CN101148418B - 一枝蒿酮酸衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种一枝蒿酮酸衍生物及其用途,是以从药用植物新疆一枝蒿中分离得到的母核兼奥和倍半萜的多官能团的单体化合物一枝蒿酮酸为母体化合物,通过对一枝蒿酮酸单体化合物进行结构修饰,以寻找高活性的以天然产物为母体化合物的抗病毒的先导化合物,合成了如通式所示的一枝蒿酮酸衍生物A、B、C、D和E类化合物,该化合物的活性试验结果表明:具有治疗抗甲、乙型流感病毒和抗I、II型单纯疱疹病毒感染的药物的用途,同时该化合物单独或结合一种或几种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体组成药物组合物,是用于开发抗病毒药物的候选化合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种维药一枝蒿中分离得到的一枝蒿酮酸及以它为母体化合物所合成的如通式所示的衍生物类化合物,该化合物经活性检测具有抗甲、乙型流感病毒和抗单纯I,II型疱疹病毒感染的药物用途。
背景技术
菊科植物新疆一枝蒿(Artemisia rupestric L.)在新疆民间用药历史悠久,具有抗炎、抗过敏、抗肿瘤、增强免疫力、抗菌、解毒、保肝等活性.目前对新疆一枝蒿的研究主要侧重于化学成分的鉴定(①王燕等,新疆医科大学学报.2004,27(4):361-363.②H.Aisa etal,chemistry ofnatrual compounds.2006,42(1),16-18.③宋卫霞等,中国中药杂志.2006,31(21):1790-1792.),活性方面主要侧重于对不同溶剂提取的混合成分(即有效部位)的研究以及复方制剂的研究.(①斯拉甫等,中国生物化学与分子生物学报.2001,17(2):226-229.②陈希元等,中草药.1981,12(4):25-30.③包力等,中国中西医结合杂志.1997,12(2):70-72.④艾尼娃尔等,中医外治杂志,2000,9(3):35.⑤涂良珍等,中国药房.2004,15(4):232-234.⑥阿不都热依木等,中国药理学通报.2001,17(6):648-650.).而且有几种以一枝蒿为主要成分的复方药品已经上市.下面是已上市的代表复方药品:
复方一枝蒿颗粒
生产企业:新疆西域药业有限公司.批准文号:国药准字Z20026711
成份:一枝蒿,大青叶,板蓝根.
用途:解毒利咽,用于感冒,发烧,咽喉肿痛.
本发明已经建立了利用高效逆流层析仪制备高纯度(纯度:高于98%)一枝蒿酮酸对照品的方法(①Ma,Y.M.etal.,Journal ofChromatography A.2005,1076:198,②马雁鸣,阿吉艾克拜尔·艾萨等,中草药.2005,36(7):1002)。
本发明对一枝蒿酮酸单体化合物做了初步的抗甲、乙型流感病毒和单纯I,II型疱疹病毒感染的活性研究,结果表明此母体化合物对乙型流感病毒具有较强的抑制活性(IC50=28.74μg/mL)。
发明内容
本发明的目的在于,提供了一枝蒿酮酸衍生物及其用途,鉴于一枝蒿酮酸的独特结构及其母核具有较强的抗乙型流感病毒活性(IC50=28.74μg/mL),对一枝蒿酮酸单体化合物进行结构修饰,以寻找高活性的以天然产物为母体化合物的抗病毒的先导化合物,合成了如通式所示的一枝蒿酮酸衍生物A、B、C、D和E类化合物,以该化合物作为活性成分,经活性试验结果表明:具有治疗抗甲、乙型流感病毒和抗I、II型单纯疱疹病毒感染的药物的用途,同时该化合物单独或结合一种或几种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体组成药物组合物。
本发明所述的一枝蒿酮酸衍生物,是以一枝蒿酮酸单体化合物和芳香胺或氨基酸酯或烷基醇或手性氨基醇或氨基酸片段为原料,采用常规的缩合反应制备出一枝蒿酮酸衍生物A,B,C,D和E类化合物,其通式为:
其中:A类中R1为苯基或对甲氧基-苯基或甲基-苯基或对氨基-苯基或2-吡啶基或4-(苯氧基-4′-氨基)-苯基或4-(苯磺酰基-4′-氨基)-苯基或对乙酰基-苯基或环己基或环丙基或2-奈基或7-喹唑啉基;
B类中R3乙基,R2氢或R3甲基,R2甲基或R3甲基,R2羟甲基或R3甲基,R2苄基或R3甲基,R2(2-甲基)-丙基或R3甲基,R2异丙基或R3甲基,R24-羟基-苄基;
C类中R4为甲基或正戊基或正辛基或十二烷基或十四烷基或十六烷基或十八烷基或(5-甲基-2-异丙基)-环己基或苯基或对叔丁基-苯基或对甲酸甲酯基-苯基或对乙酰氨基-苯基或3,5-二甲氧基-三嗪基;
D类中R5为氢或苯基或异丙基或苄基或甲基;
E类中R6甲基,R7苯基或R6甲基,R7对甲苯基或R6甲基,R7对甲氧基苯基或R6甲基,R7环己基或R6甲基,R7环丙基或R6异丁基,R7苯基或R6异丁基,R7对甲苯基或R6异丁基,R7对甲氧基苯基或R6异丁基,R7环己基或R6异丁基,R7环丙基或R6氢,R7苯基或R6氢,R7对甲苯基或R6氢,R7对甲氧基苯基或R6氢,R7环己基或R6=氢,R7环丙基或R6苄基,R7苯基或R6苄基,R7对甲苯基或R6苄基,R7对甲氧基苯基或R6苄基,R7环己基或R6苄基,R7环丙基。
所述的一枝蒿酮酸衍生物中A类优选下列任意一种化合物:
N(苯基)-一枝蒿酮酸酰胺,
N(4-甲氧基-苯基)-一枝蒿酮酸酰胺,
N(4-甲基-苯基)-一枝蒿酮酸酰胺,
N(4-氨基-苯基)-一枝蒿酮酸酰胺,
N(2-吡啶基)-一枝蒿酮酸酰胺,
N[4-(4′-氨基-苯氧基)苯基]-一枝蒿酮酸酰胺,
N[4-(4′-氨基-苯磺酰基)苯基]-一枝蒿酮酸酰胺,
N[4-乙酰基-苯基]-一枝蒿酮酸酰胺,
N(环己基)-一枝蒿酮酸酰胺,
N(环丙基)-一枝蒿酮酸酰胺,
N(2-奈基)-一枝蒿酮酸酰胺,
N(7-喹唑啉基)-一枝蒿酮酸酰胺。
所述的一枝蒿酮酸衍生物中B类优选下列任意一种化合物:
N(甘氨酸乙酯)-一枝蒿酮酸酰胺,
N(L-丙氨酸甲酯)-一枝蒿酮酸酰胺,
N(L-丝氨酸甲酯)-一枝蒿酮酸酰胺,
N(L-苯丙氨酸甲酯)-一枝蒿酮酸酰胺,
N(L-亮氨酸甲酯)-一枝蒿酮酸酰胺,
N(L-缬氨酸甲酯)-一枝蒿酮酸酰胺,
N(L-酪氨酸甲酯)-一枝蒿酮酸酰胺。
所述的一枝蒿酮酸衍生物中C类优选下列任意一种化合物:
一枝蒿酮酸甲酯,
一枝蒿酮酸正戊酯,
一枝蒿酮酸正辛酯,
一枝蒿酮酸正十二烷基酯,
一枝蒿酮酸正十四烷基酯,
一枝蒿酮酸正十六烷基酯,
一枝蒿酮酸正十八烷基酯,
一枝蒿酮酸薄荷醇酯,
一枝蒿酮酸苯酯,
一枝蒿酮酸(对叔丁基-苯)-酯,
一枝蒿酮酸(对甲酸甲酯基-苯)-酯,
一枝蒿酮酸(对N-乙酰氨基-苯)-酯,
一枝蒿酮酸(3,5-二甲氧基-三嗪基)-酯。
所述的一枝蒿酮酸衍生物中D类优选下列任意一种化合物:
N[(羟甲基)甲基]-一枝蒿酮酸酰胺,
N[(S-羟甲基,苄基)甲基]-一枝蒿酮酸酰胺,
N[(S-羟甲基,异丙基)甲基]-一枝蒿酮酸酰胺,
N[(S-羟甲基,苯基)甲基]-一枝蒿酮酸酰胺,
N[(S-羟甲基,甲基)甲基]-一枝蒿酮酸酰胺。
所述的一枝蒿酮酸衍生物中E类优选下列任意一种化合物:
N[N′(对甲苯基)-L-亮氨酸酰胺-基]-一枝蒿酮酸酰胺,
N[N′(对甲氧基-苯基)-L-亮氨酸酰胺-基]-一枝蒿酮酸酰胺,
N[N′(苯基)-L-亮氨酸酰胺-基]-一枝蒿酮酸酰胺,
N[N′(对甲基-苯基)-L-亮氨酸酰胺-基]-一枝蒿酮酸酰胺,
N[N′(对甲氧基-苯基)-L-亮氨酸酰胺-基]-一枝蒿酮酸酰胺。
所述的一枝蒿酮酸衍生物,A、B、D和E类化合物可分别选择医学上可接受的酸形成的盐,其中无机酸盐如:盐酸盐或硫酸盐或磷酸盐或硝酸盐;有机酸盐如:甲酸盐或草酸盐或乙酸盐或柠檬酸盐或富马酸盐或马来酸盐或氨基酸盐。
所述化合物中任意一种化合物作为活性成分,单独或结合一种或几种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体组成药物组合物。
所述化合物作为制备治疗抗甲、乙型流感病毒的药物的用途。
所述化合物作为制备治疗抗I、II型单纯疱疹病毒感染的药物的用途。
本发明鉴于一枝蒿酮酸的独特结构,率先对此单体化合物进行结构修饰,以寻找高活性的以天然产物为母体化合物的抗病毒的先导化合物,借鉴前人研究的基础以及采用拼合原理和类似物原理,以一枝蒿酮酸为母体化合物,设计合成了42个含芳香胺,氨基酸酯,烷基醇,手性氨基醇和氨基酸片段的一枝蒿酮酸酰胺类衍生物类化合物。在确定其结构的基础上,对A类(A-1A-8)和B类化合物已进行了标准的抗甲、乙型流感病毒和抗单纯I、II型疱疹病毒感染活性试验,活性测试结果表明化合物A-2,A-3,A-6具有较母体化合物强的抗疱疹感染病毒活性(母体化合物在TC50浓度下无抗疱疹感染病毒活性).化合物A-4,A-7具有较母体化合物强的抗甲型流感病毒活性(母体化合物在TC50浓度下无抗甲型流感病毒活性),而且化合物A-7比阳性药病毒唑的毒性相对较低,该类化合物可作为开发抗病毒药物的先导化合物。
本发明所述的一枝蒿酮酸衍生物类化合物的合成方法为:
A类化合物的合成
在THF体系中,以一枝蒿酮酸和各种芳香胺为原料,在缩合剂DCC/HOBt作用下合成了A类化合物:
B类化合物的合成
在THF体系中,以一枝蒿酮酸和各种L-氨基酸酯为原料,在缩合剂DCC/HOBt/NMM作用下合成了B类化合物:
C类化合物的合成
在THF/乙腈体系中,以一枝蒿酮酸和各种脂肪醇、芳香醇为原料,在缩合剂DCC/DMAP作用下合成了C类化合物:
D类化合物的合成
在THF/乙腈体系中,以一枝蒿酮酸和各种S-型手性氨基醇为原料,在缩合剂DCC/DMAP作用下合成了D类化合物:
E类化合物的合成
E类化合物通过如下的路线合成:
以Fmoc保护的L型氨基酸为原料,在三氯氧磷和咪唑作用下和有机胺反应,所合成的中间体不需纯化,直接在乙醇氨和二氯甲烷的体系中脱Fmoc保护基即得中间体(ii),中间体(ii)和一枝蒿酮酸在DCC/HOBt作用下发生酰氨化反应即得E类一枝蒿酮酸酰胺衍生物。
本发明所述的通式所示的化合物或其盐作为有效成分分别作为抗流感病毒和疱疹病毒方面的药物。
本发明所述的通式列举的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、赋型剂或稀释剂共同组成药物组合物。该药物组合物可制成不同的药物剂型(如固体口服剂、液体口服剂或液体注射剂等)。
具体实施方式
仪器与试剂:
Varian 600核磁共振仪(CDCl3,TMS为内标),HP 1100LC/MS.D液质连用仪,Shimadzu FTIR-8400S(日本岛津制作所生产),X-4数字显示显微熔点测定仪(北京泰克仪器有限公司生产,温度未经校正).
一枝蒿酮酸按常规方法分离,纯度:98%,HPLC检测,其余的试剂均为市售的分析纯。
实施例1A类一枝蒿酮酸衍生物的合成(以A-2对甲氧基-苯基的合成为例)
将一枝蒿酮酸0.124g(0.5mmol)和DCC 0.113g(0.55mmol)加入25mL的圆底烧瓶中,加入8mL干燥的THF中,冰浴下搅拌反应10min后,将0.08g(0.6mmol)HOBt溶解在2mL干燥的THF中,冰浴搅拌下通过注射器加入反应体系,冰浴下反应30min后,将0.55mmol对氨基苯甲醚溶解在3mL干燥的THF中,滴加入反应体系.冰浴下反应30min后,自然升至室温反应.TLC检测反应完成后,反应液真空浓缩,残渣直接柱分离V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=5∶1-2∶1)即得目标化合物A-2.其余的A类化合物按化合物A-2的实验过程合成,其结构均通过IR,1HNMR,ESI-MS等分析方法进行了表征。以表的形式进行说明:
A类化合物的结构、名称
A类化合物的物性常数及IR和MS数据
A类化合物的1HNMR数据
实施例2B类一枝蒿酮酸衍生物的合成(以B-5的合成为例)
将一枝蒿酮酸0.124g(0.5mmol)和DCC 0.113g(0.55mmol)加入25mL的圆底烧瓶中,加入8mL干燥的THF中,冰浴下搅拌反应10min后,将0.08g(0.6mmol)HOBt溶解在2mL干燥的THF中,冰浴搅拌下通过注射器加入反应体系,冰浴下反应30min后,将0.55mmol亮氨酸甲酯盐酸盐和0.1mLNMM溶解在3mL干燥的THF中,滴加入反应体系.冰浴下反应30min后,自然升至室温反应.TLC检测反应完成后,反应液真空浓缩,残渣直接柱分离V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=5∶1-2∶1)即得目标化合物B-5.其余的B类化合物按如化合物B-5的实验过程合成,其结构均通过IR,1HNMR,ESI-MS等分析方法进行了表征。见表
B类化合物的结构、名称
B类化合物的物性常数及IR和MS数据
B类化合物的1HNMR数据
实施例3C类一枝蒿酮酸衍生物的合成(以C-5的合成为例)
将一枝蒿酮酸0.124g(0.5mmol)和DCC 0.113g(0.55mmol)加入25mL的圆底烧瓶中,加入8mL干燥的THF中,冰浴下搅拌将0.031g(0.25mmol)DMAP加入反应体系。冰浴下反应30min后,将0.128g(0.60mmol)十四醇加入反应体系,冰浴下搅拌反应30min后自然升至室温反应8h后,过滤掉沉淀DCU,滤液浓缩后柱分离即得目标化合物C-5。其余的C类化合物按C-5的合成方法合成。所合成的化合物均通过IR,1HNMR,ESI-MS等分析方法进行了表征。部分代表该类化合物的HNMR数据如下:
C类化合物的结构、名称
C类化合物的物性常数及IR和MS数据
C类化合物的1HNMR数据
实施例4D类一枝蒿酮酸衍生物的合成(以D-2的合成为例)
将一枝蒿酮酸0.124g(0.5mmol)和DCC 0.113g(0.55mmol)加入25mL的圆底烧瓶中,加入8mL干燥的THF中,冰浴下搅拌反应10min后,将0.08g(0.6mmol)HOBt溶解在2mL干燥的THF中,冰浴搅拌下通过注射器加入反应体系,冰浴下反应30min后,将0.082g(0.6mmol)苯甘氨醇溶解在3mL干燥的THF中,滴加入反应体系.冰浴下反应30min后,自然升至室温反应.TLC检测反应完成后,反应液真空浓缩,残渣直接柱分离V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=5∶1-2∶1)即得目标化合物D-2.其余的D类化合物按如化合物D-2的实验过程合成,其结构均通过IR,1HNMR,ESI-MS等分析方法进行了表征.
D类化合物的结构、名称
D类化合物的物性常数及IR和MS数据
D类化合物的1HNMR数据
实施例5E类一枝蒿酮酸衍生物的合成
1、中间体(ii)的合成(以Fmoc保护的L-苯丙氨酸和对甲氧基苯胺反应为例)
将2g(5mmol)Fmoc保护的L-苯丙氨酸、0.984g(0.8mmol)对甲氧基苯胺和0.544g(8mmol)咪唑溶解在20mL处理过的吡啶中,冰浴搅拌下滴加入2.5mL三氯氧磷,大约30min滴完,冰浴下反应1h后,自然升至室温反应3-4h,TCL监测反应完成后,向体系中缓慢加入20mL饱和的碳酸氢钠溶液,体系乙酸乙酯(3×50mL)萃取,萃取液无水硫酸钠干燥,过滤后浓缩的粗产物,粗产物不必进一步纯化即可直接用于下步反应。
取合成的粗产物0.8g,加入到50mL圆底单口烧瓶中,加入20mL50%的乙醇氨和二氯甲烷的混合溶液,室温反应,TCL监测反应完成后,向体系中加入20mL水,二氯甲烷(3×20mL)萃取,萃取液无水硫酸钠干燥,过滤后浓缩的粗产物,粗产物柱分离(乙酸乙酯/乙醇V/V 10∶1-5∶1)洗脱即得中间体(ii,R6=苄基,R7=对甲氧基-苯基),浅黄色油状物,收率:76%,1HNMR(CDCl3):1.6(s,2H,NH2),2.76-2.82(m,1H),3.35-3.37(m,1H),3.73-3.75(m,1H),3.79(s,3H,OCH3),6.85-6.89(m,1H),7.25-7.34(m,2H),7.50-7.52(m,1H),9.27(s,1H,NHCO).其余的化合物没有进行表征直接用于E类化合物的合成。
2、E类一枝蒿酮酸衍生物的合成(以E-18化合物的合成为例)
将一枝蒿酮酸0.124g(0.5mmol)和DCC 0.113g(0.55mmol)加入25mL的圆底烧瓶中,加入8mL干燥的THF中,冰浴下搅拌反应10min后,将0.08g(0.6mmol)HOBt溶解在2mL干燥的THF中,冰浴搅拌下通过注射器加入反应体系,冰浴下反应30min后,将0.55mmo(ii,R6=苄基,R7=对甲氧基-苯基)溶解在3mL干燥的THF中,滴加入反应体系.冰浴下反应30min后,自然升至室温反应.TLC检测反应完成后,反应液真空浓缩,残渣直接柱分离V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=5∶1-2∶1)即得目标化合物E-18.其余的E类化合物按如化合物E-18的实验过程合成,其结构均通过IR,1HNMR,ESI-MS等分析方法进行了表征。部分E类化合物的结构表征数据如下:
E类化合物的结构、名称
E类化合物的物性常数及IR和MS数据
E类化合物的1HNMR数据
实施例6一枝蒿酮酸酰胺衍生物无机酸盐或有机酸盐的制备
(1)无机酸盐的制备
以N[4-(4′-氨基-苯氧基)苯基]-一枝蒿酮酸酰胺(A-6)盐酸盐的制备为例:
将0.5mmol N[4-(4′-氨基-苯氧基)苯基]-一枝蒿酮酸酰胺,加入20mL5%的盐酸水溶液中,微热搅拌使其溶解后,加入适量的乙醇,冷藏结晶.过滤,真空干燥即得N[4-(4′-氨基-苯氧基)苯基]-一枝蒿酮酸酰胺盐酸盐,收率:66%。
(2)有机酸盐的制备
以N[(S-羟甲基,异丙基)-甲基]-一枝蒿酮酸酰胺(D-3)醋酸盐的制备为例:
将0.5mmol N[(S-羟甲基,异丙基)-甲基]-一枝蒿酮酸酰胺加入盛有10mL二氯甲烷的50mL单口圆底烧瓶中,加入2mL冰乙酸,30-40℃搅拌1-2h,冷却后冷藏结晶,过滤,真空干燥即得N[(S-羟甲基,异丙基)-甲基]-一枝蒿酮酸酰胺醋酸盐,收率约58%。
A、B、D和E类化合物分别和有机酸或无机酸形成的盐
本发明所述的通式所示的化合物或其盐作为制备治疗抗流感病毒或疱疹病毒的药物用途。所列举的化合物的生物活性通过下列方式测定:
一:抗甲、乙型流感病毒活性的测定
测试原理:以MDCK(狗肾)细胞为病毒宿主细胞,测定样品抑制病毒引起细胞病变程度(CPE).
测试的材料和方法:
(1)病毒株:甲型流感病毒(济防90-15),乙型流感病毒(济防97-13),2006年9月在鸡胚尿囊腔内培养传代,-80℃保存。
(2)样品处理:样品溶于DMSO,再用培养液配成适宜的初始浓度,用培养液做3倍稀释,各8稀释度。
(3)阳性对照药:病毒唑(RBV),浙江康裕药业有限公司生产(批号960501)。
(4)测试方法:MDCK细胞接种于96孔培养板,置5%CO2,37℃培养24小时,MDCK细胞分别加入A型流感病毒10-3(100倍TCID50),B型流感病毒10-2(30倍TCID50),37℃吸附2小时后倾去病毒液,分别加入不同稀释度的药物。设病毒对照和细胞对照,37℃培养36小时,观察结果,纪录CPE,计算个样品抗流感病毒半数抑制浓度(IC50)。
二:抗单纯I,II型疱疹病毒活性的测定
测试原理:以Vero(非洲绿猴肾)细胞为病毒宿主细胞,测定样品抑制疱疹病毒I,II型引起细胞病变程度。
测试的材料和方法:
(1)病毒株:HSV-I,VR733株,HSV-II,SAV株,均由ATCC提供。
(2)样品处理:样品临用前溶于DMSO配成适宜的浓度,检测时用培养液做3倍稀释,共8稀释度。
(3)阳性对照药:无环鸟苷(ACV),由湖北科益制药厂生产。
(4)测试方法:Vero细胞接种于96孔培养板,24小时后分别感染I型疱疹病毒10-3(50倍TCID50感染量)和II型疱疹病毒10-4(17倍TCID50感染量),吸附小时,弃病毒液,按以上稀释度加入样品及阳性对照药,同时设细胞对照孔和病毒对照孔,48小时观察细胞病变程度(CPE),用Reed-Muench法分别计算样品对单纯I型疱疹病毒和II型疱疹病毒的半数抑制浓度(IC50)。
本发明有关一枝蒿酮酸衍生物通式所列举的化合物活性测定结果如下:
使用活性测定方法,测得本发明一枝蒿酮酸衍生物的活性如下:
抗流感病毒的活性测试结果
“TC50”:半数有毒浓度,“---”:样品在最大无毒计量时无抗流感病毒活性。
“SI”:选择指数,SI=TC50/IC50,“1”母体化合物(一枝蒿酮酸)。
“RBV”:代表阳性药病毒唑。
抗单纯疱疹病毒感染的活性测试结果
“TC50”:半数有毒浓度,“---”:样品在最大无毒计量时无抗疱疹病毒活性。
“SI”:选择指数,SI=TC50/IC50,“1”母体化合物(一枝蒿酮酸)。
“ACV”:代表阳性药无环鸟苷。
Claims (4)
1.一种一枝蒿酮酸衍生物,其结构如通式A或B所示:
其中:A类中R1为对甲氧基-苯基或对甲基-苯基或对氨基-苯基或4-(苯氧基-4′-氨基)-苯基或4-(苯磺酰基-4′-氨基)-苯基;
B类中R3为甲基R2为(2-甲基)-丙基或R3为甲基R2为异丙基。
2.一种药物组合物,其由权利要求1所述一枝蒿酮酸衍生物和一种或几种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体组成。
3.权利要求1所述的一枝蒿酮酸衍生物在制备治疗抗甲、乙型流感病毒的药物中的用途。
4.权利要求1所述的一枝蒿酮酸衍生物在制备治疗抗I、II型单纯疱疹病毒感染的药物中的用途。
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徐广顺等.新疆一枝蒿新倍半萜成分-一枝蒿酮酸的结构.药学学报23 2.1988,23(2),122-125. * |
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