CN101898966B - 含哌嗪环的一枝蒿酮酸酯类衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含溴或哌嗪环的一枝蒿酮酸酯类衍生物及其制备方法和用途，该类衍生物是以一枝蒿酮酸和1，ω-二溴代烃为原料，在催化剂四丁基溴化铵的作用下合成中间体ω-溴烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物2a-2g；衍生物2a-2g在无水碳酸钾的作用下，乙腈为溶剂，与1-甲基哌嗪反应后得到ω-(4-甲基哌嗪基)-烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物3a-3g；或将衍生物2a-2g与1-苯基哌嗪反应后得到ω-(4-苯基哌嗪基)-烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物4a-4g；对所合成的衍生物进行了体外抗甲型H3N2，H1N1和乙型流感病毒活性测试，结果表明：化合物2g对甲型H1N1流感病毒有较好的抑制作用，化合物3c，3d，3g，4g对甲型H3N2，H1N1流感病毒有较好的抑制作用，化合物3d对乙型流感病毒有较好的抑制作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种从维药一枝蒿中分离得到的单体化合物一枝蒿酮酸及以它为母体化合物合成三个系列21个一枝蒿酮酸酯类衍生物，生物活性测试结果表明，部分衍生物具有抗甲型(H3N2，H1N1)和乙型流感病毒感染的药物的用途。
背景技术
菊科植物新疆一枝蒿(Artemisia rupestris L.)在新疆民间用药历史悠久，具有抗炎、抗过敏、抗菌、抗癌、增强免疫力、解蛇毒、保肝、抗氧化等活性。目前对新疆一枝蒿的研究主要侧重于其化学成分的鉴定，而且有几种以一枝蒿为主要成分的复方药品已经上市。下面是已上市的代表性复方药品：
药品名称：复方一枝蒿颗粒
生产企业：新疆西域药业有限公司批准文号：国药准字Z20026711
成份：一枝蒿，大青叶，板蓝根
用途：解毒利咽，用于感冒，发烧，咽喉肿痛
一枝蒿酮酸是从新疆一枝蒿中分离出的一种含多官能团的倍半萜类化合物，本发明对此单体化合物进行了初步的抗甲、乙型流感病毒和单纯I、II型疱疹病毒活性研究，结果表明此母体化合物对乙型流感病毒具有一定的抑制活性。
哌嗪环是药物化学研究中常用的一类碱性基团，较难发生亲电取代反应，但对亲核试剂比较活泼，其中2个N原子上的活泼氢均可被亲核试剂所取代；同时哌嗪环具有毒性小，易形成多个氢键或离子键，可以有效地调节药物的脂水分配系数和酸碱平衡常数，能有效地增加分子的碱性和水溶性等特点，因此，在许多药物的设计和开发中经常会引入哌 嗪基团。同时，哌嗪是很多药物的重要组成部分，是富氮杂环化合物的理想结构单元，研究表明，含哌嗪且LN-取代的化合物常显示出广泛的生物活性，如抗微生物、抗高血压、抗癌、消炎和止痛等，目前有些已经开发为临床药物，例如：用于抗菌的环丙沙星(ciprofloxacin，1986年)，洛美沙星(lomefloxacin，1989年)和诺氟沙星(norfloxacin，1983年)等。
在前期工作的基础上，本发明将溴和哌嗪环引入到一枝蒿酮酸分子中，设计合成了三个系列21个一枝蒿酮酸酯类衍生物，反应条件温和，实验步骤简捷。
发明内容
本发明的目的在于，提供含溴或哌嗪环的一枝蒿酮酸酯类衍生物及其制备方法和用途，是以一枝蒿酮酸和1，ω-二溴代烃为原料，在相转移催化剂四丁基溴化铵的作用下，合成中间体ω-溴烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物2a-2g；衍生物2a-2g在无水碳酸钾的作用下，乙腈为溶剂，与1-甲基哌嗪反应后得到ω-(4-甲基哌嗪基)-烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物3a-3g；或将衍生物2a-2g与1-苯基哌嗪反应后得到ω-(4-苯基哌嗪基)-烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物4a-4g；共得到三个系列21个一枝蒿酮酸酯类衍生物，该方法反应条件温和，实验步骤简捷。本发明所述的三个系列的一枝蒿酮酸酯类衍生物作为制备治疗抗甲型或乙型流感病毒的药物的用途。
本发明所述的一种含溴或哌嗪环的一枝蒿酮酸酯类衍生物，该衍生物的反应式为：
其中：n＝2，3，4，5，6，8，10。
所述的含溴或哌嗪环的一枝蒿酮酸酯类衍生物的制备方法，按下列步骤进行：
a、将一枝蒿酮酸溶于三氯甲烷中，室温搅拌下加入氢氧化钠溶液和四丁基溴化铵；
b、当固体物完全溶解后，再加入溶有1，ω-二溴代烃的三氯甲烷溶液，加热回流，TLC检测反应完全后，分出有机相；
c、将分出的有机相用氢氧化钠溶液洗涤，然后用水洗至中性，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得粗品，所得粗产物柱层析纯化，即可得到ω-溴烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物2a-2g；
d、将步骤c中所得的ω-溴烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物2a-2g溶于无水乙腈中，搅拌下加入1-甲基哌嗪，加热回流，TCL检测反应完全后，冷却至室温，减压蒸馏得粗品，柱层析分离得ω-(4-甲基哌嗪基)-烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物3a-3g；
或将步骤c中所得的ω-溴烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物2a-2g溶 于无水乙腈中，搅拌下加入1-苯基哌嗪，加热回流，TCL检测反应完全后，冷却至室温，减压蒸馏得粗品，柱层析分离得ω-(4-苯基哌嗪基)-烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物4a-4g。
步骤a和c中所述氢氧化钠浓度均为5％。
步骤b中1，ω-二溴代烃为1，2-二溴乙烷、1，3-二溴丙烷、1，4-二溴丁烷、1，5-二溴戊烷、1，6-二溴己烷、1，8-二溴辛烷、1，10-二溴癸烷。
步骤c中所述柱层析纯化，采用梯度洗脱，洗脱剂为体积比石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1。
步骤d中所述柱层析纯化，洗脱剂为体积比氯仿∶甲醇＝10∶1。
所述含溴或哌嗪环的一枝蒿酮酸酯类衍生物2a-2g，3a-3g，4a-4g三个系列作为制备治疗抗甲型H3N2，H1N1或乙型流感病毒的药物的用途。
本发明所述的含溴或哌嗪环的一枝蒿酮酸酯类衍生物的制备方法及其抗甲(H3N2，H1N1)和乙型流感病毒活性筛选，是将溴和哌嗪环引入到一枝蒿酮酸分子中，合成三个系列21个一枝蒿酮酸酯类衍生物，反应式如下：
本发明所述的三个系列含溴或哌嗪环的一枝蒿酮酸酯类衍生物的制备方法及抗甲型(H3N2，H1N1)和乙型流感病毒活性研究，反应条件温和，实验步骤简捷。对所合成的衍生物进行了初步的体外抗甲型(H3N2，H1N1)和乙型流感病毒活性测试，实验结果表明，化合物3c，3d，3g，4g对甲型(H3N2，H1N1)流感病毒有较好的抑制作用，化合物2g对甲型(H1N1)流感病毒有较好的抑制作用，化合物3d对乙型流感病毒有较好的抑制作用。
具体实施方式
依据实施例对本发明进一步说明，但本发明不仅限于这些实施例。仪器与试剂：
Varian 600核磁共振仪(CDCl3，TMS为内标)，HP 1100LC/MS液质联用仪，Shimadzu FTIR-8400S，Yanaco MP-S3熔点测定仪(温度未经校正)。
一枝蒿酮酸按常规方法分离，纯度：98％，HPLC检测，其余的试剂均为市售的分析纯。
实施例1：2-溴乙氧基一枝蒿酮酸酯(2a)的制备
将一枝蒿酮酸(0.4mmol，100mg)溶于10mL三氯甲烷中，室温搅拌下加入5％氢氧化钠溶液(1mL)和四丁基溴化铵(128mg)；
当固体完全溶解后，再加入10mL溶有1，2-二溴乙烷(1.6mmol，300mg)的三氯甲烷溶液，加热回流，TLC检测反应完全后，分出有机相；
将分出的有机相用15mL浓度为5％的氢氧化钠溶液洗涤2次，然后用水洗至中性，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得粗品，再用柱层析纯化，采用梯度洗脱，洗脱剂为体积比石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，即得2-溴乙氧基一枝蒿酮酸酯。
实施例2：3-溴丙氧基一枝蒿酮酸酯(2b)的制备
将一枝蒿酮酸(0.4mmol，100mg)溶于10mL三氯甲烷中，室温搅拌下加入5％氢氧化钠溶液(1mL)和四丁基溴化铵(128mg)；
当固体完全溶解后再加入10mL溶有1，3-二溴丙烷(1.6mmol，323mg)的三氯甲烷溶液，加热回流，TLC检测反应完全后，分出有机相；
将分出的有机相用15mL浓度为5％的氢氧化钠溶液洗涤2次，然后用水洗至中性，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得粗品，再用柱层析纯化，采用梯度洗脱，洗脱剂为体积比石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1，即得3-溴丙氧基一枝蒿酮酸酯。
实施例3：4-溴丁氧基一枝蒿酮酸酯(2c)的制备
将一枝蒿酮酸(0.4mmol，100mg)溶于10mL三氯甲烷中，室温搅拌下加入5％氢氧化钠溶液(1mL)和四丁基溴化铵(128mg)；
当固体完全溶解后再加入10mL溶有1，4-二溴丁烷(1.6mmol，346mg)的三氯甲烷溶液，加热回流，TLC检测反应完全后，分出有机相；
将分出的有机相用15mL浓度为5％的氢氧化钠溶液洗涤2次，然后用水洗至中性，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得粗品，再用柱层析纯化，采用梯度洗脱，洗脱剂为体积比石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，即得4-溴丁氧基一枝蒿酮酸酯。
实施例4：5-溴戊氧基一枝蒿酮酸酯(2d)的制备
将一枝蒿酮酸(0.4mmol，100mg)溶于10mL三氯甲烷中，室温搅拌下加入5％氢氧化钠溶液(1mL)和四丁基溴化铵(128mg)；
当固体完全溶解后再加入10mL溶有1，5-二溴戊烷(1.6mmol，365mg)的三氯甲烷溶液，加热回流，TLC检测反应完全后，分出有机相；
将分出的有机相用15mL浓度为5％的氢氧化钠溶液洗涤2次，然后用水洗至中性，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得粗品，再用柱层析纯化，采用梯度洗脱，洗脱剂为体积比石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，即得5-溴戊氧基一枝蒿酮酸酯。
实施例5：6-溴己氧基一枝蒿酮酸酯(2e)的制备
将一枝蒿酮酸(0.4mmol，100mg)溶于10mL三氯甲烷中，室温搅拌下加入5％氢氧化钠溶液(1mL)和四丁基溴化铵(128mg)；
当固体完全溶解后再加入10mL溶有1，6-二溴己烷(1.6mmol，390mg)的三氯甲烷溶液，加热回流，TLC检测反应完全后，分出有机相；
将分出的有机相用15mL浓度为5％的氢氧化钠溶液洗涤2次，然后用水洗至中性，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得粗品，再用柱层析纯化，采用梯度洗脱，洗脱剂为体积比石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，即得6-溴己氧基一枝蒿酮酸酯。
实施例6：8-溴辛氧基一枝蒿酮酸酯(2f)的制备
将一枝蒿酮酸(0.4mmol，100mg)溶于10mL三氯甲烷中，室温搅拌下加入5％氢氧化钠溶液(1mL)和四丁基溴化铵(128mg)；
当固体完全溶解后再加入10mL溶有1，8-二溴辛烷(1.6mmol，435mg)的三氯甲烷溶液，加热回流，TLC检测反应完全后，分出有机相；
将分出的有机相用15mL浓度为5％的氢氧化钠溶液洗涤2次，然后用水洗至中性，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得粗品，再用柱层析纯化，采用梯度洗脱，洗脱剂为体积比石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1，即得8-溴辛氧基一枝蒿酮酸酯。
实施例7：10-溴癸氧基一枝蒿酮酸酯(2g)的制备
将一枝蒿酮酸(0.4mmol，100mg)溶于10mL三氯甲烷中，室温搅拌下加入5％氢氧化钠溶液(1mL)和四丁基溴化铵(128mg)；
当固体完全溶解后再加入10mL溶有1，10-二溴癸烷(1.6mmol，498mg)的三氯甲烷溶液，加热回流，TLC检测反应完全后，分出有机相；
将分出的有机相用15mL浓度为5％的氢氧化钠溶液洗涤2次，然后用水洗至中性，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得粗品，再用柱层析纯化，采用梯度洗脱，洗脱剂为体积比石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，即得10-溴癸氧基一枝蒿酮酸酯。
实施例8：2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基一枝蒿酮酸酯(3a)的制备
将2-溴乙氧基一枝蒿酮酸酯(2a)(0.2mmol，71mg)溶于15mL的无水乙腈中，搅拌下加入1-甲基哌嗪(0.2mmol，20mg)，加热回流， TCL检测反应完全后，冷却至室温，减压蒸馏得粗品，再用柱层析纯化，洗脱剂为体积比氯仿∶甲醇＝10∶1，即得2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基一枝蒿酮酸酯。
实施例9：3-(4-甲基哌嗪基)丙氧基一枝蒿酮酸酯(3b)的制备
将3-溴丙氧基一枝蒿酮酸酯(2b)(0.2mmol，74mg)溶于15mL无水乙腈中，搅拌下加入1-甲基哌嗪(0.2mmol，20mg)，加热回流，TCL检测反应完全后，冷却至室温，减压蒸馏得粗品，再用柱层析纯化，洗脱剂为体积比氯仿∶甲醇＝10∶1，即得3-(4-甲基哌嗪基)丙氧基一枝蒿酮酸酯。
实施例10：4-(4-甲基哌嗪基)丁氧基一枝蒿酮酸酯(3c)的制备
将4-溴丁氧基一枝蒿酮酸酯(2c)(0.2mmol，76mg)溶于15mL无水乙腈中，搅拌下加入1-甲基哌嗪(0.2mmol，20mg)，加热回流，TCL检测反应完全后，冷却至室温，减压蒸馏得粗品，再用柱层析纯化，洗脱剂为体积比氯仿∶甲醇＝10∶1，即得4-(4-甲基哌嗪基)丁氧基一枝蒿酮酸酯。
实施例11：5-(4-甲基哌嗪基)戊氧基一枝蒿酮酸酯(3d)的制备
将5-溴戊氧基一枝蒿酮酸酯(2d)(0.2mmol，79mg)溶于15mL无水乙腈中，搅拌下加入1-甲基哌嗪(0.2mmol，20mg)，加热回流，TCL检测反应完全后，冷却至室温，减压蒸馏得粗品，再用柱层析纯化，洗脱剂为体积比氯仿∶甲醇＝10∶1，即得5-(4-甲基哌嗪基)戊氧基一枝蒿酮酸酯。
实施例12：6-(4-甲基哌嗪基)己氧基一枝蒿酮酸酯(3e)的制备
将6-溴己氧基一枝蒿酮酸酯(2e)(0.2mmol，82mg)溶于15mL无水乙腈中，搅拌下加入1-甲基哌嗪(0.2mmol，20mg)，加热回流，TCL检测反应完全后，冷却至室温，减压蒸馏得粗品，再用柱层析纯化，洗脱剂为体积比氯仿∶甲醇＝10∶1，即得6-(4-甲基哌嗪基)己氧基一枝蒿酮 酸酯。
实施例13：8-(4-甲基哌嗪基)辛氧基一枝蒿酮酸酯(3f)的制备
将8-溴辛氧基一枝蒿酮酸酯(2f)(0.2mmol，87mg)溶于15mL的无水乙腈中，搅拌下加入1-甲基哌嗪(0.2mmol，20mg)，加热回流，TCL检测反应完全后，冷却至室温，减压蒸馏得粗品，再用柱层析纯化，洗脱剂为体积比氯仿∶甲醇＝10∶1，即得8-(4-甲基哌嗪基)辛氧基一枝蒿酮酸酯。
实施例14：10-(4-甲基哌嗪基)-癸氧基一枝蒿酮酸酯(3g)的制备
将10-溴癸氧基一枝蒿酮酸酯(2g)(0.2mmol，93mg)溶于15mL无水乙腈中，搅拌下加入1-甲基哌嗪(0.2mmol，20mg)，加热回流，TCL检测反应完全后，冷却至室温，减压蒸馏得粗品，再用柱层析纯化，洗脱剂为体积比氯仿∶甲醇＝10∶1，即得10-(4-甲基哌嗪基)-癸氧基一枝蒿酮酸酯。
实施例15：2-(4-苯基哌嗪基)乙氧基一枝蒿酮酸酯(4a)的制备
将2-溴乙氧基一枝蒿酮酸酯(2a)(0.2mmol，70mg)溶于15mL的无水乙腈中，搅拌下加入1-苯基哌嗪(0.2mmol，32mg)，加热回流，TCL检测反应完全后，冷却至室温，减压蒸馏得粗品，再用柱层析纯化，洗脱剂为体积比氯仿∶甲醇＝10∶1，即得2-(4-苯基哌嗪基)乙氧基一枝蒿酮酸酯。
实施例16：3-(4-苯基哌嗪基)丙氧基一枝蒿酮酸酯(4b)的制备
将3-溴丙氧基一枝蒿酮酸酯(2b)(0.2mmol，74mg)溶于15mL无水乙腈中，搅拌下加入1-苯基哌嗪(0.2mmol，32mg)，加热回流，TCL检测反应完全后，冷却至室温，减压蒸馏得粗品，再用柱层析纯化，洗脱剂为体积比氯仿∶甲醇＝10∶1，即得3-(4-苯基哌嗪基)丙氧基一枝蒿酮酸酯。
实施例17：4-(4-苯基哌嗪基)丁氧基一枝蒿酮酸酯(4c)的制备
将4-溴丁氧基一枝蒿酮酸酯(2c)(0.2mmol，76mg)溶于15mL 无水乙腈中，搅拌下加入1-苯基哌嗪(0.2mmol，32mg)，加热回流，TCL检测反应完全后，冷却至室温，减压蒸馏得粗品，再用柱层析纯化，洗脱剂为体积比氯仿∶甲醇＝10∶1，即得4-(4-苯基哌嗪基)丁氧基一枝蒿酮酸酯。
实施例18：5-(4-苯基哌嗪基)-戊氧基一枝蒿酮酸酯(4d)的制备
将5-溴戊氧基一枝蒿酮酸酯(2d)(0.2mmol，78mg)溶于15mL无水乙腈中，搅拌下加入1-苯基哌嗪(0.2mmol，32mg)，加热回流，TCL检测反应完全后，冷却至室温，减压蒸馏得粗品，再用柱层析纯化，洗脱剂为体积比氯仿∶甲醇＝10∶1，即得5-(4-苯基哌嗪基)戊氧基一枝蒿酮酸酯。
实施例19：6-(4-苯基哌嗪基)己氧基一枝蒿酮酸酯(4e)的制备
将6-溴己氧基一枝蒿酮酸酯(2e)(0.2mmol，82mg)溶于15mL无水乙腈中，搅拌下加入1-苯基哌嗪(0.2mmol，32mg)，加热回流，TCL检测反应完全后，冷却至室温，减压蒸馏得粗品，再用柱层析纯化，洗脱剂为体积比氯仿∶甲醇＝10∶1，即得6-(4-苯基哌嗪基)己氧基一枝蒿酮酸酯。
实施例20：8-(4-苯基哌嗪基)辛氧基一枝蒿酮酸酯(4f)的制备
将8-溴辛氧基一枝蒿酮酸酯(2f)(0.2mmol，87mg)溶于15mL无水乙腈中，搅拌下加入1-苯基哌嗪(0.2mmol，32mg)，加热回流，TCL检测反应完全后，冷却至室温，减压蒸馏得粗品，再用柱层析纯化，洗脱剂为体积比氯仿∶甲醇＝10∶1，即得8-(4-苯基哌嗪基)辛氧基一枝蒿酮酸酯。
实施例21：10-(4-苯基哌嗪基)癸氧基一枝蒿酮酸酯(3g)的制备
将10-溴癸氧基一枝蒿酮酸酯(2g)(0.2mmol，93mg)溶于15mL无水乙腈中，搅拌下加入1-苯基哌嗪(0.2mmol，32mg)，加热回流，TCL检测反应完全后，冷却至室温，减压蒸馏得粗品，再用柱层析纯化， 洗脱剂为体积比氯仿∶甲醇＝10∶1，即得10-(4-苯基哌嗪基)癸氧基一枝蒿酮酸酯。
将所合成的2a-2g、3a-3g、4a-4g三个系列一枝蒿酮酸酯类衍生物进行了初步的体外抗流感病毒活性测试。
本发明所述衍生物作为制备治疗抗甲H3N2，H1N1或乙型流感病毒的药物的用途的生物活性测定：
测试原理：以MDCK(狗肾)细胞为病毒宿主细胞，测定样品抑制病毒引起细胞病变程度(CPE)。
测试的材料：
(1)病毒株：甲型流感病毒[312-2006(H3N2)，219-2006(H1N1)]，乙型流感病毒(济防97-13)，2006年9月在鸡胚尿囊腔内培养传代，-80℃保存。
(2)样品处理：样品溶于DMSO，再用培养液配成适宜的初始浓度，用培养液做3倍稀释，各8个稀释度。
(3)阳性对照药：病毒唑(RBV)，浙江康裕药业有限公司生产(批号20050612)。
方法：
(一)测试样品溶液的配制
将各样品溶于适量的DMSO，再用培养液配制成1000μg/mL的初始浓度，然后用培养液依次做3倍稀释，各8个稀释度(浓度依次为250，62.5，15.6，3.9，1.0，0.2，0.06，0.02μg/mL)。
(二)抗流感病毒活性测试
将狗肾(MDCK)细胞接种于96孔培养板，置于5％CO2，37℃培养24小时，MDCK细胞分别加入流感甲型病毒10-3(316倍TCID50)、流感乙型病毒(济防97-13)1/210-2(158倍TCID50)，37℃吸附2小时后移出病毒液，分别加入不同稀释度的药物。设病毒对照和细胞对照，37℃培养待病毒对照组病变程度(CPE)达4+时观察各组细胞病变程度(CPE) (约36小时)，计算各样品对流感病毒半数抑制浓度(IC50)值。结果如表1、表2所示
表1一枝蒿酮酸酯类衍生物2a-2g、3a-3g、4a-4g抗甲型(H3N2、H1N1)流感病毒活性数据
表2一枝蒿酮酸衍生物2a-2g、3a-3g、4a-4g抗乙型流感病毒活性数据
TC50：半数有毒浓度。
-：样品在最大无毒计量时无抗流感病毒活性。
SI：选择指数。
SI＝TC50/IC50。
1母体化合物(一枝蒿酮酸)。
结论：本发明所述的含溴和哌嗪环的一枝蒿酮酸酯类衍生物经活性实验结果表明，化合物2g对甲型(H1N1)流感病毒有较好的抑制作用，化合物3c，3d，3g，4g对甲型(H3N2，H1N1)流感病毒有较好的抑制作用，化合物3d对乙型流感病毒有较好的抑制作用。
Claims (6)
1.一种含哌嗪环的一枝蒿酮酸酯类衍生物，其特征在于结构式如下：
其中：n＝2，3，4，5，6，8，10。
2.权利要求1所述的含哌嗪环的一枝蒿酮酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于按下列步骤进行：
反应式如下：
其中：n＝2，3，4，5，6，8，10；
a、将一枝蒿酮酸溶于三氯甲烷中，室温搅拌下加入氢氧化钠溶液和四丁基溴化铵；
b、当固体物完全溶解后，再加入溶有1，ω-二溴代烃的三氯甲烷溶液，加热回流，TLC检测反应完全后，分出有机相；
c、将分出的有机相用氢氧化钠溶液洗涤，然后用水洗至中性，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得粗品，所得粗产物柱层析纯化，即可得到ω-溴烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物2a-2g；
d、将步骤c中所得的ω-溴烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物2a-2g溶于无水乙腈中，搅拌下加入1-甲基哌嗪，加热回流，TCL检测反应完全后，冷却至室温，减压蒸馏得粗品，柱层析分离得ω-(4-甲基哌嗪基)-烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物3a-3g；
或将步骤c中所得的ω-溴烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物2a-2g溶于无水乙腈中，搅拌下加入1-苯基哌嗪，加热回流，TCL检测反应完全后，冷却至室温，减压蒸馏得粗品，柱层析分离得ω-(4-苯基哌嗪基)-烷氧基一枝蒿酮酸酯类衍生物4a-4g。
3.根据权利要求2所述方法，其特征在于步骤a和c中所述氢氧化钠溶液浓度均为5％。
4.根据权利要求2所述方法，其特征在于步骤b中1，ω-二溴代烃为1，2-二溴乙烷、1，3-二溴丙烷、1，4-二溴丁烷、1，5-二溴戊烷、1，6-二溴己烷、1，8-二溴辛烷、1，10-二溴癸烷。
5.根据权利要求2所述方法，其特征在于步骤c中所述柱层析纯化，采用梯度洗脱，洗脱剂为体积比石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1。
6.根据权利要求2所述方法，其特征在于步骤d中所述柱层析纯化，洗脱剂为体积比氯仿∶甲醇＝10∶1。
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