EA026924B1 - Способы лечения рака с использованием антагонистов, связывающихся с осью pd-1, и ингибиторов mek - Google Patents

Способы лечения рака с использованием антагонистов, связывающихся с осью pd-1, и ингибиторов mek Download PDF

Info

Publication number
EA026924B1
EA026924B1 EA201490369A EA201490369A EA026924B1 EA 026924 B1 EA026924 B1 EA 026924B1 EA 201490369 A EA201490369 A EA 201490369A EA 201490369 A EA201490369 A EA 201490369A EA 026924 B1 EA026924 B1 EA 026924B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
antibody
alkyl
binding
antagonist
sequence
Prior art date
Application number
EA201490369A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490369A1 (ru
Inventor
Хитер Мекер
Брайан Ирвинг
Original Assignee
Дженентек, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дженентек, Инк. filed Critical Дженентек, Инк.
Publication of EA201490369A1 publication Critical patent/EA201490369A1/ru
Publication of EA026924B1 publication Critical patent/EA026924B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3046—Stomach, Intestines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3053—Skin, nerves, brain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/515—Animal cells
    • A61K2039/5154—Antigen presenting cells [APCs], e.g. dendritic cells or macrophages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к комбинированной терапии, включающей антагонист, связывающийся с осью PD-1, и ингибитор MEK, и к способам применения указанной комбинированной терапии, в том числе к способам лечения состояний, требующих повышения иммуногенности, например повышения иммуногенности опухоли при лечении рака.

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки
Заявка на настоящий патент заявляет на преимущество приоритета предварительной заявки на патент США № 61/574406, поданной 1 августа 2011 г., которая полностью включена в настоящее описание изобретения в качестве ссылки.
Уровень техники
Поступление двух разных сигналов в Т-клетки является общепризнанной моделью активации дремлющих Т-лимфоцитов антигенпредставляющими клетками (АРС). Ьайейу е! а1., АнЧ. 1. Ехр. ΒίοΙ. Меб. §сЬ 53: 27-42 (1975). Указанная модель далее устанавливает различие между аутотолерантностью, приобретенной толерантностью и иммунологической толерантностью. Вге1ксЬег е! а1., Заепсе 169: 1042-1049 (1970); Вге15сйег, Р.А., Ρ.Ν.Α.8. И8А 96: 185-190 (1999); 1епк1И8 е! а1., 1. Ехр. Меб. 165: 302-319 (1987). Первичный сигнал или антиген-специфический сигнал подается Т-клеточным рецептором после узнавания пептида чужеродного антигена, представленного в главном комплексе гистосовместимости (МНС). Вторичный или костимулирующий сигнал, направляемый в Т-клетки костимулирующими молекулами, экспрессированными на антигенпредставляющих клетках (АРС), заставляет Т-клетки стимулировать клональную экспансию, секрецию цитокинов и эффекторную функцию. Ьеизскоте е! а1., Апп. Кеу. 1ттипо1. 14: 233 (1996). При отсутствии костимуляции Т-клетки могут не реагировать на антигенную стимуляцию и не индуцировать эффективную иммунную реакцию, в результате чего может возникнуть иммунное истощение или толерантность к чужеродным антигенам.
В соответствии с двухсигнальной моделью Т-клетки получают как положительные, так и отрицательные вторичные костимулирующие сигналы. Регуляция таких положительных и отрицательных сигналов имеет важное значение для максимального увеличения защитных иммунных реакций при сохранении иммунологической толерантности и предотвращении аутоиммунитета. Отрицательные вторичные сигналы, по-видимому, необходимы для индукции толерантности Т-клеток, в то время как положительные сигналы стимулируют активацию Т-клеток. Хотя простая двухсигнальная модель дает обоснованное объяснение функции нативных лимфоцитов, иммунная реакция хозяина представляет собой динамичный процесс, и костимулирующие сигналы могут быть также направлены в обученные антигеном Т-клетки. Механизм костимуляции представляет интерес с точки зрения терапии, так как установлено, что манипуляция костимулирующими сигналами позволяет усиливать или подавлять опосредуемую клетками иммунную реакцию. Недавно было обнаружено, что дисфункция или толерантность Т-клеток возникает одновременно с индуцированной и сохраняемой экспрессией ингибирующего рецептора, полипептида с запрограммированной смертью 1 (ΡΌ-1). В связи с вышеизложенным большой интерес вызывает направленное терапевтическое воздействие на ΡΌ-1 и другие молекулы, подающие сигналы в результате взаимодействия с ΡΌ-1, такие как лиганд 1 с запрограммированной смертью (ΡΌ-Ш) и лиганд 2 с запрограммированной смертью (ΡΌ-Ε2).
ΡΌ-Ш сверхэкспрессирован во многих раках и часто ассоциирован с плохим прогнозом (Ока/аО Т. е! а1., 1йегп. 1ттип. 2007, 19(7): 813) (Ткотркоп К.Н. е! а1., Сапсег Кек. 2006, 66(7): 3381). Интересно отметить, что большинство проникающих в опухоль Т-лимфоцитов в основном экспрессируют ΡΌ-1 в отличие от Т-лимфоцитов в нормальных тканях и Т-лимфоцитов периферической крови, из чего следует, что повышенное содержание ΡΌ-1 в опухолереактивных Т-клетках может подавлять противоопухолевые иммунные реакции (В1ооб 2009, 114(8):1537). Данное явление может возникать вследствие использования сигналов ΡΌ-Ε1, вызываемых опухолевыми клетками, экспрессирующими ΡΌ-Ε1, которые взаимодействуют с ΡΌ-1-экспрессирующими Т-клетками, для ослабления активации Т-клеток и ускользания от иммунологического надзора (8Ьагре е! а1., №Ц. Кеу. 2002) (Кен М.Е. е! а1., 2008, Аппи. Кеу. 1ттипо1. 26:677). Поэтому ингибирование взаимодействия ΡΑ-Ε1/ΡΌ-1 может усиливать опосредуемое СИ8+ Тклетками уничтожение опухолей.
Ингибирование оси ΡΌ-1, по которой осуществляется передача сигналов непосредственными лигандами (например, ΡΌ-Ε1, ΡΌ-Ε2), было предложено в качестве средства усиления Т-клеточного иммунитета при лечении рака (например, противоопухолевого иммунитета). Кроме того, аналогичное усиление Т-клеточного иммунитета было обнаружено при ингибировании связывания ΡΌ-Ш со связывающимся с ним партнером В7-1. Ингибирование передачи сигналов ΡΌ-1 наряду с другими сигнальными путями (таким как, например, сигнальный путь МАРК, МЕК), регуляция которых нарушена в опухолевых клетках, может еще больше повысить эффективность лечения. Однако оптимальное терапевтическое лечение должно сочетать блокаду взаимодействия рецептора ΡΌ-1/лиганда и повышение иммунитета при помощи агента, непосредственно ингибирующего рост опухоли и обладающего уникальными усиливающими иммунитет свойствами, так как необходимый эффект не может быть достигнут только в результате блокады ΡΌ-1. Существует потребность в оптимальной терапии, обеспечивающей лечение, стабилизацию, предотвращение и/или замедление развития разных раков.
Все ссылки, публикации и заявки на патенты, приведенные в настоящем изобретении, полностью включены в настоящее описание изобретения в качестве ссылки.
- 1 026924
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к комбинированной терапии, включающей применение ингибитора МЕК (обладающего прямым опухоленаправленным действием и усиливающими иммунитет свойствами) и антагониста, связывающегося с осью ΡΌ-1.
Настоящее изобретение относится к способам лечения или замедления развития рака у субъекта, которые включают введение субъекту эффективного количества антагониста, связывающегося с осью ΡΌ-1, и ингибитора МЕК.
Настоящее изобретение также относится к применению антагониста, связывающегося с осью ΡΌ-1, при приготовлении лекарственного средства, предназначенного для лечения или замедления развития рака у субъекта, в комбинации с ингибитором МЕК. Настоящее изобретение также относится к применению ингибитора МЕК при приготовлении лекарственного средства, предназначенного для лечения или замедления развития рака у субъекта, в комбинации с антагонистом, связывающимся с осью ΡΌ-1. Настоящее изобретение также относится к применению антагониста, связывающегося с осью ΡΌ-1, и ингибитора МЕК при приготовлении лекарственных средств, предназначенных для лечения или замедления развития рака у субъекта. Настоящее изобретение также относится к способу приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения или замедления развития рака у субъекта, который включает использование антагониста, связывающегося с осью ΡΌ-1, и ингибитора МЕК. Настоящее изобретение также относится к антагонисту, связывающемуся с осью ΡΌ-1, который предназначен для использования в комбинации с ингибитором МЕК для лечения или замедления развития рака у субъекта. Настоящее изобретение также относится к ингибитору МЕК, предназначенному для использования в комбинации с антагонистом, связывающимся с осью ΡΌ-1, для лечения или замедления развития рака у субъекта.
Подлежащий лечению рак может содержать мутацию ВКАЕ У600Е, ВКАЕ дикого типа, ККА§ дикого типа или активирующую мутацию ККА§. Рак может представлять собой меланому, колоректальный рак, немелкоклеточный рак легкого, рак яичника, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, злокачественное новообразование кроветворной системы или почечноклеточный рак. Рак может находиться на ранней или поздней стадии развития. В некоторых вариантах осуществления изобретения подлежащий лечению субъект является человеком.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лечение вызывает длительную реакцию у субъекта после окончания лечения. В некоторых вариантах осуществления изобретения лечение вызывает полную реакцию, частичную реакцию или стабильное состояние у субъекта.
Настоящее изобретение также относится к способам усиления иммунной функции у субъекта, страдающего раком, которые включают введение эффективного количества антагониста, связывающегося с осью ΡΌ-1, и ингибитора МЕК. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект является человеком.
Настоящее изобретение также относится к применению антагониста, связывающегося с осью ΡΌ-1, при приготовлении лекарственного средства, предназначенного для усиления иммунной функции у субъекта, страдающего раком, в комбинации с ингибитором МЕК. Настоящее изобретение также относится к применению ингибитора МЕК при приготовлении лекарственного средства, предназначенного для усиления иммунной функции у субъекта, страдающего раком, в комбинации с антагонистом, связывающимся с осью ΡΌ-1. Настоящее изобретение также относится к применению антагониста, связывающегося с осью ΡΌ-1, и ингибитора МЕК при приготовлении лекарственных средств, предназначенных для усиления иммунной функции у субъекта, страдающего раком. Настоящее изобретение также относится к способу приготовления лекарственных средств, предназначенных для усиления иммунной функции у субъекта, который включает использование антагониста, связывающегося с осью ΡΌ-1, и ингибитора МЕК. Настоящее изобретение также относится к антагонисту, связывающему ось ΡΌ-1, предназначенному для использования в комбинации с ингибитором МЕК для усиления иммунной функции у субъекта, страдающего раком. Настоящее изобретение также относится к ингибитору МЕК, предназначенному для использования в комбинации с антагонистом, связывающимся с осью ΡΌ-1, для усиления иммунной функции у субъекта, страдающего раком. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект является человеком.
В некоторых вариантах осуществления изобретения антагонист, связывающийся с осью ΡΌ-1, является ΡΌ-1-связывающим антагонистом, ΡΗ-Ы-связывающим антагонистом или ΡΟ-02-свяэывающим антагонистом. В некоторых вариантах осуществления изобретения ΡΌ-1-связывающий антагонист ингибирует связывание ΡΌ-1 с ΡΌ-Ы и/или связывание ΡΌ-1 с ΡΌ-Ε2. В некоторых вариантах осуществления изобретения ΡΌ-1-связывающий антагонист является антителом (например, антителом МОХ-1106. СТ011 или Мегск 3745, рассмотренным в настоящем описании изобретения), его антигенсвязывающим фрагментом, иммуноадгезином, гибридным белком или олигопептидом. В некоторых вариантах осуществления изобретения ΡΌ-1-связывающий антагонист является иммуноадгезином, включающим внеклеточный домен ΡΌ-Ε2, гибридизированный с Ес-доменом (например, АМР-224, рассмотренным в настоящем описании изобретения). В некоторых вариантах осуществления изобретения Ρ^-^1-связывающий антагонист ингибирует связывание ΡΌ-Ы с ΡΌ-1 и/или связывание ΡΌ-Ы с В7-1. В некоторых вариантах осуществления изобретения ΡΟ-Ы-связывающий антагонист является антителом (например, антителом
- 2 026924
Υ\ν243.55.δ70. ΜΡΌΕ3280Ά и ΜΌΧ-1105, рассмотренным в настоящем описании изобретения), его антигенсвязывающим фрагментом, иммуноадгезином, гибридными белком или олигопептидом. В некоторых вариантах осуществления изобретения РП-Ь2-связывающий антагонист ингибирует связывание ΡΌЬ2 с ΡΌ-1. В некоторых вариантах осуществления изобретения РП-Ь2-связывающий антагонист является антителом, его антигенсвязывающим фрагментом, иммуноадгезином, гибридным белком или олигопептидом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор ΜΕΚ является соединением формул (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI), рассмотренной ниже в настоящем описании изобретения, его фармацевтически приемлемой солью или сольватом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор ΜΕΚ является конкурентным ингибитором ΜΕΚ. В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор ΜΕΚ более избирательно воздействует на активирующую мутации ΚΚΆδ. В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор ΜΕΚ является аллостерическим ингибитором ΜΕΚ. В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор ΜΕΚ более избирательно воздействует на активирующую мутации ВКАР. В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор ΜΕΚ выбирают из группы, состоящей из 002442104, 0-38963, 002443714, 000039805 и ΟΌΟ-0973, их фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор ΜΕΚ вводят постоянно или периодически. В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор ΜΕΚ вводят до введения антагониста, связывающегося с осью ΡΌ-1, одновременно с введением антагониста, связывающегося с осью ΡΌ-1, или после введения антагониста, связывающегося с осью ΡΌ-1. В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор ΜΕΚ и антагонист, связывающийся с осью ΡΌ-1, вводят с разной частотой введения.
Еще одним объектом изобретения является набор, включающий антагонист, связывающийся с осью ΡΌ-1, и/или ингибитор ΜΕΚ, который предназначен для лечения или замедления развития рака или усиления иммунной функции у субъекта, страдающего раком. Указанный набор может включать антагонист, связывающийся с осью ΡΌ-1, и вкладыш с инструкциями по применению антагониста, связывающегося с осью ΡΌ-1, в комбинации с ингибитором ΜΕΚ для лечения или замедления развития рака или усиления иммунной функции у субъекта, страдающего раком. Указанный набор может включать ингибитор ΜΕΚ и вкладыш с инструкциями по применению ингибитора ΜΕΚ в комбинации с антагонистом, связывающимся с осью ΡΌ-1, для лечения или замедления развития рака или усиления иммунной функции у субъекта, страдающего раком. Указанный набор может включать антагонист, связывающийся с осью ΡΌ-1, ингибитор ΜΕΚ и вкладыш с инструкциями по применению антагониста, связывающегося с осью ΡΌ-1, и ингибитора ΜΕΚ для лечения или замедления развития рака или усиления иммунной функции у субъекта, страдающего раком.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показана повышенная экспрессия МНС I на поверхности линий опухолевых клеток меланомы и колоректальной опухоли при введении ингибитора ΜΕΚ. (А) Гистограмма, показывающая повышенную экспрессию МНС I на поверхности линий опухолевых клеток человека при введении ингибитора ΜΕΚ. (В) Гистограмма, показывающая повышенную экспрессию МНС I на поверхности линий опухолевых клеток мыши при введении ингибитора ΜΕΚ.
На фиг. 2 представлена гистограмма, показывающая, что введение линий клеток меланомы человека (5/8 линий клеток, которые представляли собой мутант ВКАР; клетки, содержащие мутацию ВКАР дикого типа, отмечены звездочкой) с ингибитором ВКАР не повышало поверхностную экспрессию МНС I.
На фиг. 3 показано, что обработка мононуклеарных клеток периферической крови человека ингибитором ΜΕΚ не повышала поверхностную экспрессию МНС 1. (А-Ό) Гистограмма, показывающая отсутствие изменения поверхностной экспрессии МНС I в ΟΌ4+ Т-клетках, ΟΌ8+ Т-клетках, В-клетках или моноцитах при введении ингибитора ΜΕΚ.
На фиг. 4 показано, что костимулирующие сигналы вызывают ответную реакцию Т-клеток независимо от введения ингибитора ΜΕΚ. (А) График уровней ΟΌ8+ Т-клеток показывает, что введение ингибитора ΜΕΚ уменьшает пролиферацию и активацию Т-клеток, обычно вызываемую стимуляцией ΟΌ3. (В) На графике ΟΌ8+ Т-клеток показано, что костимуляции ΟΌ3 и ΟΌ28 было достаточно для преодоления ингибирующего действия, вызываемого введением ингибитора ΜΕΚ.
На фиг. 5 показано, что введение ингибитора ΜΕΚ усиливает созревание и активацию дендритных клеток, стимулированных антителом против ΟΌ40. (А-С) Гистрограмма, показывающая дендритные клетки, стимулированные антителами против ΟΌ40 и обработанные ингибитором ΜΕΚ или ВКАР. Ингибитор ΜΕΚ усиливает активацию дендритных клеток, о чем свидетельствует увеличение поверхностных маркеров активации дендритных клеток ΟΌ83, МНС II и ΟΌ86. (Ό-Р) Графики уровней активированных дендритных клеток показывают, что ингибитор ΜΕΚ усиливает активацию дендритных клеток в зависимости от дозы.
На фиг. 6 изображен график, показывающий снижение в сыворотке уровней иммуносупрессорных
- 3 026924 и проопухолевых цитокинов в моделях рака ίη νίνο. (А и С) Через 7 дней после совместного введения антител против ΡΌ-Ы и ингибитора МЕК было отмечено более значительное снижение уровня иммуносупрессорного цитокина 1Ь-10 по сравнению с введением только антител против ΡΌ-Ы или ингибитора МЕК. (В и Ό) После совместного введения антител против ΡΌ-Ы и ингибитора МЕК было отмечено более значительное снижение уровня проопухолевого хемокина КС по сравнению с введением только антител против ΡΌ-Ы или ингибитора МЕК.
На фиг. 7 показано, что введение ингибитора МЕК повышает противоопухолевую активность антител против ΡΌ-Ы в моделях колоректального рака ίη νίνο. (А) График, показывающий изменение объема опухоли при совместном введении антител против ΡΌ-Ы и ингибитора МЕК, свидетельствует о значительном уменьшении роста опухоли на ранней стадии и продолжительном противоопухолевом действии по сравнению с введением только антител против ΡΌ-Ы или ингибитора МЕК. (В) График, показывающий изменение объема опухоли при совместном введении антител против ΡΌ-Ы и ингибитора МЕК, свидетельствует о значительном подавлении роста опухоли на поздней стадии по сравнению с введением только антител против ΡΌ-Ы или ингибитора МЕК.
На фиг. 8 изображено несколько графиков, показывающих, что ингибитор МЕК является более эффективным при использовании в комбинации с антителом против ΡΌ-Ы в моделях колоректального рака ίη νίνο. (А) График, показывающий уменьшение объема опухоли при увеличении доз ингибитора МЕК СЭС-0973. (В) График, показывающий уменьшение объема опухоли при введении антитела против ΡΌЬ1 в комбинации с разными дозами ингибитора МЕК СЭС-0973. Мрк означает миллиграммы на килограмм (мг/кг).
На фиг. 9 изображен график, показывающий, что введение ингибитора МЕК С02443714 повышает противоопухолевую активность антител против ΡΌ-Ы в моделях колоректального рака ίη νίνο. Было отмечено более значительное уменьшение объема опухоли при совместном введении антитела против ΡΌ-Ы и ингибитора МЕК по сравнению с введением только антитела против ΡΌ-Ы или ингибитора МЕК С02443714.
На фиг. 10 изображен график, показывающий, что введение ингибитора МЕК С02442104 повышает противоопухолевую активность антител против ΡΌ-Ы в моделях колоректального рака ίη νίνο. Было отмечено более значительное уменьшение объема опухоли при совместном введении антитела против ΡΌ-Ы и ингибитора МЕК по сравнению с введение только антитела против ΡΌ-Ы или ингибитора МЕК С02442104.
На фиг. 11 изображен график, показывающий, что введение ингибитора МЕК С00039805 повышает противоопухолевую активность антител против ΡΌ-Ы в моделях колоректального рака ίη νίνο. Было отмечено более значительное уменьшение объема опухоли при совместном введении антитела против ΡΌ-Ы и ингибитора МЕК по сравнению с введение только антитела против ΡΌ-Ы или ингибитора МЕК С00039805.
На фиг. 12 показано, что введение ингибитора МЕК повышает противоопухолевую активность антител против ΡΌ-Ы в моделях меланомы ίη νίνο. (А и В) График, показывающий изменение объема опухоли при совместном введении антител против ΡΌ-Ы и ингибитора МЕК, свидетельствует о значительном уменьшении роста опухоли по сравнению с введением только антител против ΡΌ-Ы или ингибитора МЕК.
На фиг. 13 изображен график, показывающий, что совместное введение антител против ΡΌ-Ы и химиотерапевтического средства темодар (Тспюбаг) не уменьшает рост опухоли в модели меланомы ίη νίνο. Следовательно, противоопухолевое действие ингибитора МЕК и антител против ΡΌ-Ы является специфическим.
На фиг. 14 изображен график, показывающий, что совместное введение антител против 0X40 и ингибитора МЕК не уменьшает рост опухоли в модели колоректального рака ίη νίνο. Следовательно, противоопухолевое действие ингибитора МЕК и антител против ΡΌ-Ы является специфическим.
На фиг. 15 изображено несколько графиков, показывающих, что ингибитор МЕК повышает активацию дендритных клеток независимо от введения антитела против ΡΌ-Ы. (А) График, показывающий, что введение антитела против ΡΌ-Ы незначительно увеличивает поверхностную экспрессию МНС I. Введение ингибитора МЕ значительно увеличивает экспрессию МНС I, однако, совместное введение с антителами против ΡΌ-Ы не усиливало действие ингибитора МЕК. (В-Э) Графики, показывающие, что введение антитела против ΡΌ-Ы не увеличивает экспрессию маркеров активации дендритных клеток МНС II, СЭ80 и СЭ86. В отличие от этого введение ингибитора МЕК значительное увеличивает экспрессию маркеров активации дендритных клеток. Совместное введение с антителами против ΡΌ-Ы не усиливало действие ингибитора МЕК. (Е-Н) Графики, показывающие, что стимуляция дендритных клеток антителами против СЭ40 не изменяет совместного воздействия ингибитора МЕК и антител против ΡΌЬ1 на активацию дендритных клеток.
- 4 026924
Подробное описание изобретения I. Общие методы
Методы и процедуры, которые представлены или на которые сделана ссылка в настоящем описании изобретения, хорошо известны и обычно применяются специалистами в данной области, например широко применяемые методы описаны в публикациях
ЗатЬгоок ей а1., Мо!еси1аг С1оп1пд: А ВаЪогаЬогу Мапиа! Зй еййЫоп (2001) Со1Й Зргйпд НагЬог ЪаЬогайогу Ргезз, Со1Й Зргапд НагЬог, Ν.Υ.; Сиггеп£ Рг<Иосо1з ίη Мо1еси1аг ВисСоду (Г.М.
АизиЬе1, ей а1. ейз., (2003)); МеСЬос1з ίη Епгуто!оду (Асайетйс Ргезз, 1пс.): РСК 2: А РгасДса! АррпоасЬ (М.Л. МасРЬегзоп,
В.Ь. Натез апй 6.К. Тау1ог ейз. (1995)), Наг1ои апй Ъапе, ейз.
(1988) АпЬНзосПез, А ЬаЬогаСогу Мапиа!, апй Апаша! СеП СиПиге (Κ.Ι. РгезЬпеу, ей. (1987)); ОПдопис1еоЫде ЗупНезаз (М.Л.
СаИ, ей., 1984); МеНодз ίη Мо!еси!аг В!о!оду, Нитапа Ргезз;
Се!! В!о!оду: А ВаЬогаСогу МоСеЬюок (Л.Е. СеШз, ей., 1998)
Асайетйс Ргезз; АпРта! СеП СиПиге (Κ.Ι. РгезЬпеу), ей.,
1987); йпСгойисйтол Со СеП апс! Т!ззие СиПиге (Л.Р. МайЬег апй Р.Е. РоЬегйз, 1998) Р1епит Ргезз; СеП ап<! Тпззие СиПиге:
ВаЬогаСогу Ргоседигез (А. Ьоу1е, Л.В. СгйййййЬз, апй Ώ.6.
ΝθνθΙΙ, ейз., 1993-8) Л. ИНеу апй Зопз; НапсИооок оР Ехрег!теп£а1 1ттипо!оду (ϋ.Μ. Иейг апй С.С. В1аскке11, ейз.) ;
Селе ТгапзРег УеИогз Рог МашшаПап Се!!з (Л.М. МйНег апй М.Р.
Са1оз, ейз., 1987); РСР: ТЬе Ро1утегазе СЬаИ КеасЫоп, (МиНйз ей а1., ейз., 1994); Ситеп! Рпо!осо!з ίη Рштипо!оду (Л.Е.
Соййдап ей ай., ейз., 1991); ЗЬоН РгоЬосоИ ίη Мо!еси1аг В2о!оду (Нййеу апй Зопз, 1999); 1ттипоЫо1оду (С.А. Лапемау апй Р. Тгауегз, 1997); АпЫЪосИез (Р. РйпсЬ, 1997); АпЫЬосНез: А РгасС!са1 АррпоасЬ (ϋ. Саййу., ей., 1КЪ Ргезз, 1988-1989);
Мопос!опа1 АпЫЪосНез: А РгасЫса! АрргоасЬ (Р. ЗЬерЬегй апй С.
Ьеап, ейз., Ох£огй йпйуегзййу Ргезз, 2000); изИд АпЫЪосНез: А ВаЪогаЬогу Мапиа! (Е. Нагйом апй Ь. Ъапе (Сойй Зргйпд НагЬог ЪаЬогайогу Ргезз, 1999) ; ТЬе АпЫЪосНез (М. Ъапеййй апй Л. Ъ.
Сарга, ейз., Нагмоой Асайетйс РиЫйзЬегз, 1995); апй Сапсег:
РгИс!р!ез апс! РпасЫсе оР ОпсоИду (ν.Τ. ЬеУййа ей а1., ейз.,
Л.В. Ъйррйпсойй Сотрапу, 1993).
II. Определения терминов
Термин антагонист, связывающийся с осью ΡΌ-1 означает молекулу, ингибирующую взаимодействие партнера, связывающегося с осью ΡΌ-1, с одним или несколькими связывающимися с ним партнерами, с целью устранения дисфункции Т-клеток, возникающей в результате передачи сигналов по сигнальной оси ΡΌ-1, что позволяет восстановить или усилить функцию Т-клеток (такую как, например, пролиферация, продуцирование цитокинов, уничтожение клетки-мишени). В используемом здесь значении антагонист, связывающийся с осью ΡΌ-1, является ΡΌ-1-связывающим антагонистом, ΡΌ-Ысвязывающим антагонистом и Ρ^-^2-связывающим антагонистом.
Термин ΡΌ-1-связывающие антагонисты означает молекулу, которая уменьшает, блокирует, ингибирует, отменяет или препятствует трансдукции сигнала, возникающего в результате взаимодействия ΡΌ-1 с одним или несколькими связывающимися с ним партнерами, такими как ΡΌ-Ы, ΡΌ-Ε2. В некоторых вариантах осуществления изобретения ΡΌ-1-связывающий антагонист является молекулой, ингибирующей связывание ΡΌ-1 со связывающимися с ним партнерами. В соответствии с конкретным объектом изобретения ΡΌ-1-связывающий антагонист ингибирует связывание ΡΌ-1 с ΡΌ-Ы и/или ΡΌ-Ε2. Например, ΡΌ-1-связывающие антагонисты включают антитела против ΡΌ-1, их антигенсвязывающие фрагменты, иммуноадгезины, гибридные белки, олигопептиды и другие молекулы, которые уменьшают, блокируют, ингибируют, отменяют или препятствуют трансдукции сигнала, возникающего в результате вза- 5 026924 имодействия ΡΌ-1 с ΡΌ-Ы и/или ΡΌ-Ό2. В одном варианте осуществления изобретения ΡΌ-1связывающий антагонист ослабляет отрицательный костимулирующий сигнал, вызываемый поверхностными белками, экспрессированными на Т-лимфоцитах, и передаваемый ΡΌ-1, в результате чего восстанавливается функция Т-клетки (например, усиливаются эффекторные реакции на узнавание антигена). В некоторых вариантах осуществления изобретения ΡΌ-1-связывающий антагонист является антителом против ΡΌ-1. В соответствии с конкретным объектом изобретения ΡΌ-1-связывающий антагонист является антителом ΜΌΧ-1106, рассмотренным в настоящем описании изобретения. В соответствии с другим конкретным объектом изобретения ΡΌ-1-связывающий антагонист является антителом Мегск 3745, рассмотренным в настоящем описании изобретения. В соответствии с другим объектом изобретения ΡΌ-1связывающий антагонист является антителом СТ-011, рассмотренным в настоящем описании изобретения.
Термин ΡΌ-Ы-связывающие антагонисты означает молекулу, которая уменьшает, блокирует, ингибирует, отменяет или препятствует трансдукции сигнала, возникающего в результате взаимодействия ΡΌ-Ы с одним или несколькими связывающимися с ним партнерами, такими как ΡΌ-1, В7-1. В некоторых вариантах осуществления изобретения ΡΌ-Ы-связывающий антагонист является молекулой, ингибирующей связывание ΡΌ-Ы со связывающимися с ним партнерами. В соответствии с конкретным объектом изобретения ΡΌ-Ы-связывающий антагонист ингибирует связывание ΡΌ-Ы с ΡΌ-1 и/или В7-1. В некоторых вариантах осуществления изобретения ΡΌ-Ы-связывающие антагонисты включают антитела против ΡΌ-Ы, их антигенсвязывающие фрагменты, иммуноадгезины, гибридные белки, олигопептиды и другие молекулы, которые уменьшают, блокируют, ингибируют, отменяют или препятствуют трансдукции сигнала, возникающего в результате взаимодействия ΡΌ-Ы с одним или несколькими связывающимися с ним партнерами, такими как ΡΌ-1, В7-1. В одном варианте осуществления изобретения ΡΌ-Ысвязывающий антагонист ослабляет отрицательный костимулирующий сигнал, вызываемый поверхностными белками, экспрессированными на Т-лимфоцитах, и передаваемый ΡΌ-Ы, в результате чего восстанавливается функция Т-клетки (например, усиливаются эффекторные реакции на узнавание антигена). В некоторых вариантах осуществления изобретения ΡΌ-Ы-связывающий антагонист является антителом против ΡΌ-Ы. В соответствии с конкретным объектом изобретения антитело против ΡΌ-Ы является антителом У\У243.55.870, рассмотренным в настоящем описании изобретения. В соответствии с другим конкретным объектом изобретения антитело против ΡΌ-Ы является антителом ΜΌΧ-1105, рассмотренным в настоящем описании изобретения. В соответствии с другим конкретным объектом изобретения антитело против ΡΌ-Ы является антителом ΜΡΌΕ3280Ά, рассмотренным в настоящем описании изобретения.
Термин ΡΌ-Ε-2-связывающие антагонисты означает молекулу, которая уменьшает, блокирует, ингибирует, отменяет или препятствует трансдукции сигнала, возникающего в результате взаимодействия ΡΌ-Ό2 с одним или несколькими связывающимися с ним партнерами, такими как ΡΌ-1. В некоторых вариантах осуществления изобретения Ρ^-^2-связывающий антагонист является молекулой, ингибирующей связывание ΡΌ-Ό2 со связывающимися с ним партнерами. В соответствии с конкретным объектом изобретения Ρ^-^2-связывающий антагонист ингибирует связывание ΡΌ-Ό2 с ΡΌ-1. В некоторых вариантах осуществления изобретения антагонисты ΡΌ-Ό2 включают антитела против ΡΌ-Ό2, их антигенсвязывающие фрагменты, иммуноадгезины, гибридные белки, олигопептиды и другие молекулы, которые уменьшают, блокируют, ингибируют, отменяют или препятствуют трансдукции сигнала, возникающего в результате взаимодействия ΡΌ-Ό2 с одним или несколькими связывающимися с ним партнерами, такими как ΡΌ-1. В одном варианте осуществления изобретения ΡΌ-Ε-2-связывающий антагонист ослабляет отрицательный костимулирующий сигнал, вызываемый поверхностными белками, экспрессированными на Т-лимфоцитах, и передаваемый ΡΌ-Ό2, в результате чего восстанавливается функция Т-клетки (например, усиливаются эффекторные реакции на узнавание антигена). В некоторых вариантах осуществления изобретения ΡΌ-Ε-2-связывающий антагонист является иммуноадгезином.
Термин дисфункция в контексте иммунной дисфункции означает состояние пониженной иммунологической отвечаемости на антигенную стимуляцию. В определение данного термина входят общие элементы истощения и/или анергии, при которых может происходить узнавание антигена, но возникающая иммунная реакция является неэффективной для противодействия инфекции или росту опухоли.
Термин дисфункциональный в использованном здесь значении также означает заторможенное или безответное узнавание антигена, в частности, нарушенную способность преобразовывать узнавание антигена в эффекторные функции Т-клетки, такие как пролиферация, продуцирование цитокинов (например, 1Ь-2) и/или уничтожение клетки-мишени.
Термин анергия означает состояние отсутствия реакции на антигенную стимуляцию в результате передачи рецептором Т-клетки неполных или недостаточных сигналов (например, увеличение внутриклеточного Са'2 при отсутствии газ-стимуляции). Анергия Т-клетки также может быть результатом стимуляции антигеном при отсутствии костимуляции, вследствие чего клетка становится невосприимчивой к последующей активации антигеном даже в случае костимуляции. Состояние отсутствия реакции часто может быть преодолено в присутствии интерлейкина-2. Анергичные Т-клетки не размножаются и/или не приобретают эффекторные функции.
- 6 026924
Термин истощение означает истощение Т-клетки, выражающееся в нарушении функции Т-клетки, характеризующемся постоянной передачей сигнала ТСК, имеющей место во время многих хронических инфекционных заболеваний и рака. Истощение отличается от анергии тем, что возникает не вследствие передачи неполного или недостаточного сигнала, а в случае постоянной передачи сигнала. Данное состояние определяется слабой эффекторной функцией, постоянной экспрессией ингибирующих рецепторов и состоянием транскрипции, отличным от функциональных эффекторных Т-клеток или Т-клеток памяти. Истощение препятствует оптимальному устранению инфекции и опухолей. Истощение может быть вызвано отрицательными регуляторными путями (например, иммунорегуляторными цитокинами), а также отрицательными регуляторными (костимулирующими) путями клетки (ΡΌ-1, В7-Н3, В7-Н4 и т.д.).
Термин усиление функции Т-клетки означает индукцию или стимуляцию Т-клетки, обеспечивающую выполнение постоянной или усиленной биологической функции, либо восстановление или реактивацию истощенных или неактивных Т-клеток. Примеры усиления функции Т-клетки включают: повышенную секрецию γ-интерферона из СИ8+ Т-клеток, повышенную пролиферацию, повышенную отвечаемость на антигены (например, уничтожение вирусов, патогенных микроорганизмов или опухоли) по сравнению с уровнями, имевшими место до интервенции. В одном варианте осуществления изобретения усиление функции равно по меньшей мере 50%, альтернативно 60, 70, 80, 90, 100, 120, 150, 200%. Специалисту в данной области известны методы измерения такого усиления функции.
Термин дисфункциональное нарушение Т-клетки означает нарушение или состояние Т-клеток, характеризующееся пониженной отвечаемостью на антигенную стимуляцию. В конкретном варианте осуществления изобретения дисфункциональное нарушение Т-клетки является нарушением, которое специфически ассоциировано с необоснованно повышенной передачей сигнала ΡΌ-1. В другом варианте осуществления изобретения дисфункциональное нарушение Т-клетки является таким нарушением, при котором Т-клетки становятся энергичными, у них снижается способность секретировать цитокины, пролиферировать или утрачивается цитолитическая активность. В соответствии с конкретным объектом изобретения пониженная отвечаемость приводит к неэффективному устранению патогенных микроорганизмов или опухоли, экспрессирующей иммуноген. Примеры дисфункциональных нарушений Т-клеток, характеризующихся нарушением функции Т-клетки, включают острые инфекции, хронические инфекции и иммунитет к опухоли.
Термин иммунитет к опухоли означает процесс, в соответствии с которым опухоли избегают иммунологического распознавания и уничтожения. Таким образом, с терапевтической точки зрения иммунитет к опухоли устраняется, когда опухоли перестают ускользать от иммунологического надзора и иммунная система распознает и атакует опухоли. Примеры распознавания опухоли включают связывание опухоли, уменьшение объема и удаление опухоли.
Термин иммуногенность означает способность определенного вещества вызывать иммунную реакцию. Опухоли являются иммуногенными, и повышение иммуногенности опухоли способствует удалению опухолевых клеток в результате возникновения иммунной реакции. Примеры повышения иммуногенности опухоли включают лечение антителами против РИЬ и ингибитором МЕК.
Термин пролонгированная реакция означает длительное воздействие на уменьшение роста опухоли после прекращения лечения. Например, размер опухоли может оставаться таким же или стать меньше по сравнению с размером в начале лечения. В некоторых вариантах осуществления изобретения продолжительность пролонгированной реакции может быть, по меньшей мере, равна продолжительности лечения, по меньшей мере в 1,5 раза, 2,0 раза, 2,5 раза или 3,0 раза превышать продолжительность лечения.
Термин антитело означает моноклональные антитела (в том числе непроцессированные антитела, содержащие Ре-область иммуноглобулина), композиции антител с полиэпитопной специфичностью, мультиспецифические антитела (например, биспецифические антитела, диатела и одноцепочечные молекулы, а также фрагменты антител (например, РаЬ, Р(аЬ')2 и Ρν). Термин иммуноглобулин (1д) имеет взаимозаменяемое значение с термином антитело в настоящем описании изобретения.
Основное звено 4-цепочечного антитела является гетеротетрамерным гликопротеином, состоящим из двух одинаковых легких (Ь) цепей и двух одинаковых тяжелых (Н) цепей. Антитело 1дМ состоит из 5 основных гетеротетрамерных звеньев наряду с дополнительным полипептидом, именуемым 1-цепью, и содержит 10 антигенсвязывающих центров, в то время как антитела 1дА состоят из 2-5 основных 4цепочечных звеньев, которые могут полимеризоваться с образованием поливалентных совокупностей в комбинации с 1-цепью. В случае антител 1дС 4-цепочечное звено обычно имеет длину около 150000 дальтон. Каждая легкая цепь связана с тяжелой цепью одной ковалентной дисульфидной связью, в то время как две тяжелые цепи связаны друг с другом одной или несколькими дисульфидными связями в зависимости от изотипа тяжелой цепи. Каждая тяжелая и легкая цепь также имеет расположенные на определенных расстояниях внутрицепочечные дисульфидные мостики. У Ν-конца каждой тяжелой цепи расположен вариабельный домен (УН), за которым следуют три константных домена (СН) для каждой из α- и γ-цепей и четыре СН-домена для μ и ε изотипов. У Ν-конца каждой легкой цепи расположен вариабельный домен (Уь), за которым следует константный домен. Уъ совмещен с УН, и Сь совмещен с первым константным доменом тяжелой цепи (СН1). Считается, что определенные аминокислотные остатки
- 7 026924 образуют границу раздела между вариабельными доменами легкой цепи и тяжелой цепи. В результате спаривания Ун и Уъ образуется один антигенсвязывающий центр. Для ознакомления со структурой и свойствами антител, относящихся к разным классам, см., например, публикацию Вак1с апб Сйтеа1 1ттипо1оду, 8!Ь ЕбШоп, Эап1с1 Р. Збек, ЛЬЬа I. Тегг апб Тпкйат С. Рагко1\у (ебк.), Лрр1сЮп & Ьапде, Νοτ\уа1к СТ, 1994, раде 71 апб СЬар!ег 6. Легкую цепь любого вида позвоночных можно отнести к одному из двух разных типов, именуемых каппа и лямбда, на основании аминокислотных последовательностей константных доменов. В зависимости от аминокислотной последовательности константного домена тяжелых цепей (СН) иммуноглобулины могут быть отнесены к разным классам или изотипам. Существует пять классов иммуноглобулинов: 1дА, 1дЭ. 1дЕ, 1дС и 1дМ, тяжелые цепи которых обозначены соответственно символами α, δ, ε, γ и μ. Классы γ и α далее делятся на подклассы на основании относительно небольших отличий последовательности СН и выполняемой функции, например, у человека имеются следующие подклассы: 1дС1, 1дС2А, 1дС2В, 1дС3, 1дС4, 1дА1 и 1дА2.
Термин вариабельная область или вариабельный домен антитела означает аминоконцевые домены тяжелой или легкой цепи антитела. Вариабельные домены тяжелой цепи и легкой цепи могут быть обозначены соответственно как УН и УЬ. Указанные домены обычно являются самыми вариабельными частями антитела (по сравнению с другими антителами того же класса) и содержат антигенсвязывающие центры.
Термин вариабельный означает, что последовательности определенных сегментов вариабельных доменов значительно отличаются у разных антител. Вариабельный домен опосредует связывание антигена и определяет специфичность конкретного антитела в отношении конкретного антигена. Однако вариабельность распределена неравномерно на всем протяжении вариабельных доменов. Вариабельность сконцентрирована в трех сегментах, именуемых гипервариабельными участками (НУК) в вариабельных доменах легкой цепи и тяжелой цепи. Более консервативные части вариабельных доменов именуются остовными областями (РК). Вариабельные домены нативных тяжелых и легких цепей включают четыре остовные области, в основном имеющие бета-складчатую конформацию, которые соединены тремя гипервариабельными участками, образующими петли, соединяющие и в некоторых случаях образующие часть бета-складчатой структуры. Г ипервариабельные участки каждой цепи удерживаются в непосредственной близости друг от друга остовными областями и вместе с гипервариабельными участками другой цепи способствуют образованию антигенсвязывающего центра антител (см. публикацию КаЬа! е! а1., Зес.|иепсек οί 1ттцпо1одюа1 1п!егек!, ΡίΓΐΗ ЕбШоп, №Шопа1 1пк!1!и!е οί Неа1!Ь, Ве!Ьекба, ΜΌ (1991)). Константные домены не участвуют напрямую в связывании антитела с антигеном, но выполняют разные эффекторные функции, например, определяют антителозависимую клеточную токсичность.
Термин моноклональное антитело в значении, использованном в настоящем описании изобретения, означает антитело, полученное из популяции по существу гомогенных антител, т.е. отдельные антитела, образующие данную популяцию, являются идентичными за исключением возможных природных мутаций и/или посттрансляционных модификаций (таких как, например, изомеризации, амидирования), которые могут присутствовать в незначительных количествах. Моноклональные антитела являются высоко специфичными и направлены против одной антигенной детерминанты. В отличие от препаратов поликлональных антител, которые обычно включают разные антитела, направленные против разных детерминант (эпитопов), каждое моноклональное антитело направлено против одной детерминанты антигена. Помимо специфичности преимуществом моноклональных антител является то, что такие антитела синтезируются культурой клеток гибридомы, не загрязненной другими иммуноглобулинами. Термин моноклональный определяет характер антитела, полученного по существу из гомогенной популяции антител, и не ограничивает получение данного антитела каким-либо конкретным методом. Например, моноклональные антитела, пригодные для использования в настоящем изобретении, могут быть получены разными методами, включающими, например, метод гибридом (см., например, публикации КоЬ1ег апб МбйеШ, №!иге, 256: 495-97 (1975); Нопдо е! а1., НуЬпбота, 14(3): 253-360 (1995), Наг1о\у е! а1., АпНЬоб1ек: А ЬаЬогаШгу Мапиа1, (Со1б Зрппд НагЬог ЬаЬогаШту Ргекк, 2пб еб. 1988); НаттетБпд е! а1., Ш: Мопос1опа1 АпбЬоб1ек апб Т-Се11 НуЬпботак 563-681 (Е1кеу1ег, Ν.Υ., 1981)), методы рекомбинантных ДНК (см., например, патент США № 4816567), методы отображения на фаге (см., например, публикации С1асккоп е! а1., №Ште, 352: 624-628 (1991); Магкк е! а1., 1. Мо1. Вю1. 222: 581-597 (1992); З1бЬи е! а1., 1. Мо1. Вю1. 338(2): 299-310 (2004); Ьее е! а1., 1. Мо1. Вю1. 340(5): 1073-1093 (2004); Ре11оике, Ргос.
Асаб. Зск ИЗА 101(34): 12467-12472 (2004); и Ьее е! а1., 1. 1ттипо1. Ме!Ьобк 284(1-2): 119-132 (2004) и методы продуцирования человеческих или человекоподобных антител в организме животных, содержащих часть или все локусы человеческого иммуноглобулина или гены, кодирующие последовательности человеческого иммуноглобулина (см., например, /О 1998/24893; /О 1996/34096; /О 1996/33735; /О 1991/10741; ШкоЬоуШ е! а1., Ргос. №!1. Асаб. Зс1. ИЗА 90: 2551 (1993); 1акоЬоуйк е! а1., книге 362: 255-258 (1993); Вгиддетапп е! а1., Υеа^ Ш 1ттипо1. 7:33 (1993); ИЗ Ра!еп! кок. 5545807; 5545806; 5569825; 5625126; 5633425; апб 5661016; Магкк е! а1., В^ο/ТесЬиο1οду 10: 779-783 (1992); ЬопЬегд е! а1., №йиге 368: 856-859 (1994); Моткой ка!иге 368: 812-813 (1994); РщЬМШ е! а1., №Лиге ВюШсЬпок 14: 845851 (1996); №иЬегдег, №йиге Вю!есЬпо1. 14: 826 (1996); апб ЬопЬегд апб Ник/аг 1п!егп. Кеу. 1ттипо1. 13: 65-93 (1995).
- 8 026924
Термин голое антитело означает антитело, не конъюгированное с цитотоксической частью или радиоизотопной меткой.
Термины непроцессированное антитело, интактное антитело или полное антитело имеют взаимозаменяемые значения и означают антитела по существу в интактном состоянии в отличие от фрагмента антитела. Целые антитела, в частности, включают такие антитела, в которых тяжелые и легкие цепи содержат Ре-область. Константные домены могут быть константными доменами с нативной последовательностью (например, константные домены с нативной последовательностью человека) или с вариантами аминокислотной последовательности. В некоторых случаях интактное антитело может выполнять одну или несколько эффекторных функций.
Термин фрагмент антитела означает часть интактного антитела, предпочтительно антигенсвязывающую и/или вариабельную область интактного антитела. Примеры фрагментов антитела включают РаЬ, РаЬ', Р(аЬ')2 и Ρν фрагменты, диатела, линейные антитела (см. патент США № 5641870, пример 2; публикацию 2ара1а е! а1., Рго1еш Еид. 8(10): 1057-1062 (1995)), одноцепочечные антитела и мультиспецифические антитела, образованные из фрагментов антител. В результате расщепления антител папаином образуются два идентичных антигенсвязывающих фрагмента, именуемых РаЬ фрагментами, и остаточный Рс фрагмент; данное определение отображает способность фрагмента легко кристаллизоваться. РаЬ фрагмент включает всю легкую цепь, домен вариабельной области тяжелой цепи (Ун) и первый константный домен одной тяжелой цепи (Сн1). Каждый РаЬ фрагмент является моновалентным в отношении связывания с антигеном, т.е. имеет один антигенсвязывающий центр. В результате обработки антитела пепсином образуется один большой Р(аЬ')2 фрагмент, который грубо соответствует двум РаЬ фрагментам, связанным дисульфидной связью, которые обладают разной антигенсвязывающей активностью и при этом способны перекрестно связываться с антигеном. РаЬ' фрагменты отличаются от РаЬ фрагментов наличием нескольких дополнительных остатков у карбоксильного конца Сн1 домена, включающих одни или несколько остатков цистеина из шарнирной области антитела. РаЬ'-δΗ означает РаЬ' фрагмент, в котором один или несколько остатков цистеина в константных доменах содержат свободную тиоловую группу. Р(аЬ')2 фрагменты антитела первоначально были получены в виде спаренных РаЬ' фрагментов при наличии между указанными фрагментами остатков цистеина шарнирной области. Также известны другие химические связи фрагментов антител.
Рс фрагмент включает карбоксиконцевые части обеих тяжелых цепей, удерживаемых вместе дисульфидными связями. Эффекторные функции антител определяются последовательностями в Рсобласти, которая также распознается Рс-рецепторами (РсК), обнаруженными в клетках определенных типов.
Термин Γν означает минимальный фрагмент антитела, содержащий полный антигенузнающий и антигенсвязывающий центр. Указанный фрагмент состоит из димера вариабельных доменов одной области тяжелой цепи и одной области легкой цепи, связанных прочной нековалентной связью. В результате укладки двух указанных доменов образуются шесть гипервариабельных петель (по 3 петли из каждой тяжелой и легкой цепи), содержащих аминокислотные остатки для связывания с антигеном и сообщающих антигенсвязывающую специфичность антителу. Однако даже один вариабельный домен (или половина Εν, включающая только три гипервариабельных участка, специфичных к антигену) обладает способностью узнавать и связывать антиген, хотя и с более низким сродством, чем полный антигенсвязывающий центр.
Одноцепочечный Ρν фрагмент, также сокращенно определяемый как 8Ρν или 8сΡν, является фрагментом антитела, включающим νΗ и Уъ домены антитела, связанные в одной полипептидной цепи. Полипептид 8Ρν предпочтительно далее включает полипептидный линкер между Ун и Уъ доменами, который позволяет 8Ρν образовывать требуемую структуру для связывания антигена. Для ознакомления с 8Ρν фрагментом см. публикацию Р1иск1ии ίη ТЬе РЬагшасо1оду о£ Мопос1опа1 АибЬоб1е8, νοί. 113, КовеиЬигд апб Мооге еб8., 8ргшдег-Уег1ад, №\ν Уогк, р. 269-315 (1994).
Функциональные фрагменты антител по настоящему изобретению представляют собой часть интактного антитела, обычно включающую антигенсвязывающую или вариабельную область интактного антитела или Рс-область антитела, которая сохраняет или обладает модифицированной способностью связываться с РсК. Примеры фрагментов антитела включают линейное антитело, одноцепочечные антитела и мультиспецифические антитела, образованные из фрагментов антител.
Термин диатела означает мелкие фрагменты антитела, полученные путем создания 8Ρν фрагментов (см. предшествующий абзац) с короткими линкерами (примерно 5-10 остатков) между Ун и У доменами, обеспечивающими межцепочечное, а не внутрицепочечное спаривание вариабельных доменов, в результате чего образуется двухвалентный фрагмент, т.е. фрагмент, имеющий два антигенсвязывающих центра. Биспецифические диатела являются гетеродимерами двух кроссинговерных 8Ρν фрагментов, в которых Ун и Уь домены двух антител находятся в разных полипептидных цепях. Диатела более подробно описаны, например, в ЕР 404097, \УО 93/11161, публикации ноШидег е! а1., Ргос. №й1. Асаб. δα. υδΑ 90: 6444-6448 (1993).
Моноклональные антитела по настоящему изобретению включают, в частности, химерные антитела (иммуноглобулины), в которых часть тяжелой и/или легкой цепи идентична или гомологична соот- 9 026924 ветствующим последовательностям в антителах, полученных у определенного вида или относящихся к определенному классу или подклассу антител, в то время как остальная цепь идентична или гомологична соответствующим последовательностям в антителах, полученных у другого вида или относящихся к другому классу или подклассу антител, а также фрагменты таких антител, если такие антитела обладают требуемой биологической активностью (патент США № 4816567, публикация Моткой е! а1., Ргос. Ν;·ιΐ1. Асаб. 8с1. И8А, 81: 6851-6855 (1984)). Химерные антитела, представляющие интерес для настоящего изобретения, включают антитела ΡΚΙΜΑΤΙΖΕΌ®, в которых антигенсвязывающая область получена из антитела, продуцированного, например, в результате иммунизации макак требуемым антигеном. В использованном здесь значении гуманизированное антитело является субпопуляцией химерных антител.
Гуманизированные формы антител, отличных от человеческих, (например, мышиных антител) являются химерными антителами, содержащими минимальную последовательность, выделенную из иммуноглобулина, отличного от человеческого. В одном варианте осуществления изобретения гуманизированное антитело является человеческим иммуноглобулином (реципиентное антитело), в котором остатки из гипервариабельного участка (определяемого ниже) реципиента заменены остатками из гипервариабельного участка вида, отличного от человека, (донорское антитело), такого как мышь, крыса, кролик или примат кроме человека, обладающими требуемой специфичностью, сродством и/или антигенсвязывающей способностью. В некоторых случаях остатки остовной области (РК) человеческого иммуноглобулина заменяют соответствующими остатками, отличными от человеческих. Кроме того, гуманизированные антитела могут включать остатки, отсутствующие в реципиентном антителе или донорском антителе. Указанные модификации могут быть произведены для дальнейшего улучшения характеристик антитела, таких как сродство связывания. Как правило, гуманизированное антитело включает по существу все или по меньшей мере один и обычно два вариабельных домена, в которых все или по существу все гипервариабельные петли соответствуют петлям последовательности иммуноглобулина, отличного от человеческого, и все или по существу все остовные области являются областями последовательности человеческого иммуноглобулина, хотя остовные области могут включать одну или несколько замен отдельных остатков, улучшающих характеристики антитела, такие как сродство связывания, изомеризация, иммуногенность и т.д. Количество указанных замен аминокислотных остатков в остовной области обычно составляет не более 6 в тяжелой цепи и не более 3 в легкой цепи. Гуманизированное антитело также необязательно включает по меньшей мере часть константной области (Рс) иммуноглобулина, обычно человеческого иммуноглобулина. Для более подробного ознакомления с данным вопросом см. публикации 1опек е! а1., №Лигс 321: 522-525 (1986); ШесЬтапп е! а1., №Цигс 332: 323-329 (1988) и Ргек!а, Сигг. Ор. 81гис1. Бю1. 2: 593-596 (1992). Также см., например, публикации Уак\уаш апб НатбЮп Апп. А11ег§у, Ак!Ьта & 1ттипо1. 1: 105-115 (1998); Натк, ВюсЬет. 8ос. ТгапкасЬопк 23: 1035-1038 (1995); Ниг1е апб Сгокк, Сигг. Ор. Вю!есЬ. 5: 428-433 (1994) и патенты США № 6982321 и 7087409.
Человеческое антитело является антителом, аминокислотная последовательность которого соответствует аминокислотной последовательности антитела, продуцированного человеком и/или была создана при помощи любых методов получения человеческих антител, рассмотренных в настоящем описании изобретения. Данное определение человеческого антитела исключает гуманизированное антитело, содержащее антигенсвязывающие остатки, отличные от человеческих. Человеческие антитела могут быть получены разными методами, известными в данной области, включая библиотеки отображения на фаге. НоодепЬоот апб Ут!ег, 1. Мо1. Вю1., 227:381 (1991); Магкк е! а1., 1. Мо1. Вю1., 222:581 (1991). Человеческие моноклональные антитела также могут быть получены методами, описанными в публикациях Со1е е! а1., Мопос1опа1 АпЬЬоб1ек апб Сапсег ТЬегару, А1ап К. Ыкк, р. 77 (1985); Воетег е! а1., 1. 1ттипо1., 147(1): 86-95 (1991). См. также публикацию уап Эук апб уап бе Уткек Сигг. Орт. РЬагтасо1., 5: 368-74 (2001). Человеческие антитела могут быть получены путем введения антигена трансгенному животному, которое было модифицировано с целью продуцирования таких антител в ответ на антигенную стимуляцию и чьи эндогенные локусы были отключены, например, иммунизированным ксеномышам (см., например, патенты США № 6075181 и 6150584 для ознакомления с технологией XΕNОΜОυδΕ™). Также см., например, публикацию Ы е! а1., Ргос. Ν;·ιΐ1. Асаб. 8сг и8А, 103: 3357-3562 (2006) для ознакомления с вопросом создания человеческих антител методом В-клеточной гибридомы человека.
Термин гипервариабельный участок, НУК или НУ в использованном здесь значении означает области вариабельного домена антитела, последовательность которых является гипервариабельной и/или образует петли с определенной структурой. Как правило, антитела содержат шесть гипервариабельных участков: три в УН (Н1, Н2, Н3) и три в УЪ (Ь1, Ь2, Ь3). В нативных антителах Н3 и Ь3 характеризуются наибольшим разнообразием шести гипервариабельных участков, при этом, в частности, считается, что Н3 сообщает антителам особенно точную специфичность. См., например, публикации Хи е! а1., 1ттипЪу 13: 37-45 (2000); 1оЬпкоп апб Уи, ш Мебюбк ш Мо1еси1аг Вю1о§у 248: 1-25 (Ьо, еб., Нитап Ргекк, То!ота, N1, 2003). Действительно природные антитела верблюда, состоящие только из тяжелой цепи, являются функциональными и устойчивыми при отсутствии легкой цепи. См., например, публикации НатегкСак!егтап е! а1., №!иге 363: 446-448 (1993); 8ЬепГГ е! а1., №т.1ге 8!гис!. Вю1. 3: 733-736 (1996).
- 10 026924
В настоящем описании изобретения рассмотрен целый ряд трансдифференцировок гипервариабельных участков, используемых в данной области. Наиболее широко используются определяющие комплементарность области Кабата (СЭК), выявляемые на основе вариабельности последовательности (КаЬа1 е! а1., 8сциспсс5 οί Рго!ет8 οί 1ттипо1од1са1 1п1сгсз1. 5* Ей. РиЪНе НеаИЪ §егу1ее, Ναΐίοηαΐ 1и81йи1е8 οί НеаНН, ВеШекйа, ΜΌ (1991)). Хотиа определяет гипервариабельные участки на основе локализации структурных петель (СНо!Ыа апй Ьекк, 1. Μο1. ΒίοΙ. 196: 901-917 (1987)). Гипервариабельные участки АЬМ являются компромиссом между гипервариабельными участками Кабата и структурными петлями Хотиа и использованы в программном обеспечении моделирования антител АЬМ компании Οχίοτά Μο1еси1аг. Контактные гипервариабельные участки определяются на основе анализа существующих сложных кристаллических структур. Ниже приведены остатки, образующие вышеуказанные гипервариабельные участки.
Петля Н7Р. Кабата АЬМ Ηνκ Хотиа Контактные НУК
Ы Ь24-Ь34 Ь24-Ь34 Ь26-Ь32 Ь30-Ь36
Ь2 Ь50-Ь56 Ь50-Ь56 Ь50-Ь52 Ь4 6-Ь55
ЬЗ Ь89-Ь97 Ь89-Ь97 Ь91-Ь9б 1,89-1,96
Н1 Н31-Н35В Ь2б-Н35В И26-Н32 Н30-Н35В (нумерация Кабата)
Н1 Н31-Н35 Н26-Н35 Н26-Н32 Н30-Н35 (нумерация Хотиа)
Н2 Н50-Н65 Н50-Н58 Н53-Н55 Н47-Н58
НЗ Н95-Н102 Н95-Н102 Н96-Н101 Н93-Н101
Гипервариабельные участки могут включать удлиненные НУК, такие как: 24-36 или 24-34 (Ь1), 46-56 или 50-56 (Ь2) и 89-97 или 89-96 (Ь3) в УЪ и 26-35 (Н1), 50-65 или 49-65 (Н2) и 93-102, 94-102 или 95-102 (Н3) в УН. Остатки вариабельных доменов пронумерованы в соответствии с нумерацией Кабата; см. приведенную выше публикацию КаЪа! е! а1., для ознакомления с указанными определениями.
Выражение нумерация остатков вариабельных доменов по Кабату или нумерация положений аминокислот по Кабату и его варианты означают систему нумерации, используемую для вариабельных доменов тяжелой цепи или вариабельных доменов легкой цепи компиляции антител в приведенной выше публикации КаЪа! е! а1. При использовании указанной системы нумерации действительная линейная аминокислотная последовательность может содержать меньшее или дополнительное количество аминокислот, соответствующих укорачиванию или вставке в остовную область или гипервариабельный участок вариабельного домена. Например, вариабельный домен тяжелой цепи может включать одну вставку аминокислоты (остаток 52а по Кабату) после остатка 52 Н2 и вставленные остатки (например, остатки 82а, 82Ъ, 82с и т.д. по Кабату) после остатка 82 остовной области тяжелой цепи. Нумерация остатков по Кабату может быть определена для данного антитела путем сравнения гомологичных областей последовательности антитела со стандартной последовательностью, пронумерованной по Кабату.
Остовные остатки или остатки остовной области являются остатками вариабельного домена, отличными от остатков НУК в соответствии с определением, приведенным в настоящем описании изобретения.
Консенсусная остовная область человека или акцепторная остовная область человека является остовной областью, содержащей наиболее часто встречающиеся аминокислотные остатки при выборе последовательностей остовных областей УЪ или УН человеческого иммуноглобулина. Последовательности УЪ или УН доменов человеческого иммуноглобулина обычно выбирают из подгруппы последовательностей вариабельных доменов. Указанная подгруппа последовательностей является подгруппой, определяемой в публикации КаЪа! е! а1., Зециеиеек οί РгоЮйъ οί 1ттиио1одюа1 1и!еге8!, 5* Ей. РиЪНе Неа1!й §егуюе, Ν;·ιΙίοη;·ι1 1и8!йи!е8 οί НеаНН, Ве!Не§йа, ΜΌ (1991). Примеры подгруппы для УЪ могут включать подгруппу каппа I, каппа II, каппа III или каппа ГУ, приведенную в публикации КаЪа! е! а1., см. выше. Кроме того, подграмма для УН может включать подгруппу I, подгруппу II или подгруппу III, определяемые в публикации КаЪа! е! а1., см. выше. Альтернативно консенсусная остовная область человека может быть выделена из вышеуказанной последовательности, в которой определенные остатки, например, остатки остовной области человека, выбирают на основании их гомологии с донорской остовной областью путем сравнения последовательности донорской остовной области с коллекцией разных последовательностей остовной области человека. Акцепторная остовная область человека, выделенная из остовной области человеческого иммуноглобулина или консенсусной остовной области человека, может содержать такую же аминокислотную последовательность или может включать ранее существовавшие изменения аминокислотной последовательности. В некоторых вариантах осуществления изобретения число ранее существовавших замен аминокислот равно 10 или меньше, 9 или меньше, 8 или меньше, 7 или меньше, 6 или меньше, 5 или меньше, 4 или меньше, 3 или меньше, 2 или меньше.
Консенсусная остовная область подгруппы III УН включает консенсусную последовательность,
- 11 026924 полученную из аминокислотных последовательностей в подгруппе III вариабельных доменов тяжелой цепи, приведенной в публикации КаЬа! е! а1., см. выше. В одном варианте осуществления изобретения аминокислотная последовательность консенсусной остовной области подгруппу III УН содержит по меньшей мере часть или все следующие последовательности:
ЕУ0ЬУЕ56СС№2Р663ЬКЪ5САА5 (НС-ГК.1) (ЗЕО Ю ЫО:4),
ИУКОАРСКСЪЕИУ (НС-ЕК2) (ЗЕО Ю N0:5),
ΚΡΤΙ3ΑΟΤ3ΚΝΤΑΥ<ΟΜΝ3ΕΚΑΕΟΤΑνΥΥΟΑΚ (НС-РКЗ, ЗЕО Ιϋ N0:6),
ИСОСТЪУТУЗА (НС-ЕК4) (5Е0 Ю N0:7).
Консенсусная остовная область УЪ каппа-цепи I включает консенсусную последовательность, полученную из аминокислотных последовательностей в подгруппе I вариабельных областей легкой каппацепи, приведенной в публикации КаЬа! е! а1., см. выше. В одном варианте осуществления изобретения аминокислотная последовательность консенсусной остовной области подгруппы I УН включает по меньшей мере часть или все следующие последовательности:
ϋΙ0ΜΤ03Ρ55Ε3Α5νΘϋΚνΤΙΤσ (ЬС-ГК1) (ЗЕО Ю
N0:11), ΉΥΟΟΚΡΟΚΑΡΚΕΙΝΥ (ЪС-ГК2) (5Е<2 Ю N0:12),
ОТР5КЕ5С5С5СТОЕТЬТ155Ь0РЕОЕАТУУС (ЬС-ЕКЗ) (5Е0 Ю N0:13), ΡΟΟΟΤΚνΕΙΚΚ (ЬС-ЕК4) (5Е0 Ю N0:14).
Модификация аминокислоты в определенном положении, например, в Рс-области, означает замену иди делецию указанного остатка или инсерцию по меньшей мере одного аминокислотного остатка рядом с указанным остатком. Инсерция рядом с указанным остатком означает вставку одного-двух остатков. Инсерция по отношению к указанному остатку может быть Ν-концевой или С-концевой. Предпочтительной модификацией аминокислоты является замена.
Антитело с созревшей аффинностью является антителом, включающим одно или несколько изменений в одном или нескольких гипервариабельных участках, которые улучшают сродство антитела к антигену по сравнению с исходным антителом, в котором отсутствуют указанные изменения. В одном варианте осуществления изобретения антитело с созревшей аффинностью обладает наномолекулярным или даже пикомолекулярным сродством к антигену-мишени. Антитела с созревшей аффинностью получают методами, известными в данной области. Например, в публикации Магкз е! а1., Вю/ТесЬпо1оду 10: 779-783 (1992) описано созревание аффинности, осуществляемое путем перестановки УН- и УЬдоменов. Неспецифический мутагенез остатков гипервариабельного участка и/или остовной области описан, например, в публикациях ВагЬак е! а1., Ргос. ΝηΙ. Асаб. δα. И8А 91: 3809-3813 (1994); 8сЫег е! а1., Сепе 169: 147-155 (1995); Уе1!оп е! а1., I. ]штипо1. 155: 1994-2004 (1995); 1аск§оп е! а1., I. ]штипо1. 154(7): 3310-9 (1995) и НаМбш е! а1., I. Мо1. Вю1. 226: 889-896 (1992).
В использованном здесь значении термин специфически связывающийся с или специфичный к означает измеряемое или воспроизводимое взаимодействие, такое как связывание антитела с мишенью, которое определяется наличием мишени в присутствии гетерогенной популяции молекул, включая биологические молекулы. Например, антитело, которое специфически связывается с мишенью (которая может быть эпитопом), является антителом, которое связывается с данной мишенью с большим сродством, авидностью, легче и/или более продолжительно по сравнению с другими мишенями. В одном варианте осуществления изобретения степень связывания антитела с неродственной мишенью составляет менее примерно 10% от связывания данного антитела с родственной мишенью при измерении, например, методом радиоиммуноанализа (К1А). В определенных вариантах осуществления изобретения антитело, которое специфически связывается с мишенью, характеризуется константой диссоциации (Кб) <1 мкМ, <100 нМ, <10 нМ, <1 нМ или <0,1 нМ. В определенных вариантах осуществления изобретения антитело специфически связывается с эпитопом на белке, сохранившимся в белке другого вида. В другом варианте осуществления изобретения специфическое связывание может включать, но необязательно является связыванием, исключающим связывание с другими мишенями.
В использованном здесь значении термин иммуноадгезин означает антителоподобные молекулы, в которых специфичность связывания гетерологичного белка (адгезина) объединена с эффекторными функциями константных доменов иммуноглобулина. В структурном отношении иммуноадгезины представляют собой гибрид аминокислотной последовательности с требуемой специфичностью связывания, отличной от антигенузнающего и антигенсвязывающего центра антитела (т.е. является гетерологичным), и последовательности константного домена иммуноглобулина. Адгезиновая часть молекулы иммуноадгезина обычно является смежной аминокислотной последовательностью, включающей, по меньшей мере, сайт связывания рецептора или лиганда. Последовательность константного домена иммуноглобулина в иммуноадгезине может быть получена из любого иммуноглобулина, такого как подтипы ЛС1, ЛС-2 (включая !дС2А и (дС2В), [дС-3 или !дС-4. (дА (включая (дА-1 и (дА-2), (дЕ, ΛΌ или !дМ. В гибридах !д по меньшей мере одна вариабельная область в молекуле !д заменена доменом полипептида
- 12 026924 или антитела по настоящему изобретению. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения гибрид иммуноглобулина включает шарнирную область, СН2 и СН3 или шарнирную область, СН1, СН2 и СН3 области молекулы 1дО1. Для ознакомления с получением гибридов иммуноглобулина см. также патент США № 5428130, выданный 27 июня 1995 г. Например, полезные иммуноадгезины, используемые в качестве дополнительных лекарственных средств в комбинированной терапии, включают полипептиды, содержащие внеклеточные или ΡΌ-1-связывающие части ΡΌ-Ы или ΡΌ-Ρ2 либо внеклеточные или ΡΌ-Ш или ΡΌ-Ρ2 связывающие части ΡΌ-1, гибридизированные с константным доменом последовательности иммуноглобулина, такие как ΡΌ-Ы ЕСЭ - Ре, ΡΌ-Ρ2 ЕСЭ - Ре и ΡΌ-1 ЕСЭ - Ре соответственно. Комбинации иммуноадгезинов 1§ Рс и ЕСЭ поверхностных рецепторов клеток иногда именуются растворимыми рецепторами.
Термины гибридный белок и гибридный полипептид означают полипептид, состоящий из двух частей, ковалентно связанных друг с другом, каждая из которых является полипептидом, обладающим разными свойствами. Указанное свойство может быть биологическим свойством, таким как активность ίη νίίτο или ίη νίνο. Указанное свойство также может быть простым химическим или физическим свойством, таким как связывание с молекулой-мишенью, катализ реакции и т.д. Две части могут быть связаны простой пептидной связью или пептидным линкером, но обе находятся в рамке считывания.
Олигопептиид ΡΌ-1, олигопептид ΡΌ-Ш или олигопептид ΡΌ-Ρ2 является олигопептидом, который предпочтительно специфически связывается с отрицательным костимулирующим полипептидом ΡΌ-1, ΡΌ-Ш или ΡΌ-Ρ2, включающим соответственно рецептор, лиганд или сигнальный компонент, рассмотренный в настоящем описании изобретения. Такие олигопептиды могут быть химически синтезированы известными методами синтеза олигопептидов или могут быть получены и очищены методами рекомбинантных ДНК. Такие олигопептиды обычно состоят по меньшей мере примерно из 5 аминокислот, альтернативно по меньшей мере примерно из 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23,
24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53,
54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83,
84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 или большего числа аминокислот. Такие олигопептиды могут быть идентифицированы хорошо известными методами. Следует отметить, что в данной области хорошо известны методы скрининга библиотек олигопептидов с целью выявления олигопептидов, способных специфически связываться с полипептидом-мишенью (см., например, патенты США № 5556762, 5750373, 4708871, 4833092, 5223409, 5403484, 5571689, 5663143; публикации РСТ № \νϋ 84/03506 и νθ 84/03564; публикации Оеукеп βί а1., Ρτοα Ναίΐ. Асаб. δα. И8А, 81: 3998-4002 (1984); Оеукеп βί а1., Ρτοα Ναίΐ. Асаб. δα. И8А, 82: 178-182 (1985); Оеукеп βί а1., ίη 8упШейс Ρβρίί6β5 а§ Апйдепк, 130-149 (1986); Оеукеп еί а1., I. Iттиηο1. Мебг. 102:259-274 (1987); δΟιοοΙδ еί а1., I. Iттиηο1., 140:611-616 (1988), СМг1а, δ.Ε. е1 а1. Ρτοα №И. Асаб. δά. И8А, 87:6378 (1990); Εοитаη. Н.В. е1 а1. ΒίοсПет18йу, 30:10832 (1991); С1аскбюп, Т. еί а1. №Шге, 352: 624 (1991); Магкк, ΤΌ. еί а1., I. Μο1. Βίο1., 222:581 (1991); Капд, А^. еί а1. Ρτοα №И. Асаб. δ^. υδΛ, 88:8363 (1991), апб διηίΐΐτ Ο.Ρ., Сиггей Орш. ВЫесПпск, 2: 668 (1991).
Блокирующее антитело или антитело-антагонист является антителом, которое ингибирует или ослабляет биологическую активность антигена, с которым связывается данное антитело. В некоторых вариантах осуществления изобретения блокирующие антитела или антитела-антагонисты в основном или полностью подавляют биологическую активность антигена. Антитела против ΡΌ-Ш по настоящему изобретению блокируют передачу сигналов ΡΌ-1, восстанавливая, таким образом, функциональную реакцию Т-клеток (например, пролиферацию, продуцирование цитокинов, уничтожение клеток-мишеней) из дисфункционального состояния в состояние антигенной стимуляции.
Антитело-агонист или активирующее антитело является антителом, которое усиливает или инициирует передачу сигнала антителом, с которым связывается данное антитело. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитела-агонисты вызывают или активируют передачу сигналов при отсутствии природного лиганда.
Термин Рс-область в настоящем описании изобретения означает С-концевую область тяжелой цепи иммуноглобулина, включая Рс-области нативной последовательности и вариантные Рс-области. Хотя границы Рс-области тяжелой цепи иммуноглобулина могут изменяться, Рс-область тяжелой цепи 1§О человека обычно расположена от аминокислотного остатка в положении Су§226 или Ργο230 до карбоксильного конца. С-концевой остаток лизина (остаток 447 в соответствии с системой нумерации ЕЙ) Рсобласти может быть удален, например, во время продуцирования или очистки антитела либо в процессе создания методами рекомбинантных ДНК нуклеиновой кислоты, кодирующей тяжелую цепь антитела. Поэтому интактные антитела могут включать популяции антител, в которых удалены все остатки К447, популяции антител, в которых остатки К447 не удалены, и популяции антител, состоящие из смеси антител с удаленными и неудаленными остатками К447. Рс-области нативной последовательности, пригодные для использования в антителах по настоящему изобретению, включают 1дО1, 1§О2 (1§О2А, 1§О2В), 1дО3 и 1дО4 человека.
Термин РС-рецептор или РсК означает рецептор, который связывается с Рс-областью антитела. Предпочтительный Рс-рецептор является РсК нативной последовательности человека. Кроме того, пред- 13 026924 почтительный РсК является рецептором, который связывается с антителом 1§С (гамма-рецептор) и включает рецепторы подклассов РсуК1, РсуКП и РсуКШ, в том числе аллельные варианты и альтернативно сплайсированные формы указанных рецепторов, рецепторы РсуКП включают РсуКПА (активирующий рецептор) и РсуКПВ (ингибирующий рецептор), которые имеют одинаковые аминокислотные последовательности, отличающиеся главным образом цитоплазматическими доменами. Активирующий рецептор РсуКПА содержит в цитоплазматическом домене активирующий фрагмент на основе тирозина иммунорецептора (ΙΤΑΜ). Ингибирующий рецептор РсуКПВ содержит в цитоплазматическом домене ингибирующий фрагмент на основе тирозина иммунорецептора (ΙΤΙΜ) (см. публикацию М. Иаетоп, Алии. Кеу. 1ттипо1. 15:203-234 (1997). Рс-рецепторы рассмотрены в публикациях Кауе!сЬ апй Кше!, Аппи. Кеу. 1ттипо1. 9: 457-92 (1991); Саре1 е! а1., 1ттипоте1йой8 4: 25-34 (1994) и йе Наак е! а1., 1. ЬаЬ. С1ш. Мей. 126: 330-41 (1995). В определение термина РсК также входят другие Рс-рецепторы, включая рецепторы, которые могут быть идентифицированы в будущем.
Термин Рс-рецептор или РсК также означает неонатальный рецептор, РсКп, который отвечает за передачу материнских 1§С плоду. Сиует е! а1., 1. 1ттипо1. 117: 587 (1976), апй К1т е! а1., 1. 1ттипо1. 24: 249 (1994). В данной области известны методы измерения связывания с РсКп (см., например, публикации СЬейе апй Аагй, 1ттипо1. Тойау 18: (12): 592-8 (1997); СЬейе е! а1., Иа!ите Вю!есЬпо1оду 15(7): 637-40 (1997); Нш!оп е! а1., 1. Вю1. СЬет. 279(8): 6213-6 (2004); АО 2004/92219 (Нш!оп е! а1.). Связывание с РсКп ш у1уо и время полужизни в кровяном русле высокоаффинных полипептидов, связывающихся с РсКп, можно определить, например, в организме трансгенных мышей, в трансфецированных линиях клеток человека, экспрессирующих РсКп человека, или в организме приматов, которым вводят полипептиды, имеющие вариантную Рс-область. В публикации АО 2004/42072 (Ргек!а) описаны варианты антител, которые улучшают или уменьшают связывание с РсК. Также см., например, публикацию 8Пе1й8 е! а1., 1. Вю1. СЬет. 9(2):6591-6604 (2001).
Фраза по существу меньший или по существу отличающийся в использованном здесь значении означает достаточно высокую степень различия между двумя числовыми значениями (одно из которых обычно относится к определяемой молекуле, а другое относится к эталонной/сравниваемой молекуле), что позволяет специалисту в данной области рассматривать указанное различие между двумя величинами на уровне статистической значимости в контексте биологических характеристик, измеряемых указанными величинами (например, значения Кй). Различие между двумя указанными величинами составляет, например, более примерно 10%, более примерно 20%, более примерно 30%, более примерно 40% и/или более примерно 50% по сравнению со значением для эталонной/сравниваемой молекулы.
Термин по существу подобный или по существу одинаковый в использованном здесь значении означает достаточно высокую степень подобия двух числовых значений (одно из которых, например, относится к антителу по настоящему изобретению, а другое относится к эталонному/сравниваемому антителу), что позволяет специалисту в данной области рассматривать различие между двумя величинами как незначительную или не имеющую биологической и/или статистической значимости в контексте биологической характеристики, измеряемой указанными величинами (например, значения Кй). Различие между двумя указанными величинами составляет, например, менее примерно 50%, менее примерно 40%, менее примерно 30%, менее примерно 20% и/или менее примерно 10% по сравнению с эталонным/сравниваемым значением.
Термин носители в использованном здесь значении означают фармацевтически приемлемые носители, наполнители или стабилизаторы, которые являются нетоксичными для клетки или млекопитающего, которому их вводят в используемых дозах и концентрациях. Физиологически приемлемый носитель часто является забуференным раствором с водным значением рН. Примеры физиологически приемлемых носителей включают буферы, такие как фосфат, цитрат и другие органические кислоты; антиоксиданты, включающие аскорбиновую кислоту; низкомолекулярный (менее примерно 10 остатков) полипептид; белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозу, маннозу или декстрины; хелатообразователи, такие как БИТА; сахарные спирты, такие как маннит или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий, и/или неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как ΤΑΕΕΝ™, полиэтиленгликоль (РЕС) и РЕСНОМС5™
Термин вкладыш в упаковке означает инструкции, обычно вкладываемые в коммерческие упаковки лекарственных средств, которые содержат информацию о показаниях, применении, дозировке, введении, противопоказаниях, других совместно применяемых лекарственных средствах и/или предупреждения, касающиеся применения таких лекарственных средств, и т.д.
В использованном здесь значении термин лечение означает клиническое вмешательство, направленное на изменение естественного процесса в организме субъекта или в клетке, подвергаемых воздействию в случае клинической патологии. Желаемый эффект лечения включает замедление прогрессирования заболевания, ослабление или облегчение проявления заболевания и ремиссию или более благоприятный прогноз. Например, лечение субъекта является успешным в случае облегчения или устранения
- 14 026924 одного или нескольким симптомов, ассоциированных с раком, которые включают, не ограничиваясь ими, уменьшение пролиферации (или разрушение) раковых клеток, ослабление симптомов, вызываемых данным заболеванием, улучшение качества жизни субъектов, страдающих данным заболеванием, уменьшение дозы других лекарственных средств, требуемой для лечения заболевания, замедление развития заболевания и/или продление жизни субъектов.
В использованном здесь значении выражение замедление развития заболевания означает торможение, воспрепятствование, замедление, задержку, стабилизацию и/или отсрочку развития заболевания (такого как рак). Указанная задержка может иметь разную продолжительность в зависимости от истории болезни и/или состояния подвергаемого лечению субъекта. Как известно специалисту в данной области, достаточная или значительная задержка может фактически включать предотвращение развития заболевания у субъекта. Например, может быть задержано развитие поздней стадии рака, такой как образование метастазов.
Термин эффективное количество означает, по меньшей мере, минимальную концентрацию, необходимую для достижения измеряемого улучшения или предотвращения конкретного нарушения. Эффективное количество может изменяться в зависимости от таких факторов как состояние болезни, возраст, пол и масса тела субъекта, а также от способности антитела вызывать требуемую реакцию у субъекта. Эффективное количество является также таким количеством, при введении которого любые токсические или вредные эффекты лечения перевешиваются терапевтически благоприятным воздействием. В случае профилактического применения благоприятные или желаемые результаты включают устранение или уменьшение риска, ослабление тяжести или задержку возникновения заболевания, включая биохимические, гистологические и/или поведенческие симптомы заболевания, осложнения и промежуточные патологические фенотипы, возникающие в процессе развития заболевания. В случае терапевтического применения благоприятные или желаемые результаты включают клинические результаты, такие как ослабление одного или нескольких симптомов, обусловленных данным заболеванием, улучшение качества жизни субъектов, страдающих данным заболеванием, уменьшение дозы других лекарственных средств, применяемых для лечения заболевания, усиление воздействия другого лекарственного средства благодаря направленному воздействию, замедление развития заболевания и/или продление жизни субъекта. В случае рака или опухоли эффективное количество лекарственного средства может способствовать сокращению числа раковых клеток, уменьшению размера опухоли, ингибированию (т.е. замедлению в некоторой степени или желательно прекращению) инфильтрации раковых клеток в периферические органы, ингибированию (т.е. замедлению в некоторой степени или желательно прекращению) метастазирования опухоли, подавлению в некоторой степени роста опухоли и/или ослаблению в некоторой степени одного или нескольких симптомов, обусловленных заболеванием. Эффективное количество может быть введено однократно или многократно. В соответствии с целями настоящего изобретения эффективное количество лекарственного средства, соединения или фармацевтической композиции является количеством, достаточным для прямого или непрямого осуществления профилактического или терапевтического лечения. Как известно в клинической практике, эффективное количество лекарственного средства, соединения или фармацевтической композиции может быть получено в сочетании с другим лекарственным средством, соединением или фармацевтической композицией либо при отдельном использовании. Таким образом, эффективное количество можно рассматривать с учетом введения одного или нескольких терапевтических средств, при этом считается, что лекарственное средство введено в эффективном количестве, если при использовании в сочетании с одним или несколькими другими лекарственными средствами может быть достигнут желаемый результат.
В использованном здесь значении выражение в сочетании с означает введение одного лекарственного средства дополнительно к другому лекарственному средству. Таким образом, выражение в сочетании с означает введение субъекту одного лекарственного средства до, во время или после введения другого лекарственного средства.
В использованном здесь значении термин полная реакция или СК означает исчезновение всех поражений, являющихся мишенью лечения; термин частичная реакция или ΡΚ означает по меньшей мере 30% уменьшение суммы наибольших диаметров (8ЬЭ) поражений, являющихся мишенями лечения, при использовании в качестве эталона исходного значения 8ЬЭ; и термин стабильное заболевание или 8Ό означает отсутствие значительного сокращения поражений, являющихся мишенями лечения, которое можно квалифицировать как ΡΚ, а также отсутствие значительного увеличения поражений, которое можно квалифицировать как ΡΌ, при использовании в качестве эталона наименьшего значения 8ЬЭ после начала лечения.
В использованном здесь значении термин прогрессирующее заболевание или ΡΌ означает по меньшей мере 20% увеличение 8ЬЭ поражений, являющихся мишенью лечения, при использовании в качестве эталона наименьшего зарегистрированного значения 8ЬЭ после начала лечения или образования одного или нескольких новых поражений.
В использованном здесь значении термин продолжительность жизни без прогрессирования заболевания (ΡΡ8) означает продолжительность периода во время и после лечения, в течение которого не происходит ухудшения подвергаемого лечению заболевания (например, рака). Продолжительность жиз- 15 026924 ни без прогрессирования заболевания может включать время, в течение которого у субъектов была выявлена полная или частичная реакция, а также время, в течение которого заболевание оставалось стабильным.
В использованном здесь значении термин общее время реакции (ОКК) означает суммарное время полной реакции (СК) или время частичной реакции (ΡΚ).
В использованном здесь значении термин общее выживание означает процентное количество субъектов в группе, которые, по-видимому, будут живы по истечении определенного периода времени.
Химиотерапевтическое средство является химическим соединением, используемым при лечении рака. Примеры химиотерапевтических средств включают алкилирующие агенты, такие как тиотепа и циклофосфамид (СУТОХАЯ®); алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и ципосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включающие алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилолмеламин; ацетогенины (в частности, буллатацин и буллатацинон); дельта-9-тетрагидроканнабинол (дронабинол, МЛКШОЬ®); бета-лапахон; лапахол; колхицины; бетулиновую кислоту; камптотецин (в том числе синтетический аналог топотекан (НУСАМТЕЯ®), СРТ-11 (иринотекан, САМЬТОЗАК®), ацетилкамптотецин, скополектин и 9-аминокамптотецин); бриостатин; пеметрексед; каллистатин; СС-1065 (в том числе его синтетические аналоги адозелезин, карзелезин и бризелезин); подофиллотоксин; подофиллиновую кислоту; тенипозид; криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (в том числе синтетические аналоги, К\У-2189 и СВ1-ТМ1); элеутеробин; панкратистатин; ТЬК-286; ΟΟΡ323, пероральный ингибитор альфа-4-интегрина; саркодиктиин; спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, гидрохлорид оксида мехлорэтамина, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урацилиприт; нитромочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, в частности, гамма-калихеамицин II и омега-калихеамицин II (см., например, публикацию №со1аои е! а1., Апде\у. СЬет. ШИ. ЕИ. ЕИ§1., 33: 183-186 (1994)); динемицин, в том числе динемицин А; эсперамицин; а также хромофор неокарзиностатин и родственные антибиотические хромопротеинэнедииновые хромофоры, аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, хромомицин, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5оксо-Ь-норлейцин, доксолрубицин (в том числе АОКЕАМУСЕЯ®, морфолинодоксорубицин, цианоморфолинодоксорубицин, 2-пирролинодоксорубицин, инъецируемые липосомы гидрохлорида доксорубицина (ООХШ®) и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин, антиметиболиты, такие как метотрексат, гемцитабин (СЕМ2АК®), тегафур (ИЕТОКАЬ®), капецитабин (ХЕЬОЭА®), эпотилон и 5-фторурацил (5-ЕИ); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин и иматиниб (производное 2-фениламинопиримидина), а также другие ингибиторы с-КЬ; антиадреналиновые средства, такие как аминоглутэтимид, митотан, трилостан; восполнитель фолиевой кислоты, такой как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамидгликозид; аминолевулиновую кислоту; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бизантрен; эдатраксат; дефофамин; демекольцин; диазиквон; элфорнитин; ацетат эллиптиния; этоглюцид; нитрат галлия; гидроксимочевину; лентинан; лонидаинин; майтанзиноиды, такие как майтанзин и анзамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; 2-этилгидразид; прокарбазин; комплекс полисахарида Ρ8®к (1Н8 Яа1ига1 ΡγοΗικΚ Еидепе, ОК); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновую кислоту; триазиквон; 2,2',2-трихлортриэтиламин; трихотецены (в частности, токсин Т-2, верракурин А, роридин А и ангуидин); уретан; виндезин (ЕЬПШЕЯЕ®, ЕШЭЕМЖ®); дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид (Ага-С); тиотепа; таксоиды, например, паклитаксель (ТАХОЬ®), препарат паклитакселя в виде наночастиц на основе альбумина (АВКАХАЯЕ™) и доксетаксель (ТАХОТЕКЕ®); хлоранбуцил; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин (УЕИВАЖ®); платину; этопозид (УГ-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин (ОЫСОУШ®); оксалиплатин; лейкововин; винорелбин (ЯЛУЕЕВШЕ®®); новатрон; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; ибандронат; ингибитор топоизомеразы КР8 2000; дифторметилорнитин (ЭМЕО); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота, фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любых вышеуказанных веществ; а также комбинации двух или более вышеуказанных веществ, такие как СНОΡ, аббревиатура, обозначающая комбинированную терапию с использованием циклофосфамида, доксорубицина, винкристина и преднизолона, и ЕОЬЕОХ, аббревиатура, обозначающая схему лечения оксалиплатином (ЕЕОХАТЕЯ™) в сочетании с 5-ЕИ и лейкововином.
Дополнительные примеры химиотерапевтических средств включают антигормональные средства,
- 16 026924 которые регулируют, ослабляют, блокируют или ингибируют действие гормонов, способных стимулировать рост рака, и часто применяются в виде системного лечения всего организма. Антигормональные средства сами могут быть гормонами. Примеры таких средств включают антиэстрогены и избирательно действующие модуляторы рецепторов эстрогенов (δΕΗΜ), которые включают, например, тамоксифен (в том числе томаксифен ΝΟΕνΆΌΕΧ®), ралоксифен (БУКТА®), дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, ΕΥ117018, онапристон и торемифен (РАКΕδТΟN®); антипрогестероны; средства, снижающие уровень рецепторов эстрогенов (ΈΡΌ); антагонисты рецепторов эстрогенов, такие как фулвестрант (РАЗБООНХ®); средства, подавляющие или блокирующие функцию яичников, например, агонисты рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (ЬНКН), такие как ацетат лейпролида (ЬИΡКΟN® и Ε^IΟΆК^®), ацетат гозерелина, ацетат бузерелина и триптерелин; антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид и бикалутамид; и ингибиторы ароматазы, подавляющие фермент ароматазу, регулирующую продуцирование эстрогенов в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглутетимид, ацетат мегестрола (ΜΕΟΆδΕ®), эксеместан (ΆКΟΜΆδIN®), форместан, фадрозол, ворозол (ЫУТООК®), летрозол (РΕΜΆКΆ®) и анастрозол (ΆКIΜI^ΕX®). Кроме того, в определение химиотерапевтических средств входят бисфосфонаты, такие как клодронат (например, ВОЖРОЗ® или ОЗТАС®)-, этидронат (ПГОКОСАЬ®)-, ΝΕ-58095, золедроновая кислота/золедронат (ΖΟΜΕТΆ®), алендронат (РΟδАΜΆX®), памидронат (АКРОГО®)-, тилудронат (δΕΕΜΌ®) или ризедронат (АСТОЖЬ®)-; а также троксацитабин (нуклеозидный аналог цитозина 1,3-диоксолан); антисмысловые олигонуклеотиды, в частности, ингибирующие экспрессию генов в сигнальных путях, участвующих в аберрантной пролиферации клеток, такие как, например, РКС-альфа, КаР, Н-Как, и рецептор эпидермального фактора роста (ΕΟΕ-К); вакцины, такие как вакцина ТНΕКΆТΟΡΕ®, и вакцины для генотерапии, например вакцина АРЬОУРСТШ®, вакцина ΡΕυνΕΟΓΓΝ® и вакцина УАХГО®; ингибитор топоизомеразы I (например, ^υКТΟТΕСΆN®); антиэстроген, такой как фулвестрант; ингибитор Κίί, такой как иматиниб или ΕΧΕΡ0862 (ингибитор тирозинкиназы); ингибитор ΕΟΕ^ такой как эрлотиниб или цетуксимаб; ингибитор νΕΟΕ, такой как бевацизумаб; аринотекан; гтКН (например, АВАКР^IX®); лапатиниб и дитозилат лапатиниба (низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы ΕγΡΒ-Σ и ΕΟΕ^ известный также как Ον572016); 17ΆΆΟ (производное гелданамицина, являющееся ядом для хитшокового белка (Нкр) 90), и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любых вышеуказанных веществ.
В использованном здесь значении термин цитокин означает белки, высвобождаемые одной популяцией клеток, которые воздействуют на другую клетку в качестве межклеточных медиаторов или оказывают аутокринное действие на клетки, продуцирующие белки. Примеры таких цитокинов включают лимфокины, монокины; интерлейкины (РЬ), такие как ГО-1, ГО-1а, ГО-2, ГО-3, ГО-4, ГО-5, ГО-6, ГО-7, ГО-8, ГО-9, ТЬ-10, ТЬ-11, ГО-12, ТЬ-13, ТЬ-15, ГО-17А-Р, ТЬ-18 - ГО-29 (такие как ТЬ-23), ТЬ-31, в том числе гГО-2 Ρ^Β-Ευί^Ν®; фактор некроза опухолей, такой как Т>-«. или Т>-|в, ТСР-в1-1; и другие полипептидные факторы, включающие фактор ингибирования лейкоза (ЫР), цилиарный нейротрофический фактор (СЭТР), СЭТР-подобный цитокин (СЬС), кардиотрофин (СТ) и лиганд Κίΐ (ΚΡ).
В использованном здесь значении термин хемокин означает растворимые факторы (например, цитокины), способные избирательно индуцировать хемотаксис и активировать лейкоциты. Хемокины также запускают процессы развития кровеносных сосудов, воспаления, заживления ран и онкогенеза. Типичные хемокины включают ГО-8, человеческий гомолог мышиного хемоатрактанта кератиноцитов (КС).
В значении, использованном в настоящем описании изобретения и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают формы множественного числа за исключением особо оговоренных случаев, следующих из контекста.
Определение значения или параметра термином примерно включает (и описывает) изменения, присущие данному значению или параметру. Например, выражение примерно X также включает значение X.
Термин алкил в использованном здесь значении означает одновалентный углеводородный радикал с линейной или разветвленной цепью, содержащий один - двенадцать атомов углерода.
Примеры алкильных групп включают, не ограничиваясь ими, метил (Μβ, -СН3), этил (Εί, -СН2СН3), 1-пропил (и-Ργ, н-пропилш, -СН2СН2СН3), 2-пропил (ι-Ργ, изопропил, -СН(СН3)2), 1-бутил (η-Ви, н-бутил, -СН2СН2СН2СН3), 2-метил-1-пропил (ί-Ви, изобутил, -СН2СН(СН3)2), 2-бутил (к-Ви, втор-бутил, -СН(СН3)СН2СН3), 2-метил-2-пропил (ί-Ви, трет-бутил, -С(СН3)3), 1-пентил (н-пентил, -СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (-СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентил (-СН(СН2СН3)2), 2-метил-2-бутил (-С(СН3)2СН2СН3), 3-метил-2-бутил (-СН(СН3)СН(СН3)2), 3-метил-1-бутил (-СН2СН2СН(СН3)2), 2-метил1-бутил (-СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гексил (-СГОСГОСГОСГОСНГО 2-гексил (-СЩСН^СЖСЩСЖСНэ), 3гексил (-СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), 2-метил-2-пентил (-С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН2СН(СН3)2), 3-метил-3-пентил (-С(СН3)(СН2СН3)2), 2-метил-3-пентил (-СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-3-бутил (-С(СН3)2СН(СН3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СН3)С(СН3)3), 1-гептил, 1-октил и т.п.
Термин алкенил означает одновалентный углеводородный радикал с линейной или разветвленной цепью, содержащий два-двенадцать атомов углерода, при наличии по меньшей мере одного центра нена- 17 026924 ., ., ., 2 сыщенности, т.е. углерод-углеродной, двойной кр -связи, при этом алкенильный радикал включает радикалы с цис и транс ориентацией или альтернативно Е и Ζ ориентацией. Примеры алкенильных групп включают, не ограничиваясь ими, этиленил или винил (-СН=СН2), аллил (-СН2СН=СН2) и т.п.
Термин алкинил означает одновалентный углеводородный радикал с линейной или разветвленной цепью, содержащий два-двенадцать атомов углерода, при наличии по меньшей мере одного центра ненасыщенности, т.е. углерод-углеродный, тройной кр-связи. Примеры алкинильных групп включают, не ограничиваясь ими, этинил (-С^СН), пропинил (пропаргил, -СН2С^СН) и т.п.
Термины карбоцикл, карбоциклил, карбоциклическое кольцо и циклоалкил означают одновалентное неароматическое, насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее 3-12 атомов углерода в виде моноциклического кольца или 7-12 атомов углерода в виде бициклического кольца. Бициклические карбоциклы, содержащие 7-12 атомов, могут быть организованы, например, в виде бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системы, и бициклические карбоциклы, содержащие 9-10 атомов в кольце, могут быть организованы в виде бицикло [5,6] или [6,6] системы либо в виде систем с мостиковой связью, таких как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан. Примеры моноциклических карбоциклов включают, не ограничиваясь ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и т.п.
Термин арил означает одновалентный ароматический углеводородный радикал, содержащий 6-18 атомов углерода, который получают в результате удаления одного атома водорода от одного атома углерода в исходной ароматической кольцевой системе. Некоторые арильные группы имеют типичные структуры, обозначаемые Аг. Арил включает бициклические радикалы, имеющие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Типичные арильные группы включают, не ограничиваясь ими, радикалы, полученные из бензола (фенил), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, инденила, инданила, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и т.п.
Термины гетероцикл, гетероциклил и гетероциклическое кольцо имеют взаимозаменяемые значения в настоящем описании изобретения и означают насыщенный или частично ненасыщенный (т.е. имеющий одну или несколько двойных и/или тройных связей в кольце) карбоциклический радикал, содержащий 3-18 атомов в кольце, в котором по меньшей мере один атом в кольце является гетероатомом, выбираемым из азота, кислорода и серы, и остальные атомы в кольце являются атомами углерода, при этом один или несколько атомов в кольце необязательно и независимо замещены одним или несколькими заместителями, описанными ниже. Гетероцикл может быть моноциклом, имеющим 3-7 членов в кольце (2-6 атомов углерода и 1-4 гетероатома, выбираемых из Ν, О, Р и §), или бициклом, имеющим 710 членов в кольце (4-9 атомов углерода и 1-6 гетероатомов, выбираемых из Ν, О, Р и §), таким как, например: бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] система. Гетероциклы описаны в публикациях Ρа^иеΐΐе, Ьео А., о£ Мобет НеЮгосусЬс СЬеппкНу (\ν.Λ. Веп)ат1п, №ν Уогк, 1968), в частности, в главах
1, 3, 4, 6, 7 и 9; ТЬе СЬетщЬу о£ Не!егосусЬс Сотроипбк, А кепек о£ МоподгарЬк ОоЬп \νίΕ\· & §опк,
Уогк, 1950 !о ргекеп£), тома 13, 14, 16, 19 и 28; и 1. Ат. СЬет. §ос. (1960) 82: 5566. В определение термина гетероциклил также входят радикалы, в которых гетероциклические радикалы конденсированы с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклических колец включают, не ограничиваясь ими, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1, 3диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]-гексанил, 3азабицикло[4.1.0]гептанил и азабицикло[2.2.2]гексанил. В объем определения данного термина также входят спирочасти. Примеры гетероциклических групп, в которых атомы в кольце замещены оксо (=О) частями, включают пиримидинонил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Термин гетероарил означает одновалентный ароматический радикал, состоящий из 5- или 6-членных колец, и включает конденсированные кольцевые системы (в которых по меньшей одно кольцо является ароматическим), содержащие 5-18 атомов, из которых один или несколько гетероатомов независимо выбирают из азота, кислорода и серы. Примерами гетероарильных групп являются пиридинил (в том числе, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (в том числе, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил.
Гетероциклические или гетероарильные группы могут быть присоединены при помощи атома угле- 18 026924 рода (углеродная связь) или атома азота (азотная связь) в зависимости от того, какая связь является возможной. В качестве примера, не ограничивающего объем изобретения, можно привести связанные атомом углерода гетероциклы или гетероарилы, связанные в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, в положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, в положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, в положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, в положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, в положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, в положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразолв или изотиазола, в положении 2 или 3 азиридина, в положении 2, 3 или 4 азетидина, в положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или в положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина.
В качестве примера, не ограничивающего объем изобретения, можно привести связанные атомом азота гетероциклы или гетероарилы, связанные в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1Н-индазола, в положении 2 изоиндола или изоиндолина, в положении 4 морфолина и в положении 9 карбазола или βкарболина.
Гетероатомы, присутствующие в гетероариле или гетероциклиле, включают окисленные формы, такие как Ν+^О. §(О) и §(О)2.
Термин галоген означает Р, С1, Вг или I.
Фраза фармацевтически приемлемая соль в использованном здесь значении означает фармацевтически приемлемые органические или неорганические соли соединения по настоящему изобретению. Типичные соли включают, не ограничиваясь ими, сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, иодид, нитрат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, лактат, салицилат, кислый цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат мезилат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, памоат (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)), соли щелочных металлов (например, натрия и калия), соли щелочно-земельных металлов (например, магния) и соли аммония. Фармацевтически приемлемая соль может включать другую молекулу, такую как ион ацетата, ион сукцината или другой противоион. Противоион может быть любой органической или неорганической частью, стабилизирующей заряд исходного соединения. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может иметь несколько заряженных атомов в своей структуре. В тех случаях, когда несколько заряженных атомов образуют часть фармацевтически приемлемой соли, соединения могут иметь несколько противоионов. Таким образом, фармацевтически приемлемая соль может иметь один или несколько заряженных атомов и/или один или несколько противоионов.
Если соединение по настоящему изобретению является основанием, требуемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым приемлемым методом, известным в данной области, например, путем обработки свободного основания неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, метансульфоновая кислота, фосфорная кислота и т.п., или органической кислотой, такой как уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидиловая кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-оксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как п-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота, и т.п.
Если соединение по настоящему изобретению является кислотой, требуемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым приемлемым методом, например, путем обработки свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочно-земельного металла и т.п. Иллюстративные примеры приемлемых солей включают, не ограничиваясь ими, органические соли, полученные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиака, первичного, вторичного и третичного аминов, циклических аминов, таких как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, полученные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.
Фраза фармацевтически приемлемый означает, что вещество или композиция должна быть химически и/или токсикологически совместима с другими ингредиентами, входящими в состав препарата, и/или с млекопитающим, подлежащим лечению.
Термин сольват означает ассоциацию или комплекс одной или нескольких молекул растворителя с соединением по настоящему изобретению. Примеры растворителей, образующих сольваты, включают, не ограничиваясь ими, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Термин гидрат означает комплекс, в котором молекула растворителя является водой.
Следует отметить, что объекты и варианты изобретения, рассмотренные в настоящем описании изобретения могут быть определены как состоящие из и/или по существу состоящие из объектов и вариантов.
- 19 026924
III. Способы по настоящему изобретению
Одним объектом настоящего изобретения является способ лечения или замедления развития рака у субъекта, который включает введение указанному субъекту эффективного количества антагониста, связывающегося с осью ΡΌ-1, и ингибитора МЕК. В некоторых вариантах осуществления изобретения такое лечение вызывает продолжительную реакцию у субъекта после окончания лечения.
Способы по настоящему изобретению могут найти применение в условиях лечения, требующих повышения иммуногенности опухоли, например, при лечении рака. Указанные способы предназначены для лечения или замедления развития разных раков, которые включают, не ограничиваясь ими, рак, содержащий мутацию ВКАЕ У600Е, рак, содержащий ВКАЕ дикого типа, рак, содержащий ККА8 дикого типа, или рак, содержащий активирующую мутацию ККА8.
В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект имеет меланому. Меланома может находиться на ранней или поздней стадии развития. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект страдает колоректальным раком.
Колоректальный рак может находиться на ранней или поздней стадии развития. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект страдает немелкоклеточным раком легкого. Немелко клеточный рак легкого может находиться на ранней или поздней стадии развития. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект страдает раком поджелудочной железы. Рак поджелудочной железы может находиться на ранней или поздней стадии развития. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект имеет злокачественное новообразование кроветворной системы. Злокачественное новообразование кроветворной системы может находиться на ранней или поздней стадии развития. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект страдает раком яичника. Рак яичника может находиться на ранней или поздней стадии развития. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект страдает раком молочной железы. Рак молочной железы может находиться на ранней или поздней стадии развития. В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект страдает почечноклеточным раком. Почечно-клеточный рак может находиться на ранней или поздней стадии развития.
В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект является млекопитающим, таким как домашние животные (например, коровы, овцы, кошки, собаки и лошади), приматы (например, человек или приматы кроме человека, такие как обезьяны), кролики и грызуны (такие как мыши и крысы). В некоторых вариантах осуществления изобретения подвергаемый лечению субъект является человеком.
Другим объектом настоящего изобретения является способ усиления иммунной функции у субъекта, страдающего раком, который включает введение эффективного количества антагониста, связывающегося с осью ΡΌ-1, и ингибитора МЕК.
В некоторых вариантах осуществления изобретения СЭ8 Т-клетки субъекта характеризуются более высокой стимуляцией, активацией, пролиферацией и/или цитолитической активностью по сравнению с периодом, предшествующим введению антагониста сигнального пути ΡΌ-1 и ингибитора МЕК. В некоторых вариантах осуществления изобретения стимуляция СЭ8 Т-клетки предполагает более высокую экспрессию СО44 и/или более высокую цитолитическую активность СЭ8 Т-клеток. В некоторых вариантах осуществления изобретения активация СЭ8 Т-клетки предполагает более высокую частоту встречаемости γ-ΙΕΝ+ СЭ8 Т-клеток. В некоторых вариантах осуществления изобретения СЭ8 Т-клетка является антиген-специфической Т-клеткой. В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибируется процесс ускользания опухоли от иммунологического надзора в результате передачи сигналов экспрессируемого на поверхности клетки ΡΌ-Ы.
В некоторых вариантах осуществления изобретения раковые клетки субъекта характеризуются повышенной экспрессией антигена МНС класса Ι по сравнению с периодом, предшествующим введению антагониста сигнального пути ΡΌ-1 и ингибитора МЕК.
В некоторых вариантах осуществления изобретения антигенпредставляющие клетки субъекта характеризуются более сильным созреванием и активацией по сравнению с периодом, предшествующим введению антагониста сигнального пути ΡΌ-1 и ингибитора МЕК. В некоторых вариантах осуществления изобретения антигенпредставляющие клетки являются дендритными клетками. В некоторых вариантах осуществления изобретения созревание антигенпредставляющих клеток характеризуется более высокой частотой встречаемости СО83+ дендритных клеток. В некоторых вариантах осуществления изобретения активация антигенпредставляющих клеток характеризуется более высокой экспрессией СЭ80 и СО86 на дендритных клетках.
В некоторых вариантах осуществления изобретения уровни цитокина 1Ь-10 и/или хемокина 1Ь-8, человеческого гомолога мышиного хемокина, снижены в сыворотке субъекта по сравнению с периодом, предшествующим введению антитела против ΡΌ-Ы и ингибитора МЕК.
В некоторых вариантах осуществления изобретения рак характеризуется повышенными уровнями инфильтрации Т-клеток.
В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинированная терапия по настоящему изобретению включает введение антагониста, связывающегося с осью ΡΌ-1, и ингибитора МЕК. Антагонист, связывающийся с осью ΡΌ-1, и ингибитор МЕК могут быть введены любым приемлемым способом, известным в данной области. Например, антагонист, связывающийся с осью ΡΌ-1, и ингибитор
- 20 026924
МЕК могут быть введены последовательно (в разное время) или одновременно (в одно время).
В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор МЕК вводят постоянно. В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор МЕК вводят периодически. В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор МЕК вводят до введения антагониста, связывающегося с осью РО-1. В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор МЕК вводят одновременно с введением антагониста, связывающегося с осью РО-1. В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор МЕК вводят после введения антагониста, связывающегося с осью РО-1.
Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к способу лечения или замедления развития рака у субъекта, который включает введение указанному субъекту эффективного количества антагониста, связывающегося с осью РО-1, и ингибитора МЕК, а также включает проведение дополнительной терапии. Дополнительная терапия может включать лучевую терапию, хирургическую операцию (например, лампектомию и мастектомию), химиотерапию, генотерапию, терапию ДНК, антивирусную терапию, терапию РНК, иммунотерапию, трансплантацию костного мозга, нанотерапию, терапию моноклональными антителами или комбинацию вышеуказанных методов. Дополнительная терапия может быть произведена в форме адъювантной или неоадъювантной терапии. В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительная терапия включает введение низкомолекулярного ингибитора ферментов или антиметастатического агента. В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительная терапия включает введение агентов, ограничивающих побочные эффекты (например, агенты, предназначенные для уменьшения случаев возникновения и/или тяжести побочных эффектов лечения, такие как средства от тошноты, и тому подобные). В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительная терапия является лучевой терапией. В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительная терапия является хирургической операцией. В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительная терапия представляет собой комбинацию лучевой терапии и хирургической операции. В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительная терапия включает облучение гамма-лучами. В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительная терапия является терапией, направленно воздействующей на сигнальный путь Р13К/АКТ/тТОК, которая включает применение ингибитора ЖР90, ингибитора тубулина, ингибитора апоптоза и/или химиопрофилактического средства. Дополнительная терапия может включать один или несколько вышеописанных химиотерапевтических средств.
Антагонист, связывающийся с осью РН-1, и ингибитор МЕК могут быть введены одинаковым способом введения или разными способами введения. В некоторых вариантах осуществления изобретения антагонист, связывающийся с осью РО-1, вводят внутривенно, внутримышечно, подкожно, местно, перорально, чрескожно, внутрибрюшинно, интраорбитально, путем имплантации, путем ингаляции, интратекально, интравентрикулярно или интраназально. В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор МЕК вводят внутривенно, внутримышечно, подкожно, местно, перорально, чрескожно, внутрибрюшинно, интраорбитально, путем имплантации, путем ингаляции, интратекально, интравентрикулярно или интраназально. Для профилактики или лечения заболевания может быть введено эффективное количество антагониста, связывающегося с осью РО-1, и ингибитора МЕК. Соответствующая доза антагониста, связывающегося с осью РО-1, и/или ингибитора МЕК может быть определена на основании типа подлежащего лечению заболевания, типа антагониста, связывающегося с осью РО-1, и ингибитора МЕК, тяжести и продолжительности заболевания, клинического состояния субъекта, клинической истории болезни, реакции на лечение и решения лечащего врача.
При осуществлении способов по настоящему изобретению могут быть использованы любые антагонисты, связывающиеся с осью РО-1, и ингибиторы МЕК, известные в данной области или описанные ниже.
Антагонисты, связывающиеся с осью Ρϋ-1
Настоящее изобретение относится к способу лечения или замедления развития рака у субъекта, который включает введение указанному субъекту эффективного количества антагониста, связывающегося с осью РО-1, и ингибитора МЕК. Например, антагонист, связывающийся с осью РО-1, включает РО-1связывающий антагонист, РО-Ш-связывающий антагонист и РН-Ь2-связывающий антагонист. Альтертнативными названиями РО-1 являются СЭ279 и δΡΈΒ2. Альтернативными названиями РН-Ь1 являются В7-Н1, В7-4, ί'.Ό274 и В7-Н. Альтернативными названиями РН-Ь2 являются В7-ОС. В!бс и ί'.Ό273. В некоторых вариантах осуществления изобретения РО-1, РН-Ь1 и РН-Ь2 являются РО-1, РН-Ь1 и РН-Ь2 человека.
В некоторых вариантах осуществления изобретения РН-1-связывающий антагонист является молекулой, ингибирующей связывание РО-1 с лигандсвязывающими партнерами. В соответствии с конкретным объектом изобретения лигандсвязывающими партнерами РО-1 являются РН-Ь1 и/или РН-Ь2. В другом варианте осуществления изобретения РО-Ш-связывающий антагонист является молекулой, ингибирующей связывание РН-Ь1 со связывающимися с ним партнерами. В соответствии с конкретным объектом изобретения связывающимися с РН-Ь1 партнерами являются РО-1 и/или В7-1. В другом варианте осуществления изобретения РН-Ь2-связывающий антагонист является молекулой, ингибирующей связывание РН-Ь2 со связывающимися с ним партнерами. В соответствии с конкретным объектом изобретения
- 21 026924 связывающимся с ΡΌ-Ό2 партнером является ΡΌ-1. Антагонист может быть антителом, его антигенсвязывающим фрагментом, иммуноадгезином, гибридным белком или олигопептидом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения ΡΌ-1-связывающий антагонист является антителом против ΡΌ-1 (например, человеческим антителом, гуманизированным антителом или химерными антителом). В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело против ΡΌ-1 выбирают из группы, состоящей из ΜΌΧ-1106, Мегск 3475 и СТ-11. В некоторых вариантах осуществления изобретения ΡΌ-1-связывающий антагонист является иммуноадгезином (например, иммуноадгезином, включающим внеклеточную или ΡΌ-1-связывающую часть ΡΌ-Ы или ΡΌ-Ό2, гибридизированную с константной областью (например, Рс-областью последовательности иммуноглобулина). В некоторых вариантах осуществления изобретения ΡΌ-1-связывающий антагонист является АМР-224. В некоторых вариантах осуществления изобретения ΡΌ-Ы-связывающий антагонист является антителом против ΡΌ-Ы. В некоторых вариантах осуществления изобретения ΡΌ-Ы-связывающий антагонист выбирают из группы, состоящей из ΥΑ243.55.870, ΜΡ^^3280А и ΜΌΧ-1105. Антитело ΜΌΧ-1105, также известное как ВМ§936559, является антителом против ΡΌ-Ы, описанным в АО2007/005874. Антитело ΥΑ243.55.870 (последовательности варибельной области тяжелой и легкой цепи показаны соответственно в 5>Е0 ΙΌ NО: 20 и 21) является антителом против ΡΌ-Ы, описанным в АО 2010/077634 Р1. Антитело ΜΌΧ-1106, также известное как ΜΌΧ-1106-04, ОNО-4538 или ВМ8-936558, является антителом против ΡΌ-1, описанным в АО2006/121168. Антитело Мегск 3745, также известное как МК-3475 или 8СН-900475, является антителом против ΡΌ-1, описанным в АО2009/114335. Антитело СТ-011, также известное как ЬВАТ или ЬВАТ-1, является антителом против ΡΌ-1, описанным в АО2009/101611. Антитело АМР-224, также известное как В7-ОС1д, является растворимым рецептором гибрида ΡΌ-Ε2-ΕΎ описанным в АО2010/027827 и АО2011/066342.
В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело против ΡΌ-1 является ΜΌΧ-1106. Альтернативными названиями антитела ΜΌΧ-1106 являются ΜΌΧ-1106-04, ОNО-4538, ВМ8-936558 или ниволюмаб. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело против ΡΌ-1 является ниволюмабом (регистрационный номер СА§: 946414-94-4). Другой вариант осуществления изобретения относится к выделенному антителу против ΡΌ-1, включающему вариабельную область тяжелой цепи, аминокислотная последовательность которой получена из 5>ЕО ΙΌ NО: 22, и/или вариабельную область легкой цепи, аминокислотная последовательность которой получена из 5>ЕО ΙΌ NО: 23. Другой вариант осуществления изобретения относится к выделенному антителу против ΡΌ-1, включающему последовательность тяжелой цепи и/или легкой цепи, где:
(a) последовательность тяжелой цепи по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 94%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 96%, по меньшей мере на 97%, по меньшей мере на 98%, по меньшей мере на 99 или 100% идентична последовательности тяжелой цепи:
0У0ЬУЕЗСС6УУ0РСРЗЪКЪССКА361ТЕЗН5СМНИУК0АРСКСЬЕИУАУ1ИУ ϋΟ3ΚΡΥΥΑβ3νΚΟΡΕΤΪ5Ρ.ϋΝ3ΚΝΤΙ,ΕΙ,0ΜΝ3ΕΒΑΕϋΤΑνΥΥΟΑΤΝϋΟΥΝ60εΤΙ,ντν33Α5Τ
КеРЗУЕРЪАРСЗКЗТЗЕЗТААЬеСЪУКРУЕРЕРУТУЗИЫЗеАЬТЗеУНТЕРАУЪОЗЗеЪУЗЬЗ
ЗУУТУРЗЗЗЬСТКТУТСНУПНКРЗЫТКУПКРУЕЗКУСРРСРРСРАРЕЕЪССРЗУЕЬЕРРКРКП
ΤΕΜΙ5ΚΤΡΕνΤ0νννϋν5<2ΕϋΡΕν<2Ε№ΜΥνϋ<3νΕνΗΝΑΚΤΚΡΚΕΕ<2ΕΝ3ΤΥΚνν5νΐ,ΤνΕΗ<2ϋ ИЬЫСКЕУКСКУЗНКСЪРЗЗТЕКТТЗКАКСОРКЕРОУУТЬРРЗОЕЕМТКНОУЗЬТСЬУКСЕУРЗ ΟΙΑνΕίίΕ3ΝΕ0ΡΕΝΝΥΚΤΤΡΡνΣϋ8ϋΘ3ΕΕΕΥ3ΚΣΤνϋΚ3ΚίίςΕΟΝνΕ8Ο3νΜΗΕΑΣΗΝΗΥΤς КЗЬЗЬЗЬСК (ЗЕО Ю N0:22), или (b) последовательность легкой цепи по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 94%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 96%, по меньшей мере на 97%, по меньшей мере на 98%, по меньшей мере на 99% или 100% идентична последовательности легкой цепи:
ОТРАКГЗеЗСЗеТОРТЬТЫЗЬЕРЕОЕАУУУСООЗЗШРКТЕСООТКУЕТККТУААРЗУГТЕР
РЗОЕОЬКЗСТАЗУУСЬЬЫЫЕУРКЕАКУОИКУОЫАЬОЗСМЗОЕЗУТЕООЗКОЗТУЗЬЗЗТЬТЬЗ
КАОУЕКНКУУАСЕУТНОСЬЗЗРУТКЗЕЫРЗЕС (ЗЕО Ю N0:23).
Примеры антител против ΡΌ-Ы, пригодных для использования в способах по настоящему изобретению, и методы их получения представлены в заявке на патент РСТ АО 2010/077634 А1, которая включена в настоящее описание изобретения в качестве ссылки.
В некоторых вариантах осуществления изобретения антагонист, связывающийся с осью ΡΌ-1, является антителом против ΡΌ-Ы. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело против ΡΌЫ способно ингибировать связывание ΡΌ-Ы с ΡΌ-1 и/или ΡΌ-Ы с В7-1. В некоторых вариантах осуще- 22 026924 ствления изобретения антитело против РЭ-Ы является моноклональным антителом. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело против РЭ-Ы является фрагментом антитела, выбираемым из группы, состоящей из РаЬ, РаЬ'-8Н, Ρν, ксРу и (РаЬ')2 фрагментов. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело против РЭ-Ы является гуманизированным антителом. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело против РЭ-Ы является человеческим антителом.
Антитела против РО-Ы, пригодные для использования в настоящем изобретении, в том числе композиции, содержащие антитела, описанные, например, в УО 2010/077634 А1, могут быть использованы для лечения рака в комбинации с ингибитором МЕК. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело против РЭ-Ы содержит вариабельную область тяжелой цепи, включающую аминокислотную последовательность δΕΟ ГО NО: 20, и вариабельную область легкой цепи, включающую аминокислотную последовательность δΕΟ ГО NО: 21.
В одном варианте осуществления изобретения антитело против РЭ-Ы содержит полипептид вариабельной области тяжелой цепи, включающий последовательность НУК-Н1, НУК-Н2 и НУК-Н3, где:
(a) последовательность НУК-Н1 является последовательностью СРТР§Х1§У1Н (δΕΟ ГО NО: 1);
(b) последовательность НУК-Н2 является последовательностью АУ1Х2РУСС8Х3,УУАО8УКС (δΕΟ ГО 2);
(c) последовательность НУК-Н3 является последовательностью КНУРССРЭУ (δΕΟ ГО NО: 3); и далее Х1 означает Ό или С; Х2 означает δ или Ь; Х3 означает Т или δ.
В соответствии с одним объектом изобретения Х1 означает Ό; Х2 означает δ и Х3 означает Т. В соответствии с другим объектом изобретения указанный полипептид далее включает последовательности остовной области варибельной области тяжелой цепи, расположенные между гипервариабельными участками (НУК) по формуле: (НС-РК1)-(НУК-Н1)-(НС-РК2)-(НУК-Н2)-(НС-РК3)-(НУК-Н3)-(НС-РК4). В соответствии с другим объектом изобретения последовательности остовной области получают из последовательностей консенсусной остовной области человека. В соответствии с другим объектом изобретения последовательности остовной области являются последовательностями консенсусной области УН подгруппы ΙΙΙ. В соответствии с еще одним объектом изобретения по меньшей мере одна последовательность остовной области является следующей последовательностью:
НС-РК1 имеет последовательность 1ЛУ1У1УСС.С.1УОРС.(У1.К1КСА/У (δΕΟ ΙΌ 4);
НС-РК2 имеет последовательность УУНОАРСКСЕЕУУ (δΕΟ ΙΌ 5);
НС-РК3 имеет последовательность КΡΤIδΑ^ΤδКNΤΑΥ^^ΜNδ^КΑΕ^ΤΑУΥΥСΑК (δΕΟ ΙΌ
6);
НС-РК4 имеет последовательность УС^СΤ^УΤУδΑ (δΕΟ ΙΌ NО: 7).
В соответствии с другим объектом изобретения полипептид тяжелой цепи объединен с вариабельной областью легкой цепи, включающей НУК-Ь1, НУК-Ь2 и НУК-Ь3, где:
(a) последовательность НУК-Ь1 является последовательностью ΡΑδ^X.^X5X6ΤX-X8Α (δΕΟ ΙΌ NО:
8);
(b) последовательность НУК-Ь2 является последовательностью δΑδX9^X10δ (δΕΟ ΙΌ N0:9);
(c) последовательность НУК-Ь3 является последовательностью ООХпХ^Х^Х^РХ^Т (δΕΟ ΙΌ NО:
10);
и далее Х4 означает Ό или У; Х5 означает У или Ι; Х6 означает δ или Ν; Х7 означает А или Р; Х8 означает У или Ь; Х9 означает Р или Т; Х10 означает Υ или А; Х11 означает Υ, С, Р или δ; Х12 означает Ь, Υ, Р или У; Х13 означает Υ, Ν, А, Т, С, Р или Ι; Х14 означает Н, У, Р, Т или Ι; Х15 означает А, У, К, Р или Т.
В соответствии с другим объектом изобретения Х4 означает Ό; Х5 означает У; Х6 означает δ; Х7 означает А; Х8 означает У; Х9 означает Р; Х10 означает Υ; Х11 означает Υ; Х12 означает Ь; Х13 означает Υ; Х14 означает Н; Х15 означает А. В соответствии с другим объектом изобретения легкая цепь далее включает последовательности остовной области вариабельной области легкой цепи, расположенные между гипервариабельными участками по формуле: (ЬС-РК1)-(НУК-Е1)-(ЬС-РК2)-(НУК-Е2)-(ЬС-РК3)-(НУКЬ3)-(ЬС-РК4). В соответствии с другим объектом изобретения последовательности остовной области получают из последовательности консенсусной остовной области человека. В соответствии с другим объектом изобретения последовательности остовной области являются последовательностями консенсусной остовной области УЪ легкой каппа-цепи Ι. В соответствтии с еще одним объектом изобретения по меньшей мере одна последовательность остовной области является следующей последовательностью:
ЬС-РК1 имеет последовательность ^I^ΜΤ^δΡδδ^δΑδУС^КУΤIΤС (δΕΟ ΙΌ NО: 11);
ЬС-РК2 имеет последовательность УΥ^^КΡСКΑΡК^^IΥ (δΕΟ ΙΌ 12);
ЬС-РК3 имеет последовательность СУΡδКΡδСδСδСΤ^ΡΤ^ΤIδδ^^ΡΕ^ΡΑΤΥΥС (δΕΟ ΙΌ 13);
ЬС-РК4 имеет последовательность РСОСТКУБКК (δΕΟ ΙΌ NО: 14).
Другой вкриант осуществления изобретения относится к выделенному антителу против Р0-Б1 или антигенсвязывающему фрагменту, включающему последовательность вариабельной области тяжелой цепи и легкой цепи, где:
(а) тяжелая цепь включает НУК-Н1, НУК-Н2 и НУК-Н3, где:
(ί) последовательность НУК-Н1 является последовательностью СΡΤΡδX1δУIН (δΕΟ ΙΌ NО: 1);
(ίί) последовательность НУК-Н2 является последовательностью ΑУIX2ΡΥССδX3ΥΥΑ^δУКС
- 23 026924 (31 ГО) ГО ΝΟ: 2);
(ίίί) последовательность НУК-Н3 является последовательностью КНХУРССРЭУ (3ЕЦ ГО ΝΟ: 3); и (Ъ) легкая цепь включает НУК-Ь1, НУР-Ь2 и НУР-Ь3, где:
(ί) последовательность НУК-Ь1 является последовательностью КА3СХ4Х5Х6ТХ7Х8А (3ЕЦ ГО ΝΟ:
8);
(ίί) последовательность НУК-Ь2 является последовательностью ЗАЗХдЬХ^З (3ЕЦ ГО ΝΟ: 9);
(ίίί) последовательность НУР-Ь3 является последовательностью ООХнХ^ХиХцРХуТ (3ЕЦ ГО ΝΟ:
10), и далее Х1 означает Ό или О; Х2 означает 3 или Ь; Х3 означает Т или 8; Х4 означает Ό или У; Х5 означает У или I; Х6 означает 3 или Ν; Х7 означает А или Р; Х8 означает У или Ь; Х9 означает Р или Т; Х10 означает Υ или А; Х11 означает Υ, О, Р или 3; Х12 означает Ь, Υ, Р или ^; Х13 означает Υ, Ν, А, Т, О, Р или I; Х14 означает Н, У, Р, Т или I; Х15 означает А, К, Р или Т.
В соответствии с конкретным объектом изобретения Х1 означает Ό; Х2 означает 3 и Х3 означает Т. В соответствии с другим объектом изобретения Х4 означает Ό; Х5 означает У; Х6 означает 3; Х7 означает А; Х8 означает У; Х9 означает Р; Х10 означает Υ; Х11 означает Ь; Х12 означанет Ь; Х13 означает Υ; Х14 означает Н; Х15 означает А. В соответствии с другим объектом изобретения Х1 означает Ό; Х2 означает 3; Х3 означает Т; Х4 означает Ό; Х5 означает У; Х6 означает Ό; Х7 означает А; Х8 означает У; Х9 означает Р; Х10 означает Υ; Х11 означает Υ; Х12 означает Ь; Х13 означает Υ; Х14 означает Н и Х15 означает А.
В соответствии с другим объектом изобретения вариабельная область тяжелой цепи включает одну или несколько последовательностей остовной области, расположенных между гипервариабельными участками следующим образом: (НС-РК1)-(НУР-Н1)-(НС-РК2)-(НУР-Н2)-(НС-РК3)-(НУР-Н3)-(НС-РК4), и вариабельная область легкой цепи включает одну или несколько последовательностей остовной области, расположенных между гипервариабельными участками следующим образом: (РС-РК1)-(НУК-Р1)-(ЬСРК2)-(НУР-Р2)-(РС-РК3)-(НУР-Р3)-(ЬС-РК4). В соответствии с другим объектом изобретения последовательности остовной области получают из последовательностей консенсусной остовной области человека. В соответствии с еще одним объектом изобретения последовательности остовной области тяжелой цепи получают из последовательности подгруппы I, II или III Кабата. В соответствии с еще одним объектом изобретения последовательность остовной области тяжелой цепи является последовательностью консенсусной остовной области УН подгруппы III. В соответствии с другим объектом изобретения одна или несколько последовательностей остовной области тяжелой цепи являются следующими последовательностями:
НС-ГК1 ЕУОЪУЕЗбССЬУОРСбЗЬРЬЗСААЗ (ЗЕО Ю N0:4)
НС-ГК2 ИУК<2АРСКСЪЕГОУ (ЗЕО Ю N0:5)
нс-гкз КЕТIЗАРТЗКМТАУЪОМЛЗЬНАЕОТАУУУСАЕ (5Е0 Ю N0:6)
НС-ГВ.4 ИСОСТЬУТУЗА (ЗЕО Ю N0:7)
В соответствии с другим объектом изобретения последовательности остовной области легкой цепи получают из последовательностей подгруппы I, II, III или РУ легкой каппа-цепи Кабата. В соответствии с другим объектом изобретения последовательности остовной области легкой цепи являются последовательностями консенсусной остовной области УЪ легкой каппа-цепи I. В соответствии с другим объектом изобретения одна или несколько последовательностей остовной области легкой цепи являются следующими последовательностями:
ЬС-ЕК.1 ΟΙ0ΜΤ05Ρ55Ε5Α5ν0Μ<νΤΙΤ0 (5Е0 Ю N0:11)
ЬС-ЕК2 иуоокрокаркьыу (5Е<2 Ю N0:12)
ЬС-ЕКЗ СУР5РЕ503СЗСТОЕТЬТ153Ъ0РЕОЕАТУУС (5Е0 Ю N0:13)
ЬС-ЕК.4 ΡΟΟΟΤΚΥΕΙΚΚ (ЗЕО Ю N0:14)
В соответствии с еще одним конкретным объектом изобретения указанное антитело далее включает константную область человека или мыши. В соответствии с другим объектом изобретения константную область человека выбирают из группы, состоящей из ЦО1, ЦО2, ЦО2, ЦО3, ЦО4. В соответствии с другим конкретным объектом изобретения константная область человека является ЦОР В соответствии с другим объектом изобретения константную область мыши выбирают из группы, состоящей из ЦО1, ЦО2А, ЦС/В, !дС3. В соответствии с другим объектом изобретения константная область мыши является ЦО2А. В соответствии с другим конкретным объектом изобретения указанное антитело обладает ослабленной или минимальной эффекторной функцией. В соответствии с другим конкретным объектом изобретения минимальная эффекторная функция является результатом Ре мутации, ослабляющей эффеторную функцию или гликозилирования. В другом варианте осуществления изобретения Ре мутация, ослабляющая эффекторную функцию, представляет собой замену Ν297Λ или Ό265Λ/Ν297Λ в константной области.
Другой вариант осуществления изобретения относится к антителу против Рй-Ь1, включающему последовательность вариабельной области тяжелой цепи и легкой цепи, где:
- 24 026924 (a) тяжелая цепь далее включает последовательность НУК-Н1, НУК-Н2 и НУК-Н3, которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности СРТР8О8^!Н (8Е0 ГО N0: 15), А\VI8ΡΥСС8ΤΥ¥А1)8УКС. (8ЕС) ГО N0: 16) и К1ГОРССРГОУ (81ГО ГО N0: 3) соответственно, или (b) легкая цепь далее включает последовательность НУК-Ь1, НУК-Ь2 и НУК-Ь3, которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности КА8ОЭУ8ТАУА (8Е0 ГО N0: 17), 8Ά8ΡΡΥ8 (8Е0 ГО N0: 18) и ρρΥΡΥΚΡΆΤ (8Е0 ГО N0: 19) соответственно.
В соответствии с конкретным объектом изобретения последовательность идентична на 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или 100%. В соответствии с другим объектом изобретения вариабельная область тяжелой цепи включвает одну или несколько последовательностей остовной области, расположенных между гипервариабельными участками следующим образом: (НС-РК1)-(НУК-Н1)-(НСРК2)-(НУК-Н2)-(НС-РК3)-(НУК-Н3)-(НС-РК4), и вариабельные области легкой цепи включают одну или несколько последовательностей остовной области, расположенных между гипервариабельными участками следующим образом: (РС-РК1)-(НУК-Р1)-(РС-РК2)-(НУК-Р2)-(РС-РК3)-(НУК-Р3)-(ЬС-РК4). В соответствии с другим объектом изобретения последовательности остовной области получают из последовательностей консенсусной остовной области человека. В соответствии с еще одним объектом изобретения последовательности остовной области тяжелой цепи получают из последовательности подгруппы I, II или III Кабата. В соответствии с другим объектом изобретения последовательность остовной области тяжелой цепи является последовательностью консенсусной остовной области УН подгруппы III. В соответствии с другим объектом изобретения одна или несколько последовательностей остовной области тяжелой цепи являются следующими последовательностями:
НС-ЕЕ1 ЕУ01УЕ5С001У0РС05ЬКЬЗСАА5 (ЗЕО т N0:4)
НС-ЕК2 ίίνΚΟΑΡΟΚΟΕΕΜν (5Е0 Ιϋ N0:5)
НС-ЕЕЗ ЕЕТ15АОТ5КЫТАУЪ(2МЫ5ЬКАЕРТАУУУСАК (ЗЕО ю N0:6)
НС-ЕК4 исоотьутуза (ЗЕО Ιϋ N0:7)
В соответствии с другим объектом изобретения последовательности остовной области легкой цепи получают из последовательности легкой каппа-цепи подгруппы I, II, III или ТУ Кабата. В соответствии с другим объектом изобретения последовательности остовной области легкой цепи являются последовательностями консенсусной остовной области УЬ легкой каппа-цепи I. В соответствии с другим объектом изобретения одна или несколько последовательностей остовной области легкой цепи являются следующими последовательностями:
ЬС-ЕЕ1 01<ЭМТ<Э5Р55Ь5А5УС0КУТ1ТС (3Εζ) Ю N0:11
ЬС-ЕЕ2 ИУООКРСКАРКЬЫУ (ЗЕО Ю N0:12
ЬС-ЕЕЗ еурзЕЕзезезетоЕтьт13зьоРЕОЕАТУУС (ЗЕО Ю N0:13
ЬС-ЕЕ4 ЕС0СТКУЕ1КЕ (ЗЕО Ю N0:14
В соответствии с другим конкретным вариантом осуществления изобретения указанное антитело далее включает константную область человека или мыши. В соответствии с другим объектом изобретения константную область человека выбирают из группы, состоящей из ^СЕ !дС2. !дС2. !дС3. !дС4. В соответствии с другим конкретным объектом изобретения константная область человека является ^СЕ В соответствии с другим объектом изобретения константную область мыши выбирают из группы, состоящей из ^СЕ ^СЗА, [дС2В, !дС3. В соответствии с другим объектом изобретения константная область мыши является !§С2А. В соответствии с другим конкретным объектом изобретения антитело обладает ослабленной или минимальной эффекторной функцией. В соответствии с другим конкретным объектом изобретения минимальная эффекторная функция является результатом Рс мутации, ослабляющей эффеторную функцию или гликозилирования. В другом варианте осуществления изобретения Рс мутация, ослабляющая эффекторную функцию, представляет собой замену Ш97А или Э265АШ297А в константной области.
Другой вариант осуществления изобретения относится к выделенному антителу против ΡΌ-Ы, включающему последовательность вариабельной области тяжелой цепи и легкой цепи, где:
(a) последовательность тяжелой цепи по меньшей мере на 85% идентична последовательности тяжелолй цепи:
ЕУОЬУЕЗОССЬУОРООЗЬЕЬЗСААЗОЕТРЗОЗИтИУЕОАРОКОЬЕИУАИРЗ ΡΥΟ55ΤΥΥΑΟ5νΚΟΚΕΤΙ5ΑΟΤ5ΚΝΤΑΥΕ0ΜΝ5ΕΚΑΕΟΤΑνΥΥΟΑΚΚΗΜΡ6ΟΕΟΥ№305ΤΒνΤ УЗА (ЗЕО Ю N0:20), (b) последовательность легкой цепи по меньшей мере на 85% идентична последовательности легкой цепи:
Р1ОМТОЗРЗЗЬЗАЗУСРЕУТ1ТСЕАЗОРУЗТАУАИ¥ООКРСКАРКЪЪ1УЗАЗЕ ЬУЗбУРЗКЕЗСЗбЗСТРЕТЬТТЗЗЬОРЕРЕАТУУСООУЬУНРАТЕбОСТКУЕТКК (5Е<2 Ю N0:21).
- 25 026924
В соответствии с конкретным объектом изобретения указанная последовательность идентична на 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или 100%. В соответствии с другим объектом изобретения вариабельная область тяжелой цепи включает одну или несколько последовательностей остовной области, расположенных между гипервариабельными участками следующим образом: (НС-РК1)-(НУКН1)-(НС-РК2)-(НУК-Н2)-(НС-РК3)-(НУК-Н3)-(НС-РК4), и вариабельная область легкой цепи включает одну или несколько последовательностей остовной области, расположенных между гипервариабельными участками следующим образом: (ЬС-РК1)-(НУК-Ы)-(ЬС-РК2)-(НУК-Ь2)-(ЬС-РК3)-(НУК-Ь3)-(ЬС-РК4). В соответствии с другим объектом изобретения последовательности остовной области получают из последовательностей консенсусной остовной области человека. В соответствии с другим объектом изобретения последовательности остовной области тяжелой цепи получают из последовательности подгруппы I, II или III Кабата. В соответствии с другим объектом изобретения последовательность остовной области тяжелой цепи является последовательностью консенсусной остовной области УН подгруппы III. В соответствии с другим объектом изобретения одна или несколько последовательностей остовной области тяжелой цепи являются следующими последовательностями:
НС-ЕК1 ЕУОЬУЕЗСССЬУОРССЗЬКЬЗСААЗ (ЗЕО Ю N0:4)
НС-РК2 №УКОАРЕКСЬЕ№У (ЗЕО Ю N0:5)
НС-ЕКЗ КЕТI3АРТЗΚΝΤΑΥЬОМЫЗЬРАЕϋТАУУУСАК (ЗЕО Ю N0:6)
НС-РК4 исостьутуза (ЗЕО Ю N0:7)
В соответствии с другим объектом изобретения последовательности остовной области легкой цепи получают из последовательности легкой каппа-цепи подгруппы I, II, III или ГУ Кабата. В соответствии с другим объектом изобретения последовательности остовной области легкой цепи являются последовательностями консенсусной остовной области УЪ легкой каппа-цепи I. В соответствии с другим объектом изобретения одна или несколько последовательностей остовной области легкой цепи являются следующими последовательностями:
ЬС-ЕК1 ϋΙ0ΜΤ03Ρ33Ιι5Α5νσϋΚνΤΙΊΌ (5Е<2 ΙϋΝΟ:11)
ЬС-ЕК2 ИУООКРОКАРКЪЪIΥ (ЗЕО Ιϋ N0:12)
ЬС-ЕКЗ 6УРЗКРЗСЗСЗСТЕГТЬТ133Ь0РЕОЕАТУУС (5Е<2 ΙϋΝΟ:13)
ЬС-ЕК4 ΓΟΟΟΤΚνΕΙΚΚ (ЗЕО Ιϋ N0:14)
В соответствии с другим конкретным объектом изобретения указанное антитело далее включает константную область человека или мышпи. В соответствии с другим объектом изобретения константную область человека выбирают из группы, состоящей из ЛСР ^С2, ^С2, ^С3, ЛС4. В соответствии с другим конкретным объектом изобретения константная область человека является !дС1. В соответствии с другим объектом изобретения константную область мыши выбирают из группы, состоящей из ЛСР IдС2А, !дС2В, !дС3. В соответствии с другим объектом изобретения константная область мыши является !дС2А. В соответствии с другим конкретным объектом изобретения антитело обладает ослабленной или минимальной эффекторной функцией. В соответствии с другим конкретным объектом изобретения минимальная эффекторная функция является результатом продуцирования в прокариотических клетках. В соответствии с другим конкретным объектом изобретения минимальная эффекторная функция является результатом Рс мутации, ослабляющей эффекторную функцию или гликозилирования. В другом варианте осуществления изобретения Рс мутация, ослабляющая эффекторную функцию, представляет собой замену Ш97А или Э265А/Ш97А в константной области.
Другой вариант осуществления изобретения относится к выделенному антителу против ΡΌ-Ы, включающему последовательность вариабельной области тяжелой цепи и легкой цепи, где:
(a) последовательность тяжелой цепи по меньшей мере на 85% идентична последовательности тяжелой цепи:
ЕАоЬ\^ООееЬУОР335ЬГ<Ь.ЗСААООГТГ.ЗО.ЗА1НИ’Л<ОАРЗКеЬЕ,,АуАА1.0Р¥ее.ЗТ¥¥А:.'5 УКСЕЕТРЗАОТЗКЫТАУЬОМЫЗЬЕАЕОТАУУУСАЕЕНИРССЕОУИСОСТЬУТУЗЗ (ЗЕО Ю N0:24), (b) последовательность легкой цепи по меньшей мере на 85% идентична последовательности легкой цепи:
ϋIОМТ 03 Р 3 3 Ь 3АЗ νθ ϋκντIТ СКАЗ0073 ΤΑΥΑΝΥΟ0ΕΡСКАРКЬЫ Υ ЗАЗЕ
Ь¥5СУР5КЕ5С5С5СТОЕТЬТ155Ь0РЕОЕАТУУС0<2¥Ь¥НРАТЕ&2СТКУЕ1КК (ЗЕО Ю N0:21).
В соответствии с конкретным объектом изобретения указанная последовательность идентична на 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или 100%. В соответствии с другим объектом изобретения вариабельная область тяжелой цепи включает одну или несколько последовательностей остовной области, расположенных между гипервариабельными участками следующим образом: (НС-РК1)-(НУК- 26 026924
Н1)-(НС-РК2)-(НУК-Н2)-(НС-РК3)-(НУК-Н3)-(НС-РК4), и вариабельная область легкой цепи включает одну или несколько последовательностей остовной области, расположенных между гипервариабельными участками следующим образом: (ЬС-РК1)-(НУК-Ы)-(ЬС-РК2)-(НУК-Ь2)-(ЬС-РК3)-(НУК-Ь3)-(ЬС-РК4). В соответствии с другим объектом изобретения последовательности остовной области получают из последовательностей консенсусной остовной области человека. В соответствии с другим объектом изобретения последовательности остовной области тяжелой цепи получают из последовательности подгруппы I, II или III Кабата. В соответствии с другим объектом изобретения последовательность остовной области тяжелой цепи является последовательностью консенсусной остовной области УН подгруппы III. В соответствии с другим объектом изобретения одна или несколько последовательностей остовной области тяжелой цепи являются следующими последовательностями:
НС-ЕК1 ЕУОЬУЕЗ ОООЬУОРООЗ ЬКЬЗСААЗ (ЗЕ<2 Ιϋ N0:4)
НС-ЕН2 )лГУК<2АРСКСЬЕ)лГУ (5Е<2 Ιϋ N0:5)
НС-ЕКЗ КЕТЬЗАОТЗКЫТАУЬСМЫЗЬКАЕПТАУУУСАК (ЗЕО Ιϋ N0:6)
НС-ЕК4 ИОООТЬУТУЗЗ (ЗЕО Ю N0:25
В соответствии с другим объектом изобретения последовательности остовной области легкой цепи получают из последовательности легкой каппа-цепи подгруппы I, II, III или IV Кабата. В соответствии с другим объектом изобретения последовательности остовной области легкой цепи являются последовательностями консенсусной остовной области УЪ легкой каппа-цепи I. В соответствии с другим объектом изобретения одна или несколько последовательностей остовной области легкой цепи являются следующими последовательностями:
ЬС-ЕК1 010МТОЗРЗЗЬЗАЗУООКУТ1ТС (ЗЕО та N0:11)
ЬС-ЕК2 ИУОСЖРСКАРКЬЫУ (ЗЕ<2 Ιϋ N0:12)
ЬС-ЕКЗ СУР5КЕ305050ТОЕТЬТ133Ь0РЕЬЕАТУУС (ЗЕО та N0:13)
ЬС-ЕК4 ΡΟΟΟΤΚΥΕΙΚΚ (5Е<2 Ιϋ N0:14)
В соответствии с другим конкретным объектом изобретения указанное антитело далее включает константную область человека или мыши. В соответствии с другим объектом изобретения константную область человека выбирают из группы, состоящей из Σ§Ο1, ^С2, !дС2, !дС3, !дС4. В соответствии с другим конкретным объектом изобретения константная область человека является Σ§Ο1. В соответствии с другим объектом изобретения константную область мыши выбирают из группы, состоящей из Σ§Ο1, IдС2А, !дС2В, !дС3. В соответствии с другим объектом изобретения константная область мыши является ^С2А. В соответствии с другим конкретным объектом изобретения антитело обладает ослабленной или минимальной эффекторной функцией. В соответствии с другим конкретным объектом изобретения минимальная эффекторная функция является результатом продуцирования в прокариотических клетках. В соответствии с другим конкретным объектом изобретения минимальная эффекторная функция является результатом Рс мутации, ослабляющей эффеторную функцию или гликозилирования. В другом варианте осуществления изобретения Рс мутация, ослабляющая эффекторную функцию, представляет собой замену Ш97А или ^265Λ/N297Λ в константной области.
В другом варианте осуществления изобретения антитело против ΡΌ-1 является антителом ΜΡ^^3280А. Другой вариант осуществления изобретения относится к выделенному антителу против ΡΌ-1, содержащему вариабельную область тяжелой цепи, которая включает аминокислотную последовательность δΕΟ ГО N0:24, и/или вариабельную область легкой цепи, которая включает аминокислотную последовательность δΕΟ ГО N0:25. Другой вариант осуществления изобретения относится к выделенному антителу против ΡΌ-1, включающему последовательность тяжелой цепи и/или легкой цепи, где:
(а) последовательность тяжелой цепи по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 94%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 96%, по меньшей мере на 97%, по меньшей мере на 98%, по меньшей мере на 99% или 100% идентична последовательности тяжелой цепи:
ЕУСЕУЕЗСеСЬУСРеС5ЬКЬЗСААЗСЕТЕЗР5И1НИУКСАРСКСЬЕИУАЮЗРУССЗТУУАЕЗ
УК6КЕТ15АСТЗКОТАУЬ0МН5ЬРАЕЕТАУУУСАКРНИР66ЕПУИ6<26ТЪУТУ35А5ТК6Р5У
ЕРЬАРЗЗКЗТЗееТААЬеСЬУКЕУЕРЕРУТУЗИЫЗеАЬТЗеУНТЕРАУЬОЗЗеЬУЗЬЗЗУУТУ
РЗЗЗЪСТ0ТУ1СМУМНКРЗМТКУЕККУЕРКЗСЕКТНТСРРСРАРЕЪЪССРЗУЕЬЕРРКРКОТЬ
М15КТРЕУТСУУУОУ5НЕРРЕУК™ИУУОСУЕУННп.КТКРРЕЕ<2УА5ТУРУУ5УЕТУЕВДРИЬ
Ν0ΚΕΥΚ0Κν5ΝΚΑ3ΡΑΡΙΕΚΤΙ5ΚΑΚ(30ΡΡΕΡ0νΥΤ]1ΡΡ5ΡΕΕΜΤΚΝ0ν5ΕΤ0:ΐΐνΚ0ΕΥΡ5ΟΙ
АУЕКЕ5ЫС0РЕЫЫУКТТРРУЬО5ОС5ЕЕЬУ5КЬТУОК5РИ00СЬГУГ5С5УМНЕАЬНЫНУТ0К5
ЬЗЬЗРСК (ЗЕО Ю N0:26), или
- 27 026924 (Ь) последовательность легкой цепи по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90%, по меньшей мере на 91%, по меньшей мере на 92%, по меньшей мере на 93%, по меньшей мере на 94%, по меньшей мере на 95%, по меньшей мере на 96%, по меньшей мере на 97%, по меньшей мере на 98%, по меньшей мере на 99% или 100% идентична последовательности легкой цепи:
О10МТ05Р55Ь5А5/СОК7Т1ТСКА50О/5ТА/АИУ00КРСКАРКЬЫУ5А5ЕЬУ5ОТР5Е.ЕЗ
СЗСЗСТОЕТЕТ133Ь0РЕОЕАТУУС00УЬУНРАТЕе0СТКУЕ1ККТУААРЗУЕ1ЕРРЗОЕ0ЬК
ЗСТАЗУУСЬЬЫЫРУРКЕАКУОИКУОНАЬСЗЗЫЗСЕЗУТЕООЗКОЗТУЗЬЗЗТЬТЬЗКАОУЕКН
КУУАСЕУТНОЗЬЗЗРУТКЗГЫКЗЕС (ЗЕО Ю N0:27).
Другой вариант осуществления изобретения относится к композициям, включающим любые вышеописанные антитела против РО-Ь1 в комбинации по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем.
Другой вариант осуществления изобретения относится к выделенной нуклеиновой кислоте, кодирующей последовательность вариабельной области легкой цепи или тяжелой цепи антитела против РОБЕ где:
(a) тяжелая цепь включает последовательность НУК-Н1, НУК-Н2 и НУК-Н3, которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности СРТРЗОЗ/1Н (ЗЕО ГО кО: 15), А/IЗРΥССЗТΥУАОЗУКС, (ЗЕО ГО кО: 16) и К11\\'РС.С.1ГО¥ (ЗЕО ГО \'О: 3) соответственно, и (b) легкая цепь включает последовательность НУК-Ь1, НУК-Ь2 и НУК-Ь3, которая по меньшей мере на 85% идентична последовательности КАЗОЭУЗТАУА (ЗЕО ГО кО: 17), ЗАЗР^ΥЗ (ЗЕО ГО кО: 18) и ^^Υ^ΥНРАТ (ЗЕО ГО кО: 19) соответственно.
В соответствии с конкретным объектом изобретения указанная последовательность идентична на 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или 100%. В соответствии с другим объектом изобретения вариабельная область тяжелой цепи включает одну или несколько последовательностей остовной области, расположенных между гипервариабельными участками следующим образом: (НС-РК1)-(НУКН1)-(НС-РК2)-(НУК-Н2)-(НС-РК3)-(НУК-Н3)-(НС-РК4), и вариабельная область легкой цепи включает одну или несколько последовательностей остовной области, расположенных между гипервариабельными участками следующим образом: (ЬС-РК1)-(НУК-Ы)-(ЬС-РК2)-(НУК-Ь2)-(ЬС-РК3)-(НУК-Ь3)-(ЬС-РК4). В соответствии с другим объектом изобретения последовательности остовной области получают из последовательностей консенсусной остовной области человека. В соответствии с другим объектом изобретения последовательности остовной области тяжелой цепи получают из последовательности подгруппы I, II или III Кабата. В соответствии с другим объектом изобретения последовательность остовной области тяжелой цепи является последовательностью консенсусной остовной области УН подгруппы III. В соответствии с другим объектом изобретения одна или несколько последовательностей остовной области тяжелой цепи являются следующими последовательностями:
НС-ЕК1 ЕУОЬУЕЗООеЬУОРООЗЬКЬЗСААЗ (ЗЕО ΙΌ N0:4)
НС-ЕВ.2 КШКОАРСКСЬЕК/ (ЗЕО Ш N0:5)
НС-ЕКЗ К ГТ 13 ЛОТ 3 ΚΝΤАУЬ £>ΜΝ3 ЬКАЕ Ь Т АУУУС АР. (ЗЕО Ιϋ N0:6)
НС-ЕК4 ИСОСТЬУТУЗЗ (ЗЕО Ю N0:25)
В соответствии с другим объектом изобретения последовательности остовной области легкой цепи получают из последовательности легкой каппа-цепи подгруппы I, II, III или ТУ Кабата. В соответствии с другим объектом изобретения последовательности остовной области легкой цепи являются последовательностями консенсусной остовной области УЬ легкой каппа-цепи I. В соответствии с другим объектом изобретения одна или несколько последовательностей остовной области легкой цепи являются следующими последовательностями:
ЬС-ЕК1 Р1ОМТОЗРЗЗЪЗАЗУСРКУТ1ТС (ЗЕО Ιϋ N0:11)
ЬС-ЕК2 МУООКРСКАРКЪЬIΥ (ЗЕО т N0:12)
ЬС-ЕКЗ ОУРЗКЕЗСЗСЗСТРЕТЬЫЗЗЬОРЕОЕАТУУС (ЗЕО Ιϋ N0:13)
ЬС-ЕК4 ЕбОСТКУЕТКК (ЗЕО ΙΡ N0:14)
В соответствии с другим конкретным объектом изобретения антитело по настоящему изобретению (в частности, антитело против РЭ-Е антитело против РО-Ь1 или антитело против РО-Ь2) далее включает константную область человека или мыши. В соответствии с другим объектом изобретения константную область человека выбирают из группы, состоящей из ШСЕ ^С2, ^С2, ^С3, ШС4. В соответствии с другим конкретным объектом изобретения константная область человека является ШСЕ В соответствии с другим объектом изобретения константную область мыши выбирают из группы, состоящей из ШСЕ ^С2А, ^С2В, ТдС3. В соответствии с другим объектом изобретения константная область мыши является !§С2А. В соответствии с другим конкретным объектом изобретения антитело обладает ослабленной или минимальной эффекторной функцией. В соответствии с другим конкретным объектом изобретения минимальная эффекторная функция является результатом продуцирования в прокариотических клетках. В
- 28 026924 соответствии с другим конкретным объектом изобретения минимальная эффекторная функция является результатом Рс мутации, ослабляющей эффеторную функцию или гликозилирования. В другом варианте осуществления изобретения Рс мутация, ослабляющая эффекторную функцию, представляет собой замену Ν297Α или Ό265Α/Ν297Α в константной области.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются нуклеиновые кислоты, кодирующие любые антитела, рассмотренные в настоящем описании изобретения. Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к вектору, пригодному для экспрессии нуклеиновой кислоты, кодирующей любые вышеописанные антитела против ΡΌ-Ы, ΡΌ-1 или РИ-Ь2. Другим конкретным объектом изобретения является клетка-хозяин, пригодная для экспрессии нуклеиновой кислоты. В соответствии с другим конкретным объектом изобретения клетка-хозяин является эукариотической клеткой или прокариотической клеткой. В соответствии с другим конкретным объектом изобретения эукариотическая клетка является клеткой млекопитающего, такой как клетка яичника китайского хомячка (СНО).
Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент могут быть получены методами, известными в данной области, например методом, включающим культивирование клетки-хозяина, содержащей нуклеиновую кислоту, кодирующую любые вышеописанные антитела против ΡΌ-Ы, ΡΌ-1, РИ-Ь2 или их антигенсвязывающие фрагменты в пригодной для экспрессии форме, в условиях, позволяющих продуцировать такое антитело или его фрагмент, и получение указанного антитела или его фрагмента.
Другой вариант осуществления изобретения относится к композиции, включающей антитело против ΡΌ-Ы, ΡΌ-1, ΡΌ-Ε2 или его антигенсвязывающий фрагмент по настоящему изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело против ΡΌ-Ы, ΡΌ-1, ΡΌ-Ε2 или его антигенсвязывающий фрагмент, вводимые субъекту, входят в состав композиции, включающей один или несколько фармацевтически приемлемых носителей. В указанной композиции может быть использован любой фармацевтически приемлемый носитель, представленный в настоящем описании изобретения или известный в данной области.
Ингибиторы МЕК
Настоящее изобретение относится к способам лечения или замедления развития рака у субъекта, которые включают введение эффективного количества антагониста сигнального пути ΡΌ-1 и ингибитора МЕК. В настоящем изобретении могут быть использованы любые известные ингибиторы МЕК, например, соединения ингибиторов МЕК, описанные в заявках на патент РСТ АО 03/077914 А1, АО 2005/121142 А1, АО 2007/044515 А1, АО 2008/024725 А1 и АО 2009/085983 А1, которые включены в настоящее описание изобретения в качестве ссылки. Вводимый ингибитор МЕК может входить в состав фармацевтической композиции или препарата. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция или препарат содержит один или несколько ингибиторов МЕК по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.
В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор МЕК является конкурентным ингибитором МЕК. В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор МЕК более избирательно воздействует на активирующую мутацию ККА§. В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор МЕК является аллостерическим ингибитором МЕК. В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор МЕК более избирательно воздействует на активирующую мутацию ВКАР (например, мутацию ВКАР М600Е). В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор МЕК связывает и ингибирует активность МЕК1 и/или МЕК2 (таких как МЕК1 и/или МЕК2 человека).
В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор МЕК является соединением, выбираемым из группы, состоящей из 0ИС-0973, 0-38963, 002443714 (также известный как А8703206), 002442104 (также известный как 08К-1120212 и 000039805 (также известный как 'ΆΖΌ-6244), его фармацевтически приемлемой солью или сольватом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор МЕК является соединением формулы (I)
его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, где А, X, К1, К2, К3, К4, К5, К6 и К7 имеют значения, указанные в группе А, группе В, группе С или группе Ό.
Группа А
А означает арилен, необязательно замещенный одной, двумя, тремя или четырьмя группами, выбираемыми из К10, К12, К14, К16 и К19, где К10, К12, К14 и К16 независимо означают водород, алкил, алкенил, алкинил, галоген, галогеналкокси, гидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, галогеналкил,
- 29 026924
-ΟΝ,
-С(О)К8, -С(О)ОК8,
Ο(Θ)ΝΚ8Κ8' и -ΝΚ80(0)Κ8' и К19
-ΝΗδ(0)2Κ нил;
X означает алкил, галоген, галогеналкил или галогеналкокси;
означает водород, алкил или алкеК1, К2,
К3, К4, К5 и К6 независимо означают водород, галоген, нитро,
-ΝΚ8Κ8',
-8(О)2К8К8, -С(О)К8 -\Н8С(О)Н8.
-ΟΝ, -8(О)тК8 -ЯК8С(О)ОК8',
-СНКК^С^КНХ^К^Д^ОД), ·, 25ап 25Ь
-С(О)ОК, -С(О)ЯК8К8', -СН^^К^ХКК25^2513), -ΟΗΝΗ^Ο^Ν^ζΝΕ,^χΟΝ)),
-ЫК8С(О)ОК8'
-ОК8, -ΝΙ 18(О)2К. -ХК8С(О)ХК8'К8''
-СН2ЫК25С(=ХН)(ХК25аК25Ь), -СН2ХК25С(=ЯН)(К25),
-СН2ЯК С(ЯК аК )=СН^О2), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил независимо необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбираемыми из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного ариО О ΟΙ о о о лалкила, необязательно замещенного гетероарила, -ОК, -ΝΚ К , -ИК 8(О)2К, -ΟΝ, -8(О)тК, либо К1 и К2 вместе с
-С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)\Н8Н8.
, -ЯК8С(О)ОК8' и -\К8С(О)К8.
атомом углерода, к которому они присоединены, К3 и К4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, или К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(О) или С(=КОН);
т означает 0, 1 или 2;
К7 означает водород, галоген или алкил;
К8, К8 и К8 независимо выбирают из водорода, гидрокси, необязательно замещенного алкокси, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероарила и гетероциклоалкила, где алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил независимо необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбираемыми из алкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, необязательно замещенного алкокси, алкоксиалкила, галогеналкила, карбокси, алкоксикарбонила, алкенилоксикарбонила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилоксикарбонила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилокси, необязательно замещенного арилоксикарбонила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного арилалкилокси, необязательно замещенного арилалкилоксикарбонила, нитро, циано, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного гетероарила, -8(О)К31 (где η означает 0, 1 или 2 и К31 означает необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный гетероарил), -ХК348О2К34а (где К34 означает водород или алкил и К34а означает алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), -8О2ХК35К35а (где К35 означает водород или алкил и К означает алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклоалкил), -ЫК32С(О)К32а (где К32 означает водород или алкил и К32а означает алкил, алкенил, алкокси или циклоалкил), -ЫК30К30 (где К30 и К30 независимо означают водород, алкил или гидроксиалкил) и -С(О)ЯК33К33а (где К33 означает водород или алкил и К33а означает алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил);
каждый элемент К9 независимо выбирают из алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероарила и гетероциклоалкила, где алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил независимо необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, выбираемыми из галогена, гидрокси, алкила, галогеналкила, галогеналкокси, амино, алкиламино и диалкиламино.
Группа В
А означает гетероарилен, необязательно замещенный одной, двумя, тремя или четырьмя группами, выбираемыми из К10, К12, К14, К16 и К19, где К10, К12, К14 и К16 независимо означают водород, алкил, алкенил, алкинил, галоген, галогеналкокси, гидрокси, алкокси, циано, амино, алкиламино, диалкиламино, галогеналкил, алкилсульфониламино, алкилкарбонил, алкенилкарбонил, алкоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил или алкилкарбониламино;
К19 означает водород, алкил или алкенил, при этом каждый алкил и алкенил отдельно или в виде части другой группы в К10, К12, К14, К16 и К19 независимо необязательно замещен галогеном, гидрокси или алкокси;
X означает алкил, галоген, галогеналкил или галогеналкокси;
К1, К2, К3, К4, К5 и К6 независимо означают водород, галоген, нитро, -Ы8К8', -ОК8, -ЯН8(О)2К8, -ΟΝ, -8(О)тК8, -8(О)2К8К8', -С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)ЯК8К8', -ЯК8С(О)ОК8', -\Н8С(О)\Н8Н8. -\К8С(О)ОК8. -ЯК8С(О)К8', -СН2Х(К25ХХК25аК25Ъ), -СН2\К2’С( \Н)(\К а:К2 ). -^ΝΉ^^Ι^)^^)^^, -СН2ХК.25С(МН)(Х(К25аХСХ)), -СН2ЫК25С(=КН)(К25), -СΗ2NК25С(NК25аК25Ь)=СΗ(NО2), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил независимо необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбираемыми из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила,
-ХК8С(О)ХК8'К8''
-ОК8, -\к8к8.
-ЯК88(О)2К9,
-ΟΝ, -8(О)...К'
-С(О)К8, -С(О)ОК8,
-ХК8С(О)ХК8'К8'',
-С(О^К8К8',
- 30 026924
О О, О О, 1 -л о
-ΝΚ С(О)ОК и -ΝΚ С(О)К , либо К и К вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, К и К4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, или К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(О) или ϋ(=ΝΟΗ);
т означает 1 или 2;
К7 означает водород, галоген или алкил;
К8, К8 и К8 независимо выбирают из водорода, гидрокси, необязательно замещенного алкокси, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероарила и гетероциклоалкила, где алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил независимо необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбираемыми из алкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, необязательно замещенного алкокси, алкоксиалкила, галогеналкила, карбокси, сложного карбоксиэфира, нитро, циано, -8(О)ПК31 (где η означает 0, 1 или 2 и К31 означает необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный гетероарил), -Ж368(О)2К36а (где К36 означает водород, алкил или алкенил и К36а означает алкил, алкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный гетероарил), -8(О)2NК37К37а (где К37 означает водород, алкил или алкенил и К37а означает алкил, алкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный гетероарил), необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилалкилокси, необязательно замещенный гетероарил, -NΗС(Ο)К32 (где К32 означает алкил, алкенил, алкокси или циклоалкил) и -ΝΡ К (где К и К независимо означают водород, алкил или гидроксиалкил) и -С(Ο)NΗК33 (где К33 означает алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил).
Группа С
А означает
где К10 означает водород, алкил, алкенил, алкинил, галоген, галогеналкокси, гидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, галогеналкил, ®Н8(О)2К8, -ΟΝ, -С(О)К8, -С(О)ОК8, -Ο^ΝΉ8^' и -Ж8С(О)К8';
К10а означает водород, алкил или алкенил;
Υ1 означает =СН- или =Ν-;
Χ означает алкил,
К4, К5 и К галоген, 6 независимо означают водород, галоген, нитро,
-С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)МК8К8', -МК8С(О)ОК8', -\К8С(О)\К8 К8 СН^^К^ХИК^К2513), -СНМК^С^МНХМК^К2513), -СН2МК25С(=МН)^(К25а)^О2)),
СН2МК25С(=МН)^(К25а)(С^), -СН2МК25С(=МН)(К25), -СΗ2NК25С(NК25аК25Ь)=СΗ(NΟ2), алкил, алкенил,
К1, К2, К3
-8(О)тК8, -8(О)2НК8К8', -\К8С(О)К8, галогеналкил или галогеналкокси;
галоген,
-\8К\
-ОК8, -МН8(О)2К8, -СЧ -ЫК8С(О)ОК8', алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил независимо необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбираемыми из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, -ОК8, -М+КХ -МК88(О)2К9, -€Ν, -8(О)тК9, -С(О)К8, -С(О)ОК8, -ЦО^^К8', -МК^ОЖ^К8,
О О, О О, 1 -л о
-ΝΡ С(О)ОК и -ΝΡ С(О)К , либо К и К вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, К и К4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, и К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(О) или С^ОН);
т означает 1 или 2;
К7 означает водород, галоген или алкил;
К8, К8' и К8'' независимо выбирают из водорода, гидрокси, необязательно замещенного алкокси, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероарила и гетероциклоалкила, где алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил независимо необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбираемыми из алкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, необязательно замещенного алкокси, алкоксиалкила, галогеналкила, карбокси, сложного карбоксиэфира, нитро, циано, -8(О)ПК31 (где η означает 0, 1 или 2 и К31 означает необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный гетероарил), -КК368(О)2К36а (где К36 означает водород, алкил или алкенил и К36а означает алкил, алкенил, необязатель- 31 026924 но замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный гетероарил), -8(Ο)2ΝΚ37Κ37ί1 (где К37 означает водород, алкил или алкенил и К37а означает алкил, алкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязвательно замещенный гетероарил), необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилалкилокси, необязательно замещенный гетероарил, -ЛНС(О)К32 (где К32 озна30 30 30 30' чает алкил, алкенил, алкокси или циклоалкил) и -ИК К (где К и К независимо означают водород, алкил или гидроксиалкил) и -С(О)ИНК33 (где К33 означает алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил).
Группа ϋ
А означает
ЛАг*” Νγκκ40 о
(Ь) или νγ „•Ύ о
К400 (с)
К40 и К40а независимо означают водород или алкил;
X означает алкил, галоген, галогеналкил или галогеналкокси;
К1, К2, К3,
-Ν8Κ8',
-ОК8, -ΝΉ8(Ο)2Κ8, -СИ, -ИК8С(О)ОК8',
-ИК8С(О)К8'
К5 и К6 независимо означают водород, галоген, нитро,
8(О)тК8, -8(Ο)2ΝΚ8Κ8', -С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)ИК8К8', -ИК8С(О)ОК8', -\К8С(О)\К8 к8
СН2Ы(К25)(ИК25аК25Ь), -СН2ИК25С(=ИН)(ИК25аК25Ь), -СН2ИК25С(=ИН)(И(К25а)(ИО2)),
СН2ИК25С(=ИН)(И(К25а)(СИ)), -СН2ИК25С(=ИН)(К25), -СН2ИК25С(ИК25аК25Ь)=СН(ИО2), алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил независимо необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или семью группами, независимо выбираемыми из галогена, алкила, галогеналкила, нитро, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероарила, -ОК8, -ΝΚ8Κ8', -ΝΚ88(Ο)2Κ9, -СИ, -8(О)тК9, -С(О)К8, -С(О)ОК8, -С(О)ИК8К8', -\К8С(О)\К8К8',
О О( О О( 1 д о
-ΝΚ С(О)ОК и -ΝΚ С(О)К , либо К и К вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, К и К4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, и К5 и К6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С(О) или С^ОН);
т означает 1 или 2;
К7 означает водород, галоген или алкил;
К8, К8 и К8 независимо выбирают из водорода, гидрокси, необязательно замещенного алкокси, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероарила и гетероциклоалкила, где алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероарил и гетероциклоалкил независимо необязательно замещены одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью группами, независимо выбираемыми из алкила, галогена, гидрокси, гидроксиалкила, необязательно замещенного алкокси, алкоксиалкила, галогеналкила, карбокси, сложного карбоксиэфира, нитро, циано, -8(О)пК31 (где п означает 0, 1 или 2 и К31 означает необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, некобязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный гетероарил), -ПК368(О)2К36а (где К36 означает водород, алкил или алкенил и К36а означает алкил, алкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязательно замещенный гетероарил), -8(О)2ПК37К37а (где К37 означает водород, алкил или алкенил и К37а означает алкил, алкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил или необязвательно замещенный гетероарил), необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный арилалкилокси, необязательно замещенный гетероарил, -ΝΉΠ(Ο)Κ32 (где К32 означает алкил, алкенил, алкокси или циклоалкил) и -ΝΚ К (где К и К независимо означают водород, алкил или гидроксиалкил) и -С(О)ПНК33 (где К33 означает алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил).
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение ингибитора МЕК формулы (I) яв- 32 026924 ляется соединением группы А, имеющим формулу 1(а) или 1(Ь):
его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, где переменные величины имеют значения, указанные для формулы (I), группа А, или в публикации \УО 2007/044515 А1, которая включена в настоящее описание изобретения в качестве ссылки.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение ингибитора МЕК формулы (I) является соединением группы В, имеющим формулы 1(с), 1(б), 1(е), Ι(ί), 1(д), 1(Ь), Ι(ί), Ι(|), 1(к), 1(т), Ι(η), 1(о), 1(р), Кс.]), 1(г), 1(8), 1(и), Ι(ν), Ι(^), Ι(χ), 1(сс) или 1(бб):
- 33 026924
- 34 026924
его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, где переменные величины имеют значения, указанные для формулы (I), группа В, или в публикации \УО 2007/044515 А1, которая включена в настоящее описание изобретения в качестве ссылки.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение ингибитора МЕК формулы (I) является соединением группы С, имеющим формулу ^у) или ^ζ):
его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, где переменные величины имеют значения, указанные для формулы (I), группа С, или в публикации \УО 2007/044515 А1, которая включена в настоящее описание изобретения в качестве ссылки.
- 35 026924
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение ингибитора МЕК формулы (I) является соединением группы Ό, имеющим формулу ^аа) или !(ЪЬ)
его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, где переменные величины имеют значения, указанные для формулы (I), группа Ό, или в публикации \УО 2007/044515 А1, которая включена в настоящее описание изобретения в качестве ссылки.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение ингибитора МЕК формулы (I) является соединением, выбираемым из соединений № 1-362, приведенных в публикации \УО 2007/044515 А1, табл. 1 на страницах 71-144 (далее совместно определяются как соединения формулы I), его фармацевтически приемлемой солью или сольватом.
В объем настоящего изобретения также входят любые варианты формулы (I), описанные в публикации \УО 2007/044515 А1, которая включена в настоящее описание изобретения в качестве ссылки. Соединения формулы (I) или любые варианты указанных соединений могут быть синтезированы методами, известными в данной области, например, методами синтеза, описанными в публикации \УО 2007/044515 А1, которая включена в настоящее описание изобретения в качестве ссылки.
За исключением особо оговоренных случаев термины, использованные при описании соединений формулы (I), имеют значения, указанные в публикации \УО 2007/044515 А1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор МЕК является соединением формулы (II)
его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, где Ζ1 означает СК1 или Ν;
Ζ2 означает СК2 или Ν;
Ζ3 означает СК3 или Ν; Ζ4 означает СК4 или Ν;
Ζ3 и Ζ4 означают Ν;
при этом один или два элемента Ζ , Ζ
К2, К3 и К4 независимо выбирают из Н, галогена, К1 2 3 4
-(СК14К15)пС(=У)ОК11, -(СК14К1 УЛ'К 2С(=У)К11, -(СК14К15)пМК128О2К11, -(СК14К15)пО8(О)2(ОК11), -(СК14К15)п8(О)2К11,
-(СК К')..С( У)\К К; ϋΝ, СЕ3, (СК14К15)пМК11К12,
-(СК14К1 '/.УК 2С(=У)ОК11,
14 15
-ОСЕ3, -УСУ
-(СК14К15)пОК11,
-(СК14К15)пС(=У)К11
-(СК14К15)п8К11, ^МК^С^У^К11^2, ’^ОС^У^К11^2,
-(СК14К’ 5)пОΡ(=Υ)(ОК11)(ОК12), -(СК14К’ ^ОГСОК1 ’)(ОК’2), -(СК14К15)п8(О)К’1
-(СК14К1Э)пОС(=У)К11, -(СК14К15)пОС(=У)ОК‘
-(СК14К15)п8(О)2ХК11К12,
-(СК14К15 п
-(СК14К’ 5)п8С(=У)К’ ’, -(СКК15)п8 С(=У)ОК’
-(СК14К , -(СК14К
-(СК14К15)п8(О)2(ОКП), С12-алкила, С2-С8-алкенила, )п8(О)(ОК11),
С1
-(СК14К15)п8С(=У)ХК11К12
С2-С8-алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила;
означает
К5 и К6 независимо выбирают из Н или С’-С12-алкила;
Х1 выбирают из К11, -ОК1
-ЫКПК12,
-8(О)К11 и -8(О)2К1 или -ОК11, К11 или
-ОК11 элемента Х1 и -К5 необязательно вместе с атомом азота, , когда Х1 означает К11 к которому они присоединены, образуют
4-7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, имеющее 0-2 дополнительных гетероатома, выбираемых из О, 8 и Ν, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами, выбираемыми из -(СК19К20)пС(=У')ОК16, -(СК1К2 )..\К6С(=У')К’ -(СК19К20)пХК178О2К16, -(СК19К20)пО8(О)2(ОК16), галогена, ΟΝ, СЕ3, -ОСЕ3, -ЫО2, оксо, -81(С’-С6-алкила), -(СК К )пС(=У')К
-(СК^К^^С^У^ХК^К17,
-(СК19К20)пХК16К1
-(СК19К20)пОК16
-(СКК^НКС^У^ОК1
-(СК19К20)пОС(=У')К16, -(^1¾20)^^)^16)(ОК’7), , -(СК К )п-8К , -(СК1^.Ж^С^У'^К16К17,
-(СК19К20)пОС(=У')ОК16, -(СК19К20)пОС(=¥'Ж16К17, -(СК19К20)пОΡ(ОК16)(ОК17), -(СК19К20)п8(О)К16,
- 36 026924
-(СК К2 е¥(ОеКБ -(СК К )ηδ('( Υ')Κ 6
-(СК^^^О+МК^К1
-(СК К2 е¥(О)(ОК Е
-(СК К' )ЛС( ¥')ОК Ε -^Κ19Κ20)ηδ^=Υ')ΝΚ16Κ17 и К21;
-(СК К2 б¥(ОЕ-(ОК Е
X2 выбирают из карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила;
К11, К12 и К13 независимо означают Н, Ц-С^-алкил, С2-С8-алкенил, С2-С8-алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил, или К11 и К12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбираемых из О, δ и Ν, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами, выбираемыми из галогена, СМ, СР3, -ОСР3, -МО2, С1-С6-алкила, -ОН, -δΚ -О(С1-С6-алкила), ^(Ц-У-алкила), -Мн2, -Мн(С1-С6-алкила), -М(С1-С6-алкила)2, ^О2(С1-С6-алкилаЕ -СО2Н, -СО2(С1-С6-алкила), -С(О)Мн2,
-С(О)Мн(С1-С6-алкила), -С(О)М(С1-С6-алкила)2, -М(С1-С6-алкил)С(О)(С1-С6-алкила), -МИС(О)(С1-С6алкила), -МЖО2(С1-С6-алкила), -М(С1-С6-алкил^О2(С1-С6-алкила), ^О2МИ2, ^О2Мн(С1-С6-алкилаЕ ^О26ЖС1-С6-алкила)2, -ОСЕОЛ'И, -ОС(О)М НО-С.-алкилаЕ -ОС(О)М(С4-С6-алкила)2, -ОС(О)О(С4-С6алкила), -МнС(О)Мн(С1-С6-алкила), -МнС(О)М(С1-С6-алкила)2, -М(С1-С6-алкил)С(О)Мн(С1-С6-алкила), -МС -С6-алкил)С(О)М(С1 -С6-алкила)2, -МИС(О)МИ(С1 -С6-алкила), -МИС(О)М(С1 -С6-алкила)2,
-МнС(О)О(С1-С6-алкила) и -М(С1-С6-алкил)С(О)О(С1-С6-алкила);
К14 и К15 независимо выбирают из Н, С-С^-алкила, арила, карбоциклила, гетероциклила и гетероарила;
т и и независимо выбирают из 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
Υ независимо означает О, ΝΒ11 или δ;
где каждый указанный алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил элементов К1, К2, К3, К4, К5, К6, X1, X2, К11, К12, К13, К14 и К15 независимо необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбираемыми из галогена, СМ, СР3, -ОСР3, -МО2, оксо, -δϊ(Οι-Ο6алкила), -(СК К2 )..('( ¥')КЕ -(СК К2 ЕС( ¥')ОК Е -(СК К2 ЕС( ЕДМК К , -(СКК2ЕМКК
-(СК19К20)иОК16, -(СК К2 Е-^К Е -(СК К2 Е-МК С( ЕЩК
-(СК19К20)иМК18С(=¥')МК16К17, -(СК1 К2 ЕМК 7 δΟ2К16, -(СК19К20)иОС(=¥')К
-(СК19К20)иМК16С(=¥')ОК17 ' -(СК19К20)иОС(=¥')ОК1
-(СК19К20)иОС(=¥')МК16К17, -(СК19К20)1^(О)2(ОК16), -(СК19К20)иОР(=¥')(ОК16)(ОК17), -(СК19К20)иОР· (ОК16)(ОК17), -(СК19К20^(О)К16, -(СК К2 ΕδΟΕίίΕ -(СК19К20^(О)2МК16К17, -(СК К2 б¥(О)(ОК )
-(СК К2 ).¥(ОЕ(ОК6Е -(СК^^С^УК16, -(СК К2 ).δ('( ЕДОК , -(СК К2 ).δ('( ЕЕМК К и К21· каждый К16, К17 и К18 независимо означает Н, С1-С12-алкил, С2-С8-алкенил, С2-С8-алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанный алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбираемым из галогена, оксо, СМ, -ОСР3, -СР3, -МО2, С1-С6-алкила, -Он, -δΗ -О(С1-С6-алкила), -8(С1-С6-алкила), -Мн2, -Мн(С1-С6-алкила), -МС1-С6-алкила)2, -5О2(С1-С6-алкила), -СО2н, -СО2(С1-С6-алкила), -С(О)Мн2, -С(О)Мн(С1-С6-алкила), -С(О)М(С1-С6-алкила)2, -М(С1-С6-алкил)С(О)(С1-С6-алкила), -МнС(О)(С1-С6алкила), -МнЗОгЮ-Сб-алкила), -М(С1-С6-алкил^О2(С1-С6-алкила), ^О2МИ2, ^О2Мн(С1-С6-алкила), ^О2ЖС1-С6-алкила)2, -ОС(О)МИ, -ОС(О)М НО-С.-алкилаЕ -ОС(О)М(С-С.-алкилиЕ· -ОС(О)О(С1-Сбалкила), -МнС(О)Мн(С1-С6-алкила), -МнС(О)М(С1-С6-алкила)2, -М(С1-С6-алкил)С(О)Мн(С1-С6-алкила), -М(С1 -С6-алкил)С(О)М(С1 -С6-алкила)2, -МнС(О)Мн(С1 -С6-алкила), -МнС(О)М(С1 -С6-алкила)2,
-МнС(О)О(С1-С6-алкила) и -М(С1-С6-алкил)С(О)О(С1-С6-алкила);
или К16 и К17 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбираемых из О, δ и Ν, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами, выбираемыми из галогена, СМ, -ОСР3, -СР3, -МО2, С1-С6-алкила, -Он, -δΗ -О(С1-С6-алкила), УСЕ-С6-алкилаЕ -Мн2, -Мн(С1-С6-алкила), -М(С1-С6-алкила)2, -8О2(С1-С6-алкила), -СО2н, -СО2(С1-С6-алкила), -С(О)Мн2, -С(О)Мн(С1-С6-алкила), -С(О)М(С1-С6-алкила)2, -М(С1-С6-алкил)С(О)(С1-С6-алкила), -МнС(О)(С1-С6алкила), -МнЗОгЮ-Сб-алкила), -М(С1-С6-алкил^О2(С1-С6-алкила), ^О2Мн2, ^О2Мн(С1-С6-алкила), ^О2М(С1-С6-алкила)2, -ОС(О)МИ, -ОС(О)М НО-С.-алкилаЕ -ОС(О)М(С1-С6-алкила)2, -ОС(О)О(Ц-С6алкила), -МнС(О)Мн(С1-С6-алкила), -МнС(О)М(С1-С6-алкила)2, -М(С1-С6-алкил)С(О)Мн(С1-С6-алкила), -М(С1-С6-алкил)С(О)М(С1-С6-алкила)2, -МнС(О)Мн(С1-С6-алкила), -МнС(О)М(С1-С6-алкила)2,
-МнС(О)О(С1-С6-алкила) и -М(С1-С6-алкил)С(О)О(С1-С6-алкила);
К19 и К20 независимо выбирают из Н, С1-С12-алкила, -(СН2)и-арила, -(СН2)и-карбоциклила, -(СН2)игетероциклила и -(СН2)и-гетероарила;
К21 означает С1-С12-алкил, С2-С8-алкенил, С2-С8-алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил, при этом каждый член К21 необязательно замещен одной или несколькими группами, выбираемыми из галогена, СМ, -ОСР3, -СР3, -МО2, С1-С6-алкила, -ОН, -δΗ -О(С1-С6-алкила), МСЕ-С6-алкилаЕ -Мн2, -Мн(С1-С6-алкила), -М(С1-С6-алкила)2, ^О2(С1-С6-алкила), -СО2н, -СО2(С1-С6-алкила), -С(О)Мн2, -С(О)Мн(С1-С6-алкила), -С(О)М(С1-С6-алкила)2, -М(С1-С6-алкил)С(О)(С1-С6-алкила), -МнС(О)(С1-С6алкила), -Мн8О2(С1-С6-алкила), -М(С1-С6-алкил^О2(С1-С6-алкила), ^О2Мн2, ^О2Мн(С1-С6-алкила), ^О2М(С1-С6-алкила)2, -ОС(О)Мн2, -ОС(О)Мн(С1-С6-алкила), -ОС(О)М(С1-С6-алкила)2, -ОС(О)О(Ц-С6алкила), -МнС(О)Мн(С1-С6-алкила), -МнС(О)М(С1-С6-алкила)2, -М(С1-С6-алкил)С(О)Мн(С1-С6-алкила), -М(С1 -С6-алкил)С(О)М(С1 -С6-алкила)2, -МнС(О)Мн(С1 -С6-алкила), -МнС(О)М(С1 -С6-алкила)2,
- 37 026924
-ЖС(О)О(С1-С6-алкила) и -Ы(С1-С6-алкил)С(О)О(С1-С6-алкила); каждый Υ' независимо означает О, ΝΡ22 или 8;
К22 означает Н или Ц-Сщ-алкил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение ингибитора МЕК формулы (II) является соединением формул (Π-1-а), (Π-1-Ь), (Π-1-с), (Π-1-ά), (Π-1-е), (Π-1-ί), (П-1-д), (Π-1-Ь), (Π-1-ί), (II2- а), (Π-2-Ь), (Π-2-с), (Π-2-ά), (Π-2-е), (П-2-0, (Π-2-д), (Π-2-Ь), (Π-2-ί), (Π-3-а), (Π-3-Ь), (Π-3-с), (Π-3-ά), (II3- е), (П-3-0, (Π-3-д), (П-3-Ь) или (Π-3-ί):
11-2-Ъ 11-2-с
- 38 026924
его фармацеватически приемлемой солью или сольватом, где переменные величины имеют значения, указанные для формулы (II) или в публикации VΟ 2008/024725 А1, которая включена в настоящее описание изобретения в качестве ссылки.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение ингибитора ΜΕΚ формулы (II) является соединением, выбираемым из соединений, приведенных в примерах 5-18, 20-102, 105-109, 111118, 120-133, 136-149 и 151-160 в публикации VΟ 2008/024725 А1 (далее совместо определяются как соединения формулы II), его фармацевтически приемлемой солью или сольватом. Указанные соединения имеют значение Κ\0 менее 10 мкМ, определенное при выполнении анализа, описанного в примере 8а или 8Р (анализы активности ΜΕΚ). Большинство указанных соединений имеют значение Κ\0 менее 5 мкМ. См. страницу 62 в публикации VΟ 2008/024725 А1.
В объем настоящего изобретения также входят соединения ингибитора ΜΕΚ (и/или его сольваты и соли), описанные в публикации VΟ 2008/024725 А1, которая включена в настоящее описание изобретения в качестве ссылки, например, соединения азабензофурана формулы (II) (представленные формулой I в публикации VΟ 2008/024725 А1, например, на странице 3) и их варианты, описанные в публикации VΟ 2008/024725 А1. Соединения формулы (II) могут быть синтезированы методами, известными в данной области, например, методами синтеза, описанными в публикации VΟ 2008/024725 А1, которая включена в настоящее описание изобретения в качестве ссылки.
- 39 026924
В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор МЕК является соединением формулы (III)
его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, где Ζ1 означает СК1 или Ν;
К1 означает Н, Ц-Сз-алкил, галоген, СР3, СНР2, СН ОКА или ΝΚΑΚΑ;
К1' означает Н, С1-С3-алкил, галоген, СР3, СНР2, СН, ОКА или ΝΚΑΚΑ; где каждый элемент КА независимо означает Н или С1-С3-алкил;
Ζ2 означает СК2 или Ν;
Ζ3 означает СК3 или N при условии, что только один из элементов Ζ1, Ζ2 и Ζ3 может одновременно означать Ν;
К 2 и
К3 независимо выбирают из Н, галогена, СН, СР3, -ОСР3, -ΝΟ2, -(СК14К15)ПС(=У')К11, 3,
-(СК14К15)пНК11К12, (СК14К15)ПНК12С(=У')ОК11,
14 15
12
-(СК14К15)ПС(=У')ОК11, -(СК14К1 )..('( Υ')\К 1К -(СК14К15)ПНК12С(=У')КГ -(СК14К15)пНК128О2К11,
-(СК14К15)ПОК11,
-(СК14К15)П8К11,
-(СК14К1 )..\К ’С( Υ')\К 1К1 -(СККЭ)ПОС(=У')К1, -(СККЭ)ПОС(=У')ОК11, -(СК14К15)пОС(=Υ'ΛΉΗ
15
-(СК14К1Э)пО8(О)2(ОКп), -(СК1 'К^),,()14 У')(О)К' ')(О)К' ). -(СК^^-^)^12), -(СК4КЭ)П8(О)К1, -(СК14К15)п8(О)2К11, -(СККу8(О);\КК. -(СК14К15)п8(О)(ОК11), -(СК14К15)п8(О)2(ОК11),
-(СК14К15)п8С(=У')К11, -(СК14К15)п8С(=У')ОК11, -(СК14К1 5)п8С(=Υ')ΝΗη \ Ц-С^-алкила, С2-С8-алкенила, С2-С8-алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила;
К4 означает Н, С1-С6-алкил или С3-С4-карбоциклил;
Υ означает ^-С(О)- или ^';
означает К5 означает Н или С1-С12-алкил;
X1 выбирают из К11' и -ОК11', когда X1 означает К11',
X1 необязательно вместе с К5 и атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содерожащее 0-2 дополнительных гетероатома, выбираемых из О, 8 и Ν, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами, выбираемыми из галогена, СН, СР3, -ОСР3, -НО2, оксо,
-(СК^ЦС^УЖ1'
-(СК19К20)пОК16 -(СК16К1 -(СК1^ЦОС^У^К16К1'
-(СК1 ^^(ОК^КОК17), -(СК1 9К20)п8(О)К1 '
-(СК1УК20)пС(=У)ОК -(СК19К20)л-8К' '
-(СК19К20)пНК178О2К16
-(СКК20)пС(=У)НК16К, -(СК Ή' )п\Н 6К
-(СК1К2 )..\К 6С(=У)ОК -(СК19К20)пОС(=У)К16, -(СК^К^ЦОС^'Ж11
-(СК1К2 )..\К 6С(=У)К7
-(СК19К20)пО8(О)2(ОК16),
-(СК19К20)п8(О)2Къ
-(^1¾20)^^)^16)^17),
-(СК19К20)п8(О)2НК16К17,
-(СК К2 у8С( ΥΎ/Η .
-(СК1 9К20)п8(О)(ОК1 6), -(СК1 9К20)п8(О)2(ОК1 6), -(СК1 6
-(СК К2 )..8С( Υ')\Η К и К21;
каждый К11 независимо означает Н, С1-С12-алкил, С2-С8-алкенил, С2-С8-алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил;
К11, К12 и К13 независимо означают Н, С1-С12-алкил, С2-С8-алкенил, С2-С8-алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил;
или К11 и К12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное насыщенное, ненасыщенное или аргоматическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбираемых из О, 8 и Ν, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной или нексколькими группами, выбираемыми из галогена, СН, СР3, -ОСР3, -НО2, С1-С6-алкила, -ОН, -8Н, -О(С1-С6-алкила), -8(С1-С6-алкила), -ΝΗ2, -НН(С1-С6-алкила), -Н(С1-С6-алкила)2, -8О2(С1-С6-алкила), -СО2Н, -СО2(С1-С6-алкила), -С(О)НН2, -С(О)НН(С1-С6-алкила), -С(О)Н(С1-С6-алкила)2, -Н(С1-С6-алкил)С(О)(С1-С6-алкила), -ННС(О)(С1-С6алкила), -НН8О2(С1-С6-алкила), -Н(С1-С6-алкил)8О2(С1-С6-алкила), -8О2НН2, -8О2НН(С1-С6-алкила), -8О2НС1-С6-алкила)2, -ОС(О)\Н, -ОС(О)\Н(С--С..-алкила). -ОС(О)\(С--С..-алкила);. -ОС(О)О(Ц-С6алкила), -ННС(О)НН(С1-С6-алкила), -ННС(О)Н(С1-С6-алкила)2, -Н(С1-С6-алкил)С(О)НН(С1-С6-алкила), -Ν(Οι -С6-алкил)С(О)Н(С1 -С6-алкила)2, -ННС(О)НН(С1 -С6-алкила), -ННС(О)Н(С1 -С6-алкила)2,
-ННС(О)О(С1-С6-алкила) и -Н(С1-С6-алкил)-С(О)О(С1-С6-алкила);
К14 и К15 независимо выбирают из Н, С1-С12-алкила, арила, карбоциклила, гетероциклила и гетероарила;
- 40 026924 ν означает
каждый К7 независимо выбирают из Н, галогена, СК, СР3, -ОСР3
-КО. -(СК К’)..С( У)К\
-(СК 'К ')..('( У)ОК , -(СК 'К ')..('( У)\К К -(СК14К15)пКК11К12, -(СК14К15)пОК11,
-(СК14К15)пКК12С(=У)К11, -(СК14К15)пКК12ЗО2К11
-(СК14К15)пОС(=У')К1
-(СК14К15)пКК12С(=У)ОК11,
-(СК14К15)пОС(=У)ОК11,
-(СК14К15)пЗК11
-(СК К 3)пКК? 3С(=Υ)^ 1К12, -(СК14К15)пОС(=У)КК11К12
-(СК14К15)пОЗ(О)2(ОК11), -(СК14К15)ηΟΡ(=У')(ΟК11)(ΟК12), -(СК14К15)ηΟΡ-(ΟК11)(ΟК12), -(СК14К15)пЗ(О)К11
-(СК14К15)пЗ(О)2КК11К12,
-(СК14К15)пЗ(О)(ОК11),
-(СК14К15)пЗ(О)2(ОК11),
-(СК14К15)пЗ(О)2К11,
-(СК14К15)пЗС(=У)К11,
С2-С8-алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила;
каждый К8 независимо выбирают из С1-С12-алкила, арила, карбоциклила, гетероциклила и гетероа· рила;
К9 выбирают
-(СКК)УКК
-(СК14К15)пЗС(=У)ОК11, -(СК14К1 ’)УС(У)\КК\ С1-С12-алкила, С2-С8-алкенила,
Н, -(СК14К15)пС(=У)К11, -(СК14К15)пС(=У)ОК11, -(СК14К15)пС(=У)КК11К12, -(СК14К15)„ЗК11,
-(СК14К15)ЧКК13С(=У)КК11К12, -(СК14К15)чКК12ЗО2К11, -(СК14К15)чОС(=У)К11, -(СК14К15)„ОС(=У)ОК11, -(СК14К15)„ОС(=У)КК11К12, -(СК14К15)„ОЗ(О)2(ОК11), -(^^)^(==Υ')(ОК11)(ОК12), -(^1¾15)^^11 )(ОК12), -(СК14К15)пЗ(О)К11, -(СК14К15)пЗ(О)2К11, -(СК14К1 ')У(ОК\К К \ С1-С12-алкила, С2-С8-алкенила, С2-С8-алкинила, карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила;
из
-(СК14К1 ’)\К 2С(=У)ОК11,
-(СК14К15)ЧОКП (СК14К15)ЧКК12С(=У)К11
К означает Н, С1-С6-алкил или С3-С4-карбоциклил;
X4 означает
К6 означает Н, галоген, С1-С6-алкил, С2-С8-алкенил, С2-С8-алкинил, карбоциклил, гетероарил, гетероциклил, -ОСР3, -КО. -З1(С1-Сб-алкил), -(СК19К20)пКК16К17, -(СК19К20)пОК16 или -(СКК2Υ-δΗΥ
К6' означает Н, галоген, С1-С6-алкил, карбоциклил, СР3, ОСР3, -КО2, -З1(С1-С6-алкил), -(СК19К20)пКК16К17, -(СК19К20)пОК16, -(СК19К20)п-ЗК16, С2-С8-алкенил, С2-С8-алкинил, гетероциклил, арил или гетероарил;
р означает 0, 1, 2 или 3; п означает 0, 1, 2 или 3; с] означает 2 или 3;
где каждый указанный алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил элементов К1, К2, К3, К4, К5, К6, К6',
К7, К8, К9, К10, К11, К11', К12, К13, К14, К15 и КА независимо необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбираемыми из галогена, СК, СР3, -ОСР3. -КОг, оксо, -З1(С1-С6-алкила), -(СК19К20)пС(=У)К16, -(СК19К20)пС(=У)ОК16, -(СК19К20)пС(=У)КК16К17 -(СК19К20)пКК16К17, -(СК19К20)пОК16 16 16
-(СК19К20)пКК16С(=У)ОК17
-(СК19К20)пОС(=У)ОК16,
-(СК1 ^20)^^^^16)(ОК17), -(^1¾20)^^16)(ОК17), -(СК19К20)пЗ(О)К16, -(СК19К20)пЗ(О)2К11
-(СК19К20)пЗ(О)гКК16К17, -(СК19К20)пЗ(О)(ОК16), -(СК19К20)пЗ(О)г(ОК16), -(СК19К20)пЗС(=У)К16, -(СК19К20)пЗС(=У)ОК16, -(СК19К20)пЗС(=У)КК16К17 и К21;
каждый К16, К17 и К18 независимо означает Н, С1-С12-алкил, С2-С8-алкенил, С2-С8-алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанный алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбираемыми из галогена, СК, -ОСР3, -СР3, -КО2, С1-С6-алкила, -ОН, -ЗН, -О(С1-С6-алкила), -З(С1-С6-алкила), -КН2, -КН(С1-С6-алкила), -К(С1-С6-алкила)2, -ЗО2(С1-С6-алкила), -СО2Н, -СО2(С1-С6-алкила), -С(О)КН2,
-(СК19К20)пЗК16, (СК19К20)пКК16С(=У)К17 (СК19К20)пКК18С(=У)КК16К17, -(СК19К20)пКК17ЗО2К16, -(СК19К20)пОС(=У)К16
-(СК19К20)пОС(=У)КК? 6К17,
-(СК19К20)пОЗ(О)г(ОК16),
- 41 026924
-С(О)NН(С1-С6-алкила), -С(О)ЖЖ-С6-алкила)2, -ЖЖ-С6-алкил)С(О)(Ж-С6-алкила), -ЖС(О)(Ж-С6алкила), -NНδО2(С1-С6-алкила), -ЖЖ-С6-алкил^О2(Ж-С6-алкила), -δО2NН2, -δО2NН(С1-С6-алкила), ^О2ЖЖ-С6-алкила)2, -ОС(О)1МН2, -ОС(О)]МН(Ж-С6-алкила), -ОС(О)ЖЖ-С6-алкила)2, -ОС(О)О(С1-С6алкила), -NНС(О)NН(С1-С6-алкила), -ЖС(О)ЖЖ-С6-алкила)2, -N(С1-С6-алкил)С(О)NН(С1-С6-алкила), -Ν(Ο1 -С6-алкил)С(О)ЖС.’1 -С6-алкила)2, -ЖС(О^Н(С2 -С6-алкила), -ΝΉΟ^Ν^ -С6-алкила)2,
-ЖС(О)О(Ж-С6-алкила) и -ЖС.уСА-алкил)С(О)О(С.уСА-алкила);
или К16 и К17 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбираемых из О, δ и Ν, при этом указанное кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами, выбираемыми из галогена, ΟΝ, -ОСР3, -СР3, -ΝΘ2, С1-С6-алкила, -ОН, -δΚ -О(С1-С6-алкила), ЖЖ-СА-алкила), -Ν^, ^НЮ-СА-алкила), -ЖЖ-СА-алкилаХ, ^О2(Ж-С6-алкила), -СО2Н, -СО2(С1-С6-алкила), -С(ОМН2,
-С(О)NН(С1-С6-алкила), -С(О)ЖЖ-С6-алкила)2, -ЖЖ-С6-алкил)С(О)(Ж-С6-алкила), АНСЮ/ЖО,алкила), -NНδО2(С1-С6-алкила), -ЖЖ-Жгалкил^О2(Ж-Ж-,-алкила), ^ОлЖ2, -ЗОг^Ю-Сб-алкила), -ЗОгЖЖ-Ж-алкилаХ, -ОС(О^2, -ОС(О)1МН(С1-С6-алкила), -ОССО^ЮЮ-алкилаХ, -ОС(О)О(С2-С6алкила), -NНС(О)NН(С1-С6-алкила), ^НС(О)ЖЖ-С6-алкила)2, -N(С1-С6-алкил)-С(О)NН(С1-С6-алкила), -Ν(Οι -С6-алкил)С(О)ЖС2 -С6-алкила)2, -ЖС(О^Н(С2 -С6-алкила), -ЖС(О)ЖС2 -С6-алкила)2,
-ЖС(О)О(Ж-С6-алкила) и -ЖЖ-С6-алкил)С(О)О(С1-С6-алкила);
К19 и К20 независимо выбирают из Н, Ж-Ж2-алкила, -(СН2)п-арила, -(СН2)п-карбоциклила, -(СН2)пгетероциклила и -(СН2)п-гетероарила;
К21 означает Ж-Ж2-алкил, С2-С8-алкенил, С2-С8-алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил, при этом каждый член К21 необязательно замещен одной или несколькими группами, выбираемыми из галогена, оксо, ΟΝ, -ОСР3, -СР3, -ΝΘ2, С1-С6-алкила, -ОН, -δΚ -О(С1-С6-алкила), -δ(Οι-Ο6алкила), -КН2, ^НЮ-СА-алкила), -ЖЖ-Ж-,-алкилаХ, ^О2(Ж-С6-алкила), -СО2Н, -СО2(С1-С6-алкила), -Ο^ΝΉ^ -С(О)NН(С1-С6-алкила), -С(О)ЖС1-С6-алкила)2, -ЖС1-С6-алкил)С(О)(С1-С6-алкила), -ЖС(О)(Ж-С6-алкила), -NНδО2(С1-С6-алкила), -ЖЖ-Жгалкил^О2(Ж-Ж-,-алкила), ^ОлЖ2, ^О2Ж(ЖС6-алкила), ^О2ЖЖ-С6-алкила)2, -ОС(О)NН2, -ОС(О)NН(С1-С6-алкила), -ОС(О)ЖС1-С6-алкила)2, -ОС(О)О(С!-С6-алкила), ^ЖО^ЮЮ-алкила), -]МНЖО)ЖЖ-С6-алкила)2, -ЖЖ-С6алкил)С(О)NН(С1 -С6-алкила), -ЖЖ -С6-алкил)С(О)ЖЖ -С6-алкила)2, -Ν^^ΝΕ^ι -С6-алкила),
-ЖС(О)ЖЖ-С6-алкила)2, -ЖС(О)О(Ж-С6-алкила) и -ЖЖ-С6-алкил)С(О)О(Ж-С6-алкила);
каждый Υ' независимо означает О, ΝΡ22 или δ;
К22 означает Н или Ж-Ж2-алкил.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение ингибитора МБК формулы (ΙΙΙ) является соединением формулы (ΙΙΙ-а) или (ΙΙΙ-Ь):
его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, где переменные величины имеют значения, указанные для формулы (ΙΙΙ) или приведенные в публикации УО 2009/085983 А1, которая включена в настоящее описание изобретения в качестве ссылки.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение ингибитора МБК формулы (ΙΙΙ) является соединением, выбираемым из соединений, приведенных в табл. 1, его фармацевтически приемлемой солью или сольватом.
- 42 026924
Таблица 1
№ соединения Химическое название Структура
(III)-5 (2-гидроксиэтокси)амид 5-(2-Фтор- 4-иодфениламино)имидазо[1,5- а]пиридин-б-карбоновой кислоты ηο^0.νύο г бт, N
(III)-6 ((К)-2,3-дигидроксипропокси)амид (5-(2-фтор-4- иодфениламино)имидазо-[1,5- а]пиридин-б-карбоновой кислоты но-,-КХ°н X ά А
(111)-7 ((5)-2-гидроксипропокси)амид 5- (2-фтор-4-иодфениламино)имидазо- [1,5-а]пиридин-б-карбоновой кислоты Ξ Г Н | (Г^ N
(111)-8 (2-гидроксиэтокси)амид 5-(4-бром- 2-фторфениламино)имидазо-[1,5- а]пиридин-б-карбоновой кислоты Ю
(III)-9 ((3)-2-гидроксипропокси)амид 5- (4-бром-2-фторфениламино)имидазо- [1,5-а]пиридин-б-карбоновой кислоты Н 40·^ο·Ν·ν-0 Р
(III)-10 ((3)-2-гидроксипропокси)амид 5- (4-бром-2-фторфениламино)-8- фторимидазо[1,5-а]пиридин-б- карбоновой кислоты НО.......-. К о 1 I н |
(111)-11 (2-гидроксиэтокси)амид 8-фтор-5- (2-фтор-4-иодфениламино)имидазо- [1, 5-а]пиридин-б-карбоновой кислоты
(111)-12 ( (К)-2,3-дигидроксипропокси)амид 8-фтор-5-(2-фтор-4- иодфениламино)-имидазо[1,5- а]пиридин-б-карбоновой кислоты Η
(III)-13 ((3)-2-гидроксипропокси)амид 8- фтор-5-(2-фтор-4-иодфениламино)- имидазо[1,5-а]пиридин-б- карбоновой кислоты ΗΟ^, Да Λ
(III)-14 (2-гидроксиэтокси)амид 5-(2- фторметансульфанилфениламино)- имидазо[1,5-а]пиридин-б- карбоновой кислоты Η<<..--ο-Βγθ Ρ <ΐ'Λ \1_Ν '
- 43 026924
(111)-15 (2-гидроксиэтокси)амид 5-(2-фтор- 4-иодфениламино)имидазо[1,5- а]пиразин-6-карбоновой кислоты Ν-ν-'Λ
(III)-16 ((3)-2-гидроксипропокси)амид 5- (2-фтор-4-иодфениламино)имидазо- [1,5-а]пиразин-6-карбоновой кислоты НКЧк-сАх’ р
(111)-17 (2-гидроксиэтокси)амид 5—(4— циклопропил-2-фторфениламино)- имидазо[1,5-а]пиридин-6- карбоновой кислоты р X
(111)-18 (К)-Ν-(2,3-дигидроксипропокси)-5- (2-фтор-4-иодфениламино)имидазо- [ 1,5-а]пиразин-6-карбоксамид Η0'·'Ή'·=0^-ό° н р Ηό ν'Μ'-Α ιΑ ΙΑ, Μ 1
(111)-19 Ы-этокси-5-(2-фтор-4- иодфениламино)-имидазо[1,5- а]пиразин-б-карбоксамид Н 0 Τ Η ί 1
(111)-20 Ы—(циклопропилметокси)-5-(2-фтор- 4-иодфениламино)имидазо[1,5- а]пиразин-6-карбоксамид ν^ο'Ύ°Η ι
(111)-21 5- (2-фтор-4-иодфениламино)-Ν- метилимидазо[1,5-а]пиразин-6- карбоксамид I ΗΝ^Ο у 1
(111)-22 5-(4-бром-2-фторфениламино)-Ν-(2- гидроксиэтокси)имидазо[1,5- а]пиразин-6-карбоксамид ΗΟ^θ,Κ 0
(111)-23 (3)-5-(4-бром-2-фторфениламино)- Ν- (2-гидроксипропокси)имидазо- [1,5-а]пиразин-6-карбоксамид ρ = ν\·ΝΆ μ, ΙΑη ν> ΒΓ ‘-Ν
(111)-24 (К)-5-(4-бром-2-фторфениламино)- N-(2,3- дигидроксипропокси)имидазо-[1,5- а]пиразин-б-карбоксамид Н ΗΟ - ° Τ Η ι 0Η Μι
(111)-25 5-(4-бром-2-фторфениламино)-Ν- (циклопропилметокси)имидазо[1,5- а]пиразин-б-карбоксамид ν^°Ύΐ ι Ν
Соединения, приведенные в табл. 1, соответствуют примерам 5-25 в публикации \УО 2009/085983 А1. Соединения (ΙΙΙ)-5 - (ΙΙΙ)-20 и (ΙΙΙ)-22 - (ΙΙΙ)-24 имеют значение 1С50 менее 0,5 мкМ, определенное при выполнении анализа, описанного в примере 83 (анализ активности МЕК). Некоторые из указанных соединений имеют значение Ιϋ50 менее 0,1 мкМ. Соединения (ΙΙΙ)-21 и (ΙΙΙ)-25 имеют значение Ιϋ50 менее 10 мкМ. См. страницу 49 в публикации \УО 2009/085983 А1.
В объем настоящего изобретения также входят соединения ингибитора МЕК (и/или их сольваты и соли), описанные в публикации \УО 2009/085983 А1, которая включена в настоящее описание изобретения в качестве ссылки, например, соединения имидазопиридина формулы (ΙΙΙ) (представленные форму- 44 026924 лой I в публикации νΟ 2009/085983 А1, например, на странице 3) и их варианты, описанные в публикации \νΟ 2009/085983 А1. Соединения формулы (III) могут быть синтезированы методами, известными в данной области, например, методами синтеза, описанными в публикации νΟ 2009/085983 А1, которая включена в настоящее описание изобретения в качестве ссылки.
В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор ΜΞΚ является соединением формулы (I У)
его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, где переменные величины имеют значения, указанные для формулы I на страницах 4-9 публикации νΟ 03/077914 А1, или представляют собой любые приемлемые варианты, описанные в публикации νΟ 03/077914 А1, которая включена в настоящее описание изобретения в качестве ссылки.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение ингибитора ΜΞΚ формулы ЩУ) является соединением формул ЩУ-а), 0^^), ЩУ-с) или ЩУ-й):
его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, где переменные величины имеют значения, указанные для формул II, III, Ша и ШЪ соответственно на страницах 10-13 публикации νΟ 03/077914 А1, или представляют собой любые приемлемые варианты, описанные в публикации νΟ 03/077914 А1, которая включена в настоящее описание изобретения в качестве ссылки.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение ингибитора ΜΞΚ формулы ДУ) является соединением, выбираемым из группы, включающей:
- 45 026924 циклопропилметоксиамид 7-фтор-6-(4-0ром-2 метилфениламино)-ЗН-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты;
циклопропилметоксиамид 6- (4-бром-2-хлорфениламино)-7-фторЗН-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты;
(2-гидроксиэтокси)амид 6- (4-бром-2-хлорфениламино)-7-фтор3-метил-ЗН-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты;
(2,3-дигидроксипропокси)амид 6-(4-бром-2-хлорфениламино) 7-фтор-3-метил-ЗН-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты;
(2-гидроксиэтокси)амид 6-(4-бром-2-хлорфениламино)-7-фтор3-(тетрагидропиран-2-илметил)-ЗН-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты;
[6-(5-амино[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-4-фтор-1Нбензоимидазол-5-ил]-(4-бром-2-метилфенил)амин;
1-[б-(4-бром-2-хлорфениламино)-7-фтор-3-метил-ЗНбензоимидазол- 5 -ил] -2-гидроксиэтанон;
1-[6-(4-бром-2-хлорфениламино)-7-фтор-ЗН-бензоимидазол-5ил]-2-метоксиэтанон;
(2-гидрокси-1,1-диметилэтокси) амид 6-(4-бром-2хлорфениламино)-7-фтор-3-метил-ЗН-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты;
(2-гидроксиэтокси)амид б- (4-бром-2-хлорфениламино)-7-фтор3-(тетрагидрофуран-2-илметил)-ЗН-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты;
(2-гидроксиэтокси)амид (б-(4-бром-2-хлорфениламино)-7фтор-ЗН-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты;
(2-гидроксиэтокси)амид б- (бром-2-фторфениламино)-7-фтор-Зметил-ЗН-бензоимидаздол-5-карбоновой кислоты; и (2-гидроксиэтокси)амид б-(2,4-дихлорфениламино)-7-фтор-Зметил-ЗН-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты;
его фармацевтически приемлемой солью или сольватом.
В объем настоящего изобретения также входят любые варианты формулы (Ιν), описанные в публикации АО 03/077914 А1, которая включена в настоящее описание изобретения в качестве ссылки. Соединения формулы (Ιν) или любые варианты указанных соединений могут быть синтезированы методами, известными в данной области, например, методами синтеза, описанными в публикации АО 03/077914 А1, включенной в настоящее описание изобретения в качестве ссылки.
В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор ΜΕΚ является соединением формулы (ν)
ν его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, где переменные величины имеют значения, указанные для формулы [Ι] на страницах 6-10 публикации АО 2005/121142 А1, или представляют собой любые приемлемые варианты, описанные в публикации АО 2005/121142 А1, которая включена в настоящее описание изобретения в качестве ссылки.
В объем настоящего изобретения также входят любые варианты формулы (ν), описанные в публикации АО 2005/121142 А1, в частности, отдельные соединения ингибитора ΜΕΚ, представленные в публикации АО 2005/121142 А1, например, примеры 1-1 - 1-343 в табл. 1, примеры 2-1 и 2-2 в табл. 2, при- 46 026924 меры 3-1 - 3-9 в табл. 3, примеры 4-1 - 4-148 в табл. 4. Соединения формулы (У) или любые варианты указанных соединений могут быть синтезированы методами, известными в данной области, например, методами синтеза, описанными в публикации νθ 2005/121142 А1, которая включена в настоящее описание изобретения в качестве ссылки.
В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор МЕК является соединением формулы (УТ)
его фармацевтически приемлемой солью или сложным эфиром, где
К1 выбирают из группы, состоящей из брома, иода, этинила, циклоалкила, алкокси, азетидинила, ацетила, гетероциклила, циано, алкила с прямой цепью и алкила с разветвленной цепью;
К2 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора и алкила;
К3 выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора и фтора;
К4 выбирают из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного арила, алкила и циклоалкила;
К5 выбирают из группы, состоящей из водорода и
Кб-С-К8
К7 где К6 выбирают из группы, состоящей из гидроксила, алкокси, циклоалкила, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;
К7 и К8 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного алкила;
или К6 и К7 вместе образуют циклоалкильную группу и К8 является водородом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение ингибитора МЕК является соединением формулы (УТ), его фармацевтически приемлемой солью или сложным эфиром, где переменные величины имеют значения, указанные в публикации νθ 2007/096259 А1 для формулы I, или представляют собой любые приемлемые варианты, описанные на страницах 4-10 публикации νθ 2007/096259 А1, которая включена в настоящее описание изобретения в качестве ссылки. В объем настоящего изобретения также входят ингибиторы МЕК, которые являются соединениями, описанными в примерах 1182 в публикации νθ 2007/096259 А1, включенной в настоящее описание изобретения в качестве ссылки.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение ингибитора МЕК формулы (УТ) является соединением, выбираемым из группы, включающей:
(23,33)-Ν-(4-бромфенил)-2-[(К)-4-(4-метоксифенил)-2,5дио ксоимидазолидин-1-ил]-3-фенилбутирамид;
(23.33) -Ν-(4-иодфенил)-2-[(К)-4-(4-метоксифенил)-2, 5дио к с оими д а з олидин-1-ил]-3-ф е нил бутир амид;
(23.33) -Ν-(2-фтор-4-иодфенил)-2-{(К)-4-[4-(2гидроксиэтокси)-фенил]-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил}-3фенилбутирамид;
(23, 33) -Ν- (4-этинил-2-фторфенил) -2-{ (В) -4- [4- (2гидроксиэтокси)-фенил]-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил}-3фе нил бу тир амид ;
(2К,33)-Ν-(4-этинил-2-фторфенил)-2-{(К)-4-[4-(2гидроксиэтокси)-фенил]-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил}-3фенилбутирамид;
(23.33) -Ν-(2-хлор-4-иодфенил)-2-{(В)-4-[4-(2гидроксиэтокси)-фенил]-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил}-3фенилбутирамид;
- 47 026924 (25,35)-2-( (К.) - 4- [ 4 - (2-гидроксиэтокси) фенил] -2,5диоксоимидазолидин-1-ил}-Ы-(4-иод-2-метилфенил)-3фенилбутирамид;
(23.33) -Ν-(2-хлор-4-иодфенил)-2-{(Е)-4-[4-((Е)-2,3дигидроксипропокси)фенил]-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил}-3фенилбутирамид;
(23.33) -Ν-(2-хлор-4-иодфенил)-2-{(Е)-4-[4-((5)-2,3дигидроксипропокси)фенил]-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил}-3фенилбутирамид;
(23.33) -2-((Е)-2,5-диоксо-4-[4-(2-оксо-2-пирролидин-1илэтокси)фенил]имидазолидин-1-ил}-Ν-(2-фтор-4-иодфенил)-3фенилбутирамид;
(23.33) -2-((Е)-2,5-диоксо-4-тиофен-3-илимидазолидин-1-ил)Ν- (4-иодфенил)-З-фенилбутирамид;
(3)-2-((Е)-4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)-2,5диоксоимидазолидин-1-ил]-Ν-(2-фтор-4-иодфенил)-3фенилпропионамид;
(3)-2-[(К)-4-(4-ацетиламинофенил)-2,5-диоксоимидазолидин1-ил]-Ν-(2-фтор-4-иодфенил)-3-фенилпропионамид;
диметиловый эфир (4-{ (Е)-1-[ (13,23)-1-(2-фтор-4иофенилкарбамоил)-2-фенилпропил]-2,5-диоксоимидазолидин-4ил]феноксиметил)фосфоновой кислоты;
(23, 33)-Ν-(2-фтор-4-иодфенил)-2-((Е)-4-изопропил-2, 5диоксоимидазолидин-1-ил)-З-фенилбутирамид;
(3)-Ν-(2-фтор-4-иодфенил)-2-{(Е)-4-[4-(2гидроксиэтокси)фенил]-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил]-3метилбутирамид;
(3)-Ν-(2-фтор-4-иодфенил)-2-[(Е)-4-(4-метоксифенил)-2,5диоксоимидазолидин-1-ил]-3-о-толилпропионамид;
(3)-Ы-(2-фтор-4-иодфенил)-2-[(Е)-4-(4-метоксифенил)-2, 5диоксоимидазолидин-1-ил]-3-м-толилпропионамид;
(3)-Ы-(2-фтор-4-иодфенил)-2-[(Е)-4-(4-метоксифенил)-2, 5диоксоимидазолидин-1-ил]-3-п-толилпропионамид; и (3)-Ы-(4-циклопропил-2-фторфенил)-3-(4-фторфенил)-2-{(К)4-[4-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтокси)фенил]-2,5диоксоимидазолидин-1-ил}пропионамид;
его фармацевтически приемлемой солью или сложным эфиром.
В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор МЕК является соединением формулы (VII)
его фармацевтически приемлемой солью или сложным эфиром, где
К1 выбирают из группы, состоящей из галогена, этинила и циклоалкила;
К2 выбирают из группы, состоящей из водорода и СН(К3)(К4);
К3 выбирают из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкоксила, необязательно заме- 48 026924 щенного арила и необязательно замешенного гетероарила;
К4 выбирают из группы, состоящей из водорода и низшего алкила;
К5 означает водород или вместе с К2 и атомом углерода, к которому присоединены К2 и К5, образует низший циклоалкил;
К6 выбирают из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низшего циклоалкила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение ингибитора ΜΞΚ является соединением формулы (УЦ, его фармацевтически приемлемой солью или сложным эфиром, где переменные величины имеют значения, указанные в публикации νΟ 2009/021887 А1 для формулы I, или представляют собой любые приемлемые варианты, описанные на страницах 4-5 публикации νΟ 2009/021887 А1, которая включена в настоящее описание изобретения в качестве ссылки. В объем настоящего изобретения также входят ингибиторы ΜΞΚ, которые являются соединениями, описанными в примерах 1-21 в публикации νΟ 2009/021887 А1, включенной в настоящее описание изобретения в качестве ссылки.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение ингибитора ΜΞΚ формулы (УГ) является соединением, выбираемым из группы, включающей:
(К)-5- [4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-3-[(5)-1-(6-иод-1Нбензоимидазол-2-ил)-2-фенилэтил]имидазолидин-2,4-дион;
(К)-5-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-3-(5-иод-1Нбензоимидазол-2-илметил)имидазолидин-2, 4-дион;
(К)-5-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-3-[(5)-1-(5-иод-1Нбензоимидазол-2-ил)-2-метилпропил]имидазолидин-2, 4-дион;
(К)-5-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-3-[(ΙΚ, 2К)-1-(5-иод-1Нбензоимидазол-2-ил)-2-метоксипропил]-имидазолидин-2,4-дион;
3-[(5)-1-(5-иод-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2фенилэтил]имидазолидин-2, 4-дион; соединение с трифторуксусной кислотой;
(К.) -3- [ (5) -2- [4-фторфенил) -1- (5-иод-1Н-бензоимидазол-2ил)этил]-5-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]имидазолидин-2,4-дион;
(К.) -5- [ 4 - (2-гидроксиэтокси) фенил] -3- [ (5)-1- (5-иод-1Нбензоимидазол-2-ил)-2-(4-метоксифенил)этил]имидазолидин-2,4дион;
(К)-5-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-3-[(5)-1-(5-иод-1Нбензоимидазол-2-ил)-2-тиофен-2-илэтил]имидазолидин-2,4-дион;
(К)-3-[(15,25)-1-(6-иод-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2фенилпропил]-5-фенилимидазолидин-2,4-дион;
- 49 026924 (Ε)-3-[(13,23)-1-(6-иод-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2фенилпропил)-5-(4-метоксифенил)имидазолидин-2,4-дион;
(Е)-5-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-3-[(13,23)-1-(6-иод-1Нбензоимидазол-2-ил)-2-фенилпропил]имидазолидин-2, 4-дион;
(Е)-3-[(13,23)-1-(6-иод-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2фенилпропил]-5-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]имидазолидин-2,4-дион;
2—(4—{(Е)-1-[(13,23)-1-(6-иод-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2фенилпропил]-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]фенокси)-Ν,Νдиме тил аце т амид;
Ы,Ы-бис(2-гидроксиэтил)-2-(4-((К)-1-[(13,23)-1-(б-иод-1Нбензоимидазол-2-ил)-2-фенилпропил]-2,5-диоксоимидазолидин-4ил}фенокси)ацетамид;
(Е)-3-[(13,23)-1-(5-иод-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2фенилпропил]-5-изопропилимидазолидин-2,4-дион;
(К)-5-циклогексил-З-[(13,23)-1-(5-иод-1Н-бензоимидазол-2ил)-2-фенилпропил]имидазолидин-2,4-дион;
(К)-5-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]-3-[1-(5-иод-1Нбензоимидазол-2-ил)циклопропил]имидазолидин-2,4-дион;
(К)-3-[(13,23)-1-(6-бром-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2фенилпропил]-5-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]имидазолидин-2, 4дион;
(Е)-3-[(3)-1-(5-циклопропил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2фенилэтил]-5-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]имидазолидин-2,4-дион;
(Е)-3-[(3)-1-(5-этинил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2фенилэтил]-5-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]имидазолидин-2, 4-дион;
и (Е)-3-[(13,23)-1-(5-этинил-1Н-бензоимидазол-2-ил)-2фенилпропил]-5-[4-(2-гидроксиэтокси)фенил]имидазолидин-2, 4дион;
его фармацевтически приемлемой солью или сольватом.
В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор МЕК является соединением, выбираемым из группы, состоящей из СПС-0973 (3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-иодфенил)амино]фенил][3гидрокси-3-(28)-2-пиперидинил-1-азетидинил]метанон), С-38963, С02443714, С02442104 и С00039805, его фармацевтически приемлемой солью или сольватом.
- 50 026924
002442104 000039805
IV. Наборы
Еще одним объектом настоящего изобретения является набор, включающий антагонист, связывающийся с осью РЭ-Э1, и/или ингибитор МЕК, который предназначен для лечения или замедления развития рака у субъекта или для усиления иммунной функции субъекта, страдающего раком. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный набор включает антагонист, связывающийся с осью РЭ-1 и вкладыш с инструкциями по применению антагониста, связывающегося с осью РЭ-Е в комбинации с ингибитором МЕК для лечения или замедления развития рака у субъекта или для усиления иммунной функции субъекта, страдающего раком. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный набор включает ингибитор МЕК и вкладыш с инструкциями по применению ингибитора МЕК в комбинации с антагонистом, связывающимся с осью РЭ-Е для лечения или замедления развития рака у субъекта или для усиления иммунной функции субъекта, страдающего раком. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный набор включает антагонист, связывающийся с осью РЭ-Е и ингибитор МЕК, а также вкладыш с инструкциями по применению антагониста, связывающегося с осью РЭ-Е и ингибитора МЕК для лечения или замедления развития рака у субъекта или для усиления иммунной функции субъекта, страдающего раком. В указанные наборы могут входить любые антагонисты, связывающиеся с осью РЭ-Е и/или ингибиторы МЕК по настоящему изобретению.
В некоторых вариантах осуществления изобретения в комплект набора входит емкость, содержащая один или несколько антагонистов, связывающихся с осью РЭ-Е и ингибиторов МЕК по настоящему изобретению. Приемлемыми емкостями являются, например, флаконы, ампулы (например, двухкамерные ампулы), шприцы (например, одно- или двухкамерные шприцы) и пробирки. Указанная емкость может быть изготовлена из разных материалов, таких как стекло или пластик. В некоторых вариантах осуществления изобретения набор может иметь этикетку (например, на указанной емкости или прилагаемой к емкости) или вкладыш. На этикетке или вкладыше может быть указано, что соединение, находящееся в данной емкости, может быть пригодно или предназначено для лечения или замедления развития рака у субъекта или усиления иммунной функции субъекта, страдающего раком. Набор может далее включать другие вещества и предметы, желательные с коммерческой точки зрения или с точки зрения пользователя, которыми являются другие буферы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы.
Примеры
Настоящее изобретение может быть лучше понято со ссылкой на следующие примеры, которые приведены с целью иллюстрации и не ограничивают объем изобретения.
Пример 1.
Ингибитор МЕК повышает экспрессию МНС I в линиях опухолевых клеток.
Чтобы определить способность ингибитора МЕК (МЕК1) повышать иммуногенность опухолевых клеток, исследовали экспрессию МНСЧ на поверхности линий опухолевых клеток, обработанных ингибиторами МЕК СЭС-0973 и С-38963. Линии клеток меланомы человека (Ма1те-3М, А2058, А375, НЗ294Т, ЗК23, ЗКМЕЬ-28, 537 Ме1, КРМЕ795) и линии клеток колоректального рака человека (Со1о 320 ЭМ, Со1о 205, /1Эг, Со1о 741, ККО, ЭЬЭ-1, НМ7, НСТ-15) в течение 24 ч обрабатывали 1 мкмолем ингибитора МЕК СЭС-0973 или С-38963, ингибитора ВКАР (ВКАР!) СЭС-0879 или наполнителем ДМСО. После обработки клетки окрашивали антителом против НЬА-А,В,С, позволяющим обнаружить экспрессию МНС класса I, с целью последующего выполнения анализа РАСЗ. Показанные данные относятся к обработке ингибитором МЕК СЭС-0973. Для определения уровня неспецифического окрашивания были
- 51 026924 использованы меченые изотипически сходные антитела. В результате анализа данных и построения гистограмм было установлено, что экспрессия МНС-Ι на поверхности клеток была выше в клетках, обработанных ингибитором МЕК, по сравнению с клетками, обработанными наполнителем (фиг. 1А). В отличие от этого экспрессия МНС-Ι на поверхности клеток, обработанных ингибитором ВКАР, не повысилась по сравнению с клетками, обработанными наполнителем (фиг. 2). Полученные результаты показывают, что повышенная экспрессия МНС-Ι на поверхности клеток меланомы и колоректальной опухоли является специфической для ингибирования МЕК и не ассоциирована с общим ингибированием сигнального пути КА8/КАР/МЕС.
Чтобы определить наличие сходства между повышенной иммуногенностью опухолевых клеток мыши и опухолевых клеток человека при обработке ингибитором МЕК, исследовали экспрессию МНС-Ι на поверхности линий опухолевых клеток мыши, обработанных ингибитором МЕК ОЭС-0973. Линии мышиных клеток меланомы (МС38 и В16.Р10) и линию мышиных клеток колоректального рака (СТ26) обрабатывали ингибитором МЕК ОЭС-0973, 0-38963 или наполнителем. Клетки стимулировали в течение 24 ч 1 мкмолем ингибитора МЕК или контрольным наполнителем ДМСО. После обработки поверхность клеток окрашивали антителом против МНС-1 (Н-2Э) и исследовали экспрессию, выполняя анализ РАС8. Для определения уровня неспецифического окрашивания были использованы меченые изотипически сходные антитела. В результате анализа данных и построения гистограмм было установлено, что экспрессия МНС-Ι на поверхности клеток была повышена в клетках, обработанных ингибитором МЕК (данные представлены для ингибитора МЕК ОЭС-0973), по сравнению с клетками, обработанными наполнителем (фиг. 1В). Полученные результаты показывают, что повышенная экспрессия МНС-Ι на поверхности клеток имела место в нескольких линиях клеток меланомы и колоректальной опухоли независимо от мышиного или человеческого происхождения клеток.
Чтобы определить, является ли повышенная экспрессия МНС-Ι на поверхности клеток специфической для опухолевых клеток, исследовали влияние обработки ингибитором МЕК на экспрессию МНС-Ι на мононуклеарных клетках периферической крови человека (РВМС). РВМС выделяли из цельной крови, для чего кровь сначала разбавляли равным объемом РВ8 при комнатной температуре и затем переносили в пробирки Ьеисозер, заполненные фиколлом (Огешег Βίο-Опе). После центрифугирования поверхность раздела РВМС дважды промывали и ресуспендировали в культуральной среде (КРМЫ640, содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки, 20 мкМ НЕРЕ8, 55 мкМ 2-меркаптоэтанола, 50 мкг/мл гентамицина и разведенные в отношении 1:100 следующие добавки, приобретенные в компании ОЛсо: О1и1а-МАХ, пируват натрия, пенициллин/стрептомицин и заменимые аминокислоты). Клетки культивировали на 6-луночных планшетах в количестве 4х106/лунку, всего 4 мл/лунку. Ингибитор МЕК ОЭС-0973 добавляли в количестве 1 или 3 мкМ. Клетки собирали через 24 ч и помещали на 96-луночный планшет с У-образными лунками для окрашивания и выполнения анализа РАС8. Клетки окрашивали следующими антителами (все антитела, приобретенные в компании ВЭ Вюзшепсез, разводили в отношении 1:10 и выдерживали в течение 30 мин на льду): ί'.Ό3-ΡΙΤΟ НЬА-АВС-РЕ, СЭ4-АРС, СЭ19-РГГС и СЭС14-РГГС. Для исключения мертвых клеток добавляли иодид пропидия. Образцы исследовали в проточном цитометре ВИ РАС8СаПЬег и полученные данные анализировали при помощи программного обеспечения Р1о\\9о (Тгее 81аг, Шс.). В результате анализа данных и построения гистограмм было установлено, что экспрессия МНС-Ι на поверхности клеток не была повышена в СЭ4+ Т-клетках (фиг. 3А), СЭ8+ Тклетках (фиг. 3В), В-клетках (фиг. 3С) или моноцитах (фиг. 3Э), обработанных 1 мкМ ингибитора МЕК ОЭС-0973 или 3 мкМ ингибитора МЕК ОЭС-0973, по сравнению с клетками, обработанными наполнителем. Полученные данные показывают, что повышенная экспрессия МНС-Ι на поверхности клеток под воздействием ингибитора МЕК является специфической для опухолевых клеток.
Пример 2.
Костимулирующие сигналы, вызываемые ингибитором МЕК, делают Т-клетки устойчивыми к инактивации сигналами ТСК.
Недавно выполненные исследования показали, что обработка ингибитором МЕК ухудшает функцию Т-лимфоцитов (Вот е! а1., Сапсег Кее., 70(13), 2010). Для подтверждения того, что обработка ингибитором МЕК ухудшает функцию СЭ8+ Т-клеток, Т-клетки обрабатывали ингибитором МЕК при одновременной стимуляции Т-клеток сигналами и анализировали пролиферацию Т-клеток. СЭ8+ Т-клетки человека выделяли из цельной крови методом Козе11е8ер для выделения СЭ8 клеток человека компании 8!етСе11 ТесЬпо1од1е8 в соответствии с инструкциями производителя. Очищенные клетки культивировали в виде трех копий в количестве 200000 на лунку на 96-луночных планшетах с И-образными лунками вместе с антителом против СЭ3 или антителом против СЭ3/антителом против СЭ28 ЭупаЬеайз (ΙηνίΡΌдеп) в количестве 200000 на лунку. Ингибиторы МЕК ОЭС-0973 и О-38963 10-кратно титровали от 10 до 0,001 мкМ, в результате чего конечная концентрация культуры составляла 0,5% ДМСО в общем объеме, равном 200 мкл/лунку. Была использована культуральная среда КРМЫ640, содержавшая 10% фетальной телячьей сыворотки, 20 мкМ НЕРЕ8, 55 мкМ 2-меркаптоэтанола, 50 мкг/мл гентамицина и разведенные в отношении 1:100 следующие добавки, приобретенные в компании О1Ьсо: О1и!а-МАХ, пируват натрия, пенициллин/стрептомицин и заменимые аминокислоты. Через 48 ч лунки обрабатывали 1 мкСРлунку 3Н-тимидина, культивировали еще 16 ч, затем замораживали и собирали. В результате анализа данных
- 52 026924 было установлено, что обработка СЭ8+ Т-клеток антителом против СЭ3 стимулировала активацию Тклеток (закрашенный треугольник) по сравнению с нестимулированными Т-клетками (незакрашенный кружок). Обработка Т-клеток двумя разными ингибиторами МЕК уменьшала стимулирующее действие антитела против СЭ3 (закрашенный кружок, закрашенный квадрат) при всех исследованных концентрациях ингибитора МЕК, при этом почти полное ингибирование пролиферации, вызываемой Т-клеточным рецептором, имело место при введении 0,01 мкМ ингибитора МЕК (фиг. 4А). В отличие от этого костимуляция Т-клеток, обработанных ингибитором МЕК (закрашенный кружок, закрашенный квадрат), антителом против СЭ3 и антителом против СО-28 была достаточной для преодоления ингибирующего воздействия ингибитора МЕК на активацию Т-клеток (фиг. 4В). Такие неожиданные результаты показывают, что ингибирование сигнального пути ТСК ингибитором МЕК может быть преодолено в результате достаточной костимуляции Т-клеток антигенпредставляющими клетками, такими как В-клетки, макрофаги и дендритные клетки.
Не связывая себя какой-либо теорией, можно отметить, что основным компонентом костимуляции является активация киназы Ρ^, которая обеспечивается СЭ28 совместно с субъединицей ΡI3К р85 и ее цитоплазматическим фрагментом ΥΜNΜ. ΡΌ-1, взаимодействуя с δ4Ρ2, блокирует активность Ρ^Ε.. Поэтому блокирование оси ΡΌ1 может восстановить киназу Ρ^, что вызывает повышенную костимуляцию Т-клеток и преодолевает ингибирующее действие ингибитора МЕК на активацию Т-клеток. Блокирование ΡΌ-1/Ы должно усиливать костимуляцию в условиях ограничения экспрессии костимулирующих лигандов, таких как В7.1 и В7.2, как происходит в большинстве опухолей или микроокружении опухоли. Объединение действия ингибитора МЕК с блокированием оси ΡΌ-1 должно усиливать опухолеспецифический Т-клеточный иммунитет благодаря повышению распознавания Ад рецептором ТСК в результате повышения экспрессии МНС I опухоли (усиление сигнала I) под воздействием ингибитора МЕК и ослабления ингибирования ΡI3К (усиление сигнала 2) вследствие блокирования ΡΌ1/ΡΌΕ1.
Пример 3.
Ингибитор МЕК специфически усиливает созревание и активацию дендритных клеток.
Чтобы определить специфичность воздействия ингибитора МЕК на повышение иммуногенности опухоли в результате стимуляции дендритных клеток (ЭС), выделенные из моноцитов дендритные клетки обрабатывали возрастающими концентрациями ингибитора МЕК СЭС-0973, ингибитора МЕК СЭС38963 или ингибитора ВКАР СЭС-0879 в комбинации с антителами к костимулирующей молекуле СЭ40 дердритных клеток. Человеческие моноциты выделяли из цельной крови методом ^кей^ер для выделения моноцитов человека компании δίетСе11 ТесЬηο1οд^еδ в соответствии с инструкциями производителя. Моноциты высевали в колбы Т175 в количестве примерно 0,5-1,0х106 на мл в 50 нг/мл СΜ-СδР человека и 100 нг/мл ГЪ-4 человека и культивировали в течение 7 дней, производя замену половины среды через каждые 2 дня. Затем клетки собирали и культивировали в количестве 100000 клеток/лунку на 96луночных планшетах с плоскими лунками в присутствии или отсутствии антитела против СЭ40 ΡΠ/ег в количестве 1 мкг/мл. Ингибиторы МЕК и ингибитор ВКАР 10-кратно титровали от 10 до 0,001 мкМ, в результате чего концентрация культуры составляла 0,5% ДМСО в общем объеме, равном 200 мкл/лунку. Через 48 ч клетки собирали и переносили на 96-луночный планшет с У-образными лунками. В клетках сначала блокировали Рс-рецептор (МШепут) и затем окрашивали, используя следующие антитела (антитела, приобретенные в компании Вюкшепсе, разводили в отношении 1:30 и выдерживали в течение 30 мин на льду): НЬА-ЭК, -ΌΡ, -1)0-1414, Н^А-ΛΒС-ΡΕ, С^83-ΛΡС, (014-1414, СО80-ЕЕ и СЭ86-АЕС. Для исключения мертвых клеток добавляли иодид пропидия. Образцы исследовали в проточной цитометре ВЭ ЕАСЪСзНЬег и полученные данные анализировали при помощи программного обеспечения Р^уШ (Тгее δΐΗΓ, Шс.). В результате анализа данных и построения гистограмм было установлено, что частота встречаемости клеток, экспрессирующих маркер созревания СЭ83 (фиг. 5А), МНСII (фиг. 5В) и костимулирующую молекулу СЭ86 (фиг. 5С), увеличилась в клетках, обработанных 1 мкМ ингибитора МЕК СЭС-0973 по сравнению с клетками, обработанными нарполнителем. В отличие от этого экспрессия маркеров активации ЭС на поверхности дендритных клеток, обработанных 1 мкМ ингибитора ВКАР, не увеличилась и была такой же, как в клетках, обработанных наполнителем. Кроме того, увеличение концентраций ингибитора МЕК С-38963 (закрашенный квадрат) или ингибитора МЕК СЭС0973 (закрашенный кружок) повышало частоту встречаемости дендритных клеток, экспрессирующих указанные поверхностные маркеры созревания и активации дендритных клеток в зависимости концентрации (фиг. 5Э-5Р). В отличие от этого обработка ингибитором ВКАР (закрашенный треугольник) не усиливала костимулирующее действие антитела против СЭ-40. Полученные результаты показывают, что более высокое значение созревания и активации дендритных клеток специфически обусловлено ингибитором МЕК и не является следствием общего ингибирования сигнального пути КАδ/КΛЕ/ΜΕК. Кроме того, ингибитор МЕК повышал активацию дендритных клеток, выделенных из моноцитов человека и костимулированных антителом против СЭ40 в зависимости от концентрации, из чего следует, что ингибитор МЕК может оказывать иммуномодулирующее воздействие на дендритные клетки.
- 53 026924
Пример 4.
Совместная обработка ингибитором МЕК и антителами против ΡΌ-Ы уменьшает в сыворотке уровни цитокинов, стимулирующих рост опухоли.
На основании новых результатов исследований, показывающих, что обработка ингибитором МЕК повышает активацию Т-клеток и дендритных клеток в присутствии костимулятора, ингибитор МЕК С38963 был использован в комбинации с антителами против ΡΌ-Ы для определения способности ингибитора МЕК усиливать противоопухолевое действие антитела против ΡΌ-Ы и модулировать уровни цитокинов в организме животных, имеющих опухоли. В указанных экспериментах было использовано антитело против ΡΌ-Ы ΡΚ0314483, партия № 5944.96, созданное против ΡΌ-Ы человека, которое распознавало ΡΌ-Ы как человека, так и мыши. Через 7 дней после введения указанной комбинации мышей анестезировали и брали кровь с задней стороны глазницы для получения сыворотки. Уровни цитокинов в сыворотке исследовали, выполняя анализ Βίο-ΡΙβχ компании Вю-Кеф в результате чего было выявлено значительное снижение уровня иммуносупрессорного цитокина Ш-Ю в моделях меланомы (фиг. 6А) и колоректальной опухоли (фиг. 6С) ίη νίνο. Уровни ГЬ-10 снижались при обработке отдельно антителом против ΡΌ-Ы или ингибитором МЕНК, но указанное снижение было значительно больше при совместной обработке ингибитором МЕК и антителами против ΡΌ-Ы. Кроме того, уровни в сыворотке мышиного хемокина КС, гомолога человеческого хемокина ^-8, который, как известно, участвует в развитии опухоли, также были значительно снижены в моделях меланомы (фиг. 6В) и колоректальной опухоли (фиг. 6Э) ίη νίνο, при этом более значительное снижение было вызвано совместным введением ингибитора МЕК и антител против ΡΌ-Ы. Полученные результаты показывают, что комбинированное введение антител против ΡΌ-Ы и ингибитора МЕК подавляет высвобождение цитокинов, стимулирующих рост опухоли.
Пример 5.
Ингибирование МЕК повышает противоопухолевую активность антител против ΡΌ-Ы в моделях колоректальных опухолей ίη νίνο.
Чтобы определить способность ингибитора МЕК усиливать противоопухолевое действие антител против ΡΌ-Ы мышиные модели колоректальных опухолей подвергали комбинированной терапии. Мышам подкожно инокулировали опухолевые клетки, которые вызывали рост опухолей. Когда средний объем опухолей достигал 200 мм3 (фиг. 7А) или 450 мм3 (фиг. 7В), мышей произвольно распределяли в 1 из 4 групп. Группа 1: мышам три раза в неделю в течение 3 недель внутрибрюшинно вводили 10 мг/кг изотипически сходного контрольного антитела (антитело против др120, ΡΚ067181, ΡυΚ № 20455) и ежедневно в течение 21 дня перорально вводили контрольный наполнитель МСТ; группа 2: мышам три раза в неделю в течение трех недель внутрибрюшинно вводили 10 мг/кг антитела против ΡΌ-Ы ΡΚ0314483, партия № 5944.96; группа 3: мышам 3 раза в неделю в течение 3 недель внутрибрюшинно вводили 10 мг/кг изотипически сходного контрольного антитела (антитело против др120, ΡΚ067181, ΡυΚ № 20455) и ежедневно в течение 21 дня перорально вводили 75 мг/кг ингибитора МЕК С-38963; группа 4: мышам три раза в неделю в течение трех недель внутрибрюшинно вводили 10 мг/кг антитела против ΡΌ-Ы ΡΚ03124483, партия № 5944.96, и ежедневно в течение 21 дня перорально вводили 75 мг/кг ингибитора МЕК С-38963. У мышей контролировали рост опухоли и изменение массы тела. Блокирование ΡΌ-Ы антителом против ΡΌ-Ы ΡΚ0314483, партия № 5944.96, в виде монотерапии эффективно предотвращало рост опухоли как на ранней (фиг. 7А), так и на поздней (фиг. 7В) стадии развития. Лечение ингибитором МЕК С-38963 в виде монотерапии также эффективно предотвращало рост опухоли как на ранней, так и на поздней стадии развития и было сравнимо с лечением антителом против ΡΌЬ1. Комбинированное лечение антителами против ΡΌ-Ы и ингибитором МЕК в значительной степени подавляло рост опухоли, как на ранней, так и на поздней стадии развития и было гораздо более эффективным по сравнению с лечением отдельно антителами против ΡΌ-Ы или ингибитором МЕК. Кроме того, совместное лечение на ранней стадии роста опухоли вызывало не только значительное уменьшение объема опухоли, но также оказывало длительное воздействие. В результате воздействия на ранней стадии была достигнута полная реакция примерно у 60% животных, которая сохранялось в течение по меньшей мере 92 дней. Полученные результаты показывают, что ингибитор МЕК усиливает противоопухолевую активность блокирования ΡΌ-Ы и поэтому оказывает синергическое действие вместе с антителами против ΡΌ-Ы в отношении ингибирования роста опухоли.
Чтобы далее определить способность ингибитора МЕК усиливать противоопухолевое действие антител против ΡΌ-Ы, мышиные модели колоректальных опухолей подвергали комбинированной терапии с использованием другого ингибитора МЕК СЭС-0973 при выполнении двух разных исследований.
В первом исследовании самкам мышей ВАЬВ/с подкожно инокулировали с одной стороны грудной клетки 100000 клеток мышиной колоректальной опухоли СТ26 в 100 мкл НВ88:матригеля.
Когда средний объем опухоли достигал примерно 200 мм3, мышей произвольно распределяли в одну из девяти разных групп в 0-й день эксперимента и начинали лечение в 1-й день эксперимента. Группам из 10 мышей ежедневно в течение 21 дня перорально вводили следующие вещества в объеме 200 мкл: группе 1 вводили наполнитель МСТ; группе 2 вводили 0,5 мг/кг СЭС-0973; группе 3 вводили 1,0 мг/кг СЭС-0973; группе 4 вводили 2,0 мг/кг СЭС-0973; группе 5 вводили 3,0 мг/кг СЭС-0973; группе 6
- 54 026924 вводили 4,0 мг/кг СЭС-0973; группе 7 вводили 5,0 мг/кг СЭС-0973; группе 8 вводили 6,0 мг/кг СЭС0973 и группе 9 вводили 7,5 мг/кг СЭС-0973.
Во втором исследовании самкам мышей ВАЬВ/с подкожно инокулировали с одной стороны грудной клетки 100000 клеток мышиной колоректальной опухоли СТ26 в 100 мкл ВЗЗ:матригеля. Когда средний объем опухоли достигал примерно 200 мм3, мышей произвольно распределяли в одну из шести разных групп в 0-й день эксперимента и начинали лечение в 1-й день эксперимента. Группам из 10 мышей вводили следующие вещества: группе 1 ежедневно в течение 21 дня перорально вводили 200 мкл наполнителя МСТ и 3 раза в неделю внутрибрюшинно вводили 10 мг/кг изотипически сходного контрольного антитела (антитело против др120, РК067181, РИК № 20455); группе 2 ежедневно в течение 21 дня вводили 7,5 мг/кг СЭС-0973; группе 3 три раза в неделю внутрибрюшинно вводили 10 мг/кг антитела против РЭ-Э1 РКО314483, партия № 5944.96; группе 4 три раза в неделю внутрибрюшинно вводили 10 мг/кг антитела против РЭ-Э1 РКО314483, партия № 5944.96, и ежедневно в течение 21 дня перорально вводили 1,0 мг/кг СЭС-0973; группе 5 три раза в неделю внутрибрюшинно вводили 10 мг/кг антитела против РЭ-Э1 РКО314483 и ежедневно в течение 21 дня вводили 3,0 мг/кг СЭС-0973; и группе 6 три раза в неделю внутрибрюшинно вводили 10 мг/кг антитела против РЭ-Э1 РКО314483, партия № 5944.96, и ежедневно в течение 21 дня перорально вводили 6,0 мг/кг СЭС-0973. Антитело против РЭ-Э1 РКО314483, партия № 5944.96, представляло собой реверсивную химеру, содержавшую вариабельную область МРЭЭ3280А человека и константную область ^С2А мыши при наличии в константной области Рс замены Э265АЖ2 97А, ослабляющей эффекторную функцию.
В обоих исследованиях у мышей контролировали рост опухоли и изменение массы тела два-три раза в неделю на протяжении всего исследования. Рост опухоли контролировали, измеряя объем опухоли штангенциркулем ЭЙгаСаИУ (модель 54-10-111; Ргеб У. Ро\\Тег Сотрапу; кешп МА) в продольном и поперечном направлениях перпендикулярно друг другу, и вычисляли объем опухоли с помощью уравнения:
Объем опухоли (мм3) = (длина х ширина)2 х 0,5
Массу тела мышей измеряли, взвешивая мышей с помощью весов Абуеп!ига Рго АУ812 (ОЬаик Согрогайоп; Рше Вгоок, кл).
Изменение массы тела в процентном выражении вычисляли с помощью уравнения:
Изменение массы тела (¢) [ (массановыя лень ~ масса«-д день) /масса«-д день) х 100
Данные анализировали при помощи программы К, версия 2.9.2 (К. Эеуе1ортеп! Соге Теат 2008; К Роипбайоп Гог З!айкйса1 Сотрийпд; УТеппа, Аикйга), и в программе К подбирали смешанные модели, используя пакет программ п1те, версия 3.1-96 (РшЬеио I е! а1., К раскаде уегкюп 3, 2009, 1-96). Графики строили с помощью программы Рпкт версия 5.0Ь для Мас (СгарЬРаб Зойтаге, Шс.; Ьа 1о11а, СА). Метод смешанного моделирования был использован для анализа повторных измерений объемов опухолей у тех же животных по истечении некоторого времени (РтЬепо I е! а1., З!а!1кйск апб Сотрийпд, Зрппдег, 2010). Указанный метод был использован как для повторных измерений, так и для небольших ошибок из-за выпадения данных перед окончанием исследования по причинам, определяемым в статистике как случайные пропуски (МАК). Изменения зафиксированных результатов в 1од2 (объем) в зависимости от времени и дозы моделировали в виде суммы основных результатов и взаимодействия обычной сплайновой кривой кубической регрессии для времени с автоматически определяемой обычной сплайновой кривой для дозы. Предполагалось, что отрезки на координатной оси и скорости роста (наклоны) будут произвольно изменяться для каждого животного. Ингибирование роста опухоли в процентном выражении по сравнению с контрольной группой (%ТС^ вычисляли в виде процентного значения площади под подобранной кривой (АЭС) для каждого дня группы, получавшей соответствующее лечение, по сравнению с контрольной группой, все еще находившейся в исследовании, с помощью уравнения:
%ТО1 = 100 X (1 ~ АиСдоза/АиСнаполнители)
Полная реакция (СК) предполагала уменьшение у животного объема опухоли ниже предела обнаружения (ЬОЭ) в любой период времени во время исследования. Частичная реакция (РК) предполагала уменьшение у животного объема опухоли на 50% от первоначального объема в любой период времени во время исследования. Общая степень реакции (ОКК) представляла сумму полной и частичной реакций.
Время до 5-кратного развития опухоли (ТТР5Х) было определено в днях для подобранного объема опухоли в группе (на основании вышеописанного анализа смешанного моделирования), в течение которого исходный объем опухоли увеличивался более чем в 5 раз, полученное значение округляли до ближайшего неполного дня и регистрировали в виде ТТР5Х для данной группы. Для анализа повторного измерения изменений массы тела тех же животных, произошедших с течением времени, также использовали линейный анализ смешанных результатов.
Лечение ингибитором МЕК СЭС-0973 в возрастающих концентрациях подавляло рост опухоли в максимальной степени в группе, которой вводили 7,5 мг/кг СЭС-0973, в течение 20 дней после окончания лечения (фиг. 8А, табл. 2).
- 55 026924
Таблица 2
Более сильное ингибирование роста опухоли (ТС^ вследствие увеличения доз ингибитора МЕК СЭС-0973
Лечение ΪΤΟΙ
Наполнитель 0
СЭС-0973, 0,5 мг/кг -8
СЭС-0973, 1,0 мг/кг -16
СЭС-0973, 2,0 мг/кг -21
СЭС-0973, 3,0 мг/кг -4
СЭС-0973, 4,0 мг/кг 27
СЭС-0973, 5,0 мг/кг 55
ЗЛС-0973, 6,0 мг/кг 72
СЭС-0973, 7,5 мг/кг 87
Комбинированное лечение антителом против ΡΌ-Ы и ингибитором МЕК СЭС-0973 характеризовалась большим уменьшением роста опухоли в течение более продолжительного периода времени по сравнению с лечением только антителами против ΡΌ-Ы или ингибитором МЕК СЭС-0973 (фиг. 8В, табл. 3). Кроме того, ингибитор МЕК СЭС-0973, используемый в комбинации с антителом против РЭЬ1, вызывал более эффективное подавление роста опухоли при введении в более низких дозах (1 мг/кг, 3 мг/кг и 6 мг/кг) по сравнению с более высокими дозами отдельно используемого ингибитора МЕК СЭС0973 (7,5 мг/кг) (фиг. 8А и В, табл. 3).
Таблица 3
Эффективность комбинированного лечения антителами против РЭ-Ь1 и ингибитором МЕК СЭС-0973
Лечение %ТС1 ТТР5Х (дни) %РЕ ЙСН
Контрольная группа 0 12 0 0
Антитело против РЛ-Ы 78 24 20 0
СЛС-0973, 7,5 мг/кг 71 21,5 10 0
Антитело против РЛ-Ы + СЛС-0973, 1,0 мг/кг 78 30 20 10
Антитело против РЛ-Ы + СЛС-0973, 3,0 мг/кг 98 43 30 20
Антитело против РЛ-Ы + СЛС-0973, 6,0 мг/кг 106 44, 5 40 20
Были выполнены дополнительные исследования для определения способности других ингибиторов МЕК (С02443714, С02442104 и С00039805) также усиливать противолопухолевое действие антител против РЭ-Ь1 при использовании в комбинированной терапии в мышиной модели колоректальных опухолей.
Для комбинированного лечения ингибитором МЕК С02443714 самкам мышей ВАЬВ/с подкожно инокулировали с одной стороны грудной клетки 100000 клеток мышиной колоректальной опухоли СТ26 в 100 мкл НВ§§:матригеля. Когда средний объем опухоли достигал примерно 200 мм3, мышей произвольно распределяли в одну из четырех разных групп в 0-й день эксперимента и начинали лечение в 1-й день эксперимента. Группам из 10 мышей вводили следующие вещества: группе 1 ежедневно в течение 21 дня перорально вводили 2 00 мкл наполнителя МСТ и 3 раза в неделю внутрибрюшинно вводили 10 мг/кг изотипически сходного контрольного антитела (антитело против др120, РК067181, РИК № 20455); группе 2 ежедневно в течение 21 дня перорально вводили 25 мг/кг С02443714; группе 3 три раза в неделю внутрибрюшинно вводили 10 мг/кг антитела против РЭ-Ь1 РКО314483, партия № 5944.96; и группе 4 три раза в неделю внутрибрюшинно вводили 10 мг/кг антитела против РЭ-Ь1 РКО314483, партия №
5944.96, и ежедневно в течение 21 дня перорально вводили 25 мг/кг С02443714. С02443714 и наполнитель (МСТ) вводили перорально при помощи желудочного зонда за 4 ч до введения антитела против РЭЬ1 и/или изотипически сходного контрольного антитела.
Для комбинированного лечения ингибитором МЕК С02442104 самкам мышей ВАЬВ/с подкожно инокулировали с одной стороны грудной клетки 100000 клеток мышиной колоректальной опухоли СТ26 в 100 мкл НВ§§:матригеля. Когда средний объем опухоли достигал примерно 200 мм3, мышей произвольно распределяли в одну из четырех разных групп в 0-й день эксперимента и начинали лечение в 1-й день эксперимента. Группам из 10 мышей вводили следующие вещества: группе 1 ежедневно в течение 21 дня перорально вводили 200 мкл наполнителя МСТ и 3 раза в неделю внутрибрюшинно вводили 10 мг/кг изотипически сходного контрольного антитела (антитело против др120, РК067181, РИК № 20455);
- 56 026924 группе 2 ежедневно в течение 21 дня перорально вводили 25 мг/кг О02442104; группе 3 три раза в неделю внутрибрюшинно вводили 10 мг/кг антитела против РЭ-Ь1 РКΟ314483, партия № 5944.96; и группе 4 три раза в неделю внутрибрюшинно вводили 10 мг/кг антитела против РЭ-Ь1 РКΟ314483, партия №
5944.96, и ежедневно в течение 21 дня перорально вводили 25 мг/кг О02442104. О02442104 и наполнитель (МСТ) вводили перорально при помощи желудочного зонда за 4 ч до введения антитела против РЭЬ1 и/или изотипически сходного контрольного антитела.
Для комбинированного лечения ингибитором ΜΞΚ О00039805 самкам мышей ВАЬВ/е подкожно инокулировали с одной стороны грудной клетки 100000 клеток мышиной колоректальной опухоли СТ26 в 100 мкл НВ33:матригеля. Когда средний объем опухоли достигал примерно 200 мм3, мышей произвольно распределяли в одну из четырех разных групп в 0-й день эксперимента и начинали лечение в 1-й день эксперимента. Группам из 10 мышей вводили следующие вещества: группе 1 ежедневно в течение 21 дня перорально вводили 200 мкл наполнителя МСТ и 3 раза в неделю внутрибрюшинно вводили 10 мг/кг изотипически сходного контрольного антитела (антитело против др120, РК067181, РИК № 20455); группе 2 ежедневно в течение 21 дня перорально вводили 100 мг/кг О00039805; группе 3 три раза в неделю внутрибрюшинно вводили 10 мг/кг антитела против РР-Ь1 РКΟ314483, партия № 5944.96; и группе 4 три раза в неделю внутрибрюшинно вводили 10 мг/кг антитела против РР-Ь1 РКΟ314483, партия №
5944.96, и ежедневно в течение 21 дня перорально вводили 100 мг/кг О00039805. О00039805 и наполнитель (МСТ) вводили перорально при помощи желудочного зонда за 4 ч до введения антитела против РЭЬ1 и/или изотипически сходного контрольного антитела.
При выполнении всех трех исследований комбинированной терапии с использованием О02443714, О02442104 или О00039805 у мышей контролировали рост опухоли и изменение массы тела два-три раза в неделю на протяжении всего исследования. Рост опухоли контролировали, измеряя объем опухоли штангенциркулем ЬНгаСаНУ (модель 54-10-111; Ргей У. Ро\\'1ег Сотрапу; №те!оп, ΜА) в продольном и поперечном направлениях перпендикулярно друг другу, и вычисляли объем опухоли с помощью уравнения: Объем опухоли (мм3) = (Длина х ширина)2 х 0,5
Массу тела мышей измеряли, взвешивая мышей с помощью весов Айуеп!ига Рго АУ812 (Οίκηΐδ Согрога!юп; Рше Вгоок, N1.
Изменение массы тела в процентном выражении вычисляли с помощью уравнения:
Изменение массы тела (%) = [ (масса„овый день - массао-й день) /массао-й день] х 100
Данные анализировали при помощи программы К, версия 2.9.2 (К Оеуе1ортеп1 Соге Теат 2008; К Роипйайоп ίοτ 3!а!18Йеа1 Сотрийпд; Ухеппа, АикШа), и в программе К подбирали смешанные модели, используя пакет программ п1те, версия 3.1-96 (Р1пНе1го I. е! а1., К раекаде уегкюп 3, 2009, 1-96). Графики строили с помощью программы РгЬт версия 5.0Ъ для Μае (ОгарЬРай 3ойтаге, Ше.; Ьа 1о11а, СА). Метод смешанного моделирования был использован для анализа повторного измерения объемов опухолей у тех же животных по истечении некоторого времени (Р1пНе1Г0 I. е! а1., 3!а!18!1С8 апй Сотрийпд, 3ргшдег, 2010). Указанный метод был использован как для повторных измерений, так и для небольших ошибок из-за выпадения данных перед окончанием исследования по причинам, определяемым в статистике как случайные пропуски (ΜΛК). Изменения зафиксированных результатов в 1од2 (объем) в зависимости от времени и дозы моделировали в виде суммы основных результатов и взаимодействия обычной сплайновой кривой кубической регрессии для времени с автоматически определяемой обычной сплайновой кривой для дозы. Предполагалось, что отрезки на координатной оси и скорости роста (наклоны) будут произвольно изменяться для каждого животного. Ингибирование роста опухоли в процентном выражении по сравнению с контрольной группой (%ТОЦ вычисляли в виде процентного значения площади под подобранной кривой (АИС) для каждого дня группы, получавшей соответствующее лечение, по сравнению с контрольной группой, все еще находившейся в исследовании, с помощью уравнения:
%ТС1 = 100 X (1 - Аисдоаа/лиснаполнители)
Полная реакция (СК) предполагала уменьшение у животного объема опухоли ниже предела обнаружения (ΕΟΌ) в любой период времени во время исследования. Частичная реакция (РК) предполагала уменьшение у животного объема опухоли на 50% от первоначального объема в любой период времени во время исследования. Общая степень реакции (ΟΡΡ) представляла сумму полной и частичной реакций.
Время до 5-кратного развития опухоли (ТТР5Х) было определено в днях для подобранного объема опухоли в группе (на основании вышеописанного анализа смешанного моделирования), в течение которого исходный объем опухоли увеличивался более чем в 5 раз, полученное значение округляли до ближайшего неполного дня и регистрировали в виде ТТР5Х для данной группы. Для анализа повторного измерения изменений массы тела тех же животных, произошедших с течением времени, также использовали линейный анализ смешанных результатов.
Комбинированное лечение антителом против РР-Ь1 и О02443714 вызвало более значительное уменьшение роста опухоли в течение более продолжительного периода времени по сравнению с лечением только антителами против РЬ-Ь1 или О02443714, при этом частичная реакция была выявлена у 20% животных через 18 дней (фиг. 9). Комбинированное лечение антителом против РЬ-Ь1 и О02442104 также вызвало более значительное уменьшение роста опухоли в течение более продолжительного периода вре- 57 026924 мени по сравнению с лечением только антителами против РЭ-Ы или ингибитором МИК С02442104, при этом частичная реакция была выявлена у 40% животных и полная реакция была выявлена у 10% животных через 37,5 дня (фиг. 10). Комбинированное лечение антителом против РЭ-Ы и С00039805 также вызвало более значительное уменьшение роста опухоли в течение более продолжительного периода времени по сравнению с лечением только антителами против РЭ-Ы или ингибитором МВК С00039805, при этом частичная реакция была выявлена у 30% животных через 22 дня (фиг. 11). Полученные результаты показывают, что разные ингибиторы МИК могут усиливать противоопухолевую активность антител против РЭ-Ы, направленную на подавление роста опухоли.
Пример 6.
Ингибирование МИК усиливает противоопухолевую активность антител против РИ-Ы в опухолях меланомы ш νί\Ό.
Чтобы определить способность ингибитора МИК усиливать противоопухолевое действие антител против РИ-Ы, мышиные модели опухолей меланомы подвергали комбинированному лечению. Мышам подкожно инокулировали опухолевые клетки, которые вызывали рост опухолей. Когда средний объем опухолей достигал 100-200 мм3, мышей произвольно распределяли в 1 из 4 групп. Группа 1: мышам три раза в неделю в течение 3 недель внутрибрюшинно вводили 10 мг/кг изотипически сходного контрольного антитела (антитело против др120, РКО67181, РИК № 20455) и ежедневно в течение 21 дня перорально вводили контрольный наполнитель МСТ; группа 2: мышам три раза в неделю в течение трех недель внутрибрюшинно вводили 10 мг/кг антитела против РИ-Ы РКО314483, партия № 59554.96; группа 3: мышам три раза в неделю в течение трех недель внутрибрюшинно вводили 10 мг/кг изотипически сходного контрольного антитела (антитело против др120, РКО67181, РИК № 20455) и ежедневно в течение 21 дня перорально вводили 75 мг/кг ингибитора МИК С-38963; группа 4: мышам три раза в неделю в течение трех недель внутрибрюшинно вводили 10 мг/кг антитела против РИ-Ы РКО314483, партия №
59554.96, и ежедневно в течение 21 дня перорально вводили 75 мг/кг ингибитора МИК С-38963. У мышей контролировали рост опухоли и изменение массы тела. Блокирование РИ-Ы антителом против РОБ-1 РКО314483, партия № 59554.96, в виде монотерапии эффективно предотвращало рост опухолей меланомы С1оибтап δ91 (фиг. 12). Лечение ингибитором ΜΕК С-38963 в виде монотерапии также эффективно предотвращало рост опухоли (фиг. 12) и было сравнимо с лечением антителом против РО-Б1. Комбинированное лечение антителами против РО-Б1 и ингибитором МИК в значительной степени ингибировано рост опухоли в обеих линиях клеток меланомы. В отличие от этого химиотерапевтическое средство темодар (Тетобаг) при использовании в комбинации с антителами против РО-Б1 подавляло противоопухолевую активность антител против РО-Б1 (фиг. 13). Аналогичные результаты были получены, когда антитело, блокирующее костимулирующую молекулу Т-клетки ОХ40, было использовано в комбинации с ингибитором МИК С-38963 (фиг. 14). Полученные результаты показывают, что ингибитор МИК специфически усиливает противоопухолевую активность, направленную на блокирование РО-Б1, и поэтому вместе с антителами против РО-Б1 оказывает синергическое воздействие, ингибирующее рост опухоли меланомы.
Пример 7.
Ингибитор МИК усиливает активацию дендритных клеток независимо от активности антитела против РО-Б1.
В предыдущих исследованиях было установлено, что ингибирование МИК может усиливать иммунную функцию благодаря уменьшению экспрессии РО-Б1 на поверхности клетки, из чего следует, что действие ингибитора МИК опосредовано изменениями экспрессии РО-Б1. Чтобы определить наличие связи между повышенной иммуногенностью опухоли и влиянием экспрессии РО-Б1 на активацию МИК, активацию дендритных клеток сравнивали при осуществлении воздействия только ингибитором МИК СОС-0973, только антителами против РО-Б1 (химерное антитело, состоящее из вариабельных областей МРОБ3280А, гибридизированных с последовательностями константных областей !дС2а мыши, содержащими Рс мутацию, предотвращающую эффективное связывание с гамма-рецепторами Рс-области) или ингибитором МИК в комбинации с антителами против РО-Б1. Клетки, выделенные из костного мозга мыши, высевали в количестве 2х106 общим объемом, равным 10 мл, на 10 см чашки, обработанные нетканевой культурой и содержавшие 40 нг/мл мышиного СΜ-СδΡ, и культивировали в течение 7 дней. Среду наполовину заменяли свежей среды через каждые 2-3 дня. Была использована культуральная среда КРМЫ640, содержавшая 10% фетальной телячьей сыворотки, 20 мкМ НΕΡΕδ, 55 мкМ 2меркаптоэтанола, 50 мкг/мл гентамицина и разведенные в отношении 1:100 следующие добавки, приобретенные в компании СЬсо: С1н1а-МАХ, пируват натрия, пенициллин/стрептомицин и заменимые аминокислоты. На 7-й день все клетки собирали и промывали, затем высевали в количестве 100000 клеток/лунку на 96-луночный планшет с плоскими лунками. Ингибитор МИК СОС-0973 добавляли в конечной концентрации, равной 1 мкМ, реверсивную химеру мышь-человек против РО-Б1 или изотипически сходное контрольное антитело ^С2а мыши против амброзии (Сепеп!есЬ, РИК 22251) добавляли в количестве 10 мкг/мл. До добавления к клеткам обоих веществ в конечной концентрации 1 мкг/мл клон РСК45 против СО40 (Сепеп!есЬ, партия № 68020-62) перекрестно связывали с гамма-рецептором Рс-области антитела козы против !дС крысы (.Тасккоп ТттипоКекеагсЬ) при комнатной температуре в течение 1 ч.
- 58 026924
После стимуляции в течение 48 ч клетки собирали и переносили на 96-луночный планшет с Уобразными лунками. В образцах сначала блокировали Рс-рецептор (очищенное антитело против СЭ16/СЭ32 компании ВЭ ВюШеисех, 5 мкг/мл) и затем окрашивали I-А/I-Е-РIΤС, Н-2ЭЬ/Н-2КЬбиотином (затем стрептавидином-РЕ), СЭ11с-АРС, СЭ86-ПТС и СЭ80-ЕЕ (все вещества были приобретены в компании ВЭ ВюШснссх). Для исключения мертвых клеток добавляли иодид пропидия. Образцы исследовали в проточном цитометре ВЭ РАС8СаНЬег и полученные данные анализировали при помощи программного обеспечения Ρ1ο\νίο (Тгее 81аг, Шс.). Обработка только функционально блокирующими антителами против ΡΌ-Ы умеренно повышала экспрессию МНС4 на поверхности дендритных клеток (фиг. 15А), однако, такая обработка не вызывала экспрессию маркеров активации МНС-П на поверхности дендритных клеток (фиг. 15В), СЭ80 (фиг. 15С) или СЭ86 (фиг. 15Ό). В отличие от этого обработка ингибитором МЕК увеличивала экспрессию МНС-П, СЭ80 и СЭ86, а также МНС-Р Интересно отметить, что комбинированная обработка ингибитором МЕК и антителами против ΡΌ-Ы не изменяла экспрессию маркеров активации на поверхности дендритных клеток по сравнению с обработкой только ингибитором МЕК. Аналогичные результаты были получены при добавлении костимулирующих антител против СЭ40 (фиг. 15Е-Н). Новые данные показывают, что ингибитор МЕК вызывает активацию дендритных клеток независимо от влияния на экспрессию ΡΌ-Ы. Полученные результаты свидетельствуют о том, что ингибитор МЕК повышает иммуногенность опухоли при помощи механизмов, не связанных с антителами против ΡΌΕ, и подтверждают эффективность объединения ингибитора МЕК с блокированием ΡΌ-Ы для оптимального усиления противоопухолевого иммунитета.
Пример 8а.
Анализ МЕК (анализ активности МЕК).
Конститутивно активируемый человеческий мутант МЕКР экспрессированный в клетках насекомых, использован в качестве источника ферментативной активности при анализе киназы в конечной концентрации, равной 62,5 нМ.
Указанный анализ выполняют в течение 30 мин в присутствии 50 мкМ АТР, используя в качестве субстрата рекомбинантный С8Т-ЕКК1, продуцированный в Е.^И. Фосфорилирование субстрата детектируют и производят количественное определение при помощи реагентов НТКР, предоставляемых компанией САЬю. Указанные реагенты состоят из антитела против С8Т, конъюгированного с аллофикоцианином (ХЬ665), и антитела против фосфобелков (Тйт202/Тут204) ЕКК, конъюгированного с криптатом европия. Антитело против фосфобелков распознает ЕКК1, дважды фосфорилированный в положении ТЬт202 и Туг204. Когда оба антитела связываются с ЕКК1 (т.е. когда субстрат фосфорилируется), происходит перенос энергии от криптата к аллофикоцианину с последующим возбуждением при 340 нм, в результате чего возникает флуцоресценция, величина которой пропорциональна количеству фосфорилированного субстрата. Флуоресценцию детектируют при помощи многокамерного флуорометра.
Соединения разводят в ДМСО и затем добавляют в буфер для анализа, при этом конечная концентрация ДМСО в анализируемой смеси равна 1%.
Значение КА, определяют в виде концентрации, при которой данное соединение обеспечивает 50% ингибирование контрольного образца. Значения КА, вычисляют при помощи программного обеспечения ХЬй1 (версия 2.0.5).
Пример 8Ь.
Анализ МЕК (анализ активности МЕК).
Конститутивно активируемый человеческий мутант МЕКР экспрессированный в клетках насекомых, использован в качестве источника ферментативной активности при анализе киназы в конечной концентрации, равной 15 нМ.
Указанный анализ выполняют в течение 30 мин в присутствии 50 мкМ АТР, используя в качестве субстрата рекомбинантный С8Т-ЕКК1, продуцированный в Е.^И. Фосфорилирование субстрата детектируют и производят количественное определение при помощи реагентов НТКР, предоставляемых компанией САЬю. Указанные реагенты состоят из антитела против С8Т, конъюгированного с аллофикоцианином (ХЙ665), и антитела против фосфобелков (Тйт202/Тут204) ЕКК, конъюгированного с криптатом европия. Указанные антитела используют в конечной концентрации, равной соответственно 4 мкг/мл и 0,84 мкг/мл. Антитело против фосфобелков распознает ЕКК1, дважды фосфорилированный в положении ТЬт202 и Туг204. Когда оба антитела связываются с ЕКК1 (т.е. когда субстрат фосфорилируется), происходит перенос энергии от криптата к аллофикоцианину с последующим возбуждением при 340 нм, в результате чего возникает флуоресценция, величина которой пропорциональна количеству фосфорилированного субстрата. Флуоресценцию детектируют при помощи многокамерного флуорометра.
Соединения разводят в ДМСО и затем добавляют в буфер для анализа, при этом конечная концентрация ДМСО в анализируемой смеси равна 1%.
Значение КА, определяют в виде концентрации, при которой данное соединение обеспечивает 50% ингибирование контрольного образца. Значения КА, вычисляют при помощи программного обеспечения ХЬй1 (версия 2.0.5).
Все патенты, заявки на патенты, документы и статьи, приведенные в настоящем изобретении, полностью включены в описание изобретения в качестве ссылки.
- 59 026924
Перечень последовательностей <110> ΟΕΝΕΝΤΕΟΗ, 1ЫС.
Р. ΗΟΡΡΜΑΝΝ-ЬА КОСЫЕ АС маескек, неагКег ΙΚνίΝΟ, Вгуап <120> СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АНТАГОНИСТОВ, СВЯЗЫВАЮЩИХСЯ С ОСЬЮ РО-1, И ИНГИБИТОРОВ МЕК <130> 146392010140 <140> Νοί ует А55тдпес1 <141> сопсиггепгТу негемтгК <150> из 61/574,406 <151> 2011-08-01 <160> 27 <170> газтЗЕО Тог итηάον/5 уегзтоп 4.0 <210> 1 <211> 10 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Синтетическая конструкция <22О>
<221> вариант <222> 6 <223> Хаа = Азр или С1у <400> 1
С1у РКе тНг РНе Зег хаа Зег тгр 11е Нт5 1 5 10
<210> 2 <211> 18 <212> Белок <213> искусственная последовател ьность
<22О>
<223> Синтетическая конструкция
<220>
<221> Вариант
<222> 4
<223> хаа = Зег или ьеи
<22О>
<221> Вариант
<222> 10
<223> хаа = тНг или зег
<400> 2
А1а тгр ίί е хаа рго туг с1у с1у зег хаа туг туг А1а Азр зег Уа1
1 5 10 15
1_у5 б!у
<210> 3 <211> 9 <212> Белок <213> искусственная последовательность
- 60 026924 <22О>
<223> Синтетическая конструкция <400> 3
Агд Нт 5 Тгр Рго б1у б1у РНе А5р туг 1 5
<210> 4 <211> 25 <212> Белок <213> Искусственная последовательность
<220> <223> Синтетическая конструкция
<400> 4
С1и уа! С1п ьеи уа! С1и Бег С1у с1у с! у Ьеи Уа1 с1п Рго с1у с1у
1 5 10 15
Бег ьеи Агд ьеи Бег Су б а! а а! а Бег
20 25
<210> 5 <211> 13 <212> Белок <213> искусственная последовательность <22О>
<223> Синтетическая конструкция <400> 5
Тгр Уа1 Агд б1п А1а Рго с1у 1_у5 С1у ьеи б1и тгр уа1 15 10 <210> 6 <211> 32 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Синтетическая конструкция <400> б
Агд рНе тНг 11 е Бег А1а АБр тНг Бег Ьуь А5П ТНг А1а туг ьеи С1п
1 5 10 15
мес А5П Бег ьеи Агд А! а с! и АБр тНг а! а уа! туг туг СуБ а! а Агд
20 25 30
<210> 7 <211> 11 <212> Белок <213> искусственная последовательность <22О>
<223> Синтетическая конструкция <400> 7 тгр С1у С1п С1у ТНг ьеи Уа1 тНг Уа1 Бег А1а 1 5 10 <210> 8 <211> 11 <212> Белок
- 61 026924
<213> Искусственная последовательность
<22О>
<223> Синтетическая конструкция
<22О>
<221> вариант
<222> 5
<223> Хаа = Азр или Уа1
<22О>
<221> вариант
<222> 6
<223> Хаа = УаТ или Не
<22О>
<221> Вариант
<222> 7
<223> хаа = Вег или АЗП
<22О>
<221> Вариант
<222> 9
<223> хаа = А1а или РНе
<22О>
<221> вариант
<222> 10
<223> Хаа = Уа1 или Ьеи
<400> 8
Агд д!а Вег С1п хаа хаа хаа тпг хаа хаа А1а
5 10 <210> 9 <211> 7 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <22О>
<223> Синтетическая конструкция <22О>
<221> вариант <222> 4 <223> Хаа = РКе или ТНг <22О>
<221> вариант <222> 6 <223> Хаа = Туг или А1а <400> 9
Вег А1а Вег Хаа Ьеи Хаа Вег
5 <210> 10 <211> 9 <212> Белок <213> искусственная последовательность <22О>
<223> Синтетическая конструкция <22О>
<221> Вариант <222> 3 <223> хаа = Туг, С1у, РЬе или Вег
- 62 026924 <22О>
<221> вариант <222> 4 <223> хаа = Ьеи, туг, РНе или тгр <220>
<221> вариант <222> 5 <223> Хаа = Туг, Авп, А1а, ТНг, СТу, РНе или 11е <220>
<221> Вариант <222> 6 <223> хаа = нт б, уа!, рго, тНг или IIе <22О>
<221> Вариант <222> 8 <223> хаа = д!а, тгр, дгд, рго или тНг <400> 10
С1п С1п хаа хаа хаа хаа рго хаа ТНг 1 5 <210> 11 <211> 23 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <22О>
<223> Синтетическая конструкция <400> 11
АБр 11е СТп мег тНг С1п Вег рго Вег Вег Ьеи Вег АТа Вег Уа1 с1у 15 10 15
Авр Агд Уа1 тНг 11е тНг сув 20 <210> 12 <211> 15 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Синтетическая конструкция <400> 12 тгр туг СТп СТп ьув рго С1у цуг А1а Рго Ьув Ьеи Ьеи 11е туг 15 10 15 <210> 13 <211> 32 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Синтетическая конструкция <400> 13
С1у уа1 РГО вег Агд РНе вег с1у вег с1у Вег с!у тНг Авр РНе тНг
1 5 10 15
Ьеи тНг 11 е Бег Вег Ьеи с1п РГО С1и АВр РНе А1а тНг туг туг Сув
20 25 30
- 63 026924 <210> 14 <211> 11 <212> Белок <213> искусственная последовательность <22О>
<223> Синтетическая конструкция <400> 14
РНе С1у С1п С1у ТНг Ьуз Уа1 С1и 11е ьуз дгд 15 10 <210> 15 <211> 10 <212> Белок <213> искусственная последовательность <22О>
<223> Синтетическая конструкция <400> 15
С1у РНе ТНг РНе Зег Азр Зег Тгр 11е нтз 15 10 <210> 16 <211> 18 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <22О>
<223> Синтетическая конструкция <400> 16
А1а тгр ίίе зег рго туг <31у Шу 5ег ТНг туг туг А1а Азр зег Уа1 15 10 15
ЬуЗ С1у <210> 17 <211> 11 <212> Белок <213> искусственная последовательность <220>
<223> Синтетическая конструкция <400> 17
Агд А1а зег б1п Азр Уа1 зег ТНг А1а уа1 д1а 15 10 <210> 18 <211> 7 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <22О>
<223> Синтетическая конструкция <400> 18
Зег д1а Зег РНе ьеи туг зег 1 5
- 64 026924 <210> 19 <211> 9 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <22О>
<223> Синтетическая конструкция <400> 19 η 61 η Туг ьеи Туг Нт5 Рго А1а тНг 1 5 <210> 20 <211> 118 <212> Белок <213> искусственная последовательность <220>
<223> Синтетическая конструкция <400> 20
б1и Уа1 с1п Ьеи Уа1 б1и Бег б1у 61 у 61 у ьеи Уа1 61 η рго С1у 61 у
1 5 10 15
Бег ьеи дгд ьеи Бег Су 5 д1а д1а Бег б1у РНе тНг РНе Бег АБр Бег
20 25 30
тгр 11е НТБ тгр Уа1 Агд 6ΐη А1а рго 61 у ЬуБ 61 у ьеи 61 и тгр Уа1
35 40 45
А1а тгр Пе Бег рго туг 61 у 61 у Бег ТНг Туг Туг А1а Абр Бег Уа1
50 55 60
ЬуБ С1у Агд РНе ТНг Пе Бег А1а Авр тНг Бег ЬуБ АБП ТНГ А1 а туг
65 70 75 80
ьеи 61 η мет АБП Бег ьеи Агд А1а б1и Азр тНг А1а Уа! туг туг СуБ
85 90 95
А1а Агд Агд НТ 5 Тгр Рго б1у б1у РНе АБр ТуГ ТГр С1у 61η С1у тНг
100 105 110
ьеи уа! тНг уа! Бег А1а
115
<210> 21
<211> 108
<212> Белок
<213> Искусственная последовател ьность
<220>
<223> Синтетическая конструкция
<400> 21
АБр 11е С1п мет тНг 61 π Бег рго Бег Бег Ьеи Бег А1а Бег Уа! б1у
1 5 10 15
АБр Агд Уа1 тНг ιί е тНг Су б Агд А1а Бег 61η АБр Уа1 Бег 30 тНг А1а
Уа1 А1а тгр туг 61 η 61 η ЬуБ РГО б1у ЬуБ А1а Рго ЬуБ Ьеи Ьеи Пе
35 40 45
Туг Бег А1а Бег РНе Ьеи Туг Бег б1у Уа1 Рго Бег Агд РНе Бег 61 у
50 55 60
Бег С1у Бег 61 у ТЬг АБр РНе тНг Ьеи тНг 11е Бег Бег Ьеи с1п РГО
65 70 75 80
б1и А5р РНе А1а тНг 85 туг туг СуБ 61 η 61 η туг ьеи ОГ» туг НТ 5 РГО □ с а! а
тНг РНе б!у 61 П б!у тНг ЬуБ уа! б1и “и 11е ЬуБ Агд э э
100 105 <210> 22 <211> 440 <212> Белок
- 65 026924 <213> искусственная последовательность <22О>
<223> Синтетическая конструкция <400> 22
С1п Уа1 6ΐη Ьеи Уа1 С1и Зег С1у С1у С1у Уа1 Уа1 С1п Рго б1у Агд
1 5 10 15
Зег ьеи Агд ьеи Азр Суз ьуз А1а Зег 61 у 11е тНг РНе Зег АЗП Зег
20 25 30
б1у Мег Нтз тгр Уа1 Агд С1п А1а Рго С1у ьуз б!у Ьеи б!и тгр Уа1
35 40 45
А1а Уа1 11е тгр туг АЗр С1у Зег ьуз Агд туг туг А1а Азр Зег Уа1
50 55 60
Ьуз б1у Агд РНе ТНг 11 е Зег Агд А5р АЗП зег ьуз АЗП ТНг Ьеи РНе
65 70 75 80
ьеи 61 η меь АЗП Зег ьеи Агд А1а 61 и А5р тНг А1а Уа1 туг туг Суз
85 90 95
А1а ТНг АЗП Азр Азр туг тгр б1у б1п б1у ТНг Ьеи Уа1 ТНг Уа1 зег
100 105 110
зег А1а зег тНг ьуз С1у РГО Зег уа1 РНе РГО ьеи А1а РГО Суз зег
115 120 12 5
Агд 5ег ТНг Зег б1и Зег ТНг А1а А1а ьеи б1у Суз Ьеи Уа1 ьуз Азр
130 135 140
туг РНе РГО 61 и РГО уа1 тНг уа1 зег тгр АЗП Зег 61 у А1а ьеи тНг
145 150 155 160
Зег б1у Уа1 нтз ТНг РНе РГО А1а Уа1 ьеи б1п зег Зег б!у Ьеи туг
165 170 175
зег ьеи зег зег уа1 уа1 тНг уа1 РГО зег Зег зег ьеи 61 у тНг ьуз
180 185 190
тНг Туг тНг суз АЗП Уа1 АЗр нтз ьуз РГО зег АЗП тНг ьуз Уа1 Азр
195 200 205
ьуз Агд уа1 61 и зег ьуз туг С1у РГО РГО Суз РГО РГО Суз РГО А1а
210 215 220
РГО б1и РНе Ьеи б1у б1у РГО зег Уа1 РНе ьеи РНе Рго РГО ьуз Рго
225 230 235 240
ьуз АЗр тНг ьеи меь ίί е зег Агд тНг РГО б1и уа1 тНг Суз уа1 уа1
245 250 255
Уа1 Азр Уа1 Зег б1п б1и АЗр РГО С1и Уа1 б1п РНе Азп тгр туг Уа1
260 265 270
АЗр 61 у Уа1 61 и Уа1 Нт 5 АЗП А1а Ьуз тНг Ьуз РГО Агд 61 и 61 и 61 π
275 280 285
РНе А5П Зег ТНг туг Агд Уа1 Уа1 Зег Уа1 Ьеи тНг Уа1 Ьеи НТ 5 6ΐη
290 295 300
АЗр тгр ьеи АЗП С1у Ьуз С1и туг Ьуз Суз Ьуз Уа1 зег АЗП Ьуз 61 у
305 310 315 320
Ьеи РГО Зег Зег 11 е б1и ьуз тНг 11 е 5ег ьуз А1а ьуз б1у 6ΐη РГО
325 330 335
Агд б1и РГО б1п Уа1 туг тНг ьеи РГО РГО зег б1п б1и б1и меь тНг
340 345 350
Ьуз А5П С1п Уа1 Зег Ьеи ТНг Суз Ьеи Уа1 Ьуз 61 у РНе Туг Рго Зег
355 360 365
АЗр 11е А1а Уа1 61 и тгр б1и зег АЗП б1у С1п РГО б1и АЗП АЗП туг
370 375 380
Ьуз ТНг ТНг Рго Рго Уа1 Ьеи Азр Зег Азр С1у Зег РНе РНе Ьеи Туг
385 390 395 400
зег Агд ьеи тНг Уа1 АЗр ьуз зег Агд тгр С1п б1и б1у АЗП Уа1 РНе
405 410 415
Зег Суз Зег Уа1 МеЬ Нт 5 С1и А1а Ьеи Нт 3 А5П Нт 3 Туг ТНг 61 η Ьуз
420 425 430
Зег ьеи Зег ьеи Зег ьеи С1у ьуз 435 440 <210> 23 <211> 214 <212> Белок <213> Искусственная последовательность
- 66 026924 <22О>
<223> Синтетическая конструкция <400> 23
б1и 11е Уа1 Ьей ТНг С1п зег Рго А1а тНг ьей зег ьей Зег РГО 01у
1 5 10 15
01 и Агд А1а тНг ьей Зег Суз Агд А1а зег С1 п зег уа1 зег Зег туг
20 25 30
Ьей А1а тгр туг С1п С1п ьуз РГО С1у С1п А1а РГО Агд ьей ьей Пе
35 40 45
туг АЗр А1а зег АЗП Агд А1а тНг С1у ιί е РГО А1а Агд РНе зег 01 у
50 55 60
5ег 01у Зег о1у ТНг Азр РНе ТНг Ьей тНг Пе зег Зег ьей С1и РГО
65 70 75 80
01 и АЗр РНе А1 а Уа1 Туг Туг Суз 01 η 01 п Зег зег АЗП тгр РГО Агд
85 90 95
ТНг РЬе о1у οίη С1 у ТНг ьуз Уа1 с1и 11 е ьуз Агд ТНг Уа1 А1а А1а
100 105 110
РГО зег Уа1 РНе Пе РНе РГО РГО Зег АЗр 01 и 01 п ьей Ьуз зег 01 у
115 120 12 5
тНг А1а Зег Уа1 Уа1 Суз ьей Ьей АЗП А5П РНе туг РГО Агд С1и А1а
130 135 140
1_у £ Уа1 οίη тгр Ьуз уа1 АЗр АЗП А1 а ьей 01 п Зег 61 у АЗП зег 01 п
145 150 155 160
01и зег Уа1 ТНг С1и С1п Азр зег ьуз А5Р Зег ТНг туг 5ег ьей Зег
165 170 175
Зег ТНг ьей ТНг ьей зег Ьуз А1а АЗр Туг 01 и Ьуз Нт 5 ьуз Уа1 Туг
180 185 190
А1а Суз 01и Уа1 ТНг нтз 6ΐη С1у Ьей зег Зег РГО Уа1 ТНг ьуз зег
195 200 205
РНе АЗП Агд 01 у 01 и Суз
210 <210> 24 <211> 118 <212> белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая конструкция
<400> 24
С1и Уа1 01 η ьей Уа1 С1и зег С1у С1у С1у ьей Уа1 61η РГО О1у О1у
1 5 10 15
5ег Ьей Агд Ьей 20 тгр Зег суз А1а А1а Зег 25 РГО 01 у РНе ТНг РНе 5ег 30 О1и Азр Зег
тгр 11е НТЗ Уа1 Агд 01 η А1а С1у ьуз С1у ьей тгр уа1
35 40 45
А1а тгр Пе 5ег Рго туг 01у 01у зег ТНг туг туг А1а Азр зег Уа1
50 55 60
ьуз О1у Агд РНе тНг 11 е зег А1а АЗр тНг зег ьуз АЗП тНг А1а туг
65 70 75 80
Ьей Οίη мег АЗП Зег 85 тгр Ьей Агд А1а οΐιι АЗр 90 АЗр ТНг А1а Уа1 туг туг 95 01 у Суз
А1а Агд Агд ηί з РГО 01 у С1у РНе туг тгр 61 у 01 η тНг
100 105 110
Ьей Уа1 тНг Уа1 зег зег
115
<210> <211> <212> <213> 25 11 Белок Искусственная последовательность
<22О> <223> Синтетическая конструкция
- 67 026924 <400> 25 тгр б1у 61η б1у тНг ьеи Уа1 тНг Уа1 Вег Вег 15 10 <210> 26 <211> 448 <212> Белок <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Синтетическая конструкция <400> 26
61 и Уа1 1 61 п ьеи Уа1 5 61 и Вег 61 у 61 у 61 у ьеи 7а1 10 61 п РГО 61 у 15 61 у
Вег Ьеи Агд Ьеи 20 тгр Бег Суз А1а А1а Бег 25 РГО 61 у РНе ТНг РНе Вег 30 61 и Аэр Вег
тгр 11е НТЗ уа1 Агд 61 п А1а 61 у ьуз 61 у ьеи тгр уа1
35 40 45
А1а Тгр 11е Вег Рго Туг б1у б1у Вег ТНг туг туг А1а А5р Вег Уа1
50 55 60
ьуз 61 у Агд РНе тНг 11 е Вег А1а Азр тНг Вег ьуз А5П тНг А1а туг
65 70 75 80
Ьеи б1п Ме! Азп Вег 85 тгр Ьеи Агд А1а б1и А5р 90 АЗр тНг А1а Уа1 туг туг 95 б1у су 5
А1а Агд Агд НТ5 РГО б1у б1у РНе туг тгр б1у б1п тНг
100 105 110
Ьеи Уа1 тНг Уа1 Вег Вег А1а Вег тНг ьуз с!у РГО Вег Уа1 РНе РГО
115 120 125
ьеи А1а РГО вег вег ьуз вег ТНг вег 61 у С1у ТНг А1а А1а ьеи 61 у
130 135 140
Суз Ьеи Уа1 ьуз Азр туг РНе Рго б1и Рго Уа1 тНг Уа1 Вег тгр Азп
145 150 155 160
Вег 61 у А1а ьеи ТНг Вег 61 у уа1 НТЗ ТНг РНе РГО А1а Уа1 ьеи 61 п
165 170 175
Вег Вег б1у Ьеи туг Бег Ьеи вег Вег Уа1 Уа1 тНг Уа1 РГО Вег Вег
180 185 190
вег ьеи 61 у тНг 61 п тНг туг ίί е Суз АЗП уа1 АЗП нт 3 ьуз РГО вег
195 200 205
Азп ТНг 210 тНг Ьуз Уа1 Азр Ьуз ьуз 215 РГО Уа1 б1и Рго ьуз Вег 220 ьеи Суз Аэр ьуз ТНг
НТЗ Суз РГО РГО Суз А1а РГО 61 и ьеи 61 у 61 у РГО Вег
225 230 235 240
Уа1 РНе Ьеи РНе РГО 245 тНг РГО ьуз Рго ьуз А5р 250 АЗр ТНг Ьеи мет 11е Вег 255 АЗр Агд
тНг РГО 61 и уа1 Суз уа1 уа1 уа1 уа1 Вег нтз 61 и РГО
260 265 270
б1и Уа1 Ч5 275 ьуз РНе А5П тгр туг Уа1 280 61 п А5р б1у Уа1 б!и Уа1 285 туг НТ5 А5П А1а
ьуз тНг РГО Агд 61 и 61 и туг А1а Вег тНг Агд Уа1 Уа1
290 295 300
Вег Уа1 Ьеи тНг Уа1 Ьеи нтз б1п А5р Тгр Ьеи АЗП б!у Ьуз б1и туг
305 310 315 320
ьуз Суз ьуз уа1 вег АЗП ьуз А1а ьеи РГО А1а РГО 11е б1и ьуз тНг
325 330 335
11е Вег ьуз А1а 340 Агд Ьуз б1у б1п Рго Агд 345 Ьуз б1и Рго о1п Уа1 Туг 350 ьеи ТНг Ьеи
РГО РГО вег 61 и 61 и мет тНг АЗП 61 п уа1 вег ТНг Суз
355 360 365
Ьеи Уа1 370 61 у Ьуз б1у РНе туг РГО 375 АЗП Вег АЗр 11 е А1а Уа1 380 РГО 01и тгр б1и Вег
АЗП 61 п РГО 61 и АЗП Туг Ьуз тНг тНг РГО уа1 ьеи АЗр
385 390 395 400
Вег Азр б1у Вег РНе РНе Ьеи туг вег ьуз Ьеи ТНг Уа1 Азр Ьуз Вег
405 410 415
Агд тгр 61 п 61 п 61 у АЗП уа! РНе Вег Суз Вег уа! мет НТЗ 61 и А1а
- 68 026924
420 ьеи нтз А5П нтз туг 425 ' Зег 445 430 РГО б1у ьуз
ТНг С1п ьуз Зег ьеи Зег ьеи 440
435
<210> 27
<211> 214
<212> Белок
<213> искусственная последовательность
<22О>
<223> Синтетическая конструкция
<400> 27
А5р 11е 6ΐη Мей тНг 6ΐη зег Рго Зег Зег Ьеи Зег А1а Зег Уа1 б1у
1 5 10 15
АЗр Агд уа! тНг ίί е тНг Суз Агд д1а Зег 61 η дзр уа1 Зег тНг А1а
20 25 30
Уа1 А1а тгр туг 6ΐη 6ΐη ьуз Рго б1у Ьуз А1а Рго ьуз Ьеи Ьеи 11е
35 40 45
туг Зег А1а Зег РНе ьеи туг Зег С1у уа1 рго Зег Агд РНе Зег 61 у
50 55 60
зег б1у Зег б1у ТНг Агр РНе тНг Ьеи тНг 11е Зег Зег Ьеи б1п Рго
65 70 75 80
61 и Азр РНе д1а тНг туг туг Суз 61 η 61 η туг ьеи туг нтз РГО д1а
85 90 95
ТНг РНе б1у 6ΐη б1у ТНг Ьуз Уа1 б1и 11 е Ьуг Агд ТНг Уа1 А1а А1а
100 105 110
рго Зег уа1 РНе ίί е РНе РГО рго Зег дзр 61 и 61 η ьеи ьуз Зег 61 у
115 120 125
ТНг А1а 5ег Уа! Уа! Суз Ьеи Ьеи Азп Азп РНе Туг Рго Агд 61 и А1а
130 135 140
ьуз уа1 61 η тгр ьуз уа1 АЗр азп А1а ьеи 61 п Зег б1у АЗП Зег 61 п
145 150 155 160
б!и 5ег Уа1 ТНг 61 и 61 η Азр 5ег Ьуз Азр Зег ТНг Туг 5ег Ьеи 5ег
165 170 175
Зег тНг ьеи тНг ьеи Зег ьуз А1а дзр туг 61 и ьуз нтз ьуз уа1 туг
180 185 190
А1а Суз б1и Уа1 ТНг НТ 5 6ΐη б1у Ьеи Зег Зег Рго Уа1 ТНг Ьуз 5ег
195 200 205
РНе азп дгд 61 у 61 и Суз

Claims (44)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения или замедления развития рака у субъекта, который включает введение указанному субъекту эффективного количества антагониста, связывающегося с осью ΡΌ-1, и ингибитора МЕК.
  2. 2. Способ по п.1, в котором антагонист, связывающийся с осью ΡΌ-1, выбирают из группы, состоящей из ΡΌ-1-связывающего антагониста, ΡΌ-Ы-связывающего антагониста и Ρ^-^2-связывающего антагониста.
  3. 3. Способ по п.2, в котором антагонист, связывающийся с осью ΡΌ-1, является ΡΌ-1-связывающим антагонистом, ингибирующим связывание ΡΌ-1 с лигандсвязывающими партнерами.
  4. 4. Способ по п.3, в котором лигандсвязывающие партнеры включают ΡΌ-Ы и/или ΡΌ-Ό2.
  5. 5. Способ по п.3, в котором ΡΌ-1-связывающий антагонист является антителом.
  6. 6. Способ по п.5, в котором антителом является ΜΌΧ-1106,3745, СТ-011, АМР-224.
  7. 7. Способ по п.2, в котором антагонист, связывающийся с осью ΡΌ-1, является ΡΌ-Ы-связывающим антагонистом.
  8. 8. Способ по п.2, в котором ΡΌ-Ы-связывающий антагонист ингибирует связывание ΡΌ-Ы с ΡΌ-1, ΡΌ-Ы с В7-1, связывание ΡΌ-Ы как с ΡΌ-1, так и с В7-1.
  9. 9. Способ по п.7, в котором ΡΌ-Ы-связывающий антагонист является антителом.
  10. 10. Способ по п.9, в котором ΡΌ-Ы-связывающий антагонист выбирают из группы, состоящей из Υ№243.55.870, ΜΡΌΌ3280Α и ΜΌΧ-1105.
  11. 11. Способ по п.9, в котором антитело включает тяжелую цепь, содержащую последовательность НУК-Н1 8ЕЦ ΙΌ НО: 15, последовательность НУК-Н2 8ЕЦ ΙΌ НО: 16 и последовательность НУК-Н3 8ЕЦ ΙΌ НО: 3, и легкую цепь, содержащую последовательность НУК-Ь1 8ЕЦ ΙΌ НО: 17, последовательность НУК-Ь2 8ЕЦ ΙΌ НО: 18 и последовательность НУК-Ь3 8ЕЦ ΙΌ НО: 19.
  12. 12. Способ по п.9, в котором антитело включает вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8ЕЦ ΙΌ НО: 24, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8ЕЦ ΙΌ НО: 21.
  13. 13. Способ по п.2, в котором антагонист, связывающийся с осью ΡΌ-1, является ΡΌ-Ό2связывающим антагонистом.
  14. 14. Способ по п.13, в котором Ρ^-^2-связывающий антагонист является антителом и/или иммуно- 69 026924 адгезином.
  15. 15. Способ по любому из пп.1-14, в котором ингибитор МЕК является конкурентным ингибитором МЕК и/или аллостерическим ингибитором МЕК.
  16. 16. Способ по любому из пп.1-14, в котором ингибитор МЕК более избирательно воздействует на активирующую мутацию ККА8 и/или на активирующую мутацию ВКАР.
  17. 17. Способ по любому из пп.1-14, в котором ингибитор МЕК является соединением формул (I), (II), (III), (IV), (У), (VI) или (VII), его фармацевтически приемлемой солью или сольватом.
  18. 18. Способ по любому из пп.1-14, в котором ингибитор МЕК выбирают из группы, состоящей из С02442104, С-38963, С02443714, С00039805 и СЭС-0973, их фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
  19. 19. Способ по любому из пп.1-18, в котором рак содержит мутацию ВКАР У600Ε, мутацию ВКАР дикого типа, мутацию ККА8 дикого типа или активирующую мутацию ККА8.
  20. 20. Способ по любому из пп.1-19, в котором лечение вызывает у субъекта продолжительную реакцию после окончания лечения.
  21. 21. Способ по любому из пп.1-20, в котором ингибитор МЕК вводят постоянно, периодически, или вводят до введения антагониста, связывающегося с осью ГЭ-Е или вводят одновременно с введением антагониста, связывающегося с осью ΡΟ-1, или вводят после введения антагониста, связывающегося с осью ΡΡ-1.
  22. 22. Способ по любому из пп.1-21, в котором субъект страдает колоректальным раком, меланомой, немелкоклеточным раком легкого, раком яичника, раком молочной железы, раком поджелудочной железы, злокачественным новообразованием кроветворной системы, почечно-клеточным раком.
  23. 23. Способ усиления иммунной функции у субъекта, страдающего раком, который включает введение эффективного количества комбинации антагониста, связывающегося с осью ΡΟ-1, и ингибитора МЕК.
  24. 24. Способ по п.23, в котором СЭ8 Т-клетки субъекта характеризуются лучшей стимуляцией, активацией, пролиферацией и/или цитолитической активностью по сравнению с периодом, предшествующим введению указанной комбинации.
  25. 25. Способ по п.24, в котором активация СЭ8 Т-клеток характеризуется повышенной частотой встречаемости у-Ш\+ СЭ8 Т-клеток и/или более высокой цитолитической активностью по сравнению с периодом, предшествующим введению указанной комбинации.
  26. 26. Способ по п.24, в котором число СЭ8 Т-клеток является более высоким по сравнению с периодом, предшествующим введению указанной комбинации.
  27. 27. Способ по любому из пп.24-26, в котором СЭ8 Т-клетка является антиген-специфической СЭ8 Т-клеткой.
  28. 28. Способ по п.24, в котором раковые клетки субъекта характеризуются повышенной экспрессией антигена МНС класса I по сравнению с периодом, предшествующим введению антагониста, связывающегося с осью ΡΡ-1, и ингибитора МЕК.
  29. 29. Способ по п.28, в котором клетки РВМС субъекта не характеризуются повышенной экспрессией антигена МНС класса I.
  30. 30. Способ по п.23, в котором антигенпредставляющие клетки субъекта характеризуются повышенным созреванием и активацией по сравнению с периодом, предшествующим введению антагониста, связывающегося с осью ΡΟ-1, и ингибитора МЕК.
  31. 31. Способ по п.30, в котором антигенпредставляющие клетки являются дендритными клетками, где созревание антигенпредставляющих клеток характеризуется повышенной частотой встречаемости СЭ83+ дендритных клеток и/или активация антигенпредставляющих клеток характеризуется повышенной экспрессией СЭ80 и СЭ86 на дендритных клетках.
  32. 32. Способ по п.24, в котором уровни ЕЬ-Ю и/или Ш-8 в сыворотке субъекта являются более низкими по сравнению с периодом, предшествующим введению указанной комбинации.
  33. 33. Способ по п.24, в котором рак характеризуется повышенными уровнями инфильтрации Тклеток.
  34. 34. Способ по любому из пп.23-33, в котором ингибитор МЕК является соединением формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) или (VII), его фармацевтически приемлемой солью или сольватом или выбран из группы, состоящей из С02442104, С-38963, С02443714, С00039805 и СЭС-0973, их фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
  35. 35. Способ по любому из пп.23-33, в котором антагонист, связывающийся с осью ΡΡ-1, является антителом против ВЭ-Ы.
  36. 36. Способ по п.35, в котором у ΡΡ-Ε1 на поверхности раковой клетки ингибирована способность передачи сигнала по внутриклеточному сигнальному пути.
  37. 37. Способ по п.35, в котором антитело против ΡΡ-Ε1 способно ингибировать связывание между ΡΡ-Ы и ΡΡ-1 и/или между ΡΡ-Ы и В7-1.
  38. 38. Способ по п.35, в котором антитело против ΡΡ-Ε1 является моноклональным антителом; фрагментом антитела, выбираемым из группы, состоящей из РаЬ, РаЬ'^Н, Рν, 8сРν и (РаЬ')2 фрагментов; гу- 70 026924 манизированным антителом или человеческим антителом.
  39. 39. Способ по п.35, в котором антитело включает тяжелую цепь, содержащую последовательность НУК-Н1 8ЕЦ ΙΌ N0: 15, последовательность НУК-Н2 8ЕЦ ΙΌ NО: 16 и последовательность НУК-Н3 8ЕЦ ΙΌ NО: 3, и легкую цепь, содержащую последовательность НУК-Ь1 8ЕЦ ΙΌ NО: 17, последовательность НУК-Ь2 8ЕЦ ΙΌ NО: 18 и последовательность НУК-Ь3 8ЕЦ ΙΌ NО: 19; или вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8ЕЦ ΙΌ NО: 24, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность 8ЕЦ ΙΌ NО: 21.
  40. 40. Способ по любому из пп.1-39, в котором антагонист, связывающийся с осью РЭ-1, вводят внутривенно, внутримышечно, подкожно, местно, перорально, чрескожно, внутрибрюшинно, интраорбитально, путем имплантации, путем ингаляции, интратекально, интравентрикулярно или интраназально.
  41. 41. Набор, включающий антагонист, связывающийся с осью РЭ-1, и вкладыш с инструкциями по применению антагониста, связывающегося с осью РЭ-1, в комбинации с ингибитором МЕК для лечения или замедления развития рака у субъекта.
  42. 42. Набор, включающий антагонист, связывающийся с осью РЭ-1, ингибитор МЕК и вкладыш с инструкциями по применению антагониста, связывающегося с осью РЭ-1, и ингибитора МЕК для лечения или замедления развития рака у субъекта.
  43. 43. Набор, включающий ингибитор МЕК и вкладыш с инструкциями по применению ингибитора МЕК в комбинации с антагонистом, связывающимся с осью РЭ-1, для лечения или замедления развития рака у субъекта.
  44. 44. Набор по любому из пп.41-43, в котором антагонист, связывающийся с осью РЭ-1, является антителом против РЭ-Ь1, антителом против РЭ-1 или иммуноадгезином против РЭ-1.
EA201490369A 2011-08-01 2012-08-01 Способы лечения рака с использованием антагонистов, связывающихся с осью pd-1, и ингибиторов mek EA026924B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161574406P 2011-08-01 2011-08-01
PCT/US2012/049233 WO2013019906A1 (en) 2011-08-01 2012-08-01 Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490369A1 EA201490369A1 (ru) 2014-08-29
EA026924B1 true EA026924B1 (ru) 2017-05-31

Family

ID=46717934

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490369A EA026924B1 (ru) 2011-08-01 2012-08-01 Способы лечения рака с использованием антагонистов, связывающихся с осью pd-1, и ингибиторов mek

Country Status (27)

Country Link
US (2) US9724413B2 (ru)
EP (1) EP2739358B1 (ru)
JP (3) JP6238459B2 (ru)
KR (2) KR102049817B1 (ru)
CN (1) CN103842030B (ru)
AR (2) AR087405A1 (ru)
AU (4) AU2012290121B2 (ru)
BR (2) BR112014002353B1 (ru)
CA (1) CA2843595C (ru)
CO (1) CO6900118A2 (ru)
CR (1) CR20140034A (ru)
EA (1) EA026924B1 (ru)
EC (1) ECSP14013223A (ru)
ES (1) ES2708669T3 (ru)
IL (2) IL230647B (ru)
MA (1) MA35366B1 (ru)
MX (2) MX368257B (ru)
MY (2) MY193562A (ru)
PE (2) PE20190262A1 (ru)
PH (1) PH12018500365B1 (ru)
PL (1) PL2739358T3 (ru)
SG (1) SG10201606284UA (ru)
TR (1) TR201820873T4 (ru)
TW (4) TW201840336A (ru)
UA (1) UA117220C2 (ru)
WO (1) WO2013019906A1 (ru)
ZA (1) ZA201400612B (ru)

Families Citing this family (353)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE493433T1 (de) 2002-09-11 2011-01-15 Genentech Inc Neue zusammensetzung und verfahren zur behandlung von immunerkrankungen
EP2279412B1 (en) 2008-04-09 2017-07-26 Genentech, Inc. Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases
US9650639B2 (en) 2008-05-19 2017-05-16 Advaxis, Inc. Dual delivery system for heterologous antigens
US9017660B2 (en) 2009-11-11 2015-04-28 Advaxis, Inc. Compositions and methods for prevention of escape mutation in the treatment of Her2/neu over-expressing tumors
EP2853269B1 (en) 2008-05-19 2019-05-01 Advaxis, Inc. Dual delivery system for heterologous antigens comprising a recombinant Listeria strain attenuated by mutation of dal/dat and deletion of ActA comprising a nucleic acid molecule encoding an listeriolysin O - prostate specific anigen fusion protein
CN108997498A (zh) 2008-12-09 2018-12-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途
US10016617B2 (en) 2009-11-11 2018-07-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Combination immuno therapy and radiotherapy for the treatment of Her-2-positive cancers
WO2012138377A2 (en) 2010-10-01 2012-10-11 Trustees Of The University Of Pennsylvania The use of listeria vaccine vectors to reverse vaccine unresponsiveness in parasitically infected individuals
WO2012125551A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 Advaxis Listeria-based adjuvants
AU2012236367B2 (en) 2011-04-01 2014-10-09 Curis, Inc. Phosphoinositide 3-kinase inhibitor with a zinc binding moiety
ES2841809T3 (es) 2011-06-03 2021-07-09 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para pronosticar y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
TW201840336A (zh) 2011-08-01 2018-11-16 美商建南德克公司 利用pd-1軸結合拮抗劑及mek抑制劑治療癌症之方法
KR102081567B1 (ko) 2012-01-25 2020-02-26 디엔에이트릭스, 인코포레이티드 바이오마커 및 종양분해 바이러스 및 면역 조절을 사용한 병용 치료요법
CN104411327A (zh) 2012-03-12 2015-03-11 阿德瓦希斯公司 李斯特菌疫苗治疗以后的抑制细胞功能抑制
CN112587671A (zh) * 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
US9682143B2 (en) 2012-08-14 2017-06-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for inducing immune response to disease
US20150231241A1 (en) 2012-08-14 2015-08-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for inducing immune response to disease
US9302005B2 (en) 2013-03-14 2016-04-05 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating cancer
CN105246508A (zh) * 2013-03-14 2016-01-13 基因泰克公司 Mek抑制剂化合物与her3/egfr抑制剂化合物的组合及使用方法
CA2905798C (en) * 2013-03-15 2023-01-24 Genentech, Inc. Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions
CN107252485A (zh) * 2013-04-03 2017-10-17 Ibc药品公司 用于诱导对疾病的免疫应答的组合疗法
ES2822665T3 (es) * 2013-05-31 2021-05-04 Merck Sharp & Dohme Terapias de combinación para el cáncer
US20160089434A1 (en) 2013-06-03 2016-03-31 Novartis Ag Combinations of an anti-pd-l1 antibody and a mek inhibitor and/or a braf inhibitor
WO2014204856A1 (en) * 2013-06-17 2014-12-24 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid anticancer derivatives and their uses
MY183503A (en) * 2013-07-16 2021-02-23 Genentech Inc Method of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and tigit inhibitors
AR097279A1 (es) 2013-08-09 2016-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de benzimidazolil-metil urea como agonistas del receptor de alx
ES2827679T3 (es) * 2013-08-20 2021-05-24 Merck Sharp & Dohme Tratamiento del cáncer con una combinación de un antagonista de PD-1 y dinaciclib
AR097306A1 (es) 2013-08-20 2016-03-02 Merck Sharp & Dohme Modulación de la inmunidad tumoral
AR097584A1 (es) 2013-09-12 2016-03-23 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano
SG11201601844TA (en) * 2013-09-13 2016-04-28 Beigene Ltd Anti-pd1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics
US10570204B2 (en) * 2013-09-26 2020-02-25 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Methods for treating hematologic cancers
SG11201602283UA (en) * 2013-09-27 2016-04-28 Genentech Inc Anti-pdl1 antibody formulations
EP3470081A1 (en) 2013-10-01 2019-04-17 Mayo Foundation for Medical Education and Research Methods for treating cancer in patients with elevated levels of bim
US10241115B2 (en) 2013-12-10 2019-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunohistochemical proximity assay for PD-1 positive cells and PD-ligand positive cells in tumor tissue
PL3081576T3 (pl) 2013-12-12 2020-03-31 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. Przeciwciało anty pd-1, jego fragment wiążący antygen i ich zastosowanie medyczne
US20150210772A1 (en) * 2013-12-17 2015-07-30 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and an anti-cd20 antibody
HUE047699T2 (hu) 2013-12-17 2020-05-28 Hoffmann La Roche Eljárások rákbetegségek kezelésére PD-1-tengelyhez kötõdõ antagonisták és taxánok alkalmazásával
EP3083687A2 (en) * 2013-12-17 2016-10-26 F. Hoffmann-La Roche AG Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
EP3084003A4 (en) 2013-12-17 2017-07-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Ifn-gamma gene signature biomarkers of tumor response to pd-1 antagonists
AU2015205753A1 (en) 2014-01-10 2016-07-21 Birdie Biopharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for treating HER2 positive tumors
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
JOP20200094A1 (ar) * 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
ES2783026T3 (es) 2014-02-04 2020-09-16 Pfizer Combinación de un antagonista de PD-1 y un agonista de 4-1BB para el tratamiento de cáncer
ES2710211T3 (es) 2014-02-04 2019-04-23 Pfizer Combinación de un antagonista de PD-1 y un inhibidor de VEGFR para tratar el cáncer
AU2015214404B2 (en) 2014-02-04 2020-10-01 Incyte Corporation Combination of a PD-1 antagonist and an IDO1 inhibitor for treating cancer
PE20210168A1 (es) 2014-02-10 2021-01-28 Merck Patent Gmbh INHIBICION DIRIGIDA DEL FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMADOR ß (TGFß)
EP3116909B1 (en) 2014-03-14 2019-11-13 Novartis Ag Antibody molecules to lag-3 and uses thereof
EP3122884B1 (en) 2014-03-26 2019-12-25 Tocagen Inc. A retroviral vector having immune-stimulating activity
WO2015153514A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Genentech, Inc. Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists
US10302653B2 (en) 2014-05-22 2019-05-28 Mayo Foundation For Medical Education And Research Distinguishing antagonistic and agonistic anti B7-H1 antibodies
JP2017516779A (ja) 2014-05-28 2017-06-22 アイデニクス・ファーマシューティカルズ・エルエルシー 癌治療のためのヌクレオシド誘導体
SG10201810507WA (en) 2014-06-06 2018-12-28 Bristol Myers Squibb Co Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (gitr) and uses thereof
JP6526189B2 (ja) 2014-07-03 2019-06-05 ベイジーン リミテッド 抗ｐｄ−ｌ１抗体並びにその治療及び診断のための使用
CA2954446A1 (en) 2014-07-09 2016-01-14 Shanghai Birdie Biotech, Inc. Anti-pd-l1 combinations for treating tumors
WO2016007235A1 (en) 2014-07-11 2016-01-14 Genentech, Inc. Anti-pd-l1 antibodies and diagnostic uses thereof
CN106573060A (zh) * 2014-07-15 2017-04-19 豪夫迈·罗氏有限公司 使用pd‑1轴结合拮抗剂和mek抑制剂治疗癌症的组合物
KR20170052569A (ko) 2014-07-18 2017-05-12 어드박시스, 인크. 전립선암 치료용 pd-1 길항제 및 리스테리아 기반 백신의 병용
EP3171892B1 (en) 2014-07-22 2021-11-24 Apollomics Inc. Anti-pd-1 antibodies
EP3171896A4 (en) 2014-07-23 2018-03-21 Mayo Foundation for Medical Education and Research Targeting dna-pkcs and b7-h1 to treat cancer
JP6629321B2 (ja) 2014-08-05 2020-01-15 マブクエスト エスエーＭａｂＱｕｅｓｔ ＳＡ 免疫学的試薬
US9982052B2 (en) 2014-08-05 2018-05-29 MabQuest, SA Immunological reagents
JP6909153B2 (ja) 2014-08-05 2021-07-28 アポロミクス インコーポレイテッド 抗ｐｄ−ｌ１抗体
CN107108707A (zh) * 2014-08-08 2017-08-29 小利兰斯坦福大学理事会 高亲和力pd‑1药剂以及使用方法
MA47472A (fr) 2014-08-12 2019-12-18 Alligator Bioscience Ab Anticorps
CA2949739A1 (en) * 2014-08-14 2016-02-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of antibodies activating human cd40 and antibodies against human pd-l1
EP3070102A1 (en) * 2015-03-18 2016-09-21 F. Hoffmann-La Roche AG Combination therapy of antibodies human cd40 activating antibodies and anti human pld-1 antibodies
JP2017530950A (ja) 2014-08-25 2017-10-19 ファイザー・インコーポレイテッド 癌を処置するためのｐｄ−１アンタゴニストおよびａｌｋ阻害剤の併用
ES2926687T3 (es) 2014-08-28 2022-10-27 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y método para su producción
HUE043847T2 (hu) 2014-08-28 2019-09-30 Halozyme Inc Hialuronán-lebontó enzimmel és egy immun checkpoint inhibitorral végzett kombinációs terápia
CN112546238A (zh) * 2014-09-01 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
US9535074B2 (en) 2014-09-08 2017-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunoassay for soluble PD-L1
EP3925622A1 (en) 2014-09-13 2021-12-22 Novartis AG Combination therapies
WO2016044189A1 (en) * 2014-09-15 2016-03-24 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonist and il-17 binding antagonists
RU2734771C2 (ru) 2014-09-16 2020-10-23 Иннейт Фарма Нейтрализация ингибиторных путей в лимфоцитах
CA2963281A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Novartis Ag Combination therapies
CA2964155A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Idera Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancer using tlr9 agonist with checkpoint inhibitors
EP3736294A3 (en) 2014-10-10 2021-02-17 Innate Pharma Cd73 blockade
EA201700181A1 (ru) 2014-10-14 2017-09-29 Галозим, Инк. Композиции аденозиндеаминазы-2 (ада-2), их варианты и способы использования
EP4245376A3 (en) 2014-10-14 2023-12-13 Novartis AG Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
US20160166685A1 (en) * 2014-11-17 2016-06-16 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
ES2835823T3 (es) * 2014-11-20 2021-06-23 Hoffmann La Roche Politerapia de moléculas de unión a antígeno biespecíficas activadoras de linfocitos T para CD3 y para el receptor de folato 1 (FolR1) y antagonistas de la unión al eje de PD-1
CN105669862A (zh) * 2014-11-21 2016-06-15 上海中信国健药业股份有限公司 抗人pd-l1/kir双特异性抗体及其制备方法和应用
SG11201703925VA (en) * 2014-12-02 2017-06-29 Celgene Corp Combination therapies
EP3226690B1 (en) 2014-12-05 2020-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes
WO2016089797A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes
JP2017537929A (ja) * 2014-12-05 2017-12-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ−１軸アンタゴニスト及びｈｐｋ１アンタゴニストを用いたがん治療のための方法及び組成物
US10508108B2 (en) 2014-12-05 2019-12-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds as inhibitors of mutant IDH enzymes
AU2015360736A1 (en) 2014-12-09 2017-06-01 Merck Sharp & Dohme Corp. System and methods for deriving gene signature biomarkers of response to PD-1 antagonists
EP3233918A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Novartis AG Combination therapies
US20170363614A1 (en) * 2014-12-22 2017-12-21 Enumeral Biomedical Holdings, Inc. Methods For Screening Therapeutic Compounds
WO2016109546A2 (en) * 2014-12-30 2016-07-07 Genentech, Inc. Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers
JP2016155776A (ja) * 2015-02-24 2016-09-01 学校法人兵庫医科大学 抗腫瘍効果増強剤および抗腫瘍剤
HUE064614T2 (hu) 2015-02-25 2024-04-28 Eisai R&D Man Co Ltd Eljárás egy kinolin-származék keserû ízének elnyomására
RU2714233C2 (ru) 2015-02-26 2020-02-13 Мерк Патент Гмбх Ингибиторы pd-1 / pd-l1 для лечения рака
SG11201706872SA (en) 2015-03-04 2017-09-28 Merck Sharp & Dohme Combination of a pd-1 antagonist and eribulin for treating cancer
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
BR112017019559B1 (pt) 2015-03-13 2020-08-04 Cytomx Therapeutics, Inc Anticorpos anti-pdl1, anticorpos anti-pdl1 ativáveis, e métodos de uso destes
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
WO2016168133A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Blood-based biomarkers of tumor sensitivity to pd-1 antagonists
AU2016252038B2 (en) * 2015-04-20 2021-08-12 Effector Therapeutics, Inc. Inhibitors of immune checkpoint modulators for use in treating cancer and infections
US20180134771A1 (en) * 2015-05-07 2018-05-17 Bioxcel Corporation Novel immunomodulatory therapeutic strategies targeting tumors in cancer
WO2016191397A1 (en) * 2015-05-22 2016-12-01 Td2 Inc. Benzamide and active compound compositions and methods of use
EP3303361A1 (en) 2015-05-27 2018-04-11 Idenix Pharmaceuticals LLC Nucleotides for the treatment of cancer
AR105618A1 (es) * 2015-05-29 2017-10-25 Genentech Inc Metilación del promotor del ligando al receptor de muerte programada (pd-l1) en cáncer
BR112017025562A2 (pt) 2015-05-29 2018-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. métodos para tratar câncer em um indivíduo e para tratar um indivíduo humano diagnosticado com câncer
PT3303373T (pt) 2015-05-30 2020-07-14 Molecular Templates Inc Estruturas de subunidade a de toxina shiga desimunizadas e moléculas de direcionamento celular compreendendo as mesmas
JP2018516982A (ja) * 2015-05-31 2018-06-28 キュアジェニックス コーポレーション 免疫療法用併用剤組成物
AU2016279474B2 (en) 2015-06-16 2021-09-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anticancer agent
CA2989586A1 (en) 2015-06-16 2016-12-22 Pfizer, Inc. Pd-l1 antagonist combination treatments
TW201718647A (zh) 2015-06-16 2017-06-01 建南德克公司 抗-cll-1抗體及使用方法
KR20180018538A (ko) * 2015-06-17 2018-02-21 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제 및 탁산을 사용하여 국소적 진행성 또는 전이성 유방암을 치료하는 방법
GB201511790D0 (en) 2015-07-06 2015-08-19 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
WO2017011439A1 (en) 2015-07-13 2017-01-19 Biodesix, Inc. Predictive test for melanoma patient benefit from pd-1 antibody drug and classifier development methods
US10513558B2 (en) 2015-07-13 2019-12-24 Cytomx Therapeutics, Inc. Anti-PD1 antibodies, activatable anti-PD1 antibodies, and methods of use thereof
KR20180036974A (ko) 2015-07-16 2018-04-10 바이오엑셀 테라퓨틱스 인코포레이티드 면역조절을 이용하는 암의 치료를 위한 신규한 접근법
WO2017009842A2 (en) 2015-07-16 2017-01-19 Biokine Therapeutics Ltd. Compositions and methods for treating cancer
US20180207273A1 (en) 2015-07-29 2018-07-26 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
EP3328418A1 (en) 2015-07-29 2018-06-06 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
LT3317301T (lt) 2015-07-29 2021-07-26 Novartis Ag Kombinuotos terapijos, apimančios antikūno molekules prieš lag-3
WO2017024465A1 (en) * 2015-08-10 2017-02-16 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Pd-1 antibodies
US11453697B1 (en) 2015-08-13 2022-09-27 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
AU2016304899B2 (en) 2015-08-13 2018-11-08 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
JP6971970B2 (ja) 2015-09-03 2021-11-24 エルロン・セラピューティクス・インコーポレイテッドAileron Therapeutics, Inc. ペプチド模倣大環状分子およびその使用
JP6764474B2 (ja) 2015-09-25 2020-09-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｔｉｇｉｔ抗体及び使用方法
AR106188A1 (es) 2015-10-01 2017-12-20 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-cd19 humano humanizados y métodos de utilización
EP3356403A2 (en) 2015-10-02 2018-08-08 H. Hoffnabb-La Roche Ag Bispecific antibodies specific for a costimulatory tnf receptor
CN108136010A (zh) * 2015-10-08 2018-06-08 宏观基因有限公司 用于治疗癌症的联合疗法
EP3362475B1 (en) 2015-10-12 2023-08-30 Innate Pharma Cd73 blocking agents
US10875923B2 (en) 2015-10-30 2020-12-29 Mayo Foundation For Medical Education And Research Antibodies to B7-H1
JP6936221B2 (ja) 2015-11-02 2021-09-15 ファイブ プライム セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｃｄ８０細胞外ドメインポリペプチドと、がん治療でのそれらの使用
MA43186B1 (fr) 2015-11-03 2022-03-31 Janssen Biotech Inc Anticorps se liant spécifiquement à pd-1 et leurs utilisations
AU2016362697B2 (en) 2015-12-03 2018-07-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Cyclic purine dinucleotides as modulators of STING
WO2017098421A1 (en) 2015-12-08 2017-06-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzothiadiazine compounds
EP3389783B1 (en) 2015-12-15 2024-07-03 Merck Sharp & Dohme LLC Novel compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
MX2018007423A (es) 2015-12-17 2018-11-09 Novartis Ag Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-1 y usos de las mismas.
GB201522311D0 (en) 2015-12-17 2016-02-03 Photocure Asa Use
GB201522309D0 (en) 2015-12-17 2016-02-03 Photocure Asa Use
CN106943596A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN115350279A (zh) 2016-01-07 2022-11-18 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
CN115252792A (zh) 2016-01-07 2022-11-01 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CA3006529A1 (en) * 2016-01-08 2017-07-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating cea-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-cea/anti-cd3 bispecific antibodies
ES2871112T3 (es) 2016-01-21 2021-10-28 Innate Pharma Neutralización de rutas inhibidoras en linfocitos
AU2017208819B2 (en) 2016-01-22 2023-10-19 MabQuest SA PD1 specific antibodies
US11214617B2 (en) 2016-01-22 2022-01-04 MabQuest SA Immunological reagents
US11710539B2 (en) 2016-02-01 2023-07-25 Biodesix, Inc. Predictive test for melanoma patient benefit from interleukin-2 (IL2) therapy
US11078274B2 (en) 2016-03-08 2021-08-03 Innate Pharma Siglec neutralizing antibodies
WO2017153952A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 5-sulfamoyl-2-hydroxybenzamide derivatives
WO2017160599A1 (en) 2016-03-14 2017-09-21 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of cd300b antagonists to treat sepsis and septic shock
KR102413037B1 (ko) 2016-03-15 2022-06-23 메르사나 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Napi2b 표적화된 항체-약물 접합체 및 이의 사용 방법
EP4112641A1 (en) * 2016-03-15 2023-01-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-gpc3 antibodies
JP7069032B2 (ja) 2016-03-24 2022-05-17 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド がん免疫治療における胃腸の免疫関連有害事象の治療方法
TW201735949A (zh) 2016-03-24 2017-10-16 千禧製藥公司 治療抗ctla4及抗pd-1組合治療中的胃腸道免疫相關不良事件之方法
US20200232974A1 (en) 2016-03-30 2020-07-23 Centre Léon-Bérard Lymphocytes expressing cd73 in cancerous patient dictates therapy
SI3440076T1 (sl) 2016-04-07 2022-09-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterociklični amidi uporabni kot proteinski modulatorji
JP2019510802A (ja) 2016-04-07 2019-04-18 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ タンパク質調節物質として有用な複素環アミド
JP6911048B2 (ja) 2016-04-12 2021-07-28 イーライ リリー アンド カンパニー がんの処置において使用するための、Ｎｏｔｃｈ阻害剤およびＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤を用いた併用療法
AU2017248766A1 (en) 2016-04-15 2018-11-01 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
CN109790581A (zh) * 2016-04-27 2019-05-21 米拉迪克斯有限公司 Kras-变体癌症患者的基于免疫的治疗
US20190298824A1 (en) 2016-05-04 2019-10-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Serv Albumin-binding immunomodulatory compositions and methods of use thereof
CN109328188A (zh) 2016-05-05 2019-02-12 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2 号）有限公司 Zeste增强子同源物2抑制剂
TWI786044B (zh) 2016-05-13 2022-12-11 美商再生元醫藥公司 藉由投予ｐｄ-１抑制劑治療皮膚癌之方法
BR112018073673A2 (pt) * 2016-05-20 2019-02-26 Eli Lilly And Company terapia de combinação com inibidores de notch e de pd-1 ou pd-l1
EP3468960B1 (en) 2016-06-08 2022-03-23 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
KR20190015492A (ko) 2016-06-08 2019-02-13 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 화학적 화합물
WO2018007885A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Beigene, Ltd. COMBINATION OF A PD-l ANTAGONIST AND A RAF INHIBITOR FOR TREATING CANCER
WO2018014260A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Multispecific antigen binding proteins and methods of use thereof
JP2019521166A (ja) 2016-07-20 2019-07-25 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｅｒｋ阻害剤としてのイソキノリン誘導体
EP3497129A1 (en) * 2016-08-08 2019-06-19 H. Hoffnabb-La Roche Ag Therapeutic and diagnostic methods for cancer
EP4353747A3 (en) 2016-08-19 2024-06-26 BeiGene Switzerland GmbH Combination of zanubrutinib with an anti-cd20 or an anti-pd-1 antibody for use in treating cancer
CN109790220A (zh) 2016-08-25 2019-05-21 豪夫迈·罗氏有限公司 与巨噬细胞激活剂组合的抗csf-1r抗体的间歇给药
JP2019534251A (ja) * 2016-09-29 2019-11-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤、ｐｄ−１軸阻害剤、及びタキサンを用いた併用療法
AR109788A1 (es) 2016-10-04 2019-01-23 Merck Sharp & Dohme Compuestos de benzo[b]tiofeno como agonistas de sting
KR20190062515A (ko) 2016-10-06 2019-06-05 화이자 인코포레이티드 암의 치료를 위한 아벨루맙의 투약 용법
WO2018068201A1 (en) * 2016-10-11 2018-04-19 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies and variants thereof against ctla-4
WO2018071792A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and eribulin for treating urothelial cancer
CN110167964B (zh) 2016-11-02 2023-12-01 百时美施贵宝公司 组合用于治疗多发性骨髓瘤的针对bcma和cd3的双特异性抗体和免疫药物
CN110312523B (zh) 2016-11-08 2024-04-26 齐鲁皮吉特湾生物治疗有限公司 抗pd1和抗ctla4抗体
EP3541825A1 (en) 2016-11-21 2019-09-25 Idenix Pharmaceuticals LLC. Cyclic phosphate substituted nucleoside derivatives for the treatment of liver diseases
US11135307B2 (en) 2016-11-23 2021-10-05 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
CN110662552A (zh) 2016-11-30 2020-01-07 昂科梅德制药有限公司 包含tigit结合剂的癌症治疗方法
BR112019011370A2 (pt) 2016-12-01 2019-10-15 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd terapia de combinação
CA3045243A1 (en) 2016-12-01 2018-06-07 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy
AU2017375946A1 (en) * 2016-12-12 2019-06-20 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-PD-l1 antibodies and antiandrogens
EP3558360A1 (en) 2016-12-22 2019-10-30 F. Hoffmann-La Roche AG Treatment of tumors with an anti-csf-1r antibody in combination with an anti-pd-l1 antibody after failure of anti-pd-l1/pd1 treatment
CN108239149B (zh) * 2016-12-25 2021-03-05 南京传奇生物科技有限公司 高亲和力、高特异性、多抗原识别表位的具有更高功能性的抗人pd-l1抗体
CA3048347A1 (en) 2017-01-05 2018-07-12 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale Combined treatment with netrin-1 interfering drug and immune checkpoint inhibitors drugs
CN110383069A (zh) 2017-01-05 2019-10-25 佰欧迪塞克斯公司 用于鉴定总体不良预后亚组中持久受益于免疫疗法的癌症患者的方法
WO2018137681A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Beigene, Ltd. Crystalline forms of (s) -7- (1- (but-2-ynoyl) piperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahy dropyrazolo [1, 5-a] pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof
ES2891326T3 (es) 2017-01-27 2022-01-27 Janssen Biotech Inc Dinucleótidos cíclicos como agonistas de la STING
AU2018212788A1 (en) 2017-01-27 2019-07-25 Janssen Biotech, Inc. Cyclic dinucleotides as STING agonists
WO2018141959A1 (en) 2017-02-06 2018-08-09 Innate Pharma Immunomodulatory antibody drug conjugates binding to a human mica polypeptide
KR20240011262A (ko) 2017-02-21 2024-01-25 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 폐암의 치료를 위한 항-pd-1 항체
CN108503691B (zh) * 2017-02-25 2021-07-23 复旦大学 一种人pd-l1蛋白高亲和性肽及其应用
BR112019017738A2 (pt) 2017-02-27 2020-04-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd combinação, composição farmacêutica, uso de uma combinação ou composição farmacêutica, método para tratar câncer em um humano, e, composto
TW201834697A (zh) 2017-02-28 2018-10-01 美商梅爾莎納醫療公司 Her2標靶抗體－藥物結合物之組合療法
WO2018167780A1 (en) 2017-03-12 2018-09-20 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of prognosing and treating cancer
WO2018167778A1 (en) 2017-03-12 2018-09-20 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of diagnosing and prognosing cancer
JP7308150B2 (ja) 2017-03-16 2023-07-13 イナート・ファルマ・ソシエテ・アノニム 癌を処置するための組成物及び方法
JP7166278B2 (ja) 2017-03-30 2022-11-07 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング がんの治療のための抗ｐｄ－ｌ１抗体およびｄｎａ－ｐｋインヒビターの併用
US11603407B2 (en) 2017-04-06 2023-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stable antibody formulation
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
EP3628070B1 (en) 2017-04-28 2021-09-08 Five Prime Therapeutics, Inc. Cd80 extracellular domain polypeptides for use in increasing central memory t cells
EP3621624B1 (en) 2017-05-12 2023-08-30 Merck Sharp & Dohme LLC Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
KR20200006115A (ko) 2017-05-16 2020-01-17 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-gitr 효능제 항체에 의한 암의 치료
KR20200016899A (ko) 2017-06-01 2020-02-17 싸이톰스 테라퓨틱스, 인크. 활성화가능 항-pdl1 항체, 및 이의 이용 방법
WO2018225093A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
JP2020523018A (ja) 2017-06-09 2020-08-06 プロビデンス ヘルス アンド サービシーズ−オレゴン がんの処置のための腫瘍反応性ヒトｔ細胞の同定のためのｃｄ３９およびｃｄ１０３の使用
JP2020522555A (ja) 2017-06-09 2020-07-30 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 組み合わせ療法
MX2019015744A (es) 2017-06-23 2020-02-20 Birdie Biopharmaceuticals Inc Composiciones farmaceuticas.
EP3645569A4 (en) 2017-06-26 2021-03-24 BeiGene, Ltd. IMMUNOTHERAPY FOR LIVER CELL CARCINOMA
JP2020525513A (ja) 2017-07-03 2020-08-27 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 癌および他の疾患を治療するためのａｔｆ４阻害剤としてのｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミドビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−シクロブタン−１−カルボキサミド誘導体および関連化合物
WO2019008507A1 (en) 2017-07-03 2019-01-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 2- (4-CHLOROPHENOXY) -N - ((1- (2- (4-CHLOROPHENOXY) ETHYNAZETIDIN-3-YL) METHYL) ACETAMIDE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS INHIBITORS OF ATF4 FOR THE TREATMENT OF CANCER AND D OTHER DISEASES
EP3652208A1 (en) 2017-07-10 2020-05-20 Innate Pharma Siglec-9-neutralizing antibodies
EP3655542A1 (en) 2017-07-18 2020-05-27 Institut Gustave Roussy Method for assessing the response to pd-1/pdl-1 targeting drugs
WO2019021208A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS
EP3661498A4 (en) 2017-08-04 2021-04-21 Merck Sharp & Dohme Corp. BENZO [B] THIOPHEN STING ANTAGONISTS FOR CANCER TREATMENT
US11312772B2 (en) 2017-08-04 2022-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Combinations of PD-1 antagonists and benzo [b] thiophene STING agonists for cancer treatment
UY37866A (es) 2017-09-07 2019-03-29 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos derivados de benzoimidazol sustituidos que reducen la proteína myc (c-myc) en las células e inhiben la histona acetiltransferasa de p300/cbp.
WO2019053617A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited CHEMICAL COMPOUNDS
EP3692033A1 (en) 2017-10-05 2020-08-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (sting) useful in treating hiv
CA3077337A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (sting)
WO2019068907A1 (en) 2017-10-06 2019-04-11 Innate Pharma RESTORATION OF T CELL ACTIVITY BY AXIS CD39 / CD73
CN109663130B (zh) * 2017-10-13 2021-06-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 Pd-1抗体和mek抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途
BR112020007046A2 (pt) 2017-10-19 2020-11-17 Debiopharm International S.A. produto de combinação para o tratamento do câncer
WO2019089412A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted tetrahydroquinolin compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
US11498904B2 (en) 2017-11-14 2022-11-15 Merck Sharp & Dohme Llc Substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) inhibitors
CN111344287B (zh) 2017-11-14 2023-12-19 默沙东有限责任公司 作为吲哚胺2，3-双加氧酶(ido)抑制剂的新型取代的联芳基化合物
MX2020004756A (es) 2017-11-16 2020-08-20 Novartis Ag Terapias de combinacion.
US11638760B2 (en) 2017-11-27 2023-05-02 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
US11786529B2 (en) 2017-11-29 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors
CN108165536A (zh) * 2017-12-11 2018-06-15 浙江大学 一种重组溶瘤痘苗病毒及其制备方法与应用
US20210009630A1 (en) 2017-12-15 2021-01-14 Janssen Biotech, Inc. Cyclic dinucleotides as sting agonists
WO2019125974A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
CN111757757A (zh) 2017-12-21 2020-10-09 梅尔莎纳医疗公司 吡咯并苯并二氮呯抗体共轭物
CA3082280A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies and variants thereof against tigit
WO2019139581A1 (en) * 2018-01-10 2019-07-18 Lee Patrice A Methods and combination therapy to treat cancer
TWI802633B (zh) 2018-01-15 2023-05-21 大陸商南京傳奇生物科技有限公司 針對pd-1之單域抗體及其變異體
WO2019152743A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Celgene Corporation Combination therapy using adoptive cell therapy and checkpoint inhibitor
AU2019233596A1 (en) 2018-03-14 2020-10-08 Merck Patent Gmbh Compounds and uses thereof to treat tumors in a subject
WO2019195063A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aza-benzothiophene compounds as sting agonists
TWI793294B (zh) 2018-04-03 2023-02-21 美商默沙東有限責任公司 Sting促效劑化合物
WO2019193540A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heteroaryl derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors
WO2019193541A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Bicyclic aromatic ring derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors
EP3781687A4 (en) 2018-04-20 2022-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. NEW RIG-I SUBSTITUTED AGONISTS: COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
SG11202010423VA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Merck Patent Gmbh COMBINED INHIBITION OF PD-1/PD-L1, TGFß AND DNA-PK FOR THE TREATMENT OF CANCER
CA3097620A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Tollys Tlr3 ligands that activate both epithelial and myeloid cells
BR112020022265A2 (pt) * 2018-05-07 2021-02-23 Genmab A/S método para tratar câncer em um indivíduo, e, estojo.
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
SG11202011633SA (en) 2018-05-24 2020-12-30 Janssen Biotech Inc Psma binding agents and uses thereof
EP3810109A4 (en) 2018-05-31 2022-03-16 Peloton Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING CD73
WO2019231870A1 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted [1.1.1] bicyclo compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
CN112566938A (zh) 2018-06-03 2021-03-26 拉姆卡普生物测试有限公司 针对ceacam5和cd47的双特异性抗体
JP7468903B2 (ja) 2018-06-17 2024-04-16 エルアンドエル バイオファーマ カンパニー リミテッド Ｃｌｄｎ１８．２を標的とする抗体、二重特異性抗体、ａｄｃ及びｃａｒならびにその使用
CN112334486A (zh) 2018-06-18 2021-02-05 先天制药公司 用于治疗癌症的组合物和方法
WO2020007240A1 (zh) 2018-07-03 2020-01-09 上海健信生物医药科技有限公司 一种双特异性抗体及其用途
CN112424228A (zh) * 2018-07-04 2021-02-26 豪夫迈·罗氏有限公司 新型双特异性激动性4-1bb抗原结合分子
BR112021000332A2 (pt) 2018-07-09 2021-04-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compostos químicos
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
SG11202100023XA (en) 2018-07-11 2021-01-28 Actym Therapeutics Inc Engineered immunostimulatory bacterial strains and uses thereof
US20210301020A1 (en) 2018-07-24 2021-09-30 Amgen Inc. Combination of lilrb1/2 pathway inhibitors and pd-1 pathway inhibitors
WO2020031107A1 (en) 2018-08-08 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
WO2020044206A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors for use in the treatment cancer
KR20210087438A (ko) * 2018-09-11 2021-07-12 쿠리스 인코퍼레이션 아연 결합 모이어티를 가진 포스포이노시티드 3-키나제 저해제를 이용한 병용 요법
CA3114024A1 (en) 2018-09-26 2020-04-02 Merck Patent Gmbh Combination of a pd-1 antagonist, an atr inhibitor and a platinating agent for the treatment of cancer
US20220010016A1 (en) 2018-10-17 2022-01-13 Biolinerx Ltd. Treatment of metastatic pancreatic adenocarcinoma
WO2020086479A1 (en) 2018-10-22 2020-04-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing
CA3117050A1 (en) 2018-10-29 2020-05-07 Mersana Therapeutics, Inc. Cysteine engineered antibody-drug conjugates with peptide-containing linkers
EP3873464A4 (en) 2018-11-01 2022-06-08 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL SUBSTITUTED PYRAZOLE COMPOUNDS AS INDOLAMINE-2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS
WO2020096871A1 (en) 2018-11-06 2020-05-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted tricyclic compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
KR20210091152A (ko) * 2018-11-14 2021-07-21 바이엘 악티엔게젤샤프트 암의 치료를 위한 항-ceacam6 및 항-pd-1 또는 항-pd-l1 항체의 제약 조합물
JP2022507495A (ja) 2018-11-16 2022-01-18 アーキュール・インコーポレイテッド 癌治療のための医薬の組合せ
WO2020106560A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amino triazolopyrimidine and amino triazolopyrazine adenosine receptor antagonists, pharmaceutical compositions and their use
MX2021005839A (es) 2018-11-20 2021-07-15 Merck Sharp & Dohme Llc Antagonistas del receptor de adenosina aminotriazolopirimidina y aminotriazolopirazina sustituidos, composiciones farmaceuticas y su uso.
EP3886842A1 (en) 2018-11-26 2021-10-06 Debiopharm International SA Combination treatment of hiv infections
WO2020112581A1 (en) 2018-11-28 2020-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted piperazine amide compounds as indoleamine 2, 3-dioxygenase (ido) inhibitors
AU2019390729B2 (en) 2018-11-30 2022-08-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds useful in HIV therapy
CR20210271A (es) 2018-11-30 2021-07-14 Merck Sharp & Dohme Derivados de amino triazolo quinazolina 9-sustituidos como antagonistas del receptor de adenosina, composiciones farmacéuticas y su uso
AU2019396360A1 (en) 2018-12-11 2021-05-27 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Naphthyridine and quinoline derivatives useful as ALK5 inhibitors
KR20210106437A (ko) 2018-12-20 2021-08-30 노파르티스 아게 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법 및 약학적 조합물
WO2020128893A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Pfizer Inc. Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist
EP3924055B1 (en) 2019-02-15 2024-04-03 Novartis AG Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
US20220144807A1 (en) 2019-02-15 2022-05-12 Novartis Ag 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
CN109879855B (zh) * 2019-03-26 2021-01-05 中国医学科学院医药生物技术研究所 靶向肿瘤细胞表面pd-l1分子的抑制剂及其应用
US20220177465A1 (en) 2019-04-04 2022-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes
AR118720A1 (es) 2019-04-19 2021-10-27 Janssen Biotech Inc Métodos para tratar el cáncer de próstata con un anticuerpo anti-psma / cd3
CA3136698A1 (en) 2019-04-23 2020-10-29 Innate Pharma Cd73 blocking antibodies
CN114391015A (zh) 2019-05-16 2022-04-22 斯汀塞拉股份有限公司 苯并[b][1,8]萘啶乙酸衍生物和使用方法
EP3969438A1 (en) 2019-05-16 2022-03-23 Stingthera, Inc. Oxoacridinyl acetic acid derivatives and methods of use
CN113874036A (zh) 2019-05-24 2021-12-31 辉瑞公司 使用cdk抑制剂的联合治疗
WO2020260547A1 (en) 2019-06-27 2020-12-30 Rigontec Gmbh Design method for optimized rig-i ligands
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
US20220251211A1 (en) * 2019-07-19 2022-08-11 Beijing Sinotau Bio-Pharmaceuticals Technology Co., Ltd. A novel anti-pd-l1 antibody and use thereof
US11083705B2 (en) 2019-07-26 2021-08-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumor
JP2022543086A (ja) 2019-08-02 2022-10-07 メルサナ セラピューティクス インコーポレイテッド がんの処置用のＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）アゴニストとしてのビス－［Ｎ－（（５－カルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－ピラゾール－５－カルボキサミド］誘導体および関連化合物
WO2021024020A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer
BR112022004995A2 (pt) 2019-09-18 2022-06-21 Lamkap Bio Alpha AG Anticorpos biespecíficos contra ceacam5 e cd3
AU2020350137A1 (en) 2019-09-20 2022-04-28 Merck Patent Gmbh Combination of a poxvirus encoding HPV polypeptides and IL-2 with an anti-PD-L1 antibody
CA3155173A1 (en) 2019-09-27 2021-04-01 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Antigen binding proteins
BR112022008074A2 (pt) 2019-10-28 2022-07-12 Shanghai Inst Materia Medica Cas Composto de ácido oxocarboxílico heterocíclico de cinco membros e uso médico do mesmo
TW202137984A (zh) 2019-10-29 2021-10-16 日商衛材R&D企管股份有限公司 用於治療癌症之PD-1拮抗劑、VEGFR/FGFR/RET酪胺酸激酶抑制劑及CBP/β-連環蛋白抑制劑之組合
EP4061809A1 (en) 2019-11-22 2022-09-28 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Substituted 1,5-naphthyridines or quinolines as alk5 inhibitors
EP3831849A1 (en) 2019-12-02 2021-06-09 LamKap Bio beta AG Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47
EP4069683A1 (en) 2019-12-06 2022-10-12 Mersana Therapeutics, Inc. Dimeric compounds as sting agonists
WO2021123996A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Novartis Ag Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases
EP4126824A1 (en) 2020-03-31 2023-02-08 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Substituted pyrimidines and methods of use
WO2021209358A1 (en) 2020-04-14 2021-10-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatment for cancer based upon an icos antibody and a pd-l1 antibody tgf-beta-receptor fusion protein
TW202206100A (zh) 2020-04-27 2022-02-16 美商西健公司 癌症之治療
TW202202493A (zh) 2020-05-06 2022-01-16 美商默沙東藥廠 Il4i1抑制劑及使用方法
WO2021249969A1 (en) 2020-06-10 2021-12-16 Merck Patent Gmbh Combination product for the treatment of cancer diseases
EP4165041A1 (en) 2020-06-10 2023-04-19 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Naphthyridine derivatives useful as alk5 inhibitors
CN115916825A (zh) 2020-06-19 2023-04-04 豪夫迈·罗氏有限公司 与cd3和cd19结合的抗体
CN115916199A (zh) 2020-06-23 2023-04-04 诺华股份有限公司 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案
WO2021260675A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Yeda Research And Development Co. Ltd. Agents for sensitizing solid tumors to treatment
US20230250173A1 (en) 2020-07-01 2023-08-10 Pfizer Inc. Biomarkers for pd-1 axis binding antagonist therapy
AU2021306613A1 (en) 2020-07-07 2023-02-02 BioNTech SE Therapeutic RNA for HPV-positive cancer
AU2021337223A1 (en) 2020-09-02 2023-03-16 Msd International Gmbh Combination therapy of a PD-1 antagonist and an antagonist for VEGFR-2 for treating patients with cancer
IL301701A (en) 2020-12-18 2023-05-01 Lamkap Bio Beta Ag Bispecific antibodies against CEACAM5 and CD47
WO2022135666A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Treatment schedule for cytokine proteins
WO2022135667A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Therapeutic rna for treating cancer
TW202245808A (zh) 2020-12-21 2022-12-01 德商拜恩迪克公司 用於治療癌症之治療性ｒｎａ
BR112023015097A2 (pt) 2021-01-28 2023-10-03 Janssen Biotech Inc Proteínas de ligação a psma e usos das mesmas
EP4288434A1 (en) 2021-02-02 2023-12-13 Les Laboratoires Servier Selective bcl-xl protac compounds and methods of use
EP4301733A1 (en) 2021-03-02 2024-01-10 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Substituted pyridines as dnmt1 inhibitors
JP2024511373A (ja) 2021-03-18 2024-03-13 ノバルティス アーゲー がんのためのバイオマーカーおよびその使用
TW202304506A (zh) 2021-03-25 2023-02-01 日商安斯泰來製藥公司 涉及抗claudin 18.2抗體的組合治療以治療癌症
WO2022208353A1 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Antigen binding proteins and combinations thereof
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
EP4319739A2 (en) 2021-04-08 2024-02-14 Nurix Therapeutics, Inc. Combination therapies with cbl-b inhibitor compounds
AU2022253351A1 (en) 2021-04-09 2023-10-12 Ose Immunotherapeutics New scaffold for bifunctional molecules with improved properties
US20240182572A1 (en) 2021-04-09 2024-06-06 Ose Immunotherapeutics Scaffold for bifunctional molecules comprising pd-1 or cd28 and sirp binding domains
WO2022227015A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Il4i1 inhibitors and methods of use
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
WO2022251359A1 (en) 2021-05-26 2022-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Bicyclic inhibitors of alk5 and methods of use
CA3218590A1 (en) 2021-06-07 2022-12-15 Providence Health & Services - Oregon Cxcr5, pd-1, and icos expressing tumor reactive cd4 t cells and their use
WO2023285552A1 (en) 2021-07-13 2023-01-19 BioNTech SE Multispecific binding agents against cd40 and cd137 in combination therapy for cancer
CA3227386A1 (en) * 2021-07-28 2023-02-02 Jianing Huang Interleukin-2 muteins, fusion proteins, pharmaceutical compositions, and therapeutic applications
WO2023010080A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 Seagen Inc. Treatment for cancer
WO2023039583A1 (en) * 2021-09-10 2023-03-16 Trustees Of Tufts College Anti-pd-1 immunoglobulin polypeptides and uses thereof
WO2023051926A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 BioNTech SE Treatment involving non-immunogenic rna for antigen vaccination and pd-1 axis binding antagonists
TW202333802A (zh) 2021-10-11 2023-09-01 德商拜恩迪克公司 用於肺癌之治療性rna(二)
WO2023079428A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Pfizer Inc. Combination therapies using tlr7/8 agonist
WO2023083439A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 BioNTech SE Tlr7 agonist and combinations for cancer treatment
WO2023166420A1 (en) 2022-03-03 2023-09-07 Pfizer Inc. Multispecific antibodies and uses thereof
WO2023172643A1 (en) * 2022-03-08 2023-09-14 Whitehead Institute For Biomedical Research The combination of macrophage-directed immunotherapy and targeted agents for treatment of cancer
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023225336A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023230541A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Viiv Healthcare Company Piperazine derivatives useful in hiv therapy
WO2023242351A1 (en) 2022-06-16 2023-12-21 Lamkap Bio Beta Ag Combination therapy of bispecific antibodies against ceacam5 and cd47 and bispecific antibodies against ceacam5 and cd3
WO2024115725A1 (en) 2022-12-01 2024-06-06 BioNTech SE Multispecific antibody against cd40 and cd137 in combination therapy with anti-pd1 ab and chemotherapy
WO2024126457A1 (en) 2022-12-14 2024-06-20 Astellas Pharma Europe Bv Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and immune checkpoint inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002017952A2 (en) * 2000-09-01 2002-03-07 Van Andel Institute Inhibition of mitogen-activated protein kinase (mapk) pathway: a selective therapeutic strategy against melanoma
WO2010056735A1 (en) * 2008-11-11 2010-05-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for inhibiting an oncogenic protein to enhance immunogenicity
WO2010077634A1 (en) * 2008-12-09 2010-07-08 Genentech, Inc. Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1247080A (en) 1983-03-08 1988-12-20 Commonwealth Serum Laboratories Commission Antigenically active amino acid sequences
NZ207394A (en) 1983-03-08 1987-03-06 Commw Serum Lab Commission Detecting or determining sequence of amino acids
WO1984003506A1 (en) 1983-03-08 1984-09-13 Commw Serum Lab Commission Antigenically active amino acid sequences
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
NZ215865A (en) 1985-04-22 1988-10-28 Commw Serum Lab Commission Method of determining the active site of a receptor-binding analogue
US6548640B1 (en) 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
US5571689A (en) 1988-06-16 1996-11-05 Washington University Method of N-acylating peptide and proteins with diheteroatom substituted analogs of myristic acid
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5663143A (en) 1988-09-02 1997-09-02 Dyax Corp. Engineered human-derived kunitz domains that inhibit human neutrophil elastase
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US5750373A (en) 1990-12-03 1998-05-12 Genentech, Inc. Enrichment method for variant proteins having altered binding properties, M13 phagemids, and growth hormone variants
US5225538A (en) 1989-02-23 1993-07-06 Genentech, Inc. Lymphocyte homing receptor/immunoglobulin fusion proteins
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
AU633698B2 (en) 1990-01-12 1993-02-04 Amgen Fremont Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
KR970002255B1 (ko) 1990-06-11 1997-02-26 넥스스타 파아마슈티컬드, 인크. 핵산 리간드
WO1992003918A1 (en) 1990-08-29 1992-03-19 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
WO1992009300A1 (en) 1990-11-21 1992-06-11 Iterex Pharmaceuticals Ltd. Partnership Synthesis of equimolar multiple oligomer mixtures, especially of oligopeptide mixtures
DK1136556T3 (da) 1991-11-25 2005-10-03 Enzon Inc Fremgangsmåde til fremstilling af multivalente antigen-bindende proteiner
US5641870A (en) 1995-04-20 1997-06-24 Genentech, Inc. Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification
EP1978033A3 (en) 1995-04-27 2008-12-24 Amgen Fremont Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
CA2219486A1 (en) 1995-04-28 1996-10-31 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
CA2616914C (en) 1996-12-03 2012-05-29 Abgenix, Inc. Egfr-binding antibody
DK1034298T3 (da) 1997-12-05 2012-01-30 Scripps Research Inst Humanisering af murint antistof
IL149462A0 (en) 2001-05-09 2002-11-10 Warner Lambert Co Method of treating or inhibiting neutrophil chemotaxis by administering a mek inhibitor
ES2549159T3 (es) 2002-03-13 2015-10-23 Array Biopharma, Inc. Derivados de bencimidazol N3-alquilados como inhibidores de MEK
US20040209930A1 (en) 2002-10-02 2004-10-21 Carboni Joan M. Synergistic methods and compositions for treating cancer
US7217797B2 (en) 2002-10-15 2007-05-15 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
WO2004042072A2 (en) 2002-11-01 2004-05-21 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Quantitative analysis of protein isoforms using matrix-assisted laser desorption/ionization time of flight mass spectrometry
MXPA05003431A (es) 2002-11-15 2005-07-05 Warner Lambert Co Quimioterapia de combinacion.
KR100883289B1 (ko) * 2004-06-11 2009-02-11 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 암 치료용5-아미노-2,4,7-트리옥소-3,4,7,8-테트라히드로-2ｈ-피리도[2,3-ｄ]피리미딘 유도체 및 관련 화합물
DK1802579T3 (da) * 2004-10-20 2014-01-20 Merck Serono Sa Derivater af 3-arylaminopyridin
TW200639163A (en) 2005-02-04 2006-11-16 Genentech Inc RAF inhibitor compounds and methods
EP3530736A3 (en) 2005-05-09 2019-11-06 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
BRPI0611863B1 (pt) 2005-06-22 2021-11-23 Plexxikon, Inc Composto, bem como composição e kit compreendendo o mesmo, composto intermediário na preparação do mesmo, método para tratamento e uso do mesmo
SI1907424T1 (sl) 2005-07-01 2015-12-31 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Humana monoklonska protitelesa proti programiranem smrtnem ligandu 1 (PD-L1)
EA025871B9 (ru) * 2005-10-07 2017-08-31 Экселиксис, Инк. Ингибиторы mek и способы их применения
US7612212B2 (en) 2006-02-22 2009-11-03 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted hydantoins
ATE531720T1 (de) * 2006-08-21 2011-11-15 Genentech Inc Aza-benzofuranylverbindungen und anwendungsverfahren dafür
WO2008101840A1 (en) 2007-02-23 2008-08-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination of erlotinib and mek-inhibitors for inhibiting proliferation of tumor cells
US7919033B2 (en) * 2007-07-18 2011-04-05 Ngk Insulators, Ltd. Method of manufacturing honeycomb structure and manufacturing apparatus thereof
WO2009021887A1 (en) 2007-08-16 2009-02-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted hydantoins
WO2009064675A1 (en) 2007-11-12 2009-05-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors
AR069747A1 (es) 2007-11-30 2010-02-17 Medarex Inc Conjugado anticuerpo monoclonal anti-b7h4- farmaco y metodos de utilizacion
PE20131210A1 (es) 2007-12-19 2013-10-31 Genentech Inc Derivados de 5-anilinoimidazopiridina como inhibidores de mek
PT2242773T (pt) 2008-02-11 2017-09-15 Cure Tech Ltd Anticorpos monoclonais para o tratamento de tumores
AU2009222144A1 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. Pyrazole [3, 4-b] pyridine Raf inhibitors
US20110003809A1 (en) 2008-02-29 2011-01-06 Array Biopharma Inc. Imidazo [4,5-b] pyridine derivatives used as raf inhibitors
WO2009111280A1 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. N- (6-aminopyridin-3-yl) -3- (sulfonamido) benzamide derivatives as b-raf inhibitors for the treatment of cancer
CL2009000447A1 (es) 2008-02-29 2010-01-04 Array Biopharma Inc Y Genentech Inc Compuestos derivados de (1h-pirrolo{2,3-b}piridin-5-il)-sulfonamido-benzamida sustituida; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento del cancer, a travez de la inhibicion de raf.
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
CA2729914A1 (en) 2008-07-11 2010-01-14 Novartis Ag Combination of (a) a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and (b) a modulator of ras/raf/mek pathway
US20110159023A1 (en) 2008-08-25 2011-06-30 Solomon Langermann Pd-1 antagonists and methods for treating infectious disease
RS54233B1 (en) 2008-08-25 2015-12-31 Amplimmune Inc. PD-1 ANTAGONIST COMPOSITIONS AND PROCEDURES FOR THEIR APPLICATION
EP2488178B1 (en) * 2009-10-12 2016-11-16 F.Hoffmann-La Roche Ag Combinations of a pi3k inhibitor and a mek inhibitor
CN102711479A (zh) 2009-11-06 2012-10-03 无限药品股份有限公司 Hedgehog通道抑制剂的口服制剂
CA2779843A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of cancer
EP3279215B1 (en) 2009-11-24 2020-02-12 MedImmune Limited Targeted binding agents against b7-h1
EP2504028A4 (en) 2009-11-24 2014-04-09 Amplimmune Inc SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2
NZ602161A (en) 2010-03-04 2014-12-24 Macrogenics Inc Antibodies reactive with b7-h3, immunologically active fragments thereof and uses thereof
EP2580255B1 (en) 2010-06-11 2016-09-07 The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Navy Polyarylacetylenes containing siloxane, silane, and carborane moieties
TW201840336A (zh) 2011-08-01 2018-11-16 美商建南德克公司 利用pd-1軸結合拮抗劑及mek抑制劑治療癌症之方法
MX2014004991A (es) 2011-10-28 2014-05-22 Genentech Inc Combinaciones terapeuticas y metodos para tratar el melanoma.
EP2970474B1 (en) 2013-03-14 2017-12-20 Genentech, Inc. Anti-b7-h4 antibodies and immunoconjugates
US9308236B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
US20160089434A1 (en) 2013-06-03 2016-03-31 Novartis Ag Combinations of an anti-pd-l1 antibody and a mek inhibitor and/or a braf inhibitor
CN106573060A (zh) 2014-07-15 2017-04-19 豪夫迈·罗氏有限公司 使用pd‑1轴结合拮抗剂和mek抑制剂治疗癌症的组合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002017952A2 (en) * 2000-09-01 2002-03-07 Van Andel Institute Inhibition of mitogen-activated protein kinase (mapk) pathway: a selective therapeutic strategy against melanoma
WO2010056735A1 (en) * 2008-11-11 2010-05-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for inhibiting an oncogenic protein to enhance immunogenicity
WO2010077634A1 (en) * 2008-12-09 2010-07-08 Genentech, Inc. Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALEXANDER M.M. EGGERMONT; CAROLINE ROBERT;: "New drugs in melanoma: Its a whole new world", EUROPEAN JOURNAL OF CANCER, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 47, no. 14, AMSTERDAM, NL, pages 2150 - 2157, XP028286206, ISSN: 0959-8049, DOI: 10.1016/j.ejca.2011.06.052 *
BENSON D M , BAKAN C E, MISHRA A, HOFMEISTER C C, EFEBERA Y, BECKNELL B, BAIOCCHI R A, ZHANG J, YU J, SMITH M K, GREENFIELD C N, P: "The PD-1/PD-L1 axis modulates the natural killer cell versus multiple myeloma effect: a therapeutic target for CT-011, a novel monoclonal anti-PD-1 antibody", BLOOD, THE AMERICAN SOCIETY OF HEMATOLOGY, US, vol. 116, no. 13, 30 September 2010 (2010-09-30), US, pages 2286 - 2294, XP002685329, ISSN: 0006-4971, DOI: 10.1182/blood-2010-02-271874 *
CéLINE BERTHON ; VIRGINIE DRISS ; JIZHONG LIU ; KLAUDIA KURANDA ; XAVIER LELEU ; NATHALIE JOUY ; DOMINIQUE HETUIN ; BRUNO QUESNEL: "In acute myeloid leukemia, B7-H1 (PD-L1) protection of blasts from cytotoxic T cells is induced by TLR ligands and interferon-gamma and can be reversed using MEK inhibitors", CANCER IMMUNOLOGY, IMMUNOTHERAPY, SPRINGER, BERLIN, DE, vol. 59, no. 12, 4 September 2010 (2010-09-04), Berlin, DE, pages 1839 - 1849, XP019842251, ISSN: 1432-0851 *
GENENTECH: "Transforming the future of cancer treatment", ONCOLOGY RESEARCH AND DEVELOPMENT, pages 1 - 16, XP002685332, Retrieved from the Internet <URL:www.roche.com/roche_oncology_r_d.pdf> [retrieved on 20121016] *
JIN H T, AHMED R, OKAZAKI T.: "Role of PD-1 in regulating T-cell immunity.", CURRENT TOPICS IN MICROBIOLOGY AND IMMUNOLOGY, SPRINGER, BERLIN,, DE, vol. 350, 1 January 2011 (2011-01-01), DE, pages 17 - 37, XP002685331, ISSN: 0070-217X, DOI: 10.1007/82_2010_116 *
NOMI TAKEO, ET AL: "Clinical significance and therapeutic potential of the programmed death-1 ligand/programmed death-1 pathway in human pancreatic cancer.", CLINICAL CANCER RESEARCH, THE AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH., US, vol. 13, no. 7, 1 April 2007 (2007-04-01), US, pages 2151 - 2157, XP002533527, ISSN: 1078-0432, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-06-2746 *
WE-JEN HWU: "Targeted therapy for metastatic melanoma: from bench to bedside", HEMONCTODAY, pages 1 - 3, XP002685328, Retrieved from the Internet <URL:http://www.healio.com/hematology-oncology/melanoma-skin-cancer/news/print/hematology-oncology/%7B77E71A11-1FD1-4193-A2F7-7C50C6121C1F%7D/Targeted-therapy-for-metastatic-melanoma-From-bench-to-bedside> [retrieved on 20121016] *

Also Published As

Publication number Publication date
MY170117A (en) 2019-07-05
PE20141693A1 (es) 2014-11-24
KR20140063643A (ko) 2014-05-27
ECSP14013223A (es) 2014-03-31
IL230647A0 (en) 2014-03-31
MX368257B (es) 2019-09-26
WO2013019906A1 (en) 2013-02-07
US10646567B2 (en) 2020-05-12
AR122743A2 (es) 2022-10-05
BR112014002353A2 (pt) 2017-02-21
TR201820873T4 (tr) 2019-01-21
ZA201400612B (en) 2016-06-29
TW202114735A (zh) 2021-04-16
PH12018500365A1 (en) 2019-03-25
AU2018200559B2 (en) 2019-05-09
SG10201606284UA (en) 2016-09-29
IL230647B (en) 2020-05-31
JP2018008963A (ja) 2018-01-18
TW201318638A (zh) 2013-05-16
TWI835048B (zh) 2024-03-11
IL274059A (en) 2020-06-30
AU2012290121A1 (en) 2013-05-09
EP2739358A1 (en) 2014-06-11
AU2018200559A1 (en) 2018-02-15
TW202216199A (zh) 2022-05-01
TW201840336A (zh) 2018-11-16
CA2843595A1 (en) 2013-02-07
ES2708669T3 (es) 2019-04-10
AR087405A1 (es) 2014-03-19
JP2019196357A (ja) 2019-11-14
UA117220C2 (uk) 2018-07-10
NZ620411A (en) 2016-07-29
EA201490369A1 (ru) 2014-08-29
IL274059B (en) 2021-10-31
PL2739358T3 (pl) 2019-04-30
WO2013019906A9 (en) 2014-03-20
AU2016201086B2 (en) 2017-11-02
AU2016201086A1 (en) 2016-03-10
AU2019206076A1 (en) 2019-08-08
US9724413B2 (en) 2017-08-08
JP6762274B2 (ja) 2020-09-30
PE20190262A1 (es) 2019-02-25
MA35366B1 (fr) 2014-08-01
AU2012290121B2 (en) 2015-11-26
KR20190133790A (ko) 2019-12-03
BR112014002353B1 (pt) 2022-09-27
MX2019011424A (es) 2019-11-01
TWI654994B (zh) 2019-04-01
PH12018500365B1 (en) 2019-03-25
JP6238459B2 (ja) 2017-11-29
CA2843595C (en) 2022-10-18
US20180021431A1 (en) 2018-01-25
JP2014525918A (ja) 2014-10-02
CR20140034A (es) 2014-07-23
KR102049817B1 (ko) 2019-12-02
CN103842030B (zh) 2018-07-31
CO6900118A2 (es) 2014-03-20
EP2739358B1 (en) 2018-11-28
MX2014001319A (es) 2014-02-27
US20140341902A1 (en) 2014-11-20
BR122022000334B1 (pt) 2023-03-21
BR112014002353A8 (pt) 2021-09-28
MY193562A (en) 2022-10-19
CN103842030A (zh) 2014-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026924B1 (ru) Способы лечения рака с использованием антагонистов, связывающихся с осью pd-1, и ингибиторов mek
US20220105180A1 (en) Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors
KR20220070237A (ko) 항-tigit 및 항-pd-l1 길항제 항체를 이용한 치료를 위한 투약
NZ620411B2 (en) Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM