CN103108861A - 神经氨酸酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

公开具有提高的生物利用度和/或提高的药效的神经氨酸酶抑制剂化合物和药物组合物，和使用所述化合物和药物组合物治疗流感的方法。

Description

神经氨酸酶抑制剂
相关申请
本申请要求2010年4月2日提交的美国临时申请号61/320,454的优先权，所述美国临时申请的内容以引用方式明确地并入本文。
领域
用作医药剂的神经氨酸酶抑制剂。
背景
众多潜在有效的治疗剂往往显示差的生物药学性质，如低溶解度或低生物利用度，这可能妨碍潜在治疗剂的有效口服使用。当通过非口服途径(例如静脉内注射)施用时，某些具有低生物利用度的药物是有效的。然而，由于如施用方便、成本和患者依从性等原因，医药剂的口服施用通常是优选的施用途径。虽然正在努力使具有差生物利用度的药物(包括上市的药物和开发中的药物)的生物利用度提高，但是这样的努力所取得的成功很有限。
因此，存在对提高治疗药物的生物利用度的需要。
概述
提供通式(I)的化合物：
Figure BDA00002500562300021
其中：L1为-(CRoRo)mC(R4)2(CRoRo)nO(CRoRo)o-；
R1为-C(O)(CRoRo)rC(RoR’)(CRoRo)sNH2、-C(O)(CRoRo)rC(RoR’)(CRoRo)sN(H)C(O)(CRoRo)wC(RoR”)(CRoRo)xNH2，或-C(O)(CRoRo)C(RoR’)(CRoRo)sN(H)C(O)(CRoRo)wC(RoR”)(CRoRo)xN(H)C(O)(CRoRo)yC(RoR”’)(CRoRo)zNH2；
m、n、o、r、s、w、x、y或z每次出现时独立地为0、1或2；
Ro每次出现时独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R2为NH2或-NHC(NH2)NH；
R3为H、-OR*或-CHR*R**；
R′、R″和R″′各自独立地为氨基酸侧链；
R4每次出现时独立地为氢或选自以下的任选取代的基团：C1-C6烷基、3-7元饱和、部分饱和或完全不饱和单环，所述单环具有0至3个独立地选自氮或氧的杂原子，或者R4两次出现时连同其结合的原子一起以形成任选取代的3-7元环，其中如果R4一次出现时为H，那么R4另一次出现时不为H或-CH3；
R*和R**独立地为H、OH、-OR5或任选取代的C1-C12烷基；
R5为任选取代的C1-C6烷基或-C(O)NRoRo；
X1为O或CH，其中如果X1为O，那么在X1与X2之间存在单键并且在X2与X3之间存在双键；并且其中X1为CH，那么在X1与X2之间存在双键并且在X2与X3之间存在单键；
X2为C；以及
X3为CH或CH2；
或其药学上可接受的盐。
还提供通式(IV)的化合物：
Figure BDA00002500562300031
其中：L1为-(CRoRo)mC(R4)2(CRoRo)nO(CRoRo)o-；
R1为-C(O)(CRoRo)rC(RoR’)(CRoRo)sNH2、-C(O)(CRoRo)rC(RoR’)(CRoRo)sN(H)C(O)(CRoRo)wC(RoR”)(CRoRo)xNH2或-C(O)(CRoRo)rC(RoR’)(CRoRo)sN(H)C(O)(CRoRo)wC(RoR”)(CRoRo)xN(H)C(O)(CRoRo)yC(RoR”’)(CRoRo)zNH2；
m、n、o、r、s、w、x、y或z每次出现时独立地为0、1或2；
Ro每次出现时独立地为H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基以及取代的杂芳基；
R4每次出现时独立地为氢或选自以下的任选取代的基团：C1-C6烷基、3-7元饱和、部分饱和或完全不饱和单环，所述单环具有0至3个独立地选自氮或氧的杂原子，或者R4两次出现时连同其结合的原子一起以形成任选取代的3-7元环，其中如果R4一次出现时为H，那么R4另一次出现时不为H或-CH3；
R5为任选取代的C1-C4烷基、-C(O)NRoRo；
R6为C1-C10烷基；以及
R7为-OH、-OR5、C1-C6烷基或-NRoRo；
或其药学上可接受的盐。
还提供式(I)和(IV)的药物组合物以及使用本公开的化合物治疗病毒感染的方法。
附图简述
图1示出对进食动物口服施用GOC-Isp-Val或GOC以及IV施用GOC之后，GOC血浆水平的比较。
图2是示出施用GOC、GOC类似物以及奥司他韦(oseltamivir)之后，感染甲型流感病毒小鼠体重减轻程度的图表。
图3是示出比较口服施用扎那米韦(Zanamivir)或ZAN-Isp-Val之后扎那米韦血浆水平的图表。
详细描述
根据本公开的化合物是包括但不限于扎那米韦、奥司他韦、帕拉米韦(peramivir)、拉尼米韦(laninamivir)(R-125489)以及拉尼米韦的前药(Daiichi Sankyo Co.Ltd.代码名称CS-8958)的神经氨酸酶抑制剂的类似物，所述类似物具有提高的口服生物利用度。本文中使用的术语“基础化合物”是指不包括对羧基的修饰的化合物。例如，基础化合物包括但不限于扎那米韦、奥司他韦、帕拉米韦、拉尼米韦(R-125489)以及拉尼米韦的前药(Daiichi Sankyo Co.Ltd.代码名称CS-8958)。
根据本公开的神经氨酸酶抑制剂类似物可以通过内源性酶机理体内裂解。例如，所述类似物可以被内源性水解酶水解，所述内源性水解酶包括但不限于伐昔洛韦水解酶(valacyclovirase)、流感病毒蛋白酶或人巨细胞病毒(HCMV)蛋白酶。
对于本文中使用的化学式来说，括号内的基团是与前面紧靠的非氢原子键合而不是与后面紧跟的非氢原子键合。当括号内的基团后面紧跟m、n、o、r、s、w、x、y或z的下标时，这种关于括号内的基团的使用规定不适用。
术语“烷基(alkyl)”和“烷基(alkyl group)”可互换使用并且意思是具有1至20个碳原子的直链、支链、饱和或不饱和碳链。碳原子的数目可以表达为例如“C1-C5烷基”，意思是所述烷基具有1至5个碳原子。这些基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1，4-二烯基、丁-1-烯基等。
烷基可以任选地被OH、烷基、苯基、苄基、酰胺、胺、亚胺、脲、氮丙啶、肼、腈、异氰酸酯、酮、醛、酯、醚、羧酸、羧酸盐过氧化物、环氧化物、缩酮、缩醛硫醚、硫酯、二硫化物、砜、硫代酰胺、硫代、硫酮、亚砜、异硫氰酸酯、磺酰胺或卤素取代。
术语“环烷基(cycloalkyl)”和“环烷基(cycloalkyl group)”可互换使用并且意思是在环上具有3至7个原子的饱和单环碳环。这些基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及环庚基。
环烷基可以任选地被OH、烷基、苯基、苄基、酰胺、胺、亚胺、脲、氮丙啶、肼、腈、异氰酸酯、酮、醛、酯、醚、羧酸、羧酸盐过氧化物、环氧化物、缩酮、缩醛硫醚、硫酯、二硫化物、砜、硫代酰胺、硫代、硫酮、亚砜、异硫氰酸酯、磺酰胺或卤素取代。
术语“酰胺”意思是-C(O)NRoRo-或-NRoRoC(O)-，其中Ro每次出现时独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基以及取代的杂芳基。
术语胺意思是-NRoRo，其中Ro每次出现时独立地选自H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基以及取代的杂芳基。
术语“芳基(aryl)”和“芳基(aryl group)”可互换使用并且意思是不饱和5至9元碳环或多环(例如双环)的环，其中两个或更多个单环芳环稠合在一起形成共轭环系统。典型的环包括苯基、萘基、菲基、蒽基、甲苯基、苯胺基、草屈基(chrysenyl)、萘基(naphthacenyl)、芘基、嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、次黄嘌呤基、黄嘌呤基、可可碱基、咖啡因基以及异鸟嘌呤基。
芳基可以任选地被选自烷基、OH、硝基、酰胺、胺、亚胺、芳基、杂芳基、脲、氮丙啶、肼、腈、异氰酸酯、酮、醛、酯、醚、羧酸、羧酸盐、过氧化物、环氧化物、缩酮、缩醛、硫醚、硫酯、二硫化物、砜、硫代酰胺、硫醇、硫酮、亚砜、异硫氰酸酯、磺酰胺或卤素的基团取代。
术语“杂芳基(heteroaryl)”和“杂芳基(heteroaryl group)”可互换使用并且意思是并入一个或多个独立地选自N和O的杂原子的不饱和5至9元环。
杂芳基可以任选地被选自烷基、OH、硝基、酰胺、胺、亚胺、芳基、杂芳基、脲、氮丙啶、肼、腈、异氰酸酯、酮、醛、酯、醚、羧酸、羧酸盐、过氧化物、环氧化物、缩酮、缩醛、硫醚、硫酯、二硫化物、砜、硫代酰胺、硫醇、硫酮、亚砜、异硫氰酸盐、磺酰胺或卤素的基团取代。
权利要求书中对“任选取代(的)”的任何提及包括“未取代的”和“取代的”。当基团被指定为“未取代的”时，则该基团是未取代的。
在本申请的上下文中，术语“类似物”可与“神经氨酸酶抑制剂类似物”互换。
“GOC”意思是4-胍基羧酸奥司他韦。
“MOM”意思是甲氧基甲基。
本文中使用的“治疗有效量”被定义为包括延缓所治疗病状的发作、抑制所治疗病状的发展、减轻所治疗病状的症状或逆转所治疗的病状所必需的量。
使用天然存在或非天然存在的氨基酸来制备根据本公开的类似物。合适的氨基酸包括但不限于标准氨基酸，如缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、天门冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨酸以及脯氨酸。涵盖L-氨基酸和D-氨基酸的使用。L-氨基酸对于自体受试酶往往是动力学上更快裂解的底物。将D-氨基酸并入化合物中可以使其稳定，允许有更多的时间来吸收化合物。取决于化合物和应用，本领域技术人员将理解所述化合物可以定制来满足特定的情况。此外，天然存在的非标准氨基酸在本发明的组合物和方法中是有效的。例如，氨基酸进一步包括4-羟基脯氨酸、γ-羧基谷氨酸、硒代半胱氨酸、6-N-甲基赖氨酸、ε-N，N，N-三甲基赖氨酸、3-甲基组氨酸、O-磷酸丝氨酸、N-乙酰丝氨酸、5-羟基赖氨酸、ε-N-乙酰赖氨酸、ω-N-甲基精氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、重氮丝氨酸、同型半胱氨酸以及β-氰丙氨酸。非天然存在的氨基酸包括但不限于苯基甘氨酸、间-酪氨酸、对-氨基苯丙氨酸、3-(3-吡啶基)-L-丙氨酸、4-(三氟甲基)-D-苯丙氨酸等。此外，涵盖β和γ氨基酸的使用。例如β-缬氨酸、γ-缬氨酸、γ-氨基丁酸等。
应理解的是，根据本公开的类似物可用于治疗对神经氨酸酶抑制有反应的各种疾病。具体来讲，本公开提供使用神经氨酸酶抑制剂的类似物治疗病毒感染的方法。举例来说，使用神经氨酸酶抑制剂的类似物治疗甲型流感病毒和/或乙型流感病毒的感染。
在一些实施方案中，配制本公开的类似物来对人施用。然而，应理解的是，所述类似物的使用可以被指示对非人生物体施用，所述非人生物体例如啮齿动物、猪、牛、马、禽、犬或猫科，其中所述生物体易患流感。
本公开提供通式(I)的化合物：
Figure BDA00002500562300081
其中：L1为-(CRoRo)mC(R4)2(CRoRo)nO(CRoRo)o-；
R1为-C(O)(CRoRo)rC(RoR’)(CRoRo)sNH2；-C(O)(CRoRo)rC(RoR’)(CRoRo)sN(H)C(O)(CRoRo)wC(RoR”)(CRoRo)xNH2或-C(O)(CRoRo)rC(RoR’)(CRoRo)sN(H)C(O)(CRoRo)wC(RoR”)(CRoRo)xN(H)C(O)(CRoRo)yC(RoR”’)(CRoRo)zNH2；
m、n、o、r、s、w、x、y或z每次出现时独立地为0、1或2；
Ro每次出现时独立地为H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基以及取代的杂芳基；
R2为NH2或-NHC(NH2)NH，
R3为H、-OR*或-CHR*R**；
R′R″和R″′各自独立地为氨基酸侧链；
R4每次出现时独立地为氢或选自以下的任选取代的基团：C1-C6烷基、3-7元饱和、部分饱和或完全不饱和单环，所述单环具有0至3个独立地选自氮或氧的杂原子，或者R4两次出现时连同其结合的原子一起以形成任选取代的3-7元环，其中如果R4一次出现时为H，那么R4另一次出现时不为H或CH3；
R*和R**独立地为H、OH、-OR5或任选被-OH、-OR5取代的C1-C8烷基，或-OC(O)(C1-C8烷基)；
R5为任选取代的C1-C4烷基、C(O)NRoRo；
X1为O或CH，其中如果X1为O，那么在X1与X2之间存在单键并且在X2与X3之间存在双键；并且其中X1为CH，那么在X1与X2之间存在双键并且在X2与X3之间存在单键；
X2为C；以及
X3为CH或CH2；
或其药学上可接受的盐。
羧酸奥司他韦和4-胍基羧酸奥司他韦类似物
羧酸奥司他韦是流感病毒神经氨酸酶的有效抑制剂(IC50～2nM)。羧酸奥司他韦的胍类似物(4-胍基羧酸奥司他韦)在体外是有效性高大约2倍的抑制剂(IC50＝0.9nM)，但是在流感病毒复制的组织培养物中的有效性高10倍。然而，羧酸奥司他韦和羧酸奥司他韦的胍类似物的生物利用度都较差(～4.0％)。奥司他韦(Tamiflu)是羧酸奥司他韦的乙酯类似物，其通过口服施用。然而，更有效的胍类似物的乙酯前药并未显示出口服生物利用度的提高(～2％)。
根据本公开提供了羧酸奥司他韦和4-胍基羧酸奥司他韦的类似物。为作参考，基础化合物展示如下：
Figure BDA00002500562300101
羧酸奥司他韦  4-胍基羧酸奥司他韦
根据本公开的实施方案的羧酸奥司他韦和4-胍基羧酸奥司他韦的类似物由式(II)表示：
Figure BDA00002500562300102
其中：L1、R1、R2以及R3如式(I)中所定义。
扎那米韦的类似物
已经证明扎那米韦是甲型流感和乙型流感以及出现的抗性菌株的有效抑制剂。然而，扎那米韦的较低绝对口服利用度(约2％)妨碍了口服施用。本公开中提供的扎那米韦的类似物包括在基础化合物的羧基官能团上进行修饰。为作参考，基础化合物扎那米韦展示如下：
Figure BDA00002500562300103
扎那米韦
拉尼米韦(R-125489)的类似物和CS-8958
CS-8958是拉尼米韦(R-125489)的前药，目前已在日本上市。拉尼米韦是通过吸入施用，并且据报道，其对甲型流感和乙型流感均显示长效的抗病毒活性。本公开中提供的拉尼米韦的类似物和CS-8958在基础化合物的羧基官能团上进行修饰。为作参考，基础结构展示以下：
拉尼米韦(R-125489)             CS-8958
根据本公开的实施方案的扎那米韦的类似物、CS-8958以及拉尼米韦由式(III)表示：
Figure BDA00002500562300112
其中：L1、R1、R2以及R3如式(I)中所定义。
式(1)、式(II)或式(III)的化合物的变量R2、R3、R*、R**以及R5的说明性实施方案在以下描述。
在某些实施方案中，R2为-NHC(NH2)NH。在另一个实施方案中，R2为NH2。
在一个实施方案中，R3为H。在另一个实施方案中，R3为-OR*。在又一个实施方案中，R3为-CHR*R**。在另一个实施方案中，R3为-CH(OR5)CH(OR5)CH2(OR5)，其中R5每次出现时独立地为H或任选取代的C1-C6烷基。在又一个实施方案中，R3为-OCH(CH2CH3)2。在另一个实施方案中，R3为-CH(OCH3)CH2(OH)CH2OC(O)(CH2)6CH3。在一个实施方案中，R3为-CH(OH)CH(OH)CH2(OH)。
在某些实施方案中R*为H，或R*为-OH，或R*为-OR5。在其它实施方案中，R*为任选取代的C1-C12烷基，或R*为未取代的C1-C12烷基。在另一个实施方案中，R*为任选取代的C1-C8烷基，或R*为未取代的C1-C8烷基。在又一个实施方案中，R*为任选取代的C1-C6烷基，或R*为未取代的C1-C6烷基。在一个实施方案中，R**为H，或R**为-OH，或R**为-OR5。在另一个实施方案中，R**为任选取代的C1-C12烷基，或R**为未取代的C1-C12烷基。在另一个实施方案中，R**为任选取代的C1-C8烷基，或R**为表取代的C1-C8烷基。在又一个实施方案中，R**为任选取代的C1-C6烷基，或R**为未取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R*为H并且R**为H，或R*为H并且R**为-OH，或R*为H并且R**为-OR5，或R*为H并且R**为任选取代的C1-C12烷基，或R*为H并且R**为未取代的C1-C12烷基，或R*为H并且R**为任选取代的C1-C8烷基，或R*为H并且R**为未取代的C1-C8烷基，或R*为H并且R**为任选取代的C1-C6烷基，或R*为H并且R**为未取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R*为-OH并且R**为H，或R*为-OH并且R**为-OH，或R*为-OH并且R**为-OR5，或R*为-OH并且R**为任选取代的C1-C12烷基，或R*为-OH并且R**为未取代的C1-C12烷基，或R*为-OH并且R**为任选取代的C1-C8烷基，或R*为-OH并且R**为未取代的C1-C8烷基，或R*为-OH并且R**为任选取代的C1-C6烷基，或R*为-OH并且R**为未取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中R*为-OR5并且R**为H，或R*为-OR5并且R**为-OH，或R*为-OR5并且R**为-OR5，或R*为-OR5并且R**为任选取代的C1-C12烷基，或R*为-OR5并且R**为未取代的C1-C12烷基，或R*为-OR5并且R**为任选取代的C1-C8烷基，或R*为-OR5并且R**为未取代的C1-C8烷基，或R*为-OR5并且R**为任选取代的C1-C6烷基，或R*为-OR5并且R**为未取代的C1-C6烷基。
帕拉米韦类似物
帕拉米韦是环戊烷神经氨酸酶抑制剂，其对包括高致病性H5N1病毒的各种甲型流感和乙型流感病毒显示体外和体内活性。当在小鼠、大鼠、灵长类动物以及犬中测试帕拉米韦时，口服、静脉内注射以及肌肉内施用之后，帕拉米韦显示良好的安全特性。然而，由于较低的口服生物利用度(≤3％)，帕拉米韦在2期和3期临床试验中未能实现显著的临床作用。
根据本公开的实施方案提供了与基础化合物相比具有提高的生物利用度的帕拉米韦类似物。为作参考，基础化合物帕拉米韦展示如下：
根据本公开的实施方案的帕拉米韦的类似物由式(IV)表示：
Figure BDA00002500562300132
其中：L1为-(CRoRo)mC(R4)2(CRoRo)nO(CRoRo)o-；
-R1为-C(O)(CRoRo)rCH(R’)(CRoRo)sNH2、-C(O)(CRoRo)rCH(R’)(CRoRo)sN(H)C(O)(CRoRo)wCH(R”)(CRoRo)xNH2或-C(O)(CRoRo)rCH(R’)(CRoRo)sN(H)C(O)(CRoRo)wCH(R”)(CRoRo)xN(H)C(O)(CRoRo)yCH(R”’)(CRoRo)zNH2；
m、n、o、r、s、w、x、y或z每次出现时独立地为0、1或2；
Ro每次出现时独立地为烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基以及取代的杂芳基；
R4每次出现时独立地为氢或选自以下的任选取代的基团：C1-C6烷基、3-7元饱和、部分饱和或完全不饱和单环，所述单环具有0至3个独立地选自氮或氧的杂原子，或者R4两次出现时连同其结合的原子一起以形成任选取代的3-7元环，其中如果R4一次出现时为H，那么R4另一次出现时不为H或CH3；
R5为任选取代的C1-C4烷基、-C(O)NRoRo；
R6为C1-C10烷基；以及
R7为OH、-OR5、C1-C6烷基或-NRoRo；
或其医药学上可接受的盐。
在式(IV)的某些实施方案中，R6为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2(CH2)3CH3、-CH(CH3)(CH2)2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2(CH2)4CH3、-CH(CH3)(CH2)3CH3、-CH2CH(CH3)(CH2)2CH3、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2(CH2)2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2CH2CH3、-C(CH3)2CH(CH3)2、-C(CH2CH3)2CH3或-CH2CH(CH2CH3)2。在特定的实施方案中，R6为-C(CH2CH3)2。
在式(IV)的某些实施方案中，R7为OH。在其它实施方案中，R7为-OR5。在又一些其它实施方案中，R7为C1-C6烷基。在特定的实施方案中，R7为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2(CH2)3CH3、-CH(CH3)(CH2)2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2(CH2)4CH3、-CH(CH3)(CH2)3CH3、-CH2CH(CH3)(CH2)2CH3、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2(CH2)2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2CH2CH3、-C(CH3)2CH(CH3)2、-C(CH2CH3)2CH3或-CH2CH(CH2CH3)2。
在又一个实施方案中，R7为-NRoRo。在R7为-NRoRo的各种实施方案中，Ro每次出现时独立地为C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的C5-C9芳基或具有0-3个独立地选自S、N以及O的杂原子的任选取代的5-9元杂芳基环。在一些实施方案中，Ro每次出现时独立地为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2(CH2)3CH3、-CH(CH3)(CH2)2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2(CH2)4CH3、-CH(CH3)(CH2)3CH3、-CH2CH(CH3)(CH2)2CH3、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2(CH2)2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2CH2CH3、-C(CH3)2CH(CH3)2、-C(CH2CH3)2CH3或-CH2CH(CH2CH3)2。
式(I)、式(II)、式(III)以及式(IV)的各种实施方案在以下举例说明。
m、n、o每次出现时独立地为0、1或2。例如，m、n以及o可以分别为：0、0、0；0、1、0；0、2、0；0、0、1；0、0、2；0、1、1；0、2、2；0、1、2；0、2、1；1、1、0；1、2、0；1、0、1；1、0、2；1、1、1；1、2、2；1、1、2；1、2、1；2、1、0；2、2、0；2、0、1；2、0、2；2、1、1；2、1、2；2、2、1；或2、2、2。类似地，r、s、w、x、y以及z每次出现时独立地为0、1或2。应理解的是，m、n、o、r、s、w、x、y以z的每个和所有组合均作为本发明的一部分予以涵盖。在某些实施方案中，m、n、o、r、s、w、x、y以及z为0。在其它实施方案中，m、n、o为0并且r或s之一为1并且另一个为0。在其它实施方案中，m、n以及o之一为1并且其它的为0并且r、s、w、x、y以及z为0。在另一个实施方案中，m+n+o+r+s+w+x+y+z＝1。在另一个实施方案中，m+n+o+r+s+w+x+y+z＝2。在另一个实施方案中，m+n+o＝0并且r+s＝1。在另一个实施方案中，m+n+o＝0并且r+s＝2。在另一个实施方案中，m+n+o＝1并且r+s＝0。在另一个实施方案中，m+n+o＝1并且r+s＝1。
在某些实施方案中，L1为-C(R4)2O-。在其它实施方案中，L1为-(CRoRo)C(R4)2O-。在又一些其它实施方案中，L1为-(CRoRo)C(R4)2(CRoRo)O-。在其它实施方案中，L1为-(CRoRo)(CRoRo)-C(R4)2-O-。在其它实施方案中，L1为-C(R4)2(CRoRo)O(CRoRo)-。在其它实施方案中，L1为-(CRoRo)-C(R4)2(CRoRo)O(CRoRo)-。在又一些其它实施方案中，L1为-C(R4)2O(CRoRo)-(CRoRo)。
在某些实施方案中R’、R”以及R”’各自独立地为选自以下的氨基酸侧链：H、-CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH(CH3)2、-CH2C(O)OH、-CH2CH2C(O)OH、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2SH、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2C(O)NH2、-CH(OH)CH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH(COOH)2、-CH2SeH、-CH2CH2CH2CH2NHCH3、-CH2CH2CH2CH2N+(CH3)3、-CH2OPO3H2、-CH2CH2CH(OH)CH2NH2-CH2CH2CH2CH2NHC(O)CH3、-CH2CH2CH2NHC(＝NH)NHCH3、-CH2CH2CH2NHC(O)NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2OC(O)CHN2、-CH2CH2SH、CH2CN、
Figure BDA00002500562300171
在其它实施方案中R’、R”以及R”’各自独立地为H、-CH3、CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2OH或-CH2CH2CH2CH2NH2。
以下表A1和A2提供R4的说明性实施例。R4每次出现时为独立地选择的。表A1提供其中R4两次出现时不形成环的实施例。表A2提供其中R4两次出现时与其结合的原子一起以形成任选取代的3-7元环的实施例，其中如果R4一次出现时为H，那么R4另一次出现时就不为H或-CH3。以下表B1-B3提供R1的实施例。
表A1
Figure BDA00002500562300172
Figure BDA00002500562300181
Figure BDA00002500562300191
在表A1的数字44-56的每个数字中，括号中的基团与前面紧靠括号的碳形成环。*取决于环内双键的位置，在该碳上的氢的数目可以为0或1。**双键可以位于环中的任何位置。***双键可以位于环中的任何位置并且可以是共轭或非共轭的。￡除了与酰基氧基中心碳键合之外，杂原子可以位于任何位置。
表A2提供其中两个R4与其结合的原子一起以形成任选取代的3-7元环的说明性实施例。
表A2
Figure BDA00002500562300201
其中Z为H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基以及取代的杂芳基。
以下表B1提供其中r和s为0的R1的实施例。以下表B2提供其中r为1并且s为0的R1的实施例。以下表B3提供其中r和s为1的R1的实施例。在表B1、B2以及B3的每个表中，R’为选自任何天然或非标准氨基酸的氨基酸侧链。
表B1
Figure BDA00002500562300211
# R1其中r和s为0
1 -C(O)C(R’)(H)NH2
2 -C(O)C(R’)(CH3)NH2
3 -C(O)C(R’)(CH2CH3)NH2
5 -C(O)C(R’)(CH2CH2CH3)NH2
6 -C(O)C(R’)(CH(CH3)2)NH2
7 -C(O)C(R’)(CH2CH2CH2CH3)NH2
8 -C(O)C(R’)(CH2CH(CH3)2)NH2
9 -C(O)C(R’)(CH(CH3)CH2CH3)NH2
10 -C(O)C(R’)(C(CH3)3)NH2
11 -C(O)C(R’)(CH2(CH2)3CH3)NH2
12 -C(O)C(R’)(CH(CH3)(CH2)2CH3)NH2
13 -C(O)C(R’)(CH(CH3)CH(CH3)2)NH2
14 -C(O)C(R’)(C(CH3)2CH2CH3)NH2
15 -C(O)C(R’)(CH(CH2CH3)2)NH2
16 -C(O)C(R’)(CH2CH(CH3)CH2CH3)NH2
17 -C(O)C(R’)(CH2CH2CH(CH3)2)NH2
18 -C(O)C(R’)(CH2C(CH3)3)NH2
19 -C(O)C(R’)(-CH2(CH2)4CH3)NH2
20 -C(O)C(R’)(-CH(CH3)(CH2)3CH3)NH2
21 -C(O)C(R’)(-CH2CH(CH3)(CH2)2CH3)NH2
22 -C(O)C(R’)(-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3)NH2
23 -C(O)C(R’)(-CH2(CH2)2CH(CH3)2)NH2
24 -C(O)C(R’)(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)NH2
25 -C(O)C(R’)(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)NH2
26 -C(O)C(R’)(-CH2CH(CH3)CH(CH3)2)NH2
27 -C(O)C(R’)(-CH2CH2CH2CH(CH3)2)NH2
28 -C(O)C(R’)(-C(CH3)2CH2CH2CH3)NH2
29 -C(O)C(R’)(-C(CH3)2CH(CH3)2)NH2
30 -C(O)C(R’)(-C(CH2CH3)2CH3)NH2
31 -C(O)C(R’)(-CH2CH(CH2CH3)2)NH2
32 -C(O)C(R’)(-CH(CH2)2)NH2
33 -C(O)C(R’)(-CH2CH(CH2)2)NH2
34 -C(O)C(R’)(-CH2CH2CH(CH2)2)NH2
35 -C(O)C(R’)(-CH2CH2CH2CH(CH2)2)NH2
36 -C(O)C(R’)(-CH(CH2)3)NH2
37 -C(O)C(R’)(-CH2CH(CH2)3)NH2
38 -C(O)C(R’)(-CH2CH2CH(CH2)3)NH2
39 -C(O)C(R’)(-CH(CH2)4)NH2
40 -C(O)C(R’)(-CH2CH(CH2)4)NH2
41 -C(O)C(R’)(-CH(CH2)5)NH2
42 -C(O)C(R’)(-CH2CH(CH2)5)NH2
43 -C(O)C(R’)(-CH(CH2)6)NH2
44 -C(O)C(R’)(-C6H5)NH2
表B2
Figure BDA00002500562300221
# R1其中r为1并且s为0
45 C(O)CH2CH(R’)NH2
46 C(O)CH(CH3)CH(R’)NH2
47 C(O)CH(CH2CH3)CH(R’)NH2
48 C(O)CH(CH2CH2CH3)CH(R’)NH2
49 C(O)CH(CH2CH2CH2CH3)CH(R’)NH2
50 C(O)CH(CH3)C(CH3)(R’)NH2
51 C(O)CH(CH3)C(CH3CH2)(R’)NH2
52 C(O)CH(CH3)C(CH3CH2CH2)(R’)NH2
53 C(O)CH(CH3)C(CH3CH2CH2CH2)(R’)NH2
54 C(O)CH(CH2CH3)C(CH3)(R’)NH2
55 C(O)CH(CH2CH3)C(CH3CH2)(R’)NH2
56 C(O)CH(CH2CH3)C(CH3CH2CH2)(R’)NH2
57 C(O)CH(CH2CH3)C(CH3CH2CH2CH2)(R’)NH2
58 C(O)CH(CH2CH2CH3)C(CH3)(R’)NH2
59 C(O)CH(CH2CH2CH3)C(CH3CH2)(R’)NH2
60 C(O)CH(CH2CH2CH3)C(CH3CH2CH2)(R’)NH2
61 C(O)CH(CH2CH2CH3)C(CH3CH2CH2CH2)(R’)NH2
62 C(O)CH(CH2CH2CH2CH3)C(CH3)(R’)NH2
63 C(O)CH(CH2CH2CH2CH3)C(CH3CH2)(R’)NH2
64 C(O)CH(CH2CH2CH2CH3)C(CH3CH2CH2)(R’)NH2
65 C(O)CH(CH2CH2CH2CH3)C(CH3CH2CH2CH2)(R’)NH2
66 C(O)C(CH3)(CH2CH2CH2CH3)CH(R’)NH2
67 C(O)C(CH3)(CH2CH2CH2CH3)C(CH3)(R’)NH2
68 C(O)C(CH3)(CH2CH2CH2CH3)C(CH3CH2)(R’)NH2
69 C(O)C(CH3)(CH2CH2CH2CH3)C(CH3CH2CH2)(R’)NH2
70 C(O)C(CH3)(CH2CH2CH2CH3)C(CH3CH2CH2CH2)(R’)NH2
71 C(O)C(CH3CH2)(CH2CH2CH2CH3)CH(R’)NH2
72 C(O)C(CH3CH2)(CH2CH2CH2CH3)C(CH3)(R’)NH2
73 C(O)C(CH3CH2)(CH2CH2CH2CH3)C(CH3CH2)(R’)NH2
74 C(O)C(CH3CH2)(CH2CH2CH2CH3)C(CH3CH2CH2)(R’)NH2
75 C(O)C(CH3CH2)(CH2CH2CH2CH3)C(CH3CH2CH2CH2)(R’)NH2
76 C(O)C(CH3CH2CH2)(CH2CH2CH2CH3)CH(R’)NH2
77 C(O)C(CH3CH2CH2)(CH2CH2CH2CH3)C(CH3)(R’)NH2
78 C(O)C(CH3CH2CH2)(CH2CH2CH2CH3)C(CH3CH2)(R’)NH2
79 C(O)C(CH3CH2CH2)(CH2CH2CH2CH3)C(CH3CH2CH2)(R’)NH2
80 C(O)C(CH3CH2CH2)(CH2CH2CH2CH3)C(CH3CH2CH2CH2)(R’)NH2
81 C(O)C(CH3CH2CH2CH2)(CH2CH2CH2CH3)CH(R’)NH2
82 C(O)C(CH3CH2CH2CH2)(CH2CH2CH2CH3)C(CH3)(R’)NH2
83 C(O)C(CH3CH2CH2CH2)(CH2CH2CH2CH3)C(CH3CH2)(R’)NH2
84 C(O)C(CH3CH2CH2CH2)(CH2CH2CH2CH3)C(CH3CH2CH2)(R’)NH2
85 C(O)C(CH3CH2CH2CH2)(CH2CH2CH2CH3)C(CH3CH2CH2CH2)(R’)NH2
表B3
Figure BDA00002500562300231
Figure BDA00002500562300232
Figure BDA00002500562300241
Figure BDA00002500562300251
Figure BDA00002500562300261
Figure BDA00002500562300271
Figure BDA00002500562300281
Figure BDA00002500562300291
L1、R4、R1、Ro、R’、R”以及R”’基团的所有组合在本发明中均予以涵盖。提供的实施例不意图限制，而是为了更好地说明本发明。
在本发明的某些实施方案中，R1为-C(O)(CRoRo)rC(RoR’)(CRoRo)sNH2。在另一个实施方案中，R1为-C(O)(CRoRo)rC(RoR’)(CRoRo)sN(H)C(O)(CRoRo)wC(RoR”)(CRoRo)xNH2。在又一个实施方案中，R1为-C(O)CH(R’)N(H)C(O)CH(R”)N(H)C(O)C(RoR”’)NH2。
在特定的实施方案中，R1为-C(O)C(RoR’)NH2并且R4为C2-C6烷基。在其它实施方案中，m、n以及o为0，R4为-CH(CH3)2并且R1为-C(O)CH(CH3)2并且R’为-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH(CH2CH3)(CH3)。在一个实施方案中，R3为-CR*R**，R2为-NHC(NH2)NH并且m、n以及o为0。
在一个实施方案中，R1为-C(O)CH(R’)NH2，R’为-CH(CH3)2，R2为-NHC(NH2)NH，R3为-CH(OH)CH2(OH)CH2(OH)并且R4为-CH(CH3)。在另一个实施方案中，R1为-C(O)CH(R’)NH2，R’为-CH(CH3)2，R2为-NHC(NH2)NH，R3为-CH(OCH3)CH2(OH)CH2(OH)并且R4为-CH(CH3)2。在另一个实施方案中，R1为-C(O)CH(R’)NH2，R’为-CH(CH3)2，R2为-NHC(NH2)NH，R3为-CH(OCH3)CH2(OH)CH2OC(O)(CH2)6CH3并且R4为-CH(CH3)2。
在某些实施方案中L1为-(CH2)mC(R4)2(CH2)nO(CH2)o-并且R’为-CH(CH3)2或-CH2CH(CH3)2。在其它实施方案中L1为-C(R4)2O-并且R’为-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH(CH2CH3)(CH3)。
在式(III)的某些实施方案中，R3为-CH(OH)CH(OH)CH2(OH)并且R2为-NHC(NH2)NH。在另一个实施方案中，R3为-CH(OCH3)CH(OH)CH2(OH)并且R2为-NHC(NH2)NH。在又一个实施方案中，R3为-C(OCH3)C(OH)CHOC(O)(CH2)6CH3并且R2为-NHC(NH2)NH。
在任何的上述实施方案中，R1为-C(O)CH(R’)NH2并且R’为-CH(CH3)2，或R1为-C(O)CH(R’)NH2，并且R’为-CH(CH3)2，R2为-NHC(NH2)NH，R3为-CH(OCH3)CH2(OH)CH2(OH)并且R4为-CH(CH3)2。在另一个实施方案中，R1为-C(O)CH(R’)NH2，R’为-CH(CH3)2，R2为-NHC(NH2)NH，R3为-CH(OCH3)CH2(OH)CH2OC(O)(CH2)6CH3并且R4为-CH(CH3)2。
本公开的化合物可以被配制为药物组合物并且以适合于所选施用途径(即，口服、肠胃外、通过静脉内注射、肌肉肉注射、局部或皮下途径)的各种形式对哺乳动物受试者(如人患者)施用。
因此，本发明化合物可以与药学上可接受的媒介物，如惰性稀释剂或可吸收的可食用载体组合来全身性使用，例如口服。
用于口服施用的合适剂型包括例如在硬壳或软壳明胶胶囊中的固体、半固体以及液体系统、片剂、液剂、粉剂、锭剂(包括液体填充锭剂)、咀嚼片、凝胶、膜剂、胚珠制剂(ovule)、喷剂、酏剂、混悬剂、糖浆、口腔/黏膜贴片等。
口服剂型可以例如含有以下：粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；以及甜味剂，如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜(aspartame)或可以添加调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃香料。当单位剂型是胶囊时，除了以上类型的材料之外，其可以含有液体载体，如植物油或聚乙二醇。各种其它材料可作为包衣存在或以其它方式改变固体单位剂型的物理形式。例如，可以用明胶、石蜡、虫胶或糖等将片剂、丸剂或胶囊包衣。糖浆或酏剂可以含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料以及如樱桃或橙子味的香料。当然，在制备任何单位剂型中使用的任何材料都应该是药学上可接受的并且在所使用量情况下是大致无毒的。此外，可以将活性化合物并入缓释制剂和装置中。还可以通过输注或注射来静脉内或腹膜内施用活性化合物。活性化合物或其盐的溶液可以在水中制备，任选与无毒的表面活性剂混合。还可以在甘油、液体聚乙二醇、三乙酸甘油酯和其混合物以及油中制备分散液。在正常的存放和使用条件下，这些制剂可含有防止微生物生长的防腐剂。
适于注射或输注的药物剂型可以包括包含活性成分的无菌水溶液或分散液或无菌粉末，其适合于临时制备无菌可注射或不溶性溶液或分散液，任选包封在脂质体中。在任何情况下，最终的剂型在制造和存放条件下必须是无菌、流动以及稳定的。液体载体或媒介物可以是溶剂或液体分散介质，包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、非毒性甘油酯以及其合适的混合物。适当的流动性可以例如通过脂质体的形成保持、通过维持所需的颗粒大小保持(在分散体的情况下)或通过使用表面活性剂保持。微生物作用的防止作用可通过各种抗菌和抗真菌剂来产生，所述抗菌和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。在很多情况下，优选包括等渗剂，例如糖、缓冲液或氯化钠。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中使用延缓吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来产生。
对于局部施用来说，当本发明化合物是液体时，所述化合物可以纯的形成应用。然而，通常需要将本发明化合物作为与皮肤学上可接受的载体(可以是固体或液体)组合的组合物或制剂来施用于皮肤。适用的固体载体包括细碎的固体，如滑石粉、粘土、微晶纤维素、硅石、铝矾土等。适用液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇掺混物，其中本发明化合物可以有效的水平，任选借助于无毒表面活性剂来溶解或分散。可以添加佐剂，如香精和其它抗微生物剂，以便最佳化针对给定用途的性质。还可以与液体载体一起使用如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物质材料的增稠剂，来形成可涂抹的膏剂、凝胶、软膏剂、皂剂等，以便直接涂敷在使用者的皮肤上。可以用于向皮肤递送本公开的化合物的适用的皮肤组合物的实例是本领域已知的；例如，参见Jacquet等(美国专利号4,608,392)、Geria(美国专利号4,992,478)、Smith等(美国专利号4,559,157)以及Wortzman(美国专利号4,820,508)。
本公开的化合物的适用剂量可以通过在动物模型中比较所述化合物的体外活性和体内活性来确定。用于将小鼠和其它动物中的有效剂量外推至人的方法是本领域已知的，参见美国专利号4,938,949。
在治疗中需要使用的化合物或其活性盐或衍生物的量将随例如施用途径、所治疗的病状的性质以及患者的年龄与病状而变化，并且最终将由巡诊医师或临床医师斟酌确定。然而，一般来讲，合适的剂量范围将为每天约0.01mg/kg体重至约200mg/kg体重，例如约0.01mg/kg体重至约75mg/kg体重，如每天每公斤接受者体重0.01mg至约50mg，优选范围为0.01mg/kg/天至25mg/kg/天范围内，最优选范围为0.01mg/kg/天至10mg/kg/天范围内。化合物可适宜以单位剂型施用；例如，每单位剂型含有约1mg至约2000mg、适宜为约1mg至约1000mg或约1mg至约750mg活性成分。所需剂量可适宜以单一剂量或以适当时间间隔(例如每天两剂、三剂、四剂或更多亚剂量)施用的分开剂量存在提供。
化合物、组合物以及方法的实施方案在以下实施例中说明。这些实施例是为了说明的目的而提供，而不应被认为是对本公开的化合物、组合物以及方法的范围的限制。
实施例
式(II)化合物可以通过许多合成途径来制备。一种这样的途径概括在以下方案中：
Figure BDA00002500562300331
Figure BDA00002500562300341
其中P为保护基；
并且L’、R1、R2以及R3如对式(I)的定义。
实施例1
4-胍基羧酸奥司他韦的异丙基-缬氨酸类似物(GOC-Isp-Val)的制备
Figure BDA00002500562300342
化合物2：将1.13g(3.65毫摩尔)N，N’-双-Boc-1-脒基吡唑加入1.5g(3.65毫摩尔)单磷酸奥司他韦(1)的20ml无水乙腈悬浮液中。添加1.2ml(8.7毫摩尔)三乙胺之后，将悬浮液在室温下搅拌18小时。真空除去所有的挥发性组分。用100g硅胶快速色谱法纯化残留物。获得2g纯化的化合物(2)，产率为98％。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.787-0.864(6H，m)，1.216-1.251(3H，t)，1.355-1.396(22H，m)，1.799(3H，s)，2.318-2.344(1H，m)，2.659-2.672(1H，m)，3.400-3.428(1H，m)，3.959-4.057(2H，m)，4.134-4.232(3H，m)，6.661(1H，s)，7.893-7.913(1H，d)，8.541-8.561(1H，d)，11.523(1H，s)。
质谱：C27H46N4O8计算值：554.68。MS：m/z 550.20(M+1)。
化合物3：将8.5ml 1.46M KOH水溶液加入1.74g(3.1毫摩尔)化合物(2)在12ml四氢呋喃和4ml甲醇中的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。真空除去所有的挥发性组分。将pH为6的200ml 0.1M磷酸盐缓冲液加入白色固体中，搅拌10分钟之后，小心地逐滴滴加0.1M硫酸氢钾将pH调节至约4.5，此时形成白色沉淀。添加200ml二氯甲烷来溶解所有的沉淀。将混合物转移至分液漏斗中，分离二氯甲烷层并用100ml水和100ml盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并真空除去二氯甲烷溶剂。获得1.32g化合物(3)，产率为80％。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.787-0.862(6H，m)，1.397-1.494(22H，m)，1.800(3H，s)，2.234-2.295(1H，m)，3.389-3.417(1H，m)，3.946-4.057(2H，m)，4.170-4.202(1H，m)，6.714(1H，s)，7.882-7.902(1H，d)，8.530-8.549(1H，d)，11.446(1H，s)，12.700(1H，br)。
质谱：C25H42N4O8计算值：526.62。MS：m/z 527.20(M+1)。
Figure BDA00002500562300351
化合物6：将13ml的在二氯甲烷(DCM)中的1M草酰溴加入5g邻苯二甲酰基缬氨酸(4)的20ml无水DCM溶液中。添加78uL无水二甲基甲酰胺之后，将反应搅拌过夜直到停止鼓泡。通过在氩气下蒸发除去挥发性组分。将残留物(5)再溶于10ml无水DCM中并且与催化量的无水氯化锌混合。用冰-盐-水浴将温度降至-10℃之后，在30分钟内逐滴滴加1.45g异丁醛。将反应混合物在-5至5℃下再搅拌4小时。通过真空蒸发除去挥发性组分。用3∶2己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂，将残留物进行100g硅胶快速色谱法。获得2.3g纯化的化合物(6)，产率为30％。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.881-1.278(12H，m)，2.004-2.104(1H，m)，2.765-2.835(1H，m)，4.602-4.652(1H，m)，6.525-6.580(1H，2d)，7.733-7.807(2H，m)，7.857-7.935(2H，m)。
质谱：C17H20BrNO4计算值：382.25。MS：m/z 405.28(M+Na+)。
Figure BDA00002500562300361
化合物7：将0.3ml三乙胺整批加入0.5g化合物(3)和1.2g化合物(6)的20ml无水乙腈溶液中。将溶液在80℃下加热，搅拌并回流3小时，随后通过真空蒸发除去所有的挥发性组分。用1∶2己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂，将残留物进行100g硅胶快速色谱法。获得300mg纯化的化合物7，产率为40％。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.837-0.903(18H，m)，1.495-1.508(22H，m)，1.921-1.929(3H，m)，2.250-2.320(1H，m)，2.650-2.766(2H，m)，3.368-3.395(1H，m)，4.095-4.149(2H，m)，4.310-4.395(1H，m)，4.582-4.603(1H，m)，5.302(1H，s)，6.211-6.273(1H，m)，6.684-6.743(1H，m)，6.829-6.853(1H，m)，7.759-7.793(2H，m)，7.859-7.890(2H，m)，8.580-8.621(1H，m)，11.401(1H，s)。
质谱：C42H61N5O12计算值：827.96。MS：m/z 828.30(M+1)。
化合物8：将4.67ml在无水乙醇中的0.3M一水合肼加入250mg化合物(7)的2ml无水乙醇溶液中。在室温下搅拌1小时之后，添加5ml三氟乙酸并将溶液再搅拌4小时。通过真空蒸发去除所有挥发性组分之后，使残留物进行使用二氯甲烷和甲醇(9∶1至8∶2)的100g反相硅胶快速柱。随后将收集的样品用梯度0％至90％的在水中的乙腈加0.02％TFA的洗脱剂，在30分钟内进一步通过反相制备HPLC纯化。获得87mg纯化的化合物(8)，产率为59％。
1H NMR(D2O)δ0.842-0.910(18H，m)，1.500(4H，m)，1.949-1.960(3H，m)，2.239-2.307(1H，m)，2.684-2.792(2H，m)，3.385-4.401(1H，m)，4.121-4.172(2H，m)，4.305-4.373(1H，m)，4.602-4.616(1H，m)，5.305(1H，s)，6.664-6.793(1H，m)，6.857-6.889(1H，br)，8.600-8.628(1H，m)。
质谱：C24H43N5O6计算值：497.63。MS：m/z 498.27(M+1)。
C24H43N5O6·3TFA的分析计算：C，42.92；H，5.52；N，8.34。元素分析实验值：C，43.22；H，5.58；N，8.27。
实施例2
4-胍基羧酸奥司他韦的甲基-缬氨酸类似物(GOC-Me-缬氨酸)的制备
Figure BDA00002500562300371
化合物9：将13ml在二氯甲烷(DCM)中的1M草酰溴加入5g邻苯二甲酰基缬氨酸(4)的20ml无水DCM溶液中。添加78uL无水二甲基甲酰胺之后，将反应搅拌过夜直到停止鼓泡。通过在氩气下蒸发除去挥发性组分。将残留物(5)再溶于10ml无水DCM中并且与催化量的无水氯化锌混合。用冰-盐-水浴将温度降至-10℃之后，在30分钟内逐滴滴加1.16g乙醛。将反应混合物在-5至5℃下再搅拌4小时。通过真空蒸发除去挥发性组分。用3∶2己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂，将残留物进行100g硅胶快速色谱法。获得5.68g纯化的化合物(9)，产率为79％。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.909-0.943(3H，t)，1.153-1.170(3H，d)，1.856-1.870(3H，d)，2.783-2.852(1H，m)，4.580-4.639(1H，m)，6.690-6.794(1H，m)，7.774-7.794(2H，m)，7.865-7.918(2H，m)。
质谱：C15H16BrNO4计算值：354.20。MS：m/z 377.20(M+Na+)。
Figure BDA00002500562300381
化合物10：将0.3ml三乙胺整批加入0.5g化合物(3)和化合物1.0g化合物(9)的20ml无水乙腈溶液中。将溶液在80℃下加热，搅拌并回流3小时，随后通过真空蒸发除去所有的挥发性组分。用1∶2己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂，将残留物进行100g硅胶快速色谱法。获得550mg纯化的化合物10，产率为70％。
1H NMR(D2O)δ0.861-1.173(15H，m)，1.467-1.522(22H，m)，1.916-1.935(3H，m)，2.180-2.398(1H，m)，2.619-2.994(2H，m)，3.320-3.451(1H，m)，3.980-4.149(2H，m)，4.336-4.460(1H，m)，4.511-4.604(1H，m)，6.160-6.274(1H，m)，6.696-6.884(1H，m)，6.898-6.990(1H，m)，7.716-7.789(2H，m)，7.815-7.893(2H，m)，8.537-8.638(1H，m)，11.397-11.406(1H，m)。
质谱：C40H57N5O12计算值：799.91。MS：m/z 801.10(M+1)。
化合物11：将4.67ml在无水乙醇中的0.3M一水合肼加入450mg化合物(10)的2ml无水乙醇溶液中。在室温下搅拌1小时之后，添加5ml三氟乙酸并将溶液再搅拌4小时。通过真空蒸发去除所有挥发性组分之后，使残留物进行使用二氯甲烷和甲醇(9∶1至8∶2)的100g反相硅胶快速柱色谱法。随后将收集的样品用梯度0％至90％的在水中的乙腈加0.02％TFA的洗脱剂，在30分钟内进一步通过反相制备HPLC纯化。获得76mg纯化的化合物(11)，产率为28％。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.820-1.155(15H，m)，1.471-1.483(4H，m)，1.931-1.919(3H，m)，2.173-2.312(1H，m)，2.602-2.979(2H，m)，3.314-3.462(1H，m)，4.101-4.161(2H，m)，4.334-4.475(1H，m)，4.538-4.624(1H，m)，6.680-6.869(1H，m)，6.901-6.999(1H，m)，8.549-8.660(1H，m)。
质谱：C22H39N5O6计算值：469.57。MS：m/z 470.27(M+1)。
C22H39N5O6·3TFA的分析计算：C，41.43；H，5.22；N，8.63。
元素分析实验值：C，41.70；H，5.42；N，8.91。
实施例3
4-胍基羧酸奥司他韦的苄基-Val类似物(GOC-苄基-Val)的制备
化合物12：将13ml在二氯甲烷(DCM)中的1M草酰溴加入5g邻苯二甲酰基缬氨酸(4)的20ml无水DCM溶液中。添加78uL无水二甲基甲酰胺之后，将反应搅拌过夜直到停止鼓泡。通过在氩气下蒸发除去挥发性组分。将残留物(5)再溶于10ml无水DCM中并且与催化量的无水氯化锌混合。用冰-盐-水浴将温度降至-10℃之后，在30分钟内逐滴滴加1.90g苯甲醛。将反应混合物在-5至5℃下再搅拌4小时。通过真空蒸发除去挥发性组分。用3∶2己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂，将残留物进行100g硅胶快速色谱法。获得1.10g纯化的化合物(12)，产率为13％。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.913-0.949(3H，t)，1.148-1.161(3H，d)，2.769-2.850(1H，m)，4.571-4.643(1H，m)，7.132(1H，s)，7.250-7.844(7H，m)，7.871-7.925(2H，m)。
质谱：C20H18BrNO4计算值：416.27。MS：m/z 439.40(M+Na+)。
Figure BDA00002500562300411
化合物13：将0.3ml三乙胺整批加入0.5g化合物(3)和化合物1.0g化合物(12)的20ml无水乙腈溶液中。将溶液在80℃下加热，搅拌并回流3小时，随后通过真空蒸发除去所有的挥发性组分。用1∶1己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂，将残留物进行100g硅胶快速色谱法。获得300mg纯化的化合物(13)，产率为36％。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.901-1.060(12H，m)，1.105-1.173(3H，m)1.472-1.537(22H，m)，2.176-2.401(1H，m)，2.630-3.001(2H，m)，3.341-3.468(1H，m)，3.974-4.162(2H，m)，4.316-4.452(1H，m)，4.535-4.619(1H，m)，6.179-6.257(1H，m)，6.713-6.896(1H，m)，7.045(1H，s)，7.149-7.801(7H，m)，7.834-7.906(2H，m)，8.552-8.646(1H，m)，11.376-11.411(1H，m)。
质谱：C45H59N5O12计算值：861.98。MS：m/z 863.01(M+1)。
化合物14：将4.67ml在无水乙醇中的0.3M一水合肼加入250mg化合物(13)的2ml无水乙醇溶液中。在室温下搅拌1小时之后，添加5ml三氟乙酸并将溶液再搅拌4小时。通过真空蒸发去除所有挥发性组分之后，使残留物进行使用二氯甲烷和甲醇(9∶1至8∶2)的100g反相硅胶快速柱。随后将收集的样品用梯度0％至90％的在水中的乙腈加0.02％TFA的洗脱剂，在30分钟内进一步通过反相制备HPLC纯化。获得51mg纯化的化合物(14)，产率为34％。
1H NMR(D2O)δ0.879-1.054(12H，m)，1.116-1.187(3H，m)1.452-1.476(4H，m)，2.160-2.413(1，m)，2.625-3.108(2H，m)，3.334-3.458(1H，m)，3.994-4.181(2H，m)，4.329-4.461(1H，m)，4.516-4.600(1H，m)，6.742-6.915(1H，br)，7.044(1H，s)，7.249-7.800(5H，m)，8.536-8.650(1H，m)。
质谱：C27H41N5O6计算值：531.64。MS：m/z 532.70(M+1)。
C27H41N5O6·3TFA的分析计算：C，45.36；H，5.08；N，8.02。元素分析实验值：C，45.30；H，5.26；N，8.15。
实施例4
GOC-ISP-缬氨酸的替代制备
化合物22：将1.8ml三乙胺缓慢加入15.1g缬氨酸和25g 4-硝基-邻苯二甲酸酐的200ml无水甲苯混合物中。将混合物加热回流并搅拌三个半小时，期间用甲苯除去1.8ml水到Dean-Stark水收集装置中。反应体系冷却至室温之后，通过真空蒸发除去所有挥发性组分。获得32g粗化合物(22)。
将573g粗化合物22溶于最少量的二氯甲烷中并由6g硅胶吸附。用1.7L 2∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，将混合物进行100g硅胶纯化。由5.73g粗化合物获得4.93g纯化的化合物22(基于化合物21的产率为73％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.923-0.940(3H，d)，1.171-1.188(3H，d)，2.714-2.802(1H，m)，4.667-4.688(1H，d)，8.073-8.082(1H，d)，8.621-8.689(2H，m)。
质谱：C13H12N2O6计算值：292.24。MS：m/z 293.87(M+1)。
化合物24：将10ml在二氯甲烷(DCM)中的1M草酰溴加入4.9g化合物(22)的20ml无水DCM溶液中。添加65uL无水二甲基甲酰胺之后，将反应搅拌过夜直到停止鼓泡。通过在氩气下蒸发除去挥发性组分。将残留物(23)再溶于10ml无水DCM中并且与催化量的无水氯化锌混合。用冰-盐-水浴将温度降至-10℃之后，在30分钟内逐滴滴加1.53g异丁醛。将反应混合物在-5至5℃下再搅拌4小时。通过真空蒸发除去挥发性组分。用3∶2己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂，将残留物进行100g硅胶快速色谱法。获得1.29g纯化的化合物(6)，产率为35％。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.881-1.108(12H，m)，2.014-2.102(1H，m)，2.802-2.865(1H，m)，4.641-4.685(1H，m)，6.531-6.581(1H，2d)，8.065-8.103(1H，d)，8.624-8.691(1H，m)，8.704-8.712(1H，m)。
质谱：C17H19BrN2O6计算值：427.25。MS：m/z 450.10(M+Na+)。
Figure BDA00002500562300441
化合物24：将0.3ml三乙胺整批加入0.5g化合物3和1.0g化合物24的20ml无水乙腈溶液中。将溶液在80℃下加热，搅拌并回流3小时，随后通过真空蒸发除去所有的挥发性组分。用1∶1己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂，将残留物进行100g硅胶快速色谱法。获得240mg纯化的化合物13，产率为40％。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.821-0.843(6H，m)，0.895-1.107(12H，m)1.446-1.508(22H，m)，1.890-1.921(3H，m)，2.236-2.315(1H，m)，2.646-2.800(2H，m)，3.300-3.371(1H，m)，4.089-4.158(2H，m)，4.310-4.430(1H，m)，4.568-4.621(1H，m)，5.301(1H，s)，6.218-6.270(1H，m)，6.693-6.732(1H，m)，6.834-6.859。
(1H，m)，8.073-8.110(1H，m)，8.631-8.714(3H，m)，11.373(1H，s)。
质谱：C42H60N6O14计算值：872.96。MS：m/z 874.07(M+1)。
化合物8：将4.67ml在无水乙醇中的0.3M一甲基肼加入200mg化合物(24)的2ml无水乙醇溶液中。在室温下搅拌1小时之后，添加5ml三氟乙酸并将溶液再搅拌4小时。通过真空蒸发去除所有挥发性组分之后，使残留物进行使用二氯甲烷和甲醇(9∶1至8∶2)的100g反相硅胶快速柱。随后将收集的样品用梯度0％至90％的在水中的乙腈加0.02％TFA的洗脱剂，在30分钟内进一步通过反相制备HPLC纯化。获得63mg化合物(25)，产率为54％。
在实施例4中的化合物(8)的所有分析数据与通过在实施例1方案2中描述的邻苯二甲酰基保护方法合成的化合物(8)的分析数据相同。
实施例5
GOC-ISP-缬氨酸的替代制备
Figure BDA00002500562300451
Figure BDA00002500562300461
化合物2：将1.13g(3.65毫摩尔)N，N’-双-Boc-1-脒基吡唑加入1.5g(3.65毫摩尔)单磷酸奥司他韦(化合物1)的20ml无水乙腈悬浮液中。添加1.2ml(8.7毫摩尔)三乙胺之后，将悬浮液在室温下搅拌18小时。真空除去所有的挥发性组分。用100g硅胶快速色谱法纯化残留物。获得2g纯化的化合物2，产率为98％。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.787-0.864(6H，m)，1.216-1.251(3H，t)，1.355-1.396(22H，m)，1.799(3H，s)，2.318-2.344(1H，m)，2.659-2.672(1H，m)，3.400-3.428(1H，m)，3.959-4.057(2H，m)，4.134-4.232(3H，m)，6.661(1H，s)，7.893-7.913(1H，d)，8.541-8.561(1H，d)，11.523(1H，s)
质谱：C27H46N4O8计算值：554.68。MS：m/z 550.20(M+1)
化合物3：将8.5ml 1.46M KOH水溶液加入1.74g(3.1毫摩尔)化合物2在12ml四氢呋喃和4ml甲醇中的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。真空除去所有的挥发性组分。将pH为6的200ml 0.1M磷酸盐缓冲液加入白色固体中，搅拌10分钟之后，小心地逐滴滴加0.1M硫酸氢钾将pH调节至约4.5，此时形成白色沉淀。添加200ml二氯甲烷溶解所有的沉淀。将混合物转移至分液漏斗中，分离二氯甲烷层并用100ml水和100ml盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并真空除去二氯甲烷溶剂。获得1.32g化合物3，产率为80％。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.787-0.862(6H，m)，1.397-1.494(22H，m)，1.800(3H，s)，2.234-2.295(1H，m)，3.389-3.417(1H，m)，3.946-4.057(2H，m)，4.170-4.202(1H，m)，6.714(1H，s)，7.882-7.902(1H，d)，8.530-8.549(1H，d)，11.446(1H，s)，12.700(1H，br)
质谱：C25H42N4O8计算值：526.62。MS：m/z 527.20(M+1)
化合物7：*溴代烯胺(7)的制备在以下文献中描述：Leon Ghosez等，A general and practical method of synthesis of2-disubstituted-l-chloro-and 1-bromoenamines，Tetrahedron 1998(54)9207-9222。
化合物10：向化合物3的无水DCM溶液中添加溴代烯胺(7)并在氩气下将溶液搅拌15min；用MeOH淬灭之后，通过TLC检测酸至溴化物的总转化率。当转化完成时，在氩气保护下，高真空下除去所有挥发性组分。将残留物再溶于无水二氯甲烷中。添加在乙醚中的1M ZnCl2，同时在-10℃冰-盐-水浴中冷却混合物。随后在半小时期间内逐滴滴加异丁醛，同时应将温度控制在-5至0℃。将反应混合物在0℃下再继续搅拌4小时并在室温下过夜。真空除去所有的挥发性组分。将残留物进行快速色谱法以获得化合物10，产率为68％。
1H NMR(CDCl3)δ0.78-0.86(6H，m)，0.89-1.07(6H，m)1.41-1.49(22H，m)，1.80(3H，s)，2.16-2.22(1H，m)，2.23-2.33(1H，m)，3.39-3.40(1H，m)，3.96-4.01(2H，m)，4.17-4.21(1H，m)，6.30-6.33(1H，d)6.71(1H，s)，7.88-7.91(1H，d)，8.53-8.56(1H，d)，11.44(1H，s)，12.845(1H，br)
质谱：C29H49BrN4O8计算值：661.63。MS：m/z 663.01(M+1)
化合物13：将化合物(10)溶于5ml无水乙腈中。重蒸馏三乙胺并添加Nα-Boc-缬氨酸-OH (11)。将混合物在油浴中回流4小时。除去挥发性组分并用1∶1己烷/EtOAc(v/v)为洗脱剂，通过快速硅胶色谱法纯化残留物以获得(12)。将化合物(20)溶于4∶1 DCM和TFA的混合物中。搅拌4小时之后，通过旋转蒸发器除去挥发性组分并将残留物冷冻以获得(13)，基于(10)的产率为35％。
1H NMR(D2O)0.78-1.07(18H，m)，1.52(4H，m)，1.80-1.82(3H，m)，2.16-2.29(3H，m)，3.385-3.401(1H，m)，3.95-4.07(2H，m)，4.17-4.20(1H，m)，4.22-4.30(1H，t)，5.305(1H，s)，6.294-6.335(1H，d)6.714(1H，s)，8.530-8.549(1H，m)
质谱：C24H43N5O6计算值：497.63。MS：m/z 498.27(M+1)
C24H43N5O6·3TFA的分析计算：C，42.92；H，5.52；N，8.34。元素分析实验值：C，42.85；H，5.77；N，8.17。
基于化合物1(单磷酸奥司他韦)的化合物13的总产率是19％。
式(III)化合物可以通过许多合成途径制备。一种这样的途径概括在以下方案中。
其中P为保护基；
并且L’、R1、R2以及R3如对式(I)的定义。
实施例6
扎那米韦的异丙基-缬氨酸类似物(ZAN-Isp-Val)的合成
Figure BDA00002500562300491
ZAN-Isp-Val根据以下程序制备：
Figure BDA00002500562300492
化合物15：化合物(15)根据现有方法“Chandler，M.；Bamford，M.J.；Conroy，R.等，J.CHEM.SOC.PERKIN TRANS.1(1995)1173-1180”制备。
化合物16：将540mg 10％Pd/C加入3g化合物(15)在57ml甲醇、35ml甲苯以及10ml醋酸中的溶液中。排空空气之后，通过气球向反应设备中加入氢气。将混合物搅拌1小时，随后通过真空蒸发除去所有挥发性组分。将残留物再溶于甲醇中并过滤以除去Pd/C。通过蒸发除去甲醇之后，用5∶2∶1乙酸乙酯/2-丙醇/水作为洗脱剂，将残留物进行60g硅胶快速色谱法。获得1.8g纯化的化合物(16)，产率为65％。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.764(3H，s)，1.990(9H，s)，3.693(3H，s)，3.700-3.798(1H，m)，4.032-4.151(2H，m)，4.226(2H，br)，4.436-4.498(2H，m)，5.174-5.251(1H，m)，5.274-5.346(1H，m)，5.321(1H，d)，7.765-7.789(1H，d)。
质谱：C18H26N2O10计算值：430.41。MS：m/z 431.20(M+1)。
化合物17：将1.23g N，N’-双-Boc-1-脒基吡唑加入1.7g化合物(16)的20ml无水乙腈溶液中。添加0.7ml三乙胺之后，将溶液在室温下搅拌18小时。通过真空蒸发除去所有挥发性组分。用2∶1乙酸乙酯/己烷的洗脱剂，将残留物通过100g硅胶快速色谱法纯化。获得2.12g纯化的化合物(17)，产率为80％。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.403(9H，s)，1.459(9H，s)，1.722(3H，s)，1.990-1.997(9H，s)，3.710(3H，s)，4.005-4.097(2H，m)，4.394-4.429(2H，m)，4.765-4.815(1H，m)，5.225-5.266(1H，m)，5.332-5.353(1H，m)，5.845-5.850(1H，d)，8.007-8.031(1H，d)，8.141-8.160(1H，d)，11.370(1H，s)。
质谱：C29H44N4O14计算值：672.68。MS：m/z 673.70(M+1)。
化合物18：在0℃下将3ml 1N氢氧化钠水溶液加入1.2g化合物(17)的10ml四氢呋喃溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，随后用真空蒸发干燥。将pH为6的200ml 0.1M磷酸盐缓冲液加入白色固体。搅拌10分钟之后，小心地逐滴滴加0.1M硫酸氢钾调节pH至约4.5，此时形成白色沉淀。添加200ml二氯甲烷溶解所有的沉淀。将混合物转移至分液漏斗中。将二氯甲烷层分离并用100ml水和100ml盐水洗涤。将溶液经无水硫酸钠干燥之后，通过真空蒸发除去二氯甲烷溶剂。获得0.79g化合物(18)，产率为82％。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.410(9H，s)，1.467(9H，s)，1.801(3H，s)，3.368-3.452(3H，m)，3.621-3.669(3H，m)，3.954-4.073(3H，m)，4.712-4.760(1H，m)，5.472-5.477(1H，d)，8.148-8.317(2H，m)，11.419(1H，s)。
质谱：C22H36N4O11计算值：532.54.MS：m/z 533.07(M+1).
化合物19：将0.4ml三乙胺整批加入0.7g化合物(18)和1.64g化合物(6)的20ml无水乙腈溶液中。将溶液在80℃下加热，搅拌并回流3小时，随后通过真空蒸发除去所有的挥发性组分。用1∶1己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂，将残留物进行100g硅胶快速色谱法。获得260mg纯化的化合物(19)，产率为25.4％。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.830-0.912(12H，m)，1.408-1.435(18H，two singlet)，1.824(3H，s)，2.540-2.606(1H，m)，3.370-3.450(3H，m)，3.624-3.675(3H，m)，3.959-4.063(3H，m)，4.589-4.593(1H，m)，4.732-4.774(1H，m)，5.469-5.470(1H，d)，6.679-6.791(1H，m)，7.768-7.896(4H，m)，8.150-8.324(2H，m)，8.596-8.641(1H，m)，11.430(1H，s)。
质谱：C39H55N5O15计算值：833.88。MS：m/z 834.80(M+1)。
化合物20：将4.67ml在无水乙醇中的0.3M一水合肼加入230mg化合物(19)的2ml无水乙醇溶液中。在室温下搅拌1小时之后，添加5ml三氟乙酸并将溶液再搅拌4小时。通过真空蒸发去除所有挥发性组分之后，使残留物进行使二氯甲烷和甲醇(9∶1至8∶3)的100g反相硅胶快速柱。随后将收集的样品用梯度0％至90％的在水中的乙腈加0.02％TFA的洗脱剂，在30分钟内进一步通过反相制备HPLC纯化。获得68mg化合物(20)，产率为39％。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.908-1.024(12H，m)，1.915(3H，s)，2.001-2.082(1H，m)，3.385-3.554(3H，m)，3.621-3.671(3H，m)，3.889-4.192(3H，m)，4.554-4.595(1H，m)，4.650-5.200(1H，br)，5.487-5.492(1H，d)，7.100-7.900(6H，br)，7.904-7.926(2H，m)，8.654-8.675(1H，m)。
质谱：C21H37N5O9计算值：503.55。MS：m/z 504.08(M+1)。
C21H37N5O9·3TFA分析计算值：C，38.35；H，4.77；N，8.28。实验值：C，38.41；H，4.83；N，8.32。
实施例7
用于制备式III化合物的一般方案
Figure BDA00002500562300521
其中P为保护基
L2为-(CRoRo)mC(R4)2(CRoRo)n-
Rx为-(CRoRo)o-C(O)(CRoRo)rC(RoR’)(CRoRo)sNH2，-(CRoRo)o-C(O)(CRoRo)rC(RoR’)(CRoRo)sN(H)C(O)(CRoRo)wC(RoR”)(CRoRo)xNH2或-(CRoRo)oC(O)(CRoRo)rC(RoR’)(CRoRo)sN(H)C(O)(CRoRo)wC(RoR”)(CRoRo)xN(H)C(O)(CRoRo)yC(RoR”’)(CRoRo)zNH2；以及
L1、R1、R2、R3、R4、Ro、R’、R”、R”’、m、n、o、r、s、w、x、y以及z如对式(I)的定义。
ZAN-Isp-Val根据以下程序制备：
Figure BDA00002500562300531
Figure BDA00002500562300532
化合物11：将Dowex-50(H+)(10g)加入N-乙酰基神经氨酸(9)(5g，0.16mmol)的甲醇悬浮液中并使混合物在40-45℃下搅拌过夜。在反应的过程中，混浊的混合物将变澄清。滤出树脂并用甲醇冲洗若干次以收集粘附在树脂上的产物。将合并的滤液和洗液真空蒸发并暴露于高真空过夜以获得化合物(10)。
将化合物(10)混悬在18ml无水吡啶中。将15ml(0.16毫摩尔)醋酸酐逐滴滴加至由外部冰水浴冷却的混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜。用旋转蒸发器蒸发挥发性组分。将残留物与甲苯共同蒸发若干次以除去额外的吡啶、醋酸酐和醋酸。将所得残留物溶于100ml乙酸乙酯中并分别用100ml 2N HCl水溶液和水洗涤。随后将乙酸乙酯溶液用NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。除去溶剂之后，将残留物进行快速硅色谱法以获得化合物(11)。
化合物12：将化合物(11)(7.2g)溶于热乙酸乙酯(36ml)中并随后将溶液冷却至30℃，随后在10min内在惰性氩气气氛下，在混合物的搅拌下(磁力搅拌器)逐滴滴加TMSOTf(7.6ml，39mmol)。添加完成之后，温度经20min的时间升至52℃。在该温度下2.5h之后，使反应混合物冷却并倾入冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液(36ml)和固体碳酸氢钠(10g)的剧烈搅拌混合物中。由于噁唑啉的酸不稳定性，应注意确保溶液保持碱性，如通过通用试纸测量pH＞7.5。大约10min之后将溶液过滤，将水相分离并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。将合并的有机层浓缩至大约原始体积的一半，通过过滤除去并丢弃所得沉淀。随后将滤液蒸发，剩下黄色胶状物。将其溶于热丙-2-醇(10ml)中，在冰水浴中冷却就沉积出晶体。将混合物过滤并用二异丙醚和丙-2-醇(2∶1)的混合物洗涤滤器，在40℃下真空干燥之后获得(12)(3.44g，61.7％)。
化合物13：将含有叠氮三甲基硅烷(2.89ml，21.8mmol)的噁唑啉12(6g，14.5mmol)的叔丁醇(4.5ml)搅拌溶液在氩气下在蒸汽浴上加热回流。使用热水冷凝器防止叠氮酸的任何可能的冷凝。10.5h之后，使反应混合物冷却过夜。随后添加亚硝酸钠水溶液(在6ml水中的1.2g)。随后经1h的时间逐滴滴加6M盐酸以剧烈地放出气体。添加乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)，将有机层分离并用水洗涤(2×50ml)。合并的水层用乙酸乙酯(50ml)反萃并依次用6％碳酸氢钠水溶液(2×30ml)，接着盐水(30ml)来洗涤合并的有机层。小心地除去水溶液残留物。将合并的有机萃取液干燥(MgSO2)，在48-50℃下减压蒸发(旋转蒸发器)以获得油状物。将其溶于丙-1-醇(20ml)中并用经1h的时间逐滴滴加的水(20ml)处理。将所得结晶固体滤出，用水(2×18ml)洗涤，在42℃下高真空干燥24h之后获得化合物(13)(5.23g，76％)。
化合物14：向化合物13(1g，2.19mmol)的MeOH(38ml)溶液中添加甲苯(23ml)、Pd-C(10％)(190mg)以及醋酸(0.2g，3.33mmol)。将该混合物在大气压力下氢化1h并随后过滤。将滤液蒸干，将残留物进行快速色谱法(硅胶，5∶2∶1 EtOAc/2-丙醇/水)以获得纯化合物(14)(0.68g，72％)。
化合物15：将1.13g(3.65毫摩尔)N，N’-双-Boc-1-脒基吡唑加入0.6g(1.47毫摩尔)化合物14的20ml无水乙腈混悬液中。添加0.6ml(4.3毫摩尔)三乙胺之后，将悬浮液1s在室温下搅拌18小时。真空除去所有的挥发性组分。用30g硅胶快速色谱法纯化残留物。
化合物16：将8.5ml 1.46M NaOH水溶液加入化合物15在12ml四氢呋喃和4ml甲醇中的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。真空除去所有的挥发性组分。将pH为6的200ml 0.1M磷酸盐缓冲液加入白色固体中，搅拌10分钟之后，小心地逐滴滴加0.1M硫酸氢钾将pH调节至约4.5，此时形成白色沉淀。添加200ml二氯甲烷溶解所有的沉淀。将混合物转移至分液漏斗中，分离二氯甲烷层并用100ml水和100ml盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并真空除去二氯甲烷溶剂以获得化合物(16)。
化合物17：向化合物(16)在1ml二氯甲烷中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺和氯甲基甲醚。随后将反应混合物回流5.5h。冷却至室温之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用5％盐酸和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。随后将残留物进行快速色谱法以获得化合物(17)。
化合物18：将冷却至0℃的化合物(17)的1.2ml甲醇溶液用逐滴滴加的0.6ml 1N氢氧化钠水溶液处理。在0℃下1h之后，将反应温度升至室温，再继续搅拌20h。真空除去所有的挥发性组分。将pH为6的200ml 0.1M磷酸盐缓冲液加入白色固体中，搅拌10分钟之后，小心地逐滴滴加0.1M硫酸氢钾将pH调节至约4.5，此时形成白色沉淀。添加200ml二氯甲烷溶解所有的沉淀。将混合物转移至分液漏斗中，分离二氯甲烷层并用100ml水和100ml盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并真空除去二氯甲烷溶剂以获得化合物(18)。
化合物19：向化合物(18)的无水DCM溶液中添加溴代烯胺*并在氩气下将溶液搅拌15min；用MeOH淬灭之后通过TLC检测酸至溴化物的总转化率。当转化完成时，在氩气保护下在高真空下除去所有挥发性组分。将残留物再溶于无水二氯甲烷。添加在乙醚中的1MZnCl2，同时在-10℃冰-盐-水浴中冷却混合物。随后在半小时时间内逐滴滴加异丁醛，同时应将温度控制在-5至0℃。将反应混合物在0℃下再继续搅拌4小时并在室温下过夜。真空除去所有的挥发性组分。将残留物进行快速色谱法以获得化合物(19)。*溴代烯胺的制备在以下文献中描述：Leon Ghosez，等A general and practical method ofsynthesis of 2-disubstituted-l-chloro-and 1-bromoenamines，Tetrahedron1998(54)9207-9222。
化合物21：将化合物(19)溶于5ml无水乙腈中。重蒸馏三乙胺并添加Nα-Boc-缬氨酸-OH。将混合物在油浴中回流4小时。除去挥发性组分并用1∶1己烷/EtOAc(v/v)的洗脱剂，通过快速硅胶色谱法纯化残留物以获得化合物20。将化合物(20)溶于4∶1DCM和TFA的混合物。搅拌4小时之后，通过旋转蒸发器除去挥发性组分并冷冻残留物以获得化合物(21)。
式IV化合物可以通过若干合成途径制备。一种这样的途径概括在以下方案中：
Figure BDA00002500562300571
P为保护基；
并且L1、R1、R6和R7如式(IV)中所定义。
实施例8
对小鼠口服施用之后的GOC和GOC类似物的生物利用度
评估了GOC和GOC的类似物、GOC-Isp-Val、GOC-甲基-VAL以及GOC-苄基-VAL在禁食和进食两种状态的小鼠中的口服生物利用度。
以～10mg/kg的剂量对禁食和进食小鼠口服施用GOC或GOC类似物，八组表1中描述的小鼠(每组n＝5只小鼠)。通过心脏穿刺在0、1、2、3、4、8、12、16以及24小时时采集血液样本。在独立实验中，用1mg/kg GOC对小鼠静脉内给药并通过心脏穿刺在0、5、10、15、30、60、120、180以及240分钟时采集血液样本。通过LC/MS/MS分析所有血浆样本。施用类似物之后，血浆中只可检测到GOC。根据浓度相对时间的数据，使用梯形法则计算AUC。
实验结果在表1中示出。在禁食和选食状态下，GOC的生物利用度分别是4.3％和6％。相比之下，口服施用GOC类似物之后的GOC的生物利用度显著大于口服施用GOC之后的生物利用度。在禁食和进食两种状态下，GOC-异丙基缬氨酸分别显示48.1％和57.2％的生物利用度。在禁食和进食状态下，GOC-甲基缬氨酸分别显示43.9％和22.9％的生物利用度。在禁食和进食状态下，GOC-苄基缬氨酸分别显示13.5％和12.1％的生物利用度。在表1中，T最大是给药之后达到最大浓度的时间。C最大是给药之后的最大浓度。AUC表示曲线下的面积。T1/2是血浆中的药物浓度精确达到给定浓度的二分之一的浓度所需要的时间。CL是每单位时间表观上所有药物被除去的血液体积。Vz意思是分布体积。生物利用度(BA)由公式(AUC口服/AUC iv)×(iv剂量/口服剂量)来计算。
表1
Figure BDA00002500562300581
Figure BDA00002500562300591
图1示出对进食动物(n＝5)口服施用10mg/kg GOC-异丙基缬氨酸(Δ)、GOC(X)以及IV施用1mg/kg GOC(◆)之后的GOC血浆水平的比较。
实施例9
GOC、GOC类似物以及奥司他韦对小鼠的甲型流感病毒感染的作用
动物：将Charles River Laboratories(Wilmington，MA)获得的雌性18-20g BALB/c小鼠用于这项研究。用标准啮齿动物食物圈养这些小鼠并允许任意采食饮用水。使用之前将动物隔离至少48小时。
病毒：使用甲型流感/NWS/33(H1N1)。所述病毒最初由Dr.Kenneth Cochran(University of Michigan，Ann Arbor)提供。所述病毒已经在小鼠中传代三次并且在MDCK细胞中传代一次。在本项实验中使用之前，在小鼠中进行病毒池(virus pool)预滴定。
化合物：将化合物预先称重，并恰好在小鼠的口饲法处理之前，将每个管子的化合物进行水合。奥司他韦购自药房。在无菌水中制备化合物。
通过腹膜内(i.p.)注射氯胺酮/赛拉嗪(xylazine)(50/5mg/kg)使小鼠麻醉，随后用90-μl流感病毒混悬液进行鼻内接触。在本项实验中104.5CCID50/小鼠(4只小鼠LD50)的感染接种物等于100％致死激发剂量。在病毒接触之前2小时开始，每天两次连续5天(间隔12小时)通过口服化合物来治疗各组小鼠。每天观察10只药物治疗的受感染小鼠和20只安慰剂小鼠的死亡情况直到21天。为了测定毒性，对5只另外的未感染小鼠注射最高(10mg/kg/天)剂量的各种化合物。每隔一天将小鼠按组称重。
统计分析：通过对数秩检验进行存活曲线的初始比较并且发现组群之间的差异是统计显著的(p＜0.001)。随后，使用双侧费希尔精确检验(two-tailed Fisher exact test)进行存活数目的成对比较。使用双侧曼-惠特尼U检验(two-tailed Mann-Whitney U-test)对死亡平均日的差异进行统计分析。所有分析是双侧的并且使用Prism和Instat软件程序(GraphPad Software，San Diego，CA)计算。对治疗组与安慰剂组之间进行统计比较。
来自致死感染的治疗结果在表2中报道。GOC在10mg/kg/天是100％具保护性的，但是在1和0.1mg/kg/天是没有活性的。GOC-Isp-Val在0.1、1以及10mg/kg/天是100％具保护性的。GOC-Me-Val在10mg/kg/天是100％具保护性的，在1mg/kg/天是70％具保护性的，在0.1mg/kg/天是无活性的。奥司他韦在1和10mg/kg/天是100％具保护性的，但是在0.1mg/kg/天是无效的。因此，GOC-Isp-Val是测试的四种化合物中最有效的(有效性比奥司他韦高至少10倍)。
表2
Figure BDA00002500562300601
Figure BDA00002500562300611
a在21天之前死亡的小鼠的死亡平均日。
*P＜0.05、**P＜0.001，与相应的安慰剂相比。
在未感染小鼠中的化合物的毒性评估在表3中提供。与正常对照相比，在所有治疗组中有明显的轻微体重减轻，表示有治疗作用。在所有治疗组中体重减轻是类似的，没有报道死亡，表明GOC和其类似物相对于奥司他韦对小鼠没有毒性。数据被报道为以克计的以从初始体重的体重减轻。在括号中的值是从初始体重的体重减轻百分比(％)。
表3
在感染期间的体重在图2中报道。图表示出体重减轻的程度，并适用于比较显示高存活率的组。在用10mg/kg/天GOC治疗的组中观察到一定程度的体重减轻。GOC-ISP-缬氨酸(0.1mg/kg/天和以上)治疗引起极小的体重减轻。在1mg/kg/天GOC-Me-Val组中有明显的严重的体重减轻，表明这些小鼠勉强从感染中存活。1mg/kg/天奥司他韦组的体重减轻最小，类似于0.1mg/kg/天GOC-ISP-缬氨酸组(GOC-ISP-缬氨酸有10倍的效能优势)。
实施例10
GOC相对羧酸奥司他韦对于所选流感病毒的体外活性
病毒株：表4中列举的病毒是最新的临床分离物并且是众所周知的病毒株。使用Madin Darby犬肾(MDCK)细胞培养病毒。
病毒细胞病变效应(CPE)的抑制：在CPE抑制测试中，在96孔平底微板中培养细胞。将各种测试化合物的四种log10稀释液(例如1000、100、10、1μg/ml)加入含有细胞单层的3个孔中。在5分钟内添加病毒并将板密封，在37℃下孵育3至4天并显微读取CPE。随后向培养基中加入中性红；未被病毒破坏的细胞吸收更大量的染料。在计算机化微板自动读取器上读取被染色的板。使用如McManus描述的方法(Appl.Environment.Microbiol.31：35-38，1976)。来自染色细胞的数据可表示为50％有效浓度(EC50)。
表4示出GOC相对羧酸奥司他韦对于所选流感病毒的体外活性。表4表明GOC的有效性比羧酸奥司他韦(OC)高10倍至100倍以上。值得注意的是，GOC对奥司他韦抗性株，香港/2369/2009(H1N1)-H275Y保持活性，并且比OC对H5N1株鸭/MN/1525/81的活性高100倍。
表4
Figure BDA00002500562300631
实施例11
口服给药ZAN-Isp-Val之后的扎那米韦血浆水平
以～8mg当量扎那米韦/kg的剂量对八组小鼠(每组n＝5只小鼠)口服施用ZAN-Isp-Val并通过心脏穿刺在0、1、2、3、4、8以及24小时时采集血液样本。在独立实验中，用1mg/kg扎那米韦的剂量对小鼠静脉内给药并通过心脏穿刺在0、2、5、15、30、60以及120分钟时采集血液样本。
对于ZAN-Isp-Val给药来说，通过LC/MS/MS分析血浆样本。施用类似物之后，在血浆中只可检测到扎那米韦。
对于扎那米韦IV给药来说，扎那米韦含有放射性氚示踪物。在液体闪烁计数器中对血浆等分试样计数。通过以下公式将计数转换成每毫升(ml)血浆的扎那米韦纳克数(ng)：
Figure BDA00002500562300632
根据浓度相对时间的数据，使用梯形法则计算AUC。通过将AUC口服除以AUCiv并将剂量比标准化来计算生物利用度(％BA)。
表5示出通过口服施用ZAN-Isp-Val或通过静脉内注射施用扎那米韦之后的扎那米韦血浆浓度。这些数据表明在口服给药之后，ZAN-Isp-Val在禁食的动物中被完全吸收。
图3示出的图示出对禁食动物(n＝5)口服施用8.5mg当量扎那米韦/kg的ZAN-Isp-Val(□)或IV施用1mg/kg扎那米韦(◆)之后的扎那米韦血浆水平的比较。
表5
Figure BDA00002500562300641
Figure BDA00002500562300642

Claims (62)

1.一种式(I)化合物：
Figure FDA00002500562200011
其中：L1为-(CRoRo)mC(R4)2(CRoRo)nO(CRoRo)o-；
R1为-C(O)(CRoRo)rC(RoR’)(CRoRo)sNH2、-C(O)(CRoRo)rC(RoR’)(CRoRo)sN(H)C(O)(CRoRo)wC(RoR”)(CRoRo)x-NH2、或-C(O)(CRoRo)C(RoR’)(CRoRo)sN(H)C(O)(CRoRo)wC(RoR”)(CRoRo)xN(H)C(O)(CRoRo)yC(RoR”’)(CRoRo)zNH2；
m、n、o、r、s、w、x、y或z每次出现时独立地为0、1或2；
Ro每次出现时独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R2为NH2或-NHC(NH2)NH；
R3为H、-OR*或-CHR*R**；
R′、R″以及R″′各自独立地为氨基酸侧链；
R4每次出现时独立地为氢或选自以下的任选取代的基团：C1-C6烷基、3-7元饱和、部分饱和或完全不饱和单环，所述单环具有0至3个独立地选自氮或氧的杂原子，或者R4两次出现时连同其结合的原子一起以形成任选取代的3-7元环，其中如果R4一次出现时为H，那么R4另一次出现时不为H或-CH3；
R*和R**独立地为H、OH、-OR5或任选取代的C1-C12烷基；
R5为任选取代的C1-C6烷基或-C(O)NRoRo；
X1为O或CH，其中如果X1为O，那么在X1与X2之间存在单键并且在X2与X3之间存在双键；且其中X1为CH，那么在X1与X2之间存在双键并且在X2与X3之间存在单键；
X2为C；以及
X3为CH或CH2；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)的结构：
Figure FDA00002500562200021
3.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(III)的结构：
Figure FDA00002500562200022
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R*和R**独立地为H、-OH、-OR5或C1-C12烷基，所述C1-C12烷基任选由各自独立地选自OH、-OR5或-OC(O)(C1-C8烷基)的一个或多个取代基取代。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R*和R**独立地为H、-OH、-CH(CH2CH3)2、-CH(OH)CH2(OC(O)(CH2)6CH3、-OCH3或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选由各自独立地选自OH、-OR5的一个或多个一个或多个取代基取代。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3为-CH(OR5)CH(OR5)CH2(OR5)、-CH(OCH3)CH2(OH)CH2OC(O)(CH2)6CH3。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R5每次出现时独立地为H或C1-C6烷基。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3为-CH(OH)CH(OH)CH2(OH)。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3为-OCH(CH2CH3)2。
10.一种式(IV)化合物：
其中：L1为-(CRoRo)mC(R4)2(CRoRo)nO(CRoRo)o-；
R1为-C(O)(CRoRo)rC(RoR’)(CRoRo)sNH2、-C(O)(CRoRo)rC(RoR’)(CRoRo)sN(H)C(O)(CRoRo)wC(RoR”)(CRoRo)xNH2、或-C(O)(CRoRo)rC(RoR’)(CRoRo)sN(H)C(O)(CRoRo)wC(RoR”)(CRoRo)xN(H)C(O)(CRoRo)yC(RoR”’)(CRoRo)zNH2；
m、n、o、r、s、w、x、y或z每次出现时独立地为0、1或2；
Ro每次出现时独立地为烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基以及取代的杂芳基；
R4每次出现时独立地为氢或选自以下的任选取代的基团：C1-C6烷基、3-7元饱和、部分饱和或完全不饱和单环，所述单环具有0至3个独立地选自氮或氧的杂原子，或者R4两次出现时连同其结合的原子一起以形成任选取代的3-7元环，其中如果R4一次出现时为H，那么R4另一次出现时不为H或-CH3；
R5为任选取代的C1-C4烷基、-C(O)NRoRo；
R6为C1-C10烷基；以及
R7为-OH、-OR5、C1-C6烷基或-NRoRo
或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R6为-C(CH2CH3)2。
12.根据权利要求10或权利要求11所述的化合物，其中R7为-OH或-OR5。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R7为OH。
14.根据权利要求10至13中任一项所述的化合物，其中R5为C1-C4烷基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中m为0。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中m为1。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中m为0、n为0并且o为0。
18.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中m为1、n为0并且o为0。
19.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中m为1、n为1并且o为0。
20.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中m为1、n为0并且o为1。
21.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中m为1、n为1并且o为1。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中r、s、w、x、y以及z独立地为0或1。
23.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中r、s、w、x、y以及z为0。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其中R2为-NHC(NH2)NH。
25.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中L1为-C(R4)2O-。
26.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R1为-C(O)(CRoRo)rC(RoR’)(CRoRo)sNH2；并且r和s各自独立地为0、1或2。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中R1为-C(O)C(RoR’)NH2。
28.根据权利要求26所述的化合物，其中R1为-C(O)CH(R’)NH2。
29.根据权利要求26至28中任一项所述的化合物，其中L1为-C(R4)2O-。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其中R’、R”以及R”’各自独立地为H、-CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH(CH3)2、-CH2C(O)OH、-CH2CH2C(O)OH、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHC(＝NH)NH2、-CH2SH、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2C(O)NH2、-CH(OH)CH3、-CH2CH2SCH3、
Figure FDA00002500562200061
或由脯氨酸组成的侧链。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中R’、R”以及R”’各自独立地为H、-CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、CH(CH3)2-CH2OH或-CH2CH2CH2CH2NH2。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R4每次出现时独立地为H或C1-C6烷基，其中如果R4一次出现时为H，那么R4另一次出现时不为H或CH3。
33.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R4每次出现时独立地为H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2(CH2)3CH3、-CH(CH3)(CH2)2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2(CH2)4CH3、-CH(CH3)(CH2)3CH3、-CH2CH(CH3)(CH2)2CH3、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2(CH2)2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2CH2CH3、-C(CH3)2CH(CH3)2、-C(CH2CH3)2CH3或-CH2CH(CH2CH3)2，其中如果R4一次出现时为H，则R4另一次出现时不为H或CH3。
34.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，其中R4为任选取代的3-7元饱和、部分饱和或完全不饱和单环，所述单环具有0至3个独立地选自氮或氧的杂原子，或者R4两次出现时连同其结合的原子一起以形成任选取代的3-7元环，其中所述取代基选自由H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基以及取代的杂芳基组成的组。
35.根据权利要求34中任一项所述的化合物，其中R4的每次出现为 或
Figure FDA00002500562200073
36.根据权利要求2所述的化合物，其中L1为-CH(CH(CH3)2)O-，R1为-C(O)CH(C(CH3)2)NH2，R2为-NHC(NH2)NH并且R3为-CH(OH)CH(OH)CH2(OH)。
37.根据权利要求2所述的化合物，其中L1为-CH(CH(CH3)2)O-，R1为-C(O)CH(C(CH3)2)NH2，R2为-NHC(NH2)NH并且R3为-CH(OCH3)CH(OH)CH2(OH)。
38.如权利要求2所述的方法，其中L1为-CH(CH(CH3)2)O-，R1为-C(O)CH(C(CH3)2)NH2，R2为-NHC(NH2)NH并且R3为-CH(OCH3)CH2(OH)CH2OC(O)(CH2)6CH3。
39.如权利要求3所述的方法，其中L1为-CH(CH(CH3)2)O-，R1为-C(O)CH(C(CH3)2)NH2，R2为-NHC(NH2)NH并且R3为-OCH(CH2CH3)2。
40.根据权利要求10所述的化合物，其中R6为-CH(CH2CH3)2，R7为OH，L1为-CH(R4)-O，R4为-CH(CH3)2，R1为-C(O)CH(R’)NH2并且R’为-CH(CH3)2。
41.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
Figure FDA00002500562200081
Figure FDA00002500562200091
42.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至41中任一项所述的化合物。
43.一种治疗受试者的病毒感染的方法，所述方法包括：向有需要的受试者施用根据权利要求1至41中任一项所述的化合物。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述病毒感染为流感病毒感染。
45.一种治疗受试者的病毒感染的方法，所述方法包括：向有需要的受试者施用如权利要求42所述的组合物。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述病毒感染为流感病毒.感染。
47.根据权利要求43至46中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
48.根据权利要求43或权利要求44所述的方法，其中所述化合物为如权利要求36所述的化合物。
49.根据权利要求43或权利要求44所述的方法，其中所述化合物为如权利要求37所述的化合物。
50.根据权利要求43或权利要求44所述的方法，其中所述化合物为如权利要求38所述的化合物。
51.根据权利要求43或权利要求44所述的方法，其中所述化合物为如权利要求39所述的化合物。
52.根据权利要求43或权利要求44所述的方法，其中所述化合物为如权利要求40所述的化合物。
53.根据权利要求43或权利要求44所述的方法，其中所述化合物为如权利要求41所述的化合物。
54.一种根据权利要求1至41中任一项所述的化合物用于治疗病毒感染的用途。
55.根据权利要求54所述的用途，其中所述病毒感染为流感病毒感染。
56.一种根据权利要求42所述的组合物用于治疗病毒感染的用途。
57.根据权利要求56所述的用途，其中所述病毒感染为流感病毒感染。
58.根据权利要求54或权利要求55所述的用法，其中所述化合物为如权利要求36所述的化合物。
59.根据权利要求54或权利要求55所述的用法，其中所述化合物为如权利要求37所述的化合物。
60.根据权利要求54或权利要求55所述的用法，其中所述化合物为如权利要求38所述的化合物。
61.根据权利要求54或权利要求55所述的用法，其中所述化合物为如权利要求39所述的化合物。
62.根据权利要求54或权利要求55所述的用法，其中所述化合物为如权利要求40所述的化合物。
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