TW201536808A - 針對ｐｄ－１之抗體分子及其用途 - Google Patents

針對ｐｄ－１之抗體分子及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TW201536808A
TW201536808A TW104102472A TW104102472A TW201536808A TW 201536808 A TW201536808 A TW 201536808A TW 104102472 A TW104102472 A TW 104102472A TW 104102472 A TW104102472 A TW 104102472A TW 201536808 A TW201536808 A TW 201536808A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
seq
amino acid
acid sequence
antibody molecule
bap049
Prior art date
Application number
TW104102472A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI692484B (zh
Inventor
Gordon James Freeman
Arlene Helen Sharpe
Walter A Blattler
Jennifer Marie Mataraza
Catherine Anne Sabatos-Peyton
Hwai Wen Chang
Gerhard Johann Frey
Original Assignee
Dana Farber Cancer Inst Inc
Novartis Ag
Harvard College
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52463182&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW201536808(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Dana Farber Cancer Inst Inc, Novartis Ag, Harvard College filed Critical Dana Farber Cancer Inst Inc
Publication of TW201536808A publication Critical patent/TW201536808A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI692484B publication Critical patent/TWI692484B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/566—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor using specific carrier or receptor proteins as ligand binding reagents where possible specific carrier or receptor proteins are classified with their target compounds
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6854—Immunoglobulins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/569—Single domain, e.g. dAb, sdAb, VHH, VNAR or nanobody®
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/74—Inducing cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere in G01N2333/705
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

本發明揭示特異性結合至PD-1的抗體分子。該等抗PD-1抗體分子可用於治療、預防及/或診斷癌性或感染性病狀及病症。

Description

針對PD-1之抗體分子及其用途 相關申請案之交叉參考
本申請案主張2014年1月24日申請之美國臨時申請案第61/931,512號、2014年10月3日申請之美國臨時申請案第62/059,676號及2014年12月19日申請之美國臨時申請案第62/094,834號之權益，上述申請案之內容以全文引用的方式併入本文中。
序列表
本申請案含有序列表，該序列表已以ASCII格式、以電子方式提交且以全文引用的方式併入本文中。2015年1月12日產生之該ASCII複本命名為C2160-7000WO_SL.txt且大小為191,589位元組。
T細胞介導針對抗原之免疫反應之能力需要兩種不同信號傳導相互作用(Viglietta,V.等人(2007)Neurotherapeutics 4：666-675；Korman,A.J.等人(2007)Adv.Immunol.90：297-339)。第一，已排列於抗原呈現細胞(APC)表面上之抗原呈現至抗原特異性未處理CD4+T細胞。該呈現經由導引T細胞之T細胞受體(TCR)傳遞信號以起始對呈現之抗原特異之免疫反應。第二，各種經由APC與不同T細胞表面分子之間的相互作用介導之共刺激及抑制信號觸發T細胞之活化及增殖且最終觸發其抑制。
免疫系統藉由共刺激及共抑制配位體及受體之網路緊密控制。此等分子提供用於T細胞活化之第二信號且提供正及負信號之平衡網 路以使針對感染之免疫反應最大化，同時將免疫性限制於自身(Wang,L.等人(電子版2011年3月7日)J.Exp.Med.208(3)：577-92；Lepenies,B.等人(2008)Endocrine,Metabolic & Immune Disorders--Drug Targets 8：279-288)。共刺激信號之實例包括APC之B7.1(CD80)及B7.2(CD86)配位體與CD4+ T-淋巴細胞之CD28及CTLA-4受體之間的結合(Sharpe,A.H.等人(2002)Nature Rev.Immunol.2：116-126；Lindley,P.S.等人(2009)Immunol.Rev.229：307-321)。B7.1或B7.2與CD28之結合刺激T細胞活化，而B7.1或B7.2與CTLA-4之結合抑制該活化(Dong,C.等人(2003)Immunolog.Res.28(1)：39-48；Greenwald,R.J.等人(2005)Ann.Rev.Immunol.23：515-548)。CD28組成性地表現於T細胞之表面上(Gross,J.等人(1992)J.Immunol.149：380-388)，而CTLA-4表現在T細胞活化後快速上調(Linsley,P.等人(1996)Immunity 4：535-543)。
CD28受體之其他配位體包括一組相關B7分子，亦稱為「B7總科」(Coyle,A.J.等人(2001)Nature Immunol.2(3)：203-209；Sharpe,A.H.等人(2002)Nature Rev.Immunol.2：116-126；Collins,M.等人(2005)Genome Biol.6：223.1-223.7；Korman,A.J.等人(2007)Adv.Immunol.90：297-339)。已知B7總科之若干成員，包括B7.1(CD80)、B7.2(CD86)、誘導型共刺激分子配位體(ICOS-L)、計畫性死亡-1配位體(PD-L1；B7-H1)、計畫性死亡-2配位體(PD-L2；B7-DC)、B7-H3、B7-H4及B7-H6(Collins,M.等人(2005)Genome Biol.6：223.1-223.7)。
計畫性死亡1(PD-1)蛋白質為T細胞調節因子之經擴展CD28/CTLA-4家族之抑制性成員(Okazaki等人(2002)Curr Opin Immunol 14：391779-82；Bennett等人(2003)J.Immunol.170：711-8)。CD28家族之其他成員包括CD28、CTLA-4、ICOS及BTLA。PD-1經表 明以單體形式存在，缺乏表徵其他CD28家族成員之不成對半胱胺酸殘基。PD-1表現於活化B細胞、T細胞及單核細胞上。
PD-1基因編碼55kDa I型跨膜蛋白(Agata等人(1996)Int Immunol.8：765-72)。儘管與CTLA-4在結構上類似，PD-1不具有對於B7-1及B7-2結合重要的MYPPY基序(SEQ ID NO：236)。已鑑別PD-1之兩個配位體，PD-L1(B7-H1)及PD-L2(B7-DC)，已顯示其在結合至PD-1時下調T細胞活化(Freeman等人(2000)J.Exp.Med.192：1027-34；Carter等人(2002)Eur.J.Immunol.32：634-43)。PD-L1及PD-L2均為結合至PD-1，但不結合至其他CD28家族成員之B7同源物。PD-L1在多種人類癌症中豐富(Dong等人(2002)Nat.Med.8：787-9)。
PD-1被稱為不利地調節TCR信號之免疫抑制性蛋白質(Ishida,Y.等人(1992)EMBO J.11：3887-3895；Blank,C.等人(Epub 2006 Dec.29)Immunol.Immunother.56(5)：739-745)。PD-1與PD-L1之間的相互作用可充當免疫檢查點，其可導致例如腫瘤浸潤淋巴細胞之減少、T細胞受體介導之增殖及/或藉由癌細胞之免疫逃避之減少(Dong等人(2003)J.Mol.Med.81：281-7；Blank等人(2005)Cancer Immunol.Immunother.54：307-314；Konishi等人(2004)Clin.Cancer Res.10：5094-100)。可藉由抑制PD-1與PD-L1或PD-L2之局部相互作用逆轉免疫抑制；當亦阻斷PD-1與PD-L2之相互作用時，該效應為加性的(Iwai等人(2002)Proc.Nat'l.Acad.Sci.USA 99：12293-7；Brown等人(2003)J.Immunol.170：1257-66)。
鑒於免疫檢查點路徑在調節免疫反應中之重要性，存在開發調節免疫抑制性蛋白質(諸如PD-1)之活性，因此導致免疫系統活化之新穎藥劑的需要。該等藥劑可例如用於癌症免疫療法及治療其他病狀，諸如慢性感染。
本文揭示以高親和力及特異性結合至計畫性死亡1(PD-1)之抗體分子(例如人類化抗體分子)。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含構架區(例如FW1、FW2、FW3及/或FW4)之新穎組合，例如重鏈構架區及/或輕鏈構架區之新穎組合。亦提供編碼抗體分子的核酸分子、用於產生該等抗體分子的表現載體、宿主細胞及方法。亦提供包含該等抗體分子的免疫結合物、多特異性或雙特異性抗體分子及醫藥組合物。本文揭示之抗PD-1抗體分子可(單獨或與其他藥劑或治療模式組合)用於治療、預防及/或診斷病症，諸如癌性病症(例如實體及軟組織腫瘤)以及感染性疾病(例如慢性感染性病症或敗血症)。因此，本文揭示用於偵測PD-1之組合物及方法，以及使用抗PD-1抗體分子治療各種病症(包括癌症及/或感染性疾病)之方法。
因此，在一態樣中，本發明描述具有以下特性中之一或多者之抗體分子(例如分離或重組抗體分子)：(i)以高親和力，例如以至少約107M-1、通常約108M-1且更通常約109M-1至1010M-1或更強之親和力常數結合至PD-1，例如人類PD-1；(ii)不實質上結合至CD28、CTLA-4、ICOS或BTLA；(iii)抑制或減少PD-1與PD-1配位體，例如PD-L1或PD-L2或二者之結合；(iv)特異性地結合至PD-1上之抗原決定基，例如與藉由鼠類單株抗體BAP049或嵌合抗體BAP049，例如BAP049-chi或BAP049-chi-Y識別之抗原決定基相同或類似之抗原決定基；(v)與以下中之任一者顯示相同或類似結合親和力或特異性，或二者：BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049- hum16、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E；(vi)與表1中所述之抗體分子(例如重鏈可變區及輕鏈可變區)顯示相同或類似結合親和力或特異性，或兩者；(vii)與具有表1中顯示之胺基酸序列之抗體分子(例如重鏈可變區及輕鏈可變區)顯示相同或類似結合親和力或特異性，或二者；(viii)與藉由表1中顯示之核苷酸序列編碼之抗體分子(例如重鏈可變區及輕鏈可變區)顯示相同或類似結合親和力或特異性，或二者；(ix)抑制(例如競爭性地抑制)第二抗體分子與PD-1之結合，其中第二抗體分子為本文所述之抗體分子，例如選自例如以下中任一者之抗體分子：BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E；(x)與第二抗體分子以相同或重疊抗原決定基結合至PD-1，其中第二抗體分子為本文所述之抗體分子例如選自例如以下中任一者之抗體分子：BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E；(xi)與第二抗體分子競爭結合至PD-1及/或以相同抗原決定基結合至PD-1，其中第二抗體分子為本文所述之抗體分子，例如選自例如以 下中任一者之抗體分子：BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E；(xii)具有本文所述之抗體分子，例如選自例如以下中任一者之抗體分子之一或多種生物特性：BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E；(xiii)具有本文所述之抗體分子，例如選自例如以下中任一者之抗體分子之一或多種藥物動力學特性：BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E；(xiv)抑制PD-1之一或多種活性，例如導致以下中之一或多者：腫瘤浸潤淋巴細胞之增加、T細胞受體介導之增殖之增加或藉由癌細胞之免疫逃避之減少；(xv)結合人類PD-1且與獼猴PD-1交叉反應；(xvi)結合至PD-1之C鏈、CC'環、C'鏈或FG環內之一或多個殘 基，或PD-1之C鏈、CC'環、C'鏈或FG環中之兩個、三個或所有之組合，例如其中使用ELISA或Biacore分析該結合；或(xvii)具有比VH區更有助於結合至PD-1之VL區。
在一些實施例中，抗體分子以高親和力，例如以與鼠類或嵌合抗PD-1抗體分子，例如本文所述之鼠類或嵌合抗PD-1抗體分子之KD大致相同或比其高或低至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%之KD結合至PD-1。在一些實施例中，鼠類或嵌合抗PD-1抗體分子之KD小於約0.4、0.3、0.2、0.1或0.05nM，例如藉由Biacore方法量測。在一些實施例中，鼠類或嵌合抗PD-1抗體分子之KD小於約0.2nM，例如約0.135nM。在其他實施例中，鼠類或嵌合抗PD-1抗體分子之KD小於約10、5、3、2或1nM，例如藉由表現PD-1之細胞(例如300.19細胞)上之結合量測。在一些實施例中，鼠類或嵌合抗PD-1抗體分子之KD小於約5nM，例如約4.60nM(或約0.69μg/mL)。
在一些實施例中，抗PD-1抗體分子以比1×10-4、5×10-5或1×10-5s-1慢之k離，例如約1.65子以10-5s-1結合至PD-1。在一些實施例中，抗PD-1抗體分子以比1×104、5×104、1×105或5×105M-1s-1快之k合，例如約1.23子以105M-1s-1結合至PD-1。
在一些實施例中，抗體分子之表現量比鼠類或嵌合抗體分子(例如本文所述之鼠類或嵌合抗PD-1抗體分子)之表現量高，例如高至少約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10倍。在一些實施例中，抗體分子表現於CHO細胞中。
在一些實施例中，抗PD-1抗體分子以與鼠類或嵌合抗PD-1抗體分子，例如本文所述之鼠類或嵌合抗PD-1抗體分子之IC50大致相同或比其低，例如低至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%之IC50(在50%抑制處之濃度)減少一或多個PD-1相關活 性。在一些實施例中，鼠類或嵌合抗PD-1抗體分子之IC50小於約6、5、4、3、2或1nM，例如藉由表現PD-1之細胞(例如300.19細胞)上之結合量測。在一些實施例中，鼠類或嵌合抗PD-1抗體分子之IC50小於約4nM，例如約3.40nM(或約0.51μg/mL)。在一些實施例中，減少之PD-1相關活性為PD-L1及/或PD-L2與PD-1之結合。在一些實施例中，抗PD-1抗體分子結合至藉由葡萄球菌腸毒素B(SEB)活化之周邊血液單核細胞(PBMC)。在其他實施例中，抗PD-1抗體分子增加IL-2在藉由SEB活化之全血上之表現。舉例而言，相比於使用同型對照物(例如IgG4)時IL-2之表現，抗PD-1抗體增加IL-2之表現至少約2、3、4或5倍。
在一些實施例中，抗PD-1抗體分子具有相比於鼠類或嵌合抗PD-1抗體分子，例如本文所述之鼠類或嵌合抗PD-1抗體分子改良之穩定性，例如在活體內或活體外更穩定至少約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10倍。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子為人類化抗體分子且具有300至700、400至650、450至600之基於T細胞抗原決定基分析之風險評分或如本文所述之風險評分。
在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包含至少一個抗原結合區，例如可變區或其抗原結合片段，其來自本文所述之抗體，例如選自以下中任一者之抗體：BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E；或如表1中所述，或藉由表1中之核苷酸序列編碼；或與任一前述序列實質上一致 (例如具有至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致性)之序列。
在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包含至少一個、兩個、三個或四個來自本文所述之抗體，例如選自以下中任一者之抗體之可變區：BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E；或如表1中所述，或藉由表1中之核苷酸序列編碼；或與任一前述序列實質上一致(例如具有至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致性)之序列。
在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包含至少一個或兩個來自本文所述之抗體，例如選自以下中任一者之抗體之重鏈可變區：BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E；或如表1中所述，或藉由表1中之核苷酸序列編碼；或與任一前述序列實質上一致(例如具有至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致性)之序列。
在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包含至少一個或兩個來自本文所述之抗體，例如選自以下中任一者之抗體之輕鏈可變區：BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、 BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E；或如表1中所述，或藉由表1中之核苷酸序列編碼；或與任一前述序列實質上一致(例如具有至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致性)之序列。
在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包括IgG4(例如人類IgG4)之重鏈恆定區。在一個實施例中，人類IgG4包括在根據EU編號之位置228處之取代(例如Ser取代為Pro)。在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包括IgG1(例如人類IgG1)之重鏈恆定區。在一個實施例中，人類IgG1包括在根據EU編號之位置297處之取代(例如Asn取代為Ala)。在一個實施例中，人類IgG1包括在根據EU編號之位置265處之取代、在根據EU編號之位置329處之取代，或兩者(例如位置265之Asp取代為Ala及/或位置329之Pro取代為Ala)。在一個實施例中，人類IgG1包括在根據EU編號之位置234處之取代、在根據EU編號之位置235處之取代，或兩者(例如位置234之Leu取代為Ala及/或位置235之Leu取代為Ala)。在一個實施例中，重鏈恆定區包含表3中闡述之胺基序列，或與其實質上一致(例如具有至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致性)之序列。
在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包括κ輕鏈恆定區，例如人類κ輕鏈恆定區。在一個實施例中，輕鏈恆定區包含表3中闡述之胺基序列，或與其實質上一致(例如具有至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致性)之序列。
在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包括IgG4(例如人類IgG4)之重鏈恆定區及κ輕鏈恆定區(例如人類κ輕鏈恆定區)，例如包含表3中 闡述之胺基序列或與其實質上一致(例如具有至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致性)之序列的重鏈及輕鏈恆定區。在一個實施例中，人類IgG4包括在根據EU編號之位置228處之取代(例如Ser取代為Pro)。在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包括IgG1(例如人類IgG1)之重鏈恆定區及κ輕鏈恆定區(例如人類κ輕鏈恆定區)，例如包含表3中所列之胺基序列或與其實質上一致(例如具有至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致性)之序列的重鏈及輕鏈恆定區。在一個實施例中，人類IgG1包括在根據EU編號之位置297處之取代(例如Asn取代為Ala)。在一個實施例中，人類IgG1包括在根據EU編號之位置265處之取代、在根據EU編號之位置329處之取代，或兩者(例如位置265之Asp取代為Ala及/或位置329之Pro取代為Ala)。在一個實施例中，人類IgG1包括在根據EU編號之位置234處之取代、在根據EU編號之位置235處之取代，或兩者(例如位置234之Leu取代為Ala及/或位置235之Leu取代為Ala)。
在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包括重鏈可變域及恆定區、輕鏈可變域及恆定區或二者，其包含BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E之胺基酸序列；或如表1中所述，或由表1中之核苷酸序列編碼的胺基酸序列；或與任一前述序列實質上一致(例如具有至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致性)之序列。抗PD-1抗體分子視情況包含如表4中所示之來自重鏈、輕鏈或二者之前導序列；或與其實質上一致之序列。
在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包括至少一個、兩個或三個來自本文所述之抗體，例如選自以下中任一者之抗體之重鏈可變區的互補決定區(CDR)：BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049- hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E；或如表1中所述，或藉由表1中之核苷酸序列編碼；或與任一前述序列實質上一致(例如具有至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致性)之序列。
在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包括至少一個、兩個或三個CDR(或總起來說所有CDR)，其來自包含表1中所示，或藉由表1中所示之核苷酸序列編碼之胺基酸序列的重鏈可變區。在一個實施例中，相對於表1中所示，或藉由表1中所示之核苷酸序列編碼之胺基酸序列，CDR中之一或多者(或總起來說所有CDR)具有1個、2個、3個、4個、5個、6個或6個以上變化，例如胺基酸取代或缺失。
在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包括至少一個、兩個或三個來自本文所述之抗體，例如選自以下中任一者之抗體之輕鏈可變區的CDR：BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E；或如表1中所述，或藉由表1中之核苷酸序列編碼；或與任一前述序列實質上一致(例如具有至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致性)之序列。
在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包括至少一個、兩個或三個CDR(或總起來說所有CDR)，其來自包含表1中所示，或藉由表1中所 示之核苷酸序列編碼之胺基酸序列的輕鏈可變區。在一個實施例中，相對於表1中所示，或藉由表1中所示之核苷酸序列編碼之胺基酸序列，CDR中之一或多者(或總起來說所有CDR)具有1個、2個、3個、4個、5個、6個或6個以上變化，例如胺基酸取代或缺失。在某些實施例中，抗PD-1抗體分子包括輕鏈CDR中之取代，例如輕鏈之CDR1、CDR2及/或CDR3中之一或多個取代。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包括在輕鏈可變區之位置102處之輕鏈CDR3中之取代，例如在根據表1之輕鏈可變區之位置102處之半胱胺酸取代為酪胺酸，或半胱胺酸取代為絲胺酸殘基(例如鼠類或嵌合、未經修飾序列之SEQ ID NO：16或24；經修飾序列之SEQ ID NO：34、42、46、54、58、62、66、70、74、或78中之任一者)。
在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包括至少1個、2個、3個、4個、5個或6個CDR(或總起來說所有CDR)，其來自包含表1中所示，或藉由表1中所示之核苷酸序列編碼之胺基酸序列的重鏈及輕鏈可變區。在一個實施例中，相對於表1中所示，或藉由表1中所示之核苷酸序列編碼之胺基酸序列，CDR中之一或多者(或總起來說所有CDR)具有1個、2個、3個、4個、5個、6個或6個以上變化，例如胺基酸取代或缺失。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包括來自本文所述之抗體，例如選自以下中任一者之抗體之所有6個CDR：BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E；或如表1中所述，或藉由表1中之核苷酸序列編碼，或緊密相關 之CDR，例如一致或具有至少1個胺基酸改變，但不超過2個、3個或4個改變(例如取代、缺失或插入，例如保守取代)之CDR。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子可包括本文所述之任何CDR。在某些實施例中，抗PD-1抗體分子包括輕鏈CDR中之取代，例如輕鏈之CDR1、CDR2及/或CDR3中的一或多個取代。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包括在輕鏈可變區之位置102處之輕鏈CDR3中之取代，例如在根據表1之輕鏈可變區之位置102處之半胱胺酸取代為酪胺酸，或半胱胺酸取代為絲胺酸殘基(例如鼠類或嵌合、未經修飾序列之SEQ ID NO：16或24；經修飾序列之SEQ ID NO：34、42、46、54、58、62、66、70、74、或78中之任一者)。
在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包括至少一個、兩個或三個根據Kabat等人之CDR(例如至少一個、兩個或三個如表1中陳述的根據Kabat定義之CDR)，其來自本文所述之抗體，例如選自以下中任一者之抗體之重鏈可變區：BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E；或如表1中所述，或藉由表1中之核苷酸序列編碼；或與任一前述序列實質上一致(例如具有至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致性)之序列；或相對於表1中顯示的根據Kabat等人之一個、兩個或三個CDR，具有至少1個胺基酸改變，但不超過2個、3個或4個改變(例如取代、缺失或插入，例如保守取代)。
在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包括至少一個、兩個或三個根據Kabat等人之CDR(例如至少一個、兩個或三個如表1中陳述的根 據Kabat定義之CDR)，其來自本文所述之抗體，例如選自以下中任一者之抗體之輕鏈可變區：BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E；或如表1中所述，或藉由表1中之核苷酸序列編碼；或與任一前述序列實質上一致(例如具有至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致性)之序列；或相對於表1中顯示的根據Kabat等人之一個、兩個或三個CDR，具有至少1個胺基酸改變，但不超過2個、3個或4個改變(例如取代、缺失或插入，例如保守取代)。
在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包括至少1個、2個、3個、4個、5個或6個根據Kabat等人之CDR(例如至少1個、2個、3個、4個、5個或6個如表1中陳述的根據Kabat定義之CDR)，其來自本文所述之抗體，例如選自以下中任一者之抗體之重鏈及輕鏈可變區：BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E；或如表1中所述，或藉由表1中之核苷酸序列編碼；或與任一前述序列實質上一致(例如具有至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致性)之序列；或相對於表1中顯示的根據Kabat等人之1個、2個、3個、4個、5個或6個CDR，具有至少1個胺基酸改變，但不超過2個、3個或4個改變(例如取代、缺 失或插入，例如保守取代)。
在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包括所有6個根據Kabat等人之CDR(例如所有6個如表1中陳述的根據Kabat定義之CDR)，其來自本文所述之抗體，例如選自以下中任一者之抗體之重鏈及輕鏈可變區：BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E；或如表1中所述，或藉由表1中之核苷酸序列編碼；或與任一前述序列實質上一致(例如具有至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致性)之序列；或相對於表1中顯示的根據Kabat等人之所有6個CDR，具有至少1個胺基酸改變，但不超過2個、3個或4個改變(例如取代、缺失或插入，例如保守取代)。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子可包括本文所述之任何CDR。
在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包括至少1個、2個或3個科西亞高變環(Chothia hypervariable loop)(例如至少1個、2個或3個如表1中陳述的根據科西亞定義之高變環)，其來自本文所述之抗體，例如選自以下中任一者之抗體之重鏈可變區：BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E；或如表1中所述，或藉由表1中之核苷酸序列編碼；或至少來自與 PD-1接觸之彼等高變環之胺基酸；或相對於表1中顯示的根據科西亞等人之1個、2個或3個高變環，具有至少1個胺基酸改變，但不超過2個、3個或4個改變(例如取代、缺失或插入，例如保守取代)。
在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包括至少1個、2個或3個科西亞高變環(例如至少1個、2個或3個如表1中陳述的根據科西亞定義之高變環)，其來自本文所述之抗體，例如選自以下中任一者之抗體之輕鏈可變區：BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E；或如表1中所述，或藉由表1中之核苷酸序列編碼；或至少來自與PD-1接觸之彼等高變環之胺基酸；或相對於表1中顯示的根據科西亞等人之1個、2個或3個高變環，具有至少1個胺基酸改變，但不超過2個、3個或4個改變(例如取代、缺失或插入，例如保守取代)。
在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包括至少1個、2個、3個、4個、5個或6個高變環(例如至少1個、2個、3個、4個、5個或6個如表1中陳述的根據科西亞定義之高變環)，其來自本文所述之抗體，例如選自以下中任一者之抗體之重鏈及輕鏈可變區：BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E；或如表1中所述，或藉由表1中之核苷酸序列編碼；或至少來自 與PD-1接觸之彼等高變環之胺基酸；或相對於表1中顯示的根據科西亞等人之1個、2個、3個、4個、5個或6個高變環，具有至少1個胺基酸改變，但不超過2個、3個或4個改變(例如取代、缺失或插入，例如保守取代)。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包括所有6個高變環(例如所有6個如表1中陳述的根據科西亞定義之高變環)，其來自本文所述之抗體，例如選自以下中任一者之抗體：BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E，或緊密相關之高變環，例如一致或具有至少1個胺基酸改變，但不超過2個、3個或4個改變(例如取代、缺失或插入，例如保守取代)之高變環；或相對於表1中顯示的根據科西亞等人之所有6個高變環，具有至少1個胺基酸改變，但不超過2個、3個或4個改變(例如取代、缺失或插入，例如保守取代)。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子可包括本文所述之任何高變環。
在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包括至少1個、2個或3個與本文所述之抗體，例如選自以下中任一者之抗體之對應高變環具有相同正則結構之高變環：BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E，例如與本文所 述之抗體之重鏈及/或輕鏈可變域之至少環1及/或環2具有相同正則結構。關於高變環正則結構之描述，參見例如Chothia等人，(1992)J.Mol.Biol.227：799-817；Tomlinson等人，(1992)J.Mol.Biol.227：776-798。此等結構可藉由檢查此等參考文獻中所述之表來確定。
在某些實施例中，抗PD-1抗體分子包括根據Kabat等人及Chothia等人所定義之CDR或高變環之組合。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包括至少1個、2個或3個來自本文所述之抗體，例如選自以下中任一者之抗體之重鏈可變區的CDR或高變環：BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E，其根據Kabat及Chothia定義(例如至少1個、2個或3個如表1中陳述的根據Kabat及Chothia定義之CDR或高變環)；或藉由表1中之核苷酸序列編碼；或與任一前述序列實質上一致(例如具有至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致性)之序列；或相對於根據表1中顯示之Kabat及/或Chothia之1個、2個或3個CDR或高變環，具有至少1個胺基酸改變，但不超過2個、3個或4個改變(例如取代、缺失或插入，例如保守取代)。
舉例而言，抗PD-1抗體分子可包括根據Kabat等人之VH CDR1或根據Chothia等人之VH高變環1或其組合，例如如表1中所示。在一個實施例中，VH CDR1之Kabat及Chothia CDR之組合包含胺基酸序列GYTFTTYWMH(SEQ ID NO：224)，或與其實質上相同之胺基酸序列(例如具有至少一個胺基酸改變，但不超過2個、3個或4個改變(例如 取代、缺失或插入，例如保守取代))。抗PD-1抗體分子可進一步包括例如根據Kabat等人之VH CDR 2-3及根據Kabat等人之VL CDR 1-3，例如如表1中所示。因此，在一些實施例中，構架區係基於根據Kabat等人定義之CDR及根據Chothia等人定義之高變環之組合定義。舉例而言，抗PD-1抗體分子可包括基於根據Chothia等人之VH高變環1定義之VH FR1及基於根據Kabat等人之VH CDR1-2定義之VH FR2，例如如表1中所示。抗PD-1抗體分子可進一步包括例如基於根據Kabat等人之VH CDR 2-3定義之VH FR 3-4及基於根據Kabat等人之VL CDR 1-3定義之VL FR 1-4。
抗PD-1抗體分子可含有根據Kabat及Chothia定義之CDR或高變環之任何組合。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包括至少1個、2個或3個來自本文所述之抗體，例如選自以下中任一者之抗體之輕鏈可變區之CDR：BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E，其根據Kabat及Chothia定義(例如至少1個、2個或3個如表1中陳述的根據Kabat及Chothia定義之CDR)。
在一個實施例中，例如包含可變區、CDR(例如Chothia CDR或Kabat CDR)或本文(例如表1中)所提及之其他序列的實施例中，抗體分子為單特異性抗體分子、雙特異性抗體分子，或包含抗體之抗原結合片段的抗體分子，例如半抗體或半抗體之抗原結合片段。在某些實施例中，抗體分子為具有針對PD-1之第一結合特異性及針對TIM-3、LAG-3、CEACAM(例如CEACAM-1及/或CEACAM-5)、PD-L1或PD- L2之第二結合特異性的雙特異性抗體分子。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包括：(a)重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：4之VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：5之VHCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：3之VHCDR3胺基酸序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：13之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：14之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：33之VLCDR3胺基酸序列；(b)VH，其包含選自SEQ ID NO：1之VHCDR1胺基酸序列；SEQ ID NO：2之VHCDR2胺基酸序列；及SEQ ID NO：3之VHCDR3胺基酸序列；及VL，其包含SEQ ID NO：10之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：11之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：32之VLCDR3胺基酸序列；(c)VH，其包含SEQ ID NO：224之VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：5之VHCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：3之VHCDR3胺基酸序列；及VL，其包含SEQ ID NO：13之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：14之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：33之VLCDR3胺基酸序列；或(d)VH，其包含SEQ ID NO：224之VHCDR1胺基酸序列；SEQ ID NO：2之VHCDR2胺基酸序列；及SEQ ID NO：3之VHCDR3胺基酸序列；及VL，其包含SEQ ID NO：10之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：11之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：32之VLCDR3胺基酸序列。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包括包含SEQ ID NO：4之VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：5之VHCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：3之VHCDR3胺基酸序列之VH；及包含SEQ ID NO：13之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：14之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：33 之VLCDR3胺基酸序列之VL。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包括包含SEQ ID NO：1之VHCDR1胺基酸序列；SEQ ID NO：2之VHCDR2胺基酸序列；及SEQ ID NO：3之VHCDR3胺基酸序列之VH；及包含SEQ ID NO：10之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：11之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：32之VLCDR3胺基酸序列之VL。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包括包含SEQ ID NO：224之VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：5之VHCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：3之VHCDR3胺基酸序列之VH；及包含SEQ ID NO：13之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：14之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：33之VLCDR3胺基酸序列之VL。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包括包含SEQ ID NO：224之VHCDR1胺基酸序列；SEQ ID NO：2之VHCDR2胺基酸序列；及SEQ ID NO：3之VHCDR3胺基酸序列之VH；及包含SEQ ID NO：10之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：11之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：32之VLCDR3胺基酸序列之VL。
在一個實施例中，抗體分子為人類化抗體分子。在另一實施例中，抗體分子為單特異性抗體分子。在另一實施例中，抗體分子為雙特異性抗體分子。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包括：(i)重鏈可變區(VH)，其包括選自SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：4或SEQ ID NO：224之VHCDR1胺基酸序列；SEQ ID NO：2之VHCDR2胺基酸序列；及SEQ ID NO：3之VHCDR3胺基酸序列；及(ii)輕鏈可變區(VL)，其包括SEQ ID NO：10之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：11之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：32之VLCDR3胺基酸序列。
在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包括：(i)重鏈可變區(VH)，其包括選自SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：4或SEQ ID NO：224之VHCDR1胺基酸序列；SEQ ID NO：5之VHCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：3之VHCDR3胺基酸序列；及(ii)輕鏈可變區(VL)，其包括SEQ ID NO：13之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：14之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：33之VLCDR3胺基酸序列。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含SEQ ID NO：1之VHCDR1胺基酸序列。在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包含SEQ ID NO：4之VHCDR1胺基酸序列。在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包含SEQ ID NO：224之VHCDR1胺基酸序列。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子之輕鏈或重鏈可變構架(例如至少包含FR1、FR2、FR3及視情況存在之FR4之區域)可選自：(a)包括至少80%、85%、87%、90%、92%、93%、95%、97%、98%或較佳100%來自人類輕鏈或重鏈可變構架之胺基酸殘基的輕鏈或重鏈可變構架，例如來自人類成熟抗體、人類生殖系序列或人類共同序列之輕鏈或重鏈可變構架殘基；(b)包括20%至80%、40%至60%、60%至90%或70%至95%來自人類輕鏈或重鏈可變構架之胺基酸殘基的輕鏈或重鏈可變構架，例如來自人類成熟抗體、人類生殖系序列或人類共同序列的輕鏈或重鏈可變構架殘基；(c)非人類構架(例如嚙齒動物構架)；或(d)已經修飾(例如以移除抗原性或細胞毒性決定子，例如經去免疫或部分人類化)之非人類構架。在一個實施例中，輕鏈或重鏈可變構架區(特定言之FR1、FR2及/或FR3)包括與人類生殖系基因之VL或VH片段之框架至少70、75、80、85、87、88、90、92、94、95、96、97、98、99%一致或一致之輕鏈或重鏈可變構架序列。
在某些實施例中，抗PD-1抗體分子包含相比於BAP049-chi-HC之 胺基酸序列，例如整個可變區中之FR區之胺基酸序列，例如圖9A至圖9B中所示，或SEQ ID NO：18、20、22或30具有至少1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、10個、15個、20個或20個以上變化，例如胺基酸取代或缺失之重鏈可變域。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含具有以下中之一或多者之重鏈可變域：位置1處之E、位置5處之V、位置9處之A、位置11處之V、位置12處之K、位置13處之K、位置16處之E、位置18處之L、位置19處之R、位置20處之I或V、位置24處之G、位置37處之I、位置40處之A或S、位置41處之T、位置42處之S、位置43處之R、位置48處之M或L、位置68處之V或F、位置69處之T、位置70處之I、位置71處之S、位置72處之A或R、位置74處之K或N、位置76處之T或K、位置77處之S或N、位置79處之L、位置81處之L、位置82處之E或Q、位置83處之M、位置84處之S或N、位置87處之R、位置88處之A或BAP049-chi-HC之胺基酸序列，例如整個可變區中之FR之胺基酸序列，例如圖9A至圖9B中所示或SEQ ID NO：18、20、22或30之位置91處之T。
或者，或與本文所述之BAP049-chi-HC之重鏈取代組合，抗PD-1抗體分子包含相比於BAP049-chi-LC之胺基酸序列，例如圖10A至圖10B中所示，或SEQ ID NO：24或26具有至少1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、10個、15個、20個或20個以上變化，例如胺基酸取代或缺失之輕鏈可變域。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含具有以下中之一或多者之重鏈可變域：位置1處之E、位置2處之V、位置3處之Q、位置4處之L、位置7處之T、位置9處之D或L或A、位置10處之F或T、位置11處之Q、位置12處之S或P、位置13處之L或A、位置14處之S、位置15處之P或L或V、位置16處之K、位置17處之Q或D、位置18處之R、位置19處之A、位置20處之S、位置21處之I或L、位置22處之T、位置43處之L、位置48處之K、位置49處之A或S、位置51處之R 或Q、位置55處之Y、位置64處之I、位置66處之S或P、位置69處之S、位置73處之Y、位置74處之G、位置76處之E、位置79處之F、位置82處之N、位置83處之N、位置84處之L或I、位置85處之E、位置86處之S或P、位置87處之D、位置89處之A或F或I、位置91處之T或Y、位置93處之F或BAP049-chi-LC之胺基酸序列，例如圖10A至圖10B中所示或SEQ ID NO：24或26之位置102處之Y。
在其他實施例中，抗PD-1抗體分子包括1個、2個、3個或4個重鏈構架區(例如表2中顯示之VHFW胺基酸序列或藉由表2中顯示之核苷酸序列編碼)，或與其實質上一致之序列。
在其他實施例中，抗PD-1抗體分子包括1個、2個、3個或4個輕鏈構架區(例如表2中顯示之VLFW胺基酸序列或藉由表2中顯示之核苷酸序列編碼)，或與其實質上一致序列。
在其他實施例中，抗PD-1抗體分子包括1個、2個、3個或4個重鏈構架區(例如表2中顯示之VHFW胺基酸序列或藉由表2中顯示之核苷酸序列編碼)，或與其實質上一致之序列；及1個、2個、3個或4個輕鏈構架區(例如表2中顯示之VLFW胺基酸序列，或藉由表2中顯示之核苷酸序列編碼)，或與其實質上一致之序列。
在一些實施例中，抗PD-1抗體分子包含BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E之重鏈構架區1(VHFW1)(例如SEQ ID NO：147)。在一些實施例中，抗體分子包含BAP049-hum14或BAP049-hum15之重鏈構架區1(VHFW1)(例如SEQ ID NO：151)。
在一些實施例中，抗PD-1抗體分子包含BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum09、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C或BAP049-純系-E之重鏈構架區2(VHFW2)(例如SEQ ID NO：153)。在一些實施例中，抗體分子包含BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum08、BAP049-hum10、BAP049-hum14、BAP049-hum15或BAP049-純系-D之重鏈構架區2(VHFW2)(例如SEQ ID NO：157)。在一些實施例中，抗體分子包含BAP049-hum16之重鏈構架區2(VHFW2)(例如SEQ ID NO：160)。
在一些實施例中，抗PD-1抗體分子包含BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum09、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C或BAP049-純系-E之重鏈構架區3(VHFW3)(例如SEQ ID NO：162)。在一些實施例中，抗體分子包含BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum08、BAP049-hum10、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16或BAP049-純系-D之重鏈構架區3(VHFW3)(例如SEQ ID NO：166)。
在一些實施例中，抗PD-1抗體分子包含BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E之重鏈構架區4(VHFW4)(例如SEQ ID NO：169)。
在一些實施例中，抗PD-1抗體分子包含BAP049-hum08、 BAP049-hum09、BAP049-hum15、BAP049-hum16或BAP049-純系-C之輕鏈構架區1(VLFW1)(例如SEQ ID NO：174)。在一些實施例中，抗體分子包含BAP049-hum01、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum07、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum14、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E之輕鏈構架區1(VLFW1)(例如SEQ ID NO：177)。在一些實施例中，抗體分子包含BAP049-hum06之輕鏈構架區1(VLFW1)(例如SEQ ID NO：181)。在一些實施例中，抗體分子包含BAP049-hum13之輕鏈構架區1(VLFW1)(例如SEQ ID NO：183)。在一些實施例中，抗體分子包含BAP049-hum02、BAP049-hum03或BAP049-hum12之輕鏈構架區1(VLFW1)(例如SEQ ID NO：185)。
在一些實施例中，抗PD-1抗體分子包含BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum06、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E之輕鏈構架區2(VLFW2)(例如SEQ ID NO：187)。在一些實施例中，抗體分子包含BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum07、BAP049-hum13或BAP049-純系-C之輕鏈構架區2(VLFW2)(例如SEQ ID NO：191)。在一些實施例中，抗體分子包含BAP049-hum12之輕鏈構架區2(VLFW2)(例如SEQ ID NO：194)。
在一些實施例中，抗PD-1抗體分子包含BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E之輕鏈構架區3(VLFW3)(例如SEQ ID NO：196)。 在一些實施例中，抗體分子包含BAP049-hum02或BAP049-hum03之輕鏈構架區3(VLFW3)(例如SEQ ID NO：200)。在一些實施例中，抗體分子包含BAP049-hum01或BAP049-純系-A之輕鏈構架區3(VLFW3)(例如SEQ ID NO：202)。在一些實施例中，抗體分子包含BAP049-hum04、BAP049-hum05或BAP049-純系-B之輕鏈構架區3(VLFW3)(例如SEQ ID NO：205)。
在一些實施例中，抗PD-1抗體分子包含BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E之輕鏈構架區4(VLFW4)(例如SEQ ID NO：208)。
在一些實施例中，抗PD-1抗體分子包含BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP-hum07、BAP049-hum09、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C或BAP049-純系-E之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：147(VHFW1)、SEQ ID NO：153(VHFW2)及SEQ ID NO：162(VHFW3))。在一些實施例中，抗體分子包含BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum08、BAP049-hum10或BAP049-純系-D之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：147(VHFW1)、SEQ ID NO：157(VHFW2)及SEQ ID NO：166(VHFW3))。在一些實施例中，抗體分子包含BAP049-hum14或BAP049-hum15之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：151(VHFW1)、SEQ ID NO：157(VHFW2)及SEQ ID NO：166(VHFW3))。在一些實施例中，抗體分子包含BAP049-hum16之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：147 (VHFW1)、SEQ ID NO：160(VHFW2)及SEQ ID NO：166(VHFW3))。在一些實施例中，抗體分子進一步包含BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E之重鏈構架區4(VHFW4)(例如SEQ ID NO：169)。
在一些實施例中，抗PD-1抗體分子包含BAP049-hum01或BAP049-純系-A之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：177(VLFW1)、SEQ ID NO：187(VLFW2)及SEQ ID NO：202(VLFW3))。在一些實施例中，抗體分子包含BAP049-hum02或BAP049-hum03之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：185(VLFW1)、SEQ ID NO：187(VLFW2)及SEQ ID NO：200(VLFW3))。在一些實施例中，抗體分子包含BAP049-hum04、BAP049-hum05或BAP049-純系-B之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：177(VLFW1)、SEQ ID NO：191(VLFW2)及SEQ ID NO：205(VLFW3))。在一些實施例中，抗體分子包含BAP049-hum06之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：181(VLFW1)、SEQ ID NO：187(VLFW2)及SEQ ID NO：196(VLFW3))。在一些實施例中，抗體分子包含BAP049-hum07之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：177(VLFW1)、SEQ ID NO：191(VLFW2)及SEQ ID NO：196(VLFW3))。在一些實施例中，抗體分子包含BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum15、BAP049-hum16或BAP049-純系-C之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：174(VLFW1)、SEQ ID NO：187(VLFW2)及SEQ ID NO：196(VLFW3))。在一些實施例中，抗體分子包含BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum14、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E 之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：177(VLFW1)、SEQ ID NO：187(VLFW2)及SEQ ID NO：196(VLFW3))。在一些實施例中，抗體分子包含BAP049-hum12之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：185(VLFW1)、SEQ ID NO：194(VLFW2)及SEQ ID NO：196(VLFW3))。在一些實施例中，抗體分子包含BAP049-hum13之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：183(VLFW1)、SEQ ID NO：191(VLFW2)及SEQ ID NO：196(VLFW3))。在一些實施例中，抗體分子進一步包含BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E之輕鏈構架區4(VLFW4)(例如SEQ ID NO：208)。
在一些實施例中，抗PD-1抗體分子包含BAP049-hum01或BAP049-純系-A之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：147(VHFW1)、SEQ ID NO：153(VHFW2)及SEQ ID NO：162(VHFW3))及BAP049-hum01或BAP049-純系-A之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：177(VLFW1)、SEQ ID NO：187(VLFW2)及SEQ ID NO：202(VLFW3))。
在一些實施例中，抗PD-1抗體分子包含BAP049-hum02之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：147(VHFW1)、SEQ ID NO：153(VHFW2)及SEQ ID NO：162(VHFW3))及BAP049-hum02之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：185(VLFW1)、SEQ ID NO：187(VLFW2)及SEQ ID NO：200(VLFW3))。
在一些實施例中，抗PD-1抗體分子包含BAP049-hum03之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：147(VHFW1)、SEQ ID NO：157(VHFW2)及SEQ ID NO：166(VHFW3))及BAP049-hum03之輕鏈構架區1-3(例如 SEQ ID NO：185(VLFW1)、SEQ ID NO：187(VLFW2)及SEQ ID NO：200(VLFW3))。
在一些實施例中，抗PD-1抗體分子包含BAP049-hum04之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：147(VHFW1)、SEQ ID NO：157(VHFW2)及SEQ ID NO：166(VHFW3))及BAP049-hum04之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：177(VLFW1)、SEQ ID NO：191(VLFW2)及SEQ ID NO：205(VLFW3))。
在一些實施例中，抗PD-1抗體分子包含BAP049-hum05或BAP049-純系-B之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：147(VHFW1)、SEQ ID NO：153(VHFW2)及SEQ ID NO：162(VHFW3))及BAP049-hum05或BAP049-純系-B之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：177(VLFW1)、SEQ ID NO：191(VLFW2)及SEQ ID NO：205(VLFW3))。
在一些實施例中，抗PD-1抗體分子包含BAP049-hum06之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：147(VHFW1)、SEQ ID NO：153(VHFW2)及SEQ ID NO：162(VHFW3))及BAP049-hum06之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：181(VLFW1)、SEQ ID NO：187(VLFW2)及SEQ ID NO：196(VLFW3))。
在一些實施例中，抗PD-1抗體分子包含BAP049-hum07之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：147(VHFW1)、SEQ ID NO：153(VHFW2)及SEQ ID NO：162(VHFW3))及BAP049-hum07之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：177(VLFW1)、SEQ ID NO：191(VLFW2)及SEQ ID NO：196(VLFW3))。
在一些實施例中，抗PD-1抗體分子包含BAP049-hum08之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：147(VHFW1)、SEQ ID NO：157(VHFW2)及SEQ ID NO：166(VHFW3))及BAP049-hum08之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：174(VLFW1)、SEQ ID NO：187(VLFW2)及SEQ ID NO： 196(VLFW3))。
在一些實施例中，抗PD-1抗體分子包含BAP049-hum09或BAP049-純系-C之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：147(VHFW1)、SEQ ID NO：153(VHFW2)及SEQ ID NO：162(VHFW3))及BAP049-hum09或BAP049-純系-C之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：174(VLFW1)、SEQ ID NO：187(VLFW2)及SEQ ID NO：196(VLFW3))。
在一些實施例中，抗PD-1抗體分子包含BAP049-hum10或BAP049-純系-D之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：147(VHFW1)、SEQ ID NO：157(VHFW2)及SEQ ID NO：166(VHFW3))及BAP049-hum10或BAP049-純系-D之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：177(VLFW1)、SEQ ID NO：187(VLFW2)及SEQ ID NO：196(VLFW3))。
在一些實施例中，抗PD-1抗體分子包含BAP049-hum11或BAP049-純系-E之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：147(VHFW1)、SEQ ID NO：153(VHFW2)及SEQ ID NO：162(VHFW3))及BAP049-hum11或BAP049-純系-E之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：177(VLFW1)、SEQ ID NO：187(VLFW2)及SEQ ID NO：196(VLFW3))。
在一些實施例中，抗PD-1抗體分子包含BAP049-hum12之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：147(VHFW1)、SEQ ID NO：153(VHFW2)及SEQ ID NO：162(VHFW3))及BAP049-hum12之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：185(VLFW1)、SEQ ID NO：194(VLFW2)及SEQ ID NO：196(VLFW3))。
在一些實施例中，抗PD-1抗體分子包含BAP049-hum13之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：147(VHFW1)、SEQ ID NO：153(VHFW2)及SEQ ID NO：162(VHFW3))及BAP049-hum13之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：183(VLFW1)、SEQ ID NO：191(VLFW2)及SEQ ID NO：196(VLFW3))。
在一些實施例中，抗PD-1抗體分子包含BAP049-hum14之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：151(VHFW1)、SEQ ID NO：157(VHFW2)及SEQ ID NO：166(VHFW3))及BAPO49-hum14之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：177(VLFW1)、SEQ ID NO：187(VLFW2)及SEQ ID NO：196(VLFW3))。
在一些實施例中，抗PD-1抗體分子包含BAP049-hum15之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：151(VHFW1)、SEQ ID NO：157(VHFW2)及SEQ ID NO：166(VHFW3))及BAP049-hum15之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：174(VLFW1)、SEQ ID NO：187(VLFW2)及SEQ ID NO：196(VLFW3))。
在一些實施例中，抗PD-1抗體分子包含BAP049-hum16之重鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：147(VHFW1)、SEQ ID NO：160(VHFW2)及SEQ ID NO：166(VHFW3))及BAP049-hum16之輕鏈構架區1-3(例如SEQ ID NO：174(VLFW1)、SEQ ID NO：187(VLFW2)及SEQ ID NO：196(VLFW3))。
在一些實施例中，抗PD-1抗體分子進一步包含BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-純系A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E之重鏈構架區4(VHFW4)(例如SEQ ID NO：169)及BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-純系- A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E之輕鏈構架區4(VLFW4)(例如SEQ ID NO：208)。
在一些實施例中，抗PD-1抗體分子包含具有如圖5或圖7中所示的構架區FW1、FW2及FW3之組合的重鏈構架區。在其他實施例中，抗體分子包含具有如圖5或圖7中所示的構架區FW1、FW2及FW3之組合的輕鏈構架區。在其他實施例中，抗體分子包含具有如圖5或圖7中所示的構架區FW1、FW2及FW3之組合的重鏈構架區，及具有如圖5或圖7中所示的構架區FW1、FW2及FW3之組合的輕鏈構架區。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子之重鏈或輕鏈可變域或二者包括胺基酸序列，其與本文揭示之胺基酸實質上一致，例如與本文所述之抗體，例如選自以下中任一者之抗體之可變區具有至少80%、85%、90%、92%、95%、97%、98%、99%或99%以上一致性：BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E；或如表1中所述，或藉由表1中之核苷酸序列編碼；或與本文所述之抗體之可變區在至少1或5個殘基，但小於40、30、20或10個殘基中不同。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子之重鏈或輕鏈可變區或二者包括由本文所述之核酸序列或與本文所述之核酸序列(例如如表1及2中所示之核酸序列)或其補體雜交(例如在低嚴格度、中嚴格度或高嚴格度或本文所述之其他雜交條件下雜交)之核酸所編碼的胺基酸序列。
在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包含至少1個、2個、3個或4 個抗原結合區，例如可變區，其具有如表1中所列之胺基酸序列，或與其實質上一致之序列(例如與其具有至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致性，或與表1中顯示之序列在不超過1、2、5、10或15個胺基酸殘基中不同之序列。在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包括藉由核酸編碼之VH及/或VL域，該核酸具有如表1中所列之核苷酸序列，或與其實質上一致之序列(例如與其具有至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致性，或與表1中顯示之序列在不超過3、6、15、30或45個核苷酸中不同之序列。
在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包含至少1個、2個或3個來自重鏈可變區之CDR，該重鏈可變區具有如表1中所列之胺基酸序列，或與其實質上同源之序列(例如與其具有至少約85%、90%、95%、99%或99%以上同源性，及/或具有1個、2個、3個或3個以上取代、插入或缺失，例如保守取代之序列)。在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包含至少1個、2個或3個來自輕鏈可變區之CDR，該輕鏈可變區具有如表1中所列之胺基酸序列，或與其實質上同源之序列(例如與其具有至少約85%、90%、95%、99%或99%以上同源性，及/或具有1個、2個、3個或3個以上取代、插入或缺失，例如保守取代之序列)。在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包含至少1個、2個、3個、4個、5個或6個來自重鏈及輕鏈可變區之CDR，該等重鏈及輕鏈可變區具有如表1中所列之胺基酸序列，或與其實質上同源之序列(例如與其具有至少約85%、90%、95%、99%或99%以上同源性，及/或具有1個、2個、3個或3個以上取代、插入或缺失，例如保守取代之序列)。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含至少1個、2個或3個來自重鏈可變區之CDR及/或高變環，該重鏈可變區具有本文所述之抗體，例如選自以下中任一者之抗體之胺基酸序列：BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、 BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E，如表1中所概述，或與其實質上一致之序列(例如與其具有至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致性及/或具有1個、2個、3個或3個以上取代、插入或缺失，例如保守取代之序列)。在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包含至少1個、2個或3個來自輕鏈可變區之CDR及/或高變環，該輕鏈可變區具有本文所述之抗體，例如選自以下中任一者之抗體之胺基酸序列：BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E，如表1中所概述，或與其實質上一致之序列(例如與其具有至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致性及/或具有1個、2個、3個或3個以上取代、插入或缺失，例如保守取代之序列)。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包含本文所述，例如表1中所述之所有6個CDR及/或高變環。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子具有序列一致，或與本文所述之可變區(例如本文揭示之FR區)在1、2、3或4個胺基酸中不同之可變區。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子為完全抗體或其片段(例如Fab、F(ab')2、Fv或單鏈Fv片段(scFv))。在某些實施例中，抗PD-1抗體分子為單株抗體或具有單一特異性之抗體。抗PD-1抗體分子亦可為 人類化、嵌合、駱駝科、鯊魚抗體分子或活體外產生的抗體分子。在一個實施例中，其抗PD-1抗體分子為人類化抗體分子。抗PD-1抗體分子之重鏈及輕鏈可為全長的(例如抗體可包括至少一個且較佳兩個完全重鏈，及至少一個且較佳兩個完全輕鏈)或可包括抗原結合片段(例如Fab、F(ab')2、Fv、單鏈Fv片段、單域抗體、雙功能抗體(dAb)、二價抗體或雙特異性抗體或其片段、其單域變異體，或駱駝科抗體)。
在某些實施例中，抗PD-1抗體分子呈雙特異性或多特異性抗體分子形式。在一個實施例中，雙特異性抗體分子具有對於PD-1之第一結合特異性及對於TIM-3、LAG-3、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)、PD-L1或PD-L2之第二結合特異性。在一個實施例中，雙特異性抗體分子結合至PD-1及TIM-3。在另一實施例中，雙特異性抗體分子結合至PD-1及LAG-3。在另一實施例中，雙特異性抗體分子結合至PD-1及CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)。在另一實施例中，雙特異性抗體分子結合至PD-1及CEACAM-1。在另一實施例中，雙特異性抗體分子結合至PD-1及CEACAM-5。在另一實施例中，雙特異性抗體分子結合至PD-1及PD-L1。在另一實施例中，雙特異性抗體分子結合至PD-1及PD-L2。可在多特異性抗體分子中進行前述分子之任何組合，例如包括對於PD-1之第一結合特異性及對於以下中之一或多者之第二及第三結合特異性之三特異性抗體：TIM-3、LAG-3、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3或CEACAM-5)、PD-L1或PD-L2。
在其他實施例中，抗PD-1抗體分子與包含以下中之一或多者之雙特異性分子組合使用：TIM-3、LAG-3、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3或CEACAM-5)、PD-L1或PD-L2。在一個實施例中，組合使用之雙特異性抗體分子結合至CEACAM(例如CEACAM-1、 CEACAM-3及/或CEACAM-5)及LAG-3。在另一實施例中，組合使用之雙特異性抗體分子結合至CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)及TIM-3。在另一實施例中，組合使用之雙特異性抗體分子結合至LAG-3及TIM-3。
在其他實施例中，抗PD-1抗體分子具有重鏈恆定區(Fc)，該重鏈恆定區選自例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD及IgE之重鏈恆定區；特定言之，選自例如IgG1、IgG2、IgG3及IgG4之重鏈恆定區，更特定言之，IgG1或IgG2(例如人類IgG1、IgG2或IgG4)之重鏈恆定區。在一個實施例中，重鏈恆定區為人類IgG1。在另一實施例中，抗PD-1抗體分子具有輕鏈恆定區，該輕鏈恆定區選自例如κ或λ(較佳為κ(例如人類κ))之輕鏈恆定區。在一個實施例中，恆定區經改變(例如突變)以修改抗PD-1抗體分子之特性(例如增加或減少以下中之一或多者：Fc受體結合、抗體糖基化、半胱胺酸殘基數目、效應細胞功能或補體功能)。舉例而言，恆定區在位置296(M突變為Y)、298(S突變為T)、300(T突變為E)、477(H突變為K)及478(N突變為F)處經突變以改變Fc受體結合(例如突變位置對應於SEQ ID NO：212或214之位置132(M突變為Y)、134(S突變為T)、136(T突變為E)、313(H突變為K)及314(N突變為F)；或SEQ ID NO：215、216、217或218之位置135(M突變為Y)、137(S突變為T)、139(T突變為E)、316(H突變為K)及317(N突變為F))。在另一實施例中，IgG4(例如人類IgG4)之重鏈恆定區在例如如表3中所示的根據EU編號的位置228處經突變(例如S突變為P)。在某些實施例中，抗PD-1抗體分子包含在例如如表3中所示的根據EU編號的位置228處經突變(例如S突變為P)之人類IgG4；及例如如表3中所示之κ輕鏈恆定區。在另一實施例中，IgG1(例如人類IgG1)之重鏈恆定區在例如如表3中所示的根據EU編號的位置297(例如N突變為A)、根據EU編號的位置265(例如D突變 為A)、根據EU編號的位置329(例如P突變為A)、根據EU編號的位置234(例如L突變為A)或根據EU編號的位置235(例如L突變為A)中之一或多者處經突變。在某些實施例中，抗PD-1抗體分子包含在例如如表3中所示的前述位置中之一或多者處經突變之人類IgG1；及例如如表3中所示之κ輕鏈恆定區。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子為分離或重組型的。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子為人類化抗體分子。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子具有小於700、600、500、400或400以下的基於T細胞抗原決定基分析之風險評分。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子為人類化抗體分子且具有300至700、400至650、450至600的基於T細胞抗原決定基分析之風險評分或如本文所述之風險評分。
本發明亦描述一種核酸分子，其包含編碼如本文所述之抗PD-1抗體分子之重鏈及輕鏈可變區、CDR、高變環、構架區的一個或兩個核苷酸序列。在某些實施例中，編碼抗PD-1抗體分子之核苷酸序列為密碼子最佳化的。舉例而言，本發明描述分別編碼選自以下中之一或多者(例如其中之任一者)之抗PD-1抗體分子之重鏈及輕鏈可變區之第一及第二核酸：BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E，其如表1中概述，或與其實質上一致之序列。舉例而言，核酸可包含如表1及2中所列之核苷酸序列，或與其實質上一致之序列(例如與其具有至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致性，或與表1及2中顯示之序列在不超過3、 6、15、30或45個核苷酸中不同之序列)。
在其他實施例中，核酸分子包含編碼重鏈可變域及/或重鏈恆定區之核苷酸序列，其包含BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E之胺基酸序列；或如表1中所述；或表1中之核苷酸序列；或與任一前述序列實質上一致之序列(例如具有至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致性之序列)。
在其他實施例中，核酸分子包含編碼輕鏈可變域及/或輕鏈恆定區之核苷酸序列，其包含BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E之胺基酸序列；或如表1中所述；或表1中之核苷酸序列；或與任一前述序列實質上一致之序列(例如具有至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致性之序列)。
編碼抗PD-1重鏈及輕鏈可變域及恆定區之前述核苷酸序列可存在於分離的核酸分子或相同核酸分子中。在某些實施例中，核酸分子包含編碼前導序列，例如如表4中所示之前導序列或與其實質上一致之序列的核苷酸序列。
在某些實施例中，核酸分子包含編碼至少1個、2個或3個來自具有如表1中所列之胺基酸序列，或與其實質上同源之序列(例如與其具有至少約85%、90%、95%、99%或99%以上同源性及/或具有1個、2個、3個或3個以上取代、插入或缺失，例如保守取代之序列)之重鏈可變區之CDR或高變環的核苷酸序列。
在另一實施例中，核酸分子包含編碼至少1個、2個或3個來自具有如表1中所列之胺基酸序列，或與其實質上同源之序列(例如與其具有至少約85%、90%、95%、99%或99%以上同源性及/或具有1個、2個、3個或3個以上取代、插入或缺失，例如保守取代之序列)之輕鏈 可變區之CDR或高變環的核苷酸序列。
在另一實施例中，核酸分子包含編碼至少1個、2個、3個、4個、5個或6個來自具有如表1中所列之胺基酸序列，或與其實質上同源之序列(例如與其具有至少約85%、90%、95%、99%或99%以上同源性及/或具有1個、2個、3個或3個以上取代、插入或缺失，例如保守取代之序列)之重鏈及輕鏈可變區之CDR或高變環的核苷酸序列。
在一個實施例中，核酸分子包括編碼抗PD-1抗體分子之核苷酸序列，該分子包括在輕鏈可變區之位置102處之輕鏈CDR3中之取代，例如根據表1的輕鏈可變區之位置102處之半胱胺酸取代為酪胺酸或半胱胺酸取代為絲胺酸殘基(例如對於鼠類或嵌合、未經修飾序列之SEQ ID NO：16或24；或對於經修飾序列之SEQ ID NO：34、42、46、54、58、62、66、70、74或78中之任一者)。
在另一實施例中，核酸分子包括以下中任一者之一或多個重鏈構架區(例如VHFW1(a型)、VHFW1(b型)、VHFW2(a型)、VHFW2(b型)、VHFW2(c型)、VHFW3(a型)、VHFW3(b型)或VHFW4中之任一者或其任何組合，例如如本文所述之構架組合)：BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E，其如表1及2中概述，或與其實質上一致之序列。舉例而言，核酸分子可包含如表1及2中所列之核苷酸序列，或與其實質上一致之序列(例如與其具有至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致性，或與表1及2中顯示之序列在不超過3、6、15、30或45個核苷酸中不同之序列)。
在另一實施例中，核酸分子包括以下中任一者之一或多個輕鏈構架區(例如VLFW1(a型)、VLFW1(b型)、VLFW1(c型)、VLFW1(d型)、VLFW1(e型)、VLFW2(a型)、VLFW2(b型)、VLFW2(c型)、VLFW3(a型)、VLFW3(b型)、VLFW3(c型)、VLFW3(d型)或VLFW4中之任一者或其任何組合，例如如本文所述之構架組合)：BAP049-hum01、BAP049-hum02、BAP049-hum03、BAP049-hum04、BAP049-hum05、BAP049-hum06、BAP049-hum07、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10、BAP049-hum11、BAP049-hum12、BAP049-hum13、BAP049-hum14、BAP049-hum15、BAP049-hum16、BAP049-純系-A、BAP049-純系-B、BAP049-純系-C、BAP049-純系-D或BAP049-純系-E，其如表1及2中概述，或與其實質上一致之序列。舉例而言，核酸分子可包含如表1及2中所列之核苷酸序列，或與其實質上一致之序列(例如與其具有至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致性，或與表1及2中顯示之序列在不超過3、6、15、30或45個核苷酸中不同之序列)。
在另一實施例中，核酸分子包括一或多個重鏈構架區及一或多個輕鏈構架區，其如本文所述。重鏈及輕鏈構架區可存在於相同載體或分離的載體中。
在另一態樣中，本申請案描述含有本文所述之核酸之宿主細胞及載體。核酸可存在於單一載體或分離的載體中，該一或多個載體存在於相同宿主細胞或分離的宿主細胞中。宿主細胞可為真核細胞，例如哺乳動物細胞、昆蟲細胞、酵母細胞或原核細胞，例如大腸桿菌。舉例而言，哺乳動物細胞可為經培養之細胞或細胞株。例示性哺乳動物細胞包括淋巴細胞株(例如NSO)、中國倉鼠卵巢細胞(CHO)、COS細胞、卵母細胞及來自轉殖基因動物之細胞，例如乳房上皮細胞。
在一態樣中，本發明描述一種提供本文所述之抗體分子之方 法。該方法包括：提供PD-1抗原(例如包含PD-1抗原決定基的至少一部分之抗原)；獲得特異性結合至PD-1多肽之抗體分子；及評估抗體分子是否特異性結合至PD-1多肽，或評估抗體分子在調節(例如抑制)PD-1活性中之功效。該方法可進一步包括向個體，例如人類或非人類動物投與抗體分子。
在另一態樣中，本發明提供包括醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑及至少一種本文所述之抗PD-1抗體分子之組合物，例如醫藥組合物。在一個實施例中，組合物(例如醫藥組合物)包括抗體分子與一或多種試劑(例如如本文所述之治療劑或其他抗體分子)之組合。在一個實施例中，抗體分子結合至標記物或治療劑。
本文揭示之抗PD-1抗體分子可抑制、減少或中和PD-1之一或多種活性，導致免疫檢查點之阻斷或減小。在一個實施例中，抗體分子導致以下中之一或多者：腫瘤浸潤淋巴細胞之增加、T細胞受體介導之增殖之增加、藉由癌細胞之免疫逃避之減少、效應細胞功能(例如T細胞增殖、IFN-γ分泌或溶細胞功能中之一或多者)之恢復、調節T細胞功能之抑制或對多種細胞類型，諸如調節T細胞、效應T細胞及NK細胞之活性之作用。因此，此等抗體分子可用於治療或預防需要增強個體之免疫反應的病症。
抗PD-1抗體分子之用途
因此，在另一態樣中，提供一種調節個體之免疫反應之方法。該方法包含向該個體單獨或與一或多種試劑或程序組合投與本文揭示之抗PD-1抗體分子(例如治療有效量之抗PD-1抗體分子)，使得個體之免疫反應經調節。在一個實施例中，抗體分子增強、刺激或增加個體之免疫反應。個體可為哺乳動物，例如靈長類動物，較佳為高級靈長類動物，例如人類(例如患有或處於罹患本文所述病症之風險的患者)。在一個實施例中，個體需要增強免疫反應。在一個實施例中， 個體患有或處於罹患本文所述之病症(例如如本文所述之癌症或感染性病症)之風險中。在某些實施例中，個體患有或處於罹患免疫功能不全之風險中。舉例而言，個體正經歷或已經歷化學治療性處理及/或放射療法。或者，或呈組合形式，個體患有或處於因感染所致之免疫功能不全之風險中。
在一個態樣中，提供治療(例如降低、抑制或延遲進展中之一或多者)個體之癌症或腫瘤的方法。該方法包含向該個體單獨或與一或多種試劑或程序組合投與本文所述之抗PD-1抗體分子，例如治療有效量之抗PD-1抗體分子。在某些實施例中，抗PD-1抗體分子係與共刺激分子之調節劑(例如共刺激分子之促效劑)或抑制分子之調節劑(例如免疫檢查點抑制劑之抑制劑)組合投與，例如如本文所述。
在某些實施例中，用抗PD-1抗體分子治療癌症，包括(但不限於)實體腫瘤、血液學癌症(例如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤，例如多發性骨髓瘤)及轉移性病變。在一個實施例中該癌症為實體腫瘤。實體腫瘤之實例包括惡性疾病，例如肉瘤及癌瘤，例如多種器官系統之腺癌，諸如影響肺、乳房、卵巢、淋巴、胃腸(例如結腸)、肛門、生殖器及泌尿生殖道(例如腎、尿道上皮、膀胱細胞、前列腺)、咽、CNS(例如腦、神經或膠質細胞)、頭頸部、皮膚(例如黑素瘤)及胰臟之腺癌；以及包括惡性疾病之腺癌，諸如結腸癌、直腸癌、腎細胞癌、肝癌、非小細胞肺癌、小腸癌及食道癌。癌症可處於早期、中期、晚期或為轉移性癌症。
在一個實施例中，癌症係選自肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC)(例如具有鱗狀及/或非鱗狀組織學之NSCLC或NSCLC腺癌))、黑素瘤(例如晚期黑素瘤)、腎癌(例如腎細胞癌)、肝癌、骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤)、前列腺癌、乳癌(例如並不表現雌激素受體、孕酮受體或Her2/neu中之一者、兩者或全部之乳癌，例如三陰性乳 癌)、結腸直腸癌、胰臟癌、頭頸癌(例如頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、肛門癌、胃食道癌、甲狀腺癌、子宮頸癌、淋巴組織增生性疾病(例如移植後淋巴組織增生性疾病)或血液學癌症、T細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤或白血病(例如骨髓白血病或淋巴白血病)。
在另一個實施例中，癌症選自癌瘤(例如晚期或轉移性癌瘤)、黑素瘤或肺癌，例如非小細胞肺癌。
在一個實施例中，癌症為肺癌，例如非小細胞肺癌或小細胞肺癌。
在一個實施例中，癌症為黑素瘤，例如晚期黑素瘤。在一個實施例中，癌症為對其他療法無反應的晚期或不可切除性黑素瘤。在其他實施例中，癌症為具有BRAF突變(例如BRAF V600突變)的黑素瘤。在其他實施例中，抗PD-1抗體分子係在抗-CTLA4抗體(例如伊派利單抗(ipilimumab))聯合或不聯合BRAF抑制劑(例如維羅非尼(vemurafenib)或達拉菲尼(dabrafenib))治療後投與。
在另一個實施例中，癌症為肝癌，例如晚期肝癌，伴有或不伴有病毒感染，例如慢性病毒肝炎。
在另一個實施例中，癌症為前列腺癌，例如晚期前列腺癌。
在另一實施例中，癌症為骨髓瘤，例如多發性骨髓瘤。
在另一實施例中，癌症為腎癌，例如腎細胞癌(RCC)(例如轉移性RCC或透明細胞腎細胞癌(CCRCC))。
在一個實施例中，癌症微環境具有升高之PD-L1表現量。或者，或呈組合形式，癌症微環境可具有增強之IFNγ及/或CD8表現。
在一些實施例中，個體患有或鑑別為患有腫瘤，該腫瘤具有以下一或多者：高PD-L1含量或表現，或為腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)+(例如具有增加數目之TIL)，或兩者。在某些實施例中，個體患有或 鑑別為患有具有高PD-L1含量或表現及為TIL+的腫瘤。在一些實施例中，本文所述之方法進一步包括基於患有具有以下一或多者之腫瘤來鑑定個體：高PD-L1含量或表現，或為TIL+，或兩者。在某些實施例中，本文所述之方法進一步包括基於患有具有高PD-L1含量或表現及為TIL+之腫瘤來鑑別個體。在一些實施例中，為TIL+之腫瘤對於CD8及IFNγ呈陽性。在一些實施例中，個體具有或鑑別為具有高百分比的對於PD-L1、CD8及/或IFNγ中之一者、兩者或兩者以上呈陽性之細胞。在某些實施例中，個體具有或鑑別為具有高百分比的對於所有PD-L1、CD8及IFNγ均呈陽性之細胞。
在一些實施例中，本文所述之方法進一步包括基於具有高百分比的對於PD-L1、CD8及/或IFNγ中之一者、兩者或兩者以上呈陽性之細胞來鑑別個體。在某些實施例中，本文所述之方法進一步包括基於具有高百分比的對於所有PD-L1、CD8及IFNγ均呈陽性之細胞來鑑別個體。在一些實施例中，個體具有或鑑別為具有PD-L1、CD8及/或IFNγ中之一者、兩者或兩者以上，及肺癌(例如鱗狀細胞肺癌或肺腺癌)、頭頸癌、鱗狀細胞子宮頸癌、胃癌、食道癌、甲狀腺癌、黑素瘤及/或鼻咽癌(NPC)中之一或多者。在某些實施例中，本文所述之方法進一步描述基於具有PD-L1、CD8及/或IFNγ中之一者、兩者或兩者以上及肺癌(例如鱗狀細胞肺癌或肺腺癌)、頭頸癌、鱗狀細胞子宮頸癌、胃癌、甲狀腺癌、黑素瘤及/或鼻咽癌中之一或多者來鑑別個體。
本文揭示的方法及組合物適用於治療與前述癌症有關的轉移性病變。
在另一態樣中，本發明提供一種治療個體體內之感染性疾病之方法，其包含向個體單獨或與一或多種試劑或程序組合投與治療有效量之本文所述之抗PD-1抗體分子。在一個實施例中，感染疾病係選自 肝炎(例如C型肝炎感染)或敗血症。
再者，本發明提供一種增強對個體體內之抗原之免疫反應之方法，其包含向該個體投與：(i)抗原；及(ii)抗PD-1抗體分子，使得對個體體內之抗原之免疫反應增強。抗原可為例如腫瘤抗原、病毒抗原、細菌抗原或來自病原體之抗原。
抗PD-1抗體分子可全身性地(例如經口、非經腸、皮下、靜脈內、經直腸、肌肉內、腹膜內、鼻內、經皮，或藉由吸入或腔內安設)、局部或藉由施加於黏膜(諸如鼻、喉及支氣管)來向個體投與。
熟習此項技術者可確定抗PD-1抗體分子之劑量及治療方案。在某些實施例中，抗PD-1抗體分子係以約1至30mg/kg(例如約5至25mg/kg、約10至20mg/kg、約1至5mg/kg，或約3mg/kg)之劑量藉由注射(例如皮下或靜脈內)投與。給藥時程可不同，例如一週一次至每2、3或4週一次。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子係以約10至20mg/kg之劑量每隔一週投與。
本文所述之抗體分子較佳供本文所述之方法使用，然可改用其他抗PD-1抗體，或與本發明之抗PD-1抗體分子組合。
組合療法
本文所述之方法及組合物可與其他試劑或治療模式組合使用。在一個實施例中，本文所述之方法包括以可有效治療或預防病症之量向該個體投與如本文所述之抗PD-1抗體分子，以及試劑或治療程序或模式。可同時或按任何次序依序投與抗PD-1抗體分子及試劑或治療程序或模式。可使用抗PD-1抗體分子及其他治療劑、程序或模式之任何組合及次序(例如如本文所述)。抗體分子及/或其他治療劑、程序或模式可在病症活躍期期間或在疾病緩解或不太活躍期期間投與。可在其他治療之前、與治療同時、治療後或在病症緩解期間投與抗體分子。
在某些實施例中，本文所述之方法及組合物係與以下一或多者 組合投與：其他抗體分子、化學療法、其他抗癌療法(例如靶向抗癌療法、基因療法、病毒療法、RNA療法、骨髓移植、奈米療法或溶瘤藥物)、細胞毒性劑、基於免疫之療法(例如基於細胞激素或細胞之免疫療法)、手術程序(例如乳房腫瘤切除術或乳房切除術)或輻射程序，或前述中任一者之組合。其他療法可呈輔助或新輔助療法形式。在一些實施例中，其他療法為酶抑制劑(例如小分子酶抑制劑)或轉移抑制劑。可組合投與的例示性細胞毒性劑包括抗微管劑、拓撲異構酶抑制劑、抗代謝物、有絲分裂抑制劑、烷基化劑、蒽環黴素(anthracycline)、長春花生物鹼、插入劑、能夠干擾信號轉導路徑的藥劑、促進細胞凋亡的藥劑、蛋白酶體抑制劑及輻射(例如局部或全身照射(例如γ照射)。在其他實施例中，其他療法為手術或輻射，或其組合。在其他實施例中，其他療法為靶向PI3K/AKT/mTOR路徑中之一或多者的療法、HSP90抑制劑或微管蛋白抑制劑。
或者，或與前述組合組合，本文所述之方法及組合物可與以下一或多者組合投與：免疫調節劑(例如共刺激分子之活化劑或抑制分子之抑制劑，例如免疫檢查點分子)；痘苗，例如治療性癌症疫苗；或細胞免疫療法之其他形式。
抗PD-1抗體分子之例示性非限制組合及用途包括以下。
在某些實施例中，抗PD-1抗體分子與共刺激分子或抑制分子(例如共抑制性配位體或受體)之調節劑組合投與。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子與共刺激分子之調節劑(例如促效劑)組合投與。在一個實施例中，共刺激分子之促效劑係選自OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配位體之促效劑(例如促效性抗體或其抗原結合片段，或可溶性融合 物)。
在一個實施例中，與選自以下之抑制(或免疫檢查點)分子之抑制劑組合投與抗PD-1抗體分子：PD-L1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4及/或TGFR β。抑制分子之抑制作用可藉由在DNA、RNA或蛋白質層面的抑制作用來進行。在實施例中，可使用抑制核酸(例如dsRNA、siRNA或shRNA)來抑制抑制分子之表現。在其他實施例中，抑制信號之抑制劑為結合至抑制分子之多肽，例如可溶配位體或抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中，抑制劑為結合至PD-L1、PD-L2或CTLA-4的可溶性配位體(例如CTLA-4-Ig)，或抗體或抗體片段。舉例而言，抗PD-1抗體分子可與抗CTLA-4抗體(例如伊派利單抗)組合投與，例如以治療癌症(例如選自以下之癌症：黑素瘤，例如轉移性黑素瘤；肺癌，例如非小細胞肺癌瘤；或前列腺癌)。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子係在抗CTLA-4抗體(例如伊派利單抗)聯合或不聯合BRAF抑制劑(例如維羅非尼或達拉菲尼)治療後投與。
在另一個實施例中，抗PD-1抗體分子與抗-LAG-3抗體或其抗原結合片段組合投與。
在另一個實施例中，抗PD-1抗體分子與抗-TIM-3抗體或其抗原結合片段組合投與。
在其他實施例中，抗PD-1抗體分子與抗-LAG-3抗體及抗-TIM-3抗體(或其抗原結合片段)組合投與。
在另一個實施例中，抗PD-1抗體分子與CEACAM抑制劑(例如CEACAM-1及/或CEACAM-5抑制劑)(例如抗-CEACAM抗體分子)組合投與。在另一個實施例中，抗PD-1抗體分子與CEACAM-1抑制劑(例如抗-CEACAM-1抗體分子)組合投與。在另一個實施例中，抗PD-1抗 體分子與CEACAM-5抑制劑(例如抗-CEACAM-5抗體分子)組合投與。
本文所述抗體之組合可分別投與，例如以單獨抗體或其抗原結合片段形式投與，或連接投與，例如以雙特異性或三特異性抗體分子形式投與。在一個實施例中，投與包括抗PD-1抗體分子及抗-TIM-3、抗-CEACAM(例如抗-CEACAM-1、CEACAM-3及/或抗CEACAM-5)或抗-LAG-3抗體或其抗原結合片段之雙特異性抗體。在某些實施例中，本文所述抗體之組合係用於治療癌症，例如如本文所述之癌症(例如實體腫瘤或血液學惡性疾病)。
在其他實施例中，抗PD-1抗體分子與細胞激素組合投與。細胞激素可以與抗PD-1抗體分子之融合分子形式或以各別組合物形式投與。在一個實施例中，抗PD-1抗體與一種、兩種、三種或三種以上細胞激素組合投與，例如以融合分子或各別組合物形式投與。在一個實施例中，細胞激素為選自IL-1、IL-2、IL-12、IL-15或IL-21中之一者、兩者、三者或三者以上之介白素(IL)。在一個實施例中，雙特異性抗體分子具有針對第一標靶(例如PD-1)之第一結合特異性、針對第二標靶(例如LAG-3或TIM-3)之第二結合特異性，且視情況連接至介白素(例如IL-12)域，例如全長IL-12或其一部分。在某些實施例中，抗PD-1抗體與本文所述之細胞激素組合用於治療癌症，例如如本文所述之癌症(例如實體腫瘤)。
在某些實施例中，抗PD-1抗體分子與具有針對HLA C之特異性的抗體(例如對殺手細胞免疫球蛋白樣受體具有特異性的抗體(在本文中亦被稱作「抗-KIR抗體」))組合投與。在某些實施例中，抗PD-1抗體分子與抗-KIR抗體組合用於治療癌症，例如如本文所述之癌症(例如實體腫瘤，例如晚期實體腫瘤)。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子與細胞免疫療法(例如Provenge®(例如Sipuleucel-T))組合且視情況與環磷醯胺組合投與。 在某些實施例中，抗PD-1抗體分子、Provenge®及/或環磷醯胺組合用於治療癌症，例如如本文所述之癌症(例如前列腺癌，例如晚期前列腺癌)。
在另一個實施例中，抗PD-1抗體分子與疫苗(例如癌症疫苗(例如樹突狀細胞腎癌(DC-RCC)痘苗)組合投與。在一個實施例中，疫苗為基於肽、基於DNA、基於RNA或基於抗原之疫苗，或其組合。在實施例中，疫苗包含一或多種肽、核酸(例如DNA或RNA)、抗原或其組合。在某些實施例中，抗PD-1抗體分子與DC-RCC疫苗組合用於治療癌症，例如如本文所述之癌症(例如腎癌，例如轉移性腎細胞癌(RCC)或透明細胞腎細胞癌(CCRCC))。
在另一個實施例中，抗PD-1抗體分子與佐劑組合投與。
在另一實施例中，抗PD-1抗體分子與化學療法及/或免疫療法組合投與。舉例而言，抗PD-1抗體分子可單獨或與以下一或多者組合用於治療骨髓瘤：化學療法或其他抗癌劑(例如沙立度胺(thalidomide)類似物，例如來那度胺(lenalidomide))、抗-TIM-3抗體、腫瘤抗原脈衝樹突狀細胞、腫瘤細胞與樹突狀細胞之融合物(例如電融合物)，或用惡性漿細胞產生的免疫球蛋白個體基因型進行疫苗接種。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子與抗-TIM-3抗體組合用於治療骨髓瘤，例如多發性骨髓瘤。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子與化學療法組合用於治療肺癌，例如非小細胞肺癌。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子聯合標準肺療法(例如NSCLC、化學療法(例如鉑雙重療法))使用以治療肺癌。在其他實施例中，在患有晚期轉移性癌症之個體(例如患有轉移性及復發性NSCL癌症之患者)體內與吲哚胺-吡咯2,3-雙加氧酶(IDO)抑制劑(例如(4E)-4-[(3-氯-4-氟苯胺基)-亞硝基亞甲基]-1,2,5-噁二唑-3-胺(亦稱為INCB24360)、indoximod(1-甲基-D-色胺酸)、α-環己基-5H-咪 唑并[5,1-a]異吲哚-5-乙醇(亦稱為NLG919)等)組合使用抗PD-1抗體分子。
在其他實施例中，抗PD-1抗體分子與以下中之一或多者組合使用：基於免疫之策略(例如介白素-2或干擾素-干擾、靶向劑(例如VEGF抑制劑，諸如針對VEGF之單株抗體)、VEGF酪胺酸激酶抑制劑(諸如舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、阿西替尼(axitinib)及帕佐泮尼(pazopanib))、RNAi抑制劑，或VEGF信號傳導下游介體之抑制劑，例如雷帕黴素之哺乳動物標靶(mTOR)之抑制劑，例如依維莫司(everolimus)及坦羅莫司(temsirolimus)。任一此等組合均可用於治療腎癌，例如腎細胞癌(RCC)(例如透明細胞腎細胞癌(CCRCC))或轉移性RCC。
在一些實施例中，抗PD-1抗體分子(例如本文所述之抗PD-1抗體分子)與MEK抑制劑(例如如本文所述之MEK抑制劑)組合使用。在一些實施例中，抗PD-1抗體與MEK抑制劑組合用於治療癌症(例如本文所述之癌症)。在一些實施例中，組合治療之癌症係選自黑素瘤、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、乳癌、前列腺癌、胰臟癌、血液學惡性疾病或腎細胞癌。在某些實施例中，癌症包括BRAF突變(例如BRAF V600E突變)、BRAF野生型、KRAS野生型或活化KRAS突變。癌症可處於早期、中期或晚期。
在另一個實施例中，抗PD-1抗體分子與奧賽力鉑、甲醯四氫葉酸或5-FU(例如FOLFOX共療法)組合使用。或者或呈組合形式，組合進一步包括VEGF抑制劑(例如如本文所揭示之VEGF抑制劑)。在一些實施例中，抗PD-1抗體、FOLFOX共療法及VEGF抑制劑組合用於治療癌症(例如本文所述之癌症)。在一些實施例中，組合治療之癌症係選自黑素瘤、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、乳癌、前列腺癌、胰臟癌、血液學惡性疾病或腎細胞癌。癌症可處於早期、中期或 晚期。
在其他實施例中，抗PD-1抗體聯合酪胺酸激酶抑制劑(例如阿西替尼(axitinib))投與以治療腎細胞癌及其他實體腫瘤。
在其他實施例中，抗PD-1抗體分子聯合4-1BB受體靶向劑(例如經由4-1BB(CD-137)刺激信號傳導的抗體，例如PF-2566)投與。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子與酪胺酸激酶抑制劑(例如阿西替尼)及4-1BB受體靶向劑組合投與。
抗PD-1抗體分子可結合於物質，例如細胞毒性劑或部分(例如治療性藥物；發出輻射之化合物；植物、真菌或細菌來源之分子；或生物蛋白(例如蛋白毒素)或粒子(例如重組病毒粒子，例如經由病毒鞘蛋白)。舉例而言，抗體可與放射性同位素(諸如α-、β-或γ-發射體，或β-及γ-發射體)偶合。
可使用抗PD-1抗體分子及其他治療劑、程序或模式之任何組合及次序(例如如本文所述)。抗體分子及/或其他治療劑、程序或模式可在病症活躍期期間或在疾病緩解或不太活躍期期間投與。可在其他治療之前、與治療同時、治療後或在病症緩解期間投與抗體分子。
其他組合療法
本文所述之方法及組合物(例如PD-1抗體及使用其之方法)可與其他藥劑或治療模式(例如選自表7中所列之一或多種藥劑的第二治療劑)組合使用。在一個實施例中，本文所述之方法包括向個體投與如本文所述之抗PD-1抗體分子(視情況與PD-L1、LAG-3、TIM-3、CEACAM(例如CEACAM-1及/或CEACAM-5)或CTLA-4中之一或多種抑制劑組合)，進一步包括以有效治療或預防病症(例如如本文所述之病症，例如癌症)之量投與選自表7中所列之一或多種藥劑的第二治療劑。組合投與時，抗PD-1抗體分子、其他藥劑(例如第二或第三藥劑)或全部均可以高於、低於或同於各藥劑之個別使用量(例如單一療法) 的量或劑量投與。在某些實施例中，抗PD-1抗體、其他藥劑(例如第二或第三藥劑)或全部藥劑之投與量或劑量比各藥劑之個別使用量或劑量(例如單一療法)低(例如至少20%、至少30%、至少40%或至少50%)。在其他實施例中，導致所需效應(例如治療癌症)之抗PD-1抗體、其他藥劑(例如第二或第三藥劑)或全部藥劑之量或劑量較低(例如低至少20%、至少30%、至少40%或至少50%)。
在其他實施例中，第二治療劑選自表7中所列之一或多種藥劑。在一個實施例中，癌症係選自肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC)(例如具有鱗狀及/或非鱗狀組織學之NSCLC，或NSCLC腺癌)，或揭示於表7中所列之公開案中。在一些實施例中，第二治療劑係選自以下一或多者：1)蛋白激酶C(PKC)抑制劑；2)熱休克蛋白90(HSP90)抑制劑；3)磷酸肌醇3-激酶(PI3K)及/或雷帕黴素標靶(mTOR)之抑制劑；4)細胞色素P450之抑制劑(例如CYP17抑制劑或17α-羥化酶/C17-20裂解酶抑制劑)；5)鐵螯合劑；6)芳香酶抑制劑；7)p53抑制劑，例如p53/Mdm2相互作用之抑制劑；8)細胞凋亡誘導劑；9)血管生成抑制劑；10)醛固酮合成酶抑制劑；11)平滑化(smoothened，SMO)受體抑制劑；12)促乳素受體(PRLR)抑制劑；13)Wnt信號傳導抑制劑；14)CDK4/6抑制劑；15)纖維母細胞生長因子受體2(FGFR2)/纖維母細胞生長因子受體4(FGFR4)抑制劑；16)巨噬細胞群落刺激因子(M-CSF)之抑制劑；17)c-KIT、組織胺釋放、Flt3(例如FLK2/STK1)或PKC中之一或多者之抑制劑；18)VEGFR-2(例如FLK-1/KDR)、PDGFRβ、c-KIT或Raf激酶C中之一或多者之抑制劑；19)生長抑素促效劑及/或生長激素釋放抑制劑；20)退行性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑；21)胰島素樣生長因子1受體(IGF-1R)抑制劑；22)P-醣蛋白1抑制劑；23)血管內皮生長因子受體(VEGFR)抑制劑；24)BCR-ABL激酶抑制劑；25)FGFR抑制劑；26)CYP11B2抑制劑；27)HDM2抑制劑，例如HDM2-p53相互作用之抑制 劑；28)酪胺酸激酶抑制劑；29)c-MET抑制劑；30)JAK抑制劑；31)DAC抑制劑；32)11β-羥化酶抑制劑；33)IAP抑制劑；34)PIM激酶抑制劑；35)箭豬(Porcupine)抑制劑；36)BRAF(例如BRAF V600E或野生型BRAF)之抑制劑；37)HER3抑制劑；38)MEK抑制劑；或39)脂質激酶抑制劑，例如如本文及表7中所述。
在一個實施例中，第二治療劑係選自以下一或多者：化合物A8、化合物A17、化合物A23、化合物A24、化合物A27、化合物A29、化合物A33及化合物A13。
在其他實施例中，第二治療劑係選自以下一或多者：化合物A5、化合物A8、化合物A17、化合物A23、化合物A24、化合物A29及化合物A40。
在其他實施例中，第二治療劑係選自以下中之一或多者：化合物A9、化合物A16、化合物A17、化合物A21、化合物A22、化合物A25、化合物28、化合物A48及化合物49。
在實施例中，第二治療劑係以治療性劑量或低於治療性劑量的劑量投與。在某些實施例中，當第二治療劑與抗PD-1抗體分子組合投與時達成抑制作用(例如生長抑制作用)所需之第二治療劑的濃度低於當第二治療劑個別投與時的濃度。在某些實施例中，當抗PD-1抗體分子與第二治療劑組合投與時達成抑制作用(例如生長抑制作用)所需之抗PD-1抗體分子的濃度低於當抗PD-1抗體分子個別投與時的濃度。在某些實施例中，在組合療法中，達成抑制作用(例如生長抑制作用)所需之第二治療劑的濃度低於作為單一療法之第二治療劑的治療性劑量，例如低10-20%、20-30%、30-40%、40-50%、50-60%、60-70%、70-80%或80-90%。在某些實施例中，在組合療法中，達成抑制作用(例如生長抑制作用)所必需之抗PD-1抗體分子的濃度低於作為單一療法之抗PD-1抗體分子的治療性劑量，例如低10-20%、20-30%、30- 40%、40-50%、50-60%、60-70%、70-80%或80-90%。
偵測
在另一態樣中，本發明描述偵測樣品(例如活體外或活體內樣品(例如生物樣品，例如血清、精液或尿液，或組織活體檢查，例如來自過度增殖性或癌性病變之組織活體檢查))中PD-1之存在的方法。本方法可用於評估(例如監測個體之本文所述病症(例如過度增殖性或癌性病症)之治療或進展，診斷及/或分期)。該方法包括：(i)在允許出現相互作用之條件下接觸樣品與如本文所述之抗體分子(及視情況存在之參考物，例如對照樣品)，或向該個體投與如本文所述之抗體分子，及(ii)偵測在抗體分子與樣品(及視情況存在之參考物，例如對照樣品)之間的複合物形成。複合物形成指示存在PD-1，且可指示本文所述之治療的適合性或必要性。該方法可涉及免疫組織化學、免疫細胞化學、FACS、抗體分子複合磁珠、ELISA分析、PCR技術(例如RT-PCR)。
通常，活體內及活體外診斷方法中所用的抗體分子經可偵測物質直接或間接標記以便於偵測所結合或未結合之結合劑。適合的可偵測物質包括多種生物活性酶、輔基、螢光物質、發光物質、順磁(例如核磁共振活性)物質及放射性物質。
其他實施例提供一種治療癌症之方法，其包含：在個體或樣品(例如包含癌細胞及視情況存在之免疫細胞(諸如TIL)之個體之樣品)中鑑別PD-L1、CD8或IFN-γ中之一者、兩者或全部之存在，從而提供PD-L1、CD8及IFN-γ中之一者、兩者或全部之值。該方法可進一步包括將PD-L1、CD8及/或IFN-γ值與參考值(例如對照值)比較。若PD-L1、CD8及/或IFN-γ值大於參考值，例如對照值，則向個體投與治療有效量之抗PD-1抗體(例如本文所述之抗PD-1抗體)，視情況與一或多種其他藥劑組合，從而治療癌症。癌症可為例如本文所述之癌症，諸 如肺癌(鱗狀)、肺癌(腺癌)、頭頸癌、子宮頸癌(鱗狀)、胃癌、甲狀腺癌、黑素瘤、鼻咽癌或乳癌，例如TN乳癌，例如IM-TN乳癌。在一些實施例中，癌症為ER+乳癌或胰臟癌。
亦提供一種治療癌症之方法，其包含：對於個體或樣品(例如包含癌細胞之個體之樣品)測試PD-L1之存在，從而鑑別PD-L1值，將該PD-L1值與對照值比較，且若PD-L1值大於對照值，則向個體投與治療有效量之抗PD-1抗體(例如本文所述之抗PD-1抗體)，視情況與一或多種其他藥劑組合，從而治療癌症。癌症可為例如如本文所述之癌症，諸如癌症為非小細胞肺(NSCLC)腺癌(ACA)、NSCLC鱗狀細胞癌(SCC)或肝細胞癌(HCC)。
在另一態樣中，本發明描述包括本文所述之抗體分子及使用說明書之診斷或治療套組。
本文提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻皆以其全文引用的方式併入。
本發明之其他特徵、目標及優勢將自描述及圖式且自申請專利範圍而變得顯而易見。
圖1描繪鼠類抗PD-1 mAb BAP049之輕鏈及重鏈可變區之胺基酸序列。上部及下部序列來自兩個非依賴性分析。基於卡貝特編號(Kabat numbering)之輕鏈及重鏈CDR序列為帶下劃線的。基於科西亞編號(Chothia numbering)之輕鏈、重鏈CDR序列為以粗斜體字顯示的。輕鏈序列之位置102處之不成對Cys殘基為帶方框的。序列按出現之次序分別揭示為SEQ ID NO：8、228、16及229。
圖2A描繪與生殖系序列比對之鼠類抗PD-1 mAb BAP049輕鏈及重鏈可變區之胺基酸序列。上部及下部序列分別為生殖系(GL)及BAP049(Mu mAb)序列。基於卡貝特編號之輕鏈及重鏈CDR序列為帶 下劃線的。基於科西亞編號之輕鏈、重鏈CDR序列為以粗斜體字顯示的。「-」意謂相同胺基酸殘基。序列按出現之次序分別揭示為SEQ ID NO：230、8、231及16。
圖2B描繪鼠類抗PD-1 mAb BAP049中之鼠類κ J2基因及對應突變之序列。「-」意謂相同核苷酸殘基。序列按出現之次序分別揭示為SEQ ID NO：233、232、234及235。
圖3A至圖3B描繪螢光標記之鼠類抗PD-1 mAb BAP049(Mu mAb)及BAP049之三種嵌合形式(Chi mAb)之間的競爭結合。進行實驗兩次，且結果分別顯示於圖3A及圖3B中。三種嵌合BAP049抗體(Chi mAb(Cys)、Chi mAb(Tyr)及Chi mAb(Ser))在輕鏈可變區之位置102處分別具有Cys、Tyr及Ser殘基。Chi mAb(Cys)、Chi mAb(Tyr)及Chi mAb(Ser)分別亦稱為BAP049-chi、BAP049-chi-Y及BAP049-chi-S。
圖4為顯示十六個人類化BAP049純系(BAP049-hum01至BAP049-hum16)之FACS結合分析之結果的條形圖。自關於各測試mAb之最左邊條柱至最右邊條柱，抗體濃度為200、100、50、25及12.5ng/ml。
圖5描繪人類化BAP049純系之結構分析(a、b、c、d及e表示各種類型之構架區序列)。亦顯示樣品中mAb之濃度。
圖6A至圖6B描繪以使用恆定濃度之Alexa 488標記之鼠類mAb BAP049、連續稀釋之測試抗體及表現PD-1之300.19細胞之競爭結合分析量測的人類化BAP049 mAb之結合親和力及特異性。進行實驗兩次，且結果分別顯示於圖6A及圖6B中。
圖7描繪基於FACS資料、競爭結合及結構分析的人類化BAP049純系之分級。亦顯示樣品中mAb之濃度。
圖8A至圖8B描繪藉由選擇之人類化BAP049純系阻斷結合至PD-1之配位體。阻斷結合至PD-1之PD-L1-Ig及PD-L2-Ig顯示於圖8A中。阻斷結合至PD-1之PD-L2-Ig顯示於圖8B中。評估BAP049-hum01、 BAP049-hum05、BAP049-hum08、BAP049-hum09、BAP049-hum10及BAP049-hum11。在輕鏈可變區之位置102處具有Tyr之鼠類mAb BAP049及嵌合mAb亦包含於分析中。
圖9A至圖9B描繪十六個人類化BAP049純系及BAP049嵌合體(BAP049-chi)之重鏈可變域序列之比對。在圖9A中，顯示所有序列(按出現之次序分別為SEQ ID NO：22、38、38、38、38、38、38、38、38、38、50、50、50、50、82、82及86)。在圖9B中，僅顯示不同於小鼠序列之胺基酸序列(按出現之次序分別為SEQ ID NO：22、38、38、38、38、38、38、38、38、38、50、50、50、50、82、82及86)。
圖10A至圖10B描繪十六個人類化BAP049純系及BAP049嵌合體(BAP049-chi)之輕鏈可變域序列之比對。在圖10A中，顯示所有序列(按出現之次序分別為SEQ ID NO：24、66、66、66、66、70、70、70、58、62、78、74、46、46、42、54及54)。在圖10B中，僅顯示不同於小鼠序列之胺基酸序列(按出現之次序分別為SEQ ID NO：24、66、66、66、66、70、70、70、58、62、78、74、46、46、42、54及54)。
圖11顯示在對於PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性之患者中具有相對較高比例的例示性癌症。
圖12顯示在對於PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性之患者中具有相對較低比例的例示性ER+乳癌及胰臟癌。
圖13顯示對於PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性之例示性乳癌患者的比例。
圖14顯示對於PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性之例示性結腸癌患者的比例。
圖15顯示在具有或不具有化合物A17處理之情況下之EBC-1細胞 中之活體外PD-L1表面表現之流式細胞測量術之圖形表示。EBC-1細胞為具有cMET擴增之非小細胞肺癌細胞。
圖16顯示在具有或不具有化合物A17處理之情況下之腫瘤異種移植模型中之Hs.746.T細胞中之PD-L1 mRNA表現之圖形表示。Hs.746.T細胞為具有c-MET擴增及c-MET突變之胃癌細胞。
圖17顯示在具有或不具有化合物A23之情況下之H3122細胞中之活體外PD-L1 mRNA表現之圖形表示。H3122細胞為具有ALK易位之非小細胞肺癌(NSCLC)細胞。
圖18顯示在具有或不具有化合物A29處理之情況下之腫瘤異種移植模型中之LOXIMV1細胞(BRAF突變黑素瘤細胞)中之PD-L1 mRNA表現之圖形表示。
圖19顯示在具有或不具有化合物A34處理之情況下之腫瘤異種移植模型中之HEYA8細胞(KRAS突變卵巢癌細胞)中之PD-L1 mRNA表現之圖形表示。
圖20顯示在具有或不具有化合物A18處理之情況下之腫瘤異種移植模型中之UKE-1細胞(JAK2 V617F突變骨髓增生贅瘤細胞)中之PD-L1 mRNA表現之圖形表示。
表1為鼠類、嵌合及人類化抗PD-1抗體分子之胺基酸及核苷酸序列之概述。抗體分子包括鼠類mAb BAP049、嵌合mAb BAP049-chi及BAP049-chi-Y，及人類化mAb BAP049-hum01至BAP049-hum16及BAP049-純系-A至BAP049-純系-E。重鏈及輕鏈CDR之胺基酸及核苷酸序列、重鏈及輕鏈可變區之胺基酸及核苷酸序列以及重鏈及輕鏈之胺基酸及核苷酸序列顯示於此表中。
表2描繪人類化mAb BAP049-hum01至BAP049-hum16及BAP049-純系-A至BAP049-純系-E之重鏈及輕鏈構架區之胺基酸及核苷酸序列。
表3描繪人類IgG重鏈及人類κ輕鏈之恆定區胺基酸序列。
表4顯示人類化mAb BAP049-純系-A至BAP049-純系-E之重鏈及輕鏈前導序列之胺基酸序列。
表5為表現於CHO細胞中之選擇之人類化BAP049 mAb之產量、滴度、單體含量及內毒素含量之概述。
表6顯示表現於CHO細胞中之選擇之人類化BAP049 mAb的如藉由Novex IEF分析偵測之電荷同功異型物。
表7概述可與抗PD-1抗體分子及本文所述之其他免疫調節劑(例如以下中之一或多者：共刺激分子之活化劑及/或免疫檢查點分子之抑制劑)組合投與之所選治療劑。表7自左向右提供以下：第二治療劑之化合物名稱、化合物結構，及揭示化合物的專利公開案。
計畫性死亡1(PD-1)為表現於活化CD4+及CD8+ T細胞Tregs及B細胞上之CD28/CTLA-4家族成員。其不利地調節效應T細胞信號傳導及功能。PD-1誘導於腫瘤浸潤T細胞上，導致功能衰竭或功能障礙(Keir等人(2008)Annu.Rev.Immunol.26：677-704；Pardoll等人(2012)Nat Rev Cancer 12(4)：252-64)。
PD-1在結合至其兩個配位體，計畫性死亡-配位體1(PD-L1)或計畫性死亡-配位體2(PD-L2)中之任一者時傳遞共抑制性信號。PD-L1表現於T細胞、自然殺手(NK)細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞(DC)、B細胞、上皮細胞、血管內皮細胞以及許多類型之腫瘤上。PD-L1於鼠類及人類腫瘤上之高表現已與多種癌症中之不佳臨床結果相關聯(Keir等人(2008)Annu.Rev.Immunol.26：677-704；Pardoll等人(2012)Nat Rev Cancer 12(4)：252-64)。PD-L2表現於樹突狀細胞、巨噬細胞及一些腫瘤上。
已關於癌症免疫療法在臨床前及臨床上證實PD-1路徑之阻斷。 臨床前及臨床研究均已表明抗PD-1阻斷恢復效應T細胞之活性且導致穩固抗腫瘤反應。舉例而言，阻斷PD-1路徑恢復衰竭/功能異常之效應T細胞功能(例如增殖、IFN-γ分泌或溶細胞功能)且抑制Treg細胞功能(Keir等人(2008)Annu.Rev.Immunol.26：677-704；Pardoll等人(2012)Nat Rev Cancer 12(4)：252-64)。
因此，本發明至少部分提供以高親和力及特異性結合至計畫性死亡1(PD-1)之抗體分子(例如人類化抗體分子)。在一個實施例中，揭示針對PD-1之人類化抗體，其顯示出人意料地低的免疫原性。舉例而言，根據本文所述之T細胞抗原決定基分析，發現人類化BAP049抗體具有小於650、600、550或小於500之風險評分。在其他實施例中，顯示例如如圖5及圖7中所示之所選構架區組合具有不同生產效率及結合特性。
本發明之其他態樣包括編碼抗體分子之核酸分子，用於產生抗體分子之表現載體、宿主細胞及方法。亦提供包含該等抗體分子的免疫結合物、多特異性或雙特異性分子及醫藥組合物。本文揭示之抗PD-1抗體分子可用於治療、預防及/或診斷癌性或惡性病症(例如實體及軟組織腫瘤；黑素瘤，例如晚期黑素瘤；肝細胞癌；胰臟癌；腎細胞癌(RCC)，例如轉移性RCC或透明細胞RCC；神經膠質瘤或神經膠母細胞瘤；多發性骨髓瘤；結腸直腸癌；及肺癌，例如非小細胞癌瘤)以及感染性疾病(例如感染性病症，諸如肝炎，例如C型肝炎(例如慢性病毒肝炎)；敗血症)。因此，本文揭示偵測PD-1之方法，以及使用抗PD-1抗體分子治療各種病症，包括癌症及感染性疾病之方法。
術語「計畫性死亡1」或「PD-1」包括同功異型物、哺乳動物(例如人類)PD-1、人類PD-1之物種同源物及包含至少一個與PD-1共同的抗原決定基之類似物。PD-1(例如人類PD-1)之胺基酸序列為此項技術中已知的，例如Shinohara T等人(1994)Genomics 23(3)：704-6； Finger LR等人Gene(1997)197(1-2)：177-87。
其他術語定義於下文及整個本申請案中。
如本文所使用，冠詞「一(a及an)」係指該冠詞之一個或一個以上(亦即至少一個)文法對象。
除非本文另外清楚指示，否則術語「或」在本文中用以意謂術語「及/或」且可與術語「及/或」互換地使用。
「約」及「大致」一般應意謂鑒於量測值之性質或精確度，所量測之量之誤差程度可接受。例示性誤差程度在指定值或值範圍之百分(%)之20內，通常在10%內，且更通常在5%內。
本發明之組合物及方法涵蓋具有指定序列，或與其實質上一致或類似之序列，例如與指定序列具有至少85%、90%、95%一致性或較高一致性之序列的多肽及核酸。在胺基酸序列之上下文中，術語「實質上一致」在本文中用於指第一胺基酸，其含有足夠或最小數目之i)與第二胺基酸序列中之所比對胺基酸殘基一致或ii)為第二胺基酸序列中之所比對胺基酸殘基之保守取代的胺基酸殘基，使得第一及第二胺基酸序列可具有共同結構域及/或共同功能活性。舉例而言，與參考序列，例如本文提供之序列具有至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性的含有共同結構域之胺基酸序列。
在核苷酸序列之上下文中，術語「實質上一致」在本文中用於指第一核酸序列，其含有足夠或最小數目的與第二核酸序列中之所比對核苷酸一致之核苷酸，使得第一及第二核苷酸序列編碼具有共同功能活性之多肽，或編碼共同的結構多肽域或共同的功能多肽活性。舉例而言，與參考序列，例如本文提供之序列具有至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之核苷酸序列。
術語「功能變異體」係指具有與天然產生之序列實質上一致之胺基酸序列，或由實質上一致之核苷酸序列編碼，且可具有天然產生之序列之一或多種活性的多肽。
如下進行序列之間的同源性或序列一致性之計算(該等術語在本文中可互換使用)。
為了測定兩個胺基酸序列或兩個核酸序列之百分比一致性，出於最佳比較目的來比對序列(例如可將間隙引入第一及第二胺基酸或核酸序列中之一或兩者中用於最佳比對且出於比較目的可忽略非同源序列)。在一較佳實施例中，出於比較目的比對之參考序列之長度為參考序列之長度的至少30%、較佳至少40%、更佳至少50%、60%且更佳至少70%、80%、90%、100%。接著比較相應胺基酸位置或核苷酸位置處之胺基酸殘基或核苷酸。當第一序列中之位置由與第二序列中相應位置相同之胺基酸殘基或核苷酸佔據時，則分子在此位置上一致(如本文中所用，胺基酸或核酸「一致性」等效於胺基酸或核酸「同源性」)。
兩個序列之間的一致性百分比為該等序列共有之相同位置數目之函數，考慮到間隙之數目及各間隙之長度，需要引入該等間隙以便最佳比對兩個序列。
可使用數學算法達成序列比較及確定兩個序列之間的一致性百分比。在一較佳實施例中，兩個胺基酸序列之間的一致性百分比係使用Needleman及Wunsch(1970)J.Mol.Biol.48：444-453)演算法(其已併入GCG套裝軟體之GAP程式(可獲得於http：//www.gcg.com)中)，使用Blossum 62矩陣或PAM250矩陣，及16、14、12、10、8、6或4之間隙權數及1、2、3、4、5或6之長度權數來測定。在另一較佳實施例中，兩個核苷酸序列之間的一致性百分比係使用GCG套裝軟體之GAP程式(可獲得於http：//www.gcg.com)測定，其使用NWSgapdna.CMP矩陣及 40、50、60、70或80之間隙權數及1、2、3、4、5或6之長度權數。一種尤佳參數集(及應使用者，除非另外說明)為Blossum 62計分矩陣，其使用間隙罰分12、間隙擴展罰分4及讀框轉移間隙罰分5。
亦可使用E.Meyers及W.Miller((1989)CABIOS,4：11-17)之算法(其已併入ALIGN程式(2.0版)中)，使用PAM120權數殘基表、間隙長度罰分12及間隙罰分4來測定兩個胺基酸或核苷酸序列之間的一致性百分比。
本文所述之核酸及蛋白質序列可作為「查詢序列」用於對照公用資料庫執行檢索，例如以鑑定其他家族成員或相關序列。該等檢索可使用Altschul等人(1990)J.Mol.Biol.215：403-10之NBLAST及XBLAST程式(2.0版)進行。BLAST核苷酸檢索可用NBLAST程式(評分=100，字長=12)進行，從而獲得與本發明的核酸(SEQ ID NO：1)分子同源的核苷酸序列。BLAST蛋白質檢索可用XBLAST程式(評分=50，字長=3)進行，從而獲得與本發明之蛋白質分子同源的胺基酸序列。為出於比較目的獲得間隙比對，可如Altschul等人，(1997)Nucleic Acids Res.25：3389-3402中所述使用間隙BLAST。當利用BLAST及間隙BLAST程式時，可使用各別程式(例如XBLAST及NBLAST)之預設參數。參見http：//www.ncbi.nlm.nih.gov。
如本文所使用，術語「在低嚴格度、中嚴格度、高嚴格度或極高嚴格度條件下雜交」描述雜交及洗滌條件。進行雜交反應之指導可見於Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons,N.Y.(1989),6.3.1-6.3.6中，其以引用的方式併入。該參考文獻描述水性及非水性方法且可使用任一方法。本文所提及的特定雜交條件如下：1)低嚴格度雜交條件為在約45℃使用6×氯化鈉/檸檬酸鈉(SSC)，隨後至少在50℃(對於低嚴格度條件而言，洗滌溫度可升高至55℃)用0.2×SSC、0.1% SDS洗滌兩次；2)中嚴格度雜交條件為在約45℃使用6× SSC，隨後在60℃用0.2×SSC、0.1% SDS洗滌一或多次；3)高嚴格度雜交條件為在約45℃使用6×SSC，隨後在65℃用0.2×SSC、0.1% SDS洗滌一或多次；及較佳地，4)極高嚴格度雜交條件為在65℃使用0.5M磷酸鈉、7% SDS，隨後在65℃、使用0.2×SSC、1% SDS洗滌一或多次。極高嚴格度條件(4)為較佳條件及應使用的條件(除非另外說明)。
應瞭解，本發明之分子可具有其他保守或非必需胺基酸取代，該等取代對於其功能不具有實質性效應。
術語「胺基酸」意欲包涵所有分子，無論天然或合成的，其包括胺基官能基及酸官能基二者且能夠包含於天然產生之胺基酸之聚合物中。例示性胺基酸包括天然產生之胺基酸；其類似物、衍生物及同類物；具有變異側鏈之胺基酸類似物；及前述中任一者之立體異構體。如本文所用，術語「胺基酸」包括D-或L-光學異構體及肽模擬物。
「保守胺基酸取代」為胺基酸殘基經具有類似側鏈之胺基酸殘基置換的取代。具有類似側鏈之胺基酸殘基之家族已在此項技術中進行定義。該等家族包括具有鹼性側鏈之胺基酸(例如離胺酸、精胺酸、組胺酸)、具有酸性側鏈之胺基酸(例如天冬胺酸、麩胺酸)、具有不帶電極性側鏈之胺基酸(例如甘胺酸、天冬醯胺酸酸、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、半胱胺酸、色胺酸)、具有非極性側鏈之胺基酸(例如丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸)、具有β-分支鏈側鏈之胺基酸(例如蘇胺酸、纈胺酸、異白胺酸)及具有芳族側鏈之胺基酸(例如酪胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、組胺酸)。
術語「多肽」、「肽」及「蛋白質」(若為單鏈)在本文中可互換使用以指任何長度之胺基酸之聚合物。該聚合物可為線性或分枝的，其 可包含經修飾之胺基酸且可由非胺基酸中斷。術語亦涵蓋已經修飾之胺基酸聚合物；舉例而言，二硫鍵形成、糖基化、脂質化、乙醯化、磷酸化或任何其他操縱，諸如與標記組分共軛。多肽可自天然來源中分離，可藉由重組技術自真核或原核宿主產生，或可為合成程序之產物。
術語「核酸」、「核酸序列」、「核苷酸序列」或「聚核苷酸序列」及「聚核苷酸」可互換使用。其係指任何長度之聚合形式核苷酸(脫氧核糖核苷酸或核糖核苷酸)或其類似物。聚核苷酸可為單鏈或雙鏈，且若為單鏈，則可為編碼鏈或非編碼(反義)鏈。聚核苷酸可包含經修飾之核苷酸，諸如甲基化核苷酸及核苷酸類似物。核苷酸之序列可由非核苷酸組分中斷。聚核苷酸可在聚合後(諸如)藉由與標記組分結合來進一步修飾。核酸可為重組性聚核苷酸或基因組、cDNA、半合成或合成來源之聚核苷酸，其並不存在於自然界中或以非自然配置連接於另一聚核苷酸。
如本文所使用之術語「分離」係指物質脫離其原始或原生環境(例如天然環境(若其為天然產生的))。舉例而言，存在於活動物中之天然產生之聚核苷酸或多肽未經分離，但藉由人工干預而與天然系統中之一些或所有共存物質分離的相同聚核苷酸或多肽經分離。該等聚核苷酸可為載體之一部分且/或該等聚核苷酸或多肽可為組合物之一部分，且仍經分離以使得此載體或組合物不為自然界中發現其之環境之一部分。
在下文中更詳細地描述本發明之各種態樣。其他定義陳述於整個本說明書中。
抗體分子
在一個實施例中，抗體分子結合至哺乳動物(例如人類)PD-1。舉例而言，抗體分子特異性地結合至PD-1上之抗原決定基，例如線性 或構形抗原決定基(例如如本文所述之抗原決定基)。
如本文中所用，術語「抗體分子」係指蛋白質，例如免疫球蛋白鏈或其片段，其包含至少一個免疫球蛋白可變域序列。術語「抗體分子」包括例如單株抗體(包括具有免疫球蛋白Fc區之全長抗體)。在一實施例中，抗體分子包含全長抗體或全長免疫球蛋白鏈。在一實施例中，抗體分子包含全長抗體或全長免疫球蛋白鏈之抗原結合或功能片段。
在一實施例中，抗體分子為單特異性抗體分子且結合單一抗原決定基。例如具有複數個免疫球蛋白可變域序列之單特異性抗體分子，該等序列中之每一者結合相同抗原決定基。
在一實施例中，抗體分子為多特異性抗體分子，例如其包含複數個免疫球蛋白可變域序列，其中該複數個序列中之第一免疫球蛋白可變域序列對於第一抗原決定基具有結合特異性且該複數個序列中之第二免疫球蛋白可變域序列對於第二抗原決定基具有結合特異性。在一實施例中，第一及第二抗原決定基在相同抗原，例如相同蛋白質(或多聚蛋白質之亞單位)上。在一實施例中，第一及第二抗原決定基重疊。在一實施例中，第一及第二抗原決定基不重疊。在一實施例中，第一及第二抗原決定基在不同抗原，例如不同蛋白質(或多聚蛋白質之不同亞單位)上。在一實施例中，多特異性抗體分子包含第三、第四或第五免疫球蛋白可變域。在一實施例中，多特異性抗體分子為雙特異性抗體分子、三特異性抗體分子或四特異性抗體分子。
在一實施例中。多特異性抗體分子為雙特異性抗體分子。雙特異性抗體對於不超過兩個抗原具有特異性。雙特異性抗體分子之特徵為對於第一抗原決定基具有結合特異性之第一免疫球蛋白可變域序列及對於第二抗原決定基具有結合特異性之第二免疫球蛋白可變域序列。在一實施例中，第一及第二抗原決定基在相同抗原，例如相同蛋 白質(或多聚蛋白質之亞單位)上。在一實施例中，第一及第二抗原決定基重疊。在一實施例中，第一及第二抗原決定基不重疊。在一實施例中，第一及第二抗原決定基在不同抗原，例如不同蛋白質(或多聚蛋白質之不同亞單位)上。在一實施例中，雙特異性抗體分子包含對於第一抗原決定基具有結合特異性之重鏈可變域序列及輕鏈可變域序列及對於第二抗原決定基具有結合特異性之重鏈可變域序列及輕鏈可變域序列。在一實施例中，雙特異性抗體分子包含對於第一抗原決定基具有結合特異性之半抗體及對於第二抗原決定基具有結合特異性之半抗體。在一實施例中，雙特異性抗體分子包含對於第一抗原決定基具有結合特異性之半抗體或其片段及對於第二抗原決定基具有結合特異性之半抗體或其片段。在一實施例中，雙特異性抗體分子包含對於第一抗原決定基具有結合特異性之scFv或其片段及對於第二抗原決定基具有結合特異性之scFv或其片段。在一實施例中，第一抗原決定基位於PD-1上且第二抗原決定基位於TIM-3、LAG-3、CEACAM(例如CEACAM-1及/或CEACAM-5)、PD-L1或PD-L2上。
在一實施例中，抗體分子包含雙功能抗體及單鏈分子，以及抗體之抗原結合片段(例如Fab、F(ab')2及Fv)。舉例而言，抗體分子可包括重(H)鏈可變域序列(本文中縮寫為VH)及輕(L)鏈可變域序列(本文中縮寫為VL)。在一實施例中，抗體分子包含或其組成為重鏈及輕鏈(在本文中稱為半抗體)。在另一實例中，抗體分子包括兩個重(H)鏈可變域序列及兩個輕(L)鏈可變域序列，從而形成兩個抗原結合位點，諸如Fab、Fab'、F(ab')2、Fc、Fd、Fd'、Fv、單鏈抗體(例如scFv)、單一可變域抗體、雙功能抗體(Dab)(二價及雙特異性)及嵌合(例如人類化)抗體，其可藉由修飾完全抗體或使用重組DNA技術重新合成之彼等抗體產生。此等功能抗體片段保留與其對應抗原或受體選擇性結合之能力。抗體及抗體片段可來自任何類別之抗體，包括(但不限 於)IgG、IgA、IgM、IgD及IgE，及來自任何子類(例如IgG1、IgG2、IgG3及IgG4)之抗體。抗體分子製備物可為單株或多株的。抗體分子亦可為人類、人類化、CDR移植或活體外產生之抗體。抗體可具有選自例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4之重鏈恆定區。抗體亦可具有選自例如κ或λ之輕鏈。在本文中，術語「免疫球蛋白」(Ig)可與術語「抗體」互換使用。
抗體分子之抗原結合片段之實例包括：(i)Fab片段，由VL、VH、CL及CH1域組成之單價片段；(ii)F(ab')2片段，包含兩個藉由二硫橋鍵在鉸鏈區連接之Fab片段之二價片段；(iii)由VH及CH1域組成之Fd片段；(iv)由抗體之單臂之VL及VH域組成之Fv片段，(v)雙功能抗體(dAb)片段，其由VH域組成；(vi)駱駝或駱駝化可變域；(vii)單鏈Fv(scFv)，參見例如Bird等人(1988)Science 242：423-426；及Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：5879-5883)；(viii)單域抗體。此等抗體片段係使用熟習此項技術者已知之習知技術獲得，且以與完整抗體相同之方式針對效用對該等片段進行篩選。
術語「抗體」包括完整分子以及其功能片段。抗體之恆定區可經改變，例如突變，以修改抗體特性(例如以增強或降低以下一或多者：Fc受體結合、抗體糖基化、半胱胺酸殘基數目、效應細胞功能或補體功能)。
抗體分子亦可為單域抗體。單域抗體可包括互補決定區為單域多肽之一部分的抗體。實例包括(但不限於)重鏈抗體、天然缺乏輕鏈之抗體、來源於習知4鏈抗體之單域抗體、經工程改造之抗體及除來源於抗體之骨架以外的單域骨架。單域抗體可為此項技術中之任一者，或任何未來的單域抗體。單域抗體可來源於任何物種，包括(但不限於)小鼠、人類、駱駝、大羊駝、魚、鯊魚、山羊、家兔及牛。根據本發明之另一態樣，單域抗體為天然產生之單域抗體，稱為缺乏 輕鏈之重鏈抗體。該等單域抗體揭示於例如WO 9404678中。為清楚之故，此來源於天然缺乏輕鏈之重鏈分子的可變域在本文中稱為VHH或奈米抗體，以與四鏈免疫球蛋白之習知VH區分。該VHH分子可來源於駱駝科物種(例如駱駝、大羊駝、單峰駝、羊駝及栗色駱馬)中產生之抗體。除駱駝科以外的其他物種可產生天然缺乏輕鏈之重鏈抗體；此類VHH在本發明之範疇內。
VH及VL區可細分成高變區，稱為「互補決定區」(CDR)，穿插有更保守的區，稱為「構架區」(FR或FW)。
已藉由多種方法精確界定構架區及CDR之範圍(參見Kabat,E.A.等人(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest，第五版，U.S.Department of Health and Human Services,NIH出版號91-3242；Chothia,C.等人(1987)J.Mol.Biol.196：901-917；及Oxford Molecular's AbM抗體建模軟體使用之AbM定義。一般參見例如Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains.Antibody Engineering Lab Manual(Duebel,S.及Kontermann,R.編，Springer-Verlag,Heidelberg)。
如本文所使用之術語「互補決定區」及「CDR」係指在抗體可變區內之胺基酸序列，其賦予抗原特異性及結合親和力。一般而言，各重鏈可變區中存在三種CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3)，且各輕鏈可變區中存在三種CDR(LCDR1、LCDR2、LCDR3)。
給定CDR之精確胺基酸序列邊界可使用多個熟知方案中的任一者確定，該等方案包括由Kabat等人(1991),「Sequences of Proteins of Immunological Interest」，第5版Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(「Kabat」編號方案)、Al-Lazikani等人，(1997)JMB 273,927-948(「Chothia」編號方案)所描述之方案。如本文中所用，根據「Chothia」編號方案定義之CDR有時亦稱為 「高變環」。
舉例而言，根據Kabat，將重鏈可變域(VH)中之CDR胺基酸殘基編號為31至35(HCDR1)、50至65(HCDR2)及95至102(HCDR3)；且將輕鏈可變域(VL)中之CDR胺基酸殘基編號為24至34(LCDR1)、50至56(LCDR2)及89至97(LCDR3)。根據Chothia，將VH中之CDR胺基酸編號為26至32(HCDR1)、52至56(HCDR2)及95至102(HCDR3)；且將VL中之胺基酸殘基編號為26至32(LCDR1)、50至52(LCDR2)及91至96(LCDR3)。藉由合併Kabat及Chothia之CDR定義，CDR由人類VH中之胺基酸殘基26至35(HCDR1)、50至65(HCDR2)及95至102(HCDR3)及人類VL中之胺基酸殘基24至34(LCDR1)、50至56(LCDR2)及89至97(LCDR3)組成。
一般而言，除非明確指示，否則抗PD-1抗體分子可包括一或多個(例如表1中所述之)Kabat CDR及/或科西亞高變環之任何組合。在一個實施例中，以下定義用於表1中所述之抗PD-1抗體分子：根據Kabat及Chothia二者之合併之CDR定義之HCDR1及根據Kabat之CDR定義之HCCDR 2-3及LCCDR 1-3。在所有定義下，各VH及VL通常包括三個CDR及四個FR，自胺基末端至羧基末端按以下順序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。
如本文所使用，「免疫球蛋白可變域序列」係指可形成免疫球蛋白可變域之結構的胺基酸序列。舉例而言，序列可包括天然產生之可變域之胺基酸序列之全部或一部分。舉例而言，序列可包括或可不包括一個、兩個或兩個以上N末端或C末端胺基酸，或可包括與蛋白質結構形成相容的其他改變。
術語「抗原結合位點」係指抗體分子之一部分，其包含形成結合至PD-1多肽或其抗原決定基之界面的決定子。就蛋白質(或蛋白質模擬物)而言，抗原結合位點通常包括形成結合至PD-1多肽之界面的 (至少四個胺基酸或胺基酸模擬物之)一或多個環。通常，抗體分子之抗原結合位點包括至少1個或2個CDR及/或高變環，或更通常至少3個、4個、5個或6個CDR及/或高變環。
術語「競爭」或「交叉競爭」在本文中可互換使用，其係指抗體分子干擾抗PD-1抗體分子(例如本文所提供之抗PD-1抗體分子)結合至標靶(例如人類PD-1)的能力。干擾結合可為直接或間接的(例如經由抗體分子或標靶之異位性調節)。抗體分子能夠干擾另一抗體分子與標靶的結合程度且因此可使用競爭結合分析(例如FACS分析、ELISA或BIACORE分析)測定是否可稱其為競爭。在一些實施例中，競爭結合分析為定量競爭分析。在一些實施例中，在競爭結合分析(例如本文所述之競爭分析)中，若第一抗體分子與標靶之結合減少10%或大於10%，例如20%或大於20%、30%或大於30%、40%或大於40%、50%或大於50%、55%或大於55%、60%或大於60%、65%或大於65%、70%或大於70%、75%或大於75%、80%或大於80%、85%或大於85%、90%或大於90%、95%或大於95%、98%或大於98%、99%或大於99%，則稱第一抗PD-1抗體分子與第二抗PD-1抗體分子競爭結合至標靶。
如本文中所用，術語「單株抗體」或「單株抗體組份」係指單一分子組份之抗體分子的配製品。單株抗體組份顯示對於特定抗原決定基之單一結合特異性及親和力。單株抗體可藉由融合瘤技術或藉由不使用融合瘤技術的方法(例如重組方法)產生。
「有效的人類」蛋白質為不引起中和抗體反應(例如人類抗鼠類抗體(HAMA)反應)的蛋白質。HAMA在多種情形中可為有問題的，例如在重複投與抗體分子時，例如治療慢性或復發性疾病病狀。由於抗體自血清之清除增強(參見例如Saleh等人，Cancer Immunol.Immunother.,32：180-190(1990))且亦由於潛在過敏反應(參見例如 LoBuglio等人，Hybridoma,5：5117-5123(1986))，因此HAMA反應可使得重複投與抗體變得潛在無效。
抗體分子可為多株或單株抗體。在其他實施例中，抗體可以重組方式產生，例如藉由任何適合的噬菌體呈現方法或組合方法產生。
用於產生抗體之噬菌體呈現及組合方法為此項技術中已知的(如例如Ladner等人 美國專利第5,223,409號；Kang等人 國際公開案第WO 92/18619號；Dower等人 國際公開案第WO 91/17271號；Winter等人 國際公開案WO 92/20791；Markland等人 國際公開案第WO 92/15679號；Breitling等人 國際公開案WO 93/01288；McCafferty等人 國際公開案第WO 92/01047號；Garrard等人 國際公開案第WO 92/09690號；Ladner等人 國際公開案第WO 90/02809號；Fuchs等人(1991)Bio/Technology 9：1370-1372；Hay等人(1992)Hum Antibod Hybridomas 3：81-85；Huse等人(1989)Science 246：1275-1281；Griffths等人(1993)EMBO J 12：725-734；Hawkins等人(1992)J Mol Biol 226：889-896；Clackson等人(1991)Nature 352：624-628；Gram等人(1992)PNAS 89：3576-3580；Garrad等人(1991)Bio/Technology 9：1373-1377；Hoogenboom等人(1991)Nuc Acid Res 19：4133-4137；及Barbas等人(1991)PNAS 88：7978-7982中所述，以上所有者之內容以引用的方式併入本文中)。
在一個實施例中，抗體為全人類抗體(例如已經基因工程改造以產生來源於人類免疫球蛋白序列之抗體之小鼠中產生的抗體)，或非人類抗體，例如嚙齒動物(小鼠或大鼠)、山羊、靈長類動物(例如猴)、駱駝抗體。較佳地，非人類抗體為嚙齒動物(小鼠或大鼠抗體)。產生嚙齒動物抗體之方法在此項技術中已知。
人類單株抗體可使用攜有人類免疫球蛋白基因而非小鼠系統之轉殖基因小鼠產生。來自經相關抗原免疫之此等轉殖基因小鼠之脾細 胞用於產生分泌對於來自人類蛋白質之抗原決定基具有特異性親和力之人類mAb的融合瘤(參見例如Wood等人 國際申請案WO 91/00906，Kucherlapati等人PCT公開案WO 91/10741；Lonberg等人 國際申請案WO 92/03918；Kay等人 國際申請案92/03917；Lonberg,N.等人1994 Nature 368：856-859；Green,L.L.等人1994 Nature Genet.7：13-21；Morrison,S.L.等人1994 Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81：6851-6855；Bruggeman等人1993 Year Immunol 7：33-40；Tuaillon等人1993 PNAS 90：3720-3724；Bruggeman等人1991 Eur J Immunol 21：1323-1326)。
抗體可為可變區或其一部分(例如CDR)於非人類生物體(例如大鼠或小鼠)中產生的抗體。嵌合、CDR移植及人類化抗體在本發明內。在非人類生物體(例如大鼠或小鼠)中產生、接著經修飾(例如在可變構架或恆定區中經修飾)以降低在人體中之抗原性的抗體在本發明內。
可藉由此項技術中已知之重組DNA技術產生嵌合抗體(參見Robinson等人，國際專利公開案PCT/US86/02269；Akira等人，歐洲專利申請案184,187；Taniguchi,M.，歐洲專利申請案171,496；Morrison等人，歐洲專利申請案173,494；Neuberger等人，國際申請案WO 86/01533；Cabilly等人 美國專利第4,816,567號；Cabilly等人歐洲專利申請案125,023；Better等人(1988 Science 240：1041-1043)；Liu等人(1987)PNAS 84：3439-3443；Liu等人，1987,J.Immunol.139：3521-3526；Sun等人(1987)PNAS 84：214-218；Nishimura等人，1987,Canc.Res.47：999-1005；Wood等人(1985)Nature 314：446-449；及Shaw等人，1988,J.Natl Cancer Inst.80：1553-1559)。
人類化或CDR移植抗體中至少一個或兩個、但通常全部三個受者CDR(重鏈及/或輕鏈免疫球蛋白鏈之CDR)經供者CDR置換。抗體可經 非人類CDR之至少一部分置換或僅一些CDR可經非人類CDR置換。僅需要置換對於人類化抗體結合至PD-1所必需之數目的CDR。較佳地，供體為嚙齒動物抗體，例如大鼠或小鼠抗體，且受體為人類構架或人類共同構架。通常，提供CDR之免疫球蛋白稱為「供體」且提供構架之免疫球蛋白稱為「受體」。在一個實施例中，供體免疫球蛋白為非人類(例如嚙齒動物)。受體構架為天然產生之(例如人類)構架或共同構架，或與其具有約85%或高於85%(較佳90%、95%、99%或高於99%)一致性的序列。
如本文中所使用，術語「共同序列」係指由相關序列家族中最頻繁存在之胺基酸(或核苷酸)形成之序列(例如參見Winnaker,From Genes to Clones(Verlagsgesellschaft,Weinheim,Germany 1987)。在一個蛋白質家族中，共同序列之各位置由該家族中最頻繁存在於該位置之胺基酸佔據。若兩個胺基酸同等頻繁地出現，則共同序列中可包括任一個。「共同構架」係指共同免疫球蛋白序列中之構架區。
抗體可藉由此項技術中已知之方法人類化(參見例如Morrison,S.L.,1985,Science 229：1202-1207，Oi等人，1986,BioTechniques 4：214及Queen等人US 5,585,089、US 5,693,761及US 5,693,762，以上所有者之內容以引用的方式併入本文中)。
人類化或CDR移植抗體可藉由CDR移植或CDR取代來產生，其中免疫球蛋白鏈中之一個、兩個或全部CDR可經置換。參見例如美國專利5,225,539；Jones等人1986 Nature 321：552-525；Verhoeyan等人1988 Science 239：1534；Beidler等人1988 J.Immunol.141：4053-4060；Winter US 5,225,539，以上所有者之內容特此明確以引用的方式併入。Winter描述一種CDR移植方法，其可用於製備本發明之人類化抗體(1987年3月26日申請之英國專利申請案GB 2188638A；Winter US 5,225,539)，其內容明確以引用的方式併入。
特定胺基酸已經取代、缺失或添加之人類化抗體亦在本發明之範疇內。自供體選擇胺基酸之標準描述於US 5,585,089中，例如US 5,585,089之第12-16欄，例如US 5,585,089之第12-16欄中，其內容以引用的方式併入本文中。用於使抗體人類化的其他技術描述於Padlan等人之EP 519596 A1(1992年12月23日公開)中。
抗體分子可為單鏈抗體。單鏈抗體(scFV)可經工程改造(參見例如Colcher,D.等人(1999)Ann N Y Acad Sci 880：263-80；及Reiter,Y.(1996)Clin Cancer Res 2：245-52)。單鏈抗體可為二聚合或多聚合以產生具有針對相同靶蛋白之不同抗原決定基之特異性的多價抗體。
在其他實施例中，抗體分子具有重鏈恆定區，該重鏈恆定區選自例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD及IgE之重鏈恆定區；特定而言，選自例如IgG1、IgG2、IgG3、及IgG4之(例如人類)重鏈恆定區。在另一個實施例中，抗體分子具有輕鏈恆定區，該輕鏈恆定區選自例如κ或λ之(例如人類)輕鏈恆定區。恆定區可經改變，例如突變，以修改抗體特性(例如增強或降低以下一或多者：Fc受體結合、抗體糖基化、半胱胺酸殘基數目、效應細胞功能及/或補體功能)。在一個實施例中，抗體具有效應功能；且可為固定補體。在其他實施例中，抗體不募集效應細胞或固定補體。在另一實施例中，抗體結合Fc受體的能力降低或無結合Fc受體的能力。舉例而言，其為不支持結合至Fc受體的同型或亞型、片段或其他突變，例如其具有誘變或缺失之Fc受體結合區。
改變抗體恆定區之方法在此項技術中已知。功能改變(例如對效應配位體(諸如細胞上的FcR或補體的C1組分)之親和性改變)的抗體可藉由抗體恆定部分中的至少一個胺基酸殘基經不同殘基置換來產生(參見例如EP 388,151 A1、美國專利第5,624,821號及美國專利第5,648,260號，該等文獻之全部內容以引用的方式併入本文中)。可描 述若應用於鼠類或其他物種免疫球蛋白則會降低或消除此等功能的類似改變類型。
抗體分子可經衍生化或連接至另一功能分子(例如另一肽或蛋白質)。如本文所使用，「衍生化」抗體分子為已經修飾之抗體分子。衍生化方法包括(但不限於)添加螢光部分、放射性核苷酸、毒素、酶或親和性配位體，諸如生物素。因此，本發明之抗體分子意欲包括本文所述之抗體之衍生化及以其他方式經修飾之形式，包括免疫黏附分子。舉例而言，抗體分子可在功能上連接(藉由化學偶合、基因融合、非共價結合或以其他方式)至一或多種其他分子實體，諸如另一種抗體(例如雙特異性抗體或雙功能抗體)、可偵測劑、細胞毒性劑、藥劑，及/或可介導抗體或抗體部分與另一分子(諸如抗生蛋白鏈菌素核心區域或聚組胺酸標記)之結合的蛋白質或肽。
一種類型之衍生化抗體係藉由使兩種或兩種以上(相同類型或不同類型)抗體交聯(例如以產生雙特異性抗體)而產生。適合交聯劑包括具有兩個由適當間隔基隔開之不同反應性基團之彼等異雙官能性交聯劑(例如間-順丁烯二醯亞胺苯甲醯基-N-羥基丁二醯亞胺酯)；或彼等同質雙官能性交聯劑(例如辛二酸二丁二醯亞胺酯)。該等連接子自Pierce Chemical Company,Rockford,Ill獲得。
可用於衍生化(或標記)本發明之抗體分子的有用可偵測劑包括螢光化合物、各種酶、輔基、發光物質、生物發光物質、發出螢光之金屬原子(例如銪(Eu)及其他鑭系元素)，以及放射性物質(下文描述)。例示性螢光可偵測劑包括螢光素(fluorescein)、異硫氰酸螢光素、若丹明(rhodamine)、5-二甲胺-1-萘磺醯氯、藻紅素(phycoerythrin)及其類似物。抗體亦可用可偵測酶衍生化，諸如鹼性磷酸酶、辣根過氧化酶、β-半乳糖苷酶、乙醯膽鹼酯酶、葡萄糖氧化酶及其類似物。當用可偵測酶使抗體衍生化時，藉由添加其他試劑(酶使用其來產生可偵 測反應產物)對其加以偵測。舉例而言，當存在可偵測劑辣根過氧化酶時，添加過氧化氫及二胺基聯苯胺會產生可偵測之有色反應產物。抗體分子亦可用輔基(例如抗生蛋白鏈菌素/生物素及抗生素蛋白/生物素)衍生化。舉例而言，抗體可用生物素進行衍生化且經由間接量測抗生物素蛋白或抗生蛋白鏈菌素結合來進行偵測。適合螢光物質之實例包括傘酮(umbelliferone)、螢光素、異硫氰酸螢光素、若丹明、二氯三嗪基胺螢光素、丹磺醯氯或藻紅素；發光物質之實例包括魯米諾(luminol)；且生物發光物質之實例包括螢光素酶(luciferase)、螢火蟲螢光素(luciferin)及水母素(aequorin)。
經標記抗體分子可例如在診斷上及/或實驗上用於多種情形，包括(i)藉由標準技術(諸如親和層析或免疫沈澱)分離預定抗原；(ii)偵測預定抗原(例如在細胞溶胞物或細胞上清液中)以評估蛋白質表現之豐度及模式；(iii)監測組織中之蛋白質含量，作為臨床測試程序之一部分例如以測定指定治療方案之功效。
抗體分子可結合至另一分子實體，通常為標記或治療劑(例如細胞毒性或細胞生長抑制劑或部分)。放射性同位素可用於診斷或治療應用。可與抗PD-1偶合的放射性同位素包括(但不限於)α-、β-或γ-發射體，或β-及γ-發射體。該等放射性同位素包括(但不限於)碘(131I或125I)、釔(90Y)、鎦(177Lu)、錒(225Ac)、鐠、砹(211At)、錸(186Re)、鉍(212Bi或213Bi)、銦(111In)、鎝(99mTc)、磷(32P)、銠(188Rh)、硫(35S)、碳(14C)、氚(3H)、鉻(51Cr)、氯(36Cl)、鈷(57Co或58Co)、鐵(59Fe)、硒(75Se)或鎵(67Ga)。適用作治療劑的放射性同位素包括釔(90Y)、鎦(177Lu)、錒(225Ac)、鐠、砹(211At)、錸(186Re)、鉍(212Bi或213Bi)及銠(188Rh)。適用作標記(例如供診斷之用)的放射性同位素包括碘(131I或125I)、銦(111In)、鎝(99mTc)、磷(32P)、碳(14C)及氚(3H)，或一或多種上列治療性同位素。
本發明提供放射性標記之抗體分子及標記其之方法。在一個實施例中，揭示標記抗體分子之方法。該方法包括使抗體分子與螯合劑接觸，從而產生結合之抗體。結合之抗體經放射性同位素(例如111銦、90釔及177鎦)放射性標記，從而產生標記之抗體分子。
如上文所述，抗體分子可與治療劑結合。已提及治療活性放射性同位素。其他治療劑之實例包括紫杉醇(taxol)、細胞鬆弛素B(cytochalasin B)、短桿菌素D(gramicidin D)、溴化乙錠(ethidium bromide)、吐根素(emetine)、絲裂黴素(mitomycin)、依託泊苷(etoposide)、特諾波賽(tenoposide)、長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、秋水仙鹼(colchicine)、小紅莓(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、二羥基炭疽菌素二酮(dihydroxy anthracin dione)、米托蒽醌(mitoxantrone)、光神黴素(mithramycin)、放線菌素D(actinomycin D)、1-去氫睪固酮、糖皮質激素、普魯卡因(procaine)、四卡因(tetracaine)、利多卡因(lidocaine)、普萘洛爾(propranolol)、嘌呤黴素(puromycin)、類美登素(maytansinoids)(例如美登醇(maytansinol)(參見美國專利第5,208,020號))、CC-1065(參見美國專利第5,475,092號、第5,585,499號、第5,846,545號)及其類似物或同源物。治療劑包括(但不限於)抗代謝物(例如甲胺喋呤(methotrexate)、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、阿糖胞苷(cytarabine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、達卡巴嗪(decarbazine))、烷基化劑(例如氮芥(mechlorethamine)、噻替派苯丁酸氮芥(thioepa chlorambucil)、CC-1065、美法侖(melphalan)、卡莫司汀(carmustine)(BSNU)及洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、環硫磷醯胺(cyclothosphamide)、白消安(busulfan)、二溴甘露醇(dibromomannitol)、鏈佐黴素(streptozotocin)、絲裂黴素C(mitomycin C)，及順-二氯二胺鉑(II)(DDP)順鉑)、蒽環黴素(anthracyclinies)(例如道諾黴素(daunorubicin) (先前為柔紅黴素(daunomycin))及小紅莓)、抗生素(例如放線菌素D(先前為放射菌素)、博萊黴素(bleomycin)、光神黴素及安麯黴素(anthramycin)(AMC))，及抗有絲分裂劑(例如長春新鹼、長春鹼、紫杉醇及類美登素)。
在一態樣中，本發明描述一種提供特異性結合至PD-1受體之靶向結合分子之方法。舉例而言，靶向結合分子為抗體分子。該方法包括：提供包含非人類蛋白的至少一部分之靶蛋白，該部分與人類靶蛋白之對應部分同源(具有至少70、75、80、85、87、90、92、94、95、96、97、98%一致性)，但在至少1個胺基酸(例如至少1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個或9個胺基酸)中不同；獲得特異性結合至抗原之抗體分子；及評估結合劑在調節靶蛋白活性中之功效。該方法可進一步包括向人類個體投與結合劑(例如抗體分子)或衍生物(例如人類化抗體分子)。
在某些實施例中，抗體分子為多特異性(例如雙特異性或三特異性)抗體分子。產生雙特異性或雜二聚抗體分子之方案為此項技術中已知的；包括(但不限於)例如(例如)US 5731168中所述之「鈕孔」法；如例如WO 09/089004、WO 06/106905及WO 2010/129304中所述之靜電轉向Fc配對；如例如WO 07/110205中所述之鏈交換工程化疇(SEED)雜二聚體形成；如例如WO 08/119353、WO 2011/131746及WO 2013/060867中所述之Fab臂交換；如例如US 4433059中所述之雙抗體結合物，例如使用具有胺反應性基團及硫氫基反應性基團之異雙官能試劑藉由抗體交聯產生雙特異性結構；如例如US 4444878中所述之雙特異性抗體決定子，其經由兩個重鏈之間的雙硫鍵之還原及氧化循環藉由來自不同抗體之重組半抗體(重鏈-輕鏈對或Fab)產生；如例如US5273743中所述之三官能性抗體，例如經由硫氫基反應性基團交聯之三個Fab'片段；如例如US5534254中所述之生物合成結合蛋白，例 如經由C端尾，較佳經由二硫化物或胺反應性化學交聯而交聯之scFvs對；如例如US5582996中所述之雙官能抗體，例如具有經由已置換恆定域之白胺酸拉鏈(例如c-fos及c-jun)二聚之不同結合特異性之Fab片段；雙特異性及寡特異性單價及寡價受體，例如經由一個抗體之CH1區與另一抗體之VH區之間的多肽間隔子連接之兩個抗體(兩個Fab片段)之VH-CH1區，通常具有相關輕鏈，如例如US5591828中所述；雙特異性DNA-抗體結合物，例如經由DNA之雙鏈片交聯抗體或Fab片段，如例如US5635602中所述；雙特異性融合蛋白，例如含有兩個scFv以及在其之間的親水性螺旋肽連接子及完整恆定區之表現構築體，如例如US5637481中所述；多價及多特異性結合蛋白，例如具有具有Ig重鏈可變區之結合區之第一域及Ig輕鏈可變區之結合區之第二域的多肽之二聚體，一般稱為雙功能抗體(亦揭示產生雙特異性、三特異性或四特異性分子之高階結構，如例如US5837242中所述；具有另外與肽間隔子連接的連接至抗體鉸鏈區及CH3區之VL及VH鏈之微型抗體構築體，該等鏈可二聚以形成雙特異性/多價分子，如例如US5837821中所述；與短肽連接子(例如5或10個胺基酸)連接或在任一方向根本無連接子之VH及VL域，其可形成二聚體以形成雙特異性雙功能抗體；三聚體及四聚體，如例如US5844094中所述；藉由在C末端具有可交聯基團之肽鍵連接之VH域(或家族成員中之VL域)之串，進一步與VL域相關聯以形成一系列FV(或scFv)，如例如US5864019中所述；及具有經由肽連接子連接之VH及VL域二者之單鏈結合多肽經由非共價或化學交聯組合為多價結構以使用scFV或雙功能抗體類型格式二者形成例如同二價、異二價、三價及四價結構，如例如US5869620中所述。其他例示性多特異性及雙特異性分子及其製造方法可見於例如US5910573、US5932448、US5959083、US5989830、US6005079、US6239259、US6294353、US6333396、US6476198、 US6511663、US6670453、US6743896、US6809185、US6833441US7129330、US7183076、US7521056、US7527787、US7534866、US7612181、US2002004587A1、US2002076406A1、US2002103345A1US2003207346A1、US2003211078A1、US2004219643A1、US2004220388A1、US2004242847A1、US2005003403A1、US2005004352A1、US2005069552A1、US2005079170A1、US2005100543A1、US2005136049A1、US2005136051A1、US2005163782A1、US2005266425A1、US2006083747A1、US2006120960A1、US2006204493A1、US2006263367A1、US2007004909A1、US2007087381A1、US2007128150A1、US2007141049A1、US2007154901A1、US2007274985A1、US2008050370A1、US2008069820A1、US2008152645A1、US2008171855A1、US2008241884A1、US2008254512A1、US2008260738A1、US2009130106A1、US2009148905A1、US2009155275A1、US2009162359A1、US2009162360A1、US2009175851A1、US2009175867A1、US2009232811A1、US2009234105A1、US2009263392A1、US2009274649A1、EP346087A2、WO0006605A2、WO02072635A2、WO04081051A1、WO06020258A2、WO2007044887A2、WO2007095338A2、WO2007137760A2、WO2008119353A1、WO2009021754A2、WO2009068630A1、WO9103493A1、WO9323537A1、WO9409131A1、WO9412625A2、WO9509917A1、WO9637621A2、WO9964460A1中。上文提及之申請案之內容以全文引用之方式併入本文中。
在其他實施例中，抗PD-1抗體分子(例如單特異性、雙特異性或多特異性抗體分子)共價連接(例如融合)至另一搭配物(例如蛋白質，例如一個、兩個或兩個以上細胞激素)，例如呈融合分子(例如融合蛋白)形式。在其他實施例中，融合分子包含一個或多個蛋白質，例如一個、兩個或兩個以上細胞激素。在一個實施例中，細胞激素為選自IL-1、IL-2、IL-12、IL-15或IL-21中之一者、兩者、三者或三者以上 之介白素(IL)。在一個實施例中，雙特異性抗體分子具有針對第一標靶(例如PD-1)之第一結合特異性、針對第二標靶(例如LAG-3或TIM-3)之第二結合特異性，且視情況連接至介白素(例如IL-12)域，例如全長IL-12或其一部分。
「融合蛋白」及「融合多肽」係指具有至少兩個共價連接在一起之部分的多肽，其中各部分為具有不同特性之多肽。該特性可為生物學特性，諸如活體外或活體內活性。該特性亦可為簡單化學或物理性質，諸如與靶分子之結合、反應催化等。兩個部分可藉由單一肽鍵直接連接或經由肽連接子連接，但彼此不在閱讀框架中。
本發明提供編碼以上抗體分子之經分離核酸分子、其載體及宿主細胞。核酸分子包括(但不限於)RNA、基因組DNA及cDNA。
例示性抗PD-1抗體分子
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包括：(a)重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：4之VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：5之VHCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：3之VHCDR3胺基酸序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：13之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：14之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：33之VLCDR3胺基酸序列；(b)VH，其包含選自SEQ ID NO：1之VHCDR1胺基酸序列；SEQ ID NO：2之VHCDR2胺基酸序列；及SEQ ID NO：3之VHCDR3胺基酸序列；及VL，其包含SEQ ID NO：10之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：11之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：32之VLCDR3胺基酸序列；(c)VH，其包含SEQ ID NO：224之VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：5之VHCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：3之VHCDR3胺基酸序列；及VL，其包含SEQ ID NO：13之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：14之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：33之VLCDR3胺基酸序列；或(d)VH，其包含SEQ ID NO：224之VHCDR1胺基酸序列；SEQ ID NO：2之VHCDR2胺基酸序列；及SEQ ID NO：3之VHCDR3胺基酸序列；及VL，其包含SEQ ID NO：10之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：11之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：32之VLCDR3胺基酸序列。
在某些實施例中，抗PD-1抗體分子包含：(i)重鏈可變區(VH)，其包含選自SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：4或SEQ ID NO：224之VHCDR1胺基酸序列；SEQ ID NO：2之VHCDR2胺基酸序列；及SEQ ID NO：3之VHCDR3胺基酸序列；及(ii)輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：10之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：11之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：32之VLCDR3胺基酸序列。
在其他實施例中，抗PD-1抗體分子包含：(i)重鏈可變區(VH)，其包含選自SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：4或SEQ ID NO：224之VHCDR1胺基酸序列；SEQ ID NO：5之VHCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：3之VHCDR3胺基酸序列；及(ii)輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：13之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：14之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：33之VLCDR3胺基酸序列。
在前述抗體分子的實施例中，VHCDR1包含SEQ ID NO：1之胺基酸序列。在其他實施例中，VHCDR1包含SEQ ID NO：4之胺基酸序列。在其他實施例中，VHCDR1 SEQ ID NO：224之胺基酸序列。
在實施例中，前述抗體分子具有包含至少一個構架(FW)區之重鏈可變區，該至少一個構架區包含SEQ ID NO：147、151、153、 157、160、162、166或169中任一者之胺基酸序列，或與其具有至少90%一致性或相比於SEQ ID NO：147、151、153、157、160、162、166或169中任一者之胺基酸序列具有不超過兩個胺基酸取代、插入或缺失之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子具有包含至少一個構架區之重鏈可變區，該至少一個構架區包含SEQ ID NO：147、151、153、157、160、162、166或169中任一者之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子具有包含至少2個、3個或4個構架區之重鏈可變區，該等構架區包含SEQ ID NO：147、151、153、157、160、162、166或169中任一者之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含SEQ ID NO：147或151之VHFW1胺基酸序列、SEQ ID NO：153、157或160之VHFW2胺基酸序列及SEQ ID NO：162或166之VHFW3胺基酸序列且視情況進一步包含SEQ ID NO：169之VHFW4胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子具有包含至少一個構架區之輕鏈可變區，該至少一個構架區包含SEQ ID NO：174、177、181、183、185、187、191、194、196、200、202、205或208中任一者之胺基酸序列，或與其具有至少90%一致性或相比於174、177、181、183、185、187、191、194、196、200、202、205或208中任一者之胺基酸序列具有不超過兩個胺基酸取代、插入或缺失之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子具有包含至少一個構架區之輕鏈可變區，該至少一個構架區包含SEQ ID NO：174、177、181、183、185、187、191、194、196、200、202、205、或208中任一者之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子具有包含至少2個、3個或4個構架區之輕鏈可變區，該等構架區包含SEQ ID NO：174、177、181、 183、185、187、191、194、196、200、202、205或208中任一者之胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體分子包含SEQ ID NO：174、177、181、183或185之VLFW1胺基酸序列、SEQ ID NO：187、191或194之VLFW2胺基酸序列及SEQ ID NO：196、200、202或205之VLFW3胺基酸序列且視情況進一步包含SEQ ID NO：208之VLFW4胺基酸序列。
在其他實施例中，前述抗體包括包含與SEQ ID NO：38、50、82或86中之任一者具有至少85%一致性之胺基酸序列的重鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：38、50、82或86之胺基酸序列的重鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含與SEQ ID NO：42、46、54、58、62、66、70、74或78中之任一者具有至少85%一致性之胺基酸序列的輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：42、46、54、58、62、66、70、74或78之胺基酸序列之輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：38之胺基酸序列之重鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：40之胺基酸序列之重鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：91之胺基酸序列之重鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：50之胺基酸序列之重鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：52或SEQ ID NO：102之胺基酸序列之重鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：82之胺基 酸序列之重鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：84之胺基酸序列之重鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：86之胺基酸序列之重鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：88之胺基酸序列之重鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：42之胺基酸序列之輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：44之胺基酸序列之輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：46之胺基酸序列之輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：48之胺基酸序列之輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：54之胺基酸序列之輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：56之胺基酸序列之輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：58之胺基酸序列之輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：60之胺基酸序列之輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：62之胺基酸序列之輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體包括包含SEQ ID NO：64之胺基酸序 列之輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：66之胺基酸序列之輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：68之胺基酸序列之輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：70之胺基酸序列之輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：72之胺基酸序列之輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：74之胺基酸序列之輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：76之胺基酸序列之輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：78之胺基酸序列之輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：80之胺基酸序列之輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：38之胺基酸序列之重鏈可變域及包含SEQ ID NO：42之胺基酸序列之輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：38之胺基酸序列之重鏈可變域及包含SEQ ID NO：66之胺基酸序列之輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述的=抗體分子包括包含SEQ ID NO：38之胺基酸序列之重鏈可變域及包含SEQ ID NO：70之胺基酸序列之輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：50之胺基酸序列之重鏈可變域及包含SEQ ID NO：70之胺基酸序列之輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：38之胺基酸序列之重鏈可變域及包含SEQ ID NO：46之胺基酸序列之輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：50之胺基酸序列之重鏈可變域及包含SEQ ID NO：46之胺基酸序列之輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：50之胺基酸序列之重鏈可變域及包含SEQ ID NO：54之胺基酸序列之輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：38之胺基酸序列之重鏈可變域及包含SEQ ID NO：54之胺基酸序列之輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：38之胺基酸序列之重鏈可變域及包含SEQ ID NO：58之胺基酸序列之輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：38之胺基酸序列之重鏈可變域及包含SEQ ID NO：62之胺基酸序列之輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：50之胺基酸序列之重鏈可變域及包含SEQ ID NO：66之胺基酸序列之輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：38之胺基酸序列之重鏈可變域及包含SEQ ID NO：74之胺基酸序列之輕鏈可變 域。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：38之胺基酸序列之重鏈可變域及包含SEQ ID NO：78之胺基酸序列之輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：82之胺基酸序列之重鏈可變域及包含SEQ ID NO：70之胺基酸序列之輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：82之胺基酸序列之重鏈可變域及包含SEQ ID NO：66之胺基酸序列之輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：86之胺基酸序列之重鏈可變域及包含SEQ ID NO：66之胺基酸序列之輕鏈可變域。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：91之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO：44之胺基酸序列之輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：91之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO：56之胺基酸序列之輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：91之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO：68之胺基酸序列之輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：91之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO：72之胺基酸序列之輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：102之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO：72之胺基酸序列之輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：40之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO：44之胺基酸序列之輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：40之胺基 酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO：48之胺基酸序列之輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：52之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO：48之胺基酸序列之輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：52之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO：56之胺基酸序列之輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：40之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO：56之胺基酸序列之輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體包括包含SEQ ID NO：40之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO：60之胺基酸序列之輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：40之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO：64之胺基酸序列之輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：52之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO：68之胺基酸序列之輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：40之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO：68之胺基酸序列之輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：52之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO：72之胺基酸序列之輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：40之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO：72之胺基酸序列之輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：40之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO：76之胺基酸序列之輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：40之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO：80之胺基酸序列之輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：84之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO：72之胺基酸序列之輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體包括包含SEQ ID NO：84之胺基酸序 列之重鏈及包含SEQ ID NO：68之胺基酸序列之輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子包括包含SEQ ID NO：88之胺基酸序列之重鏈及包含SEQ ID NO：68之胺基酸序列之輕鏈。
在其他實施例中，前述抗體分子選自Fab、F(ab')2、Fv或單鏈Fv片段(scFv)。
在其他實施例中，前述抗體分子包含選自IgG1、IgG2、IgG3及IgG4之重鏈恆定區。
在其他實施例中，前述抗體分子包含選自κ或λ之輕鏈恆定區的輕鏈恆定區。
在其他實施例中，前述抗體分子包含人類IgG4重鏈恆定區，其於根據EU編號之位置228或SEQ ID NO：212或214之位置108處具有突變，及κ輕鏈恆定區。
在其他實施例中，前述抗體分子包含人類IgG4重鏈恆定區，其於根據EU編號之位置228或SEQ ID NO：212或214之位置108處具有絲胺酸突變為脯胺酸之突變，及κ輕鏈恆定區。
在其他實施例中，前述抗體分子包含人類IgG1重鏈恆定區，其於根據EU編號之位置297或SEQ ID NO：216之位置180處具有天冬醯胺酸突變為丙胺酸之突變，及κ輕鏈恆定區。
在其他實施例中，前述抗體分子包含人類IgG1重鏈恆定區，其於根據EU編號之位置265或SEQ ID NO：217之位置148處具有天冬胺酸突變為丙胺酸之突變，且在根據EU編號之位置329或SEQ ID NO：217之位置212處具有脯胺酸突變為丙胺酸之突變，及κ輕鏈恆定區。
在其他實施例中，前述抗體分子包含人類IgG1重鏈恆定區，其於根據EU編號之位置234或SEQ ID NO：218之位置117處具有白胺酸突變為丙胺酸之突變，且在根據EU編號之位置235或SEQ ID NO：218之位置118處具有白胺酸突變為丙胺酸之突變，及κ輕鏈恆定區。
在其他實施例中，前述抗體分子可以小於約0.2nM之解離常數(KD)結合至人類PD-1。
在一些實施例中，前述抗體分子以例如如藉由Biacore方法量測的小於約0.2nM、0.15nM、0.1nM、0.05nM或0.02nM，例如約0.13nM至0.03nM，例如約0.077nM至0.088nM，例如約0.083nM之KD結合至人類PD-1。
在其他實施例中，前述抗體分子以例如如藉由Biacore方法量測的小於約0.2nM、0.15nM、0.1nM、0.05nM或0.02nM，例如約0.11nM至0.08nM，例如約0.093nM之KD結合至獼猴PD-1。
在某些實施例中，前述抗體分子以例如如藉由Biacore方法量測的例如在nM範圍內之類似KD結合至人類PD-1及獼猴PD-1二者。在一些實施例中，前述抗體分子以例如如藉由ELISA量測的小於約0.1nM、0.075nM、0.05nM、0.025nM或0.01nM，例如約0.04nM之KD結合至人類PD-1-Ig融合蛋白。
在一些實施例中，前述抗體分子以例如如藉由FACS分析量測的小於約0.1nM、0.075nM、0.05nM、0.025nM或0.01nM，例如約0.06nM之KD結合至表現人類PD-1之Jurkat細胞(例如經人類PD-1轉染之Jurkat細胞)。
在一些實施例中，前述抗體分子以例如如藉由FACS分析量測的小於約1nM、0.75nM、0.5nM、0.25nM或0.1nM，例如約0.4nM之KD結合至獼猴T細胞。
在一些實施例中，前述抗體分子以例如如藉由FACS分析量測的小於約1nM、0.75nM、0.5nM、0.25nM或0.01nM，例如約0.6nM之KD結合至表現獼猴PD-1之細胞(例如經獼猴PD-1轉染之細胞)。
在某些實施例中，前述抗體分子不與小鼠或大鼠PD-1交叉反應。在其他實施例中，前述抗體與恆河猴PD-1交叉反應。舉例而言， 可使用表現PD-1之細胞(例如表現人類PD-1之300.19細胞)藉由Biacore方法或結合分析量測交叉反應性。在其他實施例中，前述抗體分子結合PD-1之細胞外Ig樣域。
在其他實施例中，前述抗體分子能夠減少PD-1與以下者之結合：PD-L1、PD-L2或二者，或表現PD-L1、PD-L2或二者之細胞。在一些實施例中，前述抗體分子以小於約1.5nM、1nM、0.8nM、0.6nM、0.4nM、0.2nM或0.1nM，例如在約0.79nM與約1.09nM之間，例如約0.94nM或約0.78nM或0.78nM以下，例如約0.3nM之IC50減少(例如阻斷)PD-L1與表現PD-1之細胞(例如表現人類PD-1之300.19細胞)的結合。在一些實施例中，前述抗體以小於約2nM、1.5nM、1nM、0.5nM或0.2nM，例如在約1.05nM與約1.55nM之間，或約1.3nM或1.3nM以下，例如約0.9nM之IC50減少(例如阻斷)PD-L2與表現PD-1之細胞(例如表現人類PD-1之300.19細胞)的結合。
在其他實施例中，前述抗體分子能夠增強抗原特異性T細胞反應。
在實施例中，抗體分子為單特異性抗體分子或雙特異性抗體分子。在實施例中，抗體分子具有對於PD-1之第一結合特異性及對於TIM-3、LAG-3、CEACAM(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5)、PD-L1或PD-L2之第二結合特異性。在實施例中，抗體分子包含抗體之抗原結合片段，例如半抗體或半抗體之抗原結合片段。
在一些實施例中，相比於使用同型對照物(例如IgG4)時之IL-2之表現，例如如以SEB T細胞活化分析或人類全血離體分析量測，前述抗體分子增加來自藉由葡萄球菌腸毒素B(SEB)(例如在25μg/mL下)活化之細胞之IL-2之表現至少約2、3、4、5倍，例如約2至3倍，例如約2至2.6倍，例如約2.3倍。
在一些實施例中，相比於使用同型對照物(例如IgG4)時之IFN-γ之表現，例如如以IFN-γ活性分析量測，前述抗體分子增加來自藉由抗-CD3(例如在0.1μg/mL下)刺激之T細胞之IFN-γ之表現至少約2、3、4、5倍，例如約1.2至3.4倍，例如約2.3倍。
在一些實施例中，相比於使用同型對照物(例如IgG4)時之IFN-γ之表現，例如如以IFN-γ活性分析量測，前述抗體分子增加來自藉由SEB(例如在3pg/mL下)活化之T細胞之IFN-γ之表現至少約2、3、4、5倍，例如約0.5至4.5倍，例如約2.5倍。
在一些實施例中，相比於使用同型對照物(例如IgG4)時之IFN-γ之表現，例如如以IFN-γ活性分析量測，前述抗體分子增加來自藉由CMV肽活化之T細胞之IFN-γ之表現至少約2、3、4、5倍，例如約2至3.6倍，例如約2.8倍。
在一些實施例中，相比於使用同型對照物(例如IgG4)時之CD8+T細胞之增殖，例如如藉由經過至少n(例如n=2或4)次細胞分裂之CD8+ T細胞之百分比量測，前述抗體分子增加藉由CMV肽活化之CD8+ T細胞之增殖至少約1、2、3、4、5倍，例如約1.5倍。
在某些實施例中，前述抗體分子具有例如如以猴量測的在約100μg/mL與約500μg/mL之間、在約150μg/mL與約450μg/mL之間、在約250μg/mL與約350μg/mL之間或在約200μg/mL與約400μg/mL之間，例如約292.5μg/mL之Cmax。
在某些實施例中，前述抗體分子具有例如如以猴量測的在約250小時與約650小時之間、在約300小時與約600小時之間、在約350小時與約550小時之間或在約400小時與約500小時之間，例如約465.5小時之T1/2。
在一些實施例中，前述抗體分子以例如如藉由Biacore方法量測的比5×10-4、1×10-4、5×10-5或1×10-5s-1慢，例如約2.13×10-4s-1之Kd 結合至PD-1。在一些實施例中，前述抗體分子以例如如藉由Biacore方法量測的比1×104、5×104、1×105或5×105M-1s-1快，例如約2.78×105M-1s-1之Ka結合至PD-1。
在一些實施例中，前述抗PD-1抗體分子結合至PD-1之C鏈、CC'環、C'鏈及FG環內之一或多個殘基。PD-1之域結構描述於例如Cheng等人，「Structure and Interactions of the Human Programmed Cell Death 1 Receptor」J.Biol.Chem.2013,288：11771-11785中。如Cheng等人中所述，C鏈包含殘基F43-M50，CC'環包含S51-N54，C'鏈包含殘基Q55-F62，且FG環包含殘基L108-I114(根據Chang等人前述之胺基酸編號)。因此，在一些實施例中，如本文所述之抗PD-1抗體結合至PD-1之範圍F43-M50、S51-N54、Q55-F62及L108-I114中之一或多者中之至少一個殘基。在一些實施例中，如本文所述之抗PD-1抗體結合至PD-1之範圍F43-M50、S51-N54、Q55-F62及L108-I114中之兩個、三個或所有四個中之至少一個殘基。在一些實施例中，抗PD-1抗體結合至亦為PD-L1及PD-L2中之一或兩者之結合位點的一部分之PD-1中之殘基。
在另一態樣中，本發明提供一種編碼前述抗體分子、其載體及宿主細胞中任一者之經分離核酸分子。
亦提供編碼任何前述抗體分子之抗體重鏈可變區或輕鏈可變區或二者之經分離核酸。
在一個實施例中，經分離核酸編碼重鏈CDR 1-3，其中該核酸包含SEQ ID NO：108-112、223、122-126、133-137或144-146之核苷酸序列。
在另一實施例中，經分離核酸編碼輕鏈CDR 1-3，其中該核酸包含SEQ ID NO：113-120、127-132或138-143之核苷酸序列。
在其他實施例中，前述核酸進一步包含編碼重鏈可變域之核苷 酸序列，其中該核苷酸序列與SEQ ID NO：39、51、83、87、90、95或101中之任一者具有至少85%一致性。
在其他實施例中，前述核酸進一步包含編碼重鏈可變域之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO：39、51、83、87、90、95或101中之任一者。
在其他實施例中，前述核酸進一步包含編碼重鏈之核苷酸序列，其中該核苷酸序列與SEQ ID NO：41、53、85、89、92、96或103中之任一者具有至少85%一致性。
在其他實施例中，前述核酸進一步包含編碼重鏈之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO：41、53、85、89、92、96或103中之任一者。
在其他實施例中，前述核酸進一步包含編碼輕鏈可變域之核苷酸序列，其中該核苷酸序列與SEQ ID NO：45、49、57、61、65、69、73、77、81、94、98、100、105或107中之任一者具有至少85%一致性。
在其他實施例中，前述核酸進一步包含編碼輕鏈可變域之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO：45、49、57、61、65、69、73、77、81、94、98、100、105或107中之任一者。
在其他實施例中，前述核酸進一步包含編碼輕鏈之核苷酸序列，其中該核苷酸序列與SEQ ID NO：45、49、57、61、65、69、73、77、81、94、98、100、105或107中之任一者具有至少85%一致性。
在其他實施例中，前述核酸進一步包含編碼輕鏈之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO：45、49、57、61、65、69、73、77、81、94、98、100、105或107中之任一者。
在某些實施例中，提供一或多種包含前述核酸之表現載體及宿 主細胞。
亦提供一種產生抗體分子或其片段之方法，包含在適合於基因表現之條件下培養如本文所述之宿主細胞。
醫藥組合物及套組
在另一態樣中，本發明提供組合物，例如醫藥學上可接受之組合物，其包括連同醫藥學上可接受之載劑調配之本文所述之抗體分子。如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑」包括任何及所有生理上相容之溶劑、分散介質、等張劑及吸收延遲劑及其類似物。載劑可適合於靜脈內、肌肉內、皮下、非經腸、經直腸、經脊椎或表皮投藥(例如藉由注射或輸注)。
本發明之組合物可呈多種形式。此等形式包括例如液體、半固體及固體劑型，諸如液體溶液(例如可注射及可輸注溶液)、分散液或懸浮液、脂質體及栓劑。較佳形式取決於預期投藥模式及治療應用。典型較佳組合物呈可注射或可輸注溶液形式。較佳投藥模式為非經腸(例如，靜脈內、皮下、腹膜內、肌肉內)投藥。在較佳實施例中，抗體係藉由靜脈內輸注或注射來投與。在另一較佳實施例中，抗體係藉由肌肉內或皮下注射來投與。
如本文中所使用之片語「非經腸投與(parenteral administration)」及「非經腸投與(administered parenterally)」意謂通常藉由注射之除腸及局部投藥之外的投藥模式，且包括(不限於)靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛膜下、脊柱內、硬膜外及胸骨內注射及輸注。
治療組合物通常應在製造及儲存條件下無菌且穩定。組合物可調配為溶液、微乳液、分散液、脂質體或適於高抗體濃度之其他有序結構。可藉由將於適當溶劑中之所需量之活性化合物(亦即，抗體或 抗體部分)與以上列舉之成分中之一種或該等成分之組合合併，接著根據需要過濾滅菌，來製備無菌可注射溶液。通常藉由將活性化合物併入無菌媒劑中來製備分散液，該無菌媒劑含有基礎分散介質及來自上文所列舉之成分之其他所需成分。在無菌粉劑用於製備無菌可注射溶液之情況中，較佳製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥，其生成活性成分加上來自其先前無菌過濾之溶液的任意額外所要成分的粉劑。可(例如)藉由使用諸如卵磷脂之包衣、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持溶液之適當流動性。可藉由在組合物中包括延遲吸收之試劑(例如，單硬脂酸鹽及明膠)來達成可注射組合物之持久吸收。
可藉由此項技術中已知之多種方法投與抗體分子，儘管對於許多治療應用，較佳投與途徑/模式為靜脈內注射或輸注。舉例而言，可藉由以大於20mg/min，例如20-40mg/min且通常大於或等於40mg/min之速率的靜脈內輸注投與抗體分子以達到約35至440mg/m2、通常約70至310mg/m2且更通常約110至130mg/m2之劑量。在實施例中，可藉由以小於10mg/min；較佳小於或等於5mg/min之速率的靜脈內輸注投與抗體分子以達到約1至100mg/m2、較佳約5至50mg/m2、約7至25mg/m2且更佳約10mg/m2之劑量。如熟習此項技術者應瞭解，投藥途徑及/或投藥模式將視所需結果而變化。在某些實施例中，活性化合物可用將保護化合物以免快速釋放之載劑製備，諸如控釋調配物，包括植入物、經皮貼片及微囊封傳遞系統。可使用生物可降解、生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。該等調配物之諸多製備方法均已申請專利或通常為熟習技術者所知。參見例如，Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems,J.R.Robinson編，Marcel Dekker,Inc.,New York,1978。
在某些實施例中，可例如藉由惰性稀釋劑或可吸收可食性載劑經口投與抗體分子。該化合物(必要時與其他成分)亦可密封於硬殼或軟殼明膠膠囊中，壓成錠劑，或直接併入個體之飲食中。對於經口治療性投藥而言，可將化合物與賦形劑合併且以可攝取錠劑、經頰錠劑、片劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑及其類似物之形式使用。為經由除非經腸投藥以外之形式投與本發明之化合物，可能有必要用防止其失活之物質包覆化合物或將化合物與防止其失活之物質共投與。亦可用此項技術中已知之醫療器件投與治療組合物。
給藥方案經調整以提供最適所要反應(例如治療反應)。舉例而言，可投與單一大丸劑；可隨時間投與若干分次劑量；或可按治療情況之緊急需要指示按比例減小或增加劑量。出於投藥簡便性及劑量均一性考慮，將非經腸組合物調配成單位劑型尤其有利。如本文中所用之單位劑型係指適合作為單一劑量用於待治療之受檢者的實體上離散之單位；每一單位含有經計算以產生所要治療效應之預定量的與所要藥用載劑締合之活性化合物。本發明之單位劑型之規格係藉由下列情況指定且直接取決於下列情況：(a)活性化合物之獨特特徵及欲達成之特定治療效應，及(b)複配該種用於治療個體敏感性之活性化合物之技術中的固有限制。
抗體分子之治療或預防有效量之例示性、非限制性範圍為0.1-30mg/kg，更佳1-25mg/kg。熟習此項技術者可確定抗PD-1抗體分子之劑量及治療方案。在某些實施例中，藉由注射(例如皮下或靜脈內)以約1至40mg/kg，例如1至30mg/kg，例如約5至25mg/kg、約10至20mg/kg、約1至5mg/kg、1至10mg/kg、5至15mg/kg、10至20mg/kg、15至25mg/kg或約3mg/kg之劑量投與抗PD-1抗體分子。給藥時程可不同，例如一週一次至每2、3或4週一次。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子係以約10至20mg/kg之劑量每隔一週投與。可藉由以大於20 mg/min，例如20-40mg/min且通常大於或等於40mg/min之速率的靜脈內輸注投與抗體分子以達到約35至440mg/m2、通常約70至310mg/m2且更通常約110至130mg/m2之劑量。在實施例中，約110至130mg/m2之輸注速率達成約3mg/kg之量。在其他實施例中，可藉由以小於10mg/min，例如低於或等於5mg/min之速率的靜脈內輸注投與抗體分子以達到約1至100mg/m2，例如約5至50mg/m2、約7至25mg/m2或約10mg/m2之劑量。在一些實施例中，經約30分鐘之時段輸注抗體。應注意，劑量值可隨待緩解之病狀的類型及嚴重程度變化。應進一步瞭解，對於任何特定個體而言，特定劑量方案應根據個體需要及投與或監督組合物投與之人士的專業判斷隨著時間來加以調整，且本文中所述之劑量範圍僅為例示性的，而不意欲限制所主張之組合物的範疇或實踐。
本發明之醫藥組合物可包括「治療有效量」或「預防有效量」之本發明抗體或抗體部分。「治療有效量」係指在必需劑量下及在必需時間內有效達成所需治療結果的量。經修飾抗體或抗體片段之治療有效量可根據以下因素改變，諸如疾病病況、個體之年齡、性別及體重，及抗體或抗體部分在個體中引發所要反應的能力。治療有效量亦為如下量，其中經修飾抗體或抗體片段之治療有益作用超過任何毒性或有害作用。「治療有效劑量」較佳相對於未經治療個體抑制可量測參數(例如腫瘤生長率)至少約20%、更佳至少約40%、更佳至少約60%且更佳至少約80%。化合物抑制可量測參數(例如癌症)之能力可在預測在人類腫瘤中之功效的動物模型系統中進行評估。或者，組合物之此特性可藉由熟練此項技術者已知之分析檢驗化合物抑制(諸如活體外抑制)之能力進行評估。
「預防有效量」係指在必需劑量下且在必需時間內有效達成所需預防結果之量。通常，因為預防劑量係在疾病之前或在疾病早期階 段時用於個體，所以預防有效量將小於治療有效量。
亦在本發明範疇內的為一種包含本文所述之抗體分子之套組。套組可包括一或多個其他元件，其包括：使用說明書；其他試劑，例如標記物、治療劑或適用於螯合或以其他方式偶合之藥劑、標記物或治療劑之抗體或放射防護組合物；製備用於投與之抗體之器件或其他物質；醫藥學上可接受之載劑；及用於向個體投與之器件或其他物質。
抗PD-1抗體分子之用途
本文揭示之抗PD-1抗體分子具有活體外及活體內診斷以及治療及預防效用。舉例而言，可活體外或離體地向培養物中之細胞或向個體(例如人類個體)投與此等分子以治療、預防及/或診斷多種病症，諸如癌症及感染性病症。
因此，在一態樣中，本發明提供一種調節個體體內之免疫反應之方法，其包含向個體投與本文所述之抗體分子，使得個體體內之免疫反應經調節。在一個實施例中，免疫反應經增強、刺激或上調。在一個實施例中，抗體分子藉由阻斷PD-1增強個體體內之免疫反應。
如本文所用，術語「個體」意欲包括人類及非人類動物。在一個實施例中，個體為人類個體，例如患有特徵為PD-1功能異常之病症或病狀之人類患者。術語「非人類動物」包括哺乳動物及非哺乳動物，諸如非人類靈長類動物。在一實施例中，個體為人類。在一個實施例中，個體為需要增強免疫反應之人類患者。在一個實施例中，個體為免疫功能不全者，例如正經歷或已經歷化學治療或放射療法之個體。或者，或呈組合形式，個體患有或處於因感染所致之免疫功能不全之風險中。本文所述之方法及組合物適合於治療患有可藉由加強T細胞介導之免疫反應治療之病症的人類患者。舉例而言，本文所述之方法及組合物可增強多種免疫活性。在一個實施例中，個體具有增加 之腫瘤浸潤T淋巴細胞(TIL)數目或活性。在另一實施例中，個體具有增加之干擾素-另(IFN-γ)表現或活性。在另一實施例中，個體具有減少之PD-L1表現或活性。
治療性用途 癌症
阻斷PD-1可增強對個體體內之癌細胞之免疫反應。PD-1之配位體PD-L1在正常人類細胞中不表現，但在多種人類癌症中為豐富的(Dong等人(2002)Nat Med 8：787-9)。PD-1與PD-L1之間的相互作用可導致腫瘤浸潤淋巴細胞之減少、T細胞受體介導之增殖及/或藉由癌細胞之免疫逃避之減少(Dong等人(2003)J Mol Med 81：281-7；Blank等人(2005)Cancer Immunol.Immunother.54：307-314；Konishi等人(2004)Clin.Cancer Res.10：5094-100)。可藉由抑制PD-1與PD-L1之局部相互作用逆轉免疫抑制；當亦阻斷PD-1與PD-L2之相互作用時，該效應為加性的(Iwai等人(2002)PNAS 99：12293-7；Brown等人(2003)J.Immunol.170：1257-66)。因此，PD-1之抑制可使得加強免疫反應。
在一態樣中，本發明涉及使用抗PD-1抗體分子活體內治療個體，使得癌性腫瘤之生長經抑制或減少。可單獨使用抗PD-1抗體以抑制癌性腫瘤之生長。或者，可與以下中之一或多者組合使用抗PD-1抗體：標準照護治療(例如用於癌症或感染性病症)、另一抗體或其抗原結合片段、免疫調節劑(例如共刺激分子之活化劑或抑制分子之抑制劑)；疫苗，例如治療性癌症疫苗；或細胞免疫療法之其他形式，其如下所述。
因此，在一個實施例中，本發明提供一種抑制個體體內之腫瘤細胞生長之方法，其包含向該個體投與治療有效量之本文所述之抗PD-1抗體分子。
在一個實施例中，該等方法適合於活體內治療癌症。為達成免 疫性之抗原特異性增強，可連同相關抗原投與抗PD-1抗體分子。當與一或多種試劑組合投與PD-1之抗體時，可依序或同時投與該組合。
癌症類型；治療診斷學方法
在另一態樣中，提供一種治療個體，例如減少或改善個體體內之過度增殖性病狀或病症(例如癌症)，例如實體腫瘤、血液學癌症、軟組織腫瘤或轉移性病變之方法。該方法包括向該個體單獨或與其他試劑或治療模式組合投與一或多種本文所述之抗PD-1抗體分子。
如本文所用之術語「癌症」意欲包括所有類型之癌性生長或致癌過程、轉移性組織或惡性轉型細胞、組織或器官，而與組織病理學類型或侵襲階段無關。癌性病症之實例包括(但不限於)實體腫瘤、血液學癌症、軟組織腫瘤及轉移性病變。實體腫瘤之實例包括各種器官系統之惡性腫瘤，例如肉瘤及癌瘤(包括腺癌及鱗狀細胞癌)，諸如影響肝、肺、乳房、淋巴、胃腸(例如結腸)、泌尿生殖道(例如腎、尿道上皮細胞)、前列腺及咽之彼等者。腺癌包括諸如大多數結腸癌、直腸癌、腎細胞癌、肝癌、非小細胞肺癌、小腸癌及食道癌。鱗狀細胞癌包括例如肺、食道、皮膚、頭頸區、口腔、肛門及子宮頸中之惡性腫瘤。在一個實施例中，癌症為黑素瘤，例如晚期黑素瘤。上述癌症之轉移性病變亦可使用本發明之方法及組合物進行治療或預防。
可使用本文揭示之抗體分子抑制生長之例示性癌症包括通常響應於免疫療法之癌症。治療之較佳癌症之非限制性實例包括黑素瘤(例如轉移性惡性黑素瘤)、腎癌(例如透明細胞癌)、前列腺癌(例如激素難治性前列腺癌)、乳癌、結腸癌及肺癌(例如非小細胞肺癌)。另外，可使用本文所述之抗體分子治療難治性或復發性惡性腫瘤。
可治療之其他癌症之實例包括骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內惡性黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門癌、胃食道癌、胃癌、睾丸癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸 癌、陰道癌、外陰癌、梅克爾細胞癌(Merkel cell cancer)、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陽莖癌、慢性或急性白血病(包括急性骨髓白血病、慢性骨髓白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴細胞性白血病)、兒童實體腫瘤、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常症候群、腎癌或尿管癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊椎腫瘤、腦幹神經膠瘤、垂體腺瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘發之癌症，包括由石棉誘發之彼等癌症(例如間皮瘤)及該等癌症之組合。
可使用本文所述之抗體分子實現治療轉移性癌症，例如表現PD-L1之轉移性癌症(Iwai等人(2005)Int.Immunol.17：133-144)。在一個實施例中，癌症表現較高量之PD-L1、IFNγ及/或CD8。
儘管不希望受理論束縛，但在一些實施例中，當患者患有高度表現PD-L1之癌症及/或癌症藉由抗腫瘤免疫細胞(例如TIL)浸潤時，患者更可能回應於藉由免疫調節劑(視情況與一或多種如本文所述之試劑組合)之治療。抗腫瘤免疫細胞可對於CD8、PD-L1及/或IFN-γ呈陽性；因此CD8、PD-L1及/或IFN-γ之量可充當微環境中之TIL量之讀數。在某些實施例中，癌症微環境被稱作對於PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性。
因此，在某些態樣中，本申請案提供測定腫瘤樣品是否對於PD-L1、CD8及IFN-γ中之一或多者呈陽性之方法，且若腫瘤樣品對於一或多個，例如兩個或所有三個標記物呈陽性，則向患者投與治療有效量之抗PD-1抗體分子，視情況與一或多種其他免疫調節劑或抗癌劑組合。
在以下適應症中，大部分患者對於PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性：肺癌(鱗狀)；肺癌(腺癌)；頭頸癌；胃癌；NSCLC；HNSCC；胃癌(例如MSIhi及/或EBV+)；CRC(例如MSIhi)；鼻咽癌(NPC)；子宮頸癌(例如鱗狀)；甲狀腺癌，例如乳頭狀甲狀腺；黑素瘤；TN乳癌；及DLBCL(彌漫性大B細胞淋巴瘤)。在一般而言之乳癌及在一般而言之結腸癌中，適中部分的患者對於PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性。在以下適應症中，小部分患者對於PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性：ER+乳癌及胰臟癌。此等發現進一步論述於實例4中。不管大部分或小部分患者對於此等標記物呈三陽性，關於此等標記物篩選患者允許吾人鑑別具有尤其高的有利地回應於藉由以下之療法之可能性的一部分患者：視情況與一或多種其他免疫調節劑(例如抗-TIM-3抗體分子、抗-LAG-3抗體分子或抗-PD-L1抗體分子)及/或抗癌劑，例如表7中所列及表7中所列之公開案中揭示之彼等抗癌劑組合之PD-1抗體(例如阻斷PD-1抗體)。
在一些實施例中，癌症樣品分類為對於PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性。此量度可大致分解為兩個臨限值：個別細胞是否分類為陽性，及作為整體之樣品是否分類為陽性。第一，吾人可在個別細胞內量測PD-L1、CD8及/或IFN-γ之含量。在一些實施例中，對於此等標記物中之一或多者呈陽性之細胞為相比於對照細胞或參考值，具有較高含量之標記物的細胞。舉例而言，在一些實施例中，給定細胞中之PD-L1之高含量為高於患者體內之對應非癌性組織之PD-L1含量的含量。作為另一實例，在一些實施例中，給定細胞中之CD8或IFN-γ之高含量為TIL中通常可見之該蛋白質之含量。第二，吾人亦可量測樣品中對於PD-L1、CD8及/或IFN-γ呈陽性之細胞之百分比。(單一細胞不需要表現所有三種標記物)。在一些實施例中，三陽性樣品為具有高百分比(例如高於參考值或高於對照樣品)的對於此等標記物呈陽性之細 胞的樣品。
在其他實施例中，吾人可量測樣品中之PD-L1、CD8及/或IFN-γ之總含量。在此狀況下，樣品中之CD8或IFN-γ之高含量可為經TIL浸潤之腫瘤中通常可見之該蛋白質之含量。類似地，PD-L1之高含量可為腫瘤樣品(例如腫瘤微環境)中通常可見之該蛋白質之含量。
鑑別對於PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性之患者之亞群(如本文中之實例4中所示)展現可能響應於PD-1抗體療法之患者之某些亞群體。舉例而言，許多IM-TN(免疫調節，三陰性)乳癌患者對於PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性。IM-TN乳癌描述於例如Brian D.Lehmann等人，「Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies」,J Clin Invest.2011年7月1日；121(7)：2750-2767中。三陰性乳癌為並不表現雌激素受體(ER)、孕酮受體(PR)及Her2/neu之彼等乳癌。此等癌症難以治療，因為其通常不響應於靶向ER、PR及Her2/neu之藥劑。三陰性乳癌可進一步細分為不同類別，其中之一者為免疫調節型。如Lehmann等人中所述，IM-TN乳癌出於涉及免疫細胞過程之因素，例如以下中之一或多者而富集：免疫細胞信號傳導(例如TH1/TH2路徑、NK細胞路徑、B細胞受體信號傳導路徑、DC路徑及T細胞受體信號傳導)、細胞激素信號傳導(例如細胞激素路徑、IL-12路徑及IL-7路徑)、抗原加工提呈、經由核心免疫信號轉導路徑之信號傳導(例如NFKB、TNF及JAK/STAT信號傳導)、涉及T細胞功能、免疫轉錄、干擾素(IFN)反應及抗原加工之基因。因此，在一些實施例中，治療之癌症為對於IM-TN乳癌之一或多個標記物，例如促進以下中之一或多者之因子呈陽性或測定為對於其呈陽性之癌症：免疫細胞信號傳導(例如TH1/TH2路徑、NK細胞路徑、B細胞受體信號傳導路徑、DC路徑及T細胞受體信號傳導)、細胞激素信號傳導(例如細胞激素路徑、IL-12路徑及IL-7 路徑)、抗原加工提呈、經由核心免疫信號轉導路徑之信號傳導(例如NFKB、TNF及JAK/STAT信號傳導)、涉及T細胞功能、免疫轉錄、干擾素(IFN)反應及抗原加工之基因。
作為另一實例，本文顯示一個子組的具有高MSI(微衛星不穩定性)之結腸癌患者亦對於PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性。因此，在一些實施例中，向患有或鑑別為患有具有高MSI之結腸癌的患者投與PD-1抗體，例如如本文所述之PD-1抗體(視情況與一或多種免疫調節劑，諸如LAG-3抗體、TIM-3抗體或PD-L1抗體，及一或多種抗癌劑，例如表7中或表7中之公開案中所述之抗癌劑組合)，從而治療癌症。在一些實施例中，具有高MSI之細胞為在高於參考值或對照細胞，例如與癌症相同之組織類型之非癌細胞之含量下具有MSI之細胞。
作為另一實例，本文顯示一個子組的具有高MSI及/或為EBV+之胃癌患者亦對於PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性。因此，在一些實施例中，向患有或鑑別為患有具有高MSI之胃癌及/或EBV+之患者投與PD-1抗體，例如如本文所述之PD-1抗體(視情況與一或多種免疫調節劑，諸如LAG-3抗體、TIM-3抗體或PD-L1抗體，及一或多種抗癌劑，例如表7中或表7中之公開案中所述之抗癌劑組合)，從而治療癌症。在一些實施例中，具有高MSI之細胞為在高於參考值或對照細胞，例如與癌症相同之組織類型之非癌細胞之含量下具有MSI之細胞。
另外，本文揭示就PD-L1而言分析癌症，接著藉由PD-1抗體治療癌症之方法。如本文實例5中所述，可就PD-L1蛋白質含量或mRNA含量而言分析癌症樣品。具有高於參考值或對照細胞(例如非癌細胞)之PD-L1含量之樣品(蛋白質或mRNA)可分類為呈PD-L1陽性。因此，在一些實施例中，向患有或鑑別為患有呈PD-L1陽性之癌症的患者投與PD-1抗體，例如如本文所述之PD-1抗體(視情況與一或多種抗癌劑組 合)。癌症可例如為非小細胞肺(NSCLC)腺癌(ACA)、NSCLC鱗狀細胞癌(SCC)或肝細胞癌(HCC)。
在一些實施例中，本文中之方法涉及使用PD-1抗體，例如如本文所述之PD-1抗體(例如以單藥療法形式)治療對於PD-L1呈陽性(或鑑別為呈陽性)之癌症。在一些實施例中，癌症為結腸直腸癌(例如MSI-高)、胃癌(例如MSI-高及/或EBV+)、NPC、子宮頸癌、乳癌(例如TN乳癌)及卵巢癌。在一些實施例中，癌症為NSCLC、黑素瘤或HNSCC。在一些實施例中，以例如1、3、10或20mg/kg之劑量投與PD-1抗體。
基於例如本文中之實例4，發現對於PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性之某些胃癌亦對於PIK3CA呈陽性。因此，在一些實施例中，可用抗PD-1抗體分子(視情況與一或多種免疫調節劑，例如抗-LAG-3抗體分子、抗-TIM-3抗體分子或抗-PD-L1抗體分子組合)及抑制PIK3CA之藥劑治療癌症。此類別之例示性藥劑描述於Stein RC(2001年9月).「Prospects for phosphoinositide 3-kinase inhibition as a cancer treatment」.Endocrine-related Cancer 8(3)：237-48及Marone R,Cmiljanovic V,Giese B,Wymann MP(2008年1月).「Targeting phosphoinositide 3-kinase：moving towards therapy」.Biochimica et Biophysica Acta 1784(1)：159-85中。
基於例如本文中之實例4，可用視情況與靶向LAG-3、RNF43及BRAF中之一或多者之治療劑組合之PD-1抗體治療CRC，例如患有(或鑑別為患有)MSI-高CRC之患者。舉例而言，可用視情況與靶向LAG-3、PD-1、RNF43及BRAF中之一或多者之一或多種治療劑組合之PD-1抗體治療此等癌症。在實施例中，一或多種治療劑包括免疫調節劑，諸如抗-LAG-3抗體分子，及表7或表7中所列之公開案中所述之抗癌劑。LAG-3抑制劑(例如抗體)為本文所述的。可例如藉由抗體、 小分子(例如2-(2',3-二甲基-[2,4'-二吡啶]-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(化合物A28))、siRNA或Rspo配位體或其衍生物抑制RNF43。BRAF抑制劑(例如維羅非尼或達拉菲尼)為本文所述的。
基於例如本文中之實例4，可用與靶向LAG-3之治療劑，例如LAG-3抗體分子組合，且視情況與一或多種抗癌劑，例如表7或表7中之公開案中所述之抗癌劑組合之PD-1抗體分子治療患有(或鑑別為患有)鱗狀細胞肺癌之患者。
在一些實施例中，可用視情況與靶向TIM-3之治療劑，例如TIM-3抗體組合之PD-1抗體治療患有(或鑑別為患有)鱗狀細胞肺癌之個體。TIM-3抑制劑(例如抗體)為本文所述的。
基於例如本文中之實例4，可用視情況與靶向BRAF之治療劑組合，且視情況與一或多種免疫調節劑，例如抗-LAG-3抗體分子、抗-TIM-3抗體分子及抗-PD-L1抗體分子組合之PD-1抗體分子治療患有(或鑑別為患有)甲狀腺癌之患者。BRAF抑制劑(例如維羅非尼或達拉菲尼)為本文所述的，例如描述於表7及表7中所列之公開案中。
在一些實施例中，本文中之療法可用於治療患有(或鑑別為患有)與感染，例如病毒或細菌感染相關的癌症之患者。例示性癌症包括子宮頸癌、肛門癌、HPV相關頭頸鱗狀細胞癌、HPV相關食道乳頭狀瘤、HHV6相關淋巴瘤、EBV相關淋巴瘤(包括伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma))、胃MALT淋巴瘤、其他感染相關MALT淋巴瘤、HCC及卡波西氏肉瘤。
在其他實施例中，癌症為血液學惡性疾病或包括(但不限於)白血病或淋巴瘤之癌症。舉例而言，抗PD-1抗體分子可用於治療癌症及惡性腫瘤，包括(但不限於)例如急性白血病，包括(但不限於)例如B細胞急性淋巴白血病(「BALL」)、T細胞急性淋巴白血病(「TALL」)、急性淋巴白血病(ALL)；一或多種慢性白血病，包括(但不限於)例如慢 性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)；其他血液學癌症或血液學病況，包括(但不限於)例如B細胞前淋巴細胞性白血病、母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞贅瘤、伯基特氏淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、毛細胞白血病、小細胞或大細胞濾泡性淋巴瘤、惡性淋巴組織增生性病況、MALT淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良及骨髓發育不良症候群、非霍奇金淋巴瘤、漿母細胞淋巴瘤、漿細胞樣樹突狀細胞贅瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)及「白血病前驅症」，其為由骨髓血細胞之無效生產(或異常增生)聯合之血液學病況之多樣化集合及其類似者。
在一個實施例中，癌症係選自肺癌(例如非小細胞肺癌(NSCLC)(例如具有鱗狀及/或非鱗狀組織學之NSCLC或NSCLC腺癌))、黑素瘤(例如晚期黑素瘤)、腎癌(例如腎細胞癌)、肝癌、骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤)、前列腺癌、乳癌(例如並不表現雌激素受體、孕酮受體或Her2/neu中之一者、兩者或全部之乳癌，例如三陰性乳癌)、結腸直腸癌、胰臟癌、頭頸癌(例如頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)、肛門癌、胃食道癌、甲狀腺癌、子宮頸癌、淋巴組織增生性疾病(例如移植後淋巴組織增生性疾病)或血液學癌症、T細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤或白血病(例如骨髓白血病)。
在另一個實施例中，癌症選自癌瘤(例如晚期或轉移性癌瘤)、黑素瘤或肺癌，例如非小細胞肺癌。
在一個實施例中，癌症為肺癌，例如非小細胞肺癌。
在另一個實施例中，癌症為肝癌，例如晚期肝癌，伴有或不伴有病毒感染，例如慢性病毒肝炎。
在另一個實施例中，癌症為前列腺癌，例如晚期前列腺癌。
在另一實施例中，癌症為骨髓瘤，例如多發性骨髓瘤。
在另一實施例中，癌症為腎癌，例如腎細胞癌(RCC)(例如轉移性RCC或透明細胞腎細胞癌)。
在一個實施例中，癌症為黑素瘤，例如晚期黑素瘤。在一個實施例中，癌症為對其他療法無反應的晚期或不可切除性黑素瘤。在其他實施例中，癌症為具有BRAF突變(例如BRAF V600突變)的黑素瘤。在其他實施例中，抗PD-1抗體分子係在抗-CTLA-4抗體(例如伊派利單抗(ipilimumab))聯合或不聯合BRAF抑制劑(例如維羅非尼或達拉菲尼)治療後投與。
本文揭示的方法及組合物適用於治療與前述癌症有關的轉移性病變。
抗PD-1抗體與癌症疫苗之組合
PD-1之抗體分子可與免疫原性劑，諸如癌細胞、純化腫瘤抗原(包括重組蛋白質、肽及碳水化合物分子)、細胞及經編碼免疫刺激細胞激素之基因轉染之細胞組合(He等人(2004)J.Immunol.173：4919-28)。可使用之腫瘤疫苗之非限制性實例包括黑素瘤抗原之肽，諸如以下各者之肽：gp100、MAGE抗原、Trp-2、MART1及/或酪胺酸酶、經轉染以表現細胞激素GM-CSF之腫瘤細胞、基於DNA之疫苗、基於RNA之疫苗及基於病毒轉導之疫苗。癌症疫苗可為預防性或治療性的。
PD-1阻斷可與疫苗接種方案組合。已設計許多用於針對腫瘤之疫苗接種的實驗策略(參見Rosenberg,S.,2000,Development of Cancer Vaccines,ASCO Educational Book Spring：60-62；Logothetis,C.,2000,ASCO Educational Book Spring：300-302；Khayat,D.2000,ASCO Educational Book Spring：414-428；Foon,K.2000,ASCO Educational Book Spring：730-738；亦參見Restifo,N.及Sznol,M.,Cancer Vaccines，第61章，第3023-3043頁，DeVita,V.等人(編)，1997,Cancer： Principles and Practice of Oncology.第五版).在此等策略中之一者中，使用自體或同種異體腫瘤細胞製備疫苗。已顯示此等細胞疫苗在腫瘤細胞經轉導以表現GM-CSF時最有效。已顯示GM-CSF為用於腫瘤疫苗接種之抗原呈現之強力活化劑(Dranoff等人(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90：3539-43)。
PD-1阻斷可與表現於腫瘤中之一批重組蛋白質及/或肽結合使用以產生對於此等蛋白質之免疫反應。此等蛋白質通常經免疫系統觀測為自抗原且因此對其具耐受性。腫瘤抗原亦可包括蛋白質端粒酶，其對於合成染色體之端粒為所需的且表現於大於85%之人類癌症中且僅表現於有限數目之體細胞組織中(Kim,N等人(1994)Science 266：2011-2013)。(可藉由各種方法保護此等體細胞組織免受免疫攻擊)。腫瘤抗原亦可為由於改變蛋白質序列或在兩個不相關序列(亦即費城染色體(Philadelphia chromosome)中之bcr-abl)之間創建融合蛋白之體細胞突變而表現於癌細胞中之「新抗原」或來自B細胞腫瘤之個體基因型。
其他腫瘤疫苗可包括來自與人類癌症有關之病毒，諸如人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、病毒(HBV及HCV)、卡波西氏疱疹肉瘤病毒(Kaposi's Herpes Sarcoma Virus，KHSV)及埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus，EBV)之蛋白質。可與PD-1阻斷結合使用之腫瘤特異性抗原之另一形式為自腫瘤組織自身分離之純化熱休克蛋白質(HSP)。此等熱休克蛋白質含有來自腫瘤細胞之蛋白質之片段且此等HSP在傳遞至抗原呈現細胞以引發腫瘤免疫性中高效(Suot,R & Srivastava,P(1995)Science 269：1585-1588；Tamura,Y.等人(1997)Science 278：117-120)。
樹突狀細胞(DC)為可用於引發抗原特異性反應之強力抗原呈現細胞。DC可離體產生且負載有各種蛋白質及肽抗原以及腫瘤細胞萃 取物(Nestle,F.等人(1998)Nature Medicine 4：328-332)。DC亦可經基因方法轉導以亦表現此等腫瘤抗原。DC亦出於免疫接種之目的直接融合至腫瘤細胞(Kugler,A.等人(2000)Nature Medicine 6：332-336)。作為疫苗接種之方法，DC免疫接種可與PD-1阻斷有效組合以活化更強力抗腫瘤反應。
在實施例中，該組合進一步包括以下之抑制劑或活化劑：免疫檢查點調節劑(例如LAG-3抑制劑(例如抗-LAG-3抗體分子)、PD-L1抑制劑(例如抗-PD-L1抗體分子)、TIM-3調節劑(例如TIM-3活化劑或抑制劑，例如抗-TIM-3抗體分子)或CTLA-4抑制劑(例如抗-CTLA-4抗體)或其任何組合。
PD-1阻斷亦可與標準癌症治療組合。PD-1阻斷可與化學治療方案有效組合。在此等情況下，有可能減少投與之化學治療試劑之劑量(Mokyr,M.等人(1998)Cancer Research 58：5301-5304)。在某些實施例中，與以下中之一或多者組合投與本文所述之方法及組合物：其他抗體分子、化學療法、其他抗癌療法(例如靶向抗癌療法或溶瘤藥物)、細胞毒性劑、基於免疫之療法(例如細胞激素)、手術及/或輻射程序。可組合投與的例示性細胞毒性劑包括抗微管劑、拓撲異構酶抑制劑、抗代謝物、有絲分裂抑制劑、烷基化劑、蒽環黴素(anthracycline)、長春花生物鹼、插入劑、能夠干擾信號轉導路徑的藥劑、促進細胞凋亡的藥劑、蛋白酶體抑制劑及輻射(例如局部或全身照射)。
或者，或與前述組合組合，可與以下中之一或多者組合投與本文所述之方法及組合物：免疫調節劑(例如共刺激分子之活化劑或抑制分子之抑制劑)；疫苗，例如治療性癌症疫苗；或細胞免疫療法之其他形式。
抗PD-1抗體分子之例示性非限制組合及用途包括以下。
在某些實施例中，抗PD-1抗體分子與共刺激分子或抑制分子(例如共抑制性配位體或受體)之調節劑組合投與。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子與共刺激分子之調節劑(例如促效劑)組合投與。在一個實施例中，共刺激分子之促效劑係選自OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配位體之促效劑(例如促效性抗體或其抗原結合片段，或可溶性融合物)。
在另一實施例中，抗PD-1抗體分子與共刺激分子，例如與包括CD28、CD27、ICOS及GITR之共刺激域之正信號相關之促效劑組合使用。
例示性GITR促效劑包括例如GITR融合蛋白及抗-GITR抗體(例如二價抗-GITR抗體)，諸如美國專利第6,111,090號、歐洲專利第090505B1號、美國專利第8,586,023號、PCT公開案第WO 2010/003118號及第2011/090754號中所述之GITR融合蛋白，或例如美國專利第7,025,962號、歐洲專利第1947183B1號、美國專利第7,812,135號、美國專利第8,388,967號、美國專利第8,591,886號、歐洲專利第EP 1866339號、PCT公開案第WO 2011/028683號、PCT公開案第WO 2013/039954號、PCT公開案第WO2005/007190號、PCT公開案第WO 2007/133822號、PCT公開案第WO2005/055808號、PCT公開案第WO 99/40196號、PCT公開案第WO 2001/03720號、PCT公開案第WO99/20758號、PCT公開案第WO2006/083289號、PCT公開案第WO 2005/115451號、美國專利第7,618,632號及PCT公開案第WO 2011/051726號中所述之抗-GITR抗體。
在一個實施例中，與免疫檢查點分子之抑制分子之抑制劑組合 投與抗PD-1抗體分子。一般熟習此項技術者應瞭解，術語「免疫檢查點」意謂CD4及CD8 T細胞之細胞表面上之一組分子。此等分子可有效充當「閘」以下調或抑制抗腫瘤免疫反應。免疫檢查點分子包括(但不限於)計畫性死亡1(PD-1)、細胞毒性T-淋巴細胞抗原4(CTLA-4)、B7H1、B7H4、OX-40、CD137、CD40、LAG-3及TIM-3，其直接抑制免疫細胞。可充當適用於本發明方法中之免疫檢查點抑制劑之免疫治療劑包括(但不限於)PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM-3、LAG-3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、CEACAM(例如CEACAM-1及/或CEACAM-5)及/或TGFR β之抑制劑。抑制分子之抑制作用可藉由在DNA、RNA或蛋白質層面的抑制作用來進行。在實施例中，可使用抑制核酸(例如dsRNA、siRNA或shRNA)來抑制抑制分子之表現。在其他實施例中，抑制信號之抑制劑為結合至抑制分子之多肽，例如可溶配位體或抗體或其抗原結合片段。
在一個實施例中，抑制劑為可溶配位體(例如CTLA-4-Ig或TIM-3-Ig)或抗體或抗體片段，其結合至PD-L1、PD-L2或CTLA4。舉例而言，抗PD-1抗體分子可與抗-CTLA-4抗體，例如伊派利單抗組合投與，例如用以治療癌症(例如選自黑素瘤，例如轉移性黑素瘤；肺癌，例如非小細胞肺癌；或前列腺癌之癌症)。例示性抗-CTLA4抗體包括曲美單抗(IgG2單株抗體，獲自Pfizer，先前稱為替西單抗，CP-675,206)；及伊匹單抗(CTLA-4抗體，亦稱為MDX-010，CAS號477202-00-9)。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子在治療之後，例如在用有或無BRAF抑制劑(例如維羅非尼或達拉菲尼)之抗CTLA4抗體(例如伊匹單抗)治療黑素瘤之後投與。可使用之例示性劑量包括約1mg/kg至10mg/kg，例如3mg/kg之抗PD-1抗體分子之劑量，及約3mg/kg之抗-CTLA-4抗體(例如伊匹單抗)之劑量。
免疫抑制分子(例如PD-1及LAG-3)可調節(例如協同調節)T細胞功 能以促進腫瘤免疫逃避。在另一個實施例中，抗PD-1抗體分子與抗-LAG-3抗體或其抗原結合片段組合投與。在另一個實施例中，抗PD-1抗體分子與抗-TIM-3抗體或其抗原結合片段組合投與。在其他實施例中，抗PD-1抗體分子與抗-LAG-3抗體及抗-TIM-3抗體或其抗原結合片段組合投與。本文中所述之抗體之組合可例如以單獨抗體形式分別投與，或例如以雙特異性或三特異性抗體分子形式連接。在另一個實施例中，抗PD-1抗體分子與CEACAM抑制劑(例如CEACAM-1、CEACAM-3及/或CEACAM-5抑制劑)(例如抗-CEACAM抗體分子)組合投與。在另一個實施例中，抗PD-1抗體分子與CEACAM-1抑制劑(例如抗-CEACAM-1抗體分子)組合投與。在另一個實施例中，抗PD-1抗體分子與CEACAM-5抑制劑(例如抗-CEACAM-5抗體分子)組合投與。在一個實施例中，投與包括抗PD-1抗體分子及抗-TIM-3或抗-LAG-3抗體或其抗原結合片段之雙特異性抗體。在某些實施例中，本文中所述之抗體之組合用於治療癌症，例如如本文所述之癌症(例如實體腫瘤)。可在此項技術中已知之動物模型中測試前述組合之功效。舉例而言，測試抗PD-1及抗-LAG-3之協同效應之動物模型描述於例如Woo等人(2012)Cancer Res.72(4)：917-27中。
在一個實施例中，CEACAM(例如CEACAM-1及/或CEACAM-5)之抑制劑為抗-CEACAM抗體分子。不希望受理論束縛，CEACAM-1已被描述為TIM-3之配位體及搭配物(參見例如WO 2014/022332)。已在異種移植癌症模型中偵測抗-TIM-3及抗-CEACAM-1抗體之組合之協同活體內效應(參見例如WO 2014/022332)。咸信腫瘤使用CEACAM-1或CEACAM-5抑制免疫系統，如例如Markel等人J Immunol.2002年3月15日；168(6)：2803-10；Markel等人J Immunol.2006年11月1日；177(9)：6062-71；Markel等人Immunology.2009年2月；126(2)：186-200；Markel等人Cancer Immunol Immunother.2010年 2月；59(2)：215-30；Ortenberg等人Mol Cancer Ther.2012年6月；11(6)：1300-10；Stern等人J Immunol.2005年6月1日；174(11)：6692-701；Zheng等人PLoS One.2010年9月2日；5(9).pii：e12529中所述。因此，CEACAM抑制劑可與本文所述之其他免疫調節劑(例如抗PD-1或抗-TIM-3抑制劑)一起使用以增強針對癌症，例如黑素瘤、肺癌(例如NSCLC)、膀胱癌、結腸癌或卵巢癌或如本文所述之其他癌症之免疫反應。在一個實施例中，CEACAM之抑制劑為如WO 2010/125571、WO 2013/82366及WO 2014/022332中所述之抗-CEACAM-1抗體，例如單株抗體34B1、26H7及5F4或其重組形式，如例如US 2004/0047858、US 7,132,255及WO 99/52552中所述。在其他實施例中，抗-CEACAM抗體為如例如WO 2010/125571、WO 2013/054331及US 2014/0271618中所述之抗-CEACAM-1及/或抗-CEACAM-5抗體分子。
在一些實施例中，PD-1及LAG-3免疫抑制分子(例如抗體分子)彼此組合投與(例如)以治療癌症。在一些實施例中，患者為在藉由PD-1抑制劑(例如如本文所述之抗體分子)及/或PD-L1抑制劑(例如抗體分子)之療法期間有進展(例如經歷腫瘤生長)之患者。在一些實施例中，繼續藉由PD-1抗體分子及/或PD-L1抗體分子之療法，且將LAG-3免疫抑制分子(例如抗體)添加至療法中。
在一些實施例中，PD-1及TIM-3免疫抑制分子(例如抗體分子)彼此組合投與(例如)以治療癌症。在一些實施例中，患者為在藉由PD-1抑制劑(例如如本文所述之抗體分子)及/或PD-L1抑制劑(例如抗體分子)之療法期間有進展(例如經歷腫瘤生長)之患者。在一些實施例中，繼續藉由PD-1抗體分子及/或PD-L1抗體分子之療法，且將TIM-3免疫抑制分子(例如抗體)添加至療法中。
在其他實施例中，與細胞激素，例如介白素-21、介白素-2、介 白素-12或介白素-15組合投與抗PD-1抗體分子。在某些實施例中，本文所述之抗PD-1抗體分子及細胞激素之組合用於治療癌症，例如如本文所述之癌症(例如實體腫瘤或黑素瘤)。
可與抗PD-1抗體分子組合使用之例示性免疫調節劑包括(但不限於)例如阿托珠單抗(afutuzumab)(獲自Roche®)；派非格司亭(pegfilgrastim)(Neulasta®)；來那度胺(CC-5013，Revlimid®)；沙立度胺(Thalomid®)、艾可米得(actimid)(CC4047)；及細胞激素，例如IL-21或IRX-2(包括介白素1、介白素2及干擾素γ之人類細胞激素之混合物，CAS 951209-71-5，獲自IRX Therapeutics)。
在其他實施例中，抗PD-1抗體分子與吲哚胺-吡咯2,3-雙加氧酶(IDO)抑制劑(例如INCB24360)組合用於患有晚期或轉移性癌症之個體(例如患有轉移性及復發性NSCL癌症之患者)。
在其他實施例中，與以下中之一或多者結合(例如在其之前、與其同時或在其之後)向個體投與抗PD-1抗體分子：骨髓移植、使用諸如氟達拉賓之化學治療劑之T細胞消融療法、體外放射療法(XRT)、環磷醯胺及/或諸如OKT3或CAMPATH之抗體。在一個實施例中，在B細胞消融療法，諸如與CD20反應之藥劑，例如美羅華(Rituxan)之後投與抗PD-1抗體分子。舉例而言，在一個實施例中，個體可進行藉由高劑量化學療法，繼之以周邊血液幹細胞移植之標準治療。在某些實施例中，在移植之後，個體接受抗PD-1抗體分子。在另一實施例中，在手術之前或之後投與抗PD-1抗體分子。
組合之另一實例為與達卡巴嗪(decarbazine)組合用於治療黑素瘤之抗PD-1抗體。不受理論束縛，咸信藉由為大部分化學治療化合物之細胞毒性作用之結果的細胞死亡促進PD-1阻斷及化學療法之組合使用，其可導致抗原呈現路徑中之腫瘤抗原之量增加。可經由細胞死亡導致與PD-1阻斷之協同作用的其他組合療法為輻射、手術及激素剝 奪。此等方案中之每一者產生宿主中之腫瘤抗原之來源。血管生成抑制劑亦可與PD-1阻斷組合。血管生成之抑制導致腫瘤細胞死亡，其可將腫瘤抗原饋至宿主抗原呈現路徑中。
PD-1阻斷抗體亦可與雙特異性抗體組合使用。雙特異性抗體可用於靶向兩個獨立抗原。舉例而言，抗-Fc受體/抗腫瘤抗原(例如Her-2/neu)雙特異性抗體已用於將巨噬細胞靶向腫瘤位點。此靶向可更有效地活化腫瘤特異性反應。此等反應之T細胞臂將由使用PD-1阻斷強化。或者，可藉由使用結合至腫瘤抗原之雙特異性抗體及樹突狀細胞特異性細胞表面標記物將抗原直接傳遞至DC。
腫瘤藉由多種機制逃避宿主免疫監視。可藉由經腫瘤表現且免疫抑制之蛋白質之不活化克服此等機制中之多者。此等尤其包括TGF-β(Kehrl,J.等人(1986)J.Exp.Med.163：1037-1050)、IL-10(Howard,M.及O'Garra,A.(1992)Immunology Today 13：198-200))及Fas配位體(Hahne,M.等人(1996)Science 274：1363-1365)。此等實體中之每一者之抗體或其抗原結合片段可與抗PD-1組合使用以就宿主而言抵消免疫抑制劑之作用且有利於腫瘤免疫反應。
可用於活化宿主免疫反應性之其他抗體可與抗PD-1組合使用。此等包括活化DC功能及抗原呈現之樹突狀細胞之表面上之分子。抗-CD40抗體能夠有效替代T細胞輔助活性(Ridge,J.等人(1998)Nature 393：474-478)且可與PD-1抗體結合使用(Ito,N.等人(2000)Immunobiology 201(5)527-40)。T細胞共刺激分子之抗體(諸如CTLA-4(例如美國專利第5,811,097號)、OX-40(Weinberg,A.等人(2000)Immunol 164：2160-2169)、4-1BB(Melero,I.等人(1997)Nature Medicine 3：682-685(1997)及ICOS(Hutloff,A.等人(1999)Nature 397：262-266)亦可提供增加量之T細胞活化。
其他例示性護理標準治療描述於下文名稱為「組合療法」之部 分中。
在所有本文所述之方法中，PD-1阻斷可與免疫療法之其他形式，諸如細胞激素治療(例如干擾素、GM-CSF、G-CSF、IL-2IL-21)或雙特異性抗體療法組合，其提供腫瘤抗原之增強之呈現(參見例如Holliger(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：6444-6448；Poljak(1994)Structure 2：1121-1123)。
投與抗體分子之方法為此項技術中已知的且描述於下文中。所用分子之適合劑量將取決於個體年齡及體重及所用特定藥物。熟習此項技術者可確定抗PD-1抗體分子之劑量及治療方案。在某些實施例中，抗PD-1抗體分子係以約1至30mg/kg(例如約5至25mg/kg、約10至20mg/kg、約1至5mg/kg，或約3mg/kg)之劑量藉由注射(例如皮下或靜脈內)投與。在一些實施例中，抗PD-1抗體分子係以約1mg/kg、約3mg/kg或10mg/kg、約20mg/kg、約30mg/kg或約40mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，抗PD-1抗體分子係以約1-3mg/kg或約3-10mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，抗PD-1抗體分子係以約0.5-2、2-4、2-5、5-15或5-20mg/kg之劑量投與。給藥時程可不同，例如一週一次至每2、3或4週一次。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子係以約10至20mg/kg之劑量每隔一週投與。
抗體分子可以非結合形式使用或結合至第二藥劑，例如細胞毒性藥物、放射性同位素或蛋白質，例如蛋白質毒素或病毒蛋白質。該方法包括：單獨或與細胞毒性藥物結合向需要該治療之個體投與抗體分子。抗體分子可用於傳遞多種治療劑，例如細胞毒性部分，例如治療藥物、放射性同位素、植物、真菌或細菌來源之分子或生物蛋白質(例如蛋白質毒素)或粒子(例如重組病毒粒子，例如經由病毒鞘蛋白)或其混合物。
其他組合療法
抗PD-1抗體分子可與其他療法組合使用。舉例而言，組合療法可包括本發明之組合物與一或多種其他治療劑(例如一或多種抗癌劑、細胞毒性劑或細胞生長抑制劑)、激素治療、疫苗及/或其他免疫療法共調配及/或共投與。在其他實施例中，抗體分子與其他治療性治療模式，包括手術、輻射、冷凍手術及/或溫熱療法組合投與。該等組合療法可有利地利用較低之所投與之治療劑劑量，從而避免與各種單一療法相關之可能的毒性或併發症。
「與……組合」並不意欲暗示療法或治療劑必須同時投與及/或經調配以共同傳遞，儘管此等傳遞方法在本文所述之範疇內。抗PD-1抗體分子可與一或多種其他療法或治療劑同時投與、在其之前投與或在其之後投與。抗PD-1抗體分子及其他藥劑或治療方案可按任何次序投與。一般而言，各藥劑將按針對彼藥劑所確定之劑量及/或時間表來投與。另外應理解，此組合中採用之其他治療劑可在單一組合物中共同投與或在不同組合物中分開投與。一般而言，吾人預期組合採用之其他治療劑以不超過其個別採用量之量採用。在一些實施例中，組合採用之量將低於個別採用之量。
在某些實施例中，本文所述之抗PD-1分子與此項技術中已知之PD-1、PD-L1及/或PD-L2之一或多種其他抑制劑組合投與。拮抗劑可為抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白或寡肽。在一些實施例中，另一抗PD-1抗體係選自MDX-1106、Merck 3475或CT-011。在一些實施例中，PD-1抑制劑為免疫黏附素(例如包含融合至恆定區(例如免疫球蛋白序列之Fc區之PD-L1或PD-L2之細胞外或PD-1結合部分的免疫黏附素)。在一些實施例中，PD-1抑制劑為AMP-224。在一些實施例中，PD-L1抑制劑為抗-PD-L1抗體。在一些實施例中，抗-PD-L1結合拮抗劑係選自YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C或MDX-1105。MDX-1105(亦稱為BMS-936559)為 WO2007/005874中所述之抗-PD-L1抗體。抗體YW243.55.S70(重鏈及輕鏈可變區序列分別顯示於SEQ ID NO.20及21中)為WO 2010/077634中所述之抗-PD-L1。
MDX-1106(亦稱為MDX-1106-04、ONO-4538或BMS-936558)為WO2006/121168中所述之抗PD-1抗體。Merck 3745(亦稱為MK-3475或SCH-900475)為WO2009/114335中所述之抗PD-1抗體。皮立珠單抗(Pidilizumab)(CT-011；Cure Tech)為結合至PD-1之人類化IgG1k單株抗體。皮立珠單抗及其他人類化抗PD-1單株抗體揭示於WO2009/101611中。在其他實施例中，抗PD-1抗體為派立珠單抗(pembrolizumab)。派立珠單抗(商標名克珠達(Keytruda)，先前為拉立珠單抗(lambrolizumab)，亦稱為MK-3475)揭示於例如Hamid,O.等人(2013)New England Journal of Medicine 369(2)：134-44中。AMP-224(B7-DCIg；Amplimmune；例如揭示於WO2010/027827及WO2011/066342中)為阻斷PD-1與B7-H1之間的相互作用之PD-L2 Fc融合可溶受體。其他抗PD-1抗體包括AMP 514(Amplimmune)，尤其為例如US 8,609,089、US 2010028330及/或US 20120114649中揭示之抗PD-1抗體。
在一些實施例中，另一抗PD-1抗體為MDX-1106。MDX-1106之替代名稱包括MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558或尼沃單抗(Nivolumab)。在一些實施例中，抗PD-1抗體為尼沃單抗(CAS登記號：946414-94-4)。尼沃單抗(亦稱為BMS-936558或MDX1106；Bristol-Myers Squibb)為特異性阻斷PD-1之全人類IgG4單株抗體。尼沃單抗(純系5C4)及其他特異性結合至PD-1之人類單株抗體揭示於US 8,008,449及WO2006/121168中。拉立珠單抗(亦稱為派立珠單抗或MK03475；Merck)為結合至PD-1之人類化IgG4單株抗體。派立珠單抗及其他人類化抗PD-1抗體揭示於US 8,354,509及WO2009/114335 中。MDPL3280A(Genentech/Roche)為結合至PD-L1之人類Fc最佳化IgG1單株抗體。MDPL3280A及PD-L1之其他人類單株抗體揭示於美國專利第7,943,743號及美國公開案第20120039906號中。其他抗-PD-L1結合劑包括YW243.55.S70(重鏈及輕鏈可變區顯示於WO2010/077634中之SEQ ID NO 20及21中)及MDX-1105(亦稱為BMS-936559，及例如WO2007/005874中揭示之抗-PD-L1結合劑)。
癌症療法
抗PD-1抗體分子(單獨或與其他刺激劑組合)及癌症護理標準之例示性組合包括至少以下各者。在某些實施例中，與包括(但不限於)以下之癌症護理標準化學治療劑組合使用抗PD-1抗體分子，例如本文所述之抗PD-1抗體分子：阿那曲唑(Arimidex®)、比卡魯胺(Casodex®)、硫酸博萊黴素(Blenoxane®)、白消安(Myleran®)、白消安注射液(Busulfex®)、卡培他濱(Xeloda®)、N4-戊氧基羰基-5-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷、卡鉑(Paraplatin®)、卡莫司汀(BiCNU®)、苯丁酸氮芥(Leukeran®)、順鉑(Platinol®)、克拉屈濱(Leustatin®)、環磷醯胺(Cytoxan®或Neosar®)、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷(Cytosar-U®)、阿糖胞苷脂質體注射液(DepoCyt®)、達卡巴嗪(DTIC-Dome®)、放線菌素d(放線菌素D，Cosmegan)、鹽酸道諾黴素(Cerubidine®)、檸檬酸道諾黴素脂質體注射液(DaunoXome®)、地塞米松、多烯紫杉醇(Taxotere®)、鹽酸阿黴素(Adriamycin®、Rubex®)、依託泊苷(Vepesid®)、磷酸氟達拉濱(Fludara®)、5-氟尿嘧啶(Adrucil®、Efudex®)、氟他胺(Eulexin®)、替紮他濱(tezacitibine)、吉西他濱(Gemcitabine)(二氟去氧胞苷)、羥基脲(Hydrea®)、艾達黴素(Idamycin®)、異環磷醯胺(IFEX®)、伊立替康(Camptosar®)、L-天冬醯胺酸酶(ELSPAR®)、甲醯四氫葉酸鈣、美法侖(Alkeran®)、6-巰基嘌呤(Purinethol®)、甲胺喋呤(Folex®)、米托蒽醌(Novantrone®)、麥 羅塔(mylotarg)、太平洋紫杉醇(Taxol®)、菲尼克斯(phoenix)(釔90/MX-DTPA)、噴司他丁、具有卡莫司汀(carmustine)植入物之聚苯丙生(聚苯丙生)20(Gliadel®)、檸檬酸他莫昔芬(Nolvadex®)、替尼泊甙(Vumon®)、6-硫代鳥嘌呤、噻替派、替拉紮明(Tirazone®)、用於注射之鹽酸拓朴替康(Hycamptin®)、長春鹼(Velban®)、長春新鹼(Oncovin®)、長春瑞賓(Navelbine®)、依魯替尼(Ibrutinib)、艾德昔布(idelalisib)及貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)。
例示性烷基化劑包括(但不限於)氮芥、乙烯亞胺衍生物、磺酸烷基酯、亞硝基脲及三氮烯)：尿嘧啶氮芥(Aminouracil Mustard®、Chlorethaminacil®、Demethy1dopan®、Desmethyldopan®、Haemanthamine®、Nordopan®、Uracil nitrogen mustard®、Uracillost®、Uracilmostaza®、Uramustin®、Uramustine®)、氮芥(Mustargen®)、環磷醯胺(Cytoxan®、Neosar®、Clafen®、Endoxan®、Procytox®、RevimmuneTM)、異環磷醯胺(Mitoxana®)、美法侖(Alkeran®)、苯丁酸氮芥(Leukeran®)、哌泊溴烷(Amedel®、Vercyte®)、三伸乙基三聚氰胺(Hemel®、Hexalen®、Hexastat®)、三伸乙基硫代磷胺、替莫唑胺(Temodar®)、噻替派(Thioplex®)、白消安(Busilvex®、Myleran®)、卡莫司汀(BiCNU®)、洛莫司汀(CeeNU®)、鏈脲菌素(Zanosar®)及達卡巴嗪(DTIC-Dome®)。其他例示性烷基化劑包括(但不限於)奧賽力鉑(Eloxatin®)；替莫唑胺(Temodar®及Temodal®)；放線菌素d(亦稱為放射菌素-D，Cosmegen®)；美法侖(亦稱為L-PAM、L-溶肉瘤素及苯丙胺酸氮芥，Alkeran®)；六甲蜜胺(Altretamine)(亦稱為六甲蜜胺(hexamethylmelamine，HMM)，Hexalen®)；卡莫司汀(BiCNU®)；苯達莫司汀(Treanda®)；白消安(Busulfex®及Myleran®)；卡鉑(Paraplatin®)；洛莫司汀(亦稱為CCNU，CeeNU®)；順鉑(亦稱為CDDP，Platinol®及Platinol®-AQ)； 苯丁酸氮芥(Leukeran®)；環磷醯胺(Cytoxan®及Neosar®)；達卡巴嗪(亦稱為DTIC、DIC及咪唑甲醯胺，DTIC-Dome®)；六甲蜜胺(Altretamine)(亦稱為六甲蜜胺(hexamethylmelamine，HMM)，Hexalen®)；異環磷醯胺(Ifex®)；Prednumustine；丙卡巴肼(Matulane®)；氮芥(Mechlorethamine)(亦稱為氮芥(nitrogen mustard/mustine)及鹽酸甲氯乙胺，Mustargen®)；鏈脲菌素(Zanosar®)；噻替派(亦稱為硫代磷醯胺、TESPA及TSPA，Thioplex®)；環磷醯胺(Endoxan®、Cytoxan®、Neosar®、Procytox®、Revimmune®)；及鹽酸苯達莫司汀(Treanda®)。
例示性蒽環黴素包括例如小紅莓(Adriamycin®及Rubex®)；博萊黴素(lenoxane®)；道諾黴素(鹽酸道諾黴素、柔紅黴素(rubidomycin)及鹽酸紅比黴素，Cerubidine®)；道諾黴素脂質體(檸檬酸道諾黴素脂質體，DaunoXome®)；米托蒽醌(DHAD，Novantrone®)；表柔比星(epirubicin)(EllenceTM)；艾達黴素(Idamycin®、Idamycin PFS®)；絲裂黴素C(Mutamycin®)；格爾德黴素(geldanamycin)；除莠黴素(herbimycin)；拉維黴素(ravidomycin)；及去乙醯基拉維黴素。
單獨或與另一免疫調節劑(例如抗-LAG-3、抗-PD-L1或抗-TIM-3抗體分子)組合的可與抗PD-1抗體分子組合使用之例示性長春花生物鹼包括(但不限於)酒石酸長春瑞賓(Navelbine®)、長春新鹼(Oncovin®)及長春地辛(Eldisine®))；長春鹼(亦稱為硫酸長春鹼、長春花鹼及VLB，Alkaban-AQ®及Velban®)；及長春瑞賓(Navelbine®)。
單獨或與另一免疫調節劑(例如)組合的可與抗PD-1抗體分子組合使用之例示性蛋白酶體抑制劑包括(但不限於)硼替佐米(bortezomib)(Velcade®)；卡非唑米(carfilzomib)(PX-171-007，(S)-4-甲基-N-((S)-1-(((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-氧代戊-2- 基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎啉基乙醯胺基)-4-苯基丁醯胺基)-戊醯胺)；馬瑞唑米(marizomib)(NPI-0052)；檸檬酸依薩唑米(ixazomib)(MLN-9708)；迪蘭唑米(delanzomib)(CEP-18770)；及O-甲基-N-[(2-甲基-5-噻唑基)羰基]-L-絲胺醯基-O-甲基-N-[(1S)-2-[(2R)-2-甲基-2-環氧乙烷基]-2-側氧基-1-(苯基甲基)乙基]-L-絲胺醯胺(ONX-0912)。
在一些實施例中，單獨或與另一免疫調節劑(例如抗-LAG-3、抗-PD-L1或抗-TIM-3抗體分子)以及酪胺酸激酶抑制劑(例如受體酪胺酸激酶(RTK)抑制劑)組合使用抗PD-1抗體分子，例如本文所述之抗PD-1抗體分子。例示性酪胺酸激酶抑制劑包括(但不限於)表皮生長因子(EGF)路徑抑制劑(例如表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑)、血管內皮生長因子(VEGF)路徑抑制劑(例如血管內皮生長因子受體(VEGFR)抑制劑(例如VEGFR-1抑制劑、VEGFR-2抑制劑、VEGFR-3抑制劑))、血小板衍生生長因子(PDGF)路徑抑制劑(例如血小板衍生生長因子受體(PDGFR)抑制劑(例如PDGFR-β抑制劑))、RAF-1抑制劑、KIT抑制劑及RET抑制劑。在一些實施例中，抗癌劑與係選自由以下組成之群的刺蝟抑制劑組合使用：阿西替尼(axitinib)(AG013736)、伯舒替尼(bosutinib)(SKI-606)、西地尼布(cediranib)(RECENTINTM，AZD2171)、達沙替尼(dasatinib)(SPRYCEL®，BMS-354825)、埃羅替尼(erlotinib)(TARCEVA®)、吉非替尼(gefitinib)(IRESSA®)、伊馬替尼(imatinib)(Gleevec®，CGP57148B，STI-571)、拉帕替尼(lapatinib)(TYKERB®、TYVERB®)、來他替尼(lestaurtinib)(CEP-701)、來那替尼(neratinib)(HKI-272)、尼羅替尼(nilotinib)(TASIGNA®)、司馬沙尼(semaxanib)(司馬西尼(semaxinib)，SU5416)、舒尼替尼(sunitinib)(SUTENT®，SU11248)、toceranib(PALLADIA®)、凡德他尼(vandetanib)(ZACTIMA®， ZD6474)、凡塔藍尼(vatalanib)(PTK787，PTK/ZK)、曲妥珠單抗(HERCEPTIN®)、貝伐單抗(AVASTIN®)、利妥昔單抗(RITUXAN®)、西妥昔單抗(ERBITUX®)、帕尼單抗(VECTIBIX®)、蘭比珠單抗(Lucentis®)、尼羅替尼(TASIGNA®)、索拉非尼(NEXAVAR®)、阿侖單抗(CAMPATH®)、吉妥珠單抗奧唑米星(MYLOTARG®)、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、乳酸多韋替尼(dovitinib)(TKI258，CHIR-258)、BIBW 2992(TOVOKTM)、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120(VARGATEF®)、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、替沃紮尼(tivozanib)(AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、XL228、AEE788、AG-490、AST-6、BMS-599626、CUDC-101、PD153035、培利替尼(pelitinib)(EKB-569)、凡德他尼(vandetanib)(紮克替馬(zactima))、WZ3146、WZ4002、WZ8040、ABT-869(立尼法尼(linifanib))、AEE788、AP24534(普納替尼(ponatinib))、AV-951(替沃紮尼)、阿西替尼(axitinib)、BAY 73-4506(瑞戈非尼(regorafenib))、丙胺酸布立尼布(brivanib)(BMS-582664)、布立尼布(BMS-540215)、西地尼布(cediranib)(AZD2171)、CHIR-258(多韋替尼(dovitinib))、CP 673451、CYC116、E7080、Ki8751、馬賽替尼(masitinib)(AB1010)、MGCD-265、二磷酸莫替沙尼(motesanib)(AMG-706)、MP-470、OSI-930、鹽酸帕唑帕尼(Pazopanib)、PD173074、甲苯磺酸索拉非尼(Bay 43-9006)、SU 5402、TSU-68(SU6668)、凡塔藍尼、XL880(GSK1363089，EXEL-2880)。選擇之酪胺酸激酶抑制劑係選自舒尼替尼、埃羅替尼、吉非替尼或索拉非尼。
在某些實施例中，單獨或與另一免疫調節劑(例如抗-LAG-3、抗-PD-L1或抗-TIM-3抗體分子)以及包括(但不限於)以下之血管內皮生長 因子(VEGF)受體抑制劑組合使用抗PD-1抗體分子，例如本文所述之抗PD-1抗體分子：貝伐單抗(Avastin®)、阿西替尼(Inlyta®)、丙胺酸布立尼布(BMS-582664，(S)-((R)-1-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基氧基)丙-2-基)2-胺基丙酸酯)；索拉非尼(Nexavar®)；帕佐泮尼(Votrient®)；蘋果酸舒尼替尼(Sutent®)；西地尼布(AZD2171，CAS 288383-20-1)；Vargatef(BIBF1120，CAS 928326-83-4)；弗雷替尼(Foretinib)(GSK1363089)；特拉替尼(Telatinib)(BAY57-9352，CAS 332012-40-5)；阿帕替尼(Apatinib)(YN968D1，CAS 811803-05-1)；伊馬替尼(Gleevec®)；普納替尼(AP24534，CAS 943319-70-8)；替沃紮尼(AV951，CAS 475108-18-0)；瑞戈非尼(BAY73-4506，CAS 755037-03-7)；二鹽酸凡塔藍尼(PTK787，CAS 212141-51-0)；布立尼布(BMS-540215，CAS 649735-46-6)；凡德他尼(Caprelsa®或AZD6474)；二磷酸莫替沙尼(AMG706，CAS 857876-30-3，N-(2,3-二氫-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)胺基]-3-吡啶甲醯胺，描述於PCT公開案第WO 02/066470號中)；多韋替尼二乳酸(TKI258，CAS 852433-84-2)；立尼法尼(Linfanib)(ABT869，CAS 796967-16-3)；卡博替尼(XL184，CAS 849217-68-1)；來他替尼(CAS 111358-88-4)；N-[5-[[[5-(1,1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲醯胺(BMS38703，CAS 345627-80-7)；(3R,4R)-4-胺基-1-((4-((3-甲氧苯基)胺基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基)甲基)哌啶-3-醇(BMS690514)；N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[[(3aα,5β,6aα)-八氫-2-甲基環戊[c]吡咯-5-基]甲氧基]-4-喹唑啉胺(XL647，CAS 781613-23-8)；4-甲基-3-[[1-甲基-6-(3-吡啶基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]胺基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-苯甲醯胺(BHG712，CAS 940310-85-0)；及阿柏西普(Aflibercept)(Eylea®)。
例示性抗-VEGF抗體包括(但不限於)由融合瘤ATCC HB 10709產 生的與單株抗-VEGF抗體A4.6.1結合至相同抗原決定基之單株抗體；根據Presta等人(1997)Cancer Res.57：4593-4599產生之重組人類化抗-VEGF單株抗體。在一個實施例中，抗-VEGF抗體為貝伐單抗(BV)，亦稱為rhuMAb VEGF或AVASTIN®。其包含突變型人類IgG1構架區及來自阻斷人類VEGF與其受體結合之鼠類抗hVEGF單株抗體A.4.6.1的抗原結合互補決定區。貝伐單抗及其他人類化抗-VEGF抗體進一步描述於2005年2月26日發佈之美國專利第6,884,879號中。其他抗體包括G6或B20系列抗體(例如G6-31、B20-4.1)，如PCT公開案第WO2005/012359號、PCT公開案第WO2005/044853號中所述，此等專利申請案之內容明確以引用之方式併入本文中。關於其他抗體，參見美國專利第7,060,269號、第6,582,959號、第6,703,020號、第6,054,297號、W098/45332、WO 96/30046、WO94/10202、EP 0666868B1、美國專利申請公開案第2006009360號、第20050186208號、第20030206899號、第20030190317號、第20030203409號及第20050112126號；及Popkov等人，Journal of Immunological Methods 288：149-164(2004)。其他抗體包括結合至包含殘基F17、Ml 8、D19、Y21、Y25、Q89、191、Kl 01、El 03及C104或者包含殘基F17、Y21、Q22、Y25、D63、183及Q89之人類VEGF上之功能性抗原決定基之彼等抗體。
在一些實施例中，單獨或與另一免疫調節劑(例如抗-LAG-3、抗-PD-L1或抗-TIM-3抗體分子)以及PI3K抑制劑組合使用抗PD-1抗體分子，例如本文所述之抗PD-1抗體分子。在一個實施例中，PI3K抑制劑為PI3K之δ及γ同功異型物之抑制劑。可組合使用之例示性PI3K抑制劑描述於例如以下各者中：WO 2010/036380、WO 2010/006086、WO 09/114870、WO 05/113556、GSK 2126458、GDC-0980、GDC-0941、Sanofi XL147、XL756、XL147、PF-46915032、BKM 120、 CAL-101、CAL 263、SF1126、PX-886及雙重PI3K抑制劑(例如Novartis BEZ235)。
在一些實施例中，單獨或與另一免疫調節劑(例如抗-LAG-3、抗-PD-L1或抗-TIM-3抗體分子)以及mTOR抑制劑，例如一或多種選自以下中之一或多者之mTOR抑制劑組合使用本文所述之抗PD-1抗體分子：雷帕黴素、坦羅莫司(TORISEL®)、AZD8055、BEZ235、BGT226、XL765、PF-4691502、GDC0980、SF1126、OSI-027、GSK1059615、KU-0063794、WYE-354、Palomid 529(P529)、PF-04691502或PKI-587地磷莫司(ridaforolimus)(正式稱為迪福莫司(deferolimus)，(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-二羥基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-戊側氧基-11,36-二氧雜-4-氮雜三環[30.3.1.04,9]三十六基-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基環己基二甲基次膦酸鹽，亦稱為AP23573及MK8669，且描述於PCT公開案第WO 03/064383號中)；依維莫司(Afinitor®或RAD001)；雷帕黴素(AY22989，Sirolimus®)；simapimod(CAS 164301-51-3)；安羅莫司(emsirolimus)，(5-{2,4-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧苯基)甲醇(AZD8055)；2-胺基-8-[反-4-(2-羥基乙氧基)環己基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(PF04691502，CAS 1013101-36-4)；及N 2-[1,4-二側氧基-4-[[4-(4-側氧基-8-苯基-4H-1苯并吡喃-2-基)嗎啉鎓-4-基]甲氧基]丁基]-L-精胺醯甘胺醯基-L-α-天冬胺醯基L-絲胺酸-(SEQ ID NO：237)、內鹽(SF1126，CAS 936487-67-1)及XL765。
在一些實施例中，單獨或與另一免疫調節劑(例如抗-LAG-3、抗-PD-L1或抗-TIM-3抗體分子)以及BRAF抑制劑，例如GSK2118436、RG7204、PLX4032、GDC-0879、PLX4720及甲苯磺酸索拉非尼(Bay 43-9006)組合使用抗PD-1抗體分子，例如本文所述之抗PD-1抗體分 子。
在一些實施例中，單獨或與另一免疫調節劑(例如抗-LAG-3、抗-PD-L1或抗-TIM-3抗體分子)以及MEK抑制劑組合使用抗PD-1抗體分子，例如本文所述之抗PD-1抗體分子。在一些實施例中，抗PD-1抗體與MEK抑制劑組合用於治療癌症(例如本文所述之癌症)。在一些實施例中，組合治療之癌症係選自黑素瘤、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、乳癌、前列腺癌、胰臟癌、血液學惡性疾病或腎細胞癌。在某些實施例中，癌症包括BRAF突變(例如BRAF V600E突變)、BRAF野生型、KRAS野生型或活化KRAS突變。癌症可處於早期、中期或晚期。可組合使用任何MEK抑制劑，包括(但不限於)ARRY-142886、G02442104(亦稱為GSK1120212)、RDEA436、RDEA119/BAY 869766、AS703026、G00039805(亦稱為AZD-6244或司美替尼)、BIX 02188、BIX 02189、CI-1040(PD-184352)、PD0325901、PD98059、U0126、GDC-0973(甲酮，[3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)胺基]苯基][3-羥基-3-(25)-2-哌啶基-1-氮雜環丁基]-)、G-38963、G02443714(亦稱為AS703206)或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。MEK抑制劑之其他實例揭示於WO 2013/019906、WO 03/077914、WO 2005/121142、WO 2007/04415、WO 2008/024725及WO 2009/085983中。該等專利之內容以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，單獨或與另一免疫調節劑(例如抗-LAG-3、抗-PD-L1或抗-TIM-3抗體分子)以及JAK2抑制劑，例如CEP-701、INCB18424、CP-690550(塔索替尼(tasocitinib))組合使用抗PD-1抗體分子，例如本文所述之抗PD-1抗體分子。
在一些實施例中，單獨或與另一免疫調節劑(例如抗-LAG-3、抗-PD-L1或抗-TIM-3抗體分子)以及太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇試劑(例如TAXOL®)、蛋白質結合太平洋紫杉醇(例如ABRAXANE®)組合 使用本文所述之醫藥組合物。例示性太平洋紫杉醇試劑包括(但不限於)奈米粒子白蛋白結合太平洋紫杉醇(ABRAXANE，由Abraxis Bioscience銷售)、二十二碳六烯酸結合太平洋紫杉醇(DHA-太平洋紫杉醇，他克普辛(Taxoprexin)，由Protarga銷售)、聚麩胺酸鹽結合太平洋紫杉醇(PG-太平洋紫杉醇，太平洋紫杉醇聚麩胺酸，CT-2103，XYOTAX，由Cell Therapeutic銷售)、腫瘤活化前藥(TAP)、ANG105(結合至太平洋紫杉醇之三個分子之Angiopep-2，由ImmunoGen銷售)、太平洋紫杉醇-EC-1(結合至識別erbB2之肽EC-1之太平洋紫杉醇；參見Li等人，Biopolymers(2007)87：225-230)及葡萄糖結合太平洋紫杉醇(例如2-葡萄哌喃糖基丁二酸2'-太平洋紫杉醇甲酯，參見Liu等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2007)17：617-620)。
可經由若干方法中之一者或方法之組合投與放射療法，該等方法包括(但不限於)外射束療法、內放射療法、植入輻射、立體定向放射外科手術、全身性放射療法、放射線療法及永久性或臨時性間質性近接療法。術語「近接療法」係指藉由在腫瘤或其他增殖性組織疾病位點處或其接近插入至身體中之空間受限放射性物質傳遞之放射療法。術語預期包括(但不限於)暴露於放射性同位素(例如At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32及Lu之放射性同位素)。用作本發明之細胞調節劑之適合之輻射源包括固體及液體二者。作為非限制性實例，輻射源可為放射性核種，諸如呈固體源狀之I-125、I-131、Yb-169、Ir-192、呈固體源狀之I-125或發出光子、β粒子、γ輻射或其他治療射線之其他放射性核種。放射性物質亦可為由任何放射性核種溶液，例如I-125或I-131溶液製得之流體，或可使用含有固體放射性核種(諸如Au-198、Y-90)之小粒子的適合之流體漿料產生放射性流體。此外，放射性核種可體現於凝膠或放射性微球中。
可與治療癌症之現有模式中之一或多者組合投與單獨或與另一免疫調節劑(例如抗-LAG-3、抗-PD-L1或抗-TIM-3抗體分子)組合之抗PD-1抗體分子，該等現有模式包括(但不限於)：手術；放射療法(例如外射束療法(包含三維適形放射療法，其中設計輻射場)、局部輻射(例如針對預先選擇之標靶或器官之輻射)或聚焦輻射)。聚焦輻射可選自由以下組成之群：立體定向放射外科手術、分級立體定向放射外科手術及調強放射療法。聚焦輻射可具有選自由以下組成之群的輻射源：粒子束(質子)、鈷-60(光子)及直線加速器(x射線)，例如如WO 2012/177624中所述。
在某些實施例中，與針對殺手細胞免疫球蛋白樣受體之抗體(在本文中亦被稱作「抗-KIR抗體」)、pan-KIR抗體、抗-NKG2D抗體及抗-MICA抗體組合投與單獨或與另一免疫調節劑(例如抗-LAG-3、抗-PD-L1或抗-TIM-3抗體分子)組合之抗PD-1抗體分子。在某些實施例中，本文所述之抗PD-1抗體分子及抗-KIR抗體、pan-KIR抗體或抗-NKG2D抗體之組合用於治療癌症，例如如本文所述之癌症(例如實體腫瘤，例如晚期實體腫瘤)。
在一個實施例中，與細胞免疫療法(例如Provenge(例如Sipuleucel))組合，且視情況與環磷醯胺組合投與單獨或與另一免疫調節劑(例如抗-LAG-3、抗-PD-L1或抗-TIM-3抗體分子)組合之抗PD-1抗體分子。在某些實施例中，抗PD-1抗體分子、Provenge及/或環磷醯胺之組合用於治療癌症，例如如本文所述之癌症(例如前列腺癌，例如晚期前列腺癌)。
在另一實施例中，與疫苗，例如樹突狀細胞腎癌(DC-RCC)疫苗組合投與單獨或與另一免疫調節劑(例如抗-LAG-3、抗-PD-L1或抗-TIM-3抗體分子)組合之抗PD-1抗體分子。在某些實施例中，抗PD-1抗體分子與DC-RCC疫苗組合用於治療癌症，例如如本文所述之癌症 (例如腎癌，例如轉移性腎細胞癌(RCC)或透明細胞腎細胞癌(CCRCC))。
在另一實施例中，與化學療法及/或免疫療法組合投與單獨或與另一免疫調節劑(例如抗-LAG-3、抗-PD-L1或抗-TIM-3抗體分子)組合之抗PD-1抗體分子。舉例而言，抗PD-1抗體分子可單獨或與以下一或多者組合用於治療骨髓瘤：化學療法或其他抗癌劑(例如沙立度胺類似物，例如來那度胺)、抗-TIM-3抗體、腫瘤抗原脈衝樹突狀細胞、腫瘤細胞與樹突狀細胞之融合物(例如電融合物)，或用惡性漿細胞產生的免疫球蛋白個體基因型進行疫苗接種。在一個實施例中，抗PD-1抗體分子與抗-TIM-3抗體組合用於治療骨髓瘤，例如多發性骨髓瘤。
在一個實施例中，與化學療法組合使用單獨或與另一免疫調節劑(例如抗-LAG-3、抗-PD-L1或抗-TIM-3抗體分子)組合之抗PD-1抗體分子以治療肺癌，例如非小細胞肺癌。在一個實施例中，在鉑雙重療法之情況下使用抗PD-1抗體分子以治療肺癌。
在另一實施例中，單獨或與另一免疫調節劑(例如抗-LAG-3、抗-PD-L1或抗-TIM-3抗體分子)組合之抗PD-1抗體分子用於治療腎癌，例如腎細胞癌(RCC)(例如透明細胞腎細胞癌(CCRCC)或轉移性RCC。抗PD-1抗體分子可與以下中之一或多者組合投與：基於免疫之策略(例如介白素-2或干擾素-干擾、靶向劑(例如VEGF抑制劑，諸如針對VEGF之單株抗體)、VEGF酪胺酸激酶抑制劑(諸如舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、阿西替尼(axitinib)及帕佐泮尼(pazopanib))；RNAi抑制劑，或VEGF信號傳導下游介體之抑制劑，例如雷帕黴素之哺乳動物標靶(mTOR)之抑制劑，例如依維莫司(everolimus)及坦羅莫司(temsirolimus)。
單獨或與另一免疫調節劑(例如抗-LAG-3、抗-PD-L1或抗-TIM-3 抗體分子)組合用於治療胰臟癌的與本文所述之抗PD-1抗體分子組合使用之適合之治療劑之實例包括(但不限於)化學治療劑，例如太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇試劑(例如太平洋紫杉醇調配物，諸如紫杉醇(TAXOL)、白蛋白穩定化奈米粒子太平洋紫杉醇調配物(例如白蛋白結合型紫杉醇(ABRAXANE))或脂質太平洋紫杉醇調配物)；吉西他濱(gemcitabine)(例如單獨或與AXP107-11組合之吉西他濱)；其他化學治療劑，諸如奧賽力鉑(oxaliplatin)、5-氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitabine)、盧比替康(rubitecan)、鹽酸表柔比星(epirubicin hydrochloride)、NC-6004、順鉑、多烯紫杉醇(例如紫杉德(TAXOTERE))、絲裂黴素C、異環磷醯胺；干擾素；酪胺酸激酶抑制劑(例如EGFR抑制劑(例如埃羅替尼(erlotinib)、帕尼單抗(panitumumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab))；HER2/neu受體抑制劑(例如曲妥珠單抗(trastuzumab))；雙重激酶抑制劑(例如伯舒替尼(bosutinib)、塞卡替尼(saracatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、凡德他尼(vandetanib))；多重激酶抑制劑(例如索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、XL184、帕佐泮尼(pazopanib))；VEGF抑制劑(例如貝伐單抗(bevacizumab)、AV-951、布立尼布(brivanib))；放射免疫治療劑(例如XR303)；癌症疫苗(例如GVAX、存活素肽)；COX-2抑制劑(例如塞內昔布(celecoxib))；IGF-1受體抑制劑(例如AMG 479、MK-0646)；mTOR抑制劑(例如依維莫司(everolimus)、坦羅莫司(temsirolimus))；IL-6抑制劑(例如CNTO 328)；細胞週期素依賴性激酶抑制劑(例如P276-00、UCN-01)；改變能量代謝定向(AEMD)化合物(例如CPI-613)；HDAC抑制劑(例如伏立諾他(vorinostat))；TRAIL受體2(TR-2)促效劑(例如康納木單抗(conatumumab))；MEK抑制劑(例如AS703026、司美替尼(selumetinib)、GSK1120212)；Raf/MEK雙重激酶抑制劑(例如 RO5126766)；Notch信號傳導抑制劑(例如MK0752)；單株抗體-抗體融合蛋白(例如L19IL2)；薑黃素；HSP90抑制劑(例如坦螺旋黴素、STA-9090)；rIL-2；地尼介白素迪夫托斯(denileukin diftitox)；拓撲異構酶1抑制劑(例如伊立替康(irinotecan)、PEP02)；士他汀(statin)(例如辛伐他汀(simvastatin))；因子VIIa抑制劑(例如PCI-27483)；AKT抑制劑(例如RX-0201)；低氧活化前藥(例如TH-302)；鹽酸二甲雙胍、γ-分泌酵素抑制劑(例如RO4929097)；核糖核苷酸還原酶抑制劑(例如3-AP)；免疫毒素(例如HuC242-DM4)；PARP抑制劑(例如KU-0059436、維利帕尼(veliparib))；CTLA-4抑制劑(例如CP-675,206、伊派利單抗(ipilimumab))；AdV-tk療法；蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米(bortezomib)(Velcade)、NPI-0052)；噻唑啶二酮(例如吡格列酮)；NPC-1C；極光激酶抑制劑(例如R763/AS703569)、CTGF抑制劑(例如FG-3019)；siG12D LODER；及放射療法(例如螺旋斷層放療、立體定向輻射、質子療法)、手術及其組合。在某些實施例中，可與本文所述之抗PD-1抗體分子一起使用太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇試劑及吉西他濱之組合。
單獨或與另一免疫調節劑(例如抗-LAG-3、抗-PD-L1或抗-TIM-3抗體分子)組合用於治療小細胞肺癌的與抗PD-1抗體分子組合使用之適合之治療劑之實例包括(但不限於)化學治療劑，例如依託泊苷(etoposide)、卡鉑、順鉑、奧賽力鉑、伊立替康(irinotecan)、拓朴替康(topotecan)、吉西他濱(gemcitabine)、脂質SN-38、苯達莫司汀(bendamustine)、替莫唑胺(temozolomide)、貝洛替康(belotecan)、NK012、FR901228、夫拉平度(flavopiridol))；酪胺酸激酶抑制劑(例如EGFR抑制劑(例如埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab))；多重激酶抑制劑(例如索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib))；VEGF抑制劑(例如貝伐單 抗(bevacizumab)、凡德他尼(vandetanib))；癌症疫苗(例如GVAX)；Bcl-2抑制劑(例如奧利默森鈉、ABT-263)；蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米(Velcade)、NPI-0052)、太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇試劑；多烯紫杉醇；IGF-1受體抑制劑(例如AMG 479)；HGF/SF抑制劑(例如AMG 102、MK-0646)；氯奎；極光激酶抑制劑(例如MLN8237)；放射免疫治療(例如TF2)；HSP90抑制劑(例如坦螺旋黴素、STA-9090)；mTOR抑制劑(例如依維莫司)；Ep-CAM-/CD3雙特異性抗體(例如MT110)；CK-2抑制劑(例如CX-4945)；HDAC抑制劑(例如貝林諾他)；SMO拮抗劑(例如BMS 833923)；肽癌症疫苗及放射療法(例如調強放射療法(IMRT)、大分割放射線療法、低氧引導放射線療法)、手術及其組合。
單獨或與另一免疫調節劑(例如抗-LAG-3、抗-PD-L1或抗-TIM-3抗體分子)組合用於治療非小細胞肺癌的與抗PD-1抗體分子組合使用之適合之治療劑之實例包括(但不限於)化學治療劑，例如長春瑞賓、順鉑、多烯紫杉醇、培美曲唑二鈉、依託泊苷、吉西他濱、卡鉑、脂質SN-38、TLK286、替莫唑胺、拓朴替康、培美曲唑二鈉、阿紮胞苷、伊立替康、喃氟啶-吉美拉西-奧特拉西(oteracil)鉀、沙帕他濱(sapacitabine)；酪胺酸激酶抑制劑(例如EGFR抑制劑(例如埃羅替尼、吉非替尼、西妥昔單抗、帕尼單抗、necitumumab、PF-00299804、尼妥珠單抗、RO5083945)、MET抑制劑(例如PF-02341066、ARQ 197)、PI3K激酶抑制劑(例如XL147、GDC-0941)、Raf/MEK雙重激酶抑制劑(例如RO5126766)、PI3K/mTOR雙重激酶抑制劑(例如XL765)、SRC抑制劑(例如達沙替尼)、雙重抑制劑(例如BIBW 2992、GSK1363089、ZD6474、AZD0530、AG-013736、拉帕替尼、MEHD7945A、立尼法尼(linifanib))、多重激酶抑制劑(例如索拉非尼、舒尼替尼、帕佐泮尼、AMG 706、XL184、MGCD265、BMS- 690514、R935788)、VEGF抑制劑(例如血管內皮抑素、內皮生長抑素、貝伐單抗、西地尼布、BIBF 1120、阿西替尼、替沃紮尼(tivozanib)、AZD2171)、癌症疫苗(例如BLP25脂質體疫苗、GVAX、表現L523S蛋白質之重組DNA及腺病毒)、Bcl-2抑制劑(例如奧利默森鈉)、蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米、卡非唑米、NPI-0052、MLN9708)、太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇試劑、多烯紫杉醇、IGF-1受體抑制劑(例如西妥木單抗、MK-0646、OSI 906、CP-751,871、BIIB022)、羥氯奎寧、HSP90抑制劑(例如坦螺旋黴素、STA-9090、AUY922、XL888)、mTOR抑制劑(例如依維莫司、坦羅莫司、地磷莫司)、Ep-CAM-/CD3雙特異性抗體(例如MT110)、CK-2抑制劑(例如CX-4945)、HDAC抑制劑(例如MS 275、LBH589、伏立諾他、丙戊酸、FR901228)、DHFR抑制劑(例如普拉曲沙)、類視黃素(例如貝瑟羅汀、維甲酸)、抗體-藥物結合物(例如SGN-15)、雙膦酸鹽(例如唑來膦酸)、癌症疫苗(例如治療性疫苗(belagenpumatucel-L))、低分子量肝素(LMWH)(例如亭紮肝素(tinzaparin)、依諾肝素(enoxaparin))、GSK1572932A、褪黑激素、talactoferrin、地美司鈉(dimesna)、拓撲異構酶抑制劑(例如胺柔比星、依託泊苷、卡倫特星(karenitecin))、奈非那韋、西侖吉肽、ErbB3抑制劑(例如MM-121、U3-1287)、存活素抑制劑(例如YM155、LY2181308)、甲磺酸艾日布林、COX-2抑制劑(例如塞內昔布)、派非格司亭、Polo樣激酶1抑制劑(例如BI 6727)、TRAIL受體2(TR-2)促效劑(例如CS-1008)、CNGRC肽(SEQ ID NO：225)-TNF α結合物、二氯乙酸鹽(DCA)、HGF抑制劑(例如SCH 900105)、SAR240550、PPAR-γ促效劑(例如CS-7017)、γ-分泌酶抑制劑(例如RO4929097)、表觀遺傳療法(例如5-阿紮胞苷)、硝化甘油、MEK抑制劑(例如AZD6244)、細胞週期素依賴性激酶抑制劑(例如UCN-01)、膽固醇-Fus1、抗微管蛋白劑(例如E7389)、法呢基-OH-轉 移酶抑制劑(例如洛那法尼)、免疫毒素(例如BB-10901、SS1(dsFv)PE38)、方達珀魯、血管破壞劑(例如AVE8062)、PD-L1抑制劑(例如MDX-1105、MDX-1106)、β-葡聚糖、NGR-hTNF、EMD 521873、MEK抑制劑(例如GSK1120212)、埃坡黴素類似物(例如伊沙匹隆)、驅動蛋白-紡錘體抑制劑(例如4SC-205)、端粒靶向劑(例如KML-001)、P70路徑抑制劑(例如LY2584702)、AKT抑制劑(例如MK-2206)、血管生成抑制劑(例如來那度胺)、Notch信號傳導抑制劑(例如OMP-21M18)、放射療法、手術及其組合。
單獨或與另一免疫調節劑(例如抗-LAG-3、抗-PD-L1或抗-TIM-3抗體分子)組合用於治療卵巢癌的與抗PD-1抗體分子組合使用之適合之治療劑之實例包括(但不限於)化學治療劑(例如太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇試劑；多烯紫杉醇；卡鉑；吉西他濱；小紅莓；拓朴替康；順鉑；伊立替康、TLK286、異環磷醯胺、奧拉帕尼、奧賽力鉑、美法侖、培美曲唑二鈉、SJG-136、環磷醯胺、依託泊苷、地西他濱)；胃內激素拮抗劑(例如AEZS-130)、免疫療法(例如APC8024、奧戈伏單抗、OPT-821)、酪胺酸激酶抑制劑(例如EGFR抑制劑(例如埃羅替尼)、雙重抑制劑(例如E7080)、多重激酶抑制劑(例如AZD0530、JI-101、索拉非尼、舒尼替尼、帕佐泮尼)、ON 01910.Na)、VEGF抑制劑(例如貝伐單抗、BIBF 1120、西地尼布、AZD2171)、PDGFR抑制劑(例如IMC-3G3)、太平洋紫杉醇、拓撲異構酶抑制劑(例如卡倫特星、伊立替康)、HDAC抑制劑(例如丙戊酸鹽、伏立諾他)、葉酸受體抑制劑(例如伐吐珠單抗(farletuzumab))、血管生成素抑制劑(例如AMG 386)、埃坡黴素類似物(例如伊沙匹隆)、蛋白酶體抑制劑(例如卡非唑米)、IGF-1受體抑制劑(例如OSI 906、AMG 479)、PARP抑制劑(例如維利帕尼、AG014699、依尼帕瑞、MK-4827)、極光激酶抑制劑(例如MLN8237、ENMD-2076)、血管生成抑制劑(例如來那度胺)、 DHFR抑制劑(例如普拉曲沙)、放射性免疫治療劑(例如Hu3S193)、士他汀(例如洛伐他汀)、拓撲異構酶1抑制劑(例如NKTR-102)、癌症疫苗(例如p53合成長肽疫苗、自體OC-DC疫苗)、mTOR抑制劑(例如坦羅莫司、依維莫司)、BCR/ABL抑制劑(例如伊馬替尼)、ET-A受體拮抗劑(例如ZD4054)、TRAIL受體2(TR-2)促效劑(例如CS-1008)、HGF/SF抑制劑(例如AMG 102)、EGEN-001、Polo樣激酶1抑制劑(例如BI 6727)、γ-分泌酶抑制劑(例如RO4929097)、Wee-1抑制劑(例如MK-1775)、抗微管蛋白劑(例如長春瑞賓、E7389)、免疫毒素(例如地尼介白素迪夫托斯)、SB-485232、血管破壞劑(例如AVE8062)、整合素抑制劑(例如EMD 525797)、驅動蛋白-紡錘體抑制劑(例如4SC-205)、雷利米得、HER2抑制劑(例如MGAH22)、ErrB3抑制劑(例如MM-121)、放射療法；及其組合。
在一例示性實施例中，單獨或與另一免疫調節劑(例如抗-LAG-3、抗-PD-L1或抗-TIM-3抗體分子組合之抗PD-1抗體分子單獨或與以下中之一或多者組合用於治療骨髓瘤：化學療法或其他抗癌劑(例如沙立度胺類似物，例如來那度胺)、HSCT(Cook,R.(2008)J Manag Care Pharm.14(第7增刊)：19-25)、抗-TIM-3抗體(Hallett,WHD等人(2011)J of American Society for Blood and' Marrow Transplantation 17(8)：1133-145)、腫瘤抗原脈衝樹突狀細胞、腫瘤細胞及樹突狀細胞之融合物(例如電融合物)或用惡性漿細胞產生的免疫球蛋白個體基因型進行疫苗接種(綜述於Yi,Q.(2009)Cancer J.15(6)：502-10中)。
在另一實施例中，單獨或與另一免疫調節劑(例如抗-LAG-3、抗-PD-L1或抗-TIM-3抗體分子)組合之抗PD-1抗體分子用於治療腎癌，例如腎細胞癌(RCC)或轉移性RCC。抗PD-1抗體分子可與以下中之一或多者組合投與：基於免疫之策略(例如介白素-2或干擾素-α)、靶向劑(例如VEGF抑制劑，諸如VEGF之單株抗體，例如貝伐單抗(Rini, B.I.等人(2010)J.Clin.Oncol.28(13)：2137-2143))；VEGF酪胺酸激酶抑制劑，諸如舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼及帕佐泮尼(綜述於Pal.S.K.等人(2014)Clin.Advances in Hematology & Oncology 12(2)：90-99中))；；RNAi抑制劑)，或VEGF信號傳導下游介體之抑制劑，例如雷帕黴素之哺乳動物標靶(mTOR)之抑制劑，例如依維莫司及坦羅莫司(Hudes,G.等人(2007)N.Engl.J.Med.356(22)：2271-2281，Motzer,R.J.等人(2008)Lancet 372：449-456)。
單獨或與另一免疫調節劑(例如抗-LAG-3、抗-PD-L1或抗-TIM-3抗體分子)組合用於根據本發明治療慢性骨髓性白血病(AML)的與本文所述之抗PD-1抗體分子組合使用之適合之治療劑之實例包括(但不限於)化學治療劑(例如阿糖胞苷、羥基脲、氯法拉濱、美法侖、噻替派、氟達拉賓、白消安、依託泊苷、蛹蟲草菌素、噴司他丁、卡培他濱、阿紮胞苷、環磷醯胺、克拉屈濱、拓朴替康)、酪胺酸激酶抑制劑(例如BCR/ABL抑制劑(例如伊馬替尼、尼羅替尼)、ON 01910.Na、雙重抑制劑(例如達沙替尼、伯舒替尼)、多重激酶抑制劑(例如DCC-2036、普納替尼、索拉非尼、舒尼替尼、RGB-286638))、干擾素α、類固醇、細胞凋亡劑(例如奧馬他辛mepesuccinat)、免疫療法(例如同種異體CD4+記憶Th1樣T細胞/微粒結合抗-CD3/抗-CD28、自體細胞激素誘導性殺手細胞(CIK)、AHN-12)、CD52靶向劑(例如阿侖單抗)、HSP90抑制劑(例如坦螺旋黴素、STA-9090、AUY922、XL888)、mTOR抑制劑(例如依維莫司)、SMO拮抗劑(例如BMS 833923)、核糖核苷酸還原酶抑制劑(例如3-AP)、JAK-2抑制劑(例如INCB018424)、羥氯奎寧、類視黃素(例如非瑞替尼)、細胞週期素依賴性激酶抑制劑(例如UCN-01)、HDAC抑制劑(例如貝林諾他、伏立諾他、JNJ-26481585)、PARP抑制劑(例如維利帕尼)、MDM2拮抗劑(例如RO5045337)、極光B激酶抑制劑(例如TAK-901)、放射免疫治療(例如 錒-225標記之抗-CD33抗體HuM195)、刺蝟抑制劑(例如PF-04449913)、STAT3抑制劑(例如OPB-31121)、KB004、癌症疫苗(例如AG858)、骨髓移植、幹細胞移植、放射療法及其組合。
單獨或與另一免疫調節劑(例如抗-LAG-3、抗-PD-L1或抗-TIM-3抗體分子)組合用於治療慢性淋巴細胞性白血病(CLL)的與抗PD-1抗體分子組合使用之適合之治療劑之實例包括(但不限於)化學治療劑(例如氟達拉賓、環磷醯胺、小紅莓、長春新鹼、苯丁酸氮芥、苯達莫司汀、苯丁酸氮芥、白消安、吉西他濱、美法侖、噴司他丁、米托蒽醌、5-氮胞苷、培美曲唑二鈉)、酪胺酸激酶抑制劑(例如EGFR抑制劑(例如埃羅替尼)、BTK抑制劑(例如PCI-32765)、多重激酶抑制劑(例如MGCD265、RGB-286638)、CD-20靶向劑(例如利妥昔單抗、奧伐木單抗、RO5072759、LFB-R603)、CD52靶向劑(例如阿侖單抗)、潑尼龍、阿法達貝泊汀、來那度胺、Bcl-2抑制劑(例如ABT-263)、免疫療法(例如同種異體CD4+記憶Th1樣T細胞/微粒結合抗-CD3/抗-CD28、自體細胞激素誘導性殺手細胞(CIK))、HDAC抑制劑(例如伏立諾他、丙戊酸、LBH589、JNJ-26481585、AR-42)、XIAP抑制劑(例如AEG35156)、CD-74靶向劑(例如米拉珠單抗)、mTOR抑制劑(例如依維莫司)、AT-101、免疫毒素(例如CAT-8015、抗-Tac(Fv)-PE38(LMB-2))、CD37靶向劑(例如TRU-016)、放射免疫治療(例如131-托西莫單抗)、羥氯奎寧、哌立福新、SRC抑制劑(例如達沙替尼)、沙立度胺、PI3K δ抑制劑(例如CAL-101)、類視黃素(例如非瑞替尼)、MDM2拮抗劑(例如RO5045337)、普樂沙福、極光激酶抑制劑(例如MLN8237、TAK-901)、蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)、CD-19靶向劑(例如MEDI-551、MOR208)、MEK抑制劑(例如ABT-348)、JAK-2抑制劑(例如INCB018424)、低氧活化前藥(例如TH-302)、太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇試劑、HSP90抑制劑、AKT抑制劑(例如MK2206)、HMG- CoA抑制劑(例如辛伐他汀)、GNKG186、放射療法骨髓移植、幹細胞移植及其組合。
單獨或與另一免疫調節劑(例如抗-LAG-3、抗-PD-L1或抗-TIM-3抗體分子)組合用於治療急性淋巴細胞性白血病(ALL)的與本文所述之抗PD-1抗體分子組合使用之適合之治療劑之實例包括(但不限於)化學治療劑(例如潑尼龍、地塞米松、長春新鹼、天冬醯胺酸酶、道諾黴素、環磷醯胺、阿糖胞苷、依託泊苷、硫鳥嘌呤、巰基嘌呤、氯法拉濱、脂質安納黴素、白消安、依託泊苷、卡培他濱、地西他濱、阿紮胞苷、拓朴替康、替莫唑胺)、酪胺酸激酶抑制劑(例如BCR/ABL抑制劑(例如伊馬替尼、尼羅替尼)、ON 01910.Na、多重激酶抑制劑(例如索拉非尼))、CD-20靶向劑(例如利妥昔單抗)、CD52靶向劑(例如阿侖單抗)、HSP90抑制劑(例如STA-9090)、mTOR抑制劑(例如依維莫司、雷帕黴素)、JAK-2抑制劑(例如INCB018424)、HER2/neu受體抑制劑(例如曲妥珠單抗)、蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)、甲胺喋呤、天冬醯胺酸酶、CD-22靶向劑(例如依帕珠單抗、伊諾妥珠單抗)、免疫療法(例如自體細胞激素誘導性殺手細胞(CIK)、AHN-12)、布林莫單抗、細胞週期素依賴性激酶抑制劑(例如UCN-01)、CD45靶向劑(例如BC8)、MDM2拮抗劑(例如RO5045337)、免疫毒素(例如CAT-8015、DT2219ARL)、HDAC抑制劑(例如JNJ-26481585)、JVRS-100、太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇試劑、STAT3抑制劑(例如OPB-31121)、PARP抑制劑(例如維利帕尼)、EZN-2285、放射療法、類固醇、骨髓移植、幹細胞移植或其組合。
單獨或與另一免疫調節劑(例如抗-LAG-3、抗-PD-L1或抗-TIM-3抗體分子)組合用於治療急性骨髓白血病(AML)的與本文所述之抗PD-1抗體分子組合使用之適合之治療劑之實例包括(但不限於)化學治療劑(例如阿糖胞苷、道諾黴素、艾達黴素、氯法拉濱、地西他濱、沃 薩洛辛(vosaroxin)、阿紮胞苷、氯法拉濱、病毒唑、CPX-351、曲奧舒凡、艾西拉濱(elacytarabine)、阿紮胞苷)、酪胺酸激酶抑制劑(例如BCR/ABL抑制劑(例如伊馬替尼、尼羅替尼)ON 01910.Na、多重激酶抑制劑(例如米哚妥林、SU 11248、quizartinib、索拉菲尼))、免疫毒素(例如吉妥珠單抗奧唑米星)、DT388IL3融合蛋白、HDAC抑制劑(例如伏立諾他、LBH589)、普樂沙福、mTOR抑制劑(例如依維莫司)、SRC抑制劑(例如達沙替尼)、HSP90抑制劑(例如STA-9090)、類視黃素(例如貝瑟羅汀、極光激酶抑制劑(例如BI 811283)、JAK-2抑制劑(例如INCB018424)、Polo樣激酶抑制劑(例如BI 6727)、塞那生(cenersen)、CD45靶向劑(例如BC8)、細胞週期素依賴性激酶抑制劑(例如UCN-01)、MDM2拮抗劑(例如RO5045337)、mTOR抑制劑(例如依維莫司)、LY573636-鈉、ZRx-101、MLN4924、來那度胺、免疫療法(例如AHN-12)、組織胺二鹽酸鹽、放射療法、骨髓移植、幹細胞移植及其組合。
單獨或與另一免疫調節劑(例如抗-LAG-3、抗-PD-L1或抗-TIM-3抗體分子)組合用於治療多發性骨髓瘤(MM)的與本文所述之抗PD-1抗體分子組合使用之適合之治療劑之實例包括(但不限於)化學治療劑(例如美法侖、阿米福汀、環磷醯胺、小紅莓、氯法拉濱、苯達莫司汀、氟達拉賓、阿德力黴素、SyB L-0501)、沙立度胺、來那度胺、地塞米松、潑尼松、泊利度胺、蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米、卡非唑米、MLN9708)、癌症疫苗(例如GVAX)、CD-40靶向劑(例如SGN-40、CHIR-12.12)、哌立福新、唑來膦酸、免疫療法(例如MAGE-A3、NY-ESO-1、HuMax-CD38)、HDAC抑制劑(例如伏立諾他、LBH589、AR-42)、阿普利定(aplidin)、細胞週期素E依賴性激酶抑制劑(例如PD-0332991、戴那西里(dinaciclib))、三氧化二砷、CB3304、HSP90抑制劑(例如KW-2478)、酪胺酸激酶抑制劑(例如EGFR抑制劑(例如西 妥昔單抗)、多重激酶抑制劑(例如AT9283))、VEGF抑制劑(例如貝伐單抗)、普樂沙福、MEK抑制劑(例如AZD6244)、IPH2101、阿托伐他汀、免疫毒素(例如BB-10901)、NPI-0052、放射性免疫治療劑(例如釔Y 90替伊莫單抗泰澤坦(tiuxetan))、STAT3抑制劑(例如OPB-31121)、MLN4924、極光激酶抑制劑(例如ENMD-2076)、IMGN901、ACE-041、CK-2抑制劑(例如CX-4945)、放射療法、骨髓移植、幹細胞移植及其組合。
單獨或與另一免疫調節劑(例如抗-LAG-3、抗-PD-L1或抗-TIM-3抗體分子)組合用於治療前列腺癌的與抗PD-1抗體分子組合使用之適合之治療劑之實例包括(但不限於)化學治療劑(例如多烯紫杉醇、卡鉑、氟達拉賓)、阿比特龍、激素療法(例如氟他胺、比卡魯胺、尼魯胺、乙酸環丙孕酮、酮康唑、胺魯米特、阿倍瑞克、地加瑞克、亮丙立德、戈舍瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林)、酪胺酸激酶抑制劑(例如雙重激酶抑制劑(例如拉帕替尼)、多重激酶抑制劑(例如索拉非尼、舒尼替尼))、VEGF抑制劑(例如貝伐單抗)、TAK-700、癌症疫苗(例如BPX-101、PEP223)、來那度胺、TOK-001、IGF-1受體抑制劑(例如西妥木單抗)、TRC105、極光A激酶抑制劑(例如MLN8237)、蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)、OGX-011、放射免疫治療(例如HuJ591-GS)、HDAC抑制劑(例如丙戊酸、SB939、LBH589)、羥氯奎寧、mTOR抑制劑(例如依維莫司)、乳酸多韋替尼、二吲哚甲烷、依法韋侖、OGX-427、染料木素、IMC-3G3、巴氟替尼(bafetinib)、CP-675,206、放射療法、手術或其組合。
單獨或與另一免疫調節劑(例如抗-LAG-3、抗-PD-L1或抗-TIM-3抗體分子)組合用於治療HNSCC的與抗PD-1抗體分子組合使用之適合之治療劑之實例包括(但不限於)如本文所述之化合物A8(或PCT公開案第WO2010/029082號中所述之化合物)及西妥昔單抗(例如艾必妥 (Erbitux)，由BMS銷售)中之一或兩者。在一些實施例中，治療劑(例如化合物A8或與A8相關的化合物)為PI3K調節劑，例如PI3K抑制劑。在一些實施例中，治療劑(例如西妥昔單抗)調節(例如抑制)EGFR。在一些實施例中，相比於對照細胞或參考值，癌症具有或鑑別為具有較高量或活性之PI3K或EGFR。
單獨或與另一免疫調節劑(例如抗-LAG-3、抗-PD-L1或抗-TIM-3抗體分子)組合用於治療胃癌(例如MSI-高及/或EBV+胃癌)的與抗PD-1抗體分子組合使用之適合之治療劑之實例包括(但不限於)如本文所述之化合物A8(或PCT公開案第WO2010/029082號中所述之化合物)。在一些實施例中，治療劑(例如化合物A8或與A8相關的化合物)為PI3K調節劑，例如PI3K抑制劑。在一些實施例中，相比於對照細胞或參考值，癌症具有或鑑別為具有較高量或活性之PI3K。
單獨或與另一免疫調節劑(例如抗-LAG-3、抗-PD-L1或抗-TIM-3抗體分子)組合用於治療胃癌(例如MSI-高及/或RNF43不活化胃癌)的與抗PD-1抗體分子組合使用之適合之治療劑之實例包括(但不限於)如本文所述之化合物A28(或PCT公開案第WO2010/101849號中所述之化合物)。在一些實施例中，治療劑(例如化合物A28或與A28相關的化合物)為調節劑，例如箭豬抑制劑。在一些實施例中，相比於對照細胞或參考值，癌症具有或鑑別為具有較高量或活性之箭豬。
單獨或與另一免疫調節劑(例如抗-LAG-3、抗-PD-L1或抗-TIM-3抗體分子)組合用於治療GI基質腫瘤(GIST)的與抗PD-1抗體分子組合使用之適合之治療劑之實例包括(但不限於)如本文所述之化合物A16(或PCT公開案第WO1999/003854號中所述之化合物)。在一些實施例中，治療劑(例如化合物A16或與A16相關的化合物)為調節劑，例如酪胺酸激酶抑制劑。在一些實施例中，相比於對照細胞或參考值，癌症具有或測定為具有較高量或活性之酪胺酸激酶。
單獨或與另一免疫調節劑(例如抗-LAG-3、抗-PD-L1或抗-TIM-3抗體分子)組合用於治療NSCLC(例如鱗狀或腺癌)的與抗PD-1抗體分子組合使用之適合之治療劑之實例包括(但不限於)如本文所述之化合物A17(或美國專利第7,767,675號及第8,420,645號中所述之化合物)及如本文所述之化合物A23(或PCT公開案第WO2003/077914號中所述之化合物)中之一或兩者。在一些實施例中，化合物(例如化合物A17或與A17相關的化合物)調節(例如抑制)c-MET。在一些實施例中，化合物(例如化合物A23或與A23相關的化合物)調節(例如抑制)Alk。在一些實施例中，相比於對照細胞或參考值，癌症具有或測定為具有較高量或活性之c-MET或Alk中之一或兩者。在一些實施例中，癌症具有或鑑別為具有EGFR中之突變。
單獨或與另一免疫調節劑(例如抗-LAG-3、抗-PD-L1或抗-TIM-3抗體分子)組合用於治療黑素瘤(例如NRAS黑素瘤)的與抗PD-1抗體分子組合使用之適合之治療劑之實例包括(但不限於)如本文所述之化合物A24(或美國專利第8,415,355號及第8,685,980號中所述之化合物)及如本文所述之化合物A34(或PCT公開案第WO2003/077914號中所述之化合物)中之一或兩者。在一些實施例中，化合物(例如化合物A24或與A24相關的化合物)調節(例如抑制)JAK及CDK4/6中之一或多者。在一些實施例中，化合物(例如化合物A34或與A34相關的化合物)調節(例如抑制)MEK。在一些實施例中，相比於對照細胞或參考值，癌症具有或鑑別為具有較高量或活性之JAK、CDK4/6及MEK中之一或多者。
單獨或與另一免疫調節劑(例如抗-LAG-3、抗-PD-L1或抗-TIM-3抗體分子)組合用於治療黑素瘤(例如NRAS黑素瘤)的與抗PD-1抗體分子組合使用之適合之治療劑之實例包括(但不限於)如本文所述之化合物A29(或PCT公開案第WO2011/025927號中所述之化合物)及如本文 所述之化合物A34(或PCT公開案第WO2003/077914號中所述之化合物)中之一或兩者。在一些實施例中，化合物(例如化合物A29或與A29相關的化合物)調節(例如抑制)BRAF。在一些實施例中，化合物(例如化合物A34或與A34相關的化合物)調節(例如抑制)MEK。在一些實施例中，相比於對照細胞或參考值，癌症具有或鑑別為具有較高量或活性之BRAF及MEK中之一或兩者。
單獨或與另一免疫調節劑(例如抗-LAG-3、抗-PD-L1或抗-TIM-3抗體分子)組合用於治療鱗狀NSCLC的與抗PD-1抗體分子組合使用之適合之治療劑之實例包括(但不限於)如本文所述之化合物A5(或美國專利第8,552,002號中所述之化合物)。在一些實施例中，化合物(例如化合物A5或與A5相關的化合物)調節(例如抑制)FGFR。在一些實施例中，相比於對照細胞或參考值，癌症具有或鑑別為具有較高量或活性之FGFR。
單獨或與另一免疫調節劑(例如抗-LAG-3、抗-PD-L1或抗-TIM-3抗體分子)組合用於治療結腸直腸癌的與抗PD-1抗體分子組合使用之適合之治療劑之實例包括(但不限於)如本文所述之化合物A29(或PCT公開案第WO2011/025927號中所述之化合物)及西妥昔單抗(例如艾必妥(Erbitux)，由BMS銷售)中之一或兩者。在一些實施例中，治療劑(例如化合物A29或與A29相關的化合物)調節(例如抑制)BRAF。在一些實施例中，治療劑(例如西妥昔單抗)調節(例如抑制)EGFR。在一些實施例中，相比於對照細胞或參考值，癌症具有或鑑別為具有較高量或活性之BRAF或EGFR。
本發明亦提供一種藉由化合物A8、西妥昔單抗及PD-1抗體分子(視情況與TIM-3抗體分子或LAG-3抗體分子組合)治療癌症之方法。 在一些實施例中，首先用化合物A8及西妥昔單抗治療患者。此治療繼續一定時間量，例如預定時間量，例如約1、2、4、6、8、10或12 個月。隨後，投與PD-1抗體分子(視情況與TIM-3抗體分子或LAG-3抗體分子組合)。可視情況與西妥昔單抗組合投與PD-1抗體。
在一些實施例中，首先用化合物A8、西妥昔單抗及PD-1抗體分子中之所有三者(視情況與TIM-3抗體分子或LAG-3抗體分子組合)治療患者。此治療繼續一定時間量，例如預定時間量，例如約6、8、10或12個月。隨後，化合物A8及/或西妥昔單抗可逐漸減少，以使得維持階段包含藉由PD-1抗體分子(例如呈單藥療法形式，或與TIM-3抗體分子或LAG-3抗體分子組合)但不藉由化合物A8或西妥昔單抗之治療。
在其他實施例中，在開始治療時依序給予三種化合物(化合物A8、西妥昔單抗及PD-1抗體分子，視情況與TIM-3抗體分子或LAG-3抗體分子組合)。舉例而言，可如上文所述，首先給予化合物A8及西妥昔單抗。隨後，將PD-1抗體分子(視情況與TIM-3抗體分子或LAG-3抗體分子組合)添加至該方案。隨後，可如上文所述的逐漸減少化合物A8及/或西妥昔單抗。
三種(或三種以上)試劑方案之例示性劑量如下。可例如以約1至40mg/kg，例如1至30mg/kg，例如約5至25mg/kg、約10至20mg/kg、約1至5mg/kg或約3mg/kg之劑量投與PD-1抗體分子。在一些實施例中，以大致200-300、300-400或200-400mg之劑量投與化合物A8。在一些實施例中，以120分鐘靜脈內輸注形式之400mg/m2初始劑量，繼之以每週經60分鐘輸注之250mg/m2來投與西妥昔單抗。在實施例中，以比試劑作為單藥療法通常投與之劑量低，例如比試劑作為單藥療法通常投與之劑量低約0-10%、10-20%、20-30%、30-40%、40-50%、50-60%、60-70%、70-80%或80-90%之劑量投與化合物A8、西妥昔單抗及PD-1抗體分子中之一或多者。在實施例中，以比在此段落中所述之試劑之劑量低，例如比在此段落中所述之試劑之劑量低約 0-10%、10-20%、20-30%、30-40%、40-50%、50-60%、60-70%、70-80%或80-90%之劑量投與化合物A8、西妥昔單抗及PD-1抗體分子中之一或多者。在某些實施例中，當與西妥昔單抗及PD-1抗體分子中之一或兩者組合投與化合物A8時，達成抑制，例如生長抑制所需的化合物A8之濃度比單獨投與化合物A8時低。在某些實施例中，當與化合物A8及PD-1抗體分子中之一或兩者組合投與西妥昔單抗時，達成抑制，例如生長抑制所需的西妥昔單抗之濃度比單獨投與西妥昔單抗時低。在某些實施例中，當與西妥昔單抗化合物A8中之一或兩者組合投與PD-1抗體分子時，達成抑制，例如生長抑制所需的PD-1抗體分子之濃度比單獨投與PD-1抗體分子時低。
本文另外揭示一種藉由單獨或與另一免疫調節劑(例如抗-LAG-3、抗-PD-L1或抗-TIM-3抗體分子)及靶向抗癌劑，例如以一或多種蛋白質為靶向之試劑組合之抗PD-1抗體分子治療癌症之方法。在一些實施例中，首先投與抗PD-1抗體分子(及視情況存在之其他免疫調節劑)，隨後投與靶向抗癌劑。投與抗PD-1抗體分子與靶向抗癌劑之間的時間長度可例如為10、20或30分鐘、1、2、4、6或12小時或1、2、3、4、5、6或7天或在此範圍內之任何時間跨度。在某些實施例中，經投與靶向抗癌劑之前的一定時段(例如1、2、3、4、5或6天或1、2、4、8、12、16或20週或在此範圍內之任何時間跨度)反覆投與抗PD-1抗體分子。在其他實施例中，在實質上相同的時間投與抗PD-1抗體分子及靶向抗癌劑。
感染性疾病
本發明之其他方法用於治療已暴露於特定毒素或病原體之患者。因此，本發明之另一態樣提供一種治療個體體內之感染性疾病之方法，其包含向該個體投與抗PD-1抗體分子，使得個體之感染性疾病經治療。
在治療感染(例如急性及/或慢性)中，除刺激對感染之天然宿主免疫防禦以外或代替該防禦，可與習知治療組合投與抗PD-1抗體分子。對感染之天然宿主免疫防禦包括(但不限於)發炎、發熱、抗體介導之宿主防禦、T淋巴細胞介導之宿主防禦(包括淋巴介質分泌及細胞毒性T細胞(尤其在病毒感染期間))、補體介導之溶解及助噬作用(促進吞噬)及吞噬作用。抗PD-1抗體分子再活化功能異常T細胞之能力將適用於治療慢性感染，特定言之細胞介導之免疫性對於完全恢復重要之彼等慢性感染。
與在如上文所論述之腫瘤中之應用類似，抗體介導之PD-1阻斷可單獨使用，或作為佐劑，與疫苗組合以刺激對於病原體、毒素及自抗原之免疫反應。此治療方法可特別適用之病原體之實例包括當前無有效疫苗之病原體或習知疫苗不完全有效之病原體。此等包括(但不限於)HIV、肝炎(A、B及C)、流感、疱疹、梨形鞭毛蟲屬(Giardia)、瘧疾、利什曼原蟲屬(Leishmania)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、綠膿桿菌(Pseudomonas Aeruginosa)。PD-1阻斷對於經感染過程存在改變之抗原的藉由藥劑之確立之感染(諸如HIV)特別適用。此等新穎抗原決定基在投與抗人類PD-1時識別為外來的，因此引起經由PD-1的不經負信號抑制之強力T細胞反應。
病毒
對於由病毒原因產生之感染，可藉由與施用治療病毒感染之標準療法同時、在其之前或在其之後的施用來合併抗PD-1抗體分子。該等標準療法視病毒類型而變化，但在幾乎所有的情況下，投與含對病毒具特異性之抗體(例如IgA、IgG)之人類血清均可為有效的。
引起可藉由方法治療之感染之病原病毒的一些實例包括HIV、肝炎(A、B或C)、疱疹病毒(例如VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II及CMV、埃-巴二氏病毒(Epstein Barr virus))、腺病毒、流感病毒、黃病 毒、埃可病毒(echovirus)、鼻病毒、科沙奇病毒(coxsackie virus)、冠狀病毒、呼吸道合胞病毒、流行性腮腺炎病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、風疹病毒、小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革熱病毒、乳突狀瘤病毒、軟疣病毒(molluscum virus)、脊髓灰質炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒及蟲媒病毒腦炎病毒。
在一個實施例中，感染為流感感染。流感感染可導致發熱、咳嗽、肌痛、頭痛及不適，其通常出現於季節性流行病中。流感亦與許多感染後病症相關，諸如腦炎、心肌心包炎、古德巴斯德症候群(Goodpasture's syndrome)及雷爾氏症候群(Reye's syndrome)。流感感染亦抑制正常肺部抗細菌防禦，以致患者自流感康復時發展細菌性肺炎的風險增加。流感病毒表面蛋白展示由突變及重組產生之顯著抗原變異。因此，細胞溶解T淋巴細胞為宿主在感染後消除病毒之主要媒介物。流感分類為三種主要類型：A、B及C。A型流感獨特之處在於其感染人類及許多其他動物(例如豬、馬、鳥類及海豹)且為大流行性流感之主要起因。另外，當細胞經兩種不同A型流感病毒株感染時，兩個親本病毒類型之經分段RNA基因組在複製期間混合以產生雜交複製品，產生新傳染性病毒株。B型流感不在動物中複製且因此具有較小的遺傳變異，且C型流感僅具有單一血清型。
最習知之療法為緩解由感染引起之症狀，而宿主之免疫反應實際上清除該疾病。然而，某些病毒株(例如A型流感)可引起更嚴重的疾病及死亡。A型流感可藉由投與抑制病毒複製之環胺抑制劑三環癸胺及金剛乙胺臨床上與預防性治療。然而，由於有害反應發生率相對較高、抗病毒譜較窄(僅A型流感)且病毒有耐藥傾向，因此該等藥物之臨床效用有限。向主要流感表面蛋白、血球凝集素及神經胺糖酸苷酶投與血清IgG抗體可預防肺部感染，然而需要黏膜IgA以預防上呼吸道及氣管感染。流感之最有效當前治療為疫苗接種與投與經福馬林或 β-丙內酯不活化之病毒。
在另一實施例中，感染為肝炎感染，例如B型或C型肝炎感染。
B型肝炎病毒(HB-V)為最具傳染性之已知血源性病原體。其為急性及慢性肝炎及肝癌以及終身慢性感染之主要原因。感染後，病毒在肝細胞中複製，其接著亦排出表面抗原HBsAg。偵測血清中之過量HBsAg為用於診斷B型肝炎感染之標準方法。急性感染可消除或其可發展成慢性持續性感染。慢性HBV之當前治療包括α-干擾素，其增加I類人類白血球抗原(HLA)在肝細胞表面上之表現，藉此有助於細胞毒性T淋巴細胞對其之識別。另外，核苷類似物更昔洛韋、泛昔洛韋及拉米夫定亦在臨床試驗中顯示一些治療HBV感染之功效。HBV之其他治療包括聚乙二醇化a-干擾素、阿德福韋、因提弗及替比夫定。雖然可經由非經腸投與抗HBsAg血清抗體賦予被動免疫，但用失活或重組HBsAg接種亦賦予抗感染性。抗PD-1抗體分子可出於治療優點而與B型肝炎感染之習知治療組合。
C型肝炎病毒(HC-V)感染可導致慢性形式之肝炎，從而導致肝硬化。雖然症狀類似於由B型肝炎引起之感染，但與HB-V明顯不同，受感染宿主可能10-20年均無症狀。抗PD-1抗體分子可以單藥療法形式，或與C型肝炎感染之護理標準組合投與。舉例而言，抗PD-1抗體分子可與以下中之一或多者一起投與：索瓦第(Sovaldi)(索非布韋)、奧利西歐(Olysio)(西咪匹韋)加上病毒唑或聚乙二醇化干擾素。儘管亦批准包括因西韋克(Incivek)(特拉匹韋(telaprevir))或維克利西(Victrelis)(波普瑞韋(boceprevir))加上病毒唑及聚乙二醇化干擾素之方案，但其與治療之增加之副作用及較長持續時間相關且因此不考慮為較佳方案。
HC-V感染之習知治療包括投與α-干擾素及病毒唑之組合。HC-V感染之有前景之潛在療法為蛋白酶抑制劑替普瑞韋(telapravir)(VX- 960)。其他治療包括：抗PD-1抗體(MDX-1106，Medarex)、巴維昔單抗(bavituximab)(以B2-醣蛋白I依賴性方式結合陰離子磷脂磷脂醯絲胺酸之抗體，Peregrine Pharmaceuticals)、一或多種抗-HPV病毒鞘蛋白E2抗體(例如ATL 6865-Ab68+Ab65，XTL Pharmaceuticals)及Civacir®(多株抗-HCV人類免疫球蛋白)。可使本發明抗PD-L1抗體與C型肝炎感染之一或多種此等治療組合來達成治療優勢。可與抗PD-1抗體分子組合使用以特定治療C型肝炎感染之蛋白酶、聚合酶及NS5A抑制劑包括US 2013/0045202中所述之彼等者，該專利以引用之方式併入本文中。
在另一實施例中，感染為麻疹病毒。培育9-11天後，感染麻疹病毒之宿主會發展發熱、咳嗽、鼻炎及結膜炎。在1-2天內，發展紅斑斑丘疹，其快速遍佈全身。因為感染亦抑制細胞免疫，所以宿主有較大風險發展細菌重複感染(bacterial superinfection)，包括中耳炎、肺炎及感染後腦脊髓炎。急性感染與高發病率及死亡率有關，在營養不良青少年中尤其如此。
麻疹之治療包括被動投與混合人類IgG，其即使在暴露之後長達一週才給予，亦可在非免疫個體中預防感染。然而，預先用活的減毒病毒免疫為最有效的治療且在95%以上之經免疫個體中預防疾病。因為存在一種此病毒之血清型，所以單一免疫或感染通常產生終身保護免受後續感染。
在小部分受感染宿主中，麻疹可發展成SSPE，SSPE為由中樞神經系統之持續性感染引起之慢性進行性神經病症。SSPE由具有干擾病毒粒子裝配及出芽之缺陷的麻疹病毒純系變異體引起。對於此等患者，藉由抗PD-1抗體分子再活化T細胞以促進病毒清除將為所需的。
在另一實施例中，感染為HIV。HIV攻擊CD4+細胞，包括T-淋巴細胞、單核細胞-巨噬細胞、濾泡性樹突狀細胞及蘭氏細胞 (Langerhan's cell)，且耗盡CD4+輔助/誘導細胞。因此，宿主獲得嚴重的細胞介導之免疫缺陷。HIV感染在至少50%的個體中導致AIDS，且經由性接觸、投與受感染血液或血液製品、用受感染精液人工授精、暴露於含有血液之針或注射器及分娩期間由受感染母親傳播給嬰兒而傳播。
感染HIV之宿主可無症狀，或可發展類似於單核白血球增多症-發熱、頭痛、喉嚨痛、不適及皮疹之急性疾病。症狀可發展成進行性免疫功能障礙，包括持續性發熱、盜汗、體重下降、不明原因腹瀉、濕疹、牛皮癬、脂溢性皮炎、帶狀疱疹、口腔念珠菌病及口腔毛狀白斑。感染發展成AIDS之患者中常見由許多寄生蟲引起之機會性感染。
HIV之治療包括抗病毒療法，包括核苷類似物，單獨或與去羥肌苷或紮西他濱組合之齊多夫定(AST)、雙去氧肌苷(dideoxyinosine)、雙去氧胞苷(dideoxycytidine)、拉脈優錠(lamidvudine)、司他夫定；逆轉錄抑制劑，諸如地拉韋啶、奈韋拉平、洛韋胺；及蛋白酶抑制因子，諸如沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋及奈非那韋。抗PD-1抗體分子可出於治療優點而與HIV感染之習知治療組合。
在另一實施例中，感染為巨細胞病毒(CMV)。CMV感染通常與持續性、潛伏性及復發性感染相關。CMV感染單核細胞及粒細胞-單核細胞祖細胞且潛伏其中。CMV之臨床症狀包括單核細胞增多症樣症狀(亦即發熱、腺腫脹、不適)及易於發展針對抗生素之過敏性皮疹。病毒經由直接接觸擴散。病毒於尿、唾液、精液中排出及較小程度上於其他體液中排出。亦可自受感染母體傳播至其胎兒或新生兒及經由輸血及器官移植傳播。CMV感染引起一般細胞免疫受損，其特徵為對非特異性有絲分裂原及特異性CMV抗原之胚芽生殖反應減弱、細胞毒性能力減弱及CD4+淋巴細胞之CD8淋巴細胞數目增加。
CMV感染之治療包括抗病毒劑更昔洛韋、膦甲酸(foscarnet)及西多韋(cidovir)，但此等藥物通常僅開立於免疫功能不全患者的處方中。抗PD-1抗體分子可出於治療優點而與巨細胞病毒感染之習知治療組合。
在另一實施例中，感染為埃-巴二氏病毒(EBV)。EBV可產生持續性及潛伏性感染且主要攻擊B細胞。EBV感染引起傳染性單核細胞增多症之臨床病狀，包括發熱、喉嚨痛、通常有分泌物、全身性淋巴腺病及脾腫大。亦出現肝炎，其可發展成黃疸。
雖然EBV感染之典型治療緩解症狀，但EBV與某些癌症(諸如伯基特淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)及鼻咽癌)之發展相關。因此，在此等併發症產生之前清除病毒感染具有重大益處。抗PD-1抗體分子可出於治療優點而與埃-巴二氏病毒感染之習知治療組合。
在另一實施例中，感染為單純疱疹病毒(HSV)。HSV係藉由與感染宿主直接接觸而傳播。雖然直接感染可能無症狀，但通常產生含傳染性粒子之水皰。該疾病表現為疾病活動期之循環，其中病變隨病毒潛伏性感染神經節後續爆發而出現及消失。病變可位於臉、生殖器，眼睛及/或手上。在一些情況下，感染亦可引起腦炎。
疱疹感染之治療主要針對解決症狀爆發，且包括系統性抗病毒藥品，諸如：阿昔洛韋(例如Zovirax®)、伐昔洛韋、泛昔洛韋、噴昔洛韋及外用藥物，諸如多可沙諾(Abreva®)、曲金剛胺及zilactin。清除疱疹之潛伏性感染將具有重大臨床益處。抗PD-1抗體分子可出於治療優點而與疱疹病毒感染之習知治療組合。
在另一實施例中，感染為人類T-淋巴病毒(HTLV-1、HTLV-2)。HTLV係經由性接觸、母乳哺育或暴露於被污染血液而傳播。病毒活化稱作Th1細胞之TH細胞之子組，導致其過度增殖及過度產生Th1相關細胞激素(例如IFN-γ及TNF-α)。此舉又導致抑制Th2淋巴細胞及降 低Th2細胞激素產生(例如IL-4、IL-5、IL-10及IL-13)，從而引起受感染宿主對清除時需要Th2依賴性反應之侵入生物體(例如寄生蟲感染、黏膜及體液抗體產生)產生適當免疫反應之能力下降。
HTLV感染引起機會性感染，其導致支氣管擴張、皮炎及葡萄球菌屬(Staphylococcus spp.)及類圓線蟲屬(Strongyloides spp.)之重複感染，導致始於多微生物敗血症之死亡。HTLV感染亦可直接引發成人T-細胞白血病/淋巴瘤及進行性脫髓鞘上運動神經原疾病(稱為HAM/TSP)。清除HTLV潛伏性感染將具有重大臨床益處。抗PD-1抗體分子可出於治療優點而與HTLV感染之習知治療組合。
在另一實施例中，感染為人類乳頭狀瘤病毒(HPV)。HPV主要影響角質細胞且以兩種形式出現：皮膚及生殖器。咸信傳播經由直接接觸及/或性活動發生。皮膚與生殖器HPV感染可引起疣及潛伏性感染及有時引起復發感染，其雖然受控制症狀且阻斷疣出現之宿主免疫控制，但宿主仍能夠將感染傳播給其他人。
HPV感染亦可引發某些癌症，諸如子宮頸癌、肛門癌、外陰癌、陰莖癌及口咽癌。尚無已知之HPV感染治療，但當前治療為表面施用咪喹莫特，其刺激免疫系統攻擊受感染區域。清除HPV潛伏性感染將具有重大臨床益處。本發明抗PD-L1抗體可出於治療優點而與HPV感染之習知治療組合。
細菌感染
引起可藉由本發明之方法治療之感染之病原菌的一些實例包括梅毒(syphilis)、衣原體(chlamydia)、立克次體細菌(rickettsial bacteria)、分枝桿菌(mycobacteria)、葡萄狀球菌(staphylococci)、鏈球菌(streptococci)、pneumonococci、腦膜炎球菌(meningococci)及淋球菌(conococci)、克雷伯氏菌(klebsiella)、變形桿菌(proteus)、沙雷菌屬(serratia)、假單胞菌(pseudomonas)、軍團菌屬(legionella)、白喉 (diphtheria)、沙門氏菌(salmonella)、桿菌(bacilli)、霍亂(cholera)、破傷風(tetanus)、肉毒中毒(botulism)、炭疽病(anthrax)、瘟疫(plague)、鉤端螺旋體病(leptospirosis)及萊姆病細菌(Lymes disease bacteria)。抗PD-1抗體分子可與現有治療模式組合用於前述感染。舉例而言，梅毒之治療包括青黴素(例如青黴素G.)、四環素、多西環素、頭孢曲松及阿奇黴素。
由伯氏疏螺旋菌(Borrelia burgdorferi)引起之萊姆病(Lyme disease)經由壁虱叮咬傳播給人類。該疾病最初表現為局部皮疹，之後為流感樣症狀，包括不適、發熱、頭痛、頸強直及關節痛。隨後的表現表式可包括遷移性或多關節性關節炎、神經及心臟受累伴有腦神經麻痹及神經根病變、心肌炎及心律不齊。萊姆病之一些病例變成持續性的，產生類似於三期梅毒之不可逆損害。萊姆病之當前療法主要包括投與抗生素。可用羥基氯奎或甲胺喋呤處理耐抗生素病毒株。可用加巴噴丁(gabapentin)治療患有神經痛之抗生素不應患者。米諾環素對具有神經學或其他發炎性表現形式之晚期/慢性萊姆病有幫助。
其他形式的疏螺旋體病，諸如由回歸熱疏螺旋體(B.recurentis)、赫姆斯螺旋體(B.hermsii)、墨西哥回歸熱螺旋體(B.turicatae)、帕克氏疏螺旋體病(B.parikeri)、西班牙疏螺旋體病(B.hispanica)、杜通螺旋體(B.duttonii)及桃屬疏螺旋體病(B.persica)產生的疏螺旋體病，以及鉤端螺旋體病(例如腎臟鉤端螺旋體(L.interrogans))，通常自發地消除，除非血液效價達到引起肝內阻塞的濃度。
真菌及寄生蟲
引起可藉由本發明之方法治療之感染之病原真菌的一些實例包括假絲酵母(Candida)(白色念珠(albicans)、克柔(krusei)、光滑(glabrata)、熱帶(tropicalis)等)、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)、麴菌屬(Aspergillus)(煙麴菌(fumigatus)、黑麴菌(niger) 等)、毛黴目(Mucorales)(毛黴菌屬(mucor)、犁頭黴屬(absidia)、如根黴(rhizophus))、申克氏胞絲菌(Sporothrix schenkii)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)及莢膜組織胞漿菌(Histoplasma capsulatum)。
引起可藉由本文所述之方法治療之感染之病原寄生蟲的一些實例包括溶組織內阿米巴(Entamoeba histolytica)、大腸纖毛蟲(Balantidium coli)、福氏耐格里阿米巴原蟲(Naegleriafowleri)、棘阿米巴蟲屬(Acanthamoeba sp.)、蘭伯氏梨形鞭毛蟲屬(Giardia lambia)、隱胞子蟲屬(Cryptosporidium sp.)、肺炎肺囊蟲(Pneumocystis carinii)、間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、田鼠巴貝蟲(Babesia microti)、布氏錐蟲(Trypanosoma brucei)、克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)、杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)、弓形蟲(Toxoplasma gondi)及巴西日圓線蟲(Nippostrongylus brasiliensis)。
其他組合療法
本文提供PD-1抗體分子與一或多種第二治療劑之組合。此部分中之許多組合適用於治療癌症，但亦描述其他適應症。此部分聚焦於視情況與一或多種免疫調節劑(例如抗-TIM-3抗體分子、抗-LAG-3抗體分子或抗-PD-L1抗體分子)、與表7中所述之試劑中之一或多者組合之抗PD-1抗體分子之組合。在以下本文組合中，在一個實施例中，抗PD-1抗體分子包括：(a)重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：4之VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：5之VHCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：3之VHCDR3胺基酸序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：13之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：14之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：33之VLCDR3胺基酸序列； (b)VH，其包含選自SEQ ID NO：1之VHCDR1胺基酸序列；SEQ ID NO：2之VHCDR2胺基酸序列；及SEQ ID NO：3之VHCDR3胺基酸序列；及VL，其包含SEQ ID NO：10之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：11之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：32之VLCDR3胺基酸序列；(c)VH，其包含SEQ ID NO：224之VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：5之VHCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：3之VHCDR3胺基酸序列；及VL，其包含SEQ ID NO：13之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：14之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：33之VLCDR3胺基酸序列；或(d)VH，其包含SEQ ID NO：224之VHCDR1胺基酸序列；SEQ ID NO：2之VHCDR2胺基酸序列；及SEQ ID NO：3之VHCDR3胺基酸序列；及VL，其包含SEQ ID NO：10之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：11之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：32之VLCDR3胺基酸序列。
在以下本文組合中，在另一實施例中，抗PD-1抗體分子包含(i)重鏈可變區(VH)，其包含選自SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：4或SEQ ID NO：224之VHCDR1胺基酸序列；SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：5之VHCDR2胺基酸序列；及SEQ ID NO：3之VHCDR3胺基酸序列；及(ii)輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：10或SEQ ID NO：13之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：11或SEQ ID NO：14之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：32或SEQ ID NO：33之VLCDR3胺基酸序列。
在一個實施例中，與PKC抑制劑索塔妥林(Sotrastaurin)(化合物A1)或PCT公開案第WO 2005/039549號中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施 例中，PKC抑制劑為索塔妥林(化合物A1)或PCT公開案第WO 2005/039549號中揭示之化合物。在一個實施例中，與索塔妥林(化合物A1)或如PCT公開案第WO 2005/039549號中所述之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如癌症、黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤、發炎性腸病、移植排斥反應、眼科病症或牛皮癬。
在某些實施例中，以約20至600mg，例如約200至約600mg、約50mg至約450mg、約100mg至400mg、約150mg至350mg或約200mg至300mg，例如約50mg、100mg、150mg、200mg、300mg、400mg、500mg或600mg之劑量投與索塔妥林(化合物A1)。給藥時程可在例如每隔一天至每天、每天兩次或三次之範圍內變化。
在一個實施例中，與BCR-ABL抑制劑TASIGNA(化合物A2)或PCT公開案第WO 2004/005281號中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，BCR-ABL抑制劑為TASIGNA或PCT公開案第WO 2004/005281號中揭示之化合物。在一個實施例中，與TASIGNA(化合物A2)或如PCT公開案第WO 2004/005281號中所述之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如淋巴細胞性白血病、巴金森氏病(Parkinson's Disease)、神經癌、黑素瘤、消化道癌/胃腸癌、結腸直腸癌、骨髓白血病、頭頸癌或肺動脈高壓。
在一個實施例中，以約300mg(例如每日兩次，例如對於新診斷之Ph+CML-CP)或約400mg，例如每日兩次，例如對於耐藥性或不耐受Ph+CML-CP及CML-AP)之劑量投與BCR-ABL抑制劑或TASIGNA。以約300-400mg之劑量投與BCR-ABL抑制劑或化合物A2。
在另一實施例中，與HSP90抑制劑，諸如5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(4-((N-嗎啉基)甲基)苯基)異噁唑-3-甲醯胺(化合物A3) 或PCT公開案第WO 2010/060937或WO 2004/072051號中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，HSP90抑制劑為5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(4-((N-嗎啉基)甲基)苯基)異噁唑-3-甲醯胺(化合物A3)或PCT公開案第WO 2010/060937或WO 2004/072051號中揭示之化合物。在一個實施例中，PD-1抗體分子與5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(4-((N-嗎啉基)甲基)苯基)異噁唑-3-甲醯胺(化合物A3)或如PCT公開案第WO 2010/060937或WO 2004/072051號中所述之化合物組合使用以治療諸如癌症、多發性骨髓瘤、非小細胞肺癌、淋巴瘤、胃癌、乳癌、消化道癌/胃腸癌、胰臟癌、結腸直腸癌、實體腫瘤或血細胞生成病症。
在另一實施例中，與PI3K及/或mTOR抑制劑達克昔布(Dactolisib)(化合物A4)或8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(化合物A41)或PCT公開案第WO 2006/122806號中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，PI3K及/或mTOR抑制劑為達克昔布(化合物A4)、8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(化合物A41)或PCT公開案第WO 2006/122806號中揭示之化合物。在一個實施例中，與達克昔布(化合物A4)、8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(化合物A41)或PCT公開案第WO 2006/122806號中所述之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療諸如癌症、前列腺癌、白血病(例如淋巴細胞性白血病)、乳癌、腦癌、膀胱癌、胰臟癌、腎癌、實體 腫瘤或肝癌之病症。
在另一實施例中，與FGFR抑制劑3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(6-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲基脲(化合物A5)或美國專利8,552,002中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，FGFR抑制劑為3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(6-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲基脲(化合物A5)或美國專利8,552,002中揭示之化合物。在一個實施例中，與化合物A5或如US 8,552,002中所述之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如消化道癌/胃腸癌、血液學癌症或實體腫瘤。
在一個實施例中，以約100-125mg，例如約100mg或約125mg之劑量(例如每天)投與FGFR抑制劑或3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(6-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)胺基)嘧啶-4-基)-1-甲基脲(化合物A5)。
在另一實施例中，與PI3K抑制劑布帕昔布(Buparlisib)(化合物A6)或PCT公開案第WO 2007/084786號中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，PI3K抑制劑為布帕昔布(化合物A6)或PCT公開案第WO 2007/084786號中揭示之化合物。在一個實施例中，與布帕昔布(化合物A6)或PCT公開案第WO 2007/084786號中揭示之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如前列腺癌、非小細胞肺癌、內分泌癌、白血病、卵巢癌、黑素瘤、膀胱癌、乳癌、女性生殖系統癌症、消化道癌/胃腸癌、結腸直腸癌、多形性膠質母細胞瘤、實體腫瘤、非霍奇金淋巴瘤、血細胞生成病症或頭頸癌。
在一個實施例中，以約100mg之劑量(例如每天)投與PI3K抑制劑 或布帕昔布(化合物A6)。
在另一實施例中，與FGFR抑制劑8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-((二甲胺基)甲基)-1H-咪唑-2-基)喹喏啉-5-甲醯胺(化合物A7)或PCT公開案第WO 2009/141386號中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，FGFR抑制劑為8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-((二甲胺基)甲基)-1H-咪唑-2-基)喹喏啉-5-甲醯胺(化合物A7)或PCT公開案第WO 2009/141386號中揭示之化合物。在一個實施例中，FGFR抑制劑為8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-((二甲胺基)甲基)-1H-咪唑-2-基)喹喏啉-5-甲醯胺(化合物A7)。在一個實施例中，與8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-((二甲胺基)甲基)-1H-咪唑-2-基)喹喏啉-5-甲醯胺(化合物A7)或PCT公開案第WO 2009/141386號中揭示之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如特徵為血管生成之癌症。
在一個實施例中，以例如每個個體每天大致3mg至大致5g、更佳大致10mg至大致1.5g，視情況分成1至3個單次劑量(其可例如為相同大小)之劑量投與FGFR抑制劑或8-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-N-(4-((二甲胺基)甲基)-1H-咪唑-2-基)喹喏啉-5-甲醯胺(化合物A7)。
在另一實施例中，與PI3K抑制劑(S)-N1-(4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯啶-1,2-二甲醯胺(化合物A8)或PCT公開案第WO 2010/029082號中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，PI3K抑制劑為(S)-N1-(4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯啶-1,2-二甲醯胺(化合物A8)或PCT公開案第WO 2010/029082號中揭示之化合物。在一個實施例中，與(S)-N1-(4- 甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯啶-1,2-二甲醯胺(化合物A8)或PCT公開案第WO 2010/029082號中揭示之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如胃癌、乳癌、胰臟癌、消化道癌/胃腸癌、實體腫瘤及頭頸癌。
在一個實施例中，以約150-300、200-300、200-400或300-400mg，例如約200、300或400mg之劑量(例如每天)投與PI3K抑制劑或(S)-N1-(4-甲基-5-(2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯啶-1,2-二甲醯胺(化合物A8)。
在另一實施例中，與細胞色素P450抑制劑(例如CYP17抑制劑)或PCT公開案第WO 2010/149755號中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，細胞色素P450抑制劑(例如CYP17抑制劑)為PCT公開案第WO 2010/149755號中揭示之化合物。在一個實施例中，與PCT公開案第WO 2010/149755號中揭示之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療前列腺癌。
在另一實施例中，與HDM2抑制劑(S)-1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-(甲基(((1r,4S)-4-(4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)環己基)甲基)胺基)苯基)-1,2-二氫異喹啉-3(4H)-酮(化合物A10)或PCT公開案第WO 2011/076786號中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症)。在一個實施例中，HDM2抑制劑為(S)-1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-(甲基(((1r,4S)-4-(4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)環己基)甲基)胺基)苯基)-1,2-二氫異喹啉-3(4H)-酮(化合物A10)或PCT公開案第WO 2011/076786號中揭示之化合物。在一個實施例中，與(S)-1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4- (甲基(((1r,4S)-4-(4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)環己基)甲基)胺基)苯基)-1,2-二氫異喹啉-3(4H)-酮(化合物A10)或PCT公開案第WO 2011/076786號中揭示之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如實體腫瘤。
在一個實施例中，以約400至700mg之劑量，例如每週投與三次，持續2週且間隔1週來投與HDM2抑制劑或(S)-1-(4-氯苯基)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-(4-(甲基(((1r,4S)-4-(4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)環己基)甲基)胺基)苯基)-1,2-二氫異喹啉-3(4H)-酮(化合物A10)。在一些實施例中，劑量為約400、500、600或700mg；約400-500、500-600或600-700mg，例如每週投與三次。
在另一實施例中，與鐵螯合劑地拉羅司(Deferasirox)(亦稱為EXJADE；化合物A11)或PCT公開案第WO 1997/049395號中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，鐵螯合劑為地拉羅司或PCT公開案第WO 1997/049395號中揭示之化合物。在一個實施例中，鐵螯合劑為地拉羅司(化合物A11)。在一個實施例中，與地拉羅司(化合物A11)或PCT公開案第WO 1997/049395號中揭示之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療鐵過載、血色素沈著症或骨髓發育不良。
在另一實施例中，與芳香酶抑制劑來曲唑(亦稱為FEMARA；化合物A12)或US 4,978,672中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，芳香酶抑制劑為來曲唑(化合物A12)或美國專利4,978,672中揭示之化合物。在一個實施例中，與來曲唑(化合物A12)或美國專利4,978,672中揭示之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如癌症、平滑肌 肉瘤、子宮內膜癌、乳癌、女性生殖系統癌症或激素缺乏症。
在另一實施例中，與PI3K抑制劑，例如pan-PI3K抑制劑(4S,5R)-3-(2'-胺基-2-嗎啉基-4'-(三氟甲基)-[4,5'-二嘧啶]-6-基)-4-(羥甲基)-5-甲基噁唑啶-2-酮(化合物A13)或PCT公開案第WO2013/124826號中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，PI3K抑制劑為(4S,5R)-3-(2'-胺基-2-嗎啉基-4'-(三氟甲基)-[4,5'-二嘧啶]-6-基)-4-(羥甲基)-5-甲基噁唑啶-2-酮(化合物A13)或PCT公開案第WO2013/124826號中揭示之化合物。在一個實施例中，與(4S,5R)-3-(2'-胺基-2-嗎啉基-4'-(三氟甲基)-[4,5'-二嘧啶]-6-基)-4-(羥甲基)-5-甲基噁唑啶-2-酮(化合物A13)或PCT公開案第WO2013/124826號中揭示之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如癌症或晚期實體腫瘤。
在另一實施例中，與p53及/或p53/Mdm2相互作用抑制劑(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮(化合物A14)或PCT公開案第WO2013/111105號中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，p53及/或p53/Mdm2相互作用抑制劑為(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮(化合物A14)或PCT公開案第WO2013/111105號中揭示之化合物。在一個實施例中，與(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮(化合物A14)或PCT公開案第WO2013/111105號中揭示之化合物組合使用PD-1抗體 分子以治療病症，諸如癌症或軟組織肉瘤。
在另一實施例中，與CSF-1R酪胺酸激酶抑制劑4-((2-(((1R,2R)-2-羥基環己基)胺基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶醯胺(化合物A15)或PCT公開案第WO 2005/073224號中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，CSF-1R酪胺酸激酶抑制劑為4-((2-(((1R,2R)-2-羥基環己基)胺基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶醯胺(化合物A15)或PCT公開案第WO 2005/073224號中揭示之化合物。在一個實施例中，與4-((2-(((1R,2R)-2-羥基環己基)胺基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基吡啶醯胺(化合物A15)或PCT公開案第WO 2005/073224號中揭示之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如癌症。
在另一實施例中，與細胞凋亡誘導劑及/或血管生成抑制劑，諸如甲磺酸伊馬替尼(Imatinib mesylate)(亦稱為GLEEVEC；化合物A16)或PCT公開案第WO1999/003854號中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如描述之病症。在一個實施例中，細胞凋亡誘導劑及/或血管生成抑制劑為甲磺酸伊馬替尼(化合物A16)或PCT公開案第WO1999/003854號中揭示之化合物。在一個實施例中，與甲磺酸伊馬替尼(化合物A16)或PCT公開案第WO1999/003854號中揭示之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如癌症、多發性骨髓瘤、前列腺癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤、胃癌、黑素瘤、乳癌、胰臟癌、消化道癌/胃腸癌、結腸直腸癌、多形性膠質母細胞瘤、肝癌、頭頸癌、哮喘、多發性硬化症、過敏、阿茲海默氏癡呆(Alzheimer's dementia)、肌肉萎縮性側索硬化或類風濕性關節炎。
在某些實施例中，以約100至1000mg，例如約200mg至800 mg、約300mg至700mg或約400mg至600mg，例如約200mg、300mg、400mg、500mg、600mg或700mg之劑量投與甲磺酸伊馬替尼(化合物A16)。給藥時程可在例如每隔一天至每天、每天兩次或三次之範圍內變化。在一個實施例中，以每天約100mg至600mg，例如每天約100mg、200mg、260mg、300mg、400mg或600mg之口服劑量投與甲磺酸伊馬替尼。
在另一實施例中，與JAK抑制劑2-氟-N-甲基-4-(7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基)苯甲醯胺(化合物A17)或其二氫氯酸鹽或PCT公開案第WO 2007/070514號中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，JAK抑制劑為2-氟-N-甲基-4-(7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基)苯甲醯胺(化合物A17)或其二氫氯酸鹽或PCT公開案第WO 2007/070514號中揭示之化合物。在一個實施例中，與2-氟-N-甲基-4-(7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基)苯甲醯胺(化合物A17)或其二氫氯酸鹽或PCT公開案第WO 2007/070514號中揭示之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如結腸直腸癌、骨髓白血病、血液學癌症、自體免疫疾病、非霍奇金淋巴瘤或血小板增多症。
在一個實施例中，以約400-600mg，例如約400、500或600mg或約400-500或500-600mg之劑量(例如每天)投與JAK抑制劑或2-氟-N-甲基-4-(7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基)苯甲醯胺(化合物A17)或其二氫氯酸鹽。
在另一實施例中，與JAK抑制劑磷酸蘆可替尼(Ruxolitinib Phosphate)(亦稱為JAKAFI；化合物A18)或PCT公開案第WO 2007/070514號中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫 調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，JAK抑制劑為磷酸蘆可替尼(化合物A18)或PCT公開案第WO 2007/070514號中揭示之化合物。在一個實施例中，與磷酸蘆可替尼(化合物A18)或PCT公開案第WO 2007/070514號中揭示之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如前列腺癌、淋巴細胞性白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、肺癌、白血病、惡病體質、乳癌、胰臟癌、類風濕性關節炎、牛皮癬、結腸直腸癌、骨髓白血病、血液學癌症、自體免疫疾病、非霍奇金淋巴瘤或血小板增多症。
在一個實施例中，以約15-25mg之劑量(例如每天兩次)投與JAK抑制劑或磷酸蘆可替尼(化合物A18)。在一些實施例中，劑量為約15、20或25mg，或約15-20或20-25mg。
在另一實施例中，與脫乙醯基酶(DAC)抑制劑帕比司他(Panobinostat)(化合物A19)或PCT公開案第WO 2014/072493號中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，DAC抑制劑為帕比司他(化合物A19)或PCT公開案第WO 2014/072493號中揭示之化合物。在一個實施例中，與帕比司他(化合物A19)、PCT公開案第WO 2014/072493號中揭示之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如小細胞肺癌、呼吸道癌/胸腺癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群、骨癌、非小細胞肺癌、內分泌癌、淋巴瘤、神經癌、白血病、HIV/AIDS、免疫病症、移植排斥反應、胃癌、黑素瘤、乳癌、胰臟癌、結腸直腸癌、多形性膠質母細胞瘤、骨髓白血病、血液學癌症、腎癌、非霍奇金淋巴瘤、頭頸癌、血細胞生成病症或肝癌。
在一個實施例中，以約20mg之劑量(例如每天)投與DAC抑制劑 或帕比司他(化合物A19)。
在另一實施例中，與細胞色素P450(例如11B2)、醛固酮或血管生成中之一或多者之抑制劑奧卓司他(Osilodrostat)(化合物A20)或PCT公開案第WO2007/024945號中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，細胞色素P450(例如11B2)、醛固酮或血管生成中之一或多者之抑制劑為奧卓司他(化合物A20)或PCT公開案第WO2007/024945號中揭示之化合物。在一個實施例中，與奧卓司他(化合物A20)或PCT公開案第WO2007/024945號中揭示之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如庫欣氏症候群(Cushing's syndrome)、高血壓或心臟衰竭療法。
在另一實施例中，與IAP抑制劑(S)-N-((S)-1-環己基-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲醯基)噻唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-2-(甲胺基)丙醯胺(化合物A21)或美國專利8,552,003中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，IAP抑制劑為(S)-N-((S)-1-環己基-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲醯基)噻唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-2-(甲胺基)丙醯胺(化合物A21)或美國專利8,552,003中揭示之化合物。在一個實施例中，與(S)-N-((S)-1-環己基-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲醯基)噻唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-2-(甲胺基)丙醯胺(化合物A21)或美國專利8,552,003中揭示之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如多發性骨髓瘤、乳癌、卵巢癌、胰臟癌或血細胞生成病症。
在一個實施例中，以大致1800mg之劑量(例如每週一次)投與IAP抑制劑或(S)-N-((S)-1-環己基-2-((S)-2-(4-(4-氟苯甲醯基)噻唑-2-基)吡 咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-2-(甲胺基)丙醯胺(化合物A21)或US 8,552,003中揭示之化合物。
在另一實施例中，與平滑化(SMO)抑制劑磷酸索尼蒂吉伯(Sonidegib phosphate)(化合物A22)、(R)-2-(5-(4-(6-苯甲基-4,5-二甲基噠嗪-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)丙-2-醇(化合物A25)或PCT公開案第WO 2007/131201或WO 2010/007120號中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，SMO抑制劑為磷酸索尼蒂吉伯(化合物A22)、(R)-2-(5-(4-(6-苯甲基-4,5-二甲基噠嗪-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)丙-2-醇(化合物A25)或PCT公開案第WO 2007/131201或WO 2010/007120號中揭示之化合物。在一個實施例中，與磷酸索尼蒂吉伯(化合物A22)、(R)-2-(5-(4-(6-苯甲基-4,5-二甲基噠嗪-3-基)-2-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)丙-2-醇(化合物A25)或PCT公開案第WO 2007/131201或WO 2010/007120號中揭示之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如癌症、神經管胚細胞瘤、小細胞肺癌、前列腺癌、基底細胞癌、胰臟癌或炎症。
在某些實施例中，以約20至500mg，例如約40mg至400mg、約50mg至300mg或約100mg至200mg，例如約50mg、100mg、150mg、200mg、250mg或300mg之劑量投與磷酸索尼蒂吉伯(化合物A22)。給藥時程可在例如每隔一天至每天、每天兩次或三次之範圍內變化。
在另一實施例中，與Alk抑制劑色瑞替尼(ceritinib)(亦稱為ZYKADIA；化合物A23)或PCT公開案第WO 2007/131201號中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述 之病症。在一個實施例中，Alk抑制劑為色瑞替尼(化合物A23)或PCT公開案第WO 2007/131201號中揭示之化合物。在一個實施例中，與色瑞替尼(化合物A23)或PCT公開案第WO 2007/131201號中揭示之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如非小細胞肺癌或實體腫瘤。
在一個實施例中，以大致750mg之劑量(例如每天一次)投與Alk抑制劑或色瑞替尼(化合物A23)。
在另一實施例中，與JAK及/或CDK4/6抑制劑7-環戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺(化合物A24)或美國專利8,415,355或美國專利8,685,980中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，JAK及/或CDK4/6抑制劑為7-環戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺(化合物A24)或美國專利8,415,355或美國專利8,685,980中揭示之化合物。在一個實施例中，與7-環戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺(化合物A24)或美國專利8,415,355或美國專利8,685,980中揭示之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如淋巴瘤、神經癌、黑素瘤、乳癌或實體腫瘤。
在一個實施例中，以大致200-600mg之劑量(例如每天)投與JAK及/或CDK4/6抑制劑或7-環戊基-N,N-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺(化合物A24)。在一個實施例中，以約200、300、400、500或600mg，或約200-300、300-400、400-500或500-600mg之劑量投與化合物。
在另一實施例中，與促乳素受體(PRLR)抑制劑，如美國專利7,867,493中揭示之人類單株抗體分子(化合物A26)組合使用單獨或與 一或多種其他免疫調節劑組合之抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，PRLR抑制劑為US 7,867,493中揭示之人類單株抗體(化合物A26)。在一個實施例中，與美國專利7,867,493中所述之人類單株抗體分子(化合物A26)組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如癌症、前列腺癌或乳癌。
在另一實施例中，與PIM激酶抑制劑N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟基吡啶甲醯胺(化合物A27)或PCT公開案第WO 2010/026124號中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，PIM激酶抑制劑為N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟基吡啶甲醯胺(化合物A27)或PCT公開案第WO 2010/026124號中揭示之化合物。在一個實施例中，與N-(4-((1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲基環己基)吡啶-3-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟基吡啶甲醯胺(化合物A27)或PCT公開案第WO 2010/026124號中揭示之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群、骨髓白血病或非霍奇金淋巴瘤。
在另一實施例中，與Wnt信號傳導抑制劑2-(2',3-二甲基-[2,4'-二吡啶]-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(化合物A28)或PCT公開案第WO 2010/101849號中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，Wnt信號傳導抑制劑為2-(2',3-二甲基-[2,4'-二吡啶]-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(化合物A28)或PCT公開案第WO 2010/101849號中揭示之化合物。在一個實施例中，Wnt信號傳導抑制劑為2-(2',3- 二甲基-[2,4'-二吡啶]-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(化合物A28)。在一個實施例中，與2-(2',3-二甲基-[2,4'-二吡啶]-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(化合物A28)或PCT公開案第WO 2010/101849號中揭示之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如實體腫瘤(例如頭頸癌、鱗狀細胞癌、乳癌、胰臟癌或結腸癌)。
在某些實施例中，以約1至50mg，例如約2mg至45mg、約3mg至40mg、約5mg至35mg、5mg至10mg或約10mg至30mg，例如約2mg、5mg、10mg、20mg、30mg或40mg之劑量投與2-(2',3-二甲基-[2,4'-二吡啶]-5-基)-N-(5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(化合物A28)。給藥時程可在例如每隔一天至每天、每天兩次或三次之範圍內變化。
在另一實施例中，與BRAF抑制劑恩拉菲尼(Encorafenib)(化合物A29)或PCT公開案第WO 2011/025927號中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，BRAF抑制劑為恩拉菲尼(化合物A29)或PCT公開案第WO 2011/025927號中揭示之化合物。在一個實施例中，與恩拉菲尼(化合物A29)或PCT公開案第WO 2011/025927號中揭示之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如非小細胞肺癌、黑素瘤或結腸直腸癌。
在一個實施例中，以約200-300、200-400或300-400mg之劑量(例如每天)投與BRAF抑制劑或恩拉菲尼(化合物A29)。在一個實施例中，以約200、約300或約400mg之劑量投與化合物。
在另一實施例中，與CDK4/6抑制劑7-環戊基-N,N-二甲基-2-((5-((1R,6S)-9-甲基-4-側氧基-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-3-基)吡啶-2-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺(化合物A30)或PCT公開案第WO 2011/101409號中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，CDK4/6抑制劑為7-環戊基-N,N-二甲基-2-((5-((1R,6S)-9-甲基-4-側氧基-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-3-基)吡啶-2-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺(化合物A30)或PCT公開案第WO 2011/101409號中揭示之化合物。在一個實施例中，與7-環戊基-N,N-二甲基-2-((5-((1R,6S)-9-甲基-4-側氧基-3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬-3-基)吡啶-2-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醯胺(化合物A30)或PCT公開案第WO 2011/101409號中揭示之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如癌症、套細胞淋巴瘤、脂肉瘤、非小細胞肺癌、黑素瘤、鱗狀細胞食道癌或乳癌。
在另一實施例中，與HER3抑制劑化合物A31或PCT公開案第WO 2012/022814號中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，HER3抑制劑為化合物A31或PCT公開案第WO 2012/022814號中揭示之化合物。在一個實施例中，與化合物A31或PCT公開案第WO 2012/022814號中揭示之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如胃癌(gastric cancer)、食道癌、頭頸癌、鱗狀細胞癌、胃癌(stomach cancer)、乳癌(例如轉移性乳癌)或消化道癌/胃腸癌。
在一些實施例中，化合物A31為人類單株抗體分子。
在一個實施例中，以約3、10、20或40mg/kg之劑量(例如每週一次(QW))投與HER3抑制劑或化合物A31。在一個實施例中，以約3-10、10-20或20-40mg/kg之劑量投與化合物。
在另一實施例中，與FGFR2及/或FGFR4抑制劑化合物A32或公開案PCT公開案第WO 2014/160160號中揭示之化合物(例如針對FGFR2 及/或FGFR4之抗體分子藥物結合物，例如mAb 12425)組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，FGFR2及/或FGFR4抑制劑為化合物A32或公開案PCT公開案第WO 2014/160160號中揭示之化合物。在一個實施例中，與化合物A32或如表7中所述之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如癌症、胃癌、乳癌、橫紋肌肉瘤、肝癌、腎上腺癌、肺癌、食道癌、結腸癌或子宮內膜癌。
在一些實施例中，化合物A32為針對FGFR2及/或FGFR4之抗體分子藥物結合物，例如mAb 12425。
在另一實施例中，與M-CSF抑制劑化合物A33或PCT公開案第WO 2004/045532號中揭示之化合物(例如針對M-CSF之抗體分子或Fab片段)組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，M-CSF抑制劑為化合物A33或PCT公開案第WO 2004/045532號中揭示之化合物。在一個實施例中，與化合物A33或如PCT公開案第WO 2004/045532號中所述之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如癌症、前列腺癌、乳癌或色素沉著絨毛結節性滑膜炎(PVNS)。
在實施例中，化合物A33為針對M-CSF或其片段(例如Fab片段)之單株抗體分子。在實施例中，以約10mg/kg之平均劑量投與M-CSF抑制劑或化合物A33。
在另一實施例中，與MEK抑制劑畢尼替尼(Binimetinib)(化合物A34)或PCT公開案第WO 2003/077914號中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施 例中，MEK抑制劑為畢尼替尼(化合物A34)或PCT公開案第WO 2003/077914號中揭示之化合物。在一個實施例中，與畢尼替尼(化合物A34)或PCT公開案第WO 2003/077914號中揭示之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如非小細胞肺癌、多系統遺傳性病症、黑素瘤、卵巢癌、消化道癌/胃腸癌、類風濕性關節炎或結腸直腸癌。
在一個實施例中，以約45mg之劑量(例如每天兩次)投與MEK抑制劑或畢尼替尼(化合物A34)。
在另一實施例中，與c-KIT、組織胺釋放、Flt3(例如FLK2/STK1)或PKC中之一或多者之抑制劑米哚妥林(Midostaurin)(化合物A35)或PCT公開案第WO 2003/037347號中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，抑制劑為米哚妥林(化合物A35)或PCT公開案第WO 2003/037347號中揭示之化合物。在一個實施例中，c-KIT、組織胺釋放、Flt3(例如FLK2/STK1)或PKC中之一或多者之抑制劑為米哚妥林。在一個實施例中，與米哚妥林(化合物A35)或PCT公開案第WO 2003/037347號中揭示之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如癌症、結腸直腸癌、骨髓白血病、骨髓發育不良症候群、老年黃斑變性、糖尿病併發症或皮膚病學病症。
在另一實施例中，與TOR抑制劑(例如mTOR抑制劑)依維莫司(Everolimus)(亦稱為AFINITOR；化合物A36)或PCT公開案第WO 2014/085318號中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症)。在一個實施例中，TOR抑制劑為依維莫司(化合物A36)或PCT公開案第WO 2014/085318號中揭示之 化合物。在一個實施例中，與依維莫司(化合物A36)組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如間質性肺病、小細胞肺癌、呼吸道癌/胸腔癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤、肉瘤、老年黃斑變性、骨癌、結節性硬化症、非小細胞肺癌、內分泌癌、淋巴瘤、神經病症、星形細胞瘤、子宮頸癌、神經癌、白血病、免疫病症、移植排斥反應、胃癌、黑素瘤、癲癇症、乳癌或膀胱癌。
在一個實施例中，以約2.5-20毫克/天之劑量投與TOR抑制劑或依維莫司(化合物A36)。在一個實施例中，以約2.5、5、10或20毫克/天，例如約2.5-5、5-10或10-20毫克/天之劑量投與化合物。
在另一實施例中，與VEGFR-2、PDGFRβ、KIT或Raf激酶C中之一或多者之抑制劑1-甲基-5-((2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基)氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(化合物A37)或PCT公開案第WO 2007/030377號中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，VEGFR-2、PDGFRβ、KIT或Raf激酶C中之一或多者之抑制劑為1-甲基-5-((2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基)氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(化合物A37)或PCT公開案第WO 2007/030377號中揭示之化合物。在一個實施例中，與1-甲基-5-((2-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基)氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(化合物A37)或PCT公開案第WO 2007/030377號中揭示之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如癌症、黑素瘤或實體腫瘤。
在另一實施例中，與生長抑素促效劑及/或生長激素釋放抑制劑二天冬胺酸帕瑞肽(Pasireotide diaspartate)(亦稱為SIGNIFOR；化合物A38)或PCT公開案第WO2002/010192號或美國專利第7,473,761號中 揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，生長抑素促效劑及/或生長激素釋放抑制劑為二天冬胺酸帕瑞肽(化合物A38)或PCT公開案第WO2002/010192號或美國專利第7,473,761號中揭示之化合物。在一個實施例中，與二天冬胺酸帕瑞肽(化合物A38)或PCT公開案第WO2002/010192號或美國專利第7,473,761號中揭示之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如前列腺癌、內分泌癌、神經癌、皮膚癌(例如黑素瘤)、胰臟癌、肝癌、庫欣氏症候群、胃腸病症、肢端肥大症、肝膽道病症或肝硬化。
在另一實施例中，與信號轉導調節劑及/或血管生成抑制劑多韋替尼(Dovitinib)(化合物A39)或PCT公開案第WO 2009/115562號中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，信號轉導調節劑及/或血管生成抑制劑為多韋替尼(化合物A39)或PCT公開案第WO 2009/115562號中揭示之化合物。在一個實施例中，與多韋替尼(化合物A39)或PCT公開案第WO 2009/115562號中揭示之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如癌症、呼吸道癌/胸腔癌、多發性骨髓瘤、前列腺癌、非小細胞肺癌、內分泌癌或神經遺傳性病症。
在另一實施例中，與EGFR抑制劑(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺(化合物A40)或PCT公開案第WO 2013/184757號中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，EGFR抑制劑為(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲 胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺(化合物A40)或PCT公開案第WO 2013/184757號中揭示之化合物。在一個實施例中，與(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺(化合物A40)或PCT公開案第WO 2013/184757號中揭示之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如癌症，例如實體腫瘤。
在一個實施例中，以150-250mg之劑量(例如每天)投與EGFR抑制劑或(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異菸鹼醯胺(化合物A40)。在一個實施例中，以約150、200或250mg，或約150-200或200-250mg之劑量投與化合物。
在另一實施例中，與ALK抑制劑N6-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(異丙磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物A42)或PCT公開案第WO 2008/073687號中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，ALK抑制劑為N6-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(異丙磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物A42)或PCT公開案第WO 2008/073687號中揭示之化合物。在一個實施例中，與N6-(2-異丙氧基-5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(異丙磺醯基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺(化合物A42)或PCT公開案第WO 2008/073687號中揭示之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如癌症、多形性大細胞淋巴瘤(ALCL)、非小細胞肺癌(NSCLC)或神經母細胞瘤。
在另一實施例中，與IGF-1R抑制劑1,1-二氧化3-(4-(4-((5-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氟-2-甲基苯基)哌啶- 1-基)硫雜環丁烷(化合物A43)、5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物A44)或5-氯-N2-(4-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟-5-甲基苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物A45)或PCT公開案第WO 2010/002655號中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如描述之病症。在一個實施例中，IGF-1R抑制劑1,1-二氧化3-(4-(4-((5-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氟-2-甲基苯基)哌啶-1-基)硫雜環丁烷(化合物A43)、5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物A44)或5-氯-N2-(4-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟-5-甲基苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物A45)或PCT公開案第WO 2010/002655號中揭示之化合物。在一個實施例中，與IGF-1R抑制劑1,1-二氧化3-(4-(4-((5-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)胺基)-5-氟-2-甲基苯基)哌啶-1-基)硫雜環丁烷(化合物A43)、5-氯-N2-(2-氟-5-甲基-4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物A44)或5-氯-N2-(4-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟-5-甲基苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物A45)或PCT公開案第WO 2010/002655號中揭示之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如癌症或肉瘤。
在另一實施例中，與P-醣蛋白1抑制劑伐司撲達(Valspodar)(亦稱為AMDRAY；化合物A46)或EP 296122中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，P-醣蛋白1抑制劑為伐司撲達(化合物A46)或EP 296122中揭示之化合物。在一個實施例中，與伐司撲達(化合物A46)或EP 296122中 揭示之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如癌症或耐藥性腫瘤。
在另一實施例中，與VEGFR抑制劑丁二酸凡塔藍尼(Vatalanib succinate)(化合物A47)或EP 296122中揭示之化合物中之一或多者組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，VEGFR抑制劑為丁二酸凡塔藍尼(化合物A47)或EP 296122中揭示之化合物。在一個實施例中，與丁二酸凡塔藍尼(化合物A47)或EP 296122中揭示之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療癌症。
在另一實施例中，與IDH抑制劑或WO2014/141104中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，IDH抑制劑為PCT公開案第WO2014/141104號中揭示之化合物。在一個實施例中，與WO2014/141104中揭示之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如癌症。
在另一實施例中，與BCL-ABL抑制劑或PCT公開案第WO2013/171639、WO2013/171640、WO2013/171641或WO2013/171642號中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，BCL-ABL抑制劑為PCT公開案第WO2013/171639、WO2013/171640、WO2013/171641或WO2013/171642號中揭示之化合物。在一個實施例中，與PCT公開案第WO2013/171639、WO2013/171640、WO2013/171641或WO2013/171642中揭示之化合物號組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如癌症。
在另一實施例中，與c-RAF抑制劑或PCT公開案第 WO2014/151616號中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，c-RAF抑制劑為化合物A50或PCT公開案第WO2014/151616號中揭示之化合物。在一個實施例中，與PCT公開案第WO2014/151616號中揭示之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如癌症。
在另一實施例中，與ERK1/2 ATP競爭性抑制劑或國際專利申請案第PCT/US2014/062913號中揭示之化合物組合使用單獨或與一或多種其他免疫調節劑組合之抗PD-1抗體分子，例如如本文所述之抗PD-1抗體分子以治療病症，例如本文所述之病症。在一個實施例中，ERK1/2 ATP競爭性抑制劑為國際專利申請案第PCT/US2014/062913號中揭示之化合物。在一個實施例中，與化合物A51或國際專利申請案第PCT/US2014/062913號中揭示之化合物組合使用PD-1抗體分子以治療病症，諸如癌症。
在一些實施例中，與一或多種選自化合物A8、化合物A17、化合物A23、化合物A24、化合物A27、化合物A29及化合物A33之試劑組合投與PD-1抗體分子。
在一些實施例中，與在免疫細胞分析，例如huMLR分析、T細胞增殖分析及B細胞增殖分析中之一或多者中具有已知活性之抗癌劑組合投與PD-1抗體分子。例示性分析為下文所述。基於分析，可計算各測試試劑之IC50。在實施例中，抗癌劑具有例如0-1μM、1-4μM或大於4μM，例如4-10μM或4-20μM之IC50。在實施例中，第二治療劑係選自以下中之一或多者：化合物A9、化合物A16、化合物A17、化合物A21、化合物A22、化合物A25、化合物28、化合物A48及化合物49。
在一些實施例中，以大致5-10或10-30mg之劑量投與化合物A28 (或與化合物A28相關的化合物)。在一些實施例中，以約200mg之劑量投與化合物A22(或與化合物A22相關的化合物)。在一些實施例中，以大致400-600mg之劑量投與化合物A17(或與化合物A17相關的化合物)。在一些實施例中，以每天大致400-600mg之劑量經口投與化合物A16(或與化合物A16相關的化合物)。在一些實施例中，以大致200-400或300-400mg之劑量投與化合物A29(或與化合物A29相關的化合物)。在一些實施例中，以大致200-600mg之劑量投與化合物A24(或與化合物A24相關的化合物)。在一些實施例中，以大致750mg之劑量每天一次地投與化合物A23(色瑞替尼)(或與色瑞替尼相關的化合物)。在一些實施例中，以大致200-400或300-400mg之劑量投與化合物A8(或與化合物A8相關的化合物)。在一些實施例中，以大致100-125mg之劑量投與化合物A5(或與化合物A5相關的化合物)。在一些實施例中，以約100mg之劑量投與化合物A6(或與化合物A6相關的化合物)。在一些實施例中，以大致200-300或200-600mg之劑量投與化合物A1(或與化合物A1相關的化合物)。在一些實施例中，以大致150-250mg之劑量投與化合物A40(或與化合物A40相關的化合物)。在實施例中，以大致400至700mg之劑量，例如每週投與三次，持續2週且間隔1週來投與化合物A10(或與化合物A10相關的化合物)。在實施例中，以大致20mg(每天兩次)-80mg(每天兩次)之劑量投與BCR-ABL抑制劑。
例示性huMLR分析及B細胞或T細胞增殖分析提供於下文中。
人類混合淋巴細胞反應
混合淋巴細胞反應(MLR)為量測來自一個個體(反應者)之淋巴細胞對來自另一個體(刺激者)之淋巴細胞之增殖反應的功能分析。為進行同種異體MLR，自未知HLA類型之血沉棕黃層(Kantonspital Blutspendezentrum，來自Bern及Aarau,Switzerland)分離來自三個供體 之外周血液單核細胞(PBMC)。以含有具有10%胎牛血清(FCS)、100U青黴素/100μg鏈黴素、50μM2-巰基乙醇之RPMI 1640 GlutaMAXTM之0.2mL培養基中之2.105製備細胞。藉由以1：1之比混合來自兩種不同供體之PBMC建立獨立雙向反應且在平底96孔組織培養盤中，在37℃、5% CO2下，在存在或不存在8點濃度範圍之測試化合物的情況下一式三份地進行共培養6天。歷經培養之最後16h藉由3H-TdR(1μCi/0.2mL)脈衝細胞且將併入之放射能用作細胞增殖之量度。對於各化合物計算抑制最大huMLR反應之50%的濃度(IC50)。將環孢靈(Cyclosporine)用作huMLR抑制之陽性對照。
人類B細胞增殖分析
藉由Ficoll-Paque密度梯度自人類血液新分離PBMC且經受陰性B細胞分離。B細胞以平底96孔培養盤中每孔9.104之濃度再懸浮於培養基(RPMI 1640，HEPES，10% FCS，50μg/mL慶大黴素，50μM 2-巰基乙醇，1×ITS(胰島素、運鐵蛋白及亞硒酸鈉)，1×非必需胺基酸)中。藉由人類抗-IgM抗體分子(30μg/mL)及IL-4(75ng/mL)或藉由CD40配位體(3μg/mL)及IL-4(75ng/mL)在存在或不存在7點濃度範圍之測試化合物之情況下進行B細胞刺激。在37℃、10% CO2下培養72h之後，歷經培養之最後6h藉由3H-TdR(1微居里/孔)脈衝細胞。隨後收集B細胞且使用閃爍計數器量測胸苷併入。在各雙重複處理中，計算平均值且將此等資料標繪於XLfit 4中以測定各別IC50值。
人類T細胞增殖分析
藉由Ficoll-Paque密度梯度自人類血液新分離PBMC且經受陰性T細胞分離。T細胞以平底96孔培養盤中每孔8.104之濃度製備於培養基(RPMI 1640，HEPES，10% FCS，50μg/mL慶大黴素，50μM 2-巰基乙醇，1×ITS(胰島素、運鐵蛋白及亞硒酸鈉)，1×非必需胺基酸)中。藉由人類抗-CD3抗體分子(10μg/mL)或藉由人類抗-CD3抗體分子 (5μg/mL)及抗-CD28抗體分子(1μg/mL)在存在或不存在7點濃度範圍之測試化合物之情況下進行T細胞刺激。在37℃、10% CO2下培養72h之後，歷經培養之最後6h藉由3H-TdR(1微居里/孔)脈衝細胞。藉由允許對各測試化合物進行IC50測定之胸苷併入量測細胞增殖。
免疫系統之下調節劑
在替代實施例中，本文揭示之抗PD-1抗體分子用於產生B7-H1或PD-1之抗-個體基因型肽或抗體(Wallmann,J.等人(2010)「Anti-Ids in Allergy：Timeliness of a Classic Concept」,World Allergy Organiz.J.3(6)：195-201；Nardi,M.等人(2000)「Antiidiotype Antibody Against Platelet Anti-Gpiiia Contributes To The Regulation Of Thrombocytopenia In HIV-1-ITP Patients」,J.Exp.Med.191(12)：2093-2100)或模擬物(Zang,Y.C.等人(2003)「Human Anti-Idiotypic T Cells Induced By TCR Peptides Corresponding To A Common CDR3Sequence Motif In Myelin Basic Protein-Reactive T Cells」,Int.Immunol.15(9)：1073-1080；Loiarro,M.等人(電子版2010年4月8日)「Targeting TLR/IL-1R Signalling In Human Diseases」,Mediators Inflamm.2010：674363)。該等分子充當PD-1之代替物，且因此其向個體之投與藉由模擬或促進B7-H1-PD-1結合下調該個體之免疫系統。該等分子在治療移植物抗宿主疾病中具有效用。類似地，i)增強抗體與該受體/配位體之間的結合或ii)當直接結合至B7-H1或PD-1時觸發信號轉導之促效劑抗體具有作為B7-H1-PD-1信號傳導之促效劑的效用且因此在藉由直接或間接促效受體活性而治療炎症及自體免疫疾病中具有效用。
對PD-1及B7-H1二者展現免疫特異性結合之雙特異性抗體能夠結合至APC及T細胞二者，且因此促進APC及T細胞之共定位。該共定位促進該等細胞經由不與抗體複合之B7-H1及PD-1分子，或藉由共抑制 分子結合在一起之能力。該結合提供受者之免疫系統之下調。
免疫系統之下調在治療發炎性及自體免疫疾病，及移植物抗宿主疾病(GvHD)中為所需的。可藉由投與本發明之抗體治療之自體免疫病症之實例包括(但不限於)禿頭症、僵直性脊椎炎、抗磷脂症候群、自體免疫性艾迪森氏病(Addison's disease)、腎上腺之自體免疫疾病、自體免疫性溶血性貧血、自體免疫性肝炎、自體免疫性卵巢炎及睾丸炎、自體免疫性血小板減少症、白塞氏病(Behcet's disease)、大皰性類天疱瘡、心肌病、口炎性腹瀉-皮炎、慢性疲勞免疫功能障礙症候群(CFIDS)、慢性發炎性脫髓鞘性多發性神經病、徹奇-斯全司症候群(Churg-Strauss syndrome)、瘢痕性類天疱瘡、CREST症候群、冷凝集素病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、盤狀狼瘡、特發性混合型冷球蛋白血症、纖維肌痛-纖維肌炎、絲球體腎炎、格雷夫斯氏病(Graves' disease)、格林-巴利(Guillain-Barre)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、特發性肺部纖維化、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、IgA神經病變、幼年期關節炎、扁平苔癬、紅斑狼瘡、梅尼爾氏病(Meniere's disease)、混合性結締組織病、多發性硬化症、視神經脊髓炎(NMO)、1型或免疫介導糖尿病、重症肌無力、尋常天疱瘡、惡性貧血、結節性多動脈炎、多軟骨炎、多腺症候群、風濕性多肌痛、多發性肌炎及皮肌炎、原發性無γ球蛋白血症、原發性膽汁性肝硬化、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、雷諾氏現象(Raynauld's phenomenon)、萊特氏症候群(Reiter's syndrome)、類風濕性關節炎、類肉瘤病、硬皮病、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、僵人症候群、全身性紅斑性狼瘡症、紅斑狼瘡、高安氏動脈炎(takayasu arteritis)、顳動脈炎/巨細胞動脈炎、橫貫性脊髓炎、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、血管炎(諸如疱疹樣皮炎血管炎)、白斑病及韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)。
可根據本發明之方法預防、治療或管理之發炎性病症之實例包括(但不限於)哮喘、腦炎、發炎性腸病、慢性阻塞性肺病(COPD)、過敏性病症、敗血性休克、肺部纖維化、未分化脊椎關節病、未分化關節病、關節炎、發炎性骨質溶解及由慢性病毒或細菌感染產生之慢性炎症。
因此，本發明之抗體及抗原結合片段在治療發炎性及自體免疫疾病中具有效用。
診斷用途
在一態樣中，本發明提供一種用於活體外(例如在生物樣品中，諸如組織活體檢查，例如來自癌性組織)或活體內(例如個體體內之活體內成像)偵測PD-1蛋白質之存在的診斷方法。該方法包括：(i)使樣品與本文所述之抗體分子接觸，或向個體投與抗體分子；(視情況)(ii)與參考樣品，例如對照樣品(例如對照生物樣品，諸如血漿、組織、活體檢查)或對照個體))接觸；及(iii)偵測在抗體分子與樣品或個體或對照樣品或個體之間的複合物形成，其中相對於對照樣品或個體的樣品或個體中之複合物形成之改變(例如統計顯著改變)表明樣品中存在PD-1。可藉由可偵測物質直接或間接標記抗體分子以促進結合或非結合抗體之偵測。適合之可偵測物質包括各種酶、輔基、螢光物質、發光物質及放射性物質，其如上文所述且更詳細地描述於下文中。
術語「樣品」當指用於偵測多肽之樣品時包括(但不限於)細胞、細胞溶解物、細胞之蛋白質或膜提取物、體液或組織樣品。
抗體分子與PD-1之間的複合物形成可藉由量測或觀察結合至PD-1抗原之結合分子或非結合結合分子而偵測。可使用習知偵測分析，例如酶聯免疫吸附分析(ELISA)、放射免疫分析(RIA)或組織免疫組織化學。替代標記抗體分子，可藉由使用以可偵測物質標記之標準物及未標記抗體分子之競爭免疫分析在樣品中分析PD-1之存在。在此檢定 中，合併生物樣品、標記之標準物及抗體分子且測定結合至未標記結合分子的標記之標準物之量。樣品中之PD-1之量與結合至抗體分子的標記之標準物之量成反比。
核酸
本發明亦描述包含編碼如本文所述之抗PD-1抗體分子之重鏈及輕鏈可變區及CDR或高變環之核苷酸序列的核酸。舉例而言，本發明描述分別編碼選自本文揭示之抗體分子中之一或多者之抗PD-1抗體分子之重鏈及輕鏈可變區之第一及第二核酸。核酸可包含如本文中之表中所列之核苷酸序列，或與其實質上一致的序列(例如與其具有至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致性，或與本文中之表中顯示之序列在不超過3、6、15、30或45個核苷酸中不同之序列。
在某些實施例中，核酸可包含編碼至少1個、2個或3個來自具有如本文中之表中所列之胺基酸序列，或與其實質上同源之序列(例如與其具有至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致性，及/或具有一或多個取代，例如保守取代之序列)的重鏈可變區之CDR或高變環之核苷酸序列。在其他實施例中，核酸可包含編碼至少1個、2個或3個來自具有如本文中之表中所列之胺基酸序列，或與其實質上同源之序列(例如與其具有至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致性，及/或具有一或多個取代，例如保守取代之序列)的輕鏈可變區之CDR或高變環之核苷酸序列。在另一實施例中，核酸可包含編碼至少1個、2個、3個、4個、5個或6個來自具有如本文中之表中所列之胺基酸序列，或與其實質上同源之序列(例如與其具有至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致性，及/或具有一或多個取代，例如保守取代之序列)的重鏈及輕鏈可變區之CDR或高變環之核苷酸序列。
在某些實施例中，核酸可包含編碼至少1個、2個或3個來自具有如本文中之表中所列之核苷酸序列，或與其實質上同源之序列(例如 與其具有至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致性，及/或能夠在本文所述之嚴格度條件下雜交之序列)的重鏈可變區之CDR或高變環之核苷酸序列。在另一實施例中，核酸可包含編碼至少1個、2個或3個來自具有如本文中之表中所列之核苷酸序列，或與其實質上同源之序列(例如與其具有至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致性，及/或能夠在本文所述之嚴格度條件下雜交之序列)的輕鏈可變區之CDR或高變環之核苷酸序列。在另一實施例中，核酸可包含編碼至少1個、2個、3個、4個、5個或6個來自具有如本文中之表中所列之核苷酸序列，或與其實質上同源之序列(例如與其具有至少約85%、90%、95%、99%或99%以上一致性，及/或能夠在本文所述之嚴格度條件下雜交之序列)的重鏈及輕鏈可變區之CDR或高變環之核苷酸序列。
在另一態樣中，本申請案描述含有本文所述之核酸之宿主細胞及載體。核酸可存在於單一載體或分離的載體中，該一或多個載體存在於相同宿主細胞或分離的宿主細胞中，如在下文中更詳細地描述。
載體
本文進一步提供包含編碼本文所述之抗體分子之核苷酸序列的載體。在一個實施例中，載體包含編碼本文所述之抗體分子之核苷酸。在一個實施例中，載體包含本文所述之核苷酸序列。載體包括(但不限於)病毒、質體、黏質體、λ噬菌體或酵母人工染色體(YAC)。
可採用多種載體系統。舉例而言，一類載體利用衍生自動物病毒(諸如牛乳頭狀瘤病毒、多瘤病毒、腺病毒、牛痘病毒、桿狀病毒、反轉錄病毒(勞斯肉瘤病毒(Rous Sarcoma Virus)、MMTV或MOMLV)或SV40病毒)之DNA元件。另一類載體利用衍生自RNA病毒(諸如勝利基森林病毒(Semliki Forest virus)、東部馬腦炎病毒及黃病毒)之RNA元件。
另外，可藉由引入一或多個允許選擇經轉染宿主細胞之標記物來選擇將DNA穩定整合至其染色體中之細胞。標記物可例如提供原始營養型(至營養缺陷型宿主)、殺生物劑抗性(例如抗生素)或對於重金屬(諸如銅)之抗性或其類似者。可選標記基因可直接連接於待表現之DNA序列，或藉由共轉形引入相同細胞中。其他元件對於mRNA之最佳合成亦可為所需的。此等元件可包括編接信號以及轉錄促進子、增強子及終止信號。
一旦已製備用於表現的含有構築體之表現載體或DNA序列，表現載體可轉染或引入適當宿主細胞中。各種技術可用於達成此目的，諸如原生質體融合、磷酸鈣沈澱、電穿孔、反轉錄病毒轉導、病毒轉染、基因槍、基於脂質之轉染或其他習知技術。在原生質體融合的情況下，細胞生長於培養基中且出於適當活性之目的進行篩選。
培養所得經轉染細胞及回收產生之抗體分子之方法及條件為熟習此項技術者已知的，且可基於本發明描述，取決於採用之特定表現載體及哺乳動物宿主細胞經改變或最佳化。
細胞
本發明亦提供包含編碼如本文所述之抗體分子之核酸的宿主細胞。
在一個實施例中，宿主細胞經基因工程改造以包含編碼抗體分子之核酸。
在一個實施例中，宿主細胞藉由使用表現卡匣經基因工程改造。片語「表現卡匣」係指核苷酸序列，其能夠影響與該等序列相容之宿主中之基因之表現。該等卡匣可包括啟動子、具有或不具有內含子之開放閱讀框架及終止信號。亦可使用在影響表現中必需或有幫助的其他因素，諸如誘導型啟動子。
本發明亦提供包含本文所述之載體之宿主細胞。
細胞可為(但不限於)真核細胞、細菌細胞、昆蟲細胞或人類細胞。適合之真核細胞包括(但不限於)Vero細胞、HeLa細胞、COS細胞、CHO細胞、HEK293細胞、BHK細胞及MDCKII細胞。適合之昆蟲細胞包括(但不限於)Sf9細胞。
表5.參見實例.
表6.參見實例.
表7.可與抗PD-1抗體分子組合投與，例如作為單一藥劑或與本文所述之其他免疫調節劑組合之選擇之治療劑.此表中所列之各公開案以全文引用的方式併入本文中，包括其中的所有結構式。
實例
闡述以下實例以幫助理解本發明，但不意欲且不應理解為以任何方式限制其範疇。
實例1：抗PD-1抗體BAP049之人類化
鼠類抗PD-1單株抗體BAP049經人類化。獲得具有獨特可變區序列之十六種人類化BAP049純系之序列及測試樣品。進一步分析此等純系之生物功能(例如抗原結合及配位體阻斷)、結構特徵及於CHO細胞中之短暫表現。
實例1.1：人類化技術及方法
使用人類生殖系可變區框架(FW)之組合文庫進行BAP049之人類化。該技術需要將構架中之鼠類CDR轉移至已藉由隨機組合人類生殖系FW1、FW2及FW3序列構建之人類可變區(VR)文庫。僅使用一種FW4序列，其為就重鏈(HC)而言之WGQGTTVTVSS(SEQ ID NO：169)(Kabat人類HC亞群I，第21號)及就輕鏈(LC)而言之FGQGTKVEIK(SEQ ID NO：208)(Kabat人類κ亞群I，第5號)。VR序列之文庫融合至人類恆定區(CR)序列，HC之人類IgG4(S228P)及LC之人類κ CR，且整體IgG之所得文庫表現於CHO細胞中以用於篩選。藉由量測對於抗原表現細胞之結合親合力的組織培養上清液以全細胞ELISA形式或基於FACS進行篩選。
以逐步方式進行人類化方法，該方法開始於建構及表現適當嵌合mAb(鼠類VR、IgG4(S228P)、人類κ)，其可充當篩選人類化純系之比較器。人類IgG4(S228P)重鏈及人類κ輕鏈之恆定區胺基酸序列顯示於表3中。
在兩個非依賴性步驟中進行LC及HC之VR之人類化。人類化LC(huLC)之文庫與嵌合HC(鼠類VR，IgG4(S228P))配對且藉由ELISA篩選所得「半人類化」mAb之結合活性。選擇具有足夠結合活性(嵌合mAb之結合)之純系之huLC。類似地，人類化HC(huHC)之文庫與嵌合LC(鼠類VR，人類κ)配對且藉由ELISA篩選結合活性。選擇具有適當結合活性(嵌合mAb之結合)之純系之huHC。
隨後定序選擇之huLC及huHC之可變區以鑑別具有獨特序列之huLC及huHC(來自初始選擇方法之一些純系可共用相同LC或HC)。隨後隨機組合獨特huLC及huHC以形成人類化mAb(humAb)之小文庫，其表現於CHO細胞中且以ELISA及FACS形式在抗原表現細胞上進行篩選。具有與嵌合比較器mAb之結合相同或比其較好之結合活性的純系為人類化方法之最終產物。
實例1.2：鼠類mAb BAP049之序列
測定鼠類抗PD-1 mAb之LC及HC可變區序列。獲自兩個獨立分析之序列為相同的且顯示於圖1中。
進行生殖系分析且部分結果以胺基酸序列比對形式顯示於圖2A中。對於輕鏈，V-基因與mIGKV8-19*01F具有98.65%一致性(293/297 nts)且J-基因與mIGKJ2*01F具有97.30%一致性(36/37 nts)。對於重鏈，V-基因與mIGHV1S22*01F具有92.83%一致性(259/279 nts)，J-基因與mIGHJ3*01F具有82.98%一致性(39/47 nts)，且D-基因為mIGHD2-14*01F。如圖2B中所示，鼠類mAb之LC序列在位置102處含有不成對Cys，其位於CDRL3中且經由鼠類J2基因中之點突變(tac→tgc；Y→C)產生。
實例1.3：建構嵌合抗體
製備嵌合抗體之三種變異體，其於LC序列之位置102處具有Cys、Tyr或Ser殘基。三種嵌合抗體(亦即BAP049-chi(Cys)、BAP049- chi(Tyr)及BAP049-chi(Ser)(亦分別稱為BAP049-chi、BAP049-chi-Y及BAP049-chi-S))表現於CHO細胞中且測試其與標記之鼠類抗體競爭結合至表現PD-1之Jurkat細胞之能力。如圖3A至圖3B中所示，三種變異體在競爭實驗中不可區分。結果顯示三種嵌合mAb(Cys、Tyr、Ser)與標記之鼠類mAb BAP049之結合的競爭同樣好。嵌合mAb曲線與鼠類mAb曲線之間的略微差異可能係由於用於測定mAb濃度之不同方法。藉由OD280量測來測定鼠類mAb之濃度，而上清液中之嵌合mAb濃度係藉由使用IgG4標準物之ELISA測定。就人類化抗體而言，選擇生殖系殘基Tyr。
嵌合mAb BAP049-chi(Cys)之重鏈及輕鏈之胺基酸序列顯示於表1中。嵌合mAb BAP049-chi(Cys)之重鏈及輕鏈之核苷酸序列顯示於表1中。在BAP049-chi(Tyr)及BAP049-chi(Ser)中，LC之位置102處之不成對Cys殘基經Tyr或Ser殘基置換。
實例1.4：人類化抗體純系
如圖4中所示，人類化方法產生十六種結合親和力與嵌合抗體相當之純系。除結合資料以外，對於各純系，連同mAb樣品提供VR序列。藉由CHO細胞之短暫轉染製備樣品且為濃縮之組織培養上清液。藉由IgG4特異性ELISA測定溶液中之抗體濃度。
如圖5中所示，十六種獨特純系為四種獨特HC序列及九種獨特LC序列之組合。對於HC FW區，HC序列為兩種不同VHFW1中之一者、三種不同VHFW2中之一者及兩種不同VHFW3序列中之一者之組合。對於LC FW區，LC序列為五種不同VLFW1中之一者、三種不同VLFW2中之一者及四種不同VLFW3序列中之一者之組合。人類化BAP049純系之重鏈及輕鏈可變域之胺基酸及核苷酸序列顯示於表1中。人類化BAP049純系之重鏈及輕鏈CDR之胺基酸及核苷酸序列顯示於表1中。
圖5指示樣品在mAb之濃度中改變，範圍介於7.9μg/mL至61.5μg/mL。此等數值代表若干短暫表現實驗。
實例1.5：分析人類化純系 實例1.5.1：分析結合活性及結合特異性
使用恆定濃度之Alexa 488標記之鼠類mAb、連續稀釋度之測試mAb及表現PD-1之300.19細胞在競爭結合分析中量測結合活性及特異性。在4℃下進行以具有測試mAb與標記mAb之不同濃度比之mAb混合物的培育30分鐘。隨後使用FACS機器定量結合的標記鼠類mAb。進行實驗兩次。結果顯示於圖6A至圖6B中。
在實驗之精確度內，所有人類化純系對於與標記鼠類mAb之結合的競爭顯示類似活性。活性亦與親本鼠類mAb及嵌合mAb之活性相當。mAb相對於彼此分級。舉例而言，若在兩個實驗中，某一純系之曲線均在嵌合mAb曲線右側，則其可為較弱競爭者，或若某一純系之曲線在嵌合mAb曲線左側，則其可為較好競爭者。該分級系統用於圖7中。
實例1.5.2：序列分析
基於結構特徵，十六種人類化mAb分成四組且分級為A至E。結果顯示於圖7中。
實例1.5.3：選擇人類化純系
圖7概述視為人類化純系之選擇的資料。考慮表現資料(第2欄)、可變區之組成的多樣性(第3欄)、結合研究中之相對分級(第4及第5欄)及結構分析(第6欄)。
進一步測試所選純系阻斷PD-L1及PD-L2與PD-1之結合的能力且用以藉由人類PBMC促進T細胞活性活體外分析。
實例1.5.4：阻斷配位體結合
鼠類抗PD-1 mAb阻斷以低濃度表現於細胞上之天然配位體PD- L1及PD-L2與PD-1之結合。在與鼠類及嵌合抗體之比較實驗中測試人類化純系是否保留親本鼠類mAb之阻斷能力。
使用恆定濃度之PD-L1-huIgG1 Fc融合蛋白或PD-L2-huIgG1 Fc融合蛋白、連續稀釋度之待測試mAb及表現PD-1之300.19細胞在競爭結合分析中評估mAb之阻斷能力。在4℃下進行培育30分鐘。藉由不識別IgG4 mAb之山羊抗人類IgG之結合PE之F(ab')2片段(Southern Biotech 2043-09)及流式細胞測量術偵測結合配位體融合蛋白。結果顯示於圖8A至圖8B中。
在實驗之精確度內，人類化純系、嵌合抗體及鼠類親本mAb對於PD-L1及PD-L2配位體展示可比的阻斷活性。
實例1.5.5：T細胞抗原決定基分析
使用EpibaseTM分析人類化mAb之T細胞抗原決定基。算法分析結合至HLA II型之各可能的肽(沿一個胺基酸之蛋白質前進的各10單體單元)。其估算各肽之結合自由能(△G結合)且計算假定KD(△G結合=RT lnKD)。隨後，將肽標記為S、M或N(強結合劑、中結合劑及非結合劑)。對於各異型，用於此分類之臨限值不同。
將資料標準化為風險評分。總「風險評分」為所有測試對偶基因之所有潛在抗原決定基之總和，以各別肽之親和力加權，但省去生殖系序列中之所有潛在抗原決定基(其對應的較低值為「較佳」)。
大致存在三類mAb，其來源於如下所述的具有不同組成之大量mAb。
約500之風險評分：自人類、「人類化」小鼠及噬菌體庫產生之全人類mAb(「甚至對於全人類抗體而言，低於500之值的確良好」)。經特定工程改造(甚至CDR)以具有低評分之人類化mAb通常在500-700風險類別中。
約900之風險評分：典型CDR移植抗體，其具有在FW區中具有或 不具有變化之全鼠類CDR；批准之CDR移植mAb基本上全部在此類別中。
約1500之風險評分：嵌合mAb。
所選人類化BAP049 mAb之結果為：
所選人類化純系具有低評分。通常，低於500之值表明免疫原性之低風險，即使對於全人類抗體亦如此。舉例而言，人類mAb阿達木單抗(Humira®)具有654之評分，其對於人類mAb而言相對高(在高斯曲線(Gaussian curve)之上端)但相比於典型CDR移植mAb較低。
概述及結論
鼠類抗PD-1單株抗體BAP049經人類化。該技術需要將鼠類CDR同框選殖至人類生殖系可變區框架之有序文庫中、將選殖之可變區之文庫表現為CHO細胞中之完整IgG4(S228P)人類化mAb及選擇以相比於親本mAb類似或較高之親和力結合至標靶之純系。因此，要求鼠類CDR選擇保留構形且因此保留親本鼠類mAb之結合親和力及特異性之恰當人類生殖系構架序列。獲得具有獨特可變區序列之十六種人類化mAb之序列及測試樣品，其已通過藉由經PD-1轉染之CHO細胞之結合測試。進一步分析此等純系之生物功能(例如抗原結合及配位體阻斷)、結構特徵及於CHO細胞中之短暫表現。
實例2：人類化抗PD-1抗體BAP049之表現
選擇實例1中描述之五種人類化純系用於評估於中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中之表現。
使用Lonza's GS Xceed載體構建單基因載體(SGV)(IgG4pro△k相 對於重鏈且κ相對於輕鏈)。SGV經擴增且短暫共轉染至CHOK1SV GS-KO細胞中以在2.8L之體積下進行表現。
在轉染後第6天收集表現培養物且藉由離心及無菌過濾澄清。使用一步蛋白A層析純化澄清之細胞培養上清液。使用濃度為1mg/ml之純化物質(包括作為對照樣品之抗體)進行呈SE-HPLC、SDS-PAGE、IEF及LAL形式之產物品質分析。
實例2.1：載體建構
藉由GeneArt AG合成輕鏈及重鏈可變域編碼區之序列。使用N末端限制位點Hind III及C端限制位點BsiWI(輕鏈)及ApaI(重鏈)分別將輕鏈可變域編碼區及重鏈可變域編碼區次選殖至pXC-κ及pXC-IgG4pro△K載體中。藉由PCR擴增(引物1053：GCTGACAGACTAACAGACTGTTCC(SEQ ID NO：226)及1072：CAAATGTGGTATGGCTGA(SEQ ID NO：227))篩選陽性純系且藉由相關基因之限制酶切消化(使用EcoRI-HF及HindIII-HF之雙消化)及核苷酸定序驗證。
實例2.2：DNA擴增
將單一菌落選取至含有50μg/ml安比西林(ampicillin)之15ml Luria Bertani(LB)培養基(LB Broth，Sigma-Aldrich，L7275)中且伴以220rpm下之振盪在37℃下培育隔夜。所得起始培養物用於接種含有50μg/ml安比西林之1L Luria Bertani(LB)培養基且伴以220rpm下之振盪在37℃下培育隔夜。使用QIAGEN Plasmid Plus Gigaprep系統(QIAGEN，12991)分離載體DNA。在所有情況下，使用Nanodrop 1000分光光度計(Thermo-Scientific)量測DNA濃度且藉由EB緩衝液(10mM Tris-Cl，pH 8.5)調節至1mg/ml。藉由量測吸光度比值A260/A280評估單基因載體之DNA品質。發現此處於1.88與1.90之間。
實例2.3：培養CHOK1SV GS-KO細胞
在補充有6mM麩醯胺酸(Invitrogen，25030-123)之CD-CHO培養基(Invitrogen，10743-029)中培養CHOK1SV GS-KO細胞。在振盪恆溫箱中於36.5℃、5% CO2、85%濕度、140rpm下培育細胞。細胞每3-4天經常規次培養、以2×105個細胞/毫升接種且經傳播以具有足夠可用於轉染之細胞。細胞在第20繼代丟棄。
實例2.4：CHOK1SV GS-KO細胞之短暫轉染
使用已培養最少兩週之CHOK1SV GS-KO細胞進行短暫轉染。在轉染之前24h次培養細胞且在轉染時之細胞活力為>99%。
使用Gene Pulse MXCell(Bio-Rad)，一種用於電穿孔的基於盤之系統經由電穿孔進行所有轉染。對於各轉染，將活細胞在預溫培養基中再懸浮至2.86×107個細胞/毫升。將80μg DNA(1：1之比的重鏈及輕鏈SGV)及700μl細胞懸浮液等分試樣至各比色管/孔中。在300V，1300μF下對細胞電穿孔。將經轉染細胞轉移至Erlenmeyer燒瓶中之預溫培養基中且藉由預溫培養基沖洗比色管/孔兩次，其亦轉移至燒瓶中。在振盪恆溫箱中於36.5℃、5% CO2、85%濕度、140rpm下培育經轉染細胞培養物6天。使用Cedex HiRes自動化細胞計數器(Roche)在收集時量測細胞活力及活細胞濃度。
實例2.5：蛋白A親和層析
收集細胞培養上清液且藉由2000rpm下之離心澄清10分鐘，隨後經由0.22μm PES膜過濾器過濾。使用AKTA純化器上之預裝填5ml HiTrap MabSelect SuRE管柱(GE Healthcare，11-0034-94)純化澄清上清液(10ml/min)。藉由5管柱體積(CV)之50mM磷酸鈉、125mM氯化鈉，pH 7.0(平衡緩衝液)平衡管柱。在樣品裝載之後，用2 CV平衡緩衝液，接著用3 CV 50mM磷酸鈉、1M氯化鈉pH 7.0及2 CV平衡緩衝液之重複洗滌來洗滌管柱。隨後藉由超過5 CV之10mM甲酸鈉，pH 3.5溶離產物。緊接著將含有溶離份之蛋白質pH調節至pH 7.2且經由 0.2μm過濾器過濾。
在溶離階段期間觀測到含蛋白質單峰。當藉由SE-HPLC及SDS-PAGE分析時，顯示此峰含有mAb。回收蛋白質產量顯示於表5中。純系短暫表現於32.4至43.0mg/L範圍內。
實例2.6：SE-HPLC分析
藉由使用Zorbax GF-250 4μm 9.4mm ID×250mm管柱(Agilent)的Agilent 1200系列HPLC系統上之SE-HPLC一式兩份地分析蛋白A純化抗體之樣品。濃度為1mg/ml之樣品等分試樣在注射之前經由0.2μm過濾器過濾。分別注射80μl等分試樣且以1ml/min運行15分鐘。使用Chemstation(Agilent)軟體分析可溶聚集體含量。
對於測試抗體及對照IgG4抗體獲得層析概況，其中滯留時間顯示總偵測峰面積之百分比。產物在大致8.65至8.72分鐘顯示蛋白質單峰，其與人類IgG4抗體對照物相當(約8.64分鐘)且與單體抗體一致。在約7.43與8.08min之間的滯留時間處偵測到少量(至多約4-5%)較高分子量雜質，與可溶聚集體一致。
實例2.7：SDS-PAGE分析
藉由混合NuPage 4×LDS樣品緩衝液(Invitrogen，NP0007)及NuPage 10×樣品還原劑(Invitrogen，NP0009)且在70℃下培育10分鐘製備用於分析之縮分樣品。對於非縮分樣品，省去還原劑及熱培育。藉由NuPage MES SDS操作緩衝液在變性條件下於1.5mm NuPage 4- 12% Bis-Tris Novex預製凝膠(Invitrogen，NP0335PK2)上對樣品進行電泳。10μl等分試樣的SeeBlue Plus 2預染色分子量標準樣品(Invitrogen，LC5925)及對照IgG4抗體(1mg/ml)包括於凝膠上。將1mg/ml下之1μl各樣品裝載至凝膠上。一旦經電泳，藉由InstantBlue(TripleRed，ISB01L)在室溫下對凝膠染色30分鐘。在BioSpectrum成像系統(UVP)上分析染色凝膠之影像。
該分析確認抗體產物之存在及良好純度水準。在非縮分條件下，觀測到與對照IgG4抗體類似的接近98kDa之主要蛋白帶。對照IgG4抗體及一個測試純系顯示對應於非縮分條件下大致70kDa下之重鏈加上輕鏈半抗體之另一較模糊帶。對於對照抗體，此為預期的。在縮分條件下觀測到兩條帶，其與重鏈(接近49kDa標記物之位置)及輕鏈(接近28kDa標記物之位置)尺寸一致且與關於對照IgG4抗體發現之帶類似。
實例2.8：等電聚焦(IEF)分析
如下所述對蛋白A純化抗體之非縮分樣品進行電泳。
使用製造商推薦之運行條件在1.0mm Novex pH 3-10梯度凝膠(Invitrogen，EC66552BOX)上對5μg蛋白A純化樣品進行電泳。IEF pH 3-10標記物(Invitrogen，39212-01)之10μl等分試樣包括於凝膠上。一旦經電泳，藉由10% TCA溶液固定凝膠30分鐘，接著藉由InstantBlue(TripleRed，ISB01L)在室溫下染色隔夜。在BioSpectrum成像系統(UVP)上分析染色凝膠之影像。
如表6中所示，測試純系顯示在pH 7.4與8.0標記物之間的電荷同功異型物。偵測之電荷同功異型物比此等抗體之理論計算pI(預測其在6.99與7.56之間)略微更鹼性。朝向更鹼性電荷同功異型物之總體轉變表明分子上存在轉譯後修飾，諸如糖基化。純系C及純系E顯示類似電荷同功異型物，其亦與對於二者相同之理論計算pI(6.99)一致。 對照IgG4抗體之表現正如預期。
實例2.9：內毒素分析
使用Endosafe-PTS儀器，基於LAL分析之基於濾筒之方法(Charles River)以最終濃度(達至3.44mg/ml)量測純化蛋白質之內毒素含量。
如表5中所示，發現內毒素含量在0.04至0.63EU/mg範圍內。
結論
構建所選人類化抗PD-1 mAb之GS單基因表現載體且用於短暫轉染CHOK1SV GS-KO細胞。在標準條件下培育2.6至2.8公升表現培養物6天且使用蛋白A層析純化所得細胞培養上清液。純化後滴度指示於表5中且發現其介於32.38至43.0mg/L範圍內。回收產量在90.7至120.4mg範圍內。
SDS-PAGE及SE-HPLC分析表明存在少量(至多6.06%)存在於產物中之可溶聚集體，其主要與mAb之二聚抗體一致。mAb亦在滯留時間顯示較高分子量雜質，其與三聚抗體一致。
等電聚焦偵測所有mAb之多種電荷同功異型物。當基於此等分子之理論計算pI時，mAb顯示總體上更鹼性之同功異型物，表明一定程度之翻譯後修飾。發現mAb與其理論計算pI值相當。
在提供樣品之前量測所有樣品之內毒素含量且發現其低於0.63EU/mg。
實例3：鼠類及人類化抗PD-1抗體之表徵 實例3.1：鼠類抗PD-1抗體之表徵
研究鼠類抗PD-1抗體BAP049與PD-1之結合親和力。鼠類抗PD-1抗體以0.04nM之KD(如藉由ELISA量測)結合至人類PD-1-Ig融合蛋白。如藉由FACS分析所示，鼠類抗PD-1抗體以0.06nM之KD結合至人類PD-1轉染Jurkat細胞，以0.4nM之KD結合至T細胞(例如CD3/CD28活化CD4 T細胞)，且以0.6nM之KD結合至經獼猴PD-1轉染之細胞。
藉由競爭結合分析檢測鼠類抗PD-1抗體BAP049之阻斷活性。鼠類抗PD-1抗體以0.3nM之IC50阻斷PD-L1與表現人類PD-1之300.19細胞的結合。其以0.9nM之IC50阻斷PD-L2與表現人類PD-1之300.19細胞之結合。
測試鼠類抗PD-1抗體BAP049對干擾素γ(IFN-γ)表現之效應。鼠類抗PD-1抗體產生藉由抗-CD3(0.1μg/mL)刺激之細胞上之IFN-γ表現之2.3±1.1倍增加、藉由葡萄球菌腸毒素B(SEB)(3pg/mL)刺激之細胞上之2.5±2.0倍增加及藉由CMV肽刺激之細胞上之2.8±0.8倍增加。
亦發現鼠類抗PD-1抗體BAP049增加藉由CMV肽活化之CD8+ T細胞之增殖，如藉由經過至少一定數目(n)之細胞分裂(例如n=2、4、6)之CD8+細胞的百分比指示。
實例3.2：人類化抗PD-1抗體之表徵 結合親和力及特異性
使用Biacore方法量測例示性人類化抗PD-1抗體於人類PD-1蛋白質上之結合。結果為：Ka=2.78×105M-1s-1；Kd=2.13×10-4s-1；KD=0.0827±0.005505nM。
使用FACS分析量測相同人類化抗PD-1抗體於表現人類PD-1之300.19細胞上之結合。結果顯示抗PD-1抗體(人類IgG4)以相比於人類IgG4同型對照物較高之親和力結合至人類PD-1。
發現例示性人類化抗PD-1抗體對獼猴PD-1蛋白及表現獼猴PD-1之300.19細胞展現高親和力。如藉由Biacore方法量測，抗PD-1抗體以0.093±0.015nM之KD結合至獼猴PD-1。對獼猴PD-1之結合親和力與對人類PD-1之結合親和力相當。
其他結合分析顯示例示性人類化抗PD-1抗體不與小鼠PD-1交叉反應或與親本細胞株交叉反應。
PD-1與其配位體之間的相互作用之阻斷
檢測例示性人類化抗PD-1抗體阻斷PD-1與其兩種已知配位體PD-L1及PD-L2之間的相互作用之能力。結果顯示相比於人類IgG4同型對照及無抗體對照，抗PD-1抗體阻斷表現人類PD-1之300.19細胞上之PD-L1及PD-L2之結合。抗PD-1抗體以0.94±0.15nM之IC50阻斷300.19細胞上之PD-L1結合。相同抗體以1.3±0.25nM之IC50阻斷300.19細胞上之PD-L2結合。
細胞活性
在人類全血離體分析中測試例示性人類化抗PD-1抗體增強IL-2之葡萄球菌腸毒素B(SEB)刺激之表現之能力。在存在或不存在SEB之情況下在37℃下藉由抗PD-1抗體培育稀釋人類全血48小時，隨後進行IL-2量測。結果顯示相比於人類IgG4同型對照(25μg/ml SEB；n=5個供體)，抗PD-1抗體增加SEB刺激之IL-2表現2.28±0.32倍。
實例4：基於PD-L1/CD8/IFN-γ狀態之患者選擇
對於若干類型之癌症中之每一者，測試來自多個患者之樣品之PD-L1/CD8/IFN-γ狀態。各樣品分類為：對於PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陰性、對於此等標記物呈單或雙陽性或對於此等標記物呈三陽性。圖11顯示在此實驗中，在患者群體內，以下類型之癌症對於PD-L1/CD8/IFN-γ頻繁呈三陽性：肺癌(鱗狀)、肺癌(腺癌)、頭頸癌、子宮頸癌(鱗狀)、胃癌、甲狀腺癌、黑素瘤及鼻咽癌。患有此等類型之 癌症之患者為如本文所述之藉由抗PD-1抗體之療法及組合療法的良好候選者。可藉由確定何等患者對於PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性，且藉由如本文所述之抗PD-1抗體及組合療法治療三陽性患者來進一步提昇成功治療之可能性。
圖12顯示在患者群體內，以下類型之癌症對於PD-L1/CD8/IFN-γ很少呈三陽性：ER+乳癌及胰臟癌。值得注意的是，即使在對於PD-L1/CD8/IFN-γ一般不呈陽性之癌症中，吾人可藉由測定何等患者對於PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性，且藉由如本文所述之抗PD-1抗體及組合療法治療三陽性患者來增加成功治療之可能性。
圖13顯示對於PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性之乳癌患者之比例。考慮一般而言之乳癌，三陽性比例略低。然而，當吾人僅關注IM-TN乳癌時，可見大得多的百分比之患者對於PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性。IM-TN乳癌尤其難以藉由習知療法治療。IM-TN乳癌對於PD-L1/CD8/IFN-γ通常呈三陽性之發現為藉由如本文所述之抗PD-1抗體及組合療法治療此癌症開闢了新途徑。
圖14顯示對於PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性之結腸癌患者之比例。考慮一般而言之結腸癌，三陽性比例略低。然而，當吾人僅關注MSI-高(高微衛星不穩定性)乳癌時，可見大得多的百分比之患者對於PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性。可使用例如市售之基於PCR之方法分析MSI含量。
測試胃癌樣品之PD-L1/CD8/IFN-γ含量(資料未示出)。發現在MSI-高或EBV+胃癌中，約49%對於PD-L1呈陽性，且高比例之PD-L1陽性細胞對於PD-L1/CD8/IFN-γ呈三陽性。亦發現一定比例之PD-L1陽性細胞及PD-L1/CD8/IFN-γ陽性細胞亦對於PIK3CA呈陽性。此發現表明可用視情況與PIK3治療劑組合之PD-1抗體治療此等癌症。
關於標記物之組合測試MSI-高CRC樣品(資料未示出)。發現在 MSI-高CRC樣品中，高比例之PD-L1/CD8/IFN-γ樣品亦對於LAG-3、PD-1(亦稱作PDCD1)、RNF43及BRAF呈陽性。此發現表明可用視情況與靶向LAG-3、PDCD1、RNF43及BRAF中之一或多者之治療劑組合之PD-1抗體治療此等癌症。
關於標記物之組合測試鱗狀細胞肺癌(資料未示出)。發現在鱗狀細胞肺癌樣品中，高比例之PD-L1/CD8/IFN-γ樣品亦對於LAG-3呈陽性。此發現表明可用視情況與靶向LAG-3之治療劑，例如LAG-3抗體組合之PD-1抗體治療此等癌症。
關於包括BRAF V600E突變之標記物之組合測試乳頭狀甲狀腺癌(資料未示出)。發現高比例之對於PD-L1呈陽性之甲狀腺癌樣品亦對於BRAF V600E呈陽性。此發現表明可用視情況與靶向BRAF之治療劑組合之PD-1抗體治療此等癌症。
實例5：基於PD-L1狀態之患者選擇
為使得能夠廣泛檢驗基於PD-1/PD-L1之療法的癌症適應症，吾人評估人類癌症(包括肺腫瘤及肝腫瘤二者)中之蛋白質及mRNA層面之PD-L1表現。
藉由免疫組織化學(IHC)在一組福馬林固定石蠟包埋非小細胞肺(NSCLC)腺癌(ACA)、NSCLC鱗狀細胞癌(SCC)及肝細胞癌(HCC)腫瘤中評估PD-L1蛋白質表現。藉由基於陽性腫瘤細胞之染色強度及百分比之手動組織評分(H-評分)方法對PD-L1表現進行半定量評分。在吾人之IHC分析中，PD-L1陽性(PD-L1+)定義為H-評分20。同時，自此等相同適應症(503NSCLC ACA、489NSCLC SCC及191 HCC)中之癌症基因組圖譜(TCGA)檢測PD-L1 mRNA表現資料且藉由與來自TCGA之匹配正常組織中之表現比較進行分析。
藉由RNAseq分析，在RSEM標準化之後使用跨越TCGA腫瘤適應症之OmicSoft RNASeq管線將資料計算為log2(RPKM+0.1)。相對於 HCC中之表現，NSCLC ACA及SCC中之PD-L1之表現較高。藉由跨越TCGA中之所有適應症覆蓋分佈及比較表現量，吾人對PD-L1之過度表現概況進行分級且發現TCGA HCC組具有減小許多的PD-L1 mRNA水準，相比於ACA之1.3及SCC之1.5，其具有-0.8之中值水準，相當於中值水準表現之大於2倍改變。藉由RNAseq，吾人之分析將50% NSCLC腺癌、54% NSCLC鱗狀細胞癌及6% HCC定義為PD-L1之高表現者。
腫瘤細胞PD-L1蛋白質表現係以45個肺腺癌(ACA)樣品、47個肺鱗狀細胞癌(SCC)樣品及36個肝細胞癌(HCC)樣品量測。45個肺ACA中之16個(35.6%)、47個肺SCC中之21個(44.7%)為PD-L1陽性的。相比之下，僅在36個HCC樣品中之2個(5.6%)中可見PD-L1陽性。
總體而言，藉由大量及獨立人類NSCLC及HCC樣品集中之IHC及RNAseq分析，吾人已發現相比於HCC，PD-L1表現更富集於NSCLC中。在NSCLC內，在腺癌與鱗狀細胞癌之間存在類似發現。重要的是，在3種適應症之大量樣品(就IHC而言之128個及就RNAseq而言之1183個)中，在基於蛋白質與基於mRNA之分析之間觀測到極良好一致性。吾人之發現因此為關於可經富集以響應於基於PD-1/PD-L1之免疫療法之適應症及患者區段的TCGA中之大規模基於mRNA之資料採擷建立基礎。
實例6：靶向劑對PD-L1調變之效應
此實例評估所選治療劑(例如cMET抑制劑、MEK抑制劑、bRAF抑制劑及ALK抑制劑)對PD-L1(CD274)調變之效應。可如美國專利第8,420,645號之實例21中所揭示製備化合物A17。以下化合物係獲自Novartis AG,Basel,Switzerland：化合物A18(磷酸蘆可替尼)、化合物A23(色瑞替尼)、化合物A34(畢尼替尼)及化合物A29(恩拉菲尼)。藉由即時PCR及流式細胞測量術檢測所選治療劑之PD-L1含量。觀測到 藉由化合物A17、化合物A18、化合物A34、化合物A29及化合物A23對腫瘤細胞之PD-L1之顯著抑制。
化合物A17下調非小細胞肺癌細胞中之PD-L1蛋白質
在用化合物A17處理之癌細胞株中分析PD-L1(CD274)表現。細胞係獲自ATCC且遵循ATCC說明進行活體外培養。使用之細胞株先前藉由Cancer Cell Line Encyclopedia Project(http：//www.broadinstitute.org/ccle/home)表徵。
用不同濃度(10nM、100nM及1000nM)之化合物A17處理6孔培養盤中接種之細胞24、48及72小時。將相同量之媒劑(DMSO)用作對照。用PBS洗滌細胞，接著使用細胞刮棒收集。
對於各反應，0.5-1×106個細胞經20μL抗人類單株PD-L1-PE抗體純系M1H1(BD)在4℃下染色30-60分鐘。洗滌細胞兩次且使用伴以FACSDiva軟體之Canto II(BD Bioscience)獲得資料。使用FlowJo軟體(Tree Star)進行資料分析。藉由單細胞上之閘控測定平均螢光強度(MFI)。將未染色細胞用作閘控對照。
如藉由流式細胞測量術觀測，藉由化合物A17活體外處理EBC-1細胞(具有cMET擴增之非小細胞肺癌(NSCLC))導致PD-L1之表面表現之顯著下調(圖15)。本文中呈現之結果表明化合物A17充當PD-L1/PD-1抑制劑。
化合物A17、化合物A34、化合物A18、化合物A29及化合物A23下調PD-L1 mRNA
開發TaqMan RT PCR分析以偵測細胞株及異種移植腫瘤中PD-L1(CD274)之表現量的變化。使用Qiagen RNeasy微型套組(Qiagen RNeasy Mini kit)自冷凍細胞小球或腫瘤片段分離mRNA。將分離之RNA冷凍於-80℃下。使用2100 Agilent生物分析儀遵循Agilent RNA 6000奈米套組(Agilent RNA 6000 Nano Kit)之方案來檢查RNA品質且 定量RNA。使用高容量RNA與cDNA套組(High Capacity RNA-to cDNA Kit)(Applied Biosystems)製備cDNA。
以包括10μl Universal PCR主混合物(Applied Biosystems)、1μl人類PD-L1(CD274)探針/引物集(Applied Biosystems)及8μl cDNA之20μl總體積進行即時PCR反應。一式三份地操作各樣品。將產生自反轉錄反應中之25-50ng RNA之量的cDNA用於各PCR反應中。由於PD-L1與GAPDH之間的mRNA含量之差異，在各別管中使用相同量之cDNA進行兩個即時PCR反應。在C1000熱循環(C1000 Thermal Cycle)(BioRad)上以如下循環程式操作即時PCR反應：在95℃下培育10分鐘，接著以在95℃下培育15秒且60℃下培育1分鐘進行40個循環。在反應完成之後，相對於來自GAPDH參考反應之各Ct值對PD-L1平均Ct進行標準化。隨後將各標準化對數值轉化成線性值。
在Hs.746.T腫瘤(具有cMET擴增及突變之胃癌細胞)異種移植物中觀測到化合物A17對PD-L1表現(mRNA)之抑制(圖16)。在H3122(具有ALK易位之非小細胞肺癌(NSCLC))中活體外觀測到化合物A23對PD-L1 mRNA之抑制(圖17)。分別在帶有LOXIMV1(BRAF突變黑素瘤，圖18)及HEYA8(KRAF突變卵巢癌，圖19)腫瘤之腫瘤異種移植模型中觀測到化合物A29及化合物A34對PD-L1 mRNA之下調。在帶有UKE-1(具有JAK2V617F突變之骨髓增生贅瘤(MPN)品系，圖20)之腫瘤異種移植模型中觀測到化合物A18對PD-L1 mRNA之下調。
本文中呈現之結果展示化合物A17、化合物A34、化合物A18、化合物A29及化合物A23在調節癌症之免疫檢查點分子中之作用。觀測到的此等藥劑對PD-L1表現之抑制表明除對於癌症信號傳導之作用以外，此等靶向劑可具有免疫調節活性。因此，本文中呈現之結果表明與諸如PD-1、PD-L1、LAG-3及/或TIM-3之免疫檢查點抑制劑的抑制劑一起投與靶向劑將達成免疫檢查點介導之免疫抑制之更有效逆 轉。
以引用之方式併入
本文中提及之所有公開案、專利及寄存編號以全文引用之方式併入本文中，如同各個別公開案或專利專門且單獨地指定為以引用之方式併入。
等效物
雖然已討論本發明之特定實施例，但以上說明書為說明性而非限制性的。當回顧本說明書及下文申請專利範圍時，本發明之許多變化形式將對於熟習此項技術者變得顯而易見。本發明之全部範疇應藉由參考申請專利範圍以及其等效物之全部範疇及本說明書以及該等改變來確定。
<110> 瑞士商諾華公司 美商達納-法伯癌症協會 哈佛大學校長及研究員協會
<120> 針對PD-1之抗體分子及其用途
<130> C2160-7000WO
<140>
<141>
<150> 62/094,834
<151> 2014-12-19
<150> 62/059,676
<151> 2014-10-03
<150> 61/931,512
<151> 2014-01-24
<160> 237
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成肽之描述」
<400> 1
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成肽之描述」
<400> 2
<210> 3
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成肽之描述」
<400> 3
<210> 4
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
2000>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成肽之描述」
<400> 4
<210> 5
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成肽之描述」
<400> 5
<210> 6
<211> 117
<212> PRR
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 6
<210> 7
<211> 351
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 7
<210> 8
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 8
<210> 9
<211> 351
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 9
<210> 10
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成肽之描述」
<400> 10
<210> 11
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成肽之描述」
<400> 11
<210> 12
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成肽之描述」
<400> 12
<210> 13
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<120>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成肽之描述」
<400> 13
<210> 14
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成肽之描述」
<400> 14
<210> 15
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成肽之描述」
<400> 15
<210> 16
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 16
<210> 17
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 17
<210> 18
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 18
<210> 19
<211> 351
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 19
<210> 20
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 20
<210> 21
<211> 1332
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 21
<210> 22
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 22
<210> 23
<211> 351
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 23
<210> 24
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 24
<210> 25
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 25
<210> 26
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 26
<210> 27
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 27
<210> 28
<400> 28
000
<210> 29
<400> 29
000
<210> 30
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 30
<210> 31
<211> 1332
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 31
<210> 32
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成肽之描述」
<400> 32
<210> 33
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成肽之描述」
<400> 33
<210> 34
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 34
<210> 35
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 35
<210> 36
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 36
<210> 37
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 37
<210> 38
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 38
<210> 39
<211> 351
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 39
<210> 40
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 40
<210> 41
<211> 1332
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 41
<210> 42
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 42
<210> 43
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 43
<210> 44
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 44
<210> 45
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 45
<210> 46
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 46
<210> 47
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 47
<210> 48
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 48
<210> 49
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 49
<210> 50
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 50
<210> 51
<211> 351
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 51
<210> 52
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 52
<210> 53
<211> 1332
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 53
<210> 54
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 54
<210> 55
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 55
<210> 56
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 56
<210> 57
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 57
<210> 58
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 58
<210> 59
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 59
<210> 60
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 60
<210> 61
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<222>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 61
<210> 62
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 62
<210> 63
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 63
<210> 64
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 64
<210> 65
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 65
<210> 66
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 66
<210> 67
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 67
<210> 68
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 68
<210> 69
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 69
<210> 70
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 70
<210> 71
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 71
<210> 72
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 72
<210> 73
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 73
<210> 74
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 74
<210> 75
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 75
<210> 76
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 76
<210> 77
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 77
<210> 78
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 78
<210> 79
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 79
<210> 80
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 80
<210> 81
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 81
<210> 82
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 82
<210> 83
<211> 351
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 83
<210> 84
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 84
<210> 85
<211> 1332
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 85
<210> 86
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 86
<210> 87
<211> 351
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 87
<210> 88
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 88
<210> 89
<211> 1332
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 89
<210> 90
<211> 351
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 90
<210> 91
<211> 443
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 91
<210> 92
<211> 1329
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 92
<210> 93
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 93
<210> 94
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 94
<210> 95
<211> 351
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 95
<210> 96
<211> 1329
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 96
<210> 97
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 97
<210> 98
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 98
<210> 99
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 99
<210> 100
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 100
<210> 101
<211> 351
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 101
<210> 102
<211> 443
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 102
<210> 103
<211> 1329
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 103
<210> 104
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 104
<210> 105
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 105
<210> 106
<211> 339
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 106
<210> 107
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成聚核苷酸之描述」
<400> 107
<210> 108
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 108
<210> 109
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 109
<210> 110
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 110
<210> 111
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 111
<210> 112
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 112
<210> 113
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 113
<210> 114
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 114
<210> 115
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 115
<210> 116
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 116
<210> 117
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 117
<210> 118
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 118
<210> 119
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 119
<210> 120
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 120
<210> 121
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 121
<210> 122
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 122
<210> 123
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 123
<210> 124
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 124
<210> 125
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 125
<210> 126
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 126
<210> 127
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 127
<210> 128
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 128
<210> 129
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 129
<210> 130
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 130
<210> 131
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 131
<210> 132
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 132
<210> 133
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 133
<210> 134
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 134
<210> 135
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 135
<210> 136
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 136
<210> 137
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 137
<210> 138
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 138
<210> 139
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 139
<210> 140
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 140
<210> 141
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 141
<210> 142
<211> 9
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 142
<210> 143
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 143
<210> 144
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 144
<210> 145
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 145
<210> 146
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 146
<210> 147
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成肽之描述」
<400> 147
<210> 148
<211> 75
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 148
<210> 149
<211> 75
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 149
<210> 150
<211> 75
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 150
<210> 151
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成肽之描述」
<400> 151
<210> 152
<211> 75
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 152
<210> 153
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成肽之描述」
<400> 153
<210> 154
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 154
<210> 155
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 155
<210> 156
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 156
<210> 157
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成肽之描述」
<400> 157
<210> 158
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 158
<210> 159
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 159
<210> 160
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成肽之描述」
<400> 160
<210> 161
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 161
<210> 162
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 162
<210> 163
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 163
<210> 164
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 164
<210> 165
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 165
<210> 166
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 166
<210> 167
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 167
<210> 168
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 168
<210> 169
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成肽之描述」
<400> 169
<210> 170
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 170
<210> 171
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 171
<210> 172
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 172
<210> 173
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 173
<210> 174
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成肽之描述」
<400> 174
<210> 175
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 175
<210> 176
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 176
<210> 177
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成肽之描述」
<400> 177
<210> 178
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 178
<210> 179
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 179
<210> 180
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 180
<210> 181
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成肽之描述」
<400> 181
<210> 182
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 182
<210> 183
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成肽之描述」
<400> 183
<210> 184
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 184
<210> 185
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成肽之描述」
<400> 185
<210> 186
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 186
<210> 187
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成肽之描述」
<400> 187
<210> 188
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 188
<210> 189
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 189
<210> 190
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 190
<210> 191
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成肽之描述」
<400> 191
<210> 192
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 192
<210> 193
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 193
<210> 194
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成肽之描述」
<400> 194
<210> 195
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 195
<210> 196
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 196
<210> 197
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 197
<210> 198
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 198
<210> 199
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 199
<210> 200
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 200
<210> 201
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 201
<210> 202
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 202
<210> 203
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 203
<210> 204
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 204
<210> 205
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 205
<210> 206
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 206
<210> 207
<211> 96
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 207
<210> 208
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成肽之描述」
<400> 208
<210> 209
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 209
<210> 210
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 210
<210> 211
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 211
<210> 212
<211> 327
<212> PRT
<213> 智人
<400> 212
<210> 213
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 213
<210> 214
<211> 326
<212> PRT
<213> 智人
<400> 214
<210> 215
<211> 330
<212> PRT
<213> 智人
<400> 215
<210> 216
<211> 330
<212> PRT
<213> 智人
<400> 216
<210> 217
<211> 330
<212> PRT
<213> 智人
<400> 217
<210> 218
<211> 330
<212> PRT
<213> 智人
<400> 218
<210> 219
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> //註釋=「人工序列：合成肽之描述」
<400> 219
<210> 220
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成肽之描述」
<400> 220
<210> 221
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成肽之描述」
<400> 221
<210> 222
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成肽之描述」
<400> 222
<210> 223
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<400> 223
<210> 224
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成肽之描述」
<400> 224
<210> 225
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成肽之描述」
<400> 225
<210> 226
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成引物之描述」
<400> 226
<210> 227
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成引物之描述」
<400> 227
<210> 228
<211> 134
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 228
<210> 229
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 229
<210> 230
<211> 98
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 230
<210> 231
<211> 101
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成多肽之描述」
<400> 231
<210> 232
<211> 37
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<220>
<221> CDS
<222> (2)..(37)
<400> 232
<210> 233
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成肽之描述」
<400> 233
<210> 234
<211> 38
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成寡核苷酸之描述」
<220>
<221> CDS
<222> (2)..(37)
<400> 234
<210> 235
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成肽之描述」
<400> 235
<210> 236
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成肽之描述」
<400> 236
<210> 237
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> source
<223> /註釋=「人工序列：合成肽之描述」
<400> 237

Claims (125)

  1. 一種能夠結合至人類計畫性死亡-1(PD-1)之分離之抗體分子，其包含：(a)重鏈可變區(VH)，其包含SEQ ID NO：4之VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：5之VHCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：3之VHCDR3胺基酸序列；及輕鏈可變區(VL)，其包含SEQ ID NO：13之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：14之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：33之VLCDR3胺基酸序列；(b)VH，其包含SEQ ID NO：1之VHCDR1胺基酸序列；SEQ ID NO：2之VHCDR2胺基酸序列；及SEQ ID NO：3之VHCDR3胺基酸序列；及VL，其包含SEQ ID NO：10之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：11之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：32之VLCDR3胺基酸序列；(c)VH，其包含SEQ ID NO：224之VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：5之VHCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：3之VHCDR3胺基酸序列；及VL，其包含SEQ ID NO：13之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：14之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：33之VLCDR3胺基酸序列；或(d)VH，其包含SEQ ID NO：224之VHCDR1胺基酸序列；SEQ ID NO：2之VHCDR2胺基酸序列；及SEQ ID NO：3之VHCDR3胺基酸序列；及VL，其包含SEQ ID NO：10之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：11之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：32之VLCDR3胺基酸序列。
  2. 如請求項1之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：4之VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：5之VHCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：3 之VHCDR3胺基酸序列之VH；及包含SEQ ID NO：13之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：14之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：33之VLCDR3胺基酸序列之VL。
  3. 如請求項1之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：1之VHCDR1胺基酸序列；SEQ ID NO：2之VHCDR2胺基酸序列；及SEQ ID NO：3之VHCDR3胺基酸序列之VH；及包含SEQ ID NO：10之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：11之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：32之VLCDR3胺基酸序列之VL。
  4. 如請求項1之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：224之VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：5之VHCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：3之VHCDR3胺基酸序列之VH；及包含SEQ ID NO：13之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：14之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：33之VLCDR3胺基酸序列之VL。
  5. 如請求項1之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：224之VHCDR1胺基酸序列；SEQ ID NO：2之VHCDR2胺基酸序列；及SEQ ID NO：3之VHCDR3胺基酸序列之VH；及包含SEQ ID NO：10之VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：11之VLCDR2胺基酸序列及SEQ ID NO：32之VLCDR3胺基酸序列之VL。
  6. 如請求項1至5中任一項之抗體分子，其中該抗體分子為人類化抗體分子。
  7. 如請求項1至6中任一項之抗體分子，其中該抗體分子為單特異性抗體分子。
  8. 如請求項1至6中任一項之抗體分子，其中該抗體分子為雙特異性抗體分子。
  9. 如請求項1至8中任一項之抗體分子，其具有包含至少一個構架(FW)區之重鏈可變區，該至少一個構架區包含SEQ ID NO： 147、151、153、157、160、162、166或169中任一者之胺基酸序列，或與其具有至少90%一致性或相比於SEQ ID NO：147、151、153、157、160、162、166或169中任一者之胺基酸序列具有不超過兩個胺基酸取代、插入或缺失之胺基酸序列。
  10. 如請求項1至9中任一項之抗體分子，其具有包含至少一個構架區之重鏈可變區，該至少一個構架區包含SEQ ID NO：147、151、153、157、160、162、166或169中任一者之胺基酸序列。
  11. 如請求項1至10中任一項之抗體分子，其具有包含至少2個、3個或4個構架區之重鏈可變區，該等構架區包含SEQ ID NO：147、151、153、157、160、162、166或169中任一者之胺基酸序列。
  12. 如請求項1至10中任一項之抗體分子，其包含SEQ ID NO：147或151之VHFW1胺基酸序列、SEQ ID NO：153、157或160之VHFW2胺基酸序列及SEQ ID NO：162或166之VHFW3胺基酸序列，且視情況進一步包含SEQ ID NO：169之VHFW4胺基酸序列。
  13. 如請求項1至12中任一項之抗體分子，其具有包含至少一個構架區之輕鏈可變區，該至少一個構架區包含SEQ ID NO：174、177、181、183、185、187、191、194、196、200、202、205或208中任一者之胺基酸序列，或與其具有至少90%一致性或相比於SEQ ID NO：174、177、181、183、185、187、191、194、196、200、202、205或208中任一者之胺基酸序列具有不超過兩個胺基酸取代、插入或缺失之胺基酸序列。
  14. 如請求項1至13中任一項之抗體分子，其具有包含至少一個構架區之輕鏈可變區，該至少一個構架區包含SEQ ID NO：174、177、181、183、185、187、191、194、196、200、202、205或208中任一者之胺基酸序列。
  15. 如請求項1至14中任一項之抗體分子，其具有包含至少2個、3個或4個構架區之輕鏈可變區，該等構架區包含SEQ ID NO：174、177、181、183、185、187、191、194、196、200、202、205或208中任一者之胺基酸序列。
  16. 如請求項1至15中任一項之抗體分子，其包含SEQ ID NO：174、177、181、183或185之VLFW1胺基酸序列、SEQ ID NO：187、191或194之VLFW2胺基酸序列及SEQ ID NO：196、200、202或205之VLFW3胺基酸序列，且視情況進一步包含SEQ ID NO：208之VLFW4胺基酸序列。
  17. 如請求項1至16中任一項之抗體分子，其包括包含與SEQ ID NO：38、50、82或86中之任一者具有至少85%一致性之胺基酸序列的重鏈可變域。
  18. 如請求項1至17中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：38、50、82或86之胺基酸序列的重鏈可變域。
  19. 如請求項1至18中任一項之抗體分子，其包括包含與SEQ ID NO：42、46、54、58、62、66、70、74或78中之任一者具有至少85%一致性之胺基酸序列之輕鏈可變域。
  20. 如請求項1至19中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：42、46、54、58、62、66、70、74或78之胺基酸序列的輕鏈可變域。
  21. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：38之胺基酸序列的重鏈可變域。
  22. 如請求項1至21中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：40或SEQ ID NO：91之胺基酸序列的重鏈。
  23. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：50之胺基酸序列的重鏈可變域。
  24. 如請求項1至20及23中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：52或SEQ ID NO：102之胺基酸序列的重鏈。
  25. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：82之胺基酸序列的重鏈可變域。
  26. 如請求項1至20及25中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：84之胺基酸序列的重鏈。
  27. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：86之胺基酸序列的重鏈可變域。
  28. 如請求項1至20及27中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：88之胺基酸序列的重鏈。
  29. 如請求項1至28中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：42之胺基酸序列的輕鏈可變域。
  30. 如請求項1至29中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：44之胺基酸序列的輕鏈。
  31. 如請求項1至28中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：46之胺基酸序列的輕鏈可變域。
  32. 如請求項1至28及31中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：48之胺基酸序列的輕鏈。
  33. 如請求項1至28中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：54之胺基酸序列的輕鏈可變域。
  34. 如請求項1至28及33中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：56之胺基酸序列的輕鏈。
  35. 如請求項1至28中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：58之胺基酸序列的輕鏈可變域。
  36. 如請求項1至28及35中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：60之胺基酸序列的輕鏈。
  37. 如請求項1至28中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：62之胺基酸序列的輕鏈可變域。
  38. 如請求項1至28及37中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：64之胺基酸序列的輕鏈。
  39. 如請求項1至28中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：66之胺基酸序列的輕鏈可變域。
  40. 如請求項1至28及39中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：68之胺基酸序列的輕鏈。
  41. 如請求項1至28中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：70之胺基酸序列的輕鏈可變域。
  42. 如請求項1至28及41中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：72之胺基酸序列的輕鏈。
  43. 如請求項1至28中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：74之胺基酸序列的輕鏈可變域。
  44. 如請求項1至28及43中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：76之胺基酸序列的輕鏈。
  45. 如請求項1至28中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：78之胺基酸序列的輕鏈可變域。
  46. 如請求項1至28及45中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：80之胺基酸序列的輕鏈。
  47. 如請求項45之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：80之胺基酸序列的輕鏈。
  48. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：38之胺基酸序列的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：42之胺基酸序列的輕鏈可變域。
  49. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：38 之胺基酸序列的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：66之胺基酸序列的輕鏈可變域。
  50. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：38之胺基酸序列的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：70之胺基酸序列的輕鏈可變域。
  51. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：50之胺基酸序列的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：70之胺基酸序列的輕鏈可變域。
  52. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：38之胺基酸序列的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：46之胺基酸序列的輕鏈可變域。
  53. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：50之胺基酸序列的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：46之胺基酸序列的輕鏈可變域。
  54. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：50之胺基酸序列的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：54之胺基酸序列的輕鏈可變域。
  55. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：38之胺基酸序列的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：54之胺基酸序列的輕鏈可變域。
  56. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：38之胺基酸序列的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：58之胺基酸序列的輕鏈可變域。
  57. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：38之胺基酸序列的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：62之胺基酸序列的輕鏈可變域。
  58. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：50之胺基酸序列的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：66之胺基酸序列的輕鏈可變域。
  59. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：38之胺基酸序列的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：74之胺基酸序列的輕鏈可變域。
  60. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：38之胺基酸序列的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：78之胺基酸序列的輕鏈可變域。
  61. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：82之胺基酸序列的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：70之胺基酸序列的輕鏈可變域。
  62. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：82之胺基酸序列的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：66之胺基酸序列的輕鏈可變域。
  63. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：86之胺基酸序列的重鏈可變域及包含SEQ ID NO：66之胺基酸序列的輕鏈可變域。
  64. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：91之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：44之胺基酸序列的輕鏈。
  65. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：91之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：56之胺基酸序列的輕鏈。
  66. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：91之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：68之胺基酸序列的輕 鏈。
  67. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：91之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：72之胺基酸序列的輕鏈。
  68. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：102之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：72之胺基酸序列的輕鏈。
  69. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：40之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：44之胺基酸序列的輕鏈。
  70. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：40之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：48之胺基酸序列的輕鏈。
  71. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：52之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：48之胺基酸序列的輕鏈。
  72. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：52之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：56之胺基酸序列的輕鏈。
  73. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：40之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：56之胺基酸序列的輕鏈。
  74. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：40之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：60之胺基酸序列的輕鏈。
  75. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：40 之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：64之胺基酸序列的輕鏈。
  76. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：52之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：68之胺基酸序列的輕鏈。
  77. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：40之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：68之胺基酸序列的輕鏈。
  78. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：52之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：72之胺基酸序列的輕鏈。
  79. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：40之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：72之胺基酸序列的輕鏈。
  80. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：40之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：76之胺基酸序列的輕鏈。
  81. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：40之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：80之胺基酸序列的輕鏈。
  82. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：84之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：72之胺基酸序列的輕鏈。
  83. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：84之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：68之胺基酸序列的輕鏈。
  84. 如請求項1至20中任一項之抗體分子，其包括包含SEQ ID NO：88之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO：68之胺基酸序列的輕鏈。
  85. 如請求項1至84中任一項之抗體分子，其為Fab、F(ab')2、Fv或單鏈Fv片段(scFv)。
  86. 如請求項1至84中任一項之抗體分子，其包含選自IgG1、IgG2、IgG3及IgG4之重鏈恆定區。
  87. 如請求項86之抗體分子，其包含選自κ或λ之輕鏈恆定區的輕鏈恆定區。
  88. 如請求項86或87之抗體分子，其包含在根據EU編號之位置228或SEQ ID NO：212或214之位置108處具有突變之人類IgG4重鏈恆定區，及κ輕鏈恆定區。
  89. 如請求項86或87之抗體分子，其包含在根據EU編號之位置228或SEQ ID NO：212或214之位置108處具有絲胺酸突變為脯胺酸之突變的人類IgG4重鏈恆定區，及κ輕鏈恆定區。
  90. 如請求項86或87之抗體分子，其包含在根據EU編號之位置297或SEQ ID NO：216之位置180處具有天冬醯胺酸突變為丙胺酸之突變的人類IgG1重鏈恆定區，及κ輕鏈恆定區。
  91. 如請求項86或87之抗體分子，其包含在根據EU編號之位置265或SEQ ID NO：217之位置148處具有天冬胺酸突變為丙胺酸之突變且在根據EU編號之位置329或SEQ ID NO：217之位置212處具有脯胺酸突變為丙胺酸之突變的人類IgG1重鏈恆定區，及κ輕鏈恆定區。
  92. 如請求項86或87之抗體分子，其包含在根據EU編號之位置234或SEQ ID NO：218之位置117處具有白胺酸突變為丙胺酸之突變且在根據EU編號之位置235或SEQ ID NO：218之位置118處具有白 胺酸突變為丙胺酸之突變的人類IgG1重鏈恆定區，及κ輕鏈恆定區。
  93. 如請求項1至92中任一項之抗體分子，其可以小於約0.2nM之解離常數(KD)結合至人類PD-1。
  94. 如請求項1至93中任一項之抗體分子，其結合PD-1之細胞外Ig樣域。
  95. 如請求項1至94中任一項之抗體分子，其可減少PD-1與以下者之結合：PD-L1、PD-L2或二者，或表現PD-L1、PD-L2或二者之細胞。
  96. 如請求項1至95中任一項之抗體分子，其可增強抗原特異性T細胞反應。
  97. 如請求項1至96中任一項之抗體分子，其中該抗體分子具有對於PD-1之第一結合特異性及對於TIM-3、LAG-3、CEACAM-1、CEACAM-5、PD-L1或PD-L2之第二結合特異性。
  98. 如請求項1至96中任一項之抗體分子，其中該抗體分子包含抗體之抗原結合片段，例如半抗體或半抗體之抗原結合片段。
  99. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至98中任一項之經分離抗體分子及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑。
  100. 一種經分離核酸，其編碼如請求項1至98中任一項之抗體分子的抗體重鏈或輕鏈可變區。
  101. 一種經分離核酸，其編碼重鏈CDR 1-3，其中該核酸包含SEQ ID NO：108-112、223、122-126、133-137或144-146之核苷酸序列。
  102. 一種經分離核酸，其編碼輕鏈CDR 1-3，其中該核酸包含SEQ ID NO：113-120、127-132或138-143之核苷酸序列。
  103. 如請求項101之核酸，其進一步包含編碼重鏈可變域之核苷酸序列，其中該核苷酸序列與SEQ ID NO：39、51、83、87、90、95 或101中之任一者具有至少85%一致性。
  104. 如請求項101之核酸，其進一步包含編碼重鏈可變域之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO：39、51、83、87、90、95或101中之任一者。
  105. 如請求項103之核酸，其進一步包含編碼重鏈之核苷酸序列，其中該核苷酸序列與SEQ ID NO：41、53、85、89、92、96或103中之任一者具有至少85%一致性。
  106. 如請求項104之核酸，其進一步包含編碼重鏈之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO：41、53、85、89、92、96或103中之任一者。
  107. 如請求項102之核酸，其進一步包含編碼輕鏈可變域之核苷酸序列，其中該核苷酸序列與SEQ ID NO：45、49、57、61、65、69、73、77、81、94、98、100、105或107中之任一者具有至少85%一致性。
  108. 如請求項102之核酸，其進一步包含編碼輕鏈可變域之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO：45、49、57、61、65、69、73、77、81、94、98、100、105或107中之任一者。
  109. 如請求項107之核酸，其進一步包含編碼輕鏈之核苷酸序列，其中該核苷酸序列與SEQ ID NO：45、49、57、61、65、69、73、77、81、94、98、100、105或107中之任一者具有至少85%一致性。
  110. 如請求項108之核酸，其進一步包含編碼輕鏈之核苷酸序列，其中該核苷酸序列包含SEQ ID NO：45、49、57、61、65、69、73、77、81、94、98、100、105或107中之任一者。
  111. 一種表現載體，其包含如請求項101至109中任一項之核酸。
  112. 一種宿主細胞，其包含如請求項101至109中任一項之核酸。
  113. 一種產生抗體分子或其片段之方法，其包含在適於基因表現之條件下培養如請求項112之宿主細胞。
  114. 一種刺激個體之免疫反應的方法，其包含以有效刺激該免疫反應的量向有需要之個體投與如請求項1至98中任一項之經分離抗體分子或如請求項99之醫藥組合物。
  115. 一種治療癌症之方法，其包含以有效治療該癌症的量向有需要之個體投與如請求項1至98中任一項之經分離抗體分子或如請求項99之醫藥組合物。
  116. 如請求項115之方法，其中該癌症係選自肺癌、鱗狀細胞肺癌、黑素瘤、腎癌、肝癌、骨髓瘤、前列腺癌、乳癌、ER+乳癌、IM-TN乳癌、結腸直腸癌、具有高微衛星不穩定性之結腸直腸癌、EBV+胃癌、胰臟癌、甲狀腺癌、血液學癌症、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hogdkin's lymphoma)或白血病或該癌症之轉移性病變。
  117. 如請求項115之方法，其中該癌症係選自非小細胞肺癌(NSCLC)、NSCLC腺癌、NSCLC鱗狀細胞癌、肝細胞癌、晚期黑素瘤、轉移性腎細胞癌或多發性骨髓瘤。
  118. 如請求項114至117中任一項之方法，其中該抗體分子係與第二治療劑或程序組合投與。
  119. 如請求項118之方法，其中該第二治療劑或程序係選自以下中之一或多者：化學療法、靶向抗癌療法、溶瘤藥物、細胞毒性劑、基於免疫之療法、細胞激素、手術程序、輻射程序、共刺激分子之活化劑、抑制分子之抑制劑、疫苗，或細胞免疫療法。
  120. 如請求項118之方法，其中該抗體分子係與選自以下中之一或多者之共刺激分子之促效劑組合投與：OX40、CD2、CD27、 CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配位體。
  121. 如請求項118之方法，其中該抗體分子係與選自以下中之一或多者之免疫檢查點分子之抑制劑組合投與：PD-L1、PD-L2、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、CEACAM-1、CEACAM-5、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4或TGFR。
  122. 一種治療感染性疾病之方法，其包含以有效治療該感染性疾病的量向有需要之個體投與如請求項1至98中任一項之經分離抗體分子或如請求項99之醫藥組合物。
  123. 一種偵測生物樣品中之PD-1的方法，其包含(i)使該樣品或該個體(及視情況存在之參考樣品或個體)與如請求項1至98中任一項之經分離抗體分子在允許該抗體分子與該多肽發生相互作用的條件下接觸；及(ii)偵測該抗體分子與該樣品或該個體(及視情況存在之參考樣品或個體)之間的複合物形成。
  124. 如請求項1至98中任一項之抗體分子，或如請求項99之醫藥組合物，其用於治療個體之癌症或感染性疾病。
  125. 一種如請求項1至98中任一項之抗體分子或如請求項99之醫藥組合物之用途，其用於製造治療個體之癌症或感染性疾病之藥物。
TW104102472A 2014-01-24 2015-01-23 針對ｐｄ-１之抗體分子及其用途 TWI692484B (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461931512P 2014-01-24 2014-01-24
US61/931,512 2014-01-24
US201462059676P 2014-10-03 2014-10-03
US62/059,676 2014-10-03
US201462094834P 2014-12-19 2014-12-19
US62/094,834 2014-12-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201536808A true TW201536808A (zh) 2015-10-01
TWI692484B TWI692484B (zh) 2020-05-01

Family

ID=52463182

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110146013A TW202237655A (zh) 2014-01-24 2015-01-23 針對pd-1之抗體分子及其用途
TW109112287A TW202045549A (zh) 2014-01-24 2015-01-23 針對pd-1之抗體分子及其用途
TW104102472A TWI692484B (zh) 2014-01-24 2015-01-23 針對ｐｄ-１之抗體分子及其用途

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110146013A TW202237655A (zh) 2014-01-24 2015-01-23 針對pd-1之抗體分子及其用途
TW109112287A TW202045549A (zh) 2014-01-24 2015-01-23 針對pd-1之抗體分子及其用途

Country Status (36)

Country Link
US (4) US9683048B2 (zh)
EP (2) EP3514179B1 (zh)
JP (3) JP6521986B2 (zh)
KR (1) KR102357621B1 (zh)
CN (3) CN106103485B (zh)
AU (2) AU2015209145B2 (zh)
BR (1) BR112016015677A2 (zh)
CA (1) CA2935423C (zh)
CL (1) CL2016001723A1 (zh)
CY (1) CY1121542T1 (zh)
DK (1) DK3097121T3 (zh)
EA (1) EA201691488A1 (zh)
EC (1) ECSP16068976A (zh)
ES (1) ES2716685T3 (zh)
HK (1) HK1225747B (zh)
HR (1) HRP20190516T1 (zh)
HU (1) HUE043363T2 (zh)
IL (2) IL246382A0 (zh)
JO (2) JOP20200094A1 (zh)
LT (1) LT3097121T (zh)
ME (1) ME03366B (zh)
MX (2) MX2016009616A (zh)
MY (1) MY184757A (zh)
NZ (1) NZ721678A (zh)
PE (1) PE20170255A1 (zh)
PH (1) PH12016501456A1 (zh)
PL (1) PL3097121T3 (zh)
PT (1) PT3097121T (zh)
RS (1) RS58535B1 (zh)
SG (2) SG11201604939SA (zh)
SI (1) SI3097121T1 (zh)
TN (1) TN2016000272A1 (zh)
TW (3) TW202237655A (zh)
UA (1) UA122479C2 (zh)
UY (1) UY35967A (zh)
WO (1) WO2015112900A1 (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI703984B (zh) * 2015-04-03 2020-09-11 英商阿斯特克斯治療有限公司 用於癌症治療之fgfr/pd-1組合療法
US11091555B2 (en) 2017-05-16 2021-08-17 Five Prime Therapeutics, Inc. Method of treating gastric cancer with anti-FGFR2-IIIb antibodies and modified FOLFOX6 chemotherapy
US11235059B2 (en) 2013-08-01 2022-02-01 Five Prime Therapeutics, Inc. Afucosylated anti-FGFR2IIIB antibodies
US11447553B2 (en) 2015-11-23 2022-09-20 Five Prime Therapeutics, Inc. FGFR2 inhibitors alone or in combination with immune stimulating agents in cancer treatment
TWI781120B (zh) * 2016-11-02 2022-10-21 美商永斯醫療股份有限公司 Ｐｄ-１之抗體及其用途
TWI786044B (zh) * 2016-05-13 2022-12-11 美商再生元醫藥公司 藉由投予ｐｄ-１抑制劑治療皮膚癌之方法
TWI831124B (zh) * 2016-05-06 2024-02-01 美商麥迪紐有限責任公司 雙特異性結合蛋白及其用途

Families Citing this family (530)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8709412B2 (en) * 2001-06-29 2014-04-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulation of TIM receptor activity in combination with cytoreductive therapy
WO2010106051A1 (en) * 2009-03-17 2010-09-23 Universite De La Mediterranee Btla antibodies and uses thereof
CN107898791A (zh) 2010-06-03 2018-04-13 药品循环有限责任公司 布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的应用
SG194701A1 (en) 2011-04-29 2013-12-30 Apexigen Inc Anti-cd40 antibodies and methods of use
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
JP6105578B2 (ja) 2011-07-21 2017-03-29 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式プロテインキナーゼ阻害剤
DK2786996T3 (en) 2011-11-29 2016-12-19 Ono Pharmaceutical Co Hydrochloride PURINONDERIVAT
KR20150032340A (ko) 2012-07-24 2015-03-25 파마시클릭스, 인코포레이티드 브루톤 티로신 키나제(btk)의 억제제에 대한 내성과 관련된 돌연변이
PT2968290T (pt) 2013-03-15 2019-11-27 G1 Therapeutics Inc Protecção transitória de células normais durante a quimioterapia
CA2909160C (en) 2013-04-09 2021-05-25 Lixte Biotechnology, Inc. Formulations of oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes
MX2015015037A (es) 2013-05-02 2016-07-08 Anaptysbio Inc Anticuerpos dirigidos contra la proteina muerte programada-1 (pd-1).
US10010608B2 (en) * 2013-05-31 2018-07-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination therapies for cancer
AR097306A1 (es) 2013-08-20 2016-03-02 Merck Sharp & Dohme Modulación de la inmunidad tumoral
CN112457403B (zh) 2013-09-13 2022-11-29 广州百济神州生物制药有限公司 抗pd1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途
EP3757130A1 (en) 2013-09-26 2020-12-30 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
US10344090B2 (en) 2013-12-12 2019-07-09 Shanghai Hangrui Pharmaceutical Co., Ltd. PD-1 antibody, antigen-binding fragment thereof, and medical application thereof
GB201322626D0 (en) 2013-12-19 2014-02-05 Immutep S A Combined preparations for the treatment of cancer
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
JOP20200094A1 (ar) * 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) * 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
SI3102605T1 (sl) 2014-02-04 2019-04-30 Pfizer Inc. Kombinacija PD-1 antagonista in VEGFR inhibitorja za zdravljenje raka
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
US9394365B1 (en) * 2014-03-12 2016-07-19 Yeda Research And Development Co., Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of alzheimer's disease
US10144778B2 (en) 2014-03-12 2018-12-04 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
US10618963B2 (en) 2014-03-12 2020-04-14 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
WO2017042633A2 (en) * 2015-09-10 2017-03-16 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory t cell levels or activity for treatment of disease and injury of the cns
US10519237B2 (en) 2014-03-12 2019-12-31 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
BR112016018408A2 (pt) 2014-03-14 2017-12-26 Immutep Sas moléculas de anticorpo à lag-3 e usos das mesmas
US9885086B2 (en) 2014-03-20 2018-02-06 Pharmacyclics Llc Phospholipase C gamma 2 and resistance associated mutations
RU2016142476A (ru) 2014-03-31 2018-05-07 Дженентек, Инк. Комбинированная терапия, включающая антиангиогенезные агенты и агонисты, связывающие ох40
KR101923326B1 (ko) 2014-06-06 2018-11-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 글루코코르티코이드-유도 종양 괴사 인자 수용체 (gitr)에 대한 항체 및 그의 용도
CN106604742B (zh) 2014-07-03 2019-01-11 百济神州有限公司 抗pd-l1抗体及其作为治疗剂及诊断剂的用途
WO2016015095A1 (en) * 2014-07-31 2016-02-04 The University Of Western Australia A method for the identification of immunotherapy-drug combinations using a network approach
WO2016025880A1 (en) 2014-08-14 2016-02-18 Novartis Ag Treatment of cancer using gfr alpha-4 chimeric antigen receptor
JP7084138B2 (ja) 2014-08-19 2022-06-14 ノバルティス アーゲー 癌処置に使用するための抗ｃｄ１２３キメラ抗原受容体（ｃａｒ）
MX2017001980A (es) 2014-08-28 2017-05-04 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y metodo para su produccion.
EP3191098A4 (en) 2014-09-12 2018-04-25 G1 Therapeutics, Inc. Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors
WO2016040882A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies of egfr inhibitors
KR20230149327A (ko) 2014-09-17 2023-10-26 노파르티스 아게 입양 면역요법을 위한 키메라 수용체에 의한 세포독성 세포의 표적화
EP3662903A3 (en) * 2014-10-03 2020-10-14 Novartis AG Combination therapies
KR20170068504A (ko) 2014-10-08 2017-06-19 노파르티스 아게 키메라 항원 수용체 요법에 대한 치료 반응성을 예측하는 바이오마커 및 그의 용도
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
SG11201702401RA (en) 2014-10-14 2017-04-27 Novartis Ag Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
CN113694193A (zh) 2014-11-13 2021-11-26 约翰·霍普金斯大学 检查点阻断和微卫星不稳定性
WO2016090034A2 (en) 2014-12-03 2016-06-09 Novartis Ag Methods for b cell preconditioning in car therapy
TWI595006B (zh) 2014-12-09 2017-08-11 禮納特神經系統科學公司 抗ｐｄ－１抗體類和使用彼等之方法
GB201500374D0 (en) 2015-01-09 2015-02-25 Immutep S A Combined preparations for the treatment of cancer
MA41414A (fr) * 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
US11161907B2 (en) 2015-02-02 2021-11-02 Novartis Ag Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof
WO2016130502A1 (en) * 2015-02-09 2016-08-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors and pd-1 inhibitors for treating cancer
CN115350275A (zh) 2015-02-19 2022-11-18 康姆普根有限公司 抗pvrig抗体和使用方法
SG11201706630UA (en) 2015-02-25 2017-09-28 Eisai R&D Man Co Ltd Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
KR20170132171A (ko) 2015-02-26 2017-12-01 메르크 파텐트 게엠베하 암 치료를 위한 ｐｄ­１ ／ ｐｄ­ｌ１ 저해제
AU2015384801B2 (en) * 2015-03-04 2022-01-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
EP3265122B1 (en) 2015-03-04 2022-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of pembrolizumab and eribulin for treating triple-negative breast cancer
JO3746B1 (ar) 2015-03-10 2021-01-31 Aduro Biotech Inc تركيبات وطرق لتنشيط الإشارات المعتمدة على "منبه أو تحفيز جين انترفيرون"
EP3067062A1 (en) * 2015-03-13 2016-09-14 Ipsen Pharma S.A.S. Combination of tasquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pd1 and/or pdl1 inhibitor, for use as a medicament
MA41788A (fr) * 2015-03-17 2021-03-31 Omniox Inc Modulation de l'immunité tumorale par proteines médiatrices de la délivrance d'o2
US11060150B2 (en) * 2015-03-17 2021-07-13 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for assessing and treating cancer
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
EP3280795B1 (en) 2015-04-07 2021-03-24 Novartis AG Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives
EP3283619B1 (en) 2015-04-17 2023-04-05 Novartis AG Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells
WO2016172494A2 (en) 2015-04-23 2016-10-27 The Johns Hopkins University Combination of immunotherapy with local chemotherapy for the treatment of malignancies
US20160347836A1 (en) * 2015-05-28 2016-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of hodgkin's lymphoma using an anti-pd-1 antibody
MY188049A (en) 2015-05-29 2021-11-12 Bristol Myers Squibb Co Antibodies against ox40 and uses thereof
CA3219538A1 (en) * 2015-06-09 2016-12-15 Rexahn Pharmaceuticals, Inc. Fluorocyclopentenylcytosine uses and processes of preparation
KR20180018762A (ko) 2015-06-16 2018-02-21 메르크 파텐트 게엠베하 Pd-l1 길항제 조합 치료
MX2017015896A (es) 2015-06-16 2018-08-09 Eisai R&D Man Co Ltd Agente anticancerigeno.
CN114591433A (zh) 2015-07-13 2022-06-07 西托姆克斯治疗公司 抗pd-1抗体、可活化抗pd-1抗体及其使用方法
RS61532B1 (sr) 2015-07-14 2021-04-29 Bristol Myers Squibb Co Postupak lečenja kancera primenom inhibitora imunološke kontrolne tačke; antitelo koje se vezuje za receptor programirane smrti-1 (pd-1) ili ligand programirane smrti-1 (pd-l1)
BR112018000917A2 (pt) 2015-07-16 2018-09-11 Bioxcel Therapeutics Inc abordagem inovadora para o tratamento de câncer através da imunomodulação
EP3325504A1 (en) 2015-07-21 2018-05-30 Novartis AG Methods for improving the efficacy and expansion of immune cells
CA2993908A1 (en) * 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination of pd-1 antagonist with an egfr inhibitor
US20180207273A1 (en) 2015-07-29 2018-07-26 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
EP3964528A1 (en) * 2015-07-29 2022-03-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3
CN114272371A (zh) * 2015-07-29 2022-04-05 诺华股份有限公司 包含抗pd-1抗体分子的联合疗法
TN2017000554A1 (en) * 2015-07-29 2019-04-12 Novartis Ag Novel combination for use in the treatment of cancer
GEP20227419B (en) 2015-07-30 2022-10-10 Macrogenics Inc Pd-1-binding molecules and methods of use thereof
AU2016306597A1 (en) * 2015-08-07 2018-02-22 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Novel fusion polypeptide specific for LAG-3 and PD-1
SG10202111808WA (en) * 2015-08-11 2021-11-29 Novartis Ag 5-bromo-2,6-di-(1h-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine for use in the treatment of cancer
WO2017030956A1 (en) * 2015-08-14 2017-02-23 Agenus Inc. Method of inducing a t-cell response to phosphopeptides using nucleic acids encoding phosphopeptide mimetics
WO2017040660A1 (en) * 2015-08-31 2017-03-09 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treatment of disease
KR20220131277A (ko) * 2015-09-01 2022-09-27 아게누스 인코포레이티드 항-pd-1 항체 및 이를 이용하는 방법
JP6905163B2 (ja) 2015-09-03 2021-07-21 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア サイトカイン放出症候群を予測するバイオマーカー
US10894044B2 (en) * 2015-09-16 2021-01-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Combination of topoisomerase-I inhibitors with immunotherapy in the treatment of cancer
KR20180054824A (ko) * 2015-09-29 2018-05-24 셀진 코포레이션 Pd-1 결합 단백질 및 이의 사용 방법
JP6952028B2 (ja) * 2015-09-29 2021-10-20 シャンハイ チャンジアン バイオテクノロジー カンパニー リミテッド Ｐｄ−１抗体およびその使用
RU2750675C1 (ru) * 2015-10-02 2021-07-01 Симфоген А/С Антитела против pd-1 и композиции
CA2992863A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies specific for a costimulatory tnf receptor
MX2018003630A (es) 2015-10-02 2018-08-01 F Hoffmann ­La Roche Ag Anticuerpos biespecificos para pd1 y tim3.
CN105175544B (zh) * 2015-10-20 2021-04-09 安徽瀚海博兴生物技术有限公司 一种抗pd-1人源化单克隆抗体及其应用
WO2017079303A1 (en) * 2015-11-02 2017-05-11 The Cleveland Clinic Foundation Sequentially orchestrated immune checkpoint therapy for the treatment and prevention of cancer
EP3370769A4 (en) * 2015-11-03 2019-05-22 Janssen Biotech, Inc. SPECIFIC TO TIM-3 BINDING ANTIBODIES AND THEIR USE
CN108367070B (zh) 2015-11-04 2022-10-28 杜克大学 免疫毒素与检查点抑制剂的组合治疗
CA3003969A1 (en) 2015-11-06 2017-05-11 Orionis Biosciences Nv Bi-functional chimeric proteins and uses thereof
MY189018A (en) 2015-11-18 2022-01-19 Merck Sharp & Dohme Pd1 and/or lag3 binders
CN108495651A (zh) * 2015-12-17 2018-09-04 诺华股份有限公司 抗pd-1的抗体分子及其用途
CN108697794A (zh) 2015-12-17 2018-10-23 诺华股份有限公司 C-met抑制剂和抗pd-1抗体分子的组合及其用途
US10392442B2 (en) 2015-12-17 2019-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Use of anti-PD-1 antibody in combination with anti-CD27 antibody in cancer treatment
KR20180089510A (ko) 2015-12-18 2018-08-08 노파르티스 아게 CD32b를 표적화하는 항체 및 그의 사용 방법
CN109069597A (zh) 2015-12-22 2018-12-21 诺华股份有限公司 间皮素嵌合抗原受体(car)和抗pd-l1抗体抑制剂联用于抗癌治疗
EP3397962A1 (en) * 2015-12-29 2018-11-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from a microsatellite unstable cancer
JP6942726B2 (ja) 2016-01-08 2021-09-29 ユークリセス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド クロメン化合物および第２活性薬剤の併用薬
JP6993699B2 (ja) 2016-01-11 2022-02-03 ウニヴェルズィテート・ツューリヒ ヒトインターロイキン－２に対する免疫刺激性ヒト化モノクローナル抗体及びその融合タンパク質
JP2019503387A (ja) * 2016-01-27 2019-02-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 抗ｐｄ−１抗体および別の抗癌剤の組合せを用いる肺癌の処置法
EP3407912B1 (en) * 2016-01-28 2022-05-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for enhancing the potency of the immune checkpoint inhibitors
CN109071627B (zh) 2016-02-05 2023-04-04 奥里尼斯生物科学私人有限公司 Cd8结合剂
CN109195993B (zh) 2016-02-06 2022-05-10 岸迈生物科技有限公司 串联fab免疫球蛋白及其用途
US20190049453A1 (en) * 2016-02-09 2019-02-14 The General Hospital Corporation Classification and Treatment of Gastric Cancer
AU2017217940B2 (en) 2016-02-12 2024-03-21 Madison Vaccines Inc. Cancer therapy
CN108699142A (zh) 2016-02-17 2018-10-23 诺华股份有限公司 TGFβ2抗体
BR112018067679A2 (pt) 2016-03-04 2019-01-15 Novartis Ag células que expressam múltiplas moléculas do receptor de antígeno quimérico (car) e seu uso
KR102355950B1 (ko) 2016-03-04 2022-01-26 제이엔 바이오사이언시즈 엘엘씨 Tigit에 대한 항체
EP3439670A4 (en) * 2016-04-08 2019-11-27 The Regents of the University of California MODIFIED HYALURONIC ACID HYGELS AND PROTEINS FOR THE TEMPORARY RELEASE OF BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCES
KR102548385B1 (ko) * 2016-04-14 2023-06-28 크리에티브이 마이크로테크, 인크. 암 요법을 위한 치료 결정에서 pd-l1 발현을 사용하는 방법
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
CN109563141A (zh) 2016-05-13 2019-04-02 奥里尼斯生物科学公司 对非细胞结构的治疗性靶向
US11236141B2 (en) 2016-05-13 2022-02-01 Orionis Biosciences BV Targeted mutant interferon-beta and uses thereof
EP3243832A1 (en) 2016-05-13 2017-11-15 F. Hoffmann-La Roche AG Antigen binding molecules comprising a tnf family ligand trimer and pd1 binding moiety
WO2017201281A1 (en) * 2016-05-18 2017-11-23 Mayo Foundation For Medical Education And Research Targeting pd-l1 on tumor cells
JP2019517505A (ja) 2016-06-02 2019-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ リンパ腫処置における抗ｃｄ３０抗体と組み合わせた抗ｐｄ−１抗体の使用
US11083790B2 (en) 2016-06-02 2021-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of Hodgkin lymphoma using an anti-PD-1 antibody
US11332529B2 (en) 2016-06-03 2022-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating colorectal cancer
US20190292260A1 (en) 2016-06-03 2019-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Anti-pd-1 antibody for use in a method of treatment of recurrent small cell lung cancer
KR20230118713A (ko) 2016-06-03 2023-08-11 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 종양을 치료하는 방법에 사용하기 위한 항-pd-1 항체
BR112018075371A2 (pt) * 2016-06-10 2019-03-19 Novartis Ag usos terapêuticos de um inibidor de c-raf
WO2017218707A2 (en) * 2016-06-14 2017-12-21 Xencor, Inc. Bispecific checkpoint inhibitor antibodies
WO2017220988A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Kymab Limited Multispecific antibodies for immuno-oncology
US9567399B1 (en) 2016-06-20 2017-02-14 Kymab Limited Antibodies and immunocytokines
CA3027911A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Nant Holdings Ip, Llc Coordinated treatment regimen to treat a tumor
WO2018009466A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Aduro Biotech, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
JP6993056B2 (ja) 2016-07-05 2022-02-15 ベイジーン リミテッド 癌治療のためのｐｄ－１アンタゴニスト及びｒａｆ阻害剤の組合せ
AU2017302668B9 (en) * 2016-07-28 2023-06-22 Novartis Ag Combination therapies of chimeric antigen receptors and PD-1 inhibitors
CN109963871A (zh) 2016-08-05 2019-07-02 豪夫迈·罗氏有限公司 具有激动活性的多价及多表位抗体以及使用方法
KR20230044038A (ko) 2016-08-09 2023-03-31 키맵 리미티드 항-icos 항체
WO2018031507A1 (en) * 2016-08-09 2018-02-15 Angimmune, Llc Treatment of cancer using a combination of immunomodulation and check point inhibitors
CN110087680B (zh) 2016-08-19 2024-03-19 百济神州有限公司 使用包含btk抑制剂的组合产品治疗癌症
WO2018049015A1 (en) 2016-09-07 2018-03-15 Trustees Of Tufts College Combination therapies using immuno-dash inhibitors and pd-1 antagonists
EA201990672A1 (ru) * 2016-09-14 2019-08-30 Бэйцзин Ханми Фарм. Ко., Лтд. Антитела, специфически связывающиеся с pd-1, и их функциональные фрагменты
CA3035932A1 (en) * 2016-09-14 2018-03-22 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-pd-1 antibodies and their uses
US10766958B2 (en) * 2016-09-19 2020-09-08 Celgene Corporation Methods of treating vitiligo using PD-1 binding antibodies
CN106350488B (zh) * 2016-09-19 2019-09-27 大连大学 用于治疗肿瘤的pd-1封闭cik的制备方法
CN109952317A (zh) * 2016-09-19 2019-06-28 细胞基因公司 使用pd-1结合蛋白治疗免疫病症的方法
WO2018055503A1 (en) * 2016-09-20 2018-03-29 Novartis Ag Combination comprising a pd-1 antagonist and an fgfr4 inhibitor
RU2757316C2 (ru) * 2016-09-21 2021-10-13 СиСТОНЕ ФАРМАСЬЮТИКАЛС Новые моноклональные антитела к белку программируемой смерти 1(pd-1)
EP3515495A4 (en) * 2016-09-26 2020-08-26 Ensemble Group Holdings METHOD OF EVALUATION AND TREATMENT OF CANCER IN HUMANS WITH DYSREGULATED LYMPHATIC SYSTEMS
EP3504234A4 (en) 2016-09-29 2020-12-02 Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. HETERODIMER IMMUNOGLOBULIN CONSTRUCTS AND MANUFACTURING PROCESSES
US11274154B2 (en) 2016-10-06 2022-03-15 Pfizer Inc. Dosing regimen of avelumab for the treatment of cancer
CN116672456A (zh) 2016-10-12 2023-09-01 得克萨斯州大学系统董事会 用于tusc2免疫治疗的方法和组合物
US11084859B2 (en) 2016-10-24 2021-08-10 Orionis Biosciences BV Targeted mutant interferon-gamma and uses thereof
CN110099925A (zh) 2016-10-28 2019-08-06 百时美施贵宝公司 使用抗pd-1抗体治疗尿道上皮癌的方法
SG11201903835WA (en) 2016-11-01 2019-05-30 Anaptysbio Inc Antibodies directed against programmed death- 1 (pd-1)
EP3535295A1 (en) * 2016-11-02 2019-09-11 EngMab Sàrl Bispecific antibody against bcma and cd3 and an immunological drug for combined use in treating multiple myeloma
EA201990875A1 (ru) 2016-11-03 2019-09-30 Бристол-Маерс Сквибб Компани Активируемые антитела против ctla-4 и их применение
EP3534947A1 (en) 2016-11-03 2019-09-11 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods
AU2017355512A1 (en) 2016-11-04 2019-05-23 Aximmune, Inc. Beta-alethine, immune modulators, and uses thereof
CA3043141A1 (en) * 2016-11-18 2018-05-24 Symphogen A/S Anti-pd-1 antibodies and compositions
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
MX2019005858A (es) 2016-11-18 2019-08-12 Beijing Hanmi Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo biespecifico heterodimerico estructural de anticuerpo natural anti-pd-1/anti-her2 y metodo para preparar el mismo.
EP3548083A1 (en) 2016-12-03 2019-10-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods for modulation of car-t cells
EP3548030A4 (en) * 2016-12-05 2020-08-12 G1 Therapeutics, Inc. PRESERVATION OF THE IMMUNE RESPONSE IN CHEMOTHERAPIES
JOP20190133A1 (ar) 2016-12-08 2019-06-02 Innovent Biologics Suzhou Co Ltd أجسام مضادة لـ Tim-3 لمزجها بأجسام مضادة لـ PD-1
CN108239083B (zh) 2016-12-26 2021-08-17 阿里根公司 芳香烃受体调节剂
US11512134B2 (en) 2017-08-01 2022-11-29 Eli Lilly And Company Anti-CD137 antibodies
US20190315852A1 (en) * 2017-01-05 2019-10-17 Netris Pharma Combined treatment with netrin-1 interfering drug and immune checkpoint inhibitors drugs
US11814429B2 (en) * 2017-01-06 2023-11-14 Crescendo Biologics Limited Single domain antibodies to programmed cell death (PD-1)
WO2018129559A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Tesaro, Inc. Methods of treating cancer with anti-pd-1 antibodies
AU2018207303A1 (en) * 2017-01-10 2019-07-25 xCella Biosciences, Inc. Combination tumor treatment with an integrin-binding-Fc fusion protein and immune modulator
US10350266B2 (en) * 2017-01-10 2019-07-16 Nodus Therapeutics, Inc. Method of treating cancer with a multiple integrin binding Fc fusion protein
TWI787230B (zh) 2017-01-20 2022-12-21 法商賽諾菲公司 抗ＴＧＦ-β抗體及其用途
TWI771361B (zh) 2017-01-20 2022-07-21 大陸商大有華夏生物醫藥集團有限公司 人程序性死亡受體pd-1的單株抗體及其片段
AU2018208883B2 (en) * 2017-01-20 2021-02-11 Novartis Ag Combination therapy for the treatment of cancer
WO2018134681A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 Sanofi Anti-tgf-beta antibodies and their use
TWI832600B (zh) 2017-01-20 2024-02-11 美商健臻公司 骨靶向抗體
AU2018209012A1 (en) 2017-01-23 2019-09-12 Crage Medical Co., Limited BCMA-targeting antibody and use thereof
CN108341871A (zh) * 2017-01-24 2018-07-31 三生国健药业（上海）股份有限公司 抗pd-1单克隆抗体及其制备方法和应用
WO2018137681A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Beigene, Ltd. Crystalline forms of (s) -7- (1- (but-2-ynoyl) piperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahy dropyrazolo [1, 5-a] pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof
US11395821B2 (en) 2017-01-30 2022-07-26 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of EGFR-driven cancer with fewer side effects
JOP20190187A1 (ar) 2017-02-03 2019-08-01 Novartis Ag مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7
EP3576765A4 (en) 2017-02-06 2020-12-02 Orionis Biosciences, Inc. TARGETED ENGINEERING INTERFERON AND USES OF IT
US11384154B2 (en) 2017-02-06 2022-07-12 Orionis Biosciences BV Targeted chimeric proteins and uses thereof
CN110290808B (zh) 2017-02-10 2023-07-11 诺华股份有限公司 1-(4-氨基-5-溴-6-(1h-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)-1h-吡唑-4-醇及其在治疗癌症中的用途
TWI674261B (zh) 2017-02-17 2019-10-11 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 Nlrp3 調節劑
MA47604A (fr) 2017-02-21 2020-01-01 Regeneron Pharma Anticorps anti-pd-1 pour le traitement du cancer du poumon
AU2018229278A1 (en) 2017-02-28 2019-10-17 Sanofi Therapeutic RNA
WO2018162944A1 (en) 2017-03-04 2018-09-13 Shenzhen Runshin Bioscience Recombinant antibodies to programmed death 1 (pd-1) and uses therefor
EP3601355A1 (en) 2017-03-31 2020-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
EP3600387A1 (en) 2017-03-31 2020-02-05 Boehringer Ingelheim International GmbH Anticancer combination therapy
US11591409B2 (en) * 2017-04-01 2023-02-28 Beijing Hanmi Pharm. Co., Ltd. Anti-PD-L1/anti-PD-1 natural antibody structure-like heterodimeric bispecific antibody and preparation thereof
EP3606960A1 (en) * 2017-04-03 2020-02-12 Oncologie, Inc. Methods for treating cancer using ps-targeting antibodies with immuno-oncology agents
AU2018247765B2 (en) 2017-04-03 2023-11-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Immunoconjugates of an Anti-PD-1 antibody with a mutant IL-2 or with IL-15
JP2020516604A (ja) 2017-04-05 2020-06-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗がん併用療法
US11939380B2 (en) 2017-04-05 2024-03-26 Les Laboratoires Servier Combination therapies targeting PD-1, TIM-3, and LAG-3
TWI690538B (zh) 2017-04-05 2020-04-11 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 特異性結合至pd1至lag3的雙特異性抗體
US11603407B2 (en) 2017-04-06 2023-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stable antibody formulation
US11559537B2 (en) 2017-04-07 2023-01-24 Trustees Of Tufts College Combination therapies using caspase-1 dependent anticancer agents and PGE2 antagonists
TWI788340B (zh) 2017-04-07 2023-01-01 美商必治妥美雅史谷比公司 抗icos促效劑抗體及其用途
IL269970B (en) 2017-04-14 2022-09-01 Tallac Therapeutics Inc Polynucleotides that modulate the immune system, their antibody binding, and methods of using them
WO2018231339A2 (en) * 2017-04-20 2018-12-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Anti-phosphotyrosinylated pd-1 antibodies and uses thereof
CN106939049B (zh) * 2017-04-20 2019-10-01 苏州思坦维生物技术股份有限公司 拮抗抑制人pd-1抗原与其配体结合的单克隆抗体及其制备方法与应用
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
KR20200006115A (ko) * 2017-05-16 2020-01-17 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-gitr 효능제 항체에 의한 암의 치료
AR111760A1 (es) 2017-05-19 2019-08-14 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de tumores sólidos mediante administración intratumoral
EP4245375A3 (en) 2017-05-30 2023-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Compositions comprising a combination of an anti-lag-3 antibody, a pd-1 pathway inhibitor, and an immunotherapeutic agent
SI3631454T1 (sl) 2017-05-30 2023-12-29 Bristol-Myers Squibb Company Zdravljenje lag-3 pozitivnih tumorjev
JP7301002B2 (ja) 2017-05-30 2023-06-30 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗ｌａｇ－３抗体または抗ｌａｇ－３抗体および抗ｐｄ－１もしくは抗ｐｄ－ｌ１抗体を含む組成物
JOP20190279A1 (ar) 2017-05-31 2019-11-28 Novartis Ag الصور البلورية من 5-برومو -2، 6-داي (1h-بيرازول -1-يل) بيريميدين -4- أمين وأملاح جديدة
KR20200041834A (ko) 2017-06-01 2020-04-22 젠코어 인코포레이티드 Cd123 및 cd3에 결합하는 이중특이성 항체
MX2019014265A (es) 2017-06-01 2020-08-03 Compugen Ltd Tratamientos conjuntos triples con anticuerpos.
JP2020522508A (ja) 2017-06-01 2020-07-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 抗ｐｄ−１抗体を用いる腫瘍の治療方法
WO2018223004A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Xencor, Inc. Bispecific antibodies that bind cd20 and cd3
US11198726B2 (en) 2017-06-02 2021-12-14 Boerhinger Ingelheim International Gmbh Anti-cancer combination therapy
MX2019014268A (es) 2017-06-02 2020-08-03 Juno Therapeutics Inc Artículos de manufactura y métodos para tratamiento usando terapia celular adoptiva.
CA3065516A1 (en) 2017-06-05 2018-12-13 Janssen Biotech, Inc. Antibodies that specifically bind pd-1 and methods of use
JP2020523018A (ja) * 2017-06-09 2020-08-06 プロビデンス ヘルス アンド サービシーズ−オレゴン がんの処置のための腫瘍反応性ヒトｔ細胞の同定のためのｃｄ３９およびｃｄ１０３の使用
WO2018229715A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 Novartis Ag Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof
GB201709808D0 (en) 2017-06-20 2017-08-02 Kymab Ltd Antibodies
CR20190593A (es) 2017-06-22 2020-05-10 Novartis Ag Moléculas de anticuerpo que se unen a cd73 y usos de las mismas
WO2018235056A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag IL-1BETA BINDING ANTIBODIES FOR USE IN THE TREATMENT OF CANCER
EP3642240A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
WO2018234879A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag USE OF IL-1β BINDING ANTIBODIES IN THE TREATMENT OF CANCER
CN110799537B (zh) * 2017-06-25 2023-07-28 西雅图免疫公司 抗pd-1抗体及其制备和使用方法
EP3645569A4 (en) * 2017-06-26 2021-03-24 BeiGene, Ltd. IMMUNOTHERAPY FOR LIVER CELL CARCINOMA
KR20200022447A (ko) 2017-06-27 2020-03-03 노파르티스 아게 항-tim-3 항체의 투여 요법 및 그의 용도
EP3421494A1 (en) 2017-06-29 2019-01-02 Sanofi Use of isatuximab in combination with an anti-pd-1 antibody
CA3067602A1 (en) 2017-06-29 2019-01-03 Juno Therapeutics, Inc. Mouse model for assessing toxicities associated with immunotherapies
CA3068929A1 (en) * 2017-07-06 2019-01-10 Merus N.V. Binding molecules that modulate a biological activity expressed by a cell
CN111094346A (zh) * 2017-07-06 2020-05-01 塔斯克疗法有限公司 用于肿瘤特异性细胞消耗的化合物和方法
AR112603A1 (es) * 2017-07-10 2019-11-20 Lilly Co Eli Anticuerpos biespecíficos inhibidores de punto de control
CN110914258A (zh) 2017-07-14 2020-03-24 先天肿瘤免疫公司 Nlrp3调节剂
AU2018302283A1 (en) 2017-07-20 2020-02-06 Novartis Ag Dosage regimens of anti-LAG-3 antibodies and uses thereof
EP3658565B1 (en) 2017-07-28 2022-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
JP7079171B2 (ja) 2017-08-03 2022-06-01 アムジエン・インコーポレーテツド インターロイキン－２１ムテイン及び治療方法
JP7208225B2 (ja) 2017-08-31 2023-01-18 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗癌剤としての環状ジヌクレオチド
JP7316263B2 (ja) 2017-08-31 2023-07-27 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗癌剤としての環状ジヌクレオチド
WO2019046498A1 (en) 2017-08-31 2019-03-07 Bristol-Myers Squibb Company CYCLIC DINUCLEOTIDES AS ANTICANCER AGENTS
WO2019051164A1 (en) 2017-09-07 2019-03-14 Augusta University Research Institute, Inc. ANTIBODIES AGAINST PROTEIN 1 OF PROGRAMMED CELL DEATH
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
UY37900A (es) 2017-09-26 2019-04-30 Novartis Ag Nuevos derivados de rapamicina
WO2019063802A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh ANTICANCER ANTI-IGF POLY THERAPY, ANTI PD-1
US10973882B2 (en) 2017-10-03 2021-04-13 Cedars-Sinai Medical Center Methods for reducing severity of pulmonary fibrosis
EP3692073A4 (en) * 2017-10-03 2021-05-26 Cedars-Sinai Medical Center METHOD OF TARGETING THE IMMUNE CHECK POINT PD1 SIGNAL PATH FOR TREATMENT OF LUNG FIBROSIS
US11660311B2 (en) 2017-10-10 2023-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
JP2020536894A (ja) 2017-10-15 2020-12-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 腫瘍処置法
WO2019079261A1 (en) 2017-10-16 2019-04-25 Bristol-Myers Squibb Company CYCLIC DINUCLEOTIDES AS ANTICANCER AGENTS
WO2019081983A1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Novartis Ag CD32B TARGETING ANTIBODIES AND METHODS OF USE
WO2019089858A2 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
SG11202003866QA (en) 2017-11-01 2020-05-28 Juno Therapeutics Inc Chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen (bcma)
MA49911A (fr) 2017-11-01 2020-06-24 Juno Therapeutics Inc Anticorps et récepteurs antigéniques chimériques spécifiques de l'antigene de maturation des lymphocytes b
SG11202003626RA (en) 2017-11-06 2020-05-28 Bristol Myers Squibb Co Methods of treating a tumor
CN111213059B (zh) 2017-11-06 2024-01-09 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
US11312770B2 (en) * 2017-11-08 2022-04-26 Xencor, Inc. Bispecific and monospecific antibodies using novel anti-PD-1 sequences
AU2018369841A1 (en) 2017-11-14 2020-05-07 Pfizer Inc. EZH2 inhibitor combination therapies
CN109793892B (zh) * 2017-11-16 2022-07-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种抗pd-1抗体在制备治疗食管癌的药物中的用途
JP2021503478A (ja) 2017-11-16 2021-02-12 ノバルティス アーゲー 組み合わせ治療
WO2019096194A1 (zh) * 2017-11-16 2019-05-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 Pd-1抗体和vegfr抑制剂联合治疗小细胞肺癌的用途
WO2019099977A2 (en) 2017-11-20 2019-05-23 Ariagen, Inc. Indole compounds and their use
CN111801334B (zh) 2017-11-29 2023-06-09 百济神州瑞士有限责任公司 使用包含btk抑制剂的组合治疗惰性或侵袭性b-细胞淋巴瘤
JP2021509009A (ja) 2017-11-30 2021-03-18 ノバルティス アーゲー Ｂｃｍａターゲティングキメラ抗原受容体及びその使用
US20200384069A1 (en) * 2017-12-01 2020-12-10 Soricimed Biopharma Inc. Trpv6 inhibitors and combination therapies for treating cancers
EP3720879B1 (en) * 2017-12-05 2022-05-11 Progastrine et Cancers S.à r.l. Combination therapy between anti-progastrin antibody and immunotherapy to treat cancer
MA51184A (fr) 2017-12-15 2020-10-21 Juno Therapeutics Inc Molécules de liaison à l'anti-cct5 et procédés d'utilisation associés
EP3728314A1 (en) 2017-12-19 2020-10-28 Kymab Limited Bispecific antibody for icos and pd-l1
US20220133788A1 (en) * 2017-12-19 2022-05-05 The Johns Hopkins University Baff therapy to promote anti-tumor immunity
CN112218651A (zh) 2018-01-08 2021-01-12 诺华公司 用于与嵌合抗原受体疗法组合的免疫增强rna
JOP20200172A1 (ar) 2018-01-12 2020-07-12 Amgen Inc الأجسام المضادة لـ pd-1 وطرق العلاج
CA3084518A1 (en) 2018-01-15 2019-07-18 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies and variants thereof against pd-1
WO2019143607A1 (en) 2018-01-16 2019-07-25 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating cancer with antibodies against tim3
EP3743061A1 (en) 2018-01-22 2020-12-02 Pascal Biosciences Inc. Cannabinoids and derivatives for promoting immunogenicity of tumor and infected cells
WO2019144098A1 (en) 2018-01-22 2019-07-25 Bristol-Myers Squibb Company Compositions and methods of treating cancer
CN108314734B (zh) * 2018-01-31 2021-11-05 中国药科大学 抗pd-1单克隆抗体及其应用
CN111655730A (zh) 2018-01-31 2020-09-11 豪夫迈·罗氏有限公司 包含与lag3结合的抗原结合位点的双特异性抗体
MA54118A (fr) 2018-01-31 2021-09-15 Celgene Corp Polythérapie utilisant une thérapie cellulaire adoptive et un inhibiteur de point de contrôle
WO2019152660A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Novartis Ag Combination therapy using a chimeric antigen receptor
JP2021513361A (ja) 2018-02-05 2021-05-27 オリオニス バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド 線維芽細胞結合物質およびその使用
WO2019153200A1 (zh) 2018-02-08 2019-08-15 北京韩美药品有限公司 抗pd-1/抗her2天然抗体结构样异源二聚体形式双特异抗体及其制备
WO2019160956A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Novartis Ag Chimeric antigen receptor therapy in combination with il-15r and il15
US10519187B2 (en) 2018-02-13 2019-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
GB201802573D0 (en) 2018-02-16 2018-04-04 Crescendo Biologics Ltd Therapeutic molecules that bind to LAG3
US20200399348A1 (en) * 2018-02-20 2020-12-24 Emory University HPV Proteins, Antibodies, and Uses in Managing Abnormal Epithelial Cell Growth
WO2019173587A1 (en) 2018-03-08 2019-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
TW202003034A (zh) 2018-03-13 2020-01-16 英商塔斯克療法有限公司 抗-cd25抗體藥劑
US20190284553A1 (en) 2018-03-15 2019-09-19 KSQ Therapeutics, Inc. Gene-regulating compositions and methods for improved immunotherapy
KR20210003099A (ko) * 2018-03-19 2021-01-11 아베오미 코포레이션 세포예정사 리간드 1 (pd-l1)에 대한 고 친화도 중화 단일클론 항체 및 이의 용도
WO2019180576A1 (en) * 2018-03-20 2019-09-26 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
KR20240017090A (ko) 2018-03-23 2024-02-06 일라이 릴리 앤드 캄파니 항-pd-1 항체와의 조합을 위한 항-cd137 항체
US11242393B2 (en) 2018-03-23 2022-02-08 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against MICA and/or MICB and uses thereof
JP2021519771A (ja) 2018-03-30 2021-08-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 腫瘍を処置する方法
US20210155703A1 (en) 2018-04-04 2021-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Anti-cd27 antibodies and uses thereof
US20210147547A1 (en) 2018-04-13 2021-05-20 Novartis Ag Dosage Regimens For Anti-Pd-L1 Antibodies And Uses Thereof
AU2019256539A1 (en) 2018-04-18 2020-11-26 Xencor, Inc. PD-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing IL-15/IL-15Ra Fc-fusion proteins and PD-1 antigen binding domains and uses thereof
EP3781596A1 (en) 2018-04-18 2021-02-24 Xencor, Inc. Il-15/il-15ra heterodimeric fc fusion proteins and uses thereof
JP7351850B2 (ja) 2018-04-25 2023-09-27 イネイト・テューマー・イミュニティ・インコーポレイテッド Ｎｌｒｐ３修飾因子
WO2019213282A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
MX2020011588A (es) * 2018-05-03 2020-12-07 Shanghai Epimab Biotherapeutics Co Ltd Anticuerpos de alta afinidad a pd-1 y lag-3 y proteinas de union bispecificas preparadas a partir de las mismas.
EP3569618A1 (en) 2018-05-19 2019-11-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Antagonizing cd73 antibody
TWI806870B (zh) * 2018-05-23 2023-07-01 中國大陸商大有華夏生物醫藥集團有限公司 抗pd-1抗體及其用途
AR126019A1 (es) 2018-05-30 2023-09-06 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
WO2019232244A2 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
US20210253614A1 (en) 2018-05-31 2021-08-19 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions and methods for inhibiting cd73
CR20200571A (es) 2018-06-01 2021-01-18 Novartis Ag Moléculas de únion contra bcma y usos de las mismas
CN112512578A (zh) 2018-06-01 2021-03-16 诺华股份有限公司 结合cd123和cd3的双特异性抗体的给药
MX2020014091A (es) 2018-06-23 2021-05-27 Genentech Inc Metodos para tratar el cancer de pulmon con un antagonista de fijacion al eje pd-1, un agente de platino y un inhibidor de la topoisomerasa ii.
CN110680919A (zh) * 2018-07-06 2020-01-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 Cdk4/6抑制剂联合免疫治疗在制备治疗肿瘤的药物的用途
FI3820573T3 (fi) 2018-07-10 2023-11-01 Novartis Ag 3-(5-hydroksi-1-oksoisoindolin-2-yyli)piperidiini-2,6-dionijohdannaisia ja niiden käyttö ikaros-perheen sinkkisormi 2 (ikzf2) -riippuvaisten sairauksien hoidossa
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
TW202011991A (zh) 2018-07-18 2020-04-01 美商建南德克公司 用pd-1軸結合拮抗劑、抗代謝劑及鉑劑治療肺癌之方法
CR20210045A (es) 2018-07-25 2021-06-18 Novartis Ag Inhibidores de inflamasoma nlrp3
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
US20210238287A1 (en) 2018-07-26 2021-08-05 Bristol-Myers Squibb Company LAG-3 Combination Therapy for the Treatment of Cancer
EP3837014B1 (en) 2018-08-16 2022-10-19 Innate Tumor Immunity, Inc. Imidazo[4,5-c]quinoline derived nlrp3-modulators
CN112996567A (zh) 2018-08-16 2021-06-18 先天肿瘤免疫公司 咪唑并[4,5-c]喹啉衍生的nlrp3-调节剂
US11572360B2 (en) 2018-08-16 2023-02-07 Innate Tumor Immunity, Inc. Substituted 4-amino-1H-imidazo[4,5-c]quinoline compounds and improved methods for their preparation
TW202026423A (zh) 2018-08-24 2020-07-16 法商賽諾菲公司 用於實體瘤癌症的治療性ｒｎａ
WO2020044252A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Novartis Ag Dosage regimes for anti-m-csf antibodies and uses thereof
JP2021535169A (ja) 2018-09-03 2021-12-16 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｔｅａｄモジュレーターとして有用なカルボキサミドおよびスルホンアミド誘導体
WO2020049534A1 (en) 2018-09-07 2020-03-12 Novartis Ag Sting agonist and combination therapy thereof for the treatment of cancer
US20210347851A1 (en) 2018-09-28 2021-11-11 Novartis Ag Cd19 chimeric antigen receptor (car) and cd22 car combination therapies
EP3856779A1 (en) 2018-09-28 2021-08-04 Novartis AG Cd22 chimeric antigen receptor (car) therapies
EP3861016A2 (en) 2018-10-03 2021-08-11 Xencor, Inc. Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins
EP3864046A1 (en) 2018-10-09 2021-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Anti-mertk antibodies for treating cancer
WO2020079581A1 (en) 2018-10-16 2020-04-23 Novartis Ag Tumor mutation burden alone or in combination with immune markers as biomarkers for predicting response to targeted therapy
AU2019361124A1 (en) 2018-10-19 2021-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for melanoma
US20210380693A1 (en) 2018-10-23 2021-12-09 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
EP3873532A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Novartis AG Dc-sign antibody drug conjugates
EP3873943A2 (en) 2018-11-01 2021-09-08 Juno Therapeutics, Inc. Methods for treatment using chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen
CN113614108A (zh) 2018-11-01 2021-11-05 朱诺治疗学股份有限公司 G蛋白偶合受体c类5族成员d(gprc5d)特异性嵌合抗原受体
US20220008465A1 (en) 2018-11-16 2022-01-13 Juno Therapeutics, Inc. Methods of dosing engineered t cells for the treatment of b cell malignancies
JP2022509942A (ja) 2018-11-16 2022-01-25 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗ｎｋｇ２ａ抗体およびその使用
WO2020106695A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Ariagen, Inc. Methods of treating cancer
JP2022513685A (ja) 2018-11-30 2022-02-09 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 養子細胞療法を用いた処置のための方法
KR20210099066A (ko) 2018-12-04 2021-08-11 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 암의 치료를 위한 작용제로서 사용하기 위한 cdk9 억제제 및 그의 다형체
EP3891508A1 (en) 2018-12-04 2021-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Methods of analysis using in-sample calibration curve by multiple isotopologue reaction monitoring
EP3666905A1 (en) 2018-12-11 2020-06-17 Sanofi E. coli positive for pks island as marker of positive response to anti-pd1 therapy in colorectal cancer
CA3117710A1 (en) 2018-12-11 2020-06-18 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Alk5 inhibitors
WO2020128972A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Novartis Ag Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
EP3897853A1 (en) 2018-12-20 2021-10-27 Xencor, Inc. Targeted heterodimeric fc fusion proteins containing il-15/il-15ra and nkg2d antigen binding domains
JP2022515760A (ja) 2018-12-21 2022-02-22 ノバルティス アーゲー Ｐｍｅｌ１７に対する抗体及びその結合体
WO2020128637A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Novartis Ag Use of il-1 binding antibodies in the treatment of a msi-h cancer
WO2020128613A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Novartis Ag Use of il-1beta binding antibodies
AU2019406840A1 (en) 2018-12-21 2021-06-03 Novartis Ag Use of IL-1 beta antibodies in the treatment or prevention of myelodysplastic syndrome
EP3898674A1 (en) 2018-12-21 2021-10-27 Novartis AG Use of il-1beta binding antibodies
CN111349162A (zh) * 2018-12-21 2020-06-30 神州细胞工程有限公司 人源化抗pd-1抗体及其用途
EP3899951A1 (en) 2018-12-23 2021-10-27 F. Hoffmann-La Roche AG Tumor classification based on predicted tumor mutational burden
CN111423512B (zh) * 2019-01-10 2024-01-05 北京比洋生物技术有限公司 阻断血管内皮细胞生长且活化t细胞的多靶向融合蛋白和包含其的药物组合物
MX2021008326A (es) 2019-01-11 2021-08-05 Lilly Co Eli Anticuerpos contra tim-3 y combinaciones con otros inhibidores de puntos de regulacion para el tratamiento del cancer.
JP7335341B2 (ja) 2019-01-14 2023-08-29 イネイト・テューマー・イミュニティ・インコーポレイテッド Ｎｌｒｐ３モジュレーター
EP3911417B1 (en) 2019-01-14 2022-10-26 Innate Tumor Immunity, Inc. Heterocyclic nlrp3 modulators , for use in the treatment of cancer
JP2022518399A (ja) 2019-01-14 2022-03-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ－１軸結合アンタゴニスト及びｒｎａワクチンを用いてがんを処置する方法
EP3911642A1 (en) 2019-01-14 2021-11-24 Innate Tumor Immunity, Inc. Nlrp3 modulators
EP3911416A1 (en) 2019-01-14 2021-11-24 Innate Tumor Immunity, Inc. Substituted quinazolines as nlrp3 modulators, for use in the treatment of cancer
JP2022518236A (ja) 2019-01-21 2022-03-14 サノフイ 進行期固形腫瘍がんに対する治療用ｒｎａおよび抗ｐｄ１抗体
TW202043466A (zh) 2019-01-25 2020-12-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 編碼ccl21之重組棒狀病毒
PE20212198A1 (es) 2019-01-29 2021-11-16 Juno Therapeutics Inc Anticuerpos y receptores quimericos de antigenos especificos para receptor 1 huerfano tipo receptor tirosina-cinasa (ror1)
US20220133873A1 (en) * 2019-02-08 2022-05-05 Madison Vaccines Inc. Cancer therapy
WO2020167990A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
BR112021015487A2 (pt) 2019-02-12 2021-10-05 Novartis Ag Combinação farmacêutica que compreende tno155 e um inibidor de pd-1
WO2020165834A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Novartis Ag Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
CA3124935A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Novartis Ag 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
US20220088075A1 (en) 2019-02-22 2022-03-24 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Combination therapies of egfrviii chimeric antigen receptors and pd-1 inhibitors
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
MX2021011289A (es) 2019-03-22 2021-11-03 Sumitomo Pharma Oncology Inc Composiciones que comprenden moduladores de isoenzima m2 muscular de piruvato cinasa pkm2 y metodos de tratamiento que usan las mismas.
KR20210146349A (ko) 2019-03-28 2021-12-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 종양을 치료하는 방법
KR20210146348A (ko) 2019-03-28 2021-12-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 종양을 치료하는 방법
EP3956327A1 (en) 2019-04-15 2022-02-23 Ariagen, Inc. Chiral indole compounds and their use
BR112021020867A2 (pt) 2019-04-19 2022-01-04 Genentech Inc Anticorpos, ácido nucleico, vetor, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, usos do anticorpo, método de tratamento de um indivíduo com câncer e método para reduzir a depuração
EP3725370A1 (en) 2019-04-19 2020-10-21 ImmunoBrain Checkpoint, Inc. Modified anti-pd-l1 antibodies and methods and uses for treating a neurodegenerative disease
WO2020231766A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Bristol-Myers Squibb Company AGONISTS OF ROR GAMMAt
WO2020231713A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Bristol-Myers Squibb Company AGONISTS OF ROR GAMMAt
AR119731A1 (es) 2019-05-17 2022-01-05 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3
US20220241412A1 (en) 2019-05-24 2022-08-04 Pfizer Inc. Combination therapies using cdk inhibitors
EP3976832A1 (en) 2019-05-30 2022-04-06 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject suitable for an immuno-oncology (i-o) therapy
CN114174537A (zh) 2019-05-30 2022-03-11 百时美施贵宝公司 细胞定位特征和组合疗法
WO2020243563A1 (en) 2019-05-30 2020-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures for suitability to immuno-oncology therapy
KR20220028075A (ko) 2019-07-03 2022-03-08 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 티로신 키나제 비-수용체 1 (tnk1) 억제제 및 그의 용도
US11083705B2 (en) 2019-07-26 2021-08-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumor
WO2021024020A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer
WO2021026179A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Bristol-Myers Squibb Company AGONISTS OF ROR GAMMAt
TW202124446A (zh) 2019-09-18 2021-07-01 瑞士商諾華公司 與ｅｎｔｐｄ２抗體之組合療法
EP4031578A1 (en) 2019-09-18 2022-07-27 Novartis AG Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
EP4031873A1 (en) 2019-09-22 2022-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Quantitative spatial profiling for lag-3 antagonist therapy
CN114728070A (zh) 2019-09-25 2022-07-08 百时美施贵宝公司 用于癌症疗法的复合生物标记物
KR20220069964A (ko) 2019-09-25 2022-05-27 씨젠 인크. 조혈암의 치료를 위한 항-cd30 adc, 항-pd-1 및 화학치료제 조합
WO2021067863A2 (en) 2019-10-03 2021-04-08 Xencor, Inc. Targeted il-12 heterodimeric fc-fusion proteins
WO2021079188A1 (en) 2019-10-21 2021-04-29 Novartis Ag Combination therapies with venetoclax and tim-3 inhibitors
BR112022007179A2 (pt) 2019-10-21 2022-08-23 Novartis Ag Inibidores de tim-3 e usos dos mesmos
TW202137984A (zh) 2019-10-29 2021-10-16 日商衛材R&D企管股份有限公司 用於治療癌症之PD-1拮抗劑、VEGFR/FGFR/RET酪胺酸激酶抑制劑及CBP/β-連環蛋白抑制劑之組合
CN115298549A (zh) 2019-11-05 2022-11-04 百时美施贵宝公司 M蛋白测定及其用途
WO2021092220A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
WO2021092221A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
MX2022005474A (es) 2019-11-08 2022-06-02 Bristol Myers Squibb Co Tratamiento de melanoma con antagonistas del gen 3 de activacion de linfocitos (lag-3).
JP2023501989A (ja) 2019-11-13 2023-01-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物および使用方法
WO2021097256A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
US20230000864A1 (en) 2019-11-22 2023-01-05 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Solid dose pharmaceutical composition
CN114728941A (zh) 2019-11-22 2022-07-08 施万生物制药研发Ip有限责任公司 作为alk5抑制剂的经取代的1,5-萘啶或喹啉
US20210228676A1 (en) 2019-12-09 2021-07-29 Seagen Inc. Combination Therapy With LIV1-ADC and PD-1 Antagonist
BR112022009631A2 (pt) 2019-12-19 2022-08-09 Bristol Myers Squibb Co Combinações de inibidores de dgk e antagonistas do ponto de checagem
US20230056470A1 (en) 2019-12-20 2023-02-23 Novartis Ag Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases
JP2023510323A (ja) 2020-01-10 2023-03-13 イネイト・テューマー・イミュニティ・インコーポレイテッド Ｎｌｒｐ３モジュレーター
WO2021143826A1 (zh) * 2020-01-17 2021-07-22 信达生物制药(苏州)有限公司 重组抗程序性死亡受体1和抗分化抗原簇137双特异性抗体制剂及其用途
US20230058489A1 (en) 2020-01-17 2023-02-23 Novartis Ag Combination comprising a tim-3 inhibitor and a hypomethylating agent for use in treating myelodysplastic syndrome or chronic myelomonocytic leukemia
CA3168923A1 (en) 2020-01-30 2021-08-05 ONA Therapeutics S.L. Combination therapy for treatment of cancer and cancer metastasis
EP4096708A1 (en) 2020-01-31 2022-12-07 Genentech, Inc. Methods of inducing neoepitope-specific t cells with a pd-1 axis binding antagonist and an rna vaccine
US20230087600A1 (en) 2020-02-06 2023-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Il-10 and uses thereof
EP4110341A2 (en) 2020-02-28 2023-01-04 Novartis AG A triple pharmaceutical combination comprising dabrafenib, an erk inhibitor and a raf inhibitor
WO2021171264A1 (en) 2020-02-28 2021-09-02 Novartis Ag Dosing of a bispecific antibody that binds cd123 and cd3
JP2023515566A (ja) 2020-02-28 2023-04-13 タラック セラピューティクス，インク． トランスグルタミナーゼ媒介コンジュゲーション
CA3174442A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 ONA Therapeutics S.L. Anti-cd36 antibodies and their use to treat cancer
EP4114398A1 (en) 2020-03-06 2023-01-11 Celgene Quanticel Research, Inc. Combination of an lsd-1 inhibitor and nivolumab for use in treating sclc or sqnsclc
EP3878446A1 (en) 2020-03-09 2021-09-15 Universite De Geneve Hsd11b1 inhibitors for use in immunotherapy and uses thereof
PE20230821A1 (es) 2020-03-23 2023-05-19 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos anti-ccr8 para el tratamiento del cancer
TW202204339A (zh) 2020-03-31 2022-02-01 美商施萬生物製藥研發 Ip有限責任公司 經取代的嘧啶及使用方法
BR112022020333A2 (pt) 2020-04-10 2022-11-22 Juno Therapeutics Inc Métodos e usos relacionados à terapia celular projetada com um receptor de antígeno quimérico que alveja o antígeno de maturação de células b
US20230181756A1 (en) 2020-04-30 2023-06-15 Novartis Ag Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer
WO2021226984A1 (zh) * 2020-05-15 2021-11-18 三生国健药业（上海）股份有限公司 一种抗pd-1和pd-l1的四价双特异性抗体
BR112022021447A2 (pt) 2020-05-19 2022-12-13 Boehringer Ingelheim Int Moléculas de ligação para o tratamento de câncer
CN111537726A (zh) * 2020-05-29 2020-08-14 武汉大学 高效定量检测细胞外囊泡中pd-l1水平的方法、elisa试剂盒及使用方法
MX2022015157A (es) 2020-06-02 2023-01-16 Arcus Biosciences Inc Anticuerpos para tigit.
IL298648A (en) 2020-06-03 2023-01-01 Boehringer Ingelheim Int Recombinant rhabdovirus coding for a fc fusion protein with a cd80 extracellular site
TW202214623A (zh) 2020-06-10 2022-04-16 美商施萬生物製藥研發 Ip有限責任公司 結晶型alk5抑制劑及其用途
CA3185455A1 (en) 2020-06-11 2021-12-16 Novartis Ag Zbtb32 inhibitors and uses thereof
US10988479B1 (en) 2020-06-15 2021-04-27 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of trilaciclib and methods of manufacture thereof
JP2023531676A (ja) 2020-06-23 2023-07-25 ノバルティス アーゲー ３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピぺリジン－２，６－ジオン誘導体を含む投与レジメン
US20220023405A1 (en) 2020-06-30 2022-01-27 Dcprime B.V. Use of leukemia-derived cells in ovarian cancer vaccines
CA3182579A1 (en) 2020-07-07 2022-01-13 Ugur Sahin Therapeutic rna for hpv-positive cancer
WO2022009157A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 Novartis Ag Lhc165 and spartalizumab combinations for treating solid tumors
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
CN116134027A (zh) 2020-08-03 2023-05-16 诺华股份有限公司 杂芳基取代的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
WO2022047189A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for hepatocellular carcinoma
EP4204453A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Bristol-Myers Squibb Company Cell localization signature and immunotherapy
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043558A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
MX2023002570A (es) 2020-09-02 2023-05-19 Pharmabcine Inc Terapia de combinacion de un antagonista de pd-1 y un antagonista para vegfr-2 para tratar a pacientes con cancer.
PE20240492A1 (es) 2020-09-14 2024-03-15 Boehringer Ingelheim Int Vacuna heterologa de estimulo primario
AU2021347967A1 (en) 2020-09-24 2023-06-01 Merck Sharp & Dohme Llc Stable formulations of programmed death receptor 1 (pd-1) antibodies and hyaluronidase variants and fragments thereof and methods of use thereof
CN111920948B (zh) * 2020-09-25 2021-02-02 安可瑞(山西)生物细胞有限公司 包含免疫细胞的药物组合物用于治疗癌症
WO2022076318A1 (en) 2020-10-05 2022-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods for concentrating proteins
WO2022076596A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicle-aso constructs targeting stat6
TW202233671A (zh) 2020-10-20 2022-09-01 美商建南德克公司 Ｐｅｇ結合抗ｍｅｒｔｋ抗體及其使用方法
CA3196496A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 Laurence David TOMS Lag-3 antagonist therapy for lung cancer
MX2023004847A (es) 2020-10-28 2023-07-11 Ikena Oncology Inc Combinación de un inhibidor del receptor de hidrocarburos de arilo (ahr) con un inhibidor de pdx o doxorrubicina.
WO2022093981A1 (en) 2020-10-28 2022-05-05 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists
EP4240766A2 (en) 2020-11-04 2023-09-13 Genentech, Inc. Subcutaneous dosing of anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
MX2023005131A (es) 2020-11-04 2023-05-25 Genentech Inc Dosis para el tratamiento con anticuerpos biespecificos anti-cd20/anti-cd3 y conjugados anticuerpo farmaco anti-cd79b.
WO2022098638A2 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2022097060A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Novartis Ag Cd19 binding molecules and uses thereof
KR20230117162A9 (ko) 2020-12-02 2024-03-21 제넨테크, 인크. 신보조 및 보조 요로상피 암종 요법을 위한 방법 및 조성물
WO2022118197A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Pfizer Inc. Time to resolution of axitinib-related adverse events
WO2022120179A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures and uses thereof
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
JP2024500847A (ja) 2020-12-18 2024-01-10 センチュリー セラピューティクス，インコーポレイテッド 適合可能な受容体特異性を有するキメラ抗原受容体システム
WO2022135667A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Therapeutic rna for treating cancer
TW202245808A (zh) 2020-12-21 2022-12-01 德商拜恩迪克公司 用於治療癌症之治療性ｒｎａ
WO2022135666A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Treatment schedule for cytokine proteins
AU2021416156A1 (en) 2020-12-28 2023-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumors
US20220233693A1 (en) 2020-12-28 2022-07-28 Bristol-Myers Squibb Company Antibody Compositions and Methods of Use Thereof
MX2023007901A (es) 2020-12-31 2023-07-11 Sanofi Sa Acopladores de celulas asesinas naturales (nk) multifuncionales que se unen a nkp46 y a cd123.
WO2022156773A1 (en) * 2021-01-21 2022-07-28 Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd Protein complexes targeting il12 pathway
KR20230135075A (ko) 2021-01-22 2023-09-22 멘두스 비.브이. 종양 백신접종 방법
JP2024505049A (ja) 2021-01-29 2024-02-02 ノバルティス アーゲー 抗ｃｄ７３及び抗ｅｎｔｐｄ２抗体のための投与方式並びにその使用
US20240109899A1 (en) 2021-02-04 2024-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuran compounds as sting agonists
US20220305100A1 (en) 2021-03-12 2022-09-29 Dcprime B.V. Methods of vaccination and use of cd47 blockade
WO2022195551A1 (en) 2021-03-18 2022-09-22 Novartis Ag Biomarkers for cancer and methods of use thereof
TW202304506A (zh) 2021-03-25 2023-02-01 日商安斯泰來製藥公司 涉及抗claudin 18.2抗體的組合治療以治療癌症
EP4313127A1 (en) 2021-03-29 2024-02-07 Juno Therapeutics, Inc. Methods for dosing and treatment with a combination of a checkpoint inhibitor therapy and a car t cell therapy
EP4314068A1 (en) 2021-04-02 2024-02-07 The Regents Of The University Of California Antibodies against cleaved cdcp1 and uses thereof
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
KR20230170039A (ko) 2021-04-13 2023-12-18 뉴베일런트, 아이엔씨. Egfr 돌연변이를 지니는 암을 치료하기 위한 아미노-치환된 헤테로사이클
WO2022221720A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Novartis Ag Antibody drug conjugates and methods for making thereof
CA3213632A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for combination treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and anti-cd79b antibody drug conjugate
EP4330436A1 (en) 2021-04-30 2024-03-06 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods and compositions for cancer
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
WO2022251853A1 (en) 2021-05-25 2022-12-01 Edelweiss Immune Inc C-x-c motif chemokine receptor 6 (cxcr6) binding molecules, and methods of using the same
WO2022251359A1 (en) 2021-05-26 2022-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Bicyclic inhibitors of alk5 and methods of use
EP4347596A1 (en) 2021-05-26 2024-04-10 Novartis AG Triazolo-pyrimidine analogues for treating diseases connected to the inhibiton of werner syndrome recq helicase (wrn)
TW202313117A (zh) 2021-06-03 2023-04-01 美商欣爍克斯公司 包含il-2接合物及西妥昔單抗(cetuximab)之頭頸癌組合療法
GB202107994D0 (en) 2021-06-04 2021-07-21 Kymab Ltd Treatment of cancer
CN115466328A (zh) * 2021-06-11 2022-12-13 广东菲鹏制药股份有限公司 抗pd-1人源化抗体或其抗原结合片段及其应用
TW202317185A (zh) 2021-06-18 2023-05-01 美商健臻公司 抗ＴＧＦ－β抗體配製品及其用途
EP4363449A2 (en) 2021-07-02 2024-05-08 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating cancer
AU2022312698A1 (en) 2021-07-13 2024-01-25 BioNTech SE Multispecific binding agents against cd40 and cd137 in combination therapy for cancer
WO2023010094A2 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating cancer
AU2022317820A1 (en) 2021-07-28 2023-12-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods and compositions for treating cancer
KR20240042476A (ko) 2021-07-30 2024-04-02 오엔에이 테라퓨틱스 에스.엘. 항-cd36 항체 및 암을 치료하기 위한 이의 용도
WO2023056403A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Genentech, Inc. Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists
WO2023051926A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 BioNTech SE Treatment involving non-immunogenic rna for antigen vaccination and pd-1 axis binding antagonists
WO2023057882A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Pfizer Inc. Combinations of azalactam compounds with a pd-1 axis binding antagonist for the treatment of cancer
CA3234647A1 (en) 2021-10-06 2023-04-13 Genmab A/S Multispecific binding agents against pd-l1 and cd137 in combination therapy
TW202333802A (zh) 2021-10-11 2023-09-01 德商拜恩迪克公司 用於肺癌之治療性rna(二)
WO2023077090A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for hematological cancer
WO2023079428A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Pfizer Inc. Combination therapies using tlr7/8 agonist
WO2023080900A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating kidney cancer
WO2023083439A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 BioNTech SE Tlr7 agonist and combinations for cancer treatment
WO2023084445A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Novartis Ag Combination therapy for treating lung cancer
CN114167256B (zh) * 2021-11-19 2024-05-07 上海御渡半导体科技有限公司 一种基于数字tdr技术的模拟测量装置和测量方法
US20230202984A1 (en) 2021-11-24 2023-06-29 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2023097194A2 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2023122573A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Synthorx, Inc. Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and pembrolizumab
WO2023147371A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for hepatocellular carcinoma
WO2023164638A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for colorectal carcinoma
WO2023168404A1 (en) 2022-03-04 2023-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating a tumor
WO2023170606A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Alentis Therapeutics Ag Use of anti-claudin-1 antibodies to increase t cell availability
CN114573698B (zh) * 2022-03-16 2023-01-06 沈阳三生制药有限责任公司 一种FcRn抗原结合蛋白及其制备方法和应用
WO2023178329A1 (en) 2022-03-18 2023-09-21 Bristol-Myers Squibb Company Methods of isolating polypeptides
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
CN116925223A (zh) * 2022-04-02 2023-10-24 普米斯生物技术(珠海)有限公司 抗pd-1单克隆抗体及其衍生物和用途
WO2023196987A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
WO2023196964A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Machine learning identification, classification, and quantification of tertiary lymphoid structures
WO2023214325A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023218046A1 (en) 2022-05-12 2023-11-16 Genmab A/S Binding agents capable of binding to cd27 in combination therapy
WO2023230554A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Pfizer Inc. Combination of a braf inhibitor, an egfr inhibitor, and a pd-1 antagonist for the treatment of braf v600e-mutant, msi-h/dmmr colorectal cancer
WO2023235847A1 (en) 2022-06-02 2023-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Antibody compositions and methods of use thereof
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
WO2023250400A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Juno Therapeutics, Inc. Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells
WO2024015897A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024020432A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
EP4310197A1 (en) 2022-07-21 2024-01-24 Fundación para la Investigación Biomédica del Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda Method for identifying lung cancer patients for a combination treatment of immuno- and chemotherapy
WO2024023740A1 (en) 2022-07-27 2024-02-01 Astrazeneca Ab Combinations of recombinant virus expressing interleukin-12 with pd-1/pd-l1 inhibitors
US20240067627A1 (en) 2022-08-03 2024-02-29 Novartis Ag Nlrp3 inflammasome inhibitors
US20240041929A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Juno Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors specific for gprc5d and bcma
WO2024049949A1 (en) 2022-09-01 2024-03-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
WO2024069009A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Alentis Therapeutics Ag Treatment of drug-resistant hepatocellular carcinoma
WO2024077095A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating bladder cancer
WO2024077166A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating lung cancer
WO2024079623A1 (en) 2022-10-12 2024-04-18 Novartis Ag Tricyclic compounds and their uses
WO2024091991A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma

Family Cites Families (529)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0067069A1 (en) 1981-06-10 1982-12-15 Harold Swallow Invalid chairs
US4433059A (en) 1981-09-08 1984-02-21 Ortho Diagnostic Systems Inc. Double antibody conjugate
US4444878A (en) 1981-12-21 1984-04-24 Boston Biomedical Research Institute, Inc. Bispecific antibody determinants
DE3381783D1 (de) 1982-03-03 1990-09-13 Genentech Inc Menschliches antithrombin iii, dns sequenzen dafuer, expressions- und klonierungsvektoren die solche sequenzen enthalten und damit transformierte zellkulturen, verfahren zur expression von menschlichem antithrombin iii und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
JPS6147500A (ja) 1984-08-15 1986-03-07 Res Dev Corp Of Japan キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法
EP0173494A3 (en) 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
GB8422238D0 (en) 1984-09-03 1984-10-10 Neuberger M S Chimeric proteins
JPS61134325A (ja) 1984-12-04 1986-06-21 Teijin Ltd ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法
US4978672A (en) 1986-03-07 1990-12-18 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
US5869620A (en) 1986-09-02 1999-02-09 Enzon, Inc. Multivalent antigen-binding proteins
DE3883899T3 (de) 1987-03-18 1999-04-22 Sb2 Inc Geänderte antikörper.
WO1988008135A1 (en) 1987-04-10 1988-10-20 Xoma Corporation Human monoclonal antibodies binding determinants of gram negative bacteria
ATE95193T1 (de) 1987-06-17 1993-10-15 Sandoz Ag Cyclosporine und deren benutzung als arzneimittel.
JPH021556A (ja) 1988-06-09 1990-01-05 Snow Brand Milk Prod Co Ltd ハイブリッド抗体及びその作製方法
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
EP1541682A3 (en) 1988-09-02 2005-07-06 Dyax Corp. Generation and selection of recombinant varied binding proteins
FR2636953B1 (fr) 1988-09-26 1990-12-14 Roussy Inst Gustave Nouveaux polypeptides produits par des lymphocytes humains, genes codant pour ces polypeptides et applications pharmaceutiques et biologiques
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
GB8905669D0 (en) 1989-03-13 1989-04-26 Celltech Ltd Modified antibodies
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
WO1991000906A1 (en) 1989-07-12 1991-01-24 Genetics Institute, Inc. Chimeric and transgenic animals capable of producing human antibodies
WO1991003493A1 (en) 1989-08-29 1991-03-21 The University Of Southampton Bi-or trispecific (fab)3 or (fab)4 conjugates
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US5859205A (en) 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
US5976877A (en) 1990-01-08 1999-11-02 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Proteins produced by human lymphocytes DNA sequence encoding these proteins and their pharmaceutical and biological uses
FR2656800B1 (fr) 1990-01-08 1992-05-15 Roussy Inst Gustave Nouvelles proteines produits par les lymphocytes humains, sequence d'adn codant pour ces proteines et applications pharmaceutiques et biologiques.
ATE356869T1 (de) 1990-01-12 2007-04-15 Amgen Fremont Inc Bildung von xenogenen antikörpern
US5273743A (en) 1990-03-09 1993-12-28 Hybritech Incorporated Trifunctional antibody-like compounds as a combined diagnostic and therapeutic agent
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
GB9012995D0 (en) 1990-06-11 1990-08-01 Celltech Ltd Multivalent antigen-binding proteins
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
CA2109602C (en) 1990-07-10 2002-10-01 Gregory P. Winter Methods for producing members of specific binding pairs
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
ES2108048T3 (es) 1990-08-29 1997-12-16 Genpharm Int Produccion y utilizacion de animales inferiores transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos.
ATE352612T1 (de) 1990-08-29 2007-02-15 Pharming Intellectual Pty Bv Homologe rekombination in säugetier-zellen
ES2113940T3 (es) 1990-12-03 1998-05-16 Genentech Inc Metodo de enriquecimiento para variantes de proteinas con propiedades de union alteradas.
US5582996A (en) 1990-12-04 1996-12-10 The Wistar Institute Of Anatomy & Biology Bifunctional antibodies and method of preparing same
EP0529033B1 (fr) 1991-02-08 2006-08-30 Aventis Pharma S.A. Sequences nucleotidiques codant pour des regions variables de chaines alpha des recepteurs des lymphocytes humains ainsi que leurs applications
US6596536B1 (en) 1991-02-08 2003-07-22 Aventis Pharma S.A. Nucleotide sequences coding for variable regions of the alpha chains of human T lymphocyte receptors, corresponding peptide segments and the diagnostic and therapeutic uses
WO1992013950A2 (fr) 1991-02-12 1992-08-20 Roussel-Uclaf SEQUENCES NUCLEOTIDIQUES CODANT POUR DES REGIONS VARIABLES DE CHAINES β DES RECEPTEURS DES LYMPHOCYTES T HUMAINS, SEGMENTS PEPTIDIQUES CORRESPONDANTS ET LES APPLICATIONS DIAGNOSTIQUES ET THERAPEUTIQUES
DE69233697T2 (de) 1991-03-01 2008-01-24 Dyax Corp., Cambridge Verfahren zur Entwicklung von bindenden Mikroproteinen
US6582959B2 (en) 1991-03-29 2003-06-24 Genentech, Inc. Antibodies to vascular endothelial cell growth factor
US20030206899A1 (en) 1991-03-29 2003-11-06 Genentech, Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists
EP0580737B1 (en) 1991-04-10 2004-06-16 The Scripps Research Institute Heterodimeric receptor libraries using phagemids
EP0519596B1 (en) 1991-05-17 2005-02-23 Merck & Co. Inc. A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains
DE4118120A1 (de) 1991-06-03 1992-12-10 Behringwerke Ag Tetravalente bispezifische rezeptoren, ihre herstellung und verwendung
US6511663B1 (en) 1991-06-11 2003-01-28 Celltech R&D Limited Tri- and tetra-valent monospecific antigen-binding proteins
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
DK0606217T4 (da) 1991-06-27 2009-03-30 Bristol Myers Squibb Co CTL4-receptor, fusionsproteiner indeholdende den samt anvendelse deraf
US5637481A (en) 1993-02-01 1997-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Expression vectors encoding bispecific fusion proteins and methods of producing biologically active bispecific fusion proteins in a mammalian cell
DE4122599C2 (de) 1991-07-08 1993-11-11 Deutsches Krebsforsch Phagemid zum Screenen von Antikörpern
US5932448A (en) 1991-11-29 1999-08-03 Protein Design Labs., Inc. Bispecific antibody heterodimers
ATE151113T1 (de) 1992-01-23 1997-04-15 Merck Patent Gmbh Fusionsproteine von monomeren und dimeren von antikörperfragmenten
DE69334255D1 (de) 1992-02-06 2009-02-12 Novartis Vaccines & Diagnostic Marker für Krebs und biosynthetisches Bindeprotein dafür
CA2076465C (en) 1992-03-25 2002-11-26 Ravi V. J. Chari Cell binding agent conjugates of analogues and derivatives of cc-1065
ATE165113T1 (de) 1992-05-08 1998-05-15 Creative Biomolecules Inc Mehrwertige chimäre proteine anologe und verfahren zu deren anwendungen
US5260074A (en) 1992-06-22 1993-11-09 Digestive Care Inc. Compositions of digestive enzymes and salts of bile acids and process for preparation thereof
ES2162823T5 (es) 1992-08-21 2010-08-09 Vrije Universiteit Brussel Inmunoglobulinas desprovistas de cadenas ligeras.
US6005079A (en) 1992-08-21 1999-12-21 Vrije Universiteit Brussels Immunoglobulins devoid of light chains
JPH08504320A (ja) 1992-09-25 1996-05-14 コモンウエルス・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ・オーガニゼーション 標的結合性ポリペプチド
GB9221657D0 (en) 1992-10-15 1992-11-25 Scotgen Ltd Recombinant bispecific antibodies
ES2278663T3 (es) 1992-10-28 2007-08-16 Genentech, Inc. Antagonistas del factor de crecimiento de celulas endoteliales vasculares vegf.
WO1994009817A1 (en) 1992-11-04 1994-05-11 City Of Hope Novel antibody construct
GB9323648D0 (en) 1992-11-23 1994-01-05 Zeneca Ltd Proteins
JP3720353B2 (ja) 1992-12-04 2005-11-24 メディカル リサーチ カウンシル 多価および多重特異性の結合タンパク質、それらの製造および使用
US6476198B1 (en) 1993-07-13 2002-11-05 The Scripps Research Institute Multispecific and multivalent antigen-binding polypeptide molecules
US5635602A (en) 1993-08-13 1997-06-03 The Regents Of The University Of California Design and synthesis of bispecific DNA-antibody conjugates
WO1995009917A1 (en) 1993-10-07 1995-04-13 The Regents Of The University Of California Genetically engineered bispecific tetravalent antibodies
IL108501A (en) 1994-01-31 1998-10-30 Mor Research Applic Ltd Antibodies and pharmaceutical compositions containing them
JPH07291996A (ja) 1994-03-01 1995-11-07 Yuu Honshiyo ヒトにおけるプログラムされた細胞死に関連したポリペプチド、それをコードするｄｎａ、そのｄｎａからなるベクター、そのベクターで形質転換された宿主細胞、そのポリペプチドの抗体、およびそのポリペプチドまたはその抗体を含有する薬学的組成物
CN1110557C (zh) 1994-05-06 2003-06-04 古斯达威罗斯研究所 Lag－3蛋白的可溶性多肽组分;生产方法、治疗组合物、抗独特型抗体
WO1996013583A2 (en) 1994-10-20 1996-05-09 Morphosys Gesellschaft Für Proteinoptimierung Mbh Targeted hetero-association of recombinant proteins to multi-functional complexes
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US6066322A (en) 1995-03-03 2000-05-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of immune disorders
IL117645A (en) 1995-03-30 2005-08-31 Genentech Inc Vascular endothelial cell growth factor antagonists for use as medicaments in the treatment of age-related macular degeneration
EP0827544B1 (en) 1995-05-23 2004-08-18 MorphoSys AG Multimeric proteins
PT843557E (pt) 1995-07-21 2003-03-31 Applied Research Systems Metodos para detectar indentificar isolar e etiquetar e abordar selectivamente linfocitos th1 por intermedio da proteina lag-3
US6051227A (en) 1995-07-25 2000-04-18 The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US5811097A (en) 1995-07-25 1998-09-22 The Regents Of The University Of California Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US6632976B1 (en) 1995-08-29 2003-10-14 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Chimeric mice that are produced by microcell mediated chromosome transfer and that retain a human antibody gene
CA2230759C (en) 1995-08-29 2012-02-21 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Chimeric animal and method for producing the same
WO1997014719A1 (en) 1995-10-16 1997-04-24 Unilever N.V. A bifunctional or bivalent antibody fragment analogue
US5968511A (en) 1996-03-27 1999-10-19 Genentech, Inc. ErbB3 antibodies
DK0894135T3 (da) 1996-04-04 2004-12-06 Unilever Nv Multivalent og multispecifikt antigenbindingsprotein
MY129541A (en) 1996-06-25 2007-04-30 Novartis Ag Substituded 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles and their use as pharmaceutical metal chelators
DK0920505T3 (da) 1996-08-16 2008-09-08 Schering Corp Pattedyrcelleoverfladeantigener og tilhörende reagenser
US6111090A (en) 1996-08-16 2000-08-29 Schering Corporation Mammalian cell surface antigens; related reagents
EP0942973B1 (fr) 1996-11-28 2006-03-15 Institut Gustave Roussy Mutants de la proteine lag-3, leur expression et utilisation
US20020032315A1 (en) 1997-08-06 2002-03-14 Manuel Baca Anti-vegf antibodies
SI0971959T1 (sl) 1997-04-07 2006-06-30 Genentech Inc Humanizirana protitelesa in postopki za tvorbo humaniziranih protiteles
US6884879B1 (en) 1997-04-07 2005-04-26 Genentech, Inc. Anti-VEGF antibodies
CA2286330C (en) 1997-04-07 2008-06-10 Genentech, Inc. Anti-vegf antibodies
CA2288994C (en) 1997-04-30 2011-07-05 Enzon, Inc. Polyalkylene oxide-modified single chain polypeptides
US20020062010A1 (en) 1997-05-02 2002-05-23 Genentech, Inc. Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components
US20030207346A1 (en) 1997-05-02 2003-11-06 William R. Arathoon Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components
CA2304254C (en) 1997-06-11 2012-05-22 Hans Christian Thogersen Trimerising module
EP0900841A1 (en) 1997-06-18 1999-03-10 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) LAG-3 splice variants
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
EP0893507A1 (en) 1997-07-25 1999-01-27 Institut Gustave Roussy Use of MHC class II ligands (CD4 and LAG-3) as adjuvant for vaccination and of LAG-3 in cancer treatment
EP1025228A4 (en) 1997-10-21 2002-09-18 Human Genome Sciences Inc HUMAN PROTEIN TR11, TR11SV1 AND TR11SV2 SIMILAR TO THE TUMOR NECROSIS FACTOR RECEPTOR
AU2152299A (en) 1997-10-27 1999-05-24 Unilever Plc Multivalent antigen-binding proteins
AU2719099A (en) 1998-01-23 1999-08-09 Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw Multipurpose antibody derivatives
EP1053321A1 (en) 1998-02-09 2000-11-22 Genentech, Inc. Novel tumor necrosis factor receptor homolog and nucleic acids encoding the same
HUP9900956A2 (hu) 1998-04-09 2002-04-29 Aventis Pharma Deutschland Gmbh. Egyláncú, több antigéntkötőhely kialakítására képes molekulák, előállításuk és alkalmazásuk
WO1999052552A1 (en) 1998-04-15 1999-10-21 Brigham & Women's Hospital, Inc. T cell inhibitory receptor compositions and uses thereof
DE19819846B4 (de) 1998-05-05 2016-11-24 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Multivalente Antikörper-Konstrukte
GB9812545D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Biological products
ATE251181T1 (de) 1998-07-28 2003-10-15 Micromet Ag Heterominikörper
US6333396B1 (en) 1998-10-20 2001-12-25 Enzon, Inc. Method for targeted delivery of nucleic acids
CA2352783C (en) 1998-12-03 2012-04-10 The Regents Of The University Of California Stimulation of t cells against self antigens using ctla-4 blocking agents
US7041474B2 (en) 1998-12-30 2006-05-09 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid encoding human tango 509
IL129299A0 (en) 1999-03-31 2000-02-17 Mor Research Applic Ltd Monoclonal antibodies antigens and diagnosis of malignant diseases
US6703020B1 (en) 1999-04-28 2004-03-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibody conjugate methods for selectively inhibiting VEGF
US7527787B2 (en) 2005-10-19 2009-05-05 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Multivalent immunoglobulin-based bioactive assemblies
US7534866B2 (en) 2005-10-19 2009-05-19 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for generating bioactive assemblies of increased complexity and uses
GB9911569D0 (en) 1999-05-18 1999-07-21 Oxford Biomedica Ltd Antibodies
FR2794025A1 (fr) 1999-05-25 2000-12-01 Transgene Sa Composition destinee a la mise en oeuvre d'un traitement antitumoral ou antiviral chez un mammifere
WO2000073498A1 (en) 1999-06-02 2000-12-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment and diagnosis of immune disorders
IL147442A0 (en) 1999-07-12 2002-08-14 Genentech Inc Promotion or inhibition of angiogenesis and cardiovscularization by tumor necrosis factor ligand/receptor homologs
PL362804A1 (en) 1999-08-23 2004-11-02 Dana-Farber Cancer Institute Novel b7-4 molecules and uses therefor
HU228477B1 (en) 1999-08-23 2013-03-28 Dana Farber Cancer Inst Inc Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor
US7605238B2 (en) 1999-08-24 2009-10-20 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
CN1371416B (zh) 1999-08-24 2012-10-10 梅达里克斯公司 人ctla-4抗体及其应用
CA2392477A1 (en) 1999-11-30 2001-06-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-h1, a novel immunoregulatory molecule
US6803192B1 (en) 1999-11-30 2004-10-12 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-H1, a novel immunoregulatory molecule
GB0018891D0 (en) 2000-08-01 2000-09-20 Novartis Ag Organic compounds
HUP0300369A2 (hu) 2000-04-11 2003-06-28 Genentech, Inc. Többértékű antitestek és alkalmazásuk
US7030219B2 (en) 2000-04-28 2006-04-18 Johns Hopkins University B7-DC, Dendritic cell co-stimulatory molecules
EP1299419A2 (en) 2000-05-24 2003-04-09 Imclone Systems, Inc. Bispecific immunoglobulin-like antigen binding proteins and method of production
AU2001275285A1 (en) 2000-06-06 2001-12-17 Bristol-Myers Squibb Company B7-related nucleic acids and polypeptides and their uses for immunomodulation
WO2002002641A1 (en) 2000-06-16 2002-01-10 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies that immunospecifically bind to blys
AU7309601A (en) 2000-06-28 2002-01-08 Genetics Inst Pd-l2 molecules: novel pd-1 ligands and uses therefor
CA2410551A1 (en) 2000-06-30 2002-01-10 Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw (Vib) Heterodimeric fusion proteins
CN1461344A (zh) 2000-07-25 2003-12-10 免疫医疗公司 多价靶结合蛋白
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
WO2002024891A2 (en) 2000-09-20 2002-03-28 Amgen, Inc. B7-like molecules and uses thereof
JP2004511503A (ja) 2000-10-20 2004-04-15 大野　典也 疾患を治療するための融合細胞およびサイトカイン組成物
US7132109B1 (en) 2000-10-20 2006-11-07 University Of Connecticut Health Center Using heat shock proteins to increase immune response
US20040242847A1 (en) 2000-10-20 2004-12-02 Naoshi Fukushima Degraded agonist antibody
US7414171B2 (en) 2000-11-15 2008-08-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. PD-1-lacking mouse and use thereof
JP2002194491A (ja) 2000-12-27 2002-07-10 Daido Steel Co Ltd ばね用鋼材
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7829084B2 (en) 2001-01-17 2010-11-09 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding constructs and methods for use thereof
CN1277843C (zh) 2001-02-22 2006-10-04 巴斯德研究院 分枝杆菌比较基因组学作为鉴定分枝杆菌病的诊断、预防或治疗靶的工具
WO2002072635A2 (en) 2001-03-13 2002-09-19 University College London Specific binding members
AR036993A1 (es) 2001-04-02 2004-10-20 Wyeth Corp Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas
MXPA03008959A (es) 2001-04-02 2004-10-15 Wyeth Corp Pd-1, un receptor para b7-4 y sus usos.
US20020146753A1 (en) 2001-04-06 2002-10-10 Henrik Ditzel Autoantibodies to glucose-6-phosphate isomerase and their participation in autoimmune disease
US7794710B2 (en) 2001-04-20 2010-09-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of enhancing T cell responsiveness
US6727072B2 (en) 2001-05-01 2004-04-27 Dako Corporation EGF-r detection kit
US6592849B2 (en) 2001-06-21 2003-07-15 Colgate Palmolive Company Chewing gum to control malodorous breath
JP4303105B2 (ja) 2001-06-28 2009-07-29 ドマンティス リミテッド 二重特異性リガンドとその利用
US8709412B2 (en) 2001-06-29 2014-04-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulation of TIM receptor activity in combination with cytoreductive therapy
EP1406653A4 (en) 2001-06-29 2005-05-04 Univ Leland Stanford Junior T-LYMPHOCYTE REGULATORY GENES AND METHODS OF USE
US7838220B2 (en) 2001-06-29 2010-11-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University T cell regulatory genes associated with immune disease
JP2003029846A (ja) 2001-07-11 2003-01-31 Sanyo Electric Co Ltd 流量調整器および流量調整器を備えた飲料供給装置
EP1445264B1 (en) 2001-07-31 2011-09-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Substance specific to pd-1
US6833441B2 (en) 2001-08-01 2004-12-21 Abmaxis, Inc. Compositions and methods for generating chimeric heteromultimers
DE60124912T2 (de) 2001-09-14 2007-06-14 Affimed Therapeutics Ag Multimerische, einzelkettige, Tandem-Fv-Antikörper
EP1295895B1 (en) 2001-09-19 2011-08-10 Institut Gustave Roussy Peptides and proteins binding to glu-pro motifs, therapeutical compositions containing the same and applications thereof
AU2002341752B2 (en) 2001-09-19 2008-04-03 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Engineered templates and their use in single primer amplification
IL145926A0 (en) 2001-10-15 2002-07-25 Mor Research Applic Ltd Peptide epitopes of mimotopes useful in immunomodulation
EP1441737B1 (en) 2001-10-30 2006-08-09 Novartis AG Staurosporine derivatives as inhibitors of flt3 receptor tyrosine kinase activity
CA2466279A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof
US20030211078A1 (en) 2001-12-07 2003-11-13 Heavner George A. Pseudo-antibody constructs
EP3020413A1 (en) 2002-01-30 2016-05-18 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Compositions and methods related to TIM-3, a TH1-specific cell surface molecule
EA008379B1 (ru) 2002-02-01 2007-04-27 Ариад Джин Терапьютикс, Инк. Фосфорсодержащие соединения и их применения
EP1575480A4 (en) 2002-02-22 2008-08-06 Genentech Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING DISEASES RELATED TO THE IMMUNE SYSTEM
US20040018557A1 (en) 2002-03-01 2004-01-29 Immunomedics, Inc. Bispecific antibody point mutations for enhancing rate of clearance
TWI343377B (en) 2002-03-13 2011-06-11 Array Biopharma Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
AU2003227504A1 (en) 2002-04-15 2003-10-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha METHOD OF CONSTRUCTING scDb LIBRARY
JP2005536190A (ja) 2002-04-16 2005-12-02 ジェネンテック・インコーポレーテッド 腫瘍の診断と治療のための組成物と方法
IL149820A0 (en) 2002-05-23 2002-11-10 Curetech Ltd Humanized immunomodulatory monoclonal antibodies for the treatment of neoplastic disease or immunodeficiency
DK2206517T3 (da) 2002-07-03 2023-11-06 Ono Pharmaceutical Co Immunpotentierende sammensætninger omfattende af anti-PD-L1-antistoffer
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US7052694B2 (en) 2002-07-16 2006-05-30 Mayo Foundation For Medical Education And Research Dendritic cell potentiation
US20040047858A1 (en) 2002-09-11 2004-03-11 Blumberg Richard S. Therapeutic anti-BGP(C-CAM1) antibodies and uses thereof
EP2322200A3 (en) 2002-10-29 2011-07-27 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
CN1787837A (zh) 2002-11-15 2006-06-14 希龙公司 防止和治疗癌转移以及与癌转移相关的骨质损失的方法
US7449300B2 (en) 2002-11-21 2008-11-11 Mayo Foundation For Medical Education And Research Detection of antibodies specific for B7-H1 in subjects with diseases or pathological conditions mediated by activated T cells
WO2004056875A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Wyeth Antibodies against pd-1 and uses therefor
GB0230203D0 (en) 2002-12-27 2003-02-05 Domantis Ltd Fc fusion
WO2004072286A1 (ja) 2003-01-23 2004-08-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ヒトｐｄ−１に対し特異性を有する物質
SI1611112T1 (sl) 2003-02-11 2012-12-31 Vernalis (R&D) Limited Izoksazolne spojine kot inhibitorji vroäśinskih ĺ ok proteinov
US20050009136A1 (en) 2003-02-19 2005-01-13 Dyax Corporation PAPP-A ligands
PT1897548E (pt) 2003-02-28 2013-11-19 Univ Johns Hopkins Regulação de células t
GB0305702D0 (en) 2003-03-12 2003-04-16 Univ Birmingham Bispecific antibodies
AU2004232928A1 (en) 2003-04-22 2004-11-04 Ibc Pharmaceuticals Polyvalent protein complex
US7618632B2 (en) 2003-05-23 2009-11-17 Wyeth Method of treating or ameliorating an immune cell associated pathology using GITR ligand antibodies
KR20160114727A (ko) 2003-05-30 2016-10-05 제넨테크, 인크. 항-ｖｅｇｆ 항체를 사용한 치료
US20050163782A1 (en) 2003-06-27 2005-07-28 Biogen Idec Ma Inc. Modified binding molecules comprising connecting peptides
AU2004255216B2 (en) 2003-07-01 2010-08-19 Immunomedics, Inc. Multivalent carriers of bi-specific antibodies
WO2005007190A1 (en) 2003-07-11 2005-01-27 Schering Corporation Agonists or antagonists of the clucocorticoid-induced tumour necrosis factor receptor (gitr) or its ligand for the treatment of immune disorders, infections and cancer
US7696322B2 (en) 2003-07-28 2010-04-13 Catalent Pharma Solutions, Inc. Fusion antibodies
US20050106667A1 (en) 2003-08-01 2005-05-19 Genentech, Inc Binding polypeptides with restricted diversity sequences
WO2005044853A2 (en) 2003-11-01 2005-05-19 Genentech, Inc. Anti-vegf antibodies
CN1902227A (zh) 2003-10-03 2007-01-24 布赖汉姆妇女医院 Tim－3配体及其方法
EP1678195A4 (en) 2003-10-08 2008-04-23 The Feinstein Inst Medical Res TECHNIQUES AND COMPOSITIONS FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA OF BETA CELLS
CA2542046A1 (en) 2003-10-08 2005-04-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Fused protein composition
US20070142401A1 (en) 2003-10-27 2007-06-21 Novartis Ag Indolyl-pyrroledione derivatives for the treatment of neurological and vascular disorders related to beta-amyloid generation and/or aggregation
EP1692318A4 (en) 2003-12-02 2008-04-02 Genzyme Corp COMPOSITIONS AND METHODS FOR DIAGNOSIS AND TREATMENT OF LUNG CANCER
US20050136051A1 (en) 2003-12-22 2005-06-23 Bernard Scallon Methods for generating multimeric molecules
GB0329825D0 (en) 2003-12-23 2004-01-28 Celltech R&D Ltd Biological products
US20050266425A1 (en) 2003-12-31 2005-12-01 Vaccinex, Inc. Methods for producing and identifying multispecific antibodies
US7626030B2 (en) 2004-01-23 2009-12-01 Amgen Inc. Compounds and methods of use
US8383575B2 (en) 2004-01-30 2013-02-26 Paul Scherrer Institut (DI)barnase-barstar complexes
US20050276756A1 (en) 2004-03-24 2005-12-15 Hoo William S Compositions as adjuvants to improve immune responses to vaccines and methods of use
CA2885854C (en) 2004-04-13 2017-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-p-selectin antibodies
GB0409799D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Isis Innovation Method of generating improved immune response
PL3153514T3 (pl) 2004-05-13 2022-01-10 Icos Corporation Chinazolinony jako inhibitory ludzkiej 3-kinazy fosfatydyloinozytolowej delta
EP1765402A2 (en) 2004-06-04 2007-03-28 Duke University Methods and compositions for enhancement of immunity by in vivo depletion of immunosuppressive cell activity
RU2364596C2 (ru) 2004-06-11 2009-08-20 Джапан Тобакко Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ 5-АМИНО-2,4,7-ТРИОКСО-3,4,7,8-ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРИДО[2,3-d] ПИРИМИДИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
US20060009360A1 (en) 2004-06-25 2006-01-12 Robert Pifer New adjuvant composition
WO2006004988A2 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-dc binding antibody
JP2008512352A (ja) 2004-07-17 2008-04-24 イムクローン システムズ インコーポレイティド 新規な四価の二重特異性抗体
EP1771483A1 (en) 2004-07-20 2007-04-11 Symphogen A/S Anti-rhesus d recombinant polyclonal antibody and methods of manufacture
JP2008515774A (ja) 2004-08-03 2008-05-15 ダイアックス コーポレイション ｈＫ１結合タンパク質
WO2006021955A2 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Mor Research Applications Ltd. Use of bat monoclonal antibody for immunotherapy
AU2005282700A1 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Genentech, Inc. Heteromultimeric molecules
TWI309240B (en) * 2004-09-17 2009-05-01 Hoffmann La Roche Anti-ox40l antibodies
CN101056655A (zh) 2004-10-01 2007-10-17 米德列斯公司 治疗cd30阳性淋巴瘤的方法
AU2005295038B2 (en) 2004-10-06 2012-05-17 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-H1 and methods of diagnosis, prognosis, and treatment of cancer
US7423128B2 (en) 2004-11-03 2008-09-09 Amgen Fremont Inc. Anti-properdin antibodies, and methods for making and using same
DK1866339T3 (da) 2005-03-25 2013-09-02 Gitr Inc GTR-bindende molekyler og anvendelser heraf
EP3050963B1 (en) 2005-03-31 2019-09-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for production of polypeptide by regulation of assembly
AU2006232920B2 (en) 2005-04-06 2011-09-29 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Methods for generating stably linked complexes composed of homodimers, homotetramers or dimers of dimers and uses
US9296816B2 (en) 2005-04-15 2016-03-29 Macrogenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
CA2607147C (en) 2005-05-09 2018-07-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
WO2006124269A2 (en) 2005-05-16 2006-11-23 Amgen Fremont Inc. Human monoclonal antibodies that bind to very late antigen-1 for the treatment of inflammation and other disorders
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
US20060263367A1 (en) 2005-05-23 2006-11-23 Fey Georg H Bispecific antibody devoid of Fc region and method of treatment using same
ES2608316T3 (es) 2005-06-08 2017-04-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Métodos y composiciones para el tratamiento del cáncer e infecciones persistentes mediante la inhibición de la ruta de la muerte celular 1 (PD-1) programada
WO2006138739A2 (en) * 2005-06-17 2006-12-28 Tolerx, Inc. Ilt3 binding molecules and uses therefor
JP5252635B2 (ja) 2005-07-01 2013-07-31 メダレックス インコーポレーティッド プログラム死リガンド１（ｐｄ−ｌ１）に対するヒトモノクローナル抗体
JP4557003B2 (ja) 2005-07-01 2010-10-06 株式会社村田製作所 多層セラミック基板およびその製造方法ならびに多層セラミック基板作製用複合グリーンシート
WO2007011968A2 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Seattle Genetics, Inc. Beta-glucuronide-linker drug conjugates
US20070041905A1 (en) 2005-08-19 2007-02-22 Hoffman Rebecca S Method of treating depression using a TNF-alpha antibody
US7612181B2 (en) 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
MY169746A (en) 2005-08-19 2019-05-14 Abbvie Inc Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
EP1757622B1 (en) 2005-08-26 2009-12-23 PLS Design GmbH Bivalent IgY antibody constructs for diagnostic and therapeutic applications
TWI387592B (zh) 2005-08-30 2013-03-01 Novartis Ag 經取代之苯并咪唑及其作為與腫瘤形成相關激酶之抑制劑之方法
WO2007044887A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Transtarget, Inc. Method for producing a population of homogenous tetravalent bispecific antibodies
WO2007056441A2 (en) 2005-11-07 2007-05-18 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences
US8623356B2 (en) 2005-11-29 2014-01-07 The University Of Sydney Demibodies: dimerization-activated therapeutic agents
EP2314619A1 (en) 2005-12-05 2011-04-27 Symphogen A/S Anti-orthopoxvirus recombinant polyclonal antibody
DK2455382T3 (da) 2005-12-13 2017-01-02 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituerede pyrrolo[2,3-b]pyridiner og pyrrolo[2,3-b]pyrimidiner som Janus kinase-inhibitorer
WO2007082154A2 (en) 2006-01-05 2007-07-19 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-h1 and b7-h4 in cancer
US20110212086A1 (en) 2006-01-19 2011-09-01 Genzyme Corporation GITR Antibodies For The Treatment of Cancer
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
BRPI0707824A2 (pt) 2006-02-15 2011-05-10 Imclone Systems Inc proteÍna de ligaÇço a antÍgeno, e, mÉtodos de neutralizaÇço da ativaÇço de um receptor de tirosina quinase, de inibiÇço de angiogÊnese, de reduÇço de crescimento de tumor e de produÇço de uma proteÍna de ligaÇço a antÍgeno
KR101516823B1 (ko) 2006-03-17 2015-05-07 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 안정화된 폴리펩티드 조성물
PT1999154E (pt) 2006-03-24 2013-01-24 Merck Patent Gmbh Domínios proteicos heterodiméricos modificados
US8946391B2 (en) 2006-03-24 2015-02-03 The Regents Of The University Of California Construction of a multivalent scFv through alkyne-azide 1,3-dipolar cycloaddition
EP4218801A3 (en) 2006-03-31 2023-08-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody modification method for purifying bispecific antibody
WO2007113648A2 (en) 2006-04-05 2007-10-11 Pfizer Products Inc. Ctla4 antibody combination therapy
UA93548C2 (uk) 2006-05-05 2011-02-25 Айерем Елелсі Сполуки та композиції як модулятори хеджхогівського сигнального шляху
JP5189082B2 (ja) 2006-05-25 2013-04-24 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 二量体分子複合体
US20070274985A1 (en) 2006-05-26 2007-11-29 Stefan Dubel Antibody
MX2008015524A (es) 2006-06-12 2009-01-13 Trubion Pharmaceuticals Inc Proteinas de union multivalentes monocatenarias con funcion efectora.
EP2078732B1 (en) 2006-07-10 2015-09-16 Fujita Health University Method of identifying a candidate diagnostic or therapeutic antibody using flow cytometry
PE20110224A1 (es) 2006-08-02 2011-04-05 Novartis Ag PROCEDIMIENTO PARA LA SINTESIS DE UN PEPTIDOMIMETICO DE Smac INHIBIDOR DE IAP, Y COMPUESTOS INTERMEDIARIOS PARA LA SINTESIS DEL MISMO
WO2008073160A2 (en) 2006-08-17 2008-06-19 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for converting or inducing protective immunity
WO2008022349A2 (en) 2006-08-18 2008-02-21 Armagen Technologies, Inc. Agents for blood-brain barrier delivery
CL2007002412A1 (es) 2006-08-18 2008-06-20 Novartis Ag Xoma Technology Lt Anticuerpo especifico para el dominio extracelular del receptor de prolactina (prlr); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector de expresion y celula huesped que la comprenden; metodo de produccion; composicion farmaceutica que comprende al
KR101428116B1 (ko) 2006-08-21 2014-08-07 제넨테크, 인크. 아자-벤조푸라닐 화합물 및 사용 방법
WO2008027236A2 (en) 2006-08-30 2008-03-06 Genentech, Inc. Multispecific antibodies
AU2007342338A1 (en) 2006-09-20 2008-07-17 The Johns Hopkins University Combinatorial therapy of cancer and infectious diseases with anti-B7-H1 antibodies
NZ576445A (en) 2006-11-02 2012-03-30 Daniel J Capon Hybrid immunoglobulins with moving parts
JP2010510223A (ja) 2006-11-15 2010-04-02 サ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレーティッド Ｔｉｍ−３調節物質の治療的使用
KR101532256B1 (ko) 2006-11-22 2015-06-29 인사이트 코포레이션 키나제 억제제로서의 이미다조트리아진 및 이미다조피리미딘
US8444971B2 (en) 2006-11-27 2013-05-21 Diadexus, Inc. OVR110 antibody compositions and methods of use
PL2091918T3 (pl) 2006-12-08 2015-02-27 Novartis Ag Związki i kompozycje jako inhibitory kinazy białkowej
KR101364277B1 (ko) 2006-12-08 2014-02-21 아이알엠 엘엘씨 단백질 키나제 억제제로서의 화합물
US8907065B2 (en) 2006-12-15 2014-12-09 Ablynx N.V. Polypeptides that modulate the interaction between cells of the immune system
SI2079760T1 (sl) 2006-12-27 2016-11-30 Emory University Sestavki in metode za zdravljenje okužb
CN101802015B (zh) 2007-03-29 2015-05-06 根马布股份公司 双特异性抗体及其制造方法
CA2682605A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Zymogenetics, Inc. Single chain fc, methods of making and methods of treatment
EP1987839A1 (en) 2007-04-30 2008-11-05 I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease
US9244059B2 (en) 2007-04-30 2016-01-26 Immutep Parc Club Orsay Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease
CN104945508B (zh) 2007-06-18 2019-02-22 默沙东有限责任公司 针对人程序性死亡受体pd-1的抗体
CA2693677C (en) 2007-07-12 2018-02-13 Tolerx, Inc. Combination therapies employing gitr binding molecules
AU2008293885A1 (en) 2007-07-13 2009-03-05 The John Hopkins University B7-DC variants
US20090028857A1 (en) 2007-07-23 2009-01-29 Cell Genesys, Inc. Pd-1 antibodies in combination with a cytokine-secreting cell and methods of use thereof
JP2010535032A (ja) 2007-07-31 2010-11-18 メディミューン，エルエルシー 多重特異性エピトープ結合性タンパク質およびその用途
ES2628395T3 (es) 2007-08-15 2017-08-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Anticuerpo regulado por proteasa
WO2009024531A1 (en) 2007-08-17 2009-02-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for treating and diagnosing hematologic malignancies
WO2009032256A2 (en) 2007-08-30 2009-03-12 Cell Genesys, Inc. Apc activators in combination with a cytokine-secreting cell and methods of use thereof
EP2195342A1 (en) 2007-09-07 2010-06-16 Ablynx N.V. Binding molecules with multiple binding sites, compositions comprising the same and uses thereof
EP2044949A1 (en) 2007-10-05 2009-04-08 Immutep Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response
EP2215125A1 (en) 2007-11-27 2010-08-11 Ablynx N.V. Method for obtaining polypeptide constructs comprising two or more single domain antibodies
US20110008345A1 (en) 2007-11-30 2011-01-13 Claire Ashman Antigen-binding constructs
CN101945870B (zh) 2007-12-19 2012-10-03 健泰科生物技术公司 5-苯氨基咪唑并吡啶和使用方法
US20090162359A1 (en) 2007-12-21 2009-06-25 Christian Klein Bivalent, bispecific antibodies
US9266967B2 (en) 2007-12-21 2016-02-23 Hoffmann-La Roche, Inc. Bivalent, bispecific antibodies
US8242247B2 (en) 2007-12-21 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. Bivalent, bispecific antibodies
US8227577B2 (en) 2007-12-21 2012-07-24 Hoffman-La Roche Inc. Bivalent, bispecific antibodies
MX350962B (es) 2008-01-07 2017-09-27 Amgen Inc Metodo para fabricar moleculas heterodimericas de fragmentos cristalizables de anticuerpo, utilizando efectos electrostaticos de direccion.
EP4160212B1 (en) 2008-01-15 2024-04-17 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Markers of acute myeloid leukemia stem cells
US20110059106A1 (en) 2008-01-29 2011-03-10 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for modulating a population of myeloid-derived suppressor cells and uses thereof
CN104548091A (zh) 2008-02-11 2015-04-29 治疗科技公司 用于肿瘤治疗的单克隆抗体
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
JP5547099B2 (ja) 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
AR070924A1 (es) 2008-03-19 2010-05-12 Novartis Ag Formas cristalinas y dos formas solvatadas de sales del acido lactico de 4- amino -5- fluoro-3-(5-(4-metilpiperazin-1-il ) -1h- bencimidazol-2-il) quinolin -2-(1h) - ona
JP2011515497A (ja) 2008-03-26 2011-05-19 セレラント セラピューティクス インコーポレイテッド 骨髄性血液学的増殖性疾患と関連する免疫グロブリンおよび／またはＴｏｌｌ様受容体タンパク質ならびにその使用
US20100260668A1 (en) 2008-04-29 2010-10-14 Abbott Laboratories Dual Variable Domain Immunoglobulins and Uses Thereof
KR20110014607A (ko) 2008-04-29 2011-02-11 아보트 러보러터리즈 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
HUE034716T2 (hu) 2008-05-21 2018-02-28 Incyte Holdings Corp 2-Fluor-N-metil-4-[7-(kinolin-6-il-metil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamid sói és eljárások ezek elõállítására
CA2725185C (en) 2008-05-23 2016-10-25 Novartis Ag Derivatives of quinolines and quinoxalines as protein tyrosine kinase inhibitors
TW201008580A (en) 2008-06-03 2010-03-01 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
BRPI0913366A8 (pt) 2008-06-03 2017-07-11 Abbott Lab Imunoglobulinas de domínio variável duplo e seus usos
UY31929A (es) 2008-06-25 2010-01-05 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
NZ590667A (en) 2008-07-02 2013-01-25 Emergent Product Dev Seattle Tgf-b antagonist multi-target binding proteins
EP2307050A4 (en) 2008-07-04 2012-07-25 Ono Pharmaceutical Co USE OF A EFFECTIVENESS MARKER TO OPTIMIZE THE THERAPEUTIC EFFECTIVENESS OF AN ANTI-HUMAN PD-1 ANTIBODY ON CANCERS
US8822645B2 (en) 2008-07-08 2014-09-02 Abbvie Inc. Prostaglandin E2 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
JP5788316B2 (ja) 2008-07-08 2015-09-30 インテリカイン， エルエルシー キナーゼインヒビターおよび使用方法
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
US8575427B2 (en) 2008-08-12 2013-11-05 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Chorismate mutase gene from the potato cyst nematode Globodera rostochiensis
ME01282B (me) 2008-08-22 2013-06-20 Novartis Ag Jedinjenja pirolopirimidina kao inhibitori cdk
BRPI0917891A2 (pt) 2008-08-25 2015-11-24 Amplimmune Inc antagonistas de pd-1 e métodos de utilização dos mesmos
EP2350129B1 (en) 2008-08-25 2015-06-10 Amplimmune, Inc. Compositions of pd-1 antagonists and methods of use
CN104311480A (zh) 2008-09-02 2015-01-28 诺华股份有限公司 作为激酶抑制剂的吡啶甲酰胺衍生物
UA104147C2 (uk) 2008-09-10 2014-01-10 Новартис Аг Похідна піролідиндикарбонової кислоти та її застосування у лікуванні проліферативних захворювань
CA2736816C (en) 2008-09-12 2018-05-22 Isis Innovation Limited Pd-1 specific antibodies and uses thereof
JP2012501670A (ja) 2008-09-12 2012-01-26 アイシス・イノベーション・リミテッド Ｐｄ−１特異抗体およびその使用
WO2010030002A1 (ja) 2008-09-12 2010-03-18 国立大学法人三重大学 外来性ｇｉｔｒリガンド発現細胞
JP5731978B2 (ja) 2008-09-26 2015-06-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環キナーゼ阻害剤
EP3133086B1 (en) * 2008-09-26 2018-08-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human anti-pd-1, pd-l1, and pd-l2 antibodies and uses thereof
KR101050829B1 (ko) 2008-10-02 2011-07-20 서울대학교산학협력단 항 ｐｄ-1 항체 또는 항 ｐｄ-ｌ1 항체를 포함하는 항암제
MX2011004467A (es) 2008-10-31 2011-07-28 Biogen Idec Inc Moleculas de objetivo light y usos de las mismas.
WO2010056735A1 (en) 2008-11-11 2010-05-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for inhibiting an oncogenic protein to enhance immunogenicity
KR101749353B1 (ko) 2008-11-28 2017-06-20 노파르티스 아게 Ｈｓｐ90 억제제 및 ｍｔｏｒ 억제제를 포함하는 제약 조합물
JP5520961B2 (ja) 2008-11-28 2014-06-11 エモリー ユニバーシティ 感染症および腫瘍を処置するための方法
JP2012510821A (ja) 2008-12-04 2012-05-17 アボット・ラボラトリーズ 二重可変ドメイン免疫グロブリンおよびその使用
LT4209510T (lt) 2008-12-09 2024-03-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-pd-l1 antikūnai ir jų panaudojimas t ląstelių funkcijos pagerinimui
JP5569946B2 (ja) 2009-01-26 2014-08-13 国立大学法人 岡山大学 免疫抑制剤および自己免疫疾患の予防および治療剤
EP2393835B1 (en) 2009-02-09 2017-04-05 Université d'Aix-Marseille Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof
UA103918C2 (en) 2009-03-02 2013-12-10 Айерем Элелси N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators
EP2772269A3 (en) 2009-03-05 2015-01-14 Abbvie Inc. IL-17 binding proteins
WO2010102278A1 (en) 2009-03-06 2010-09-10 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for the generation and maintenance of regulatory t cells
JPWO2010110346A1 (ja) 2009-03-24 2012-10-04 独立行政法人理化学研究所 白血病幹細胞マーカー
US8647623B2 (en) 2009-04-10 2014-02-11 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd Method for treatment of blood tumor using anti-TIM-3 antibody
CA2759233C (en) 2009-04-27 2019-07-16 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Method for making heteromultimeric molecules
ES2668874T3 (es) 2009-04-30 2018-05-22 Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. Anticuerpos anti-CEACAM1 y métodos de uso de los mismos
SG10201402021YA (en) 2009-05-01 2014-10-30 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
AU2010242840B2 (en) 2009-05-01 2014-04-17 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
WO2010137654A1 (ja) 2009-05-29 2010-12-02 株式会社未来創薬研究所 Egfファミリーリガンドのアンタゴニストを成分とする医薬組成物
CA2766405A1 (en) 2009-06-22 2011-01-13 Medimmune, Llc Engineered fc regions for site-specific conjugation
ES2475945T3 (es) 2009-06-26 2014-07-11 Novartis Ag Derivados imidazolidin-2 -ona 1,3-disustituida como inhibidores de CYP 17
HUE033312T2 (en) 2009-07-20 2017-11-28 Bristol Myers Squibb Co Combination of anti CTLA4 antibody with etoposide for synergistic treatment of proliferative diseases
UY32808A (es) 2009-07-29 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas como dominio variable dual y usos de las mismas
AR077975A1 (es) 2009-08-28 2011-10-05 Irm Llc Derivados de pirazol pirimidina y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina
WO2011028811A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
US9493578B2 (en) 2009-09-02 2016-11-15 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
CN102574924A (zh) 2009-09-03 2012-07-11 先灵公司 抗-gitr抗体
IT1395574B1 (it) 2009-09-14 2012-10-16 Guala Dispensing Spa Dispositivo di erogazione
SG179196A1 (en) 2009-09-16 2012-04-27 Genentech Inc Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof
JP5960597B2 (ja) 2009-09-30 2016-08-02 メモリアル スローン−ケタリング キャンサー センター 癌治療のための併用免疫療法
CN102666875A (zh) 2009-10-15 2012-09-12 雅培制药有限公司 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
UY32979A (es) 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
GB0919054D0 (en) 2009-10-30 2009-12-16 Isis Innovation Treatment of obesity
PT2504364T (pt) 2009-11-24 2017-11-14 Medimmune Ltd Agentes de ligação direcionados contra b7-h1
EP2504028A4 (en) 2009-11-24 2014-04-09 Amplimmune Inc SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2
RU2016105962A (ru) 2009-12-04 2018-11-23 Дженентек, Инк. Мультиспецифические антитела, аналоги антител, композиции и способы
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
WO2011090762A1 (en) 2009-12-29 2011-07-28 Emergent Product Development Seattle, Llc Heterodimer binding proteins and uses thereof
WO2011091078A2 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Xencor, Inc. Antibody fc variants with enhanced complement activity
US20130202623A1 (en) 2010-02-16 2013-08-08 Nicolas Chomont Pd-1 modulation and uses thereof for modulating hiv replication
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
CA2791383C (en) 2010-03-05 2022-09-20 The Johns Hopkins University Compositions and methods for targeted immunomodulatory antibodies and fusion proteins
EP2545078A1 (en) 2010-03-11 2013-01-16 UCB Pharma, S.A. Pd-1 antibody
TW201134488A (en) 2010-03-11 2011-10-16 Ucb Pharma Sa PD-1 antibodies
SG10201800757TA (en) 2010-04-20 2018-02-27 Genmab As Heterodimeric antibody fc-containing proteins and methods for production thereof
WO2011131472A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Institut Gustave Roussy Compounds and uses thereof to induce an immunogenic cancer cell death in a subject
TWI586806B (zh) 2010-04-23 2017-06-11 建南德克公司 異多聚體蛋白質之製造
US20110280877A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Koji Tamada Inhibition of B7-H1/CD80 interaction and uses thereof
KR101539684B1 (ko) 2010-05-14 2015-07-27 애브비 인코포레이티드 Ｉｌ－１ 결합 단백질
TWI629483B (zh) 2010-06-11 2018-07-11 協和醱酵麒麟有限公司 anti-TIM-3 antibody
CA2802344C (en) 2010-06-18 2023-06-13 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions
UY33492A (es) 2010-07-09 2012-01-31 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
WO2012018538A2 (en) 2010-07-26 2012-02-09 Schering Corporation Bioassays for determining pd-1 modulation
CN103298834A (zh) 2010-08-03 2013-09-11 Abbvie公司 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
PE20140230A1 (es) 2010-08-20 2014-02-26 Novartis Ag Anticuerpos para el receptor del factor de crecimiento epidermico 3(her3)
US9046513B2 (en) 2010-08-26 2015-06-02 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
WO2012054438A1 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Schering Corporation Anti-pcsk9
US9155802B2 (en) 2010-11-01 2015-10-13 Symphogen A/S Pan-HER antibody composition
UY33702A (es) 2010-11-02 2012-05-31 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
WO2012061558A2 (en) 2010-11-04 2012-05-10 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
WO2012064733A2 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Medimmune, Llc Antibody scaffold for homogenous conjugation
JP5947311B2 (ja) 2010-12-09 2016-07-06 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア 癌を治療するためのキメラ抗原受容体改変ｔ細胞の使用
US20120195900A1 (en) 2010-12-22 2012-08-02 Abbott Laboratories Tri-variable domain binding proteins and uses thereof
EP2654792A4 (en) 2010-12-22 2016-05-11 Abbvie Inc HALF IMMUNOGLOBULIN BINDING PROTEINS AND USES THEREOF
US8814630B2 (en) 2011-01-04 2014-08-26 Carl T. Rittberger PVC beehive
CA2825064C (en) 2011-02-04 2022-08-30 Genentech, Inc. Fc variants and methods for their production
PT2691112T (pt) 2011-03-31 2018-07-10 Merck Sharp & Dohme Formulações estáveis de anticorpos para o recetor pd-1 humano de morte programada e tratamentos relacionados
CA2833636A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Amplimmune, Inc. Antibodies and other molecules that bind b7-h1 and pd-1
DK2714738T3 (en) 2011-05-24 2019-01-28 Zyngenia Inc MULTIVALENT AND MONOVALENT MULTISPECIFIC COMPLEXES AND THEIR APPLICATIONS
US20140234320A1 (en) 2011-06-20 2014-08-21 La Jolla Institute For Allergy And Immunology Modulators of 4-1bb and immune responses
CN103796680A (zh) 2011-06-21 2014-05-14 约翰霍普金斯大学 用于增强针对赘生物的基于免疫的治疗的聚焦放射
WO2013006490A2 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Cellerant Therapeutics, Inc. Antibodies that specifically bind to tim3
WO2013019906A1 (en) 2011-08-01 2013-02-07 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors
US20130058947A1 (en) 2011-09-02 2013-03-07 Stem Centrx, Inc Novel Modulators and Methods of Use
US20130108641A1 (en) 2011-09-14 2013-05-02 Sanofi Anti-gitr antibodies
JP2014527983A (ja) 2011-09-19 2014-10-23 ザ ジョンズ ホプキンス ユニバーシティー 癌免疫療法
WO2013054320A1 (en) 2011-10-11 2013-04-18 Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. Antibodies to carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule (ceacam)
AU2012328322A1 (en) 2011-10-27 2014-06-12 Genmab A/S Production of heterodimeric proteins
WO2013066761A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Method for preparing antibodies having improved properties
AU2012344260B2 (en) 2011-11-28 2017-09-07 Merck Patent Gmbh Anti-PD-L1 antibodies and uses thereof
GB201120527D0 (en) 2011-11-29 2012-01-11 Ucl Business Plc Method
CA2892371C (en) 2011-12-01 2021-01-19 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Anti-ceacam1 recombinant antibodies for cancer therapy
CN102492038B (zh) 2011-12-09 2014-05-28 中国人民解放军军事医学科学院基础医学研究所 抗人Tim-3的中和性单克隆抗体L3D及其用途
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
WO2013169693A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating cancer using an il-21 polypeptide and an anti-pd-1 antibody
EA201492005A1 (ru) 2012-05-15 2015-04-30 Новартис Аг Бензамидные производные для ингибирования активности abl1, abl2 и bcr-abl1
US9315489B2 (en) 2012-05-15 2016-04-19 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
EA024391B1 (ru) 2012-05-15 2016-09-30 Новартис Аг Производные бензамида для ингибирования активности abl1, abl2 и bcr-abl1
CA2873402C (en) 2012-05-15 2023-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling
US9340537B2 (en) 2012-05-15 2016-05-17 Novatis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
CN115093480A (zh) 2012-05-31 2022-09-23 索伦托药业有限公司 与pd-l1结合的抗原结合蛋白
EP2855528B1 (en) 2012-05-31 2019-06-19 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using pd-l1 axis binding antagonists and vegf antagonists
JO3300B1 (ar) 2012-06-06 2018-09-16 Novartis Ag مركبات وتركيبات لتعديل نشاط egfr
AR091649A1 (es) 2012-07-02 2015-02-18 Bristol Myers Squibb Co Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
CN104508149A (zh) 2012-07-27 2015-04-08 诺华股份有限公司 对jak/stat抑制剂治疗响应的预测
KR20170039774A (ko) 2012-07-30 2017-04-11 알렉스 와 힌 영 종양 세포, 암세포파괴 바이러스 벡터 및 면역 체크포인트 조절인자를 갖는 암 백신 시스템
EP2879709B1 (en) 2012-07-31 2020-01-08 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Modulation of the immune response
CN104936982B (zh) 2012-08-03 2020-04-24 丹娜法伯癌症研究院 抗-pd-l1和pd-l2双结合抗体单一试剂及其使用方法
WO2014047350A1 (en) 2012-09-20 2014-03-27 Morningside Technology Ventures Ltd. Oncolytic virus encoding pd-1 binding agents and uses of the same
SG10201702421TA (en) 2012-10-02 2017-05-30 Bristol Myers Squibb Co Combination of anti-kir antibodies and anti-pd-1 antibodies to treat cancer
CA3139031A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human monoclonal anti-pd-l1 antibodies and methods of use
US20150283136A1 (en) 2012-11-08 2015-10-08 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising a b-raf inhibitor and a histone deacetylase inhibitor and their use in the treatment of proliferative diseases
RU2015125307A (ru) 2012-11-28 2017-01-10 Новартис Аг Комбинированная терапия
AR093984A1 (es) 2012-12-21 2015-07-01 Merck Sharp & Dohme Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
WO2014165082A2 (en) 2013-03-13 2014-10-09 Medimmune, Llc Antibodies and methods of detection
TW201514188A (zh) 2013-03-13 2015-04-16 Lantheus Medical Imaging Inc 製備釓磷維塞三鈉單水合物之方法
JP6387360B2 (ja) 2013-03-14 2018-09-05 ノバルティス アーゲー 変異ｉｄｈの阻害薬としての３−ピリミジン−４−イル−オキサゾリジン−２−オン
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
US10280221B2 (en) 2013-03-15 2019-05-07 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Anti-LAG-3 binding proteins
US20160084839A1 (en) 2013-04-02 2016-03-24 Marisa Dolled-Filhart Immunohistochemical assay for detecting expression of programmed death ligand 1 (pd-l1) in tumor tissue
MX2015015037A (es) 2013-05-02 2016-07-08 Anaptysbio Inc Anticuerpos dirigidos contra la proteina muerte programada-1 (pd-1).
ES2754269T3 (es) 2013-05-18 2020-04-16 Aduro Biotech Inc Composiciones y métodos de activación de la señalización dependiente del "estimulador de los genes de interferón
CN103242448B (zh) * 2013-05-27 2015-01-14 郑州大学 一种全人源化抗pd-1单克隆抗体及其制备方法和应用
CA2909052A1 (en) 2013-06-03 2014-12-11 Novartis Ag Combinations of an anti-pd-l1 antibody and a mek inhibitor and/or a braf inhibitor
PT3021869T (pt) 2013-07-16 2020-09-10 Hoffmann La Roche Métodos de tratamento do cancro com antagonistas da ligação ao eixo pd-1 e inibidores do tigit
AR097306A1 (es) 2013-08-20 2016-03-02 Merck Sharp & Dohme Modulación de la inmunidad tumoral
CA2920113A1 (en) 2013-08-20 2015-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating cancer with a combination of a pd-1 antagonist and dinaciclib
US10077305B2 (en) 2013-09-10 2018-09-18 Medimmune Limited Antibodies against PD-1 and uses thereof
BR112016005303A2 (pt) 2013-09-11 2017-09-12 Medimmune Ltd anticorpos anti-b7-h1 para tratamento de tumores
AR097584A1 (es) 2013-09-12 2016-03-23 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano
CN112457403B (zh) 2013-09-13 2022-11-29 广州百济神州生物制药有限公司 抗pd1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途
AU2014323523B2 (en) 2013-09-20 2020-02-20 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-LAG-3 antibodies and anti-PD-1 antibodies to treat tumors
EP3757130A1 (en) 2013-09-26 2020-12-30 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
AR097791A1 (es) 2013-09-27 2016-04-13 Genentech Inc Formulaciones de anticuerpos anti-pdl1
CA2926856A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Anti-pd-l1 monoclonal antibodies and fragments thereof
AU2014346537A1 (en) 2013-11-11 2016-05-19 Armo Biosciences, Inc. Methods of using interleukin-10 for treating diseases and disorders
WO2015081158A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Method of treating hiv by disrupting pd-1/pd-l1 signaling
EP3079699A4 (en) 2013-12-11 2017-07-19 Glaxosmithkline LLC Treating cancer with a combination of a pd-1 antagonist and a vegfr inhibitor
US10344090B2 (en) 2013-12-12 2019-07-09 Shanghai Hangrui Pharmaceutical Co., Ltd. PD-1 antibody, antigen-binding fragment thereof, and medical application thereof
US9045545B1 (en) 2014-07-15 2015-06-02 Kymab Limited Precision medicine by targeting PD-L1 variants for treatment of cancer
CA2934028A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
KR20230076867A (ko) 2013-12-20 2023-05-31 더 브로드 인스티튜트, 인코퍼레이티드 신생항원 백신과의 병용 요법
EP4070818A3 (en) 2014-01-06 2023-01-11 The Trustees of the University of Pennsylvania Pd1 and pdl1 antibodies and vaccine combinations and use of same for immunotherapy
RS62989B9 (sr) 2014-01-15 2022-07-29 Kadmon Corporation Llc Imunomodulatorni agensi
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
US10441654B2 (en) 2014-01-24 2019-10-15 Children's Hospital Of Eastern Ontario Research Institute Inc. SMC combination therapy for the treatment of cancer
JOP20200094A1 (ar) * 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
CA2937503A1 (en) 2014-01-28 2015-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Anti-lag-3 antibodies to treat hematological malignancies
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
KR20160108568A (ko) 2014-02-04 2016-09-19 인사이트 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 ido1 억제제의 조합
JP2017507931A (ja) 2014-02-05 2017-03-23 シーダーズ−サイナイ メディカル センター がん及び感染症の治療方法並びに治療用組成物
SG11201606577YA (en) 2014-02-10 2016-09-29 Merck Patent Gmbh TARGETED TGFβ INHIBITION
CN106255510A (zh) 2014-03-05 2016-12-21 百时美施贵宝公司 使用抗pd‑1抗体与另一抗癌剂的组合治疗肾癌
BR112016018408A2 (pt) 2014-03-14 2017-12-26 Immutep Sas moléculas de anticorpo à lag-3 e usos das mesmas
RU2695332C2 (ru) 2014-05-15 2019-07-23 Бристол-Маерс Сквибб Компани Лечение рака легкого с помощью комбинации антитела против pd-1 и другого противоракового средства
EP3149042B1 (en) 2014-05-29 2019-08-28 Spring Bioscience Corporation Pd-l1 antibodies and uses thereof
WO2015195163A1 (en) 2014-06-20 2015-12-23 R-Pharm Overseas, Inc. Pd-l1 antagonist fully human antibody
CN106604742B (zh) 2014-07-03 2019-01-11 百济神州有限公司 抗pd-l1抗体及其作为治疗剂及诊断剂的用途
JO3663B1 (ar) 2014-08-19 2020-08-27 Merck Sharp & Dohme الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين
JP7084138B2 (ja) 2014-08-19 2022-06-14 ノバルティス アーゲー 癌処置に使用するための抗ｃｄ１２３キメラ抗原受容体（ｃａｒ）
WO2016040882A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies of egfr inhibitors
EP3662903A3 (en) 2014-10-03 2020-10-14 Novartis AG Combination therapies
SG11201702401RA (en) 2014-10-14 2017-04-27 Novartis Ag Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
EP3835323A1 (en) 2014-10-29 2021-06-16 Five Prime Therapeutics, Inc. Combination therapy for cancer
EP3220951A1 (en) 2014-11-17 2017-09-27 MedImmune Limited Therapeutic combinations and methods for treating neoplasia
TWI595006B (zh) 2014-12-09 2017-08-11 禮納特神經系統科學公司 抗ｐｄ－１抗體類和使用彼等之方法
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
MA41867A (fr) 2015-04-01 2018-02-06 Anaptysbio Inc Anticorps dirigés contre l'immunoglobuline de cellule t et protéine 3 de mucine (tim-3)
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
BR112017021500A2 (pt) 2015-04-08 2018-09-25 Novartis Ag terapias com cd20, terapias com cd22 e terapias de combinação com uma célula que expressa (car) receptor de antígeno quimérico de cd19
CN114591433A (zh) * 2015-07-13 2022-06-07 西托姆克斯治疗公司 抗pd-1抗体、可活化抗pd-1抗体及其使用方法
CN114272371A (zh) 2015-07-29 2022-04-05 诺华股份有限公司 包含抗pd-1抗体分子的联合疗法
EP3964528A1 (en) 2015-07-29 2022-03-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3
US20180207273A1 (en) 2015-07-29 2018-07-26 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
TN2017000554A1 (en) 2015-07-29 2019-04-12 Novartis Ag Novel combination for use in the treatment of cancer
CA2993908A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination of pd-1 antagonist with an egfr inhibitor
SG10202111808WA (en) * 2015-08-11 2021-11-29 Novartis Ag 5-bromo-2,6-di-(1h-pyrazol-1-yl)pyrimidin-4-amine for use in the treatment of cancer
AR105654A1 (es) 2015-08-24 2017-10-25 Lilly Co Eli Anticuerpos pd-l1 (ligando 1 de muerte celular programada)
JP2018534295A (ja) 2015-10-28 2018-11-22 アドゥロ バイオテック，インク． 「インターフェロン遺伝子刺激因子」依存性シグナル伝達を活性化するための組成物および方法
MX2018006875A (es) 2015-12-07 2018-11-09 Merck Patent Gmbh Formulacion farmaceutica acuosa que comprende el anticuerpo anti receptor de muerte programada l1 (pd-l1) avelumab.
CN108495651A (zh) 2015-12-17 2018-09-04 诺华股份有限公司 抗pd-1的抗体分子及其用途
CN109069597A (zh) 2015-12-22 2018-12-21 诺华股份有限公司 间皮素嵌合抗原受体(car)和抗pd-l1抗体抑制剂联用于抗癌治疗
JP6993699B2 (ja) 2016-01-11 2022-02-03 ウニヴェルズィテート・ツューリヒ ヒトインターロイキン－２に対する免疫刺激性ヒト化モノクローナル抗体及びその融合タンパク質
JP2019514889A (ja) 2016-04-25 2019-06-06 メディミューン，エルエルシー 抗ｐｄ−ｌ１および抗ｃｔｌａ−４抗体の共製剤を含む組成物
US9567399B1 (en) 2016-06-20 2017-02-14 Kymab Limited Antibodies and immunocytokines
WO2018009466A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Aduro Biotech, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
AU2017302668B9 (en) 2016-07-28 2023-06-22 Novartis Ag Combination therapies of chimeric antigen receptors and PD-1 inhibitors
CN113017316A (zh) 2017-04-10 2021-06-25 韩厚华 一种基于展示装置组合家具
SI3631454T1 (sl) 2017-05-30 2023-12-29 Bristol-Myers Squibb Company Zdravljenje lag-3 pozitivnih tumorjev
EP3635410A4 (en) 2017-06-04 2021-03-10 Rappaport Family Institute for Research in the Medical Sciences PROCEDURE FOR PREDICTING PERSONALIZED RESPONSE TO CANCER TREATMENT USING IMMUNE CHECKPOINT INHIBITORS AND KITS
CR20190593A (es) 2017-06-22 2020-05-10 Novartis Ag Moléculas de anticuerpo que se unen a cd73 y usos de las mismas
KR20200022447A (ko) 2017-06-27 2020-03-03 노파르티스 아게 항-tim-3 항체의 투여 요법 및 그의 용도
AU2018302283A1 (en) 2017-07-20 2020-02-06 Novartis Ag Dosage regimens of anti-LAG-3 antibodies and uses thereof
WO2019018640A1 (en) 2017-07-21 2019-01-24 Novartis Ag POSOLOGICAL REGIMES FOR ANTI-GITREN ANTIBODIES AND USES THEREOF
JP2021503478A (ja) 2017-11-16 2021-02-12 ノバルティス アーゲー 組み合わせ治療
US20210147547A1 (en) 2018-04-13 2021-05-20 Novartis Ag Dosage Regimens For Anti-Pd-L1 Antibodies And Uses Thereof
AU2019406840A1 (en) 2018-12-21 2021-06-03 Novartis Ag Use of IL-1 beta antibodies in the treatment or prevention of myelodysplastic syndrome
CN114423786A (zh) 2019-09-16 2022-04-29 诺华股份有限公司 高亲和力的、配体阻断性、人源化的抗T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3（TIM-3）IgG4抗体用于治疗骨髓纤维化的用途
WO2021079188A1 (en) 2019-10-21 2021-04-29 Novartis Ag Combination therapies with venetoclax and tim-3 inhibitors
BR112022007179A2 (pt) 2019-10-21 2022-08-23 Novartis Ag Inibidores de tim-3 e usos dos mesmos
US20230056470A1 (en) 2019-12-20 2023-02-23 Novartis Ag Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US20230058489A1 (en) 2020-01-17 2023-02-23 Novartis Ag Combination comprising a tim-3 inhibitor and a hypomethylating agent for use in treating myelodysplastic syndrome or chronic myelomonocytic leukemia
WO2022195551A1 (en) 2021-03-18 2022-09-22 Novartis Ag Biomarkers for cancer and methods of use thereof

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11235059B2 (en) 2013-08-01 2022-02-01 Five Prime Therapeutics, Inc. Afucosylated anti-FGFR2IIIB antibodies
TWI703984B (zh) * 2015-04-03 2020-09-11 英商阿斯特克斯治療有限公司 用於癌症治療之fgfr/pd-1組合療法
US11447553B2 (en) 2015-11-23 2022-09-20 Five Prime Therapeutics, Inc. FGFR2 inhibitors alone or in combination with immune stimulating agents in cancer treatment
TWI791422B (zh) * 2015-11-23 2023-02-11 美商戊瑞治療有限公司 用於癌症治療之單獨fgfr2抑制劑或與免疫刺激劑組合
TWI831124B (zh) * 2016-05-06 2024-02-01 美商麥迪紐有限責任公司 雙特異性結合蛋白及其用途
TWI786044B (zh) * 2016-05-13 2022-12-11 美商再生元醫藥公司 藉由投予ｐｄ-１抑制劑治療皮膚癌之方法
TWI781120B (zh) * 2016-11-02 2022-10-21 美商永斯醫療股份有限公司 Ｐｄ-１之抗體及其用途
US11091555B2 (en) 2017-05-16 2021-08-17 Five Prime Therapeutics, Inc. Method of treating gastric cancer with anti-FGFR2-IIIb antibodies and modified FOLFOX6 chemotherapy

Also Published As

Publication number Publication date
RS58535B1 (sr) 2019-04-30
PT3097121T (pt) 2019-04-01
US20180155427A1 (en) 2018-06-07
ES2716685T3 (es) 2019-06-14
TWI692484B (zh) 2020-05-01
EP3514179A1 (en) 2019-07-24
PL3097121T3 (pl) 2019-06-28
AU2015209145A1 (en) 2016-07-07
KR102357621B1 (ko) 2022-02-04
ME03366B (me) 2019-10-20
SG11201604939SA (en) 2016-08-30
MX2016009616A (es) 2017-05-09
NZ721678A (en) 2023-04-28
PE20170255A1 (es) 2017-03-22
SI3097121T1 (sl) 2019-05-31
DK3097121T3 (en) 2019-04-15
JP2018162306A (ja) 2018-10-18
US10752687B2 (en) 2020-08-25
US20200339689A1 (en) 2020-10-29
AU2015209145B2 (en) 2020-08-13
AU2020204366A1 (en) 2020-07-23
JP2019193628A (ja) 2019-11-07
PH12016501456A1 (en) 2016-08-22
EP3097121B1 (en) 2018-12-19
LT3097121T (lt) 2019-05-10
HUE043363T2 (hu) 2019-08-28
US11827704B2 (en) 2023-11-28
JP6521986B2 (ja) 2019-05-29
ECSP16068976A (es) 2019-07-31
CA2935423C (en) 2023-11-07
TW202045549A (zh) 2020-12-16
TW202237655A (zh) 2022-10-01
HRP20190516T1 (hr) 2019-05-03
UA122479C2 (uk) 2020-11-25
CA2935423A1 (en) 2015-07-30
CN111909269A (zh) 2020-11-10
IL246382A0 (en) 2016-08-31
JO3560B1 (ar) 2020-07-05
IL278803A (en) 2021-01-31
EA201691488A1 (ru) 2017-02-28
HK1225747B (zh) 2017-09-15
US20150210769A1 (en) 2015-07-30
CN106103485B (zh) 2020-06-30
EP3097121A1 (en) 2016-11-30
US9815898B2 (en) 2017-11-14
JP6518370B2 (ja) 2019-05-22
JOP20200094A1 (ar) 2017-06-16
WO2015112900A8 (en) 2016-08-18
JP2017506067A (ja) 2017-03-02
CN111909270A (zh) 2020-11-10
SG10201900002QA (en) 2019-02-27
UY35967A (es) 2015-08-31
US20170247456A1 (en) 2017-08-31
CL2016001723A1 (es) 2017-04-28
CN106103485A (zh) 2016-11-09
MX2020001909A (es) 2020-07-13
CY1121542T1 (el) 2020-07-31
WO2015112900A1 (en) 2015-07-30
BR112016015677A2 (pt) 2017-10-03
US9683048B2 (en) 2017-06-20
EP3514179B1 (en) 2022-11-02
MY184757A (en) 2021-04-20
KR20160110995A (ko) 2016-09-23
TN2016000272A1 (en) 2017-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6518370B2 (ja) Ｐｄ−１に対する抗体分子およびその使用
JP7030750B2 (ja) Ｌａｇ－３に対する抗体分子およびその使用
TWI716362B (zh) 針對ｐｄ－ｌ１之抗體分子及其用途
JP2024063093A (ja) Ｌａｇ－３に対する抗体分子およびその使用
EA045940B1 (ru) Молекулы антител против pd-1 и их применения