CN110573504A - 作为激酶抑制剂的杂环酰胺 - Google Patents

作为激酶抑制剂的杂环酰胺 Download PDF

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Abstract

公开了用于治疗RIP1激酶介导的疾病或病症的RIP1激酶抑制剂化合物和至少一种其它治疗活性剂的组合；特别是公开了RIP1激酶抑制剂化合物和至少一种其它治疗活性剂的组合，其中所述至少一种其它治疗活性剂为免疫调节剂，其用于治疗癌症。

Description

作为激酶抑制剂的杂环酰胺
发明领域
本发明涉及抑制RIP1激酶的杂环酰胺及其制备和使用方法。本发明还涉及RIP1激酶抑制剂和至少一种其它治疗活性剂的组合和在癌症治疗中使用所述组合的方法。
发明背景
受体相互作用蛋白1(RIP1)激酶，最初被称为RIP，是一种涉及先天免疫信号传导的TKL家族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RIP1激酶是一种包含蛋白的RHIM结构域，其具有N端激酶结构域和C端死亡结构域(Trends Biochem. Sci. 30, 151-159 (2005))。RIP1死亡结构域介导与其它包含死亡结构域的蛋白的相互作用，所述蛋白包括Fas和TNFR-1 (Cell 81, 513-523 (1995))、TRAIL-R1和TRAIL-R2 (Immunity 7, 821-830 (1997))和TRADD (Immunity4, 387-396, (1996))，而RHIM结构域对结合其它包含RHIM结构域的蛋白是关键的，所述蛋白如TRIF (Nat Immunol. 5, 503-507 (2004))、DAI (EMBO Rep. 10, 916-922 (2009))和RIP3 (J. Biol. Chem. 274, 16871-16875 (1999); Curr. Biol. 9, 539-542(1999))，并通过这些相互作用实现其众多作用。RIP1 是一种细胞信号传导的中心调节剂，并参与介导促存活和程序性细胞死亡通路二者，这将讨论如下。
RIP1在细胞信号传导中的作用已经在不同条件下进行了评估[包括TLR3 (NatImmunol. 5, 503-507 (2004))、TLR4 (J. Biol. Chem. 280, 36560-36566 (2005))、TRAIL (FAS (J. Biol. Chem. 279, 7925-7933 (2004))]，但是在死亡受体TNFR1下游介导信号的背景中能够获得最佳理解(Cell 114, 181-190 (2003))。通过TNF实现TNFR衔接，导致其低聚反应，并将多种蛋白，包括线性K63连接的多泛素化RIP1 (Mol. Cell 22, 245-257 (2006))、TRAF2/5 (J. Mol. Biol. 396, 528-539 (2010))、TRADD (Nat. Immunol.9, 1037-1046 (2008))和cIAPs (Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105, 11778-11783(2008))，募集至受体的胞质尾区。依赖于RIP1的这种复合物作为支架蛋白(即非激酶依赖性)，称作复合物I，它通过激活NFκB和MAP激酶通路为促存活信号传导提供了一个平台(Sci. Signal. 115, re4 (2010))。另外，TNF在促进RIP1脱泛素的条件下与其受体结合(通过例如A20和CYLD蛋白或cIAP抑制)，将导致受体内化和复合物II或DISC(死亡诱发信号复合物)的形成(Cell Death Dis. 2, e230 (2011))。DISC(包含RIP1、TRADD、FADD 和半胱天冬酶8)的形成，导致半胱天冬酶8的激活，还以非RIP1激酶依赖性方式开始程序性凋亡细胞死亡(FEBS J 278, 877-887 (2012))。细胞凋亡很大程度上是一种静止形式的细胞死亡，其参与例如发育和细胞体内稳态等常规过程。
在DISC形成和RIP3表达，但是细胞凋亡被抑制的条件下(如FADD/半胱天冬酶8缺失、半胱天冬酶抑制或病毒感染)，就可能存在第三种RIP1激酶依赖性。现在，RIP3可以进入这个复合物，通过RIP1变得磷酸化，并通过MLKL和PGAM5激活开始不依赖半胱天冬酶的程序性坏死细胞死亡(Cell 148, 213-227 (2012)); (Cell 148, 228-243 (2012)); (Proc.Natl. Acad. Sci. USA. 109, 5322-5327 (2012))。与细胞凋亡相反，程序性坏死(不要与非程序性被动坏死混淆)导致从细胞释放危险相关分子模式(DAMP)。这些DAMP能够向周围细胞和组织提供一种“危险信号”，诱发促炎反应，包括炎性体激活、细胞因子生成和细胞募集(Nat. Rev. Immunol 8, 279-289 (2008))。
通过使用RIP3基因敲除小鼠(其中RIP1介导的程序性坏死被完全阻断)和通过Necrostatin-1(一种具有较差的口服生物利用度的RIP1激酶活性的工具抑制剂)已经证明，RIP1激酶介导的程序性细胞死亡的失调与各种炎性疾病有关。RIP3基因敲除小鼠已经显示对炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)(Nature 477, 330-334 (2011))、银屑病(Immunity 35, 572-582 (2011))、视网膜脱离诱发的光感受器坏死(PNAS 107, 21695-21700 (2010))、色素性视网膜炎(Proc. Natl. Acad. Sci., 109:36, 14598–14603(2012))、蛙皮素诱发的急性胰腺炎(Cell 137, 1100-1111 (2009))和败血症/系统性炎症反应综合征(SIRS)(Immunity 35, 908-918 (2011))具有保护作用。已经显示Necrostatin-1能有效缓解缺血性脑损伤(Nat. Chem. Biol. 1, 112-119 (2005))、视网膜缺血/再灌注损伤(J. Neurosci. Res. 88, 1569-1576 (2010))、亨廷顿氏病(CellDeath Dis. 2 e115 (2011))、肾缺血再灌注损伤(Kidney Int. 81, 751-761 (2012))、顺铂诱发的肾损伤(Ren. Fail. 34, 373-377 (2012))和创伤性脑损伤(Neurochem. Res.37, 1849-1858 (2012))。至少部分由RIP1依赖性细胞凋亡、坏死或细胞因子生成调节的其它疾病或病症包括血液和实体器官恶性肿瘤(Genes Dev. 27: 1640-1649 (2013),Cancer Cell 28, 582-598 2015)；胰腺癌(Nature 532, 245-249 (2016), Nature 536,215-218 (2016))、细菌感染和病毒感染(Cell Host & Microbe 15, 23–35 (2014))(包括但不限于结核病和流感(Cell 153, 1–14, (2013)))和溶酶体贮积症(尤其是戈谢病，Nature Medicine Advance Online Publication，2014年1月19日， doi:10.1038/nm.3449)。已知炎症是糖尿病和肥胖发病的促成因素(Chen.等人, InternationalJournal of Endocrinology (2015))。在TNF受体处阻断TNF作用已经示出改善动物和人类中的血糖稳态(Stagakis等人, Arthritis Research & Therapy (2012))。RIP1的抑制已经参与对人类色素性视网膜炎(RP)的Rd10小鼠模型的保护(Y. Murakami等人, PNAS 109(36):14598-14603 (2012))。RIP1的抑制已经参与对人类多发性硬化(MS)的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠模型的保护(D. Ofengeim等人Cell Reports 10(11):1836-1849,(2015))。
RIP1为与RIP3密切对齐(closely aligned with)的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，因为它们的共同关联(co-association)导致坏死状凋亡(Shutinoski, B. 等人.Cell Death Differ. 23, 1628-1637, doi:10.1038/cdd.2016.51 (2016))。然而，RIP1响应于独立于其与RIP3关联的炎症刺激而另外驱动NF-κB和MAP激酶信号传导(Meylan, E. 等人.Nat. Immunol. 5, 503-507, doi:10.1038/ni1061 (2004)和Ofengeim, D. & Yuan, J. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 14, 727-736, doi:10.1038/nrm3683 (2013))。RIP1也是TLR信号传导调节剂上游的推定控制剂(Ofengeim, D. & Yuan, J.)。因此，RIP1可能在癌症中对抑制性巨噬细胞极化具有多向性影响。
RIP1激酶活性的有效的选择性的小分子抑制剂会阻断RIP1-依赖性的细胞坏死并可能在癌症中阻断抑制性巨噬细胞极化，并因此在与DAMP、细胞死亡和/或炎症相关的疾病或事件中提供治疗益处以及可用于与免疫调节剂组合治疗。因此，需要RIP1激酶抑制剂与其它治疗活性剂，特别是免疫调节剂的新的组合治疗。
发明概述
本发明涉及一种治疗RIP1激酶介导的疾病或病症的方法，其包括给予有此需要的患者(人类或其它哺乳动物，特别是人类)治疗有效量的抑制RIP1激酶的化合物，特别是本文中所述的化合物。本发明还进一步涉及一种治疗RIP1激酶介导的疾病或病症的方法，其包括给予有此需要的人类治疗有效量的抑制RIP1激酶的化合物和至少一种其它治疗活性剂。
特别地，本发明涉及RIP1激酶抑制剂与至少一种其它治疗活性剂的组合，以及在癌症治疗中使用所述组合的方法。本发明更具体地涉及RIP1激酶抑制剂与免疫调节剂的组合，以及在癌症治疗中使用所述组合的方法。
本发明还涉及用于在RIP1激酶介导的疾病或病症的治疗中与至少一种其它治疗活性剂一起使用的抑制RIP1激酶的化合物。本发明进一步涉及用于治疗，特别是用于治疗RIP1激酶介导的疾病或病症，更特别是治疗癌症的抑制RIP1激酶的化合物，特别是本文中所述的化合物的组合。
本发明还进一步涉及抑制RIP1激酶的化合物，特别是本文中所述的化合物的组合在制备用于治疗RIP1激酶介导的疾病或病症，更特别是治疗癌症的药物中的用途。
在本发明的组合中，在WO2014/125444中公开的抑制RIP1激酶的化合物为式(I)化合物：
其中：
X为O、S、SO、SO2、NH、CO、CH2、CF2、CH(CH3)、CH(OH)或N(CH3)；
Y为CH2或CH2CH2；
Z1为N、CH或CR1；
Z2为CH或CR2；
Z3为N、CH或CR3；
Z4为CH或CR4；
R1为氟或甲基；
R2和R3之一为卤素、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、羟基、B(OH)2、-COOH、卤代(C1-C4)烷基C(OH)2-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基SO2-、(C1-C4)烷基SO2NHC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)NH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)NC(O)-、(C1-C4)烷基OC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)N(C1-C4)烷基)-、(C1-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基C(O)NH-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基SO2(C2-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基OC(O)NH-、羟基(C1-C4)烷基OC(O)NH-、5-6元杂环烷基-C(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷基-NHC(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷氧基-、3-6元环烷基、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基-C(O)NH，
其中所述3-6元环烷基、5-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基各自独立地选自(C1-C4)烷基和-(C1-C4)烷基-CN；
和R2和R3中的另一个为卤素、氰基或(C1-C6)烷基；
R4为氟、氯、甲基或三氟甲基；
R5为H或甲基；
A为苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基，其中羰基基团(moiety)和L于环A上1,3取代；
m为0或m为1，和RA为(C1-C4)烷基；和
L为O、S、NH、N(CH3)、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CHF、CF2、CH2O、CH2N(CH3)、CH2NH或CH(OH)；
B为任选被取代的(C3-C6)环烷基、苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基；
其中所述(C3-C6)环烷基、苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基未被取代或被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、硝基和(C1-C4)烷基C(O)-；
或基团-L-B为(C3-C6)烷基、(C3-C6)烷氧基、卤代(C3-C6)烷氧基、(C3-C6)烯基或 (C3-C6)烯氧基；
或其盐，特别是药学上可接受的盐。
本发明还进一步涉及包含抑制RIP1激酶的化合物，特别是根据式(II)的化合物的组合：
其中：
X为CH2或NH；
Z1为CH；
Z2为CH或CR2；
Z3为CH；
Z4为CH或CR4；
R2和R4 各自独立地选自氯或氟；
R5为H或甲基；
L为CH2；
A1和A4为C，和A2、A3和A5各自独立地选自N和NH以形成三唑基环基团，
B为苯环，任选地被氟取代；
或其盐，特别是药学上可接受的盐。
本发明涉及一种治疗RIP1激酶介导的疾病或病症的方法，其包括给予有此需要的患者(人类或其它哺乳动物，特别是人类)治疗有效量的抑制RIP1激酶的化合物，特别是根据式(I)或式(II)的化合物或其盐，特别是药学上可接受的盐的组合。
本发明涉及一种治疗RIP1激酶介导的疾病或病症的方法，特别是一种治疗癌症的方法，其包括给予有此需要的患者(人类或其它哺乳动物，特别是人类)治疗有效量的抑制RIP1激酶的化合物，特别是根据式(I)或式(II)的化合物或其盐，特别是药学上可接受的盐与免疫调节剂的组合。
本发明进一步涉及用于治疗，特别是治疗RIP1激酶介导的疾病或病症的抑制RIP1激酶的化合物，特别是根据式(I)或式(II)的化合物或其盐，特别是药学上可接受的盐的组合。
本发明还进一步涉及用于治疗，特别是治疗RIP1激酶介导的疾病或病症，更特别是治疗癌症的抑制RIP1激酶的化合物，特别是根据式(I)或式(II)的化合物或其盐，特别是药学上可接受的盐与免疫调节剂的组合。
本发明还进一步涉及抑制RIP1激酶的化合物，特别是根据式(I)的化合物或其盐，特别是药学上可接受的盐的组合在制备用于治疗RIP1激酶介导的疾病或病症的药物中的用途。
RIP1激酶介导的疾病或病症描述于本文中并包括炎性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、银屑病、视网膜脱离、色素性视网膜炎 、关节炎(包括类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风、骨关节炎和全身型幼年特发性关节炎(SoJIA))、移植排斥、器官移植(用于捐献者和接受者)、多发性硬化、肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合征、多器官功能障碍综合征(MODS)、热损伤/烧伤、系统性炎症反应综合征(SIRS)、放射性损伤、放射疗法、化学疗法、肺炎、出血性休克、创伤(包括多发性创伤)、创伤性脑损伤、急性胰腺炎、重大疾病(一般而言)、败血症、败血症性休克、斯-约二氏综合征、中毒性表皮坏死松解症、中风、热中风、中风相关性肺炎、多器官功能障碍综合征(MODS)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肠梗阻、肝硬化、手术、腹部大手术、腹主动脉瘤修补术、大肠切除术、缺血再灌注损伤(包括实体器官(肠、脑、肝、肾)的缺血再灌注损伤和肢体缺血)、肠缺血(小肠和大肠)和需要体外循环的心脏手术。
本发明进一步涉及一种治疗RIP1激酶介导的疾病或病症的方法，其包括给予有此需要的患者(人类或其它哺乳动物，特别是人类)治疗有效量的抑制RIP1激酶的化合物的组合，其中所述RIP1激酶介导的疾病或病症选自胰腺癌、胰腺的转移性腺癌、胰腺导管腺癌、胰腺中内分泌细胞的恶性肿瘤、肝细胞癌、间皮瘤、黑素瘤、结肠直肠癌、急性髓样白血病、转移、胶质母细胞瘤、乳腺癌、胆囊癌、肾透明细胞癌、非小细胞肺癌和放射诱发的坏死。本发明还进一步涉及一种治疗经历实体瘤切除术的患者(人类或其它哺乳动物，特别是人类)的方法，其包括给予患者治疗有效量的抑制RIP1激酶的化合物的组合。
本发明进一步涉及一种治疗RIP1激酶介导的疾病或病症的方法，其包括给予有此需要的患者(人类或其它哺乳动物，特别是人类)治疗有效量的抑制RIP1激酶的化合物与免疫调节剂，其中RIP1激酶介导的疾病或病症选自胰腺癌、胰腺的转移性腺癌、胰腺导管腺癌、胰腺中内分泌细胞的恶性肿瘤、肝细胞癌、间皮瘤、黑素瘤、结肠直肠癌、急性髓样白血病、转移、胶质母细胞瘤、乳腺癌、胆囊癌、肾透明细胞癌、非小细胞肺癌和放射诱发的坏死。本发明还进一步涉及一种治疗经历实体瘤切除术的患者(人类或其它哺乳动物，特别是人类)的方法，其包括给予患者治疗有效量的抑制RIP1激酶的化合物与免疫调节剂。
另外，本发明涉及一种用于治疗RIP1激酶介导的疾病或病症的药物组合物，其中所述组合物包含根据式(I)或式(II)的化合物或其盐，特别是药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
附图的简要说明
图1A示出在预先口服给予实施例6的化合物或媒介物，随后同时静脉注射给予小鼠TNF和zVAD后，小鼠随时间经过的体温下降。
图1B示出在预先口服给予实施例6化合物或媒介物，随后同时静脉注射给予小鼠TNF和zVAD之后3小时，小鼠的体温下降。
图2A示出采用单独的实施例6或与抗-PD1抗体组合的皮下胰腺肿瘤模型。
图2B示出采用单独的实施例6或与抗-PD1抗体组合的皮下膀胱肿瘤模型。
图3A示出随时间经过没有严重皮炎的小鼠的百分比。在断奶后，小鼠如所示地每日接受餐食中给予的实施例6的化合物或对照餐食并被监控皮炎发展。
图3B示出随时间经过没有严重皮炎的小鼠的百分比。一旦小鼠出现皮炎的临床迹象(大约6周龄)，小鼠如所示地每日接受餐食中给予的实施例6的化合物或对照餐食并被监控严重皮炎的发展。
图4示出采用单独的实施例6或与ICOS组合的皮下胰腺肿瘤模型。
发明详述
本领域技术人员理解本发明化合物取决于进一步的取代可以其它互变异构形式存在。本领域技术人员进一步理解可用于本发明方法的任何RIP1激酶抑制剂化合物可以其它互变异构形式存在。本文中所述的化合物的全部互变异构形式都意欲包括在本发明的范围内。理解为涉及命名的化合物或结构上描述的化合物的任何提及都意欲包括此类化合物的全部互变异构体和其互变异构体的任何混合物。本领域技术人员还理解当A1和A4为C且A2、A3和A5 各自独立地选自N和NH时，可用于本发明的化合物可以作为由式(I-A)、(I-B)和(I-C)表示的三唑互变异构体存在：
。
为本文中所述的中间体化合物和/或可用于本发明的化合物提供的化学名称可能涉及此类化合物的任何一种互变异构表现形式(在一些实例中，此类替代的名称在实验中提供)。理解为涉及命名的化合物(中间体化合物或可用于本发明的化合物)或结构上描述的化合物(中间体化合物或可用于本发明的化合物)的任何提及都意欲包括此类化合物的全部互变异构体和其互变异构体的任何混合物。
本文中所使用的术语“任选被取代”是指B苯基可以未被取代，或苯基可以被一个氟取代基取代。
本文所用术语“本发明化合物”或“该发明化合物”表示本文定义的式(I)化合物，特别是式(I)化合物中的任一种，其为任何形式，即，任何盐或非盐形式(例如为游离酸或碱的形式，或为其盐，特别是药学上可接受的盐的形式)以及其任一物理形式(例如包括非固体形式(例如液体或半固体形式)，以及固体形式(例如无定形或结晶形式，具体的多晶型形式，溶剂合物形式，包括水合物形式(例如单水合物、二水合物和半水合物))，以及各种形式的混合物。
因此，本发明包括本文定义的式(I)或式(II)化合物，特别是式(I)或式(II)化合物中的任一种，其为任何盐或非盐形式以及其任一物理形式，以及各种形式的混合物。当本发明包括该化合物时，应当理解的是，本文定义的式(I)或式(II)化合物，特别是式(I)或式(II)化合物中的任一种(其为任何盐或非盐形式以及其任一物理形式)可为了制剂目的而具有不同水平的活性、不同的生物利用度和不同的操作性能。
在本发明的一个实施方案中，式(II)化合物不包括：
(S)-5-苄基-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；或
(S)-5-苄基-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
或其互变异构体；或其盐。
在一个实施方案中，提供根据式(III)的化合物：
其中：
X为CH2或NH；
Z1为CH；
Z2为CH或CR2；
Z3为CH；
Z4为CH或CR4；
R2和R4 各自独立地选自氯或氟；
R5为H或 甲基；
L为CH2；
A1和A4为C，和A2、A3和A5 各自独立地选自N和NH(从而A1-A2-A3-A4-A5-A1 形成三唑基环基团)，
B为苯环，任选地被氟取代；
或其盐，特别是药学上可接受的盐；
前提条件是化合物不是：
(S)-5-苄基-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；或
(S)-5-苄基-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
或其盐，特别是药学上可接受的盐。
在式(I)、式(II)或式(III)的化合物的一个实施方案中，X为CH2。在另一个实施方案中，X为NH。
在式(I)、(II)或(III)的化合物的一个实施方案中，Z1、Z2、Z3和Z4各自为CH。在另一个实施方案中，Z1、Z3和Z4各自为CH，和Z2为CR2。 在另一个实施方案中，Z1、Z2和Z3各自为CH，和Z4为CR4。在另一个实施方案中，Z1和Z3各自为CH，Z2为CR2和Z4为CR4。在可用于本发明的化合物的一个实施方案中，R2 为氟。在另一个实施方案中，R2 为氯。
在可用于本发明的化合物的一个实施方案中，R4为氟。
在可用于本发明的化合物的一个实施方案中，R5为H。在另一个实施方案中，R5 为甲基。
在可用于本发明的化合物的一个实施方案中，B为未被取代的苯基。
在另一个实施方案中，B为被氟取代基取代的苯基。在一个特定的实施方案中，B为2-氟苯基。
在一个实施方案中，X为NH，Z1、Z2、Z3和Z4各自为CH，R5为甲基，A1和A4为C，A2和A5 各自独立地选自N和NH，L为CH2和B为被氟取代的苯环。
理解为，本发明涵盖作为游离碱和作为其盐，例如作为其药学上可接受的盐的式(I)、式(II)或式(III)化合物。在一个实施方案中，本发明涉及游离碱形式的式(I)、式(II)或式(III)化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐。还理解为，式(I)、式(II)或式(III)化合物和其盐可以水合形式，例如单水合物、二水合物或三水合物存在。
可用于本发明的代表性化合物包括：
(S)-N-(9-氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-3-基)-5-(2-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；或
(S)-5-(2-氟苄基)-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
或其互变异构体；
或其盐，特别是其药学上可接受的盐。
可用于本发明的代表性化合物包括具有下式的化合物：
或其互变异构体；
或其盐，特别是其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及(S)-5-(2-氟苄基)-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其盐，特别是药学上可接受的盐。在一个实施方案中，可用于本发明的化合物为(S)-5-(2-氟苄基)-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺。在另一个实施方案中，可用于本发明的化合物为(S)-5-(2-氟苄基)-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的盐。在另一个实施方案中，可用于本发明的化合物为((S)-5-(2-氟苄基)-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，可用于本发明的化合物为作为游离碱的((S)-5-(2-氟苄基)-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺。
可用于本发明的化合物包含一个不对称中心(也称为手性中心)—手性碳。在可用于本发明的化合物中存在的手性碳中心的立体化学一般表示在本文中示例的化合物名称和/或化学结构中。包含手性中心的可用于本发明的化合物可以作为外消旋混合物、对映异构体富集的混合物或对映异构体纯的单个立体异构体存在。
可使用本领域技术人员已知的方法拆分可用于本发明的化合物的各个立体异构体(或可以富集立体异构体的混合物)。例如，可如下进行所述拆分：(1)通过形成非对映异构体盐、络合物或其它衍生物；(2)通过与立体异构体特异性试剂的选择性反应，例如通过酶促氧化或还原；或(3)通过在手性环境中的气-液色谱或液相色谱，所述手性环境例如在手性载体上(例如结合有手性配体的二氧化硅)或在手性溶剂存在下。技术人员将会理解，当将所需立体异构体通过上述分离方法之一转化成另一化学实体时，需要其它步骤来释放所需形式。或者，特异性立体异构体可通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成法来合成，或通过不对称转化将一种对映异构体转化成另一种对映异构体。
本发明还包括式(I)、式(II)和式(III)化合物的各种氘代形式。每个可以利用的连接于碳原子上的氢原子，均可独立地被氘原子替换。本领域的普通技术人员将知道如何合成氘代形式的式(I)、式(II)或式(III)化合物。例如，α-氘代α-氨基酸是可商购获得的，或者可以通过传统技术(参见例如：Elemes, Y.和Ragnarsson, U. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996, 6, 537-40)制备。使用这种化合物可以允许化合物的制备，其中在手性中心处的氢原子被氘原子替换。其它可商购获得的氘代原料可应用于可用于本发明的化合物的氘代类似物(参见例如：可得自Aldrich Chemical Co., Milwaukee,WI的甲基-d 3-胺)的制备中，或者它们可利用传统技术使用氘代试剂合成(例如，通过利用氘化锂铝或硼氘化钠的还原，或者通过金属-卤素交换，然后再利用D2O或甲醇-d 3 进行淬灭)。
技术人员应当理解，式(I)、(II)或(III)化合物的溶剂化物(特别是水合物)，包括式(I)、(II)或(III)的化合物，特别是式(I)、(II)或(III)中任意一种化合物的盐的溶剂化物，可在结晶过程中当溶剂分子掺入晶格时形成。本发明在其范围内包括所有可能的化学计量和非化学计量的盐和/或水合物形式。
当公开的化合物或其盐被命名或按结构描述时，应当理解该化合物或盐，包括其溶剂化物(尤其水合物)，可以结晶形式、非结晶形式或其混合物存在。该化合物或盐，或其溶剂化物(尤其水合物)，也可表现出同质多晶(即，可能体现为不同晶型)。这些不同晶型通常被称为“多晶型物”。应当理解，当被命名或按结构描述时，公开的化合物或其溶剂化物(尤其水合物)还包括它们的所有多晶型物。多晶型物具有相同化学组成，但是在结晶固态的堆积、几何排列和其它描述性特征方面存在差异。因此，多晶型物可能具备不同物理性质，如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶解性质。通常，多晶型物表现出不同熔点、红外光谱和X射线粉末衍射图，其可用于鉴别。本领域的普通技术人员将理解例如通过改变或调整结晶/重结晶化合物中使用的条件，可以生成不同多晶型物。
理解为本文中涉及式(I)、(II)或(III)的化合物或其盐的提及包括作为游离碱或作为其盐，例如作为其药学上可接受的盐的式(I)、(II)或(III)的化合物。因此，在一个实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)或(III)的化合物。在其它实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)或(III)的化合物的药学上可接受的盐。在其它实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。
由于它们的潜在的医药用途，理解为式(I)、(II)或(III)化合物的盐优选为药学上可接受的。本文所用的术语“药学上可接受的”指适合制药用途的化合物。适合用于药物中的式(I)、(II)或(III)化合物的盐和溶剂化物(如水合物和盐的水合物)是其中平衡离子或缔合的溶剂为药学上可接受的那些。适合用于药物中的可用于本发明的化合物的盐和溶剂化物(例如水合物和盐的水合物)为其中平衡离子或缔合的溶剂为药学上可接受的那些。具有非药学上可接受的平衡离子或缔合的溶剂的盐类和溶剂化物在本发明范围内，例如用作制备可用于本发明的其它化合物和它们的盐和溶剂化物中的中间体。
其中，药学上可接受的盐包括在Berge, J. Pharm. Sci., 66, 1-19, (1977)中描述的那些或在P.H. Stahl和C.G. Wermuth编, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, 第二版Stahl/Wermuth: Wiley- VCH/VHCA (2011)(参见http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.html)中列出的那些。
合适的药学上可接受的盐可以包括酸加成盐。
此类酸加成盐可以通过式(I)、(II)或(III)的化合物(其例如包含碱性胺或其它碱性官能团)与适当的酸(任选地在合适的溶剂例如有机溶剂中)反应形成以提供能够通过各种方法，包括结晶和过滤分离的盐。
可以在式(I)、(II)或(III)的化合物的最终分离和纯化期间原位制备盐。如果式(I)、(II)或(III)的碱性化合物作为盐分离，该化合物的相应游离碱形式可以通过本领域已知的任何合适方法制备，包括采用无机或有机碱处理盐。
本发明还提供可用于本发明的化合物的一种盐，例如盐酸盐向可用于本发明的化合物的另一种盐，例如硫酸盐的转化。本发明还提供可用于本发明的化合物的一种药学上可接受的盐向可用于本发明的化合物的另一种药学上可接受的盐的转化。
理解为如果式(I)、(II)或(III)的化合物包含一个或多个碱性基团，盐形成的化学计量可能包括1个、2个或更多个当量的酸。此类酸包含1个、2个或更多个酸平衡离子，例如二盐酸盐。
式(I)、(II)或(III)的化合物的药学上可接受的盐的化学计量或非化学计量形式包括在本发明的范围内，包括亚化学计量盐，例如其中平衡离子包含多于一个酸式质子。
可用于本发明的某些化合物可以与一个或多个当量的酸形成盐。本发明在其范围内包括全部可能的化学计量和非化学计量盐形式。
进一步理解为本发明在其范围内包括可用于本发明的化合物的任何游离碱形式的全部互变异构形式以及可用于本发明的化合物的全部互变异构形式的全部可能的化学计量和非化学计量盐形式。
代表性的药学上可接受的酸加成盐包括但不限于4-乙酰氨基苯甲酸盐、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate (besylate))、苯甲酸盐、硫酸氢盐、酒石氢酸盐、丁酸盐、依地酸钙、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐(camphorsulfonate(camsylate))、癸酸盐(caprate(decanoate))、己酸盐(caproate(hexanoate))、辛酸盐(caprylate(octanoate))、肉桂酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、二葡萄糖酸盐、2,5-二羟基苯甲酸盐、琥珀酸氢盐、十二烷基硫酸盐(dodecylsulfate(estolate))、乙二胺四乙酸盐(edetate(ethylenediaminetetraacetate))、月桂基硫酸盐(estolate(lauryl sulfate))、乙烷-1,2-二磺酸盐(乙二磺酸盐)、乙烷磺酸盐(乙磺酸盐)、甲酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(粘酸盐)、龙胆酸盐(2,5-二羟基苯甲酸盐)、葡庚糖酸盐(glucoheptonate(gluceptate))、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、glycerophosphorate、乙醇酸盐、己基间苯二酚盐、马尿酸盐、哈胺(N,N'-二(脱氢枞酸基)-乙二胺)、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、羟基萘甲酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘-1,5-二磺酸盐(萘二磺酸盐)、萘-2-磺酸盐(萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、对氨基苯磺酸盐、对氨基水杨酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、苯乙基巴比妥酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、焦谷氨酸盐、丙酮酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(8-chlorotheophyllinate)、硫氰酸盐、三乙基碘(triethiodide)、十一烷酸盐、十一碳烯酸盐和戊酸盐。
对于为结晶形式的式(I)、(II)或(III)的化合物的溶剂化物，包括式(I)、(II)或(III)的化合物的盐的溶剂化物，本领域技术人员理解可能形成药学上可接受的溶剂化物，其中溶剂分子在结晶期间掺入晶格中。溶剂化物可能涉及非水溶剂，例如乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和EtOAc，或它们可能涉及水作为掺入晶格中的溶剂。其中水作为掺入晶格中的溶剂的溶剂化物典型地称为“水合物”。水合物包括化学计量水合物和包含可变量的水的组合物。本发明包括全部此类溶剂化物，特别是水合物。因此，可用于本发明的化合物包括式(I)、(II)或(III)的化合物或其盐，特别是其药学上可接受的盐，或其水合物，式(I)、(II)或(III)的化合物的药学上可接受的盐的水合物，并特别是包括实施例中所述各个化合物。因此，本发明提供作为溶剂化物，特别是作为水合物，例如作为单水合物、二水合物或三水合物的式(I)、(II)或(III)的化合物或其盐，特别是其药学上可接受的盐。
由于可用于本发明化合物旨在用于药物组合物，所以容易理解它们各自优选以基本上纯的形式提供，如至少60％纯度，更合适地为至少75％纯度，且优选至少85％纯度，尤其是至少98％纯度(百分比按重量计算)。化合物的不纯的制品可以用来制备在药物组合物中使用的更纯的形式。
抑制RIP1激酶的化合物，特别是在WO2005/077344 (US7,491,743)、WO2007/075772、WO2010/07556 (US9,586,880)、WO2012/125544、WO2014/125444、WO2016/094846(目前US9,499,521)、WO2016/101887、WO2016/185423、WO2017/004500 (目前US 2017/0008877)、US9,643,977、WO2017/096301、WO2017/069279和/或2016年11月18日提交的美国临时专利申请No. 62/424047、2017年2月3日提交的美国专利申请No.15/424,216(US9,815,850)、2016年7月1日提交的美国专利申请No.15/200,058(它们各自的公开内容通过引用并入本文中)中公开的化合物或式 (I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐可以特别是用于治疗RIP1激酶介导的疾病或病症。这些RIP1激酶介导的疾病或病症为通过激活RIP1激酶介导的疾病或病症，例如其中抑制RIP1激酶将提供益处的疾病或病症。此类RIP1激酶介导的疾病或病症为可能至少部分地通过程序性坏死、凋亡或炎性细胞因子的产生调节的疾病/病症，特别是：炎性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、银屑病、视网膜脱离、视网膜变性、色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、特应性皮炎、关节炎(包括类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风、幼年特发性关节炎(全身型幼年特发性关节炎(SoJIA))、银屑病关节炎)、系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征、系统性硬皮病、抗磷脂综合征(APS)、血管炎、骨关节炎、肝损伤/疾病(非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎(PSC)、对乙酰氨基酚毒性、肝毒性)、肾损伤/受伤(肾炎、肾移植、手术、实体瘤切除术后的辅助疗法、给药肾毒性药物例如顺铂、急性肾损伤(AKI))、乳糜泻、自身免疫性特发性血小板减少性紫癜(自身免疫性ITP)、移植排斥(移植器官、组织和细胞的排斥)、实体器官的缺血再灌注损伤、败血症、系统性炎症反应综合征(SIRS)、脑血管意外(CVA、中风)、脑内出血、心肌梗塞(MI)、动脉粥样硬化、亨廷顿病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、新生儿脑损伤、新生儿缺氧性脑损伤、缺血性脑损伤、创伤性脑损伤、变应性疾病(包括哮喘和特应性皮炎)、外周神经损伤、烧伤、多发性硬化、I型糖尿病、韦格纳肉芽肿、肺结节病、白塞氏病、白细胞介素-1转换酶(ICE，也已知为半胱天冬酶-1)相关的发热综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、香烟烟雾诱发的损伤、囊性纤维化病、肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合征(TRAPS)、赘生性肿瘤、牙周炎、NEMO-突变(NF-κ-B关键调节基因(也已知为IKKγ或IKKG)的突变)，特别地，NEMO-缺乏综合征、HOIL-1缺乏((也已知为RBCK1)血红素-氧化的IRP2泛素连接酶-1缺乏)、链状泛素链组装复合物(LUBAC)缺乏综合征、血液和实体器官恶性肿瘤、细菌感染和病毒感染(例如流感、葡萄球菌和分枝杆菌(结核病))，和溶酶体贮积病(特别是戈谢病，并包括GM2神经节苷脂贮积病、α-甘露糖苷贮积症、天冬氨酰葡糖胺尿症、胆固醇酯贮积症、慢性己糖胺酶A缺乏、胱氨酸贮积症、达农病、法布里病、法伯病、岩藻糖苷沉积症、半乳糖唾液酸苷贮积症、GM1神经节苷脂贮积病、粘脂质累积、小儿游离唾液酸贮积病、幼年己糖胺酶A缺乏、克拉伯病、溶酶体酸脂酶缺乏、异染性脑白质营养不良、粘多糖累积病、多种硫酸酯酶缺乏症、尼曼匹克氏病、神经元蜡样脂褐质沉积症、庞皮病、致密性成骨不全症、桑德霍夫病、辛德勒病、唾液酸贮积病、泰-萨克斯病，和沃尔曼病)、斯-约二氏综合征、中毒性表皮坏死松解症、青光眼、脊椎损伤、纤维化、补体介导的细胞毒性、胰腺癌(特别是胰腺的转移性腺癌、胰腺导管腺癌和/或胰腺中内分泌细胞的恶性肿瘤)、肝细胞癌、间皮瘤、黑素瘤、结肠直肠癌、急性髓样白血病、转移、胶质母细胞瘤、乳腺癌、胆囊癌、肾透明细胞癌(cc-RCC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、急性肝衰竭、放射防护/缓解(放射诱发的坏死)、听力障碍例如噪声性听觉丧失和与耳毒性相关的药物如顺铂，或用于离体(ex vivo)治疗细胞以保持活力和功能的药物。
在本发明中，RIP1激酶介导的疾病或病症为由RIP1激酶活化介导的疾病或病症，并因此为其中RIP1激酶抑制会提供益处的疾病或病症。此类RIP1激酶介导的疾病或病症为可能至少部分地通过程序性坏死、凋亡或炎性细胞因子的产生调节的疾病/病症，特别是炎性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、银屑病、视网膜脱离、视网膜变性、色素性视网膜炎、黄斑变性、年龄相关的黄斑变性、胰腺炎、特应性皮炎、关节炎(包括类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风、幼年特发性关节炎(全身型幼年特发性关节炎(SoJIA))、银屑病关节炎)、狼疮、系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征、系统性硬皮病、抗磷脂综合征(APS)、血管炎、骨关节炎、肝损伤/疾病(非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎(PSC)、对乙酰氨基酚毒性、肝毒性)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肾损伤/受伤(肾炎、肾移植、手术、肾毒性药物如顺铂给药、急性肾损伤(AKI))、乳糜泻、自身免疫性特发性血小板减少性紫癜(自身免疫性ITP)、移植排斥(移植器官、组织和细胞的排斥)、实体器官的缺血再灌注损伤、败血症、系统性炎症反应综合征(SIRS)、脑血管意外(CVA、中风)、心肌梗死(MI)、动脉粥样硬化、亨廷顿病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、进行性核上性麻痹(PSP)、新生儿脑损伤、新生儿缺氧性脑损伤、缺血性脑损伤、创伤性脑损伤 变应性疾病(包括哮喘和特应性皮炎)、外周神经损伤、烧伤、多发性硬化、I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖、韦格纳肉芽肿、肺结节病、白塞氏病、白细胞介素-1转换酶(ICE，也称为半胱天冬酶-1)相关的发热综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、香烟烟雾诱发的损伤、囊性纤维化病、肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合征(TRAPS)、赘生性肿瘤、牙周炎、NEMO-突变(NF-κ-B关键调节基因(也已知为IKKγ或IKKG)的突变)，特别地，NEMO-缺乏综合征、HOIL-1缺乏((也已知为RBCK1)血红素-氧化的IRP2泛素连接酶-1缺乏)、链状泛素链组装复合物(LUBAC)缺乏综合征、血液和实体器官恶性肿瘤、细菌感染和病毒感染(例如流感、葡萄球菌和分枝杆菌(结核病))，和溶酶体贮积病(特别是戈谢病，并包括GM2神经节苷脂贮积病、α-甘露糖苷贮积症、天冬氨酰葡糖胺尿症、胆固醇酯贮积症、慢性己糖胺酶A缺乏、胱氨酸贮积症、达农病、法布里病、法伯病、岩藻糖苷沉积症、半乳糖唾液酸苷贮积症、GM1神经节苷脂贮积病、粘脂质累积、小儿游离唾液酸贮积病、幼年己糖胺酶A缺乏、克拉伯病、溶酶体酸脂酶缺乏、异染性脑白质营养不良、粘多糖累积病、多种硫酸酯酶缺乏症、尼曼匹克氏病、神经元蜡样脂褐质沉积症、庞皮病、致密性成骨不全症、桑德霍夫病、辛德勒病、唾液酸贮积病、泰-萨克斯病，和沃尔曼病)、斯-约二氏综合征、中毒性表皮坏死松解症、青光眼、脊椎损伤、纤维化、补体介导的细胞毒性、胰腺导管腺癌、肝细胞癌、间皮瘤、黑素瘤、转移、乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、放射诱发的坏死(急性放射综合征、放射诱导的粘膜炎)、缺血性肾损伤、眼缺血、脑内出血、蛛网膜下腔出血、急性肝衰竭和放射防护/缓解、听力障碍例如噪声性听觉丧失和与耳毒性相关的药物如顺铂，或用于离体治疗细胞以保持活力和功能的药物。
上述疾病/病症的治疗可能涉及，更具体地，改善由于所述疾病/病症导致的持续性器官损伤或损害。例如，可用于本发明的化合物尤其可以用于改善在局部缺血脑损伤或外伤性脑损伤后的脑组织损伤或损害，或用于改善在心肌梗塞后的心脏组织损伤或损害，或用于改善与亨廷顿病、阿尔茨海默氏病或帕金森氏病有关的脑组织损伤或损害，或用于改善与非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆疾病或原发性硬化性胆管炎或对乙酰氨基酚过量给药相关的肝组织损伤或损害。
可用于本发明的化合物尤其可以用于改善由于放射疗法导致的持续性器官损伤或损害，或改善脊椎损伤后的脊椎组织损伤或损害或改善肝组织损伤或损害相关的急性肝衰竭。可用于本发明的化合物可以特别是用于改善听力障碍，例如噪声性听觉丧失或给予耳毒性药物或物质例如顺铂之后的听力障碍。
可用于本发明的化合物尤其可以用于改善在移植或给予肾毒性药物或物质(例如顺铂)后的实体器官组织(尤其肾、肝和心脏和/或肺)的损伤或损害。将理解，在可能的情况下，改善此类组织损伤可以通过使用式(I)、(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐预治疗而实现；例如，通过在给予顺铂之前预治疗患者或在移植手术之前预治疗器官或器官接受者。改善此类组织损伤可以通过在移植手术期间使用式(I) 、(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐治疗而实现。改善此类组织损伤还可以通过在移植手术后使用式(I) 、(II)或(III)化合物或其药学上可接受的盐短期治疗患者而实现。
适合使用可用于本发明的化合物治疗的其它RIP1激酶介导的疾病或病症包括：出血性休克、创伤(包括多发性创伤)、创伤性脑损伤、烧伤(热损伤)、斯-约二氏综合征/中毒性表皮坏死松解症、热中风、急性胰腺炎、重大疾病(一般而言)、化学疗法、放射性损伤、放射疗法、败血症、中风、中风相关性肺炎、系统性炎症反应综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征(MODS)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肠梗阻、肝硬化、器官移植(对于捐献者和接受者)、腹部大手术、腹主动脉瘤修补术、大肠切除术、缺血-再灌注损伤(包括器官(肠、脑、肝、肾)缺血和肢体缺血)、肠缺血(小肠和大肠)和需要体外循环的心脏手术。式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐可特别用于预防导致肠上皮的RIP1-依赖性炎症，通过血液或淋巴流至体循环而引起细菌转位的疾病或病症、延迟导致肠上皮的RIP1-依赖性炎症，通过血液或淋巴流至体循环而引起细菌转位的疾病或病症的发作、改善导致肠上皮的RIP1-依赖性炎症，通过血液或淋巴流至体循环而引起细菌转位的疾病或病症和/或治疗导致肠上皮的RIP1-依赖性炎症，通过血液或淋巴流至体循环而引起细菌转位的疾病或病症。这些疾病或病症包括出血性休克、创伤(包括多发性创伤)、创伤性脑损伤、烧伤(热损伤)、热中风、急性胰腺炎、重大疾病(一般而言)、肺炎、化学疗法、放射性损伤、放射疗法、败血症、败血症性休克、斯-约二氏综合征、中毒性表皮坏死松解症、中风、中风相关性肺炎、系统性炎症反应综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征(MODS)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肠梗阻、肝硬化、器官移植(对于捐献者和接受者)、手术、腹部大手术、腹主动脉瘤修补术、大肠切除术、缺血-再灌注损伤(包括器官(肠、脑、肝、肾)缺血和肢体缺血)、肠缺血(小肠和大肠)和需要体外循环的心脏手术。预期采用式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐治疗罹患一种此类疾病或病症(例如烧伤)的患者可以预防所患的肠上皮的RIP1-依赖性炎症、延迟所患的肠上皮的RIP1-依赖性炎症的发作、改善所患的肠上皮的RIP1-依赖性炎症或治疗所患的肠上皮的RIP1-依赖性炎症，从而预防通过血液或淋巴流至患者体循环的细菌转位、延迟通过血液或淋巴流至患者体循环的细菌转位的发作或改善通过血液或淋巴流至患者体循环的细菌转位。
可用于本发明的化合物尤其可以用于治疗炎性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、银屑病、视网膜脱离、色素性视网膜炎、关节炎(包括类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风、骨关节炎和全身型幼年特发性关节炎(SoJIA))、移植排斥/器官移植、实体器官的缺血再灌注损伤、败血症、系统性炎症反应综合征、多发性硬化和/或肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合征。
可用于本发明的化合物，特别是式(I)或式(II)或(II)的化合物，或其药学上可接受的盐，尤其可以用于治疗下文的RIP1激酶介导的疾病或病症。
在另一个实施方案中，抑制RIP1激酶的化合物，特别是在WO2005/077344(US7,491,743)、WO2007/075772、WO2010/07556(US9,586,880)、WO2012/125544、WO2014/125444、WO2016/094846(目前US9,499,521)、WO2016/101887、WO2016/185423、WO2017/004500(目前US 2017/0008877)、US9,643,977、WO2017/096301、WO2017/069279和/或2016年11月18日提交的美国临时专利申请No. 62/424047、2017年11月13日提交的美国临时专利申请No. 62/585,267、2017年2月3日提交的美国专利申请No. 15/424, 216(US9,815,850)、2016年7月1日提交的美国专利申请No. 15/200, 058(它们各自的公开内容通过引用并入本文)中公开的化合物尤其可以用于治疗下文的RIP1激酶介导的疾病或病症。
在本发明的一个实施方案中，所述RIP1激酶介导的疾病或病症为实体瘤。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗RIP1激酶介导的疾病或病症的方法，其包括给予有此需要的人类治疗有效量的抑制RIP1激酶的化合物。
在又另一实施方案中，本发明涉及一种治疗RIP1激酶介导的疾病或病症的方法，其包括给予有此需要的人类治疗有效量的抑制RIP1激酶的化合物和免疫调节剂。
在一个实施方案中，所述人类具有实体瘤。
相应地，在一个实施方案中，本发明涉及一种治疗RIP1激酶介导的疾病或病症的方法，其包括给予有此需要的人类治疗有效量的抑制RIP1激酶的化合物，其中所述抑制RIP1激酶的化合物为式(I)化合物(WO2014/125444的化合物)和式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，或在WO2005/077344(US7,491,743)、WO2007/075772、WO2010/07556(US9,586,880)、WO2012/125544、WO2014/125444、WO2016/094846(目前US9,499,521)、WO2016/101887、WO2016/185423、WO2017/004500(目前US 2017/0008877)、US9,643,977、WO2017/096301、WO2017/069279和/或2016年11月18日提交的美国临时专利申请No. 62/424,047、2017年11月13日提交的美国临时专利申请No. 62/585,267、2017年2月3日提交的美国专利申请No. 15/424, 216(US 9,815,850)、2016年7月1日提交的美国专利申请No. 15/200,058(它们各自的公开内容通过引用并入本文)中公开的化合物，并且其中所述人类具有实体瘤。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗RIP1激酶介导的癌症的方法，其包括给予有此需要的人类治疗有效量的抑制RIP1激酶的化合物和至少一种其它治疗活性剂，特别是免疫调节剂，其中所述抑制RIP1激酶的化合物为式(I)和(II)的化合物，或其药学上可接受的盐，或在WO2005/077344(US7,491,743)、WO2007/075772、WO2010/07556(US9,586,880)、WO2012/125544、WO2014/125444、WO2016/094846(目前US9,499,521)、WO2016/101887、WO2016/185423、WO2017/004500(目前US 2017/0008877)、US9,643,977、WO2017/096301、WO2017/069279和/或2016年11月18日提交的美国临时专利申请No. 62/424,047、2017年11月13日提交的美国临时专利申请No. 62/585,267、2017年2月3日提交的美国专利申请No. 15/424, 216(US9,815,850)、2016年7月1日提交的美国专利申请No. 15/200,058(它们各自的公开内容通过引用并入本文)中公开的化合物，并且其中所述人类具有实体瘤。
一方面，所述瘤选自头颈癌、胃癌、黑素瘤、肾细胞癌(RCC)、食管癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、胰腺癌和胰腺导管腺癌。一方面，所述人类具有以下的一种或多种：结肠直肠癌(CRC)、食管癌、宫颈癌、膀胱癌、乳腺癌、头颈癌、卵巢癌、黑素瘤、肾细胞癌(RCC)、EC 鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、前列腺癌和胰腺导管腺癌。另一方面，所述人类具有液体瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、多发性骨髓瘤、慢性成淋巴细胞性白血病(CLL)、滤泡性淋巴瘤、急性髓样白血病和慢性髓细胞性白血病。
本公开还涉及一种治疗或减轻癌症严重性的方法，所述癌症选自：脑癌(神经胶质瘤)、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、斑纳扬-佐纳纳综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、三阴性乳腺癌、炎性乳腺癌、肾母细胞瘤、尤文氏肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、结肠癌、头颈癌(包括头颈部的鳞状细胞癌)、肾癌、肺癌(包括肺部鳞状细胞癌、肺腺癌、肺小细胞癌和非小细胞肺癌)、肝癌(包括肝细胞癌)、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌(包括鳞状胰腺癌)、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、成淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性中性髓细胞白血病、急性成淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤 巨核母细胞性白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核母细胞性白血病、前髓细胞性白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、成神经细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫癌、肾癌(包括肾透明细胞癌、肾乳头状癌、肾细胞癌)、间皮瘤、食管癌、唾腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌(buccalcancer)、口腔癌(cancer of the mouth)、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。
基于血液肿瘤的临床病况的具体实例包括白血病，诸如慢性髓细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病和急性淋巴细胞性白血病；浆细胞恶性肿瘤诸如多发性骨髓瘤、MGUS和瓦登斯特伦氏巨球蛋白血症；淋巴瘤诸如非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤等。
癌症可以是其中存在异常数量的母细胞或不需要的细胞增殖或被诊断为血液癌症(包括淋巴样和髓样恶性肿瘤)的任何癌症。髓样恶性肿瘤包括，但不限于，急性髓样(或髓细胞或髓性或成髓细胞性)白血病(未分化或分化的)、急性早幼髓细胞(或前髓细胞性(promyelocytic)或早幼髓细胞性(promyelogenous)或成早幼髓细胞性(promyeloblastic))白血病、急性骨髓单核细胞性(或成骨髓单核细胞性)白血病、急性单核细胞性(或成单核细胞性)白血病、红白血病和巨核细胞性(或巨核母细胞性)白血病。这些白血病可以一起称为急性髓样(或髓细胞性或髓性)白血病(AML)。髓样恶性肿瘤还包括骨髓增生性病症(MPD)，其包括，但不限于，慢性髓性(或髓样)白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、自发性血小板增多症(或血小板增多症)和真性红细胞增多症(PCV)。髓样恶性肿瘤还包括骨髓增生异常(或骨髓增生异常综合征或MDS)，其可称为难治性贫血(RA)，伴有过量母细胞的难治性贫血(RAEB)，以及伴有过量转化中的母细胞的难治性贫血(RAEBT)；以及伴有或不伴有原因不明的髓样化生的骨髓纤维化(MFS)。
基于血液肿瘤的临床病况的具体实例包括白血病，例如慢性髓细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病和急性淋巴细胞性白血病；浆细胞恶性肿瘤，例如多发性骨髓瘤、MGUS和瓦登斯特伦氏巨球蛋白血症；淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤等。
造血系统癌症还包括淋巴样恶性肿瘤，其可以影响淋巴结、脾脏、骨髓、外周血和/或结外部位。淋巴样癌症包括B细胞恶性肿瘤，其包括，但不限于，B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)。B-NHL可以是惰性(或低级)、中级(或侵袭性)或高级(非常侵袭性)。惰性B细胞淋巴瘤包括滤泡性淋巴瘤(FL)；小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)；边缘区淋巴瘤(MZL)，包括淋巴结MZL、结外MZL、脾MZL和具有绒毛淋巴细胞的脾MZL；淋巴浆细胞性淋巴瘤(LPL)；和粘膜相关淋巴样组织(MALT或结外边缘区)淋巴瘤。中级B-NHL包括伴有或不伴有白血病参与的套细胞淋巴瘤(MCL)、弥漫性大细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性大细胞(或3级或3B级)淋巴瘤和原发性纵隔淋巴瘤(PML)。高级B-NHL包括伯基特淋巴瘤(BL)、伯基特样淋巴瘤、小无裂细胞淋巴瘤(SNCCL)和淋巴母细胞淋巴瘤。其它B-NHL包括免疫母细胞淋巴瘤(或免疫细胞瘤)、原发性渗出性淋巴瘤、HIV相关(或AIDS相关)淋巴瘤以及移植后淋巴增生性病症(PTLD)或淋巴瘤。B-细胞恶性肿瘤还包括，但不限于，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、幼淋巴细胞性白血病(PLL)、瓦登斯特伦氏巨球蛋白血症(WM)、毛细胞白血病(HCL)、大颗粒淋巴细胞(LGL)白血病、急性淋巴样(或淋巴细胞或成淋巴细胞性)白血病和Castleman氏病。NHL还可以包括T细胞非霍奇金淋巴瘤(T-NHL)，其包括但不限于非特指型T细胞非霍奇金淋巴瘤(NOS)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、血管免疫母细胞性淋巴样病症(AILD)、鼻自然杀伤(NK)细胞/T细胞淋巴瘤、γ/δ淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、蕈样真菌病和塞扎里综合征。
造血系统癌症还包括霍奇金淋巴瘤(或疾病)，包括经典霍奇金淋巴瘤、结节性硬化性霍奇金淋巴瘤、混合细胞型霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞优势(LP)霍奇金淋巴瘤、结节性LP霍奇金淋巴瘤和淋巴细胞耗竭的霍奇金淋巴瘤。造血系统癌症还包括浆细胞疾病或癌症，诸如多发性骨髓瘤(MM)，包括郁积性MM、意义未明(或未知或不清楚)的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、浆细胞瘤(骨、髓外)、淋巴浆细胞性淋巴瘤(LPL)、瓦登斯特伦氏巨球蛋白血症、浆细胞白血病和原发性淀粉样变性(AL)。造血系统癌症还可以包括另外的造血细胞，包括多形核白细胞(或中性髓细胞)、嗜碱性髓细胞、嗜酸性髓细胞、树突细胞、血小板、红细胞和自然杀伤细胞的其它癌症。在本文中称为“造血细胞组织”的包括造血细胞的组织包括骨髓；外周血；胸腺；和外周淋巴组织，诸如脾脏、淋巴结、与粘膜相关的淋巴组织(诸如肠相关淋巴组织)、扁桃体、淋巴集结(Peyer's patches)和阑尾，以及与其它粘膜相关的淋巴组织，例如支气管衬里。
相应地，本发明的一个实施方案涉及一种抑制RIP1激酶的方法，其包括使所述激酶与可用于本发明的化合物接触。在另一个实施方案中，本发明涉及一种抑制RIP1激酶的方法，其包括使细胞与可用于本发明的化合物接触。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗RIP1激酶介导的疾病或病症(具体地，本文中所述的疾病或病症)的方法，其包括给予有此需要的人类治疗有效量的抑制RIP1激酶的化合物。
本发明的另一实施方案涉及一种治疗RIP1激酶介导的疾病或病症(具体地，本文中所述的疾病或病症)的方法，其包括给予有此需要的人类治疗有效量的抑制RIP1激酶的化合物和至少一种其它治疗活性剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗RIP1激酶介导的疾病或病症的方法，其包括给予有此需要的人类治疗有效量的可用于本发明的化合物，特别是式(I)、(II)或(III)的化合物，或其盐，特别是药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗RIP1激酶介导的疾病或病症的方法，其包括给予有此需要的人类治疗有效量的可用于本发明的化合物，特别是式(I)、(II)或(III)的化合物，或其盐，特别是药学上可接受的盐，以及至少一种其它治疗活性剂。
具体地，本发明提供一种治疗RIP1激酶介导的疾病或病症(具体地，本文中所述的疾病或病症)的方法，其包括给予有此需要的人类治疗有效量的本文中所述的化合物，或其药学上可接受的盐。更具体地，本发明提供一种治疗RIP1激酶介导的疾病或病症(具体地，本文中所述的疾病或病症)的方法，其包括给予有此需要的人类治疗有效量的本文中所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及至少一种其它治疗活性剂。
在一个具体的实施方案中，本发明涉及一种治疗RIP1激酶介导的疾病或病症(具体地，本文中所述的疾病或病症)的方法，其包括给予有此需要的人类治疗有效量的(S)-5-(2-氟苄基)-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，或其互变异构体，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗的抑制RIP1激酶的化合物。本发明还提供用于治疗的可用于本发明的化合物，特别是式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐。具体地，本发明提供用于治疗的本文中所述的化合物或其药学上可接受的盐。更具体地，本发明提供用于治疗的(S)-5-(2-氟苄基)-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，或其互变异构体，或其药学上可接受的盐。更具体地，本发明提供用于治疗的(S)-5-(2-氟苄基)-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其互变异构体。
在另一个实施方案中，本发明提供抑制RIP1激酶的化合物，其用于治疗RIP1激酶介导的疾病或病症(例如本文中所述的疾病或病症)。在另一个实施方案中，本发明提供抑制RIP1激酶的化合物和至少一种其它治疗活性剂，其用于治疗RIP1激酶介导的疾病或病症(例如本文中所述的疾病或病症)。
本发明具体地提供抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗RIP1激酶介导的疾病或病症。
本发明具体地提供抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐以及至少一种其它治疗活性剂，其用于治疗RIP1激酶介导的疾病或病症。
具体地，本发明提供本文中所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗RIP1激酶介导的疾病或病症。更具体地，本发明提供(S)-5-(2-氟苄基)-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，其用于治疗RIP1激酶介导的疾病或病症(例如本文中所述的疾病或病症)。本发明还提供(S)-5-(2-氟苄基)-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，或其互变异构体，其用于治疗RIP1激酶介导的疾病或病症(例如本文中所述的疾病或病症)。
本发明具体地提供抑制RIP1激酶的化合物作为活性治疗物质的用途。本发明具体地提供式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐作为活性治疗物质的用途。更具体地，本发明提供本文中所述化合物用于治疗RIP1激酶介导的疾病或病症的用途。相应地，本发明提供式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗有此需要的患有RIP1激酶介导的疾病或病症的人类中作为活性治疗物质的用途。具体地，本发明提供本发明提供(S)-5-(2-氟苄基)-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，或其互变异构体，或其药学上可接受的盐在治疗有此需要的患有RIP1激酶介导的疾病或病症的人类中作为活性治疗物质的用途。更具体地，本发明提供(S)-5-(2-氟苄基)-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，或其互变异构体在治疗有此需要的患有RIP1激酶介导的疾病或病症的人类中作为活性治疗物质的用途。
本发明进一步提供抑制RIP1激酶的化合物在制备用于治疗RIP1激酶介导的疾病或病症，例如本文中所述的疾病和病症的药物中的用途。本发明进一步提供式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗RIP1激酶介导的疾病或病症的药物中的用途。具体地，本发明提供本文中所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗RIP1激酶介导的疾病或病症的药物中的用途。更具体地，本发明提供(S)-5-(2-氟苄基)-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，或其互变异构体，或其药学上可接受的盐在制备用于治疗RIP1激酶介导的疾病或病症，例如本文中所述的疾病和病症的药物中的用途。具体地，本发明提供(S)-5-(2-氟苄基)-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，或其互变异构体在制备用于治疗RIP1激酶介导的疾病或病症，例如本文中所述的疾病和病症的药物中的用途。
具体地适合使用抑制RIP1激酶的化合物进行治疗的RIP1激酶介导的疾病或病症为选自如下的疾病和病症：炎性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、银屑病、视网膜脱离、色素性视网膜炎、关节炎(包括类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风、骨关节炎和全身型幼年特发性关节炎(SoJIA))、移植排斥、器官移植(对于捐献者和接受者)、多发性硬化、肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合征、多器官功能障碍综合征(MODS)、热损伤/烧伤、系统性炎症反应综合征(SIRS)、放射性损伤、放射疗法、化学疗法、肺炎、出血性休克、创伤(包括多发性创伤)、创伤性脑损伤、急性胰腺炎、重大疾病(一般而言)、败血症、败血症性休克、斯-约二氏综合征(Stevens-Johnson syndrome)、中毒性表皮坏死松解症、中风、热中风、中风相关性肺炎、多器官功能障碍综合征(MODS)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肠梗阻、肝硬化、手术、腹部大手术、腹主动脉瘤修补术、大肠切除术、缺血再灌注损伤(包括实体器官(肠、脑、肝、肾)的缺血再灌注损伤和肢体缺血)、肠缺血(小肠和大肠)和需要体外循环的心脏手术。
具体地适合使用抑制RIP1激酶的化合物进行治疗的其它RIP1激酶介导的疾病或病症为选自如下的疾病和病症：胰腺癌、胰腺的转移性腺癌、胰腺导管腺癌、胰腺中内分泌细胞的恶性肿瘤、肝细胞癌、间皮瘤、黑素瘤、结肠直肠癌、急性髓样白血病、转移、胶质母细胞瘤、乳腺癌、胆囊癌、肾透明细胞癌、非小细胞肺癌和放射诱发的坏死，其中所述抑制RIP1激酶的化合物为在WO2005/077344(US7,491,743)、WO2007/075772、WO2010/07556(US9,586,880)、WO2012/125544、WO2014/125444、WO2016/094846(目前US9,499,521)、WO2016/101887、WO2016/185423、WO2017/004500(目前US 2017/0008877)、US9,643,977、WO2017/096301、WO2017/069279和/或2016年11月18日提交的美国临时专利申请No. 62/424047、2017年2月3日提交的美国专利申请No. 15/424, 216(US 9,815,850)、2016年7月1日提交的美国专利申请No. 15/200, 058(它们各自的公开内容通过引用并入本文)中公开的化合物，或为式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。
相应地，在一个实施方案中，抑制RIP1激酶的化合物为(S)-5-(2-氟苄基)-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或(S)-5-苄基-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；或其互变异构体；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，抑制RIP1激酶的化合物为(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂䓬-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；或其互变异构体；或其药学上可接受的盐。 在另一个实施方案中，抑制RIP1激酶的化合物为(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂䓬-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；或其互变异构体。
在另一个实施方案中，抑制RIP1激酶的化合物为：
或其药学上可接受的盐，或其互变异构体。
在另一个实施方案中，抑制RIP1激酶的化合物为：
或其互变异构体。
在另一个实施方案中，抑制RIP1激酶的化合物为：
或其药学上可接受的盐，或其互变异构体。
在另一个实施方案中，抑制RIP1激酶的化合物为：
或其互变异构体。
在另一个实施方案中，抑制RIP1激酶的化合物为：
或其药学上可接受的盐，或其互变异构体。
在另一个实施方案中，抑制RIP1激酶的化合物为：
或其互变异构体。
在一个实施方案中，在US 9,815,850(美国专利申请No. 15/424,216，其公开内容通过引用并入本文)中公开的抑制RIP1激酶的化合物为具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，其中：
R'为H或任选取代的C1-C6 烷基；
X1和X2 一起形成任选被取代的吡啶基：
Y1为O；
Y2为-O-；
R3和R4独立地为H、卤素或任选被取代的C1-C6 烷基，或R3和R4 与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的环烷基或任选被取代的杂环基环；
A为任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环基环或任选被取代的杂芳基环；
L为不存在、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-；-NR7-或C(R8)2-；
R为H或任选被取代的C1-C6 烷基；
各R8独立地为H、卤素或任选被取代的C1-C6 烷基，或两个R8 与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的环烷基或任选被取代的杂环基环；和
R9 为任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；
其中各任选被取代的吡啶基、任选被取代的C1-C6 烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基环独立地任选地被一个或多个取代基取代，前提条件是不超出指定原子的正常化合价，所述取代基选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、酰基、酰氨基、氨基、脒基、芳基、芳烷基、叠氮基、氨基甲酰基、氰基、环烷基、环烷基烷基、胍基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-NHNH2、=NNH2、亚氨基、酰亚氨基、羟基、氧代、肟、硝基、磺酰基、亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、硫氰酸酯、-S(O)OH、-S(O)2OH、磺酰氨基、-SH、硫代(thioxo)、N-氧化物、Si(R100)3，其中各R100 独立地为氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基、-OC(O)R和-C(O)OR，其中R为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；和
进一步地其中：
各环烷基独立地为具有单环或多环的具有3至20个环碳原子的饱和或部分不饱和的环状烷基，
其中环烷基可以为稠合、桥联或螺环的；
各杂环基独立地为具有一至五个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的具有2至20个碳原子的饱和或不饱和的环状烷基，并可以包含一个或多个氧代(C=O)或N-氧化物(N-O-)基团和/或单环或多环，其中多环可以为稠合、桥联或螺环的；和
各杂芳基独立地为具有一至五个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的具有1至20个环碳原子、单环、多环或多稠环的芳基。
在一个实施方案中，抑制RIP1激酶的化合物为具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，在US9,499,521(其公开内容通过引用并入本文，对应于WO2016/094846)中公开的抑制RIP1激酶的化合物为具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，在WO2017/004500(目前US 2017/0008877，其公开内容通过引用并入本文)中公开的抑制RIP1激酶的化合物为具有下式的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
R1选自H和未被取代的C1-C4 烷基；
A环选自环丙基、6元芳基和具有1至3个杂原子的5至6 元杂芳基，所述杂原子选自氮、氧和硫；其中A环任选被如下取代：
(a) 1至3个取代基，其选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫基烷基、氰基、苯基、苄基、CH2-(C3-C6环烷基)和CH2CH2-(C3-C6环烷基)；其中如果A环中的氮原子被取代，则取代基不是卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫基烷基或氰基；
(b) 1个取代基，其选自C4-C6 杂环基、C5-C6 杂芳基、CH2-(C4-C6杂环基)、CH2CH2-(C4-C6杂环基)、CH2-(C5-C6杂芳基)、CH2CH2-(C5-C6杂芳基)；和任选地第二取代基，其选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基；或
(c) 两个相邻取代基，它们一起形成苯基、C5-C6 杂芳基、C4-C6 杂环基或C4-C6环烷基；
B环为四唑基或具有1至3个杂原子的5至6 元杂芳基，所述杂原子选自氮、氧和硫；其中B环为任选地被1至2个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4 烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和氰基；和其中如果B环中的氮原子被取代，则取代基不是卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4硫基烷基或氰基；
C环选自苯基、5至6 元杂芳基、5 至7 元环烷基和5至7 元杂环基；其中C环任选被如下取代：
(a) 1至4个取代基，其选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫基烷基、氰基、苯基、苄基、CH2-(C3-C6环烷基)和CH2CH2-(C3-C6环烷基)；其中如果C环中的氮原子被取代，则取代基不是卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6硫基c烷基或氰基；
(b) 1至2个取代基，其选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、CH2(C4-C6杂环基)、CH2CH2-(C4-C6杂环基)和未被取代的C5-C6杂芳基；或
(c) 两个相邻取代基，它们一起形成苯基、C5-C6杂芳基、C4-C6杂环基或C4-C6环烷基；
L选自键、0、S、NH、NCH3、(CH2)m、CH(CH3)、C(CH3)2、CF2、CH2O、CH2S、CH(OH)、CH2NH和CH2N(CH3)，或L不存在从而B环和C环稠合；
X选自CH2、C(CH3)2、CF2和CHCF3；
Z 1为N·
m为1或4；和
n为1；
前提条件是如果A环为6 元芳基或6 元杂芳基，则L不存在从而B环和C环稠合；
此外前提条件为如果A环为具有3个杂原子的5至6 元杂芳基，则所述杂原子中的两个必须为氮；
此外前提条件为如果A环为未被取代的6 元芳基和L不存在，则稠合的B和C环不是未被取代的吲哚基或被一个或两个卤素原子取代的吲哚基；和
此外前提条件为如果B环为四唑基，则L选自CH2、CH(CH3) CH(CH3)2、C(CH3)2、CF2；和C环为苯基。
在另一个实施方案中，在WO2017/004500(目前US 2017/0008877，其公开内容通过引用并入本文)中公开的抑制RIP1激酶的化合物为：
(S)-1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H- 吡唑并[1,5-a] [1,3]二氮杂䓬-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(4-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-5,6,7,8- 四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂䓬-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
(S)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H- 吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂䓬-6-基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2- 甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8- 四氢-4H-吡唑并[1,5-a] [1,3]二氮杂䓬-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-1- 苄基-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-a] [1,3]二氮杂䓬-6-基)-1H-1,2,4- 三唑-3-甲酰胺；
(S)-1-(2,6-二氟苄基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8- 四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂䓬-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H- 吡唑并[1,5-a] [1,3]二氮杂䓬-6-基)-1-(2,6-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H- 吡唑并[1,5-a] [1,3]二氮杂䓬-6-基)-1-(3,5-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H- 吡唑并[1,5-a] [1,3]二氮杂䓬-6-基)-1-(2,5-二氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-1-(2,5-二氟苄基)-N-(2,4-二甲基-5-氧代-5,6,7,8- 四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂䓬-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H- 吡唑并[1,5-a] [1,3]二氮杂䓬-6-基)-1-(2,3-二氯苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(2-环丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H- 吡唑并[1,5-a] [1,3]二氮杂䓬-6-基)-1-(2,4-二氯苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(2-异丙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8- 四氢-4H-吡唑并[1,5-a] [1,3]二氮杂䓬-6-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(2-乙基-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8-四氢-4H- 吡唑并[1,5-a] [1,3]二氮杂䓬-6-基)-1-(2-氟苄基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(R)-5-(2-氟苯基)-N-((S)-4-甲基-5-氧代-5,6,7,8- 四氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,3]二氮杂䓬-6-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b] [1,2,4]三唑-2- 甲酰胺；
(5R)-5-苯基-N-[(6S)-2,4-二甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H- 吡唑并[1,5-a] [1,3]二氮杂䓬-6-基]-6,7-二氢-5H吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；或
(5R)-5-(2-氟苯基)-N-[(6S)-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-6H-吡唑并[1,5-a] [1,3]二氮杂䓬-6-基]-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，在WO2016/185423(其公开内容通过引用并入本文)中公开的抑制RIP1激酶的化合物为具有下式的化合物：
其中：
R1为(C1-C4)烷氧基-CH2-、苯基(C1-C4)烷氧基-CH2-、或被取代或未被取代的(C2-C6)烷基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C4)烷基-、或被取代或未被取代的5-6元杂环烷基（其进一步任选地被卤素或(C1-C4)烷基取代），
其中所述被取代的(C2-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-烷基-或5-6元杂环烷基被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、(苄氧基)羰基)氨基、氰基、卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-CO-、氰基(C1-C4)烷基-CO-、(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基-CO-、(C1-C4)烷氧基-CO-、(C1-C4)烷基NHCO-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)NCO-、卤代(C1-C4)烷基-CO-、任选被取代的(C3-C6)环烷基-CO-、任选被取代的(C3-C6)环烷基-(C1-C4)烷基-CO-、任选被取代的苯基-CO-、任选被取代的苯基-SO2-、任选被取代的苯基(C1-C4)烷基-CO-、任选被取代的5-6 元杂芳基-CO-和任选被取代的9-10 元杂芳基-CO-，
其中所述任选被取代的(C3-C6)环烷基-CO-、任选被取代的(C3-C6)环烷基-(C1-C4)烷基-CO-、任选被取代的苯基-CO-、任选被取代的苯基-SO2-、任选被取代的苯基(C1-C4)烷基-CO-、任选被取代的5-6 元杂芳基-CO-或任选被取代的9-10 元杂芳基-CO-任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-CO-、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基-CO-、(C3-C6)环烷基和5-6 元杂环烷基；或
所述被取代的(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基或5-6元杂环烷基被任选被取代的苯基、5-6元杂芳基或9-元杂芳基取代，
其中所述苯基、5-6元杂芳基或9-元杂芳基任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-CO-、卤代(C1-C4)烷基和卤代(C1-C4)烷基-CO-；
R2为被取代或未被取代的苯基、(C3-C6)环烷基、5-6元含氧杂环烷基、5-6元杂芳基、9-元杂芳基、9-10 元碳环芳基或9-10 元杂环芳基，
其中所述被取代的苯基、(C3-C6)环烷基、5-6元杂环烷基、5-6元杂芳基、9-元杂芳基、9-10 元碳环芳基或9-10 元杂环芳基被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基和氰基；和
R3为H或卤素；
或其盐，特别是药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，在2016年11月18日提交的美国临时专利申请No. 62/424047(和在2017年11月13日提交的美国临时专利申请No. 62/585,267，其各自的公开内容通过引用并入本文)中公开的抑制RIP1激酶的化合物为具有下式的化合物：
其中：
R1为被取代或未被取代的5-6 元杂芳基或9-10 元杂芳基，
其中所述被取代的5-6 元杂芳基或9-10 元杂芳基被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、氰基、卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C2-C4)炔基、任选被取代的(C1-C4)烷氧基、任选被取代的5-6元杂环烷基-CO-、稠合5-6元杂环烷基、H2N-、((C1-C4)烷基)-NH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-、H2NCO-、H2NCO-(C1-C4)烷基-、((C1-C4)烷基)NHCO-、(羟基-(C1-C4)烷基)NHCO-、(C3-C6)环烷基-NHCO-、任选被取代的5-6元杂环烷基-NHCO-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-CO-、(C1-C4)烷基-CONH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)N-NHCO-、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基硫基-、苯基-(C1-C4)烷基硫基-、(C1-C4)烷基-SO2-、苯基、任选被取代的5-6 元杂环烷基和任选被取代的5-6元杂芳基，
其中所述任选被取代的(C1-C4)烷氧基任选地被羟基、-CO2H、-CONH2、5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基取代；或所述任选被取代的5-6元杂环烷基-CO-、任选被取代的5-6元杂环烷基或任选被取代的5-6元杂芳基任选地被(C1-C4)烷基或氧代取代；或所述任选被取代的5-6元杂环烷基-NHCO-任选地被(C1-C4)烷基-CO-取代；和
R2 为被取代或未被取代的苯基或5-6元杂芳基，
其中所述被取代的苯基或5-6元杂芳基被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和氰基；
或其药学上可接受的盐。
这些化合物可以根据方案1、方案2、方案3、方案4或类似方法制备。式A的芳醛和(三苯基亚膦基)-乙醛的Wittig反应提供式B的不饱和醛。式B的醛和肼的反应提供式C的二氢吡唑。1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸和式C的二氢吡唑在酰胺键形成条件下的偶联提供式D的化合物。式D的化合物的叔丁氧基羰基的除去提供式E的外消旋哌啶。采用手性酸(例如(1R)-(−)-10-樟脑磺酸)处理式E的外消旋哌啶提供式F的手性胺盐。式F化合物和芳基卤化物或芳基砜在亲核芳族取代条件下的反应提供具有上式的化合物。
或者，这些化合物可以通过预先存在的官能团的进一步转变而制得。例如，如在方案2中，可以将具有甲酸酯的化合物(式G)水解以提供具有甲酸的新化合物(式H)。另外，式H化合物可以通过酰胺键形成反应进一步转化以提供具有酰胺的替代化合物(式J)。
或者，可以根据方案3由式J化合物制备化合物。式J化合物的伯酰胺与三氯氧磷的反应提供具有腈的化合物(式K)。
或者，可以根据方案4由具有预先存在的卤素的另一化合物(式L)制备化合物。式L化合物与伯或仲胺在亲核芳族取代条件下的反应提供式M化合物。
方案1：RIP1抑制剂化合物的合成。
方案2：RIP1抑制剂化合物的替代合成。
方案3：RIP1抑制剂化合物的替代合成。
方案4：RIP1抑制剂化合物的替代合成。
在一个实施方案中，抑制RIP1激酶的化合物为：
(S)-(1-(4-(苄硫基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
2-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲腈；
(1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1-(4-苯基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮；
2-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲腈；
(1-(4-氨基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-(1-(5-(甲基磺酰基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-(1-(7H-嘌呤-2-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯；
(S)-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-6-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲腈；
(S)-(1-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-(1-(4-(甲基氨基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-(1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-4-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-2-甲腈；
(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4(3H)-酮；
(S)-(1-(6-氨基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌啶-4-基)甲酮；
(S)-(1-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-(1-(9-甲基-9H-嘌呤-2-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮；
(S)-6-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺；
(S)-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)哌啶-4-基)甲酮；
(S)-(1-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸；
(S)-6-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)烟酰胺；
(S)-6-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-6-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
(S)-(1-(6-氨基-2-甲基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-(1-(2-氨基-6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-(1-(6-氨基-2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-N-(2-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)乙酰胺；
(S)-6-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(7H)-酮；
(S)-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1-(6-苯基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)甲酮；
(S)-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1-(喹喔啉-2-基)哌啶-4-基)甲酮；
(S)-5-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-(1-(6-氨基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-6-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲腈；
(S)-(1-(6-羟基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-3-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-(1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲酮；
(S)-6-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-(1-(6-甲氧基吡嗪-2-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-(1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-4-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲酮；
(S)-(1-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)噻唑-4-甲腈；
(S)-N-甲基-2-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-(1-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-(1-(4-乙氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-(1-(6-(甲硫基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-(1-(6-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-(1-(6-氨基-5-氟嘧啶-4-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-3-(1-(1-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌啶-4-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苯甲腈；
(S)-5-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-N-(6-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)乙酰胺；
(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)噁唑-4-甲酸乙酯；
(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)噁唑-5-甲酸乙酯；
(S)-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1-(5-苯基噁唑-2-基)哌啶-4-基)甲酮；
(S)-6-(4-(5-(3-氰基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲腈；
(S)-3-(1-(1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苯甲腈；
(S)-6-(4-(5-(3-氰基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
(S)-2-(4-(5-(3-氰基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
(S)-3-(1-(1-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苯甲腈；
(S)-3-(1-(1-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苯甲腈；
(S)-4-(4-(5-(3-氰基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-2-甲腈；
(S)-3-(1-(1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苯甲腈；
(S)-3-(1-(1-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)哌啶-4-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苯甲腈；
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-4-基)甲酮；
(S)-6-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲腈；
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮；
(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮；
(S)-(1-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲酮；
(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
(S)-(1-(2-氨基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-6-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
(S)-(1-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)哌啶-4-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)甲酮；
(S)-4-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-2-甲腈；
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌啶-4-基)甲酮；
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲酮；
(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-(1-(4-氨基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-6-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲腈；
(S)-5-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4(3H)-酮；
(S)-(1-(6-氨基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲酮；
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲酮；
(S)-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮，
(S)-2-(4-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
(S)-5-(4-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-6-(4-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲腈；
(S)-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲酮；
(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)噁唑-4-甲酸乙酯；
(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)噁唑-5-甲酸乙酯；
(S)-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
(S)-2-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
(S)-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1-(2-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲酮；
(S)-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲腈；
(S)-(1-(4-氨基-5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基)(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲酮；
(S)-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲酮；
(S)-4-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-2-甲腈；
(S)-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌啶-4-基)甲酮；
(S)-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)甲酮；
(S)-N-(2-(4-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)乙酰胺；
(S)-N-(6-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)乙酰胺；
(S)-N-(6-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)乙酰胺；
(S)-(1-(5-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-(1-(2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-2-(4-(5-(2,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-5-氯-2-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
(S)-N-环丙基-2-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
(S)-N-(2-羟基乙基)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
(S)-(1-(5-氟-4-(2-吗啉代乙氧基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-(1-(5-羟基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-(1-(6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-(1-(4-(羟基甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)噁唑-5-甲酰胺；
(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)噁唑-5-甲腈；
(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-2-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)噁唑-4-甲腈；
(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)噁唑-4-甲酰胺；
(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)噁唑-4-甲腈；
(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)噁唑-5-甲腈；
(S)-(1-(7H-嘌呤-2-基)哌啶-4-基)(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-(1-(4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮,
(S)-(4-甲基哌嗪-1-基)(2-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)甲酮；
(S)-N,N-二乙基-2-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
(S)-N',N'-二甲基-2-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-碳酰肼；
(S)-N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
(S)-(1-(4-(吗啉-4-羰基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1-(4-(哌嗪-1-羰基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲酮；
(S)-2-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)-N-(哌啶-4-基)嘧啶-4-甲酰胺；
(S)-(1-(4-(2H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-(1-(4-(2H-四唑-5-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
3-(5-氟-2-(4-((S)-5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-酮；
3-(5-氟-2-(4-((S)-5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-酮；
(S)-2-((2-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氧基)乙酸；
(S)-(1-(4-((2H-四唑-5-基)甲氧基)-5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-(1-(5-氟-4-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-(1-(6-乙炔基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(1-(6-乙炔基嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲酮；
(S)-3-(1-(1-(6-乙炔基嘧啶-4-基)哌啶-4-羰基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基)苯甲腈；
(S)-5-氟-6-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸；
(S)-5-氟-6-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
(S)-5-氟-2-(4-(5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
(S)-5-氟-2-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
(S)-N,N-二乙基-5-氟-6-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
(S)-6-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-4-甲酸；
(S)-6-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)-5-氟嘧啶-4-甲酰胺；
(R)-3-(5-氟-2-(4-((S)-5-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-酮；
(S)-2-((5-氟-2-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氧基)乙酰胺；
(1-(4-(吗啉-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)((S)-5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
(S)-2-(5-氟-2-(4-(5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)乙酰胺；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及一种治疗RIP1激酶介导的疾病或病症的方法，其包括给予有此需要的人类治疗有效量的抑制RIP1激酶的化合物，
或涉及抑制RIP1激酶的化合物，其用于治疗RIP1激酶介导的疾病或病症；
或涉及抑制RIP1激酶的化合物作为用于治疗RIP1激酶介导的疾病或病症的活性治疗物质的用途；
或涉及抑制RIP1激酶的化合物在制备用于治疗RIP1激酶介导的疾病或病症的药物中的用途；
其中所RIP1激酶介导的疾病或病症选自胰腺癌、胰腺的转移性腺癌、胰腺导管腺癌、胰腺中内分泌细胞的恶性肿瘤、肝细胞癌、间皮瘤、黑素瘤、结肠直肠癌、急性髓样白血病、转移、胶质母细胞瘤、乳腺癌、胆囊癌、肾透明细胞癌、非小细胞肺癌和放射诱发的坏死。
在一个具体的实施方案中，本发明涉及一种方法，其包括给予抑制RIP1激酶的化合物和至少一种其它治疗活性剂。
本文中所使用的术语“剂”，包括“治疗活性剂”，理解为是指在组织、系统、动物、哺乳动物、人类或其它对象中产生期望效果的物质。相应地，术语“抗肿瘤剂”理解为是指在组织、系统、动物、哺乳动物、人类或其它对象中产生抗肿瘤效果的物质。还理解为“剂”可以为单一化合物或两种或更多种化合物的组合或组合物。
在另一个实施方案中，所述RIP1激酶介导的疾病或病症选自胰腺癌、胰腺的转移性腺癌、胰腺导管腺癌、胰腺中内分泌细胞的恶性肿瘤、肝细胞癌、间皮瘤、黑素瘤、结肠直肠癌、急性髓样白血病、转移、胶质母细胞瘤、乳腺癌、胆囊癌、肾透明细胞癌、非小细胞肺癌和放射诱发的坏死；和
所述其它治疗活性剂选自索拉非尼、吉西他滨、亚叶酸、氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨、多柔比星、替莫唑胺、丙卡巴肼、亚硝基脲、PARP抑制剂、抗-her2 疗法、TDM-1、SERD、VEGF抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel)和针对PD-1、PD-L1、OX40、ICOS或CTLA4的抗体。
在另一个实施方案中，所述其它治疗活性剂为免疫调节剂。
在另一个实施方案中，所述其它治疗活性剂为针对PD-1、PD-L1、OX40、ICOS或CTLA4的抗体。
在另一个实施方案中，所述RIP1激酶介导的疾病或病症选自胰腺癌、胰腺的转移性腺癌、胰腺导管腺癌和胰腺中内分泌细胞的恶性肿瘤，和
所述其它治疗活性剂选自吉西他滨、亚叶酸、氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、白蛋白结合型紫杉醇和针对PD-1、PD-L1、OX40、ICOS或CTLA4的抗体。
“治疗”("Treating"或"treatment")意图是指患者的疾病或病症至少有所缓解。缓解疾病或病症的治疗方法包括本发明化合物在任一常规可接受的方式中的使用，例如用于预防、阻滞、防止、治疗或治愈上文中所述的RIP1激酶介导的疾病或病症。关于具体的病况，“治疗”是指：(1)改善所述病况或所述病况的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或造成所述病况的生物学级联中的一个或多个点或(b)所述病况的一种或多种生物学表现，(3)减轻与所述病况相关的一种或多种症状、效果或副作用或与所述病况或其治疗相关的一种或多种症状、效果或副作用，或(4)减慢所述病况或所病况的一种或多种生物学表现的进展。
本文中所使用的“预防”理解为是指预防性给予药物以基本上减弱病况或其生物学表现的可能性或严重性，或延迟此类病况或其生物学表现的发作。技术人员理解为“预防”不是绝对术语。预防性疗法是合适的，例如当认为对象处于产生癌症的高危状态时，例如当对象具有强的癌症家族史时或当对象已经暴露于致癌物时。
可用于本发明的化合物可以以任一合适的给药途径给药，包括系统给药和局部给药。系统给药包括口服给药、肠胃外给药、透皮给药、直肠给药和吸入给药。肠胃外给药表示除肠内、透皮或吸入以外的给药途径，通常为注射或输注。肠胃外给药包括静脉内、肌内和皮下注射或输注。吸入表示给药至患者肺部，无论是通过嘴或是通过鼻道吸入。局部给药包括施用至皮肤。
治疗“有效量”意欲是指当给予需要此类治疗的患者时足以有效治疗的化合物的量(例如引起所寻求的组织、系统、动物或人类的生物学或医学反应的量)。因此，例如式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量是当给予有此需要的人类时足以调节和/或抑制RIP1激酶活性从而通过该活性介导的疾病病况得到降低、减轻或预防的试剂的量。该术语在其范围内还包括有效提高正常生理学功能的量。此外，术语“治疗有效量”是指相比于尚未接受此量的相应对象获得疾病、病症或副作用的改善治疗、治愈、预防或减轻或疾病或病症的进展速率的降低的任何量。对应于此量的给定化合物的量依据多种因素，例如具体化合物(例如，具体化合物的效能(pIC50)、效果(EC50)和生物学半衰期)、疾病病况及其严重性、需要治疗的患者的个体差异(例如，年龄、体型和体重)而改变，但是本领域技术人员仍可以按常规决定。同样地，所述化合物的治疗持续时间和给药的时间期限(各剂量之间的时间期限和各剂量的时间安排，例如，饭前/随餐/饭后)根据需要治疗的哺乳动物的个体差异(例如，体重)、具体化合物及其性质(例如，药代动力学特性)、疾病或病症及其严重性和具体的组合物及其使用的方法而变化，但是本领域技术人员仍可以决定。
治疗有效量的本发明的组合(或治疗有效量的该组合的各组分)的给予相对于各个组分化合物是有利的，因为当相比于治疗有效量的组分化合物的单独给予，该组合提供一个或多个以下的改善的特性：i)比最具活性的单一试剂更大的抗癌效果，ii)协同的或高度协同的抗癌活性，iii)提供增强的抗癌活性和降低的副作用特征的给药方案，iv)毒性作用特征的降低，v)治疗窗口的增大，或vi)组分化合物之一或两者的生物利用度的增大。
可用于本发明的化合物可给药一次或根据给药方案给药，其中在给定时间段以不同的时间间隔给药多个剂量。例如，剂量可以每天给药一次、二次、三次或四次。剂量可以给药直到实现所需治疗效果，或无限期给药以维持所需治疗效果。可用于本发明的化合物的合适给药方案取决于化合物的药代动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，其可由本领域技术人员确定。此外，可用于本发明的化合物的合适的给药方案(包括该给药方案的持续时间)取决于被治疗的疾病或病症、被治疗的疾病或病症的严重程度、被治疗的患者的年龄和身体状况、待治疗的患者的病史、并行治疗的性质、所需治疗效果和技术人员知识和专业内的类似因素。该技术人员还将理解，合适的给药方案可根据个别患者对于给药方案的反应或由于个别患者需要随时间变化来进行调整。总的日剂量范围为1-2000毫克。
对于治疗用途而言，可用于本发明的化合物通常(但不必须)在给药于患者前配制成药物组合物。
相应地，本发明还涉及一种药物组合物，其包含式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含(S)-5-(2-氟苄基)-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，或其互变异构体，和至少一种药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含(S)-5-(2-氟苄基)-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
可用于本发明的化合物，特别是抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐，可以单独使用或与一种或多种其它治疗剂，例如药学活性化合物或生物产品(例如单克隆抗体)组合使用。根据本发明的组合疗法因此包括给予至少一种抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐，和至少一种其它治疗活性剂。优选地，根据本发明的组合疗法包括给予至少一种抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐，和至少一种其它治疗活性剂，特别是一种或两种其它治疗活性剂，更特别是一种其它治疗活性剂。在上述疾病和病症的治疗中，理解为与式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐组合给药的其它治疗活性剂包括被认为是针对所述疾病或病症为“护理标准”疗法的任何试剂。很多此类护理标准疗法在下文中描述。
本文中使用的“抗原结合蛋白”为结合于抗原，例如PD-1、PDL-1、OX-40、CTLA4 和/或 ICOS的任何蛋白，包括但不限于抗体、结构域和本文中所述的其它构造。本文中使用的抗原结合蛋白的“抗原结合部分”包括抗原结合蛋白的能够结合于其靶标的任何部分，包括但不限于抗原结合抗体片段。
本文中使用的术语“抗体”在最宽泛的含义内是指具有免疫球蛋白样结构域的分子(例如IgG、IgM、IgA、IgD或IgE)并包括单克隆抗体、重组抗体、多克隆抗体、嵌合抗体、人抗体、人源化抗体、多特异性抗体，包括双特异性抗体和异源缀合抗体；单可变结构域(例如VH、VHH、VL、结构域抗体(dAbTM))、抗原结合抗体片段、Fab、F(ab’)2、Fv、二硫化物连接的Fv、单链Fv、二硫化物连接的scFv、双抗体、TANDABS™等和任何上述物质的改性模式。
本文中使用的术语“激动剂”是指抗原结合蛋白，例如ICOS结合蛋白，其在接触其配体或受体后导致以下的一个或多种：(1) 刺激或活化受体，(2) 改善、提高或促进、诱发或延长配体或受体的活性、功能或存在和/或(3) 改善、提高、促进或诱发配体或受体的表达。“激动剂”或活化抗体是通过其结合的抗原改善或引发信号传导的物质。在一些实施方案中，激动剂抗体在不存在天然配体的情况下引起或活化信号传导。激动剂活性能够在体外通过本领域已知的各种测定进行测量，例如但不限于细胞信号传导、细胞增殖、免疫细胞活化标记物、细胞因子产生的测量。激动剂活性还可以在体内通过测量替代终点的各种测定进行测量，例如但不限于T细胞增殖或细胞因子产生的测量。因此，本文中使用的“激动剂抗体”为在接触其靶标之后引起激动剂的至少一种活性的抗体。本发明的激动剂抗体或抗原结合蛋白包括但不限于激动剂ICOS抗体和激动剂OX-40抗体。
“阻断性”抗体或“拮抗剂”抗体为抑制或降低其结合的抗原的生物活性的抗体。在一些实施方案中，阻断性抗体或拮抗剂抗体基本上或完全抑制抗原的生物活性。本发明的抗-PD-1、抗-PD-L1抗体阻断通过PD-1的信号传导，并恢复由T细胞的从功能失调状态到抗原刺激的功能响应。本发明的抗-CTLA4抗体阻断性抑制TCR-和CD-28介导的信号转导。CTLA-4结合导致IL-2合成和细胞周期内的进程的抑制和T细胞响应的终止。结果，CTLA-4的拮抗(例如拮抗剂抗-CTLA抗体)和或激动B7.1/B7.2/CD28可用于在治疗感染(例如急性和慢性)和肿瘤免疫中增强免疫反应。
本文中使用的术语“针对结合的交叉竞争”是指与本发明任何结合蛋白竞争与其结合靶标结合的任何结合蛋白。针对一个靶标的两个分子之间的结合竞争能够通过本领域已知的各种方法，包括流式细胞术、Meso Scale Discovery和ELISA测试。结合能够直接测量，是指两个或更多个结合蛋白能够接触靶标或目标物并且结合可以针对一个或针对每一个进行测量。或者，分子或目标物的结合能够针对结合的或天然的配体进行测量并彼此定量比较。
可以借助于在非抗体蛋白支架上布置一个或多个CDR来提供抗原结合片段。本文中使用的“蛋白支架”包括但不限于免疫球蛋白(Ig)支架，例如IgG支架，其可以为四链或双链抗体，或其可以只包含抗体的Fc区域，或其可以包含来自抗体的一个或多个恒定区（该恒定区可以为人类或灵长类来源的），或其可以为人类或灵长类恒定区的人工嵌合体。
蛋白支架可以为Ig支架，例如IgG或IgA支架。该IgG支架可以包含抗体的一部分或全部结构域(即CH1、CH2、CH3、VH、VL)。所述抗原结合蛋白可以包含IgG支架，其选自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或IgG4PE。例如，所述支架可以为IgG1。所述支架可以由抗体的Fc区域（或为其一部分）构成或包含抗体的Fc区域（或为其一部分）。
所述蛋白支架可以为选自以下的支架的衍生物：CTLA-4、脂质运载蛋白、蛋白A衍生的分子，例如蛋白A的Z结构域(Affibody, SpA)、A-结构域(Avimer/Maxibody)；热休克蛋白，例如GroEl和GroES；转铁蛋白(trans-body)；锚蛋白重复蛋白(DARPin)；肽适体；C型凝集素结构域(Tetranectin)；人类γ-晶体蛋白和人类泛素(affilins)；PDZ结构域；人类蛋白酶抑制剂的蝎毒素kunitz型结构域；和纤连蛋白/adnectin；它们已经被应用于蛋白工程从而获得与除了天然配体之外的抗原，例如ICOS的结合。
抗原结合位点是指能够特异性地结合于抗原的抗原结合蛋白上的位点，这可能是单一可变结构域，或其可以为如能够在标准抗体上找到的配对的VH/VL结构域。单链Fv(ScFv)结构域也能够提供抗原结合位点。术语“表位结合结构域”是指独立于不同结构域的特异性地结合于称为表位的抗原区域的结构域。
术语多特异性抗原结合蛋白是指包含至少两个不同抗原结合位点的抗原结合蛋白。这些抗原结合位点的每一个都能够结合至不同的表位(其可以存在于同一抗原或不同抗原上)。所述多特异性抗原结合蛋白对于多于一个抗原，例如两个抗原，或对于三个抗原，或对于四个抗原具有特异性。
抗体的亚类部分地决定次级效应子功能，例如补体活化或Fc受体(FcR)结合和抗体依赖性细胞毒性(ADCC)(Huber等人, Nature 229(5284): 419-20(1971)；Brunhouse等人, Mol Immunol 16(11): 907-17(1979))。在识别用于特定应用的抗体的最优类型中，可以考虑抗体的效应子功能。例如，hIgG1抗体具有相对长的半衰期，在结合补体方面非常有效，并且它们结合于FcγRI和FcγRII二者。相比之下，人类IgG4抗体具有较短的半衰期，不结合补体并对FcR具有较低的亲和力。在IgG4的Fc 区域中用脯氨酸替换丝氨酸 228(S228P)降低了采用hIgG4观察到的异质性，并延长血清的半衰期(Kabat等人, “Sequencesof proteins of immunological interest” 5.sup.th Edition(1991)；Angal等人, MolImmunol 30(1): 105-8(1993))。用谷氨酸替代亮氨酸235的第二个突变(L235E)消除了残余的FcR结合和补体结合活性(Alegre等人, J Immunol 148(11): 3461-8(1992))。具有两个突变的所得抗体称为IgG4PE。hIgG4氨基酸的编号源自EU编号参考文献：Edelman, G.M.等人, Proc. Natl. Acad. USA, 63, 78-85(1969)。 PMID: 5257969。在本发明的一个实施方案中，包含含有替代S228P和L235E的IgG4 Fc 区域的ICOS抗原结合蛋白可以具有名称IgG4PE。因此，具有重链可变区H2和轻链可变区L5和IgG4PE Fc区的ICOS 结合蛋白将被称为H2L5 IgG4PE或同义地称为H2L5 hIgG4PE。
本文中使用的“免疫调节剂”是指影响免疫系统的任何物质，包括但不限于抗原结合蛋白和单克隆抗体。免疫调节剂可以用作用于治疗癌症的抗肿瘤剂。因此，“免疫调节剂”为治疗活性剂。例如，免疫调节剂包括但不限于抗-CTLA-4抗体，例如伊匹木单抗(YERVOY)；抗-PD-1抗体(欧狄沃/纳武单抗和可瑞达/派姆单抗)；抗-PD-L1抗体((TECENTRIQ(阿特珠单抗) IMFINZI(度伐鲁单抗)和BAVENCIO(阿维鲁单抗))。其它免疫调节剂包括但不限于PD-1 抗体、CTLA4 抗体；ICOS 抗体、OX-40 抗体、PD-L1 抗体、LAG3 抗体、TIM-3 抗体、41BB抗体和GITR 抗体。
免疫调节剂可以包括阻断PD-1 和PD-L1之间相互作用的任何试剂，包括但不限于针对PD-1 和/或 PDL1的抗体。一方面，免疫调节剂为抗-PD-L1 抗体。抗-PD-L1抗体和其制备方法是本领域中已知的。此类针对PD-L1的抗体可以为多克隆或单克隆的，和/或重组的，和/或人源化的或完全人的。示例性的PD-L1抗体在美国专利No. 8,217,149、No. 8,383,796、No. 8,552,154、No. 9,212,224和No. 8,779,108和美国专利申请公开 No.20110280877、No. 2014/0341902和No. 20130045201中公开。另外的示例性的针对PD-L1的抗体(也称为CD274或B7-H1)和使用方法在美国专利No. 7,943,743、No. 8,168,179和No.7,595,048、WO2014055897、WO2016007235和美国专利申请公开No. 20130034559、No.20130034559和No. 20150274835中公开。作为用于治疗癌症的免疫调节试剂或免疫调节剂的PD-L1抗体在研发中。TECENTRIQ(阿特珠单抗)为被批准用于治疗患有转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的人群的PD-L1 抗体，所述人群在进行含铂化学疗法期间或之后具有疾病进展，并且如果他们的肿瘤具有EGFR或ALK基因异常则在适当的FDA批准的靶向疗法中已经进展。IMFINZI(度伐鲁单抗)为阻断PD-L1与PD-1和CD80相互作用的抗体 PD-L1 抗体。
在一个实施方案中，针对PD-L1的抗体是美国专利No.8,217,149中公开的抗体。在另一个实施方案中，抗PD-L1抗体包含美国专利No.8,217,149中公开的抗体的CDR。在另一个实施方案中，针对PD-L1的抗体是美国专利No. 8,779,108中公开的抗体。在另一个实施方案中，抗PD-L1抗体包含美国申请No.8,779,108中公开的抗体的CDR。在另一个实施方案中，针对PD-L1的抗体是美国专利申请公开No.20130045201中公开的抗体。在另一个实施方案中，抗PD-L1抗体包含美国专利申请公开No.20130045201中公开的抗体的CDR。在一个实施方案中，抗PD-L1抗体是WO 2007/005874中描述的BMS-936559(MDX-1105)。在另一个实施方案中，抗PD-L1抗体是MPDL3280A(RG7446)。在另一个实施方案中，抗PD-L1抗体是MEDI4736，其为WO 2011/066389和US 2013/034559中描述的抗PD-L1单克隆抗体。在另一个实施方案中，抗PD-L1抗体是TECENTRIQ™(阿特珠单抗)，其为在2016年5月在美国被批准用于特定类型的膀胱癌的抗PDL1癌症免疫疗法。在另一个实施方案中，抗PD-L1抗体是YW243.55.S70，其为WO 2010/077634和美国专利No.8,217,149中描述的抗PD-L1。可用于本发明的方法的抗PD-L1抗体的实例及其制备方法描述于PCT专利申请WO 2010/077634、WO2007/005874、WO 2011/066389、美国专利No.8,217,149和US 2013/034559。
结合于人类PD-L1并可用于本发明的治疗方法、药物和用途的mAb的其它实例描述于WO2013/019906、W02010/077634 A1和US8383796中。在本发明的治疗方法、药物和用途中可用作PD-1拮抗剂的特定的抗-人类PD-L1 mAb包括MPDL3280A、BMS-936559、MEDI4736、MSB0010718C。
本文中使用的“PD-L1结合拮抗剂”为降低、阻断、抑制、消除或干扰产生自PD-L1与任一种或多种其结合配偶体例如PD-1 和/或 B7-1的相互作用的信号转导的分子。在一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂为抑制PD-L1与其结合配偶体结合的分子。在一个具体的方面，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1与PD-1 和/或 B7-1的结合。在一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂包括抗-PD-L1抗体和其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽、小分子拮抗剂、多核苷酸拮抗剂和降低、阻断、抑制、消除或干扰产生自PD-L1与一种或多种其结合配偶体例如PD-1 和/或 B7-1的相互作用的信号转导的其它分子。在一个实施方案中，PD-L1结合拮抗剂降低了经由或通过在T淋巴细胞或通过PD-L1或PD-1介导信号传导的其它细胞上表达的细胞表面蛋白介导的负信号(negative signal)从而使功能失调的T细胞较少地功能失调。在一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂为抗-PD-L1 抗体。在一个具体的方面，抗-PD-L1 抗体为YW243.55.S70。在另一个具体的方面，抗-PD-L1 抗体为MDX-1 105。在又另一个具体的方面，抗-PD-L1 抗体为MPDL3280A(阿特珠单抗)。在又另一个具体的方面，抗-PD-L1抗体为MEDI4736(度伐鲁单抗)。在又另一个具体的方面，抗-PD-L1 抗体为MSB001 0718C(阿维鲁单抗)。MDX-1 105，也称为BMS-936559，为描述于WO2007/005874中的抗-PD-L1 抗体。抗体 YW243.55.S70为描述于WO 2010/077634和US 8,217,149(它们各自的整体内容通过引用并入本文)中的抗-PD-L1 抗体。
与RIP1抑制剂化合物组合或共给药使用的其它治疗剂(抗肿瘤剂或免疫调节剂)的另外的实例为PD-1拮抗剂。
“PD-1拮抗剂”意指阻断在癌细胞上表达的PD-L1结合在免疫细胞(T细胞、B细胞或NKT细胞)上表达的PD-1并且优选还阻断在癌细胞上表达的PD-L2结合免疫细胞表达的PD-1的任何化学化合物或生物分子。PD-1及其配体的替代名称或同义词包括：用于PD-1的PDCD1、PD1、CD279和SLEB2；用于PD-L1的PDCD1L1、PDL1、B7H1、B7-4、CD274和B7-H；和用于PD-L2的PDCD1L2、PDL2、B7-DC、Btdc和CD273。在其中待治疗人类个体的本发明的方面或实施方案的任何实施方案中，PD-1拮抗剂阻断人类PD-L1与人类PD-1的结合，并且优选阻断人类PD-L1和PD-L2两者与人类PD-1的结合。人类PD-1氨基酸序列可以在NCBI Locus No.:NP_005009中找到。人类PD-L1和PD-L2氨基酸序列分别可以在NCBI Locus No.:NP_054862和NP_079515中找到。
可用于本发明的任何方面的PD-1拮抗剂包括特异性结合PD-1或PD-L1并且优选特异性结合人类PD-1或人类PD-L1的单克隆抗体(mAb)或其抗原结合片段。所述mAb可以是人类抗体、人源化抗体或嵌合抗体，并且可以包括人类恒定区。在一些实施方案中，人类恒定区选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4恒定区，并且在优选实施方案中，人类恒定区是IgG1或IgG4恒定区。在一些实施方案中，抗原结合片段选自Fab、Fab'-SH、F(ab')2、scFv和Fv片段。
结合人类PD-1并且可用于本发明的各个方面和实施方案中的mAb的实例描述于US7488802、US7521051、US8008449、US8354509、US8168757、WO2004/004771、WO2004/072286、WO2004/056875 、US2011/0271358和US2018/0030137中。
在本发明的任何方面和实施方案中可用作PD-1拮抗剂的具体抗人类PD-1 mAb包括：MK-3475，一种人源化IgG4mAb，具有WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, 第161-162页(2013)中描述的结构，并且其包含图6中所示的重链和轻链氨基酸序列；纳武单抗，一种人类IgG4 mAb，具有WHO Drug Information, Vol. 27, No. 1, 第68-69页(2013)中描述的结构，并且其包含图7中所示的重链和轻链氨基酸序列；人源化抗体h409A11、h409A16和h409A17(其描述于WO2008/156712中)以及AMP-514(其正在由Medimmune开发)。
可用于本发明的任何方面和实施方案中的其它PD-1拮抗剂包括特异性结合PD-1并且优选特异性结合人类PD-1的免疫粘附素，例如含有融合至免疫球蛋白分子的恒定区(诸如Fc区)的PD-L1或PD-L2的胞外或PD-1结合部分的融合蛋白。特异性结合PD-1的免疫粘附分子的实例描述于WO2010/027827和WO2011/066342中。在本发明的治疗方法、药物和用途中可用作PD-1拮抗剂的具体融合蛋白包括AMP-224(也称为B7-DCIg)，其为PD-L2-FC融合蛋白并结合人类PD-1。
可瑞达/派姆单抗是由Merck销售用于治疗肺癌的抗PD-1抗体。派姆单抗的氨基酸序列和使用方法公开在美国专利No.8,168,757中。
在一个实施方案中，改造本发明的组合或其方法或用途的任何抗-PD-1的任何小鼠或嵌合序列以制备人源化抗体。
欧狄沃/纳武单抗是一种由Bristol Myers Squibb销售的针对负免疫调节性人类细胞表面受体PD-1(程序性死亡-1或程序性细胞死亡-1/PCD-1)的完全人类单克隆抗体，其具有免疫增强活性。纳武单抗通过其配体PD-L1和PD-L2结合并阻断PD-1(Ig超家族跨膜蛋白)的活化，导致T细胞的活化和针对肿瘤细胞或病原体的细胞介导的免疫应答。活化的PD-1通过抑制P13k/Akt途径活化来负调节T细胞活化和效应子功能。纳武单抗的其它名称包括：BMS-936558、MDX-1106和ONO-4538。纳武单抗的氨基酸序列以及使用和制备方法公开在美国专利No.US 8,008,449中。
用于与式(I)、(II)或(III)化合物组合或共同给药的其它治疗剂(抗肿瘤剂)的额外实例是针对ICOS的抗体，特别是人类ICOS的激动剂抗体。
ICOS是一种共刺激性T细胞受体，其与CD28/CTLA-4-Ig超家族具有结构和功能关系(Hutloff, 等人, "ICOS is an inducible T-cell co-stimulator structurally andfunctionally related to CD28", Nature, 397: 263-266(1999))。ICOS的活化通过ICOS-L(B7RP-1/B7-H2)的结合发生。B7-1和B7-2(CD28和CTLA4的配体)均不结合或活化ICOS。然而，已显示ICOS-L微弱结合CD28和CTLA-4两者(Yao S等人, “B7-H2 is acostimulatory ligand for CD28 in human”, Immunity, 34(5); 729-40(2011))。ICOS的表达似乎限于T细胞。ICOS表达水平在不同T细胞亚群和T细胞活化状态之间变化。ICOS表达已显示在静息TH17、T滤泡辅助细胞(TFH)和调节性T(Treg)细胞上；然而，与CD28不同；其在初始TH1和TH2效应T细胞群上没有高表达(Paulos CM等人, “The induciblecostimulator (ICOS) is critical for the development of human Th17 cells”, SciTransl Med, 2(55); 55ra78(2010))。通过TCR接合活化后，在CD4+和CD8+效应T细胞上高度诱发ICOS表达(Wakamatsu E,等人, “Convergent and divergent effects ofcostimulatory molecules in conventional and regulatory CD4+ T cells”, ProcNatal Acad Sci USA, 110(3); 1023-8(2013))。
具有激动剂活性的针对人类ICOS的小鼠抗体的CDR显示于PCT/EP2012/055735(WO2012/131004)中。针对ICOS的抗体也公开于WO 2008/137915、WO 2010/056804、EP1374902、EP 1374901和EP 1125585中。
针对ICOS或ICOS结合蛋白的激动剂抗体在WO2012/13004、WO2014/033327、WO2016/120789、US20160215059和US20160304610中公开。在US2016/0304610中的示例性抗体包括37A10S71。37A10S713的序列在下文中作为SEQ ID No: 13-20再现。
在一个实施方案中，所述免疫调节剂为针对人类ICOS的激动剂抗体。在一个实施方案中，针对ICOS的激动剂抗体包括ICOS结合蛋白或其抗原结合部分，其包含以下中的一种或多种：如SEQ ID NO:1中所示的CDRH1；如SEQ ID NO:2中所示的CDRH2；如SEQ ID NO:3中所示的CDRH3；如SEQ ID NO:4中所示的CDRL1；如SEQ ID NO:5中所示的CDRL2和/或如SEQID NO:6中所示的CDRL3或每个CDR的直接等同物，其中直接等同物在如WO2016/120789(其以其整体通过引用并入本文)中所公开的所述CDR中具有不超过两个氨基酸取代。在一个实施方案中，ICOS结合蛋白或其抗原结合部分是如WO2016/120789中所述的针对ICOS的激动剂抗体，其含有包含与SEQ ID NO:7中所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列的VH结构域，和/或包含与如SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列的VL结构域，其中所述ICOS结合蛋白特异性结合人类ICOS。在一个实施方案中，所述ICOS结合蛋白是如WO2016/120789中所述的针对ICOS的激动剂抗体，其含有包含SEQ IDNO:7中所示的氨基酸序列的VH结构域和包含SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列的VL结构域。在WO2016/120789中所述的SEQ ID NO:1-8在下文和序列表中提供。
相应地，提供ICOS结合蛋白，其包含以下CDR的任一种或组合：
在本发明的一个实施方案中，在具有SEQ ID NO:7中所述的氨基酸序列的重链可变区中，所述ICOS结合蛋白包含CDRH1(SEQ ID NO:1)、CDRH2(SEQ ID NO:2)和CDRH3(SEQID NO:3)。本发明的包含SEQ ID NO:7中所述的人源化重链可变区的ICOS结合蛋白被称为“H2.”。在一些实施方案中，本发明的ICOS结合蛋白包含与SEQ ID NO:7具有至少90%序列同一性的重链可变区。适当地，本发明的ICOS结合蛋白可以包含与SEQ ID NO:7具有大约85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的重链可变区。
人源化重链(VH)可变区(H2)：
在本发明的一个实施方案中，在具有SEQ ID NO:8中所述的氨基酸序列的轻链可变区中，所述ICOS结合蛋白包含CDRL1(SEQ ID NO:4)、CDRL2(SEQ ID NO:5)和CDRL3(SEQID NO:6)。本发明的包含SEQ ID NO:8中所述的人源化轻链可变区的ICOS结合蛋白被称为“L5.”。因此，本发明的包含SEQ ID NO:7的重链可变区和SEQ ID NO:8的轻链可变区的ICOS结合蛋白在本文中可以被称为H2L5。
在一些实施方案中，本发明的ICOS结合蛋白包含与SEQ ID NO:8中所述的氨基酸序列具有至少90%序列同一性的轻链可变区。适当地，本发明的ICOS结合蛋白可以包含与SEQ ID NO:8具有大约85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的轻链可变区。
人源化轻链(VL)可变区(L5)
还已经描述在残基Asn297上含有特定突变或变化的糖基化的人类IgG1恒定区增强了与Fc受体的结合。在一些情况下，这些突变也已经示出增强ADCC和CDC，参见例如Kellner(2013)。
在本发明的一个实施方案中，此类突变在选自239、332和330(IgG1)的一个或多个位置，或在其它IgG同种型的等同位置。适当的突变的实例为S239D和I332E和A330L。在一个实施方案中，本文中所述的本发明的抗原结合蛋白在位置239和332处突变，例如S239D和I332E，或在其它实施方案中，其在选自239和332和330的三个或更多个位置处突变，例如S239D和I332E和A330L(EU索引编号)。
在一个实施方案中，所述ICOS结合蛋白包含选自人类IgG1同种型或其变体和人类IgG4同种型或其变体的支架。适当地，所述支架包含人类IgG4同种型支架或其变体。一方面，所述支架包含hIgG4PE支架。
在一个实施方案中，所述ICOS结合蛋白为单克隆抗体。适当地，所述ICOS结合蛋白为人源化的单克隆抗体。一方面，本发明的单克隆抗体可以为完全人类的。
另一方面，所述ICOS结合蛋白为片段，其为Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、双链抗体、三链抗体、四链抗体、微型抗体、微抗体、分离的VH或分离的VL。在一个实施方案中，所述ICOS结合蛋白为其抗原结合蛋白。
在一些方面，所述ICOS结合蛋白利用强于0.6 nM的亲和力结合至人类ICOS。在一方面，所述亲和力为100 nM或更强。在一个实施方案中，所述ICOS 结合蛋白具有对ICOS 为100 nM的 KD。适当地，所述ICOS 结合蛋白对ICOS的KD为100 nM或更小，50 nM或更小，25nM或更小，10 nM或更小，2 nM或更小或1 nM或更小。
"抗-CTLA4 抗体"是指选择性结合CTLA4多肽的抗体。示例性的抗- CTLA4抗体例如描述于美国专利No. 6,682,736；No. 7,109,003；No. 7,123,281；No. 7,411,057；No.7,824,679；No. 8,143,379；No. 7,807,797和No. 8,491,895(其中替西木单抗为11.2.1)(它们通过引用并入本文)中。替西木单抗为示例性的抗-CTLA4 抗体。
YERVOY(伊匹木单抗)是由Bristol Myers Squibb销售的全人类CTLA-4抗体。伊匹木单抗的蛋白结构和使用的方法描述于美国专利No.6,984,720和No.7,605,238中。
在一个实施方案中，改造本发明的组合的任何抗-CTLA-4抗原结合蛋白的任何小鼠或嵌合序列或其方法或用途以制备人源化抗体。
CD134，也称为OX40，与CD28不同，其是不在静息的初始T细胞上组成性表达的受体的TNFR-超家族的成员。OX40是二级共刺激分子，其在活化后24至72小时后表达；其配体OX40L也不在静息的抗原呈递细胞上表达，但在其活化之后表达。OX40的表达依赖于T细胞的完全活化；没有CD28，OX40的表达被延迟并且水平降至1/4。OX-40抗体、OX-40融合蛋白及其使用方法公开于美国专利No.US 7,504,101；No.US 7,758,852；No.US 7,858,765；No.US7,550,140；No.US 7,960,515；No.WO2012027328；No.WO2013028231。
在本文中提供结合人类OX40(也称为OX40受体)的抗原结合蛋白(即抗-OX40抗原结合蛋白和抗-人类OX40受体(hOX-40R)抗原结合蛋白，在本文中有时称为“抗-OX40 ABP”，例如“抗- OX40 抗体”)。这些抗原结合蛋白，例如抗体，可用于治疗或预防其病理学涉及OX40信号传导的急性或慢性疾病或病况。一方面，描述了结合于人类OX40R并有效作为癌症治疗或对抗疾病的治疗的抗原结合蛋白，或分离的人类抗体或此类蛋白或抗体的功能性片段，其例如与另一化合物例如抗-PD-1 抗原结合蛋白，适当地拮抗剂抗-PD-1 抗原结合蛋白组合。本文中公开的任何抗原结合蛋白或抗体都可用作药物。任何的一种或多种抗原结合蛋白或抗体都可以用于所述方法或组合物中治疗癌症，例如在本文中公开的那些。所述抗-OX40 ABP为激动剂抗体，例如OX40的激动剂(即OX40受体的激动剂)。
在一个实施方案中，OX40抗原结合蛋白是WO2012/027328(PCT/US2011/048752)(国际申请日2011年8月23日)中公开的一种。在另一个实施方案中，抗原结合蛋白包含WO2012/027328(PCT/US2011/048752)(国际申请日2011年8月23日)中公开的抗体的CDR，或与公开的CDR序列具有90％同一性的CDR。在一个进一步实施方案中，该OX-40抗原结合蛋白包含WO2012/027328(PCT/US2011/048752)(国际申请日2011年8月23日)中公开的抗体的VH、VL或两者，或与公开的VH或VL序列具有90％同一性的VH或VL。
在另一个实施方案中，OX40抗原结合蛋白公开于WO2013/028231(PCT/US2012/024570)(国际申请日2012年2月9日，其以其整体通过引用并入本文)。在另一个实施方案中，抗原结合蛋白包含WO2013/028231(PCT/US2012/024570)(国际申请日2012年2月9日)中公开的抗体的CDR，或与公开的CDR序列具有90％同一性的CDR。在一个进一步实施方案中，抗原结合蛋白包含WO2013/028231(PCT/US2012/024570)(国际申请日2012年2月9日)中公开的抗体的VH、VL或两者，或与公开的VH或VL序列具有90％同一性的VH或VL。在一个实施方案中，OX40抗原结合蛋白是分离的针对OX40的激动剂抗体，其包含具有与SEQ ID NO:11(如WO2013/028231中SEQ ID NO:10所示的)的氨基酸序列具有至少90％同一性的序列的轻链可变区和具有与SEQ ID NO:9(如WO2013/028231中SEQ ID NO:4所示的)的氨基酸序列具有至少90％同一性的序列的重链可变区。在一个实施方案中，OX40抗原结合蛋白是分离的抗体，其含有包含SEQ ID NO:12(如WO2013/028231中SEQ ID NO:11所示的)的氨基酸序列的轻链可变区和包含SEQ ID NO:10(如WO2013/028231中SEQ ID NO:5所示的)的氨基酸序列的重链可变区。
在一个实施方案中，所述OX-40 抗体为激动剂抗体。在一个实施方案中，所述OX-40或其抗原结合部分包含具有选自如下的氨基酸序列的VH区：与SEQ ID NO:9中所述的氨基酸序列具有至少90%同一性的氨基酸序列；与SEQ ID NO:10中所述的氨基酸序列具有至少90%同一性的氨基酸序列；和具有选自如下的氨基酸序列的VL：与SEQ ID NO:11中所述的氨基酸序列具有至少90%同一性的氨基酸序列；和与SEQ ID NO:12中所述的氨基酸序列具有至少90%同一性的氨基酸序列。适当地，本发明的OX-40 抗体可以包含具有与SEQ ID NO:9大约85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的重链可变区。适当地，本发明的OX-40 抗体可以包含具有与SEQ ID NO:10大约85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的重链可变区。适当地，本发明的OX-40 抗体可以包含具有与SEQ ID NO:11大约85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的轻链可变区。适当地，本发明的OX-40 抗体可以包含具有与SEQ ID NO:12大约85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的轻链可变区。
在WO2013/028231中所述的SEQ ID No: 4、5、10和11在下文中作为SEQ ID No: 9-12示出。
因此，在一个实施方案中，提供了治疗有此需要的人类的方法，其包括给予式(I)、(II)或(III)化合物或其盐和至少一种免疫调节剂。在一个实施方案中，所述免疫调节剂选自ICOS抗体、OX-40抗体、PD-L1抗体、CTLA4抗体或PD-1抗体。在一个实施方案中，所述人类患有癌症。本文还提供了式(I) 、(II)或(III)化合物或其盐与至少一种免疫调节剂的组合用于治疗有此需要的人类的用途。
本文中描述了包括式(I)、(II)或(III)的化合物的RIP1抑制剂和至少一种免疫调节剂的组合。因此，本文中所用的术语“本发明的组合”或“组合”是指包含式I化合物和至少一种免疫调节剂的组合，它们各自可以如本文中所述地分开地或同时地给予。
在一个实施方案中，提供包含RIP1抑制剂化合物和至少一种其它治疗活性剂的组合，其中所述至少一种其它治疗活性剂为免疫调节剂。在一个实施方案中，所述RIP1抑制剂化合物为式I化合物。在一个实施方案中，所述RIP1抑制剂化合物为(S)-5-苄基-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺。在一个实施方案中，所述至少一种免疫调节剂包含至少一种抗-CTLA4、抗-PD-1、抗-PD-L1、抗-OX-40抗体和/或 抗-ICOS 抗体。
在一个实施方案中，所述免疫调节剂选自伊匹木单抗；替西木单抗；纳武单抗；派姆单抗；阿特珠单抗；度伐鲁单抗；阿维鲁单抗；至少一种针对人类ICOS的激动剂抗体和/或至少一种针对人类OX-40的激动剂抗体。在一个实施方案中，所述组合包含式I化合物，和所述抗-PD-1 抗体选自纳武单抗和派姆单抗。
在一个实施方案中，所述组合包含RIP1激酶抑制剂和抗-ICOS 抗体 ，其中所述抗-ICOS 抗体为激动剂抗体，和其中所述抗-ICOS 抗体包含VH结构域和/或VL结构域，所述VH结构域包含与SEQ ID NO:7中所述的氨基酸序列具有至少90%同一性的氨基酸序列，所述VL结构域包含与SEQ ID NO:8中所述的氨基酸序列具有至少90%同一性的氨基酸序列，其中所述ICOS结合蛋白特异地结合至人类ICOS。在一个实施方案中，所述组合包含RIP1激酶抑制剂和抗-ICOS 抗体，其中所述抗-ICOS 抗体为激动剂抗体，和其中所述抗-ICOS 抗体包含VH结构域和/或VL结构域，所述VH结构域包含与SEQ ID NO:13中所述的氨基酸序列具有至少90%同一性的氨基酸序列，所述VL结构域包含与SEQ ID NO:14中所述的氨基酸序列具有至少90%同一性的氨基酸序列，其中所述ICOS结合蛋白特异地结合至人类ICOS。在一个实施方案中，所述ICOS 抗体包含SEQ ID NO:15-20中所述的CDR。
在一个实施方案中，所述组合包含以
(i) 至少1x105 M-1s-1的结合速率常数(kon)；和小于6x10-5 s-1的解离速率常数(koff)；或
(ii) 小于约100 nM的解离常数(K D)结合至人类ICOS 的ICOS 抗体，
其中亲和力通过BIAcore测量。
组合试剂盒包含根据前述权利要求任一项所述的组合和一种或多种药学上可接受的载体。
还提供包含本文中所述的任何组合和药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。在一个实施方案中，提供包含治疗有效量的式I化合物和含治疗有效量的免疫调节剂的第二药物组合物的药物组合物。
在一个实施方案中，提供本发明的任何组合或药物组合物用于治疗癌症的用途。在一个实施方案中，提供本发明的任何组合或药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
在一个实施方案中，提供治疗有此需要的人类的癌症的方法，其包括给予治疗有效量的本发明的任何组合或药物组合物。在一个实施方案中，同时给予所述RIP1抑制剂化合物和所述免疫调节剂。在一个实施方案中，以任何顺序相继地给予所述RIP1抑制剂和所述免疫调节剂。在一个实施方案中，口服给予所述RIP1抑制剂。在一个实施方案中，系统地，例如静脉内给予至少一种免疫调节剂。
在一个实施方案中，所述癌症为实体瘤。在一个实施方案中，所述癌症选自：胰腺癌、胰腺的转移性腺癌、胰腺导管腺癌、胰腺中内分泌细胞的恶性肿瘤、肝细胞癌、间皮瘤、黑素瘤、结肠直肠癌、急性髓样白血病、转移、胶质母细胞瘤、乳腺癌、胆囊癌、肾透明细胞癌、非小细胞肺癌和放射诱发的坏死。在一个实施方案中，所述癌症为胰腺导管腺癌(PDA)。
在一个实施方案中，相比于所述RIP1激酶抑制剂和所述免疫调节剂作为单一疗法给药，给予本发明的所述组合或药物组合物统计上显著地降低所述人类的至少一种实体瘤的肿瘤尺寸。
具有下式的化合物：
或其盐，或其互变异构体。
在一个实施方案中，提供治疗癌症的方法，其中所述组合包含：
或其互变异构体；或其药学上可接受的盐。
其中所述癌症选自胰腺癌、胰腺的转移性腺癌、胰腺导管腺癌和胰腺中内分泌细胞的恶性肿瘤，和
其中所述至少一种免疫调节剂包含至少一种抗-CTLA4、抗-PD-1、抗-PD-L1、抗-OX-40抗体和/或抗-ICOS 抗体。
本文中使用的术语“癌症”、“ 新生物”和“肿瘤”可互换地使用并且为单数或复数形式，是指已经历恶性转变或已经历导致异常的或无规律的生长或过度增殖的细胞变化的细胞。此类变化或恶性转变通常使此类细胞对寄助物变成病态，因此还意欲包括变成病态或能够变成病态并需要或能够由干扰获益的癌前瘤或癌前细胞。原发癌细胞(即从恶性转变的位点附近获得的细胞)能够容易地通过得到确立的技术，特别是组织学检查与非癌变细胞区分开。本文中使用的癌细胞的定义不仅包括原发癌细胞，还包括源自癌细胞始祖(cancer cell ancestor)的任何细胞。这包括转移的癌细胞，和源自癌细胞的体外培养物和细胞系。当涉及常规地作为实体瘤表现的癌症类型时，“临床可检测的”肿瘤为基于肿瘤团块，例如通过例如CAT扫描、MR成像、X射线、超声或触诊的程序可检测的肿瘤；和/或其由于在可由患者获得的样品中的一个或多个癌症特异性抗原的表达而是可检测的肿瘤。换言之，本文中的术语包括任何阶段的细胞、新生物、癌症和肿瘤，包括临床医师称为癌前瘤、肿瘤、原位生长和后期转移生长的那些。肿瘤可能为造血系统肿瘤，例如血细胞肿瘤等，是指液体肿瘤。基于此类肿瘤的临床病况的特定实例包括白血病，例如慢性髓细胞白血病或急性髓细胞白血病；骨髓瘤，例如多发性骨髓瘤；淋巴瘤等。
本发明进一步提供药物组合物，其包含本文中的一种或多种组分，和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明的组合可以包含两种药物组合物，一种包含式I化合物，和另一种包含免疫调节剂，它们各自可以具有同样的或不同的载体、稀释剂或赋形剂。所述载体、稀释剂或赋形剂必须在与制剂(可以为药物制剂)的其它成分相容的含义上可接受，并且对于其接受者无害。
本发明的组合的组分和包含此类组分的药物组合物可以任何顺序并以不同的途径给予；所述组分和包含该组分的药物组合物可以同时给药。
根据本发明的另一方面，还提供制备药物组合物的方法，包括混合本发明的组合的组分和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
抑制RIP1激酶的化合物，特别是式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐，可以与其它抗炎剂组合给药以用于任何上文的适应症，所述抗炎剂包括口服或局部皮质类固醇(例如泼尼松(Deltasone®)和布地奈德)、抗-TNF剂(包括抗-TNF生物制剂)、5-氨基水杨酸和美沙拉嗪制品、羟基氯喹、硫嘌呤(硫唑嘌呤、巯基嘌呤)、甲氨蝶呤、环磷酰胺、环孢菌素、钙神经素抑制剂(环孢菌素、吡美莫司、他克莫司)、霉酚酸(CellCept®)、mTOR抑制剂(坦罗莫司、依维莫司)、JAK抑制剂(托法替尼)、(Xeljan®))、Syk抑制剂(福他替尼)、抗-IL6生物制品、抗-IL1(阿那白滞素(Kineret®)、卡那奴单抗(Ilaris®)、利纳西普(Arcalyst®))、抗-IL12和L23生物制品(乌司奴单抗(Stelara®))、抗-IL17生物制品(苏金单抗)、抗-CD22(依帕珠单抗)、抗整合素剂(那他珠单抗(Tysabri®))、维多株单抗(Entyvio®))、抗-IFNa(西法木单抗)、抗-CD20或CD4生物制品和针对T细胞或B细胞受体或白细胞介素的其它细胞因子抑制剂或生物制品。
其它合适的抗炎生物制剂的实例包括Actemra®(抗-IL6R mAb)、抗-CD20 mAb(利妥昔单抗(Rituxan®)和奥法木单抗(Arzerra®))、阿巴西普(Orencia®)、阿那白滞素(Kineret®)、乌司奴单抗(Stelara®)和贝利木单抗(Benlysta®)。其它合适的抗炎生物制剂的实例包括Actemra®(托珠单抗、抗-IL6R mAb)、抗-CD20 mAb(利妥昔单抗(Rituxan®)和奥法木单抗(Arzerra®))、阿巴西普(Orencia®)、阿那白滞素(Kineret®)、卡那奴单抗(Ilaris®)、利纳西普(Arcalyst®)、苏金单抗、依帕珠单抗、西法木单抗、乌司奴单抗(Stelara®)和贝利木单抗(Benlysta®)。合适的抗-TNF生物制剂的实例包括etanecerpt(Enbrel®)、阿达木单抗(Humira®)、英利昔单抗(Remicade®)、赛妥珠单抗(Cimzia®)和戈利木单抗(Simponi®)。
在胰腺癌(特别是胰腺的转移性腺癌、胰腺导管腺癌和/或胰腺中内分泌细胞的恶性肿瘤)的治疗中，抑制RIP 1激酶的化合物，特别是式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐，可以与吉西他滨、FOLFIRINOX 方案(亚叶酸(Leucovorin)、氟尿嘧啶、伊立替康(Camptosar®)、奥沙利铂(Eloxatin®)、白蛋白结合型紫杉醇(蛋白结合的紫杉醇，或纳米粒子白蛋白结合的紫杉醇)和免疫治疗剂(特别是免疫调节剂或免疫调节试剂，包括检查点抑制剂抗体，例如针对PD-1、PD-L1、OX40、ICOS、CTLA4的抗体)组合给药。在一个实施方案中，提供治疗胰腺癌的方法，其包括给予有此需要的人类治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐和PD-1 抗体。一方面，所述PD-1 抗体为派姆单抗或nivolumumab。在一个实施方案中，提供治疗胰腺癌的方法，其包括给予有此需要的人类治疗有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐和ICOS结合蛋白或其抗原结合部分。在一个实施方案中，所述ICOS结合蛋白或其抗原结合部分为针对ICOS的激动剂抗体，所述ICOS包含VH 结构域和/或VL结构域，所述VH 结构域包含与如WO2016/120789中所述的SEQ ID NO:7中所述的氨基酸序列具有至少90%同一性的氨基酸序列，所述VL结构域包含与如WO2016/120789中所述的SEQ ID NO:8中所述的氨基酸序列具有至少90%同一性的氨基酸序列，其中所述ICOS结合蛋白特异地结合至人类ICOS。
在肝细胞癌的治疗中，抑制RIP 1激酶的化合物，特别是式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐，可以与索拉非尼、吉西他滨、奥沙利铂、卡培他滨、多柔比星和免疫治疗剂(针对PD-1、PD-L1、OX40、ICOS、CTLA4的抗体)组合给药，并作为肝移植的助剂给药。
在黑素瘤的治疗中，抑制RIP 1激酶的化合物，特别是式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐，可以与免疫治疗剂(针对PD-1、PD−L1、OX40、ICOS、CTLA4的抗体)组合给药。
在结肠直肠癌的治疗中，抑制RIP 1激酶的化合物，特别是式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐，可以与免疫治疗剂(针对PD-1、PD-L1、OX40、ICOS、CTLA4的抗体)组合给药。
在急性髓样白血病的治疗中，抑制RIP 1激酶的化合物，特别是式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐，可以作为ALLO移植的助剂给予。
在胶质母细胞瘤的治疗中，抑制RIP 1激酶的化合物，特别是式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐，可以与替莫唑胺、丙卡巴肼、亚硝基脲组合给药，并作为放射的助剂给予。
在乳腺癌的治疗中，抑制RIP 1激酶的化合物，特别是式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐，可以与PARP抑制剂、抗-her2疗法、TDM-1、SERD、白蛋白结合型紫杉醇(蛋白结合的紫杉醇，或纳米粒子白蛋白结合的紫杉醇)和免疫治疗剂(针对PD-1、PD-L1、OX40、ICOS、CTLA4的抗体)组合给药。
在胆囊癌的治疗中，抑制RIP 1激酶的化合物，特别是式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐，可以与化学疗法和放射疗法组合给予。
在肾透明细胞癌(cc-RCC)的治疗中，抑制RIP 1激酶的化合物，特别是式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐，可以与VEGF抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和/或免疫治疗剂(针对PD-1、PD-L1、OX40、ICOS、CTLA4的抗体)组合给药。
在非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗中，抑制RIP 1激酶的化合物，特别是式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐，可以与免疫治疗剂(针对PD-1、PD-L1、OX40、ICOS、CTLA4的抗体)组合给药。
本发明的药物组合物典型地包含一种可用于本发明的化合物。然而，在某些实施方案中，本发明的药物组合物包含多于一种可用于本发明的化合物。在其它实施方案中，本发明的药物组合物可以包含一种或多种另外的治疗剂，特别是一种或两种其它治疗活性剂，更特别是一种其它治疗活性剂。
所述RIP1抑制剂化合物，具体地，可用于本发明的化合物，特别是式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐，和一种或多种其它治疗剂可以一起在单一药物组合物中给药或单独给药，并且当单独给药时，这可能同时发生或以任何顺序相继发生。选择本发明的化合物，特别是式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐，和一种或多种其它治疗剂的量，以及相对的给药时间安排，从而实现期望的组合疗效。
因此，另一方面，提供了一种组合，其包含RIP1抑制剂，特别是式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐，与一种或多种其它治疗剂，特别是一种或两种其它治疗活性剂，更特别是一种其它治疗活性剂。一方面，提供一种组合，其包含(S)-5-(2-氟苄基)-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，或其互变异构体，或其药学上可接受的盐，和一种或多种其它治疗剂，特别是一种或两种其它治疗活性剂，更特别是一种其它治疗活性剂。
因此，在本发明的一方面，RIP1抑制剂化合物，特别是式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐，或包含RIP1抑制剂化合物，特别是式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐的药物组合物可以与一种或多种其它治疗剂组合使用或包含一种或多种其它治疗剂。
例如，可以通过在移植手术期间采用式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗活性剂治疗来实现组织损害的改善。还可以通过在移植手术后采用式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗活性剂短期治疗患者来实现组织损害的改善。还可以在移植手术之前或期间采用式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗活性剂短期治疗组织、器官和细胞来实现离体组织损害的改善，即组织、器官和细胞的离体保存。
RIP1介导的疾病病况的治疗，或更宽泛地，发病机理中涉及肠道通透性增加的疾病的治疗，可以使用作为单一疗法或在双重组合疗法或多重组合疗法（例如与可以增强肠道恢复或减弱体循环的细菌转位的其它试剂或治疗组合）中的RIP1抑制剂化合物来实现。在本发明的一个实施方案中，可用于本发明的化合物，特别是式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐，可以与至少一种其它治疗活性剂组合给药，所述其它治疗活性剂选自选择性肠道净化(可以包括口服不可吸收的抗生素(利福昔明、巴龙霉素、万古霉素、新霉素、甲硝唑)和主要对革兰氏阴性生物体有效的系统抗生素的简单过程(briefcourse)的组合)、广谱抗生素、质子泵抑制剂(例如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑)、类固醇(例如泼尼松龙、甲泼尼龙、氢化可的松、氧甲氢龙、地塞米松)、胃肠动力药(甲氧氯普胺、红霉素、阿奇霉素、多潘立酮、西沙比利、去甲替林、阿米替林、camicinal、relamorelin)、轻泻药(例如番泻叶、乳果糖、聚乙二醇)、血管升压类药物(包括在低血量休克治疗期间给予的血管升压类药物，例如多巴胺、多巴酚丁胺、去甲肾上腺素、多培沙明)、全肠胃外营养、肠内营养、益生菌(例如乳杆菌属、双歧杆菌属的制品)、补充的谷氨酰胺或精氨酸给予、鱼油、普萘洛尔、采用未分级肝素或低分子量肝素的抗凝剂疗法、IVIg、环孢素和抗-TNF疗法(英利昔单抗、依那西普)。
在另一个实施方案中，可用于本发明的化合物，特别是式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐，可以与其它抗炎剂组合给药以用于本文中的任何适应症，所述其它抗炎剂包括口服皮质类固醇(例如泼尼松、甲泼尼龙、Deltasone®和布地奈德)、抗-TNF剂(包括抗-TNF生物制剂)、5-氨基水杨酸和美沙拉嗪制品、羟基氯喹、硫嘌呤(硫唑嘌呤、巯基嘌呤)、甲氨蝶呤、环磷酰胺、环孢素、JAK抑制剂(托法替尼)、抗-IL6生物制品、抗-IL1或IL12或IL23生物制品(乌司奴单抗(Stelara®))、抗整合素剂(那他珠单抗(Tysabri®))、抗-CD20或CD4生物制品和针对T细胞或B细胞受体或白细胞介素的其它细胞因子抑制剂或生物制品、钙调磷酸酶抑制剂(环孢素、吡美莫司、他克莫司)、霉酚酸(CellCept®)和mTOR抑制剂(坦罗莫司、依维莫司)。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其包含式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的赋形剂和至少一种其它治疗活性剂，特别是一种或两种其它治疗活性剂，更特别是一种其它治疗活性剂。在一个实施方案中，提供一种药物组合物，其包含((S)-5-(2-氟苄基)-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，或其互变异构体，或其药用盐，至少一种药学上可接受的赋形剂，和至少一种其它治疗活性剂，特别是一种或两种其它治疗活性剂，更特别是一种其它治疗活性剂。在另一个实施方案中，提供一种药物组合物，其包含(S)-5-(2-氟苄基)-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，或其互变异构体，至少一种药学上可接受的赋形剂，和至少一种其它治疗活性剂，特别是一种或两种其它治疗活性剂，更特别是一种其它治疗活性剂。
相应地，在一个实施方案中，本发明提供治疗有此需要的人类的癌症的方法，其包括给予人类包含RIP1抑制剂化合物和至少一种免疫调节剂的组合或药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗有此需要的人类的癌症的方法，其包括给予人类包含RIP1抑制剂化合物和至少一种免疫调节剂的组合或药物组合物，
其中所述癌症选自胰腺癌、胰腺的转移性腺癌、胰腺导管腺癌和胰腺中内分泌细胞的恶性肿瘤，和
其中所述至少一种免疫调节剂包含至少一种抗-CTLA4、抗-PD-1、抗-PD-L1、抗-OX-40抗体和/或抗-ICOS 抗体。
在一个实施方案中，本发明的组合或药物组合物包含：
或其互变异构体；或其药学上可接受的盐。
至少一种抗-CTLA4、抗-PD-1、抗-PD-L1、抗-OX-40抗体和/或抗-ICOS 抗体。
本发明的药物组合物可被制备和包装成散装形式，其中可以提取有效量的可用于本发明的化合物然后给予患者，例如用粉末、糖浆和注射用溶液。或者，本发明的药物组合物可被制备和包装成单位剂型。对于口服给药，例如，可给药一个或多个片剂或胶囊。所述药物组合物的剂量包含至少治疗有效量的可用于本发明的化合物(即式(I)、(II)或(III)化合物或其盐，特别是药学上可接受的盐)。当制备单位剂型时，药物组合物可包含1mg到1000mg的可用于本发明的化合物。
如本文所提供的那样，含有1mg-1000mg可用于本发明的化合物的单位剂型(药物组合物)可每天给药一次、二次、三次或四次，优选每天一次、二次或三次，以及更优选每天一次或二次，从而实现对RIP1激酶介导的疾病或病症的治疗。
本文所用“药学上可接受的赋形剂”表示在给定形式中涉及的或与组合物相容的物质、组合物或媒介物。当混合时，各赋形剂必须与药物组合物的其它成分相容，从而避免对患者给药时将实质性地降低可用于本发明的化合物的疗效的相互作用和将导致药物组合物成为药学上不可接受的相互作用。此外，各赋形剂的纯度当然必须足够高，使其成为药学上可接受的。
可用于本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂通常被配制成通过所需给药途径适于给药至患者的剂型。常规的剂型包括(1)适于口服给药的那些，例如片剂、胶囊剂、小胶囊剂、丸剂、锭剂、粉末、糖浆、酏剂、悬浮液、溶液、乳剂、囊剂和扁囊剂；(2)适于肠胃外给药的那些，例如无菌溶液、悬浮液和用于重构(reconstitution)的粉末；(3)适于透皮给药的那些，例如透皮贴剂；(4)适于直肠给药的那些，例如栓剂；(5)适于吸入的那些，例如气雾剂和溶液；和(6)适于局部给药的那些，例如乳膏剂、软膏剂、洗剂、溶液、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。
合适的药学上可接受的赋形剂将根据具体的所选剂型而变化。此外，可根据它们可在组合物中发挥的具体功能来选择合适的药学上可接受的赋形剂。例如，可根据它们促进制备均一剂型的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。可根据它们促进制备稳定的剂型的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。可根据它们在一旦给药至患者后促进一种或多种可用于本发明的化合物从一个器官或身体部分运载或运输至另一器官或身体部分的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。可根据它们提高患者顺应性的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。
合适的药学上可接受的赋形剂包括下列赋形剂类型：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粒化剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、增甜剂、调味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员将理解，某些药学上可接受的赋形剂可以发挥多于一种功能以及可发挥替代性功能，取决于所述赋形剂在制剂中存在多少和在制剂中存在何种其它成分。
具有本领域的知识和技术的技术人员能够选择出以适当量用于本发明的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，有很多技术人员可利用的资源，这些资源描述了药学上可接受的赋形剂且可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)和The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and thePharmaceutical Press)。
本发明的药物组合物是使用本技术领域人员已知的技术和方法制备的。通常用于本领域的一些方法描述在Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack PublishingCompany)。因此，本发明的另一实施方案为制备药物组合物的方法，其包括混合式(I)、(II)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的赋形剂的步骤。
一方面，本发明涉及固体口服剂型，例如片剂或胶囊剂，其包含有效量的可用于本发明的化合物以及稀释剂或填充剂。合适的稀释剂和填充剂包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢钙。口服固体剂型还可包含粘合剂。合适的粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、西黄蓍胶、瓜尔胶、聚维酮和纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)。口服固体剂型还可包含崩解剂。合适的崩解剂包括交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素、海藻酸和羧甲基纤维素钠。口服固体剂型还可包含润滑剂。合适的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。
另一方面，本发明涉及注射或连续输注形式(例如包括但不限于静脉内、腹膜内、皮内、皮下、肌内和门静脉内(intraportal))。在一个实施方案中，所述组合物适合静脉内给药。
另一方面，本发明涉及局部剂型，例如乳膏剂、软膏剂、洗剂、糊剂或凝胶剂，其包含有效量的可用于本发明的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。亲脂制剂，如无乳膏剂和软膏剂，一般具有源自脂肪醇和聚乙二醇的基质。另外的添加剂包括醇、非离子表面活性剂和抗氧化剂。对于软膏剂，基质通常为油或油和蜡的混合物，如矿脂。此外，通常包含较少量的抗氧化剂。由于组合物局部施加并且可以通过所施加的总组合物控制有效剂量，组合物中的活性成分百分比可以大范围变化。常规浓度为0.5%至20%。
局部施加的凝胶剂还可以为可发泡悬浮凝胶剂，其包含作为活性剂的可用于本发明的化合物、一种或多种增稠剂和任选地包含分散/润湿剂、pH调节剂、表面活性剂、抛射剂、抗氧化剂、另外的发泡剂、螯合/多价螯合剂、溶剂、香料、着色剂、防腐剂，其中所述凝胶剂为水性的并形成均质泡沫。
一方面，本发明涉及可以通过吸入，即通过鼻内和口服吸入给药给予的局部剂型。可以通过常规技术制备用于此类给药的适当的剂型，例如气雾剂制剂或计量吸入器。鼻内喷雾可以用水性或非水性媒介物配制并添加例如增稠剂、调节pH的缓冲盐或酸或碱、等渗性调节剂或抗氧化剂的试剂。用于通过雾化吸入的溶液可以用水性媒介物配制并添加例如酸或碱、缓冲盐、等渗性调节剂或抗微生物剂的试剂。
用于通过吸入或可发泡凝胶剂给药的制剂通常需要使用适当的抛射剂。可以使用合适的粉末基质例如乳糖或淀粉配制在吸入器或吹入器中使用的例如明胶的胶囊和药筒(cartridge)。
实施例
下列实施例示例说明本发明。这些实施例不意欲限制本发明的范围，而是为技术人员提供关于制备和使用本发明的化合物、组合物和方法的指导。虽然描述了本发明的具体实施方案，技术人员将理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可作出各种变化和修改。
本文所述的反应适用于制备具有本文定义的各种不同取代基(如R1、R2等)的可用于本发明的化合物。技术人员应理解，如果一个具体取代基与本文描述的合成方法不相容，则可以利用在该反应条件下稳定的合适保护基来保护该取代基。保护基可从反应顺序的合适点移除，以提供所需中间体或目标化合物。合适保护基和利用此类合适保护基保护和去保护不同取代基的方法都是本领域技术人员熟知的；其实例可在T. Greene和P. Wuts,Protecting Groups in Chemical Synthesis(第3版), John Wiley & Sons, NY(1999)中找到。
本文描述的中间体和最终化合物的命名是使用软件命名程序ACD/Name ProV6.02(可获自Advanced Chemistry Development, Inc., 110 Yonge Street, 14thFloor, Toronto, Ontario, Canada, M5C 1T4 (http://www.acdlabs.com/))或ChemDraw，Struct＝Name Pro 12.0中的命名程序(作为ChemBioDrawUltra的一部分，可获自CambridgeSoft. 100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140 USA(www.cambridgesoft.com))产生的。
本领域技术人员将理解在某些情况下，这些程序可以将一个用结构描述的化合物命名为该化合物的互变异构体。应理解，对命名的化合物或用结构描述的化合物的任何提及均意在包括该类化合物的所有互变异构体及其互变异构体的任何混合物。
在下列实验描述中，可使用下列缩写：
缩写 含义
2-MeTHF 2-甲基四氢呋喃
Aliquat<sup>®</sup> 336 三辛基甲基氯化铵
ACN 乙腈
Ac<sub>2</sub>O 乙酸酐
AcOH 乙酸
aq. 含水的
BnOH 苄醇
BOC, tBOC, Boc 叔丁氧基羰基
盐水 氯化钠饱和水溶液
Bu 丁基
CDI 1,1′-羰基二咪唑
CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>或DCM 亚甲基氯或1,2-二氯甲烷
CH<sub>3</sub>CN或MeCN 乙腈
conc. 浓缩的
CPME 环戊基甲基醚
<i>c</i>PrNH<sub>2</sub> 环丙胺
Cs<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> 碳酸铯
Cu(OTf)<sub>2</sub> 三氟甲磺酸铜(II)
Cy或CyH 环己烷
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIBAL或DIBAL-H 二异丁基氢化铝
DIEA或DIPEA 二异丙基乙基胺
Dioxane 1,4-二氧六环
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
Dowtherm<sup>®</sup> A 26.5%联苯 + 73.5%联苯醚的低共熔混合物
Et 乙基
Et<sub>3</sub>N或TEA 三乙胺
Et<sub>2</sub>O 二乙醚
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
h, hr 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HCl 盐酸
HFIP 1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇
<i>i</i>-Pr<sub>2</sub>Net N’,N’-二异丙基乙胺
<i>i</i>Pr<sub>2</sub>O 二异丙基醚
KI 碘化钾
KOH 氢氧化钾
KO<i>t</i>-Bu或KOtBu 叔丁醇钾
L 升
LCMS 液相色谱-质谱
LiHDMS 六甲基二硅氮烷锂盐
LiOH 氢氧化锂
Me 甲基
MeI 碘甲烷
MeOH或CH<sub>3</sub>OH 甲醇
Min 分钟
mL 毫升
MnO<sub>2</sub> 二氧化锰
MS 质谱
NaBH<sub>4</sub> 硼氢化钠
Na<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> 碳酸钠
NaH 氢化钠
NaHCO<sub>3</sub> 碳酸氢钠
NaOH 氢氧化钠
Na<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> 硫酸钠
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
NH<sub>4</sub>Cl 氯化铵
NH<sub>4</sub>OH 氢氧化铵
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
Oxone<sup>®</sup> 过氧单硫酸钾
PdOAc<sub>2</sub> 乙酸铅
Ph 苯基
PPh<sub>3</sub> 三苯基膦
POCl<sub>3</sub> 磷酰氯
Pr 丙基
PyBroP<sup>®</sup> 三吡咯烷子基溴化鏻六氟磷酸盐
Rt 室温
SOCl<sub>2</sub> 亚硫酰氯
t-BuOH 叔丁醇
TBAF 四丁基氟化铵
TBAI 四丁基碘化铵
TBS 叔丁基(甲氧基)二甲基甲硅烷基
TEA 三乙胺
TFA 四氟乙酸
THF 四氢呋喃
T3P<sup>®</sup> 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷 2,4,6-三氧化物
可以使用中间体化合物和与在国际专利申请公开号WO2014/125444中公开和如后文所述的那些类似的方法制备可用于本发明的化合物。
制备例1
2-乙氧基-2-亚氨基乙酸乙酯
经15分钟向在0℃下在氮气下搅拌的氰基甲酸乙酯(40 g, 404 mmol)在DCM(200 mL)中的溶液中逐滴加入HCl(45 wt. %, 27.3 mL, 404 mmol)在EtOH中的溶液。在0℃下搅拌该反应混合物3小时并使其在-5℃至-3℃下静置过夜。在0℃下向所得混合物中加入DCM(250 mL)。在0℃下经30分钟逐滴加入 TEA(113 mL, 807 mmol)在DCM(50 mL)中的溶液。在0℃下搅拌该混合物30分钟，并在0℃下加入水(100 mL)。搅拌所得混合物5分钟。分离有机层，经硫酸钠干燥并蒸发。将二乙醚(50 mL)加入残余物中并过滤固体。干燥滤液以获得浅黄色液体形式的2-乙氧基-2-亚氨基乙酸乙酯(31.0 g, 214 mmol, 52.9 %收率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.78(s, 1H), 4.36-4.28(m, 4H), 1.40-1.35(m, 6H)。
制备例2
2-氨基-2-(2-(2-苯基乙酰基)肼叉基)乙酸乙酯
向2-苯基乙酰肼(39.5 g, 263 mmol)在乙醇(150 mL)中的溶液中加入2-乙氧基-2-亚氨基乙酸乙酯(39.5 g, 272 mmol)和二乙醚(200 mL)。将该反应混合物搅拌10分钟，并形成固体。将该反应混合物搅拌5小时并加入二乙醚(50 mL)。搅拌所得混合物17小时。过滤固体，用二乙醚冲洗，并干燥以提供白色固体形式的2-氨基-2-(2-(2-苯基乙酰基)肼叉基)乙酸乙酯(59 g, 85 %收率)。将滤液静置5天并沉淀出另外的白色固体。过滤固体并干燥以提供白色固体形式的2-氨基-2-(2-(2-苯基乙酰基)肼叉基)乙酸酯(4.8 g)(92%总收率)。MSES+ m/z 250.1 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95(d, J=17.18 Hz, 1H), 7.13-7.37(m, 5H), 6.50(d, 2H), 4.24(dq, J=7.07, 10.86 Hz, 2H), 3.86(s, 1H), 3.50(s, 1H), 1.27(dt, J=7.07, 17.43 Hz, 3H)。
制备例3
5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯
在200℃下在氮气下将2-亚氨基-2-(2-(2-苯基乙酰基)肼基)乙酸乙酯(35 g, 140mmol)在二苯醚(300 mL)中的溶液搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，用二乙醚(750mL)稀释并搅拌15分钟。过滤沉淀物并干燥以提供棕色固体形式的5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(29 g, 105 mmol, 74.6 %收率)。MS ES+ m/z 232.1 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 14.4(s, 1H), 7.34-7.25(m, 5H), 4.31-4.26(m, 2H), 4.13(s, 2H), 1.28(t, J = 6.8Hz, 3H)。
制备例4
5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸
经20分钟向5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(9.2 g)在水(100 mL)中的溶液逐滴加入2M LiOH水溶液(60 mL)，同时保持该反应温度为大约20℃。在20-25℃下搅拌该反应混合物3小时，然后在MeOH冰浴中冷却至-5℃。经10分钟逐滴加入2M HCl(70 mL)，保持该反应温度低于5℃。在0℃下搅拌悬浮液30分钟并通过过滤收集固体。用冰冷的水洗涤固体几次。在过滤漏斗上风干滤饼过夜以提供白色固体形式的5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(7.5g,93 %收率)。MS ES+ m/z 204.4 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 14.33(s, 1H),13.13(br s, 1H), 7.33-7.20(m, 5H), 4.10-4.03(m, 2H)。
制备例5
2-氨基-2-(2-(2-(2-氟苯基)乙酰基)肼叉基)乙酸乙酯
将2-(2-氟苯基)乙酰肼(7.05 g, 41.9 mmol)部分溶解于乙醇(30 mL)中，然后加入2-乙氧基-2-亚氨基乙酸乙酯(6.39 g, 44.0 mmol)和二乙醚(35 mL)。搅拌反应混合物0.5小时，并加入二乙醚(100 mL)。搅拌所得混合物18小时。滤掉固体，用二乙醚冲洗，并干燥以提供灰白色固体形式的2-氨基-2-(2-(2-(2-氟苯基)乙酰基)肼叉基)乙酸乙酯(10 g, 89%收率)。MS ES+ m/z 268 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80-10.25(m, 1H), 7.25-7.43(m, 2H), 7.09-7.21(m, 2H), 6.42-6.60(m, 2H), 4.23(dq, J=1.52, 7.07 Hz,2H), 3.92(s, 1H), 3.58(s, 1H), 1.26(dt, J=5.05, 7.07 Hz, 3H)。
制备例6
5-(2-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯
将2-氨基-2-(2-(2-(2-氟苯基)乙酰基)肼叉基)乙酸乙酯(10 g, 37.4 mmol)悬浮于Dowtherm® A(100 mL)中，在180℃下加热4.5小时，并冷却至室温。加入己烷(约200 mL)，并搅拌该混合物15分钟。过滤固体沉淀物，用己烷冲洗并干燥以提供浅褐色固体形式的5-(2-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(8.51 g, 91%收率)。MS ES+ m/z 250 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 14.50(br s, 1H), 7.28-7.43(m, 2H), 7.13-7.25(m, 2H),4.24-4.40(m, J=6.80 Hz, 2H), 4.17(br s, 2H), 1.29(t, J=7.07 Hz, 3H)。
制备例7
5-(2-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸盐酸盐
向5-(2-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(8.51 g, 33.1 mmol)在水(60 mL)中的悬浮液中逐滴加入氢氧化锂(1.747 g, 72.9 mmol)在水(30 mL)中的溶液。在室温下搅拌该混合物3天并在冰水浴中冷却。逐滴加入浓HCl(10 mL, 60.0 mmol)直到混合物达到pH约3。从该混合物中沉淀出固体，并搅拌该混合物10分钟。过滤沉淀物，用冷水冲洗，并在高真空下干燥20小时以提供褐色固体形式的5-(2-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸盐酸盐(7.0g, 85%收率)。MS ES+ m/z 222 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, MeOD-d4) δ 7.27-7.43(m, 2H),7.05-7.23(m, 2H), 4.23(s, 2H)。
实施例1
(S)-N-(9-氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-3-基)-5-(2-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
步骤1：(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((3-氟-2-硝基苯基)氨基)丙酸
向(S)-3-氨基-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(7.33 g, 35.9 mmol)和1,3-二氟-2-硝基苯(5.19 g, 32.6 mmol)在DMSO(80 mL)中的悬浮液中加入DIEA(19.94 mL, 114 mmol)，并在室温下搅拌该混合物5天。用200 mL水稀释该混合物并用乙醚(3 x 100 mL)萃取。用1NHCl(120 mL, 120 mmol)将水相酸化至约pH 2。分离深橙色油，其用EtOAc(3 x 50 mL)萃取。合并有机层并用水(3 x 50 mL)和盐水(2 x 50 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩以提供棕色残余物形式的(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((3-氟-2-硝基苯基)氨基)丙酸(10.91 g, 31.8 mmol, 97%收率)。MS ES+ m/z 244/288/366，针对[M-Boc/M-tBu/M+Na]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.92(br s, 1 H), 7.46(m, 1 H), 7.21 -7.36(m, 2 H), 6.84(d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.63(dd, J=11.62, 8.08 Hz, 1 H), 4.20(m, 1 H), 3.66(m, 1 H), 3.42 - 3.55(m, 1 H), 1.36(s, 9 H)。
步骤2：(S)-3-((2-氨基-3-氟苯基)氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸
在Parr摇瓶中在35 psi下在10% Pd/C(1.09g, 1.024 mmol)存在下将(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((3-氟-2-硝基苯基)氨基)丙酸(10.91g, 31.8 mmol)在乙酸乙酯(63.6ml)和乙醇(63.6 ml)中的溶液氢化2小时。滤掉催化剂。蒸发溶液并与甲苯共蒸发以提供棕色固体泡沫形式的(S)-3-((2-氨基-3-氟苯基)氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(9.96g, 31.8 mmol, 100 %收率)。MS ES+ m/z 314 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δppm 6.18-6.64(m, 3 H), 4.21(m, 1 H), 3.22-3.54(m, 4 H), 1.35(s, 9 H)。
在步骤3中使用该材料而没有进一步纯化。
步骤3：(S)-(9-氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将(S)-3-((2-氨基-3-氟苯基)氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(9.86g, 31.5mmol)在乙酸乙酯(100 mL)中的溶液浸没在冰水浴中。向该溶液中加入DIEA(16.49 mL, 94mmol)，然后加入50% T3P® 在乙酸乙酯(28.1 mL, 47.2 mmol)中的溶液。用水和盐水洗涤该混合物，经硫酸钠干燥，并在真空中蒸发以提供7.55 g粗产物。通过正相柱层析法(硅胶：220 g柱；洗脱液：洗脱液A = 己烷，洗脱液B =(EtOAc/EtOH 3/1)，0-60% B梯度)纯化粗产物以提供浅黄色固体泡沫形式的(S)-(9-氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-3-基)氨基甲酸叔丁酯(5.99 g, 20.28 mmol, 64.5 %收率)。MS ES+ m/z 196 [M-Boc+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.53(s, 1 H), 6.90-7.04(m, 2 H), 6.59-6.75(m, 2 H), 5.87(d, J=5.56 Hz, 1 H), 4.20(m, 1 H), 3.52(m, 1 H), 3.38(t, J=11.12 Hz, 1 H), 1.37(s, 9 H)。
步骤4：(S)-3-氨基-9-氟-4,5-二氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-2(3H)-酮二盐酸盐
在室温下搅拌(S)-(9-氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g, 5.08 mmol)在4M HCl/二氧六环(30 ml, 120 mmol)中的溶液7小时。蒸发该反应混合物(与MeOH和乙醚共蒸发)。干燥所得残余物以提供浅黄色固体形式的(S)-3-氨基-9-氟-4,5-二氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-2(3H)-酮二盐酸盐(1.523g, 5.21mmol, 100 %收率)。MS ES+ m/z 196 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.02(s,1 H), 8.55(d, J=4.04 Hz, 3 H), 6.99(td, J=8.15, 6.44 Hz, 1 H), 6.72(d, J=8.08Hz, 1 H), 6.61-6.69(m, 1 H), 4.09-4.24(m, 1 H), 3.82(dd, J=11.12, 4.29 Hz, 1H), 3.48(t, J=10.99 Hz, 1 H)。
步骤5：2-氨基-2-(2-(2-(2-氟苯基)乙酰基)肼叉基)乙酸乙酯
将2-(2-氟苯基)乙酰肼(7.05 g, 41.9 mmol)部分溶解于乙醇(30 mL)，然后加入2-乙氧基-2-亚氨基乙酸乙酯(6.39 g, 44.0 mmol)和二乙醚(35 mL)。搅拌该反应混合物0.5小时，并加入二乙醚(100 mL)。搅拌所得混合物18小时。滤掉固体，用二乙醚冲洗，并干燥以提供灰白色固体形式的2-氨基-2-(2-(2-(2-氟苯基)乙酰基)肼叉基)乙酸乙酯(10 g, 89%收率)。MS ES+ m/z 268 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80-10.25(m, 1H), 7.25-7.43(m, 2H), 7.09-7.21(m, 2H), 6.42-6.60(m, 2H), 4.23(dq, J=1.52, 7.07 Hz,2H), 3.92(s, 1H), 3.58(s, 1H), 1.26(dt, J=5.05, 7.07 Hz, 3H)。
步骤6：5-(2-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯
将2-氨基-2-(2-(2-(2-氟苯基)乙酰基)肼叉基)乙酸乙酯(10 g, 37.4 mmol)悬浮于Dowtherm® A(100 mL)中，在180℃下加热4.5小时，并冷却至室温。加入己烷(约200 mL)，并搅拌该混合物15分钟。过滤固体沉淀物，用己烷冲洗，并干燥以提供浅褐色固体形式的5-(2-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(8.51 g, 91%收率)。MS ES+ m/z 250 [M+H]+; 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 14.50(br s, 1H), 7.28-7.43(m, 2H), 7.13-7.25(m, 2H),4.24-4.40(m, J=6.80 Hz, 2H), 4.17(br s, 2H), 1.29(t, J=7.07 Hz, 3H)。
步骤7：5-(2-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸盐酸盐
向5-(2-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(8.51 g, 33.1 mmol)在水(60 mL)中的悬浮液中逐滴加入氢氧化锂(1.747 g, 72.9 mmol)在水(30 mL)中的溶液。在室温下搅拌该混合物3天并在冰水浴中冷却。逐滴加入浓HCl(10 mL, 60.0 mmol)直到混合物达到pH约3。由该混合物沉淀出固体，并搅拌该混合物10分钟。过滤沉淀物，用冷水冲洗，并在高真空下干燥20小时以提供褐色固体形式的5-(2-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸盐酸盐(7.0g, 85%收率)。MS ES+ m/z 222 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, MeOH-d4) δ 7.27-7.43(m, 2H),7.05-7.23(m, 2H), 4.23(s, 2H)。
步骤8：(S)-N-(9-氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-3-基)-5-(2-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
将(S)-3-氨基-9-氟-4,5-二氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-2(3H)-酮二盐酸盐(200mg, 0.685 mmol)和5-(2-氟苄基)-4H -1,2,4-三唑-3-甲酸(216 mg, 0.753 mmol)在二氯甲烷(4 mL)中的悬浮液浸没在冰水浴中。向该悬浮液中加入DIEA(0.717 mL, 4.11 mmol)。搅拌该混合物15分钟。逐滴加入50% T3P® 在EtOAc(0.611 mL, 1.027 mmol)中的溶液，并搅拌该反应混合物5分钟。用10 mL EtOAc稀释该混合物，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发。通过正相柱层析法(硅胶：40 g柱；洗脱液：洗脱液A = 己烷，洗脱液B =(EtOAc/EtOH 3/1), 0-70% B梯度)纯化粗物质。在真空下蒸发所汇集的清洁级分，并用乙醚研磨残余物。过滤固体并在高真空下在70℃下干燥40小时以提供(S)-N-(9-氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-3-基)-5-(2-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺。MS ES+ m/z 399 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 14.63(br s, 1 H), 9.79(s, 1 H),8.35(br s, 1 H), 7.27-7.41(m, 2 H), 7.19(d, J=8.08 Hz, 2 H), 6.90-7.01(m, 1H), 6.67(d, J=8.08 Hz, 1 H), 6.60(t, J=9.09 Hz, 1 H), 6.24(d, J=5.56 Hz, 1H), 4.57-4.69(m, 1 H), 4.16(br s, 2 H), 3.63-3.74(m, 1 H), 3.47(t, J=9.85 Hz,1 H)。
实施例2
(S)-5-苄基-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
步骤1：(S)-5-苄基-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
在15℃下向(S)-3-氨基-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-2(3H)-酮(50 g, 284 mmol)和5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(72.1 g, 355 mmol)在DCM(1500 ml)中的溶液加入DIPEA(173 ml, 993 mmol)。搅拌该反应混合物20分钟并在15℃下缓慢加入 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(50 wt % T3P® 在EtOAc中的溶液, 236ml, 397 mmol)。搅拌该反应过夜。过滤所得固体，并用DCM洗涤固体。在50℃下在真空下干燥固体过夜。在减压下浓缩滤液。向所得残余物中加入冷水。搅拌该混合物并从溶液中沉淀出白色固体。收集白色固体并用水和乙醚洗涤。在50℃下在真空下干燥该固体3天以提供(S)-5-苄基-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(102 g, 282 mmol, 99 %收率)。1H NMR(MeOD-d4) δ: 7.18-7.48(m, 8H), 7.10(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.58(m, 1H), 4.17(s, 2H), 2.97(m 1H), 2.77(m, 1H), 2.67(m, 1H),2.23(m, 1H)。 MS ES+ m/z 362 [M+H]+。
步骤2：(S)-5-苄基-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
在0℃下向(S)-5-苄基-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(35 g, 97 mmol)在DMA(700 ml)中的溶液加入NCS(14.87 g, 111mmol)。搅拌该反应混合物30分钟，温热至室温，并搅拌5小时。将第二份NCS(3.88 g, 29.1mmol)加入该反应混合物。再搅拌所得混合物24小时。加入第三份NCS(1.293 g, 9.68mmol)。在室温下搅拌所得混合物16小时。然后，用冷水淬灭该反应。通过过滤收集白色固体并用水洗涤3次以提供(S)-5-苄基-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(36 g, 91 mmol, 94 %收率)。风干该产物过夜。通过将(S)-5-苄基-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(10 g, 25.3 mmol)悬浮在热甲醇(500 mL)中1小时实现另外的纯化。然后，将该溶液冷却至室温并过滤。用甲醇(2 x 75 mL)洗涤该固体以提供(S)-5-苄基-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(7 g, 70%收率)。MSES+ m/z 396和398 [M+H]+; 1H NMR(DMSO-d6) δ: 10.06(s, 1H), 8.31(br s, 1H), 7.44(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.18-7.40(m, 7H), 7.05(d, J=8.6 Hz, 1H), 4.32(dt, J=11.5,7.9 Hz, 1H), 4.11(s, 2H), 2.63-2.80(m, 2H), 2.37-2.49(m, 1H), 2.25(br s, 1H)。
实施例3
(S)-5-(2-氟苄基)-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
步骤1：(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((2-硝基苯基)氨基)丙酸
向在氮气下在室温下搅拌的(S)-3-氨基-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(200g, 979mmol)和1-氟-2-硝基苯(138 g, 979 mmol)在DMF(2000 mL)中的悬浮液加入碳酸氢钠(247g, 2938 mmol)。在70℃下搅拌该反应混合物24小时。然后加入水(8 L)。用二乙醚(2 x 2L)洗涤水层，用柠檬酸酸化至pH < 5，并用EtOAc(2 x 2 L)洗涤。合并有机层。用水(2 x 2L)洗涤合并的有机层，用盐水(2 L)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供微红黄色固体形式的(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((2-硝基苯基)氨基)丙酸(201 g, 615 mmol,62.8 %收率)。MS ES+ m/z 326 [M+H]+; 1H NMR(DMSO-d6) δ 12.90(br s, 1H), 8.15-8.26(m, 1H), 8.07(br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.57(br t, J=7.7 Hz, 1H), 7.30(br d, J=7.7Hz, 1H), 7.09(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.73(t, J=7.7 Hz, 1H), 4.15-4.30(m, 1H),3.67-3.86(m, 1H), 3.54(ddd, J=14.0, 8.7, 5.8 Hz, 1H), 1.2-1.34(m, 9H)。
步骤2：(S)-3-((2-氨基苯基)氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸
在室温下在氮气下在Parr 摇瓶中向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((2-硝基苯基)氨基)丙酸(80 g, 246 mmol)在甲醇(1000 mL)中的溶液加入10% Pd/C(50%湿)(10.47 g,9.84 mmol)。在25℃下在60 psi 下氢化该反应混合物5小时。通过硅藻土垫过滤该反应混合物，用甲醇(300 mL)，然后用10 % MeOH在DCM(2 X 300 mL)中的溶液洗涤该硅藻土垫。在减压下浓缩滤液以提供棕色固体形式的(S)-3-((2-氨基苯基)氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(75 g, 216 mmol, 88 %收率)。MS ES+ m/z 296 [M+H]+; 1H NMR(DMSO-d6) δ7.11(br d, J=8.1 Hz, 1H), 6.63-6.85(m, 1H), 6.4-6.62(m, 5H), 4.10-4.27(m,1H), 3.24-3.45(m, 4H), 1.28-1.35(m, 9H)。
步骤3：(S)-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-3-((2-氨基苯基)氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(150 g, 423 mmol)在DMSO(1500 mL)中的溶液加入DIPEA(185 mL, 1058 mmol)和HATU(633 g, 1666 mmol)。在25℃下搅拌所得混合物3小时，在冰水浴中冷却，并在剧烈搅拌下用冷水(5 L, 经约10分钟加入)稀释。用EtOAc(2 x 3 L)萃取有机物。用水(2 L)和盐水(2 L)洗涤合并的有机物。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤，并在真空中浓缩以提供残余物(140 g)。通过正相柱层析法(60-120 目硅胶柱；洗脱液：10-40 % EtOAc在己烷中的溶液)纯化残余物以提供浅棕色固体形式的(S)-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-3-基)氨基甲酸叔丁酯(100 g, 341 mmol, 81 %收率)。MS ES+ m/z 278 [M+H]+; 1H NMR(DMSO-d6) δ 9.67(s,1H), 6.87-6.94(m, 2H), 6.77-6.86(m, 2H), 6.69-6.76(m, 1H), 5.59(br d, J=5.5Hz, 1H), 4.15(br t, J=11.3 Hz, 1H), 3.49(dt, J=10.7, 5.5 Hz, 1H), 3.31-3.37(m, 1H), 1.37(s, 9H)。
步骤4：(S)-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-3-基)氨基甲酸叔丁酯
经5分钟向在25℃下在氮气下搅拌的60% NaH(在矿物油中)(7.93 g, 198 mmol)在THF(300 mL)中的悬浮液逐滴加入(S)-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-3-基)氨基甲酸叔丁酯(50 g, 180 mmol)在THF(200 mL)中的溶液。在25℃下搅拌该反应混合物1小时，然后经2分钟逐滴加入碘甲烷(11.84 mL, 189 mmol)。然后，在25℃下搅拌所得反应混合物48小时，然后加入水(1000 mL)。用EtOAc(3 x 500 mL)萃取该反应混合物，并经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩以提供深棕色胶样材料形式的(S)-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-3-基)氨基甲酸叔丁酯(56 g,111 mmol, 61.7 %收率)。在接下来的步骤中使用这种物质而不进行进一步纯化。MS ES+ m/ z 292 [M+H]+。
步骤5：(S)-3-氨基-1-甲基-4,5-二氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-2(3H)-酮二盐酸盐
在0℃下向(S)-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-3-基)氨基甲酸叔丁酯(179 g, 544 mmol)在DCM(1500 mL)中的溶液加入4M HCl(680 mL, 2719mmol)在1,4-二氧六环中的溶液。在25℃下搅拌该反应混合物24小时，然后在真空中浓缩。用二乙醚研磨所得固体(600 mL)，过滤，用二乙醚(500 mL)洗涤，并在真空下干燥以提供灰白色固体形式的(S)-3-氨基-1-甲基-4,5-二氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-2(3H)-酮二盐酸盐(151 g, 526 mmol, 97 %收率)。MS ES+ m/z 192 [M+H]+; 1H NMR(DMSO-d6) δ 8.40-8.60(m, 5H), 7.40(dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.12-7.30(m, 3H), 3.96-4.07(m, 1H),3.90(dd, J=10.2, 6.5 Hz, 1H), 3.47-3.58(m, 1H), 3.31(s, 3H)。
步骤6：(S)-5-(2-氟苄基)-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
在0℃下向(S)-3-氨基-1-甲基-4,5-二氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-2(3H)-酮二盐酸盐(100 g, 379 mmol)和5-(2-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(80 g, 360 mmol)在DCM(2000 mL)中的混合物加入DIPEA(331 mL, 1893 mmol)和≥ 50 wt. % T3P在EtOAc(338mL, 568 mmol)中的溶液。然后，在室温下搅拌所得混合物16小时。用水(2000 mL)稀释该反应并用DCM(2000 mL)萃取。用水(2 x 1500 mL)和盐水(1 x 1500 mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以提供棕色固体形式的(S)-5-(2-氟苄基)-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(112 g,257 mmol, 68.0 %收率)。MS ES+ m/z 395 [M+H]+; 1H NMR(DMSO-d6) δ 8.25(br d, J=7.0Hz, 1H), 7.24-7.40(m, 3H), 7.04-7.23(m, 3H), 6.90-7.04(m, 2H), 5.38(br d, J=5.5 Hz, 1H), 4.54-4.69(m, 1H), 4.14(s, 2H), 3.68(dt, J=9.9, 5.8 Hz, 1H),3.43-3.52(m, 1H), 3.33-3.40(m, 1H), 3.27(s, 3H)。
实施例4
(S)-5-苄基-N-(6,8-二氟-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂䓬-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
步骤1：2-乙氧基-2-亚氨基乙酸乙酯
经15分钟向在0℃下在氮气下搅拌的氰基甲酸乙酯(40 g, 404 mmol)在DCM(200 mL)中的溶液逐滴加入HCl(45 wt%, 27.3 mL, 404 mmol)在EtOH中的溶液。在0℃下搅拌该反应混合物3小时并使其在-5℃至3℃下静置过夜。在0℃下向所得混合物加入DCM(250 mL)。在0℃下经30分钟逐滴加入TEA(113 mL, 807 mmol)在DCM(50 mL)中的溶液。在0℃下搅拌该混合物30分钟，并在0℃下加入水(100 mL)。搅拌所得混合物5分钟。分离有机层，经硫酸钠干燥，并蒸发。将二乙醚(50 mL)加入残余物并过滤该固体。干燥滤液以提供浅黄色液体形式的2-乙氧基-2-亚氨基乙酸乙酯(31.0 g, 214 mmol, 52.9 %收率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.78(s, 1H), 4.36-4.28(m, 4H), 1.40-1.35(m, 6H)。
步骤2：2-氨基-2-(2-(2-苯基乙酰基)肼叉基)乙酸乙酯
向2-苯基乙酰肼(39.5 g, 263 mmol)在乙醇(150 mL)中的溶液加入2-乙氧基-2-亚氨基乙酸乙酯(39.5 g, 272 mmol)和二乙醚(200 mL)。搅拌该反应混合物10分钟并形成固体。搅拌该反应混合物5小时并加入二乙醚(50 mL)。搅拌所得混合物17小时。过滤固体，用二乙醚冲洗，并干燥以提供白色固体形式的2-氨基-2-(2-(2-苯基乙酰基)肼叉基)乙酸乙酯(59 g, 85 %收率)。将滤液静置5天并沉淀出另外的白色固体。过滤该固体并干燥以提供白色固体形式的2-氨基-2-(2-(2-苯基乙酰基)肼叉基)乙酸酯(4.8 g)(92% 总收率)。MSES+ m/z 250.1 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95(d, J=17.18 Hz, 1H), 7.13-7.37(m, 5H), 6.50(d, 2H), 4.24(dq, J=7.07, 10.86 Hz, 2H), 3.86(s, 1H), 3.50(s, 1H), 1.27(dt, J=7.07, 17.43 Hz, 3H)。
步骤3：5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯
在200℃下在氮气下将2-亚氨基-2-(2-(2-苯基乙酰基)肼基)乙酸乙酯(28 g, 120mmol)在二苯醚(250 mL)中的溶液搅拌4小时。通过TLC 监控反应进程，其示出在4小时时不存在起始原料。将该反应混合物冷却至室温，用二乙醚(750 mL)稀释，并搅拌15分钟。过滤沉淀物并干燥以提供灰白色固体形式的5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(25 g, 106mmol, 89 %收率)。MS ES+ m/z 232.1 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 14.4(s,1H), 7.34-7.25(m, 5H), 4.31-4.26(m, 2H), 4.13(s, 2H), 1.28(t, J = 6.8Hz, 3H)。
步骤4：5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸
经20分钟向5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(9.2 g)在水(100 mL)中的溶液逐滴加入2M LiOH水溶液(60 mL)，同时保持反应温度为大约20℃。在20-25℃下搅拌该反应混合物3小时，然后在MeOH-冰浴中冷却至-5℃。经10分钟逐滴加入2M HCl(70 mL)，保持反应温度低于5℃。在0℃下搅拌该悬浮液30分钟并通过过滤收集固体。采用冰冷水洗涤固体几次。在过滤漏斗上风干滤饼过夜以提供白色固体形式的5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(7.5g,93 %收率)。MS ES+ m/z 204.4 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 14.33(s, 1H),13.13(br s, 1H), 7.33-7.20(m, 5H), 4.10-4.03(m, 2H)。
步骤5：(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基丙酸
在0℃下在氮气下向(S)-2-氨基-3-羟基丙酸(100 g, 952 mmol, 1.0 eq)在二氧六环(600 mL)和水(600 mL)中的搅拌悬浮液逐滴加入NaOH(76 g, 1903 mmol, 2.0 eq)。搅拌该反应混合物10分钟。经10分钟逐滴加入Boc酸酐(221 mL, 952 mmol, 1.0 eq)。在环境温度下搅拌该反应混合物16小时。用1.0 N HCl将该反应混合物酸化至pH 2。用乙酸乙酯(3 x500 mL)萃取该反应混合物。用盐水(500 mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩以提供无色胶样材料形式的(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-羟基丙酸(170 g, 78 %收率)。MS ES+ m/z 205.9 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 6.72(d, J = 8.4Hz,1H), 4.00-3.94(m, 1H), 3.62(d, J = 4.8Hz, 2H), 1.38(s, 9H)。
步骤6：(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3,5-二氟-2-硝基苯氧基)丙酸
在室温下向Aliquat® 336(13 g)在2-MeTHF(100 mL)中的搅拌溶液加入KOH(130 g)在水(130 mL)中的溶液。将该混合物冷却至-15℃(采用外部MeOH-冰浴)，并经35分钟逐滴加入(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-羟基丙酸(61 g)和2,4,6-三氟硝基苯(52 g)在2-MeTHF(400 mL)中的溶液，保持反应温度低于0℃(在本次添加的最后75 mL期间，内部温度处于+3℃)。在添加之后，在大约-2℃下搅拌该反应混合物25分钟。将冷却浴换成稀干冰-丙酮浴(-60℃)。
在保持反应温度在-10至0℃的同时通过经20分钟加入85 % H3PO4(185 mL)淬灭反应混合物。在室温下搅拌该混合物几分钟并过滤。分离滤液层，并经MgSO4干燥有机相，过滤，并在真空(具有一次MeOH追加)中浓缩以提供浅黄色油形式的(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟-2-硝基苯氧基)丙酸(130 g, 72%收率, 通过UV测得的60%纯度)。在接下来的步骤中使用这种材料而不经进一步纯化。MS ESI-(m/z) 361.6 [M-H]-。
步骤7：(S)-3-(2-氨基-3,5-二氟苯氧基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸
在氮气下向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟-2-硝基苯氧基)丙酸(70 g,193 mmol)在乙醇(400 mL)中的溶液加入10% Pd/C(12.34 g, 11.59 mmol)。在环境温度下对该反应混合物施以50 psi氢气气氛4小时。通过Celite®床过滤该反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。在真空中浓缩合并的滤液以提供粗产物形式的(S)-3-(2-氨基-3,5-二氟苯氧基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(75 g, 80 %收率, 由UV测得的 68%纯度)。在接下来的步骤中使用粗产物而不经进一步纯化。MS ES+ m/z 333.27 [M+H]+。
步骤8：(S)-6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂䓬-3-基氨基甲酸叔丁酯
在室温下向(S)-3-(2-氨基-3,5-二氟苯氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(90 g,87 mmol)在DMSO(400 mL)中的搅拌溶液加入HATU(45.2 g, 119 mmol)。在室温下搅拌该反应混合物1.5小时，并加入DIPEA(33.6 mL, 192 mmol)。在室温下搅拌所得混合物4小时，然后倾倒入冷水中以提供沉淀物。通过过滤收集固体材料。通过正相柱层析法(60-120目硅胶；洗脱液：15 % EtOAc在石油醚中的溶液)纯化固体材料。在真空中浓缩所收集的级分以获得棕色固体。加入石油醚(150 mL)，并在室温下搅拌该混合物几分钟并过滤以提供灰白色固体形式的(S)-(6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂䓬-3-基)氨基甲酸叔丁酯(12g, 37.9 mmol, 43.7 %收率)。MS ES+ m/z 315.13 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 9.84(s, 1H), 7.22(t, J = 10.4Hz, 1H), 7.09(d, J=7.20 Hz, 1H), 6.98(d, J=9.60 Hz, 1H), 4.45-4.32(m, 3H), 1.36(s, 9H)。
步骤9：(S)-6,8-二氟-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂䓬-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-(6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂䓬-3-基)氨基甲酸叔丁酯(6.10 g, 19.41 mmol)在DMF(75 mL)中的溶液加入碳酸铯(8.85 g, 27.2 mmol)。搅拌该反应混合物5分钟，然后加入碘甲烷(1.396 mL, 22.32 mmol)。搅拌该混合物2小时，然后在冰水浴中冷却。快速滴加水(100 mL)，其得到胶样固体。用水(200 mL)和二乙醚稀释该材料。分离有机层，用盐水洗涤，浓缩，并干燥以提供浅粉紫色粘性泡沫形式的(S)-(6,8-二氟-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂䓬-3-基)氨基甲酸叔丁酯(6.54 g,98 %收率)。MS ES+ m/z 229.3 [M-Boc+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37(ddd, J=2.78, 9.16, 11.56 Hz, 1H), 7.21(d, J=8.34 Hz, 1H), 7.03-7.12(m, J=2.02, 9.09Hz, 1H), 4.39-4.50(m, J=8.08, 8.08 Hz, 1H), 4.29-4.36(m, 2H), 3.17(d, J=2.02Hz, 3H), 1.35(s, 9H)。
步骤10：(S)-3-氨基-6,8-二氟-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂䓬-4(5H)-酮盐酸盐
向在0℃在氮气下搅拌的(S)-(6,8-二氟-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂䓬-3-基)氨基甲酸叔丁酯(25 g, 63.0 mmol)在DCM(150 mL)中的悬浮液加入4.0 MHCl(250 ml, 1000 mmol)在二氧六环中的溶液。在室温下搅拌该反应混合物4小时。将该反应混合物冷却至-5 C°并过滤。用乙醚(100 mL)洗涤固体并干燥以提供灰白色固体形式的(S)-3-氨基-6,8-二氟-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂䓬-4(5H)-酮盐酸盐(15 g,56.6 mmol, 90 %收率)。MS ES+ m/z 228.88 [M+H]+; 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80(s, 3H), 7.40(t, J=8.8 Hz, 1H), 7.18(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.68-4.64(m, 1H),4.54-4.45(m, 2H), 3.23(d, J=2.0 Hz, 3H)。
步骤11：(S)-5-苄基-N-(6,8-二氟-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂䓬-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
经15分钟向(S)-3-氨基-6,8-二氟-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧氮杂䓬-4(5H)-酮盐酸盐(15.0 g, 56.7 mmol, 1.0 eq)和5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(12.67 g,62.3 mmol, 1.1 eq)在DMF(150 mL)中的搅拌溶液逐滴加入DIEA(39.6 mL, 227 mmol,5.0 eq)和丙基膦酸酐(54.1 g, 85 mmol, 1.5 eq)在EtOAc(50 %)中的溶液。在环境温度下搅拌该反应混合物2小时，然后用水(1000 mL)稀释。过滤并干燥所得固体。向该固体加入乙酸乙酯(600 mL)。用饱和碳酸氢盐溶液(300 mL)和盐水(300 mL)洗涤该混合物，经无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩以提供粗产物(24.3 g)。向粗产物中加入EtOH(150 mL)。在80℃下搅拌该混合物10分钟，然后在室温下搅拌2天。将该反应混合物过滤以收集结晶固体。用冷EtOH(100 mL)洗涤该固体，并干燥以提供白色结晶固体形式的(S)-5-苄基-N-(6,8-二氟-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂䓬-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(17.5 g, 74.5 %收率)。MS ES+ m/z 414.13 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ14.33(s, 1H), 8.41(s br, 1H), 7.41-7.22(m, 6H), 7.12(d, J=8.8Hz, 1H), 4.96-4.89(m, 1H), 4.65(s br, 1H), 4.44(t, J=8.0Hz, 1H), 4.12(s, 2H), 3.20(s, 3H)。
实施例5
(S)-5-苄基-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
步骤1：(E)-6,8-二氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟
向6,8-二氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(50 g, 274 mmol)在乙醇(500 mL)和水(167 mL)中的溶液加入乙酸钠(33.8 g, 412 mmol)和羟胺盐酸盐(28.6 g, 412 mmol)。在加入羟胺盐酸盐之后，该反应从浅粉色变成浅黄色，并在5分钟后形成沉淀物。在室温下搅拌该反应2小时20分钟。向该反应混合物中加入水(500 mL)。过滤固体并用水冲洗。干燥固体以提供灰白色固体形式的(E)-6,8-二氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(51.2 g)。在静置18小时后，已经从滤液中沉淀出少量另外的固体。也过滤该固体，用水洗涤，并干燥以提供另外的(E)-6,8-二氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(0.95 g)。总产量52.15 g(96 %收率)。MS ES+ m/z 198 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33(s, 1H), 7.09(ddd, J=2.65, 9.35, 11.75Hz, 1H), 7.00(dd, J=1.39, 8.97 Hz, 1H), 2.61-2.77(m, 4H), 1.71(quin, J=6.38Hz, 2H)。
步骤2：(E)-6,8-二氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮 O-甲苯磺酰基肟
向(E)-6,8-二氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟(52.2 g, 265 mmol)在二氯甲烷(600 mL)中的悬浮液加入TEA(55.3 mL, 397 mmol)。将该反应在冰水浴中冷却，并加入对甲苯磺酰氯(53 g, 278 mmol)。除去冰浴，并在室温下搅拌该反应混合物22小时。用水(2 x 350mL)、5 %柠檬酸和盐水洗涤该反应溶液。在减压下浓缩该混合物并干燥以提供橙褐色固体形式的(E)-6,8-二氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮 O-甲苯磺酰基肟(92.1 g, 96 %收率)。MS ES+ m/z 352 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86(d, J=8.34 Hz, 2H), 7.48(d, J=8.08 Hz, 2H), 7.19(ddd, J=2.53, 9.22, 11.49 Hz, 1H), 7.09(dd, J=1.39, 8.97Hz, 1H), 2.82(t, J=6.57 Hz, 2H), 2.75(t, J=6.06 Hz, 2H), 2.42(s, 3H), 1.71(quin, J=6.32 Hz, 2H)。
步骤3：7,9-二氟-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-2(3H)-酮
向(E)-6,8-二氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮 O-甲苯磺酰基肟(92.1 g, 262 mmol)中加入三氟乙酸(220 mL)。在50℃下在Opti Therm金属加热罩中加热该反应混合物并搅拌10分钟。内部温度为大约35℃，并将加热罩温度升高至65℃。在5分钟后，均相反应为深棕色并鼓泡大约1分钟，内部温度为大约70℃。在10分钟后，将该反应冷却至室温并在冰水浴中进一步冷却。经5分钟用冷水(1000 mL)淬灭该反应混合物。在冰浴中剧烈搅拌该反应混合物30分钟。过滤所得沉淀物并用水洗涤。将粗材料在10%二乙醚/己烷(500 mL)中搅拌，过滤，悬浮在25%二乙醚/己烷(500 mL)中，过滤，并悬浮在二乙醚(250 mL)中。过滤所得固体并在真空干燥箱中干燥以提供浅棕色固体形式的7,9-二氟-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-2(3H)-酮(33.9 g, 60 %收率)。MS ES+ m/z 198 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40(s,1H), 7.20(ddd, J=2.78, 9.16, 10.29 Hz, 1H), 7.06(dd, J=1.52, 8.84 Hz, 1H),2.73(t, J=6.82 Hz, 2H), 2.05-2.20(m, 4H)。
步骤4：7,9-二氟-3-碘-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-2(3H)-酮
经25分钟向在冰/水浴中冷却的7,9-二氟-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-2(3H)-酮(33.9 g, 172 mmol)在二氯甲烷(400 mL)中的混合物逐滴加入TMEDA(51.9 mL, 344mmol)，然后逐滴加入TMSI(46.8 mL, 344 mmol)。在冰浴中搅拌浅棕色溶液60分钟，然后加入碘(65.4 g, 258 mmol)。在冰浴中再搅拌该反应混合物60分钟，用硫代硫酸钠水溶液淬灭，并搅拌15分钟。将所得固体过滤，用水和二氯甲烷洗涤，并在真空下干燥以提供褐色固体形式的7,9-二氟-3-碘-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-2(3H)-酮(37.6 g, 66 %收率)。从滤液中分离出有机层并与二氯甲烷洗液合并。用水和盐水洗涤合并的有机层，并在减压下浓缩。将所得固体在乙酸乙酯(50 mL)中研磨，过滤，并干燥以提供另外的灰白色固体形式的7,9-二氟-3-碘-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-2(3H)-酮(15.7 g, 28%收率)。MS ES+ m/ z 324 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85(s, 1H), 7.24(dt, J=2.78, 9.60Hz, 1H), 7.08(dd, J=1.52, 8.84 Hz, 1H), 4.63-4.75(m, 1H), 2.66-2.81(m, 3H),2.53-2.64(m, 1H)。
步骤5：3-氨基-7,9-二氟-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-2(3H)-酮
向7,9-二氟-3-碘-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-2(3H)-酮(53.2 g, 165 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(400 mL)中的浑浊溶液加入叠氮化钠(12.85 g, 198 mmol)。将所得混合物在室温下搅拌45分钟。向该反应中加入冰(300 mL)，然后加入水(500 mL)。获得固体沉淀物。搅拌该反应10分钟并过滤以提供褐色固体形式的3-叠氮基-7,9-二氟-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-2(3H)-酮。其采用水洗涤并在不进行进一步纯化或干燥下使用。向3-叠氮基-7,9-二氟-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-2(3H)-酮(从先前步骤直接获得)在四氢呋喃(400mL)中的溶液加入水(2 mL)和PPh3树脂(66 g, 3 mmol/g载量, 198 mmol)。该反应在室温下搅拌24小时，通过小硅藻土塞过滤以除去树脂，并用四氢呋喃冲洗。在真空中浓缩滤液。在Et2O中研磨所得固体，过滤并干燥以提供灰白色固体形式的3-氨基-7,9-二氟-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-2(3H)-酮(28.43 g, 经2步80 %收率)。MS ES+ m/z 213 [M+H]+; 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59(br s, 1H), 7.20(ddd, J=2.78, 9.22, 10.23 Hz,1H), 7.02-7.11(m, 1H), 3.15(dd, J=7.96, 11.49 Hz, 1H), 2.61-2.74(m, 2H),2.17-2.33(m, 1H), 1.76(dtd, J=2.78, 6.46, 17.91 Hz, 1H), 1.62(br s, 2H)。
步骤6：(S)-3-氨基-7,9-二氟-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-2(3H)-酮
在70℃下向3-氨基-7,9-二氟-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-2(3H)-酮(28.4 g, 134mmol)在异丙醇(1.25 L)中的机械搅拌溶液加入2-羟基-5-硝基苯甲醛(0.671 g, 4.02mmol)。在1分钟内，形成稠沉淀物。加入L-焦谷氨酸(17.28 g, 134 mmol)。该反应混合物变成亮黄色并在70℃下搅拌5天，然后冷却至大约50℃。过滤该固体并用异丙醇洗涤两次。将该固体悬浮在己烷中，搅拌，过滤并干燥以提供灰白色固体形式的(S)-3-氨基-7,9-二氟-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-2(3H)-酮 L-焦谷氨酸盐(37.97 g, % ee = 94.7 %)。将该材料悬浮在9:1 ACN:水(600 mL)中并在70℃下加热18小时。将该悬浮液冷却至大约40℃，过滤，用ACN洗涤，并干燥以提供白色固体形式的(S)-3-氨基-7,9-二氟-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-2(3H)-酮 L-焦谷氨酸盐(35.8 g, % ee = 100 %)。在15 mL浓氢氧化铵在200mL水中的混合物中剧烈搅拌所述盐7分钟。过滤该固体，再次悬浮在15 mL浓氢氧化铵在200mL水中的混合物中7分钟并过滤。将该固体在水(200 mL)中搅拌15分钟，过滤并干燥以提供白色固体形式的(S)-3-氨基-7,9-二氟-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-2(3H)-酮(20.0 g,70%收率)。MS ES+ m/z 213 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59(br. s., 1H),7.15-7.29(m, 1H), 7.07(dd, J=1.52, 8.84 Hz, 1H), 3.15(dd, J=7.83, 11.62 Hz,1H), 2.59-2.77(m, 2H), 2.16-2.31(m, 1H), 1.69-1.83(m, 1H), 1.60(br s, 2H)。
步骤7：(S)-5-苄基-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
经13分钟向在冰水浴中冷却的(S)-3-氨基-7,9-二氟-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-2(3H)-酮(19.1 g, 90 mmol)、5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(22.65 g, 95 mmol)和DIEA(47.2 mL, 270 mmol)在二氯甲烷(650 mL)中的混合物逐滴加入≥ 50 wt. % T3P在EtOAc(81 mL, 135 mmol)中的溶液。该混合物在加入T3P 期间变得更均质。除去冰浴，并在室温下搅拌该反应混合物45分钟，在10分钟后变成均质。用0.5 M HCl(600 mL)稀释该反应，并从有机相中沉淀出固体。分离2层。采用饱和碳酸氢钠一起处理包括所述固体的有机相。剧烈震荡所得有机相和水相。过滤固体并用二氯甲烷洗涤。在水(600 mL)中剧烈搅拌固体 60分钟，过滤，用水洗涤，并在真空干燥箱中在50℃下干燥以提供白色固体形式的(S)-5-苄基-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(33.1 g)。将固体再悬浮于水(700 mL)中并搅拌2小时。过滤固体，用水洗涤，并在真空干燥箱中在50℃下干燥以提供白色固体形式的(S)-5-苄基-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(32.0 g, 88%收率)。MS ES+ m/z 398 [M+H]+; 1H NMR(DMSO-d6) δ ppm 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.98-15.03(m,1H), 9.96(s, 1H), 7.90-8.85(m, 1H), 7.20-7.39(m, 6H), 7.15(br d, J=8.84 Hz,1H), 4.34(td, J=7.89, 11.49 Hz, 1H), 4.01-4.20(m, 2H), 2.69-2.91(m, 2H),2.14-2.48(m, 2H)。
实施例6
(S)-6-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲腈
步骤1
向在室温下在氮气搅拌下的3,5-二氟苯甲醛(50 g, 352 mmol)在THF(300 mL)中的溶液加入(三苯基亚膦基)乙醛(118 g, 387 mmol)。在80℃下搅拌该反应混合物15小时并在真空中蒸发。通过正相柱层析法(CyH/EtOAc 100/0至90/10)纯化残余物以提供黄色粉末形式的3-(3,5-二氟苯基)丙烯醛(25.6 g, 91 mmol, 纯度: 60 %, 回收率: 26 %)。LCMS(m/z) 169(M+H)+, 保留时间: 2.28 min, LC/MS方法1。
步骤2
在室温下向肼一水合物(11.1 mL, 228 mmol)在乙醇(30 mL)中的溶液加入乙酸(14.8mL, 259 mmol)。将该反应混合物加热至45℃，并在20分钟内逐份加入固体3-(3,5-二氟苯基)丙烯醛(25.6 g, 152 mmol)。密封该反应容器并加热至80℃持续21小时。在真空中浓缩该反应混合物。通过正相柱层析法[CyH/(EtOAc/EtOH 3:1) 100/0至75/25]纯化黄色残余物以提供橙色油形式的5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑(20 g, 110 mmol, 纯度:63 %, 回收率: 72 %)。LCMS(m/z) 183(M+H)+, 保留时间: 1.89 min, LC/MS方法1。
步骤3
在室温下向1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(25.2 g, 110 mmol)在DCM(300 mL)中的溶液加入PyBroP®(53.7 g, 115 mmol)和DIPEA(21.09 mL, 121 mmol)。在搅拌5分钟后，加入5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑(20 g, 110 mmol)。搅拌该反应5小时并在真空中浓缩。通过正相柱层析法[CyH/(EtOAc/EtOH 3:1) 100/0至50/50]纯化残余物以提供4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。将4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解在DCM(500 mL)中并在室温下加入3 M HCl在CPME(91 mL, 274 mmol)中的溶液。在室温下搅拌该反应24小时。滤掉沉淀物，用DCM(2 x 150mL)和iPr2O(3 x 200 mL)洗涤以提供奶油色粉末(cream powder)形式的(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌啶-4-基)甲酮,盐酸盐(20 g, 60.6mmol, 纯度: 90 %, 回收率: 55 %)。LCMS(m/z) 294(M+H)+, 保留时间: 1.17 min, LC/MS方案1。
步骤4
向(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌啶-4-基)甲酮,盐酸盐(20 g,60.6 mmol)在EtOH(50 mL)中的溶液加入1 M 氢氧化钠溶液(79 mL, 79 mmol)。在室温下搅拌该反应混合物30分钟。加入DCM(150 mL)，并分成两层。用DCM(2 x 150 mL)萃取水层。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并在真空中蒸发以提供油形式的游离碱(17.3 g)。将该残余物溶解于EtOH(50 mL)中并在室温下加入(1R)-(−)-10-樟脑磺酸(14.09 g, 06.6mmol)。在60℃下加热所得悬浮液30分钟。然后将溶液蒸发至干，并将部分结晶的粗固体悬浮并制浆在乙醇(50 mL)中以将其完全转化成结晶形式，并将该悬浮液蒸发至干以提供浅橙色结晶固体。从EtOH(300 mL)中重结晶出该固体以提供白色粉末形式的(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌啶-4-基)甲酮, 1R-(-)-樟脑-10-磺酸盐(7 g,13.3 mmol, 纯度: 100 %, 回收率: 22 %)。LCMS(m/z) 294(M+H)+, 保留时间: 1.17min, LC/MS方法1。Chiral HPLC方法1: 2.58和3.26 min, % ee = 99.2 %。
步骤5
向(S)-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)(哌啶-4-基)甲酮, 1R-(-)-樟脑-10-磺酸盐(300 mg, 0.57 mmol)在MeCN(30 mL)中的悬浮液中加入6-氯嘧啶-4-甲腈(80 mg, 0.57 mmol)和DIPEA(0.25 mL, 1.43 mmol)。密封容器并在80℃下加热2小时。在真空中蒸发该反应混合物。通过正相柱层析法[CyH/(EtOAc/EtOH 3:1) 100/0至70/30]纯化该残余物。在过滤后研磨至iPr2O中提供浅黄色粉末形式的(S)-6-(4-(5-(3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-羰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-甲腈(130 mg, 0.33 mmol, 纯度:100 %, 回收率: 58 %)。LCMS(m/z) 397(M+H)+, 保留时间: 2.48 min, LC/MS方法1。1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.26(s, 1H), 7.12(tt, J=9.4, 2.1 Hz, 1H), 6.84(d, J=6.5 Hz, 2H), 5.34(dd, J=12.0, 4.9 Hz, 1H), 4.47(br.s, 2H), 3.49(ddd, J=19.0, 12.0, 1.0 Hz, 1H), 3.43(tt, J=11.4, 3.7 Hz,1H), 3.13(br s, 2H), 2.75(ddd, J=19.2, 4.9, 1.5 Hz, 1H), 1.95(d, J=12.7 Hz,1H), 1.81(d, J=12.7 Hz, 1H), 1.48(m, 2H)。
实施例7
体外测定：开发基于荧光偏振的结合测定以通过与荧光标记的ATP竞争配体的竞争来定量新测试化合物在RIP1的ATP结合袋处的相互作用。表1列出了记录的实施例化合物的pIC50数据的实例。FP测定涉及5nM的最终测定浓度的荧光标记的配体(14-(2-{[3-({2-{[4-(氰基甲基)苯基]氨基}-6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)丙基]氨基}-2-氧代乙基)-16,16,18,18-四甲基-6,7,7a,8a,9,10,16,18-八氢苯并[2'',3'']吲嗪并[8'',7'':5',6']吡喃并[3',2':3,4]吡啶并[1,2-a]吲哚-5-鎓-2-磺酸盐。His-GST-RipK1(1-375)由杆状病毒(Baculovirus)表达系统纯化并以10nM的最终测定浓度使用。酶和配体都在由50mM HEPES pH 7.5、10mM NaCl、50mM MgCl2、0.5mM DTT和0.02% CHAPS构成的缓冲液中制备。在净DMSO中制备测试化合物并向多孔板的各个孔分配100nL。接下来，以最终测定浓度的二倍向测试化合物加入5uL His-GST-RipK1(1-375)，并在室温下温育10分钟。在温育之后，以最终测定浓度的二倍向各反应加入5μL荧光标记的配体溶液并在室温下温育至少15分钟。最后，在能够测量荧光偏振的仪器上读取样品。测试化合物抑制作为内部测定对照的百分比抑制来表达。对于浓度响应实验，拟合归一化数据并使用常规技术确定pIC50值。本领域技术人员意识到，对用于功能活性的体外结合测定施以实验变化，相应地，理解为下文中给出的数值只是示例性的。如使用上文方法确定地，实施例1-5化合物展现出大致5.0至9.0的pIC50。
表1.
实施例编号 FP结合测定(pIC<sub>50</sub>)
1 8.0
2 7.7
3 7.4
4 8.6
5 7.7
6 8.0
体内测定：可以使用TNF-驱动的系统性炎症反应综合征模型(Duprez, L.等人,Immunity 35(6):908-918(2011))在小鼠体内测试RIP1抑制剂的效果。该模型以长模态运行(使用单独的TNF i.v.)，其导致在大约7-8小时内研究终止(在用于濒死终点的IACUC指南下)，或以短模态运行(使用TNF加半胱天冬酶抑制剂zVAD i.v.)，其在大约2.5-3小时处终止(在用于濒死终点的IACUC指南下)。TNF(或TNF/zVAD)诱发的表现包括温度损失、外周众多细胞因子(包括IL-6、IL-lb、MIP1β和MIP2)的产生、肝和肠的炎症以及血清中细胞(LDH和CK)和肝损伤(AST和ALT)的标记物的增加。这些TNF(或TNF/zVAD)诱发的表现的抑制能够通过口服或静脉注射预先给予可用于本发明的选定化合物来示出。
各测试化合物通过模型的TNF/zVAD模式运行。例如，在同时通过静脉注射给予小鼠TNF(1.25 mg/kg/小鼠)和zVAD(16.7 mg/kg/小鼠)之前15分钟，静脉内预先给予小鼠(每组7只小鼠)媒介物或测试化合物。通过直肠探头测量小鼠的温度损失。根据我们的IACUC规程，当对照组濒死时，终止研究。在图1A和1B中提供实施例6的化合物的代表性数据。
实施例8
皮下肿瘤效果
在12只不同的鼠(6-8周龄)同源皮下肿瘤模型中测试RIP1抑制效果。RIP1抑制在全部模型中作为单一试剂进行测试，同时将抗-PD1组合组(arm)加入最终模型的五个中。
表2.研究设计
组 N 治疗 剂量(mg/kg) 给药途径 日程
1 8 PBS(盐水) 0 <i>i.p.</i> BIW x 最多达21天
2 8 实施例6 40 <i>p.o.</i> BID x最多达21天
注释：
N：动物数量
给药体积：基于体重调节给药体积(10 μl/g)。
可以根据BW(体重)损失改变治疗方案。
BID给药间隔为8小时。
研究终点：研究的主要终点包括以下：
1) 肿瘤生长抑制(TGI)：TGI%为抗肿瘤效果的指示，并表达为：TGI(%) = 100 x (1-T/C)。T和C分别为在给定的一天的治疗组和对照组的平均肿瘤体积。
2) 在研究结束时收集肿瘤和血浆用于进一步调研。
实验方法
细胞培养：在37℃ 下在5% CO2（在空气中）气氛下用不同的培养基(如表3中所示)将12种同源细胞系在体外维持。将肿瘤细胞常规地每周两次继代培养。收集指数生长期的细胞并计数以用于肿瘤接种。
表3.培养基信息
细胞系(肿瘤/癌) 培养基
MBT2(膀胱) RPMI1640+10%FBS
EMT-6(乳腺) DMEM+10%FBS
CT26(结肠) RPMI1640+10%FBS
MC38(结肠) DMEM+10%FBS
22(肝细胞瘤) RPMI1640+10%FBS
LL/2(Lewis肺) DMEM+10%FBS
Renca(肾) DMEM+10%FBS
A20(B 淋巴瘤) RPMI1640+10%FBS
B16F10(黑素瘤) DMEM+10%FBS
B16BL6(黑素瘤) RPMI1640+10%FBS
Pan02(胰腺) RPMI1640+10%FBS
RM-1(前列腺) RPMI1640+10%FBS
肿瘤接种
对各小鼠皮下接种0.1 mL PBS中的肿瘤细胞用于肿瘤发展。当平均肿瘤尺寸达到大致80-120mm3(大约100mm3)时开始治疗。在实验设计表2中示出各研究组中的供试品(实施例6或抗-PD1(抗小鼠PD-1抗体(克隆RPM1-14), BioXcell)给药和动物数量。肿瘤细胞接种的日期指定为第0天。
研究结果
表4.模型结束时的平均肿瘤生长抑制(TGI)
MuScreen模型 RIP1i TGI 抗-PD1 TGI RIP1i +　抗-PD1 TGI
EMT-6 21%
CT-26 19%
H-22 19%
LL/2 22%
Renca 19%
A20 0.6%
B16F10 20%
Pan02 PG21: 46% PG21: 44% PG21: 64%
MC38 -16% 46% 62%
B16BL6 16% -1.25% 32%
RM-1 -8% -4% 4%
MBT2 -4% 15.3% 46%
实施例9
TNF-依赖性皮炎的Sharpin-缺损小鼠模型
Sharpin-缺损小鼠(cpdm)在大约6-8周龄发展出自发性和严重的TNF-和RIPK1-依赖性皮炎和多器官免疫病理(S.B. Berger等人, Journal of Immunology, 192(12):5476-5480,(2014))。使用基于食物的给药方案，在发展出皮炎病变之前断奶时(3-4周龄)或在发展出皮炎病变之后治疗性地(大约6周龄)给予小鼠RIP1抑制剂，使得小鼠(每组4-7只小鼠)接受平均100 mg/kg/天或10 mg/kg/天的餐食中的RIP1抑制剂或对照餐食。通过使用基于病变特征和受影响区域的皮炎评分系统观察小鼠的增生性皮炎迹象。根据以下内容分类病变特征(以严重性增加为序)：0 = 无，1 = 只是表皮脱落或一小块间断的痂皮(≤ 2 mm)，2= 多个小块的间断的痂皮或融合的痂皮(> 2 mm)，3 = 糜烂或溃疡。区域表示为：区域1：头颅至内耳廓连接处和/或影响颅部下颌骨至胸骨的病变，区域2：内和外耳廓、背侧颈部区域尾侧至内耳廓连接处、背侧和腹侧胸以及上肢，区域3：胸廓尾侧的任何区域。按照以下方式分类受影响的区域的评分：0 = 无；1 = 区域2或3；2 =区域2和3；3 =区域1+/- 其它受影响的区域。为了计算皮炎严重性评分，将病变评分和受影响区域的评分加和，除以6，再乘以100。认为严重性评分66为严重皮炎。在图3A和3B中提供实施例6化合物的代表性数据。
实施例10
皮下肿瘤效果
采用常位KPC-来源的肿瘤细胞植入野生型小鼠并用RIP1抑制剂连续治疗或进食对照餐。采用激动性ICOS mAb(E)另外治疗选定的同期组群。
C57BL/6小鼠购自Jackson Labs(Bar Harbor, ME)并在内部饲养。雄性和雌性小鼠都被使用，但动物在每个实验中年龄相一致。对小鼠进食对照餐或RIP1抑制剂餐食(大约100mg/kg/天)。对于常位胰腺肿瘤挑战，给予8-10周龄小鼠胰腺内注射源自如Zambirinis,C. P.等人, J. Exp. Med. 212, 2077-2094, doi:10.1084/jem.20142162(2015)中所述的KPC小鼠的FC1242 PDA细胞。将细胞悬浮于含50% 基质胶(Matrigel)的PBS(BDBiosciences, Franklin Lakes, NJ)中，并将1x105个肿瘤细胞通过剖腹手术注射到胰腺体中。采用激动性ICOS mAb(7E.17G9, 100µg, 肿瘤挑战后第4、7和10天; BioXcell)腹腔注射治疗动物。在第21天处死小鼠(n=10/组)用于分析。在图4中示出使用实施例6化合物的肿瘤重量的代表性定量分析。
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Asp Tyr Ala Met His
1 5
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 2
Leu Ile Ser Ile Tyr Ser Asp His Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 3
<211> 12
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 3
Asn Asn Tyr Gly Asn Tyr Gly Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 4
<211> 10
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 4
Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His
1 5 10
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 5
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser
1 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 6
Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 7
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 7
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Leu Ile Ser Ile Tyr Ser Asp His Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Gly Arg Asn Asn Tyr Gly Asn Tyr Gly Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 8
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 8
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Gly Tyr Pro Tyr Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 9
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<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 9
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Ser Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Asn Pro Tyr Tyr Asp Tyr Val Ser Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly His Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 10
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 10
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Ala Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Asn Pro Tyr Tyr Asp Tyr Val Ser Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 11
<211> 107
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 11
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Arg
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Leu Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 12
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 12
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Ile Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Leu Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 13
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 13
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
1 5 10 15
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Trp
20 25 30
Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Val Trp Val Ser
35 40 45
Asn Ile Asp Glu Asp Gly Ser Ile Thr Glu Tyr Ser Pro Phe Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Arg Trp Gly Arg Phe Gly Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 14
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工合成序列
<400> 14
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Ser Gly
20 25 30
Ser Phe Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Phe Tyr Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His His His Tyr
85 90 95
Asn Ala Pro Pro Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105 110
<210> 15
<211> 10
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 15
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Trp Met Asp
1 5 10
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<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 16
Asn Ile Asp Glu Asp Gly Ser Ile Thr Glu Tyr Ser Pro Phe Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 17
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<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 17
Trp Gly Arg Phe Gly Phe Asp Ser
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<211> 15
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 18
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Ser Gly Ser Phe Asn Tyr Leu Thr
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<211> 7
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<213> 小家鼠
<400> 19
Tyr Ala Ser Thr Arg His Thr
1 5
<210> 20
<211> 9
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 20
His His His Tyr Asn Ala Pro Pro Thr
1 5

Claims (20)

1.包含RIP1激酶抑制剂化合物和至少一种其它治疗活性剂的组合，其中所述至少一种其它治疗活性剂为免疫调节剂。
2.权利要求1所述的组合，其中所述RIP1激酶抑制剂化合物为式(I)或式(II)的化合物。
3.权利要求1或权利要求2所述的组合，其中所述RIP1激酶抑制剂化合物为(S)-5-苄基-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂䓬-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺。
4.权利要求1至3任一项所述的组合，其中所述至少一种免疫调节剂包含至少一种抗-CTLA4 抗体、抗-PD-1 抗体、抗-PD-L1 抗体、抗-OX-40 抗体和/或抗-ICOS 抗体或其抗原结合片段。
5.权利要求1至4任一项所述的组合，其中所述免疫调节剂选自伊匹木单抗；替西木单抗；纳武单抗；派姆单抗；阿特珠单抗；度伐鲁单抗；阿维鲁单抗；至少一种针对人类ICOS 的激动剂抗体和/或至少一种针对人类OX-40的激动剂抗体。
6.权利要求1至5任一项所述的组合，其中所述组合包含式(I)或式(II)的化合物和选自纳武单抗和派姆单抗的抗-PD-1 抗体。
7.权利要求1至6任一项所述的组合，其中所述组合包含式(I)或式(II)的化合物和ICOS激动剂抗体。
8.权利要求1至7任一项所述的组合，其中所述组合包含式(I)或式(II)的化合物和抗-ICOS 抗体，其中所述抗-ICOS 抗体为激动剂抗体和其中所抗-ICOS 抗体包含VH结构域和/或VL结构域，所述VH结构域包含与SEQ ID NO:7中所述的氨基酸序列具有至少90%同一性的氨基酸序列，所述VL结构域包含与SEQ ID NO:8中所述的氨基酸序列具有至少90%同一性的氨基酸序列，其中所述ICOS结合蛋白特异性地结合于人类ICOS。
9.权利要求1至8任一项所述的组合，其中所述ICOS 抗体包含与SEQ ID NO:7具有约85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的重链可变区。
10.权利要求1至9任一项所述的组合，其中所述ICOS 抗体包含与SEQ ID NO:8具有约85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的轻链可变区。
11.权利要求1至10任一项所述的组合，其中所述组合包含以
(i) 至少1x105 M-1s-1的结合速率常数(kon)；和小于6x10-5 s-1的解离速率常数(koff)；或
(ii) 小于约100 nM的解离常数(K D)结合于人类ICOS 的ICOS 抗体，
其中亲和力通过BIAcore测量。
12.一种药物组合物，其包含根据前述权利要求任一项所述的组合和药学上可接受的稀释剂或载体。
13.一种药物组合物，其包含治疗有效量的前述权利要求任一项所述的RIP1激酶抑制剂化合物和包含治疗有效量的前述权利要求任一项所述的免疫调节剂的第二药物组合物。
14.根据前述权利要求任一项所述的组合或药物组合物用于治疗癌症的用途。
15.一种治疗有此需要的人类的癌症的方法，其包括给予治疗有效量的前述权利要求任一项所述的组合或药物组合物。
16.前述权利要求任一项所述的方法或用途，其中所述癌症为实体瘤。
17.前述权利要求任一项所述的方法或用途，其中所述癌症选自：胰腺癌、胰腺的转移性腺癌、胰腺导管腺癌、胰腺中内分泌细胞的恶性肿瘤、肝细胞癌、间皮瘤、黑素瘤、结肠直肠癌、急性髓样白血病、转移、胶质母细胞瘤、乳腺癌、胆囊癌、肾透明细胞癌、非小细胞肺癌和放射诱发的坏死。
18.前述权利要求任一项所述的方法或用途，其中所述癌症为胰腺导管腺癌(PDA)。
19.具有下式的化合物：
或其盐，或其互变异构体。
20.根据权利要求19所述的治疗癌症的方法，其中所述组合包含：
或其互变异构体；或其药学上可接受的盐，
其中所述癌症选自胰腺癌、胰腺的转移性腺癌、胰腺导管腺癌和胰腺中内分泌细胞的恶性肿瘤，和
其中所述至少一种免疫调节剂包含至少一种抗-CTLA4 抗体、抗-PD-1 抗体、抗-PD-L1抗体、抗-OX-40 抗体和/或抗-ICOS 抗体或其抗原结合片段。
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