CN103848762B - 神经氨酸苷酶抑制剂的前药及其组合物和用途 - Google Patents

神经氨酸苷酶抑制剂的前药及其组合物和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种式Ia所示的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，

Description

神经氨酸苷酶抑制剂的前药及其组合物和用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及作为神经氨酸苷酶抑制剂的前药的化合物、包含所述化合物的药物组合物、以及所述化合物和药物组合物在制备药物和治疗相关疾病中的用途。
背景技术
流行性感冒，简称流感，是由流行性感冒病毒引起的急性呼吸道传染病。该疾病传染性强，传播面广，常为地方性流行。2009年全球流感病毒感染患者高达上亿人，死亡人数约为一万三千六百人。因此，流行性感冒是目前期待解决的重要公共健康问题之一。
已发现，流感病毒脂质包膜具有2个重要的糖蛋白，分别为血凝素和神经氨酸苷酶(neuraminidase)。其中神经氨酸苷酶是一种糖水解酶，其通过分裂唾液酸残基，使病毒从宿主细胞上释放后不能自行相互聚合，从而促进病毒在粘膜的分泌物中弥散、传播，并且通常还认为神经氨酸苷酶与流行性感冒病毒的致病性相关。
神经氨酸苷酶已经成为治疗流行性感冒的一个药物靶点。奥塞米韦(Oseltamivir，即“达菲”，见下式A)即是一种作用于神经氨酸苷酶的特异性抑制剂，其抑制神经氨酸酶的作用，因此可以抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞，从而进一步抑制流感病毒在人体内的传播以起到治疗流行性感冒的作用。目前，达菲被广泛用于治疗流感。
式A
然而，由于达菲价格昂贵，在一定程度上限制了其应用。更为不利的是， 在长期应用过程中，流感病毒快速变异，已经出现了达菲耐药性突变株，例如甲型H1N1流感病毒H274Y突变株。鉴于此，已经开始研究和开发达菲的前药或衍生物，以用于抑制达菲抗药性病毒。例如以下式I表示的化合物1(公开于WO96/026933)，其为用胍基取代氨基的奥塞米韦胍类似物，能有效抑制流行性感冒病毒(参见Choung U.Kim等人，Structure-ActivityRelationship Studies of Novel Carbocyclic Influenza NeuraminidaseInhibitors.J.Med.Chem.1998，41，2451-2460)。
式1
然而，研究表明，化合物1的体内半衰期短，仅有2-5个小时(参见Li，W.等人，Identification of GS4104as an orally bioavailable prodrug of the influenzavirus neuraminidase inhibitor GS4071.Antimicrob Agents Chemother，1998.42(3)：p.647-653)，限制了其在治疗流感方面的应用。因此，本领域仍然需要开发能够有效抑制神经氨酸苷酶、从而能够治疗流感及抑制其传播的化合物。
发明内容
为了改善化合物1在动物体内的半衰期，从而优化化合物1抑制神经氨酸苷酶的作用，本发明人有针对性地设计了化合物1的多种前药，并通过大量实验测定这些化合物1的前药的体内半衰期。发明人发现，采用化合物1的前药，可以使化合物1在动物体内的半衰期得到显著提高。
因此，本发明的一个目的在于提供一种作为神经氨酸苷酶抑制剂的前药的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，以满足目前对于神经氨酸苷酶抑制剂类药物的需求。
本发明的另一个目的在于提供以所述化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物为活性成分的药物组合物。
本发明的又一个目的在于提供所述化合物或其药物可接受的盐、溶剂 化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物或药物组合物在制药方面的用途。
本发明的还一个目的在于提供采用所述化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物或者采用所述药物组合物用于治疗相关疾病的方法。
为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一方面，本发明提供一种式Ia所示的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，
其特征在于，
-A1-X-R1和-A2-Y-R2不能同时为H，并且其中：
A1独立地为键或O；
A2独立地为键或O；
X独立地为键、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH、CH2OC(O)、C(O)CH2OC(O)；
Y独立地为键、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NH、CH2OC(O)、C(O)CH2OC(O)；
R1独立地为H、C(O)O、OC(O)、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基，或R1独立地为被1-3个选自下述的取代基取代的C(O)O、OC(O)、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基：烷基、亚烷基、羟基、氧代、卤代、氰基、叠氮、硝基、氨基烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷硫基、烷硫基烷基、烷氨基、烷氨基烷基、卤代烷氧基；
R2独立地为H、C(O)O、OC(O)、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基，或R2独立地为被1-3个选自下述的取代基取代的C(O)O、OC(O)、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基：烷基、亚烷基、羟基、氧代、卤代、氰基、叠氮、硝基、氨基烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷硫基、烷硫基烷基、烷氨基、烷氨基烷基、卤代烷氧基；以及
R3独立地为C1-C12烷基、C3-C6环烷基、或C3-C12环烷基烷基。
根据本发明的一些实施方式，本发明提供式Ia所示的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其中，A1独立地为键或O，X独立地为键或C(O)O，R1独立地为H、C(O)O、OC(O)、C1-C6烷基或被C1-C6烷基和/或C1-C6亚烷基取代的C(O)O、OC(O)、C1-C6烷基。
优选地，-A1-X-R1为H；
优选地，-A2-Y-R2为-OH。
进一步优选地，R3是C1-C6的烷基，优选-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3，进一步优选-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2，更优选-CH2CH3。
根据本发明的具体实施方式，本发明提供式Ia所示的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，其中所述式Ia所示的化合物的结构分别如下式所示：
优选地，本发明提供的式Ia所示化合物的结构分别如式I2、I3、I4、I5、I6、I7或I8所示；进一步优选如式I2所示。
再一方面，本发明提供一种药物组合物，该药物组合物包含式Ia所述的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物，以及药学上可接受的辅料。
所述药物可接受的盐是指本发明的化合物可以与无机酸或有机酸形成可药用盐，其中无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸；所述有机酸诸如甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、草酸、马来酸、柠檬酸。
所述溶剂化物例如水合物、醇合物等。
选择和制备药物可接受的盐和溶剂化物等是本领域公知技术。
根据具体剂型和施用方式，所述药物组合物中的药学上可接受的辅料可以包括下述的一种或多种：稀释剂、增溶剂、崩解剂、悬浮剂、润滑剂、粘合剂、填充剂、矫味剂、甜味剂、抗氧化剂、表面活性剂、防腐剂、包裹剂、和色素等。
所述药物组合物可以为临床施用的任何剂型，例如片剂、栓剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、口服溶液剂、注射用小针、注射用冻干粉针或大输液。
优选地，本发明提供的药物组合物经胃肠外输注、局部施用或口服施用。进一步优选经胃肠外输注施用，例如采用静脉点滴、静脉注射和肌肉注射施用。
又一方面，本发明提供上述化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物或上述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由病毒引起的感染；优选地，所述病毒为流行性感冒病毒。
并且，本发明还提供上述化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物或所述药物组合物在制备神经氨酸苷酶抑制剂类药物中的用途。
还一方面，本发明提供一种用于治疗、预防或延缓由病毒引起的感染的方法，所述方法包括给予有治疗需要的患者治疗有效量的上述化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物或上述药物组合物。其中所述病毒为流行性感冒病毒。并且，本发明提供的上述化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、对映体或外消旋混合物或者本发明提供的药物组合物可以与其它疗法或治疗剂共同施用。施用方式可以为同时、顺序或以一定时间间隔进行。
实施治疗、预防或延缓等作用所需的化合物或药物组合物的剂量通常取决于施用的具体化合物、患者、具体疾病或病症及其严重程度、给药途径和频率等，并且需要由主治医师根据具体情况判定。例如，在通过经静脉途径施用本发明提供的化合物或药物组合物时，可以每周一次甚至以更长时间间隔进行施用。
综上所述，本发明提供了一种新型化合物，所述化合物可作为具有神经氨酸苷酶抑制剂活性的化合物(具体为化合物1)的前药。实验证明，本发明的化合物通过酶促和/或非酶促机制，可以产生具有活性的神经氨酸苷酶抑制剂。并且可以将该抑制剂即化合物1在动物体内的半衰期提高到大于20小时。因此本发明的化合物适合制成多种剂型的药物，以广泛用于治疗季节性流感、禽流感、猪流感以及对达菲有耐药性的流感病毒突变株。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施例：
图1为实施例10中化合物I2的药代动力学实验结果。
实施发明的最佳方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均可自常规生化试剂商店或药品经营企业购买得到。
实施例1：化合物1的制备
合成方案
1、化合物1-10的合成
向250-mL3颈圆底烧瓶中加入硫脲(2g，26.27mmol，1.00当量)在四氢呋喃(50mL)中的溶液，然后在-10-0℃和搅拌下分若干批加入NaHl(60％)(2.3g)。在-10-0℃下搅拌所得溶液1小时。在0℃和搅拌下向其中逐滴加入二碳酸二叔丁酯(12.6g，57.73mmol，2.20当量)在四氢呋喃(50mL)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液过夜，通过加入100mL水淬灭反应，然后用2x100mL乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，然后在真空下浓缩。在硅胶柱上纯化残余物，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶5-1∶2)洗脱，得到1.5g(21％)叔丁基N-([[(叔丁氧基)羰基]氨基]硫代亚甲基)氨基甲酸酯(tert-butyl N-([[(tert-butoxy)carbonyl]amino]methanethioyl)carbamate)，为白色固体。
2、化合物1-11的合成
向50-mL3颈圆底烧瓶中加入(3R，4R，5S)-5-氨基-4-乙酰氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯磷酸(680mg，1.66mmol，1.00当量)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液、叔丁基N-([[(叔丁氧基)羰基]氨基]硫代亚甲基)氨基甲酸酯(500mg，1.81mmol，1.10当量)、三乙胺(700mg，6.92mmol，4.16当量)，然后在室温下分若干批加入HgCl2(0.54g，1.20当量)。在室温下搅拌所得溶液过夜。滤出固体。用50mL H2O稀释滤液，然后用2x100mL乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，然后在真空下浓缩。在硅胶柱上纯化残余物，用乙酸乙酯：石油醚(1∶3)洗脱，得到0.9g(98％)(3R，4R，5S)-5-[[(1Z)-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]([[(叔丁氧基)羰基]亚氨基])甲基]氨基]-4-乙酰氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯，为白色固体。
3、化合物1-12的合成
向100-mL3颈圆底烧瓶中加入(3R，4R，5S)-5-[[(1Z)-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]([[(叔丁氧基)羰基]亚氨基])甲基]氨基]-4-乙酰氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯(500mg，0.90mmol，1.00当量)、四氢呋喃(25mL)、水(25mL)、和氢氧化钾(500mg，8.91mmol，9.89当量)。在40℃下搅拌所得溶液过夜，然后冷却。用乙酸将溶液的pH值调节为6，然后在真空下浓缩所得混合物以去除THF。通过过滤收集固体，得到250mg(53％)(3R，4R，5S)-5-[[(1Z)-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]([[(叔丁氧基)羰基]亚氨基])甲基]氨基]-4-乙酰氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸，为白色固体。
4、化合物1的合成
向50-mL圆底烧瓶中加入(3R，4R，5S)-5-[[(1Z)-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]([[(叔丁氧基)羰基]亚氨基])甲基]氨基]-4-乙酰氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸(200mg，0.38mmol，1.00当量)在二氯甲烷(20mL)中的溶液和CF3COOH(0.5mL)。在40℃下搅拌所得溶液过夜，冷却，用100mL碳酸氢钠/H2O洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩，得到70mg(56％)(3R，4R，5S)-5-甲脒-4-乙酰氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸，为白色固体。
LC-MS-PH-GRM-1101-1-0(ES，m/z)：327[M+1]+
H-NMR-PH-GRM-1101-1-0(300HMz，DMSO，ppm)：8.22(s，1H)，7.83(m，4H)，6.35(1H，s)，4.05(s，1H)，3.66(2H，s)，2.66(m，1H)，2.12(m，1H)，1.82(s，3H)，1.39(m，4H)，0.76(m，6H).
实施例2：化合物I2的制备
合成方案
1、化合物I2-10的合成
向奥塞米韦(4.1g，10mmol，1.0eq)和Et3N(6.1g，60mmol，6.0eq)在EtOH(10mL)中的混合物中加入BrCN(1.1g，10mmol)。然后在室温下搅拌混合物过夜。TLC和LCMS显示反应完全。向所得混合物中加入盐水(50mL)。在真空下浓缩该混合物，以去除EtOH，然后用DCM(50mL x3)提取残余物。用盐水(50mL)洗涤提取物，经Na2SO4干燥，然后浓缩得到粗产物(3.9g)，为黄色的油。无需纯化，将该残余物用于下一步骤。
2、化合物I2的合成
向化合物I2-10(9g)和Et3N(8.1g，80.02mmol，3.0eq)在EtOH(300mL)中的溶液中加入NH2OH.HCl(11g，80.02mmol，3.0eq)。在室温下搅拌混合物24小时。在真空下浓缩该反应混合物，以去除EtOH。用EtOAc(250mL)稀释残余物。用水和盐水(各40mL)洗涤该混合物，然后经Na2SO4干燥。蒸发溶液，以去除大多数EtOAc溶剂。使剩余过饱和溶液静置10-20分钟。沉淀出大量白色固体，然后过滤所得固体。干燥滤饼，然后从丙酮中重结晶，得到化合物I2(6.0g，2步产率：66％)，为白色固体。 1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ6.87(brs，1H)，4.22-4.31(m，3H)，3.94-4.03(m，2H)，3.44-3.51(m，1H)，2.84(dd，J＝17.6，4.4Hz，1H)，2.43-2.49(m，1H)，2.02(s，3H)，1.50-1.63(m，4H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，0.90-0.98(m，6H)(全部“NH”、”OH”和“NH2”均未检测到)
LC-MS：m/z371.2[M+1]+.
实施例3：化合物I3的制备
合成方案
1、化合物I3-10的合成
向250-mL圆底烧瓶中加入(3R，4R，5S)-5-氨基-4-乙酰氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯(5g，16.00mmol，1.00当量)、KOCN(4g)、乙酸(50mL)、和水(50mL)。在50℃搅拌所得溶液过夜，在真空下浓缩，然后用100ml H2O稀释。通过过滤收集固体，得到1.7g(30％)(3R，4R，5S)-5-(氨基甲酰基)-4-乙酰氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯，为白色固体。
2、化合物I3-11的合成
向50-mL圆底烧瓶中加入(3R，4R，5S)-5-(氨基甲酰基)-4-乙酰氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯(500mg，1.41mmol，1.00当量)在吡啶(10mL)中的溶液和TsCl(1g，5.25mmol，3.73当量)。在室温下搅拌所得溶液过夜，然后直接用于下一步骤。
3.化合物I3的合成
将CH3ONH2.HCl(250mg)加入到(3R，4R，5S)-5-(氰基氨基)-4-乙酰氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯在吡啶(10mL)中的溶液中。在室温下搅拌所得溶液过夜，然后在真空下浓缩。用100mL乙酸乙酯稀释残余物，用100mlx2水洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。通过Prep-HPLC纯化粗产物，得到22mg(2％)(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(1-甲氧基甲脒)-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯，为白色固体。
LC-MS-PH-GRM-1101-3-0(ES，m/z)：385[M+1]+
H-NMR-PH-GRM-1101-3-0(300MHz，DMSO，ppm)：7.78(d，1H)，6.63(s，1H)，5.05(s，1H)，4.13(m，2H)，4.01(m，1H)，3.81(m，1H)，3.43(m，4H)，2.80(m，1H)，2.03(1H，s)，1.82(3H，s)，1.42(m，4H)，1.24(m，3H)，0.80(m，6H).
实施例4：化合物I4的制备
合成方案
1.化合物I4-10的合成
向50-mL圆底烧瓶中加入(3R，4R，5S)-5-[[(1E)-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]([[(叔丁氧基)羰基]亚氨基])甲基]氨基]-4-乙酰氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯(200mg，0.36mmol，1.00当量)在二氯甲烷(20mL)中的溶液和CF3COOH(0.2mL)。在室温下搅拌所得溶液过夜，然后用50mL碳酸氢钠/H2O洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层，然后在真空下浓缩。在硅胶柱上纯化残余物，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶5-2∶1)洗脱，得到100mg(61％)(3R，4R，5S)-5-[[(1E)-氨基([[(叔丁氧基)羰基]亚氨基])甲基]氨基]-4-乙酰氨基 -3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯，为白色固体。
2.化合物I4-11的合成
向100-mL圆底烧瓶中加入(3R，4R，5S)-5-[[(1E)-氨基([[(叔丁氧基)羰基]亚氨基])甲基]氨基]-4-乙酰氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯(500mg，1.10mmol，1.00当量)在丙酮(50mL)中的溶液、碳酸钾(400mg，2.89mmol，2.63当量)、和氯代(乙氧基)甲酮(170mg，1.57mmol，1.42当量)。在室温下搅拌所得溶液3小时，用100mL H2O稀释，然后用2x100mL乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，然后在真空下浓缩。在硅胶柱上纯化残余物，用乙酸乙酯：石油醚(1∶5-1∶1)洗脱，得到300mg(52％)(3R，4R，5S)-5-[[(1Z)-[[(叔丁氧基)羰基]亚氨基][(乙氧基羰基)氨基]甲基]氨基]-4-乙酰氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯，为白色固体。
3.化合物I4的合成
向50-mL圆底烧瓶中加入(3R，4R，5S)-5-[[(1Z)-[[(叔丁氧基)羰基]亚氨基][(乙氧基羰基)氨基]甲基]氨基]-4-乙酰氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯(300mg，0.57mmol，1.00当量)在二氯甲烷(20mL)中的溶液和CF3COOH(0.5mL)。在40℃下搅拌所得溶液24小时，冷却，然后用50mL碳酸氢钠/H2O洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层，然后在真空下浓缩。在硅胶 柱上纯化残余物，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶5-1∶3)洗脱，得到140mg(58％)(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-([[(乙氧基羰基)氨基]甲亚胺酰基]氨基)-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯，为无色固体。
LC-MS-PH-GRM-1101-5-0(ES，m/z)：427[M+1]+
H-NMR-PH-GRM-1101-5-0(300MHz，DMSO，ppm)：7.88(d，1H)，7.41(s，2H)，6.68(s，1H)，6.25(s，1H)，4.20(m，4H)，3.94(m，3H)，3.42(m，1H)，2.72(m，1H)，2.10(s，1H)，1.82(s，3H)，1.50(m，4H)，1.10(m，6H)，0.70(m，6H).
实施例5：化合物I5的制备
合成方案
1.化合物I5-10的合成
向50-mL3颈圆底烧瓶中加入碳酸二三氯甲酯(2.9g，9.77mmol，1.00当量)在二氯甲烷(20mL)中的溶液，三乙胺(2g，19.76mmol，2.02当量)，然后在0-10℃和搅拌下逐滴加入己-1-醇(1g，9.79mmol，1.00当量)。在0-10℃下搅拌所得溶液2小时，然后在真空下浓缩，得到2g粗氯代(己氧基)甲酮，为黄色固体。
2.化合物I5-11的合成
向100-mL3颈圆底烧瓶中加入(3R，4R，5S)-5-[[(1Z)-氨基([[(叔丁氧基)羰基]亚氨基])甲基]氨基]-4-乙酰氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯(300mg，0.66mmol，1.00当量)在丙酮(50mL)中的溶液、碳酸钾(240mg，1.74mol，2631.13当量)、和氯甲酸己酯(163mg，0.99mmol，1.50当量)。在室温下搅拌所得溶液3小时，用100mL H2O洗涤，然后用2x100mL乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，然后在真空下浓缩。在硅胶柱上纯化残余物，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶5-1∶1)洗脱，得到300mg(78％)(3R，4R，5S)-5-[[(1E)-[[(叔丁氧基)羰基]亚氨基]([[(己氧基)羰基]氨基])甲基]氨基]-4乙酰氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯，为白色固体。
3.化合物I5的合成
向50-mL圆底烧瓶中加入(3R，4R，5S)-5-[[(1E)-[[(叔丁氧基)羰基]亚氨基]([[(己氧基)羰基]氨基])甲基]氨基]-4-乙酰氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯(300mg，0.51mmol，1.00当量)在二氯甲烷(30mL)中的溶液和 CF3COOH(0.5mL)。在40℃下搅拌所得溶液过夜，冷却，然后用100mL碳酸氢钠/H2O洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层，然后在真空下浓缩。在硅胶柱上纯化残余物，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶5-1∶1)洗脱，得到50mg(20％)(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-[([[(己氧基)羰基]氨基]甲亚胺酰基)氨基]-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯，为白色固体。
LC-MS-PH-GRM-1101-6-0(ES，m/z)：483[M+1]+
H-NMR-PH-GRM-1101-6-0(300MHz，DMSO，ppm)：7.86(d，1H)，6.67(s，1H)，4.16(m，4H)，3.85(m，4H)，3.40(m，1H)，2.72(m，1H)，2.09(s，1H)，1.80(s，3H)，1.45(m，6H)，1.20(m，9H)，0.84(m，9H).
实施例6：化合物I6的合成
合成方案
1.化合物I6-10的合成
向100-mL圆底烧瓶中加入氯代(1-氯代乙氧基)甲酮(10g，69.95mmol，1.00当量)在二氯甲烷(20mL)中的溶液、TBAB(500mg，1.55mmol，0.02当量)，然后在＜25℃和搅拌下逐滴加入(甲基硫烷基)钠(5.6g，79.90mmol，1.14当量)在水(25mL)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液3小时。经无水硫酸钠干燥有机层，然后在真空下浓缩。通过在减压下(30mm Hg)蒸馏纯化粗产物，在90℃下收集级份，得到6g(55％)(1-氯代乙氧基)(甲基硫烷基)甲酮，为无色的油。
2.化合物I6-11的合成
向50-mL圆底烧瓶中加入DIPEA(3.7g)，然后在15℃和搅拌下逐滴加入乙酸(1.7g，28.31mmol，1.46当量)。在＜10℃和搅拌下向其中逐滴加入(1-氯代乙氧基)(甲基硫烷基)甲酮(3g，19.40mmol，1.00当量)在乙酸(2mL)中的溶液。在50℃下搅拌所得溶液过夜，冷却，用100mL H2O稀释，然后用2x100mL乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，然后在真空下浓缩，得到3.5g粗1-[[(甲基硫烷基)羰基]氧基]乙酸乙酯，为无色粗油。
3.化合物I6-12的合成
向250-mL3颈圆底烧瓶中加入1-羟基吡咯烷-2，5-二酮(2.7g，23.46mmol，1.19当量)、UHP(9.2g)、二氯甲烷(100mL)、和2，5-二氢呋喃-2，5-二酮(5.8g，59.15mmol，3.01当量)。在室温下搅拌所得溶液30分钟。向混合物 中加入1-[[(甲基硫烷基)羰基]氧基]乙酸乙酯(3.5g，19.64mmol，1.00当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液过夜，用2x100mL H2O洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩，得到2.5g(52％)1-([[(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]羰基]氧基)乙酸乙酯，为浅黄色的油。
4.化合物I6-13的合成
向250-mL圆底烧瓶中加入1-([[(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]羰基]氧基)乙酸乙酯(1.2g，4.89mmol，1.11当量)在CH3CN(20mL)中的溶液、(3R，4R，5S)-5-[[(1E)-氨基([[(叔丁氧基)羰基]亚氨基])甲基]氨基]-4-乙酰氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯(2g，4.40mmol，1.00当量)、和碳酸氢钠(1.2g，14.28mmol，3.25当量)在水(50mL)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液过夜，用50mL H2O稀释，然后用2x100mL乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，然后在真空下浓缩。在硅胶柱上纯化残余物，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶2-1∶1)洗脱，得到2g(78％)(3R，4R，5S)-5-[[(1Z)-([[1-(乙酰基氧基)乙氧基]羰基]氨基)([[(叔丁氧基)羰基]亚氨基])甲基]氨基]-4-乙酰氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯，为白色固体。
5.化合物I6的合成
向50-mL圆底烧瓶中加入(3R，4R，5S)-5-[[(1E)-([[1-(乙酰基氧基)乙氧基]羰基]氨基)([[(叔丁氧基)羰基]亚氨基])甲基]氨基]-4-乙酰氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯(1g，1.71mmol，1.00当量)在二氯甲烷(30mL)中的溶液和CF3COOH(1mL)。将所得溶液加热至回流过夜，冷却，然后用2x50 mL碳酸氢钠/H2O洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层，然后浓缩。在硅胶柱上纯化残余物，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶1-2∶1)洗脱，得到350mg(42％)(3R，4R，5S)-5-[[([[1-(乙酰基氧基)乙氧基]羰基]氨基)甲亚胺酰基]氨基]-4-乙酰氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯，为白色固体。
LC-MS-PH-GRM-1101-7-0(ES，m/z)：485[M+1]+
H-NMR-PH-GRM-1101-7-0(300MHz，DMSO，ppm)：7.87(m，1H)，6.67(s，2H)，6.44(s，1H)，4.16(m，2H)，4.06(m，2H)，3.80(m，1H)，3.39(m，1H)，2.61(m，1H)，2.07(d，3H)，1.81(3H，s)，1.41(m，6H)，1.23(m，3H)，0.85(m，6H).
实施例7：化合物I7的合成
合成方案
1.化合物I7-10的合成
向50-mL圆底烧瓶中加入DIPEA(3.7g)，然后在15℃和搅拌下逐滴加入2，2-二甲基丙酸(2.9g，28.39mmol，1.46当量)。在室温和搅拌下向其中逐滴加入(1-氯代乙氧基)(甲基硫烷基)甲酮(3g，19.40mmol，1.00当量)在新戊酸(2mL)中的溶液。在55℃下搅拌所得溶液过夜，冷却，然后用100mL H2O稀释。用碳酸氢钠将溶液的pH值调节为7，然后用2x100mL乙酸乙酯萃取所得溶液。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，然后在真空下浓缩，得到5.1g粗2，2-二甲基丙酸1-[[(甲基硫烷基)羰基]氧基]乙酯，为无色粗油。
2.化合物I7-11的合成
向250-mL圆底烧瓶中加入1-羟基吡咯烷-2，5-二酮(3.1g，26.94mmol，1.19当量)在二氯甲烷(150mL)中的溶液、UHP(11g)、和2，5-二氢呋喃-2，5-二酮(7g，71.39mmol，3.15当量)。在室温下搅拌所得溶液30分钟。向混合物中加入2，2-二甲基丙酸1-[[(甲基硫烷基)羰基]氧基]乙酯(5g，22.70mmol，1.00当量)在二氯甲烷(15mL)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液过夜，用2x100mL H2O洗涤，然后浓缩。在真空炉中干燥固体，得到3.6g(55％)2，2-二甲基丙酸1-([[(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]羰基]氧基)乙酯，为白色固体。
3.化合物I7-12的合成
向250-mL圆底烧瓶中加入2，2-二甲基丙酸1-([[(2，5-二氧代吡咯烷-1- 基)氧基]羰基]氧基)乙酯(1.4g，4.87mmol，1.11当量)、(3R，4R，5S)-5-[[(1E)-氨基([[(叔丁氧基)羰基]亚氨基])甲基]氨基]-4-乙酰氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯(2g，4.40mmol，1.00当量)、碳酸氢钠(1.2g，14.28mmol，3.25当量)、水(60mL)、和CH3CN(30mL)。在室温下搅拌所得溶液4小时，用100mL H2O稀释，然后用2x100mL乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，然后在真空下浓缩。在硅胶柱上纯化残余物，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶2-2∶1)洗脱，得到1.2g(44％)(3R，4R，5S)-5-[[(1Z)-[[(叔丁氧基)羰基]亚氨基][([1-[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]乙氧基]羰基)氨基]甲基]氨基]-4-乙酰氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯，为白色固体。
4.化合物I7的合成
向50-mL圆底烧瓶中加入(3R，4R，5S)-5-[[(1E)-[[(叔丁氧基)羰基]亚氨基][([1-[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]乙氧基]羰基)氨基]甲基]氨基]-4-乙酰氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯(600mg，0.96mmol，1.00当量)在二氯甲烷(20mL)中的溶液和CF3COOH(0.6mL)。将所得溶液加热至回流过夜，冷却，然后用2x50mL碳酸氢钠/H2O洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层，容纳后在真空下浓缩。在硅胶柱上纯化残余物，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶1-2∶1)洗脱，得到150mg(30％)(3R，4R，5S)-5-([[([1-[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]乙氧基]羰基)氨基]甲亚胺酰基]氨基)-4-乙酰氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯，为白色固体。
LC-MS-PH-GRM-1101-8-0(ES，m/z)：527[M+1]+
H-NMR-PH-GRM-1101-8-0(300MHz，DMSO，ppm)：7.87(s，1H)，6.69(d，2H)，4.17(m，4H)，3.84(s，1H)，3.41(s，1H)，2.67(m，1H)，2.10(s，1H)，1.80(s，3H)，1.46(m，7H)，1.24(m，4H)，1.18(s，9H)，0.82(m，6H).
实施例8：化合物I8的合成
合成方案
1.化合物I8-10的合成
向500-mL3颈圆底烧瓶中加入(3R，4R，5S)-5-氨基-4-乙酰氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯磷酸(10g，24.37mmol，1.00当量)在乙酸/水(200mL，1∶1)中的溶液和氰酸钾(8g，98.81mmol，3.94当量)。在50℃下搅拌所得溶液过夜，在真空下浓缩，然后用200mL水洗涤。通过过滤收集固体，然后干燥，得到3.4g(39％)(3R，4R，5S)-5-(氨基甲酰基)-4-乙酰氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯，为白色固体。
2.化合物I8-11的合成
向经吹扫且保持在氮惰性气氛下的250-mL3颈圆底烧瓶中加入(3R，4R，5S)-5-(氨基甲酰基)-4-乙酰氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯(3g，8.44mmol，1.00当量)在吡啶(60mL)中的溶液和4-甲苯磺酰氯(6g，3.73当量)。在室温下搅拌所得溶液过夜。通过LCMS监测反应过程。在真空下浓缩所得混合物。通过Flash-Prep-HPLC纯化粗产物，条件如下(IntelFlash-1)：柱子，硅胶；流动相，在15分钟内从水/乙腈＝98/2增加至水/乙腈＝20/80；检测器，UV254nm，得到2.2g(77％)(3R，4R，5S)-5-(氰基氨基)-4-乙酰氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯，为黄色固体。
3.化合物I8-12的合成
向经吹扫且保持在氮惰性气氛下的50-mL3颈圆底烧瓶中加入(3R，4R，5S)-5-(氰基氨基)-4-乙酰氨基-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯(200mg，0.59mmol，1.00当量)在乙醇(4ml)中的溶液、盐酸羟胺(61.7mg，0.89mmol，1.50当量)、和三乙胺(95.6mg，0.94mmol，1.60当量)。在室温下搅拌所得溶液1小时。通过LCMS监测反应过程。在真空下浓缩所得混合物，得到200mg粗(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(1-羟基甲脒)-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯，为浅黄色固体。
4.化合物I8的合成
向经吹扫且保持在氮惰性气氛下的10mL圆底烧瓶中加入2-甲基丙酸(86mg，0.98mmol，1.20当量)在二氯甲烷(6mL)中的溶液和1-(3-二甲氨基丙 基)-3-乙基碳二亚胺甲基碘(481mg，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液1小时。然后向混合物中加入(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(1-羟基甲脒)-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯(300mg，0.81mmol，1.00当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时，然后在真空下浓缩。通过Prep-HPLC纯化粗产物，条件如下(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))：柱子，XBridge shield RP18OBD柱，5um，19*150mm；流动相，水和乙腈(在8分钟内从36.0％乙腈增至55.0％，在2分钟内增至100.0％，在1分钟内降至36.0％)；检测器，254&220nm，得到25mg(7％)(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-[1-[(2-甲基丙酰基)氧基]甲脒]-3-(戊-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯，为白色固体。
LC-MS-PH-GRM-1111-0(ES，m/z)：441[M+H]+
H-NMR-PH-GRM-1111-0(CDC13，400MHz，ppm)：0.84-0.94(m，6H)，1.20-1.28(m，9H)，1.50-1.57(m，4H)，1.98(s，3H)，2.23-2.30(t，J＝14.4Hz，1H)，2.64-2.69(m，1H)，2.77-2.83(m，1H)，3.34-3.37(t，J＝5.6Hz，1H)，3.80(m，1H)，4.09-4.07(m，1H)，4.25-4.17(m，3H)，4.85(s，2H)，5.50(s，1H)，6.77(s，1H)，6.92(s，1H).
实施例9：本发明化合物的体外稳定性试验
本实施例检测了本发明的化合物I2至化合物I8的体外代谢稳定性。
测试化合物：化合物I2、I3、I4、I5、I6、I7和I8；
对照化合物：维拉帕米(verapamil)。
微粒体：人肝微粒体(HMMC；PL050B)和雄性小鼠肝微粒体(RTMC；RT046)，购自CellzDirect(Invitrogen)；使用前储存于-80℃。
方法：
1)根据表1所示制备母液，然后加入测试化合物或对照化合物，使这些化合物在反应体系中的最终浓度为2μM。然后在37C下预热混合溶液2分钟。
表1.母液的制备
2)向混合溶液中加入NADPH，使其最终浓度为1mM，然后将反应体系置于37℃下。空白对照中加入同样体积的超纯水代替NADPH。
3)在0、15、30、45和60分钟时从反应体系中取出50μL的等分试样，并加入3倍体积的冷甲醇终止反应。以16000g离心该等份试样10分钟以沉淀蛋白。将100μL的上清液用于LC/MS/MS分析，从而测定剩余的测试化合物和对照化合物的量。检测一式两份地进行。
LC分析采用的仪器和条件为：
Shimadzu(Degasser DGU-20A3，Solvent Delivery Unit LC-20ADXR，SystemController CBM-20A，Column Oven CTO-10ASVP)，CTC Analytics HTC PAL-XT System
柱子：Phenomenex5μC18(2)(2.0×50mm)
流动相：0.1％甲酸水溶液(B)和0.1％甲酸-乙腈(A)；洗脱程序为0～2min，流动相A为5～100％，流动相B为95％～0％；2～2.2min，流动相A为100％，流动相B为0％；2.2～2.4min，流动相A为100％～5％，流动相B为0％～95％；2.4～3min，流动相A为5％，流动相B为95％。
流速：0.5mL/min；
柱温：25℃；
上样体积：10μL。
MS/MS分析采用的仪器和条件为：
AB API4000LC/MS/MS instrument
源：Turbo spray
电离模式：ESI
扫描类型：MRM
碰撞气：6L/min；帘气：30L/min；雾化气：50L/min；辅助气：50
L/min；温度：500℃；喷射电压：4500v
检测结果：
在存在NADPH的人肝或小鼠肝微粒体体系中，测试化合物I2至化合物I8以及对照化合物维拉帕米的体外稳定性结果见表2和表3。
表2.在人肝微粒体中化合物在不同时间的残余百分比(％)
表3.在小鼠肝微粒体中化合物在不同时间的残余百分比(％)
从表2和表3的数据可以看到，在存在NADPH的人肝微粒体和小鼠肝微粒体体系中，对照化合物维拉帕米迅速分解。
实施例10：本发明化合物的体内药代动力学试验
本实施例检测了本发明的化合物I2、I3、I4、I5、I6、I7和I8的体内药代动力学。
方法：
将化合物I2至化合物I8分别以10g/L的浓度溶于空白溶液(30％PEG-400)中。
实验动物为雄性小鼠，6至8周龄，体重190-215克，购自北京维利通华实验动物技术有限公司。基于小鼠体重随机分成7组，每组3只动物。各组小鼠的给药剂量和途径见表4。
表4.药代动力学试验分组及给药情况
在药代动力学试验前，将小鼠禁食16小时。然后按照表4中所示经静脉(1mL/kg；1mg/kg)给药单个剂量的化合物。采取颈静脉穿刺的方式在给药后定时收集血液200μL，其中对于经静脉给药的动物组，在给药后0、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时收集血液。将血样收集于具有EDTA的样品管中，立即在4℃下以4000rpm离心血样5分钟，然后将血浆转移到另一个样品管中，储存于-20摄氏度下。
检测各时间点取得的血样中由测试化合物转化形成的化合物1的浓度，由此对样品进行药代动力学检验，采用的方法和仪器如下：
HPLC：Shimadzu(DGV-20A3，Serial NO：SSI-3-0536；LC-20AD Serial NO：L20104551674USB and L20104551673USB；)，CTC Analytics HTC PAL System(Serial NO：4353)；
MS：AB API4000Q Trap LC/MS/MS instrument(Serial NO.AR19020706)
柱子：Phenomenex Luna5μC18(2.0×50mm)
流动相：100％乙腈(2mM乙酸铵)和100％水(2mM乙酸铵)
定量方法：内标法
化合物I2至化合物I8的药代动力学结果见表5。
表5.化合物I2至化合物I8的药代动力学数据比较
药物 药物剂量 途径 半衰期
(毫克/公斤) (小时)
化合物I2 1 经静脉 23.8
化合物I3 1 经静脉 NA
化合物I4 1 经静脉 NA
化合物I5 1 经静脉 NA
化合物I6 1 经静脉 15.1
化合物I7 1 经静脉 11.6
化合物I8 1 经静脉 3.4
NA：数据未得。
由表中数据可知，相比化合物1本身经静脉注射的半衰期，化合物I2、I6和I7的半衰期显著延长。其中，化合物I2的半衰期长达近24小时，其药代动力学图谱见图1。

Claims (10)

1.一种式Ia所示的化合物或其药物可接受的盐、对映体或外消旋混合物，
其特征在于，
R3为-CH2CH3，-A2-Y-R2为H，并且：
A1为O，X为键，R1为H；或者
A1为键，X为C(O)O，R1为被C1-C6烷基和C1-C6亚烷基取代的OC(O)。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药物可接受的盐、对映体或外消旋混合物，其特征在于，所示化合物如下式所示：
3.根据权利要求2所述的化合物或其药物可接受的盐、对映体或外消旋混合物，其特征在于，所示化合物的结构如式I2所示。
4.一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐、对映体或外消旋混合物，以及药学上可接受的辅料。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物经胃肠外输注、局部或口服施用。
6.根据权利要求4或5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物经胃肠外输注施用。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物采用静脉点滴、静脉注射或肌肉注射施用。
8.权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐、对映体或外消旋混合物或权利要求4至7中任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由病毒引起的感染。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述病毒为流行性感冒病毒。
10.权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药物可接受的盐、对映体或外消旋混合物或权利要求4至7中任一项所述的药物组合物在制备神经氨酸苷酶抑制剂类药物中的用途。
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