CN112263677A

CN112263677A - 用于治疗癌症的pd-1/pd-l1抑制剂

Info

Publication number: CN112263677A
Application number: CN202011179277.7A
Authority: CN
Inventors: J-M·屈勒罗; A·V·海德布雷克; G·袁
Original assignee: Merck Patent GmbH; Pfizer Inc
Current assignee: Merck Patent GmbH; Pfizer Inc
Priority date: 2015-02-26
Filing date: 2016-02-23
Publication date: 2021-01-26
Also published as: SG11201706918YA; US10800846B2; AU2021204217A1; AU2021204211A1; IL278423B2; BR112017018234A2; US20180244781A1; JP2021178822A; EP4279087A2; WO2016137985A1; CA2977767A1; AU2016222928A1; JP2020114840A; NZ733854A; KR20170132171A; IL254131A0; RU2714233C2; IL278423B1; JP2018508512A; TWI748942B

Abstract

本发明涉及用于治疗癌症的PD‑1/PD‑L1抑制剂，具体涉及癌症治疗领域。具体而言，本发明涉及显示出安全性以及疗效的治疗癌症的方法。更具体地，本发明涉及治疗主体中的癌症的方法，其包括向所述主体施用治疗有效量的PD‑1受体和其配体PD‑L1之间的相互作用的抑制剂。本发明也涉及PD‑1受体和其配体PD‑L1之间的相互作用的抑制剂在制备用于治疗主体中的癌症的药物中的用途。

Description

用于治疗癌症的PD-1/PD-L1抑制剂

本申请为申请日为2016年2月23日、申请号为201680012312.1、发明名称为“用于治疗癌症的PD-1/PD-L1抑制剂”的发明专利申请的分案申请。

本发明涉及治疗主体中的癌症的方法，其包括向所述主体施用治疗有效量的PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂。

发明背景

癌症

癌症是倾向于以失控的方式增殖并在一些情况下转移(扩散)的细胞的异常生长。癌症不是一种疾病。其为一组超过100种不同且独特的疾病。癌症可涉及身体的任何组织且在各身体区域具有许多不同形式。大多数癌症以其开始的细胞或器官的类型命名。如果癌症扩散(转移)，则新的肿瘤具有与原始(原发)肿瘤相同的名字。特定癌症的频率可取决于性别。尽管皮肤癌是针对男性和女性两者最常见类型的恶性肿瘤，但在男性中第二常见类型是前列腺癌而在女性中为乳腺癌。

肺癌

肺癌是导致美国男性和女性的癌症死亡的首要原因且导致比乳腺癌、前列腺癌和结肠直肠癌合在一起更多的癌症死亡。美国癌症协会估计，在2014年仅在美国将有224,210例新肺癌病例且159,260人将死于其肺癌(www.cancer.org:American Cancer SocietyFact Sheet for 2014)。

全世界在2012年诊断到估计180万例新肺癌病例，诊断到的总体所有新癌症的约13％(Ferlay J,Soerjomataram I,Ervik M,等人GLOBOCAN 2012v1.0,Cancer Incidenceand Mortality Worldwide:IARC Cancer Base No.11[Internet].Lyon,France:International Agency for Research on Cancer；2013)。

非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌病例的约80％。在NSCLC中，标准疗法的结果是不良的，除了其中外科手术和/或综合疗法可以在小百分率患者中提供治愈的大多数局部癌症。

在晚期疾病中，尽管总体存活率不良，但化疗提供适度的益处(Chemotherapy fornon-small cell lung cancer.Non-Small Cell Lung Cancer CollaborativeGroup.Cochrane Database Syst Rev(2):CD002139,2000；Non-Small Cell Lung CancerCollaborative Group.Chemotherapy in non-small cell lung cancer.BMJ1995；311(7010):899-909)。在二线背景中，存在5种适应于晚期NSCLC的治疗的药剂：多西他赛(docetaxel)、培美曲塞(pemetrexed)和酪氨酸激酶抑制剂(TKI)厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)和克唑替尼(crizotinib)。这些药剂在未选择的患者群体中具有<10％的总体反应率(Taxotere处方信息。sanofi-aventis U.S.LLC；Alimta处方信息。Eli Lillyand Company；Tarceva处方信息。OSI Pharmaceuticals,Inc.,和Genentech,Inc.；Iressa处方信息。AstraZeneca Pharmaceuticals LP)和存在越来越多的证据表明化疗优于厄洛替尼和吉非替尼，特别是在其肿瘤不具有表皮生长因子受体(EGFR)活化突变的患者中(Carnio S,Novelo S,Mele T,Levra MG,Scagliotti GV.Extending survival of StageIV non-small cell lung cancer.Semin Oncol 2014；41:69-92)。

程序性死亡1(PD-1)受体和PD-1配体1和2(PD-L1、PD-L2)在免疫调节中发挥整体作用。活化的T细胞上表达的PD-1通过经由间质细胞、肿瘤细胞或两者表达的PD-L1和PD-L2活化，引发T细胞死亡和局部免疫抑制(Dong H,Zhu G,Tamada K,Chen L.B7-H1,a thirdmember of the B7 family,co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10secretion.Nat Med 1999；5:1365-69；Freeman GJ,Long AJ,Iwai Y,等人Engagementof the PD-1immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads tonegative regulation of lymphocyte activation.J Exp Med 2000；192:1027-34；DongH,Strome SE,Salomao DR,等人Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis:apotential mechanism of immune evasion.Nat Med 2002；8:793-800.[Erratum,Nat Med2002；8:1039；Topalian SL,Drake CG,Pardoll DM.Targeting the PD-1/B7-H1(PD-L1)pathway to activate anti-tumor immunity.Curr Opin Immunol 2012；24:207-12)，潜在地提供针对肿瘤发展和生长的免疫耐受环境。相反，在非临床动物模型中，该相互作用的抑制可增强局部T细胞反应并介导抗肿瘤活性(Dong H,Strome SE,Salomao DR,等人NatMed 2002；8:793-800.[Erratum,Nat Med 2002；8:1039；Iwai Y,Ishida M,Tanaka Y,等人Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system andtumor immunotherapy by PD-L1 blockade.Proc Natl Acad Sci USA 2002；99:12293-97)。在临床背景中，在患有晚期或转移性实体瘤的患者中，已报导用阻断PD-1-PD-L1相互作用的抗体治疗产生7％至38％的客观反应率，具有可耐受安全性概况(Hamid O,RobertC,Daud A,等人Safety and tumor responses with lambrolizumab(Anti-PD-1)inmelanoma.N Engl J Med 2013；369:134-44；Brahmer JR,Tykodi SS,Chow LQ,等人Safetyand activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer.N Engl JMed 2012；366(26):2455-65；Topalian SL,Hodi FS,Brahmer JR,等人Safety,activity,and immune correlates of anti-PD-1antibody in cancer.N Engl J Med 2012；366(26):2443-54；Herbst RS,Soria J-C,Kowanetz M,等人Predictive correlates ofresponse to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients.Nature 2014；515:563-67)。值得注意的是，反应看起来延长，其中大多数患者的持续时间为1年或更长。

存在相对少的考虑到在NSCLC中的PD-L1表达的研究和患有PD-L1阳性(PD-L1+)肿瘤的患者的比例的估计值广泛地从25％至接近60％变化(Velcheti V,Schalper KA,Carvajal DE,等人Programmed death ligand-1expression in nonsmall cell lungcancer.Lab Invest 2014；94:107-16；Chen YB,Mu CY,Huang JA.Clinical significanceof programmed death-1ligand-1expression in patients with non-small cell lungcancer:a 5-year-follow-up study.Tumori 2012；98(6):751-55)；然而，用针对PD-1或PD-L1的抗体来治疗患有NSCLC的未选择的患者群体显示一些临床活性，其中在188个患者中记录到30例反应(Brahmer JR,Tykodi SS,Chow LQ,等人N Engl J Med 2012；366(26):2455-65；Topalian SL,Hodi FS,Brahmer JR,等人N Engl J Med 2012；366(26):2443-54；Herbst RS,Soria J-C,Kowanetz M,等人Nature 2014；515:563-67)。

梅克尔(Merkel)细胞癌

梅克尔细胞癌是罕见和高度侵袭性皮肤癌，其在大多数情况下由匹兹堡大学的科学家在2008年发现的梅克尔细胞多瘤病毒(MCV)引起。其也称为皮肤APUD瘤、皮肤的原发性神经内分泌癌、皮肤的原发性小细胞癌和皮肤的小梁癌。梅克尔细胞癌具有次优治疗选择(Rabinowits G.Cancers 2014；6:1180-94)。

约80％的梅克尔细胞癌由MCV引起。所述病毒克隆地整合至癌性梅克尔细胞。另外，所述病毒仅当在癌细胞中发现时具有特定突变，但当其在健康皮肤细胞中检测到时没有特定突变。针对该致癌机制的直接证据来自显示以下的研究：MCV蛋白的生成的抑制引起MCV感染的梅克尔癌细胞死亡，但对没有感染该病毒的恶性梅克尔细胞没有影响。MCV未感染的肿瘤(其占梅克尔细胞癌的约20％)似乎具有单独且迄今未知的原因。目前为止没有其他癌症已证实由该病毒引起。认为该癌症是一种神经内分泌的形式。尽管患有尚未转移至区域淋巴结的小肿瘤(小于2cm)的患者具有超过80％的预期5年存活率，但一旦病灶已区域性地转移，则该比率下降至约50％。看起来似乎成功治疗(即最初似乎无癌症)的多达一半患者随后遭受其疾病的复发。近期综述引用针对组合的所有MCC约60％的总体5年存活率。

胃癌

胃癌(GC)是第五最常见恶性肿瘤，但作为全球癌症死亡的原因而排名第三(Globocan Cancer Fact Sheet 2012)。GC的最高区域率出现在东亚和东南亚。在日本，针对男性和女性的年龄标准化发病率分别为45.7和16.5。组织学上，GC由两种主要类型(Lauren分类)组成：肠道型和弥漫型。肠道型趋向于扩散至造血和淋巴途径，而弥漫型趋向于显示腹膜转移癌或淋巴结转移。

铂剂、顺铂或氟嘧啶主要包括于用于治疗GC的化疗方案中。在美国和中国，相对5年存活率分别为29％和30％，但在日本，由于容易获得医院和诊所的早期诊断而实现64％的相对5年存活率。

观察到的针对转移性疾病的5年总存活率(OS)是差的(约4至5％)。

间皮瘤

间皮瘤是与不良预后相关的浆膜表面(诸如胸膜和腹膜)的侵袭性癌症(RobinsonBW,Lake RA.,N Engl J Med 2005；353:1591-1603)。胸膜间皮瘤通常侵袭肺和邻近胸结构且在大多数患者中以胸腔积液呈现，而腹膜间皮瘤通常以腹水呈现。对于患有不可切除的胸膜间皮瘤的患者，使用顺铂加上培美曲塞(pemetrexed)的方案的化疗是护理标准，其具有1年的中值总体存活期。

尿路上皮癌

移行细胞癌(TCC，也是尿路上皮细胞癌或UCC)是一种癌症类型，其通常存在于泌尿系统：肾、膀胱和附属器官中。其为最常见的膀胱癌和输尿管、尿道和脐尿管癌症的类型。其为第二最常见的肾癌类型，但仅占所有原发性肾脏恶性肿瘤的5-10％(en.wikipedia.org)。

TCC源自移行上皮(这些中空器官的内表面内层的组织)。其可从肾收集系统延伸至膀胱。移行细胞癌(TCC)可以非常难以治疗。针对局部阶段TCC的治疗是肿瘤的外科手术切除，但复发是常见的。向一些患者在术后早期(24小时内)作为一次性剂量或在外科手术后几周作为六剂量方案将丝裂霉素(一种化疗药物)给予至膀胱中。

卵巢癌

对于全球女性，卵巢癌是第七最常见癌症和癌症死亡的第八首要原因(GlobocanPopulation Fact Sheet 2012)。在美国，基于2007-2011年病例的年龄标准化发病率(ASR)为12.3/100,000个妇女，其代表从基于2000-2009年病例的估计的8.1/100,000的ASR的增加。因为该疾病缺乏在早期阶段可察觉的症状，所以患者通常以晚期疾病呈现。

5年存活率范围为约30％至50％(SEER Stat Fact Sheet Ovary Cancer 2014)。将紫杉醇添加至基于铂的化疗改善了在患有晚期疾病的患者中的无进展存活期(PFS)和总体存活期(OS)两者。抗血管生成剂(诸如贝伐单抗(bevacizumab)和帕唑帕尼(pazopanib))已显示延长PFS，但不延长OS。

将PARP抑制剂(例如奥拉帕尼(olaparib))添加至化疗已显示希望，但主要地用于维持背景中。大多数患者经历复发，通常与铂耐药性相关，因此使卵巢癌成为经常致命的疾病，其具有很少批准或有效的治疗选项(Luvero D,等人Ther Adv Med Oncol.2014；6(5):229-239)。

乳腺癌

乳腺癌是发达国家和欠发达国家两者的女性中的最常见癌症。据估计，在2011年全世界超过508000例女性死于乳腺癌(Global Health Estimates,WHO 2013)。尽管乳腺癌被认为是发达国家的疾病，但几乎50％的乳腺癌病例和58％的死亡存在于欠发达国家(GLOBOCAN 2008)。

针对乳腺癌的主要治疗是：外科手术、放射疗法、化疗、激素疗法和生物疗法(靶向疗法)。

在局部以及转移性乳腺癌(MBC)的治疗中，使用基于蒽环霉素和紫杉烷的化疗方案。最近，这些2种药剂已经作为针对MBC的一线疗法组合在一起。在蒽环霉素和紫杉烷疗法失败后，患有晚期或MBC的患者具有非常少的可用治疗选择。用较新药物(如吉西他滨(gemcitabine)、卡培他滨(capecitabine)和长春瑞滨(vinorelbine))的化疗正在针对有效缓解和较长存活期进行测试。

胸腺瘤

胸腺瘤(胸腺上皮肿瘤，TET)是源自胸腺的上皮细胞的肿瘤。胸腺瘤是罕见肿瘤，由于其与神经肌肉病症重症肌无力相关联而最为所知；在20％患有重症肌无力的患者中发现胸腺瘤。

肾上腺皮质癌

肾上腺皮质癌(也是肾上腺皮质癌(adrenal cortical carcinoma,ACC)/肾上腺皮质癌(adrenal cortex cancer))是源自肾上腺的皮质(产生甾类激素的组织)的侵袭性癌症。肾上腺皮质癌是罕见肿瘤，其中发病率为每年每百万群体的1-2例。肾上腺皮质癌具有通过年龄的双峰分布，其中病例集中于小于5岁的儿童和30-40岁成人中。

附图简述

图1a(SEQ ID NO:7)显示阿维单抗(Avelumab)的全长重链序列。

图1b(SEQ ID NO:8)显示无C-端赖氨酸的阿维单抗的重链序列。

图2(SEQ ID NO:9)显示阿维单抗的轻链序列。

发明的一般描述

因此，本发明的一个方面是提供治疗主体中的癌症的方法，其包括向所述主体施用治疗有效量的PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂。

根据本发明待治疗的具体癌症类型包括，但不限于：肺癌、膀胱癌、头颈鳞状细胞癌、肾细胞癌、胃癌、梅克尔细胞癌、胃/胃食管结合部癌、乳腺癌、结肠直肠癌、去势抵抗性前列腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、肾上腺皮质癌、间皮瘤、食道鳞状细胞癌(ESCC)、胸腺瘤、肾上腺皮质癌和尿路上皮癌，所述癌症可以是未治疗或先前治疗、原发性或转移性、难治或复发的。

在本发明的一个实施方案中，所述主体是人类，所述PD-1受体是人类PD-1受体，且PD-L1是人类PD-L1。

在本发明的一个优选实施方案中，所述抑制剂结合PD-L1。

在一个更优选实施方案中，所述抑制剂是抗PD-L1抗体。在一些实施方案中，所述抗PD-L1抗体包含来自显示于图1a(SEQ ID NO:7)和1b(SEQ ID NO:8)中的重链氨基酸序列的三个互补决定区(CDR)(SEQ ID NO:1、2和3)和来自显示于图2(SEQ ID NO:9)中的轻链氨基酸序列的三个CDR(SEQ ID NO:4、5和6)，如通过加下划线标记，并进一步详细描述于WO2013079174中。在一个更优选实施方案中，所述抗PD-L1抗体是阿维单抗(Avelumab)，其具有显示于图1a或1b和2(SEQ ID NO:7或8，和9)中的重链和轻链序列。

图1a(SEQ ID NO:7)显示阿维单抗的全长重链序列。然而，通常观察到在抗体产生过程中重链的C端赖氨酸(K)被切除。该修饰对抗体-抗原结合没有影响。因此，在一些实施方案中不存在阿维单抗的重链序列的C端赖氨酸(K)。无C端赖氨酸的阿维单抗的重链序列显示于图1b(SEQ ID NO:8)中。

在本发明的另一个实施方案中，所述抗PD-L1抗体以10mg/kg体重的剂量每隔一周(即每两周或“Q2W”))施用。

在一个实施方案中，所述方法在所述主体中导致客观反应，优选完全反应或部分反应。

在一个实施方案中，所述抑制剂静脉内(即作为静脉输注)施用。优选地，所述抑制剂作为一小时静脉输注施用。

在一个方面，所述癌症被鉴定为PD-L1阳性癌症。

在一个方面，所述癌症是局部晚期不可切除、转移性或复发性的癌症。

在一个实施方案中，所述局部晚期不可切除、转移性或复发性非小细胞肺癌在化疗后已进展，其中所述化疗优选包括含铂化疗剂，更优选所述化疗是含铂双重化疗。

在另一个方面，待治疗的癌症是非小细胞肺癌。

在一个实施方案中，患有非小细胞肺癌的主体先前已接受化疗。在一个优选实施方案中，所述化疗包括含铂化疗剂。在更优选实施方案中，所述化疗是含铂双重化疗。

在另一个实施方案中，所述非小细胞肺癌在化疗后已进展。在一个优选实施方案中，所述化疗包括含铂化疗剂。在更优选实施方案中，所述化疗是含铂双重化疗。

在另一个方面，所述待治疗的癌症是梅克尔细胞癌，其是转移性的和/或在化疗后已进展。

在又一个特定方面，所述待治疗的癌症是间皮瘤，其是晚期和不可切除的。

在又一个方面，所述待治疗的癌症是卵巢癌，其是大量前治疗的、复发或难治的。

在又一个特定方面，所述待治疗的癌症是胃癌或胃食管结合部癌，其在化疗后已进展。

在又一个特定方面，所述待治疗的癌症是尿路上皮癌，其是局部晚期或转移性的。

在又一个特定方面，所述待治疗的癌症是乳腺癌。在又一个特定方面，所述待治疗的癌症是乳腺癌，其是局部晚期或转移性的。

还提供抗PD-L1抗体在制造用来治疗个体中的癌症的药物中的用途。还提供抗PD-L1抗体，其用于治疗癌症。

“抗体”是能够通过位于免疫球蛋白分子的可变区的至少一个抗原识别位点特异性结合靶标(诸如碳水化合物、多核苷酸、脂质、多肽等)的免疫球蛋白分子。如本文所用，术语“抗体”不仅涵盖完整多克隆或单克隆抗体，而且(除非另有指明)涵盖与完整抗体竞争特异性结合的其任何抗原结合片段、包含抗原结合部分的融合蛋白(即抗体-药物缀合物)、包含抗原识别位点的免疫球蛋白分子的任何其他修饰构型、具有多表位特异性的抗体组合物、多特异性抗体(例如双特异性抗体)。

抗原结合片段包括，例如，Fab、Fab'、F(ab’)₂、Fd、Fv、结构域抗体(dAb，例如鲨鱼和骆驼抗体)、包括互补决定区(CDR)的片段、单链可变片段抗体(scFv)、大型抗体(maxibodies)、微型抗体(minibodies)、胞内抗体、双抗体、三抗体、四抗体、v-NAR和双-scFv和至少含有足以赋予与多肽的特异性抗原结合的免疫球蛋白部分的多肽。

术语“免疫球蛋白”(Ig)与“抗体”在本文中互换使用。基本的4链抗体单元是异四聚体糖蛋白，其由两条相同的轻(L)链和两条相同的重(H)链构成。IgM抗体由5个基本的异四聚体单元连同额外的被称为J链的多肽组成，并包含10个抗原结合位点，而IgA抗体包括2-5个基本的4链单元，其可聚合形成与J链组合的多价装配物。在IgG的情况中，4链单元通常是约150,000道尔顿。每个L链通过一个共价二硫键连接到H链，而两个H链取决于H链的同种型通过一个或多个二硫键彼此相连。每个H和L链还具有规律间隔的链内二硫键。每条H链在N-末端具有可变结构域(V_H)，接着是对于每条α和γ链为三个恒定结构域(C_H)和对于μ和ε同种型为4个C_H结构域。每条L链在N-末端具有可变结构域(V_L)，随后为在其另一端的恒定结构域。V_L与V_H对齐，并且C_L与重链(C_H1)的第一个恒定结构域对齐。认为特定氨基酸残基形成轻链和重链可变结构域之间的界面。V_H和V_L的配对一起形成单个抗原结合位点。对于不同类别抗体的结构和特性，参见，例如，Basic and Clinical Immunology,8th Edition,DanielP.Sties,Abba I.Terr and Tristram G.Parsolw(编辑),Appleton&Lange,Norwalk,CT,1994,第71页和第6章。基于其恒定结构域的氨基酸序列，来自任何脊椎动物物种的L链可归入给两个完全不同的类型(称为κ和λ)之一。取决于其重链(CH)的恒定结构域的氨基酸序列，免疫球蛋白可归入不同的类或同种型。有五类免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，分别具有称为α、δ、ε、γ和μ的重链。基于CH序列和功能中相对小的差异，γ和α类进一步分为亚类，例如，人表达下列亚类：IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3、IgG4、IgA1和IgK1。

“分离的”抗体是已经被识别，分离和/或从其产生环境(例如，天然的或重组的)的组分中回收的抗体。优选地，分离的多肽不与来自其产生环境中的所有其它组分相关联。其产生环境的污染组分(如从重组转染的细胞产生的)是通常将干扰抗体的研究、诊断或治疗用途的材料，并且可以包括酶、激素和其它蛋白性或非蛋白性溶质。在优选的实施方案中，多肽将纯化：(1)至大于95重量％的抗体，如通过，例如Lowry法确定，并且在一些实施方案中，至大于99重量％；(1)至足以通过使用转杯式测序仪获得N末端或内部氨基酸序列的至少15个残基的程度，或(3)至使用考马斯蓝或优选银染色，通过在非还原或还原条件下的SDS-PAGE得到的均一性。分离的抗体包括重组细胞内原位的抗体，因为抗体天然环境的至少一种组分将不存在。然而，通常，分离的多肽或抗体将通过至少一个纯化步骤来制备。

抗体的“可变区”或“可变结构域”指抗体的重链或轻链的氨基末端结构域。重链和轻链的可变结构域可以分别称为“VH”和“VL”。这些结构域一般是抗体的最易变化的部分(相对于同一类的其它抗体)并包含抗原结合位点。

术语“可变”是指这样的事实，该可变结构域的某些区段在抗体间序列中广泛地不同。该V结构域介导抗原结合并限定特定抗体对其特定抗原的特异性。然而，变异性并非均匀分布于可变结构域的整个跨度。相反，其集中在轻链和重链可变结构域中都有的三个称为高变区(HVR)的区段内。可变结构域中更加高度保守的部分称作构架区(FR)。天然重链和轻链的可变结构域各自包含四个FR区，大多采取β-折叠构象，通过3个形成环状连接的HVR连接，并且在某些情况下形成β-折叠结构的一部分。每条链中的HVR通过FR区保持紧密接近在一起，并与来自另一条链的HVR一起促进抗体的抗原结合位点的形成(参见Kabat等,Sequences of Immunological Interest,Fifth Edition,National Institute ofHealth,Bethesda,MD(1991))。恒定域不直接参与抗体与抗原的结合，但展现出多种效应子功能，诸如抗体在抗体依赖性的细胞毒性中的参与。

如本文所用的术语“单克隆抗体”指获自基本上同质性抗体群的抗体，即包括在该群体中的各个抗体除了可以少量存在的可能天然发生的突变和/或翻译后修饰(例如异构化、酰胺化)之外是相同的。单克隆抗体针对单个抗原位点是高度特异性的。与多克隆抗体制剂相反，其通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体，每种单克隆抗体针对抗原上的单个决定簇。除了它们的特异性，单克隆抗体的优点还在于它们通过杂交瘤培养合成，未受到其它免疫球蛋白的污染。修饰语“单克隆”表明该抗体的特征为从抗体的基本上同质的群中获得，并且不应被解释为需要通过任何特定方法生产抗体。例如，按照本发明待使用的单克隆抗体可通过多种技术制成，包括例如，杂交瘤方法(例如，Kohler和Milstein.,Nature,256:495-97(1975)；Hongo等,Hybridoma,14(3):253-260(1995),Harlow等,Antibodies:ALaboratory Manual,(Cold Spring Harbor Laboratory Press,2^nd ed.1988)；Hammerling等,在:Monoclonal Antibodies and T-CeIl Hybridomas 563-681(Elsevier,N.Y.,1981)中)，重组DNA方法(参见，例如美国专利号4,816,567)，噬菌体展示技术(参见，例如Clackson等,Nature,352:624-628(1991)；Marks等,J.MoI Biol.222:581-597(1992)；Sidhu等,J.MoI Biol.338(2):299-310(2004)；Lee等,J.MoI Biol.340(5):1073-1093(2004)；Fellouse,Proc.Natl.Acad.ScL USA 101(34):12467-12472(2004)；和Lee等,J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132(2004))，和用于在动物中生产具有编码人免疫球蛋白序列的部分或全部人免疫球蛋白基因座或基因的人或人样(humanlike)抗体的技术(参见，例如WO 1998/24893；WO 1996/34096；WO 1996/33735；WO 1991/10741；Jakobovits等,Proc.Natl.Acad.ScL USA 90:2551(1993)；Jakobovits等,Nature 362:255-258(1993)；Bruggemann等,Year in Immunol.7:33(1993)；美国专利号5,545,807；5,545,806；5,569,825；5,625,126；5,633,425；和5,661,016；Marks等,Bio/Technology 10:779-783(1992)；Lonberg等,Nature 368:856-859(1994)；Morrison,Nature 368:812-813(1994)；Fishwild等,Nature Biotechnol 14:845-851(1996)；Neuberger,Nature Biotechnol.14:826(1996)；和Lonberg和Huszar,Intern.Rev.Immunol.13:65-93(1995))。

抗体的“抗原结合片段”或“抗体片段”包括完整抗体的一部分(其仍然能够结合抗原)和/或完整抗体的可变区。抗体片段的实例包括Fab、Fab'、F(ab')₂和Fv片段；双抗体；线性抗体(参见美国专利5,641,870，实施例2；Zapata等人，Protein Eng.8HO):1057-1062[1995]))；单链抗体分子和由抗体片段形成的多特异性抗体。木瓜蛋白酶消化抗体产生两个相同的抗原结合片段，称为“Fab”片段，和残余的“Fc”片段，该名称反映了易于结晶的能力。Fab片段由完整的L链以及H链的可变区结构域(V_H)、和一条重链的第一个恒定结构域(C_H1)组成。每个Fab片段相对于抗原结合是单价的，即，它具有单一的抗原结合位点。抗体的胃蛋白酶处理产生一个单一的大的F(ab')₂片段，其粗略地相当于两个通过二硫键相连具有不同的抗原结合活性的Fab片段，且仍能够交联抗原。Fab'片段与Fab片段不同之处在于在C_H1结构域的羧基末端具有几个额外的残基，包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸。Fab'-SH是本文对于Fab'的指定，其中所述恒定结构域的一个或多个半胱氨酸残基携带游离巯基。F(ab')₂抗体片段最初作为成对的Fab'片段产生，在它们之间有铰链半胱氨酸。抗体片段的其它化学偶联也是已知的。

Fc片段包含通过二硫键保持在一起的两条H链的羧基末端部分。抗体的效应子功能是通过Fc区中的序列决定的，所述区域也被在某些类型的细胞上发现的Fc受体(FcR)识别。

“Fv”是最小抗体片段，其含有完整的抗原识别和结合位点。此片段由紧密、非共价结合的一个重链和一个轻链可变区结构域的二聚体组成。从这两个结构域的折叠散发出六个高变环(3个环分别来自H和L链)，其贡献氨基酸残基用于抗原结合，并赋予抗体抗原结合特异性。然而，即使是单个可变结构域(或仅包含三个对抗原特异性的HVR的Fv的一半)也具有识别和结合抗原的能力，尽管以比完整结合位点更低的亲和力。“单链Fv”也简称为“sFv”或“scFv”，是包含连接成单个多肽链的V_H和V_L抗体结构域的抗体片段。优选地，所述sFv多肽进一步包含在V_H和V_L结构域之间的多肽接头，其使得sFv能够形成抗原结合所需的结构。对于sFv的综述，参见Pluckthun于The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg和Moore编辑,Springer-Verlag,New York,pp.269-315(1994)中。本发明的抗体的“功能性片段”包含完整抗体的一部分，一般包括完整抗体的抗原结合或可变区或抗体的Fc区，其保留或具有修饰的FcR结合能力。抗体片段的实例包括线性抗体、单链抗体分子和由抗体片段形成的多特异性抗体。

术语“双价抗体”是指小的抗体片段，其通过如下制备：构建sFv片段(见上一段)，其具有在V_H和V_L结构域之间的短接头(约5-10个残基)，使得实现V结构域的链间而非链内配对，由此产生二价片段，即具有两个抗原结合位点的片段。双特异性双抗体是两个“交叉”的sFv片段的异源二聚体，其中两个抗体的V_H和V_L结构域存在于不同的多肽链上。双抗体更详细地描述于例如EP 404,097；WO 93/11161；Hollinger等，Proc.Natl.Acad.ScL USA 90:6444-6448(1993)。

术语“纳体(nanobodies)”指单一结构域的抗体，其是由单一的单体可变抗体结构域组成的片段。类似于完整抗体，它们能够选择性地结合特定抗原。具有仅12-15kDa的分子量，单一结构域抗体比常规抗体(150-160kDa)小很多。第一种单一结构域抗体是从骆驼科(camelids)中发现的重链抗体改造而来。Gibbs,W.Wayt(2005年8月)."Nanobodies".Scientific American Magazine。

本文的单克隆抗体具体包括“嵌合”抗体(免疫球蛋白)，其中一部分重链和/或轻链与衍生自特定物种或属于特定抗体类型或亚类的抗体中相应序列相同或同源，而一条或多条链的剩余部分与衍生自另一物种或属于另一抗体类型或亚类的抗体中相应序列相同或同源，以及这些抗体的片段，只要它们展示所希望的生物活性(美国专利号4,816,567；Morrison等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:6851-6855)(1984))。如本文所用，“人源化抗体”用作“嵌合抗体”的子集。

非人(例如鼠)抗体的“人源化”形式是包含衍生自非人免疫球蛋白的最小序列的嵌合抗体。在一个实施方案中，人源化抗体是人免疫球蛋白(受体抗体)，其中来自受体的HVR(定义见下文)的残基被来自非人物种的HVR(供体抗体)的残基替换，所述非人物种例如小鼠、大鼠、兔或具有所期望的特异性、亲和力和/或能力的非人灵长类动物。在一些情况下，人免疫球蛋白的构架(“FR”)残基被相应的非人残基替换。此外，人源化抗体可包含在受体抗体或供体抗体中未发现的残基。可以作出这些修饰以进一步改进抗体的性能，如结合亲和力。一般而言，人源化抗体将包含至少一个、并且通常两个可变结构域的基本上全部，其中所有的或基本上所有的高变环对应于那些非人免疫球蛋白序列，并且所有或基本上所有的FR区是人免疫球蛋白序列的那些，尽管FR区可以包括一个或多个个别的FR残基的取代，所述取代提高抗体的性能，如结合亲和力、异构化、免疫原性等。FR中的这些氨基酸取代的数目在H链中通常不超过6，并在L链中不超过3。人源化抗体任选地还将包含至少一部分免疫球蛋白恒定区(Fc)，通常是人免疫球蛋白的恒定区。进一步的细节，参见例如，Jones等,Nature 321:522-525(1986)；Riechmann等,Nature 332:323-329(1988)；和Presta,Curr.Op.Struct.Biol.2:593-596(1992)。还参见，例如Vaswani和Hamilton,Ann.Allergy,Asthma&Immunol.1:105-115(1998)；Harris,Biochem.Soc.Transactions 23:1035-1038(1995)；Hurle和Gross,Curr.Op.Biotech.5:428-433(1994)；和美国专利号6,982,321和7,087,409。

“人抗体”是指具有相应于由人产生的抗体的氨基酸序列的抗体和/或已使用如本文所公开的任何用于制备人抗体的技术制造的抗体。人抗体的这种定义明确排除包含非人抗原结合残基的人源化抗体。人抗体可使用本领域已知的多种技术，包括噬菌体展示文库来制备。Hoogenboom和Winter,J.MoI.Biol,227:381(1991)；Marks等,J.MoI.Biol,222:581(1991)。还可以用于人单克隆抗体制备的方法描述于Cole等,Monoclonal Antibodies andCancer Therapy,Alan R.Liss,p.77(1985)；Boerner等,J.Immunol,147(l):86-95(1991)。还参见van Dijk和van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol,5:368-74(2001)。人抗体可以通过向转基因动物施用抗原来制备，所述转基因动物已被修饰以产生此种抗体来应答抗原攻击，但其内源基因座已被失效，例如，免疫的异种小鼠(xenomice)(关于XENOMOUSETM技术参见例如美国专利号6,075,181和6,150,584)。关于经由人B细胞杂交瘤技术生成的人抗体还参见，例如Li等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557-3562(2006)。

阿维单抗(Avelumab)(正式地称为MSB0010718C)是免疫球蛋白(Ig)G1同种型的全人单克隆抗体。阿维单抗选择性地结合PD-L1并竞争性地阻断其与PD-1的相互作用。

与靶向T细胞的抗PD-1抗体相比，阿维单抗靶向肿瘤细胞，并因此期望具有较少副作用(包括自身免疫相关的安全问题的较低风险)，因为PD-L1的阻断使PD-L2-PD-1途径完整以促进外周自身耐受性(Latchman Y,Wood CR,Chernova T,等人PD-L1 is a secondligand for PD-1and inhibits T cell activation.Nat Immunol 2001；2(3):261-68)。

阿维单抗，其序列和许多其特性已经描述于WO2013079174中，其中其被称为A09-246-2，具有根据SEQ ID NO:32和33的重链和轻链序列，如本专利申请的图1(SEQ ID NO:7)和图2(SEQ ID NO:9)中所示。如WO2013079174中所示，阿维单抗的特性之一是其发挥抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的能力，从而通过诱导其裂解直接作用于携带PD-L1的肿瘤细胞而不显示任何显著毒性。

通常，抑制剂(例如根据本发明的抗体或抗体片段)被并入适于向主体施用的药物组合物中，其中所述药物组合物包含抑制剂(例如抗体或抗体片段)和药学上可接受的载体。如本文所用，“药学上可接受的载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂以及生理上相容的类似物。药学上可接受的载体的实例包括水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、右旋糖、甘油、乙醇等中的一种或多种及其组合。

在许多情况下，优选在组合物中包括等渗剂(例如糖)、多元醇(诸如甘露醇、山梨醇)或氯化钠。药学上可接受的载体可进一步包含少量的辅助物质(诸如润湿剂或乳化剂、防腐剂或缓冲剂)，其增强抑制剂(例如抗体或抗体片段)的保质期或有效性。

本发明组合物可以呈各种形式。这些包括，例如，液体、半固体和固体剂型，诸如液体溶液(例如可注射和可输注溶液)、分散液和悬浮液、片剂、丸剂、粉剂、脂质体和栓剂。优选的形式取决于期望的施用模式和治疗应用。典型的优选组合物呈可注射和可输注溶液形式，诸如类似于用于人类被动免疫的组合物的组合物。优选的施用模式是肠胃外(例如静脉内、皮下、腹膜内、肌内)。在一个优选实施方案中，所述抑制剂(例如抗体或抗体片段)通过静脉输注或注射来施用。在另一个优选实施方案中，所述抑制剂(例如抗体或抗体片段)通过肌内或皮下注射来施用。

治疗组合物通常必须在制造和储存的条件下无菌和稳定。所述组合物可配制为溶液、微乳剂、分散液、脂质体或适合于高药物浓度的其他有序结构。通过在适当溶剂中并入所需量的活性化合物(即，抑制剂，例如抗体或抗体片段)与上述成分中的一种或其组合，根据需要，随后进行过滤除菌，可以制备无菌可注射溶液。一般而言，分散液通过将活性化合物并入无菌媒介物中制备，所述无菌媒介物含有基本分散介质和来自上述那些的所需的其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉剂的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，其产生活性成分加来自其先前无菌过滤的溶液中的任一额外所需成分的粉剂。溶液的适度流动性可例如通过使用包衣诸如卵磷脂，在分散液的情况下通过维持所需粒径，和通过使用表面活性剂来维持。可注射组合物的延长吸收可通过在组合物中包括延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸盐和明胶)来实现。

抑制剂(例如本发明的抗体或抗体片段)的“治疗有效量”是指在必要剂量和时间段下可有效实现所需治疗结果的量。此治疗有效量可根据诸如以下的因素而不同：个体的疾病状态、年龄、性别和体重，和抑制剂(例如抗体或抗体片段)在个体中引发所需反应的能力。治疗有效量也是其中抑制剂(例如抗体或抗体片段)的治疗有利效果超过其任何毒性或有害影响的量。

“化疗”是涉及“化疗剂”的疗法，所述化疗剂是可用于治疗癌症的化学化合物。化学治疗剂的实例包括烷基化试剂，诸如塞替哌(thiotepa)和环磷酰胺(cyclophosphamide)；烷基磺酸酯(alkyl sulfonates)诸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶类(aziridines)诸如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa)；乙撑亚胺类(ethylenimines)和甲基蜜胺类(methylamelamines)，包括六甲蜜胺(altretamine)、曲他胺(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(trietylenephosphoramide)、三亚乙基硫代磷酰胺(triethiylenethiophosphoramide)和三羟甲基蜜胺(trimethylolomelamine)；多聚乙酰类(acetogenins)(特别是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；Δ-9-四氢大麻酚(屈大麻酚)；β-拉帕醌(beta-lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙碱(colchicines)；桦木酸(betulinic acid)；喜树碱(camptothecin)(包括合成的类似物托泊替康(topotecan)(CPT-11(伊立替康(irinotecan)、乙酰喜树碱(acetylcamptothecin)、东莨菪亭(scopolectin)和9-氨基喜树喊(9-aminocamptothecin))；苔藓抑素(bryostatin)；培美曲塞(pemetrexed)；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；鬼臼毒素(podophyllotoxin)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；替尼泊昔(teniposide)；隐藻素类(cryptophycins)(特别是隐藻素1和隐藻素8)；多拉司他汀(dolastatin)；倍癌霉素(duocarmycin)(包括合成的类似物、KW-2189和CB1-TM1)；艾槽素(eleutherobin)；pancratistatin；TLK-286；CDP323(口服α-4整合素抑制剂)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵素(spongistatin)；氮芥类(nitrogen mustards)诸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、胆磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、盐酸氧二氯甲基二乙胺(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑(melphalan)、新恩比兴(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、乌拉莫司汀(uracil mustard)；亚硝基脲类(nitrosureas)诸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素诸如烯二炔类(enediyne)抗生素(例如加利车霉素(calicheamicin)，尤其是加利车霉素γII和加利车霉素ωIl(参见例如Nicolaou等，Angew,Chem.Intl.Ed.Engl.33：183-186(1994))；烯二炔蒽环类抗生素(dynemicin)，包括烯二炔蒽环类抗生素A；埃斯波霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素(neocarzinostatin)生色团和相关色素蛋白烯二炔类抗生素生色团)、阿克拉霉素(aclacinomysins)、方文线菌素(actinomycin)、蒽霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycins)、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine)、多柔比星(doxorubicin)(包括吗啉代多柔比星(morpholino-doxorubicin)、氰基吗啉代多柔比星(cyanomorpholino-doxorubicin)、2-吡咯啉-多柔比星(2-pyrrolino-doxorubicin)、盐酸多柔比星脂质体注射剂和脱氧多柔比星(deoxydoxorubicin))、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、马塞罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素类(mitomycins)诸如丝裂霉素C、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、紫菜霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物诸如甲氨喋呤(methotrexate)、吉西他滨(gemcitabine)、替加氟(tegafur)、卡培他滨(capecitabine)、埃博霉素(epothilone)和5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(5-FU)；叶酸类似物诸如二甲叶酸(denopterin)、甲氨喋呤、喋罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物诸如氟达拉滨(fludarabine),6-巯嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)和伊马替尼(imatinib)(2-苯基氨基嘧啶衍生物)，以及其它c-Kit抑制剂；抗肾上腺素药类(anti-adrenals)诸如氛鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补偿剂诸如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；氨基酮戊酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；defofamine；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋铵(elliptiniumacetate)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登木素生物碱类(maytansinoids)诸如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocins)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidanmol)；尼曲吖啶(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；异丙嗪(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；2-乙基酰胼(2-ethylhydrazide)；丙卡巴胼(procarbazine)；PSK多糖复合物(JHS NaturalProducts,Eugene,OR)；雷佐生(razoxane)；利索新(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2'2',2”-三氯三乙胺(2'2',2”-trichlorotriethylamine)；单端孢霉烯族化合物(trichothecenes)(特别是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A(roridin A)和蛇形菌素(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烧(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞昔(arabinoside)("Ara-C")；塞替哌(thiotepa)；紫杉烷类化合物(taxoids)，例如紫杉醇(paclitaxel)、紫杉醇的白蛋白改造的纳米颗粒制剂和多西他塞(docetaxel)；苯丁酸氮芥(chloranbucil)；6-硫鸟嘌呤(6-thioguanine)；巯嘌呤(mercaptopurine)；甲氨喋呤；铂类似物诸如顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin)；长春碱(vinblastine)；铂；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺(ifosfamide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；长春新碱(vincristine)；奥沙利铂(oxaliplatin)；leucovovin；长春瑞滨(vinorelbine)；诺安托(novantrone)；依达曲沙(edatrexate)；道诺霉素(daunomycin)；氨基喋呤(aminopterin)；伊班膦酸盐(ibandronate)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(difluorometlhylornithine)(DMFO)；维甲类(retinoids)诸如视黄酸(retinoicacid)；任何上述物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物；以及上述物质中两种或多种的组合，诸如CHOP，即环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙组合治疗法的缩写，和FOLFOX，使用奥沙利铂(oxaliplatin)与5-FU和leucovovin联合的治疗方案的缩写。

如本文所用的“基于铂的化疗”是指用一种或多种基于铂的化疗剂，任选地组合一种或多种其他化疗剂的疗法。

如本文所用的“含铂双重化疗”是由含铂化疗剂(诸如顺铂或卡铂)和第二化疗剂(诸如吉西他滨、长春瑞滨、伊立替康、紫杉醇或多西他赛)组成的组合疗法。

如本文所用的“基于培美曲塞的化疗”是指用一种或多种基于培美曲塞的化疗剂，任选地组合一种或多种其他化疗剂的疗法。

短语“化疗后进展”是指在接受化疗时癌的进展(即难治性)或在完成化疗方案后的12个月内(例如在6个月内)癌的进展。

“客观反应”是指可测量的反应，包括完全反应(CR)或部分反应(PR)。

“完全反应”或“完全缓解”是指响应于治疗的癌症的所有体征的消失。这并不总是意味着癌症已经治愈。

“部分反应”是指响应于治疗的一种或多种肿瘤或病灶的尺寸或于体内的癌症的程度的减少。

“PD-L1阳性”癌症是包含在其细胞表面存在PD-L1的细胞的癌症。优选地，当至少0.1％和至少10％之间的癌症细胞在其细胞表面存在PD-L1时，所述癌症是根据本发明的“PD-L1阳性”。更优选地，当至少0.5％和5％之间的癌症细胞在其细胞表面存在PD-L1时，所述癌症是“PD-L1阳性”。最优选地，当至少1％的癌症细胞在其细胞表面存在PD-L1时，所述癌症是“PD-L1阳性”。

术语“PD-L1阳性”也是指在其细胞表面产生足够水平的PD-L1的癌症，使得抗PD-L1抑制剂(例如抗体)具有通过所述抗PD-L1抑制剂(例如抗体)与PD-L1的结合介导的治疗效果。

在一个优选实施方案中，PD-L1表达通过免疫组织化学(IHC)来测定。

患有“化疗后已进展”的非小细胞肺癌的主体包括在接受化疗时非小细胞肺癌已进展，或在完成化疗方案后(例如在完成化疗的12个月(或6个月)内)其非小细胞肺癌已进展的主体。

“晚期”癌症是通过局部侵袭或转移已扩散在来源部位或器官外的癌症。因此，术语“晚期”癌症包括局部晚期和转移性疾病两者。

“复发”癌症是响应于最初疗法(诸如外科手术)后已在最初部位或在遥远部位再生长的癌症。“局部复发”癌症是在治疗后在先前治疗的癌症的相同位置返回的癌症。

“不可切除”癌症不能通过外科手术移除(切除)。

“转移性”癌症是指已从身体的一部分(例如肺)扩散至身体的另一部分的癌症。

“局部晚期”癌症是指已扩散至邻近组织或淋巴结、但非转移的癌症。

“晚期不可切除”癌症是通过局部浸润或转移已扩散至来源部位或器官外且不能通过外科手术移除(切除)的癌症。

“主体”包括人类患者。患者可以是“癌症患者”，即患有或处于患有癌症(尤其非小细胞肺癌)的一种或多种症状的风险中的主体。

“输注(Infusion/infusing)”是指出于治疗目的通过静脉将含有药物的溶液引入体内。一般而言，这经由静脉内输液(IV)袋实现。

应当理解，提及“治疗(treating/treatment)”包括预防以及减轻病况的已确立的症状。因此，状况、病症或病况的治疗(Treating/treatment)”包括：(1)预防或延迟在可患有或易患所述病况、病症或病状、但尚未经历或展现所述状况、病症或病况的临床或亚临床症状的人中发展的所述状况、病症或病况的临床症状的出现，(2)抑制所述状况、病症或病况，即阻止、减少或延迟所述疾病的发展或其复发(在维持治疗的情况下)或其至少一种临床或亚临床症状，或(3)减轻或减缓所述疾病，即引起所述状况、病症或病况或其临床或亚临床症状中的至少一种的消退。

“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性”或ADCC是指细胞毒性的形式，其中结合到存在于某些细胞毒性细胞(如自然杀伤(NK)细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞)上的Fc受体(FcR)上的分泌的Ig，使这些细胞毒性效应细胞能够特异性结合携带抗原的靶细胞，并随后用细胞毒素杀死靶细胞。所述抗体“武装”细胞毒性细胞，并且是对于通过此机制杀死靶细胞所需的。对于介导ADCC的主要细胞，NK细胞，只表达FcγRIII，而单核细胞表达FcγRI、FcγRII和FcγRIII。造血细胞上的Fc表达总结于Ravetch和Kinet,Annu.Rev.Immunol.9:457-92(1991)第464页的表3。

发明的具体描述

非小细胞肺癌

在一个具体方面，本发明提供治疗主体中的非小细胞肺癌的方法，其包括向所述主体施用治疗有效量的PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂。

在该方面的一个实施方案中，其中非小细胞肺癌被治疗的主体是人类，PD-1受体是人类PD-1受体，且PD-L1是人类PD-L1。

在一个实施方案中，所述抑制剂结合PD-L1。优选地，所述抑制剂是抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。更优选地，抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含在其重链内的根据SEQ IDNO:1、2和3的三个互补决定区(CDR)，和在其轻链内的根据SEQ ID NO:4、5和6的三个互补决定区(CDR)。最优选地，抗PD-L1抗体是阿维单抗，其具有显示于1a或1b和2(SEQ ID NO:7或8和9)中的重链和轻链序列，或其抗原结合片段。

在一个实施方案中，所述非小细胞肺癌是鳞状细胞癌。或者，所述非小细胞肺癌是非鳞状细胞癌。

在一个实施方案中，所述非小细胞肺癌是复发性非小细胞肺癌。或者或另外，所述非小细胞肺癌是IV期非小细胞肺癌。

NSCLC根据I-IV期来分期，其中I是早期且IV是最晚期的。NSCLC的治疗取决于癌症的分期。如本文所用，短语“IV期非小细胞肺癌”是指具有一种或多种以下特征的非小细胞肺癌：i)在两肺中存在一个或多个肿瘤；在肺部或心脏周围的流体中发现癌症；和/或iii)癌症已扩散至身体的其他部位，诸如脑、肝脏、肾上腺、肾脏、或骨。另外，肿瘤可以是任何尺寸且癌症可已扩散到淋巴结。

在一个实施方案中，所述主体先前没有接受针对转移性或复发疾病的疗法。或者或另外，所述主体先前没有接受针对自身免疫性疾病的诊断。或者或另外，所述主体先前没有接受用免疫检查点疗法的治疗。

如本文所用，短语“自身免疫性疾病”是指具有自身免疫性组分的疾病或病症，包括，但不限于，类风湿性关节炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮(SLE)、硬皮病、糖尿病、炎症性肠病、银屑病和动脉粥样硬化。

如本文所用，短语“免疫检查点疗法”是指用一种或多种能够改变免疫检查点的功能的药剂的疗法，所述免疫检查点包括CTLA-4、LAG-3、B7-H3、B7-H4、Tim3、BTLA、KIR、A2aR、CD200和/或PD-1途径。示例性免疫检查点调节剂包括抗CTLA-4抗体(例如伊匹单抗(ipilimumab))、抗LAG-3抗体、抗B7-H3抗体、抗B7-H4抗体、抗Tim3抗体、抗BTLA抗体、抗KIR抗体、抗A2aR抗体、抗CD200抗体、抗PD-1抗体、抗PD-Ll抗体、抗CD28抗体、抗CD80或CD86抗体、抗B7RPl抗体、抗B7-H3抗体、抗HVEM抗体、抗CD137或-CD137L抗体、抗OX40或OX40L抗体、抗CD40或CD40L抗体、抗GAL9抗体、抗IL-10抗体和A2aR药物。

在一个实施方案中，所述非小细胞肺癌被鉴定为PD-L1阳性癌症。或者或另外，所述非小细胞肺癌被鉴定为针对活化EGFR突变为阴性。或者或另外，所述非小细胞肺癌被鉴定为针对ALK重排为阴性。

可以在患者样品中测定活化突变的存在或不存在。在这方面，NSCLC的EGFR状态可容易地使用本领域中众所周知的测定法来测定。已显示EGF受体(EGFR)在肺的特定癌症类型(腺癌，包括支气管肺泡癌(BAC)和非小细胞肺癌(NSCLC))中过表达。在肿瘤细胞的膜上的EGF受体的扩增和/或过表达与不良预后相关联。

如本文所用，术语“ALK重排”是指间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因的任何重排或融合。在这方面，NSCLC的ALK基因状态可容易地使用本领域中众所周知的技术(例如FISH和PCR分析)来测定。

在一个实施方案中，所述抑制剂是抗PD-L1抗体，其以约10mg/kg体重的剂量每隔一周施用。

在一个实施方案中，所述抗PD-L1抗体作为静脉输注来施用。优选地，所述抗体作为一小时静脉输注来施用。

在一个实施方案中，所述方法导致客观反应，优选完全反应或部分反应。

尿路上皮癌

在一个具体方面，本发明提供治疗主体中的尿路上皮癌的方法，其包括向所述主体施用治疗有效量的PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂。

在该方面的一个实施方案中，其中尿路上皮癌被治疗的主体是人类，PD-1受体是人类PD-1受体，且PD-L1是人类PD-L1。

在一个实施方案中，所述抑制剂结合PD-L1。优选地，所述抑制剂是抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。更优选地，抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含在其重链内的根据SEQ IDNO 1、2和3的三个互补决定区(CDR)，和在其轻链内的根据SEQ ID NO 4、5和6的三个互补决定区(CDR)。最优选地，抗PD-L1抗体是阿维单抗，其具有显示于1a或1b和2(SEQ ID NO:7或8和9)中的重链和轻链序列，或其抗原结合片段。

在一个实施方案中，所述尿路上皮癌是局部晚期或转移性。

在一个实施方案中，所述癌是膀胱癌、尿道癌、肾盂癌或输尿管癌。

在一个实施方案中，所述主体先前已接受化疗。

在一个实施方案中，所述尿路上皮癌在化疗后已进展。

在一个实施方案中，所述局部晚期或转移性尿路上皮癌在完成一线化疗期间或其后没有进展。

在一个实施方案中，所述尿路上皮癌被鉴定为PD-L1阳性癌症。

在一个实施方案中，所述抗PD-L1抗体作为静脉输注来施用。

在一个实施方案中，所述抗PD-L1抗体作为一小时静脉输注来施用。

间皮瘤

在一个具体方面，本发明提供治疗主体中的间皮瘤的方法，其包括向所述主体施用治疗有效量的PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂。

在该方面的一个实施方案中，其中间皮瘤被治疗的主体是人类，PD-1受体是人类PD-1受体，且PD-L1是人类PD-L1。

在一个实施方案中，所述主体先前已接受化疗。在一个实施方案中，所述化疗包括基于铂的化疗。在一个实施方案中，所述化疗包括基于培美曲塞的化疗。在一个实施方案中，所述化疗包括基于铂的化疗且包括基于培美曲塞的化疗。例如，化疗方案可包括组合的铂-培美曲塞方案。或者，化疗方案可包括基于铂的化疗和基于培美曲塞的化疗的相继施用，例如施用基于铂的化疗和随后施用基于培美曲塞的化疗。

在一个实施方案中，所述间皮瘤在化疗后已进展。

在一个实施方案中，所述间皮瘤是胸膜间皮瘤。在一个实施方案中，所述间皮瘤是腹膜间皮瘤。

在一个实施方案中，所述间皮瘤是晚期不可切除的间皮瘤。

在一个实施方案中，所述间皮瘤被鉴定为PD-L1阳性癌症。

在一个实施方案中，所述抗PD-L1抗体作为静脉输注来施用。

梅克尔细胞癌

在一个具体方面，本发明提供治疗主体中的梅克尔细胞癌的方法，其包括向所述主体施用治疗有效量的PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂。

在该方面的一个实施方案中，其中梅克尔细胞癌被治疗的主体是人类，PD-1受体是人类PD-1受体，且PD-L1是人类PD-L1。

在一个实施方案中，所述主体先前已接受化疗。

在一个实施方案中，所述梅克尔细胞癌在化疗后已进展。

在一个实施方案中，所述梅克尔细胞癌被鉴定为PD-L1阳性癌症。

在一个实施方案中，所述梅克尔细胞癌是转移性。

在一个实施方案中，所述抗PD-L1抗体作为静脉输注来施用。

胃癌或胃食管结合部癌

在一个方面中，本发明提供治疗主体中的胃癌或胃食管结合部癌的方法，其包括向所述主体施用治疗有效量的PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂。

在本发明的该方面的一个实施方案中，其中胃癌或胃食管结合部癌被治疗的主体是人类，PD-1受体是人类PD-1受体，且PD-L1是人类PD-L1。

在一个实施方案中，所述抑制剂结合PD-L1。优选地，所述抑制剂是抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。更优选地，抗PD-L1抗体或其抗原结合片段包含在其重链内的根据SEQ IDNO:1、2和3的三个互补决定区(CDR)，和在其轻链内的根据SEQ ID NO:4、5和6的三个互补决定区(CDR)。最优选地，抗PD-L1抗体是阿维单抗，其具有显示于1a或1b和2(SEQ ID NO:7或8和9)中的重链和轻链序列或其抗原结合片段。

在一个实施方案中，所述主体先前已接受化疗。

在一个实施方案中，所述胃癌或胃食管结合部癌在化疗后已进展。或者，胃癌或胃食管结合部癌在化疗后没有进展，且所述抑制剂作为维持疗法，优选作为转换维持疗法施用。

在所述主体先前已接受化疗和胃癌或胃食管结合部癌在化疗后没有进展的情况下，抑制剂可是作为维持疗法施用。如本文所用，短语“维持疗法”是指在一线方案后接受的疗法，其中所述主体患有稳定或反应的癌性疾病(即非进展者)。维持疗法可以是“转换维持”(其中所述维持需要转换至不是用于一线设置中的方案的组分的维持疗法)，或“连续维持”(其中所述维持需要用于一线设置中的治疗的延续)。

在一个实施方案中，所述胃癌或胃食管结合部癌被鉴定为PD-L1阳性癌症。

在一个实施方案中，所述胃癌或胃食管结合部癌是局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管结合部癌。

在一个实施方案中，所述癌症治疗是不可切除、复发或转移性胃癌或胃食管结合部癌的三线治疗。

在一个实施方案中，所述抗PD-L1抗体作为静脉输注来施用。

卵巢癌

在一个方面，本发明提供治疗主体中的卵巢癌的方法，其包括向所述主体施用治疗有效量的PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂。

在该方面的一个实施方案中，其中卵巢癌被治疗的主体是人类，PD-1受体是人类PD-1受体，且PD-L1是人类PD-L1。

在一个实施方案中，所述主体先前已接受化疗。

在一个实施方案中，所述主体先前已经大量前治疗(heavily pre-treated)。

如本文所用，短语“大量前治疗”是指患者已接受三次或更多次先前治疗。更具体地，短语“大量前治疗”是指对患者进行六个或更多个含有铂或烷基化剂的化疗疗程，或至少两个亚硝基脲或丝裂霉素的疗程。

在一个实施方案中，所述卵巢癌在化疗后已进展。

在一个实施方案中，所述卵巢癌是III-IV期癌症。

在一个实施方案中，所述卵巢癌是复发或难治性卵巢癌。

在一个实施方案中，所述卵巢癌是复发或难治性卵巢癌III-IV期癌症。

卵巢癌根据I-IV期来分期，其中I是早期且IV是最晚期的。卵巢癌的治疗取决于癌症的分期。如本文所用，短语“III期卵巢癌”是指这样的卵巢癌，其中所述癌症是在一个或两个卵巢或输卵管内且存在以下中的一者或两者：i)所述癌症已扩散超过骨盆至腹部内层和/或ii)所述癌症已扩散至腹部的背面的淋巴结(腹膜后淋巴结)。如本文所用，短语“IV期卵巢癌”是指这样的卵巢癌，其中所述癌症已扩散到脾脏、肝脏、肺、或其他位于腹膜腔外的器官的内部。

在一个实施方案中，所述抑制剂是抗PD-L1抗体，所述抗PD-L1抗体作为静脉输注施用。

乳腺癌

在一个方面，本发明提供治疗主体中的乳腺癌的方法，其包括向所述主体施用治疗有效量的PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂。

在该方面的一个实施方案中，其中乳腺癌被治疗的主体是人类，PD-1受体是人类PD-1受体，且PD-L1是人类PD-L1。

在一个实施方案中，所述主体先前已接受化疗。在一个优选实施方案中，所述化疗包括使用紫杉烷和/或蒽环霉素。

在一个实施方案中，所述乳腺癌是局部晚期或转移性的。

在一个实施方案中，所述乳腺癌在化疗后已进展。

在一个实施方案中，所述乳腺癌是复发或难治性乳腺癌。

胸腺瘤

在一个方面，本发明提供治疗主体中的胸腺瘤的方法，其包括向所述主体施用治疗有效量的PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂。

在该方面的一个实施方案中，其中胸腺瘤被治疗的主体是人类，PD-1受体是人类PD-1受体，且PD-L1是人类PD-L1。

在一个实施方案中，所述主体先前已接受化疗和/或放射治疗。在一个优选实施方案中，所述主体先前已接受化疗。在另一个优选实施方案中，所述主体先前已接受放射疗法。在第三优选实施方案中，所述主体先前已接受化疗和放射疗法。

肾上腺皮质癌

在一个方面，本发明提供治疗主体中的肾上腺皮质癌的方法，其包括向所述主体施用治疗有效量的PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂。

在该方面的一个实施方案中，其中肾上腺皮质癌被治疗的主体是人类，PD-1受体是人类PD-1受体，且PD-L1是人类PD-L1。

在一个实施方案中，所述主体先前已接受化疗。在一个优选实施方案中，所述化疗是基于铂的。

在一个实施方案中，所述肾上腺皮质癌是局部晚期或转移性的。

在一个实施方案中，所述肾上腺皮质癌在化疗后已进展。

在一个实施方案中，所述肾上腺皮质癌是复发或难治性肾上腺皮质癌。

缩写

AE 不良事件

AUC 曲线下面积

Av 阿维单抗

BOR 最佳整体反应

CR 完全反应

CTCAE 不良事件的常用术语标准

ECOG 东方肿瘤学协作组

EGFR 表皮生长因子受体

EORTC 欧洲癌症研究和治疗组织

EQ-5D EuroQOL五维问卷

IERC 独立终点审查委员会

IHC 免疫组织化学

IV 静脉内

ITT 治疗意向

LA 局部晚期

NSCLC 非小细胞肺癌

ORR 客观反应率

OS 总体存活期

PD 进行性疾病

PFS 无进展存活期

PR 部分反应

QLQ-LC13 生活质量问卷-肺癌

RECIST 1.1 实体肿瘤的反应评估标准的修订指南

SAE 严重不良事件

SD 稳定疾病

SOC 护理标准

TEAE治疗紧急的不良事件。

实施例1

本实施例涉及患有在基于铂的化疗后进展的转移性或复发性非小细胞肺癌的患者中测试阿维单抗的Ib期试验。

患者用阿维单抗以10mg/kg Q2W进行治疗，直至确认进展、不可接受的毒性或任何撤销标准出现。每6周评估肿瘤(RECIST 1.1)。评估未确认的最佳总体反应(BOR)、无进展存活期(PFS)和总体存活期(OS)。进行基于如通过免疫组织化学所评估的在基线的组织学和肿瘤PD-L1表达的亚组分析。

184个患有在基于铂的双重化疗后进展的转移性或复发性NSCLC的患者用阿维单抗以10mg/kg作为1-h输注Q2W进行治疗且具有≥6个月的随访。中值治疗持续时间为12.2周(范围2-64)。中值年龄为65岁(范围31-83)且ECOG性能状态为0[29.9％]、1[69.6％]或>1[0.5％]。组织学为腺癌(62％)、鳞状细胞癌(29％)或其他(9％)。肿瘤在86％的可评估患者中为PD-L1+(n＝142；1％肿瘤表达截止值)。出现>10％的与治疗相关的治疗突发AE(TEAE；所有等级)为疲劳(25.0％)、与输注相关的反应(IRR；20.7％)和恶心(13.0％)。在23个患者(12.5％)中出现与治疗相关的等级≥3TEAE，包括4级3/4IRR和2级5个事件(放射性肺炎、急性呼吸衰竭)。25个(13.6％)患者(95％CI：9.0，19.4)中观察到客观反应，其中1例CR和24例PR，于这些患者中观察到>30％的肿瘤收缩；19例反应在数据截止时继续。反应报告于所有组织学中：腺癌(13个患者；ORR，11.4％[95％CI：6.2，18.7])、鳞状细胞(7个患者；13.2％[5.5，25.3])、和其他(5个患者；29.4％[10.3，56.0])。在68个患者(37.0％)中观察到稳定疾病。中值PFS为11.6周(95％CI：8.4，13.7)且1年PFS率为18.1％(95％CI：12.0，25.2)。中值OS为8.4个月。在PD-L1+患者(n＝122)中的ORR为15.6％(95％CI：9.6，23.2)且在PD-L1-患者(n＝20)中为10.0％(95％CI：1.2，31.7)。在PD-L1+患者中的中值PFS为12.0周，相比之下，在PD-L1-患者中为5.9周。针对PD-L1+群体的中值OS为8.6个月(95％CI：8.1，不可评估)且针对PD-L1-患者为4.9个月(95％CI：2.76，不可评估)。

结论：阿维单抗在患有晚期NSCLC的患者中显示可管控的安全性概况和初步临床活性，而与肿瘤组织学无关。相比于PD-L1-肿瘤(使用1％肿瘤表达截止值)，PD-L1的肿瘤表达与较高RR和较长中值PFS相关联。

实施例2

本实施例涉及患有在铂双重治疗(platinum doublet)后已进展的局部晚期不可切除、转移性或复发性NSCLC的主体中的阿维单抗相比于多西他赛的多中心、国际、随机、开放标签、III期试验。在试验中约650个主体，在其中522个PD-L1测定阳性主体以1：1比率随机化到以10mg/kg的剂量每2周接受一次阿维单抗或以75mg/m²的起始剂量每3周接受一次多西他赛。主体根据PD-L1测定状态(在肿瘤细胞中的阳性表达相比于阴性表达)和NSCLC组织学和EGFR状态(鳞状细胞相比于非鳞状细胞EGFR正常相比于非鳞状细胞EGFR活化突变)进行分层。

主体定期返回诊所进行评估。通过计算机断层(CT)扫描或磁共振成像(MRI)每6周进行一次肿瘤测量以测定对治疗的反应。使用中心成像实验室读取和解释所有CT/MRI数据。反应使用RECIST 1.1评估且如通过盲法IERC裁定。治疗继续，直至疾病进展、显著临床恶化(临床进展)、不可接受的毒性、或符合任何从试验或试验药物撤销的标准。

在研究者的判定下，已经历CR的接受阿维单抗的主体在确认后治疗最少6个月且最多12个月。

将分配到多西他赛的主体治疗，直至疾病进展、不可接受的毒性、或符合任何从试验治疗撤销的标准。

主体定期参加门诊以接受试验治疗和进行疗效和安全性评估。

试验的主要终点是定义为从随机化至死亡的时间的OS时间。

次要终点包括根据RECIST 1.1且如通过IERC裁定的PFS时间、根据RECIST 1.1且如通过IERC裁定的BOR、如通过EQ-5D、EORTC QLQ-C30和模块QLQ-LC13问卷评估的主体报告的结果/生活质量的变化、和如通过AE、SAE、死亡和实验室异常的发生率来测量的试验药物的安全性和耐受性。

探索性终点包括根据RECIST 1.1且如通过IERC裁定的反应持续时间、在从基线的每一时间点的目标病灶中的肿瘤收缩、抗阿维单抗抗体的血清滴度和抗药物抗体的中和效应、阿维单抗的PK概况；将测定暴露-安全性和暴露-疗效关系，在肿瘤细胞和肿瘤微环境的细胞(例如，浸润性淋巴细胞)中的PD-L1表达水平与OS、PFS和ORR之间的关系，可溶性因子(例如，细胞因子概况)中的变化，和基因表达(基因表达概况分析)中的变化。

阿维单抗是期望用于静脉内施用的无菌、透明和无色溶液。其以20mg/mL的浓度存在于用橡皮塞封闭和用铝聚丙烯易拉密封盖(flip-off seal)密封的单次使用的玻璃小瓶内。多西他赛是白色至几乎白色粉末。多西他赛作为20mg/²mL且以160/16mL于聚山梨醇酯80/无水酒精悬浮液中来市售(Hospira,Lake Forest,Illinois)供应。

在该试验中，提供治疗，直至PD、显著临床恶化(临床进展)、不可接受的毒性、或满足任何从试验或试验药物撤销的标准。

实施例3

本实施例涉及一种多中心、国际、单组、开放标签II期试验以评估在已接受一种或多种先前化疗线(prior lines of chemotherapy)的患有转移性梅克尔细胞癌的患者中的阿维单抗的疗效和安全性。

至多84个合格主体将接受以10mg/kg的剂量每2周一次作为1h静脉输注的阿维单抗。治疗将继续，直至疾病进展、不可接受的毒性、或如果任何撤销标准出现。

试验的主要目标是评估如通过根据独立终点评审委员会的RECIST 1.1的客观反应率所测定的阿维单抗的临床活性。将每6周进行肿瘤测量以测定反应。次要目标包括评估反应持续时间、无进展存活时间、总体存活期和安全性。探索性目标包括评估与免疫相关的反应和评价PD-L1表达和其与反应的潜在关联性。

实施例4a

本实施例涉及登记先前没有接受针对转移性或复发性疾病的治疗的患有组织学上确认的IV期(根据IASLC)或复发性NSCLC的患者的试验。另外，此组群仅限于无活化EGFR突变或ALK重排的患者。具有未知EGFR或ALK状态的患者将在筛选期间进行测试并需要具有阴性状态以纳入。合格患者也必须具有肿瘤档案材料或新鲜活体组织检查，在试验进入的时间下0或1的ECOG性能状态，和根据RECIST1.1具有至少1个可测量病灶的疾病。排除标准包括用免疫检查点药物的先前治疗或自身免疫性疾病的已知病史。

至多150个合格患者将以10mg/kg作为输注Q2W接受阿维单抗。治疗将继续，直至疾病进展、不可接受的毒性、或任何撤销标准出现。如果患者临床状态是稳定的且根据研究者意见不需要开始挽救疗法，则尽管根据RECIST 1.1的进展可继续治疗。试验的主要目标是评估阿维单抗作为一线疗法的安全性和耐受性。选择的次要目标包括：根据RECIST 1.1来评估最佳总体反应(BOR)和无进展存活期(PFS)；(使用修改的与免疫相关的反应标准)评估与免疫相关的BOR和与免疫相关的PFS；和评估总体存活期。将评估肿瘤PD-L1表达和疗效之间的关联性。还将进行细胞和可溶性标记物的免疫监测和肿瘤内细胞监测。在治疗阶段期间的每次随访中，不良事件将根据NCI-CTCAE v4.0来评估和分级。每6周进行肿瘤评估，直至进展。

实施例4b

本实施例涉及在未经化疗的(一线)转移性或复发性PD-L1阳性NSCLC主体中的多中心、国际、随机、开放标签、III期试验，其比较阿维单抗与一线基于铂的化疗。该试验将在北美洲、南美洲、亚洲、非洲和欧洲中的全球范围内的约243个地点进行。

其由28天筛选期，随后治疗期(随机化后4天)组成。将每2周(-3/+1天)进行针对分配至阿维单抗的主体的随访并将每3周(-3/+1天)进行针对分配以接受化疗的主体的随访。

将筛选约570个主体，其中420个将以1：1的比率随机化以接受以下任一种：

·每2周一次以10mg/kg的剂量作为1小时静脉内(IV)输注阿维单抗，直至疾病进展或不可接受的毒性，或

·以3周周期至多达最多6个周期的静脉内注射来施用由以下之一组成的研究者的选择含铂化疗方案直至疾病进展或不可接受的毒性：

ο针对其的肿瘤是非鳞状组织学的患者：培美曲塞(500mg/m²)组合顺铂(在每个周期的第1天施用75mg/m²)或卡铂(在每个周期的第1天施用AUC 6mg/mL*min)。

ο针对其的肿瘤是鳞状组织学的患者：

·紫杉醇(200mg/m²)加上卡铂(在每个周期的第1天施用AUC 6mg/mL*min)；或

·吉西他滨(在第1天和第8天施用1250mg/m²)加上顺铂(75mg/m²)或

·吉西他滨(在第1天和第8天施用1000mg/m²)加上卡铂(AUC 5mg/mL*min)。

主体将根据NSCLC组织学分层(鳞状相比于非鳞状细胞)。每6周进行通过计算机断层(CT)扫描或磁共振成像(MRI)的肿瘤测量以测定对治疗的反应。反应将使用于实体肿瘤中的反应评估标准版本1.1(RECIST 1.1)来评估。

用阿维单抗的治疗将继续，直至疾病进展或不可接受的毒性。用化疗的治疗将继续，直至疾病进展或不可接受的毒性或在完成6个化疗周期后。具有非鳞状组织学的患者被授权以继续接受培美曲塞作为维持疗法，即使其未完成6个周期的组合疗法(铂盐和培美曲塞)。

分配至基于铂的化疗的患者将仅在疾病进展已通过独立放射科医师确认后可以选择接受阿维单抗(每2周10mg/kg，，直至疾病进展或不可接受的毒性)。

关于主体的医疗管理的决策将由研究者制定；然而，次要终点测定(反应和疾病进展[PD])将根据盲法独立评审委员会(IRC)的中心成像评估和评审。

不良事件(AE)在整个试验中评估且使用国家癌症研究所(NCI)通用技术标准版本不良事件版本4.03(CTCAE v4.03)来评估。

试验数据的定期评估将通过独立数据监测委员会(IDMC)进行以确保主体安全性和试验的有效性和科学优点。

中止随访：针对AE而中止试验治疗的所有主体应具有在中止之时的完全安全性评估(中止随访)。

随访期：当已作出停止试验药物治疗的决策时开始随访期。主体将具有：

·在试验治疗的最后施用后28天(±5天)或在任何其他抗肿瘤疗法开始前结束治疗随访，和

·在试验治疗的最后施用后12周(±2周)的安全性随访期。

计划的主体数量：将筛选约570个主体。增加将继续直至420个登记的主体的目标数量。

主要终点：试验的主要终点是定义为从随机化日直至通过独立反应委员会/放射科医师(按照RECIST1.1)确定的PD的首次记载日或由于任何原因死亡(不存在记载的PD)日期(以先出现为准)的时间的PFS。

次要终点：次要终点包括：

·在PD L1++主体中的PFS时间，

·根据RECIST 1.1和如通过IRC裁定的BOR，

·OS时间(定义为从随机化至死亡日的时间)，

·在主体报告的结果/生活质量的变化(通过EQ-5D和EORTC QLQ-C30、和模块QLQ-LC13问卷来评估)

·安全性终点(包括AE、临床实验室评估、生命体征、身体检查、心电图[ECG]参数和ECOG PS)。

探索性终点：探索性终点包括：

·根据RECIST 1.1的反应的持续时间，

·根据RECIST 1.1的反应的时间，(从随机化至证实CR或PR的首次评估的日期的时间)，

·从基线的每个时间点的靶病灶中的肿瘤收缩，

·在基线处的肿瘤细胞和肿瘤微环境的细胞中的PD-L1表达水平和其与所选临床反应参数的相关性，

·阿维单抗的PK概况，

·阿维单抗的免疫原性，

·可与对阿维单抗的作用机制或反应/耐药性相关的外周血液和/或肿瘤组织中的分子、细胞和可溶性标记物。

关键纳入标准：≥18岁的男性或女性主体，在试验进入时具有0至1的ECOG PS、可用含有肿瘤组织的福尔马林固定、石蜡包埋的块或7(优选10)个具有PD-L1+的未染色肿瘤载玻片、至少1个可测量的肿瘤病灶和具有组织学确认的转移性或复发性NSCLC。主体必须没有接受任何针对全身性肺癌的治疗并具有超过12周的估计的预期寿命。

关键排除标准：其疾病具有活化EFGR突变或其疾病具有非鳞状细胞NSCLC和具有间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排的主体不合格。其他排除标准包括用任何靶向T细胞共调节蛋白的抗体或药物的先前治疗、同时的抗癌治疗、或免疫抑制剂、对单克隆抗体的已知严重过敏反应(等级≥3NCI-CTCAE v 4.03)、过敏性反应的病史或不受控的哮喘(即3种或多种部分受控的哮喘的特征)，和与等级>1NCI-CTCAE v 4.03的先前治疗法相关的持续毒性(除神经病变外)。排除具有脑转移的主体，除了满足以下标准的那些：已经局部治疗且在完成治疗后至少2个月没有进展，不需要类固醇维持疗法，且没有与疾病的脑局部化相关的持续神经症状的脑转移。

研究性药品：剂量/施用模式/施用时间表：阿维单抗将作为1小时静脉输注以10mg/kg每2周施用一次，直至疾病进展或不可接受的毒性。为了减轻与输注相关的反应，在每次阿维单抗输注前所有主体将接受用组胺H1受体(H1)阻断剂和对乙酰氨基酚预处理30至60分钟。在各剂量的阿维单抗前以抗组胺和扑热息痛(paracetamol)(对乙酰氨基酚)(例如25-50mg苯海拉明和500-650mg扑热息痛[对乙酰氨基酚]静脉内或口服等价物)的前期用药约30至60分钟是强制的。该方案可基于当地治疗标准和指南适当时修改，条件是其不包括全身性皮质类固醇。

参考疗法：剂量/施用模式/施用时间表：随机化至化疗的主体将根据方案施用研究者选择的化疗方案持续至多6个周期或直至疾病进展或不可接受的毒性。剂量调整可根据标签指示和当地机构实践进行。

每个主体的计划试验和治疗持续时间：在该试验中，用阿维单抗的治疗将继续，直至疾病进展或不可接受的毒性。另外，在研究者的判定下，已经历CR的接受阿维单抗的主体应当在确认后治疗最多24个月。将施用化疗，直至疾病进展或不可接受的毒性或最多6个周期化疗。

统计方法：试验的主要终点(PFS时间)将在ITT群体中使用单侧分层的对数秩测定以2.5％单侧的显著性水平分析，其考虑随机化分层。随机化将通过组织学(鳞状/非鳞状)分层。将在观察到256个事件后进行分析，并计划420个主体的样品尺寸。在ITT群体中的PFS分析证实阿维单抗优于基于铂的双重治疗的情况下，计划使用分级测试程序在ITT群体的PD-L1++子集中的PFS、BOR和OS的验证分析来控制在0.025单侧的总显著性水平。将概述安全性数据，并将通过发生率、严重程度、严重性和与试验药物的关系来概述AE。

实施例4c

本实施例涉及在患有晚期NSCLC的患者中测试阿维单抗的Ib期试验。先前未针对转移性或复发性疾病进行全身治疗、没有活化EGFR突变或ALK重排和未针对PD-L1表达进行选择的患有晚期NSCLC的患者用阿维单抗10mg/kg IV Q2W治疗，直至进展、不可接受的毒性、或撤销。每6周评估反应(RECIST 1.1)。不良事件(AE)通过NCI-CTCAE v4.0分级。PD-L1表达通过IHC评估。

到2015年10月23日为止，145个患者接受阿维单抗(中值10周[范围2-30]))。中值年龄为70岁(范围41-90)，ECOG PS为0(31.0％)或1(69.0％)，且组织学为腺癌(63.4％)、鳞状(26.9％)、其他(3.4％)或未知(6.2％)。与治疗相关的(TR)AE出现于82个患者(56.6％；所有等级)中；出现≥10％的那些是与输注相关的反应(IRR；24[16.6％])和疲劳(21[14.5％])。等级≥3TRAE被报告于13个患者(9.0％)中；仅IRR和疲劳出现于>1个患者中(每3个[2.1％])。不存在与治疗相关的死亡。在具有≥3个月f/u的75个患者中，未确认的ORR基于1例CR和13例PR为18.7％(95％CI：10.6，29.3)；12例在截止值时继续。稳定疾病被报告于34个患者(45.3％)中；疾病控制率为64.0％。PD-L1表达在45/75患者(60.0％)中进行评估。基于针对肿瘤细胞染色的≥1％截止值，35/45(77.8％)为PD-L1+且ORR在PD-L1+患者中为20.0％(7/35；95％CI：8.4，36.9)，相比之下，在PD-L1-患者中为0/10(0.0，30.8)。针对所有治疗的患者的中值PFS为11.6周(95％CI：6.7，17.9)。

结论：单药阿维单抗在患有NSCLC的患者中显示可接受的安全性概况和临床活性，所述患者为EGFR-野生型和ALK-阴性，其未针对晚期疾病进行先前治疗和针对PD-L1表达未选择。提出在PD-L1+肿瘤中的较高ORR的倾向。

实施例5

在间皮瘤患者肿瘤样品和衍生自恶性渗漏物的肿瘤细胞中的高PD-L1表达(其中后者通过产生IFN-γ的PD-1+T细胞诱导)表明PD-1/PD-L1途径在维持间皮瘤中的免疫抑制环境中的突出作用。

本实施例涉及在患有晚期、不可切除的间皮瘤的患者中测试阿维单抗的Ib期试验。

患者接受以10mg/kg作为1-h输注Q2W的阿维单抗，直至进展、确认完全反应(CR)、或不可接受的毒性、或任何撤销标准出现。每6周评估肿瘤(RECIST 1.1)。在第20个患者的第一治疗后13周进行反应的预定分析。评估未确认的最佳总体反应(BOR)和无进展存活期(PFS)。不良事件(AE)通过NCI-CTCAE v4.0分级。

总共20个患有组织学或细胞学确认的不可切除的间皮瘤(胸膜或腹膜)的患者用阿维单抗治疗，所述患者在先前含铂-培美曲塞的方案或基于铂的方案、随后培美曲塞后进展。到2015年2月13日为止，治疗的中值持续时间为12周(范围4-24)和8个患者保持治疗。中值年龄为67岁(范围32-84)，ECOG性能状态为0(15％)或1(85％)，且患者已接受中值2次先前治疗(范围，1-≥4)。组织学为上皮细胞(65％)、混合(15％)、或肉瘤样(5％)。任何等级的与治疗相关的治疗突发不良事件(TEAE)出现在17个患者(85％)中；最常见(>10％)的是与输注相关的反应(9[45％])、疲劳(3[15％])、发热(3[15％])和瘙痒(3[15％])。3个患者(15％)经历与治疗相关的等级≥3TEAE(腹泻、结肠炎、减少的淋巴细胞计数、和增加的血液肌酸磷酸激酶；各1个事件)，且与治疗相关的TEAE不具有致命结果。在3(15％)个患者(95％CI：3.2，37.9)中观察到客观反应；所有都是部分反应且在数据截止值时继续。在9个额外患者(45％)中观察到稳定疾病(SD)。总疾病控制率(PR加上SD)为60.0％(20个患者中的12个)。通过RECIST的中值PFS为16.3周(95％CI：6.1，不可评估)，和在12周时PFS率为66.7％(95％CI：40.4,83.4)。

结论：阿维单抗在未针对肿瘤PD-L1阳性进行选择的先前治疗的患有晚期不可切除的间皮瘤的患者中显示初步临床活性和可管控的安全性概况。

更新：到2015年10月23日为止，53个患者用阿维单抗治疗。中值年龄为67岁(范围32-84)，ECOG PS为0(26.4％)或1(73.6％)，针对LA/M疾病的先前治疗的中值数量为1.5(范围0-7)。组织学为上皮(81.1％)、混合(11.3％)、肉瘤样(3.8％)、或未知(3.8％)。与治疗相关的(TR)AE出现于41个患者(77.4％)中；最常见(>10％)的是等级1/2的与输注相关的反应(20[37.7％])、疲劳([15.1％])、发冷(8[15.1％])、和发热(6[11.3％])。等级≥3TRAE出现于4个患者(7.5％；结肠炎、减少的淋巴细胞、和增加的GGT或CPK[各1个事件])中，和不存在与治疗相关的死亡。未确认的ORR为9.4％(5例PR；95％CI：3.1，20.7)；4例在截止值时继续。在25个患者(47.2％)中观察到稳定疾病；疾病控制率为56.6％。中值PFS为17.1周(95％CI：6.1，30.1)，且在24周时的PFS率为38.4％(95％CI：23.3，53.4)。针对肿瘤细胞染色使用≥5％截止值，14/39可评估的(35.9％)为PD-L1+，ORR在PD-L1+患者中为14.3％(2/14)，相比之下，在PD-L1-患者中为8.0％(2/25)，且中值PFS在PD-L1+患者中为17.1周(95％CI：5.4,ne)，相比之下，在PD-L1-患者中为7.4周(95％CI：6.0，30.1)。

结论：阿维单抗在患有晚期不可切除的间皮瘤的PD-L1+和PD-L1-患者中显示可接受的安全性概况和临床活性。

实施例6

本实施例涉及在患有大量前治疗、复发性或难治性卵巢癌的患者中测试阿维单抗的Ib期试验。

75个患有复发性或难治性III-IV期卵巢癌的女性用阿维单抗治疗。到2015年2月13日为止，治疗的中值持续时间为12周(范围，2-54)且8个患者保持治疗。中值年龄为62岁(范围38-84)，ECOG性能状态为0[41.3％]或1[58.7％]，且患者已接受中值4线先前治疗(范围，1-≥5)。任何等级的与治疗相关的治疗突发不良事件(TEAE)出现于52个患者(69.3％)中；最常见(>10％)的是疲劳(12[16.0％])、发冷(9[12.0％])、恶心(8[10.7％])和腹泻(8[10.7％])。存在报告与治疗相关的等级3/4TEAE的6个患者(8.0％)(无一在多于1个患者中出现)和无与治疗相关的等级5TEAE。在8(10.7％)个患者(95％CI：4.7，19.9)中观察到客观反应。所有都是部分反应且5例(62.5％)在数据截止值时继续。在3个额外患者(4.0％)中观察到目标病灶中≥30％的肿瘤收缩；然而，按照研究者的RECIST标准，这些患者不满足针对反应的标准。在33个额外患者(44.0％)中观察到稳定疾病。中值PFS为11.4周(95％CI：6.3，12.0)，且在24周时的PFS率为17.2％(95％CI：8.1，29.2)。肿瘤在74.6％的可评估患者(n＝67；1％肿瘤表达截止值)中为PD-L1+。在PD-L1+患者(n＝50)中的ORR为12.0％，且在PD-L1-患者(n＝17)中为5.9％。在该时间时的OS数据是不成熟的。

结论：阿维单抗在该迄今最大组群的用抗PD-(L)1疗法治疗的患有大量前治疗、晚期卵巢癌的患者中显示可接受的安全性概况和鼓励性临床活性。PD-L1表达的分析在PD-L1+肿瘤中显示更好反应的倾向。

实施例7

本实施例涉及在二线和转换维持背景(SwM)下的在患有晚期胃癌或胃食管结合部癌的患者中测试阿维单抗的Ib期试验。

患者接受以10mg/kg作为1-h输注Q2W的阿维单抗，直至进展、确认完全反应(CR)、或不可接受的毒性。每6周评估肿瘤(RECIST 1.1)。评估未确认的最佳总体反应(BOR)和无进展存活期(PFS)。不良事件(AE)通过NCI-CTCAE v4.0分级。

到2015年2月13日为止，75个患有不可切除LA/M(局部晚期或转移性GGEJC)的患者用阿维单抗治疗：在2L背景中的20个患者和在SwM组中的55个患者。中值随访时间为6个月(范围3-11)且中值治疗持续时间为12周(范围2-36)。中值年龄为57岁(范围29-85)，ECOG性能状态为0(40％)或1(60％)，且患者已接受中值1次先前化疗(范围，1-≥4)。任何等级的与治疗相关的治疗突发不良事件(TEAE)出现于47个患者(62.7％)中；最常见(>9％)的是与输注相关的反应(12[16.0％])、恶心(7[9.3％])、增加的AST(7[9.3％])、和增加的ALT(7[9.3％])。存在报告与治疗相关的等级≥3TEAE的9个患者(12.0％)；最常见的是疲劳、血小板减少和贫血(各自2个患者[2.7％])。存在1例与治疗相关的等级5TEAE(与自身免疫性肝炎相关联的肝功能衰竭)。在2L患者中，反应率(ORR)为15％(20个患者中的3个；95％CI：3.2，37.9；所有3例部分反应[PR]；1例在截止值时继续)。在SwM群体中，ORR为7.3％(55个患者的4个；95％CI，2.0，17.6；1例CR，3例PR；3例在截止值时继续)。在7个额外2L患者(35.0％)和26个额外SwM患者(47.3％)中观察到稳定疾病(SD)。针对2L患者，中值PFS持续时间和在24周时的PFS率分别为11.6周(95％CI：6.0，21.9)和19.3％(95％CI：3.7，44.1)。在SwM组中，这些值为14.1周(9.9，18.0)和34.0％(19.8，48.6)。

结论：阿维单抗在2L和SwM背景两者中显示可管控的安全性概况。在两组中观察到客观反应和疾病稳定，所述患者没有基于PD-L1表达水平进行选择。

实施例8

本实施例涉及在患有转移性尿路上皮癌的患者中测试阿维单抗的Ib期试验。

未针对PD-L1表达进行选择的患者接受以10mg/kg Q2W作为1-h输注的阿维单抗，直至确认的进展、不可接受的毒性或任何撤销标准出现。每6周评估肿瘤(RECIST 1.1)。评估最佳总体反应和无进展存活期(PFS)。不良事件(AE)通过NCI-CTCAE v4.0分级。PD-L1表达通过免疫组织化学使用各种截止值标准进行评估。

到2015年3月19日为止，44个患有UC的患者用阿维单抗治疗(中值13周[范围，2-28])和随访持续中值3.5个月(范围3.0-5.0)。中值年龄为68岁(范围30-84)，ECOG性能状态为0(43.2％)或1(56.8％)，且所有已接受中值2次先前治疗(范围1-≥4)。任何等级的与治疗相关的治疗突发AE(TR-TEAE)出现于26个患者(59.1％)中；出现≥10％的那些是与输注相关的反应(8[18.2％])和疲劳(7[15.9％])。未出现与治疗相关的死亡；观察到1例等级≥3TR-TEAE(乏力)。总体ORR为15.9％(7个患者；95％CI：6.6，30.1)，其中1例CR和6例PR；6例反应在截止值时继续。在19个患者(42.3％)中观察到稳定疾病，且疾病控制率为59.1％。PD-L1表达可在32个患者(包括7个反应者中的6个)中评估。使用≥5％/≥1-强度截止值(≥5的肿瘤细胞显示任何强度(≥1+)的染色)，在PD-L1+患者(4/10)中的ORR为40.0％，相比之下，在PD-L1-患者(2/22；p＝0.060)中为9.1％。在12周时，在PD-L1+肿瘤中的PFS为70.0％(95％CI：32.9，89.2)，相比之下，在PD-L1-肿瘤中为45.5％(95％CI 22.7，65.8)。

结论：阿维单抗在患有UC的患者中显示可接受的安全性概况且具有临床活性。在患有PD-L1+肿瘤的患者中，存在在12周时较高ORR和较长PFS的倾向。

实施例9

本实施例涉及在患有护理标准疗法难治或护理标准疗法后进展的局部晚期或转移性乳腺癌(MBC)的患者中测试阿维单抗的Ib期试验。

患者接受10mg/kg Q2W的阿维单抗，直至确认的进展、不可接受的毒性或任何撤销标准出现。每6周评估肿瘤(RECIST 1.1)。评估未确认的最佳总体反应。不良事件(AE)通过NCI-CTCAE v4.0分级。活体组织检查或手术样本在第1剂量的阿维单抗前的90天内收集用于生物标记物分析。肿瘤PD-L1表达通过免疫组织化学使用各种截止值标准进行评估。

到2015年2月27日为止，168个患有MBC的患者(167个女性，1个男性)(包括乳腺管(56.5％)、癌性NOS(9.5％)、小叶(3.6％)、或其他(30.4％))用阿维单抗治疗和随访中值10个月(范围6-15)。中值年龄为55岁(范围31-81)，ECOG性能状态为0(49.4％)或1(50.6％)，且患者已接受中值3次针对LA疾病的先前疗法(范围0-10；除非忌用，否则患者必须接受用紫杉烷和蒽环霉素的先前治疗)。患者为HER2-/ER+或PR+(69[41.1％])、三阴性(TNBC＝HER2-/ER-/PR-；57[33.9％])、HER2+(26[15.5％])、或具有未知生物标记物状态(16[9.5％])。中值治疗持续时间为8周(范围，2-50)，且9个患者(5.4％)保持使用阿维单抗。任何等级与治疗相关的治疗突发AE(TEAE)出现于120个患者(71.4％)中；最常见(>10％)的是疲劳(33[19.6％])、恶心(24[14.3％])、和与输注相关的反应(20[11.9％])。与治疗相关的等级≥3TEAE出现于24个患者(14.3％)中且包括(≥1％)疲劳、贫血、增加的GGT和自身免疫性肝炎(各3个[1.8％])、和关节痛(2个[1.2％])。存在2例与治疗相关的死亡(急性肝衰竭、呼吸窘迫)。在整个组群中未确认的客观反应率(ORR)为5.4％(9个患者；95％CI：2.5，9.9)，其中1例CR和8例PR。9例反应中的5例在截止值时间时继续。针对29.2％的总体疾病控制率，在额外40个患者(23.8％)中观察到稳定疾病。在15个患者(8.9％)中看到肿瘤减少≥30％的证据。在所有生物标记物亚组中存在反应者，包括在TNBC(n＝57[8.8％；95％CI：2.9，19.3])中的5例PR。在136个患者中可评估PD-L1表达。在所有在肿瘤内具有表达PD-L1的免疫细胞的患者中，33.3％(12个中的4个)具有PR。在肿瘤内具有PD-L1+免疫细胞的患有TNBC的患者中，44.4％(9个中的4个)具有PR，相比之下，针对TNBC和PD-L1-免疫细胞为2.6％(39个中的1个)。

结论：阿维单抗在患有MBC的患者的子集中显示可接受的安全性概况和具有临床活性。在患有TNBC的患者中，在肿瘤内表达PD-L1的免疫细胞的存在可与对阿维单抗的临床反应相关联。

实施例10

本实施例涉及在患有不可切除局部晚期或转移性胃或胃食管结合部(GEJ)的腺癌的主体中比较用阿维单抗的维持治疗与继续一线化疗的多中心、国际、随机、开放标签、III期试验。将登记约629个主体并接受12周的由奥沙利铂和5-FU或卡培他滨的一线疗法(诱导期)。

在诱导期后，在12周后经历CR、PR或SD的主体(约440个主体)将随机化以接受阿维单抗或继续从诱导期的相同化疗方案(维持期)。

在诱导期期间的化疗的剂量和时间表如下：

·在第1天以85mg/m² IV的奥沙利铂与在第1天的经24小时IV连续输注以2600mg/m²的5-FU加上在第1天以200mg/m² IV的亚叶酸，每2周(持续至多12周)给予，或

·在第1天以130mg/m² IV的奥沙利铂与以1000mg/m²的卡培他滨，每3周(持续至多12周)给予(每天2次持续2周，随后1周休息时段)。在完成诱导期中的化疗后，无疾病进展的主体(具有SD、PR或CR的主体)将合格随机化进行维持期，在维持期，其将接受阿维单抗或继续从诱导期的相同化疗方案。

在维持期期间的治疗如下：

1.针对随机化以接受阿维单抗的主体：阿维单抗将以10mg/kg的剂量作为1小时输注每2周给予一次。

2.针对随机化以接受化疗的主体：继续以与如诱导期中的奥沙利铂-氟嘧啶双重治疗的相同方案持续2个额外周期：

·在维持期期间完成奥沙利铂-氟嘧啶双重治疗时，所有患者将继续接受最佳支持护理(BSC)

·在2个奥沙利铂-氟嘧啶双重治疗的周期后，患者可接受作为维持的S1单一疗法，只要S1单一疗法在研究者的机构处被批准用作护理标准(SOC)

·对于接受化疗的患者，如果继续奥沙利铂-氟嘧啶双重治疗受毒性禁止，则允许在起始剂量后进行剂量修改。

主体将定期返回诊所进行评估。每6周将进行通过计算机断层(CT)扫描或磁共振成像(MRI)的肿瘤测量以测定对治疗的反应。临床决策将基于研究者对扫描的评估。然而，中心成像实验室将用于收集所有CT/MRI扫描且独立审查委员会(IRC)将使用RECIST v1.1针对研究终点的目的对反应进行评估。

研究治疗将继续，直至：

·疾病进展

·通过研究者的观点的显著临床恶化(临床进展)

·通过研究者的观点的不可接受的毒性，或

·满足任何针对从试验或试验治疗的撤销标准。

针对接受阿维单抗的主体，治疗可按照RECIST版本1.1经过疾病进展的初始判定后继续，只要满足以下标准：

·研究者评估的临床益处，无任何快速疾病进展

·试验治疗的耐受性

·稳定的东部协作肿瘤组(ECOG)性能状态(PS＝0或1)

·超过进展的治疗将不会延迟临近的干预以预防疾病进展的严重并发症(例如，中枢神经系统转移)。

已经历CR的接受阿维单抗的主体在确认反应后应治疗最少12个月和/或直至疾病进展或不可接受的毒性。在具有确认的CR的主体在停止治疗后复发的情况下，但在结束试验前，在研究者的判定下和与医疗监测仪的一致下允许1次重新开始治疗。为了符合再治疗，主体必须未经历导致初始阿维单抗疗法的治疗中断的任何毒性。重新开始治疗的主体将留在试验中和将根据方案和评估时间表中的“直至进展”时间表进行治疗和监测。在维持期中的主体将接受试验治疗，直至按照RECIST v1.1的进展疾病(PD)、显著临床恶化(临床进展)、不可接受的毒性、撤销同意、或如果满足针对从试验或试验治疗的撤销标准。

研究中的主体管理将基于研究者评估，而研究终点将基于IRC评估。主体将定期参加门诊以接受试验治疗和进行疗效和安全性评估。在完成维持期后，主体将进入随访期。

计划的主体数量：计划约629个主体进入化疗诱导期且计划440个主体随机化进入维持期。

主要终点：试验的主要终点为OS，其定义为从随机化至死亡(不管主体死亡的实际原因)的日期的时间(以月计)。

次要终点：关键次要终点包括如由IRC裁定的根据RECIST v1.1的PFS和最佳总体反应(BOR)。其他次要终点包括主体报告的结果/生活质量(通过EQ-5D-5L、EORTC QLQ-C30和EORTC模块QLQ-STO22问卷评估)。

探索性终点：

·从基线的每个时间点下的在靶病灶中的肿瘤收缩

·在基线处的肿瘤细胞和肿瘤微环境细胞中的PD-L1表达水平和其与所选临床反应参数的相关性

·可与对阿维单抗的作用机制或对其的反应/耐药性相关的在外周血液和/或肿瘤组织中的分子、细胞和可溶性标记物

·阿维单抗的反应的持续时间

·对阿维单抗反应的时间

·基于稀疏PK取样的阿维单抗的群体PK和个体药物暴露

·就所选安全性和疗效终点而言的针对阿维单抗的暴露反应(暴露安全性和暴露疗效)

·阿维单抗的免疫原性。

安全性终点：安全性终点包括在整个试验中评估和使用国家癌症研究所(NCI)不良事件通用术语标准(CTCAE)v4.03评估的不良事件(AE)、身体检查、临床实验室评估、合并用药、生命体征、心电图参数、和ECOG PS。

关键纳入标准：年龄≥18岁的男性或女性主体，在试验进入时具有0至1的ECOGPS，具有可用的适于进行PD-L1表达评估的含有肿瘤组织的福尔马林固定、石蜡包埋的块或最小7(优选10)个未染色的肿瘤载玻片，至少1个可测量的肿瘤病灶和具有组织学上确认的不可切除、局部晚期或转移性胃或GEJ的腺癌。

关键排除标准：用靶向T细胞共调节蛋白的任何抗体或药物进行先前治疗、同时抗癌治疗、或免疫抑制剂。其他排除标准包括对单克隆抗体的严重过敏反应(等级排除标准包括过敏性反应的病史或不受控的哮喘(即，3种或更多种部分受控的哮喘的特征)，等级refeaturTCAE v4.03的与先前治疗相关的持续毒性和针对不可切除局部晚期或转移性胃或GEJ的腺癌的先前化疗。

研究性药品：剂量/施用模式/施用时间表：阿维单抗将作为1小时静脉输注以10mg/kg每2周治疗周期施用一次，直至PD或不可接受的毒性。为了减轻与输注相关的反应，主体在每次阿维单抗输注前将接受用组胺H1受体(H1)阻断剂和对乙酰氨基酚预处理30至60分钟。在各剂量的阿维单抗之前用抗组胺和扑热息痛(对乙酰氨基酚)的前期药物治疗约30至60分钟是强制的(例如，25至50mg苯海拉明与500至650mg扑热息痛[对乙酰氨基酚]静脉内或口服等效物)。该方案可基于当地治疗标准和指南在适当时修改，条件是其不包括全身性皮质类固醇且必须作为合并用药记录。

参考疗法：在维持期期间的化疗将根据以下规则施用：

1.针对随机化以接受阿维单抗的主体：阿维单抗将以10mg/kg的剂量作为1小时IV输注每2周给予一次

·在维持期期间完成奥沙利铂-氟嘧啶双重治疗后，所有患者将继续接受BSC

·在奥沙利铂-氟嘧啶双重治疗的2个周期后，患者可接受作为维持的S1单一疗法，只要S1单一疗法在研究者的机构处被批准用作SOC

将施用疗法，直至疾病进展、不可接受的毒性、或持续所选药剂所接受的最大持续时间。

每个主体的计划的试验和治疗持续时间：在该试验中，在诱导期期间的使用化疗进行治疗将持续12周，随后用阿维单抗或继续从诱导期的相同化疗方案的维持期，其将继续，直至疾病进展或不可接受的毒性。已经历CR的接受阿维单抗的主体在确认反应后应治疗最少12个月和/或直至疾病进展或不可接受的毒性。

统计方法：主要终点为OS且将被视为确定疗效的证据。主要分析集将是ITT分析集。针对主要终点(OS)的1型错误率和2个关键次要终点(PFS和BOR)将使用分层测试程序控制在2.5％(1侧)水平下。只有与主要终点(OS)假设相关联的检验显著时，将测试关键次要终点PFS。类似地，只有与关键次要终点PFS假设相关联的检验显著时，将测试关键次要终点BOR。分层因素将是区域性的(亚洲相比于非亚洲)。

样品尺寸：针对该研究的样品尺寸通过主要终点OS驱动。研究是事件驱动的。对OS的主要分析将在维持期和长时间随访期期间已出现336例死亡后进行。在已使用针对O'Brien-Fleming疗效边界的Lan-DeMetsα消耗函数观察到252例死亡(即，OS事件的计划最大数量的75％)后，还将存在针对疗效的中期分析。在336例死亡下，该研究提供针对主要终点分析的～90％能力。针对中期和最终分析的名义单侧α水平分别为0.0096和0.0221。假设约70％的诱导期中登记的主体在完成诱导期后将仍然符合维持期，将在诱导期中登记约629个主体，其导致440个随机化在维持期中的合格患者以观察336例OS事件。

实施例11

本实施例涉及阿维单抗作为不可切除复发性或转移性胃或胃食管结合部腺癌的三线治疗的III期开放标签、多中心试验。该试验的目的是证实用阿维单抗加上最佳支持护理的疗法优于医师的选择加上最佳支持护理化疗。

约330个合格患者不预选用于PD-L1表达(ECOG性能状态0-1，组织学上确认的不可切除局部晚期或转移性胃或胃食管结合部[GEJ]的腺癌，用于PD-L1表达评估的新鲜或存档组织，2个对不可切除复发性或转移性胃或GEJ的腺癌的全身性治疗的先前疗程，没有用靶向T细胞共调节蛋白的抗体或药物进行先前治疗和没有同时抗癌治疗或免疫抑制剂，在其他纳入/排除标准中将随机化以接受以10mg/kg的剂量作为1h静脉输注Q2W的BSC+阿维单抗或BSC±化疗(在符合接受化疗的患者中伊立替康[150mg/m²]或紫杉醇[80mg/m²]的医师选择)。不符合化疗的患者将接受BSC Q3W。

第一组：实验：阿维单抗+最佳支持护理(BSC)

阿维单抗将连同最佳支持护理(BSC)以10毫克/千克(mg/kg)作为1小时静脉内(IV)输注每2周治疗周期施用一次，直至确认的疾病进展或不可接受的毒性。

最佳支持护理被定义为在无特定抗肿瘤方案下以意欲最大化生活质量施用的治疗且基于研究者的判定。

第二组：活性比较物：医师的选择化疗

医师的选择化疗由以下构成：

·紫杉醇+BSC或

·伊立替康+BSC或

·单独的BSC：在指定的剂量和时间表下被认为不符合接受紫杉醇或伊立替康的主体将按照研究者判定每3周接受BSC一次。

伊立替康将连同BSC以150mg/m²的剂量在4周治疗周期的第1和15天施用，直至疾病进展或不可接受的毒性。紫杉醇将连同BSC以80mg/m²的剂量在4周治疗周期的1、8和15天施用，直至疾病进展或不可接受的毒性。最佳支持护理被定义为在无特定抗肿瘤方案下以意欲最大化生活质量施用的治疗且基于研究者的判定。

结果量度：

1.总体存活期：不管主体死亡的实际原因，从随机化至死亡的日期的时间(以月计)。

2.无进展存活期(PFS)：PFS被定义为从随机化的日期直至进展疾病(PD)或由于任何原因(在不存在记录的PD的情况下)死亡的首次记载的日期的时间，以先出现为准。PFS将按照实体肿瘤中的反应评估标准版本1.1(RECIST v1.1)来评估。PD被定义为以从基线记录的最小SLD作为参考的最长直径之和(SLD)至少增加20％或出现1个或多个新病灶。

3.最佳总体反应(BOR)：BOR将根据RECIST 1.1测定且如通过独立审查委员会(IRC)裁定。BOR被定义为从随机化的日期直至疾病进展或复发(以从治疗开始记录的最小测量作为参考)所记录的完全反应(CR)、部分反应(PR)、稳定疾病(SD)和进展疾病(PD)的任一种的最佳反应。CR：所有目标和非目标病灶的证据消失。PR：所有病灶的最长直径之和(SLD)从基线至少减少30％。稳定疾病(SD)＝既不足以增加而使PD有资格，也不足以收缩而使PR有资格。PD被定义为SLD增加至少20％，以从基线所记录的最小SLD作为参考或出现1个或多个新病灶。

4.在欧洲生活质量5维(EQ-5D-5L)健康结果问卷中从基线的变化：EQ-5D-5L健康结果问卷是提供简单描述性概况和单一指标值的健康状况的量度。EQ-5D-5L在行动能力、自我护理、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁方面来定义健康。将5项组合以生成健康概况。这些概况使用一对一匹配转换为连续单一指数评分。最低可能评分为-0.59(无法行走、无法自理、不能做日常活动、极端疼痛或不适、极端焦虑或抑郁)且最高为1.00(在所有5个维度中没有问题)。

5.在研究和治疗癌症的生活质量的欧洲组织(EORTC QLQ-C30)全球健康状况中从基线的变化：EORTC QLQ-C30是用于评估癌症主体的总体生活质量(QoL)的30个问题工具。其由15个域组成：1个全球健康状况(GHS)量表、5个功能性量表(身体、角色、认知、情感、社会)、和9个症状量表/项(疲劳、恶心和呕吐、疼痛、呼吸困难、睡眠障碍、食欲不振、便秘、腹泻、财务影响)。EORTC QLQ-C30GHS/QoL评分范围为0至100；高评分表明更好GHS/QoL。评分0表示：非常不良的身体状况和QoL。评分100表示：优异的总体身体状况和QoL。

6.在研究和治疗癌症的欧洲组织的生活质量问卷-胃癌特异性(EORTC STO22)问卷评分中从基线的变化：QLQ-STO22是胃癌生活质量问卷。存在22个问题，其涉及疾病、与治疗相关的症状、副作用、吞咽困难、营养方面、和关于胃癌的情感问题的问题(吞咽困难、疼痛、反流、饮食限制、焦虑、口干、身体形象和脱发)。针对症状量表或单项，参与者将使用4点量表(1＝完全没有；2＝稍微；3＝相当多；4＝非常多)进行评估。所有量表和单项评分范围为0至100。针对症状量表或单项，较高评分表明高水平的症状和问题，即0＝无症状、100＝最严重症状。

纳入标准：

·年龄大于或等于(>＝)18岁的男性或女性主体

·疾病必须可通过RECIST 1.1测量

·患有组织学上确认的不可切除局部晚期或转移性胃或胃食管结合部(GEJ)的腺癌的主体

·在试验进入时0至1的东部协作肿瘤组(ECOG)性能状态(PS)

·估计期望寿命多于12周

·通过方案定义的足够血液、肝脏和肾功能

·在针对潜在生育妇女筛选时的阴性血液妊娠测试

·如果存在受孕风险，则针对男性和女性主体两者进行有效避孕

·其他方案定义的标准可适用。

排除标准：

·用靶向T细胞共调节蛋白的任何抗体或药物进行先前治疗

·同时抗癌治疗

·主要外科手术

·针对任何原因接受免疫抑制剂(诸如类固醇)的主体应当在开始试验治疗前应逐渐停止这些药物(除了患有肾上腺功能不全的主体，其可以在生理替代剂量继续皮质类固醇，其等效于每天小于[<]10mg强的松)

·所有患有脑转移的主体，除了满足以下标准的那些：a.脑转移已经局部治疗和b.无与疾病的脑局部化相关的持续神经症状(作为脑转移的治疗结果的后遗症是可接受的)

·在过去5年内的先前恶性疾病(除了胃癌以外)，除了皮肤的基底或鳞状细胞癌或原位癌(膀胱癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌)

·先前器官移植，包括同种异体的干细胞移植

显著急性或慢性感染

·当接受免疫刺激剂时可能恶化的活性自身免疫性疾病

·与单克隆抗体的已知严重过敏反应，任何过敏病史、或不受控的哮喘(即3种或更多种部分受控的哮喘的特征)

·与先前治疗相关的持续毒性(除了脱发)

·大于(>)3的神经病变等级

·怀孕或哺乳期

·已知酒精或药物滥用

·不受控的间发疾病(包括高血压、活性感染、糖尿病)的病史

·临床上显著(即活性)的心血管疾病

·所有其他显著疾病可能影响主体对试验治疗的耐受性

·任何阻止知情同意书的理解或给予(rendering)和可能限制符合研究需要的精神病况

·在第一剂量的阿维单抗的4周内接种疫苗，而在试验时是禁止的(除了施用灭活疫苗)

·无行为能力或限制行为能力。

实施例12

本实施例涉及在患有局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者中阿维单抗加上最佳支持护理(BSC)相比于单独BSC作为维持治疗的III期、多中心、多国、随机化、开放标签平行组研究，所述患者的疾病在完成一线含铂化疗后未进展。该试验的主要目的是比较用阿维单抗加上最佳支持护理(BSC)与单独BSC进行的维持治疗以确定阿维单抗是否对于完成一线化疗期间或之后未恶化的患有局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者中的存活率具有影响。

主要结果量度：

·总体存活期：总体存活期被定义为从随机化的日期至由于任何原因死亡的日期的时间。最后已知存活的患者将在最后接触日期进行审查。

第二结果量度：

·无进展存活期(PFS)：PFS被定义为从随机化至疾病的客观进展(PD)的首次记载日期或由于任何原因死亡的日期(以先出现为准)的时间。

·客观反应(OR)：客观反应被定义为根据RECIST v1.1从随机化直至疾病进展或由于任何原因死亡的日期所记录的完全反应(CR)或部分反应(PR)。

·反应的持续时间：反应的持续时间(DR)被定义为针对按照RECIST v1.1具有客观反应的患者，从客观肿瘤反应(CR或PR)的首次记载至客观肿瘤进展的首次记载或由于任何原因死亡(以先出现为准)的时间。

·疾病控制：疾病控制(DC)被定义为根据RECIST v.1.1从随机化直至疾病进展或由于任何原因死亡所记录的CR、PR或稳定疾病(SD)。

·恶化时间(TTD)：TTD被定义为从基线至患者评分首次显示FACT膀胱癌症状指数与疾病相关的症状分量表-物理(FBlSI-DRS-P)中3点或更高的增加的时间。

·EuroQoL EQ-5D：欧洲生活质量：6项患者完成的问卷设计为在单一指标值或效用评分方面评估健康状况。对于EuroQol EQ5D存在2个组分：在5个领域(行动能力、自我护理、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁)具有其问题水平个人比率(无、一些或中度、极度)的健康状况概况和直观模拟量表(VAS)，其中患者从0(可想象的最差)至100(可想象的最佳)评价其总体健康状况。

·Cmax：Cmax被定义为阿维单抗的最大血浆浓度。

·C波谷(Ctrough)：C波谷被定义为在阿维单抗给药间隔结束时的波谷血浆浓度。

·抗药物抗体(ADA)的发生率：具有阳性ADA和中和抗体的接受阿维单抗的患者的百分率。

·肿瘤组织生物标记物：分析以评估候选预测生物标记物对阿维单抗的敏感性或耐药性，包括但不限于PD-L1表达。

·不良事件的发生率：经历治疗突发不良事件的患者的频率，根据NCI CTCAEv4.03分级。

·实验室异常的发生率：具有实验室测试异常的患者的频率，根据NCI CTCAEv4.03分级。

其他预定的结果量度：

·按照irRECIST的抗肿瘤活性：客观反应和PFS将按照与免疫相关的反应标准(irRECIST)进行评估。

估计的登记：668

组A：阿维单抗加上最佳支持护理(BSC)

生物学/疫苗：阿维单抗

在4周周期内每2周(Q2W)以10mg/kg作为1小时静脉输注

其他：最佳支持护理

BSC将由治疗医师认为适当地进行施用，且可包括用抗生素的治疗、营养支持、代谢病症的校正、最佳症状控制和疼痛管控(包括姑息性放射治疗)等。BSC不包括任何活性抗肿瘤疗法，然而具有姑息性意向的分离病灶的局部放射治疗是可接受的。

组B：单独最佳支持护理(BSC)

其他：最佳支持护理

实施例13

本实施例涉及基于PD-L1表达水平的在患有晚期胃或胃食管结合部腺癌(GC/GEJ)的日本患者中的阿维单抗的Ib期试验。该试验的目的是证实安全性和临床活性。

患者接受以10mg/kg Q2W静脉输注的阿维单抗，直至确认的进展、不可接受的毒性或撤销。每6周评估肿瘤(RECIST 1.1)。评估最佳总体反应率(ORR)和无进展存活期(PFS)。不良事件(AE)通过NCI-CTCAE v4.0分级。至多试验前6个月收集的新鲜组织样品和档案样品上的PD-L1表达通过免疫组织化学使用各种截止值标准进行评估。到2015年3月11日为止，治疗20个患者，中值随访期为6个月。任何等级的与治疗相关的AE(TRAE)出现于18/20患者(90％)中；1个患者(5％)报告等级3TRAE(丙氨酸转氨酶升高)。不存在与治疗相关的死亡。确认的ORR基于3例部分反应(PR)为15.0％且疾病控制率(PR+疾病稳定)为65.0％。基于针对肿瘤细胞染色的≥1％截止值，具有PD-L1+样品的患者(n＝6[30.0％])显示50.0％ORR，相比之下，具有PD-L1-样品的患者(n＝14[70.0％])无反应。中值PFS针对PD-L1+为12.3周(95％CI：3.1，ne)，而针对PD-L1-(也是≥1％截止值)为11.1周(6.0，12.1)。针对PD-L1+和PD-L1-患者在12周时的PFS率分别为66.7％(95％CI：19.5，90.4)和32.1％(10.2,56.9)。在肿瘤内的浸润免疫细胞中未观察到PD-L1-阳性(≥10％截止值)。

结论：单药阿维单抗在GC/GEJ患者中显示可接受的安全性概况和临床活性。在该小组群中，相比于PD-L1-，在PD-L1+患者中观察到更高ORR的倾向。分析继续且扩展该组群至40个患者正在进行。

实施例14

本实施例涉及在晚期胸腺上皮肿瘤(TET，胸腺瘤)中阿维单抗的I期试验。该试验的目的是证实在I期试验中登记的患有复发性TET的患者中的安全性和疗效。

合格标准：多于一种先前标准疗法，无先前免疫检查点抑制剂，无自身免疫性(AI)疾病病史。治疗：Av以10-20mg/kg经1hr输注q2周，直至进展或不可接受的毒性。反应通过与免疫相关的RECIST 1.1q6周进行评估。相关性研究：在肿瘤样品中的PD-1、PD-L1 IHC和外周血液免疫亚组分析。

登记7个患有胸腺瘤(T；1个B1、3个B2、2个B3、1个B2/B3)的患者和1个患有胸腺癌(TC)的患者。中值年龄53岁(39-76)。3个患有T(2个B3、1个B2/B3)的患者接受Av 20mg/kg且4个T(1个B1、3个B2)和1个TC接受Av 10mg/kg。反应：4(57％)个患有T的患者具有PR(在20mg/kg下2个，在10mg/kg下2个)，2个(29％)SD和1个(14％)PD；1个患有TC的患者具有SD。在4个具有PR的患者的3个中，反应在1剂量Av后观察到。在>15％患者中与治疗相关的不良事件(AE，所有等级)在5个(63％)患者中是AI病症和在4个(50％)患者中是疲劳。等级≥3AE是AI病症(3个(38％)患者中为G3；2个(25％)患者中为G4)和低钾血症(1个(13％)患者中为G4)。AI AE包括以下中的一种或多种：肌无力、肌痛、肌炎、呼吸肌功能不全、嘶哑、感觉异常、吞咽困难、呼吸困难、腹泻和肌酸激酶升高。AI AE在3个患者中被口服类固醇迅速且完全逆转；在1个患者中被口服类固醇不完全缓解，且在1个患者中被额外药物(IVIG，环孢霉素A)逐步缓解。所有反应者都经历AI AE(在3个患者中肌炎，所有都在Av的单次剂量后，和在1个患者中肠炎)且反应见于在3个患者中开始类固醇前或不久后，这表明反应与Av相关。减少的CTLA4+调节T细胞和粒细胞髓源抑制细胞(MDSC)相比于单核细胞MDSC的比率的降低见于治疗后。

结论：阿维单抗在胸腺瘤中是活性的。反应伴随AI AE的发展，所述AI AE通常用口服类固醇可逆。

实施例15

本实施例涉及在患有不可切除局部晚期或转移性胃癌的患者中用阿维单抗的维持治疗相比于继续一线化疗的III期全球多中心试验。

该全球多中心、开放标签试验的主要目标是证实阿维单抗的维持治疗相对于继续1L化疗的优势，其通过总体存活期或无进展存活期定义。约666个合格患者将接受诱导化疗，且在完成后，约466个无疾病进展的患者将被随机化以接受维持期中的治疗。

主要合格标准包括：组织学经确认的不可切除局部晚期或转移性(LA/M)胃或胃食管结合部(AS/GEJ)的腺癌，ECOG PS 0-1，无针对LA/M疾病的先前化疗，没有用任何靶向T细胞共调节蛋白的药物进行先前治疗，和没有同时抗癌治疗或免疫抑制剂。患者未针对PD-L1表达进行预选；排除HER2+患者。

在诱导期期间，患者接受12周的化疗(奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸或奥沙利铂+卡培他滨)。进入维持期的患者被随机化以接受10mg/kg作为1h静脉输注Q2W的阿维单抗或继续1L化疗。

给予治疗，直至疾病进展、不可接受的毒性、或同意撤销。次要终点包括最佳总体反应、生活质量(经由EQ-5D-5L、EORTC QLQ-C30和EORTC QLQ-STO22评估)、按照NCI-CTCAEv4.03的安全性和肿瘤生物标记物。反应根据RECIST 1.1评估和通过盲法独立审查委员会裁定。试验登记开始于2015年12月。

实施例16

本实施例涉及针对IIIb/IV期或复发性非小细胞肺癌的阿维单抗相比于多西他赛作为二线治疗的III期全球、多中心、随机化、开放标签试验。

该试验的主要目标是证实在患有局部晚期不可切除转移性或复发性NSCLC的患者中阿维单抗相对于多西他赛的优势，其通过总体存活期定义，所述患者的疾病在用铂双重治疗后已进展且其肿瘤表达PD-L1(主要分析群体)。将约650个患者随机化。

合格标准包括：组织学确认的NSCLC，用于评估PD-L1表达的新鲜或存档肿瘤组织，已知阴性EGFR突变/ALK重排状态，且ECOG性能状态0-1。患者接受10mg/kg静脉内Q2W的阿维单抗或以75mg/m²的起始剂量(按照标签)静脉内Q3W的多西他赛。患者根据PD-L1状态和NSCLC组织学(鳞状相比于非鳞状)分层。

给予治疗，直至疾病进展、不可接受的毒性、或同意撤销。

次要终点包括无进展存活期、客观反应率、生活质量(经由EQ-5D、EORTC QLQ-C30和QLQ-LC13评估)、按照NCI-CTCAE v4.03的安全性。反应根据RECIST 1.1评估和通过盲法独立终点审查委员会裁定。当在计划分析中尚未满足主要终点的同时，用多西他赛治疗的患者不可与阿维单抗组交叉。试验登记开始于2015年4月。

实施例17

本实施例涉及在患有转移性肾上腺皮质癌的患者中测试阿维单抗的Ib期试验。

在基于铂的疗法后已进展且针对PD-L1表达未选择的患有mACC的患者用以10mg/kg静脉内Q2W的阿维单抗进行治疗，直至进展、不可接受的毒性、或撤销。允许用米托坦(mitotane)进行先前和持续治疗。每6周评估肿瘤(RECIST 1.1)。评估客观反应率(ORR)和无进展存活期(PFS)。不良事件(AE)通过NCI-CTCAE v4.0分级。

到2015年10月23日为止，在ITT群体中的37个患者用阿维单抗治疗(中值8周[范围2-48])。在所有治疗的患者中，中值年龄为50岁(范围23-71)，ECOG PS为0(37.8％)或1(62.2％)，且针对转移性疾病的先前治疗的中值数为1(范围0-5)。与治疗相关的(TR)AE出现于23个患者(62.2％)中；最常见(>10％)的是等级1/2恶心(6[16.2％])、疲劳(5[13.5％])、发热(5[13.5％])、和与输注相关的反应(5[13.5％])。等级≥3TRAE出现于5个患者(13.5％；各1例事件)中：高钾血症、增加的ALT、GGT、或转氨酶、败血症、脊髓感染和肺炎。潜在的与免疫相关的TRAE出现于4个患者(10.8％)中，包括1个患有等级3肺炎且已消退的患者。不存在与治疗相关的死亡。在19个具有≥13周f/u的患者中，未确认的ORR为10.5％(2例PR；95％CI：1.3，33.1)。在5个患者(26.3％)中观察到稳定疾病(SD)；疾病控制率为36.8％(7/19)。中值PFS为7.6周(95％CI：5.9，23.9)，和在12周时的PFS率为30.3％(95％CI：12.3，50.7)。

结论：阿维单抗在患有mACC的患者中显示可接受的安全性概况和临床活性(代表于该罕见肿瘤类型中的抗PD-(L)1药剂至今的第一研究的数据集)。

序列表

<110> 默克专利股份公司

辉瑞公司

<120> 用于治疗癌症的PD-1/PD-L1 抑制剂

<130> P 15/025

<160> 9

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 5

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> from human Fab library

<400> 1

Ser Tyr Ile Met Met

1 5

<210> 2

<211> 17

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> from human Fab library

<400> 2

Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Thr Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 3

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> from human Fab library

<400> 3

Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr

1 5 10

<210> 4

<211> 14

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> from human Fab library

<400> 4

Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr Val Ser

1 5 10

<210> 5

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> from human Fab library

<400> 5

Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser

1 5

<210> 6

<211> 10

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> from human Fab library

<400> 6

Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Arg Val

1 5 10

<210> 7

<211> 450

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> from human Fab library

<400> 7

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Thr Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

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Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

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Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

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Gly Lys

450

<210> 8

<211> 449

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> from human Fab library

<400> 8

Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

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50 55 60

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Gly

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<213> Artificial Sequence

<220>

<223> from human Fab library

<400> 9

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Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

210 215

Claims

1.PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂在制备用于治疗对象中的尿路上皮癌的药物中的用途，其中所述抑制剂为包含在其重链内的根据SEQ ID NO:1、2和3的三个互补决定区(CDR)和在其轻链内的根据SEQ ID NO:4、5和6的三个互补决定区(CDR)的抗PD-L1抗体。

2.PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂在制备用于治疗对象中的梅克尔细胞癌的药物中的用途，其中所述抑制剂为包含在其重链内的根据SEQ ID NO:1、2和3的三个互补决定区(CDR)和在其轻链内的根据SEQ ID NO:4、5和6的三个互补决定区(CDR)的抗PD-L1抗体。

3.PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂在制备用于治疗对象中的间皮瘤的药物中的用途，其中所述抑制剂为包含在其重链内的根据SEQ ID NO:1、2和3的三个互补决定区(CDR)和在其轻链内的根据SEQ ID NO:4、5和6的三个互补决定区(CDR)的抗PD-L1抗体。

4.PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂在制备用于治疗对象中的卵巢癌的药物中的用途，其中所述抑制剂为包含在其重链内的根据SEQ ID NO:1、2和3的三个互补决定区(CDR)和在其轻链内的根据SEQ ID NO:4、5和6的三个互补决定区(CDR)的抗PD-L1抗体。

5.PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂在制备用于治疗对象中的胃癌或胃食管结合部癌的药物中的用途，其中所述抑制剂为包含在其重链内的根据SEQ ID NO:1、2和3的三个互补决定区(CDR)和在其轻链内的根据SEQ ID NO:4、5和6的三个互补决定区(CDR)的抗PD-L1抗体。

6.PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂在制备用于治疗对象中的乳腺癌的药物中的用途，其中所述抑制剂为包含在其重链内的根据SEQ ID NO:1、2和3的三个互补决定区(CDR)和在其轻链内的根据SEQ ID NO:4、5和6的三个互补决定区(CDR)的抗PD-L1抗体。

7.PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂在制备用于治疗对象中的胸腺瘤的药物中的用途，其中所述抑制剂为包含在其重链内的根据SEQ ID NO:1、2和3的三个互补决定区(CDR)和在其轻链内的根据SEQ ID NO:4、5和6的三个互补决定区(CDR)的抗PD-L1抗体。

8.PD-1受体和其配体PD-L1之间的相互作用的抑制剂在制备用于治疗对象中的肾上腺皮质癌的药物中的用途，其中所述抑制剂为包含在其重链内的根据SEQ ID NO:1、2和3的三个互补决定区(CDR)和在其轻链内的根据SEQ ID NO:4、5和6的三个互补决定区(CDR)的抗PD-L1抗体。