de MEK se administra de forma continua, intermitente o antes del anticuerpo anti-PD-LI antagonista, simultaneamente al anticuerpo anti-PD-L1 antagonista o despues del anticuerpo anti-PD-L1 antagonista.
15. El anticuerpo anti-PD-L1 antagonista y un inhibidor de MEK para su uso en el tratamiento o retraso de la progresion del cancer de acuerdo con el uso de las reivindicaciones 1-14, en el que el cancer es cancer colorrectal, melanoma, cancer de pulmon no microcftico, cancer de ovario, cancer de mama, cancer de pancreas, una neoplasia hematica o carcinoma de celulas renales.
16. El anticuerpo anti-PD-L1 antagonista y un inhibidor de MEK para su uso en el tratamiento o retraso de la progresion del cancer de acuerdo con el uso de la reivindicacion 15, en el que el cancer es cancer de pulmon no microcftico.
17. El anticuerpo anti-PD-L1 antagonista y un inhibidor de MEK para su uso en el tratamiento o retraso de la progresion del cancer de acuerdo con el uso de la reivindicacion 15, en el que el cancer es cancer de mama.
18. El anticuerpo anti-PD-L1 antagonista y un inhibidor de MEK para su uso en el tratamiento o retraso de la progresion del cancer de acuerdo con el uso de la reivindicacion 15, en el que el cancer es un melanoma de BRAF natural.
19. El anticuerpo anti-PD-L1 antagonista y el inhibidor de MEK para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-18, en el que el anticuerpo anti-PD-L1 es un fragmento de anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en fragmentos Fab, Fab'-SH, Fv, scFv y (Fab')2.
20. El anticuerpo anti-PD-L1 antagonista y un inhibidor de MEK para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-19, en el que el anticuerpo anti-PD-L1 se administra por via intravenosa, intramuscular, subcutanea, topica, oral, transdermica, intraperitoneal, intraorbital, por implantacion, por inhalacion, por via intratecal, intraventricular o intranasal.
21. Un kit que comprende un anticuerpo anti-PD-L1 antagonista y un inhibidor de MEK para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-20 y un prospecto que comprende instrucciones para usar el anticuerpo anti-PD-L1 en combinacion con el inhibidor de MEK para su uso en el tratamiento o el retraso de la progresion del cancer en un individuo.
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