KR20190062515A - 암의 치료를 위한 아벨루맙의 투약 용법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 암의 치료를 위한 아벨루맙의 투약 용법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 암의 치료를 위한 아벨루맙의 개선된 투약 용법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 암의 치료를 위한 아벨루맙 (avelumab)의 투약 용법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 암의 치료를 위한 아벨루맙의 개선된 투약 용법에 관한 것이다.
프로그램화된 사멸 1 (programmed death 1 (PD-1)) 수용체 및 PD-1 리간드 1 및 2 (각각 PD-L1 및 PD-L2)는 면역 조절에서 중추적인 역할을 한다. 활성화된 T25 세포 상에서 발현시, PD-1은 기질 세포, 종양 세포, 또는 둘 모두에 의해 발현된 PD-L1 (B7-H1로서도 알려짐) 및 PD-L2에 의해 활성화되어, T-세포 사멸 및 국재화된 면역 억제를 개시시키고 ([Dong et al., Nat Med 1999; 5:1365-69]; [Freeman et al. J Exp Med 2000; 192:1027-34]), 잠재적으로 종양 발생 및 성장을 위한 면역-내성 환경을 제공한다. 반대로, 이러한 상호작용의 억제는 비임상 동물 모델에서 국지적 T30 세포 반응을 강화시키고 항종양 활성을 매개할 수 있다 ([Iwai Y, et al.Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99:12293-97]).
아벨루맙은 PD-L1을 특이적으로 표적화하여 차단하는 IgG1 이소타입의 완전한 인간 mAb이다. 아벨루맙은 항-PD-L1 단일클론 항체 MSB0010718C에 대한 국제 일반 명칭 (INN)이고 WO2013079174에 이의 전장 중쇄 및 경쇄 서열이 기술되어 있으며, 여기서 A09-246-2로 언급되어 있다. 이의 중쇄의 C-말단 리신의 글리코실화 및 절두가 WO2017097407에 기술되어 있다. 아벨루맙은 10 mg/kg Q2W의 투약 용법으로 메르켈 세포(Merkel Cell) 암종 (MCC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 요로상피 암종 (UC), 신장 세포 암종 (RCC) 및 많은 다른 암 병태의 치료를 위해 임상 개발되었다.
본 발명은 암의 치료를 위한 아벨루맙의 투약 용법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 임상 시험에서 사용되는 10 mg/kg Q2W의 현행 투약 용법보다, Ctrough 또는 다른 적합한 PK 매개변수로 측정시, 환자에서 아벨루맙의 더 높은 평균 노출을 제공하는 투약 용법을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명은 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 5-10 mg/Kg Q1W의 투약 용법으로 환자에게 아벨루맙을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 구체예의 일 양상에서, 투약 용법은 5 mg/kg Q1W, 6 mg/kg Q1W, 7 mg/kg Q1W, 8 mg/kg Q1W, 9 mg/kg Q1W 또는 10 mg/kg Q1W이다. 보다 바람직하게, 투약 용법은 5 mg/kg Q1W, 8 mg/kg Q1W 또는 10 mg/kg Q1W이다. 보다 더 바람직하게, 투약 용법은 10 mg/kg Q1W이다. 이 구체예의 다른 양상, 및 이 구체예의 임의의 다른 양상과 조합에서, 암은 MCC, NSCLC, RCC, 방광암, 난소암, 두경부암, 위암, 중피종, 요로상피 암종, 유방암, 위의 선암종 및 흉선종으로 이루어진 군에서 선택된다. 바람직하게, 암은 MCC, NSCLC, RCC, 방광암, 난소암, 두경부암 및 위암이다. 보다 바람직하게, 암은 MSCLC 또는 MCC이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 11-20 mg/kg Q2W의 투약 용법으로 환자에게 아벨루맙을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 구체예의 일 양상에서, 투약 용법은 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 mg/kg Q2W이다. 바람직하게, 투약 용법은 13, 15, 17 또는 20 mg/kg Q2W이다. 보다 바람직하게, 투약 용법은 15 또는 20 mg/kg Q2W이다. 보다 더 바람직하게, 투약 용법은 20 mg/kg Q2W이다. 이 구체예의 다른 양상, 및 이 구체예의 임의의 다른 양상과의 조합에서, 암은 MCC, NSCLC, RCC, 방광암, 난소암, 두경부암, 위암, 중피종, 요로상피 암종, 유방암, 위의 선암종 및 흉선종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, 암은 MCC, NSCLC, RCC, 방광암, 난소암, 두경부암, 위암이다. 보다 바람직하게, 암은 MSCLC 또는 MCC이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 15-30 mg/kg Q3W의 투약 용법으로 환자에게 아벨루맙을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 구체예의 일 양상에서, 투약 용법은 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 mg/kg Q3W이다. 바람직하게, 투약 용법은 15, 20, 25 또는 30 mg/kg Q3W이다. 보다 바람직하게, 투약 용법은 15, 20 또는 25 mg/kg Q3W이다. 보다 더 바람직하게, 투약 용법은 20 mg/kg Q3W이다. 이 구체예의 다른 양상, 및 이 구체예의 임의의 다른 양상과의 조합에서, 암은 MCC, NSCLC, RCC, 방광암, 난소암, 두경부암, 위암, 중피종, 요로상피 암종, 유방암, 위의 선암종 및 흉선종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, 암은 MCC, NSCLC, RCC, 방광암, 난소암, 두경부암, 위암이다. 보다 바람직하게, 암은 MSCLC 또는 MCC이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것으로서, n 주 동안 X mg/kg Q1W 이후 Y mg/kg Q2W의 투약 용법으로 환자에게 아벨루맙을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 X는 5-20이고, Y는 10-20이고, n은 6, 12 또는 18이다. 이러한 구체예의 일 양상에서, n은 12이다. 구체예의 다른 양상에서, n은 6이다. 구체예의 다른 양상, 및 이 구체예의 임의의 다른 양상과의 조합에서, X는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20이다. 바람직하게, X는 5, 10, 15 또는 20이다. 보다 바람직하게, X는 5, 10, 또는 15이다. 보다 더 바람직하게, X는 10이다. 구체예의 다른 양상, 및 이 구체예의 임의의 다른 양상과의 조합에서, Y는 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20이다. 바람직하게, Y는 10, 15 또는 20이다. 보다 바람직하게, Y는 10이다. 이 구체예의 다른 양상, 및 이 구체예의 임의의 다른 양상과의 조합에서, 암은 MCC, NSCLC, RCC, 방광암, 난소암, 두경부암, 위암, 중피종, 요로상피 암종, 유방암, 위의 선암종 및 흉선종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, 암은 MCC, NSCLC, RCC, 방광암, 난소암, 두경부암, 위암이다. 보다 바람직하게, 암은 MSCLC 또는 MCC이다.
일부 구체예에서, 플랫 용량 (flat dose)이 상기 언급된 mg/kg 용량 대신 사용될 수 있다. mg/kg 용량 및 플랫 용량 간 관련성은 예를 들어, 다음과 같이 만들어 질 수 있다: 5 mg/kg은 약 500 mg 플랫 용량이고; 10 mg/kg은 약 800 mg이고; 11 mg/mg은 약 900 mg이고; 15 mg/kg은 약 1240 mg 플랫 용량이고; 20 mg은 약 1600 mg 플랫 용량이고 30 mg/kg은 약 2400 mg 플랫 용량이다. 그러므로, 본 발명의 다른 구체예에서, 아벨루맙의 mg/kg 투약 용법을 기반으로 하는 상기 언급된 구체예는 본 명세서에 기술된 바와 같은 상응하는 플랫 투약 용법으로 대체될 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 아벨루맙의 플랫 투약 용법으로 환자에게 아벨루맙을 투여하는 것을 포함한다. 구체예의 일 양상에서, 플랫 투약 용법은 400-800 mg 플랫 용량 Q1W이다. 바람직하게, 플랫 투약 용법은 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg 또는 800 mg 플랫 용량 Q1W이다. 바람직하게, 플랫 투약 용법은 800 mg 플랫 용량 Q1W이다. 이 구체예의 다른 양상에서, 플랫 투약 용법은 880 - 1600 mg 플랫 용량 Q2W이다. 바람직하게 플랫 투약 용법은 880 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1450 mg, 1500 mg, 1550 mg 또는 1600 mg 플랫 용량 Q2W이다. 보다 바람직하게, 플랫 투약 용법은 1200 mg 또는 1600 mg 플랫 용량 Q2W이다. 이 구체예의 다른 양상에서, 플랫 투약 용법은 1200 - 2400 mg 플랫 용량 Q3W, 바람직하게 1200 mg Q3W이다. 바람직하게, 플랫 투약 용법은 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1450 mg 1500 mg, 1550 mg, 1600 mg, 1650 mg, 1700 mg, 1750 mg, 1800 mg, 1850 mg, 1900 mg, 1950mg, 2000 mg, 2050 mg, 2100 mg, 2150 mg, 2200 mg, 2250 mg, 2300 mg, 2350 mg 또는 2400 mg 플랫 용량 Q3W이다. 보다 바람직하게, 투약 용법은 1200 mg 플랫 용량 Q3W이다. 구체예의 다른 양상에서, 플랫 투약 용법은 n 주 동안 400 - 1600 mg Q1W 이후 800 - 1600 mg Q2W이고, 여기서 n은 6, 12 또는 18이다. 바람직하게, 플랫 투약 용법은 n 주 동안 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1450 mg, 1500 mg, 1550 mg 또는 1600 mg Q1W 이후 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg, 1050 mg, 1100 mg, 1150 mg, 1200 mg, 1250 mg, 1300 mg, 1350 mg, 1400 mg, 1450 mg, 1500 mg, 1550 mg 또는 1600 mg Q2W이다. 보다 바람직하게, 투약 용법은 n 주 동안 800 mg 플랫 용량 Q1W 이후 800 mg 플랫 용량 Q2W이다. 보다 더 바람직하게, n은 12이다. 이 구체예의 다른 양상에서, 플랫 투약 용법은 400-800 mg 플랫 용량 Q2W이다. 바람직하게, 플랫 투약 용법은 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg 또는 800 mg 플랫 용량 Q2W이다. 보다 바람직하게, 플랫 투약 용법은 800 mg 플랫 용량 Q2W이다. 이 구체예의 다른 양상, 및 일관성있는 이 구체예의 임의의 다른 양상과의 조합에서, 암은 MCC, NSCLC, RCC, 방광암, 난소암, 두경부암, 위암, 중피종, 요로상피 암종, 유방암, 위의 선암종 및 흉선종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게, 암은 MCC, NSCLC, RCC, 방광암, 난소암, 두경부암, 위암이다. 보다 바람직하게, 암은 NSCLC 또는 MCC이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 암을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 전술한 임의의 구체예에 기술된 바와 같은 투약 용법으로 아벨루맙을 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 환자는 1% 이상, 5% 이상, 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 95% 이상, 또는 95% 이상의 PD-L1 발현의 TPS를 갖는다. 바람직하게, PD-L1 발현의 TPS는 20% 이상이다. 보다 바람직하게, PD-L1 발현의 TPS는 50% 이상이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 환자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 12주 동안 800 mg Q1W 이후 800 mg Q2W, 12주 동안 10 mg/kg Q1W 이후 10 mg/kg Q2W 및 1200 mg Q3W로 이루어진 군으로부터 선택되는 투약 용법으로 환자에게 아벨루맙을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 PD-L1 발현의 종양 비율 점수는 5% 이상, 20% 이상, 50% 이상 또는 80% 이상이다. 바람직하게, PD-L1 발현의 종양 비율 점수는 20% 이상이다. 보다 바람직하게, PD-L1 발현의 TPS는 50% 이상이다. 이러한 구체예의 일 양상에서 암은 NSCLC, 요로상피암, RCC, 난소암, 두경부암, 위암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게, 암은 NSCLC이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 임의의 전술한 구체예에 기술된 바와 같은 투약 용법으로 아벨루맙을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 제2 항암 치료 중 하나 이상을 환자에게 투여하는 것을 더 포함한다. 이러한 구체예의 양상에서, 방법은 제2 항암 치료 중 하나 또는 둘을 투여하는 것을 더 포함한다. 바람직하게, 제2 항암 치료는 VEGFR 길항제, 항-4-1BB 항체, 항-OX-40 항체, 항-MCSF 항체, 항-PTK-7 항체 기반 항체 약물 접합체 (ADC)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 약물 페이로드는 항신생물제, IDO1 길항제, ALK 길항제, 항암 백신, 방사선 요법 및 관련 종양 유형의 암의 표준 케어 치료이다. 바람직하게, VEGFR 길항제는 악시티닙 (axitinib)이고, 항-4-1BB 항체는 PF0582566이고, 항-OX-40 항체는 PF4518600이고, 항-MCSF 항체는 PF-0360324이고, ALK 길항제는 크리조티닙 (crizotinib) 또는 롤라티닙 (lorlatinib) (PF-06463922)이고 항-PTK7 항체 기반 ADC는 PF-06647020이다.
도 1 은 III기 MCC 시험의 88명 환자의 Ctrough 대 ORR 그래프를 도시한다.
도 2 는 III기 제1선 NSCLC 환자 중 156명 환자의 Ctrough 대 ORR 그래프를 도시한다.
도 3 은 I기, 제2선 NSCLC 환자 중 184명 환자의 Ctrough 대 ORR 그래프를 도시한다.
도 4a 및 도 4b 는 전체 개체군에 대한 PK SS 모델을 사용한 10 mg/kg Q2W 및 플랫 800 mg Q2W 투약 이후 AUC0-336h (㎍h/mL)의 분포 (도 4a) 및 중량 사분위수에 의한 분할 (도 4b)을 보여주는 밀도 그래프를 도시한다.
도 5a 및 도 5b 는 전체 개체군에 대해 PK SS 모델을 사용한 10 mg/kg Q2W 및 800 mg Q2W 투약 이후 AUC0-336h (㎍h/mL) (도 5a) 및 중량 사분위수에 의한 분할 (도 5b)을 보여주는 상자 수염 그래프 (box and whisker plot)를 도시한다.
도 6 은 10 mg/kg Q2W 및 800 mg Q2W 용량에 대해, PK CYCLE 모델을 기반으로 하는 전이성 MCC (mMCC)로 모의한 연구에서 최고 전체 반응 (BOR)의 평균 확률의 밀도 그래프를 도시한다.
도 7 은 10 mg/kg Q2W 및 800 mg Q2W에 대해 UC로 모의한 연구에서 BOR의 평균 확률의 상자 수염 그래프를 도시한다.
도 8a 및 도 8b 는 10 mg/kg Q2W 및 800mg Q2W 용량 이후에 면역-관련 부작용 (irAE)을 경험할 가능성을 보여주는, PK CYCLE 모델을 사용한 밀도 그래프 (도 8a) 및 상자 수염 그래프 (도 8b)를 도시한다.
도 9a 및 도 9b 는 10 mg/kg Q2W 및 800 mg Q2W 용량 이후에 irAE를 경험할 확률을 보여주는, PK SS 모델을 사용한, 밀도 그래프 (도 9a) 및 상자 수염 그래프 (도 9b)를 도시한다.
도 2 는 III기 제1선 NSCLC 환자 중 156명 환자의 Ctrough 대 ORR 그래프를 도시한다.
도 3 은 I기, 제2선 NSCLC 환자 중 184명 환자의 Ctrough 대 ORR 그래프를 도시한다.
도 4a 및 도 4b 는 전체 개체군에 대한 PK SS 모델을 사용한 10 mg/kg Q2W 및 플랫 800 mg Q2W 투약 이후 AUC0-336h (㎍h/mL)의 분포 (도 4a) 및 중량 사분위수에 의한 분할 (도 4b)을 보여주는 밀도 그래프를 도시한다.
도 5a 및 도 5b 는 전체 개체군에 대해 PK SS 모델을 사용한 10 mg/kg Q2W 및 800 mg Q2W 투약 이후 AUC0-336h (㎍h/mL) (도 5a) 및 중량 사분위수에 의한 분할 (도 5b)을 보여주는 상자 수염 그래프 (box and whisker plot)를 도시한다.
도 6 은 10 mg/kg Q2W 및 800 mg Q2W 용량에 대해, PK CYCLE 모델을 기반으로 하는 전이성 MCC (mMCC)로 모의한 연구에서 최고 전체 반응 (BOR)의 평균 확률의 밀도 그래프를 도시한다.
도 7 은 10 mg/kg Q2W 및 800 mg Q2W에 대해 UC로 모의한 연구에서 BOR의 평균 확률의 상자 수염 그래프를 도시한다.
도 8a 및 도 8b 는 10 mg/kg Q2W 및 800mg Q2W 용량 이후에 면역-관련 부작용 (irAE)을 경험할 가능성을 보여주는, PK CYCLE 모델을 사용한 밀도 그래프 (도 8a) 및 상자 수염 그래프 (도 8b)를 도시한다.
도 9a 및 도 9b 는 10 mg/kg Q2W 및 800 mg Q2W 용량 이후에 irAE를 경험할 확률을 보여주는, PK SS 모델을 사용한, 밀도 그래프 (도 9a) 및 상자 수염 그래프 (도 9b)를 도시한다.
본 명세서에서 사용되는 "곡선하 면적" (AUC), Ctrough, Cmax, "최고 전체 반응 (best overall response)" (BOR), "총반응률 (overall response rate)" (ORR), Q1W, Q2W, Q3W 등과 같은 용어는 당업자가 통상적으로 알고있는 바와 같은 의미를 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "항암 치료"는 임의의 관련 종양 유형의 암의 표준 케어 치료, 또는 암 또는 관련 종양 유형의 치료에 대해 효과를 갖거나 또는 잠재적으로 갖는 것으로 당분야에서 보고된, 암의 표준 케어 치료이외에, 임의의 단일 약학제, 둘 이상의 단일 약학제의 임의의 고정 용량 조합의 투여를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "암의 표준 케어 치료"는 [NCCN Guidelines Version 1 2017]에서 제안한 임의의 특정 종양 유형에 대한 임의의 비외과적 치료를 의미한다. 명료함을 위해서, 이러한 암의 표준 케어 치료는 방사선일 수 있거나, 단일 약학제의 투여일 수 있거나, 둘 이상의 단일 약학제의 고정 용량 조합일 수 있거나 또는 둘 이상의 단일 약학제의 조합일 수 있고, 단 암의 표준 케어 치료는 이미 임의의 PD-1 또는 PD-L1 길항제를 함유하지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "단일 약학제"는 조성물 내 유일한 활성 약학 성분으로서 단일 물질을 포함하는 임의의 조성물을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "종양 비율 점수" 또는 "TPS"는 샘플의 면역조직화학 검사에서 부분적 또는 완전한 막 염색을 보여주는 생존 종양 세포의 백분율을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 "PD-L1 발현의 종양 비율 점수"는 샘플의 PD-L1 발현 면역조직화학 검사에서 부분적 또는 완전한 막 염색을 보여주는 생존 종양 세포의 백분율을 의미한다. 예시적인 샘플은 제한없이, 생물학적 샘플, 조직 샘플, 포르말린-고정 파라핀-포매 (FFPE) 인간 조직 샘플 및 포르말린-고정 파라핀-포매 (FFPE) 인간 종양 조직 샘플을 포함한다. 예시적인 PD-L1 발현 면역조직화학 검사는 제한없이, PD-L1 IHC 22C3 PharmDx (FDA 승인됨, Daco), Ventana PD-L1 SP263 어세이, 및 PCT/EP2017/073712에 기술된 검사를 포함한다.
동물, 인간, 실험 대상체, 세포, 조직, 장기 또는 생물학적 유체에 적용시 "투여" 및 "치료"는 동물, 인간, 대상체, 세포, 조직, 장기 또는 생물학적 유체와 외생성 약학제, 치료제, 진단제, 또는 조성물의 접촉을 의미한다. 세포의 치료는 시약과 세포의 접촉을 비롯하여, 유체가 세포와 접촉된 경우에, 유체와 시약의 접촉을 포괄한다. "투여" 및 "치료"는 또한 예를 들어, 시약, 진단제, 결합 화합물, 또는 다른 세포에 의한, 세포의 시험관 내 및 생체 외 처치를 의미한다. 용어 "대상체"는 임의의 유기체, 바람직하게 동물, 보다 바람직하게 포유동물 (예를 들어, 래트, 마우스, 개, 고양이 및 토끼) 및 가장 바람직하게 인간을 포함한다. 임상적 상황에서 사용되는 "치료"는 유리하거나 또는 바람직한 임상 결과를 수득하는 것을 의도한다. 본 발명의 목적을 위해서, 유리하거나 또는 바람직한 임상 결과는 제한없이, 다음 중 하나 이상을 포함한다: 신생물성 또는 암성 세포의 증식 감소 (또는 파괴), 신생물성 세포의 전이 억제, 종양 크기의 수축 또는 감소, 질환 (예를 들어, 암)의 차도, 질환 (예를 들어, 암)으로 인한 증상의 감소, 질환 (예를 들어, 암)을 앓는 이들의 삶의 질 증가, 질환 (예를 들어, 암)을 치료하는데 요구되는 다른 약물의 용량 감소, 질환 (예를 들어, 암)의 진행 지연, 질환 (예를 들어, 암)의 치유, 및/또는 질환 (예를 들어, 암)을 갖는 환자의 생존 연장.
"항체"는 면역글로불린 분자의 가변 영역에 위치된 적어도 하나의 항원 인식 부위를 통해서, 표적, 예컨대 탄수화물, 폴리뉴클레오티드, 지질, 폴리펩티드 등에 특이적 결합을 할 수 있는 면역글로불린 분자이다. 본 명세서에서 사용시, 이 용어는 온전한 다클론 또는 단일클론 항체를 비롯하여, 이의 항원 결합 단편 (예컨대 Fab, Fab', F(ab')2, Fv), 단일 사슬 (scFv) 및 도메인 항체 (예를 들어, 상어 및 낙타과 항체 포함), 및 항체를 포함하는 융합 단백질, 및 항원 인식 부위를 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 입체구조를 포괄한다. 항체는 임의 클래스의 항체 예컨대 IgG, IgA, 또는 IgM (또는 이의 서브-클래스)의 항체를 포함하지만, 항체가 임의의 특정한 클래스일 필요는 없다. 이의 중쇄의 불변 영역의 항체 아미노산 서열에 의존적으로, 면역글로불린은 상이한 클래스로 지정될 수 있다. 5종의 주요한 면역글로불린 클래스: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이 존재하고, 이들 몇몇은 서브클래스 (이소타입), 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2로 더욱 분류될 수 있다. 면역글로불린의 상이한 클래스에 상응하는 중쇄 불변 영역은 개별적으로 알파, 델타, 엡실론, 감마, 및 뮤라고 불린다. 면역글로불린의 상이한 클래스의 서브유닛 구조 및 3차원 입체구조는 충분히 공지되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 항체의 "항원 결합 단편" 또는 "항원 결합 부분"은 소정 항원 (예를 들어, PD-L1)과 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 온전한 항체의 하나 이상의 단편을 의미한다. 항체의 항원 결합 기능은 온전한 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다. 용어 항체의 "항원 결합 단편"에 포괄되는 결합 단편의 예는 Fab; Fab'; F(ab')2; VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 항체의 단일 아암 (arm)의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; 단일 도메인 항체 (dAb) 단편 (Ward et al., Nature 341:544-546, 1989), 및 단리된 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다.
표적 (예를 들어, PD-L1 단백질)과 "우선적으로 결합하는" 또는 "특이적으로 결합하는" (본 명세서에서 상호교환적으로 사용됨) 항체, 항체 접합체, 또는 폴리펩티드는 당분야에서 충분히 이해되고 있는 용어이고, 이러한 특이적 또는 우선적 결합을 결정하기 위한 방법도 역시 당분야에 충분히 공지되어 있다. 대안적인 세포 또는 물질보다 특정 세포 또는 물질과 더 빈번하게, 더 신속하게, 더 많은 지속 기간 및/또는 더 큰 친화성으로 반응하거나 또는 회합되면 분자가 "특이적 결합" 또는 "우선적 결합"을 나타낸다고 한다. 다른 물질과 결합하는 것보다 더 큰 친화성, 화합성으로, 보다 신속하게, 및/또는 더 큰 지속기간으로 결합하면 항체는 표적과 "특이적으로 결합하는" 또는 "우선적으로 결합하는" 것이다. 예를 들어, PD-L1 에피토프에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는 항체는 다른 PD-L1 에피토프 또는 비-PD-L1 에피토프에 결합하는 것보다 더 큰 친화성, 화합성으로, 보다 신속하게, 및/또는 더 큰 지속기간으로 이 에피토프에 결합하는 항체이다. 이러한 정의를 읽음으로써, 예를 들어, 제1 표적에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는 항체 (또는 모이어티 또는 에피토프)가 제2 표적에 특이적으로 또는 우선적으로 결합할 수도 있거나 또는 그렇지 않을 수 있다는 것을 또한 이해한다. 이와 같이, "특이적 결합" 또는 "우선적 결합"은 반드시 (포함할 수 있더라도) 독점적 결합을 요구하지 않는다. 반드시는 아니고, 일반적으로, 결합에 대한 언급은 우선적 결합을 의미한다.
항체의 "가변 영역"은 단독으로 또는 조합하여 항체 경쇄의 가변 영역 또는 항체 중쇄의 가변 영역을 의미한다. 당분야에 공지된 바와 같이, 중쇄 및 경쇄 각각의 가변 영역은 초가변 영역이라고도 알려진 3개의 상보성 결정 영역 (CDR)에 의해 연결된 4개의 프레임워크 영역 (FR)으로 이루어진다. 각 사슬의 CDR은 FR에 의해 매우 인접하여 함께 유지되고, 다른 사슬의 CDR과 함께, 항체의 항원 결합 부위의 형성에 기여한다. CDR을 결정하기 위해 하기의 적어도 2가지 기술이 존재한다: (1) 교차-종 서열 가변성을 기반으로 하는 접근법 (즉, [Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, (5th ed., 1991, National Institutes of Health, Bethesda MD)]); 및 (2) 항원-항체 복합체의 결정학적 연구를 기반으로 하는 접근법 (Al-lazikani et al., 1997, J. Molec. Biol. 273:927-948). 본 명세서에서 사용되는, CDR은 하나의 접근법에 의해 또는 양쪽 접근법의 조합에 의해 정의된 CDR을 의미할 수 있다.
가변 도메인의 "CDR"은 Kabat, Chothia, Kabat 및 Chothia 둘 모두의 누적 정의, AbM, 접촉부, 및/또는 입체구조적 정의 또는 당분야에 충분히 공지된 임의의 CDR 결정 방법에 따라서 확인되는 가변 영역 내 아미노산 잔기이다. 항체 CDR은 Kabat 등이 최초에 정의한 초가변 영역으로서 동정될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Kabat et al., 1992, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, NIH, Washington D.C]을 참조한다. CDR의 위치는 또한 Chothia 등이 최초에 기술한 구조적 루프 구조로서 동정될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Chothia et al., Nature 342:877-883, 1989]을 참조한다. CDR 동정을 위한 다른 접근법은 Kabat 및 Chothia 간에 절충되고 Oxford Molecular의 AbM 항체 모델링 소프트웨어 (현재 Accelrys®)를 사용하여 유도된 "AbM 정의", 또는 문헌 [MacCallum et al., J. Mol. Biol., 262:732-745, 1996]에 기재된, 관찰된 항원 접촉부를 기반으로 하는 CDR의 "접촉부 정의"를 포함한다. CDR의 "입체구조적 정의"로서 본 명세서에서 언급되는 다른 접근법에서, CDR의 위치는 항원 결합에 대해 엔탈피 기여를 하는 잔기로서 확인될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Makabe et al., Journal of Biological Chemistry, 283:1156-1166, 2008]을 참조한다. 여전히 다른 CDR 경계 정의는 상기 접근법 중 하나를 엄격하게 따르지 않을 수 있지만, 그럼에도 Kabat CDR의 적어도 일부분과 중복될 수 있으나 그들은 특정한 잔기 또는 잔기의 그룹 또는 심지어 전체 CDR이 항원 결합에 유의하게 영향을 미치지 않는다는 예측 또는 실험적 발견의 견지에서 단축될 수 있거나 또는 연장될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 CDR은 접근법의 조합을 포함하는 당분야에 공지된 임의의 접근법으로 정의된 CDR을 의미할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 방법은 임의의 이들 접근법에 따라서 정의된 CDR을 이용할 수 있다. 하나를 초과하는 CDR을 함유하는 임의의 소정 구체예의 경우에, CDR은 임의의 Kabat, Chothia, 연장부, AbM, 접촉부, 및/또는 입체구조 정의에 따라서 정의될 수 있다.
"단리된 항체" 및 "단리된 항체 단편"은 정제된 상태를 의미하고 이러한 맥락에서 명명된 분자는 다른 생물학적 분자 예컨대 핵산, 단백질, 지질, 탄수화물, 또는 다른 재료 예컨대 세포 찌꺼기 및 성장 배지가 실질적으로 없다는 것을 의미한다. 일반적으로, 용어 "단리된"은 그들이 본 명세서에 기술된 결합 화합물의 실험적 또는 치료적 용도를 실질적으로 방해하는 양으로 존재하지 않는다면, 이러한 물질의 완전한 부재 또는 물, 완충제 또는 염의 부재를 의미하려는 의도가 아니다.
본 명세서에서 사용되는 "단일클론 항체" 또는 "mAb" 또는 "Mab"는 실질적으로 균질한 항체의 개체군을 의미하는데, 다시 말해서, 그 개체군을 포함하는 항체 분자는 소량으로 존재할 수도 있는 가능한 천연 발생 돌연변이를 제외하고 아미노산 서열이 동일하다. 대조적으로, 통상의 (다클론) 항체 조제물은 전형적으로 그들의 가변 도메인, 특히 그들의 CDR에 상이한 아미노산 서열을 갖는 다수의 상이한 항체를 포함하여, 종종 상이한 에피토프에 특이적이다. 한정어 "단일클론"은 항체의 실질적으로 균질한 개체군으로부터 수득되는 항체의 특징을 의미하는 것이고, 임의의 특정한 방법에 의한 항체의 생산을 요구하는 것으로 해석하지 않는다. 예를 들어, 본 발명에 따라서 사용되는 단일클론 항체는 문헌 [Kohler et al. (1975) Nature 256: 495]에서 처음 기술된 하이브리도마 방법으로 제조될 수 있거나, 또는 재조합 DNA 방법 (예를 들어, 미국 특허 제4,816,567호 참조)으로 제조될 수 있다. 또한 "단일클론 항체"는 예를 들어 문헌 [Clackson et al. (1991) Nature 352: 624-628] 및 [Marks et al. (1991) J. Mol. Biol. 222: 581-597]에 기술된 기술을 사용하는 파지 항체 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731]을 참조한다.
"키메라 항체"는 중쇄 및/또는 경쇄의 일부분이 특정한 종 (예를 들어, 인간)으로부터 유래되거나 또는 특정한 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체의 상응하는 서열과 동일하거나 또는 그와 상동성인 한편, 사슬(들)의 나머지는 다른 종 (예를 들어, 마우스)으로부터 유래되거나 또는 다른 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체의 상응하는 서열과 동일하거나 또는 그와 상동성인 항체를 비롯하여, 그들이 바람직한 생물학적 활성을 나타내는 한 이러한 항체의 단편을 의미한다.
"인간 항체"는 오직 인간 면역글로불린 단백질 서열만을 포함하는 항체를 의미한다. 인간 항체는 마우스, 마우스 세포, 또는 마우스 세포 유래의 하이브리도마에서 생산되면 마우스 탄수화물 사슬을 함유할 수 있다. 유사하게, "마우스 항체" 또는 "래트 항체"는 개별적으로 오직 마우스 또는 래트 면역글로불린 서열만을 포함하는 항체를 의미한다.
"인간화된 항체"는 비인간 (예를 들어, 마우스) 항체를 비롯하여 인간 항체 유래의 서열을 함유하는 항체의 형태를 의미한다. 이러한 항체는 비인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유한다. 일반적으로, 인간화된 항체는 적어도 하나, 및 전형적으로 2개의 가변 도메인의 실질적으로 전부를 포함하게 될 것이고, 여기서 초가변 루프의 전부 또는 실질적으로 전부는 비인간 면역글로불린의 것에 상응하고 FR 영역의 전부 또는 실질적으로 전부는 인간 면역글로불린 서열의 것이다. 인간화된 항체는 임의로 또한 면역글로불린 불변 영역 (Fc)의 적어도 일부분, 전형적으로 인간 면역글로불린의 것을 포함하게 될 것이다. 접두사 "hum", "hu" 또는 "h"는 부모 설치류 항체와 인간화된 항체를 구별하는 것이 필요할 때 항체 클론 명칭에 부가된다. 설치류 항체의 인간화된 형태는 일반적으로, 부모 설치류 항체의 동일한 CDR 서열을 포함하게 되지만, 일정한 아미노산 치환이 인간화된 항체의 친화성 증가, 안정성 증가를 위해서, 또는 다른 이유로 포함될 수 있다.
아벨루맙은 2013년 초에 1기 임상 실험을 시작하였고 그 이후로 몇몇 상이한 종양 유형 예컨대 MCC, NSCLC, RCC, 위암, 난소암 및 방광암에 대해 3기 실험이 진행되었다. 이들 실험에서의 투약 용법은 10 mg/kg Q2W였다. 본 명세서는, 현행 10 mg/kg Q2W 투약 용법보다 더 양호한 총반응률을 획득할 수 있는 아벨루맙에 대한 개선된 투약 용법을 제공한다.
하기 표 1은 본 발명의 치료 방법, 약물 및 용도에서 사용을 위한 항-PD-L1 항체 아벨루맙의 서열을 제공한다. 아벨루맙은 국제 특허출원 공개공보 WO2013/079174에 기술되어 있으며, 이의 개시 내용은 그 전문이 참조로 본 명세서에 편입된다.
실시예
실시예 1-3의 일반 방법: 집단 약동학 (population pharmacokinetic (PK)) 모델을 사용하여 MCC 및 NSCLC를 갖는 환자에 대한 개별 약동학 매개변수를 사용해 개별 노출 매트릭스를 추정하였다. 반응에 대한 노출 매트릭스의 영향 (Ctrough)은 로지스틱 회귀법을 통해 분석하였고, 노출과 총반응률 (ORR) 간 상관관계를 모델에 적용하였다. 각 실시예에 대한 도면에서, 각각의 수직 막대 상의 진한 점은 사분위수로 나눈, 관찰된 데이타의 요약 통계를 나타낸다. 각 사분위수에 대한 X 축은 사분위수 각각에서 환자의 평균 Ctrough 를 나타내고 Y 축은 개별 사분위수에 대한 반응 확률을 나타내며 이것은 95% 신뢰 구간에 해당한다. 곡선의 얇은 선은 회귀에 대한 95% 예측 구간 (음영처리 적색 영역)을 따라 모든 관찰된 데이타에 대한 로지스틱 회귀 모델 적합도를 나타낸다.
실시예 1. 3기 MCC 실험의 88명 환자에 대한 Ctrough 와 ORR 상관관계
88명 환자가 1시간의 IV 주입 동안 10 mg/kg Q2W의 아벨루맙 투약을 받는 3기 MCC 실험에 참여하였다. 환자들은 각각의 사분위수에 22명의 환자로, 환자의 Ctrough 값을 기반으로 4개 사분위수로 나누어졌다. 각 환자의 Ctrough 값은 실험 동안 다양한 시점에서 각 환자에 대해 검사된 아벨루맙의 실제 혈청 농도 및 현존 모델을 기반으로 계산되었다. 도 1에 도시된 바와 같이, 환자의 4개 사분위수는 도면에서 4개의 수직 막대로 표시되었다. 각 사분위수의 Ctrough 값은 사분위수의 평균 Ctrough 값으로 표시된다. 각 수직 막대 상의 진한 점은 그룹에 대한 총 반응률의 확률을 나타낸다.
Ctrough 와 ORR 간에 양의 상관관계가 관찰되었다 (도 1). 상위 4번째 사분위수의 환자는 약 60%의 ORR 확률을 갖는다 (도 1). 대략 44-50 ㎍/mL의 평균 Ctrough는 50-60%의 ORR 확률과 상관관계가 있다 (도 1).
실시예 2. 3기 제1선 NSCLC 실험에서 156명 환자의 Ctrough 와 ORR 상관관계
156명 환자가 1시간의 IV 주입 동안 10 mg/kg Q2W의 아벨루맙 투약을 받는 3기 제1선 NSCLC 실험에 참여하였다. 환자는 각 사분위수에 39명 환자로, 환자의 Ctrough 값을 기반으로 4개 사분위수로 나누어졌다. 각 환자의 Ctrough 수는 실험 동안 다양한 시점에 각 환자에 대해 시험된 아벨루맙의 실제 혈청 농도 및 현존 모델을 기반으로 계산되었다. 도 2에 도시된 바와 같이, 환자의 4개 사분위수는 도면에서 4개의 수직 막대로 나타내었다. 각 사분위수의 Ctrough 값은 사분위수의 평균 Ctrough 값을 나타낸다. 각 수직 막대 상의 진한 점은 그룹에 대한 총반응률 확률을 나타낸다.
Ctrough 와 ORR 간에 양의 상관관계가 관찰되었다 (도 2). 상위 4번째 사분위수의 환자는 약 35%의 ORR 확률을 갖는다 (도 2). 대략 44-54 ㎍/mL의 평균 Ctrough 는 35-50%의 ORR 확률과 상관관계가 있다 (도 2).
실시예 3. 1b기 제2선 NSCLC 실험에서 184명 환자의 Ctrough 와 ORR 상관관계
184명 환자가 1시간의 IV 주입 동안 10 mg/kg Q2W의 아벨루맙 투약을 받는 1b기 제2선 NSCLC 실험에 참여하였다. 환자는 각 사분위수에 46명의 환자로, 환자의 Ctrough 값을 기반으로 4개 사분위수로 나누어졌다. 각 환자의 Ctrough 수는 실험 동안 다양한 시점에 각 환자에 대해 검사된 아벨루맙의 실제 혈청 농도 및 현존 모델을 기반으로 계산하였다. 도 3에 도시된 바와 같이, 환자의 4개 사분위수는 도면에서 4개의 수직 막대로 나타내었다. 각 사분위수의 Ctrough 값은 사분위수의 평균 Ctrough 값으로 나타낸다. 각 수직 막대 상의 진한 점은 그룹에 대한 총반응률의 확률을 나타낸다.
Ctrough 와 ORR 간에 양의 상관관계가 관찰되었다. 상위 4번째 사분위수의 환자는 약 31%의 ORR 확률을 갖는다 (도 3). 대략 60-85 ㎍/mL의 평균 Ctrough 는 35-50%의 ORR 확률과 상관관계가 있다 (도 3).
PD-L1 발현의 종양 비율 점수 (TPS)는 임상 실험 동안 채취된 종양 조직으로 검사되었다. PD-L1 발현의 TPS는 Ctrough 및 반응률과 함께 분석되었다. 종양 세포에서 임의의 증가된 PD-L1 발현과 높은 노출 둘 모두를 갖는, 환자 서브셋 간 놀랄만한 ORR이 관찰되었다. 184명 환자 중에서, 142명 환자가 Ctrough 노출에 대해 평가되었고, 71명 환자가 상반부 (상위 2개 사분위수)에 속하였다. Ctrough 노출의 상반부 (상위 2개 사분위수)에 속한 환자의 경우에, ≥ 1%, ≥ 5%, ≥ 50%, 및 ≥ 80%의 TPS PD-L1 발현 컷오프 값은 각각 25.4%, 25.6%, 33.3%, 및 42.9%의 ORR을 산출하였다 (표 2).
평균 Ctrough 와 ORR 확률 간에 일관적인 양의 상관관계가 관찰되었다 (실시예 1-3). 일반적으로 4번째 사분위수 (실시예 1-3)에서 발생되는, 각 실시예에서의 ORR의 최고 확률을 고려하면, Ctrough 와 ORR의 상관관계는 4번째 사분위수 초과의 타당한 범위 내에서 지속될 것으로 예상된다. 이들 데이타는 44-85 ㎍/mL의 평균 Ctrough 가 다양한 종양 유형에서 50%의 ORR 확률과 상관관계가 있다는 것을 의미한다.
실시예 4. 다양한 아벨루맙 투약 용법의 Ctrough 의 모의실험.
표 3은 아벨루맙에 대한 다수의 투약 용법을 제공한다. 이전 작업을 기반으로 아벨루맙에 대해 생성된 집단 PK 모델을 사용하여 MCC, SCCLC 및 고형 종양 유형에서, 선택된 투약 용법의 Ctrough 를 모의실험하였다.
일반 방법: 아벨루맙 투약 용법의 약동학적 모의실험은 NONMEM 버전 7.3 소프트웨어 (ICON Development Solutions, Hanover, MD)를 사용해 수행하였다. 선형 소거의 2개 구획 IV 모델을 집단 PK 모델로서 사용하였다. 이 모델은 이제까지 아벨루맙 임상 실험에 참여한 7백명이 넘는 환자로부터의 3천 PK 관찰을 기반으로 한다. 상기 표 3에 기술된 투약 용법의 모의실험을 수행하기 위해서, 데이타세트는 집단 PK 모델에 포함된 투약 이벤트, 투약량, 1시간 주입 속도, 및 공변량으로 생성시켰다. 정상-상태 Ctrough 농도는 처음 3개 용량을 제거하고 나서 소정 투여량에 대한 나머지 투약 이벤트로부터 평균 Ctrough 를 산출하여 계산하였다. 로딩 용량 스케줄의 경우에, Ctrough 는 용법의 로딩 부분을 비롯하여 로딩 기간 이후 지속되는 투약에 대해 계산되었다.
상기 모의실험의 결과는 하기 표 4-6에 표시되어 있다.
표 4의 투약 용법 1-2번, 4-5번, 8-16번, 및 이들 용법 내 범위, 예컨대 5-10 mg/kg Q1W, 11-20 mg/kg Q2W, 20-30 mg/kg Q3W, 6-12주 동안 5-20 mg/kg Q1W 이후 10 mg/kg Q2W는, 현행 10 mg/kg Q2W 투약 용법보다 더 높은 예상 중간 Ctrough 를 제공한다 (표 4). 실시예 1로부터, 50 ㎍/mL 초과의 평균 Ctrough 를 제공하는 투약 용법은 MCC의 더 높은 ORR 확률과 상관관계가 있다. 아벨루맙 투약 용법 1-2번, 10번 및 11-16번에 대해 표 4에 표시된 데이타는 유리하게 이들 용법이 MCC에 대해서 더 높은 ORR 예상 확률을 제공할 수 있다는 것을 의미한다.
표 5의 투약 용법 1-2번, 4-5번, 10번, 11-16번, 및 이들 용법 내 범위, 예컨대 5-10 mg/kg Q1W, 11-20 mg/kg Q2W, 6-12주 동안 5-20 mg/kg Q1W 이후 10 mg/kg Q2W는, 현행 10 mg/kg Q2W 투약 용법 초과의 예상 중간 Ctrough 를 제공한다 (표 5). 상기 실시예 1-3은 평균 Ctrough 가 ORR의 확률과 양의 상관관계를 갖는다는 것을 입증한다. 실시예 2 및 3에서, 44 ㎍/mL 내지 85 ㎍/mL의 평균 Ctrough 는 약 35% 내지 약 50%의 ORR 확률에 해당하고, 실시예 2 및 3에서 ORR의 4번째 사분위수 확률은 각각 35% 및 31%였다. 표 5의 데이타는 용법 1-2번, 5번 및 11-16번이 대략 44 ㎍/mL 또는 이를 초과하는 예상 평균 Ctrough 를 제공하고 따라서 유리하게 NSCLC 환자에서 더 양호한 ORR 확률을 제공할 수 있다는 것을 입증한다. 다른 유리한 투약 용법은 예를 들어, 용법 2번, 12-13번 및 15-16번, 및 이들 용법 내 범위, 예컨대 6 또는 12주 동안 10 mg-20 mg/kg Q1W 이후 10 mg/kg Q2W를 포함하고, 이들 전부는 약 85 ㎍/mL 또는 이를 초과하는 중간 Ctrough 에 해당한다. NSCLC에 대한 다른 유리한 용법은 44 ㎍/mL 내지 85 ㎍/mL의 평균 Ctrough 를 제공하는 것들, 즉 표 5의 투약 용법 1번, 2번, 5번, 11번, 12번, 14번, 15번, 및 이들 용법 내 범위, 예컨대 5-10 mg/kg Q1W, 6-12주 동안 5-10 mg/kg Q1W 이후 10 mg/kg Q2W이다.
표 6에서 아벨루맙 투약 용법 1-2번, 4-5번, 11-16번, 및 이들 용법 내 범위, 예컨대 5-10 mg/kg Q1W, 11-20 mg/kg Q2W, 6-12주 동안 5-20 mg/kg Q1W 이후 10 mg/kg Q2W는, 현행 10 mg/kg Q2W 투약 용법 초과의 예상 중간 Ctrough 를 제공하고, 유리하게 더 양호한 ORR 확률을 제공할 수 있었다 (실시예 1-3 참조). 실시예 1-3으로부터, 44-85 ㎍/mL의 평균 Ctrough 는 각각 약 50%의 ORR에 해당한다. 따라서, 44 ㎍/mL 초과의 평균 Ctrough 를 제공하는 투약 용법은 유리하게 고형 종양 환자에서 더 높은 ORR 확률을 제공할 수 있다. 이와 같이, 표 6에 표시된 투약 용법 1-2번, 5번 및 11-16번, 또는 이의 범위, 예컨대 5-10 mg/kg Q1W, 6 또는 12주 동안 5-20 mg/kg Q1W 이후 10 mg/kg Q2W는 고형 종양 유형의 치료에 유리하다. 고형 종양을 치료하는데 유리한 다른 투약 용법은 아벨루맙 투약 용법 2번, 12-13번 및 15-16번 및 이들 용법 내 범위, 예컨대 6 또는 12주 동안 10 mg-20 mg/kg Q1W 이후 10 mg/kg Q2W를 포함하고, 이들 전부는 약 85 ㎍/mL 또는 이를 초과하는 중간 Ctrough 에 해당한다. 다른 유리한 아벨루맙 투약 용법은 표 6에 표시된 투약 용법 1-2번, 5번, 11-12번 및 14-15번, 및 이들 용법 내 범위, 예컨대 예를 들어, 5-10 mg/kg Q1W, 6 또는 12주 동안 5-10 mg/kg Q1W 이후 10 mg/kg Q2W를 포함하고, 이들 전부는 고형 종양에서 약 44 ㎍/mL 내지 약 85 ㎍/mL의 중간 Ctrough 에 해당한다. 본 명세서에 제공되는 아벨루맙 투약 용법에 의한 치료에 적합한 예시적인 고형 종양 유형은 제한없이 MCC, NSCLC, RCC, 방광암, 난소암, 두경부암, 위암, 중피종, 요로상피 암종, 유방암, 위의 선암종 및 흉선종을 포함한다.
실시예 5. 10 mg/kg Q2W 투약과 비교한 800 mg Q2W 투약에 대한 안전성 및 효능의 모델링.
아벨루맙의 임상 프로파일은 다양한 고형 종양을 갖는 성인 대상체에서 진행중인 I기, II기 및 III기 실험의 1800명이 넘는 대상체의 데이타로부터 평가되었다. 임상 약학 결과는 2016년 6월 9일 (연구 EMR100070-001 및 EMR100070-003) 및 2015년 11월 20일 (연구 EMR100070-002) 자로 입수가능한 PK 정보를 갖는 3개 연구의 1827명 대상체로부터 수득되었다.
노출 매트릭스.
상기 언급된 이들 1800명을 초과하는 대상체의 임상 약학 결과를 기반으로, 10000명 및 4000명의 모의실험 대상체는 10 mg/kg Q2W 투약 및 800 mg Q2W 투약 둘 모두에 대한 AUC, Ctrough 및 Cmax 의 아벨루맙 노출 메트릭스를 계획하기 위해 개별적으로 PK CYCLE 모델 및 PK SS 모델을 사용해 생성되었다. 여기서 PK CYCLE 모델은 아벨루맙의 제1 용량 유래의 PK 데이타를 사용하여 생성된 PK 모델을 대표하고, PK SS 모델은 아벨루맙의 반복 투약 후 PK 데이타를 사용해 생성된 PK 모델을 대표한다. 다음으로 이렇게 계획된 노출 매트릭스를 하기의 노출-효능 상관관계 및 노출-안전성 상관관계 모의실험에서 사용하였다. 이렇게 계획된 아벨루맙 AUC 0-336 의 분포 그래프는 도 4a, 도 4b, 도 5a 및 도 5b에 도시되어 있다. 도 4a 및 도 4b에 도시된 그래프는 AUC0-336 의 모의실험된 값이 2개 투약 용법 간에 밀접한 관련성을 갖는다는 것을 보여준다. 도 5a 및 도 5b의 그래프는 아벨루맙 AUC0-336 의 전체 가변성이 10 mg/kg Q2W 용법보다 800 mg Q2W 용법에서 더 낮다는 것을 보여준다.
노출 - 효능 상관관계 및 노출 - 안전성 상관관계.
단변량 로지스틱 회귀 모델이 mMCC를 갖는 n = 88명의 관찰된 대상체에 대한 노출 - 최고 전체 반응 (BOR) 관련성을 설명하기 위해 개발되었다. 로지스틱 회귀 모델을 개발하는데 사용된 노출 값은 PK CYCLE 및 PK SS 모델로부터 모의되었다. 4백개의 매개변수 세트는 노출-BOR 로지스틱 회귀 모델의 불확실성 분포로부터 추출되었다. 이들 400개 매개변수 세트 각각에 대해서, 2500명 대상체가 PK CYCLE 및 PK SS 모델을 기반으로 모의실험된 n=10000명 대상체의 mMCC 개체군으로부터 추출되었다. 평균 예측 반응 확률 (n=2500명의 모의실험된 대상체의 경우)이 각각의 400개 세트의 로지스틱 모델 매개변수 추정치에 대해 수득되었다.
UC를 갖는 n=153명 관찰 대상체의 경우에, 동일한 절차가 UC 징후에 대해 후속되었다.
결과는 도 6 및 도 7에 도시된 그래프에 요약되어 있다. 도 6의 그래프는 mMCC를 갖는 개별 모의실험된 환자의 BOR 확률이 그 사이에서 큰 중복성을 가지고, 10 mg/kg Q2W 및 800 mg Q2W 투약 용법과 유사하다는 것을 보여준다. 도 7의 그래프는 평균 BOR 확률이 UC에 대하여 10 mg/kg Q2W 와 800 mg Q2W 투약 용법 사이에 매우 유사하며, 800 mg Q2W 투약에 대한 가변성이 더 낮다는 것을 보여준다.
노출 - 안전성 상관관계는 임의 등급의 면역 관련 AE (irAE) 및 주입 관련 반응 (IRR)의 안전성 변수를 사용해 유사하게 모델링하였다. 그 결과는 도 8a, 도 8b, 도 9a 및 도 9b에 도시되어 있다. 도 8a 및 도 8b에 도시된 그래프는 2 개의 투약 용법 간에 irAE를 경험할 매우 유사한 확률을 보여준다. 도 9a 및 도 9b에 도시된 그래프는 800 mg Q2W 투약 용법이 10 mg/kg Q2W 투약과 비교시 더 낮은 가변성을 갖는 경향이 있다는 것을 보여준다.
<110> Pfizer Inc
<120> DOSING REGIMEN OF AVELUMAB FOR THE TREATMENT OF CANCER
<130> PC72326A
<150> 62/565,728
<151> 2017-09-29
<150> 62/405,188
<151> 2016-10-06
<160> 10
<170> PatentIn version 3.5
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
65 70 75 80
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
85 90 95
Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
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<400> 9
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
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Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
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Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
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Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
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195 200 205
Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215
Claims (69)
- 환자에서의 암의 치료 방법으로서, 5-10 mg/kg Q1W의 투약 용법에 따라서 환자에게 아벨루맙 (avelumab)을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법.
- 제1항에 있어서, 투약 용법은 5 mg/kg Q1W인, 암의 치료 방법.
- 제1항에 있어서, 투약 용법은 10 mg/kg Q1W인, 암의 치료 방법.
- 제1항에 있어서, 투약 용법은 8 mg/kg Q1W인, 암의 치료 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 MCC, NSCLC, RCC, 방광암, 난소암, 두경부암 및 위암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 암의 치료 방법.
- 제5항에 있어서, 암은 NSCLC인, 암의 치료 방법.
- 제5항에 있어서, 암은 MCC인, 암의 치료 방법.
- 환자에서의 암의 치료 방법으로서, 11-20 mg/kg Q2W의 투약 용법에 따라서 환자에게 아벨루맙을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법.
- 제8항에 있어서, 투약 용법은 15 mg/kg Q2W인, 암의 치료 방법.
- 제8항에 있어서, 투약 용법은 20 mg/kg Q2W인, 암의 치료 방법.
- 제8항에 있어서, 투약 용법은 17 mg/kg Q2W인, 암의 치료 방법.
- 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 MCC, NSCLC, RCC, 방광암, 난소암, 두경부암 및 위암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 암의 치료 방법.
- 제12항에 있어서, 암은 NSCLC인, 암의 치료 방법.
- 제12항에 있어서, 암은 MCC인, 암의 치료 방법.
- 환자에서의 암의 치료 방법으로서, 15-30 mg/kg Q3W의 투약 용법에 따라서 환자에게 아벨루맙을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법.
- 제15항에 있어서, 투약 용법은 15 mg/kg Q3W인, 암의 치료 방법.
- 제15항에 있어서, 투약 용법은 20 mg/kg Q3W인, 암의 치료 방법.
- 제15항에 있어서, 투약 용법은 25 mg/kg Q3W인, 암의 치료 방법.
- 제15항에 있어서, 투약 용법은 30 mg/kg Q3W인, 암의 치료 방법.
- 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 MCC, NSCLC, RCC, 방광암, 난소암, 두경부암 및 위암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 암의 치료 방법.
- 제20항에 있어서, 암은 NSCLC인, 암의 치료 방법.
- 제20항에 있어서, 암은 MCC인, 암의 치료 방법.
- 환자에서의 암의 치료 방법으로서, n 주 동안 X mg/kg Q1W 이후 Y mg/kg Q2W의 투약 용법에 따라서 환자에게 아벨루맙을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 X는 5-20이고, Y는 10-20이고, n은 6, 12 또는 18인, 암의 치료 방법.
- 제23항에 있어서, X는 5-20이고, Y는 10이고, n은 6 또는 12인, 암의 치료 방법.
- 제24항에 있어서, X는 10이고, Y는 10이고, n은 12인, 암의 치료 방법.
- 제24항에 있어서, X는 10이고, Y는 10이고, n은 6인, 암의 치료 방법.
- 제24항에 있어서, X는 15이고, Y는 10이고, n은 12인, 암의 치료 방법.
- 제24항에 있어서, X는 5이고, Y는 10이고, n은 12인, 암의 치료 방법.
- 제24항에 있어서, X는 8이고, Y는 10이고, n은 12인, 암의 치료 방법.
- 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 MCC, NSCLC, RCC, 방광암, 난소암, 두경부암 및 위암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 암의 치료 방법.
- 제30항에 있어서, 암은 NSCLC인, 암의 치료 방법.
- 제30항에 있어서, 암은 MCC인, 암의 치료 방법.
- 환자에서의 암의 치료 방법으로서, 400-800 mg 플랫 용량 (flat dose) Q1W의 투약 용법에 따라서 환자에게 아벨루맙을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법.
- 제33항에 있어서, 투약 용법은 400 mg 플랫 용량 Q1W인, 암의 치료 방법.
- 제33항에 있어서, 투약 용법은 800 mg 플랫 용량 Q1W인, 암의 치료 방법.
- 제33항에 있어서, 투약 용법은 600 mg 플랫 용량 Q1W인, 암의 치료 방법.
- 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 MCC, NSCLC, RCC, 방광암, 난소암, 두경부암 및 위암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 암의 치료 방법.
- 제37항에 있어서, 암은 NSCLC인, 암의 치료 방법.
- 제37항에 있어서, 암은 MCC인, 암의 치료 방법.
- 환자에서의 암의 치료 방법으로서, 880-1600 mg 플랫 용량 Q2W의 투약 용법에 따라서 환자에게 아벨루맙을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법.
- 제40항에 있어서, 투약 용법은 1200 mg 플랫 용량 Q2W인, 암의 치료 방법.
- 제40항에 있어서, 투약 용법은 1600 mg 플랫 용량 Q2W인, 암의 치료 방법.
- 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 MCC, NSCLC, RCC, 방광암, 난소암, 두경부암 및 위암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 암의 치료 방법.
- 제43항에 있어서, 암은 NSCLC인, 암의 치료 방법.
- 제43항에 있어서, 암은 MCC인, 암의 치료 방법.
- 환자에서의 암의 치료 방법으로서, 1200-2400 mg 플랫 용량 Q3W의 투약 용법에 따라서 환자에게 아벨루맙을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법.
- 제46항에 있어서, 투약 용법은 1200 mg 플랫 용량 Q3W인, 암의 치료 방법.
- 제46항 또는 제47항에 있어서, 암은 MCC, NSCLC, RCC, 방광암, 난소암, 두경부암 및 위암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 암의 치료 방법.
- 제48항에 있어서, 암은 NSCLC인, 암의 치료 방법.
- 제49항에 있어서, 암은 MCC인, 암의 치료 방법.
- 환자에서의 암의 치료 방법으로서, n 주 동안 400-1600 mg Q1W 이후 800-1600 mg Q2W의 투약 용법에 따라서 환자에게 아벨루맙을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 n은 6, 12 또는 18인, 암의 치료 방법.
- 제51항에 있어서, 투약 용법은 n 주 동안 800 mg Q1W 이후 800 mg Q2W이고, n은 6 또는 12인, 암의 치료 방법.
- 제52항에 있어서, n은 12인, 암의 치료 방법.
- 제52항에 있어서, n은 6인, 암의 치료 방법.
- 제51항에 있어서, 투약 용법은 n 주 동안 1200 mg Q1W 이후 800 mg Q2W이고, n은 12인, 암의 치료 방법.
- 제51항에 있어서, 투약 용법은 n 주 동안 400 mg Q1W 이후 800 mg Q2W이고, n은 12인, 암의 치료 방법.
- 제51항에 있어서, 투약 용법은 n 주 동안 640 mg Q1W 이후 800 mg Q2W이고, n은 12인, 암의 치료 방법.
- 제51항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 MCC, NSCLC, RCC, 방광암, 난소암, 두경부암 및 위암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 암의 치료 방법.
- 제58항에 있어서, 암은 NSCLC인, 암의 치료 방법.
- 제59항에 있어서, 암은 MCC인, 암의 치료 방법.
- 환자에서의 암의 치료 방법으로서, 400-800 mg 플랫 용량 Q2W의 투약 용법에 따라서 환자에게 아벨루맙을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법.
- 제61항에 있어서, 투약 용법은 800 mg 플랫 용량 Q2W인, 암의 치료 방법.
- 제61항 또는 제62항에 있어서, 암은 MCC, NSCLC, RCC, 방광암, 난소암, 두경부암 및 위암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 암의 치료 방법.
- 제63항에 있어서, 암은 NSCLC인, 암의 치료 방법.
- 제64항에 있어서, 암은 MCC인, 암의 치료 방법.
- 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, PD-L1 발현의 종양 비율 점수는 1% 이상, 5% 이상, 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 95% 이상, 또는 95% 이상인, 암의 치료 방법.
- 제66항에 있어서, PD-L1 발현의 종양 비율 점수 (TPS)는 50% 이상인, 암의 치료 방법.
- 환자에서의 암의 치료 방법으로서, 12주 동안 800 mg Q1W 이후 800 mg Q2W, 12주 동안 10 mg/kg Q1W 이후 10 mg/kg Q2W 및 1200 mg Q3W로 이루어진 군으로부터 선택되는 투약 용법에 따라서 환자에게 아벨루맙을 투여하는 것을 포함하고, PD-L1 발현의 종양 비율 점수는 5% 이상, 20% 이상, 50% 이상 또는 80% 이상인, 암의 치료 방법.
- 제68항에 있어서, PD-L1 발현의 종양 비율 점수는 50% 이상이고 암은 비소세포 폐암인, 암의 치료 방법.
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---|---|
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---|---|---|---|
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---|---|
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20220064293A (ko) | 2020-11-11 | 2022-05-18 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 표적 치료제의 치료 효과 증진을 위한 항체 기반 컨쥬게이트 |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112263677A (zh) | 2015-02-26 | 2021-01-26 | 默克专利股份公司 | 用于治疗癌症的pd-1/pd-l1抑制剂 |
US10869924B2 (en) | 2015-06-16 | 2020-12-22 | Merck Patent Gmbh | PD-L1 antagonist combination treatments |
JP2020522486A (ja) | 2017-06-01 | 2020-07-30 | サイトメックス セラピューティクス インコーポレイテッド | 活性化可能抗pdl1抗体、およびその使用方法 |
Family Cites Families (122)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
EP1690935A3 (en) | 1990-01-12 | 2008-07-30 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
DK0546073T3 (da) | 1990-08-29 | 1998-02-02 | Genpharm Int | Frembringelse og anvendelse af transgene, ikke-humane dyr, der er i stand til at danne heterologe antistoffer |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
ES2241710T3 (es) | 1991-11-25 | 2005-11-01 | Enzon, Inc. | Procedimiento para producir proteinas multivalentes de union a antigeno. |
JPH07263576A (ja) | 1994-03-25 | 1995-10-13 | Hitachi Ltd | 半導体集積回路装置およびその製造方法 |
US5641870A (en) | 1995-04-20 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification |
DE69637481T2 (de) | 1995-04-27 | 2009-04-09 | Amgen Fremont Inc. | Aus immunisierten Xenomäusen stammende menschliche Antikörper gegen IL-8 |
AU2466895A (en) | 1995-04-28 | 1996-11-18 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
ATE387495T1 (de) | 1996-12-03 | 2008-03-15 | Amgen Fremont Inc | Vollkommen humane antikörper die egfr binden |
PT1034298E (pt) | 1997-12-05 | 2012-02-03 | Scripps Research Inst | Humanização de anticorpo murino |
TWI262914B (en) | 1999-07-02 | 2006-10-01 | Agouron Pharma | Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases |
US7141581B2 (en) | 1999-07-02 | 2006-11-28 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use |
AU2002258941A1 (en) | 2001-04-20 | 2002-11-05 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods of enhancing cell responsiveness |
EP2243493A1 (en) | 2002-07-03 | 2010-10-27 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Immunopotentiative composition |
MXPA05006828A (es) | 2002-12-23 | 2005-09-08 | Wyeth Corp | Anticuerpos contra pd-1, y sus usos. |
EP2270051B1 (en) | 2003-01-23 | 2019-05-15 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Antibody specific for human PD-1 and CD3 |
CA2520932A1 (en) | 2003-04-03 | 2004-10-14 | Pfizer Inc. | Dosage forms comprising ag013736 |
AR045563A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-11-02 | Warner Lambert Co | Anticuerpos dirigidos a m-csf |
KR101352853B1 (ko) | 2004-01-07 | 2014-02-04 | 조마 테크놀로지 리미티드 | M-csf-특이적 단일클론 항체 및 그것의 사용 |
WO2006048746A2 (en) | 2004-11-02 | 2006-05-11 | Pfizer Inc. | Methods for the removal of heavy metals |
CN101052633A (zh) | 2004-11-02 | 2007-10-10 | 辉瑞大药厂 | 制备吲唑化合物的方法 |
RU2007116107A (ru) | 2004-11-02 | 2008-11-10 | Пфайзер Инк. (US) | Способы получения индазольных соединений |
CA2586177A1 (en) | 2004-11-02 | 2006-05-11 | Pfizer Inc. | Polymorphic forms of 6-[2-(methylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-e-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]indazole |
AU2005300311A1 (en) | 2004-11-02 | 2006-05-11 | Pfizer Inc. | Methods for preparing indazole compounds |
SI2161336T1 (sl) | 2005-05-09 | 2013-11-29 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Humana monoklonska protitelesa za programirano smrt 1 (PD-1) in postopki za zdravljenje raka ob uporabi anti-PD-1 protiteles samih ali v kombinaciji z drugimi imunoterapevtiki |
EP1885338A1 (en) | 2005-05-19 | 2008-02-13 | Pfizer, Inc. | Pharmaceutical compostions comprising an amorphous form of a vegf-r inhibitor |
BRPI0613361A2 (pt) | 2005-07-01 | 2011-01-04 | Medarex Inc | anticorpo monoclonal humano isolado, composição, imunoconjugado, molécula biespecìfica, molécula de ácido nucleico isolada, vetor de expressão, célula hospedeira, camundongo transgênico, método para modular uma resposta imune num indivìduo, método para inibir crescimento de células tumorais num indivìduo, método para tratar uma doença infecciosa num indivìduo, método para aumentar uma resposta imune a um antìgeno num indivìduo, método para tratar ou prevenir uma doença inflamatória num indivìduo e método para preparar o anticorpo anti-pd-l1 |
US20100055111A1 (en) | 2007-02-14 | 2010-03-04 | Med. College Of Georgia Research Institute, Inc. | Indoleamine 2,3-dioxygenase, pd-1/pd-l pathways, and ctla4 pathways in the activation of regulatory t cells |
EP3252047B1 (en) | 2007-04-05 | 2022-05-11 | Pfizer Products Inc. | Crystalline forms of 6-[2-(methylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-e-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]indazole suitable for the treatment of abnormal cell growth in mammals |
EP2535354B1 (en) | 2007-06-18 | 2017-01-11 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Antibodies to human programmed death receptor pd-1 |
EP3239178A1 (en) | 2007-12-14 | 2017-11-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Binding molecules to the human ox40 receptor |
US8168757B2 (en) | 2008-03-12 | 2012-05-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PD-1 binding proteins |
US20110223188A1 (en) | 2008-08-25 | 2011-09-15 | Solomon Langermann | Targeted costimulatory polypeptides and methods of use to treat cancer |
AU2009296392B2 (en) | 2008-09-26 | 2016-06-02 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Human anti-PD-1, PD-L1, and PD-L2 antibodies and uses therefor |
US8563735B2 (en) | 2008-12-05 | 2013-10-22 | Abbvie Inc. | Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
KR20210060670A (ko) | 2008-12-09 | 2021-05-26 | 제넨테크, 인크. | 항-pd-l1 항체 및 t 세포 기능을 향상시키기 위한 그의 용도 |
WO2010089411A2 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Universite De La Mediterranee | Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof |
BR122021025338B1 (pt) | 2009-11-24 | 2023-03-14 | Medimmune Limited | Anticorpo isolado ou fragmento de ligação do mesmo contra b7-h1, composição farmacêutica e seus usos |
US20130017199A1 (en) | 2009-11-24 | 2013-01-17 | AMPLIMMUNE ,Inc. a corporation | Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2 |
US8993731B2 (en) | 2010-03-11 | 2015-03-31 | Ucb Biopharma Sprl | PD-1 antibody |
RU2013114360A (ru) | 2010-08-31 | 2014-10-10 | Дженентек, Инк. | Биомаркеры и способы лечения |
RU2551963C2 (ru) | 2010-09-09 | 2015-06-10 | Пфайзер Инк. | Молекулы, связывающиеся с 4-1вв |
CN106432506A (zh) | 2011-05-24 | 2017-02-22 | 泽恩格尼亚股份有限公司 | 多价和单价多特异性复合物及其用途 |
WO2013019906A1 (en) | 2011-08-01 | 2013-02-07 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors |
KR101685262B1 (ko) | 2011-08-23 | 2016-12-21 | 보드 오브 리전츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 | 항-ox40 항체 및 이의 사용 방법 |
CN103826618A (zh) | 2011-09-30 | 2014-05-28 | 辉瑞大药厂 | N-甲基-2-[3-((e)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1h-吲唑-6-基硫烷基]苯甲酰胺的药物组合物 |
JP2014533262A (ja) | 2011-11-11 | 2014-12-11 | ファイザー・インク | 慢性骨髄性白血病を治療するためのn−メチル−2−[3−((e)−2−ピリジン−2−イル−ビニル)−1h−インダゾール−6−イルスルファニル]−ベンズアミド |
HUE051954T2 (hu) | 2011-11-28 | 2021-03-29 | Merck Patent Gmbh | ANTI-PD-L1 ellenanyagok és alkalmazásaik |
CA2863818A1 (en) | 2012-02-06 | 2013-08-15 | Brendan CURTI | Cancer treatment and monitoring methods using ox40 agonists |
EP3563865A3 (en) | 2012-05-04 | 2019-12-04 | Pfizer Inc | Prostate-associated antigens and vaccine-based immunotherapy regimens |
US9856320B2 (en) | 2012-05-15 | 2018-01-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Cancer immunotherapy by disrupting PD-1/PD-L1 signaling |
AU2013267267B2 (en) | 2012-05-31 | 2017-10-26 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using PD-L1 axis binding antagonists and VEGF antagonists |
US9682143B2 (en) | 2012-08-14 | 2017-06-20 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for inducing immune response to disease |
AR093984A1 (es) | 2012-12-21 | 2015-07-01 | Merck Sharp & Dohme | Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano |
EP4356960A2 (en) | 2013-03-15 | 2024-04-24 | F. Hoffmann-La Roche AG | Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions |
WO2014163684A1 (en) | 2013-04-03 | 2014-10-09 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for inducing immune response to disease |
CA2907973A1 (en) | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Morphosys Ag | Antibodies targeting m-csf |
DE102013008118A1 (de) | 2013-05-11 | 2014-11-13 | Merck Patent Gmbh | Arylchinazoline |
JP6550053B2 (ja) | 2013-09-11 | 2019-07-24 | メディミューン リミテッド | 腫瘍を治療するための抗b7−h1抗体 |
AR097584A1 (es) | 2013-09-12 | 2016-03-23 | Hoffmann La Roche | Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano |
EP3060581A4 (en) | 2013-10-25 | 2017-06-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Anti-pd-l1 monoclonal antibodies and fragments thereof |
AU2014346852A1 (en) | 2013-11-05 | 2016-06-16 | Cognate Bioservices, Inc. | Combinations of checkpoint inhibitors and therapeutics to treat cancer |
WO2015069266A1 (en) | 2013-11-07 | 2015-05-14 | Flynn Daniel L | Methods for inhibiting tie2 kinase useful in the treatment of cancer |
US9457019B2 (en) | 2013-11-07 | 2016-10-04 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods for inhibiting tie-2 kinase useful in the treatment of cancer |
EP3079699A4 (en) | 2013-12-11 | 2017-07-19 | Glaxosmithkline LLC | Treating cancer with a combination of a pd-1 antagonist and a vegfr inhibitor |
BR112016013963A2 (pt) | 2013-12-17 | 2017-10-10 | Genentech Inc | terapia de combinação compreendendo agonistas de ligação de ox40 e antagonistas de ligação do eixo de pd-1 |
RU2016128726A (ru) * | 2013-12-17 | 2018-01-23 | Дженентек, Инк. | Способы лечения злокачественных опухолей с использованием антагонистов связывания по оси pd-1 и антитела против cd20 |
US9045545B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-06-02 | Kymab Limited | Precision medicine by targeting PD-L1 variants for treatment of cancer |
EP3083686B2 (en) | 2013-12-17 | 2023-03-22 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
US10570202B2 (en) | 2014-02-04 | 2020-02-25 | Pfizer Inc. | Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR inhibitor for treating cancer |
WO2015126903A1 (en) | 2014-02-18 | 2015-08-27 | Health Research, Inc. | Combination therapy for hepatocellular carcinoma |
WO2015134605A1 (en) | 2014-03-05 | 2015-09-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of renal cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent |
WO2015157125A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Therapuetic uses of selected pyrazolopyrimidine compounds with anti-mer tyrosine kinase activity |
KR20170003692A (ko) | 2014-05-15 | 2017-01-09 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항-pd-1 항체 및 또 다른 항암제의 조합물을 사용한 폐암의 치료 |
CN112546231A (zh) * | 2014-07-09 | 2021-03-26 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法 |
DK3309174T3 (da) | 2014-07-11 | 2022-06-07 | Ventana Med Syst Inc | ANTI-PD-L1-antistoffer og diagnostiske anvendelser deraf |
US10517875B2 (en) | 2014-07-23 | 2019-12-31 | Mayo Foundation for Medical Engineering and Research | Targeting DNA-PKcs and B7-H1 to treat cancer |
US9539245B2 (en) | 2014-08-07 | 2017-01-10 | Aerpio Therapeutics, Inc. | Combination of immunotherapies with activators of Tie-2 |
WO2016032927A1 (en) | 2014-08-25 | 2016-03-03 | Pfizer Inc. | Combination of a pd-1 antagonist and an alk inhibitor for treating cancer |
PL3186283T3 (pl) * | 2014-08-29 | 2020-05-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Terapia skojarzona z zastosowaniem skierowanej przeciw nowotworowi, opartej na wariancie IL2 immunocytokiny oraz przeciwciał przeciwko ludzkiemu ligandowi programowanej śmierci PD-L1 |
MX2017002875A (es) * | 2014-09-08 | 2017-05-30 | Celgene Corp | Metodos para tratar una enfermedad o trastorno usando formulaciones orales de analogos de citidina en combinacion con un anticuerpo monoclonal anti-pd1 o anti-pdl1. |
CN107206071A (zh) | 2014-09-13 | 2017-09-26 | 诺华股份有限公司 | Alk抑制剂的联合疗法 |
US20170209574A1 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-27 | Novartis Ag | Combination therapies |
ES2952717T3 (es) | 2014-10-14 | 2023-11-03 | Novartis Ag | Moléculas de anticuerpos contra PD-L1 y usos de las mismas |
WO2016059602A2 (en) | 2014-10-16 | 2016-04-21 | Glaxo Group Limited | Methods of treating cancer and related compositions |
AU2015339306B2 (en) | 2014-10-29 | 2021-07-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy for cancer |
WO2016081384A1 (en) | 2014-11-17 | 2016-05-26 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists |
MX2017007321A (es) | 2014-12-02 | 2017-08-25 | Celgene Corp | Terapias de combinacion. |
GB201421647D0 (en) | 2014-12-05 | 2015-01-21 | Amcure Gmbh And Ruprecht-Karls-Universitat And Karlsruher Institut F�R Technologie | CD44v6-derived cyclic peptides for treating cancers and angiogenesis related diseases |
TWI595006B (zh) | 2014-12-09 | 2017-08-11 | 禮納特神經系統科學公司 | 抗pd-1抗體類和使用彼等之方法 |
WO2016100882A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Novartis Ag | Combination therapies |
CN112263677A (zh) | 2015-02-26 | 2021-01-26 | 默克专利股份公司 | 用于治疗癌症的pd-1/pd-l1抑制剂 |
US10722523B2 (en) * | 2015-03-17 | 2020-07-28 | The Regents Of The University Of California | Chemoimmunotherapy for epithelial cancer |
WO2016196389A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of renal cell carcinoma |
MX2017015937A (es) * | 2015-06-08 | 2018-12-11 | Genentech Inc | Métodos de tratamiento del cáncer con anticuerpos anti-ox40 y antagonistas de unión al eje de pd-1. |
US10869924B2 (en) * | 2015-06-16 | 2020-12-22 | Merck Patent Gmbh | PD-L1 antagonist combination treatments |
RU2018103064A (ru) * | 2015-06-29 | 2019-07-30 | Синдакс Фармасьютикалз, Инк. | Комбинация ингибитора hdac и анти-pd-l1-антитела для лечения злокачественной опухоли |
SI3322731T1 (sl) * | 2015-07-14 | 2021-03-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Postopek za zdravljenje raka z uporabo imunskega inhibitorja kontrolne točke; protitelo ki veže programiran receptor smrti (PD-1) ali programiran smrtni ligand 1 (PD-L1) |
MA42459A (fr) * | 2015-07-16 | 2018-05-23 | Bioxcel Therapeutics Inc | Nouvelle approche pour le traitement du cancer par immunomodulation |
CA3000386A1 (en) | 2015-09-30 | 2017-04-06 | Merck Patent Gmbh | Combination of a pd-1 axis binding antagonist and an alk inhibitor for treating alk-negative cancer |
US11058769B2 (en) | 2015-12-07 | 2021-07-13 | Merck Patent Gmbh | Aqueous pharmaceutical formulation comprising anti-PD-L1 antibody Avelumab |
WO2017112741A1 (en) * | 2015-12-22 | 2017-06-29 | Novartis Ag | Mesothelin chimeric antigen receptor (car) and antibody against pd-l1 inhibitor for combined use in anticancer therapy |
CA3006529A1 (en) * | 2016-01-08 | 2017-07-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods of treating cea-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-cea/anti-cd3 bispecific antibodies |
TWI794171B (zh) | 2016-05-11 | 2023-03-01 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac抑制劑與pd-l1抑制劑之組合治療 |
BR112018073920A2 (pt) * | 2016-05-26 | 2019-02-26 | Merck Patent Gmbh | inibidores de pd-1/pd-l1 para tratamento de câncer". |
WO2018031865A1 (en) * | 2016-08-12 | 2018-02-15 | Genentech, Inc. | Combination therapy with a mek inhibitor, a pd-1 axis inhibitor, and a vegf inhibitor |
CA3037230A1 (en) * | 2016-09-20 | 2018-03-29 | Merck Patent Gmbh | Diagnostic anti-pd-l1 antibody and use thereof |
WO2018178040A1 (en) | 2017-03-30 | 2018-10-04 | Merck Patent Gmbh | Combination of an anti-pd-l1 antibody and a dna-pk inhibitor for the treatment of cancer |
ES2928718T3 (es) * | 2017-04-03 | 2022-11-22 | Hoffmann La Roche | Inmunoconjugados de un anticuerpo anti-PD-1 con una IL-2 mutante o con IL-15 |
AU2018249493A1 (en) * | 2017-04-03 | 2019-09-19 | Oncxerna Therapeutics, Inc. | Methods for treating cancer using PS-targeting antibodies with immuno-oncology agents |
BR112020006371A2 (pt) * | 2017-10-13 | 2020-09-29 | Merck Patent Gmbh | combinação de um inibidor de parp e um antagonista de ligação de eixo de pd-1 |
TW201938165A (zh) * | 2017-12-18 | 2019-10-01 | 美商輝瑞股份有限公司 | 治療癌症的方法及組合療法 |
CA3152025A1 (en) * | 2019-09-24 | 2021-04-01 | David BRIERE | Combination therapies |
-
2017
- 2017-10-05 AU AU2017339856A patent/AU2017339856A1/en active Pending
- 2017-10-05 IL IL265762A patent/IL265762B2/en unknown
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