KR20170066546A - 조합 요법 - Google Patents

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KR20170066546A
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KR
South Korea
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cancer
inhibitor
alkyl
combination
antibody
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Application number
KR1020177012013A
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주 알렉산더 카오
시안후이 롱
마리아 콘수엘로 핀존-오르티즈
타일러 롱마이어
벤자민 현 리
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노파르티스 아게
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Abstract

조합 요법이 개시된다. 조합 요법은 암성 상태 및/또는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 조합물은 면역조정제 및 제2 치료제를 포함할 수 있으며, 여기서 (i) 면역조정제는 PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, CEACAM, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 또는 TGFR 베타 중 1종 이상의 억제제의 목록으로부터 선택된 면역 체크포인트 분자의 억제제이거나, 또는 면역조정제는 OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 또는 CD83 리간드 중 1종 이상의 효능제의 목록으로부터 선택된 공동자극 분자의 활성화제이고, 여기서 (ii) 2 치료제는 표 1에 제공된 바와 같은 1종 이상의 화합물, 즉 LCL 161, Rad-001 (에베롤리무스), CGM097, LGH-447, LJM716 (인간 모노클로날 항체), LBH589 (파노비노스타트), INC424 (룩솔리티닙), BUW078 또는 BGJ398로부터 선택된다.

Description

조합 요법 {COMBINATION THERAPIES}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2014년 10월 3일에 출원된 미국 가출원 번호 62/059,832를 우선권 주장하며, 상기 언급된 출원의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록
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T 세포가 항원에 대한 면역 반응을 매개하는 능력은 2가지 별개의 신호전달 상호작용을 요구한다 (Viglietta, V. et al. (2007) Neurotherapeutics 4:666-675; Korman, A. J. et al. (2007) Adv. Immunol. 90:297-339). 첫번째로, 항원-제시 세포 (APC)의 표면 상에 배열된 항원은 항원-특이적 나이브 CD4+ T 세포에 제시된다. 이러한 제시는 T 세포가 제시된 항원에 특이적인 면역 반응을 개시하도록 지시하는 신호를 T 세포 수용체 (TCR)를 통해 전달한다. 두번째로, APC와 별개의 T 세포 표면 분자 사이의 상호작용을 통해 매개되는 다양한 공동자극 및 억제 신호는 T 세포의 활성화 및 증식 및 궁극적으로는 그의 억제를 촉발한다.
면역계는 공동자극 및 공동억제 리간드 및 수용체의 네트워크에 의해 긴밀하게 제어된다. 이들 분자는 T 세포 활성화를 위한 제2 신호를 제공하고, 자기에 대한 면역을 제한하면서 감염에 대한 면역 반응을 최대화하기 위해 양성 및 음성 신호의 균형잡힌 네트워크를 제공한다 (Wang, L. et al. (Epub Mar. 7, 2011) J. Exp. Med. 208(3):577-92; Lepenies, B. et al. (2008) Endocrine, Metabolic & Immune Disorders--Drug Targets 8:279-288). 공동자극 신호의 예는 APC의 B7.1 (CD80) 및 B7.2 (CD86) 리간드와 CD4+ T-림프구의 CD28 및 CTLA-4 수용체 사이의 결합을 포함한다 (Sharpe, A. H. et al. (2002) Nature Rev. Immunol. 2:116-126; Lindley, P. S. et al. (2009) Immunol. Rev. 229:307-321). B7.1 또는 B7.2의 CD28에 대한 결합은 T 세포 활성화를 자극하고, 반면에 B7.1 또는 B7.2의 CTLA-4에 대한 결합은 이러한 활성화를 억제한다 (Dong, C. et al. (2003) Immunolog. Res. 28(1):39-48; Greenwald, R. J. et al. (2005) Ann. Rev. Immunol. 23:515-548). CD28은 T 세포의 표면 상에 구성적으로 발현되고 (Gross, J., et al. (1992) J. Immunol. 149:380-388), 반면에 CTLA-4 발현은 T-세포 활성화 후에 급속하게 상향-조절된다 (Linsley, P. et al. (1996) Immunity 4:535-543).
CD28 수용체의 다른 리간드는 "B7 슈퍼패밀리"로도 또한 공지된 관련 B7 분자의 군을 포함한다 (Coyle, A. J. et al. (2001) Nature Immunol. 2(3):203-209; Sharpe, A. H. et al. (2002) Nature Rev. Immunol. 2:116-126; Collins, M. et al. (2005) Genome Biol. 6:223.1-223.7; Korman, A. J. et al. (2007) Adv. Immunol. 90:297-339). B7.1 (CD80), B7.2 (CD86), 유도성 공동자극자 리간드 (ICOS-L), 프로그램화된 사멸-1 리간드 (PD-L1; B7-H1), 프로그램화된 사멸-2 리간드 (PD-L2; B7-DC), B7-H3, B7-H4 및 B7-H6을 포함한 B7 슈퍼패밀리의 여러 구성원이 공지되어 있다 (Collins, M. et al. (2005) Genome Biol. 6:223.1-223.7).
프로그램화된 사멸 1 (PD-1) 단백질은 T 세포 조절제의 확장된 CD28/CTLA-4 패밀리의 억제 구성원이다 (Okazaki et al. (2002) Curr Opin Immunol 14: 391779-82; Bennett et al. (2003) J. Immunol. 170:711-8). CD28 패밀리의 다른 구성원은 CD28, CTLA-4, ICOS 및 BTLA를 포함한다. PD-1은 다른 CD28 패밀리 구성원의 특징인, 쌍형성되지 않은 시스테인 잔기가 결여된 단량체로서 존재하는 것으로 시사된다. PD-1은 활성화된 B 세포, T 세포 및 단핵구 상에 발현된다.
PD-1 유전자는 55 kDa 유형 I 막횡단 단백질을 코딩한다 (Agata et al. (1996) Int Immunol. 8:765-72). PD-1은, CTLA-4와 구조적으로 유사하지만, B7-1 및 B7-2 결합에 중요한 MYPPY 모티프 (서열식별번호(SEQ ID NO): 1)가 결여되어 있다. PD-1에 대한 결합 시에 T 세포 활성화를 하향조절하는 것으로 제시된 바 있는, PD-1에 대한 2종의 리간드인 PD-L1 (B7-H1) 및 PD-L2 (B7-DC)가 확인된 바 있다 (Freeman et al. (2000) J. Exp. Med. 192:1027-34; Carter et al. (2002) Eur. J. Immunol. 32:634-43). PD-L1 및 PD-L2 둘 다는 PD-1에 결합하지만 다른 CD28 패밀리 구성원에는 결합하지 않는 B7 상동체이다. PD-L1은 다양한 인간 암에서 풍부하다 (Dong et al. (2002) Nat. Med. 8:787-9).
PD-1은 TCR 신호를 음성으로 조절하는 면역억제 단백질로서 공지되어 있다 (Ishida, Y. et al. (1992) EMBO J. 11:3887-3895; Blank, C. et al. (Epub 2006 Dec. 29) Immunol. Immunother. 56(5):739-745). PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용은, 예를 들어 종양 침윤 림프구의 감소, T-세포 수용체 매개 증식의 감소, 및/또는 암성 세포에 의한 면역 회피를 유도할 수 있는 면역 체크포인트로서 작용할 수 있다 (Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100). 면역 억제는 PD-1과 PD-L1 또는 PD-L2와의 국부 상호작용을 억제함으로써 역전될 수 있으며; 효과는 PD-1과 PD-L2와의 상호작용이 또한 차단되는 경우에 상가적이다 (Iwai et al. (2002) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66).
면역 반응을 조절하는데 있어서 면역 체크포인트 경로의 중요성을 고려하면, 면역계를 활성화시키는 신규 조합 요법을 개발할 필요성이 존재한다.
본 발명은, 적어도 부분적으로, 면역조정제 (예를 들어, 공동자극 분자의 활성화제 또는 면역 체크포인트 분자의 억제제 중 1종 이상)를 표 1에 열거된 작용제 중 1종 이상으로부터 선택된 제2 치료제와 조합하여 포함하는 방법 및 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (예를 들어, PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5) 또는 CTLA-4 중 1종 이상의 억제제)는 표 1에 열거된 1종 이상의 작용제 (예를 들어, 1) IAP 억제제; 2) TOR 키나제 억제제; 3) HDM2 리가제 억제제; 4) PIM 키나제 억제제; 5) HER3 키나제 억제제; 6) 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제; 7) 야누스 키나제 억제제; 8) FGF 수용체 억제제; 9) EGF 수용체 억제제; 10) c-MET 억제제; 11) ALK 억제제; 12) CDK4/6-억제제; 13) PI3K 억제제; 14) BRAF 억제제; 15) CAR T 세포 (예를 들어, CD19 표적화 CAR T 세포); 16) MEK 억제제 또는 17) BCR-ABL 억제제 중 1종 이상)로부터 선택된 제2 치료제와 조합될 수 있다. 본원에 기재된 조합은, 예를 들어 암의 치료에 있어서 유익한 효과, 예컨대 증진된 항암 효과, 감소된 독성 및/또는 감소된 부작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 면역조정제, 제2 치료제 또는 둘 다는 단독요법 용량과 비교하여 동일한 치료 효과를 달성하는데 요구되는 것보다 더 낮은 투여량으로 투여될 수 있다. 따라서, 상기 조합 요법을 사용하여 암을 포함한 증식성 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법이 개시된다.
따라서, 한 측면에서 본 발명은 대상체에서 증식성 상태 또는 장애 (예를 들어, 암)를 치료 (예를 들어, 억제, 감소, 호전 또는 예방)하는 방법을 특색으로 한다. 방법은 대상체에게 면역조정제 (예를 들어, 공동자극 분자의 활성화제 또는 면역 체크포인트 분자의 억제제 중 1종 이상) 및 제2 치료제, 예를 들어 표 1에 열거된 작용제 중 1종 이상으로부터 선택된 제2 치료제를 투여하여 증식성 상태 또는 장애 (예를 들어, 암)를 치료하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 면역조정제는 면역 체크포인트 분자의 억제제 (예를 들어, PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5) 또는 CTLA-4의 억제제, 또는 그의 임의의 조합)이다. 다른 실시양태에서, 제2 치료제는 표 1에 열거된 작용제 중 1종 이상 (예를 들어, 1) IAP 억제제; 2) TOR 키나제 억제제; 3) HDM2 리가제 억제제; 4) PIM 키나제 억제제; 5) HER3 키나제 억제제; 6) 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제; 7) 야누스 키나제 억제제; 8) FGF 수용체 억제제); 9) EGF 수용체 억제제; 10) c-MET 억제제; 11) ALK 억제제; 12) CDK4/6-억제제; 13) PI3K 억제제; 14) BRAF 억제제; 15) CAR T 세포 (예를 들어, CD19 표적화 CAR T 세포); 16) MEK 억제제 또는 17) BCR-ABL 억제제 중 1종 이상)으로부터 선택된다. 면역조정제 및 제2 작용제의 조합은 단일 조성물로 함께 투여될 수 있거나 2종 이상의 상이한 조성물, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 조성물 또는 투여 형태로 개별적으로 투여될 수 있다. 면역조정제 및 제2 작용제의 투여는 임의의 순서일 수 있다. 예를 들어, 면역조정제는 제2 작용제와 공동으로, 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 증식성 (예를 들어, 암) 세포의 활성 (예를 들어, 성장, 생존 또는 생존율, 또는 모두)을 감소시키는 방법을 특색으로 한다. 방법은 세포를 면역조정제 (예를 들어, 공동자극 분자의 활성화제 또는 면역 체크포인트 분자의 억제제 중 1종 이상) 및 제2 치료제, 예를 들어 표 1에 열거된 작용제 중 1종 이상으로부터 선택된 제2 치료제를 접촉시켜 세포에서 활성을 감소시키는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 면역조정제는 면역 체크포인트 분자의 억제제 (예를 들어, PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5) 또는 CTLA-4의 억제제, 또는 그의 임의의 조합)이다. 다른 실시양태에서, 제2 치료제는 표 1에 열거된 작용제 중 1종 이상 (예를 들어, 1) IAP 억제제; 2) TOR 키나제 억제제; 3) HDM2 리가제 억제제; 4) PIM 키나제 억제제; 5) HER3 키나제 억제제; 6) 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제; 7) 야누스 키나제 억제제; 8) FGF 수용체 억제제); 9) EGF 수용체 억제제; 10) c-MET 억제제; 11) ALK 억제제; 12) CDK4/6-억제제; 13) PI3K 억제제; 14) BRAF 억제제; 15) CAR T 세포 (예를 들어, CD19 표적화 CAR T 세포); 16) MEK 억제제 또는 17) BCR-ABL 억제제 1종 이상)으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 시험관내에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 시험관내 hPBMC-기반 검정은, 예를 들어 문헌 [Wang, C. et al. (2014) Cancer Immunology Research 2:846-856]에 개시된 바와 같이, 면역조정제 및 제2 치료제의 조합 신호에 대해 스크리닝하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 생체내, 예를 들어 동물 대상체 또는 모델에서 또는 치료 프로토콜의 일부로서 사용될 수 있다. 세포를 면역조정제 및 제2 작용제와 접촉시키는 것은 임의의 순서일 수 있다. 특정 실시양태에서, 세포는 제2 작용제와 공동으로, 그 전에 또는 그 후에 면역조정제와 접촉한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은, 예를 들어 문헌 [Frederick, D.T. et al. (2013) Clinical Cancer Research 19:1225-31]에 개시된 바와 같이, 종양 림프구 침윤 (TLI)을 시험관내 또는 생체내에서 측정하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, 방법은 동물 모델에서 세포를 면역조정제 (예를 들어 공동자극 분자의 활성화제 또는 면역 체크포인트 분자의 억제제 중 1종 이상) 및/또는 제2 치료제, 예를 들어 표 1에 열거된 작용제 중 1종 이상으로부터 선택된 제2 치료제와 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 동물 모델은 IAP, EGF 수용체, cMET, ALK, CDK4/6, PI3K, BRAF, FGF 수용체, MEK 및/또는 BCR-ABL을 억제하거나 활성화시키는 돌연변이를 갖는다. 하나의 예시적인 실시양태에서, 동물 모델은 MC38 뮤린 결장 암종이 이식된 마우스 모델이다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, 동물 모델은, 예를 들어 문헌 [Ali, K., et al., (2014) Nature 510:407-411]에 개시된 바와 같이 PI3 키나제의 불활성화 p110δ 이소형 (예를 들어, p110δD910A)을 갖는 마우스 모델이다.
일부 실시양태에서, 면역 표현형은 발현, 활성화, 신호전달, 유동 세포측정법, mRNA 분석, 시토카인 수준 및/또는 면역조직화학 중 1종 이상을 측정함음로써 결정된다. 일부 실시양태에서, 면역 표현형은 전신으로, 예를 들어 PBMC에서 결정된다. 일부 실시양태에서, 면역 표현형은, 예를 들어 종양 세포에서 계내 결정된다. 일부 실시양태에서, 하기 파라미터중 1종 이상이 면역 표현형을 결정하기 위해 특징화된다: 체크포인트 유도; M2 대식세포의 수준에 비해 M1 대식세포의 수준; 조절 T 세포의 수준에 비해 이펙터 T 세포의 수준; 및/또는 TH2/H17 세포에 비해 TH1 세포의 수준.
또 다른 측면에서, 본 발명은 면역조정제 (예를 들어, 공동자극 분자의 활성화제 또는 면역 체크포인트 분자의 억제제 중 1종 이상) 및 제2 치료제, 예를 들어 표 1에 열거된 작용제 중 1종 이상으로부터 선택된 제2 치료제를 포함하는 조성물 (예를 들어, 1종 이상의 조성물, 제제 또는 투여 제제) 또는 제약 조합물을 특색으로 한다. 특정 실시양태에서, 면역조정제는 면역 체크포인트 분자의 억제제 (예를 들어, PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5) 또는 CTLA-4의 억제제, 또는 그의 임의의 조합)이다. 다른 실시양태에서, 제2 치료제는 표 1에 열거된 작용제 중 1종 이상 (예를 들어, 1) IAP 억제제; 2) TOR 키나제 억제제; 3) HDM2 리가제 억제제; 4) PIM 키나제 억제제; 5) HER3 키나제 억제제; 6) 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제; 7) 야누스 키나제 억제제; 8) FGF 수용체 억제제); 9) EGF 수용체 억제제; 10) c-MET 억제제; 11) ALK 억제제; 12) CDK4/6-억제제; 13) PI3K 억제제; 14) BRAF 억제제; 15) CAR T 세포 (예를 들어, CD19 표적화 CAR T 세포); 16) MEK 억제제 또는 17) BCR-ABL 억제제 중 1종 이상)으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 조성물은 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 면역조정제 및 제2 작용제는 단일 조성물로 또는 2종 이상의 상이한 조성물로서 존재할 수 있다. 면역조정제 및 제2 작용제는 동일한 투여 경로를 통해 또는 상이한 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 제약 조합물은 면역조정제 및 제2 작용제를 개별적으로 또는 함께 포함한다.
한 실시양태에서, 조성물, 제제 또는 제약 조합물은, 예를 들어 증식성 질환 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 암)의 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 면역조정제 및 제2 작용제는 공동으로, 예를 들어 동시에 또는 중첩 시간 간격 내에 독립적으로, 또는 시간 간격 내에 개별적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 시간 간격은 면역조정제 및 제2 작용제가 연합 활성이게 한다. 한 실시양태에서, 조성물, 제제 또는 제약 조합물은 증식성 질환, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암의 치료를 위한 연합 치료상 유효한 양을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 증식성 질환, 예를 들어 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 면역조정제 (예를 들어, 공동자극 분자의 활성화제 또는 면역 체크포인트 분자의 억제제 중 1종 이상) 및 제2 치료제, 예를 들어 표 1에 열거된 작용제 중 1종 이상으로부터 선택된 제2 치료제를 포함하는 조성물 (예를 들어, 1종 이상의 조성물, 제제 또는 투여 제제) 또는 제약 조합물의 용도를 특색으로 한다. 특정 실시양태에서, 면역조정제는 면역 체크포인트 분자의 억제제 (예를 들어, PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5) 또는 CTLA-4의 억제제, 또는 그의 임의의 조합)이다. 다른 실시양태에서, 제2 치료제는 표 1에 열거된 작용제 중 1종 이상 (예를 들어, 1) IAP 억제제; 2) TOR 키나제 억제제; 3) HDM2 리가제 억제제; 4) PIM 키나제 억제제; 5) HER3 키나제 억제제; 6) 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제; 7) 야누스 키나제 억제제; 8) FGF 수용체 억제제); 9) EGF 수용체 억제제; 10) c-MET 억제제; 11) ALK 억제제; 12) CDK4/6-억제제; 13) PI3K 억제제; 14) BRAF 억제제; 15) CAR T 세포 (예를 들어, CD19 표적화 CAR T 세포); 16) MEK 억제제 또는 17) BCR-ABL 억제제 중 1종 이상)으로부터 선택된다.
면역조정제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 공동자극 분자의 활성화제 또는 면역 체크포인트 분자의 억제제 중 1종 이상) 및 제2 치료제, 예를 들어 표 1에 열거된 작용제 중 1종 이상으로부터 선택된 제2 치료제 및 사용 지침서를 포함하는 키트, 예를 들어 치료 키트가 또한 개시된다.
본원에 기재된 방법, 조성물, 투여 제제 및 키트의 추가의 특색 또는 실시양태는 하기 중 하나 이상을 포함한다:
특정 실시양태에서, 면역조정제는 공동자극 분자의 활성화제이다. 한 실시양태에서, 공동자극 분자의 효능제는 OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 또는 CD83 리간드의 효능제 (예를 들어, 효능작용 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 가용성 융합체), 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 면역조정제는 면역 체크포인트 분자의 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역조정제는 PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 및/또는 TGFR 베타의 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5) 또는 CTLA-4, 또는 그의 임의의 조합을 억제한다.
억제 분자의 억제는 DNA, RNA 또는 단백질 수준에서 수행될 수 있다. 실시양태에서, 억제 핵산 (예를 들어, dsRNA, siRNA 또는 shRNA)은 억제 분자의 발현을 억제하는데 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 억제 신호의 억제제는 폴리펩티드, 예를 들어 가용성 리간드 (예를 들어, PD-1-Ig 또는 CTLA-4 Ig)이다. 다른 실시양태에서, 억제 신호의 억제제는 억제 분자에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편; 예를 들어, PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 및/또는 TGFR 베타, 또는 그의 조합에 결합하는 항체 또는 그의 단편 (또한 본원에서 "항체 분자"로도 지칭됨)이다.
한 실시양태에서, 항체 분자는 전장 항체 또는 그의 단편 (예를 들어, Fab, F(ab')2, Fv 또는 단일 쇄 Fv 단편 (scFv))이다. 또 다른 실시양태에서, 항체 분자는, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD 및 IgE의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된, 특히 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4의 중쇄 불변 영역, 보다 특히 IgG1 또는 IgG4 (예를 들어, 인간 IgG1 또는 IgG4)의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된 중쇄 불변 영역 (Fc)을 갖는다. 한 실시양태에서, 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1 또는 인간 IgG4이다. 한 실시양태에서, 불변 영역은 항체 분자의 특성을 변형시키기 위해 (예를 들어, Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능 또는 보체 기능 중 1종 이상을 증가 또는 감소시키기 위해) 변경, 예를 들어 돌연변이된다.
특정 실시양태에서, 항체 분자는 이중특이적 또는 다중특이적 항체 분자 형태이다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 또는 PD-L1에 대한 제1 결합 특이성 및 제2 결합 특이성, 예를 들어 TIM-3, LAG-3 또는 PD-L2에 대한 제2 결합 특이성을 갖는다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 또는 PD-L1 및 TIM-3에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 또는 PD-L1 및 LAG-3에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 또는 PD-L1 및 CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5)에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 또는 PD-L1 및 CEACAM-1에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 또는 PD-L1 및 CEACAM-3에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 또는 PD-L1 및 CEACAM-5에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 또는 PD-L1에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 및 PD-L2에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 TIM-3 및 LAG-3에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5) 및 LAG-3에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5) 및 TIM-3에 결합한다. 상기 분자의 임의의 조합은 다중특이적 항체 분자, 예를 들어 PD-1 또는 PD-1에 대한 제1 결합 특이성 및 TIM-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), LAG-3 또는 PD-L2 중 2종 이상에 대한 제2 및 제3 결합 특이성을 포함하는 삼중특이적 항체로 만들어질 수 있다.
특정 실시양태에서, 면역조정제는 PD-1, 예를 들어 인간 PD-1의 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, 면역조정제는 PD-L1, 예를 들어 인간 PD-L1의 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-1 또는 PD-L1의 억제제는 PD-1 또는 PD-L1에 대한 항체 분자이다. PD-1 또는 PD-L1 억제제는 단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어, 예를 들어 LAG-3, TIM-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5) 또는 CTLA-4의 억제제와 조합되어 투여될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, PD-1 또는 PD-L1의 억제제, 예를 들어 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자는 LAG-3 억제제, 예를 들어 항-LAG-3 항체 분자와 조합되어 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 또는 PD-L1의 억제제, 예를 들어 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자는 TIM-3 억제제, 예를 들어 항-TIM-3 항체 분자와 조합되어 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 또는 PD-L1의 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자는 LAG-3 억제제, 예를 들어 항-LAG-3 항체 분자 및 TIM-3 억제제, 예를 들어 항-TIM-3 항체 분자와 조합되어 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 또는 PD-L1의 억제제, 예를 들어 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자는 CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5) 억제제, 예를 들어 항-CEACAM 항체 분자와 조합되어 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 또는 PD-L1의 억제제, 예를 들어 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자는 CEACAM-1 억제제, 예를 들어 항-CEACAM-1 항체 분자와 조합되어 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 또는 PD-L1의 억제제, 예를 들어 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자는 CEACAM-3 억제제, 예를 들어 항-CEACAM-3 항체 분자와 조합되어 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 또는 PD-L1의 억제제, 예를 들어 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자는 CEACAM-5 억제제, 예를 들어 항-CEACAM-5 항체 분자와 조합되어 투여된다. 면역조정제와 PD-1 억제제 (예를 들어, PD-L2, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 및/또는 TGFR 중 1종 이상)와의 다른 조합은 또한 본 발명 내에 있다. 관련 기술분야에 공지되어 있거나 본원에 개시된 임의의 항체 분자는 체크포인트 분자의 억제제의 상기 조합에 사용될 수 있다.
면역 체크포인트 분자의 예시적인 억제제
한 실시양태에서, PD-1 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 피딜리주맙으로부터 선택된 항-PD-1 항체이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 니볼루맙에 대한 대체 명칭은 MDX-1106, MDX-1106-04, ONO-4538 또는 BMS-936558을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 (CAS 등록 번호: 946414-94-4)이다. 니볼루맙은 PD-1을 특이적으로 차단하는 완전 인간 IgG4 모노클로날 항체이다. 니볼루맙 (클론 5C4) 및 PD-1에 특이적으로 결합하는 다른 인간 모노클로날 항체는 US 8,008,449 및 WO2006/121168에 개시되어 있다.
다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙 (상표명 키트루다(KEYTRUDA), 이전에 람브롤리주맙, 또한 머크(Merck) 3745, MK-3475 또는 SCH-900475로도 공지됨)은 PD-1에 결합하는 인간화 IgG4 모노클로날 항체이다. 펨브롤리주맙은, 예를 들어 문헌 [Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44], WO2009/114335 및 US 8,354,509에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 피딜리주맙이다. 피딜리주맙 (CT-011; 큐어 테크(Cure Tech))은 PD-1에 결합하는 인간화 IgG1k 모노클로날 항체이다. 피딜리주맙 및 다른 인간화 항-PD-1 모노클로날 항체는 WO2009/101611에 개시되어 있다. 다른 항-PD-1 항체는 US 8,609,089, US 2010028330 및/또는 US 20120114649에 개시되어 있다. 다른 항-PD-1 항체는 AMP 514 (암플리뮨(Amplimmune))를 포함한다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 이뮤노어드헤신 (예를 들어, 불변 영역 (예를 들어, 이뮤노글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 포함하는 이뮤노어드헤신)이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 AMP-224이다.
일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 억제제는 YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C 또는 MDX-1105로부터 선택된다.
한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 MDX-1105이다. BMS-936559로도 공지되어 있는 MDX-1105는 WO2007/005874에 기재된 항-PD-L1 항체이다.
한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 YW243.55.S70이다. YW243.55.S70 항체는 WO 2010/077634에 기재된 항-PD-L1 (WO 2010/077634의 각각 서열식별번호: 20 및 21에 제시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열)이다.
한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 MDPL3280A (제넨테크(Genentech) / 로슈(Roche))이다. MDPL3280A는 PD-L1에 결합하는 인간 Fc 최적화된 IgG1 모노클로날 항체이다. MDPL3280A 및 PD-L1에 대한 다른 인간 모노클로날 항체는 미국 특허 번호 7,943,743 및 미국 공개 번호 20120039906에 개시되어 있다.
다른 실시양태에서, PD-L2 억제제는 AMP-224이다. AMP-224는 PD-1과 B7-H1 사이의 상호작용을 차단하는 PD-L2 Fc 융합 가용성 수용체 (B7-DCIg; 암플리뮨; 예를 들어, WO2010/027827 및 WO2011/066342에 개시되어 있음)이다.
한 실시양태에서, LAG-3 억제제는 항-LAG-3 항체 분자이다. 한 실시양태에서, LAG-3 억제제는 본원 하기에서 보다 상세하게 개시되는 BMS-986016이다.
한 실시양태에서, TIM-3 억제제는 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자이다.
면역 체크포인트 분자의 상기 억제제 중 1종 이상은 하기에서 보다 구체적으로 예시된 바와 같이 표 1에 개시된 제2 작용제 중 1종 이상과 조합되어 사용될 수 있다. 실시양태에서, 제2 작용제는 다음 중 1종 이상으로부터 선택된다:
1) (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드;
2) ((1R, 9S, 12S, 15R, 16E, 18R, 19R, 21R, 23S, 24E, 26E, 28E, 30S, 32S, 35R)-1,18-디히드록시-12-{(1R)-2-[(1S, 3R, 4R)-4-(2-히드록시에톡시)-3-메톡시시클로헥실]-1-메틸에틸}-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자-트리시클로[30.3.1.04,9] 헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜타온);
3) (S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3온;
4) N-(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드;
5) U.S. 8,735,551에 기재된 바와 같은 서열식별번호: 141의 VH 및 서열식별번호: 140의 VL을 포함하는 항-HER3 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편;
6) (E)-N-히드록시-3-(4-(((2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)메틸)페닐)아크릴아미드;
7) (3R)-3-시클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴; 및/또는
8) 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-디메틸아미노메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드.
예시적인 조합 요법
한 실시양태에서, PD-1의 억제제는, 예를 들어 US 8,008,449에 개시되어 있으며 본원에 개시된 서열, 예를 들어 서열식별번호: 2의 중쇄 서열 및 서열식별번호: 3의 경쇄 서열 (또는 그에 대해 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들어 명시된 서열에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한 서열)을 갖는 니볼루맙 (CAS 등록 번호: 946414-94-4)이다.
또 다른 실시양태에서, PD-1의 억제제는, 예를 들어 US 8,354,509 및 WO 2009/114335에 개시되어 있으며 본원에 개시된 서열, 예를 들어 서열식별번호: 4의 중쇄 서열 및 서열식별번호: 5의 경쇄 서열 (또는 그에 대해 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들어 명시된 서열에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한 서열)을 갖는 펨브롤리주맙이다.
또 다른 실시양태에서, PD-L1의 억제제는, 예를 들어 WO 2013/0179174에 개시되어 있으며 본원에 개시된 서열, 예를 들어 서열식별번호: 6의 중쇄 서열 및 서열식별번호: 7의 경쇄 서열 (또는 그에 대해 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들어 명시된 서열에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한 서열)을 갖는 MSB0010718C (또한 A09-246-2로도 지칭됨)이다.
특정 실시양태에서, PD-1 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙)는 본원에 기재된 방법 또는 조성물에 사용된다. 예를 들어, PD-1 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙); 또는 PD-L1 억제제, 예를 들어 항-PD-L1 항체 (예를 들어, MSB0010718C) (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 본원에 기재된, 예를 들어 표 1에 열거되어 있거나 표 1에 열거된 공개문헌에 개시된 작용제 중 1종 이상, 예를 들어 1) 아폽토시스 억제제 (IAP)의 억제제; 2) 라파마이신 표적 (TOR) 키나제의 억제제; 3) 마우스 이중 미세염색체 2 E3 유비퀴틴 리가제의 인간 상동체 (HDM2)의 억제제; 4) PIM 키나제 억제제; 5) 인간 표피 성장 인자 3 (HER3) 키나제의 억제제; 6) 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제; 7) 야누스 키나제 억제제; 8) 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 수용체 억제제); 9) 표피 성장 인자 (EGF) 수용체 억제제; 10) c-MET 억제제; 11) ALK 억제제; 12) CDK4/6-억제제; 13) PI3K 억제제; 14) BRAF 억제제; 15) CAR T 세포 (예를 들어, CD19 표적화 CAR T 세포); 16) MEK 억제제 또는 17) BCR-ABL 억제제 중 1종 이상과 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, 상기 조합 중 1종 이상은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애 (예를 들어, 표 1에 개시된 장애)를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, 상기 조합 중 1종 이상은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암 (예를 들어, 표 1에 개시된 암)을 치료하는데 사용된다. 각각의 이들 조합은 하기에서 보다 상세하게 논의된다.
한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 IAP 억제제와 조합되어 암, 예를 들어 본원에 기재된 암 (예를 들어, 표 1에 개시된 암)을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, IAP 억제제는 본원, 예를 들어 표 1에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, IAP 억제제는 본원 또는 표 1에 열거된 공개문헌에 개시된 바와 같은 LCL161이다. 특정 실시양태에서, IAP 억제제는, 예를 들어 미국 특허 번호 8,546,336에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, LCL161은 표 1에 제공되어 있거나 표 1에 열거된 공개문헌에 개시된 바와 같은 구조를 갖는다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (예를 들어, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C 중 1종)는 LCL161과 조합되어 본원, 예를 들어 표 1에 기재된 암 또는 장애, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 유방암, 결장암 또는 췌장암; 또는 혈액 악성종양, 예를 들어 다발성 골수종 또는 조혈 장애를 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 LCL161과 조합되어 사용되며, 여기서 LCL161은 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드이다.
한 실시양태에서, LCL161은 약 10-3000 mg, 예를 들어 약 20-2400 mg, 약 50-1800 mg, 약 100-1500 mg, 약 200-1200 mg, 약 300-900 mg, 예를 들어 약 600 mg, 약 900 mg, 약 1200 mg, 약 1500 mg, 약 1800 mg, 약 2100 mg 또는 약 2400 mg의 용량 (예를 들어, 경구 용량)으로 투여된다. 한 실시양태에서, LCL161은 1주 1회 또는 2주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, LCL161은 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체)의 투여 전에 투여된다. 예를 들어, LCL161은 항-PD-1 항체가 투여되기 1, 2, 3, 4 또는 5일 또는 그 초과 전에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, LCL161은 항-PD-1 항체와 공동으로 또는 실질적으로 공동으로 (예를 들어, 동일한 날에) 투여된다. 또 다른 실시양태에서, LCL161은 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체)의 투여 후에 투여된다.
한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 TOR 키나제 억제제와 조합되어 암, 예를 들어 본원에 기재된 암 (예를 들어, 표 1에 개시된 암)을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 본원, 예를 들어 표 1에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는 본원 또는 표 1에 열거된 공개문헌에 개시된 바와 같은 Rad-001이다. 특정 실시양태에서, TOR 키나제 억제제는, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 2014/085318에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, Rad-001은 표 1에 제공되어 있거나 표 1에 열거된 공개문헌에 개시된 바와 같은 구조를 갖는다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (예를 들어, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C 중 1종)는 Rad-001과 조합되어 본원, 예를 들어 표 1에 기재된 암 또는 장애, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 육종, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC) (예를 들어, 편평 및/또는 비-편평 조직학을 갖는 NSCLC)), 흑색종 (예를 들어, 진행성 흑색종), 소화기/위장암, 위암, 신경계암, 전립선암, 방광암, 유방암; 또는 혈액 악성종양, 예를 들어 림프종 또는 백혈병을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 Rad-001과 조합되어 사용되며, 여기서 Rad-001은 ((1R, 9S, 12S, 15R, 16E, 18R, 19R, 21R, 23S, 24E, 26E, 28E, 30S, 32S, 35R)-1,18-디히드록시-12-{(1R)-2-[(1S, 3R, 4R)-4-(2-히드록시에톡시)-3-메톡시시클로헥실]-1-메틸에틸}-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자-트리시클로[30.3.1.04,9] 헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜타온)이다.
한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 HDM2 리가제 억제제와 조합되어 암, 예를 들어 본원에 기재된 암 (예를 들어, 표 1에 개시된 암)을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, HDM2 리가제 억제제는 본원, 예를 들어 표 1에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, HDM2 리가제 억제제는 본원 또는 표 1에 열거된 공개문헌에 개시된 바와 같은 CGM097이다. 특정 실시양태에서, HDM2 리가제 억제제는, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 2011/076786에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, CGM097은 본원, 예를 들어 표 1에 제공되어 있거나 표 1에 열거된 공개문헌에 개시된 바와 같은 구조를 갖는다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (예를 들어, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C 중 1종)는 CGM097과 조합되어 본원, 예를 들어 표 1에 기재된 암 또는 장애, 예를 들어 고형 종양을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 CGM097과 조합되어 사용되며, 여기서 CGM097은 (S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3온이다.
한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 PIM 키나제 억제제와 조합되어 암, 예를 들어 본원에 기재된 암 (예를 들어, 표 1에 개시된 암)을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, PIM 키나제 억제제는 본원, 예를 들어 표 1에 개시된 LGH447 (또한 PIM447로도 공지됨)이다. 한 실시양태에서, PIM 키나제 억제제는 표 1에 열거된 공개문헌에 개시되어 있다. 특정 실시양태에서, PIM 키나제 억제제는, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 2010/026124, 유럽 특허 출원 번호 EP2344474 및 미국 특허 공개 번호 2010/0056576에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, PIM 키나제 억제제는 표 1에 제공되어 있거나 표 1에 열거된 공개문헌에 개시된 바와 같은 구조를 갖는다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (예를 들어, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C 중 1종)는 PIM 키나제 억제제와 조합되어 본원, 예를 들어 표 1에 기재된 암 또는 장애, 예를 들어 혈액 악성종양, 예를 들어 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 골수성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 LGH447과 조합되어 사용되며, 여기서 LGH447은 N-(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드이다.
한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 HER3 키나제 억제제와 조합되어 암, 예를 들어 본원에 기재된 암 (예를 들어, 표 1에 개시된 암)을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, HER3 키나제 억제제는 본원, 예를 들어 표 1에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, HER3 키나제 억제제는 본원 또는 표 1에 열거된 공개문헌에 개시된 바와 같은 LJM716이다. 특정 실시양태에서, HER3 키나제 억제제는, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 2012/022814 및 미국 특허 번호 8,735,551에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, LJM716은 표 1에 제공되어 있거나 표 1에 열거된 공개문헌에 개시된 바와 같은 구조를 갖는다. 한 실시양태에서, 항-HER3 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 U.S. 8,735,551에 기재된 바와 같은 서열식별번호: 141의 VH 및 서열식별번호: 140의 VL을 포함한다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (예를 들어, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C 중 1종)는 LJM716과 조합되어 본원, 예를 들어 표 1에 기재된 암 또는 장애, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 위암, 식도암, 유방암, 두경부암, 위암 또는 소화기/위장암 요법을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 HDAC 억제제와 조합되어 암, 예를 들어 본원에 기재된 암 (예를 들어, 표 1에 개시된 암)을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, HDAC 억제제는 본원, 예를 들어 표 1에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, HDAC 억제제는 본원 또는 표 1에 열거된 공개문헌에 개시된 바와 같은 LBH589이다. 특정 실시양태에서, HDAC 억제제는, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 2014/072493 및 2002/022577 및 유럽 특허 출원 번호 EP1870399에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, LBH589는 표 1에 제공되어 있거나 표 1에 열거된 공개문헌에 개시된 바와 같은 구조를 갖는다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (예를 들어, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C 중 1종)는 LBH589와 조합되어 본원, 예를 들어 표 1에 기재된 암 또는 장애, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 골암, 소세포 폐암, 호흡기/흉부암, 전립선암, 비소세포 폐암 (NSCLC), 신경계암, 위암, 흑색종, 유방암, 췌장암, 결장직장암, 신암 또는 두경부암 또는 간암; 또는 혈액 악성종양, 예를 들어 다발성 골수종, 조혈 장애, 골수이형성 증후군, 림프종 (예를 들어, 비-호지킨 림프종) 또는 백혈병 (예를 들어, 골수성 백혈병)을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 LBH589와 조합되어 사용되며, 여기서 LBH589는 (E)-N-히드록시-3-(4-(((2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)메틸)페닐)아크릴아미드이다.
한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 야누스 키나제 억제제와 조합되어 암, 예를 들어 본원에 기재된 암 (예를 들어, 표 1에 개시된 암)을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, 야누스 키나제 억제제는 본원, 예를 들어 표 1에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, 야누스 키나제 억제제는 본원 또는 표 1에 열거된 공개문헌에 개시된 바와 같은 INC424이다. 특정 실시양태에서, 야누스 키나제 억제제는, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 2007/070514 및 2014/018632, 유럽 특허 출원 번호 EP2474545 및 미국 특허 번호 7,598,257에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, INC424는 본원, 예를 들어 표 1에 제공되어 있거나 표 1에 열거된 공개문헌에 개시된 바와 같은 구조를 갖는다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (예를 들어, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C 중 1종)는 INC424와 조합되어 본원, 예를 들어 표 1에 기재된 암 또는 장애, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 전립선암, 폐암, 유방암, 췌장암, 결장직장암; 또는 혈액 악성종양, 예를 들어 다발성 골수종, 림프종 (예를 들어, 비-호지킨 림프종) 또는 백혈병 (예를 들어, 골수성 백혈병, 림프구성 백혈병)을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 암은 JAK 돌연변이를 갖거나 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, JAK 돌연변이는 JAK2 V617F 돌연변이이다.
한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 INC424와 조합되어 사용되며, 여기서 INC424는 (3R)-3-시클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴이다.
한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 FGF 수용체 억제제와 조합되어 암, 예를 들어 본원에 기재된 암 (예를 들어, 표 1에 개시된 암)을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, FGF 수용체 억제제는 본원, 예를 들어 표 1에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, FGF 수용체 억제제는 본원 또는 표 1에 열거된 공개문헌에 개시된 바와 같은 BUW078 또는 BGJ398이다. 한 실시양태에서, FGF 수용체 억제제, 예를 들어 BUW078 또는 BGJ398은 본원, 예를 들어 표 1에 제공되어 있거나 표 1에 열거된 공개문헌에 개시된 바와 같은 구조 (화합물 또는 일반 구조)를 갖는다. 한 실시양태에서, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C 중 1종은 BUW078 또는 BGJ398과 조합되어 본원, 예를 들어 표 1에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 소화기/위장암; 또는 혈액암을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 BUW078과 조합되어 사용되며, 여기서 BUW078은 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)이다-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-디메틸아미노메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드이다.
일부 실시양태에서, 임의의 상기 조합은 본원 하기에 기재된 제2 작용제 중 1종 이상, 예를 들어 표 1에 제시된 추가의 화합물 중 1종 이상 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 EGF 수용체 억제제, c-MET 억제제, ALK 억제제, CDK4/6 억제제, PI3K 억제제, BRAF 억제제, CAR T 세포 억제제, MEK 억제제 또는 BCR-ABL 억제제 중 1종 이상)을 추가로 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, PD-1 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙); 또는 PD-L1 억제제, 예를 들어 항-PD-L1 항체 (예를 들어, MSB0010718C) (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 EGF 수용체 억제제와 조합되어 암, 예를 들어 본원에 기재된 암 (예를 들어, 표 1에 개시된 암)을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, EGF 수용체 억제제는 본원, 예를 들어 표 1에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, EGF 수용체 억제제는 본원 (예를 들어, 표 1에 열거된 공개문헌)에 제공된 바와 같은 EGF816이다. 한 실시양태에서, EGF 수용체 억제제, 예를 들어 EGF816은 본원, 예를 들어 표 1에 제공되어 있거나 표 1에 열거된 공개문헌에 개시된 바와 같은 구조 (화합물 또는 일반 구조)를 갖는다. 한 실시양태에서, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C 중 1종은 EGF816과 조합되어 본원, 예를 들어 표 1에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC)), 림프종 또는 신경모세포종을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, 암은 NSCLC이고, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)의 이상 활성화, 증폭 또는 돌연변이 중 1종 이상을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서 암은 NSCLC이며, 여기서 NSCLC는 EGFR 엑손 20 삽입, EGFR 엑손 19 결실, EGFR L858R 돌연변이, EGFR T790M 또는 그의 임의의 조합을 보유하는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 조합은 NSCLC의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 NSCLC는 EGFR 엑손 20 삽입, EGFR 엑손 19 결실, EGFR L858R 돌연변이, EGFR T790M 또는 그의 임의의 조합을 보유하는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 EGFR의 L858R 및 T790M 돌연변이를 보유하는 것을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, NSCLC는 EGFR 엑손 20 삽입 및 EGFR의 T790M 돌연변이를 보유하는 것을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, NSCLC는 EGFR 엑손 19 결실 및 EGFR의 T790M 돌연변이를 보유하는 것을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, NSCLC는 엑손 20 삽입, 엑손 19 결실, L858R 돌연변이, T790M 돌연변이 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이를 보유하는 것을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 림프종 (예를 들어, 역형성 대세포 림프종 또는 비-호지킨 림프종)은 ALK 전위, 예를 들어 EML4-ALK 융합을 갖거나 갖는 것으로 확인된다.
특정 실시양태에서, EGF816은 약 50 내지 500 mg, 예를 들어 약 100 mg 내지 400 mg, 약 150 mg 내지 350 mg, 또는 약 200 mg 내지 300 mg, 예를 들어 약 100 mg, 150 mg 또는 200 mg의 경구 용량으로 투여된다. 투여 스케줄은, 예를 들어 격일 내지 매일, 1일 2회 또는 3회로 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, EGF816은 약 100 내지 200 mg, 예를 들어 약 150 mg의 경구 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, EGF816은 75, 100, 150, 225, 150, 200, 225, 300 또는 350 mg의 용량으로 투여된다. 이들 용량은 1일 1회 투여될 수 있다. 예를 들어 EGF816은 100 또는 150 mg의 용량으로 1일 1회 투여될 수 있다. 조합의 실시양태에서, 니볼루맙은 약 1 mg/kg 내지 5 mg/kg, 예를 들어 3 mg/kg의 양으로 투여되고, 대략 1주 1회 내지 2, 3 또는 4주마다 1회 60분의 기간에 걸쳐 투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, PD-1 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙); 또는 PD-L1 억제제, 예를 들어 항-PD-L1 항체 (예를 들어, MSB0010718C) (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 c-MET 억제제와 조합되어 암, 예를 들어 본원에 기재된 암 (예를 들어, 표 1에 개시된 암)을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, c-MET 억제제는 본원, 예를 들어 표 1에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, c-MET 억제제는 본원 또는 표 1에 열거된 공개문헌에 개시된 바와 같은 INC280 (이전에 INCB28060으로 공지됨)이다. 한 실시양태에서, c-MET 억제제, 예를 들어 INC280은 본원, 예를 들어 표 1에 제공되어 있거나 표 1에 열거된 공개문헌에 개시된 바와 같은 구조 (화합물 또는 일반 구조)를 갖는다. 한 실시양태에서, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C 중 1종은 INC280과 조합되어 표 1에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC)), 다형성 교모세포종 (GBM), 신암, 간암 (예를 들어, 간세포성 암종) 또는 위암을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 암은 c-MET 돌연변이 (예를 들어, c-MET 돌연변이 또는 c-MET 증폭)를 갖거나 갖는 것으로 확인된다.
특정 실시양태에서, INC280은 약 100 내지 1000 mg, 예를 들어 약 200 mg 내지 900 mg, 약 300 mg 내지 800 mg, 또는 약 400 mg 내지 700 mg, 예를 들어 약 400 mg, 500 mg 또는 600 mg의 경구 용량으로 투여된다. 투여 스케줄은, 예를 들어 격일 내지 매일, 1일 2회 또는 3회로 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, INC280은 약 400 내지 600 mg의 경구 용량으로 1일 2회 투여된다.
한 실시양태에서, PD-1 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙); 또는 PD-L1 억제제, 예를 들어 항-PD-L1 항체 (예를 들어, MSB0010718C) (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 Alk 억제제와 조합되어 암, 예를 들어 본원에 기재된 암 (예를 들어, 표 1에 개시된 암)을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, Alk 억제제는 본원, 예를 들어 표 1에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, Alk 억제제는, 예를 들어 본원 또는 표 1에 열거된 공개문헌에 기재된 바와 같은 LDK378 (또한 세리티닙 (지카디아(Zykadia)®)으로도 공지됨)이다. 한 실시양태에서, Alk 억제제, 예를 들어 LDK378은 본원, 예를 들어 표 1에 제공되어 있거나 표 1에 열거된 공개문헌에 개시된 바와 같은 구조 (화합물 또는 일반 구조)를 갖는다.
한 실시양태에서, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C 중 1종은 LDK378과 조합되어 표 1에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC)), 림프종 (예를 들어, 역형성 대세포 림프종 또는 비-호지킨 림프종), 염증성 근섬유모세포성 종양 (IMT) 또는 신경모세포종을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 병기 IIIB 또는 IV NSCLC, 또는 재발성 국부 진행성 또는 전이성 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 암 (예를 들어, 폐암, 림프종, 염증성 근섬유모세포성 종양 또는 신경모세포종)은 ALK 재배열 또는 전위, 예를 들어 ALK 융합을 갖거나 갖는 것으로 확인된다. 한 실시양태에서, ALK 융합은 EML4-ALK 융합, 예를 들어 본원에 기재된 EML4-ALK 융합이다. 또 다른 실시양태에서, ALK 융합은 ALK-ROS1 융합이다. 특정 실시양태에서, 암은 ROS1 억제제 또는 ALK 억제제, 예를 들어 LDK378 이외의 다른 ALK 억제제 하에 진행되었거나 그에 대해 저항성 또는 내성이 있다. 일부 실시양태에서, 암은 크리조티닙 하에 진행되었거나 그에 대해 저항성 또는 내성이 있다. 한 실시양태에서, 대상체는 ALK-나이브 환자, 예를 들어 인간 환자이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 ALK 억제제로 사전치료된 환자, 예를 들어 인간 환자이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 LDK378로 사전치료된 환자, 예를 들어 인간 환자이다.
한 실시양태에서, LDK378 및 니볼루맙은 ALK-나이브 환자에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, LDK378 및 니볼루맙은 ALK 억제제로 사전치료된 환자에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, LDK378 및 니볼루맙은 LDK378로 사전치료된 환자에게 투여된다.
특정 실시양태에서, LDK378은 약 100 내지 1000 mg, 예를 들어 약 150 mg 내지 900 mg, 약 200 mg 내지 800 mg, 약 300 mg 내지 700 mg, 또는 약 400 mg 내지 600 mg, 예를 들어 약 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg 또는 750 mg의 경구 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, LDK378은 약 750 mg 이하, 예를 들어 약 600 mg 이하, 예를 들어 약 450 mg 이하의 경구 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, LDK378은 음식물과 함께 투여된다. 다른 실시양태에서, 용량은 공복 상태 하에 투여된다. 투여 스케줄은, 예를 들어 격일 내지 매일, 1일 2회 또는 3회로 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, LDK378은 매일 투여된다. 한 실시양태에서, LDK378은 음식물과 함께 또는 공복 상태에서 약 150 mg 내지 750 mg의 경구 용량으로 매일 투여된다. 한 실시양태에서, LDK378은 공복 상태에서 약 750 mg의 경구 용량으로 매일 투여된다. 한 실시양태에서, LDK378은 캡슐 또는 정제를 통해 약 750 mg의 경구 용량으로 매일 투여된다. 또 다른 실시양태에서, LDK378은 캡슐 또는 정제를 통해 약 600 mg의 경구 용량으로 매일 투여된다. 한 실시양태에서, LDK378은 캡슐 또는 정제를 통해 약 450 mg의 경구 용량으로 매일 투여된다.
한 실시양태에서, LDK378은 약 450 mg의 용량으로 투여되고, 니볼루맙은 약 3 mg/kg의 용량으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, LDK378 용량은 600 mg이고, 니볼루맙 용량은 3 mg/kg이다. 한 실시양태에서, LDK378은 저지방식과 함께 투여된다.
한 실시양태에서, PD-1 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙); 또는 PD-L1 억제제, 예를 들어 항-PD-L1 항체 (예를 들어, MSB0010718C) (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 CDK4/6 억제제와 조합되어 암, 예를 들어 본원에 기재된 암 (예를 들어, 표 1에 개시된 암)을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 본원, 예를 들어 표 1에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, LEE011 (또한 리보시클립(Ribociclib)®으로도 공지됨)은, 예를 들어 본원 또는 표 1에 열거된 공개문헌에 기재된 바와 같다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제, 예를 들어 LEE011은 본원, 예를 들어 표 1에 제공되어 있거나 표 1에 열거된 공개문헌에 개시된 바와 같은 구조 (화합물 또는 일반 구조)를 갖는다. 한 실시양태에서, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C 중 1종은 LEE011과 조합되어 표 1에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC)), 신경계암, 흑색종 또는 유방암, 또는 혈액 악성종양, 예를 들어 림프종을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, PD-1 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙); 또는 PD-L1 억제제, 예를 들어 항-PD-L1 항체 (예를 들어, MSB0010718C) (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 PI3K-억제제와 조합되어 암, 예를 들어 본원에 기재된 암 (예를 들어, 표 1에 개시된 암)을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 본원, 예를 들어 표 1에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는, 예를 들어 본원 또는 표 1에 열거된 공개문헌에 개시된 BKM120 또는 BYL719이다. 한 실시양태에서, PI3K-억제제, 예를 들어 BKM120 또는 BYL719는 본원, 예를 들어 표 1에 제공되어 있거나 표 1에 열거된 공개문헌에 개시된 바와 같은 구조 (화합물 또는 일반 구조)를 갖는다. 한 실시양태에서, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C 중 1종은 BKM120 또는 BYL719와 조합되어 본원, 예를 들어 표 1에 기재된 암 또는 장애를 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 암 또는 장애는 고형 종양, 예를 들어 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC)), 전립선암, 내분비암, 난소암, 흑색종, 방광암, 여성 생식기계암, 소화기/위장암, 결장직장암, 다형성 교모세포종 (GBM), 두경부암, 위암, 췌장암 또는 유방암; 또는 혈액 악성종양, 예를 들어 백혈병, 비-호지킨 림프종; 또는 조혈 장애로부터 선택된다.
한 실시양태에서, PD-1 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙); 또는 PD-L1 억제제, 예를 들어 항-PD-L1 항체 (예를 들어, MSB0010718C) (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 BRAF 억제제와 조합되어 암, 예를 들어 본원에 기재된 암 (예를 들어, 표 1에 개시된 암)을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, BRAF 억제제는 본원, 예를 들어 표 1에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, BRAF 억제제는, 예를 들어 본원 또는 표 1에 열거된 공개문헌에 기재된 바와 같은 LGX818이다. 한 실시양태에서, BRAF 억제제, 예를 들어 LGX818은 본원, 예를 들어 표 1에 제공되어 있거나 표 1에 열거된 공개문헌에 개시된 바와 같은 구조 (화합물 또는 일반 구조)를 갖는다. 한 실시양태에서, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C 중 1종은 LGX818과 조합되어 표 1에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC)), 흑색종, 예를 들어 진행성 흑색종, 갑상선암, 예를 들어 유두상 갑상선암, 또는 결장직장암을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 암은 BRAF 돌연변이 (예를 들어, BRAF V600E 돌연변이), BRAF 야생형, KRAS 야생형 또는 활성화 KRAS 돌연변이를 갖거나 갖는 것으로 확인된다. 암은 초기, 중기 또는 후기일 수 있다.
한 실시양태에서, PD-1 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙); 또는 PD-L1 억제제, 예를 들어 항-PD-L1 항체 (예를 들어, MSB0010718C) (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 CD19 표적화 CAR T 세포와 조합되어 암, 예를 들어 본원에 기재된 암 (예를 들어, 표 1에 개시된 암)을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, CD19 표적화 CAR T 세포, 예를 들어 CTL019는 표 1 또는 표 1에 열거된 공개문헌에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, CD19 표적화 CAR T 세포, 예를 들어 CTL019는 본원, 예를 들어 표 1에 제공되어 있거나 표 1에 열거된 공개문헌에 개시된 바와 같은 구조 (화합물 또는 일반 구조)를 갖는다. 한 실시양태에서, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C 중 1종은 CTL019와 조합되어 표 1에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양, 또는 혈액 악성종양, 예를 들어 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, CD19 표적화 CAR T 세포는 USAN 명칭 티사젠렉류셀-T(TISAGENLECLEUCEL-T)를 갖는다. CTL019는, EF-1 알파 프로모터의 제어 하의 CTL019 트랜스진을 함유하는 자기-불활성화 복제결핍 렌티바이러스 (LV) 벡터에 의한 형질도입을 통한 안정한 삽입에 의해 매개되는 T 세포의 유전자 변형에 의해 제조된다. CTL019는 퍼센트 트랜스진 양성 T 세포에 기반하여 대상체에게 전달되는 트랜스진 양성 및 음성 T 세포의 혼합물이다.
한 실시양태에서, PD-1 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙); 또는 PD-L1 억제제, 예를 들어 항-PD-L1 항체 (예를 들어, MSB0010718C) (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 MEK 억제제와 조합되어 암, 예를 들어 본원에 기재된 암 (예를 들어, 표 1에 개시된 암)을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 본원, 예를 들어 표 1에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는, 예를 들어 본원 또는 표 1에 열거된 공개문헌에 개시된 MEK162이다. 한 실시양태에서, MEK 억제제, 예를 들어 MEK162는 본원, 예를 들어 표 1에 제공되어 있거나 표 1에 열거된 공개문헌에 개시된 바와 같은 구조 (화합물 또는 일반 구조)를 갖는다. 한 실시양태에서, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C 중 1종은 MEK162와 조합되어 표 1에 기재된 암을 치료하는데 사용된다. 다른 실시양태에서, 조합으로 치료되는 암 또는 장애는 흑색종, 결장직장암, 비소세포 폐암, 난소암, 유방암, 전립선암, 췌장암, 혈액 악성종양 또는 신세포 암종, 다기관 유전 장애, 소화기/위장암, 위암 또는 결장직장암; 또는 류마티스 관절염으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 KRAS 돌연변이를 갖거나 갖는 것으로 확인된다.
한 실시양태에서, PD-1 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙); 또는 PD-L1 억제제, 예를 들어 항-PD-L1 항체 (예를 들어, MSB0010718C) (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 BCR-ABL 억제제와 조합되어 암, 예를 들어 본원에 기재된 암 (예를 들어, 표 1에 개시된 암)을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, BCR-ABL 억제제는 본원, 예를 들어 표 1에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, BCR-ABL 억제제는, 예를 들어 본원 또는 표 1에 열거된 공개문헌에 개시된 AMN-107 (또한 닐로티닙, 상표명 타시그나(Tasigna)로도 공지됨)이다. 한 실시양태에서, AMN-107은 본원, 예를 들어 표 1에 제공되어 있거나 표 1에 열거된 공개문헌에 개시된 바와 같은 구조 (화합물 또는 일반 구조)를 갖는다. 한 실시양태에서, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C 중 1종은 AMN-107과 조합되어 표 1에 기재된 암 또는 장애, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 신경계암, 흑색종, 소화기/위장암, 결장직장암, 두경부암; 또는 혈액 악성종양, 예를 들어 만성 골수 백혈병 (CML), 림프구성 백혈병, 골수성 백혈병; 파킨슨병; 또는 폐고혈압을 치료하는데 사용된다.
암 및 대상체
본원에 기재된 조성물 및 방법의 특정 실시양태에서, 증식성 장애 또는 상태, 예를 들어 암은 고형 종양, 연부 조직 종양 (예를 들어, 혈액암, 백혈병, 림프종 또는 골수종), 및 상기 암 중 어느 것의 전이성 병변을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 고형 종양의 예는 다양한 기관계의 악성종양, 예를 들어 육종, 선암종 및 암종, 예컨대 폐, 유방, 난소, 림프, 위장 (예를 들어, 결장), 항문, 생식기 및 비뇨생식관 (예를 들어, 신장, 요로상피, 방광 세포, 전립선), 인두, CNS (예를 들어, 뇌, 신경 또는 신경교 세포), 두경부, 피부 (예를 들어, 흑색종) 및 췌장에 영향을 미치는 것, 뿐만 아니라 악성종양, 예컨대 결장암, 직장암, 신세포 암종, 간암, 비소세포 폐암, 소장암 및 식도암을 포함하는 선암종을 포함한다. 암은 초기, 중기, 후기 또는 전이성 암일 수 있다.
한 실시양태에서, 암은 표 1에 개시된 암으로부터 선택된다. 예를 들어, 암은 고형 종양, 예를 들어 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC) (예를 들어, 편평 및/또는 비-편평 조직학을 갖는 NSCLC)), 결장직장암, 흑색종 (예를 들어, 진행성 흑색종), 두경부암 (예를 들어, 두경부 편평 세포 암종 (HNSCC), 소화기/위장암, 위암, 신경계암, 교모세포종 (예를 들어, 다형성 교모세포종), 난소암, 신암, 간암, 췌장암, 전립선암, 간암; 유방암, 항문암, 위-식도암, 갑상선암, 자궁경부암; 또는 혈액암 (예를 들어, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프구성 백혈병 또는 골수성 백혈병으로부터 선택됨)으로부터 선택될 수 있다.
한 실시양태에서, 암은 결장암, 예를 들어 IAP, 예를 들어 인간 IAP를 발현하는 결장암이다. 인간 IAP 패밀리는, 예를 들어 NAIP, XIAP, cIAP1, cIAP2, ILP2, BRUCE, 서바이빈 및 리빈을 포함한다.
한 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암 (NSCLC), 예를 들어 ALK+ NSCLC이다. 본원에 사용된 용어 "ALK+ 비소세포 폐암" 또는 "ALK+ NSCLC"는 활성화된 (예를 들어, 구성적으로 활성화된) 역형성 림프종 키나제 활성을 갖거나 역형성 림프종 키나제 (ALK) 유전자의 재배열 또는 전위를 갖는 NSCLC를 지칭한다. 전형적으로, 일반 NSCLC 집단과 비교하여, ALK+ NSCLC를 갖는 환자는 일반적으로 더 어리거나, 적은 흡연 이력 (예를 들어, < 10 갑년) 또는 무 흡연 이력을 갖거나, 보다 낮은 동부 협동 종양학 군 수행 상태로 존재하거나, 또는 더 공격적인 질환을 가져서 더 이른 질환 진행을 경험할 수 있다 (Shaw et al. J Clin Oncol. 2009; 27(26):4247-4253; Sasaki et al. Eur J Cancer. 2010; 46(10):1773-1780; Shaw et al. N Engl J Med. 2013;368(25):2385-2394; Socinski et al. J Clin Oncol. 2012; 30(17):2055-2062 ; Yang et al. J Thorac Oncol. 2012;7(1):90-97).
한 실시양태에서, 암, 예를 들어 NSCLC는 ALK 유전자의 재배열 또는 전위를 갖는다. 한 실시양태에서, ALK 유전자의 재배열 또는 전위는 융합 (예를 들어, ALK 프로모터 영역의 상류 융합)으로 이어진다. 특정 실시양태에서, 융합은 키나제 활성의 구성적 활성화를 유발한다.
한 실시양태에서, 융합은 EML4-ALK 융합이다. 예시적인 EML4-ALK 융합 단백질은 E13;A20 (V1), E20;A20 (V2), E6a/b;A20 (V3a/b), E14;A20 (V4), E2a/b;A20 (V5a/b), E13b;A20 (V6), E14;A20(V7), E15;A20("V4"), 또는 E18;A20 (V5)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다 (Choi et al. Cancer Res. 2008; 68(13):4971-6; Horn et al. J Clin Oncol. 2009; 27(26):4232-5; Koivunen et al. Clin Cancer Res. 2008; 14(13):4275-83; Soda et al. Nature. 2007; 448(7153):561-6; Takeuchi et al. Clin Cancer Res. 2008; 14(20):6618-24; Takeuchi et al. Clin Cancer Res. 2009; 15(9):3143-9; Wong et al. Cancer. 2009 Apr 15;115(8):1723-33).
특정 실시양태에서, ALK 유전자는 비-EML4 파트너에 융합된다. 한 실시양태에서, 융합은 KIF5B-ALK 융합이다. 또 다른 실시양태에서, 융합은 TFG-ALK 융합이다. 예시적인 KIF5B-ALK 및 TFG-ALK 융합은, 예를 들어 문헌 [Takeuchi et al. Clin Cancer Res. 2009; 15(9):3143-9, Rikova et al. Cell. 2007; 131(6):1190-203]에 기재되어 있다.
ALK 유전자 재배열 또는 전위, 또는 ALK 유전자 재배열 또는 전위를 갖는 암 세포는, 예를 들어 예컨대 ALK 파괴 프로브를 사용하는 형광 계내 혼성화 (FISH)를 사용하여 검출될 수 있다.
본원에 개시된 방법 및 조성물은 상기 언급된 암과 연관된 전이성 병변을 치료하기에 유용하다.
다른 실시양태에서, 대상체는 포유동물, 예를 들어 영장류, 바람직하게는 고등 영장류, 예를 들어 인간 (예를 들어, 본원에 기재된 장애를 갖거나 가질 위험이 있는 환자)이다. 한 실시양태에서, 대상체는 면역 반응의 증진을 필요로 한다. 한 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 장애, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암을 갖거나 가질 위험이 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 면역손상되거나 면역손상될 위험이 있다. 예를 들어, 대상체는 화학요법 치료 및/또는 방사선 요법을 받고 있거나 받은 바 있다. 대안적으로 또는 조합으로, 대상체는 감염의 결과로서 면역손상되거나 면역손상될 위험이 있다.
한 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암), 림프종 (예를 들어, 역형성 대세포 림프종 또는 비-호지킨 림프종), 염증성 근섬유모세포성 종양 또는 신경모세포종을 갖는 대상체)는 또 다른 ALK 억제제 및/또는 ROS1 억제제, 예를 들어 크리조티닙으로 치료 중이거나 치료된 바 있다. 예를 들어, 크리조티닙은 750 mg 이하, 예를 들어 600 mg 이하, 예를 들어 450 mg 이하의 1일 경구 용량으로 투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 대상체 또는 암 (예를 들어, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암), 림프종 (예를 들어, 역형성 대세포 림프종 또는 비-호지킨 림프종), 염증성 근섬유모세포성 종양 또는 신경모세포종)은 또 다른 ALK 억제제 및/또는 ROS1 억제제, 예를 들어 크리조티닙 하에 진행되었거나 그에 대해 저항성 또는 내성이 있다.
또 다른 실시양태에서, 대상체 또는 암 (예를 들어, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암), 림프종 (예를 들어, 역형성 대세포 림프종 또는 비-호지킨 림프종), 염증성 근섬유모세포성 종양 또는 신경모세포종)은 또 다른 ALK 억제제 및/또는 ROS1 억제제, 예를 들어 크리조티닙 하에 진행될 위험이 있거나 그에 대해 저항성 또는 내성이 발생할 위험이 있다.
다른 실시양태에서, 대상체 또는 암은 티로신 키나제 억제제 (TKI), 예를 들어 EGFR 티로신 키나제 억제제에 대해 저항성 또는 내성이 있거나 저항성 또는 내성이 발생할 위험이 있다.
일부 실시양태에서, 대상체 또는 암은 검출가능한 EGFR 돌연변이, KRAS 돌연변이 또는 둘 다를 갖지 않는다.
일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 PD-1로 치료되었다.
일부 실시양태에서, 대상체는 높은 PD-L1 수준 또는 발현 및/또는 종양 침윤 림프구 (TIL)+ 중 1종 이상을 갖는 종양을 갖거나 갖는 것으로 확인된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 높은 PD-L1 수준 또는 발현 및 TIL+를 갖는 종양을 갖거나 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 높은 PD-L1 수준 또는 발현 및/또는 TIL+ 중 1종 이상을 갖는 종양을 갖는지에 기반하여 대상체를 확인하는 것을 추가로 기재한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 높은 PD-L1 수준 또는 발현 및 TIL+를 갖는 종양을 갖는지에 기반하여 대상체를 확인하는 것을 추가로 기재한다. 일부 실시양태에서, TIL+인 종양은 CD8 및 IFNγ에 대해 양성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-L1, CD8 및/또는 IFNγ 중 1종 이상에 대해 양성인 세포의 높은 백분율을 갖거나 갖는 것으로 확인된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 PD-L1, CD8 및 IFNγ 중 모두에 대해 양성인 세포의 높은 백분율을 갖거나 갖는 것으로 확인된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 PD-L1, CD8 및/또는 IFNγ 중 1종 이상에 대해 양성인 세포의 높은 백분율을 갖는지에 기반하여 대상체를 확인하는 것을 추가로 기재한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 PD-L1, CD8 및 IFNγ 중 모두에 대해 양성인 세포의 높은 백분율을 갖는지에 기반하여 대상체를 확인하는 것을 추가로 기재한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-L1, CD8 및/또는 IFNγ 중 1종 이상, 및 폐암, 예를 들어 편평 세포 폐암 또는 폐 선암종; 두경부암; 편평 세포 자궁경부암; 위암; 갑상선암; 및/또는 흑색종 중 1종 이상을 갖거나 갖는 것으로 확인된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 PD-L1, CD8 및/또는 IFNγ 중 1종 이상, 및 폐암, 예를 들어 편평 세포 폐암 또는 폐 선암종; 두경부암; 편평 세포 자궁경부암; 위암; 갑상선암; 및/또는 흑색종 중 1종 이상을 갖는지에 기반하여 대상체를 확인하는 것을 추가로 기재한다.
투여량 및 투여
본원에 기재된 작용제의 투여량 및 치료 요법은 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 약 1 내지 30 mg/kg, 예를 들어 약 5 내지 25 mg/kg, 약 10 내지 20 mg/kg, 약 1 내지 5 mg/kg, 또는 약 3 mg/kg의 용량으로 주사에 의해 (예를 들어, 피하로 또는 정맥내로) 투여된다. 투여 스케줄은, 예를 들어 1주 1회 내지 2, 3 또는 4주마다 1회로 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 약 10 내지 20 mg/kg의 용량으로 격주 투여된다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자, 예를 들어 니볼루맙은 약 1 mg/kg 내지 3 mg/kg, 예를 들어 약 1 mg/kg, 2 mg/kg 또는 3 mg/kg의 용량으로 2주마다 정맥내로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자, 예를 들어 니볼루맙은 약 2 mg/kg의 용량으로 3-주 간격으로 정맥내로 투여된다. 한 실시양태에서, 니볼루맙은 약 1 mg/kg 내지 5 mg/kg, 예를 들어 3 mg/kg의 양으로 투여되고, 대략 1주 1회 내지 2, 3 또는 4주마다 1회 60분의 기간에 걸쳐 투여될 수 있다.
본원에 기재된 조합 요법은 대상체에게 전신으로 (예를 들어, 경구로, 비경구로, 피하로, 정맥내로, 직장으로, 근육내로, 복강내로, 비강내로, 경피로, 또는 흡입 또는 강내 설치에 의해), 국소로, 또는 점막에의 적용, 예컨대 코, 인후 및 기관지 튜브에 의해 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 정맥내로 투여된다. 한 실시양태에서, 조합 요법에서, 표 1에 열거된 작용제 중 1종 이상, 예를 들어 IAP 억제제 또는 LCL161은 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 1에 열거된 작용제, 예를 들어 IAP 억제제 또는 LCL161이, 예를 들어 경구로 투여된지 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일, 예를 들어 3일 후에, 예를 들어 정맥내로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는, 표 1에 열거된 작용제, 예를 들어 IAP 억제제 또는 LCL161이, 예를 들어 경구로 투여된지 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일, 예를 들어 3일 전에, 예를 들어 정맥내로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는, 표 1에 열거된 작용제 중 1종 이상, 예를 들어 IAP 억제제 또는 LCL161이, 예를 들어 경구로 투여된 날과 동일한 날에, 예를 들어 정맥내로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자 및 표 1에 열거된 작용제 중 1종 이상, 예를 들어, IAP 억제제 또는 LCL161의 투여는 단독요법으로서의 각각의 이들 작용제의 투여에 비해 고형 종양, 예를 들어 결장암의 증진된 감소를 유발한다. 특정 실시양태에서, 조합 요법에서, 억제, 예를 들어 성장 억제를 달성하도록 요구되는 표 1에 열거된 작용제, 예를 들어 IAP 억제제 또는 LCL161의 농도는 단독요법으로서의 작용제의 치료 용량보다 더 낮고, 예를 들어 10-20%, 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80% 또는 80-90% 더 낮다. 다른 실시양태에서, 조합 요법에서, 억제, 예를 들어 성장 억제를 달성하도록 요구되는 항-PD-1 항체 분자의 농도는 단독요법으로서의 항-PD-1 항체 분자의 치료 용량보다 더 낮고, 예를 들어 10-20%, 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80% 또는 80-90% 더 낮다.
본원에 기재된 방법 및 조성물은 추가의 작용제 또는 치료 양식과 조합되어 사용될 수 있다. 조합 요법은 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자 및 다른 치료제, 절차 또는 양식 (예를 들어, 본원에 기재된 것)의 임의의 조합 및 순서가 사용될 수 있다. 조합 요법은 활성 장애의 기간 동안 또는 완화 또는 덜 활성인 질환의 기간 동안 투여될 수 있다. 조합 요법은 장애의 다른 치료 전, 치료와 공동으로, 치료후 또는 완화 동안 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 조성물은 다른 항체 분자, 화학요법, 다른 항암 요법 (예를 들어, 표적화된 항암 요법, 유전자 요법, 바이러스 요법, RNA 요법 골수 이식, 나노요법 또는 종양용해 약물), 세포독성제, 면역-기반 요법 (예를 들어, 시토카인 또는 세포-기반 면역 요법), 외과적 절차 (예를 들어, 종괴절제술 또는 유방절제술) 또는 방사선 절차, 또는 상기 중 어느 것의 조합 중 1종 이상과 조합되어 투여된다. 추가의 요법은 아주반트 또는 네오아주반트 요법 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가의 요법은 효소적 억제제 (예를 들어, 소분자 효소적 억제제) 또는 전이성 억제제이다. 조합되어 투여될 수 있는 예시적인 세포독성제는 항미세관제, 토포이소머라제 억제제, 항대사물, 유사분열 억제제, 알킬화제, 안트라시클린, 빈카 알칼로이드, 삽입제, 신호 전달 경로를 방해할 수 있는 작용제, 아폽토시스를 촉진하는 작용제, 프로테오솜 억제제 및 방사선 (예를 들어, 국부 또는 전신 조사 (예를 들어, 감마선 조사))을 포함한다. 다른 실시양태에서, 추가의 요법은 수술 또는 방사선 또는 그의 조합이다. 다른 실시양태에서, 추가의 요법은 mTOR 경로, HSP90 억제제 또는 튜불린 억제제를 표적화하는 요법이다.
대안적으로, 또는 상기 조합과 조합으로, 본원에 기재된 방법 및 조성물은 다음 중 1종 이상과 조합되어 투여될 수 있다: 백신, 예를 들어 치료 암 백신; 또는 다른 형태의 세포 면역요법.
또 다른 실시양태에서, 조합 요법은 옥살리플라틴, 류코보린 또는 5-FU (예를 들어, FOLFOX 공-치료제) 중 1종, 2종 또는 모두와 조합되어 사용된다. 대안적으로 또는 조합으로, 조합은 VEGF 억제제 (예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 VEGF 억제제)를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합으로 치료되는 암은 흑색종, 결장직장암, 비소세포 폐암, 난소암, 유방암, 전립선암, 췌장암, 혈액 악성종양 또는 신세포 암종으로부터 선택된다. 암은 초기, 중기 또는 후기일 수 있다.
다른 실시양태에서, 조합 요법은 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 악시티닙)와 함께 신세포 암종 및 다른 고형 종양을 치료하는데 투여된다.
다른 실시양태에서, 조합 요법은 4-1BB 수용체 표적화제 (예를 들어, 4-1BB (CD-137)를 통해 신호전달을 자극하는 항체, 예를 들어 PF-2566)와 함께 투여된다. 한 실시양태에서, 조합 요법은 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 악시티닙) 및 4-1BB 수용체 표적화제와 조합되어 투여된다.
본원에 언급된 모든 공개문헌, 특허 출원, 특허 및 다른 참고문헌은 그 전문이 참조로 포함된다.
본 발명의 다른 특색, 목적 및 이점은 설명 및 도면으로부터 및 청구범위로부터 분명해질 것이다.
도 1은 INC280 처리의 존재 또는 부재 하에 시험관내 EBC-1 세포에서의 PD-L1 표면 발현의 유동 세포측정법의 그래프 표현을 제시한다. EBC-1 세포는 cMET 증폭을 갖는 비소세포 폐암 세포이다.
도 2는 INC280 처리의 존재 또는 부재 하에 종양 이종이식편 모델 내 Hs.746.T 세포에서의 PD-L1 mRNA 발현의 그래프 표현을 제시한다. Hs.746.T 세포는 c-MET 증폭 및 c-MET 돌연변이를 갖는 위암 세포이다.
도 3은 LDK378의 존재 또는 부재 하에 시험관내 H3122 세포에서의 PD-L1 mRNA 발현의 그래프 표현을 제시한다. H3122 세포는 ALK 전위를 갖는 비소세포 폐암 (NSCLC) 세포이다.
도 4는 LGX818 처리의 존재 또는 부재 하에 종양 이종이식편 모델 내 LOXIMV1 세포 (BRAF 돌연변이 흑색종 세포)에서의 PD-L1 mRNA 발현의 그래프 표현을 제시한다.
도 5는 MEK162 처리의 존재 또는 부재 하에 종양 이종이식편 모델 내 HEYA8 세포 (KRAS 돌연변이 난소암 세포)에서의 PD-L1 mRNA 발현의 그래프 표현을 제시한다.
도 6은 INC424 처리의 존재 또는 부재 하에 종양 이종이식편 모델 내 UKE-1 세포 (JAK2 V617F 돌연변이 골수증식성 신생물 세포)에서의 PD-L1 mRNA 발현의 그래프 표현을 제시한다.
도 7a는 상이한 농도의 LCL161 또는 DMSO 대조군으로 처리된 비자극 PBMC 또는 자극된 PBMC에서의 IFN-γ 생산의 그래프 표현을 제시한다.
도 7b는 상이한 농도의 LCL161 또는 DMSO 대조군으로 처리된 비자극 PBMC 또는 자극된 PBMC에서의 IL-10 생산의 그래프 표현을 제시한다.
도 8a는 상이한 농도의 LCL161 또는 DMSO 대조군의 존재 하에 비자극 PBMC 또는 자극된 PMBC로부터의 CD4+ T 세포의 FACS 분석의 그래프 표현을 제시한다.
도 8b는 상이한 농도의 LCL161 또는 DMSO 대조군의 존재 하에 비자극 PBMC 또는 자극된 PMBC로부터의 CD8+ T 세포의 FACS 분석의 그래프 표현을 제시한다.
도 9는 LCL161 또는 DMSO 대조군으로 처리된 비자극 PBMC 또는 자극된 PBMC의 CyTOF 질량 세포측정법의 그래프 표현을 제시한다.
도 10a는 MC38 세포가 이식된 마우스로부터의 T 세포와 관련된 발현 서명의 그래프 표현을 제시한다. 마우스는 LCL161, 항-마우스 PD-1 또는 둘 다로 처리되었다. 대조군에서, 마우스는 비히클 및 이소형 (mIgG1)이 투여되었다.
도 10b는 MC38 세포가 이식된 마우스로부터의 수지상 세포와 관련된 발현 서명의 그래프 표현을 제시한다. 마우스는 LCL161, 항-마우스 PD-1 또는 둘 다로 처리되었다. 대조군에서, 마우스는 비히클 및 이소형 (mIgG1)이 투여되었다.
도 10c는 MC38 세포가 이식된 마우스로부터의 대식세포와 관련된 발현 서명의 그래프 표현을 제시한다. 마우스는 LCL161, 항-마우스 PD-1 또는 둘 다로 처리되었다. 대조군에서, 마우스는 비히클 및 이소형 (mIgG1)이 투여되었다.
도 10d는 MC38 세포가 이식된 마우스로부터의 케모카인 발현 서명의 그래프 표현을 제시한다. 마우스는 LCL161, 항-마우스 PD-1 또는 둘 다로 처리되었다. 대조군에서, 마우스는 비히클 및 이소형 (mIgG1)이 투여되었다.
도 11a는 MC38 세포가 이식된 마우스에서 예시적인 처리 스케줄 및 종양 부피의 그래프 표현을 제시한다. 마우스는 LCL161, 항-마우스 PD-1 또는 둘 다로 처리되었다. 이러한 처리 스케줄에서, 항-마우스 PD-1은 LCL161이 투여된지 3일 후에 투여되었다. 대조군에서, 마우스는 비히클 및 이소형 (mIgG1)이 투여되었다.
도 11b는 MC38 세포가 이식된 마우스에서 또 다른 예시적인 처리 스케줄 및 종양 부피의 그래프 표현을 제시한다. 마우스는 LCL161, 항-마우스 PD-1 또는 둘 다로 처리되었다. 이러한 처리 스케줄에서, LCL161 및 항-마우스 PD-1은 공동으로 투여되었다. 대조군에서, 마우스는 비히클 및 이소형 (mIgG1)이 투여되었다.
도 12는 EGF816 및 니볼루맙으로 치료될 II상 시험에 등록된 환자를 위한 약물 투여 순서의 표현이다.
[표의 간단한 설명]
표 1은 본원에 기재된 면역조정제 (예를 들어, 공동자극 분자의 활성화제 및/또는 면역 체크포인트 분자의 억제제 중 1종 이상)와 조합되어 투여될 수 있는 선택된 치료제의 개요이다. 표 1은 좌측에서 우측으로 하기를 제공한다: 제2 치료제의 명칭 및/또는 상표명, 화합물 구조, 화합물을 개시하고 있는 특허 공개문헌, 예시적인 적응증/용도 및 일반 구조.
표 2는 EGFR 돌연변이된 비소세포 폐암을 갖는 성인 환자에서 니볼루맙과 조합된 EGF816의 II상 다기관 개방-표지 연구에서의 임상 목적 및 관련 종점을 제시한다.
표 3은 EGFR 돌연변이된 비소세포 폐암을 갖는 성인 환자에서 니볼루맙과 조합된 EGF816의 II상 다기관 개방-표지 연구에서의 용량 및 치료 스케줄을 제시한다.
면역조정제 (예를 들어, 공동자극 분자의 활성화제 및/또는 면역 체크포인트 분자의 억제제 중 1종 이상)를 표 1에 열거된 작용제 중 1종 이상으로부터 선택된 제2 치료제와 조합하여 포함하는 방법 및 조성물이 개시된다. 면역 요법은 단독으로 수많은 적응증 (예를 들어, 흑색종)에서 효과적일 수 있다. 그러나, 대부분의 환자에 대해 치유되는 것은 아니다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (예를 들어, PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5) 또는 CTLA-4에 대한 1종 이상의 억제제)는 표 1에 열거된 작용제 중 1종 이상으로부터 선택된 (예를 들어, 1) IAP 억제제; 2) TOR 키나제 억제제; 3) HDM2 리가제 억제제; 4) PIM 키나제 억제제; 5) HER3 키나제 억제제; 6) 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제; 7) 야누스 키나제 억제제; 8) FGF 수용체 억제제; 9) EGF 수용체 억제제; 10) c-MET 억제제; 11) ALK 억제제; 12) CDK4/6-억제제; 13) PI3K 억제제; 14) BRAF 억제제; 15) CAR T 세포 (예를 들어, CD19 표적화 CAR T 세포); 16) MEK 억제제; 또는 17) BCR-ABL 억제제 중 1종 이상으로부터 선택된) 제2 치료제와 조합될 수 있다. 본원에 기재된 조합은, 예를 들어 암의 치료에 있어서의 유익한 효과, 예컨대 증진된 항암 효과, 감소된 독성 및/또는 감소된 부작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 면역조정제, 제2 치료제 또는 둘 다는 단독요법 용량과 비교하여 동일한 치료 효과를 달성하는데 요구되는 것보다 더 낮은 투여량으로 투여될 수 있다.
용어 "억제" 또는 "억제제"는 특정 파라미터, 예를 들어 주어진 분자, 예를 들어 면역 체크포인트 억제제의 활성의 감소를 포함한다. 예를 들어, 활성, 예를 들어 PD-1, PD-L1, c-MET, ALK, CDK4/6, PI3K, BRAF, FGFR, MET 또는 BCR-ABL의 활성의 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40% 또는 그 초과의 억제는 이러한 용어에 포함된다. 따라서, 억제는 100%일 필요는 없다.
용어 "프로그램화된 사멸 1" 또는 "PD-1"은 이소형, 포유동물, 예를 들어 인간 PD-1, 인간 PD-1의 종 상동체, 및 PD-1과 공통되는 적어도 1개의 에피토프를 포함하는 유사체를 포함한다. PD-1, 예를 들어 인간 PD-1의 아미노산 서열은 관련 기술분야, 예를 들어 문헌 [Shinohara T et al. (1994) Genomics 23(3):704-6; Finger LR, et al. Gene (1997) 197(1-2):177-87]에 공지되어 있다.
용어 "PD-리간드 1" 또는 "PD-L1"은 이소형, 포유동물, 예를 들어 인간 PD-L1, 인간 PD-L1의 종 상동체, 및 PD-L1과 공통되는 적어도 1개의 에피토프를 포함하는 유사체를 포함한다. PD-L1, 예를 들어 인간 PD-L1의 아미노산 서열은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
용어 "림프구 활성화 유전자-3" 또는 "LAG-3"은 모든 이소형, 포유동물, 예를 들어 인간 LAG-3, 인간 LAG-3의 종 상동체, 및 LAG-3과 공통되는 적어도 1개의 에피토프를 포함하는 유사체를 포함한다. LAG-3, 예를 들어 인간 LAG-3의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 관련 기술분야, 예를 들어 문헌 [Triebel et al. (1990) J. Exp. Med. 171:1393-1405]에 공지되어 있다.
본원에 사용된 "TIM-3"은 Th1 (T 헬퍼 1) 세포 상에 발현되는 막횡단 수용체 단백질을 지칭한다. TIM-3은 생체내 면역 및 내성을 조절하는데 소정 역할을 한다 (문헌 [Hastings et al., Eur J Immunol. 2009 Sep;39(9):2492-501] 참조).
용어 "암배아성 항원-관련 세포 부착 분자" 또는 "CEACAM"은 모든 패밀리 구성원 (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 또는 CEACAM-5), 이소형, 포유동물, 예를 들어 인간 CEACAM, 인간 CEACAM의 종 상동체, 및 CEACAM과 공통되는 적어도 1개의 에피토프를 포함하는 유사체를 포함한다. CEACAM, 예를 들어 인간 CEACAM의 아미노산 서열은 관련 기술분야, 예를 들어 문헌 [Hinoda et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (18), 6959-6963; Zimmermann W. et al. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84 (9), 2960-2964; Thompson J. et al. (1989) Biochem. Biophys. Res. Commun. 158 (3), 996-1004]에 공지되어 있다.
추가의 용어는 하기 및 본 출원 전반에 걸쳐 정의된다.
본원에 사용된 단수 용어는 그 용어의 문법적 목적어 1개 또는 1개 초과 (즉, 적어도 1개)를 지칭한다.
용어 "또는"은 본원에서, 문맥에 달리 명백히 나타나있지 않은 한, 용어 "및/또는"을 의미하도록 사용되고 이와 상호교환가능하게 사용된다.
"약" 및 "대략"은 측정의 성질 또는 정확성을 고려했을 때 측정된 양에 대한 허용되는 오차 정도를 일반적으로 의미할 것이다. 예시적인 오차 정도는 주어진 값 또는 값들의 범위의 20 퍼센트 (%) 이내, 전형적으로는 10% 이내, 보다 전형적으로는 5% 이내이다.
본 발명의 조성물 및 방법은 명시된 서열을 갖는 폴리펩티드 및 핵산, 또는 그에 대해 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들어 명시된 서열에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한 서열을 포괄한다. 아미노산 서열과 관련하여, 용어 "실질적으로 동일한"은 제1 아미노산 서열과 제2 아미노산 서열이 공통 구조적 도메인 및/또는 공통 기능적 활성을 가질 수 있도록 i) 제2 아미노산 서열 내의 정렬된 아미노산 잔기와 동일하거나 또는 ii) 그의 보존적 치환인 충분한 수 또는 최소 수의 아미노산 잔기를 함유하는 제1 아미노산을 지칭하는 것으로 본원에서 사용된다. 예를 들어, 공통 구조적 도메인을 함유하는 아미노산 서열은 참조 서열, 예를 들어 본원에 제공된 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는다.
뉴클레오티드 서열과 관련하여, 용어 "실질적으로 동일한"은 제1 뉴클레오티드 서열과 제2 뉴클레오티드 서열이 공통 기능적 활성을 갖는 폴리펩티드를 코딩하거나 공통 구조적 폴리펩티드 도메인 또는 공통 기능적 폴리펩티드 활성을 코딩하도록 제2 핵산 서열 내의 정렬된 뉴클레오티드와 동일한 충분한 수 또는 최소 수의 뉴클레오티드를 함유하는 제1 핵산 서열을 지칭하는 것으로 본원에서 사용된다. 예를 들어, 뉴클레오티드 서열은 참조 서열, 예를 들어 본원에 제공된 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는다.
용어 "기능적 변이체"는 자연 발생 서열에 대해 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖거나 실질적으로 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되고 자연 발생 서열의 1종 이상의 활성을 가질 수 있는 폴리펩티드를 지칭한다.
서열 사이의 상동성 또는 서열 동일성 (이들 용어는 본원에서 상호교환가능하게 사용됨)의 계산은 하기와 같이 수행된다.
2개의 아미노산 서열 또는 2개의 핵산 서열의 퍼센트 동일성을 결정하기 위해, 서열을 최적 비교 목적으로 정렬한다 (예를 들어, 최적 정렬을 위해 제1 및 제2 아미노산 또는 핵산 서열 중 하나 또는 둘 다에 갭을 도입할 수 있고, 비-상동 서열은 비교 목적으로 무시할 수 있음). 바람직한 실시양태에서, 비교 목적으로 정렬된 참조 서열의 길이는 참조 서열의 길이의 적어도 30%, 바람직하게는 적어도 40%, 보다 바람직하게는 적어도 50%, 60%, 보다 더 바람직하게는 적어도 70%, 80%, 90%, 100%이다. 이어서, 상응하는 아미노산 위치 또는 뉴클레오티드 위치에서 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드를 비교한다. 제1 서열 내의 위치가 제2 서열 내의 상응하는 위치와 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드에 의해 점유될 때, 그 분자는 그 위치에서 동일하다 (본원에서 사용되는 바와 같이, 아미노산 또는 핵산 "동일성"은 아미노산 또는 핵산 "상동성"과 등가임).
2개의 서열 사이의 퍼센트 동일성은 2개의 서열의 최적 정렬을 위해 도입될 필요가 있는 갭의 수 및 각각의 갭의 길이를 고려한, 서열이 공유하는 동일한 위치의 수의 함수이다.
서열의 비교 및 2개의 서열 사이의 퍼센트 동일성의 결정은 수학적 알고리즘을 사용하여 달성될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 2개의 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성은 블로섬(Blossum) 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스 및 갭 가중치 16, 14, 12, 10, 8, 6 또는 4 및 길이 가중치 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 사용하는 GCG 소프트웨어 패키지 (www.gcg.com에서 이용가능함)에서의 GAP 프로그램 내로 혼입된 문헌 [Needleman and Wunsch ((1970) J. Mol. Biol. 48:444-453)]의 알고리즘을 사용하여 결정된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 2개의 뉴클레오티드 서열 사이의 퍼센트 동일성은 NWSgapdna.CMP 매트릭스 및 갭 가중치 40, 50, 60, 70 또는 80 및 길이 가중치 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 사용하는 GCG 소프트웨어 패키지 (http://www.gcg.com에서 이용가능함)에서의 GAP 프로그램을 사용하여 결정된다. 특히 바람직한 파라미터 세트 (및 달리 명시되지 않는 한 사용되어야 하는 것)는 갭 페널티 12, 갭 연장 페널티 4 및 프레임쉬프트 갭 페널티 5를 사용하는 블로섬 62 점수화 매트릭스이다.
2개의 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열 사이의 퍼센트 동일성은 PAM120 가중치 잔기 표, 갭 길이 페널티 12 및 갭 페널티 4를 사용하는 ALIGN 프로그램 (버전 2.0) 내로 혼입된 문헌 [E. Meyers and W. Miller ((1989) CABIOS, 4:11-17)]의 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에 기재된 핵산 및 단백질 서열은, 예를 들어 다른 패밀리 구성원 또는 관련 서열을 확인하기 위해, 공공 데이터베이스에 대한 검색을 수행하기 위한 "질의 서열"로서 추가로 사용될 수 있다. 이러한 검색은 문헌 [Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10]의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램 (버전 2.0)을 사용하여 수행될 수 있다. BLAST 뉴클레오티드 검색이 NBLAST 프로그램, 점수 = 100, 워드길이 = 12로 수행되어 본 발명의 핵산 분자에 대해 상동인 뉴클레오티드 서열이 수득될 수 있다. BLAST 단백질 검색이 XBLAST 프로그램, 점수 = 50, 워드길이 = 3으로 수행되어 본 발명의 단백질 분자에 대해 상동인 아미노산 서열이 수득될 수 있다. 비교 목적으로 갭이 있는 정렬을 수득하기 위해, 갭드(Gapped) BLAST가 문헌 [Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402]에 기재된 바와 같이 이용될 수 있다. BLAST 및 갭드 BLAST 프로그램을 이용하는 경우에, 각각의 프로그램 (예를 들어, XBLAST 및 NBLAST)의 디폴트 파라미터가 사용될 수 있다. http://www.ncbi.nlm.nih.gov를 참조한다.
본원에 사용된 용어 "저 엄격도, 중간 엄격도, 고 엄격도 또는 매우 고도의 엄격도 조건 하에서 혼성화"는 혼성화 및 세척에 대한 조건을 기재한다. 혼성화 반응을 수행하기 위한 지침은 문헌 [Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6] (이는 참조로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다. 수성 및 비수성 방법은 상기 참고문헌에 기재되어 있고, 어느 쪽이든 사용될 수 있다. 본원에서 지칭되는 특정 혼성화 조건은 하기와 같다: 1) 저 엄격도 혼성화 조건: 약 45℃에서 6X 염화나트륨/시트르산나트륨 (SSC), 이어서 적어도 50℃에서 0.2X SSC, 0.1% SDS 중 2회 세척 (세척액의 온도는 저 엄격도 조건을 위해 55℃로 증가될 수 있음); 2) 중간 엄격도 혼성화 조건: 약 45℃에서 6X SSC, 이어서 60℃에서 0.2X SSC, 0.1% SDS 중 1회 이상 세척; 3) 고 엄격도 혼성화 조건: 약 45℃에서 6X SSC, 이어서 65℃에서 0.2X SSC, 0.1% SDS 중 1회 이상 세척; 및 바람직하게는 4) 매우 고도의 엄격도 혼성화 조건: 65℃에서 0.5M 인산나트륨, 7% SDS, 이어서 65℃에서 0.2X SSC, 1% SDS 중 1회 이상 세척. 매우 고도의 엄격도 조건 (4)이 바람직한 조건이고, 달리 명시되지 않는 한 사용되어야 하는 것이다.
본 발명의 분자는 그의 기능에 대해 실질적인 효과를 갖지 않는 추가의 보존적 또는 비-필수적 아미노산 치환을 가질 수 있는 것으로 이해된다.
용어 "아미노산"은 천연이든지 합성이든지 간에, 아미노 관능기 및 산 관능기 둘 다를 포함하며 자연 발생 아미노산의 중합체에 포함될 수 있는 모든 분자를 포괄하는 것으로 의도된다. 예시적인 아미노산은 자연 발생 아미노산; 그의 유사체, 유도체 및 동종체; 변이 측쇄를 갖는 아미노산 유사체; 및 상기 중 어느 것의 모든 입체이성질체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "아미노산"은 D- 또는 L- 광학 이성질체 및 펩티드모방체 둘 다를 포함한다.
"보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기를 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체시키는 것이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 관련 기술분야에 정의된 바 있다. 이들 패밀리는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 비하전된 극성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지형 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)을 포함한다.
용어 "폴리펩티드", "펩티드" 및 "단백질" (단일 쇄인 경우)은 임의의 길이의 아미노산의 중합체를 지칭하는 것으로 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 중합체는 선형 또는 분지형일 수 있고, 변형된 아미노산을 포함할 수 있고, 비-아미노산이 개재될 수 있다. 용어는 또한, 예를 들어 디술피드 결합 형성, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 인산화, 또는 임의의 다른 조작, 예컨대 표지 성분과의 접합과 같이 변형된 아미노산 중합체를 포괄한다. 폴리펩티드는 천연 공급원으로부터 단리될 수 있거나, 진핵 또는 원핵 숙주로부터 재조합 기술에 의해 생산될 수 있거나, 합성 절차의 산물일 수 있다.
용어 "핵산", "핵산 서열", "뉴클레오티드 서열" 또는 "폴리뉴클레오티드 서열" 및 "폴리뉴클레오티드"는 상호교환가능하게 사용된다. 이는 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드인 임의의 길이의 뉴클레오티드의 중합체 형태 또는 그의 유사체를 지칭한다. 폴리뉴클레오티드는 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있고, 단일-가닥인 경우에 코딩 가닥 또는 비-코딩 (안티센스) 가닥일 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드, 예컨대 메틸화 뉴클레오티드 및 뉴클레오티드 유사체를 포함할 수 있다. 뉴클레오티드의 서열은 비-뉴클레오티드 성분이 개재될 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 중합 후에, 예컨대 표지 성분과의 접합에 의해 추가로 변형될 수 있다. 핵산은 재조합 폴리뉴클레오티드, 또는 자연에서 발생하지 않거나 비자연 배열에서 또 다른 폴리뉴클레오티드에 연결되는 게놈, cDNA, 반합성 또는 합성 기원의 폴리뉴클레오티드일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단리된"은 물질이 그의 원래 또는 천연 환경 (예를 들어, 자연 발생인 경우에 자연 환경)으로부터 제거되는 것을 지칭한다. 예를 들어, 살아있는 동물에 존재하는 자연 발생 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 단리된 것이 아니지만, 자연계에 공존하는 물질 중 일부 또는 모두로부터 인간 개입에 의해 분리된 동일한 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 단리된 것이다. 이러한 폴리뉴클레오티드는 벡터의 일부일 수 있고/거나 이러한 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 조성물의 일부일 수 있으며, 이러한 벡터 또는 조성물이 그의 본래 발견되는 환경의 일부가 아니라는 점에서 또한 단리된 것이다.
본 발명의 다양한 측면은 하기에서 추가로 상세하게 기재된다. 추가의 정의는 명세서 전반에 걸쳐 제시된다.
항체 분자
한 실시양태에서, 항체 분자는 포유동물, 예를 들어 인간 체크포인트 분자, 예를 들어 PD-1, PD-L1, LAG-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5) 또는 TIM-3에 결합한다. 예를 들어, 항체 분자는 PD-1, PD-L1, LAG-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5) 또는 TIM-3 상의 에피토프, 예를 들어 선형 또는 입체형태적 에피토프 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 에피토프)에 특이적으로 결합한다.
본원에 사용된 용어 "항체 분자"는 적어도 1개의 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열을 포함하는 단백질을 지칭한다. 용어 항체 분자는, 예를 들어 전장, 성숙 항체 및 항체의 항원-결합 단편을 포함한다. 예를 들어, 항체 분자는 중쇄 (H) 가변 도메인 서열 (VH로 본원에서 약칭됨) 및 경쇄 (L) 가변 도메인 서열 (VL로 본원에서 약칭됨)을 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 항체 분자는 2개의 중쇄 (H) 가변 도메인 서열 및 2개의 경쇄 (L) 가변 도메인 서열을 포함하며, 그로 인해 2개의 항원 결합 부위, 예컨대 Fab, Fab', F(ab')2, Fc, Fd, Fd', Fv, 단일 쇄 항체 (예를 들어, scFv), 단일 가변 도메인 항체, 디아바디 (Dab) (2가 및 이중특이적), 및 전체 항체의 변형에 의해 생산될 수 있는 키메라 (예를 들어, 인간화) 항체 또는 재조합 DNA 기술을 사용하여 신생 합성된 것을 형성한다. 이들 기능적 항체 단편은 그의 각각의 항원 또는 수용체와 선택적으로 결합하는 능력을 유지한다. 항체 및 항체 단편은 IgG, IgA, IgM, IgD 및 IgE를 포함하나 이에 제한되지는 않는 항체의 임의의 부류 및 항체의 임의의 하위부류 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4)로부터의 것일 수 있다. 본 발명의 항체는 모노클로날 또는 폴리클로날일 수 있다. 항체 분자는 또한 인간, 인간화, CDR-그라프트된 또는 시험관내 생성된 항체일 수 있다. 항체는, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터 선택된 중쇄 불변 영역을 가질 수 있다. 항체는 또한, 예를 들어 카파 또는 람다로부터 선택된 경쇄를 가질 수 있다.
항원-결합 단편의 예는 다음을 포함한다: (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; (v) VH 도메인으로 이루어진 디아바디 (dAb) 단편; (vi) 낙타류 또는 낙타화 가변 도메인; (vii) 단일 쇄 Fv (scFv), 예를 들어 문헌 [Bird et al. (1988) Science 242:423-426; 및 Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883] 참조; (viii) 단일 도메인 항체. 이들 항체 단편은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술을 사용하여 수득되고, 단편은 무손상 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 스크리닝된다.
용어 "항체"는 무손상 분자, 뿐만 아니라 그의 기능적 단편을 포함한다. 항체의 불변 영역은 항체의 특성을 변형시키기 위해 (예를 들어, Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능 또는 보체 기능 중 1종 이상을 증가 또는 감소시키기 위해) 변경, 예를 들어 돌연변이될 수 있다.
항체 분자는 또한 단일 도메인 항체일 수 있다. 단일 도메인 항체는 그의 상보성 결정 영역이 단일 도메인 폴리펩티드의 일부인 항체를 포함할 수 있다. 예는 중쇄 항체, 자연적으로 경쇄가 결여된 항체, 통상적인 4-쇄 항체로부터 유래된 단일 도메인 항체, 조작된 항체 및 항체로부터 유래된 것 이외의 다른 단일 도메인 스캐폴드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 단일 도메인 항체는 관련 기술분야의 임의의 항체, 또는 임의의 미래 단일 도메인 항체일 수 있다. 단일 도메인 항체는 마우스, 인간, 낙타, 라마, 어류, 상어, 염소, 토끼 및 소를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 종으로부터 유래될 수 있다. 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 단일 도메인 항체는 경쇄가 결여된 중쇄 항체로서 공지되어 있는 자연 발생 단일 도메인 항체이다. 이러한 단일 도메인 항체는, 예를 들어 WO 9404678에 개시되어 있다. 명확한 이유로, 자연적으로 경쇄가 결여된 중쇄 항체로부터 유래된 이러한 가변 도메인은 4개 쇄 이뮤노글로불린의 통상적인 VH와 구별하기 위해 본원에서 VHH 또는 나노바디로 공지되어 있다. 이러한 VHH 분자는 낙타과(Camelidae) 종, 예를 들어 낙타, 라마, 단봉낙타, 알파카 및 구아나코에서 생성된 항체로부터 유래될 수 있다. 낙타과 이외의 다른 종은 자연적으로 경쇄가 결여된 중쇄 항체를 생산할 수 있고; 이러한 VHH는 본 발명의 범주 내에 있다.
VH 및 VL 영역은 "프레임워크 영역" (FR 또는 FW)으로 칭해지는 보다 보존된 영역이 산재된, "상보성 결정 영역" (CDR)으로 칭해지는 초가변성 영역으로 세분될 수 있다.
프레임워크 영역 및 CDR의 범위는 다수의 방법에 의해 정확하게 정의된 바 있다 (문헌 [Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917; 및 the AbM definition used by Oxford Molecular's AbM antibody modeling software] 참조. 일반적으로, 예를 들어 문헌 [Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. In: Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. and Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg)] 참조).
본원에 사용된 용어 "상보성 결정 영역" 및 "CDR"은 항원 특이성 및 결합 친화도를 부여하는 항체 가변 영역 내의 아미노산의 서열을 지칭한다. 일반적으로, 각각의 중쇄 가변 영역 내에 3개의 CDR (HCDR1, HCDR2, HCDR3) 및 각각의 경쇄 가변 영역 내에 3개의 CDR (LCDR1, LCDR2, LCDR3)이 존재한다.
주어진 CDR의 정확한 아미노산 서열 경계는 문헌 [Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD ("Kabat" numbering scheme), Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948 ("Chothia" numbering scheme)]에 기재된 것을 포함한 다수의 널리 공지된 스킴 중 어느 것을 사용하여 결정될 수 있다. 본원에 사용된 "코티아" 넘버 스킴에 따라 정의된 CDR은 또한 때때로 "초가변 루프"로도 지칭된다.
예를 들어, 카바트 하에, 중쇄 가변 도메인 (VH)에서의 CDR 아미노산 잔기는 31-35 (HCDR1), 50-65 (HCDR2) 및 95-102 (HCDR3)로 넘버링되고; 경쇄 가변 도메인 (VL)에서의 CDR 아미노산 잔기는 24-34 (LCDR1), 50-56 (LCDR2) 및 89-97 (LCDR3)로 넘버링된다. 코티아 하에, VH에서의 CDR 아미노산은 26-32 (HCDR1), 52-56 (HCDR2) 및 95-102 (HCDR3)로 넘버링되고; VL에서의 아미노산 잔기는 26-32 (LCDR1), 50-52 (LCDR2) 및 91-96 (LCDR3)으로 넘버링된다. 카바트 및 코티아 둘 다의 CDR 정의를 조합함으로써, CDR은 인간 VH에서의 아미노산 잔기 26-35 (HCDR1), 50-65 (HCDR2) 및 95-102 (HCDR3), 및 인간 VL에서의 아미노산 잔기 24-34 (LCDR1), 50-56 (LCDR2) 및 89-97 (LCDR3)로 이루어진다.
본원에 사용된 "이뮤노글로불린 가변 도메인 서열"은 이뮤노글로불린 가변 도메인의 구조를 형성할 수 있는 아미노산 서열을 지칭한다. 예를 들어, 서열은 자연 발생 가변 도메인의 아미노산 서열의 모두 또는 일부를 포함할 수 있다. 예를 들어, 서열은 1, 2개 또는 그 초과의 N- 또는 C-말단 아미노산을 포함하거나 포함하지 않을 수 있거나, 또는 단백질 구조의 형성에 상용성인 다른 변경을 포함할 수 있다.
용어 "항원-결합 부위"는 PD-1 폴리펩티드 또는 그의 에피토프에 결합하는 계면을 형성하는 결정기를 포함하는 항체 분자의 일부를 지칭한다. 단백질 (또는 단백질 모방체)에 관하여, 항원-결합 부위는 전형적으로 PD-1 폴리펩티드에 결합하는 계면을 형성하는 1개 이상의 루프 (적어도 4개의 아미노산 또는 아미노산 모방체의 것)를 포함한다. 전형적으로, 항체 분자의 항원-결합 부위는 적어도 1 또는 2개의 CDR 및/또는 초가변 루프, 또는 보다 전형적으로 적어도 3, 4, 5 또는 6개의 CDR 및/또는 초가변 루프를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "모노클로날 항체" 또는 "모노클로날 항체 조성물"은 단일 분자 조성의 항체 분자의 제제를 지칭한다. 모노클로날 항체 조성물은 특정한 에피토프에 대한 단일 결합 특이성 및 친화도를 나타낸다. 모노클로날 항체는 하이브리도마 기술에 의해 또는 하이브리도마 기술을 사용하지 않는 방법 (예를 들어, 재조합 방법)에 의해 제조될 수 있다.
"유효 인간" 단백질은 중화 항체 반응, 예를 들어 인간 항-뮤린 항체 (HAMA) 반응을 일으키지 않는 단백질이다. HAMA는 다수의 상황에서, 예를 들어 항체 분자가, 예를 들어 만성 또는 재발성 질환 상태의 치료에서 반복적으로 투여되는 경우에 문제될 수 있다. HAMA 반응은 혈청으로부터의 증가된 항체 클리어런스 때문에 (예를 들어, 문헌 [Saleh et al., Cancer Immunol. Immunother., 32:180-190 (1990)] 참조) 및 또한 잠재적 알레르기 반응 때문에 (예를 들어, 문헌 [LoBuglio et al., Hybridoma, 5:5117-5123 (1986)] 참조) 반복된 항체 투여를 잠재적으로 유효하지 않게 만들 수 있다.
항체 분자는 폴리클로날 또는 모노클로날 항체일 수 있다. 다른 실시양태에서, 항체는 재조합적으로 생산될 수 있으며, 예를 들어 파지 디스플레이 또는 조합 방법에 의해 생산될 수 있다.
항체를 생성하기 위한 파지 디스플레이 및 조합 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,223,409 (Ladner et al.); 국제 공개 번호 WO 92/18619 (Kang et al.); 국제 공개 번호 WO 91/17271 (Dower et al.); 국제 공개 WO 92/20791 (Winter et al.); 국제 공개 번호 WO 92/15679 (Markland et al.); 국제 공개 WO 93/01288 (Breitling et al.); 국제 공개 번호 WO 92/01047 (McCafferty et al.); 국제 공개 번호 WO 92/09690 (Garrard et al.); 국제 공개 번호 WO 90/02809 (Ladner et al.); 문헌 [Fuchs et al. (1991) Bio/Technology 9:1370-1372; Hay et al. (1992) Hum Antibod Hybridomas 3:81-85; Huse et al. (1989) Science 246:1275-1281; Griffths et al. (1993) EMBO J 12:725-734; Hawkins et al. (1992) J Mol Biol 226:889-896; Clackson et al. (1991) Nature 352:624-628; Gram et al. (1992) PNAS 89:3576-3580; Garrad et al. (1991) Bio/Technology 9:1373-1377; Hoogenboom et al. (1991) Nuc Acid Res 19:4133-4137; 및 Barbas et al. (1991) PNAS 88:7978-7982] (이들 모두의 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같음).
한 실시양태에서, 항체는 완전 인간 항체 (예를 들어, 인간 이뮤노글로불린 서열로부터 항체를 생산하도록 유전자 조작된 마우스에서 제조된 항체), 또는 비-인간 항체, 예를 들어 설치류 (마우스 또는 래트), 염소, 영장류 (예를 들어, 원숭이), 낙타 항체이다. 바람직하게는, 비-인간 항체는 설치류 (마우스 또는 래트 항체)이다. 설치류 항체를 생산하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
인간 모노클로날 항체는 마우스 시스템보다는 오히려 인간 이뮤노글로불린 유전자를 보유하는 트랜스제닉 마우스를 사용하여 생성될 수 있다. 관심 항원에 의해 면역화된 이들 트랜스제닉 마우스로부터의 비장세포는 인간 단백질로부터의 에피토프에 대해 특이적 친화도를 갖는 인간 mAb를 분비하는 하이브리도마를 생산하는데 사용된다 (예를 들어, 국제 출원 WO 91/00906 (Wood et al.), PCT 공개 WO 91/10741 (Kucherlapati et al.); 국제 출원 WO 92/03918 (Lonberg et al.); 국제 출원 92/03917 (Kay et al.); 문헌 [Lonberg, N. et al. 1994 Nature 368:856-859; Green, L.L. et al. 1994 Nature Genet. 7:13-21; Morrison, S.L. et al. 1994 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855; Bruggeman et al. 1993 Year Immunol 7:33-40; Tuaillon et al. 1993 PNAS 90:3720-3724; Bruggeman et al. 1991 Eur J Immunol 21:1323-1326] 참조).
항체는 가변 영역 또는 그의 일부분, 예를 들어 CDR이 비-인간 유기체, 예를 들어 래트 또는 마우스에서 생성된 것일 수 있다. 키메라, CDR-그라프트된 및 인간화 항체는 본 발명 내에 있다. 비-인간 유기체, 예를 들어 래트 또는 마우스에서 생성된 다음, 인간에서의 항원성을 감소시키도록, 예를 들어 가변 프레임워크 또는 불변 영역에서 변형된 항체는 본 발명 내에 있다.
키메라 항체는 관련 기술분야에 공지된 재조합 DNA 기술에 의해 생산될 수 있다 (국제 특허 공개 PCT/US86/02269 (Robinson et al.); 유럽 특허 출원 184,187 (Akira, et al.); 유럽 특허 출원 171,496 (Taniguchi, M.); 유럽 특허 출원 173,494 (Morrison et al.); 국제 출원 WO 86/01533 (Neuberger et al.); 미국 특허 번호 4,816,567 (Cabilly et al.); 유럽 특허 출원 125,023 (Cabilly et al.); 문헌 [Better et al. (1988 Science 240:1041-1043); Liu et al. (1987) PNAS 84:3439-3443; Liu et al., 1987, J. Immunol. 139:3521-3526; Sun et al. (1987) PNAS 84:214-218; Nishimura et al., 1987, Canc. Res. 47:999-1005; Wood et al. (1985) Nature 314:446-449; 및 Shaw et al., 1988, J. Natl Cancer Inst. 80:1553-1559] 참조).
인간화 또는 CDR-그라프트된 항체는 적어도 1 또는 2개, 그러나 일반적으로는 모든 3개의 수용자 CDR (이뮤노글로불린 중쇄 및/또는 경쇄의 것)이 공여자 CDR로 대체될 것이다. 항체는 비-인간 CDR의 적어도 일부분으로 대체될 수 있거나 또는 CDR의 단지 일부만이 비-인간 CDR로 대체될 수 있다. 단지 인간화 항체의 PD-1에 대한 결합을 위해 요구되는 CDR의 수를 대체하는 것이 필요하다. 바람직하게는, 공여자는 설치류 항체, 예를 들어 래트 또는 마우스 항체일 것이고, 수용자는 인간 프레임워크 또는 인간 컨센서스 프레임워크일 것이다. 전형적으로, CDR을 제공하는 이뮤노글로불린은 "공여자"로 불리고, 프레임워크를 제공하는 이뮤노글로불린은 "수용자"로 불린다. 한 실시양태에서, 공여자 이뮤노글로불린은 비-인간 (예를 들어, 설치류)이다. 수용자 프레임워크는 자연 발생 (예를 들어, 인간) 프레임워크 또는 컨센서스 프레임워크이거나, 또는 그에 대해 약 85% 또는 그 초과, 바람직하게는 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일한 서열이다.
본원에 사용된 용어 "컨센서스 서열"은 관련된 서열의 패밀리에서 가장 빈번하게 발생하는 아미노산 (또는 뉴클레오티드)으로부터 형성된 서열을 지칭한다 (예를 들어, 문헌 [Winnaker, From Genes to Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, Germany 1987)] 참조). 단백질 패밀리에서, 컨센서스 서열 내 각각의 위치는 패밀리에서의 그 위치에서 가장 빈번하게 발생하는 아미노산에 의해 점유된다. 2개의 아미노산이 동일하게 빈번하게 발생하면, 어느 하나가 컨센서스 서열에 포함될 수 있다. "컨센서스 프레임워크"는 컨센서스 이뮤노글로불린 서열 내 프레임워크 영역을 지칭한다.
항체는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 인간화될 수 있다 (예를 들어 문헌 [Morrison, S. L., 1985, Science 229:1202-1207], [Oi et al., 1986, BioTechniques 4:214], 및 US 5,585,089, US 5,693,761 및 US 5,693,762 (Queen et al.) (이들 모두의 내용은 본원에 참조로 포함됨) 참조).
인간화 또는 CDR-그라프트된 항체는 CDR-그라프팅 또는 CDR 치환에 의해 생산될 수 있으며, 여기서 이뮤노글로불린 쇄 중 1, 2개 또는 모든 CDR이 대체될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 5,225,539; 문헌 [Jones et al. 1986 Nature 321:552-525; Verhoeyan et al. 1988 Science 239:1534; Beidler et al. 1988 J. Immunol. 141:4053-4060]; US 5,225,539 (Winter) (이들 모두의 내용은 본원에 명백하게 참조로 포함됨)를 참조한다. 윈터(Winter)는 본 발명의 인간화 항체를 제조하는데 사용될 수 있는 CDR-그라프팅 방법을 기재하고 있다 (1987년 3월 26일에 출원된 영국 특허 출원 GB 2188638A; US 5,225,539 (Winter) (이들의 내용은 명백하게 참조로 포함됨)).
또한, 특정 아미노산이 치환, 결실 또는 부가된 인간화 항체가 본 발명의 범주 내에 있다. 공여자로부터 아미노산을 선택하기 위한 기준은 US 5,585,089, 예를 들어 US 5,585,089의 칼럼 12-16, 예를 들어 US 5,585,089의 칼럼 12-16에 기재되어 있으며, 그의 내용은 본원에 참조로 포함된다. 항체를 인간화하기 위한 다른 기술은 1992년 12월 23일에 공개된 EP 519596 A1 (Padlan et al.)에 기재되어 있다.
항체 분자는 단일 쇄 항체일 수 있다. 단일-쇄 항체 (scFV)는 조작될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Colcher, D. et al. (1999) Ann N Y Acad Sci 880:263-80; 및 Reiter, Y. (1996) Clin Cancer Res 2:245-52] 참조). 단일 쇄 항체는 동일한 표적 단백질의 상이한 에피토프에 대한 특이성을 갖는 다가 항체를 생성하기 위해 이량체화 또는 다량체화될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 항체 분자는, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD 및 IgE의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된, 특히 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4의 (예를 들어, 인간) 중쇄 불변 영역으로부터 선택된 중쇄 불변 영역을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항체 분자는 카파 또는 람다의 (예를 들어, 인간) 경쇄 불변 영역으로부터 선택된 경쇄 불변 영역을 갖는다. 불변 영역은 항체의 특성을 변형시키기 위해 (예를 들어, Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능 및/또는 보체 기능 중 1종 이상을 증가 또는 감소시키기 위해) 변경, 예를 들어 돌연변이될 수 있다. 한 실시양태에서 항체는 이펙터 기능을 갖고 보체를 고정할 수 있다. 다른 실시양태에서 항체는 이펙터 세포를 동원하지 않거나 보체를 고정시키지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 Fc 수용체에 결합하는 능력이 감소되거나 그러한 능력을 갖지 않는다. 예를 들어, 이는 Fc 수용체에 대한 결합을 지지하지 않는 이소형 또는 하위유형, 단편 또는 다른 돌연변이체이며, 예를 들어 돌연변이된 또는 결실된 Fc 수용체 결합 영역을 갖는다.
항체 불변 영역을 변경하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 변경된 기능, 예를 들어 이펙터 리간드, 예컨대 세포 상의 FcR 또는 보체의 C1 성분에 대한 변경된 친화도를 갖는 항체는 항체의 불변 부분 내 적어도 1개의 아미노산 잔기를 상이한 잔기로 대체함으로써 생산될 수 있다 (예를 들어, EP 388,151 A1, 미국 특허 번호 5,624,821 및 미국 특허 번호 5,648,260 (이들 모두의 내용은 본원에 참조로 포함됨) 참조). 뮤린 또는 다른 종 이뮤노글로불린에 적용될 경우에 이들 기능을 감소시키거나 제거하는 유사한 유형의 변경이 기재될 수 있다.
항체 분자는 유도체화되거나 또 다른 기능적 분자 (예를 들어, 또 다른 펩티드 또는 단백질)에 연결될 수 있다. 본원에 사용된 "유도체화" 항체 분자는 변형된 것이다. 유도체화 방법은 형광 모이어티, 방사성뉴클레오티드, 독소, 효소 또는 친화성 리간드, 예컨대 비오틴의 첨가를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 본 발명의 항체 분자는 면역부착 분자를 포함한, 본원에 기재된 항체의 유도체화된 형태 및 달리 변형된 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 항체 분자는 1종 이상의 다른 분자 물질, 예컨대 또 다른 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체 또는 디아바디), 검출가능한 작용제, 세포독성제, 제약 작용제, 및/또는 항체 또는 항체 부분이 또 다른 분자 (예컨대 스트렙타비딘 코어 영역 또는 폴리히스티딘 태그)와 회합되는 것을 매개할 수 있는 단백질 또는 펩티드에 (화학적 커플링, 유전적 융합, 비공유 회합 또는 기타에 의해) 기능적으로 연결될 수 있다.
한 유형의 유도체화 항체 분자는 (동일한 유형, 또는 예를 들어 이중특이적 항체를 생성시키기 위한 상이한 유형의) 2종 이상의 항체를 가교시킴으로써 생산된다. 적합한 가교제는 적절한 스페이서에 의해 분리된 2개의 별개의 반응성 기를 갖는 이종이관능성인 것 (예를 들어, m-말레이미도벤조일-N-히드록시숙신이미드 에스테르), 또는 동종이관능성인 것 (예를 들어, 디숙신이미딜 수베레이트)을 포함한다. 이러한 링커는 피어스 케미칼 캄파니(Pierce Chemical Company) (일리노이주 록포드)로부터 입수가능하다.
항체 분자는 또 다른 분자 물질, 전형적으로 표지 또는 치료 (예를 들어, 세포독성 또는 세포증식억제성) 작용제 또는 모이어티에 접합될 수 있다. 방사성 동위원소는 진단 또는 치료 용도에 사용될 수 있다. 항-PSMA 항체에 커플링될 수 있는 방사성 동위원소는 α-, β- 또는 γ-방출제, 또는 β- 및 γ-방출제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 방사성 동위원소는, 아이오딘 (131I 또는 125I), 이트륨 (90Y), 루테튬 (177Lu), 악티늄 (225Ac), 프라세오디뮴, 아스타틴 (211At), 레늄 (186Re), 비스무트 (212Bi 또는 213Bi), 인듐 (111In), 테크네튬 (99mTc), 인 (32P), 로듐 (188Rh), 황 (35S), 탄소 (14C), 삼중수소 (3H), 크로뮴 (51Cr), 염소 (36Cl), 코발트 (57Co 또는 58Co), 철 (59Fe), 셀레늄 (75Se) 또는 갈륨 (67Ga)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 치료제로서 유용한 방사성 동위원소는 이트륨 (90Y), 루테튬 (177Lu), 악티늄 (225Ac), 프라세오디뮴, 아스타틴 (211At), 레늄 (186Re), 비스무트 (212 Bi 또는 213Bi) 및 로듐 (188Rh)을 포함한다. 표지로서, 예를 들어 진단에 사용하기에 유용한 방사성동위원소는 아이오딘 (131I 또는 125I), 인듐 (111In), 테크네튬 (99mTc), 인 (32P), 탄소 (14C) 및 삼중수소 (3H) 또는 상기 열거된 치료 동위원소 중 1종 이상을 포함한다.
본 발명은 방사성표지된 항체 분자 및 이를 표지하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 항체 분자를 표지하는 방법이 개시된다. 방법은 항체 분자를 킬레이트화제와 접촉시켜 접합된 항체를 생산하는 것을 포함한다. 접합된 항체를 방사성동위원소, 예를 들어 111인듐, 90이트륨 및 177루테늄으로 방사성표지하여 표지된 항체 분자를 생산한다.
상기 논의된 바와 같이, 항체 분자는 치료제에 접합될 수 있다. 치료 활성 방사성동위원소는 이미 언급된 바 있다. 다른 치료제의 예는 탁솔, 시토칼라신 B, 그라미시딘 D, 브로민화에티듐, 에메틴, 미토마이신, 에토포시드, 테노포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 콜키신, 독소루비신, 다우노루비신, 디히드록시 안트라신 디온, 미톡산트론, 미트라마이신, 악티노마이신 D, 1-데히드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀롤, 퓨로마이신, 메이탄시노이드, 예를 들어 메이탄시놀 (미국 특허 번호 5,208,020 참조), CC-1065 (미국 특허 번호 5,475,092, 5,585,499, 5,846,545 참조) 및 그의 유사체 또는 상동체를 포함한다. 치료제는 항대사물 (예를 들어, 메토트렉세이트, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 시타라빈, 5-플루오로우라실 데카르바진), 알킬화제 (예를 들어, 메클로레타민, 티오에파 클로람부실, CC-1065, 멜팔란, 카르무스틴 (BSNU) 및 로무스틴 (CCNU), 시클로포스파미드, 부술판, 디브로모만니톨, 스트렙토조토신, 미토마이신 C 및 시스-디클로로디아민 백금 (II) (DDP) 시스플라틴), 안트라시클린 (예를 들어, 다우노루비신 (이전에 다우노마이신) 및 독소루비신), 항생제 (예를 들어, 닥티노마이신 (이전에 악티노마이신), 블레오마이신, 미트라마이신 및 안트라마이신 (AMC)) 및 항유사분열제 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 탁솔 및 메이탄시노이드)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
조합 요법
조합 요법 (예를 들어, 본원에 기재된 방법 및 조성물)은 면역조정제 (예를 들어, 공동자극 분자의 활성화제 또는 면역 체크포인트 분자의 억제제 중 1종 이상) 및 제2 치료제, 예를 들어 표 1에 열거된 작용제 중 1종 이상으로부터 선택된 제2 치료제를 포함할 수 있다.
"조합" 또는 "와 조합되어"는 이들 방법 및 조성물이 본원에 기재된 범주 내일 지라도 요법 또는 치료제가 동일한 시간에 투여되어야 하고/거나 함께 전달하기 위해 (예를 들어, 동일한 조성물로) 제제화되어야 한다는 것을 암시하는 것으로 의도되지 않는다. 면역조정제 및 제2 치료제는 1종 이상의 추가의 요법 또는 치료제와 공동으로, 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 조합되는 작용제는 임의의 순서로 투여될 수 있다. 일반적으로, 각각의 작용제는 그 작용제에 대해 결정된 용량 및/또는 시간 스케줄로 투여될 것이다. 추가로, 이러한 조합에 이용되는 추가의 치료제가 단일 조성물로 함께 투여될 수 있거나 상이한 조성물로 개별적으로 투여될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 일반적으로, 조합되어 이용되는 추가의 치료제는 이들이 개별적으로 이용되는 경우의 수준을 초과하지 않는 수준으로 이용되는 것으로 예상된다. 일부 실시양태에서, 조합에 이용되는 수준은 개별적으로 이용되는 수준보다 더 낮을 것이다.
일부 실시양태에서, 조합은 조합 사용 또는 조합 제품에 대한 지침서와 함께 또는 그 없이, 면역조정제 및 제2 치료제의 제제를 포함한다. 조합된 화합물은 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조 및/또는 제제화될 수 있다. 따라서, 조합 파트너는 전적으로 개별 제약 투여 형태 또는 제약 조성물일 수 있으며, 이들은 또한 서로 독립적으로 판매된다. 실시양태에서, 그의 조합 사용에 대한 지침서가 제공된다: (i) 의사에게의 공개 전에 (예를 들어 본 개시내용의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 "부분들의 키트"의 경우에); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사의 안내 하에); (iii) 의사 또는 의료진에 의해 환자 자신이.
면역조정제
본원에 개시된 조합 요법은 면역 체크포인트 분자의 억제 분자의 억제제를 포함할 수 있다. 용어 "면역 체크포인트"는 CD4 및 CD8 T 세포의 세포 표면 상의 분자의 군을 지칭한다. 이들 분자는 항종양 면역 반응을 하향-조절 또는 억제하는 "브레이크"로서 효과적으로 역할을 할 수 있다. 억제 분자의 억제는 DNA, RNA 또는 단백질 수준에서의 억제에 의해 수행될 수 있다. 실시양태에서, 억제 핵산 (예를 들어, dsRNA, siRNA 또는 shRNA)이 억제 분자의 발현을 억제하는데 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 억제 신호의 억제제는 폴리펩티드, 예를 들어 가용성 리간드, 또는 억제 분자에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다.
본 발명의 방법 및 조성물에 유용한 면역 체크포인트 분자는 프로그램화된 사멸 1 (PD-1), PD-1, PD-L1, PD-L2, 세포독성 T-림프구 항원 4 (CTLA-4), TIM-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5), LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CD80, CD86, B7-H1, B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1), HVEM (TNFRSF14 또는 CD270), KIR, A2aR, MHC 부류 I, MHC 부류 II, GAL9, 아데노신, TGFR (예를 들어, TGFR 베타)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 면역조정제는 면역 체크포인트 분자의 억제제 (예를 들어, PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5) 또는 CTLA-4의 억제제, 또는 그의 임의의 조합)이다.
다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 피딜리주맙으로부터 선택된 항-PD-1 항체이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 니볼루맙에 대한 대체 명칭은 MDX-1106, MDX-1106-04, ONO-4538 또는 BMS-936558을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 (CAS 등록 번호: 946414-94-4)이다. 니볼루맙은 PD-1을 특이적으로 차단하는 완전 인간 IgG4 모노클로날 항체이다. 니볼루맙 (클론 5C4) 및 PD-1에 특이적으로 결합하는 다른 인간 모노클로날 항체는 US 8,008,449 및 WO2006/121168에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, PD-1의 억제제는 본원에 개시된 서열 (또는 그에 대해 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들어 명시된 서열에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한 서열)을 갖는 니볼루맙이다.
니볼루맙의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열은 하기와 같다:
중쇄 (서열식별번호: 2)
Figure pct00001
경쇄 (서열식별번호: 3)
Figure pct00002
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙 (또한 람브롤리주맙, MK-3475, MK03475, SCH-900475 또는 키트루다®로도 지칭됨; 머크)은 PD-1에 결합하는 인간화 IgG4 모노클로날 항체이다. 펨브롤리주맙 및 다른 인간화 항-PD-1 항체는 문헌 [Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44], US 8,354,509 및 WO2009/114335에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, PD-1의 억제제는, 예를 들어 US 8,354,509 및 WO 2009/114335에 개시되어 있으며 본원에 개시된 서열 (또는 그에 대해 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들어 명시된 서열에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한 서열)을 갖는 펨브롤리주맙이다.
펨브롤리주맙의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열은 하기와 같다:
중쇄 (서열식별번호: 4)
Figure pct00003
경쇄 (서열식별번호: 5)
Figure pct00004
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 피딜리주맙이다. 피딜리주맙 (CT-011; 큐어 테크)은 PD-1에 결합하는 인간화 IgG1k 모노클로날 항체이다. 피딜리주맙 및 다른 인간화 항-PD-1 모노클로날 항체는 WO2009/101611에 개시되어 있다.
다른 항-PD-1 항체는 AMP 514 (암플리뮨), 특히 예를 들어 US 8,609,089, US 2010028330 및/또는 US 20120114649에 개시된 항-PD-1 항체를 포함한다.
예시적인 PD-L1 또는 PD-L2 억제제
일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 항체 분자이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 억제제는 YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C 또는 MDX-1105로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 MSB0010718C이다. MSB0010718C (또한 A09-246-2로도 지칭됨; 머크 세로노(Merck Serono))는 PD-L1에 결합하는 모노클로날 항체이다. 펨브롤리주맙 및 다른 인간화 항-PD-L1 항체는 WO2013/079174에 개시되어 있으며 본원에 개시된 서열 (또는 그에 대해 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들어 명시된 서열에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한 서열)을 갖는다. MSB0010718C의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열은 적어도 하기를 포함한다:
중쇄 가변 영역 (WO2013/079174에 개시된 바와 같은 서열식별번호: 24) (서열식별번호: 6)
Figure pct00005
경쇄 가변 영역 (WO2013/079174에 개시된 바와 같은 서열식별번호: 25) (서열식별번호: 7)
Figure pct00006
한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 YW243.55.S70이다. YW243.55.S70 항체는 WO 2010/077634에 기재되어 있으며 (WO 2010/077634의 각각 서열식별번호: 20 및 21에 제시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열) 본원에 개시된 서열 (또는 그에 대해 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들어 명시된 서열에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한 서열)을 갖는 항-PD-L1이다.
한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 MDX-1105이다. BMS-936559로도 공지된 MDX-1105는 WO2007/005874에 기재되어 있으며 본원에 개시된 서열 (또는 그에 대해 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들어 명시된 서열에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한 서열)을 갖는 항-PD-L1 항체이다.
한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 MDPL3280A (제넨테크 / 로슈)이다. MDPL3280A는 PD-L1에 결합하는 인간 Fc 최적화된 IgG1 모노클로날 항체이다. MDPL3280A 및 PD-L1에 대한 다른 인간 모노클로날 항체는 미국 특허 번호 7,943,743 및 미국 공개 번호 20120039906에 개시되어 있다.
다른 실시양태에서, PD-L2 억제제는 AMP-224이다. AMP-224는 PD-1과 B7-H1 사이의 상호작용을 차단하는 PD-L2 Fc 융합 가용성 수용체 (B7-DCIg; 암플리뮨; 예를 들어, WO2010/027827 및 WO2011/066342에 개시됨)이다.
예시적인 TIM-3 억제제
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 TIM-3 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양 또는 혈액 악성종양을 치료하는데 사용된다.
예시적인 항-TIM-3 항체는 미국 특허 번호 8,552,156, WO 2011/155607, EP 2581113 및 미국 공개 번호 2014/044728에 개시되어 있다.
예시적인 LAG-3 억제제
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 LAG-3 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양 또는 혈액 악성종양을 치료하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 BMS-986016이다. BMS-986016 (또한 BMS986016으로도 지칭됨; 브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb))은 LAG-3에 결합하는 모노클로날 항체이다. BMS-986016 및 다른 인간화 항-LAG-3 항체는 US 2011/0150892, WO2010/019570 및 WO2014/008218에 개시되어 있다.
예시적인 CTLA-4 억제제
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 CTLA-4 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양 또는 혈액 악성종양을 치료하는데 사용된다.
예시적인 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙 (화이자(Pfizer)로부터 입수가능한 IgG2 모노클로날 항체, 이전에 티실리무맙으로 공지됨, CP-675,206); 및 이필리무맙 (CTLA-4 항체, 또한 MDX-010으로도 공지됨, CAS 번호 477202-00-9)을 포함한다.
한 실시양태에서, 조합은, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자 및 항-CTLA-4 항체, 예를 들어 이필리무맙을 포함한다. 사용될 수 있는 예시적인 용량은 약 1 내지 10 mg/kg, 예를 들어 3 mg/kg의 항-PD-1 항체 분자의 용량 및 약 3 mg/kg의 항-CTLA-4 항체, 예를 들어 이필리무맙의 용량을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BRAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙 또는 다브라페닙)와 함께 또는 그 없이 항-CTLA-4 항체 (예를 들어, 이필리무맙)를 사용한 치료 후에, 예를 들어 흑색종의 치료 후에 투여된다.
다른 예시적인 항-CTLA-4 항체는, 예를 들어 미국 특허 번호 5,811,097에 개시되어 있다.
한 실시양태에서, 억제제는 가용성 리간드 (예를 들어, CTLA-4-Ig), 또는 PD-L1, PD-L2 또는 CTLA-4에 결합하는 항체 또는 항체 단편이다. 예를 들어, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 암 (예를 들어, 흑색종, 예를 들어 전이성 흑색종; 폐암, 예를 들어 비소세포 폐 암종; 또는 전립선암으로부터 선택된 암)을 치료하기 위해 항-CTLA-4 항체, 예를 들어 이필리무맙과 조합되어 투여될 수 있다.
억제제의 추가의 조합
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-PD-1 분자는, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 PD-1, PD-L1 및/또는 PD-L2의 1종 이상의 다른 억제제와 조합되어 투여된다. 길항제는 항체, 그의 항원 결합 단편, 이뮤노어드헤신, 융합 단백질 또는 올리고펩티드일 수 있다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자는 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 조합되어 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자는 항-TIM-3 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 조합되어 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자는 항-LAG-3 항체 및 항-TIM-3 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 조합되어 투여된다. 본원에 언급된 항체의 조합은 개별적으로, 예를 들어 개별 항체로서 투여되거나, 또는 예를 들어 이중특이적 또는 삼중특이적 항체 분자로서 연결될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자 및 항-TIM-3 또는 항-LAG-3 항체, 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 이중특이적 항체가 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에 언급된 항체의 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암 (예를 들어, 고형 종양)을 치료하는데 사용된다. 상기 언급된 조합의 효능은 관련 기술분야에 공지된 동물 모델에서 시험될 수 있다. 예를 들어, 항-PD-1 및 항-LAG-3의 상승작용적 효과를 시험하기 위한 동물 모델은, 예를 들어 문헌 [Woo et al. (2012) Cancer Res. 72(4):917-27]에 기재되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자는 CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5)의 억제제와 조합되어 투여된다. 한 실시양태에서, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5)의 억제제는 항-CEACAM 항체 분자이다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 암배아성 항원 세포 부착 분자 (CEACAM), 예컨대 CEACAM-1 및 CEACAM-5는, 적어도 부분적으로, 항종양 면역 반응의 억제를 매개하는 것으로 여겨진다 (예를 들어, 문헌 [Markel et al. J Immunol. 2002 Mar 15;168(6):2803-10; Markel et al. J Immunol. 2006 Nov 1;177(9):6062-71; Markel et al. Immunology. 2009 Feb;126(2):186-200; Markel et al. Cancer Immunol Immunother. 2010 Feb;59(2):215-30; Ortenberg et al. Mol Cancer Ther. 2012 Jun;11(6):1300-10; Stern et al. J Immunol. 2005 Jun 1;174(11):6692-701; Zheng et al. PLoS One. 2010 Sep 2;5(9). pii: e12529] 참조). 예를 들어, CEACAM-1은 TIM-3에 대한 이종친화성 리간드로서 및 TIM-3-매개 T 세포 관용 및 소진에서 소정 역할을 하는 것으로서 기재된 바 있다 (예를 들어, WO2014/022332; 문헌 [Huang, et al. (2014) Nature doi:10.1038/nature13848] 참조). 실시양태에서, CEACAM-1 및 TIM-3의 공동-차단은 이종이식편 결장직장암 모델에서 항종양 면역 반응을 증진시키는 것으로 제시된 바 있다 (예를 들어, WO 2014/022332; 상기 문헌 [Huang, et al. (2014)] 참조). 다른 실시양태에서, CEACAM-1 및 PD-1의 공동-차단은, 예를 들어 WO 2014/059251에 기재된 바와 같이 T 세포 관용을 감소시킨다. 따라서, CEACAM 억제제는 본원에 기재된 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-PD-1 및/또는 항-TIM-3 억제제)와 함께 사용되어 암, 예를 들어 흑색종, 폐암 (예를 들어, NSCLC), 방광암, 결장암, 난소암 및 본원에 기재된 바와 같은 다른 암에 대한 면역 반응을 증진시킬 수 있다.
따라서, 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 CEACAM 억제제 (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5 억제제)와 조합되어 투여된다. 한 실시양태에서, CEACAM의 억제제는 항-CEACAM 항체 분자이다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 CEACAM-1 억제제, 예를 들어 항-CEACAM-1 항체 분자와 조합되어 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 CEACAM-3 억제제, 예를 들어 항-CEACAM-3 항체 분자와 조합되어 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 CEACAM-5 억제제, 예를 들어 항-CEACAM-5 항체 분자와 조합되어 투여된다. 예시적인 항-CEACAM-1 항체는 WO 2010/125571, WO 2013/082366 및 WO 2014/022332에 기재되어 있는, 예를 들어 모노클로날 항체 34B1, 26H7 및 5F4; 또는 예를 들어 US 2004/0047858, US 7,132,255 및 WO 99/052552에 기재된 바와 같은 그의 재조합 형태이다. 다른 실시양태에서, 항-CEACAM 항체는, 예를 들어 문헌 [Zheng et al. PLoS One. 2010 Sep 2;5(9). pii: e12529 (DOI:10:1371/journal.pone.0021146)]에 기재된 바와 같이 CEACAM-5에 결합하거나, 예를 들어 WO 2013/054331 및 US 2014/0271618에 기재된 바와 같이 CEACAM-1 및 CEACAM-5와 교차반응한다.
공동자극 조정제
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 조합 요법은 공동자극 분자의 조정제를 포함한다. 한 실시양태에서, 공동자극 조정제, 예를 들어 공동자극 분자의 효능제는 MHC 부류 I 분자, TNF 수용체 단백질, 이뮤노글로불린-유사 단백질, 시토카인 수용체, 인테그린, 신호전달 림프구성 활성화 분자 (SLAM 단백질), 활성화 NK 세포 수용체, BTLA, 톨 리간드 수용체, OX40, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), 4-1BB (CD137), B7-H3, ICOS (CD278), GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, ITGB7, NKG2D, NKG2C, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (택틸(Tactile)), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), SLAM7, BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, 및 CD83과 특이적으로 결합하는 리간드의 효능제 (예를 들어, 효능작용 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 가용성 융합체)로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 조합 요법은 공동자극 분자, 예를 들어 CD28, CD27, ICOS 및 GITR의 공동자극 도메인을 포함하는 양성 신호와 연관된 효능제를 포함한다.
예시적인 GITR 효능제
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 GITR 효능제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양 또는 혈액 악성종양을 치료하는데 사용된다.
예시적인 GITR 효능제는, 예를 들어 GITR 융합 단백질 및 항-GITR 항체 (예를 들어, 2가 항-GITR 항체), 예컨대 미국 특허 번호 6,111,090, 유럽 특허 번호 0920505B1, 미국 특허 번호 8,586,023, PCT 공개 번호 WO 2010/003118 및 2011/090754에 기재된 GITR 융합 단백질, 또는 예를 들어 미국 특허 번호 7,025,962, 유럽 특허 번호 1947183B1, 미국 특허 번호 7,812,135, 미국 특허 번호 8,388,967, 미국 특허 번호 8,591,886, 유럽 특허 번호 EP 1866339, PCT 공개 번호 WO 2011/028683, 미국 특허 번호 8,709,424, PCT 공개 번호 WO 2013/039954, 국제 공개 번호 WO2013/039954, 미국 공개 번호 US2014/0072566, 국제 공개 번호 WO2015/026684, PCT 공개 번호 WO2005/007190, PCT 공개 번호 WO 2007/133822, PCT 공개 번호 WO2005/055808, PCT 공개 번호 WO 99/40196, PCT 공개 번호 WO 2001/03720, PCT 공개 번호 WO99/20758, 미국 특허 번호 6,689,607, PCT 공개 번호 WO2006/083289, PCT 공개 번호 WO 2005/115451, 미국 특허 번호 7,618,632, PCT 공개 번호 WO 2011/051726, 국제 공개 번호 WO2004060319, 및 국제 공개 번호 WO2014012479에 기재된 항-GITR 항체를 포함한다.
한 실시양태에서, GITR 효능제는, 예를 들어 WO2015/026684에 기재된 바와 같이 PD-1 억제제와 조합되어 사용된다.
또 다른 실시양태에서, GITR 효능제는, 예를 들어 WO2004060319 및 국제 공개 번호 WO2014012479에 기재된 바와 같이 TLR 효능제와 조합되어 사용된다.
추가의 조합
또 다른 실시양태에서, 조합 요법은, 예를 들어 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포를 사용하는 입양 T-세포 면역요법과 조합하여 변형된 T-세포를 포함한다 (예를 들어, 문헌 [John LB, et al. (2013) Clin. Cancer Res. 19(20): 5636-46]에 기재된 바와 같음).
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조합 요법은 또한 시토카인, 예를 들어 인터류킨-21 또는 인터류킨-2를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암 (예를 들어, 고형 종양 또는 흑색종)을 치료하는데 사용된다.
조합 요법에 사용될 수 있는 예시적인 면역조정제는, 예를 들어 아푸투주맙 (로슈®로부터 입수가능함); 페그필그라스팀 (뉴라스타(Neulasta)®); 레날리도마이드 (CC-5013, 레블리미드(Revlimid)®); 탈리도마이드 (탈로미드(Thalomid)®), 악티미드 (CC4047); 및 시토카인, 예를 들어 IL-21 또는 IRX-2 (인터류킨 1, 인터류킨 2 및 인터페론 γ를 포함한 인간 시토카인의 혼합물, CAS 951209-71-5, 아이알엑스 테라퓨틱스(IRX Therapeutics)로부터 입수가능함)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
다른 실시양태에서, 조합 요법은 대상체에게 다음 중 1종 이상과 함께 (예를 들어, 그 전에, 동시에 또는 그 후에) 투여될 수 있다: 골수 이식, 화학요법제, 예컨대 플루다라빈을 사용하는 T 세포 절제 요법, 외부-빔 방사선 요법 (XRT), 시클로포스파미드 및/또는 항체, 예컨대 OKT3 또는 캄파트(CAMPATH). 한 실시양태에서, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자는 B-세포 절제 요법, 예컨대 CD20과 반응하는 작용제, 예를 들어 리툭산 후에 투여된다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 대상체는 고용량 화학요법에 이어서 말초 혈액 줄기 세포 이식을 사용한 표준 치료를 받을 수 있다. 특정 실시양태에서, 이식 후에, 대상체는 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자를 투여받는다. 추가의 실시양태에서, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자는 수술 전에 또는 후에 투여된다.
추가의 조합 요법의 또 다른 예는 흑색종의 치료를 위한 데카르바진을 포함한다. 이론에 매이지 않지만, PD-1 차단 및 화학요법의 조합 사용은 대부분의 화학요법 화합물의 세포독성에 의한 결과인 세포 사멸에 의해 촉진되는 것으로 여겨지며, 이는 항원 제시 경로 내의 종양 항원의 증가된 수준을 유발할 수 있다. 세포 사멸을 통해 PD-1 차단과 상승작용을 유발할 수 있는 다른 조합 요법은 방사선, 수술 및 호르몬 박탈이다. 각각의 이들 프로토콜은 숙주에서 종양 항원의 공급원을 생성한다. 혈관신생 억제제가 또한 PD-1 차단과 조합될 수 있다. 혈관신생의 억제는 숙주 항원 제시 경로 내로 종양 항원을 공급할 수 있는 종양 세포 사멸로 이어진다.
조합 요법은 또한 이중특이적 항체와 조합되어 사용될 수 있다. 이중특이적 항체는 2종의 개별 항원을 표적화하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 항-Fc 수용체/항 종양 항원 (예를 들어, Her-2/neu) 이중특이적 항체는 대식세포를 종양 부위로 표적화하는데 사용된 바 있다. 이러한 표적화는 종양 특이적 반응을 보다 효과적으로 활성화시킬 수 있다. 이들 반응의 T 세포 아암은 PD-1 차단의 사용에 의해 증대될 것이다. 대안적으로, 항원은 종양 항원 및 수지상 세포 특이적 세포 표면 마커에 결합하는 이중특이적 항체의 사용에 의해 DC에 직접적으로 전달될 수 있다.
종양은 매우 다양한 메카니즘에 의해 숙주 면역 감시를 피한다. 많은 이들 메카니즘은, 종양에 의해 발현되고 면역억제성인 단백질의 불활성화에 의해 극복될 수 있다. 이들은 특히 TGF-베타 (Kehrl, J. et al. (1986) J. Exp. Med. 163: 1037-1050), IL-10 (Howard, M. & O'Garra, A. (1992) Immunology Today 13: 198-200), 및 Fas 리간드 (Hahne, M. et al. (1996) Science 274: 1363-1365)를 포함한다. 각각의 이들 물질에 대한 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 면역억제제의 효과를 상쇄시키고 숙주에 의한 종양 면역 반응을 돕기 위해 항-PD-1과 조합되어 사용될 수 있다.
숙주 면역 반응성을 활성화시키는데 사용될 수 있는 다른 항체는 본원에 기재된 조합 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 이들은 DC 기능 및 항원 제시를 활성화시키는 수지상 세포의 표면 상의 분자를 포함한다. 항-CD40 항체는 T 세포 헬퍼 활성을 효과적으로 대체할 수 있고 (Ridge, J. et al. (1998) Nature 393: 474-478), PD-1 항체와 함께 사용될 수 있다 (Ito, N. et al. (2000) Immunobiology 201 (5) 527-40). T 세포 공동자극 분자, 예컨대 CTLA-4 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,811,097), OX-40 (Weinberg, A. et al. (2000) Immunol 164: 2160-2169), 4-1BB (Melero, I. et al. (1997) Nature Medicine 3: 682-685 (1997), 및 ICOS (Hutloff, A. et al. (1999) Nature 397: 262-266)에 대한 항체는 또한 T 세포 활성화의 증가된 수준을 제공할 수 있다.
본원에 기재된 모든 방법에서, PD-1 차단은 다른 형태의 면역요법, 예컨대 시토카인 치료 (예를 들어, 인터페론, GM-CSF, G-CSF, IL-2, IL-21), 또는 종양 항원의 증진된 제시를 제공하는 이중특이적 항체 요법과 조합될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Holliger (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak (1994) Structure 2:1121-1123] 참조).
본원에 개시된 조합 요법은 추가로 면역원성 작용제, 예컨대 암성 세포, 정제된 종양 항원 (재조합 단백질, 펩티드 및 탄수화물 분자를 포함함), 세포, 및 면역 자극 시토카인을 코딩하는 유전자로 형질감염된 세포와 조합될 수 있다 (He et al. (2004) J. Immunol. 173:4919-28). 사용될 수 있는 종양 백신의 비제한적 예는 흑색종 항원의 펩티드, 예컨대 gp100, MAGE 항원, Trp-2, MART1 및/또는 티로시나제의 펩티드, 또는 시토카인 GM-CSF를 발현하도록 형질감염된 종양 세포를 포함한다.
PD-1 차단은 백신접종 프로토콜과 조합될 수 있다. 종양에 대한 백신접종을 위한 많은 실험적 전략이 고안된 바 있다 (문헌 [Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62; Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302; Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring: 414-428; Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring: 730-738] 참조; 또한 문헌 [Restifo, N. and Sznol, M., Cancer Vaccines, Ch. 61, pp. 3023-3043 in DeVita, V. et al. (eds.), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology. Fifth Edition] 참조). 이들 전략 중 하나에서, 백신은 자가 또는 동종 종양 세포를 사용하여 제조된다. 이들 세포성 백신은 GM-CSF를 발현하도록 종양 세포가 형질도입될 때 가장 효과적인 것으로 제시된 바 있다. GM-CSF는 종양 백신접종을 위한 항원 제시의 강력한 활성화제인 것으로 제시된 바 있다 (Dranoff et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90: 3539-43).
PD-1 차단은 종양에서 발현되는 재조합 단백질 및/또는 펩티드의 집합체와 함께 사용되어 이들 단백질에 대한 면역 반응을 생성할 수 있다. 이들 단백질은 자기 항원으로서 면역계에 의해 정상적으로 인식되고, 따라서 이들에 대해 관용성이다. 종양 항원은 또한, 염색체의 텔로미어의 합성에 요구되고 85% 초과의 인간 암과 단지 제한된 수의 체세포 조직에서만 발현되는 단백질 텔로머라제를 포함할 수 있다 (Kim, N et al. (1994) Science 266: 2011-2013). (이들 체세포 조직은 다양한 수단에 의해 면역 공격으로부터 보호될 수 있음). 종양 항원은 또한 단백질 서열을 변경하거나 2개의 관련되지 않은 서열 사이의 융합 단백질 (즉, 필라델피아(Philadelphia) 염색체 내의 bcr-abl), 또는 B 세포 종양으로부터의 이디오타입을 생성시키는 체세포 돌연변이 때문에 암 세포에서 발현되는 "신생-항원"일 수 있다.
다른 종양 백신은 인간 암에 연루된 바이러스, 예컨대 인간 유두종 바이러스 (HPV), 간염 바이러스 (HBV 및 HCV) 및 카포시 포진 육종 바이러스 (KHSV)로부터의 단백질을 포함할 수 있다. PD-1 차단과 함께 사용될 수 있는 또 다른 형태의 종양 특이적 항원은 종양 조직 자체로부터 단리된 정제된 열 쇼크 단백질 (HSP)이다. 이들 열 쇼크 단백질은 종양 세포로부터의 단백질의 단편을 함유하고, 이들 HSP는 종양 면역을 도출하기 위해 항원 제시 세포로의 전달 시에 고도로 효율적이다 (Suot, R & Srivastava, P (1995) Science 269:1585-1588; Tamura, Y. et al. (1997) Science 278:117-120).
수지상 세포 (DC)는 항원-특이적 반응을 촉발하는데 사용될 수 있는 강력한 항원 제시 세포이다. DC는 생체외 생산되고, 다양한 단백질 및 펩티드 항원, 뿐만 아니라 종양 세포 추출물이 로딩될 수 있다 (Nestle, F. et al. (1998) Nature Medicine 4: 328-332). DC는 또한, 이들 종양 항원을 또한 발현하기 위해 유전적 수단에 의해 형질도입될 수 있다. DC는 또한, 면역화의 목적을 위해 종양 세포에 직접적으로 융합된 바 있다 (Kugler, A. et al. (2000) Nature Medicine 6:332-336). 백신접종 방법으로서, DC 면역화는 보다 강력한 항-종양 반응을 활성화시키기 위해 PD-1 차단과 효과적으로 조합될 수 있다.
제2 치료제
제2 치료제는 1) IAP 억제제; 2) TOR 키나제 억제제; 3) HDM2 리가제 억제제; 4) PIM 키나제 억제제; 5) HER3 키나제 억제제; 6) 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제; 7) 야누스 키나제 억제제; 8) FGF 수용체 억제제; 9) EGF 수용체 억제제; 10) c-MET 억제제; 11) ALK 억제제; 12) CDK4/6-억제제; 13) PI3K 억제제; 14) BRAF 억제제; 15) CAR T 세포 (예를 들어, CD19 표적화 CAR T 세포); 16) MEK 억제제; 또는 17) BCR-ABL 억제제 중 1종 이상으로부터 선택될 수 있으며; 예를 들어 표 1에 열거된 작용제 중 1종 이상으로부터 선택될 수 있다.
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예시적인 조합 요법
특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 본원에 기재된 방법 또는 조성물에 사용된다. 예를 들어, 본원에 기재된 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙); 또는 PD-L1 억제제, 예를 들어 항-PD-L1 항체 (예를 들어, MSB0010718C) (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 표 1에 열거된 작용제; 예를 들어, 1) 아폽토시스 억제제 (IAP)의 억제제; 2) 라파마이신 표적 (TOR) 키나제의 억제제; 3) 마우스 이중 미세염색체 2 E3 유비퀴틴 리가제의 인간 상동체 (HDM2)의 억제제; 4) PIM 키나제 억제제; 5) 인간 표피 성장 인자 3 (HER3) 키나제의 억제제; 6) 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제; 7) 야누스 키나제 억제제; 8) 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 수용체 억제제; 9) 표피 성장 인자 (EGF) 수용체 억제제; 10) c-MET 억제제; 11) ALK 억제제; 12) CDK4/6-억제제; 13) PI3K 억제제; 14) BRAF 억제제; 15) CAR T 세포 (예를 들어, CD19 표적화 CAR T 세포); 16) MEK 억제제 또는 17) BCR-ABL 억제제 중 1종 이상과 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, 상기 조합 중 1종 이상은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애 (예를 들어, 표 1에 개시된 장애)를 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, 상기 조합 중 1종 이상은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암 (예를 들어, 표 1에 개시된 암)을 치료하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 면역조정제 중 1종 이상은 하기와 조합되어 사용된다:
1) (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드;
2) ((1R, 9S, 12S, 15R, 16E, 18R, 19R, 21R, 23S, 24E, 26E, 28E, 30S, 32S, 35R)-1,18-디히드록시-12-{(1R)-2-[(1S, 3R, 4R)-4-(2-히드록시에톡시)-3-메톡시시클로헥실]-1-메틸에틸}-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자-트리시클로[30.3.1.04,9] 헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜타온);
3) (S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3온;
4) N-(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드;
5) U.S. 8,735,551에 기재된 바와 같은 서열식별번호: 141의 VH 및 서열식별번호: 140의 VL을 포함하는 항-HER3 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편;
6) (E)-N-히드록시-3-(4-(((2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)메틸)페닐)아크릴아미드;
7) (3R)-3-시클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴; 및/또는
8) 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-디메틸아미노메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드.
각각의 이들 조합은 하기에서 보다 상세하게 논의된다.
한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 IAP 억제제와 조합되어 암, 예를 들어 본원에 기재된 암 (예를 들어, 표 1에 개시된 암)을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, IAP 억제제, 예를 들어 LCL161은 표 1 또는 표 1에 열거된 공개문헌, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2008/016893 (예를 들어, 화학식 I, 실시예 1 및 화합물 A), 유럽 특허 번호 2051990 및 미국 특허 번호 8,546,336에 개시되어 있다. 특정 실시양태에서, IAP 억제제는, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2008/016893 (예를 들어, 화학식 I, 실시예 1 및 화합물 A), 유럽 특허 번호 2051990 및 미국 특허 번호 8,546,336에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, IAP 억제제, 예를 들어 LCL161은 표 1에 제공되어 있거나 표 1에 열거된 공개문헌, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2008/016893 (예를 들어, 화학식 I, 실시예 1 및 화합물 A), 유럽 특허 번호 2051990 및 미국 특허 번호 8,546,336에 개시된 바와 같은 구조 (화합물 또는 일반)를 갖는다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (예를 들어, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C 중 1종)는 LCL161과 조합되어 표 1에 기재된 암 또는 장애, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 유방암 또는 췌장암; 또는 혈액 악성종양, 예를 들어 다발성 골수종 또는 조혈 장애를 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, IAP 억제제는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
<화학식 I>
Figure pct00014
여기서
R1은 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐 또는 C3-C10 시클로알킬이고, 상기 R1은 비치환 또는 치환될 수 있고;
R2는 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C10 시클로알킬이고, 상기 R2는 비치환 또는 치환될 수 있고;
R3은 H, CF3, C2F6, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, CH2-Z이거나, 또는
R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 het 고리는 비치환 또는 치환될 수 있고;
Z는 H, OH, F, Cl, CH3, CH2Cl, CH2F 또는 CH2OH이고;
R4는 C0-10 알킬, C0-10 알케닐, C0-10 알키닐, C3-C10 시클로알킬이고, 여기서 C0-10 알킬 또는 시클로알킬 기는 비치환 또는 치환되고;
A는 het이고, 이는 치환 또는 비치환될 수 있고;
D는 C1-C7 알킬렌 또는 C2-C9 알케닐렌, C(O), O, NR7, S(O)r, C(O)-C1-C10 알킬, O-C1-C10 알킬, S(O)r-C1-C10 알킬, C (O) C0-C10 아릴알킬, OC0-C10 아릴알킬 또는 S(O)r C0-C10 아릴알킬이고, 상기 알킬 및 아릴 기는 비치환 또는 치환될 수 있고;
r은 0, 1 또는 2이고;
A1은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 비치환 또는 치환된 het이고, 아릴 및 het 상의 상기 치환기는 할로, 알킬, 저급 알콕시, NR5R6, CN, NO2 또는 SR5이고;
각각의 Q는 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, 아릴 C1-C10 알콕시, OH, O-C1-C10 알킬, (CH2)0-6-C3-C7 시클로알킬, 아릴, 아릴 C1-C10 알킬, O-(CH2)0-6 아릴, (CH2)1-6 het, het, O-(CH2)1-6 het, -OR11, C(O)R11, -C(O)N(R11)(R12), N(R11)(R12), SR11, S(O)R11, S(O)2 R11, S(O)2-N(R11)(R12) 또는 NR11-S(O)2-(R12)이고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 비치환 또는 치환되고;
n은 0, 1, 2 또는 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
het는 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로고리 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로고리 원자를 함유하는 1개의 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 포함하는 8- 내지 12-원 융합 고리계이고, 상기 het는 비치환 또는 치환되고;
R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C10 알킬, (CH2)0-6-C3-C7 시클로알킬, (CH2)0-6-(CH)0-1(아릴)1-2, C(O)-C1-C10 알킬, -C(O)-(CH2)1-6-C3-C7 시클로알킬, -C(O)-O-(CH2)0-6-아릴, -C(O)-(CH2)0-6-O-플루오레닐, C(O)-NH-(CH2)0-6-아릴, C(O)-(CH2)0-6-아릴, C(O)-(CH2)1-6-het, -C(S)-C1-C10알킬, -C(S)-(CH2)1-6-C3-C7 시클로알킬, -C(S)-O-(CH2)0-6-아릴, -C(S)-(CH2)0-6-O-플루오레닐, C(S)-NH-(CH2)0-6-아릴, -C(S)-(CH2)0-6-아릴 또는 C(S)-(CH2)1-6-het, C(O)R11, C(O)NR11R12, C(O)OR11, S(O)nR11, S(O)mNR11R12, m = 1 또는 2, C(S)R11, C(S)NR11R12, C(S)OR11이고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 비치환 또는 치환되거나; 또는 R11 및 R12는 세포 막을 가로질러 분자의 수송을 용이하게 하는 치환기이거나,
또는 R11 및 R12는 질소 원자와 함께 het를 형성하고,
여기서 R11 및 R12의 알킬 치환기는 비치환되거나 또는 C1-C10 알킬, 할로겐, OH, O-C1-C6 알킬, -S-C1-C6 알킬, CF3 또는 NR11R12로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고;
R11 및 R12의 치환된 시클로알킬 치환기는 C2-C10 알켄; C1-C6 알킬; 할로겐; OH; O-C1-C6 알킬; S-C1-C6 알킬, CF3 또는 NR11R12로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R11 및 R12의 치환된 het 또는 치환된 아릴은 할로겐, 히드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 니트로, CNO-C(O)-C1-C4알킬 및 C(O)-O-C1-C4-알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬 저급 알킬, C(O)R5, S(O)R5, C(O)OR5, C(O)N R5R6이고,
R1, R2, R3, R4, Q, 및 A 및 A1 기 상의 치환기는 독립적으로 할로, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 저급 알콕시, 아릴, 아릴 저급 알킬, 아미노, 아미노 저급 알킬, 디저급알킬아미노, 저급 알카노일, 아미노 저급 알콕시, 니트로, 시아노, 시아노 저급 알킬, 카르복시, 저급 카르브알콕시, 저급 알카노일, 아릴로일, 저급 아릴알카노일, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디 저급 알킬 카르바모일, 저급 알킬 카르밤산 에스테르, 아미디노, 구아니딘, 우레이도, 메르캅토, 술포, 저급 알킬티오, 술포아미노, 술폰아미드, 벤조술폰아미드, 술포네이트, 술파닐 저급 알킬, 아릴 술폰아미드, 할로겐 치환된 아릴 술포네이트, 저급 알킬술피닐, 아릴술피닐; 아릴-저급 알킬술피닐, 저급 알킬아릴술피닐, 저급 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴-저급 알킬술포닐, 저급 아릴 알킬 저급 알킬아릴술포닐, 할로겐-저급 알킬메르캅토, 할로겐-저급 알킬술포닐, 포스포노 (-P(=O)(OH)2), 히드록시-저급 알콕시 포스포릴 또는 디-저급 알콕시포스포릴, (R9)NC(O)-NR10R13, 저급 알킬 카르밤산 에스테르 또는 카르바메이트 또는 -NR8R14이고, 여기서
R8 및 R14는 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 H 또는 저급 알킬이거나, 또는
R8 및 R14는 N 원자와 함께 질소 헤테로고리 원자를 함유하는 3- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로고리 원자를 임의로 함유할 수 있고, 상기 헤테로시클릭 고리는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 할로, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 히드록시, 저급 알콕시, 니트로, 아미노, 저급 알킬, 아미노, 디저급알킬 아미노, 시아노, 카르복시, 저급 카르브알콕시, 포르밀, 저급 알카노일, 옥소, 카르바모일, N-저급 또는 N,N-디저급 알킬 카르바모일, 메르캅토 또는 저급 알킬티오로 치환될 수 있고;
R9, R10 및 R13은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 할로겐 치환된 아릴, 할로겐 치환된 아릴 저급 알킬이다.
한 실시양태에서, LCL161은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00015
한 실시양태에서, LCL161은 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드이다.
한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 TOR 키나제 억제제와 조합되어 암, 예를 들어 본원에 기재된 암 (예를 들어, 표 1에 개시된 암)을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, TOR 키나제 억제제, 예를 들어 Rad-001은 표 1 또는 표 1에 열거된 공개문헌, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO 2014/085318 (예를 들어, 화합물 B)에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, TOR 키나제 억제제, 예를 들어 Rad-001은 표 1에 제공되어 있거나 표 1에 열거된 공개문헌, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO 2014/085318 (예를 들어, 화합물 B)에 개시된 바와 같은 구조 (화합물 또는 일반 구조)를 갖는다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (예를 들어, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C 중 1종)는 Rad-001와 조합되어 표 1에 기재된 암 또는 장애, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 육종, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC) (예를 들어, 편평 및/또는 비-편평 조직학을 갖는 NSCLC)), 흑색종 (예를 들어, 진행성 흑색종), 소화기/위장암, 위암, 신경계암, 전립선암, 방광암, 유방암; 또는 혈액 악성종양, 예를 들어 림프종 또는 백혈병을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, Rad-001은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00016
한 실시양태에서, Rad-001은 ((1R, 9S, 12S, 15R, 16E, 18R, 19R, 21R, 23S, 24E, 26E, 28E, 30S, 32S, 35R)-1,18-디히드록시-12-{(1R)-2-[(1S, 3R, 4R)-4-(2-히드록시에톡시)-3-메톡시시클로헥실]-1-메틸에틸}-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자-트리시클로[30.3.1.04,9] 헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜타온)이다.
한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 HDM2 리가제 억제제와 조합되어 암, 예를 들어 본원에 기재된 암 (예를 들어, 표 1에 개시된 암)을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, HDM2 리가제 억제제, 예를 들어 CGM097은 표 1 또는 표 1에 열거된 공개문헌, 예를 들어 국제 특허 공개 번호에서 WO2011/076786 (예를 들어, 화학식 I 또는 실시예 106)에 개시되어 있다. 특정 실시양태에서, HDM2 리가제 억제제는, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2011/076786 (예를 들어, 화학식 I 또는 실시예 106)에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, HDM2 리가제 억제제, 예를 들어 CGM097은 표 1에 제공되어 있거나 표 1에 열거된 공개문헌, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2011/076786 (예를 들어, 화학식 I 또는 실시예 106)에 개시된 바와 같은 구조 (화합물 또는 일반 구조)를 갖는다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (예를 들어, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C 중 1종)는 CGM097과 조합되어 표 1에 기재된 암 또는 장애, 예를 들어 고형 종양을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, HDM2 리가제 억제제는 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다:
<화학식 I>
Figure pct00017
여기서
Z는 CH2 또는 N-R4이고;
X는 할로겐이고;
R4는 H 및 C1-C7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 H, R'O 및 (R')2N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 독립적으로 R'O 및 (R')2N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C7-알킬, C1-C7-알케닐, 할로-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알케닐, C3-C12-시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7 알킬, 아미노-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬, N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬, C3-C12-시클로알킬-C1-C7-알킬, 헤테로시클릴-C1-C7-알킬, 아릴-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-카르보닐, 할로-C1-C7-알킬-카르보닐, 히드록시-C1-C7-알킬-카르보닐, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-카르보닐, 아미노-C1-C7-알킬-카르보닐, N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-카르보닐, C3-C12-시클로알킬-카르보닐, 헤테로시클릴-C1-C7-알킬-카르보닐, 아릴-C1-C7-알킬-카르보닐, C3-C12-시클로알킬-C1-C7-알킬-카르보닐, 헤테로시클릴-카르보닐, 아릴-카르보닐, C1-C7-알킬-카르보닐-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬-카르보닐, 히드록시-C1-C7-알킬-카르보닐-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-카르보닐-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬-카르보닐-C1-C7-알킬, 헤테로시클릴-카르보닐-C1-C7-알킬, 아릴-카르보닐-C1-C7-알킬, 카르보닐-C1-C7-알킬, 히드록실-카르보닐-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-카르보닐-C1-C7-알킬, 아미노-카르보닐-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬, N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬, C3-C12-시클로알킬-카르보닐-C1-C7-알킬, 헤테로시클릴-카르보닐-C1-C7-알킬, 아릴-카르보닐-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-카르보닐-N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬-카르보닐-N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로시클릴 및 C3-C12-시클로알킬은 비치환되거나 또는 C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 할로겐, 히드록시, C1-C7-알콕시, 아미노, 니트로 또는 시아노로부터 선택된 1-4개의 치환기에 의해 치환되고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C7-알킬, C1-C7-알케닐, 할로-C1-C7-알킬, 히드록실, C1-C7-알콕시, 아미노, N-C1-C7-알킬-아미노, N,N-디-C1-C7-알킬-아미노, 아미노-카르보닐-아미노, N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-아미노, N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-아미노, C1-C7-알킬-카르보닐-아미노, 아미노-카르보닐, N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐, N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐, 히드록시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬, N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-카르보닐-아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-카르보닐-N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R2는 하기로부터 선택되고
(A) 페닐, 2-피리딜 또는 3-피리딜로서, 상기 페닐, 2-피리딜 또는 3-피리딜은 파라-위치 (이소퀴놀리논 또는 퀴나졸리논에 대해)에서 (R3)2N-Y-에 의해 치환되고, 여기서 Y는 부재하거나 (결합), 또는 (R3)2N-Y-는 하기로부터 선택되고
Figure pct00018
상기 페닐, 2-피리딜 또는 3-피리딜은 할로겐, 시아노, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록실, C1-C7-알콕시 또는 히드록시-C1-C7-알킬로부터 선택된 1-2개의 추가의 치환기에 의해 임의로 치환된 것;
(B) 페닐, 2-피리딜 또는 3-피리딜로서, 상기 페닐, 2-피리딜 또는 3-피리딜은 파라-위치 (이소퀴놀리논 또는 퀴나졸리논에 대해)에서 시아노, 할로겐, 니트로, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록실-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-카르보닐, C1-C7-알킬-카르보닐, C1-C7-알콕시 또는 (C-결합된)-헤테로시클릴로부터 선택된 치환기에 의해 치환되고, 여기서 (C-결합된)-헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 할로겐, 히드록시, C1-C7-알콕시, 아미노, 니트로 또는 시아노로부터 선택된 1-4개의 치환기에 의해 치환되고; 여기서 상기 페닐, 2-피리딜 및 3-피리딜은 할로겐, 시아노, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록실, C1-C7-알콕시, (C-결합된 또는 N-결합된)헤테로시클릴-C1-C7-알킬 및 히드록실-C1-C7-알킬로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 추가의 치환기에 의해 임의로 치환된 것; 또는
(C) 오르토-위치 (이소퀴놀리논 또는 퀴나졸리논에 대해)에서 R3O에 의해 치환되고 파라- 또는 메타-위치에서 메틸, 클로로, C1-C7-알킬-카르보닐 또는 C1-C7-알콕시-카르보닐-로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 페닐;
(D) 하기로부터 선택된 (C-결합된)-헤테로사이클
Figure pct00019
여기서 Z는 파라 및 메타 위치에서 페닐로 환화되고, N, O, S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 함유하며, 할로겐, 시아노, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록실, C1-C7-알콕시, 히드록실-C1-C7-알킬로부터 선택된 1-2개의 추가의 치환기에 의해 임의로 치환된 4-6 원 헤테로시클릭 고리임;
(E) 5 위치 (이소퀴놀리논 또는 퀴나졸리논에 대해)에서 하기에 의해 치환된 피라진-2-일:
Figure pct00020
(F) 6 위치 (이소퀴놀리논 또는 퀴나졸리논에 대해)에서 하기에 의해 치환된 피리다진-3-일:
Figure pct00021
또는
(G) 5 위치 (이소퀴놀리논 또는 퀴나졸리논에 대해)에서 하기에 의해 치환된 피리미딘-2-일:
Figure pct00022
여기서 각각의 R3은 독립적으로 H, C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, C3-C12-시클로알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬-카르보닐, 아미노-C1-C7-알킬-카르보닐, N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-카르보닐, N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬-카르보닐, (R5)2N-C3-C12-시클로알킬, (R5)2N-C1-C7-알킬, (R5)2N-C3-C12-시클로알킬-C1-C7-알킬, (R5)2N-C3-C12-시클로알킬-카르보닐, R5O-C3-C12-시클로알킬, R5O-C1-C7-알킬, R5O-C3-C12-시클로알킬-C1-C7-알킬, R5O-(C1-C7-알킬)-C3-C12-시클로알킬-C1-C7-알킬, R5O-(히드록시-C1-C7-알킬)-C3-C12-시클로알킬-C1-C7-알킬, (R5)2N-CO-C3-C12-시클로알킬-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시카르보닐-C3-C12-시클로알킬-C1-C7-알킬, 히드록시카르보닐-C3-C12-시클로알킬-C1-C7-알킬, 아미노-카르보닐-C3-C12-시클로알킬-C1-C7-알킬, R5O-C3-C12-시클로알킬-카르보닐, (R5)2N-카르보닐-C1-C7-알킬, R5O-카르보닐-C1-C7-알킬, 아릴-C1-C7-알킬, 헤테로시클릴-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-카르보닐, 할로-C1-C7-알킬-카르보닐, 헤테로시클릴-카르보닐, 아릴-카르보닐, C3-C12-시클로알킬-카르보닐, C3-C12-시클로알킬-C1-C7-알킬, 헤테로시클릴, 아릴로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로시클릴 및 C3-C12-시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-카르보닐, C3-C12-시클로알킬-카르보닐, C1-C7-알킬-술포닐, 아미노-술포닐, N-C1-C7-알킬-아미노-술포닐, N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-술포닐, 아미노-카르보닐, N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐, N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐, 옥소=로부터 선택된 1-4개의 치환기에 의해 치환되거나,
또는 2개의 R3은 이들이 부착되어 있는 N과 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1-4개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-9 원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 상기 헤테로시클릭 고리는 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 옥소=, 히드록실, C1-C7-알콕시, 아미노, N-C1-C7-알킬-아미노, N,N-디-C1-C7-알킬-아미노, 히드록시-카르보닐, C1-C7-알콕시-카르보닐, 아미노-카르보닐, N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐, N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐, C1-C7-알킬-카르보닐, C1-C7-알킬-술포닐, 헤테로시클릴, C1-C7-알킬-카르보닐-아미노, C1-C7-알킬-카르보닐-N-C1-C7-알킬-아미노로부터 선택된 1-3개의 치환기에 의해 치환되고,
각각의 R5는 독립적으로 H, C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-카르보닐, C1-C7-알킬-카르보닐, C1-C7-알킬-카르보닐-C1-C7-알킬, 아미노-카르보닐-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬, N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-술포닐, 아미노-술포닐, N-C1-C7-알킬-아미노-술포닐, N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-술포닐, 헤테로시클릴-카르보닐, 아미노-카르보닐, N-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐, N,N-디-C1-C7-알킬-아미노-카르보닐, C3-C12-시클로알킬-카르보닐, C1-C7-알콕시-카르보닐-아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-카르보닐-N-C1-C7-알킬-아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-카르보닐, C3-C12-시클로알킬, 히드록시-C3-C12-시클로알킬로부터 선택되거나,
또는 2개의 R5는 이들이 부착되어 있는 N과 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 2, 3 또는 4개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 상기 헤테로시클릭 고리는 비치환되거나 또는 C1-C7-알킬, 옥소=, C1-C7-알킬-카르보닐, C1-C7-알킬-술포닐, 히드록시-C1-C7-알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
단 Z가 CH2이고, n이 0 또는 1이고, 존재하는 경우에 R1이 오르토-클로로이고, R2가 파라-C1-C7-알킬-페닐, 파라-(할로-C1-C7-알킬)-페닐, 파라-C1-C7-알콕시-페닐, 파라-할로-페닐, 파라-니트로-페닐, 파라-(C1-C7-알콕시-카르보닐)-페닐, 파라-(히드록시-카르보닐)-페닐로부터 선택되고, 여기서 페닐이 1-2개의 추가의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 치환기가 독립적으로 할로 및 메틸로부터 선택되는 경우에, 이때 R6 및 R7은 에톡시 또는 메톡시 둘 다가 아니다.
한 실시양태에서, CGM097은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00023
한 실시양태에서, CGM097은 (S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3온이다.
한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 PIM 키나제 억제제와 조합되어 암, 예를 들어 본원에 기재된 암 (예를 들어, 표 1에 개시된 암)을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, PIM 키나제 억제제는 표 1 또는 표 1에 열거된 공개문헌, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2010/026124 (예를 들어, 화학식 I 또는 실시예 70), 유럽 특허 출원 번호 EP2344474 및 미국 특허 공개 번호 2010/0056576에 개시되어 있다. 특정 실시양태에서, PIM 키나제 억제제는, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2010/026124 (예를 들어, 화학식 I 또는 실시예 70), 유럽 특허 출원 번호 EP2344474 및 미국 특허 공개 번호 2010/0056576에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, PIM 키나제 억제제, 예를 들어 LGH447은 표 1에 제공되어 있거나 표 1에 열거된 공개문헌, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2010/026124 (예를 들어, 화학식 I 또는 실시예 70), 유럽 특허 출원 번호 EP2344474 및 미국 특허 공개 번호 2010/0056576에 개시된 바와 같은 구조 (화합물 또는 일반 구조)를 갖는다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (예를 들어, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C 중 1종)는 PIM 키나제 억제제와 조합되어 표 1에 기재된 암 또는 장애, 예를 들어 혈액 악성종양, 예를 들어 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 골수성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, PIM 키나제 억제제는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
<화학식 I>
Figure pct00024
여기서
Xl, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CR2 및 N으로부터 선택되고; 단 X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 1개 그러나 2개 이하는 N이고;
Y는 시클로알킬, 부분 불포화 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 기의 각각의 구성원은 4개 이하의 치환기로 치환될 수 있고;
Z2 및 Z3은 독립적으로 CR12 및 N으로부터 선택되고; 단 Z2 및 Z3 중 1개 이하는 N일 수 있고;
R1은 수소, -NHR3, 할로, 히드록실, 알킬, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R12는 독립적으로 각 경우에 수소, 할로, 히드록실, 니트로, 시아노, SO3H 및 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아미노, 시클로알킬, 헤테로 시클로알킬 및 부분 포화 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, -CO-R4 및 치환 또는 비치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 치환 또는 비치환된 아릴, C3-C7 시클로알킬, 헤테로아릴, 부분 불포화 시클로알킬 및 알킬로부터 선택된 기를 나타내고, 여기서 각각의 상기 치환된 R5 기는 할로, 시아노, 아미노, C1-4 알킬, C3-6 시클로알킬, 알콕시, 니트로, 카르복시, 카르보닐, 카르보알콕시, 아미노카르복시, 치환된 아미노카르보닐, 아미노술포닐, 치환된 아미노술포닐 및 알콕시 알킬로부터 선택된 4개 이하의 치환기로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, LGH447은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00025
한 실시양태에서, LGH447은 N-(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로피콜린아미드이다.
한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 HER3 키나제 억제제와 조합되어 암, 예를 들어 본원에 기재된 암 (예를 들어, 표 1에 개시된 암)을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, HER3 키나제 억제제, 예를 들어 LJM716은 표 1 또는 표 1에 열거된 공개문헌에 개시되어 있다. 특정 실시양태에서, HER3 키나제 억제제는, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 2012/022814 및 미국 특허 번호 8,735,551에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, LJM716은 표 1에 제공되어 있거나 표 1에 열거된 공개문헌에 개시된 바와 같은 모노클로날 항체이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (예를 들어, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C 중 1종)는 LJM716과 조합되어 표 1에 기재된 암 또는 장애, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 위암, 식도암, 유방암, 두경부암, 위암 또는 소화기/위장암 요법을 치료하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, HER3 키나제 억제제, 예를 들어 LJM716은 U.S. 8,735,551에 기재된 바와 같은 서열식별번호: 141의 VH 및 서열식별번호: 140의 VL을 포함하는 항-HER3 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 다른 실시양태에서, HER3 키나제 억제제, 예를 들어 LJM716은 U.S. 8,735,551에 기재된 바와 같은 서열식별번호: 128의 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 129의 CDR2; 서열식별번호: 130의 CDR3; 및 서열식별번호: 131의 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 132의 CDR2; 및 서열식별번호: 133의 CDR3, 예를 들어 하기 LJM716의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열에서 밑줄표시된 서열을 포함하는 항-HER3 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 특정 실시양태에서, HER3 키나제 억제제, 예를 들어 LJM716은 HER3 수용체의 입체형태적 에피토프 (예를 들어 입체형태적 에피토프 U.S. 8,735,551의 서열식별번호: 1의 HER3 수용체의 도메인 2 내의 아미노산 잔기 265-277 및 315, 및 도메인 4 내의 아미노산 잔기 571, 582-584, 596-597, 600-602 및 609-615를 포함함)를 인식하는 항-HER3 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다.
LJM716의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 적어도 하기를 포함한다:
중쇄 가변 영역 (U.S. 8,735,551에 개시된 바와 같은 서열식별번호: 141) (서열식별번호: 8)
Figure pct00026
경쇄 가변 영역 (U.S. 8,735,551에 개시된 바와 같은 서열식별번호: 140) (서열식별번호: 9)
Figure pct00027
한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 HDAC 억제제와 조합되어 암, 예를 들어 본원에 기재된 암 (예를 들어, 표 1에 개시된 암)을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, HDAC 억제제, 예를 들어 LBH589는 표 1 또는 표 1에 열거된 공개문헌, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 2014/072493 및 2002/022577 (예를 들어, 화학식 I 및 실시예 200) 및 유럽 특허 출원 번호 EP1870399에 개시되어 있다. 특정 실시양태에서, HDAC 억제제는, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 2014/072493 및 2002/022577 (예를 들어, 화학식 I 및 실시예 200) 및 유럽 특허 출원 번호 EP1870399에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, LBH589는 표 1에 제공되어 있거나 표 1에 열거된 공개문헌, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 2014/072493 및 2002/022577 (예를 들어, 화학식 I 및 실시예 200) 및 유럽 특허 출원 번호 EP1870399에 개시된 바와 같은 구조 (화합물 또는 일반)를 갖는다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (예를 들어, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C 중 1종)는 LBH589와 조합되어 표 1에 기재된 암 또는 장애, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 골암, 소세포 폐암, 호흡기/흉부암, 전립선암, 비소세포 폐암 (NSCLC), 신경계암, 위암, 흑색종, 유방암, 췌장암, 결장직장암, 신암 또는 두경부암 또는 간암; 또는 혈액 악성종양, 예를 들어 다발성 골수종, 조혈 장애, 골수이형성 증후군, 림프종 (예를 들어, 비-호지킨 림프종) 또는 백혈병 (예를 들어, 골수성 백혈병)을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, HDAC 억제제는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
<화학식 I>
Figure pct00028
여기서
R1은 H, 할로 또는 직쇄 C1-C6 알킬이고 (특히 메틸, 에틸 또는 n-프로필이고, 상기 메틸, 에틸 및 n-프로필 치환기는 비치환되거나 또는 하기 알킬 치환기에 대해 기재된 1개 이상의 치환기에 의해 치환됨);
R2는 H, C1-C10 알킬 (예를 들어 메틸, 에틸 또는 -CH2CH2-OH), C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬알킬, 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로프로필메틸), 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), -(CH2)nC(O)R6, -(CH2)nOC(O)R6, 아미노 아실, HON-C(O)-CH=C(R1)-아릴-알킬- 및 -(CH2)nR7로부터 선택되고;
R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 아실 또는 아실아미노이거나, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 C=O, C=S 또는 C=NR8을 나타내거나, 또는 R2는 이것이 결합되어 있는 질소와 함께 및 R3은 이것이 결합되어 있는 탄소와 함께 C4-C9 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클, 또는 혼합된 아릴 및 비-아릴 폴리헤테로사이클 고리를 형성할 수 있고;
R5는 H, C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 아실, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), 방향족 폴리사이클, 비-방향족 폴리사이클, 혼합된 아릴 및 비-아릴 폴리사이클, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클, 및 혼합된 아릴 및 비-아릴 폴리헤테로사이클로부터 선택되고;
n, n1, n2 및 n3은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 0-6으로부터 선택되고, n1이 1-6인 경우에, 각각의 탄소 원자는 R3 및/또는 R4로 임의로 및 독립적으로 치환될 수 있고;
X 및 Y는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 H, 할로, C1-C4 알킬, 예컨대 CH3 및 CF3, NO2, C(O)R1, OR9, SR9, CN 및 NR10R11로부터 선택되고;
R6은 H, C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬 (예를 들어, 시클로프로필메틸), 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질, 2-페닐에테닐), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), OR12 및 NR13R14로부터 선택되고;
R7은 OR15, SR15, S(O)R16, SO2R17, NR13R14 및 NR12SO2R6으로부터 선택되고;
R8은 H, OR15, NR13R14, C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질) 및 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸)로부터 선택되고;
R9는 C1-C6 알킬, 예를 들어 CH3 및 CF3, C(O)-알킬, 예를 들어 C(O)CH3 및 C(O)CF3으로부터 선택되고;
R10 및 R11은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 H, C1-C4 알킬 및 -C(O)-알킬로부터 선택되고;
R12는 H, C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬알킬, 아릴, 혼합된 아릴 및 비-아릴 폴리사이클, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질) 및 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸)로부터 선택되고;
R13 및 R14는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 (예를 들어, 벤질), 헤테로아릴알킬 (예를 들어, 피리딜메틸), 아미노 아실로부터 선택되거나, 또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 C4-C9 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 폴리헤테로아릴, 비-방향족 폴리헤테로사이클 또는 혼합된 아릴 및 비-아릴 폴리헤테로사이클이고;
R15는 H, C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 (CH2)mZR12로부터 선택되고;
R16은 C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 폴리헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 (CH2)mZR12로부터 선택되고;
R17은 C1-C6 알킬, C4-C9 시클로알킬, C4-C9 헤테로시클로알킬, 아릴, 방향족 폴리사이클, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 폴리헤테로아릴로부터 선택되고;
m은 0 내지 6으로부터 선택된 정수이고;
Z는 O, NR13, S 및 S(O)로부터 선택된다.
한 실시양태에서, LBH589는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00029
한 실시양태에서, LBH589는 (E)-N-히드록시-3-(4-(((2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)메틸)페닐)아크릴아미드이다.
한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 야누스 키나제 억제제와 조합되어 암, 예를 들어 본원에 기재된 암 (예를 들어, 표 1에 개시된 암)을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, 야누스 키나제 억제제, 예를 들어 INC424는 표 1 또는 표 1에 열거된 공개문헌, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2007/070514 (예를 들어, 화학식 I 또는 실시예 67) 및 WO2014/018632, 유럽 특허 출원 번호 EP2474545 및 미국 특허 번호 7,598,257에 개시되어 있다. 특정 실시양태에서, 야누스 키나제 억제제는, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 2007/070514 (예를 들어, 화학식 I 또는 실시예 67) 및 2014/018632, 유럽 특허 출원 번호 EP2474545 및 미국 특허 번호 7,598,257에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, 야누스 키나제 억제제, 예를 들어 INC424는 표 1에 제공되어 있거나 표 1에 열거된 공개문헌, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2007/070514 (예를 들어, 화학식 I 또는 실시예 67) 및 WO2014/018632, 유럽 특허 출원 번호 EP2474545 및 미국 특허 번호 7,598,257에 개시된 바와 같은 구조 (화합물 또는 일반)를 갖는다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (예를 들어, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C 중 1종)는 INC424와 조합되어 표 1에 기재된 암 또는 장애, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 전립선암, 폐암, 유방암, 췌장암, 결장직장암; 또는 혈액 악성종양, 예를 들어 다발성 골수종, 림프종 (예를 들어, 비-호지킨 림프종) 또는 백혈병 (예를 들어, 골수성 백혈병, 림프구성 백혈병)을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 암은 JAK 돌연변이를 갖거나 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, JAK 돌연변이는 JAK2 V617F 돌연변이이다.
한 실시양태에서, 야누스 키나제 억제제는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물이다:
<화학식 I>
Figure pct00030
여기서
A1 및 A2는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고;
T, U 및 V는 독립적으로 O, S, N, CR5 및 NR6으로부터 선택되고; 여기서 A1, A2, U, T 및 V에 의해 형성된 5-원 고리는 방향족이고;
X는 N 또는 CR4이고;
Y는 C1-8 알킬렌, C2-8 알케닐렌, C2-8 알키닐렌, (CR11R12)p-(C3-10 시클로알킬렌)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(아릴렌)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(C1-10헤테로시클로알킬렌)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(헤테로아릴렌)-(CR11R12)q, (CR11R12)pO(CR11R12)q, (CR11R12)pS(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q, (CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pNRc(CR11R12)q, (CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q 또는 (CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)q이고, 여기서 상기 C1-8 알킬렌, C2-8 알케닐렌, C2-8 알키닐렌, 시클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로시클로알킬렌 또는 헤테로아릴렌은 -D1-D2-D3-D4로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Z는 H, 할로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 할로술파닐, C1-4 히드록시알킬, C1-4 시아노알킬, =C-Ri, =N-Ri, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C1-6 알킬))Rb 및 S(O)2NRcRd이고, 여기서 상기 C1-8 알킬, C2-8 알케닐 또는 C2-8 알키닐은 할로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 할로술파닐, C1-4 히드록시알킬, C1-4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, ONRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C1-6 알킬))Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 Z가 H인 경우에, n은 1이거나;
또는 -(Y)n-Z 모이어티는 i) 모이어티가 부착되어 있는 A2, ii) T 또는 V의 R5 또는 R6, 및 iii) T 또는 V의 R5 또는 R6이 부착되어 있는 C 또는 N 원자와 함께 A1, A2, U, T 및 V에 의해 형성된 5-원 고리에 융합된 4- 내지 20-원 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 4- 내지 20-원 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리는 -(W)m-Q로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
W는 C1-8 알킬레닐, C2-8 알케닐레닐, C2-8 알키닐레닐, O, S, C(O), C(O)NRc', C(O)O, OC(O), OC(O)NRc', NRc', NRc'C(O)NRd', S(O), S(O)NRc', S(O)2 또는 S(O)2NRc'이고;
Q는 H, 할로, CN, NO2, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 할로술파닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 할로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 할로술파닐, C1-4 히드록시알킬, C1-4 시아노알킬, Cy2, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRc'Rd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Rb', NRc'C(O)NRc'Rd', NRc'C(O)ORa', S(O)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)2Rb', NRc'S(O)2Rb' 및 S(O)2NRc'Rd'로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
Cy1 및 Cy2는 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 할로술파닐, C1-4 히드록시알킬, C1-4 시아노알킬, CN, NO2, ORa", SRa", C(O)Rb", C(O)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", OC(O)NRc"Rd", NRc"Rd", NRc"C(O)Rb", NRc"C(O)ORa", NRc"S(O)Rb", NRc"S(O)2Rb", S(O)Rb", S(O)NRc"Rd", S(O)2Rb" 및 S(O)2NRc"Rd"로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로술파닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, CN, NO2, OR7, SR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7, OC(O)R8, OC(O)NR9R10, NR9R10, NR9C(O)R8, NRcC(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, NR9S(O)2R8 및 S(O)2NR9R10으로부터 선택되고;
R5는 H, 할로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 할로술파닐, CN, NO2, OR7, SR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7, OC(O)R8, OC(O)NR9R10, NR9R10, NR9C(O)R8, NR9C(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, NR9S(O)2R8 또는 S(O)2NR9R10이고;
R6은 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, OR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8 또는 S(O)2NR9R10이고;
R7은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고;
R8은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고;
R9 및 R10은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 선택되거나;
또는 R9 및 R10은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고;
R11 및 R12는 독립적으로 H 및 -E1-E2-E3-E4로부터 선택되고;
D1 및 E1은 독립적으로 부재하거나 또는 독립적으로 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클로알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클로알킬렌은 할로, CN, NO2, N3, SCN, OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노 및 C2-8 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
D2 및 E2는 독립적으로 부재하거나 또는 독립적으로 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, (C1-6 알킬렌)r-O-(C1-6 알킬렌)s, (C1-6 알킬렌)r-S-(C1-6 알킬렌)s, (C1-6 알킬렌)r-NRe-(C1-6 알킬렌)s, (C1-6 알킬렌)r-CO-(C1-6 알킬렌)s, (C1-6 알킬렌)r-COO-(C1-6 알킬렌)s, (C1-6 알킬렌)r-CONRe-(C1-6 알킬렌)s, (C1-6 알킬렌)r-SO-(C1-6 알킬렌)s, (C1-6 알킬렌)r-SO2-(C1-6 알킬렌)s, (C1-6 알킬렌)r-SONRe-(C1-6 알킬렌)s 및 (C1-6 알킬렌)r-NReCONRf-(C1-6 알킬렌)s로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 및 C2-6 알키닐렌은 할로, CN, NO2, N3, SCN, OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노 및 C2-8 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
D3 및 E3은 독립적으로 부재하거나 또는 독립적으로 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클로알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클로알킬렌은 할로, CN, NO2, N3, SCN, OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노 및 C2-8 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
D4 및 E4는 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 할로술파닐, C1-4 히드록시알킬, C1-4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C1-6 알킬))Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-8 알킬, C2-8 알케닐 또는 C2-8 알키닐은 할로, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, 할로술파닐, C1-4 히드록시알킬, C1-4 시아노알킬, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C1-6 알킬))Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 임의로 치환되고;
Ra는 H, Cy1, -(C1-6 알킬)-Cy1, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로술파닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Rb는 H, Cy1, -(C1-6 알킬)-Cy1, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로술파닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Ra' 및 Ra"는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로술파닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Rb' 및 Rb"는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로술파닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd는 독립적으로 H, Cy1, -(C1-6 알킬)-Cy1, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐은 Cy1, -(C1-6 알킬)-Cy1, OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 할로술파닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 Cy1, -(C1-6 알킬)-Cy1, OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 할로술파닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고;
Rc' 및 Rd'는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로술파닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 Rc' 및 Rd'는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로술파닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고;
Rc" 및 Rd"는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로술파닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 Rc" 및 Rd"는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로술파닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고;
Rj는 H, CN, NO2 또는 C1-6 알킬이고;
Re 및 Rf는 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Ri는 H, CN 또는 NO2이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
r은 0 또는 1이고;
s는 0 또는 1이다.
한 실시양태에서, INC424는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00031
한 실시양태에서, INC424는 (3R)-3-시클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴이다.
한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 FGF 수용체 억제제와 조합되어 암, 예를 들어 본원에 기재된 암 (예를 들어, 표 1에 개시된 암)을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, FGF 수용체 억제제, 예를 들어 BUW078은 표 1 또는 표 1에 열거된 공개문헌, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2009/141386 (예를 들어, 화학식 I 및 실시예 127) 및 미국 특허 공개 번호 2010/0105667에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, FGF 수용체 억제제, 예를 들어 BUW078은 표 1에 제공되어 있거나 표 1에 열거된 공개문헌, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO 2009/141386 (예를 들어, 화학식 I 및 실시예 127) 및 미국 특허 공개 번호 2010/0105667에 개시된 바와 같은 구조 (화합물 또는 일반 구조)를 갖는다. 한 실시양태에서, FGF 수용체 억제제, 예를 들어 BGJ398은 표 1 또는 표 1에 열거된 공개문헌, 예를 들어 U.S. 8,552,002 (예를 들어, 실시예 145 또는 칼럼 6에서의 화학식 I)에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, FGF 수용체 억제제, 예를 들어 BGJ398은 표 1에 제공되어 있거나 표 1에 열거된 공개문헌, 예를 들어 U.S. 8,552,002 (예를 들어, 실시예 145 또는 칼럼 6에서의 화학식 I)에 개시된 바와 같은 구조 (화합물 또는 일반 구조)를 갖는다. 한 실시양태에서, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C 중 1종은 BUW078 또는 BGJ398과 조합되어 표 1에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 소화기/위장암; 또는 혈액암을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, FGF 수용체 억제제는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 에스테르, N-옥시드이다:
<화학식 I>
Figure pct00032
여기서 X는 N 또는 CH를 나타내고;
R1은 수소, 할로겐, 알킬, 비치환되거나 알킬에 의해 치환된 포화 헤테로시클릴로 치환된 알킬, 아미노, 일치환된 아미노 (여기서 치환기는 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨), 이치환된 아미노 (여기서 치환기는 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨), 알콕시, 치환된 알콕시 (여기서 치환기는 할로 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 나타내고;
R2는 수소, 할로겐, 알킬, 비치환되거나 알킬에 의해 치환된 포화 헤테로시클릴로 치환된 알킬, 아미노, 일치환된 아미노 (여기서 치환기는 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨), 이치환된 아미노 (여기서 치환기는 알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨), 알콕시, 치환된 알콕시 (여기서 치환기는 할로 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 나타내고;
A는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;
RA1은 수소 또는 수소와 상이한 치환기를 나타내고;
RA2는 직접 결합 또는 알칸디일을 나타내고;
RB1은 수소 또는 수소와 상이한 치환기를 나타내고;
R은 직접 결합 또는 아미노카르보닐을 나타내고;
m은 0 내지 3으로부터 선택된 정수를 나타내고;
n은 0 내지 5로부터 선택된 정수를 나타낸다.
한 실시양태에서, BUW078은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00033
한 실시양태에서, BUW078은 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-디메틸아미노메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드이다.
한 실시양태에서, FGF 수용체 억제제는 하기 구조 또는 그의 염, 에스테르, N-옥시드 또는 전구약물을 갖는다:
Figure pct00034
여기서 n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 C-R5로부터 선택되고, 여기서 X, Y 및 Z 중 적어도 2개는 N이고;
X1은 산소이고,
R1, R2, R3 및 R4는 존재하는 경우에 각각 독립적으로 유기 또는 무기 모이어티로부터 선택되고, 여기서 무기 모이어티는 특히 할로, 특히 클로로, 히드록실, 시아노, 아조 (N=N=N), 니트로로부터 선택되고;
여기서 유기 모이어티는 치환 또는 비치환되고, 링커 -L1-을 통해 부착될 수 있고, 유기 모이어티는 특히 수소; 저급 지방족 (특히 C1, C2, C3 또는 C4 지방족), 예를 들어 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐; 아미노; 구아니디노; 히드록시구아니디노; 포름아미디노; 이소티오우레이도; 우레이도; 메르캅토; C(O)H 또는 다른 아실; 아실옥시; 치환된 히드록시; 카르복시; 술포; 술파모일; 카르바모일로부터 선택되고; 치환 또는 비치환된 시클릭 기, 예를 들어 시클릭 기 (치환되든지 비치환되든지)는 시클로알킬, 예를 들어 시클로헥실, 페닐, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피리딜, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 퓨린, 인돌리지딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 프테리딘, 퀴놀리지딘, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리딘, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐일 수 있고, 예를 들어 치환된 저급 지방족 또는 치환된 히드록시는 이러한 치환 또는 비치환된 시클릭 기에 의해 치환될 수 있고;
-L1-은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 쇄내 원자 (예를 들어, C, N, O 및 S로부터 선택됨)를 갖고, 임의로 (i) C1, C2, C3 또는 C4 알킬로부터 선택되고, 예컨대 알킬 기는 임의로
-O-, -C(O)- 또는 --NRa-- 연결; -O-; -S-; -C(O)-; 시클로프로필 (2개의 쇄내 원자를 갖는 것으로 간주됨) 및 그의 화학적으로 적절한 조합; 및 --NRa-- (여기서 Ra는 수소, 히드록시, 히드로카르빌옥시 또는 히드로카르빌이고, 여기서 히드로카르빌은 -O-또는 -NH- 연결이 임의로 개재되고, 예를 들어 지방족 기 (예를 들어, 1 내지 7개, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 가짐), 시클로알킬, 특히 시클로헥실, 시클로알케닐, 특히 시클로헥세닐, 또는 또 다른 카르보시클릭 기, 예를 들어 페닐로부터 선택되고; 여기서 히드로카르빌 모이어티는 치환 또는 비치환됨)가 개재되고/거나 그에 의해 종결되고;
각각의 R4는 동일하거나 상이하고, 유기 또는 무기 모이어티로부터 선택되고, 예를 들어 각각의 R4는 동일하거나 상이하고, 할로겐; 히드록시; 보호된 히드록시 예를 들어 트리알킬실릴히드록시; 아미노; 아미디노; 구아니디노; 히드록시구아니디노; 포름아미디노; 이소티오우레이도; 우레이도; 메르캅토; C(O)H 또는 다른 아실; 아실옥시; 카르복시; 술포; 술파모일; 카르바모일; 시아노; 아조; 니트로; 1개 이상의 할로겐 및/또는 히드록시, 보호된 히드록시, 예를 들어 트리알킬실릴히드록시, 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드록시구아니디노, 포름아미디노, 이소티오우레이도, 우레이도, 메르캅토, C(O)H 또는 다른 아실, 아실옥시, 카르복시, 술포, 술파모일, 카르바모일, 시아노, 아조 또는 니트로로부터 선택된 1 또는 2개의 관능기에 의해 임의로 치환된 C1-C7 지방족으로부터 선택되고; 상기 히드록시, 아미노, 아미디노, 구아니디노, 히드록시구아니디노, 포름아미디노, 이소티오우레이도, 우레이도, 메르캅토, 카르복시, 술포, 술파모일 및 카르바모일 기 모두는 다시 적어도 1개의 헤테로원자 상에서 1개 이상의 C1-C7 지방족 기에 의해 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, X는 CR5이고, 여기서 R5는 H이고; X1은 산소이고; Y는 N이고; Z는 N이고; R1은 치환된 유기 모이어티로서 4-에틸피페라지닐로 치환된 시클릭 기 (예를 들어, 페닐)이고, -L1-은 NRa이고, 여기서 NRa는 H이고; R2는 유기 모이어티 (예를 들어, H)이고; R3은 유기 모이어티 (예를 들어, 저급 지방족, 예를 들어 메틸)이고; R4는 클로로 또는 메톡시이고; n은 4이다.
한 실시양태에서, BGJ398은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00035
한 실시양태에서, BGJ398은 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1-메틸우레아이다.
한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 EGF 수용체 억제제와 조합되어 암, 예를 들어 본원에 기재된 암 (예를 들어, 표 1에 개시된 암)을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, EGF 수용체 억제제, 예를 들어 EGF816은 표 1 또는 표 1에 열거된 공개문헌, 예를 들어 WO 2013/184757 (예를 들어, 청구항 7, 10, 11 및 12 또는 실시예 5에서의 화학식 5)에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, EGF 수용체 억제제, 예를 들어 EGF816은 표 1에 제공되어 있거나 표 1에 열거된 공개문헌, 예를 들어 WO 2013/184757 (예를 들어, 청구항 7, 10, 11 및 12 또는 실시예 5에서의 화학식 5)에 개시되어 있는 구조 (화합물 또는 일반 구조)를 갖는다. 한 실시양태에서, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C 중 1종은 EGF816과 조합되어 표 1에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC))을 치료하는데 사용된다.
특정 실시양태에서, EGF816은 약 50 내지 500 mg, 예를 들어 약 100 mg 내지 400 mg, 약 150 mg 내지 350 mg, 또는 약 200 mg 내지 300 mg, 예를 들어 약 100 mg, 150 mg 또는 200 mg의 경구 용량으로 투여된다. 투여 스케줄은, 예를 들어 격일 내지 매일, 1일 2회 또는 3회로 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, EGF816은 약 100 내지 200 mg, 예를 들어 약 150 mg의 경구 용량으로 1일 1회 투여된다.
한 실시양태에서, EGF 수용체 억제제는 하기 화학식 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00036
여기서 W1 및 W2는 독립적으로 CR1 또는 N이고;
R1, R1' 및 R2는 독립적으로 수소; 할로; 시아노; C1-6 알킬; C1-6 할로알킬; N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6 원 헤테로아릴; 페닐, N, O, S 및 P로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 포함하고 옥소에 의해 임의로 치환된 5-6 원 헤테로시클릴; -X1-C(O)OR3; -X1-O-C(O)R3; -X1-C(O)R3; -X1-C(O)NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3-C(O)OR3; -X1-C(O)NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4R5; -X1NR4-X2-C(O)R3; -X1-NR4-X2-C(O)OR3; -X1-NR4-X2-C(O)NR4R5; -X1-NR4-X3-S(O)0-2R6; -X1-NR4S(O)2R6; -X1-OS(O)2R6; -X1-OR3; -X1-O-X4-OR3; -X1-O-X4-S(O)0-2R6; -X1-O-X4-NR4R5; -X1-S(O)0-2R6; -X1-S(O)0-2-X3-NR4R5; -X1-C(O)NR4-X3-P(O)R6aR6b; -X1-NR4-X1-P(O)R6aR6b; -X1-O-X1-P(O)R6aR6b; -X1-P(O)R6a-X1-NR4R5; -X1-P(O)R6aR6b 또는 -X1-S(O)2NR4R5이고; 여기서 R1 또는 R2에서의 각각의 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 선택된 1-3개의 기에 의해 치환되고;
R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이거나; 또는 여기서 R4 및 R5는 NR4R5에서의 N과 함께 N, O, S 및 P로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하고 1-4개의 R7로 임의로 치환된 4-7 원 고리를 형성할 수 있고;
R6은 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R6a 및 R6b는 독립적으로 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 6-10 원 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10 원 헤테로아릴; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고 옥소로 임의로 치환된 4-12 원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릴이고;
R8은
Figure pct00037
이고;
X1 및 X2는 독립적으로 결합 또는 C1-6 알킬이고;
X3은 C1-6 알킬이고;
X4는 C2-6 알킬이고;
R12, R13, R16 및 R17은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R14 및 R15는 독립적으로 수소; C1-6 알킬; -C(O)O-(C1-6 알킬); 비치환되거나 또는 C1-6 알킬로 치환된 C3-7 시클로알킬이거나; 또는 R14 및 R15는 NR14R15에서의 N과 함께 N, O, S, 및 P로부터 선택된 1-2개의 헤테로원자를 함유하고 1-4개의 R18 기로 임의로 치환된 4-7 원 고리를 형성할 수 있고;
R7 및 R18은 독립적으로 옥소, 할로, 히드록실, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고;
m 및 q는 독립적으로 1-2이다.
한 실시양태에서, R1 및 R1'는 독립적으로 수소; 메틸; t-부틸; 트리플루오로메틸; 메톡시; 에톡시; 트리플루오로메톡시; 디플루오로메톡시; 플루오로; 클로로; 시아노; 디메틸아미노; 메틸술포닐; 디메틸포스포릴; 테트라졸릴; 피롤릴; 비치환되거나 또는 메틸에 의해 치환된 페닐; 또는 피페리디닐이다.
한 실시양태에서, R2는 수소; 클로로; 메틸; 트리플루오로메틸; 메톡시; 이소프로프록시; 시아노; 히드록시 메틸; 메톡시 메틸; 에톡시메틸; 메틸술포닐; 메틸카르보닐; 카르복시; 메톡시카르보닐; 카르바모일; 디메틸아미노메틸; 비치환되거나 또는 1-2개의 히드록시, 할로 또는 메톡시에 의해 치환된 피롤리디닐메틸; 모르폴리노메틸; 비치환되거나 또는 1-2개의 할로 또는 메톡시에 의해 치환된 아제디티닐메틸; 피페리디닐메틸; ((4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)메틸); ((4-아세틸피페라진-1-일)메틸); (1,1-디옥시도티오모르폴린-4-카르보닐); 비치환되거나 또는 1-2개의 히드록시에 의해 치환된 피롤리디닐 카르보닐; 피롤리디닐에톡시; (1,1-디옥시도티오모르폴리노)메틸; 또는 비치환되거나 또는 C1-6 알킬에 의해 치환된 1,2,4-옥사디아졸릴이고;
대안적으로, R2는 -CH2-N(CH3)-C(O)-CH3; -CH2-O-(CH2)2-OCH3; -CH2-N(CH3)-(CH2)2-SO2(CH3); -C(O)NH-(CH2)1-2-C(O)-OCH3; -C(O)NH-(CH2)1-2-C(O)OH; 또는 -C(O)NH-(CH2)2-SO2(CH3)이다.
한 실시양태에서, R8은 하기이고
Figure pct00038
여기서 R14 및 R15는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 C3-7 시클로알킬이거나; 또는 R14 및 R15는 NR14R15에서의 N과 함께 아제티디닐, 피페리딜, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐을 형성할 수 있고; 여기서 상기 아제티디닐 또는 피롤리디닐은 1-2개의 할로, 메톡시 또는 히드록실로 임의로 치환될 수 있고;
R12 및 R13은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬이고;
R16 및 R17은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나; 또는 R16 및 R17은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C3-6 시클로알킬을 형성할 수 있다.
한 실시양태에서, W1은 CR1이고; W2는 N이고; R1은 메틸이고 R1'는 수소이고; R2는 클로로이고; m=1이고; R8은 하위구조 (h)이고, q=1이고; R12, R13, R16 및 R17은 수소이고; R14 및 R15는 메틸이다.
한 실시양태에서, EGF 수용체 억제제는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00039
한 실시양태에서, EGF816은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00040
한 실시양태에서, EGF816은 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드이다.
또 다른 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 c-MET 억제제와 조합되어 암, 예를 들어 본원에 기재된 암 (예를 들어, 표 1에 개시된 암)을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, c-MET 억제제, 예를 들어 INC280은 표 1 또는 표 1에 열거된 공개문헌, 예를 들어 EP 2099447 (예를 들어, 청구항 1 또는 53) 또는 US 7,767,675 (예를 들어, 청구항 4)에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, c-MET 억제제, 예를 들어 INC280은 표 1에 제공되어 있거나 표 1에 열거된 공개문헌에 개시된 바와 같은 구조 (화합물 또는 일반 구조)를 갖는다. 한 실시양태에서, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C 중 1종은 INC280과 조합되어 표 1에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC)), 다형성 교모세포종 (GBM), 신암, 간암 또는 위암을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 암은 c-MET 돌연변이 (예를 들어, c-MET 돌연변이 또는 c-MET 증폭)를 갖거나 갖는 것으로 확인된다.
특정 실시양태에서, INC280은 약 100 내지 1000 mg, 예를 들어 약 200 mg 내지 900 mg, 약 300 mg 내지 800 mg, 또는 약 400 mg 내지 700 mg, 예를 들어 약 400 mg, 500 mg 또는 600 mg의 경구 용량으로 투여된다. 투여 스케줄은, 예를 들어 격일 내지 매일, 1일 2회 또는 3회로 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, INC280은 약 400 내지 600 mg의 경구 용량으로 1일 2회 투여된다.
한 실시양태에서, c-MET 억제제는 하기 구조 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 갖는다:
Figure pct00041
여기서
A는 N 또는 CR3이고;
Cy1은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z에 의해 각각 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
Cy2는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'에 의해 각각 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
L1은 (CR4R5)m, (CR4R5)p-(시클로알킬렌)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(아릴렌)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(헤테로시클로알킬렌)-(CR4R5)q, (CR4R5)p-(헤테로아릴렌)-(CR4R5)q , (CR4R5)pO(CR4R5)q, (CR4R5)pS(CR4R5)q, (CR4R5)pC(O)(CR4R5)q, (CR4R5)sC(O)NR6(CR4R5)q, (CR4R5)pC(O)O(CR4R5)q, (CR4R5)pOC(O)(CR4R5)q, (CR4R5)pOC(O)NR6(CR4R5)q, (CR4R5)p NR6(CR4R5)q, (CR4R5)pNR6C(O)NR6(CR4R5)q, (CR4R5)pS(O)(CR4R5)q, (CR4R5)pS(O)NR4(CR5R6)q, (CR4R5)pS(O)2(CR4R5)q 또는 (CR4R5)pS(O)2NR6(CR4R5)q이고, 여기서 상기 시클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로시클로알킬렌 또는 헤테로아릴렌은 Cy3, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로술파닐, CN, NO2, N3, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRg)NRcRd, NRcC(=NRg)NRcRd, P(Rf)2, P(ORe)2, P(O)ReRf, P(O)OReORf, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
L2는 (CR7R8)r, (CR7R8)s-(시클로알킬렌)-(CR7R8)t, (CR7R8)s-(아릴렌)-(CR7R8)t, (CR7R8)s-(헤테로시클로알킬렌)-(CR7R8)t, (CR7R8)s-(헤테로아릴렌)-(CR7R8)t, (CR7R8)sO(CR7R8)t, (CR7R8)sS(CR7R8)t, (CR7R8)sC(O)(CR7R8)t, (CR7R8)sC(O)NR9(CR7R8)t, (CR7R8)sC(O)O(CR7R8)t, (CR7R8)sOC(O)(CR7R8)t, (CR7R8)sOC(O)NR9(CR7R8)t, (CR7R8), NR9(CR7R8)t, (CR7R8)sNR9C(O)NR9(CR7R8)t, (CR7R8)sS(O)(CR7R8)t, (CR7R8)sS(O)NR7(CR8R9)t, (CR7R8)sS(O)2(CR7R8)t 또는 (CR7R8)sS(O)2NR9(CR7R8)t이고, 여기서 상기 시클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로시클로알킬렌 또는 헤테로아릴렌은 Cy4, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로술파닐, CN, NO2, N3, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R1은 H 또는 -W"-X"-Y"-Z"이고;
R2는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORA, SRA, C(O)RB, C(O)NRCRD, C(O)ORA, OC(O)RB, OC(O)NRCRD, NRCRD, NRCC(O)RB NRCC(O)NRCRD, NRCC(O)ORA, S(O)RB, S(O)NRCRD, S(O)2RB, NRCS(O)2RB 또는 S(O)2NRCRD이고;
R3은 H, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORA, SRA, C(O)RB, C(O)NRCRD, C(O)ORA, OC(O)RB, OC(O)NRCRD, NRCRD, NRCC(O)RB, NRCC(O)NRCRD, NRCC(O)ORA, S(O)RB, S(O)NRCRD, S(O)2RB, NRCS(O)2RB 및 S(O)2NRCRD이고; 여기서 상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬은 Cy5, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로술파닐, CN, NO2, N3, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 R2 및 -L2-Cy2는 함께 연결되어 하기 화학식의 기를 형성하고:
Figure pct00042
여기서 고리 B는 각각 1, 2 또는 3개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환된 융합된 아릴 또는 융합된 헤테로아릴 고리이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H, 할로, OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 알콕시알킬, 시아노알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, C1-6 할로알킬, CN 및 NO2로부터 선택되고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, 할로, OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, CN 및 NO2로부터 선택되거나;
또는 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께 할로, OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 각각 임의로 치환된 3, 4, 5, 6 또는 7-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R9는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이고;
W, W' 및 W"는 독립적으로 부재하거나 또는 독립적으로 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, O, S, NRh, CO, COO, CONRh, SO, SO2, SONRh 및 NRhCONRi로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 및 C2-6 알키닐렌은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노 및 C2-8 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
X, X' 및 X"는 독립적으로 부재하거나 또는 독립적으로 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클로알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클로알킬렌은 할로, CN, NO2, OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-8 알콕시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-8 알콕시알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C(O)ORj, C(O)NRhRi, 아미노, C1-6 알킬아미노 및 C2-8 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Y, Y' 및 Y"는 독립적으로 부재하거나 또는 독립적으로 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, O, S, NRh, CO, COO, CONRh, SO, SO2, SONRh 및 NRhCONRi로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 및 C2-6 알키닐렌은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노 및 C2-8 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Z, Z' 및 Z"는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로술파닐, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NR9)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로술파닐, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NRg)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
여기서 2개의 인접한 -W-X-Y-Z는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 융합된 4-20 원 시클로알킬 고리 또는 융합된 4-20 원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이들 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로술파닐, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRg)NRc3Rd3, NRc3C(=NRg)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, S(O)2NRc3Rd3, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
여기서 2개의 인접한 -W'-X'-Y'-Z'는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 융합된 4-20 원 시클로알킬 고리 또는 융합된 4-20 원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이들 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로술파닐, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRg)NRc3Rd3, NRc3C(=NRg)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 ' NRc3S(O)2Rb3, S(O)2NRc3Rd3, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Cy4 및 Cy5는 독립적으로 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로술파닐, CN, NO2, N3, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRg)NRc4Rd4, NRc4C(=NRg)NRc4Rd4, P(Rf4)2, P(OR4)2, P(O)Re4Rf4, P(O)ORe4ORf4, S(O)b4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 의해 임의로 치환되고;
RA는 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 OH, CN, 아미노, 할로 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
RB는 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C1-4 알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 OH, CN, 아미노, 할로 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
RC 및 RD는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-4 알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐은 OH, CN, 아미노, 할로 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 RC 및 RD는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 이들 각각은 OH, CN, 아미노, 할로 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Ra, Ra1, Ra2, Ra3 및 Ra4는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Rb, Rb1, Rb2, Rb3 및 Rb4는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd는 독립적으로 H, C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 이들 각각은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Rc1 및 Rd1은 독립적으로 H, C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 Rc1 및 Rd1은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 이들 각각은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Rc2 및 Rd2는 독립적으로 H, C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴시클로알킬, 아릴헤테로시클로알킬, 아릴헤테로아릴, 비아릴, 헤테로아릴시클로알킬, 헤테로아릴헤테로시클로알킬, 헤테로아릴아릴 및 비헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴시클로알킬, 아릴헤테로시클로알킬, 아릴헤테로아릴, 비아릴, 헤테로아릴시클로알킬, 헤테로아릴헤테로시클로알킬, 헤테로아릴아릴 및 비헤테로아릴은 각각 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 히드록시알킬, 시아노알킬, 아릴, 헤테로아릴, C(O)ORa4, C(O)Rb4, S(O)2Rb3, 알콕시알킬 및 알콕시알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 Rc2 및 Rd2는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 이들 각각은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 히드록시알킬, 시아노알킬, 아릴, 헤테로아릴, C(O)ORa4, C(O)Rb4, S(O)2Rb3, 알콕시알킬 및 알콕시알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Rc3 및 Rd3은 독립적으로 H, C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 Rc3 및 Rd3은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 이들 각각은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Rc4 및 Rd4는 독립적으로 H, C1-10알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 Rc4 및 Rd4는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 이들 각각은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Re, Re1, Re2 및 Re4는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, (C1-6 알콕시)-C1-6 알킬, C2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 선택되고;
Rf, Rf1, Rf2 및 Rf4는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
Rg는 H, CN, 및 NO2이고;
Rh 및 Ri는 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Rj는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
단 A가 CH인 경우에, L1은 CO 또는 (CR4R5)u (여기서 u는 1임) 이외의 것이다.
한 실시양태에서, L1은 (CR4R5)m이고, 여기서 R4 및 R5는 독립적으로 H이고, m은 1이고; Cy1은 헤테로아릴이고; R1은 H이고; A는 N이고; R2는 H이고; L2는 (CR7R8)r이고, 여기서 r은 0이고; 및 Cy2는 2개의 W'-X'-Y'-Z'로 치환된 아릴이다.
한 실시양태에서, INC280은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00043
한 실시양태에서, INC280은 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 Alk 억제제와 조합되어 암, 예를 들어 본원에 기재된 암 (예를 들어, 표 1에 개시된 암)을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, Alk 억제제, 예를 들어 LDK378은 표 1 또는 표 1 에 열거된 공개문헌, 예를 들어 WO 2008/073687 (예를 들어, 실시예 7/화합물 66) 또는 US 8,039,479 (예를 들어, 청구항 1 또는 5) (또한 세리티닙 (지카디아®)으로도 공지됨)에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, Alk 억제제, 예를 들어 LDK378은 표 1에 제공되어 있거나 표 1에 열거된 공개문헌, 예를 들어 WO 2008/073687 (예를 들어, 실시예 7/화합물 66) 또는 US 8,039,479 (예를 들어, 청구항 1 또는 5)에 개시된 바와 같은 구조 (화합물 또는 일반 구조)를 갖는다.
한 실시양태에서, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C 중 1종은 LDK378과 조합되어 표 1에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC)), 림프종 (예를 들어, 역형성 대세포 림프종 또는 비-호지킨 림프종), 염증성 근섬유모세포성 종양 (IMT) 또는 신경모세포종을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 병기 IIIB 또는 IV NSCLC, 또는 재발성 국부 진행성 또는 전이성 NSCLC이다. 일부 실시양태에서, 암 (예를 들어, 폐암, 림프종, 염증성 근섬유모세포성 종양 또는 신경모세포종)은 ALK 재배열 또는 전위, 예를 들어 ALK 융합을 갖거나 갖는 것으로 확인된다. 한 실시양태에서, ALK 융합은 EML4-ALK 융합, 예를 들어 본원에 기재된 EML4-ALK 융합이다. 또 다른 실시양태에서, ALK 융합은 ALK-ROS1 융합이다. 특정 실시양태에서, 암은 ROS1 억제제, 또는 ALK 억제제, 예를 들어 LDK378 이외의 다른 ALK 억제제 하에 진행되었거나 그에 대해 저항성 또는 내성이 있다. 일부 실시양태에서, 암은 크리조티닙 하에 진행되었거나 그에 대해 저항성 또는 내성이 있다. 한 실시양태에서, 대상체는 ALK-나이브 환자, 예를 들어 인간 환자이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 ALK 억제제로 사전치료된 환자, 예를 들어 인간 환자이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 LDK378로 사전치료된 환자, 예를 들어 인간 환자이다.
한 실시양태에서, LDK378 및 니볼루맙은 ALK-나이브 환자에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, LDK378 및 니볼루맙은 ALK 억제제로 사전치료된 환자에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, LDK378 및 니볼루맙은 LDK378로 사전치료된 환자에게 투여된다.
특정 실시양태에서, LDK378은 약 100 내지 1000 mg, 예를 들어 약 150 mg 내지 900 mg, 약 200 mg 내지 800 mg, 약 300 mg 내지 700 mg, 또는 약 400 mg 내지 600 mg, 예를 들어 약 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg 또는 750 mg의 경구 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, LDK378은 약 750 mg 이하, 예를 들어 약 600 mg 이하, 예를 들어 약 450 mg 이하의 경구 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, LDK378은 음식물과 함께 투여된다. 다른 실시양태에서, 용량은 공복 상태 하에 투여된다. 투여 스케줄은, 예를 들어 격일 내지 매일, 1일 2회 또는 3회로 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, LDK378은 매일 투여된다. 한 실시양태에서, LDK378은 음식물과 함께 또는 공복 상태에서 약 150 mg 내지 750 mg의 경구 용량으로 매일 투여된다. 한 실시양태에서, LDK378은 공복 상태에서 약 750 mg의 경구 용량으로 매일 투여된다. 한 실시양태에서, LDK378은 캡슐 또는 정제를 통해 약 750 mg의 경구 용량으로 매일 투여된다. 또 다른 실시양태에서, LDK378은 캡슐 또는 정제를 통해 약 600 mg의 경구 용량으로 매일 투여된다. 한 실시양태에서, LDK378은 캡슐 또는 정제를 통해 약 450 mg의 경구 용량으로 매일 투여된다.
한 실시양태에서, LDK378은 약 450 mg의 용량으로 투여되고, 니볼루맙은 약 3 mg/kg의 용량으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, LDK378 용량은 600 mg이고, 니볼루맙 용량은 3 mg/kg이다. 한 실시양태에서, LDK378은 저지방식과 함께 투여된다.
한 실시양태에서, Alk 억제제는 하기 구조 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00044
여기서 R1은 할로 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 H이고;
R3은 (CR2)0-2SO2R12이고;
R4는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐; OR12, NR(R12), 할로, 니트로, SO2R12, (CR2)pR13 또는 X이거나; 또는 R4는 H이고;
R6은 이소프로폭시 또는 메톡시이고;
R8 및 R9 중 하나는 (CR2)qY이고 다른 것은 C1-6 알킬, 시아노, C(O)O0-1R12, CONR(R12) 또는 CONR(CR2)pNR(R12)이고;
X는 (CR2)qY, 시아노, C(O)O0-1R12, CONR(R12), CONR(CR2)pNR(R12), CONR(CR2)pOR12, CONR(CR2)pSR12, CONR(CR2)pS(O)1-2R12 또는 (CR2)1-6NR(CR2)pOR12이고;
Y는 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 아제티디닐이고, 이들 각각은 탄소 원자를 통해 페닐 고리에 부착되고;
R12 및 R13은 독립적으로 3-7 원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 또는 N, O 및/또는 S를 포함하는 5-7 원 헤테로시클릭 고리; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R12는 H 또는 C1-6 알킬이고;
R은 H 또는 C1-6 알킬이고;
n은 0-1이고;
p는 0-4이고;
q는 0이다.
한 실시양태에서, R2는 H이고; R3은 SO2R12이고, R12는 C1-6 알킬이고; R4는 H (n=1)이고; R6은 이소프로폭시이고; R8 및 R9 중 하나는 (CR2)qY이고, 여기서 q=0이고, Y는 피페리디닐이고, 다른 것은 C1-6 알킬이다.
한 실시양태에서, LDK378은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00045
한 실시양태에서, LDK378은 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)-페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 CDK4/6 억제제와 조합되어 암, 예를 들어 본원에 기재된 암 (예를 들어, 표 1에 개시된 암)을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제, 예를 들어 LEE011은 표 1 또는 표 1에 열거된 공개문헌, 예를 들어 US 8,685,980 또는 US 8,415,355 (예를 들어, 칼럼 3-4에서의 화학식 I 또는 칼럼 66에서의 실시예 74)에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제, 예를 들어 LEE011은 표 1에 제공되어 있거나 표 1에 열거된 공개문헌, 예를 들어 US 8,685,980 또는 US 8,415,355 (예를 들어, 칼럼 3-4에서의 화학식 I 또는 칼럼 66에서의 실시예 74)에 개시된 바와 같은 구조 (화합물 또는 일반 구조)를 갖는다. 한 실시양태에서, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C 중 1종은 LEE011과 조합되어 표 1에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC)), 신경계암, 흑색종 또는 유방암, 또는 혈액 악성종양, 예를 들어 림프종을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00046
X는 CR9 또는 N이고;
R1은 C1-8 알킬, CN, C(O)OR4 또는 CONR5R6, 5-14 원 헤테로아릴 기 또는 3-14 원 시클로헤테로알킬 기이고;
R2는 C1-8알킬, C3-14 시클로알킬 또는 5-14 원 헤테로아릴 기이고, 여기서 R2는 1개 이상의 C1-8알킬 또는 OH로 치환될 수 있고;
L은 결합, C1-8 알킬렌, C(O) 또는 C(O)NR10이고, 여기서 L은 치환 또는 비치환될 수 있고;
Y는 H, R11, NR12R13, OH이거나 또는 Y는 하기 기의 부분이고,
Figure pct00047
여기서 Y는 CR9 또는 N이고; 여기서 0-3개의 R8이 존재할 수 있고, R8은 C1-8 알킬, 옥소, 할로겐이거나 또는 2개 이상의 R8은 가교된 알킬 기를 형성할 수 있고;
W는 CR9 또는 N 또는 O이고 (W가 O인 경우에, R3은 부재함);
R3은 H, C1-8알킬, C1-8 알킬R14, C3-14 시클로알킬, C(O)C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C1-8 알킬OH, C(O)NR14R15, C1-8 시아노알킬, C(O)R14, C0-8 알킬C(O)C0-8 알킬NR14R15, C0-8 알킬C(O)OR14, NR14R15, SO2C1-8 알킬, C1-8 알킬C3-14 시클로알킬, C(O)C1-8 알킬C3-14 시클로알킬, C1-8 알콕시 또는 OH이고, 이들은 R3이 H가 아닌 경우에 치환 또는 비치환될 수 있고;
R9는 H 또는 할로겐이고;
R4, R5, R6, R7, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, C1-8 알킬, C3-14 시클로알킬, 3-14 원 시클로헤테로알킬 기, C6-14 아릴 기, 5-14 원 헤테로아릴 기, 알콕시, C(O)H, C(N)OH, C(N)OCH3, C(O)C1-3 알킬, C1-8 알킬NH2, C1-6 알킬OH로부터 선택되고, 여기서 R4, R5, R6, R7, R10, R11, R12 및 R13, R14 및 R15는 H가 아닌 경우에 치환 또는 비치환될 수 있고;
m 및 n은 독립적으로 0-2이고;
여기서 L, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R11, R12 및 R13, R14 및 R15는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-14 시클로알킬, 5-14 원 헤테로아릴 기, C6-14 아릴 기, 3-14 원 시클로헤테로알킬 기, OH, (O), CN, 알콕시, 할로겐 또는 NH2 중 1개 이상으로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, X는 CR9이고, 여기서 R9는 H이고; R1은 CONR5R6이고, 여기서 R5 및 R6은 둘 다 C1-8 알킬, 구체적으로 메틸이고; R2는 C3-14 시클로알킬, 구체적으로 시클로펜틸이고; L은 결합이고; Y는 기
Figure pct00048
의 부분이고, 여기서 Y는 N이고, 0개의 R8이 존재하고, W는 N이고, m 및 n은 둘 다 1이고, R3은 H이다.
한 실시양태에서, LEE011은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00049
한 실시양태에서, LEE011은 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 PI3K-억제제와 조합되어 암, 예를 들어 본원에 기재된 암 (예를 들어, 표 1에 개시된 암)을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, PI3K-억제제, 예를 들어 BKM120 또는 BYL719는 표 1 또는 표 1에 열거된 공개문헌, 예를 들어 WO2007/084786 (예를 들어, [0389]에서의 실시예 10 또는 [0048]에서의 화학식 I) 또는 WO2010/029082 (예를 들어, 실시예 15 또는 화학식 I)에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, PI3K-억제제, 예를 들어 BKM120 또는 BYL719는 표 1에 제공되어 있거나 표 1에 열거된 공개문헌, 예를 들어 WO2007/084786 (예를 들어, [0389]에서의 실시예 10 또는 [0048]에서의 화학식 I) 또는 WO2010/029082 (예를 들어, 실시예 15 또는 화학식 I)에 개시된 바와 같은 구조 (화합물 또는 일반 구조)를 갖는다. 한 실시양태에서, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C 중 1종은 BKM120 또는 BYL719와 조합되어 표 1에 기재된 암 또는 장애, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC)), 전립선암, 내분비암, 난소암, 흑색종, 방광암, 여성 생식기계암, 소화기/위장암, 결장직장암, 다형성 교모세포종 (GBM), 두경부암, 위암, 췌장암 또는 유방암; 또는 혈액 악성종양, 예를 들어 백혈병, 비-호지킨 림프종; 또는 조혈 장애를 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, PI3K-억제제는 하기 구조 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00050
여기서 W는 CRw 또는 N이고, 여기서 Rw는 (1) 수소, (2) 시아노, (3) 할로겐, (4) 메틸, (5) 트리플루오로메틸 및 (6) 술폰아미도로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1은 (1) 수소, (2) 시아노, (3) 니트로, (4) 할로겐, (5) 치환 및 비치환된 알킬, (6) 치환 및 비치환된 알케닐, (7) 치환 및 비치환된 알키닐, (8) 치환 및 비치환된 아릴, (9) 치환 및 비치환된 헤테로아릴, (10) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴, (11) 치환 및 비치환된 시클로알킬, (12) -COR1a, (13) -CO2R1a (14) -CONR1aR1b, (15) -NR1aR1b, (16) -NR1aCOR1b, (17) -NR1aSO2R1b, (18) -OCOR1a, (19) -OR1a, (20) -SR1a (21) -SOR1a, (22) -SO2R1a 및 (23) -SO2NR1aR1b로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R1a 및 R1b는 독립적으로 (a) 수소, (b) 치환 또는 비치환된 알킬, (c) 치환 및 비치환된 아릴, (d) 치환 및 비치환된 헤테로아릴, (e) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴 및 (f) 치환 및 비치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R은 (1) 수소, (2) 시아노, (3) 니트로, (4) 할로겐, (5) 히드록시, (6) 아미노, (7) 치환 및 비치환된 알킬, (8) -COR2a로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R2a 및 R2b는 독립적으로 (a) 수소 및 (b) 치환 또는 비치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 (1) 수소, (2) 시아노, (3) 니트로, (4) 할로겐, (5) 치환 및 비치환된 알킬, (6) 치환 및 비치환된 알케닐, (7) 치환 및 비치환된 알키닐, (8) 치환 및 비치환된 아릴, (9) 치환 및 비치환된 헤테로아릴, (10) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴, (11) 치환 및 비치환된 시클로알킬, (12) -COR3a, (13) -NR3aR3b, (16) -OR3a, (17) -SR3a, (18) -SOR3a, (19) -SO2R3 및 (20) -SO2NR3aR3b로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R3a 및 R3b는 독립적으로 (a) 수소, (b) 치환 또는 비치환된 알킬, (c) 치환 및 비치환된 아릴, (d) 치환 및 비치환된 헤테로아릴, (e) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴 및 (f) 치환 및 비치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 (1) 수소 및 (2) 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, W는 CRw이고, Rw는 수소이고, R1은 비치환된 헤테로시클릴이고, R2는 수소이고, R3은 치환된 알킬이고, R4는 수소이다.
한 실시양태에서, BKM120은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00051
한 실시양태에서, BKM120은 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
한 실시양태에서, PI3K-억제제는 하기 구조 또는 그의 염을 갖는다:
Figure pct00052
여기서
A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴을 나타내고:
Figure pct00053
R1은 하기 치환기: (1) 비치환 또는 치환된, 바람직하게는 치환된 C1-C7 알킬 (여기서 상기 치환기는 독립적으로 하기 모이어티: 중수소, 플루오로, 또는 하기 모이어티 C3-C5 시클로알킬 중 1 내지 2개 중 1개 이상, 바람직하게는 1내지 9개로부터 선택됨); (2) 임의로 치환된 C3-C5 시클로알킬 (여기서 상기 치환기는 독립적으로 치환된 C3-C5 시클로알킬이고, 여기서 상기 치환기는 독립적으로 하기 모이어티: 중수소, C1-C4 알킬 (바람직하게는 메틸), 플루오로, 시아노, 아미노카르보닐 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개로부터 선택됨); (3) 임의로 치환된 페닐 (여기서 상기 치환기는 독립적으로 하기 모이어티: 중수소, 할로, 시아노, C1-C7 알킬, C1-C7 알킬아미노, 디(C1-C7 알킬)아미노, C1-C7 알킬아미노카르보닐, 디(C1-C7-알킬)아미노카르보닐, C1-C7 알콕시 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 2개로부터 선택됨); (4) 임의로 일- 또는 이치환된 아민 (여기서 상기 치환기는 독립적으로 하기 모이어티: 중수소, C1-C7 알킬 (이는 비치환되거나 또는 중수소, 플루오로, 클로로, 히드록실의 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환됨), 페닐술포닐 (이는 비치환되거나 또는 1개 이상, 바람직하게는 1개의 C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 디(C1-C7-알킬)아미노-C1-C7-알콕시에 의해 치환됨)로부터 선택됨); (5) 치환된 술포닐 (여기서 상기 치환기는 하기 모이어티: C1-C7 알킬 (이는 비치환되거나 또는 중수소, 플루오로의 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환됨), 피롤리디노 (이는 비치환되거나 또는 중수소, 히드록실, 옥소의 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기; 특히 1개의 옥소에 의해 치환됨); (6) 플루오로, 클로로 중 1개를 나타내고; R2는 수소를 나타내고; R3은 (1) 수소, (2) 플루오로, 클로로, (3) 임의로 치환된 메틸을 나타내고, 여기서 상기 치환기는 독립적으로 하기 모이어티: 중수소, 플루오로, 클로로, 디메틸아미노 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개로부터 선택되고: 단 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(tert-부틸)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드)는 제외한다.
한 실시양태에서, A는
Figure pct00054
이고; R1은 치환된 C1-C7 알킬이고, 여기서 상기 치환기는 독립적으로 중수소, 플루오로 또는 C3-C5 시클로알킬 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 9개로부터 선택되고; R2는 수소이고, R3은 메틸이다.
한 실시양태에서, BYL719는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00055
한 실시양태에서, BYL719는 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 BRAF 억제제와 조합되어 암, 예를 들어 본원에 기재된 암 (예를 들어, 표 1에 개시된 암)을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, BRAF 억제제, 예를 들어 LGX818은 표 1 또는 표 1에 열거된 공개문헌, 예를 들어 WO2011/025927 (예를 들어, 실시예 6/화합물 6 또는 [0030]에서의 화학식 Ia) 또는 US 8,501,758 (예를 들어, 칼럼 45에서의 실시예 5)에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, BRAF 억제제, 예를 들어 LGX818은 표 1에 제공되어 있거나 표 1에 열거된 공개문헌에 개시된 바와 같은 구조 (화합물 또는 일반 구조)를 갖는다. 한 실시양태에서, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C 중 1종은 LGX818과 조합되어 표 1에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC)), 흑색종, 예를 들어 진행성 흑색종, 갑상선암, 예를 들어 유두상 갑상선암 또는 결장직장암을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 암은 BRAF 돌연변이 (예를 들어, BRAF V600E 돌연변이), BRAF 야생형, KRAS 야생형 또는 활성화 KRAS 돌연변이를 갖거나 갖는 것으로 확인된다. 암은 초기, 중기 또는 후기일 수 있다.
한 실시양태에서, BRAF 억제제는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00056
여기서 Y는 N 및 CR6으로부터 선택되고; R2, R3, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-4 알킬, 할로-치환된 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 할로-치환된 C1-4 알콕시로부터 선택되고; 단 R5가 플루오로이고 R1이 수소, -X1R8a, -X1C(O)NR8aR8b, -XNR8aX2R8b, -X1NR8aC(O)X2OR8b 및 -X1NR8aS(O)0-2R8b로부터 선택되는 경우에, R3 및 R6은 둘 다 수소가 아니고; R4는 -R9 및 -NR10R11로부터 선택되고; 여기서 R9는 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬, C3-8 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R9의 상기 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 시아노, C1-4 알킬, 할로-치환된 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 할로-치환된 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고; R10 및 R11은 독립적으로 수소 및 R9로부터 선택되고; R7은 수소, C1-4 알킬, C3-5 시클로알킬 및 C3-5 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 여기서 R7의 상기 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 할로, 시아노, 히드록실, C1-4 알킬, 할로-치환된 C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 할로-치환된 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, R3은 할로 (예를 들어, 클로로)이고; R4는 R9이고; R9는 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸)이고, R5는 할로 (예를 들어, 플루오로)이고, R7은 C1-4 알킬 (예를 들어, 이소프로필)이고; Y는 CR6이고; R6은 H이다. 한 실시양태에서, LGX818은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00057
한 실시양태에서, LGX818은 메틸 (S)-(1-((4-(3-(5-클로로-2-플루오로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일)아미노)프로판-2-일)카르바메이트 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 CD19 표적화 CAR T 세포와 조합되어 암, 예를 들어 본원에 기재된 암 (예를 들어, 표 1에 개시된 암)을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, CD19 표적화 CAR T 세포는 표 1에, 예를 들어 CTL019로, 또는 표 1에 열거된 공개문헌, 예를 들어 WO 2012/079000에, 예를 들어 서열식별번호: 12 (예를 들어, 전장 CAR) 또는 서열식별번호: 14 (예를 들어, CD19 scFv)로 개시되어 있다. 한 실시양태에서, CD19 표적화 CAR T 세포, 예를 들어 CTL019는 표 1에 제공되어 있거나 표 1에 열거된 공개문헌에 개시된 바와 같은 구조 (화합물 또는 일반 구조)를 갖는다. 한 실시양태에서, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C 중 1종은 CTL019와 조합되어 표 1에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양, 또는 혈액 악성종양, 예를 들어 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, CD19 표적화 CAR T 세포는 USAN 명칭 티사젠렉류셀-T를 갖는다. CTL019는, EF-1 알파 프로모터의 제어 하의 CTL019 트랜스진을 함유하는 자기-불활성화 복제결핍 렌티바이러스 (LV) 벡터에 의한 형질도입을 통한 안정한 삽입에 의해 매개되는 T 세포의 유전자 변형에 의해 제조된다. CTL019는 퍼센트 트랜스진 양성 T 세포에 기반하여 대상체에게 전달되는 트랜스진 양성 및 음성 T 세포의 혼합물이다.
한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 MEK 억제제와 조합되어 암, 예를 들어 본원에 기재된 암 (예를 들어, 표 1에 개시된 암)을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, MEK 억제제, 예를 들어 MEK162는 표 1 또는 표 1에 열거된 공개문헌, 예를 들어 WO2003/077914 (예를 들어, 실시예 18/화합물 29lll 또는 화학식 II)에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, MEK 억제제, 예를 들어 MEK162는 표 1에 제공되어 있거나 표 1에 열거된 공개문헌, 예를 들어 WO2003/077914 (예를 들어, 실시예 18/화합물 29lll 또는 화학식 II)에 개시된 바와 같은 구조 (화합물 또는 일반 구조)를 갖는다. 한 실시양태에서, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C 중 1종은 MEK162와 조합되어 표 1에 기재된 암을 치료하는데 사용된다. 다른 실시양태에서, 조합으로 치료되는 암 또는 장애는 흑색종, 결장직장암, 비소세포 폐암, 난소암, 유방암, 전립선암, 췌장암, 혈액 악성종양 또는 신세포 암종, 다기관 유전 장애, 소화기/위장암, 위암 또는 결장직장암; 또는 류마티스 관절염으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 KRAS 돌연변이를 갖거나 갖는 것으로 확인된다.
한 실시양태에서, MEK 억제제는 하기 구조 및 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물을 갖는다:
Figure pct00058
여기서
----는 임의적인 결합이고, 단 고리 중 1개 및 단지 1개의 질소는 이중-결합이고;
R1, R2, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4, 및
C1-C10 알킬, C1-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, -S(O)j(C1-C6 알킬), -S(O)j(CR4R5)m-아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, -O(CR4R5)m-아릴, -NR4(CR4R5)m-아릴, -O(CR4R5)m-헤테로아릴, -NR4(CR4R5)m-헤테로아릴, -O(CR4R5)m-헤테로시클릴 및 -NR4(CR4R5)m-헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 부분은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
R3은 수소, 트리플루오로메틸, 및
C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 부분은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR'SO2R"", -SO2NR'R", -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR"", -NR'C(O)R", -C(O)NR'R", -SR', -S(O)R"", -SO2R"", -NR'R", -NR'C(O)NR"R"', -NR'C(NCN)NR"R"', -OR', 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
R', R" 및 R"'는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택되고;
R""는 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택되거나; 또는
R', R", R"' 또는 R"" 중 임의의 2개는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4 내지 10원 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이들 각각은 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4 내지 10원 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이들 각각은 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR'SO2R"", -SO2NR'R", -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR"", -NR'C(O)R", -C(O)NR'R", -SO2R"", -NR'R", -NR'C(O)NR"R"', -NR'C(NCN)NR"R"', -OR', 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R4 및 R5는 독립적으로는 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4 내지 10원 카르보시클릭, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이들 각각은 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR'SO2R"", -SO2NR'R", -C(O)R"", -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR"", -NR'C(O)R", -C(O)NR'R", -SO2R"", -NR'R", -NR'C(O)NR"R"', -NR'C(NCN)NR"R"', -OR', 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R6은 트리플루오로메틸, 및
C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 부분은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR'SO2R"", -SO2NR'R", -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR"", -NR'C(O)R", -C(O)NR'R", -SO2R"", -NR'R", -NR'C(O)NR"R"', -NR'C(NCN)NR"R"', -OR', 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
R7은 수소, 및
C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 부분은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -SO2R6, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
W는 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -C(O)NR4OR3, -C(O)R4OR3, -C(O)(C3-C10 시클로알킬), -C(O)(C1-C10 알킬), -C(O)(아릴), -C(O)(헤테로아릴) 및 -C(O)(헤테로시클릴)로부터 선택되고, 이들 각각은 -NR3R4, -OR3, -R2, 및 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 및 C2-C10 알키닐로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 기로 임의로 치환되고, 이들 각각은 -NR3R4 및 -OR3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
R8은 수소, -SCF3, -Cl, -Br, -F, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR3R4, 및
C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬알킬, -S(O)j(C1-C6 알킬), -S(O)j(CR4R5)m-아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, -O(CR4R5)m-아릴, -NR4(CR4R5)m-아릴, -O(CR4R5)m-헤테로아릴, -NR4(CR4R5)m-헤테로아릴, -O(CR4R5)m-헤테로시클릴 및 -NR4(CR4R5)m-헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 부분은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 기로 임의로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
j는 1 또는 2이다.
한 실시양태에서, R7은 C1-C10 알킬, C3-C7 시클로알킬 또는 C3-C7 시클로알킬알킬이고, 이들 각각은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -SO2R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 1 -3개의 기로 임의로 치환될 수 있다.
한 실시양태에서, R1은 할로겐이고; R2는 수소이고; R3은 OR'로 치환된 C1-C10 알킬이고, R'는 수소이고; R4는 수소이고; R7은 C1-C10 알킬이고; R8은 브로모이고; R9는 할로겐이고; R10은 수소이고; W는 -C(O)NR4OR3이다.
한 실시양태에서, MEK162는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00059
한 실시양태에서, MEK162는 5-((4-브로모-2-플루오로페닐)아미노)-4-플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제 (단독으로 또는 다른 면역조정제와 조합되어)는 BCR-ABL 억제제와 조합되어 암, 예를 들어 본원에 기재된 암 (예를 들어, 표 1에 개시된 암)을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, BCR-ABL 억제제, 예를 들어 AMN-107은 표 1 또는 표 1에 열거된 공개문헌, 예를 들어 WO 2004/005281 (예를 들어, 실시예 92 또는 청구항 1에서의 화학식 I) 또는 US 7,169,791 (예를 들어, 청구항 8)에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, AMN-107은 표 1에 제공되어 있거나 표 1에 열거된 공개문헌, 예를 들어 WO 2004/005281 (예를 들어, 실시예 92 또는 청구항 1에서의 화학식 I) 또는 US 7,169,791 (예를 들어, 청구항 8)에 개시된 바와 같은 구조 (화합물 또는 일반 구조)를 갖는다. 한 실시양태에서, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C 중 1종은 AMN-107과 조합되어 표 1에 기재된 암 또는 장애, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 신경계암, 흑색종, 소화기/위장암, 결장직장암, 두경부암; 또는 혈액 악성종양, 예를 들어 만성 골수 백혈병 (CML), 림프구성 백혈병, 골수성 백혈병; 파킨슨병; 또는 폐고혈압을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, BCR-ABL 억제제는 하기 구조 및 이러한 화합물의 N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염을 갖는다:
Figure pct00060
여기서
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 아실옥시-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬 또는 페닐-저급 알킬을 나타내고;
R2는 수소, 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼 R3에 의해 임의로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 벤즈시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 기, 또는 0, 1, 2 또는 3개의 고리 질소 원자 및 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 기를 나타내고, 상기 기는 각 경우에 비치환되거나 또는 일- 또는 다치환되고;
R3은 히드록시, 저급 알콕시, 아실옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-일- 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 아미노, 일- 또는 이치환된 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 기, 또는 0, 1, 2 또는 3개의 고리 질소 원자 및 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 기를 나타내고, 상기 기는 각 경우에 비치환되거나 또는 일- 또는 다치환되거나; 또는 여기서
R1 및 R2는 함께 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 일- 또는 이치환된 아미노, 옥소, 피리딜, 피라지닐 또는 피리미디닐에 의해 임의로 일- 또는 이치환된 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌; 4 또는 5개의 탄소 원자를 갖는 벤즈알킬렌; 1개의 산소 및 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 옥사알킬렌; 또는 1개의 질소 및 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 아자알킬렌을 나타내고, 여기서 질소는 비치환되거나 또는 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 카르바모일-저급 알킬, N-일- 또는 N,N-이치환된 카르바모일-저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시카르보닐, 카르복시, 페닐, 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐에 의해 치환되고;
R4는 수소, 저급 알킬, 또는 할로겐을 나타낸다.
한 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 CF3 및
Figure pct00061
으로 치환된 페닐이고; R4는 CH3이다.
한 실시양태에서, AMN-107은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00062
한 실시양태에서, AMN-107은 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸릴)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드 또는 그의 N-옥시드 또는 제약상 허용되는 염이다.
LCL161 및 면역조정제
SMAC 모방체 LCL161로도 공지된 LCL161은 항신생물성 활성을 갖는, 경구로 생체이용가능한 카스파제의 제2 미토콘드리아-유래 활성화제 (SMAC) 모방체 및 단백질의 IAP (아폽토시스 단백질의 억제제) 패밀리의 억제제이다. SMAC 모방체 LCL161은 IAP, 예컨대 X 염색체-연관 IAP (XIAP) 및 세포 IAP 1 및 2에 결합한다. IAP가 암 세포를 아폽토시스 과정으로부터 차폐하기 때문에, 이러한 작용제는 암 세포에서의 아폽토시스 신호전달 경로를 통한 아폽토시스의 유도를 회복시키고 촉진하는데 사용될 수 있다. IAP는 많은 암세포 유형에 의해 과다발현되고, 아폽토시스 (프로그램화된 세포 사멸), 괴사 및 염증에서 본질적인 역할을 하는 활성 카스파제-3, -7 및 -9에 결합하여 그를 억제함으로써 아폽토시스를 억제한다.
한 실시양태에서, LCL161은 표 1에 제공되어 있거나 표 1에 열거된 공개문헌, 예를 들어 국제 특허 공개 번호 WO2008/016893 (예를 들어, 화학식 I, 실시예 1 및 화합물 A), 유럽 특허 번호 2051990, 및 미국 특허 번호 8,546,336에 개시된 바와 같은 구조를 갖는다.
한 실시양태에서, LCL161은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00063
한 실시양태에서, LCL161은 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드이다.
한 실시양태에서, 면역조정제, 예를 들어 면역 체크포인트 분자의 억제제 (예를 들어, PD-1 억제제, 예를 들어 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙, PD-L1 억제제, 예를 들어 MSB0010718C, 또는 TIM-3 억제제, 예를 들어 항-TIM-3 항체 분자)는 LCL161과 조합되어 표 1에 기재된 암 또는 장애, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 유방암 또는 췌장암; 또는 혈액 악성종양, 예를 들어 다발성 골수종 또는 조혈 장애를 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자 또는 항-TIM-3 항체 분자)의 억제제는 정맥내로 투여된다. 한 실시양태에서, 조합 요법에서, LCL161은 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자 또는 항-TIM-3 항체 분자)의 억제제는 LCL161이, 예를 들어 경구로 투여된지 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일, 예를 들어 3일 후에, 예를 들어 정맥내로 투여된다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자 또는 항-TIM-3 항체 분자)의 억제제는 LCL161이, 예를 들어 경구로 투여된지 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일, 예를 들어 3일 전에, 예를 들어 정맥내로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자 또는 항-TIM-3 항체 분자)의 억제제는 LCL161이, 예를 들어 경구로 투여된 날과 동일한 날에, 예를 들어 정맥내로 투여된다.
한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자 또는 항-TIM-3 항체 분자)의 억제제 및 LCL161의 투여는 상승작용적 효과를 유발한다. 특정 실시양태에서, 조합 요법에서, 억제, 예를 들어 성장 억제를 달성하는데 요구되는 LCL161 농도는 단독요법으로서의 LCL161의 치료 용량보다 더 낮고, 예를 들어 10-20%, 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80% 또는 80-90% 더 낮다. 다른 실시양태에서, 조합 요법에서, 억제, 예를 들어 성장 억제를 달성하는데 요구되는 면역 체크포인트 분자 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자 또는 항-TIM-3 항체 분자)의 억제제의 농도는 단독요법으로서의 면역 체크포인트 분자 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자 또는 항-TIM-3 항체 분자)의 억제제의 치료 용량보다 더 낮고, 예를 들어 10-20%, 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80% 또는 80-90% 더 낮다. 한 실시양태에서, 단독 또는 항-PD-1 항체 분자와 조합된 LCL161의 투여는 암 또는 대상체에서 면역-활성 시토카인, 예를 들어 IFN-감마의 발현을 증가시킨다. 또 다른 실시양태에서, 단독 또는 항-PD-1 항체 분자와 조합된 LCL161의 투여는 암 또는 대상체에서 면역-억제 시토카인, 예를 들어 IL-10의 발현을 감소시킨다.
한 실시양태에서, LCL161은 약 10-3000 mg, 예를 들어 약 20-2400 mg, 약 50-1800 mg, 약 100-1500 mg, 약 200-1200 mg, 약 300-900 mg, 예를 들어 약 600 mg, 약 900 mg, 약 1200 mg, 약 1500 mg, 약 1800 mg, 약 2100 mg 또는 약 2400 mg의 용량 (예를 들어, 경구 용량)으로 투여된다. 한 실시양태에서, LCL161은 1주 1회 또는 2주마다 1회 투여된다.
LDK378 및 니볼루맙
LDK378 (세리티닙)은 역형성 림프종 키나제 (ALK) 억제제이다. 그의 화학식은 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민이다. LDK378을 제조하는 방법은 WO2008/073687에 개시되었다. 화합물은 크리조티닙 하에 진행되었거나 그에 대해 불내성인 역형성 림프종 키나제 (ALK)-양성 전이성 비소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는 환자의 치료를 위한 지카디아®로서 US FDA에 의해 승인된 바 있다. NSCLC에서 LDK378 (단독)의 사용을 위한 현재 승인된 1일 용량은 비어있는 위에 대해 (즉, 식사 2시간 이내에는 투여되지 않음) 750 mg 경구로이다.
임상 연구에서, LDK378은 750 mg 용량 군 (RD)에서 치료된 246명의 ALK-양성 NSCLC 환자에서의 신속하고 지속적인 반응의 높은 비율을 입증하였다. 이들 환자에서 전체 반응률 (ORR)은 58.5%였다. 확인된 완전 반응 (CR) 또는 부분 반응 (PR)을 갖는 144명의 ALK-양성 NSCLC 환자 중에서, 그러한 환자의 86.1%는 6.1주의 반응까지의 중앙 시간으로 12주 이내에 반응을 달성하였다. 조사자 평가에 기반하여 추정된 중앙 반응 지속기간 (DOR)은 9.69개월의 길이였다. 중앙 무진행 생존 (PFS)은 검열된 환자의 53.3%에서 8.21개월이었다. 중요하게, 세리티닙은 이전 ALK 억제제 스테이터스에 상관없이 (즉, 환자가 ALK 억제제를 사용한 이전 치료를 받았든지 받지 않았든지) 이러한 높은 항암 활성 수준을 나타냈다. 이전 ALK 억제제로 치료된 환자 및 ALK 억제제-나이브 환자에서 각각 54.6% 및 66.3%의 높은 ORR이 관찰되었다.
그러나, 전이성 ALK-양성 NSCLC는 치유하기 어려운 질환으로 남아있다. NSCLC를 갖는 환자를 치료하기 위해 면역계를 이용하는 것은 신규 및 새로운 치료 접근법을 나타내고, 니볼루맙은 LDK378과 안전하게 조합될 수 있다. 표적화제 LDK378 및 면역요법 (니볼루맙)을 수반하는 조합 요법은 NSCLC 환자에서 무진행 생존 및 궁극적으로는 전체 생존을 개선시킬 수 있다.
한 측면에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 면역조정제 및 작용제의 조합을 포함하는 제약 조합물, 특히 제약 조합 제품에 관한 것이다.
본 개시내용에 따르면 제약 조합물 내의 화합물인 성분 (i) LDK378 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (ii) 니볼루맙 또는 그의 제약상 허용되는 염은 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다.
본 개시내용에 따른 제약 조합물은, LDK378 및 니볼루맙이 동시에 독립적으로 또는 시간 간격 내에 개별적으로 투여되며, 여기서 시간 간격은 조합 파트너를 연합 활성이도록 하는 것인, 의약으로서 사용하기 위한 것이다.
본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 (i) LDK378 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (ii) 니볼루맙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 개별적으로 또는 함께 비-고정 조합물로 혼합 또는 조합하는 것으로부터 수득된 제품을 지칭한다.
용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 LDK378 및 니볼루맙이 둘 다 개별적으로 또는 함께, 동시에 독립적으로 또는 시간 간격 내에 개별적으로 투여되며, 여기서 이러한 투여는 필요로 하는 대상체에서 치료 유효 수준의 활성 성분을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다. 이러한 용어는 조합 파트너인 본원에 정의된 바와 같은 (i) LDK378 및 (ii) 니볼루맙 (및 존재하는 경우에 추가의 1종 이상의 공동-작용제)이 서로 독립적으로 투여될 수 있다는 의미에서 특히 "부분들의 키트"를 정의한다.
용어 "연합 치료상 유효한"은 화합물이 필요로 하는 대상체, 예컨대 온혈 동물, 특히 인간을 치료하기 위해 개별적으로 또는 함께, 동시에 독립적으로 또는 시간 간격 내에 개별적으로 투여되는 경우에 상승작용적 상호작용을 나타내는 것을 의미한다.
본 개시내용의 조합은 의약으로서 사용될 수 있는 유익한 치료적 특성, 예를 들어 상승작용적 상호작용, 강한 생체내 및 시험관내 항종양 반응을 소유하는 것으로 제시되었다. 이는 그를 특히 암의 치료에 유용한 것으로 만든다는 것을 특징으로 한다.
본 개시내용의 조합으로 치료될 수 있는 적합한 암은 역형성 대세포 림프종 (ALCL), 신경모세포종, 폐암, 비소세포 폐암 (NSCLC)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 실시양태에서, 암은 NSCLC이다.
본 개시내용에 따른 조합은 게다가 또는 추가로 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 외과적 개입 또는 이들의 조합과 조합되어 특히 암 요법을 위해 투여될 수 있다. 장기 요법이 상기 기재된 바와 같은 다른 치료 전략과 관련하여 아주반트 요법과 동일하게 가능하다. 다른 가능한 치료는 종양 퇴행 후에 환자의 스테이터스를 유지하기 위한 요법, 또는 심지어, 예를 들어 위험이 있는 환자에서의 화학-예방 요법이다.
LDK378 및 니볼루맙의 조합은 상기 기재된 바와 같이 ALK 매개 질환에 대한 의약을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 마찬가지로 조합은 본 개시내용에 따라 ALK의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 (i) LDK378 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (ii) 니볼루맙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합을 개별적으로 또는 함께 투여하는 것을 포함하는, 상기 기재된 바와 같은 ALK의 치료 방법에 사용될 수 있다.
예를 들어, 용어 "연합 (치료) 활성"은 화합물이 바람직하게는 치료될 온혈 동물, 특히 인간에서 여전히 (바람직하게는 상승작용적) 상호작용 (연합 치료 효과)을 나타내도록 하는 시간 간격으로 개별적으로 또는 순차적으로 (시차를 두는 방식, 특히 순서 특이적 방식으로) 제공될 수 있다는 것을 의미할 수 있다. 특히, 연합 치료 효과는 화합물 둘 다가 적어도 특정 시간 간격 동안에 치료될 인간의 혈액 내에 존재하는 것을 보여주는 혈액 수준에 따라 결정될 수 있으나, 이는 화합물이 혈액 중에 동시에 존재하지 않더라도 연합 활성인 경우를 배제하지는 않는다.
본 개시내용은 또한 (i) LDK378 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (ii) 니볼루맙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합이 개별적으로 또는 함께 투여되는, ALK 매개 질환의 치료 방법을 기재한다.
본 개시내용은 유효량의 (i) LDK378 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (ii) 니볼루맙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용에 따른 제약 조합물을 조합 투여를 위한 "부분들의 키트" 형태로 기재한다. 조합은 1종의 투여 단위 형태의 고정 조합물, 또는 (i) LDK378 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (ii) 니볼루맙 또는 그의 제약상 허용되는 염이 동시에 독립적으로 또는 시간 간격 내에 개별적으로 (특히 이들 시간 간격은 조합 파트너가 협력 (= 연합) 효과를 나타내도록 함) 투여될 수 있는 것인 조합 투여를 위한 부분들의 키트를 지칭할 수 있다. 이어서, 독립적 제제, 또는 제제, 제품 또는 조성물의 부분들은, 예를 들어 동시에 또는 시차를 두고, 즉 상이한 시점에, 및 부분들의 키트의 임의의 부분에 대해 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 조합 요법에서, 본 개시내용에 따라 유용한 화합물은 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조 및/또는 제제화될 수 있다. 더욱이, 조합 파트너는 조합 요법으로 함께 합쳐질 수 있다: (i) 의사에게의 조합 제품의 공개 전에 (예를 들어 LDK378 및 니볼루맙을 포함하는 키트의 경우에); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사의 안내 하에); (iii) 예를 들어 본 개시내용의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안 환자 자신이. 한 실시양태에서 조합의 효과는 상승작용적이다.
본 개시내용의 조합물 또는 제약 조성물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료될 장애 또는 질환 또는 그의 중증도에 좌우되고, 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 추가로, 시험관내 또는 생체내 검정은 최적 투여량 범위를 확인하는 것을 돕기 위해 임의로 사용될 수 있다. 사용될 정확한 용량은 또한 투여 경로 및 치료될 상태의 심각성에 좌우될 수 있고, 예를 들어 공개된 임상 연구를 고려하여 진료의의 판단 및 각각의 대상체의 상황에 따라 결정될 수 있다. 일반적으로, 만족스러운 결과는 LDK378을 150 mg 내지 750 mg의 1일 투여량으로 경구로 투여할 때 전신으로 수득되는 수득되는 것으로 나타나 있다. 대부분의 경우에, LDK378에 대한 1일 용량은 300 mg 내지 750 mg일 수 있다.
니볼루맙과 조합되어 투여되는 경우에, LDK378은 450 mg으로 3 mg/kg 니볼루맙과 함께 투여되거나, 600 mg LDK378이 3 mg/kg 니볼루맙과 함께 투여되거나, 또는 300 mg LDK378이 3 mg/kg 니볼루맙과 함께 투여될 수 있다. 조합 요법을 위한 화합물 둘 다의 가장 바람직한 용량은 600 mg LDK378과 3 mg/kg 니볼루맙이다. 특히 600 mg LDK378과 3 mg/kg 니볼루맙은 ALK-양성 (예를 들어 EML4-ALK) NSCLC를 치료하기 위한 가장 바람직한 투여 요법이다. 니볼루맙은 고정 용량 주입으로 2주마다 투여될 수 있다. 세리티닙은 저지방식과 함께 취해진다. 이는 세리티닙이 저지방식을 소모한 후 30분 이내에 투여되는 경우에 허용된다. 환자는 세리티닙 및 저지방식의 섭취 후 적어도 1시간 동안 먹는 것을 자제해야 한다. 일상식 섭취와 함께 세리티닙의 투여는 위장 사건의 발생률 및/또는 중증도를 감소시킬 수 있는 것으로 예상된다. 매일 저지방식 섭취와 함께 450 mg 및 600 mg의 세리티닙의 정상 상태 노출은, 하나의 임상 연구에서 ALK-양성 암 환자에 대해 확립된 집단 약동학 모델을 또 다른 임상 연구에서 추정된 흡수 파라미터와 함께 사용하는 모델-기반 임상 시험 시뮬레이션에서 예측된 바와 같이, 공복 투여된 750 mg의 권장 II상 용량의 세리티닙의 경우에 비해 20% 이내에 있는 것으로 추정된다.
"저지방식"은 본원에서 대략 1.5 내지 15 그램의 지방 및 대략 100 내지 500의 총 칼로리를 함유하는 식사를 나타낸다.
이론에 얽매이지는 않지만, 세리티닙은 면역 반응을 길항할 것으로 예상되는 작용 메카니즘을 갖지 않는다. 게다가, 면역-관련 유해 사건은 세리티닙 시험에서 빈번하게 보고된 바 없다. 세리티닙과 니볼루맙 사이의 잠재적 중첩 독성은 설사, 오심, AST 및 ALT 상승, 폐장염 및 고혈당증을 포함한다. 이들 독성의 메카니즘은 2종의 화합물의 작용 메카니즘을 고려하면 유사할 것으로 예상되지 않고, 따라서 안전성 프로파일이 다루어질 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 LDK378 또는 그의 제약상 허용되는 염이 니볼루맙 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합되어 투여되는 것인, ALK 매개 질환, 예를 들어 암의 치료를 위한, 의약으로서 사용하기 위한 LDK378이다.
용어 "ALK 매개 질환"은 키나제의 활성이 과도한 세포 증식, 예를 들어 암을 유발하는 세포 내 과다발현, 돌연변이 또는 다른 조절 경로의 활성의 상대적 결여를 포함한 조절 경로의 비정상적 활성으로 이어지는 질환을 지칭한다. 한 실시양태에서, ALK 매개 질환은 극피동물 미세관-연관 단백질-유사 4 (EML4) - 역형성 림프종 키나제 (ALK) 전위에 의해 유도되는 비소세포 폐암 (NSCLC)일 수 있다. ALK는 신경 발생 및 기능에서 소정 역할을 하는 인슐린 수용체 슈퍼패밀리의 수용체 티로신 키나제이다. ALK는 여러 종양 유형에서 전위, 돌연변이 및/또는 증폭되고, 따라서 ALK 매개 질환은 NSCLC 이외에도, 신경모세포종 및 역형성 대세포 림프종 (ALCL)을 포함한다. ALK에서의 변경은 이들 종양의 발병기전에서 주요 역할을 한다. ALK 매개 질환에 관련될 수 있는 EML4 이외의 ALK의 다른 융합 파트너는 KIF5B, TFG, KLC1 및 PTPN3이지만, EML4보다는 덜 통상적일 것으로 예상된다. 전임상 실험은 다양한 ALK 융합 파트너가 ALK의 리간드-독립적 이량체화/올리고머화를 매개하여 시험관내 및 생체내 둘 다에서 구성적 키나제 활성 및 강력한 종양원성 활성을 유발하고, 따라서 전위되는 경우에 ALK는 질환을 유도, 즉 매개하는 것으로 제시한 바 있다.
추가의 바람직한 실시양태를 단독으로 또는 조합으로 기재하는 항목이 하기에 열거된다:
1. (i) LDK378 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (ii) 니볼루맙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조합물.
2. 항목 1에 있어서, 성분 (i) 및 (ii)를 개별적으로 또는 함께 포함하는 제약 조합물.
3. 항목 1 또는 2에 있어서, LDK378 및 니볼루맙이 동시에 독립적으로 또는 시간 간격 내에 개별적으로 투여되는 것인, 의약으로서 사용하기 위한 제약 조합물.
4. 항목 3에 있어서, 시간 간격이 조합 파트너를 연합 활성이도록 하는 것인 제약 조합물.
5. 항목 1 내지 4 중 어느 한 항목에 있어서, ALK 매개 질환의 치료를 위한 연합 치료상 유효한 양을 포함하는 제약 조합물.
6. 항목 5에 있어서, ALK 매개 질환이 암인 제약 조합물.
7. 항목 6에 있어서, ALK 매개 질환이 NSCLC 또는 림프종인 제약 조합물.
8. 항목 6에 있어서, ALK 매개 질환이 NSCLC인 제약 조합물.
9. 항목 1 내지 8 중 어느 한 항목에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 제약 조합물.
10. 항목 1 내지 8 중 어느 한 항목에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 제약 조합물.
11. 항목 10에 있어서, 암이 비소세포 폐암인 제약 조합물.
12. ALK 매개 질환에 대한 의약의 제조를 위한, 니볼루맙과 조합된 LDK378의 용도.
13. 항목 12에 있어서, 질환이 암인, 의약의 제조를 위한 니볼루맙과 조합된 LDK378의 용도.
14. 항목 13에 있어서, 암이 비소세포 폐암인, 의약의 제조를 위한 니볼루맙과 조합된 LDK378의 용도.
15. 암의 치료를 위한 동시 또는 개별 투여를 위한 LDK378 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 니볼루맙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
16. 항목 15에 있어서, 암이 비소세포 폐암인 제약 조성물.
17. 항목 15 또는 16에 있어서, 유효량의 LDK378 및 니볼루맙을 포함하는 제약 조성물.
18. 항목 15 내지 17 중 어느 한 항목에 있어서, 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 제약 조성물.
19. LDK378 또는 그의 제약상 허용되는 염이 니볼루맙 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합되어 투여되는 것인, 의약으로서 사용하기 위한 LDK378.
20. 항목 19에 있어서, 암의 치료를 위한, 의약으로서 사용하기 위한 LDK378.
21. 항목 20에 있어서, 암이 비소세포 폐암인, 의약으로서 사용하기 위한 LDK378.
22. 항목 1 내지 11 중 어느 한 항목에 있어서, 조합 투여를 위한 부분들의 키트 형태의 제약 조합물.
23. 항목 22에 있어서, LDK378 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 니볼루맙 또는 그의 제약상 허용되는 염이 동시에 연합으로 또는 독립적으로 또는 시간 간격 내에 개별적으로 투여되는 것인 제약 조합물.
24. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 i) LDK378 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (ii) 니볼루맙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법.
25. LDK378 및 니볼루맙이 ALK-나이브 환자에게 투여되는 것인, 항목 3 내지 11, 22 또는 23 중 어느 한 항목에 따른 제약 조합물, 항목 12 내지 14 중 어느 한 항목에 따른 용도, 항목 24에 따른 암을 치료하는 방법, 항목 15 내지 18 중 어느 한 항목에 따른 제약 조성물, 또는 항목 19 내지 21 중 어느 한 항목에 따른 의약으로서 사용하기 위한 LDK378.
26. LDK378 및 니볼루맙이 ALK 억제제로 사전치료된 환자에게 투여되는 것인, 항목 3 내지 11, 22 또는 23 중 어느 한 항목에 따른 제약 조합물, 항목 12 내지 14 중 어느 한 항목에 따른 용도, 항목 24에 따른 암을 치료하는 방법, 항목 15 내지 18 중 어느 한 항목에 따른 제약 조성물, 또는 항목 19 내지 21 중 어느 한 항목에 따른 의약으로서 사용하기 위한 LDK378.
27. LDK378 및 니볼루맙이 LDK378로 사전치료된 환자에게 투여되는 것인, 항목 3 내지 11, 22 또는 23 중 어느 한 항목에 따른 제약 조합물, 항목 12 내지 14 중 어느 한 항목에 따른 용도, 항목 24에 따른 암을 치료하는 방법, 항목 15 내지 18 중 어느 한 항목에 따른 제약 조성물, 또는 항목 19 내지 21 중 어느 한 항목에 따른 의약으로서 사용하기 위한 LDK378.
28. 암이 ALK 전위 또는 재배열을 포함하는 것인, 항목 3 내지 11, 22, 23 또는 25 내지 27 중 어느 한 항목에 따른 제약 조합물, 항목 12 내지 14 또는 25 내지 27 중 어느 한 항목에 따른 용도, 항목 24 내지 27 중 어느 한 항목에 따른 암을 치료하는 방법, 항목 15 내지 18 또는 25 내지 27 중 어느 한 항목에 따른 제약 조성물, 또는 항목 19 내지 21 또는 25 내지 27 중 어느 한 항목에 따른 의약으로서 사용하기 위한 LDK378.
29. 암이 EML4-ALK 융합을 포함하는 것인, 항목 3 내지 11, 22, 23 또는 25 내지 27 중 어느 한 항목에 따른 제약 조합물, 항목 12 내지 14 또는 25 내지 27 중 어느 한 항목에 따른 용도, 항목 24 내지 27 중 어느 한 항목에 따른 암을 치료하는 방법, 항목 15 내지 18 또는 25 내지 27 중 어느 한 항목에 따른 제약 조성물, 또는 항목 19 내지 21 또는 25 내지 27 중 어느 한 항목에 따른 의약으로서 사용하기 위한 LDK378.
30. 암이 ALK-ROS1 융합을 포함하는 것인, 항목 3 내지 11, 22, 23 또는 25 내지 27 중 어느 한 항목에 따른 제약 조합물, 항목 12 내지 14 또는 25 내지 27 중 어느 한 항목에 따른 용도, 항목 24 내지 27 중 어느 한 항목에 따른 암을 치료하는 방법, 항목 15 내지 18 또는 25 내지 27 중 어느 한 항목에 따른 제약 조성물, 또는 항목 19 내지 21 또는 25 내지 27 중 어느 한 항목에 따른 의약으로서 사용하기 위한 LDK378.
31. 세리티닙 용량이 450 mg이고, 니볼루맙 용량이 3 mg/kg인, 항목 1 내지 11, 22, 23 또는 25 내지 30 중 어느 한 항목에 따른 제약 조합물, 항목 12 내지 14 또는 25 내지 30 중 어느 한 항목에 따른 용도, 항목 24 내지 30 중 어느 한 항목에 따른 암을 치료하는 방법, 항목 15 내지 18 또는 25 내지 30 중 어느 한 항목에 따른 제약 조성물, 또는 항목 19 내지 21 또는 25 내지 30 중 어느 한 항목에 따른 의약으로서 사용하기 위한 LDK378.
32. 세리티닙 용량이 600 mg이고, 니볼루맙 용량이 3 mg/kg인, 항목 1 내지 11, 22, 23 또는 25 내지 30 중 어느 한 항목에 따른 제약 조합물, 항목 12 내지 14 또는 25 내지 30 중 어느 한 항목에 따른 용도, 항목 24 내지 30 중 어느 한 항목에 따른 암을 치료하는 방법, 항목 15 내지 18 또는 25 내지 30 중 어느 한 항목에 따른 제약 조성물, 또는 항목 19 내지 21 또는 25 내지 30 중 어느 한 항목에 따른 의약으로서 사용하기 위한 LDK378.
33. 세리티닙이 저지방식과 함께 투여되는 것인, 항목 1 내지 11, 22, 23 또는 25 내지 32 중 어느 한 항목에 따른 제약 조합물, 항목 12 내지 14 또는 25 내지 32 중 어느 한 항목에 따른 용도, 항목 24 내지 32 중 어느 한 항목에 따른 암을 치료하는 방법, 항목 15 내지 18 또는 25 내지 32 중 어느 한 항목에 따른 제약 조성물, 또는 항목 19 내지 21 또는 25 내지 32 중 어느 한 항목에 따른 의약으로서 사용하기 위한 LDK378.
EGF816 및 니볼루맙
폐암은 전세계에서 가장 흔한 암이고, 하위-유형 비소세포 폐암 (NSCLC)은 폐암 사례의 대략 85%를 차지한다. 서부 국가에서, 10-15% NSCLC 환자는 그의 종양에 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 돌연변이를 발생시키고, 돌연변이 비율은, 비율이 높게는 40%인 것으로 보고된 아시아 국가에서보다 훨씬 더 높다. EGFR 종양원성 돌연변이를 활성화시키는 L858R 및 엑손 19 결실 (Ex19del)은 NSCLC 환자에서 우세하고, 각각 EGFR NSCLC 돌연변이의 38% 및 46%를 차지한다. EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이 (Ex20ins)도 또한 비교적 빈번하며, NSCLC 환자에서의 모든 EGFR 돌연변이의 9%를 차지한다.
EGFR 돌연변이를 갖는 환자는 1차 요법으로서 가역적 EGFR 티로신 키나제 억제제 (TKI), 예컨대 에를로티닙 및 게피티닙으로 초기에 치료된다. 그러나, 이들 환자의 대략 절반은 치료 10 내지 14개월 내에 2차 "게이트키퍼" T790M 돌연변이를 통해 TKI 억제제에 대한 획득 저항성을 발생시킬 것이다.
제2 세대 EGFR TKI (예컨대 아파티닙 및 다코미티닙)는 획득 저항성의 메카니즘을 극복하려는 시도로 개발되었다. 이들 작용제는 전임상 모델에서 활성화 (L858R, ex19del) 및 획득 (T790M) EGFR 돌연변이 둘 다에 대해 강력한 활성을 갖는, EGFR ATP 결합 부위에서의 시스테인 797에 공유 결합하는 비가역적 억제제이다. 그러나, 그의 임상 효능은, 아마 부분적으로는 야생형 (WT) EGFR의 동반 억제에 의해 유발된 중증 유해 효과로 인해 제한되는 것으로 입증된 바 있다.
보다 이른 세대의 억제제를 사용한 이전 문제를 극복하기 위해, WT EGFR을 기피하지만 활성화 EGFR (L858R 및 ex19del) 및 획득 (T790M) 돌연변이에 대해서는 비교적 동일한 효력을 갖는 제3 세대 EGFR TKI가 개발되었다. 제3 세대 EFGR TKI, 예컨대 AZD9291 (메렐레티닙) 및 CO-1686 (로실레티닙)이 임상 개발에 들어가기 시작하고 있고, 유의한 초기 가망성을 나타내고 있다 (예를 들어, 문헌 ["AZD9291 in EGFR Inhibitor-Resistant Non-Small-Cell Lung Cancer", Hanne et al., N Engl J Med, 2015; 372; 1689-99 및 "Rociletinib in EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer", Sequist et al., J Med, 2015; 372; 1700-9] 참조). 또한 문헌 ["ASP8273, a novel mutant-selective irreversible EGFR inhibitor, inhibits growth of non-small cell lung cancer (NSCLC) cells with EGFR activating and T790M resistance mutations", Sakagami et al., AACR; Cancer Res 2014; 74; 1728]을 참조한다.
그러나, EGFR 억제제를 사용한 치료가 장기간 전체 생존으로 명확하게 번역되는 것으로 제시된 바 없고, 단독의 제3 세대 억제제 조차 충분할 것이라는 가능성은 없다. 따라서 암 및 특히 고형 종양을 갖는 환자를 위한 추가의 치료 옵션에 대한 필요성이 여전히 존재한다. 폐암, 예컨대 NSCLC를 갖는 환자를 위한 추가의 치료 옵션에 대한 필요성이 또한 존재한다. 생체내 EGFR 억제제의 유효성을 부스팅시키는 하나의 이러한 방법은 NSCLC 환자의 질환 진행에 연루된 다른 단백질을 이중으로 표적화하는 것에 의한다.
PD-1 경로는 EGFR 유도 폐 종양의 마우스 모델에서 면역 회피에 기여하는 것으로 기재되었다 (Akbay et al., Cancer Discov. 2013). 그러나, EGFR-돌연변이 환자-유래 NSCLC 세포주에서의 PD-L1의 증가된 수준을 향한 유의하지 않은 경향이 또한 보고되었다. 따라서, 암 환자, 특히 NSCLC 환자에서 PD-1/PD-L1 상호작용 뿐만 아니라 돌연변이된-EGFR을 표적화하는 것이 안전할 것인지 또는 임상적으로 중요할 것인지는 여전히 불명확하다.
본 발명은 선택적 돌연변이된-EGFR 억제제 EGF816 및 항-PD-1 길항제 니볼루맙을 포함하는 조합 치료가 돌연변이된-EGFR을 갖는 NSCLC 환자를 치료하기 위한 조합 요법으로서 투여되는 경우에 안전하고 허용된다는 놀라운 발견에 관한 것이다.
EGF816은 EGFR 억제제이다. EGF816은 또한 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (EGF816) 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 공지되어 있다. 특히 유용한 염은 그의 메실레이트 염이다. WO2013/184757 (이의 내용은 본원에 참조로 포함됨)은 EGF816, 그의 제조 방법 및 EGF816을 포함하는 제약 조성물을 기재한다.
EGF816은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00064
EGF816은 WT EGFR을 기피하지만 활성화 및 획득 저항성 돌연변이체 (L858R, ex19del 및 T790M)는 선택적으로 억제하는 표적화된 공유 비가역적 EGFR 억제제이다. (문헌 [Jia et al., Cancer Res October 1, 2014 74; 1734] 참조). EGF816은 임상적으로 적절한 효과적인 농도에서 WT EGFR 억제는 나타내지 않으면서 EGFR 돌연변이체 (L858R, ex19del 및 T790M) 암 모델 (시험관내 및 생체내)에서 유의한 효능을 나타낸 바 있다.
한 측면에서, 본 개시내용은 (a) 화학식 I의 화합물:
<화학식 I>
Figure pct00065
(R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (EGF816) 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (b) 니볼루맙을 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 개시내용은 암, 특히 EGFR 돌연변이된 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 조합물을 제공하며, 여기서:
(i) 조합 투여는, 예를 들어 질환 진행까지의 시간을 결정함으로써 측정된 바와 같은 임상 효능을 갖거나;
(ii) 조합 투여는 지속적 임상 이익을 나타내거나; 또는
(iii) 무진행 생존을 증가시키거나;
또는 임의의 상기 이익의 조합을 갖는다.
암의 진행은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 진행은 암의 시각적 검사, 예컨대 X선, CT 스캔 또는 MRI에 의해 또는 종양 바이오마커 검출에 의해 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 암의 증가된 성장은 암의 진행을 나타낸다. 암, 예컨대 NSCLC 또는 종양의 진행은 새로운 종양의 검출 또는 전이 또는 종양 수축 중지의 검출에 의해 나타날 수 있다. 종양 평가는 RECIST 기준 [(Therasse et al. 2000), New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors, Journal of National Cancer Institute, Vol. 92; 205-16]; 및 개정된 RECIST 가이드라인 (버전 1.1) [(Eisenhauer et al. 2009) European Journal of Cancer; 45:228-247]에 기반하여 이루어질 수 있다.
종양 진행은 치료가 시작된 후 시점 사이의 종양 스테이터스의 비교 또는 치료가 시작된 후 시점과 적절한 치료의 개시 전 시점 사이의 종양 스테이터스의 비교에 의해 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 림프종 (예를 들어, 역형성 대세포 림프종 또는 비-호지킨 림프종)은 ALK 전위, 예를 들어 EML4-ALK 융합을 갖거나 갖는 것으로 확인된다.
일부 실시양태에서, 조합은 NSCLC의 치료에 사용하기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 조합은 NSCLC의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 NSCLC는 이상 활성화 또는 증폭 또는 표피 성장 인자 수용체의 돌연변이 중 1종 이상을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 조합은 NSCLC의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 NSCLC는 EGFR 엑손 20 삽입, EGFR 엑손 19 결실, EGFR L858R 돌연변이, EGFR T790M 또는 그의 임의의 조합을 보유하는 것을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 조합은 NSCLC의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 NSCLC는 EGFR의 L858R 및 T790M 돌연변이를 보유하는 것을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 조합은 NSCLC의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 NSCLC는 EGFR 엑손 20 삽입 및 EGFR의 T790M 돌연변이를 보유하는 것을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 조합은 NSCLC의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 NSCLC는 EGFR 엑손 19 결실 및 EGFR의 T790M 돌연변이를 보유하는 것을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 조합은 NSCLC의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 NSCLC는 엑손 20 삽입, 엑손 19 결실, L858R 돌연변이, T790M 돌연변이 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이를 보유하는 것을 특징으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 암은 염증성 근섬유모세포성 종양 (IMT)이다. 특정 실시양태에서, 염증성 근섬유모세포성 종양은 ALK 재배열 또는 전위, 예를 들어 ALK 융합, 예를 들어 EML4-ALK 융합을 갖거나 갖는 것으로 확인된다.
또 다른 실시양태에서, 암은 신경모세포종이다.
특정 실시양태에서, 신경모세포종은 ALK 재배열 또는 전위, 예를 들어 ALK 융합, 예를 들어 EML4-ALK 융합을 갖거나 갖는 것으로 확인된다. 본원에 개시된 방법 및 조성물은 상기 언급된 암과 연관된 전이성 병변을 치료하기에 유용하다.
EGF816은 75, 100, 150, 225, 150, 200, 225, 300 또는 350 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 이들 용량은 1일 1회 투여될 수 있다. 예를 들어 EGF816은 100 또는 150 mg의 용량으로 1일 1회 투여될 수 있다.
니볼루맙은 약 1 mg/kg 내지 5 mg/kg, 예를 들어 3 mg/kg의 양으로 투여될 수 있고, 대략 1주 1회 내지 2, 3 또는 4주마다 1회 60분의 기간에 걸쳐 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, EGF816 및 니볼루맙의 조합은 투여 프로토콜이
(i) 150 mg (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 매일 경구로 투여하고;
(ii) 3 mg/kg 니볼루맙을 2주마다 (i)의 투여 적어도 1시간 후에 60분의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여하는 것
인 조합 요법으로서 투여된다.
일부 실시양태에서, 투여 프로토콜은 28일 주기의 지속기간 동안 반복된다.
본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은, 1종 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 제품을 의미하고, 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 조합 파트너가 둘 다 단일 개체 또는 투여 형태로 동시에 환자에게 투여된다는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 조합 파트너가 둘 다 개별 개체로서 동시에, 공동으로 또는 특정 시간 제한 없이 순차적으로 투여되며, 여기서 이러한 투여는 환자의 신체에 두 성분의 치료 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
본 개시내용은 하기 열거된 실시양태에 열거된 바와 같이, 하기 측면, 유리한 특색 및 구체적 실시양태를 각각 단독으로 또는 조합으로 제공한다.
열거된 실시양태:
1. (a) 화학식 I의 화합물
<화학식 A>
Figure pct00066
(R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염,
및 (b) 니볼루맙
을 포함하는 제약 조합물.
2. (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드가 메실레이트 형태 또는 히드로클로라이드 염 형태인, 열거된 실시양태 1에 따른 제약 조합물.
3. 열거된 실시양태 1 또는 열거된 실시양태 2에 따른 조합물 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
4. 열거된 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 제약 조합물, 및 제약 조합물의 구성성분을 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하고/거나 열거된 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 제약 조합물의 구성성분을 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 지시하거나 투여하는 것에 관한 정보를 포함하는 키트.
5. 열거된 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 니볼루맙을 암 치료 또는 예방을 위한 연합 치료 유효량으로 순차적, 동시 또는 개별 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법.
6. (a) (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1종 이상 투여 단위 및 (b) 니볼루맙의 1종 이상 투여 단위를 포함하는 조합 투여를 위한 키트 형태의 열거된 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 제약 조합물.
7. (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 및 니볼루맙이 동시에 또는 순차적으로 또는 개별적으로 투여되는 것인, 암의 치료에 사용하기 위한, 열거된 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 제약 조합물, 또는 열거된 실시양태 4 또는 열거된 실시양태 6에 따른 키트.
8. 암이 비소세포 폐암인, 열거된 실시양태 7에 따라 사용하기 위한, 열거된 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 제약 조합물, 또는 열거된 실시양태 4 또는 열거된 실시양태 6에 따른 키트.
9. 비소세포 폐암이 이상 활성화 또는 증폭 또는 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)의 돌연변이를 특징으로 하는 것인, 열거된 실시양태 7 또는 열거된 실시양태 8 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한, 열거된 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 제약 조합물, 또는 열거된 실시양태 4 또는 열거된 실시양태 6에 따른 키트.
10. 비소세포 폐암이 EGFR 엑손 20 삽입, EGFR 엑손 19 결실, EGFR L858R 돌연변이, EGFR T790M 또는 그의 임의의 조합을 보유하는 것을 특징으로 하는, 열거된 실시양태 7 내지 9 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한, 열거된 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 제약 조합물, 또는 열거된 실시양태 4 또는 열거된 실시양태 6에 따른 키트.
11. 비소세포 폐암이 EGFR의 L858R 및 T790M 돌연변이를 보유하는 것을 특징으로 하는, 열거된 실시양태 7 내지 9 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한, 열거된 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 제약 조합물, 또는 열거된 실시양태 4 또는 열거된 실시양태 6에 따른 키트.
12. 비소세포 폐암이 EGFR의 엑손 20 삽입 및 T790M 돌연변이를 보유하는 것을 특징으로 하는, 열거된 실시양태 7 내지 9 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한, 열거된 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 제약 조합물, 또는 열거된 실시양태 4 또는 열거된 실시양태 6에 따른 키트.
13. 비소세포 폐암이 EGFR의 엑손 19 결실 및 T790M 돌연변이를 보유하는 것을 특징으로 하는, 열거된 실시양태 7 내지 9 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한, 열거된 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 제약 조합물, 또는 열거된 실시양태 4 또는 열거된 실시양태 6에 따른 키트.
14. 비소세포 폐암이 엑손 20 삽입, 엑손 19 결실, L858R 돌연변이, T790M 돌연변이 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이를 보유하는 것을 특징으로 하는, 열거된 실시양태 7 내지 9 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한, 열거된 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 제약 조합물, 또는 열거된 실시양태 4 또는 열거된 실시양태 6에 따른 키트.
15. 조합물이 명시된 기간 내에 투여되고 조합물이 지속기간 동안 투여되는 것인, 열거된 실시양태 7 내지 14 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한, 열거된 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 제약 조합물, 또는 열거된 실시양태 4 또는 열거된 실시양태 6에 따른 키트.
16. 조합물이 열거된 실시양태 15에 따라 투여되고, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 격일, 매일, 1일 2회 또는 3회 약 50 내지 500 mg, 바람직하게는 75, 100, 150, 225, 150, 200, 225, 300 또는 350 mg, 보다 바람직하게는 150 mg인, 열거된 실시양태 7 내지 14 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한, 열거된 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 제약 조합물, 또는 열거된 실시양태 4 또는 열거된 실시양태 6에 따른 키트.
17. 조합물이 열거된 실시양태 15에 따라 투여되고, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 매일 투여되는 약 50 내지 약 225 mg, 바람직하게는 약 100 내지 약 150 mg, 보다 바람직하게는 150 mg인, 열거된 실시양태 7 내지 14 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한, 열거된 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 제약 조합물, 또는 열거된 실시양태 4 또는 열거된 실시양태 6에 따른 키트.
18. 조합물이 열거된 실시양태 15에 따라 투여되고, 니볼루맙의 양이 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 바람직하게는 3 mg/kg이고, 대략 1주 1회 내지 2, 3 또는 4주마다 1회 60분의 기간에 걸쳐 비경구로 투여되는 것인, 열거된 실시양태 7 내지 14 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한, 열거된 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 제약 조합물, 또는 열거된 실시양태 4 또는 열거된 실시양태 6에 따른 키트.
19. 조합물이 열거된 실시양태 15에 따라 투여되고, (i) (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 약 50 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 75, 100, 150, 225, 150, 200, 225, 300 또는 350 mg, 보다 바람직하게는 150 mg이고, 매일 투여되고, (ii) 니볼루맙의 양이 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 바람직하게는 3 mg/kg이고, 각각의 치료 사이에 12일 이상으로 60분의 기간에 걸쳐 비경구로 투여되고, 2주마다 투여되는 것인, 열거된 실시양태 7 내지 14 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한, 열거된 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 제약 조합물, 또는 열거된 실시양태 6에 따른 키트.
20. 니볼루맙이 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드의 투여 적어도 1시간 후에 투여되는 것인, 열거된 실시양태 15 내지 19 중 어느 하나에 따른 제약 조합물.
21. (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 니볼루맙을 포함하며, 여기서 투여 프로토콜이
(i) 150 mg (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 매일 경구로 투여하고;
(ii) 3 mg/kg 니볼루맙을 2주마다 (i)의 투여 적어도 1시간 후에 60분의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여하는 것
을 포함하는 것인, 열거된 실시양태 7 내지 14 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한, 열거된 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 제약 조합물, 또는 열거된 실시양태 4 또는 열거된 실시양태 6에 따른 키트.
22. 프로토콜이 1회 이상의 28일 주기의 지속기간 동안 반복되는 것인, 열거된 실시양태 21에 따른 투여 프로토콜.
제약 조성물 및 키트
또 다른 측면에서, 본 발명은 조성물, 예를 들어 제약상 허용되는 담체와 함께 제제화된 본원에 기재된 항체 분자를 포함하는 제약상 허용되는 조성물을 제공한다. 용어 "제약상 허용되는"은 합리적인 이익/위험 비에 비례하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한 그러한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 생리학상 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 직장, 척수 또는 표피 투여 (예를 들어 주사 또는 주입에 의해)에 적합할 수 있다.
제약상 허용되는 염은, 예를 들어 바람직하게는 유기 또는 무기 산에 의한 산 부가염으로서 형성될 수 있다. 적합한 무기 산은, 예를 들어 할로겐산, 예컨대 염산이다. 적합한 유기 산은, 예를 들어 카르복실산 또는 술폰산, 예컨대 푸마르산 또는 메탄술폰산이다. 단리 또는 정제 목적을 위해, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용하는 것이 또한 가능하다. 치료 용도를 위해, 단지 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 사용되고 (제약 제제의 형태로 적용가능한 경우에), 따라서 이들이 바람직하다. 유리 형태의 신규 화합물과, 예를 들어 신규 화합물의 정제 또는 확인에서 중간체로서 사용될 수 있는 염을 포함한 그의 염 형태의 신규 화합물 사이의 밀접한 관계를 고려할 때, 상기 및 하기의 유리 화합물에 대한 임의의 언급은, 적절한 경우에 및 편의상 또한 상응하는 염을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 기재된 화합물의 염은 바람직하게는 제약상 허용되는 염이며; 제약상 허용되는 염을 형성하는 적합한 반대-이온은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
본 발명의 조성물은 다양한 형태일 수 있다. 이들은, 예를 들어 액체, 반-고체 및 고체 투여 형태, 예컨대 액체 용액 (예를 들어, 주사가능한 및 주입가능한 용액), 분산액 또는 현탁액, 리포솜 및 좌제를 포함한다. 바람직한 형태는 의도된 투여 방식 및 치료 용도에 좌우된다. 전형적인 바람직한 조성물은 주사가능한 또는 주입가능한 용액 형태이다. 바람직한 투여 방식은 비경구 (예를 들어, 정맥내, 피하, 복강내, 근육내)이다. 바람직한 실시양태에서, 항체는 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 항체는 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여된다.
제약 조성물은, 예를 들어 임의의 적합한 제약 부형제일 수 있는 제약상 허용되는 담체와 함께 제조될 수 있다. 담체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같은 임의의 및 모든 결합제, 충전제, 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 약물 안정화제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329; Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed. Pharmaceutical Press 2011]; 및 그의 후속 버전 참조). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 용도가 고려된다. 제약 조성물과 관련된 본원의 다른 개시내용이 또한 이어질 수 있다.
본 개시내용에 따르면, 조합 파트너는 동시에 독립적으로 또는 시간 간격 내에 개별적으로 개별 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 2종의 치료 파트너는 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 온혈 동물, 특히 인간을 포함한 치료를 필요로 하는 대상체에게 경장, 예컨대 경구 또는 직장, 국소 및 비경구 투여하는데 적합하다. 적합한 제약 조성물은, 예를 들어 약 0.1% 내지 약 99.9%의 활성 성분을 함유한다.
제약 조성물은 최종 투여 형태 - 정제 또는 캡슐을 제조하기 위해 처리될 수 있다. 이는 임의로 1종 이상의 부형제와 함께 조합의 최종 블렌드를 압축함으로써 달성될 수 있다. 압축은, 예를 들어 회전식 정제 프레스를 사용하여 달성될 수 있다. 상이한 형상 (원형, 달걀면형 또는 다른 적합한 형상)의 정제가 제조될 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸쳐 지속 작용을 제공하도록 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 이들은, 예를 들어 혼합, 과립화, 당-코팅 과정에 의해 그 자체로 공지된 방식으로 제조된다. 경구 사용을 위한 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 셀룰로스-기반 부형제와 혼합된 것인 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 올리브 오일, 액체 파라핀 또는 땅콩 오일과 혼합된 것인 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
본원에 사용된 어구 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여된"은 통상적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 다른 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
치료 조성물은 전형적으로 제조 및 저장 조건 하에 멸균되고 안정하여야 한다. 조성물은 용액, 마이크로에멀젼, 분산액, 리포솜, 또는 높은 항체 농도에 적합한 다른 정렬된 구조로서 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 용액은 요구되는 양의 활성 화합물 (즉, 항체 또는 항체 부분)을, 요구되는 경우 상기 열거된 성분 중 1종 또는 조합과 함께 적절한 용매 중에 혼입하고, 이어서 여과 멸균을 수행함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터의 요구되는 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내에 혼입시켜 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 이전에 멸균-여과된 그의 용액으로부터 활성 성분 플러스 임의의 추가의 바람직한 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결 건조이다. 용액의 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅, 예컨대 레시틴의 사용, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 주사가능한 조성물의 지속 흡수는 흡수 지연제, 예를 들어 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 조성물 중에 포함시킴으로써 일어날 수 있다.
항체 분자는 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해 투여될 수 있지만, 많은 치료 용도에 대해, 바람직한 투여 경로/방식은 정맥내 주사 또는 주입이다. 예를 들어, 항체 분자는 약 1 내지 100 mg/m2, 바람직하게는 약 5 내지 50 mg/m2, 약 7 내지 25 mg/m2, 보다 바람직하게는 약 10 mg/m2의 용량에 도달하기 위해 10 mg/분 미만, 바람직하게는 5 mg/분 이하의 비율로 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 통상의 기술자가 인지하는 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 따라 달라질 것이다. 특정 실시양태에서, 활성 화합물은 급속 방출로부터 화합물을 보호할 담체, 예컨대 임플란트, 경피 패치 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 포함한 제어 방출 제제로 제조될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제제의 제조를 위한 많은 방법이 특허를 받았거나 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978]을 참조한다.
특정 실시양태에서, 항체 분자는, 예를 들어 불활성 희석제 또는 동화성 식용 담체에 의해 경구로 투여될 수 있다. 화합물 (및 원하는 경우에 다른 성분)은 또한 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐 내에 봉입되거나, 정제로 압축되거나, 대상체의 식이 내로 직접적으로 혼입될 수 있다. 경구 치료적 투여를 위해, 화합물은 부형제가 혼입될 수 있고, 섭취가능한 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 비경투 투여 이외의 다른 것으로 투여하기 위해, 화합물을 그의 불활성화를 방지하는 물질로 코팅하거나 화합물을 그러한 물질과 함께 공-투여하는 것이 필요할 수 있다. 치료 조성물은 또한 관련 기술분야에 공지된 의료 장치에 의해 투여될 수 있다.
투여 요법은 최적의 목적하는 반응 (예를 들어, 치료 반응)을 제공하도록 조정된다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있거나, 여러 분할 용량이 시간에 걸쳐 투여될 수 있거나, 치료 상황의 위급성에 의해 나타나는 바와 같이 용량이 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다. 비경구 조성물은 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 바와 같은 투여 단위 형태는 치료될 대상체에 대한 단위 투여량으로서 적합화된 물리적 이산 단위를 지칭하고; 각각의 단위는 요구되는 제약 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 세부사항은 (a) 활성 화합물의 고유 특징 및 달성하고자 하는 특정한 치료 효과, 및 (b) 개체에서의 감수성 치료를 위한 이러한 활성 화합물을 배합하는 관련 기술분야에서의 내재적 제한에 의해 영향을 받으며 그에 직접적으로 좌우된다.
용어 "유효량"은, 세포, 조직, 기관, 계, 동물 또는 인간에 있어서 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 추구하는 생물학적 또는 의학적 반응을 일으킬 대상 화합물의 양을 지칭한다. 본원에 개시된 조합에서 사용되는 각각의 조합 파트너 작용제의 유효 투여량은 사용되는 특정한 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료될 상태, 치료될 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 통상의 기술을 갖는 의사, 임상의 또는 수의사는 상태의 진행을 예방, 대응 또는 정지시키는데 요구되는 약물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 효능을 나타내는 범위 내의 약물 농도를 달성하는데 있어서 최적 정확성은 표적 부위에 대한 조합 약물 이용률의 동역학에 기반하는 요법을 요구한다. 이는 약물의 분포, 평형 및 제거의 고찰을 수반한다.
"치료 유효량"은 필요한 투여량에서 및 필요한 기간 동안 목적하는 치료 결과를 달성하는데 유효한 양을 지칭한다. 변형된 항체 또는 항체 단편의 치료 유효량은 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 개체에서 목적하는 반응을 도출하는 항체 또는 항체 부분의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 치료 유효량은 또한 변형된 항체 또는 항체 단편의 임의의 독성 또는 유해한 효과보다 치료상 유익한 효과가 더 큰 것이다. "치료 유효 투여량"은 바람직하게는 측정가능한 파라미터, 예를 들어 종양 성장 비율을 비치료 대상체에 비해 적어도 약 20%, 보다 바람직하게는 적어도 약 40%, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 60%, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 80% 억제한다. 측정가능한 파라미터, 예를 들어 암을 억제하는 화합물의 능력은 인간 종양에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서 평가될 수 있다. 대안적으로, 조성물의 이러한 특성은 숙련된 진료의에게 공지된 검정에 의해 시험관내에서 이러한 억제를 억제하는 화합물의 능력을 검사함으로써 평가될 수 있다.
"예방 유효량"은 필요한 투여량에서 및 필요한 기간 동안 목적하는 예방 결과를 달성하는데 유효한 양을 지칭한다. 전형적으로, 예방 용량은 대상체에서 질환 전에 또는 질환의 초기에 사용되기 때문에, 예방 유효량은 치료 유효량 미만일 것이다.
항체 분자를 투여하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 하기에 기재된다. 사용된 분자의 적합한 투여량은 대상체의 연령 및 체중 및 사용되는 특정한 약물에 좌우될 것이다. 항-PD-1 항체 분자의 투여량 및 치료 요법은 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 약 1 내지 30 mg/kg, 예를 들어 약 5 내지 25 mg/kg, 약 10 내지 20 mg/kg, 약 1 내지 5 mg/kg, 또는 약 3 mg/kg의 용량으로 주사에 의해 (예를 들어, 피하로 또는 정맥내로) 투여된다. 투여 스케줄은, 예를 들어 1주 1회 내지 2, 3 또는 4주마다 1회로 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 약 10 내지 20 mg/kg의 용량으로 격주 투여된다.
항체 분자의 치료 또는 예방 유효량에 대한 예시적인 비제한적 범위는 0.1-30 mg/kg, 보다 바람직하게는 1-25 mg/kg이다. 항-PD-1 항체 분자의 투여량 및 치료 요법은 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 약 1 내지 30 mg/kg, 예를 들어 약 5 내지 25 mg/kg, 약 10 내지 20 mg/kg, 약 1 내지 5 mg/kg, 1 내지 10 mg/kg, 5 내지 15 mg/kg, 10 내지 20 mg/kg, 15 내지 25 mg/kg, 또는 약 3 mg/kg의 용량으로 주사에 의해 (예를 들어, 피하로 또는 정맥내로) 투여된다. 투여 스케줄은, 예를 들어 1주 1회 내지 2, 3 또는 4주마다 1회로 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 약 10 내지 20 mg/kg의 용량으로 격주 투여된다. 항체 분자는 약 1 내지 100 mg/m2, 바람직하게는 약 5 내지 50 mg/m2, 약 7 내지 25 mg/m2, 보다 바람직하게는 약 10 mg/m2의 용량에 도달하기 위해 10 mg/분 미만, 바람직하게는 5 mg/분 이하의 비율로 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 투여량 값은 완화시키고자 하는 상태의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있다는 것을 주목하여야 한다. 추가로, 임의의 특정한 대상체에 대해, 특정 투여 요법은 개별 필요성, 및 조성물을 투여하거나 투여를 관리하는 사람의 전문적 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정되어야 하고, 본원에 제시된 투여량 범위는 단지 예시적이며 청구된 조성물의 범주 또는 실시를 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
항체 분자는 그 자체로 사용될 수 있거나, 또는 제2 작용제, 예를 들어 세포독성 약물, 방사성동위원소 또는 단백질, 예를 들어 단백질 독소 또는 바이러스 단백질과 접합되어 사용될 수 있다. 이러한 방법은 이러한 치료가 요구되는 대상체에게 단독의 또는 세포독성 약물에 접합된 항체 분자를 투여하는 것을 포함한다. 항체 분자는 다양한 치료제, 예를 들어 세포독성 모이어티, 예를 들어 치료 약물, 방사성동위원소, 식물, 진균 또는 박테리아 기원의 분자, 또는 생물학적 단백질 (예를 들어, 단백질 독소) 또는 입자 (예를 들어, 재조합 바이러스 입자, 예를 들어 바이러스 코트 단백질을 통한 것) 또는 그의 혼합물을 전달하는데 사용될 수 있다.
본원에 기재된 조합 요법을 포함하는 키트가 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 키트는 사용 지침서; 다른 시약, 예를 들어 표지, 치료제, 또는 킬레이팅 또는 다르게는 커플링에 유용한 작용제, 표지 또는 치료제에 대한 항체, 또는 방사선보호 조성물; 투여를 위한 항체를 제조하기 위한 장치 또는 다른 물질; 제약상 허용되는 담체; 및 대상체에 대한 투여를 위한 장치 또는 다른 물질을 포함한 1종 이상의 다른 요소를 포함할 수 있다.
조합 요법의 사용
본원에 개시된 조합 요법은 시험관내 및 생체내 치료적 및 예방적 유용성을 갖는다. 예를 들어, 이들 분자는 다양한 장애, 예컨대 암을 치료, 예방 및/또는 진단하기 위해 시험관내 또는 생체외 배양물 내의 세포에 또는 대상체, 예를 들어 인간 대상체에게 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 1종 이상의 요법 (예를 들어, 1종 이상의 치료제, 예컨대 본원에 개시된 조합 요법)의 투여로부터 유발되는, 장애, 예를 들어 증식성 장애 (예를 들어, 암)의 진행, 중증도 및/또는 지속기간의 감소 또는 호전, 또는 장애, 예를 들어 증식성 장애의 1종 이상의 증상 (바람직하게는, 1종 이상의 식별가능한 증상)의 호전을 지칭한다. 구체적 실시양태에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 대상체, 예를 들어 환자에 의해 반드시 식별가능하지는 않은, 증식성 장애 (예를 들어, 암), 예컨대 종양의 성장의 적어도 1종의 측정가능한 물리적 파라미터의 호전을 지칭한다. 다른 실시양태에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 물리적으로, 예를 들어 식별가능한 증상의 안정화, 생리학적으로, 예를 들어 물리적 파라미터의 안정화, 또는 둘 다에 의한 증식성 장애의 진행의 억제를 지칭한다. 다른 실시양태에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 종양 크기 또는 암성 세포 계수의 감소 또는 안정화를 지칭한다.
일부 실시양태에서, 장애를 호전시키는 것은 질환 또는 그의 임상 증상 중 적어도 1종의 발생을 늦추거나 정지시키거나 감소시키는 것, 질환 또는 장애의 발병 또는 발생 또는 진행을 예방하거나 지연시키는 것 중 1종 이상을 포함한다. 추가로 그러한 용어는 환자가 식별할 수 없는 것을 포함한 적어도 1종의 물리적 파라미터를 완화시키거나 호전시키는 것 및 또한 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다로 조정하는 것을 지칭한다.
용어 "치료"는, 예를 들어 이러한 치료를 필요로 하는 대상체, 예를 들어 온혈 동물, 특히 인간에 대한 본원에 개시된 1종 이상의 조합 요법의 치료적 투여를 포함한다. 실시양태에서, 치료는 질환을 치유하거나 질환 퇴행 또는 질환의 진행의 지연에 대한 효과를 갖는 것을 목표로 한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 인간 및 비-인간 동물을 포함하는 것으로 의도된다. 한 실시양태에서, 대상체는 비정상적 세포 증식 및/또는 면역 기능을 특징으로 하는 장애 또는 상태를 갖는 인간 대상체, 예를 들어 인간 환자이다. 용어 "비-인간 동물"은 포유동물 및 비-포유동물, 예컨대 비-인간 영장류를 포함한다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 한 실시양태에서, 대상체는 면역 반응의 증진을 필요로 하는 인간 환자이다. 용어 "필요로 하는 대상체"는 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 이익을 얻을 온혈 동물, 특히 인간을 지칭한다. 한 실시양태에서, 대상체는 면역손상되고, 예를 들어 대상체는 화학요법 또는 방사선 요법을 받고 있거나 받은 바 있다. 대안적으로 또는 조합으로, 대상체는 감염의 결과로서 면역손상되거나 면역손상될 위험이 있다. 본원에 기재된 방법 및 조성물은 T-세포 매개 면역 반응을 증대시킴으로써 치료될 수 있는 장애를 갖는 인간 환자를 치료하는데 적합하다. 예를 들어, 본원에 기재된 방법 및 조성물은 다수의 면역 활성을 증진시킬 수 있다. 한 실시양태에서, 대상체는 종양-침윤 T 림프구 (TIL)의 증가된 수 또는 활성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인터페론-감마 (IFN-γ)의 증가된 발현 또는 활성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 감소된 PD-L1 발현 또는 활성을 갖는다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 대상체에게 본원에 기재된 항체 분자를 투여하여 대상체에서 면역 반응이 변형되도록 하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 변형시키는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 면역 반응은 증진, 자극 또는 상향-조절된다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 대상체에서 체크포인트 억제제 (예를 들어, PD-1, PD-L1, LAG-3 또는 TIM-3)의 차단에 의해 면역 반응을 증진시킨다.
암
체크포인트 억제제, 예를 들어 PD-1의 차단은 대상체에서 암성 세포에 대한 면역 반응을 증진시킬 수 있다. PD-1에 대한 리간드인 PD-L1은 정상 인간 세포에서 발현되지 않지만, 다양한 인간 암에서 풍부하다 (Dong et al. (2002) Nat Med 8:787-9). PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용은 종양 침윤 림프구의 감소, T-세포 수용체 매개 증식의 감소, 및/또는 암성 세포에 의한 면역 회피를 유발할 수 있다 (Dong et al. (2003) J Mol Med 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100).
한 측면에서, 본 발명은 암성 종양의 성장이 억제 또는 감소되도록 면역조정제, 예를 들어 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 분자를 단독으로 또는 본원에 기재된 제2 작용제와 조합하여 사용하는 대상체의 생체내 치료에 관한 것이다. 면역조정제는 암성 종양의 성장을 억제하기 위해 단독으로 사용될 수 있다. 대안적으로, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체는 다음 중 1종 이상과 조합되어 사용될 수 있다: 표 1에 개시된 작용제, 표준 관리 치료 (예를 들어, 암에 대한), 또 다른 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 공동자극 분자의 활성화제 또는 억제 분자의 억제제); 백신, 예를 들어 치료적 암 백신; 또는 하기 기재된 바와 같은 다른 형태의 세포 면역요법.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 조합 요법을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 종양 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 방법은 생체내 암의 치료에 적합하다. PD-1에 대한 항체가 1종 이상의 작용제와 조합되어 투여되는 경우에, 조합은 어느 순서로 또는 동시에 투여될 수 있다.
또 다른 측면에서, 대상체를 치료하는, 예를 들어 대상체에서 증식성 상태 또는 장애 (예를 들어, 암), 예를 들어 고형 종양, 연부 조직 종양 또는 전이성 병변을 감소 또는 호전시키는 방법이 제공된다. 방법은 대상체에게 본원에 기재된 1종 이상의 면역조정제, 예를 들어 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자를 단독으로 또는 다른 작용제 또는 치료 양식 (예를 들어, 표 1로부터의 1종 이상의 작용제)과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "암"은 조직병리학적 유형 또는 침습 병기에 상관없이, 모든 유형의 암성 성장 또는 종양원성 과정, 전이성 조직, 또는 악성으로 형질전환된 세포, 조직 또는 기관을 포함하는 것으로 의도된다. 암성 장애의 예는 고형 종양, 연부 조직 종양 및 전이성 병변을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 고형 종양의 예는 다양한 기관계의 악성종양, 예를 들어 육종, 선암종 및 암종, 예컨대 간, 폐, 유방, 림프, 위장 (예를 들어, 결장), 비뇨생식관 (예를 들어, 신장, 요로상피 세포), 전립선 및 인두에 영향을 미치는 것을 포함한다. 선암종은 악성종양, 예컨대 대부분의 결장암, 직장암, 신세포 암종, 간암, 폐의 비소세포 암종, 소장암 및 식도암을 포함한다. 한 실시양태에서, 암은 흑색종, 예를 들어 진행 병기 흑색종이다. 상기 언급된 암의 전이성 병변은 또한 본 발명의 방법 및 조성물을 사용하여 치료 또는 예방될 수 있다.
본원에 개시된 항체 분자를 사용하여 성장을 억제시킬 수 있는 예시적인 암은 전형적으로 면역요법에 반응성인 암을 포함한다. 치료를 위한 바람직한 암의 비제한적 예는 흑색종 (예를 들어, 전이성 악성 흑색종), 신암 (예를 들어, 투명 세포 암종), 전립선암 (예를 들어, 호르몬 불응성 전립선 선암종), 유방암, 결장암 및 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암)을 포함한다. 추가적으로, 불응성 또는 재발성 악성종양이 본원에 기재된 항체 분자를 사용하여 치료될 수 있다.
치료될 수 있는 다른 암의 예는 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문암, 위-식도암, 위암, 고환암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병을 포함한 만성 또는 급성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 소아기 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유발된 것을 포함한 환경적으로 유발된 암, 및 상기 암의 조합을 포함한다.
전이성 암, 예를 들어 PD-L1을 발현하는 전이성 암 (Iwai et al. (2005) Int. Immunol. 17:133-144)의 치료는 본원에 기재된 항체 분자를 사용하여 수행될 수 있다. 한 실시양태에서, 암은 상승된 수준의 PD-L1, IFNγ 및/또는 CD8을 발현한다.
혈액암 상태는 혈액, 골수 및 림프계에 영향을 미치는 암의 유형, 예컨대 백혈병 및 악성 림프증식성 상태이다. 백혈병은 급성 백혈병 및 만성 백혈병으로서 분류될 수 있다. 급성 백혈병은 급성 골수 백혈병 (AML) 및 급성 림프성 백혈병 (ALL)으로서 추가로 분류될 수 있다. 만성 백혈병은 만성 골수 백혈병 (CML) 및 만성 림프성 백혈병 (CLL)을 포함한다. 다른 관련 상태는 골수 혈액 세포의 비유효 생산 (또는 이형성증) 및 AML로의 변환 위험과 연관된 혈액 상태의 다양한 집합체인 골수이형성 증후군 (MDS, 이전에 "전백혈병"으로 공지됨)을 포함한다.
다른 실시양태에서, 암은 백혈병 또는 림프종을 포함하나 이에 제한되지는 않는 혈액 악성종양 또는 암이다. 예를 들어, 조합 요법은 암 및 악성종양, 예컨대 비제한적으로 예를 들자면, 예를 들어 B-세포 급성 림프성 백혈병 ("BALL"), T-세포 급성 림프성 백혈병 ("TALL"), 급성 림프성 백혈병 (ALL)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 급성 백혈병; 예를 들어 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 만성 백혈병; 예를 들어 B 세포 전림프구성 백혈병, 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 백혈병, 소세포- 또는 대세포-여포성 림프종, 악성 림프증식성 상태, MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 림프종, 다발성 골수종, 골수이형성증 및 골수이형성 증후군, 비-호지킨 림프종, 형질모구성 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 및 골수 혈액 세포의 비유효 생산 (또는 이형성증)과 연관된 혈액 상태의 다양한 집합체인 "전백혈병"을 포함하나 이에 제한되지는 않는 추가의 혈액암 또는 혈액 상태 등을 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 림프종 (예를 들어, 역형성 대세포 림프종 또는 비-호지킨 림프종)은 ALK 전위, 예를 들어 EML4-ALK 융합을 갖거나 갖는 것으로 확인된다.
한 실시양태에서, 암은 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC) (예를 들어, 편평 및/또는 비-편평 조직학을 갖는 NSCLC)), 흑색종 (예를 들어, 진행성 흑색종), 신암 (예를 들어, 신세포 암종, 예를 들어 투명 세포 신세포 암종), 간암, 골수종 (예를 들어, 다발성 골수종), 전립선암, 유방암 (예를 들어, 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체 또는 Her2/neu 중 1, 2개 또는 모두를 발현하지 않는 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암), 결장직장암, 췌장암, 두경부암 (예를 들어, 두경부 편평 세포 암종 (HNSCC)), 항문암, 위-식도암, 갑상선암, 자궁경부암, 림프증식성 질환 (예를 들어, 이식후 림프증식성 질환) 또는 혈액암, T-세포 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 백혈병 (예를 들어, 골수성 백혈병)으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 암은 암종 (예를 들어, 진행성 또는 전이성 암종), 흑색종 또는 폐 암종, 예를 들어 비소세포 폐 암종으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 암은 폐암, 예를 들어 비소세포 폐암 (NSCLC)이다. 특정 실시양태에서, 폐암, 예를 들어 비소세포 폐암은 ALK 재배열 또는 전위, 예를 들어 ALK 융합, 예를 들어 EML4-ALK 융합을 갖거나 갖는 것으로 확인된다.
또 다른 실시양태에서, 암은 염증성 근섬유모세포성 종양 (IMT)이다. 특정 실시양태에서, 염증성 근섬유모세포성 종양은 ALK 재배열 또는 전위, 예를 들어 ALK 융합, 예를 들어 EML4-ALK 융합을 갖거나 갖는 것으로 확인된다.
다른 실시양태에서, 암은 NSCLC이며, 여기서 NSCLC는 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)의 이상 활성화, 증폭 또는 돌연변이 중 1종 이상을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서 암은 NSCLC이며, 여기서 NSCLC는 EGFR 엑손 20 삽입, EGFR 엑손 19 결실, EGFR L858R 돌연변이, EGFR T790M 또는 그의 임의의 조합을 보유하는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 EGFR의 L858R 및 T790M 돌연변이를 보유하는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 EGFR 엑손 20 삽입 및 EGFR의 T790M 돌연변이를 보유하는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 EGFR 엑손 19 결실 및 EGFR의 T790M 돌연변이를 보유하는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 엑손 20 삽입, 엑손 19 결실, L858R 돌연변이, T790M 돌연변이 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 EGFR 돌연변이를 보유하는 것을 특징으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 암은 신경모세포종이다.
특정 실시양태에서, 신경모세포종은 ALK 재배열 또는 전위, 예를 들어 ALK 융합, 예를 들어 EML4-ALK 융합을 갖거나 갖는 것으로 확인된다. 본원에 개시된 방법 및 조성물은 상기 언급된 암과 연관된 전이성 병변을 치료하기에 유용하다.
또 다른 실시양태에서, 암은 바이러스 감염, 예를 들어 만성 바이러스성 간염이 있는 또는 없는 간암종, 예를 들어 진행성 간암종이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 전립선암, 예를 들어 진행성 전립선암이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 골수종, 예를 들어 다발성 골수종이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 신암, 예를 들어 신세포 암종 (RCC) (예를 들어, 전이성 RCC 또는 투명 세포 신세포 암종)이다.
한 실시양태에서, 암은 흑색종, 예를 들어 진행성 흑색종이다. 한 실시양태에서, 암은 다른 요법에 반응하지 않는 진행성 또는 절제불가능한 흑색종이다. 다른 실시양태에서, 암은 BRAF 돌연변이 (예를 들어, BRAF V600 돌연변이)를 갖는 흑색종이다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자는 BRAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙 또는 다브라페닙)와 함께 또는 그 없이 항-CTLA4 항체 (예를 들어, 이필리무맙)를 사용한 치료 후에 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 암은 염증성 근섬유모세포성 종양 (IMT)이다. 특정 실시양태에서, 염증성 근섬유모세포성 종양은 ALK 재배열 또는 전위, 예를 들어 ALK 융합, 예를 들어 EML4-ALK 융합을 갖거나 갖는 것으로 확인된다.
본원에 개시된 방법 및 조성물은 상기 언급된 암과 연관된 전이성 병변을 치료하기에 유용하다.
추가의 조합 요법
본원에 개시된 조합 요법은 1종 이상의 추가의 치료제, 예를 들어 1종 이상의 항암제, 세포독성제 또는 세포증식억제제, 호르몬 치료, 백신 및/또는 다른 면역요법과 추가로 공동-제제화될 수 있고/거나 그와 함께 공-투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 항체 분자는 수술, 방사선, 동결수술 및/또는 열요법을 포함한 다른 치유적 치료 양식과 조합되어 투여된다. 이러한 조합 요법은 유리하게는 투여되는 치료제의 보다 낮은 투여량을 유리하게 이용할 수 있고, 따라서 다양한 단독요법과 연관된 가능한 독성 또는 합병증을 피할 수 있다.
예를 들어, 본원에 개시된 조합 요법은 또한 표준 암 치료와 조합될 수 있다. 예를 들어, PD-1 차단은 화학치료 요법과 효과적으로 조합될 수 있다. 이들 경우에서, 투여되는 화학요법 시약의 용량을 감소시키는 것이 가능할 수 있다 (Mokyr, M. et al. (1998) Cancer Research 58: 5301-5304). 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 조성물은 다른 항체 분자, 화학요법, 다른 항암 요법 (예를 들어, 표적화된 항암 요법 또는 종양용해 약물), 세포독성제, 면역-기반 요법 (예를 들어, 시토카인), 외과적 및/또는 방사선 절차 중 1종 이상과 조합되어 투여된다. 조합되어 투여될 수 있는 예시적인 세포독성제는 항미세관제, 토포이소머라제 억제제, 항대사물, 유사분열 억제제, 알킬화제, 안트라시클린, 빈카 알칼로이드, 삽입제, 신호 전달 경로를 방해할 수 있는 작용제, 아폽토시스를 촉진하는 작용제, 프로테오솜 억제제 및 방사선 (예를 들어, 국부 또는 전신 조사)을 포함한다.
암을 위한 표준 관리와의 예시적인 조합은 적어도 하기를 포함한다.
특정 실시양태에서, 조합 요법은 아나스트로졸 (아리미덱스(Arimidex)®), 비칼루타미드 (카소덱스(Casodex)®), 블레오마이신 술페이트 (블레녹산(Blenoxane)®), 부술판 (밀레란(Myleran)®), 부술판 주사 (부술펙스(Busulfex)®), 카페시타빈 (젤로다(Xeloda)®), N4-펜톡시카르보닐-5-데옥시-5-플루오로시티딘, 카르보플라틴 (파라플라틴(Paraplatin)®), 카르무스틴 (BiCNU®), 클로람부실 (류케란(Leukeran)®), 시스플라틴 (플라티놀(Platinol)®), 클라드리빈 (류스타틴(Leustatin)®), 시클로포스파미드 (시톡산(Cytoxan)® 또는 네오사르(Neosar)®), 시타라빈, 시토신 아라비노시드 (시토사르-U(Cytosar-U)®), 시타라빈 리포솜 주사 (데포사이트(DepoCyt)®), 다카르바진 (DTIC-돔(DTIC-Dome)®), 닥티노마이신 (악티노마이신 D, 코스메간(Cosmegan)), 다우노루비신 히드로클로라이드 (세루비딘(Cerubidine)®), 다우노루비신 시트레이트 리포솜 주사 (다우녹솜(DaunoXome)®), 덱사메타손, 도세탁셀 (탁소테레(Taxotere)®), 독소루비신 히드로클로라이드 (아드리아마이신(Adriamycin)®, 루벡스(Rubex)®), 에토포시드 (베페시드(Vepesid)®), 플루다라빈 포스페이트 (플루다라(Fludara)®), 5-플루오로우라실 (아드루실(Adrucil)®, 에푸덱스(Efudex)®), 플루타미드 (유렉신(Eulexin)®), 테자시티빈, 겜시타빈 (디플루오로데옥시시티딘), 히드록시우레아 (히드레아(Hydrea)®), 이다루비신 (이다마이신(Idamycin)®), 이포스파미드 (이펙스(IFEX)®), 이리노테칸 (캄프토사르(Camptosar)®), L-아스파라기나제 (엘스파르(ELSPAR)®), 류코보린 칼슘, 멜팔란 (알케란(Alkeran)®), 6-메르캅토퓨린 (퓨린톨(Purinethol)®), 메토트렉세이트 (폴렉스(Folex)®), 미톡산트론 (노반트론(Novantrone)®), 밀로타르그, 파클리탁셀 (탁솔(Taxol)®), nab-파클리탁셀 (아브락산(Abraxane)®), 포에닉스 (이트륨90/MX-DTPA), 펜토스타틴, 카르무스틴 이식을 갖는 폴리페프로산 20 (글리아델(Gliadel)®), 타목시펜 시트레이트 (놀바덱스(Nolvadex)®), 테니포시드 (부몬(Vumon)®), 6-티오구아닌, 티오테파, 티라파자민 (티라존(Tirazone)®), 주사를 위한 토포테칸 히드로클로라이드 (하이캄틴(Hycamptin)®), 빈블라스틴 (벨반(Velban)®), 빈크리스틴 (온코빈(Oncovin)®) 및 비노렐빈 (나벨빈(Navelbine)®)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 표준 암 관리 화학요법제와 조합되어 사용된다.
예시적인 알킬화제는 비제한적으로, 질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 술포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠): 우라실 머스타드 (아미노우라실 머스타드(Aminouracil Mustard)®, 클로레타미나실(Chlorethaminacil)®, 데메틸도판(Demethyldopan)®, 데스메틸도판(Desmethyldopan)®, 해만타민(Haemanthamine)®, 노르도판(Nordopan)®, 우라실 질소 머스타드(Uracil nitrogen mustard)®, 우라실로스트(Uracillost)®, 우라실모스타자(Uracilmostaza)®, 우라무스틴(Uramustin)®, 우라무스틴(Uramustine)®), 클로르메틴 (머스타르겐(Mustargen)®), 시클로포스파미드 (시톡산(Cytoxan)®, 네오사르(Neosar)®, 클라펜(Clafen)®, 엔독산(Endoxan)®, 프로시톡스(Procytox)®, 레비뮨(Revimmune)™), 이포스파미드 (미톡사나(Mitoxana)®), 멜팔란 (알케란(Alkeran)®), 클로람부실 (류케란(Leukeran)®), 피포브로만 (아메델(Amedel)®, 베르사이트(Vercyte)®), 트리에틸렌멜라민 (헤멜(Hemel)®, 헥살렌(Hexalen)®, 헥사스타트(Hexastat)®), 트리에틸렌티오포스포르아민, 테모졸로미드 (테모다르(Temodar)®), 티오테파 (티오플렉스(Thioplex)®), 부술판 (부실벡스(Busilvex)®, 밀레란(Myleran)®), 카르무스틴 (BiCNU®), 로무스틴 (세뉴(CeeNU)®), 스트렙토조신 (자노사르(Zanosar)®) 및 다카르바진 (DTIC-돔(DTIC-Dome)®)을 포함한다. 추가의 예시적인 알킬화제는 비제한적으로, 옥살리플라틴 (엘록사틴(Eloxatin)®); 테모졸로미드 (테모다르(Temodar)® 및 테모달(Temodal)®); 닥티노마이신 (또한 악티노마이신-D, 코스메겐(Cosmegen)®으로도 공지됨); 멜팔란 (또한 L-PAM, L-사르코리신 및 페닐알라닌 머스타드, 알케란(Alkeran)®으로도 공지됨); 알트레타민 (또한 헥사메틸멜라민 (HMM), 헥살렌(Hexalen)®으로도 공지됨); 카르무스틴 (BiCNU®); 벤다무스틴 (트레안다(Treanda)®); 부술판 (부술펙스(Busulfex)® 및 밀레란(Myleran)®); 카르보플라틴 (파라플라틴(Paraplatin)®); 로무스틴 (또한 CCNU, 세뉴(CeeNU)®로도 공지됨); 시스플라틴 (또한 CDDP, 플라티놀(Platinol)® 및 플라티놀®-AQ로도 공지됨); 클로람부실 (류케란(Leukeran)®); 시클로포스파미드 (시톡산(Cytoxan)® 및 네오사르(Neosar)®); 다카르바진 (또한 DTIC, DIC 및 이미다졸 카르복스아미드, DTIC-돔(DTIC-Dome)®으로도 공지됨); 알트레타민 (또한 헥사메틸멜라민 (HMM), 헥살렌(Hexalen)®으로도 공지됨); 이포스파미드 (이펙스(Ifex)®); 프레드누무스틴; 프로카르바진 (마툴란(Matulane)®); 메클로레타민 (또한 질소 머스타드, 머스틴 및 메클로로에타민 히드로클로라이드, 머스타르겐(Mustargen)®으로 공지됨); 스트렙토조신 (자노사르(Zanosar)®); 티오테파 (또한 티오포스포아미드, 테스파(TESPA) 및 TSPA, 티오플렉스(Thioplex)®로도 공지됨); 시클로포스파미드 (엔독산(Endoxan)®, 시톡산(Cytoxan)®, 네오사르(Neosar)®, 프로시톡스(Procytox)®, 레비뮨(Revimmune)®); 및 벤다무스틴 HCl (트레안다(Treanda)®)을 포함한다.
예시적인 안트라시클린은, 예를 들어 독소루비신 (아드리아마이신(Adriamycin)® 및 루벡스(Rubex)®); 블레오마이신 (블레녹산(Blenoxane)®); 다우노루비신 (다우노루비신 히드로클로라이드, 다우노마이신 및 루비도마이신 히드로클로라이드, 세루비딘(Cerubidine)®); 다우노루비신 리포솜 (다우노루비신 시트레이트 리포솜, 다우녹솜(DaunoXome)®); 미톡산트론 (DHAD, 노반트론(Novantrone)®); 에피루비신 (엘렌스(Ellence)™); 이다루비신 (이다마이신(Idamycin)®, 이다마이신 PFS®); 미토마이신 C (뮤타마이신(Mutamycin)®); 겔다나마이신; 헤르비마이신; 라비도마이신 및 데스아세틸라비도마이신을 포함한다.
본원에 개시된 조합 요법 (예를 들어, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자 단독 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3 또는 항-TIM-3 항체 분자) 및 표 1의 화합물과의 조합)과 조합되어 사용될 수 있는 예시적인 빈카 알칼로이드는 비노렐빈 타르트레이트 (나벨빈(Navelbine)®), 빈크리스틴 (온코빈(Oncovin)®) 및 빈데신 (엘디신(Eldisine)®); 빈블라스틴 (또한 빈블라스틴 술페이트, 빈카류코블라스틴 및 VLB, 알카반-AQ(Alkaban-AQ)® 및 벨반(Velban)®으로도 공지됨); 및 비노렐빈 (나벨빈(Navelbine)®)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 개시된 조합 요법 (예를 들어, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자 단독 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3 또는 항-TIM-3 항체 분자) 및 표 1의 화합물과의 조합)과 조합되어 사용될 수 있는 예시적인 프로테오솜 억제제는 보르테조밉 (벨케이드(Velcade)®); 카르필조밉 (PX-171-007, (S)-4-메틸-N-((S)-1-(((S)-4-메틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-2-((S)-2-(2-모르폴리노아세트아미도)-4-페닐부탄아미도)-펜탄아미드); 마리조밉 (NPI-0052); 익사조밉 시트레이트 (MLN-9708); 델란조밉 (CEP-18770); O-메틸-N-[(2-메틸-5-티아졸릴)카르보닐]-L-세릴-O-메틸-N-[(1S)-2-[(2R)-2-메틸-2-옥시라닐]-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸]-L-세린아미드 (ONX-0912); 다노프레비르 (RG7227, CAS 850876-88-9); 익사조밉 (MLN2238, CAS 1072833-77-2); 및 (S)-N-[(페닐메톡시)카르보닐]-L-류실-N-(1-포르밀-3-메틸부틸)-L-류신아미드 (MG-132, CAS 133407-82-6)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조합 요법 (예를 들어, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자 단독 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3 또는 항-TIM-3 항체 분자) 및 표 1의 화합물과의 조합)은 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 수용체 티로신 키나제 (RTK) 억제제)와 조합된다. 예시적인 티로신 키나제 억제제는 표피 성장 인자 (EGF) 경로 억제제 (예를 들어, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 경로 억제제 (예를 들어, 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR) 억제제 (예를 들어, VEGFR-1 억제제, VEGFR-2 억제제, VEGFR-3 억제제)), 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF) 경로 억제제 (예를 들어, 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFR) 억제제 (예를 들어, PDGFR-β 억제제)), RAF-1 억제제, KIT 억제제 및 RET 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 헷지호그 억제제와 조합되어 사용되는 항암제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 악시티닙 (AG013736), 보수티닙 (SKI-606), 세디라닙 (레센틴(RECENTIN)™, AZD2171), 다사티닙 (스프리셀(SPRYCEL)®, BMS-354825), 에를로티닙 (타르세바(TARCEVA)®), 게피티닙 (이레사(IRESSA)®), 이마티닙 (글리벡(Gleevec)®, CGP57148B, STI-571), 라파티닙 (타이커브(TYKERB)®, 타이버브(TYVERB)®), 레스타우르티닙 (CEP-701), 네라티닙 (HKI-272), 닐로티닙 (타시그나(TASIGNA)®), 세막사닙 (세막시닙, SU5416), 수니티닙 (수텐트(SUTENT)®, SU11248), 토세라닙 (팔라디아(PALLADIA)®), 반데타닙 (작티마(ZACTIMA)®, ZD6474), 바탈라닙 (PTK787, PTK/ZK), 트라스투주맙 (헤르셉틴(HERCEPTIN)®), 베바시주맙 (아바스틴(AVASTIN)®), 리툭시맙 (리툭산(RITUXAN)®), 세툭시맙 (에르비툭스(ERBITUX)®), 파니투무맙 (벡티빅스(VECTIBIX)®), 라니비주맙 (루센티스(Lucentis)®), 닐로티닙 (타시그나(TASIGNA)®), 소라페닙 (넥사바르(NEXAVAR)®), 알렘투주맙 (캄파트(CAMPATH)®), 겜투주맙 오조가미신 (밀로타르그(MYLOTARG)®), ENMD-2076, PCI-32765, AC220, 도비티닙 락테이트 (TKI258, CHIR-258), BIBW 2992 (토복(TOVOK)™), SGX523, PF-04217903, PF-02341066, PF-299804, BMS-777607, ABT-869, MP470, BIBF 1120 (바르가테프(VARGATEF)®), AP24534, JNJ-26483327, MGCD265, DCC-2036, BMS-690154, CEP-11981, 티보자닙 (AV-951), OSI-930, MM-121, XL-184, XL-647, XL228, AEE788, AG-490, AST-6, BMS-599626, CUDC-101, PD153035, 펠리티닙 (EKB-569), 반데타닙 (작티마), WZ3146, WZ4002, WZ8040, ABT-869 (리니파닙), AEE788, AP24534 (포나티닙), AV-951(티보자닙), 악시티닙, BAY 73-4506 (레고라페닙), 브리바닙 알라니네이트 (BMS-582664), 브리바닙 (BMS-540215), 세디라닙 (AZD2171), CHIR-258 (도비티닙), CP 673451, CYC116, E7080, Ki8751, 마시티닙 (AB1010), MGCD-265, 모테사닙 디포스페이트 (AMG-706), MP-470, OSI-930, 파조파닙 히드로클로라이드, PD173074, 소라페닙 토실레이트(Bay 43-9006), SU 5402, TSU-68(SU6668), 바탈라닙, XL880 (GSK1363089, EXEL-2880). 헷지호그 억제제의 추가의 예는 비스모데깁 (2-클로로-N-[4-클로로-3-(2-피리디닐)페닐]-4-(메틸술포닐)-벤즈아미드, GDC-0449, PCT 공개 번호 WO 06/028958에 기재됨); 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((3-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로-4-옥소-2-퀴나졸리닐)메틸)-우레아 (CAS 330796-24-2); N-[(2S,3R,3'R,3aS,4'aR,6S,6'aR,6'bS,7aR,12'aS,12'bS)-2',3',3a,4,4',4'a,5,5',6,6',6'a,6'b,7,7',7a,8',10',12',12'a,12'b-에이코사히드로-3,6,11',12'b-테트라메틸스피로[푸로[3,2-b]피리딘-2(3H),9'(1'H)-나프트[2,1-a]아줄렌]-3'-일]-메탄술폰아미드 (IPI926, CAS 1037210-93-7); 및 4-플루오로-N-메틸-N-[1-[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-프탈라지닐]-4-피페리디닐]-2-(트리플루오로메틸)-벤즈아미드 (LY2940680, CAS 1258861-20-9); 및 에리스모데깁 (LDE225)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 선택된 티로신 키나제 억제제는 수니티닙, 에를로티닙, 게피티닙 또는 소라페닙; 에를로티닙 히드로클로라이드 (타르세바(Tarceva)®); 리니파닙 (N-[4-(3-아미노-1H-인다졸-4-일)페닐]-N'-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아, 또한 ABT 869로도 공지됨, 제넨테크로부터 입수가능함); 수니티닙 말레이트 (수텐트(Sutent)®); 보수티닙 (4-[(2,4-디클로로-5-메톡시페닐)아미노]-6-메톡시-7-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]퀴놀린-3-카르보니트릴, 또한 SKI-606으로도 공지됨, 미국 특허 번호 6,780,996에 기재됨); 다사티닙 (스프리셀(Sprycel)®); 파조파닙 (보트리엔트(Votrient)®); 소라페닙 (넥사바르(Nexavar)®); 작티마 (ZD6474); 및 이마티닙 또는 이마티닙 메실레이트 (글리벡(Gilvec)® 및 글리벡(Gleevec)®)로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 조합 요법 (예를 들어, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자 단독 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3 또는 항-TIM-3 항체 분자) 및 표 1의 화합물과의 조합)은, 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)®), 악시티닙 (인리타(Inlyta)®); 브리바닙 알라니네이트 (BMS-582664, (S)-((R)-1-(4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시)프로판-2-일)2-아미노프로파노에이트); 소라페닙 (넥사바르(Nexavar)®); 파조파닙 (보트리엔트(Votrient)®); 수니티닙 말레이트 (수텐트(Sutent)®); 세디라닙 (AZD2171, CAS 288383-20-1); 바르가테프 (BIBF1120, CAS 928326-83-4); 포레티닙 (GSK1363089); 텔라티닙 (BAY57-9352, CAS 332012-40-5); 아파티닙 (YN968D1, CAS 811803-05-1); 이마티닙 (글리벡(Gleevec)®); 포나티닙 (AP24534, CAS 943319-70-8); 티보자닙 (AV951, CAS 475108-18-0); 레고라페닙 (BAY73-4506, CAS 755037-03-7); 바탈라닙 디히드로클로라이드 (PTK787, CAS 212141-51-0); 브리바닙 (BMS-540215, CAS 649735-46-6); 반데타닙 (카프렐사(Caprelsa)® 또는 AZD6474); 모테사닙 디포스페이트 (AMG706, CAS 857876-30-3, N-(2,3-디히드로-3,3-디메틸-1H-인돌-6-일)-2-[(4-피리디닐메틸)아미노]-3-피리딘카르복스아미드, PCT 공개 번호 WO 02/066470에 기재됨); 도비티닙 디락트산 (TKI258, CAS 852433-84-2); 리니파닙 (ABT869, CAS 796967-16-3); 카보잔티닙 (XL184, CAS 849217-68-1); 레스타우르티닙 (CAS 111358-88-4); N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카르복스아미드 (BMS38703, CAS 345627-80-7); (3R,4R)-4-아미노-1-((4-((3-메톡시페닐)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)피페리딘-3-올 (BMS690514); N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-[[(3aα,5β,6aα)-옥타히드로-2-메틸시클로펜타[c]피롤-5-일]메톡시]-4-퀴나졸린아민 (XL647, CAS 781613-23-8); 4-메틸-3-[[1-메틸-6-(3-피리디닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-벤즈아미드 (BHG712, CAS 940310-85-0); 및 아플리베르셉트 (아일리아(Eylea)®)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 수용체 억제제와 조합된다.
예시적인 항-VEGF 항체는 하이브리도마 ATCC HB 10709에 의해 생산된 모노클로날 항-VEGF 항체 A4.6.1과 동일한 에피토프에 결합하는 모노클로날 항체; 문헌 [Presta et al. (1997) Cancer Res. 57:4593-4599]에 따라 생성된 재조합 인간화 항-VEGF 모노클로날 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 rhuMAb VEGF 또는 아바스틴®으로도 공지되어 있는 베바시주맙 (BV)이다. 이는 돌연변이된 인간 IgG1 프레임워크 영역 및 인간 VEGF가 그의 수용체에 결합하는 것을 차단하는 뮤린 항-hVEGF 모노클로날 항체 A.4.6.1로부터의 항원-결합 상보성 결정 영역을 포함한다. 베바시주맙 및 다른 인간화 항-VEGF 항체는 2005년 2월 26일에 허여된 미국 특허 번호 6,884,879에 추가로 기재되어 있다. 추가의 항체는 PCT 공개 번호 WO2005/012359, PCT 공개 번호 WO2005/044853에 기재된 바와 같은 G6 또는 B20 시리즈 항체 (예를 들어, G6-31, B20-4.1)를 포함하며, 이들 특허 출원의 내용은 본원에 명백하게 참조로 포함된다. 추가의 항체에 대해, 미국 특허 번호 7,060,269, 6,582,959, 6,703,020, 6,054,297, W098/45332, WO 96/30046, WO94/10202, EP 0666868B1, 미국 특허 출원 공개 번호 2006009360, 20050186208, 20030206899, 20030190317, 20030203409 및 20050112126; 및 문헌 [Popkov et al., Journal of Immunological Methods 288: 149-164 (2004)]을 참조한다. 다른 항체는 잔기 F17, Ml 8, D19, Y21, Y25, Q89, 191, Kl 01, El 03 및 C104를 포함하거나 대안적으로 잔기 F17, Y21, Q22, Y25, D63, 183 및 Q89를 포함하는 인간 VEGF 상의 기능적 에피토프에 결합하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조합 요법 (예를 들어, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자 단독 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3 또는 항-TIM-3 항체 분자) 및 표 1의 화합물과의 조합)은 PI3K 억제제와 조합된다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K의 델타 및 감마 이소형의 억제제이다. 조합에 사용될 수 있는 예시적인 PI3K 억제제는, 예를 들어 WO 2010/036380, WO 2010/006086, WO 09/114870, WO 05/113556에 기재되어 있으며, GSK 2126458, GDC-0980, GDC-0941, 사노피(Sanofi) XL147, XL756, XL147, PF-46915032, BKM 120, CAL-101, CAL 263, SF1126, PX-886 및 이중 PI3K 억제제 (예를 들어, 노파르티스(Novartis) BEZ235)이다. PI3K 억제제의 추가의 예는 4-[2-(1H-인다졸-4-일)-6-[[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]모르폴린 (또한 GDC 0941로도 공지됨, PCT 공개 번호 WO 09/036082 및 WO 09/055730에 기재됨); 2-메틸-2-[4-[3-메틸-2-옥소-8-(퀴놀린-3-일)-2,3-디히드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]페닐]프로피오니트릴 (또한 BEZ235 또는 NVP-BEZ 235로도 공지됨, PCT 공개 번호 WO 06/122806에 기재됨); 4-(트리플루오로메틸)-5-(2,6-디모르폴리노피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 (또한 BKM120 또는 NVP-BKM120으로도 공지됨, PCT 공개 번호 WO2007/084786에 기재됨); 토자세르팁 (VX680 또는 MK-0457, CAS 639089-54-6); (5Z)-5-[[4-(4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]메틸렌]-2,4-티아졸리딘디온 (GSK1059615, CAS 958852-01-2); (1E,4S,4aR, 5R,6aS, 9aR)-5-(아세틸옥시)-1-[(디-2-프로페닐아미노)메틸렌]-4,4a,5,6,6a,8,9,9a-옥타히드로-11-히드록시-4-(메톡시메틸)-4a,6a-디메틸-시클로펜타[5,6]나프토[1,2-c]피란-2,7,10(1H)-트리온 (PX866, CAS 502632-66-8); 8-페닐-2-(모르폴린-4-일)-크로멘-4-온 (LY294002, CAS 154447-36-6); 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (SAR 245409 또는 XL 765); 1,3-디히드로-8-(6-메톡시-3-피리디닐)-3-메틸-1-[4-(1-피페라지닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온, (2Z)-2-부텐디오에이트 (1:1) (BGT 226); 5-플루오로-3-페닐-2-[(1S)-1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸]-4(3H)-퀴나졸리논 (CAL101); 2-아미노-N-[3-[N-[3-[(2-클로로-5-메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-2-일]술파모일]페닐]-2-메틸프로판아미드 (SAR 245408 또는 XL 147); 및 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) (BYL719)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조합 요법 (예를 들어, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자 단독 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3 또는 항-TIM-3 항체 분자) 및 표 1의 화합물과의 조합)은 라파마이신, 템시롤리무스 (토리셀(TORISEL)®), AZD8055, BEZ235, BGT226, XL765, PF-4691502, GDC0980, SF1126, OSI-027, GSK1059615, KU-0063794, WYE-354, 팔로미드(Palomid) 529 (P529), PF-04691502 또는 PKI-587, 리다포롤리무스 (이전에 데포롤리무스, (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2 [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-디히드록시-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-11,36-디옥사-4-아자트리시클로[30.3.1.04,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시시클로헥실 디메틸포스피네이트로 공지됨, 또한 AP23573 및 MK8669로도 공지됨, 및 PCT 공개 번호 WO 03/064383에 기재됨); 에베롤리무스 (아피니토르(Afinitor)® 또는 RAD001); 라파마이신 (AY22989, 시롤리무스(Sirolimus)®); 시마피모드 (CAS 164301-51-3); 템시롤리무스, (5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올 (AZD8055); 2-아미노-8-[트랜스-4-(2-히드록시에톡시)시클로헥실]-6-(6-메톡시-3-피리디닐)-4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (PF04691502, CAS 1013101-36-4); 및 N2-[1,4-디옥소-4-[[4-(4-옥소-8-페닐-4H-1-벤조피란-2-일)모르폴리늄-4-일]메톡시]부틸]-L-아르기닐글리실-L-α-아스파르틸L-세린-, 내부 염 (SF1126, CAS 936487-67-1), (1r,4r)-4-(4-아미노-5-(7-메톡시-1H-인돌-2-일)이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-7-일)시클로헥산카르복실산 (OSI-027); 및 XL765 중 1종 이상으로부터 선택된 mTOR 억제제, 예를 들어 1종 이상의 mTOR 억제제와 조합된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조합 요법 (예를 들어, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자 단독 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3 또는 항-TIM-3 항체 분자) 및 표 1의 화합물과의 조합)은 BRAF 억제제, 예를 들어 GSK2118436, RG7204, PLX4032, GDC-0879, PLX4720 및 소라페닙 토실레이트 (Bay 43-9006)와 조합된다. 추가 실시양태에서, BRAF 억제제는 레고라페닙 (BAY73-4506, CAS 755037-03-7); 티보자닙 (AV951, CAS 475108-18-0); 베무라페닙 (젤보라프(Zelboraf)®, PLX-4032, CAS 918504-65-1); 엔코라페닙 (또한 LGX818로도 공지됨); 1-메틸-5-[[2-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]-4-피리디닐]옥시]-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐-1H-벤즈이미다졸-2-아민 (RAF265, CAS 927880-90-8); 5-[1-(2-히드록시에틸)-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-2,3-디히드로인덴-1-온 옥심 (GDC-0879, CAS 905281-76-7); 5-[2-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐]-5-(4-피리디닐)-1H-이미다졸-4-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 옥심 (GSK2118436 또는 SB590885); (+/-)-메틸 (5-(2-(5-클로로-2-메틸페닐)-1-히드록시-3-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일)카르바메이트 (또한 XL-281 및 BMS908662로도 공지됨) 및 N-(3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐)-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (또한 PLX4720으로도 공지됨)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조합 요법 (예를 들어, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자 단독 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3 또는 항-TIM-3 항체 분자) 및 표 1의 화합물과의 조합)은 MEK 억제제와 조합된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 및 MEK 억제제의 조합은 암 (예를 들어, 본원에 기재된 암)을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 조합으로 치료된 암은 흑색종, 결장직장암, 비소세포 폐암, 난소암, 유방암, 전립선암, 췌장암, 혈액 악성종양 또는 신세포 암종으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 암은 BRAF 돌연변이 (예를 들어, BRAF V600E 돌연변이), BRAF 야생형, KRAS 야생형 또는 활성화 KRAS 돌연변이를 포함한다. 암은 초기, 중기 또는 후기일 수 있다. 임의의 MEK 억제제는 셀루메티닙 (5-[(4-브로모-2-클로로페닐)아미노]-4-플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복스아미드, 또한 AZD6244 또는 ARRY 142886으로도 공지됨, PCT 공개 번호 WO2003077914에 기재됨); ARRY-142886; 트라메티닙 디메틸 술폭시드 (GSK-1120212, CAS 1204531-25-80); G02442104 (또한 GSK1120212로도 공지됨); RDEA436; N-[3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-6-메톡시페닐]-1-[(2R)-2,3-디히드록시프로필]-시클로프로판술폰아미드 (또한 RDEA119 또는 BAY869766으로도 공지됨, PCT 공개 번호 WO2007014011에 기재됨); RDEA119/BAY 869766; AS703026; G00039805 (또한 AZD-6244 또는 셀루메티닙으로도 공지됨); BIX 02188; BIX 02189; 2-[(2-클로로-4-아이오도페닐)아미노]-N-(시클로프로필메톡시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드 (또한 CI-1040 또는 PD184352로도 공지됨, PCT 공개 번호 WO2000035436에 기재됨); CI-1040 (PD-184352); N-[(2R)-2,3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-벤즈아미드 (또한 PD0325901로도 공지됨, 및 PCT 공개 번호 WO2002006213에 기재됨); PD0325901; 2'-아미노-3'-메톡시플라본 (또한 독일 비아핀 게엠베하 운트 코., 카게(Biaffin GmbH & Co., KG)로부터 입수가능한 PD98059로도 공지됨); PD98059; 2,3-비스[아미노[(2-아미노페닐)티오]메틸렌]-부탄디니트릴 (또한 U0126으로도 공지됨, 및 미국 특허 번호 2,779,780에 기재됨); U0126; XL-518 (또한 GDC-0973으로도 공지됨, CAS 번호 1029872-29-4, 에이씨씨 코포레이션(ACC Corp.)으로부터 입수가능함); GDC-0973 (메타논, [3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]페닐][3-히드록시-3-(25)-2-피페리디닐-1-아제티디닐]-); G-38963; 및 G02443714 (또한 AS703206으로도 공지됨), 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 조합에 사용될 수 있다. MEK 억제제의 추가의 예는 WO 2013/019906, WO 03/077914, WO 2005/121142, WO 2007/04415, WO 2008/024725 및 WO 2009/085983에 개시되어 있으며, 이들의 내용은 본원에 참조로 포함된다. MEK 억제제의 추가의 예는 비니메티닙 (6-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-7-플루오로-3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (2-히드록시에톡시)-아미드, 또한 MEK162로도 공지됨, CAS 1073666-70-2, PCT 공개 번호 WO2003077914에 기재됨); 2,3-비스[아미노[(2-아미노페닐)티오]메틸렌]-부탄디니트릴 (또한 U0126으로도 공지됨, 및 미국 특허 번호 2,779,780에 기재됨); (3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(에틸아미노)-8,9,16-트리히드록시-3,4-디메틸-3,4,9,19-테트라히드로-1H-2-벤족사시클로테트라데신-1,7(8H)-디온] (또한 E6201로도 공지됨, PCT 공개 번호 WO2003076424에 기재됨); 베무라페닙 (PLX-4032, CAS 918504-65-1); (R)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (TAK-733, CAS 1035555-63-5); 피마세르팁 (AS-703026, CAS 1204531-26-9); 2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-N-(2-히드록시에톡시)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (AZD 8330); 및 3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-N-(2-히드록시에톡시)-5-[(3-옥소-[1,2]옥사지난-2-일)메틸]벤즈아미드 (CH 4987655 또는 Ro 4987655)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조합 요법 (예를 들어, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자 단독 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3 또는 항-TIM-3 항체 분자) 및 표 1의 화합물과의 조합)은 JAK2 억제제, 예를 들어 CEP-701, INCB18424, CP-690550 (토파시티닙)과 조합된다. 예시적인 JAK 억제제는 룩솔리티닙 (자카피(Jakafi)®); 토파시티닙 (CP690550); 악시티닙 (AG013736, CAS 319460-85-0); 5-클로로-N2-[(1S)-1-(5-플루오로-2-피리미디닐)에틸]-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2,4-피리미딘디아민 (AZD1480, CAS 935666-88-9); (9E)-15-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]-7,12,26-트리옥사-19,21,24-트리아자테트라시클로[18.3.1.12,5.114,18]-헥사코사-1(24),2,4,9,14,16,18(25),20,22-노나엔 (SB-1578, CAS 937273-04-6); 모멜로티닙 (CYT 387); 바리시티닙 (INCB-028050 또는 LY-3009104); 파크리티닙 (SB1518); (16E)-14-메틸-20-옥사-5,7,14,27-테트라아자테트라시클로[19.3.1.12,6.18,12]헵타코사-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),16,21,23-데카엔 (SB 1317); 간도티닙 (LY 2784544); 및 N,N-시클로프로필-4-[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-6-에틸-1,6-디히드로-1-메틸-이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘-7-카르복스아미드 (BMS 911543)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조합 요법은 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 작용제, 예를 들어 탁솔®, 단백질-결합된 파클리탁셀 (예를 들어, 아브락산®)을 포함한다. 예시적인 파클리탁셀 작용제는 나노입자 알부민-결합된 파클리탁셀 (아브락산, 아브락시스 바이오사이언스(Abraxis Bioscience)에 의해 시판됨), 도코사헥사엔산 결합된-파클리탁셀 (DHA-파클리탁셀, 탁소프렉신, 프로타르가(Protarga)에 의해 시판됨), 폴리글루타메이트 결합된-파클리탁셀 (PG-파클리탁셀, 파클리탁셀 폴리글루멕스, CT-2103, XYOTAX, 셀 테라퓨틱(Cell Therapeutic)에 의해 시판됨), 종양-활성화된 전구약물 (TAP), ANG105 (3개의 파클리탁셀 분자에 결합된 안지오펩-2, 이뮤노젠(ImmunoGen)에 의해 시판됨), 파클리탁셀-EC-1 (erbB2-인식 펩티드 EC-1에 결합된 파클리탁셀; 문헌 [Li et al., Biopolymers (2007) 87:225-230] 참조) 및 글루코스-접합된 파클리탁셀 (예를 들어, 2'-파클리탁셀 메틸 2-글루코피라노실 숙시네이트, 문헌 [Liu et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2007) 17:617-620] 참조)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자 단독 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3 또는 항-TIM-3 항체 분자)와의 조합은 킬러-세포 이뮤노글로불린-유사 수용체에 대한 항체 (또한 본원에서 "항-KIR 항체"로도 지칭됨)와 조합되어 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자 및 항-KIR 항체의 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암 (예를 들어, 고형 종양, 예를 들어 진행성 고형 종양)을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자 단독 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3 또는 항-TIM-3 항체 분자)와의 조합은 세포성 면역요법 (예를 들어, 프로벤지 (예를 들어, 시푸류셀))과 조합되어, 및 임의로 시클로포스파미드와 조합되어 투여된다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자, 프로벤지 및/또는 시클로포스파미드의 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암 (예를 들어, 전립선암, 예를 들어 진행 전립선암)을 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자 단독 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3 또는 항-TIM-3 항체 분자)와의 조합은 백신, 예를 들어 수지상 세포 신암종 (DC-RCC) 백신과 조합되어 투여된다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자 및 DC-RCC 백신의 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암 (예를 들어, 신암종, 예를 들어 전이성 신세포 암종 (RCC) 또는 투명 세포 신세포 암종 (CCRCC))을 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자 단독 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3 또는 항-TIM-3 항체 분자)와의 조합은 화학요법 및/또는 면역요법과 조합되어 투여된다. 예를 들어, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자는 단독으로, 또는 화학요법 또는 다른 항암제 (예를 들어, 탈리도미드 유사체, 예를 들어 레날리도미드), 항-TIM-3 항체, 종양 항원-펄스 수지상 세포, 종양 세포 및 수지상 세포의 융합체 (예를 들어, 전기융합체), 또는 악성 형질 세포에 의해 생산된 이뮤노글로불린 이디오타입을 사용한 백신접종 중 1종 이상과 조합되어 골수종을 치료하는데 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자는 항-TIM-3 항체와 조합되어 골수종, 예를 들어 다발성 골수종을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자 단독 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3 또는 항-TIM-3 항체 분자)와의 조합은 화학요법과 조합되어 폐암, 예를 들어 비소세포 폐암을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자는 백금 이중 요법과 함께 폐암을 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자 단독 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3 또는 항-TIM-3 항체 분자)와의 조합은 신암, 예를 들어 신세포 암종 (RCC) (예를 들어, 투명 세포 신세포 암종 (CCRCC) 또는 전이성 RCC)을 치료하는데 사용된다. 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자는 다음 중 1종 이상과 조합되어 투여될 수 있다: 면역-기반 전략 (예를 들어, 인터류킨-2 또는 인터페론-α), 표적화제 (예를 들어, VEGF 억제제, 예컨대 VEGF에 대한 모노클로날 항체); VEGF 티로신 키나제 억제제, 예컨대 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙 및 파조파닙; RNAi 억제제), 또는 VEGF 신호전달의 하류 매개체의 억제제, 예를 들어 라파마이신의 포유동물 표적 (mTOR)의 억제제, 예를 들어 에베롤리무스 및 템시롤리무스.
췌장암의 치료를 위한 조합에 사용하기 위한 적합한 치료제의 예는 화학요법제, 예를 들어 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 작용제 (예를 들어, 파클리탁셀 제제, 예컨대 탁솔, 알부민-안정화된 나노입자 파클리탁셀 제제 (예를 들어, 아브락산) 또는 리포솜 파클리탁셀 제제); 겜시타빈 (예를 들어, 겜시타빈 단독 또는 AXP107-11과의 조합); 다른 화학요법제, 예컨대 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 루비테칸, 에피루비신 히드로클로라이드, NC-6004, 시스플라틴, 도세탁셀 (예를 들어, 탁소테레), 미토마이신 C, 이포스파미드; 인터페론; 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, EGFR 억제제 (예를 들어, 에를로티닙, 파니투무맙, 세툭시맙, 니모투주맙); HER2/neu 수용체 억제제 (예를 들어, 트라스투주맙); 이중 키나제 억제제 (예를 들어, 보수티닙, 사라카티닙, 라파티닙, 반데타닙); 멀티키나제 억제제 (예를 들어, 소라페닙, 수니티닙, XL184, 파조파닙); VEGF 억제제 (예를 들어, 베바시주맙, AV-951, 브리바닙); 방사선면역요법 (예를 들어, XR303); 암 백신 (예를 들어, GVAX, 서바이빈 펩티드); COX-2 억제제 (예를 들어, 셀레콕시브); IGF-1 수용체 억제제 (예를 들어, AMG 479, MK-0646); mTOR 억제제 (예를 들어, 에베롤리무스, 템시롤리무스); IL-6 억제제 (예를 들어, CNTO 328); 시클린-의존성 키나제 억제제 (예를 들어, P276-00, UCN-01); 변경된 에너지 대사-지시된 (AEMD) 화합물 (예를 들어, CPI-613); HDAC 억제제 (예를 들어, 보리노스타트); TRAIL 수용체 2 (TR-2) 효능제 (예를 들어, 코나투무맙); MEK 억제제 (예를 들어, AS703026, 셀루메티닙, GSK1120212); Raf/MEK 이중 키나제 억제제 (예를 들어, RO5126766); 노치 신호전달 억제제 (예를 들어, MK0752); 모노클로날 항체-항체 융합 단백질 (예를 들어, L19IL2); 쿠르쿠민; HSP90 억제제 (예를 들어, 타네스피마이신, STA-9090); rIL-2; 데니류킨 디프티톡스; 토포이소머라제 1 억제제 (예를 들어, 이리노테칸, PEP02); 스타틴 (예를 들어, 심바스타틴); 인자 VIIa 억제제 (예를 들어, PCI-27483); AKT 억제제 (예를 들어, RX-0201); 저산소증-활성화된 전구약물 (예를 들어, TH-302); 메트포르민 히드로클로라이드, 감마-세크레타제 억제제 (예를 들어, RO4929097); 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제 (예를 들어, 3-AP); 면역독소 (예를 들어, HuC242-DM4); PARP 억제제 (예를 들어, KU-0059436, 벨라파립); CTLA-4 억제제 (예를 들어, CP-675,206, 이필리무맙); AdV-tk 요법; 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉 (벨케이드), NPI-0052); 티아졸리딘디온 (예를 들어, 피오글리타존); NPC-1C; 오로라 키나제 억제제 (예를 들어, R763/AS703569), CTGF 억제제 (예를 들어, FG-3019); siG12D LODER; 및 방사선 요법 (예를 들어, 토모테라피, 정위 방사선, 양성자 요법), 수술, 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 작용제 및 겜시타빈의 조합은 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자와 함께 사용될 수 있다.
소세포 폐암의 치료를 위한 조합에 사용하기 위한 적합한 치료제의 예는 화학요법제, 예를 들어, 에토포시드, 카르보플라틴, 시스플라틴, 이리노테칸, 토포테칸, 겜시타빈, 리포솜 SN-38, 벤다무스틴, 테모졸로미드, 벨로테칸, NK012, FR901228, 플라보피리돌); 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, EGFR 억제제 (예를 들어, 에를로티닙, 게피티닙, 세툭시맙, 파니투무맙); 멀티키나제 억제제 (예를 들어, 소라페닙, 수니티닙); VEGF 억제제 (예를 들어, 베바시주맙, 반데타닙); 암 백신 (예를 들어, GVAX); Bcl-2 억제제 (예를 들어, 오블리메르센 소듐, ABT-263); 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉 (벨케이드), NPI-0052), 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 작용제; 도세탁셀; IGF-1 수용체 억제제 (예를 들어, AMG 479); HGF/SF 억제제 (예를 들어, AMG 102, MK-0646); 클로로퀸; 오로라 키나제 억제제 (예를 들어, MLN8237); 방사선면역요법 (예를 들어, TF2); HSP90 억제제 (예를 들어, 타네스피마이신, STA-9090); mTOR 억제제 (예를 들어, 에베롤리무스); Ep-CAM-/CD3-이중특이적 항체 (예를 들어, MT110); CK-2 억제제 (예를 들어, CX-4945); HDAC 억제제 (예를 들어, 벨리노스타트); SMO 길항제 (예를 들어, BMS 833923); 펩티드 암 백신, 및 방사선 요법 (예를 들어, 강도-조정식 방사선 요법 (IMRT), 저분할 방사선요법, 저산소증-유도 방사선요법), 수술, 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
비소세포 폐암의 치료를 위한 조합에 사용하기 위한 적합한 치료제의 예는 화학요법제, 예를 들어, 비노렐빈, 시스플라틴, 도세탁셀, 페메트렉세드 디소듐, 에토포시드, 겜시타빈, 카르보플라틴, 리포솜 SN-38, TLK286, 테모졸로미드, 토포테칸, 페메트렉세드 디소듐, 아자시티딘, 이리노테칸, 테가푸르-기메라실-오테라실 포타슘, 사파시타빈); 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, EGFR 억제제 (예를 들어, 에를로티닙, 게피티닙, 세툭시맙, 파니투무맙, 네시투무맙, PF-00299804, 니모투주맙, RO5083945), MET 억제제 (예를 들어, PF-02341066, ARQ 197), PI3K 키나제 억제제 (예를 들어, XL147, GDC-0941), Raf/MEK 이중 키나제 억제제 (예를 들어, RO5126766), PI3K/mTOR 이중 키나제 억제제 (예를 들어, XL765), SRC 억제제 (예를 들어, 다사티닙), 이중 억제제 (예를 들어, BIBW 2992, GSK1363089, ZD6474, AZD0530, AG-013736, 라파티닙, MEHD7945A, 리니파닙), 멀티키나제 억제제 (예를 들어, 소라페닙, 수니티닙, 파조파닙, AMG 706, XL184, MGCD265, BMS-690514, R935788), VEGF 억제제 (예를 들어, 엔도스타, 엔도스타틴, 베바시주맙, 세디라닙, BIBF 1120, 악시티닙, 티보자닙, AZD2171), 암 백신 (예를 들어, BLP25 리포솜 백신, GVAX, L523S 단백질을 발현하는 재조합 DNA 및 아데노바이러스), Bcl-2 억제제 (예를 들어, 오블리메르센 소듐), 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉, NPI-0052, MLN9708), 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 작용제, 도세탁셀, IGF-1 수용체 억제제 (예를 들어, 식수투무맙, MK-0646, OSI 906, CP-751,871, BIIB022), 히드록시클로로퀸, HSP90 억제제 (예를 들어, 타네스피마이신, STA-9090, AUY922, XL888), mTOR 억제제 (예를 들어, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 리다포롤리무스), Ep-CAM-/CD3-이중특이적 항체 (예를 들어, MT110), CK-2 억제제 (예를 들어, CX-4945), HDAC 억제제 (예를 들어, MS 275, LBH589, 보리노스타트, 발프로산, FR901228), DHFR 억제제 (예를 들어, 프랄라트렉세이트), 레티노이드 (예를 들어, 벡사로텐, 트레티노인), 항체-약물 접합체 (예를 들어, SGN-15), 비스포스포네이트 (예를 들어, 졸레드론산), 암 백신 (예를 들어, 벨라젠푸마투셀-L), 저분자량 헤파린 (LMWH) (예를 들어, 틴자파린, 에녹사파린), GSK1572932A, 멜라토닌, 탈락토페린, 디메스나, 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 암루비신, 에토포시드, 카레니테신), 넬피나비르, 실렌기티드, ErbB3 억제제 (예를 들어, MM-121, U3-1287), 서바이빈 억제제 (예를 들어, YM155, LY2181308), 에리불린 메실레이트, COX-2 억제제 (예를 들어, 셀레콕시브), 페그필그라스팀, 폴로-유사 키나제 1 억제제 (예를 들어, BI 6727), TRAIL 수용체 2 (TR-2) 효능제 (예를 들어, CS-1008), CNGRC 펩티드-TNF 알파 접합체, 디클로로아세테이트 (DCA), HGF 억제제 (예를 들어, SCH 900105), SAR240550, PPAR-감마 효능제 (예를 들어, CS-7017), 감마-세크레타제 억제제 (예를 들어, RO4929097), 후성적 요법 (예를 들어, 5-아자시티딘), 니트로글리세린, MEK 억제제 (예를 들어, AZD6244), 시클린-의존성 키나제 억제제 (예를 들어, UCN-01), 콜레스테롤-Fus1, 항튜불린 작용제 (예를 들어, E7389), 파르네실-OH-트랜스퍼라제 억제제 (예를 들어, 로나파르닙), 면역독소 (예를 들어, BB-10901, SS1 (dsFv) PE38), 폰다파리눅스, 혈관-파괴제 (예를 들어, AVE8062), PD-L1 억제제 (예를 들어, MDX-1105, MDX-1106), 베타-글루칸, NGR-hTNF, EMD 521873, MEK 억제제 (예를 들어, GSK1120212), 에포틸론 유사체 (예를 들어, 익사베필론), 키네신-스핀들 억제제 (예를 들어, 4SC-205), 텔로미어 표적화제 (예를 들어, KML-001), P70 경로 억제제 (예를 들어, LY2584702), AKT 억제제 (예를 들어, MK-2206), 혈관신생 억제제 (예를 들어, 레날리도미드), 노치 신호전달 억제제 (예를 들어, OMP-21M18), 방사선 요법, 수술, 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
난소암의 치료를 위한 조합에 사용하기 위한 적합한 치료제의 예는 화학요법제 (예를 들어, 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 작용제; 도세탁셀; 카르보플라틴; 겜시타빈; 독소루비신; 토포테칸; 시스플라틴; 이리노테칸, TLK286, 이포스파미드, 올라파립, 옥살리플라틴, 멜팔란, 페메트렉세드 디소듐, SJG-136, 시클로포스파미드, 에토포시드, 데시타빈); 그렐린 길항제 (예를 들어, AEZS-130), 면역요법 (예를 들어, APC8024, 오레고보맙, OPT-821), 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, EGFR 억제제 (예를 들어, 에를로티닙), 이중 억제제 (예를 들어, E7080), 멀티키나제 억제제 (예를 들어, AZD0530, JI-101, 소라페닙, 수니티닙, 파조파닙), ON 01910.Na), VEGF 억제제 (예를 들어, 베바시주맙, BIBF 1120, 세디라닙, AZD2171), PDGFR 억제제 (예를 들어, IMC-3G3), 파클리탁셀, 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 카레니테신, 이리노테칸), HDAC 억제제 (예를 들어, 발프로에이트, 보리노스타트), 폴레이트 수용체 억제제 (예를 들어, 파를레투주맙), 안지오포이에틴 억제제 (예를 들어, AMG 386), 에포틸론 유사체 (예를 들어, 익사베필론), 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 카르필조밉), IGF-1 수용체 억제제 (예를 들어, OSI 906, AMG 479), PARP 억제제 (예를 들어, 벨라파립, AG014699, 이니파립, MK-4827), 오로라 키나제 억제제 (예를 들어, MLN8237, ENMD-2076), 혈관신생 억제제 (예를 들어, 레날리도미드), DHFR 억제제 (예를 들어, 프랄라트렉세이트), 방사선면역요법제 (예를 들어, Hu3S193), 스타틴 (예를 들어, 로바스타틴), 토포이소머라제 1 억제제 (예를 들어, NKTR-102), 암 백신 (예를 들어, p53 합성 장쇄 펩티드 백신, 자가 OC-DC 백신), mTOR 억제제 (예를 들어, 템시롤리무스, 에베롤리무스), BCR/ABL 억제제 (예를 들어, 이마티닙), ET-A 수용체 길항제 (예를 들어, ZD4054), TRAIL 수용체 2 (TR-2) 효능제 (예를 들어, CS-1008), HGF/SF 억제제 (예를 들어, AMG 102), EGEN-001, 폴로-유사 키나제 1 억제제 (예를 들어, BI 6727), 감마-세크레타제 억제제 (예를 들어, RO4929097), Wee-1 억제제 (예를 들어, MK-1775), 항튜불린 작용제 (예를 들어, 비노렐빈, E7389), 면역독소 (예를 들어, 데니류킨 디프티톡스), SB-485232, 혈관-파괴제 (예를 들어, AVE8062), 인테그린 억제제 (예를 들어, EMD 525797), 키네신-스핀들 억제제 (예를 들어, 4SC-205), 레블리미드, HER2 억제제 (예를 들어, MGAH22), ErrB3 억제제 (예를 들어, MM-121), 방사선 요법; 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
단독으로 또는 다음 중 1종 이상과 조합하여 골수종을 치료하기 위한 조합에 사용하기 위한 적합한 치료제의 예: 화학요법 또는 다른 항암제 (예를 들어, 탈리도미드 유사체, 예를 들어 레날리도미드), HSCT (Cook, R. (2008) J Manag Care Pharm. 14(7 Suppl):19-25), 항-TIM-3 항체 (Hallett, WHD et al. (2011) J of American Society for Blood and Marrow Transplantation 17(8):1133-145), 종양 항원-펄스 수지상 세포, 종양 세포 및 수지상 세포의 융합체 (예를 들어, 전기융합체), 또는 악성 형질 세포에 의해 생산된 이뮤노글로불린 이디오타입을 사용한 백신접종 (문헌 [Yi, Q. (2009) Cancer J. 15(6):502-10]에서 검토됨).
신암, 예를 들어 신세포 암종 (RCC) 또는 전이성 RCC를 치료하기 위한 조합에 사용하기 위한 적합한 치료제의 예. 항-PD-1 항체 분자는 다음 중 1종 이상과 조합되어 투여될 수 있다: 면역-기반 전략 (예를 들어, 인터류킨-2 또는 인터페론-α), 표적화제 (예를 들어, VEGF 억제제, 예컨대 VEGF에 대한 모노클로날 항체, 예를 들어 베바시주맙 (Rini, B.I. et al. (2010) J. Clin. Oncol. 28(13):2137-2143)); VEGF 티로신 키나제 억제제, 예컨대 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙 및 파조파닙 (문헌 [Pal. S.K. et al. (2014) Clin. Advances in Hematology & Oncology 12(2):90-99]에서 검토됨); RNAi 억제제, 또는 VEGF 신호전달의 하류 매개체의 억제제, 예를 들어 포유동물 라파마이신 표적 (mTOR)의 억제제, 예를 들어 에베롤리무스 및 템시롤리무스 (Hudes, G. et al. (2007) N. Engl. J. Med. 356(22):2271-2281, Motzer, R.J. et al. (2008) Lancet 372: 449-456).
본 발명에 따른 만성 골수 백혈병 (AML)의 치료를 위한 조합에 사용하기 위한 적합한 치료제의 예는 화학요법제 (예를 들어, 시타라빈, 히드록시우레아, 클로파라빈, 멜팔란, 티오테파, 플루다라빈, 부술판, 에토포시드, 코르디세핀, 펜토스타틴, 카페시타빈, 아자시티딘, 시클로포스파미드, 클라드리빈, 토포테칸), 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, BCR/ABL 억제제 (예를 들어, 이마티닙, 닐로티닙), ON 01910.Na, 이중 억제제 (예를 들어, 다사티닙, 보수티닙), 멀티키나제 억제제 (예를 들어, DCC-2036, 포나티닙, 소라페닙, 수니티닙, RGB-286638)), 인터페론 알파, 스테로이드, 아폽토시스 작용제 (예를 들어, 오마세탁신 메페숙시네이트), 면역요법 (예를 들어, 동종 CD4+ 기억 Th1-유사 T 세포/마이크로입자-결합된 항-CD3/항-CD28, 자가 시토카인 유도된 킬러 세포 (CIK), AHN-12), CD52 표적화제 (예를 들어, 알렘투주맙), HSP90 억제제 (예를 들어, 타네스피마이신, STA-9090, AUY922, XL888), mTOR 억제제 (예를 들어, 에베롤리무스), SMO 길항제 (예를 들어, BMS 833923), 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제 (예를 들어, 3-AP), JAK-2 억제제 (예를 들어, INCB018424), 히드록시클로로퀸, 레티노이드 (예를 들어, 펜레티니드), 시클린-의존성 키나제 억제제 (예를 들어, UCN-01), HDAC 억제제 (예를 들어, 벨리노스타트, 보리노스타트, JNJ-26481585), PARP 억제제 (예를 들어, 벨라파립), MDM2 길항제 (예를 들어, RO5045337), 오로라 B 키나제 억제제 (예를 들어, TAK-901), 방사선면역요법 (예를 들어, 악티늄-225-표지된 항-CD33 항체 HuM195), 헤지호그 억제제 (예를 들어, PF-04449913), STAT3 억제제 (예를 들어, OPB-31121), KB004, 암 백신 (예를 들어, AG858), 골수 이식, 줄기 세포 이식, 방사선 요법, 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
만성 림프구성 백혈병 (CLL)의 치료를 위한 조합에 사용하기 위한 적합한 치료제의 예는 화학요법제 (예를 들어, 플루다라빈, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 클로람부실, 벤다무스틴, 클로람부실, 부술판, 겜시타빈, 멜팔란, 펜토스타틴, 미톡산트론, 5-아자시티딘, 페메트렉세드 디소듐), 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, EGFR 억제제 (예를 들어, 에를로티닙), BTK 억제제 (예를 들어, PCI-32765), 멀티키나제 억제제 (예를 들어, MGCD265, RGB-286638), CD-20 표적화제 (예를 들어, 리툭시맙, 오파투무맙, RO5072759, LFB-R603), CD52 표적화제 (예를 들어, 알렘투주맙), 프레드니솔론, 다르베포에틴 알파, 레날리도미드, Bcl-2 억제제 (예를 들어, ABT-263), 면역요법 (예를 들어, 동종 CD4+ 기억 Th1-유사 T 세포/마이크로입자-결합된 항-CD3/항-CD28, 자가 시토카인 유도된 킬러 세포 (CIK)), HDAC 억제제 (예를 들어, 보리노스타트, 발프로산, LBH589, JNJ-26481585, AR-42), XIAP 억제제 (예를 들어, AEG35156), CD-74 표적화제 (예를 들어, 밀라투주맙), mTOR 억제제 (예를 들어, 에베롤리무스), AT-101, 면역독소 (예를 들어, CAT-8015, 항-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2)), CD37 표적화제 (예를 들어, TRU-016), 방사선면역요법 (예를 들어, 131-토시투모맙), 히드록시클로로퀸, 페리포신, SRC 억제제 (예를 들어, 다사티닙), 탈리도미드, PI3K 델타 억제제 (예를 들어, CAL-101), 레티노이드 (예를 들어, 펜레티니드), MDM2 길항제 (예를 들어, RO5045337), 플레릭사포르, 오로라 키나제 억제제 (예를 들어, MLN8237, TAK-901), 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉), CD-19 표적화제 (예를 들어, MEDI-551, MOR208), MEK 억제제 (예를 들어, ABT-348), JAK-2 억제제 (예를 들어, INCB018424), 저산소증-활성화된 전구약물 (예를 들어, TH-302), 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 작용제, HSP90 억제제, AKT 억제제 (예를 들어, MK2206), HMG-CoA 억제제 (예를 들어, 심바스타틴), GNKG186, 방사선 요법, 골수 이식, 줄기 세포 이식, 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
급성 림프구성 백혈병 (ALL)의 치료를 위한 조합에 사용하기 위한 적합한 치료제의 예는 화학요법제 (예를 들어, 프레드니솔론, 덱사메타손, 빈크리스틴, 아스파라기나제, 다우노루비신, 시클로포스파미드, 시타라빈, 에토포시드, 티오구아닌, 메르캅토퓨린, 클로파라빈, 리포솜 안나마이신, 부술판, 에토포시드, 카페시타빈, 데시타빈, 아자시티딘, 토포테칸, 테모졸로미드), 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, BCR/ABL 억제제 (예를 들어, 이마티닙, 닐로티닙), ON 01910.Na, 멀티키나제 억제제 (예를 들어, 소라페닙)), CD-20 표적화제 (예를 들어, 리툭시맙), CD52 표적화제 (예를 들어, 알렘투주맙), HSP90 억제제 (예를 들어, STA-9090), mTOR 억제제 (예를 들어, 에베롤리무스, 라파마이신), JAK-2 억제제 (예를 들어, INCB018424), HER2/neu 수용체 억제제 (예를 들어, 트라스투주맙), 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉), 메토트렉세이트, 아스파라기나제, CD-22 표적화제 (예를 들어, 에프라투주맙, 이노투주맙), 면역요법 (예를 들어, 자가 시토카인 유도된 킬러 세포 (CIK), AHN-12), 블리나투모맙, 시클린-의존성 키나제 억제제 (예를 들어, UCN-01), CD45 표적화제 (예를 들어, BC8), MDM2 길항제 (예를 들어, RO5045337), 면역독소 (예를 들어, CAT-8015, DT2219ARL), HDAC 억제제 (예를 들어, JNJ-26481585), JVRS-100, 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 작용제, STAT3 억제제 (예를 들어, OPB-31121), PARP 억제제 (예를 들어, 벨라파립), EZN-2285, 방사선 요법, 스테로이드, 골수 이식, 줄기 세포 이식, 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료를 위한 조합에 사용하기 위한 적합한 치료제의 예는 화학요법제 (예를 들어, 시타라빈, 다우노루비신, 이다루비신, 클로파라빈, 데시타빈, 보사록신, 아자시티딘, 클로파라빈, 리바비린, CPX-351, 트레오술판, 엘라시타라빈, 아자시티딘), 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, BCR/ABL 억제제 (예를 들어, 이마티닙, 닐로티닙), ON 01910.Na, 멀티키나제 억제제 (예를 들어, 미도스타우린, SU 11248, 퀴자르티닙, 소라페닙)), 면역독소 (예를 들어, 겜투주맙 오조가미신), DT388IL3 융합 단백질, HDAC 억제제 (예를 들어, 보리노스타트, LBH589), 플레릭사포르, mTOR 억제제 (예를 들어, 에베롤리무스), SRC 억제제 (예를 들어, 다사티닙), HSP90 억제제 (예를 들어, STA-9090), 레티노이드 (예를 들어, 벡사로텐, 오로라 키나제 억제제 (예를 들어, BI 811283), JAK-2 억제제 (예를 들어, INCB018424), 폴로-유사 키나제 억제제 (예를 들어, BI 6727), 세네르센, CD45 표적화제 (예를 들어, BC8), 시클린-의존성 키나제 억제제 (예를 들어, UCN-01), MDM2 길항제 (예를 들어, RO5045337), mTOR 억제제 (예를 들어, 에베롤리무스), LY573636-소듐, ZRx-101, MLN4924, 레날리도미드, 면역요법 (예를 들어, AHN-12), 히스타민 디히드로클로라이드, 방사선 요법, 골수 이식, 줄기 세포 이식, 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
다발성 골수종 (MM)의 치료를 위한 조합에 사용하기 위한 적합한 치료제의 예는 화학요법제 (예를 들어, 멜팔란, 아미포스틴, 시클로포스파미드, 독소루비신, 클로파라빈, 벤다무스틴, 플루다라빈, 아드리아마이신, SyB L-0501), 탈리도미드, 레날리도미드, 덱사메타손, 프레드니손, 포말리도미드, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉, MLN9708), 암 백신 (예를 들어, GVAX), CD-40 표적화제 (예를 들어, SGN-40, CHIR-12.12), 페리포신, 졸레드론산, 면역요법 (예를 들어, MAGE-A3, NY-ESO-1, 휴맥스(HuMax)-CD38), HDAC 억제제 (예를 들어, 보리노스타트, LBH589, AR-42), 아플리딘, 시클린-의존성 키나제 억제제 (예를 들어, PD-0332991, 디나시클립), 삼산화비소, CB3304, HSP90 억제제 (예를 들어, KW-2478), 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, EGFR 억제제 (예를 들어, 세툭시맙), 멀티키나제 억제제 (예를 들어, AT9283)), VEGF 억제제 (예를 들어, 베바시주맙), 플레릭사포르, MEK 억제제 (예를 들어, AZD6244), IPH2101, 아토르바스타틴, 면역독소 (예를 들어, BB-10901), NPI-0052, 방사선면역치료제 (예를 들어, 이트륨 Y 90 이브리투모맙 티욱세탄), STAT3 억제제 (예를 들어, OPB-31121), MLN4924, 오로라 키나제 억제제 (예를 들어, ENMD-2076), IMGN901, ACE-041, CK-2 억제제 (예를 들어, CX-4945), 방사선 요법, 골수 이식, 줄기 세포 이식, 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
전립선암의 치료를 위한 조합에 사용하기 위한 적합한 치료제의 예는 화학요법제 (예를 들어, 도세탁셀, 카르보플라틴, 플루다라빈), 아비라테론, 호르몬 요법 (예를 들어, 플루타미드, 비칼루타미드, 닐루타미드, 시프로테론 아세테이트, 케토코나졸, 아미노글루테티미드, 아바렐릭스, 데가렐릭스, 류프롤리드, 고세렐린, 트립토렐린, 부세렐린), 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 이중 키나제 억제제 (예를 들어, 라파타닙), 멀티키나제 억제제 (예를 들어, 소라페닙, 수니티닙)), VEGF 억제제 (예를 들어, 베바시주맙), TAK-700, 암 백신 (예를 들어, BPX-101, PEP223), 레날리도미드, TOK-001, IGF-1 수용체 억제제 (예를 들어, 식수투무맙), TRC105, 오로라 A 키나제 억제제 (예를 들어, MLN8237), 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉), OGX-011, 방사선면역요법 (예를 들어, HuJ591-GS), HDAC 억제제 (예를 들어, 발프로산, SB939, LBH589), 히드록시클로로퀸, mTOR 억제제 (예를 들어, 에베롤리무스), 도비티닙 락테이트, 디인돌릴메탄, 에파비렌즈, OGX-427, 게니스테인, IMC-3G3, 바페티닙, CP-675,206, 방사선 요법, 수술, 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
조합 요법은 수술; 방사선 요법 (예를 들어, 방사선 분야가 설계되는 3차원 입체조형 방사선 요법을 수반하는 외부-빔 요법, 국부 방사선 (예를 들어, 미리 선택된 표적 또는 기관에 대해 지시된 방사선) 또는 초점식 방사선)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암을 치료하기 위한 기존 양식 중 1종 이상과 조합되어 투여될 수 있다. 초점식 방사선은 정위 방사선수술, 분할 정위 방사선수술 및 강도-조정식 방사선 요법으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 초점식 방사선은, 예를 들어 WO 2012/177624에 기재된 바와 같은 입자 빔 (양성자), 코발트-60 (광자) 및 선형 가속기 (X선)로 이루어진 군으로부터 선택된 방사선원을 가질 수 있다.
방사선 요법은 비제한적으로 외부-빔 요법, 내부 방사선 요법, 이식물 방사선, 정위 방사선수술, 전신 방사선 요법, 방사선요법 및 영구적 또는 일시적 간질성 근접요법을 포함한 여러 방법 중 1종 또는 방법의 조합을 통해 투여될 수 있다. 용어 "근접요법"은, 신체 내 종양 또는 다른 증식성 조직 질환 부위에 또는 그 근처로 삽입된 공간적으로 제한된 방사성 물질에 의해 전달되는 방사선 요법을 지칭한다. 상기 용어는 비제한적으로 방사성 동위원소 (예를 들어, At-211, I-131, I-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32, 및 Lu의 방사성 동위원소)에의 노출을 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 세포 컨디셔너로 사용하기에 적합한 방사선원은 고체 및 액체 둘 다를 포함한다. 비제한적 예로서, 방사선원은 방사성핵종, 예컨대 고체 공급원으로서의 I-125, I-131, Yb-169, Ir-192, 고체 공급원으로서의 I-125, 또는 광자, 베타 입자, 감마 방사선 또는 다른 치료적 광선을 방출하는 다른 방사성핵종일 수 있다. 방사성 물질은 또한 방사성핵종(들)의 임의의 용액, 예를 들어 I-125 또는 I-131의 용액으로부터 제조된 유체일 수 있거나, 방사성 유체는 Au-198, Y-90과 같은 고체 방사성핵종의 작은 입자를 함유하는 적합한 유체의 슬러리를 사용하여 제조될 수 있다. 더욱이, 방사성핵종(들)은 겔 또는 방사성 마이크로 구체로 구현될 수 있다.
핵산
본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 항체 분자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 및 CDR 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 특색으로 한다. 핵산은 본원에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일하거나, 본원 표에 제시된 서열과 3, 6, 15, 30 또는 45개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 서열)을 포함할 수 있다.
벡터
본원에 기재된 항체 분자를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터가 본원에 추가로 제공된다. 한 실시양태에서, 벡터는 본원에 기재된 항체 분자를 코딩하는 뉴클레오티드를 포함한다. 한 실시양태에서, 벡터는 본원에 기재된 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 벡터는 바이러스, 플라스미드, 코스미드, 람다 파지 또는 효모 인공 염색체 (YAC)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
수많은 벡터 시스템이 사용될 수 있다. 예를 들어, 벡터의 한 부류는 동물 바이러스, 예컨대, 예를 들어 소 유두종 바이러스, 폴리오마 바이러스, 아데노바이러스, 백시니아 바이러스, 바큘로바이러스, 레트로바이러스 (라우스 육종 바이러스, MMTV 또는 MOMLV) 또는 SV40 바이러스로부터 유래된 DNA 요소를 이용한다. 벡터의 또 다른 부류는 RNA 바이러스, 예컨대 셈리키 포레스트 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스 및 플라비바이러스로부터 유래된 RNA 요소를 이용한다.
추가적으로, DNA를 염색체 내로 안정하게 통합시킨 세포는 형질감염된 숙주 세포의 선택을 가능하게 하는 1종 이상의 마커를 도입함으로써 선택될 수 있다. 마커는, 예를 들어 영양요구성 숙주에 프로토트로피, 살생물제 저항성 (예를 들어, 항생제), 또는 구리와 같은 중금속에 대한 저항성 등을 제공할 수 있다. 선택 마커 유전자는 발현될 DNA 서열에 직접적으로 연결되거나, 공동형질전환에 의해 동일한 세포 내로 도입될 수 있다. 추가의 요소가 또한 mRNA의 최적 합성을 위해 필요할 수 있다. 이들 요소는 스플라이스 신호, 뿐만 아니라 전사 프로모터, 인핸서 및 종결 신호를 포함할 수 있다.
구축물을 함유하는 발현 벡터 또는 DNA 서열이 발현을 위해 제조되었으면, 발현 벡터는 적절한 숙주 세포 내로 형질감염되거나 도입될 수 있다. 이를 달성하기 위해 다양한 기술, 예컨대, 예를 들어 원형질체 융합, 인산칼슘 침전, 전기천공, 레트로바이러스 형질도입, 바이러스 형질감염, 유전자 건, 지질 기반 형질감염 또는 다른 통상적인 기술이 사용될 수 있다. 원형질체 융합의 경우에, 세포를 배지에서 성장시키고, 적절한 활성에 대해 스크리닝한다.
생성된 형질감염 세포를 배양하고 생산된 항체 분자를 회수하기 위한 방법 및 조건은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 본 명세서에 기반하여 사용된 특정 발현 벡터 및 포유동물 숙주 세포에 따라 달라지거나 최적화될 수 있다.
세포
본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 항체 분자를 코딩하는 핵산을 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
한 실시양태에서, 숙주 세포는 항체 분자를 코딩하는 핵산을 포함하도록 유전자 조작된다.
한 실시양태에서, 숙주 세포는 발현 카세트를 사용함으로써 유전자 조작된다. 어구 "발현 카세트"는 뉴클레오티드 서열로서, 이러한 서열에 상용성인 숙주 내의 유전자의 발현에 영향을 미칠 수 있는 것을 지칭한다. 이러한 카세트는 프로모터, 인트론 존재 또는 부재 오픈 리딩 프레임, 및 종결 신호를 포함할 수 있다. 발현이 일어나는데 필요하거나 도움이 되는 추가의 인자, 예컨대, 예를 들어 유도성 프로모터가 또한 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
세포는 진핵 세포, 박테리아 세포, 곤충 세포 또는 인간 세포일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 진핵 세포는 Vero 세포, HeLa 세포, COS 세포, CHO 세포, HEK293 세포, BHK 세포 및 MDCKII 세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 곤충 세포는 Sf9 세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
하기 실시예는 본 개시내용을 예시하고 구체적 실시양태를 제공하지만, 본 개시내용의 범주를 제한하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1: PD-L1 조정에 대한 표적화제의 효과
본 실시예는 PD-L1 (CD274) 조정에 대한 선택된 치료제 (예를 들어, INC280, MEK162, LGX818 및 LDK378)의 효과를 평가한다. 선택된 치료제를 PD-L1 수준에 대한 실시간 PCR 및 유동 세포측정법에 의해 검사하였다. 종양 세포에 대한 INC280, INC424, MEK162, LGX818 및 LDK378에 의한 PD-L1의 유의한 억제가 관찰되었다.
PD-L1 단백질의 INC280 하향조절
INC280으로 처리된 암 세포주에서 PD-L1 (CD274) 발현을 분석하였다. 세포를 ATCC로부터 입수하고, ATCC 지시에 따라 시험관내에서 배양하였다. 사용된 세포주는 [Cancer Cell Line Encyclopedia Project (www.broadinstitute.org/ccle/home)]에 의해 이전에 특징화되었다.
6-웰 배양 플레이트에 플레이팅된 세포를 24, 48 및 72시간 동안 상이한 농도 (10 nM, 100 nM 및 1000 nM)에서의 INC280으로 처리하였다. 동등량의 비히클 (DMSO)을 대조군으로서 사용하였다. 세포를 PBS로 세척한 다음, 세포 스크레이퍼를 사용하여 수거하였다.
각각의 반응에 대해, 0.5-1 x 106개의 세포를 4℃에서 30-60분 동안 20μL의 항-인간 모노클로날 PD-L1 - PE 항체, 클론 M1H1 (BD)로 염색하였다. 세포를 2회 세척하고, FACS디바(FACSDiva) 소프트웨어가 구비된 칸토(Canto) II (비디 바이오사이언스(BD Bioscience))를 사용하여 데이터를 획득하였다. 데이터 분석은 플로우조(FlowJo) 소프트웨어 (트리 스타(Tree Star))를 사용하여 수행하였다. 평균 형광 강도 (MFI)는 단일 세포 상에 게이팅함으로써 결정하였다. 염색되지 않은 세포를 게이팅 대조군으로서 사용하였다.
INC280을 사용한 EBC-1 세포 (cMET 증폭을 갖는 비소세포 폐암 (NSCLC))의 시험관내 처리는 유동 세포측정법에 의해 관찰된 바와 같이 PD-L1의 표면 발현의 유의한 하향조절로 이어졌다 (도 1). 본원에 제시된 결과는 INC280이 PD-L1/PD-1 억제제로서 기능한다는 것을 시사한다.
INC280, MEK162, INC424, LGX818 및 LDK378은 PD-L1 mRNA를 하향조절한다
세포주 및 이종이식편 종양 내에서 PD-L1 (CD274)의 발현 수준의 변화를 검출하기 위해 택맨(TaqMan) RT PCR 검정을 개발하였다. 퀴아젠(Qiagen) RN이지(RNeasy) 미니 키트를 사용하여 동결 세포 펠릿 또는 종양 단편으로부터 mRNA를 단리하였다. 단리된 RNA를 -80℃에서 동결하였다. RNA 품질을 체크하고, RNA를 애질런트(Agilent) RNA 6000 나노 키트에 대한 프로토콜에 따라 2100 애질런트 바이오애널라이저를 사용하여 정량화하였다. 고용량 RNA-투 cDNA 키트 (어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems))를 사용하여 cDNA를 제조하였다.
실시간 PCR 반응을 10μl의 범용 PCR 마스터 믹스 (어플라이드 바이오시스템즈), 1μl의 인간 PD-L1 (CD274) 프로브/프라이머 세트 (어플라이드 바이오시스템즈), 및 8 μl의 cDNA를 포함한 20μl 총 부피에서 수행하였다. 각각의 샘플을 삼중으로 실행하였다. 역전사 반응에서 25-50 ng의 RNA로부터 생산된 cDNA의 양을 각각의 PCR 반응에 사용하였다. PD-L1과 GAPDH 사이의 mRNA 수준의 차이로 인해, 2개의 실시간 PCR 반응을 동일한 양의 cDNA를 사용하여 개별 튜브에서 수행하였다. 실시간 PCR 반응을 C1000 써멀 사이클(Thermal Cycle) (바이오라드(BioRad)) 상에서 하기와 같은 사이클 프로그램으로 실행하였다: 95℃에서 10분 인큐베이션, 이어서 15초 동안 95℃ 및 1분 동안 60℃의 40 사이클. 반응이 완료된 후에, PD-L1 평균 Ct를 GAPDH 참조 반응으로부터 각각의 Ct 값에 대해 정규화하였다. 이어서, 각각의 정규화된 로그 값을 선형 값으로 전환시켰다.
INC280에 의한 PD-L1 발현 (mRNA)의 억제는 Hs.746.T 종양 (cMET 증폭 & 돌연변이를 갖는 위암 세포) 이종이식편에서 관찰되었다 (도 2). LDK378에 의한 PD-L1 mRNA의 억제는 시험관내 H3122 (ALK 전위를 갖는 비소세포 폐암 (NSCLC))에서 관찰되었다 (도 3). LGX818 및 MEK162에 의한 PD-L1 mRNA의 하향조절은 각각 LOXIMV1 (BRAF 돌연변이 흑색종, 도 4) 및 HEYA8 (KRAF 돌연변이 난소암, 도 5) 종양을 보유하는 종양 이종이식편 모델에서 관찰되었다. INC424에 의한 PD-L1 mRNA의 하향조절은 UKE-1 (JAK2V617F 돌연변이를 갖는 골수증식성 신생물 (MPN) 세포주, 도 6)을 보유하는 종양 이종이식편 모델에서 관찰되었다.
본원에 제시된 결과는 암에 대한 면역체크포인트 분자의 조절에 있어서 INC280, MEK162, INC424, LGX818 및 LDK378의 역할을 입증한다. 관찰된 이들 작용제에 의한 PD-L1 발현의 억제는 이들 표적화제가 암 신호전달에 대한 그의 효과 이외에도 면역-조정 활성을 가질 수 있다는 것을 시사한다. 따라서, 본원에 제시된 결과는 면역체크포인트 억제제, 예컨대 PD-1, PD-L1, LAG-3 및/또는 TIM-3의 억제제와 함께 표적화제의 투여가 면역체크포인트-매개 면역 억제의 보다 강력한 역전을 달성할 것임을 시사한다.
실시예 2: 면역 자극에 대한 LCL161의 효과
본 실시예는 시험관내 면역 자극에 대한 LCL161의 효과를 평가한다.
정상적인 건강한 공여자로부터 혈액을 입수하였다. CPT™ 튜브 내 혈액을 1800 x g로 18분 동안 원심분리함으로써 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 단리하였다. 세포를 차가운 PBS로 2회 세척하고, 열거한 다음, 96-웰 둥근 바닥 조직 배양 플레이트 (웰당 500,000개 세포)에서 37℃, 5% CO2에서 5일 동안 자극하였다. 세포를 비처리로 남겨두거나 (DMSO 대조군) 또는 상이한 농도의 LCL161 (1, 50, 100 또는 1000 nM)로 처리하였다. 시토카인 분석을 위해, 세포를 준최적 항-CD3 자극 (0.005 ug/ml의 가용성 클론 UCHT1)으로 자극하였다. 자극 후 제5일에, 상청액을 수집하고, 시토카인에 대해 분석하였다 (루미넥스(Luminex)).
도 7a-7b에 제시된 바와 같이, LCL161 처리는 시험관내 면역-활성 시토카인 IFN-감마의 증가와 면역-억제 시토카인 IL-10의 상응하는 감소로 이어졌다.
증식 분석을 위해, 세포를 자극 전에 5uM 카르복시플루오레세인 디아세테이트 숙신이미딜 에스테르 (CFSE)로 표지한 다음, 1 ug/ml 가용성 항-CD3으로 처리하였다. 공유 결합된 CFSE는 딸세포 사이에 동등하게 나눠져, 연속 회차의 세포 분열의 구별 및 증식성 세포의 추적을 가능하게 한다 (Lyons et al., Curr Protoc Cytom. 2013; Chapter 9: Unit 9.11). PBMC를 증가하는 농도의 LCL161 (또는 DMSO 대조군)의 존재 하에 5일 동안 자극하였다. 자극 후 제5일에, 세포를 수거하고, 항-CD4, -CD8, -PD-1 또는 -CD127로 염색하고, 이어서 FACS 분석을 수행하였다. 1종의 공여자에 대한 결과가 제시되어 있다. 4종의 다른 공여자로부터의 PBMC에서 유사한 결과를 수득하였다.
도 8a-8b에 제시된 바와 같이, LCL161은 시험관내 인간 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 증식을 증진시켰다. 이들 결과는 LCL161 하에 증가된 림프구 증식을 나타내는, LCL161에 의한 CFSE 희석의 증진을 나타낸다.
실시예 3: 면역 체크포인트 조정에 대한 LCL161의 효과
본 실시예는 시험관내 면역 체크포인트 조정에 대한 LCL161의 효과를 평가한다.
건강한 공여자로부터 BD CPT™ 바큐테이너 튜브를 통해 PBMC를 단리하였다. 1백만개 세포/mL를 RPMI + 10% FBS +/- 100ng/mL의 항-CD3 항체 +/- DMSO 또는 100nM LCL161에 4일 동안 플레이팅하였다. 세포를 수거하고, 세척하고, CyTOF 질량 세포측정법에 의한 분석을 위해 하기 표 2에 열거된 금속-접합된 항체의 패널로 염색하였다. 시토뱅크(Cytobank) 웹웨어를 사용하는 SPADE에 의해 데이터를 시각화하였다. SPADE 및 그의 용도는, 예를 들어 문헌 [Peng et al., Nature Biotechnology, 29, 886-891 (2011); Sean et al., Science, 332 (6030): 687-696 (2011)]에 기재되어 있다.
CyTOF 질량 세포측정법에 의한 분석을 위한 금속-접합된 항체의 패널
Figure pct00067
도 9는 단핵구, 나이브, 기억 및 활성화된 T 킬러 세포 뿐만 아니라 기억 T 헬퍼 세포를 포함한 여러 세포 유형의 여러 노드에서의 TIM-3 발현의 증가를 제시한다. 이는 LCL161-매개 면역체크포인트 TIM-3 유도의 직접적 증거이다. 이는, 적어도 부분적으로는, 암 요법에서 LCL161 및 면역 체크포인트 조정제, 예를 들어 항-TIM-3 항체를 조합하기 위한 과학적 근거를 제공한다.
실시예 4: 면역 조정에 대한 LCL161/항-PD-1 조합의 효과
본 실시예는 생체내 면역 체크포인트 조정에 대한 LCL161/항-PD-1 조합의 효과를 평가한다.
C57Bl/6 마우스에 1x106개 MC38 뮤린 결장 암종 세포/마우스를 이식하고, 제5일에 종양 측정을 기반으로 하여 무작위화하였다. 마우스는 무작위화 날에 소정 용량의 LCL161 (50mg/kg, po), 항-마우스 PD-1 (10mg/kg, i.v.) 또는 둘 다를 투여받았다. 대조군에서, 마우스에게 비히클 (p.o.) 및 이소형 (mIgG1, 10mg/kg, i.v.)을 투여하였다. 처리 7일 후에, 동물을 안락사시키고, 분자 분석을 위해 종양을 수집하였다.
게놈 발현 분석을 위해, 총 RNA를 상기 언급된 샘플로부터 추출하였다. mRNA의 mRNA 발현을 나노스트링(Nanostring) 플랫폼 (나노스트링 테크놀로지스(NanoString Technologies)) 상에서 ~1050종 유전자의 맞춤화된 패널에 대해 분석하였다.
더 캔서 게놈 아틀라스(The Cancer Genome Atlas; TCGA)의 일부로서 이용가능한 27종의 개별 적응증을 나타내는 mRNA-서열분석 데이터로부터 유전자 서명이 유래되었다. 각각의 적응증에 대해, 5,000종의 유전자를 샘플에 걸쳐 매우 높은 상관관계를 갖는 세트로 클러스터링하였다. 유전자-유전자 피어슨(Pearson) 보정 매트릭스 상에서 친화도 전파 알고리즘 (Frey and Dueck (2007) Science 315: 972-976)을 사용하여 클러스터링을 수행하였다. 각각의 적응증에서 클러스터링된 5,000종의 유전자는 면역 과정에 수반된 1,000종의 세포 계열 마커 및 유전자, 뿐만 아니라 그 적응증에서 4,000종의 가장 가변적으로 발현된 유전자의 큐레이팅된 세트로 구성되었다.
특정 세포 유형 또는 면역 과정을 나타내는 공동-발현된 유전자를 확인하기 위해 클러스터에 주석을 달았다. 주석은 면역 세포 유형에 의한 평균 로그 발현 수준 (임젠(Immgen) 컨소시엄 발현 데이터 사용, immgen.org), 정상 조직 유형에 의한 평균 로그 발현 수준 (GTEx 데이터 사용, www.gtexportal.org) 및 MSigDB 수집물을 사용하는 유전자 세트 농축 (클러스터 유전자와 MSigDB 유전자 세트 사이의 무작위 중첩의 귀무 가설을 시험하는 피셔(Fisher) 정확 검정 p-값으로서 계산됨)을 포함하였다. 이들 주석을 기반으로 하여, 면역 과정에 수반된 유전자가 농축되지 않은 클러스터는 제거하였다.
모든 적응증으로부터의 클러스터를 풀링하고 일관된 주석 (예를 들어, 공통 세포 유형에서의 농축된 발현 또는 공통 MSigDB 경로 농축)을 갖는 것을 확인함으로써 유전자 서명이 생성되었다. 이어서, 이들 풀링된 클러스터로부터의 유전자를 적응증-대-적응증 기반으로 상관관계에 대해 평가하였다. 적응증의 80% (22종/27종) 초과에 걸쳐 높은 수준의 상관관계가 보존된 유전자만을 최종 서명에 포함시켰다.
나노스트링 유전자 서명 분석은 LCL161 및 항-PD-1을 사용하는 조합 처리가 T 세포, 수지상 세포, 대식세포 및 케모카인 발현과 관련된 발현 서명을 상승시켰다는 것을 제시한다 (도 10a-10d). 조합에 의한 서명 점수는 각각의 단독요법의 경우보다 더 높다. 이들 데이터는 LCL161/항-PD-1 조합이 면역-자극성이고 LCL161과 면역체크포인트 요법과의 조합이 항종양 면역을 추가로 증진시킬 것임을 나타낸다.
실시예 5: LCL161/항-PD-1 조합의 효능
본 실시예는 생체내 LCL161/항-PD-1 조합의 효능을 평가한다.
C57Bl/6 마우스에 1x106개 MC38 세포/마우스를 이식하고, 제4일에 종양 측정을 기반으로 하여 무작위화하였다. 비히클 및 LCL161을 1일 2회, 매주, p.o. 투여에 의해 제공하였다. 이소형 및 항-마우스 PD-1을 1주에 1회 i.v. 투여에 의해 제공하였다. 2가지 처리 스케줄을 시험하였다: 1) 항-마우스 PD-1을 LCL161의 투여 3일 후에 투여함; 또는 2) LCL161 및 항-마우스 PD-1을 공동으로 투여함. 연구를 위한 설계는 하기에 요약되어 있다.
종양 치수 및 체중을 1주 2회 수집 및 기록하였다. 도 11a-11b에 제시된 바와 같이, LCL161/항-PD-1 조합은 항종양 효능을 입증하였다.
Figure pct00068
요약:
시험관내 작용 메카니즘에 대한 데이터는 LCL161의 면역-자극 역할을 지지한다. CyTOF에 의한 포괄적 면역 프로파일링은 면역체크포인트 (TIM-3)와 LCL161 사이의 연관성을 나타낸다. 추가로, 생체내 실험은 보다 광범위한 면역 자극 및 항종양 효능에 있어서 LCL161 및 PD-1에 의한 상승작용적 효과를 입증한다. 종합하면, 실시예 2-5에 제시된 데이터는 암에서 LCL161과 면역체크포인트 요법과의 조합 이익을 입증한다.
실시예 6: LDK (세리티닙) 및 니볼루맙 조합의 용량 증량 및 확장 연구
세리티닙 (LDK378) 및 니볼루맙 조합의 효능 및 안전성은 개방-표지 다중-기관 용량 증량 및 확장 연구에서 평가할 수 있다. 안전성 및 효능 이외에도, 전이성 ALK-양성 비소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는 환자의 치료를 위한 세리티닙 및 니볼루맙의 조합의 내약성 및 PK/PD를 또한 평가할 수 있다. 연구는 적격성을 평가하기 위해 연구 약물의 최초 투여 전 최대 28일까지의 스크리닝 기간으로 시작할 수 있다. 치료 기간은 제1 주기의 제1일에 시작할 수 있다. 주기는 28일 길이이다.
세리티닙 및 니볼루맙을 사용한 치료는, 예를 들어 환자가 추가의 치료 및/또는 질환 진행을 불가능하게 하는 허용되지 않는 독성을 경험할 때까지 계속될 수 있다.
단리된 뇌 진행 또는 다른 국부 진행의 경우에, 환자는 추가로 완화적 방사선요법을 받을 수 있다.
연구는 용량-증량기 및 용량-확장기를 포함한다.
1. 용량-증량기
연구의 용량-증량기는 베이지안 로지스틱 회귀 모델 (BLRM)을 사용하여 용량 제한 독성 (DLT)에 기반하여 2주마다 (Q2W) 경구 1일 세리티닙과 저지방식 및 정맥내 니볼루맙과의 조합의 최대 허용 용량 (MTD)/확장에 대한 권장 용량 (RDE)을 평가할 수 있다. 예를 들어, 12명의 환자를 연구의 이러한 기에 등록시킨다. 세리티닙의 초기 용량 수준은 1일 450 mg일 수 있고, 니볼루맙은 3 mg/kg Q2W의 용량으로 투여된다. 잠정 용량 수준은 하기와 같다:
- [-1 용량 코호트] 세리티닙 300 mg + 니볼루맙 (3 mg/kg)
- [제1 용량 코호트] 세리티닙 450 mg + 니볼루맙 (3 mg/kg)
- [제2 용량 코호트] 세리티닙 600 mg + 니볼루맙 (3 mg/kg)
MTD는 치료의 최초 6주에 치료된 환자의 35% 초과에서 DLT를 유발할 것으로 예상되지 않는 작용제 둘 다의 가장 높은 약물 투여량이다. 세리티닙 및 니볼루맙 조합에 대한 최종 권장 MTD/RDE는 BLRM으로부터의 권장사항 및 시험된 용량에서 후속 주기로부터의 내약성 및 약동학적 데이터를 고려하는 안전성의 전체적 평가에 기반한다. 세리티닙 및 니볼루맙 조합에 대한 MTD가 세리티닙의 표적 용량 (저지방식과 함께 600 mg) 및 니볼루맙 (3 mg/kg)을 포함한 모든 계획된 용량 수준의 평가 후에 확립되지 않는 경우에, RDE는 모든 이용 가능한 안전성, PK 및 효능 데이터의 평가 후에 결정된다.
2. 용량-확장기
조합의 MTD가 선언되었고/거나 RDE가 결정되면, 추가의 환자를 RDE 조합 용량에서 연구의 확장기에 평가한다. 예를 들어, 60명의 환자를 연구의 확장기 내에 등록시킨다. 확장기는 RDE에서 세리티닙 및 니볼루맙 조합의 안전성 및 예비 효능을 평가하고, 다음 2개 부문 (각각의 부문에 대략 30명의 환자)으로 이루어진다:
- 부문 1: ALK 억제제-치료됨 (세리티닙을 제외한 임의의 ALK 억제제를 사용한 선행 치료가 가능함).
- 부문 2: ALK 억제제-나이브
주요 임상 연구 보고를 위한 데이터 컷오프는 확장기에서의 모든 환자가 치료의 적어도 6주기 (24주)를 완료하였거나 보다 일찍 중단한하였을 때 일어날 수 있다.
실시예 7: 인간에서 LDK378 및 니볼루맙 조합의 효과
8명의 환자를 바로 실시예 6에 약술한 바와 같은 연구에서 제1 용량 코호트에 등록시켰으며, 하기는 유효한 종양 평가를 갖는 유일한 환자의 데이터이다. 이러한 환자에서 부분 반응이 관찰되었다. 반응을 완전히 확인하기 위해 제2 평가가 요구된다.
평가된 환자는 병기 IV NSCLC로 진단된 64세 백인 남성이었다. 질환의 부위는 폐, 부신 및 복부 림프절을 포함하였다. 환자는 시스플라틴 및 페메트렉세드의 1가지 선행 화학치료 요법을 받았고, 부분 반응을 달성하였다. 추가의 의학적 상태는 부신 기능부전, 승모판 탈출증, 고콜레스테롤혈증 및 요로결석증을 포함한다.
환자는 니볼루맙 3mg/kg 2주마다 (정맥내)와 조합하여 저지방식과 함께 투여되는 LDK378 450mg QD (경구)를 사용한 연구 치료를 시작하였다. 연구 의약 (LDK378 + 니볼루맙의 조합)의 최초 투여 29일 후에, 환자는 열, 복통, 오심 및 구토를 나타냈다. 복부 초음파는 음성이었지만 복부의 컴퓨터 단층촬영상 (CT)은 급성 췌장염을 입증하였다. 추가로, 리파제, 아밀라제, ALT, AST, 빌리루빈, ALP 및 GGT의 평가가 있었다. 환자를 입원시키고, 연구 의약 LDK378을 사용한 치료를 일시적으로 중단하였다. 정맥내 유체, 파라세타몰, 콘트라말 (트라마돌 히드로클로라이드) 및 리티칸 (알리자프리드)을 사용한 치료를 투여하였다. 다음 날 환자의 실험실 결과는 개선되었고 환자의 상태도 개선되었으며; 통증, 열, 오심 및 구토의 호소증상이 더 이상 없었다. 모든 지지 의약을 중지하고, 환자를 병원에서 퇴원시켰다.
임상에서의 이후 평가에서 호소증상은 없었다 (열, 구토, 오심 또는 복통이 없었음). 환자가 병원에서 퇴원한 후에, 환자는 통증 의약 또는 항구토제를 투여받지 않았다. 혈액 화학은 다음을 제시하였다:
정상 한계를 갖는 리파제 및 아밀라제, 등급 1: 빌리루빈, AST 및 ALT, 등급 2: 알칼리성 포스파타제, 등급 3: GGT
임상에서의 평가 1일 후에 LDK378을 300mg의 감소된 1일 용량으로 재시작하였다. 니볼루맙 치료를 약 1주 후에 재시작하였다.
환자는 오심 또는 복통 없이 1회 구토하였다. 그는 열이 없었으며, 1회 38도의 열이 있긴 하였다. 환자는 신체 호소증상이 없었다.
니볼루맙을 재시작하였을 때 실험실 값은 다음과 같았다: AST: 120 U/L, ALT: 139 U/L, 총 빌리루빈 33 Umol/L, 알칼리성 포스파타제 551 U/L. 아밀라제 및 리파제는 정상이었다.
LDK378을 중단하고, 300 mg 용량에서 재시작하였다.
종양 평가:
최초 종양 평가에서의 CT 스캔은 기준선 CT 스캔으로부터 우측 부신 및 복부 림프절 내 전체 표적 병변의 62.9% 감소를 입증하였다. 또한, 존재하는 것으로서 평가된 폐의 좌측 하엽 내 비-표적 병변이 존재한다.
Figure pct00069
실시예 8: EGFR 돌연변이된 비소세포 폐암을 갖는 성인 환자에서 니볼루맙과 조합된 EGF816의 II상 다기관 개방-표지 연구
현재 승인된 EGFR TKI는 활성화된 EGFR 돌연변이 NSCLC에서 효과적이지만, 거의 모든 환자에서 저항성이 발생한다. 비소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는 환자를 치료하기 위해 면역계를 이용하는 것은 신규하고 흥분되는 새로운 치료 접근법이다.
표적화 요법과 함께 면역 체크포인트 억제제를 사용한 공동 치료는 안전한 것으로 간주되고, 오래가는 지속적인 반응을 유발할 것으로 예상된다. 니볼루맙을 EGFR TKI 치료에 대한 저항성이 발생한 EGFR T790M NSCLC 환자에서 제3 세대 EGFR TKI EGF816과 조합한다. 니볼루맙과 EGFR 억제제 EGF816과의 조합은, 종양이 숙주 면역계를 자극하고 EGFR T790M을 억제함으로써 T790M 돌연변이를 획득하는 것을 통해 EGFR TKI 치료에 대한 저항성을 갖게 된 NSCLC 환자에게 지속적인 임상 이익을 제공할 것으로 예상된다.
본 연구는 EGFR 돌연변이된 비소세포 폐암을 갖는 성인 환자, 예를 들어 표준 관리 (즉, EGFR-돌연변이 NSCLC를 위한 에를로티닙 또는 게피티닙)가 진행되고 있는 NSCLC 환자에서 니볼루맙과 조합된 EGF816의 II상 다기관 개방-표지 연구이다.
EGF816의 예시적인 용량은 EGF816 (캡슐 제제)에 대한 연속 1일 용량으로 150 mg qd이다. 상이한 EGF816 용량을 또한 사용할 수 있다. EGF816은 니볼루맙 전에 투여한다. EGF816 투여의 시기로부터 EGF816 투여까지 최소 1시간이 지나야 한다.
니볼루맙의 용량 및 스케줄은 3 mg/kg 2주마다이다. 이러한 용량 및 스케줄 선택은 연구로부터 수득된 안전성, 효능 및 노출-반응 분석의 결과를 기반으로 한다. 니볼루맙의 이러한 용량 및 스케줄은 등록된 용량에서의 다른 EGFR 억제제 (예를 들어, 에를로티닙), 뿐만 아니라 다른 표준 관리 요법과 안전한게 조합된 바 있다.
이는 진행성 NSCLC를 갖는 환자의 II상 다기관 개방-표지 연구이다.
환자는 그의 EGFR 스테이터스, 예를 들어 EGFR-T790M NSCLC에 기반하여 할당한다.
적합한 환자는 표준 관리 (즉, 에를로티닙, 게피티닙 또는 다른 승인된 EGFR TKI)가 진행되고 있는 진행성, 재발성 또는 전이성/절제불가능 EGFRT790M NSCLC를 갖는 환자일 수 있다.
EGFR 돌연변이 스테이터스는 관련 기술분야에서 이용가능한 시험, 예를 들어 퀴아젠 테라스크린(therascreen)® EGFR 시험에 의해 결정할 수 있다. 테라스크린 EGFR RGQ PCR 키트는 EGFR 종양유전자에서의 특정 돌연변이의 검출을 위한 FDA-승인된 정성적 실시간 PCR 검정이다. EGFR 돌연변이의 증거는 기존 국부 데이터 및 종양 샘플의 시험으로부터 수득할 수 있다. EGFR 돌연변이 스테이터스는 임의의 이용가능한 종양 조직으로부터 결정할 수 있다.
환자는 하기와 같이 치료한다:
EGF816을 니볼루맙+니볼루맙 전에 투여한다.
주기는 28일로 정의할 것이다.
각각의 군의 적어도 6명의 환자는 그 군에 대한 안전성 모니터링 코호트를 구성한다.
각각의 코호트에 대해, 환자를 니볼루맙 3mg/kg 2주마다 및 EGF816 150mg qd (1일 1회)로 치료한다.
안전성 모니터링 코호트의 일부로서, EGF816에 대한 정상 상태 PK 프로파일을 제1 주기 제15일에 수집하고; 니볼루맙에 대한 최저 샘플을 제1 주기 제15일에 수집한다.
치료 기간은 제1 주기 제1일에 시작한다. 연구 치료는 28-일 주기 동안 투여한다. 환자는 허용되지 않는 독성, 진행성 질환, 조사자의 판단 하의 치료 중단 또는 동의 철회까지 치료한다.
EGF816 및 니볼루맙으로 치료될 II상 시험에 등록된 환자에 대한 약물 투여의 순서가 도 12에 제시되어 있다.
Figure pct00070
Figure pct00071
참조로 포함
본원에 언급된 모든 공개문헌, 특허 및 수탁 번호는 각각의 개별 공개문헌 또는 특허가 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 나타내어지는 것처럼 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
등가물
본 발명의 구체적 실시양태가 논의되어 왔지만, 상기 명세서는 예시적인 것이며, 제한적이지 않다. 본 발명의 많은 변형은 본 명세서 및 하기 청구범위를 검토하는 경우 통상의 기술자에게 분명해질 것이다. 본 발명의 전체 범주는 청구범위를 그의 전체 등가물 범주와 함께, 및 명세서를 상기 변형과 함께 참조함으로써 결정되어야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> NOVARTIS AG <120> COMBINATION THERAPIES <130> C2160-7006WO <140> <141> <150> 62/059,832 <151> 2014-10-03 <160> 7 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Unknown <220> <221> source <223> /note="Description of Unknown: PD-1 motif peptide" <400> 1 Met Tyr Pro Pro Tyr 1 5 <210> 2 <211> 440 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 2 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 100 105 110 Ser Ala Ser Thr 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Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 445 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Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 6 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 6 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Lys Gly 50 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 65 70 75 80 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg 85 90 95 Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 7 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 7 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30 Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser 85 90 95 Ser Thr Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu 100 105 110

Claims (51)

  1. 면역조정제 및 제2 치료제를 포함하며, 여기서
    (i) 면역조정제는 면역 체크포인트 분자의 억제제 또는 공동자극 분자의 활성화제, 또는 그의 조합이고,
    여기서 면역 체크포인트 분자의 억제제는 PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, CEACAM, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 또는 TGFR 베타 중 1종 이상의 억제제로부터 선택되고,
    여기서 공동자극 분자의 활성화제는 OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 또는 CD83 리간드 중 1종 이상의 효능제로부터 선택되고;
    (ii) 제2 치료제는 표 1에 제공된 바와 같은 1) IAP 억제제; 2) TOR 키나제 억제제; 3) HDM2 리가제 억제제; 4) PIM 키나제 억제제; 5) HER3 키나제 억제제; 6) 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제; 7) 야누스 키나제 억제제; 또는 8) FGF 수용체 억제제 중 1종 이상으로부터 선택되는 것인,
    대상체에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 조합물.
  2. 면역조정제 및 제2 치료제를 포함하며, 여기서
    (i) 면역조정제는 면역 체크포인트 분자의 억제제 또는 공동자극 분자의 활성화제, 또는 그의 조합이고,
    여기서 면역 체크포인트 분자의 억제제는 PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, CEACAM, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 또는 TGFR 베타 중 1종 이상의 억제제로부터 선택되고,
    여기서 공동자극 분자의 활성화제는 OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 또는 CD83 리간드 중 1종 이상의 효능제로부터 선택되고;
    (ii) 제2 치료제는
    1) (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드;
    2) ((1R, 9S, 12S, 15R, 16E, 18R, 19R, 21R, 23S, 24E, 26E, 28E, 30S, 32S, 35R)-1,18-디히드록시-12-{(1R)-2-[(1S, 3R, 4R)-4-(2-히드록시에톡시)-3-메톡시시클로헥실]-1-메틸에틸}-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자-트리시클로[30.3.1.04,9] 헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜타온);
    3) (S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3온;
    4) N-(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드;
    5) U.S. 8,735,551에 기재된 바와 같은 서열식별번호: 141의 VH 및 서열식별번호: 140의 VL을 포함하는 항-HER3 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편;
    6) (E)-N-히드록시-3-(4-(((2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)메틸)페닐)아크릴아미드;
    7) (3R)-3-시클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴; 및/또는
    8) 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-디메틸아미노메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
    중 1종 이상으로부터 선택되는 것인,
    대상체에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 조합물.
  3. 대상체에게 면역조정제 및 제2 치료제를 투여하여 암을 치료하는 것을 포함하며, 여기서
    (i) 면역조정제는 면역 체크포인트 분자의 억제제 또는 공동자극 분자의 활성화제, 또는 그의 조합이고,
    여기서 면역 체크포인트 분자의 억제제는 PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, CEACAM, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 또는 TGFR 베타 중 1종 이상의 억제제로부터 선택되고,
    여기서 공동자극 분자의 활성화제는 OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 또는 CD83 리간드 중 1종 이상의 효능제로부터 선택되고;
    (ii) 제2 치료제는 표 1에 제공된 바와 같은 1) IAP 억제제; 2) TOR 키나제 억제제; 3) HDM2 리가제 억제제; 4) PIM 키나제 억제제; 5) HER3 키나제 억제제; 6) 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제; 7) 야누스 키나제 억제제; 또는 8) FGF 수용체 억제제 중 1종 이상으로부터 선택되는 것인,
    대상체에서 암을 치료하는 방법.
  4. 대상체에게 면역조정제 및 제2 치료제를 투여하여 암을 치료하는 것을 포함하며, 여기서
    (i) 면역조정제는 면역 체크포인트 분자의 억제제 또는 공동자극 분자의 활성화제, 또는 그의 조합이고,
    여기서 면역 체크포인트 분자의 억제제는 PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, CEACAM, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 또는 TGFR 베타 중 1종 이상의 억제제로부터 선택되고,
    여기서 공동자극 분자의 활성화제는 OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 또는 CD83 리간드 중 1종 이상의 효능제로부터 선택되고;
    (ii) 제2 치료제는
    1) (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드;
    2) ((1R, 9S, 12S, 15R, 16E, 18R, 19R, 21R, 23S, 24E, 26E, 28E, 30S, 32S, 35R)-1,18-디히드록시-12-{(1R)-2-[(1S, 3R, 4R)-4-(2-히드록시에톡시)-3-메톡시시클로헥실]-1-메틸에틸}-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자-트리시클로[30.3.1.04,9] 헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜타온);
    3) (S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3온;
    4) N-(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드;
    5) U.S. 8,735,551에 기재된 바와 같은 서열식별번호: 141의 VH 및 서열식별번호: 140의 VL을 포함하는 항-HER3 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편;
    6) (E)-N-히드록시-3-(4-(((2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)메틸)페닐)아크릴아미드;
    7) (3R)-3-시클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴; 및/또는
    8) 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-디메틸아미노메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
    중 1종 이상으로부터 선택되는 것인,
    대상체에서 암을 치료하는 방법.
  5. 세포를 면역조정제 및 제2 치료제와 접촉시켜 암 세포의 성장, 생존 또는 생존율을 감소시키는 것을 포함하며, 여기서
    (i) 면역조정제는 면역 체크포인트 분자의 억제제 또는 공동자극 분자의 활성화제, 또는 그의 조합이고,
    여기서 면역 체크포인트 분자의 억제제는 PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, CEACAM, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 또는 TGFR 베타 중 1종 이상의 억제제로부터 선택되고,
    여기서 공동자극 분자의 활성화제는 OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 또는 CD83 리간드 중 1종 이상의 효능제로부터 선택되고;
    (ii) 제2 치료제는 표 1에 제공된 바와 같은 1) IAP 억제제; 2) TOR 키나제 억제제; 3) HDM2 리가제 억제제; 4) PIM 키나제 억제제; 5) HER3 키나제 억제제; 6) 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제; 7) 야누스 키나제 억제제; 또는 8) FGF 수용체 억제제 중 1종 이상으로부터 선택되는 것인,
    암 세포의 성장, 생존 또는 생존율, 또는 모두를 감소시키는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 분자의 억제제가 PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, CEACAM 또는 그의 임의의 조합 중 1종 이상으로부터 선택되는 것인 용도 또는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 공동자극 분자의 효능제가 OX40, ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 또는 CD83 리간드 중 1종 이상의 효능제로부터 선택되는 것인 용도 또는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조정제 및 제2 치료제의 조합이 단일 조성물로 함께 투여되거나 2종 이상의 상이한 조성물 또는 투여 형태로 개별적으로 투여되는 것인 용도 또는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조정제 및 제2 작용제의 조합이 제2 작용제와 공동으로, 그 전에 또는 그 후에 투여 또는 접촉되는 것인 용도 또는 방법.
  10. 제1항, 제2항 및 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 분자의 억제제가 면역 체크포인트 분자에 결합하는 가용성 리간드 또는 항체 또는 그의 항원-결합 단편인 용도 또는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 항체 또는 항원-결합 단편이 인간 IgG1 또는 IgG4로부터의 불변 영역 또는 그의 변형된 형태를 포함하는 것인 용도 또는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 변경된 불변 영역이 Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능 또는 보체 기능 중 1종 이상을 증가 또는 감소시키기 위해 돌연변이되는 것인 용도 또는 방법.
  13. 제10항에 있어서, 항체 분자가 PD-1 또는 PD-L1에 대한 제1 결합 특이성 및 TIM-3, LAG-3 또는 PD-L2에 대한 제2 결합 특이성을 갖는 이중특이적 또는 다중특이적 항체 분자인 용도 또는 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조정제가 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 피딜리주맙으로부터 선택된 항-PD-1 항체인 용도 또는 방법.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조정제가 YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C 또는 MDX-1105로부터 선택된 항-PD-L1 항체인 용도 또는 방법.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조정제가 항-LAG-3 항체 분자인 용도 또는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 항-LAG-3 항체 분자가 BMS-986016인 용도 또는 방법.
  18. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조정제가 서열식별번호: 2의 중쇄 아미노산 서열 및 서열식별번호: 3의 경쇄 아미노산 서열; 또는 서열식별번호: 4의 중쇄 아미노산 서열 및 서열식별번호: 5의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 항-PD-1 항체인 용도 또는 방법.
  19. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조정제가 서열식별번호: 6의 중쇄 가변 아미노산 서열 및 서열식별번호: 7의 경쇄 가변 아미노산 서열을 포함하는 항-PD-L1 항체인 용도 또는 방법.
  20. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조정제가 TIM-3 억제제인 용도 또는 방법.
  21. 제20항에 있어서, TIM-3 억제제가 TIM-3에 대한 항체 분자인 용도 또는 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 고형 종양, 또는 혈액암, 백혈병, 림프종 또는 골수종으로부터 선택된 연부 조직 종양, 또는 상기 암 중 어느 것의 전이성 병변인 용도 또는 방법.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 폐, 유방, 난소, 림프, 위장 (예를 들어, 결장), 항문, 생식기 및 비뇨생식관 (예를 들어, 신장, 요로상피, 방광 세포, 전립선), 인두, CNS (예를 들어, 뇌, 신경 또는 신경교 세포), 두경부, 피부 (예를 들어, 흑색종), 췌장, 결장, 직장, 신세포 암종, 간, 폐, 비소세포 폐암, 소장 또는 식도로부터의 고형 종양인 용도 또는 방법.
  24. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프구성 백혈병 또는 골수성 백혈병으로부터 선택된 혈액암인 용도 또는 방법.
  25. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 표 1에 개시된 암으로부터 선택되는 것인 용도 또는 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간 (예를 들어, 암을 갖거나 가질 위험이 있는 환자)인 용도 또는 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조정제가 약 1 내지 30 mg/kg, 예를 들어 약 5 내지 25 mg/kg, 약 10 내지 20 mg/kg, 약 1 내지 5 mg/kg 또는 약 3 mg/kg의 용량으로, 예를 들어 1주 1회 내지 2, 3 또는 4주마다 1회 주사에 의해 (예를 들어, 피하로 또는 정맥내로) 투여되는 항-PD-1 항체 분자인 용도 또는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 항-PD-1 항체 분자가 약 1 내지 20 mg/kg의 용량으로 격주 투여되는 것인 용도 또는 방법.
  29. 제26항에 있어서, 항-PD-1 항체 분자, 예를 들어 니볼루맙이 약 1 mg/kg 내지 3 mg/kg, 예를 들어 약 1 mg/kg, 2 mg/kg 또는 3 mg/kg의 용량으로 2주마다 정맥내로 투여되는 것인 용도 또는 방법.
  30. 제26항에 있어서, 항-PD-1 항체 분자, 예를 들어 니볼루맙이 약 2 mg/kg의 용량으로 3-주 간격으로 정맥내로 투여되는 것인 용도 또는 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조정제가 IAP 억제제와 조합되어 사용되는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C인 용도 또는 방법.
  32. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조정제가 표 1에 기재된 암 또는 장애, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 유방암, 결장암 또는 췌장암; 또는 혈액 악성종양, 예를 들어 다발성 골수종 또는 조혈 장애를 치료하기 위해 LCL161과 조합되어 사용되는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C이고, 여기서 LCL161이 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드인 용도 또는 방법.
  33. 제32항에 있어서, LCL161이 약 10-3000 mg, 예를 들어 약 20-2400 mg, 약 50-1800 mg, 약 100-1500 mg, 약 200-1200 mg, 약 300-900 mg, 예를 들어 약 600 mg, 약 900 mg, 약 1200 mg, 약 1500 mg, 약 1800 mg, 약 2100 mg 또는 약 2400 mg의 경구 용량으로 투여되는 것인 용도 또는 방법. 한 실시양태에서는 LCL161이 1주 1회 또는 2주마다 1회 투여된다.
  34. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조정제가 TOR 키나제 억제제와 조합되어 사용되는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C인 용도 또는 방법.
  35. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조정제가 표 1에 기재된 암 또는 장애, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 육종, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC) (예를 들어, 편평 및/또는 비-편평 조직학을 갖는 NSCLC)), 흑색종 (예를 들어, 진행성 흑색종), 소화기/위장암, 위암, 신경계암, 전립선암, 방광암, 유방암; 또는 혈액 악성종양, 예를 들어 림프종 또는 백혈병을 치료하기 위해 Rad-001과 조합되어 사용되는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C이고, 여기서 Rad-001이 ((1R, 9S, 12S, 15R, 16E, 18R, 19R, 21R, 23S, 24E, 26E, 28E, 30S, 32S, 35R)-1,18-디히드록시-12-{(1R)-2-[(1S, 3R, 4R)-4-(2-히드록시에톡시)-3-메톡시시클로헥실]-1-메틸에틸}-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자-트리시클로[30.3.1.04,9] 헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜타온)인 용도 또는 방법.
  36. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조정제가 HDM2 리가제 억제제와 조합되어 사용되는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C인 용도 또는 방법.
  37. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조정제가 표 1에 기재된 암 또는 장애, 예를 들어 고형 종양을 치료하기 위해 CGM097과 조합되어 사용되는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C이고, 여기서 CGM097이 (S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3온인 용도 또는 방법.
  38. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조정제가 PIM 키나제 억제제와 조합되어 사용되는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C인 용도 또는 방법.
  39. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조정제가 표 1에 기재된 암 또는 장애, 예를 들어 혈액 악성종양, 예를 들어 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 골수성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종을 치료하기 위해 LGH447과 조합되어 사용되는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C이고, 여기서 LGH447이 N -(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-3-플루오로피콜린아미드인 용도 또는 방법.
  40. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조정제가 HER3 키나제 억제제와 조합되어 사용되는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C인 용도 또는 방법.
  41. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조정제가 표 1에 기재된 암 또는 장애, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 위암, 식도암, 유방암, 두경부암, 위암 또는 소화기/위장암 요법을 치료하기 위해 LJM716과 조합되어 사용되는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C이고, 여기서 LJM716이 U.S. 8,735,551에 기재된 바와 같은 서열식별번호: 141의 VH 및 서열식별번호: 140의 VL을 포함하는 항-HER3 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편인 용도 또는 방법.
  42. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조정제가 HDAC 억제제와 조합되어 사용되는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C인 용도 또는 방법.
  43. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조정제가 표 1에 기재된 암 또는 장애, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 골암, 소세포 폐암, 호흡기/흉부암, 전립선암, 비소세포 폐암 (NSCLC), 신경계암, 위암, 흑색종, 유방암, 췌장암, 결장직장암, 신암 또는 두경부암 또는 간암; 또는 혈액 악성종양, 예를 들어 다발성 골수종, 조혈 장애, 골수이형성 증후군, 림프종 (예를 들어, 비-호지킨 림프종) 또는 백혈병 (예를 들어, 골수성 백혈병)을 치료하기 위해 LBH589와 조합되어 사용되는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C이고, 여기서 LBH589가 (E)-N-히드록시-3-(4-(((2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)메틸)페닐)아크릴아미드인 용도 또는 방법.
  44. 제1항, 제2항 및 제6항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조정제가 야누스 키나제 억제제와 조합되어 사용되는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C인 용도 또는 방법.
  45. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조정제가 표 1에 기재된 암 또는 장애, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 전립선암, 폐암, 유방암, 췌장암, 결장직장암; 또는 혈액 악성종양, 예를 들어 다발성 골수종, 림프종 (예를 들어, 비-호지킨 림프종) 또는 백혈병 (예를 들어, 골수성 백혈병, 림프구성 백혈병)을 치료하기 위해 INC424와 조합되어 사용되는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C이고, 여기서 INC424가 (3R)-3-시클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴인 용도 또는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 암이 JAK 돌연변이, 예를 들어 JAK2 V617F 돌연변이를 갖거나 갖는 것으로 확인되는 것인 용도 또는 방법.
  47. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조정제가 FGF 수용체 억제제와 조합되어 사용되는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C인 용도 또는 방법.
  48. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조정제가 표 1에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 소화기/위장암; 또는 혈액암을 치료하기 위해 BUW078과 조합되어 사용되는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 MSB0010718C이고, 여기서 BUW078이 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-디메틸아미노메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드인 용도 또는 방법.
  49. 항-PD-1 항체 또는 항-TIM-3 항체 및 제2 치료제를 포함하며, 여기서
    (i) PD-1 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 피딜리주맙으로부터 선택되고;
    (ii) 제2 치료제는
    1) (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드;
    2) ((1R, 9S, 12S, 15R, 16E, 18R, 19R, 21R, 23S, 24E, 26E, 28E, 30S, 32S, 35R)-1,18-디히드록시-12-{(1R)-2-[(1S, 3R, 4R)-4-(2-히드록시에톡시)-3-메톡시시클로헥실]-1-메틸에틸}-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자-트리시클로[30.3.1.04,9] 헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜타온);
    3) (S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3온;
    4) N-(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드;
    5) U.S. 8,735,551에 기재된 바와 같은 서열식별번호: 141의 VH 및 서열식별번호: 140의 VL을 포함하는 항-HER3 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편;
    6) (E)-N-히드록시-3-(4-(((2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)메틸)페닐)아크릴아미드;
    7) (3R)-3-시클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴; 및/또는
    8) 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-디메틸아미노메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
    중 1종 이상으로부터 선택되는 것인,
    대상체에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 조합물.
  50. 대상체에게 항-PD-1 항체 또는 항-TIM-3 항체 및 제2 치료제를 투여하여 암을 치료하는 것을 포함하며, 여기서
    (i) PD-1 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 피딜리주맙으로부터 선택되고;
    (ii) 제2 치료제는
    1) (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드;
    2) ((1R, 9S, 12S, 15R, 16E, 18R, 19R, 21R, 23S, 24E, 26E, 28E, 30S, 32S, 35R)-1,18-디히드록시-12-{(1R)-2-[(1S, 3R, 4R)-4-(2-히드록시에톡시)-3-메톡시시클로헥실]-1-메틸에틸}-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자-트리시클로[30.3.1.04,9] 헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜타온);
    3) (S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-{메틸-[4-(4-메틸-3-옥소-피페라진-1-일)-트랜스-시클로헥실메틸]-아미노}페닐)-1,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-3온;
    4) N-(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드;
    5) U.S. 8,735,551에 기재된 바와 같은 서열식별번호: 141의 VH 및 서열식별번호: 140의 VL을 포함하는 항-HER3 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편;
    6) (E)-N-히드록시-3-(4-(((2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)메틸)페닐)아크릴아미드;
    7) (3R)-3-시클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴; 및/또는
    8) 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시-페닐)-퀴녹살린-5-카르복실산 (4-디메틸아미노메틸-1H-이미다졸-2-일)-아미드
    중 1종 이상으로부터 선택되는 것인,
    대상체에서 암을 치료하는 방법.
  51. 면역조정제 (예를 들어, 공동자극 분자의 활성화제 또는 면역 체크포인트 분자의 억제제 중 1종 이상) 및 제2 치료제, 예를 들어 표 1에 제공된 바와 같은 1) IAP 억제제; 2) TOR 키나제 억제제; 3) HDM2 리가제 억제제; 4) PIM 키나제 억제제; 5) HER3 키나제 억제제; 6) 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제; 7) 야누스 키나제 억제제; 또는 8) FGF 수용체 억제제 중 1종 이상으로부터 선택된 제2 치료제를 포함하는 조성물 (예를 들어, 1종 이상의 조성물 또는 투여 형태).
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