CN101786990B

CN101786990B - 一种具有抗痒活性的化合物

Info

Publication number: CN101786990B
Application number: CN2010101182437A
Authority: CN
Inventors: 姚日生; 江来恩; 徐峻; 邓胜松; 刘璐; 李婷婷
Original assignee: Hefei University of Technology
Current assignee: Hefei University of Technology
Priority date: 2010-03-04
Filing date: 2010-03-04
Publication date: 2012-01-18
Anticipated expiration: 2030-03-04
Also published as: CN101786990A

Abstract

本发明公开了一类具有抗痒活性的新化合物，如通式(I)所示，具有明显的抗痒活性。本发明还涉及所述化合物和中间产物的制备方法。

Description

一种具有抗痒活性的化合物

一、技术领域

本发明涉及一种药物化合物，具体地说是一种具有抗痒活性的化合物。

二、背景技术：

瘙痒是一种能引起搔抓欲望的不愉快的感觉，与温、热、痛等感觉一样，也是机体生理状态下自我保护的一种反应机制。一般由皮肤病、胆道疾病、甲状腺疾病、肾脏疾病、恶性肿瘤以及艾滋病等引起的。据报道，2006年仅疥疮发病人数有3亿人，且由肺部疾病、肾病以及遗传性皮炎等引起的慢性瘙痒是医学上的难题，尤其是肿瘤引起的瘙痒，具有不明原因的令人难以忍受，常规医疗较难检测出异常，且已有的止痒药不具显著疗效，严重影响患者的生活质量。同时，肿瘤等引起的瘙痒传导机制尚未清楚，据认为可能和中枢机制有关。据Sun Y.G.等(Nature，2007，448：700-704)报道，位于脊髓的GRPR(gastrin-releasing peptidereceptor)是迄今为止发现的第一个与肌体痒有直接关系的受体。因此，寻找一类结构较稳定、分子量较适中、较具成药性的化合物，通过抑制瘙痒的中枢传导机制，是治疗瘙痒的理想方案。

目前已有很多GRPR抑制剂，大多数是肽或类肽结构，根据结构修饰的方式分为6类，①P物质类似物；②[D-Phe¹²]bombesin类似物；③对bombesin的13-14或GRP的26-27进行修饰的类似物；④desMet14或GRP27类似物；⑤类肽，包括PD168368和PD 176252；⑥非肽，包括kuwanon G和H。

据Ashwood V等(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，1998，8：2589-2594)和JensenR.T.等(Pharmacological Reviews，2008，60(1)：1-42)报道，PD 176252是对GRPR(Ki 1.0nM)受体具有高亲和力的类肽，研究表明能抑制肺癌细胞生长，增强组蛋白脱乙酰基酶的抑制效应，抑制GRP/Bn在肺癌细胞的信号刺激(Ca²⁺和p125^FAK酪氨酸磷酸化)，在小鼠体内具有抗焦虑作用，但未见报道其抗痒活性。

PD 176252结构式

据Mihara S.I.等(Biochemical and Biophysical Research Communi-cations，1995，213(2)：594-599)和Jensen R.T.等(Pharmacological Reviews，2008，60(1)：1-42)报道，kuwanon G和kuwanon H是目前报道的唯一非肽结构，系桑树皮的甲醇浸取物。研究表明Kuwanon H通过竞争抑制Bn对GRPR的结合来降低胞液中Ca²⁺浓度，通过竞争抑制GRP对GRPR的结合来阻止DNA合成。其分子结构较大，不适合成药。

kuwanon G和kuwanon H结构式

三、发明内容

慢性瘙痒和肿瘤引起的瘙痒已成为严重危害人类身体健康的一种常见多发病，本发明旨在提供一种具有抗痒活性的化合物以提高患者的生活质量，所要解决的技术问题是通过药理实验研究筛选出能治疗瘙痒疾病的目标化合物。

申请人为此目的首先研究合成了大量的新化合物，然后逐一进行药理实验研究，最后确定的目标化合物有式(I)所示的化学式：

式中：

Ar选自：对硝基苯基、对甲基苯基、苯基、对氟苯基、对氯苯基、对氰基苯基、4-三氟甲基苯基或3，4-二氯苯基等；

R¹选自：苯基，3-吲哚基、5-咪唑基或4-羟基苯基等；

R²选自：-O-或-NH-等；

R³选自：

本发明的优选化合物为：

Ar选自：对硝基苯基、对甲基苯基、对氟苯基、对氰基苯基、4-三氟甲基苯基或3，4-二氯苯基；

R¹选自：3-吲哚基；

R²选自：-O-或-NH-；

R³选自：

在本发明中，目标化合物(即式(I)化合物)的合成路线如下：

1、分别以L-phe和取代苯乙酸为起始原料合成中间体R-2-[2-(4-硝基苯)乙酰胺基]-3-苯丙酸，合成路线如下：

2、以咪唑为起始原料合成R₃

3、最后合成目标产物：

本目标化合物对磷酸氯喹所致的瘙痒有明显的抑制作用。

四、附图说明

图1是实施例1～7制备的七种化合物对磷酸氯喹所致的瘙痒抑制作用图示。

五、具体实施方式

以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限与此：

实施例1

合成路线：

步骤A：化合物1(2-(1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯)

依次加入咪唑(8.17g，120mmol)、TEA(17.34mL，120mmol)、THF(50mL)、氯乙酸乙酯(10.56mL，100mmol)，回流搅拌反应10h，反应结束后抽滤，滤液柱层析分离得12.1g黄色液体，产率为78.6％(按氯乙酸乙酯计)，¹H NMR(CDCl₃-d₆)δ：7.49(s，1H)，7.08(s，1H)，6.94(s，1H)，4.68(s，2H)，4.23(q，2H)，1.25(t，3H)。

步骤B：化合物2(2-(1H-咪唑-1-基)乙醇)

依次加入化合物1(7.71g，50mmol)、甲醇(90mL)、LiCl(4.24g，100mmol)，缓慢加NaBH₄(4.73g，125mmol)，50℃反应8h，柱层析分离得到4.31g淡黄色油状物，产率为76.8％(按化合物1计)，¹H NMR(CDCl₃-d₆)δ：7.47(s，1H)，7.02(s，1H)，6.91(s，1H)，4.01(t，2H)，3.65(m，2H)。

步骤C：化合物3(L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐)

在冰浴条件下向无水甲醇(150mL)中滴加氯化亚砜(7.10mL，100mmol)，滴加完后搅拌1h，再缓慢加L-Phe(8.26g，50mmol)，加入完毕后回流反应，5h结束后蒸干溶剂，再加少量甲醇，用乙醚沉析得9.60g白色固体，产率为89.0％(按Phe计)，熔程为158-160℃(文献报道158-161℃)。

步骤D：化合物4(4-硝基苯乙酰氯)

冰浴下依次加入草酰氯(1.84mL，21.6mmol)、CH₂Cl₂(30mL)，2滴DMF，N₂保护，再缓慢滴加对硝基苯乙酸(3.26g，18mmol)和TEA(5.20mL，36mmol)的混合物，滴加完毕，30min后撤去冰浴，常温反应6h，蒸干溶剂和未反应的草酰氯，得黄棕色固体，直接用于下步反应。

步骤E：化合物5((R)-2-(2-(4-硝基苯)乙酰胺基)-3-苯基丙酸甲酯)

冰浴下依次加入反应好的对硝基苯乙酰氯、CH₂Cl₂(20mL)，缓慢滴加CH₂Cl₂(5mL)、化合物3(3.05g，12mmol)和TEA(2.17mL，15mmol)的混合物，室温反应15h后结束，柱层析分离得3.75g红棕色固体，收率为91.2％(按化合物3计)，¹H NMR(CDCl₃-d₆)δ：6.94～8.17(m，9H)，4.88(m，1H)，3.72(s，3H)，3.66(s，2H)，3.11(dd，2H)。

步骤F：化合物6((R)-2-(2-(4-硝基苯)乙酰胺基)-3-苯丙酸)

室温下依次加入甲醇(30mL)、水(8mL)和Na₂CO₃(0.79g，7.5mmol)，溶解后，再加化合物5(1.71g，5mmol)，室温搅拌6h结束后，3mol/LHCl调pH至7左右，蒸干甲醇，用CH₂Cl₂萃取，水相加水(20mL)，用HCl调pH至5～6，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，得1.53g红棕色油状化合物4，产率93.2％(按化合物5计)，¹H NMR((CD₃)₂SO-d₆)δ：12.73(s，1H)，7.19～8.53(m，9H)，4.45(m，1H)，3.57(s，2H)，3.01(dd，2H)。

步骤G：化合物7((R)-2-(2-(4-硝基苯)乙酰胺基)-3-苯丙酸-2-(1H-咪唑-1-基)乙酯)

室温下依次加入化合物6(1.31g，4mmol)、THF(10mL)，溶解后冰浴，依次加入DCC(0.99g，4.8mmol)、几颗DMAP，冰浴1h后，缓慢滴加THF(2mL)和化合物2(0.49g，4.4mmol)，室温反应15h后，柱层析分离得1.52g黄棕色油状物，收率为90.1％(按化合物6计)，¹H NMR(CDCl₃-d₆)δ：6.92～8.15(m，12H)，4.78(m，1H)，4.36(t，2H)，4.15(t，2H)，3.61(s，2H)，3.01(dd，2H)。

实施例2((R)-2-(2-(4-氟苯)乙酰胺基)-3-苯丙酸-2-(1H-咪唑-1-基)乙酯)

操作步骤同实施例1，在步骤D中使用4-氟苯乙酸代替4-硝基苯乙酸。终产物为淡黄色油状物，¹H NMR(CDCl₃-d₆)δ：6.84～7.43(m，12H)，4.76(m，1H)，4.29(t，2H)，4.12(t，2H)，3.49(s，2H)，2.94(dd，2H)。

实施例3((R)-2-(2-(4-甲基基苯)乙酰胺基)-3-苯丙酸-2-(1H-咪唑-1-基)乙酯)

操作步骤同实施例1，在步骤D中使用4-甲基苯乙酸代替4-硝基苯乙酸。终产物为淡黄色油状物，¹H NMR(CDCl₃-d₆)δ：6.81～7.35(m，12H)，4.75(m，1H)，4.21(t，2H)，4.08(t，2H)，3.49(s，2H)，2.95(dd，2H)，2.34(s，3H)。

实施例4((R)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(2-(4-硝基苯)乙酰胺基)丙酸-2-(1H-咪唑-1-基)乙酯)

操作步骤同实施例1，在步骤C中使用色氨酸代替苯丙氨酸。终产物为淡黄色油状物， ¹H NMR(CDCl₃-d₆)δ：8.78(s，1H)，6.65～8.02(m，12H)，4.81(m，1H)，4.26(t，2H)，3.96(t，2H)，3.55(s，2H)，3.17(dd，2H)。

实施例5((R)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(2-(4-氟苯)乙酰胺基)丙酸-2-(1H-咪唑-1-基)乙酯)

操作步骤同实施例4，在步骤D中使用4-氟苯乙酸代替4-硝基苯乙酸。终产物为淡黄色油状物，¹H NMR(CDCl₃-d₆)δ：8.67(s，1H)，6.58～7.38(m，12H)，4.81(m，1H)，4.22(t，2H)，3.89(t，2H)，3.46(s，2H)，3.17(dd，2H)。

实施例6((R)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(2-(4-甲基基苯)乙酰胺基)丙酸-2-(1H-咪唑-1-基)乙酯)

操作步骤同实施例4，在步骤D中使用4-甲基苯乙酸代替4-硝基苯乙酸。终产物为淡黄色油状物，¹H NMR(CDCl₃-d₆)δ：8.36(s，1H)，6.56～7.38(m，12H)，4.81(m，1H)，4.20(t，2H)，3.86(t，2H)，3.48(s，2H)，3.15(dd，2H)，2.32(s，3H)。

实施例7((R)-N-2-(1H-咪唑-1-基)-乙基-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(2-(4-硝基苯)乙酰胺基)丙酰胺)

操作步骤同实施例6，在步骤G中使用2-(1-咪唑基)乙胺代替化合物2。终产物为淡黄色油状物，¹H NMR((CD₃)₂SO-d₆)δ：8.18(s，1H)，8.16(s，1H)，6.84～7.59(m，12H)，4.45(m，1H)，3.94(m，2H)，3.39(s，2H)，3.34(m，2H)，2.94(dd，2H)，2.24(s，3H)。

实施例8：抗痒活性测试实验

受试动物：雄雌各半、8～12周、18～22g的健康豚鼠，每组10只；

造模：磷酸氯喹作为介质、生理盐水作为溶剂，颈背部皮下注射645μg/100μl磷酸氯喹，观察30min内的挠抓次数。

空白对照：生理盐水，颈背部皮下注射，观察30min内的挠抓次数。

实验组：受试化合物+吐温80+甘油+生理盐水，鞘内注射10nmol/2.5μl受试化合物，10min后造模，观察30min内的挠抓次数。

对照：吐温80+甘油+生理盐水，鞘内注射2.5μl空白，10min后造模，观察30min内的挠抓次数。

实验结果及结论：实验结果见图1，注射磷酸氯喹+吐温80+甘油后，挠抓次数显著。与对照组相比较，实施例2、4、5和6的化合物对磷酸氯喹所致的瘙痒有极显著的抑制作用(P＜0.05)，实施例1和3的化合物对磷酸氯喹所致的瘙痒有轻微的抑制作用(P＜0.05)。表明本发明的多数化合物对瘙痒有显著的抑制作用。

Claims

1.一种具有抗痒活性的化合物，其特征在于：本化合物有下式(I)所示的化学式：

式中：

Ar选自：对硝基苯基、对甲基苯基或对氟苯基；

R¹选自：苯基或3-吲哚基；

R²选自：-O-；

R³选自：