TW201514188A - 製備釓磷維塞三鈉單水合物之方法 - Google Patents
製備釓磷維塞三鈉單水合物之方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201514188A TW201514188A TW103108791A TW103108791A TW201514188A TW 201514188 A TW201514188 A TW 201514188A TW 103108791 A TW103108791 A TW 103108791A TW 103108791 A TW103108791 A TW 103108791A TW 201514188 A TW201514188 A TW 201514188A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- solution
- amino
- monohydrate
- phosphorus
- aminoethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 85
- PIZALBORPSCYJU-QSQMUHTISA-H gadofosveset Chemical compound O.[Na+].[Na+].[Na+].[Gd+3].C1CC(OP([O-])(=O)OC[C@@H](CN(CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O)CC(=O)[O-])N(CC([O-])=O)CC([O-])=O)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PIZALBORPSCYJU-QSQMUHTISA-H 0.000 title claims abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 37
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 83
- -1 (4,4-diphenylcyclohexyl)oxy Chemical group 0.000 claims description 71
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 15
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 11
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- MGYUXEVPJWBUEE-UHFFFAOYSA-N dichloro-(4,4-diphenylcyclohexyl)oxyphosphane Chemical compound C1CC(OP(Cl)Cl)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MGYUXEVPJWBUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 8
- UUQQLWRHPNEFIG-UHFFFAOYSA-N 4,4-diphenylcyclohexan-1-ol Chemical compound C1CC(O)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UUQQLWRHPNEFIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- AYUZHUMAYBBDJY-UHFFFAOYSA-N butan-2-yl 2-bromoacetate Chemical compound CCC(C)OC(=O)CBr AYUZHUMAYBBDJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910000420 cerium oxide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- BMMGVYCKOGBVEV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoceriooxy)cerium Chemical compound [Ce]=O.O=[Ce]=O BMMGVYCKOGBVEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims description 6
- NDBQJIBNNUJNHA-DFWYDOINSA-N methyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CO NDBQJIBNNUJNHA-DFWYDOINSA-N 0.000 claims description 6
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LUFGFXHHSGISSL-UHFFFAOYSA-N 4,4-diphenylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(=O)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LUFGFXHHSGISSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 4
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 3
- SANNKFASHWONFD-LURJTMIESA-N methyl (2s)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](CO)NC(=O)OC(C)(C)C SANNKFASHWONFD-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 claims description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims 4
- JKUMLNOQXADSAD-UHFFFAOYSA-N [Bi].[P] Chemical compound [Bi].[P] JKUMLNOQXADSAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- QKBAZXAXMFZVBQ-QVJBSGFVSA-N (2r)-2-amino-3-(2-aminoethylamino)propan-1-ol;trihydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[NH3+]CC[NH2+]C[C@@H]([NH3+])CO QKBAZXAXMFZVBQ-QVJBSGFVSA-N 0.000 claims 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 claims 2
- JOPDZQBPOWAEHC-UHFFFAOYSA-H tristrontium;diphosphate Chemical compound [Sr+2].[Sr+2].[Sr+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O JOPDZQBPOWAEHC-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims 2
- DSJYSRTZHXBOCX-UHFFFAOYSA-N ac1l9i4c Chemical compound O.O.O.O DSJYSRTZHXBOCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- SFOQXWSZZPWNCL-UHFFFAOYSA-K bismuth;phosphate Chemical compound [Bi+3].[O-]P([O-])([O-])=O SFOQXWSZZPWNCL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000267 glycino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- RYIOLWQRQXDECZ-UHFFFAOYSA-N phosphinous acid Chemical compound PO RYIOLWQRQXDECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- ORQOVYVPZGOFRJ-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-3-oxopropan-2-yl)carbamic acid Chemical compound C(C(C=O)NC(=O)O)O ORQOVYVPZGOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 240000006766 Cornus mas Species 0.000 description 1
- 235000003363 Cornus mas Nutrition 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- ZCNVLIBQBKGTPD-UHFFFAOYSA-N [1-(2-aminoethylamino)-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]carbamic acid Chemical compound NCCNC(=O)C(CO)NC(O)=O ZCNVLIBQBKGTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCUBASOTLJXLQS-UHFFFAOYSA-L [O-]C(=O)CCCCCCCCC.OC(=O)CCCCCCCCC.[O-]C(=O)CCCCCCCCC.[Mg+2] Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC.OC(=O)CCCCCCCCC.[O-]C(=O)CCCCCCCCC.[Mg+2] DCUBASOTLJXLQS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- IVHKZGYFKJRXBD-UHFFFAOYSA-N amino carbamate Chemical compound NOC(N)=O IVHKZGYFKJRXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- JDIBGQFKXXXXPN-UHFFFAOYSA-N bismuth(3+) Chemical compound [Bi+3] JDIBGQFKXXXXPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical compound OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- NMEGSGKCIWQRDB-UHFFFAOYSA-N butyl 2-bromoacetate Chemical compound CCCCOC(=O)CBr NMEGSGKCIWQRDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- CETPSERCERDGAM-UHFFFAOYSA-N ceric oxide Chemical compound O=[Ce]=O CETPSERCERDGAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000422 cerium(IV) oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000002599 functional magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N merck compound 25 Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)CN1C(C1=C(F)C=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000001728 nano-filtration Methods 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N phosphanyl Chemical group [PH2] FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- RZNSOZZHEOPSBL-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.CCCO RZNSOZZHEOPSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- FVEFRICMTUKAML-UHFFFAOYSA-M sodium tetradecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)CCC(CC(C)C)OS([O-])(=O)=O FVEFRICMTUKAML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229910052715 tantalum Inorganic materials 0.000 description 1
- GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N tantalum atom Chemical compound [Ta] GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/106—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/141—Esters of phosphorous acids
- C07F9/146—Esters of phosphorous acids containing P-halide groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本申請案係關於一種製備釓磷維塞三鈉單水合物(gadofosveset trisodium monohydrate)之醫藥學上可接受之調配物的方法，其中該方法僅僅使用一次層析純化以便移除雜質。
Description
本申請案係關於製備釓磷維塞三鈉單水合物之醫藥學上可接受之調配物的方法。
基於釓之造影劑係用於在病患經受磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)程序時提高內部結構之可見度。此等試劑通常在即將成像之前靜脈內投與。一種重要的造影劑為釓磷維塞三鈉單水合物(Ablavar®)(結構展示於下文)。
因為釓磷維塞三鈉單水合物係靜脈內投與，所以以醫藥學上可接受之調配物形式提供該試劑為重要的。此外，需要減少用以使造影劑獲得醫藥學上可接受之純度的層析步驟之數目，因為另外的步驟會降低產率且提高成本。本申請案滿足此等需求及其他。
本申請案提供一種製備釓磷維塞三鈉單水合物之醫藥學上可接受之調配物的方法。該方法出乎意料地允許形成釓磷維塞三鈉單水合物之醫藥學上可接受之調配物，該調配物雜質含量低而不需要使用可能降低產率之多次層析分離。
在下文隨附圖式及實施方式中陳述本發明之一或多個實施例的細節。本發明之其他特徵、目標及優勢將自實施方式及圖式且自申請專利範圍而變得顯而易見。
本申請案提供一種製備釓磷維塞三鈉單水合物之醫藥學上可接受之調配物的方法，其視情況可僅僅包含一次層析純化以便移除雜質。在一些實施例中，調配物包含以釓磷維塞三鈉單水合物計等於或少於0.5%總雜質。在一些實施例中，調配物包含以釓磷維塞三鈉單水合物計等於或少於0.7%、0.67%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%或0.05%總雜質。可藉由在此項技術中已知之多種技術量測雜質，該等技術包括(但不限於)高效液相層析(High Performance Liquid Chromatography，HPLC)。
如本文所使用，層析純化係指使用層析裝置或方法分離溶解於移動相中之混合物。實例分離方法包括HPLC、超臨界流體層析(Supercritical Fluid Chromatography，SFC)(均在分批模式下及在連續模式下，例如模擬移動床(Simulated Moving Bed，SMB))及相關技術。該等方法包括(但不限於)傳統單管柱分批層析、連續層析或穩態連續注射方法。連續層析方法包括(但不限於)多管柱連續層析方法，包括逆流層析方法，諸如SMB或稱為「VaricolTM」方法之非穩態連續
層析方法。如本文所描述之層析方法不包括諸如離子交換之簡單過濾技術，或諸如通過較短二氧化矽管柱過濾(一般在此項技術中稱為柱塞過濾)之批量清除程序。
本申請案進一步提供一種製備釓磷維塞三鈉單水合物之醫藥學上可接受之調配物的方法，其包含：(a)使4,4-二苯基環己醇與三氯化磷反應以形成二氯((4,4-二苯基環己基)氧基)膦；(b)使二氯((4,4-二苯基環己基)氧基)膦與1H-咪唑反應以形成1,1'-(((4,4-二苯基環己基)氧基)膦二基)雙(1H-咪唑)；(c)使1,1'-(((4,4-二苯基環己基)氧基)膦二基)雙(1H-咪唑)與式(1)化合物反應：
以形成式(2)化合物：
(d)在鹽酸及過氧化氫存在下水解且氧化式(2)化合物以形成式(3)化合物：
之後在鹽酸存在下進一步水解以形成磷維塞(fosvoset)；(e)使磷維塞之水溶液與氧化釓反應，之後與氫氧化鈉反應以形成釓磷維塞三鈉單水合物；其中該方法較佳僅僅包含一次層析純化以便移除雜質。
在成批製備藥劑期間，減少層析純化步驟數目之合成方法為較佳的。如此項技術中已知，術語成批製備係指大規模生產支持藥劑之商業銷售及使用所需的材料。成批製備之實施容易與用於非商業目的之小型實驗室規模方法區分開來。一般技術者將瞭解，大規模移除雜質之方法受較高材料成本及適合之層析設備的有限可用性約束。
在一些實施例中，本文所述之方法係以約10kg至約70kg、約20kg至約60kg、約30kg至約60kg、約40kg至約60kg或約50kg至約60kg之規模進行。
在一些實施例中，在約-20℃至約-10℃之溫度下或在約-12℃至約-20℃之溫度下在包含四氫呋喃之溶劑中進行4,4-二苯基環己醇與三氯化磷之反應。在一些實施例中，(a)中的每當量4,4-二苯基環己醇使用約1至約1.2當量之三氯化磷。在一些實施例中，(a)中的每當量4,4-二苯基環己醇使用約1.1至1.15當量之三氯化磷。在一些實施例中，在(b)之反應中在不分離或純化的情況下使用來自(a)之產物。
在一些實施例中，藉由一種方法進行二氯((4,4-二苯基環己基)氧
基)膦與1H-咪唑之反應，該方法包含在約0℃至約15℃之溫度下添加1H-咪唑於四氫呋喃中之溶液至二氯((4,4-二苯基環己基)氧基)膦於四氫呋喃中之溶液中且在約10℃至約20℃下或在約12℃至約18℃下攪拌溶液約一小時。在一些實施例中，每當量二氯((4,4-二苯基環己基)氧基)膦使用約4至約6當量、約4.5至約5當量或約4.7至5當量之1H-咪唑。在一些實施例中，在(c)反應中在不分離或純化的情況下使用來自(b)之產物。
在一些實施例中，藉由一種方法進行1,1'-(((4,4-二苯基環己基)氧基)膦二基)雙(1H-咪唑)與式(1)化合物之反應，該方法包含在約10℃至約20℃下或在約12℃至約18℃下將式(1)化合物之庚烷溶液添加至來自(b)之1,1'-(((4,4-二苯基環己基)氧基)膦二基)雙(1H-咪唑)之四氫呋喃溶液中，且攪拌該溶液約一小時。在一些實施例中，在(d)反應中在不分離或純化的情況下使用來自(c)之產物。
在一些實施例中，藉由一種方法進行式(2)化合物之水解及氧化，該方法包含在約10℃至約20℃下或在約12℃至約18℃下添加水及用鹽酸調節2.5至3之pH，且隨後添加過氧化氫且攪拌約15至約20小時，或約15小時。在一些實施例中，在水及鹽酸存在下進行式(3)化合物之水解。在一些實施例中，藉由一種方法分離來自(d)之磷維塞，該方法包含分離水相且用氫氧化鈉處理該水相至約2.5至約3.5之pH，之後用四氫呋喃萃取，之後用氫氧化鈉二次處理以調節pH至約5.5至約6.5，之後蒸餾以移除第三丁醇及溶劑，之後添加水及鹽酸至1.5至約2之pH，之後藉由過濾收集。
在一些實施例中，藉由一種方法進行磷維塞之水溶液與氧化釓之反應，該方法包含在小於約5之pH下用鹽酸將磷維塞之水溶液的pH調節至約3.5至約4，或約3.7，且在約50℃至約65℃，或約55℃至約60℃下用至少一當量或約1至約1.01當量之氧化釓處理，之後加熱至
約85℃至約95℃。在一些實施例中，該方法進一步包含用氫氧化鈉調節溶液之pH至約5.5至約6且在約85℃至約95℃下加熱以形成釓磷維塞三鈉單水合物。
在一些實施例中，該方法進一步包含在pH大於7.5下過濾釓磷維塞三鈉單水合物之水溶液。此步驟允許移除過量釓。在一些實施例中，在約9至約12或約10.5之pH下過濾溶液。
在一些實施例中，該方法包含用強酸陽離子樹脂處理釓磷維塞三鈉單水合物之水溶液。此步驟允許移除過量釓。在一些實施例中，溶液之pH為約6至約7，或約6.5。在一些實施例中，強酸陽離子樹脂包含由二乙烯苯交聯之聚苯乙烯(例如Applexion XA 2033，來自Novasep)。
在一些實施例中，該方法進一步包含在處理至約6至約7、約6.2至約6.8、或約6.5之pH之後用鹽酸調節釓磷維塞三鈉單水合物水溶液之pH，之後超過濾以移除內毒素，藉由奈米過濾濃縮，且噴霧乾燥以形成釓磷維塞三鈉單水合物。
在一些實施例中，在(c)之前，該方法包含：(i)在二異丙基乙胺及碘化鉀存在下在包含二甲基甲醯胺之溶劑中使(R)-2-胺基-3-((2-胺基乙基)胺基)丙-1-醇三鹽酸鹽與2-溴乙酸第三丁酯反應以形成包含式(1)化合物之溶液；(ii)在(i)之後，在約40℃至約60℃下用二乙醇胺處理溶液；(iii)在(ii)之後，添加溶液至水與庚烷之混合物中，分離有機相，且用水萃取有機相以形成式(1)化合物之有機溶液；及(iv)在(iii)之後，經較短矽膠管柱過濾有機溶液。
在一些實施例中，每當量(R)-2-胺基-3-((2-胺基乙基)胺基)丙-1-醇使用5至6當量之2-溴乙酸第三丁酯。在一些實施例中，在二異丙基乙胺及碘化鉀存在下在二甲基甲醯胺中進行(R)-2-胺基-3-((2-胺基乙
基)胺基)丙-1-醇三鹽酸鹽與5至6當量之2-溴乙酸第三丁酯的反應以形成式(1)化合物之溶液。在一些實施例中，每當量(R)-2-胺基-3-((2-胺基乙基)胺基)丙-1-醇使用約5.5當量之2-溴乙酸第三丁酯。在一些實施例中，每當量(R)-2-胺基-3-((2-胺基乙基)胺基)丙-1-醇使用約3至約4當量或約3至約3.5當量之碘化鉀。在一些實施例中，每當量(R)-2-胺基-3-((2-胺基乙基)胺基)丙-1-醇使用約8至約9當量或約8.4至約8.6當量之二異丙基乙胺。在一些實施例中，藉由在約20℃至約30℃下或在約22℃至約28℃下添加碘化鉀至(R)-2-胺基-3-((2-胺基乙基)胺基)丙-1-醇之四氫呋喃溶液中，之後冷卻至約5℃至約15℃，或在約7℃至約13℃下添加二異丙基乙胺，添加2-溴乙酸第三丁酯，且隨後在約45℃至約55℃或約47℃至約53℃下攪拌來進行(i)中之反應。
在一些實施例中，在約45℃至約55℃或約47℃至約53℃之溫度下進行(ii)。在一些實施例中，每當量(R)-2-胺基-3-((2-胺基乙基)胺基)丙-1-醇使用約0.9至約1.1當量、約0.95至約1.05當量之二乙醇胺。二乙醇胺係用以消耗過量2-溴乙酸第三丁酯，其提高式(1)化合物之庚烷溶液的純度。
在一些實施例中，在庚烷中使用較短矽膠管柱進行有機溶液之該過濾。
在一些實施例中，在(c)之前該方法進一步包含：(i-a)在三乙胺存在下在包含甲苯之溶劑中使L-絲胺酸甲酯鹽酸鹽與二碳酸二第三丁酯反應以形成N-(第三丁氧基羰基)-L-絲胺酸甲酯；(i-b)在(i-a)之後，用鹽水溶液洗滌溶液；(i-c)在(i-b)之後，使在甲苯中之N-(第三丁氧基羰基)-L-絲胺酸甲酯與1,2-乙二胺反應以形成(1-((2-胺基乙基)胺基)-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸(S)-第三丁酯在甲苯中之溶液；
(i-d)在(i-c)之後，濃縮溶液以形成固體，漿化固體，濃縮漿料以形成固體，且自包含四氫呋喃之溶劑使固體結晶；(i-e)在(i-d)之後，使(1-((2-胺基乙基)胺基)-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸(S)-第三丁酯與就地產生的二硼烷反應以形成(1-((2-胺基乙基)胺基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸(R)-第三丁酯；及(i-f)在(i-e)之後，使(1-((2-胺基乙基)胺基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸(R)-第三丁酯與鹽酸水溶液反應以形成(R)-2-胺基-3-((2-胺基乙基)胺基)丙-1-醇三鹽酸鹽。
在一些實施例中，在(i-a)中，藉由一種方法進行L-絲胺酸甲酯鹽酸鹽與二碳酸二第三丁酯之反應，該方法包含在約10℃至約20℃或約12℃至約18℃下添加三乙胺至L-絲胺酸甲酯鹽酸鹽與二碳酸二第三丁酯之混合物中，之後升溫溶液至環境溫度。在一些實施例中，每當量L-絲胺酸甲酯鹽酸鹽使用約1至約1.05當量或約1至約1.01當量之二碳酸二第三丁酯。在一些實施例中，每當量L-絲胺酸甲酯鹽酸鹽使用約1至約1.2當量或約1.1至約1.15當量之三乙胺。
在一些實施例中，在(i-b)中使用10%鹽水溶液。在一些實施例中，每公升來自(i-a)之N-(第三丁氧基羰基)-L-絲胺酸甲酯的甲苯溶液使用約0.7至約0.8公升或約0.75公升之10%鹽水溶液。在一些實施例中，在添加鹽水溶液之前甲苯中的N-(第三丁氧基羰基)-L-絲胺酸甲酯之濃度為約1.5M至約1.7M或約1.6M至約1.65M。
在一些實施例中，在用鹽水洗滌之後分離有機相之後，在甲苯中在20℃至約30℃之溫度下或在甲苯中在約20℃至約26℃下進行N-(第三丁氧基羰基)-L-絲胺酸甲酯與1,2-乙二胺之反應。在一些實施例中，每當量N-(第三丁氧基羰基)-L-絲胺酸甲酯使用約6至約6.5當量或約6至約6.1當量之1,2-乙二胺。
在一些實施例中，藉由一種方法進行(1-((2-胺基乙基)胺基)-3-羥
基-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸(S)-第三丁酯與二硼烷氣體之反應，該方法包含在約-5℃至約5℃或約-3℃至約3℃之溫度下向(1-((2-胺基乙基)胺基)-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸(S)-第三丁酯於四氫呋喃中之溶液中鼓泡二硼烷氣體，且隨後升溫至環境溫度。在一些實施例中，藉由一種方法進行(1-((2-胺基乙基)胺基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸(R)-第三丁酯與鹽酸之反應，該方法包含用稀鹽酸溶液處理來自(i-e)之四氫呋喃溶液，藉由蒸餾移除有機溶劑，冷卻至約10℃至約25℃，過濾以移除硼酸，進一步濃縮溶液且過濾以移除硼酸。
在一些實施例中，在(i-f)中，鹽酸為濃鹽酸。在一些實施例中，在(i-f)中，藉由一種方法進行(R)-2-胺基-3-((2-胺基乙基)胺基)丙-1-醇與鹽酸之反應，該方法包含添加濃鹽酸以使固體沈澱；及藉由過濾收集固體。
在一些實施例中，該方法包含在步驟(a)之前，在雷尼鎳(Raney nickel)及氫氣存在下在四氫呋喃中氫化4,4-二苯基環己-2-烯酮。在一些實施例中，每當量4,4-二苯基環己-2-烯酮使用約0.2至約0.4當量、約0.25至約0.35當量或約0.25至約0.3當量之雷尼鎳。
如本文所使用，「tBu」為第三丁基。
使用方法及組合物
在一些實施例中，本申請案提供一種生物組份之磁共振成像之方法，該方法包含向病患投與診斷有效量之根據本文所述方法中之任一者製備的釓磷維塞三鈉單水合物，及自其形成圖像。
在一些實施例中，本申請案提供生物組份之x射線成像之方法，該等方法包含向病患投與診斷有效量之根據本文所述方法中之任一者製備的釓磷維塞三鈉單水合物，及自其形成圖像。
在另一實施例中，本申請案提供一種根據本文所述方法中之任一者製備的釓磷維塞三鈉單水合物之醫藥學上可接受之調配物。
在另一實施例中，本申請案提供投與根據本文所述方法中之任一者製備的釓磷維塞三鈉單水合物之方法，其包含以下步驟：
a)抽取病患之血液至含有該釓磷維塞三鈉單水合物之注射器中；b)在注射器中混合血液與該釓磷維塞三鈉單水合物；及c)再注射混合物至病患中。
如本文中所用，可互換使用之術語「病患」係指任何動物，其包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人。
就注射而言，調配劑應僅具有適度的黏度以允許快速方便的注射。黏度應小於10厘泊，或較佳地小於5厘泊，或更佳地小於2厘泊。就注射而言，調配劑亦應不具有過度的重量莫耳滲透濃度，因為此可增大毒性。重量莫耳滲透濃度應小於3000毫滲克分子/公斤或較佳地小於2500毫滲克分子/公斤或最佳地小於900毫滲克分子/公斤。
本發明之醫藥組合物包含根據本文所述方法中之任一者製備的釓磷維塞三鈉單水合物，連同任何醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。可在醫藥組合物中使用的醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、TRIS(參(羥甲基)胺基甲烷)、飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如魚精蛋白硫酸鹽)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
根據本發明，醫藥組合物可以無菌可注射製劑形式存在，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。可根據此項技術中已知之技術使用適
當之分散或濕潤劑及懸浮劑調配此懸浮液。無菌可注射製劑亦可為無毒的非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。可採用之可接受媒劑及溶劑為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。為此目的，可採用之任何溫和的不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。諸如油酸及其甘油酯衍生物之脂肪酸適用於製備可注射劑，而諸如橄欖油或蓖麻油之天然的醫藥學上可接受之油(尤其呈其聚氧乙基化型式)同樣可以。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如Ph.Helv.或類似醇。可能需要注射預結合無菌白蛋白或血漿替代溶液之試劑。或者，可使用含有造影劑且將其與抽取至注射器中之血液混合的器具/注射器；隨後再將此注射至病患中。
可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入型儲集囊以含有習知的醫藥學上可接受之無毒載劑、佐劑及媒劑的給藥調配物形式投與包含釓磷維塞三鈉單水合物之醫藥組合物。如本文所使用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸液技術。
在經口投與時，可以任何經口可接受之劑型投與醫藥組合物，該劑型包括(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在用於經口使用之錠劑的情況下，通常使用之載劑包括乳糖及玉米澱粉。亦通常添加諸如硬脂酸鎂之潤滑劑。對於以膠囊形式經口投與，適用之稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當需要水性懸浮液用於口服使用時，將活性成份與乳化劑及懸浮劑組合。若需要，則亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
或者，在以用於經直腸投與之栓劑形式投與時，可藉由混合試
劑與適合之無刺激性的賦形劑來製備醫藥組合物，該賦形劑在環境溫度下為固體而在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔化以釋放藥物。該等材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
如之前所指出，本發明之醫藥組合物亦可局部投與，尤其在治療標靶包括藉由局部塗覆可容易到達之區域或器官時，該等區域或器官包括眼、皮膚或下腸道。對於此等區域或器官之每一者，易於製備適當局部調配物。針對下腸道之局部施用可以直腸栓劑調配物(參見上文)或以適當灌腸劑調配物實現。亦可使用局部經皮貼片。
對於局部施用，醫藥組合物可調配於含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組份的適合軟膏中。用於局部投與本發明化合物之載劑包括(但不限於)礦物油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，醫藥組合物可調配於含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中之活性組份的適合洗劑或乳膏中。適合之載劑包括(但不限於)礦物油、單硬脂酸脫水山梨糖醇酯、聚山梨酸酯60、十六烷基酯蠟、十六醇十八醇、2-辛基十二烷醇、苄醇及水。
對於眼用用途，醫藥組合物可在有或無諸如氯苄烷銨之防腐劑之情況下，於等張、pH值經調節之無菌生理鹽水中調配成微米尺寸化懸浮液，或較佳於等張、pH值經調節之無菌生理鹽水中調配成溶液。或者，對於眼用用途，醫藥組合物可調配於諸如石蠟脂之軟膏中。
對於藉由經鼻噴霧劑或吸入來投與，根據在醫藥調配技術中熟知之技術製備本發明之醫藥組合物，且可採用苄醇或其他適合之防腐劑、促進生物可用性之吸收促進劑、碳氟化合物及/或其他習知的增溶或分散劑將該等醫藥組合物製備成於生理鹽水中之溶液。
劑量取決於診斷成像儀器之靈敏度以及造影劑之組成。舉例而
言，對於MRI成像，含有高順磁性物質(例如釓(III))之造影劑的劑量一般需要低於含有較小磁矩之順磁物質(例如鐵(III))的造影劑之劑量。較佳地，活性金屬配位體錯合物之劑量將在每日約0.001mmol/kg至1mmol/kg體重之範圍內。更佳地，劑量將在每日約0.005mmol/kg與約0.05mmol/kg體重之範圍內。
然而，應理解用於任何特定病患之特定給藥方案將亦取決於多種因素，包括年齡、體重、整體健康、性別、飲食、投與時間、排泄速率、藥物組合及治療醫師之判斷。
在投與適當劑量之根據本文所述方法中之任一者製備的釓磷維塞三鈉單水合物或其組合物之後，進行磁共振成像。脈衝序列(反轉回復，IR；自旋回波，SE；回波平面，EPI；飛行時間，TOF；加快版FLASH；梯度回波，GE)之選擇及成像參數值(回波時間，TE；反轉時間，TI；重複時間，TR；翻轉角等)將受所尋求的診斷資訊支配。一般而言，若吾人需要獲得T1加權影像，則TE應小於30毫秒(或最小值)以最大化T1加權。反之，若吾人需要量測T2，則TE應大於30毫秒以最小化競爭性T1影響。對於T1及T2加權影像，TI及TR將保持大致相同；TI及TR一般分別為約5-1000毫秒及2-1000毫秒數量級。
釓磷維塞三鈉單水合物適用於腫瘤、血腦障壁崩潰及其他病灶之一般成像。此外，其極適用於檢查灌注，亦即至組織中及出自組織(心、腦、腿、肺、腎、腫瘤等)及血管(MR血管造影術)之血液流量。此外，可使用試劑以在認知事件期間增強腦中的信號變化(功能性MRI)。
預期亦可使用釓磷維塞三鈉單水合物以增強診斷x射線成像。在此等情況下，試劑之劑量將大致等於MRI中之劑量(0.001mmol/kg-10mmol/kg)。對於所有技術，造影劑之使用及投與及成像機器上的設置為此項技術中已知或按一般接受的原理使用。
在-3℃至3℃下在氮氣下謹慎添加雷尼鎳(67g，1.14mol)至四氫呋喃(3L)中之4,4-二苯基環己-2-烯酮(1kg，4.03mol)之溶液中，其中使用少量四氫呋喃作為淋洗劑。用氮氣吹掃反應容器，使其升溫至環境溫度且在5巴下用氫氣加壓。放熱引起溫度上升至約30℃，且隨後攪拌反應混合物直至壓力穩定。用氮氣替換頂部空間的氫氣，且在40℃下攪拌混合物1小時。過濾溫熱的溶液，且用四氫呋喃(500mL)洗滌濾餅，之後用蒸餾水(250mL)洗滌。藉由蒸餾濃縮溶液，溫度沒有超過82℃。添加甲醇(4L)，且持續蒸餾直至剩餘約一半體積。冷卻溶液至-3℃至3℃，分離產物，用冷甲醇洗滌，隨後在50℃下在真空中乾燥以得到標題化合物(925g)。濃縮來自第一批的母液至大致原始體積之30%，且分離第二批標題化合物(51g)。
用二碳酸二第三丁酯(1.42kg，6.48mol)處理在12℃-18℃下的經攪拌之L-絲胺酸甲酯鹽酸鹽(1kg，6.42mol)於甲苯(4L)中之混合物，隨後用三乙胺(726g，7.17mol)處理1至2小時。隨後升溫反應物至環境溫度，且攪拌另外2小時。稍微冷卻反應混合物，用10%鹽水溶液(3L)處理，迅速攪拌30分鐘且使其靜置45分鐘以允許相分離。分離有機相且歷經1-3小時將其添加至1,2-乙二胺(2.34kg，38.9mol)於
甲苯(1200mL)中之溶液中，同時保持溫度在20℃-26℃下。在環境溫度下攪拌反應混合物5小時，隨後在60℃下在減壓下濃縮。於二甲苯(5L)中將產物再製成漿液且在60℃下在減壓下再次濃縮。在54℃-60℃下將所得固體溶解於四氫呋喃(7L)中，在54℃-60℃下保持一個小時，隨後使其冷卻至環境溫度。藉由過濾來分離所得固體，用少量四氫呋喃洗滌且在真空中乾燥以得到標題化合物(1.27kg)。
就地產生二硼烷氣體且隨後在-3℃至3℃下向實例2之產物(1kg，4.04mol)於四氫呋喃(9L)中之溶液中鼓泡。使溶液升溫至環境溫度，攪拌另外12小時隨後再冷卻至-3℃至3℃且用稀鹽酸水溶液(4L)處理。用氮氣吹掃反應容器，隨後加熱至95℃-110℃以移除四氫呋喃。冷卻反應混合物至10℃-25℃，維持3小時且過濾以移除硼酸。用蒸餾水洗滌濾餅，且在減壓下藉由蒸餾濃縮濾液及洗液。冷卻蒸餾釜至環境溫度，且藉由過濾移除第二批硼酸。再次用蒸餾水洗滌濾餅，且在減壓下濃縮濾液及洗液。隨後在環境溫度下添加濃鹽酸至蒸餾釜中直至鹽酸莫耳濃度大於7。隨後在環境溫度下緩慢添加正丁醇(700mL)與乙醇(390mL)之混合物至反應混合物水溶液中，且持續攪拌至少3小時。藉由過濾來收集沈澱產物，依次用酸化乙醇及乙醇洗滌，隨後乾燥以得到標題化合物(696g)。
逐份添加碘化鉀(2.1kg，12.7mol)至經攪拌之實例3之產物(1kg，4.12mol)於二甲基甲醯胺(6.7L)中之溶液中，同時保持溫度在22℃-28℃下。隨後攪拌反應混合物1小時，冷卻至7℃-13℃，且用二異丙基乙胺(4.53kg，35.1mol)處理；使用另外的二甲基甲醯胺(5L)作為淋洗劑。在7℃-13℃下攪拌反應混合物1小時，隨後用溴乙酸第三丁酯(4.42kg，22.7mol)處理歷經1小時之時間，同時維持低於50℃之溫度；使用另外的二甲基甲醯胺(16L)作為淋洗劑。隨後在47℃-53℃下攪拌反應混合物且藉由HPLC監測。一旦完成，就添加二乙醇胺(430g，4mol)於二甲基甲醯胺(450mL)中之溶液連同二甲基甲醯胺(6.7L)作為淋洗劑。在47℃-53℃下歷經2小時之後，冷卻反應混合物至17℃-23℃，隨後轉移至經攪拌之蒸餾水(5L)與庚烷(7L)之混合物中。隨後用二甲基甲醯胺(100mL)及蒸餾水(5L)洗滌反應容器，且添加合併之洗液至水/庚烷混合物中。在17℃-23℃下攪拌30分鐘之後，保持反應混合物靜置45分鐘以允許相分離。隨後分離有機相，用蒸餾水洗滌兩次且穿過使用庚烷作為溶離劑之較短矽膠管柱，以得到呈庚烷中之溶液形式的標題化合物(經檢定含有2.3kg)。
在-18℃至-12℃下歷經10小時時間將無水四氫呋喃(24L)中的實
例1之產物(431g，1.7mol)添加至三氯化磷(261g，1.9mol)於四氫呋喃(11L)中之溶液中。在-18℃至-12℃下攪拌反應混合物另外2小時，稀釋至四氫呋喃(22L)中，冷卻至0℃至8℃，隨後在0℃至15℃下用1H-咪唑(564g，8.3mol)於四氫呋喃(22L)中之溶液處理。使反應混合物升溫至12℃-18℃，隨後攪拌1小時。隨後歷經1小時之時間添加實例4之產物的庚烷溶液至反應混合物中。持續攪拌另外1小時，隨後添加蒸餾水(1.4L)至反應容器，之後添加庚烷(1.5L)。當繼續維持溫度在12℃-18℃下時，添加一半濃鹽酸直至pH量測為2.5至3.0。攪拌反應物30分鐘，隨後添加35%過氧化氫(166mL)。在環境溫度下攪拌15小時之後，冷卻反應混合物至12℃-18℃，用偏亞硫酸氫鈉溶液洗滌三次，用蒸餾水洗滌一次，隨後依次用濃鹽酸(2.8L)及蒸餾水(1.8L)處理。分離水相，隨後用30%氫氧化鈉水溶液處理以調節pH至2.8-3.5；收集所分離的有機相並丟棄。隨後用2.5L四氫呋喃處理水相，攪拌30分鐘，且再次允許各相分離。重複此過程，且再一次分離水相，隨後用30%氫氧化鈉水溶液處理以調節pH至5.5-6.5。隨後在400毫巴下加熱所得溶液至80℃以移除第三丁醇及四氫呋喃。一旦完成，就冷卻蒸餾釜至17℃-23℃，用5L蒸餾水稀釋，隨後用一半濃鹽酸處理以調節pH至1.5至1.8。再次冷卻溶液至0℃至6℃，攪拌3小時，且藉由過濾來收集所得固體。用冷酸化水(pH 1.4至1.8)洗滌且乾燥，得到標題化合物(815g)。
於1000L反應器中製備固定相(77kg)及異丙醇(250L)之懸浮液，隨後轉移至DAC管柱殼體中且壓縮至23.6cm之最終床長度。在平衡之後，裝載粗磷維塞(約2kg)之水溶液至層析管柱上且使用水(以15
L/min 1分鐘及以30L/min 8.5分鐘)與甲醇(以30L/min 4分鐘)進行純化。收集在7分鐘與11.75分鐘之間溶離的主要峰值產物，彙集且直接使用於釓錯合中。約57kg粗材料之純化需要總共29次不連續的注射。
使用稀鹽酸水溶液調節來自實例5B之產物(49.1kg)於水(200L)中之溶液至pH 3.7，隨後加熱至55℃-60℃，且用氧化釓(12.1kg)處理。隨後升溫反應混合物至85℃-95℃且維持2小時。使用4%氫氧化鈉水溶液提高混合物之pH至5.5-6，隨後在85℃-95℃下維持1小時。冷卻混合物至環境溫度，且添加另外的4%氫氧化鈉水溶液以提高溶液pH至6.5。隨後藉由經二氧化矽初始過濾移除游離(未反應之)釓，之後使用強酸樹脂(例如Applexion XA 2033，Novasep)對鈉進行陽離子交換。隨後使用33%鹽酸水溶液調節所得溶離液之pH至6.5，超過濾以移除內毒素，隨後藉由奈米過濾濃縮，且噴霧乾燥以產生標題化合物。
使用稀鹽酸水溶液調節來自實例5B之產物(49.1kg)於水(200L)中之溶液至pH 3.7，隨後加熱至55℃-60℃，且用氧化釓(12.1kg)處理。隨後升溫反應混合物至85℃-95℃且維持2小時。使用4%氫氧化鈉水溶液提高混合物之pH至5.5-6，隨後在85℃-95℃下維持1小時。冷卻混合物至環境溫度，且添加另外的氫氧化鈉水溶液以提高溶液pH至10.5。隨後藉由過濾移除過量釓，且用鹽酸水溶液調節濾液之pH至6.5。超過濾溶液以移除內毒素，隨後藉由奈米過濾濃縮，且噴霧乾燥以產生標題化合物。
已描述本發明之許多實施例。然而，應理解，在不脫離本發明之精神及範疇的情況下可作出各種修改。
Claims (28)
- 一種製備釓磷維塞三鈉單水合物(gadofosveset trisodium monohydrate)之醫藥學上可接受之調配物的方法，其中該方法僅僅包含一次層析純化以便移除雜質。
- 如請求項1之方法，其中該調配物包含以釓磷維塞三鈉計等於或少於0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%或0.05%總雜質。
- 如請求項1之方法，其包含：(a)使4,4-二苯基環己醇與三氯化磷反應以形成二氯((4,4-二苯基環己基)氧基)膦；(b)使二氯((4,4-二苯基環己基)氧基)膦與1H-咪唑反應以形成1,1'-(((4,4-二苯基環己基)氧基)膦二基)雙(1H-咪唑)；(c)使1,1'-(((4,4-二苯基環己基)氧基)膦二基)雙(1H-咪唑)與式(1)化合物反應：
- 如請求項3之方法，其進一步包含在大於7.5之pH下過濾釓磷維塞三鈉單水合物之水溶液。
- 如請求項4之方法，其中在約9至約12之pH下過濾該溶液。
- 如請求項5之方法，其中在約10.5之pH下過濾該溶液。
- 如請求項3之方法，其進一步包含用強酸陽離子交換樹脂處理釓磷維塞三鈉單水合物之水溶液。
- 如請求項7之方法，其中將該處理之後的該釓磷維塞三鈉單水合物溶液之pH調節至約6至約7。
- 如請求項8之方法，其中將該處理之後的該溶液之pH調節至約6.5。
- 如請求項7之方法，其中該樹脂包含由二乙烯苯交聯之聚苯乙烯。
- 如請求項3之方法，其中該調配物包含以釓磷維塞三鈉計等於或少於0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%或0.05%總雜質。
- 如請求項3之方法，其在(c)之前另外包含：(i)在二異丙基乙胺及碘化鉀存在下在包含二甲基甲醯胺之溶劑中使(R)-2-胺基-3-((2-胺基乙基)胺基)丙-1-醇三鹽酸鹽與2-溴乙酸第三丁酯反應以形成包含式(1)化合物之溶液；(ii)在(i)之後，在約40℃至約60℃下用二乙醇胺處理該溶液；(iii)在(ii)之後，添加該溶液至水與庚烷之混合物中，分離有機相，且用水萃取該有機相以形成該式(1)化合物之有機溶液；及(iv)在(iii)之後，經由矽膠管柱過濾該有機溶液。
- 如請求項12之方法，其在(i)之前包含：(i-a)在三乙胺存在下在包含甲苯之溶劑中使L-絲胺酸甲酯鹽酸鹽與二碳酸二第三丁酯反應以形成N-(第三丁氧基羰基)-L-絲胺酸甲酯；(i-b)在(i-a)之後，用鹽水溶液洗滌該溶液；(i-c)在(i-b)之後，使在甲苯中之該N-(第三丁氧基羰基)-L-絲胺酸甲酯與1,2-乙二胺反應以形成(1-((2-胺基乙基)胺基)-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸(S)-第三丁酯於包含甲苯之溶劑中的溶液；(i-d)在(i-c)之後，濃縮該溶液以形成固體，漿化該固體，濃縮漿料以形成固體，且自包含四氫呋喃之溶劑使該固體結晶；(i-e)在(i-d)之後，使(1-((2-胺基乙基)胺基)-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸(S)-第三丁酯與就地產生的二硼烷反應以形成 (1-((2-胺基乙基)胺基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸(R)-第三丁酯；及(i-f)在(i-e)之後，使(1-((2-胺基乙基)胺基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸(R)-第三丁酯與鹽酸水溶液反應以形成(R)-2-胺基-3-((2-胺基乙基)胺基)丙-1-醇三鹽酸鹽。
- 如請求項3之方法，其在步驟(a)之前包含在雷尼鎳(Raney nickel)及氫氣存在下在四氫呋喃中氫化4,4-二苯基環己-2-烯酮。
- 一種製備釓磷維塞三鈉單水合物之醫藥學上可接受之調配物的方法，其包含：(a)使4,4-二苯基環己醇與三氯化磷反應以形成二氯((4,4-二苯基環己基)氧基)膦；(b)使二氯((4,4-二苯基環己基)氧基)膦與1H-咪唑反應以形成1,1'-(((4,4-二苯基環己基)氧基)膦二基)雙(1H-咪唑)；(c)使1,1'-(((4,4-二苯基環己基)氧基)膦二基)雙(1H-咪唑)與式(1)化合物反應：
- 如請求項15之方法，其在(c)之前另外包含：(i)在二異丙基乙胺及碘化鉀存在下在包含二甲基甲醯胺之溶劑中使(R)-2-胺基-3-((2-胺基乙基)胺基)丙-1-醇三鹽酸鹽與2-溴乙酸第三丁酯反應以形成包含式(1)化合物之溶液；(ii)在(i)之後，在約40℃至約60℃下用二乙醇胺處理該溶液；(iii)在(ii)之後，添加該溶液至水與庚烷之混合物中，分離有機相，且用水萃取該有機相以形成該式(1)化合物之有機溶液；及(iv)在(iii)之後，經由矽膠管柱過濾該有機溶液。
- 如請求項16之方法，其在(i)之前包含：(i-a)在三乙胺存在下在包含甲苯之溶劑中使L-絲胺酸甲酯鹽酸鹽與二碳酸二第三丁酯反應以形成N-(第三丁氧基羰基)-L-絲胺酸甲酯；(i-b)在(i-a)之後，用鹽水溶液洗滌該溶液； (i-c)在(i-b)之後，使在甲苯中之N-(第三丁氧基羰基)-L-絲胺酸甲酯與1,2-乙二胺反應以形成(1-((2-胺基乙基)胺基)-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸(S)-第三丁酯於包含甲苯之溶劑中的溶液；(i-d)在(i-c)之後，濃縮該溶液以形成固體，漿化該固體，濃縮漿料以形成固體，且自包含四氫呋喃之溶劑使該固體結晶；(i-e)在(i-d)之後，使(1-((2-胺基乙基)胺基)-3-羥基-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸(S)-第三丁酯與就地產生的二硼烷反應以形成(1-((2-胺基乙基)胺基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸(R)-第三丁酯；及(i-f)在(i-e)之後，使(1-((2-胺基乙基)胺基)-3-羥基丙-2-基)胺基甲酸(R)-第三丁酯與鹽酸水溶液反應以形成(R)-2-胺基-3-((2-胺基乙基)胺基)丙-1-醇三鹽酸鹽。
- 如請求項15之方法，其在步驟(a)之前包含在雷尼鎳及氫氣存在下在四氫呋喃中氫化4,4-二苯基環己-2-烯酮。
- 如請求項15之方法，其另外包含在大於7.5之pH下過濾釓磷維塞三鈉單水合物之水溶液。
- 如請求項19之方法，其中在約9至約12之pH下過濾該溶液。
- 如請求項20之方法，其中在約10.5之pH下過濾該溶液。
- 如請求項15之方法，其另外包含用強酸陽離子交換樹脂處理釓磷維塞三鈉單水合物之水溶液。
- 如請求項22之方法，其中將該處理之後的該釓磷維塞三鈉單水合物溶液之pH調節至約6至約7。
- 如請求項22之方法，其中將該處理之後的該溶液之pH調節至約6.5。
- 一種如請求項1至24中任一項製備之釓磷維塞三鈉單水合物之用途，其用於製備用以對病患之生物組份進行磁共振成像之試 劑。
- 一種如請求項1至24中任一項製備之釓磷維塞三鈉單水合物之用途，其用於製備用以對病患之生物組份進行x射線成像的試劑。
- 一種如請求項1至24中任一項製備之釓磷維塞三鈉單水合物的醫藥學上可接受之調配物。
- 一種如請求項1至24中任一項製備之釓磷維塞三鈉單水合物之用途，其用於製備藉由以下步驟投與之藥劑：a)抽取病患之血液至含有該釓磷維塞三鈉單水合物之注射器中；b)在該注射器中混合該血液與該釓磷維塞三鈉單水合物；及c)再注射該混合物至該病患中。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361780132P | 2013-03-13 | 2013-03-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201514188A true TW201514188A (zh) | 2015-04-16 |
Family
ID=51625317
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW103108791A TW201514188A (zh) | 2013-03-13 | 2014-03-12 | 製備釓磷維塞三鈉單水合物之方法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10106562B2 (zh) |
| EP (1) | EP2970140A4 (zh) |
| JP (1) | JP2016514151A (zh) |
| KR (1) | KR20150130467A (zh) |
| CN (1) | CN105209439A (zh) |
| AU (1) | AU2014244205A1 (zh) |
| BR (1) | BR112015022859A2 (zh) |
| CA (1) | CA2905941A1 (zh) |
| IL (1) | IL241510A0 (zh) |
| MX (1) | MX2015012809A (zh) |
| SG (1) | SG11201507458UA (zh) |
| TW (1) | TW201514188A (zh) |
| WO (1) | WO2014160039A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA201507463B (zh) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
| CN106366075B (zh) * | 2016-08-19 | 2018-06-12 | 北京市神经外科研究所 | 吡咯烷类化合物、盐、核磁探针和药物应用、试剂、药物 |
| WO2018069179A1 (en) | 2016-10-12 | 2018-04-19 | T2Pharma Gmbh | Method of preparing formulations of lanthanide metal complexes of macrocyclic chelates |
| WO2018069176A1 (en) | 2016-10-12 | 2018-04-19 | T2Pharma Gmbh | Method of preparing formulations of lanthanide metal complexes of macrocyclic chelates |
| AT521001B1 (de) * | 2018-02-23 | 2020-10-15 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Herstellungsverfahren für ein Kontrastmittel |
| CN114075242B (zh) * | 2020-08-12 | 2024-02-06 | 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 | 一种磷酸左奥硝唑酯二钠盐的工业化生产方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5583235A (en) * | 1994-03-11 | 1996-12-10 | Shaman Pharmaceuticals, Inc. | Preparation of symmetrical and unsymmetrical 3,6-disubstituted-1,2-dithiins having antifungal activity |
| TW319763B (zh) * | 1995-02-01 | 1997-11-11 | Epix Medical Inc | |
| IT1290417B1 (it) * | 1996-08-02 | 1998-12-03 | Bracco Spa | Composti chelanti derivati di acidi poliamminopolicarbossilici, loro chelati con ioni metallici paramagnetici, loro preparazione ed |
| US5919967A (en) * | 1997-04-11 | 1999-07-06 | Epix Medical, Inc. | Process for synthesizing phosphodiesters |
| US6121488A (en) * | 1997-09-24 | 2000-09-19 | Warner-Lambert Company | Quenching reagents for solution phase synthesis |
| IL134985A0 (en) * | 1997-10-02 | 2001-05-20 | Epix Medical Inc | A method for contrast enhanced diagnostic imaging |
| US6559330B1 (en) * | 1999-09-09 | 2003-05-06 | Schering Aktiengesellschaft | Calcium complex of [[(4r)-4-[bis{carboxy-.kappa.o)methyl]amino-.kappa.n]-6,9-bis[(carboxy.kappa.o)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-ylic-acid-.kappa.n6,.kappa.n9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen, its salts, pharmaceutical agents that contain these complexes, their use in treatment and as additives in diagnosis, as well as processes for the production of the complexes and agents |
| DE19964224B4 (de) * | 1999-09-09 | 2005-09-01 | Schering Ag | Pharmazeutische Mittel enthaltend Calcium-Komplex von [[(4R)-4-[bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]amino-.kappa.N]-6,9-bis[(carboxy-.kappa.O)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-yl-säure-.kappa.N6,.kappa.N9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, tetrahydrogen (MS-325) und dessen Salze sowie Verfahren zur Herstellung der Mittel |
| AU1083501A (en) * | 1999-10-13 | 2001-04-23 | Kallestad Laboratories, Inc. | Antibiotic-metal complex and methods |
| EP1406879A1 (en) * | 2001-07-17 | 2004-04-14 | Therpharm GmbH | Novel chelating agents and conjugates thereof, their synthesis and use as diagnostic and therapeutic agents |
| ATE485836T1 (de) * | 2004-12-03 | 2010-11-15 | Univ Utah Res Found | Mrt-geführte photodynamische therapie gegen krebs |
| WO2007073792A1 (de) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von 4,4-diphenylcyclohexanol |
| SI2089371T1 (sl) * | 2006-11-09 | 2011-05-31 | Tibotec Pharm Ltd | Postopki za pripravo heksahidrofuro(2,3-b)furan-3-ola |
| US8420857B2 (en) | 2007-08-27 | 2013-04-16 | Mallinckrodt Llc | Removal of silica from water soluble compounds by nanofiltration and reverse phase chromatography |
| US20090208421A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-08-20 | Dominique Meyer | Process for preparing a pharmaceutical formulation of contrast agents |
-
2014
- 2014-03-12 TW TW103108791A patent/TW201514188A/zh unknown
- 2014-03-13 KR KR1020157028510A patent/KR20150130467A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-03-13 CN CN201480027015.5A patent/CN105209439A/zh active Pending
- 2014-03-13 SG SG11201507458UA patent/SG11201507458UA/en unknown
- 2014-03-13 US US14/774,944 patent/US10106562B2/en active Active
- 2014-03-13 MX MX2015012809A patent/MX2015012809A/es unknown
- 2014-03-13 EP EP14776124.1A patent/EP2970140A4/en not_active Withdrawn
- 2014-03-13 BR BR112015022859A patent/BR112015022859A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-03-13 CA CA2905941A patent/CA2905941A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-13 WO PCT/US2014/025687 patent/WO2014160039A1/en active Application Filing
- 2014-03-13 AU AU2014244205A patent/AU2014244205A1/en not_active Abandoned
- 2014-03-13 JP JP2016501943A patent/JP2016514151A/ja active Pending
-
2015
- 2015-09-10 IL IL241510A patent/IL241510A0/en unknown
- 2015-10-07 ZA ZA2015/07463A patent/ZA201507463B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105209439A (zh) | 2015-12-30 |
| KR20150130467A (ko) | 2015-11-23 |
| EP2970140A1 (en) | 2016-01-20 |
| US10106562B2 (en) | 2018-10-23 |
| BR112015022859A2 (pt) | 2017-07-18 |
| US20160016979A1 (en) | 2016-01-21 |
| JP2016514151A (ja) | 2016-05-19 |
| ZA201507463B (en) | 2017-01-25 |
| AU2014244205A1 (en) | 2015-10-22 |
| EP2970140A4 (en) | 2016-10-26 |
| SG11201507458UA (en) | 2015-10-29 |
| MX2015012809A (es) | 2016-05-31 |
| IL241510A0 (en) | 2015-11-30 |
| CA2905941A1 (en) | 2014-10-02 |
| WO2014160039A1 (en) | 2014-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW201514188A (zh) | 製備釓磷維塞三鈉單水合物之方法 | |
| CN106866784B (zh) | 靶向线粒体抗氧化剂及其制备方法和用途 | |
| JPH09512011A (ja) | 診断的画像化のための造影剤 | |
| KR20150028971A (ko) | 항바이러스성 화합물의 고체 형태 | |
| TWI843393B (zh) | 製備和使用ｐｄｅ９抑制劑之方法 | |
| US20120107248A1 (en) | Imaging gastrointestinal volumes and motility | |
| WO2021127013A1 (en) | Highly efficient myeloperoxidase activatable imaging agents | |
| CN101948437A (zh) | 一种盐酸苯达莫司汀的精制方法 | |
| JPH0576939B2 (zh) | ||
| JP7561497B2 (ja) | 結晶性ピリミジニル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニルメタノン化合物およびその使用 | |
| CN111840293B (zh) | 多种功效的吡嗪类化合物在制备药物中的应用 | |
| EP2767533B1 (en) | Derivative of butylphthalide and preparation method and use thereof | |
| JP7032323B2 (ja) | Ｎ－ホルミルペプチド受容体モジュレーターとしてのフェニル尿素誘導体 | |
| JPWO2008044443A1 (ja) | ガドリニウム化合物及びｍｒｉ用造影剤 | |
| CN101786990B (zh) | 一种具有抗痒活性的化合物 | |
| JP5406459B2 (ja) | ガドリニウム化合物及びｍｒｉ用造影剤 | |
| CN1420885A (zh) | 治疗用cck抑制剂的新盐,它们的制备方法以及含有它们的药物制剂 | |
| RU2803145C2 (ru) | Кристаллический пиримидинил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октанилметанон и его применение | |
| JP5384030B2 (ja) | ガドリニウム化合物及びｍｒｉ用造影剤 | |
| EP3986482A1 (en) | Iron(iii) and gallium(iii) metal organic polyhedra, methods of making same, and uses thereof | |
| JP2007277132A (ja) | ガドリニウム化合物及びｍｒｉ用造影剤 |